qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In general, the adverse event profile in the limited paediatric population studied was similar to that observed in adults, although there is a paediatric specific concern regarding growth inhibition as decrease in height (mean percentile decrease of growth velocity of 9%) and weight (mean percentile decrease of 13%)
acontecimentos adversos na limitada população pediátrica estudada foi semelhante ao observado em adultos, embora exista uma preocupação pediátrica específica em relação à inibição do crescimento dic
31 percentile were observed during treatment (see section 4.4).
uma vez que foram observadas durante o tratamento reduções dos percentis de altura (redução média do percentil da velocidade de crescimento de 9%) e peso (redução média do percentil de 13%) (ver secção 4. 4).
Furthermore, suicidal ideation or attempts were reported more frequently compared to adult patients (2.4% vs 1%) during treatment and during the 6 month follow-up after treatment.
Adicionalmente, foram notificadas ideação suicida ou tentativas de suicídio mais frequentemente em comparação com os doentes adultos (2, 4% versus 1%) durante o tratamento e Me
As in adult patients, children and adolescents also experienced other psychiatric adverse events (e. g., depression, emotional lability, and somnolence) (see section 4.4).
Tal como os doentes adultos, as crianças e os adolescentes também sentiram outros acontecimentos adversos psiquiátricos (p. ex. depressão, labilidade emocional e sonolência) (ver secção 4. 4).
Within the organ system classes, adverse reactions are listed under headings of frequency using the following
De acordo com a classifcação por sistemas de órgãos, as reacções adversas incluem- se em diferentes gamas de frequência usando as seguintes categorias: muito frequentes (≥1/ 10); frequentes (≥1/ 100,
s categories: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
32 < 1/ 10).
Table 2 Adverse reactions very commonly and commonly reported in paediatric clinical trials
Tabela 2.
Adverse Reactions
Reacções adversas Infecção viral, faringite
Viral infection, pharyngitis Fungal infection, bacterial infection, pulmonary infection, otitis media, tooth abscess, herpes simplex, urinary tract infection,
o Infecção fúngica, infecção bacteriana, infecção pulmonar, Frequentes: otite média, abcesso dentário, infecção por herpes simplex,
Blood and lymphatic system disorders
ad infecção do tracto urinário, vaginite, gastroenterite Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl. quistos e polipos)
Neoplasm (unspecified) no
riz Neoplasia (não especificada) Frequentes:
Endocrine disorders
to Anemia, neutropenia Muito frequentes:
Very common:
au Doenças endócrinas Hipotiroidismo§, Muito frequentes:
Psychiatric disorders
Doenças do metabolismo e da nutrição ão Anorexia Muito frequentes:
Anorexia Hypertriglyceridemia§, hyperuricemia, increased appetite
Hipertrigliceridemia§, hiperuricémia, aumento do apetite Frequentes: § Perturbações do foro psiquiátrico Depressão, labilidade emocional, insónia Muito frequentes: án
Depression, emotional lability, insomnia Suicidal ideation, aggressive reaction, confusion, behaviour disorder, agitation, somnambulism, anxiety, nervousness, sleep
Ideação suicida, reacção agressiva, confusão, alteração do Frequentes: comportamento, agitação, sonanbulismo, ansiedade, nervosismo, perturbação do sono, sonhos anormais, apatia Doenças do sistema nervoso§ j
Very common:
Cefaleias, tonturas Muito frequentes: to
Hyperkinesia, tremor, dysphonia, paresthaesia, hypoaesthesia, hyperaesthesia, concentration impaired, somnolence
Hipercinesia, tremor, disfonia, parestesia, hipostesia, Frequentes: hiperestesia, diminuição da capacidade de concentração, n
Vascular disorders
sonolência, Afecções oculares me
Conjunctivitis, eye pain, abnormal vision, lacrimal gland disorder
Conjutivite, dor ocular, alteração da visão, afecção da Frequentes: glândula lacrimal Vasculopatias Doença de Raynaud, rubor, palidez Frequentes: a
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino dic
Dyspnoea, tachypnea, epistaxis, coughing, nasal congestion, nasal irritation, rhinorrhea, sneezing
Dispneia, taquipneia, epistáxis, tosse, congestão nasal, Frequentes: irritação nasal, rinorreia, crises esternutatórias Doenças gastrointestinais Me
Hepatobiliary disorders
Diarreia, vómitos, náuseas, dor abdominal Muito frequentes:
Photosensitivity reaction, maculopapular rash, eczema, acne, skin
Reacção de fotossensibilidade, erupção maculopapular, Frequentes:
ori disorder, nail disorder, skin discolouration, pruritus, dry skin, erythema, bruise, sweating increased Musculoskeletal and
33 eczema, acne, afecção cutânea, afecção ungueal, descoloração cutânea, prurido, pele seca, eritema, contusão, hipersudorese Afecções musculoesquléticas e dos tecidos conjuntivos Artralgia, mialgia, dor musculoesquelética, Muito frequentes:
Arthralgia, myalgia, musculoskeletal pain
Doenças renais e urinárias Enurese, perturbação da micção, incontinência urinária Frequentes:
Enuresis, micturition disorder, urinary incontinence
o Sexo feminino: amenorreia, menorragia, perturbação Frequentes: menstrual, doença vaginal
Female: amenorrhea, menorrhagia, menstrual disorder, vaginal disorder Male: testicular pain lon
ad Sexo masculino: dor testicular Perturbações gerais e alterações no local de administração
Injection site inflammation, injection site reaction, fatigue, rigors, no
riz Inflamação no local de injecção, reacção no local de injecção, Muito frequentes: fadiga, arrepios, febre§, sintomas de tipo sintomas gripais§, mal- estar geral, irritabilidade
fever§, influenza-like symptoms§, malaise, irritability
to Dor torácica, astenia, edema, dor no local de injecção Frequentes Exames complementares de diagnóstico
Very common:
au Muito frequentes:
Growth rate decrease (height and/ or weight decrease for age)§ uc
Redução da taxa de crescimento (redução da altura e/ ou do peso para a idade) § Lesões e intoxicações ão Laceração cutânea Frequentes: § Ver secção 4. 4
§ See section 4.4
4. 9 Sobredosagem án
However, as for any pharmacologically active compound, symptomatic treatment with frequent monitoring of vital signs and close na
Todavia, tal como se verifica com qualquer composto farmacologicamente activo, está indicado o tratamento sintomático com monitorização frequente dos sinais vitais e rigorosa observação do doente. j to
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES dic
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS n
5.1 Pharmacodynamic properties Me
5. 1 Propriedades farmacodinâmicas me
L03A B05
L03A B05 a
Recombinant interferon alfa-2b is a water-soluble protein with a molecular weight of approximately 19,300 daltons.
solúvel em água com um peso molecular de aproximadamente 19. 300 daltons.
It is obtained from a clone of E. coli, which harbours a genetically engineered plasmid hybrid encompassing an interferon alfa-2b gene from human leukocytes.
Me
33 The activity of Viraferon is expressed in terms of IU, with 1 mg of recombinant interferon alfa-2b protein corresponding to 2.6 x l08 IU.
A actividade do Viraferon é expressa em termos de UI, sendo 1 mg de proteína do interferão alfa- 2b recombinante correspondente a 2, 6 x 108 UI.
ed and biological inducers.
Foram identificadas três classes fundamentais de interferões: alfa, beta e gama.
Three major classes of interferons have been identified: alpha, beta and gamma.
Estas três classes principais não são, por si só,
These three main classes are themselves not homogeneous and may contain several different molecular species of interferon.
34 homogéneas e podem conter várias espécies moleculares diferentes do interferão.
ori Interferons exert their cellular activities by binding to specific membrane receptors on the cell surface.
Os interferões exercem as suas actividades celulares ligando- se a receptores de membrana específicos, existentes na superfície celular.
Studies with other interferons have demonstrated species specificity.
Os estudos realizados com outros interferões demonstraram especificidade
ra 1 interferons.
o de espécie.
The results of several studies suggest that, once bound to the cell membrane, interferon initiates a complex
ad Os resultados obtidos em vários estudos sugerem que, após a sua ligação à membrana celular, o interferão inicia uma sequência complexa de acontecimentos intracelulares que incluem a indução de
ge sequence of intracellular events that include the induction of certain enzymes.
riz certas enzimas.
Any or all of these activities may contribute to interferon's therapeutic effects.
Pensa- se que este processo é, pelo menos em parte, responsável pelas várias respostas celulares ao interferão, incluindo a inibição da replicação viral em células infectadas por vírus, supressão da proliferação celular e actividades imunomoduladoras, tais como potenciação da
Recombinant interferon alfa-2b has exhibited antiproliferative effects in studies employing both animal and no
Todas ou algumas dessas actividade podem contribuir para os efeitos terapêuticos do interferão.
human cell culture systems as well as human tumour xenografts in animals.
au O interferão alfa- 2b recombinante demonstrou efeitos anti- proliferativos em ensaios pré- clínicos em que foram utilizados tanto sistemas de culturas de células animais e humanas como xeno- enxertos de tumores humanos em animais.
It has demonstrated significant immunomodulatory activity in vitro.
Foi documentada a existência de uma actividade imunomodulatória ão significativa in vitro.
mode of action of recombinant interferon alfa-2b is unknown, it appears to alter the host cell metabolism.
Embora se án desconheça o modo de acção anti- viral exacto do interferão alfa- 2b recombinante, este parece residir na alteração do metabolismo da célula hospedeira.
This action inhibits viral replication or if replication occurs, the progeny virions are unable to leave the cell. rod
Essa acção inibe a replicação viral ou, no caso de se verificar replicação, impede que os viriões resultantes abandonem a célula. j
Chronic hepatitis B:
Hepatite B crónica: to
In adult patients with loss of HBeAg and HBV-DNA, a significant reduction in morbidity and mortality has lp
Nos doentes adultos em que tenha ocorrido negativação do AgHbe e n
been observed. na
ADN- VHB, foi observada uma redução significativa da morbilidade e mortalidade. me
Interferon alfa-2b (6 MIU/ m2 3 times a week for 6 months) has been given to children with chronic active hepatitis B.
O interferão alfa- 2b (6 MUI/ m2, 3 vezes por semana durante um período de 6 meses) foi administrado a crianças com hepatite B crónica activa.
Moreover children treated with interferon alfa-2b experienced a reduced rate of growth and some cases of depression were observed. i dic
Além disso, as crianças que receberam tratamento com interferão alfa- 2b sofreram uma taxa de crescimento reduzida e foram observados alguns casos de depressão. a dic
Superior efficacy has been demonstrated with the combination of pegylated interferon with ribavirin Me
Tem sido demonstrada uma eficácia superior com a associação de interferão peguilado com ribavirina (atingida uma taxa de resposta mantida de 61% num estudo Me
(sustained response rate of 61% achieved in a study performed in naïve patients with a ribavirin dose > 10.6 mg/ kg, p < 0.01).
efectuado em doentes adultos com uma dose de ribavirina > 10, 6 mg/ kg, p < 0, 01).
Viraferon alone or in combination with ribavirin has been studied in 4 randomised Phase III clinical trials in 2,552 interferon-naïve patients with chronic hepatitis C.
Viraferon em monoterapia e em associação com a ribavirina foi estudado em 4 ensaios clínicos de Fase III com distribuição aleatória, realizados em 2. 552 doentes com hepatite C crónica sem tratamento anterior com interferão.
Viraferon was administered at a dose of 3 MIU 3 times a week as monotherapy or in combination with ribavirin.
35 Viraferon foi administrado na dose de 3 MUI, 3 vezes por semana, em monoterapia ou em associação com a ribavirina.
Co-administration of Viraferon with ribavirin increased the efficacy of Viraferon by at least two fold for the
A co- administração de Viraferon com ribavirina aumentou em pelo menos duas vezes a eficácia do
s treatment of chronic heptatitis C in naïve patients.
o Viraferon no tratamento da hepatite C crónica em doentes sem tratamento anterior.
HCV genotype and baseline virus load are prognostic
O genotipoVHC e a carga viral de base são factores de prognóstico que reconhecidamente afectam as taxas de resposta.
The increased response rate to the combination of Viraferon + ribavirin, compared with Viraferon alone, is maintained across all subgroups.
ad O aumento da taxa de resposta da associação de Viraferon + ribavirina, comparativamente com Viraferon em monoterapia, é mantido em todos os subgrupos.
uth (genotype 1 and high virus load) (Table 3).
riz difícil de tratar (genotipo 1 e carga viral elevada) (Tabela 3).
ra Viraferon in combination with ribavirin and received ≥ 80% of their treatment had a higher sustained response 6 months after 1 year of treatment than those who took < 80% of their treatment (56% vs.
to genotipo, os doentes tratados com Viraferon em associação com a ribavirina que receberam ≥ 80% da terapêutica tiveram uma resposta mantida mais elevada, 6 meses após 1 ano de tratamento, comparativamente com os que receberam < 80% da terapêutica (56% vs.
35
au
Sustained virologic response rates with Viraferon + ribavirin (one year of treatment) by genotype and viral load
Taxas de resposta virológica mantida com Viraferon + ribavirina (um ano de tratamento) por genotipo e carga viral ão
C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143
C95- 132/ I95- 143 án
9%
to
uth Genotype 1 ≤ 2 million copies/ ml Genotype 1
Genotipo 1 ≤ 2 milhão de n
ra > 2 million copies/ ml
Genotipo 1 > 2 milhões de cópias/ ml
I Viraferon (3 MIU 3 times a week) lon I/ R Viraferon (3 MIU 3 times a week) + ribavirin (1,000/ 1,200 mg/ day)
I Viraferon (3 MUI, 3 vezes por semana) I/ R Viraferon (3 MUI, 3 vezes por semana) + ribavirina (1. 000/ 1. 200 mg/ dia)
HCV/ HIV Co-infected patients Two trials have been conducted in patients co-infected with HIV and HCV.
Doentes co- infectados com VHC/ VIH Me
The duration of therapy was 48 weeks with a lp
Os doentes foram aleatorizados para receberem ou interferão 36 alfa- 2b peguilado (100 ou 150 µg/ semana com base no peso) mais ribavirina (800 - 1. 200 mg/ dia com base no peso) ou Viraferon (3 MUI TIW) mais ribavirina (800- 1. 200 mg/ dia com base no peso).
follow-up period of 6 months except for patients infected with genotypes 2 or 3 and viral load < 800,000 IU/ ml (Amplicor) who were treated for 24 weeks with a 6-month follow-up period.
A duração da terapêutica foi de 48 semanas com um período de monitorização de 6 meses, excepto para os doentes infectados com os genotipos 2 ou 3 e carga viral < 800. 000 UI/ ml (Amplicor) que foram tratados durante 24 semanas com um período de monitorização de 6- meses.
36 Table 4
Tabela 4
Sustained virological response based on genotype ribavirin versus pegylated interferon alfa-2b in HCV/ HIV co-infected patients
Resposta virológica mantida com base no genotipo após Viraferon em combinação com ribavirina versus interferão alfa- 2b peguilado em combinação com ribavirina em doentes co- infectados com VHC/ VIH
after Viraferon in combination with combination with ribavirin in
o
Study 22 pegylated
Estudo 22
pegylated
ad interferão alfa- 2b
interferon
interferão alfa - 2b peguilado
s
riz 150cµg/ semana) (3 MUI TIW)
(3 MIU TIW) +
(3 MUI TIW) Valorb Valora
valuea
Todos
uth All Genotype 1, 4
au Genotipo 1, 4
21% (9/ 43) 7% (2/ 27)
0, 006 38% (12/ 32)
ra Genotype 2, 3
Genotipo 2, 3
ge a: p value based on Cochran-Mantel Haenszel Chi square test. b: p value based on chi-square test. c: subjects < 75 kg received 100 µg/ week pegylated interferon alfa-2b and subjects ≥ 75 kg received 150 µg/ week pegylated interferon alfa-2b. lon d: ribavirin dosing was 800 mg for patients< 60 kg, 1,000 mg for patients 60- 75 kg, and 1,200 mg for patients > 75 kg.
MUI = milhões de unidades internacionais; TIW = três vezes por semana. a: valor p com base no teste do Qui- quadrado de Cochran- Mantel Haenszel. b: valor p com base no teste do qui- quadrado. án c: indivíduos com < 75 kg receberam 100 µg/ semana de interferão alfa- 2b peguilado e indivíduos com ≥ 75 receberam 150 µg/ semana de interferão alfa- 2b perfilado. d: a dose de ribavirina foi de 800 mg para doentes < 60 kg, de 1. 000 mg para doentes 60- 75 kg, e de 1. 200 mg para doentes > 75 kg. j
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.
2 to
F27-F36. no
F27- F36. n
A total of 345 interferon alpha relapse patients were treated in two clinical trials with t
Um total de 345 doentes que recidivaram após o tratamento com interferão alfa receberam, no âmbito de dois ensaios clínicos, Viraferon em monoterapia ou em associação com a me
Viraferon increased by as much as 10-fold the efficacy of Viraferon used alone in the treatment of chronic hepatitis C (48.6% vs.
Nestes doentes, a adição de ribavirina ao Viraferon aumentou tanto quanto 10 vezes a eficácia do Viraferon utilizado em monoterapia no tratamento da hepatite C crónica (48, 6% vs.
This enhancement in efficacy included loss of serum HCV (< 100 copies/ ml by PCR), improvement in hepatic inflammation, and normalisation of ALT, and was sustained when rod
Este aumento da eficácia incluiu negativação do VHC sérico (< 100 cópias/ ml por PCR), melhoria da inflamação hepática e normalização dos níveis de ALT, e mantinha- se na avaliação a
measured 6 months after the end of treatment.
efectuada 6 meses após o final do tratamento. dic
462 patients completed at least 5 years na
Dados de eficácia a longo prazo Foram incluídos 1. 071 doentes num grande estudo, após tratamento num estudo anterior com interferão alfa- 2b não peguilado ou interferão alfa 2- b não peguilado/ ribavirina, para avaliar a Me
of long-term follow-up and only 12 sustained responders' out of 492 relapsed during this study.
462 doentes completaram pelos menos 5 anos de acompanhamento a longo prazo e apenas 12 de 492 doentes com resposta mantida recidivaram durante este estudo.
Children and adolescents 3 to 16 years of age with compensated chronic hepatitis C and detectable HCV- RNA (assessed by a central laboratory using a research-based RT-PCR assay) were enrolled in two multicentre trials and received Viraferon 3 MIU/ m2 3 times a week plus ribavirin 15 mg/ kg per day for 1 year followed by 6 months follow-up after-treatment.
37 Crianças e adolescentes com idades entre os 3 e os 16 anos com hepatite C crónica compensada e ARN do VHC detectável (avaliado por um laboratório central utilizando um método de RT- PCR investigacional) foram incluídos em dois ensaios multicêntricos e receberam 3 MUI/ m2 3 vezes por semana de Viraferon mais 15 mg/ kg por dia de ribavirina durante 1 ano, seguido de um período de acompanhamento de 6 meses após o tratamento.
Due to the lack of data in children with severe progression of the disease, and the potential for undesirable effects, the benefit/ risk of the combination of ribavirin and interferon alfa-2b needs to be carefully considered in this population (see sections 4.1, 4.4 and 4.8).
o benefício/ risco da associação de ribavirina e interferão alfa- 2b necessita de ser cuidadosamente avaliada nesta população (ver secções 4. 1, 4. 4 e 4. 8).
Study results are summarized in Table 5.
ad Os resultados dos estudos estão resumidos na Tabela 5.
Table 5.
riz Tabela 5
Virological response in previously untreated paediatric patients
Resposta virológica em doentes pediátricos não submetidos a terapêutica prévia Viraferon 3 MUI/ m2 3 vezes por semana
s ribavirin 15 mg/ kg/ day
to + ribavirina 15 mg/ kg/ dia
ori Overall Response1 (n=118)
au Resposta Global1 (n=118)
ge 5.2 Pharmacokinetic properties lon The pharmacokinetics of Viraferon were studied in healthy volunteers following single 5 million IU/ m2 and 10 million IU doses administered subcutaneously, at 5 million IU/ m2 administered intramuscularly and as a 30-minute intravenous infusion.
Foram demonstradas n
Cmax occurred three to 12 hours after the lower dose and six to no
A Cmax foi atingido entre três e 12 horas após a injecção com a dose mais baixa e entre seis a oito horas me
Both subcutaneous and intramuscular administration resulted in bioavailabilities greater than 100%. t uc
As duas vias de administração, subcutânea e intramuscular, a
After intravenous administration, serum interferon levels peaked (135 to 273 IU/ ml) by the end of the infusion, then declined at a slightly more rapid rate than after subcutaneous or intramuscular administration rod
Na sequência da administração intravenosa, os picos dos níveis séricos do interferão (135 a 273 UI/ ml) são atingidos no final da perfusão, descendo seguidamente a uma taxa ligeiramente mais rápida do que após a administração do fármaco por via subcutânea ou intramuscular, não sendo Me
of medicinal product, becoming undetectable four hours after the infusion.
detectáveis quatro horas após a perfusão.
38 Table 6.
38 Tabela 6
6.1 List of excipients
39 6. 1 Lista dos excipientes
24 mg of powder (corresponding to 3 MIU) in a vial (type I glass), with a stopper (butyl rubber) in a flip-off seal (aluminium) with a bonnet (polypropylene) t
24 mg de pó (correspondente a 3 MUI) num frasco para injectáveis (vidro tipo I), com rolha (borracha de butilo) num vedante flip- off (alumínio) com tampa (polipropileno) n
and 1 ml of water for injections in an ampoule (type I glass) uc
e 1 ml de água para preparações injectáveis numa ampola (vidro tipo I) me
Pack sizes of 1 rod
Embalagem de 1
Or
Ou a
24 mg of powder (corresponding to 3 MIU) in a vial (type I glass), with a stopper (butyl rubber) in a flip-off lp
24 mg de pó (correspondente a 3 MUI) num frasco (vidro tipo I), com rolha (borracha de butilo) num dic
seal (aluminium) with a bonnet (polypropylene) and 1 ml of water for injections in an ampoule (type I glass) Pack sizes of 6 na
Me
6.6 Special precautions for disposal i dic
6. 6 Precauções especiais de eliminação
Me
Por favor assegure - se que seleciona uma apresentação e dosagem apropriadas.
Reconstitution of Viraferon, powder for solution for injection, for parenteral administration:
Reconstituição de Viraferon, pó e solvente para solução injectável, para administração parentérica:
Viraferon is supplied as a powder at strengths of 3 million IU/ ml for single-dose use.
Viraferon apresenta- se sob a forma de pó nas concentrações de 3 milhões de UI/ ml para administração de doses únicas.
Proper precautions should be taken during reconstitution to prevent microbial contamination (refer to package leaflet).
40 Durante a reconstituição, devem ser tomadas as devidas precauções para prevenir a contaminação microbiana (ver folheto informativo).
40 Using a sterilised injection syringe and injection needle, inject 1 ml water for injections into the vial of Viraferon.
Utilizando uma seringa para injectáveis e agulha para injecção esterilizadas, injectar no frasco contendo Viraferon 1 ml de água para preparações injectáveis.
The appropriate dose can then be withdrawn with a sterile injection syringe and injected.
Tal como se verifica com todos os medicamentos para uso parentérico, a solução reconstituída deve
As for all parenteral medicinal products, inspect the reconstituted solution visually for particulate matter and discoloration prior to administration.
o ser submetida a uma observação visual, antes da administração, para detecção de partículas estranhas e alterações da coloração.
ed Detailed instructions for the subcutaneous use of the product are provided with the package leaflet (refer to “ How to self inject Viraferon”).
ad São fornecidas com o folheto informativo instruções detalhadas para a utilização do produto por via subcutânea (ver "Como auto- injectar Viraferon ”).
s Any unused product must be discarded after withdrawal of the dose.
riz Qualquer produto não utilizado terá de ser eliminado após extrair a dose.
ori 7.
to 7.
uth SP Europe 73, rue de Stalle
au SP Europe 73, rue de Stalle B- 1180 Bruxelles Bélgica
ra B-1180 Bruxelles Belgium
ão
MARKETING AUTHORISATION NUMBERS lon EU/ 1/ 99/ 128/ 002 EU/ 1/ 99/ 128/ 003 no
EU/ 1/ 99/ 128/ 002 EU/ 1/ 99/ 128/ 003 j to
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/ RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO n
9 March 2000 Date of last renewal:
Data da última renovação:
23 May 2005 t uc
23 Maio 2005
DATE OF REVISION OF THE TEXT rod
DATA DA REVISÃO DO TEXTO a dic
Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/ i na dic Me
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) http: // www. emea. europa. eu / Me
Viraferon 5 million IU/ ml powder and solvent for solution for injection
Viraferon 5 milhões de UI/ ml pó e solvente para solução injectável
ed One vial of powder contains 5 million IU of interferon alfa-2b produced in E. coli by recombinant DNA technology.
Um frasco para injectáveis de pó contém 5 milhões de UI de interferão alfa- 2b produzido em E. coli por tecnologia de DNA recombinante.
After reconstitution, 1 ml contains 5 million IU of interferon alfa-2b.
o Após reconstituição, 1 ml contém 5 milhões de UI de interferão alfa- 2b.
42 If adverse events develop during the course of treatment with Viraferon for any indication, modify the dosage or discontinue therapy temporarily until the adverse events abate.
42 Na eventualidade de se desenvolverem acontecimentos adversos no decurso do tratamento com Viraferon para qualquer indicação, deve alterar- se a posologia ou suspender- se, temporariamente, a terapêutica até ao desaparecimento dos acontecimentos adversos.
Other negative prognostic factors (age > 40 years, male gender, bridging fibrosis) should be taken into Me
43 Existem outros factores de prognóstico negativos (idade > 40 anos, sexo masculino, fibrose em ponte) que devem ser tomados em consideração ao considerar- se a hipótese de prolongar a terapêutica até aos 12 meses.
43 The optimal duration of therapy with Viraferon alone is not yet fully established, but a therapy of between 12 and 18 months is advised.
ad definitivamente estabelecida, recomenda- se administrar a terapêutica durante um período de 12 a 18 meses.
For all patients:
44 Para todos os doentes:
44 symptoms persist or worsen, or suicidal ideation is identified, it is recommended that treatment with Viraferon be discontinued, and the patient followed, with psychiatric intervention as appropriate.
Em caso de persistência ou agravamento dos sintomas psiquiátricos, ou identificação de ideação suicida, recomenda- se a suspensão do tratamento com Viraferon e o acompanhamento do doente, com intervenção psiquiátrica se apropriado.
Any patient developing fever, cough, na
Qualquer doente que 45 desenvolva febre, tosse, dispneia ou outra sintomatologia respiratória deverá ser submetido a uma radiografia do tórax.
45 More significant obtundation and coma, including cases of encephalopathy, have been observed in some patients, usually elderly, treated at higher doses.
au Têm sido observados estados de maior aprofundamento da consciência e coma, incluindo casos de encefalopatia, em alguns doentes, geralmente idosos, tratados com as doses mais elevadas.
Discontinue treatment with Viraferon in patients with chronic hepatitis who develop prolongation of coagulation markers which might indicate liver decompensation. rod
46 O tratamento com Viraferon deverá ser suspenso em doentes com hepatite crónica que desenvolvam prolongamento dos marcadores de coagulação ou do tempo de coagulação, indicativos de descompensação hepática.
46 All patients in the chronic hepatitis C studies had a liver biopsy before inclusion, but in certain cases (i. e. patients with genotype 2 and 3), treatment may be possible without histological confirmation.
Foi efectuada uma biópsia hepática em todos os doentes dos estudos na hepatite C crónica, antes da án sua inclusão, mas em certos casos (p. ex. doentes com genotipos 2 e 3) o tratamento poderá ser possível sem confirmação histológica.
If thyroid abnormalities are detected, the patient’ s thyroid status should be evaluated and treated as clinically appropriate.
Se forem detectadas alterações na tiróide, a situação da tiróide do doente deve ser avaliada e tratada conforme clinicamente 47 apropriado.
and ribavirin to HAART therapy (see ribavirin SPC).
au ViraferonA e ribavirina à terapêutica HAART deve ser efectuada com cuidado (consultar o RCM da ribavirina).
47 Laboratory Tests:
Exames Laboratoriais:
Caution must be
48 Não foram ainda totalmente avaliadas as interacções entre o Viraferon e outros medicamentos.
48 each use an effective contraceptive during treatment and for 7 months after treatment has been concluded (see ribavirin SPC).
utilizar um método contraceptivo eficaz no decurso do tratamento e durante o período de 7 meses após a conclusão do mesmo (ver o RCM da ribavirina).
uth in hairy cell leukaemia up to 100 MIU/ m2/ week in melanoma), the most commonly reported undesirable effects were fever, fatigue, headache and myalgia.
Em ensaios clínicos realizados num amplo espectro de indicações e numa ampla gama de doses (de 6 MUI/ m2/ semana na tricoleucemia a 100 MUI/ m2/ semana no melanoma), os efeitos indesejáveis 49 relatados com maior frequência foram febre, fadiga, cefaleias e mialgia.
49 Very common:
Doenças do metabolismo e da nutrição Anorexia Muito frequentes: a
Cerebrovascular haemorrhage, cerbrovascular ischaemia, seizure, impaired consciousness, encephalopathy, neuropathy, polyneuropathy
50 convulsões, alterações da consciência, encefalopatia, neuropatia, polineuropatia Mononeuropatia, coma§ Desconhecido:
Injection site inflammation, injection site reaction*, fatigue, rigors, fever§, flu-like symptoms§, asthenia, irritability, chest pain, malaise
51 perturbação menstrual, afecção vaginal Perturbações gerais e alterações no local de administração Inflamação no local da injecção, reacção no local da Muito frequentes: injecção *, fadiga, arrepios, febre§, sintomas de tipo gripal§, astenia, irritabilidade, dor torácica, mal- estar Dor no local da injecção Frequentes:
51 percentile were observed during treatment (see section 4.4).
uma vez que foram observadas durante o tratamento reduções dos percentis de altura (redução média do percentil da velocidade de crescimento de 9%) e peso (redução média do percentil de 13%) (ver secção 4. 4).
s categories: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
52 < 1/ 10).
ori disorder, nail disorder, skin discolouration, pruritus, dry skin, erythema, bruise, sweating increased Musculoskeletal and
53 eczema, acne, afecção cutânea, afecção ungueal, descoloração cutânea, prurido, pele seca, eritema, contusão, hipersudorese Afecções musculoesquléticas e dos tecidos conjuntivos Artralgia, mialgia, dor musculoesquelética, Muito frequentes:
53 The activity of Viraferon is expressed in terms of IU, with 1 mg of recombinant interferon alfa-2b protein corresponding to 2.6 x l08 IU.
A actividade do Viraferon é expressa em termos de UI, sendo 1 mg de proteína do interferão alfa- 2b recombinante correspondente a 2, 6 x 108 UI.
These three main classes are themselves not homogeneous and may contain several different molecular species of interferon.
54 homogéneas e podem conter várias espécies moleculares diferentes do interferão.
Viraferon was administered at a dose of 3 MIU 3 times a week as monotherapy or in combination with ribavirin.
55 Viraferon foi administrado na dose de 3 MUI, 3 vezes por semana, em monoterapia ou em associação com a ribavirina.
55
au
I Viraferon (3 MIU 3 times a week) lon I/ R Viraferon (3 MIU 3 times a week) + ribavirin (1,000/ 1,200 mg/ day)
I Viraferon (3 MUI, 3 vezes por semana) I/ R Viraferon (3 MUI, 3 vezes por semana) + ribavirina (1. 000/ 1. 200 mg/ dia) Me
Study 2 (P02080) was a randomized, single centre study that enrolled 95 previously untreated adult patients with chronic hepatitis C rod
O Estudo 2 (P02080), um estudo num único centro, aleatorizado envolveu 95 doentes adultos com hepatite C crónica, não submetidos a terapêutica prévia
who were co-infected with HIV.
56 e que estavam co- infectados com VIH.
The duration of therapy was 48 weeks with a lp
Os doentes foram aleatorizados para receberem ou interferão alfa- 2b peguilado (100 ou 150 µg/ semana com base no peso) mais ribavirina (800 - 1. 200 mg/ dia com base no peso) ou Viraferon (3 MUI TIW) mais ribavirina (800- 1. 200 mg/ dia com base no peso).
56 Table 4
Tabela 4
Sustained virological response based on genotype ribavirin versus pegylated interferon alfa-2b in HCV/ HIV co-infected patients
Resposta virológica mantida com base no genotipo após Viraferon em combinação com ribavirina versus interferão alfa- 2b peguilado em combinação com ribavirina
after Viraferon in combination with combination with ribavirin in
o em doentes co- infectados com VHC/ VIH
interferon
interferão alfa -
interferon
peguilado
alfa-2b (100
riz
alfa-2b
2b peguilado
or
(100 ou
uth All Genotype 1, 4
au Todos Genotipo 1, 4
ge a: p value based on Cochran-Mantel Haenszel Chi square test. b: p value based on chi-square test. c: subjects < 75 kg received 100 µg/ week pegylated interferon alfa-2b and subjects ≥ 75 kg received 150 µg/ week pegylated interferon alfa-2b. lon d: ribavirin dosing was 800 mg for patients< 60 kg, 1,000 mg for patients 60- 75 kg, and 1,200 mg for patients > 75 kg.
MUI = milhões de unidades internacionais; TIW = três vezes por semana. a: valor p com base no teste do Qui- quadrado de Cochran- Mantel Haenszel. án b: valor p com base no teste do qui- quadrado. c: indivíduos com < 75 kg receberam 100 µg/ semana de interferão alfa- 2b peguilado e indivíduos com ≥ 75 receberam 150 µg/ semana de interferão alfa- 2b perfilado. d: a dose de ribavirina foi de 800 mg para doentes < 60 kg, de 1. 000 mg para doentes 60- 75 kg, e de 1. 200 mg para doentes > 75 kg. j to
A total of 345 interferon alpha relapse patients were treated in two clinical trials with t
Um total de 345 doentes que recidivaram após o tratamento com interferão me
In these patients, the addition of ribavirin to uc
alfa receberam, no âmbito de dois ensaios clínicos, Viraferon em monoterapia ou em associação com a ribavirina.
This enhancement in efficacy included loss of serum HCV (< 100 copies/ ml by PCR), improvement in hepatic inflammation, and normalisation of ALT, and was sustained when rod
Este aumento da eficácia incluiu negativação do VHC sérico (< 100 cópias/ ml por PCR), a
measured 6 months after the end of treatment.
melhoria da inflamação hepática e normalização dos níveis de ALT, e mantinha- se na avaliação efectuada 6 meses após o final do tratamento. dic
Long-Term efficacy data lp
Dados de eficácia a longo prazo Foram incluídos 1. 071 doentes num grande estudo, após tratamento num estudo anterior com Me
462 patients completed at least 5 years na
interferão alfa- 2b não peguilado ou interferão alfa 2- b não peguilado/ ribavirina, para avaliar a durabilidade da resposta virológica mantida e o impacto da negativação viral prolongada nos resultados clínicos.
Clinical trials in paediatric patients with chronic hepatitis C:
57 Ensaios clínicos em doentes pediátricos com hepatite C crónica:
Children and adolescents 3 to 16 years of age with compensated chronic hepatitis C and detectable HCV- RNA (assessed by a central laboratory using a research-based RT-PCR assay) were enrolled in two multicentre trials and received Viraferon 3 MIU/ m2 3 times a week plus ribavirin 15 mg/ kg per day for 1 year followed by 6 months follow-up after-treatment.
Crianças e adolescentes com idades entre os 3 e os 16 anos com hepatite C crónica compensada e ARN do VHC detectável (avaliado por um laboratório central utilizando um método de RT- PCR investigacional) foram incluídos em dois ensaios multicêntricos e receberam 3 MUI/ m2 3 vezes por semana de Viraferon mais 15 mg/ kg por dia de ribavirina durante 1 ano, seguido de um período de acompanhamento de 6 meses após o tratamento.
Sustained virological response rates in children and adolescents
Devido à ausência de
Due to the lack of data in children with severe progression of the disease, and the potential for undesirable effects, the benefit/ risk of the combination of ribavirin and interferon alfa-2b needs to be carefully considered in this population (see sections 4.1, 4.4 and 4.8).
o dados em crianças com progressão grave da doença e ao potencial para efeitos indesejáveis, a relação benefício/ risco da associação de ribavirina e interferão alfa- 2b necessita de ser cuidadosamente
Study results are summarized in Table 5.
Os resultados dos estudos estão resumidos na Tabela 5.
ed Viraferon 3 MIU/ m2 3 times a week +
to Viraferon 3 MUI/ m2 3 vezes por semana + ribavirina 15 mg/ kg/ dia
ge 5.2 Pharmacokinetic properties lon The pharmacokinetics of Viraferon were studied in healthy volunteers following single 5 million IU/ m2 and 10 million IU doses administered subcutaneously, at 5 million IU/ m2 administered intramuscularly and as a 30-minute intravenous infusion.
A farmacocinética do Viraferon foi estudada em voluntários saudáveis após a administração subcutânea de doses únicas de 5 milhões de UI/ m2 e de 10 milhões de UI, de 5 milhões de UI/ m2 pela n
The mean serum interferon concentrations following subcutaneous and intramuscular injections were comparable.
Foram demonstradas concentrações séricas médias comparáveis do interferão após injecções subcutâneas e intramusculares. me
Cmax occurred three to 12 hours after the lower dose and six to no
A Cmax foi atingido entre três e 12 horas após a injecção com a dose mais baixa e entre seis a oito horas com a dose mais elevada.
Serum levels were below the detection limit 16 and 24 hours, respectively, post-injection.
Os níveis séricos registados 16 e 24 horas após a injecção, respectivamente, a
Both subcutaneous and intramuscular administration resulted in bioavailabilities greater than 100%. t uc
As duas vias de administração, subcutânea e intramuscular, proporcionaram uma biodisponibilidade superior a 100%. dic
After intravenous administration, serum interferon levels peaked (135 to 273 IU/ ml) by the end of the infusion, then declined at a slightly more rapid rate than after subcutaneous or intramuscular administration rod
Na sequência da administração intravenosa, os picos dos níveis séricos do interferão (135 a 273 UI/ ml) são atingidos no final da perfusão, descendo seguidamente a uma taxa ligeiramente Me
58 Table 6.
58 Tabela 6
ori *AUC12 (ng. hr/ ml) for ribavirin; AUC0-24 (IU. hr/ ml) for Viraferon
* AUC12 (ng. hr/ ml) para a ribavirina; AUC0- 24 (UI. hr/ ml) para Viraferon
Interferon neutralising factor assays were performed on serum samples of patients who received Viraferon in
riz Foram efectuados doseamentos dos factores neutralizantes do interferão em amostras de soro de doentes tratados com Viraferon, em ensaios clínicos controlados pela Schering- Plough.
The clinical incidence of neutralising factors developing in cancer patients treated systemically is 2.9% and in chronic hepatitis patients is 6.2%.
to incidência clínica do desenvolvimento de factores neutralizantes em doentes oncológicos, tratados por via sistémica, é de 2, 9% enquanto que em doentes com hepatite crónica é de 6, 2%.
The detectable titres are low in almost
Os títulos detectáveis são baixos em quase todos os casos e não têm sido geralmente associados a uma redução
ra all cases and have not been regularly associated with loss of response or any other autoimmune phenomenon.
au da resposta ou a qualquer outro fenómeno auto- imune.
ge 5.3 Preclinical safety data
Dados de segurança pré- clínica
Although interferon is generally recognised as being species specific, toxicity studies in animals were lon conducted.
Embora se considere, geralmente, que o interferão é específico em relação à espécie, foram realizados estudos toxicológicos em animais.
Injections of human recombinant interferon alfa-2b for up to three months have shown no evidence of toxicity in mice, rats, and rabbits.
A administração de injecções de interferão alfa- 2b recombinante án humano durante até três meses a ratinhos, ratos e coelhos não revelou a existência de toxicidade.
Daily dosing of cynomolgus monkeys with 20 x 106 IU/ kg/ day for 3 months caused no remarkable toxicity.
A administração diária de 20 × 106/ UI/ kg/ dia durante 3 meses ao macaco cynomolgus não causou toxicidade digna de nota.
Toxicity was demonstrated in monkeys given 100 x 106 IU/ kg/ day for 3 months. no
Foi demonstrada toxicidade em macacos que receberam 100 × 106/ UI/ kg/ dia durante 3 meses. j to
In studies of interferon use in non-human primates, abnormalities of the menstrual cycle have been observed (see section 4.4). t uc
Os estudos realizados com o interferão em primatas não humanos revelaram alterações do ciclo menstrual (ver secção 4. 4). n
Results of animal reproduction studies indicate that recombinant interferon alfa-2b was not teratogenic in rats or rabbits, nor did it adversely affect pregnancy, foetal development or reproductive capacity in offspring of treated rats.
Os resultados obtidos nos estudos de reprodução animal indicam que o interferão alfa- 2b me
Interferon alfa-2b has been shown to have abortifacient effects in Macaca mulatta (rhesus rod
O interferão alfa- 2b demonstrou exercer efeitos abortivos na Macaca mulatta (macaco rhesus) em doses 90 e 180 vezes superiores à dose intramuscular ou subcutânea recomendada de 2 milhões a
monkeys) at 90 and 180 times the recommended intramuscular or subcutaneous dose of 2 million IU/ m2.
de UI/ m2.
Abortion was observed in all dose groups (7.5 million, 15 million and 30 million IU/ kg), and was statistically significant versus control at the mid- and high-dose groups (corresponding to 90 and 180 times the lp
Foram observados casos de aborto em todos os grupos posológicos (7, 5 milhões, 15 milhões e 30 milhões de UI/ kg), sendo a sua incidência estatisticamente significativa versus os grupos tratados dic
recommended intramuscular or subcutaneous dose of 2 million IU/ m2).
com as doses intermédias e mais elevadas (correspondendo a 90 e 180 vezes a dose intramuscular ou subcutânea recomendada de 2 milhões de UI/ m2).
Solvent: water for injections
o Solvente: água para preparações injectáveis
6.2 Incompatibilities
ad 6. 2 Incompatibilidades
ed This medicinal product must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section 6.6.
Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, excepto os mencionados na
s 6.3 Shelf life
6. 3 Prazo de validade
uth After reconstitution:
au Após reconstituição:
ra 6.4 Special precautions for storage
Precauções especiais de conservação
Within its shelf-life, for the purpose of transport and/ or to facilitate ambulatory use the non-reconstituted product can be kept at or below 25°C for a period up to four weeks before use.
Não congelar. án Dentro do seu período de validade, para efeitos de transporte e/ ou para facilitar a utilização ambulatória, o produto não reconstituído pode ser mantido a temperaturas iguais ou inferiores a 25ºC no período de quatro semanas antes da sua utilização.
If the product is not lon reconstituted during the four-week period, it cannot be put back in the refrigerator for a new storage period and must be discarded.
Se o produto não for reconstituído no período de quatro semanas, não poderá ser recolocado no frigorífico, tendo de ser eliminado. j to
6.5 Nature and contents of container no
6. 5 Natureza e conteúdo do recipiente
24 mg of powder (corresponding to 5 MIU) in a vial (type I glass), with a stopper (butyl rubber) in a flip-off seal (aluminium) with a bonnet (polypropylene) t
24 mg de pó (correspondente a 5 MUI) num frasco para injectáveis (vidro tipo I), com rolha (borracha n
and 1 ml water for injections in an ampoule (type I glass) uc
de butilo) num vedante flip- off (alumínio) com tampa (polipropileno) me
with 1 injection syringe, 2 injection needles and 1 cleansing swab.
e 1 ml de água para preparações injectáveis numa ampola (vidro tipo I) com 1 seringa para injectáveis, 2 agulhas de injecção e 1 toalhete de limpeza.
Or
Ou a dic
24 mg of powder (corresponding to 5 MIU) in a vial (type I glass), with a stopper (butyl rubber) in a flip-off lp
24 mg de pó (correspondente a 5 MUI) num frasco (vidro tipo I), com rolha (borracha de butilo) num vedante flip- off (alumínio) com tampa (polipropileno) e 1 ml de água para preparações injectáveis numa ampola (vidro tipo I) Embalagens de 6 Me
Reconstitution of Viraferon, powder for solution for injection, for parenteral administration:
Reconstituição de Viraferon, pó para solução injectável, para administração parentérica:
Viraferon is supplied as a powder at strengths of 5 million IU/ ml for single-dose use.
Viraferon apresenta- se sob a forma de pó nas concentrações de 5 milhões de UI/ ml para administração de doses únicas.
Proper precautions should be taken during reconstitution to prevent microbial contamination (refer to package leaflet).
60 Durante a reconstituição, devem ser tomadas as devidas precauções para prevenir a contaminação microbiana (ver folheto informativo).
60 Using a sterilised injection syringe and injection needle, inject 1 ml water for injections into the vial of Viraferon.
Utilizando uma seringa para injectáveis e agulha para injecção esterilizadas, injectar no frasco contendo Viraferon 1 ml de água para preparações injectáveis.
As for all parenteral medicinal products, inspect the reconstituted solution visually for particulate matter and discoloration prior to administration.
o Tal como se verifica com todos os medicamentos para uso parentérico, a solução reconstituída deve ser submetida a uma observação visual, antes da administração, para detecção de partículas estranhas e
ed Detailed instructions for the subcutaneous use of the product are provided with the package leaflet (refer to “ How to self inject Viraferon”).
riz subcutânea (ver "Como auto- injectar Viraferon ”).
s Any unused product must be discarded after withdrawal of the dose.
Qualquer produto não utilizado terá de ser eliminado após extrair a dose.
ra B-1180 Bruxelles Belgium
án
ge 8.
ão
MARKETING AUTHORISATION NUMBERS lon EU/ 1/ 99/ 128/ 004 EU/ 1/ 99/ 128/ 005 no
EU/ 1/ 99/ 128/ 004 EU/ 1/ 99/ 128/ 005 j to
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/ RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO n me
Viraferon 10 million IU/ ml powder and solvent for solution for injection
Viraferon 10 milhões de UI/ ml pó e solvente para solução injectável
ed One vial of powder contains 10 million IU of interferon alfa-2b produced in E. coli by recombinant DNA technology.
Um frasco para injectáveis de pó contém 10 milhões de UI de interferão alfa- 2b produzido em E. coli por tecnologia de DNA recombinante.
After reconstitution, 1 ml contains 10 million IU of interferon alfa-2b.
o Após reconstituição, 1 ml contém 10 milhões de UI de interferão alfa- 2b.
62 If adverse events develop during the course of treatment with Viraferon for any indication, modify the dosage or discontinue therapy temporarily until the adverse events abate.
62 Na eventualidade de se desenvolverem acontecimentos adversos no decurso do tratamento com Viraferon para qualquer indicação, deve alterar- se a posologia ou suspender- se, temporariamente, a terapêutica até ao desaparecimento dos acontecimentos adversos.
Other negative prognostic factors (age > 40 years, male gender, bridging fibrosis) should be taken into Me
63 Existem outros factores de prognóstico negativos (idade > 40 anos, sexo masculino, fibrose em ponte) que devem ser tomados em consideração ao considerar- se a hipótese de prolongar a terapêutica até aos 12 meses.
63 The optimal duration of therapy with Viraferon alone is not yet fully established, but a therapy of between 12 and 18 months is advised.
ad definitivamente estabelecida, recomenda- se administrar a terapêutica durante um período de 12 a 18 meses.
For all patients:
64 Para todos os doentes:
64 symptoms persist or worsen, or suicidal ideation is identified, it is recommended that treatment with Viraferon be discontinued, and the patient followed, with psychiatric intervention as appropriate.
Em caso de persistência ou agravamento dos sintomas psiquiátricos, ou identificação de ideação suicida, recomenda- se a suspensão do tratamento com Viraferon e o acompanhamento do doente, com intervenção psiquiátrica se apropriado.
Any patient developing fever, cough, na
Qualquer doente que 65 desenvolva febre, tosse, dispneia ou outra sintomatologia respiratória deverá ser submetido a uma radiografia do tórax.