qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The survival for voriconazole was significantly greater than that for amphotericin B.
A taxa de sobrevida dos doentes tratados com o voriconazol foi significativamente superior à dos tratados com anfotericina B.
For candidaemia, the percentage of responders to VFEND treatment at the end of therapy was the same as for the comparator (72%).
Na candidemia, a percentagem de doentes que responderam ao tratamento com VFEND no final da terapia foi a mesma do que para o comparador (72%).
A successful outcome was seen in 24/ 55 (43.6%) subjects with serious refractory Candida infections.
Foi observado um bom resultado em 24/ 55 doentes (43, 6%) com infecções refractárias graves provocadas por Candida.
In most of these (15/ 24), the response was complete.
Na maioria destes casos (15/ 24), a resposta foi completa.
In the treatment of scedosporiosis and fusariosis, the overall response was 28/ 59 patients.
No tratamento das infecções por Scedosporium sp. e por Fusarium sp. a resposta global foi de 28/ 59 doentes.
What is the risk associated with VFEND?
Qual o risco associado ao VFEND?
The most commonly reported side effects are visual disturbances, fever, rash, nausea, vomiting, diarrhoea, headache, and swelling of the extremities.
Os efeitos secundários mais frequentemente notificados foram perturbações visuais, febre, exantema, náuseas, vómitos, diarreia, dores de cabeça e inchaço das extremidades.
Stomach pains and changes in stools should be reported to a doctor.
Doentes que apresentem dores de estômago e alterações nas fezes devem ser encaminhados para um médico.
For the full list of all side effects reported with VFEND, please see the Package Leaflet.
A lista completa dos efeitos secundários notificados relativamente ao VFEND consta do Folheto Informativo.
VFEND should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to voriconazole or any of the other ingredients.
O VFEND não deve ser utilizado em pessoas que possam ser hipersensíveis (alérgicas) ao voriconazol ou a qualquer um dos outros componentes.
VFEND should not be used in patients who are taking any of the following medicines: • Terfenadine, astemizole (used for allergy) • Cisapride (used for stomach problems) • Pimozide (used to treat mental illnesses) • Quinidine (used for irregular heart beat) • Rifampicin (used to treat tuberculosis) • Carbamazepine (used to treat seizures) • Phenobarbital (used for severe insomnia and seizures) • Ergot alkaloids (e. g. ergotamine, dihydroergotamine; used for migraine) • Sirolimus (used in transplant patients) • Efavirenz (used to treat HIV infection) • Ritonavir (used to treat HIV infection) in doses of 400 mg or more twice daily Caution is also needed when VFEND is taken at the same time as other medicines, see the Package Leaflet for full details.
O VFEND não deve ser utilizado em doentes que estejam a tomar qualquer um dos seguintes medicamentos: • Terfenadina, astemizol (utilizados para alergias) • Cisaprida (utilizada para problemas de estômago) • Pimozida (utilizada no tratamento de doenças mentais) • Quinidina (utilizada para arritmias) • Rifampicina (utilizada para tratar a tuberculose) • Carbamazepina (utilizada no tratamento da epilepsia) • Fenobarbital (utilizado para a insónia grave e epilepsia) • Alcalóides da cravagem do centeio (por exemplo, ergotamina e dihidroergotamina, utilizadas para as enxaquecas) • Sirolímus (utilizado em doentes transplantados) • Efavirenz (utilizado no tratamento da infecção por VIH) • Ritonavir (utilizado no tratamento da infecção por VIH) em doses de 400 mg ou superiores duas vezes por dia É igualmente necessária precaução quando VFEND é tomado simultaneamente com outros medicamentos; para informações detalhadas, consulte o Folheto Informativo.
Why has VFEND been approved?
Por que foi aprovado o VFEND?
The Committee for Medicinal products for Human Use (CHMP) decided that VFEND’ s benefits are greater than its risks for treatment of serious fungal infections, especially in patients with life- threatening infection.
O Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) decidiu que os benefícios de VFEND são superiores aos seus riscos no tratamento de infecções fúngicas graves, especialmente em doentes com infecções passíveis de causar a morte.
They recommended that VFEND be given marketing authorisation.
Outras informações sobre o VFEND
Other information about VFEND:
©EMEA 2006
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union, for VFEND to Pfizer Limited on 19 March 2002.
Em 19 de Março de 2002, a Comissão Europeia concedeu à Pfizer Limited uma Autorização de Introdução no Mercado, válida em toda a União Europeia, para o medicamento VFEND.
The full EPAR for VFEND is available here.
O texto integral do EPAR do VFEND encontra- se disponível aqui.
This summary was last updated in 09-2006.
Este resumo foi actualizado pela última vez em 09- 2006.
Pharmaceutical form Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet
Comprimidos revestidos por película Comprimidos revestidos por película Comprimidos revestidos por película Comprimidos revestidos por película Comprimidos revestidos por película Comprimidos revestidos por película Comprimidos revestidos por película Comprimidos revestidos por película Comprimidos revestidos por película Comprimidos revestidos por película Comprimidos revestidos por película Comprimidos revestidos por película Comprimidos revestidos por película Comprimidos revestidos por película Comprimidos revestidos por película Comprimidos revestidos por película Comprimidos revestidos por película Comprimidos revestidos por película Comprimidos revestidos por película Comprimidos revestidos por película Comprimidos revestidos por película Comprimidos revestidos por película Comprimidos revestidos por película Comprimidos revestidos por película Pó para solução para perfusão
Route of administration Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use
Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Intravenosa
Packaging blister (PVC/ alu) blister (PVC/ alu) blister (PVC/ alu) blister (PVC/ alu) blister (PVC/ alu) blister (PVC/ alu) blister (PVC/ alu) blister (PVC/ alu) blister (PVC/ alu)) bottle (HDPE) bottle (HDPE) bottle (HDPE) blister (PVC/ alu) blister (PVC/ alu) blister (PVC/ alu) blister (PVC/ alu) blister (PVC/ alu) blister (PVC/ alu) blister (PVC/ alu) blister (PVC/ alu) blister (PVC/ alu) bottle (HDPE) bottle (HDPE) bottle (HDPE)
Blister (PVC/ alumínio) Blister (PVC/ alumínio) Blister (PVC/ alumínio) Blister (PVC/ alumínio) Blister (PVC/ alumínio) Blister (PVC/ alumínio) Blister (PVC/ alumínio) Blister (PVC/ alumínio) Blister (PVC/ alumínio) Frasco (PEAD) Frasco (PEAD) Frasco (PEAD) Blister (PVC/ alumínio) Blister (PVC/ alumínio) Blister (PVC/ alumínio) Blister (PVC/ alumínio) Blister (PVC/ alumínio) Blister (PVC/ alumínio) Blister (PVC/ alumínio) Blister (PVC/ alumínio) Blister (PVC/ alumínio) Frasco (PEAD) Frasco (PEAD) Frasco (PEAD) Frasco para injectáveis (vidro)
1 vial
2 10 14 20 28 30 50 56 100 2 30 100 2 10 14 20 28 30 50 56 100 2 30 100 1 frasco para injectáveis
VFEND 50 mg film-coated tablets
VFEND 50 mg comprimidos revestidos por película.
Each tablet contains 50 mg voriconazole.
Cada comprimido contém 50 mg de voriconazol.
Excipient: lactose monohydrate 63.42 mg.
Excipiente: lactose mono- hidratada 63, 42 mg Lista completa de excipientes, ver secção 6. 1.
White, round tablet, debossed “ Pfizer” on one side and “ VOR50” on the reverse.
Comprimido branco, de forma redonda, marcados com “ Pfizer ” numa das faces e “ VOR50 ” na outra face.
Voriconazole, is a broad spectrum, triazole antifungal agent and is indicated as follows:
Voriconazol, é um agente antifúngico triazólico de largo espectro e está indicado para:
Treatment of invasive aspergillosis.
Tratamento da aspergilose invasiva.
Treatment of candidemia in non-neutropenic patients.
Tratamento da candidemia em doentes não neutropénicos.
Treatment of fluconazole-resistant serious invasive Candida infections (including C. krusei).
Tratamento de infecções invasivas graves por Candida spp. resistentes ao fluconazol (incluindo C. krusei).
Treatment of serious fungal infections caused by Scedosporium spp. and Fusarium spp.
Tratamento de infecções fúngicas graves por Scedosporium spp. e Fusarium spp.
VFEND should be administered primarily to patients with progressive, possibly life-threatening infections.
VFEND deverá ser administrado principalmente a doentes com infecções progressivas e passíveis de causar a morte.
VFEND film-coated tablets are to be taken at least one hour before, or one hour following, a meal.
VFEND comprimidos revestidos por película deve ser administrado pelo menos uma hora antes, ou uma hora após, uma refeição.
Electrolyte disturbances such as hypokalaemia, hypomagnesaemia and hypocalcaemia should be monitored and corrected, if necessary, prior to initiation and during voriconazole therapy (see section 4.4).
As alterações electrolíticas, tais como hipocaliemia, hipomagnesemia e hipocalcemia devem ser monitorizadas e corrigidas, se necessário, antes do início da terapêutica com voriconazol e durante o período de tratamento (ver secção 4. 4).
VFEND is also available as 200 mg film-coated tablets, 200 mg powder for solution for infusion and 40 mg/ ml powder for oral suspension.
Vfend encontra- se igualmente disponível sob a forma de comprimidos revestidos por película de 200 mg, pó para suspensão oral a 40 mg/ ml e pó para solução para perfusão a 200 mg.
Use in adults Therapy must be initiated with the specified loading dose regimen of either intravenous or oral VFEND to achieve plasma concentrations on Day 1 that are close to steady state.
Utilização no adulto A terapêutica deve ser iniciada com o regime de dose de carga de VFEND referido, por via oral ou intravenosa, de modo a atingir, no Dia 1, concentrações plasmáticas próximas das do estado estacionário.
On the basis of the high oral bioavailability (96%; see section 5.2), switching between intravenous and oral administration is appropriate when clinically indicated.
Com base na elevada biodisponilidade oral (96%; ver secção 5. 2), a passagem entre a administração intravenosa e oral é adequada quando clinicamente indicado.
2 Detailed information on dosage recommendations is provided in the following table:
2 São fornecidas informações detalhadas sobre as doses recomendadas na tabela seguinte:
Patients 40 kg and above
Doentes com peso igual ou superior a 40 kg
Oral Patients less than 40 kg
Doentes com peso inferior a 40 kg
Loading Dose
Regime de dose de
6 mg/ kg every 12 hours
mg/ kg de 12 em
400 mg every 12 hours
400 mg de 12 em 12
200 mg every 12 hours
200
Regimen (first 24 hours)
12 horas (nas
(for the first 24 hours)
horas (nas primeiras 24
(for the first 24 hours)
(nas primeiras 24 horas)
(for the first 24 hours)
horas)
Maintenance Dose (after first 24 hours)
primeiras 24 horas)
4 mg/ kg twice daily
Dose de manutenção
200 mg twice daily
200 mg duas vezes por
100 mg twice daily
100 mg duas vezes por
Dosage adjustment If patient response is inadequate, the maintenance dose may be increased to 300 mg twice daily for oral administration.
Se a resposta do doente não for adequada, a dose de manutenção poderá ser aumentada para 300 mg duas vezes por dia por administração oral.
For patients less than 40 kg the oral dose may be increased to 150 mg twice daily.
Para doentes com peso inferior a 40 kg a dose por via oral poderá ser aumentada para 150 mg duas vezes por dia.
If patients are unable to tolerate treatment at these higher doses reduce the oral dose by 50 mg steps to the 200 mg twice daily (or 100 mg twice daily for patients less than 40 kg) maintenance dose.
Se os doentes não tolerarem o tratamento com estas doses mais elevadas, reduzir, por etapas de 50 mg a dose por via oral até à dose de manutenção de 200 mg duas vezes por dia (ou 100 mg duas vezes por dia para doentes com peso inferior a 40 kg).
Phenytoin may be coadministered with voriconazole if the maintenance dose of voriconazole is increased from 200 mg to 400 mg orally, twice daily (100 mg to 200 mg orally, twice daily in patients less than 40 kg), see sections 4.4 and 4.5.
A fenitoína pode ser co- administrada com o voriconazol se a dose de manutenção do voriconazol for aumentada de 200 mg para 400 mg por via oral, duas vezes por dia (100 mg para 200 mg por via oral, duas vezes por dia em doentes com peso inferior a 40 kg), ver secções 4. 4 e 4. 5.
Rifabutin may be coadministered with voriconazole if the maintenance dose of voriconazole is increased from 200 mg to 350 mg orally, twice daily (100 mg to 200 mg orally, twice daily in patients less than 40 kg), see sections 4.4 and 4.5.
A rifabutina pode ser co- administrada com o voriconazol se a dose de manutenção do voriconazol for aumentada de 200 mg para 350 mg por via oral, duas vezes por dia (100 mg para 200 mg por via oral, duas vezes por dia em doentes com peso inferior a 40 kg), ver secções 4. 4 e 4. 5.
Efavirenz may be coadministered with voriconazole if the maintenance dose of voriconazole is increased to 400 mg every 12 hours and the efavirenz dose is reduced by 50%, i. e. to 300 mg once daily.
O efavirenz pode ser administrado concomitantemente com o voriconazol, se a dose de manutenção de voriconazol for aumentada para 400 mg a cada 12 horas e a dose de efavirenz for reduzida em 50%, isto é, para 300 mg uma vez por dia.
When treatment with voriconazole is stopped, the initial dosage of efavirenz should be restored (see sections 4.4 and 4.5).
Quando o tratamento com voriconazol é suspenso, a dose inicial de efavirenz deve ser restabelecida (ver secções 4. 4 e 4. 5).
Treatment duration depends upon patients’ clinical and mycological response.
A duração do tratamento depende da resposta clínica e micológica do doente.
Use in the elderly No dose adjustment is necessary for elderly patients (see section 5.2).
Utilização no idoso Não é necessário ajuste posológico no doente idoso (ver secção 5. 2).
Use in patients with renal impairment The pharmacokinetics of orally administered voriconazole are not affected by renal impairment.
Utilização no doente com compromisso renal A farmacocinética do voriconazol administrado por via oral não é afectada pela compromisso renal.
Therefore, no adjustment is necessary for oral dosing for patients with mild to severe renal impairment (see section 5.2).
Consequentemente, não é necessário ajuste nas doses administradas por via oral em doentes com compromisso renal ligeira a grave (ver secção 5. 2).
Voriconazole is haemodialysed with a clearance of 121 ml/ min.
O voriconazol é hemodializável com uma depuração de 121 ml/ min.
A four hour haemodialysis session does not remove a sufficient amount of voriconazole to warrant dose adjustment.
Uma sessão de hemodiálise, com duração de 4 horas, não remove uma quantidade de voriconazol suficiente que justifique um ajuste posológico.
Use in patients with hepatic impairment No dose adjustment is necessary in patients with acute hepatic injury, manifested by elevated liver function tests (ALAT, ASAT) (but continued monitoring of liver function tests for further elevations is recommended).
Utilização em doentes com compromisso hepático Não é necessário ajuste posológico em doentes com lesão hepática aguda, manifestada por testes da função hepática elevados (ALT, AST) (no entanto, recomenda- se a monitorização contínua dos testes da função hepática de modo a que elevações posteriores sejam detectadas).
3 It is recommended that the standard loading dose regimens be used but that the maintenance dose be halved in patients with mild to moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh A and B) receiving VFEND (see section 5.2).
Recomenda- se que seja utilizado o regime de dose de carga padrão, contudo a dose de manutenção deve ser reduzida para metade em doentes com cirrose hepática ligeira a moderada (Child- Pugh A e B) medicados com VFEND (ver secção 5. 2).
VFEND has not been studied in patients with severe chronic hepatic cirrhosis (Child-Pugh C).
3 VFEND não foi estudado nos doentes com cirrose hepática crónica grave (Child- Pugh C).
VFEND has been associated with elevations in liver function tests and clinical signs of liver damage, such as jaundice, and must only be used in patients with severe hepatic impairment if the benefit outweighs the potential risk.
A administração de VFEND tem sido associada a elevações dos testes da função hepática e a sinais clínicos de lesão hepática, tal como icterícia, e deve ser apenas utilizado em doentes com compromisso hepático grave se os benefícios compensarem os potenciais riscos.
Patients with hepatic impairment must be carefully monitored for drug toxicity (see also section 4.8).
Os doentes com compromisso hepático devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade do fármaco (ver secção 4. 8)
Use in children VFEND is not recommended for use in children below 2 years due to insufficient data on safety and efficacy (see also sections 4.8 and 5.1).
Utilização em crianças Não se recomenda a utilização de VFEND em crianças com idade inferior a 2 anos, devido à insuficiência de dados de eficácia e segurança (ver também secções 4. 8 e 5. 1).
The recommended maintenance dosing regimen in paediatric patients 2 to < 12 years is as follows:
As doses de manutenção recomendadas para doentes pediátricos dos 2 aos < 12 anos de idade são as seguintes:
Loading Dose Regimen
Oral ** Intravenosa * Regime de dose de carga Não é recomendada dose de carga oral nem intravenosa
Maintenance Dose
Dose de manutenção
7 mg/ kg twice daily
7 mg/ kg duas vezes por dia
200 mg twice daily
200 mg duas vezes por dia
*Based on a population pharmacokinetic analysis in 82 immunocompromised patients aged 2 to < 12 years **Based on a population pharmacokinetic analysis in 47 immunocompromised patients aged 2 to < 12 years
** Baseado em análise populacional de farmacocinética em 47 doentes imunocomprometidos com idades dos 2 aos < 12 anos.
Use in paediatric patients aged 2 to < 12 years with hepatic or renal insufficiency has not been studied (see section 4.8 and section 5.2).
A utilização em doentes pediátricos com idades entre os 2 e < 12 anos com compromisso renal ou hepática não foi estudada (ver secção 4. 8 e secção 5. 2).
These paediatric dose recommendations are based on studies in which VFEND was administered as the powder for oral suspension.
Estas recomendações de doses pediátricas foram baseadas em estudos em que o Vfend foi administrado na forma de pó para suspensão oral.
Bioequivalence between the powder for oral suspension and tablets has not been investigated in a paediatric population.
A bioquivalência entre o pó para suspensão oral e os comprimidos não foi investigada numa população pediátrica.
Considering the assumed limited gastro-enteric transit time in paediatrics, the absorption of tablets may be different in paediatric compared to adult patients.
Considerando os tempos de trânsito gastro- entéricos em pediatria assumidamente limitados, a absorção dos comprimidos pode ser diferente em pediatria comparativamente aos adultos.
It is therefore recommended to use the oral suspension formulation in children aged 2- < 12.
Desta forma, é recomendada a utilização da formulação em suspensão oral nas crianças dos 2 aos < 12 anos.
Adolescents (12 to 16 years of age): should be dosed as adults.
Devem seguir o regime posológico indicado para os adultos.
Coadministration of the CYP3A4 substrates, terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide or quinidine with VFEND is contraindicated since increased plasma concentrations of these medicinal products can lead to QTc prolongation and rare occurrences of torsades de pointes (see section 4.5).
A co- administração dos substratos da CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida ou quinidina com o VFEND está contra- indicada, uma vez que o aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos pode provocar um prolongamento do intervalo QTc e, raramente, a ocorrência de torsades de pointes (ver secção 4. 5).
Coadministration of VFEND with rifampicin, carbamazepine and phenobarbital is contraindicated since these medicinal products are likely to decrease plasma voriconazole concentrations significantly (see section 4.5).
A co- administração do VFEND com rifampicina, carbamazepina e fenobarbital está contra- indicada, uma vez que estes medicamentos podem provocar um decréscimo significativo das concentrações plasmáticas de voriconazol (ver secção 4. 5).
Coadministration of VFEND with high dose ritonavir (400 mg and above twice daily) is contraindicated because ritonavir significantly decreases plasma voriconazole concentrations in healthy subjects at this dose.
Está contra- indicada a co- administração de Vfend com doses elevadas de ritonavir (400 mg ou doses superiores, duas vezes por dia), uma vez que o ritonavir nestas dosagens diminui significativamente as
(see section 4.5, for lower doses see section 4.4).
4 concentrações plasmáticas de voriconazol em indivíduos saudáveis (ver secção 4. 5; para dosagens inferiores ver secção 4. 4).
4 Coadministration of ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine), which are CYP3A4 substrates, is contraindicated since increased plasma concentrations of these medicinal products can lead to ergotism (see section 4.5).
A co- administração de alcaloídes da cravagem de centeio (ergotamina, dihidroergotamina), que são substratos da CYP3A4, está contra- indicada, uma vez que o aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos pode conduzir ao ergotismo (ver secção 4. 5).
Coadministration of voriconazole and sirolimus is contraindicated, since voriconazole is likely to increase plasma concentrations of sirolimus significantly (see section 4.5).
A co- administração de voriconazol e sirolimus está contra- indicada, uma vez que o voriconazol pode aumentar significativamente a concentração plasmática de sirolimus (ver secção 4. 5).
The concomitant use of voriconazole with St John’ s Wort is contraindicated (see section 4.5).
A utilização concomitante de voriconazol com hipericão está contra- indicada (ver secção 4. 5).
Caution should be used in prescribing VFEND to patients with hypersensitivity to other azoles (see also section 4.8).
A prescrição de VFEND a doentes com hipersensibilidade a outros azóis deverá ser feita com precaução (ver igualmente secção 4. 8).
Some azoles, including voriconazole have been associated with QT interval prolongation.
Alguns azóis, incluindo o voriconazol, têm sido associados ao prolongamento do intervalo QT.
There have been rare cases of torsades de pointes in patients taking voriconazole who had risk factors, such as history of cardiotoxic chemotherapy, cardiomyopathy, hypokalaemia and concomitant medications that may have been contributory.
Têm ocorrido casos raros de torsades de pointes em doentes sob terapêutica com voriconazol e com determinados factores de risco, tais como, história de quimioterapia cardiotóxica, cardiomiopatia, hipocaliemia e medicação concomitante que poderá ter contribuído para o referido efeito.
Voriconazole should be administered with caution to patients with potentially proarrhythmic conditions, such as
O voriconazol deve ser administrado com precaução em doentes com condições pro- arrítmicas potenciais, tais como:
 Congenital or acquired QT-prolongation  Cardiomyopathy, in particular when heart failure is present  Sinus bradycardia  Existing symptomatic arrhythmias  Concomitant medication that is known to prolong QT interval Electrolyte disturbances such as hypokalaemia, hypomagnesaemia and hypocalcaemia should be monitored and corrected, if necessary, prior to initiation and during voriconazole therapy (see section 4.2).
As alterações electrolíticas, tais como hipocaliemia, hipomagnesemia e hipocalcemia devem ser monitorizadas e corrigidas, se necessário, antes do início da terapêutica com voriconazol e durante o período de tratamento (ver secção 4. 2).
A study has been conducted in healthy volunteers which examined the effect on QT interval of single doses of voriconazole up to 4 times the usual daily dose.
Foi realizado um estudo com voluntários saudáveis em que foi avaliado o efeito no intervalo QT do tratamento com voriconazol, em dose única, com uma dose diária 4 vezes superior à dose recomendada.
No subject experienced an interval exceeding the potentially clinically relevant threshold of 500 msec (see section 5.1).
Em nenhum indivíduo se excedeu o limite potencialmente relevante, do ponto de vista clínico, de 500 mseg (ver secção 5. 1).
In clinical trials, there have been uncommon cases of serious hepatic reactions during treatment with VFEND (including clinical hepatitis, cholestasis and fulminant hepatic failure, including fatalities).
Nos ensaios clínicos, houve casos pouco frequentes de reacções hepáticas graves durante a terapêutica com VFEND (nomeadamente hepatite clínica, colestase e compromisso hepática fulminante, incluíndo morte).
Instances of hepatic reactions were noted to occur primarily in patients with serious underlying medical conditions (predominantly haematological malignancy). Transient hepatic reactions, including hepatitis and jaundice, have occurred among patients with no other identifiable risk factors.
Ocorreram reacções hepáticas transitórias, incluindo hepatite e icterícia, em doentes sem outros factores de risco identificados.
Liver dysfunction has usually been reversible on discontinuation of therapy (see section 4.8).
A disfunção hepática foi habitualmente reversível com a descontinuação da terapêutica (ver secção 4. 8).
Patients at the beginning of therapy with voriconazole and patients who develop abnormal liver function tests during VFEND therapy must be routinely monitored for the development of more severe hepatic injury.
Os doentes no início da terapêutica com voriconazol e os que evidenciam testes da função hepática alterados, no decorrer da terapêutica com VFEND, devem ser monitorizados com regularidade quanto ao desenvolvimento de lesões hepáticas mais graves.
Patient management should include laboratory evaluation of hepatic function (particularly liver function tests and bilirubin).
O controlo do doente deve incluir a avaliação laboratorial da função hepática (particularmente testes da função hepática e bilirrubina).
Discontinuation of VFEND should be considered if clinical signs and symptoms are consistent with liver disease development.
A descontinuação de VFEND deve ser considerada se surgirem sintomas e sinais clínicos consistentes com o desenvolvimento de doença hepática.
Monitoring of hepatic function should be carried out in both children and adults.
A monitorização da função hepática deve ser realizada nas crianças e nos adultos.
Visual adverse events:
5 Acontecimentos adversos visuais:
There have been reports of prolonged visual adverse events, including blurred vision, optic neuritis and papilloedema (see Section 4.8).
Tem havido notificações de acontecimentos adversos visuais prolongados, incluindo visão turva, neurite óptica e edema da papila (ver secção 4. 8).
Renal adverse events:
Acontecimentos adversos renais:
Acute renal failure has been observed in severely ill patients undergoing treatment with VFEND.
Foi observada compromisso renal aguda em doentes em estadograve submetidos a terapêutica com VFEND.
Patients being treated with voriconazole are likely to be treated concomitantly with nephrotoxic medications and have concurrent conditions that may result in decreased renal function (see section 4.8).
É provável que os doentes a receberem tratamento com voriconazol estejam a ser tratados concomitantemente com medicamentos nefrotóxicos e possuam situações concomitantes que possam conduzir a uma diminuição da função renal (ver secção 4. 8)
5 Monitoring of renal function:
Monitorização da função renal:
Patients should be monitored for the development of abnormal renal function.
Recomenda- se que os doentes sejam monitorizados quanto ao desenvolvimento de uma função renal anómala.
This should include laboratory evaluation, particularly serum creatinine.
A monitorização deve incluir avaliação laboratorial, particularmente da creatinina sérica.
Patients, especially children, with risk factors for acute pancreatitis (e. g. recent chemotherapy, hematopoietic stem cell translplantation (HSCT)), should be monitored closely during Vfend treatment.
Monitorização da função pancreática: doentes, especialmente crianças, com factores de risco para pancreatite aguda (ex., quimioterapia recente, transplante de células estaminais hematopoiéticas (HSCT)), devem ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento com Vfend.
Monitoring of serum amylase or lipase may be considered in this clinical situation.
A monitorização da amilase ou lipase séricas pode ser considerada nesta situação clínica.
Dermatological reactions:
Reacções dermatológicas:
Patients have rarely developed exfoliative cutaneous reactions, such as Stevens-Johnson syndrome, during treatment with VFEND.
Durante a terapêutica com VFEND os doentes desenvolveram raramente reacções cutâneas esfoliativas tal como a síndrome de Stevens- Johnson.
If patients develop a rash they should be monitored closely and VFEND discontinued if lesions progress.
Se os doentes desenvolverem um exantema, devem ser atentamente monitorizados e VFEND descontinuado se as lesões progredirem.
In addition VFEND has been associated with photosensitivity skin reaction especially during long term therapy.
Adicionalmente, VFEND foi associado a reacções de foto sensibilidade cutânea, especialmente em terapêuticas de longo termo.
It is recommended that patients should be informed to avoid sunlight during the treatment.
Recomenda- se que os doentes sejam informados no sentido de evitarem a exposição à luz solar durante o tratamento.
Paediatric use:
Utilização em pediatria:
Safety and effectiveness in paediatric subjects below the age of two years has not been established (see also sections 4.8 and 5.1).
A segurança e a eficácia em doentes pediátricos com idade inferior a dois anos não foram estabelecidas (ver igualmente as secções 4. 8 e 5. 1).
Voriconazole is indicated for paediatric patients aged two years or older.
O voriconazol está indicado em doentes pediátricos com idade igual ou superior a dois anos.
Hepatic function should be monitored in both children and adults.
A função hepática deve ser monitorizada nas crianças e nos adultos.
Oral bioavailability may be limited in paediatric patients aged 2- < 12 years with malabsorption and very low body weight for age.
A biodisponibilidade oral pode ser limitada em doentes pediátricos com idades dos 2 aos < 12 anos com má absorção e muito baixo peso corporal para a idade.
In that case, intravenous voriconazole administration is recommended.
Nesse caso, é recomendada a administração de voriconazol intravenoso.
Phenytoin (CYP2C9 substrate and potent CYP450 inducer):
Fenitoína (substrato da CYP2C9 e potente indutor do CYP450):
Careful monitoring of phenytoin levels is recommended when phenytoin is coadministered with voriconazole.
Recomenda- se a monitorização cuidadosa das concentrações de fenitoína, quando esta é co- administrada com o voriconazol.
Concomitant use of voriconazole and phenytoin should be avoided unless the benefit outweighs the risk (see section 4.5).
O uso concomitante de voriconazol e fenitoína deve ser evitado, a menos que o benefício compense o risco (ver secção 4. 5).
Rifabutin (CYP450 inducer):
Rifabutina (potente indutor do CYP450):
Careful monitoring of full blood counts and adverse events to rifabutin (e. g. uveitis) is recommended when rifabutin is coadministered with voriconazole.
Recomenda- se a monitorização cuidadosa da contagem dos elementos figurados no sangue total e dos efeitos adversos da rifabutina (por exemplo uveíte), quando esta é co- administrada com voriconazol.
Concomitant use of voriconazole and rifabutin should be avoided unless the benefit outweighs the risk (see section 4.5).
O uso concomitante de voriconazol e rifabutina deve ser evitado, a menos que o benefício compense o risco (ver secção 4. 5).
Methadone (CYP3A4 substrate):
Metadona (substrato da CYP3A4):
Frequent monitoring for adverse events and toxicity related to methadone, including QTc prolongation, is recommended when coadministered with voriconazole since methadone levels increased following co-administration of voriconazole.
Recomenda- se monitorização frequente dos efeitos adversos e toxicidade relacionados com a metadona, incluindo o prolongamento do intervalo QTc, quando esta é co- administrada com voriconazol, uma vez que se verifica um aumento dos níveis de metadona após co- administração com voriconazol.
Dose reduction of methadone may be needed (see section 4.5).
(ver secção 4. 5).
Short Acting Opiates (CYP3A4 substrate):
Opiáceos de curta acção (substrato do CYP3A4):
As the half-life of alfentanil is prolonged in a four-fold manner when alfentanil is coadministered with voriconazole, a longer respiratory monitoring period may be necessary.
Deve ser considerada a redução na dose do alfentanilo e outros opiáceos de curta acção com estrutura semelhante à do alfentanilo e metabolisados pelo CYP3A4, quando administrados concomitantemente com voriconazol (ver secção 4. 5). Uma vez que a semi- vida do alfentanilo é prolongada em cerca de quatro vezes, quando coadministrado com voriconazol, poderá ser necessário prolongar o período de monitorização respiratória.
Ritonavir (potent CYP450 inducer; CYP3A4 inhibitor and substrate):
Ritonavir (indutor potente do CYP450; inibidor e substrato da CYP3A4):
Coadministration of voriconazole and low dose ritonavir (100 mg twice daily) should be avoided unless an assessment of the benefit/ risk justifies the use of voriconazole (see section 4.5, for higher doses see section 4.3).
Deve ser evitada a co - administração de voriconazol e doses baixas de ritonavir (100 mg duas vezes por dia) a não ser que a
Efavirenz (CYP450 inducer; CYP3A4 inhibitor and substrate):
6 avaliação benefício/ risco justifique a utilização de voriconazol (ver secção 4. 5; para doses elevadas ver secção 4. 3).
When voriconazole is coadministered with efavirenz the dose of voriconazole should be increased to 400 mg every 12 hours and that of efavirenz should be decreased to 300 mg every 24 hours (see sections 4.2 and 4.5.).
Efavirenz (indutor da CYP450; inibidor e substracto da CYP3A4): quando o voriconazol é coadministrado com o efavirenz, a dose de voriconazol deve ser aumentada para 400 mg, em intervalos de 12 horas, e a dose de efavirenz deverá ser diminuída para 300 mg, em intervalos de 24 horas (ver secções 4. 2 e 4. 5).
VFEND tablets contain lactose and should not be given to patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
Os comprimidos de VFEND contêm lactose e não devem ser administrados a doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em lactase de Lapp ou deficiente absorção de glucose- galactose.
Unless otherwise specified, drug interaction studies have been performed in healthy adult male subjects using multiple dosing to steady state with oral voriconazole at 200 mg twice daily.
Salvo informação em contrário, os estudos de interacção medicamentosa foram realizados em indivíduos adultos do sexo masculino, saudáveis com doses múltiplas de voriconazol, 200 mg duas vezes por dia, por via oral, até ser atingido o estado estacionário.
These results are relevant to other populations and routes of administration.
Estes resultados são relevantes para outras populações e outras vias de administração.
6 This section addresses the effects of other medicinal products on voriconazole, the effects of voriconazole on other medicinal products and two-way interactions.
Esta secção versa os efeitos de outros medicamentos sobre o voriconazol, os efeitos do voriconazol sobre outros medicamentos e interacções mútuas.
The interactions for the first two sections are presented in the following order: contraindications, those requiring dosage adjustment and careful clinical and/ or biological monitoring and finally those that have no significant pharmacokinetic interaction but may be of clinical interest in this therapeutic field.
As interacções no que concerne às duas primeiras secções são apresentadas na seguinte ordem: contra- indicações, as que requerem ajustamento de dose, as que requerem monitorização clínica e/ ou biológica cuidada e, por fim, as que não apresentam interacções farmacocinéticas significativas mas que podem ter interesse clínico neste contexto terapêutico.
Effects of other medicinal products on voriconazole Voriconazole is metabolised by cytochrome P450 isoenzymes, CYP2C19, CYP2C9 and CYP3A4.
O voriconazol é metabolizado pelas isoenzimas CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 do citocromo P450.
Inhibitors or inducers of these isoenzymes may increase or decrease voriconazole plasma concentrations respectively.
Os inibidores ou indutores destas isoenzimas podem aumentar ou diminuir, respectivamente, as concentrações plasmáticas do voriconazol.
Rifampicin (CYP450 inducer):
Rifampicina (indutor do CYP450):
Rifampicin (600 mg once daily) decreased the Cmax (maximum plasma concentration) and AUCτ (area under the plasma concentration time curve within a dose interval) of voriconazole by 93% and 96%, respectively.
A rifampicina (600 mg uma vez por dia) diminuiu a Cmax (concentração plasmática máxima) e a AUCτ (área sob a curva da concentração plasmática vs tempo num dado intervalo de doses) do voriconazol em 93% e 96%, respectivamente.
Coadministration of voriconazole and rifampicin is contraindicated (see section 4.3).
A co- administração do voriconazol e rifampicina está contra- indicada (ver secção 4. 3).
Ritonavir (potent CYP450 inducer; CYP3A4 inhibitor and substrate):
Ritonavir (potente indutor do CYP450; inibidor da CYP3A4 e substrato):
The effect of the coadministration of oral voriconazole (200 mg twice daily) and high dose (400 mg) and low dose (100 mg) oral ritonavir was investigated in two separate studies in healthy volunteers.
Estudou- se o efeito da co - administração de voriconazol por via oral (200 mg duas vezes por dia) e doses elevadas (400 mg) e baixas (100 mg) de ritonavir por via oral, em dois estudos separados em voluntários saudáveis.
High doses of ritonavir (400 mg twice daily) decreased the steady state Cmax and AUCτ of oral voriconazole by an average of 66% and 82%, whereas low doses of ritonavir (100 mg twice daily) decreased the Cmax and AUCτ of voriconazole by an average of 24% and 39% respectively.
As doses elevadas de ritonavir (400 mg duas vezes por dia) diminuiran a Cmax e a AUCτ no estado estacionário do voriconazol oral, em média 66% e 82%, respectivamente, enquanto que as doses baixas de ritonavir (100 mg duas vezes por dia) diminuiram a Cmax e a AUCτ no estado estacionário do voriconazol, em média 24% e 39%, respectivamente.
Administration of voriconazole did not have a significant effect on mean Cmax and AUCτ of ritonavir in the high dose study, although a minor decrease in steady state Cmax and AUCτ of ritonavir with an average of 25% and 13% respectively was observed in the low dose ritonavir interaction study.
A administração oral de voriconazol não provocou efeitos significativos sobre a Cmax e a AUCτ médias do ritonavir no estudo com doses elevadas, apesar de se ter observado uma pequena diminuição na Cmax e a AUCτ no estado estacionário do ritonavir com uma média de 25% e 13%, respectivamente, no estudo de interacção com doses baixas de ritonavir.
One outlier subject with raised voriconazole levels was identified in each of the ritonavir interaction studies.
Identificou- se um indivíduo com níveis de voriconazol aumentados em cada um dos estudos de interacção com ritonavir.
Coadministration of voriconazole and high doses of ritonavir (400 mg and above twice daily) is contraindicated.
Está contra- indicada a co- administração de Vfend com doses elevadas de ritonavir (400 mg ou doses superiores, duas vezes por dia).
Coadministration of voriconazole and low dose ritonavir (100 mg twice daily) should be avoided, unless an assessment of the benefit/ risk to the patient justifies the use of voriconazole (see section 4.3 and 4.4).
Deve- se evitar a co- administração de voriconazol e doses baixas de ritonavir (100 mg duas vezes por dia), a não ser que a avaliação benefício/ risco para o doente justifique a utilização de voriconazol (ver secções 4. 3 e 4. 4).
Carbamazepine and phenobarbital (potent CYP450 inducers):
7 Carbamazepina e fenobarbital (potentes indutores do CYP450):
Although not studied, carbamazepine or phenobarbital are likely to significantly decrease plasma voriconazole concentrations.
Apesar de não ter sido estudado, é provável que a carbamazepina ou o fenobarbital diminuam significativamente as concentrações plasmáticas do voriconazol.
Coadministration of voriconazole with carbamazepine and phenobarbital is contraindicated (see section 4.3).
A co- administração do voriconazol com carbamazepina e fenobarbital está contra- indicada (ver secção 4. 3).
Cimetidine (non-specific CYP450 inhibitor and increases gastric pH):
Cimetidina (inibidor não específico do CYP450 e aumenta o pH gástrico):
Cimetidine (400 mg twice daily) increased voriconazole Cmax and AUCτ by 18% and 23%, respectively.
A cimetidina (400 mg duas vezes por dia) aumentou a Cmax e a AUCτ do voriconazol em 18% e 23%, respectivamente.
No dosage adjustment of voriconazole is recommended.
Não é recomendado ajuste posológico do voriconazol.
Ranitidine (increases gastric pH):
Ranitidina (aumenta pH gástrico):
Ranitidine (150 mg twice daily) had no significant effect on voriconazole Cmax and AUCτ.
A ranitidina (150 mg duas vezes por dia) não teve efeito significativo sobre a Cmax e a AUCτ do voriconazol.
Erythromycin (CYP3A4 inhibitor; 1 g twice daily) and azithromycin (500 mg once daily) had no significant effect on voriconazole Cmax and AUCτ.
A eritromicina (inibidor da CYP3A4; 1 g duas vezes por dia) e a azitromicina (500 mg uma vez por dia) não tiveram efeito significativo sobre a Cmax e a AUCτ do voriconazol.
In a clinical study in healthy volunteers, St John’ s Wort exhibited a short initial inhibitory effect followed by induction of voriconazole metabolism.
Hipericão (indutor do CYP450; indutor P- gp): num estudo clínico realizado em voluntários saudáveis, o hipericão exibiu um curto efeito inibitório inicial seguido de indução do metabolismo do voriconazol.
After 15 days of treatment with St John’ s Wort (300 mg three times daily), plasma exposure following a single 400 mg dose of voriconazole decreased by 40-60%.
Após 15 dias de tratamento com hipericão (300 mg três vezes por dia), a exposição plasmática após uma dose única de 400 mg de voriconazol diminuiu em 40- 60%.
Therefore, concomitant use of voriconazole with St John’ s Wort is contraindicated (see section 4.3).
Como tal, a utilização concomitante de voriconazol com hipericão está contra- indicada (ver secção 4. 3).
Effects of voriconazole on other medicinal products Voriconazole inhibits the activity of cytochrome P450 isoenzymes, CYP2C19, CYP2C9 and CYP3A4.
O voriconazol inibe a actividade das isoenzimas CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 do citocromo P450.
Therefore there is potential for voriconazole to increase the plasma levels of substances metabolised by these CYP450 isoenzymes.
Consequentemente, o voriconazol pode aumentar os níveis plasmáticos de fármacos metabolizados por estas isoenzimas do CYP450.
7 Voriconazole should be administered with caution in patients with concomitant medication that is known to prolong QT interval.
O voriconazol deve ser administrado com precaução em doentes com medicação concomitante que se sabe prolongar o intervalo QT.
When there is also a potential for voriconazole to increase the plasma levels of substances metabolised by CYP3A4 isoenzymes (certain antihistamines, quinidine, cisapride, pimozide) co-administration is contraindicated (see below and section 4.3).
Quando existe também um potencial para o voriconazol aumentar os níveis plasmáticos das substâncias metabolizadas pelas isoenzimas CYP3A4 (certos antihistamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida) a co- administração é contra- indicada (ver abaixo e secção 4. 3).
Terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide and quinidine (CYP3A4 substrates):
Terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida e quinidina (substratos da CYP3A4):
Although not studied, coadministration of voriconazole with terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide, or quinidine is contraindicated, since increased plasma concentrations of these medicinal products can lead to QTc prolongation and rare occurrences of torsades de pointes (see section 4.3).
Apesar de não ter sido estudada, a co- administração do voriconazol com terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida ou quinidina está contra- indicada, uma vez que níveis plasmáticos elevados destes medicamentos podem conduzir ao prolongamento do intervalo QTc e à ocorrência rara de torsades de pointes (ver secção 4. 3).
Sirolimus (CYP3A4 substrate):
Sirolimus (substrato da CYP3A4):
Voriconazole increased sirolimus (2 mg single dose) Cmax and AUCτ by 556% and 1014%, respectively.
O voriconazol aumentou a Cmax e a AUCτ do sirolimus (dose única de 2 mg) em 556% e 1014%, respectivamente.
Coadministration of voriconazole and sirolimus is contraindicated (see section 4.3).
A co- administração de voriconazol e sirolimus está contra- indicada (ver secção 4. 3).
Ergot alkaloids (CYP3A4 substrates):
Alcaloídes da cravagem de centeio (substratos da CYP3A4):
Although not studied, voriconazole may increase the plasma concentrations of ergot alkaloids (ergotamine and dihydroergotamine) and lead to ergotism.
Apesar de não ter sido estudado, o voriconazol pode aumentar as concentrações plasmáticas dos alcaloídes da cravagem do centeio (ergotamina, dihidroergotamina), e conduzir ao ergotismo.
Coadministration of voriconazole with ergot alkaloids is contraindicated (see section 4.3).
A co- administração de voriconazol com alcaloídes da cravagem de centeio está contra- indicada (ver secção 4. 3).
In stable, renal transplant recipients, voriconazole increased ciclosporin Cmax and AUCτ by at least 13% and 70% respectively.
Em transplantados renais estáveis o voriconazol aumentou a Cmax e a AUCτ da ciclosporina em, pelo menos, 13% e 70%, respectivamente.
When initiating voriconazole in patients already receiving ciclosporin it is recommended that the ciclosporin dose be halved and ciclosporin level carefully monitored.
Quando se inicia o voriconazol a doentes sob terapêutica com ciclosporina, recomenda- se a redução da dose desta última para metade e a monitorização cuidadosa dos seus niveis.
Increased ciclosporin levels have been associated with nephrotoxicity.
Níveis de ciclosporina aumentados foram associados a nefrotoxicidade.
When voriconazole is discontinued, ciclosporin levels must be carefully monitored and the dose increased as necessary.
Quando o voriconazol é descontinuado, os níveis de ciclosporina devem ser cuidadosamente monitorizados e a dose aumentada, se necessário.
In subjects receiving a methadone maintenance dose (32-100 mg once daily) coadministration of oral voriconazole (400 mg twice daily for 1 day, then 200 mg twice daily for four days) increased the Cmax and AUC of pharmacologically active R-methadone by 31% and 47%, respectively, whereas the Cmax and AUC of the S-enantiomer increased by approximately 65% and 103%, respectively.
8 Metadona (substrato da CYP3A4): houve um aumento da Cmax e da AUCt da forma farmacologicamente activa R- metadona, nos indivíduos medicados com uma dose de manutenção de metadona (32- 100 mg uma vez ao dia) co- administrada com voriconazol oral (400 mg duas vezes ao dia durante 1 dia e, posteriormente, 200 mg duas vezes ao dia, durante quatro dias), de 31% e 47%, respectivamente, enquanto que a Cmax e a AUCt do enantiómero S aumentaram em, aproximadamente, 65% e 103%, respectivamente.
Voriconazole plasma concentrations during coadministration of methadone were comparable to voriconazole levels (historical data) in healthy subjects without any comedication.
As concentrações plasmáticas de voriconazol obtidas durante a co - administração de metadona foram comparáveis aos níveis de voriconazol obtidos em doentes saudáveis sem qualquer co- medicação (dados anteriores).