qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
accidental injury, impaired healing
lesões acidentais, alterações na cicatrização
31 In the twelve controlled trials, 16% of patients treated with Trudexa developed injection site reactions (erythema and/ or itching, haemorrhage, pain or swelling), compared to 10% of patients receiving placebo or active control.
ad Nos doze ensaios controlados, 16% dos doentes tratados com Trudexa desenvolveram reacções no local da injecção (eritema e/ ou prurido, hemorragia, dor ou edema), em relação a 10% dos doentes que receberam placebo ou controlo activo.
Malignancies and lymphoproliferative disorders lon During the controlled portions of ten Trudexa trials at least 12 weeks in duration (I-IX and CHARM) in patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis and Crohn’ s disease, malignancies, other than lymphoma and non-melanoma skin cancer, were observed at a rate (95% confidence interval) of 5.7 (3.3, 10.1) per 1000 patient-years among no
Durante a parte controlada dos dez ensaios clínicos com Trudexa (I- IX e CHARM) com pelo menos 12 semanas de duração, em doentes com artrite reumatóide activa moderada a grave, artrite psoriática, espondilite anquilosante e doença de Crohn, foram observadas neoplasias, para além de linfomas e a
The rate (95% confidence interval) of non-melanoma skin cancers was 7.6 (4.7, 12.4) per 1000 patient-years among Trudexa-treated patients and 2.0 (0.5, 8.2) per 1000 patient-years t
neoplasias cutâneas não melanomas numa taxa (intervalo de confiança 95%) de 5, 7 (3, 3, 10, 1) por 1000 doentes/ ano entre os 2. 887 doentes tratados com Trudexa contra uma taxa de 4. 1 (1, 5, 10, 9) por dic
Of these skin cancers, squamous cell carcinomas occurred at rates (95% uc
A taxa (intervalo de confiança 95%) observada de neoplasias cutâneas não melanomas foi de 7, 7 (4, 7, 12, 4) por 1000 doentes/ ano em Me
(0.2, 3.8) per 1000 patient-years among Trudexa-treated patients and 1.0 (0.1, 7.3) per 1000 patient- years among control patients.
Quando associados os dezs ensaios controlados (I- IX e CHARM) com os estudos de extensão de fase aberta a decorrerem, com uma média de duração de aproximadamente 2 anos incluindo 4. 843 doentes e mais de 13. 000 doentes/ ano de terapêutica, a taxa observada de neoplasias, para além de linfomas e neoplasias cutâneas não melanomas é de aproximadamente 13, 6 por 1000 doentes/ ano.
When combining controlled portions of ten trials (I-IX and CHARM) and ongoing open label lP
A taxa observada de neoplasias cutâneas não melanomas é de aproximadamente 9, 0 por 1000 doentes/ ano, e a taxa observada de linfomas é de aproximadamente 1, 2 por 1000 doentes/ ano
Psoriatic arthritis clinical trials: elevations in ALT were more common in psoriatic arthritis patients
Ensaios clínicos na artrite psoriática: aumentos de ALT foram mais frequentes em doentes com artrite psoriática (Estudos VI- VII) quando comparados em doentes com artrite reumatóide em ensaios clínicos. j to
tho (Studies VI-VII) compared with patients in rheumatoid arthritis clinical studies.
Em todos os estudos (I- VII), os doentes com ALT aumentada, foram assintomáticos e na maioria dos casos os aumentos foram transitórios e resolvidos com a continuação do tratamento. n
ge The additional adverse reactions in Table 2 have been reported from postmarketing surveillance or Phase IV clinical trials: lon Table 2 Undesirable Effects in Postmarketing Surveillance and Phase IV Clinical Studies no
As reacções adversas adicionais descritas na tabela 2 são notificações de ensaios clínicos de Fase IV ou pós comercialização: dic
Pharmacotherapeutic group:
o Grupo farmacoterapêutico:
Mechanism of action Me
ad Mecanismo de acção
Adalimumab binds specifically to TNF and neutralizes the biological function of TNF by blocking its interaction with the p55 and p75 cell surface TNF receptors.
riz Adalimumab liga- se especificamente ao TNF e neutraliza a função biológica do TNF bloqueando a sua interacção com os receptores TNF p55 e p75 da superfície celular.
Adalimumab also modulates biological responses that are induced or regulated by TNF, including changes in the levels of adhesion molecules responsible for leukocyte migration (ELAM-1, VCAM-1, and ICAM-1 with an IC50 of 1-2 X 10-10 M).
to Adalimumab modula também as respostas biológicas induzidas ou reguladas pelo TNF, incluindo as alterações dos níveis das moléculas de adesão responsáveis pela migração leucocitária (ELAM- 1, VCAM- 1 e ICAM- 1 com uma CI50 de 1- 2 X 10- 10 M).
After treatment with Trudexa, a rapid decrease in levels of acute phase reactants of inflammation (C-reactive protein (CRP) and erythrocyte sedimentation rate (ESR)) and serum cytokines (IL-6) was observed compared to baseline in patients with rheumatoid arthritis.
au Efeitos farmacodinâmicos ão Após o tratamento com Trudexa em doentes com artrite reumatóide observou- se uma rápida descida dos níveis de marcadores de inflamação de fase aguda (proteína C reactiva (PCR) e da velocidade de sedimentação eritrocitária (VS)) e das citoquinas séricas (IL- 6) relativamente aos valores basais.
Serum levels of matrix metalloproteinases (MMP-1 and MMP-3) that produce tissue remodelling responsible for cartilage
Na án
ed destruction were also decreased after Trudexa administration.
sequência da administração de Trudexa verificou- se igualmente descida dos níveis séricos das metaloproteinases da matriz (MMP- 1 e MMP- 3) que produzem remodelação tissular responsável pela destruição da cartilagem.
Patients treated with Trudexa usually experienced improvement in haematological signs of chronic inflammation.
Nos doentes tratados com Trudexa observa- se geralmente melhoria dos sinais hematológicos de inflamação crónica. j to
ris A rapid decrease in CRP levels was also observed in patients with Crohn’ s disease.
Uma diminuição rápida nos níveis de PCR foi também observada em doentes com Doença de Crohn.
Clinical trials
Ensaios clínicos n me
tho Rheumatoid arthritis
Artrite reumatóide
The efficacy and safety of Trudexa for the treatment of rheumatoid arthritis were assessed in five randomised, double-blind and well-controlled studies.
segurança de Trudexa no tratamento da artrite reumatóide foram avaliadas em cinco estudos com distribuição aleatória, com dupla ocultação, bem controlados. dic
Study I evaluated 271 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18
O Estudo I avaliou 271 doentes com artrite reumatóide activa moderada a grave, com idade ≥ 18 anos, em que uma terapêutica com pelo menos um medicamento anti- reumático modificador da doença não Me
r ge years old, had failed therapy with at least one disease-modifying, anti rheumatic drug and had insufficient efficacy with methotrexate at doses of 12.5 to 25 mg (10 mg if methotrexate-intolerant) every week and whose methotrexate dose remained constant at 10 to 25 mg every week.
foi bem sucedida, em que a eficácia de metotrexato em doses semanais de 12, 5 a 25 mg (10 mg em caso de intolerância ao metotrexato) foi insuficiente e em que a dose semanal de metotrexato de 10 a 25 mg permaneceu constante.
years old, had insufficient efficacy to methotrexate at doses of 12.5 to 25 mg (10 mg if methotrexate- intolerant) every week and whose methotrexate dose remained constant at 12.5 to 25 mg every week.
35 O Estudo III avaliou 619 doentes com artrite reumatóide activa moderada a grave, com idade ≥ 18 anos, em que a eficácia de metotrexato em doses semanais de 12, 5 a 25 mg (10 mg em caso de intolerância ao metotrexato) foi insuficiente e em que a dose semanal de metotrexato de 12, 5 a 25 mg permaneceu constante.
These therapies include methotrexate, leflunomide, hydroxychloroquine, sulfasalazine and/ or gold salts.
Estes tratamentos incluiram metotrexato, leflunomide, hidroxicloroquina,
The primary end point in Studies I, II and III and the secondary endpoint in Study IV was the percent of patients who achieved an ACR 20 response at week 24 or 26.
O parâmetro de avaliação final primário do Estudo V consistiu na percentagem de doentes que atingia uma resposta ACR 50 na semana 52.
The primary endpoint in Study V was the percent of patients who achieved an ACR 50 response at week 52.
O Estudo III e V tinham um parâmetro de avaliação final primário adicional na semana 52, nomeadamente atraso na progressão da doença (avaliado por radiografia).
The results for the 40 mg every other week dose are summarised in Table 3.
No Quadro 3, apresenta- se um resumo dos resultados obtidos com a dose de 40 mg administrada em semanas alternadas. a dic Me
Table 3:
36 Tabela 3:
Study I at 24 weeks, Study II at 26 weeks, and Study III at 24 and 52 weeks b 40 mg Trudexa administered every other week c MTX = methotrexate no
Estudo I na semana 24, Estudo II na semana 26 e Estudo III nas semanas 24 e 52
In Studies I-IV, all individual components of the ACR response criteria (number of tender and swollen t
to b 40 mg de Trudexa administrados em semanas alternadas c MTX =metotrexato
joints, physician and patient assessment of disease activity and pain, disability index (HAQ) scores uc
au ** p < 0, 01, Trudexa versus placebo
and CRP (mg/ dl) values) improved at 24 or 26 weeks compared to placebo.
Nos Estudos I- IV, todos os componentes individuais dos critérios de resposta ACR (número de articulações com edema e hipersensibilidade, avaliação pelo médico e pelo doente da actividade da ão doença e da dor, pontuação do índice de incapacidade (HAQ) e valores PCR (mg/ dl)) registaram melhoria nas semanas 24 ou 26 relativamente ao placebo.
compared to placebo as early as one to two weeks after initiation of treatment.
ao início do tratamento, respostas ACR 20 e 50 estatisticamente significativas comparadas ao placebo.
a. p-value is from the pairwise comparison of methotrexate monotherapy and Trudexa/ methotrexate
a. valores- p comparativos emparelhados de metotrexato em monoterapia e da associação terapêutica Trudexa/ metotrexato usando o teste de Mann- Whitney U. b. valores- p comparativos emparelhados de Trudexa em monoterapia e da associação terapêutica Trudexa/ metotrexato usando o teste de Mann- Whitney U. c. valores- p comparativos emparelhados de Trudexa e metotrexato em monoterapias usando o teste de Mann- Whitney U.
ris combination therapy using the Mann-Whitney U test. b. p-value is from the pairwise comparison of Trudexa monotherapy and Trudexa/ methotrexate
Na semana 52, 42. 9% dos doentes tratados com a associação terapêutica Trudexa/ metotrexato atingiram remissão clínica (DAS 28 < 2. 6) comparativamente com 20. 6% dos doentes tratados com
Trudexa/ methotrexate combination therapy was clinically and statistically superior to methotrexate (p < 0.001) and Trudexa monotherapy
ad terapêutica Trudexa/ metotrexato foi clinicamente e estatisticamente superior para o metotrexato (p < 0. 001) e Trudexa em monoterapia (p < 0. 001) originando uma redução na actividade da doença.
ge rheumatoid arthritis.
riz Resposta radiológica
Radiographic response lon In Study III, where Trudexa treated patients had a mean duration of rheumatoid arthritis of approximately 11 years, structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change in modified total Sharp score and its components, the erosion score and joint space narrowing score.
to No estudo III, em que os doentes tratados com Trudexa tinham uma duração média de artrite reumatóide de aproximadamente 11 anos, a lesão estrutural articular foi avaliada radiologicamente e
Trudexa/ methotrexate patients demonstrated significantly less radiographic progression than no
au expressa como alteração na escala total de Sharp modificada e respectivos componentes, escala de erosão e escala do estreitamento do espaço articular.
patients receiving methotrexate alone at 6 and 12 months (see Table 5).
Doentes tratados com Trudexa/ metotrexato demonstraram uma progressão radiológica ão significativamente menor do que os doentes tratados apenas com metotrexato aos 6 e 12 meses (ver Tabela 5).
113/ 207 of patients originally treated with 40 mg Humira every t
113/ 207 dos doentes originalmente án
Among those, 66 patients showed no uc
tratados com 40 mg de Humira em semanas alternadas, foram avaliados radiologicamente aos 5 anos.
progression of structural damage defined by a change in the TSS of zero or less.
Entre estes, 66 doentes não mostraram progressão da lesão estrutural definida por uma alteração de zero ou menos na TSS. j
Radiographic Mean Changes Over 12 Months in Study III rod
Alteração Média Radiológica durante 12 meses no Estudo III to
MTXa
MTXa n
TRUDEXA/ MTX (95% Confidence
(95% Intervalo de semanas me
Intervalb)
confiançab) alternadas
Total Sharp score Erosion score na
Escala Total de Sharp a dic
JSNd score
Escala de JSNd Me
methotrexate b 95% confidence intervals for the differences in change scores between methotrexate and Trudexa. i
a Metotrexato b Intervalo de confiança de 95% para as diferenças nas alterações das escalas entre metotrexato e Trudexa. c Com base em análise estatística d Estreitamento do Espaço Articular
Table 6:
38 Tabela 6:
p-valuea
Trudexa Trudexa/ MTX MTX n = 274 n = 268 n = 257
confidence
p- valorb
interval)
p- valorc
0.0020
Escala de
Erosion score JSN score
Escala de
0.8 (0.4-1.2) 0.5 (0-1.0)
0. 5 (0- 1. 0)
ed a. p-value is from the pairwise comparison of methotrexate monotherapy and Trudexa/ methotrexate combination therapy using the Mann-Whitney U test. b. p-value is from the pairwise comparison of Trudexa monotherapy and Trudexa/ methotrexate
ad JSN a. valores- p comparativos emparelhados de metotrexato em monoterapia e da associação terapêutica Trudexa/ metotrexato usando o teste de Mann- Whitney U.
ris combination therapy using the Mann-Whitney U test c. p-value is from the pairwise comparison of Trudexa monotherapy and methotrexate monotherapy using the Mann-Whitney U test
riz b. valores- p comparativos emparelhados de Trudexa em monoterapia e da associação terapêutica Trudexa/ metotrexato usando o teste de Mann- Whitney U. d. valores- p comparativos emparelhados de Trudexa e metotrexato em monoterapia usando o teste de
tho Following 52 weeks and 104 weeks of treatment, the percentage of patients without progression (change from baseline in modified total Sharp score ≤ 0.5) was significantly higher with Trudexa/ methotrexate combination therapy (63.8% and 61.2% respectively) compared to methotrexate
to Mann- Whitney U.
au monotherapy (37.4% and 33.5% respectively, p < 0.001) and Trudexa monotherapy (50.7%, p < 0.002 and 44.5%, p < 0.001 respectively).
au Após 52 e 104 semanas de tratamento, a percentagem de doentes sem progressão (alteração desde o início do estudo na escala total de Sharp modificada ≤ 0. 5) foi significativamente superior na associação terapêutica Trudexa/ metotrexato (63. 8% e 61. 2% respectivamente) comparada com metotrexato em monoterapia (37. 4% e 33. 5% respectivamente, p < 0. 001) e com Trudexa em ão monoterapia (50. 7%, p < 0. 002 e 44. 5%, p < 0. 001 respectivamente).
Quality of life and physical function
Qualidade de vida e capacidade física án
r ge Health-related quality of life and physical function was assessed using the disability index of the Health Assessment Questionnaire (HAQ) in the four original adequate and well-controlled trials, which was a pre-specified primary endpoint at week 52 in Study III.
A qualidade de vida e capacidade física relacionadas com a saúde foram avaliadas utilizando o índice de incapacidade do Questionário de Avaliação da Saúde (HAQ - Health Assessment Questionnaire) nos quatro ensaios originais bem controlados e adequados; no Estudo III, este índice correspondeu a j
All doses/ schedules of Trudexa lon in all four studies showed statistically significantly greater improvement in the disability index of the HAQ from baseline to Month 6 compared to placebo and in Study III the same was seen at week 52.
posológicos de Trudexa utilizados nos quatro estudos associaram- se a melhorias do índice de incapacidade do HAQ desde o início do estudo até ao Mês 6, superiores às registadas com placebo, sendo a diferença estatisticamente significativa; no Estudo III, foram comprovadas as mesmas n
Results from the Short Form Health Survey (SF 36) for all doses/ schedules of Trudexa in all four studies support these findings, with statistically significant physical component summary (PCS) no
Os resultados do Short Form Health Survey (SF 36) relativos a todas as me
scores, as well as statistically significant pain and vitality domain scores for the 40 mg every other week dose.
Observou- se uma redução estatisticamente significativa da a
Improvement in quality of life was measured up to week 156 (36 months) and rod
A melhoria da qualidade de vida foi avaliada até à semana 156 (36 meses) e Me
improvement was maintained through that time.
a melhoria foi mantida durante este período de tempo.
In Study V, the improvement in the HAQ disability index and the physical component of the SF 36 showed greater improvement (p < 0.001) for Trudexa/ methotrexate combination therapy versus lP
No Estudo V, a associaçção terapêutica Trudexa/ metotrexato demonstrou uma grande melhoria no índice de incapacidade HAQ e no componente físico do SF 36 (p < 0. 001) comparativamente com metotrexato e Trudexa em monoterapia na semana 52, as quais foram mantidas durante a semana 104.
treated 313 adult patients who had an inadequate response to non-steroidal anti-inflammatory drug therapy and of these, approximately 50% were taking methotrexate.
No Estudo VI com 24 semanas de duração, foram tratados 313 doentes adultos que apresentaram uma resposta inadequada a uma terapêutica anti- inflamatória não esteróide e destes, aproximadamente 50% tinham sido tratados 39 com metotrexato.
37
o
Trudexa
ad
39%
riz ***
25%
to ***
p < 0.05 for all comparisons between Trudexa and placebo
p < 0. 05 para todas as comparações entre Trudexa e placebo ão
au ACR responses in Study VI were similar with and without concomitant methotrexate therapy.
A resposta ACR no Estudo VI foi similar com e sem terapêutica concomitante de metotrexato. án
Trudexa treated patients demonstrated improvement in physical function as assessed by HAQ and Short Form Health Survey (SF 36), from base-line to week 24.
Os doentes tratados com Trudexa demonstraram melhoria na capacidade física avaliada por HAQ e por Short Form Health Survey (SF 36), desde o início do estudo até à semana 24. j
r Ankylosing spondylitis
Espondilite anquilosante to
ge Trudexa 40 mg every other week was assessed in 393 patients in two randomised, 24 week double− blind, placebo− controlled studies in patients with active ankylosing spondylitis (mean lon baseline score of disease activity [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] was 6.3 in all groups) who have had an inadequate response to conventional therapy.
Trudexa 40 mg em semanas alternadas foi avaliado em dois estudos aleatórios, em dupla ocultação, controlados com placebo durante 24 semanas em 393 doentes com espondilite anquilosante activa n
Seventy-nine (20.1%) patients were treated concomitantly with disease modifying anti − rheumatic drugs, and 37 (9.4%) patients with glucocorticoids.
Setenta e nove doentes (20, 1%) foram tratados concomitantemente com medicamentos anti- reumáticos modificadores da doença e 37 doentes (9, 4%) com glucocorticóides.
The blinded period was followed by an open− label period no
Após o período de dupla ocultação, seguiu- se um período de fase aberta durante o qual os doentes receberam Trudexa a
during which patients received Trudexa 40 mg every other week subcutaneously for up to an additional 28 weeks.
40 mg por via subcutânea, em semanas alternadas, por mais 28 semanas.
Subjects (n=215, 54.7%) who failed to achieve ASAS 20 at Weeks 12, or 16 or 20 received early escape open-label adalimumab 40 mg every other week subcutaneously and were subsequently treated as non-responders in the double-blind statistical analyses. t uc
Os doentes (n = 215, 54, 7%) que não atingiram ASAS 20 nas Semanas 12, ou 16 ou 20 receberam 40 mg de adalimumab dic
In the larger study (VIII) with 315 patients, results showed statistically significant improvement of the signs and symptoms of ankylosing spondylitis in patients treated with Trudexa compared to placebo.
No estudo mais amplo (VIII), envolvendo 315 doentes, os resultados mostraram uma melhoria Me
Significant response was first observed at Week 2 and maintained through 24 weeks (Table 8). rod
Observou- se uma primeira resposta significativa na Semana 2 que se manteve durante as 24 semanas (Tabela 8).
Table 8 - Efficacy Responses in Placebo-Controlled AS Study – Study VIII Reduction of Signs and Symptoms lP
Tabela 8 – Resultados de Eficácia num Estudo Controlado com Placebo na Espondilite Anquilosante - – Estudo VIII Redução de Sinais e Sintomas
dic
16% 40
i
42% ***
Week 2 Week 12 Week 24
Semana 12 Semana 24 ASAS 50
Week 2 Week 12 Week 24
Semana 2 Semana 12 Semana 24 ASAS 70
Week 12 Week 24
Semana 2 Semana 12 Semana 24
23%*** 24%***
7% ** 23% *** 24% ***
BASDAIb 50
o BASDAIb 50
38
ad
***, ** Statistically significant at p < 0.001, < 0.01 for all comparisons between Trudexa and placebo at Weeks 2, 12 and 24 a ASsessments in Ankylosing Spondylitis
riz ***, ** Estatisticamente significativa p < 0. 001, < 0. 01 para todas as comparações entre Trudexa e placebo nas Semanas 2, 12 e 24 a
ed b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
to Avaliação da Espondilite Anquilosante b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
Trudexa treated patients had significantly greater improvement at Week 12 which was maintained through Week 24 in both the SF36 and Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire
au Os doentes tratados com Trudexa apresentaram uma melhoria significativamente superior na Semana 12 a qual foi mantida até à Semana 24, no SF36 e no Questionário de Qualidade de Vida da Espondilite Anquilosante (ASQoL). ão Observaram- se resultados similares (nem todos estatisticamente significativos) em ensaios aleatórios mais pequenos, em dupla ocultação, controlados com placebo (IX) envolvendo 82 doentes adultos com espondilite anquilosante activa. án
ris (ASQoL).
Doença de Crohn j
Similar trends (not all statistically significant) were seen in the smaller randomised, double− blind,
A segurança e eficácia de Trudexa foram avaliadas em mais de 1. 400 doentes com doença de Crohn activa moderada a grave (Crohn’ s Disease Activity Index (CDAI) ≥ 220 e ≤ 450) em estudos to
tho placebo controlled study (IX) of 82 adult patients with active ankylosing spondylitis.
randomizados, em dupla ocultação, controlados com placebo.
au The safety and efficacy of Trudexa were assessed in over 1400 patients with moderately to severely active Crohn’ s disease (Crohn’ s Disease Activity Index (CDAI) ≥ 220 and ≤ 450) in randomised, double-blind, placebo-controlled studies.
imunossupressores concomitantes) correspondendo à população definida na indicação (ver secção 4. 1).
478 of the enrolled patients (32%) were defined as having a
Foi permitida a utilização concomitante de doses estáveis de aminosalicilatos, corticosteróides, me
r severe disease (CDAI score > 300 and concomitant corticosteroid and/ or immunosuppressants)
e/ ou agentes imunomoduladores e 79% dos doentes continuaram a receber pelo menos um destes medicamentos. a
ge corresponding to the population defined in the indication (see section 4.1).
A indução da remissão clínica (definida como CDAI < 150) foi avaliada em dois estudos, CLASSIC I e GAIN.
Concomitant stable doses of aminosalicylates, corticosteroids, and/ or immunomodulatory agents were permitted and 79% of patients continued to receive at least one of these medications. lon Induction of clinical remission (defined as CDAI < 150) was evaluated in two studies, CLASSIC I and GAIN.
No CLASSIC I, 299 doentes não tratados previamente com antagonistas- TNF foram dic
In GAIN, 325 patients who had lost no
No GAIN, 325 doentes que não responderam ou foram intolerantes Me
response or were intolerant to infliximab were randomised to receive either 160 mg Trudexa at week 0 and 80 mg at week 2 or placebo at weeks 0 and 2.
ao infliximab foram randomizados para receber ou 160 mg de Trudexa na semana 0 e 80 mg na semana 2 ou placebo nas semanas 0 e 2.
The primary non-responders were excluded from the studies and therefore these patients were not further evaluated. t uc
Foram excluídos do estudo os não respondedores primários e estes doentes não foram avaliados.
At week 4 patients were randomised to 40 mg every other week, 40 mg every week, or placebo with a total study duration of 56 weeks.
Na semana 4, os doentes foram randomizados para 40 mg em semanas alternadas, 40 mg todas as semanas, ou placebo com uma duração total de 56 semanas.
Patients in clinical rod
A redução de corticosteróides foi permitida após a semana 8.
response (decrease in CDAI ≥ 70) at week 4 were stratified and analysed separately from those not in clinical response at week 4.
41 As taxas de indução de remissão e de resposta são apresentadas na Tabela 9 - Estudos CLASSIC I e GAIN.
CLASSIC I and GAIN induction of remission and response rates are presented in Table 9. lP Me
Tabela 9:
Infliximab Naive Patients
Doentes não tratados previamente com Infliximab
Infliximab Experienced Patients
Doentes tratados com Infliximab Placebo Trudexa
Placebo Trudexa N=74 80/ 40 mg
Placebo Trudexa 80/ 40 mg
Trudexa 160/ 80 m
160/ 80 mg N =76
Placebo Trudexa N=166 160/ 80 mg
160/ 80 mg N =159
ed Week 4
ad Semana 4
au p < 0.01
to ** p < 0. 01
Similar remission rates were observed for the 160/ 80 mg and 80/ 40 mg induction regimens by week 8 and adverse events were more frequently noted in the 160/ 80 mg group.
au Foram observadas taxas de remissão similares para 160/ 80 mg e 80/ 40 mg em dose de indução na semana 8 e os efeitos adversos foram mais frequentemente observados no grupo 160/ 80 mg.
r ge In CHARM, at week 4, 58% (499/ 854) of patients were in clinical response and were assessed in the primary analysis.
No CHARM, na semana 4, 58% (499/ 854) dos doentes apresentaram resposta clínica e foram ão avaliados na análise primária.
Clinical lon remission results remained relatively constant irrespective of previous TNF antagonist exposure.
Os resultados de remissão clínica permaneceram relativamente constantes án
Maintenance of Clinical Remission and Response (Percent of Patients) no
(Percentagem de Doentes) to
N=170
N =170
N=172
N =172
N=157
N =157
Clinical remission
Remissão clínica Resposta clínica (CR- 100)
Patients in steroid-free remission rod
Doentes em remissão sem tratamento com a
(11/ 74)**
esteróides em > =90 diasa dic
for > =90 daysa Week 56 Clinical remission
Semana 56 Remissão clínica Resposta clínica (CR- 100) Me
N=170 12%
=170 12% 17%
N=157 41%*
N =172 36% * 41% *
41%*
N =157 41% * 48% *
Patients in steroid-free remission for > =90 daysa na
Doentes em remissão sem tratamento com esteróides em > =90 diasa
20%
20% (15/ 74) **
Among patients who were not in response at week 4, 43% of Trudexa maintenance patients responded by week 12 compared to 30% of placebo maintenance patients.
Entre os doentes que não responderam na semana 4, 43% dos doentes em manutenção com Trudexa responderam na semana 12 comparativamente com 30% de doentes em manutenção com placebo.
These results suggest that some patients who have not responded by week 4 benefit from continued maintenance therapy through week Me
Estes resultados sugerem que alguns doentes que não responderam na semana 4 beneficiam de uma terapêutica de manutenção continuada durante a semana 12.
Quality of Life
42 Qualidade de vida
40 Trudexa 80/ 40 mg and 160/ 80 mg compared to placebo and was seen at weeks 26 and 56 in CHARM as well among the adalimumab treatment groups compared to the placebo group.
No CLASSIC I e GAIN, obteve- se uma melhoria estatisticamente significativa na escala total do questionário da doença inflamatória intestinal específica da doença (IBDQ) na semana 4 em doentes randomizados para Trudexa 80/ 40 mg e 160/ 80 mg comparativamente com placebo e foi também observado nas semanas 26 e 56 no CHARM entre os grupos de tratamento com adalimumab comparativamente com o grupo placebo.
Formation of anti-adalimumab antibodies is associated with increased clearance and reduced efficacy
o A formação de anticorpos anti- adalimumab está associada com a depuração aumentada e eficácia
ed of adalimumab.
ad reduzida de adalimumab.
ris Patients in Studies I, II and III were tested at multiple timepoints for antibodies to adalimumab during the 6 to 12 month period.
riz Os doentes dos Estudos I, II e III foram analisados em múltiplos pontos temporais para pesquisa de anticorpos contra adalimumab durante o período de 6 a 12 meses.
In the pivotal trials, anti-adalimumab antibodies were identified in 58/ 1053 (5.5%) patients treated with adalimumab, compared to 2/ 370 (0.5%) on placebo.
Nos ensaios centrais, foram identificados anticorpos anti- adalimumab em 58/ 1053 (5, 5%) dos doentes tratados com adalimumab
In patients not given
Nos doentes não submetidos a um tratamento concomitante com metotrexato, a incidência foi de 12, 4%, comparativamente a 0, 6% quando
tho concomitant methotrexate, the incidence was 12.4%, compared to 0.6% when adalimumab was used as add-on to methotrexate.
au adalimumab foi utilizado como terapêutica adjuvante ao metotrexato.
In patients with psoriatic arthritis, adalimumab antibodies were identified in 38/ 376 subjects (10%)
Em doentes com artrite psoriática, foram identificados anticorpos adalimumab em 38/ 376 (10%) dos doentes tratados com adalimumab.
In patients not given concomitant methotrexate, the incidence was 13.5% (24/ 178 subjects), compared to 7% (14 of 198 subjects) when adalimumab was used as add-on to methotrexate.
Nos doentes não submetidos a um tratamento ão concomitante com metotrexato, a incidência foi de 13, 5% (24/ 178 doentes), comparativamente a 7% (14 de 198 doentes) quando adalimumab foi utilizado como terapêutica adjuvante ao metotrexato. án
r ge In patients with ankylosing spondylitis antibodies were identified in 17/ 204 subjects (8.3%) treated with adalimumab.
Em doentes com espondilite anquilosante, foram identificados anticorpos em 17/ 204 (8, 3%) dos doentes tratados com adalimumab.
In patients not given concomitant methotrexate, the incidence was 16/ 185 (8.6%), compared to 1/ 19 (5.3%) when adalimumab was used as add-on to methotrexate. lon In patients with Crohn’ s disease, adalimumab antibodies were identified in 7/ 269 subjects (2.6%) treated with adalimumab.
Em doentes com doença de Crohn tratados com adalimumab, foram identificados anticorpos adalimumab em 7/ 269 doentes (2, 6%). n
Because immunogenicity analyses are product-specific, comparison of antibody rates with those from no
Uma vez que as análises de imunogenicidade são específicas do produto, não é apropriado comparar me
other products is not appropriate.
as taxas de anticorpos com as de outros produtos.
5.2 Pharmacokinetic properties t
5. 2 Propriedades farmacocinéticas a
After subcutaneous administration of a single 40 mg dose, absorption and distribution of adalimumab uc
Após a administração subcutânea de uma dose única de 40 mg, a absorção e distribuição de dic
was slow, with peak serum concentrations being reached about 5 days after administration.
adalimumab foram lentas, sendo os picos das concentrações séricas atingidos cerca de 5 dias após a administração.
The average absolute bioavailability of adalimumab estimated from three studies following a single 40 mg rod
A biodisponibilidade absoluta média de adalimumab foi de 64%, calculada a partir de três estudos após uma dose subcutânea única de 40 mg.
After single intravenous doses ranging from 0.25 to 10 mg/ kg, concentrations were dose proportional.
Após Me
Adalimumab concentrations in the synovial fluid from several lP
doses de 0, 5 mg/ Kg (~ 40 mg) as depurações variaram entre 11 e 15 ml/ hora, o volume de distribuição (Vss) variou entre 5 e 6 litros e a semi- vida média da fase terminal foi de aproximadamente duas semanas.
rheumatoid arthritis patients ranged from 31-96% of those in serum.
As concentrações de adalimumab no líquido sinovial de vários doentes com artrite reumatóide variaram entre 31- 96% relativamente às concentrações séricas.
A loading dose of 160 mg Trudexa on week 0 followed by 80 mg Me
43 Em doentes com doença de Crohn, a dose de carga de 80 mg de Trudexa na semana 0 seguida de 40 mg de Trudexa na semana 2 atinge uma concentração sérica de adalimumab de aproximadamente 5, 5 µg/ ml durante o período de indução.
Trudexa on week 2 achieves serum adalimumab trough concentrations of approximately 12 µg/ ml during the induction period.
Uma dose de carga de 160 mg de Trudexa na semana 0 seguida de 80 mg de Trudexa na semana 2 alcança uma concentração sérica de adalimumab de aproximadamente 12 µg/ ml durante o período de indução.
Population pharmacokinetic analyses with data from over 1300 RA patients revealed a trend toward higher apparent clearance of adalimumab with increasing body weight.
As análises de farmacocinética da população que incluíram dados relativos a mais de 1300 doentes com AR revelaram uma tendência para uma maior depuração aparente de adalimumab em função do
The serum
Verificou- se que os níveis
41 levels of free adalimumab (not bound to anti-adalimumab antibodies, AAA) were observed to be lower in patients with measurable AAA.
ad séricos de adalimumab livre Trudexa (não ligado aos anticorpos anti- adalimumab, AAA) eram mais baixos nos doentes com AAA mensurável.
5.3 Preclinical safety data
riz 5. 3 Dados de segurança pré- clínica
ed Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on studies of single dose toxicity, repeated dose toxicity, and genotoxicity.
to Com base nos estudos de toxicidade de dose única, toxicidade de doses repetidas e genotoxicidade, os dados não- clínicos não revelam qualquer perigo especial para o ser humano.
Carcinogenicity studies, and standard assessment of
au Um estudo de toxicidade do desenvolvimento embrio- fetal/ desenvolvimento perinatal, efectuado em macacos cynomolgus com doses de 0, 30 e 100 mg/ kg (9- 17 macacos/ grupo), não revelou qualquer evidência de lesão fetal resultante do adalimumab.
tho fertility and postnatal toxicity, were not performed with adalimumab due to the lack of appropriate models for an antibody with limited cross-reactivity to rodent TNF and the development of neutralizing antibodies in rodents.
Não foram efectuados estudos de ão carcinogenicidade nem avaliações de rotina da fertilidade e da toxicidade pós- natal de adalimumab devido à ausência de modelos apropriados para um anticorpo com reactividade cruzada limitada ao TNF em roedores e ao desenvolvimento de anticorpos neutralizadores em roedores. án
PHARMACEUTICAL PARTICULARS
6. 1 Lista dos excipientes to
6.1 List of excipients
Citrato de sódio me
r ge Mannitol Citric acid monohydrate Sodium citrate lon Sodium dihydrogen phosphate dihydrate Disodium phosphate dihydrate Sodium chloride Polysorbate 80 no
Fosfato monossódico di- hidratado Fosfato dissódico di- hidratado Cloreto de sódio Polissorbato 80 a
Sodium hydroxide Water for injections
Hidróxido de sódio dic
6.2 Incompatibilities t uc
6. 2 Incompatibilidades Me
Trudexa 40 mg solution for injection in single-use pre-filled syringe (type I glass) for patient use: dic
44 Trudexa 40 mg solução injectável em seringa pré- cheia para dose única (vidro tipo I) para uso pelo doente.
Me
1 seringa pré- cheia (0, 8 ml de solução estéril) com uma compressa embebida em álcool, em blister.
• 2 pre-filled syringes (0.8 ml sterile solution), each with 1 alcohol pad, in a blister. • 4 pre-filled syringes (0.8 ml sterile solution), each with 1 alcohol pad, in a blister. • 6 pre-filled syringes (0.8 ml sterile solution), each with 1 alcohol pad, in a blister.
6 seringas pré- cheias (0, 8 ml de solução estéril), cada uma com 1 compressa embebida em álcool, em
Not all pack sizes may be marketed.
ad É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
42 Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
riz Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
ed Queenborough Kent ME11 5EL United Kingdom
Queenborough Kent ME11 5EL ão Reino Unido án
tho EU/ 1/ 03/ 257/ 002 EU/ 1/ 03/ 257/ 003 EU/ 1/ 03/ 257/ 004
EU/ 1/ 03/ 257/ 002 EU/ 1/ 03/ 257/ 003 j
au EU/ 1/ 03/ 257/ 005
EU/ 1/ 03/ 257/ 005 n
DATE OF FIRST AU`THORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/ RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE me
r ge 1 September 2003 10.
1 de Setembro 2003 a
{MM/ YYYY}
{MM/ AAAA} Me
Trudexa 40 mg solution for injection in pre-filled syringe with needleguard
Trudexa 40 mg solução injectável em seringa pré- cheia com sistema de protecção.
au Solution for injection in pre-filled syringe with needleguard.
Solução injectável em seringa pré- cheia com sistema de protecção.
Rheumatoid arthritis lon Trudexa in combination with methotrexate, is indicated for:
Trudexa em associação com metotrexato, está indicado: án
For induction treatment, Trudexa should be given in combination with corticosteroids.
46 Para tratamento de indução, Trudexa deve ser administrado em associação com corticosteróides.
44 4.2 Posology and method of administration
4. 2 Posologia e modo de administração
Some patients who experience decrease in their response may benefit from an increase in dose intensity to 40 mg Trudexa every week.
47 Alguns doentes que apresentaram diminuição da sua resposta terapêutica, podem beneficiar com um aumento da dose para 40 mg de Trudexa todas as semanas.
45 Some patients who have not responded by week 4 may benefit from continued maintenance therapy through week 12.
Alguns doentes que não responderam à semana 4 podem beneficiar com uma terapêutica de manutenção continuada até à semana 12.
tho Impaired renal and/ or hepatic function
riz Insuficicência renal e/ ou hepática.
Patients who develop a new infection while undergoing treatment with Trudexa should be monitored closely.
Deve proceder- se a uma cuidadosa monitorização dos doentes que desenvolvam uma nova infecção no dic
Administration of Trudexa should be discontinued if a patient develops a new serious infection until infections are controlled.
decurso do tratamento com Trudexa.
Physicians should exercise caution when considering the use of Trudexa in patients with a history of recurring infection or with underlying conditions which may lP
A administração de Trudexa deve ser interrompida se um doente desenvolver uma nova infecção grave antes de se atingir o controlo das infecções pré- existentes.
predispose patients to infections, including the use of concomitant immunosuppressive medications.
Os médicos devem ter precaução quando consideram o uso de Trudexa em doentes com história de Me
Serious infections, sepsis, tuberculosis and other opportunistic infections, including fatalities, have na
infecção recorrente ou com condições subjacentes susceptíveis de os predispor a infecções, incluindo o uso concomitante de medicação imunossupressora.
Tuberculosis:
48 Tuberculose:
46 Before initiation of therapy with Trudexa, all patients must be evaluated for both active or inactive (latent) tuberculosis infection.
Antes de iniciar a terapêutica com Trudexa, todos os doentes devem ser avaliados para despiste da presença de infecção por tuberculose tanto activa como inactiva (latente).
Appropriate screening tests, i. e. tuberculin skin test and chest X-ray, should be performed in all patients (local recommendations may apply).
Devem realizar- se exames de despiste apropriados, isto é, teste de tuberculina e raios- X tórax em todos os doentes (devem aplicar- se as recomendações locais).
ed are reminded of the risk of false negative tuberculin skin test results, especially in patients who are severely ill or immunocompromised.
O médico prescritor deve ser avisado sobre o risco de
ris If active tuberculosis is diagnosed, Trudexa therapy must not be initiated (see section 4.3).
ad resultados falsos negativos nos testes de tuberculina, especialmente nos doentes em estado grave ou imunocomprometidos.
In this situation, the benefit/ risk balance of therapy with Trudexa should be very carefully considered.
Nesta
Patients should be instructed to seek medical advice if signs/ symptoms (e. g., persistent cough,
au situação, deve ponderar- se muito cuidadosamente a relação benefício/ risco da terapêutica com Trudexa.
au wasting/ weight loss, low grade fever) suggestive of a tuberculosis infection occur during or after therapy with Trudexa.
Os doentes devem ser aconselhados a consultar o médico se ocorrerem sinais/ sintomas (por ex., tosse ão persistente, consumpção/ perda de peso, febre baixa) sugestivos de uma infecção por tuberculose durante ou após a terapêutica com Trudexa. án
r Other opportunistic infections:
Outras infecções oportunistas:
ge There have been reports of serious and severe opportunistic infections associated with Trudexa therapy, for example pneumocystis carinii pneumonia, disseminated histoplasmosis, listeriosis and lon aspergillosis.
Foram notificados casos de infecções oportunistas graves e sérias associadas à terapêutica com Trudexa, como por exemplo a pneumonia pneumocystis carinii, histoplasmose disseminada, listeriose j
If a patient receiving Trudexa shows prolonged/ atypical symptoms/ signs of infections or general deterioration, prevalent opportunistic conditions must be considered. no
Se um doente tratado com Trudexa apresentar sinais/ sintomas de infecções atípicas prolongadas ou deterioração generalizada, deve- se considerar condições oportunistas prevalentes. n me
Patients at risk for HBV t uc
Doentes com risco de infecção a
infection should be evaluated for prior evidence of HBV infection before initiating Trudexa therapy.
HBV devem ser avaliados para uma possível infecção de HBV antes do início do tratamento com Trudexa. dic
Carriers of HBV who require treatment with Trudexa should be closely monitored for signs and symptoms of active HBV infection throughout therapy and for several months following termination rod
Portadores de HBV que requerem tratamento com Trudexa devem ser cuidadosamente monitorizados relativamente aos sinais e sintomas de uma infecção HBV activa durante o tratamento e alguns meses depois de terminada a terapêutica.
Adequate data of treating patients who are carriers of HBV with anti-viral therapy in conjunction with TNF-antagonist therapy to prevent HBV reactivation are not available.
doentes portadores de HBV, com terapêutica anti- viral em associação com antagonistas TNF, na prevenção de reactivação de HBV.
Serious allergic adverse reactions have not been reported with subcutaneous administration of Trudexa Me
49 No decurso dos ensaios clínicos não foram notificadas reacções alérgicas graves associadas à administração subcutânea de Trudexa.
Immunosuppression
o Imunossupressão
In a study of 64 patients with rheumatoid arthritis that were treated with Trudexa, there was no
ad Num estudo realizado em 64 doentes com artrite reumatóide tratados com Trudexa, não se observou qualquer evidência de redução da hipersensibilidade de tipo tardio, redução dos níveis de
ed evidence of depression of delayed-type hypersensitivity, depression of immunoglobulin levels, or change in enumeration of effector T-and B cells and NK-cells, monocyte/ macrophages, and neutrophils.
riz imunoglobulina ou alteração do número de linfócitos T e B efectores e de linfócitos NK, monócitos/ macrófagos e neutrófilos
ris Malignancies and lymphoproliferative disorders
to Doenças linfoproliferativas e neoplasias
tho In the controlled portions of clinical trials of TNF-antagonists, more cases of malignancies including lymphoma have been observed among patients receiving a TNF-antagonist compared with control patients.
au Em partes controladas de ensaios clínicos de antagonistas- TNF, foram observados mais casos de neoplasias incluindo linfomas em doentes tratados com antagonistas- TNF do que em doentes controlo.
Furthermore, there is an increased background lymphoma risk in rheumatoid arthritis patients with long-standing, highly active, inflammatory
Além disso, há um risco aumentado de linfoma em doentes com artrite reumatóide com doença inflamatória de longa data e muito activa, o que complica a estimativa do ão risco.
With the current knowledge, a possible risk for the development of lymphomas or other malignancies in patients treated with a TNF-antagonist cannot be excluded.
De acordo com o conhecimento actual, não pode ser excluído o possível risco de desenvolvimento de linfomas ou outras neoplasias em doentes tratados com um antagonista- TNF. án
r No studies have been conducted that include patients with a history of malignancy or that continue
Não foram efectuados estudos em doentes com história de neoplasias ou em doentes que continuaram o tratamento após desenvolverem neoplasias durante o tratamento com Trudexa.
ge treatment in patients who develop malignancy while receiving Trudexa.
Num ensaio clínico exploratório realizado para avaliar o uso de um outro agente anti- TNF, infliximab, to
Thus additional caution should be exercised in considering Trudexa treatment of these patients (see section 4.8). lon In an exploratory clinical trial evaluating the use of another anti-TNF agent, infliximab, in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD), more malignancies, mostly in the lung or head and neck, were reported in infliximab-treated patients compared with control patients.
Todos os doentes tinham antecedentes n
All patients had a history of heavy smoking.
de tabagismo intenso.
Therefore, caution should be exercised when using any no
Assim, devem ser tomadas precauções quando for usado um anti- TNF em me
TNF-antagonist in COPD patients, as well as in patients with increased risk for malignancy due to heavy smoking.
doentes com DPCO, bem como em doentes com risco aumentado de doenças malignas devido a tabagismo intenso.
Rare reports of pancytopenia including aplastic anaemia have been reported with TNF blocking agents.
Foram notificados casos raros de pancitopenia incluindo anemia aplástica com agentes bloqueadores dic
thrombocytopaenia, leucopaenia) have been infrequently reported with Trudexa.
Efeitos adversos do sistema hematológico incluindo citopenia clinicamente significativa (p. e. trombocitopenia, leucopenia) foram raramente notificados com Trudexa.
All patients should be advised to seek immediate medical attention if they develop signs and symptoms suggestive of blood dyscrasias (e. g. persistent fever, bruising, bleeding, pallor) while on Trudexa.
discrasias sanguíneas (p. e. febre persistente, equimose, hemorragia, palidez) durante a terapêutica com Trudexa.
Congestive heart failure Me
50 Insuficiência cardíaca congestiva
48 Autoimmune processes
o Processos auto- imunes
Treatment with Trudexa may result in the formation of autoimmune antibodies.
ad O tratamento com Trudexa pode dar origem à formação de anticorpos auto- imunes.
The impact of long- term treatment with Trudexa on the development of autoimmune diseases is unknown.
Não
If a patient develops symptoms suggestive of a lupus-like syndrome following treatment with Trudexa and is positive for antibodies against double-stranded DNA, further treatment with Trudexa should not be
riz deve ser administrado tratamento adicional com Trudexa se um doente apresentar sintomas sugestivos de uma síndrome do tipo lúpus e se for positivo para anticorpos contra a dupla cadeia de DNA, após o tratamento com Trudexa (ver secção 4. 8).
tho the nature of the adverse events seen with the combination of etanercept and anakinra therapy, similar toxicities may also result from the combination of anakinra and other TNF-antagonists.
Devido à natureza dos efeitos adversos observados com a ão associação terapêutica de etanercept e anakinra, a associação de etanercept e outro antagonista- TNF pode também resultar em toxicidades semelhantes.
There is limited safety experience of surgical procedures in patients treated with Trudexa.
A experiência existente, em termos de segurança de intervenções cirúrgicas em doentes tratados com j
r patient who requires surgery while on Trudexa should be closely monitored for infections, and
A semi- vida longa de adalimumab deve ser tida em consideração se for planeada to
There is limited safety experience in patients undergoing arthroplasty while receiving Trudexa. lon Small bowel obstruction
A experiência que existe, em termos de segurança em doentes submetidos a artroplastia durante o tratamento com n
Available data suggest that Trudexa does not worsen or cause no
Trudexa, é limitada. me
strictures.
Obstrução do intestino delgado