qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
As this could result in raised plasma levels of sitaxentan sodium, patients in need of the combination should be closely monitored for adverse events related to sitaxentan sodium (see section 4.5).
Dado que essa interacção pode resultar numa elevação dos níveis plasmáticos do sitaxentano sódico, os doentes que necessitem da combinação devem ser constantemente monitorizados quanto a acontecimentos adversos relacionados com o sitaxentano sódico (ver secção 4. 5).
Oral contraceptive agents Thelin increases oestrogen exposure when given concomitantly with oral contraceptive agents (see Section 4.5).
Agentes contraceptivos orais Thelin aumenta a exposição a estrogénios quando administrado concomitantemente com agentes contraceptivos orais (ver secção 4. 5).
Therefore, especially in women who smoke, there is an increased risk for thromboembolism.
Por isso, sobretudo nas mulheres que fumam, há um maior risco de tromboembolia.
Given a theoretical higher risk for thromboembolism, traditional concomitant use of vitamin K antagonists should be considered.
Considerando, em teoria, um maior risco de tromboembolia, a utilização concomitante tradicional de antagonistas da vitamina K deve ser considerada.
Pregnancy Due to possible teratogenicity, Thelin must not be initiated in women of child-bearing potential unless they practise reliable contraception.
Gravidez Thelin não deve ser iniciado em mulheres em idade fértil devido à possibilidade de teratogenicidade, a menos que estas pratiquem métodos de contracepção seguros.
If necessary, pregnancy testing should be undertaken (see Section 4.6).
Se tal for necessário, devem realizar- se testes de detecção da gravidez (ver secção 4. 6).
4 Pulmonary veno-occlusive disease (PVOD) No data are available with Thelin in patients with pulmonary hypertension associated with pulmonary veno-occlusive disease.
4 Doença Pulmonar Veno- Oclusiva (DPVO) Não existem dados disponíveis de Thelin em doentes com hipertensão pulmonar associada a doença pulmonar veno- oclusiva.
However, cases of life threatening pulmonary oedema have been reported with vasodilators (mainly prostacyclin) when used in those patients.
No entanto, foram notificados casos, com perigo de vida, de edema pulmonar com vasodilatadores (maioritariamente prostaciclinas), quando utilizados nestes doentes.
Consequently, should signs of pulmonary oedema occur when Thelin is administered in patients with pulmonary hypertension, the possibility of associated veno-occlusive disease should be considered.
Consequentemente, se ocorrerem sinais de edema pulmonar quando Thelin é administrado em doentes com hipertensão pulmonar, a possibilidade de doença veno- oclusiva associada, deve ser considerada.
Haemoglobin concentration Treatment with Thelin was associated with a dose-related decrease in haemoglobin (see section 4.8).
Concentração de hemoglobina O tratamento com Thelin foi associado a uma diminuição na hemoglobina relacionada com a dose (ver secção 4. 8).
Most of this decrease of haemoglobin concentration was detected during the first few weeks of treatment and haemoglobin levels stabilized by 4 weeks of Thelin treatment.
Grande parte desta diminuição na concentração da hemoglobina foi detectada durante as primeiras semanas de tratamento e os níveis de hemoglobina estabilizaram após 4 semanas de tratamento com Thelin.
It is recommended that haemoglobin concentrations be checked prior to treatment, after 1 and 3 months, and every 3 months thereafter.
Recomenda- se que as concentrações de hemoglobina sejam verificadas antes do tratamento, 1 e 3 meses depois, e a cada 3 meses depois disso.
If a marked decrease in haemoglobin concentration occurs, further evaluation should be undertaken to determine the cause and need for specific treatment.
Se ocorrer uma diminuição acentuada na concentração de hemoglobina, deve proceder- se a mais avaliações para determinar a causa e a necessidade de tratamento específico.
Excipients Thelin tablets contain lactose monohydrate.
Excipientes Os comprimidos de Thelin contêm lactose mono- hidratada.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency, or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.
Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em lactase de Lapp ou má absorção da glucose- galactose não devem tomar este medicamento.
Sitaxentan sodium is metabolised in the liver by cytochrome P450 CYP2C9 and CYP3A4/ 5 isoenzymes.
O sitaxentano sódico é metabolizado no fígado pelas isoenzimas CYP2C9 e CYP3A4/ 5 do citocromo P450.
Sitaxentan sodium is an inhibitor of CYP2C9 and, to a lesser extent, CYP2C19, CYP3A4/ 5 and CYP2C8.
O sitaxentano sódico é um inibidor da CYP2C9 e, em menor grau, CYP2C19, CYP3A4/ 5 e CYP 2C8.
Plasma concentrations of drugs principally metabolized by CYP2C9 may be increased during sitaxentan sodium co-administration.
As concentrações plasmáticas dos fármacos metabolizados pelaCYP2C9, podem aumentar durante a co- administração de sitaxentano sódico.
Co-administration with drugs metabolized by CYP2C19 or CYP3A4/ 5 is not expected to result in clinically significant drug interactions.
Não se espera que a co- administração com fármacos metabolizados pela CYP2C19 ou CYP3A4/ 5 resulte em interacções medicamentosas clinicamente significativas.
Sitaxentan sodium does not affect the p-glycoprotein transporter, but it is postulated to be a substrate of OATP transporter proteins.
O Sitaxentano sódico não afecta o transportador de p- glicoproteína, mas está estabelecido que o sitaxentano sódico é um substrato das proteínas transportadoras PTAO.
Effects of other medicinal products on Thelin
Efeitos de outros medicamentos no Thelin
Organic Anion Transporting Polypeptides (OATP) Inhibitors:
Inibidores do Polipéptido Transportador de Aniões Orgânicos (PTAO):
Co-administration with ciclosporin A, a potent OATP inhibitor, resulted in a 6-fold increase in Cmin and a 67% increase in AUC of sitaxentan therefore the use of Thelin in patients receiving systemic ciclosporin A is contraindicated (see section 4.3).
(ver secção 4. 3).
Clearance of ciclosporin A was unchanged.
A depuração da ciclosporina A manteve- se inalterada.
The extent of interaction with other OATP inhibitors (some HMG CoA reductase inhibitors eg, atorvastatin, protease inhibitors eg, ritonavir, tuberculostatics eg, rifamycin) is unknown but could result in raised plasma levels of sitaxentan.
A extensão da interacção com outros inibidores do PTAO (alguns inibidores da HMG COA redutase por ex: atorvastatina, inibidores da protease, por ex: ritonavir, tuberculostáticos, por ex: rifamicina) é desconhecida, mas pode resultar num aumento dos níveis plasmáticos de sitaxentano.
Patients in need of the combination should be closely monitored.
Doentes que necessitem desta combinação devem ser cuidadosamente monoritorizados.
Moreover, Clinical interaction studies with nelfinavir, a moderately potent OATP inhibitor, and pravastatin, a low affinity OATP inhibitor, did not result in clinically significant changes in sitaxentan plasma levels.
Adicionalmente, estudos de interacção clínica com nelfinavir, um inibidor moderadamente potente do PTAO, e pravastatina, um inibidor de baixa afinidade do PTAO, não revelaram alterações clínicas significativas nos níveis plasmáticos do sitaxentano.
Fluconazole (inhibitor of CYP2C19, CYP2C9 and CYP3A4/ 5):
Fluconazol (inibidor da CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4/ 5):
Co-administration of Thelin and fluconazole had no effect on the clearance of sitaxentan sodium.
A co- administração de Thelin e fluconazol não teve efeito sobre a depuração do sitaxentano sódico.
Co-administration with Thelin did not cause a clinically significant change in the clearance of either sitaxentan sodium or ketoconazole.
Cetoconazol (substrato e inibidor da CYP3A4/ 5): a co- administração com Thelin não provocou uma alteração clinicamente significativa tanto na depuração do sitaxentano sódico como na do cetoconazol.
Nelfinavir (substrate of CYP3A4/ 5, CYP2C19):
Nelfinavir (substrato do CYP3A4/ 5, CYP2C19): a co- administração com Thelin não provocou uma alteração clinicamente significativa tanto do sitaxentano sódico como do nelfinavir.
Co-administration with Thelin did not cause a clinically significant change in the clearance of either sitaxentan sodium or nelfinavir.
Não houve
5 Effects of Thelin on other medicinal products
5 alteração clinicamente significativa da depuração do nelfinavir, num indivíduo classificado como um fraco metabolizador CYP2C19.
Warfarin (vitamin K antagonist, substrate of CYP2C9):
Efeitos do Thelin noutros medicamentos Varfarina (antagonista da vitamina K, substrato da CYP2C9):
Concomitant treatment with sitaxentan sodium resulted in a 2.4 fold increase in S-warfarin exposure.
O tratamento concomitante com sitaxentano sódico resultou num aumento de 2, 4 vezes da exposição à S- Varfarina.
Subjects receiving warfarin achieve therapeutic anticoagulation (International Normalised Ratio [INR] target) with lower doses of the anticoagulant in the presence of sitaxentan sodium.
Os indivíduos que recebem varfarina atingem a anticoagulação terapêutica [INR (International Normalised Ratio, razão normalizada internacional) alvo] com doses mais baixas do anticoagulante na presença de sitaxentano sódico.
It is expected that a similar increase in anticoagulant effect will be seen with warfarin analogues, including acenocoumarol, fenprocoumon and fluindione.
Espera- se verificar um aumento semelhante no efeito anticoagulante com análogos de varfarina, incluindo o acenocumarol, o fenprocumon e a fluindiona.
In patients already taking a vitamin K antagonist, it is recommended that the dose of the vitamin K antagonist be reduced when starting sitaxentan sodium.
Quando se inicia a terapêutica com antagonistas da vitamina K num doente que toma sitaxentano sódico, recomenda- se que se comece pela dose mais baixa disponível. Nos doentes que já tomam antagonistas da vitamina K, recomenda- se que a dose do antagonista da vitamina K seja reduzida quando se inicia o sitaxentano sódico.
In all cases, INR should be monitored on a regular schedule.
Em todos os casos, o INR deve ser monitorizada regularmente.
Increases in the vitamin K antagonist dose should be done in small increments to reach an appropriate target INR.
Os aumentos da dose do antagonista da vitamina K devem ser feitos em pequenos incrementos para se alcançar um INR alvo apropriado.
If INR is not properly monitored and increased exposure to vitamin K antagonists remains undetected, severe or life-threatening bleeding episodes may occur.
Se o INR não for correctamente monitorizado e se o aumento da exposição aos antagonistas da vitamina K não for detectado, podem ocorrer episódios hemorrágicos graves ou com perigo de vida.
Oral contraceptives (substrate of CYP3A4/ 5):
Contraceptivos orais (substrato do CYP3A4/ 5):
Concomitant administration of Thelin and Ortho- Novum 1/ 35 (1 mg norethindrone/ 0.035 mg ethinyl estradiol) resulted in increases in exposure to ethinyl estradiol (substrate of CYP3A4/ 5) and norethindrone (CYP3A4/ 5) of 59% and 47%, respectively.
A administração concomitante de Thelin e Ortho - Novum 1/ 35 (1 mg de noretindrona/ 0, 035 mg de etinilestradiol) resultou em aumentos na exposição ao etinilestradiol (substrato da CYP3A4/ 5) e à noretindrona (CYP3A4/ 5) de 59% e 47%, respectivamente.
However, sitaxentan sodium did not affect the anti-ovulatory activity of the oral contraceptive as assessed by the plasma concentrations of follicle stimulating hormone (FSH), luteinising hormone (LH), and progesterone (see section 4.4).
No entanto, o sitaxentano sódico não afectou a actividade anti- ovulatória do contraceptivo oral, tal como avaliado pelas concentrações plasmáticas da hormona folículo- estimulante (FSH), hormona luteinizante (LH), e progesterona (ver secção 4. 4).
Sildenafil (substrate of CYP3A4):
Sildenafil (substrato da CYP3A4):
A single dose of sildenafil 100 mg coadministered with Thelin increased Cmax and AUC∞ of sildenafil by 18% and 28%, respectively.
Uma dose única de sildenafil 100 mg co- administrada com Thelin aumentou a Cmax e a AUC∞ do sildenafil em 18% e 28%, respectivamente.
There was no change in Cmax or AUC for the active metabolite, n-desmethylsildenafil.
Não houve alterações na Cmax ou na AUC para o metabolito activo n- desmetilsildenafil.
These changes in sildenafil plasma concentrations were not considered clinically significant.
Estas alterações nas concentrações plasmáticas do sildenafil não foram consideradas clinicamente significativas.
Interaction with sildenafil may be serious if hypotension occurs beyond a safe level.
A interacção com o sildenafil pode ser grave se ocorrer hipotensão para além de um nível seguro.
Study results suggest that the dose of sildenafil does not need to be adjusted during concomitant administration with sitaxentan sodium.
Os resultados dos estudos sugerem que a dose de sildenafil não precisa de ser ajustada durante a administração concomitante com sitaxentano sódico.
Nifedipine (substrate of CYP3A4/ 5):
Nifedipina (substrato da CYP3A4/ 5):
The clearance of nifedipine was not clinically significantly changed when given concomitantly with Thelin.
A depuração da nifedipina não sofreu alterações clínicas significativas quando administrada concomitantemente com Thelin.
This was tested for low-dose nifedipine only.
Estes testes só foram feitos com nifedipina de baixa dosagem.
Therefore, at higher doses of nifedipine, an increase in exposure cannot be excluded.
Por isso, com doses mais elevadas de nifedipina, não se pode excluir um aumento na exposição.
Omeprazole (substrate of CYP2C19):
Omeprazol (substrato da CYP2C19):
Concomitant administration of Thelin with omeprazole increased the omeprazole AUC0-24 by 30%; Cmax was unchanged.
A administração concomitante de Thelin com omeprazol aumentou a AUC0- 24 do omeprazol em 30%; a Cmax ficou inalterada.
The change in AUC was not considered clinically significant.
A alteração na AUC (área sob a curva) não foi considerada clinicamente significativa.
Digoxin (substrate of p-Glycoprotein):
Digoxina (substrato da p- glicoproteína):
Concomitant administration of Thelin did not alter the pharmacokinetics of digoxin indicating no effect on the p-glycoprotein transporter
A administração concomitante de Thelin não alterou a farmacocinética da digoxina indicando que não houve efeito no transportador da p- glicoproteína.
No clinical interaction study was performed with a substrate of CYP 2C8.
Não foi efectuado qualquer estudo de interacção clínica com um substrato da CYP 2C8.
Therefore an interaction with such a drug cannot be excluded.
Consequentemente, não se pode excluir uma interacção com este tipo de fármaco.
Pregnancy There are no human data regarding the use of sitaxentan sodium during pregnancy.
Gravidez Não existem dados sobre a utilização do sitaxentano sódico em mulheres grávidas.
Sitaxentan sodium caused teratogenicity in rats (see section 5.3).
O sitaxentano sódico provocou teratogenicidade em ratos fêmea (ver secção 5. 3).
Potential effects in humans are unknown.
Desconhece- se o efeito potencial para o ser humano.
Thelin should not be used during pregnancy unless clearly necessary ie, in case no alternative treatment options are available.
O Thelin não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que seja claramente necessário, i. e. no caso de não haver tratamento alternativo.
Lactation Sitaxentan sodium was detected in the plasma of breast fed pups from female rats treated with sitaxentan sodium, indicating that sitaxentan sodium was present in the breast milk.
6 Aleitamento O sitaxentano sódico foi detectado no plasma de crias amamentadas por ratos fêmeas tratadas com sitaxentano sódico, indicando que o sitaxentano sódico estava presente no leite materno.
It is unknown whether or not sitaxentan sodium is excreted into human milk.
Não se sabe se o sitaxentano sódico é excretado para o leite humano.
Women should not breastfeed while using Thelin.
As mulheres não devem amamentar enquanto estiverem a tomar Thelin.
6 Women of child-bearing potential Treatment must not be initiated in women of child-bearing potential unless they practice reliable contraception, due to possible teratogenicity.
Mulheres em idade fértil O tratamento não deve ser iniciado em mulheres em idade fértil, a menos que pratiquem métodos de contracepção seguros, devido à possibilidade de teratogenicidade.
If necessary, pregnancy testing should be undertaken.
Se tal for necessário, devem realizar- se testes de detecção da gravidez.
A known undesirable effect is dizziness, which could influence the ability to drive or use machines.
Um efeito indesejável conhecido são as tonturas, que poderá influenciar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
General description Safety of Thelin has been evaluated in clinical trials of more than 1200 patients with PAH, as well as post-marketing safety data.
Descrição geral A segurança do Thelin foi avaliada em ensaios clínicos com mais de 1200 doentes com HAP, assim como, pelos dados de segurança pós- comercialização.
At the recommended dose during placebo-controlled trials in pulmonary arterial hypertension PAH, the most common adverse drug reactions considered to be at least possibly related to Thelin treatment were headache in 15% of patients, and peripheral oedema and nasal congestion, each in 9% of patients.
Com a dose recomendada em HAP durante ensaios controlados por placebo, as reacções adversas mais frequentes ao fármaco, consideradas como estando pelo menos possivelmente relacionadas com o tratamento com Thelin, foram cefaleias em 15% dos doentes e edema periférico e congestão nasal, ambos em 9% dos doentes.
Frequencies are reported as very common (≥ 1/ 10), common (> 1/ 100 ,< 1/10), uncommon (> 1/ 1,000, ≤ 1/ 100), rare (> 1/ 10,000, ≤ 1/ 1,000), and very rare (≤ 1/ 10,000).
As frequências são notificadas como: muito frequentes (≥1/ 10), frequentes (> 1/ 100, < 1/ 10), pouco frequentes (> 1/ 1000, ≤1/ 100), raras (> 1/ 10000, ≤1/ 1000) e muito raras (≤1/ 10000).
System Organ Class / Adverse reaction Blood and lymphatic system disorders
Classes de Sistemas de Órgãos / Reacção Adversa Doenças do sangue e do sistema linfático
Haemoglobin decrease (rarely resulting in anaemia), haematocrit decrease
Diminuição da hemoglobina (raramente originando anemia), diminuição do hematócrito
Nervous system disorders Headache Insomnia, dizziness
Doenças do sistema nervoso Cefaleia Insónia, tonturas
Very common Common
Muito frequente Frequente
Vascular disorders Gingival bleeding, flushing
Vasculopatias Hemorragia das gengivas, rubor
Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders Nasal congestion, epistaxis
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Congestão nasal, epistaxe
Gastrointestinal disorders Nausea, constipation, upper abdominal pain, vomiting, dyspepsia and diarrhoea
Doenças gastrointestinais Náuseas, obstipação, dor abdominal superior, vómitos, dispepsia e diarreia
Hepatobiliary disorders Liver aminotransferases increase, bilirubin increase (associated with liver aminotransferase increase)
Aumento da aminotransferase hepática, aumento da bilirrubina (associado ao aumento da aminotransferase hepática)
Symptomatic hepatitis
Hepatite sintomática
7 Skin and subcutaneous tissue Rash (various types and presentations)
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Erupção cutânea (vários tipos e apresentações)
Musculoskeletal and connective tissue disorders Muscle cramp
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Cãibras musculares
General disorders and administration site conditions Fatigue, oedema (most commonly peripheral)
Perturbações gerais e alterações no local de administração Fadiga, edema (mais frequentemente periférico)
Investigations INR increase (with concomitant vitamin K antagonist therapy).
Exames complementares de diagnóstico Aumento da INR (com terapêutica antagonista da vitamina K concomitante).
Prothrombin time (PT) increase (with concomitant vitamin K antagonist therapy).
Aumento do tempo da protrombina (PT) (com terapêutica antagonista da vitamina K concomitante).
Increased Liver Aminotransferases (see section 4.4) Elevations of AST and/ or ALT are associated with sitaxentan sodium.
Aminotransferase hepática aumentada (ver secção 4. 4)
In phase 2 and 3 oral studies in patients with PAH, elevations in ALT and/ or AST > 3 ULN were observed in 5% of placebo-treated patients (N = 155) and 7% of Thelin 100 mg-treated patients (N = 887).
Nos estudos orais de fase 2 e 3 com doentes com HAP, o aumento na ALT e/ ou na AST > 3 ULN foi observado em 5% dos doentes tratados com placebo (N=155) e em 7% dos doentes tratados com Thelin 100 mg (N=887).
Elevations in ALT values > 5 ULN were 4% (36/ 887) for sitaxentan 100 mg QD and 0.6% in the placebo group (1/ 155).
O aumento nos valores da ALT > 5 ULN foi de 4% (36/ 887) para o sitaxentan 100 mg QD e de 0, 6% no grupo do placebo (1/ 155).
The Sitaxentan population also included patients (N = 53) who had discontinued another endothelin receptor antagonist due to liver function abnormalities.
A população do sitaxentano também incluiu doentes (N=53) que descontinuaram outros antagonistas do receptor da endotelina devido a alterações na função hepática.
This specific group had a higher risk (19%; N = 10/ 53) of developing elevations in ALT and/ or AST > 3 x ULN indicating that appropriate care should be exercised when initiating sitaxentan in this patient population.
Este grupo específico teve um risco mais elevado (19%; N=10/ 53 de desenvolver aumentos na ALT e/ ou AST > 3 ULN indicando que é necessário um cuidado apropriado nesta população de doentes, quando o sitaxentano é iniciado.
Decreased Haemoglobin (see section 4.4) The overall mean decrease in haemoglobin concentration for Thelin -treated patients was 0.5 g/ dl (change to end of treatment).
Diminuição na hemoglobina (ver secção 4. 4) A diminuição média global na concentração de hemoglobina nos doentes tratados com Thelin foi de 0, 5 g/ dl (alteração no final do tratamento).
In placebo-controlled studies, marked decreases in haemoglobin (> 15% decrease from baseline with value < lower limit of normal) were observed in 7% of patients treated with Thelin (N = 149) and 3% of placebo-treated patients (N = 155).
Nos estudos controlados por placebo, diminuições acentuadas na hemoglobina (diminuição > 15% em relação à situação de referência com um valor < limite inferior ao normal) foram observadas em 7% dos doentes tratados com Thelin (N = 149) e 3% dos doentes tratados com placebo (N = 155).
A decrease in haemoglobin concentration by at least 1 g/ dl was observed in 60% of patients treated with Thelin as compared to 32% of placebo-treated patients.
Uma diminuição na concentração de hemoglobina em pelo menos 1 g/ dl foi observada em 60% dos doentes tratados com Thelin, em comparação com 32% dos doentes tratados com placebo.
Post marketing experience Adverse events reported during the post-marketing period to date have been similar to those reported in clinical trials.
Os acontecimentos adversos notificados após comercialização até à data, foram semelhantes aos notificados nos ensaios clínicos.
There is no specific experience with the management of Thelin overdose.
Não há qualquer experiência específica com a gestão da sobredosagem de Thelin.
In the event of overdose, symptomatic and supportive measures should be employed.
Em caso de sobredosagem, devem aplicar- se tratamentos sintomáticos e de apoio.
During clinical trials, Thelin was given as a daily oral dose of 1000 mg/ day for 7 days to healthy volunteers.
8 Durante os ensaios clínicos, o Thelin foi administrado como dose oral diária de 1000 mg/ dia durante 7 dias a voluntários saudáveis.
The most common adverse effects at this dose were headache, nausea, and vomiting.
Os efeitos adversos mais frequentes com esta dose foram dores de cabeça, náuseas e vómitos.
In an open-label hypertension study, 10 patients received 480 mg twice daily (approximately a 10-fold increase in daily dose compared to the MRHD) for up to 2 weeks.
Num estudo de rótulo aberto da hipertensão, 10 doentes receberam 480 mg duas vezes ao dia (um aumento na dose diária de cerca de 10 vezes em comparação com a máxima dose humana recomendada (MRHD)) durante um máximo de 2 semanas.
Headaches (some severe), peripheral oedema, and anaemias were the most common adverse events reported in these patients, none of which were considered serious.
As dores de cabeça (algumas fortes), os edemas periféricos e as anemias foram os efeitos adversos mais frequentemente notificados nestes doentes, nenhum dos quais foi considerado grave.
8 In an open-label PAH study, one fatal case of hepatic failure has been reported after chronic dosing of sitaxentan at 600 mg/ day administered as 300 mg bid.
Num estudo de HAP aberto, foi notificado um caso fatal de falência hepática após dose crónica de sitaxentano a 600mg/ dia administrados num regime de 300mg / 2xdia.
Other antihypertensives, ATC code:
Outros antihipertensivos, código ATC:
ET-1 concentrations are elevated in plasma and lung tissue of patients with pulmonary arterial hypertension, as well as other cardiovascular disorders and connective tissue diseases, including scleroderma, acute and chronic heart failure, myocardial ischaemia, systemic hypertension, and atherosclerosis, suggesting a pathogenic role of ET-1 in these diseases.
Mecanismo de acção A endotelina- 1 (ET- 1) é um potente péptido paracrino e autocrino vascular no pulmão, podendo também promover a fibrose, a proliferação das células, a hipertrofia cardíaca e a remodelação, sendo igualmente pró- inflamatório.
In pulmonary arterial hypertension and heart failure, in the absence of endothelin receptor antagonism, elevated ET-1 concentrations are strongly correlated with the severity and prognosis of these diseases.
As concentrações de ET- 1 são elevadas no plasma e no tecido pulmonar dos doentes com HAP, bem como outras doenças cardiovasculares e do tecido conjuntivo, incluindo esclerodermia, insuficiência cardíaca aguda e crónica, isquemia do miocárdio, hipertensão sistémica e aterosclerose, sugerindo um papel patogénico da ET- 1 nestas doenças.
Additionally, pulmonary arterial hypertension also is characterized by reduced nitric oxide activity.
Na HAP e na insuficiência cardíaca, na ausência de antagonismo dos receptores de endotelina, as concentrações elevadas de ET- 1 estão fortemente correlacionadas com a gravidade e o prognóstico destas doenças.
ET-1 actions are mediated through endothelin A receptors (ETA), present on smooth muscle cells, and endothelin B receptors (ETB), present on endothelial cells.
As acções da ET- 1 são mediadas através de receptores da endotelina A (ETA), presentes nas células do músculo liso, e receptores da endotelina B (ETB), presentes nas células endoteliais.
Predominant actions of ET-1 binding to ETA are vasoconstriction and vascular remodelling, while binding to ETB results in ET-1 clearance, and vasodilatory/ antiproliferative effects due in part to nitric oxide and prostacyclin release.
As acções predominantes da ligação da ET- 1 à ETA são a vasoconstrição e a remodelação vascular, enquanto que a ligação à ETB resulta na depuração da ET- 1 e em efeitos vasodilatadores/ antiproliferativos devidos, em parte, à libertação de óxido nítrico e de prostaciclina.
Thelin is a potent (Ki 0.35 nM) and highly selective ETA antagonist (approximately 6,500-fold more selective for ETA as compared to ETB).
O Thelin é um antagonista potente (Ki 0, 35 nM) e altamente selectivo da ETA (cerca de 6. 500 vezes mais selectivo em relação à ETA do que à ETB).
Efficacy Two randomized, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trials were conducted to demonstrate efficacy.
Eficácia Dois ensaios multicêntricos de selecção aleatória, duplamente cegos e controlados por placebo foram realizados para demonstrar a eficácia.
STRIDE-1, which included 178 patients, compared 2 oral doses of Thelin (100 mg once daily and 300 mg once daily) with placebo during 12 weeks of treatment.
O STRIDE- 1, que incluía 178 doentes, comparou 2 doses orais de Thelin (100 mg uma vez ao dia e 300 mg uma vez ao dia) com placebo durante 12 semanas de tratamento.
The 18 week STRIDE-2 trial, conducted in 246 patients, included 4 treatment arms: placebo once daily, Thelin 50 mg once daily, Thelin 100 mg once daily, and open-label bosentan twice daily (efficacy-rater blinded, administered according to the approved package insert).
O ensaio STRIDE- 2 de 18 semanas, realizado com 246 doentes, incluía 4 braços de tratamento: placebo uma vez ao dia, Thelin 50 mg uma vez ao dia, Thelin 100 mg uma vez ao dia e bosentan de rótulo aberto duas vezes ao dia (avaliador da eficácia cego, administrado de acordo com o folheto informativo aprovado).
Patients had moderate to severe (NYHA/ WHO functional class II-IV) pulmonary arterial hypertension resulting from idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH, also known as primary pulmonary hypertension), connective tissue disease (CTD), or congenital heart disease (CHD).
Os doentes tinham HAP moderada a grave (classe funcional II- IV da NYHA/ OMS) resultante de HAP idiopática (HAPI, também conhecido por hipertensão pulmonar primária), doença do tecido conjuntivo (DTC) ou doença cardíaca congénita (DCC).
In these studies, the study medicine was added to patients’ current therapy, which could have included a combination of digoxin, anticoagulants, diuretics, oxygen, and vasodilators (eg, calcium channel blockers, ACE inhibitors).
Nestes estudos, o medicamento do estudo foi adicionado à terapia em curso dos doentes, que poderia ter incluído uma combinação de digoxina, anticoagulantes, diuréticos, oxigénio e vasodilatadores (p.
Patients with pre-existent hepatic disease and patients using non- conventional PAH treatments (eg, iloprost) were excluded.
Os doentes com doença hepática pré - existente e os doentes que utilizavam tratamentos não convencionais para a HAP (p. ex. iloprost) foram excluídos.
Sub-maximal exercise capacity was assessed by measuring distance walked in 6 minutes (6-minute walk test) at 12 weeks for STRIDE-1 and 18 weeks for STRIDE-2.
A capacidade de exercício submáxima foi avaliada através da medição da distância percorrida em 6 minutos (teste da caminhada de 6 minutos) às 12 semanas no STRIDE- 1 e às 18 semanas no STRIDE- 2.
In both trials, treatment with Thelin resulted in a significant increase in exercise capacity.
Em ambos os ensaios, o tratamento com Thelin resultou num aumento significativo da capacidade de exercício.
The placebo-corrected increases in walk distance compared to baseline were 35 metres (p = 0.006; ANCOVA) and 31 metres (p < 0.05; ANCOVA), respectively.
Os aumentos corrigidos pelo placebo na distância percorrida em comparação com a situação de referência foram de 35 metros (p=0, 006; ANCOVA) e de 31 metros (p < 0, 05; ANCOVA), respectivamente.
Among patients with CTD, a statistically significant difference versus placebo was observed (37.73 metres, p < 0.05).
Nos doentes com DTC, foi observada uma diferença estatisticamente significativa por oposição ao placebo (37, 73 metros, p < 0, 05).
A reduction in symptoms of pulmonary arterial hypertension was observed with Thelin treatment.
Observou- se uma redução nos sintomas da HAP com o tratamento com Thelin.
In the STRIDE-1 trial, 59 (33%) of the 178 patients were classified at baseline as NYHA functional class
No ensaio STRIDE- 1, 59 (33%) dos 178 doentes foram classificados na situação de referência como classe funcional II da NYHA (distância média de 6 minutos percorrida na situação de referência de 451 metros) e 117 (66%) como classe funcional III (distância média de 6 minutos percorrida na situação de referência de 372 metros).
Treatment with Thelin led to net improvement in NYHA functional class in 25% of patients (placebo 8%, p < 0.05).
O tratamento com Thelin levou a uma melhoria real na classe funcional da NYHA em 25% dos doentes (placebo 8%, p < 0, 05).
In the STRIDE-2 trial 93 (38%) of the 246 patients were classified at baseline as NYHA functional class II (mean baseline 6 minute walk distance 370 meters) and 144 (59%) as functional class III (mean baseline 6 minute walk distance 322 meters).
No ensaio STRIDE- 2, 93 (38%) dos 246 doentes foram classificados na situação de referência como classe funcional II da NYHA (distância média de 6 minutos percorrida na situação de referência de 370 metros) e 144 (59%) como classe funcional III (distância média de 6 minutos percorrida na situação de referência de 322 metros).
Treatment with Thelin led to net improvement in WHO functional class in 12% of patients (placebo -3%, p < 0.05).
O tratamento com Thelin levou a uma melhoria real na classe funcional da OMS em 12% dos doentes (placebo - 3%, p < 0, 05).
Haemodynamic parameters were assessed in STRIDE-1.
Os parâmetros hemodinâmicos foram avaliados no STRIDE- 1.
Compared with placebo treatment, Thelin resulted in improvement (p < 0.05) in cardiac index of +0.3 L/ min/ m2 (13%), in pulmonary vascular resistance of-221 dynes*sec/ cm5 (22%), and in systemic vascular resistance of -276 dynes*sec/ cm5 (16%) after 12 weeks of treatment.
Em comparação com o tratamento com placebo, o Thelin resultou numa melhoria (p < 0, 05) no índice cardíaco de +0, 3 L/ min/ m2 (13%), na resistência vascular pulmonar de - 221 dines* s/ cm5 (22%) e na resistência vascular sistémica de - 276 dines* s/ cm5 (16%) após 12 semanas de tratamento.
The reduction in mean pulmonary artery pressure of 3 mmHg (6%) was not statistically significant.
A redução na pressão da artéria pulmonar de 3 mmHg (6%) não foi estatisticamente significativa.
The effect of Thelin on the outcome of the disease is unknown.
O efeito do Thelin no resultado da doença é desconhecido.
Long-term Data There are no studies to demonstrate beneficial effects on survival of treatment with sitaxentan sodium.
Dados de longo prazo Não há estudos para demonstrar efeitos benéficos na sobrevivência do tratamento com sitaxentano sódico.
However, patients completing STRIDE-2 were eligible to enrol in STRIDE-2X, a 1-year open-label study of Thelin 100 mg.
Porém, os doentes que terminaram o STRIDE- 2 eram elegíveis para se inscreverem no STRIDE- 2X, um estudo de rótulo aberto de 1 ano com Thelin 100 mg.
A total of 145 patients were treated with Thelin 100 mg.
Um total de 145 doentes foram tratados com Thelin 100 mg.
In this total population, Kaplan-Meier estimates of survival were 96% for patients after 1 year of therapy with sitaxentan sodium.
Nesta população total, as estimativas Kaplan- Meier em relação à sobrevivência eram de 96% dos doentes após 1 ano de terapia com sitaxentano sódico.
One-year survival estimates were similar in the subgroup of patients with PAH secondary to connective tissue disease for the Thelin treated group (98%).
As estimativas de sobrevivência de um ano foram semelhantes no subgrupo de doentes com HAP em consequência de doença do tecido conjuntivo para o grupo tratado com Thelin (98%).
The estimates may have been influenced by the initiation of new or additional PAH therapies, which occurred in 24% of patients.
As estimativas poderão ter sido influenciadas pelo começo de novas ou outras terapias para a HAP, que ocorreram em 24% dos doentes.
Absorption Sitaxentan sodium is rapidly absorbed following oral administration.
Absorção O sitaxentano sódico é rapidamente absorvido após a administração oral.
In PAH patients, peak plasma concentrations are generally achieved within 1-4 hours.
Nos doentes com HAP, as máximas concentrações plasmáticas são normalmente alcançadas num período de 1- 4 horas.
The absolute bioavailability of Thelin is between 70 and 100%.
A biodisponibilidade absoluta do Thelin situa- se entre 70 e 100%.
When administered with a high fat meal, the rate of absorption (Cmax) of Thelin was decreased by 43% and the Tmax delayed (2-fold increase) compared to fasted conditions, but the extent of absorption was the same.
Quando administrado com uma refeição de alto teor de gordura, a taxa de absorção (Cmax) do Thelin diminuiu em 43% e o Tmax foi atrasado (aumento de 2 vezes) em comparação com situações de jejum, mas a extensão da absorção foi a mesma.
Distribution Sitaxentan sodium is more than 99% protein bound to plasma proteins, predominantly albumin.
10 Distribuição O sitaxentano sódico é mais de 99% ligado a proteínas plasmáticas, predominantemente a albumina.
The degree of binding is independent of concentration in the clinically relevant range.
O grau de ligação é independente da concentração no intervalo clinicamente relevante.
Sitaxentan sodium does not penetrate into erythrocytes and does not appear to cross the blood-brain barrier.
O sitaxentano sódico não penetra nos eritrócitos e não parece atravessar a barreira hematoencefálica.
Metabolism and Elimination Following oral administration to healthy volunteers, sitaxentan sodium is highly metabolised.
Metabolismo e eliminação Após a administração oral em voluntários saudáveis, o sitaxentano sódico é altamente metabolizado.
The most common metabolic products are at least 10 times less potent as ETA antagonists than sitaxentan sodium in a standard in vitro test of activity.
Os produtos metabólicos mais comuns são pelo menos 10 vezes menos potentes como antagonistas da ETA do que o sitaxentano sódico num teste de actividade in vitro padrão.
In vitro, sitaxentan sodium is metabolized by CYP2C9 and CYP3A4/ 5.
In vitro, o sitaxentano sódico é metabolizado pela CYP2C9 e pela CYP3A4/ 5.
In vitro studies using human liver microsomes or primary hepatocytes show that sitaxentan sodium inhibits CYP2C9, and, to a lesser extent, CYP 2C8, CYP2C19 and CYP3A4/ 5.
Os estudos in vitro que utilizam microssomas do fígado humano ou hepatócitos primários mostram que o sitaxentano sódico inibe a CYP2C9 e, em menor grau, a CYP 2C8, a CYP2C19 e a CYP3A4/ 5.
Approximately 50-60% of an oral dose is excreted in the urine with the remainder eliminated in the faeces.
Aproximadamente 50- 60% de uma dose oral é excretada pela urina, sendo o restante eliminado nas fezes.
Less than 1% of the dose is excreted as unchanged active ingredient.
Menos de 1% da dose é excretada como ingrediente activo inalterado.
The terminal elimination half-life (t½) is 10 hours.
A semivida de eliminação terminal (t½) corresponde a 10 horas.
Steady state in volunteers is reached within about 6 days.
O estado estável nos voluntários é alcançado após cerca de 6 dias.
No unexpected accumulation in the plasma was observed after multiple dosing at the recommended dose of 100 mg once daily.
Não foi observada qualquer acumulação inesperada no plasma após uma dosagem múltipla com a dose recomendada de 100 mg uma vez ao dia.
However, at doses of 300 mg or higher, non-linear pharmacokinetics result in disproportionately higher plasma concentrations of sitaxentan sodium.
Porém, com doses de 300 mg ou mais, a farmacocinética não linear resulta em concentrações plasmáticas de sitaxentano sódico desproporcionalmente mais altas.
10 Special Populations Based on results of the population pharmacokinetic analysis and pooled pharmacokinetic data over several studies, it was found that gender, race, and age do not clinically significantly affect the pharmacokinetics of sitaxentan sodium.
Populações especiais Com base nos resultados da análise farmacocinética da população e nos dados farmacocinéticos agrupados de vários estudos, concluiu- se que o sexo, a raça e a idade não afectam de forma clinicamente significativa a farmacocinética do sitaxentano sódico.
Liver Function Impairment The influence of liver impairment on the pharmacokinetics of sitaxentan sodium has not been evaluated.
Insuficiência da função hepática A influência da insuficiência hepática na farmacocinética do sitaxentano sódico ainda não foi avaliada.
Refer to section 4.3.
Consulte a secção 4. 3.
In repeated-dose toxicity studies, dose-related liver changes (weight, centrilobular hypertrophy, occasionally necrosis), induction of hepatic drug metabolising enzymes and slightly decreased erythron parameters were seen in mice, rats and dogs.
Em estudos sobre toxicidade de dose repetida, observaram- se alterações hepáticas relacionadas com a dose (peso, hipertrofia centrolobular, ocasionalmente necrose), indução de enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos e parâmetros dos erítrones ligeiramente reduzidos nos ratos, ratazanas e cães.
At high doses, dose-related increases in prothrombin time (PT) and activated partial thromboplastin time (APTT) were also seen, most prominently in rats, and coagulopathy (bleedings) in rats and dogs, but not mice.
Com doses elevadas, verificaram- se igualmente aumentos relacionados com a dose no tempo de protrombina (PT) e no tempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), sobretudo nas ratazanas, e coagulopatia (hemorragias) nas ratazanas e cães, mas não nos ratos.
The significance of these findings for humans is unknown.
O significado destas conclusões para os seres humanos é desconhecido.
Testicular tubular atrophy was observed in rats, but not in mice or dogs.
Observou- se atrofia tubular testicular nas ratazanas, mas não nos ratos ou cães.
In the 26-week study, moderate to marked diffuse seminiferous tubular atrophy was present at a very low incidence, whereas in the 99-week study there was a dose-related, slightly increased incidence of minimal to mild focal atrophy at doses providing 29 to 94 times the human exposure.
No estudo de 26 semanas, constatou- se a presença de atrofia tubular seminífera difusa moderada a acentuada com uma incidência muito baixa, enquanto que no estudo de 99 semanas, houve um ligeiro aumento da incidência, relacionada com a dose, de atrofia focal mínima para ligeira, com doses que proporcionavam 29 a 94 vezes a exposição humana.
Reproduction toxicity has been evaluated in rats only.
A toxicidade da reprodução foi avaliada apenas nas ratazanas.
Thelin did not affect fertility in males and females.
O Thelin não afectou a fertilidade nos machos e nas fêmeas.
Thelin was teratogenic at the lowest tested dose in rats, corresponding to exposures more than 30 times the human exposure.
O Thelin revelou- se teratogénico com a dose testada mais baixa, correspondendo, nas ratazanas, a exposições superiores a 30 vezes a exposição humana.
Dose-dependent malformations of the head, mouth, face and large blood vessels occurred.
Ocorreram malformações dependentes da dose na cabeça, boca, focinho e vasos sanguíneos grandes.
A NOAEL has not been established.
Não foi estabelecido um nível sem efeitos adversos observados (NSEAO).
Administration of Thelin to female rats from late-pregnancy through lactation reduced pup survival, and caused testis tubular aplasia and delayed vaginal opening at the lowest exposure tested (17-45 times the human exposure).
Com doses maternas mais elevadas, surgiram fígados grandes/ com formas anormais, um atraso no desenvolvimento da função auditiva, um atraso na separação prepucial e uma redução no número de implantes embriónicos.
Large / abnormally shaped livers, a delay in auditory function development, a delay in preputial separation and a reduction in the number of embryonic implants occurred at higher maternal doses.
Os testes in vitro e in vivo sobre toxicologia genética não forneceram qualquer prova de um potencial genotóxico clinicamente relevante.
In vitro and in vivo tests on genetic toxicology did not provide any evidence for a clinically relevant genotoxic potential.
O Thelin não se revelou carcinogénico quando administrado a ratazanas durante 97- 99 semanas ou quando administrado a ratos transgénicos p53( + / -) durante 6 meses.
Thelin was not carcinogenic when administered to rats for 97-99 weeks or when administered to p53(+/ -) transgenic mice for 6 months.
6 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
PHARMACEUTICAL PARTICULARS
6. 1 Lista dos excipientes
6.1 List of excipients
Núcleo do comprimido:
Cellulose, microcrystalline (E460) Lactose monohydrate Hypromellose (E464) Sodium starch glycolate Magnesium stearate (E470b) Disodium phosphate, anhydrous (E339) Ascorbyl palmitate (E304) Disodium edetate Monobasic sodium phosphate (E339)
Celulose microcristalina (E460) Lactose mono- hidratada Hipromelose (E464) Carboximetilamido sódico Estearato de magnésio (E470b) Fosfato de sódio dibásico, anidro (E339) Ascorbilo, palmitato (E304) Edetato dissódico Fosfato de sódio monobásico (E339)
11 Film coat:
Revestimento:
Stearic acid (E570b) Hypromellose (E464) Cellulose, microcrystalline (E460) Titanium dioxide (E171) Yellow iron oxide dehydrate (E172) Red iron oxide dehydrate (E172) Talc (E553b)
Ácido esteárico (E570b) Hipromelose (E464) Celulose microcristalina (E460) Dióxido de titânio (E171) Óxido de ferro amarelo (E172) Óxido de ferro vermelho (E172) Talco (E553b)
Store below 25°C.
Conservar a temperatura inferior a 25°C.
PVC/ ACLAR/ paper-backed aluminium blisters containing 14 tablets.
Blisters de PVC/ ACLAR/ alumínio com suporte de papel contendo 14 comprimidos.
Cartons contain 14, 28, 56, or 84 tablets.
As embalagens contêm 14, 28, 56 ou 84 comprimidos.
High-density polyethylene (HDPE) bottles containing 28 tablets.
Frascos de polietileno de alta densidade (PEAD) contendo 28 comprimidos.
6.6 Special precautions for disposal
12 6. 6 Precauções especiais de eliminação
Encysive (UK) Limited Alder Castle House 10 Noble Street London EC2V 7QJ United Kingdom
Encysive (UK) Limited Alder Castle House 10 Noble Street London EC2V 7QJ Reino Unido
There are also links to other websites about rare diseases and treatments.
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia do Medicamento (EMEA): http: // www. emea. europa. eu /.
Polar Speed Distribution Ltd Unit 8 Chartmoor Road Leighton Buzzard Bedfordshire LU7 4WG United Kingdom
Polar Speed Distribution Ltd Unit 8 Chartmoor Road Leighton Buzzard Bedforshire LU7 4WG Reino Unido
Pfizer Service Company Hog Wei 10-B-1930 Zaventem Belgium
Pfizer Service Company Hoge Wei 10- B- 1930 Zaventem Bélgica
(See Annex I:
Medicamento de receita médica restrita, de utilização reservada a certos meios especializados (Ver Anexo I:
Details of such a surveillance programme should be agreed with the National Competent Authorities in each member state and put in place prior to marketing of the product.
Os detalhes do referido programa de vigilância serão acordados com as autoridades nacionais competentes de cada estado- membro e implementadas antes da introdução do medicamento no mercado.
The MAH must agree the details of a controlled distribution system with the National Competent Authorities and must implement such programme nationally to ensure that, prior to prescribing, all doctors who intend to prescribe Thelin are provided with a physician information pack containing the following: • Product information • Physician information about Thelin
O TAIM deve chegar a acordo relativamente aos detalhes de um sistema de distribuição controlado e deve implementar tal programa a nível nacional de modo a garantir que, antes da sua prescrição, todos os médicos que tencionem prescrever o Thelin disponham de um conjunto de informações clínicas com o seguinte teor:
15 • Patient information card • Partner of patient information card
15 • Informações sobre o medicamento • Informações clínicas sobre o Thelin • Cartão de informações do doente • Anexo do cartão de informações do doente
• That Thelin is hepatotoxic o Need for liver function tests prior to and during treatment o Contraindication in patients with pre-existing hepatic impairment (Child-Pugh Class A-C). o Need for close monitoring if liver enzymes measure > 3 × upper limit normal (ULN): > 3 and ≤ 5 x ULN:
• Que o Thelin é hepatotóxico o Necessidade de realização de testes da função hepática antes e durante o tratamento o Contra- indicação em doentes com compromisso hepático pré- existente (Child- Pugh Class A- C) o o Necessidade de um controlo rigoroso caso as enzimas hepáticas atinjam valores > 3 x o limite superior normal (ULN):
Confirm by another liver test within 2 weeks.
- > 3 e ≤5 x ULN: confirmar através de outra análise hepática num período de duas
If confirmed, continue to monitor aminotransferases at least every 2 weeks.
Se confirmado, continuar a monitorizar as aminotransferases, pelo menos, de duas em duas semanas.
If the aminotransferase levels return to pre-treatment values, return to monthly liver testing. > 5 and ≤ 8 x ULN:
- > 5 e ≤8 x ULN: confirmar através de outra análise hepática; se