qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Use of concomitant immunosuppressant agents appeared to reduce the frequency of infusion-related reactions.
A utilização de agentes imunossupressores concomitantes parece reduzir a frequência de reacções relacionadas com a perfusão.
In clinical studies using single and multiple infliximab doses ranging from 1 to 20 mg/ kg, antibodies to infliximab were detected in 14% of patients with any immunosuppressant therapy, and in 24% of patients without immunosuppressant therapy.
Em estudos clínicos utilizando doses únicas e múltiplas de 1 a 20 mg/ kg de infliximab, foram detectados anticorpos contra o infliximab em 14% dos doentes com qualquer terapia imunossupressora, e em 24% dos doentes sem terapia imunossupressora.
In rheumatoid arthritis patients who received the recommended repeated treatment dose regimens with methotrexate, 8% of patients developed antibodies to infliximab.
Em doentes com artrite reumatóide que receberam tratamento repetido com os regimes posológicos recomendados com metotrexato, 8% dos doentes desenvolveram anticorpos contra o infliximab.
In psoriatic arthritis patients who received 5 mg/ kg with and without methotrexate, antibodies occurred overall in 15% of patients (antibodies occurred in 4% of patients receiving methotrexate and in 26% of patients not receiving methotrexate at baseline).
Em doentes com artrite psoriática que receberam 5 mg/ kg com ou sem metotrexato, 15% do total desenvolveram anticorpos (os anticorpos ocorreram em 4% dos doentes que recebiam metotrexato e em 26% dos doentes que não recebiam metotrexato na linha de base).
Of Crohn's disease patients who received maintenance treatment, approximately 6-13% developed antibodies to infliximab.
Em doentes com a doença de Crohn que receberam tratamento de manutenção, aproximadamente 6- 13% desenvolveram anticorpos contra o infliximab.
The antibody incidence was 2-3 fold higher for patients treated episodically.
A incidência de anticorpos foi 2- 3 vezes mais elevada em doentes que receberam tratamento episodicamente.
Due to methodological limitations, a negative assay did not exclude the presence of antibodies to infliximab.
Devido às limitações metodológicas, uma análise negativa não excluiu a presença de anticorpos contra o infliximab.
"Infusion reactions and hypersensitivity").
Alguns doentes que desenvolveram títulos elevados de anticorpos contra o infliximab evidenciaram eficácia reduzida (ver secção 4. 4: “ Reacções da perfusão e hipersensibilidade ”).
In psoriasis patients treated with infliximab as a maintenance regimen in the absence of concomitant immunomodulators, approximately 28% developed antibodies to infliximab.
Em doentes com psoríase tratados com infliximab em regime de manutenção, na ausência de imunomoduladores concomitantes, aproximadamente 28% desenvolveram anticorpos contra o infliximab.
Tuberculosis, bacterial infections, including sepsis and pneumonia, invasive fungal infections, and other opportunistic infections have been observed in patients receiving Remicade.
Foram observadas em doentes a receber Remicade, tuberculose, infecções bacterianas, incluindo sepsis e pneumonia, infecções fúngicas invasivas e outras infecções oportunistas.
Some of these infections have been fatal.
Algumas destas infeções foram fatais.
Opportunistic infections reported in patients on Remicade have included, but are not limited to pneumocystosis, histoplasmosis, cytomegalovirus infection, atypical mycobacterial infections, listeriosis and aspergillosis (see section 4.4).
As infecções oportunistas notificadas em doentes a receber Remicade incluíram, mas não se limitam a, pneumoquistose, histoplasmose, infecção por citomegalovírus, infecções micobacterianas atípicas, listerose e aspergilose (ver secção 4. 4).
In clinical studies 36% of infliximab-treated patients were treated for infections compared with 25% of placebo-treated patients.
Nos estudos clínicos, 36% dos doentes tratados com infliximab registaram infecções, comparativamente com 25% dos doentes que receberam placebo.
In RA clinical studies, the incidence of serious infections including pneumonia was higher in infliximab plus methotrexate treated patients compared with methotrexate alone especially at doses of 6 mg/ kg or greater (see section 4.4).
14 Em estudos clínicos na AR, a incidência de infecções graves incluindo pneumonia foi superior nos doentes tratados com infliximab mais metotrexato comparativamente com os doentes tratados só com metotrexato, especialmente em doses de 6 mg / kg ou superiores (ver secção 4. 4).
13 In postmarketing spontaneous reporting, infections are the most common serious adverse event.
Em notificações espontâneas no período de pós- comercialização, as infecções constituem a reacção adversa grave mais comum.
Some of the cases have resulted in a fatal outcome.
Alguns dos casos notificados foram fatais.
Nearly 50% of reported deaths have been associated with infection.
Cerca de 50% dos casos fatais notificados apresentaram- se associados a infecção.
Cases of tuberculosis, sometimes fatal, including miliary tuberculosis and tuberculosis with extrapulmonary location have been reported (see section 4.4).
Foram notificados casos de tuberculose, algumas vezes fatal, incluindo tuberculose miliar e tuberculose com localização extra- pulmonar (ver secção 4. 4).
Malignancies and lymphoproliferative disorders:
Doenças malignas e linfoproliferativas:
In clinical studies with infliximab in which 5780 patients were treated, representing 5494 patient years, 5 cases of lymphomas and 26 non-lymphoma malignancies were detected as compared with no lymphomas and 1 non-lymphoma malignancy in 1600 placebo-treated patients representing 941 patient years.
Em estudos clínicos com infliximab, nos quais receberam tratamento 5780 doentes, representando 5494 doentes ano, detectaram- se 5 casos de linfomas e 26 de outras doenças malignas excluíndo linfomas comparativamente com ausência de linfomas e 1 caso de doença maligna excluíndo linfomas nos 1600 doentes que receberam placebo, representando 941 doentes ano.
In long-term safety follow-up of clinical studies with infliximab of up to 5 years, representing 6234 patients-years (3210 patients), 5 cases of lymphoma and 38 cases of non-lymphoma malignancies were reported.
No acompanhamento de longo prazo sobre segurança, efectuado no âmbito dos ensaios clínicos com infliximab, até 5 anos, representando 6234 doentes- anos (3210 doentes), foram notificados 5 casos de linfoma e 38 casos de doenças malignas excluíndo linfomas.
From August 1998 to August 2005, 1909 cases of suspected malignancies have been reported from post-marketing, clinical studies and registries (321 in Crohn’ s disease patients, 1302 in rheumatoid arthritis patients and 286 in patients with other or unknown indications).
Desde Agosto de 1998 a Agosto de 2005, foram notificados 1909 casos de suspeita de doenças malignas a partir de dados obtidos após a comercialização, estudos clínicos e bases de dados de doentes (321 das quais em doentes com a doença de Crohn, 1302 em doentes com artrite reumatóide e 286 em doentes com outras indicações ou indicações desconhecidas).
Among those there were 347 lymphoma cases.
Entre estes encontraram- se 347 casos de linfoma.
During this period, the estimated exposure is 1,909,941 patient years since first exposure (see section 4.4:
Durante este período, a exposição estimada é de 1. 909. 941 doentes ano desde a primeira exposição (ver a secção 4. 4:
Special Warnings and Special Precautions for Use - "Malignancies").
Advertências e precauções especiais de utilização – “ Doenças malignas ”).
In an exploratory clinical study involving patients with moderate to severe COPD who were either current smokers or ex-smokers, 157 patients were treated with Remicade at doses similar to those used in RA and Crohn’ s disease.
Num estudo clínico exploratório envolvendo doentes com DPOC moderada a grave que eram na altura do ensaio fumadores ou ex- fumadores, 157 doentes foram tratados com Remicade com doses equivalentes às administradas na AR e na doença de Crohn.
Nine of these patients developed malignancies, including 1 lymphoma.
Nove destes doentes desenvolveram doenças malignas, incluindo 1 linfoma.
The median duration of follow-up was 0.8 years (incidence 5.7% [95% CI 2.65% - 10.6%].
A duração mediana do acompanhamento foi de 0, 8 anos (incidência de 5, 7% [IC 95% 2, 65% - 10, 6%]).
There was one reported malignancy amongst 77 control patients (median duration of follow-up 0.8 years; incidence 1.3% [95% CI 0.03% - 7.0%]).
Foi notificada uma doença maligna entre 77 doentes controlo (duração mediana do acompanhamento 0, 8 anos; incidência 1, 3% [IC 95% 0, 03% - 7, 0%]).
The majority of the malignancies developed in the lung or head and neck.
A maioria das doenças malignas desenvolveram- se no pulmão ou cabeça e pescoço.
Rare post-marketing cases of hepatosplenic T-cell lymphoma have been reported in patients with Crohn’ s disease and ulcerative colitis treated with Remicade, the majority of whom were adolescent or young adult males (see section 4.4).
Foram notificados em fase de pós- comercialização casos raros de linfoma hepatosplénico de linfócitos T em doentes com doença de Crohn e colite ulcerosa tratados com Remicade, a maioria do quais eram adolescentes ou adultos jovens do sexo masculino (ver secção 4. 4).
In a phase II study aimed at evaluating Remicade in congestive heart failure (CHF), higher incidence of mortality due to worsening of heart failure were seen in patients treated with Remicade, especially those treated with the higher dose of 10 mg/ kg (i. e. twice the maximum approved dose).
Num estudo de fase II realizado com o objectivo de avaliar Remicade na insuficiência cardíaca congestiva (ICC), observou- se uma maior incidência de mortalidade devido a um agravamento da insuficiência cardíaca em doentes tratados com Remicade, especialmente nos doentes que receberam a dose elevada de 10 mg/ kg (i. e., duas vezes a dose máxima aprovada).
In this study 150 patients with NYHA Class III-IV CHF (left ventricular ejection fraction ≤ 35%) were treated with 3 infusions of Remicade 5 mg/ kg, 10 mg/ kg, or placebo over 6 weeks.
Neste estudo 150 doentes com ICC de classe III/ IV da NYHA da (fracção de ejecção ventricular esquerda ≤ 35%) receberam 3 perfusões de Remicade a 5 mg/ kg, 10 mg/ kg, ou placebo durante 6 semanas.
At 38 weeks, 9 of 101 patients treated with Remicade (2 at 5 mg/ kg and 7 at 10 mg/ kg) died compared to one death among the 49 patients on placebo.
Às 38 semanas, 9 de 101 doentes que receberam Remicade (2 a 5 mg/ kg e 7 a 10 mg/ kg) morreram, comparativamente com uma morte observada entre os 49 doentes que receberam placebo.
There have been post-marketing reports of worsening heart failure, with and without identifiable precipitating factors, in patients taking Remicade.
Durante a experiência pós- comercialização foram notificados casos de agravamento da insuficiência cardíaca, com e sem factores identificáveis de precipitação, em doentes tratados com Remicade.
There have also been rare post-marketing reports of new onset heart failure, including heart failure in patients without known pre-existing cardiovascular disease.
Após a comercialização foi também raramente notificado aparecimento de insuficiência cardíaca, incluindo insuficiência cardíaca em doentes sem antecedentes de doença cardiovascular.
Some of these patients have been under 50 years of age.
Alguns destes doentes tinham menos de 50 anos de idade.
Hepatobiliary events:
Acontecimentos hepatobiliares:
In clinical studies, mild or moderate elevations of ALT and AST have been observed in patients receiving Remicade without progression to severe hepatic injury.
Em estudos clínicos, observaram- se subidas ligeiras ou moderadas de ALT e AST em doentes que receberam Remicade, sem progressão para lesão hepática grave.
Elevations of ALT ≥ 5 x ULN have been observed (see Table 2).
Foram observadas
Elevations of aminotransferases were observed (ALT more common than AST) in a greater proportion of patients receiving Remicade than in controls, both when Remicade was given as monotherapy and when it was used in combination with other immunosuppressive agents.
15 subidas das aminotranferases (ALT mais frequente do que AST) numa proporção superior de doentes que receberam Remicade do que nos grupos controlo, tanto quando Remicade foi administrado em monoterapia, como quando foi administrado em associação com outros agentes imunossupressores.
Most aminotransferase abnormalities were transient; however, a small number of patients experienced more prolonged elevations.
A maior parte dos valores anormais de aminotransferases foram transitórios; contudo, observaram- se subidas mais prolongadas num pequeno número de doentes.
In general, patients who developed ALT and AST elevations were asymptomatic, and the abnormalities decreased or resolved with either continuation or discontinuation of Remicade, or modification of concomitant therapy.
Em geral, os doentes que tiveram subidas dos valores de ALT e AST foram assintomáticos, e os valores diminuíram ou normalizaram com a continuação ou a suspensão de Remicade, ou modificação da terapêutica concomitante.
In post- marketing surveillance, very rare cases of jaundice and hepatitis, some with features of autoimmune hepatitis, have been reported in patients receiving Remicade (see section 4.4)
Nos relatórios de farmacovigilância pós- comercialização foram notificados, em doentes que recebiam Remicade, casos muito raros de icterícia e hepatite, por vezes com características de hepatite auto- imune (ver secção 4. 4).
Proportion of patients with increased ALT activity in Clinical Studies
Proporção de doentes com actividade da ALT aumentada em Estudos Clínicos
Indication
Número de doentes3
Number of patients3
Indicação
Median follow-up (wks)4
Mediana de seguimento (semanas) 4
Rheumatoid arthritis1
Artrite reumatóide 1
Crohn’ s disease2
Doença de Crohn2
Pediatric Crohn’ s disease
Doença de Crohn pediátrica
Ankylosing spondylitis
Espondilite anquilosant e
Placebo patients received methotrexate while infliximab patients received both infliximab and methotrexate.
1 Os doentes do grupo placebo receberam metotrexato, enquanto que os doentes do grupo infliximab receberam infliximab e metotrexato.
2 Placebo patients in the 2 Phase III studies in Crohn’ s disease, ACCENT I and ACCENT II, received an initial dose of 5 mg/ kg infliximab at study start and were on placebo in the maintenance phase.
2 Os doentes do grupo placebo nos 2 estudos de Fase III na doença de Crohn, ACCENT I e ACCENT II, receberam uma dose inicial de 5 mg/ kg de infliximab no início do estudo e receberam placebo na fase de manutenção.
Patients who were randomized to the placebo maintenance group and then later crossed over to infliximab are included in the infliximab group in the ALT analysis.
Os doentes que foram aleatorizados para o grupo de manutenção com placebo e depois passaram para o infliximab estão incluídos no grupo infliximab na análise ALT.
3 Number of patients evaluated for ALT.
Número de doentes avaliados em relação à ALT.
4 Median follow-up is based on patients treated.
A mediana de seguimento é baseada nos doentes tratados.
Antinuclear antibodies (ANA)/ Anti-double-stranded DNA (dsDNA) antibodies:
Anticorpos anti- nucleares (ANA) / Anticorpos anti- ADN de cadeia dupla (dsDNA):
Approximately half of infliximab-treated patients in clinical studies who were ANA negative at baseline developed a positive ANA during the study compared with approximately one-fifth of placebo-treated patients.
Aproximadamente metade dos doentes tratados com infliximab em estudos clínicos que eram ANA negativos na primeira avaliação, desenvolveram positividade relativamente a ANA durante o estudo comparativamente com, aproximadamente um quinto dos doentes que receberam placebo.
Anti- dsDNA antibodies were newly detected in approximately 17% of infliximab-treated patients compared with 0% of placebo-treated patients.
Os anticorpos anti- dsDNA foram detectados de novo em aproximadamente 17% dos doentes tratados com infliximab comparativamente com 0% dos doentes que receberam placebo.
At the last evaluation, 57% of infliximab-treated patients remained anti-dsDNA positive.
Na última avaliação, 57% dos doentes que receberam infliximab permaneceram anti- dsDNA positivos.
Reports of lupus and lupus-like syndromes, however, remain uncommon.
Contudo, permanecem pouco frequentes as notificações de lúpus e de síndromes tipo lúpus.
Paediatric population
População pediátrica Doentes com Artrite Reumatóide Juvenil:
Remicade was studied in a clinical study in 120 patients (age range:
Remicade foi estudado num estudo clínico com 120 doentes (faixa etária:
4-17 years old) with active JRA despite methotrexate.
4- 17 anos de idade) com ARJ activa, independentemente do metotrexato.
Patients received 3 or 6 mg/ kg infliximab as a 3-dose induction regimen (weeks 0, 2, 6 or weeks 14, 16, 20 respectively) followed by maintenance therapy every 8 weeks, in combination with methotrexate.
Os doentes receberam 3 ou 6 mg/ kg de infliximab
Infusion reactions Infusion reactions occurred in 35% of patients with JRA receiving 3 mg/ kg compared with 17.5% of patients receiving 6 mg/ kg.
Reacções relacionadas com a perfusão As reacções relacionadas com a perfusão ocorreram em 35% dos doentes com ARJ que receberam 3 mg/ kg em comparação com 17, 5% dos doentes que receberam 6 mg/ kg.
In the 3 mg/ kg Remicade group, 4 out of 60 patients had a serious infusion reaction and 3 patients reported a possible anaphylactic reaction (2 of which were among the serious infusion reactions).
No grupo de 3 mg/ kg de Remicade, 4 de 60 doentes tiveram uma reacção grave relacionada com a perfusão e 3 doentes notificaram uma possível reacção anafiláctica (2 dos quais estavam entre as reacções graves relacionadas com a perfusão).
In the 6 mg/ kg group, 2 out of 57 patients had a serious infusion reaction, one of whom had a possible anaphylactic reaction.
No grupo de 6 mg/ kg, 2 de 57 doentes tiveram uma reacção grave relacionada com a perfusão, um dos quais teve uma possível reacção anafiláctica.
Immunogenicity Antibodies to infliximab developed in 38% of patients receiving 3 mg/ kg compared with 12% of patients receiving 6 mg/ kg.
Imunogenicidade Desenvolveram- se anticorpos ao infliximab em 38% dos doentes que receberam 3 mg/ kg em comparação com 12% dos doentes que receberam 6 mg/ kg.
The antibody titers were notably higher for the 3 mg/ kg compared to the 6 mg/ kg group.
Os títulos de anticorpos foram notavelmente mais elevados para os 3 mg/ kg em comparação com o grupo de 6 mg/ kg.
15 Infections Infections occurred in 68% (41/ 60) of children receiving 3 mg/ kg over 52 weeks, 65% (37/ 57) of children receiving infliximab 6 mg/ kg over 38 weeks and 47% (28/ 60) of children receiving placebo over 14 weeks.
Infecções Ocorreram infecções em 68% (41/ 60) das crianças que receberam 3 mg/ kg durante 52 semanas, em 65% (37/ 57) das crianças que receberam 6 mg/ kg de infliximab durante 38 semanas e em 47% (28/ 60) das crianças que receberam placebo durante 14 semanas.
Paediatric Crohn’ s disease patients:
Doentes pediátricos com doença de Crohn:
The following adverse events were reported more commonly in paediatric Crohn’ s disease patients in the REACH study (see section 5.1) than in adult Crohn’ s disease patients: anaemia (10.7%), blood in stool (9.7%), leukopenia (8.7%), flushing (8.7%), viral infection (7.8%), neutropenia (6.8%), bone fracture (6.8%), bacterial infection (5.8%), and respiratory tract allergic reaction (5.8%).
Os seguintes acontecimentos adversos foram notificados mais frequentemente em doentes pediátricos com doença de Crohn no estudo REACH (ver secção 5. 1) do que em doentes adultos com doença de Crohn: anemia (10, 7%), sangue nas fezes (9, 7%), leucopenia (8, 7%), rubor (8, 7%), infecção viral (7, 8%), neutropenia (6, 8%), fracturas ósseas (6, 8%), infecção bacteriana (5, 8%), e reacção alérgica das vias respiratórias (5, 8%).
Other special considerations are discussed below.
São discutidas em baixo outras considerações especiais.
Infusion-related reactions Overall, in REACH, 17.5% of randomized patients experienced 1 or more infusion reactions.
Reacções relacionadas com a perfusão Globalmente, no ensaio REACH, 17, 5% dos doentes aleatorizados tiveram 1 ou mais reacções à perfusão.
There were no serious infusion reactions, and 2 subjects in REACH had non-serious anaphylactic reactions.
Não ocorreram reacções graves à perfusão, e 2 doentes no REACH tiveram reacções anafilácticas não graves.
Immunogenicity Antibodies to infliximab were detected in 3 (2.9%) paediatric patients.
Imunogenicidade Foram detectados anticorpos ao infliximab em 3 (2, 9%) doentes pediátricos.
Infections In the REACH study, infections were reported in 56.3% of randomized subjects treated with infliximab.
Infecções No estudo REACH, foram notificadas infecções em 56, 3% dos doentes aleatorizados tratados com infliximab.
Infections were reported more frequently for subjects who received q8 week as opposed to q12 week infusions (73.6% and 38.0%, respectively), while serious infections were reported for 3 subjects in the q8 week and 4 subjects in the q12 week maintenance treatment group.
As infecções foram notificadas mais frequentemente em doentes que receberam perfusões em cada 8 semanas por oposição aos que receberam perfusões em cada 12 semanas (73, 6% e 38, 0%, respectivamente), enquanto que foram notificadas infecções graves em 3 doentes do grupo de tratamento de manutenção em intervalos de 8 semanas e em 4 doentes do grupo de tratamento de manutenção em intervalos de 12 semanas.
The most commonly reported infections were upper respiratory tract infection and pharyngitis, and the most commonly reported serious infection was abscess.
As infecções notificadas mais frequentemente foram as infecções das vias respiratórias superiores e a faringite, e a infecção grave mais frequentemente notificada foi o abcesso.
Three cases of pneumonia (1 serious) and 2 cases of herpes zoster (both non-serious) were reported.
Foram notificados três casos de pneumonia (1 grave) e 2 casos de herpes zoster (ambos não graves).
Post-marketing spontaneous serious adverse events with infliximab in the paediatric population have included malignancies including hepatosplenic T-cell lymphomas, transient hepatic enzyme abnormalities, lupus-like syndromes, and positive autoantibodies (see sections 4.4 and 4.8: ‘ Malignancies and lymphoproliferative disorders’).
Os acontecimentos adversos graves espontâneos após a comercialização, com infliximab na população pediátrica incluíram doenças malignas, incluindo linfomas hepatosplénicos de linfócitos T, alterações temporárias das enzimas hepáticas, síndromes do tipo lúpus, positividade para auto- anticorpos (ver secções 4. 4 e 4. 8: “ Doenças malignas e linfoproliferativas ”).
Single doses up to 20 mg/ kg have been administered without toxic effects.
Foram administradas doses únicas até 20 mg/ kg sem quaisquer efeitos tóxicos.
Selective immunosuppressive agents, ATC code:
Grupo farmacoterapêutico: agentes imunossupressores selectivos, código ATC:
L04AB02.
L04A B02.
Pharmacodynamic properties:
Propriedades farmacodinâmicas:
Infliximab is a chimeric human-murine monoclonal antibody that binds with high affinity to both soluble and transmembrane forms of TNFα but not to lymphotoxin α (TNFß).
Infliximab é um anticorpo monoclonal quimérico homem- murino que se liga com uma elevada afinidade tanto à forma solúvel como transmembranar do TNFα, mas não à linfotoxina α (TNFβ).
Infliximab inhibits the functional activity of TNFα in a wide variety of in vitro bioassays.
O infliximab inibe a actividade funcional do TNF α numa vasta gama de bioensaios in vitro.
Infliximab prevented disease in transgenic mice that develop polyarthritis as a result of constitutive expression of human TNFα and when administered after disease onset, it allowed eroded joints to heal.
O infliximab preveniu a doença em ratos transgénicos que desenvolveram poliartrite como resultado da expressão constitutiva de TNF α humano e, quando administrado após o início da doença, permitiu curar as articulações que apresentavam erosão.
In vivo, infliximab rapidly forms stable complexes with human TNFα, a process that parallels the loss of TNFα bioactivity.
In vivo, o infliximab forma rapidamente complexos estáveis com o TNFα humano, um processo que evolui paralelamente com a perda de bioactividade do TNFα.
In rheumatoid arthritis, treatment with infliximab reduced
Foram detectadas concentrações elevadas de TNFα nas articulações de doentes com artrite reumatóide, as quais se correlacionavam com o aumento da actividade da doença.
16 infiltration of inflammatory cells into inflamed areas of the joint as well as expression of molecules mediating cellular adhesion, chemoattraction and tissue degradation.
Na artrite reumatóide, o tratamento com infliximab reduziu a infiltração de células inflamatórias para áreas inflamadas da articulação bem como a expressão de moléculas indutoras de adesão celular, quimiotaxia e degradação tecidular.
After infliximab treatment, patients exhibited decreased levels of serum interleukin 6 (IL-6) and C-reactive protein (CRP), and increased haemoglobin levels in rheumatoid arthritis patients with reduced haemoglobin levels, compared with baseline.
Após o tratamento com infliximab, os doentes registaram descidas dos níveis séricos de interleucina 6 (IL- 6) e proteína C- reactiva (PCR) e subidas dos níveis de hemoglobina nos doentes com artrite reumatóide com níveis baixos de hemoglobina, em comparação com os valores basais.
Peripheral blood lymphocytes further showed no significant decrease in number or in proliferative responses to in vitro mitogenic stimulation when compared with untreated patients’ cells.
No que se refere aos linfócitos do sangue periférico, não foram comprovadas descidas significativas adicionais do número ou das respostas proliferativas à estimulação mitogénica in vitro comparativamente com as células de doentes não tratados.
In psoriasis patients, treatment with infliximab resulted in decreases in epidermal inflammation and normalization of keratinocyte differentiation in psoriatic plaques.
Em doentes com psoríase, o tratamento com infliximab teve como resultado uma diminuição na inflamação da epiderme e normalização da diferenciação dos queratinócitos nas placas psoriáticas.
In psoriatic arthritis, short term treatment with Remicade reduced the number of T-cells and blood vessels in the synovium and psoriatic skin.
O tratamento de curto termo com Remicade, na artrite psoriática, reduziu o número de linfócitos T e vasos sanguíneos nas sinóvias e na pele psoriática.
Histological evaluation of colonic biopsies, obtained before and 4 weeks after administration of infliximab, revealed a substantial reduction in detectable TNFα.
A avaliação histológica de biópsias do cólon, obtidas antes e 4 semanas após a administração de infliximab, revelou uma redução substancial do TNF α detectável.
Infliximab treatment of Crohn’ s disease patients was also associated with a substantial reduction of the commonly elevated serum inflammatory marker, CRP.
O tratamento com infliximab de indivíduos com doença de Crohn esteve também associado a uma redução substancial dos níveis séricos, normalmente elevados, do marcador da inflamação, PCR.
Total peripheral white blood cell counts were minimally affected in infliximab-treated patients, although changes in lymphocytes, monocytes and neutrophils reflected shifts towards normal ranges.
A contagem total de leucócitos periféricos foi afectada de forma mínima nos doentes tratados com infliximab, embora as alterações nos linfócitos, monócitos e neutrófilos tenham reflectido desvios dentro dos limites dos valores normais.
Peripheral blood mononuclear cells (PBMC) from infliximab-treated patients showed undiminished proliferative responsiveness to stimuli compared with untreated patients, and no substantial changes in cytokine production by stimulated PBMC were observed following treatment with infliximab.
As células mononucleares sanguíneas periféricas dos doentes tratados com infliximab revelaram que a capacidade de resposta proliferativa aos estímulos não diminuiu comparativamente com os doentes não tratados, não tendo sido observadas quaisquer alterações substanciais na produção de citocinas por células mononucleares sanguíneas periféricas estimuladas após o tratamento com infliximab.
Analysis of lamina propria mononuclear cells obtained by biopsy of the intestinal mucosa showed that infliximab treatment caused a reduction in the number of cells capable of expressing TNFα and interferonγ.
A análise das células mononucleares de lamina própria, obtidas por biópsia da mucosa intestinal, demonstrou que o tratamento com infliximab induziu uma redução do número de células capazes de expressar o TNF e o interferon- γ.
Additional histological studies provided evidence that treatment with infliximab reduces the infiltration of inflammatory cells into affected areas of the intestine and the presence of inflammation markers at these sites.
Outros estudos histológicos indicaram que o tratamento com infliximab reduz a infiltração das células inflamatórias nas áreas afectadas do intestino e a presença de marcadores de inflamação nesses locais.
Endoscopic studies of intestinal mucosa have shown evidence of mucosal healing in infliximab treated patients.
Estudos realizados ao nível da mucosa intestinal por endoscopia evidenciaram a cicatrização da mucosa em doentes tratados com infliximab.
Clinical Efficacy
Eficácia Clínica
The efficacy of infliximab was assessed in two multicentre, randomised, double-blind, pivotal clinical studies:
A eficácia de infliximab foi avaliada em dois estudos clínicos principais, multicêntricos, aleatorizados em dupla ocultação:
In both studies concurrent use of stable doses of folic acid, oral corticosteroids (≤ 10 mg/ day) and/ or non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) was permitted.
Em ambos os estudos foi permitida a utilização concomitante de doses estáveis de ácido fólico, corticosteróides orais (≤ 10 mg/ dia) e/ ou de fármacos anti- inflamatórios não esteróides (AINEs).
The primary endpoints were the reduction of signs and symptoms as assessed by the American College of Rheumatology criteria (ACR20 for ATTRACT, landmark ACR-N for ASPIRE), the prevention of structural joint damage, and the improvement in physical function.
18 Os principais parâmetros de avaliação final foram a redução de sinais e sintomas avaliados através dos critérios do American College of Rheumatology (ACR20 para o ATTRACT, ACR- N de referência para o ASPIRE), a prevenção das lesões estruturais das articulações e a melhoria da capacidade física.
A reduction in signs and symptoms was defined to be at least a 20% improvement (ACR20) in both tender and swollen joint counts, and in 3 of the following 5 criteria:
Considerou- se que existiu uma redução dos sinais e sintomas quando se observou pelo menos uma melhoria de 20% (ACR20) nas contagens de articulações com hipersensibilidade e tumefacção e em 3 dos 5 critérios a seguir indicados:
(1) evaluator’ s global assessment, (2) patient’ s global assessment, (3) functional/ disability measure, (4) visual analogue pain scale and (5) erythrocyte sedimentation rate or C-reactive protein.
(1) avaliação global efectuada pelo médico, (2) avaliação global efectuada pelo doente, (3) avaliação da capacidade funcional/ incapacidade, (4) escala visual analógica de dor e (5) velocidade de sedimentação eritrocitária ou proteína- C reactiva.
ACR-N uses the same criteria as the ACR20, calculated by taking the lowest percent improvement in swollen joint count, tender joint count, and the median of the remaining 5 components of the ACR response.
O ACR- N utiliza os mesmos critérios do ACR20, calculados tomando em consideração a percentagem mais baixa de melhorias observada nas contagens de articulações tumefactas e de articulações dolorosas e a média dos 5 componentes restantes da resposta ACR.
Structural joint damage (erosions and joint space narrowing) in both hands and feet was measured by the change from baseline in the total van der Heijde-modified Sharp score (0-440).
As lesões estruturais das articulações (erosões e estreitamento do espaço da articulação) em ambas as mãos e pés foi medida pela alteração, a partir da linha de base, em toda a escala de Sharp modificada por van der Heijde (0- 440).
The Health Assessment Questionnaire (HAQ; scale 0-3) was used to measure patients’ average change from baseline scores over time, in physical function.
O Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ; escala 0- 3) foi utilizado para o cálculo das alterações médias da linha de base verificadas no tempo, pelo doente, relativamente à função física.
The ATTRACT study evaluated responses at 30, 54 and 102 weeks in a placebo-controlled study of 428 patients with active rheumatoid arthritis despite treatment with methotrexate.
O estudo ATTRACT avaliou as respostas nas semanas 30, 54 e 102 num estudo controlado com placebo, realizado em 428 doentes com artrite reumatóide activa, não obstante o tratamento com metotrexato (ensaio ATTRACT).
Approximately 50% of patients were in functional Class III.
Cerca de 50% dos doentes pertenciam à classe funcional III.
Patients received placebo, 3 mg/ kg or 10 mg/ kg infliximab at weeks 0, 2 and 6, and then every 4 or 8 weeks thereafter.
Os doentes receberam placebo, 3 mg/ kg ou 10 mg/ kg de infliximab nas semanas 0, 2 e 6, e seguidamente cada 4 ou 8 semanas.
All patients were on stable methotrexate doses (median 15 mg/ wk) for 6 months prior to enrolment and were to remain on stable doses throughout the study.
Todos os doentes tinham sido submetidos a doses estáveis de metotrexato (mediana de 15 mg/ semana) durante 6 meses antes da sua inclusão no estudo e permaneceram em doses estáveis no decurso do mesmo.
Results from week 54 (ACR20, total van der Heijde-modified Sharp score and HAQ) are shown in Table 3.
São apresentados na Tabela 3, os resultados da semana 54 (ACR20, escala total de Sharp modificada por van der Heijde e HAQ).
Higher degrees of clinical response (ACR50 and ACR70) were observed in all infliximab groups at 30 and 54 weeks compared with methotrexate alone.
Graus mais elevados de resposta clínica (ACR50 e ACR70) foram observados em todos os grupos que receberam infliximab nas semanas 30 e 54, comparativamente com o metotrexato isoladamente.
17 A reduction in the rate of the progression of structural joint damage (erosions and joint space narrowing) was observed in all infliximab groups at 54 weeks (Table 3).
A redução na taxa de progressão das lesões estruturais das articulações (erosão e estreitamento do espaço da articulação) observou- se em todos os grupos que receberam infliximab às 54 semanas (Tabela 3).
The effects observed at 54 weeks were maintained through 102 weeks.
Os efeitos observados às 54 semanas foram mantidos até às 102 semanas.
Due to a number of treatment withdrawals, the magnitude of the effect difference between infliximab and the methotrexate alone group cannot be defined.
Devido a um determinado número de suspensões do tratamento, a diferença de magnitude do efeito entre o grupo que recebeu infliximab e o grupo que recebeu metotrexato isoladamente não pode ser definido.
18 Table 3 Effects on ACR20, Structural Joint Damage and Physical Function at week 54, ATTRACT infliximabb
Tabela 3 Efeitos sobre o ACR20, Lesões Estruturais das Articulações e Capacidade Física na semana 54, ATTRACT infliximabb
10 mg/ kg
3 mg/ kg 3 mg/ kg 10 mg/ kg 10 mg/ kg
10 mg/ kg
Todos infliximabb
Controla
Controlo
q 8 wks q 4 wks
q 8 semana q 4 semana q 8 semana q 4 semana
Patients with ACR20 response/ Patients evaluated (%)c
Doentes com resposta ACR20 / doentes avaliados (%) c
36/ 86 41/ 86 (42%) (48%)
36/ 86 41/ 86 51/ 87 48/ 81 (42%) (48%) (59%) (59%)
Total scored (van der Heijde-modified Sharp score)
Resultados totaisd (escala de Sharp modificada por van der Heijde) Alterações relativas à linha de base
Change from baseline (Mean ± SDc) c
(Média ± SDc)
(-1.5,3.0) (-2.5,3.0) (-1.5,2.0) (-3.0,1.5)
Medianac (Limites interquartílicos) Doentes sem deterioração/ doentes avaliados (%) c
(-1.8,2.0)
4, 0 (0, 5; 9, 7) 13/ 64 (20%)
13/ 64 (20%)
0, 5 (- 1, 5; 3, 0) 34/ 71 (48%)
34/ 71 35/ 71 37/ 77 (48%) (49%) (48%)
0, 1 0, 5 (- 2, 5; 3, 0) (- 1, 5; 2, 0) 35/ 71 37/ 77 (49%) (48%)
44/ 66 (67%)
- 0, 5 (- 3, 0; 1, 5) 44/ 66 (67%)
150/ 285 (53%)
0, 0 (- 1, 8; 2, 0) 150/ 285 (53%)
HAQ change from baseline over timee
Alterações de HAQ relativamente à
Mean ± SDc
0, 2 ± 0, 3
a: control = All patients had active RA despite treatment with stable methotrexate doses for 6 months prior to enrolment and were to remain on stable doses throughout the study.
a: controlo = Todos os doentes com RA activa, apesar do tratamento com doses estáveis de metotrexato durante 6 meses antes da inclusão, tendo permanecido com doses estáveis durante o estudo.
Concurrent use of stable doses of oral corticosteroids (≤ 10 mg/ day) and/ or NSAIDs was permitted, and folate supplementation was given. b: all infliximab doses given in combination with methotrexate and folate with some on corticosteroids and/ or NSAIDs c: p < 0.001, for each infliximab treatment group vs. control d: greater values indicate more joint damage. e:
Permitiu- se o uso concomitante de doses estáveis de corticosteróides orais (≤ 10 mg/ dia) e/ ou AINEs, e foram administrados suplementos de folato. b: todas as doses de infliximab foram administradas em combinação com o metotrexato e folato, tendo alguns doentes recebido corticosteróides e/ ou AINEs c: p < 0, 001, para cada grupo de tratamento com infliximab vs. controlo d: valores superiores indicam maior lesão articular. e:
HAQ = Health Assessment Questionnaire; greater values indicate less disability.
HAQ = Questionário de Avaliação de Saúde; valores superiores indicam menor incapacidade.
The ASPIRE study evaluated responses at 54 weeks in 1004 methotrexate naive patients with early (≤ 3 years disease duration, median 0.6 years) active rheumatoid arthritis (median swollen and tender joint count of 19 and 31, respectively).
O estudo ASPIRE avaliou as respostas na semana 54 em 1004 doentes não previamente submetidos a tratamento com metotrexato, com artrite reumatóide precoce (duração da doença ≤ 3 anos, com uma mediana de 0, 6 anos) activa (em média uma contagem de articulações tumefactas e dolorosas de 19 e 31, respectivamente).
All patients received methotrexate (optimised to 20 mg/ wk by week 8) and either placebo, 3 mg/ kg or 6 mg/ kg infliximab at weeks 0, 2, and 6 and every 8 weeks thereafter.
Todos os doentes receberam tratamento com metotrexato (dose optimizada de 20 mg/ kg na semana 8) e quer com placebo, ou infliximab a 3 mg/ kg ou 6 mg/ kg nas semanas 0, 2, e 6 e seguidamente em cada 8 semanas.
Results from week 54 are shown in Table 4.
São apresentados na Tabela 4 os resultados da semana 54.
After 54 weeks of treatment, both doses of infliximab + methotrexate resulted in statistically significantly greater improvement in signs and symptoms compared to methotrexate alone as measured by the proportion of patients achieving ACR20, 50 and 70 responses.
Após 54 semanas de tratamento, o efeito de ambas as doses de infliximab + metotrexato foi de uma melhoria estatisticamente significativa dos sinais e sintomas comparativamente com o metotrexato utilizado em monoterapia, conforme avaliado pela proporção de doentes que atingiu respostas ACR20, 50 e 70.
In ASPIRE, more than 90% of patients had at least two evaluable X-rays.
No estudo ASPIRE, mais de 90% dos doentes tinha pelo menos duas radiografias avaliáveis.
Reduction in the rate of progression of structural damage was observed at weeks 30 and 54 in the infliximab + methotrexate groups compared to methotrexate alone.
A redução na taxa de progressão das lesões estruturais foi observada nas semanas 30 e 54 nos grupos que receberam infliximab + metotrexato comparativamente com o metotrexato em monoterapia.
19 Table 4 Effects on ACRn, Structural Joint Damage and Physical Function at week 54, ASPIRE Infliximab + MTX Subjects randomised Percentage ACR improvement
Tabela 4 Efeitos sobre o ACRN, Lesões Estruturais das Articulações e Capacidade Física na semana 54, ASPIRE Infliximab + MTX Placebo +
Placebo
3 mg/ kg
Mean ± SDa Change from baseline in total van der Heijde modified Sharp scoreb
Média ±SDa Alterações relativas à linha de base na escala de Sharp modificada por van derHeijdeb
24.8 ± 59.7
42, 0 ± 47, 3
37.3 ± 52.8
± 9, 61
42.0 ± 47.3
0, 51 ± 5, 55
39.6 ± 50.1
± 5, 68
Mean ± SDa Median Improvement from baseline in HAQ averaged over time from week 30 to week 54c
Melhoria no HAQ ao longo do tempo, relativamente à linha de base desde a semana 30 à semana 54c
3.70 ± 9.61 0.43
0, 43
0.42 ± 5.82 0.00
0, 00
0.51 ± 5.55 0.00
0, 00
0.46 ± 5.68 0.00
0, 00
Mean ± SDd
Média ± SDd
0.68 ± 0.63
± 0, 63
0.80 ± 0.65
± 0, 65
0.84 ± 0.65
± 0, 65
a: p < 0.001, for each infliximab treatment group vs. control b: greater values indicate more joint damage. c:
a: p < 0, 001, para cada grupo de tratamento com infloximab vs. controlo b: valores mais elevados indicam mais lesões articulares c:
HAQ = Health Assessment Questionnaire; greater values indicate less disability. d: p = 0.030 and < 0.001 for the 3mg/ kg and 6mg/ kg treatment groups respectively vs. placebo + MTX.
Placebo + MTX
Data to support dose titration in rheumatoid arthritis come from ATTRACT, ASPIRE and the START study.
Os dados de suporte para determinação da dose para o tratamento da artrite reumatóide foram proporcionados pelos estudos ATTRACT, ASPIRE e START.
START was a randomised, multicenter, double-blind, 3-arm, parallel-group safety study.
O estudo START foi um estudo de segurança, efectuado em grupos paralelos, com 3 braços, multicêntrico, com distribuição aleatória e dupla ocultação.
In one of the study arms (group 2, n=329), patients with an inadequate response were allowed to dose titrate with 1.5 mg/ kg increments from 3 up to 9 mg/ kg.
Num dos braços do estudo (grupo 2, n=329), foi titulada a dose nos doentes que apresentavam uma resposta inadequada, permitindo- se que recebessem doses incrementais de 1, 5 mg/ kg, desde 3 até 9 mg/ kg.
The majority (67%) of these patients did not require any dose titration.
A maioria destes doentes (67%) não requereu qualquer titulação da
Of the patients who required a dose titration, 80% achieved clinical response and the majority (64%) of these required only one adjustment of 1.5 mg/ kg.
Nos doentes que requereram uma titulação da dose, 80% atingiram uma resposta clínica e a maioria destes (64%) requereu apenas um ajuste de 1, 5 mg/ kg.
Induction treatment in severe active Crohn’ s disease The efficacy of a single dose treatment with infliximab was assessed in 108 patients with active Crohn’ s disease (Crohn’ s Disease Activity Index (CDAI) ≥ 220 ≤ 400) in a randomised, double- blinded, placebo-controlled, dose-response study.
Doença de Crohn em adultos Tratamento de indução na doença de Crohn activa grave A eficácia do tratamento com uma dose única de infliximab foi avaliada em 108 indivíduos com doença de Crohn activa (Índice de Actividade da Doença de Crohn (CDAI) ≥ 220 ≤ 400) num estudo de dose- resposta, com dupla ocultação, distribuição aleatória, controlado com placebo.
Of these 108 patients, 27 were treated with the recommended dosage of infliximab 5 mg/ kg.
Destes 108 doentes, 27 foram tratados com a dose de infliximab recomendada de 5 mg/ kg.
All patients had experienced an inadequate response to prior conventional therapies.
Todos os doentes tinham apresentado uma resposta inadequada às terapêuticas convencionais efectuadas anteriormente.
Concurrent use of stable doses of conventional therapies was permitted, and 92% of patients continued to receive these therapies.
Foi permitida a utilização concomitante de doses estáveis de terapêuticas convencionais, e 92% dos doentes continuaram a ser tratados com estas terapêuticas.
The primary endpoint was the proportion of patients who experienced a clinical response, defined as a decrease in CDAI by ≥ 70 points from baseline at the 4-week evaluation and without an increase in the use of medicinal products or surgery for Crohn’ s disease.
O parâmetro de avaliação final primário consistiu na percentagem de doentes que apresentaram uma resposta clínica, definida como uma diminuição do CDAI de ≥ 70 pontos desde a linha de base até à data da avaliação às quatro semanas, sem um aumento na utilização de medicamentos para tratamento da doença de Crohn ou cirurgia para a doença de Crohn.
Patients who responded at week 4 were followed to week 12.
Os doentes que responderam na semana 4 foram mantidos sob observação até à semana 12.
Secondary endpoints included the proportion of patients in clinical remission at week 4 (CDAI < 150) and clinical response over time.
Os parâmetros de avaliação final secundários incluíram a percentagem de doentes em fase de remissão clínica na semana 4 (CDAI < 150) e a resposta clínica ao longo do tempo.
At week 4, following administration of a single dose, 22/ 27 (81%) of infliximab-treated patients receiving a 5 mg/ kg dose achieved a clinical response vs.
Na semana 4, após a administração de uma dose única, 22/ 27 (81%) dos doentes tratados com a dose de 5 mg/ kg de infliximab atingiram uma resposta clínica vs.
4/ 25 (16%) of the placebo-treated patients (p < 0.001).
4/ 25 (16%) dos doentes que receberam placebo (p < 0, 001).
Also at week 4, 13/ 27 (48%) of infliximab-treated patients achieved a clinical remission (CDAI < 150) vs.
Também na semana 4, 13/ 27 (48%) dos doentes tratados com infliximab atingiram remissão clínica (CDAI < 150) vs.
1/ 25 (4%) of placebo-treated patients.
1/ 25 (4%) dos doentes que receberam placebo.
A response was observed within 2 weeks, with a maximum response at 4 weeks.
Foi obtida resposta no período de 2 semanas, a qual atingiu o seu máximo às quatro semanas.
At the last observation at 12 weeks, 13/ 27 (48%) of infliximab- treated patients were still responding.
Na última observação às 12 semanas, 13/ 27 (48%) dos doentes tratados com infliximab continuavam a responder à terapêutica.
Maintenance treatment in severe active Crohn’ s disease The efficacy of repeated infusions with infliximab was studied in a 1-year clinical study (ACCENT I).
Tratamento de manutenção na doença de Crohn activa grave A eficácia de perfusões repetidas de infliximab foi estudada num estudo clínico que teve a duração de 1 ano (ACCENT I).
A total of 573 patients with moderately to severely active Crohn’ s disease (CDAI ≥ 220 ≤ 400) received a single infusion of 5 mg/ kg at week 0.
Um total de 573 doentes com doença de Crohn activa moderada a grave (CDAI ≥ 220 ≤ 400) recebeu uma perfusão única de 5 mg/ kg na semana 0.
178 of the 580 enrolled patients (30.7%) were defined as having severe disease (CDAI score > 300 and concomitant corticosteroid and/ or
Dos 580 doentes recrutados, 178 (30, 7%) foram considerados doentes graves (pontuações CDAI > 300 e corticosteróides concomitantes e/ ou imunossupressores) correspondendo à população definida na indicação (ver secção 4. 1).
At week 2, all patients were assessed for clinical response and randomised to one of 3 treatment groups; a placebo maintenance group, 5 mg/ kg maintenance group and 10 mg/ kg maintenance group.
Na semana 2, todos os doentes foram avaliados relativamente à resposta clínica e distribuídos aleatoriamente por um de 3 grupos de tratamento; um grupo submetido ao tratamento de manutenção com placebo, um grupo submetido ao tratamento de manutenção com infliximab a 5 mg/ kg e um grupo submetido ao tratamento de manutenção com infliximab a 10 mg/ kg.
All 3 groups received repeated infusions at week 2, 6 and every 8 weeks thereafter.
Os 3 grupos receberam perfusões repetidas nas semanas 2, 6 e depois a cada 8 semanas.
Of the 573 patients randomised, 335 (58%) achieved clinical response by week 2.
Dos 573 doentes distribuídos aleatoriamente, 335 (58%) atingiram resposta clínica na semana 2.
These patients were classified as Week-2 responders and were included in the primary analysis (see Table 5).
Estes doentes foram classificados como respondedores à 2ª semana e foram incluídos na análise primária (ver tabela 5).
Among patients classified as non-responders at week 2, 32% (26/ 81) in the placebo maintenance group and 42% (68/ 163) in the infliximab group achieved clinical response by week 6.
Entre os doentes classificados como não respondedores à semana 2, 32% (26/ 81) no grupo de manutenção com placebo e 42% (68/ 163) no grupo tratado com infliximab, atingiram resposta clínica na semana 6.