qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The product is marketed in pack size of 3 x 21 film-coated tablets.
O produto é comercializado numa embalagem que contém 3 x 21 comprimidos revestidos por película.
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF YASMINELLE AND ASSOCIATED NAMES (see Annex I)
RESUMO DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DO YASMINELLE E DENOMINAÇÕES ASSOCIADAS (vide Anexo I)
The required basic information (how to use the product, what to do in case of missed dose, etc.), which ensures the safe use of the product is present on the cardboard wallets and visible through the cellophane wrapping.
A informação básica necessária (sobre como utilizar o produto, o que fazer em caso de esquecimento de tomar uma dose, etc.), que assegura a utilização segura do produto, está presente nas carteiras e é visível através da embalagem de celofane.
Once the cellophane wrapping is removed the safe use of the product is still ensured as the cardboard wallets contain the required information.
Uma vez retirada a embalagem de celofane, a utilização segura do produto é ainda assegurada visto que as carteiras de cartão contêm a informação necessária.
In addition it is not possible to separate blisters from cardboard wallets and therefore the users always have access to the required information.
Além disso, não é possível separar os blisters das carteiras de cartão, pelo que os utilizadores têm sempre acesso à informação necessária.
Moreover cardboard wallets protect blisters against damage.
Mais a mais, as carteiras de cartão protegem os blisters de danos.
The risk resulting from the separation of a package leaflet from cardboard wallets is comparable with the risk resulting from separation of blisters from conventional external packaging (cardboard box).
O risco resultante da separação de um folheto informativo das carteiras de cartão é comparável com o risco que resulta da separação dos blisters da embalagem externa convencional (caixa de cartão).
Although different observations in respect to readability of the Braille text through the cellophane wrapping have been made by blind users, it is assumed that before use of the product the cellophane wrapping will be removed and therefore blind person will be in a position to identify the product.
Apesar de terem sido feitas diversas observações a respeito da legibilidade do texto em Braille através da embalagem de celofane, por utilizadores cegos, assume- se que, antes da utilização do produto, a embalagem de celofane será retirada e que, desta forma, a pessoa cega estará em posição de identificar o produto.
It has also been confirmed by blind persons that the Braille text on the cardboard is palpable and readable.
Foi também confirmado por pessoas cegas que o texto em Braille sobre o cartão é palpável e legível.
Since it is a prescription medicine, the name of the product always will be known to the blind user as during the visit the physicians inform patients about medicinal product they are prescribing, including the name of the product.
Visto que se trata de um medicamento sujeito a prescrição, o nome do produto será sempre conhecido pelo utilizador cego uma vez que, na consulta, o médico irá informar os doentes sobre o medicamento que está a ser prescrito, incluindo o nome do produto.
Therefore blind users will be able to double check the information written on the cardboard wallets (Braille text) with the information obtained from a physician (during the visit).
Desta forma, os utilizadores cegos poderão voltar a conferir a informação escrita sobre as carteiras de cartão (texto em Braille) em relação à informação fornecida pelo médico (durante a consulta).
Finally taking into account that the medicinal product is intended for long term use, the possible mistakes and misuse are further minimised.
Por fim, tendo em consideração que o medicamento se destina a utilização de longo prazo, os erros e as utilizações inadequadas possíveis são minimizados.
8 The valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are the final versions achieved during the Coordination group procedure.
8 O Resumo das Características do Medicamento, Rotulagem e Folheto Informativo válidos são as versões finais obtidas durante o procedimento do grupo de Coordenação.
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCT, ROUTE OF ADMINISTRATION, MARKETING AUTHORISATION HOLDERS, PACKAGING AND PACKAGE SIZES IN THE MEMBER STATES
LISTA DAS DENOMINAÇÕES, DAS FORMAS FARMACÊUTICAS, DOSAGENS E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DO MEDICAMENTO, DOS TITULARES DAS AUTORIZAÇÕES DE INTRODUÇÃO NO MERCADO E DA APRESENTAÇÃO E DIMENSÃO DAS EMBALAGENS NOS ESTADOS- MEMBROS
©EMEA 2004
Estado- Membro Titular da Autorização de Denominações
Member State Marketing Authorisation
Dosagem
Strength
Via de
Pharmaceutical
Embalagem
Packaging
Dimensão das
Package size
Introdução no Mercado
Holder
farmacêutica
administration
administração
AstraZeneca Österreich GmbH Schwarzenbergplatz 7 A-1037 Vienna Austria
AstraZeneca Österreich GmbH Schwarzenbergplatz 7 A- 1037 Vienna Austria
Aluminium/ PVC blister
Blisters de AL/ PVC Blisters de AL/ PVC
Aluminium/ PVC blister
Blisters de AL/ PVC
AstraZeneca Österreich GmbH Schwarzenbergplatz 7 A-1037 Vienna
AstraZeneca Österreich GmbH Schwarzenbergplatz 7 A- 1037 Vienna Austria
Package size
Introdução no Mercado Ophem straat, 110 B- 1180 Brussels Bélgica
28/ 56
embalagens
NV Astra-Zeneca SA Rue Egide Van Ophem straat,110 B-1180 Brussels Belgium
NV Astra- Zeneca SA Rue Egide Van Ophem straat, 110 B- 1180 Brussels Bélgica
Package size
Introdução no Mercado Dinamarca
28/ 98
embalagens
AstraZeneca Oy Luomanportti 3
AstraZeneca Oy Luomanportti 3 FIN- 02200 Espoo Finlândia
AstraZeneca Oy Luomanportti 3 FIN-02200 Espoo Finland
AstraZeneca Oy Luomanportti 3 FIN- 02200 Espoo Finlândia
AstraZeneca 1, place Renault 92844 Rueil Malmaison France
AstraZeneca 1, place Renault 92844 Rueil Malmaison França
22880 Wedel Germany
22880 Wedel Alemanha
Pharmaceutical Laboratories 446 Irakliou Avenue 141 22 Iraklio CANA SA Athens
Pharmaceutical Laboratories 446 Irakliou Avenue 141 22 Iraklio CANA SA Athens Grécia
Pharmaceutical Laboratories 446 Irakliou Avenue 141 22 Iraklio CANA SA Athens Greece
Pharmaceutical Laboratories 446 Irakliou Avenue 141 22 Iraklio CANA SA Athens Grécia
Route of
Itália
Member State Marketing Authorisation
Estado- Membro Titular da Autorização de Denominações
Route of
Dimensão das
Packaging
Dosagem
name
administração
form
Blisters de AL/ PVC
administration
Blisters de AL/ PVC
NV AstraZeneca SA, rue Egide Van Ophem straat ,110 B-1180 Brussels Belgium
NV AstraZeneca SA, rue Egide Van Ophem straat, 110 B- 1180 Brussels Bélgica
Netherlands
Países Baixos
AstraZenca BV Postbus 599 2700 An Zoetermeer Netherlands
AstraZenca BV Postbus 599 2700 An Zoetermeer Países Baixos
Aluminium/ PVC blister and Aluminium PVC/ PVDC blister
y Blister de alumínio PVC/ PVDC
administration
embalagens
HDPE 30
30 HDPE Blisters de AL/ PVC Países Baixos
50
50 Países Baixos
AstraZeneca AS Postboks 200 Vinderen N-0319 Oslo Norway
AstraZeneca AS Postboks 200 Vinderen N- 0319 Oslo Noruega
Zestril
Zestril - 5
Zestril
Zestril Mite
Spain
28/ 56
AstraZeneca Farmaceutica Spain SA C/ Serrano Galvache 56 Edificio Roble ES 28033 Madrid Spain
AstraZeneca Farmaceutica Spain SA C/ Serrano Galvache 56 Edificio Roble ES 28033 Madrid Espanha
Route of
Espanha
Hässle Läkemedel AB S-431 86 Mölndal Sweden
Hässle Läkemedel AB S- 431 86 Mölndal Suécia
Sweden Hässle Läkemedel AB S-431 86 Mölndal
Sweden Hässle Läkemedel AB S- 431 86 Mölndal Suécia
Polypropylene tube
Comprimidos
SUMMARIES OF PRODUCT CHARACTERISTICS PRESENTED BY THE EMEA
CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS PARA AS ALTERAÇÕES DOS RESUMOS DAS CARACTERÍSTICAS DOS MEDICAMENTOS APRESENTADOS PELA EMEA
CPMP/ 423/ 04 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
EMEA 2004 CPMP/ 423/ 04 CONCLUSÕES CIENTÍFICAS
©EMEA 2004
CIENTÍFICA
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF ZESTRIL AND ASSOCIATED NAMES (see Annex I)
DENOMINAÇÕES
Quality issues
Questões relativas à qualidade
No significant issues relating to Quality were identified.
Não foram identificadas questões significativas relativamente à qualidade.
The pharmaceutical particulars of the SPC were harmonised, except the sections, which need to be introduced nationally by the Member States when implementing the harmonised SPC (section 6).
As informações farmacêuticas do resumo das características do medicamento (RCM) foram harmonizadas, à excepção das secções que os Estados- Membros terão de introduzir a nível nacional, quando aplicarem o RCM harmonizado (secção 6).
Efficacy issues
Questões de eficácia
The divergences that previously existed across the SPCs of EU Member States included:
As divergências que existiam anteriormente entre os RCM dos Estados- Membros da UE incluíam:
Section 4.1 Therapeutic Indications
Secção 4. 1 Indicações terapêuticas
The MAH was requested to propose and scientifically justify a common EU wide approach as there were divergences between national approvals regarding the use of Zestril in:
Foi solicitado ao titular da autorização de introdução no mercado que propusesse e justificasse cientificamente uma abordagem comum na UE, dado existirem divergências entre as aprovações nacionais relativamente à utilização do Zestril:
• The treatment of hypertension (arterial hypertension and renovascular hypertension) and its use alone or in association with thiazides diuretics. • And the treatment of incipient nephropathy in diabetics characterised by microalbuminuria (30-300 mg/ 24h), this indication was not approved in all the EU member states.
• no tratamento da hipertensão (hipertensão arterial e hipertensão renovascular) e na sua utilização isoladamente ou em associação com os diuréticos tiazídicos; • e no tratamento da nefropatia diabética incipiente, com microalbuminúria (30- 300 mg/ 24h), indicação que não foi aprovada em todos os Estados- Membros da UE.
Multiple publications, referred to in the response document, and long-standing clinical experience support the unrestricted indication.
Muitas publicações, mencionadas no documento de resposta, e uma experiência clínica prolongada apoiam a indicação sem restrições.
Acute Myocardial Infarction
Enfarte agudo do miocárdio
Consensus treatment guidelines identify ACEi as established therapy in the setting of acute myocardial infarction.
Orientações de tratamento consensuais identificam os inibidores da enzima de conversão da angiotensina como uma terapêutica de eficácia comprovada num contexto de enfarte agudo do miocárdio.
The pivotal lisinopril-specific data emanate from GISSI-3, which identified lasting outcome benefit from six weeks of lisinopril therapy, when started within 24h after AMI in haemodynamically stable patients.
Os principais dados específicos do lisinopril são provenientes do GISSI- 3, que identificou um benefício duradouro ao fim de seis semanas resultante da terapêutica com lisinopril, quando iniciada nas 24h seguintes a um enfarte agudo do miocárdio, em doentes hemodinamicamente estáveis.
Objectives of therapy are stated in the pharmacodynamic section of the summary of product characteristics.
Os objectivos da terapêutica são indicados na secção sobre farmacodinâmica do resumo das características do produto.
Heart Failure
Insuficiência cardíaca
Treatment of symptomatic HF is considered evidence-based therapy for ACEi as a class.
Os inibidores da ECA, enquanto classe, são considerados uma terapêutica de eficácia comprovada no tratamento da insuficiência cardíaca.
For lisinopril, adequate substance-specific outcome data emanate mainly from the ATLAS trial.
No caso do lisinopril, os dados específicos adequados são sobretudo provenientes do ensaio ATLAS.
Since the objectives with treatment of symptomatic HF with ACEi are well described in standard medical text books and the outcome information from ATLAS is given in section 5.1 of the summary of product characteristics for Zestril.
Os objectivos do tratamento da insuficiência cardíaca sintomática com inibidores da ECA encontram- se convenientemente descritos nos manuais de medicina comuns e a informação sobre os resultados do ensaio ATLAS relativos ao Zestril é apresentada na Secção 5. 1 do resumo das características do produto.
Renal complications of diabetes mellitus
Complicações renais da diabetes mellitus
The indications proposed in relation to incipient nephropathy are specific to lisinopril, as compared with other ACE inhibitors (ACEi), and will be scrutinised in some detail:
As indicações propostas em relação à nefropatia incipiente são específicas do lisinopril, comparativamente a outros inibidores da ECA, e serão analisadas em algum pormenor. EMEA 2004 CPMP/ 423/ 04
©EMEA 2004
A documentação específica sobre o efeito do lisinopril nas complicações renais e retiniais da diabetes mellitus é proveniente de dois ensaios: o estudo 306 (EUCLID), realizado em doentes normotensos com diabetes mellitus insulino- dependente (DMID), e o estudo 298 (BRILLIANT) em doentes hipertensos com diabetes mellitus não insulino- dependente (DMNID).
Incipient nephropathy in normotensive IDDM patients (study 306) EUCLID was a European multicentre randomised trial of lisinopril (n=265) and placebo (n=265) in IDDM patients with “ normotension”, defined as DBP 75-90 mmHg and SBP ≤ 155 mmHg, aged 20-59 years, with < 36 years of age at onset of IDDM and need for insulin therapy within 12 months of diagnosis.
Nefropatia incipiente em doentes DMID com uma pressão arterial normal (estudo 306) O EUCLID foi um ensaio europeu multicêntrico, de distribuição aleatória, com administração de lisinopril (n=265) e de placebo (n=265) em doentes DMID com pressão arterial normal, definida como pressão arterial diastólica de 75- 90 mmHg e pressão arterial sistólica igual ou inferior a 155 mmHg, com idades compreendidas entre os 20 e os 59 anos, com menos de 36 anos de idade no início da DMID e necessidade de terapêutica com insulina nos 12 meses seguintes ao diagnóstico.
After a 1-month placebo run-in period, lisinopril 2.5 mg or placebo was given at randomisation followed by lisinopril 10 mg od or placebo od.
Após um mês inicial de administração do placebo, foram administrados 2, 5 mg de lisinopril ou de placebo, aquando da distribuição aleatória e, em seguida, uma dose única diária de 10 mg de lisinopril ou de placebo.
The dose was doubled if DBP > 75 mmHg at any time after 3 months.
A dose era aumentada para o dobro se, em qualquer momento, ao fim de 3 meses, a pressão arterial diastólica fosse superior a 75 mmHg.
Duration of the trial was 24 months.
O ensaio teve uma duração de 24 meses.
Nifedipine 20 mg twice daily (bd) in an open manner was allowed if SBP > 160 mmHg or DBP > 95 mmHg on 2 consecutive occasions within a 4- week period at any time during the trial.
Era permitida a administração de 20 mg de nifedipina duas vezes ao dia, livremente, por duas vezes consecutivas num período de 4 semanas e em qualquer momento do ensaio, caso a pressão arterial sistólica fosse superior a 160 mmHg ou a pressão arterial diastólica superior a 95 mmHg.
The primary efficacy endpoint was the rate of change in urinary albumin excretion rate (AER) at 24 months.
O parâmetro primário de avaliação da eficácia foi a alteração da taxa de excreção urinária de albumina (TEA) aos 24 meses.
Secondary endpoints were glomerular filtration rate (GFR), retinopathy, vascular risk factors (lipid and haemostatic factors), glycosylated haemoglobin (HbA 1C), BP, heart rate, and quality of life.
Os parâmetros secundários foram a taxa de filtração glomerular, a retinopatia, os factores de risco vasculares (factores lipídicos e hemostáticos), a hemoglobina glicosilada (HbA1C), a pressão arterial, a frequência cardíaca e a qualidade de vida.
At baseline, the included patients, with a mean age of 34 years and a mean duration of IDDM of 14-15 years, had a mean AER of 8 ug/ min.
No início do ensaio, os doentes incluídos, com uma idade média de 34 anos e diabetes mellitus insulino- dependente há 14- 15 anos em média, apresentavam uma taxa de excreção de albumina de 8 µg/ min.
Only 13% of patients with placebo and 17% with lisinopril had evidence of microalbuminuria (AER 20-200 µg/ min), although 40% had been assumed for the calculation of the statistical power of the trial.
Apenas 13% dos doentes a receber placebo e 17% com lisinopril apresentavam sinais de micro- albuminúria (TEA 20- 200 µg/ min), embora tivessem sido considerados 40% para efeitos do cálculo do valor estatístico do ensaio.
Mean SBP was 122±11 and 123±11 mmHg, and mean DBP was 80±5 and 80±4 mmHg in the lisin opril and placebo groups, respectively.
A pressão arterial sistólica média foi de 122±11 e 123±11 mmHg, e a pressão arterial diastólica média de 80±5 e 80±4 mmHg, nos grupos tratados com lisinopril e placebo, respectivamente.
Primary efficacy outcomes Lisinopril produced a 2.2 µg/ min lower mean AER compared with placebo (p=0.03) after 24 months of treatment and after adjustment for baseline AER and trial centre, as specified in the protocol (Table 1).
Resultados primários em termos de eficácia Após 24 meses de tratamento e ajustamento da taxa de excreção de albumina de referência e do centro de ensaio, conforme especificado no protocolo (Quadro 1), o lisinopril produziu uma taxa média de excreção de albumina 2, 2 µg/ min inferior à do placebo (p=0, 03).
When adjusted for BP, the difference was reduced to 17.3% (p=0.05).
Depois de ajustada em função da pressão arterial, a diferença diminuiu para 17, 3% (p=0, 05).
Table 1 Urinary AER at baseline and at the end of 24 months of treatment Treatment
Quadro 1 Taxa de excreção de albumina no início e no fim de 24 meses de tratamento.
Baseline
Tratamento Início
Geometric mean
Média geométrica
25th, 75th percentile
Percentil 25º, 75º
4.4, 14.8 4.7, 14.0
4, 4, 14, 8 4, 7, 14, 0
4.4, 10.7 4.5, 15.2
4, 4, 10, 7 4, 5, 15, 2
The effect of lisinopril and placebo was further compared in patients who were normo-albuminuric (AER < 20 µg/ min) or microalbuminuric (AER 20-200 µg/ min) at baseline (Table 2).
O efeito do lisinopril e do placebo foi ainda comparado em doentes que apresentavam, no início do ensaio, uma albuminúria normal (TEA < 20 µg/ min) ou microalbuminúria (TEA 20- 200 µg/ min).
No significant difference between the treatment groups was found in the relative% difference in AER although there was a tendency in favour of lisinopril.
Não foi observada qualquer diferença significativa, em percentagem relativa, entre a taxa de excreção de albumina dos grupos em tratamento, embora tenha sido identificada uma tendência favorável ao lisinopril.
Table 2 Group-difference in AER decrease at 24 months (lisinopril - placebo) and in relative% difference in AER (which is the% by which AER is lower in lisinopril compared with placebo group) in patients with normoalbuminuria or microalbuminuria at baseline At baseline
EMEA 2004 CPMP/ 423/ 04 Quadro 2 Diferença entre os grupos em termos de
Group-difference
19/ 43 diminuição da TEA aos 24 meses (lisinopril –
in AER decrease
placebo) e em diferença percentual relativa da TEA (ou seja, percentagem em que a TEA é mais baixa no grupo tratado com lisinopril em comparação com o grupo placebo) em doentes com albuminúria normal, ou microalbuminúria, no início do ensaio.
µg / min
Início do ensaio
95% CI
Diferença entre os grupos em termos de diminuição da TEA µg / min% 95% CI P
Normoalbuminuric Microalbuminuric*
Normoalbuminúricos Microalbuminúricos *
-2.9; 26 -14.5; 77.9
1, 0 12, 7 - 2, 9; 26 0, 1 34, 2 49, 7 - 14, 5; 77, 9 0, 1
* n=39 in lisinopril and n=34 in placebo group.
* n=39 no grupo tratado com lisinopril e n=34 no grupo placebo.
Treatment effect was also analysed according to baseline AER using four categories: < 5, 5- < 10, 10- < 20 and 20-200 µg/ min and statistical difference was reached in none of these categories.
O efeito do tratamento também foi analisado em função da taxa de excreção de albumina inicial, utilizando quatro categorias: < 5, 5 - < 10, 10 - < 20 e 20- 200 µg/ min, tendo- se verificado que nenhuma destas categorias apresentava uma diferença estatisticamente significativa.
Furthermore, a separate analysis (not predefined) was performed after adjustment for baseline AER and centre, and only patients who attended the final visit were included in this analysis.
Além disso, procedeu- se a uma análise separada (não predefinida), após ajustamento da taxa de excreção da albumina de referência e do centro, que incidiu, unicamente, em doentes que compareceram à consulta final.
CPMP/ 423/ 04
Esta análise mostrou que a diferença entre os grupos de tratamento era de 0, 23 µg/ min nos doentes com albuminúria normal (p=0, 6) e de 38, 5 µg/ min nos doentes com microalbuminúria (p < 0, 001).
Changes in albuminuric status did not show significant differences between the treatment groups
As alterações no estado albuminúrico não revelaram diferenças significativas entre os grupos de tratamento.
The relative% difference in AER at 24 months was only significant in the subgroups of patients with poor glycaemic control (HbA 1c > 7%), in women, and in patients with baseline DBP < 80 mmHg.
Mudanças na taxa de excreção de albumina e outros factores: após 24 meses, a diferença relativa, em percentagem, da TEA só foi significativa nos subgrupos de doentes com um deficiente controlo glicémico (HbA1c superior a 7%), nas mulheres e nos doentes que apresentavam no início do ensaio uma pressão arterial diastólica inferior a 80 mmHg.
Secondary endpoints
Parâmetros secundários
Approximately 10% of GFR measurements were excluded from analysis, as the values were below 30 ml/ min/ 1.73m2 which were judged inconsistent with other assessments of renal function and attributable to problems in collection of blood samples.
Taxa de filtração glomerular: aproximadamente 10% das medições da taxa de filtração glomerular foram excluídos da análise, uma vez que os valores eram inferiores a 30 ml/ min/ 1, 73m2, o que foi considerado contraditório com as outras avaliações da função renal e atribuível a problemas na recolha de amostras de sangue.
After 24 months, GFR increased from baseline similarly in lisinopril (4.7 ml/ min/ 1.73m2) and in placebo (4.6 ml/ min/ 1.73m2) groups.
Ao fim de 24 meses, a taxa de filtração glomerular aumentou face à taxa inicial de forma semelhante no grupo tratado com lisinopril (4, 7 ml/ min/ 1, 73m2) e no grupo placebo (4, 6 ml/ min/ 1, 73m2).
The treatment differences in mean reduction in both SBP and DBP were significant (8.2 and 6.7 in the lisinopril vs 4.5 (p < 0.0004) and 4.7 (p < 0.006) mmHg in the placebo groups, respectively).
Pressão arterial em posição sentada: as diferenças do tratamento na redução média quer da pressão sistólica quer da pressão diastólica foram significativas (8, 2 e 6, 7 no grupo tratado com lisinopril para 4, 5 (p < 0, 0004) e 4, 7 (p < 0. 006) mmHg no grupo placebo, respectivamente).
This difference might have been caused by the fact that the BP reduction aimed at DBP< 75mmHg by doubling the lisinopril or placebo dose, while nifedipine was allowed only if SBP > 160 or DBP> 95 mmHg in both groups.
Esta diferença poderá ter sido causada pelo facto de se procurar reduzir a pressão arterial diastólica para menos de 75mmHg aumentando para o dobro a dose de lisinopril ou de placebo, sendo apenas permitida a administração de nifedipina se a pressão sistólica fosse superior a 160 ou a pressão diastólica superior a 95 mmHg em ambos os grupos.
Retinopathy Retinal photographs of two 45° fields of each eye were taken at baseline and 24 months by trained photographers.
Retinopatia Foram tiradas fotografias da retina a dois campos de 45° de cada olho, no início e aos 24 meses, por fotógrafos especializados.
Slides of the photographs were graded by an expert at the retinal grading centre, without knowledge of treatment assignment.
Os diapositivos das fotografias foram classificados por um perito do centro de classificação retinal, que desconhecia os objectivos do tratamento.
Patients were assigned to 1 of 6 retinopathy levels by the worst affected eye: • level 0 - no retinopathy • level 1 - minimal non-proliferative retinopathy • level 2 - moderate non-proliferative retinopathy • level 3 - severe non-proliferative retinopathy • level 4 - photocoagulated retinopathy • level 5 - proliferative retinopathy
Os doentes foram classificados em níveis de retinopatia de 1 a 6, de acordo com o olho mais afectado: • nível 0 – ausência de retinopatia • nível 1 – retinopatia mínima não- proliferativa • nível 2 – retinopatia moderada não- proliferativa EMEA 2004 CPMP/ 423/ 04 • nível 3 – retinopatia grave não- proliferativa • nível 4 – retinopatia fotocoagulada • nível 5 – retinopatia proliferativa
The main outcome parameter was the progression of retinopathy by at least 1 level.
O principal parâmetro em termos de resultados foi
Those who could not progress (levels 4 and 5) were excluded from the analyses.
Os doentes que não podiam progredir (níveis 4 e 5) foram excluídos das análises.
Progression by at least 2 levels was also examined, and those with levels 3,4 or 5 at baseline were excluded in this case.
A progressão em pelo menos dois níveis também foi analisada e, neste caso, os doentes com níveis 3, 4 ou 5, no início do ensaio, foram excluídos.
The incidence of new retinopathy was examined in those who had no retinopathy at baseline.
A incidência de novas retinopatias foi examinada nas pessoas que não apresentavam retinopatia no início do ensaio.
Progression to proliferative retinopathy or photocoagulation (levels 4 or 5) was examined in those with no or non-proliferative retinopathy at baseline.
A progressão para a retinopatia proliferativa ou para a fotocoagulação (níveis 4 ou 5) foi examinada nos doentes sem retinopatia ou sem retinopatia proliferativa no início do ensaio.
Odds ratios were calculated and adjustment for centre was included in the protocol.
Os rácios de probabilidades foram calculados e o ajustamento em relação ao centro incluído no protocolo.
Adjustments were made using logistic regression.
Os ajustamentos foram realizados através da regressão logística.
The prevalence of retinopathy at baseline was 59% (103/ 175) in the lisinopril group and 65% (117/ 179) in the placebo group (p=0.2).
A prevalência da retinopatia no início do ensaio era de 59% (103/ 175) no grupo tratado com lisinopril e de 65% (117/ 179) no grupo placebo (p=0, 2).
There were significant treatment differences in favour of lisinopril regarding progression and regression (Table 3).
Registaram- se diferenças de tratamento significativas favoráveis ao lisinopril no que respeita à progressão e à regressão (Quadro 3).
However, after adjustment for centre and/ or glycaemic control, the only statistical significance that remained was the difference in progression to levels 4 or 5.
No entanto, após o ajustamento em relação ao centro e/ ou ao controlo glicémico, a única significância estatística que subsistiu foi a diferença na progressão para os níveis 4 ou 5.
Table 3 Progression or regression of retinopathy at 24 months
Quadro 3 Progressão ou regressão da retinopatia após 24 meses
Lisinopril (%)
Lisinopril
Odds ratio (95% CI)
Rácio de
p value
(valor- p)
22/ 42
(%) (%)
©EMEA
probabilidades (95% CI)
2004
0. 021
Progression by at
Progressão de pelo
least 1 level
menos 1 nível
(0.28, 0.89)
(0. 28, 0. 89)
0.27
0. 27
least 2 level
menos 2 níveis
(0.07, 1.00)
(0. 07, 1. 00)
Progression to
Progressão para os
0.03
0. 03
levels 4 or 5
níveis 4 ou 5
(0.04, 0.82)
(0. 04, 0. 82)
Incidence of
Incidência de
new retinopathy
novas retinopatias
(0.30, 1.59)
(0. 30, 1. 59)
Regression by at
Regressão em pelo
(0.82, 2.68)
(0. 82, 2. 68)
After adjustment for centre and centre plus glycaemic control, the odds ratio became 0.5 (0.28, 0.92; p=0.03)) and 0.55 (p=0.06), respectively.
Após o ajustamento em relação ao centro, e ao centro mais controlo glicémico, o rácio de probabilidades passou a ser de 0, 5 (0, 28, 0, 92; p=0, 03)) e 0, 55 (p=0, 06), respectivamente.
Adjustment for HbA 1C at baseline attenuated the odds ratio to 0.30 (p=0.07).
O ajustamento em relação à HbA1C inicial diminuiu o rácio de probabilidades para 0, 30 (p=0, 07).
Systolic BP was 3 mmHg lower in the lisinopril group than in the placebo group during the study.
A pressão arterial sistólica foi 3 mmHg mais baixa no grupo tratado com lisinopril do que no grupo que recebeu placebo durante o estudo.
After adjustment for this difference in S BP, the odds ratio for progression to levels 4 or 5 was attenuated to 0.57 and became insignificant (p=0.09).
Após o ajustamento relativamente a esta diferença na pressão arterial sistólica, o rácio de probabilidades da progressão para os níveis 4 ou 5 diminuiu para 0, 57 e tornou- se insignificante (p=0, 09).
In summary, trial 306 (EUCLID) was ill suited to provide the documentation to support the proposed claim in incipient nephropathy.
Em resumo, o ensaio 306 (EUCLID) não foi adequado para fornecer a documentação necessária para fundamentar a indicação proposta em relação à nefropatia incipiente.
Only a minorit y of the enrolled patients belonged to the suggested target population of normotensive IDDM patients with microalbuminuria, and in this group statistically significant efficacy of lisinopril over placebo could not be demonstrated in predefined analyses.
Apenas uma minoria dos doentes que participaram no ensaio pertencia à população- alvo sugerida de doentes DMID com pressão arterial normal e microalbuminúria e, neste grupo, não pôde ser demonstrada, por análises predefinidas, uma eficácia superior e estatisticamente significativa do lisinopril relativamente ao placebo.
Significant beneficial effects of lisinopril on retinopathy in IDDM patients, in addition to the effects of blood pressure lowering and glycaemic control, were not demonstrated.
Não foram demonstrados efeitos benéficos significativos adicionais do lisinopril no tratamento da retinopatia em doentes com diabetes mellitus insulino- dependente, para além dos efeitos de diminuição da pressão arterial e de controlo glicémico.
Incipient nephropathy in hypertensive NIDDM patients (study 298) Study 298 (BRILLIANT) was a randomised, parallel-group trial of lisinopril (n=168) versus nifedipine (n=167) on AER and BP control in 59 European centres.
Nefropatia incipiente em doentes DMNID hipertensos (estudo 298) O estudo 298 (BRILLIANT) foi um ensaio de distribuição aleatória em grupos paralelos, que consistiu na administração de lisinopril (n=168), por um lado, e de nifedipina (n=167), por outro, com controlo da taxa de excreção de albumina e da pressão arterial, realizado em 59 centros europeus.
For inclusion, patients should be male 18-75 years or post-menopausal/ non-fertile female patients aged 40-75 years with type 2 diabetes at least 3 months from diagnosis, clinically stable on oral hypoglycaemics and/ or dietary advice, and with incipient nephropathy (AER 20-300 ug/ min) at some time within a 6 month screening period prior to entry to the run-in and confirmed before randomisation, sitting DBP 90-110 mmHg during run-in, and anti-hypertensive treatment withdrawn at least 2-4 weeks before the start of run-in.
Para serem incluídos, os doentes deviam ser do sexo masculino e ter entre 18 e 75 anos, ou do sexo feminino em pós- menopausa/ não férteis, entre os 40 e os 75 anos de idade, com diabetes do tipo 2 diagnosticada há pelo menos 3 meses, clinicamente estáveis mediante a administração de antidiabéticos orais e/ ou regime dietético, e apresentando nefropatia incipiente (taxa de excreção de albumina 20- 300 µg/ min) em algum momento do período de rastreio de 6 meses anterior à entrada na fase inicial do ensaio, confirmada antes da distribuição aleatória, pressão diastólica em posição sentada de 90- 110 mmHg durante essa fase inicial, e interrupção do tratamento da hipertensão pelo menos 2 a 4 semanas antes da entrada na fase inicial do ensaio.
Lisinopril 10 mg od or nifedipine SR 20 mg bd was given orally.
Foram administrados oralmente 10 mg de lisinopril, numa única dose diária, ou 20 mg de nifedipina de libertação prolongada duas vezes ao dia.
The dose should be doubled if DBP was greater than 90 mmHg at any visit after randomisation, and changed back if at any subsequent time the investigator thought it appropriate.
A dose devia ser aumentada para o dobro se a pressão arterial diastólica fosse superior a 90 mmHg, em qualquer consulta após a distribuição aleatória, e novamente reduzida se, em qualquer altura subsequente, o investigador considerasse que isso era adequado.
Additional medication, frusemide, could be given if DBP was higher than 90 mmHg despite the higher treatment doses.
Podia ser administrada uma medicação adicional, furosemida, se a pressão arterial diastólica permanecesse superior a 90 mmHg apesar do aumento das doses administradas.
Patients with a sitting DBP ≥ 120 mmHg at any time during the study were withdrawn.
Os doentes que apresentaram uma pressão arterial diastólica em posição sentada igual ou superior a 120 mmHg, em algum momento durante o estudo, foram retirados.
The primary efficacy endpoints were the change from baseline to 12 months in urinary albumin excretion (AER) and BP.
Os parâmetros primários de avaliação da eficácia foram a alteração da taxa de excreção urinária de albumina e da pressão arterial entre o início e os 12 meses.
Secondary endpoints were HbA1C, creatinine clearance, lipids and haemostatic factors.
Os parâmetros secundários eram a HbA1C, a depuração da creatinina, factores lipídicos e hemostáticos.
Primary efficacy outcomes Lisinopril-treated patients were shown to have a 20 ug/ min larger reduction in the median of AER, compared with nifedipine SR-treated patients at both 6 and 12 months (Table 4).
Resultados primários em termos de eficácia Os doentes a quem foi administrado lisinopril revelaram uma redução 20 µg/ min superior na taxa média de excreção de albumina, comparativamente aos doentes tratados com nifedipina de libertação prolongada, tanto aos 6 meses como aos 12 meses (Quadro 4).
However, no difference was found in creatinine clearance between treatment groups (Table 5).
Contudo, não foi observada qualquer diferença na depuração (“ clearance ”) da creatinina entre os grupos de tratamento (Quadro 5).
Table 4
Quadro 4 Taxa de excreção de albumina (µg/ min) nos grupos de tratamento
(lisinopril-nifedipine)*
Nifedipina de libertação Diferença de tratamento prolongada (lisinopril- nifedipina) *
Baseline
Início
n=156; Mean=91.4 Median=65.5; Range=20-297
n=156; Média=91, 4 Mediana=65, 5; Intervalo=20- 297
n=158; Mean=86.6; Median=63.0; Range=20-289
n=158; Média=86, 6; Mediana=63, 0; Intervalo=20- 289
n=123; Mean=73.6; Median=39.0; Range=2-510
n=123; Média=73, 6; Mediana=39, 0; Intervalo=20- 510
n=123; Mean=100.0; Median=58.0; Range=9-1192
n=123; Média=100, 0, Mediana=58, 0; Intervalo=9- 1192
Change from baseline to
Alteração entre o início
-20 (median);
- 20 (mediana);
6 months
e 6 meses
Median= -24.5
Mediana= - 24. 5
Median= -8.0
Mediana= - 8, 0
95%
IC a 95% - 30; - 10 p=0, 0002
12 months
e 12 meses
Median= -17.0
Mediana= - 17, 0
Median= -2.0
Mediana= - 2, 0
95% CI: -32; -9 p=0.0006
a 95% - 32; - 9 p=0, 0006
* The treatment difference was not lisinopril median - nifedipine median.
* A diferença no tratamento não foi mediana lisinopril – mediana nifedipina.
Table 5 Creatinine clearance (mean and SD)
Quadro 5 Depuração de creatinina (média e desvio padrão)
At 6 months At 12 months
Ao fim de 12 meses
105; 50 105; 54
105; 54
108; 46 105; 60
105; 60
Analysis of sitting BP showed numerical, although statistically not significant differences in the reduction of SBP and DBP between treatment groups after 12 months (13 and 9.5 mmHg in the lisinopril group, and 11 (p=0.27) and 10 mmHg (p=0.49) in the nifedipine SR group, respectively.
A análise da pressão arterial em posição sentada revelou diferenças numéricas, embora não significativas estatisticamente, na redução da pressão sistólica e da pressão diastólica entre os grupos de tratamento ao fim de 12 meses (13 e 9, 5 mmHg no grupo tratado com lisinopril e 11 (p=0, 27) e 10 mmHg (p=0, 49) no grupo tratado com nifedipina de libertação prolongada, respectivamente).
The highest allowed dose was used in 48% of lisinopril-treated patients (20 mg od) and in 46% of nifedipine SR-treated patients (40 mg bd) (p=0.6).
A maior dose permitida foi utilizada em 48% dos doentes tratados com lisinopril (20 mg numa toma única diária) e em 46% dos doentes tratados com nifedipina de libertação prolongada (40 mg duas vezes ao dia) (p=0, 6).
However, a greater proportion of patients treated with lisinopril received additional frusemide (27%) compared with patients treated with nifedipine SR (17%; p=0.055).
No entanto, a percentagem de doentes tratados com lisinopril que também receberam furosemida (27%) foi mais elevada do que a dos doentes tratados com nifedipina de libertação prolongada (17%; p=0, 055).
HbA 1c increased slightly in both treatment groups from baseline to 12 months (7.5 to 7.8 in lisinopril group and 7.6 to 7.8 in nifedipine SR group, p=0.27).
A HbA1c aumentou ligeiramente em ambos os grupos de tratamento entre o início e os 12 meses (7, 5 para 7, 8 no grupo tratado com lisinopril e 7, 6 para 7, 8 no grupo tratado com nifedipina de libertação prolongada, p=0, 27).
Other data used to support the indication can be summarised as follows:
Os outros dados utilizados em apoio da indicação podem resumir- se do seguinte modo:
Normotensive IDDM A number of trials with different ACEi have been performed in this population and show reduced AER and reduced progression to macroalbuminuria.
DMID normotensa Realizaram- se vários ensaios com diferentes inibidores da ECA nesta população, os quais revelaram uma redução da taxa de excreção de albumina e uma menor progressão para a macroalbuminúria.
As far as is understood, there are no further ACEi trials focusing on retinopathy.
Tanto quanto se sabe, não existem mais ensaios com inibidores da ECA centrados na retinopatia.
Hypertensive NIDDM The expert report makes reference to micro-HOPE (ramipril) and RENAAL (losartan), which provided clinical outcome data.
DMNID hipertensa O relatório do perito faz referência ao micro- HOPE (ramipril) e ao RENAAL (losartan), que forneceram dados clínicos.
The IDNT and IRMA-2 (irbesartan) could also be taken into account
Também foi possível tomar o IDNT e o IRMA- 2 (irbesartan) em consideração.
It is accepted that ACEi is established first-line therapy in patients with IDDM and any degree of hypertension.
É reconhecido que os inibidores da ECA constituem uma terapêutica de primeira linha de eficácia comprovada em doentes com diabetes mellitus insulino- dependente com qualquer grau de hipertensão.
The definition of “ normotension” may be elusive in this population.
A definição de “ tensão normal ” pode ser ilusória nesta população.
Generically, ACEi reduce microalbuminuria in IDDM, to an extent that may not be fully accounted for by blood pressure reduction.
Genericamente, os inibidores de ECA reduzem a microalbuminúria nos doentes DMID numa extensão que poderá não ser totalmente explicada pela redução da pressão arterial.
The documentation from EUCLID is considered too weak to warrant an indication specific to Zestril, however:
Contudo, a documentação do EUCLID é considerada insuficiente para justificar uma indicação específica do Zestril: globalmente, a redução da taxa de excreção de albumina do grupo de tratamento vs. placebo, neste ensaio, foi pouco significativa quando ajustada em função da pressão arterial, não podendo a eficácia ser demonstrada na população alvo com microalbuminúria no início, por estar insuficientemente representada no ensaio.
Overall, reduction of AER vs. placebo in this trial was marginally significant when adjusted for BP, and efficacy could not be demonstrated in the target population with microalbuminuria at baseline, which was insufficiently represented in the trial.
Os efeitos sobre a retinopatia na população do estudo não foram convincentes após o ajustamento em função da pressão arterial e do controlo glicémico e também não são confirmados por dados externos.
The effects on retinopathy in the study population were not convincing after adjustment for BP and glycaemic control and are not further supported by external data.
O estudo BRILLIANT revelou- se deficiente devido à sua curta duração e na medida em que não conseguiu demonstrar efeitos na taxa de filtração glomerular.
CPMP/ 423/ 04
EMEA 2004 CPMP/ 423/ 04 4. 1 Indicações terapêuticas
The BRILLIANT study was deficient in its short duration and in that it was not able to show effects on GFR.
Hipertensão Tratamento da hipertensão arterial.
Heart Failure Treatment of symptomatic heart failure.
Insuficiência cardíaca Tratamento da insuficiência cardíaca sintomática.
Acute Myocardial Infarction Short-term (6 weeks) treatment of haemodynamically stable patients within 24 hours of an acute myocardial infarction.
Enfarte agudo do miocárdio Tratamento a curto prazo (6 semanas) de doentes hemodinamicamente estáveis nas 24 horas seguintes a um enfarte agudo do miocárdio.
Renal Complications of Diabetes Mellitus Treatment of renal disease in hypertensive patients with Type 2 diabetes mellitus and incipient nephropathy (see section 5.1).
Complicações renais da diabetes mellitus Tratamento da doença renal em doentes hipertensos com diabetes mellitus do tipo 2 e nefropatia incipiente (ver secção 5. 1).
Section 4.2.
Secção 4. 2.
Posology and method of administration
Posologia e modo de administração
The MAH was requested to substantiate scientifically the divergent information across member states and justify a proposed common wording, especially with regard to therapeutic daily dose range.
Foi solicitado ao titular da autorização de introdução no mercado que substanciasse cientificamente as informações divergentes entre os Estados- Membros e que justificasse uma proposta de texto comum, especialmente no que se refere ao intervalo posológico diário da terapêutica.
After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Zestril the following was considered to be the most suitable harmonised Section 4.2 Posology text:
Após uma avaliação da documentação facultada pelo titular da autorização de introdução no mercado e após análise das práticas clínicas actuais no âmbito da UE relativamente à utilização de Zestril, o seguinte texto foi considerado como sendo o mais adequado para efeitos de harmonização da secção 4. 2 (Posologia):
Zestril should be administered orally in a single daily dose.
O Zestril deve ser administrado oralmente numa toma única diária.
As with all other medication taken once daily, Zestril should be taken at approximately the same time each day.
À semelhança de qualquer outra medicação tomada uma vez por dia, o Zestril deve ser tomado aproximadamente à mesma hora todos os dias.
The absorption of Zestril tablets is not affected by food.
A absorção dos comprimidos de Zestril não é afectada pelos alimentos.
The dose should be individualised according to patient profile and blood pressure response (see section 4.4)
A dose deve ser individualizada, de acordo com o perfil do doente e com a resposta em termos de pressão arterial (ver secção 4. 4)
Hypertension Zestril may be used as monotherapy or in combination with other classes of antihypertensive medicinal products.
Hipertensão O Zestril pode ser utilizado em monoterapia ou em associação com outras classes de medicamentos anti- hipertensores.
Starting dose In patients with hypertension the usual recommended starting dose is 10 mg.
Dose inicial Nos doentes com hipertensão, a dose inicial habitualmente recomendada é de 10 mg.
Patients with a strongly activated renin-angiotensin-aldosterone system (in particular, renovascular hypertension, salt and / or volume depletion, cardiac decompensation, or severe hypertension) may experience an excessive blood pressure fall following the initial dose.
Os doentes com um sistema renina- angiotensina- aldosterona fortemente activado (em particular, hipertensão vascular renal, depleção de sais e/ ou volume, descompensação cardíaca, ou hipertensão grave) podem sentir uma diminuição excessiva da pressão arterial após a primeira dose.
A starting dose of 2.5-5 mg is recommended in such patients and the initiation of treatment should take place under medical supervision.
É recomendada uma dose inicial de 2, 5- 5 mg nesses doentes e o início do tratamento fazer- se sob vigilância médica.
A lower starting dose is required in the presence of renal impairment (see Table 1 below).
É necessária uma dose inicial mais baixa se existir insuficiência renal (ver Quadro 1 infra).
Maintenance dose CPMP/ 423/ 04
Doentes tratados com diuréticos EMEA 2004 CPMP/ 423/ 04
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Diuretic -Treated Patients Symptomatic hypotension may occur following initiation of therapy with Zestril.
Pode ocorrer uma hipotensão sintomática após o início da terapêutica com Zestril.
This is more likely in patients who are being treated currently with diuretics.
Esta é mais susceptível de se verificar em doentes que estejam a ser tratados com diuréticos.
Caution is recommended therefore, since these patients may be volume and/ or salt depleted.
Recomenda- se prudência, por conseguinte, uma vez que estes doentes podem ter depleção de sais e/ ou de volume.
If possible, the diuretic should be discontinued 2 to 3 days before beginning therapy with Zestril.
Se possível, o diurético deve ser interrompido 2 a 3 dias antes do início da terapêutica com Zestril.
In hypertensive patients in whom the diuretic cannot be discontinued, therapy with Zestril should be initiated with a 5 mg dose.
Em doentes hipertensos cujo tratamento com o diurético não possa ser interrompido, a terapêutica com Zestril deve ser iniciada com uma dose de 5 mg.
Renal function and serum potassium should be monitored.
A função renal e o potássio sérico devem ser monitorizados.
The subsequent dosage of Zestril should be adjusted according to blood pressure response.
A dose subsequente de Zestril deverá ser ajustada de acordo com a resposta em termos de pressão arterial.
If required, diuretic therapy may be resumed (see section 4.4 and section 4.5).
Se necessário, a terapêutica com diuréticos poderá ser retomada (ver secção 4. 4 e secção 4. 5).
Dosage Adjustment In Renal Impairment Dosage in patients with renal impairment should be based on creatinine clearance as outlined in Table 1 below.
Ajustamento da dose em caso de insuficiência renal A dose em doentes com insuficiência renal deve basear- se na depuração de creatinina, tal como é descrito no Quadro 1 infra.
The dosage may be titrated upward until blood pressure is controlled or to a maximum of 40 mg daily.
A dose pode ser aumentada até a pressão arterial ficar controlada, ou até atingir a dose máxima de 40 mg diários.
Heart Failure In patients with symptomatic heart failure, Zestril should be used as adjunctive therapy to diuretics and, where appropriate, digitalis or beta-blockers.
Insuficiência cardíaca Nos doentes com insuficiência cardíaca sintomática, o Zestril deve ser utilizado como terapêutica adjuvante de diuréticos e, quando necessário, de digitálicos ou bloqueadores beta.
Zestril may be initiated at a starting dose of 2.5 mg once a day, which should be administered under medical supervision to determine the initial effect on the blood pressure.
A administração de Zestril pode ser iniciada com uma dose de 2, 5 mg uma vez por dia, que deverá ser administrada sob vigilância médica para determinar o efeito inicial sobre a pressão arterial.
The dose of Zestril should be increased: • By increments of no greater than 10 mg • At intervals of no less than 2 weeks • To the highest dose tolerated by the patient up to a maximum of 35 mg once daily.
A dose de Zestril deve ser aumentada:
Dose adjustment should be based on the clinical response of individual patients.
• Em incrementos não superiores a 10 mg • Em intervalos não inferiores a 2 semanas • Para a dose mais elevada tolerada pelo doente, até um máximo de 35 mg numa toma única diária.
Patients at high risk of symptomatic hypotension e. g. patients with salt depletion with or without hyponatraemia, patients with hypovolaemia or patients who have been receiving vigorous diuretic therapy should have these conditions corrected, if possible, prior to therapy with Zestril.
O ajustamento da dose deve ser baseado na resposta clínica individual dos doentes Os doentes com risco elevado de hipotensão sintomática, por exemplo, os doentes com depleção de sais, com ou sem hiponatremia, e os doentes com hipovolemia ou que tenham estado sujeitos a uma terapêutica com diuréticos em doses altas, deverão ter esses problemas corrigidos, se possível, antes de iniciarem a terapêutica com Zestril.