qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
[Very Common (≥ 1/ 10) Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) Uncommon (≥ 1/ 1000 to < 1/ 100) Rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000) Very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data)]
[Muito frequentes (≥1/ 10) Frequentes (≥1/ 100 a < 1/ 10) Pouco frequentes (≥1/ 1. 000 a < 1/ 100) Raros (≥1/ 10. 000 a < 1/ 1. 000) Muito raros (< 1/ 10. 000) não conhecidos (não podem ser calculados a partir dos dados disponíveis)]
Uncommon: gastroenteritis, upper respiratory infection, urinary tract infection.
Pouco frequentes: gastroenterite, infecção das vias aéreas superiores, infecção do tracto urinário.
Immune system disorder:
Doenças do sistema imunitário:
Very rare: hypersensitivity reactions, including angioedema, anaphylactic/ anaphylactoid reactions including shock.
Muito raros: reacções de hipersensibilidade, incluindo angioedema, reacções anafilácticas/ anafilactóides, incluindo choque.
Metabolism and nutrition disorders:
Doenças do metabolismo e nutrição:
17 Common: oedema/ fluid retention Uncommon: appetite increase or decrease, weight gain.
Pouco frequentes: aumento ou diminuição do apetite, aumento de peso.
Uncommon: anxiety, depression, mental acuity decreased.
Pouco frequentes: ansiedade, depressão, diminuição da acuidade mental.
Very rare: confusion, hallucinations.
Muito raros: confusão, alucinações.
Nervous system disorder:
Doenças do sistema nervoso:
Common: dizziness, headache.
Frequentes: tonturas, cefaleias.
Uncommon: dysgeusia, insomnia, paresthaesia/ hypaesthesia, somnolence.
Pouco frequentes: disgeusia, insónia, parestesias/ hipostesia, sonolência.
Uncommon: blurred vision, conjunctivitis.
Pouco frequentes: visão turva, conjuntivite.
Ear and labyrinth disorders:
19 Afecções do ouvido e labirinto:
Uncommon: tinnitus, vertigo.
Pouco frequentes: acufenos, vertigens.
Common: palpitations.
Frequentes: palpitações.
Uncommon: atrial fibrillation, congestive heart failure, non-specific ECG changes, myocardial infarction∗.
Pouco frequentes: fibrilhação auricular, insuficiência cardíaca congestiva, alterações inespecíficas do ECG, enfarte do miocárdio *.
Common: hypertension.
Frequentes: hipertensão.
Uncommon: flushing, cerebrovascular accident∗, transient ischaemic attack.
Pouco frequentes: rubor facial, acidente vascular cerebral *, acidente isquémico transitório.
Very rare: hypertensive crisis.
Muito raros: crise hipertensiva.
Uncommon: cough, dyspnoea, epistaxis.
Pouco frequentes: tosse, dispneia, epistaxe.
Very rare: bronchospasm.
Muito raros: broncospasmo.
Common: gastrointestinal disorders (e. g., abdominal pain, flatulence, heartburn), diarrhea, dyspepsia, epigastric discomfort, nausea.
Frequentes: perturbações gastrointestinais (ex. dor abdominal, flatulência, azia), diarreia, dispepsia, mal- estar epigástrico, náuseas.
Uncommon: abdominal distention, acid reflux, bowel movement pattern change, constipation, dry mouth, gastroduodenal ulcer, irritable bowel syndrome, oesophagitis, oral ulcer, vomiting, gastritis.
Pouco frequentes: distensão abdominal, refluxo ácido, alteração do peristaltismo intestinal normal, obstipação, xerostomia, úlcera gastroduodenal, síndrome do cólon irritável, esofagite, úlcera oral, vómitos, gastrite.
Very rare: peptic ulcers including gastrointestinal perforation and bleeding (mainly in the elderly).
Muito raras: úlceras pépticas incluindo perfuração gastrointestinal e hemorragias (principalmente em doentes idosos).
Hepatobiliary disorders:
Afecções Hepatobiliares:
Very rare: hepatitis.
Muito raros: hepatite.
Uncommon: facial oedema, pruritus, rash.
Frequentes: equimoses Pouco frequentes: edema facial, prurido, erupção cutânea.
Very rare: urticaria, Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis.
Muito raros: urticária, Síndrome de Stevens- Johnson e necrólise epidérmica tóxica.
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders:
Afecções musculosqueléticas, dos tecidos conjuntivos e ósseas:
Uncommon: muscular cramp/ spasm, musculoskeletal pain/ stiffness.
Pouco frequentes: cãibra/ espasmo muscular, dor / rigidez musculosquelética.
18 Uncommon: proteinuria.
Pouco frequentes: proteinúria.
Very rare: renal insufficiency, including renal failure, usually reversible upon discontinuation of treatment (see section 4.4).
Muito raros: insuficiência renal, incluindo falência renal, normalmente reversível após suspensão da terapêutica (ver secção 4. 4)
Common: asthenia/ fatigue, flu-like disease.
Frequentes: astenia/ fadiga, doença semelhante a gripe.
Uncommon: chest pain.
Pouco frequentes: dor torácica.
ALT increased, AST increased.
Frequentes: aumento da AST, aumento da ALT.
Uncommon: blood urea nitrogen increased, creatine phosphokinase increased, haematocrit decreased, haemoglobin decreased, hyperkalaemia, leukocytes decreased, platelets decreased, serum creatinine increased, uric acid increased.
20 Pouco frequentes: azoto ureico (BUN) aumentado, aumento da creatina fosfoquinase, diminuição do hematócrito, diminuição da hemoglobina, hipercaliemia, diminuição dos leucócitos, diminuição das plaquetas, aumento da creatinina sérica, aumento do ácido úrico.
Rare: blood sodium decreased.
Raros: diminuição de sódio no sangue.
The following serious undesirable effects have been reported in association with the use of NSAIDs and cannot be ruled out for etoricoxib: nephrotoxicity including interstitial nephritis and nephrotic syndrome; hepatotoxicity including hepatic failure, jaundice and pancreatitis.
Foram notificados os seguintes efeitos indesejáveis graves associados à utilização de AINEs, que não podem ser excluídos para o etoricoxib: nefrotoxicidade incluindo nefrite intersticial e síndrome nefrótica; hepatotoxicidade incluindo insuficiência hepática, icterícia e pancreatite.
In clinical studies, administration of single doses of etoricoxib up to 500 mg and multiple doses up to 150 mg/ day for 21 days did not result in significant toxicity.
Em estudos clínicos, a administração de doses únicas de etoricoxib até 500 mg e de doses múltiplas até 150 mg/ dia durante 21 dias, não provocou toxicidade significativa.
There have been reports of acute overdosage with etoricoxib, although adverse experiences were not reported in the majority of cases.
Houve notificações de sobredosagem aguda com etoricoxib, embora não tenham sido notificadas experiências adversas na maioria dos casos.
The most frequently observed adverse experiences were consistent with the safety profile for etoricoxib (e. g. gastrointestinal events, cardiorenal events).
As experiências adversas observadas com maior frequência foram consistentes com o perfil de segurança do etoricoxib (por ex., acontecimentos gastrointestinais, acontecimentos cardio- renais).
In the event of overdose, it is reasonable to employ the usual supportive measures, e. g., remove unabsorbed material from the GI tract, employ clinical monitoring, and institute supportive therapy, if required.
Em caso de sobredosagem, recomenda- se o emprego das medidas de suporte usuais, por ex., remover o material não absorvido do tracto GI, proceder a monitorização clínica e, se necessário, instituir medidas terapêuticas de suporte.
Etoricoxib is not dialysable by haemodialysis; it is not known whether etoricoxib is dialysable by peritoneal dialysis.
O etoricoxib não é dialisável por hemodiálise; não se sabe se o etoricoxib é dialisável por diálise peritoneal.
Anti-inflammatory and antirheumatic products, non-steroids, coxibs, ATC Code:
Medicamentos anti- inflamatórios e anti- reumáticos, não esteróides, coxibes, Código ATC:
Etoricoxib is an oral, selective cyclo-oxygenase-2 (COX-2) inhibitor within the clinical dose range.
O etoricoxib é um inibidor selectivo da ciclo- oxigenase- 2 (COX- 2), oral, nas posologias utilizadas na clínica.
Across clinical pharmacology studies ,< ARCOXIA > produced dose-dependent inhibition of COX-2 without inhibition of COX-1 at doses up to 150 mg daily.
Nos vários estudos de farmacologia clínica, < ARCOXIA > produziu uma inibição da COX- 2 dependente da dose, sem inibição da COX- 1, com doses diárias até 150 mg.
Etoricoxib did not inhibit gastric prostaglandin synthesis and had no effect on platelet function.
O etoricoxib não inibiu a síntese das prostaglandinas gástricas e não afectou a função plaquetária.
COX-2 is the isoform of the enzyme that has been shown to be induced by pro-inflammatory stimuli and has been postulated to be primarily responsible for the synthesis of prostanoid mediators of pain, inflammation, and fever.
A COX- 2 é a isoforma da enzima que demonstrou ser induzida por estímulos pro- inflamatórios, admitindo- se que seja a principal responsável pela síntese de mediadores prostanóides da dor, inflamação e febre.
COX-2 is also involved in ovulation, implantation and closure of the ductus arteriosus, regulation of renal function, and central nervous system functions (fever induction, pain perception and cognitive function).
A COX- 2 está também envolvida na ovulação, implantação e encerramento do canal arterial, regulação da função renal, e nas funções do sistema nervoso central (indução da febre, percepção da dor e função cognitiva).
It may also play a role in ulcer healing.
Pode também ter um papel na cicatrização de úlceras.
COX-2 has been identified in tissue around gastric ulcers in man but its relevance to ulcer healing has not been established.
A COX- 2 foi identificada no tecido circundante das úlceras gástricas na espécie humana mas não foi estabelecida a sua relevância na cicatrização de úlceras.
19 Efficacy
Eficácia
In patients with osteoarthritis (OA), etoricoxib 60 mg once daily provided significant improvements in pain and patient assessments of disease status.
Em doentes com osteoartrose (OA), a administração de 60 mg de etoricoxib uma vez por dia, proporcionou melhorias significativas na dor e nas avaliações do doente relativamente ao estado da doença.
These beneficial effects were observed as early as the second day of therapy and maintained for up to 52 weeks.
Estes efeitos benéficos foram observados logo ao segundo dia de tratamento, e mantiveram- se
Studies with etoricoxib 30 mg once daily demonstrated efficacy superior to placebo over a 12 week treatment period (using similar assessments as the above studies).
Os estudos com 30 mg de etoricoxib, uma vez por dia, demonstraram eficácia superior ao placebo ao longo de um período de tratamento de 12 semanas (utilizando avaliações similares aos estudos atrás descritos).
In a dose ranging study, etoricoxib 60 mg demonstrated significantly greater improvement than 30 mg for all 3 primary endpoints over 6 weeks of treatment.
Num estudo de avaliação posológica, etoricoxib de 60 mg demonstrou uma melhoria significativamente superior à observada com 30 mg para o total dos 3 parâmetros de avaliação final primários, ao longo de 6 semanas de tratamento.
The 30 mg dose has not been studied in osteoarthritis of hands.
A dose de 30 mg não foi estudada na osteoartrose das mãos.
In patients with rheumatoid arthritis (RA), etoricoxib 90 mg once daily provided significant improvements in pain, inflammation, and mobility.
Em doentes com artrite reumatóide (AR), 90 mg de etoricoxib uma vez por dia, proporcionou melhorias significativas da dor, inflamação e mobilidade.
These beneficial effects were maintained over the 12-week treatment periods.
Estes efeitos benéficos mantiveram- se ao longo dos períodos de 12 semanas de tratamento.
In patients experiencing attacks of acute gouty arthritis, etoricoxib 120 mg once daily over an eight-day treatment period, relieved moderate to extreme joint pain and inflammation comparable to indomethacin 50 mg three times daily.
Em doentes com crises de artrite gotosa aguda, a administração de 120 mg de etoricoxib uma vez por dia, durante um período de tratamento de oito dias, provocou um alívio da dor e da inflamação moderada a forte das articulações, comparável ao verificado com a administração de 50 mg de indometacina três vezes por dia.
Pain relief was observed as early as four hours after initiation of treatment.
O alívio da dor foi observado quatro horas após o início do tratamento.
In patients with ankylosing spondylitis, etoricoxib 90 mg once daily provided significant improvements in spine pain, inflammation, stiffness and function.
Nos doentes com espondilite anquilosante, etoricoxib 90 mg, uma vez por dia, proporcionou melhorias significativas da dor, inflamação, rigidez e função da coluna.
The clinical benefit of etoricoxib was observed as early as the second day of therapy after initiation of treatment and was maintained throughout the 52-week treatment period.
O benefício clínico do etoricoxib foi observado logo ao segundo dia de terapêutica após o início do tratamento e foi mantido durante as 52 semanas do tratamento.
In studies specifically designed to measure the onset of action of etoricoxib, the onset of action occurred as early as 24 minutes after dosing.
Em estudos especialmente concebidos para determinar o início de acção do etoricoxib, o início de acção ocorreu logo aos 24 minutos após a administração.
Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) Program The MEDAL Program was a prospectively designed Cardiovascular (CV) Safety Outcomes Program of pooled data from three randomized, double-blind active comparator controlled trials, the MEDAL study, EDGE II and EDGE.
O Programa MEDAL foi um programa clínico de desenho prospectivo para avaliação de Resultados de Segurança Cardiovascular (CV) a partir dos dados combinados de três ensaios clínicos com distribuição aleatória, realizados em dupla ocultação, controlados com comparador activo, os estudos MEDAL, EDGE II e EDGE.
The MEDAL Study, was an endpoint driven CV Outcomes study in 17,804 OA and 5,700 RA patients treated with etoricoxib 60 (OA) or 90 mg (OA and RA) or diclofenac 150 mg daily for a mean period of 20.3 months (maximum of 42.3 months, median 21.3 months).
O Estudo MEDAL foi um estudo orientado por parâmetros de avaliação finais de Resultados CV em 17. 804 doentes com OA e em 5. 700 doentes com AR tratados com etoricoxib 60 mg (OA) ou 90 mg (OA e AR) ou diclofenac 150 mg por dia durante um período médio de 20, 3 meses (máximo de 42, 3 meses, mediana de 21, 3 meses).
In this trial, only serious adverse events and discontinuations due to any adverse events were recorded.
Neste ensaio clínico, foram apenas registados acontecimentos adversos graves e interrupções do tratamento devido a quaisquer acontecimentos adversos.
The EDGE and EDGE II studies compared the gastrointestinal tolerability of etoricoxib versus diclofenac.
Os estudos EDGE e EDGE II compararam a tolerabilidade gastrointestinal do etoricoxib versus o diclofenac.
The EDGE study included 7111 OA patients treated with a dose of etoricoxib 90 mg daily (1.5 times the dose recommended for OA) or diclofenac 150 mg daily for a mean period of 9.1 months (maximum 16.6 months, median 11.4 months).
O estudo EDGE incluiu 7. 111 doentes com OA tratados com uma dose de etoricoxib 90 mg por dia (1, 5 vezes a dose recomendada para a OA) ou com diclofenac 150 mg por dia durante um período médio de 9, 1 meses (máximo de 16, 6 meses, mediana de 11, 4 meses).
The EDGE II study included 4086 RA patients treated with etoricoxib 90 mg daily or diclofenac 150 mg daily for a mean period of 19.2 months (maximum 33.1 months, median 24 months).
O estudo EDGE II incluiu 4. 086 doentes com AR tratados com etoricoxib 90 mg por dia ou com diclofenac 150 mg por dia durante um período médio de 19, 2 meses (máximo de 33, 1 meses, mediana de 24 meses).
In the pooled MEDAL Program, 34,701 patients with OA or RA were treated for a mean duration of 17.9 months (maximum 42.3 months, median 16.3 months) with approximately 12,800 patients receiving treatment for more than 24 months.
No Programa MEDAL combinado, foram tratados 34. 701 doentes com OA ou AR durante um tempo médio de 17, 9 meses (máximo de 42, 3 meses, mediana de 16, 3 meses), tendo, aproximadamente, 12. 800 doentes recebido tratamento durante um período superior a 24 meses.
Patients enrolled in the Program had a wide range of cardiovascular and gastrointestinal risk factors at baseline.
Os doentes envolvidos no Programa apresentavam variados factores de risco cardiovasculares e gastrointestinais iniciais.
Patients with a recent history of myocardial infarction, coronary artery bypass grafting or percutaneous coronary intervention within 6 months preceding enrollment were excluded.
Foram excluídos os doentes com história recente de enfarte do miocárdio, cirurgia de bypass coronário ou intervenção coronária percutânea nos 6 meses anteriores ao recrutamento para o estudo.
Use of gastroprotective agents and low dose aspirin were permitted in the studies.
Nos estudos foi permitido o uso de agentes gastroprotectores e de ácido acetilsalicílico de baixa dosagem.
Overall Safety:
22 Segurança Global:
20 There was no significant difference between etoricoxib and diclofenac in the rate of cardiovascular thrombotic events.
Não houve diferença significativa entre o etoricoxib e o diclofenac na percentagem de acontecimentos cardiovasculares trombóticos.
Cardiorenal adverse events were observed more frequently with etoricoxib than with diclofenac, and this effect was dose-dependent (see specific results below).
Os acontecimentos adversos cardio- renais foram observados mais frequentemente com etoricoxib do que com diclofenac, e este efeito foi dependente da dose (ver resultados específicos a seguir).
Gastrointestinal and hepatic adverse events were observed significantly more frequently with diclofenac than etoricoxib.
Foram observados acontecimentos adversos gastrointestinais e hepáticos de modo significativamente mais frequente com diclofenac do que com etoricoxib.
The incidence of adverse experiences in EDGE and EDGE II and of adverse experiences considered serious or resulting in discontinuation in the MEDAL study was higher with etoricoxib than diclofenac.
A incidência de experiências adversas no EDGE e EDGE II e de experiências adversas consideradas graves, ou que resultaram em interrupção no estudo MEDAL, foi maior com etoricoxib do que com diclofenac.
Cardiovascular safety results:
Resultados de Segurança Cardiovascular:
The rate of confirmed thrombotic cardiovascular serious adverse events (consisting of cardiac, cerebrovascular, and peripheral vascular events) was comparable between etoricoxib and diclofenac, and data are summarized in the table below.
A percentagem de acontecimentos adversos cardiovasculares trombóticos graves confirmados (que consistem em acontecimentos cardíacos, vasculares cerebrais e vasculares periféricos) foi comparável entre o etoricoxib e o diclofenac, estando os resultados resumidos no quadro seguinte.
There were no statistically significant differences in thrombotic event rates between etoricoxib and diclofenac across all subgroups analyzed including patient categories across a range of baseline cardiovascular risk.
Não houve diferenças estatisticamente significativas nas taxas de acontecimentos trombóticos entre etoricoxib e diclofenac em todos os subgrupos analisados, incluindo as categorias de doentes que tinham vários factores de risco cardiovascular no início do estudo.
When considered separately, the relative risks for confirmed thrombotic cardiovascular serious adverse events with etoricoxib 60 mg or 90 mg compared with diclofenac 150 mg were similar.
Quando considerados separadamente, os riscos relativos para acontecimentos adversos cardiovasculares trombóticos graves confirmados, com etoricoxib 60 mg ou 90 mg, em comparação com diclofenac, foram idênticos.
Rates of Confirmed Thrombotic CV Events (Pooled MEDAL Program)
Percentagens de Acontecimentos CV Trombóticos Confirmados (Programa MEDAL Combinado)
(N=16819)
Etoricoxib (N=16. 819) 25. 836 Doentes - Ano †
(N=16483)
Diclofenac (N=16. 483) 24. 766 Doentes - Ano Percentagem †
25836 Patient- Years
Comparação Entre os Tratamentos
24766 Patient- Years
Percentagem
Comparison
Risco Relativo
Rate† (95% CI)
(IC 95%)
Relative Risk (95% CI)
(IC 95%)
Confirmed Thrombotic Cardiovascular Serious Adverse Events
Acontecimentos Adversos Cardiovasculares Trombóticos Graves Confirmados
Per-protocol Intent-to-treat
Por protocolo Intenção- de- tratar Acontecimentos Cardíacos
1.24 (1.11, 1.38) 1.25 (1.14, 1.36)
1, 24 (1, 11; 1, 38) 1, 25 (1, 14; 1, 36) Confirmados
Per-protocol Intent-to-treat
Por protocolo Intenção- de- tratar
Confirmed Cerebrovascular Events
Acontecimentos Vasculares Cerebrais Confirmados
Confirmed Peripheral Vascular Events
Acontecimentos Vasculares Periféricos Confirmados
Per-protocol Intent-to-treat †
Por protocolo Intenção- de- tratar
Events per 100 Patient-Years; CI=confidence interval N=total number of patients included in Per-protocol population
23 Acontecimentos por 100 Doentes- Ano; IC=intervalo de confiança †
Per-protocol: all events on study therapy or within 14 days of discontinuation (excluded: patients who took< 75% of their study medication or took non-study NSAIDs > 10% of the time).
Por protocolo: todos os acontecimentos ocorridos durante o tratamento com o fármaco em estudo ou no período de 14 dias após a sua interrupção (excluídos: doentes que tomaram < 75% da medicação do estudo ou que tomaram AINEs não pertencentes ao estudo > 10% do tempo).
Intent-to-treat: all confirmed events up to the end of the trial (included patients potentially exposed to non-study interventions following discontinuation of study medication).
Intenção- de- tratar: todos os acontecimentos confirmados ocorridos até ao fim do ensaio (incluídos doentes potencialmente expostos a intervenções terapêuticas não pertencentes ao estudo tomadas após interrupção da medicação em estudo).
Total number of patients randomised, n= 17412 on etoricoxib and 17289 on diclofenac.
Inclui o número total de doentes distribuídos aleatoriamente, n=17412 a tomar etoricoxib e 17289 a tomar diclofenac.
CV mortality, as well as overall mortality, was similar between the etoricoxib and diclofenac treatment groups.
A mortalidade CV, bem como a mortalidade global, foi semelhante entre os grupos em tratamento com etoricoxib e diclofenac.
Cardiorenal Events:
Acontecimentos Cardio- renais:
Approximately 50% of patients enrolled in the MEDAL study had a history of hypertension at baseline.
Aproximadamente 50% dos doentes envolvidos no estudo MEDAL tinham história de hipertensão no início do estudo.
The incidence of congestive heart failure adverse events (discontinuations and serious events) occurred at similar rates on etoricoxib 60 mg compared to
No estudo, a incidência de interrupções do tratamento devido a acontecimentos adversos relacionados com hipertensão, foi de modo estatisticamente significativo superior para o etoricoxib em relação ao diclofenac.
21 diclofenac 150 mg but was higher for etoricoxib 90 mg compared to diclofenac 150 mg (statistically significant for 90 mg etoricoxib vs.
A incidência de acontecimentos adversos de insuficiência cardíaca congestiva (interrupção do tratamento e acontecimentos graves) ocorreu em percentagens idênticas para o etoricoxib 60 mg em comparação com o diclofenac 150 mg, mas foi superior para o etoricoxib 90 mg em comparação com o diclofenac 150 mg (estatisticamente significativo para 90 mg de etoricoxib vs.
150 mg diclofenac in MEDAL OA cohort).
150 mg de diclofenac na coorte OA do MEDAL).
The incidence of confirmed congestive heart failure adverse events (events that were serious and resulted in hospitalisation or a visit to an emergency department) was non-significantly higher with etoricoxib than diclofenac 150 mg, and this effect was dose-dependent.
A incidência de acontecimentos adversos de insuficiência cardíaca congestiva confirmados (acontecimentos que foram graves e resultaram em hospitalização ou visita ao serviço de urgência) não foi significativamente maior com etoricoxib do que com diclofenac 150 mg, e este efeito foi dependente da dose.
The incidence of discontinuations due to edema-related adverse events was higher for etoricoxib than diclofenac 150 mg, and this effect was dose-dependent (statistically significant for etoricoxib 90 mg, but not for etoricoxib 60 mg).
A incidência de interrupções devido a acontecimentos adversos relacionados com edema foi maior para o etoricoxib do que para o diclofenac 150 mg, e este efeito foi dependente da dose (estatisticamente significativo para etoricoxib 90 mg, mas não para etoricoxib 60 mg).
The cardiorenal results for EDGE and EDGE II were consistent with those described for the MEDAL Study.
Os resultados cardio- renais do EDGE e EDGE II foram consistentes com os descritos para o Estudo MEDAL.
In the individual MEDAL Program studies, for etoricoxib (60 mg or 90 mg), the absolute incidence of discontinuation in any treatment group was up to 2.6% for hypertension, up to 1.9% for edema, and up to 1.1% for congestive heart failure, with higher rates of discontinuation observed with etoricoxib 90 mg than etoricoxib 60 mg.
Nos estudos individuais do Programa MEDAL, para o etoricoxib (60 mg ou 90 mg), a incidência absoluta de interrupções em qualquer dos grupos de tratamento foi de até 2, 6% para hipertensão, até 1, 9% para edema, e até 1, 1% para insuficiência cardíaca congestiva, com percentagens superiores de interrupção observadas com etoricoxib 90 mg do que com etoricoxib 60 mg.
MEDAL Program Gastrointestinal Tolerability Results:
Resultados de Tolerabilidade Gastrointestinal do Programa MEDAL:
A significantly lower rate of discontinuations of treatment for any clinical (e. g., dyspepsia, abdominal pain, ulcer) GI adverse event was observed with etoricoxib compared with diclofenac within each of the three component studies of the MEDAL Program.
Foi observada uma percentagem significativamente inferior de interrupções do tratamento por qualquer acontecimento adverso GI clínico (por ex., dispepsia, dor abdominal, úlcera) com o etoricoxib em comparação com o diclofenac em cada um dos três estudos que compõem o Programa MEDAL.
The rates of discontinuations due to adverse clinical GI events per hundred patient-years over the entire period of study were as follows:
As percentagens de interrupção devido a acontecimentos adversos GI clínicos por cem doentes- ano durante todo o período do estudo foram os seguintes:
3.23 for etoricoxib and 4.96 for diclofenac in the MEDAL Study; 9.12 with etoricoxib and 12.28 with diclofenac in the EDGE study; and 3.71 with etoricoxib and 4.81 with diclofenac in the EDGE II study.
3, 23 para o etoricoxib e 4, 96 para o diclofenac no Estudo MEDAL; 9, 12 com etoricoxib e 12, 28 com diclofenac no estudo EDGE; e 3, 71 com etoricoxib e 4, 81 com diclofenac no estudo EDGE II.
MEDAL Program Gastrointestinal Safety Results:
Resultados de Segurança Gastrointestinal do Programa MEDAL:
Overall upper GI events were defined as perforations, ulcers and bleeds.
Os acontecimentos GI superiores globais foram definidos como perfurações, úlceras e hemorragias.
The subset of overall upper GI events considered complicated included perforations, obstructions, and complicated bleeding; the subset of upper GI events considered uncomplicated included uncomplicated bleeds and uncomplicated ulcers.
O subgrupo de acontecimentos GI superiores globais considerados como complicados incluiu perfurações, obstruções e hemorragias complicadas; o subgrupo de acontecimentos GI superiores considerados como não complicados incluiu hemorragias e úlceras não complicadas.
A significantly lower rate of overall upper GI events was observed with etoricoxib compared to diclofenac.
Foi observada uma percentagem significativamente mais baixa de acontecimentos GI superiores globais para o 24 etoricoxib em comparação com o diclofenac.
There was no significant difference between etoricoxib and diclofenac in the rate of complicated events.
Não houve diferença significativa entre etoricoxib e diclofenac na percentagem de acontecimentos complicados.
For the subset of upper GI hemorrhage events (complicated and uncomplicated combined), there was no significant difference between etoricoxib and diclofenac.
Para o subgrupo de acontecimentos GI superiores hemorrágicos (complicados e não complicados combinados), não houve diferença significativa entre etoricoxib e diclofenac.
The upper GI benefit for etoricoxib compared with diclofenac was not statistically significant in patients taking concomitant low-dose aspirin (approximately 33% of patients).
O benefício GI superior com etoricoxib em comparação com diclofenac não foi estatisticamente significativo em doentes a tomar concomitantemente ácido acetilsalicílico de baixa dosagem (aproximadamente 33% dos doentes).
The rates per hundred patient-years of confirmed complicated and uncomplicated upper GI clinical events (perforations, ulcers and bleeds (PUBs)) were 0.67 (95% CI 0.57, 0.77) with etoricoxib and 0.97 (95% CI 0.85, 1.10) with diclofenac, yielding a relative risk of 0.69 (95% CI 0.57, 0.83).
As percentagens por cem doentes- ano de acontecimentos clínicos confirmados do tracto GI superior complicados e não complicados [perfurações, úlceras e hemorragias (PUHs)] foram de 0, 67 (IC 95% 0, 57; 0, 77) com etoricoxib e de 0, 97 (IC 95% 0, 85; 1, 10) com diclofenac, originando um risco relativo de 0, 69 (IC 95% 0, 57; 0, 83).
The rate for confirmed upper GI events in elderly patients was evaluated and the largest reduction was observed in patients ≥ 75 years of age (1.35 [95% CI 0.94, 1.87] vs.
Avaliou- se a percentagem de acontecimentos GI superiores confirmados nos doentes idosos, tendo a maior redução sido observada em doentes ≥ 75 anos de idade (1, 35 [IC 95% 0, 94; 1, 87] vs.
2.78 [95% CI 2.14, 3.56] events per hundred patient-years for etoricoxib and diclofenac, respectively.
2, 78 [IC 95% 2, 14; 3, 56] acontecimentos por cem doentes- ano, respectivamente, para etoricoxib e diclofenac.
The rates of confirmed lower GI clinical events (small or large bowel perforation, obstruction, or hemorrhage, (POBs)) were not significantly different between etoricoxib and diclofenac.
As percentagens de acontecimentos clínicos GI inferiores confirmados [perfuração, obstrução ou hemorragia do intestino delgado ou grosso (POHs)] não foram significativamente diferentes entre etoricoxib e diclofenac.
MEDAL Program Hepatic Safety Results:
Resultados de Segurança Hepática do Programa MEDAL:
Etoricoxib was associated with a statistically significantly lower rate of discontinuations due to hepatic- related adverse experiences than diclofenac.
O etoricoxib foi associado a uma taxa de interrupção inferior de modo estatisticamente significativo, devido a experiências adversas hepáticas, em relação ao diclofenac.
In the pooled MEDAL Program, 0.3% of patients on etoricoxib and 2.7% of patients on diclofenac discontinued due to hepatic-related adverse experiences.
No Programa MEDAL combinado, 0, 3% dos doentes com etoricoxib e 2, 7% dos doentes com diclofenac interromperam o tratamento devido a experiências adversas hepáticas.
The rate per hundred patient-years was 0.22 on etoricoxib and 1.84 for diclofenac (p-value was < 0.001 for etoricoxib vs. diclofenac).
A percentagem por cem doentes- ano foi de 0, 22 para etoricoxib e 1, 84 para diclofenac (valor- p foi < 0, 001 para etoricoxib vs. diclofenac).
However, most hepatic adverse experiences in the MEDAL Program were non-serious.
No entanto, a maioria das experiências adversas hepáticas no Programa MEDAL não foram graves.
Additional Thrombotic Cardiovascular Safety Data In clinical studies excluding the MEDAL Program Studies, approximately 3100 patients were treated with etoricoxib ≥ 60 mg daily for 12 weeks or longer.
Dados Adicionais de Segurança Cardiovascular Trombótica Em estudos clínicos, excluindo os Estudos do Programa MEDAL, aproximadamente 3100 doentes foram tratados com ≥ 60 mg de etoricoxib por dia, durante um período igual ou superior a 12 semanas.
There was no discernible difference in the rate of confirmed serious thrombotic cardiovascular events between patients receiving etoricoxib ≥ 60 mg, placebo, or non-
Não houve diferença perceptível na percentagem de acontecimentos cardiovasculares trombóticos graves confirmados entre os doentes a tomar ≥ 60 mg de etoricoxib, placebo ou AINEs que não o naproxeno.
However, the rate of these events was higher in patients receiving etoricoxib compared with those receiving naproxen 500 mg twice daily.
Contudo, a percentagem destes acontecimentos foi superior em doentes a tomar etoricoxib, em comparação com os doentes a tomar 500 mg de naproxeno duas vezes por dia.
The difference in antiplatelet activity between some COX-1 inhibiting NSAIDs and selective COX-2 inhibitors may be of clinical significance in patients at risk of thrombo-embolic events.
A diferença na actividade anti- agregante plaquetária entre alguns AINEs que inibem a COX- 1 e os inibidores selectivos da COX- 2 pode ter significância clínica nos doentes com risco de acidentes tromboembólicos.
Selective COX-2 inhibitors reduce the formation of systemic (and therefore possibly endothelial) prostacyclin without affecting platelet thromboxane.
Os inibidores da COX- 2 reduzem a formação de prostaciclina sistémica (e logo, possivelmente, da endotelial) sem afectar o tromboxano plaquetário.
The clinical relevance of these observations has not been established.
Não foi estabelecida a relevância clínica destas observações.
Additional Gastrointestinal Safety Data In two 12-week double-blind endoscopy studies, the cumulative incidence of gastroduodenal ulceration was significantly lower in patients treated with etoricoxib 120 mg once daily than in patients treated with either naproxen 500 mg twice daily or ibuprofen 800 mg three times daily.
Dados Adicionais de Segurança Gastrointestinal Em dois estudos de endoscopia em dupla ocultação com duração de 12 semanas, a incidência cumulativa de ulceração gastrointestinal foi significativamente inferior nos doentes tratados com 120 mg de etoricoxib uma vez por dia, relativamente aos doentes tratados com 500 mg de naproxeno duas vezes por dia ou com 800 mg de ibuprofeno três vezes por dia.
Etoricoxib had a higher incidence of ulceration as compared to placebo.
Em comparação com o placebo o etoricoxib apresentou uma incidência superior de ulceração.
Renal Function Study in the Elderly A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study evaluated the effects of 15 days of treatment of etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg bid), naproxen (500 mg bid) and placebo on urinary sodium excretion, blood pressure, and other renal function parameters in subjects 60 to 85 years of age on a 200-mEq/ day sodium diet.
Estudo da Função Renal nos Idosos Num grupo de estudo paralelo, com distribuição aleatória, em dupla ocultação, controlado com placebo, avaliaram- se os efeitos de 15 dias de tratamento com etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg duas vezes por dia), naproxeno (500 mg duas vezes por dia) e placebo, na excreção urinária de sódio, na pressão arterial, e outros parâmetros da função renal, em indivíduos de 60 a 85 anos, submetidos a dieta com aporte de sódio de 200 meq/ dia.
Etoricoxib, celecoxib, and naproxen had similar effects on urinary sodium excretion over the 2 weeks of treatment.
O etoricoxib, o celecoxib e o naproxeno tiveram efeitos idênticos na excreção urinária de sódio no período de 2 semanas de tratamento.
All active comparators showed an increase relative to placebo with respect to systolic blood pressures; however, etoricoxib was associated with a statistically significant increase at Day 14 when compared to celecoxib and naproxen (mean change from baseline for systolic blood pressure: etoricoxib 7.7 mmHg, celecoxib 2.4 mmHg, naproxen 3.6 mmHg).
Todos os comparadores activos demonstraram um aumento da pressão arterial sistólica relativamente ao 25 placebo; no entanto, o etoricoxib foi associado a um aumento estatisticamente significativo no dia 14 quando comparado ao celecoxib e ao naproxeno (alteração média da pressão arterial sistólica inicial: etoricoxib 7, 7 mmHg, celecoxib 2, 4 mmHg, naproxeno 3, 6 mmHg).
Absorption Orally administered etoricoxib is well absorbed.
Absorção O etoricoxib administrado por via oral é bem absorvido.
The absolute bioavailability is approximately 100%.
A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente100%.
Following 120 mg once-daily dosing to steady state, the peak plasma concentration (geometric mean Cmax = 3.6 µg/ ml) was observed at approximately 1 hour (Tmax) after administration to fasted adults.
Após uma administração diária única de 120 mg no estado estacionário, as concentrações plasmáticas máximas (média geométrica da Cmáx = 3, 6 µg/ ml) foi observado aproximadamente dentro de 1 hora (Tmáx) após administração a adultos em jejum.
The geometric mean area under the curve (AUC0-24hr) was 37.8 µg• hr/ ml.
A área geométrica média sob a curva (AUCo- 24 h) foi de 37, 8 µg• h/ ml.
The pharmacokinetics of etoricoxib are linear across the clinical dose range.
As farmacocinéticas do etoricoxib são lineares ao longo do intervalo de doses usadas em clínica.
Dosing with food (a high-fat meal) had no effect on the extent of absorption of etoricoxib after administration of a 120-mg dose.
A administração do medicamento com alimentos (refeição de alto teor em gorduras) não teve qualquer efeito na extensão da absorção do etoricoxib após administração de uma dose de 120 mg.
The rate of absorption was affected, resulting in a 36% decrease in Cmax and an increase in Tmax by 2 hours.
A taxa de absorção foi afectada, resultando numa diminuição de 36% da Cmáx e num aumento do Tmáx de cerca de 2 horas.
These data are not considered clinically significant.
Estes dados não são considerados clinicamente significativos.
In clinical trials, etoricoxib was administered without regard to food intake.
Em ensaios clínicos, o etoricoxib foi administrado independentemente da ingestão de alimentos.
Distribution Etoricoxib is approximately 92% bound to human plasma protein over the range of concentrations of 0.05 to 5 µg/ ml.
Distribuição O etoricoxib liga- se aproximadamente em 92% às proteínas plasmáticas humanas em concentrações entre 0, 05 e 5 µg/ ml.
The volume of distribution at steady state (Vdss) was approximately 120 l in humans.
No homem, o volume de distribuição no estado estacionário (Vdss) foi de aproximadamente 120 litros.
Etoricoxib crosses the placenta in rats and rabbits, and the blood-brain barrier in rats.
Nos ratos e nos coelhos, o etoricoxib atravessa a placenta, e nos ratos, a barreira hemato- encefálica.
Metabolism Etoricoxib is extensively metabolised with < 1% of a dose recovered in urine as the parent drug.
Metabolismo O etoricoxib é extensamente metabolizado, recuperando- se < 1% de uma dose na urina sob a forma de fármaco original.
The major route of metabolism to form the 6’ -hydroxymethyl derivative is catalyzed by CYP enzymes.
A via metabólica principal que origina o derivado 6 ’ - hidrometilo é catalizada pelas enzimas do CYP.
In vitro studies indicate that CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 and CYP2C19 also can catalyse the main metabolic pathway, but their quantitative roles in vivo have not been studied.
Os estudos in vitro indicam que o CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 e CYP2C19 podem também catalizar a via metabólica principal, mas os seus efeitos quantitativos in vivo não foram estudados.
Five metabolites have been identified in man.
No ser humano, foram identificados cinco metabolitos.
The principal metabolite is the 6’ -carboxylic acid derivative of etoricoxib formed by further oxidation of the 6’ -hydroxymethyl derivative.
O metabolito principal é o derivado ácido 6 ’ - carboxílico do etoricoxib, que é formado pela oxidação adicional do derivado 6 ’ - hidrometilo.
These principal metabolites either demonstrate no measurable activity or are only weakly active as COX-2 inhibitors.
Estes metabolitos principais ou não demonstram actividade mensurável, ou são apenas pouco activos como inibidores da COX- 2.
None of these metabolites inhibit COX-1.
Nenhum destes metabolitos inibe a COX- 1.
23 Following administration of a single 25-mg radiolabeled intravenous dose of etoricoxib to healthy subjects, 70% of radioactivity was recovered in urine and 20% in faeces, mostly as metabolites.
Eliminação Após a administração a indivíduos saudáveis de uma dose intravenosa única de 25 mg de etoricoxib marcada radioactivamente, 70% da radioactividade foi recuperada na urina e 20% nas fezes, na sua maioria como metabolitos.
Less than 2% was recovered as unchanged drug.
Menos de 2% foi recuperado como fármaco inalterado.
Elimination of etoricoxib occurs almost exclusively through metabolism followed by renal excretion.
A eliminação do etoricoxib ocorre quase exclusivamente através de metabolização, seguida de excreção renal.
Steady state concentrations of etoricoxib are reached within seven days of once daily administration of 120 mg, with an accumulation ratio of approximately 2, corresponding to a half-life of approximately 22 hours.
As concentrações do etoricoxib no estado estacionário são atingidas ao fim de sete dias de administração diária única de 120 mg, com uma relação de acumulação de aproximadamente 2, correspondendo a uma semi- vida de aproximadamente 22 horas.
The plasma clearance after a 25-mg intravenous dose is estimated to be approximately 50 ml/ min.
Estimou- se que a depuração plasmática é aproximadamente de 50 ml/ min após a administração intravenosa de uma dose de 25 mg.
Characteristics in patients
Características dos doentes
Pharmacokinetics in the elderly (65 years of age and older) are similar to those in the young.
A farmacocinética nos idosos (idade igual ou superior a 65 anos) é semelhante à dos jovens.
The pharmacokinetics of etoricoxib are similar between men and women.
A farmacocinética do etoricoxib é semelhante em homens e mulheres.
Hepatic insufficiency:
26 Insuficiência hepática:
Patients with mild hepatic dysfunction (Child-Pugh score 5-6) administered etoricoxib 60 mg once daily had an approximately 16% higher mean AUC as compared to healthy subjects given the same regimen.
Os doentes com disfunção hepática ligeira (pontuação 5- 6 na escala de Child - Pugh) a quem se administrou 60 mg de etoricoxib uma vez por dia apresentaram uma AUC média aproximadamente 16% superior à dos indivíduos saudáveis a quem se administrou o mesmo regime posológico.
Patients with moderate hepatic dysfunction (Child-Pugh score 7-9) administered etoricoxib 60 mg every other day had similar mean AUC to the healthy subjects given etoricoxib 60 mg once daily; etoricoxib 30 mg once daily has not been studied in this population.
Os doentes com disfunção hepática moderada (pontuação 7- 9 na escala de Child- Pugh) a quem se administrou 60 mg de etoricoxib em dias alternados apresentaram uma AUC média semelhante à dos indivíduos saudáveis a quem se administrou uma dose de 60 mg de etoricoxib uma vez por dia; etoricoxib 30 mg uma vez por dia não foi estudado nesta população.
(See sections 4.2 and 4.3.)
Não existem dados clínicos ou farmacocinéticos em doentes com disfunção hepática grave (≥10 na escala de Child- Pugh) (Ver secções 4. 2 e 4. 3).
The pharmacokinetics of a single dose of etoricoxib 120 mg in patients with moderate to severe renal insufficiency and patients with end-stage renal disease on hemodialysis were not significantly different from those in healthy subjects.
A farmacocinética de uma dose única de 120 mg de etoricoxib em doentes com insuficiência renal moderada a grave e em doentes com doença renal avançada a fazer hemodiálise não foi significativamente diferente da dos indivíduos saudáveis.
(See sections 4.3 and 4.4.)
A hemodiálise contribuiu de forma insignificante para a eliminação (depuração da creatinina da diálise aproximadamente de 50 ml/ min) (Ver secções 4. 3 e 4. 4).
The pharmacokinetics of etoricoxib in paediatric patients (< 12 years old) have not been studied.
Não foi estudada a farmacocinética do etoricoxib em doentes pediátricos (< 12 anos de idade).
In a pharmacokinetic study (n=16) conducted in adolescents (aged 12 to 17) the pharmacokinetics in adolescents weighing 40 to 60 kg given etoricoxib 60 mg once daily and adolescents > 60 kg given etoricoxib 90 mg once daily were similar to the pharmacokinetics in adults given etoricoxib 90 mg once daily.
Num estudo de farmacocinética (n=16) efectuado em adolescentes (com idades entre 12 e 17 anos), a farmacocinética nos adolescentes que pesavam entre 40 e 60 kg a quem se administrou 60 mg de etoricoxib uma vez por dia, e nos adolescentes > 60 kg a quem se administrou 90 mg de etoricoxib uma vez por dia, foi semelhante à farmacocinética nos adultos a quem se administrou 90 mg de etoricoxib uma vez por dia.
Safety and effectiveness of etoricoxib in paediatric patients have not been established (see section 4.2).
Não foram estabelecidas a segurança nem a eficácia do etoricoxib em doentes pediátricos (Ver secção 4. 2).
In preclinical studies, etoricoxib has been demonstrated not to be genotoxic.
Nos estudos pré- clínicos, o etoricoxib demonstrou não ser genotóxico.
Etoricoxib was not carcinogenic in mice.
O etoricoxib não foi carcinogénico nos ratinhos.
Rats developed hepatocellular and thyroid follicular cell adenomas at > 2-times the daily human dose [90 mg] based on systemic exposure when dosed daily for approximately two years.
Os ratos desenvolveram adenomas hepatocelulares e das células foliculares da tiróide com doses superiores a 2 vezes a dose diária recomendada no ser humano [90 mg], com base na exposição sistémica decorrente da administração diária durante aproximadamente dois anos.
Hepatocellular and thyroid follicular cell adenomas observed in rats are considered to be a consequence of rat-specific mechanism related to hepatic CYP enzyme induction.
Os adenomas hepatocelulares e das células foliculares da tiróide observados em ratos são considerados como uma consequência do mecanismo específico do rato relacionado com a indução enzimática do CYP hepático.
Etoricoxib has not been shown to cause hepatic CYP3A enzyme induction in humans.
O etoricoxib não demonstrou causar indução enzimática do CYP3A no homem.
In the rat, gastrointestinal toxicity of etoricoxib increased with dose and exposure time.
No rato, verificou- se aumento da toxicidade gastrointestinal do etoricoxib com o aumento da dose e com o tempo de exposição.
In the 14-week toxicity study etoricoxib caused gastrointestinal ulcers at exposures greater than those seen in man at the therapeutic dose.
No estudo de toxicidade de 14 semanas, o etoricoxib causou úlceras gastrointestinais em exposições superiores às observadas no ser humano com a dose terapêutica.
In the 53- and 106-week toxicity study, gastrointestinal ulcers were also seen at exposures comparable to those seen in man at the therapeutic dose.
No estudo de toxicidade de 53 e 106 semanas, foram também observadas úlceras gastrointestinais em exposições comparáveis às observadas no ser humano com a dose terapêutica.
In dogs, renal and gastrointestinal abnormalities were seen at high exposures.
Nos cães, as anomalias renais e gastrointestinais foram observadas com exposições elevadas.
Etoricoxib was not teratogenic in reproductive toxicity studies conducted in rats at 15 mg/ kg/ day (this represents approximately 1.5 times the daily human dose [90 mg] based on systemic exposure).
O etoricoxib não foi teratogénico nos estudos de toxicidade na reprodução em ratos com doses de 15 mg/ kg/ dia (isto representa aproximadamente 1, 5 vezes a dose diária recomendada no ser humano [90 mg] com base na exposição sistémica).
In rabbits, a treatment related increase in cardiovascular malformations was observed at exposure levels below the clinical exposure at the daily human dose (90 mg).
Nos coelhos, observou- se um aumento relacionado com o tratamento nas malformações cardiovasculares com valores de exposição inferiores à exposição clínica com a dose diária recomendada no ser humano (90 mg).
However no treatment-related external or skeletal foetal
No entanto, não se observaram malformações fetais externas ou esqueléticas relacionadas com o tratamento.
In rats and rabbits, there was a dose dependent increase in post implantation loss at exposures greater than or equal to 1.5 times the human exposure (see sections 4.3 and 4.6).
Nos ratos e nos coelhos houve um aumento dependente da dose na perda pós- implantação com exposições iguais ou superiores a 1, 5 vezes a exposição humana (ver secções 4. 3 e 4. 6).
Etoricoxib is excreted in the milk of lactating rats at concentrations approximately two-fold those in plasma.
O etoricoxib é excretado no leite de ratos lactantes em concentrações aproximadamente duas vezes superiores às plasmáticas.