qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
+ Norethisterone acetate 0.1 mg
hidratado) 0, 5 mg + acetato de noretisterona 0, 1 mg
Estonia
Via oral
Finland
Via oral
Novo Nordisk A/ S Novo Allé DK-2880 Bagsværd
Novo Nordisk A/ S Novo Allé
Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use + Norethisterone acetate 0.1 mg
Estradiol (na forma de hemi - hidratado) 0, 5 mg + acetato de
2 Member State
2 Estado membro
Denmark France
DK- 2880 Bagsværd Dinamarca
30 Rue De Valmy FR-92936 Paris La Defence Cedex France
30 Rue De Valmy FR- 92936 Paris La Defence Cedex França
Activelle 0,5 mg/ 0,1 Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use mg comprimé pelliculé + Norethisterone acetate 0.1 mg
Activelle 0, 5 mg/ 0, 1 Estradiol (na forma de hemi - mg comprimé pelliculé hidratado) 0, 5 mg + acetato de noretisterona 0, 1 mg
Germany
Via oral
Noviana Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use + Norethisterone acetate 0.1 mg
Noviana Estradiol (na forma de hemi - hidratado) 0, 5 mg + acetato de noretisterona 0, 1 mg
Noviana filmtabletta Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use + Norethisterone acetate 0.1 mg
Noviana filmtabletta Estradiol (na forma de hemi - hidratado) 0, 5 mg + acetato de noretisterona 0, 1 mg
Iceland
Via oral
Activelle low 0.5 Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use mg/ 0.1 mg tablets + Norethisterone acetate 0.1 mg filmuhúðaðar töflur
Activelle low 0. 5 Estradiol (na forma de hemi - mg/ 0. 1 mg tablets hidratado) 0, 5 mg + acetato de filmuhúðaðar töflur noretisterona 0, 1 mg
Activelle Tablets Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use + Norethisterone acetate 0.1 mg
Activelle Tablets Estradiol (na forma de hemi - hidratado) 0, 5 mg + acetato de noretisterona 0, 1 mg
Activelle 0,5 mg/ 0,1 Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use mg compresse film- + Norethisterone acetate 0.1 mg rivestite
Activelle 0, 5 mg/ 0, 1 Estradiol (na forma de hemi - mg compresse film - hidratado) 0, 5 mg + acetato de rivestite noretisterona 0, 1 mg
Noviana 0,5 mg/ 0,1 Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use mg apvalkotā s tabletes + Norethisterone acetate 0.1 mg
Noviana 0, 5 mg/ 0, 1 Estradiol (na forma de hemi - mg apvalkotās tabletes hidratado) 0, 5 mg + acetato de
3 Member State
3 Estado membro
Novo Nordisk Pharma N. V Riverside Business Park Boulevard International BE-1070 Brussels Belgium
Novo Nordisk Pharma N. V Riverside Business Park Boulevard International BE- 1070 Brussels Bélgica
Flemingweg 18 NL-2408 AV Alphen a/ d Rijn Netherlands
Flemingweg 18 NL- 2408 AV Alphen a/ d Rijn Holanda
Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denmark
Novo Allé DK- 2880 Bagsværd Dinamarca
Novo Nordisk, A/ S DNK Novo Allé, DK-2880 Bagsvaerd Denmark
Novo Nordisk, A/ S DNK Novo Allé, DK- 2880 Bagsvaerd Dinamarca
Activelle Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use + Norethisterone acetate 0.1 mg
Estradiol (na forma de hemi - hidratado) 0, 5 mg + acetato de noretisterona 0, 1 mg
Romania
Via oral
Slovak Republic
República
Noviana Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use + Norethisterone acetate 0.1 mg
Estradiol (na forma de hemi -
4 Member State
4 Estado membro
Slovenia
Eslovaca
Novo Nordisk A/ S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denmark
Novo Allé DK- 2880 Bagsværd Dinamarca
Noviana filmsko oblož ene tablete
hidratado) 0, 5 mg + acetato de noretisterona 0, 1 mg
Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use + Norethisterone acetate 0.1 mg
revestido por película
Spain
Eslovénia
Novo Nordisk A/ S Novo Allé
Novo Nordisk A/ S Novo Allé DK- 2880 Bagsværd Dinamarca
Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg comprimidos
Noviana filmsko obložene tablete
DK-2880 Bagsværd Denmark
Novo Nordisk A/ S Novo Allé DK- 2880 Bagsværd Dinamarca
recubiertos de película
Activelle 0, 5 mg / 0, 1 Estradiol (na forma de hemi - mg comprimidos hidratado) 0, 5 mg + acetato de recubiertos de película noretisterona 0, 1 mg
Activelle Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use + Norethisterone acetate 0.1 mg
Activelle Estradiol (na forma de hemi - hidratado) 0, 5 mg + acetato de noretisterona 0, 1 mg
Novo Nordisk Pharma Ltd Broadfield Park Brighton Road UK- RH11 9RT Crawley West Sussex United Kingdom
Novo Nordisk Pharma Ltd Broadfield Park Brighton Road UK - RH11 9RT Crawley West Sussex Reino Unido
Noviana film-coated Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use tablets + Norethisterone acetate 0.1 mg
Noviana film- coated Estradiol (na forma de hemi - tablets hidratado) 0, 5 mg + acetato de noretisterona 0, 1 mg
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS PRESENTED BY THE EMEA
CONCLUSÕES E FUNDAMENTOS CIENTÍFICOS APRESENTADOS PELA EMEA
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF ACTIVELLE AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
RESUMO GLOBAL DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DE ACTIVELLE E DENOMINAÇÕES ASSOCIADAS (VER ANEXO I)
Activelle 0.5 mg/ 0.1 mg is a continuous combined hormone replacement therapy (HRT) product containing 0.5 mg estradiol (E2) and 0.1 mg norethisterone acetate (NETA).
Activelle 0, 5 mg/ 0, 1 mg é um medicamento utilizado na terapêutica de substituição hormonal combinada contínua (TSH) que contém 0, 5 mg de estradiol (E2) e 0, 1 mg de acetato de noretisterona (NETA).
It is intended for once daily administration to postmenopausal women with an intact uterus.
Destina- se a ser administrado uma vez por dia em mulheres pós- menopáusicas e com útero intacto.
It is a lower strength with a lower oestrogen/ progestogen ratio than the currently approved Activelle, which contains 1 mg E2 and 0.5 mg NETA.
Trata- se de um medicamento de menor dose e com uma proporção estrogénio/ progestagénio inferior à do Activelle actualmente aprovado, que contém 1 mg de E2 e 0, 5 mg de NETA.
The referral under article 29(4) of directive 2001/ 83/ EC was notified to the CHMP on March 3rd, 2008 as Germany and France did not consider the application acceptable.
O pedido de consulta ao abrigo do n. º 4 do artigo 29. º da Directiva 2001/ 83/ CE foi apresentado ao CHMP a 3 de Março de 2008, dado que a Alemanha e a França não consideraram aceitável o pedido de autorização de introdução no mercado.
Both considered the endometrial safety of Activelle 0.5 mg/ 0.1 mg to be insufficiently demonstrated according to the CHMP guideline for HRT products (EMEA/ CHMP/ 021/ 97 rev 1).
Ambos consideraram que a segurança endometrial de Activelle 0, 5 mg/ 0, 1 mg não fora suficientemente demonstrada, em conformidade com as directrizes do CHMP sobre medicamentos TSH (EMEA/ CHMP/ 021/ 97 rev.
A list of questions highlighting the issues to be discussed during this procedure was finalised on the 19th of March, 2008.
A 19 de Março de 2008, foi elaborada uma lista de questões sobre os aspectos a debater durante o procedimento.
The two issues discussed were as follows:
Os dois aspectos debatidos foram os seguintes:
Endometrial Safety The applicant/ MAH was asked to demonstrate the endometrial safety of Activelle 0.5mg/ 0.1mg for the following reasons:
Segurança endometrial Foi solicitado ao requerente/ titular da AIM que demonstrasse a segurança endometrial de Activelle 0, 5mg/ 0, 1mg pelas seguintes razões:
- The endometrial safety data is not in accordance with the European guideline on clinical
- Os dados de segurança endometrial não estão em conformidade com a norma orientadora europeia
- The endometrial safety data was extrapolated from another combination containing 1.0 mg estradiol
- Os dados de segurança endometrial foram extrapolados de outra combinação que contém 1, 0 mg de
and 0.1mg norethisterone acetate (NETA).
estradiol e 0, 1mg de acetato de noretisterona (NETA).
In this study, the upper limit of the two-sided 95% CI of the incidence of endometrial hyperplasia was higher than the upper limit of 2%, and is therefore not considered acceptable. -The endometrial safety of the combination of oestrogen and progestogen for the new ratio of 0.5mg/ 0.1mg cannot be extrapolated from the already licensed dose of Activelle, which contains 1mg estradiol and 0.5mg NETA.
Neste estudo, o limite superior do intervalo de confiança bilateral de 95% da incidência de hiperplasia endometrial foi superior ao limite superior de 2%, não podendo por isso ser considerado aceitável. - A segurança endometrial da combinação de estrogénio e progestagénio da nova proporção de 0, 5 mg/ 0, 1 mg não pode ser extrapolada da dose já autorizada de Activelle, que contém 1 mg de estradiol e 0, 5 mg de NETA.
In the already licensed dose of Activelle, the ratio between NETA and E2 is 1:2, while this ratio is 1:5 in the new strength of Activelle.
Na dose já autorizada de Activelle, a proporção entre NETA e E2 é de 1: 2; na nova concentração de Activelle, a proporção é de 1: 5.
Summary of CHMP Opinion
Resumo do Parecer do CHMP
Activelle 0.5 mg/ 0.1 mg is a continuous combined HRT that contains the half dose of estradiol (E2) and the fifth of the dose of norethisterone acetate (NETA) that in the known fixed combination Activelle (E2 1 mg/ NETA 0.5 mg).
Activelle 0, 5 mg/ 0, 1 mg é uma TSH combinada contínua que contém metade da dose de estradiol (E2) e um quinto da dose de acetato de noretisterona (NETA) presentes na combinação fixa conhecida de Activelle (E2 1 mg/ NETA 0, 5 mg).
This means that the doses of E2 and NETA are decreased by 50% and 80%, respectively.
Isto significa que as doses de E2 e NETA são reduzidas em 50% e 80%, respectivamente.
Therefore, this new product contains a known progestogen at a lower dose than the known marketed dose, and a new ratio oestrogen/ progestogen (1:5 instead of 1:2).
Por conseguinte, este novo medicamento contém um progestagénio conhecido a uma dose inferior à dose comercializada conhecida, bem como uma nova proporção de estrogénio/ progestagénio (1: 5 em vez de 1: 2).
According to the guideline on clinical investigation of medicinal products for hormone replacement therapy of oestrogen deficiency symptoms in postmenopausal women (EMEA/ CHMP/ 021/ 97 Rev.
De acordo com a norma orientadora sobre investigação clínica de medicamentos destinados à terapêutica de substituição hormonal dos sintomas de défice de estrogénio em mulheres pós - menopáusicas (EMEA/ CHMP/ 021/ 97 Rev.
1) endometrial safety has to be demonstrated unequivocally before approval.
1), é necessário que a segurança endometrial seja demonstrada de forma inequívoca antes da aprovação.
It states that “ for a new combination of oestrogen/ progestogen (e. g. new administration scheme or new strength) or a new progestogen in a fixed combination, endometrial data are required, except for a known progestogen, with the same administration route and the same progestogen dose as in known fixed combination with oestrogen, where data on endometrial safety can be extrapolated from the fixed combination if exposure to the oestrogen is similar or lower”.
A directriz refere que, para uma nova combinação de estrogénio/ progestagénio (por exemplo, um novo regime de administração ou uma nova concentração) ou para um novo progestagénio numa combinação fixa, são necessários dados endometriais, excepto para um progestagénio conhecido, com a mesma via de administração e a mesma dose de progestagénio de uma combinação fixa conhecida com estrogénio, quando seja possível extrapolar os dados relativos à segurança endometrial a partir da combinação fixa e a exposição ao estrogénio seja semelhante ou inferior.
According to this recommendation, the applicant provided data from a trial (KLIM/ PD/ 7/ USA) which studied endometrial safety of the combination of E2 1 mg and NETA 0.1 mg.
7 De acordo com esta recomendação, o requerente apresentou dados provenientes de um ensaio (KLIM/ PD/ 7/ USA) que analisou a segurança endometrial da combinação de E2 1 mg e NETA 0, 1 mg.
However, the some members of the CHMP noted that this trial failed to demonstrate the endometrial safety of the combination of E2 1 mg and NETA 0.1 mg, as the upper limit of the two-sided 95% confidence
Todavia, alguns membros do CHMP referiram que este ensaio não demonstrou a segurança endometrial da combinação de E2 1 mg e NETA 0, 1 mg, dado que o limite superior do intervalo de confiança bilateral de 95% da frequência observada de hiperplasia endometrial foi de 2, 90%, o que significa que ultrapassa o limite aceitável de 2%.
7 interval of the observed frequency of endometrial hyperplasia was 2.90% and then exceeded the acceptable limit of 2%.
Os dados agrupados a partir de diversas combinações sequenciais e contínuas de
combinations in Europe show that the incidence of hyperplasia or more serious adverse endometrial outcomes was approximately 0.26% during the first year of treatment, that is well under the observed hyperplasia incidence of 0.8% in the KLIM/ PD/ 7/ USA trial.
estrogénio/ progestina na TSH autorizadas recentemente na Europa, mostram que a incidência de hiperplasia ou de outros eventos endometriais adversos mais graves foi de aproximadamente 0, 26% durante o primeiro ano de tratamento, percentagem bastante inferior à de 0, 8% relativa à incidência de hiperplasia observada no ensaio KLIM/ PD/ 7/ USA.
A new combination should not induce a higher frequency of hyperplasia as compared to the recently authorised combinations.
Uma nova combinação não deve induzir uma frequência mais elevada de hiperplasia quando comparada com as combinações recentemente autorizadas.
- The proportion of proliferative endometrium (71%) was higher, on the contrary the proportion of
A proporção de endométrio proliferativo (71%) foi mais elevada; em contrapartida a proporção
atrophic endometrium was lower (19%) than expected for a continuous combination.
de endométrio atrófico foi inferior (19%) à prevista para uma combinação contínua.
Moreover, one endometrial sample from a woman who received the E2 1 mg/ NETA 0.1 mg combination was evaluated as “ disordered proliferative” state.
Para além disso, uma amostra de endométrio de uma mulher que recebeu a combinação de E2 1 mg/ NETA 0, 1 mg foi avaliada como apresentando um estado "proliferativo desordenado".
According to the European guideline, the endometrial biopsies should be classified, according to standardized criteria into the general classes of atrophic, proliferative, secretory, hyperplasia without atypia, hyperplasia with atypia, cancer and others.
De acordo com a norma orientadora europeia, as biópsias endometriais devem ser classificadas segundo critérios padronizados, nas classes gerais de atrófico, proliferativo, secretório, hiperplasia sem atipia, hiperplasia com atipia, cancro e outros.
The class “ disordered proliferative” used in study KLIM/ PD/ 7/ USA is not well defined and not usually recognized.
A classe “ proliferativo desordenado ", usada no estudo KLIM/ PD/ 7/ USA, não se encontra bem definida e não é habitualmente reconhecida.
It corresponds to abnormal endometrium and distinction from hyperplasia is not so clear.
Para o cálculo da taxa de incidência de hiperplasia endometrial e do intervalo de confiança
- For the calculation of the incidence rate of endometrial hyperplasia and the two-sided 95%
bilateral de 95%, no caso de ser obtida uma quantidade insuficiente de tecido por biópsia e da espessura endometrial ser ≥ 5 mm, a biópsia deve ser repetida ou o doente deve ser excluído do cálculo.
In the present study, 7 samples had insufficient tissue and endometrial thickness > 4mm (the cut-off point for endometrial thickness was 4 mm).
No presente estudo, 7 amostras apresentaram tecido insuficiente e espessuras endometriais > 4mm (o ponto- limite da espessura endometrial foi de 4 mm).
Consequently, these 7 samples should have been excluded from the final calculation.
Por conseguinte, estas 7 amostras deveriam ter sido excluídas do cálculo final.
Taking into account the points above, the some CHMP were of the opinion that endometrial safety of Activelle 0.5 mg/ 0.1 mg could not be supported by the KLIM/ PD/ 7/ USA trial.
À luz do acima refrerido, alguns elementos do CHMP foram de parecer que a segurança endometrial de Activelle 0, 5 mg/ 0, 1 mg não era demonstrada pelo ensaio KLIM/ PD/ 7/ USA.
However, a majority of CHMP members endorsed the applicant/ MAH’ s approach to provide a very low dose alternative of combined continuous HRT.
Todavia, a maioria dos membros de CHMP aprovaram a abordagem do requerente/ titular da AIM relativamente à disponibilização de uma dose alternativa muito baixa de TSH combinada contínua.
Given that there are studies demonstrating negative effects of combined HRT on the risk of breast cancer and cardiovascular complications, the general recommendation for HRT is to only treat women with severe symptoms, negatively affecting their quality of life.
Dado que existem estudos que demonstram a existência de efeitos negativos da TSH combinada sobre o risco de desenvolvimento de cancro de mama e de complicações cardiovasculares, a recomendação geral relativa à TSH consiste em tratar apenas mulheres com sintomas graves que afectam negativamente a sua qualidade de vida.
The majority of the CHMP considered that the applicant/ MAH had adequately justified why an endometrial biopsy study on the exact dose was not performed, unlike with Activelle 0,5mg/ 0,1mg.
A maioria dos membros do CHMP considerou que o requerente/ titular da AIM justificou adequadamente a razão pela qual não foi efectuado, ao contrário do que sucedeu com Activelle 0, 5 mg/ 0, 1 mg, um estudo com biópsia endometrial usando a dose exacta.
Based on several other studies of various doses of 1) unopposed oestrogens, 2) oestrogen-progestogen sequential combinations and 3) oestrogen-progestogen continuous combinations, the CHMP considered it reasonable and scientifically acceptable to extrapolate that this low dose continuous oestrogen-progestogen combination would result in a considerably lower rate of endometrial hyperplasia than seen with a combination containing twice the oestrogen dose.
Com base noutros estudos realizados com diversas doses de 1) estrogénios sem oposição, 2) combinações sequenciais de estrogénio- progestagénio e 3) combinações contínuas de estrogénio- progestagénio, o CHMP considerou razoável e cientificamente aceitável extrapolar que esta combinação contínua de estrogénio- progestagénio em dose baixa se iria associar a uma taxa de hiperplasia endometrial consideravelmente mais baixa do que a observada com uma combinação contendo a dose dupla de estrogénio.
In a systematic review of 30 randomized controlled trials, unopposed moderate or high dose oestrogen therapy, when compared to placebo, was associated with a significant increase in rates of endometrial hyperplasia with increasing rates at longer duration of treatment (Lethaby et al.
Numa revisão sistemática de 30 ensaios aleatórios controlados, a terapêutica com estrogénio em dose moderada ou elevada sem oposição, comparativamente com placebo, associou- se a um aumento significativo das taxas de hiperplasia endometrial, com um aumento progressivo das taxas associado a uma maior duração do tratamento (Lethaby et al.
In this review, progestogen addition as continuous therapy was more effective than sequential therapy in reducing the risk of endometrial hyperplasia at longer duration of treatment.
Nesta revisão, a adição de progestagénio como terapêutica contínua foi mais eficaz do que a
There was evidence of a higher incidence of hyperplasia when the progestogen was given every three months compared to when the progestogen was given sequentially every month.
Obteve- se evidência de uma incidência mais elevada de hiperplasia quando o progestagénio foi administrado a cada três meses, comparativamente com a verificado quando o progestagénio foi administrado de forma sequencial, todos os meses.
There was no significant difference in the rate of endometrial hyperplasia of continuous oestrogen- progestogen combinations in comparison with placebo after 12 and 24 months.
Não se registou qualquer diferença significativa na taxa de hiperplasia endometrial das combinações contínuas de estrogénio- progestagénio comparativamente com placebo decorridos 12 e 24 meses.
This systematic review therefore supports that a continuous combined low dose regimen, as in Activelle 0,5mg/ 0,1mg, would provide sufficient endometrial protection.
Esta revisão sistemática apoia o facto de um regime de dose baixa combinado contínuo, como o de Activelle 0, 5 mg/ 0, 1 mg, proporcionar suficiente protecção endometrial.
The applicant was asked to provide any additional data, from clinical and observational studies, of relevance for the effects of continuous oestrogen-progestogen combined products on endometrial hyperplasia or endometrial cancer.
Dados adicionais sobre os efeitos das combinações de estrogénio- progestagénio de uso contínuo sobre a hiperplasia endometrial Solicitou- se ao requerente que apresentasse dados adicionais, provenientes de estudos clínicos e de observação, com pertinência para os efeitos das combinações de estrogénio- progestagénio de uso contínuo sobre a hiperplasia endometrial ou o cancro do endométrio.
Summary of CHMP’ s Opinion The CHMP noted that the applicant had provided the following arguments to support the endometrial safety of Activelle 0.5 mg/ 0.1 mg: a. the proliferative effect of unopposed oestrogens on the endometrium is dose-dependant, b. this proliferative effect of unopposed oestrogens is time-dependant, especially for high oestrogen doses, c. continuous combined therapy over long duration is more protective that sequential therapy in the prevention of endometrial hyperplasia or carcinoma.
Resumo do Parecer do CHMP O CHMP referiu que o requerente tinha apresentado os seguintes argumentos em apoio da segurança endometrial de Activelle 0, 5 mg/ 0, 1 mg: a. o efeito proliferativo dos estrogénios sem oposição no endométrio é dependente da dose, b. este efeito proliferativo dos estrogénios sem oposição é dependente do tempo, especialmente no respeitante a doses de estrogénios elevadas, c. a terapêutica combinada contínua a longo prazo é mais protectora do que a terapêutica sequencial na prevenção da hiperplasia endometrial ou carcinoma do endométrio.
Dose-dependency of the proliferative effect of unopposed oestrogens
Relação entre a dose e o efeito proliferativo dos estrogénios sem oposição
The dose-dependency of the proliferative effect of unopposed oestrogens on the endometrium was sustained by data from the KLIM/ PD/ 11/ USA trial for E2 (0.5 mg and 1 mg) and from Pickar et al for conjugated equine oestrogens (CEE, 0.3 to 0.625 mg).
A relação entre a dose e o efeito proliferativo dos estrogénios sem oposição sobre o endométrio foi substanciado por dados provenientes do ensaio KLIM/ PD/ 11/ USA relativo a E2 (0, 5 mg e 1 mg) e do ensaio efectuado por Pickar e col. para os estrogénios equinos conjugados (CEE, 0, 3 a 0, 625 mg).
- KLIM/ PD/ 11/ USA study:
- Estudo KLIM/ PD/ 11/ USA:
This study focused on prevention of osteoporosis but endometrial safety of unopposed E2 0.5 mg or 1 mg during 2 years was also assessed.
Este estudo centrou- se na prevenção da osteoporose, mas também avaliou a segurança endometrial de E2 0, 5 mg ou 1 mg sem oposição durante 2 anos.
It should be noted that sample size was very small (22 to 29 women), and no 95% confidence intervals for the incidence of hyperplasia are stated.
Importa salientar que a dimensão da amostra foi muito pequena (22 a 29 mulheres), e que não é referido qualquer intervalo de confiança de 95% relativamente à incidência de hiperplasia.
It can also be noticed that the monitoring of the endometrial thickness by pelvic ultrasound showed a significant increase, even with 0.5 mg E2, which was not reported in the placebo group.
Também se pode verificar que a monitorização da espessura do endométrio por ecografia pélvica mostrou um aumento significativo, mesmo com 0, 5 mg de E2, o que não foi referido em relação ao grupo que tomou o placebo.
Thus, in spite of the dose-related increase in incidence of hyperplasia, data could be considered insufficient to draw definite conclusions regarding endometrial safety of E2 0.5 mg.
Por conseguinte, e apesar do aumento da incidência da hiperplasia relacionado com a dose, os dados podem ser considerados insuficientes para tirar conclusões definitivas relativamente à segurança endometrial de 0, 5 mg de E2.
The objective of this study was to determine the endometrial safety of 2 years of treatment with low CEE doses (0.3, 0.45 and 0.625 mg).
O objectivo deste estudo consistiu em determinar a segurança endometrial de 2 anos de tratamento com doses baixas de EEC (0, 3, 0, 45 e 0, 625 mg).
Data suggest a dose-response relationship between unopposed-CEE and risk of hyperplasia.
Os dados sugerem uma relação de dose- resposta entre os EEC sem oposição e o risco de hiperplasia.
As for the KLIM/ PD/ 11/ USA trial, sample size may be considered too low to draw definite conclusion with regard to endometrial safety.
Como sucedeu no ensaio KLIM/ PD/ 11/ USA, a dimensão da amostra pode ser considerada demasiado pequena para tirar conclusões definitivas relativamente à segurança endometrial.
In conclusion, the CHMP agreed that the proliferative effect of unopposed oestrogens on endometrium is dependent on the dose of oestrogens.
Concluindo, o CHMP concordou que o efeito proliferativo dos estrogénios sem oposição no endométrio é dependente da dose de estrogénios.
However, some CHMP members considered that even if the observed hyperplasia incidence with the new dose E2 0.5 mg/ NETA 0.1 mg should be lower than that observed with the E2 1mg/ NETA 0.1mg combination, it is not unequivocally demonstrated that it will be in an acceptable range regarding the European guideline.
Todavia, alguns membros do CHMP consideraram que mesmo que a incidência de hiperplasia observada com a nova dose de 0, 5 mg de E2/ 0, 1 mg de NETA deva ser mais baixa do que a observada com a combinação de 1mg de E2/ 0, 1mg de NETA,
Duration-dependency of the proliferative effect of unopposed oestrogens
Relação entre a duração e o efeito proliferativo dos estrogénios sem oposição
It is well established that the use of unopposed oestrogens in women with an intact uterus is associated with a gradually increasing incidence of hyperplasia with duration of treatment.
Confirmou- se que a utilização de estrogénios sem oposição em mulheres com útero intacto se associa a uma incidência de hiperplasia que aumenta progressivamente com a duração do tratamento.
However, some CHMP members were of the opinion that the data provided are insufficient to support that it is not the case with 0.5 mg E2.
Todavia, alguns membros do CHMP foram da parecer que os dados facultados são insuficientes para apoiar o facto de tal não ser o caso com 0, 5 mg de E2.
The sample size of the KLIM/ PD/ 11/ USA study may be considered too small to draw any definite conclusion regarding endometrial safety of E2 0,5 mg, even for 2 year- treatment.
Pode considerar- se que a dimensão da amostra do estudo KLIM/ PD/ 11/ USA é demasiado pequena para tirar qualquer conclusão definitiva relativamente à segurança endometrial de 0, 5 mg de E2, mesmo para 2 anos de tratamento.
In Pickar J. H. et al, the relationship between treatment duration and incidence of hyperplasia was also observed with the low dose of 0.3 mg CEE.
No estudo efectuado por Pickar J. H. e col, também foi observada a relação entre a duração do tratamento e a incidência de hiperplasia com a dose baixa de 0, 3 mg de CEE.
Continuous combined therapy versus sequential therapy in the prevention of endometrial hyperplasia or carcinoma
Terapêutica combinada contínua versus terapêutica sequencial na prevenção da hiperplasia endometrial ou carcinoma do endométrio
The Cochrane review (Lethaby et al 2004) and analysis of available observational data (Anderson 2003, Beresford 97, Jain 2000, Hill 2000, Hully 98, MWS 2005, Newcomb 2003, Pike 97, Pukkala 2001, Weiderpass 99) suggest that addition of progestogen for at least 12 days per cycle reduces, but may not completely eliminate, the increased incidence of endometrial cancer caused by unopposed oestrogens; and that combined continuous HRT does not increase the risk of endometrial cancer.
A revisão de Cochrane (Lethaby e col 2004) e a análise dos dados de observação disponíveis (Anderson 2003, Beresford 97, Jain 2000, Colina 2000, Hully 98, MWS 2005, Newcomb 2003, Pike 97, Pukkala 2001, Weiderpass 99) sugerem que a adição de progestagénio durante um período mínimo de 12 dias por ciclo reduz, mas pode não eliminar completamente, o aumento da incidência de cancro do endométrio provocado pelos estrogénios sem oposição; e que a TSH combinada contínua não aumenta o risco de cancro do endométrio.
However, the CHMP noted that the strengths studied did not include E2 0.5 mg/ NETA 0.1 mg.
Todavia, o CHMP salientou que as concentrações estudadas não incluíram 0, 5 mg de E2/ 0, 1 mg de NETA.
The only trial that studied the 0.1 mg NETA dose was the Novo Nordisk study KLIM/ PD/ 7/ USA, which some CHMP members considered to be inconclusive.
O único ensaio que estudou a dose de 0, 1 mg de NETA foi o estudo efectuado pela Novo Nordisk, KLIM/ PD/ 7/ USA, que alguns membros do CHMP consideraram inconclusivo.
Therefore, data from higher dose of NETA or other progestogens may not be extrapolated to the NETA 0.1 mg dose.
Por conseguinte, não é possível extrapolar os dados da dose mais elevada de NETA ou de outros progestagénios para a dose de 0, 1 mg de NETA.
Taking the above arguments on board, the majority of CHMP members were of the opinion that the data presented demonstrate the importance of types of oestrogen-progestogen regimens for the association with endometrial cancer risk.
Tendo em consideração os argumentos acima apresentados, a maioria dos membros do CHMP foi de parecer que os dados apresentados demonstram a importância do tipo de tratamento com estrogénio - progestagénio para a associação com o risco de cancro do endométrio.
These data, along with data on effects on endometrial hyperplasia, convincingly support the assumption that a continuous combined regimen protects the endometrium from both hyperplasia and neoplasia, a protective effect that seems to be both relative and absolute (i. e. conferring a lower risk than for untreated women) and that seems to increase with duration of intake.
Estes dados, juntamente com dados sobre os efeitos sobre a hiperplasia endometrial, apoiam de forma convincente o pressuposto de que um regime combinado contínuo protege o endométrio contra a hiperplasia e a neoplasia, efeito protector que parece ser tanto relativo como absoluto (ou seja, confere um risco inferior do que o presente nas mulheres sem tratamento) e que parece aumentar com a duração da administração.
This observation is also consistent with the known pharmacodynamic effects of added progestogens on the endometrium, e. g. down regulation of oestrogen receptor (ER) levels and endometrial atrophy.
Esta observação também é consistente com os efeitos farmacodinâmicos conhecidos dos progestagénios adicionados sobre o endométrio como, por exemplo, infra- regulação dos níveis dos receptores dos estrogénios e atrofia do endométrio.
On the basis of all these data, the majority of the CHMP was of the opinion that Activelle 0.5 mg estradiol/ 0.1 mg NETA is safe in terms of endometrial hyperplasia and neoplasia risk and that it offers a needed low-dose hormone replacement alternative with a positive benefit-risk.
Com base em todos estes dados, a maioria dos membros do CHMP foi de parecer que Activelle 0, 5 mg de estradiol/ 0, 1 mg de NETA é seguro em termos de hiperplasia endometrial e de risco de neoplasia e que oferece uma alternativa necessária de substituição hormonal de doses baixas, com uma relação de benefício- risco positiva.
10 GROUNDS
FUNDAMENTOS
- the endometrial safety of Activelle 0.5mg estradiol/ 0.1mg NETA product is sufficiently supported
- a segurança endometrial do medicamento Activelle 0, 5 mg de estradiol/ 0, 1 mg de NETA é
from the submitted data.
suficientemente apoiada pelos dados enviados;
- on the level of endometrial hyperplasia, the trial on the 1 mg estradiol/ 0.1 mg NETA product
- ao nível da hiperplasia endometrial, o ensaio efectuado com o medicamento 1 mg de estradiol/ 0, 1
indicates an adequate protective effect, albeit with an upper confidence limit of the hyperplasia rate estimate exceeding recommendation in the guideline.
mg de NETA indica um efeito protector adequado, embora o limite de confiança superior da taxa de hiperplasia estimada exceda o limite a recomendado pela directiva;
- the risk of hyperplasia in Activelle 0.5 mg estradiol/ 0.1 mg NETA is lower than for the 1 mg
- o risco de hiperplasia com Activelle 0, 5 mg de estradiol/ 0, 1 mg de NETA é mais baixo do que com o
estradiol/ 0.1 mg NETA product, containing one half of the dose as compared with the commercially available HRT product.
medicamento 1 mg de estradiol/ 0, 1 mg de NETA, já que contem metade da dose do medicamento de TSH já disponível no mercado;
- the addition of a progestogen for 12 days of a monthly treatment cycle is considered sufficient to
- a adição de um progestagénio durante 12 dias de um ciclo de tratamento mensal é considerada
protect the endometrium from an excess risk of hyperplasia (and ultimately endometrial cancer), and even longer periods, and a continuous combination will confer increasing protective effects.
suficiente para proteger o endométrio contra um risco excessivo de hiperplasia (e, em última análise, cancro do endométrio), e mesmo períodos mais longos, e uma combinação contínua irá conferir efeitos protectores crescentes,
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisation(s) for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are set out in Annex III for Activelle and associated names (see Annex I).
o CHMP recomendou a concessão da( s) Autorização( ões) de Introdução no Mercado para o medicamento Activelle e nomes associados (ver Anexo I) relativamente ao( s) qual( is) o Resumo das Características do Medicamento, rotulagem e folheto informativo se encontram definidos no Anexo III.
Activelle and associated names (see Annex I) 0.5 mg/ 0.1 mg film-coated tablets [See Annex I – To be completed nationally]
Activelle e nomes associados (consultar Anexo I) 0, 5 mg/ 0, 1 mg comprimidos revestidos por película (Consultar Anexo I – A ser completado nacionalmente).
Estradiol 0.5 mg (as hemihydrate) and norethisterone acetate 0.1 mg.
Estradiol 0, 5 mg (na forma de hemi- hidratado) e acetato de noretisterona 0, 1 mg.
Each film-coated tablet contains lactose monohydrate 37.5 mg.
Cada comprimido revestido por película contém lactose mono- hidratada 37, 5 mg.
White, round, biconvex tablets with a diameter of 6 mm.
Comprimidos brancos, redondos, biconvexos e com um diâmetro de 6mm.
The tablets are engraved with “ NOVO 291” on one side and the “ APIS” on the other side.
Os comprimidos têm a gravação “ NOVO 291 ” de um lado e “ APIS ” de outro.
Hormone Replacement Therapy (HRT) for oestrogen deficiency symptoms in women more than one year after menopause.
Terapêutica de Substituição Hormonal (TSH) para sintomas de deficiência de estrogéneo em mulheres em menopausa há mais de um ano.
The experience of treating women older than 65 years is limited.
A experiência no tratamento de mulheres com mais de 65 anos é limitada.
Activelle is a continuous combined hormone replacement therapy intended for use in women with an intact uterus.
Activelle é um medicamento usado na terapêutica de substituição hormonal contínua combinada, destinado a mulheres com o útero intacto.
One tablet should be taken orally once a day without interruption, preferably at the same time every day.
Deve- se administrar oralmente um comprimido por dia, sem interrupção, de preferência à mesma hora todos os dias.
For initiation and continuation of treatment of postmenopausal symptoms, the lowest effective dose for the shortest duration (see also section 4.4) should be used.
Para a iniciação e continuação do tratamento dos sintomas pós- menopáusicos, deve ser utilizada a dose eficaz mais baixa durante o mais curto espaço de tempo (ver secção 4. 4).
Activelle 1 mg/ 0.5 mg tablets, should be considered if the response after three months is insufficient for satisfactory symptom relief.
Uma mudança para um medicamento de dosagem superior, por exemplo Activelle 1 mg/ 0, 5 mg comprimidos, pode ser considerada se a resposta após três meses de terapêutica for insuficiente no alívio satisfatório dos sintomas.
In women with amenorrhea and not taking HRT or women transferring from another continuous combined HRT product, treatment with Activelle may be started on any convenient day.
Nas mulheres com amenorreia e que não estejam a fazer TSH ou que mudaram de um outro medicamento de TSH contínuo combinado, o tratamento com Activelle pode ser iniciado em qualquer dia que seja conveniente.
In women transferring from sequential HRT regimens, treatment should start right after their withdrawal bleeding has ended.
Nas mulheres que estejam a ser transferidas de regimes de TSH sequencial, o tratamento deverá ser iniciado logo após ter terminado a hemorragia de privação.
If the patient has forgotten to take a tablet, the tablet should be taken as soon as possible within the next twelve hours.
Se a doente se esquecer de tomar um comprimido, este deve ser tomado o mais cedo possível dentro das próximas doze horas.
Forgetting a dose may increase the likelihood of breakthrough bleeding and spotting.
O esquecimento de uma dose pode aumentar a probabilidade de ocorrência de hemorragia e spotting (aparecimento de manchas).
14
14 4. 3 Contra- indicações
• • •
endométrio)
Undiagnosed genital bleeding Untreated endometrial hyperplasia Previous idiopathic or current venous thromboembolism (deep venous thrombosis, pulmonary embolism)
- Tromboembolismo venoso corrente ou idiopático anterior (trombose venosa profunda, embolismo
• •
pulmonar)
Active or recent arterial thromboembolic disease (e.g. angina, myocardial infarction) Acute liver disease, or a history of liver disease as long as liver function tests have failed to return to normal
- Doença tromboembólica arterial activa ou recente (por exemplo: angina, enfarte do miocárdio)
•
voltaram ao normal
Porphyria
- Porfiria
For the treatment of postmenopausal symptoms, HRT should only be initiated for symptoms that adversely affect quality of life.
Para o tratamento dos sintomas pós- menopáusicos, a TSH deve apenas ser iniciada para sintomas que afectam adversamente a qualidade de vida.
In all cases, a careful appraisal of the risks and benefits should be undertaken at least annually and HRT should only be continued as long as the benefit outweighs the risk.
Em todos os casos, deve- se ponderar os riscos e benefícios da TSH, pelo menos anualmente, e a TSH deve apenas ser continuada enquanto os benefícios compensarem os riscos.
Medical examination/follow-up Before initiating or reinstituting HRT, a complete personal and family medical history should be taken.
Antes de iniciar ou reiniciar a Terapêutica de Substituição Hormonal, deverá ter- se em conta a história médica pessoal e familiar completa.
Physical (including pelvic and breast) examination should be guided by this and, by the contraindications and warnings for use.
Os exames físicos (incluindo os pélvicos e da mama) devem ter este ponto em atenção bem como as contra- indicações e precauções de utilização.
During treatment periodic check-ups are recommended of a frequency and nature adapted to the individual woman.
Durante o tratamento, são recomendadas avaliações periódicas com uma frequência e natureza adaptadas individualmente a cada mulher.
Women should be advised what changes in their breasts should be reported to their doctor or nurse (see section below “Breast cancer”).
As mulheres devem ser alertadas de quais as alterações que podem ocorrer nas suas mamas, reportando- as ao seu médico ou enfermeiro (ver secção « cancro da mama » abaixo).
Investigations, including mammography, should be carried out in accordance with currently accepted screening practices, modified to the clinical needs of the individual.
Investigações, incluindo mamografias, deverão ser efectuadas em concordância com as práticas de rastreio correntemente aceites, modificadas de acordo com as necessidades clínicas individuais.
Conditions which need supervision If any of the following conditions are present, have occurred previously, and/or have been aggravated during pregnancy or previous hormone treatment, the patient should be closely supervised.
Caso algumas das seguintes condições se apresentem, tenham ocorrido previamente e/ ou se tenham agravado durante a gravidez ou uma terapêutica hormonal anterior, é necessária uma supervisão atenta da mulher.
It should be taken into account that these conditions may recur or be aggravated during treatment with Activelle in particular:
Deve ser tomado em consideração que estas condições podem ser recorrentes ou agravadas durante o tratamento com Activelle em particular:
Leiomyoma (uterine fibroids) or endometriosis
- Leiomioma (fibrose uterina) ou endometriose
A history of, or risk factors for, thromboembolic disorders (see below)
- História de alterações tromboembólicas ou presença de factores de risco (ver abaixo)
1st degree heredity for breast cancer
- Factores de risco para tumores estrogéneo- dependentes, como por exemplo hereditariedade de 1º
•
grau para cancro da mama
Hypertension
- Hipertensão
Liver disorders (e.g. liver adenoma)
- Alterações hepáticas (por exemplo: adenoma hepático)
Diabetes mellitus with or without vascular involvement
- Diabetes mellitus com ou sem envolvimento vascular
Cholelithiasis
- Colelitíase
Migraine or (severe) headache
- Enxaquecas ou cefaleias (fortes)
Systemic lupus erythematosus
- Lúpus eritematoso sistémico
A history of endometrial hyperplasia (see below)
- História de hiperplasia endométrica (ver abaixo)
Epilepsy
- Epilepsia
Asthma
- Asma
Otosclerosis
- Otosclerose
15 Reasons for immediate withdrawal of therapy Therapy should be discontinued in case a contra-indication (see section 4.3) is discovered and in the following situations: • Jaundice or deterioration in liver function
15 Razões para descontinuação imediata da terapêutica
• Significant increase in blood pressure
- Aumento significativo na pressão sanguínea
• New onset of migraine-type headache
- Recorrência de cefaleias do tipo enxaqueca
Endometrial hyperplasia The risk of endometrial hyperplasia and carcinoma is increased when oestrogens are administered alone for prolonged periods (see section 4.8).
O risco de hiperplasia do endométrio e carcinoma encontra- se aumentado quando os estrogéneos são administrados isoladamente durante períodos prolongados (ver secção 4. 8).
The addition of a progestagen for at least 12 days per cycle in non-hysterectomised women greatly reduces this risk.
A adição de um progestagéneo durante pelo menos 12 dias por ciclo em mulheres não histerectomizadas reduz grandemente o risco.
Breakthrough bleeding and spotting may occur during the first months of treatment.
Durante os primeiros meses de tratamento pode ocorrer hemorragia e spotting (aparecimento de manchas).
If breakthrough bleeding or spotting appears after some time on therapy, or continues after treatment has been discontinued, the reason should be investigated, which may include endometrial biopsy to exclude endometrial malignancy.
Se surgirem após algum tempo de terapia ou se continuarem após interrupção do tratamento, a razão deverá ser investigada, o que pode incluir uma biópsia do endométrio para excluir o risco de malignidade no mesmo.
Breast cancer A randomised placebo-controlled trial, the Women’s Health Initiative study (WHI), and epidemiological studies, including the Million Women Study (MWS), have reported an increased risk of breast cancer in women taking oestrogens, oestrogen-progestagen combinations or tibolone for HRT for several years (see section 4.8).
Um ensaio clínico aleatório controlado com placedo, o estudo Women’ s Health Initiative (WHI) e estudos epidemiológicos, incluindo o Million Women Study (MWS), reportaram um risco de cancro da mama aumentado para a TSH em mulheres a tomar estrogéneos, associações de estrogéneo - progestagéneo ou tibolona durante vários anos (ver secção 4. 8).
For all HRT, an excess risk becomes apparent within a few years of use and increases with duration of intake but returns to baseline within a few (at most five) years after stopping treatment.
Para todas as TSH, um risco aumentado torna- se aparente após alguns anos de utilização e aumenta durante a sua toma, mas regressa à linha de base após alguns anos (no máximo 5) depois da paragem do tratamento.
In the MWS, the relative risk of breast cancer with conjugated equine oestrogens (CEE) or estradiol (E2) was greater when a progestagen was added, either sequentially or continuously, and regardless of type of progestagen.
No estudo MWS, o risco relativo de cancro da mama associado a estrogéneos equinos conjugados (EEC) ou estradiol (E2) foi superior quando um progestagéneo foi adicionado, tanto sequencialmente como contínuo, e independentemente do seu tipo.
There was no evidence of a difference in risk between the different routes of administration.
Não houve nenhuma evidência da existência de diferença de risco entre as diferentes vias de administração.
In the WHI study, the continuous combined conjugated equine oestrogen and medroxyprogesterone acetate (CEE + MPA) product used was associated with breast cancers that were slightly larger in size and more frequently had local lymph node metastases compared to placebo.
No estudo WHI, o medicamento combinado contínuo com estrogéneo equino conjugado e acetato de medroxiprogesterona (EEC + AMP) utilizado estava associado a cancros da mama que eram ligeiramente superiores em tamanho e com mais metástases localizadas nos nódulos linfáticos quando comparados com o placebo.
HRT, especially oestrogen-progestagen combined treatment, may increase the density of mammographic images which may adversely affect the radiological detection of breast cancer.
A TSH, especialmente o tratamento combinado de estrogéneo – progestagéneo, aumenta a densidade das imagens mamográficas o que pode afectar adversamente a detecção radiológica do cancro da mama.
Venous thromboembolism HRT is associated with a higher relative risk of developing venous thromboembolism (VTE), i.e. deep vein thrombosis or pulmonary embolism.
A TSH encontra- se associada a um maior risco relativo de desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV), isto é, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar.
One randomised controlled trial and epidemiological studies found a two- to threefold higher risk for users compared with non-users.
Estudos epidemiológicos e um ensaio clínico controlado e aleatório, concluíram existir um risco 2 a 3 vezes superior nas mulheres utilizadoras, comparativamente às não utilizadoras.
For non-users it is estimated that the number of cases of VTE that will occur over a 5 year period is about 3 per 1000 women aged 50-59 years and 8 per 1000 women aged between 60-69 years.
Para as não utilizadoras estima- se que o número de casos de TEV que ocorrerão num período de 5 anos é cerca de 3 em cada 1000 mulheres com idades entre os 50 e os 59 anos e de 8 em cada 1000 mulheres com idades entre os 60 e os 69 anos.
It is estimated that in healthy women who use HRT for 5 years, the number of additional cases of VTE over a 5 year period will be between 2 and 6 (best estimate =4) per 1000 women aged 50-59 years and between 5 and 15 (best estimate =9) per 1000 women aged 60-69 years.
Estima- se que mulheres saudáveis que utilizem TSH durante 5 anos, o número de casos adicionais de TEV seja entre 2 e 6 (melhor estimativa = 4) em cada 1000 mulheres com idades entre os 50 e os 59 anos e entre 5 e 15 (melhor estimativa = 9) em cada 1000 mulheres com idades entre os
The occurrence of such an event is more likely in the first year of HRT than later.
A ocorrência de tal evento é mais provável no primeiro ano de TSH do que mais tarde.
Generally recognised risk factors for VTE include a personal history or family history, severe obesity (Body Mass Index > 30 kg/m2) and systemic lupus erythematosus (SLE).
Os factores de risco de TEV geralmente reconhecidos incluem a história pessoal ou familiar, obesidade grave (Índice de Massa Corporal > 30 Kg/ m2) e lúpus eritematoso sistémico (LES).
There is no consensus about the possible role of varicose veins in VTE.
Não existe um consenso quanto ao possível papel das veias varicosas na TEV.
HRT may add to this risk.
Doentes com história de TEV ou estados trombofílicos conhecidos possuem um risco acrescido de TEV, podendo a TSH aumentar este mesmo risco.