qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Efficacy has been shown in: • Primary (idiopathic and familial) PAH • PAH secondary to scleroderma without significant interstitial pulmonary disease • PAH associated with congenital systemic-to-pulmonary shunts and Eisenmenger’ s physiology
Foi comprovada a eficácia em: • HAP primária (idiopática e familiar) • HAP secundária à esclerodermia sem doença pulmonar intersticial significativa • HAP associada a shunts sistémico- pulmonares congénitos e síndrome de Eisenmenger
Some improvements have also been shown in patients with PAH WHO functional class II (see section 5.1).
Foram também demonstradas algumas melhorias em doentes com HAP em classe funcional II da OMS (ver secção 5. 1).
Tracleer is also indicated to reduce the number of new digital ulcers in patients with systemic sclerosis and ongoing digital ulcer disease (see section 5.1).
Tracleer está também indicado para reduzir o número de novas úlceras digitais em doentes com esclerose sistémica e úlceras digitais em curso (ver secção 5. 1).
Pulmonary arterial hypertension
Hipertensão Arterial Pulmonar
Treatment should only be initiated and monitored by a physician experienced in the treatment of pulmonary arterial hypertension.
O tratamento deve ser iniciado e monitorizado apenas por um médico com experiência no tratamento da hipertensão arterial pulmonar.
Tracleer treatment should be initiated at a dose of 62.5 mg twice daily for 4 weeks and then increased to the maintenance dose of 125 mg twice daily.
Deve iniciar- se o tratamento com Tracleer com uma dose de 62, 5 mg duas vezes ao dia, durante 4 semanas, aumentando- se depois essa dose para a dose de manutenção de 125 mg duas vezes ao dia.
Tablets are to be taken orally morning and evening, with or without food.
Devem tomar- se os comprimidos, por via oral, de manhã e à noite, com ou sem alimentos.
In the case of clinical deterioration (e. g., decrease in 6-minute walk test distance by at least 10% compared with pre-treatment measurement) despite Tracleer treatment for at least 8 weeks (target dose for at least 4 weeks), alternative therapies should be considered.
Em caso de deterioração clínica (por exemplo, uma diminuição de pelo menos 10% no teste da distância percorrida em 6 minutos, em comparação com o resultado registado antes do tratamento) apesar de se ter tratado o doente em questão com Tracleer durante, pelo menos, 8 semanas (pelo menos 4 semanas com a dose alvo), devem considerar- se terapias alternativas.
However, some patients who show no response after 8 weeks of treatment with Tracleer may respond favourably after an additional 4 to 8 weeks of treatment.
Contudo, alguns dos doentes que não apresentem uma resposta após 8 semanas de tratamento com Tracleer, podem reagir favoravelmente após 4 a 8 semanas de tratamento adicional.
If the decision to withdraw Tracleer is taken, it should be done gradually while an alternative therapy is introduced.
Caso se decida interromper a administração de Tracleer, deve fazer- se a interrupção gradualmente, ao mesmo tempo que se introduz uma terapia alternativa.
In the case of late clinical deterioration despite treatment with Tracleer (i. e., after several months of treatment), the treatment should be re-assessed.
Em caso de deterioração clínica tardia, apesar do tratamento com Tracleer (ou seja, após vários meses de tratamento), deve reavaliar- se o tratamento.
Some patients not responding well to 125 mg twice daily of Tracleer may slightly improve their exercise capacity when the dose is increased to 250 mg twice daily.
Alguns doentes que não reajam bem à dose de 125 mg de Tracleer duas vezes ao dia poderão melhorar ligeiramente a sua capacidade de exercício mediante o aumento
A careful risk/ benefit assessment should be made, taking into consideration that the liver toxicity is dose dependent (see sections 4.4 and 5.1).
Deve fazer- se uma avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios, tendo em consideração que a toxicidade hepática depende da dose (ver secções 4. 4 e 5. 1).
2 Discontinuation of treatment
Interrupção do tratamento
There is limited experience with abrupt discontinuation of Tracleer.
Existe uma experiência limitada da interrupção abrupta do tratamento com Tracleer.
No evidence for acute rebound has been observed.
Não têm sido observados casos de rebound agudo.
However, to avoid the possible occurrence of harmful clinical deterioration due to potential rebound effect, gradual dose reduction (halving the dose for 3 to 7 days) should be considered.
Contudo, para se evitar a possível ocorrência de uma deterioração clínica nociva, devido ao potencial de um efeito de rebound, deve considerar- se a redução gradual da dose (reduzindo- se a dose para metade ao longo de 3 a 7 dias).
Intensified monitoring is recommended during the discontinuation period.
Recomenda- se uma maior monitorização durante o período da interrupção.
Systemic sclerosis with ongoing digital ulcer disease
Esclerose sistémica com úlceras digitais em curso
Treatment should only be initiated and monitored by a physician experienced in the treatment of systemic sclerosis.
O tratamento deve ser iniciado e monitorizado apenas por um médico com experiência no tratamento de esclerose sistémica.
Controlled clinical trial experience in this indication is limited to 6 months (see section 5.1).
A experiência em ensaios clínicos controlados nesta indicação é limitada a 6 meses (ver secção 5. 1).
The patient ’ s response to treatment and need for continued therapy should be re-evaluated on a regular basis.
A resposta dos doentes ao tratamento e a necessidade de tratamento continuado devem ser reavaliadas regularmente.
A careful risk/ benefit assessment should be made, taking into consideration the liver toxicity of bosentan (see sections 4.4 and 4.8).
Deve ser feita uma avaliação cuidadosa da relação benefício/ risco, tendo em consideração a toxicidade hepática de bosentano (ver secções 4. 4 e 4. 8).
Dosage in hepatic impairment
Posologia em casos de compromisso hepático
No dose adjustment is needed in patients with mild hepatic impairment (i. e., Child-Pugh class A) (see section 5.2).
Não é necessário qualquer ajuste posológico em doentes com compromisso hepático ligeiro (ou seja, do tipo Child- Pugh classe A) (ver secção 5. 2).
Tracleer is contraindicated in patients with moderate to severe liver dysfunction (see sections 4.3, 4.4 and 5.2).
Tracleer está contra- indicado em doentes com disfunção hepática moderada a grave (ver secções 4. 3, 4. 4 e 5. 2).
Dosage in renal impairment
Posologia em casos de compromisso renal
No dose adjustment is required in patients with renal impairment.
Não é necessário qualquer ajuste posológico nos doentes com compromisso renal.
No dose adjustment is required in patients undergoing dialysis (see section 5.2).
Não é necessário qualquer ajuste posológico em doentes que estejam a fazer diálise (ver secção 5. 2).
Dosage in elderly patients
Posologia em doentes idosos
No dose adjustment is required in patients over the age of 65 years.
Não é necessário qualquer ajuste posológico nos doentes com mais de 65 anos de idade.
Pulmonary arterial hypertension:
Hipertensão arterial pulmonar:
Safety and efficacy in patients under the age of 12 years have not been substantially documented.
A segurança e eficácia em doentes com menos de 12 anos de idade não estão plenamente documentadas.
The following dosing regimen was used in study AC-052-356 (BREATHE-3):
O seguinte esquema posológico foi usado no estudo AC- 052- 356 (BREATHE- 3):
Initiation Dose (4 weeks)
Dose de Iniciação (4 semanas)
Maintenance Dose
Dose de Manutenção
31.25 mg once daily
31, 25 mg uma vez por dia
31.25 mg twice daily
31, 25 mg duas vezes por dia
31.25 mg twice daily 62.5 mg twice daily
31, 25 mg duas vezes por dia 62, 5 mg duas vezes por dia
62.5 mg twice daily 125 mg twice daily
62, 5 mg duas vezes por dia 125 mg duas vezes por dia
This study was primarily designed to assess pharmacokinetics in children.
Este estudo foi concebido primariamente para avaliar a farmacocinética em crianças.
The number of patients studied in each dose group was insufficient to establish the optimal dosing regimen in patients under the age of 12 years (see also section 5.1).
O número de doentes estudado em cada grupo de doses foi insuficiente para estabelecer o regime posológico óptimo em doentes menores de 12 anos de idade (ver também a secção 5. 1).
The pharmacokinetic findings showed that systemic exposure was lower than in adults with pulmonary hypertension (see section 5.2) which may provide
Os dados farmacocinéticos obtidos mostraram que a exposição sistémica era menor que a observada em adultos com hipertensão pulmonar (ver secção 5. 2) pelo que o efeito na árvore vascular pulmonar pode ser sub- óptimo.
However the safety of higher doses has not been established in children.
No entanto, não se estabeleceu a segurança de doses mais elevadas em crianças.
There is no experience in children below 3 years.
Não existe experiência em crianças com idade inferior a 3 anos.
Systemic sclerosis with ongoing digital ulcer disease:
Esclerose sistémica com úlceras digitais em curso:
data on the safety and efficacy in patients under the age of 18 years.
Não existem dados de segurança e eficácia em doentes com menos de 18 anos de idade.
Patients with low body weight
Doentes com baixo peso corporal
There is limited experience in patients with a body weight below 40 kg.
Existe uma experiência limitada em doentes que pesam menos de 40 kg.
• Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients • Child-Pugh Class B or C, i. e., moderate to severe hepatic impairment (see section 5.2) • Baseline values of liver aminotransferases, i. e., aspartate aminotransferases (AST) and/ or alanine aminotransferases (ALT), greater than 3 times the upper limit of normal (see section 4.4) • Concomitant use of cyclosporine A (see section 4.5) • Pregnancy • Women of childbearing potential who are not using reliable methods of contraception (see sections 4.4, 4.5 and 4.6)
• Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes • Compromisso hepático Child- Pugh classe B ou C, ou seja, moderado a grave (ver secção 5. 2) • Valores basais de transaminases hepáticas, ou seja, de aspartato aminotransferases (AST) e/ ou alanina aminotransferases (ALT), três vezes superiores aos do limite superior normal (ver secção 4. 4) • Uso concomitante de ciclosporina A (ver secção 4. 5) • Gravidez • Mulheres em risco de engravidar que não estejam a utilizar métodos contraceptivos fiáveis (ver secções 4. 4, 4. 5 e 4. 6)
The efficacy of Tracleer has not been established in patients with severe pulmonary arterial hypertension.
Não foi estabelecida a eficácia de Tracleer em doentes com hipertensão arterial pulmonar grave.
Transfer to a therapy that is recommended at the severe stage of the disease (e. g., epoprostenol) should be considered if the clinical condition deteriorates (see section 4.2).
Caso se observe uma deterioração da condição clínica, deve considerar- se a mudança para uma terapia que seja recomendada para o estadio grave da doença (p. ex. epoprostenol) (ver secção 4. 2).
The benefit/ risk balance of bosentan has not been established in patients with WHO class I functional status of pulmonary arterial hypertension.
Não foi estabelecido o equilíbrio benefício/ risco de bosentano em doentes com hipertensão arterial pulmonar de classe funcional I da OMS.
Tracleer should only be initiated if the systemic systolic blood pressure is higher than 85 mmHg.
Só se deve iniciar o tratamento com Tracleer caso a pressão arterial sistólica sistémica seja superior a 85 mmHg.
Tracleer has not been shown to have a beneficial effect on the healing of existing digital ulcers.
Tracleer não tem mostrado ter um efeito benéfico na cicatrização de úlceras digitais existentes.
Liver function
Função hepática
Elevations in liver aminotransferases, i. e., aspartate and alanine aminotransferases (AST and/ or ALT), associated with bosentan are dose dependent.
Os aumentos de transaminases hepáticas, isto é, de aspartato aminotransferase e de alanina aminotransferase (AST e/ ou ALT), associados a bosentano dependem da dose.
Liver enzyme changes typically occur within the first 26 weeks of treatment but may also occur late in treatment (see section 4.8).
Regra geral as alterações observadas nas enzimas hepáticas ocorreram dentro das primeiras 26 semanas de tratamento mas também podem ocorrer tardiamente, durante o tratamento (ver secção 4. 8).
These increases may be partly due to competitive inhibition of the elimination of bile salts from hepatocytes but other mechanisms, which have not been clearly established, are probably also involved in the occurrence of liver dysfunction.
Estes aumentos podem ser causados, em parte, pela inibição competitiva da eliminação de sais biliares dos hepatócitos mas outros mecanismos, que não foram claramente estabelecidos, estão também provavelmente envolvidos na ocorrência de disfunção hepática.
The accumulation of bosentan in hepatocytes leading to cytolysis with potentially severe damage of the liver, or an immunological mechanism, are not excluded.
A acumulação de bosentano nos hepatócitos, resultando na citólise com lesões hepáticas potencialmente
Liver dysfunction risk may also be increased when medicinal products that are inhibitors of the bile salt export pump (BSEP), e. g., rifampicin, glibenclamide and cyclosporine A (see sections 4.3 and 4.5), are co- administered with bosentan, but limited data are available.
O risco de disfunção hepática pode também aumentar sempre que se administrem medicamentos que são inibidores da bomba de saída dos sais biliares (BSEP ou “ bile salt export pump ”), tais como rifampicina, glibenclamida e ciclosporina A (ver secções 4. 3 e 4. 5) juntamente com bosentano, mas não se encontram disponíveis dados suficientes neste campo.
Liver aminotransferase levels must be measured prior to initiation of treatment and subsequently at monthly intervals for the duration of treatment with Tracleer.
É necessário medir os níveis das transaminases hepáticas antes de se iniciar o tratamento e subsequentemente de mês a mês durante o período de tratamento com Tracleer.
In addition, liver aminotransferase levels must be measured 2 weeks after any dose increase.
Além disso, devem medir- se os níveis de transaminases hepáticas 2 semanas após qualquer aumento de dose.
Recommendations in case of ALT/ AST elevations
Recomendações em caso de aumento dos níveis de ALT/ AST
4 ALT/ AST levels > 3 and ≤ 5 × ULN
Níveis de ALT/ AST > 3 e ≤ 5 × ULN
Treatment and monitoring recommendations Confirm by another liver test; if confirmed, reduce the daily dose or stop treatment (see section 4.2), monitor aminotransferase levels at least every 2 weeks.
Recomendações de tratamento e monitorização Confirmar através de outra análise hepática; caso se obtenha confirmação, reduzir a dose diária ou interromper o tratamento (ver secção 4. 2), monitorizar os níveis das transaminases pelo menos de 2 em 2 semanas.
If the aminotransferase levels return to pre-treatment values consider continuing or re-introducing Tracleer according to the conditions described below.
Caso os níveis das transaminases voltem aos valores medidos antes do tratamento, considerar a possibilidade de continuar ou de voltar a introduzir Tracleer de acordo com as condições abaixo indicadas.
Confirm by another liver test; if confirmed, stop treatment and monitor aminotransferase levels at least every 2 weeks.
Confirmar através de outra análise hepática; caso se obtenha confirmação, interromper o tratamento e monitorizar os níveis das transaminases pelo menos de 2 em 2 semanas.
If the aminotransferase levels return to pre-treatment values consider re-introducing Tracleer according to the conditions described below.
Caso os níveis das transaminases voltem aos níveis medidos antes do tratamento, considerar a possibilidade de voltar a introduzir Tracleer de acordo com as condições abaixo indicadas.
Treatment must be stopped and re-introduction of Tracleer is not to be considered.
Deve interromper- se o tratamento, não sendo possível voltar a introduzir Tracleer.
In case of associated clinical symptoms of liver injury, i. e., nausea, vomiting, fever, abdominal pain, jaundice, unusual lethargy or fatigue, flu-like syndrome (arthralgia, myalgia, fever), treatment must be stopped and re-introduction of Tracleer is not to be considered.
Caso se observem sintomas clínicos associados a lesões hepáticas, tais como náuseas, vómitos, febre, dores abdominais, icterícia, letargia ou fadiga invulgares ou sintomas gripais (artralgia, mialgia e febre) deve interromper- se o tratamento, não sendo possível voltar a introduzir Tracleer.
Re-introduction of treatment Re-introduction of treatment with Tracleer should only be considered if the potential benefits of treatment with Tracleer outweigh the potential risks and when liver aminotransferase levels are within pre-treatment values.
Reintrodução do tratamento A reintrodução do tratamento com Tracleer só deve ser considerada se os benefícios potenciais do tratamento com Tracleer ultrapassarem os riscos potenciais e nos casos em que os níveis das transaminases hepáticas estejam dentro dos valores antes de se ter iniciado o tratamento.
The advice of a hepatologist is recommended.
Deve consultar- se um hepatologista.
Re-introduction must follow the guidelines detailed in section 4.2.
A reintrodução do medicamento deve seguir as directrizes detalhadas na secção 4. 2.
Aminotransferase levels must then be checked within 3 days after re-introduction, then again after a further 2 weeks, and thereafter according to the recommendations above.
Devem então medir- se os níveis das transaminases no espaço de 3 dias após a reintrodução do tratamento, e novamente passadas 2 semanas, continuando- se a verificar os níveis, daí em diante, de acordo com as recomendações acima indicadas.
ULN= Upper Limit of Normal
ULN = Limite Superior dos Valores Normais
Haemoglobin concentration
Concentração da hemoglobina
Treatment with bosentan has been associated with dose-related decreases in haemoglobin concentration (see section 4.8).
O tratamento com bosentano tem sido associado a reduções, dependentes da dose, na concentração da hemoglobina (ver secção 4. 8).
In placebo-controlled studies, bosentan-related decreases in haemoglobin concentration were not progressive, and stabilised after the first 4– 12 weeks of treatment.
As reduções na concentração da hemoglobina relacionadas com bosentano, em estudos controlados com placebo, não foram progressivas e estabilizaram após as primeiras 4 a 12 semanas de tratamento.
It is recommended that haemoglobin concentrations be checked prior to initiation of treatment, every month during the first 4 months, and quarterly thereafter.
Devem verificar- se os níveis de concentração da hemoglobina antes do início do tratamento, uma vez por mês durante os primeiros quatro meses, e de três em três meses a partir daí.
If a clinically relevant decrease in haemoglobin concentration occurs, further evaluation and investigation should be undertaken to determine the cause and need for specific treatment.
Caso ocorra uma redução clinicamente pertinente da concentração da hemoglobina, devem fazer- se mais análises e investigações, até se determinar a causa de tal ocorrência e a necessidade de se iniciar um tratamento específico.
In the post-marketing period, cases of anaemia requiring red blood cell transfusion have been reported (see section 4.8).
Foram notificados no período pós- comercialização casos de anemia que requereram transfusão de eritrócitos (ver secção 4. 8).
Use in women of child-bearing potential
5 Uso em mulheres em risco de engravidar
Tracleer treatment must not be initiated in women of child-bearing potential unless they practice reliable contraception (see section 4.5) and the result of the pre-treatment pregnancy test is negative (see section 4.6).
Não se deve iniciar o tratamento com Tracleer nas mulheres em risco de engravidar a não ser que as mesmas usem métodos de contracepção fiáveis (ver secção 4. 5) e que o resultado do teste de gravidez antes do tratamento seja negativo (ver secção 4. 6).
Before the initiation of Tracleer treatment in women of child-bearing potential, the absence of pregnancy should be checked, appropriate advice on reliable methods of contraception provided, and reliable contraception initiated.
Antes do início do tratamento com Tracleer em mulheres em risco de engravidar deve ser confirmada a ausência de gravidez, dado aconselhamento adequado sobre métodos de contracepção fiáveis e iniciada contracepção fiável.
Patients and prescribers must be aware that, due to potential pharmacokinetic interactions, Tracleer may render hormonal contraceptives ineffective (see section 4.5).
Doentes e prescritores devem ter em atenção que, devido a potenciais interacções farmacocinéticas, Tracleer pode tornar os contraceptivos hormonais ineficazes (ver secção 4. 5).
Therefore, women of child-bearing potential must not use hormonal contraceptives (including oral, injectable, transdermal, and implantable forms) as the sole method of contraception but should use an additional or an alternative reliable method of contraception.
Por isso, as mulheres em risco de engravidar não devem utilizar contraceptivos hormonais (incluindo as formas oral, injectável, transdérmica e implantável) como o único método de contracepção, devendo utilizar um método de contracepção fiável adicional ou alternativo.
If there is any doubt on what contraceptive advice should be given to the individual patient, consultation with a gynaecologist is recommended.
Se houver qualquer dúvida sobre que aconselhamento contraceptivo deve ser dado à doente em questão, é recomendada uma consulta com um ginecologista.
Because of possible hormonal contraception failure during Tracleer treatment and also bearing in mind the risk that pulmonary hypertension severely deteriorates with pregnancy, monthly pregnancy tests during treatment with Tracleer are recommended to allow early detection of pregnancy.
Devido a possível falência da contracepção hormonal durante o tratamento com Tracleer e também tendo em conta o risco que a hipertensão pulmonar se deteriora gravemente com a gravidez, são recomendados testes de gravidez mensais durante o tratamento com Tracleer para permitir a detecção precoce de gravidez.
5 Pulmonary veno-occlusive disease
Doença pulmonar veno- oclusiva
Cases of pulmonary oedema have been reported with vasodilators (mainly prostacyclins) when used in patients with pulmonary veno-occlusive disease.
Têm sido notificados casos de edema pulmonar com vasodilatadores (principalmente prostaciclinas) quando utilizados em doentes com doença pulmonar veno- oclusiva.
Consequently, should signs of pulmonary oedema occur when Tracleer is administered in patients with PAH, the possibility of associated veno-occlusive disease should be considered.
Consequentemente, deve ser considerada a possibilidade de doença veno- oclusiva associada, se surgirem sinais de edema pulmonar quando o Tracleer é administrado em doentes com HAP.
In the post-marketing period there have been rare reports of pulmonary oedema in patients treated with Tracleer who had a suspected diagnosis of pulmonary veno-occlusive disease.
No período pós- comercialização têm havido, raramente, notificações de edema pulmonar em doentes tratados com Tracleer em que houve suspeita de diagnóstico de doença pulmonar veno- oclusiva.
Pulmonary arterial hypertension patients with concomitant left ventricular failure
Doentes com hipertensão arterial pulmonar e insuficiência ventricular esquerda concomitante
No specific study has been performed in patients with pulmonary hypertension and concomitant left ventricular dysfunction.
Não se realizou nenhum estudo específico em doentes com hipertensão pulmonar e disfunção ventricular esquerda concomitante.
However, 1,611 patients (804 Tracleer- and 807 placebo-treated patients) with severe chronic heart failure (CHF) were treated for a mean duration of 1.5 years in a placebo- controlled study (study AC-052-301/ 302 [ENABLE 1 & 2]).
No entanto, num estudo controlado com placebo (estudo AC- 052- 301/ 302 [ENABLE 1 & 2]), foram tratados 1 611 doentes com insuficiência cardíaca crónica (ICC) grave (804 com Tracleer e 807 com placebo) durante um período médio de 1, 5 anos.
In this study there was an increased incidence of hospitalisation due to CHF during the first 4 - 8 weeks of treatment with Tracleer, which could have been the result of fluid retention.
Neste estudo observou- se uma incidência aumentada de hospitalizações, devidas a ICC, durante as primeiras 4- 8 semanas de tratamento com Tracleer, que pode ter sido resultado de retenção de líquidos.
In this study, fluid retention was manifested by early weight gain, decreased haemoglobin concentration and increased incidence of leg oedema.
Neste estudo, a retenção de líquidos manifestou- se com um aumento precoce de peso, concentração de hemoglobina diminuída e incidência aumentada de edema da perna.
At the end of this study, there was no difference in overall hospitalisations for heart failure nor in mortality between Tracleer- and placebo-treated patients.
No final do estudo, não se observou diferença global nas hospitalizações por insuficiência cardíaca, nem na mortalidade, entre os doentes tratados com Tracleer e os tratados com placebo.
Consequently, it is recommended that patients be monitored for signs of fluid retention (e. g., weight gain), especially if they concomitantly suffer from severe systolic dysfunction.
Portanto, recomenda- se que os doentes sejam monitorizados para sinais de retenção de líquidos (ex. aumento de peso), em especial se também sofrerem de disfunção sistólica grave.
Should this occur, starting treatment with diuretics is recommended, or the dose of existing diuretics should be increased.
Caso tal ocorra, recomenda - se iniciar o tratamento com diuréticos, ou aumentar a dose destes.
Treatment with diuretics should be considered in patients with evidence of fluid retention before the start of treatment with Tracleer.
Deve ser considerado o tratamento com diuréticos nos doentes que, antes do início do tratamento com Tracleer, apresentem evidência de retenção de líquidos.
Pulmonary arterial hypertension associated with HIV infection
Hipertensão arterial pulmonar associada a infecção com VIH
There is limited clinical trial experience with the use of Tracleer in patients with PAH associated with HIV infection, treated with antiretroviral medicinal products (see section 5.1).
Existe experiência limitada de ensaios clínicos com o uso de Tracleer em doentes com HAP associada a infecção com VIH, tratados com medicamentos anti- retrovirais (ver secção 5. 1.).
No specific interaction studies between bosentan and antiretroviral medicinal products have been performed.
Não foram efectuados testes de interacção específicos entre o bosentano e medicamentos anti- retrovirais.
Due to the potential for such interactions especially related to the inducing effect of bosentan on CYP450 (see section 4.5), which could affect the efficacy of antiretroviral therapy, these patients should be monitored carefully regarding control of their HIV infection.
Devido ao potencial de tais interacções, especialmente relacionadas com o efeito indutor do bosentano no CYP450 (ver secção 4. 5.), que pode afectar a eficácia do tratamento anti- retroviral, estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados no que respeita ao controlo da sua infecção com VIH.
An increased risk of hepatic toxicity and haematological adverse events cannot be excluded when bosentan is used in combination with antiretroviral medicinal products.
Não pode ser excluído um risco aumentado de toxicidade hepática e acontecimentos adversos hematológicos quando bosentano é usado em associação com medicamentos anti- retrovirais.
Concomitant use with other medicinal products
6 Uso concomitante com outros medicamentos
Tracleer should not be used concomitantly with glibenclamide, due to an increased risk of elevated liver aminotransferases (see section 4.5).
Tracleer não deve ser associado com glibenclamida, devido a um risco aumentado da elevação das transaminases hepáticas (ver secção 4. 5).
An alternative antidiabetic medicinal product should be used in patients in whom an antidiabetic treatment is indicated.
Deve usar- se um medicamento antidiabético alternativo em doentes nos quais esteja indicada uma terapêutica antidiabética.
Fluconazole: concomitant use of Tracleer with fluconazole is not recommended (see section 4.5).
Não se recomenda a associação de Tracleer com fluconazol (ver secção 4. 5).
Although not studied, this combination may lead to large increases in plasma concentrations of bosentan.
Embora não tenha sido estudada, esta associação pode conduzir a grandes aumentos das concentrações plasmáticas de bosentano.
Rifampicin: co-administration of Tracleer with rifampicin is not recommended (see section 4.5).
Rifampicina: não é recomendada a co- administração de Tracleer com rifampicina (ver secção 4. 5.)
Concomitant administration of both a CYP3A4 inhibitor and a CYP2C9 inhibitor should be avoided (see section 4.5).
Deve evitar- se a administração concomitante quer de um inibidor de CYP3A4, quer de um inibidor de CYP2C9 (ver secção 4. 5).
Bosentan is an inducer of the cytochrome P450 (CYP) isoenzymes CYP2C9 and CYP3A4.
Bosentano é um indutor dos isoenzimas do citocromo P450 (CYP), CYP2C9 e CYP3A4.
In vitro data also suggest an induction of CYP2C19.
Dados in vitro sugerem também a indução de CYP2C19.
Consequently, plasma concentrations of substances metabolised by these isoenzymes will be decreased when Tracleer is co-administered.
Consequentemente, as concentrações plasmáticas das substâncias metabolizadas por estes isoenzimas estarão diminuídas com a administração concomitante de Tracleer.
The possibility 6 of altered efficacy of medicinal products metabolised by these isoenzymes should be considered.
Deve ser considerada a possibilidade de uma alteração na eficácia dos medicamentos metabolizados por estes isoenzimas.
The dosage of these products may need to be adjusted after initiation, dose change or discontinuation of concomitant Tracleer treatment.
A posologia destes produtos poderá ter de ser ajustada após o início do tratamento, uma alteração da dose de Tracleer ou interrupção do tratamento concomitante de Tracleer.
Bosentan is metabolised by CYP2C9 and CYP3A4.
Bosentano é metabolizado por CYP2C9 e CYP3A4.
Inhibition of these isoenzymes may increase the plasma concentration of bosentan (see ketoconazole).
A inibição destes isoenzimas pode aumentar a concentração plasmática de bosentano (ver cetoconazol).
The influence of CYP2C9 inhibitors on bosentan concentration has not been studied.
A influência dos inibidores de CYP2C9 na concentração de bosentano não foi estudada.
The combination should be used with caution.
Esta combinação deve ser utilizada com cuidado.
Concomitant administration with fluconazole, which inhibits mainly CYP2C9, but to some extent also CYP3A4, could lead to large increases in plasma concentrations of bosentan.
A administração concomitante com fluconazol, um fármaco que inibe principalmente CYP2C9 mas que inibe também, numa certa extensão, CYP3A4, pode resultar em grandes concentrações plasmáticas de bosentano.
The combination is not recommended (see section 4.4).
Não se recomenda esta combinação (ver secção 4. 4).
For the same reason, concomitant administration of both a potent CYP3A4 inhibitor (such as ketoconazole, itraconazole and ritonavir) and a CYP2C9 inhibitor (such as voriconazole) with Tracleer is not recommended (see section 4.4).
Pelas mesmas razões, não se recomenda a administração concomitante de um inibidor potente de CYP3A4 (tal como cetoconazol, itraconazol e ritonavir) e de um inibidor de CYP2C9 (tal como voriconazol) juntamente com Tracleer (ver secção 4. 4).
Specific interaction studies have demonstrated the following:
Estudos específicos da interacção medicamentosa demonstraram o seguinte:
Co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 7 days with a single dose of oral contraceptive containing norethisterone 1 mg + ethinyl estradiol 35 mcg decreased the AUC of norethisterone and ethinyl estradiol by 14% and 31%, respectively.
Contraceptivos hormonais: a co- administração de Tracleer 125 mg duas vezes ao dia, durante 7 dias, com uma dose única de contraceptivo oral contendo 1 mg de noretisterona + 35 µg de etinilestradiol diminuiu a AUC de noretisterona e etinilestradiol em 14% e 31%, respectivamente.
However, decreases in exposure were as much as 56% and 66%, respectively, in individual subjects.
No entanto, as diminuições na exposição foram tanto como 56% e 66%, respectivamente, em sujeitos individuais.
Therefore, hormone- based contraceptives alone, regardless of the route of administration (i. e. oral, injectable, transdermal, and implantable forms), are not considered as reliable methods of contraception (see sections 4.4, 4.6).
Como tal, contraceptivos à base de hormonas por si só, independentemente da via de administração (i. e. formas oral, injectável, transdérmica e implantável), não são considerados como métodos de contracepção fiáveis (ver secções 4. 4, 4. 6).
Cyclosporine A: co-administration of Tracleer and cyclosporine A (a calcineurin inhibitor) is contraindicated (see section 4.3).
A administração concomitante de Tracleer e ciclosporina A (um inibidor da calcineurina) está contra- indicada (ver secção 4. 3).
Indeed, when co-administered, initial trough concentrations of bosentan were approximately 30-fold higher than those measured after bosentan alone.
De facto, quando se fez a administração concomitante destes dois fármacos, os mais baixos níveis iniciais de concentração de bosentano foram aproximadamente 30 vezes mais elevados dos que os que se haviam registado após a administração de apenas bosentano.
At steady state, bosentan plasma concentrations were 3- to 4-fold higher than with bosentan alone.
No estado estacionário, as concentrações plasmáticas de bosentano foram 3 a 4 vezes mais elevadas do que as que se registaram com a administração de apenas bosentano.
The blood concentrations of cyclosporine A (a CYP3A4 substrate) decreased by approximately 50%.
As concentrações plasmáticas de ciclosporina A (um substrato de CYP3A4) diminuíram em cerca de 50%.
Tacrolimus, sirolimus: co-administration of tacrolimus or sirolimus and Tracleer has not been studied in man but co-administration of tacrolimus or sirolimus and Tracleer may result in increased plasma concentrations of bosentan in analogy to co-administration with cyclosporine A.
Tacrolimus, sirolimus: a administração concomitante de tacrolimus ou sirolimus e Tracleer não foi estudada em humanos mas a administração concomitante de tacrolimus ou sirolimus e Tracleer pode resultar no aumento das concentrações plasmáticas de bosentano, tal como acontece na administração concomitante com
Concomitant Tracleer may reduce the plasma concentrations of tacrolimus and sirolimus.
O uso concomitante de Tracleer pode reduzir as concentrações plasmáticas de tacrolimus e sirolimus.
Therefore, concomitant use of Tracleer and tacrolimus or sirolimus is not advisable.
Assim, o uso concomitante de Tracleer e tacrolimus ou sirolimus não é aconselhável.
Patients in need of the combination should be closely monitored for adverse events related to Tracleer and for tacrolimus and sirolimus blood concentrations.
Os doentes que requerem esta combinação devem ser estreitamente monitorizados no que respeita a acontecimentos adversos relacionados com Tracleer e concentrações plasmáticas de tacrolimus e sirolimus.
Glibenclamide: co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 5 days decreased the plasma concentrations of glibenclamide (a CYP3A4 substrate) by 40%, with potential significant decrease of the hypoglycaemic effect.
A administração concomitante deste fármaco com 125 mg de Tracleer duas vezes ao dia durante 5 dias diminuiu as concentrações plasmáticas de glibenclamida (um substrato de CYP3A4) em 40%, com um decréscimo potencial significativo do efeito hipoglicemiante.
The plasma concentrations of bosentan were also decreased by 29%.
As concentrações plasmáticas de bosentano diminuíram também 29%.
In addition, an increased incidence of elevated aminotransferases was observed in patients receiving concomitant therapy.
Além disso, observou- se um aumento da incidência das transaminases elevadas em doentes a receber a terapia concomitante.
Both glibenclamide and bosentan inhibit the bile salt export pump, which could explain the elevated aminotransferases.
Tanto a glibenclamida como bosentano inibem a bomba de saída dos sais biliares, o que pode explicar as transaminases elevadas.
In this context, this combination should not be used (see section 4.4).
Neste contexto, não se deve utilizar esta combinação (ver secção 4. 4).
No drug-drug interaction data are available with the other sulfonylureas.
Não se encontram disponíveis dados relativos à interacção fármaco- fármaco relativamente às outras sulfonilureias.
Warfarin: co-administration of bosentan 500 mg twice daily for 6 days decreased the plasma concentrations of both S-warfarin (a CYP2C9 substrate) and R-warfarin (a CYP3A4 substrate) by 29% and 38%, respectively.
A administração concomitante de bosentano em duas doses diárias de 500 mg durante 6 dias reduziu as concentrações plasmáticas tanto de S- varfarina (um substrato de CYP2C9) como de R- varfarina (um substrato de CYP3A4) em 29% e 38% respectivamente.
Clinical experience of concomitant administration of bosentan with warfarin in patients with pulmonary arterial hypertension did not result in clinically relevant changes in International Normalized Ratio (INR) or warfarin dose (baseline versus end of the clinical studies).
De acordo com a experiência clínica, a administração concomitante de bosentano com varfarina em doentes com hipertensão arterial pulmonar não causou alterações clinicamente relevantes no INR (International Normalized Ratio) ou na dose de varfarina (início vs. final dos estudos clínicos).
In addition, the frequency of changes in warfarin dose during the trials due to changes in INR or due to adverse events was similar among bosentan- and placebo-treated patients.
Além disso, a frequência das alterações da dose de varfarina devidas a alterações no INR ou devidas a acontecimentos adversos durante os ensaios, foi semelhante em doentes tratados com bosentano e com placebo.
No dose adjustment is needed for warfarin and similar oral anticoagulant agents when bosentan is initiated but intensified monitoring of INR is recommended, especially during bosentan initiation and the up-titration period.
Não é necessário ajustar a dose de varfarina nem de agentes anticoagulantes orais semelhantes, quando se inicia a administração de bosentano, mas recomenda- se a intensificação da monitorização do INR, especialmente durante o período inicial e o de aumento da titulação.
Simvastatin: co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 5 days decreased the plasma concentrations of simvastatin (a CYP3A4 substrate), and its active β -hydroxy acid metabolite by 34% 7 and 46%, respectively.
A administração concomitante de Tracleer 125 mg duas vezes ao dia durante 5 dias reduziu as concentrações plasmáticas de sinvastatina (um substrato de CYP3A4), e do seu metabolito β- hidroxiácido activo em 34% e 46%, respectivamente.
The plasma concentrations of bosentan were not affected by concomitant simvastatin.
As concentrações plasmáticas de bosentano não foram afectadas pela administração concomitante de sinvastatina.
Monitoring of cholesterol levels and subsequent dosage adjustment should be considered.
Deve considerar- se a monitorização dos níveis de colesterol e o subsequente ajuste da posologia.
Ketoconazole: co-administration of Tracleer 62.5 mg twice daily for 6 days and ketoconazole, a potent CYP3A4 inhibitor, increased the plasma concentrations of bosentan approximately 2-fold.
A administração concomitante de Tracleer 62, 5 mg duas vezes ao dia durante 6 dias e cetoconazol, um potente inibidor de CYP3A4, provocou o aumento das concentrações plasmáticas de bosentano para cerca do dobro.
No dose adjustment of Tracleer is considered necessary.
Não se considera necessário ajustar a dose de Tracleer.
Although not demonstrated through in vivo studies, similar increases in bosentan plasma concentrations are expected with the other potent CYP3A4 inhibitors (such as itraconazole and ritonavir).
Embora o facto não tenha sido demonstrado através de estudos in vivo, esperam- se aumentos semelhantes nas concentrações plasmáticas de bosentano com os outros inibidores potentes de CYP3A4 (tais como itraconazol e ritonavir).
However, when combined with a CYP3A4 inhibitor, patients who are poor metabolisers of CYP2C9 are at risk of increases in bosentan plasma concentrations that may be of higher magnitude, thus leading to potential harmful adverse events.
Contudo, quando combinado com um inibidor de CYP3A4, os doentes que metabolizam mal com o CYP2C9 correm o risco de sofrer aumentos das concentrações plasmáticas de bosentano que podem ser de magnitude superior, culminando assim em acontecimentos adversos potencialmente nocivos.
Digoxin: co-administration of bosentan 500 mg twice daily for 7 days decreased the AUC, Cmax and Cmin of digoxin by 12%, 9% and 23%, respectively.
A administração concomitante de bosentano 500 mg duas vezes ao dia durante 7 dias diminuiu a AUC, a Cmax e a Cmin da digoxina em 12%, 9% e 23% respectivamente.
The mechanism for this interaction may be induction of P-glycoprotein.
O mecanismo desta interacção poderá ser a indução da Glicoproteína P.
This interaction is unlikely to be of clinical relevance.
É pouco provável que esta interacção tenha alguma importância clínica.
Epoprostenol: limited data obtained from a study (AC-052-356, BREATHE-3) in which 10 paediatric patients received the combination of Tracleer and epoprostenol indicate that after both single- and multiple-dose administration, the Cmax and AUC values of bosentan were similar in patients with or without continuous infusion of epoprostenol (see section 5.1).
Epoprostenol: dados limitados obtidos num estudo (AC- 052- 356, BREATHE- 3) em que 10 doentes pediátricos receberam, de forma combinada, Tracleer e epoprostenol indicam que, tanto depois da administração de dose única como de doses múltiplas, os valores de Cmax e AUC de bosentano foram semelhantes em doentes com ou sem infusão contínua de epoprostenol (ver secção 5. 1).
Rifampicin: co-administration in 9 healthy subjects of Tracleer 125 mg twice daily for 7 days and rifampicin, a potent inducer of CYP2C9 and CYP3A4, decreased the plasma concentrations of bosentan by 58%, and this decrease could achieve almost 90% in an individual case.
Rifampicina: a co- administração, em 9 indivíduos saudáveis, de Tracleer 125 mg duas vezes ao dia, durante 7 dias, e rifampicina, um indutor potente de CYP2C9 e CYP3A4, diminuiu as concentrações plasmáticas de bosentano em 58%, e esta diminuição pode atingir quase 90% num caso individual.
A subsequent significantly reduced effect of bosentan is expected when it is co-administered with rifampicin.
É esperado um efeito subsequente significativamente reduzido do bosentano quando é co- administrado com rifampicina.
Data on other CYP3A4 inducers, e. g. carbamazepine, phenobarbital, phenytoin and St John's wort are lacking, but their concomitant administration is expected to lead to reduced systemic exposure to bosentan.
Estão em falta dados sobre outros indutores de CYP3A4, como por exemplo carbamazepina, fenobarbital, fenitoína e
A clinically significant reduction of efficacy cannot be excluded.
Não pode ser excluída uma redução clinicamente significativa de eficácia.
Sildenafil: co-administration of Tracleer 125 mg twice daily (steady state) with sildenafil 80 mg three times a day (at steady state) concomitantly administered during 6 days in healthy volunteers resulted in a 63% decrease of the sildenafil AUC and a 50% increase of the bosentan AUC.
Sildenafil: a co- administração de Tracleer 125 mg duas vezes ao dia (estado estacionário) com sildenafil 80 mg três vezes ao dia (no estado estacionário), administrados concomitantemente durante 6 dias, em voluntários saudáveis, resultou numa diminuição de 63% da AUC do sildenafil e num aumento de 50% da AUC do bosentano.
Caution is recommended in case of co-administration.
Recomenda- se precaução em caso de co- administração.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (teratogenicity, embryotoxicity, see section 5.3).
Estudos feitos em animais demonstraram a presença de toxicidade reprodutiva (teratogenicidade, embriotoxicidade, ver secção 5. 3).
There are minimal data on the use of Tracleer in pregnant women.
Os dados referentes ao uso de Tracleer em mulheres grávidas são escassos.
The potential risk for humans is still unknown.
O risco potencial para os humanos é ainda desconhecido.
Tracleer is contraindicated in pregnancy (see section 4.3).
Tracleer está contra- indicado na gravidez (ver secção 4. 3).
Use in women of child-bearing potential
Uso em mulheres em risco de engravidar
Patients and prescribers must be aware that due to potential pharmacokinetic interactions, Tracleer may render hormonal contraceptives ineffective (see section 4.5).
Doentes e prescritores devem ter em atenção que, devido a potenciais interacções farmacocinéticas, Tracleer pode tornar os contraceptivos hormonais ineficazes (ver secção 4. 5).
Therefore, women of childbearing potential must not use hormonal contraceptives (including oral, injectable, transdermal, and implantable forms) as the sole method of contraception but must use an additional or an alternative reliable method of contraception.
Por isso, as mulheres em risco de engravidar não devem utilizar contraceptivos hormonais (incluindo as formas oral, injectável, transdérmica e implantável) como o único método de contracepção, devendo utilizar um método de contracepção fiável adicional ou alternativo.
Because of possible hormonal contraception failure during Tracleer treatment, and also bearing in mind the risk that pulmonary hypertension severely deteriorates with pregnancy, monthly pregnancy tests during treatment with Tracleer are recommended to allow early detection of pregnancy.
Devido a possível falência da contracepção hormonal durante o tratamento com Tracleer e também tendo em conta o risco que a hipertensão pulmonar se deteriora gravemente com a gravidez, são recomendados testes de gravidez mensais durante o tratamento com Tracleer para permitir a detecção precoce de gravidez.
8 Use during lactation
Utilização durante o aleitamento
It is not known whether bosentan is excreted into human milk.
Não se sabe se bosentano é excretado para o leite humano.
Breast-feeding is not recommended during treatment with Tracleer.
A amamentação não é recomendada durante o tratamento com Tracleer.
No studies on the effect of Tracleer on the ability to drive and use machines have been performed.
Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
Tracleer may cause dizziness, which could influence the ability to drive or use machines.
Tracleer pode causar vertigens que podem influenciar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
Integrated findings from placebo-controlled trials
Resultados integrados de ensaios controlados com placebo
In eight placebo-controlled studies, six of which were for indications other than pulmonary arterial hypertension, a total of 677 patients were treated with bosentan at daily doses ranging from 100 mg to 2000 mg and 288 patients were treated with placebo.
Em oito estudos controlados com placebo, seis dos quais foram para indicações que não a hipertensão arterial pulmonar, trataram- se ao todo 677 doentes com bosentano com doses diárias de 100 a 2 000 mg, e 288 doentes com placebo.
The foreseen duration of treatment ranged from 2 weeks to 6 months.
Previu- se que o tratamento viesse a durar de 2 semanas a 6 meses.
The adverse drug reactions that occurred more frequently on bosentan than on placebo (≥ 3% of bosentan-treated patients, with ≥ 2% difference) were headache (15.8% vs 12.8%), flushing (6.6% vs 1.7%), abnormal hepatic function (5.9% vs 2.1%), leg oedema (4.7% vs 1.4%), and anaemia (3.4% vs 1.0%), all of which were dose related.
1, 0%), estando todas elas relacionadas com a dose.
Placebo-controlled trials in primary (idiopathic/ familial) PAH and PAH associated with connective tissue diseases
9 Ensaios controlados com placebo em HAP idiopática/ familiar e HAP associada a doenças do tecido conjuntivo