qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union to Novartis Europharm Limited for Zometa on 20 March 2001.
Em 20 de Março de 2001, a Comissão Europeia concedeu à Novartis Europharm Limited uma Autorização de Introdução no Mercado, válida para toda a União Europeia, para o medicamento Zometa.
The full EPAR for Zometa is available here.
O EPAR completo sobre o Zometa pode ser consultado aqui.
Powder and solvent for solution for infusion
Pó e solvente para solução para perfusão
vial (plastic)
frasco para injectáveis (plástico)
Zometa 4 mg powder and solvent for solution for infusion
Zometa 4 mg pó e solvente para solução para perfusão
One vial contains 4 mg zoledronic acid (anhydrous), corresponding to 4.264 mg zoledronic acid monohydrate.
Um frasco para injectáveis contém 4 mg de ácido zoledrónico (anidro), correspondendo a 4, 264 mg de ácido zoledrónico mono- hidratado.
- Prevention of skeletal related events (pathological fractures, spinal compression, radiation or
- Prevenção de complicações ósseas (fracturas patológicas, compressão medular, radiação ou
surgery to bone, or tumour-induced hypercalcaemia) in patients with advanced malignancies involving bone.
cirurgia óssea, ou hipercalcemia induzida por tumores) em doentes com neoplasias em estado avançado com envolvimento ósseo.
- Treatment of tumour-induced hypercalcaemia (TIH).
- Tratamento da hipercalcemia induzida por tumores (HIT).
Zometa must only be used by clinicians experienced in the administration of intravenous bisphosphonates.
O Zometa apenas deve ser utilizado por clínicos com experiência na administração de bifosfonatos intravenosos.
Zometa reconstituted solution must not be mixed with calcium or other divalent cation-containing infusion solutions such as lactated Ringer’ s solution, and should be administered as a single intravenous solution in a separate infusion line.
A solução reconstituída de Zometa não deve ser misturada com soluções contendo cálcio ou outras soluções para perfusão contendo catiões divalentes, tais como solução lactato de Ringer, e deve ser administrada como uma solução intravenosa única, numa linha de perfusão independente.
Prevention of skeletal related events in patients with advanced malignancies involving bone Adults and elderly The recommended dose in the prevention of skeletal related events in patients with advanced malignancies involving bone is 4 mg reconstituted and further diluted Zometa solution for infusion (diluted with 100 ml 0.9% w/ v sodium chloride or 5% w/ v glucose solution), given in no less than a 15-minute intravenous infusion every 3 to 4 weeks.
Prevenção de complicações ósseas em doentes com neoplasias em estado avançado com envolvimento ósseo Adultos e idosos A dose recomendada na prevenção de complicações ósseas em doentes com neoplasias em estado avançado com envolvimento ósseo é de 4 mg de Zometa, solução para perfusão, reconstituído e posteriormente diluído (diluído com 100 ml de solução de cloreto de sódio 0, 9% p/ v ou solução de glucose 5% p/ v), administrado por perfusão intravenosa durante não menos de 15 minutos, cada 3 a 4 semanas.
Patients should also be administered an oral calcium supplement of 500 mg and 400 IU vitamin D daily.
Deverá administrar- se um suplemento diário de 500 mg de cálcio e 400 UI de vitamina D, por via oral.
Treatment of TIH Adults and elderly The recommended dose in hypercalcaemia (albumin-corrected serum calcium ≥ 12.0 mg/ dl or 3.0 mmol/ l) is 4 mg reconstituted and further diluted Zometa solution for infusion (diluted with 100 ml sterile 0.9% w/ v sodium chloride or 5% w/ v glucose solution), given as a single intravenous infusion in no less than 15 minutes.
Tratamento da HIT Adultos e idosos A dose recomendada na hipercalcemia (cálcio sérico corrigido para a albumina ≥ 12, 0 mg/ dl ou 3, 0 mmol/ l) é de 4 mg de Zometa, solução para perfusão, reconstituído e posteriormente diluído (diluído com 100 ml de solução de cloreto de sódio 0, 9% p/ v ou solução de glucose 5% p/ v), administrado como uma perfusão intravenosa única, durante um período não inferior a 15 minutos.
Patients must be maintained well hydrated prior to and following administration of Zometa.
Os doentes devem ser mantidos bem hidratados antes e após a administração de Zometa.
2 Renal impairment TIH:
2 Insuficiência renal HIT:
Zometa treatment in TIH patients who also have severe renal impairment should be considered only after evaluating the risks and benefits of treatment.
Em doentes com HIT e insuficiência renal grave, o tratamento com Zometa deverá ser considerado apenas após avaliação dos riscos e benefícios respectivos.
In the clinical studies, patients with serum creatinine > 400 µmol/ l or > 4.5 mg/ dl were excluded.
Os doentes com valores séricos de creatinina > 400 μmol/ l ou 4, 5 mg/ dl foram excluídos dos ensaios clínicos.
No dose adjustment is necessary in TIH patients with serum creatinine < 400 µmol/ l or < 4.5 mg/ dl (see section 4.4).
Não é necessário ajuste de dose em doentes com HIT e creatinina sérica < 400 μmol/ l ou 4, 5 mg/ dl (ver secção 4. 4).
Prevention of skeletal related events in patients with advanced malignancies involving bone:
Prevenção de complicações ósseas em doentes com neoplasias em estado avançado com envolvimento ósseo:
When initiating treatment with Zometa in patients with multiple myeloma or metastatic bone lesions from solid tumours, serum creatinine and creatinine clearance (CrCl) should be determined.
No início do tratamento com Zometa em doentes com mieloma múltiplo ou lesões ósseas metastáticas devidas a tumores sólidos, deverá determinar- se a depuração da creatinina (ClCr) bem como os seus níveis séricos.
CrCl is calculated from serum creatinine using the Cockcroft-Gault formula.
A ClCr é calculada a partir da fórmula de Cockcroft- Gault.
Zometa is not recommended for patients presenting with severe renal impairment prior to initiation of therapy, which is defined for this population as CrCl < 30 ml/ min.
Não se recomenda a administração de Zometa em doentes com insuficiência renal grave prévia ao tratamento, a qual é definida para esta população como ClCr < 30 ml/ min.
In clinical trials with Zometa, patients with serum creatinine > 265 µmol/ l or > 3.0 mg/ dl were excluded.
Nos ensaios clínicos realizados com Zometa, foram excluídos os doentes com valores séricos de creatinina > 265 μmol/ l ou 3, 0 mg/ dl.
In patients with bone metastases presenting with mild to moderate renal impairment prior to initiation of therapy, which is defined for this population as CrCl 30– 60 ml/ min, the following Zometa dose is recommended (see also section 4.4):
Em doentes com metastáses ósseas e insuficiência renal ligeira a moderada prévia ao tratamento, a qual é definida para esta população como ClCr 30– 60 ml/ min., recomenda- se a seguinte dose de Zometa (ver também secção 4. 4):
Clearance (ml/ min) > 60
Depuração da creatinina basal (ml/ min) > 60 50– 60 40– 49 30– 39
Zometa Recommended Dose* 4.0 mg
Dose recomendada de Zometa * 4, 0 mg 3, 5 mg * 3, 3 mg * 3, 0 mg *
*Doses have been calculated assuming target AUC of 0.66 (mg• hr/ l) (CrCl=75 ml/ min).
* Doses calculadas assumindo uma AUC pretendida de 0, 66 (mg• h/ l) (CLCr=75 ml/ min.).
The reduced doses for patients with renal impairment are expected to achieve the same AUC as that seen in patients with creatinine clearance of 75 ml/ min.
É expectável que após administração de doses reduzidas em doentes com insuficiência renal se atinja a mesma AUC que em doentes com depuração da creatinina de 75 ml/ min.
Following initiation of therapy, serum creatinine should be measured prior to each dose of Zometa and treatment should be withheld if renal function has deteriorated.
Após início do tratamento, os valores séricos de creatinina deverão ser medidos previamente à administração de cada dose de Zometa, devendo o tratamento ser interrompido em caso de agravamento da função renal.
In the clinical trials, renal deterioration was defined as follows:
Nos ensaios clínicos definiu- se agravamento da função renal conforme segue:
- For patients with normal baseline serum creatinine (< 1.4 mg/ dl or < 124 µmol/ l), an increase of
- Doentes com valores basais de creatinina sérica normais (< 1, 4 mg/ dl ou < 124 μmol/ l):
0.5 mg/ dl or 44 µmol/ l;
aumento de 0, 5 mg/ dl ou 44 μmol/ l;
- For patients with an abnormal baseline creatinine (> 1.4 mg/ dl or > 124 µmol/ l), an increase of
- Doentes com valores basais de creatinina sérica anómalos (> 1, 4 mg/ dl ou > 124 μmol/ l):
1.0 mg/ dl or 88 µmol/ l.
aumento de 1, 0 mg/ dl ou 88 μmol/ l.
In the clinical studies, Zometa treatment was resumed only when the creatinine level returned to within 10% of the baseline value (see section 4.4).
Nos ensaios clínicos, o tratamento com Zometa foi reiniciado apenas quando os níveis de creatinina retomaram o valor basal ± 10% (ver secção 4. 4).
Zometa treatment should be resumed at the same dose as that prior to treatment interruption.
O tratamento deve ser retomado com administração da dose utilizada previamente à interrupção.
Instructions for preparing reduced doses of Zometa Withdraw an appropriate volume of the reconstituted solution (4 mg/ 5 ml) as needed:
Retirar um volume apropriado da solução reconstituída (4 mg/ 5 ml) conforme necessário:
- 4.4 ml for 3.5 mg dose
- 4, 4 ml para uma dose de 3, 5 mg
- 4.1 ml for 3.3 mg dose
- 4, 1 ml para uma dose de 3, 3 mg
- 3.8 ml for 3.0 mg dose
- 3, 8 ml para uma dose de 3, 0 mg
For information on the reconstitution and dilution of Zometa, see section 6.6.
Para informação sobre a reconstituição e diluição de Zometa, ver secção 6. 6.
The withdrawn amount of reconstituted solution must be diluted in 100 ml of sterile 0.9% w/ v sodium chloride solution or 5% w/ v glucose solution.
A quantidade de solução reconstituída retirada deverá ser diluída em 100 ml de solução de cloreto de sódio 0, 9% p/ v estéril ou de solução de glucose a 5% p/ v.
The dose must be given as a single intravenous infusion over no less than 15 minutes.
A dose deve ser administrada como uma perfusão intravenosa única durante não menos de 15 minutos.
The use of Zometa in paediatric patients has not been studied.
Não foi estudada a utilização de Zometa na população pediátrica.
Zometa should not be used in that patient population until further data becomes available.
Zometa não deve ser utilizado nesta população de doentes até que esteja disponível informação adicional.
3 4.3 Contraindications
3 4. 3 Contra- indicações
Zometa powder for solution for infusion is contraindicated in breast-feeding women and in patients with clinically significant hypersensitivity to zoledronic acid, other bisphosphonates or any of the excipients in the formulation of Zometa.
O Zometa, pó para solução para perfusão, está contra- indicado em mulheres a amamentar e em doentes com hipersensibilidade clinicamente significativa ao ácido zoledrónico, outros bifosfonatos ou a qualquer dos excipientes da formulação de Zometa.
General Patients must be assessed prior to administration of Zometa to ensure that they are adequately hydrated.
Geral A situação clínica dos doentes deve ser avaliada previamente à administração de Zometa para assegurar que o seu grau de hidratação é adequado.
Overhydration should be avoided in patients at risk of cardiac failure.
Em doentes em risco de sofrer insuficiência cardíaca deve ser evitada uma hidratação excessiva.
Standard hypercalcaemia-related metabolic parameters, such as serum levels of calcium, phosphate and magnesium, should be carefully monitored after initiating Zometa therapy.
Os parâmetros metabólicos padrão relacionados com a hipercalcemia, tais como os níveis séricos de cálcio, fosfato e magnésio, devem ser cuidadosamente monitorizados após o início da terapêutica com Zometa.
If hypocalcaemia, hypophosphataemia, or hypomagnesaemia occurs, short-term supplemental therapy may be necessary.
Caso ocorra hipocalcemia, hipofosfatémia ou hipomagnesiemia, poderá ser necessário terapêutica suplementar de curta duração.
Untreated hypercalcaemia patients generally have some degree of renal function impairment, therefore careful renal function monitoring should be considered.
Os doentes com hipercalcemia não tratada têm, geralmente, algum grau de insuficiência da função renal, como tal, deve ser considerada uma monitorização cuidadosa da função renal.
The safety and efficacy of Zometa in paediatric patients have not been established.
A segurança e eficácia do Zometa em doentes pediátricos não foi estabelecida.
Renal insufficiency Patients with TIH with evidence of deterioration in renal function should be appropriately evaluated with consideration given as to whether the potential benefit of treatment with Zometa outweighs the possible risk.
Insuficiência renal Em doentes com HIT e evidência de diminuição da função renal deverá avaliar- se se os potenciais benefícios do tratamento com Zometa justificam os possíveis riscos.
The decision to treat patients with bone metastases for the prevention of skeletal related events should consider that the onset of treatment effect is 2– 3 months.
Na decisão de se tratar doentes com metastáses ósseas para prevenção de complicações ósseas deverá ter- se em conta que o início de efeito do tratamento ocorre em 2– 3 meses.
As with other bisphosphonates, Zometa has been associated with reports of renal dysfunction.
Tal como outros bifosfonatos, Zometa foi associado a relatos de disfunção renal.
Factors that may increase the potential for deterioration in renal function include dehydration, pre-existing renal impairment, multiple cycles of Zometa and other bisphosphonates as well as use of other nephrotoxic drugs.
Entre os factores que poderão aumentar o potencial para deterioração da função renal incluem- se desidratação, insuficiência renal prévia, tratamento múltiplo com Zometa e outros bifosfonatos, bem como administração de outros fármacos nefrotóxicos.
While the risk is reduced with a dose of Zometa 4 mg administered over 15 minutes, deterioration in renal function may still occur.
Apesar de o risco diminuir com a dose de 4 mg administrada ao longo de 15 minutos, poderá ocorrer diminuição da função renal.
Renal deterioration, progression to renal failure and dialysis have been reported in patients after the initial dose or a single dose of Zometa.
Foi relatada deterioração renal, progressão para insuficiência renal e diálise em doentes após a dose inicial ou uma dose única de Zometa.
Increases in serum creatinine also occur in some patients with chronic administration of Zometa at recommended doses for prevention of skeletal related events, although less frequently.
Apesar de menos frequentemente, em alguns doentes sujeitos a administração crónica de Zometa nas doses recomendadas para prevenção de complicações ósseas também ocorre aumento dos níveis séricos de creatinina.
Patients should have their serum creatinine levels assessed prior to each dose of Zometa.
Os níveis séricos de creatinina deverão ser determinados previamente à administração de cada dose de Zometa.
Upon initiation of treatment in patients with bone metastases with mild to moderate renal impairment, lower doses of Zometa are recommended.
Recomenda- se a utilização de doses reduzidas de Zometa ao iniciar o tratamento em doentes com metástases ósseas e insuficiência renal ligeira a moderada.
In patients who show evidence of renal deterioration during treatment, Zometa should be withheld.
Em doentes com evidência de diminuição da função renal durante o tratamento, deverá interromper- se o tratamento com Zometa.
Zometa should only be resumed when serum creatinine returns to within 10% of baseline (see section 4.2).
Só se deverá retomar a administração de Zometa quando os valores séricos da creatinina retornarem ao valor basal ± 10% (ver secção 4. 2).
In view of the potential impact of bisphosphonates, including Zometa, on renal function, the lack of clinical safety data in patients with severe renal impairment (in clinical trials defined as serum creatinine ≥ 400 µmol/ l or ≥ 4.5 mg/ dl for patients with TIH and ≥ 265 µmol/ l or ≥ 3.0 mg/ dl for patients with cancer and bone metastases, respectively) at baseline and only limited pharmacokinetic data in patients with severe renal impairment at baseline (creatinine clearance < 30 ml/ min), the use of Zometa is not recommended in patients with severe renal impairment.
Dado o potencial impacto dos bifosfonatos incluindo Zometa na função renal, a falta de dados de segurança clínica em doentes com insuficiência renal grave (definida nos ensaios clínicos como creatinina sérica ≥ 400 µmol/ l ou ≥ 4, 5 mg/ dl em doentes com HIT e ≥ 265 µmol/ l ou ≥ 3, 0 mg/ dl em doentes com cancro e metástases ósseas, respectivamente) no início do tratamento e os limitados dados farmacocinéticos disponíveis em doentes com insuficiência renal grave no início do tratamento (depuração da creatinina < 30 ml/ min), não se recomenda a utilização de Zometa em doentes com insuficiência renal grave.
Hepatic insufficiency As only limited clinical data are available in patients with severe hepatic insufficiency, no specific recommendations can be given for this patient population.
4 Insuficiência hepática Como apenas se encontram disponíveis dados clínicos limitados em doentes com insuficiência hepática grave, não podem ser dadas recomendações especiais para esta população de doentes.
4 Osteonecrosis of the jaw Osteonecrosis of the jaw has been reported in patients, predominantly those with cancer, receiving treatment with bisphosphonates, including Zometa.
Osteonecrose das maxilas Foi notificada osteonecrose das maxilas em doentes, predominantemente aqueles com cancro tratados com bifosfonatos, incluindo Zometa.
Many of these patients were also receiving chemotherapy and corticosteroids.
A maioria destes doentes estavam também em tratamento com quimioterapia e corticosteróides.
A dental examination with appropriate preventive dentistry should be considered prior to treatment with bisphosphonates in patients with concomitant risk factors (e. g. cancer, chemotherapy, corticosteroids, poor oral hygiene).
Em doentes com factores de risco concomitantes (por ex. cancro, quimioterapia, corticosteróides, higiene dentária fraca), deverá considerar- se a realização de exame dentário com odontologia preventiva apropriada previamente ao tratamento com bifosfonatos.
While on treatment, these patients should avoid invasive dental procedures if possible.
Durante o tratamento, estes doentes deverão evitar procedimentos dentários invasivos, se possível.
For patients who develop osteonecrosis of the jaw while on bisphosphonate therapy, dental surgery may exacerbate the condition.
Em doentes que desenvolvam osteonecrose das maxilas durante o tratamento com bifosfonatos, a cirurgia dentária poderá exacerbar a situação.
For patients requiring dental procedures, there are no data available to suggest whether discontinuation of bisphosphonate treatment reduces the risk of osteonecrosis of the jaw.
Caso seja necessário tratamento dentário, não há dados disponíveis sugestivos de que a interrupção do tratamento com bifosfonatos reduza o risco de osteonecrose das maxilas.
Clinical judgement of the treating physician should guide the management plan of each patient based on individual benefit/ risk assessment.
O plano terapêutico de cada doente deverá ser executado com base na avaliação clínica do médico e de acordo com a avaliação risco- benefício individual.
Musculoskeletal pain In post-marketing experience, severe and occasionally incapacitating bone, joint, and/ or muscle pain have been reported in patients taking bisphosphonates.
Dor muscúlo- esquelética Durante a experiência após comercialização, foram notificadas dores ósseas, articulares e/ ou musculares graves e por vezes incapacitantes, em doentes tratados com bifosfonatos.
However, such reports have been infrequent.
No entanto, estes relatos foram pouco frequentes.
This category of drugs includes Zometa (zoledronic acid).
Esta categoria de fármacos inclui Zometa (ácido zoledrónico).
The time to onset of symptoms varied from one day to several months after starting treatment.
O tempo até início dos sintomas variou desde um dia até vários meses após o início do tratamento.
Most patients had relief of symptoms after stopping treatment.
A maioria dos doentes teve melhoria dos sintomas após a paragem do tratamento.
A subset had recurrence of symptoms when rechallenged with the same drug or another bisphosphonate.
Um subgrupo teve recorrência dos sintomas quando exposto novamente ao mesmo fármaco ou a outro bifosfonato.
In clinical studies, Zometa has been administered concomitantly with commonly used anticancer agents, diuretics, antibiotics and analgesics without clinically apparent interactions occurring.
Nos estudos clínicos, Zometa foi administrado concomitantemente com agentes anticancerosos, diuréticos, antibióticos e analgésicos de uso comum, sem ocorrência de interacções clinicamente aparentes.
Zoledronic acid shows no appreciable binding to plasma proteins and does not inhibit human P450 enzymes in vitro (see section 5.2), but no formal clinical interaction studies have been performed.
O ácido zoledrónico não revela ligação apreciável às proteínas plasmáticas e não inibe as enzimas do P450 humano, in vitro (ver secção 5. 2), mas não foram realizados estudos formais de interacção clínica.
Caution is advised when bisphosphonates are administered with aminoglycosides, since both agents may have an additive effect, resulting in a lower serum calcium level for longer periods than required.
Recomenda- se precaução quando os bifosfonatos são administrados com aminoglicosidos, uma vez que ambos os agentes podem ter um efeito aditivo, resultando num nível sérico de cálcio mais baixo durante períodos mais prolongados do que o requerido.
Caution is indicated when Zometa is used with other potentially nephrotoxic drugs.
Recomenda- se precaução quando Zometa for utilizado concomitantemente com outros fármacos potencialmente nefrotóxicos.
Attention should also be paid to the possibility of hypomagnesaemia developing during treatment.
Também deve ser prestada atenção à possibilidade de desenvolvimento de hipomagnesiemia durante o tratamento.
In multiple myeloma patients, the risk of renal dysfunction may be increased when intravenous bisphosphonates are used in combination with thalidomide.
Em doentes com mieloma múltiplo, o risco de disfunção renal poderá aumentar quando se utilizarem bifosfonatos por via intravenosa em associação com talidomida.
Animal reproduction studies with zoledronic acid have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Os estudos de reprodução animal com ácido zoledrónico revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5. 3).
Zometa should not be used during pregnancy.
Zometa não deve ser utilizado durante a gravidez.
It is not known whether zoledronic acid is excreted into human milk.
Não é conhecido se o ácido zoledrónico é excretado para o leite materno.
Zometa is contraindicated in breast-feeding women (see section 4.3).
Zometa está contra- indicado em mulheres a amamentar (ver secção 4. 3).
Frequencies of adverse reactions for Zometa 4 mg are mainly based on data collection from chronic treatment.
Os valores das frequências das reacções adversas a Zometa 4 mg baseiam- se principalmente em dados obtidos com tratamento crónico.
Intravenous administration has been most
As reacções adversas ao Zometa são semelhantes às notificadas para outros bifosfonatos e espera- se que ocorram em aproximadamente um terço dos doentes.
5 commonly associated with a flu-like syndrome in about 9% of patients, including bone pain (9.1%), fever (7.2%), fatigue (4.1%) and rigors (2.9%).
A administração intravenosa tem sido mais habitualmente associada com um síndrome semelhante a gripe em cerca de 9% dos doentes, incluindo dor óssea (9, 1%), febre (7, 2%), fadiga (4, 1%) e arrepios (2, 9%).
Occasionally cases of arthralgia and myalgia in approximately 3% have been reported.
Ocasionalmente, foram notificados casos de artralgia e mialgia em aproximadamente 3%.
No information is available on the reversibility of these adverse effects.
Não está disponível informação sobre a reversibilidade destes efeitos adversos.
Frequently, the reduction in renal calcium excretion is accompanied by a fall in serum phosphate levels (in approximately 20% of patients), which is asymptomatic not requiring treatment.
Frequentemente, a redução da excreção de cálcio renal é acompanhada por uma diminuição nos níveis de fosfato sérico (em aproximadamente 20% dos doentes), a qual é assintomática não requerendo tratamento.
The serum calcium may fall to asymptomatic hypocalcaemic levels in approximately 3% of patients.
O cálcio sérico pode diminuir para valores hipocalcémicos assintomáticos em aproximadamente 3% dos doentes.
Gastrointestinal reactions, such as nausea (5.8%) and vomiting (2.6%) have been reported following intravenous infusion of Zometa.
Foram descritas reacções gastrointestinais, tais como náuseas (5, 8%) e vómitos (2, 6%), após perfusão intravenosa de Zometa.
Occasionally local reactions at the infusion site such as redness or swelling and/ or pain were also observed in less than 1% of the patients.
Ocasionalmente, foram igualmente observadas reacções locais tais como rubor ou inchaço e/ ou dor no local da injecção em menos de 1% dos doentes.
Anorexia was reported in 1.5% of patients treated with Zometa 4 mg.
Foi notificada anorexia em 1, 5% dos doentes tratados com Zometa 4 mg.
Few cases of rash or pruritus have been observed (below 1%).
Foram observados poucos casos de exantema eritematoso passageiro ou prurido (inferior a 1%).
As with other bisphosphonates, cases of conjunctivitis in approximately 1% have been reported.
Tal como com outros bifosfonatos, foram descritos casos de conjuntivite em aproximadamente 1%.
There have been some reports of impaired renal function (2.3%), although the aetiology appears to be multifactorial in many cases.
Houve algumas descrições de insuficiência renal (2, 3%), no entanto, em muitos casos a etiologia parece ser multifactorial.
Based on pooled analysis of placebo controlled studies, severe anaemia (Hb < 8.0 g/ dl) was reported in 5.2% of patients receiving Zometa 4 mg versus 4.2% on placebo.
Com base numa análise por amostragem de estudos controlados por placebo, foi notificada anemia grave (Hb < 8, 0 g/ dl) em 5, 2% dos doentes tratados com Zometa versus 4, 2% em doentes tratados com placebo.
The following adverse drug reactions, listed in Table 1, have been accumulated from clinical studies following predominantly chronic treatment with zoledronic acid:
As seguintes reacções adversas, listadas na tabela 1, resultam dos ensaios clínicos predominantemente após tratamento crónico com ácido zoledrónico:
Adverse reactions are ranked under headings of frequency, the most frequent first, using the following convention:
As reacções adversas são classificadas de acordo com a sua frequência, primeiro as mais frequentes, usando a seguinte convenção:
Very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000), very rare (< 1/ 10,000), including isolated reports.
Muito comuns (≥1/ 10), comuns (≥1/ 100, < 1/ 10), pouco comuns (≥1/ 1. 000, < 1/ 100), raras (≥1/ 10. 000, < 1/ 1. 000), muito raras (< 1/ 10. 000), incluindo relatos isolados.
6 Blood and lymphatic system disorders
6 Doenças do sangue e do sistema linfático
Headache Dizziness, paraesthesia, taste disturbance, hypoaesthesia, hyperaesthesia, tremor
Cefaleias Tonturas, parestesias, alterações do paladar, hipoestesia, hiperestesia, tremores
Psychiatric disorders Eye disorders
Perturbações do foro psiquiátrico Afecções oculares
Anxiety, sleep disturbance Confusion
Ansiedade, alterações do sono Confusão
Conjunctivitis Blurred vision Uveitis, episcleritis
Conjuntivite Visão turva Uveíte, episclerite
Nausea, vomiting, anorexia Diarrhoea, constipation, abdominal pain, dyspepsia, stomatitis, dry mouth
Náuseas, vómitos, anorexia Diarreia, obstipação, dor abdominal, dispepsia, estomatite, xerostomia
Pruritus, rash (including erythematous and macular rash), increased sweating
Prurido, exantema (incluindo exantema eritematoso e maculopapular), hiperhidrose
Bone pain, myalgia, arthralgia, generalised pain
Dor óssea, mialgia, artralgia, dor generalizada Cãibras musculares
Muscle cramps
Hipertensão, hipotensão Bradicardia
Cardiovascular disorders Renal and urinary
Doenças renais e urinárias
Rare: disorders Common:
Comuns:
Hypertension, hypotension Bradycardia Renal impairment Acute renal failure, haematuria, proteinuria
Insuficiência renal Insuficiência renal aguda, hematúria, proteinúria
Immune system disorders General disorders
Doenças do sistema imunitário
Rare: and administration site conditions Common:
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Hypersensitivity reaction Angioneurotic oedema Fever, flu-like syndrome (including fatigue, rigors, malaise and flushing)
Febre, síndrome tipo gripe (incluindo fadiga, arrepios, mal- estar, rubor)
Asthenia, peripheral oedema, injection site reactions (including pain, irritation, swelling, induration), chest pain, weight increase
Astenia, edema periférico, reacções no local de administração (incluindo dor, irritação, tumefacção, induração), dor torácica, aumento de peso
Laboratory abnormalities
Exames complementares de diagnóstico
Hypophosphataemia Blood creatinine and blood urea increased, hypocalcaemia
Hipofosfatémia, Aumento dos níveis sanguíneos de creatinina e ureia, hipocalcemia
Hypomagnesaemia, hypokalaemia Hyperkalaemia, hypernatraemia
Hipomagnesémia, hipocaliemia Hipercaliemia, hipernatremia
In one 3-year, randomised, double-blind controlled trial that evaluated the efficacy and safety of zoledronic acid 5 mg once yearly vs. placebo in the treatment of postmenopausal osteoporosis (PMO), the overall incidence of atrial fibrillation was 2.5% (96 out of 3,862) and 1.9% (75 out of 3,852) in patients receiving zoledronic acid 5 mg and placebo, respectively.
Num ensaio clínico de 3 anos, aleatorizado, controlado em dupla ocultação que avaliou a eficácia e segurança do ácido zoledrónico uma vez por dia vs. placebo no tratamento da osteoporose pós - menopáusica, a incidência total de fibrilhação auricular foi de 2, 5% (96 em 3. 862) e 1, 9% (75 em 3. 852) nos doentes medicados com ácido zoledrónico 5 mg e placebo, respectivamente.
The rate of atrial fibrillation serious adverse events was 1.3% (51 out of 3,862) and 0.6% (22 out of 3,852) in patients receiving zoledronic acid 5 mg and placebo, respectively.
A taxa de acontecimentos adversos graves de fibrilhação auricular foi 1, 3% (51 em 3. 862) e 0. 6% (22 em 3. 852) 7 nos doentes medicados com ácido zoledrónico 5 mg e placebo, respectivamente.
The imbalance observed in this trial has not been observed in 7 other trials with zoledronic acid, including those with Zometa (zoledronic acid) 4 mg every 3-4 weeks in oncology patients.
O desequilíbrio observado neste ensaio clínico não foi verificado noutros ensaios com ácido zoledrónico, incluindo os de Zometa (ácido zoledrónico) 4 mg cada 3- 4 semanas em doentes oncológicos.
The mechanism behind the increased incidence of atrial fibrillation in this single clinical trial is unknown.
O mecanismo subjacente ao aumento da incidência da fibrilhação auricular neste ensaio clínico não é conhecido.
Post-marketing experience The following adverse reactions have been reported during post-approval use of Zometa.
Experiência pós- comercialização As seguintes reacções adversas foram notificadas durante a utilização após a aprovação de Zometa.
Cases of osteonecrosis (primarily of the jaws) have been reported, predominantly in cancer patients treated with bisphosphonates, including Zometa.
Foram notificados casos de osteonecrose (principalmente das maxilas), predominantemente em doentes oncológicos tratados com bifosfonatos, incluindo Zometa.
Many of these patients had signs of local infection including osteomyelitis, and the majority of the reports refer to cancer patients following tooth extractions or other dental surgeries.
Muitos destes doentes tinham sinais de infecção local incluindo osteomielite, e a maioria das notificações referiam doentes oncológicos após extracção dos dentes ou outro tipo de cirurgia dentária.
Osteonecrosis of the jaws has multiple documented risk factors including a diagnosis of cancer, concomitant therapies (e. g. chemotherapy, radiotherapy, corticosteroids) and co-morbid conditions (e. g. anaemia, coagulopathies, infection, pre-existing oral disease).
A osteonecrose das maxilas tem múltiplos factores de risco documentados, incluindo diagnóstico de cancro, tratamentos concomitantes (por ex., quimioterapia, radioterapia, corticosteróides) e situações de co- morbilidade (por ex., anemia, coagulopatias, infecção, doença oral pré- existente).
Although causality has not been determined, it is prudent to avoid dental surgery as recovery may be prolonged (see section 4.4).
Apesar da causalidade não ter sido determinada, será prudente evitar a cirurgia dentária, uma vez que a recuperação poderá ser prolongada (ver secção 4. 4).
In very rare cases, the following events have been reported: hypotension leading to syncope or circulatory collapse, primarily in patients with underlying risk factors, atrial fibrillation, somnolence, bronchoconstriction, anaphylactic reaction/ shock, and urticaria.
Em casos muito raros, foram notificados os seguintes eventos: hipotensão conduzindo a síncope ou colapso circulatório, primariamente em doentes com factores de risco subjacentes, fibrilhação auricular, sonolência, broncoconstrição, reacções anafiláticas, e urticária.
Because these reports are from a population of uncertain size and are subject to confounding factors, it is difficult to assess causality and to estimate event incidence rates.
Uma vez que estas notificações têm origem numa população cujo tamanho é incerto e estão sujeitas a factores de confundimento, é difícil avaliar a causalidade e estimar a taxa de incidência.
Clinical experience with acute overdose of Zometa is limited.
A experiência clínica de intoxicação aguda com Zometa é limitada.
Patients who have received doses higher than those recommended should be carefully monitored, since renal function impairment (including renal failure) and serum electrolyte (including calcium, phosphorus and magnesium) abnormalities have been observed.
Os doentes que receberam doses mais elevadas do que as recomendadas devem ser cuidadosamente monitorizados, uma vez que foram observadas insufuciência renal (incluindo insuficiência renal aguda) e alterações séricas dos electrólitos.
In the event of hypocalcaemia, calcium gluconate infusions should be administered as clinically indicated.
Na eventualidade de hipocalcemia, deve ser administrado gluconato de cálcio em perfusão, tal como indicado clinicamente.
Bisphosphonate, ATC code:
Bifosfonato, código ATC:
Zoledronic acid belongs to the class of bisphosphonates and acts primarily on bone.
O ácido zoledrónico pertence à classe de bifosfonatos e actua principalmente no osso.
It is an inhibitor of osteoclastic bone resorption.
É um inibidor da reabsorção óssea osteoclástica.
The selective action of bisphosphonates on bone is based on their high affinity for mineralised bone, but the precise molecular mechanism leading to the inhibition of osteoclastic activity is still unclear.
A acção selectiva dos bifosfonatos no osso é baseada na sua elevada afinidade para o osso mineralizado, mas o mecanismo molecular preciso que conduz à inibição da actividade osteoclástica é ainda desconhecido.
In long-term animal studies, zoledronic acid inhibits bone resorption without adversely affecting the formation, mineralisation or mechanical properties of bone.
Nos estudos a longo prazo em animais, o ácido zoledrónico inibe a reabsorção óssea sem afectar adversamente a formação, mineralização ou propriedades mecânicas do osso.
In addition to being a potent inhibitor of bone resorption, zoledronic acid also possesses several anti- tumour properties that could contribute to its overall efficacy in the treatment of metastatic bone disease.
Além de ser um inibidor muito potente da reabsorção óssea, o ácido zoledrónico também tem várias propriedades antitumorais que poderão contribuir para a sua eficácia global no tratamento da doença óssea metastática.
The following properties have been demonstrated in preclinical studies:
As seguintes propriedades foram demonstradas nos estudos pré- clínicos:
Inhibition of osteoclastic bone resorption, which alters the bone marrow
- In vivo: inibição da reabsorção óssea osteoclástica, alterando o microambiente a nível da medula
microenvironment, making it less conducive to tumour cell growth, anti-angiogenic activity and anti-pain activity.
óssea e tornando- a menos propícia ao crescimento das células tumorais, actividade anti - angiogénica e actividade antinociceptiva.
Inhibition of osteoblast proliferation, direct cytostatic and pro-apoptotic activity on
- In vitro: inibição da proliferação dos osteoblastos, actividade citostática e pró- apoptótica directa
tumour cells, synergistic cytostatic effect with other anti-cancer drugs, anti-adhesion/ invasion activity.
sobre as células tumorais, efeito citostático sinérgico com outros fármacos antineoplásicos, actividade anti- adesão/ invasão.
8 Clinical trial results in the prevention of skeletal related events in patients with advanced malignancies involving bone The first randomised, double-blind, placebo-controlled study compared Zometa to placebo for the prevention of skeletal related events (SREs) in prostate cancer patients.
8 Resultados dos ensaios clínicos na prevenção de complicações ósseas em doentes com neoplasias em estado avançado com envolvimento ósseo No primeiro ensaio clínico aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo, o tratamento com Zometa foi comparado ao tratamento com placebo relativamente à prevenção de complicações ósseas em doentes com cancro da próstata.
Zometa 4 mg significantly reduced the proportion of patients experiencing at least one skeletal related event (SRE), delayed the median time to first SRE by > 5 months, and reduced the annual incidence of events per patient - skeletal morbidity rate.
O tratamento com 4 mg de Zometa diminuíu significativamente a proporção de doentes com pelo menos uma complicação óssea, retardou a mediana do tempo para ocorrência da primeira complicação óssea em mais de 5 meses e reduziu a incidência anual de complicações ósseas por doente – taxa de morbilidade óssea.
Multiple event analysis showed a 36% risk reduction in developing SREs in the Zometa group compared with placebo.
A análise da ocorrência de complicações múltiplas mostrou uma redução de 36% no risco de desenvolvimento de complicações ósseas no grupo tratado com Zometa comparativamente ao placebo.
Patients receiving Zometa reported less increase in pain than those receiving placebo, and the difference reached significance at months 3, 9, 21 and 24.
Os doentes tratados com Zometa relataram aumento da dor inferior, comparativamente aos tratados com placebo, tendo as diferenças sido significativas nos meses 3, 9, 21 e 24.
Fewer Zometa patients suffered pathological fractures.
Os doentes tratados com Zometa sofreram menos fracturas patológicas.
The treatment effects were less pronounced in patients with blastic lesions.
Os efeitos do tratamento foram menos evidentes em doentes com lesões blásticas.
Efficacy results are provided in Table 2.
Na tabela 2 disponibilizam- se os resultados de eficácia.
In a second study including solid tumours other than breast or prostate cancer, Zometa 4 mg significantly reduced the proportion of patients with an SRE, delayed the median time to first SRE by > 2 months, and reduced the skeletal morbidity rate.
Num segundo estudo em doentes com tumores sólidos que não cancro da mama ou da próstata, o tratamento com 4 mg de Zometa reduziu significativamente a proporção de doentes com uma complicação óssea, retardou a mediana do tempo para ocorrência da primeira complicação óssea em mais de 2 meses e reduziu a taxa de morbilidade óssea.
Multiple event analysis showed 30.7% risk reduction in developing SREs in the Zometa group compared with placebo.
A análise da ocorrência de complicações múltiplas mostrou uma redução de 30, 7% no risco de desenvolvimento de complicações ósseas (SREs) no grupo tratado com Zometa comparativamente ao placebo.
Efficacy results are provided in Table 3.
Na tabela 3 disponibilizam- se os resultados de eficácia.
Efficacy results (prostate cancer patients receiving hormonal therapy)
Resultados de eficácia (doentes com cancro da próstata tratados com terapêutica hormonal)
Any SRE (+TIH)
Qualquer SRE (- HIT)
Fractures*
Fracturas *
Radiation therapy to bone
Radioterapia óssea
N Proportion of patients with SREs (%)
N Proporção de doentes com SREs (%)
Median time to SRE (days)
Mediana do tempo para SRE (dias)
Skeletal morbidity rate
Taxa de morbilidade óssea
Risk reduction of suffering from multiple events** (%)
Redução do risco de complicações múltiplas ** (%)
NA NA
N/ A
* Includes vertebral and non-vertebral fractures ** Accounts for all skeletal events, the total number as well as time to each event during the trial NR Not Reached NA Not Applicable
* Inclui fracturas vertebrais e não vertebrais ** Relativo a todas as complicações ósseas, número total bem como tempo para ocorrência de cada evento durante o ensaio clínico NA = Não Atingido N/ A = Não aplicável
Efficacy results (solid tumours other than breast or prostate cancer)
Resultados de eficácia (doentes com tumores sólidos que não cancro da mama ou da próstata)
In a third phase III randomised, double-blind trial, 4 mg Zometa or 90 mg pamidronate every 3 to 4 weeks were compared in patients with multiple myeloma or breast cancer with at least one bone lesion.
Num terceiro estudo de fase III, aleatorizado e em dupla ocultação, comparou- se o tratamento com 4 mg de Zometa versus 90 mg de pamidronato, administrado cada 3 a 4 semanas, em doentes com mieloma múltiplo ou cancro da mama e pelo menos uma lesão óssea.
The results demonstrated that Zometa 4 mg showed comparable efficacy to 90 mg pamidronate in the prevention of SREs.
Os resultados demonstraram que o tratamento com 4 mg de Zometa mostrou eficácia comparável ao tratamento com 90 mg de pamidronato na prevenção das complicações ósseas.
The multiple event analysis revealed a significant risk reduction of 16% in patients treated with Zometa 4 mg in comparison with patients receiving pamidronate.
A análise da ocorrência de complicações múltiplas mostrou uma redução significativa de 16% no grupo tratado com 4 mg de Zometa, comparativamente ao grupo tratado com pamidronato.
Efficacy results are provided in Table 4.
Na tabela 4 disponibilizam- se os resultados de eficácia.
Efficacy results (breast cancer and multiple myeloma patients)
Resultados de eficácia (doentes com cancro da mama e mieloma múltiplo)
Pam 90 mg Zometa Pam Zome
Radioterapia óssea
Zometa Pam 90 mg Zometa Pam Zometa
Zometa Pamidronato Zometa Pamidronato 4 mg 90 mg 4 mg 90 mg
Pam
Zometa Pamidronato 4 mg 90 mg
555 561 52 37
561 555 561 555 48 52 37 39
555 24
561 555 19 24
Median time to SRE (days)
Valor de p Mediana do tempo para SRE (dias)
356 NR
0, 198 0, 653 376 356 NA 714
p-value
0, 037 NA NA
Skeletal morbidity rate
Valor de p Taxa de morbilidade óssea
1.39 0.53
0, 151 0, 672 1, 04 1, 39 0, 53 0, 60
p-value
0, 026 0, 47 0, 71
Risk reduction of suffering from multiple events** (%)
Valor de p Redução do risco de complicações múltiplas ** (%)
- NA
0, 084 0, 614 16 - N/ A N/ A
NA
0, 015 N/ A N/ A
NA
0, 030 N/ A
Zometa was also studied in a double-blind, randomised, placebo-controlled trial in 228 patients with documented bone metastases from breast cancer to evaluate the effect of Zometa on the skeletal related event (SRE) rate ratio, calculated as the total number of SRE events (excluding hypercalcaemia and adjusted for prior fracture), divided by the total risk period.
Zometa também foi estudado num ensaio duplo cego, randomizado e controlado por placebo composto por 228 doentes com metástases ósseas documentadas de cancro de mama, para avaliar os efeitos de Zometa no rácio da taxa de eventos relacionados com o esqueleto (SRE), calculado como o número total de eventos SRE (excluindo hipercalcemia e ajustado para uma fractura prévia), dividido pelo período de risco total.
Patients received either 4 mg Zometa or placebo every four weeks for one year.
Os doentes receberam doses de 4 mg, cada 4 semanas durante um ano, de Zometa ou placebo.
Patients were evenly distributed between Zometa-treated and placebo groups.
Estes foram distribuídos equitativamente entre o grupo de tratamento com Zometa e o grupo placebo.
The SRE rate (events/ person year) was 0.628 for Zometa and 1.096 for placebo.
A taxa de SRE (eventos/ pessoas ano) foi de 0, 628 para Zometa e 1, 096 para o placebo.
The proportion of patients with at least one SRE (excluding hypercalcaemia) was 29.8% in the Zometa-treated group versus 49.6% in the placebo group (p=0.003).
A proporção de doentes com pelo menos um SRE (excluindo hipercalcemia) foi 29, 8% no grupo de tratamento com Zometa versus 49, 6% no grupo placebo (p=0, 003).
Median time to onset of the first SRE was not reached in the Zometa-treated arm at the end of the study and was significantly prolonged compared to placebo (p=0.007).
O tempo mediano de inicio de acção do primeiro SRE não foi atingido, no grupo de tratamento com Zometa, no final do estudo e foi significativamente prolongado quando comparado com placebo (p=0, 007).
Zometa reduced the risk of SREs by 41% in a multiple event analysis (risk ratio=0.59, p=0.019) compared with placebo.
Zometa reduziu em 41% o risco de SRE numa análise de múltiplos eventos (rácio de risco=0, 59, p=0, 019) comparado com placebo.
In the Zometa-treated group, statistically significant improvement in pain scores (using the Brief Pain Inventory, BPI) was seen at 4 weeks and at every subsequent time point during the study, when compared to placebo (Figure 1).
No grupo de tratamento com Zometa foram observadas melhorias estatisticamente significativas às 4 semanas e cada medida de tempo subsequente durante o estudo, resultados estatisticamente significativos de melhoria da dor (utilizando o Inventário Breve de Dor, BPI), quando comparado com o placebo (Figura 1).
The pain score for Zometa was consistently below baseline and pain reduction was accompanied by a trend in reduced analgesics score.
Os valores de intensidade de dor com Zometa foram consistentemente abaixo do valor basal e a redução da dor foi acompanhada por uma tendência de redução dos analgésicos.
Mean changes from baseline in BPI scores.
Variações médias do BPI desde o valor basal.
Statistically significant differences are marked (*p < 0.05) for between treatment comparisons (Zometa vs.
As diferenças estatisticamente significativas estão marcadas (* p < 0, 05) entre as comparações de tratamento (Zometa vs.
Placebo)
Placebo) BPI variação media desde o valor basal
Placebo ∆ Zometa BPI mean change from baseline
Placebo ∆ Zometa
Time on study (weeks)
Tempo no estudo (semanas)
Clinical trial results in the treatment of TIH Clinical studies in tumour-induced hypercalcaemia (TIH) demonstrated that the effect of zoledronic acid is characterised by decreases in serum calcium and urinary calcium excretion.
Resultados de ensaios clínicos no tratamento da HIT Estudos clínicos na hipercalcemia induzida por tumores (HIT) demonstraram que o efeito do ácido zoledrónico se caracteriza pela diminuição do cálcio sérico e da excreção urinária de cálcio.
In Phase I dose finding studies in patients with mild to moderate tumour-induced hypercalcaemia (TIH), effective doses tested were in the range of approximately 1.2– 2.5 mg.
Em estudos de Fase I para determinação da dose, em doentes com hipercalcemia induzida por tumores (HIT) ligeira a moderada, as doses eficazes testadas encontraram- se no intervalo de, aproximadamente, 1, 2– 2, 5 mg.
To assess the effects of Zometa versus pamidronate 90 mg, the results of two pivotal multicentre studies in patients with TIH were combined in a pre-planned analysis.
Para avaliar os efeitos de Zometa versus pamidronato 90 mg, combinaram- se os resultados de dois estudos piloto multicêntricos em doentes com HIT numa análise pré- planeada.
There was faster normalisation of corrected serum calcium at day 4 for Zometa 8 mg and at day 7 for Zometa 4 mg and 8 mg.
Verificou- se uma normalização mais rápida do cálcio sérico corrigido ao dia 4 para Zometa 8 mg e ao dia 7 para Zometa 4 mg e 8 mg.
The following response rates were observed:
Foram 9observadas as seguintes taxas de resposta: