qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
A downward dose adjustment to 20 mg twice daily should be considered when sildenafil is co- administered to patients already receiving medium potency CYP3A4 inhibitors like erythromycin or saquinavir.
Uma redução da dose para 20 mg, duas vezes por dia, deverá ser considerada quando o sildenafil é administrado a doentes a quem já estão a ser administrados inibidores de potência média do CYP3A4, como a eritromicina e o saquinavir.
A downward dose adjustment to 20 mg once daily is recommended in case of co- administration with CYP3A4 inhibitors of intermediate potency like clarithromycin, telithromycin and nefazodone.
Um ajuste posológico para 20 mg, uma vez por dia, está recomendado no caso da administração concomitante do sildenafil com inibidores de potência intermédia do CYP3A4, como a claritromicina, a telitromicina e a nefazodona.
Co-administration of potent CYP3A4 inhibitors (e. g. ketoconazole, itraconazole, ritonavir) with sildenafil for pulmonary arterial hypertension is contraindicated (see section 4.3).
A administração concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol e ritonavir) com sildenafil para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar está contra- indicada (ver secção 4. 3).
Dose adjustments of sildenafil may be required when co-administered with CYP3A4 inducers (see section 4.5).
Poderá ser necessário ajustar a dose de sildenafil quando este é administrado concomitantemente com indutores do CYP3A4 (ver secção 4. 5).
When prescribing sildenafil, physicians should carefully consider whether patients with certain underlying conditions could be adversely affected by sildenafil’ s mild to moderate vasodilatory effects, for example patients with hypotension, patients with fluid depletion, severe left ventricular outflow obstruction or autonomic dysfunction (see section 4.4).
Aquando da prescrição de sildenafil, o médico deverá avaliar cuidadosamente se determinadas condições do doente podem ser afectadas pelo efeito vasodilatador ligeiro a moderado do sildenafil, como por exemplo, no caso de doentes com hipotensão, deplecção de fluídos, obstrução grave do fluxo ventricular esquerdo ou com disfunções autonómicas (ver secção 4. 4).
Sildenafil potentiates the hypotensive effect of nitrates therefore concomitant use of Revatio with nitrates is contraindicated (see section 4.3).
O sildenafil potencia o efeito hipotensor dos nitratos, por conseguinte, a utilização concomitante de Revatio com nitratos está contra- indicada (ver secção 4. 3).
In post-marketing experience with sildenafil for male erectile dysfunction, serious cardiovascular events, including myocardial infarction, unstable angina, sudden cardiac death, ventricular arrhythmia, cerebrovascular haemorrhage, transient ischaemic attack, hypertension and hypotension have been reported in temporal association with the use of sildenafil.
No período de pós- comercialização de sildenafil no tratamento da disfunção eréctil masculina, foram reportados os seguintes acontecimentos cardiovasculares graves em associação temporal com a administração de sildenafil: enfarte do miocárdio, angina instável, morte súbita cardíaca, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular, acidente isquémico transitório, hipertensão e hipotensão.
Most, but not all, of these patients had pre- existing cardiovascular risk factors.
A maioria destes doentes apresentava factores de risco cardiovasculares pré- existentes.
Many events were reported to occur during or shortly after sexual intercourse and a few were reported to occur shortly after the use of sildenafil without sexual activity.
Muitos dos acontecimentos foram descritos como tendo ocorrido durante ou pouco após a relação sexual, tendo alguns ocorrido pouco tempo após a utilização de sildenafil sem actividade sexual.
It is not possible to determine whether these events are related directly to these factors or to other factors.
Não é possível determinar se estes acontecimentos se relacionam directamente com estes ou com outros factores.
Sildenafil should be used with caution in patients with anatomical deformation of the penis (such as angulation, cavernosal fibrosis or Peyronie’ s disease), or in patients who have conditions which may predispose them to priapism (such as sickle cell anaemia, multiple myeloma or leukaemia).
O sildenafil deve ser utilizado com precaução em doentes com deformações anatómicas do pénis (tais como, angulação, fibrose cavernosa ou doença de Peyronie), ou em doentes com situações que possam predispor para o priapismo (tais como anemia falciforme, mieloma múltiplo ou leucemia).
Visual defects and cases of non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy have been reported in connection with the intake of sildenafil and other PDE5 inhibitors.
Têm sido notificados defeitos visuais e casos de neuropatia óptica isquémica anterior não arterítica relacionados com a toma de sildenafil e de outros inibidores da PDE5.
The patient should be advised that in case of sudden visual defect, he should stop taking Revatio and consult a physician immediately (see section 4.3).
O doente deve ser avisado que, em caso de defeito visual, deve parar de tomar Revatio e consultar imediatamente um médico (ver secção 4. 3).
Caution is advised when sildenafil is administered to patients taking an alpha-blocker as the co- administration may lead to symptomatic hypotension in susceptible individuals (see section 4.5).
A administração concomitante de sildenafil em doentes sob terapêutica com bloqueadores alfa, pode causar hipotensão sintomática em alguns doentes susceptíveis (ver secção 4. 5).
In order to minimize the potential for developing postural hypotension, patients should be hemodynamically stable on alpha-blocker therapy prior to initiating sildenafil treatment.
Por forma a minimizar o potencial para desenvolver hipotensão postural, os doentes devem estar hemodinamicamente estáveis com a terapêutica com bloqueadores alfa antes de iniciarem o tratamento com sildenafil.
Physicians should advise patients what to do in the event of postural hypotensive symptoms.
O médico deve aconselhar o doente acerca do que deve fazer no caso de ocorrência de sintomas de hipotensão postural.
Studies with human platelets indicate that sildenafil potentiates the antiaggregatory effect of sodium nitroprusside in vitro.
Estudos com plaquetas humanas indicam que o sildenafil potencia o efeito antiagregante do nitroprussiato de sódio in vitro.
There is no safety information on the administration of sildenafil to patients with bleeding disorders or active peptic ulceration.
Não existe informação de segurança sobre a administração de sildenafil a doentes com disfunções hemorrágicas ou úlcera péptica activa.
Therefore sildenafil should be administered to these patients only after careful benefit-risk assessment.
Por este motivo, o sildenafil só deve ser administrado a estes doentes após cuidadosa avaliação do benefício/ risco.
In pulmonary arterial hypertension patients, there may be a potential for increased risk of bleeding when sildenafil is initiated in patients already using a Vitamin K antagonist, particularly in patients with pulmonary arterial hypertension secondary to connective tissue disease.
4 Poderá existir um aumento do risco de hemorragias em doentes com hipertensão arterial pulmonar, quando a terapêutica com sildenafil é instituída a doentes que iniciaram previamente tratamento com um antagonista da vitamina K, especialmente no caso de doentes com hipertensão arterial pulmonar secundária a doença do tecido conjuntivo.
No data are available with sildenafil in patients with pulmonary hypertension associated with pulmonary veno-occlusive disease.
Não há dados disponíveis sobre a utilização de sildenafil em doentes com hipertensão arterial pulmonar associada a doença pulmonar veno- oclusiva.
However, cases of life threatening pulmonary oedema have been reported with vasodilators (mainly prostacyclin) when used in those patients.
Contudo, foram relatados casos de edema pulmonar potencialmente fatais, associados à administração de vasodilatadores (principalmente, prostaciclina) nestes doentes.
Consequently, should signs of pulmonary oedema occur when sildenafil is administered in patients with pulmonary hypertension, the possibility of associated veno-occlusive disease should be considered.
Assim, na ocorrência de sinais de edema pulmonar quando o sildenafil é administrado a doentes com doença arterial pulmonar, deverá considerar- se a possibilidade de existir doença veno- oclusiva associada a esta patologia.
4 Lactose monohydrate is present in the tablet film coat.
O revestimento dos comprimidos de Revatio contém lactose mono- hidratada.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.
Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em lactase de Lapp ou mal - absorção de glucose- galactose, não deverão tomar este medicamento.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
Efeitos de outros medicamentos sobre o sildenafil
Effects of other medicinal products on sildenafil In vitro studies:
Estudos in vitro:
Sildenafil metabolism is principally mediated by the cytochrome P450 (CYP) isoforms 3A4 (major route) and 2C9 (minor route).
O metabolismo do sildenafil é principalmente mediado pelas isoformas 3A4 (via principal) e 2C9 (via menor) do citocromo P450 (CYP).
Therefore, inhibitors of these isoenzymes may reduce sildenafil clearance and inducers of these isoenzymes may increase sildenafil clearance.
Assim, os inibidores destas isoenzimas podem reduzir a depuração do sildenafil, e os indutores dessas mesmas isoenzimas podem aumentar a depuração do sildenafil.
Population pharmacokinetic analysis of pulmonary arterial hypertension clinical trial data indicated a reduction in sildenafil clearance and/ or an increase of oral bioavailability when co-administered with CYP3A4 substrates and the combination of CYP3A4 substrates and beta-blockers.
A análise dos dados de farmacocinética da população dos ensaios clínicos na hipertensão arterial pulmonar mostrou uma redução na depuração de sildenafil e/ ou um aumento na biodisponibilidade oral quando administrado concomitantemente com substratos do CYP3A4 e com a combinação de substratos do CYP3A4 e bloqueadores beta.
These were the only factors with a statistically significant impact on sildenafil pharmacokinetics in patients with pulmonary arterial hypertension.
Estes foram os únicos factores com um impacto estatisticamente significativo na farmacocinética do sildenafil em doentes com hipertensão arterial pulmonar.
The exposure to sildenafil in patients on CYP3A4 substrates and CYP3A4 substrates plus beta-blockers was 43% and 66% higher, respectively, compared to patients not receiving these classes of medicines.
A exposição ao sildenafil em doentes sob terapêutica com substratos do CYP3A4 e substratos do CYP3A4 associados a bloqueadores beta, foi 43% e 66% mais elevada, respectivamente, comparativamente aos doentes que não estavam sob terapêutica com fármacos destas classes.
Sildenafil exposure was 5-fold higher at a dose of 80 mg three times a day compared to the exposure at a dose of 20 mg three times a day.
A exposição a uma dose de 80 mg de sildenafil, três vezes ao dia, foi 5 vezes mais elevada em comparação com a exposição a uma dose de 20 mg, três vezes ao dia.
This concentration range covers the increase in sildenafil exposure observed in specifically designed drug interaction studies with CYP3A4 inhibitors (except more potent CYP3A4 inhibitors e. g. ketoconazole, itraconazole, ritonavir).
Este intervalo de concentração cobre o aumento da exposição ao sildenafil, observado em estudos de interacção especificamente desenhados, realizados com inibidores do CYP3A4 (excepto com inibidores mais potentes do CYP3A4, ex: cetoconazol, itraconazol, ritonavir).
CYP3A4 inducers seemed to have a substantial impact on the pharmacokinetics of sildenafil in pulmonary arterial hypertension patients, which was confirmed in the in-vivo interaction study with CYP3A4 inducer bosentan.
Os indutores do CYP3A4 parecem exercer um impacto substancial sobre a farmacocinética do sildenafil em doentes com hipertensão arterial pulmonar, o qual foi confirmado no estudo de interacção in vivo com o indutor do CYP3A4, bosentano.
Co-administration of bosentan (a moderate inducer of CYP3A4, CYP2C9 and possibly of CYP2C19) 125mg twice daily with sildenafil 80 mg three times a day (at steady state) concomitantly administered during 6 days in healthy volunteers resulted in a 63% decrease of sildenafil AUC.
A administração concomitante de 125 mg de bosentano (um indutor moderado do CYP3A4, CYP2C9 e possivelmente do CYP2C19) duas vezes ao dia, com 80 mg de sildenafil três vezes ao dia (no estado estacionário) durante 6 dias em voluntários saudáveis resultou numa redução de 63% na AUC do sildenafil.
Caution is recommended in case of co-administration.
Recomenda- se precaução no caso de administração concomitante.
Efficacy of sildenafil should be closely monitored in patients using concomitant potent CYP3A4 inducers, such as carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, St John’ s wort and rifamipicine.
João e rifampicina.
Co-administration of the HIV protease inhibitor ritonavir, which is a highly potent P450 inhibitor, at steady state (500 mg twice daily) with sildenafil (100 mg single dose) resulted in a 300% (4-fold) increase in sildenafil Cmax and a 1,000% (11-fold) increase in sildenafil plasma AUC.
5 A co- administração de ritonavir, um inibidor das proteases do VIH e um inibidor muito potente do citocromo P450, no estado estacionário (500 mg, duas vezes ao dia), com sildenafil (100 mg em toma única) resultou num aumento de 300% (4 vezes) na Cmax do sildenafil e num aumento de 1 000% (11 vezes) na AUC plasmática do sildenafil.
At 24 hours, the plasma levels of sildenafil were still approximately 200 ng/ ml, compared to approximately 5 ng/ ml when sildenafil was administered alone.
Às 24 horas, os níveis plasmáticos do sildenafil ainda se aproximavam dos 200 ng/ ml, comparados com cerca de 5 ng/ ml quando se administrou sildenafil isoladamente.
This is consistent with ritonavir’ s marked effects on a broad range of P450 substrates.
Esta observação é consistente com os acentuados efeitos do ritonavir sobre uma ampla gama de substratos do citocromo P450.
Based on these pharmacokinetic results co-administration of sildenafil with ritonavir is contraindicated in pulmonary arterial hypertension patients (see section 4.3).
Com base nestes resultados farmacocinéticos, a administração concomitante de sildenafil e ritonavir está contra- indicada em doentes com hipertensão arterial pulmonar (ver secção 4. 3).
Co-administration of the HIV protease inhibitor saquinavir, a CYP3A4 inhibitor, at steady state (1200 mg three times a day) with sildenafil (100 mg single dose) resulted in a 140% increase in sildenafil Cmax and a 210% increase in sildenafil AUC.
A co- administração de saquinavir, inibidor das proteases do VIH e inibidor da CYP3A4, no estado estacionário (1200 mg, três vezes ao dia), com sildenafil (100 mg em dose única), resultou num aumento de 140% na Cmax e de 210% na AUC do sildenafil.
Sildenafil had no effect on saquinavir pharmacokinetics.
O sildenafil não exerceu qualquer efeito sobre a farmacocinética do saquinavir.
When a single 100 mg dose of sildenafil was administered with erythromycin, a specific CYP3A4 inhibitor, at steady state (500 mg twice daily for 5 days), there was a 182% increase in sildenafil systemic exposure (AUC).
Aquando da administração de uma dose única de 100 mg de sildenafil com eritromicina, um inibidor específico da CYP3A4, no estado estacionário (500 mg, duas vezes ao dia durante 5 dias), houve um aumento de 182% na exposição sistémica ao sildenafil (AUC).
In normal healthy male volunteers, there was no evidence of an effect of azithromycin (500 mg daily for 3 days) on the AUC, Cmax, Tmax, elimination rate constant, or subsequent half-life of sildenafil or its principal circulating metabolite.
Em voluntários saudáveis do sexo masculino, não se evidenciou qualquer efeito da azitromicina (500 mg diariamente durante três dias) na AUC, Cmax, tmax, constante da taxa de eliminação, ou na semi- vida subsequente do sildenafil ou do seu principal metabolito circulante.
Cimetidine (800 mg), a cytochrome P450 inhibitor and a non-specific CYP3A4 inhibitor, caused a 56% increase in plasma sildenafil concentrations when co-administered with sildenafil (50 mg) to healthy volunteers.
A cimetidina (800 mg), um inibidor do citocromo P450 e um inibidor não- específico do CYP3A4, causou um aumento de 56% nas concentrações plasmáticas de sildenafil quando co- administrada com sildenafil (50 mg) em voluntários saudáveis.
5 Potent CYP3A4 inhibitors such as ketoconazole and itraconazole would be expected to have effects similar to ritonavir (see section 4.3).
É expectável que inibidores potentes do CYP3A4, tais como o cetoconazol e o itraconazol, tenham efeitos semelhantes aos observados com o ritonavir (ver secção 4. 3).
CYP3A4 inhibitors of intermediate potency (e. g. clarithromycin, telithromycin and nefazodone) are expected to have an effect in between that of ritonavir and CYP3A4 inhibitors of medium potency (e. g. saquinavir/ erythromycin), a seven-fold increase in exposure is assumed.
Espera- se que inibidores do CYP3A4 de potência intermédia (por exemplo, claritromicina, telitromicina e nefazodona) tenham um efeito cuja magnitude se situe entre o efeito do ritonavir e o efeitos dos inibidores do CYP3A4 de potência média (por exemplo, saquinavir/ eritromicina), assumindo- se um aumento de 7 vezes da exposição sistémica.
Therefore dose adjustments are recommended when using CYP3A4 inhibitors of intermediate potency (see section 4.4).
Assim, recomendam- se ajustes de dose quando se administram concomitantemente inibidores do CYP3A4 de potência intermédia (ver secção 4. 4).
The population pharmacokinetic analysis in pulmonary arterial hypertension patients suggested that co-administration of beta-blockers in combination with CYP3A4 substrates might result in an additional increase in sildenafil exposure compared with administration of CYP3A4 substrates alone.
A análise dos dados de farmacocinética da população de doentes com hipertensão arterial pulmonar sugere que a administração concomitante de bloqueadores beta com substratos do CYP3A4 pode resultar num aumento adicional da exposição ao sildenafil, comparativamente com a administração isolada de substratos do CYP3A4.
Grapefruit juice is a weak inhibitor of CYP3A4 gut wall metabolism and may give rise to modest increases in plasma levels of sildenafil.
O sumo de toranja é um inibidor fraco do CYP3A4 do metabolismo da parede intestinal e poderá originar ligeiros aumentos nos níveis plasmáticos de sildenafil.
Single doses of antacid (magnesium hydroxide/ aluminium hydroxide) did not affect the bioavailability of sildenafil.
Doses únicas de antiácidos (hidróxido de magnésio/ hidróxido de alumínio) não afectaram a biodisponibilidade do sildenafil.
Co-administration of oral contraceptives (ethinyloestradiol 30 μ g and levonorgestrel 150 μ g) did not affect the pharmacokinetics of sildenafil.
A co- administração de contraceptivos orais (30 µg de etinilestradiol e 150 µg de levonorgestrel) não afectou a farmacocinética do sildenafil.
Nicorandil is a hybrid of potassium channel activator and nitrate.
O nicorandil é um composto híbrido actuando como um activador dos canais de potássio e um nitrato.
Due to the nitrate component it has the potential to have serious interaction with sildenafil.
Devido ao seu componente nitrato, este fármaco tem o potencial de gerar interacções graves com o sildenafil.
Effects of sildenafil on other medicinal products In vitro studies:
Efeitos do sildenafil sobre outros medicamentos Estudos in vitro:
Sildenafil is a weak inhibitor of the cytochrome P450 isoforms 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 and 3A4 (IC50 > 150 μ M).
O sildenafil é um fraco inibidor das isoformas do citocromo P450, 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 (CI50 > 150 µM).
There are no data on the interaction of sildenafil and non-specific phosphodiesterase inhibitors such as theophylline or dipyridamole.
6 Não existem dados relativos à interacção do sildenafil com os inibidores não- específicos das fosfodiesterases, tais como, a teofilina ou o dipiridamol.
No significant interactions were shown when sildenafil (50 mg) was co-administered with tolbutamide (250 mg) or warfarin (40 mg), both of which are metabolised by CYP2C9.
Não foram evidenciadas interacções significativas quando o sildenafil (50 mg) foi co- administrado com a tolbutamida (250 mg) ou varfarina (40 mg), ambas metabolizadas pelo CYP2C9.
Sildenafil had no significant effect on atorvastatin exposure (AUC increased 11%), suggesting that sildenafil does not have a clinically relevant effect on CYP3A4.
O sildenafil não apresentou efeitos significativos sobre a exposição plasmática à atorvastatina (a AUC aumentou 11%), sugerindo que o sildenafil não tem um efeito clinicamente relevante sobre o CYP3A4.
No interactions were observed between sildenafil (100 mg single dose) and acenocoumarol.
Não se observaram interacções entre o sildenafil (100 mg em toma única) e o acenocumarol.
Sildenafil (50 mg) did not potentiate the increase in bleeding time caused by acetyl salicylic acid (150 mg).
O sildenafil (50 mg) não potenciou o aumento no tempo de hemorragia provocado pelo ácido acetilsalicílico (150 mg).
Sildenafil (50 mg) did not potentiate the hypotensive effects of alcohol in healthy volunteers with mean maximum blood alcohol levels of 80 mg/ dl.
O sildenafil (50 mg) não potenciou o efeito hipotensor do álcool em voluntários saudáveis com uma média de alcoolémia máxima de 80 mg/ dl.
In a study of healthy volunteers sildenafil at steady state (80 mg three times a day) resulted in a 50% increase in bosentan AUC (125 mg twice daily).
Num estudo realizado em voluntários saudáveis, o sildenafil no estado estacionário (80 mg, três vezes ao dia) originou aumentos de 50% na AUC do bosentano (125 mg, duas vezes ao dia).
6 In a specific interaction study, where sildenafil (100 mg) was co-administered with amlodipine in hypertensive patients, there was an additional reduction on supine systolic blood pressure of 8 mmHg.
Num estudo de interacção específica, em que o sildenafil (100 mg) foi co- administrado com amlodipina em doentes hipertensos, verificou- se uma redução adicional da pressão arterial sistólica em supino de 8 mmHg.
The corresponding additional reduction in supine diastolic blood pressure was 7 mmHg.
A redução adicional correspondente da pressão arterial diastólica em supino foi de 7 mmHg.
These additional blood pressure reductions were of a similar magnitude to those seen when sildenafil was administered alone to healthy volunteers.
Estas reduções adicionais da pressão arterial foram de uma magnitude semelhante à verificada quando o sildenafil foi administrado isoladamente a voluntários saudáveis.
In three specific drug-drug interaction studies, the alpha-blocker doxazosin (4 mg and 8 mg) and sildenafil (25 mg, 50 mg, or 100 mg) were administered simultaneously to patients with benign prostatic hyperplasia (BPH) stabilized on doxazosin therapy.
Em três estudos de interacção específica entre fármacos, a doxazosina (4 mg e 8 mg), um bloqueador alfa, e o sildenafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg), foram administrados simultaneamente a doentes com hiperplasia benigna da próstata (HBP), estabilizados com a terapêutica de doxazosina.
In these study populations, mean additional reductions of supine systolic and diastolic blood pressure of 7/ 7 mmHg, 9/ 5 mmHg, and 8/ 4 mmHg, respectively, and mean additional reductions of standing blood pressure of 6/ 6 mmHg, 11/ 4 mmHg, and 4/ 5 mmHg, respectively were observed.
Nestes estudos, foi observada uma redução adicional média na pressão arterial sistólica e diastólica, em supino, de 7/ 7 mmHg, 9/ 5 mmHg e 8/ 4 mmHg, respectivamente, e uma redução adicional média na pressão arterial, em pé, de 6/ 6 mmHg, 11/ 4 mmHg e 4/ 5 mmHg, respectivamente.
When sildenafil and doxazosin were administered simultaneously to patients stabilized on doxazosin therapy, there were infrequent reports of patients who experienced symptomatic postural hypotension.
Quando o sildenafil e a doxazosina foram administrados simultaneamente a doentes estabilizados com a terapêutica de doxazosina, ocorreram relatos pouco frequentes de doentes que sofreram hipotensão postural sintomática.
These reports included dizziness and lightheadedness, but not syncope.
Estes relatos incluiram tonturas e aturdimento, mas não síncope.
Concomitant administration of sildenafil to patients taking alpha- blocker therapy may lead to symptomatic hypotension in susceptible individuals (see section 4.4).
A administração concomitante de sildenafil a doentes em tratamento com bloqueadores alfa pode causar hipotensão sintomática em alguns doentes susceptíveis (ver secção 4. 4).
Sildenafil (100 mg single dose) did not affect the steady state pharmacokinetics of the HIV protease inhibitor saquinavir, which is a CYP3A4 substrate/ inhibitor.
O sildenafil (100 mg em toma única) não afectou a farmacocinética de estado estacionário do inibidor da protease do VIH, saquinavir, um substrato/ inibidor do CYP3A4.
Consistent with its known effects on the nitric oxide/ cGMP pathway (see section 5.1), sildenafil was shown to potentiate the hypotensive effects of nitrates, and its co-administration with nitric oxide donors or nitrates in any form is therefore contraindicated (see section 4.3).
Em conformidade com os efeitos conhecidos sobre a via do óxido nítrico/ GMPc (ver secção 5. 1), foi demonstrado que o sildenafil potencia o efeito hipotensor dos nitratos, pelo que a sua co- administração com dadores de óxido nítrico ou quaisquer formas de nitratos está contra- indicada (ver secção 4. 3).
Sildenafil had no clinically significant impact on the plasma levels of oral contraceptives (ethinyloestradiol 30 μ g and levonorgestrel 150 μ g).
O sildenafil não teve um impacto clinicamente significativo nos níveis plasmáticos de contraceptivos orais (30 µg de etinilestradiol e 150 µg de levonorgestrel).
There are no data from the use of sildenafil in pregnant women.
Não existem dados da utilização de sildenafil em mulheres grávidas.
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy and embryonal/ foetal development.
Estudos em animais não evidenciaram efeitos nefastos directos ou indirectos na gravidez e no desenvolvimento embrionário/ fetal.
Studies in animals have shown toxicity with respect to postnatal development (see section 5.3).
Estudos em animais revelaram toxicidade relacionada com o desenvolvimento pós - natal (ver secção 5. 3).
Due to lack of data, Revatio should not be used in pregnant women unless strictly necessary.
Devido à ausência de dados, o Revatio não deve ser administrado a mulheres grávidas, excepto quando estritamente necessário.
It is not known whether sildenafil enters the breast milk.
Não se sabe se o sildenafil passa para o leite materno.
Revatio should not be administered to breast- feeding mothers.
O Revatio não deve ser administrado a mulheres a amamentar.
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Atendendo a que foram descritas tonturas e perturbações da visão em ensaios clínicos efectuados com sildenafil, os doentes devem ter conhecimento do modo como Revatio os poderá afectar antes de conduzirem ou utilizarem máquinas.
In the pivotal placebo-controlled study of Revatio in pulmonary arterial hypertension, a total of 207 patients were treated with Revatio at daily doses ranging from 20 mg to 80 mg three times a day and 70 patients were treated with placebo.
No ensaio piloto controlado com placebo de Revatio na hipertensão arterial pulmonar, um total de 207 doentes foi tratado com Revatio em doses diárias variáveis entre 20 mg e 80 mg, três vezes ao dia e 70 doentes foram tratados com placebo.
The duration of treatment was 12 weeks.
A duração do tratamento foi de 12 semanas.
259 subjects who completed the pivotal study entered a long-term extension study.
Os 259 indivíduos que completaram o estudo piloto entraram no estudo de extensão de longa duração.
Doses up to 80 mg three times a day (4 times the recommended dose of 20 mg three times a day) were studied (N=149 patients treated for at least 1 year, 101 on 80 mg three times a day).
Foram estudadas doses até 80 mg, três vezes ao dia, (4 vezes a dose recomendada de 20 mg, três vezes ao dia) (N=149 doentes tratados durante, pelo menos, 1 ano, 101 doentes com 80 mg, três vezes ao dia).
The overall frequency of discontinuation in sildenafil treated patients at the recommended daily dose of 20 mg three times a day (2.9%) was low and the same as placebo (2.9%).
A frequência global de interrupção em doentes tratados com a dose diária recomendada de 20 mg de sildenafil, três vezes ao dia, foi baixa (2, 9%) e igual à do placebo (2, 9%).
7 In a placebo-controlled study of Revatio as an adjunct to intravenous epoprostenol in pulmonary arterial hypertension, a total of 134 patients were treated with Revatio (in a fixed titration starting from 20 mg, to 40 mg and then 80 mg, three times a day) and epoprostenol, and 131 patients were treated with placebo and epoprostenol.
Num ensaio controlado com placebo de Revatio como adjuvante do epoprostenol intravenoso na hipertensão arterial pulmonar, um total de 134 doentes foram tratados com Revatio (numa titulação fixa de 20 mg, para 40 mg e depois 80 mg, três vezes ao dia) e epoprostenol, e 131 doentes foram tratados com placebo e epoprostenol.
The duration of treatment was 16 weeks.
A duração do tratamento foi de 16 semanas.
The overall frequency of discontinuations in sildenafil/ epoprostenol treated patients due to adverse events was 5.2% compared to 10.7% in the placebo/ epoprostenol treated patients.
A frequência global de interrupção em doentes tratados com sildenafil/ epoprostenol devido a acontecimentos adversos foi de 5, 2% em comparação com 10, 7% nos doentes tratados com placebo/ epoprostenol.
Newly reported adverse drug reactions, which occurred more frequently in the sildenafil/ epoprostenol group, were bloodshot eyes/ red eyes, blurred vision, nasal congestion, night sweats, back pain and dry mouth.
As novas reacções adversas notificadas e que ocorreram com maior frequência no grupo sildenafil/ epoprostenol foram olhos vermelhos/ hiperemia ocular, visão desfocada, congestão nasal, suores nocturnos, dor lombar e xerostomia.
The known adverse events headache, flushing, pain in extremity and oedema were noted in a higher frequency in sildenafil/ epoprostenol treated patients compared to placebo/ epoprostenol treated patients.
As reacções adversas conhecidas cefaleias, rubor, dores nos membros e edema ocorreram com maior frequência nos doentes tratados com sildenafil/ epoprostenol em comparação com os doentes tratados com epoprostenol/ placebo.
In the two-placebo controlled studies adverse events were generally mild to moderate in severity.
Nos dois ensaios controlados com placebo os acontecimentos adversos foram, geralmente, ligeiros a moderados.
The most commonly reported adverse reactions that occurred (greater or equal to 10%) on Revatio compared to placebo were headache, flushing, dyspepsia, diarrhoea and limb pain.
As reacções adversas mais frequentemente notificadas (maior ou igual a 10%) com Revatio, comparativamente com o placebo, consistiram em cefaleias, rubor, dispepsia, diarreia e dor dos membros.
Adverse reactions which occurred in > 1% of Revatio-treated patients and were more frequent (> 1% difference) on Revatio in the pivotal study or in the Revatio combined data set of both the placebo- controlled studies in pulmonary arterial hypertension, at doses of 20, 40 or 80 mg three times a day are listed in the table below by class and frequency grouping (very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1000, < 1/ 100) and not known (cannot be estimated from the available data).
Na tabela abaixo, as reacções adversas que ocorreram em > 1% dos doentes tratados com Revatio e que foram mais frequentes (diferença > 1%) no estudo piloto e nos dados combinados dos estudos controlados com placebo de Revatio na hipertensão arterial pulmonar, com doses de 20, 40 ou 80 mg três vezes ao dia, estão listadas na tabela em baixo por sistema de órgãos e frequência (muito frequentes (≥ 1/ 10), frequentes (≥ 1/ 100 a < 1/ 10), pouco frequentes (≥1/ 1000 < 1/ 100) e frequência desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)).
Reports from post-marketing experience are included in italics.
As notificações de experiência pós- comercialização estão inseridas em itálico.
MedDRA System Organ Class Infections and infestations
8 Classes de sistemas de órgãos MeDRA Infecções e infestações Frequentes Doenças do sangue e do sistema linfático Frequentes Doenças do metabolismo e da nutrição
Cellulitus, influenza, sinusitis not otherwise specified (NOS)
Reacção adversa ao fármaco Celulite, influenza, sinusite não especificada Anemia não especificada
Blood and the lymphatic system disorders
Frequentes Perturbações do foro psiquiátrico Frequentes Doenças do sistema nervoso
Metabolism and nutrition disorders Common
Retenção de fluídos Insónia, ansiedade
Psychiatric disorders
Muito frequentes Frequentes Afecções oculares
Headache Migraine NOS, tremor, paresthesia, burning sensation NOS, hypoaesthesia
Cefaleias Enxaqueca não especificada, tremor, parestesia, sensação de queimadura não especificada, hipoestesia.
Eye disorders
Frequentes
Retinal haemorrhage, visual disturbance NOS, blurred vision, photophobia, chromatopsia, cyanopsia, eye irritation, blood shot eyes/ red eyes
Hemorragia na retina, perturbações visuais não especificadas, visão desfocada, fotofobia, cromatopsia, cianopsia, irritação ocular, olhos vermelhos/ hiperemia ocular
Visual acuity reduced, diplopia, abnormal sensation in eye
Pouco frequentes Afecções do ouvido e do labirinto Frequentes
Ear and labyrinth disorders Common
Redução da acuidade visual, diplopia, sensação anormal no olho Vertigens
Not known Vascular disorders
Frequência desconhecida Vasculopatias Muito frequentes Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Sudden deafness*
Surdez súbita * Rubor
8 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Common
Frequentes Doenças gastrintestinais
Bronchitis NOS, epistaxis, rhinitis NOS, cough, nasal congestion
Bronquite não especificada, epistaxis, rinite não especificada, tosse, congestão nasal
Gastrointestinal disorders
Muito frequentes Frequentes Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Diarrhoea, dyspepsia Gastritis NOS, gastroenteritis NOS, gastrooesophageal reflux disease, haemorrhoids, abdominal distension, dry mouth
Diarreia, dispepsia Gastrite não especificada, gastrenterite não especificada, doença de refluxo gastro - esofágico, hemorróidas, distensão abdominal, boca seca
Skin and subcutaneous tissue disorders Common Not known
Frequentes Frequência desconhecida Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Alopecia, erythema, night sweats Skin rash
Alopécia, eritema, suores nocturnos Erupção cutânea
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders
Muito frequentes Frequentes Doenças dos órgãos genitais e da mama Pouco frequentes
Reproductive system and breast disorders Uncommon Not known
Dores dos membros Mialgia, dor lombar Ginecomastia
Gynaecomastia Priapism, prolonged erection
Frequência desconhecida Perturbações gerais e alterações no local de administração
General disorders and administration site conditions
Priapismo, erecção prolongada
* Sudden decrease or loss of hearing has been reported in a small number of post-marketing and clinical trial cases with the use of all PDE5 inhibitors, including sildenafil.
* Foi notificado um número limitado de casos, pós- comercialização e em ensaios clínicos, de diminuição ou perda súbita da audição associada à utilização de inibidores da PDE5, incluindo o sildenafil.
Eye disorders:
9 Na experiência pós- comercialização, os acontecimentos/ reacções adversas que foram notificados com uma frequência desconhecida em doentes a tomar sildenafil para o tratamento da disfunção eréctil masculina, incluem:
Non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy (NAION), retinal vascular occlusion, visual field defect.
Afecções oculares: neuropatia óptica isquémica anterior não arterítica (NAION), oclusão vascular da retina, defeito do campo visual.
In single dose volunteer studies of doses up to 800 mg, adverse reactions were similar to those seen at lower doses, but the incidence rates and severities were increased.
Em estudos realizados em voluntários com doses únicas até 800 mg, as reacções adversas foram semelhantes às observadas com doses mais baixas, no entanto, as taxas de incidência e gravidade foram superiores.
At single doses of 200 mg the incidence of adverse reactions (headache, flushing, dizziness, dyspepsia, nasal congestion, altered vision) was increased.
A doses únicas de 200 mg, a incidência de reacções adversas (cefaleias, rubor, tonturas, dispepsia, congestão nasal, perturbações da visão) foi superior.
In cases of overdose, standard supportive measures should be adopted as required.
Em caso de sobredosagem, deverão ser adoptadas as medidas de suporte habituais, conforme necessário.
Renal dialysis is not expected to accelerate clearance as sildenafil is highly bound to plasma proteins and not eliminated in the urine.
É improvável que a diálise renal acelere a depuração, visto que o sildenafil se liga fortemente às proteínas plasmáticas e não é eliminado na urina.
Drugs used in erectile dysfunction, ATC code:
Fármacos utilizados na disfunção eréctil, Código ATC:
Sildenafil is a potent and selective inhibitor of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) specific phosphodiesterase type 5 (PDE5), the enzyme that is responsible for degradation of cGMP.
O sildenafil é um inibidor potente e selectivo da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) específica da guanosina monofosfato cíclica (GMPc), a enzima responsável pela degradação do GMPc.
Apart from the presence of this enzyme in the corpus cavernosum of the penis, PDE5 is also present in the pulmonary vasculature.
Para além da presença desta enzima nos corpos cavernosos do pénis, a PDE5 existe também na vasculatura pulmonar.
Sildenafil, therefore, increases cGMP within pulmonary vascular smooth muscle cells resulting in relaxation.
O sildenafil, portanto, aumenta o GMPc nas células do músculo liso dos vasos pulmonares, resultando no seu relaxamento.
In patients with pulmonary arterial hypertension this can lead to vasodilation of the pulmonary vascular bed and, to a lesser degree, vasodilatation in the systemic circulation.
Em doentes com hipertensão arterial pulmonar, este efeito pode conduzir à vasodilatação selectiva do leito vascular pulmonar, e num menor grau, a uma vasodilatação na circulação sistémica.
Studies in vitro have shown that sildenafil is selective for PDE5.
Estudos in vitro demonstraram que o sildenafil é selectivo para a PDE5.
Its effect is more potent on PDE5 than on other known phosphodiesterases.
O seu efeito é mais potente sobre a PDE5 do que sobre as outras fosfodiesterases conhecidas.
There is a 10-fold selectivity over PDE6 which is involved in the phototransduction pathway in the retina.
Exibe uma selectividade 10 vezes superior comparativamente à PDE6, a qual está envolvida na via de fototransdução na retina.
There is an 80-fold selectivity over PDE1, and over 700-fold over PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 and 11.
Verifica - se uma selectividade 80 vezes superior versus a PDE1, e mais de 700 vezes superior frente à PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 e 11.
In particular, sildenafil has greater than 4,000-fold selectivity for PDE5 over PDE3, the cAMP-specific phosphodiesterase isoform involved in the control of cardiac contractility.
Em particular, o sildenafil tem uma selectividade mais de 4000 vezes superior para a PDE5 do que para a PDE3, a isoforma da fosfodiesterase específica do AMPc envolvida no controlo da contractilidade cardíaca.
Sildenafil causes mild and transient decreases in systemic blood pressure which, in the majority of cases, do not translate into clinical effects.
O sildenafil produz diminuições ligeiras e transitórias na pressão arterial sistémica, as quais, na maioria dos casos, não se traduzem em efeitos clínicos.
After chronic dosing of 80 mg three times a day to patients with systemic hypertension the mean change from baseline in systolic and diastolic blood pressure was a decrease of 9.4 mmHg and 9.1 mm Hg respectively.
Após a administração crónica de 80 mg, três vezes ao dia, em doentes com hipertensão sistémica, a variação média relativamente aos valores basais na pressão arterial sistólica e diastólica foi uma descida de 9, 4 mmHg e 9, 1 mmHg, respectivamente.
After chronic dosing of 80 mg three times a day to patients with pulmonary arterial hypertension lesser effects in blood pressure reduction were observed (a reduction in both systolic and diastolic pressure of 2 mmHg).
Após a administração de 80 mg, três vezes ao dia, a doentes com hipertensão arterial pulmonar, observou- se uma redução inferior na pressão sanguínea (redução de 2 mmHg nas pressões sistólica e diastólica).
At the recommended dose of 20 mg three times a day no reductions in systolic or diastolic pressure were seen.
Não se observaram reduções na pressão sistólica ou diastólica aquando da administração da dose recomendada de 20 mg, três vezes ao dia.
Single oral doses of sildenafil up to 100 mg in healthy volunteers produced no clinically relevant effects on ECG.
Doses orais únicas até 100 mg de sildenafil em voluntários saudáveis não produziram efeitos clinicamente relevantes no ECG.
After chronic dosing of 80 mg three times a day to patients with pulmonary arterial hypertension no clinically relevant effects on the ECG were reported.
Após a administração crónica de 80 mg, três vezes ao dia, em doentes com hipertensão arterial pulmonar, não foram relatados efeitos clinicamente relevantes no ECG.
In a study of the hemodynamic effects of a single oral 100 mg dose of sildenafil in 14 patients with severe coronary artery disease (CAD) (> 70% stenosis of at least one coronary artery), the mean resting systolic and diastolic blood pressures decreased by 7% and 6% respectively compared to baseline.
10 Num estudo dos efeitos hemodinâmicos de uma dose oral única de 100 mg de sildenafil, em 14 doentes com doença coronária (DC) grave (> 70% de estenose de, pelo menos, uma artéria coronária), a pressão arterial sistólica e diastólica média, em repouso, decresceu 7% e 6%, respectivamente, face aos valores basais.
Mean pulmonary systolic blood pressure decreased by 9%.
A pressão sistólica pulmonar média decresceu 9%.
Sildenafil showed no effect on cardiac output, and did not impair blood flow through the stenosed coronary arteries.
O sildenafil não demonstrou qualquer efeito no débito cardíaco, e não prejudicou o fluxo sanguíneo nas artérias coronárias estenosadas.
Mild and transient differences in colour discrimination (blue/ green) were detected in some subjects using the Farnsworth-Munsell 100 hue test at 1 hour following a 100 mg dose, with no effects evident after 2 hours post-dose.
Em alguns indivíduos foram detectadas diferenças ligeiras e transitórias na distinção das cores (azul/ verde), utilizando o teste de coloração de Farnsworth- Munsell 100, uma hora após a administração de uma dose de 100 mg, sem efeitos evidentes 2 horas após a administração.
The postulated mechanism for this change in colour discrimination is related to inhibition of PDE6, which is involved in the phototransduction cascade of the retina.
O mecanismo postulado para esta alteração na distinção das cores está relacionado com a inibição da PDE6, que está envolvida na cascata de fototransdução da retina.
Sildenafil has no effect on visual acuity or contrast sensitivity.
O sildenafil carece de efeitos sobre a acuidade visual ou sensibilidade ao contraste.
In a small size placebo-controlled study of patients with documented early age-related macular degeneration (n=9), sildenafil (single dose, 100 mg) demonstrated no significant changes in visual tests conducted (visual acuity, Amsler grid, colour discrimination simulated traffic light, Humphrey perimeter and photostress).
Num pequeno estudo controlado com placebo em doentes com degeneração macular precoce documentada (n=9), relacionada com a idade, o sildenafil (dose única, 100 mg) demonstrou não produzir alterações significativas nos testes visuais realizados (acuidade visual, grelha de Amsler, luz simulada de trânsito na distinção das cores, perímetro de Humphrey e stress à luz).
Efficacy in adult patients with pulmonary arterial hypertension (PAH) A randomised, double-blind, placebo-controlled study was conducted in 278 patients with primary pulmonary hypertension, PAH associated with connective tissue disease (CTD), and PAH following surgical repair of congenital heart lesions.
Eficácia em doentes adultos com hipertensão arterial pulmonar (HAP) Realizou- se um estudo aleatorizado, com dupla ocultação, controlado com placebo, em 278 doentes com HAP primária, HAP associada a doença do tecido conjuntivo (DTC) e HAP após reparação cirúrgica de lesões cardíacas congénitas.
Patients were randomised to one of four treatment groups: placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg or sildenafil 80 mg, three times a day.
Os doentes foram aleatorizados em quatro grupos de tratamento: placebo, sildenafil a 20 mg, sildenafil a 40 mg ou sildenafil a 80 mg, administrados três vezes ao dia.
Of the 278 patients randomised, 277 patients received at least 1 dose of study drug.
Dos 278 doentes aleatorizados, 277 receberam, pelo menos, uma dose do fármaco em estudo.
The study population consisted of 68 (25%) men and 209 (75%) women with a mean age of 49 years (range:
A população do estudo era constituída por 68 (25%) homens e 209 (75%) mulheres com uma média etária de 49 anos (intervalo:
344 metres).
18 - 81 anos) e uma distância percorrida no teste de marcha de 6 minutos, no início do estudo, entre 100 e 450 metros (inclusive).
175 patients (63%) included were diagnosed with primary pulmonary hypertension, 84 (30%) were diagnosed with 10 PAH associated with connective tissue disease (CTD) and 18 (7%) of the patients were diagnosed with PAH following surgical repair of congenital heart lesions.
A 175 doentes (63%) foi- lhes diagnosticada HAP primária, a 84 doentes (30%) foi- lhes diagnosticada HAP associada a doença do tecido conjuntivo (DTC) e a 18 doentes (7%) foi- lhes diagnosticada HAP após a reparação cirúrgica de lesões cardíacas congénitas.
Most patients were WHO Functional Class II (107/ 277, 39%) or III (160/ 277, 58%) with a mean baseline 6 minute walking distance of 378 meters and 326 meters respectively; fewer patients were Class I (1/ 277, 0.4%) or IV (9/ 277, 3%) at baseline.
A maioria dos doentes estavam incluídos nas classes funcionais da OMS, II (107/ 277, 39%) ou III (160/ 277, 58%) com distâncias basais médias no teste de marcha de 6 minutos de 378 m e 326 m, respectivamente; poucos doentes pertenciam à classe I (1/ 277; 0, 4%) ou IV (9/ 277; 3%) no início do estudo.
Patients with left ventricular ejection fraction < 45% or left ventricular shortening fraction < 0.2 were not studied.
Os doentes com uma fracção de ejecção ventricular esquerda < 45% ou uma fracção de encurtamento do ventrículo esquerdo < 0, 2 não foram estudados.
Sildenafil (or placebo) was added to patients’ background therapy which could have included a combination of anticoagulation, digoxin, calcium channel blockers, diuretics or oxygen.
O sildenafil (ou placebo) foi adicionado ao tratamento de base dos doentes, que podia ter incluído uma combinação de anticoagulantes, digoxina, bloqueadores dos canais de cálcio, diuréticos ou oxigénio.
The use of prostacyclin, prostacyclin analogues and endothelin receptor antagonists was not permitted as add-on therapy, and neither was arginine supplementation.
A utilização de prostaciclina, de análogos da prostaciclina e de antagonistas dos receptores da endotelina não era autorizada como terapêutica adicional, nem o uso de suplementos de arginina.
Patients who previously failed bosentan therapy were excluded from the study.
Não foram incluídos no estudo os doentes cujo tratamento prévio com bosentano não fora eficaz.
The primary efficacy endpoint was the change from baseline at week 12 in 6-minute walk distance.
O parâmetro de eficácia primário residiu na variação da distância no teste de marcha de 6 minutos à Semana 12, relativamente ao valor basal.