qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Monitoring: – In general, the dosage (infusion rate) should be adjusted to the activated partial thromboplastin time, aPTT. – The first aPTT determination should be done 4 hours after start of Refludan therapy.
Monitorização: – Em geral, a dosagem (velocidade de perfusão) deve ser ajustada em função do tempo de tromboplastina parcial activada, aPTT.
2 – The aPTT should be monitored at least once daily.
2 – A primeira determinação de aPTT deve ser efectuada 4 horas após o início da terapêutica com Refludan. – Os valores do aPTT devem ser monitorizados, pelo menos, uma vez por dia.
More frequent determinations may be necessary, for example, in patients with renal impairment or with an increased risk of bleeding. – Target range (therapeutic window) for the aPTT:
Determinações mais frequentes poderão ser necessárias, por exemplo, em doentes com compromisso renal ou com risco aumentado de hemorragia. – Limites alvo (janela terapêutica) para o aPTT:
- Using "Actin FS" or "Neothromtin" on automated coagulometers the target range for the
- Utilizando ” Actin FS ” ou ” Neothromtin ” em coagulómetros automatizados, os limites alvo
aPTT is 1.5 fold to 3 fold prolongation of the normal control value.
do aPTT correspondem a um prolongamento de 1, 5 vezes a 3 vezes o valor normal de referência.
- With other reagents, the upper limit of the therapeutic aPTT window should be reduced to
- Utilizando outros reagentes, o limite superior da janela terapêutica do aPTT deverá baixar
2.5 fold prolongation of the normal control value.
para um valor correspondente a um prolongamento de 2, 5 vezes o valor normal de referência.
- To obtain specific and exact aPTT limits, the laboratory equipment / test reagent used may
- Para obter limites do aPTT específicos e exactos, o equipamento laboratorial / reagente de
be calibrated by spiking standardised human plasma with 0.15 μ g/ ml lepirudin (lower limit) and 1.5 μ g/ ml lepirudin (upper limit).
ensaio utilizados podem ser calibrados adicionando a plasma humano padronizado 0, 15 μg/ ml de lepirudina (limite inferior) e 1, 5 μg/ ml de lepirudina (limite superior).
Dose modifications: – Any aPTT value out of the target range is to be confirmed at once before drawing conclusions with respect to dose modifications, unless there is a clinical need to react immediately. – If the confirmed aPTT value is above the target range, the infusion should be stopped for two hours.
Alterações posológicas: – Qualquer valor de aPTT fora dos limites alvo deverá ser imediatamente confirmado antes de serem efectuadas quaisquer alterações posológicas, salvo nos casos em que for considerado clinicamente necessária a adopção de medidas imediatas. – Se o valor de aPTT confirmado for superior aos limites alvo, deve interromper- se a perfusão durante duas horas.
At restart, the infusion speed should be decreased by 50% (no additional intravenous bolus should be administered).
Ao reiniciar a perfusão, deve reduzir- se a velocidade em 50% (não se deve administrar um bólus intravenoso adicional).
The aPTT should be determined again 4 hours later. – If the confirmed aPTT value is below the target range, the infusion speed should be increased by 20%.
A determinação do aPTT deve ser repetida decorridas 4 horas. – Se o valor aPTT confirmado for inferior aos limites alvo, deve aumentar- se em 20% a velocidade da perfusão.
The aPTT should be determined again 4 hours later. – In general, an infusion rate of 0.21 mg/ kg/ hour should not be exceeded without checking for coagulation abnormalities which might be preventing an appropriate aPTT response.
Deve repetir- se a determinação do aPTT após 4 horas. – Em geral não deve ser excedida uma taxa de perfusão de 0. 21 mg/ Kh/ hora sem verificar anomalias na coagulação o que pode prevenir uma resposta aPTT apropriada.
Recommendations for use in patients scheduled for a switch to oral anticoagulation
Recomendações de utilização em doentes em que se planeia substituir Refludan por um anticoagulante oral
Coumarin derivatives should be initiated only when platelet counts are normalising.
Caso se planeie administrar a um doente derivados cumarínicos (antagonistas da vitamina K) como terapêutica anticoagulante oral após um tratamento com Refludan, dever- se- á aplicar o seguinte: os derivados cumarínicos devem ser iniciados apenas quando a contagem das plaquetas estiver normalizada.
The intended maintenance dose should be started with no loading dose.
A dose de manutenção desejada deve ser iniciada sem dose de carga.
To avoid prothrombotic effects when initiating coumarin, continue parenteral anticoagulation for 4 to 5 days (see oral anticoagulant package insert for information).
Para evitar efeitos protrombóticos quando iniciar a toma de cumarina, continuar a anticoagulação parentérica durante 4 a 5 dias (ver folheto informativo do anticoagulante oral para obter informações).
The parenteral agent can be discontinued when the International Normalised Ratio (INR) stabilises within the desired target range.
A administração do agente parentérico pode ser interrompida quando o valor de INR (taxa internacional normalizada) se estabilizar dentro do intervalo de valores desejados.
Recommendations for use in patients with renal impairment
Recomendações de utilização em doentes com compromisso renal
As lepirudin is almost exclusively excreted and metabolised renally (see also section 5.2), the patient’ s renal function should be considered prior to administration.
Dado que a lepirudina é excretada e metabolizada quase exclusivamente por via renal (ver também a secção 5. 2), deve proceder- se à avaliação da função renal de cada doente antes de se iniciar o tratamento.
In case of renal impairment relative overdose might occur even under standard dosage regimen.
Em caso de compromisso renal, pode ocorrer uma sobredosagem relativa mesmo com um regime posológico padrão.
Therefore, the bolus dose and infusion rate must be reduced in case of known or suspected renal insufficiency (creatinine clearance below 60 ml/ min or creatinine value above 15 mg/ l [133 μ mol/ l]).
Consequentemente, a dose bolus e a velocidade de perfusão devem ser reduzidas em caso de compromisso renal declarada ou suspeita (depuração de creatinina inferior a 60 ml / min. ou valor de creatinina superior a 15 mg/ l [133 μmol/ l]).
In clinical trials, Refludan was not therapeutically administered to HIT type II patients with significant renal impairment.
Em ensaios clínicos o Refludan não foi administrado com fins terapêuticos a doentes com TIH tipo II com compromisso renal grave.
The following dosage recommendations are based on single-dose studies in a small number of patients with renal impairment.
As recomendações posológicas a seguir descritas baseiam- se em estudos de dose única realizados num pequeno número de doentes com compromisso renal.
Therefore, these recommendations are only tentative.
Estas recomendações são, como tal, experimentais.
Whenever available, dose adjustments should be based on creatinine clearance values as obtained from a reliable method (24 h urine sampling).
3 Sempre que possível, os ajustamentos das doses devem ser efectuados com base nos valores da depuração de creatinina obtidos através de um método fiável (colheita da urina de 24 horas).
In all other cases the dose adjustment is based on the creatinine value.
Em todos os outros casos, o ajustamento da dose deve basear- se nos valores da creatinina.
In any case, the bolus dose must be reduced to 0.2 mg / kg body weight.
Em qualquer circunstância, a dose em bólus deve ser reduzida para 0, 2 mg / kg de peso corporal.
The infusion rate must be reduced according to table 1.
A velocidade de perfusão deve ser reduzida de acordo com o quadro 1.
Additional aPTT monitoring is mandatory.
É indispensável proceder- se adicionalmente à monitorização dos valores do APTT.
3 Table 1:
Quadro 1:
Reduction of infusion rate in patients with renal impairment
Redução da velocidade de perfusão em doentes com compromisso renal.
Creatinine clearance [ml/ min]
Depuração da creatinina [ml/ min]
Creatinine value [mg/ l (μ mol/ l)]
Valor da creatinina [mg/ l (μmol/ l)]
Adjusted infusion rate [% of original dose]
Velocidade de perfusão ajustada [% da dose original]
below 15*
inferior a 15 *
above 60 (530)*
superior a 60 (530) *
avoid or STOP infusion! *
evitar ou SUSPENDER a perfusão! *
* In haemodialysis patients or in case of acute renal failure (creatinine clearance below 15 ml/ min or creatinine value above 60 mg/ l [530 μ mol/ l]), infusion of Refludan is to be avoided or stopped.
* Em doentes hemodialisados ou em caso de falência renal aguda (depuração da creatinina inferior a 15 ml/ min. ou valor da creatinina superior a 60 mg/ l [530 μmol/ l]), deve evitar- se ou suspender - se a perfusão de Refludan.
Only if aPTT values have fallen below the lower therapeutic limit (see Monitoring: target range), further intravenous bolus doses of 0.1 mg / kg body weight may be considered every other day.
Só quando os valores do aPTT descem abaixo do limite terapêutico inferior (ver Monitorização: limites alvo), se poderá considerar a hipótese de administrar outras doses em bólus intravenoso de 0, 1 mg/ kg de peso corporal em dias alternados.
Reconstitute the lyophilisate as described in section 6.6.
Reconstituir o liofilizado conforme descrito na secção 6. 6.
Initial intravenous bolus:
Bólus intravenoso inicial:
For intravenous bolus injection, a solution with a concentration of 5 mg/ ml is needed.
Para uma injecção em bólus intravenoso, é necessário uma solução com uma concentração de 5 mg/ ml.
Intravenous injection is to be carried out slowly.
A injecção intravenosa deve ser administrada lentamente.
Examples for standard injection volume according to body weight
Exemplos do volume de injecção padrão de acordo com o peso corporal
Injection volume [ml]
Volume de injecção [ml]
Dosage 0.4 mg / kg body weight 4.0 4.8 5.6 6.4 7.2 8.0
Dosagem 0, 4 mg / kg peso corporal
Dosage 0.2 mg / kg body weight 2.0 2.4 2.8 3.2 3.6 4.0
Dosagem 0, 2 mg / kg peso corporal
8.8
4, 0 4, 8 5, 6 6, 4 7, 2 8, 0 8, 8
4.4
2, 0 2, 4 2, 8 3, 2 3, 6 4, 0 4, 4
Intravenous infusion:
Perfusão intravenosa:
For continuous intravenous infusion, a solution with a concentration of 2 mg/ ml is needed.
Para uma perfusão intravenosa contínua é necessária uma solução com uma concentração de 2 mg/ ml.
The speed of the perfusor automate [ml per hour] is to be set in a body weight dependent fashion.
A velocidade da bomba perfusora [ml por hora] deve ser ajustada em função do peso corporal.
Table 3:
4 Quadro 3:
Examples for standard infusion speed according to body weight
Exemplos da velocidade de perfusão padrão de acordo com o peso corporal
Infusion speed [ml/ h]
Velocidade de perfusão [ml/ h]
4 4.3 Contraindications
4. 3 Contra- indicações
– Known hypersensitivity to lepirudin, to hirudins or to any of the excipients – Pregnancy and lactation (see section 4.6)
– Hipersensibilidade conhecida à lepirudina, às hirudinas ou a qualquer dos excipientes – Gravidez e aleitamento (ver secção 4. 6)
Where there is active bleeding or bleeding tendency it is generally not advisable to administer Refludan.
Quando haja diátese hemorrágica não é, geralmente, aconselhável administrar Refludan.
The physician should carefully weigh the risk of Refludan administration versus its anticipated benefit, taking into account possible measures to control bleeding.
O médico assistente deverá proceder a uma avaliação cuidadosa, caso a caso, ponderando o risco associado à administração de Refludan versus o benefício esperado, tendo em conta a possibilidade de medidas de controlo de hemorragia:
This particularly includes the following situations with increased bleeding risk: – Recent puncture of large vessels or organ biopsy – Anomaly of vessels or organs – Recent cerebrovascular accident, stroke, or intracerebral surgery – Severe uncontrolled hypertension – Bacterial endocarditis – Advanced renal impairment – Haemorrhagic diathesis – Recent major surgery – Recent bleeding (e. g. intracranial, gastrointestinal, intraocular, pulmonary) – Overt signs of bleeding – Recent active peptic ulcer – Age > 65 years.
Esta avaliação inclui, em particular, as seguintes situações com risco aumentado de hemorragia: – Punção recente dos grandes vasos ou biópsia de órgão – Malformação de vasos ou órgãos – Acidente isquémico transitório recente, acidente vascular cerebral ou cirurgia intracerebral – Hipertensão grave não controlada – Endocardite bacteriana – Compromisso renal avançada – Diátese hemorrágica – Cirurgia major recente – Hemorragia recente (p. ex., intracraniana, gastrintestinal, intra- ocular, pulmonar) – Sinais declarados de hemorragia – Úlcera peptica activa recente – Idade > 65 anos.
Refludan may cause allergic reactions including anaphylaxis and shock (see section 4.8).
Refludan pode causar reacções alérgicas incluindo anafilaxia e choque (ver secção 4. 8).
Fatal anaphylactic reactions have been reported in patients re-exposed to Refludan in a second or subsequent treatment course.
Foram notificadas reacções anafilácticas fatais em doentes re- expostos a Refludan num segundo ou subsequente curso de tratamento.
Therefore, alternative treatment options must be considered before the decision to re-expose a patient to Refludan.
Por esse motivo, devem ser consideradas outras alternativas terapêuticas antes da decisão de re- expôr os doentes a Refludan.
As these reactions are immune-mediated, patients with recent exposure to hirudin or hirudin analog may be at an increased risk.
Como estas reacções são imunomediadas, os doentes que foram expostos recentemente a hirudina ou a um análogo desta poderão ter um risco acrescido de reacções alérgicas.
Treatment initiation with Refludan should be undertaken only in a setting where medical assistance is readily available and where there is access to treatment for anaphylactic reactions. – Patients should be informed that they have received Refludan. – In case of renal impairment relative overdose may occur even under a standard dosage regimen.
O início do tratamento com Refludan deve ser realizado num local onde a assistência médica esteja imediatamente disponível e onde existam condições para o tratamento de reacções anafiláticas.
Therefore, the treating physician should carefully weigh the risk of administration versus its anticipated benefit.
Portanto o médico assistente terá de fazer uma determinação cuidada antecipada pesando o risco da administração versus benefício esperado.
It may be necessary to exclude patients with renal impairment from treatment with lepirudin regimen.
Poderá ser necessário excluir doentes com compromisso renal do tratamento com lepirudina.
The rate of infusion must be reduced in case of known or suspected renal insufficiency (see sections 4.2, and 5.2). – There is no experience with lepirudin in patients with significant liver impairment.
Dever- se- á, reduzir a velocidade de perfusão em caso de compromisso renal declarada ou suspeita (ver secções 4. 2 e 5. 2). – Não há experiência em doentes tratados com lepirudina com compromisso hepática significativa.
Liver cirrhosis may also affect the renal excretion of lepirudin.
5 A cirrose hepática pode afectar também a excreção renal da lepirudina.
Serious liver injury (e. g. liver cirrhosis) may enhance the anticoagulant effect of lepirudin due to coagulation defects secondary to reduced generation of vitamin K-dependent coagulation factors. – Formation of anti-hirudin antibodies was observed in about 40% of HIT type II patients and have been reported especially with a treatment period exceeding five days.
Danos hepáticos graves (ex., cirrose hepática) podem aumentar o efeito anticoagulante da lepirudina devido a defeitos secundários de coagulação para reduzir a formação de vitamina K - dependente de factores de coagulação. – Foi comprovada a formação de anticorpos anti- hirudina em cerca de 40% dos doentes com TIH tipo II e foram observados especialmente com uma duração de tratamento superior a 5 dias.
This may result in an enhanced anticoagulant effect of lepirudin, possibly due to delayed renal elimination of active lepirudin-antihirudin complexes.
Este facto poderá potenciar o efeito anticoagulante da lepirudina, possivelmente devido ao atraso na eliminação renal do complexo activo lepirudina- anti- hirudina.
Therefore, strict monitoring of aPTT is necessary also during prolonged therapy.
É, no entanto, necessário proceder a uma rigorosa monitorização do aPTT mesmo durante uma terapêutica prolongada.
No evidence of a neutralisation of lepirudin or of an allergic reaction associated with the positive antibody test results was found. – Experience of combined therapy with thrombolytic agents in patients with HIT type II is very limited.
– A experiência com associações terapêuticas com fármacos trombolíticos em doentes com TIH tipo II é muito limitada.
Since the risk of serious bleeding is considerable in this situation, the dosage of Refludan should be substantially reduced.
Considerando que existe um risco considerável de hemorragia grave nesta situação, a dosagem de Refludan deve ser substancialmente reduzida.
The optimal dose regimen of Refludan in these circumstances is not known. – Paediatric Use:
O regime posológico óptimo de Refludan nestas circunstâncias não é conhecido – Uso em Pediatria:
Safety and effectiveness in paediatric patients have not been established. – Elderly:
Não foi estabelecida a segurança e eficácia em doentes de pediatria – Idosos:
Patients of advanced age have an increased risk of bleeding complications with anticoagulation.
Doentes de idade avançada têm um risco aumentado de complicações hemorrágicas com anticoagulantes.
With respect to lepirudin dosage the potential of renal impairment in elderly
Em relação á dosagem de lepirudina é de ter em conta a potencialização de compromisso renal em doentes idosos.
No specific dosage adjustment is made for elderly patients.
4. 5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
Não foram realizados estudos de interacção.
Concomitant treatment with thrombolytics (e. g. rt-PA or streptokinase) may – increase the risk of bleeding complications – considerably enhance the effect of Refludan on aPTT prolongation.
O tratamento concomitante com trombolíticos (por ex., AP- rte (Activador do Plasminogénio recombinante) ou estreptoquinase) pode: – aumentar o risco de complicações hemorrágicas, – potenciar consideravelmente o efeito de Refludan ao nível do prolongamento do aPTT.
Concomitant treatment with coumarin derivatives (vitamin K antagonists) and drugs that affect platelet function may also increase the risk of bleeding.
O tratamento concomitante com derivados cumarínicos (antagonistas da vitamina K) drogas que afectam a função plaquetária podem também aumentar o risco de episódios de hemorragia.
Concomitant use with – antiplatelet agents other than acetylsalicylic acid, such as ticlopidine or clopidogrel, – GpIIb/ IIIa receptor antagonists such as eptifibatide, tirofiban, or abciximab, – other thrombin inhibitors such as low molecular weight heparins has not been assessed.
Uso concomitante com: – agentes antiplaquetários outros que não o ácido acetilsalicílico, tais como ticlopidina ou clopidogrel, – antagonista do receptor GpIIb/ IIIa tais como eptifibatide, tirofiban, ou abciximab – outros inibidores da trombina tais como heparinas de baixo peso molecular não foram avaliados.
The safety of Refludan for use in human pregnancy or lactation has not been established.
4. 6 Gravidez e aleitamento
In a standard embryo-foetal toxicity trial, decreased pup and maternal survival was observed.
Num ensaio padrão de toxicidade embrio- fetal, foi observada redução da taxa de sobrevivência das crias e das progenitoras.
There is currently no information available on the use of Refludan during lactation.
Não existe actualmente informação disponível sobre o uso de Refludan durante o aleitamento.
Refludan should therefore not be administered to pregnant women or nursing mothers.
Refludan não deverá, portanto, ser administrado a mulheres grávidas ou a mães que estejam a amamentar.
The majority of undesirable effects experienced by patients treated with Refuldan were generally related to bleeding (> 1/ 10).
A maior parte dos efeitos indesejáveis sofridos pelos doentes tratados com Refuldan encontravam- se relacionados de uma maneira geral com hemorragias (> 1/ 10).
Life-threatening bleeding events (including intracranial bleeding) were uncommonly reported (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100) in patients with acute coronary syndrome included in clinical studies.
Os eventos hemorrágicos potencialmente fatais (incluindo hemorragias intracranianas) foram pouco frequentemente registados (≥1/ 1000 a < 1/ 100) em doentes com sindroma coronário agudo incluídos em estudos clínicos.
In intensified post-marketing surveillance in HIT type II, fatal bleeding was reported in 1% and intracranial bleeding in 0.2% of patients
Numa vigilância intensificada feita após a comercialização nos doentes com TIH tipo II, registaram- se casos de hemorragia fatal em 1% dos doentes e de hemorragia intracranial em 0, 2% deles.
Adverse events reported on Refuldan are shown in the table below:
O quadro a seguir apresenta os efeitos adversos registados com Refuldan:
6 Very common (> 1/ 10); Common (> 1/ 100 ,< 1/10); Uncommon (> 1/1 ,000 < 1/100); Rare (> 1/10,000 < 1/ 1,000); Very Rare (< 1/10,000)
Muito frequentes (> 1/ 10); Frequentes (> 1/ 100, < 1/ 10); Pouco frequentes (> 1/ 1000 < 1/ 100); Raros (> 1/ 10. 000 < 1/ 1, 000); Muito raros (< 1/ 10. 000)
System Organ Class Immune System Disorders
Classe de sistema de órgão Doenças do sistema imunitário
Rare Anaphylactic/ oid reactions
Raros Reacções anafilácticas/ óides
Hot flushes Shock including fatal shock
Anemia ou uma redução
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Rubores
Cough Stridor Dyspnea
dos níveis de hemoglobina sem uma fonte óbvia de hemorragia Hematoma Hemorragia de locais perfurados Epistaxes Hematúria Hemorragia gastrointestinal Hemorragia vaginal Hemorragia rectal Hemorragia pulmunar Hemotórax pós- operatório Hemopericárdio Hemorragia intracraniana
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders
Choque, incluindo choque mortal
Allergic Skin Reactions (including rash) Pruritus Urticaria Angio-oedema (including: face oedema, tongue oedema, larynx oedema)
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Perturbações gerais e alterações no local de administração
Fever Chills Injection site reactions including pain.
Tosse Estridor Dispneia Reacções dérmicas alérgicas (incluindo erupção cutânea) Prurido Urticária Angio- edema (incluindo: edema facial, edema lingual, edema laringeal) Febre Calafrios Reacções no local da injecção, dores.
In case of overdose the risk of bleeding may be increased.
O risco de hemorragia pode aumentar em caso de sobredosagem.
Currently, no specific antidote against lepirudin is available.
7 Não existe, actualmente, à disposição um antídoto específico contra a lepirudina.
If life-threatening bleeding occurs and excessive plasma levels of lepirudin are suspected, the following recommendations should be followed: – Immediately STOP Refludan administration – Determine aPTT and other coagulation parameters as appropriate – Determine haemoglobin and prepare for blood transfusion – Follow the current guidelines for shock-therapy.
Caso se verifique uma hemorragia potencialmente fatal e se suspeite da existência de níveis plasmáticos excessivamente elevados de lepirudina, devem seguir- se as seguintes recomendações: – SUSPENDER imediatamente a administração de Refludan – Determinar o aPTT e outros parâmetros de coagulação, conforme necessário – Determinar a hemoglobina e preparar para proceder à transfusão de sangue – Seguir as directivas actuais para a terapêutica do choque.
Additionally, individual case reports and in-vitro data suggest that either haemofiltration or haemodialysis (using high flux dialysis membranes with a cut-off point of 50,000 Dalton) may be useful in this situation.
Além disso, os relatórios de casos individuais e os dados in vitro sugerem que poderá ser útil, nesta situação, recorrer quer a hemofiltração quer a hemodiálise (utilizando membranas de diálise de alto fluxo com um ponto limite de 50. 000 Dalton).
7 Results from studies in pigs showed that the application of von Willebrand Factor (vWF, 66 I. U. / kg body weight) markedly reduced the bleeding time.
Os resultados de estudos realizados no porco demonstraram que a aplicação do Factor de von Willebrand (vWF, 66 U. I. / kg de peso corporal) reduziu de forma marcada o tempo de hemorragia.
Antithrombotic agent - direct thrombin inhibitor, ATC Code:
Agente antitrombótico – inibidor directo da trombina, código ATC:
Lepirudin ([Leu1, Thr2]-63-desulfohirudin) is a recombinant hirudin derived from yeast cells.
A lepirudina ([Leu1, Thr2) - 63- desulfohirudina) é uma hirudina recombinante obtida a partir de células de levedura.
The polypeptide composed of 65 amino acids has a molecular weight of 6979.5 Dalton.
O polipéptido composto por 65 aminoácidos possui um peso molecular de 6. 979, 5 Daltons.
Natural hirudin is produced in trace amounts as a family of highly homologous iso-polypeptides by the leech Hirudo medicinalis.
A hirudina natural é produzida pela sanguessuga Hirudo medicinalis em quantidades vestigiais, como uma família de isopolipéptidos altamente homólogos.
Lepirudin is a highly specific direct inhibitor of thrombin.
A lepirudina é um inibidor directo, altamente específico, da trombina.
Its activity is measured in a chromogenic assay.
A sua actividade é determinada num ensaio cromogénico.
One anti-thrombin unit (ATU) is the amount of hirudin that neutralises one unit of WHO preparation 89/ 588 of thrombin.
Uma unidade anti- trombina (UAT) corresponde à quantidade de hirudina que neutraliza uma unidade do preparado 89/ 588 de trombina da OMS.
The specific activity of lepirudin is approximately 16,000 ATU/ mg.
A actividade específica da lepirudina é de aproximadamente 16. 000 UAT/ mg.
Its mode of action is independent of antithrombin III.
O seu modo de acção é independente da anti- trombina III.
Platelet factor 4 does not inhibit lepirudin.
A lepirudina não é inibida pelo factor plaquetário 4.
One molecule of hirudin binds to one molecule of thrombin and thereby blocks the thrombogenic activity of thrombin.
Uma molécula de hirudina liga- se a uma molécula de trombina, bloqueando, desta forma, a actividade trombogénica da trombina.
As a result all thrombin dependent coagulation assays are affected, e. g. the aPTT values increase in a dose-dependent fashion.
Todas as provas de coagulação dependentes da trombina são, consequentemente, afectadas, por ex., os valores do aPTT aumentam em função da dose administrada.
The clinical information on HIT type II in this SPC is based upon the data of two prospective trials comprising a total of 198 HIT type II patients treated with Refludan.
A informação clínica sobre a TIH tipo II contida neste RCM baseia- se nos dados obtidos em dois ensaios prospectivos que incluíram um total de 198 doentes com TIH tipo II tratados com Refludan.
In the indication HIT type II with thromboembolic disease (125 patients) the overall mortality during the study period was approximately 9% while amputations and new thromboembolic complications were recorded in 6% and 10%, respectively.
Na indicação de TIH tipo II com doença tromboembólica (125 doentes) a taxa de mortalidade global, durante o período do estudo, foi de 9%, aproximadamente; as amputações e as complicações tromboembólicas novas foram registadas em 6% e 10%, respectivamente.
The pharmacokinetic properties of lepirudin following intravenous administration are well described by a two-compartment model.
As propriedades farmacocinéticas da lepirudina, administrada por via intravenosa, são bem descritas por um modelo de dois compartimentos.
Distribution is essentially confined to extra-cellular fluids and is characterised by an initial half-life of approximately 10 minutes.
A distribuição limita- se essencialmente aos líquidos extra - celulares, caracterizando- se por uma semi- vida inicial de cerca de 10 minutos.
Elimination follows a first order process and is characterised by a terminal half-life of about 1.3 hours in young healthy volunteers.
A eliminação segue um processo de primeira ordem e é caracterizada por uma semi- vida terminal de aproximadamente 1, 3 horas em voluntários saudáveis jovens.
Both, excretion and metabolism take place in the kidney, and about 45% of the dose administered is detectable in the urine.
Tanto a excreção como o metabolismo ocorrem no rim, sendo detectável, na urina, cerca de 45% da dose administrada.
About 35% of the dose is excreted as unchanged compound.
Aproximadamente 35% da dose é excretada sob a forma de composto inalterado.
The systemic clearance of lepirudin decreases in proportion to the existing glomerular filtration rate.
8 A depuração sistémica da lepirudina diminui na proporção da taxa de filtração glomerular existente.
In female patients the systemic clearance is about 25% lower as compared to male patients.
Nos doentes do sexo feminino, a depuração sistémica é cerca de 25% inferior à dos doentes do sexo masculino.
In elderly patients the systemic clearance of lepirudin is about 25% lower as compared to younger patients.
Nos indivíduos idosos, a depuração sistémica de lepirudina é cerca de 25% inferior à dos adultos mais jovens.
Age alone causes a 7% reduction in clearance from the age of 30 to 70 years.
A idade, por si própria, provoca uma redução de 7% da depuração desde a idade dos 30 até aos 70 anos.
The majority of the difference in clearance between young and elderly patients is due to the differences in renal function.
A maior parte das diferenças registadas na depuração entre os doentes jovens e os doentes idosos é devida a diferenças da função renal.
In patients with terminal renal insufficiency prolonged elimination half-lives of about 2 days were observed.
Nos doentes com insuficiência renal terminal foram observadas semi- vidas de eliminação prolongadas, de aproximadamente 2 dias.
General toxicity Single and repeat-dose toxicity studies in mice, rats and monkeys showed the adverse responses that could be expected from an exaggerated pharmacodynamic impact of lepirudin.
As respostas adversas observadas nos estudos de toxicidade com dose única e com dose repetida realizados no ratinho, rato e macaco, foram atribuídas ao impacto farmacodinâmico exagerado da lepirudina.
In monkeys retinal haemorrhages occurred.
Nos macacos, ocorreram hemorragias da retina.
Moreover, in rats slight to moderate sinushistiocytosis of the regional lymph
Além disso, foi observado nos ratos sino - histiocitose ligeira a moderada dos gânglios linfáticos regionais e diminuição dos depósitos de hemosiderina no baço.
8 nodes and decreased haemosiderin deposits in the spleen were observed.
Mutagenicidade
Mutagenicity Lepirudin was not mutagenic or clastogenic in standard assays for such effects.
A lepirudina não demonstrou ser mutagénica ou clastogénica nos testes padrão realizados para avaliação desses efeitos.
– Mannitol – Sodium hydroxide for adjustment to pH 7
– Manitol – Hidróxido de sódio para ajustamento do valor de pH 7
This medicinal product must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section 6.6.
Este medicamento não deve ser misturado com outros excepto os mencionados na secção 6. 6.
After reconstitution: use immediately.
Após reconstituição: usar imediatamente.
Injection vial:
Frasco para injectáveis:
Colourless glass vial (glass type I) sealed with bromobutyl rubber infusion stopper, plastic flip-off cap and aluminium cap.
Frasco para injectáveis de vidro incolor (vidro tipo I) fechado com rolha para perfusão de borracha bromobutilo, tampa de plástico “ flip- off ” e cápsula de alumínio.
Presentations: – Pack with 1 vial – Pack with 10 vials
9 Apresentação: – Embalagem com 1 frasco para injectáveis – Embalagem com 10 frascos para injectáveis.
On reconstitution a clear, colourless solution is usually obtained within less than 3 minutes. – Do not use solutions which are cloudy or contain particles. – The reconstituted solution is to be used immediately. – The preparation should be warmed to room temperature before administration.
Recomendações gerais – A reconstituição e subsequente diluição devem ser efectuadas em condições de assepsia. – Para reconstituição deve usar- se água para preparações injectáveis ou solução de cloreto de sódio 9 mg / ml (0, 9%). – Para diluição subsequente são apropriadas solução de cloreto de sódio 9 mg/ ml (0, 9%) ou solução de glicose a 5%. – Para obter uma reconstituição rápida e completa, injectar 1 ml de solvente no frasco para injectáveis sob vácuo e agitá- lo ligeiramente; a solução deve apresentar- se límpida e incolor decorridos menos de 3 minutos. – Não utilizar soluções turvas ou que contenham partículas. – A solução reconstituída deve ser utilizada imediatamente. – Antes da administração, o preparado deve ser aquecido à temperatura ambiente. – Qualquer solução não consumida deve ser convenientemente eliminada. – Para a injecção só podem ser utilizadas seringas de polipropileno.
Preparation of a Refludan solution with a concentration of 5 mg/ ml For intravenous bolus injection a solution with a concentration of 5 mg/ ml is needed: – Reconstitute one vial (20 mg of lepirudin) with 0.4 ml of either water for injections or sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution. – The final concentration of 5 mg/ ml is obtained by transfer into a sterile, single-use syringe (of at least 5 ml capacity) and further dilution to a total volume of 4 ml using sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) or glucose 5% solution. – The final solution is to be administered in a body weight-dependent fashion (see section 4.2).
Preparação de uma solução de Refludan com uma concentração de 5 mg/ ml Para injecção intravenosa de um bólus, é necessária uma solução com uma concentração de 5 mg/ ml: – Reconstituir o conteúdo de um frasco para injectáveis (20 mg de lepirudina) com 0, 4 ml de água para preparações injectáveis ou solução de cloreto de sódio 9 mg/ ml (0, 9%). – Para obter a concentração final de 5 mg/ ml, transferir a solução para uma seringa estéril e descartável (com uma capacidade mínima de 5 ml) e diluir para um volume total de 4 ml, utilizando solução de cloreto de sódio 9 mg/ ml (0, 9%) ou solução de glicose a 5%. – A solução final deve ser administrada de acordo com o peso corporal (ver secção 4. 2).
Preparation of a Refludan solution with a concentration of 2 mg/ ml For continuous intravenous infusion, a solution with a concentration of 2 mg/ ml is needed: – Reconstitute two vials (each containing 20 mg of lepirudin) with 0.4 ml each using either water for injections or sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution. – The final concentration of 2 mg/ ml is obtained by transfer of both solutions into one sterile, single-use perfusor syringe (50 ml capacity) and further dilution to a total volume of 20 ml using sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) or glucose 5% solution. – The infusion speed of the perfusor automate is to be set in a body weight-dependent fashion (see section 4.2). – The perfusor syringe must be changed at least every 12 hours after the start of the infusion.
Preparação de uma solução de Refludan com uma concentração de 2 mg/ ml Para uma perfusão intravenosa contínua, é necessária uma solução com uma concentração de 2 mg/ ml: – Reconstituir o conteúdo de dois frascos para injectáveis (cada um contém 20 mg de lepirudina), respectivamente de 0, 4 ml, utilizando água para preparações injectáveis ou solução de cloreto de sódio 9 mg/ ml (0, 9%). – Para obter uma concentração final de 2 mg/ ml, transferir as duas soluções para uma seringa de perfusão estéril e descartável (capacidade de 50 ml) e diluir para um volume total de 20 ml, utilizando solução de cloreto de sódio 9 mg / ml (0, 9%) ou solução de glicose a 5%. – A velocidade de perfusão da bomba perfusora deve ser ajustada de acordo com o peso corporal (ver secção 4. 2). – A seringa de perfusão deve ser substituída, o mais tardar, a intervalos de 12 horas, após o início da perfusão.
EU/ 1/ 97/ 035/ 003 EU/ 1/ 97/ 035/ 004
EU/ 1/ 97/ 035/ 003 – Refludan 20 mg - Pó para solução injectável ou para perfusão – 1 frasco para injectáveis EU/ 1/ 97/ 035/ 004 – Refludan 20 mg - Pó para solução injectável ou para perfusão – 10 frascos para injectáveis
13-03-1997 Date of last renewal:
13- 03- 1997 Data da última renovação:
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia do Medicamento (EMEA) http: // www. emea. europa. eu
Refludan 50 mg powder for solution for injection or infusion
Refludan 50 mg pó para solução injectável ou para perfusão
Each vial contains 50 mg lepirudin.
Cada frasco para injectáveis contém 50 mg de lepirudina.
Anticoagulation in adult patients with heparin-induced thrombocytopenia (HIT) type II and thromboembolic disease mandating parenteral antithrombotic therapy.
Anticoagulação em doentes adultos com trombocitopenia associada à heparina (TIH) tipo II e doença tromboembólica obrigando a terapia anti- trombótica parentérica.
– 0.4 mg / kg body weight intravenously as a bolus dose – followed by 0.15 mg / kg body weight / hour as a continuous intravenous infusion for 2 - 10 days or longer if clinically needed.
– 0, 4 mg / kg de peso corporal por via intravenosa numa dose em bólus – seguidos de 0, 15 mg / Kg de peso corporal / hora sob a forma de uma perfusão intravenosa contínua durante 2- 10 dias ou durante um período mais prolongado, caso seja clinicamente necessário.
11 – The aPTT should be monitored at least once daily.
12 – A primeira determinação de aPTT deve ser efectuada 4 horas após o início da terapêutica com Refludan. – Os valores do aPTT devem ser monitorizados, pelo menos, uma vez por dia.
At restart, the infusion speed should be decreased by 50% (no additional intravenous bolus should be administered).
Ao reiniciar a perfusão, deve reduzir- se a velocidade em 50% (não se deve administrar um bólus i. v. adicional).
The parenteral agent can be discontinued when the International Normalised Ratio (INR) stabilises within the desired target range.
A administração do O agente parentérico pode ser interrompido quando o valor de INR (taxa internacional normalizada) se estabilizar dentro do intervalo de valores desejados.
Whenever available, dose adjustments should be based on creatinine clearance values as obtained from a reliable method (24 h urine sampling).
13 Sempre que possível, os ajustamentos das doses devem ser efectuados com base nos valores da depuração de creatinina obtidos através de um método fiável (colheita da urina de 24 horas).
Additional aPTT monitoring is mandatory.
É indispensável proceder- se adicionalmente à monitorização dos valores do aPTT.
12 Table 1:
Quadro 1:
below 15*
Inferior a 15 *
For intravenous bolus injection, a solution with a concentration of 5 mg/ ml is needed.
Para uma injecção em bólus intravenoso, é necessária uma solução com uma concentração de 5 mg/ ml.
For continuous intravenous infusion, a solution with a concentration of 2 mg/ ml is needed.
Para uma perfusão intravenosa contínua é necessária uma solução com uma concentração de 2mg/ ml.
Table 3:
14 Quadro 3:
13 4.3 Contraindications
4. 3 Contra- indicações
– Known hypersensitivity to lepirudin, to hirudins or to any of the excipients – Pregnancy and lactation (see section 4.6)
– A hipersensibilidade conhecida á lepirudina, às hirudinas ou a qualquer excipiente – Gravidez e aleitamento (ver secção 4. 6)
Where there is active bleeding or bleeding tendency it is generally not advisable to administer Refludan.
Quando haja diátese hemorrágica ou tendência não é, geralmente, aconselhável administrar Refludan.
The physician should carefully weigh the risk of Refludan administration versus its anticipated benefit, taking into account possible measures to control bleeding.
O médico assistente deverá proceder a uma avaliação cuidadosa ponderando o risco associado à administração de Refludan versus o benefício esperado, tendo em conta a possibilidade de medidas de controlo de hemorragia:
Treatment initiation with Refludan should be undertaken only in a setting where medical assistance is readily available and where there is access to treatment for anaphylactic reactions. – Patients should be informed that they have received Refludan. – In case of renal impairment relative overdose may occur even under a standard dosage regimen.
Como estas reacções são imunomediadas, os doentes que foram expostos recentemente a hirudina ou a um análogo desta poderão ter um risco acrescido de reacções alérgicas. início do tratamento com Refludan deve ser realizado num local onde a assistência médica esteja imediatamente disponível e onde existam condições para o tratamento de reacções anafilácticas. – Os doentes devem ser informados que estão a fazer terapêutica com Refludan – Em caso de compromisso renal pode ocorrer uma sobredosagem relativa, mesmo se for utilizado um regime posológico padrão.
The rate of infusion must be reduced in case of known or suspected renal insufficiency (see sections 4.2, and 5.2). – There is no experience with lepirudin in patients with significant liver impairment.
Dever- se- á, reduzir a velocidade de perfusão em caso de compromisso renal declarada ou suspeita (ver secções 4. 2 e 5. 2). – Não há experiência em doentes tratados com lepirudina com compromisso hepática
Liver cirrhosis may also affect the renal excretion of lepirudin.
A cirrose hepática pode afectar também a excreção renal da lepirudina.
No evidence of a neutralisation of lepirudin or of an allergic reaction associated with the positive antibody test results was found. – Experience of combined therapy with thrombolytic agents in patients with HIT type II is very limited.
Não foram observados sinais de neutralização da lepirudina ou de reacção alérgica associados a resultados positivos na pesquisa de anticorpos anti- plaquetários. – A experiência com associações terapêuticas com fármacos trombolíticos em doentes com TIH tipo II é muito limitada.
No specific dosage adjustment is made for elderly patients.
Não foi feito ajustamento específico na dosagem para doentes idosos.
Dosing adjustments are based on renal function, weight, and aPTT (see section 4.2).
Ajustamentos de dosagem são baseados na função renal, peso e aPTT (ver secção 4. 2)
Concomitant use with – antiplatelet agents other than acetylsalicylic acid, such as ticlopidine or clopidogrel, – GpIIb/ IIIa receptor antagonists such as eptifibatide, tirofiban, or abciximab, – other thrombin inhibitors such as low molecular weight heparins has not been assessed.
Uso concomitante com: – agentes antiplaquetários outros que não o ácido acetilsalicílico, tais como ticlopidina ou clopidogrel, – antagonista do receptor GpIIb/ IIIa tais como, eptifibatide, tirofiban, ou abciximab, – outros inibidores da trombina tais como heparinas de baixo peso molecular não foram avaliados.
4.8 Undesirable effects
16 4. 8 Efeitos indesejáveis
15 Very common (> 1/ 10); Common (> 1/ 100 ,< 1/10); Uncommon (> 1/1 ,000 < 1/100); Rare (> 1/10,000 < 1/ 1,000); Very Rare (< 1/10,000)
Muito frequentes (> 1/ 10); Frequentes (> 1/ 100, < 1/ 10); Pouco frequentes (> 1/ 1000 < 1/ 100); Raros (> 1/ 10. 000 < 1/ 1, 000); Muito raros (< 1/ 10. 000)
System Organ Class Immune System Disorders
Classe de sistema de órgão Doençasdo sistema imunitário
Allergic Skin Reactions (including rash) Pruritus Urticaria Angio-oedema (including: face oedema, tongue oedema, larynx oedema)
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Perturbações gerais e alterações no local da administração
Currently, no specific antidote against lepirudin is available.
17 Não existe, actualmente, à disposição um antídoto específico contra a lepirudina.
16 Results from studies in pigs showed that the application of von Willebrand Factor (vWF, 66 I. U. / kg body weight) markedly reduced the bleeding time.
Os resultados de estudos realizados no porco demonstraram que a aplicação do Factor de von Willebrand (vWF, 66 U. I. / kg de peso corporal) reduziu de forma marcada o tempo de hemorragia.
B01AE02
Agente antitrombótico – inibidor directo da trombina, código ATC:
Lepirudin ([Leu1, Thr2]-63-desulfohirudin) is a recombinant hirudin derived from yeast cells.
B01AE02 A lepirudina ([Leu1, Thr2) - 63- desulfohirudina) é uma hirudina recombinante obtida a partir de células de levedura.
The systemic clearance of lepirudin decreases in proportion to the existing glomerular filtration rate.
18 A depuração sistémica da lepirudina diminui na proporção da taxa de filtração glomerular existente.
17 nodes and decreased haemosiderin deposits in the spleen were observed.
Mutagenicidade
Keep the vial in the outer carton.
Não congelar Manter o frasco para injectáveis dentro da embalagem exterior.
Presentations: – Pack with 1 vial – Pack with 10 vials
19 Apresentação: – Embalagem com 1 frasco para injectáveis – Embalagem com 10 frascos para injectáveis
On reconstitution a clear, colourless solution is usually obtained within less than 3 minutes. – Do not use solutions which are cloudy or contain particles. – The reconstituted solution is to be used immediately. – The preparation should be warmed to room temperature before administration.
Recomendações gerais – A reconstituição e subsequente diluição devem ser efectuadas em condições de assepsia. – Para reconstituição deve usar- se água para preparações injectáveis ou solução de cloreto de sódio 9 mg/ ml (0. 9%). – Para diluição subsequente são apropriadas solução de cloreto de sódio 9 mg/ ml (0, 9%) ou solução de glicose a 5%. – Para obter uma reconstituição rápida e completa, injectar 1 ml de solvente no frasco para injectáveis sob vácuo e agitá- lo ligeiramente; a solução deve apresentar- se límpida e incolor decorridos menos de 3 minutos. – Não utilizar soluções turvas ou que contenham partículas. – A solução reconstituída deve ser utilizada imediatamente. – Antes da administração, o preparado deve ser aquecido à temperatura ambiente. – Qualquer solução não consumida deve ser convenientemente eliminada. – Para a injecção só podem ser utilizadas seringas de polipropileno.
Preparation of a Refludan solution with a concentration of 5 mg/ ml For intravenous bolus injection a solution with a concentration of 5 mg/ ml is needed: – Reconstitute one vial (50 mg of lepirudin) with 1 ml of either water for injections or sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution. – The final concentration of 5 mg/ ml is obtained by transfer into a sterile, single-use syringe (of at least 10 ml capacity) and further dilution to a total volume of 10 ml using sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) or glucose 5% solution. – The final solution is to be administered in a body weight-dependent fashion (see section 4.2).
Preparação de uma solução de Refludan com uma concentração de 5 mg/ ml Para injecção intravenosa de um bólus, é necessária uma solução com uma concentração de 5 mg/ ml: – Reconstituir o conteúdo de um frasco para injectáveis (50 mg de lepirudina) com 1 ml de água para preparações injectáveis ou solução de cloreto de sódio 9 mg/ ml (0, 9%) – Para obter a concentração final de 5 mg/ ml, transferir a solução para uma seringa estéril e descartável (com uma capacidade mínima de 5 ml) e diluir para um volume total de 10 ml, utilizando uma solução de cloreto de sódio 9 mg/ ml (0, 9%) ou solução de glicose a 5%. – A solução final deve ser administrada de acordo com o peso corporal (ver secção 4. 2).