qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Clinical monitoring, possibly monitoring of the plasma concentrations and, if necessary, dose adaptation of the anti-epileptic drug during calcium folinate administration and after discontinuation is recommended (see also section 4.5 Interactions).
Recomenda- se a monitorização clínica e possível monitorização das concentrações plasmáticas dos anti- epilépticos e, se necessário, uma adaptação de dose do medicamento anti- epilépticodurante a administração de folinato de cálcio ou após a sua interrupção (ver também a secção 4. 5 Interacções).
[Calcium folinate/ 5-fluorouracil Calcium folinate may enhance the toxicity risk of 5-fluorouracil, particularly in elderly or debilitated patients.
[Folinato de cálcio/ 5- fluorouracilo O folinato de cálcio pode aumentar o risco de toxicidade de 5- fluorouracilo, particularmente nos idosos ou doentes debilitados.
The most common manifestations are leucopenia, mucositis, stomatitis and/ or diarrhoea, which may be dose limiting.
As manifestações mais frequentes são leucopenia, mucosite, estomatite e/ ou diarreia, que podem ser dose limitante.
When calcium folinate and 5-fluorouracil are used in combination, the 5- fluorouracil dosage has to be reduced more in cases of toxicity than when 5-fluorouracil is used alone.
Quando o folinato de cálcio e o 5- fluorouracilo são usados em conjunto, a dose de 5- fluorouracilo em caso de toxicidade tem que ser mais reduzida do que quando o 5- fluorouraciloé utilizado sozinho.
Combined 5-fluorouracil/ calcium folinate treatment should neither be initiated nor maintained in patients with symptoms of gastrointestinal toxicity, regardless of the severity, until all of these symptoms have completely disappeared.
O tratamento combinado com 5- fluorouracilo e folinato de cálcio não deve ser iniciado nem mantido em doentes com sintomas de toxicidade gastrointestinal, independentemente da sua gravidade, até que todos os sintomas tenham desaparecido, por completo.
Because diarrhoea may be a sign of gastrointestinal toxicity, patients presenting with diarrhoea must be carefully monitored until the symptoms have disappeared completely, since a rapid clinical deterioration leading to death can occur.
Como a diarreia pode ser um sinal de toxicidade gastrointestinal, os doentes que apresentem diarreia devem ser cuidadosamente monitorizados até que os sintomas tenham desaparecido por completo, pois pode ocorrer uma rápida deterioração clínica, que pode conduzir à morte.
If diarrhoea and/ or stomatitis occur, it is advisable to reduce the dose of 5-FU until symptoms have fully disappeared.
Se ocorrer diarreia e/ ou estomatite, é aconselhável reduzir a dose de 5- FU até que os sintomas desapareçam por completo.
Especially the elderly and patients with a low physical performance due to their illness are prone to these toxicities.
Os idosos e os doentes em mau estado geral devido à sua doença estão particularmente predispostos a estas toxicidades.
Therefore, particular care should be taken when treating these patients.
Assim sendo, devem tomar- se cuidados especiais no tratamento destes doentes.
In elderly patients and patients who have undergone preliminary radiotherapy, it is recommended to begin with a reduced dosage of 5-fluorouracil.
Nos doentes idosos e em doentes que tenham sido submetidos a radioterapia preliminar, recomenda- se começar com uma dosagem reduzida de 5- fluorouracilo.
Calcium folinate must not be mixed with 5-fluorouracil in the same IV injection or infusion.
O folinato de cálcio não deve se misturado com o 5- fluorouracilo na mesma injecção ou perfusão intravenosa.
Calcium levels should be monitored in patients receiving combined 5-fluorouracil/ calcium folinate treatment and calcium supplementation should be provided if calcium levels are low.]
Os níveis de cálcio devem ser monitorizados em doentes a receber terapêutica combinado de 5 - fluorouracilo/ folinato de cálcio e deve ser administrado um suplemento de cálcio, se os níveis de cálcio estiverem baixos.
Calcium folinate/ methotrexate For specific details on reduction of methotrexate toxicity refer to the SPC of methotrexate.
Folinato de cálcio/ metotrexato Para detalhes específicos na redução da toxicidade de metotrexato, consultar o RCM de metotrexato.
Calcium folinate has no effect on non-haematological toxicities of methotrexate such as the nephrotoxicity resulting from methotrexate and/ or metabolite precipitation in the kidney.
O folinato de cálcio não tem efeito sobre as toxicidades não- hematológicas de metotrexato tais como a nefrotoxicidade resultante da precipitação renal do metotrexato e/ ou dos seus metabolitos.
Patients who experience delayed early methotrexate elimination are likely to develop reversible renal failure and all toxicities associated with methotrexate (please refer to the SPC for methotrexate).
Os doentes que têm atraso na eliminação precoce de metotrexato estão predispostos a desenvolverem insuficiência renal reversível e todas as toxicidades associadas ao metotrexato (consultar o RCM de metotrexato).
The presence of preexisting- or methotrexate-induced renal insufficiency is potentially associated with delayed excretion of methotrexate and may increase the need for higher doses or more prolonged use of calcium folinate.
A presença de insuficiência renal preexistente ou de insuficiência renal induzida pelo metotrexato está potencialmente associada a atraso na excreção de metotrexato e pode aumentar a necessidades de doses mais elevadas de folinato de cálcio ou do seu uso mais prolongado.
Excessive calcium folinate doses must be avoided since this might impair the antitumour activity of methotrexate, especially in CNS tumours where calcium folinate accumulates after repeated courses.
EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 21/ 26 EMEA 2003 Doses excessivas de folinato de cálcio devem ser evitadas porque elas podem diminuir a actividade anti- tumural de metotrexato, especialmente nos tumores do SNC onde se acumula folinato de cálcio após repetidos cursos de administração.
EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 15/ 21  EMEA 2003 Resistance to methotrexate as a result of decreased membrane transport implies also resistance to folinic acid rescue as both medicinal products share the same transport system.
A resistência ao tratamento com metotrexato devido a um menor transporte de membrana implica também uma resistência ao tratamento de substituição de ácido folínico uma vez que ambos os medicamentos partilham o mesmo sistema de transporte.
An accidental overdose with a folate antagonist, such as methotrexate, should be treated as a medical emergency.
Uma sobredosagem acidental com um antagonista de folatos, tal como o metotrexato, deve ser tratado como uma emergência médica.
As the time interval between methotrexate administration and calcium folinate rescue increases, calcium folinate effectiveness in counteracting toxicity decreases.
Como o intervalo de tempo entre a administração de metotrexato e o resgate de folinato de cálcio aumenta, a eficácia do folinato de cálcio em neutralizar a toxicidade diminui.
The possibility that the patient is taking other medications that interact with methotrexate (eg, medications which may interfere with methotrexate elimination or binding to serum albumin) should always be considered when laboratory abnormalities or clinical toxicities are observed.
Quando se observam anomalias de laboratório ou toxicidades clínicas, deve sempre considerar- se a possibilidade de o doente estar a utilizar outros medicamentos que interajam com o metotrexato (por ex., medicamentos que podem interferir com a eliminação do metotrexato ou com a sua ligação à albumina no soro).
When calcium folinate is given in conjunction with a folic acid antagonist (e. g. cotrimoxazole, pyrimethamine) the efficacy of the folic acid antagonist may either be reduced or completely neutralised.
Quando o folinato de cálcio é dado em conjunto com um antagonista do ácido fólico (por exemplo: cotrimoxazole, pirimetamina) a eficácia do antagonista de ácido fólico pode ser reduzida ou completamente neutralizada.
Calcium folinate may diminish the effect of anti-epileptic substances: phenobarbital, primidone, phenytoine and succinimides, and may increase the frequency of seizures (a decrease of plasma levels of enzymatic inductor anticonvulsant drugs may be observed because the hepatic metabolism is increased as folates are one of the cofactors) (see also sections 4.4 and 4.8).
O folinato de cálcio pode diminuir o efeito das substâncias anti- epilépticas: fenobarbital, primidona, fenitoína e succinimidas, e pode aumentar a frequência de convulsões (observa- se um decréscimo dos níveis plasmáticos do indutor enzimático do medicamento anti- convulsivante porque o metabolismo hepático está aumentado em virtude dos folatos serem um dos cofactores) (ver também as secções 4. 4 e 4. 8).
Concomitant administration of calcium folinate with 5-fluorouracil has been shown to enhance the efficacy and toxicity of 5-fluorouracil [(see sections 4.2, 4.4 and 4.8)].
Demonstrou- se que a administração concomitante de folinato de cálcio com 5- fluorouracilo aumenta a eficácia e a toxicidade de 5- fluorouracilo [(ver as secções 4. 2, 4. 4 e 4. 8)].
Pregnancy There are no adequate and well-controlled clinical studies conducted in pregnant or breast-feeding women.
Gravidez Não existem estudos clínicos adequados e bem controlados em mulheres grávidas ou em período de aleitamento.
No formal animal reproductive toxicity studies with calcium folinate have been conducted.
Não foram realizados estudos formais com folinato de cálcio para avaliar a toxicidade reprodutiva em animais.
There are no indications that folic acid induces harmful effects if administered during pregnancy.
Não existem indicações de que o ácido fólico induza efeitos prejudiciais quando administrado durante a gravidez.
During pregnancy, methotrexate should only be administered on strict indications, where the benefits of the drug to the mother should be weighed against possible hazards to the foetus.
Durante a gravidez, o metotrexato só deve ser administrado em indicações muito restritas, sendo que os benefícios do medicamento para a mãe devem ser considerados face aos possíveis prejuízos para o feto.
Should treatment with methotrexate or other folate antagonists take place despite pregnancy or lactation, there are no limitations as to the use of calcium folinate to diminish toxicity or counteract the effects.
Quando se efectua um tratamento com metotrexato ou outro antagonista dos folatos apesar da gravidez ou aleitamento, não existem limitações no uso de folinato de cálcio para diminuir a toxicidade ou neutralizar os efeitos.
[5-fluorouracil use is generally contraindicated during pregnancy and contraindicated during breast- feeding; this applies also to the combined use of calcium folinate with 5-fluorouracil.] Please refer also to the summaries of product characteristics for methotrexate-, other folate antagonists [and 5-fluorouracil-] containing medicinal products.
Consultar também o resumo das características dos medicamentos contendo metotrexato, outros antagonistas dos folatos [e 5- fluorouracilo].
Lactation It is not known whether calcium folinate is excreted into human breast milk.
Aleitamento Não se sabe se folinato de cálcio é excretado no leite humano.
Calcium folinate can be used during breast feeding when considered necessary according to the therapeutic indications.
O folinato de cálcio pode ser usado durante o aleitamento se for considerado necessário, de acordo com as indicações terapêuticas.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 22/ 26 EMEA 2003 4. 7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
There is no evidence that calcium folinate has an effect on the ability to drive or use machines.
Não há provas de que o folinato de cálcio tenha efeitos na capacidade de conduzir ou de utilizar máquinas.
[Both therapeutic indications:]
[Para ambas as indicações:]
Immune system disorders
Perturbações do foro psiquiátrico Raros (0, 01- 0, 1%): insónia, agitação e depressão após doses elevadas.
Psychiatric disorders Rare (0.01-0.1%): insomnia, agitation and depression after high doses.
Doenças gastrointestinais Raros (0, 01- 0, 1%): perturbações gastrointestinais após doses elevadas.
Gastrointestinal disorders Rare (0.01-0.1%): gastrointestinal disorders after high doses.
Perturbações neurológicas Raros (0, 01- 0, 1%): aumento na frequência dos ataques nos epilépticos (ver também a secção 4. 5 Interacções...)
Neurological disorders Rare (0.01-0.1%): increase in the frequency of attacks in epileptics (see also section 4.5 Interactions...).
Perturbações gerais e alterações no local de administração Pouco frequentes (0, 1- 1%): tem- se observado o aparecimento de febre após a administração de folinato de cálcio na forma farmacêutica solução de injectáveis.
[Combination therapy with 5-fluorouracil:
[Terapêutica combinada com 5- fluorouracilo:
Generally, the safety profile depends on the applied regimen of 5-fluorouracil due to enhancement of the 5-fluorouracil induced toxicities:
Geralmente, o perfil de segurança depende do regime utilizado de 5- fluorouracilo devido ao aumento de toxicidade induzida pelo 5- fluorouracilo:
Monthly regimen:
Regime mensal:
Gastrointestinal disorders Very common (> 10%): vomiting and nausea
Doenças gastrointestinais Muito frequentes (> 10%): vómitos e náuseas.
(severe) mucosal toxicity.
Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito frequentes (> 10%): toxicidade das mucosas (grave).
No enhancement of other 5-fluorouracil induced toxicities (e. g. neurotoxicity).
Sem aumento de outras toxicidades induzidas pelo 5- fluurouracilo (por exemplo: neurotoxicidade).
Weekly regimen:
Regime semanal:
Gastrointestinal disorders Very common (> 10%): diarrhoea with higher grades of toxicity, and dehydration, resulting in hospital admission for treatment and even death.]
Doenças gastrointestinais Muito frequentes (> 10%): diarreia com elevados graus de toxicidade, e desidratação que resultam em internamento hospitalar para tratamento e mesmo morte.]
There have been no reported sequelae in patients who have received significantly more calcium folinate than the recommended dosage.
Não foram notificadas sequelas em doentes que receberam doses de folinato de cálcio significativamente mais elevadas do que a dosagem recomendada.
However, excessive amounts of calcium folinate may nullify the chemotherapeutic effect of folic acid antagonists.
No entanto, quantidades excessivas de folinato de cálcio podem tornar nulo o efeito quimioterápico dos antagonistas do ácido fólico.
[Should overdosage of the combination of 5-fluorouracil and calcium folinate occur, the overdosage instructions for 5-FU should be followed.]
[Em caso de sobredosagem com a associação de 5- fluorouracilo e folinato de cálcio, devem seguir- se as instruções relativas à sobredosagem com 5- FU.] EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 23/ 26 EMEA 2003 5.
Detoxifying agents for antineoplastic treatment; ATC code:
Agentes desintoxicantes de tratamentos antineoplasticos; código ATC:
Calcium folinate is the calcium salt of 5-formyl tetrahydrofolic acid.
O folinato de cálcio é o sal de cálcio do ácido 5- formil tetrahidrofólico.
It is an active metabolite of folinic acid and an essential coenzyme for nucleic acid synthesis in cytotoxic therapy.
É um metabolito activo do ácido folínico e um coenzima essencial para a síntese do ácido nucléico na terapia citotóxica.
EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 17/ 21  EMEA 2003 Calcium folinate is frequently used to diminish the toxicity and counteract the action of folate antagonists, such as methotrexate.
O folinato de cálcio é frequentemente usado para diminuir a toxicidade e contrabalançar a acção dos antagonistas do folato, tal como metotrexato.
Calcium folinate and folate antagonists share the same membrane transport carrier and compete for transport into cells, stimulating folate antagonist efflux.
O folinato de cálcio e os antagonistas do folato partilham os mesmos receptores de transporte da membrana celular e competem no seu transporte para o interior da célula, estimulando o fluxo para o exterior dos antagonistas do folato.
It also protects cells from the effects of folate antagonist by repletion of the reduce folate pool.
O folinato de cálcio também protege as células dos efeitos dos antagonistas do folato pela repleção dos folatos.
Calcium folinate serves as a pre-reduced source of H4 folate; it can therefore bypass folate antagonist blockage and provide a source for the various coenzyme forms of folic acid.
O folinato de cálcio é uma fonte pré- reduzida de folatos H4; pode por isso curto- circuitar o bloqueio do antagonista do folato e estabelecer- se como uma fonte das várias formas de co- enzima do ácido fólico.
[Calcium folinate is also frequently used in the biochemical modulation of fluoropyridine (5-FU) to enhance its cytotoxic activity.
[O folinato de cálcio é também frequentemente usado na modulação bioquímica de fluoropiridina (5 - FU) para melhorar a sua actividade citotóxica.
5-FU inhibits thymidylate synthase (TS), a key enzyme involved in pyrimidine biosynthesis, and calcium folinate enhances TS inhibition by increasing the intracellular folate pool, thus stabilising the 5FU-TS complex and increasing activity.]
5- FU inibe a timidilato sintetase (TS), uma enzima chave envolvida na biosíntese da pirimidina e o folinato de cálcio melhora a inibição de TS ao aumentar o pool intracelular de folatos, estabilizando, deste modo, os complexos 5FU- TS e aumentando a actividade.]
Finally intravenous calcium folinate can be administered for the prevention and treatment of folate deficiency when it cannot be prevented or corrected by the administration of folic acid by the oral route.
Finalmente, o folinato de cálcio intravenoso pode ser administrado para a prevenção e tratamento de deficiência de folatos quando isso não poder ser prevenido ou corrigido pela administração de ácido fólico por via oral.
This may be the case during total parenteral nutrition and severe malabsorption disorders.
Isto poderá acontecer nos casos de alimentação parentérica total e perturbações graves de má- absorção.
It is also indicated for the treatment of megaloblastic anaemia due to folic acid deficiency, when oral administration is not feasible.
Está também indicado no tratamento da anemia megaloblástica devida a deficiência de ácido fólico, quando a administração oral não for possível.
Absorption Following intramuscular administration of the aqueous solution, systemic availability is comparable to an intravenous administration.
Absorção A disponibilidade sistémica do medicamento após administração intramuscular da solução aquosa é comparável à da administração intravenosa.
However, lower peak serum levels (Cmax) are achieved.
No entanto, o pico sérico é menos elevado (Cmax).
Metabolism Calcium folinate is a racemate where the L-form (L-5-formyl-tetrahydrofolate, L-5-formyl-THF), is the active enantiomer.
Metabolismo O folinato de cálcio é uma forma racémica onde a forma L (L- 5- formil- tetrahidrofolato, L- 5- formil - THF) é o enantiómero activo.
The major metabolic product of folinic acid is 5-methyl-tetrahydrofolic acid (5-methyl-THF) which is predominantly produced in the liver and intestinal mucosa.
O principal produto metabólico do ácido folínico é o ácido 5- metil- tetrahidrofólico (5- metil- THF) que é predominantemente produzido no fígado e na mucosa intestinal.
Distribution The distribution volume of folinic acid is not known.
Distribuição O volume de distribuição do ácido folínico não é conhecido.
Peak serum levels of the parent substance (D/ L-5-formyl-tetrahydrofolic acid, folinic acid) are reached 10 minutes after i. v. administration.
Os níveis séricos máximos da substância original (ácido D/ L- 5- formil- tetrahidrofólico, ácido folínico) atingem- se 10 minutos após a administração intravenosa.
AUC for L-5-formyl-THF and 5-methyl-THF were 28.4±3.5 mg. min/ l and 129±112 mg. min/ l after a dose of 25 mg.
As AUC (área sob a curva) de L- 5- formil- THF e 5- metil- THF são 28, 4±3, 5 mg. min/ l e 129±112 mg. min/ l após uma dose de 25mg.
The inactive D-isomer is present in higher concentration than L-5-formyl- tetrahydrofolate.
A forma D- isómero inactiva está presente em concentração mais elevada que o L- 5- formil- tetrahidrofolato.
Elimination The elimination half-life is 32 - 35 minutes for the active L-form and 352 - 485 minutes for the inactive D-form, respectively.
EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 24/ 26 EMEA 2003 Eliminação A semi- vida média de eliminação é de 32 – 35 minutos para a L- forma activa e de 352 – 485 minutos para a D- forma inactiva.
The total terminal half-life of the active metabolites is about 6 hours (after intravenous and intramuscular administration).
A semi- vida terminal total dos metabolitos activos é de cerca de 6 horas (após administração intravenosa e intramuscular).
Excretion 80-90% with the urine (5- and 10-formyl-tetrahydrofolates inactive metabolites), 5-8% with the faeces.
Excreção 80- 90% com a urina (metabolitos 5 - e 10- formil- tetrahidrofolatos inactivos), 5- 8% com as fezes.
5.3 Preclinical safety data EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 18/ 21  EMEA 2003 There are no preclinical data considered relevant to clinical safety beyond data included in other sections of the SPC.
Não existem dados pré- clínicos considerados relevantes para a segurança clínica para além dos incluídos nas outras secções do RCM.
(To be implemented nationally)
(Para ser implementado a nível Nacional)
Incompatibilities have been reported between injectable forms of calcium folinate and injectable forms of droperidol, fluorouracil, foscarnet and methotrexate.
Têm sido referidas incompatibilidades entre formas injectáveis de folinato de cálcio e formas injectáveis de droperidol, fluorouracilo, foscarnet e metotrexato.
Droperidol 1.25 mg/ 0.5 ml with calcium folinate 5 mg/ 0.5 ml, immediate precipitation in direct admixture in syringe for 5 minutes at 25° C followed by 8 minutes of centrifugation.
Droperidol 1, 25 mg/ 0, 5 ml com folinato de cálcio 5 mg/ 0, 5 ml, precipitação imediata em mistura directa em seringa durante 5 minutos a 25° C, seguida por 8 minutos de centrifugação.
Droperidol 2.5 mg/ 0.5 ml with calcium folinate 10 mg/ 0.5 ml, immediate precipitation when the drugs were injected sequentially into a Y-site without flushing the Y-side arm between injections.
Droperidol, 2, 5 mg/ 0, 5 ml com folinato de cálcio, 10 mg/ 0, 5 ml, precipitação imediata quando os medicamentos foram injectados sequencialmente num sítio em Y sem lavar o tubo lateral Y entre as injecções.
Fluorouracil Calcium folinate must not be mixed in the same infusion as 5-fluorouracil because a precipitate may form.
Fluorouracilo O folinato de cálcio não deve ser misturado na mesma perfusão que o 5- fluorouracilo pois pode formar- se um precipitado.
Fluorouracil 50 mg/ ml with calcium folinate 20 mg/ ml, with or without dextrose 5% in water, has been shown to be incompatible when mixed in different amounts and stored at 4° C, 23° C, or 32° C in polyvinyl chloride containers.
O fluorouracilo 50 mg/ ml juntamente com o folinato de cálcio 20 mg/ ml, com ou sem dextrose a 5% em água, demonstrou ser incompatível quando foi misturado em diferentes quantidades e conservado a 4° C, 23° C, ou 32° C em recipientes de cloreto de polivinilo.
Foscarnet Foscarnet 24 mg/ ml with calcium folinate 20 mg/ ml formation of a cloudy yellow solution reported.
Foscarnet Quando foi misturado foscarnet 24 mg/ ml com folinato de cálcio 20 mg/ ml, foi referida a formação de uma solução turva de cor amarela.
(To be implemented nationally)
(Para ser implementado a nível Nacional) 6. 4 Precauções especiais de conservação
Store at 2°C - 8°C (in a refrigerator).
Conservar a 2°C - 8°C (num frigorífico).
Store in original container to protect from light.
Conserve no recipiente de origem para proteger da luz.
(To be implemented nationally)
(Para ser implementado a nível Nacional) EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 25/ 26 EMEA 2003 6. 5 Natureza e conteúdo do recipiente
(See Annex I – To be implemented nationally)
(Para ser implementado a nível Nacional)
Not all pack sizes may be marketed.
Não todas embalagens estão à venda.
6.6 Instructions for use and handling and disposal
6. 6 Instruções de utilização e manipulação
Prior to administration, calcium folinate should be inspected visually.
Antes da administração, o folinato de cálcio deve ser visualmente inspeccionado.
The solution for injection or infusion should be a clear and yellowish solution.
A solução injectável ou perfusão deve ser transparente e de cor amarelada.
If cloudy in appearance or particles are observed, the solution should be discarded.
Se tiver um aspecto turvo ou se observarem partículas, a solução deve ser rejeitada.
Calcium folinate solution for injection or infusion is intended only EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 19/ 21  EMEA 2003 for single use.
A solução injectável de folinato de cálcio ou para perfusão é destinada a uma utilização única.
Any unused portion of the solution should be disposed of in accordance with the local requirements.
Qualquer quantidade não utilizada da solução deve ser eliminada de acordo com as normas locais.
EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 20/ 21  EMEA 2003 EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 21/ 21  EMEA 2003
EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 26/ 26 EMEA 2003
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCT, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS / MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
LISTA DAS DENOMINAÇÕES, FORMA FARMACÊUTICA, DOSAGEM, VIA DE ADMINISTRAÇÃO DO MEDICAMENTO, DO REQUERENTE / TITULAR( ES) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO NOS ESTADOS MEMBROS
Marketing Authorisation Holder
Titular da Autorização de Requerente Introdução no Mercado
Hungary.
Hungria.
Latvia
Látvia
1 Name approval pending
A aprovação do nome esta pendente
Lisonorm 10mg/ 5mg
Lisonorm 10 mg/ 5 mg
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS PRESENTED BY THE EMEA
CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS APRESENTADOS PELA EMEA
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF LISONORM AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
RESUMO DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DE LISONORM E DENOMINAÇÕES ASSOCIADAS (VIDE ANEXO I)
Lisonorm is a new fixed-dose combination containing 10mg lisinopril (an ACE inhibitor) and 5mg amlodipine (a calcium antagonist), indicated for patients with blood pressure adequately controlled with lisinopril and amlodipine given concurrently at the same dose level.
O Lisonorm é uma nova combinação de dose fixa que contém 10 mg de lisinopril (um inibidor da ECA) e 5 mg de amlodipina (um antagonista do cálcio), indicada para doentes com a tensão arterial adequadamente controlada com lisinopril e amlodipina administrados concomitantemente ao mesmo nível de dosagem.
The applicant, Gideon Richter, sought a Marketing Authorisation in several member states (CZ, EE, LT, LV, PL, RO, and SK,) through the Mutual Recognition Procedure with Hungary acting as the reference member state.
O requerente, Gideon Richter, procurava obter uma Autorização de Introdução no Mercado em vários Estados- Membros (CZ, EE, LT, LV, PL, RO e SK) através de um Procedimento de Reconhecimento Mútuo, com a Hungria como Estado- Membro de Referência.
An Article 29 referral procedure was initiated due to concerns raised by the CZ and LV on the potential serious risk to public health regarding insufficient proof of bioequivalence since the Applicant did not use the originator´s products (Aulin Gel) as reference treatments but used monocomponent-containing generics in the originally submitted bioequivalence study.
Devido às preocupações manifestadas pela CZ e LV relacionadas com o risco grave potencial para a saúde pública devido à insuficiência de provas de bioequivalência, dado que o Requerente não utilizou os medicamentos originais (Aulin Gel) como tratamentos de referência mas sim genéricos contendo os monocomponentes no estudo de bioequivalência originalmente submetido, iniciou- se um procedimento de consulta em conformidade com o artigo 29. º.
In line with the regulatory requirements (CHMP/ EWP/ 191583/ 2005), a formal proof of bioequivalence, evidence of a wide therapeutic experience, and an adequately established benefit/ risk ratio should be demonstrated for new fixed dose combination products claiming substitution indication.
De acordo com as exigências reguladoras (CHMP/ EWP/ 191583/ 2005), é necessário apresentar uma prova formal de bioequivalência, evidências de ampla experiência terapêutica e uma relação de benefício/ risco adequadamente estabelecida para os novos medicamentos de combinação de doses fixas que reivindicam uma indicação de substituição.
For Lisonorm (new lisinopril 10mg/ amlodipine 5mg combination), a positive benefit/ risk ratio had not been established given that the initial bioequivalence study submitted was not conducted with the appropriate control, and that preliminary results of a new bioequivalence study (No.67289) did not allow a full assessment of the benefit risk ratio.
No caso do Lisonorm (nova combinação de lisinopril 10 mg / amlodipina 5 mg), não foi estabelecida uma relação positiva de benefício/ risco, dado que o estudo de bioequivalência inicialmente submetido não foi conduzido com um controlo apropriado e que os resultados preliminares de um novo estudo de bioequivalência (n. º 67289) não permitiam uma avaliação completa da relação de benefício/ risco.
Therefore, the Applicant acknowledged the limitations arising from the product selection in the initial pivotal BE study and performed a study (Protocol No 67289) to investigate bioequivalence of LISONORM FORTE (fixed-combination of amlodipine 10 mg and lisinopril 20 mg), co-administration of NORVASC 10 mg (containing amlodipine 10 mg) and PRINIVIL 20 mg (containing lisinopril 20 mg), and LISONORM (fixed-combination of amlodipine 5 mg and lisinopril 10 mg) under fasting conditions.
Desta forma, o Requerente reconheceu as limitações relativas à escolha dos medicamentos no estudo fundamental inicial de BE e realizou um estudo (Protocolo n. º 67289) que investigou a bioequivalência de LISONORM FORTE (combinação fixa de amlodipina 10 mg e lisinopril 20 mg), co- administração de NORVASC 10 mg (que contém amlodipina 10 mg) e PRINIVIL 20 mg (que contém lisinopril 20 mg), e LISONORM (combinação fixa de amlodipina 5 mg e lisinopril 10 mg) em condições de jejum.
Pharmacokinetic parameters were calculated for amlodipine and lisinopril by the means of Bioequiv 3.5 software using a model independent approach.
Os parâmetros farmacocinéticos relativos à amlodipina e ao lisinopril foram calculados por meio do software Bioequiv 3. 5, utilizando- se uma abordagem independente do modelo.
The Applicant provided these pharmacokinetic results for amlodipine and lisinopril along with semi-logarithmic mean plasma concentration-time curves.
O Requerente forneceu estes dados farmacocinéticos relativos à amlodipina e ao lisinopril em conjunto com curvas semi- logarítmicas de concentração plasmática média em função do tempo.
The geometric mean ratios, 90% confidence intervals and corresponding intra-individual CVs for Cmax, AUC0-t and AUC0-∞ for amlodipine and lisinopril were also presented.
Apresentaram- se as razões da média geométrica, os intervalos de confiança de 90% e os CV intra- individuais correspondentes para Cmax, AUC0- t e AUC0- ∞ relativos à amlodipina e ao lisinopril.
Overall, the CHMP considered that the applicant had responded adequately by providing the results of an additional study, BES No.67289, and had demonstrated formal proof of bioequivalence.
Em geral, o CHMP considerou que o requerente respondeu de forma adequada ao fornecer os resultados de um estudo adicional, BES n. º 67289, tendo demonstrado uma prova formal de bioequivalência.
The overall design of the study was adequately pre-specified in the protocol and was considered acceptable.
O desenho geral do estudo foi pré- especificado de forma adequada no protocolo e foi considerado aceitável.
Subjects were selected by appropriate inclusion criteria and the regimen was standardized, excluding factors influencing pharmacokinetic interactions.
Os indivíduos foram seleccionados por meio de critérios de inclusão apropriados e o regime foi padronizado, excluindo factores que influenciam as interacções farmacocinéticas.
The sampling interval and wash-out period were considered long enough and the statistical evaluation was also appropriate.
O intervalo de amostragem e o período de eliminação foram considerados suficientemente prolongados e a avaliação estatística foi também apropriada.
LC-MS/ MS methods were validated for analysis of both compounds, and the stability of the samples was documented over the period of sample storage.
Os métodos LC- MS/ MS foram validados para a análise de ambos os componentes e a estabilidade das amostras foi documentada durante o período de armazenamento das amostras.
Based on the data provided, bioequivalence for both amlodipine 10 mg and lisinopril 20 mg after administration of single oral doses of LISONORM FORTE, co-administration of NORVASC 10 mg and PRINIVIL 20 mg, or administration of LISONORM (fixed-combination of amlodipine 5 mg and lisinopril 10 mg) could be concluded.
Com base nos dados fornecidos, pôde concluir- se a bioequivalência de amlodipina 10 mg e lisinopril 20 mg após administração de doses orais únicas de LISONORM FORTE, co- administração de NORVASC 10 mg e PRINIVIL 20 mg ou administração de LISONORM (combinação fixa de amlodipina 5 mg e lisinopril 10 mg).
The 90% confidence intervals calculated for AUC(0-t), AUC(0-inf) and Cmax were within the range of 0.8-1.25 for both components (lisinopril and amlodipine).
Os intervalos de confiança de 90% calculados relativamente a
With regards to safety, there were 3 drop-out subjects.
No que respeita à segurança, verificou- se a saída de 3 indivíduos.
As expected in this type of
Foram comunicados, no total, 96 eventos adversos por 35 dos 48 indivíduos que receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo.
5 medicinal product, headache was the most commonly reported adverse event.
Tal como expectável neste tipo de medicamento, as cefaleias foram o evento adverso mais frequentemente comunicado.
Additionally, there was a high incidence of QT prolongation observed in 16.7% subjects (n=8).
Adicionalmente, observou- se uma incidência elevada do prolongamento de QT em 16, 7% dos indivíduos (n=8).
The appearance of QT prolongation was similar in all 3 different treatment options, and there were no statistically significant differences between pre- dose and post-dose QTc values.
O aparecimento do prolongamento de QT foi semelhante nas 3 opções de tratamento, não existindo diferenças estatisticamente significativas entre os valores QTc anteriores e posteriores à dose.
In summary, there were no differences with respect to adverse events associated with the administration of amlodipine and lisinopril between the three investigated treatments, and no additional safety issues were raised by the results of the study.
Em resumo, não se verificaram diferenças entre os tratamentos investigados no que respeita aos eventos adversos associados à administração de amlodipina e lisinopril, não tendo sido levantadas questões de segurança adicionais pelos resultados do estudo.
GROUNDS
FUNDAMENTOS
67289, which shows that the test product induces
- o Requerente submeteu um estudo de bioequivalência, n. º 67289, que demonstra que o medicamento
comparable PK profiles for amlodipine and lisinopril in the fixed dose combination to those of the reference products (monocomponents).
testado induz perfis PK para a amlodipina e o lisinopril na combinação de dose fixa comparáveis com os dos medicamentos de referência (monocomponentes).
- bioequivalence with the monocomponent products has been adequately demonstrated.
- a bioequivalência com os produtos de monocomponentes foi adequadamente demonstrada.
- the safety profile of the test product shows no differences with respect to adverse events associated with the
- o perfil de segurança do medicamento de estudo não apresenta diferenças no que respeita aos eventos
administration of amlodipine and lisinopril compared to either reference treatments.
adversos associados com a administração de amlodipina e lisinopril em comparação com qualquer dos tratamentos de referência.
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisation(s) for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are set out in Annex III for Lisonorm and associated names (see Annex I).
o CHMP recomendou a concessão da( s) Autorização( ões) de Introdução no Mercado para as quais o Resumo das Características do Medicamento, a rotulagem e o folheto informativo se encontram estabelecidos no Anexo III para o Lisonorm e denominações associadas (vide Anexo I).
7 ANNEX III
7 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Lisonorm and associated names (see Annex I) 10/ 5 mg tablets [See Annex I - To be completed nationally]
Lisonorm e nomes associados (ver Anexo I) 10/ 5 mg comprimidos [Ver Anexo I – A ser completado nacionalmente]
Each tablet contains 10 mg lisinopril (as dihydrate) and 5 mg amlodipine (as besilate).
Cada comprimido contém 10 mg de lisinopril (na forma di- hidratada) e 5 mg de amlodipina (na forma de besilato).
White or off-white, round, flat, bevel-edged tablet with a score line on one side and with an engraving „ A+L” on the reverse side.
Comprimido branco ou esbranquiçado, redondo, achatado, com os bordos em bisel, com uma ranhura num dos lados e a gravação „ A+L ” no lado contrário.
Diameter: about 8 mm.
Diâmetro: cerca de 8 mm.
The score line is only to facilitate breaking for ease of swallowing and not to divide into equal doses.
A ranhura do comprimido destina- se unicamente a facilitar a sua divisão, de modo a ajudar a deglutição, e não a divisão em doses iguais.
Lisonorm is indicated as substitution therapy of patients with blood pressure adequately controlled with lisinopril and amlodipine given concurrently at the same dose level.
Lisonorm está indicado como terapêutica de substituição em doentes com a pressão arterial devidamente controlada com lisinopril e amlodipina administradas concomitantemente no mesmo nível de dose.
The recommended dose is one tablet daily.
A dose recomendada é de um comprimido por dia.
The maximum daily dose is one tablet.
A dose máxima diária é um comprimido.
Since food does not affect absorption, Lisonorm may be taken irrespective of meals.
Como os alimentos não afectam a absorção, Lisonorm pode ser tomado independentemente das refeições.
Patients with renal impairment To find the optimal starting dose and maintenance dose of patients with renal impairment, the patients should be individually titrated using the individual components of lisinopril and amlodipine.
Doentes com disfunção renal Para determinar a dose óptima de iniciação e a dose de manutenção dos doentes com disfunção renal, os doentes devem ser individualmente titulados utilizando os componentes individuais lisinopril e amlodipina.
Lisonorm is indicated only for patients in whom the optimal maintenance dose of lisinopril and amlodipine has been titrated to 10 mg and 5 mg, respectively.
Lisonorm está indicado apenas para doentes nos quais a dose óptima de manutenção de lisinopril e de amlodipina foi titulada para 10 mg e 5 mg, respectivamente.
Renal function, serum potassium and sodium levels should be monitored during therapy with Lisonorm.
A função renal, os níveis séricos de potássio e de sódio devem ser monitorizados durante a terapêutica com Lisonorm.
In the case of renal function deterioration, the use of Lisonorm should be discontinued and replaced by the individual components adequately adjusted.
Em caso de deterioração da função renal, a utilização de Lisonorm deve ser descontinuada e substituída pelos componentes individuais devidamente ajustados.
Patients with hepatic impairment The elimination of amlodipine may be prolonged in patients with impaired liver function.
Doentes com disfunção hepática A eliminação da amlodipina pode ser prolongada em doentes com alteração da função hepática.
No precise dosage recommendations have been established for such cases and, therefore, this medicinal product should be administered with caution to patients with hepatic impairment.
Não foram estabelecidas recomendações posológicas precisas para os referidos casos e, portanto, este medicamento deve ser administrado com precaução em doentes com disfunção hepática.
Children and adolescents Lisonorm is not recommended for use in children below age 18 due to a lack of data on safety and efficacy.
Crianças e adolescentes Lisonorm não é recomendado em crianças com menos de 18 anos de idade devido à ausência de dados de segurança e eficácia.
10 In clinical studies, there was no age-related change in the efficacy or safety profile of amlodipine or lisinopril.
9 Idosos (> 65 anos de idade) Em estudos clínicos não houve qualquer alteração relacionada com a idade em termos do perfil de eficácia ou de segurança da amlodipina ou do lisinopril.
To find the optimal maintenance dose for elderly patients they should be individually titrated using the free combination of lisinopril and amlodipine.
Para determinar a dose de manutenção óptima nos doentes idosos, os mesmos devem ser individualmente titulados utilizando a combinação livre de lisinopril e amlodipina.
Lisonorm is indicated only for patients in whom the optimal maintenance dose of lisinopril and amlodipine has been titrated to 10 mg and 5 mg, respectively (see section 4.4).
Lisonorm está indicado apenas em doentes nos quais a dose de manutenção óptima de lisinopril e de amlodipina foi titulada para 10 mg e 5 mg, respectivamente (ver secção 4. 4).
• Hypersensitivity to lisinopril or to any other angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor. • Hypersensitivity to amlodipine or to any other dihydropyridine derivatives. • Hypersensitivity to any of the excipients. • Severe hypotension. • A history of angioedema relating to previous ACE inhibitor therapy. • Hereditary or idiopathic angioedema (see section 4.4). • Haemodynamically significant obstruction in the outflow tract of the left ventricle (aortic stenosis, hypertrophic cardiomyopathy), mitral stenosis or cardiogenic shock. • Heart failure after acute myocardial infarction (during the first 28 days). • Unstable angina pectoris (excluding Prinzmetal’ s angina). • Pregnancy and lactation (see section 4.6).
• Hipersensibilidade ao lisinopril ou a qualquer outro inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ECA). • Hipersensibilidade à amlodipina ou a quaisquer outros derivados da di- hidropiridina. • Hipersensibilidade a qualquer um dos excipientes. • Hipotensão grave. • História de angioedema relacionado com uma terapêutica anterior de inibição da ECA. • Angioedema hereditário ou idiopático (ver secção 4. 4). • Obstrução hemodinamicamente significativa no fluxo de saída do ventrículo esquerdo (estenose da aorta, cardiomiopatia hipertrófica), estenose mitral ou choque cardiogénico. • Insuficiência cardíaca após enfarte agudo do miocárdio (durante os primeiros 28 dias). • Angina de peito instável (excluindo angina de Prinzmetal). • Gravidez e aleitamento (ver secção 4. 6).
Symptomatic hypotension Substantial decrease in blood pressure and hence symptomatic hypotension can occur in patients with volume and/ or sodium depletion resulting from diuretic therapy, fluid loss of other origin such as excessive diaphoresis, prolonged vomiting and/ or diarrhoea (see section 4.2).
Hipotensão sintomática Redução substancial da pressão arterial e, por conseguinte, pode ocorrer hipotensão sintomática em doentes com depleção de volume e/ ou de sódio resultante da terapêutica diurética, perda de líquidos de outra origem, tal como diaforése excessiva, vómitos prolongados e/ ou diarreia (ver secção 4. 2).
If hypotension occurs, the patient should be placed in a supine position and intravenous fluid replacement (intravenous infusion of physiologic saline) should be administered if necessary.
Se ocorrer hipotensão, o doente deve ser colocado em decúbito e, se necessário, deve administrar- se soro fisiológico por via intravenosa (perfusão intravenosa de solução salina fisiológica).
Preferably, sodium and/ or volume depletion should be corrected before treatment with Lisonorm is started.
De preferência, deve corrigir- se a depleção de sódio e/ ou de volume antes de se iniciar o tratamento com Lisonorm.
The magnitude of antihypertensive effect should be closely monitored after administering the initial dose.
A magnitude do efeito anti- hipertensor deve ser cuidadosamente monitorizada após a administração da dose inicial.
Aortic and mitral stenosis, obstructive hypertrophic cardiomyopathy As with all vasodilators, Lisonorm should be administered with caution to patients with obstruction in the outflow tract of the left ventricle and with stenosis of mitral valve.
Estenose da aorta e mitral, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva Assim como com todos os vasodilatadores, Lisonorm deve ser administrado com precaução aos doentes com obstrução no fluxo de saída do ventrículo esquerdo e com estenose da válvula mitral.
Renal function impairment Some hypertensive patients with no apparent pre-existing renal vascular disease have developed increases in blood urea and serum creatinine, usually minor and transient, especially when angiotensin converting enzyme inhibitors has been given concomitantly with a diuretic.
Alteração da função renal Alguns doentes hipertensos sem doença renal vascular aparente pré- existente, desenvolveram um aumento na ureia do sangue e na creatinina sérica, geralmente de pouca importância e transitório, especialmente após a administração concomitante de inibidores da enzima de conversão da angiotensina com um diurético.
This is more likely to occur in patients with pre-existing renal impairment.
É mais provável que isto ocorra em doentes com disfunção renal pré - existente.
In some patients with bilateral renal artery stenosis or with a stenosis of the artery to a solitary kidney, who have been treated with angiotensin converting enzyme inhibitors, increases in blood urea and serum creatinine, usually reversible upon discontinuation of therapy, have been seen.
Em alguns doentes com estenose bilateral da artéria renal ou com uma estenose da artéria num rim solitário que foram tratados com inibidores da enzima de conversão da angiotensina, observou- se um aumento da ureia no sangue e da creatinina sérica, geralmente reversível com a descontinuação da terapêutica.
This is especially likely in patients with renal insufficiency.
Esta situação é particularmente provável em doentes com disfunção renal.
To find the optimal maintenance dose of patients with renal impairment, the patients should individually be titrated using the individual components of lisinopril and amlodipine, with close monitoring of renal function.
Para determinar a dose de manutenção óptima dos doentes com disfunção renal, os mesmos devem ser individualmente titulados utilizando os componentes individuais do lisinopril e da amlodipina e deve haver uma cuidadosa monitorização da função renal.
Lisonorm is indicated only for patients with titrated optimal maintenance dose of lisinopril and amlodipine of 10 mg and 5 mg, respectively.
Lisonorm está indicado apenas em doentes com uma dose de manutenção óptima titulada de lisinopril e de amlodipina correspondente a 10 mg e 5 mg, respectivamente.
In the case of renal function deterioration, Lisonorm should be withdrawn and replaced by the therapy with individual components adequately adjusted.
Em caso de deterioração da função renal, Lisonorm deve ser retirado e substituído pela terapêutica com os componentes individuais devidamente ajustados.
Dose reduction and/ or discontinuation of the diuretic may also be required.
Pode também ser necessário reduzir a dose e/ ou descontinuar o diurético.
11 Angioedema of the face, extremities, lips, tongue, glottis and/ or larynx has been reported in patients treated with angiotensin converting enzyme inhibitors, including lisinopril.
10 Angioedema Foram referidos angioedema da face, extremidades, lábios, língua, glote e/ ou laringe em doentes tratados com inibidores da enzima de conversão da angiotensina, incluindo o lisinopril.
In such cases, Lisonorm should be discontinued immediately and the patient kept under close medical supervision until complete and sustained resolution of symptoms has occurred.
Nestes casos, Lisonorm deve ser imediatamente descontinuado e o doente deve ser mantido sob supervisão médica rigorosa até à resolução “ sustentada ” dos sintomas.