qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The efficacy of hormonal contraceptives may be reduced during and for 28 days after administration of oral aprepitant.
A eficácia dos contraceptivos hormonais pode estar diminuída durante a administração oral de aprepitant e nos 28 dias seguintes.
Alternative or back-up methods of contraception should be used during treatment with fosaprepitant or oral aprepitant and for 2 months following the last dose of aprepitant.
Deverão ser usados métodos de contracepção alternativos ou de reforço durante o tratamento com fosaprepitant ou aprepitant por via oral e durante 2 meses após a última administração de aprepitant.
Aprepitant, when given once daily for 14 days as a 100 mg capsule with an oral contraceptive containing
O aprepitant, quando administrado uma vez por dia durante 14 dias em cápsulas de 100 mg, juntamente com um contraceptivo oral contendo 35 µg de etinilestradiol e 1 mg de noretindrona, diminuiu a AUC do etinilestradiol em cerca de 43%, e diminuiu a AUC da noretindrona em cerca de 8%.
In another study, single doses of an oral contraceptive containing ethinyl estradiol and norethindrone were administered on Days 1 through 21 withoral aprepitant, given as a regimen of 125 mg on Day 8 and 80 mg/ day on Days 9 and 10 with ondansetron 32 mg intravenously on Day 8 and oral dexamethasone given as 12 mg on Day 8 and 8 mg/ day on Days 9, 10, and 11.
Num outro estudo, foram administradas do Dia 1 até ao Dia 21, doses únicas de um contraceptivo oral contendo etinilestradiol e noretindrona com aprepitant por via oral, num regime terapêutico de 125 mg no Dia 8 e de 80 mg nos Dias 9 e 10, com 32 mg de ondansetron por via intravenosa no Dia 8 e com 12 mg de dexametasona por via oral no Dia 8 e 8 mg/ dia nos Dias 9, 10 e 11.
In clinical interaction studies, aprepitant did not have clinically important effects on the pharmacokinetics of ondansetron, granisetron, or hydrodolasetron (the active metabolite of dolasetron).
Nos estudos clínicos de interacção, o aprepitant não teve efeitos clinicamente importantes na farmacocinética do ondansetron, do granisetron ou do hidrodolasetron (o metabolito activo do dolasetron).
Effect of other agents on the pharmacokinetics of aprepitant Concomitant administration of fosaprepitant or aprepitant with medicinal products that inhibit CYP3A4 activity (e. g., ritonavir, ketoconazole, clarithromycin, telithromycin) should be approached cautiously, as the combination results in increased plasma concentrations of aprepitant.
Efeito de outros agentes na farmacocinética do aprepitant A administração concomitante de fosaprepitant ou aprepitant com medicamentos que inibam a actividade do CYP3A4 (ex. ritonavir, cetoconazol, claritromicina, telitromicina) deve ser efectuada com precaução, uma vez que da associação resulta um aumento das concentrações plasmáticas do aprepitant.
Concomitant administration of fosaprepitant or aprepitant with medicinal products that strongly induce CYP3A4 activity (e. g. rifampicin, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital) should be avoided as the combination results in reductions of the plasma concentrations of aprepitant that may result in decreased efficacy.
A administração concomitante de fosaprepitant ou de aprepitant com medicamentos que induzam fortemente a actividade do CYP3A4 (ex. rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) deve ser evitada, uma vez que da associação resulta uma redução das concentrações plasmáticas do aprepitant, o que poderá diminuir a sua eficácia.
Concomitant administration of fosaprepitant with St.
Não é recomendada a administração concomitante de fosaprepitant com Erva de S.
John’ s Wort is not recommended.
João.
When a single 125 mg dose of oral aprepitant was administered on Day 5 of a 10-day regimen of 400 mg/ day of ketoconazole, a strong CYP3A4 inhibitor, the AUC of aprepitant increased approximately 5-fold and the mean terminal half-life of aprepitant increased approximately 3-fold.
Quando se administrou uma dose oral única de 125 mg de aprepitant no Dia 5 de um regime terapêutico de 10 dias com 400 mg/ dia de cetoconazol, um forte inibidor do CYP3A4, a AUC
Infusion of 100 mg fosaprepitant over 15 minutes with diltiazem 120 mg 3 times daily, resulted in a 1.5-fold increase of aprepitant AUC.
A perfusão de 100 mg de fosaprepitant durante 15 minutos com 120 mg de diltiazem 3 vezes ao dia, resultou num aumento da AUC do aprepitant de 1, 5 vezes.
When a single 375 mg dose of oral aprepitant was administered on Day 9 of a 14-day regimen of 600 mg/ day of rifampicin, a strong CYP3A4 inducer, the AUC of aprepitant decreased 91% and the mean terminal half-life decreased 68%.
Quando se administrou uma dose oral única de 375 mg de aprepitant no Dia 9 de um regime terapêutico de 14 dias de 600 mg/ dia de rifampicina, um forte indutor do CYP3A4, a AUC do aprepitant diminuiu 91% e a semi- vida terminal média diminuiu 68%.
For fosaprepitant and aprepitant no clinical data on exposed pregnancies are available.
Não há dados clínicos de exposição na gravidez para fosaprepitant e aprepitant.
The potential for reproductive toxicities of fosaprepitant and aprepitant have not been fully characterized, since exposure levels above the therapeutic exposure in humans were not attained in animal studies.
O potencial das toxicidades reprodutivas do fosaprepitant e aprepitant não foi completamente caracterizado, uma vez que nos estudos com animais não se atingiram níveis de exposição superiores aos níveis de exposição terapêuticos em humanos.
IVEMEND should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
IVEMEND não deve ser usado durante a gravidez, excepto se for estritamente necessário.
Aprepitant is excreted in the milk of lactating rats after intravenous administration of fosaprepitant as well as after oral administration of aprepitant.
O aprepitant é excretado no leite de ratos lactantes após administração intravenosa de fosaprepitant, bem como após administração oral de aprepitant.
It is not known whether aprepitant is excreted in human milk.
Não se sabe se o aprepitant é excretado no leite humano.
Therefore, breast-feeding is not recommended during treatment with IVEMEND and oral aprepitant.
Consequentemente, o aleitamento não é recomendado durante o tratamento com IVEMEND e aprepitant por via oral.
No studies on the effects of IVEMEND on the ability to drive and use machines have been performed.
Não foram estudados os efeitos de IVEMEND sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
However, when driving vehicles or operating machines, it should be taken into account that dizziness and fatigue have been reported after using IVEMEND (see section 4.8).
No entanto, quando se conduz ou utilizam máquinas deve ter- se em consideração que foram notificadas tonturas e fadiga após utilização de IVEMEND (ver secção 4. 8).
Since fosaprepitant is converted to aprepitant, those adverse reactions associated with aprepitant are expected to occur with fosaprepitant.
Uma vez que o fosaprepitant é convertido em aprepitant, espera- se que as reacções adversas associadas com o aprepitant ocorram com o fosaprepitant.
The safety profile of aprepitant was evaluated in approximately 4900 individuals.
O perfil de segurança do aprepitant foi avaliado em aproximadamente 4. 900 indivíduos.
Various formulations of fosaprepitant have been administered to a total of 729 individuals including 347 healthy subjects and 149 patients with CINV.
Foram administradas várias formulações de fosaprepitant a um total de 729 indivíduos incluindo 347 indivíduos saudáveis e 149 doentes com CINV.
Adverse reactions considered as drug-related by the investigator were reported in approximately 17% of patients treated with the aprepitant regimen compared with approximately 13% of patients treated with standard therapy in patients receiving highly emetogenic chemotherapy.
As reacções adversas consideradas pelo investigador como relacionadas com o fármaco, foram notificadas em aproximadamente 17% dos doentes tratados com o regime terapêutico contendo aprepitant, em comparação com aproximadamente 13% dos doentes tratados com a terapêutica de referência em doentes que efectuaram quimioterapia altamente emetizante.
Aprepitant was discontinued due to adverse reactions in 0.6% of patients treated with the aprepitant regimen compared with 0.4% of patients treated with standard therapy.
A administração de aprepitant foi interrompida devido a reacções adversas em 0, 6% dos doentes tratados com o regime terapêutico contendo aprepitant, em comparação com 0, 4% dos doentes tratados com a terapêutica de referência.
In a clinical study of patients receiving moderately emetogenic chemotherapy, clinical adverse reactions were reported in approximately 21% of patients treated with the aprepitant regimen compared with approximately 20% of patients treated with standard therapy.
Num estudo clínico com doentes que efectuaram quimioterapia moderadamente emetizante, foram notificadas reacções adversas clínicas, aproximadamente, em 21% dos doentes tratados com o regime de tratamento que incluía aprepitant, em comparação com, aproximadamente, 20% dos doentes tratados com terapêutica convencional.
Aprepitant was discontinued due to adverse reactions in 1.1% of patients treated with the aprepitant regimen compared with 0.5% of patients treated with standard therapy.
A administração de aprepitant foi interrompida devido a reacções adversas em 1, 1% dos doentes tratados com o regime de aprepitant, em comparação com 0, 5% dos doentes tratados com terapêutica de referência.
The most common adverse reactions reported at a greater incidence in patients treated with the aprepitant regimen than with standard therapy in patients receiving highly emetogenic chemotherapy were: hiccups (4.6%), asthenia/ fatigue (2.9%), ALT increased (2.8%), constipation (2.2%), headache (2.2%), and anorexia (2.0%).
8 doentes que efectuaram quimioterapia altamente emetizante foram: soluços (4, 6%), astenia/ fadiga (2, 9%), elevação da ALT (2, 8%), obstipação (2, 2%), cefaleias (2, 2%) e anorexia (2, 0%).
The most common adverse reaction reported at a greater incidence in patients treated with the aprepitant regimen than with standard therapy in patients receiving moderately emetogenic chemotherapy was fatigue (2.5%).
A reacção adversa mais frequentemente notificada com maior incidência em doentes tratados com o regime de aprepitant quando comparada com a terapêutica de referência em doentes que efectuaram quimioterapia moderadamente emetizante foi a fadiga (2, 5%).
The following adverse reactions were observed in patients treated with the aprepitant regimen and at a greater incidence than with standard therapy:
Foram observadas as seguintes reacções adversas em doentes tratados com o regime terapêutico com aprepitant e com uma incidência superior à registada com a terapêutica de referência:
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000) and very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
As frequências são definidas como: muito frequentes (≥1/ 10); frequentes (≥1/ 100 a < 1/ 10); pouco frequentes (≥1/ 1. 000 a < 1/ 100); raras (≥1/ 10. 000 a < 1/ 1. 000); muito raras (< 1/ 10. 000), não conhecidas (não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis).
Common:
Exames complementares de diagnóstico:
ALT increased, AST increased.
Frequentes: elevação da ALT, elevação da AST.
Uncommon: alkaline phosphatase increased, hyperglycaemia, microscopic haematuria, hyponatraemia, weight decreased.
Pouco frequentes: elevação da fosfatase alcalina, hiperglicémia, hematúria microscópica, hiponatrémia, perda de peso.
Uncommon: bradycardia.
Pouco frequentes: bradicárdia.
Uncommon: anaemia, febrile neutropenia.
Pouco frequentes: anemia, neutropénia febril.
Common: headache, dizziness.
Frequentes: cefaleias, tonturas.
Uncommon: dream abnormality, cognitive disorder.
Pouco frequentes: sonhos anómalos, alterações cognitivas.
Uncommon: conjunctivitis.
Pouco frequentes: conjuntivite.
Uncommon: tinnitus.
Pouco frequentes: acufenos.
Common: hiccups.
Frequentes: soluços.
Uncommon: pharyngitis, sneezing, cough, postnasal drip, throat irritation.
Pouco frequentes: faringite, espirros, tosse, rinorreia posterior, garganta irritada.
8 Common: constipation, diarrhoea, dyspepsia, eructation Uncommon: nausea*, vomiting*, acid reflux, dysgeusia, epigastric discomfort, obstipation, gastroesophageal reflux disease, perforating duodenal ulcer, abdominal pain, dry mouth, enterocolitis, flatulence, stomatitis.
Frequentes: obstipação, diarreia, dispepsia, eructações Pouco frequentes: náuseas *, vómitos *, refluxo ácido, disgeusia, desconforto epigástrico, obstipação grave, refluxo gastroesofágico, úlcera duodenal perfurada, dor abdominal, xerostomia, enterocolite, flatulência, estomatite.
Uncommon: polyuria, dysuria, pollakiuria.
Pouco frequentes: poliúria, disúria, polaquiúria.
Uncommon: rash, acne, photosensitivity, hyperhidrosis, oily skin, pruritus, skin lesion.
Pouco frequentes: exantema, acne, fotossensibilidade, hiperhidrose, pele oleosa, prurido, lesões cutâneas.
Uncommon: muscle cramp, myalgia.
Pouco frequente: cãibras musculares, mialgias.
Common: anorexia.
Frequentes: anorexia.
Uncommon: weight gain, polydipsia.
Pouco frequentes: aumento de peso, polidipsia.
Infection and infestations:
9 Infecções e infestações:
Uncommon: candidiasis, staphylococcal infection.
Pouco frequentes: candidíase, infecção por estafilococcus
Uncommon: flushing/ hot flush.
Pouco frequentes: rubor facial/ afrontamentos.
Uncommon: oedema, chest discomfort, lethargy, thirst.
Frequentes: astenia/ fadiga Pouco frequentes: edema, desconforto pré- cordial, letargia, sede.
Uncommon: disorientation, euphoria, anxiety.
Pouco frequentes: desorientação, euforia, ansiedade.
In addition, infusion site induration and infusion site pain were common adverse reactions in a bioequivalence study in which 66 subjects were dosed with 115 mg of fosaprepitant intravenously.
Outras reacções adversas frequentes num estudo de bioequivalência, em que 66 doentes receberam 115 mg de fosaprepitant por via intravenosa, foram endurecimento e dor no local de perfusão.
In addition, two serious adverse reactions were reported in postoperative nausea and vomiting (PONV) clinical studies in patients taking a higher dose of aprepitant: one case of constipation, and one case of sub-ileus.
Adicionalmente, foram notificadas duas reacções adversas graves nos estudos clínicos de náusea e vómito no pós- operatório em doentes a tomar uma dose mais elevada de aprepitant: um caso de obstipação e um caso de sub- oclusão.
One case of angioedema and urticaria was reported as a serious adverse event in a patient receiving aprepitant in a non-CINV/ non-PONV study.
Foi notificado um caso de angioedema e de urticária como acontecimento adverso grave num doente tratado com aprepitant num estudo não relacionado com a prevenção da náusea e vómito no pós - operatório nem a quimioterapia emetizante.
No specific information is available on the treatment of overdose.
Não está disponível informação específica sobre o tratamento da sobredosagem.
Single doses up to 200 mg of fosaprepitant were generally well tolerated in healthy subjects.
Doses únicas de fosaprepitant até 200 mg foram geralmente bem toleradas em indivíduos saudáveis.
Three out of 33 subjects receiving 200 mg of fosaprepitant experienced mild injection site thrombosis.
Três em 33 indivíduos que receberam 200 mg de fosaprepitant apresentaram trombose ligeira no local de injecção.
In the event of overdose, fosaprepitant should be discontinued and general supportive treatment and monitoring should be provided.
Em caso de sobredosagem, a administração de fosaprepitant deve ser interrompida e deve ser administrado tratamento geral de suporte com monitorização.
Antiemetics and antinauseants, ATC code:
5. 1 Propriedades farmacodinâmicas
Fosaprepitant is the prodrug of aprepitant and when administered intravenously is converted rapidly to aprepitant (see section 5.2).
O fosaprepitant é o pró- fármaco do aprepitant e quando administrado por via intravenosa é rapidamente convertido em aprepitant (ver secção 5. 2).
The contribution of fosaprepitant to the overall antiemetic effect has not fully been characterized, but a transient contribution during the initial phase cannot be ruled out.
Ainda não foi completamente caracterizada a contribuição do fosaprepitant para efeito anti- emético global, mas não pode ser excluída uma contribuição transitória durante a fase inicial.
The pharmacological effect of fosaprepitant is attributed to aprepitant.
O efeito farmacológico do fosaprepitant é atribuído ao aprepitant.
In 2 randomised, double-blind studies encompassing a total of 1,094 patients receiving chemotherapy that included cisplatin ≥ 70 mg/ m2, aprepitant in combination with an ondansetron/ dexamethasone regimen (see section 4.2) was compared with a standard regimen (placebo plus ondansetron 32 mg intravenously administered on Day 1 plus dexamethasone 20 mg orally on Day 1 and 8 mg orally twice daily on Days 2 to 4).
Em 2 estudos de distribuição aleatória com dupla ocultação que envolveram um total de 1. 094 doentes a fazer quimioterapia, que incluía ≥ 70 mg/ m2 de cisplatina, comparou- se o aprepitant em associação com um regime terapêutico que incluía ondansetron/ dexametasona (ver secção 4. 2) com um regime terapêutico de referência (placebo com 32 mg de ondansetron administrado por via intravenosa no Dia 1 com 20 mg de dexametasona administrados por via oral no Dia 1 e 8 mg administrados por via oral, duas vezes ao dia, nos Dias 2 a 4).
The results were evaluated for each individual study and for the 2 studies combined.
Os resultados foram avaliados para cada estudo individual e para os 2 estudos em associação.
10 A summary of the key study results from the combined analysis is shown in Table 1.
O Quadro 1 mostra um resumo dos resultados essenciais da análise combinada.
Table 1 Percent of Patients Receiving Highly Emetogenic Chemotherapy Responding by Treatment Group and Phase — Cycle 1
Quadro 1 Percentagem de Doentes que Efectuaram Quimioterapia Altamente Emetizante que Responderam, por Grupo e Fase de Tratamento — Ciclo 1
521 )†%
521) †%
(N= 524 )†%%
(N= 524) †%%
Overall (0-120 hours) 25-120 hours
Global (0- 120 horas) 25- 120 horas
(1.6, 12.8) (1.5, 12.6)
(1, 6; 12, 8) (1, 5 12, 6)
* The confidence intervals were calculated with no adjustment for gender and concomitant chemotherapy, which were included in the primary analysis of odds ratios and logistic models. † One patient in the Aprepitant Regimen only had data in the acute phase and was excluded from the overall and delayed phase analyses; one patient in the Standard Regimen only had data in the delayed phase and was excluded from the overall and acute phase analyses.
* Os intervalos de confiança foram calculados sem qualquer ajuste para o sexo e terapêutica concomitante, que foram incluídos na análise primária dos rácios de probabilidade e modelos logísticos. † Um doente no Regime Terapêutico com Aprepitant só teve dados na fase aguda e foi excluído da análise total e da fase tardia; um doente da Terapêutica de Referência só teve dados na fase tardia e foi excluído da análise total e da fase aguda.
The estimated time to first emesis in the combined analysis is depicted by the Kaplan-Meier plot in Figure 1.
11 O tempo calculado para a primeira emese na análise combinada é representado pelo diagrama de Kaplan- Meier na Figura 1.
Figure 1 Percent of Patients Receiving Highly Emetogenic Chemotherapy Who Remain Emesis Free Over Time – Cycle 1
Figura 1 Percentagem de Doentes que Efectuaram Quimioterapia Altamente Emetizante Sem Emese Ao Longo Do Tempo – Ciclo 1
11 In the same 2 clinical studies, 851 patients continued into the Multiple-Cycle extension for up to 5 additional cycles of chemotherapy.
Nos mesmos 2 ensaios clínicos, 851 doentes continuaram na extensão de Ciclos- Múltiplos até 5 ciclos adicionais de quimioterapia.
The efficacy of the aprepitant regimen was maintained during all cycles.
A eficácia do regime terapêutico contendo aprepitant manteve- se durante todos os ciclos.
In a randomised, double-blind study in a total of 866 patients (864 females, 2 males) receiving chemotherapy that included cyclophosphamide 750-1500 mg/ m2; or cyclophosphamide 500-1500 mg/ m2 and doxorubicin (≤ 60 mg/ m2) or epirubicin (≤ 100 mg/ m2), aprepitant in combination with an ondansetron/ dexamethasone regimen (see section 4.2) was compared with standard therapy (placebo plus ondansetron 8 mg orally (twice on Day 1, and every 12 hours on Days 2 and 3) plus dexamethasone 20 mg orally on Day 1).
Num estudo de distribuição aleatória em dupla ocultação que envolveu um total de 866 doentes (864 mulheres, 2 homens) a fazer quimioterapia, que incluía 750- 1500 mg/ m2 de ciclofosfamida; ou 500 - 1500 mg/ m2 de ciclofosfamida e doxorrubicina (≤60 mg/ m2) ou epirrubicina (≤100 mg/ m2), comparou- se o aprepitant em associação com um regime de ondansetron/ dexametasona (ver secção 4. 2) com a terapêutica de referência (placebo e 8 mg de ondansetron administrado por via oral (duas vezes por dia no Dia 1 e de 12 em 12 horas nos Dias 2 e 3) e 20 mg de dexametasona por via oral no Dia 1).
Table 2 Percent of Patients Responding by Treatment Group and Phase — Cycle 1 Moderately Emetogenic Chemotherapy
12 Quadro 2 Percentagem de Doentes que Responderam, por Grupo e Fase de Tratamento — Ciclo 1 Quimioterapia Moderadamente Emetizante
433 )†%
(N= 433) †
(1.6, 15.0) (0.7, 12.7) (-0.4, 13.0)
(1. 6; 15. 0) (0. 7; 12. 7) (- 0. 4; 13. 0)
(10.8, 23.2) (5.1, 15.3) (5.9, 17.5)
(10. 8; 23. 2) (5. 1; 15. 3) (5. 9; 17. 5)
(-1.3, 11.9) (-4.2, 6.8) (-2.6, 10.3)
(- 1. 3; 11. 9) (- 4. 2; 6. 8)
* The confidence intervals were calculated with no adjustment for age category (< 55 years, ≥ 55 years) and investigator group, which were included in the primary analysis of odds ratios and logistic models. † One patient in the Aprepitant Regimen only had data in the acute phase and was excluded from the overall and delayed phase analyses.
* Os intervalos de confiança foram calculados sem qualquer ajuste para a faixa etária (< 55 anos, ≥55 anos) e grupo de investigador, que foram incluídos na análise primária dos rácios de probabilidade e modelos logísticos. † Um doente no Regime Terapêutico com Aprepitant só teve dados na fase aguda e foi excluído da análise total e da fase tardia.
12 The estimated time to first emesis in the study is depicted by the Kaplan-Meier plot in Figure 2.
13 O tempo calculado para o primeiro episódio de vómitos no estudo é representado pelo diagrama de Kaplan- Meier na Figura 2.
Aprepitant Regimen (N=432) Standard Therapy (N=424) 90%
Esquema Aprepitant Regimen (N=432) com Aprepitant (N=432) Terapêutica de Referência( N=424) Standard Therapy (N=424) 90
80% Percent of Patients
80 Percentagem de doentes
In the same clinical study, 744 patients continued into the Multiple-Cycle extension for up to 3 additional cycles of chemotherapy.
No mesmo ensaio clínico, 744 doentes continuaram na extensão de Ciclos- Múltiplos até 3 ciclos adicionais de quimioterapia.
The efficacy of the aprepitant regimen was maintained during all cycles.
A eficácia do regime terapêutico contendo aprepitant, manteve- se durante todos os ciclos.
Fosaprepitant, a prodrug of aprepitant, when administered intravenously is rapidly converted to aprepitant.
O fosaprepitant, um pró- fármaco do aprepitant, quando administrado por via intravenosa é rapidamente convertido a aprepitant.
Plasma concentrations of fosaprepitant are below quantifiable levels within 30 minutes of the completion of infusion.
As concentrações plasmáticas de fosaprepitant estão abaixo dos níveis quantificáveis no período de 30 minutos após finalização da perfusão.
Aprepitant after fosaprepitant administration The AUC of aprepitant following 115 mg of fosaprepitant was equivalent to the AUC of 125 mg of oral aprepitant, while Cmax was 2.5-fold higher.
Aprepitant após administração de fosaprepitant A AUC do aprepitant após a administração de 115 mg de fosaprepitant foi equivalente à AUC de 125 mg de aprepitant por via oral, enquanto que a Cmáx foi 2, 5 vezes superior.
Following a single intravenous dose of fosaprepitant administered as a 15-minute infusion to healthy volunteers the mean AUC0-24hr of aprepitant was 19.8 μ g• hr/ ml and the mean maximal aprepitant concentration was 3.26 μ g/ ml.
Após a administração intravenosa de uma dose única de fosaprepitant numa perfusão de 15 minutos a voluntários saudáveis, a AUC0- 24h do aprepitant foi de 19, 8 µg• h/ ml e a médias das concentrações máximas de aprepitant foi de 3, 26 µg/ ml.
The mean aprepitant plasma concentrations from 4 hours after dosing (including the concentration at 24 hours postdose) were similar between the 125 mg oral aprepitant dose and the 115 mg intravenous fosaprepitant dose.
As concentrações plasmáticas médias de aprepitant desde as 4 horas após administração (incluindo a concentração 24 horas após a administração) foram semelhantes entre a dose de 125 mg de aprepitant por via oral e a dose de 115 mg de fosaprepitant por via intravenosa.
Distribution Aprepitant is highly protein bound, with a mean of 97%.
Distribuição O aprepitant tem uma forte ligação às proteínas, numa média de 97%.
Metabolism Fosaprepitant was rapidly converted to aprepitant in in vitro incubations with liver preparations from humans.
Metabolismo O fosaprepitant foi rapidamente convertido em aprepitant em incubações in vitro com preparações de fígado humano.
Furthermore, fosaprepitant underwent rapid and nearly complete conversion to aprepitant in S9 preparations from other human tissues including kidney, lung and ileum.
Além disso, o fosaprepitant sofreu uma conversão rápida e quase completa a aprepitant em preparações S9 de outros tecidos humanos, incluindo o rim, pulmão e íleon.
Thus, it appears that the conversion of fosaprepitant to aprepitant can occur in multiple tissues.
No ser
In humans, fosaprepitant administered intravenously was rapidly converted to aprepitant within 30 minutes following the end of infusion.
14 humano, o fosaprepitant administrado por via intravenosa foi rapidamente convertido em aprepitant ao fim de 30 minutos após a finalização da perfusão.
13 Aprepitant undergoes extensive metabolism.
O aprepitant sofre uma extensa metabolização.
In healthy young adults, aprepitant accounts for approximately 19% of the radioactivity in plasma over 72 hours following a single intravenous administration 100 mg dose of [14C]-aprepitant prodrug, indicating a substantial presence of metabolites in the plasma.
Em adultos jovens saudáveis, o aprepitant representa aproximadamente 19% da radioactividade do plasma durante 72 horas após a administração intravenosa de uma dose única de 100 mg de pró- fármaco do aprepitant - [14C], indicando uma presença substancial de metabolitos no plasma.
All metabolites observed in urine, faeces and plasma following an intravenous 100 mg [14C]-fosaprepitant dose were also observed following an oral dose of [14C]-aprepitant.
Todos os metabolitos observados na urina, fezes e plasma após a administração intravenosa de uma dose de 100 mg de fosaprepitant - [14C], foram também observados após a administração de uma dose oral de aprepitant - [14C].
Upon conversion of 115 mg of fosaprepitant to aprepitant, 18.3 mg of phosphate is liberated from fosaprepitant.
Aquando da conversão de 115 mg de fosaprepitant em aprepitant, são libertados 18, 3 mg de fosfato do fosaprepitant.
Metabolites are excreted in urine and via biliary excretion in faeces.
Os metabolitos são excretados na urina e nas fezes, através de excreção biliar.
Following a single intravenously administered 100 mg dose of [14C]- fosaprepitant to healthy subjects, 57% of the radioactivity was recovered in urine and 45% in faeces.
Após a administração intravenosa de uma dose única de 100 mg de fosaprepitant - [14C] a indivíduos saudáveis, 57% da radioactividade foi recuperada na urina e 45% foi recuperada nas fezes.
The terminal half-life of aprepitant after oral administration ranged from approximately 9 to 13 hours.
A semi- vida terminal variou aproximadamente entre 9 a 13 horas.
Pharmacokinetics in special populations Fosaprepitant pharmacokinetics has not been evaluated in special populations.
Farmacocinética nas populações especiais A farmacocinética do fosaprepitant não foi avaliada em populações especiais.
No clinically relevant differences in aprepitant pharmacokinetics is expected due to age and gender.
Não são esperadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética do aprepitant devido à idade e ao sexo.
Fosaprepitant has not been evaluated in patients below 18 years of age.
O fosaprepitant não foi avaliado em doentes com idade inferior a 18 anos.
Fosaprepitant is metabolized in various extrahepatic tissues; therefore hepatic insufficiency is not expected to alter the conversion of fosaprepitant to aprepitant.
O fosaprepitant é metabolizado em vários tecidos extra- hepáticos; logo, não se espera que a insuficiência hepática altere a conversão de fosaprepitant em aprepitant.
Mild hepatic insufficiency (Child-Pugh score 5 to 6) does not affect the pharmacokinetics of aprepitant to a clinically relevant extent.
A insuficiência hepática ligeira (5 a 6 na escala de Child- Pugh) não afecta a farmacocinética do aprepitant de forma clinicamente relevante.
No dose adjustment is necessary for patients with mild hepatic insufficiency.
Não é necessário qualquer ajuste da dose nos doentes com insuficiência hepática ligeira.
Conclusions regarding the influence of moderate hepatic insufficiency (Child-Pugh score 7 to 8) on aprepitant pharmacokinetics cannot be drawn from available data.
A partir dos dados disponíveis não é possível retirar conclusões sobre a influência da insuficiência hepática moderada (7 a 8 na escala de Child- Pugh) na farmacocinética do aprepitant.
There are no clinical or pharmacokinetic data in patients with severe hepatic insufficiency (Child-Pugh score > 9).
Não existem dados clínicos ou sobre farmacocinética em doentes com insuficiência hepática grave (> 9 na escala de Child- Pugh).
A single 240 mg dose of oral aprepitant was administered to patients with severe renal insufficiency (CrCl < 30 ml/ min) and to patients with end stage renal disease (ESRD) requiring haemodialysis.
Administrou- se uma dose oral única de 240 mg de aprepitant a doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/ min) e a doentes com doença renal terminal (ESRD) a necessitarem de hemodiálise.
In patients with severe renal insufficiency, the AUC0-∞ of total aprepitant (unbound and protein bound) decreased by 21% and Cmax decreased by 32%, relative to healthy subjects.
Em doentes com insuficiência renal grave, a AUC0- ∞ do aprepitant total (não ligado e ligado às proteínas) diminuiu cerca de 21% e a Cmáx diminuiu cerca de 32%, em comparação com as de indivíduos saudáveis.
Due to modest decreases in protein binding of aprepitant in patients with renal disease, the AUC of pharmacologically active unbound aprepitant was not significantly affected in patients with renal insufficiency compared with healthy subjects.
Devido às moderadas diminuições na ligação do aprepitant às proteínas em doentes com doença renal, a AUC do aprepitant não- ligado farmacologicamente activo não foi significativamente afectada em doentes com insuficiência renal, em comparação com indivíduos saudáveis.
No dose adjustment is necessary for patients with renal insufficiency or for patients with ESRD undergoing haemodialysis.
Não é necessário qualquer ajuste da dose em doentes com insuficiência renal ou nos doentes com ESRD a fazer hemodiálise.
Relationship between concentration and effect Fosaprepitant is a prodrug of aprepitant.
15 Relação entre concentração e efeito O fosaprepitant é um pró- fármaco do aprepitant.
PET imaging studies, using a highly specific NK1-receptor tracer, in healthy young men after administration of oral aprepitant have shown that aprepitant penetrates into the brain and occupies NK1 receptors in a dose-and plasma-concentration-dependent manner.
Através do uso de um sinalizador de elevada especificidade para o receptor NK1, os estudos PET em homens jovens saudáveis após a administração de aprepitant por via oral demonstraram que o aprepitant penetra no cérebro e ocupa os receptores NK1 de modo dependente da dose e da concentração plasmática.
Aprepitant plasma concentrations achieved with the 3-day regimen of oral aprepitant are predicted to provide greater than 95% occupancy of brain NK1 receptors.
Prevê- se que as concentrações plasmáticas de aprepitant atingidas com o regime terapêutico de 3 dias de EMEND causem uma ocupação dos receptores NK1 cerebrais superior a 95%.
The relationship between concentration and effect has not been evaluated after administration of fosaprepitant.
A relação entre concentração e efeito não foi avaliada após a administração de fosaprepitant.
14 5.3 Pre-clinical safety data
5. 3 Dados de segurança pré- clínica
Pre-clinical data obtained with intravenous administration of fosaprepitant and oral administration of aprepitant reveal no special hazard for humans based on conventional studies of single and repeated dose toxicity, genotoxicity (including in vitro tests), and toxicity to reproduction.
Os dados pré- clínicos obtidos com a administração intravenosa de fosaprepitant e a administração oral de aprepitant não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose única e de dose repetida, genotoxicidade (incluindo testes in vitro) e toxicidade reprodutiva.
In laboratory animals, fosaprepitant in non-commercial formulations caused vascular toxicity and hemolysis at concentrations below 1 mg/ ml and higher, dependent on the formulation.
Em animais de laboratório, o fosaprepitant em formulações não destinadas à comercialização causou toxicidade vascular e hemólise em concentrações inferiores e superiores a 1 mg/ ml, dependendo da formulação.
In human washed blood cells also evidence of hemolysis was found with non-commercial formulations at fosaprepitant concentrations of 2.3 mg/ ml and higher, although tests in human whole blood were negative.
Em células sanguíneas humanas lavadas foi também evidenciada hemólise com as formulações não destinadas à comercialização em concentrações de fosaprepitant iguais ou superiores a 2, 3 mg/ ml, apesar de as análises no sangue total terem sido negativas.
No hemolysis was found with the commercial formulation up to a fosaprepitant concentration of 1 mg/ ml in human whole blood and washed human erythrocytes.
Não houve hemólise com a formulação para comercialização até uma concentração de fosaprepitant de 1 mg/ ml no sangue total humano e em eritrócitos humanos lavados.
Carcinogenic potential in rodents was only investigated with orally administered aprepitant.
O potencial carcinogénico em roedores foi apenas investigado com o aprepitant administrado por via oral.
However, it should be noted that the value of the toxicity studies carried out with rodents, rabbit and monkey, including the reproduction toxicity studies, are limited since systemic exposures to fosaprepitant and aprepitant were only similar or even lower than therapeutic exposure in humans.
Contudo, deve ser realçado que o valor dos estudos de toxicidade realizados em roedores, coelho e macaco, incluindo os estudos de toxicidade reprodutiva, são limitados uma vez que as exposições sistémicas ao fosaprepitant e aprepitant foram apenas semelhantes ou mesmo inferiores à exposição terapêutica no ser humano.
In the performed safety pharmacology and repeated dose toxicity studies with dogs, fosaprepitant Cmax and aprepitant AUC values were 4-7 times and 60-70 times, respectively, higher than clinical values.
Nos estudos de farmacologia de segurança e toxicologia de dose repetida realizados com cães, a Cmáx do fosaprepitant e os valores de AUC do aprepitant foram, respectivamente, 4- 7 vezes e 60- 70 vezes superiores aos valores clínicos.
Disodium edetate (E386) Polysorbate 80 (E433) Lactose anhydrous Sodium hydroxide (E524) (for pH adjustment) and/ or Hydrochloric acid diluted (E507) (for pH adjustment)
Edetato dissódico – (E- 386) Polissorbato 80 – (E- 433) Lactose anidra Hidróxido de sódio – (E- 524) (para ajuste do pH) e / ou Ácido clorídrico diluído – (E- 507) (para ajuste do pH)
This medicinal product must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section 6.6..
6. 2 Incompatibilidades
After reconstitution and dilution, chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 24 hours at 25°C.
Após reconstituição ou diluição, foi demonstrada estabilidade química e física durante a utilização num período de 24 horas a 25ºC.
From a microbiological point of view, the product should be used immediately.
Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser usado imediatamente.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 to 8°C.
Se não for usado imediatamente, os tempos de conservação durante a utilização e as condições antes da utilização são da responsabilidade do utilizador e não serão geralmente superiores a 24 horas entre 2 e 8ºC.
For storage conditions of the reconstituted and diluted medicinal product, see section 6.3.
Ver secção 6. 3. para as condições de armazenamento do medicamento reconstituído ou diluído.
15 10 ml Type I clear glass vial with a chlorobutyl or bromobutyl rubber stopper and an aluminum seal with a blue plastic flip off cap.
Frasco para injectáveis transparente de vidro Tipo I de 10 ml com uma rolha de borracha de clorobutilo ou bromobutilo e com um selo em alumínio com uma cápsula de fecho de tipo flip- off de plástico azul.
IVEMEND will be available as a pack of 1 vial of 115 mg fosaprepitant or 10 vials of 115 mg fosaprepitant.
IVEMEND está disponível em embalagens de 1 frasco para injectáveis com 115 mg de fosaprepitant ou 10 frascos para injectáveis com 115 mg de fosaprepitant.
IVEMEND must be reconstituted and then diluted prior to administration.
IVEMEND tem de ser reconstituído e depois diluído antes da administração.
Preparation for intravenous administration:
Preparação para administração intravenosa:
Inject 5 ml sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection into the vial.
Injectar 5 ml de solução para injectáveis de cloreto de sódio 9 mg/ ml (0, 9%) no frasco para injectáveis.
Assure that sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection is added to the vial along the vial wall in order to prevent foaming.
Assegurar que a solução para injectáveis de cloreto de sódio 9 mg/ ml (0, 9%) é adicionada ao longo da parede do frasco para injectáveis para evitar a formação de espuma.
Swirl the vial gently.
Agitar o frasco para injectáveis cuidadosamente.
Avoid shaking and jetting sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection into the vial.
Evitar agitar e fazer um jacto de solução para injectáveis de cloreto de sódio 9 mg/ ml (0, 9%) para dentro do frasco para injectáveis.
Prepare an infusion bag filled with 110 ml of sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection (for example, by adding 10 ml of sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection to a 100 ml sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection infusion bag).
Preparar um saco para perfusão com 110 ml de solução para injectáveis de cloreto de sódio 9 mg/ ml (0, 9%) (por exemplo, adicionando 10 ml de solução para injectáveis de cloreto de sódio 9 mg/ ml (0, 9%) a um saco para perfusão de 100 ml).
Withdraw the entire volume from the vial and transfer it into an infusion bag containing 110 ml of sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection to yield a total volume of 115 ml.
Retirar o volume total do frasco para injectáveis e transferi- lo para um saco de perfusão que contém 110 ml de solução para injectáveis de cloreto de sódio 9 mg/ ml (0, 9%) para obter um volume total de 115 ml.
Gently invert the bag 2-3 times.
Inverter o saco cuidadosamente 2 a 3 vezes.
The medicinal product must not be reconstituted or mixed with solutions for which physical and chemical compatibility has not been established (see section 6.2).
O medicamento não pode ser reconstituído ou misturado com soluções para as quais não se tenha confirmado a estabilidade física e química (ver secção 6. 2).
The appearance of the reconstituted solution is the same as the appearance of the diluent.
O aspecto da solução reconstituída é o mesmo da do solvente.
The medicinal product should be inspected visually for particulate matter and discoloration before administration.
O medicamento deve ser inspeccionado visualmente para detecção de partículas e descoloração antes de ser administrado.
11 January 2008
11 Janeiro 2008
17 ANNEX II
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 3.0 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
O Titular de AIM tem de assegurar que o sistema de farmacovigilância, tal como descrito na versão 3. 0 apresentada no Módulo 1. 8. 1 do Dossier de AIM, está activo e em funcionamento antes e durante a comercialização do medicamento.
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 1.3 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
O Titular de AIM compromete- se a realizar os estudos e actividades de farmacovigilância adicionais detalhadas no Plano de Farmacovigilância, tal como acordado na versão 1. 3 do Plano de Gestão de Risco (PGR) apresentado no Módulo 1. 8. 2 do Dossier de AIM e quaisquer actualizações subsequentes do PGR acordadas pelo CHMP.
In addition, an updated RMP should be submitted:
Deve também ser submetido um PGR actualizado:
When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached At the request of the EMEA
Quando for recebida nova informação que possa ter impacto na actual Especificação de Segurança, no Plano de Farmacovigilância ou nas actividades de minimização do risco
19 ANNEX III
•
LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
Por solicitação da EMEA
IVEMEND 115 mg powder for solution for infusion Fosaprepitant dimeglumine
IVEMEND 115 mg pó para solução para perfusão Fosaprepitant dimeglumina
Disodium edetate, polysorbate 80, lactose anhydrous, NaOH and/ or HCl diluted (for pH adjustment)
Edetato dissódico, polissorbato 80, lactose anidra, NaOH e / ou HCl diluído (para ajuste do pH)
1 vial 10 vials 1 mg/ ml
1 frasco para injectáveis 10 frascos para injectáveis 1 mg/ ml
Intravenous use after reconstitution and dilution.
Via intravenosa após reconstituição e diluição.
22 After reconstitution and dilution:
Após reconstituição e diluição:
EU/ 1/ 07/ 437/ 001 1 x 1 vial EU/ 1/ 07/ 437/ 002 1 x 10 vials
EU/ 1/ 07/ 437/ 001 1 x 1 frasco para injectáveis EU/ 1/ 07/ 437/ 002 1 x 10 frascos para injectáveis
23 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
24 INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
IVEMEND 115 mg powder for solution for infusion Fosaprepitant dimeglumine Intravenous use
IVEMEND 115 mg pó para solução para perfusão Fosaprepitant dimeglumina Via intravenosa
IVEMEND 115 mg powder for solution for infusion fosaprepitant dimeglumine
IVEMEND 115 mg pó para solução para perfusão (fosaprepitant dimeglumina)
Read all of this leaflet carefully before you start taking this medicine. • Keep this leaflet.
Leia atentamente este folheto antes de utilizar este medicamento.
What IVEMEND is and what it is used for 2.
O que é IVEMEND e para que é utilizado 2.
Before you use IVEMEND 3.
Antes de utilizar IVEMEND 3.
How to use IVEMEND 4.
Como utilizar IVEMEND 4.
How to store IVEMEND 6.
Como conservar IVEMEND 6.
WHAT IVEMEND IS AND WHAT IT IS USED FOR
O QUE É IVEMEND E PARA QUE É UTILIZADO
IVEMEND is used along with other medicines to prevent nausea and vomiting caused by chemotherapy treatment (e. g., cancer therapy).
IVEMEND é utilizado em conjunto com outros medicamentos para prevenir as náuseas e os vómitos causados pelos tratamentos de quimioterapia (por ex., tratamento do cancro).
BEFORE YOU USE IVEMEND
Não utilize IVEMEND
Do not use IVEMEND • If you are allergic (hypersensitive) to fosaprepitant (which is converted to aprepitant in your body), aprepitant, or to polysorbate 80 or any of the other ingredients. • With medicines containing pimozide (used to treat psychiatric illnesses), terfenadine and astemizole (used for hay fever and other allergic conditions), cisapride (used for treating gastrointestinal motility disorders).
organismo), aprepitant, ao polissorbato 80 ou a qualquer outro componente de IVEMEND.
Tell your doctor if you are taking these medicines since your treatment must be modified before you start using IVEMEND.
Informe o seu médico se está a tomar estes medicamentos, pois esse tratamento deverá ser modificado antes de começar a utilizar IVEMEND.
Take special care with IVEMEND: • If you have liver disease
Tome especial cuidado com IVEMEND:
Use in children and adolescents Do not give IVEMEND to patients under 18 years of age.
Utilização em crianças e adolescentes Não dê IVEMEND a doentes com menos de 18 anos de idade.
Using IVEMEND with other medicines IVEMEND can affect other medicines both during and after treatment with IVEMEND.
Utilizar IVEMEND com outros medicamentos IVEMEND pode afectar outros medicamentos durante e após o tratamento com IVEMEND.
There are some medicines that should not be taken with IVEMEND or that require a dose adjustment (see also Do not use IVEMEND).
Há alguns medicamentos que não devem ser tomados com IVEMEND, ou que necessitam de um acerto da dose (ver também Não utilize IVEMEND).
IVEMEND should be used with caution with many other medicines.
IVEMEND deve ser usado com precaução com diversos outros medicamentos.
Therefore, before starting treatment, it is important that you tell your doctor about any other medicines or herbal remedies you are taking, have recently taken, or plan to take, even those obtained without a prescription.
Como tal, é importante que, antes de começar a utilizar o medicamento, informe o seu médico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente ou tencionar tomar outros medicamentos ou preparações de plantas medicinais, incluindo os que foram obtidos sem receita médica.
Pregnancy and breast-feeding You should not use IVEMEND during pregnancy unless clearly necessary.
27 Gravidez e aleitamento Não deve usar IVEMEND durante a gravidez a menos que seja manifestamente necessário.
It is important that you tell your doctor if you are pregnant or are planning to become pregnant before receiving IVEMEND.
É importante que diga ao seu médico se está grávida ou se está a planear engravidar antes de utilizar IVEMEND.
26 Birth control medicines may not work when taken with IVEMEND; another form of birth control should be used during treatment with IVEMEND and for up to 2 months after using IVEMEND.
Por isso deverá ser usado outro método de contracepção durante o tratamento com IVEMEND e durante 2 meses após a sua utilização.
It is not known whether IVEMEND is excreted in human milk; therefore, breast-feeding is not recommended during treatment with IVEMEND.
Desconhece- se se IVEMEND é secretado no leite materno; por isso, não se recomenda a amamentação durante o tratamento com IVEMEND.
It is important that you tell your doctor if you are breast-feeding or are planning to breast-feed before receiving IVEMEND.
É importante que diga ao seu médico se está a amamentar ou se está a planear amamentar antes de utilizar IVEMEND.
Driving and using machines It should be taken into account that some people get dizzy and get sleepy after using IVEMEND.
Condução de veículos e utilização de máquinas Deve ter- se em consideração que algumas pessoas sentem tonturas ou sonolência após utilizar IVEMEND.
If you get dizzy or get sleepy, you should avoid driving or operating machines after using IVEMEND.
Se sentir tonturas ou sonolência, não deve conduzir ou utilizar máquinas após utilizar IVEMEND.
(See section 4 POSSIBLE SIDE EFFECTS).
EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS).
HOW TO USE IVEMEND
COMO UTILIZAR IVEMEND