qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
These trials included rheumatoid arthritis patients with short term and long standing disease, polyarticular juvenile idiopathic arthritis as well as psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, Crohn’ s disease and psoriasis patients.
Estes ensaios incluíram doentes com artrite reumatóide de curta evolução e com doença de evolução prolongada artrite idiopática juvenil poliarticular, bem como doentes com artrite psoriática, espondilite anquilosante, doença de Crohn e psoríase.
The proportion of patients who discontinued treatment due to adverse events during the double-blind, controlled portion of pivotal studies was 4.5% for patients taking Humira and 4.5% for control treated patients.
A percentagem de doentes que suspendeu o tratamento devido a acontecimentos adversos durante a fase controlada de dupla ocultação, dos principais estudos foi de 4, 5% nos doentes tratados com Humira e de 4, 5% nos doentes tratados com controlo.
36 Adverse events at least possibly causally-related to adalimumab for pivotal studies, both clinical and laboratory, are displayed by system organ class and frequency (very common ≥ 1/ 10; common ≥ 1/ 100 to < 1/ 10; uncommon ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100 and rare ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000) in Table 1 below.
Na Tabela 1 que se segue, indicam- se os acontecimentos adversos em que existe pelo menos uma possível relação causal com adalimumab nos principais estudos tanto a nível clínico como laboratorial, por classes de sistemas de orgãos e frequência (muito frequentes ≥ 1/ 10; frequentes ≥ 1/ 100 a < 1/ 10; pouco frequentes ≥ 1/ 1. 000 a ≤ 1/ 100 e raros ≥ 1/ 10. 000 a < 1/ 1. 000).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Os efeitos indesejávies são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
System Organ Class Investigations
39 Classes de sistema de órgãos
ear discomfort (including pain and swelling)
desconforto auricular (incluindo dor e tumefacção)
37 System Organ Class Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Adverse Reaction cough, nasopharyngeal pain
tosse, dor nasofaringea
haematuria, renal impairment, bladder and urethral symptoms
hematúria, compromisso renal, alterações na uretra e bexiga
rhabdomyolysis
rabdomiólise
38 System Organ Class Infections and infestations
Infecções e infestações
Injury and poisoning
41 Classes de sistema de órgãos
accidental injury, impaired healing
Reacções adversas
Neoplasms benign, malignant and unspecified
Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações
skin papilloma
lesões acidentais, alteração de cicatrização
(including cysts and polyps)
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo quistos e polipos)
39 Injection site reactions
Reacções no local da injecção
Infections
42 Infecções
In the pivotal controlled trials, the rate of infection was 1.58 per patient year in the Humira treated patients and 1.42 per patient year in the placebo and active control-treated patients.
Nos principaisensaios controlados, a taxa de infecções foi de 1, 58 por doentes/ ano nos doentes tratados com Humira e de 1, 42 por doentes/ ano nos doentes tratados com placebo e controlo activo.
The infections consisted primarily nasopharyngitis, upper respiratory tract infection, and sinusitis.
As infecções consistiam principalmente em nasofaringite, infecções do aparelho respiratório superior e sinusite.
The incidence of serious infections was 0.04 per patient year in Humira treated patients and 0.03 per patient year in placebo and active control − treated patients.
A incidência de infecções graves foi de 0, 04 por doentes/ ano nos doentes tratados com Humira e de 0, 03 por doentes/ ano nos doentes tratados com placebo e controlo activo.
In controlled and open label studies with Humira, serious infections (including fatal infections, which occurred rarely) have been reported, which include reports of tuberculosis (including miliary and extra-pulmonary locations) and invasive opportunistic infections (e. g. disseminated or extrapulmonary histoplasmosis, blastomycosis, coccidioidomycosis, pneumocystis candidiasis, aspergillosis and listeriosis).
Em estudos controlados e de fase aberta com Humira, foram notificadas infecções graves (incluindo infecções fatais, as quais ocorreram raramente), que incluíram casos de tuberculose (incluindo localizações miliares e extra- pulmonares) e infecções oportunistas invasivas (p. e. histoplasmose disseminada ou extra- pulmonar, blastomicose, coccidiodomicose, pneumocystis, candidíase, aspergilose e listeriose).
No malignancies were observed in 171 patients with an exposure of 192.5 patient years during a Humira trial in juvenile idiopathic arthritis patients.
Não se observaram neoplasias em 171 doentes com exposição de 192, 5 doentes/ ano durante um ensaio clínico de Humira em doentes artrite idiopática juvenil.
During the controlled portions of pivotal Humira trials at least 12 weeks in duration in patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, Crohn’ s disease or psoriasis, malignancies, other than lymphoma and non-melanoma skin cancer, were observed at a rate (95% confidence interval) of 5.9 (3.5, 9.9) per 1,000 patient-years among 3,853 Humira treated patients versus a rate of 4.3 (1.8, 10.4) per 1,000 patient-years among 2,183 control patients (median duration of treatment was 5.5 months for Humira and 3.9 months for control-treated patients).
Durante a parte controlada dos principais ensaios clínicos com Humira com pelo menos 12 semanas de duração, em doentes com artrite reumatóide activa moderada a grave, artrite psoriática, espondilite anquilosante, doença de Crohn e psoríase, foram observadas neoplasias, para além de linfomas e neoplasias cutâneas não melanomas numa taxa (intervalo de confiança 95%) de 5, 9 (3, 5; 9, 9) por 1. 000 doentes/ ano entre os 3. 853 doentes tratados com Humira contra uma taxa de 4. 3 (1, 8; 10, 4) por 1. 000 doentes/ ano entre os 2. 183 doentes tratados com controlo (a duração média de tratamento foi 5, 5 meses para Humira e 3, 9 meses para os doentes do grupo controlo).
The rate (95% confidence interval) of non-melanoma skin cancers was 8.8 (5.7, 13.5) per 1,000 patient-years among Humira-treated patients and 2.6 (0.8, 8.0) per 1,000 patient-years among control patients.
A taxa (intervalo de confiança 95%) observada de neoplasias cutâneas não melanomas foi de 8, 8 (5, 7, 13, 5) por 1. 000 doentes/ ano em doentes tratados com Humira e 2, 6 (0, 8, 8, 0) por 1. 000 doentes/ ano em doentes controlo.
The observed rate of non-melanoma skin cancers is approximately 9.0 per 1,000 patient years, and the observed rate of lymphomas is approximately 1.1 per 1,000 patient years.
A taxa observada de neoplasias cutâneas não melanomas é de aproximadamente 9, 0 por 1. 000 doentes/ ano, e a taxa observada de linfomas é de aproximadamente 1, 1 por 1. 000 doentes/ ano.
The reported rates for non-melanoma skin cancers and lymphomas are approximately 0.2 and 0.4 per 1,000 patient years, respectively (see section 4.4).
As taxas notificadas de neoplasias cutâneas não melanomas e linfomas são de aproximadamente 0, 2 e 0, 4 por 1000 doentes/ ano, respectivamente (ver secção 4. 4).
40 Autoantibodies
43 Auto- anticorpos
Liver Enzyme Elevations
Aumento das enzimas hepáticas
In patients with early rheumatoid arthritis (disease duration of less than 3 years) (RAstudy V), elevations of ALT were more common in the combination arm (Humira / methotrexate) compared to the methotrexate monotherapy arm or the Humira monotherapy arm.
Nos doentes com artrite reumatóide precoce (doença com uma duração inferior a 3 anos) (Estudo AR V), os aumentos de ALT foram mais frequentes no braço da associação (Humira/ metotrexato) quando comparados com o braço do metotrexato em monoterapia ou com o braço de Humira em monoterapia.
Psoriatic arthritis clinical trials: elevations in ALT were more common in psoriatic arthritis patients (PsA studies I - II) compared with patients in rheumatoid arthritis clinical studies.
Ensaios clínicos na artrite psoriática: aumentos de ALT foram mais frequentes em doentes com artrite psoriática (APs) (Estudos APs I- II) quando comparados em doentes com artrite reumatóide em ensaios clínicos.
In all rheumatoid arthritis, polyarticular juvenile idiopathic arthritis and psoriatic arthritis studies, patients with raised ALT were asymptomatic and in most cases elevations were transient and resolved on continued treatment.
Em todos os estudos na artrite reumatóide, artrite idiopática juvenil poliarticular e artrite psoriática, os doentes com ALT aumentada, foram assintomáticos e na maioria dos casos os aumentos foram transitórios e resolvidos com a continuação do tratamento.
The additional adverse reactions in Table 2 have been reported from postmarketing surveillance or Phase IV clinical trials:
As reacções adversas adicionais descritas na tabela 2 são notificações de ensaios clínicos de Fase IV ou pós comercialização:
Table 2 Undesirable Effects in Postmarketing Surveillance and Phase IV Clinical Studies
44 Tabela 2 Reacções adversas em ensaios Pós Comercialização e em Ensaios Clínicos de Fase IV
Adverse Reaction intestinal perforation reactivation of hepatitis B demyelinating disorders (e. g. optic neuritis, Guillain-Barré syndrome)
perfuração intestinal reactivação de hepatite B
Skin and subcutaneous tissue disorders Immune system disorders Neoplasm benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps)
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo quistos e polipos)
41 No dose-limiting toxicity was observed during clinical trials.
No decurso dos ensaios clínicos não se observou toxicidade limitativa das doses.
The highest dose level evaluated has been multiple intravenous doses of 10 mg/ kg, which is approximately 15 times the recommended dose.
O nível posológico mais alto avaliado correspondeu a doses intravenosas múltiplas de 10 mg / kg, que é aproximadamente 15 vezes a dose recomendada.
Clinical trials
45 Ensaios clínicos
Humira was evaluated in over 3000 patients in all rheumatoid arthritis clinical trials.
Humira foi avaliado em mais de 3. 000 doentes com artrite reumatóide que participaram em todos os ensaios clínicos.
RA study I evaluated 271 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18 years old, had failed therapy with at least one disease-modifying, anti rheumatic drug and had insufficient efficacy with methotrexate at doses of 12.5 to 25 mg (10 mg if methotrexate-intolerant) every week and whose methotrexate dose remained constant at 10 to 25 mg every week.
O estudo AR I avaliou 271 doentes com artrite reumatóide activa moderada a grave, com idade ≥ 18 anos, em que uma terapêutica com pelo menos um medicamento anti- reumático modificador da doença não foi bem sucedida, em que a eficácia de metotrexato em doses semanais de 12, 5 a 25 mg (10 mg em caso de intolerância ao metotrexato) foi insuficiente e em que a dose semanal de metotrexato de 10 a 25 mg permaneceu constante.
RA study III evaluated 619 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18 years old, and who had an ineffective response to methotrexate at doses of 12.5 to 25 mg or have been intolerant to 10 mg of methotrexate every week.
O estudo AR III avaliou 619 doentes com artrite reumatóide activa moderada a grave, com idade ≥ 18 anos, e que tiveram uma resposta não eficaz ao metotrexato nas doses de 12, 5 a 25 mg, ou que tinham sido intolerantes a 10 mg de metotrexato administrado semanalmente.
The second received 20 mg of Humira every
O segundo grupo recebeu semanalmente 20 mg de Humira durante 52 semanas.
The third group received 40 mg of Humira every other week with placebo injections on alternate weeks.
O terceiro grupo recebeu 40 mg de Humira em semanas alternadas com injecções de placebo em semanas alternadas.
These therapies include methotrexate, leflunomide, hydroxychloroquine, sulfasalazine and/ or gold salts.
Estes tratamentos incluiram metotrexato, leflunomide, hidroxicloroquina, sulfassalazina e/ ou sais de ouro.
The primary endpoint in RA study V was the percent of patients who achieved an ACR 50 response at Week 52.
O parâmetro de avaliação final primário do Estudo AR V consistiu na percentagem de doentes que atingia uma resposta ACR 50 na Semana 52.
RA studies III and V had an additional primary endpoint at 52 weeks of retardation of disease progression (as detected by X-ray results).
Os estudos AR III e V tinham um parâmetro de avaliação final primário adicional na semana 52, nomeadamente atraso na progressão da doença (avaliado por radiografia).
ACR response
46 Resposta ACR
The results for the 40 mg every other week dose are summarised in Table 3.
No Quadro 3, apresenta- se um resumo dos resultados obtidos com a dose de 40 mg administrada em semanas alternadas.
RA study I at 24 weeks, RA study II at 26 weeks, and RA study III at 24 and 52 weeks b 40 mg Humira administered every other week c MTX = methotrexate **p < 0.01, Humira versus placebo
Estudo AR I na semana 24, Estudo AR II na semana 26 e Estudo AR III nas semanas 24 e 52 b 40 mg de Humira administrados em semanas alternadas c MTX =metotrexato ** p < 0, 01, Humira versus placebo
In RA studies I-IV, all individual components of the ACR response criteria (number of tender and swollen joints, physician and patient assessment of disease activity and pain, disability index (HAQ) scores and CRP (mg/ dl) values) improved at 24 or 26 weeks compared to placebo.
Nos estudos AR I- IV, todos os componentes individuais dos critérios de resposta ACR (número de articulações com edema e hipersensibilidade, avaliação pelo médico e pelo doente da actividade da doença e da dor, pontuação do índice de incapacidade (HAQ) e valores PCR (mg / dl)) registaram melhoria nas semanas 24 ou 26 relativamente ao placebo.
There
Adicionalmente, as taxas de resposta ACR foram mantidas na maioria dos doentes que participaram na extensão de fase aberta até à Semana 104.
43 were 114 out of 207 patients who continued on Humira 40 mg every other week for 60 months.
114 dos 207 doentes, continuaram com Humira 40 mg em semanas alternadas, durante 60 meses.
In RA studies I-IV, Humira-treated patients achieved statistically significant ACR 20 and 50 responses compared to placebo as early as one to two weeks after initiation of treatment.
Nos estudos AR I- IV, os doentes tratados com Humira atingiram logo após uma a duas semanas a seguir ao início do tratamento, respostas ACR 20 e 50 estatisticamente significativas comparadas ao placebo.
Table 4 ACR Responses in RA Study V (percent of patients)
47 Tabela 4 Respostas ACR no Estudo AR V (percentagem de doentes)
ACR 70 52
ACR 70 a
a. p-value is from the pairwise comparison of methotrexate monotherapy and Humira/ methotrexate combination therapy using the Mann-Whitney U test. b. p-value is from the pairwise comparison of Humira monotherapy and Humira/ methotrexate combination therapy using the Mann-Whitney U test c. p-value is from the pairwise comparison of Humira monotherapy and methotrexate monotherapy using the Mann-Whitney U test
valores- p comparativos emparelhados de metotrexato em monoterapia e da associação terapêutica Humira/ metotrexato usando o teste de Mann- Whitney U. b valores- p comparativos emparelhados de Humira em monoterapia e da associação terapêutica Humira/ metotrexato usando o teste de Mann- Whitney U. c valores- p comparativos emparelhados de Humira e metotrexato em monoterapias usando o teste de Mann- Whitney U.
At Week 52, 42.9% of patients who received Humira/ methotrexate combination therapy achieved clinical remission (DAS28 < 2.6) compared to 20.6% of patients receiving methotrexate monotherapy and 23.4% of patients receiving Humira monotherapy.
Na Semana 52, 42, 9% dos doentes tratados com a associação terapêutica Humira/ metotrexato atingiram remissão clínica (DAS 28 < 2. 6) comparativamente com 20, 6% dos doentes tratados com metotrexato em monoterapia e 23, 4% dos doentes tratados com Humira em monoterapia.
Humira/ methotrexate combination therapy was clinically and statistically superior to methotrexate (p < 0.001) and Humira monotherapy (p < 0.001) in achieving a low disease state in patients with recently diagnosed moderate to severe rheumatoid arthritis.
Em doentes recentemente diagnosticados com artrite reumatóide moderada a grave, a associação terapêutica Humira/ metotrexato foi clinicamente e estatisticamente superior para o metotrexato (p < 0, 001) e Humira em monoterapia (p < 0, 001) originando uma redução na actividade da doença.
The response for the two monotherapy arms was similar (p = 0.447).
A resposta foi similar nos dois braços de monoterapia (p = 0, 447).
Data from
Doentes tratados com Humira/ metotrexato demonstraram uma progressão radiológica significativamente menor do que os doentes tratados apenas com metotrexato aos 6 e 12 meses (ver Tabela 5).
44 the open-label extension phase indicate that the reduction in rate of progression of structural damage is maintained for 60 months in a subset of patients.
Dados da fase aberta de extensão indicam que a redução da taxa de progressão da lesão estrutural se manteve por 60 meses num subgrupo de doentes.
113/ 207 of patients originally treated with 40 mg Humira every other week were evaluated radiographically at 5 years.
113/ 207 de doentes originalmente tratados com 40 mg de Humira em semanas alternadas, foram avaliados radiologicamente aos 5 anos.
Table 5 Radiographic Mean Changes Over 12 Months in RA Study III
48 Tabela 5 Alteração Média Radiológica durante 12 meses no Estudo AR III
Total Sharp Score Erosion score JSNd score
Escala de Erosão d
2.6 (1.4, 3.8) 1.6 (0.9, 2.2) 0.9 (0.3, 1.4)
Escala de JSN
Following 52 weeks and 104 weeks of treatment, the percentage of patients without progression (change from baseline in modified Total Sharp Score ≤ 0.5) was significantly higher with Humira/ methotrexate combination therapy (63.8% and 61.2% respectively) compared to methotrexate monotherapy (37.4% and 33.5% respectively, p < 0.001) and Humira monotherapy (50.7%, p < 0.002 and 44.5%, p < 0.001 respectively).
Após 52 e 104 semanas de tratamento, a percentagem de doentes sem progressão (alteração desde o início do estudo na Escala Total de Sharp modificada ≤ 0. 5) foi significativamente superior na associação terapêutica Humira/ metotrexato (63. 8% e 61. 2% respectivamente) comparada com metotrexato em monoterapia (37, 4% e 33, 5% respectivamente, p < 0, 001) e com Humira em monoterapia (50, 7%, p < 0, 002 e 44, 5%, p < 0, 001 respectivamente).
Quality of life and physical function
Qualidade de vida e capacidade física
45 Health-related quality of life and physical function was assessed using the disability index of the Health Assessment Questionnaire (HAQ) in the four original adequate and well-controlled trials, which was a pre-specified primary endpoint at Week 52 in RA study III.
A qualidade de vida e capacidade física relacionadas com a saúde foram avaliadas utilizando o índice de incapacidade do Questionário de Avaliação da Saúde (HAQ - Health Assessment Questionnaire) nos quatro ensaios originais bem controlados e adequados; no Estudo AR III, este índice correspondeu a um parâmetro de avaliação final primário pré- especificado na Semana 52.
All doses/ schedules of Humira in all four studies showed statistically significantly greater improvement in the disability index of the HAQ from baseline to Month 6 compared to placebo and in RA study III the same was seen at Week 52.
Todas as doses/ regimes posológicos de Humira utilizados nos quatro estudos associaram- se a melhorias do índice de incapacidade do HAQ desde o início do estudo até ao Mês 6, superiores às registadas com placebo,
In RA study III, improvement in physical function was maintained through Week 260 (60 months) of open-label treatment.
No estudo AR III, a melhoria na capacidade física foi mantida durante a Semana 260 (60 meses) no tratamento de fase aberta.
In RA study V, the improvement in the HAQ disability index and the physical component of the SF 36 showed greater improvement (p < 0.001) for Humira/ methotrexate combination therapy versus methotrexate monotherapy and Humira monotherapy at Week 52, which was maintained through Week 104.
No estudo AR V, a associaçção terapêutica Humira/ metotrexato demonstrou uma grande melhoria no índice de incapacidade HAQ e no componente físico do SF 36 (p < 0, 001) comparativamente com metotrexato e Humira em monoterapia na Semana 52, as quais foram mantidas durante a Semana 104.
In the open-label lead in phase (OL LI) patients were stratified into two groups, MTX (methotrexate)-treated or non-MTX- treated.
Na fase aberta de introdução (OL LI) os doentes foram distribuídos por dois grupos, tratados com MTX (metotrexato) e não tratados com MTX.
Patients who were in the non-MTX stratum were either naïve to or had been withdrawn from MTX at least two weeks prior to study drug administration.
Os doentes que se encontravam no grupo dos não tratados com MTX eram doentes sem terapêutica com MTX ou que haviam abandonado o MTX pelo menos duas semanas antes da administração do medicamento em estudo.
After 32 weeks or at disease flare, patients were eligible to enroll into the open label extension phase
Após 32 semanas ou em caso de agravamento da doença, os doentes eram eligíveis para participação na extensão da fase aberta.
46 Table 8 Ped ACR Responses in the JIA study
Respostas Pediátricas ACR no estudo AIJ
Ped ACR 30/ 50/ 70 responses week 48 significantly greater than those of placebo treated patients b p = 0.015 c p = 0.031
para agravamento da doença a Respostas Ped ACR 30/ 50/ 70 à semana 48 significativamente superiores às observadas nos doentes tratados com placebo b p = 0, 015 c p = 0, 031
Humira, 40 mg every other week, was studied in patients with moderately to severely active psoriatic arthritis in two placebo-controlled studies, PsA studies I and II.
Humira, 40 mg em semanas alternadas, foi estudado em doentes com artrite psoriática activa moderada a grave em dois estudos controlados com placebo, eEstudos APs I e II.
PsA study II with 12-week duration, treated 100 patients who had an inadequate response to DMARD therapy.
No estudo APs II com 12 semanas de duração, foram tratados 100 doentes que apresentaram uma resposta inadequada a uma terapêutica com DMARD.
47 Table 9 ACR Response in Placebo-Controlled Psoriatic Arthritis Studies (Percent of Patients)
51 Tabela 9 Respostas ACR nos Ensaios controlados com Placebo em doentes com Artrite Psoriática (Percentagem de doentes)
36%*** 39%***
39% ***
A modified Total Sharp Score (mTSS), which included distal interphalangeal joints (i. e., not identical to the TSS used for rheumatoid arthritis), was used.
Foi utilizada a escala total de Sharp modificada (mTSS), que incluiu articulações interfalângicas distais (não idêntica à TSS utilizada na artrite reumatóide).
Improved physical function continued during the open label extension up to Week 136.
A melhoria da função física continuou durante a extensão de fase aberta até á sSmana 136.
Humira 40 mg every other week was assessed in 393 patients in two randomised, 24 week double − blind, placebo − controlled studies in patients with active ankylosing spondylitis (mean baseline score of disease activity [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] was 6.3 in all groups) who have had an inadequate response to conventional therapy.
Humira 40 mg em semanas alternadas foi avaliado em dois estudos aleatórios, em dupla ocultação, controlados com placebo durante 24 semanas em 393 doentes com espondilite anquilosante (EA) activa (valores médios basais da actividade da doença [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] foi 6. 3 em todos os grupos) que apresentaram uma resposta inadequada à terapêutica convencional.
Seventy-nine (20.1%) patients were treated concomitantly with disease modifying anti − rheumatic drugs, and 37 (9.4%) patients with glucocorticoids.
Setenta e nove doentes (20, 1%) foram tratados concomitantemente com medicamentos anti- reumatismais modificadores da doença e 37 doentes (9, 4%) com glucocorticóides.
Subjects (n=215, 54.7%) who failed to achieve ASAS 20 at Weeks 12, or 16 or 20 received early escape open-label adalimumab 40 mg every other week subcutaneously and were subsequently treated as non-responders in the double-blind statistical analyses.
Os doentes (n = 215, 54, 7%) que não atingiram ASAS 20 nas Semanas 12, ou 16 ou 20 receberam 40 mg de adalimumab por via subcutânea em semanas alternadas em resgate precoce de fase aberta e foram considerados subsequentemente como não respondedores na análise estatística de dupla ocultação.
In the larger AS study I with 315 patients, results showed statistically significant improvement of the signs and symptoms of ankylosing spondylitis in patients treated with Humira compared to placebo.
52 No estudo mais amplo EA I, envolvendo 315 doentes, os resultados mostraram uma melhoria estatisticamente significativa dos sinais e sintomas da espondilite anquilosante em doentes tratados com Humira comparativamente com os doentes tratados com placebo.
48 Table 10 – Efficacy Responses in Placebo-Controlled AS Study – Study I Reduction of Signs and Symptoms
Tabela 10 Resultados de Eficácia num Estudo Controlado com Placebo na Espondilite Anquilosante - – Estudo I Redução de Sinais e Sintomas
In CD Study I, 299 TNF-antagonist naive patients were randomised to one of four treatment groups; placebo at Weeks 0 and 2, 160 mg Humira at Week 0 and 80 mg at Week 2, 80 mg at Week 0 and 40 mg at Week 2, and 40 mg at Week 0 and 20 mg at Week 2.
53 Semanas 0 e 2, 160 mg de Humira na Semana 0 e 80 mg na Semana 2, 80 mg na Semana 0 e 40 mg na Semana 2, e 40 mg na Semana 0 e 20 mg na Semana 2.
In CD Study II, 325 patients who had lost response or were intolerant to infliximab were randomised to receive either 160 mg Humira at Week 0 and 80 mg at Week 2 or placebo at Weeks 0 and 2.
No Estudo DC II 325 doentes que não responderam ou foram intolerantes ao infliximab foram randomizados para receber ou 160 mg de Humira na Semana 0 e 80 mg na Semana 2 ou placebo nas Semanas 0 e 2.
Maintenance of clinical remission was evaluated in CD study III (CHARM).
A manutenção da remissão clínica foi avaliada no estudo DC III (CHARM).
At Week 4 patients were
No Estudo DC III 854 doentes receberam 80 mg em fase aberta na Semana 0 e 40 mg na Semana 2.
49 randomised to 40 mg every other Week, 40 mg every Week, or placebo with a total study duration of 56 Weeks.
Na Semana 4, os doentes foram randomizados para 40 mg em Semanas alternadas, 40 mg todas as Semanas, ou placebo com uma duração total de 56 Semanas.
Patients in clinical response (decrease in CDAI ≥ 70) at Week 4 were stratified and analysed separately from those not in clinical response at Week 4.
Doentes em resposta clínica (diminuição de CDAI ≥ 70) na semana 4 foram estratificados e analisados separadamente dos que não responderam clinicamente na Semana 4.
CD study I and CD study II induction of remission and response rates are presented in Table 11.
As taxas de indução de remissão e de resposta são apresentadas na Tabela 11 – Estudo DC I e Estudo DC II.
CDStudy I:
Estudo DC I:
Similar remission rates were observed for the 160/ 80 mg and 80/ 40 mg induction regimens by Week 8 and adverse events were more frequently noted in the 160/ 80 mg group.
Foram observadas taxas de remissão similares para 160/ 80 mg e 80/ 40 mg em dose de indução na semana 8 e os acontecimentosadversos foram mais frequentemente observados no grupo 160/ 80 mg.
InCD Study III, at Week 4, 58% (499/ 854) of patients were in clinical response and were assessed in the primary analysis.
No Estudo DC III, na Semana 4, 58% (499/ 854) dos doentes apresentaram resposta clínica e foram avaliados na análise primária.
Clinical remission results remained relatively constant irrespective of previous TNF-antagonist exposure.
Os resultados de remissão clínica permaneceram relativamente constantes independentemente de uma exposição prévia a antagonistas de TNF.
50 Table 12 Maintenance of Clinical Remission and Response (Percent of Patients)
54 Tabela 12 Manutenção da Remissão e Resposta Clínica (Percentagem de Doentes)
Among patients who were not in response at Week 4, 43% of Humira maintenance patients responded by Week 12 compared to 30% of placebo maintenance patients.
Entre os doentes que não responderam na Semana 4, 43% dos doentes em manutenção com Humira responderam na Semana 12 comparativamente com 30% de doentes em manutenção com placebo.
These results suggest that some patients who have not responded by Week 4 benefit from continued maintenance therapy through Week 12.
Estes resultados sugerem que alguns doentes que não responderam na Semana 4 beneficiam de uma terapêutica de manutenção continuada durante a Semana 12.
Therapy continued beyond 12 Weeks did not result in significantly more responses (see section 4.2).
A terapêutica combinada para além das 12 Semanas não resultou em significativamente mais respostas (ver secção 4. 2).
In CD Study I and CD Study II, statistically significant improvement in the disease-specific inflammatory bowel disease questionnaire (IBDQ) total score was achieved at Week 4 in patients randomised to Humira 80/ 40 mg and 160/ 80 mg compared to placebo and was seen at Weeks 26 and 56 in CD Study III as well among the adalimumab treatment groups compared to the placebo group.
No Estudo DC I e no Estudo DC II observou- se uma melhoria estatisticamente significativa na escala total do questionário da doença inflamatória intestinal específica da doença (IBDQ) na Semana 4 em doentes randomizados para Humira 80/ 40 mg e 160/ 80 mg comparativamente com placebo e foi também observado nas Semanas 26 e 56 no Estudo DC III entre os grupos de tratamento com adalimumab comparativamente com o grupo placebo.
Psoriasis Study I (REVEAL) evaluated 1,212 patients within three treatment periods.
O estudo I na Psoríase (REVEAL) avaliou 1. 212 doentes em três períodos de tratamento.
Patients who maintained ≥ PASI 75 response at Week 33 and were originally randomised to active therapy in Period A, were re-randomised in period C to receive 40 mg Humira every other week or placebo for an additional 19 weeks.
55 no período C para receberem 40 mg de Humira em semanas alternadas ou placebo, por um período adicional de 19 semanas.
Psoriasis Study II (CHAMPION) compared the efficacy and safety of Humira versus methotrexate and placebo in 271 patients.
O estudo II na Psoríase (CHAMPION) comparou a eficácia e segurança de Humira versus metotrexato e placebo em 271 doentes.
In Psoriasis Studies I and II, a primary endpoint was the proportion of patients who achieved a PASI 75 response from baseline at Week 16 (see Tables 13 and 14).
Nos estudos I e II na Psoríase, o objectivo primário foi a percentagem de doentes que atingiram uma resposta PASI 75, desde a avaliação basal, à Semana 16 (ver Tabelas 13 e 14).
Table 13 Ps Study I (REVEAL) - Efficacy Results at 16 Weeks
Tabela 13 Estudo I na Psoríase (REVEAL) Resultados de Eficácia às 16 Semanas
Clear/ minimal
Limpo/ mínimo
Table 14 Ps Study II (CHAMPION) Efficacy Results at 16 Weeks
Tabela 14 Estudo II na Psoríase (CHAMPION) Resultados de Eficácia em 16 Semanas
Humira 40 mg eow N=108 n (%)
Humira 40 mg em
≥ PASI 75 PASI 100 PGA:
semanas alternadas
10 (18.9) 1 (1.9) 6 (11.3)
86 (79, 6) a, b
Clear/ minimal a p < 0.001 Humira vs. placebo b p < 0.001 Humira vs. methotrexate c p < 0.01 Humira vs. placebo d p < 0.05 Humira vs. methotrexate
Metotrexato
Of the patients who lost adequate response after re-randomization to placebo who then enrolled into the open- label extension trial, 38% (25/ 66) and 55% (36/ 66) regained PASI 75 response after 12 and 24 weeks of re-treatment, respectively.
56 resposta adequada após uma nova randomização com placebo e que depois foram envolvidos em ensaios de extensão de fase aberta, 38% (25/ 66) e 55% (36/ 66) recuperaram resposta PASI 75 após 12 e 24 semanas do novo tratamento, respectivamente.
52 Immunogenicity
Imunogenicidade
In patients with Crohn’ s disease, anti-adalimumab antibodies were identified in 7/ 269 subjects (2.6%) treated with adalimumab.
Em doentes com doença de Crohn tratados com adalimumab, foram identificados anticorpos anti - adalimumab em 7/ 269 doentes (2, 6%).
After doses of 0.5 mg/ kg (~40 mg), clearances ranged from 11 to 15 ml/ hour, the distribution volume (Vss) ranged from 5 to 6 litres and the mean terminal phase half- life was approximately two weeks.
Após doses de 0, 5 mg/ Kg (~ 40 mg) as depurações variaram entre 11 e 15 ml/ hora, o volume de distribuição (Vss) variou entre 5 e 6 litros e a semi- vida média da fase terminal foi de aproximadamente duas semanas.
Following the administration of 24 mg/ m2 (up to a maximum of 40 mg) subcutaneously every other week to patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis (JIA) the mean trough steady-state (values measured from Week 20 to 48) serum adalimumab concentration was 5.6 ± 5.6 µg/ mL (102 %CV) Humira monotherapy and 10.9 ± 5.2 µg/ mL (47.7% CV) with concomitant methotrexate.
Após a administração de 24 mg/ m2 (até um máximo de 40 mg) por via subcutânea, em semanas alternadas, em doentes com artrite idiopática juvenil poliarticular (AIJ) as concentrações séricas médias de vale de adalimumab no estado estacionário (valores medidos da Semana 20 à 48) foram de 5, 6 ± 5, 6 µg/ ml (102% CV) com Humira em monoterapia e 10, 9 ± 5, 2 µg/ ml (47, 7% CV) com metotrexato concomitante.
53 In patients with Crohn’ s disease, the loading dose of 80 mg Humira on Week 0 followed by 40 mg Humira on Week 2 achieves serum adalimumab trough concentrations of approximately 5.5 µg/ ml during the induction period.
Em doentes com doença de Crohn, a dose de carga de 80 mg de Humira na sSmana 0 seguida de 40 mg de Humira na Semana 2 atinge uma concentração sérica de adalimumab de aproximadamente 5, 5 µg / ml durante o período de indução.
A loading dose of 160 mg Humira on Week 0 followed by 80 mg Humira on Week 2 achieves serum adalimumab trough concentrations of approximately 12 µg/ ml during the induction period.
Uma dose de carga de 160 mg de Humira na Semana 0 seguida de 80 mg de Humira na Semana 2 alcança uma concentração sérica de adalimumab de aproximadamente 12 µg / ml durante o período de indução.
Population pharmacokinetic analyses with data from over 1,300 RA patients revealed a trend toward higher apparent clearance of adalimumab with increasing body weight.
As análises de farmacocinética da população que incluíram dados relativos a mais de 1300 doentes com AR revelaram uma tendência para uma maior depuração aparente de adalimumab em função do aumento do peso corporal.
Humira has not been studied in patients with hepatic or renal impairment.
Não se procedeu ao estudo de Humira em doentes com insuficiência hepática ou renal.
Mannitol Citric acid monohydrate Sodium citrate Sodium dihydrogen phosphate dihydrate Disodium phosphate dihydrate Sodium chloride Polysorbate 80 Sodium hydroxide Water for injections
Manitol Ácido cítrico mono- hidratado Citrato de sódio Fosfato monossódico di- hidratado Fosfato dissódico di- hidratado Cloreto de sódio Polissorbato 80 Hidróxido de sódio Água para preparações injectáveis
24 months
2 anos.
Keep the syringe in the outer carton.
Manter a seringa dentro da embalagem exterior.
54 6.5 Nature and contents of container
6. 5 Natureza e conteúdo do recipiente
Humira 40 mg solution for injection in single-use pre-filled syringe (type I glass) for patient use:
Humira 40 mg solução injectável em seringa pré- cheia para dose única (vidro tipo I) para uso pelo doente.
Packs of: • 1 pre-filled syringe (0.8 ml sterile solution) with 1 alcohol pad in a blister. • 2 pre-filled syringes (0.8 ml sterile solution), each with 1 alcohol pad, in a blister. • 4 pre-filled syringes (0.8 ml sterile solution), each with 1 alcohol pad, in a blister. • 6 pre-filled syringes (0.8 ml sterile solution), each with 1 alcohol pad, in a blister.
4 seringas pré- cheias (0, 8 ml de solução estéril), cada uma com 1 compressa embebida em álcool, em blister.
DATE OF FIRST AU`THORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/ RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
8 September 2003
8 de Setembro 2003.
55 1.
60 1.
Humira 40 mg solution for injection in pre-filled syringe with needleguard
Humira 40 mg solução injectável em seringa pré- cheia com sistema de protecção da agulha
Clear solution for injection in pre-filled syringe with needleguard.
Solução injectável límpida em seringa pré- cheia com sistema de protecção.
Humira in combination with methotrexate, is indicated for:
Humira em associação com metotrexato, está indicado:
56 Ankylosing spondylitis
61 Espondilite anquilosante
In monotherapy, some patients who experience a decrease in their response may benefit from an increase in dose intensity to 40 mg adalimumab every week.
Em monoterapia alguns doentes que apresentaram uma resposta diminuída podem beneficiar com um aumento na dose até 40 mg de adalimumab semanalmente.
Psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis
62 Artrite psoriática e espondilite anquilosante
57 The recommended dose of Humira for patients with psoriatic arthritis or ankylosing spondylitis is 40 mg adalimumab administered every other week as a single dose via subcutaneous injection.
A dose recomendada de Humira em doentes com artrite psoriática ou espondilite anquilosante é de 40 mg de adalimumab administrada em semanas alternadas em dose única, por injecção subcutânea.
In case there is a need for a more rapid response to therapy, the regimen 160 mg at Week 0 (dose can be administered as four injections in one day or as two injections per day for two consecutive days), 80 mg at Week 2, can be used with the awareness that the risk for adverse events is higher during induction.
No caso de haver necessidade de uma resposta mais rápida à terapêutica, pode ser usada a dose de 160 mg na Semana 0 (esta dose pode ser administrada em quatro injecções num dia ou duas injecções por dia em dois dias consecutivos), 80 mg na Semana 2, atendendo que o risco de acontecimentosadversos é maior durante a indução.
There is little experience from re administration after more than 8 weeks since the previous dose.
Existe pouca experiência na re- administração para além das 8 semanas após a dose anterior.
Some patients who experience decrease in their response may benefit from an increase in dose intensity to 40 mg Humira every week.
Alguns doentes que apresentaram diminuição da sua resposta terapêutica, podem beneficiar com um aumento da dose para 40 mg de Humira todas as semanas.
Impaired renal and/ or hepatic function
63 Compromisso da função renal e/ ou hepática.
No dose recommendations can be made.
Não podem ser feitas recomendações àcerca da dose.
58 4.3 Contraindications
4. 3 Contra- indicações
In patients who have been exposed to tuberculosis and patients who have travelled in areas of high risk of tuberculosis or endemic mycoses, such as histoplasmosis, coccidiomycosis, or blastomycosis, the risk and benefits of treatment with Humira should be considered prior to initiating therapy (see Opportunistic infections).
Nos doentes que foram expostos à tuberculose e doentes que viajaram para zonas de alto risco de tuberculose ou micoses endémicas, tais como histoplasmose, coccidioidomicose, ou blastomicose, deverá ser considerado o risco e o beneficio do tratamento com Humira antes de iniciar a terapêutica (ver Infecções oportunistas).
Serious infections including sepsis, due to bacterial, mycobacterial, invasive fungal viral, or other opportunistic infections such as listeriosis, and pneumocystis have been reported in patients receiving Humira.
Foram notificadas infecções graves, incluindo sepsia, devido a infecções bacterianas, micobacterianas, fúngicas e virais invasivas, ou outras infecções oportunistas tais como listeriose e pneumocystis, em doentes tratados com Humira.
Appropriate screening tests, i. e. tuberculin skin test and chest X-ray, should be performed in all patients (local recommendations may apply).
Devem realizar- se exames de despiste apropriados, isto é, teste de tuberculina e raios- X
59 If latent tuberculosis is suspected, a physician with expertise in the treatment of tuberculosis should be consulted.
Em caso de suspeita de tuberculose latente, deve ser consultado um médico com experiência no tratamento da tuberculose.
These infections have not consistently been recognised in patients taking TNF-blockers and this has resulted in delays in appropriate treatment, sometimes resulting in fatal outcomes.
Estas infecções, não foram consistentemente reconhecidas em doentes tratados com bloqueadores- TNF, resultando em atrasos no tratamento apropriado, por vezes com consequências fatais.
Patients at risk for HBV infection should be evaluated for prior evidence of HBV infection before initiating Humira therapy.
Doentes com risco de infecção HBV devem ser avaliados para uma possível infecção de HBV antes do início do tratamento com Humira.
Neurological events
65 Efeitos neurológicos
In postmarketing, serious allergic reactions including anaphylaxis have been reported
No decurso dos ensaios clínicos foram pouco frequentes os casos de reacções alérgicas não graves associadas a Humira.
60 very rarely following Humira administration.
Após comercialização foram notificadas muito raramente reacções alérgicas graves, incluindo anafilaxia, associadas à administração de Humira.
All patients, and in particular patients with a medical history of extensive immunosuppressant therapy or psoriasis patients with a history of PUVA treatment should be examined for the presence of non- melanoma skin cancer prior to and during treatment with Humira.
Todos os doentes, e em particular os doentes com história clínica de terapêutica imunossupressora prolongada ou nos doentes com psoraíse com uma história de tratamento por PUVA, devem ser avaliados relativamente a neoplasias cutâneas não melanomas, antes e durante o tratamento com Humira.
All patients had a history of heavy smoking.
66 de tabagismo intenso.
Rare reports of pancytopenia including aplastic anaemia have been reported with TNF atagonists.
Foram notificados casos raros de pancitopenia incluindo anemia aplástica com antagonistas TNF.
Vaccinations Similar antibody responses to the standard 23-valent pneumococcal vaccine and the influenza trivalent virus vaccination were observed in a study in 226 adult subjects with rheumatoid arthritis who were
Num estudo clínico realizado em 226 doentes adultos com artrite reumatóide tratados com adalimumab ou placebo, foram observadas respostas imunitárias similares à observada com a vacina pneumocócica polissacarídica polivalente 23 e à vacinação viral influenza trivalente.
Concurrent administration of TNF-antagonists and abatacept
67 Administração concomitante de antagonistas- TNF e abatacept
A patient who requires surgery while on Humira should be closely monitored for infections, and appropriate actions should be taken.
O doente que requeira cirurgia durante o tratamento com Humira deve ser cuidadosamente monitorizado para infecções, e devem ser tomadas acções apropriadas.
62 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4. 5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Women of childbearing potential are strongly recommended to use adequate contraception to prevent pregnancy and continue its use for at least five months after the last Humira treatment.
As mulheres em idade fértil são fortemente aconselhadas a usar um método contraceptivo adequado para evitar a gravidez e continuar a utilizá- lo pelo menos cinco meses após o último tratamento com Humira.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
68 4. 7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas
Dizziness (including vertigo, vision disorder and fatigue) may occur following administration of Humira (see Section 4.8).
Após a administração de Humira pdoem ocorrer tonturas (incluindo vertigens, alterações na visão e fadiga) (ver secção 4. 8).
The proportion of patients who discontinued treatment due to adverse events during the double-blind, controlled portion of pivotal studies was 4.5% for patients taking Humira and 4.5% for control treated patients.
A percentagem de doentes que suspendeu o tratamento devido a acontecimentos adversos durante a fase controlada de dupla ocultação,, dos principais estudos foi de 4, 5% nos doentes tratados com Humira e de 4, 5% nos doentes tratados com controlo.
Undesirable effects in paediatric patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis
Efeitos indesejáveis em doentes pediátrico com artrite idiopática juvenil poliarticular
63 Adverse events at least possibly causally-related to adalimumab for pivotal studies, both clinical and laboratory, are displayed by system organ class and frequency (very common ≥ 1/ 10; common ≥ 1/ 100 to < 1/ 10; uncommon ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100 and rare ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000) in Table 1 below.
Na Tabela 1 que se segue, indicam- se os acontecimentos adversos em que existe pelo menos uma possível relação causal com adalimumab nos principais estudos, tanto a nível clínico como laboratorial, por classes de sistemas de orgãos e frequência (muito frequentes ≥ 1/ 10; frequentes ≥ 1/ 100 a < 1/ 10; pouco frequentes ≥ 1/ 1. 000 a ≤ 1/ 100 e raros ≥ 1/ 10. 000 a < 1/ 1. 000).
System Organ Class Investigations
69 Classes de sistema de órgãos
vision disorder, ocular sensation disorders, infection, irriaation or inflammation of the eye
alterações de visão, sensação de doença ocular, infecção, irritação ou inflamação ocular
64 System Organ Class Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
65 System Organ Class Infections and infestations
Infecções e infestações
Neoplasms benign, malignant and
71 Classes de sistema de órgãos
skin papilloma
Reacções adversas
unspecified (including cysts and polyps)
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo quistos e polipos)
66 Injection site reactions
Reacções no local da injecção
The infections consisted primarily of nasopharyngitis, upper respiratory tract infection, and sinusitis.
As infecções consistiam principalmente em nasofaringite, infecções do aparelho respiratório superior, e sinusite.
The incidence of serious infections was 0.04 per patient year in Humira treated patients and 0.03 per patient year in placebo and active control − treated patients.
72 A incidência de infecções graves foi de 0, 04 por doentes/ ano nos doentes tratados com Humira e de 0, 03 por doentes/ ano nos doentes tratados com placebo e controlo activo.
In controlled and open label studies with Humira, serious infections (including fatal infections, which occurred rarely) have been reported, which include reports of tuberculosis (including miliary and extra-pulmonary locations) and invasive opportunistic infections (e. g. disseminated or extrapulmonary histoplasmosis,, blastomycosis, coccidioidomycosis, pneumocystis, candidiasis, aspergillosis and listeriosis).
Em estudos controlados e de fase aberta com Humira, foram notificadas infecções graves (incluindo infecções fatais, as quais ocorreram raramente), que incluíram casos de tuberculose (incluindo localizações miliares e extra- pulmonares) e infecções oportunistas invasivas (p. e. histoplasmose disseminada ou extra- pulmonar, blastomicose, coccidioidomicose, pneumocystis, candidíase, aspergilose e listeriose).
Most of the cases of tuberculosis occurred within the first eight months after initiation of therapy and may reflect recrudescence of latent disease.
A maioria dos casos de tuberculose ocorreu nos primeiros oito meses após o início do tratamento e pode reflectir em agravamento de doença latente.
No malignancies were observed in 171 patients with an exposure of 192.5 patient years during a Humira trial in juvenile idiopathic arthritis patients.
Não se observaram neoplasias em 171 doentes com uma exposição de 192, 6 doentes/ ano durante um ensaio clínico de Humira en doentes com artrite idiopática juvenil.