qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Adverse events not observed in clinical trials were not seen in toxicity studies in monkeys.
Os acontecimentos adversos não observados nos ensaios clínicos, não foram comprovados nos estudos de toxicidade realizados no macaco.
These studies were limited to four weeks due to the appearance of anti-interferon antibodies in most monkeys.
Estes estudos limitaram- se a quatro semanas devido ao aparecimento de anticorpos anti- interferão na maioria dos macacos.
Reproduction studies of PegIntron have not been performed.
Não foram realizados estudos do PegIntron na reprodução.
Interferon alfa-2b has been shown to be an abortifacient in primates.
O interferão alfa- 2b demonstrou exercer efeitos abortivos em primatas.
PegIntron is likely to also cause this effect.
O PegIntron é igualmente passível de causar esse efeito.
Effects on fertility have not been determined.
Não foram determinados efeitos sobre a fertilidade.
It is not known whether the components of this medicinal product are excreted into experimental animal or human milk (see section 4.6 for relevant human data on pregnancy and lactation).
Desconhece- se se os componentes deste medicamento são excretados no leite humano, ou no leite de animais experimentais (ver( ver secção 4. 6 sobre os dados em humanos relevantes na gravidez e no aleitamento).
PegIntron showed no genotoxic potential.
O PegIntron não demonstrou potencial genotoxicidade.
The relative non-toxicity of monomethoxy-polyethylene glycol (mPEG), which is liberated from PegIntron by metabolism in vivo has been demonstrated in preclinical acute and subchronic toxicity studies in rodents and monkeys, standard embryo-foetal development studies and in in vitro mutagenicity assays.
A relativa inexistência de toxicidade do monometoxi- polietilenoglicol (mPEG), que é libertado pelo PegIntron pelo metabolismo in vivo, foi demonstrada em estudos pré- clínicos de toxicidade aguda e de toxicidade subcrónica realizados em roedores e macacos, em estudos padrão de desenvolvimento embrionário- fetal e em estudos de mutagenicidade realizados in vitro.
PegIntron plus ribavirin:
PegIntron em associação com ribavirina:
When used in combination with ribavirin, PegIntron did not cause any effects not previously seen with either active substance alone.
Quando utilizado em associação com ribavirina, PegIntron não provocou quaisquer efeitos não previamente observados com qualquer das substâncias activas isoladamente.
The major treatment-related change was a reversible, mild to moderate anaemia, the severity of which was greater than that produced by either active substance alone.
A principal alteração relacionada com o tratamento consistiu numa anemia ligeira a moderada, reversível, cuja gravidade foi superior à produzida por qualquer das substâncias activas isoladamente.
Disodium phosphate, anhydrous, Sodium dihydrogen phosphate dihydrate, Sucrose, Polysorbate 80.
Fosfato dissódico anidro, Fosfato monossódico di- hidratado, Sacarose, Polissorbato 80.
Solvent for parenteral use:
Solvente para uso parentérico:
22 Water for injections.
Água para preparações injectáveis.
This medicinal product should only be reconstituted with the solvent provided (see section 6.6).
23 Este medicamento deve ser reconstituído apenas com o solvente fornecido (ver( ver secção 6. 6).
- Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 24 hours at 2°C - 8ºC.
- Foi demonstrada estabilidade química e física na utilização durante um período de 24 horas
- From a microbiological point of view, the product is to be used immediately.
- Sob o ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente.
If not used
Se não for
immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2°C - 8°C.
utilizado de imediato, os períodos de armazenamento durante a utilização e as condições anteriores à utilização são da responsabilidade do utilizador e não serão geralmente superiores a 24 horas a 2°C - 8°C.
The powder is contained in a 2 ml vial, Type I flint glass, with a butyl rubber stopper in an aluminium flip-off seal with a polypropylene bonnet.
O pó está contido num frasco para injectáveis de 2 ml, vidro flint tipo I, com rolha de borracha de butilo e vedante flip- off de alumínio com tampa de polipropileno.
The solvent is presented in a 2 ml ampoule, Type I flint glass.
O solvente está contido num ampola de 2 ml, vidro flint tipo I.
PegIntron 50 micrograms is supplied as:
PegIntron 50 microgramas apresenta- se sob a forma de:
- 1 vial of powder for solution for injection and 1 ampoule of solvent for parenteral use;
- 1 frasco para injectáveis de pó para solução injectável e 1 ampola de solvente para uso
- 1 vial of powder for solution for injection, 1 ampoule of solvent for parenteral use, 1 injection
- 1 frasco para injectáveis de pó para solução injectável, 1 ampola de solvente para uso
syringe, 2 injection needles and 1 cleansing swab;
parentérico, 1 seringa para injectáveis, 2 agulhas para injecção e 1 toalhete de limpeza;
- 4 vials of powder for solution for injection and 4 ampoules of solvent for parenteral use;
- 4 frasco para injectáveis de pó para solução injectável e 4 ampolas de solvente para uso
- 4 vials of powder for solution for injection, 4 ampoules of solvent for parenteral use, 4 injection
- 4 frasco para injectáveis de pó para solução injectável, 4 ampolas de solvente para uso
syringes, 8 injection needles and 4 cleansing swabs;
parentérico, 4 seringas para injectáveis, 8 agulhas para injecção e 4 toalhetes de limpeza;
- 6 vials of powder for solution for injection and 6 ampoules of solvent for parenteral use.
- 6 frasco para injectáveis de pó para solução injectável e 6 ampolas de solvente para uso
- 12 vials of powder for solution for injection, 12 ampoules of solvent for parenteral use, 12 injection
- 12 frasco para injectáveis de pó para solução injectável, 12 ampolas de solvente para uso
syringes, 24 injection needles and 12 cleansing swabs.
parentérico, 12 seringas para injectáveis, 24 agulhas para injecção e 12 toalhetes de limpeza.
PegIntron is supplied as a powder of peginterferon alfa-2b at a strength of 50 micrograms for single use.
PegIntron apresenta- se sob a forma de pó de peginterferão alfa- 2b numa concentração de 50 microgramas para administração de doses únicas.
Each vial must be reconstituted with 0.7 ml of water for injections for administration of up to 0.5 ml of solution.
O conteúdo de cada frasco para injectáveis deve ser reconstituído com 0, 7 ml de água para preparações injectáveis para administrar até 0, 5 ml da solução.
Therefore, each vial contains an excess amount of solvent and PegIntron powder to ensure delivery of the labelled dose in 0.5 ml of PegIntron, solution for injection.
Um pequeno volume perde- se durante a preparação de PegIntron injectável quando a dose é medida e injectada, pelo que cada frasco para injectáveis contém uma quantidade excessiva de solvente e de PegIntron pó para assegurar a administração da dose declarada em 0, 5 ml de PegIntron solução injectável.
The reconstituted solution has a concentration of 50 micrograms/0.5 ml.
A solução reconstituída apresenta uma concentração de 50 microgramas/ 0, 5 ml.
Using a sterilised injection syringe and injection needle, inject 0.7 ml of water for injections into the vial of PegIntron.
Utilizando uma seringa para injectáveis e agulha para injecção esterilizadas, injectar 0, 7 ml de água para preparações injectáveis no frasco para injectáveis contendo PegIntron.
Agitate gently to complete dissolution of powder.
Agitar ligeiramente até completa dissolução do pó.
The appropriate dose can then be withdrawn with a sterilised injection syringe and injected.
A dose apropriada pode ser seguidamente extraída com uma seringa para injectáveis esterilizada, e injectada.
A complete set of instructions is provided in the Annex to the Package Leaflet.
São fornecidas instruções completas no Anexo ao Folheto Informativo.
As for all parenteral medicinal products, inspect visually the reconstituted solution prior to administration.
24 À semelhança do que se verifica com todos os medicamentos para uso parentérico, a solução reconstituída deve ser objecto de uma inspecção visual antes da administração.
Do not use if discolouration or particulate matter is present.
Não utilize se estiverem presentes alterações da coloração ou partículas.
Discard any unused material.
Deve rejeitar- se toda a solução não utilizada.
25 May 2000 Date of last renewal:
25 Maio 2000 Data da última renovação:
25 May 2005
25 Maio 2005
Detailed information on this product is available on the web-site of the European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia do Medicamento (EMEA) http: // www. emea. europa. eu /.
PegIntron 80 micrograms powder and solvent for solution for injection
PegIntron 80 microgramas pó e solvente para solução injectável
Each vial of PegIntron, powder for solution for injection contains 80 micrograms of peginterferon alfa-2b as measured on a protein basis.
Cada frasco para injectáveis de PegIntron, pó para solução injectável, contém 80 microgramas de peginterferão alfa- 2b, sendo esta determinação efectuada com base na proteína.
Each vial provides 80 micrograms/0.5 ml of peginterferon alfa-2b when reconstituted as recommended.
Cada frasco para injectáveis fornece 80 microgramas/ 0, 5 ml de peginterferão alfa- 2b quando reconstituído de acordo com as recomendações.
For more inform ation, see section 5.1. *produced by rDNA technology in E.coli cells harbouring a genetically engineered plasmid hybrid encompassing an interferon alfa-2b gene from human leukocytes
Para mais informação, ver secção 5. 1. * produzido por tecnologia de DNA recombinante em células de E. coli contendo um plasmídeo híbrido geneticamente modificado incluindo um gene de interferão alfa- 2b proveniente de leucócitos humanos
This combination is indicated in naïve patients including patients with clinically stable HIV co- infection and in patients who have failed previous treatment with interferon alpha (pegylated or nonpegylated) and ribavirin combination therapy or interferon alpha monotherapy (see section 5.1).
Esta associação é indicada em doentes não previamente expostos ao fármaco incluindo doentes com co- infecção por VIH clinicamente estável e em doentes com falência prévia ao tratamento com terapêutica combinada de interferão alfa (peguilado ou não peguilado) com ribavirina ou monoterapia com interferão alfa (ver secção 5. 1).
Dose to be administered PegIntron should be administered as a once weekly subcutaneous injection.
26 Dose a administrar PegIntron deve ser administrado numa injecção subcutânea, uma vez por semana.
25 Combination therapy PegIntron 1.5 micrograms/kg/week in combination with ribavirin capsules.
Terapêutica combinada PegIntron 1, 5 microgramas/ kg/ semana em associação com ribavirina cápsulas.
The intended dose of 1.5 μg/kg of PegIntron to be used in combination with ribavirin may be delivered in weight categories with the pen/vial strengths according to Table 1.
A dose pretendida de 1, 5 μg/ kg de PegIntron, para ser utilizada em associação com ribavirina, pode ser administrada em categorias de peso com as concentrações da caneta/ frasco para injectáveis, de acordo com o Quadro 1.
Vial/Pen Strength
Concentração do Frasco para
(μg/0.5ml)
injectáveis/ Caneta (μg/ 0, 5ml)
Dose (mg)
Semana (ml)
For patients who exhibit virological response at week 12, treatment should be continued for another nine month period (i.e., a total of 48 weeks).
Para doentes que apresentam resposta virológica na Semana 12, o tratamento deverá ser prolongado durante um período adicional de nove meses (ou seja, um total de 48 semanas).
In the subset of patients with genotype 1 infection and low viral load (< 600,000 IU/ml) who become HCV-RNA negative at treatment week 4 and remain HCV-RNA negative at week 24, the treatment could either be stopped after this 24 week treatment course or pursued for an additional 24 weeks (i.e. overall 48 weeks treatment duration).
No subgrupo de doentes com infecção pelo genotipo 1 e baixa carga viral (< 600. 000 UI/ ml), que negativaram para o ARN- VHC na semana 4 de tratamento e se mantiveram negativos para o ARN- VHC na semana 24, o tratamento podia ser interrompido após este período de 24 semanas ou continuado por mais 24 semanas (ou seja, um tratamento com duração global de 48 semanas).
It is recommended that all patients be treated for 24 weeks, except for HCV/HIV co-infected patients who should receive 48 weeks of treatment. • Genotype 4:
Recomenda- se que todos os doentes sejam tratados durante 24 semanas, excepto os doentes co- infectados com VHC/ VIH que devem receber 48 semanas de tratamento. • Genotipo 4:
HCV/HIV Co-infection The recommended duration of dosing for HCV/HIV co-infected patients is 48 weeks, regardless of genotype.
Co- infecção VHC/ VIH A duração de tratamento recomendada para os doentes co- infectados com VHC/ VIH é de 48 semanas, independentemente do genotipo.
Early virological response by Week 12, defined as a 2 log viral load decrease or undetectable levels of HCV-RNA, has been shown to be predictive for sustained response.
27 Previsibilidade da resposta e da não- resposta na Co- infecção VHC/ VIH A resposta virológica precoce na Semana 12, definida como uma redução de 2 log na carga viral ou níveis indetectáveis de ARN- VHC, tem demonstrado ser preditiva da resposta mantida.
The negative predictive value for sustained response in HCV/HIV co-infected patients treated with PegIntron in combination with ribavirin was 99% (67/68; Study 1) (see section 5.1).
O valor preditivo negativo para a resposta mantida em doentes co- infectados com VHC/ VIH tratados com PegIntron em associação com a ribavirina foi de 99% (67/ 68; Estudo 1) (ver secção 5. 1).
A positive predictive value of 50% (52/104; Study 1) was observed for HCV/HIV co-infected patients receiving combination therapy.
Foi observado um valor preditivo positivo de 50% (52/ 104; Estudo 1) para os doentes co- infectados com VHC/ VIH a receber a terapêutica combinada.
26 Duration of treatment - Retreatment Predictability of sustained virological response:
Duração do tratamento – Repetição do tratamento Previsibilidade da resposta virológica mantida:
PegIntron monotherapy As monotherapy the PegIntron regimen is 0.5 or 1.0 microgram/kg/week.
PegIntron em monoterapia Em monoterapia, o regime de PegIntron é de 0, 5 ou 1, 0 micrograma/ kg/ semana.
The lowest vial or pen strength available is 50 μg/0.5 ml; therefore for patients prescribed 0.5 μg/kg/week, doses must be adjusted by volume as shown in Table 2.
A menor concentração do frasco para injectáveis ou caneta disponível é de 50 μg/ 0, 5 ml; assim sendo, para doentes aos quais são prescritos 0, 5 μg/ kg/ semana, as doses têm de ser ajustadas por volume, tal como demonstrado no Quadro 2.
For the 1.0 μg/kg dose, similar volume adjustments can be made or alternate vial strengths can be used as shown in Table 2.
Para a dose de 1, 0 μg/ kg, podem ser efectuados ajustes de volume similares ou podem ser utilizados frasco para injectáveis de concentrações alternativas, tal como demonstrado no Quadro 2.
PegIntron monotherapy was not studied in HCV/HIV co-infected patients.
O PegIntron em monoterapia não foi estudado em doentes co- infectados com VHC/ VIH.
Vial/Pen Strength
Concentração
Administer Vial/Pen Once Weekly Strength
Administrar Concentração
(ml)
50 * 50 * 50 * 50 50 50 80
50* 50* 50* 50 50 50 80
0, 15 0, 2 0, 25 0, 3 0, 4 0, 5 0, 4
Minimum delivery for pen is 0.3 ml. ** For patients > 120 kg, use 80 μg/0.5 ml vial
O volume mínimo administrável da caneta é de 0, 3 ml. ** Para doentes > 120 kg, utilize o frasco para injectáveis de 80 μg/ 0, 5 ml
Duration of treatment For patients who exhibit virological response at Week 12, treatment should be continued for at least another three-month period (i.e., a total of six months).
A decisão de
The decision to extend therapy to one year of treatment should be based on prognostic factors (e.g., genotype, age > 40 years, male gender, bridging fibrosis).
28 prolongar a terapêutica até um ano de tratamento deverá basear- se noutros factores de prognóstico (p. ex., genotipo, idade > 40 anos, sexo masculino, fibrose em ponte).
27 Combination Therapy Dose Reduction Guidelines
Directivas sobre Redução da Dose Relativas à Terapêutica Combinada
ribavirin dose to 600 mg/day* if:
para 600 mg/ dia * se:
g/dl decrease in haemoglobin during any four week period during treatment (permanent dose reduction) - < 1.5 x 109/l - < 0.75 x 109/l 9
período de 4 semanas tratamento
- < 50 x 10 /l - - > 5 mg/dl -
< 50 x 10 / l
< 25 x 109/l 2.5 x ULN ** > 4 mg/dl (for > 4 weeks)
> 4 mg/ dl (durante > 4 semanas)
> 2.0 mg/dl 2 x baseline and > 10 x ULN**
2 x valores basais e > 10 x LSN **
Vial/Pen
Concentração
Dose (μg)
Reduzida (μg)
(μg/0.5 ml)
injectáveis/ Cane ta (μg/ 0, 5 ml)
28 Dose reduction for patients who use 0.5 μg/kg PegIntron monotherapy must be accomplished by reducing the prescribed volume by one-half.
A redução da dose nos doentes que utilizam 0, 5 μg/ kg de PegIntron em monoterapia tem de ser alcançada diminuindo o volume prescrito para metade.
The 50 μg/0.5 ml vial must be used if necessary since the pen can only deliver a minimum volume of 0.3 ml.
Se necessário deverá ser utilizado o frasco para injectáveis de 50 µg/ 0, 5 ml, uma vez que a caneta apenas administra um volume mínimo de 0, 3 ml.
For patients who use 1.0 μg/kg PegIntron monotherapy, dose reduction may be accomplished by reducing the prescribed volume by one-half or by utilizing a lower dose strength as shown in Table 3b.
Para doentes que utilizam 1, 0 μg/ kg de PegIntron em monoterapia, a redução da dose pode ser alcançada diminuindo o volume prescrito para metade ou utilizando uma concentração menor, tal como demonstrado no Quadro 3b.
Table 3b – Reduced PegIntron Dose for the 1.0 μg/kg Monotherapy Regimen
Quadro 3b – Dose Reduzida de PegIntron no Regime de 1, 0 μg/ kg em Monoterapia
(μg/0.5 ml)
injectáveis/ Cane ta (μg/ 0. 5ml)
Monotherapy:
30 Utilização no compromisso renalMonoterapia:
Peg Intron should be used with caution in patients with moderate to severe renal impairment.
PegIntron deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso renal moderado a grave.
In patients with moderate renal dysfunction (creatinine clearance 30- 50 ml/minute), the starting dose of PegIntron should be reduced by 25%.
Em doentes com disfunção renal moderada (depuração da creatinina 30- 50 ml/ minuto), a dose inicial de PegIntron deve ser reduzida em 25%.
Patients with severe renal dysfunction (creatinine clearance 15-29 ml/minute) should have the starting dose of PegIntron reduced by 50%.
Doentes com disfunção renal grave (depuração da creatinina 15- 29 ml/ minuto) devem ter a dose inicial de PegIntron reduzida em 50%.
Data are not available for the use of PegIntron in patients with creatinine clearance < 15 ml/minute (see section 5.2).
Não existem dados disponíveis sobre a utilização de PegIntron em doentes com depuração da creatinina < 15 ml/ minuto (ver secção 5. 2).
Patients with creatinine clearance < 50 ml/minute must not be treated with PegIntron in combination with ribavirin (see ribavirin SPC).
Doentes com depuração da creatinina < 50 ml/ minuto não podem ser tratados com PegIntron em associação com a ribavirina (ver o RCM da ribavirina).
There is no experience in children (see section 5.2).
Não existe experiência em crianças (ver secção 5. 2).
- A history of severe pre-exist ing cardiac disease, including unstable or uncontrolled cardiac disease
- Antecedentes de doença cardíaca grave preexistente, incluindo doença cardíaca instável ou não
- Epilepsy and/or compromised central nervous system (CNS) function;
- Epilepsia e/ ou comprometimento da função do sistema nervoso central (SNC).
- Initiation of PegIntron is contraindicated in HCV/HIV patients with cirrhosis and a Child-Pugh
- A iniciação de PegIntron está contra- indicada em doentes com VHC/ VIH com cirrose e uma
Patients with existence of, or history of severe psychiatric conditions:
31 Doentes com existência de, ou antecedentes de perturbações graves do foro psiquiátrico:
Acute hypersensitivity reactions (e.g., urticaria, angioedema, bronchoconstriction, anaphylaxis) have been observed rarely during interferon alfa-2b therapy.
Têm sido observados casos raros de hipersensibilidade aguda (por ex., urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia) durante a terapêutica com interferão alfa- 2b.
As with interferon alfa-2b, patients with a history of congestive heart failure, myocardial infarction and/or previous or current arrhythmic disorders, receiving PegIntron therapy require close monitoring.
Tal como se verifica com o interferão alfa- 2b, deve proceder- se a uma cuidadosa monitorização dos doentes com antecedentes de insuficiência cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio e/ ou patologias arrítmicas anteriores ou actuais, que estejam a ser submetidos a uma terapêutica com PegIntron.
30 Hydration:
Hidratação:
Cases of Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) syndrome have been reported in patients with chronic hepatitis C treated with interferon.
32 Foram relatados casos de síndrome de Vogt- Koyanagi- Harada (VKH) em doentes com Hepatite C crónica tratados com interferão.
HCV/HIV Co-infection Mitochondrial toxicity and lactic acidosis:
Co- infecção VHC/ VIH Toxicidade mitocondrial e acidose láctica:
Hepatic decompensation in HCV/HIV co-infected patients with advanced cirrhosis:
Descompensação hepática em doentes co- infectados com VHC/ VIH com cirrose avançada:
31 Haematological abnormalities in HCV/ HIV co-infected patients:
Alterações hematológicas em doentes co- infectados com VHC/ VIH:
HCV/HIV co-infected patients receiving peginterferon alfa-2b/ribavirin treatment and HAART may be at increased risk to develop haematological abnormalities (as neutropenia, thrombocytopenia and anaemia) compared to HCV mono-infected patients.
Doentes co- infectados com VHC/ VIH que recebem tratamento com peginterferão alfa- 2b/ ribavirina e HAART poderão estar em maior risco de desenvolver alterações hematológicas (tais como neutropenia, trombocitopenia e anemia) quando comparados com doentes mono- infectados com VHC.
Although, the majority of them could be managed by dose reduction, close monitoring of haematological parameters should be undertaken in this population of patients (see section 4.2 and below “Laboratory tests” and section 4.8).
Embora a maioria deles possa ser controlada pela redução da dose, deve ser efectuada a monitorização cuidadosa dos valores hematológicos nesta população de doentes (ver secção 4. 2 e “ Testes laboratoriais ” em baixo e secção 4. 8).
In patients co-infected with HCV/HIV, limited efficacy and safety data (N = 25) are available in subjects with CD4 counts less than 200 cells/µl.
Em doentes co- infectados com VHC/ VIH, estão disponíveis dados limitados de eficácia e segurança (N = 25) em doentes com contagens CD4 inferiores a 200 células/ µl.
Please refer to the respective Summary of Product Characteristics of the antiretroviral medicinal products that are to be taken concurrently with HCV therapy for awareness and management of toxicities specific for each product and the potential for overlapping toxicities with PegIntron and ribavirin.
33 Por favor consulte os respectivos Resumos das Características do Medicamento dos medicamentos anti- retrovirais que estão a ser administrados concomitantemente com a terapêutica para o VHC, por forma a tomar conhecimento e controlar as toxicidades especificas para cada medicamento, e o potencial de sobreposição de toxicidades com o PegIntron e a ribavirina.
Dental and periodontal disorders, which may lead to loss of teeth, have been reported in patients receiving Peg Intron and ribavirin combination therapy.
Têm sido notificadas afecções dentais e periodontais, que podem levar a perda de dentição, em doentes que recebem terapêutica combinada de PegIntron com a ribavirina.
Results from a multiple-dose probe study assessing P450 substrates in chronic hepatitis C patients receiving once weekly PegIntron (1.5 µg/kg) for 4 weeks demonstrated an increase in activity of
4. 5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
32 CYP2D6 and CYP2C8/9.
Os resultados de um estudo piloto de dose múltipla que avaliou os substratos do P450 em doentes com hepatite C crónica que receberam PegIntron (1, 5 µg/ kg) uma vez por semana, durante 4 semanas, demonstraram um aumento da actividade dos CYP2D6 e CYP2C8/ 9.
No change in activity of CYP1A2, CYP3A4, or N-acetyltransferase was observed.
Não foi observada alteração da actividade dos CYP1A2, CYP3A4 ou N- acetiltransferase.
Caution should be used when admin istering peginterferon alfa-2b with medicinesmetabolised by CYP2D6 and CYP2C8/9, especially those with narrow therapeutic window, such as warfarin and phenytoin (CYP2C9) and flecainide (CYP2D6).
Devem ser tomadas precauções quando se administra peginterferão alfa- 2b concomitantemente com medicamentos metabolizados pelos CYP2D6 e CYP2C8/ 9, especialmente se estes tiverem uma margem terapêutica estreita, tais como a varfarina e a fenitoína (CYP2C9) e a flecainida (CYP2D6).
These findings may partly relate to improved metabolic capacity due to reduced hepatic inflammation in patients undergoing treatment with PegIntron.
Estes resultados podem relacionar- se parcialmente com a melhoria da capacidade metabólica devida à redução da inflamação hepática em doentes submetidos a um tratamento com PegIntron.
Caution is therefore advised when PegIntron treatment is initiated for chronic hepatitis in patients treated with medication with a narrow therapeutic window and sensitive to mild metabolic impairment of the liver.
Assim sendo, recomenda- se precaução ao iniciar um tratamento com PegIntron para a hepatite Crónica em doentes
No pharmacokinetic interactions were noted between Peg Intron and ribavirin in a multiple-dose pharmacokinetic study.
34 tratados com medicação com uma margem terapêutica estreita e sensíveis a insuficiência metabólica ligeira do fígado.
There are no adequate data from the use of interferon alfa-2b in pregnant women..
Não existem dados suficientes sobre a utilização de interferão alfa- 2b em mulheres grávidas.
PegIntron is to be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the foetus
PegIntron deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o potencial risco para o feto.
33 childbearing potential and their partners must each use an effective contraceptive during treatment and for 4 months after treatment has been concluded.
Tanto as doentes do sexo feminino em idade fértil como os seus parceiros sexuais têm que utilizar um método contraceptivo eficaz no decurso do tratamento e durante o período de quatro meses após a conclusão do mesmo.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
35 4. 7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
These reactions are listed in table 4 by system organ class and frequency (very common (≥ 1/10), common (≥ 1/100 to < 1/10), uncommon (≥ 1/1,000 to < 1/100), rare (≥ 1/10,000 to < 1/1,000), very rare (< 1/10,000) or not known.
Estas reacções encontram- se listadas na tabela 4 por sistema de classes de órgãos e frequências (muito frequentes (≥1/ 10), frequentes (≥1/ 100, < 1/ 10), pouco frequentes (≥1/ 1. 000, < 1/ 100), raros (≥1/ 10. 000, < 1/ 1. 000), muito raros (< 1/ 10. 000) ou desconhecida.
Adverse reactions reported in clinical trials or through post-marketing surveillance in patients treated with interferon alfa-2b, including PegIntron monotherapy or PegIntron + ribavirin.
Reacções adversas notificadas em ensaios clínicos ou através de farmacovigilância pós- comercialização em doentes tratados com interferão alfa- 2b, incluindo PegIntron em monoterapia ou PegIntron + ribavirina
Infections and infestations Very common:
Infecções e Infestações Muito frequentes:
34 Metabolism and nutrition disorders Very common:
36 Doenças do metabolismo e da nutrição Frequentes:
Hearing impairment/loss, tinnitus
Diminuição da acuidade auditiva/ perda da audição, acufenos,
Very common:
37 Muito frequentes:
Interstitial lung disease 35
Doença pulmonar intersticial
Common: *
38 Frequentes:
36 Cardiovascular (CVS) adverse events, particularly arrhythmia, appeared to be correlated mostly with pre-existing CVS disease and prior therapy with cardiotoxic agents (see section 4.4).
Os acontecimentos adversos cardiovasculares (EACV), em particular arritmias, pareceram estar relacionados, na maioria dos casos, com doença CV pré- existente e com a terapêutica cardiotóxica anterior (ver secção 4. 4).
Haematological abnormalities were more frequently reported in patients receiving PegIntron in combination with ribavirin when compared to patients receiving interferon alfa-2b in combination with ribavirin.
As alterações hematológicas foram notificadas mais frequentemente em doentes a receber PegIntron em associação com a ribavirina, em comparação com os doentes a receber o interferão alfa- 2b em associação com a ribavirina.
Treatment with PegIntron in combination with ribavirin was associated with decreases in absolute CD4+ cell counts within the first 4 weeks without a reduction in CD4+ cell percentage.
39 O tratamento com PegIntron em associação com a ribavirina foi associado com diminuições nas contagens absolutas das células CD4+ no período das primeiras 4 semanas sem uma redução na percentagem de células CD4+.
37 treatment and close observation of the patient are recommended in cases of overdose.
Não se encontra disponível, nenhum antídoto para o PegIntron; assim sendo, recomenda- se em casos de sobredosagem, o tratamento sintomático e vigilância apertada do doente.
Peg Intron clinical trials – Naïve patients Two pivotal trials have been conducted, one (C/I97-010) with PegIntron mono therapy; the other (C/I98-580) with PegIntron in combination with ribavirin.
Ensaios clínicos com PegIntron - Doentes não submetidos previamente a tratamento Realizaram- se dois ensaios pivot, um (C/ I97- 010) com PegIntron em monoterapia e o outro (C/ I98 - 580) com PegIntron em associação com ribavirina.
38 In the PegIntron combination trial, 1,530 naïve patients were treated for one year with one of the following combination regimens: • PegIntron (1.5 micrograms/kg/week) + ribavirin (800 mg/day), (n = 511). • PegIntron (1.5 micrograms/kg/week for one month followed by 0.5 microgram/kg/week for 11 months) + ribavirin (1,000/1,200 mg/day), (n = 514). • Interferon alfa-2b (3 MIU three times a week) + ribavirin (1,000/1,200 mg/day) (n = 505).
No ensaio sobre PegIntron em associação, trataram- se 1. 530 doentes não previamente expostos ao fármaco, durante um ano, com um dos seguintes regimes combinados: • PegIntron (1, 5 microgramas/ kg/ semana) + ribavirina (800 mg/ dia), (n = 511). • PegIntron (1, 5 microgramas/ kg/ semana durante um mês seguido de 0, 5 micrograma/ kg/ semana durante 11 meses) + ribavirina (1. 000/ 1. 200 mg/ dia), (n = 514). • Interferão alfa- 2b (3 MUI 3xsem.) + ribavirina (1. 000/ 1. 200 mg/ dia) (n = 505).
However, response rates in this trial were shown to be dependent also on the dose of ribavirin administered in combination with PegIntron or interferon alfa-2b.
Contudo, as taxas de resposta neste ensaio demonstraram ser também dependentes da dose de ribavirina administrada em associação com PegIntron ou interferão alfa- 2b.
P 1.5 Peg Intron 1.5 micrograms/kg P 1.0 PegIntron 1.0 microgram/kg P 0.5 PegIntron 0.5 microgram/kg I Interferon alfa-2b 3 MIU P 1.5/R P 0.5/R I/R * **
P 1, 5 PegIntron 1, 5 microgramas/ kg P 1, 0 PegIntron 1, 0 micrograma/ kg P 0, 5 PegIntron 0, 5 micrograma/ kg I Interferão alfa- 2b 3 MUI P 1, 5/ R P 0, 5/ R I/ R * **
PegIntron (1.5 micrograms/kg) + ribavirin (800 mg) PegIntron (1.5 to 0.5 microgram/kg) + ribavirin (1,000/1,200 mg) Interferon alfa-2b (3 MIU) + ribavirin (1,000/1,200 mg) p < 0.001 P 1.5 vs.
PegIntron (1, 5 microgramas/ kg) + ribavirina (800 mg) PegIntron (1, 5 a 0, 5 micrograma/ kg) + ribavirina (1. 000/ 1. 200 mg) Interferão alfa- 2b (3 MUI) + ribavirina (1. 000/ 1. 200 mg) P < 0, 001 P 1, 5 vs.
39 Genotype 2/3
> 600. 000 UI/ ml
≤ 10.6 > 10.6
Todos ≤ 10, 6 > 10, 6
Peg Intron (1.5 microgr ams/kg) + ribavirin (800 mg) PegIntron (1.5 to 0.5 microgram/kg) + ribavirin (1,000/1,200 mg) Interferon alfa-2b (3 MIU) + ribavirin (1,000/1,200 mg)
PegIntron (1, 5 microgramas/ kg) + ribavirina (800 mg) PegIntron (1, 5 a 0, 5 micrograma/ kg) + ribavirina (1. 000/ 1. 200 mg) Interferão alfa- 2b (3 MUI) + ribavirina (1. 000/ 1. 200 mg)
In the PegIntron monotherapy study, the Quality of Life was generally less affected by 0.5 microgram/kg of PegIntron than by either 1.0 microgram/kg of PegIntron once weekly or 3 MIU of interferon alfa-2b three times a week.
No estudo de PegIntron em monoterapia, a Qualidade de Vida foi geralmente menos afectada por 0, 5 micrograma/ kg de PegIntron do que por 1, 0 micrograma/ kg de PegIntron uma vez por semana ou 3 MUI de interferão alfa- 2b 3xsemana.
Virologic Response at End of Treatment, Sustained Virologic Response and Relapse by HCV Genotype and Viral Load* PegIntron 1.5 μg/kg once weekly plus Ribavirin 800-1,400 mg/day
Resposta Virológica no Final do Tratamento, Resposta Virológica Mantida e Recidiva por Genotipo do VHC e Carga Viral * PegIntron 1, 5 μg/ kg Uma Vez por Semana Mais Ribavirina 800 - 1. 400 mg/ dia
86% (85/99)
86% (85/ 99) 42
* Any subject with an undetectable HCV-RNA level at the Follow-Up Week 12 visit and missing data at the Follow- Up Week 24 visit was considered a sustained responder.
* Qualquer doente com um nível de ARN- VHC não detectável na visita de Acompanhamento da Semana 12 e sem dados na visita de Acompanhamento da Semana 24 foi considerado um respondedor com resposta mantida.
In a non-comparative trial, 235 patients with genotype 1 and low viral load (< 600,000 IU/ml) received PegIntron, 1.5 microgram/kg subcutaneously, once weekly, in combination with weight adjusted ribavirin.
Num ensaio não comparativo, 235 doentes com genotipo 1 e baixa carga viral (< 600. 000 UI/ ml) receberam PegIntron, 1, 5 micrograma/ Kg por via subcutânea, uma vez por semana, em associação com uma dose de ribavirina ajustada ao peso.
Predictability of sustained response by viral response at week 12 and genotype*
Resposta viral na Semana 12
Treatment PegIntron 1.5 + ribavirin (> 10.6 mg/kg) 48-week treatment PegIntron 1.5 + ribavirin 800-1,400 mg
Resposta mantida
Genotype Viral response Sustained response Negative predictive value at week 12 1 Yes 75% (82/110) 71% (58/82) ---- No 25% (28/ 110) 0% (0/28) 100% 2 and 3 Yes 99% (213/215) 83% (177/213) ----
Valor preditivo negativo
* reflects patients
Sim 99% (213/ 215)
with 12 week data available
* reflecte os doentes com dados disponíveis da Semana 12
Study 1 (RIBAVIC; P01017) was a randomized, multicentre study which enrolled 41 2 previously untreated adult patients with chronic hepatitis C who were co-infected with HIV.
O Estudo 1 (RIBAVIC; P01017) foi um estudo aleatorizado, multicêntrico, que incluiu 412 doentes adultos com hepatite C crónica sem tratamento prévio, que estavam co- infectados com HIV.
The duration of therapy was 48 weeks with a follow-up period of 6 months except for patients infected with genotypes 2 or 3 and viral load < 800,000 IU/ml (Amplicor) who were treated for 24 weeks with a 6month follow-up period.
A duração da terapêutica foi de 48 semanas com um período de acompanhamento de 6 meses, com excepção dos doentes infectados pelos genotipos 2 ou 3 e carga viral < 800. 000 UI/ ml (Amplicor), que foram tratados durante 24 semanas com um período de acompanhamento de 6 meses.
41 Table 9
Estudo 11
d
+ ribavirina
Both the Metavir score and Ishak grade decreased among subjects treated with Peg Intron in combination with ribavirin.
Tanto a pontuação Metavir como o grau Ishak diminuíram entre os doentes tratados com PegIntron em associação com a ribavirina.
42 Table 10 Rates of Response to retreatment in prior treatment failures
Table 10 Taxas de Resposta ao Retratamento em Falências Prévias ao Tratamento
SVR% (n/ N) 99% CI
RVM% (n/ N) 99% IC
Response SVR% (n/N) Week 12% 99% CI (n/N)
Resposta RVM% (n/ N) Semana 12% 99% IC
Plasma HCV-RNA is measured with a research-based quantitative polymerase chain reaction assay by a central laboratory * Intent to treat population includes 7 patients for whom at least 12 weeks of prior therapy could not be confirmed.
O ARN- VHC sérico é determinado por reacção de polimerização em cadeia quantitativa baseada num método investigacional realizado por um laboratório central. * A população com intenção de tratar inclui 7 doentes para os quais, pelo menos 12 semanas de tratamento prévio não conseguiram ser confirmadas.
43 Overall, approximately 36% (821/2,286) of patients had undetectable plasma HCV-RNA levels at Week 12 of therapy measured using a research-based test (limit of detection 125 IU/ml).
De um modo geral, aproximadamente 36% (821/ 2. 286) dos doentes tinham níveis indetectáveis para ARN- VHC plasmático na Semana 12 do tratamento, determinado por um teste investigacional (limite de detecção 125 UI/ ml).
28.6%).
45 responderam ao tratamento com interferão alfa não peguilado/ ribavirina (12, 4% vs 28, 6%).
Long-Term efficacy data A large long-term follow-up study enrolled 567 patients after treatment in a prior study with PegIntron (with or without ribavirin).
Dados de eficácia a longo prazo Um grande estudo de acompanhamentoa longo prazo envolveu 567 doentes após o tratamento num estudo prévio com PegIntron (com ou sem ribavirina).
Renal clearance appears to account for 30% of total clearance of PegIntron.
A depuração renal parece consistir em 30% da depuração total de PegIntron.
44 for monotherapy should be reduced in patients with moderate or severe renal impairment (see sections 4.2 and 4.4).
A dose de PegIntron em monoterapia deve ser reduzida em doentes com compromisso renal moderado a grave (ver secções 4. 2 e 4. 4).
Hepatic function:
46 Função hepática:
45 Water for injections.
Água para preparações injectáveis.
This medicinal product should only be reconstituted with the solvent provided (see section 6.6).
47 Este medicamento deve ser reconstituído apenas com o solvente fornecido (ver( ver secção 6. 6).
PegIntron 80 micrograms is supplied as:
PegIntron 80 microgramas apresenta- se sob a forma de:
PegIntron is supplied as a powder of peginterferon alfa-2b at a strength of 80 micrograms for single use.
PegIntron apresenta- se sob a forma de pó de peginterferão alfa- 2b numa concentração de 80 microgramas para administração de doses únicas.
The reconstituted solution has a concentration of 80 micrograms/0.5 ml.
A solução reconstituída apresenta uma concentração de 80 microgramas/ 0, 5 ml.
As for all parenteral medicinal products, inspect visually the reconstituted solution prior to administration.
48 À semelhança do que se verifica com todos os medicamentos para uso parentérico, a solução reconstituída deve ser objecto de uma inspecção visual antes da administração.
PegIntron 100 micrograms powder and solvent for solution for injection
PegIntron 100 microgramas pó e solvente para solução injectável
Each vial of PegIntron, powder for solution for injection contains 100 micrograms of peginterferon alfa- 2b as measured on a protein basis.
Cada frasco para injectáveis de PegIntron, pó para solução injectável, contém 100 microgramas de peginterferão alfa- 2b, sendo esta determinação efectuada com base na proteína.
Each vial provides 100 micrograms/0.5 ml of peginterferon alfa-2b when reconstituted as recommended.
Cada frasco para injectáveis fornece 100 microgramas/ 0, 5 ml de peginterferão alfa- 2b quando reconstituído de acordo com as recomendações.
For more information, see section 5.1. *produced by rDNA technology in E.coli cells harbouring a genetically engineered plasmid hybrid encompassing an interferon alfa-2b gene from human leukocytes
Para mais informação, ver secção 5. 1. * produzido por tecnologia de DNA recombinante em células de E. coli contendo um plasmídeo híbrido geneticamente modificado incluindo um gene de interferão alfa- 2b proveniente de leucócitos humanos
Dose to be administered PegIntron should be administered as a once weekly subcutaneous injection.
50 Dose a administrar PegIntron deve ser administrado numa injecção subcutânea, uma vez por semana.
48 Combination therapy PegIntron 1.5 micrograms/kg/week in combination with ribavirin capsules.
Terapêutica combinada PegIntron 1, 5 microgramas/ kg/ semana em associação com ribavirina cápsulas.
Early virological response by Week 12, defined as a 2 log viral load decrease or undetectable levels of HCV-RN A, has been shown to be predictive for sustained response.
51 Previsibilidade da resposta e da não- resposta na Co- infecção VHC/ VIH A resposta virológica precoce na Semana 12, definida como uma redução de 2 log na carga viral ou níveis indetectáveis de ARN- VHC, tem demonstrado ser preditiva da resposta mantida.
49 Duration of treatment - Retreatment Predictability of sustained virological response:
Duração do tratamento – Repetição do tratamento Previsibilidade da resposta virológica mantida:
The decision to extend therapy to one year of treatment should be based on prognostic factors (e.g., genotype, age > 40 years, male gender, bridging fibrosis).
52 prolongar a terapêutica até um ano de tratamento deverá basear- se noutros factores de prognóstico (p. ex., genotipo, idade > 40 anos, sexo masculino, fibrose em ponte).
50 Combination Therapy Dose Reduction Guidelines
Directivas sobre Redução da Dose Relativas à Terapêutica Combinada
- < 50 x 10 /l - - > 5 mg/dl -
< 0, 75 x 10 / l 9
(μ g/0.5 ml)
injectáveis/ Cane ta (μg/ 0, 5 ml)
51 Dose reduction for patients who use 0.5 μg/kg PegIntron monotherapy must be accomplished by reducing the prescribed volume by one-half.
A redução da dose nos doentes que utilizam 0, 5 μg/ kg de PegIntron em monoterapia tem de ser alcançada diminuindo o volume prescrito para metade.
(μ g/0.5ml)
injectáveis/ Cane ta (μg/ 0. 5ml)
Monotherapy:
54 Utilização no compromisso renalMonoterapia:
Patients with existence of, or history of severe psychiatric conditions:
55 Doentes com existência de, ou antecedentes de perturbações graves do foro psiquiátrico:
53 Hydration:
Hidratação:
Cases of Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) syndrome have been reported in patients with chronic hepatitis C treated with interferon.
56 Foram relatados casos de síndrome de Vogt- Koyanagi- Harada (VKH) em doentes com Hepatite C crónica tratados com interferão.
Infrequently, patients treated for chronic hepatitis C with interferon alpha have developed thyroid abnormalities, ei ther hypothyroidism or hyperthyroidism.
Em casos raros, os doentes aos quais foi administrado interferão alfa para o tratamento da hepatite C crónica desenvolveram alterações da tiróide, tanto hipotiroidismo como hipertiroidismo.
54 Haematological abnormalities in HCV/HIV co-infected patients:
Alterações hematológicas em doentes co- infectados com VHC/ VIH:
Patients treated with Peg Intron and ribavirin combination therapy and zidovudine are at increased risk of developing anaemia and therefore the concomitant use of this combination with zidovudine is not recommended (see section 4.5).
Os doentes tratados com a associação terapêutica de PegIntron e ribavirina e zidovudina apresentam maior risco de desenvolver anemia e deste modo não é recomendada a utilização concomitante desta associação com zidovudina (ver secção 4. 5).
Please refer to the respective Summary of Product Characteristics of the antiretroviral medicinal products that are to be taken concurrently with HCV therapy for awareness and management of toxicities specific for each product and the potential for overlapping toxicities with PegIntron and ribavirin.
57 Por favor consulte os respectivos Resumos das Características do Medicamento dos medicamentos anti- retrovirais que estão a ser administrados concomitantemente com a terapêutica para o VHC, por forma a tomar conhecimento e controlar as toxicidades especificas para cada medicamento, e o potencial de sobreposição de toxicidades com o PegIntron e a ribavirina.
55 CYP2D6 and CYP2C8/9.
Os resultados de um estudo piloto de dose múltipla que avaliou os substratos do P450 em doentes com hepatite C crónica que receberam PegIntron (1, 5 µg/ kg) uma vez por semana, durante 4 semanas, demonstraram um aumento da actividade dos CYP2D6 e CYP2C8/ 9.
Caution should be used when administering peginterferon alfa-2b with medicines metabolised by CYP2D6 and CYP2C8/9, especially those with narrow therapeutic window, such as warfarin and phenytoin (CYP2C9) and flecainide (CYP2D6).
Devem ser tomadas precauções quando se administra peginterferão alfa- 2b concomitantemente com medicamentos metabolizados pelos CYP2D6 e CYP2C8/ 9, especialmente se estes tiverem uma margem terapêutica estreita, tais como a varfarina e a fenitoína (CYP2C9) e a flecainida (CYP2D6).
Caution is therefore advised when Peg Intron treatment is initiated for chronic hepatitis in patients treated with medication with a narrow therapeutic window and sensitive to mild metabolic impairment of the liver.
Assim sendo, recomenda- se precaução ao iniciar um tratamento com PegIntron para a hepatite Crónica em doentes
No pharmacokinetic interactions were noted between PegIntron and ribavirin in a multiple-dose pharmacokinetic study.
58 tratados com medicação com uma margem terapêutica estreita e sensíveis a insuficiência metabólica ligeira do fígado.
56 childbearing potential and their partners must each use an effective contraceptive during treatment and for 4 months after treatment has been concluded.
Tanto as doentes do sexo feminino em idade fértil como os seus parceiros sexuais têm que utilizar um método contraceptivo eficaz no decurso do tratamento e durante o período de quatro meses após a conclusão do mesmo.
Fungal infection, bacterial infection including sepsis, herpes simplex, otitis media
Infecção fúngica, infecção bacteriana incluindo sepsia,, herpes simplex, otite média
57 Metabolism and nutrition disorders Very common:
60 Doenças do metabolismo e da nutrição Frequentes:
Very common:
61 Muito frequentes:
Interstitial lung disease 58
Doença pulmonar intersticial
Common: *
62 Frequentes:
There were some cases of more severe neutropenia in patients treated with the recommended doses of Peg Intron in combin ation with ribavirin (WHO grade 3:
Foram notificados alguns casos de neutropenia mais grave em doentes tratados com as doses recomendadas de PegIntron em associação com ribavirina (grau 3 da OMS:
These events included suicidal ideation and attempted suicide (see section 4.4).
Entre estes acontecimentos incluíram- se ideação suicida e tentativa de suicídio (ver secção 4. 4).
59 Cardiovascular (CVS) adverse events, particularly arrhythmia, appeared to be correlated mostly with pre-existing CVS disease and prior therapy with cardiotoxic agents (see section 4.4).
Os acontecimentos adversos cardiovasculares (EACV), em particular arritmias, pareceram estar relacionados, na maioria dos casos, com doença CV pré- existente e com a terapêutica cardiotóxica anterior (ver secção 4. 4).
Ophthalmological disorders that have been reported rarely with alpha interferons include retinopathies (including macular oedema), retinal haemorrhages, retinal artery or vein obstruction, cotton wool spots, loss of visual acuity or visual field, optic neuritis, and papilloedema (see section 4.4).
Patologias oftalmológicas relatadas raramente com interferões alfa incluem retinopatias (incluindo edema macular), hemorragias da retina, obstrução das artérias ou veias da retina, manchas algodonosas, perda da acuidade visual ou do campo visual, nevrite óptica e papiledema (ver secção 4. 4).
A wide variety of autoimmune and immune-mediated disorders have been reported with alpha interferons including thyroid disorders, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis (new or aggravated), idiopathic and thrombotic thrombocytopenic purpura, vasculitis, neuropathies including mononeuropathies and Vogt-Koyanagi-Harada syndrome (see also section 4.4, Autoimmune disorders).
Tem sido notificada com a utilização de interferões alfa uma grande variedade de patologias auto - imunes e com mediação imunitária incluindo alterações da tiróide, lúpus eritematoso sistémico, artrite reumatóide (início ou agravamento), púrpura idiopática e trombocitopénica trombótica, vasculite, neuropatias incluindo mononeuropatias e síndrome de Vogt- Koyanagi- Harada (ver também secção 4. 4, Doenças auto- imunes).