qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Losartan should be used with caution in patients with bilateral renal artery stenosis or stenosis of the artery to a solitary kidney.
Losartan deve ser usado com precaução em doentes com estenose arterial renal bilateral ou estenose arterial renal em rim único.
Use in pediatric patients with renal function impairment Losartan is not recommended in children with glomerular filtration rate < 30ml/ min/ 1.73 m2as no data are available (see section 4.2).
Utilização em doentes pediátricos com compromisso da função renal O losartan não é recomendado em crianças com taxa de filtração glomerular < 30 ml / min / 1, 73 m2 uma vez que não existem dados disponíveis (ver secção 4. 2).
Renal function should be regularly monitored during treatment with losartan as it may deteriorate.
A função renal, uma vez que se pode deteriorar, deve ser monitorizada regularmente durante o tratamento com losartan.
This applies particularly when losartan is given in the presence of other conditions (fever, dehydration) likely to impair renal function.
Aplica- se especialmente quando o losartan é administrado em simultâneo a outras situações (febre, desidratação) susceptíveis de comprometer a função renal.
Concomitant use of losartan and ACE-inhibitors has shown to impair renal function.
A utilização concomitante de losartan e inibidores da ECA demonstrou comprometer a função renal.
Therefore, concomitant use is not recommended.
Por isso, não é recomendada a sua utilização concomitante.
Primary hyperaldosteronism Patients with primary aldosteronism generally will not respond to antihypertensive drugs acting through inhibition of the renin-angiotensin system.
Hiperaldosteronismo primário Geralmente, os doentes com aldosteronismo primário não respondem aos fármacos antihipertensores que actuam através da inibição do sistema renina- angiotensina.
Therefore, the use of Losartan tablets is not recommended.
Por isso, não é recomendada a utilização de comprimidos de losartan.
Coronary heart disease and cerebrovascular disease As with any antihypertensive agents, excessive blood pressure decrease in patients with ischaemic cardiovascular and cerebrovascular disease could result in a myocardial infarction or stroke.
Doença coronária e doença vascular cerebral Tal como com qualquer fármaco antihipertensor, uma diminuição excessiva da pressão arterial em doentes com doença isquémica cardiovascular ou vascular cerebral pode resultar num enfarte do miocárdio ou num acidente vascular cerebral.
Heart failure In patients with heart failure, with or without renal impairment, there is - as with other drugs acting on the renin-angiotensin system - a risk of severe arterial hypotension, and (often acute) renal impairment.
Insuficiência cardíaca Em doentes com insuficiência cardíaca, com ou sem compromisso renal, existe – tal como com outros fármacos que actuam no sistema renina- angiotensina – um risco de hipotensão arterial grave, e insuficiência renal (frequentemente aguda).
There is no sufficient therapeutic experience with losartan in patients with heart failure and concomitant severe renal impairment, in patients with severe heart failure (NYHA class IV) as well as in patients with heart failure and symptomatic life threatening cardiac arrhythmias.
28 Não existe experiência terapêutica suficiente com losartan em doentes com insuficiência cardíaca e compromisso renal grave concomitante, em doentes com insuficiência cardíaca grave (classe IV da NYHA), assim como em doentes com insuficiência cardíaca e arritmias cardíacas sintomáticas ameaçadoras da vida.
Therefore, losartan should be used with caution in these patient groups.
Por isso, losartan deve ser usado com precaução neste grupo de doentes.
The combination of losartan with a beta-blocker should be used with caution (see section 5.1).
Deve ser usada com precaução a associação de losartan com um bloqueador beta (ver secção 5. 1).
Aortic and mitral valve stenosis, obstructive hypertrophic cardiomyopathy As with other vasodilators, special caution is indicated in patients suffering from aortic or mitral stenosis, or obstructive hypertrophic cardiomyopathy.
Estenose da válvula mitral e aórtica, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva Tal como com outros vasodilatadores, é indicada precaução especial em doentes com estenose mitral ou aórtica ou cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva.
Galactose intolerance, Lapp lactase deficiency, glucose-galactose malabsorbtion Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose- galactose malabsorption should not take this medicine.
Intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glucose- galactose Doentes com doenças hereditárias raras de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glucose- galactose não devem tomar este medicamento.
28 Pregnancy Losartan should not be initiated during pregnancy.
Gravidez Losartan não deve ser iniciado durante a gravidez.
Unless continued losartan therapy is considered essential, patients planning pregnancy should be changed to alternative anti-hypertensive treatments which have an established safety profile for use in pregnancy.
A não ser que a continuação da terapêutica com losartan seja considerada essencial, as doentes a planear engravidar devem ser transferidas para terapêuticas antihipertensoras alternativas com um perfil de segurança estabelecido para utilização na gravidez.
When pregnancy is diagnosed, treatment with losartan should be stopped immediately, and, if appropriate, alternative therapy should be started (see sections 4.3 and 4.6).
Quando é diagnosticada uma gravidez, o tratamento com losartan deve ser imediatamente interrompido e, se apropriado, deve ser iniciada uma terapêutica alternativa (ver secções 4. 3 e 4. 6).
Other warnings and precautions As observed for angiotensin converting enzyme inhibitors, losartan and the other angiotensin antagonists are apparently less effective in lowering blood pressure in black people than in non-blacks, possibly because of higher prevalence of low-renin states in the black hypertensive population.
Outras advertências e precauções Tal como observado para os inibidores da enzima de conversão da angiotensina, losartan e outros antagonistas da angiotensina são aparentemente menos eficazes na redução da pressão arterial em indivíduos negros do que nos indivíduos não negros, possivelmente por causa de uma maior prevalência de situações de renina baixa na população negra hipertensa.
Other antihypertensive agents may increase the hypotensive action of Losartan.
Outros medicamentos antihipertensores podem aumentar a acção hipotensora do losartan.
Other substances inducing hypotension like tricyclic antidepressants, antipsychotics, baclofene, amifostine:
Outras substâncias que induzem a hipotensão como os antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos, baclofeno, amifostina.
Concomitant use with these drugs that lower blood pressure, as main or side-effect, may increase the risk of hypotension.
A utilização concomitante com estes fármacos que diminuem a pressão arterial, como efeito principal ou secundário, pode aumentar o risco de hipotensão.
Losartan is predominantly metabolised by cytochrome P450 (CYP) 2C9 to the active carboxy-acid metabolite.
Losartan é predominantemente metabolizado pelo citocromo P450 (CYP) 2C9 no metabolito activo ácido- carboxilíco.
In a clinical trial it was found that fluconazole (inhibitor of CYP2C9) decreases the exposure to the active metabolite by approximately 50%.
Num ensaio clínico observou- se que o fluconazol (inibidor do CYP2C9) diminui a exposição ao metabolito activo em, aproximadamente 50%.
It was found that concomitant treatment of losartan with rifampicine (inducer of matabolism enzymes) gave a 40% reduction in plasma concentration of the active metabolite.
Observou- se que o tratamento concomitante com losartan e rifampicina (indutor das enzimas metabólicas) resultou numa redução de 40% na concentração plasmática do metabolismo activo.
The clinical relevance of this effect is unknown.
Desconhece- se a relevância clínica deste efeito.
No difference in exposure was found with concomitantly treatment with fluvastatin (weak inhibitor of CYP2C9).
Não se encontrou diferença na exposição no tratamento concomitante com a fluvastatina (fraco inibidor do CYP2C9).
As with other drugs that block angiotensin II or its effects, concomitant use of other drugs which retain potassium (e. g. potassium-sparing diuretics: amiloride, triamterene, spironolactone) or may increase potassium levels (e. g. heparin), potassium supplements or salt substitutes containing potassium may lead to increases in serum potassium.
Tal como outros fármacos que bloqueiam a angiotensina II ou os seu efeitos, a utilização concomitante de outros fármacos que retêm o potássio (por ex. diuréticos poupadores de potássio: amilorida, triamtereno, espironolactona) ou que podem aumentar os níveis de potássio (por ex. heparina), suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio, podem conduzir a aumentos do potássio sérico.
Co-medication is not advisable.
A co- medicação não é aconselhável.
Reversible increases in serum lithium concentrations and toxicity have been reported during concomitant administration of lithium with ACE inhibitors.
Foram notificados aumentos reversíveis das concentrações séricas de lítio e toxicidade, durante a administração concomitante de lítio e inibidores ECA.
Very rare cases have also been reported with antiotensin II receptor antagonists.
Foram também notificados casos muito raros com antagonistas dos receptores da angiontensina II.
Co-administration of lithium and losartan should be undertaken with caution.
A co- administração de lítio e losartan deve ser utilizada com precaução.
If this combination proves essential, serum lithium level monitoring is recommended during concomitant use.
Caso esta associação terapêutica se revele essencial, recomenda- se a monitorização dos níveis séricos do lítio durante a utilização concomitante.
When angiotensin II antagonists are administered simultaneously with NSAIDs (i. e. selective COX-2 inhibitors, acetylsalicylic acid at anti-inflammatory doses and non-selective NSAIDs), attenuation of the antihypertensive effect may occur.
Quando os antagonistas da angiotensina II são administrados simultaneamente com fármacos anti - inflamatórios não esteróides (AINEs) (i. e., inibidores selectivos COX – 2, ácido acetilsalicílico em
Concomitant use of angiotensin II antagonists or diuretics and NSAIDs may lead to an increased risk of worsening of renal function, including possible acute renal failure, and an increase in serum potassium, especially in patients with poor pre-existing renal function.
A utilização concomitante de antagonistas da angiotensina II ou diuréticos e AINEs pode resultar num aumento do risco de agravamento da função renal.
Patients should be adequately hydrated and consideration should be given to monitoring renal function after initiation of concomitant therapy, and periodically thereafter.
Os doentes devem ser adequadamente hidratados e deve ter- se em consideração a monitorização da função renal após o início da terapêutica concomitante e periodicamente daí em diante.
Pregnancy The use of losartan is not recommended during the first trimester of pregnancy (see section 4.4).
Gravidez Não se recomenda a utilização de losartan durante o primeiro trimestre de gravidez (ver secção 4. 4).
The use of losartan is contra-indicated during the 2nd and 3rd trimester of pregnancy (see section 4.3 and 4.4).
A utilização de losartan é contra- indicada durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver secção 4. 3 e 4. 4)
Epidemiological evidence regarding the risk of teratogenicity following exposure to ACE inhibitors during the first trimester of pregnancy has not been conclusive; however a small increase in risk 29 cannot be excluded.
No entanto, não pode ser excluído um pequeno aumento do risco.
Unless continued ARB therapy is considered essential, patients planning pregnancy should be changed to alternative anti- hypertensive treatments which have an established safety profile for use in pregnancy.
A não ser que a continuação da terapêutica com antagonistas do receptor da angiotensina II seja considerada essencial, as doentes a planear engravidar devem ser transferidas para terapêuticas antihipertensoras alternativas com um perfil de segurança estabelecido para utilização na gravidez.
When pregnancy is diagnosed, treatment with losartan should be stopped immediately and, if appropriate, alternative therapy should be started.
Quando é diagnosticada uma gravidez, o tratamento com losartan dever ser imediatamente interrompido e, se apropriado, deve ser iniciada uma terapêutica alternativa.
Losartan therapy exposure during the second and third trimesters is known to induce human fetotoxicity (decreased renal function, oligohydramnios, skull ossification retardation) and neonatal toxicity (renal failure, hypotension, hyperkalaemia) (see also 5.3'Preclinical safety data ').
A exposição à terapêutica com losartan durante o segundo e terceiro trimestres induz fetotoxicidade humana (diminuição da função renal, oligoâmnios, hipoplasia do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliémia) (ver também 5. 3 Dados de segurança pré- clínica).
Should exposure to losartan have occurred from the second trimester of pregnancy, ultrasound check of renal function and skull is recommended.
Se ocorrer exposição ao Cozaar a partir do segundo trimestre de gravidez é recomendada a verificação por ultrasons da função renal e da caixa craniana.
Infants whose mothers have taken losartan should be closely observed for hypotension (see also section 4.3 and 4.4).
As crianças cujas mães tomaram losartan devem ser cuidadosamente observadas relativamente a hipotensão (ver também as secções 4. 3 e 4. 4).
Because of the potential for adverse effects on the nursing infant, losartan is contraindicated during breast-feeding (see section 4.3).
No entanto, o losartan é excretado no leite de ratos fêmea lactantes. losartan é contra- indicado durante a amamentação devido às potenciais reacções adversas no lactente (ver secção 4. 3).
The frequency of adverse events listed below is defined using the following convention: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
A frequência de acontecimentos adversos a seguir descrita é definida de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/ 10); frequentes (≥1/ 100, < 1/ 10); pouco frequentes (≥1/ 1. 000, < 1/ 100); raros (≥1/ 10. 000, < 1/ 1. 000); e muito raros (< 1/ 10. 000), não conhecidos (não podem ser estimados a partir dos dados disponíveis).
In controlled clinical trials for essential hypertension, hypertensive patients with left ventricular hypertrophy, chronic heart failure as well as for hypertension and type 2 diabetes mellitus with renal disease, the most common adverse event was dizziness.
Em ensaios clínicos controlados para a hipertensão essencial, os doentes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda, insuficiência cardíaca crónica, assim como para a hipertensão e diabetes mellitus tipo 2 com doença renal, o acontecimento adverso mais frequente foi tonturas.
Hypertension In controlled clinical trials for essential hypertension with losartan the following adverse events were reported
30 Hipertensão Em ensaios clínicos controlados para a hipertensão essencial com losartan foram notificados os seguintes acontecimentos adversos
Common: dizziness, vertigo Uncommon: somnolence, headache, sleep disorders
Frequentes: tonturas, vertigens Pouco frequentes: sonolência, cefaleia, distúrbios do sono
Cardiac disorder:
Cardiopatias:
Uncommon: palpitations, angina pectoris
Pouco frequentes: palpitações, angina de peito
Uncommon: symptomatic hypotension (especially in patients with intravascular volume depletion, e. g. patients with severe heart failure or under treatment with high dose diuretics), dose-related orthostatic effects, rash.
Pouco frequentes: hipotensão sintomática (especialmente em doentes com depleção do volume intravascular, por ex., doentes com insuficiência cardíaca grave ou em tratamento com doses elevadas de diuréticos), efeitos ortostáticos relacionados com a dose, exantema.
Gastrointestinal disorders:
Doenças gastrointestinais Pouco frequentes: dor abdominal, obstipação
Uncommon: abdominal pain, obstipation 30 General disorders and administration site conditions:
Perturbações gerais e alterações no local de administração Pouco frequentes: astenia/ fadiga edema
Uncommon: asthenia, fatigue, oedema
Doentes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda
Hypertensive patients with left ventricular hypertrophy In a controlled clinical trial in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy the following adverse events were reported:
Num ensaio clínico controlado em doentes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda foram notificados os seguintes acontecimentos adversos:
Nervous system disorders: common: dizziness
Frequentes: tonturas
Ear and labyrinth disorders: common: vertigo
Frequentes: vertigens
General disorders and administration site conditions: common: asthenia/ fatigue
Perturbações gerais e alterações no local de administração:
Chronic heart failure
Doenças do sistema nervoso:
In a controlled clinical trial in patients with cardiac insufficiency the following adverse events were reported:
Pouco frequentes: tonturas, cefaleias Raras: parestesia
Nervous system disorders: uncommon: dizziness, headache rare: paraesthesia
Raras: síncope, fibrilhação auricular, acidente vascular cerebral
Cardiac disorders: rare: syncope, artrial fibrillation, cerebrovascular accident
Pouco frequentes: hipotensão, incluindo hipotensão ortostática
Vascular disorders: uncommon: hypotension, including orthostatic hypotension
Pouco frequentes: dispneia
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: uncommon: dyspnoea
Pouco frequentes: diarreia, náuseas, vómitos
Gastrointestinal disorders: uncommon: diarrhoea, nausea, vomiting
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas:
Skin and subcutanous tissue disorders: uncommon: urticaria, pruritus, rash
31 Pouco frequentes: urticária, prurido, exantema
General disorders and administration site conditions: uncommon: asthenia/ fatigue
Pouco frequentes: astenia/ fadiga
Hypertension and type 2 diabetes with renal disease
Hipertensão e diabetes tipo 2 com doença renal
In a controlled clinical trial in type 2 diabetic patients with proteinuria (RENAAL study, see section 5.1) the most common drug-related adverse events which were reported for losartan are as follows:
Num ensaio clínico controlado em doentes diabéticos tipo 2 com proteinúria (estudo RENAAL, ver secção 5. 1) os acontecimentos adversos mais frequentes relacionados com o fármaco que foram notificados com o losartan são os seguintes:
Vascular disorders: common: hypotension
Frequentes: hipotensão
General disorders and administration site conditions: common: asthenia/ fatigue 31 Investigations: common: hypoglycaemia, hyperkalaemia
Frequentes: astenia/ fadiga
The following adverse events occurred more often in patients receiving losartan than placebo:
Frequentes: hipoglicémia, hipercaliémia
Blood and lymphatic system disorders: not known: anaemia
Não conhecida: anemia
Cardiac disorders: not known: syncope, palpitations
Não conhecida: sincope, palpitações
Vascular disorders: not known: orthostatic hypotension
Não conhecida: hipotensão ortostática
Gastrointestinal disorders: not known: diarrhoea
Não conhecida: diarreia
Muscoskeletal and connective tissue disorders: not known: back pain
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos Não conhecida: dor nas costas
Renal and urinary disorders: not known: urinary tract infections
Não conhecida: infecções do tracto urinário
General disorders and administration site conditions: not known: flu-like symptoms
Não conhecida: sintomas tipo gripe
The following adverse events have been reported in post-marketing experience:
Os seguintes acontecimentos adversos foram notificados na experiência pós- comercialização:
Blood and lymphatic system disorders: not known:
Não conhecida: anemia, trombocitopénia
Anaemia, thrombocytopenia
Doenças do sistema imunitário:
Immune system disorders: rare: hypersensitivity: anaphylactic reactions, angiooedema including swelling of the larynx and glottis causing airway obstruction and/ or swelling of the face, lips, pharynx, and/ or tongue; in some of these patients angiooedema had been reported in the past in connection with the administration of other medicines, including ACE inhibitors; vasculitis, including Henoch-Schonlein purpura.
32 Raras: hipersensibilidade: reacções anafilácticas, angioedema incluindo inchaço da laringe e glote, causando obstrução das vias aéreas e/ ou inchaço da cara, lábios, faringe e/ ou língua; em alguns destes doentes o angioedema tinha sido notificado anteriormente com outros fármacos, incluindo inibidores ECA; vasculite, incluindo púrpura de Henoch- Schonlein.
Nervous system disorders: not known: migraine
Não conhecida: enxaqueca Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino:
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: not known: cough
Não conhecida: diarreia
Gastrointestinal disorders: not known: diarrhoea
Afecções Hepatobiliares:
Hepatobiliary disorders: rare: hepatitis not known: liver function abnormalities
Rara: hepatite Não conhecida: anomalias da função hepática
Skin and subcutaneous tissue disorders: not known: urticaria, pruritus, rash
Não conhecida: urticária, prurido, exantema
Muscoskeletal and connective tissue disorders:
Afecções músculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos:
32 not known: myalgia, arthralgia
Não conhecida: mialgia, artralgia
Renal disorders:
Doenças renais:
As a consequence of inhibiting the renin-angiotensin-aldosterone system, changes in renal function including renal failure have been reported in patients at risk; these changes in renal function may be reversible upon discontinuation of therapy (see section 4.4)
Como consequência da inibição do sistema renina- angiotensina- aldosterona, foram notificadas alterações na função renal incluindo insuficiência renal em doentes de risco; estas alterações na função renal podem ser reversíveis após interrupção da terapêutica (ver secção 4. 4)
In controlled clinical trials, clinically important changes in standard laboratory parameters were rarely associated with administration of Losartan tablets.
Nos ensaios clínicos controlados, as alterações nos parâmetros laboratoriais padrão, com importância clínica, raramente foram associadas à administração dos comprimidos de losartan.
Elevations of ALT occurred rarely and usually resolved upon discontinuation of therapy.
Ocorreram raramente aumentos da a ALT que geralmente tiveram resolução com a interrupção da terapêutica.
Hyperkalaemia (serum potassium > 5.5 mmol/ l) occurred in 1.5% of patients in hypertension clinical trials.
A hipercaliémia (potássio sérico > 5, 5 mmol/ L) ocorreu em 1, 5% dos doentes nos estudos clínicos sobre a hipertensão.
In a clinical study conducted in type 2 diabetic patients with nephropathy, 9.9% of patients treated with Losartan tablets developed hyperkalaemia > 5.5 mEq/ l and 3.4% of patients treated with placebo (see section 4.4, ‘ Electrolyte imbalances’).
Num estudo clínico realizado em doentes com diabetes tipo 2 e nefropatia, 9, 9% dos doentes tratados com os comprimidos de losartan e 3, 4% de doentes que receberam placebo desenvolveram hipercaliémia > 5, 5 mEq/ l (ver secção 4. 4 Desequilíbrios electrolíticos).
In a controlled clinical trial on patients with cardiac insufficiency, increase in blood urea, serum creatinine and serum potassium has been reported.
Num ensaio clínico controlado em doentes com insuficiência cardíaca foi notificado aumento da urémia, creatinina sérica e potássio sérico.
The adverse experience profile for pediatric patients appears to be similar to that seen in adult patients.
O perfil de experiências adversas para os doentes pediátricos parece ser idêntico ao observado em doentes adultos.
Data in the pediatric population are limited.
São limitados os dados na população pediátrica.
Symptoms of intoxication No experience with overdose in man is available so far.
Sintomas de intoxicação Até agora não está disponível qualquer experiência com sobredosagem no ser humano.
The most likely symptoms, depending on the extent of overdose, are hypotension, tachycardia, possibly bradycardia.
Os sintomas mais prováveis, dependendo da extensão da sobredosagem, são hipotensão, taquicardia, possível bradicardia.
Treatment of intoxication Measures are depending on the time of drug intake and kind and severity of symptoms.
33 As medidas a tomar dependem do tempo de ingestão do fármaco e do tipo de gravidade dos sintomas.
Stabilisation of the circulatory system should be given priority.
Deve ser dada prioridade à estabilização do sistema circulatório.
After oral intake the administration of a sufficient dose of activated charcoal is indicated.
Após ingestão oral está indicada a administração de uma dose adequada de carvão activado.
Afterwards, close monitoring of the vital parameters should be performed.
Depois deve será efectuada uma monitorização cuidada dos parâmetros vitais.
Vital parameters should be corrected if necessary.
Os parâmetros vitais devem ser corrigidos, se necessário.
Neither Losartan nor the active metabolite can be removed by haemodialysis.
Nem losartan nem o seu metabolito activo podem ser removidos por hemodiálise.
Angiotensin II Receptor Antagonists, ATC code:
Antagonistas dos receptores da angiotensina II, código ATC:
Losartan is a synthetic oral angiotensin-II receptor (type AT1) antagonist.
Losartan é um antagonista do receptor (tipo AT1) da angiotensina II, sintético, para administração oral.
Angiotensin II, a potent vasoconstrictor, is the primary active hormone of the renin/ angiotensin system and an important determinant of the pathophysiology of hypertension.
A angiotensina II, um potente vasoconstritor, é a principal hormona activa do sistema renina/ angiotensina e importante na determinação da fisiopatologia da hipertensão.
Angiotensin II binds to the AT1 receptor found in many tissues (e. g. vascular smooth muscle, adrenal gland, kidneys and the heart) and elicits several important biological actions, including vasoconstriction and the release of aldosterone.
A angiotensina II liga- se ao receptor AT1, que se encontra em vários tecidos (por exemplo, no músculo liso vascular, na glândula supra- renal, nos rins e no coração), e provoca várias acções biológicas importantes, incluindo vasoconstrição e libertação de aldosterona.
Angiotensin II also stimulates smooth muscle cell proliferation.
A angiotensina II também estimula a proliferação celular no músculo liso.
Furthermore Losartan does not inhibit ACE (kininase II), the enzyme that degrades bradykinin.
Além disso, losartan não inibe a ECA (cininase II), a enzima que degrada a bradicinina.
Consequently, there is no potentiation of undesirable bradykinin- mediated effects.
Consequentemente, não há potenciação dos efeitos indesejáveis mediados pela bradicinina.
33 During administration of Losartan, removal of the angiotensin II negative feedback on renin secretion leads to increased plasma renin activity (PRA).
Durante a administração de losartan, a supressão da resposta negativa da angiotensina II na secreção da renina conduz a uma actividade acrescida desta última no plasma.
Despite these increases, antihypertensive activity and suppression of plasma aldosterone concentration are maintained, indicating effective angiotensin II receptor blockade.
Apesar destes acréscimos, a actividade anti- hipertensora e a supressão da concentração plasmática de aldosterona mantêm- se, indicando um bloqueio eficaz ao receptor da angiotensina II.
After discontinuation of Losartan, PRA and angiotensin II values fell within three days to the baseline values.
Após a interrupção do losartan, os valores da actividade da renina plasmática e angiotensina II baixam em três dias para os valores iniciais.
Both Losartan and its principal active metabolite have a far greater affinity for the AT1-receptor than for the AT2-receptor.
Tanto losartan como o seu principal metabolito activo têm uma afinidade muito maior para o receptor AT1 do que para o receptor AT2.
The active metabolite is 10- to 40- times more active than Losartan on a weight for weight basis.
O metabolito activo é 10 a 40 vezes mais activo que o losartan numa relação de peso por peso.
Losartan is equally effective in males and females, and in younger (below the age of 65 years) and older hypertensive patients.
34 O losartan é igualmente eficaz nos homens e nas mulheres, em doentes hipertensos novos (< 65 anos) e idosos (> 65 anos).
LIFE-Study The Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension [LIFE] study was a randomised, triple-blind, active-controlled study in 9193 hypertensive patients aged 55 to 80 years with ECG- documented left-ventricular hypertrophy.
O “ Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) ” foi um estudo de distribuição aleatória, em tripla ocultação, com controlo activo, realizado em 9193 doentes hipertensos, com idades entre 55 e 80 anos, com hipertrofia ventricular esquerda documentada por ECG.
Patients were randomised to once daily Losartan 50 mg or once daily atenolol 50 mg.
Os doentes foram distribuídos aleatoriamente para receber 50 mg de losartan, uma vez por dia ou 50 mg de atenolol, uma vez por dia.
If goal blood pressure (< 140/ 90 mmHg) was not reached, hydrochlorothiazide (12.5 mg) was added first and, if needed, the dose of Losartan or atenolol was then increased to 100 mg once daily.
Se a pressão arterial alvo (< 140/ 90 mmHg) não fosse alcançada era, primeiro, adicionada hidroclorotiazida (12, 5 mg) e, se necessário, a dose de losartan ou atenolol era então aumentada para 100 mg uma vez por dia.
Other antihypertensives, with the exception of ACE-inhibitors, angiotensin II antagonists or beta-blockers were added if necessary to reach the goal blood pressure.
Outros anti- hipertensores excluindo os inibidores da ECA, antagonistas da angiotensina II ou bloqueadores beta foram adicionados, se necessário para alcançar a pressão arterial alvo.
The primary endpoint was the composite of cardiovascular morbidity and mortality as measured by a reduction in the combined incidence of cardiovascular death, stroke and myocardial infarction.
O parâmetro de avaliação final primário foi o composto pela morbilidade e mortalidade cardiovascular avaliada pela redução na incidência combinada de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral, e enfarte do miocárdio.
Race In the LIFE-Study black patients treated with Losartan had a higher risk of suffering the primary combined endpoint, i. e. a cardiovascular event (e. g. cardiac infarction, cardiovascular death) and especially stroke, than the black patients treated with atenolol.
Raça No estudo LIFE, os doentes negros tratados com losartan tiveram um risco maior de experimentarem o parâmetro de avaliação final primário composto, i. e., um acontecimento cardiovascular (por ex., enfarte cardíaco, morte cardiovascular) e especialmente acidente vascular cerebral, do que os doentes negros tratados com atenolol.
Therefore the results observed with losartan in comparison with atenolol in the LIFE study with regard to cardiovascular morbidity/ mortality do not apply for black patients with hypertension and left ventricular hypertrophy.
Por isso, os resultados observados com losartan em comparação com o atenolol no estudo LIFE em relação à morbilidade/ mortalidade cardiovascular não se aplicam aos doentes negros com hipertensão e hipertrofia ventricular esquerda.
34 RENAAL-Study The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan RENAAL study was a controlled clinical study conducted worldwide in 1513 Type 2 diabetic patients with proteinuria, with or without hypertension.
Estudo RENAAL O “ Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan (RENAAL) ” foi um estudo clínico controlado, realizado mundialmente em 1513 doentes com diabetes tipo 2 e proteinúria, com ou sem hipertensão.
751 Patients were treated with Losartan The objective of the study was to demonstrate a nephroprotective effect of Losartan potassium over and above the benefit of a blood lowering pressure.
O objectivo do estudo era demonstrar os efeitos nefroprotectores do losartan de potássio, adicionalmente aos benefícios do controlo da pressão arterial.
Patients with proteinuria and a serum creatinine of 1.3 – 3.0 mg/ dl were randomised to receive Losartan 50 mg once a day, titrated if necessary, to achieve blood pressure response, or to placebo, on a background of conventional antihypertensive therapy excluding ACE-inhibitors and angiotension II antagonists.
Doentes com proteinúria e creatinina sérica de 1, 3- 3, 0 mg/ dl foram distribuídos aleatoriamente para receber 50 mg de losartan, uma vez por dia, titulados de acordo com a resposta da pressão arterial, ou placebo, num cenário de terapêutica anti- hipertensora convencional excluindo inibidores da ECA e antagonistas da angiotensina II.
Investigators were instructed to titrate the study medication to 100 mg daily as appropriate; 72% of patients were taking the 100 mg daily dose for the majority of the time.
Os investigadores foram instruídos para titular o fármaco em estudo até 100 mg, uma vez por dia, quando apropriado; 72% dos doentes tomaram a dose diária de 100 mg, a maioria do tempo.
Other antihypertensive agents (diuretics, calcium antagonists, alpha- and beta-receptor blockers and also centrally acting antihypertensives) were permitted as supplementary treatment depending on the requirement in both groups.
Outros anti- hipertensores (diuréticos, bloqueadores dos canais de cálcio, bloqueadores alfa e beta adrenérgicos, e fármacos de acção central) podiam ser adicionados, conforme necessário, em ambos os grupos.
Patients were followed up for up to 4.6 years (3.4 years on average).
Os doentes foram seguidos durante mais de 4, 6 anos (média de 3, 4 anos).
The primary endpoint of the study was a composite endpoint of doubling of the serum creatinine end- stage renal failure (need for dialysis or transplantation) or death.
O parâmetro de avaliação final primário do estudo foi o parâmetro de avaliação composto por duplicação da creatinina sérica, estadio final da doença renal (necessidade de diálise ou transplante renal), ou morte.
The results showed that the treatment with Losartan (327 events) as compared with placebo (359 events) resulted in a 16.1% risk reduction (p = 0.022) in the number of patients reaching the primary composite endpoint.
35 Os resultados demonstraram que o tratamento com losartan (327 acontecimentos) em comparação com o placebo (359 acontecimentos) resultou numa diminuição do risco de 16, 1% (p=0, 022) nos doentes que atingiram o parâmetro de avaliação final primário composto.
For the following individual and combined components of the primary endpoint, the results showed a significant risk reduction in the group treated with Losartan:
Para os seguintes componentes individuais e combinados do parâmetro de avaliação final primário, os resultados também demonstraram uma diminuição significativa do risco no grupo tratado com losartan:
25.3% risk reduction for doubling of the serum creatinine (p = 0.006); 28.6% risk reduction for end-stage renal failure (p = 0.002); 19.9% risk reduction for end-stage renal failure or death (p = 0.009); 21.0% risk reduction for doubling of serum creatinine or end-stage renal failure (p = 0.01).
25, 3% de redução do risco de duplicação da creatinina sérica (p=0, 006); 28, 6% de redução do risco de estadio final da doença renal (p=0, 002); 19, 9% de redução do risco de estadio final da doença renal ou morte (p=0, 009); 21, 0% de redução do risco de duplicação da creatinina sérica ou estadio final da doença renal (p=0, 01).
All-cause mortality rate was not significantly different between the two treatment groups.
A taxa do componente da totalidade das causas de morte não foi significativamente diferente entre os dois grupos de tratamento.
In this study losartan was generally well tolerated, as shown by a therapy discontinuation rate on account of adverse events that was comparable to the placebo group.
Neste estudo, o losartan foi geralmente bem tolerado, tal como evidenciado por uma idêntica incidência de interrupções do tratamento devido a efeitos secundários, em relação ao placebo.
ELITE I and ELITE II Study In the ELITE Study carried out over 48 weeks in 722 patients with heart failure (NYHA Class II-IV), no difference was observed between the patients treated with Losartan and those treated with captopril was observed with regard to the primary endpoint of a long-term change in renal function.
Estudos ELITE I e ELITE II No estudo ELITE com a duração de 48 semanas realizado em 722 doentes com insuficiência cardíaca (classe funcional da NYHA II- IV), não foi observada qualquer diferença no principal parâmetro de avaliação final, alteração a longo prazo da função renal, entre os doentes tratados com COZAAR e os doentes tratados com captopril.
The observation of the ELITE I Study, that, compared with captopril, Losartan reduced the mortality risk, was not confirmed in the subsequent ELITE II Study, which is described in the following.
A observação de que o Losartan reduziu o risco de morte em relação ao captopril, no estudo ELITE, não foi confirmada no estudo subsequente ELITE II, descrito a seguir.
In the ELITE II Study Losartan 50 mg once daily (starting dose 12.5 mg, increased to 25 mg, then 50 mg once daily) was compared with captopril 50 mg three times daily (starting dose 12.5 m, increased to 25 mg and then to 50 mg three times daily).
No estudo ELITE II, losartan 50 mg uma vez por dia (dose inicial de 12, 5 mg titulada para 2 mg e 50 mg uma vez por dia) foi comparado com captopril 50 mg três vezes por dia (dose inicial de 12, 5 mg titulada para 25 mg e 50 mg três vezes por dia).
The primary endpoint of this prospective study was the all-cause mortality.
O principal parâmetro de avaliação final deste estudo prospectivo foi a redução da mortalidade total.
In this study 3152 patients with heart failure (NYHA Class II-IV) were followed for almost two years (median:
Neste estudo 3152 doentes com insuficiência cardíaca (classe funcional da NYHA II- IV) foram acompanhados durante quase dois anos (mediana:
1.5 years) in order to determine whether Losartan is superior to captopril in reducing all cause mortality.
1, 5 anos) para avaliar se o losartan era superior ao captopril na redução da mortalidade total.
The primary endpoint did not show any statistically significant difference between Losartan and captopril in reducing all-cause mortality.
O principal parâmetro de avaliação final não evidenciou diferença estatisticamente significativa entre o losartan e o captopril na redução das mortes globais.
In both comparator-controlled (not placebo-controlled) clinical studies on patients with heart failure the tolerability of Losartan was superior to that of captopril, measured on the basis of a significantly lower rate of discontinuations of therapy on account of adverse events and a significantly lower frequency of cough.
Nestes dois estudos clínicos controlados por comparador (não controlados por placebo) realizados em doentes com insuficiência cardíaca a tolerabilidade do losartan foi superior à do captopril, tal como comprovado por uma taxa significativamente inferior de interrupções devidas a acontecimentos adversos e por uma frequência significativamente inferior de tosse.
An increased mortality was observed in ELITE II in the small subgroup (22% of all HF patients) taking beta-blockers at baseline.
No ELITE II foi observado um aumento da mortalidade no pequeno sub- grupo (22% de todos os doentes com IC) a tomar bloqueadores beta inicialmente.
35 The antihypertensive effect of Cozaar was established in a clinical study involving 177 hypertensive pediatric patients 6 to 16 years of age with a body weight > 20 kg and a glomerular filration rate > 30 ml/ min/ 1.73 m2.
Hipertensão Pediátrica O efeito antihipertensor do Cozaar foi estabelecido num estudo clínico envolvendo 177 doentes pediátricos hipertensos, com idades entre 6- 16 anos, com peso corporal > 20 kg e uma taxa de filtração glomerular > 30 ml/ min/ 1, 73m2.
Patients who weighted > 20kg to< 50 kg received either 2.5, 25 or 50 mg of losartan daily and patients who weighted > 50 kg received either 5, 50 or 100 mg of losartan daily.
Doentes com peso > 20 kg até < 50 kg receberam 2, 5, 25 ou 50 mg de losartan diariamente e doentes com peso > 50 kg receberam 5, 50 ou 100 mg de losartan diariamente.
At the end of three weeks, losartan administration once daily lowered trough blood pressure in a dose-dependent manner.
Ao fim de três semanas, a administração de losartan uma vez por dia diminuiu a pressão arterial no vale de forma dependente da dose.
Overall, there was a dose-response.
No global, houve uma resposta à dose.
The dose-response relationship became very obvious in the low dose group compared to the middle dose group (period I: -6.2 mmHg vs. -11.65 mmHg), but was attenuated when comparing the middle dose group with the high dose group (period I: -11.65 mmHg vs. -12.21 mmHg).
A relação de resposta à dose tornou- se muito óbvia no grupo da dose baixa em comparação com o grupo da dose intermédia (período I: - 6, 2 mmHg vs. - 11, 65 mmHg), mas foi atenuada pela comparação do grupo da dose intermédia com o grupo da dose mais elevada (período I: - 11, 65 mmHg vs. - 12, 21 mmHg).
The lowest doses studied, 2.5 mg and 5 mg, corresponding to an average daily dose of 0.07 mg/ kg, did not appear to offer consistent antihypertensive efficacy.
As doses mais baixas estudadas, 2, 5 mg e 5 mg, correspondentes a uma dose diária média de 0, 07 mg/ kg, não pareceram proporcionar uma eficácia anti- hipertensora consistente.
These results were confirmed during period II of the study where patients were randomized to continue losartan or placebo, after three weeks of treatment.
Estes resultados foram confirmados durante o período II do estudo, no qual os doentes foram distribuídos aleatoriamente para continuar com losartan ou placebo, após três semanas de tratamento.
The difference in blood pressure increase as compared to placebo was largest in the middle dose group (6.70 mm Hg middle dose vs.
5, 38 mmHg da
5.38 mmHg high dose).
36 dose mais elevada).
The rise in trough diastolic blood pressure was the same in patients receiving placebo and in those continuing losartan at the lowest dose in each group, again suggesting that the lowest dose in each group did not have significant antihypertensive effect.
O aumento da pressão arterial diastólica no vale foi o mesmo em doentes a receber placebo e nos que continuaram a receber a dose mais baixa de losartan em cada grupo, sugerindo novamente que a dose mais baixa em cada grupo não teve um efeito antihipertensor significativo.
Long-term effects of losartan on growth, puberty and general development have not been studied.
Não foram estudados os efeitos a longo prazo do losartan no crescimento, puberdade e desenvolvimento geral.
The long-term efficacy of antihypertensive therapy with losartan in childhood to reduce cardiovascular morbidity and mortality has also not been established.
Também não foi estabelecida a eficácia a longo prazo da terapêutica antihipertensora com losartan na redução da morbilidade e mortalidade cardiovascular na infância.
Following oral administration, losartan is well absorbed and undergoes first-pass metabolism, forming an active carboxylic acid metabolite and other inactive metabolites.
Após administração oral, losartan é bem absorvido, e sofre um metabolismo de primeira passagem, formando um metabolito carboxílico activo e outros metabolitos inactivos.
Both losartan and its active metabolite are ≥ 99% bound to plasma proteins, primarily albumin.
Tanto losartan como o seu metabolito activo estão ≥99% ligados às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina.
The volume of distribution of losartan is 34 litres.
O volume de distribuição de losartan é de 34 litros.
Biotransformation
Metabolismo
About 14% of an intravenously- or orally-administered dose of losartan is converted to its active metabolite.
Cerca de 14% de uma dose de losartan administrada oral ou intravenosamente são convertidos no seu metabolito activo.
Following oral and intravenous administration of 14C-labeled losartan potassium, circulating plasma radioactivity primarily is attributed to losartan and its active metabolite.
Após a administração oral e intravenosa de losartan potássico marcado em 14C, a radioactividade plasmática circulante é atribuída principalmente ao losartan e ao seu metabolito activo.
In addition to the active metabolite, inactive metabolites are formed.
Adicionalmente ao metabolito activo são formados metabolitos inactivos.
Plasma clearance of losartan and its active metabolite is about 600 mL/ min and 50 mL/ min, respectively.
A depuração plasmática de losartan e do seu metabolito activo é, respectivamente, cerca de 600 ml/ min. e de 50 ml/ min.
Renal clearance of losartan and its active metabolite is about 74 mL/ min and 26 mL/ min, respectively.
A depuração renal de losartan e do seu metabolito é de cerca de 74 ml/ min. e de 26 ml/ min., respectivamente.
The pharmacokinetics of losartan and its active metabolite are linear with oral losartan potassium doses up to 200 mg.
As farmacocinéticas de losartan e do seu metabolito activo são lineares com as doses orais de losartan potássico até 200 mg.
36 Following oral administration, plasma concentrations of losartan and its active metabolite decline polyexponentially with a terminal half-life of about 2 hours and 6-9 hours, respectively.
Após administração oral, as concentrações plasmáticas de losartan e do seu metabolito activo declinam poliexponencialmente com uma semi- vida terminal de cerca de 2 horas e de 6- 9 horas, respectivamente.
Following an oral dose/ intravenous administration of 14C-labeled losartan in man, about 35% / 43% of radioactivity is recovered in the urine and 58%/ 50% in the faeces.
Após uma dose oral/ intravenosa de losartan marcado em 14C, administrada ao homem, cerca de 35% / 43% da radioactividade é recuperada na urina e 58% / 50% nas fezes.
In elderly hypertensive patients the plasma concentrations of losartan and its active metabolite do not differ essentially from those found in young hypertensive patients.
Em doentes hipertensos idosos as concentrações plasmáticas de losartan e do seu metabolito activo não são essencialmente diferentes das encontradas em doentes hipertensos jovens.
In female hypertensive patients the plasma levels of losartan were up to twice as high as in male hypertensive patients, while the plasma levels of the active metabolite did not differ between men and women.
37 Em doentes hipertensos do sexo feminino as concentrações plasmáticas de losartan foram até duas vezes mais altas do que nos doentes hipertensos do sexo masculino, enquanto as concentrações plasmáticas do metabolito activo não diferiram entre homens e mulheres.
In patients with mild to moderate alcohol-induced hepatic cirrhosis, the plasma levels of losartan and its active metabolite after oral administration were respectively 5 and 1.7 times higher than in young male volunteers (see section 4.2 and 4.4).
Em doentes com cirrose hepática alcoólica ligeira a moderada, as concentrações plasmáticas de losartan e do seu metabolito activo após administração oral foram, respectivamente, 5 e 1, 7 vezes maiores do que as observadas nos voluntários jovens do sexo masculino (ver secções 4. 2 e 4. 4).
Plasma concentrations of Losartan are not altered in patients with a creatinine clearance above 10 ml/ minute.
As concentrações plasmáticas de losartan não estão alteradas nos doentes com depuração da creatinina acima dos 10 ml/ min.
Compared to patients with normal renal function, the AUC for Losartan is about 2-times higher in haemodialysis dialysis patients.
Em comparação com doentes com uma função renal normal, a AUC de losartan é cerca de 2 vezes maior nos doentes hemodialisados.
The plasma concentrations of the active metabolite are not altered in patients with renal impairment or in heamodialysis patients.
As concentrações plasmáticas do metabolito activo não estão alteradas em doentes com insuficiência renal ou em doentes hemodialisados.