qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
During the controlled portions of pivotal Humira trials at least 12 weeks in duration in patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, Crohn’ s disease and psoriasis, malignancies, other than lymphoma and non-melanoma skin cancer, were observed at a rate (95% confidence interval) of 5.9 (3.5, 9.9) per 1,000 patient-years among 3,853 Humira treated patients versus a rate of 4.3 (1.8, 10.4) per 1,000 patient-years among 2183 control patients (median duration of treatment was 5.5 months for Humira and 3.9 months for control-treated patients).
Durante a parte controlada dos principais ensaios clínicos com Humira com pelo menos 12 semanas de tratamento, em doentes com artrite reumatóide activa moderada a grave, artrite psoriática, espondilite anquilosante, doença de Crohn e psoríase, foram observadas neoplasias, para além de linfomas e neoplasias cutâneas não melanomas numa taxa (intervalo de confiança 95%) de 5, 9 (3, 5; 9, 9) por 1. 000 doentes/ ano entre os 3. 853 doentes tratados com Humira contra uma taxa de 4, 3 (1, 8; 10, 4) por 1. 000 doentes/ ano entre os 2. 183 doentes tratados com controlo (a duração média de tratamento foi 5, 5 meses para Humira e 3, 9 meses para os doentes do grupo controlo).
The rate (95% confidence interval) of non-melanoma skin cancers was 8.8 (5.7, 13.5) per 1000 patient-years among Humira-treated patients and 2.6 (0.8, 8.0) per 1,000 patient-years among control patients.
A taxa (intervalo de confiança 95%) observada de neoplasias cutâneas não melanomas foi de 8, 8 (5, 7, 13, 5) por 1. 000 doentes/ ano em doentes tratados com Humira e 2, 6 (0, 8, 8, 0) por 1. 000 doentes/ ano em doentes controlo.
Of these skin cancers, squamous cell carcinomas occurred at rates (95% confidence interval) of 2.5 (1.1, 5.6) per 1,000 patient-years among Humira-treated patients and 0 per 1,000 patient-years among control patients.
Destas neoplasias cutâneas, ocorreram carcinomas celulures escamosos numa taxa (intervalo de confiança 95%) de 2, 5 (1, 1, 5, 6) por 1. 000 doentes/ ano em doentes tratados com Humira e 0 por 1. 000 doentes/ ano em doentes controlo.
67 Autoantibodies
Auto- anticorpos
Two patients out of 3,441 treated with Humira in all rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis studies developed clinical signs suggestive of new-onset lupus-like syndrome.
O estado dos
The patients improved following discontinuation of therapy.
73 doentes melhorou após a suspensão da terapêutica.
Rheumatoid arthritis clinical trials: in controlled rheumatoid arthritis clinical trials (RA studies I − IV), elevations of ALT were similar in patients receiving adalimumab or placebo.
Ensaios clínicos na artrite reumatóide: nos ensaios clínicos controlados na artrite reumatóide (AR) (estudos AR I- IV), os aumentos de ALT foram similares nos doentes que receberam adalimumab ou placebo.
In patients with early rheumatoid arthritis (disease duration of less than 3 years) (RA study V), elevations of ALT were more common in the combination arm (Humira / methotrexate) compared to the methotrexate monotherapy arm or the Humira monotherapy arm.
Nos doentes com artrite reumatóide precoce (doença com uma duração inferior a 3 anos) (estudo AR V), os aumentos de ALT foram mais frequentes no braço da associação (Humira/ metotrexato) quando comparados com o braço do metotrexato em monoterapia ou com o braço de Humira em monoterapia.
Psoriatic arthritis clinical trials: elevations in ALT were more common in psoriatic arthritis patients (PsA studies I - II) compared with patients in rheumatoid arthritis clinical studies.
Ensaios clínicos na artrite psoriática: aumentos de ALT foram mais frequentes em doentes com artrite psoriática (APs) (estudos APs I- II) quando comparados com doentes com artrite reumatóide em ensaios clínicos.
In all rheumatoid arthritis, polyarticular juvenile idiopathic arthritis, and psoriatic arthritis studies, patients with raised ALT were asymptomatic and in most cases elevations were transient and resolved on continued treatment.
Em todos os estudos na artrite reumatóide, atrite idiopática juvenil poliarticular e artrite psoriática, os doentes com ALT aumentada, estavam assintomáticos e na maioria dos casos os aumentos foram transitórios e resolvidos com a continuação do tratamento.
The additional adverse reactions in Table 2 have been reported from postmarketing surveillance or Phase IV clinical trials:
As reacções adversas adicionais descritas na tabela 2 são notificações em ensaios clínicos de Fase IV ou pós comercialização:
Skin and subcutaneous tissue disorders Immune system disorders Neoplasmsbenign, malignant and unspecified (including cysts and polyps)
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo quistos e polipos)
No dose-limiting toxicity was observed during clinical trials.
No decurso dos ensaios clínicos não se observou toxicidade limitativa das doses.
Adalimumab also modulates biological responses that are induced or regulated by TNF, including changes in the levels of adhesion molecules responsible for leukocyte migration (ELAM-1, VCAM-1, and ICAM-1 with an IC50 of0.1-0.2 nM).
Adalimumab modula também as respostas biológicas induzidas ou reguladas pelo TNF, incluindo as alterações dos níveis das moléculas de adesão responsáveis pela migração leucocitária (ELAM- 1, VCAM- 1 e ICAM- 1 com uma CI50 de0, 1- 0, 2 nM).
Serum levels of matrix metalloproteinases (MMP-1 and MMP-3) that produce tissue remodelling responsible for cartilage destruction were also decreased after Humira administration.
Na sequência de administração de Humira verificou- se igualmente descida dos níveis séricos das metaloproteinases da matriz (MMP- 1 e MMP- 3) que produzem remodelação tissular responsável pela destruição da cartilagem.
A rapid decrease in CRP levels was also observed in patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis.
Uma diminuição rápida nos níveis de PCR foi também observada em doentes com artrite idiopática juveil poliarticular.
RA study III evaluated 619 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18 years old, and who had an ineffective response to methotrexate at doses of 12.5 to 25 mg or have
O estudo AR III avaliou 619 doentes com artrite reumatóide activa moderada a grave, com idade ≥ 18 anos, e que tiveram uma resposta não eficaz ao metotrexato nas doses de 12, 5 a 25 mg, ou que tinham sido intolerantes a 10 mg de metotrexato administrado semanalmente.
There were three groups in this study.
Participaram neste estudo três 75 grupos.
These therapies include methotrexate, leflunomide, hydroxychloroquine, sulfasalazine and/ or gold salts.
Estes tratamentos incluiram metotrexato, neflunomide, hidroxicloroquina, sulfassalazina e/ ou sais de ouro.
The primary end point in RA studies I, II and III and the secondary endpoint in RA study IV was the percentage of patients who achieved an ACR 20 response at Week 24 or 26.
O parâmetro de avaliação final primário dos estudos AR I, II e III e o parâmetro de avaliação final secundário do Estudo AR IV consistiam na percentagem de doentes que atingia uma resposta ACR 20 na Semana 24 ou 26.
The primary endpoint in RA study V was the percent of patients who achieved an ACR 50 response at Week 52.
O parâmetro de avaliação final primário do estudo AR V consistiu na percentagem de doentes que atingia uma resposta ACR 50 na Semana 52.
RA studies III and V had an additional primary endpoint at 52 weeks of retardation of disease progression (as detected by X-ray results).
Os estudos AR III e V tinham um parâmetro de avaliação final primária adicional na semana 52, nomeadamente atraso na progressão da doença (avaliado por radiografia).
Placebo/ MTXc n=60
Placebo / MTXc n = 60
70 In RA studies I-IV, all individual components of the ACR response criteria (number of tender and swollen joints, physician and patient assessment of disease activity and pain, disability index (HAQ) scores and CRP (mg/ dl) values) improved at 24 or 26 weeks compared to placebo.
76 Nos estudos AR I- IV, todos os componentes individuais dos critérios de resposta ACR (número de articulações com edema e hipersensibilidade, avaliação pelo médico e pelo doente da actividade da doença e da dor, pontuação do índice de incapacidade (HAQ) e valores PCR (mg / dl)) registaram melhoria nas semanas 24 ou 26 relativamente ao placebo.
In RA study III, these improvements were maintained throughout 52 weeks.
No estudo AR III, estas melhorias mantiveram- se durante 52 semanas.
There were 114 out of 207 patients who continued on Humira 40 mg every other week for 60 months.
114 dos 207 doentes, continuaram com Humira 40 mg em semanas alternadas, durante 60 meses.
Response ACR 20
20
n=257
N
n=274
= 257
Week 52 Week 104
Semana 52 Semana 104 50
Week 52 Week 104
Semana 52 Semana 104 70
At Week 52, 42.9% of patients who received Humira/ methotrexate combination therapy achieved clinical remission (DAS28 < 2.6) compared to 20.6% of patients receiving methotrexate monotherapy and 23.4% of patients receiving Humira monotherapy.
Na Semana 52, 42, 9% dos doentes tratados com a associação terapêutica Humira/ metotrexato atingiram remissão clínica (DAS 28 < 2, 6) comparativamente com 20, 6% dos doentes tratados com metotrexato em monoterapia e 23, 4% dos doentes tratados com Humira em monoterapia.
Humira/ methotrexate combination therapy was clinically and statistically superior to methotrexate (p < 0.001) and Humira monotherapy (p < 0.001) in achieving a low disease state in patients with recently diagnosed moderate to severe rheumatoid arthritis.
Em doentes recentemente diagnosticados com artrite reumatóide moderada a grave, a associação terapêutica Humira/ metotrexato foi clinicamente e estatisticamente superior para o metotrexato (p < 0, 001) e Humira em monoterapia (p < 0, 001) originando uma redução da actividade da doença.
In RA study III, where Humira treated patients had a mean duration of rheumatoid arthritis of approximately 11 years, structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change in modified Total Sharp Score (TSS) and its components, the erosion score and joint space narrowing score.
No estudo AR III, em que os doentes tratados com Humira tinham uma duração média de artrite reumatóide de aproximadamente 11 anos, a lesão estrutural articular foi avaliada radiologicamente e
Humira/ methotrexate patients demonstrated significantly less radiographic
77 expressa como alteração na Escala Total de Sharp (TSS) modificada e respectivos componentes, escala de erosão e escala do estreitamento do espaço articular.
71 progression than patients receiving methotrexate alone at 6 and 12 months (see Table 5).
Doentes tratados com Humira/ metotrexato demonstraram uma progressão radiológica significativamente menor do que os doentes tratados apenas com metotrexato aos 6 e 12 meses (ver Tabela 5).
Data from the open-label extension phase indicate that the reduction in rate of progression of structural damage is maintained for 60 months in a subset of patients.
Dados da fase aberta de extensão indicaram que a redução da taxa de progressão da lesão estrutural se manteve por 60 meses num subgrupo de doentes.
Among those, 66 patients showed no progression of structural damage defined by a change in the TSS of zero or less..
Entre estes, 66 doentes não mostraram progressão da lesão estrutural definida por uma alteração de zero ou menos na TSS..
Table 5 Radiographic Mean Changes Over 12 Months in RA Study III
Tabela 5 Alteração Média Radiológica durante 12 meses no Estudo AR III
Total Sharp Score Erosion score d
alternadas < 0, 001c
2.7 1.6
Escala Total de Sharp
0.1 0.0
2, 7
0.001c 0.001
2, 6 (1, 4, 3, 8)
JSN score
Escala de Erosão Escala de JSNd
In RA study V, structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change in modified total Sharp Score (see Table 6).
No Estudo AR V, a lesão estrutural articular foi avaliada radiologicamente e expressa como alteração na Escala Total de Sharp modificada (ver Tabela 6).
p-value is from the pairwise comparison of methotrexate monotherapy and Humira/ methotrexate combination therapy using the Mann-Whitney U test. b p-value is from the pairwise comparison of Humira monotherapy and Humira/ methotrexate combination therapy using the Mann-Whitney U test c p-value is from the pairwise comparison of Humira monotherapy and methotrexate monotherapy using the Mann-Whitney U test
valores- p comparativos emparelhados de metotrexato em monoterapia e da associação terapêutica Humira/ metotrexato usando o teste de Mann- Whitney U. b valores- p comparativos emparelhados de Humira em monoterapia e da associação terapêutica Humira/ metotrexato usando o teste de Mann- Whitney U. c valores- p comparativos emparelhados de Humira e metotrexato em monoterapias usando o teste de Mann- Whitney U.
Following 52 weeks and 104 weeks of treatment, the percentage of patients without progression (change from baseline in modified Total Sharp Score ≤ 0.5) was significantly higher with Humira/ methotrexate combination therapy (63.8% and 61.2% respectively) compared to methotrexate monotherapy (37.4% and 33.5% respectively, p < 0.001) and Humira monotherapy (50.7%, p < 0.002 and 44.5%, p < 0.001 respectively).
78 metotrexato em monoterapia (37. 4% e 33. 5% respectivamente, p < 0, 001) e com Humira em monoterapia (50, 7%, p < 0, 002 e 44, 5%, p < 0, 001 respectivamente).
72 Health-related quality of life and physical function was assessed using the disability index of the Health Assessment Questionnaire (HAQ) in the four original adequate and well-controlled trials, which was a pre-specified primary endpoint at Week 52 in RA study III.
A qualidade de vida e capacidade física relacionadas com a saúde foram avaliadas utilizando o índice de incapacidade do Questionário de Avaliação da Saúde (HAQ - Health Assessment Questionnaire) nos quatro ensaios originais bem controlados e adequados; no Estudo AR III, este índice correspondeu a um parâmetro de avaliação final primário pré- especificado na Semana 52.
All doses/ schedules of Humira in all four studies showed statistically significantly greater improvement in the disability index of the HAQ from baseline to Month 6 compared to placebo and in RA study III the same was seen at Week 52.
Todas as doses/ regimes posológicos de Humira utilizados nos quatro estudos associaram- se a melhorias do índice de incapacidade do HAQ desde o início do estudo até ao Mês 6, superiores às registadas com placebo, sendo a diferença estatisticamente significativa; no Estudo AR III, foram comprovadas as mesmas melhorias na Semana 52.
In RA study III, improvement in physical function was maintained through Week 260 (60 months) of open-label treatment.
No estudo AR III, a melhoria na capacidade física foi mantida durante a Semana 260 (60 meses) do tratamento de fase aberta.
73 Table 8 Ped ACR Responses in the JIA study
79 Tabela 8 Respostas Pediátricas ACR no estudo AIJ
Double Blind
Duplamente cego
Median time to disease flare a
Tempo médio
Psoriatic arthritis Humira, 40 mg every other week, was studied in patients with moderately to severely active psoriatic arthritis in two placebo-controlled studies, PsA studies I and II.
Humira, 40 mg em semanas alternadas, foi estudado em doentes com artrite psoriática activa moderada a grave em dois estudos controlados com placebo, estudos APs I e II.
PsA study II with 12 -week duration, treated 100 patients who had an inadequate response to DMARD therapy.
No estudo APs II com 12 semanas de duração, foram tratados 100 doentes que apresentaram uma resposta inadequada a uma terapêutica com DMARD.
74 Table 9 ACR Response in Placebo-Controlled Psoriatic Arthritis Studies (Percent of Patients)
80 Tabela 9 Respostas ACR nos Ensaios controlados com Placebo em doentes com Artrite Psoriática (Percentagem de doentes)
N=51
39% b
ACR responses in PsA study I were similar with and without concomitant methotrexate therapy.
A resposta ACR no estudo APs I foi similar com e sem terapêutica concomitante de metotrexato.
A modified Total Sharp Score (mTSS), which included distal interphalangeal joints (i. e., not identical to the TSS used for rheumatoid arthritis), was used.
Foi utilizada a Escala Total de Sharp modificada (mTSS), que incluiu articulações interfalângicas distais (não idêntica à TSS utilizada na artrite reumatóide).
Humira treatment reduced the rate of progression of peripheral joint damage compared with placebo treatment as measured by change from baseline in mTSS (mean ± SD) 0.8 ± 2.5 in the placebo group (at Week 24) compared with 0.0 ± 1.9 (p < 0.001) in the Humira group (at Week 48)).
O tratamento com Humira reduziu a taxa de progressão das lesões articulares periféricas, quando comparado com o tratamento com placebo, medido pela alteração da avaliação basal no mTSS (média ± DP) de 0, 8 ± 2, 5 no grupo placebo (à Semana 24) comparativamente a 0, 0 ± 1, 9 (p < 0, 001) no grupo Humira (à Semana 48).
Improved physical function continued during the open label extension up to Week 136. Ankylosing spondylitis Humira 40 mg every other week was assessed in 393 patients in two randomised, 24 week double − blind, placebo − controlled studies in patients with active ankylosing spondylitis (mean baseline score of disease activity [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] was 6.3 in all groups) who have had an inadequate response to conventional therapy.
Humira 40 mg em semanas alternadas foi avaliado em dois estudos aleatórios, em dupla ocultação, controlados com placebo durante 24 semanas em 393 doentes com espondilite anquilosante (EA) activa (valores médios basais da actividade da doença [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] foi 6. 3 em todos os grupos) que apresentaram uma resposta inadequada à terapêutica convencional.
In the larger AS study I with 315 patients, results showed statistically significant improvement of the signs and symptoms of ankylosing spondylitis in patients treated with Humira compared to placebo.
81 No estudo mais amplo EA I, envolvendo 315 doentes, os resultados mostraram uma melhoria estatisticamente significativa dos sinais e sintomas da espondilite anquilosante em doentes tratados com Humira comparativamente com os doentes tratados com placebo.
75 Table 10– Efficacy Responses in Placebo-Controlled AS Study – Study I Reduction of Signs and Symptoms
Tabela 10 Resultados de Eficácia num Estudo Controlado com Placebo na Espondilite Anquilosante - – Estudo I Redução de Sinais e Sintomas
***, ** Statistically significant at p < 0.001, < 0.01 for all comparisons between Humira and placebo at Weeks 2, 12 and 24 a ASsessments in Ankylosing Spondylitis b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
***, ** Estatisticamente significativa p < 0. 001, < 0. 01 para todas as comparações entre Humira e placebo nas Semanas 2, 12 e 24 a Avaliação da Espondilite Anquilosante b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
Induction of clinical remission (defined as CDAI < 150) was evaluated in two studies, CD study I (CLASSIC I) and CD Study II (GAIN).
A indução da remissão clínica (definida como CDAI < 150) foi avaliada em dois estudos, Estudo DC I (CLASSIC I) e Estudo DC II (GAIN).
In CD Study I, 299 TNF-antagonist naive patients were randomised to one of four treatment groups; placebo at Weeks 0 and 2, 160 mg Humira at Week 0 and 80 mg at Week 2, 80 mg at Week 0 and 40 mg at Week 2, and 40 mg at Week 0 and 20 mg at Week 2.
82 antagonistas- TNF foram randomizados para um dos quatro grupos de tratamento; placebo nas Semanas 0 e 2, 160 mg de Humira na Semana 0 e 80 mg na Semana 2, 80 mg na Semana 0 e 40 mg na Semana 2, e 40 mg na Semana 0 e 20 mg na Semana 2.
In CD Study II, 325 patients who had lost response or were intolerant to infliximab were randomised to receive either 160 mg Humira at week 0 and 80 mg at week 2 or placebo at weeks 0 and 2.
No Estudo DC II, 325 doentes que não responderam ou foram intolerantes ao infliximab foram randomizados para receber ou 160 mg de Humira na semana 0 e 80 mg na Semana 2 ou placebo nas Semanas 0 e 2.
Maintenance of clinical remission was evaluated in CD Study I(CHARM).
A manutenção da remissão clínica foi avaliada no Estudo DC III (CHARM).
At week 4 patients were
No Estudo DC III, 854 doentes receberam 80 mg em fase aberta na Semana 0 e 40 mg na Semana 2.
76 randomised to 40 mg every other week, 40 mg every week, or placebo with a total study duration of 56 weeks.
Na semana 4, os doentes foram randomizados para 40 mg em semanas alternadas, 40 mg todas as semanas, ou placebo com uma duração total de 56 semanas.
Patients in clinical response (decrease in CDAI ≥ 70) at Week 4 were stratified and analysed separately from those not in clinical response at Week 4.
Doentes em resposta clínica (diminuição de CDAI ≥ 70) na Semana 4 foram estratificados e analisados separadamente dos que não responderam clinicamente na Semana 4.
comparisons of proportions for Humira
Todos os valores- p são comparativos emparelhados entre Humira versus placebo * p < 0; 001 ** p < 0, 01
Similar remission rates were observed for the 160/ 80 mg and 80/ 40 mg induction regimens by Week 8 and adverse events were more frequently noted in the 160/ 80 mg group.
Foram observadas taxas de remissão similares para 160/ 80 mg e 80/ 40 mg em dose de indução na Semana 8 e os acontecimentosadversos foram mais frequentemente observados no grupo 160/ 80 mg.
In CD Study II, at Week 4, 58% (499/ 854) of patients were in clinical response and were assessed in the primary analysis.
No Estudo DC III, na Semana 4, 58% (499/ 854) dos doentes apresentaram resposta clínica e foram avaliados n análise primária.
Of those in clinical response at week 4, 48% had been previously exposed to other anti-TNF therapy.
Dos doentes com resposta clínica na semana 4, 48% foram previamente expostos a outros anti- TNF.
77 Table 12 Maintenance of Clinical Remission and Response (Percent of Patients)
83 Tabela 12 Manutenção da Remissão e Resposta Clínica (Percentagem de Doentes)
Among patients who were not in response at Week 4, 43% of Humira maintenance patients responded by week 12 compared to 30% of placebo maintenance patients.
Entre os doentes que não responderam na Semana 4, 43% dos doentes em manutenção com Humira responderam na semana 12 comparativamente com 30% dos doentes em manutenção com placebo.
These results suggest that some patients who have not responded by week 4 benefit from continued maintenance therapy through week 12.
Estes resultados sugerem que alguns doentes que não responderam na semana 4 beneficiam de uma terapêutica de manutenção continuada durante a semana 12.
Psoriasis Study I (REVEAL) evaluated 1212 patients within three treatment periods.
O estudo I na Psoríase (REVEAL) avaliou 1. 212 doentes em três períodos de tratamento.
Patients who maintained ≥ PASI 75 response at Week 33 and were originally randomised to active therapy in Period A, were re-randomised in period C to receive 40 mg Humira every other week or placebo for an additional 19 weeks.
Os doentes que mantiveram uma resposta ≥ PASI 75 à Semana 33 e foram originalmente randomizados para uma terapêutica activa no Período A, foram de novo randomizados no período C para receberem 40 mg de Humira em semanas alternadas ou placebo, por um período
Patients receiving MTX who achieved a ≥ PASI 50 response at Week 8 and/ or 12 did not receive further dose increases.
Os doentes tratados com MTX que atingiram uma resposta ≥ PASI 50 na Ssemana 8 e/ ou 12, não receberam mais aumentos de dose.
Table 13 Ps Study I (REVEAL) Efficacy Results at 16 Weeks
Tabela 13 Estudo I na Psoríase (REVEAL) Resultados de Eficácia às 16 Semanas Humira 40 mg em Placebo semanas alternadas N=398 N=814 n (%) n (%)
≥ PASI 75
≥PASI 75 PASI 100
Placebo N=398 n (%)
26 (6, 5) 3 (0, 8) 17 (4, 3)
40 mg eow N=814 n (%)
Humira 40 mg em
26 (6.5)
Placebo
578 (70.9)b
≥PASI 75
a
86 (79, 6) a, b
PASI 100 PGA:
10 (18, 9)
Clear/ minimal
39 (35, 5)
3 (0.8) 17 (4.3)
18 (16, 7) c, d
163 (20.0)b 506 (62.2)b
PASI 100
Percent of patients achieving PASI75 response was calculated as center- adjusted rate b p < 0.001, Humira vs. placebo
79 (73, 1) a, b
Table 14 Ps Study II (CHAMPION) Efficacy Results at 16 Weeks
Limpo/ mínimo a
Placebo N=53 n (%)
6 (11, 3)
MTX N=110 n (%)
33 (30, 0)
Humira 40 mg eow N=108 n (%)
p < 0, 001 Humira vs. b
≥ PASI 75 PASI 100 PGA:
placebo
10 (18.9) 1 (1.9) 6 (11.3)
p < 0, 001 Humira vs. c
39 (35.5) 8 (7.3) 33 (30.0)
metotrexato
Clear/ minimal a p < 0.001 Humira vs. placebo b p < 0.001 Humira vs. methotrexate c p < 0.01 Humira vs. placebo d p < 0.05 Humira vs. methotrexate
p < 0, 01 Humira vs. placebo d p < 0, 05 Humira vs. metotrexato
In Psoriasis Study I, 28% of patients who were PASI 75 responders and were re-randomised to placebo at Week 33 compared to 5% continuing on Humira, p < 0.001, experienced “ loss of adequate response” (PASI score after Week 33 and on or before Week 52 that resulted in a < PASI 50 response relative to baseline with a minimum of a 6-point increase in PASI score relative to Week 33).
No Estudo I na Psoríase, 28% dos doentes que tiveram resposta PASI 75 e que foram de novo randomizados com placebo à Semana 33, comparativamente a 5% dos que continuaram Humira, p < 0, 001, atingiram “ perda de resposta adequada ” (pontuação PASI após a Semana 33 e ou antes da Semana 52 que resultou numa resposta < PASI 50 em relação à avaliação basal, com um mínimo de 6 - pontos de aumento na pontuação PASI em relação à Semana 33).
Of the patients who lost adequate response after re-randomization to placebo who then enrolled into the open- label extension trial, 38% (25/ 66) and 55% (36/ 66) regained PASI 75 response after 12 and 24 weeks of re-treatment, respectively.
Dos doentes que não tiveram uma resposta adequada após uma nova randomização com placebo e que depois foram envolvidos em ensaios de extensão de fase aberta, 38% (25/ 66) e 55% (36/ 66) recuperaram resposta PASI 75 após 12 e 24 semanas do novo tratamento, respectivamente.
Significant improvements at Week 16 from baseline compared to placebo (Studies I and II) and MTX (Study II) were demonstrated in the DLQI (Dermatology Life Quality Index).
85 Foram demonstradas melhorias significativas na semana 16 em relação à avaliação basal comparativamente com placebo (Estudos I e II) e MTX (Estudo II), no DLQI (Dermatology Life Quality Index).
79 Immunogenicity
Imunogenicidade
There is no apparent correlation between the presence of anti-adalimumab antibodies and the occurrence of adverse events.
Não há aparente correlação entre a presença de anticorpos anti- adalimumab e a ocorrência de acontecimentosadversos.
After single intravenous doses ranging from 0.25 to 10 mg/ kg, concentrations were dose proportional.
Após a administração de doses intravenosas únicas compreendidas entre 0, 25 e 10 mg / kg, as concentrações foram proporcionais à dose.
After doses of 0.5 mg/ kg (~40 mg), clearances ranged from 11 to 15 ml/ hour, the distribution volume (Vss) ranged from 5 to 6 litres and the mean terminal phase half- life was approximately two weeks.
Após doses de 0, 5 mg / Kg (~40 mg) as depurações variaram entre 11 e 15 ml / hora, o volume de distribuição (Vss) variou entre 5 e 6 litros e a semi- vida média da fase terminal foi de
Following subcutaneous administration of 40 mg of Humira every other week in adult rheumatoid arthritis (RA) patients the mean steady-state trough concentrations were approximately 5 µg/ ml (without concomitant methotrexate) and 8 to 9 µg/ ml (with concomitant methotrexate), respectively.
Após a administração subcutânea de 40 mg de Humira em semanas alternadas em doentes adultos com artrite reumatóide (AR) as concentrações médias de vale em estado de equilíbrio foram de aproximadamente 5 µg / ml (sem administração concomitante de metotrexato) e 8 a 9 µg / ml (com administração concomitante de metotrexato), respectivamente.
80 In patients with Crohn’ s disease, the loading dose of 80 mg Humira on Week 0 followed by 40 mg Humira on Week 2 achieves serum adalimumab trough concentrations of approximately 5.5 µg/ ml during the induction period.
Em doentes com doença de Crohn, a dose de carga de 80 mg de Humira na Semana 0 seguida de 40 mg de Humira na Semana 2 atinge uma concentração sérica de adalimumab de aproximadamente 5, 5 µg / ml durante o período de indução.
Population pharmacokinetic analyses with data from over 1300 RA patients revealed a trend toward higher apparent clearance of adalimumab with increasing body weight.
As análises de farmacocinética da população que incluíram dados relativos a mais de 1300 doentes com AR, revelaram uma tendência para uma maior depuração aparente de adalimumab em função do aumento do peso corporal.
The serum levels of free adalimumab (not bound to anti-adalimumab antibodies, AAA) were observed to be lower in patients with measurable AAA.
Verificou- se que os níveis séricos de adalimumab (não ligado aos anticorpos anti- adalimumab, AAA) eram mais baixos nos doentes com AAA mensurável.
24 months
2 anos
81 6.5 Nature and contents of container
6. 5 Natureza e conteúdo do recipiente
Humira 40 mg solution for injection in single-use pre-filled syringe (type I glass) with needleguard for hospital and caregiver use.
Humira 40 mg solução injectável numa seringa pré- cheia (de vidro tipo I) com sistema de protecção para dose única, para uso hospitalar e ambulatório.
1 pre-filled syringe with needleguard (0.8 ml sterile solution) in a blister, and 1 alcohol pad.
1 seringa pré- cheia (0, 8 ml de solução estéril) com sistema de protecção e 1 compressa embebida em álcool, em blister.
Humira 40 mg solution for injection in pre-filled pen
Humira 40 mg solução injectável em caneta pré- cheia.
Each 0.8 ml single dose pre-filled pen contains 40 mg of adalimumab.
Cada caneta pré- cheia de 0, 8 ml para dose única contém 40 mg de adalimumab.
Clear solution for injection in pre-filled pen.
Solução injectável límpida em caneta pré- cheia.
 the treatment of moderate to severe, active rheumatoid arthritis in adult patients when the response to disease-modifying anti-rheumatic drugs including methotrexate has been inadequate.
que foi demonstrada uma resposta inadequada a medicamentos anti- reumatismais modificadores da doença, incluindo o metotrexato.
 the treatment of severe, active and progressive rheumatoid arthritis in adults not previously treated with methotrexate.
- no tratamento da artrite reumatóide grave, activa e progressiva em doentes adultos não
Ankylosing spondylitis
90 Espondilite anquilosante
83 Humira is indicated for the treatment of adults with severe active ankylosing spondylitis who have had an inadequate response to conventional therapy.
Humira está indicado no tratamento da espondilite anquilosante activa grave em doentes adultos que tiveram uma resposta inadequada à terapêutica convencional.
Psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis
91 Artrite psoriática e espondilite anquilosante
84 For all of the above indications, available data suggest that the clinical response is usually achieved within 12 weeks of treatment.
Para todas as indicações mencionadas, os dados disponíveis sugerem que a resposta clínica é geralmente obtida após 12 semanas de tratamento.
The recommended Humira induction dose regimen for adult patients with severe Crohn’ s disease is 80 mg at Week 0 followed by 40 mg at Week 2.
A dose de indução recomendada de Humira em doentes adultos com doença de Crohn grave é de 80 mg na Ssemana 0, seguida de 40 mg na Semana 2.
Impaired renal and/ or hepatic function
92 Compromisso da função renal e/ ou hepática
85 4.3 Contraindications
4. 3 Contra- indicações
In patients who have been exposed to tuberculosis and patients who have travelled in areas of high risk of tuberculosis or endemic mycoses, such as histoplasmosis, coccidiodomycosis, or blastomycosis, the risk and benefits of treatment with Humira should be considered prior to initiating therapy (see Opportunistic infections).
Nos doentes que foram expostos à tuberculose e doentes que viajaram para zonas de alto risco de tuberculose ou micoses endémicas, tais como histoplasmose, coccidioidomicose, ou blastomicose, deverá ser considerado o risco e o beneficio do tratamento com Humira antes de iniciar a terapêutica (ver Infecções oportunistas).
Serious Infections:
Infecções graves:
Serious infections, including sepsis, due to bacterial, mycobacterial, invasive fungal viral, or other opportunistic infections such as listeriosis, and pneumocystis have been reported in patients receiving Humira.
Foram notificadas infecções graves, incluindo sepsia, devido a infecções bacterianas, micobacterianas, fúngicas e virais invasivas, ou outras infecções oportunistas tais como listeriose e pneumocystis, em doentes tratados com Humira.
86 If latent tuberculosis is suspected, a physician with expertise in the treatment of tuberculosis should be consulted.
Em caso de suspeita de tuberculose latente, deve ser consultado um médico com experiência no tratamento da tuberculose.
These infections have not consistently been recognised in patient taking TNF-blockers and this has resulted in delays in appropriate treatment, sometimes resulting in fatal outcomes.
Estas infecções, não foram consistentemente reconhecidas em doentes tratados com bloqueadores- TNF, resultando em atrasos no tratamento apropriado, por vezes com consequências fatais.
For patients who develop the signs and symptoms such as fever, malaise, weight loss, sweats, cough, dyspnea, and/ or pulmonary infiltrates or other serious systemic illness with or without concomitant shock an invasivie fungal infection should be suspected and administration of Humira should be promptly discontinued and appropriate antifungal therapy should be initiated.
Doentes que desenvolvam sinais e sintomas tais como febre, mal estar geral, perda de peso, suoresão, tosse, dispneia, e/ ou infiltração pulmonar ou outras doenças sistémicas graves, com ou sem choque concomitante, deve suspeitar- se de uma infecção fúngica invasiva e a administração de Humira deve ser imediatamente suspensa e iniciada terapêutica antifúngica apropriada..
Neurological events
94 Efeitos neurológicos
If an anaphylactic reaction or other serious allergic
Após comercialização foram notificadas muito raramente reacções alérgicas graves, incluindo anafilaxia, associadas à administração de Humira.
87 reaction occurs, administration of Humira should be discontinued immediately and appropriate therapy initiated.
Caso se verifique uma reacção anafiláctica ou outra reacção alérgica grave, deve suspender- se imediatamente a administração de Humira e instituir uma terapêutica apropriada.
In a study of 64 patients with rheumatoid arthritis that were treated with Humira, there was no evidence of depression of delayed-type hypersensitivity, depression of immunoglobulin levels, or change in enumeration of effector T-, B, -NK-cells, monocyte/ macrophages, and neutrophils.
Num estudo realizado em 64 doentes com artrite reumatóide tratados com Humira, não se observou qualquer evidência de redução da hipersensibilidade de tipo tardio, redução dos níveis de imunoglobulina ou alteração do número de linfócitos efectores T, B, células NK, monócitos/ macrófagos e neutrófilos.
No studies have been conducted that include patients with a history of malignancy or in whom treatment with Humira is continued following development of malignancy.
Não foram efectuados estudos em doentes com história de neoplasias ou em nos quais o tratamento com Humira foi continuado após o desenvolvimento de neoplasias.
All patients had a history of heavy smoking.
95 de tabagismo intenso.
Rare reports of pancytopenia including aplastic anaemia have been reported with TNFantagonists.
Foram notificados casos raros de pancitopenia incluindo anemia aplástica com antagonistas TNF.
It is recommended that polyarticular juvenile idiopathic arthritis patients, if possible, be brought up to date with all immunisations in agreement with current immunisation guidelines prior to initiating Humira therapy.
Vacinação
88 Vaccinations Similar antibody responses to the standard 23-valent pneumococcal vaccine and the influenza trivalent virus vaccination were observed in a study in 226 adult subjects with rheumatoid arthritis who were treated with adalimumab or placebo.
Num estudo clínico realizado em 226 doentes adultos com artrite reumatóide tratados com adalimumab ou placebo, foram observadas respostas imunitárias similares à observada com a vacina pneumocócica polissacarídica polivalente 23 e à vacinação viral influenza trivalente.
See section 4.5).
Por conseguinte, não se recomenda a associação de adalimumab e anakinra (ver secção 4. 5).
Concurrent administration of TNF-antagonists and abatacept
96 Administração concomitante de antagonistas- TNF e abatacept
Antibody formation was lower when Humira was given together with methotrexate in comparison with use as
A formação de anticorpos foi mais baixa quando Humira foi administrado com metotrexato relativamente ao uso em monoterapia.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
97 4. 7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas
Dizziness (including vertigo, vision disorder and fatigue) may occur following administration of Humira see (Section 4.8).
Após a administração de Humira podem ocorrer tonturas (incluindo vertigens, alterações na visão e fadiga) (ver secção 4. 8).
Humira was studied in 6,593patients in controlled and open label trials for up to 60 months.
Humira foi estudado em 6. 593 doentes no âmbito de ensaios controlados e de fase aberta até 60 meses.
The proportion of patients who discontinued treatment due to adverse events during the double-blind, controlled portion of pivotal studies was 4.5% for patients taking Humira and 4.5% for control treated patients.
A percentagem de doentes que suspendeu o tratamento devido a acontecimentos adversos durante a fase controlada de dupla ocultação, nos principais estudos foi de 4, 5% nos doentes tratados com Humira e de 4, 5% nos doentes tratados com controlo.
In general, the adverse events in paediatric patients were similar in frequency and type to those seen in adult patients.
Em geral, os acontecimentos adversos em doentes pediátricos foram semelhantes em frequênca e tipo aos observados em doentes adultos.
Adverse events at least possibly causally-related to adalimumab for pivotal studies, both clinical and laboratory, are displayed by system organ class and frequency (very common ≥ 1/ 10; common
Na Tabela 1 que se segue, indicam- se os acontecimentos adversos em que existe pelo menos uma possível relação causal com adalimumab nos principais estudos, tanto a nível clínico como laboratorial, por classes de sistemas de orgãos e frequência (muito frequentes ≥ 1/ 10; frequentes ≥ 1/ 100 a < 1/ 10; pouco frequentes ≥ 1/ 1000 a ≤ 1/ 100 e raros ≥ 1/ 10. 000 a < 1/ 1. 000).
90 ≥ 1/ 100 to < 1/ 10; uncommon ≥ 1/ 1000 to < 1/ 100and rare ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000) in Table 1 below.
Tabela 1 Efeitos Indesejáveis em Estudos Clínicos
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
98 Classes de sistema de órgãos
Table 1 Undesirable Effects in Clinical Studies
Reacções adversas
System Organ Class Investigations
Exames complementares de diagnóstico
91 System Organ Class Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
92 System Organ Class Infections and infestations
Infecções e infestações
Neoplasms benign, malignant and unspecified
100 Classes de sistema de órgãos
93 Injection site reactions
Reacções no local da injecção
In the pivotal controlled trials, 15% of patients treated with Humira developed injection site reactions (erythema and/ or itching, haemorrhage, pain or swelling), compared to 9% of patients receiving placebo or active control.
Nos principaisensaios controlados, 15% dos doentes tratados com Humira desenvolveram reacções no local da injecção (eritema e/ ou prurido, hemorragia, dor ou edema), em relação a 9% dos doentes que receberam placebo ou controlo activo.
In the pivotal controlled trials, the rate of infection was 1.58per patient year in the Humira treated patients and 1.42 per patient year in the placebo and active control-treated patients.
Nos principais ensaios controlados, a taxa de infecções foi de 1, 58 por doentes/ ano nos doentes tratados com Humira e de 1, 42 por doentes/ ano nos doentes tratados com placebo e controlo activo.
The incidence of serious infections was 0.04 per patient year in Humira treated patients and 0.03 per patient year in placebo and active control − treated patients.
101 A incidência de infecções graves foi de 0, 04 por doentes/ ano nos doentes tratados com Humira e de 0, 03 por doentes/ ano nos doentes tratados com placebo e controlo activo.
In controlled and open label studies with Humira, serious infections (including fatal infections, which occurred rarely) have been reported, which include reports of tuberculosis (including miliary and extra-pulmonary locations) and invasive opportunistic infections (e. g. disseminated or extrapulmonary histoplasmosis, blastomycosis, coccidioidomycosis, pneumocystis, candidiasis, aspergillosis and listeriosis).
Em estudos controlados e de fase aberta com Humira, foram notificadas infecções graves (incluindo infecções fatais, as quais ocorreram raramente), que incluíram casos de tuberculose (incluindo localizações miliares e extra- pulmonares) e infecções oportunistas invasivas (p. e. histoplasmose disseminada ou extra- pulmonar, blastomicose, coccidioidomicose, pneumocytis candidíase, aspergilose e listeriose).
During the controlled portions of pivotal Humira trials at least 12 weeks in duration in patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, Crohn’ s disease and psoriasis, malignancies, other than lymphoma and non-melanoma skin cancer, were observed at a rate (95% confidence interval) of 5.9 (3.5, 9.9) per 1,000 patient-years among 3,853 Humira treated patients versus a rate of 4.3 (1.8, 10.4) per 1,000 patient-years among 2,183 control patients (median duration of treatment was 5.5 months for Humira and 3.9 months for control-treated patients).
Durante a parte controlada dos principais ensaios clínicos com Humira com pelo menos 12 semanas de duração, em doentes com artrite reumatóide activa moderada a grave, artrite psoriática, espondilite anquilosante, doença de Crohn e psoríase, foram observadas neoplasias, para além de linfomas e neoplasias cutâneas não melanomas numa taxa (intervalo de confiança 95%) de 5, 9 (3, 5; 9, 9) por 1000 doentes/ ano entre os 3. 853 doentes tratados com Humira contra uma taxa de 4, 3 (1, 8; 10, 4) por 1. 000 doentes/ ano entre os 2. 183 doentes tratados com controlo (a duração média de tratamento foi 5, 5 meses para Humira e 3, 9 meses para os doentes do grupo controlo).
The rate (95% confidence interval) of lymphomas was 0.8 (0.2, 3.3) per 1000 patient-years among Humira-treated patients and 0.9 (0.1, 6.1) per 1,000 patient-years among control patients.
A taxa (intervalo de confiança 95%) de linfomas foi 0, 8 (0, 2, 3, 3) por 1. 000 doentes/ ano em doentes tratados com Humira e 0, 9 (0, 1, 6, 1) por 1. 000 doentes/ ano em doentes controlo.
94 Autoantibodies
Auto- anticorpos
The patients improved following discontinuation of therapy.
102 doentes melhorou após a suspensão da terapêutica.
Rheumatoid arthritis clinical trials: in controlled rheumatoid arthritis clinical trials (RAstudies I − IV), elevations of ALT were similar in patients receiving adalimumab or placebo.
Ensaios clínicos na artrite reumatóide: nos ensaios clínicos controlados na artrite reumatóide (AR) (estudos AR I- IV), os aumentos de ALT foram similares nos doentes que receberam adalimumab ou placebo.
In all rheumatoid arthritis, polyarticular juvenile idiopathic arthritis, and psoriatic arthritis studies, patients with raised ALT were asymptomatic and in most cases elevations were transient and resolved on continued treatment.
Em todos os estudos na artrite reumatóide, artrite idiopática juvenil poliarticular e artrite psoriática, os doentes com ALT aumentada, foram assintomáticos e na maioria dos casos os aumentos foram transitórios e resolvidos com a continuação do tratamento.
Psoriasis clinical trials: in controlled psoriasis clinical trials, elevations of ALT were similar in patients receiving adalimumab or placebo
Ensaios clínicos na psoríase: em ensaios clínicos controlados na psoríase, os aumentos de ALT foram similares em doentes que receberam adalimumab ou placebo.
System Organ Class Gastrointestinal disorders Hepatobiliary disorders Nervous system disorders
Doenças gastrointestinias Afecções hepatobiliares
95 4.9 Overdose
103 4. 9 Sobredosagem
A rapid decrease in CRP levels was also observed in patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis
Uma diminuição rápida nos níveis de PCR foi também observada em doentes com artrite idiopática juvenil poliarticular.
Doses of 20 or 40 mg of Humira were given by subcutaneous injection every other week with placebo on alternative weeks or every week for 26 weeks; placebo was given every week for the same duration.
Foram administradas doses de 20 ou 40 mg de Humira por injecção subcutânea em semanas alternadas, com placebo em semanas alternadas ou semanalmente durante 26
RA study III evaluated 619 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18 years old, and who had anineffective response to methotrexate at doses of 12.5 to 25 mg or have
O estudo AR III avaliou 619 doentes com artrite reumatóide activa moderada a grave, com idade ≥ 18 anos, e que tiveram uma resposta não eficaz ao metotrexato nas doses de 12, 5 a 25 mg, ou que tinham sido intolerantes a 10 mg de metotrexato administrado semanalmente.
Table 3 ACR Responses in Placebo-Controlled Trials (Percent of Patients)
105 Tabela 3 Respostas ACR nos Ensaios Controlados com Placebo (Percentagem de Doentes)
Humirab n=113
Humirab N = 113
6 months 12 months a
12 meses
RA study I at 24 weeks, RA study II at 26 weeks, and RA study III at 24 and 52 weeks b 40 mg Humira administered every other week c MTX = methotrexate **p < 0.01, Humira versus placebo
Estudo AR I na semana 24, estudo AR II na semana 26 e estudo AR III nas semanas 24 e 52 b 40 mg de Humira administrados em semanas alternadas c MTX = metotrexato ** p < 0, 01, Humira versus placebo
In addition, ACR response rates were 97 maintained in the majority of patients followed in the open-label extension phase to Week 104.
Adicionalmente, as taxas de resposta ACR foram mantidas na maioria dos doentes que participaram na extensão de fase aberta até à Semana 104.
In RA study V with early rheumatoid arthritis patients who were methotrexate naïve, combination therapy with Humira and methotrexate led to faster and significantly greater ACR responses than methotrexate monotherapy and Humira monotherapy at week 52 and responses were sustained at Week 104 (see Table 4).
No estudo AR V em doentes com artrite reumatóide precoce não tratados previamente com metotrexato, a associação terapêutica Humira e metotrexato originou respostas ACR mais rápidas e significativamente superiores do que metotrexato e Humira em monoterapia na Semana 52, sendo as respostas mantidas até à Semana 104 (ver Tabela 4).
Table 4 ACR Responses in RA Study V (percent of patients)
106 Tabela 4 Respostas ACR no Estudo AR V (percentagem de doentes)
45.9% 42.8%
45. 9% 42. 8%
41.2% 36.9%
41. 2% 36. 9%
61.6% 59.0%
61. 6% 59. 0%
< 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001
< 0. 001 < 0. 001 < 0. 001 < 0. 001
0.317 0.162
0. 317 0. 162
27.2% 28.4%
27. 2% 28. 4%
25.9% 28.1%
25. 9% 28. 1%
45.5% 46.6%
45. 5% 46. 6%
0.656 0.864
0. 656 0. 864
Humira/ methotrexate patients demonstrated significantly less radiographic progression than patients receiving methotrexate alone at 6 and 12 months (see Table 5).
Doentes tratados com Humira/ metotrexato demonstraram uma progressão radiológica significativamente menor do que os doentes tratados apenas com metotrexato aos 6 e 12 meses (ver Tabela 5).
Data from the open-label extension phase indicate that the reduction in rate of progression of structural damage is maintained for 60 months in a subset of patients.
Dados da fase aberta de extensão indicam que a redução da taxa de progressão da lesão estrutural se manteve por 60 meses num sugrupo de doentes.
98 Table 5 Radiographic Mean Changes Over 12 Months in RA Study III
107 Tabela 5 Alteração Média Radiológica durante 12 meses no Estudo AR III
2.6 (1.4, 3.8) 1.6 (0.9, 2.2) 0.9 (0.3, 1.4)
1, 6 (0, 9, 2, 2) 0, 9 (0, 3, 1. 4)