qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Chronic lymphocytic leukaemia
34 Leucemia linfocítica crónica
30 The recommended dosage of MabThera in combination with chemotherapy is 375 mg/ m2 body surface area administered on day 1 of the first treatment cycle followed by 500 mg/ m2 body surface area administered on day 1 of each subsequent cycle for 6 cycles in total.
A dose recomendada de MabThera, em associação com quimioterapia, é de 375 mg/ m2 de área de superfície corporal, administrada no dia 1 do primeiro ciclo de tratamento, seguida de 500 mg/ m2 de área de superfície corporal, administrada no dia 1 de cada ciclo subsequente, num total de 6 ciclos.
Special populations Paediatric use MabThera is not recommended for use in children and adolescents due to a lack of data on safety and efficacy.
Utilização em pediatria MabThera não é recomendado em crianças e adolescentes devido à ausência de dados de segurança e eficácia.
Method of Administration
35 Modo de Administração
Premedication with glucocorticoids should be considered if MabThera is not given in combination with glucocorticoid-containing chemotherapy for treatment of non-Hodgkin’ s lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia.
No tratamento do linfoma não- Hodgkin e da leucemia linfocítica crónica, se MabThera não for administrado em associação com regimes de quimioterapia contendo glucocorticóides, deve ser considerada a pré- medicação com glucocorticóides.
31 Subsequent infusions Subsequent doses of MabThera can be infused at an initial rate of 100 mg/ hr, and increased by 100 mg/ hr increments at 30 minutes intervals, to a maximum of 400 mg/ hr.
Perfusões seguintes As doses seguintes de MabThera podem ser administradas (por perfusão) a uma velocidade inicial de 100 mg/ h, e aumentadas em incrementos de 100 mg/ h, cada 30 minutos, até um máximo de 400 mg/ h.
4.4 Special warnings and precautions for use
36 4. 4 Advertências e precauções especiais de utilização
32 Following reconstitution of the immune system in immunocompromised patients with PML, stabilisation or improved outcome has been seen.
Após recuperação do sistema imunitário em doentes imunocomprometidos com LMP, observou- se uma estabilização ou melhoria do resultado.
Please see cytokine release syndrome above for severe reactions.
37 reacções adversas graves relativas à síndrome de libertação de citoquinas, por favor consulte o texto acima.
33 Consideration should be given to the need for regular full blood counts, including platelet counts, during monotherapy with MabThera.
Deve ter- se em atenção a necessidade de realização, de forma regular, de hemograma completo, incluindo a contagem de plaquetas, no decurso da monoterapia com MabThera.
In a non-randomized study, patients with relapsed low-grade NHL who received MabThera monotherapy when compared to healthy untreated controls had a lower rate of response to vaccination with tetanus recall antigen (16% vs.
38 Num estudo não aleatorizado, comparativamente a voluntários controlo saudáveis não tratados, os doentes com LNH recidivante de baixo grau, que receberam MabThera em monoterapia, apresentaram uma menor taxa de resposta à vacinação com o antigénio de anulação do tétano (16% vs.
34 In clinical studies 10/ 990 (1%) patients with rheumatoid arthritis who received a first infusion of MabThera at any dose experienced a serious reaction during the infusion (see section 4.8).
Nos ensaios clínicos, 10/ 990 (1%) dos doentes com artrite reumatóide, que receberam a primeira perfusão de MabThera, com qualquer dose, sofreram uma reacção grave durante a perfusão (ver secção 4. 8).
Patients reporting signs and symptoms of infection following MabThera therapy should be promptly evaluated and treated appropriately.
39 Os doentes que apresentarem sinais e sintomas de infecção após a terapêutica com MabThera devem ser avaliados de imediato e tratados adequadamente.
35 Concomitant/ Sequential use of other DMARDs The concomitant use of MabThera and antirheumatic therapies other than those specified under the rheumatoid arthritis indication and posology is not recommended.
Utilização concomitante/ sequencial de outros DMARDs Não é recomendada a utilização concomitante de MabThera e de outras terapêuticas anti- reumáticas, para além das especificadas na indicação e posologia para a artrite reumatóide.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
40 4. 5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Co-administration with methotrexate had no effect on the pharmacokinetics of MabThera in rheumatoid arthritis patients.
Nos doentes com artrite reumatóide, a administração concomitante de metotrexato não teve qualquer efeito na farmacocinética de MabThera.
IgG immunoglobulins are known to cross the placental barrier.
Sabe- se que as imunoglobulinas IgG atravessam a barreira placentária.
Whether rituximab is excreted in human milk is not known.
Não se sabe se o rituximab é ou não excretado no leite humano.
36 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4. 7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
4.8 Undesirable effects
41 4. 8 Efeitos indesejáveis
Infectious events (predominantly bacterial and viral) occurred in approximately 30-55% of patients during clinical trials in patients with NHL and in 30-50% of patients during clinical trial in patients with CLL.
Acontecimentos infecciosos (predominantemente bacterianos e virais) ocorreram em aproximadamente 30- 55% de doentes durante ensaios clínicos em doentes com LNH e em 30- 50% de doentes durante ensaio clínico em doentes com LLC.
Table 1
42 Tabela 1
Class
Frequentes
Infections and
Infecções e
bacterial
infecções
serious viral
infecção viral
pneumonia, +
pneumonia, +
infection1,
grave1, reactivação da hepatite B1
viral
infecções virais, +
febrile infection, +
infecção febril, + herpes zoster, +
hepatitis B
bronquite
infections, + bronchitis
neutropenia tardia2,
herpes zoster, + respiratory tract infection, fungal infections, infections of unknown aetiology, +acute bronchitis, + sinusitis
Doenças do sangue
reactivation1
neutropenia,
37
trombocitopenia,
System Organ
alterações da
Very
e do sistema
Common
leucopenia,
Uncommon
coagulação,
Unknown
aumento transitório
Blood and lymphatic system disorders
linfático
neutropenia, anaemia, leucopenia, thrombocytopenia +febrile +
neutropenia
Late neutropenia2, transient increase
dos níveis séricos de IgM2
in serum IgM levels2
Doenças do sistema imunitário
Immune system disorders
reacções relacionadas
infusion related reactions, angioedema
hipersensibilidade
hypersensitivity
síndrome de lise tumoral3,
tumour lysis syndrome3, cytokine release syndrome3, serum sickness, anaphylaxis
Doenças do metabolismo e da nutrição Perturbações do foro psiquiátrico
Metabolism and nutrition disorders
com a perfusão, angioedema
hyperglycaemia, weight decrease, peripheral oedema, face oedema, increased LDH, hypocalcaemia
hiperglicemia, perda de peso, edema periférico, edema da face, LDH aumentada, hipocalcemia
Psychiatric disorders
depressão, nervosismo
paraesthesia, hypoaesthesia, agitation, insomnia, vasodilatation, dizziness, anxiety
parestesia, hipoestesia, agitação, insónia, vasodilatação,
dysgeusia
disgeusia
cranial neuropathy, peripheral neuropathy facial nerve palsy4, loss of other senses4
neuropatia craniana, neuropatia periférica, paralisia do nervo facial4,
Eye disorders
tonturas, ansiedade
lacrimation disorder, conjunctivitis
perda de outros sentidos4
severe vision loss4
Afecções oculares Afecções do ouvido e do labirinto
Ear and labyrinth disorders
alterações da lacrimação, conjuntivite tinido, otalgia
tinnitus, ear pain
Sistemas de Órgãos
hearing loss4
Frequentes
arrhythmia, + atrial fibrillation,
arritmia, +
tachycardia, + ventricular tachycardia, +
fibrilhação auricular,
events 3 and 5
taquicardia supraventricular, +
cardiac disorder
alteração cardíaca
ischaemia, bradycardia,
ventricular, + angina, + isquémia do miocárdio, bradicardia
hypertension, orthostatic hypotension, hypotension
hipertensão,
vasculitis (predominately cutaneous), leukocytoclastic vasculitis
vasculite
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
hipotensão ortostática, hipotensão
bronchospasm3, respiratory disease, chest pain, dyspnoea, increased cough, rhinitis
(predominantemente cutânea), vasculite leucocitoclastica
asthma, bronchiolitis obliterans, lung disorder, hypoxia
broncospasmo,
38
doença
System Organ
bronquiolite
Very
torácicas e do
Common
obliterante,
Uncommon
infiltrados
Unknown
mediastino
Class
alteração
Common
pulmonares,
vomiting, diarrhoea, abdominal pain, dysphagia, stomatitis, constipation, dyspepsia, anorexia, throat irritation
vómitos, diarreia, dor abdominal, disfagia, estomatite, obstipação, dispepsia, anorexia, irritação da garganta
gastro-intestinal perforation6
perfuração gastrointestinal6
Skin and subcutaneous
prurido,
pruritis, rash, +
urticária, sudorese,
urticaria, sweating, night
suores nocturnos, +
severe bullous skin reactions,
bolhosas graves,
tissue disorders Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders
subcutâneas Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Doenças renais e urinárias
alopecia
cutânea, + alopecia
toxic epidermal necrolysis6
Perturbações
Renal and urinary disorders
febre,
General disorders and administration
gerais e alterações
fever, chills, asthenia,
arrepios,
tumour pain, flushing, malaise, cold syndrome, +
tumor, rubor,
site conditions
no local de
headache
astenia,
fatigue, + shivering, + multi-organ failure3
síndrome gripal, + fadiga, +arrepios, + falência multi- orgânica3
Investigations
Desconhecida
decreased IgG levels
Sistemas de Órgãos
39 events (heart failure, myocardial infarction, atrial fibrillation), pulmonary oedema, multi-organ failure, tumour lysis syndrome, cytokine release syndrome, renal failure, and respiratory failure were reported at lower or unknown frequencies.
Exacerbações de condições cardíacas pré- existentes, tais como angina pectoris ou insuficiência cardíaca congestiva ou acontecimentos cardíacos graves (insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, fibrilhação auricular), edema pulmonar, falência multi- orgânica, síndrome de lise tumoral, síndrome de libertação de citoquinas, insuficiência renal e insuficiência respiratória foram notificadas com uma frequência menor ou desconhecida.
Progression of Kaposi’ s sarcoma has been observed in rituximab-exposed patients with pre-existing Kaposi’ s sarcoma.
Foi observada progressão do sarcoma de Kaposi em doentes expostos ao rituximab com sarcoma de Kaposi pré- existente.
Haematologic Adverse Reactions In clinical trials with MabThera monotherapy given for 4 weeks, haematological abnormalities occurred in a minority of patients and were usually mild and reversible.
45 Reacções adversas do foro hematológico Em ensaios clínicos com MabThera em monoterapia administrado durante 4 semanas, ocorreram alterações hematológicas numa minoria dos doentes, e estas foram geralmente ligeiras e reversíveis.
CVP 14%; R-CHOP 97% vs.
Em ensaios com MabThera em associação com quimioterapia, leucopenia de grau 3/ 4( R- CHOP 88% vs CHOP 79%; R- FC 23% vs FC 12%), neutropenia (R- CVP 24% vs CVP 14%; R- CHOP 97% vs.
40 grade 3 and 4 cardiac arrhythmias, predominantly supraventricular arrhythmias such as tachycardia and atrial flutter/ fibrillation, was higher in the R-CHOP group (14 patients, 6.9%) as compared to the CHOP group (3 patients, 1.5%).
Em ensaios avaliando MabThera em associação com quimioterapia, a incidência de arritmias cardíacas de grau 3 e 4, predominantemente arritmias supraventriculares, tais como taquicardia e fibrilhação/ flutter auricular, foi maior no grupo R- CHOP (14 doentes, 6, 9%), comparativamente ao grupo CHOP (3 doentes, 1, 5%).
In the CLL first-line study, the overall incidence of grade 3 or 4 cardiac disorders was low (4% R-FC, 3% FC).
No estudo em primeira linha na LLC, a incidência global de alterações cardíacas de grau 3 ou 4 foi baixa (4% R- FC, 3% FC)
Gastrointestinal Disorders Gastrointestinal perforation in some cases leading to death has been observed in patients receiving MabThera for treatment of non Hodgkin lymphoma.
46 Alterações gastrointestinais Foi observada perfuração gastrointestinal, em alguns casos levando à morte, em doentes a receber MabThera para tratamento do linfoma não- Hodgkin.
41 Patients received 2 x 1000 mg of MabThera separated by an interval of two weeks; in addition to methotrexate (10-25 mg/ week).
Os doentes receberam 2 x 1000 mg de MabThera, separados por um intervalo de duas semanas; em associação com o metotrexato (10- 25 mg/ semana).
ADRs, which occurred with at least a 2% difference compared to the control arm and more frequently by patients who had received at least one infusion of MabThera than among patients that had received placebo in the phase III trial and the combined population included in phase II studies, are listed in the Table below.
Na Tabela abaixo estão descritas as RAMs que ocorreram com uma diferença de pelo menos 2% comparativamente ao braço controlo e mais frequentemente nos doentes que receberam pelo menos uma perfusão de MabThera, em comparação com os doentes que receberam placebo, no ensaio clínico de fase III e na população combinada dos ensaios clínicos de fase II.
The safety information collected during post marketing experience reflects the expected adverse reaction profile as seen in clinical trials for MabThera (see section 4.4).
47 experiência pós- comercialização reflecte o perfil de reacções adversas esperado, tal como observado em ensaios clínicos com MabThera (ver secção 4. 4).
Table 2
2
Summary of Adverse Drug Reactions Reported in Clinical Trials or During Postmarketing Surveillance Occurring in Patients with Rheumatoid Arthritis receiving MabThera
Resumo das Reacções Adversas Medicamentosas notificadas nos ensaios clínicos durante a vigilância pós- comecialização ocorridas em Doentes com Artrite Reumatóide a receber Mabthera
System Organ Infections and Infestations
ou
Uncommon
Classes
Metabolism and Nutritional Disorders
de Muito Frequentes Frequentes
hypercholesterolemia
Pouco frequentes
*Reactions occurring during or within 24 hours of infusion.
Sistemas de Orgãos infecções do tracto Qualquer infecção, Infecções e Infestações urinário infecção do tracto respiratório superior * Reacções * Reacções Doenças do sistema relacionadas com a relacionadas com a imunitário perfusão (edema perfusão (naúseas, generalizado, calafrios, rinite, broncoespasmo, síbilo, urticária, edema da laringe, afrontamentos), Perturbações gerais e edema angioneurótico, hipertensão, erupção alterações no local de prurido generalizado, cutânea, pirexia, administração anafilaxia, reacção prurido, irritação da anafilactóide) garganta e hipotensão Hipercolesterolemia Doenças do Metabolismo e da Nutrição Parastesia, Doenças do Sistema enxaqueca Nervoso dispepsia Doenças Gastrointestinais Artralgia / Afecções Dor Musculosqueléticas musculoesquelética, osteoartrite * Reacções que ocorrem durante ou no período de 24 horas após a perfusão.
However, worsening of infusion or allergic reactions and failure to B cell deplete following rituximab cannot be excluded in HACA positive patients after repeated exposure to rituximab on the basis of available data.
No entanto, com base nos dados disponíveis, na sequência da repetição da exposição dos doentes HACA positivos a rituximab, não pode ser excluído o agravamento das reacções à perfusão ou reacções alérgicas e a falência da depleção das células B após o rituximab.
42 Infusion-related reactions Symptoms suggesting an acute infusion reaction (e. g. pruritis, fever, urticaria/ rash, chills, pyrexia, rigors, sneezing, angioneurotic edema, throat irritation, cough and bronchospasm, with or without associated hypotension or hypertension) were observed in 79/ 540 (15%) patients following their first exposure to MabThera; In a study comparing the effect of glucocorticoid regimen, these events were observed in 5/ 149 (3%) of patients following their first rituximab placebo infusion and 42/ 192 (22%) of patients receiving their first infusion of 1000 mg rituximab.
Num estudo comparando o efeito
Premedication with intravenous glucocorticoid significantly reduced the incidence and severity of these events.
48 do regime de glucocorticóides, estes acontecimentos foram observados em 5/ 149 (3%) doentes, na primeira perfusão de placebo e em 42/ 192 (22%) doentes que receberam a primeira perfusão de 1000 mg de rituximab.
43 The Fab domain of rituximab binds to the CD20 antigen on B lymphocytes and the Fc domain can recruit immune effector functions to mediate B cell lysis.
O domínio Fab do rituximab liga- se ao antigénio CD20 nos linfócitos B e o domínio Fc pode recrutar as funções efectoras imunes para mediar a lise das células B.
Possible mechanisms of effector-mediated cell lysis include complement-dependent cytotoxicity (CDC) resulting from C1q binding, and antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) mediated by one or more of the Fcγ receptors on the surface of granulocytes, macrophages and NK cells.
Os possíveis mecanismos da lise celular, mediada pelas funções efectoras, incluem a citotoxicidade dependente do complemento (CDC) resultante da ligação ao C1q e a citotoxicidade celular dependente dos anticorpos (ADCC) mediada
Clinical Experience in Non-Hodgkin’ s lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia
Experiência Clínica no linfoma não- Hodgkin e na leucemia linfocítica crónica
The ORR was 57% (95% Confidence interval (CI); 41% – 73%; CR 14%, PR 43%) with a projected median TTP for responding patients of 19.4 months (range 5.3 to 38.9 months).
A TRG foi de 57% (Intervalo de Confiança 95%, 41% - 73%; RC 14%, RP 43%), com um valor mediano de TDP, projectado, nos doentes que apresentaram resposta favorável, de 19, 4 meses (intervalo de 5, 3 a 38, 9 meses).
Initial treatment, bulky disease, weekly for 4 doses In pooled data from three studies, 39 patients with relapsed or chemoresistant, bulky disease (single lesion ≥ 10 cm in diameter), low grade or follicular B cell NHL received 375 mg/ m2 of MabThera as intravenous infusion weekly for four doses.
Tratamento inicial, doença volumosa, 4 doses, uma dose uma vez por semana Nos dados agrupados de três ensaios, 39 doentes com LNH das células B folicular ou de baixo grau, com doença volumosa (lesões individuais de diâmetro ≥ 10 cm), recidivante ou resistente à quimioterapia, receberam quatro vezes 375 mg/ m2 de MabThera por perfusão intravenosa, uma vez por semana.
Re-treatment, weekly for 4 doses In a multi-centre, single-arm study, 58 patients with relapsed or chemoresistant low grade or follicular B cell NHL, who had achieved an objective clinical response to a prior course of MabThera, were re- treated with 375 mg/ m2 of MabThera as intravenous infusion weekly for four doses.
50 Re- tratamento, 4 doses, uma dose uma vez por semana Num ensaio clínico multicêntrico, de braço único, 58 doentes com LNH das células B folicular ou de baixo grau, recidivante ou resistente à quimioterapia, que obtiveram uma resposta clínica objectiva a um ciclo de tratamento anterior com MabThera, foram tratados, novamente, 4 vezes com 375 mg/ m2 de MabThera por perfusão intravenosa, uma vez por semana.
The median duration of response was 37.7 months in the R-CVP group and was 13.5 months in the CVP group (p < 0.0001, log-rank test).
O tratamento com R- CVP prolongou significativamente o tempo até à progressão de doença ou morte comparativamente ao CVP, 33, 6 meses e 14, 7 meses, respectivamente (p < 0, 0001, teste log- rank). A duração média da resposta foi de 37, 7 meses no grupo R- CVP e de 13, 5 meses no grupo CVP (p < 0, 0001, teste log- rank).
Median Median OS Treatment, CR,
Tempo mediano TTF/ PFS / EFS Taxas Treatmento, de ORR, CR,
FU, ORR,% TTF/ PFS/ EFS rates, n% months mo% Median TTP:
mediano, de OS, n acompanhamento,%% meses% meses TTP mediano:
53-months CVP, 159 57 10 14.7 71.1
53- meses CVP, 159 57 10 14, 7 71, 1 53
53 33.6 80.9 R-CVP, 162 81 41 P < 0.0001 p=0.029
33, 6 80, 9 R- CVP, 162 81 41 p < 0, 0001 p=0, 029
28.8 OSHO-39
47 OSHO- 39
Not reached
Treatmento,
74
de
87
74 87 p=
45 TTP – Time to progression or death PFS – Progression-Free Survival TTF – Time to Treatment Failure OS rates – survival rates at the time of the analyses
EFS – Sobrevivência livre de eventos TTP – Tempo até à progressão da doença ou morte PFS – Sobrevivência livre de progressão TTF – Tempo até falência do tratamento Taxas de OS – Taxas de sobrevivência no momento da análise
R-CHOP (31 months median observation time)
Fase de indução: resumo dos resultados de eficácia de CHOP vs R- CHOP (mediana do tempo de observação de 31 meses)
CHOP R-CHOP p-value Risk Reduction1)
CHOP R- CHOP valor de p Redução do Risco1)
46 Table 5
Tabela 5
NR: not reached; a: only applicable to patients achieving a CR
NR: não atingido; a: aplicável apenas aos doentes que atingiram a CR
Diffuse large B cell non-Hodgkin’ s lymphoma
53 Linfoma não- Hodgkin difuso de grandes células B
The final analysis confirmed that R-CHOP treatment was associated with a clinically relevant and statistically significant improvement in the duration of event-free survival (the primary efficacy parameter; where events were death, relapse or progression of lymphoma, or institution of a new anti-lymphoma treatment) (p = 0.0001).
A análise final confirmou que o tratamento com R- CHOP estava associado a uma melhoria clinicamente relevante, e estatisticamente significativa na duração da sobrevivência sem acontecimentos (parâmetro primário da eficácia; sendo os acontecimentos: morte, recidiva, progressão do linfoma, ou instituição de um novo tratamento anti- linfoma) (p=0, 0001).
47 A subsequent analysis of the duration of overall survival, carried out with a median follow-up duration of 60 months, confirmed the benefit of R-CHOP over CHOP treatment (p=0.0071), representing a risk reduction of 32%.
Uma análise subsequente da duração da sobrevivência global, realizada com um tempo mediano de observação de 60 meses, confirmou o benefício do tratamento R- CHOP relativamente ao CHOP (p=0, 0071), representando uma redução do risco de 32%.
The complete response rate after cycle 8 was 76.2% in the R-CHOP group and 62.4% in the CHOP group (p=0.0028).
Após 8 ciclos, a taxa de respostas completas foi de 76, 2% no grupo R - CHOP e 62, 4% no grupo CHOP (p=0, 0028).
In an open-label randomized trial, a total of 817 previously untreated patients with CLL were randomized to receive either FC chemotherapy (fludarabine 25 mg/ m2, cyclophosphamide 250 mg/ m2, days 1-3) every 4 weeks for 6 cycles or MabThera in combination with FC (R-FC).
Leucemia linfocítica crónica Num ensaio aleatorizado, aberto, um total de 817 doentes com LLC, não tratados previamente, foram distribuídos para receber quimioterapia FC (25mg/ m2 fludarabina, 250 mg/ m2 ciclofosfamida, nos dias 1- 3) cada 4 semanas durante 6 ciclos ou MabThera em associação com FC (R- FC).
The primary endpoint of progression-free survival was 40 months in median in the R-FC group and 32 months in the FC group (p < 0.0001, log-rank test).
O objectivo primário foi uma mediana de sobrevivência livre de progressão de 40 meses no grupo R- FC e 32 meses no grupo FC (p < 0, 0001; teste log- rank).
The analysis of overall survival showed an improved survival in favour of the R-FC arm (p=0.0427, log-rank test), however longer follow-up is needed to confirm this observation.
A análise da sobrevivência global demonstrou um aumento da sobrevivência favorável ao braço R- FC (p=0, 0427; teste log- rank), no entanto, é necessário um período de acompanhamento superior para confirmar esta observação.
Table 6
54 Tabela 6
FC alone (20.7 months median time)
Resumo dos resultados de eficácia para MabThera com FC vs FC em monoterapia (a mediana de tempo de observação foi de 20, 7 meses)
Response rate (CR, nPR,
Taxa de resposta (CR, nPR ou PR)
Duration of response*
Duração da resposta * Sobrevivência livre de doença (DFS) **
Disease free survival (DFS)**
Tempo até novo tratamento
Response rate and CR rates analysed using Chi-squared Test.
Taxa de resposta e taxas CR analisadas através do teste Qui- quadrado. *: apenas aplicável a doentes que atinjam CR, nPR, PR; NR: não atingido; n. a.: não aplicável **: apenas aplicável a doentes que atinjam CR
only applicable to patients achieving a CR, nPR, PR; applicable
Sobrevivência livre de progressão de acordo com o estadio Binet (ITT)
NR: not reached
Sobrevivência livre de progressão
n. a. not
Número de
**: only applicable to patients achieving a CR;
Probabilidade
Clinical experience in rheumatoid arthritis
Experiência Clínica na Artrite Reumatóide
Study 1 was a double blind comparative study which included 517 patients that had experienced an inadequate response or intolerance to one or more TNF inhibitor therapies.
O ensaio clínico 1 consistiu num estudo comparativo, em dupla ocultação, que incluiu 517 doentes com uma resposta inadequada ou que foram intolerantes a uma ou mais terapêuticas inibidoras do TNF.
Eligible patients had active rheumatoid arthritis for at least 6 months, diagnosed according to the criteria of the American College of Rheumatology (ACR), with swollen joint count (SJC) (8 (66 joint count), and tender joint count (TJC) (8 (68 joint count) and elevated CRP or ESR.
55 acordo com os critérios do American College of Rheumatology (ACR), incluindo contagem de articulações tumefactas (SJC) (8( 66 articulações) e articulações dolorosas (TJC) (8( 68 articulações) e CRP ou ESR elevadas.
Disease activity outcomes In all three studies, rituximab 2 x 1000 mg significantly increased the proportion of patients achieving at least a 20% improvement in ACR score compared with patients treated with methotrexate alone
Resultados sobre a actividade da doença Nos três ensaios clínicos, 2 x 1000 mg de rituximab aumentaram significativamente a proporção de doentes que atingiram pelo menos uma melhoria de 20% no índice ACR, em comparação com os doentes tratados com metotrexato em monoterapia (Tabela 7).
Table 7
56 Tabela 7
ACR Responses at Week 24 (ITT Population)
Ensaio Clínico Cruzado Comparando as Respostas ACR, na Semana 24 (População ITT)
ACR Response
80 (27%) 1
Placebo+MTX Rituximab+MTX N= 201 N= 298
37 (12%) 1
p ≤ 0.0001; 2 p ≤ 0.001; 3 p < 0.05 MTX – Methotrexate
p ≤ 0, 0001; 2 p ≤ 0, 001; MTX - Metotrexato
Rituximab treated patients had a significantly greater reduction in disease activity score (DAS28) than patients treated with methotrexate alone (Mean change in DAS28 from baseline -1.9 vs. -0.4, p < 0.0001, respectively).
Os doentes tratados com rituximab apresentaram uma redução significativamente superior no índice de actividade da doença (DAS28), em relação aos doentes tratados com metotrexato isolado (a variação média do DAS28, desde o início do tratamento, foi de - 1, 9 vs - 0, 4, p < 0, 0001, respectivamente).
50 Table 8
57 Tabela 8
Radiographic mean changes over 56 weeks in Study 1
semana no Ensaio clínico 1
progression over 56 weeks
Resultados sobre a qualidade de vida
Significant reductions in disability index (HAQ-DI), fatigue (FACIT-F) (Table 9), and improvement in both the physical and mental health domains of the SF-36 were observed in patients treated with rituximab compared to patients treated with methotrexate alone (SF-36 Physical 5.8 vs.
Nos doentes tratados com rituximab foi observada uma redução significativa no índice de incapacidade (HAQ- DI) e de fadiga (FACIT- F) (Tabela 9) e uma melhoria nos domínios relativos à saúde física e mental do SF- 36, em comparação com os doentes tratados com metotrexato isolado (Ensaio Clínico 1:
-0.4 (0.6)
HAQ FACIT- F3 1, 2
The presence of HACA may be associated with worsening of infusion or allergic reactions after the second infusion of subsequent courses.
A presença de HACA pode estar associada ao agravamento das reacções alérgicas ou à perfusão, após a segunda perfusão em ciclos de tratamento subsequentes.
Hyperuricemia (grade 3/ 4) occurred in 143/ 950 (15%) patients, with the majority post-infusion on days 1 and/ or 15.
58 Em 143/ 950 (15%) doentes ocorreu hiperuricemia (grau 3/ 4), na maior parte dos casos nos dias 1 e/ ou 15, após a perfusão.
51 Plasma total immunoglobulin concentrations, total lymphocytes counts, and white cells generally remained within normal limits following MabThera treatment, with the exception of a transient drop in white cells counts over the first four weeks following therapy.
A concentração plasmática total de imunoglobulinas, a contagem total de linfócitos, e os glóbulos brancos, permaneceram geralmente dentro do limite normal após o tratamento com MabThera, com excepção de uma descida transitória na contagem de glóbulos brancos nas primeiras quatro semanas após a terapêutica.
Multiple course therapy Following completion of the 24-week double blind comparative study period, patients were permitted to enroll into an open-label long term follow up study.
Ciclos de terapêutica múltiplos Após completarem as 24 semanas do período comparativo do ensaio clínico, em dupla ocultação, os doentes foram incluídos num estudo de acompanhamento, aberto, de longa duração.
Patients received subsequent courses of MabThera as needed according to the treating clinician’ s assessment of disease activity and irrespective of the peripheral B lymphocyte count.
Os doentes receberam ciclos de Mabthera subsequentes conforme a necessidade, segundo a avaliação da actividade da doença pelo médico e independentemente do valor da contagem de linfócitos B periféricos.
Upon administration of rituximab at a dose of 375 mg/ m2 as an intravenous infusion at weekly intervals for 8 doses to 37 patients with NHL, the mean Cmax increased with each successive infusion, spanning from a mean of 243 µg/ mL (range, 16 – 582 µg/ mL) after the first infusion to 550 µg/ mL (range, 171 – 1177 µg/ mL) after the eighth infusion.
59 Na administração de 8 perfusões intravenosas de rituximab na dose de 375 mg/ m2, no regime de uma perfusão por semana, a 37 doentes com LNH, a Cmax média aumentou em cada perfusão sucessiva, variando de uma média de 243 µg/ mL (intervalo de 16 – 582 µg/ mL) após a primeira perfusão, até 550 µg/ mL (intervalo de 171 – 1177 µg/ mL) após a oitava perfusão.
Population pharmacokinetic analysis
0, 26 L/ dia e 20, 4 dias, respectivamente.
52 revealed that BSA and gender were the most significant covariates to explain inter-individual variability in pharmacokinetic parameters.
A análise farmacocinética da população revelou que a área de superfície corporal e o sexo foram as co- variáveis mais significativas para explicar a variabilidade inter- individual nos parâmetros farmacocinéticos.
From a microbiological point of view, the prepared infusion solution should be used immediately.
Do ponto de vista microbiológico a solução preparada para perfusão deve ser usada imediatamente.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 °C – 8 °C, unless dilution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
As condições e o tempo de armazenamento antes da utilização, caso a solução não seja usada imediatamente, são da responsabilidade do utilizador e normalmente não deverá ser superior a 24 horas a 2 °C – 8 °C, excepto se a diluição tiver sido efectuada em condições assépticas controladas e validadas.
53 6.4 Special precautions for storage
6. 4 Precauções especiais de conservação
Clear Type I glass vials with butyl rubber stopper containing 500 mg of rituximab in 50 ml.
Frascos para injectáveis, de vidro tipo I, transparente, com rolha de borracha butílica contendo 500 mg de rituximab em 50 ml.
Packs of 1 vials.
Embalagens com 1 frasco para injectáveis.
DATE OF REVISION OF THE TEXT Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) http: // www. emea. europa. eu /.
54 ANNEX II
62 ANEXO II
55 A MANUFACTURERS OF THE BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCE AND MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
FABRICANTES DA SUBSTÂNCIA ACTIVA DE ORIGEM BIOLÓGICA E TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
Names and addresses of the manufacturers of the biological active substance
Nome e endereço dos fabricantes da substância activa de origem biológica
1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Germany
1 D- 79639, Grenzach- Wyhlen Alemanha
The MAH will continue to submit yearly PSURs, unless otherwise specified by the CHMP.
O Titular da AIM continuará a submeter anualmente Relatórios Periódicos de Segurança, excepto se houver outra indicação por parte do CHMP.
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 2.0 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
O Titular da Autorização de Introdução no Mercado compromete- se a efectuar os estudos e as actividades de farmacovigilância adicionais detalhadas no Plano de Farmacovigilância, tal como acordado na versão 2. 0 do Plano de Gestão do Risco (PGR) apresentado no Módulo 1. 8. 2 do Pedido de Autorização de Introdução no Mercado, assim como todas as actualizações subsequentes do PGR acordadas com o CHMP.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
64 De acordo com a Norma Orientadora do CHMP sobre Sistemas de Gestão do Risco para medicamentos de uso humano, o PGR actualizado deve ser submetido ao mesmo tempo que o Relatório Periódico de Segurança (RPS) seguinte.
56 In addition, an updated RMP should be submitted: • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA.
Além disso, deve ser submetido um PGR actualizado: • Quando for recebida nova informação que possa ter impacto nas actuais Especificações de Segurança, no Plano de Farmacovigilância ou nas actividades de minimização do risco • No período de 60 dias após ter sido atingido um objectivo importante (farmacovigilância ou minimização do risco) • A pedido da EMEA.
57 ANNEX III
65 ANEXO III
59 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
67 INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
MabThera 100 mg concentrate for solution for infusion
MabThera 100 mg concentrado para solução para perfusão
1 vial contains 10 mg/ ml rituximab.
1 frasco para injectáveis contém 10 mg/ ml de rituximab.
Sodium citrate, polysorbate 80, sodium chloride, sodium hydroxide, hydrochloric acid, water for injections.
Citrato de sódio, polissorbato 80, cloreto de sódio, hidróxido de sódio, ácido clorídrico, água para preparações injectáveis.
Concentrate for solution for infusion 2 vials of 10 ml
Concentrado para solução para perfusão 2 frascos para injectáveis de 10 ml
For intravenous use after dilution Read the package leaflet before use
Para administração intravenosa após diluição Consultar o folheto informativo antes de utilizar
Keep the container in the outer carton, in order to protect from light
Manter os frascos dentro da embalagem exterior para proteger da luz
60 10.
68 10.
Justification for not including Braille accepted
< Foi aceite a justificação para não incluir a informação em Braille >
61 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
69 INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
For intravenous use after dilution
Para administração intravenosa após diluição
Vial of 10 ml (10 mg/ ml)
Frasco para injectáveis de 10 ml (10 mg/ ml)
62 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
70 INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
MabThera 500 mg concentrate for solution for infusion
MabThera 500 mg concentrado para solução para perfusão
Concentrate for solution for infusion 1 vial of 50 ml
Concentrado para solução para perfusão 1 frasco para injectáveis de 50 ml
63 10.
71 10.
64 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
72 INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
Vial of 50 ml (10 mg/ ml)
Frasco para injectáveis de 50 ml (10 mg/ ml)
65 PATIENT ALERT CARD TEXT FOR RHEUMATOID ARTHRITIS
73 TEXTO DO CARTÃO DE ALERTA DO DOENTE PARA A ARTRITE REUMATÓIDE
Dates of MABTHERA Treatment:
Datas do tratamento com MABTHERA:
Start: ____________________
CARTÃO DE ALERTA DO DOENTE DE MABTHERA NA AR Início:
during treatment with MABTHERA. • Show this card to any doctor involved
durante o tratamento com MABTHERA.
in your treatment, not just your
• Mostre este cartão a qualquer médico
• See
• Consulte
the MABTHERA package leaflet for more
o folheto informativo de
prescribing specialist physician
envolvido no seu tratamento e não apenas ao seu médico especialista
information. • Please make sure you also have a list of all your
MABTHERA para mais informação. • Certifique- se que tem também consigo uma lista de todos os seus outros medicamentos
other medicines with you at any visit to a health care professional.
sempre que consultar um profissional de saúde.
MABTHERA may increase the risk of getting
MABTHERA pode aumentar o risco de
infections.
contrair infecções.
Patient’ s Name: ____________________ Doctor’ s Name: ____________________
Nome do Médico: ____________________
Prior to MABTHERA treatment
Telefone do Médico: ____________________ Antes do tratamento com MABTHERA
Doctor’ s Phone: ____________________
COMO A IMUNOSUPRESSÃO
You should not be treated with • MABTHERA if you have an active infection or serious problem with your immune system.
Não deve ser tratado com MABTHERA se tiver uma infecção activa ou um problema grave com o seu sistema imunitário.
AS THE IMMUNOSUPRESSION CAUSED BY MABTHERA CAN LAST FOR SEVERAL MONTHS, SIDE EFFECTS MAY OCCUR EVEN AFTER YOU HAVE STOPPED TREATMENT.
PROVOCADA POR MABTHERA PODE DURAR VÁRIOS MESES, OS EFEITOS SECUNDÁRIOS PODEM OCORRER MESMO APÓS TER TERMINADO O TRATAMENTO.
TELL YOUR DOCTOR IF YOU ARE TAKING OR HAVE PREVIOUSLY TAKEN MEDICINES WHICH MAY AFFECT YOUR IMMUNE SYSTEM, SUCH AS CHEMOTHERAPY OR IMMUNOSUPPRESSIVE AGENTS
INFORME O SEU MÉDICO CASO ESTEJA A TOMAR OU TENHA TOMADO ANTERIOMENTE MEDICAMENTOS QUE POSSAM AFECTAR O SEU SISTEMA IMUNITÁRIO, TAIS COMO QUIMIOTERAPIA OU AGENTES IMUNOSSUPRESSORES.
PLEASE THEREFORE KEEP THIS CARD WITH YOU FOR 24 MONTHS AFTER THE LAST DOSE OF MABTHERA,
POR CONSEGUINTE, CONSERVE ESTE CARTÃO CONSIGO 24 MESES APÓS A ULTIMA DOSE DE MABTHERA
During or after treatment with MABTHERA If you develop symptoms suggestive of infections, such as fever, persistent cough, weight loss, or listlessness, seek medical attention immediately.
Durante ou após o tratamento com MABTHERA Caso desenvolva sintomas sugestivos de infecções, tais como febre, tosse persistente, perda de peso ou apatia procure assistência médica imediatamente.
Very rarely, some patients taking MabThera have had a serious brain infection called Progressive Multifocal leukoencephalopathy (PML) which has been fatal.
Muito raramente, alguns doentes a tomar Mabthera tiveram uma infecção cerebral grave chamada Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP), a qual tem sido fatal.
Symptoms of PML include memory loss, trouble thinking, difficulty with walking and/or loss of vision.
Os sintomas da LMP incluem perda de memória, perturbação do pensamento, dificuldade em andar e/ ou perda da visão.
You should tell your doctor immediately if you experience any of these symptoms.
Deve informar o seu médico imediatamente caso experimente algum destes sintomas.
66 B.
74 B.
67 PACKAGE LEAFLET:
75 FOLHETO INFORMATIVO:
MabThera 100 mg concentrate for solution for infusion rituximab
MabThera® 100 mg concentrado para solução para perfusão rituximab
Read this leaflet carefully before you start taking this medicine.
Leia atentamente este folheto antes de utilizar este medicamento.
please tell your doctor, nurse or pharmacist.
mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.
What MabThera is and what it is used for 2.
O que é MabThera e para que é utilizado 2.
Before you use MabThera 3.
Antes de utilizar MabThera 3.
How to use MabThera 4.
Como utilizar MabThera 4.
How to store MabThera 6.
Como conservar MabThera 6.
WHAT MABTHERA IS AND WHAT IT IS USED FOR
O QUE É MABTHERA E PARA QUE É UTILIZADO
MabThera contains an antibody (rituximab) which is a type of protein.
MabThera contém um anticorpo (rituximab) que é um tipo de proteína.
Rituximab binds to the surface of a type of white blood cell, the B lymphocyte.
O rituximab liga- se à superfície de um tipo de glóbulos brancos, os linfócitos B.
When rituximab binds to the surface of this cell it causes the cell to die.
Quando o rituximab se liga à superfície destas células, provoca a sua morte.
M abThera may be used for the treatment of three different conditions.
MabThera pode ser usado no tratamento de três doenças diferentes.
Your doctor may prescribe MabThera for the treatment of:
O seu médico pode prescrever- lhe MabThera para o tratamento de:
a) Non-Hodgkin’s Lymphoma Non-Hodgkin’s lymphoma is a disease of the lymphatic system.
a) Linfoma não- Hodgkin O linfoma não- Hodgkin é uma doença do sistema linfático.
B lymphocytes are involved in the cause of some of the symptoms you may have.
Os linfócitos B causam alguns dos sintomas que os doentes apresentam.
Ma bThera can be used alone or with other medicines your doctor may prescribe to induce remission of your disease.
MabThera pode ser usado isoladamente ou com outros medicamentos prescritos pelo seu médico para induzir a remissão da sua doença.
MabThera may be used as a continuous (maintenance) treatment for 2 years in patients who have responded to induction treatment.
Nos doentes que responderam ao tratamento de indução, MabThera pode também ser utilizado como tratamento contínuo (manutenção), durante 2 anos.
b) Chronic lymphocytic leukaemia Chronic lymphocytic leukaemia (CLL) is the most common form of adult leukaemia.
b) Leucemia linfocítica crónica A leucemia linfocítica crónica (LLC) é a forma mais comum de leucemia no adulto.
CLL affects a particular lymphocyte, the B cell, which originates in the bone marrow and develops in the lymph nodes.
A LLC afecta um linfócito particular, a célula B, que tem origem na medula óssea e se desenvolve nos nódulos linfáticos.
Patients with CLL have too many abnormal lymphocytes, which accumulate mainly in the bone marrow and blood.
Os doentes com LLC possuem demasiados linfócitos anormais, que se acumulam principalmente na medula óssea e no sangue.
The proliferation of these abnormal B-lympho cytes is the cause of symptoms you may have.
A proliferação destes linfócitos B anormais é a causa dos sintomas que poderá apresentar.
MabThera in combination with chemotherapy destroys these cells which are gradually removed from the body by biological processes.
MabThera em associação com quimioterapia destrói estas células, que são removidas gradualmente do organismo por processos biológicos.
c) Rheumatoid arthritis MabThera is used for the treatment of rheumatoid arthritis.
c) Artrite reumatóide MabThera é usado no tratamento da artrite reumatóide.
Rheumatoid arthritis is a disease of the joints.
A artrite reumatóide é uma doença das articulações.
B lymphocytes are involved in the cause of some of the symptoms you have.
Os linfócitos B causam alguns dos sintomas que os doentes apresentam.
MabThera is used to treat rheumatoid arthritis in people who have already tried some other medicines which have either stopped working or have not worked well enough.
MabThera é usado no tratamento da artrite reumatóide, em doentes que já experimentaram outros medicamentos, mas estes já deixaram de funcionar ou não funcionaram suficientemente bem.
MabThera is usually taken together with another medicine called methotrexate.
MabThera é usado habitualmente em associação com outro medicamento, denominado metotrexato.
BEFORE YOU USE MABTHERA
ANTES DE UTILIZAR MABTHERA
68 Do not take MabThera
Não utilize MabThera
- if you are allergic to rituximab, to other similar proteins, or to any of the other ingredients in the
- se tem alergia ao rituximab, a outras proteínas semelhantes, ou a qualquer outro componente da
solution
solução.
- if you have an active infection
- se tem uma infecção activa
If you are not sure about this, you should ask your doctor who will inform you accordingly.
Se tiver dúvidas em relação a isto, pergunte ao seu médico, que lhe prestará informações em conformidade.
Tell your doctor before your MabThera treatment
Fale com o seu médico antes do tratamento com MabThera
- if you think you have hepatitis infection now or have had it in the past.
- se pensa que tem, ou teve no passado, uma infecção no fígado.
In a few cases, patients
Em casos raros, os doentes que
who have had hepatitis B might have a repeated attack of hepatitis, which can be fatal in very rare cases.
tiveram hepatite B, podem apresentar uma reactivação da hepatite, que em casos muito raros pode ser fatal.
Patients with a history of hepatitis B infection will be carefully checked by their doctor for signs of active hepatitis B.
Nos doentes com história clínica de hepatite B, o seu médico irá monitorizar cuidadosamente o aparecimento de sinais de hepatite B activa.
- if you are taking treatment for high blood pressure.
- se está a fazer tratamento para a pressão sanguínea elevada.
You may be asked not to take your
Poderão pedir- lhe para não tomar os
medicines 12 hours before your infusion of MabThera.
medicamentos 12 horas antes da administração de MabThera.
Some people have a fall in their blood pressure during the infusion.
Nalguns doentes pode ocorrer uma redução da pressão sanguínea durante a administração.
- if you have ever had heart disease (i.e. angina, palpitations, or heart failure) or a history of
- se alguma vez teve uma doença no coração (ex. angina, palpitações ou insuficiência cardíaca)
breathing problems.
ou história de problemas respiratórios.
Your doctor may need to take special care of you during your treatment with MabThera (in any of the above cases).
O seu médico poderá ter que vigiá- lo( a) cuidadosamente durante o tratamento com MabThera (em qualquer uma das situações acima descritas).
Take special care with MabThera
Tome especial cuidado com MabThera
- tell your doctor if you are taking or have previously taken medicines which may affect your
- informe o seu médico se estiver a tomar ou se tiver tomado medicamentos que podem afectar o
immune system, such as chemotherapy or immunosuppressive agents.
seu sistema imunitário, tais como quimioterapia ou agentes imunosupressores.
If you have rheumatoid arthritis also tell your doctor
Se tem artrite reumatóide fale também com o seu médico sobre
- if you think you may have an infection, even a mild one like a cold.
- se pensa que tem uma infecção, mesmo que ligeira como uma constipação.
The cells that are affected
As células que são
by MabThera help to fight infection and you should wait until the infection has passed before you are given MabThera.
afectadas pelo MabThera, são as que ajudam a combater uma infecção, pelo que deve esperar que a infecção passe antes de lhe ser administrado MabThera.
Also please tell your doctor if you had a lot of infections in the past or suffer from severe infections.
Informe também o seu médico, se no passado teve muitas infecções ou teve infecções graves.
- if you think you may need any vaccinations in the near future, including vaccinations needed to
- se pensa que pode precisar de alguma vacina num futuro próximo, incluindo vacinas para viajar
travel to other countries.
para outro país.
Some vaccines should not be given at the same time as MabThera or in the months after you receive MabThera.
Algumas vacinas não devem ser administradas ao mesmo tempo que MabThera ou até alguns meses após receber MabThera.
Your doctor will check if you should have any vaccines before you receive MabThera.
O seu médico irá verificar se deve tomar alguma vacina, antes de receber tratamento com MabThera.
At present, there is not very much information about MabThera treatment in children and adolescents; if you are under 18 years of age, you or your parent/career should ask your doctor if MabThera is right for you.
Se o doente tem idade inferior a 18 anos, este ou os seus pais devem perguntar ao médico se MabThera é adequado para ele.