qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
ho Omission of a meal or unplanned, strenuous physical exercise may lead to hypoglycaemia.
riz A omissão de uma refeição ou a realização de exercício físico não planeado e enérgico pode conduzir a uma situação de hipoglicemia.
Patients whose blood glucose control is greatly improved e. g. by intensified insulin therapy, may
Nos doentes em que o controlo da glicemia melhorou consideravelmente, por exemplo através de uma
ut experience a change in their usual warning symptoms of hypoglycaemia and should be advised
to terapêutica intensiva com insulina, poderá ocorrer uma alteração nos sintomas habituais de aviso de hipoglicemia, devendo ser prevenidos deste facto.
Usual warning symptoms may disappear in patients with longstanding diabetes.
au Os sintomas de aviso habituais poderão desaparecer em doentes com diabetes de longa duração. o Alguns doentes que sofreram reacções de hipoglicemia após mudarem de insulina de origem animal nã para humana, referiram que os primeiros sintomas de aviso de hipoglicemia foram menos pronunciados ou diferentes dos verificados com a insulina utilizada anteriormente.
A few patients who have experienced hypoglycaemic reactions after transfer from animal source insulin to human insulin have reported that early warning symptoms of hypoglycaemia were less pronounced or different from those experienced with their previous insulin. lo
Antes de efectuar viagens que impliquem mudanças de fuso horário, o doente deve ser aconselhado a já
Before travelling between different time zones, the patient should be advised to consult the doctor, o
consultar o médico, uma vez que poderá haver alterações nas horas de administração de insulina e das refeições. to
since this may mean that the patient has to take insulin and meals at different times. tn
Uma posologia inadequada ou a descontinuação do tratamento, especialmente em diabéticos en
Inadequate dosage or discontinuation of treatment especially in insulin-dependant diabetics, may lead to hyperglycaemia and diabetic ketoacidosis; conditions which are potentially lethal. uc
insulino- dependentes, pode causar hiperglicemia e cetoacidose diabética; situações que são potencialmente fatais. am
When used with other antidiabetic agents, the dose of each agent should be carefully adjusted to od
Quando utilizado com outros agentes antidiabéticos, a dose de cada um desses medicamentos deve ser ajustada cuidadosamente para se determinar a dose optimizada, necessária à obtenção do efeito farmacológico pretendido. ic
determine the optimal dose required to achieve the desired pharmacological effect. pr
As necessidades de insulina podem alterar- se durante situações intercorrentes, tais como doenças, ed
Insulin requirements may be altered during intercurrent conditions such as illness, emotional disturbances, or stress. al
M
Pulmonary Safety in
Segurança pulmonar
Underlying respiratory disorders ic
Distúrbios respiratórios subjacentes
EXUBERA should not be used in patients with lung disease such as asthma and COPD, as there are ed
EXUBERA não deve ser administrado em doentes com doença pulmonar, tal como asma ou DPOC, visto que os dados que suportam a segurança da sua utilização nestes doentes são limitados.
The concomitant use of bronchodilators such as salbutamol may increase the absorption of EXUBERA and may therefore increase the risk of hypoglycaemia when used to relieve acute respiratory symptoms (see section 4.5).
A utilização concomitante de broncodilatadores, tais como salbutamol, pode aumentar a absorção de EXUBERA e, portanto, aumentar o risco de hipoglicemia quando utilizados para aliviar sintomas respiratórios agudos (ver secção 4. 5).
Respiratory
5 Respiratório
Bronchospasm may rarely occur.
Raramente pode ocorrer broncospasmo.
Any patients experiencing such a reaction should discontinue EXUBERA and seek medical evaluation immediately.
Qualquer doente que tenha esta reacção deverá descontinuar EXUBERA e procurar uma avaliação médica imediatamente.
Re-administration of EXUBERA requires a careful risk evaluation, and may only be done under close medical monitoring with appropriate clinical facilities.
A re- administração de EXUBERA requer uma avaliação cuidadosa do risco, podendo apenas ser efectuada sob uma monitorização médica rigorosa em instalações clínicas adequadas.
5 Decline in pulmonary function
Declínio da função pulmonar
In clinical trials small but consistent treatment group differences in decline of pulmonary function (particularly Forced Expiratory Volume in one second (FEV1)) favouring comparator treated subjects have been observed.
Nos ensaios clínicos, foram observadas diferenças pequenas mas consistentes entre os grupos de tratamento relativamente ao declínio na função pulmonar (particularmente no Volume Expiratório Forçado no primeiro segundo (VEF1), favorecendo o grupo tratado com o comparador.
In clinical studies of up to two years duration, there was no accelerated decline beyond 3-6 months.
Em ensaios clínicos com duração até dois anos, não se observou um declínio acelerado para além dos 3- 6 meses.
These small treatment group differences resolved within 6 weeks upon discontinuation after 2 years of treatment (see sections 4.8 and 5.1).
Após 2 anos de tratamento, estas pequenas diferenças entre os grupos de tratamento desapareceram
All patients initiated on EXUBERA should have a baseline lung function examination (e. g. spirometry to measure FEV1).
o nas 6 semanas seguintes à descontinuação da terapêutica (ver secções 4. 8 e 5. 1).
The efficacy and safety of inhaled human insulin in patients with
ad Todos os doentes que iniciam o tratamento com EXUBERA devem realizar uma avaliação da função
ed baseline FEV1 < 70% predicted have not been established and the use of inhaled human insulin in this population is not recommended.
A eficácia e a segurança da insulina humana inalada em doentes com VEF1 basal previsto < 70% não foram estabelecidas, pelo que não se recomenda a utilização de insulina humana inalada nesta população.
A follow-up lung function measurement is recommended after the first 6 months of therapy.
to Recomenda- se uma avaliação de seguimento da função pulmonar após os primeiros 6 meses de terapêutica.
If at 6 months a decline of < 15% FEV1 is observed, spirometry should be
Se aos 6 meses for observado um declínio no VEF < 15%, a espirometria deve ser repetida
ris repeated at one year and then annually.
au ao fim de 1 ano de terapêutica e seguidamente de forma anual.
If at 6 months a decline of 15-20% or > 500ml from baseline lung function is observed, spirometry should be repeated after 3 months.
Se aos 6 meses for observado um declínio da função pulmonar de 15- 20% ou > 500 ml, relativamente aos valores basais, deverá repetir - se o exame de espirometria após 3 meses. o nã Nos doentes com uma redução confirmada do VEF1 (i. e.: pelos menos dois testes consecutivos, com 3 a 4 semanas de intervalo) > 20%, relativamente aos valores basais, a terapêutica com EXUBERA deve ser descontinuada e o doente monitorizado conforme clinicamente indicado.
ho In patients with a confirmed (i. e. at least two consecutive tests, 3 to 4 weeks apart) FEV1 decline of > 20% from baseline, EXUBERA therapy should be discontinued and the patient monitored as
Os doentes que desenvolvem dispneia durante o tratamento com EXUBERA, devem ser examinados to
ut clinically indicated.
quanto à existência de causas pulmonares ou cardíacas.
There is no experience with the reinstitution of EXUBERA therapy in patients
Na presença de edema pulmonar, ou função pulmonar reduzida de forma clinicamente significativa, o tratamento com EXUBERA deve ser en
ra whose lung function recovers.
descontinuado e o doente deve passar a utilizar insulina injectável.
Patients developing dyspnoea while treated with EXUBERA should be examined for pulmonary or
Afecções respiratórias intercorrentes am
Where pulmonary oedema is present, or there is a clinically relevant reduction in pulmonary function, EXUBERA should be discontinued and the patient switched to injectable insulin. n Intercurrent Respiratory Illness lo
Não se observou um ic
EXUBERA has been administered to patients with intercurrent respiratory illness (e. g. bronchitis, o
risco aumentado de hipoglicemia ou de controlo glicémico deficiente nestes ensaios.
Increased risk of hypoglycaemia or poor tn
Durante as afecções respiratórias intercorrentes pode ser necessário vigiar rigorosamente as concentrações ed
During intercurrent respiratory illness close monitoring of blood glucose concentrations and dose adjustment may be required on an individual basis (see section 4.2).
sanguíneas de glucose e ajustar a dose numa base individual (ver secção 4. 2).
There is no experience with EXUBERA in patients with pneumonia. uc
M
Former Smokers od
Antigos fumadores
There has also been 1 post-marketing report of a primary lung malignancy in an Exubera-treated patient.
Nos ensaios clínicos de EXUBERA houve 6 casos diagnosticados de neoplasia primária do pulmão no grupo de doentes tratados com EXUBERA e 1 caso diagnosticado no grupo de doentes tratados com o comparador.
In controlled clinical trials of Exubera, the incidence of new primary lung cancer per 100 al
Houve também uma notificação pós- comercialização de neoplasia primária do pulmão num doente tratado com EXUBERA.
There were too few in
A incidência de diagnóstico de neoplasia primária do pulmão, nos ensaios clínicos controlados de EXUBERA, por 100 anos- doente de exposição ao fármaco em estudo foi de 0, 130 (5 casos em mais de 3800 anos- doente) no grupo de doentes tratados com EXUBERA e de 0, 03 (1 caso em mais de 3900 anos- doente) no grupo de doentes tratados com o comparador.
All patients who were ic
Os casos não foram suficientes para determinar se a ocorrência destes acontecimentoseventos está relacionada com EXUBERA.
diagnosed with lung cancer had a prior history of cigarette smoking. ed
Todos os doentes aos quais foi diagnosticado cancro do pulmão tinham antecedentes de tabagismo.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction M
6 4. 5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
A number of substances affect glucose metabolism and may require dose adjustment of insulin.
Algumas substâncias afectam o metabolismo da glucose e podem requerer o ajuste da dose de insulina.
Substances that may enhance the blood-glucose lowering effect and increase susceptibility to hypoglycaemia include oral antidiabetic agents, angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, monoamino oxidase (MAO) inhibitors, non-selective beta-blocking agents, salicylates and sulphonamide antibiotics.
As substâncias que podem aumentar o efeito de redução da glicemia e aumentar a susceptibilidade à hipoglicemia incluem agentes antidiabéticos orais, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA), inibidores da monoamino oxidase (MAO), bloqueadores beta não selectivos, salicilatos e antibióticos sulfonamídicos.
Administration of salbutamol prior to EXUBERA may result in increased insulin absorption (see section 5.2).
A administração de salbutamol antes de EXUBERA pode originar um aumento na absorção da insulina (ver secção 5. 2).
6 Administration of fluticasone prior to EXUBERA does not appear to affect insulin absorption (see section 5.2).
A administração de fluticasona antes de EXUBERA parece não afectar a absorção da insulina (ver
Active smoking greatly enhances whereas passive exposure to tobacco smoke in non-smokers decreases the rate and extent of absorption of EXUBERA (see sections 4.3 and 5.2).
riz hábitos tabágicos activos, enquanto que em indivíduos não fumadores, devido à exposição passiva do fumo do tabaco, se encontra diminuída (ver secções 4. 3 e 5. 2).
Substances that may reduce the blood-glucose lowering effect include corticosteroids, danazol, oral contraceptives, thyroid hormones, growth hormone, sympathomimetic agents and thiazides.
to As substâncias que podem diminuir o efeito de redução da glicemia incluem corticosteróides, danazol, contraceptivos orais, hormonas tiróideias, hormona do crescimento, agentes simpatomiméticos e
Octreotide/ lanreotide may both decrease or increase insulin requirements.
A octreotida/ lanreotida tanto pode reduzir como aumentar as necessidades de insulina.
ed Beta-blocking agents may mask the symptoms of hypoglycaemia.
Os bloqueadores beta podem mascarar os sintomas de hipoglicemia.
Alcohol may intensify and prolong the hypoglycaemic effect of insulin.
O álcool pode intensificar e o prolongar o efeito hipoglicemiante da insulina. nã
ris Administration of EXUBERA 10 minutes prior to administration of salbutamol did not affect the bronchodilatory response to salbutamol in non-diabetic subjects with mild-moderate asthma.
A administração de EXUBERA, em doentes não diabéticos com asma ligeira a moderada, 10 minutos antes da administração de salbutamol, não afectou a broncodilatação provocada por este fármaco. já
ho Other drugs that may alter pulmonary absorption or lung permeability have not been studied.
Não foram estudados outros fármacos capazes de alterar a absorção ou a permeabilidade pulmonar.
Close monitoring of blood glucose concentrations and dose titration as appropriate are recommended when
Recomenda- se uma monitorização rigorosa da glicemia e uma titulação de dose adequada, quando a to
ut inhaled human insulin is used in these patients.
insulina humana inalada é administrada nestes doentes.
ra EXUBERA and such drugs.
A utilização concomitante de EXUBERA com estes fármacos deve ser efectuada cautelosamente. en
4.6 Pregnancy and lactation
4. 6 Gravidez e aleitamento am
There is no clinical experience with EXUBERA use in pregnancy.
Não existe experiência clínica com EXUBERA durante a gravidez.
Inhaled insulin frequently induces insulin antibodies, the risk of which to the foetus is not known.
A insulina inalada induz frequentemente a produção de anticorpos de insulina; desconhece- se o risco deste efeito para o feto.
Therefore, EXUBERA should not be used during pregnancy.
Desta forma, EXUBERA não deve ser utilizado durante a gravidez.
When an EXUBERA treated patient becomes pregnant appropriate lo subcutaneous insulin should be substituted for inhaled insulin. o
com EXUBERA fique grávida, deve- se substituir EXUBERA por uma insulina apropriada para administração por via subcutânea. ed
Breast-feeding women may require adjustments in insulin dose and diet. tn
M
4.7 Effects on ability to drive and use machines uc
4. 7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
As with other insulins, the patient 'ability to concentrate and react may be impaired as a result of s hypoglycaemia.
Tal como acontece com as outras insulinas, a capacidade de concentração e de reacção do doente pode estar diminuída como resultado da hipoglicemia.
This may constitute a risk in situations where these abilities are of special importance od
Este facto pode constituir um factor de risco em situações nas quais estas capacidades são particularmente importantes (por exemplo, conduzir ou utilizar máquinas).
The safety of EXUBERA alone, or in combination with subcutaneous insulin or oral agents has been al
A segurança de EXUBERA isoladamente, ou em combinação com insulina subcutânea ou agentes orais foi avaliada em estudos clínicos com mais de 2700 doentes com diabetes tipo 1 ou 2, incluindo
evaluated in clinical studies of more than 2700 patients with type 1 or type 2 diabetes, including more than 1975 adults exposed for greater than 6 months and more than 745 adults for greater than 2 years. in ic ed M
7 mais de 1975 adultos expostos por um período superior a 6 meses e mais de 745 adultos por um período superior a 2 anos.
7 The table below contains adverse reactions seen in controlled clinical studies including more than 1970 patients exposed to EXUBERA.
O quadro seguinte apresenta as reacções adversas observadas em ensaios clínicos controlados que incluíram mais de 1970 doentes expostos ao EXUBERA.
Infections and Infestations
Sistema de órgãos Infecções e infestações
(1/ 10)
Muito frequentes (≥1/ 10)
(1/ 100, < 1/ 10)
Frequentes (≥1/ 100, < 1/ 10)
(1/ 1000, < 1/ 100) Pharyngitis
Pouco frequentes (≥1/ 1000, < 1/ 100) Faringite
Metabolism and Nutritional Disorders
Doenças do metabolismo e da nutrição
ed
Epistaxe
Respiratory,
Doenças respiratórias,
Epistaxis
Broncospasmo
Thoracic and Mediastinal
torácicas e do mediastino
Productive Cough Throat Irritation
Tosse produtiva
Bronchospasm Wheezing
o Respiração Garganta irritada
Pharyngolaryngeal
ad ofegante Garganta seca Disfonia Dor faringolaríngea
ho Pain Tonsillar Disorder
riz Distúrbio amigdalino
Dry Mouth
Boca seca
Disorders and Administration
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Site Co
o
nditions n
Dor no peito
In the overall clinical program, including uncontrolled extension studies, there were two lo reports of pleural effusion in which a treatment-related effect could not be excluded.
dois casos de efusão pleural, nos quais não se pode excluir a possibilidade de serem relacionados com o tratamento. já
Hypoglycaemia o tn
Hipoglicemia to
As with other insulins, hypoglycaemia was the most frequently observed undesirable effect in patients treated with EXUBERA. uc
Tal como acontece com as outras insulinas, a hipoglicemia foi o efeito indesejável observado mais frequentemente em doentes tratados com EXUBERA. en
Cough od
Tosse am
The cough tended to occur within seconds to minutes after insulin inhalation and was predominantly mild in severity.
A tosse teve tendência a ocorrer dentro de segundos a minutos após a inalação de insulina, com uma gravidade predominantemente ligeira.
This cough decreased over time.
A tosse decresceu com o passar do tempo.
One percent of patients discontinued EXUBERA pr
Um por cento dos doentes descontinuou o tratamento com EXUBERA devido à tosse. ic
Dyspnoea al in
Dispneia ed
The majority (> 95%) of dyspnoea was reported as mild to moderate.
No M
In EXUBERA treated subjects 0.4% discontinued treatment due to dyspnoea. ic
grupo dos doentes tratados com EXUBERA, 0, 4% descontinuaram o tratamento devido a dispneia.
Chest pain ed
Dor no peito
referred to as non-specific chest pain.
Foi reportada uma série de diferentes sintomas ao nível do peito que foram considerados efeitos adversos relacionados com o tratamento e referidos como sendo uma dor no peito não especifica.
The majority (> 95%) of these events was reported as mild to moderate.
A maioria destes acontecimentos (> 95%) foi reportada como sendo de gravidade ligeira a moderada.
One subject in the EXUBERA and one in the comparator group discontinued treatment due to chest pain.
Um doente do grupo tratado com EXUBERA e outro do grupo tratado com o comparador descontinuaram a terapêutica devido a dor no peito.
Importantly, the incidence of all-causality adverse events related to coronary artery disease, such as angina pectoris or myocardial infarction was not increased with the use of EXUBERA.
É importante realçar que a incidência dos efeitos adversos devidos a todas as causas relacionadas com a doença coronária, tais como angina de peito ou enfarte do miocárdio, não foi superior no grupo de tratamento com EXUBERA.
8 Other reactions
8 Outras reacções
FEV1 decline
Declínio no VEF1
Small treatment group differences in decline of FEV1 were observed in the EXUBERA group relative to comparator therapy.
Foram observadas pequenas diferenças entre os grupos de tratamento relativamente ao declínio no VEF1, no grupo de EXUBERA relativamente ao tratamento comparador.
Discontinuation of EXUBERA therapy after 2 years resulted in resolution of treatment group differences within 6 weeks (see sections 4.4 and 5.1).
A descontinuação de EXUBERA após 2 anos, originou o desaparecimento das diferenças entre os grupos de tratamento dentro de 6 semanas (ver secções 4. 4 e 5. 1).
A decline from baseline in FEV1 of > 15% occurred in 1.3% of EXUBERA-treated type 1 subjects
Ocorreu um declínio ≥ 15% no VEF1, relativamente aos valores basais, em 1, 3% dos doentes com diabetes tipo 1 tratados com EXUBERA e em 5, 0% dos doentes com diabetes tipo 2 tratados com EXUBERA.
ed and in 5.0% of EXUBERA-treated type 2 subjects.
o Anticorpos de insulina
Insulin antibodies
ad Os anticorpos de insulina podem desenvolver- se durante o tratamento com todas as insulinas,
In clinical
riz incluindo EXUBERA.
Insulin antibody levels were higher in patients with type 1
Em ensaios clínicos, os anticorpos de insulina desenvolveram- se mais frequentemente e os níveis médios de anticorpos de insulina foram mais elevados nos doentes que substituíram a insulina humana administrada por via subcutânea por EXUBERA, comparativamente
ut diabetes compared to type 2 diabetes and plateaued within 6-12 months of exposure in both groups.
Os níveis de anticorpos de insulina foram superiores nos doentes com diabetes tipo 1 relativamente aos com diabetes tipo 2, havendo uma estabilização dentro
ra No clinical significance of these antibodies has been identified.
au de 6- 12 meses de exposição em ambos os grupos.
Hypersensitivity reactions
O significado clínico desses anticorpos não foi identificado. o Reacções de hipersensibilidade nã
As with other insulins, generalised allergic reactions may occur very rarely.
Tal como acontece com as outras insulinas, podem ocorrer muito raramente reacções alérgicas generalizadas.
Such reactions to insulin or the excipients may, for example, be associated with generalised skin reactions, angio-oedema, bronchospasm, hypotension and shock and may be life-threatening (see section 4.4 Respiratory). lo
Essas reacções à insulina ou aos excipientes podem, por exemplo, estar associadas a reacções cutâneas generalizadas, angioedema, broncospasmo, hipotensão e choque, e podem ser já
Oedema and refraction abnormalities of the eye o tn
Edema e anomalias da refracção ocular en
Insulin therapy may cause sodium retention and oedema.
A terapêutica com insulina pode causar retenção de sódio e edema.
Refraction abnormalities of the eye may occur upon initiation of insulin therapy.
As anomalias de refracção ocular podem ocorrer após o início do tratamento com insulina.
These effects are usually transitory. uc
Estes efeitos são, habitualmente, passageiros. am
4.9 Overdose od
4. 9 Sobredosagem
Hypoglycaemia may occur as a result of an excess of insulin relative to food intake, energy expenditure or both. pr
É possível a ocorrência de hipoglicemia como resultado de um excesso de insulina em relação aos ic
Mild episodes of hypoglycaemia usually can be treated with oral carbohydrates.
Os episódios ligeiros de hipoglicemia podem habitualmente ser tratados com hidratos de carbono orais.
Adjustments in drug dosage, meal patterns, or exercise may be needed. al
Poderá ser necessário efectuar ajustes na posologia do medicamento, no padrão das refeições ou M
More severe episodes, with coma, seizure, or neurological impairment may be treated with in
na actividade física.
Glucose ic
Os episódios mais graves, com desenvolvimento de estados de coma, convulsões ou perturbações neurológicas, podem ser tratados com glucagom (de 0, 5 a 1 mg) intramuscular/ subcutâneo, ou glucose concentrada intravenosa.
must also be given intravenously, if the patient does not respond to glucagon within 10 to 15 minutes. ed
Caso o doente não responda ao glucagom dentro de 10 a 15 minutos, deve- se proceder à administração de glucose por via intravenosa.
M
Recomenda- se a administração de hidratos de carbono, por via oral, quando o doente recupera a consciência, por forma a evitar uma recaída.
5.1 Pharmacodynamic properties
9 5. 1 Propriedades farmacodinâmicas
Medicinal products used in diabetes, ATC code:
Medicamentos utilizados na diabetes, código ATC:
9 Mode of Action
Modo de acção
Human insulin lowers blood glucose and promotes anabolic effects as well as decreasing catabolic effects, increases the transport of glucose into cells as well as the formation of glycogen in the muscles and the liver, and improves pyruvate utilisation.
A insulina humana diminui a glicemia e promove os efeitos anabólicos e a redução dos catabólicos, aumenta o transporte da glucose para o interior das células e a formação de glicogénio nos músculos e no fígado, e melhora a utilização de piruvato.
It inhibits glycogenolysis and gluconeogenesis, increases lipogenesis in the liver and adipose tissue and inhibits lipolysis.
Inibe a glicogenólise e a gliconeogénese, aumenta a lipogénese no fígado e no tecido adiposo, e inibe a lipólise.
It also promotes the uptake of amino acids into cells and promotes protein synthesis and enhances the uptake of potassium into cells.
Também promove a captação celular de aminoácidos e a síntese de proteínas, e aumenta a captação celular de potássio.
Inhaled human insulin, like fast-acting insulin analogues, has a more rapid onset of glucose lowering
A insulina humana inalada, à semelhança dos análogos de insulina de acção rápida, tem um início de actividade hipoglicemiante mais rápido comparativamente à insulina humana solúvel administrada por
ed activity compared to subcutaneously administered soluble human insulin.
A insulina humana inalada tem uma duração de actividade hipoglicemiante
Inhaled human insulin has a duration of glucose lowering activity comparable to subcutaneously administered fast-acting human insulin and longer than fast-acting insulin analogues (see Figure 1).
ad comparável à da insulina humana de acção rápida administrada por via subcutânea e mais prolongada do que a dos análogos de insulina de acção rápida (ver Figura 1).
ris ho SC Lispro (18 U) Mean GIR (% of Maximum)
riz Lispro SC (18 U) Exubera (6 mg)
Exubera (6mg)
to VPG média (% da máxima)
ut) Fast-acting
Insulina humana de
ra Human Insulin (18 U)
au acção rápida (18 U) o nã já
Time (min) o
Tempo (min) to
Mean Glucose Infusion Rate (GIR) Normalised to GIRmax for Each Subject Treatment Versus Time in Healthy Volunteers. uc
Velocidade média de perfusão de glucose (VPG) normalizada para a VPGmax para o tratamento de cada indivíduo versus tempo em voluntários sãos. en
When human insulin is inhaled, the onset of glucose lowering activity is within 10-20 minutes, the od
A duração da acção é de am
The duration of action lasts approximately 6 hours. pr
aproximadamente 6 horas.
In subjects with type 1 or type 2 diabetes, inhaled human insulin has a faster onset of glucose lowering effect in the early hours after dosing when compared with subcutaneously administered fast- al
Em indivíduos com diabetes tipo 1 ou tipo 2, a insulina humana inalada tem um efeito hipoglicemiante ic
acting human insulin. in
mais rápido nas primeiras horas após a administração, em comparação com a insulina humana de acção rápida administrada por via subcutânea. ed
The intra-subject variability of glucose lowering activity of inhaled human insulin was generally ic
A variabilidade intra- individual da actividade hipoglicemiante da insulina humana inalada foi, M
comparable to that of subcutaneously administered fast-acting human insulin in subjects with type 1 and 2 diabetes mellitus. ed
geralmente, comparável à da insulina humana de acção rápida administrada por via subcutânea, em indivíduos com diabetes mellitus tipos 1 e 2.
Use of inhaled human insulin is associated with an increase in frequency, and levels of insulin M
A utilização de insulina humana inalada está associada a um aumento da frequência e dos níveis de anticorpos de insulina.
In a prospective exploratory 6 month study in subjects with type 1 diabetes, alterations in the glucose pharmacodynamics with inhaled human insulin were not observed.
Num estudo prospectivo exploratório com a duração de 6 meses em indivíduos com diabetes tipo 1, não se observaram alterações na farmacodinâmica da glucose com a insulina humana inalada.
Information on Clinical Trials
Informação sobre ensaios clínicos
Controlled clinical trials in type 1 or type 2 diabetes have shown that EXUBERA achieves and maintains effective glycaemic control comparable to subcutaneously administered fast-acting human insulin.
Os ensaios clínicos controlados realizados na diabetes tipo 1 ou tipo 2 demonstraram que EXUBERA produz e mantém um controlo efectivo da glicemia, comparável ao da insulina humana de acção rápida administrada por via subcutânea.
10 Type 1 Diabetes
10 Diabetes tipo 1
In clinical trials in type 1 diabetes, patients using a regimen of EXUBERA in combination with long- or intermediate-acting insulin had similar reductions in HbA1c compared with patients taking subcutaneous insulin alone.
Nos ensaios clínicos realizados na diabetes tipo 1, os doentes que utilizavam um regime com EXUBERA em combinação com insulina de acção prolongada ou intermédia, apresentaram reduções semelhantes na HbA1c comparativamente aos doentes que tomavam insulina subcutânea isoladamente.
The percentage of patients who achieved a goal of HbA1c < 7.0% was comparable between the treatment groups.
A percentagem de doentes que atingiram o objectivo de HbA1c < 7, 0% foi comparável entre os grupos de tratamento.
Fasting plasma glucose levels were significantly lower in patients treated with regimens including EXUBERA compared with those treated with subcutaneously administered fast-acting human insulin only regimens.
Os níveis plasmáticos de glucose em jejum eram significativamente mais baixos nos doentes tratados com regimes incluindo EXUBERA, comparativamente aos tratados apenas com insulina humana de acção rápida administrada por via subcutânea.
ed Type 2 Diabetes
Diabetes tipo 2
ris Patients in a clinical trial for type 2 diabetes, who used a regimen of EXUBERA in combination with long- or intermediate-acting insulin, had similar changes in HbA1c compared with patients treated
o ad Num ensaio clínico realizado na diabetes tipo 2, os doentes que utilizavam um regime com EXUBERA em combinação com insulina de acção prolongada ou intermédia apresentaram alterações
ho with subcutaneous insulin alone.
riz semelhantes em HbA1c comparativamente aos doentes tratados apenas com insulina subcutânea.
Fasting plasma glucose levels were significantly lower in patients treated with EXUBERA regimens compared with those treated with subcutaneous insulin.
Os níveis plasmáticos de glucose em jejum foram significativamente mais baixos nos doentes tratados com regimes incluindo EXUBERA comparativamente aos tratados com insulina subcutânea.
In most of these
to Nos ensaios clínicos envolvendo doentes com diabetes tipo 2 não suficientemente controlados apenas
ge studies the percentages of patients achieving HbA1c < 7.0% were higher for patients using a regimen including EXUBERA compared to patients on oral agents alone.
Na maioria dos estudos, as percentagens de doentes que o atingiram o objectivo de HbA1c < 7, 0% foram superiores aos que utilizavam regimes incluindo nã EXUBERA comparativamente aos tratados com agentes orais isoladamente.
Fasting plasma glucose was similar n to or lower in patients using a regimen including EXUBERA compared to patients treated with oral agents alone.
Os níveis plasmáticos de glucose em jejum foram semelhantes ou mais baixos nos doentes tratados com regimes incluindo EXUBERA comparativamente aos tratados apenas com agentes orais.
In patients with type 2 diabetes sufficiently controlled with oral agents the glycaemic lo control was not further improved by inhaled insulin.
Nos doentes com diabetes tipo 2 suficientemente controlados com agentes orais, o controlo glicémico não foi melhorado pela utilização já
FEV1 decline o tn
Declínio no VEF1 en
Randomised, open label parallel group studies were conducted to examine FEV1 changes following initiation of EXUBERA therapy in type 1 and 2 subjects.
Foram conduzidos estudos aleatorizados, abertos, com grupos paralelos, em indivíduos com diabetes tipo 1 e tipo 2, para analisar as alterações no VEF1, após início do tratamento com EXUBERA.
Small uc
Tanto nos indivíduos tratados com EXUBERA como nos tratados com o comparador, verificou- se um am
treatment group differences (favouring comparator) in change from baseline of 0.034L in type 1 and 0.039L in type 2 occurred after 2 years of therapy. od
declínio na função pulmonar ao longo do período de duração destes estudos (Figuras 2 e 3).
A decline from baseline in FEV1 of > 15% occurred in 1.3% of EXUBERA-treated and 1.0% of pr
Após 2 anos de terapêutica, verificaram- se pequenas diferenças entre os grupos de tratamento (favorecendo o comparador), relativamente ao nível basal, de 0, 034l nos doentes com diabetes tipo 1 e 0, 039l nos ic
comparator-treated type 1 subjects and in 5.0% of EXUBERA-treated and 3.4% of comparator-treated type 2 subjects. al in ic ed M
doentes com diabetes tipo 2. ed
11 0 .3 IN H 0 .2 5 C o m p ar a to r 0 .2 0 .1 5 Change from Baseline in FEV1 (L)
Ocorreu um declínio ≥ 15% no VEF1, relativamente aos valores basais, em 1, 3% dos doentes com diabetes tipo 1 tratados com EXUBERA e 1, 0% dos tratados com o comparador; e em 5, 0% dos M
0 .1 0 .0 5 0
doentes com diabetes tipo 2 tratados com EXUBERA e 3, 4% dos tratados com o comparador.
- 0 .0 5
11 Alteração no VEF1 relativamente ao nível basal (l)
(Mean +/ - SD)
INInsulina inalada
- 0 .1
0, 3, 2 5
ed
H
- 0 .2
C Comparador o m p a r a to r 0, 2 0, 1 5 0, 1 (Média + / - DP)
- 0 .4 5
0, 0 5 0 - 0, 0 5 - 0, 1 - 0, 1 5 - 0, 2 - 0, 2 5 - 0, 3
- 0 .5
o - 0, 3 5 - 0, 4
ho
ad - 0, 4 5 - 0, 5
Visit (weeks)
riz Visita (semanas)
ut N=Number of Subjects at Baseline, week 12, week 24, week 36, week 48, week 60, week 72,
N = Número de doentes no nível basal, semana 12, semana 24, semana 36, semana 48, semana
ra week 84, week 96, LOCF.
to 60, semana 72, semana 84, semana 96, LOCF Insulina inalada N=236, 231, 233, 233, 235, 235, 226, 217, 208, 236.
INH N= 236, 231, 233, 233, 235, 235, 226, 217, 208, 236.
Comparador N=253, 238,
Comparator N= 253, 238, 252, 248, 252, 249, 230, 224, 216, 253.
au 252, 248, 252, 249, 230, 224, 216, 253.
nge from Baseline in FEV1 (L) in patients with type 1 diabetes mellitus.
Alteração observada no VEF1 relativamente ao nível basal (l), em doentes com diabetes mellitus tipo 1. o nã Alteração no VEF1 relativamente ao nível basal (l)
0.3
já
INH Washout
Insulina inalada Comparador Washout da to
0.2 0.15 0.1 0.05 (Mean +/ - SD)
0. 3 insulina inalada 0. 2 5 0. 2 en (Média + / - DP)
od
0. 1 5 0. 1 0. 0 5 0 am
0 -0.05 -0.1 -0.15 pr
- 0. 0 5 - 0. 1 - 0. 1 5 - 0. 2 ic
-0.2 -0.25 -0.3 -0.35 al
- 0. 2 5 - 0. 3 ed
-0.4 -0.45
- 0. 3 5 - 0. 4 - 0. 4 5 M
Comparative Phase
Fase Comparativa
Washout Phase
Fase Washout
Visit (weeks) N=Number of Subjects at Baseline, week 52, week 104, week +6, week +12. ed
Visita (semanas) N = Número de doentes no nível basal, semana 52, semana 104, semana +6, semana +12.
INH and INH washout N=158, 155, 143, 139, 123.
Insulina inalada e “ washout ” de insulina inalada N = 158, 155, 143, 139, 123.
Comparator N=145, 143, 125, 129, 120.
Comparador N = 145, 143, 125, 129, 120.
M
Alteração observada no VEF1 relativamente ao nível basal (l), em doentes com diabetes mellitus tipo 2.
In Phase 2/ 3 trials, 9 out of 2498 subjects treated with EXUBERA were discontinued from trials due to a decline in pulmonary function whose end of study FEV1 showed a decline of ≥ 15% from baseline.
Em ensaios de fase 2/ 3, 9 dos 2498 indivíduos tratados com EXUBERA foram retirados do ensaio devido ao declínio na função pulmonar, cuja VEF1 no final do estudo demonstrou um declínio de ≥ 15% relativamente aos valores basais.
These subjects experienced an average decrease in FEV1 of 21% (range 16%-33%) from baseline and were treated with EXUBERA for an average of 23 months.
Estes doentes sofreram uma redução média no VEF1 de 21% (intervalo de 16% - 33%), relativamente aos valores basais e foram tratados com EXUBERA durante
6 of these discontinued subjects underwent follow-up pulmonary function testing.
Seis destes doentes que saíram do ensaio foram submetidos a testes de acompanhamento da função pulmonar.
Of these patients, 5 exhibited a significant improvement in FEV1 following discontinuation of therapy and one subject did not decrease further from the end of study value.
Destes doentes, 5 exibiram uma melhoria significativa no VEF1 após descontinuação da terapêutica e um doente manteve o mesmo valor do final do estudo.
No further information is available for the remaining 3 subjects who discontinued.
Não existe informação disponível para os 3 restantes indivíduos que saíram do ensaio.
12 FEV1 reversibility
Reversibilidade no VEF1
In type 1 subjects, resolution of small treatment group differences (0.010L favouring comparator) occurred within 2 weeks of EXUBERA cessation following 12 weeks of therapy.
Em indivíduos com diabetes tipo 1, o desaparecimento das pequenas diferenças entre os grupos (0, 010l favorecendo o comparador) ocorreu nas 2 semanas após a descontinuação de um tratamento de 12 semanas com EXUBERA.
In type 2 subjects, resolution of small treatment group differences (0.039L favouring comparator) occurred within 6 weeks of EXUBERA cessation following 2 years of therapy (Figure 3).
Em indivíduos com diabetes tipo 2, o desaparecimento das pequenas diferenças entre os grupos (0, 039l favorecendo o comparador) ocorreu nas 6 semanas após a descontinuação da terapêutica de 2 anos com EXUBERA (Figura 3).
In a smaller group (n=36) of mixed type 1 and 2 subjects treated with EXUBERA for > 36 months, cessation of therapy resulted in a mean FEV1 increase of 0.036L over the subsequent 6 months.
Num grupo mais pequeno (n=36), constituído por indivíduos com diabetes tipo 1 e indivíduos com diabetes tipo 2 tratados com EXUBERA, durante um período > 36 meses, a descontinuação da terapêutica originou um aumento
5.2 Pharmacokinetic properties
ad 5. 2 Propriedades farmacocinéticas
ed Absorption
riz Absorção
ris Inhaled human insulin is delivered by the pulmonary route.
to A insulina humana inalada é administrada por via pulmonar.
Inhaled human insulin is absorbed as rapidly as fast-acting insulin analogues and more rapidly than subcutaneously administered fast-acting
A insulina humana inalada é absorvida tão rapidamente como os análogos de insulina de acção rápida e mais rapidamente do que a insulina
ho human insulin in healthy subjects and in subjects with type 1 or type 2 diabetes (see Figure 4).
au humana de acção rápida administrada por via subcutânea, em indivíduos saudáveis e com diabetes tipo 1 ou tipo 2 (ver Figura 4). o nã
ut ra 80
80 Alteração relativamente à concentração insulina livre (μU/ ml)
ge 70 Change From Baseline Serum Free Insulin
70 sérica basal deBaseline Serum Free Insulin
60 n Inha le d Ins ulin Concentration (uU/ ml)
Inha le d Ins ulin to
lo
- • - Insulina subcutânea uli n
S ub cuta neo us Ins uli n
S ub cuta neo us Ins
Fast-acting Human Insulin (12 IU) tn
Insulina humana de acção rápida 30 (12 U) Change From
30
am
20 uc
20
10 od
10 ic
0
0 ed
Mean changes in serum free insulin concentrations (µU/ mL) after inhalation of 4mg of human insulin or subcutaneous injection of 12 IU fast-acting human insulin in obese subjects with type 2 diabetes. al in
Variações médias nas concentrações séricas de insulina livre (µU/ ml), após inalação de 4 mg de insulina humana ou injecção subcutânea de 12 UI de insulina humana de acção rápida, em indivíduos obesos com diabetes de tipo 2.
The time to peak insulin concentration (Tmax) is generally half of that for subcutaneously administered fast-acting human insulin.
O tempo para atingir a concentração máxima de insulina (Tmax) é, geralmente, metade do da insulina humana de acção rápida administrada por via subcutânea.
Peak insulin concentration is reached generally by 45 minutes for inhaled ic
Com a insulina humana inalada, a concentração máxima de insulina é atingida, geralmente, aos 45 minutos.
Intrasubject variability of time to peak insulin concentrations was less for inhaled human insulin than for subcutaneous fast-acting human insulin in subjects with type 1 or 2 diabetes. ed
Em indivíduos com diabetes tipo 1 e 2, a variabilidade intra- individual do tempo para atingir a concentração máxima de insulina foi menor com a insulina humana inalada do que com a insulina humana de acção rápida administrada por via subcutânea.
In subjects with type 1 diabetes mellitus, inhaled human insulin had a comparable intrasubject M
Nos indivíduos com diabetes mellitus tipo 1, a insulina humana inalada demonstrou uma variabilidade intra- individual da AUC comparável à da insulina humana de acção rápida em administração
variability of AUC to subcutaneously administered fast-acting human insulin.
13 subcutânea.
For Cmax, the intrasubject variability of inhaled insulin is greater than that of subcutaneously administered fast- acting human insulin.
Relativamente à Cmax, a variabilidade intra- individual da insulina inalada é superior à da insulina humana de acção rápida administrada por via subcutânea.
In obese subjects with type 2 diabetes, intrasubject variability was comparable to or less than that of subcutaneously administered fast-acting human insulin for Cmax and AUC.
Nos indivíduos obesos com diabetes tipo 2, a variabilidade intra- individual foi comparável ou inferior à da insulina humana de acção rápida administrada por via subcutânea, para os valores de Cmax e AUC.
The relative bioavailability of EXUBERA compared to subcutaneous fast-acting human insulin is approximately 10%.
A biodisponibilidade relativa de EXUBERA é de, aproximadamente, 10%, comparativamente à da insulina de acção rápida administrada por via subcutânea.
Unlike subcutaneous insulin preparations, the bioavailability of EXUBERA is not influenced by Body Mass Index.
Ao contrário das preparações de insulina para administração subcutânea, a biodisponibilidade de EXUBERA não é influenciada pelo Índice de Massa Corporal.
In a study in healthy subjects, systemic exposure (AUC and Cmax) of inhaled human insulin
o de 3 mg, os valores de Cmax e AUC por inalação de três blisters de 1 mg foram cerca de 30% e 40%
13 increased in an approximately dose proportional fashion from 1 mg to 6 mg when a maximum of two blisters from either strength or their combination was administered.
ad mais elevados do que os produzidos por inalação de um blister de 3 mg, o que indica que três blisters de 1 mg não são substituíveis por um blister de 3 mg (ver secções 2, 4. 2 e 4. 4).
In a study where the dosage form of three 1 mg blisters was compared with one 3 mg blister, Cmax and AUC of inhaling three 1 mg blisters were approximately 30% and 40% greater, respectively, than that of inhaling from one 3 mg blister, indicating that three 1 mg blisters are not interchangeable with one 3 mg blister (see sections 2, 4.2 and 4.4).
riz Em indivíduos saudáveis, foi observada uma biodisponibilidade superior em, aproximadamente, 40% após administração de três blisters de dose unitária de 1 mg, comparativamente à observada com um
An approximately 40% higher bioavailability of three 1 mg unit dose blisters compared to one 3 mg unit dose blister was observed in healthy subjects.
to blister de dose unitária de 3 mg.
An explanation for the differences in bioavailability appears to be the different energy to mass ratio between the 1 and 3 mg unit blisters
Uma explicação para a diferença nas biodisponibilidades parece ser a existência de diferentes rácios entre a energia e a massa dos blisters de dose unitária de 1 mg e de
ed since with less powder in the blister the inhaler is more efficient in breaking up or de-agglomerating the powder leading to a larger proportion of smaller aerodynamic particle sizes for the 1 mg blister (see sections 2 and 4.4).
au 3 mg, visto que a existência de menos pó no blister leva a que o inalador seja mais eficiente na distribuição e desaglomeração do mesmo, originando uma maior proporção de partículas de tamanho pequeno e aerodinâmico nos blisters de 1 mg (ver secções 2 e 4. 4). o nã já to en am ic ed M
ris Distribution
14 Distribuição
ho Following oral inhalation of a single dose of human insulin approximately 30% of the total blister content remains in the blister or device, 20% is deposited in the oropharynx, 10% in the conducting
Após inalação oral de uma dose única de insulina humana, aproximadamente, 30% do total do conteúdo do blister permanece no blister ou no dispositivo, 20% deposita- se na orofaringe, 10% nas vias aéreas condutoras e 40% chega aos tecidos profundos do pulmão.
ra Animal studies did not show that inhaled human insulin accumulates in the lung.
Os estudos em modelos animais não evidenciaram acumulação de insulina humana inalada no pulmão.
Smoking greatly increases the rate and extent of absorption of inhaled human insulin (Cmax about 3 to 5 times and AUC about 2 to 3 times higher) and therefore could increase the risk of hypoglycaemia o
Fumar aumenta consideravelmente a taxa e a extensão da absorção da insulina humana inalada (aumento na Cmax em cerca de 3 a 5 vezes e na AUC em cerca de 2 a 3 vezes), pelo que pode aumentar
(see sections 4.3 and 4.5). tn
o o risco de hipoglicemia (ver secções 4. 3 e 4. 5).
When EXUBERA was administered to healthy volunteers following 2-hours of passive exposure to cigarette smoke in a controlled experimental setting, insulin AUC and Cmax were reduced by uc
ad Quando EXUBERA foi administrado a voluntários saudáveis após 2 horas de exposição passiva a
approximately 17 and 30%, respectively (see section 4.5). od
riz fumo de cigarros, num ambiente experimental controlado, ocorreu uma redução na AUC e Cmax de aproximadamente 17% e 30%, respectivamente (ver secção 4. 5).
Respiratory Diseases (Underlying Lung Disease) pr
to Doenças respiratórias (doença pulmonar subjacente)
In non-diabetic subjects with mild to moderate asthma, AUC and Cmax for inhaled human insulin in the absence of treatment with a bronchodilator was slightly less than in subjects without asthma. al
au Em indivíduos não diabéticos com asma ligeira a moderada, a AUC e a Cmax da insulina humana inalada foi ligeiramente inferior comparativamente aos indivíduos sem asma, quando na ausência de tratamento broncodilatador. o nã Em indivíduos não diabéticos com DPOC, a absorção de insulina humana inalada foi, aparentemente, maior comparativamente à verificada em indivíduos sem DPOC (ver secção 4. 4).
In non-diabetic subjects with COPD, the absorption of inhaled human insulin appeared greater compared with that in subjects without COPD (see section 4.4). in ic
A administração de salbutamol, em doentes não diabéticos com asma ligeira a moderada, 30 minutos já
Administration of salbutamol 30 minutes prior to EXUBERA in non-diabetic subjects with mild- moderate asthma resulted in an increase in insulin AUC and Cmax of between 25 and 51% compared to ed
antes da administração de EXUBERA resultou num aumento na AUC e Cmax de insulina entre 25 e 51%, quando comparada com a administração isolada de EXUBERA (ver secções 4. 2 e 4. 5). to
M
A administração de fluticasona, em doentes não diabéticos com asma ligeira a moderada, 30 minutos en
Administration of fluticasone 30 minutes prior to EXUBERA did not affect the pharmacokinetics of EXUBERA in non-diabetic subjects with mild-moderate asthma (see section 4.5).
antes da administração de EXUBERA não afectou a farmacocinética deste último (ver secção 4. 5).
Renal impairment
Compromisso renal am
The effect of renal impairment on the absorption of inhaled human insulin has not been studied (see section 4.2).
O efeito do compromisso renal sobre a absorção de insulina humana inalada não foi estudado (ver secção 4. 2). ic
14 Hepatic impairment
Compromisso hepático ed
The effect of hepatic impairment on the absorption of inhaled human insulin has not been studied (see section 4.2).
O efeito do compromisso hepático sobre a absorção de insulina humana inalada não foi estudado (ver M
In subjects with diabetes and in subjects without diabetes, no apparent differences in absorption of inhaled human insulin were observed between men and women.
Em indivíduos com diabetes e sem diabetes, não se observaram diferenças aparentes na absorção de insulina humana inalada entre ambos os sexos.
ed Children and adolescents
Crianças e adolescentes
ris was absorbed more rapidly than fast-acting human insulin.
Em crianças (6- 11 anos) e adolescentes (12- 17 anos) com diabetes tipo 1, a insulina humana inalada foi absorvida mais rapidamente do que a insulina humana de acção rápida.
Bioavailability of inhaled human insulin relative to subcutaneously administered fast-acting human insulin was comparable to that of adult
A biodisponibilidade da insulina humana inalada relativamente à da insulina humana de acção rápida administrada por via subcutânea foi comparável à observada em adultos com diabetes tipo 1 (ver secção 4. 2).
Elderly
15 Idosos