qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Elderly: population analysis of the Phase 1/ 2a and Phase 3 studies (16-65 years of age) has been conducted and no effect of age has been observed (see section 4.2).
Idosos: foram realizadas análises à população dos estudos de Fase 1/ 2a e Fase 3 (16- 65 anos de idade) e não se observou efeito da idade (ver secção 4. 2).
Renal impairment: the pharmacokinetics of maraviroc have not been studied in patients with renal impairment.
Compromisso renal: a farmacocinética de maraviroc não foi estudada em doentes com compromisso renal.
However, renal clearance contributes less than 25% of maraviroc total clearance in the absence of CYP3A4 inhibitors, therefore the impact of renal impairment on maraviroc elimination should be minimal.
No entanto, a depuração renal contribui com menos de 25% da depuração total do maraviroc, na ausência de inibidores da CYP3A4; deste modo, o impacto da compromisso renal na eliminação de maraviroc deve ser mínimo.
In the presence of metabolic inhibitors, renal clearance may account for up to 70% of total clearance of maraviroc and hence renal impairment may result in increased maraviroc exposures in this case (see sections 4.2 and 4.4).
16 para até 70% da depuração total do maraviroc, portanto, neste caso, a compromisso renal pode originar um aumento da exposição ao maraviroc (ver secções 4. 2 e 4. 4).
Hepatic impairment: maraviroc is primarily metabolized and eliminated by the liver.
Compromisso hepático: o maraviroc é principalmente metabolizado e eliminado pelo fígado.
A study compared the pharmacokinetics of a single 300 mg dose of CELSENTRI in patients with mild (Child- Pugh Class A, n=8), and moderate (Child-Pugh Class B, n=8) hepatic impairment compared to healthy subjects (n=8).
Um estudo comparou a farmacocinética de uma dose única de 300 mg de CELSENTRI em doentes com compromisso hepático ligeiro (Child- Pugh classe A, n=8) e moderado (Child- Pugh classe B, n=8), comparativamente a indivíduos saudáveis (n=8).
Geometric mean ratios for Cmax and AUClast were 11% and 25% higher respectively for subjects with mild hepatic impairment, and 32% and 46% higher respectively for subjects with moderate hepatic impairment compared to subjects with normal hepatic function.
A média geométrica do rácio para a Cmax e AUC foi, respectivamente, 11% e 25% superior para indivíduos com compromisso hepático ligeiro, e de 32% e 46% superior, respectivamente, para indivíduos com compromisso hepático moderado, comparativamente a indivíduos com função hepática normal.
The effects of moderate hepatic impairment may be underestimated due to limited data in patients with decreased metabolic capacity and higher renal clearance in these subjects.
Os efeitos da compromisso hepático moderado podem ser sub- estimados devido à informação limitada em doentes com capacidade metabólica diminuída e depuração renal elevada.
The results should therefore be interpreted with caution.
Os resultados devem, por isso, ser interpretados com precaução.
The pharmacokinetics of maraviroc have not been studied in subjects with severe hepatic impairment (see sections 4.2 and 4.4).
Não foi estudada a farmacocinética de maraviroc em indivíduos com compromisso hepático grave (ver secções 4. 2 e 4. 4).
Race: no relevant difference between Caucasian, Asian and Black subjects has been observed.
Raça: não foram observadas diferenças relevantes entre indivíduos Caucasianos, Asiáticos e Negros.
The pharmacokinetics in other races has not been evaluated.
Não foi avaliada farmacocinética nas outras raças.
Gender: no relevant differences in pharmacokinetics have been observed.
Sexo: não foram observadas diferenças relevantes na farmacocinética.
Primary pharmacological activity (CCR5 receptor affinity) was present in the monkey (100% receptor occupancy) and limited in the mouse, rat, rabbit and dog.
A principal actividade farmacológica (afinidade para o receptor CCR5) esteve presente no macaco (ocupação dos receptores a 100%) e limitada no ratinho, rato, coelho e cão.
In mice and human beings that lack CCR5 receptors through genetic deletion, no significant adverse consequences have been reported.
Não foram notificadas consequências adversas significativas em ratos e no ser humano devido à carência de receptores CCR5 por remoção genética.
15 In vitro and in vivo studies showed that maraviroc has a potential to increase QTc interval at supratherapeutic doses with no evidence of arrhythmia.
Estudos in vitro e in vivo demonstraram que maraviroc tem potencial para aumentar o intervalo QT, em doses supra- terapêuticas, sem evidência de arritmia.
Repeated dose toxicity studies in rats identified the liver as the primary target organ for toxicity (increases in transaminases, bile duct hyperplasia, necrosis).
Estudos de toxicidade de dose repetida em ratos identificaram o fígado como o órgão alvo primário para a toxicidade (aumento nas transaminases, hiperplasia do canal biliar, necrose).
Maraviroc was evaluated for carcinogenic potential by a 6 month transgenic mouse study and a 24 month study in rats.
Foi avaliado o potencial carcinogénico do maraviroc por um estudo com ratinhos transgénicos com a duração de 6 meses e um estudo em ratos com 24 meses de duração.
In mice, no statistically significant increase in the incidence of tumors was reported at systemic exposures from 7 to 39-times the human exposure (unbound AUC 0-24h measurement) at a dose of 300 mg twice daily.
Em ratinhos, não foi notificado um aumento estatisticamente significativo na incidência de tumores, com a exposição sistémica de 7 a 39 vezes a exposição humana de 300 mg duas vezes por dia (medição da AUC 0- 24h da forma livre).
In rats, administration of maraviroc at a systemic exposure 21-times the expected human exposure produced thyroid adenomas associated with adaptive liver changes.
Em ratos, a administração de maraviroc numa exposição sistémica 21 vezes a exposição humana esperada, produziu adenomas da tiróide associados a alterações hepáticas adaptativas.
These findings are considered of low human relevance.
Estes resultados são considerados de baixa relevância para os seres humanos.
In addition, cholangiocarcinomas (2/ 60 males at 900 mg/ kg) and cholangioma (1/ 60 females at 500 mg/ kg) were reported in the rat study at a systemic exposure at least 15-times the expected free human exposure.
Adicionalmente, foram notificados colangiocarcinomas (2/ 60 machos em doses de 900 mg/ kg) e colangiomas (1/ 60 fêmeas em doses de 500 mg/ kg) no estudo em ratos à exposição sistémica de, pelo menos, 15 vezes a exposição livre esperada em seres humanos.
Maraviroc was not mutagenic or genotoxic in a battery of in vitro and in vivo assays including bacterial reverse mutation, chromosome aberrations in human lymphocytes and rat bone marrow micronucleus.
Maraviroc não foi mutagénico ou genotóxico numa série de ensaios in vitro e in vivo, incluindo mutação reversa bacteriana, aberrações cromossómicas em linfócitos humanos e micronúcleos na medula óssea do rato.
Maraviroc did not impair mating or fertility of male or female rats, and did not affect sperm of treated male rats up to 1000 mg/ kg.
Maraviroc não diminuiu o acasalamento ou a fertilidade de ratos machos ou fêmeas, e não afectou o esperma de ratos machos tratados com doses até 1000 mg/ kg.
The exposure at this dose level corresponded to 39-fold the estimated free clinical AUC for a 300 mg twice daily dose.
A exposição a este nível da dose correspondeu a 39 vezes a AUC livre clinicamente estimada para uma dose de 300 mg duas vezes por dia.
Embryofoetal development studies were conducted in rats and rabbits at doses up to 39- and 34-fold the estimated free clinical AUC for a 300 mg twice daily dose.
Foram realizados estudos de desenvolvimento embriofetal em ratos e coelhos com doses até 39 e 34 vezes a AUC livre clinicamente estimada para uma dose de 300 mg duas vezes por dia.
In rabbit, ,7 foetuses had external anomalies at maternally toxic doses and 1 foetus at the mid dose of 75 mg/ kg.
Em coelhos, 7 fetos tiveram malformações externas em doses maternas tóxicas, e 1 feto à dose de 75 mg/ kg.
Pre- and post-natal developmental studies were performed in rats at doses up to 27-fold the estimated free clinical AUC for a 300 mg twice daily dose.
17 Foram realizados estudos de desenvolvimento pré e pós- natal em ratos, com doses até 27 vezes a AUC livre clinicamente estimada para uma dose de 300 mg, duas vezes ao dia.
A slight increase in motor activity in high-dose male rats at both weaning and as adults was noted, while no effects were seen in females.
Foi observado um ligeiro aumento na actividade motora de ratos machos lactentes ou adultos, no entanto, não foram observados efeitos em fêmeas.
Other developmental parameters of these offspring, including fertility and reproductive performance, were not affected by the maternal administration of maraviroc.
Outros parâmetros de desenvolvimento na descendência, incluindo fertilidade e desempenho reprodutivo, não foram afectados pela administração materna de maraviroc.
Cellulose, microcrystalline Calcium hydrogen phosphate, anhydrous Sodium starch glycolate Magnesium stearate
Celulose microcristalina Hidrogenofosfato de cálcio Carboximetilamido sódico Estearato de magnésio
Film-coat:
Revestimento:
Poly (vinyl alcohol) Titanium dioxide Macrogol 3350 Talc Soya Lecithin Indigo carmine aluminium lake (E132)
Álcool polivinílico Dióxido de titânio (E171) Macrogol 3350 Talco Lecitina de soja Indigotina (E132)
This medicinal product does not require any special storage condition.
O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.
High density polyethylene bottles (HDPE) with polypropylene child resistant (CR) closures and an aluminium foil/ polyethylene heat induction seal containing 180 film-coated tablets.
Frascos de polietileno de elevada densidade (HDPE) com fecho de polipropileno, resistente à abertura por crianças, e folha de alumínio/ polietileno selada pelo calor, contendo 180 comprimidos revestidos por película.
Polyvinyl chloride (PVC) blisters with aluminium foil backing in a carton containing 30, 60, 90 film- coated tablets and multipacks containing 180 (2 packs of 90) film-coated tablets.
Blisters de policloreto de vinilo (PVC) com folha de alumínio em embalagens de cartão contendo 30, 60, 90 comprimidos revestidos por película e embalagens múltiplas de 180 (2 embalagens de 90) comprimidos revestidos por película.
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ United Kingdom
18 Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Reino Unido
18 September 2007
18 de Setembro 2007
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) http: // www. emea. europa. eu /.
CELSENTRI 300 mg film-coated tablets.
CELSENTRI 300 mg comprimidos revestidos por película.
Each film-coated tablet contains 300 mg of maraviroc.
Cada comprimido revestido por película contém 300 mg de maraviroc.
Excipients Each 300 mg film-coated tablet contains 1.68 mg of soya lecithin.
Cada comprimido revestido por película de 300 mg contém 1, 68 mg de lecitina de soja.
Blue, biconvex, oval film-coated tablets debossed with “ Pfizer” on one side and “ MVC 300” on the other.
Comprimidos revestidos por película ovais, biconvexos, de cor azul gravados com “ Pfizer ” num dos lados e “ MVC 300 ” no outro.
CELSENTRI, in combination with other antiretroviral medicinal products, is indicated for treatment- experienced adult patients infected with only CCR5-tropic HIV-1 detectable (see section 4.2).
CELSENTRI, em associação com outros medicamentos anti- retrovirais, é indicado para o tratamento de doentes adultos sujeitos a tratamento prévio, infectados pelo VIH- 1 com tropismo detectável apenas, para o receptor CCR5 (ver secção 4. 2).
There are no data regarding the switch from a medicinal product of a different antiretroviral class to CELSENTRI in virologically suppressed patients.
Não existe informação sobre a substituição de um medicamento de outra classe terapêutica antirretrovírica para CELSENTRI, em doentes virologicamente deprimidos.
Adults: the recommended dose of CELSENTRI is 150 mg, 300 mg or 600 mg twice daily depending on interactions with co-administered antiretroviral therapy and other medicinal products (see Table 2 in Section 4.5).
Adultos: a dose recomendada de CELSENTRI é de 150 mg, 300 mg ou 600 mg duas vezes por dia, dependendo das interacções com a terapêutica antirretroviral concomitante e com outros medicamentos (ver Tabela 2 na secção 4. 5).
Children:
20 Crianças:
18 Elderly: there is limited experience in patients > 65 years of age (see section 5.2), therefore CELSENTRI should be used with caution in this population.
Idosos: existe experiência limitada em doentes com idade superior a 65 anos (ver secção 5. 2), deste modo CELSENTRI deve ser utizado com precaução nesta população.
Dose interval adjustments based on simulations of increasing renal impairment (for dose recommendations, see Section 4.5 Table 2) Recommended CELSENTRI dose interval
Ajuste do intervalo da dose com base em simulações de diferentes níveis de compomisso renal (para recomendações posológicas, ver secção 4. 5, Tabela 2) Intervalo de dose de CELSENTRI
Background resistance to other classes of antiretrovirals have been shown to be similar in previously undetected CXCR4-tropic virus of the minor viral population, as that found in CCR5-tropic virus.
21 Foi demonstrada que a resistência já existente a outras classes de anti- retrovirais encontrada na população minoritária de vírus com tropismo para o CXCR4 previamente indetectáveis, é similar à resistência encontrada nos vírus com tropismo para o CCR5.
19 Information for patients: patients should be advised that antiretroviral therapies including CELSENTRI have not been shown to prevent the risk of transmission of HIV to others through sexual contact or contamination with blood.
Os doentes devem ser alertados de que as terapêuticas antirretrovíricas, incluindo o CELSENTRI, não demonstraram prevenir o risco de transmissão do VIH a outros indivíduos por contacto sexual ou transmissão sanguínea.
Postural hypotension: when CELSENTRI was administered in studies with healthy volunteers at doses higher than the recommended dose, cases of symptomatic postural hypotension were seen at a greater frequency than with placebo.
Hipotensão ortostática: quando CELSENTRI foi administrado, em estudos, com voluntários saudáveis em doses superiores à dose recomendada, foram observados casos de hipotensão postural sintomática com uma frequência superior à observada com placebo.
Caution should be used when administering CELSENTRI in patients with a history of postural hypotension or on concomitant medicinal products known to lower blood pressure.
Deve ter- se especial cuidado quando se administra CELSENTRI em doentes com história de hipotensão ortostática ou a tomar concomitantemente medicamentos para baixar a pressão sanguínea.
Immune reconstitution syndrome: in HIV infected patients with severe immune deficiency at the time of institution of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic pathogens may arise and cause serious clinical conditions, or aggravation of symptoms.
Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da terapêutica anti- retroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a patogéneos oportunistas assintomáticos ou residuais e causar situações clínicas graves, ou o agravamento dos sintomas.
Patients with pre-existing liver dysfunction, including chronic active hepatitis, can have an increased frequency of liver function abnormalities during combination antiretroviral therapy and should be monitored according to standard practice.
22 incluindo hepatite crónica activa, podem ter um aumento da frequência de alterações da função hepática durante a terapêutica de associação antirretrovírica e devem ser monitorizados de acordo com a prática estabelecida.
20 There is limited experience in patients with reduced hepatic function, therefore CELSENTRI should be used with caution in this population (see sections 4.2 and 5.2).
A experiência em doentes com função hepática diminuída é limitada, pelo que CELSENTRI deve ser utilizado com precaução nesta população (ver secções 4. 2 e 5. 2).
Renal clearance accounts for approximately 23% of total clearance of maraviroc when maraviroc is administered without CYP3A4 inhibitors.
23 A depuração renal contribui para, aproximadamente, 23% do total da depuração do maraviroc quando este é administrado sem inibidores da CYP3A4.
In vitro results indicate that maraviroc could inhibit P- glycoprotein in the gut and may thus affect bioavailability of certain drugs..
Resultados in vitro indicam que o maraviroc pode inibir a glicoproteína- P no intestino, o que pode afectar a biodisponibilidade de certos fármacos.
Medicinal product by therapeutic areas (dose of CELSENTRI used in study) ANTI-INFECTIVES Antiretrovirals NRTIs
Recomendações posológicas e interacções com outros medicamentos Medicamentos por áreas terapêuticas (dose de CELSENTRI utilizada em estudos) ANTI- INFECCIOSOS Anti- retrovirais NRTIs
Recommendations concerning co- administration
Recomendações relativas a co - administração
Lamivudine 150 mg BID (maraviroc 300 mg BID)
Lamivudina 150 mg BID (duas vezes por dia) (maraviroc 300 mg BID)
Maraviroc AUC12: ↓ 0.55 (90% CI:
Maraviroc AUC12: ↓ 0, 55 (IC90%:
0.49, 0.62) Maraviroc Cmax: ↓ 0.49 (90% CI:
0, 49, 0, 62) Maraviroc Cmax: ↓ 0. 49 (IC90%:
Maraviroc AUC12: ↔ compared to historical controls Maraviroc Cmax: ↑ compared to historical controls Nevirapine concentrations not measured, no effect is expected.
Maraviroc AUC12: ↔ em comparação com controlos históricos Maraviroc Cmax: ↑ em comparação com controlos históricos) As concentrações de nevirapina não foram calculadas; não se espera efeito.
CELSENTRI dose should be decreased to 150 mg twice daily when co-administered with a PI; except in combination with
A dose de CELSENTRI deve ser reduzida para 150 mg duas vezes por dia quando administrado concomitantemente com um PI;
Maraviroc AUC12 ↑ 3.95 (2.32, 5.52) Maraviroc Cmax: ↑ 1.97 (1.26, 2.70) Lopinavir/ ritonavir concentrations not measured, no effect is expected.
As concentrações de lopinavir/ ritonavir não foram calculadas; não se espera efeito.
affect PI drug levels.
significativamente os níveis dos
Saquinavir/ ritonavir 1000 mg/ 100 mg BID (maraviroc 100 mg BID)
24 Saquinavir/ ritonavir 1000 mg/ 100 mg BID (maraviroc 100 mg BID)
administration with nelfinavir.
Os dados existentes relativos à co - administração com nelfinavir são limitados.
Limited data are available for co- administration with indinavir.
Os dados existentes relativos à co - administração com indinavir são limitados.
Population PK analysis in phase 3 studies suggests dose reduction of maraviroc when coadministered with indinavir gives appropriate maraviroc exposure.
Indinavir é um potente inibidor da CYP3A4. A análise da farmacocinética da população em estudos de fase 3 sugere que a redução da dose de maraviroc quando co - administrado com indinavir, fornece uma exposição adequada ao maraviroc.
Maraviroc AUC12: ↑ 2.53 (1.71, 3.15) Maraviroc Cmax: ↑ 1.25 (0.87, 2.82) Efavirenz, lopinavir/ ritonavir concentrations not measured, no effect expected.
Maraviroc AUC12: ↑ 2, 53 (1, 71, 3, 15) Maraviroc Cmax: ↑ 1, 25 (0, 87, 2, 82) As concentrações de efavirenz, lopinavir/ ritonavir não foram calculadas;; não se espera efeito.
CELSENTRI dose should be increased to 600 mg twice daily when co-administered with rifampicin in the absence of a potent CYP3A4 inhibitor.
A dose de CELSENTRI deve ser aumentada para 600 mg duas vezes por dia quando co - administrado com rifampicina na ausência de um inibidor potente da CYP3A4.
This dose adjustment has not been studied in HIV patients.
Ver também
When combining rifabutin with protease inhibitors that are potent inhibitors of CYP3A4 a net inhibitory effect on maraviroc is expected.
Quando se associa rifabutina com inibidores da protease que são inibidores potentes da CYP3A4, espera- se um efeito inibitório desta última no maraviroc.
CELSENTRI 300 mg twice daily and statins can be coadministered without dose adjustment.
CELSENTRI 300 mg duas vezes por dia e estatinas podem ser co- administrados sem ajuste da dose.
24 4.8 Undesirable effects
4. 8 Efeitos indesejáveis
The most frequently reported adverse reactions occurring in the Phase 3 studies at the recommended dose regardless of the incidence compared to OBT alone were diarrhoea, nausea and headache.
Estas reacções adversas foram
These adverse reactions were common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10).
27 frequentes (≥1/ 100 a < 1/ 10).
The following table presents adverse reactions occurring at a numerically higher rate among patients receiving CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT than patients on OBT alone with an incidence of ≥ 1%.
A tabela seguinte apresenta as reacções adversas que ocorreram com uma incidência ≥1% e com uma taxa númerica superior em doentes a receber 300 mg de CELSENTRI duas vezes por dia + TSO, comparativamente aos que receberam apenas TSO.
System Organ Class Investigations
Classe de sistema de órgãos Exames complementares de diagnóstico
loss of consciousness, epilepsy, petit mal epilepsy, convulsion, facial palsy, polyneuropathy, areflexia
perda de consciência, epilepsia, pequeno mal epiléptico, convulsão, paralisia facial, polineuropatia, arreflexia
Respiratory, thoracic and Mediastinal disorders
28 Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Prolongation of the QT interval was seen in dogs and monkeys at plasma concentrations 6 and 12 times, respectively, those expected in humans at the maximum recommended dose of 300 mg twice daily.
O prolongamento do intervalo QT foi observado em cães e macacos em concentrações plasmáticas 6 e 12 vezes, respectivamente, ás concentrações esperadas em seres humanos com a dose máxima recomendada de 300 mg duas vezes por dia.
26 There is no specific antidote for overdose with CELSENTRI.
Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com CELSENTRI.
If indicated, elimination of unabsorbed active maraviroc should be achieved by emesis or gastric lavage.
29 Se indicado, a eliminação do maraviroc activo não absorvido pode conseguir- se por emese ou lavagem gástrica.
When used with other antiretroviral medicinal products in cell culture, the combination of maraviroc was not antagonistic with a range of NRTIs, NNRTIs, PIs or the HIV fusion inhibitor enfuvirtide.
A associação de maraviroc, quando utilizada com outros medicamentos anti- retrovirais em cultura celular, não foi antagonista de uma gama de NRTIs, NNRTIs, PI ou inibidor da fusão do VIH enfuvirtida.
Cross-resistance in vitro:
Resistência cruzada in vitro:
HIV-1 clinical isolates resistant to nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NRTI), non- nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NNRTI), protease inhibitors (PI) and enfuvirtide
Os vírus resistentes ao
Maraviroc-resistant viruses that emerged in vitro remained sensitive to the fusion inhibitor enfuvirtide and the protease inhibitor saquinavir.
30 maraviroc que surgiram in vitro permaneceram sensíveis ao inibidor da fusão enfuvirtida e ao inibidor da protease saquinavir.
An analysis of tropism following failure of CELSENTRI therapy with CXCR4 -using virus, demonstrated that the virus population reverted back to CCR5 tropism in the majority of patients during follow up after discontinuation of CELSENTRI.
Esta análise indicou que os vírus que utilizavam o CXCR4 emergiram de um reservatório pré- existente de vírus que utilizavam o CXCR4, não detectados inicialmente, mais do que de mutações de vírus com tropismo para o CCR5, presentes inicialmente. eUma análise ao tropismo após falência da terapêutica com CELSENTRI com vírus que utilizam o CXCR4, demonstrou que, na maioria dos doentes, a população vírica reverteu para tropismo para o CCR5, durante o período de seguimento após a descontinuação de CELSENTRI.
The latter group had markers correlating to low compliance (low and variable drug levels and often a calculated high residual sensitivity score of the OBT).
O último grupo apresentou marcadores indicativos de fraca adesão (níveis do fármaco baixos e variáveis e, frequentemente, um resultado de sensibilidade residual elevada para a TSO)..
Key mutations (V3-loop) can presently not be suggested due to the high variability of the V3-sequence, and the low number of samples analysed.
Actualmente, devido à elevada variabilidade da sequência V3 e ao reduzido número de amostras analisadas, não se podem indicar quais as mutações chave (ansa V3) Resultados Clínicos
The clinical efficacy of CELSENTRI (in combination with other antiretroviral medicinal products) on plasma HIV RNA levels and CD4+ cell counts have been investigated in two pivotal ongoing, randomized, double blind, multicentre studies (MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2, n=1076) in patients infected with CCR5 tropic HIV-1 as determined by the Monogram Trofile Assay.
Estudos em doentes com tropismo para o CCR5 com terapêutica prévia A eficácia clínica de CELSENTRI (em associação com outros medicamentos anti- retrovirais) tem sido investigada em dois estudos principais, aleatorizados, com dupla ocultação, multicêntricos (MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2, n=1076) através dos níveis plasmáticos de ARN VIH- 1 e contagem de células CD4+, em doentes infectados pelo VIH- 1 com tropismo para o CCR5, como determinado pelo ensaio Monogram Trofile.
Patients who were eligible for these studies had prior exposure to at least 3 antiretroviral medicinal product classes [≥ 1 nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI), ≥ 1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI), ≥ 2 protease inhibitors (PI), and/ or enfurvirtide] or documented
31 Os doentes elegíveis para estes estudos foram expostos anteriormente a, pelo menos, 3 classes de medicamentos anti- retrovirais [≥1 análogos inibidor da transcriptase reversa (NRTI), ≥1 análogo não nucleósido inibidor da transcriptase reversa (NNRTI), ≥2 inibidores da protease (IP), e/ ou enfuvirtida], ou resistência documentada a, pelo menos, um membro de cada classe.
= 426 46.3
duas vezes por dia + TSO N = 426
N = 209 45.7
isolada N = 209
(Range, years)
Idade (anos)
Screening Viral Load > 100,000 copies/ mL
(intervalo, células/ mm3) Carga Vírica na triagem > 100, 000 cópias/ ml
118 (56.5%)
118
0 1 2 ≥ 3
(56, 5%)
102 (23.9%) 138 (32.4%) 80 (18.8%) 104 (24.4%)
0 1 2 ≥3 Ensaio de resistência de Gene/ Seq
51 (24.4%) 53 (25.4%) 41 (19.6%) 59 (28.2%)
102 (23, 9%) 138 (32, 4%) 80 (18, 8%) 104 (24, 4%)
GeneSeq resistance assay
51 (24, 4%) 53 (25, 4%) 41 (19, 6%) 59 (28, 2%)
Outcomes of randomised treatment at week 48 (pooled studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2)
Resultados à semana 48, do tratamento aleatorizado (conjunto dos dados dos estudos MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2)
OBT alone
duas vezes por dia + TSO
Treatment Difference1 (Confidence Interval2)
(Intervalo de Confiança2)
HIV-1 RNA
ARN VIH- 1
Change from baseline
Alteração desde o início (log10 cópias/ ml)
Change from baseline (cells/ mm3) 1 p-values < 0.0001 2
Alteração desde a baseline (células/ mm3) 1 valores p < 0, 0001 2
For all efficacy endpoints the confidence intervals were 95%, except for HIV-1 RNA Change from baseline which was 97.5%
Para todos os parâmetros de avaliação de eficácia, os intervalos de confianças foram de 95%, excepto para ARN VIH- 1 que foi de 97, 5%.
29 CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT was superior to OBT alone across all subgroups of patients analysed (see Table 8).
Em todos os subgrupos de doentes analisados (ver Tabela 8), 300 mg de CELSENTRI duas vezes por dia + TSO foi superior à TSO isolada.
Patients with very low CD4+ count at baseline (i. e. < 50 cells/ uL) had a less favourable outcome.
Os doentes com um número basal muito baixo de células CD4+ (isto é < 50 células/ µL) obtiveram resultados menos favoráveis.
Baseline CD4+ (cells/ uL):
Nº basal de células (células/ µl):
16.5
16, 5%
2.6
2, 6%
36.4 56.7 57.8 72.9
36, 4% 56, 7% 57, 8% 72, 9%
12.0 21.8 21.0 38.5
12, 0% 21, 8% 21, 0% 38, 5%
Study A4001029 was an exploratory study in patients infected with dual/ mixed or CXCR4 tropic HIV-1 with a similar design as the studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2.
Estudos em doentes sem tropismo para o CCR5 com terapêutica prévia O estudo A4001029 foi um estudo exploratório em doentes infectados com VIH- 1 com tropismo duplo/ misto ou CXCR4, com um desenho semelhante ao desenho dos estudos MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2.
5.2 Pharmacokinetic properties
33 5. 2 Propriedades farmacocinéticas
Therefore, CELSENTRI can be taken with or without food at the recommended doses (see section 4.2).
Deste modo, CELSENTRI pode ser administrado com ou sem alimentos, nas dosagens recomendadas (ver secção 4. 2).
Metabolism: studies in humans and in vitro studies using human liver microsomes and expressed enzymes have demonstrated that maraviroc is principally metabolized by the cytochrome P450 system
Metabolismo: estudos em seres humanos e in vivo que utilizaram microssomas hepáticos humanos e enzimas expressas, demonstraram que maraviroc é metabolizado, principalmente, pelo citocromo P450, em metabolitos que são, essencialmente, inactivos contra o VIH- 1.
However, renal clearance contributes less than 25% of maraviroc total clearance in the absence of CYP3A4 inhibitors, therefore the impact of renal impairment on maraviroc elimination should be minimal.
No entanto, a depuração renal contribui com menos de 25% da depuração total do maraviroc, na ausência de inibidores da CYP3A4; deste modo, o impacto do compromisso renal na eliminação de maraviroc deve ser mínimo.
In the presence of metabolic inhibitors, renal clearance may account for up to 70% of total clearance of maraviroc and hence renal impairment may result in increased maraviroc exposures in this case (see sections 4.2 and 4.4).
Na presença de inibidores metabólicos, a depuração renal pode contribuir para até 70% da depuração total do maraviroc, portanto, neste caso, o compromisso renal pode originar um aumento da exposição ao maraviroc (ver secções 4. 2 e 4. 4).
Geometric mean ratios for Cmax and AUClast were 11% and 25% higher respectively for subjects with mild hepatic impairment, and 32% and 46% higher respectively for subjects with moderate hepatic impairment compared to subjects with normal hepatic function.
34 46% superior, respectivamente, para indivíduos com compromisso hepático moderado, comparativamente a indivíduos com função hepática normal.
The effects of moderate hepatic impairment may be underestimated due to limited data in patients with decreased metabolic capacity and higher renal clearance in these subjects.
Os efeitos do compromisso hepático moderado podem ser subestimados devido à informação limitada em doentes com capacidade metabólica diminuída e depuração renal elevada.
The pharmacokinetics of maraviroc have not been studied in subjects with severe hepatic impairment (see sections 4.2 and 4.4).
Não foi estudada a farmacocinética de maraviroc em indivíduos com compromisso hepática grave (ver secções 4. 2 e 4. 4).
In vitro and in vivo studies showed that maraviroc has a potential to increase QTc interval at supratherapeutic doses with no evidence of arrhythmia.
Estudos in vitro e in vivo demonstraram que maraviroc tem potencial para aumentar o intervalo QT, em doses supra- terapêuticas, sem evidência de arritmia.
31 Repeated dose toxicity studies in rats identified the liver as the primary target organ for toxicity (increases in transaminases, bile duct hyperplasia, necrosis).
Estudos de toxicidade dedose repetida em ratos identificaram o fígado como o órgão alvo primário para a toxicidade (aumento nas transaminases, hiperplasia do canal biliar, necrose).
Pre- and post-natal developmental studies were performed in rats at doses up to 27-fold the estimated free clinical AUC for a 300 mg twice daily dose.
Foram realizados estudos de desenvolvimento pré e pós- natal em ratos, com doses até 27 vezes a AUC livre clinicamente estimada para uma dose de 300 mg duas vezes ao dia.
32 6.4 Special precautions for storage
6. 4 Precauções especiais de conservação
MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
38 A TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
Name and address of the manufacturers responsible for batch release
Nome e endereço do fabricante responsável pela libertação do lote
Gödecke GmbH Mooswaldallee 1 79090 Freiburg Germany
Gödecke GmbH Mooswaldallee 1 79090 Freiburg Alemanha
Pharmacovigilance system
Sistema de Farmacovigilância
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 1.1 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
O Titular da Autorização de Introdução no Mercado tem de assegurar que o sistema de farmacovigilância, descrito na versão 1. 1 incluída no Módulo 1. 8. 1 do pedido de Autorização de Introdução no Mercado, está implementado e em funcionamento antes do início da comercialização do medicamento, e durante o período em que o medicamento esteja a ser comercializado.
Risk Management plan
Plano de Gestão do Risco
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 1.4 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
O Titular da Autorização de Introdução no Mercado compromete- se a realizar os estudos e actividades de farmacovigilância adicionais que estão detalhados no plano de Farmacovigilância, como acordado na versão 1. 4 do Plano de Gestão de Risco (PGR) incluído no Módulo 1. 8. 2. do pedido de Autorização de Introdução no Mercado, e quaisquer actualizações subsequentes do PGR acordadas com o CHMP.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
De acordo com a Norma Orientadora do CHMP, Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use o PGR actualizado deverá ser submetido ao mesmo tempo que o Relatório Periódico de Segurança (RPS).
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA.
Adicionalmente, o PGR deverá ser submetido: • Quando exista nova informação que possa ter impacto na Especificação de Segurança actual, Plano de Farmacovigilância ou actividades de minimização de riscos • No prazo de 60 dias após a ocorrência de um acontecimento importante (farmacovigilância ou minimização do risco) • A pedido da EMEA
37 PARTICULARS TO APPEAR ON THE IMMEDIATE PACKAGING
41 INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
Bottle label - 150 mg film-coated tablets
Rótulo do frasco – 150 mg comprimidos revestidos por película
CELSENTRI 150 mg film-coated tablets maraviroc
CELSENTRI 150 mg comprimidos revestidos por película maraviroc
Contains soya lecithin: see the package leaflet for further information.
Contém lecitina de soja: ver folheto informativo para informação adicional.
180 film-coated tablets
180 comprimidos revestidos por película
SPECIAL WARNING THAT THE MEDICINAL PRODUCT MUST BE STORED OUT OF REACH AND SITE OF CHILDREN
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS
EXP {MM-YYYY}
EXP {MM- AAAA}
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ United Kingdom
Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich CT13 9NJ Reino Unido
39 PARTICULARS TO APPEAR ON THE IMMEDIATE PACKAGING
43 INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
Bottle label - 300 mg film-coated tablets
Rótulo do frasco – 300 mg comprimidos revestidos por película
CELSENTRI 300 mg film-coated tablets maraviroc
CELSENTRI 300 mg comprimidos revestidos por película maraviroc
41 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
45 INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
Carton for blister pack containing 150 mg maraviroc film-coated tablets
Cartonagem para embalagem blister contendo comprimidos revestidos por película de 150 mg de maraviroc
30 film-coated tablets 60 film-coated tablets 90 film-coated tablets Multipack containing 180 (2 packs of 90) film-coated tablets
30 comprimidos revestidos por película 60 comprimidos revestidos por película 90 comprimidos revestidos por película Embalagens múltiplas contendo 180 (2 embalagens de 90) comprimidos revestidos por película
Sealed pack Do not use if box has been opened
Embalagem selada Não utilizar se a embalagem estiver aberta
43 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
47 INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
Carton for blister pack containing 300 mg maraviroc film-coated tablets
Cartonagem para embalagem blister contendo comprimidos revestidos por película de 300 mg de maraviroc
45 PARTICULARS TO APPEAR ON THE INTERMEDIATE CARTON Multipacks of 180 (2 packs of 90 film-coated tablets) - without blue box - 150 mg film-coated tablets
Embalagems múltiplas de 180 (2 embalagens de 90 comprimidos revestidos por película) sem blue box - 150 mg de maraviroc comprimidos revestidos por película
Celsentri 150 mg film-coated tablets maraviroc
CELSENTRI 150 mg comprimidos revestidos por película maraviroc
Component of a multipack comprising 2 packs, each containing 90 film-coated tablets
Componente de uma embalagem múltipla contendo 2 embalagens de 90 comprimidos revestidos por película cada
47 PARTICULARS TO APPEAR ON THE INTERMEDIATE CARTON Multipacks of 180 (2 packs of 90 film-coated tablets) - without blue box - 300 mg film-coated tablets
Embalagems múltiplas de 180 (2 embalagens de 90 comprimidos revestidos por película) sem blue box - 300 mg de maraviroc comprimidos revestidos por película
Celsentri 300 mg film-coated tablets maraviroc
CELSENTRI 300 mg comprimidos revestidos por película maraviroc
49 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING Outer wrapper label on multi packs of 180 (2 packs of 90 film-coated tablets) wrapped in transparent foil - including the blue box - 150 mg film-coated tablets
Rótulo da cinta externa da embalagem múltipla de 180 (2 embalagens de 90 comprimidos revestidos por película) embaladas em folha transparente – incluindo a blue box - 150 mg de maraviroc comprimidos revestidos por película
Multipack comprising 2 packs, each containing 90 film-coated tablets
Embalagem múltipla contendo 2 embalagens de 90 comprimidos revestidos por película cada
51 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING Outer wrapper label on multi packs of 180 (2 packs of 90 film-coated tablets) wrapped in transparent foil - including the blue box - 300 mg film-coated tablets
Rótulo da cinta externa da embalagem múltipla de 180 (2 embalagens de 90 comprimidos revestidos por película) embaladas em folha transparente – incluindo a blue box - 300 mg de maraviroc comprimidos revestidos por película
53 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
57 INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS BLISTER OU FITAS CONTENTORAS
Blister Pack of 10 x 150 mg maraviroc film-coated tablets
Embalagem de 10 blisters contendo comprimidos revestidos por película de 150 mg de maraviroc
54 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
58 INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS BLISTER OU FITAS CONTENTORAS
Blister Pack of 10 x 300 mg maraviroc film-coated tablets
Embalagem de 10 blisters contendo comprimidos revestidos por película de 300 mg de maraviroc
56 PACKAGE LEAFLET:
60 FOLHETO INFORMATIVO:
CELSENTRI 150 mg film-coated tablets CELSENTRI 300 mg film-coated tablets maraviroc
CELSENTRI 150 mg comprimidos revestidos por película CELSENTRI 300 mg comprimidos revestidos por película maraviroc
please tell your doctor or your pharmacist.
mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.
What CELSENTRI is and what it is used for 2.
O que é CELSENTRI e para que é utilizado 2.
How to take CELSENTRI 4.
Como tomar CELSENTRI 4.
How to store CELSENTRI 6.
Como conservar CELSENTRI 6.
WHAT CELSENTRI IS AND WHAT IT IS USED FOR
O QUE É CELSENTRI E PARA QUE É UTILIZADO
CELSENTRI is an antiretroviral medicine used in the treatment of Human Immunodeficiency Virus type-1 (HIV-1) infection.
CELSENTRI é um medicamento anti- retroviral utilizado para o tratamento da infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana do tipo 1 (VIH- 1).
Its active ingredient, maraviroc, belongs to a group of medicines called CCR5 antagonists.
A sua substância activa, maraviroc, pertence a um grupo de medicamentos denominados antagonistas dos receptores CCR5.
CELSENTRI prevents the entry of HIV-1 into the cells in your blood that are attacked by HIV (called CD4 or T-cells).
CELSENTRI previne a entrada do VIH- 1 nas células sanguíneas que são atacadas pelo VIH (denominadas células CD4 ou células T).
CELSENTRI works by blocking a receptor called CCR5 that HIV use to gain entry into these cells.
CELSENTRI actua por bloqueio de um receptor designado por CCR5, que o VIH utiliza para ter acesso à entrada nessas células.
CELSENTRI reduces the amount of HIV in your body and enhances your immune system.
CELSENTRI reduz a quantidade de VIH no seu organismo e melhora o seu sistema imunitário.
CELSENTRI must be taken in combination with other medicines used to treat HIV.
CELSENTRI tem de ser tomado em associação com outros medicamentos utilizados no tratamento do VIH.
Do not take CELSENTRI if you are allergic (hypersensitive) to maraviroc or to peanut or soya or to any of the other ingredients of CELSENTRI (see section 2, Important information about some of the ingredients of CELSENTRI).
- se tem alergia (hipersensibilidade) a maraviroc ou ao amendoim ou a soja ou a qualquer outro
Take special care with CELSENTRI:
componente de CELSENTRI (ver secção 2, Informações importantes sobre alguns componentes de CELSENTRI).
Your doctor must take blood samples to test whether CELSENTRI is an appropriate treatment for you.
Tome especial cuidado com CELSENTRI O seu médico terá de lhe recolher amostras de sangue para testar se CELSENTRI é um tratamento adequado para si.
Before taking this medicine, make sure that your doctor knows if you:
Antes de tomar este medicamento, assegure- se de que o seu médico sabe se:
• have problems with your liver including chronic hepatitis B or C as there is only limited experience in patients with liver problems.
• tem problemas com o seu fígado, incluindo hepatites crónicas de tipo B ou C, uma vez que apenas existe experiência limitada em doentes com problemas hepáticos.
Your liver function may need to be closely monitored.
Poderá ser necessário monitorizar cuidadosamente a sua função hepática.
If you notice symptoms of hepatitis (loss of appetite, fever, feeling sick/ being sick and/ or yellowing of skin or eyes), rash and/ or itching, you should stop taking CELSENTRI and inform your doctor immediately.
Se detectar sintomas de hepatite (perda de apetite, febre, indisposição/ mal estar e/ ou amarelecimento da pele ou olhos), erupção e/ ou comichão, deve parar de tomar CELSENTRI e informar o seu médico imediatamente.
57 • have or previously had low blood pressure and/ or if you are taking any medicines to lower blood pressure
61 • tem ou já teve pressão arterial baixa e/ ou se está a tomar medicamentos para baixar a pressão arterial.
• have tuberculosis or serious fungal infections as due to the way CELSENTRI works on certain immune cells, CELSENTRI could potentially increase the risk of developing infections.
• tem tuberculose ou infecções fúngicas graves, uma vez que, devido ao modo de actuação de CELSENTRI em algumas células imunitárias, CELSENTRI pode, potencialmente, aumentar o risco de desenvolvimento de infecções.
However, there has been no evidence of an increase in the occurrence of AIDS-related infections associated with the use of CELSENTRI in clinical studies
No entanto, nos ensaios clínicos não houve evidência de um aumento da ocorrência de infecções relacionadas com a SIDA, associadas à utilização de CELSENTRI.
• have or previously had any kidney problems particularly if you are taking certain antibiotics (clarithromycin, telithromycin, antifungal medicines (ketoconazole, itraconazole) and/ or protease inhibitors (except for tipranavir/ ritonavir)
• tem ou já teve problemas renais, especialmente se estiver a tomar determinados antibióticos (claritromicina, telitromicina), medicamentos antifúngicos (cetoconazol, itraconazol) e/ ou inibidores da protease (excepto no caso de tipranavir/ ritonavir).
• have problems with your heart or circulatory system as there is only limited experience in patients with serious problems of this type.
• tem problemas com o seu coração ou sistema circulatório, uma vez que apenas existe experiência limitada em doentes com problemas graves deste tipo.
It is not known if CELSENTRI works in children.
Desconhece- se se CELSENTRI actua em crianças.
Therefore CELSENTRI is not recommended for use in children.
Deste modo, não se recomenda a utilização de CELSENTRI em crianças.
CELSENTRI has only been used in limited numbers of patients 65 years or older.
CELSENTRI foi apenas utilizado num número limitado de doentes com 65 ou mais anos de idade.
If you belong to this age group please discuss with your doctor if you can use CELSENTRI.
Se pertence a este grupo etário, por favor discuta com o seu médico se pode utilizar CELSENTRI.
CELSENTRI is not a cure for HIV infection or AIDS (advanced HIV infection).
CELSENTRI não é uma cura para a infecção por VIH ou SIDA (infecção avançada pelo VIH).
CELSENTRI does not reduce the risk of passing HIV to others through sexual contact, sharing needles or exposure to your blood.
CELSENTRI não reduz o risco de transmissão do VIH a outros, por contacto sexual, partilha de agulhas ou exposição ao seu sangue.
It is important to continue to take appropriate precautions to prevent passing HIV to others.
É importante que continue a tomar as precauções adequadas para prevenir a transmissão do VIH a outros.
In some patients with AIDS and a history of opportunistic infection (an infection that can occur when your immune system is impaired), signs and symptoms of inflammation from previous infections may occur soon after anti-HIV treatment is started.
Em alguns doentes com SIDA e história de infecção oportunista (uma infecção que pode ocorrer quando o seu sistema imunitário está debilitado), podem ocorrer sinais e sintomas de inflamação resultantes de infecções anteriores, pouco tempo após o início do tratamento anti- VIH.
It is believed that these symptoms are due to an improvement in the body’ s immune response, enabling the body to fight infections that may have been present with no obvious symptoms.
Pensa- se que estes sintomas se devem a um aumento da resposta imunitária do organismo, habilitando- o a combater infecções que possam ter existido sem sintomas evidentes.
If you notice any symptoms of infection, please inform your doctor immediately.
Se notar quaisquer sintomas de infecção, por favor informe imediatamente o seu médico.
Some patients taking combination antiretroviral therapy may develop a bone disease called osteonecrosis (death of bone tissue caused by loss of blood supply to the bone).
Alguns doentes em terapêutica antirretrovírica combinada podem desenvolver uma doença óssea chamada osteonecrose (morte do tecido ósseo provocada por falta de afluxo de sangue ao osso).
The length of combination antiretroviral therapy, corticosteroid use, alcohol consumption, severe immunosuppression, higher body mass index, among others, may be some of the many risk factors for developing this disease.
A duração da terapêutica antirretrovírica combinada, a utilização de corticosteróides, o consumo de álcool, a imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado, entre outros, podem ser alguns dos inúmeros factores de risco para o desenvolvimento desta doença.
Signs of osteonecrosis are joint stiffness, aches and pains (especially of the hip, knee and shoulder) and difficulty in movement.
Os sinais de osteonecrose são rigidez, mal- estar e dores nas articulações (especialmente na anca, joelho e ombro) e dificuldade de movimentos.
If you notice any of these symptoms please inform your doctor.
Por favor informe o seu médico se notar qualquer um destes sintomas
Taking other medicines
Ao tomar CELSENTRI com outros medicamentos