qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
(0.20%) for lumiracoxib versus 9/ 6968 patients (0.13%) for NSAIDs, with a HR of 1.47 [95% CI 0.63-3.39] p=0.3706.
(0, 20%) para o lumiracoxib versus 9/ 6. 968 doentes (0, 13%) para os AINEs, com um HR de 1, 47 [95% IC 0, 63- 3, 39] p=0, 3706.
When compared separately to ibuprofen and naproxen, the HR were 0.75 [95% CI 0.20-2.79] p=0.6669 and 2.37 [95% CI 0.74-7.55] p=0.1454, respectively.
Quando comparado separadamente com ibuprofeno e naproxeno, os HR foram 0, 75 [95% IC 0, 20- 2, 79] p=0, 6669 e 2, 37 [95% IC 0, 74- 7, 55] p=0, 1454, respectivamente.
- In the low-dose ASA group, the incidence of MI events was 9/ 2167 patients (0.42%) for
- No grupo que tomava doses baixas de ASA, a incidência de EM foi de 9/ 2. 167 doentes (0, 42%)
lumiracoxib versus 8/ 2159 patients (0.37%) for NSAIDs, with a HR of 1.14 [95% CI 0.44-2.95] p=0.7899.
para o lumiracoxib versus 8/ 2. 159 doentes (0, 37%) para os AINEs, com um HR de 1, 14 [95% IC 0, 44- 2, 95] p=0, 7899.
When compared separately to ibuprofen and naproxen, the HR were 0.47 [95% CI 0.04-5.14] p=0.5328 and 1.36 [95% CI 0.47-3.93] p=0.5658, respectively.
Quando comparado separadamente com ibuprofeno e naproxeno, os HR foram 0, 47 [95% IC 0, 04- 5, 14] p=0, 5328 e 1, 36 [95% IC 0, 47- 3, 93] p=0, 5658, respectivamente.
- In the overall population, the incidence of MIs was 23/ 9117 patients (0.25%) for lumiracoxib
- Na população global, a incidência de EM foi de 23/ 9. 117 doentes (0, 25%) para o lumiracoxib
versus 17/ 9127 patients (0.19%) for NSAIDs, with a HR of 1.31 [95% CI 0.70-2.45] p=0.4012.
versus 17/ 9. 127 doentes (0, 19%) para os AINEs, com um HR de 1, 31 [95% CI 0, 70- 2, 45] p=0, 4012.
When compared separately to ibuprofen and naproxen, the HR were 0.66 [95% CI 0.21-2.09] p=0.4833 and 1.77 [95% CI 0.82-3.84] p=0.1471, respectively.
Quando comparado separadamente com ibuprofeno e naproxeno, os HR foram 0, 66 [95% IC 0, 21- 2, 09] p=0, 4833 and 1, 77 [95% IC 0, 82- 3, 84] p=0, 1471, respectivamente.
The cardiovascular safety of lumiracoxib beyond 1 year of use has not been established.
A segurança cardiovascular do lumiracoxib para além de 1 ano de utilização não foi estabelecida.
17 For systolic blood pressure, mean change from baseline were +0.4 mmHg for lumiracoxib and +2.1 mmHg for NSAIDs (p < 0.0001).
Efeitos cardiorenais no estudo TARGET (estudo de 12 meses) No que respeita à pressão arterial sistólica, as alterações médias em relação aos valores basais foram de +0, 4 mmHg para o lumiracoxib e +2, 1 mmHg para os AINEs (p < 0, 0001).
For diastolic blood pressure, mean change from baseline were - 0.1 mmHg for lumiracoxib and +0.5 mmHg for NSAIDs (p < 0.0001).
No que respeita à pressão arterial diastólica, as alterações médias em relação aos valores basais foram de - 0, 1 mmHg para o lumiracoxib e +0, 5 mmHg para os AINEs (p < 0, 0001).
The number of discontinuations in TARGET due to oedema was not significantly different between lumiracoxib (43) and NSAIDs (55).
O número de descontinuações no estudo TARGET devido a edema não foi significativamente diferente entre o lumiracoxib (43) e os AINEs (55).
The number of discontinuations due to hypertension-related events was also not significantly different between lumiracoxib (37) and NSAIDs (52).
O número de descontinuações devido a acontecimentos relacionados com hipertensão também não foi significativamente diferente entre o lumiracoxib (37) e os AINEs (52).
Absorption Lumiracoxib is rapidly absorbed following oral administration.
Absorção O lumiracoxib é rapidamente absorvido após administração oral.
At 15 minutes post 400 mg dose, the plasma concentration reached 0.6 µg/ ml, which is sufficiently high to achieve over 90% inhibition of COX-2.
Quinze minutos após administração da dose de 400 mg, a concentração plasmática atingiu o valor de 0, 6 µg/ ml, o qual é suficientemente elevado para se obter inibição da COX- 2 superior a 90%.
Median tmax is about 2 hours post dose.
O tmax mediano é de, cerca de, 2 horas após administração.
Over the range of 25 to 800 mg, extent of exposure (AUC) increases in a dose-proportional manner and the peak plasma concentration (Cmax) was roughly dose-proportional.
No intervalo de doses de 25 a 800 mg, a extensão da exposição (AUC) aumenta de forma proporcional à dose, sendo que a concentração plasmática máxima (Cmax) foi praticamente proporcional à dose.
Following 400 mg once daily dosing, Cmax was about 9 µg/ ml and AUC was about 31 µg h/ ml.
Após administração de 400 mg uma vez por dia, a Cmax foi de, cerca de, 9 µg/ ml e a AUC de, cerca de, 31 µg h/ ml.
The absolute bioavailability of lumiracoxib is approximately 74%.
A biodisponibilidade absoluta do lumiracoxib é de, aproximadamente, 74%.
Food had no significant effect on either Cmax or AUC of lumiracoxib when either 200 mg or 400 mg film-coated tablets of {Invented Name} were taken with a high-fat meal.
A ingestão de alimentos não teve efeito significativo na Cmax ou AUC do lumiracoxib, conforme verificado após administração de comprimidos revestidos por película de {Nome de Fantasia} de 200 mg ou 400 mg com uma refeição rica em gorduras.
{Invented Name} film- coated tablets can be administered without regard to timing of meals.
Os comprimidos revestidos por película de {Nome de Fantasia} podem ser tomados independentemente das refeições.
Distribution Lumiracoxib is highly bound to plasma proteins, (≥ 98%), and binding is independent of concentration over a range of 0.1 to 100 µg/ mL.
Distribuição O lumiracoxib tem uma elevada ligação às proteínas plasmáticas (≥98%), a qual é independente da concentração num intervalo de 0, 1 a 100 µg/ ml.
The volume of distribution (Vss) is 9 L.
O volume de distribuição (Vss) é de 9 L.
By about 5 hour post dose, concentrations of lumiracoxib in human synovial fluid of rheumatoid arthritis patients were higher than plasma and remained substantially higher for the remainder of the dose interval (AUC12-24 in synovial fluid was 2.6 times higher than that for plasma).
19 Cerca de 5 horas após administração, as concentrações de lumiracoxib no fluido sinovial humano em doentes com artrite reumatóide foram superiores às plasmáticas, tendo permanecido substancialmente superiores até administração da dose seguinte (AUC12- 24 no fluido sinovial foi 2, 6 vezes superior à AUC plasmática).
No difference was observed in the extent of lumiracoxib protein binding in synovial fluid compared to plasma.
Não se observou diferença na extensão da ligação do lumiracoxib às proteínas plasmáticas no líquido sinovial comparativamente ao plasma.
Lumiracoxib crosses the placenta in rats and rabbits.
Na rata e coelha, o lumiracoxib atravessa a placenta.
One hour after oral administration of 14[C]-labeled lumiracoxib in a rat model of inflammation, the ratio of radioactivity detected at the site of inflammation versus that detected in the blood was 2:1, and was 8:1 four hours post dose.
Uma hora após administração oral de lumiracoxib radiomarcado [C] 14 num modelo animal de inflamação, a taxa de radioactividade detectada na zona inflamada versus a detectada no sangue foi de 2: 1 e de 8: 1 quatro horas após administração.
This indicates lumiracoxib and/ or its metabolites are preferentially distributed and retained in inflamed tissue.
Este facto é indicativo de que o lumiracoxib e/ ou os seus metabolitos se distribuirão e serão retidos preferencialmente no tecido inflamado.
Biotransformation In humans, lumiracoxib undergoes extensive hepatic metabolism.
Biotransformação No ser humano, o lumiracoxib sofre metabolismo hepático extenso.
Of the total drug related material in plasma, unchanged lumiracoxib is the major component.
A forma inalterada do lumiracoxib é o principal componente da quantidade total de material relacionado com o fármaco no plasma.
Three major metabolites were identified in plasma:
Foram identificados três metabolitos principais no plasma:
4’ -hydroxy-lumiracoxib, 5-carboxy-lumiracoxib and 4’ - hydroxy-5-carboxy-lumiracoxib.
4΄- hidroxi - lumiracoxib, 5- carboxi- lumiracoxib e 4΄- hidroxi- 5- carboxi- lumiracoxib.
In addition various conjugates (glucuronides and sulfates) of these metabolites are formed.
Além disso, formam- se vários conjugados (glucuronidos e sulfatos) destes metabolitos.
The 4’ -hydroxy metabolite has similar potency and COX-2 selectivity to lumiracoxib.
O metabolito 4΄- hidroxi tem potência e selectividade para a COX- 2 semelhante ao lumiracoxib.
The concentration of 4’ -hydroxy metabolite in plasma and synovial fluid is low, thus it is unlikely to contribute to efficacy.
A concentração do metabolito 4΄- hidroxi no plasma e no fluido sinovial é baixa, sendo, portanto, pouco provável que contribua para a eficácia.
Other metabolites are not active as COX-1 or COX-2 inhibitors.
Os outros metabolitos não têm actividade inibidora da COX- 1 ou da COX- 2.
Elimination Lumiracoxib is eliminated predominantly via hepatic metabolism.
Eliminação O lumiracoxib é eliminado principalmente através de metabolização hepática.
After administration of a single dose of lumiracoxib 400 mg to healthy subjects, 54% of drug-related material was excreted in urine
Após administração de uma dose única de 400 mg de lumiracoxib a voluntários saudáveis, foram excretadas na urina 54% de substâncias relacionadas com o fármaco e 43% nas fezes.
Only about 5% of the administered dose was recovered in excreta as unchanged lumiracoxib.
Foi recuperada na urina, na forma inalterada, apenas cerca de 5% da dose administrada.
Plasma clearance is 7.7 L/ h.
A depuração plasmática é de 7, 7 l/ h.
The mean plasma half-life of lumiracoxib is approximately 4 hours.
O tempo médio de semi- vida plasmática do lumiracoxib é de, aproximadamente, 4 horas.
Lumiracoxib does not accumulate in plasma under once or twice daily administration and steady state is achieved on the first day of administration with no increase in Cmax or AUC after extended dosing.
Quando administrado uma ou duas vezes por dia, o lumiracoxib não se acumula no plasma e o estado de equilíbrio dinâmico é atingido no primeiro dia de administração, não ocorrendo aumento na Cmax ou AUC após administração reiterada.
There is no difference in exposure of lumiracoxib in men and women.
A exposição ao lumiracoxib não difere com o sexo.
In elderly subjects (over 65 years old), a 15% increase in AUC was observed as compared to younger subjects.
Em doentes idosos (idade superior a 65 anos), observou- se aumento de 15% na AUC comparativamente a doentes mais jovens.
Dosage adjustment in the elderly is not necessary.
Não é necessário ajuste de dose em idosos.
The pharmacokinetics of lumiracoxib are similar in Asians, Blacks and Caucasians.
O lumiracoxib apresenta características farmacocinéticas semelhantes em asiáticos, negros e caucasianos.
CYP2C9 polymorphism:
Polimorfismo da CYP2C9:
On the basis of both plasma exposure to lumiracoxib and pharmacogenetic analysis, no evidence has been found to suggest that exposure to lumiracoxib is increased in subjects with genotypes of CYP2C9 associated with reduced metabolic clearance.
Com base na análise da exposição plasmática ao lumiracoxib e características farmacogenéticas, não se encontrou evidência que sugira aumento da exposição ao lumiracoxib em doentes com genótipos da CYP2C9 associados a depuração metabólica reduzida.
No dose adjustment is necessary in patients known to be CYP2C9 poor metabolisers.
Não é necessário ajuste de dose em doentes metabolizadores fracos pela CYP2C9.
Hepatic Insufficiency:
20 Insuficiência hepática:
Compared to healthy subjects, exposure to lumiracoxib was not changed in patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh score 7-8).
A exposição ao lumiracoxib em doentes com insuficiência hepática moderada (Child- Pugh 7- 8) não foi diferente da obtida em indivíduos saudáveis.
No difference was observed in the plasma protein binding between the two groups.
Não se observou diferença na ligação às proteínas plasmáticas entre os dois grupos.
Thus, no dose adjustment is necessary in patients with mild or moderate hepatic impairment.
Portanto, não é necessário ajuste de dose em doentes com insuficiência hepática ligeira ou moderada.
The pharmacokinetics of lumiracoxib have not been studied in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh > 9).
A farmacocinética do lumiracoxib não foi estudada em doentes com insuficiência hepática grave (Child- Pugh ≥9).
When lumiracoxib was administered to patients with end-stage renal disease, a 33% decrease in lumiracoxib Cmax and a 27% decrease in AUC were observed compared to healthy subjects.
Após administração de lumiracoxib a doentes com doença renal em estadio terminal, observou- se uma diminuição de 33% na Cmax do lumiracoxib e de 27% na AUC, comparativamente a indivíduos saudáveis.
Mean exposure to the active 4'-hydroxy-lumiracoxib metabolite was largely unaffected.
A exposição média ao metabolito activo 4΄- hidroxi- lumiracoxib não foi, em geral, alterada.
Plasma protein binding of lumiracoxib was similar in healthy subjects and in patients with end-stage renal disease.
A ligação do lumiracoxib às proteínas plasmáticas foi similar em indivíduos saudáveis e em doentes com doença renal terminal.
Dialysis has no effect on the exposure of patients to lumiracoxib or its active metabolite.
A diálise não teve efeito na exposição dos doentes ao lumiracoxib ou ao seu metabolito activo.
Thus no dose adjustment is necessary in patients with renal impairment.
Portanto, não é necessário ajuste de dose em doentes com insuficiência renal.
While renal insufficiency does not significantly influence the pharmacokinetics of lumiracoxib and its active metabolite, use of lumiracoxib in patients with moderate to severe renal insufficiency is contraindicated because of potential further deterioration of renal function due to cyclooxygenase inhibition (see section 4.3 and 4.4).
Apesar de as características farmacocinéticas do lumiracoxib e do seu metabolito activo não serem significativamente alteradas em caso de insuficiência renal, a utilização do lumiracoxib em doentes com insuficiência renal moderada a grave está contra- indicada devido à possibilidade de agravamento adicional da função renal devido à inibição da ciclo- oxigenase (ver secção 4. 3 e 4. 4).
Hypertensive Patients:
Doentes hipertensos:
Lumiracoxib did not affect blood pressure control in hypertensive patients, nor did it differ from placebo regarding newly occurring hypertension in clinical trials.
A utilização de lumiracoxib não afectou o controlo da pressão arterial em doentes hipertensos, nem foi diferente do placebo no que concerne a ocorrência de hipertensão nos ensaios clínicos realizados.
The pharmacokinetics of lumiracoxib in paediatric patients have not been studied.
As características farmacocinéticas do lumiracoxib não foram estudadas em doentes pediátricos.
In preclinical studies, lumiracoxib has been demonstrated to be neither mutagenic nor carcinogenic.
Nos estudos pré- clínicos, o lumiracoxib não mostrou efeito mutagénico ou carcinogénico.
Chromosome aberrations were induced in V79 cells at high, cytotoxic concentrations of lumiracoxib,
O lumiracoxib induziu aberrações cromossómicas em células V79, quando utilizado em concentrações elevadas e citotóxicas, as quais não se consideram biologicamente relevantes para o ser humano.
There was no indication of genotoxic potential in three in vivo rat studies (micronucleus tests in bone marrow and liver and liver comet assay).
Em três estudos in vivo no rato, não houve indicação de potencial genotóxico (teste dos micronúcleos na medula óssea e no fígado e doseamento dos cometas hepáticos).
In repeat dose toxicity studies in rats and monkeys, target organs were the gastrointestinal tract and kidney.
Em estudos toxicológicos de dose repetida efectuados no rato e macaco, os órgãos- alvo foram o tracto gastrointestinal e o rim.
Systemic exposure at levels with no adverse effect for these targets in rat (26-week study) and monkey (39-week study) were 6.5 and 22 times that in man following a 200 mg therapeutic dose, respectively.
A exposição sistémica em níveis não indutores de efeito adverso nestes órgãos no rato (estudo de 26 semanas) e no macaco (estudo de 39 semanas) foi, respectivamente, 6, 5 e 22 vezes superior à detectada no ser humano após administração da dose terapêutica de 200 mg.
Lumiracoxib was not teratogenic in reproduction toxicity studies conducted in rats and rabbits at doses representing systemic exposure 10.4 (rat) and 38 (rabbit) times greater than the human therapeutic level after a 200 mg dose.
O lumiracoxib não foi teratogénico em estudo de toxicidade reprodutiva efectuados no rato e coelho, em doses que representam uma exposição sistémica 10, 4 (rato) e 38 (coelho) vezes superior aos níveis terapêuticos obtidos no ser humano após administração de 200 mg.
In rats the incidence of pre-implantation loss was increased at a dose of 100 mg/ kg/ day, (10.4 times the human therapeutic exposure following a dose of 200 mg), which caused maternal toxicity.
No rato, a incidência de perdas pré - implantação aumentou na dose de 100 mg/ kg por dia (10, 4 vezes a exposição humana para a dose terapêutica de 200 mg), a qual provocou toxicidade materna.
The incidence of resorption was increased in rabbits at approximately 9 times the human exposure following a 200 mg dose.
A incidência de reabsorção aumentou no coelho numa exposição 9 vezes superior à do ser humano para a dose de 200 mg.
At the level with no embryo/ fetal effect, the systemic exposure was 8.6 (rat) and 2.2 (rabbit) times that in man following a 200 mg therapeutic dose.
Não ocorreram efeitos nefastos sobre o embrião ou feto, para uma exposição sistémica de 8, 6 (rato) e 2, 2 (coelho) vezes a obtida no ser humano para a dose terapêutica de 200 mg.
In a pre- and post-natal development study in rats, an increase in stillborn pups and reduced embryo/ fetal survival was seen at maternally toxic doses ≥ 3 mg/ kg.
Num estudo de desenvolvimento pré - e pós- natal no rato, ocorreu aumento de nados- mortos e diminuição da sobrevivência embrio/ fetal para doses ≥3 mg/ kg, tóxicas para as progenitoras.
Film-coated tablets 100 mg:
21 Comprimidos revestidos por película a 100 mg:
Cellulose microcrystalline, croscarmellose sodium, lactose monohydrate, povidone, titanium dioxide, magnesium stearate
Celulose microcristalina, croscarmelose sódica, lactose monohidratada, povidona, dióxido de titânio, estearato de magnésio.
Hypromellose, Macrogol, talc, iron oxide red (E172), iron oxide black (E172) and titanium dioxide (E171)
Hipromelose, macrogol, talco, óxido de ferro vermelho (E 172), óxido de ferro preto (E 172) e dióxido de titânio (E 171).
Film-coated tablets 200 mg:
Comprimidos revestidos por película a 200 mg:
Film-coated tablets 400 mg:
Comprimido revestidos por película a 400 mg:
Cellulose microcrystalline, croscarmellose sodium, povidone, magnesium stearate
Celulose microcristalina, croscarmelose sódica, povidona, estearato de magnésio.
20 24 months
2 anos
No special precautions for storage.
O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.
Clear PVC/ aluminium blisters in packs containing 2, 4, 5, 6, 10, 20, 30, 50, 100, or 600 film-coated tablets.
Blisters de alumínio/ PVC transparente em embalagens contendo 2, 4, 5, 6, 10, 20, 30, 50, 100 ou 600 comprimidos revestidos por película.
6.6 Instructions for use and handling and disposal
6. 6 Instruções de utilização e manipulação e eliminação
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom
{Nome e endereço}
PL 00101/ 0677
22 {Para completar pelo Titular da Autorização de Introdução no Mercado assim que autorizado}
12th September 2003
{Para completar pelo Titular da Autorização de Introdução no Mercado assim que autorizado}
22 Follow-up measures of the Marketing Authorisation Holder
24 Medidas de acompanhamento da parte do Titular da Autorização de Introdução no Mercado
As requested by the CHMP, the MAH agreed to submit the follow-up measures as listed below:
A pedido do CHMP, o TAIM acordou em apresentar as medidas de acompanhamento abaixo indicadas:
Area Description Clinical 1
Clínica 1
To develop and disseminate a Physician Decision Treatment Guide for prescribers of lumiracoxib.
Desenvolver e divulgar um Guia Médico de Decisão Terapêutica destinado aos médicos prescritores de lumiracoxib.
To conduct physician surveys to monitor appropriate use.
Realizar inquéritos junto dos médicos para assegurar uma utilização correcta.
To support multiple venues for healthcare professionals including prescribers and pharmacists.
Apoiar diversos eventos destinados aos profissionais do domínio da saúde, incluindo prescritores e farmacêuticos.
To conduct a Prescription Event Monitoring study.
Levar a cabo um estudo de Monitorização de Acontecimentos decorrentes da Prescrição.
To conduct a database study of drug utilisation of lumiracoxib and other marketed NSAIDs and COX-2 inhibitors.
Realizar um estudo da base de dados de utilização de lumiracoxib, bem como de outros anti- inflamatórios não- esteróides e inibidores da COX- 2 comercializados.
Clinical 6
Clínica 6
Expedited reporting of a list of agreed SAEs.
Notificação imediata da lista dos acontecimentos adversos graves acordados.
Clinical 7
Clínica 7
To monitor and report PSUR of a list of agreed AEs.
Monitorizar e incluir a lista dos acontecimentos adversos identificados no relatório periódico de segurança.
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORMS, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS AND MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES Member State
LISTA DAS DENOMINAÇÕES, FORMA( S) FARMACÊUTICA( S), DOSAGEM( NS), VIA( S) DE ADMINISTRAÇÃO DO( S) MEDICAMENTO( S), DO( S) REQUERENTE( S) TITULAR( ES) DA( S) AUTORIZAÇÃO( ÕES) DE INTRODUÇÃO NO MERCADO NOS ESTADOS- MEMBROS Estado- Membro
Strength *
Dosagem *
5 µg Hib PRP + 12.5 µg TT + 5 µg MenC PSC + 5 µg TT
5 µg PRP Hib + Pó e solvente 12, 5 µg TT+ 5 para solução µg PSC MenC injectável + 5 µg TT
intramuscular injection
Via intramuscular
GlaxoSmithkline Biologicals S. A., 89 rue de l'Institut, B-1330 Rixensart, Belgium
GlaxoSmithkline Biologicals S. A., 89 rue de l' Institut, B - 1330 Rixensart, Bélgica
5 µg Hib PRP + 12.5 µg TT + 5 µg MenC PSC + 5 µg TT
5 µg PRP Hib + Pó e solvente 12, 5 µg TT+ 5 para solução
powder and solvent for solution for injection
Via intramuscular
intramuscular injection
Kifisias, 152 32 Halandri, Grécia
0.5 ml
µg PSC MenC + 5 µg TT
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, United Kingdom
SmithKline Beecham plc Menitorix 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Reino Unido
GlaxoSmithKline, S. A Severo Ochoa, 2 Tres Cantos, Madrid Spain
GlaxoSmithKline, S. A Severo Ochoa, 2 Tres Cantos, Madrid Espanha
* Hib PRP - Haemophilus influenzae type B polyribosylribitol phosphate TT - tetanus toxoid MenC PSC - Neisseria meningitidis serogroup C polysaccharide
* Hib PRP - Polirribosilribitol fosfato de Haemophilus influenzae do tipo B TT – Toxóide do tétano MenC PSC – Polissacárido de Neisseria meningitidis do serogrupo C
3 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
4 CONCLUSÕES CIENTÍFICAS
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF MENITORIX
RESUMO DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DO MENITORIX
Menitorix is a freeze-dried vaccine preparation consisting of 5µg of the purified H. influenzae type b capsular polysaccharide, polyribosylribitol phosphate (PRP) and 5µg of the meningococcal capsular polysaccharide of group C (PSC) both directly conjugated to tetanus toxoid (TT) carrier protein.
O Menitorix é uma preparação liofilizada para vacinas constituída por 5 µg do polissacárido capsular purificado do H. influenzae tipo b, fosfato de poliribosilribitol (PRP) e 5 µg do polissacárido capsular meningocócico do grupo C (PSC), ambos directamente conjugados com a proteína portadora do toxóide tetânico (TT).
The product is used for the active immunization of infants from the age of 2 months and toddlers up to the age of 2 years for the prevention of invasive diseases caused by Haemophilus influenzae type b (Hib) and Neisseria meningitidis group C (MenC) and is administered by intramuscular injection.
O medicamento é utilizado para a imunização activa de lactentes, a partir dos 2 meses de idade, e bebés, até aos 2 anos de idade, para a prevenção das doenças invasivas causadas pelo Haemophilus influenzae de tipo b (Hib) e Neisseria meningitidis do grupo C (MenC), sendo administrado por injecção intramuscular.
The Applicant/ MAH submitted an application for a Marketing Authorisation through the mutual recognition procedure for Menitorix on the basis of the marketing authorisation granted by the UK.
O Requerente/ Titular da AIM submeteu um pedido para a obtenção de uma Autorização de Introdução no Mercado através do procedimento de reconhecimento mútuo para o Menitorix, com base na Autorização de Introdução no Mercado concedida pelo Reino Unido.
The referral procedure was initiated with UK as the reference member state (RMS), due to concerns raised by the concerned member states Greece, Poland and Spain regarding major safety and efficacy issues and the immunological protection correlates, they considered the submitted clinical documentation insufficient to establish the clinical efficacy and safety of Menitorix, considering the product to be an entirely new conjugated, bivalent vaccine.
Estes Estados- Membros consideraram que a documentação clínica apresentada foi insuficiente para estabelecer a eficácia e segurança clínicas do Menitorix, considerando que o medicamento é uma vacina conjugada e bivalente inteiramente nova.
These issues were referred to the CHMP during the referral procedure under Article 29 of Directive 2001/ 83/ EC, as amended, on 26 April 2007.
Estas questões foram transmitidas ao CHMP durante o procedimento de consulta levado a cabo nos termos do artigo 29. º da Directiva 2001/ 83/ CE, com a última redacção que lhe foi dada, em 26 de Abril de 2007.
Following the initial assessment, the CHMP considered that under the conditions of study, the safety and immunogenicity data provided were adequate to assess the risk-benefit relationship for the use of Menitorix for priming and/ or boosting and could be used to assess the likely protection that will be afforded by the vaccine.
Após a avaliação inicial, o CHMP considerou que, de acordo com as condições do estudo, os dados de segurança e imunogenicidade fornecidos foram adequados para avaliar a relação benefício- risco para a utilização do Menitorix para a primeira imunização e/ ou reforço e poderiam ser utilizados para avaliar a protecção eventualmente proporcionada pela vacina.
The size of the safety database derived from clinical studies and the similarity of this new vaccine to already licensed products were both reasons to accept the database provided, which is supported by the fact that that the available safety data do not indicate any unusual problems.
A dimensão da base de dados de segurança decorrente dos estudos clínicos e a semelhança desta nova vacina com medicamentos já autorizados foram as duas razões invocadas para aceitar a base de dados fornecida, que é apoiada pelo facto de os dados de segurança disponíveis não indicarem quaisquer problemas invulgares.
However, the CHMP considered that there were concerns regarding the long-term antibody persistence, the adequacy of the safety data set in the light of the CHMP Guideline on Clinical Evaluation of New Vaccines, and the indication of Menitorix for both priming and boosting.
Contudo, o CHMP considerou existirem reservas referentes à persistência a longo prazo dos anticorpos, à adequação do conjunto de dados de segurança, tendo em conta a Norma orientadora sobre a avaliação clínica de novas vacinas do CHMP (Guideline on Clinical Evaluation of New Vaccines) e à indicação do Menitorix tanto para a primeira imunização como para o reforço.
The CHMP adopted a List of Outstanding Issues for the Applicant/ MAH to address and requested the Vaccine Working Party (VWP) to consider the same outstanding issues.
O CHMP adoptou uma lista de questões essenciais a serem abordadas pelo Requerente/ Titular da AIM e solicitou que o VWP (Vaccine Working Party – Grupo de trabalho em vacinas) avaliasse as mesmas questões essenciais.
The VWP considered the new submitted data along with the already submitted data and agreed that the safety and immunogenicity data are adequate and satisfactory to support the approval of Menitorix.
O VWP apreciou os novos dados apresentados juntamente com os dados já submetidos e considerou que os dados de segurança e imunogenicidade são adequados e satisfatórios para suportar a aprovação do Menitorix.
The data support the use of Menitorix for priming in infancy and for boosting in the second year of life and for boosting toddlers who have been primed with Menitorix or with other Hib and MenC conjugate vaccines.
Os dados corroboram a utilização do Menitorix para a primeira imunização na infância e para o reforço no segundo ano de vida, bem como para o reforço dos bebés que foram imunizados com o Menitorix ou com outras vacinas conjugadas Hib e MenC.
In order to discuss the implication for long-term protection against MenC of the 18-month post booster data in study 022, in particular for those receiving primary vaccination with Menitorix, the Applicant/ MAH reviewed the available data relating to antibody titres and vaccine effectiveness after the administration of a single dose of mono-component vaccines in the second year of life.
Por forma a discutir as implicações para a protecção a longo prazo contra a MenC dos dados aos 18 meses pós- administração de reforço no estudo 022, sobretudo no caso daquelas crianças que tinham recebido a vacinação primária com o Menitorix, o Requerente/ Titular da AIM reviu os dados disponíveis referentes aos títulos de anticorpos e eficácia da vacina após a administração de uma dose única de vacinas de mono- componentes no segundo ano de vida.
The data from SPCs, literature and generated during clinical development combined with recent surveillance data from the United Kingdom and Canada suggest that vaccine effectiveness remained high in unprimed subjects who had been vaccinated in their second year of life with a single dose.
Os dados dos Resumos das Características do Medicamento, os dados da literatura e os dados gerados durante o desenvolvimento clínico, combinados com recentes dados de vigilância obtidos no Reino Unido e no Canadá, sugerem que a eficácia da vacina se manteve elevada nos indivíduos não- imunizados inicialmente e vacinados no segundo ano de vida com uma dose única.
Based on the SBA-MenC titres and SBA GMT obtained in studies and because of the effectiveness of single doses of mono-component MenC conjugate vaccines in unprimed toddlers, the Applicant/ MAH concluded that the long-term efficacy of Menitorix will be at least as good, if not better, as that observed in this age group in the UK and Canada.
Com base nos títulos SBA- MenC e no TMG SBA (anticorpos bactericidas séricos) obtidos em estudos e na eficácia de doses únicas de vacinas MenC conjugadas de mono- componentes em bebés não- imunizados, o Requerente/ Titular da AIM concluiu que a eficácia a longo prazo do Menitorix será pelo menos tão boa, senão mesmo melhor, quanto a observada nesta faixa etária no Reino Unido e no Canadá.
An ongoing study will generate long-term SBA data while the Applicant/ MAH also committed to monitor antibody persistence for five years in subsequent studies 023, 024, 025 and 026, in line with the “ Note for guidance on clinical investigation of medicinal products in the paediatric population” (CPMP/ ICH/ 2711/ 99).
5 persistência dos anticorpos durante cinco anos em estudos subsequentes 023, 024, 025 e 026, em consonância com a “ Note for guidance on clinical investigation of medicinal products in the paediatric population ” (norma orientadora sobre investigação clínica de medicamentos na população pediátrica) (CPMP/ ICH/ 2711/ 99).
The CHMP considered that the data suggests that the likely long term protection afforded by Menitorix should not be a cause for concern when used for priming and boosting or for boosting children primed with other MenC conjugate vaccines.
O CHMP considerou que os dados sugerem que a provável protecção a longo prazo proporcionada pelo Menitorix não deve ser motivo de preocupação quando utilizada para a primeira imunização e reforço ou para o reforço de crianças já imunizadas com outras vacinas MenC conjugadas.
Furthermore the CHMP considers that data on the persistence of SBA titres for up to 5 years after boosting with Menitorix alone cannot predict the
Além do mais, o CHMP considera que os dados relativos à persistência dos títulos dos SBA até 5 anos após o reforço com o Menitorix isoladamente não podem predizer o efeito protector a longo prazo da vacinação, que só pode ser calculado através de vigilância pormenorizada da doença e, consequentemente, concorda com o proposto RCM revisto que reflecte, com exactidão e abrangência, o extenso corpo de dados já acumulados relativamente à imunidade proporcionada por esta vacina.
In order to further justify the adequacy of the safety database in children primed and/ or boosted with Menitorix, the Applicant/ MAH provided additional data from two recently reported studies, augmenting the total database with an additional 1131 subjects who received a total of 2992 doses of Menitorix.
Para justificar ainda mais a adequação da base de dados de segurança em crianças imunizadas pela primeira vez e/ ou que receberam o reforço com o Menitorix, o Requerente/ Titular da AIM forneceu dados adicionais decorrentes de dois estudos recentemente notificados, aumentando a base de dados total com 1131 participantes adicionais que receberam um total de 2992 doses de Menitorix.
The new totals are therefore 3293 infants vaccinated with Menitorix either as a primary course or as a booster and 578 infants vaccinated with 1713 doses of closely related Hib-MenC formulations.
Os novos totais são, consequentemente, 3293 lactentes vacinados com o Menitorix como primeira imunização ou como reforço e os 578 lactentes vacinados com 1713 doses de formulações de Hib- MenC intimamente aparentadas.
The incidence of grade 3 unsolicited symptoms considered to be related to vaccination or booster vaccination in the previously submitted data was very low and similar between study groups.
A incidência dos sintomas imprevistos de grau 3 considerados como estando relacionados com a vacinação ou com a vacinação de reforço nos dados previamente submetidos foi extremamente baixa e semelhante entre os grupos de estudo.
The two new studies provided similar data.
Os dois novos estudos apresentaram dados semelhantes.
Menitorix has been used in UK since September 2006 and three 6-monthly PSURs have been issued to date, with reassuringly low reporting rates and no new safety concerns allowing the Applicant/ MAH to conclude that the safety profile is adequately reflected in the Core Safety Information.
O Menitorix é utilizado no Reino Unido desde Setembro de 2006 e, até à data, foram publicados três PSUR (Periodic safety update reports - Relatórios periódicos de actualização de segurança) em intervalos de 6 meses, com tranquilizadoras taxas baixas de queixas e nenhuma questão de segurança nova, o que permitiu que o Requerente/ Titular da AIM concluísse que o perfil de segurança está adequadamente reflectido nas informações de segurança principais.
However, following several reports of suspected ADRs, section 4.8 of the Menitorix SPC was updated.
Contudo, após vários relatos de reacções medicamentosas adversas suspeitas, a secção 4. 8 do RCM do Menitorix foi actualizada.
The Applicant/ MAH considers that the extent of the total safety database is entirely consistent with the recommendations of the CHMP Guideline on Clinical Evaluation of New Vaccines and is sufficiently large to identify uncommon events.
O Requerente/ Titular da AIM considera que a extensão da base de dados total de segurança está plenamente coerente com as recomendações da Norma orientadora sobre a avaliação clínica de novas vacinas do CHMP, sendo suficientemente grande para identificar reacções pouco frequentes.
The CHMP considered that the safety data submitted indicates that the local and systemic AEs observed during clinical studies were as expected in terms of types and rates for a polysaccharide- protein conjugate vaccine and showed similar reactogenicity to other mono-component MenC and Hib vaccines in various clinical studies.
O CHMP considerou que os dados de segurança submetidos indicam que as reacções adverss locais e sistémicas observadas durante os estudos clínicos foram conforme seria de esperar em termos de tipos e taxas para uma vacina conjugada proteína- polissacárido e mostraram uma reactogenicidade semelhante a outras vacinas MenC e Hib de mono- componentes em diversos estudos clínicos.
The post-marketing data raised no new concerns and the satisfactory safety profile of the vaccine was supported by the safety data reported in PSUR 3 from use of Menitorix in approximately 0.6 million toddlers as a booster dose for Hib and MenC in the UK.
Os dados pós- comercialização não deram origem a novas reservas e o satisfatório perfil de segurança da vacina foi suportado pelos dados de segurança notificados no PSUR 3, a partir da utilização do Menitorix em cerca de 0, 6 milhões de bebés enquanto dose de reforço para o Hib e a MenC, no Reino Unido.
Therefore, the CHMP considered that the size of the safety database was already satisfactory before provision of the additional clinical study data and that the new information submitted brings the total to well above the minimum suggested in the CHMP guideline.
Consequentemente, o CHMP considerou que a dimensão da base de dados de segurança era já satisfatória antes do fornecimento dos dados adicionais do estudo clínico e que as novas informações submetidas aumentam o total para um valor bem acima do mínimo sugerido na norma orientadora do CHMP.
Overall, the CHMP considers the safety database to be of adequate size and satisfactory in content, supporting the use of Menitorix for priming in infancy and for boosting children in the second year of life who have been primed with Menitorix or with other Hib and MenC conjugate vaccines.
Globalmente, o CHMP considera que a base de dados de segurança é de dimensão adequada e satisfatória em termos de conteúdo, o que corrobora a utilização do Menitorix para a primeira imunização na infância e para o reforço das crianças no segundo ano de vida previamente imunizadas com o Menitorix ou com outras vacinas Hib e MenC conjugadas.
Efficacy and Safety conclusions The immunogenicity data indicates that Menitorix will be at least as effective as the licensed PRP-T and MenC conjugate vaccines when used for priming and/ or for boosting in accordance with the SPC.
Conclusões de eficácia e segurança Os dados de imunogenicidade indicam que o Menitorix será pelo menos tão eficaz quanto as vacinas PRP- T e MenC conjugadas com Autorização de Introdução no Mercado, quando utilizado para a primeira imunização e/ ou para o reforço de acordo com os termos do RCM.
Menitorix can be used to boost toddlers primed with this vaccine or with other licensed Hib and MenC conjugate vaccines.
O Menitorix pode ser utilizado como reforço em bebés previamente imunizados com esta vacina ou com outras vacinas Hib e MenC conjugadas com Autorização de Introdução no Mercado.
The CHMP considers that under the conditions of study, Menitorix elicits sufficient immune responses to both conjugate components to provide protection that is expected to be at least as good as that of licensed comparators.
O CHMP considera que, de acordo com as condições do estudo, o Menitorix gera respostas imunitárias suficientes a ambos os componentes do conjugado para proporcionarem uma protecção que se espera seja pelo menos tão boa quanto a dos agentes de comparação com Autorização de Introdução no Mercado.
The Company has already planned to assess long-term antibody persistence and, to complete this procedure, should formally commit to providing to the relevant national competent authorities for assessment the data from longer-term follow-up of studies 010/ 022 and 013 with anticipated timelines.
6 comprometer- se formalmente a fornecer para avaliação às autoridades nacionais competentes relevantes os dados de seguimento a longo prazo dos estudos 010/ 022 e 013, com prazos previstos.
The total safety database derived from clinical studies now consists of 3293 infants vaccinated with Menitorix either as a primary course or as a booster and 578 infants vaccinated with 1713 doses of closely related Hib-MenC formulations and therefore exceeds that suggested by the CHMP Guideline for truly new vaccines.
A base de dados de segurança total decorrente de estudos clínicos é, agora, constituída por 3293 lactentes vacinados com Menitorix como primeira imunização ou como reforço e por 578 lactentes vacinados com 1713 doses de formulações de Hib- MenC intimamente aparentadas e, consequentemente, excede a sugerida pela Norma orientadora do CHMP para vacinas verdadeiramente novas.
The similarity of Menitorix to already licensed products and the fact that the available safety data do not indicate any unusual problems are both reasons to accept the database provided.
A semelhança do Menitorix com medicamentos já autorizados e o facto de os dados de segurança disponíveis não apontarem para quaisquer problemas invulgares, são motivos para aceitar a base de dados fornecida.
Menitorix-containing regimens were not more reactogenic than the comparative regimens in which the same total range of antigens was administered.
Os regimes que contêm o Menitorix não foram mais reactogénicos do que os regimes comparativos nos quais se procedeu à administração do mesmo intervalo total de antigénios.
Finally, the post-marketing surveillance data from the UK are reassuring.
Por último, os dados de vigilância pós- comercialização obtidos no Reino Unido são tranquilizadores.
The safety and immunogenicity data provided are adequate to establish that the risk-benefit relationship for the use of Menitorix for priming in infancy and/ or boosting in the second year of life is favourable.
Os dados de segurança e imunogenicidade fornecidos são adequados para estabelecer a natureza favorável do perfil benefício/ risco para a utilização do Menitorix para a primeira imunização na infância e/ ou reforço no segundo ano de vida.
The most recent updates to the SPC serve to reflect the total data available thus far.
As mais recentes actualizações do RCM destinam- se a reflectir os dados totais disponíveis até ao momento.
5 In line with these conclusions, the CHMP regarded Menitorix (GSK Bio) as acceptable for registration.
Em consonância com estas conclusões, o CHMP considerou o Menitorix (GSK Bio) como aceitável para fins de registo.
Based on
Com base
- the Rapporteur’ s and Co-Rapporteur’ s assessment reports,
- nos relatórios de avaliação do Relator e do Co- Relator,
- the Applicant/ MAH response to the CHMP questions,
- na resposta do Requerente/ Titular da AIM às questões colocadas pelo CHMP,
- the Scientific discussion within the Committee,
- na discussão científica no seio do Comité,
the CHMP has recommended granting the Marketing Authorisation for Menitorix, with amendments to the relevant sections of the PI and with commitments to be fulfilled.
o CHMP recomendou a concessão da Autorização de Introdução no Mercado ao Menitorix, com a introdução de alterações às secções relevantes da Informação sobre o Medicamento e sujeita ao cumprimento de compromissos.
The revised Product Information (Summary of Product Characteristics, Labelling and Package Leaflet) is set out in Annex II of the Opinion.
A Informação sobre o Medicamento revista (Resumo das Características do Medicamento, Rotulagem e Folheto Informativo) constam do Anexo II do Parecer.
The conditions of the Marketing Authorisation are set out in Annex IV.
As condições da Autorização de Introdução no Mercado constam do Anexo IV.
7 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
7 ANEXO III
Menitorix and associated names (see Annex I) powder and solvent for solution for injection Haemophilus type b and Meningococcal group C conjugate vaccine [See Annex I – To be completed nationally]
Menitorix e nomes associados (Anexo I) pó e solvente para solução injectável Vacina conjugada contra Haemophilus tipo b e Meningococos do grupo C [Ver anexo I – A ser completado nacionalmente]
After reconstitution, each 0.5 ml dose contains:
Após reconstituição, cada dose de 0, 5 ml contém:
Haemophilus type b polysaccharide (polyribosylribitol phosphate)
Polissacárido de Haemophilus tipo b (polirrilbosilribitol fosfato)
conjugated to tetanus toxoid as carrier protein Neisseria meningitidis serogroup C (strain C11) polysaccharide conjugated to tetanus toxoid as carrier protein
conjugado com toxóide do tétano como proteína transportadora Polissacárido de Neisseria meningitidis do serogrupo C (estirpe C11) conjugado com o toxóide do tétano como proteína transportadora
12.5 micrograms 5 micrograms 5 micrograms
12, 5 microgramas 5 microgramas 5 microgramas
Powder and solvent for solution for injection White powder and a clear colourless solvent.
Pó e solvente para solução injectável Pó branco e um solvente límpido e incolor.
Active immunization of infants from the age of 2 months and toddlers up to the age of 2 years for the prevention of invasive diseases caused by Haemophilus influenzae type b (Hib) and Neisseria meningitidis group C (MenC).
Imunização activa de lactentes a partir dos 2 meses de idade e crianças até aos 2 anos de idade para a prevenção de doenças invasivas causadas por Haemophilus influenzae tipo b (Hib) e Neisseria meningitidis do grupo C (MenC).
Primary vaccination in infants from 2 months up to 12 months of age:
Vacinação primária em lactentes dos 2 até aos 12 meses de idade:
Three doses, each of 0.5 ml, should be given with an interval of at least 1 month between doses.
Três doses, cada uma de 0, 5 ml, devem ser administradas com um intervalo de pelo menos 1 mês entre as doses.
There are no data on the use of Menitorix for one or two doses of the primary vaccination course and other Hib and/ or MenC conjugate vaccines for other dose(s).
Não existem dados sobre a administração de uma ou duas doses do esquema de vacinação primária com Menitorix e de outra( s) dose( s) com outras vacinas conjugadas contra Hib e/ ou MenC.
It is recommended that infants who receive Menitorix for the first dose should also receive this vaccine for the second and third doses of the primary vaccination course.
Recomenda- se que os lactentes que recebam a primeira dose de Menitorix devam também receber esta vacina para a segunda e terceira dose do esquema de vacinação primária.
After primary vaccination in infancy, booster doses of Hib and MenC must be administered.
Nos lactentes, após o esquema de vacinação primária, devem ser administradas doses de reforço de Hib e MenC.
In children who received an acellular pertussis combination vaccine containing Hib in the primary infant immunisation series the Hib booster dose should be given before the age of 2 years.
Nas crianças que receberam uma vacina combinada de tosse convulsa acelular contendo Hib na série de imunização infantil primária, devem receber a dose de reforço de Hib antes dos 2 anos de idade.
9 A single (0.5 ml) dose of Menitorix may be used to boost immunity to Hib and MenC in children who have previously completed a primary immunisation series with Menitorix or with other Hib or MenC conjugate vaccines.
10 Pode ser administrado uma dose única (0, 5 ml) de Menitorix como reforço da imunidade contra o Hib e MenC em crianças que completaram previamente uma série de imunização primária com Menitorix ou com outras vacinas conjugadas contra o Hib ou MenC.
The timing of the booster dose should be in accordance with available official recommendations and should usually be from the age of 12 months onwards and before the age of 2 years.
A altura da administração da dose de reforço deve estar de acordo com as recomendações oficiais disponiveis e normalmente deve ser a partir dos 12 meses de idade e antes dos 2 anos de idade.
Menitorix is not recommended for use in children above 2 years of age due to a lack of data on safety and efficacy.
Menitorix não é recomendado em crianças com idade superior a 2 anos de idade devido à ausência de dados de segurança e eficácia.
Long-term immunogenicity data following the use of Menitorix as a primary and booster vaccination are not yet available (see section 5.1).
Dados sobre a imunogenicidade a longo prazo após a administração de Menitorix como vacinação primária e de reforço ainda não estão disponíveis (ver secção 5. 1).