qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
There are limited pharmacokinetic data in patients with hepatic impairment; therefore, no recommendation for dose adjustment can be made.
Os dados de farmacocinética em doentes com insuficiência hepática são limitados, não sendo, consequentemente, possível efectuar qualquer recomendação no que se refere a ajustes posológicos.
In the small number of subjects studied who had hepatic impairment, there was an increase in exposure and half-life with a decrease in hepatic function (see sections 4.4 and 5.2).
No reduzido número de indivíduos com insuficiência hepática estudados, registou- se um aumento da exposição e da semi- vida com redução da função hepática (ver secções 4. 4 e 5. 2).
Use in children:
Uso em crianças:
Safety and efficacy in children and adolescents below the age of 18 years have not been established.
A segurança e eficácia nas crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.
Therefore posaconazole is not recommended for use in patients below 18 years of age (see sections 5.1 and 5.2).
Consequentemente, não se recomenda o uso de posaconazol nos doentes com menos de 18 anos de idade (ver secções 4. 4 e 5. 2).
Co-administration with ergot alkaloids (see section 4.5).
Administração concomitante de alcalóides ergotamínicos (ver secção 4. 5).
Co-administration with the CYP3A4 substrates terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide, halofantrine or quinidine since this may result in increased plasma concentrations of these medicinal products, leading to QTc prolongation and rare occurrences of torsades de pointes (see sections 4.4 and 4.5).
3 Administração concomitante dos substratos do CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina ou quinidina, dado que esta administração pode produzir aumentos das concentrações plasmáticas destes medicamentos, conduzindo a prolongamento do intervalo QTc e casos raros de torsades de pointes (ver secções 4. 4 e 4. 5).
Co-administration with the HMG-CoA reductase inhibitors simvastatin, lovastatin and atorvastatin (see section 4.5).
Administração concomitante de inibidores da HMG- CoA redutase, sinvastatina, lovastatina e atorvastatina (ver secção 4. 5).
There is no information regarding cross-sensitivity between posaconazole and other azole antifungal agents.
Não se dispõe de informação sobre sensibilidade cruzada entre posaconazol e outros agentes antifúngicos dos azóis.
Caution should be used when prescribing Noxafil to patients with hypersensitivity to other azoles.
Recomenda- se precaução quando se prescreve Noxafil a doentes com hipersensibilidade a outros azóis.
Hepatic toxicity:
Toxicidade hepática:
Hepatic reactions (e. g. mild to moderate elevations in ALT, AST, alkaline phosphatase, total bilirubin and/ or clinical hepatitis) have been reported during treatment with posaconazole.
Foram notificadas reacções hepáticas (por exemplo elevações ligeiras a moderadas dos níveis de ALT, AST, fosfatase alcalina, bilirrubina total e/ ou hepatite clínica) durante o tratamento com posaconazol.
Elevated liver function tests were generally reversible on discontinuation of therapy and in some instances these tests normalised without interruption of therapy.
As elevações nos valores dos testes da função hepática demonstraram ser geralmente reversíveis com a interrupção da terapêutica e, nalguns casos, os valores normalizaram sem a interrupção da terapêutica.
Rarely, more severe hepatic reactions with fatal outcomes have been reported.
Raramente, foram notificadas reacções hepáticas mais graves, com resultados fatais.
Posaconazole should be used with caution in patients with severe hepatic impairment.
Posaconazol deve ser utilizado com precaução nos doentes que apresentem insuficiência hepática grave.
In these patients, the prolonged elimination half-life may lead to increased exposure.
Nestes doentes, o prolongamento da semi- vida de eliminação poderá conduzir a um aumento da exposição.
Monitoring of hepatic function:
Monitorização da função hepática:
Patients who develop abnormal liver function tests during Noxafil therapy must be routinely monitored for the development of more severe hepatic injury.
Os doentes que desenvolvem alterações nos testes de função hepática durante a terapêutica com Noxafil, deverão ser monitorizados por rotina para despiste do desenvolvimento de lesões hepáticas mais graves.
Patient management should include laboratory evaluation of hepatic function (particularly liver function tests and bilirubin).
O tratamento dos doentes deverá incluir uma avaliação laboratorial da função hepática (em especial, testes da função hepática e determinação dos níveis de bilirrubina).
Discontinuation of Noxafil should be considered if clinical signs and symptoms are consistent with development of liver disease.
Dever- se- á ponderar a interrupção do tratamento com Noxafil caso os sinais e sintomas clínicos sejam consistentes com o desenvolvimento de doença hepática.
QTc prolongation:
Prolongamento do intervalo QTc:
Some azoles have been associated with prolongation of the QTc interval.
Alguns azóis têm sido associados a um prolongamento do intervalo QTc.
Noxafil must not be administered with medicinal products that are substrates for CYP3A4 and are known to prolong the QTc interval (see sections 4.3 and 4.5).
Noxafil não deve ser administrado com fármacos que sejam substrato para o CYP3A4 e que prolonguem, reconhecidamente, o intervalo QTc (ver secções 4. 3 e 4. 5).
Noxafil should be administered with caution to patients with pro-arrhythmic conditions such as: • Congenital or acquired QTc prolongation • Cardiomyopathy, especially in the presence of cardiac failure • Sinus bradycardia • Existing symptomatic arrhythmias • Concomitant use with medicinal products known to prolong the QTc interval (other than those mentioned in section 4.3).
Noxafil deve ser administrado com precaução nos doentes com patologias pro- arrítmicas, tais como: • Prolongamento congénito ou adquirido do intervalo QTc • Cardiomiopatia, em especial em presença de insuficiência cardíaca • Bradicardia sinusal • Arritmias sintomáticas pré- existentes • Administração concomitante de medicamentos que prolonguem, reconhecidamente, o intervalo QTc (para além dos mencionados na secção 4. 3).
Electrolyte disturbances, especially those involving potassium, magnesium or calcium levels, should be monitored and corrected as necessary before and during posaconazole therapy.
As alterações dos electrólitos, em especial envolvendo os níveis de potássio, magnésio ou cálcio, devem ser monitorizadas e corrigidas conforme necessário, antes e durante a terapêutica com posaconazol.
Posaconazole is an inhibitor of CYP3A4 and should only be used under specific circumstances during treatment with other medicinal products that are metabolised by CYP3A4 (see section 4.5).
Posaconazol é um inibidor do CYP3A4 e só deve ser tomado em circunstâncias específicas durante o tratamento com outros medicamentos que são metabolizados pelo CYP3A4 (ver secção 4. 5).
Concomitant use with posaconazole should be avoided unless the benefit to the patient outweighs the risk (see section 4.5).
O uso concomitante com posaconazol deve ser evitado excepto nos casos em que os benefícios para o doente suplantem os riscos (ver secção 4. 5).
Posaconazole concentrations may be significantly lowered in combination; therefore, concomitant use with posaconazole should be avoided unless the benefit to the patient outweighs the risk (see section 4.5).
Antibacterianos da rifamicina (rifampicina, rifabutina), determinados anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona) efavirenz e cimetidina: as concentrações de posaconazol poderão registar uma redução significativa durante a administração concomitante; consequentemente, o uso concomitante com posaconazol deverá ser evitado excepto nos casos em que os benefícios para o doente suplantem os riscos (ver secção 4. 5).
This medicinal product contains approximately 1.75 g of glucose per 5 ml of suspension.
4 Este medicamento contém aproximadamente 1, 75 g de glucose em 5 ml de suspensão.
Patients with glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.
Doentes com problemas de má absorção de glucose- galactose não devem tomar este medicamento.
Effects of other medicinal products on posaconazole:
Efeitos de outros medicamentos sobre posaconazol:
Posaconazole is metabolised via UDP glucuronidation (phase 2 enzymes) and is a substrate for p- glycoprotein (P-gp) efflux in vitro.
Posaconazol é metabolizado por glucuronidação do UDP (enzimas de fase 2) e é um substrato, in vitro, para o efluxo da p- glicoproteína (P- gp).
Therefore, inhibitors (e. g. verapamil, ciclosporin, quinidine, clarithromycin, erythromycin, etc.) or inducers (e. g. rifampicin, rifabutin, certain anticonvulsants, etc.) of these clearance pathways may increase or decrease posaconazole plasma concentrations, respectively.
Assim, os inibidores (por exemplo, verapamilo, ciclosporina, quinidina, claritromicina, eritromicina, etc.) ou indutores (por exemplo, rifampicina, rifabutina, determinados anticonvulsivantes, etc.) destas vias de depuração poderão aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de posaconazol, respectivamente.
4 Rifabutin (300 mg once a day) decreased the Cmax (maximum plasma concentration) and AUC (area under the plasma concentration time curve) of posaconazole to 57% and 51%, respectively.
A rifabutina (300 mg uma vez por dia) reduziu a Cmáx (concentração plasmática máxima) e a AUC (área sob a curva de concentração plasmática versus tempo) de posaconazol para 57% e 51%, respectivamente.
Concomitant use of posaconazole and rifabutin and similar inducers (e. g. rifampicin) should be avoided unless the benefit to the patient outweighs the risk.
O uso concomitante de posaconazol e rifabutina e de indutores semelhantes (por exemplo rifampicina) deverá ser evitado, excepto nos casos em que os benefícios para o doente suplantem os riscos.
See also below regarding the effect of posaconazole on rifabutin plasma levels.
Consultar em baixo também, sobre o efeito de posaconazol nos níves plasmáticos da rifabutina.
Efavirenz (400 mg once a day) decreased the Cmax and AUC of posaconazole by 45% and 50%, respectively.
Efavirenz (400 mg uma vez por dia) reduziu a Cmáx e a AUC de posaconazol, respectivamente em 45% e 50%.
Concomitant use of posaconazole and efavirenz should be avoided unless the benefit to the patient outweighs the risk.
Deve ser evitado a administração concomitante de posaconazol e efavirenz, excepto se os benefícios para o doente superarem os riscos.
Phenytoin (200 mg once a day) decreased the Cmax and AUC of posaconazole by 41% and 50%, respectively.
A fenitoína (200 mg uma vez por dia) reduziu a Cmáx e a AUC de posaconazol em 41% e 50%, respectivamente.
Concomitant use of posaconazole and phenytoin and similar inducers (e. g. carbamazepine, phenobarbital, primidone) should be avoided unless the benefit to the patient outweighs the risk.
O uso concomitante de posaconazol e fenitoína e de indutores semelhantes (por exemplo carbamazepina, fenobarbital, primidona) deverá ser evitado, excepto nos casos em que os benefícios para o doente suplantem os riscos.
H2 receptor antagonists and proton pump inhibitors:
Antagonistas dos receptores H2 e inibidores da bomba de protões:
Posaconazole plasma concentrations (Cmax and AUC) were reduced by 39% when posaconazole was administered with cimetidine (400 mg twice a day) due to reduced absorption possibly secondary to a decrease in gastric acid production.
As concentrações plasmáticas de posaconazol (Cmáx e AUC) desceram 39% quando posaconazol foi administrado com cimetidina (400 mg duas vezes por dia) devido a uma redução da absorção, possivelmente secundária a uma redução da produção ácida gástrica.
Concomitant use of posaconazole and cimetidine should be avoided unless the benefit to the patient outweighs the risk.
O uso concomitante de posaconazol e cimetidina deve ser evitado excepto nos casos em que os benefícios para o doente suplantem os riscos.
The effect of other H2 receptor antagonists (e. g. famotidine, ranitidine) and proton pump inhibitors (e. g. omeprazole) that may suppress gastric acidity for several hours on plasma levels of posaconazole has not been studied but a reduction in bioavailability may occur so that co- administration should be avoided if possible.
Não foi estudado o efeito de outros antagonistas dos receptores H2 (por exemplo famotidina, ranitidina) e inibidores da bomba de protões (por exemplo omeprazol) que possam suprimir a acidez gástrica durante várias horas, sobre os níveis plasmáticos de posaconazol, mas poderá ocorrer uma diminuição da biodisponibilidade, pelo que se deve evitar a administração concomitante se possível.
Effects of posaconazole on other medicinal products:
Efeitos de posaconazol sobre outros medicamentos:
Posaconazole is a potent inhibitor of CYP3A4.
Posaconazol é um potente inibidor do CYP3A4.
Co-administration of posaconazole with CYP3A4 substrates may result in large increases in exposure to CYP3A4 substrates as exemplified by the effects on tacrolimus, sirolimus, atazanavir and midazolam below.
A administração concomitante de posaconazol com substratos de CYP3A4 pode resultar num grande aumento da exposição aos substratos do CYP3A4 como exemplificado pelo efeito sobre tacrolímus, sirolímus, atazanavir e midazolam.
Caution is advised during co- administration of posaconazole with CYP3A4 substrates administered intravenously and the dose of the CYP3A4 substrate may need to be reduced.
Recomenda- se precaução durante a administração concomitante de posaconazol com os substratos de CYP3A4 administrados por via intravenosa e poderá ser necessário reduzir a dose do substrato de CYP3A4.
If posaconazole is used concomitantly with CYP3A4 substrates that are administered orally, and for which an increase in plasma concentrations may be associated with unacceptable adverse events, plasma concentrations of the CYP3A4 substrate and/ or adverse events should be closely monitored and the dose adjusted as needed.
Se posaconazol for administrado concomitantemente com substratos de CYP3A4 administrados por via oral, e para os quais um aumento das concentrações plasmáticas está associado a efeitos adversos inaceitáveis, deve- se monitorizar cuidadosamente as concentrações plasmáticas do substrato de CYP3A4 e/ ou os eventos adversos, e ajustar a dose de acordo com a necessidade.
Several of the interaction studies were conducted in healthy volunteers in whom a higher exposure to posaconazole occurs compared to patients administered the same dose.
Vários dos estudos de interacção foram conduzidos em voluntários saudáveis nos quais ocorre uma exposição superior a posaconazol em comparação com os doentes administrados com a mesma dose.
The effect of posaconazole on CYP3A4 substrates in patients might be somewhat lower than that observed in healthy volunteers, and is expected to be variable between patients due to the variable posaconazole exposure in patients.
O efeito de posaconazol sobre os substratos de CYP3A4 em doentes pode ser inferior nalguns casos aos observados em voluntários saudáveis, e é expectável que seja variável entre os doentes devido à variável exposição de posaconazol nos doentes.
The effect of co- administration with posaconazole on plasma levels of CYP3A4 substrates may also be variable within a patient, unless posaconazole is administered in a strictly standardised way with food, given the large food effect on posaconazole exposure (see section 5.2).
O efeito da administração concomitante com posaconazol no nível plasmático dos substratos CYP3A4 também pode ser variável no mesmo doente, excepto se posaconazol for administrado de um modo rigorosamente padronizado com a alimentação, dado o grande efeito da alimentação na exposição de posaconazol (ver secção 5. 2).
Terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide, halofantrine and quinidine (CYP3A4 substrates):
5 Terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina e quinidina (substratos do CYP3A4):
Co-administration of posaconazole and terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide, halofantrine or quinidine is contraindicated.
A administração concomitante de posaconazol e terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina ou quinidina está contra- indicada.
Co-administration may result in increased plasma concentrations of these medicinal products, leading to QTc prolongation and rare occurrences of torsades de pointes (see section 4.3).
A co- administração poderá resultar num aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos, conduzindo a um prolongamento do intervalo QTc e a ocorrências raras de torsades de pointes (ver secção 4. 3).
Ergot alkaloids:
Alcalóides ergotamínicos:
Posaconazole may increase the plasma concentration of ergot alkaloids (ergotamine and dihydroergotamine), which may lead to ergotism.
Posaconazol pode aumentar a concentração plasmática dos alcalóides ergotamínicos (ergotamina e di- hidroergotamina), podendo conduzir a ergotismo.
Co-administration of posaconazole and ergot alkaloids is contraindicated (see section 4.3).
A administração concomitante de posaconazol e de alcalóides ergotamínicos está contra- indicada (ver secção 4. 3).
HMG-CoA reductase inhibitors metabolised through CYP3A4 (e. g. simvastatin, lovastatin, and atorvastatin):
Inibidores da HMG- CoA redutase metabolizados através do CYP3A4 (por exemplo sinvastatina, lovastatina e atorvastatina):
Treatment with these HMG-CoA reductase inhibitors
Posaconazol poderá aumentar substancialmente os níveis plasmáticos dos inibidores da HMG- CoA redutase metabolizados pelo CYP3A4.
5 should be discontinued during treatment with posaconazole as increased levels have been associated with rhabdomyolysis (see section 4.3).
O tratamento com estes inibidores da HMG- CoA redutase deve ser suspenso durante o tratamento com posaconazol, uma vez que o aumento dos níveis tem sido associado a rabdomiólise (ver secção 4. 3).
Vinca alkaloids:
Alcalóides da vinca:
Posaconazole may increase the plasma concentration of vinca alkaloids (e. g. vincristine and vinblastine), which may lead to neurotoxicity.
Posaconazol pode aumentar a concentração plasmática dos alcalóides da vinca (por exemplo vincristina e vinblastina), podendo conduzir a neurotoxicidade.
Therefore, concomitant use of posaconazole and vinca alkaloids should be avoided unless the benefit to the patient outweighs the risk.
Consequentemente, o uso concomitante com posaconazol e de alcalóides da vinca deve ser evitado excepto nos casos em que os benefícios para o doente suplantem os riscos.
If co-administered, then it is recommended that dose adjustment of vinca alkaloids be considered.
Em caso de administração concomitante, recomenda- se ponderar o ajuste posológico dos alcalóides da vinca.
Posaconazole increased the Cmax and AUC of rifabutin by 31% and 72%, respectively.
Posaconazol aumentou a Cmáx e a AUC de rifabutina em 31% e 72%, respectivamente.
Concomitant use of posaconazole and rifabutin should be avoided unless the benefit to the patient outweighs the risk (see also above regarding the effect of rifabutin on plasma levels of posaconazole).
O uso concomitante de posaconazol e de rifabutina deve ser evitado excepto nos casos em que os benefícios para o doente suplantem os riscos (ver também em cima sobre o efeito da rifabutina nos níveis plasmáticos de posaconazol).
If these medicinal products are co-administered, careful monitoring of full blood counts and adverse events related to increased rifabutin levels (e. g. uveitis) is recommended.
Quando se procede à administração concomitante destes medicamentos, recomenda- se proceder a uma monitorização cuidadosa dos hemogramas completos e dos efeitos adversos relacionados com o aumento dos níveis de rifabutina (por exemplo uveíte).
In heart transplant patients on stable doses of ciclosporin, posaconazole 200 mg once daily increased ciclosporin concentrations requiring dose reductions.
Nos doentes submetidos a transplante cardíaco e tratados com doses estabilizadas de ciclosporina, posaconazol 200 mg uma vez por dia aumentou as concentrações de ciclosporina, tornando necessário proceder a reduções da dose.
Cases of elevated ciclosporin levels resulting in serious adverse events, including nephrotoxicity and one fatal case of leukoencephalopathy, were reported in clinical efficacy studies.
Nos estudos de eficácia clínica, foram notificados casos de níveis elevados de ciclosporina, resultando em efeitos adversos graves, incluindo nefrotoxicidade e um caso de leucoencefalopatia fatal.
When initiating treatment with posaconazole in patients already receiving ciclosporin, the dose of ciclosporin should be reduced (e. g. to about three quarters of the current dose).
Quando se inicia o tratamento com posaconazol em doentes que já estejam a receber ciclosporina, a dose de ciclosporina deverá ser reduzida (por exemplo para cerca de três quartos da dose actual).
Thereafter blood levels of ciclosporin should be monitored carefully during co-administration, and upon discontinuation of posaconazole treatment, and the dose of ciclosporin should be adjusted as necessary.
Seguidamente, os níveis sanguíneos de ciclosporina deverão ser cuidadosamente controlados durante a administração concomitante e à altura da interrupção do tratamento com posaconazol, procedendo- se ao ajuste da dose de ciclosporina conforme necessário.
Tacrolimus:
Tacrolímus:
Posaconazole increased Cmax and AUC of tacrolimus (0.05 mg/ kg body weight single dose) by 121% and 358%, respectively.
Posaconazol aumentou a Cmáx e a AUC do tacrolímus (dose única de 0, 05 mg/ kg de peso corporal) em 121% e 358%, respectivamente.
Clinically significant interactions resulting in hospitalisation and/ or posaconazole discontinuation were reported in clinical efficacy studies.
Nos estudos sobre eficácia clínica, foram notificadas interacções clinicamente significativas, que resultaram em hospitalização e/ ou em interrupção do tratamento com posaconazol.
When initiating posaconazole treatment in patients already receiving tacrolimus, the dose of tacrolimus should be reduced (e. g. to about one third of the current dose).
Quando se inicia o tratamento com posaconazol em doentes já tratados com tacrolímus, a dose de tacrolímus deve ser reduzida (por exemplo para cerca de um terço da dose actual).
Thereafter blood levels of tacrolimus should be monitored carefully during co-administration, and upon discontinuation of posaconazole, and the dose of tacrolimus should be adjusted as necessary.
A partir desse momento os níveis sanguíneos de tacrolímus devem ser cuidadosamente monitorizados durante a administração concomitante e à altura da interrupção do tratamento com posaconazol, procedendo- se ao ajuste da dose de tacrolímus conforme necessário.
Sirolimus:
Sirolímus:
Repeat dose administration of oral posaconazole (400 mg twice daily for 16 days) increased the Cmax and AUC of sirolimus (2 mg single dose) an average of 6.7-fold and 8.9-fold (range 3.1 to 17.5-fold), respectively, in healthy subjects.
A administração de dose repetida de posaconazol por via oral (400 mg duas vezes dia durante 16 dias) aumentou a Cmáx e AUC de sirolímus (2 mg em dose única) numa média respectivamente de 6, 7 vezes e 8, 9 vezes (gama de 3, 1 a 17, 5 vezes), em indivíduos saudáveis.
The effect of posaconazole on sirolimus in patients is unknown, but is expected to be variable due to the variable posaconazole exposure in patients.
Desconhece- se o efeito de posaconazol sobre sirolímus em doentes, mas espera- se ser variável devido à variabilidade da exposição de posaconazol em doentes.
Co- administration of posaconazole with sirolimus is not recommended and should be avoided whenever possible.
Não é recomendada a administração concomitante de posaconazol e sirolímus e sempre que possível deve ser evitada.
If it is considered that co-administration is unavoidable, then it is recommended that the dose of sirolimus should be greatly reduced at the time of initiation of posaconazole therapy and that there should be very frequent monitoring of trough concentrations of sirolimus in whole blood.
6 largamente reduzida na altura do início do tratamento de posaconazol e que com muita frequência seja monitorizado os níveis de concentrações de sirolímus no sangue completo.
Sirolimus concentrations should be measured upon initiation, during co-administration, and at discontinuation of posaconazole treatment, with sirolimus doses adjusted accordingly.
As concentrações de sirolímus devem ser determinadas no início, durante a administração concomitante e descontinuação do tratamento de posaconazol, com as doses de sirolímus devidamente ajustadas.
It should be noted that the relationship between sirolimus trough concentration and AUC is changed during co-administration with posaconazole.
Na co- administração com sirolimus, deve ser tido em conta que a relação entre a concentração e AUC se altera..
As a result, sirolimus trough concentrations that fall within the usual therapeutic range may result in sub-therapeutic levels.
Como resultado, a concentração de sirolimus, que se deve situar dentro da janela terapêutica, é reduzida para níveis subterapêuticos.
Therefore trough concentrations that fall in the upper part of the usual therapeutic range should be targetted and careful attention should be paid to clinical signs and symptoms, laboratory parameters and tissue biopsies.
Assim, devem estabelecer- se como alvo, concentrações que se situem acima do intervalo terapêutico e monitorizar cuidadosamente sinais e sintomas clínicos, parâmetros laboratoriais e biópsias tecidulares.
HIV Protease Inhibitors:
Inibidores da protease VIH:
As HIV protease inhibitors are CYP3A4 substrates, it is expected that posaconazole will increase plasma levels of these antiretroviral agents.
Uma vez que os inibidores da protease VIH são substratos do CYP3A4, é expectável que posaconazol aumente os níveis plasmáticos destes agentes anti- retrovíricos.
Following co-administration of oral posaconazole (400 mg twice daily) with atazanavir (300 mg once daily) for 7 days in healthy subjects Cmax and AUC of atazanavir increased by an average of 2.6-fold and 3.7-fold (range 1.2 to 26- fold), respectively.
Após a administração concomitante de posaconazol por via oral (400 mg duas vezes por dia) e de atazanavir (300 mg toma única diária) durante 7 dias em indivíduos saudáveis, a Cmáx e AUC de atazanavir aumentaram numa média, respectivamente de 2, 6 vezes e 3, 7 vezes (gama de 1, 2 a 26 vezes).
Following co-administration of oral posaconazole (400 mg twice daily) with atazanavir and ritonavir (300/ 100 mg once daily) for 7 days in healthy subjects Cmax and AUC of atazanavir increased by an average of 1.5-fold and 2.5-fold (range 0.9 to 4.1-fold), respectively.
Após a administração concomitante de posaconazol por via oral (400 mg duas vezes por dia) com atazanavir e ritonavir (300/ 100 mg toma única diária) durante 7 dias em indivíduos saudáveis, a Cmáx e AUC de atazanavir aumentaram numa média, respectivamente de 1, 5 vezes e 2, 5 vezes (gama de 0, 9 a 4, 1 vezes).
The addition of posaconazole to therapy with atazanavir or with atazanavir plus ritonavir was associated with increases in plasma bilirubin levels.
A adição de posaconazol à terapêutica com atazanavir ou com atazanavir e ritonavir foi associada aos aumentos dos níveis de bilirrubina plasmática.
6 to antiretroviral agents that are substrates of CYP3A4 is recommended during co-administration with posaconazole.
Durante a administração concomitante de posaconazol, é recomendada a monitorização frequente de eventos adversos e toxicidade relacionada com agentes anti- retrovíricos que sejam substratos de CYP3A4.
Midazolam and other benzodiazepines metabolised by CYP3A4:
Midazolam e outras benzodiazepinas metabolizadas pelo CYP3A4:
In a study in healthy volunteers posaconazole (200 mg once daily for 10 days) increased the exposure (AUC) of IV midazolam (0.05 mg/ kg) by 83%.
Num estudo realizado em voluntários saudáveis posaconazol (200 mg em toma única diária durante 10 dias) aumentou a exposição (AUC) de midazolam IV (0, 05 mg/ kg) em 83%.
In another study in healthy volunteers, repeat dose administration of oral posaconazole (200 mg twice daily for 7 days) increased the Cmax and AUC of IV midazolam (0.4 mg single dose) by an average of 1.3- and 4.6-fold (range 1.7 to 6.4-fold), respectively; Posaconazole 400 mg twice daily for 7 days increased the IV midazolam Cmax and AUC by 1.6 and 6.2-fold (range 1.6 to 7.6-fold), respectively.
Num outro estudo realizado em voluntários saudáveis, a administração de doses repetidas de posaconazol oral (200 mg duas vezes dia durante 7 dias) aumentou a Cmáx e AUC de midazolam IV (0, 4 mg em dose única) numa média, respectivamente em 1, 3 e 4, 6 vezes (gama de 1, 7 a 6, 4 vezes); Posaconazol 400 mg duas vezes dia durante 7 dias aumentou a Cmáx e AUC de midazolam IV, respectivamente em 1, 6 e 6, 2 vezes (gama de 1, 6 a 7, 6 vezes).
Both doses of posaconazole increased Cmax and AUC of oral midazolam (2 mg single oral dose) by 2.2 and 4.5-fold, respectively.
Ambas as doses de posaconazol aumentaram a Cmáx e AUC de midazolam por via oral (2 mg em dose oral única), respectivamente em 2, 2 e 4, 5 vezes.
In addition, oral posaconazole (200 mg or 400 mg) prolonged the mean terminal half-life of midazolam from approximately 3-4 hours to 8- 10 hours during co-administration.
Adicionalmente, posaconazol oral (200 mg ou 400 mg), durante a administração concomitante, prolongou a semi- vida final média de midazolam desde aproximadamente de 3- 4 horas para 8- 10 horas.
Due to the risk of prolonged sedation it is recommended that dose adjustments should be considered when posaconazole is administered concomitantly with any benzodiazepine that is metabolised by CYP3A4 (e. g. midazolam, triazolam, alprazolam).
Devido ao risco de sedação prolongada recomenda- se que os ajustes de dose sejam considerados quando posaconazol é administrado concomitantemente com qualquer benzodiazepina que seja metabolizada pelo CYP3A4 (por exemplo midazolam, triazolam, alprazolam).
Calcium channel blockers metabolised through CYP3A4 (e. g. diltiazem, verapamil, nifedipine, nisoldipine):
Bloqueadores dos canais de cálcio metabolizados através do CYP3A4 (por exemplo diltiazem, verapamilo, nifedipina, nisoldipina):
Frequent monitoring for adverse events and toxicity related to calcium channel blockers is recommended during co-administration with posaconazole.
Recomenda- se proceder à monitorização frequente para despiste de efeitos adversos e de toxicidade relacionada com os bloqueadores dos canais de cálcio, durante a administração concomitante com posaconazol.
Dose adjustment of calcium channel blockers may be required.
Poderá ser necessário proceder ao ajuste posológico dos bloqueadores dos canais de cálcio.
Administration of other azoles has been associated with increases in digoxin levels.
A administração de outros azóis tem- se apresentado associada a aumentos dos níveis de digoxina.
Therefore, posaconazole may increase plasma concentration of digoxin and digoxin levels need to be monitored when initiating or discontinuing posaconazole treatment.
Consequentemente, posaconazol pode aumentar a concentração plasmática de digoxina e os níveis de digoxina deverão ser monitorizados quando se inicia ou interrompe o tratamento com posaconazol.
Sulfonylureas:
Sulfonilureias:
Glucose concentrations decreased in some healthy volunteers when glipizide was co- administered with posaconazole.
As concentrações de glucose verificadas em alguns voluntários saudáveis registaram uma redução quando se procedeu à administração concomitante de glipizida com posaconazol.
Monitoring of glucose concentrations is recommended in diabetic patients.
Recomenda- se proceder à monitorização das concentrações de glucose nos doentes diabéticos.
There is insufficient information on the use of posaconazole in pregnant women.
Não existem informações suficientes sobre a utilização de posaconazol em mulheres grávidas.
Women of childbearing potential have to use effective contraception during treatment.
7 As mulheres em risco de engravidar deverão utilizar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento.
Posaconazole must not be used during pregnancy unless the benefit to the mother clearly outweighs the potential risk to the foetus.
Posaconazol não pode ser utilizado durante a gravidez, excepto nos casos em que os benefícios para a mãe sejam claramente superiores aos riscos potenciais para o feto.
Posaconazole is excreted into the milk of lactating rats (see section 5.3).
Posaconazol é excretado no leite de fêmeas de rato em aleitamento (ver secção 5. 3).
The excretion of posaconazole in human breast milk has not been investigated.
A excreção de posaconazol no leite humano não foi devidamente investigada.
Breast-feeding must be stopped on initiation of treatment with posaconazole.
O aleitamento deverá ser interrompido quando se inicia o tratamento com posaconazol.
No studies on the effects of posaconazole on the ability to drive and use machines have been performed.
Não foram estudados os efeitos de posaconazol sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
The safety of posaconazole has been assessed in > 2,400 patients and healthy volunteers enrolled in clinical trials and from post-marketing experience.
A segurança do posaconazol foi avaliada em > 2. 400 doentes e voluntários saudáveis envolvidos em ensaios clínicos, e através da experiência pós- comercialização.
The most frequently reported serious related adverse events included nausea, vomiting, diarrhoea, pyrexia, and increased bilirubin.
Os acontecimentos adversos graves relacionados mais frequentemente notificados incluíram náuseas, vómitos, diarreia, pirexia e aumento da bilirrubina.
Treatment-related adverse events (TRAE) by body system and frequency Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000)
Acontecimentos adversos relacionados com o tratamento (AERT), por sistema orgânico e frequência Frequentes (≥1/ 100, < 1/ 10); pouco frequentes (≥1/ 1. 000, < 1/ 100); raros (≥1/ 10. 000, < 1/ 1. 000) Doenças do sangue e do sistema linfático Frequentes:
neutropenia thrombocytopenia, leukopenia, anaemia, eosinophilia, lymphadenopathy
neutropenia trombocitopenia, leucopenia, anemia, eosinofilia, linfadenopatia
haemolytic uraemic syndrome, thrombotic thrombocytopenic purpura, pancytopenia, coagulopathy, haemorrhage
síndrome urémico hemolítico, púrpura trombocitopénica trombótica, pancitopenia, coagulopatia, hemorragia
allergic reaction hypersensitivity reaction
reacção alérgica reacção de hipersensibilidade
adrenal insufficiency, blood gonadotropin decreased
insuficiência supra- renal, gonadotrofina sanguínea diminuída
electrolyte imbalance, anorexia hyperglycaemia
alteração do equilíbrio electrolítico, anorexia hiperglicemia
Rare:
Perturbações do foro psiquiátrico Raros:
psychotic disorder, depression
perturbação psicótica, depressão
paresthesia, dizziness, somnolence, headache convulsion, neuropathy, hypoaesthesia, tremor cerebrovascular accident, encephalopathy, peripheral neuropathy, syncope
parestesia, tonturas, sonolência, cefaleia convulsões, neuropatia, hipoestesia, tremor acidente cerebrovascular, encefalopatia, neuropatia periférica, síncope
Ear and labyrinth disorder
Afecções do ouvido e do labirinto
blurred vision diplopia, scotoma
visão desfocada diplopia, escotoma
hearing impaired
défice auditivo
Uncommon:
Cardiopatias Pouco frequentes:
long QT syndrome§, electrocardiogram abnormal§, palpitations
8 síndrome de QT prolongado§, electrocardiograma alterado§, palpitações
torsade de pointes, sudden death, ventricular tachycardia, cardio-respiratory arrest, cardiac failure, myocardial infarction
torsade de pointes, morte súbita, taquicardia ventricular, paragem cardio- respiratória, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio
hypertension, hypotension pulmonary embolism, deep vein thrombosis
hipertensão, hipotensão embolismo pulmonar, trombose venosa profunda
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Rare: pulmonary hypertension, interstitial pneumonia, pneumonitis Gastrointestinal disorders Common:
Doenças gastrointestinais
vomiting, nausea, abdominal pain, diarrhoea, dyspepsia, dry mouth, flatulence
vómitos, nauseas, dor abdominal, diarreia, dispepsia, xerostomia, flatulência
pancreatitis gastrointestinal haemorrhage, ileus
pancreatite hemorragia gastrointestinal, oclusão intestinal
liver function tests raised (ALT increased, AST increased, bilirubin increased, alkaline phosphatase increased, GGT increased)
testes de função hepática aumentados (ALT aumentada, AST aumentada, bilirrubina aumentada, fosfatase alcalina aumentada, GGT aumentada)
hepatocellular damage*, hepatitis, jaundice, hepatomegaly hepatic failure, hepatitis cholestatic, cholestasis,
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
8 hepatosplenomegaly, liver tenderness, asterixis
lesões hepatocelulares *, hepatite, icterícia, hepatomegalia insuficiência hepática, hepatite colestática, colestase, hepatosplenomegalia, hipersensibilidade hepática, asterixe
rash mouth ulceration, alopecia Stevens Johnson syndrome, vesicular rash
erupção cutânea úlceras orais, alopecia síndrome de Stevens Johnson, erupção cutânea vesicular
back pain
dorsalgia
acute renal failure, renal failure, blood creatinine increased renal tubular acidosis, interstitial nephritis
acidose tubular renal, nefrite intersticial
menstrual disorder breast pain
perturbação menstrual mastalgia
Common:
Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes:
pyrexia (fever), asthenia, fatigue oedema, pain, chills, malaise tongue oedema, face oedema
pirexia (febre), astenia, fadiga edema, dor, arrepios, mal- estar edema da língua, edema facial
Uncommon: § See section 4.4.
Pouco frequentes: § Ver secção 4. 4.
* During post-marketing surveillance severe
alterações dos níveis de fármacos
hepatic injury with fatal outcome has been reported (see section 4.4).
* Durante a vigilância pós- comercialização foi notificada lesão hepática grave, com resultado fatal (ver secção 4. 4).
During clinical trials, patients who received posaconazole doses up to 1,600 mg/ day experienced no different adverse reactions from those reported with patients at the lower doses.
Durante os ensaios clínicos, os doentes tratados com posaconazol em doses não superiores a 1. 600 mg/ dia não apresentaram reacções adversas diferentes das referidas nos doentes tratados com as doses inferiores.
Accidental overdose was noted in one patient who took 1,200 mg twice a day for 3 days.
Observou- se um caso de sobredosagem acidental num doente que tomou 1. 200 mg duas vezes por dia, durante 3 dias.
No adverse reactions were noted by the investigator.
Não se observaram quaisquer reacções adversas pelo investigador.
Posaconazole is not removed by haemodialysis.
Posaconazol não é removido por hemodiálise.
Antimycotics for systemic use-triazole derivatives, ATC code:
Antimicóticos para uso sistémico– derivados dos triazóis, código ATC:
Mechanism of action Posaconazole inhibits the enzyme lanosterol 14α -demethylase (CYP51), which catalyses an essential step in ergosterol biosynthesis.
Mecanismo de acção Posaconazol inibe a enzima lanosterol 14α- demetilase (CYP51), que cataliza um passo essencial na biosíntese do ergosterol.
Aspergillus species (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida species (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, and species of Fusarium, Rhizomucor, Mucor, and Rhizopus.
Microbiologia Posaconazol tem demonstrado, in vitro, ser activo contra os seguintes microrganismos: espécies de Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), espécies de Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, e espécies de Fusarium, Rhizomucor, Mucor e Rhizopus.
The microbiological data suggest that posaconazole is active against Rhizomucor, Mucor, and Rhizopus, however the clinical data are currently too limited to assess the efficacy of posaconazole against these causative agents.
No entanto, os dados clínicos são actualmente muito limitados para avaliar a eficácia do posaconazol contra estes agentes causais.
Resistance Clinical isolates with decreased susceptibility to posaconazole have been identified.
Resistência Foram identificados isolados clínicos com sensibilidade reduzida a posaconazol.
The principle mechanism of resistance is the acquisition of substitutions in the target protein, CYP51.
O mecanismo básico de resistência reside na aquisição de substituições na proteína alvo, CYP51.
Combination with other antifungal agents The use of combination antifungal therapies should not decrease the efficacy of either posaconazole or the other therapies; however, there is currently no clinical evidence that combination therapy will provide an added benefit.
Associações com outros agentes antifúngicos O uso de associações terapêuticas antifúngicas não deverá reduzir a eficácia tanto de posaconazol como das outras terapêuticas; contudo, não existem presentemente indícios clínicos de que a associação terapêutica possa proporcionar quaisquer benefícios adicionais.
Pharmacokinetic / Pharmacodynamic relationships:
Relações de farmacocinética / Farmacodinamia:
A correlation between total medicinal product exposure divided by MIC (AUC/ MIC) and clinical outcome was observed.
Observou- se uma correlação entre a exposição total ao medicamento dividida pela CIM (AUC/ CIM) e o resultado final clínico.
The critical ratio for subjects with Aspergillus infections was ~200.
O rácio crítico para os doentes com infecções a Aspergillus foi ∼200.
It is particularly important to try to ensure that maximal plasma levels are achieved in patients infected with Aspergillus (see sections 4.2 and 5.2 on recommended dose regimens and the effects of food on absorption).
É particularmente importante tentar assegurar a obtenção de níveis plasmáticos máximos em doentes infectados por Aspergillus (ver secções 4. 2 e 5. 2 relativas aos regimes posológicos recomendados e aos efeitos dos alimentos na absorção).
Clinical experience Invasive aspergillosis Oral posaconazole 800 mg/ day in divided doses was evaluated for the treatment of invasive aspergillosis in patients with disease refractory to amphotericin B (including liposomal formulations) or itraconazole or in patients who were intolerant of these medicinal products in a non-comparative salvage therapy trial.
Experiência clínica Aspergilose invasiva Procedeu- se à avaliação de posaconazol oral 800 mg/ dia em doses repartidas no tratamento de aspergilose invasiva em indivíduos com doença refractária a anfotericina B (incluindo formulações lipossómicas) ou itraconazol, ou em doentes que apresentavam intolerância a estes medicamentos num ensaio não comparativo sobre terapêutica de último recurso.
Clinical outcomes were compared with those in an external control group derived from a retrospective review of medical records.
Os resultados clínicos foram comparados com os de um grupo de controlo externo resultante de uma revisão retrospectiva de registos clínicos.
The external control group included 86 patients treated with available therapy (as above) mostly at the same time and at the same sites as the patients treated with posaconazole.
O grupo de controlo externo incluíu 86 doentes submetidos a terapêutica disponível (como acima), maioritariamente nas mesmas alturas e nos mesmos locais que os doentes tratados com posaconazol.
Most of the cases of aspergillosis were considered to be refractory to prior therapy in both the posaconazole group (88%) and in the external control group (79%).
A maioria dos casos de aspergilose foram considerados refractários à terapêutica prévia, tanto no grupo de posaconazol (88%) como no grupo de controlo externo (79%).
As shown in Table 3, a successful response (complete or partial resolution) at the end of treatment was seen in 42% of posaconazole-treated patients compared to 26% of the external group.
10 Conforme indicado no Quadro 3, uma resposta com êxito (resolução completa ou parcial) no final do tratamento foi observada em 42% dos doentes tratados com posaconazol, versus 26% no grupo externo.
However, this was not a prospective, randomised controlled study and so all comparisons with the external control group should be viewed with caution.
No entanto, este não foi um estudo prospectivo, aleatorizado, controlado e portanto todas as comparações com o grupo de controlo externo devem ser lidas com precaução.
Table 3.
Quadro 3.
Overall efficacy of posaconazole at the end of treatment for invasive aspergillosis in comparison to an external control group Overall Response Success by Species All mycologically confirmed
Eficácia global de posaconazol no final do tratamento para a aspergilose invasiva, comparativamente com um grupo de controlo externo
11 of 24 patients who had proven or probable fusariosis were successfully treated with posaconazole 800 mg/ day in divided doses for a median of 124 days and up to 212 days.
11 de 24 doentes, em que a fusariose foi comprovada ou provável, foram tratados com êxito com posaconazol 800 mg/ dia em doses repartidas, durante uma mediana de 124 dias e até um máximo de 212 dias.
Among eighteen patients who were intolerant or had infections refractory to amphotericin B or itraconazole, seven patients were classed as responders.
Entre os dezoito doentes que demonstraram ser intolerantes ou tiveram infecções refractárias à anfotericina B ou a itraconazol, sete foram classificados como respondedores.
Chromoblastomycosis/ Mycetoma:
Cromoblastomicose/ Micetoma:
9 of 11 patients were successfully treated with posaconazole 800 mg/ day in divided doses for a median of 268 days and up to 377 days.
9 de 11 doentes foram tratados com êxito com posaconazol 800 mg/ dia em doses repartidas, durante uma mediana de 268 dias e até um máximo de 377 dias.
Five of these patients had chromoblastomycosis due to Fonsecaea pedrosoi and 4 had mycetoma, mostly due to Madurella species.
Cinco destes doentes apresentavam cromoblastomicose devido a Fonsecaea pedrosoi e 4 apresentavam micetoma, maioritariamente devido a espécies de Madurella.
Coccidioidomycosis:
Coccidioidomicose:
11 of 16 patients were successfully treated (at the end of treatment complete or partial resolution of signs and symptoms present at baseline) with posaconazole 800 mg/ day in divided doses for a median of 296 days and up to 460 days.
11 de 16 doentes foram tratados com êxito (resolução parcial ou completa dos sinais e sintomas presentes no início do estudo no final do tratamento) com posaconazol 800 mg/ dia em doses repartidas, durante um período mediano de 296 dias, e até um máximo de 460 dias.
Treatment of azole-susceptible Oropharyngeal Candidiasis (OPC) A randomised, evaluator-blind, controlled study was completed in HIV-infected patients with azole- susceptible oropharyngeal candidiasis (most patients studied had C. albicans isolated at baseline).
Tratamento de Candidíase Orofaríngea (COF) sensível a azóis Um estudo aleatorizado, controlado, com avaliação cega, foi completado em doentes infectados por VIH com candidíase orofaríngea sensível a azóis (a maioria dos doentes estudados tinha C. albicans isolada no início do estudo).
The primary efficacy variable was the clinical success rate (defined as cure or improvement) after 14 days of treatment.
A variável de eficácia primária foi a taxa de sucesso clínico (definida como cura ou melhoria) após 14 dias de tratamento.
Patients were treated with posaconazole or fluconazole oral suspension (both posaconazole and fluconazole were given as follows:
Os doentes foram tratados com suspensão oral de posaconazol ou fluconazol (ambos os fármacos foram administrados da seguinte forma:
100 mg twice a day for 1 day followed by 100 mg once a day for 13 days).
100 mg duas vezes por dia durante 1 dia, seguidas de 100 mg uma vez por dia durante 13 dias).
The clinical response rates from the above study are shown in the Table 4 below.
As taxas de resposta clínica do estudo acima referido estão indicadas no Quadro 4 abaixo.
Posaconazole was shown to be non-inferior to fluconazole for clinical success rates at Day 14 as well as 4 weeks after the end of treatment.
Foi demonstrada a não inferioridade do posaconazol face ao fluconazol para as taxas de sucesso clínico no Dia 14, assim como às 4 semanas após o fim do tratamento.