qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
6.4 Special precautions for storage< [To be implemented nationally] >
A aplicar por via nacional.
6.5 Nature and contents of container< [To be implemented nationally] >
Instruções de utilização, manipulação e eliminação
6.6 Instructions for use and handling< [To be implemented nationally] >
A aplicar por via nacional.
< [See Annex 1 - to be implemented nationally] >
EMEA 2003 EMEA/ CPMP/ 32703/ 03 Ver anexo 1 – a aplicar por via nacional
< [To be implemented nationally] >
A aplicar por via nacional.
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF AUTHORISATION
DATA DA RENOVAÇÃO AUTORIZAÇÃO
DATE OF (PARTIAL) REVISION OF THE TEXT
DATA DA ÚLTIMA REVISÃO DESTE TEXTO
7 November 2005 CHMP/ 408150/ 2005
7 de Novembro de 2005 CHMP/ 408150/ 2005
COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE OPINION FOLLOWING AN ARTICLE 6 (12) REFERRAL
COMITÉ DOS MEDICAMENTOS PARA USO HUMANO PARECER EMITIDO NA SEQUÊNCIA DE UMA CONSULTA NOS TERMOS DO Nº 12 DO ARTIGO 6. º Perindopril sal de tert- butilamina
Coversyl and associated names contain perindopril, a well-known, potent angiotensin converting enzyme inhibitor (ACE-I), currently indicated for the treatment of hypertension and symptomatic heart failure.
Coversyl e nomes associados contém perindopril, um potente e bem conhecido inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ECA), actualmente indicado para o tratamento da hipertensão e da insuficiência cardíaca sintomática.
It is licensed in the EU through the Mutual Recognition Procedure (MRP) and was first marketed in France in 1988 as Coversyl 2 and 4 mg.
Encontra- se licenciado na UE através de um procedimento de reconhecimento mútuo e foi inicialmente comercializado em França, em 1988, sob a forma de Coversyl 2 e 4 mg.
It is currently marketed in the entire European Union and world-wide in more than 10 countries, including USA and Japan.
É actualmente comercializado em toda a União Europeia e, a nível mundial, em mais de 10 países, incluindo os EUA e o Japão.
This Referral procedure relates to a request for Arbritation concerning a type II variation for a new indication in the “ reduction of risk of cardiovascular events in patients with stable coronary artery disease”.
O presente processo de consulta diz respeito a um pedido de arbitragem relativo a uma alteração de tipo II para uma nova indicação na “ redução do risco de eventos cardiovasculares em doentes com doença arterial coronária estável ”.
At the end of the MRP procedure there was a discrepancy between different MS regarding the wording of the indication that adequately reflects the clinical data submitted by the company, and an official referral for arbitration according to Article 6(12) of Commission Regulation EC No 1084/ 2003, as amended, was notified by the Netherlands to the CHMP on 17.03.2005.
No final do processo de reconhecimento mútuo verificou- se uma discrepância entre diferentes Estados- Membros no que se refere à formulação da indicação que reflecte de forma adequada os dados clínicos apresentados pela empresa, tendo os Países Baixos comunicado ao CHMP, em 17 de Março de 2005, uma consulta oficial para arbitragem nos termos do nº 12 do artigo 6. º do Regulamento CE nº 1084/ 2003 da Comissão, na última versão que lhe foi dada.
The arbitration procedure was discussed and initiated by the CHMP at its plenary meeting in April 2005, and a Rapporteur (Dr Gonzalo Calvo Rojas) and Co-Rapporteur (Dr.
Gonzalo Calvo Rojas) e um Co- relator (Dr.
The questions identified pertained to the inclusion of a specific group of revascularised patients in the proposed indication, the justification of the beneficial effect of perindopril beyond a mere reduction of myocardial infarction, and an overall justification of the claimed indication based on the results of relevant published literature on other ACE-Is in terms of patients to be included and goals of therapy.
As questões identificadas referiam- se à inclusão de um grupo específico de doentes revascularizados na indicação proposta, à justificação do efeito benéfico do perindopril além de uma mera redução do enfarte do miocárdio, e a uma justificação global da indicação reivindicada com base nos resultados de literatura relevante publicada sobre outros inibidores da ECA em termos de doentes a incluir e objectivos terapêuticos.
The company responded to these points on 20 May 2005.
A empresa respondeu a estas questões em 20 de Maio de 2005.
Based on the evaluation of the currently available data and the (Co-)Rapporteurs’ assessment reports, the CHMP adopted an opinion on 27 July 2005 recommending the variation of the Marketing Authorisations for the addition of the following new indication:
Com base na avaliação dos dados actualmente disponíveis e nos relatórios de avaliação dos (Co -) Relatores, o CHMP aprovou, em 27 de Julho de 2005, um parecer recomendando a alteração das autorizações de introdução no mercado no sentido do aditamento da seguinte nova indicação:
Stable coronary artery disease:
Doença arterial coronária estável:
Reduction of risk of cardiac events in patients with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation.
Redução do risco de eventos cardíacos em doentes com antecedentes de enfarte do miocárdio e/ ou revascularização.
The list of product names concerned is given in Annex I.
A lista das denominações do medicamento consta do anexo I, sendo as conclusões científicas apresentadas no anexo II e a versão alterada do Resumo das Características do Medicamento no anexo III.
The scientific conclusions are provided in Annex II and the amended Summary of Product Characteristics in Annex III.
O parecer definitivo foi convertido numa Decisão da Comissão Europeia em 7 de Novembro de 2005.
The information given in this document and Annexes reflect only the CHMP Opinion dated 27 July 2005.
As informações contidas no presente documento e respectivos anexos reflectem unicamente o parecer do CHMP emitido em 27 de Julho de 2005.
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
LISTA DE NOMES, FORMAS FARMACÊUTICAS, DOSAGENS DOS MEDICAMENTOS, MODO DE ADMINISTRAÇÃO, DETENTORES DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO NOS ESTADOS MEMBROS
Member State
Estado Membro
Holder
Detentor da Autorização de Introdução no Mercado
Route of administration
Modo de administração
Oral use Oral use
Uso oral
3  EMEA 2005 ANNEX II
3 EMEA 2005 ANEXO II
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS PRESENTED BY THE EMEA SCIENTIFIC CONCLUSIONS
CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS DA ALTERAÇÃO DO RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO APRESENTADOS PELA EMEA CONCLUSÕES CIENTÍFICAS
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF COVERSYL AND ASSOCIATED NAMES (see Annex I)
RESUMO DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA
Coversyl and associated names contain perindopril, a well-known, potent angiotensin converting enzyme inhibitor (ACE-I), marketed in France as Coversyl 2 and 4 mg since 1988, the entire European Union, and world-wide in more than 10 countries including USA and Japan.
Coversyl e denominações associadas contêm perindopril, um potente e bem conhecido inibidor da enzima de conversão da angiotensina (IECA), comercializado em França desde 1988 como Coversyl 2 e 4 mg, bem como em toda a União Europeia e em mais 10 países a nível mundial, incluindo os Estados Unidos da América e o Japão.
Perindopril is currently indicated for the treatment of hypertension and symptomatic heart failure”.
O perindopril está actualmente indicado para o tratamento da hipertensão e da insuficiência cardíaca sintomática.
Background information on the type II variation through the MRP In the initial type II variation dossier submitted by MRP (FR/ H/ 246/ 01-02/ 001), the applicant claimed the following indication: “ Stable coronary artery disease:
Informação contextual relativa à alteração de tipo II submetida através de PRM No dossier inicial relativo à alteração de tipo II submetida através de PRM (FR/ H/ 246/ 01- 02/ 001), o requerente solicitou a seguinte indicação: “ Doença arterial coronária estável:
Reduction of risk of cardiovascular events in patients with stable coronary artery disease”.
Redução do risco de eventos cardiovasculares em doentes com doença arterial coronária estável ”.
This wording was based on a significant relative risk reduction (RRR) of 20% (95% CI [9.4; 28.6] p=0.0003) in the primary combined endpoint of cardiovascular mortality, non-fatal myocardial infarction (MI) or cardiac arrest with successful resuscitation observed in the EUROPA study.
Esta redacção baseou- se numa redução do risco relativo (RRR) significativa de 20% (IC 95% [9, 4; 28, 6] p=0, 0003) ao nível do parâmetro de avaliação final primário combinado de mortalidade cardiovascular, enfarte do miocárdio (EM) não fatal ou paragem cardíaca com reanimação bem sucedida que se observou no estudo EUROPA.
A beneficial effect of perindopril was observed for all individual subcomponents of the primary combined endpoint, although only the risk reduction in “ non-fatal MI” reached statistical significance.
No entanto, apenas a redução de risco referente ao “ EM não fatal ” foi estatisticamente significativa.
In the Final Assessment report (dated on 14.02.2005), the indication proposed by the RMS was restricted to “ Reduction of risk of recurrent MI in patients with a history of MI” considering that the risk reduction was only demonstrated on the “ non fatal MI” component of the primary endpoint and that the effect of perindopril was only clearly established in patients with previous MI.
No relatório de Avaliação Final (de 14 de Fevereiro de 2005), a indicação proposta pelo EMR foi limitada a “ Redução do risco de EM recorrente em doentes com história de EM ”, tendo em conta que a redução de risco apenas foi demonstrada ao nível do componente “ EM não fatal ” do parâmetro de avaliação final primário combinado e que o efeito do perindopril apenas foi claramente comprovado em doentes que tinham sofrido EM previamente.
The applicant subsequently sent on 23.02.2005 a Position Paper to all MS stating that the indication proposed by the RMS was not acceptable, and that a broader indication reflecting the study population should be approved, namely: “ Stable coronary artery disease:
Posteriormente, em 23 de Fevereiro de 2005, o requerente enviou a todos os Estados- Membros um documento para adopção de uma posição declarando que a indicação proposta pelo EMR não era aceitável e que deveria ser aprovada uma indicação mais alargada que reflectisse a população do estudo, nomeadamente: “ Doença arterial coronária estável:
Reduction of risk of cardiac events in patients with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation”.
Redução do risco de eventos cardíacos em doentes com uma história de enfarte do miocárdio e/ ou revascularização ”.
This indication was endorsed by several CMS.
Esta indicação foi apoiada por diversos EME.
At the end of the MRP procedure there was a discrepancy between CMS regarding the wording of the indication that adequately reflects the EUROPA data.
No final do PRM verificou- se a existência de um desacordo entre EME no que diz respeito à redacção da indicação que reflecte de forma mais adequada os dados do estudo EUROPA.
An official referral for arbitration was notified by the Netherlands to the CHMP on 17.03.2005.
Uma consulta oficial de arbitragem foi notificada ao CHMP pelos Países Baixos em 17. 03. 2005.
The following LoQ was adopted by the CHMP in April 2005:
A seguinte LoQ (lista de questões) foi adoptada pelo CHMP em Abril de 2005:
1. - The Applicant should justify the proposed indication based on the results of the EUROPA trial and relevant published literature on other ACE-Is in terms of patients to be included and goals of therapy.
1. - O requerente deverá justificar a indicação proposta com base nos resultados do ensaio EUROPA, bem como na literatura relevante publicada relativa a outros IECA, no que diz respeito aos doentes a incluir e aos objectivos da terapêutica.
The Applicant should focus in particular on the patients with a history of revascularisation but without history of MI, as this population is heterogeneous in terms of severity of lesions, revascularisation technique and concomitant treatments.
O requerente deverá abordar em particular os doentes com uma história de revascularização e sem história de EM, dado que esta população é heterogénea em termos de gravidade das lesões, de técnicas de revascularização e de tratamentos concomitantes.
Results in this population are less convincing and further differentiation of risk may be needed before this patient group can be included in the wording of the indication.
Os resultados nesta população são menos convincentes e uma maior diferenciação do risco poderá ser necessária para que este grupo de doentes possa ser incluído na indicação.
2. - The second issue addresses the question whether the beneficial effect may extend beyond a mere reduction of MI to a reduction of cardiac events.
2. - A segunda questão diz respeito à hipótese de os efeitos benéficos incluírem uma redução de eventos cardíacos, além da mera redução do EM.
Consistency was noted between the various components of the primary endpoint although significance was only reached for prevention of MI.
Verificou- se que o efeito era uniforme ao nível dos diferentes componentes do parâmetro de avaliação final primário.
A significant effect was noted on the occurrence of heart failure.
Foi observado um efeito significativo no que diz respeito à ocorrência de insuficiência cardíaca.
This needs point further discussion.
Este assunto deverá ser debatido de forma mais detalhada.
5  EMEA 2005 Evaluation of Clinical Efficacy The indication under review is based on the results of the EUROPA study, a trial designed to evaluate the ability of Perindopril to reduce the risk of the combined endpoint of cardiovascular death, non-fatal acute MI and cardiac arrest with successful resuscitation in patients with stable coronary heart disease, without evidence of heart failure.
5 EMEA 2005 Avaliação da Eficácia Clínica A indicação que está actualmente sob avaliação baseia- se nos resultados do estudo EUROPA, um ensaio concebido para avaliar as características do perindopril no que diz respeito à redução do risco ao nível do parâmetro de avaliação final combinado de mortalidade cardiovascular, EM agudo não fatal e paragem cardíaca com reanimação bem sucedida, em doentes com doença coronária estável e sem evidências de insuficiência cardíaca.
The results showed that treatment with perindopril once daily resulted in a significant absolute reduction in the primary endpoint.
Os resultados demonstraram que o tratamento com perindopril uma vez por dia provocou uma redução absoluta significativa ao nível do parâmetro de avaliação final primário.
This benefit was statistically significant for non-fatal MI, one of the components of the combined endpoint.
A redução foi estatisticamente significativa no que diz respeito ao EM não fatal, um dos componentes do parâmetro de avaliação final combinado.
A non-statistically significant favourable trend was observed in the other two components.
Quanto aos dois outros componentes, verificou- se uma tendência favorável não significativa do ponto de vista estatístico.
As it was expected that the subgroup of patients with a history of revascularisation but with no history of MI was heterogeneous in terms of severity of lesions, revascularisation technique and concomitant treatments, the Applicant was asked to address this issue in order to justify the inclusion of this specific group of patients in the proposed indication.
Dado que era esperado que o subgrupo de doentes com uma história de revascularização, mas sem história de EM, fosse heterogéneo em termos de gravidade das lesões, de técnicas de revascularização e de tratamentos concomitantes, foi solicitado ao requerente que abordasse esta questão para justificar a inclusão deste grupo específico de doentes na indicação proposta.
The Company has provided data showing that this population is not so heterogeneous but quite similar to the whole population included in EUROPE study, at least in terms of revascularisation techniques and concomitant treatments.
A empresa forneceu dados que revelam que o grau de heterogeneidade desta população não é muito elevado, sendo bastante semelhante ao da restante população incluída no estudo EUROPA, pelo menos em termos de técnicas de revascularização e de tratamentos concomitantes.
60.5%) would reflect serious coronary lesions in the group of patients with a history of revascularisation and with no history of MI.
A percentagem mais elevada de doentes que apresentavam um estreitamento igual ou superior a 70% de uma ou mais artérias principais (82, 4% vs 60, 5%) deveria reflectir as lesões coronárias graves do grupo de doentes com uma história de revascularização e sem história de EM.
The Applicant was also requested to justify the indication based on the results of relevant published literature on other ACE-Is in terms of patients to be included and goals of therapy.
Foi igualmente solicitado ao requente que justificasse a indicação proposta com base na literatura relevante publicada relativa a outros IECA, no que diz respeito aos doentes a incluir e aos objectivos da terapêutica.
Difficulties in making comparisons among the different trials are recognised as they include a different population and use different endpoints.
A comparação entre os diversos estudos apresenta dificuldades, uma vez que estes incluem populações de doentes e parâmetros de avaliação final diferentes.
Nevertheless the Applicant has tried to address the results of two studies (PEACE and HOPE) where patients with stable CAD and normal fraction ejection were included.
Contudo, o requerente tentou abordar os resultados de dois estudos (PEACE e HOPE) que incluíram doentes com DAC estável e fracção de ejecção normal.
The results of the HOPE and PEACE trials seem to support the beneficial effect of perindopril observed in the EUROPA study for patients with medium to high risk of cardiac events.
Os resultados dos estudos HOPE e PEACE confirmam, aparentemente, os efeitos benéficos do perindopril observados nos doentes com risco médio a elevado de ocorrência de eventos cardíacos que participaram no estudo EUROPA.
Patients with a history of revascularisation would be included in these groups of patients.
Os doentes previamente submetidos a revascularização seriam incluídos nestes grupos de doentes.
The Applicant was also requested to justify the beneficial effect of Perindopril beyond a mere reduction of MI.
Foi igualmente solicitado ao requerente que justificasse o efeito benéfico do perindopril para além da mera redução do EM.
Although a statistically significant benefit was not shown for two of the three components of the composite endpoint due to the smaller number of occurrences, a positive tendency in favour of perindopril was observed.
Embora não se observasse um benefício estatisticamente significativo ao nível de dois dos três componentes do parâmetro de avaliação final composto, devido ao número reduzido de ocorrências, verificou- se uma tendência positiva a favor do perindopril.
Consistency for secondary variables was also observed and even a significant effect was shown on the occurrence of heart failure in the overall population.
Também foi observada uniformidade ao nível das variáveis secundárias, verificando- se inclusivamente um efeito significativo relativamente à ocorrência de insuficiência cardíaca na população em geral.
The CHMP believes that the lack of a statistically significant difference for two of the three components of the composite endpoint in the EUROPA study is not a reason to restrict the indication to a single component, given that a positive and fully consistent trend for these two components is observed.
O CHMP considera que a não existência de uma diferença estatisticamente significativa ao nível de dois dos três componentes do parâmetro de avaliação final composto do estudo EUROPA não justifica a limitação da indicação a um único componente, dado que se verifica uma tendência positiva e perfeitamente uniforme relativamente a esses dois componentes.
As further consistency is shown for the secondary variables, it is reasonable to extend the indication from “ reduction of MI” to “ reduction of cardiac events”, a term that includes patients with a history of MI and/ or a history of revascularisation.
Como as variáveis secundárias apresentam uma uniformidade superior, justifica- se o alargamento da indicação de “ redução do EM ” para “ redução de eventos cardíacos ”, um termo que inclui doentes com uma história de EM e/ ou revascularização.
This wording would be in line with the general CHMP policy regarding products using composite endpoints for evaluation of efficacy.
Esta redacção estaria de acordo com a política geral do CHMP referente a medicamentos cuja eficácia é avaliada através de parâmetros de avaliação final compostos.
In the light of the above the CHMP concludes that the proposed indication for Coversyl “ Stable coronary artery disease:
Tendo em conta os factos acima referidos, o CHMP conclui que a indicação proposta para Coversyl, “ Doença arterial coronária estável:
Reduction of risk of cardiac events in patients with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation” is adequately supported by the information provided.
Redução do risco de eventos cardíacos em doentes com uma história de enfarte do miocárdio e/ ou revascularização ”, é adequadamente justificada pelas informações fornecidas.
Overall conclusion on benefit/ risk
6 EMEA 2005 Conclusão geral relativa à relação benefício/ risco
At its meeting of 25-28 July 2005, the CHMP considered the data on efficacy presented by the MAHs and concluded that it had been shown that Coversyl and associated names was effective in the reduction of risk of cardiac events in patients with stable coronary artery disease with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation.
Na sua reunião de 25 a 28 de Julho de 2005, o CHMP avaliou os dados relativos à eficácia apresentados pelos titulares da autorização de introdução no mercado, concluindo que ficou demonstrado que Coversyl e denominações associadas foi eficaz na redução do risco de eventos cardíacos em doentes com doença arterial coronária estável e com uma história de enfarte do miocárdio e/ ou revascularização.
The CHMP recommended the granting of the type II variation to extend the indication.
O CHMP recomendou a aceitação da alteração de tipo II para alargamento da indicação.
6  EMEA 2005 GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
7 EMEA 2005 FUNDAMENTOS PARA A ALTERAÇÃO DO RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Whereas, • the CHMP considered the referral made under article 6.12 of Commission Regulation (EC) No 1084/ 2003, for Coversyl and associated names (see Annex I), • The MAH has implemented the text proposed by the CHMP in the SPC: • It is proposed to add the following indication in section 4.1: “ Stable coronary artery disease:
Considerando que, • o CHMP apreciou a consulta efectuada ao abrigo do nº 12 do artigo 6. º do Regulamento (CE) n. º 1084/ 2003, relativa a Coversyl e denominações associadas (consultar anexo I), • o titular da autorização de introdução no mercado introduziu no RCM o texto proposto pelo CHMP: • Propõe- se adicionar a seguinte indicação na secção 4. 1: “ Doença arterial coronária estável:
Reduction of risk of cardiac events in patients with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation .”
Redução do risco de eventos cardíacos em doentes com uma história de enfarte do miocárdio e/ ou revascularização ”.
• The posology in Section 4.2 has been updated as follows:
• Na Secção 4. 2, a posologia foi alterada da seguinte forma:
COVERSYL should be introduced at a dose of 4 mg once daily for two weeks, then increased to 8 mg once daily, depending on renal function and provided that the 4 mg dose is well tolerated.
O tratamento com COVERSYL deverá ser iniciado com uma dose de 4 mg uma vez por dia, durante duas semanas, aumentando em seguida para 8 mg uma vez por dia, tendo em conta a função renal e desde que a dose de 4 mg seja bem tolerada.
Elderly patients should receive 2 mg once daily for one week, then 4 mg once daily the next week, before increasing the dose up to 8 mg once daily depending on renal function (see Table 1 “ Dosage adjustment in renal impairment”).
Na semana seguinte, devem receber 4 mg uma vez por dia, aumentando em seguida para 8 mg uma vez por dia, tendo em conta a função renal (consultar a Tabela 1, “ Ajuste posológico na insuficiência renal ”).
The dose should be increased only if the previous lower dose is well tolerated.
A dose apenas deve ser aumentada se a dose anterior mais reduzida for bem tolerada.
• A warning has been introduced in Section 4.4:
• Foi introduzida uma advertência na Secção 4. 4:
If an episode of unstable angina pectoris (major or not) occurs during the first month of perindopril treatment, a careful appraisal of the benefit/ risk should be performed before treatment continuation.
Se durante o primeiro mês de tratamento com perindopril ocorrer um episódio de angina de peito instável (grave ou não), deverá ser efectuada uma avaliação cuidadosa da relação benefício/ risco antes da continuação do tratamento.
• The following description of the observed side-effects has been added in Section 4.8:
• A seguinte descrição dos efeitos adversos observados foi adicionada na secção 4. 8:
During the randomised period of the EUROPA study, only serious adverse events were collected.
Durante o período aleatorizado do estudo EUROPA, apenas foram registados os efeitos adversos graves.
Few patients experienced serious adverse events:
Poucos doentes apresentaram efeitos adversos graves:
16 (0.3%) of the 6122 perindopril patients and 12 (0.2%) of the 6107 placebo patients.
16 (0, 3%) dos 6122 doentes a receber perindopril e 12 (0, 2%) dos 6107 doentes que receberam placebo.
In perindopril-treated patients, hypotension was observed in 6 patients, angioedema in 3 patients and sudden cardiac arrest in 1 patient.
Com perindopril, foi observada hipotensão em 6 doentes, angioedema em 3 e paragem cardíaca súbita em 1 doente.
More patients withdrew for cough, hypotension or other intolerance on perindopril than on placebo, 6.0% (n=366) versus 2.1% (n=129) respectively.
Um número superior de doentes interrompeu o tratamento devido a tosse, hipotensão ou outro tipo de intolerância no grupo que recebeu perindopril, comparativamente com o grupo placebo (6, 0% [n=366] versus 2, 1% [n=129] respectivamente).
• Section 5.1 has been updated to include the results of the EUROPA trial as follows:
• A Secção 5. 1 foi alterada da seguinte forma, com o objectivo de incluir os resultados do ensaio EUROPA:
Patients with stable coronary artery disease:
Pessoas com doença arterial coronária estável:
The EUROPA study was a multicentre, international, randomised, double-blind, placebo- controlled clinical trial lasting 4 years.
O estudo EUROPA consistiu num ensaio multicêntrico, internacional, aleatorizado, efectuado em dupla ocultação e controlado por placebo com a duração de 4 anos.
Twelve thousand two hundred and eighteen (12218) patients aged over 18 were randomised to perindopril 8 mg (n=6110) or placebo (n=6108).
Doze mil duzentos e dezoito (12218) doentes com idade superior a 18 anos foram aleatorizados para receber perindopril 8 mg (n=6110) ou placebo (n=6108).
The trial population had evidence of coronary artery disease with no evidence of clinical signs of heart failure.
A população que participou no estudo apresentava evidências de doença arterial coronária, mas não apresentava sinais clínicos de insuficiência cardíaca.
Overall, 90% of the patients had a previous myocardial infarction and/ or a previous coronary revascularisation.
De uma forma geral, 90% dos doentes tinham sofrido anteriormente um enfarte do miocárdio e/ ou tinham sido submetidos a revascularização coronária.
Most of the patients received the study medication on top of conventional therapy including platelet inhibitors, lipid lowering agents and beta-blockers.
A maior parte dos doentes recebeu o medicamento do estudo além da terapêutica convencional, incluindo inibidores da agregação plaquetária, agentes para a redução dos lípidos e bloqueadores beta.
The main efficacy criterion was the composite of cardiovascular mortality, non fatal myocardial infarction and/ or cardiac arrest with successful resuscitation.
O principal critério de eficácia consistiu no parâmetro composto de mortalidade cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal e/ ou paragem cardíaca com reanimação bem sucedida.
The treatment with perindopril 8 mg once daily resulted in a significant absolute reduction in the primary endpoint of 1.9% (relative risk reduction of 20%, 95%CI [9.4; 28.6] – p < 0.001).
O tratamento com perindopril 8 mg uma vez por dia provocou uma redução absoluta 8 EMEA 2005 significativa de 1, 9% do parâmetro de avaliação final primário (redução do risco relativo de 20%, IC 95% [9, 4; 28, 6] – p < 0, 001).
In patients with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation, an absolute reduction of 2.2% corresponding to a RRR of 22.4% (95%CI [12.0; 31.6] – p < 0.001) in the primary endpoint was observed by comparison to placebo.
Em doentes com uma história de enfarte do miocárdio e/ ou revascularização, verificou- se uma redução absoluta de 2, 2% do parâmetro de avaliação final primário, em comparação com placebo, o que corresponde a uma RRR de 22, 4% (IC 95% [12, 0; 31, 6] – p < 0, 001).
7  EMEA 2005 • no untoward safety findings related to the extension of the indication have been identified.
• não foram observados resultados negativos ao nível da segurança relacionados com o alargamento da indicação.
• the CHMP, as a consequence, considered the benefit/ risk balance for the above-mentioned extension of indication to be favourable,
• consequentemente, o CHMP considerou favorável a relação benefício/ risco relativa ao alargamento da indicação acima referido.
The CHMP has recommended the granting of the variation of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics is set out in Annex III for Coversyl and related names (see Annex I).
O CHMP recomendou a aceitação da alteração das autorizações de introdução no mercado para as quais foi definido o Resumo das Características do Medicamento no Anexo III, relativamente a Coversyl e denominações associadas (consultar anexo I).
8  EMEA 2005 ANNEX III
9 EMEA 2005 ANEXO III
< COVERSYL and associated names (see Annex I) > ,< strength >, tablets
< COVERSYL e nomes associados (ver anexo I) >, < dose >, comprimidos
< [See Annex I - to be completed nationally] >
< [Ver Anexo I - A aplicar por via nacional] >
< COVERSYL and associated names > 2 mg:
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
2 mg perindopril tert-butylamine salt, equivalent to 1.669 mg perindopril
2 mg de perindopril sal de tert- butilamina, equivalente a 1, 669 mg de perindopril
2 mg perindopril tert-butylamine salt, equivalent to 1.669 mg perindopril< [To be completed nationally] >
2 mg perindopril, sal de tert- butilamina equivalente a 1, 669 mg de perindopril < [A aplicar por via nacional] >
For excipients, see section 6.1.
Lista completa de excipientes: ver secção 6. 1
< [To be completed nationally] >
< [A aplicar por via nacional] >
Treatment of hypertension
Tratamento da hipertensão.
Treatment of symptomatic heart failure
Tratamento da insuficiência cardíaca sintomática.
Reduction of risk of cardiac events in patients with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation.
Redução do risco de eventos cardíacos em doentes com história de enfarte do miocárdio e/ ou revascularização.
It is recommended that< COVERSYL and associated names > is taken once daily in the morning before a meal.
Recomenda- se que o < COVERSYL e nomes associados > seja tomado uma vez por dia, de manhã antes da refeição.
The dose should be individualised according to the patient profile (see 4.4 “ Special warnings and special precautions for use”) and blood pressure response.
A dose deve ser individualizada de acordo com o perfil do doente (ver 4. 4 “ Advertências e precauções especiais de utilização ”) e a resposta da pressão arterial.
Hypertension :< COVERSYL and associated names > may be used in monotherapy or in combination with other classes of antihypertensive therapy.
Hipertensão: < COVERSYL e nomes associados > pode ser utilizado em monoterapia ou em associação com outras classes de antihipertensores.
The recommended starting dose is 4 mg given once daily in the morning.
A dose inicial recomendada é de 4 mg administrados uma vez por dia, de manhã.
Patients with a strongly activated renin-angiotensin-aldosterone system (in particular, renovascular hypertension, salt and/ or volume depletion, cardiac decompensation or severe hypertension) may experience an excessive drop in blood pressure following the initial dose.
Nos doentes com um sistema renina- angiotensina- aldosterona fortemente activado (em particular, com hipertensão renovascular, depleção de sal e/ ou volume, descompensação cardíaca ou hipertensão
A starting dose of 2 mg is recommended in such patients and the initiation of treatment should take place under medical supervision.
Nestes doentes, recomenda- se uma dose inicial de 2 mg, devendo instituir- se a terapêutica sob vigilância médica.
10  EMEA 2005 The dose may be increased to 8 mg once daily after one month of treatment.
A dose pode ser aumentada para 8 mg, uma vez por dia após um mês de tratamento.
Symptomatic hypotension may occur following initiation of therapy with< COVERSYL and associated names >; this is more likely in patients who are being treated concurrently with diuretics.
Poderá ocorrer hipotensão sintomática após o inicio da terapêutica com < COVERSYL e nomes associados >; esta situação é mais provável em doentes que estejam a ser tratados concomitantemente com diuréticos.
Caution is therefore recommended since these patients may be volume and/ or salt depleted.
Recomenda- se, portanto, precaução uma vez que estes doentes podem apresentar depleção de volume e/ ou sal.
If possible, the diuretic should be discontinued 2 to 3 days before beginning therapy with< COVERSYL and associated names > (see section 4.4 “Special warnings and special precautions for use”).
Se possível, o tratamento com o diurético deverá ser interrompido 2 a 3 dias antes do início da terapêutica com < COVERSYL e nomes associados > (ver secção 4. 4 “ Advertências e precauções especiais de utilização ”).
In hypertensive patients in whom the diuretic cannot be discontinued, therapy with< COVERSYL and associated names > should be initiated with a 2 mg dose.
Nos doentes hipertensos em que o diurético não possa ser interrompido, a terapêutica com < COVERSYL e nomes associados > deverá ser iniciada com uma dose de 2 mg.
Renal function and serum potassium should be monitored.
Deverá proceder- se à monitorização da função renal e dos níveis de potássio sérico.
The subsequent dosage of< COVERSYL and associated names > should be adjusted according to blood pressure response.
A posologia subsequente de < COVERSYL e nomes associados > deverá ser ajustada de acordo com a resposta da pressão arterial.
If required, diuretic therapy may be resumed.
Se necessário poderá reiniciar- se a terapêutica com o diurético.
In elderly patients treatment should be initiated at a dose of 2 mg which may be progressively increased to 4 mg after one month then to 8 mg if necessary depending on renal function (see table below).
Nos doentes idosos, o tratamento deverá ser iniciado com uma dose de 2 mg a qual poderá ser progressivamente aumentada para 4 mg após 1 mês de tratamento e, em seguida, para 8 mg, se necessário, dependendo da função renal (ver quadro abaixo).
Symptomatic heart failure:
Insuficiência cardíaca sintomática:
It is recommended that< COVERSYL and associated names >, generally associated with a non- potassium-sparing diuretic and/or digoxin and/or a beta blocker, be introduced under close medical supervision with a recommended starting dose of 2 mg taken in the morning.
Recomenda- se que o tratamento com < COVERSYL e nomes associados >, geralmente associado a um diurético não poupador de potássio e/ ou digoxina e/ ou um betabloqueante, seja iniciado sob rigorosa vigilância médica, na dose inicial recomendada de 2 mg, administrada de manhã.
This dose may be increased by increments of 2 mg at intervals of no less than 2 weeks to 4 mg once daily if tolerated.
Esta dose pode ser aumentada em incrementos de 2 mg a intervalos não inferiores a 2 semanas, até 4 mg uma vez por dia, se tolerada.
The dose adjustment should be based on the clinical response of the individual patient.
O ajustamento da dose deve ser baseado na resposta clínica individual do doente.
In severe heart failure and in other patients considered to be at high risk (patients with impaired renal function and a tendency to have electrolyte disturbances, patients receiving simultaneous treatment with diuretics and/ or treatment with vasodilating agents), treatment should be initiated under careful supervision (see 4.4 “ Special warnings and special precautions for use”).
Em doentes com insuficiência cardíaca grave e noutros doentes considerados em alto risco (doentes com insuficiência renal e tendência para alterações electrolíticas, doentes em tratamento simultâneo com diuréticos e/ ou vasodilatadores), o tratamento deve ser iniciado sob cuidadosa vigilância (ver 4. 4 “ Advertências e precauções especiais de utilização ”).
Patients at high risk of symptomatic hypotension e. g. patients with salt depletion with or without hyponatraemia, patients with hypovolaemia or patients who have been receiving vigorous diuretic therapy should have these conditions corrected, if possible, prior to therapy with< COVERSYL and associated names >.
Nos doentes em risco elevado de hipotensão sintomática, por ex., doentes com depleção salina com ou sem hiponatremia, doentes com hipovolemia ou doentes que tenham sido submetidos a uma terapêutica diurética forte, devem ter estas condições corrigidas, se possível, antes da instituição da terapêutica com < COVERSYL e nomes associados >.
Blood pressure, renal function and serum potassium should be monitored closely, both before and during treatment with< COVERSYL and associated names > (see section 4.4 “Special warnings and special precautions for use”).
Deve proceder- se a uma monitorização rigorosa da pressão arterial, função renal e níveis de potássio sérico, antes e durante o tratamento com < COVERSYL e nomes associados > (ver secção 4. 4 “ Advertências e precauções especiais de utilização ”).
Stable coronary artery disease :< COVERSYL and associated names > should be introduced at a dose of 4 mg once daily for two weeks, then increased to 8 mg once daily, depending on renal function and provided that the 4 mg dose is well tolerated.
Doença arterial coronária estável: < COVERSYL e nomes associados > deve ser iniciado com uma dose de 4 mg uma vez por dia durante 2 semanas e depois, dependendo da função renal e desde que a dose de 4 mg seja bem tolerada, aumentado para 8 mg uma vez por dia.
Elderly patients should receive 2 mg once daily for one week, then 4 mg once daily the next week, before increasing the dose up to 8 mg once daily depending on renal function (see Table 1 “ Dosage adjustment in renal impairment”).
Os doentes idosos devem receber 2 mg uma vez por dia durante 1 semana, seguido de 4 mg uma vez por dia na semana seguinte, antes de aumentar a dose para 8 mg uma vez por dia, dependendo da função renal (ver Quadro 1 “ Ajustamento posológico na insuficiência renal ”).
The dose should be increased only if the previous lower dose is well tolerated.
A dose só deve ser aumentada se a dose inferior for bem tolerada.
Dosage adjustment in renal impairment:
12 EMEA 2005 Ajustamento posológico na insuficiência renal:
Dosage in patients with renal impairment should be based on creatinine clearance as outlined in table 1 below:
A posologia em doentes com insuficiência renal deve basear- se na depuração da creatinina, de acordo com o quadro 1 a seguir:
Table 1: dosage adjustment in renal impairment
Quadro 1:
clearance (ml/ min) ClCR ≥ 60
Ajustamento posológico na insuficiência renal Clearence da creatinina (ml/ min) ClCR ≥ 60 30 < ClCR < 60 15 < ClCR < 30 Doentes em hemodiálise *
recommended dose 4 mg per day
Dose recomendada 4 mg por dia 2 mg por dia 2 mg dia sim dia não
2 mg on the day of dialysis
2 mg no dia da diálise
* Dialysis clearance of perindoprilat is 70 ml/ min.
* O perindoprilato é dialisável a 70 ml/ min.
For patients on haemodialysis, the dose should be taken after dialysis.
Nos doentes em hemodiálise, a dose deve ser tomada após diálise.
11  EMEA 2005 Dosage adjustment in hepatic impairment:
Ajustamento posológico na insuficiência hepática:
No dosage adjustment is necessary in patients with hepatic impairment (see sections 4.4 “ Special warnings and special precautions for use” and 5.2 “ Pharmacokinetic properties”) Paediatric use:
Não é necessário efectuar qualquer ajustamento posológico em doentes com insuficiência hepática (ver secções 4. 4 “ Advertências e precauções especiais de utilização ” e 5. 2 “ Propriedades farmacocinéticas).
Efficacy and safety of use in children has not been established.
A eficácia e a segurança da utilização em crianças não foi estabelecida.
Therefore, use in children is not recommended.
Assim, não se recomenda a utilização do medicamento em crianças.
• Hypersensitivity to perindopril, to any of the excipients or to any other ACE inhibitor; • History of angioedema associated with previous ACE inhibitor therapy; • Hereditary or idiopathic angioedema; • Second and third trimesters of pregnancy (see 4.6 “ Pregnancy and lactation”).
• Hipersensibilidade ao perindopril, a qualquer um dos excipientes ou a qualquer outro inibidor da ECA; • Antecedentes de angioedema associado a uma terapêutica prévia com inibidores da ECA; • Angioedema hereditário ou idiopático; • Segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver 4. 6 “ Gravidez e aleitamento ”).
If an episode of unstable angina pectoris (major or not) occurs during the first month of perindopril treatment, a careful appraisal of the benefit/ risk should be performed before treatment continuation.
Se durante o primeiro mês de tratamento com perindopril ocorrer um episódio de angina de peito instável (grave ou não), deve ser feita uma cuidadosa avaliação do benefício/ risco, antes da continuação do tratamento.
Hypotension:
Hipotensão:
ACE inhibitors may cause a fall in blood pressure.
Os inibidores ECA podem causar diminuição da pressão arterial.
Symptomatic hypotension is seen rarely in uncomplicated hypertensive patients and is more likely to occur in patients who have been volume- depleted e. g. by diuretic therapy, dietary salt restriction, dialysis, diarrhoea or vomiting, or who have severe renin-dependent hypertension (see sections 4.5 “ Interaction with other medicaments and other forms of interaction” and 4.8 “ Undesirable effects”).
Observa- se, raramente, hipotensão sintomática em doentes com hipertensão não complicada e a sua ocorrência é mais provável em doentes com depleção de volume, por exemplo por terapêutica diurética, dieta com restrição em sal, diálise, diarreia ou vómitos, ou com hipertensão grave renina- dependente (ver secções 4. 5 “ Interacções medicamentosas e outras formas de interacção ” e 4. 8 “ Efeitos indesejáveis ”).
In patients with symptomatic heart failure, with or without associated renal insufficiency, symptomatic hypotension has been observed.
Em doentes com insuficiência cardíaca sintomática, com ou sem insuficiência renal associada, foi observada hipotensão sintomática.
This is most likely to occur in those patients with more severe degrees of heart failure, as reflected by the use of high doses of loop diuretics, hyponatraemia or functional renal impairment.
A ocorrência deste efeito é mais provável em doentes com insuficiência cardíaca mais grave, que se reflecte na utilização de doses elevadas de diuréticos da ansa, hiponatremia ou insuficiência renal funcional.
In patients at increased risk of symptomatic hypotension, initiation of therapy and dose adjustment should be closely monitored (see 4.2 “ Posology and method of administration” and 4.8 “ Undesirable effects”).
Nos doentes em risco elevado de hipotensão sintomática, o início da terapêutica e o ajustamento posológico devem ser rigorosamente monitorizados (ver 4. 2 “ Posologia e modo de administração e 4. 8 “ Efeitos indesejáveis).
Similar considerations apply to patients with ischaemic heart or cerebrovascular disease in whom an excessive fall in blood pressure could result in a myocardial infarction or cerebrovascular accident.
As mesmas considerações aplicam- se aos doentes com isquémia cardíaca ou doença cerebrovascular, nos quais uma descida excessiva da pressão arterial pode provocar um enfarte do miocárdio ou um acidente vascular cerebral.
If hypotension occurs, the patient should be placed in the supine position and, if necessary, should receive an intravenous infusion of normal saline.
Uma resposta hipotensora transitória não é uma contra- indicação para
A transient hypotensive response is not a contraindication to further doses, which can be given usually without difficulty once the blood pressure has increased after volume expansion.
13 EMEA 2005 doses futuras, que podem ser administradas sem dificuldade logo que a pressão arterial tenha aumentado após expansão do volume.
In some patients with congestive heart failure who have normal or low blood pressure, additional lowering of systemic blood pressure may occur with< COVERSYL and associated names >.
Em alguns doentes com insuficiência cardíaca congestiva e com pressão arterial normal ou baixa, pode ocorrer uma descida adicional da pressão arterial com < COVERSYL e nomes associados >.
This effect is anticipated and is usually not a reason to discontinue treatment.
Este efeito é previsível e não é, normalmente, motivo para interromper o tratamento.
If hypotension becomes symptomatic, a reduction of dose or discontinuation of< COVERSYL and associated names > may be necessary.
Se a hipotensão se tornar sintomática, pode ser necessária a redução da dose ou a interrupção do tratamento com < COVERSYL e nomes associados >.
Aortic and mitral valve stenosis/ hypertrophic cardiomyopathy:
Estenose da aorta e da válvula mitral / cardiomiopatia hipertrófica:
As with other ACE inhibitors ,< COVERSYL and associated names > should be given with caution to patients with mitral valve stenosis and obstruction in the outflow of the left ventricle such as aortic stenosis or hypertrophic cardiomyopathy.
Tal como com outros inibidores da ECA, < COVERSYL e nomes associados > deve ser administrado com precaução a doentes com estenose da válvula mitral e obstrução no efluxo do ventrículo esquerdo tal como estenose da aorta ou cardiomiopatia hipertrófica.
In cases of renal impairment (creatinine clearance < 60 ml/ min) the initial perindopril dosage should be adjusted according to the patient’ s creatinine clearance (see 4.2 “ Posology and method of administration”) and then as a function of the patient’ s response to treatment.
Em caso de insuficiência renal (depuração da creatinina < 60 ml/ min) a posologia inicial de perindopril deve ser ajustada de acordo com os valores de depuração da creatinina do doente (ver 4. 2 “ Posologia e modo de administração ”), e a dose de manutenção de acordo com a resposta do doente ao tratamento.
Routine monitoring of potassium and creatinine are part of normal medical practice for these patients (see 4.8 “ Undesirable effects”).
A monitorização, periódica, do potássio e da creatinina faz parte da prática médica normal nestes doentes (ver 4. 8 “ Efeitos indesejáveis ”).
In patients with symptomatic heart failure, hypotension following the initiation of therapy with ACE inhibitors may lead to some further impairment in renal function.
Em doentes com insuficiência cardíaca sintomática, a hipotensão na sequência do início da terapêutica com inibidores da ECA pode provocar danos adicionais na função renal.
Acute renal failure, usually reversible, has been reported in this situation.
Tem sido descrita, nesta situação, insuficiência renal aguda normalmente reversível.