qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The table below shows the adverse drug reactions that occurred in ≥ 3% of patients treated with Tracleer (125 and 250 mg twice daily) in the phase 3 placebo-controlled trials in pulmonary arterial hypertension, and which were more frequent in these patients:
A tabela a seguir apresenta as reacções adversas medicamentosas que se observaram em ≥ 3% dos doentes tratados com Tracleer (125 e 250 mg duas vezes ao dia) em ensaios controlados com placebo na hipertensão arterial pulmonar e que foram mais frequentes nestes doentes:
Adverse drug reactions occurring in ≥ 3% of patients, and more frequently in patients on Tracleer (125 and 250 mg twice daily), in placebo-controlled trials in pulmonary arterial hypertension
Reacções adversas medicamentosas que ocorreram em ≥ 3% dos doentes, e com maior frequência nos doentes a tomar Tracleer (125 e 250 mg duas vezes ao dia), em ensaios de fase 3 controlados com placebo na hipertensão arterial pulmonar
Body system / Adverse event
Sistema orgânico / Acontecimento adverso
Infections and infestations
Infecções e Infestações
Upper respiratory tract infection Nasopharyngitis Respiratory tract infection
Infecção das vias respiratórias superiores Nasofaringite Infecção das vias respiratórias
Sinusitis Blood and lymphatic system disorders
Sinusite Doenças do sangue e do sistema linfático
Anaemia Nervous system disorders
Anemia Doenças do sistema nervoso
Headache Syncope Cardiac disorders
Cefaleia Síncope Cardiopatias
Arthralgia General disorders and administration site conditions
Artralgia Perturbações gerais e alterações no local de administração
Oedema peripheral Chest pain Oedema Investigations
Edema periférico Dor torácica Edema Exames complementares de diagnóstico
Liver function test abnormal
Testes de função hepática alterados
Note: only AEs with onset from start of treatment to 1 calendar day after end of treatment are included.
Apenas se incluíram as reacções adversas que começaram ao iniciar- se o tratamento e se prolongaram até ao primeiro dia do calendário após o fim do tratamento.
One patient could have had more than one AE.
Um doente pode ter tido mais do que uma reacção adversa.
At the recommended maintenance dose or double the dose (i.e., 125 or 250 mg twice daily) the adverse drug reactions that occurred more frequently with Tracleer than with placebo (in ≥ 3% of Tracleer-treated patients, with ≥ 2% difference) were upper respiratory tract infection, hypotension, and anaemia.
À dose de manutenção recomendada, ou a uma dose dupla (ou seja, 125 ou 250 mg duas vezes ao dia) as reacções adversas medicamentosas que se observaram com maior frequência com Tracleer do que com placebo (em ≥ 3% dos doentes tratados com Tracleer, com uma diferença de ≥ 2%), foram infecção das vias respiratórias superiores, hipotensão e anemia.
Adverse drug reactions that occurred in ≥ 1% and < 3% of these patients and more frequently on Tracleer than on placebo (≥ 2% difference) were hepatic enzyme increased (2.7% on Tracleer versus 0% on placebo) and flushing (2.7% on Tracleer versus 0.6% on placebo).
As reacções adversas medicamentosas que ocorreram em ≥ 1% e < 3% destes doentes e com maior frequência com Tracleer do que com placebo (diferença de ≥ 2%) foram enzimas hepáticas aumentadas (2, 7% dos doentes com Tracleer versus 0% com placebo) e rubor (2, 7% dos doentes a receber Tracleer versus 0, 6% com placebo).
Treatment discontinuations due to adverse events, during the clinical trials in patients with pulmonary arterial hypertension, at doses of 125 and 250 mg twice daily, occurred with the same frequency (5.8%) in bosentan and placebo-treated patients.
10 As interrupções do tratamento devidas a acontecimentos adversos, durante os ensaios clínicos feitos em doentes com hipertensão arterial pulmonar com doses de 125 e 250 mg duas vezes ao dia, ocorreram com a mesma frequência (5, 8%) nos doentes a receber bosentano e nos que estavam a tomar placebo.
Placebo-controlled trial in PAH associated with congenital heart disease (BREATHE-5)
Ensaio controlado com placebo na HAP associada a doença cardíaca congénita (BREATHE- 5)
The safety profile of Tracleer in this population was similar to that observed in the pivotal trials in patients with PAH.
O perfil de segurança do Tracleer nesta população foi semelhante ao observado nos ensaios piloto em doentes com HAP.
Adverse events that occurred in a greater proportion of patients on Tracleer 62.5 mg twice daily for four weeks, followed by 125 mg twice daily (n = 37) than on placebo (n = 17) included peripheral oedema (18.9% vs.
Os acontecimentos adversos que ocorreram numa proporção superior em doentes com Tracleer 62, 5 mg duas vezes por dia durante quatro semanas, seguido de 125 mg duas vezes por dia (n = 37) do que com placebo (n = 17) incluiram edema periférico (18, 9% vs.
5.9%), headache (13.5% vs.
5, 9%), cefaleia (13, 5% vs.
Four patients discontinued due to adverse events, two (5.4%) in the bosentan group and two (11.8%) in the placebo group.
Quatro doentes interromperam devido a acontecimentos adversos, dois (5, 4%) no grupo bosentano e dois (11, 8%) no grupo placebo.
Uncontrolled trial in patients with PAH associated with HIV infection (BREATHE-4)
Ensaio não controlado em doentes com HAP associada a infecção com VIH (BREATHE- 4)
The safety profile in this population (n = 16) when treated with Tracleer 62.5 mg twice daily for four weeks, followed by 125 mg twice daily was similar to that observed in the pivotal trials in patients with PAH.
O perfil de segurança nesta população (n = 16) quando tratada com Tracleer 62, 5 mg duas vezes por dia durante quatro semanas, seguido de 125 mg duas vezes por dia foi semelhante ao observado nos ensaios piloto em doentes com HAP.
The most frequent adverse events were peripheral oedema (31%), headache (19%), abnormal liver function (13%), muscle cramps (13%), fluid retention (13%) and vomiting (13%).
Os acontecimentos adversos mais frequentes foram edema periférico (31%), cefaleias (19%), função hepática alterada (13%), cãibras musculares (13%), retenção de líquidos (13%) e vómitos (13%).
Haematological abnormalities (anaemia and decrease in neutrophil count) were observed in some patients (see section 4.4).
Foram observadas alterações hematológicas (anemia e diminuição na contagem de neutrófilos) em alguns doentes (ver secção 4. 4).
Placebo-controlled trials in digital ulcers
Ensaios controlados com placebo em úlceras digitais
The table below shows the adverse drug reactions that occurred in ≥ 3% of patients treated with Tracleer (125 mg twice daily) in the two pivotal placebo-controlled trials in digital ulcers, and which were more frequent in Tracleer-treated patients:
A tabela a seguir apresenta as reacções adversas medicamentosas que se observaram em ≥ 3% dos doentes tratados com Tracleer (125 mg duas vezes ao dia) nos dois ensaios piloto controlados com placebo nas úlceras digitais e que foram mais frequentes nos doentes tratados com Tracleer:
Adverse drug reactions occurring in ≥ 3% of patients, and more frequently in patients on Tracleer (125 mg twice daily), in the placebo-controlled trials in digital ulcers
Reacções adversas medicamentosas que ocorreram em ≥ 3% dos doentes, e com maior frequência nos doentes a tomar Tracleer (125 mg duas vezes ao dia), em ensaios controlados com placebo nas úlceras digitais
No.
N. º
No.%
N. º%
Infected skin ulcer Urinary tract infection Vascular disorders
Úlcera cutânea infectada Infecção do tracto urinário Vasculopatias
Diarrhoea Gastrointestinal reflux disease Abdominal pain Constipation Skin and subcutaneous tissue disorders
Diarreia Doença de refluxo gastrointestinal Dor abdominal Obstipação Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Erythema Dermatitis Musculoskeletal system disorders
Eritema Dermatite Afecções do sistema musculosquelético
Pain in extremity Back pain General disorders and administration site conditions
Dores nas extremidades
7 4
7
5% 3%
3%
10 6% 7 4%
7
Peripheral oedema Peripheral oedema-worsening Fatigue Investigations
Edema periférico Agravamento de edema periférico Fadiga Exames complementares de diagnóstico
Aspartate aminotransferase increased Alanine aminotransferase increased Liver function test abnormal
Aspartato aminotransferase aumentada Alanina aminotransferase aumentada Testes de função hepática alterados
Liver test abnormalities
Alterações da função hepática
Bosentan has been associated with dose-related elevations in liver aminotransferases, i.e., aspartate and alanine aminotransferases.
Bosentano tem sido associado a aumentos, relacionados com a dose, dos níveis das transaminases hepáticas (isto é, de aspartato aminotransferase e de alanina aminotransferase).
In the clinical programme, liver enzyme changes generally occurred within the first 26 weeks of treatment, usually developed gradually, and were mainly asymptomatic.
No programa clínico, as alterações observadas nas enzimas hepáticas ocorreram geralmente dentro das primeiras 26 semanas de tratamento, desenvolvendo- se regra geral gradualmente e sendo principalmente assintomáticas.
They returned, in all cases during the clinical programme, to pre-treatment levels, without sequelae, within a few days to 9 weeks either spontaneously or after dose reduction or discontinuation.
Estes aumentos voltaram, em todos os casos estudados durante o programa clínico, aos níveis registados antes de se iniciar o tratamento, sem sequelas, demorando desde alguns dias a 9 semanas a fazê- lo, e ocorrendo ou espontaneamente ou depois de se reduzir a dose ou de se interromper o tratamento.
In the post-marketing period rare cases of liver cirrhosis and liver failure have been reported (see end of section 4.8).
Têm sido notificados casos raros de cirrose hepática e insuficiência hepática no período de pós- comercialização (ver final da secção 4. 8).
The mechanism of this adverse effect is unclear.
O mecanismo deste efeito adverso não é claro.
These elevations in aminotransferases may reverse spontaneously while continuing treatment with the maintenance dose of Tracleer or after dose reduction, but interruption or cessation may be necessary (see section 4.4).
Estes aumentos das transaminases podem inverter- se espontaneamente ou durante a continuação do tratamento com a dose de manutenção de Tracleer ou após a redução da dose, embora se possa tornar necessário interromper ou cessar o tratamento (ver secção 4. 4).
In the eight integrated placebo-controlled studies, six of which were for indications other than pulmonary arterial hypertension, elevations in liver aminotransferases by greater than 3 times the upper limit of normal (ULN) were observed in 11.2% of the bosentan-treated patients as compared to 1.8% of the placebo-treated patients.
Nos oito estudos integrados controlados com placebo, seis dos quais foram para indicações que não a hipertensão arterial pulmonar, observaram- se aumentos das transaminases hepáticas que ultrapassaram mais de 3 vezes o limite superior dos valores normais (ULN) em 11, 2% dos doentes tratados com bosentano, em comparação com 1, 8% dos doentes tratados com placebo.
Bilirubin increases to > 3 × ULN were associated with aminotransferase increases (> 3 × ULN) in 2 of 658 (0.3%) of patients treated with bosentan.
Associaram- se os aumentos de bilirrubina para > 3 × ULN com os aumentos das transaminases (> 3 × ULN) em 2 dos 658 (0, 3%) doentes tratados com bosentano.
Nine of the 74 bosentan-treated patients who had elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) also had symptoms such as abdominal pain, nausea/vomiting, and fever.
Nove dos 74 doentes tratados com bosentano que sofreram aumentos das transaminases hepáticas (> 3 × ULN) tiveram também sintomas tais como dores abdominais, náuseas / vómitos e febre.
In studies in patients with pulmonary arterial hypertension, the incidence of elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) was 12.8% in bosentan-treated patients (N = 257), 12.3% in patients treated with 125 mg twice daily and 14.3% in patients treated with 250 mg twice daily.
Em estudos feitos em doentes com hipertensão arterial pulmonar, a incidência das transaminases hepáticas elevadas (> 3 × ULN) foi de 12, 8% nos doentes tratados com bosentano (n = 257), 12, 3% nos doentes tratados com 125 mg duas vezes ao dia e 14, 3% nos doentes tratados com 250 mg duas vezes ao dia.
Eight-fold increases were seen in 3.7% of pulmonary arterial hypertension patients on 125 mg twice daily and 7.1% of pulmonary arterial hypertension patients on 250 mg twice daily.
Observaram- se aumentos para valores oito vezes superiores em 3, 7% dos doentes com hipertensão arterial pulmonar que estavam a tomar 125 mg duas vezes ao dia e em 7, 1% dos doentes com hipertensão arterial pulmonar que estavam a tomar 250 mg duas vezes ao dia.
In the two studies in patients with digital ulcers the incidence of elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) was 11.3% in bosentan-treated patients (N = 168) compared with 0.8% in placebo-treated patients (N = 129).
Nos dois estudos em doentes com úlceras digitais, a incidência de transaminases hepáticas elevadas (> 3 × ULN) foi 11, 3% nos doentes tratados com bosentano (N = 168), comparativamente com 0, 8% nos doentes tratados com placebo (N = 129).
Elevations to > 8 × ULN were seen in 2.4% of bosentan-treated patients with digital ulcers.
Foram observadas elevações até > 8 × ULN em 2, 4% dos doentes com úlceras digitais tratados com bosentano.
The mean decrease in haemoglobin concentration from baseline to trial completion for the bosentan- treated patients was 0.9 g/dl and for the placebo-treated patients was 0.1 g/dl.
A redução média das concentrações de hemoglobina desde o início até ao fim do ensaio nos doentes tratados com bosentano foi de 0, 9 g/ dl, tendo sido de 0, 1 g/ dl nos doentes tratados com placebo.
In eight placebo-controlled studies, clinically relevant decreases in haemoglobin (> 15% decrease from baseline resulting in values < 11 g/dl) were observed in 5.6% of bosentan-treated patients as compared with 2.6% of placebo-treated patients.
Observaram- se, em oito estudos controlados com placebo, reduções clinicamente relevantes da hemoglobina (> 15% de reduções desde a fase inicial, resultando em valores < a 11 g/ dl) em 5, 6% dos doentes tratados com bosentano, em comparação com 2, 6% dos doentes tratados com placebo.
In patients with pulmonary arterial hypertension treated with doses of 125 and 250 mg twice daily, clinically relevant decreases in haemoglobin occurred in 3.0% and 1.3% of the bosentan- and placebo-treated patients, respectively.
Nos doentes com hipertensão arterial pulmonar tratados com doses de 125 e 250 mg duas vezes ao dia, ocorreram decréscimos clinicamente pertinentes da hemoglobina em 3, 0% e 1, 3% dos doentes tratados com bosentano e com placebo, respectivamente.
In the two studies in patients with digital ulcers, clinically relevant decreases in haemoglobin (decrease from baseline resulting in haemoglobin values < 10 g/dL) were observed in 4.2% of bosentan-treated patients (N = 167), compared with 3.1% of placebo-treated patients (N = 129).
Nos dois estudos em doentes com úlceras digitais, foram observadas diminuições clinicamente relevantes na hemoglobina (diminuição desde o basal resultando em valores de hemoglobina < 10 g/ dL) em 4, 2% dos doentes tratados com bosentano (N = 167), comparativamente com 3, 1% dos doentes tratados com placebo (N = 129).
In the post-marketing period cases of anaemia requiring red blood cell transfusion have been reported (see end of section 4.8).
Foram notificados no período pós- comercialização casos de anemia que requereram transfusão de eritrócitos (ver fim da secção 4. 8).
Post-Marketing Experience
Experiência pós- comercialização
The majority of adverse events reported during the post-marketing period have been similar to those reported in clinical trials.
A maioria dos acontecimentos adversos notificados durante o período de pós- comercialização têm sido semelhantes aos notificados nos ensaios clínicos.
Undesirable effects are ranked under headings of frequency using the following convention;very common (≥ 1/10); common (> 1/100, < 1/10); uncommon (> 1/1,000, ≤ 1/100); rare (> 1/10,000, ≤ 1/1,000); very rare (≤ 1/10,000).
Os efeitos indesejáveis estão classificados segundo a frequência usando a seguinte classificação: muito frequentes (≥ 1/ 10); frequentes (> 1/ 100, < 1/ 10); pouco frequentes (> 1/ 1 000, ≤ 1/ 100); raros (> 1/ 10 000, ≤ 1/ 1 000); muito raros (≤ 1/ 10 000).
Common: nausea.
Frequentes: náuseas.
Uncommon: vomiting, abdominal pain, diarrhoea.
Pouco frequentes: vómitos, dor abdominal, diarreia.
Uncommon: aminotransferase elevations associated with hepatitis and/or jaundice.
Pouco frequentes: elevações das transaminases associadas a hepatite e / ou icterícia.
Rare: liver cirrhosis, liver failure Skin and subcutaneous tissue disorders:
Raros: cirrose hepática, insuficiência hepática Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas:
Uncommon: hypersensitivity reactions including dermatitis, pruritus and rash.
Pouco frequentes: reacções de hipersensibilidade incluindo dermatite, prurido e erupções cutâneas.
Immune system:
Sistema imunitário:
Rare: anaphylaxis and/or angioedema Blood and lymphatic system disorders:
Raros: anafilaxia e/ ou angioedema Doenças do sangue e do sistema linfático:
Common: anaemia or haemoglobin decreases, sometimes requiring red blood cell transfusion (see section 4.4) Uncommon: thrombocytopenia
Frequentes: anemia ou diminuição de hemoglobina, requerendo por vezes transfusão de eritrócitos (ver secção 4. 4) Pouco frequentes: trombocitopenia
In the post-marketing period rare cases of unexplained hepatic cirrhosis were reported after prolonged therapy with Tracleer in patients with multiple co-morbidities and drug therapies.
No período pós- comercialização foram notificados casos raros de cirrose hepática inexplicável, após tratamento prolongado com Tracleer, em doentes com co- morbilidades e terapêuticas farmacológicas múltiplas.
There have also been rare reports of liver failure.
Também têm sido notificados casos raros de insuficiência hepática.
These cases reinforce the importance of strict adherence to the monthly schedule for monitoring of liver function for the duration of treatment with Tracleer (see section 4.4).
Estes casos reforçam a importância de aderência rigorosa ao calendário mensal de monitorização da função hepática durante o período de tratamento com Tracleer (ver secção 4. 4).
Bosentan has been administered as a single dose of up to 2400 mg to healthy subjects and up to 2000 mg/day for 2 months in patients with a disease other than pulmonary hypertension.
13 Bosentano tem sido administrado na forma de uma única dose até 2 400 mg a indivíduos saudáveis e até 2 000 mg/ dia durante 2 meses a doentes com doenças diferentes da hipertensão pulmonar.
The most common adverse event was headache of mild to moderate intensity.
O acontecimento adverso mais comum foi cefaleias de intensidade ligeira a moderada.
Massive overdose may result in pronounced hypotension requiring active cardiovascular support.
Uma sobredosagem massiva pode provocar uma hipotensão pronunciada, exigindo um suporte cardiovascular activo.
In the post-marketing period there was one reported overdose of 10,000 mg of bosentan taken by an
Foi notificado no período pós- comercialização um caso de sobredosagem de 10 000 mg de bosentano tomado por um doente adolescente do sexo masculino.
He had symptoms of nausea, vomiting, hypotension, dizziness, sweating, blurred vision.
Ele teve sintomas de náuseas, vómitos, hipotensão, tonturas, suores, visão turva.
He recovered completely within 24 hours with blood pressure support.
Ele recuperou completamente em 24 horas com suporte da pressão sanguínea.
Note: bosentan is not removed through dialysis.
Nota: bosentano não é removido através da diálise.
Pharmacotherapeutic group: other antihypertensives, ATC code:
Grupo farmacoterapêutico: outros anti- hipertensivos, código ATC:
Bosentan is a dual endothelin receptor antagonist (ERA) with affinity for both endothelin A and B (ETA and ETB) receptors.
Bosentano é um antagonista duplo do receptor da endotelina (ARE) tendo afinidade para ambos os receptores da endotelina A e B (ETA e ETB).
Bosentan decreases both pulmonary and systemic vascular resistance B
Bosentano reduz a resistência vascular tanto pulmonar como B
resulting in increased cardiac output without increasing heart rate.
sistémica, o que resulta num aumento da eficiência cardíaca sem aumentar o ritmo cardíaco.
The neurohormone endothelin-1 (ET-1) is one of the most potent vasoconstrictors known and can also promote fibrosis, cell proliferation, cardiac hypertrophy, and remodeling and is pro-inflammatory.
A neurohormona endotelina- 1 (ET- 1) é um dos vasoconstritores mais potentes de que há conhecimento, podendo também promover a fibrose, a proliferação celular, a hipertrofia cardíaca e a remodelação, e é pró - inflamatória.
These effects are mediated by endothelin binding to ETA and ETB receptors located in the endothelium B
Estes efeitos são mediados pela ligação da endotelina aos receptores de ETA e de ETBB
and vascular smooth muscle cells.
localizados nas células do endotélio e do músculo vascular liso.
ET-1 concentrations in tissues and plasma are increased in several cardiovascular disorders and connective tissue diseases, including pulmonary arterial hypertension, scleroderma, acute and chronic heart failure, myocardial ischaemia, systemic hypertension and atherosclerosis, suggesting a pathogenic role of ET-1 in these diseases.
As concentrações de ET- 1 nos tecidos e no plasma estão aumentadas em vários tipos de doenças cardiovasculares e do tecido conjuntivo, incluindo a hipertensão arterial pulmonar, a esclerodermia, a insuficiência cardíaca aguda e crónica, a isquémia do miocárdio, a hipertensão sistémica e a aterosclerose, sugerindo que ET- 1 desempenhe uma função patogénica nestas doenças.
In pulmonary arterial hypertension and heart failure, in the absence of endothelin receptor antagonism, elevated ET-1 concentrations are strongly correlated with the severity and prognosis of these diseases.
Na hipertensão arterial pulmonar e na insuficiência cardíaca, na ausência de antagonismo do receptor da endotelina, concentrações elevadas de ET- 1 estão fortemente correlacionadas com a gravidade e o prognóstico destas doenças.
Bosentan competes with the binding of ET-1 and other ET peptides to both ETA and ETB receptors, B
Bosentano compete com a ligação de ET- 1 e de outros péptidos de ET aos receptores de ETA e de ETB, tendo B
with a slightly higher affinity for ETA receptors (Ki = 4.1–43 nM) than for ETB receptors B
uma afinidade ligeiramente maior com os receptores de ETA (Ki = 4, 1– 43 nM) do que com os receptores de ETB (Ki = 38– 730 nM).
Bosentan specifically antagonises ET receptors and does not bind to other receptors.
Bosentano antagoniza especificamente os receptores de ET, não se ligando a outros B
Animal models In animal models of pulmonary hypertension, chronic oral administration of bosentan reduced pulmonary vascular resistance and reversed pulmonary vascular and right ventricular hypertrophy.
Modelos animais Em modelos animais de hipertensão pulmonar, a administração oral crónica de bosentano reduziu a resistência vascular pulmonar e inverteu a hipertrofia vascular do pulmão e do ventrículo direito.
In an animal model of pulmonary fibrosis, bosentan reduced collagen deposition in the lungs.
Num modelo animal de fibrose pulmonar, bosentano reduziu os depósitos de colagénio nos pulmões.
Efficacy in adult patients with pulmonary arterial hypertension Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trials have been conducted in 32 (Study AC-052-351) and 213 (Study AC-052-352, BREATHE-1) adult patients with WHO functional class III–IV pulmonary arterial hypertension (primary pulmonary hypertension or pulmonary hypertension secondary mainly to scleroderma).
Eficácia em doentes adultos com hipertensão arterial pulmonar Efectuaram- se dois ensaios aleatorizados duplamente cegos, multicêntricos controlados com placebo, em 32 (Estudo AC- 052- 351) e 213 (Estudo AC- 052- 352, BREATHE- 1) doentes adultos com hipertensão arterial pulmonar de classe funcional III– IVda OMS (hipertensão pulmonar primária ou hipertensão pulmonar secundária, principalmente, à esclerodermia).
After 4 weeks of Tracleer 62.5 mg twice daily, the maintenance doses studied in these trials were 125 mg twice daily in AC-052-351 and 125 mg twice daily and 250 mg twice daily in AC-052-352.
Após 4 semanas de Tracleer 62, 5 mg duas vezes ao dia, as doses de manutenção estudadas nestes ensaios foram de 125 mg duas vezes ao dia em AC- 052- 351 e 125 mg duas vezes ao dia e 250 mg duas vezes ao dia em AC- 052- 352.
Tracleer was added to patients' current therapy, which could include a combination of anticoagulants, vasodilators (e.g., calcium channel blockers), diuretics, oxygen, and digoxin, but not epoprostenol.
14 Adicionou- se Tracleer à terapia corrente dos doentes, a qual poderia incluir uma combinação de fármacos anticoagulantes, vasodilatadores (tais como bloqueadores dos canais de cálcio), diuréticos, oxigénio e digoxina, mas não epoprostenol.
Control was placebo plus current therapy.
O controlo constava de placebo mais a terapia corrente.
The primary endpoint for each study was change in 6-minute walk distance at 12 weeks for the first study and 16 weeks for the second study.
O objectivo primário de cada estudo foi a alteração da distância percorrida numa caminhada de 6 minutos passadas 12 semanas, no primeiro estudo, e 16 semanas, no segundo estudo.
In both trials, treatment with Tracleer resulted in significant increases in exercise capacity.
Em ambos os ensaios, o tratamento com Tracleer teve como resultado aumentos significativos da capacidade para o exercício.
The differences between the two groups 125 mg twice daily and
Os aumentos da distância percorrida corrigidos pelo placebo, em comparação com os valores iniciais, foram de 76 metros (p = 0, 02; teste- t) e 44 metros (p = 0, 0002; teste de Mann- Whitney U) no end point primário de cada ensaio, respectivamente.
13 250 mg twice daily were not statistically significant but there was a trend towards improved exercise capacity in the group treated with 250 mg twice daily.
As diferenças entre os dois grupos, o de 125 mg duas vezes ao dia e o de 250 mg duas vezes ao dia, não foram estatisticamente significativas, mas observou- se uma tendência para uma melhoria da capacidade para exercício no grupo tratado com 250 mg duas vezes ao dia.
The improvement in walk distance was apparent after 4 weeks of treatment, was clearly evident after 8 weeks of treatment and was maintained for up to 28 weeks of double-blind treatment in a subset of the patient population.
O aumento da distância percorrida foi aparente após 4 semanas de tratamento, sendo nitidamente evidente após 8 semanas de tratamento, e manteve- se até 28 semanas do tratamento duplo- cego num subconjunto da população de doentes.
In a retrospective responder analysis based on change in walking distance, WHO functional class and dyspnoea of the 95 patients randomised to Tracleer 125 mg twice daily in the placebo-controlled trials, it was found that at week 8, 66 patients had improved, 22 were stable and 7 had deteriorated.
Numa análise retrospectiva dos respondedores baseada na alteração da distância percorrida, na classe funcional da OMS e na dispneia dos 95 doentes aleatorizados com a dose de 125 mg de Tracleer duas vezes ao dia nos estudos controlados com placebo, notou- se que, na 8. ª semana, 66 doentes tinham melhorado, 22 estavam estáveis e 7 tinham piorado.
Of the 22 patients stable at week 8, 6 improved at week 12/16 and 4 deteriorated compared with baseline.
Dos 22 doentes estáveis à 8. ª semana, 6 melhoraram entre a 12. ª e a 16. ª semanas, e 4 pioraram em comparação com o seu estado na fase inicial.
Of the 7 patients that deteriorated at week 8, 3 improved at week 12/16 and 4 deteriorated compared with baseline.
Dos 7 doentes que pioraram na 8. ª semana, 3 melhoraram entre a 12. ª e a 16. ª semanas, e 4 pioraram em comparação com o seu estado na fase inicial.
Invasive haemodynamic parameters were assessed in the first study only.
Avaliaram- se parâmetros hemodinâmicos invasivos apenas no primeiro estudo.
Treatment with Tracleer led to a significant increase in cardiac index associated with a significant reduction in pulmonary artery pressure, pulmonary vascular resistance and mean right atrial pressure.
O tratamento com Tracleer resultou num aumento significativo do índice cardíaco associado a uma redução significativa da pressão arterial pulmonar, da resistência vascular pulmonar e da pressão atrial direita média.
A reduction in symptoms of pulmonary arterial hypertension was observed with Tracleer treatment.
Observou- se uma redução nos sintomas de hipertensão arterial pulmonar com o tratamento com Tracleer.
Dyspnoea measurement during walk tests showed an improvement in Tracleer-treated patients.
A medição da dispneia durante os testes de distância percorrida demonstrou uma melhoria dos doentes tratados com Tracleer.
In the AC-052-352 trial, 92% of the 213 patients were classified at baseline as WHO functional class III and 8% as class IV.
No ensaio AC- 052- 352, 92% dos 213 doentes foram classificados, na fase inicial, como pertencendo à classe funcional III da OMS, e 8% como pertencendo à classe IV.
Treatment with Tracleer led to a WHO functional class improvement in 42.4% of patients (placebo 30.4%).
O tratamento com Tracleer resultou na melhoria da classe funcional da OMS para 42, 4% dos doentes (30, 4% com placebo).
The overall change in WHO functional class during both trials was significantly better among Tracleer-treated patients as compared with placebo-treated patients.
A mudança geral de classe funcional da OMS durante ambos os ensaios foi significativamente melhor nos doentes tratados com Tracleer quando comparado com os doentes tratados com placebo.
Treatment with Tracleer was associated with a significant reduction in the rate of clinical worsening compared with placebo at 28 weeks (10.7% vs 37.1%, respectively; p = 0.0015).
37, 1%, respectivamente; p = 0, 0015).
In a randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trial (AC-052-364; EARLY),185 PAH patie nts in WHO functional class II (mean baseline 6-minute walk distance of 435 metres) received bosentan 62.5 mg b.i.d. for 4 weeks followed by 125 mg b.i.d.
Num ensaio aleatorizado, duplamente cego, multicêntrico, controlado com placebo (AC- 052- 364; EARLY), 185 doentes com HAP em classe funcional II da OMS (distância média percorrida, na linha basal, no teste de marcha dos 6 minutos de 435 metros) receberam 62, 5 mg de bosentano duas vezes por dia durante 4 semanas, seguido de 125 mg duas vezes por dia (n=93), ou placebo (n=92), durante 6 meses.
Enrolled patients were PAH-treatment-naïve (n = 156) or on a stable dose of sildenafil (n = 29).
Os doentes introduzidos no ensaio não tinham terapêutica prévia (naïve) para o tratamento da HAP (n=156) ou estavam com uma dose estável de sildenafil (n=29).
The co-primary endpoints were percentage change from baseline in PVR and change from baseline in 6-minute walk distance to Month 6 versus placebo.
Os co- objectivos primários foram percentagem de alteração da RVP desde a linha basal e alteração da distância percorrida no teste de marcha dos 6 minutos desde a linha basal até ao Mês 6 versus placebo.
The table below illustrates the pre- specified protocol analyses.
A tabela abaixo ilustra as análises pré- especificadas pelo protocolo.
PVR (dyn.sec/cm5)
RVP (din. seg/ cm5)
6-Minute Walk Distance (m)
Distância percorrida na Marcha dos 6 minutos (m)
Placebo (n =88) Bosentan (n=80) Placebo (n=91) Bosentan (n=86) Baseline (BL); mean (SD) Change from BL; mean (SD) Treatment effect
Placebo (n =88) Bosentano (n=80) Placebo (n=91) Bosentano (n=86) Linha basal (BL); média (SD)
443 (83) 11 (74)
95% NC Valor de P
Treatment with bosentan was associated with a reduction in the rate of clinical worsening, defined as a composite of symptomatic progression, hospitalisation for PAH and death, compared with placebo (proportional risk reduction 77%, 95% CI 20%–94%, p = 0.0114).
O tratamento com bosentano foi associado a uma redução na taxa de agravamento clínico, definida como um conjunto de progressão sintomática, hospitalização por HAP e morte, comparado com placebo (redução do risco proporcional 77%, 95% IC 20% - 94%, p=0, 0114).
The treatment effect was driven by improvement in the component symptomatic progression.
O efeito do tratamento foi conduzido por melhoria na componente progressão sintomática.
There was one hospitalisation related to PAH worsening in the bosentan group and 3 hospitalisations in the placebo group.
Houve uma hospitalização relacionada com agravamento da HAP no grupo do bosentano e 3 hospitalizações no grupo do placebo.
Only one death occurred in each treatment group during the 6-month double-blind study period, therefore no conclusion can be drawn on survival.
Só ocorreu uma morte em cada um dos grupos de tratamento durante o período de estudo de 6 meses em dupla ocultação, não se podendo portanto tirar nenhuma conclusão em relação à sobrevivência.
In a prospective, multi-centre, randomized, double-blind, placebo-controlled study (BREATHE-5), patients with pulmonary arterial hypertension WHO functional Class III and Eisenmenger physiology associated with congenital heart disease received Tracleer 62.5 mg bid for 4 weeks, then 125 mg b.i.d. for a further 12 weeks (n = 37), or placebo (n = 17).
Num estudo prospectivo, multicêntrico, aleatorizado, duplamente cego controlado com placebo (BREATHE - 5), doentes com hipertensão arterial pulmonar classe funcional III da OMS e síndrome de Eisenmenger associado a doença cardíaca congénita receberam Tracleer 62, 5 mg duas vezes ao dia durante 4 semanas, seguido de 125 mg duas vezes ao dia por mais 12 semanas (n = 37) ou placebo (n = 17).
The primary objective was to show that Tracleer did not worsen hypoxaemia.
O objectivo primário foi demonstrar que Tracleer não piorou a hipoxemia.
After 16 weeks, the mean oxygen saturation was increased in the bosentan group by 1.0% (95% CI –0.7; 2.8%) as compared to the placebo group, showing that
Após 16 semanas, a saturação média de oxigénio estava aumentada no grupo do bosentano em 1, 0% (95% IC, - 0, 7; 2, 8%) quando comparado com o grupo do placebo, demostrando que bosentano não piorou a hipoxemia.
The mean pulmonary vascular resistance was significantly reduced in the bosentan group (with a predominant effect observed in the subgroup of patients with bidirectional intracardiac shunt).
A resistência vascular pulmonar média estava significativamente reduzida no grupo do bosentano (com um efeito predominante observado no subgrupo de doentes com shunt intracardíaco bidireccional).
After 16 weeks, the mean placebo-corrected increase in 6-minute walk distance was 53 meters (p = 0.0079) reflecting improvement of exercise capacity.
Após 16 semanas, o aumento médio da distância percorrida na marcha dos 6 minutos, corrigido pelo placebo, foi de 53 metros (p = 0, 0079) reflectindo melhoria na capacidade de exercício.
An open label, non-comparative study (AC-052-362; BREATHE-4) was performed in 16 patients with WHO Class III PAH associated with HIV infection.
Foi realizado um estudo aberto, não comparativo (AC- 052- 362; BREATHE- 4) em 16 doentes com HAP classe III da OMS associada a infecção com VIH.
Patients were treated with Tracleer 62.5 mg bid for 4 weeks followed by 125 mg bid for a further 12 weeks.
Os doentes foram tratados com Tracleer 62, 5 mg duas vezes ao dia durante 4 semanas seguido de 125 mg duas vezes ao dia por mais 12 semanas.
After 16 weeks treatment, there were significant improvements from baseline in exercise capacity: mean increase in 6-minute walk test: +91.4 meters from 332.6 meters on average at baseline (p < 0.001).
Após 16 semanas de tratamento, houveram melhorias significativas, desde o início, na capacidade de exercício: aumento médio no teste da marcha dos 6 minutos: +91, 4 metros que os 332, 6 metros de média, no início (p < 0, 001).
As part of the safety assessment, the effect of bosentan on the antiretroviral therapy (i.e. reduced systemic concentrations of the co- administered antiretroviral agents with a potential negative impact on the efficacy of the antiretroviral therapy) was assessed through CD4 cell counts and HIV-1 RNA titers.
Como parte da avaliação de segurança, o efeito de bosentano na terapêutica anti- retroviral (i. e. concentrações sistémicas reduzidas dos agentes anti- retrovirais co- administrados com um potencial impacto negativo na eficácia da terapêutica anti- retroviral) foi avaliado através da contagem de células CD4 e títulos de RNA VIH- 1.
Given the limitations of the study (small number of patients, non-standardized pharmacokinetic investigation of antiretroviral drugs, heterogeneity of drug regimens), no formal conclusion can be drawn regarding the effects of bosentan on antiretroviral drug efficacy.
Dadas as limitações do estudo (número reduzido de doentes, investigação farmacocinética não padronizada de fármacos anti- retrovirais, heterogeneidade dos regimes farmacológicos), não pode ser retirada qualquer conclusão formal no que respeita aos efeitos de bosentano na eficácia dos medicamentos anti- retrovirais.
An increase in HIV viral load was observed in 5 patients (see also Section 4.4).
Foi observado um aumento na carga viral de VIH em 5 doentes (ver também secção 4. 4).
No clinical data are available after 16 weeks from this study.
Não estão disponíveis dados clínicos após 16 semanas deste estudo.
There are no studies to demonstrate beneficial effects on survival of treatment with Tracleer.
Não existem estudos que demonstrem efeitos benéficos na sobrevivência dos doentes tratados com Tracleer.
However, long-term vital status was recorded for all 235 patients who were treated with bosentan in the two pivotal placebo-controlled trials (AC-052-351 and AC-052-352) and/or their two uncontrolled, open- label extensions.
Contudo, o estado vital de longo termo foi registado para todos os 235 doentes tratados com bosentano nos dois ensaios piloto controlados com placebo (AC- 052- 351 e AC- 052- 352) e / ou nas suas duas extensões abertas, não controladas.
The mean duration of exposure to bosentan was 1.9 years ± 0.7 years; [min:
A duração média da exposição ao bosentano foi de 1, 9 anos ± 0, 7 anos; (min:
3.3 years] and patients were observed for a mean of 2.0 ± 0.6 years.
3, 3 anos) e os doentes foram observados numa média de 2, 0 ± 0, 6 anos.
The majority of patients were diagnosed as PPH (72%) and were in WHO functional class III (84%).
A maioria dos doentes tiveram como diagnóstico HAP (72%) e estavam na classe funcional III da OMS (84%).
In this total population, Kaplan-Meier estimates of survival were 93% and 84% after 1 and 2 years after the start of treatment with Tracleer, respectively.
Nesta população total, as estimativas de sobrevivência Kaplan- Meier foram 93% e 84% no primeiro e segundo ano, respectivamente, após o início do tratamento com Tracleer.
Survival estimates were lower in the subgroup of patients with PAH secondary to systemic sclerosis.
As estimativas de sobrevivência foram inferiores no subgrupo de doentes com HAP secundária a esclerose sistémica.
The estimates may have been influenced by the initiation of epoprostenol treatment in 43/235 patients.
As estimativas podem ter sido influenciadas pelo início da terapêutica com epoprostenol em 43/ 235 doentes.
Study performed in children with pulmonary arterial hypertension One study has been conducted in children with pulmonary hypertension.
Estudo realizado em crianças com hipertensão arterial pulmonar Realizou- se um estudo em crianças com hipertensão pulmonar.
Tracleer has been evaluated in an open-label non-controlled study in 19 paediatric patients with pulmonary arterial hypertension (AC-052-356, BREATHE-3: primary pulmonary hypertension 10 patients, and pulmonary arterial hypertension related to congenital heart diseases 9 patients).
16 hipertensão pulmonar primária em 10 doentes, e hipertensão arterial pulmonar relacionada com doenças cardíacas congénitas em 9 doentes).
This study was primarily designed as a pharmacokinetic study (see section 5.2).
Este estudo foi concebido primariamente como um estudo farmacocinético (ver secção 5. 2).
Patients were divided into and dosed according to three body- weight groups (see section 4.2) for 12 weeks.
Os doentes foram divididos em três grupos de doses de acordo com três grupos de pesos corporais (ver secção 4. 2) e receberam tratamento durante 12 semanas.
Half of the patients in each group were already being treated with intravenous epoprostenol and the dose of epoprostenol remained constant for the duration of the trial.
Metade dos doentes em cada grupo já estava a ser tratado com epoprostenol por via endovenosa e a dose deste permaneceu constante durante todo o ensaio.
The age range was 3–15 years.
As idades eram compreendidas entre 3 e 15 anos.
Patients were in WHO functional class II (N = 15 patients, 79%) or class III (N = 4 patients, 21%) at baseline.
No período inicial, os doentes encontravam- se em classe funcional II (N = 15 doentes, 79%) ou III (N = 4 doentes, 21%) da OMS.
Haemodynamics were measured in 17 patients.
Obtiveram- se parâmetros hemodinâmicos em 17 doentes.
The mean increase from baseline in cardiac index was 0.5 l/min/m2, the mean decrease in mean pulmonary arterial pressure was 8 mmHg, and the mean decrease in pulmonary vascular resistance was 389 dyn·sec·cm-5.
O aumento médio do índice cardíaco, desde o início, foi de 0, 5 l/ min/ m2, a diminuição média na pressão arterial pulmonar média foi de 8 mmHg, e a diminuição média na resistência vascular pulmonar foi de 389 dines· seg· cm- 5.
These haemodynamic improvements from baseline were similar with or without co-administration of epoprostenol.
Estas melhorias hemodinâmicas, desde a fase inicial, foram semelhantes com ou sem o tratamento simultâneo com epoprostenol.
AC-052-355 (BREATHE-2) and AC-052-356 (BREATHE-3).
As alterações nos parâmetros dos testes de exercício na semana 12, relativamente aos parâmetros iniciais, foram muito variáveis e nenhuma foi significativa.
AC-052-355 was a multi-centre, randomised, double-blind, parallel-group trial of Tracleer versus placebo in 33 patients with severe pulmonary arterial hypertension who were receiving concomitant epoprostenol therapy.
O estudo AC- 052- 355 foi um ensaio aleatorizado, multicêntrico, em dupla ocultação, em grupos paralelos de Tracleer versus placebo em 33 doentes com hipertensão arterial pulmonar grave que estavam a receber tratamento concomitante com epoprostenol.
AC-052-356 was an open-label, non-controlled trial; 10 of the 19 paediatric patients were on concomitant Tracleer and epoprostenol therapy during the 12-week trial.
O estudo AC- 052- 356, foi um ensaio aberto, não- controlado em que 10 dos 19 doentes pediátricos receberam tratamento concomitante com Tracleer e epoprostenol durante as 12 semanas do ensaio.
The safety profile of the combination was not different from the one expected with each component and the combination therapy was well tolerated in children and adults.
O perfil de segurança da combinação não diferiu do esperado para cada um dos fármacos em separado e a combinação foi bem tolerada tanto em crianças como em adultos.
The clinical benefit of the combination has not been demonstrated.
Não foi demonstrado o benefício clínico da combinação.
15 Systemic sclerosis with digital ulcer disease Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trials have been conducted in 122 (Study AC-052-401, RAPIDS-1) and 190 (Study AC-052-331, RAPIDS-2) adult patients with systemic sclerosis and digital ulcer disease (either ongoing digital ulcers or a history of digital ulcers within the last year).
Esclerose sistémica com úlceras digitais Foram realizados dois ensaios multicêntricos, aleatorizados, com dupla ocultação, controlados com placebo em 122 (Estudo AC- 052- 401, RAPIDS- 1) e 190 (Estudo AC- 052- 331, RAPIDS- 2) doentes adultos com esclerose sistémica e úlceras digitais (tanto úlceras digitais em curso como com uma história de úlceras digitais no último ano).
In study AC-052-331, patients had to have at least one digital ulcer of recent onset, and across the two studies 85% of patients had ongoing digital ulcer disease at baseline.
No estudo AC- 052- 331, os doentes tinham que ter pelo menos uma úlcera digital de aparecimento recente e, entre os dois estudos, 85% dos doentes tinham úlceras digitais em curso no início.
After 4 weeks of Tracleer 62.5 mg twice daily, the maintenance doses studied in both these trials were 125 mg twice daily.
Após 4 semanas de Tracleer 62, 5 mg duas vezes ao dia, as doses de manutenção estudadas em ambos os ensaios foram 125 mg duas vezes ao dia.
The duration of double-blind therapy was 16 weeks in study AC-052-401, and 24 weeks in study AC-052-331.
A duração do tratamento em dupla ocultação foi de 16 semanas no estudo AC- 052- 401 e 24 semanas no estudo AC- 052- 331.
Background treatments for systemic sclerosis and digital ulcers were permitted if they remained constant for at least 1 month prior to the start of treatment and during the double-blind study period.
Foram permitidos tratamentos de suporte para a esclerose sistémica e úlceras digitais se estes permanecessem constantes durante, pelo menos, um mês antes do início do tratamento e durante o período do estudo em dupla ocultação.
The number of new digital ulcers from baseline to study endpoint was a primary endpoint in both studies.
O número de novas úlceras digitais desde o início até ao final do estudo foi um objectivo primário em ambos os estudos.
Treatment with Tracleer resulted in fewer new digital ulcers for the duration of therapy, compared with placebo.
O tratamento com Tracleer resultou em menos novas úlceras digitais durante a duração do tratamento, quando comparado com o placebo.
2.7 new digital ulcers in the placebo group (p = 0.0042).
No estudo AC- 052- 401, durante 16 semanas de tratamento em dupla ocultação, os doentes no grupo do bosentano desenvolveram uma média de 1, 4 novas úlceras digitais versus 2, 7 novas úlceras digitais no grupo do placebo (p = 0, 0042).
In study AC-052-331, during 24 weeks of double-blind therapy, the corresponding figures were 1.9 vs.
No estudo AC- 052- 331, durante 24 semanas de tratamento em dupla ocultação, os números correspondentes foram, respectivamente, 1, 9 versus 2, 7 novas úlceras digitais (p = 0, 0351).
In both studies, patients on bosentan were less likely to develop multiple new digital ulcers during the study and took longer to develop each successive new digital ulcer than did those on placebo.
Em ambos os estudos, foi menos provável os doentes que tomavam bosentano desenvolverem novas úlceras digitais múltiplas durante o estudo e demoraram mais tempo a desenvolver cada sucessiva nova úlcera digital do que aqueles do placebo.
The effect of bosentan on reduction of the number of new digital ulcers was more pronounced in patients with multiple digital ulcers.
O efeito do bosentano na redução do número de novas úlceras digitais foi mais pronunciado em doentes com úlceras digitais múltiplas.
No effect of bosentan on time to healing of digital ulcers was observed in either study.
Não foi observado qualquer efeito do bosentano no tempo de cicatrização de úlceras digitais em qualquer um dos estudos.
5.2 Pharmacokinetic properties
17 5. 2 Propriedades farmacocinéticas
The pharmacokinetics of bosentan have mainly been documented in healthy subjects.
A farmacocinética de bosentano foi estudada principalmente em indivíduos sãos.
Limited data in patients show that the exposure to bosentan in adult pulmonary arterial hypertension patients is approximately 2-fold greater than in healthy adult subjects.
Os dados limitados obtidos em doentes, demonstram que a exposição a bosentano em doentes adultos com hipertensão arterial pulmonar é aproximadamente 2 vezes superior à observada em indivíduos adultos sãos.
In healthy subjects, bosentan displays dose- and time-dependent pharmacokinetics.
Nos indivíduos saudáveis, bosentano apresenta propriedades farmacocinéticas dependentes da dose e do tempo.
Clearance and volume of distribution decrease with increased intravenous doses and increase with time.
A clearance e o volume de distribuição diminuem com o aumento de doses intravenosas e aumentam com o tempo.
After oral administration, the systemic exposure is proportional to dose up to 500 mg.
Após a administração oral do fármaco, a exposição sistémica é proporcional à dose até 500 mg.