qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The efficacy of pravastatin in patients receiving an immunosuppressant treatment following:
A eficácia da pravastatina em doentes a receber um tratamento imunossupressor após:
Patients were
- Transplante cardíaco foi determinada num estudo prospectivo, aleatorizado, controlado (n = 97).
treated concurrently with either pravastatin (20-40mg) or not, and a standard immunosuppressive regimen of cyclosporin, prednisone and aziathioprine.
Os doentes foram tratados em simultâneo com pravastatina (20- 40 mg) ou sem pravastatina, e um regime terapêutico imunossupressor padrão de ciclosporina, prednisona e azatioprina.
Treatment with pravastatin significantly reduced the rate of cardiac rejection with haemodynamic compromise at one year, improved one -year survival (p=0.025), and lowered the risk of coronary vasculopathy in the transplant as determined by angiography and autopsy (p=0.049).
O tratamento com a pravastatina reduziu significativamente a taxa de rejeição cardíaca com compromisso hemodinâmico ao fim de um ano, melhorou a sobrevivência ao fim de um ano (p = 0, 025), e reduziu o risco de vasculopatia coronária no transplante conforme determinado por angiografia e autópsia (p = 0, 049).
- Renal transplant was assessed in one prospective not controlled, not randomised study (n=48) of 4
- Transplante renal foi determinada num estudo prospectivo, não controlado, não aleatorizado,
months duration.
(n = 48) com a duração de 4 meses.
Patients were treated concurrently with either pravastatin (20 mg) or not, and a standard immunosuppressive regimen of cyclosporin, and prednisone.
Os doentes foram tratados em simultâneo com pravastatina (20 mg) ou sem pravastatina, e um regime terapêutico imunossupressor padrão de ciclosporina e prednisona.
In patients following kidney transplantation, pravastatin significantly reduced both the incidence of multiple rejection episodes and the incidence of biopsy-proved acute rejection episodes, and the use of pulse injections of both prednisolone and Muromonab-CD3.
Nos doentes com transplante renal, a pravastatina reduziu significativamente a incidência de episódios de rejeição múltipla e a incidência de episódios agudos de rejeição provados por biópsia e o uso de injecções pulsáteis de prednisolona e Muromonab- CD3.
Pravastatin is administered orally in the active form.
A pravastatina é administrada por via oral na forma activa.
It is rapidly absorbed; peak serum levels are achieved 1 to 1.5 hours after ingestion.
É absorvida rapidamente; os níveis séricos máximos são atingidos 1 a 1, 5 hora após a administração.
On average, 34% of the orally administered dose is absorbed, with an absolute bioavailability of 17%.
Em média, 34% da dose administrada por via oral é absorvida, com uma biodisponibilidade absoluta de 17%.
The presence of food in the gastrointestinal tract leads to a reduction in the bioavailability, but the cholesterol-lowering effect of pravastatin is identical whether taken with or without food.
A presença de alimentos no tracto gastrintestinal leva a uma redução na biodisponibilidade, mas o efeito da pravastatina na redução do colesterol é idêntico, quer seja administrada com ou sem alimentos.
After absorption, 66% of pravastatin undergoes a first-pass extraction through the liver, which is the primary site of its action and the primary site of cholesterol synthesis and clearance of LDL-
Após a absorção, 66% da pravastatina sofre uma extracção na primeira passagem através do fígado, o seu local de acção principal e o local principal de síntese do colesterol e de depuração do colesterol LDL.
In vitro studies demonstrated that pravastatin is transported into hepatocytes and with substantially less intake in other cells.
Os estudos in vitro demonstraram que a pravastatina é transportada para os hepatócitos e com substancialmente menor quantidade noutras células.
In view of this substantial first pass through the liver, plasma concentrations of pravastatin have only a limited value in predicting the lipid-lowering effect.
Devido a este efeito substancial de primeira passagem no fígado, as concentrações plasmáticas de pravastatina têm somente um valor limitado na previsão do efeito de redução dos lípidos.
The plasma concentrations are proportional to the doses administered.
As concentrações plasmáticas são proporcionais às doses administradas.
About 50% of circulating pravastatin is bound to plasma proteins.
Cerca de 50% da pravastatina circulante está ligada às proteínas plasmáticas.
The volume of distribution is about 0.5 l/kg.
O volume de distribuição é de cerca de 0, 5 l/ kg. EMEA 2004 CPMP/ 6214/ 03
A small quantity of pravastatin passes into the human breast milk.
Uma pequena quantidade de pravastatina passa para o leite humano materno.
Pravastatin is not significantly metabolised by cytochrome P450 nor does it appear to be a substrate or an inhibitor of P-glycoprotein but rather a substrate of other transport proteins.
A pravastatina não é metabolizada de modo significativo pelo citocromo P450 nem parece ser um substrato ou um inibidor da glicoproteína- P, mas antes um substrato de outras proteínas de transporte.
Following oral administration, 20% of the initial dose is eliminated in the urine and 70% in the faeces.
Após a administração por via oral, 20% da dose inicial é eliminada na urina e 70% nas fezes.
Plasma elimination half-life of oral pravastatin is 1.5 to 2 hours.
A semi - vida de eliminação plasmática da pravastatina por via oral é de 1, 5 a 2 horas.
After intravenous administration, 47% of the dose is eliminated by the renal excretion and 53% by biliary excretion and biotransformation.
Após a administração intravenosa, 47% da dose é eliminada por excreção renal e 53% por excreção biliar e biotransformação.
The major degradation product of pravastatin is the 3-α- hydroxy isomeric metabolite.
O principal produto de degradação da pravastatina é o metabolito isómero 3- α- hidroxi.
This metabolite has one-tenth to one-fortieth the HMG-CoA reductase inhibitor activity of the parent compound.
Este metabolito tem desde a décima parte até à quadragésima parte da actividade inibidora da redutase da HMG- CoA do composto parente.
The systemic clearance of pravastatin is 0.81 l/H/kg and the renal clearance is 0.38 l/H/kg indicating tubular secretion.
A depuração sistémica da pravastatina é de 0, 81 l/ H/ kg e a depuração renal é de 0, 38 l/ H/ kg, indicando secreção tubular.
Populations at risk:
População em risco:
Systemic exposure to pravastatin and metabolites in patients with alcoholic cirrhosis is enhanced by about 50% comparatively to patient with normal liver function.
Falência hepática: a exposição sistémica à pravastatina e metabolitos nos doentes com cirrose alcoólica é potenciada em cerca de 50% em comparação com doentes com função hepática normal.
No significant modifications were observed in patients with mild renal impairment.
Insuficiência renal: não foram observadas modificações significativas em doentes com insuficiência renal ligeira.
However severe and moderate renal insufficiency may lead to a two fold increase of the systemic exposure to pravastatin and metabolites.
No entanto, insuficiência renal grave e moderada pode levar a um aumento de duas vezes da exposição sistémica à pravastatina e metabolitos.
Based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity and toxicity on reproduction, there are no other risks for the patient than those expected due to the pharmacological mechanism of action.
Com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida e toxicidade reprodutiva, não existem outros riscos para o doente que não sejam os esperados pelo seu mecanismo de acção.
Repeated dose studies indicate that pravastatin may induce varying degrees of hepatotoxicity and myopathy; in general, substantive effects on these tissues were only evident at doses 50 or more times the maximum human mg/kg dose.
Os estudos de dose repetida indicam que a pravastatina pode induzir vários graus de hepatotoxicidade e miopatia; no geral, os efeitos substanciais nestes tecidos apenas foram evidentes com doses 50 ou mais vezes a dose máxima em mg/ kg no homem.
In vitro and in vivo genetic toxicology studies have shown no evidence of mutagenic potential.
Os estudos de toxicologia genética in vitro e in vivo não mostraram evidência de potencial mutagénico.
In mice, a 2-year carcinogenicity study with pravastatin demonstrates at doses of 250 and 500 mg/kg/day (≥ 310 times the maximum human mg/kg dose), a statistically significant increases in the incidence of hepatocellular carcinomas in males and females, and lung adenomas in females only.
Em ratinhos, um estudo de carcinogenicidade de 2 anos, demonstrou, com a administração de doses de pravastatina de 250 e 500 mg/ kg/ dia (≥ 310 vezes a dose máxima em mg/ kg no homem), aumentos estatisticamente significativos nas incidências de carcinomas hepatocelulares em machos e fêmeas, e de adenomas do pulmão apenas em fêmeas.
In rats a 2-year carcinogenicity study demonstrates at a dose of 100mg/kg/day (125 times the maximum human mg/kg/dose) a statistically significant increase in the incidence of hepatocellular carcinomas in males only.
Em ratos, um estudo de carcinogenicidade de 2 anos, demonstrou, na dose de 100 mg/ kg/ dia (125 vezes a dose máxima em mg/ kg no homem), um aumento estatisticamente significativo na incidência de carcinomas hepatocelulares, apenas em machos.
[To be implemented nationally]
[Para ser implementado a nível nacional]
CPMP/6214/03 6.3 Shelf life
6. 3 Prazo de validade
27/28
[Para ser implementado a nível nacional]
EMEA 2004
EMEA 2004 CPMP/ 6214/ 03 6. 4 Precauções especiais de conservação
[To be implemented nationally]
29/ 30
6.4 Special precautions for storage
[Para ser implementado a nível nacional]
[To be implemented nationally]
6. 5 Natureza e conteúdo do recipiente
6.5 Nature and contents of container
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
Not all pack sizes may be marketed [To be implemented nationally]
[Para ser implementado a nível nacional]
6.6 Instructions for use and handling
6. 6 Instruções de utilização e manipulação < e eliminação >
DATE OF FIRST AUTHORIZATION/RENEWAL OF AUTHORIZATION
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/ RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
DATE OF (PARTIAL) REVISION OF THE TEXT
DATA DA REVISÃO (PARCIAL) DO TEXTO
28/28
30/ 30
London, 10 April 2006 EMEA/ 85997/ 2006
Londres, 10 de Abril de 2006 EMEA/ 85981/ 2006
SUMMARY INFORMATION ON REFERRAL OPINION
INFORMAÇÃO RESUMIDA SOBRE O PARECER RELATIVO AO
PURSUANT TO ARTICLE 30 OF COUNCIL DIRECTIVE 2001/ 83/ EC FOR
PROCEDIMENTO DE CONSULTA NOS TERMOS DO ARTIGO 30. º DA DIRECTIVA 2001/ 83/ CE DO CONSELHO RELATIVO AO
Prograf and associated names (See Annex I)
Prograf e designações associadas (ver Anexo I)
Tacrolimus
Denominação Comum Internacional (DCI): tacrolimus
Tacrolimus is a macrolide immunosuppressant belonging to the pharmacological class of the calcineurin inhibitors.
O tacrolimus é um imunossupressor dos macrólidos pertencente à classe farmacológica dos inibidores da calcineurina.
Different Summaries of Product Characteristics (SPC) had been authorised, based on national, divergent decisions from the authorisations in the EU Member States.
Diferentes Resumos das Características do Medicamento (RCM) foram autorizados com base em decisões nacionais divergentes das autorizações nos Estados- Membros da União Europeia.
On 23 march 2005, Fujisawa GmbH on behalf of all the Marketing Authorisation Holders (see Annex 1 of Opinion) presented to the EMEA a referral under Article 30 of Directive 2001/ 83/ EC, as amended, in order to harmonise the national SPCs of the medicinal product Prograf and associated names.
Em 23 de Março de 2005, a Fujisawa GmbH, em nome de todos os titulares dea autorizações de introdução no mercado (ver anexo 1 do parecer), requereu à EMEA, nos termos do artigo 30. º da Directiva 2001/ 83/ CE, com a última redacção que lhe foi dada, a harmonização dos RCM nacionais relativamente ao medicamento Prograf e denominações associadas.
The referral procedure started on 29 April 2005.
O procedimento teve início em 29 de Abril de 2005.
The CHMP having considered the Rapporteur and the Co-Rapporteur assessment reports, the scientific discussion within the Committee and the comments from the Marketing Authorisation Holders (MAH), was of the opinion that the benefit/ risk ratio of Prograf and associated names is considered to be positive in the following indications:
O CHMP, após ter analisado os relatórios de avaliação do Relator e do Co- relator, a discussão científica em sede do Comité e as observações dos titulares das Autorizações de Introdução no Mercado (AIM), emitiu o parecer de que a relação benefício/ risco do Prograf e denominações associadas é considerada positiva para as seguintes indicações:
Prophylaxis of transplant rejection in liver, kidney or heart allograft recipients.
Profilaxia da rejeição do transplante nos receptores de transplante alogénico de fígado, rim ou coração.
Treatment of allograft rejection resistant to treatment with other immunosuppressive medicinal products.
Tratamento da rejeição do transplante alogénico resistente às terapêuticas com outros medicamentos imunossupressores.
The CHMP gave a positive opinion on 26 January 2006 recommending the harmonisation of the SPC for Prograf and associated names.
Em 26 de Janeiro de 2006, o CHMP emitiu um parecer favorável e recomendou a harmonização do RCM do Prograf e denominações associadas.
The list of product names concerned is given in Annex I.
A lista das denominações do medicamento abrangidas está contida no Anexo I.
The scientific conclusions are provided in Annex II together with the amended SPC in Annex III.
As conclusões científicas encontram- se no Anexo II, e a nova redacção do RCM no Anexo III.
A Decision was issued by the European Commission on 10/ 04/ 06.
A Decisão foi emitida pela Comissão Europeia em 10/ 04/ 2006.
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORMS, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCT, ROUTES OF ADMINISTRATION, MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
LISTA DAS DENOMINAÇÕES, FORMAS FARMACÊUTICAS, DOSAGENS, VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DOS MEDICAMENTOS, < DO( S) REQUERENTE( S) > TITULARES DAS AUTORIZAÇÕES DE INTRODUÇÃO NO MERCADO NOS ESTADOS- MEMBROS, NA NORUEGA E NA ISLÂNDIA
Linzerstraße 221 – 227 1140 Vienna Austria
221- 227 A- 1140 Wien Áustria
Concentrate for Solution for Infusion
Concentrado para solução para perfusão
Hard Capsules
Cápsula
61 81673 München Germany
61 D- 81673 München Alemanha
Czech Republic
Républica Checa
Meteor Office Centre Park Sokolovská 100/ 94 186 00 Praha 8 Czech Republic
Astellas Pharma s. r. o Meteor Office Centre Park Sokolovská 100/ 94 186 00 Praha 8 Républica Checa
Czech Republic
3 Républica Checa
3 Germany
Alemanha
Denmark
4 Dinamarca
Tatoiou Street Lamia National Road 14671 Nea Erythrea Greece
Tatoiou Street Lamia National Road 14671 Nea Erythrea Grécia
Tatoiou Street Lamia NationalRoad 14671 Nea Erythrea Greece
Tatoiou Street Lamia National Road 14671 Nea Erythrea Grécia
Astellas Pharma S. A Paseo del Club Deportivo n°1, Bloque 14 28223 Pozuelo de Alarcón (Madrid) Spain
Paseo del Club Deportivo n° 1, Bloque 14 28223 Pozuelo de Alarcón (Madrid) Espanha
Spain
5 Espanha
Astellas Pharma S. A Paseo del Club Deportivo n°1, Bloque 14 28223 Pozuelo de Alarcón (Madrid) Spain
Paseo del Club Deportivo n° 1, Bloque 14 28223 Pozuelo de Alarcón (Madrid) Espanha Espanha
5 Finland
Finlândia
114 rue Victor Hugo 92300 Levallois Perret France
114 rue Victor Hugo 92300 Levallois Perret França
France
6 França
61 81673 München Germany
61 81673 München Alemanha
6 Hungary
Hungria
Ireland
7 Irlanda
Via delle Industrie 1 20061 Carugate (Milano) Italy
Astellas Pharma S. p. A Via delle Industrie 1 20061 Carugate (Milano) Itália
7 Italy
Itália
Luxembourg
8 Luxemburgo
Postbus 108 2350 AC Leiderdorp The Netherlands
Postbus 108 2350 AC Leiderdorp Países Baixos
8 The Netherlands
Países Baixos
Norway
9 Noruega
10 Slovenia
Eslovénia
Wolfova 1 1000 Ljubljana Slovenia
Wolfova 1 1000 Ljubljana Eslovénia
Sweden
11 Suécia
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY (IES) OF PRODUCT CHARACTERISTICS PRESENTED BY THE EMEA
CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS DA ALTERAÇÃO DO( S) RESUMO( S) DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO APRESENTADOS PELA EMEA
13 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
13 CONCLUSÕES CIENTÍFICAS
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF PROGRAF / PROGRAFT HARD CAPSULES AND CONCENTRATE FOR INFUSION
RESUMO DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DE PROGRAF / PROGRAFT CÁPSULAS DURAS E CONCENTRADO PARA PERFUSÃO
Due to the fact that the original product Prograf and associated names does not have the same Summary of Product Characteristics (SPC) in the various Member States in the European Union and due to divergent national decisions, a harmonisation of the SPC for Prograf and associated names, throughout Europe became necessary.
O facto de o medicamento original Prograf e denominações associadas não possuírem o mesmo Resumo das Características do Medicamento (RCM) nos diversos Estados- Membros da União Europeia, devido a decisões nacionais divergentes, tornou necessária uma harmonização do RCM do Prograf e denominações associadas em toda a Europa.
Fujisawa GmbH acting on behalf of all Marketing Authorisation holders (see Annex I) has applied for harmonisation according to Article 30 of Directive 2001/ 83/ EC, as amended, of their products Prograf and associated names 0.5, 1 and 5 mg hard capsules (oral use) and Prograf and associated names 5 mg/ ml concentrate for infusion (intravenous use).
A Fujisawa GmbH, em nome de todos os titulares da autorização de introdução no mercado (ver anexo I), requereu, nos termos do artigo 30. º da Directiva 2001/ 83/ CE, com a última redacção que lhe foi dada, a harmonização dos seus produtos Prograf e denominações associadas, cápsulas duras 0, 5 mg, 1 mg e 5 mg (via oral), e Prograf e denominações associadas, concentrado para perfusão 5 mg/ ml (via intravenosa).
Quality aspects do not form part of the current arbitration procedure.
Os aspectos qualitativos não fazem parte do presente procedimento de arbitragem.
However, the following efficacy and safety issues were addressed:
Contudo, foram abordadas as seguintes questões de eficácia e segurança:
• Efficacy issues
• Questões de eficácia
Kidney transplantation:
Transplantação renal:
The efficacy of tacrolimus for kidney transplantation has been investigated in a number of studies and different regimens and can nowadays be regarded as a well-established treatment option, both for primary immunosuppression and for rescue therapy.
A eficácia do tacrolimus na transplantação renal foi investigada numa série de estudos e em diferentes regimes, podendo ser considerado, actualmente, uma opção de tratamento bem estabelecida, tanto para a imunossupressão primária como para a terapêutica de resgate.
Small numbers of children were included in various trials; however, there also exists one randomised controlled (vs. cyclosporine micro-emulsion and in combination with corticosteroids and azthioprine) 6-months paediatric study.
Pequenos números de crianças foram incluídos em diversos ensaios, embora exista igualmente um estudo pediátrico controlado com distribuição aleatória (vs. ciclosporina para microemulsão em combinação com corticosteróides e azatioprina) de seis meses.
This should be dealt with as a follow-up request.
Todavia, a ausência de dados a longo prazo constitui um obstáculo à sua indicação para problemas pediátricos renais, aspecto que deve ser tratado como um pedido de seguimento.
Heart transplantation in adults:
Transplantação cardíaca em adultos:
This has been done mainly by long time experience with the drug at different centres in Europe and the US.
O tacrolimus afirmou- se como uma alternativa à ciclosporina na imunossupressão na sequência de transplantação cardíaca, principalmente através da experiência adquirida com o medicamento ao longo de muito tempo, em diferentes centros na Europa e nos Estados Unidos.
Data from “ The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation” (ISHLT) confirm the findings of the MAH’ s pivotal study in primary heart transplantation as well as the results of an array of small, single centre, open, randomized/ non- randomized studies.
Os dados constantes do “ The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation ” [Registo da Sociedade Internacional para a Transplantação Cardíaca e Pulmonar] (ISHLT) confirmam as conclusões do estudo central do titular da autorização de introdução no mercado sobre a transplantação cardíaca primária, bem como os resultados de uma série de pequenos estudos monocêntricos, abertos e de distribuição aleatória/ não aleatória.
Based on these data the efficacy of tacrolimus appears to be well established.
Com base nestes dados, a eficácia do tacrolimus afigura- se bem estabelecida.
In treatment of acute rejection the therapeutic regimen with tacrolimus has been proven to provide either a significantly improved histological endomyocardial biopsy grading of rejection or a resolution of rejection.
No tratamento da rejeição aguda, comprovou- se que o regime terapêutico com tacrolimus melhora significativamente os riscos de rejeição histológica observados na biopsia do endomiocárdio ou a resolução de rejeição.
Most of the data supporting this indication are as expected retrospective.
A maior parte dos dados que corroboram esta indicação são, como é natural, retrospectivos.
But in a scenario where re-transplantation or death is a likely outcome a more liberal attitude toward the indication is in place.
Mas, num cenário em que a retransplantação ou a morte são os desfechos prováveis, justifica- se uma atitude mais liberal em relação à indicação.
Heart transplantation in paediatric patients:
Transplantação cardíaca em pacientes pediátricos:
Data on cardiac transplantation in children are sparse due to the low number of transplantations performed each year.
14 Os dados sobre a transplantação cardíaca em crianças são parcos, devido ao reduzido número de transplantes realizados anualmente.
The ISHLT’ s annual report therefore adds important information to the use of heart transplantation in children.
Em consequência, o relatório anual do ISHLT fornece importantes informações sobre o recurso à transplantação cardíaca em crianças.
As shown in both the published data and the ISHLT’ s annual report tacrolimus can substitute ciclosporin as primary immunosuppression therapy.
Como se observa tanto nos dados publicados como no relatório anual do ISHLT, o tacrolimus pode substituir a ciclosporina como terapêutica de imunossupressão primária.
In treatment of acute rejection the therapeutic regiment with tacrolimus has been proven to provide either a significantly improved histological endomyocardial biopsy grading of rejection or a resolution of rejection.
No tratamento da rejeição aguda, comprovou- se que o regime terapêutico com tacrolimus melhora significativamente os riscos de rejeição histológica observados na biopsia do endomiocárdio ou a resolução de rejeição.
But in a scenario
A maior parte dos dados que suportam esta indicação são, como é natural, retrospectivos.
14 where re-transplantation or death is a likely outcome a more liberal attitude toward the indication is in place.
Mas, num cenário em que a retransplantação ou a morte são os desfechos prováveis, justifica- se uma atitude mais liberal em relação à indicação.
Liver transplantation:
Transplantação hepática:
There is consistent evidence across many small and some moderate sized clinical trials that tacrolimus is an effective maintenance immunosuppressant when used as part of a multi-agent regimen.
Muitos ensaios clínicos de dimensão pequena e moderada demonstraram consistentemente que o tacrolimus é um imunossupressor de manutenção eficaz, quando utilizado num regime multiagentes.
In head to head comparisons with ciclosporin it appears to have a modest efficacy advantage.
Em comparações caso a caso com a ciclosporina, afigura- se que o tacrolimus é ligeiramente mais eficaz.
That contention is also supported by a greater number of patients who need rescue therapy switching from ciclosporin to tacrolimus than the other way around.
Esta observação é igualmente apoiada pelo facto de ser maior o número de pacientes com necessidade de terapêutica de resgate que mudam da ciclosporina para o tacrolimus, do que o inverso.
It would seem appropriate to recognise the de facto situation that tacrolimus is used in primary and rescue situations as an immunosupressant in liver transplantation and grant an appropriate therapeutic indication.
Seria conveniente reconhecer a situação de facto de o tacrolimus ser utilizado em situações primárias e de resgate como imunossupressor na sequência de transplantes hepáticos e conferir- lhe uma indicação terapêutica adequada.
Other allografts (lung, pancreas and intestines)
Outros transplantes (pulmões, pâncreas e intestino)
Dosage recommendations are provided for rejection therapy, concerning “ other allografts”.
Há posologias recomendadas para terapêutica de rejeição relativas a “ outros transplantes alogénicos ”.
These dose recommendations for lung, pancreas and intestinal transplantation are based on limited prospective clinical trial data.
As posologias recomendadas para os transplantes de pulmão, pâncreas e intestino são baseadas em estudos clínicos prospectivos limitados.
Several amendments to the SPC were introduced, in particular pertaining clinical indications (4.1) and the section on posology and method of administration (4.2).
Foram introduzidas diversas alterações no RCM, nomeadamente no que respeita às indicações clínicas (4. 1) e na secção relativa à posologia e método de administração (4. 2).
In addition, findings on clinical pharmacology were introduced in the sections on special warnings and precautions for use (4.4), interaction with other medicinal products and other forms of interaction (4.5) and the section on pharmacokinetic properties (5.2).
Além disso, foram introduzidas nas secções relativas a advertências e precauções especiais de utilização (4. 4), interacções medicamentosas e outras formas de interacção (4. 5), bem como propriedades farmacocinéticas (5. 2).
• Safety issues
• Questões relativas à segurança
The safety database for tacrolimus is fragmented and uncertain.
A base de dados de segurança para o tacrolimus é fragmentada e pouco segura.
The clinical trials conducted in indications other than liver and kidney transplantation have been quite small and seem to have been investigator driven rather then driven by the MAH.
Os ensaios clínicos realizados para indicações diferentes da transplantação hepática e renal foram de pequena dimensão e, aparentemente, mais orientados pelo investigador do que pelo titular da autorização de introdução no mercado.
Even the trials in liver and kidney transplantation were of only moderate size.
Mesmo os ensaios relativos à transplantação hepática e renal tiverem uma dimensão moderada.
Of note is the probable greater propensity of tacrolimus and ciclosporin to cause glucose intolerance and clinically manifest diabetes mellitus.
Importa notar a provável maior propensão do tacrolimus e da ciclosporina para provocarem intolerância à glucose e diabetes mellitus clinicamente manifestos.
The consequences of long-term immunosuppression, infections and tumour formation, are likely to increase with time, but this issue was not addressed.
É provável que as consequências da imunossupressão a longo prazo, infecções e formação de tumores, aumentem com o tempo, mas esta questão não foi abordada.
Only anecdotal descriptions of isolated patients or small numbers of patients in differing organ transplant indications were provided.
Apenas foram fornecidas descrições episódicas de pacientes isolados ou de pequenos números de pacientes com indicações de transplante de órgãos diferentes.
The long-term safety profile of tacrolimus has not been systematically studied.
O perfil de segurança a longo prazo do tacrolimus não foi estudado de forma sistemática.
Several amendments to various sections of the SPC were introduced.
15 Foram introduzidas diversas alterações a diferentes secções do RCM.
Section on contraindications (4.3) remained unchanged.
A secção relativa às contra- indicações (4. 3) manteve- se inalterada.
A wording modification was introduced to section on pregnancy and lactation (4.6) in order to add clarity and to put it in line with the guideline on summary of product characteristics.
Na secção relativa à gravidez e aleitamento (4. 6), a redacção foi alterada, com o objectivo de a clarificar e de a conformar à linha de orientação relativa ao resumo das características do medicamento.
Inconsistencies between section 4.6 (Pregnancy and lactation) and section 5.3 (Preclinical safety data) have been corrected and more information has been included on male fertility.
Foram corrigidas incoerências entre a secção 4. 6 (Gravidez e aleitamento) e a secção 5. 3 (Dados de segurança pré- clínica) e foram incluídas novas informações relativas à fertilidade masculina.
Section on undesirable effects (4.8) was brought in line with the guideline on summary of product characteristics.
A secção relativa aos efeitos indesejáveis (4. 8) foi harmonizada com a linha de orientação relativa ao resumo das características do medicamento.
Classification and terminology were amended according to the MedDRA system organ class.
A classificação e a terminologia foram alteradas em conformidade com as classes de órgãos do sistema MedDRA.
15 Based on the documentation submitted by the MAH and the scientific discussion within the Committee, the CPMP considered that the benefit/ risk ratio of Prograf and associated names is favourable for use relating to:
Com base na documentação apresentada pelo TAIM e na discussão científica no seio do Comité, o CPMP considerou que a relação benefício / risco do Prograf e denominações associadas é favorável relativamente a:
- Prophylaxis of transplant rejection in liver, kidney or heart allograft recipients.
- Profilaxia da rejeição do transplante nos receptores do transplante alogénico de fígado, rim
- Treatment of allograft rejection resistant to treatment with other immunosuppressive medicinal
- Tratamento da rejeição do transplante alogénico resistente às terapêuticas com outros
products.
FUNDAMENTOS
The divergences identified at the start of the referral have been resolved.
PARA A ALTERAÇÃO DO( S) RE
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY(IES) OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
CARACTERÍSTICAS DO( S) MEDICAMENTO( S), ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO
• the scope of the referral was the harmonisation of the Summaries of Products Characteristics, • the Summary of Products Characteristic, Labelling and Package Leaflet proposed by the Marketing Authorisation Holders has been assessed based on the documentation submitted and the scientific discussion within the Committee,
• o procedimento específico visava a harmonização dos Resumos das Características dos Medicamentos; • o Resumo das Características do Medicamento, a Rotulagem e o Folheto Informativo propostos pelos titulares da autorização de introdução no mercado foi avaliado com base na documentação apresentada e no debate científico no âmbito do Comité,
the CHMP has recommended the amendment of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics, Labelling and Package Leaflet are set out in Annex III of the CHMP Opinion for Prograf and associated names (see Annex I).
o CPMP recomendou a alteração das autorizações de introdução no mercado cujos resumo das características do medicamento, rotulagem e folheto informativo constam do anexo III do parecer do CHMP sobre o Prograf e denominações associadas (ver anexo I).
Prograf and associated names (see Annex I) 0.5 mg hard capsules Prograf and associated names (see Annex I) 1 mg hard capsules Prograf and associated names (see Annex I) 5 mg hard capsules
Prograf e nomes associados (ver Anexo I) 0. 5 mg cápsulas duras Prograf e nomes associados (Ver Anexo I) 1 mg cápsulas duras Prograf e nomes associados (ver Anexo I) 5 mg cápsulas duras
Prophylaxis of transplant rejection in liver, kidney or heart allograft recipients.
Profilaxia da rejeição do transplante nos receptores do transplante alogénico de fígado, rim ou coração.
< Invented name > therapy requires careful monitoring by adequately qualified and equipped personnel.
A terapêutica com < Nome (de fantasia) do medicamento > requer uma monitorização cuidadosa por pessoal adequadamente equipado e qualificado.
The medicinal product should only be prescribed, and changes in immunosuppressive therapy initiated, by physicians experienced in immunosuppressive therapy and the management of transplant patients.
O medicamento apenas deve ser prescrito e as alterações na terapêutica imunossupressora iniciadas por médicos com experiência da terapêutica imunossupressora e no controlo de doentes transplantados.
General considerations The recommended initial dosages presented below are intended to act solely as a guideline .< Invented name > dosing should primarily be based on clinical assessments of rejection and tolerability in each patient individually aided by blood level monitoring (see below for recommended target whole blood trough concentrations).
A dose de < Nome (de fantasia) do medicamento > deve ser baseada em primeiro lugar na avaliação clínica da rejeição e tolerabilidade de cada doente, auxiliada pela monitorização dos parâmetros sanguíneos (ver recomendações sobre a concentração pretendida no sangue total).
If clinical signs of rejection are apparent, alteration of the immunosuppressive regimen should be considered .< Invented name > can be administered intravenously or orally.
Se os sinais clínicos de rejeição forem aparentes, deve ser considerado a alteração do regime imunossupressor. < Nome (de fantasia) do medicamento > pode ser administrado por via intravenosa ou oral.
In general, dosing may commence orally; if necessary, by administering the capsule contents suspended in water, via nasogastric tubing .< Invented name > is routinely administered in conjunction with other immunosuppressive agents in the initial post-operative period.
Por rotina, < Nome (de fantasia) do medicamento > é administrado conjuntamente com outros agentes imunossupressores no período pós- operatório inicial.
The< Invented name > dose may vary depending upon the immunosuppressive regimen chosen.
A dose de < Nome (de fantasia) do medicamento > pode variar, dependendo do regime imunossupressor escolhido.
Method of administration It is recommended that the oral daily dose be administered in two divided doses (e. g. morning and evening).
18 Recomenda- se que a dose oral diária seja administrada em duas tomas divididas (p. ex.: de manhã e à noite).
Capsules should be taken immediately following removal from the blister.
As cápsulas devem ser tomadas imediatamente a seguir a serem retiradas do blister.
Capsules should generally be administered on an empty stomach or at least 1 hour before or 2 to 3 hours after a meal, to achieve maximal absorption (see section 5.2).
Geralmente, as cápsulas devem ser administradas, com o estômago vazio ou pelo menos 1 hora antes, ou 2 – 3 horas após as refeições, para que seja atingida a absorção máxima (ver secção 5. 2).
18 To suppress graft rejection, immunosuppression must be maintained; consequently, no limit to the duration of oral therapy can be given.
Duração do tratamento De modo a suprimir a rejeição do órgão transplantado, deve ser mantida a imunossupressão; consequentemente não pode ser estabelecido qualquer limite quanto à duração da terapêutica oral.
Dosage recommendations – Liver transplantation Prophylaxis of transplant rejection - adults Oral< Invented name > therapy should commence at 0.10 - 0.20 mg/kg/day administered as two divided doses (e.g. morning and evening).
Posologias recomendadas - Transplantação hepática Profilaxia da rejeição do transplante - adultos A terapêutica oral com < Nome (de fantasia) do medicamento > pode iniciar- se com doses de 0. 10- 0. 20 mg/ kg/ dia, divididas em duas tomas (p. ex.: de manhã e à noite).
Administration should commence approximately 12 hours after the completion of surgery.
A administração pode iniciar- se aproximadamente 12 horas após a conclusão da cirurgia.
If the dose cannot be administered orally as a result of the clinical condition of the patient, intravenous therapy of 0.01 - 0.05 mg/ kg/ day should be initiated as a continuous 24-hour infusion.
Se a administração não puder ser feita por via oral devido ao estado clínico do doente, deve ser iniciada a terapêutica intravenosa com 0. 01- 0. 05 mg/ kg/ dia, por perfusão contínua de 24 horas.
Prophylaxis of transplant rejection - children An initial oral dose of 0.30 mg/ kg/ day should be administered in two divided doses (e. g. morning and evening).
Profilaxia da rejeição do transplante – crianças Deve ser administrada por via oral uma dose inicial de 0. 30 mg/ kg/ dia, dividida em duas tomas (p. ex.: de manhã e à noite).
If the clinical condition of the patient prevents oral dosing, an initial intravenous dose of 0.05 mg/ kg/ day should be administered as a continuous 24-hour infusion.
Se o estado clínico do doente for impeditivo da terapêutica oral, deve então ser administrada uma dose intravenosa inicial de 0. 05 mg/ kg/ dia, em perfusão contínua de 24 horas.
Dose adjustment during post-transplant period in adults and children< Invented name > doses are usually reduced in the post-transplant period.
Ajustamentos posológicos durante o período pós- transplante em adultos e crianças Normalmente, no período pós- transplante, as doses de < Nome (de fantasia) do medicamento > são reduzidas.
It is possible in some cases to withdraw concomitant immunosuppressive therapy, leading to< Invented name > monotherapy.
Em alguns casos é possível descontinuar a terapêutica imunossupressora concomitante, baseando- se o tratamento com < Nome (de fantasia) do medicamento > em monoterapia.
Post-transplant improvement in the condition of the patient may alter the pharmacokinetics of tacrolimus and may necessitate further dose adjustments.
A melhoria do estado do doente no pós- transplante pode alterar a farmacocinética do tacrolimus, podendo ser necessário ajustamentos adicionais da dose.
Rejection therapy – adults and children Increased< Invented name > doses, supplemental corticosteroid therapy, and introduction of short courses of mono-/polyclonal antibodies have all been used to manage rejection episodes.
Terapêutica de rejeição – adultos e crianças O aumento das doses de < Nome (de fantasia) do medicamento >, uma terapêutica suplementar com corticosteróides e a introdução de curtos períodos terapêuticos com anticorpos mono/ policlonais, têm sido os métodos utilizados para controlar os episódios de rejeição.
If signs of toxicity are noted (e. g. pronounced adverse reactions - see section 4.8) the dose of< Invented name > may need to be reduced.
Se forem detectados sinais de toxicidade (por exemplo, reacções adversas pronunciadas - ver secção 4. 8), a dose de < Nome (de fantasia) do medicamento > poderá necessitar de ser reduzida.
For conversion to< Invented name >, treatment should begin with the initial oral dose recommended for primary immunosuppression.
Na conversão para < Nome (de fantasia) do medicamento >, o tratamento deve iniciar- se com a dose oral recomendada para a imunossupressão primária.
For information on conversion from ciclosporin to< Invented name >, see below under “Dose adjustments in specific patient populations”.
Para informação sobre a conversão da ciclosporina para < Nome (de fantasia) do medicamento > ver no final desta secção o item “ Ajustamentos posológicos em populações específicas de doentes ”.
Dosage recommendations - Kidney transplantation Prophylaxis of transplant rejection – adults Oral< Invented name > therapy should commence at 0.20 - 0.30 mg/kg/day administered as two divided doses (e.g. morning and evening).
Posologias recomendadas - Transplantação renal Profilaxia da rejeição do transplante – adultos A terapêutica oral com < Nome (de fantasia) do medicamento > deve iniciar- se com a dose de 0. 20- 0. 30 mg/ kg/ dia, dividida em duas tomas (p. ex.: de manhã e à noite).
If the dose cannot be administered orally as a result of the clinical condition of the patient, intravenous therapy of 0.05 - 0.10 mg/ kg/ day should be initiated as a continuous 24-hour infusion.
Se a administração não puder ser por via oral devido ao estado clínico do doente, deve ser iniciada a terapêutica intravenosa com 0. 05- 0. 10 mg/ kg/ dia, em perfusão contínua de 24 horas.
Prophylaxis of transplant rejection – children An initial oral dose of 0.30 mg/ kg/ day should be administered in two divided doses (e. g. morning and evening).
Profilaxia da rejeição do transplante - crianças A administração da dose oral inicial de 0. 30 mg/ kg/ dia deve ser dividida em duas tomas (p. ex.: de manhã e à noite).
If the clinical condition of the patient prevents oral dosing, an initial intravenous dose of 0.075 – 0.100 mg/ kg/ day should be administered as a continuous 24-hour infusion.
Se a administração não puder ser por via oral devido ao estado clínico do doente, deve ser iniciada a terapêutica intravenosa com 0. 075- 0. 100 mg/ kg/ dia, em perfusão contínua de 24 horas.
Dose adjustment during post-transplant period in adults and children< Invented name > doses are usually reduced in the post-transplant period.
19 Ajustamentos posológicos durante o período pós- transplante em adultos e crianças Normalmente, no período pós- transplante, as doses de < Nome (de fantasia) do medicamento > são reduzidas.
It is possible in some cases to withdraw concomitant immunosuppressive therapy, leading to< Invented name > -based dual- therapy.
Em alguns casos é possível descontinuar a terapêutica imunossupressora concomitante, baseando- se o tratamento com < Nome (de fantasia) do medicamento > em dupla terapia.
19< Invented name > can be used with antibody induction (allowing for delayed start of < Invented name > therapy) or alternatively in clinically stable patients without antibody induction.
Posologias recomendadas - Transplantação cardíaca Profilaxia da rejeição do transplante – adultos < Nome (de fantasia) do medicamento > pode ser usado com indução de anticorpos (permitido no caso do atraso do início da terapêutica com < Nome (de fantasia) do medicamento >) ou alternativamente sem indução de anticorpos em doentes clinicamente estáveis.
Following antibody induction, oral< Invented name > therapy should commence at a dose of 0.075 mg/kg/day administered as two divided doses (e.g. morning and evening).
Após a indução de anticorpos, a terapêutica oral com < Nome (de fantasia) do medicamento > deve iniciar- se com a dose de 0. 075 mg/ kg/ dia, dividida em duas tomas (p. ex.: de manhã e à noite).
Administration should commence within 5 days after the completion of surgery as soon as the patient's clinical condition is stabilised.
A administração deve ser iniciada dentro dos 5 dias após a conclusão da cirurgia assim que a condição clínica do doente estabilizar.
If the dose cannot be administered orally as a result of the clinical condition of the patient, intravenous therapy of 0.01 to 0.02 mg/ kg/ day should be initiated as a continuous 24-hour infusion.
Se a administração não puder ser por via oral devido ao estado clínico do doente, deve ser iniciada a terapêutica intravenosa com 0. 01- 0. 02 mg/ kg/ dia, em perfusão contínua de 24 horas.
An alternative strategy was published where oral tacrolimus was administered within 12 hours post transplantation.
Foi publicada uma estratégia alternativa em que o tacrolimus oral foi administrado dentro de 12 horas após a transplantação.
This approach was reserved for patients without organ dysfunction (e. g. renal dysfunction).
Esta abordagem foi reservada para doentes sem disfunção de órgãos (por exemplo disfunção renal).
In that case, an initial oral tacrolimus dose of 2 to 4 mg per day was used in combination with mycophenolate mofetil and corticosteroids or in combination with sirolimus and corticosteroids.
Neste caso, foi usada uma dose inicial de 2 a 4 mg de tacrolimus por dia em combinação com micofenolato de mofetil e corticosteróides ou em combinação com sirolimus e corticosteróides.
Prophylaxis of transplant rejection – children< Invented name > has been used with or without antibody induction in paediatric heart transplantation.
Profilaxia da rejeição do transplante - crianças O < Nome (de fantasia) do medicamento > tem sido administrado com ou sem indução de anticorpos na transplantação cardíaca em crianças.
In patients without antibody induction, if< Invented name > therapy is initiated intravenously, the recommended starting dose is 0.03 - 0.05 mg/kg/day as a continuous 24-hour infusion targeted to achieve tacrolimus whole blood concentrations of 15 - 25 ng/ml.
Em doentes sem indução de anticorpos, se a terapêutica com < Nome (de fantasia) do medicamento > é iniciada via intravenosa, a dose inicial recomendada é 0. 03 – 0. 05 mg/ kg/ dia, em perfusão contínua de 24 horas até atingir uma concentração no sangue total de tacrolimus de 15 – 25 ng/ ml.
Patients should be converted to oral therapy as soon as clinically practicable.
Os doentes devem passar à terapêutica oral assim que for clinicamente praticável.
The first dose of oral therapy should be 0.30 mg/ kg/ day starting 8 to 12 hours after discontinuing intravenous therapy.
A primeira dose da terapêutica oral deve ser de 0. 30mg/ kg/ dia iniciando- se 8 a 12 horas após a descontinuação da terapêutica intravenosa.
Following antibody induction, if< Invented name > therapy is initiated orally, the recommended starting dose is 0.10 - 0.30 mg/kg/day administered as two divided doses (e.g. morning and evening).
Após a indução de anticorpos, se a terapêutica com < Nome (de fantasia) do medicamento > for iniciada por via oral, a dose inicial recomendada é 0. 10 – 0. 30 mg/ kg/ dia, dividida em duas tomas (p. ex.: de manhã e à noite).
In adult patients converted to< Invented name >, an initial oral dose of 0.15 mg/kg/day should be administered in two divided doses (e.g. morning and evening).
20 Em doentes adultos convertidos para < Nome (de fantasia) do medicamento >, deve ser administrada uma dose oral inicial de 0. 15 mg/ kg/ dia, dividida em duas tomas (p. ex.: de manhã e à noite).
In paediatric patients converted to< Invented name >, an initial oral dose of 0.20 - 0.30 mg/kg/day should be administered in two divided doses (e.g. morning and evening).
Em doentes pediátricos convertidos para < Nome (de fantasia) do medicamento >, deve ser administrada uma dose oral inicial de 0. 20 – 0. 30 mg/ kg/ dia, dividida em duas tomas (p. ex.: de manhã e à noite).
Dosage recommendations - Rejection therapy, other allografts The dose recommendations for lung, pancreas and intestinal transplantation are based on limited prospective clinical trial data.
Posologias recomendadas – Terapêutica de rejeição, outros transplantes alogénicos As posologias recomendadas para os transplantes de pulmão, pâncreas e intestino são baseadas em estudos clínicos prospectivos limitados.
In lung-transplanted patients< Invented name > has been used at an initial oral dose of 0.10 - 0.15 mg/kg/day, in pancreas-transplanted patients at an initial oral dose of 0.2 mg/kg/day and in intestinal transplantation at an initial oral dose of 0.3 mg/kg/day.
O < Nome (de fantasia) do medicamento > tem sido usado numa dose oral inicial de 0. 10 – 0. 15 mg/ kg/ dia no caso de transplante de pulmão, 0. 2 mg/ kg/ dia no caso de transplante de pâncreas e 0. 3 mg/ kg/ dia no caso de transplante intestinal.
Dosage adjustments in specific patient populations Patients with liver impairment Dose reduction may be necessary in patients with severe liver impairment in order to maintain the blood trough levels within the recommended target range.
Ajustamentos posológicos em populações específicas de doentes Doentes com insuficiência hepática Nos doentes com insuficiência hepática grave, poderá ser necessária uma redução da dose, de modo a manter os níveis sanguíneos mínimos dentro do intervalo recomendado.
Patients with kidney impairment As the pharmacokinetics of tacrolimus are unaffected by renal function, no dose adjustment should be required.
Doentes com insuficiência renal Uma vez que a farmacocinética do tacrolimus não é afectada pela função renal, não deverá ser necessário qualquer ajustamento da dose.