qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
What benefit has Inovelon shown during the studies?
Qual o benefício demonstrado pelo Inovelon durante os estudos?
Inovelon caused a reduction in the number and severity of seizures.
O Inovelon reduziu o número e a gravidade das crises.
Patients taking Inovelon had a 35.8% reduction in the total number of seizures, falling from an average of 290 seizures in the 4-week period before Inovelon was started.
Os doentes que tomaram Inovelon apresentaram uma redução de 35, 8% no número total de crises, relativamente a uma média de 290 crises no período de 4 semanas anterior à introdução de Inovelon.
There was a 1.6% reduction in the patients who added placebo to their existing treatment.
Verificou- se uma redução de 1, 6% nos doentes aos quais se adicionou um placebo ao tratamento existente.
Patients adding Inovelon also had a 42.5% reduction in the number of ‘ tonic-atonic’ seizures (a common type of fit in patients with Lennox-Gastaut syndrome that often involves the patient dropping to the floor), compared to a 1.9% increase in those adding placebo.
Os doentes que tomaram adicionalmente Inovelon apresentaram também uma redução de 42, 5% no número de crises ‘ tónico- atónicas ’ (um tipo comum de crise epiléptica em doentes com síndroma de Lennox- Gastaut que causa a queda do doente no chão), em comparação com um aumento de 1, 9% nos doentes que receberam placebo.
An improvement in the severity of seizures was reported for about half of the patients adding Inovelon, compared to a third of those adding placebo.
A melhoria em termos de diminuição da gravidade das crises foi referida em cerca de metade dos doentes que tomaram Inovelon, em comparação com um terço no caso dos doentes que receberam placebo.
What is the risk associated with Inovelon?
Qual o risco associado ao Inovelon?
The most common side effects with Inovelon (seen in more than 1 in 10 patients) were somnolence (sleepiness), headache, dizziness, nausea (feeling sick), vomiting, and fatigue (tiredness).
Os efeitos secundários mais comuns com o Invelon (observados em mais de 1 doente em 10) foram sonolência, dores de cabeça, tonturas, náuseas (sensação de má disposição), vómitos e fadiga (cansaço).
For the full list of all side effects reported with Inovelon, see the Package Leaflet.
Para a lista completa dos efeitos secundários comunicados relativamente ao Inovelon, consulte o Folheto Informativo.
Inovelon should not be used in patients who may be hypersensitive (allergic) to rufinamide, triazole derivatives (such as some medicines used to treat fungal infections) or any of the other ingredients.
O Inovelon não deve ser utilizado em doentes que possam apresentar hipersensibilidade (ser alérgicos) à rufinamida, a derivados do triazolam (tais como alguns medicamentos utilizados para tratar infecções por fungos) ou a quaisquer dos seus outros componentes.
Why has Inovelon been approved?
Por que foi aprovado o Inovelon?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Inovelon’ s benefits are greater that its risks for use as adjunctive therapy in the treatment of seizures associated with Lennox- Gastaut syndrome in patients 4 years and older.
O Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) concluiu que os benefícios do Inovelon são superiores aos seus riscos na indicação “ terapêutica adjuvante no tratamento de convulsões associadas ao síndroma de Lennox- Gastaut, em doentes com 4 anos de idade ou mais. ”.
They recommended that Inovelon be given marketing authorisation.
Recomendou que fosse concedida Autorização de Introdução no Mercado para o Inovelon.
Which measures are being taken to ensure the safe use of Inovelon?
Que medidas estão a ser adoptadas para garantir a utilização segura do Inovelon?
The company that makes Inovelon will closely monitor the safety of the medicine.
A empresa fabricante do Inovelon irá monitorizar de perto a segurança do medicamento.
This will include monitoring of cases of ‘ status epilepticus’, a dangerous condition where the brain is in a persistent state of seizure.
Inclui- se a monitorização de casos de ‘ estado de mal epiléptico ’, uma patologia perigosa na qual o cérebro se encontra num estado permanente de crise epiléptica.
This follows cases of this condition being seen in patients taking Inovelon during its development.
Esta monitorização decorre da observação de casos de “ estado de mal epiléptico ” em doentes que tomaram Inovelon durante o seu desenvolvimento.
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Inovelon to Eisai Limited on 16 January 2007.
Outras informações sobre o Inovelon Em 16 de Janeiro de 2007, a Comissão Europeia concedeu à Eisai Limited uma Autorização de Introdução no Mercado, válida em toda a União Europeia, para o medicamento Inovelon.
The summary of opinion of the Committee for Orphan Medicinal Products for Inovelon is available here.
O resumo do parecer emitido pelo Comité dos Medicamentos Órfãos relativamente ao Inovelon está disponível aqui.
The full EPAR for Inovelon can be found here.
O EPAR completo do Inovelon pode ser encontrado aqui.
Inovelon 100 mg film-coated tablets
Inovelon 100 mg comprimidos revestidos por película
100 mg Each film-coated tablet contains 100 mg rufinamide.
100 mg Cada comprimido revestido por película contém 100 mg de rufinamida.
20 mg lactose monohydrate/ film coated tablet.
20 mg de lactose mono- hidratada / comprimido revestido por película.
For a full list of excipients, see Section 6.1.
Lista completa de excipientes, ver secção 6. 1.
100 mg Pink, ‘ ovaloid’, slightly convex, scored on both sides, embossed ‘Є 261’ on one side and blank on the other side.
100 mg Ovais, de cor rosa, ligeiramente convexo, marcado em ambos os lados, gravado com ‘ Є261 ’ num dos lados e sem qualquer inscrição no outro.
Inovelon is indicated as adjunctive therapy in the treatment of seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome in patients 4 years and older.
Inovelon está indicado como terapêutica adjuvante no tratamento de convulsões associadas ao síndroma de Lennox- Gastaut, em doentes com 4 anos de idade ou mais.
Treatment with Inovelon should be initiated by a physician specialised in paediatrics or neurology with experience in the treatment of epilepsy.
O tratamento com Inovelon deve ser iniciado por um médico com a especialidade de Pediatria ou Neurologia com experiência no tratamento de epilepsia.
Inovelon is for oral use.
Inovelon destina- se à via oral.
It should be taken twice daily with water in the morning and in the evening, in two equally divided doses.
Deve ser tomado duas vezes por dia, com água, de manhã e à noite, em duas doses igualmente divididas.
As a food effect was observed, it will preferable to administer Inovelon with food (see Section 5.2).
Uma vez que se observou um efeito da alimentação, é preferível administrar Inovelon com alimentos (ver Secção 5. 2).
If the patient has difficulty with swallowing, tablets can be crushed and administered in half a glass of water.
Caso o doente tenha dificuldade em engolir, os comprimidos podem ser esmagados e administrados em meio copo de água.
Use in children four years of age or older and less than 30 kg Patients < 30 kg not receiving valproate:
Utilização em crianças com 4 anos de idade ou mais e com menos de 30 kg Doentes < 30 kg que não estejam a tomar valproato:
Treatment should be initiated at a daily dose of 200 mg.
O tratamento deve ser iniciado com uma dose diária de 200 mg.
According to clinical response and tolerability, the dose may be increased by 200 mg/ day increments, as frequently as every two days, up to a maximum recommended dose of 1000 mg/ day.
De acordo com a resposta clínica e a tolerabilidade, a dose pode ser aumentada em incrementos de 200 mg/ dia, com uma frequência até cada dois dias, até uma dose máxima recomendada de 1000 mg/ dia.
Doses of up to 3600 mg/ day have been studied in a limited number of patients.
Foram estudadas doses até 3600 mg/ dia num número limitado de doentes.
Patients < 30 kg also receiving valproate medication:
Doentes < 30 kg que também estejam a tomar valproato:
As valproate significantly decreases clearance of Inovelon, a lower maximum dose of Inovelon is recommended for patients < 30 kg being co-administered valproate.
Uma vez que o valproato diminui significativamente a depuração de Inovelon, recomenda- se uma dose máxima mais baixa de Inovelon em doentes < 30 kg co- administrados com valproato.
According to clinical response and tolerability, after a minimum of 2 days the dose may be increased by 200 mg/ day, to the maximum recommended dose of 600 mg/ day.
De acordo com a resposta clínica e a tolerância, após um mínimo de 2 dias, a dose pode ser aumentada em 200 mg/ dia até uma dose máxima recomendada de 600 mg/ dia.
2 Use in adults and children four years of age or older of 30 kg or over Treatment should be initiated at a daily dose of 400 mg.
2 Utilização em adultos e crianças com 4 anos de idade ou mais, com 30 kg ou mais O tratamento deve ser iniciado com uma dose diária de 400 mg.
According to clinical response and tolerability, the dose may be increased by 400 mg/ day increments, as frequently as every two days, up to a maximum recommended dose as indicated in the table below.
De acordo com a resposta clínica e a tolerabilidade, a dose pode ser aumentada em incrementos de 400 mg/ dia, com uma frequência até cada dois dia, até uma dose máxima recomendada, tal como indicado na tabela abaixo.
Weight range Maximum recommended dose (mg/ day)
Dose máxima recomendada (mg/ dia)
Doses of up to 4000 mg/ day (in the 30-50 kg range) or 4800 mg/ day (over 50 kg) have been studied in a limited number of patients.
Foram estudadas doses até 4000 mg/ dia (no intervalo de 30- 50 kg) ou 4800 mg/ dia (acima de 50 kg) num número limitado de doentes.
Elderly There is limited information on the use of Inovelon in the elderly.
Idosos A informação sobre a utilização de Inovelon em idosos é limitada.
Since, the pharmacokinetics of rufinamide are not altered in the elderly (see Section 5.2), dosage adjustment is not required in patients over 65 years of age.
Uma vez que a farmacocinética da rufinamida não é alterada nos idosos (ver Secção 5. 2), não é necessário um ajuste posológico em doentes com mais de 65 anos de idade.
Patients with renal impairment A study in patients with severe renal impairment indicated that no dose adjustments are required for these patients (see Section 5.2).
Doentes com compromisso renal Um estudo em doentes com compromisso renal grave indicou não serem necessários ajustes na dose nestes doentes (ver Secção 5. 2).
Patients with hepatic impairment Use in patients with hepatic impairment has not been studied.
Doentes com compromisso hepático A utilização em doentes com compromisso hepático não foi estudada.
Caution and careful dose titration is recommended when treating patients with mild to moderate hepatic impairment.
Recomenda- se precaução e um ajuste cuidadoso da dose no tratamento de doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado.
Therefore, use in patients with severe hepatic impairment is not recommended.
Consequentemente, a utilização em doentes com compromisso hepático grave não é recomendada.
Effect of food Inovelon should preferably be taken with food (see Section 5.2).
Efeito dos alimentos Inovelon deve ser tomado preferencialmente com alimentos (ver Secção 5. 2).
Discontinuation of Inovelon When Inovelon treatment is to be discontinued, it should be withdrawn gradually.
Interrupção de Inovelon Quando se pretende interrupção o tratamento com Inovelon, este deve ser retirado gradualmente.
In clinical trials Inovelon discontinuation was achieved by reducing the dose by approximately 25% every two days.
Em ensaios clínicos, a interrupção de Inovelon foi alcançada reduzindo a dose, aproximadamente, 25% em cada dois dias.
In the case of one or more missed doses, individualised clinical judgement is necessary.
No caso de uma ou mais doses omissas, é necessário uma avaliação clínica individualizada.
Uncontrolled open-label studies suggest sustained long-term efficacy, although no controlled study has been conducted for longer than three months.
Estudos não controlados, com rótulo à vista, sugerem uma eficácia sustentada a longo prazo, apesar de não ter sido realizado qualquer estudo controlado durante mais de três meses.
Hypersensitivity to the active substance, triazole derivatives or to any excipients.
Hipersensibilidade à substância activa, derivados triazólicos ou a qualquer um dos excipientes.
Status epilepticus cases have been observed during clinical development studies, under rufinamide whereas no such cases have been observed under placebo.
Foram observados casos de estado de mal epiléptico durante os estudos de desenvolvimento clínico com a rufinamida, os quais não foram observados nos doentes a tomar placebo.
These events led to rufinamide discontinuation in 20% of the cases.
Estes episódios levaram à suspensão da rufinamida em 20% dos casos.
If patients develop new seizure types and/ or experience an increased frequency of status epilepticus that is different from the patient ’ s baseline condition, then the benefit risk ratio of the therapy should be reassessed.
Caso os doentes venham a desenvolver novos tipos de convulsões e/ ou experimentem um aumento na frequência de ocorrência de estado de mal epiléptico, a razão benefício/ risco da terapêutica deve ser reavaliada.
Antiepileptic medicinal products, including Inovelon, should be withdrawn gradually to reduce the possibility of seizures on withdrawal.
Os medicamentos antiepilépticos, incluindo o Inovelon, devem ser retirados gradualmente para reduzir a possibilidade de ocorrência de crises epilépticas na paragem do tratamento.
In clinical studies discontinuation was achieved by reducing the dose by approximately 25% every two days.
Não existem dados
There are insufficient data on the withdrawal of concomitant antiepileptic medicinal products once seizure control has been achieved with the addition of Inovelon.
3 suficientes sobre a remoção de medicamentos antiepilépticos concomitantes depois de se conseguir controlar as crises com a introdução de Inovelon.
3 Rufinamide treatment has been associated with dizziness, somnolence, ataxia and gait disturbances, which could increase the occurrence of accidental falls in this population (see Section 4.8).
O tratamento com rufinamida tem sido associado a tonturas, sonolência, ataxia e perturbações no andar susceptíveis de aumentar a ocorrência de quedas acidentais nesta população (ver Secção 4. 8).
Patients and carers should exercise caution until they are familiar with the potential effects of this medicinal product.
Os doentes e seus prestadores de cuidados devem ter cuidado até estarem familiarizados com os efeitos potenciais deste medicamento.
Serious antiepileptic drug hypersensitivity syndrome has occurred in association with rufinamide therapy.
Ocorreram casos graves de síndroma de hipersensibilidade a fármacos antiepilépticos associados à terapêutica com rufinamida.
Signs and symptoms of this disorder were diverse; however, patients typically, although not exclusively, presented with fever and rash associated with other organ system involvement.
Os sinais e sintomas desta disfunção foram diversos; no entanto, os doentes apresentavam tipicamente, apesar de não exclusivamente, febre e erupção cutânea associados ao envolvimento de um outro sistema de órgãos.
Other associated manifestations included lymphadenopathy, liver function tests abnormalities, and haematuria.
Outras manifestações associadas incluíram linfadenopatia, resultados anormais nos testes da função hepática e hematúria.
Because the disorder is variable in its expression, other organ system signs and symptoms not noted here may occur.
Uma vez que a disfunção é variável na sua expressão, podem ocorrer outros sinais e sintomas de sistemas de órgãos para além dos aqui mencionados.
This syndrome occurred in close temporal association to the initiation of rufinamide therapy and in the paediatric population.
Este síndroma ocorreu numa associação temporal próxima do início da terapêutica com rufinamida e na população pediátrica.
If this reaction is suspected, rufinamide should be discontinued and alternative treatment started.
No caso de se suspeitar desta reacção, a rufinamida deve ser interrompida e deve iniciar- se um tratamento alternativo.
All patients who develop a rash while taking rufinamide must be closely monitored.
Todos os doentes que desenvolvam erupção cutânea enquanto estiverem a tomar rufinamida, devem ser monitorizados de perto.
In a thorough QT study, rufinamide produced a decrease in QTc interval proportional to concentration.
Num estudo exaustivo sobre o intervalo QT a rufinamida produziu uma diminuição no intervalo QTc numa relação proporcional à sua concentração.
Congenital Short QT Syndrome or patients with a family history of such a syndrome).
Apesar de não se conhecer o mecanismo subjacente a este efeito bem como a sua relevância para a segurança do medicamento, os médicos devem utilizar o seu julgamento clínico ao prescrever a rufinamida a doentes em risco de sofrer de um encurtamento adicional na duração do seu intervalo QTc (por exemplo, Síndroma QT- curto Congénito ou doentes com antecedentes familiares deste síndroma).
Women of childbearing potential must use contraceptive measures during treatment with Inovelon.
As mulheres em idade fértil devem utilizar contracepção eficaz durante o tratamento com Inovelon.
Physicians should try to ensure that appropriate contraception is used, and should use clinical judgement when assessing whether oral contraceptives, or the doses of the oral contraceptive components, are adequate based on the individual patients clinical situation (see Section 4.5).
Os médicos devem tentar assegurar que é utilizada contracepção apropriada e devem utilizar o seu juízo clínico para avaliar se os contraceptivos orais, ou as doses dos componentes dos contraceptivos orais, são adequados com base na situação clínica individual dos doentes (ver Secção 4. 5).
Inovelon contains lactose, therefore patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.
Inovelon contém lactose, desta forma, os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glicose- galactose não devem tomar este medicamento.
Potential for other medicinal products to affect Inovelon
Potencial para Inovelon ser afectado por outros medicamentos
Other anti-epileptic medicinal products Rufinamide concentrations may be decreased by co-administration with carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, vigabatrin or primidone.
Outros medicamentos antiepilépticos As concentrações de rufinamida podem ser diminuídas pela co- administração de carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, vigabatrina ou primidona.
For patients on Inovelon treatment who have administration of valproate initiated, significant increases in rufinamide plasma concentrations may occur.
O início da administração de valproato a doentes em terapêutica com Inovelon pode levar a um aumento significativo nas concentrações plasmáticas de rufinamida.
The most pronounced increases were observed in patients of low body weight (< 30 kg).
Os aumentos mais pronunciados foram observados em doentes com baixo peso corporal (< 30 kg).
Therefore, consideration should be given to a dose reduction of Inovelon in patients < 30 kg who are initiated on valproate therapy (see Section 4.2).
Desta forma, deve ser considerada uma redução na dose de Inovelon em pacientes com menos de 30 kg que iniciem a terapêutica com valproato (ver Secção 4. 2).
The addition or withdrawal of these drugs or adjusting of the dose of these drugs during Inovelon therapy may require an adjustment in dosage of Inovelon.
A adição ou descontinuação destes fármacos ou o ajuste da sua dose durante a terapêutica com Inovelon pode requerer um ajuste na posologia de Inovelon.
No significant changes in rufinamide concentration are observed following co-administration with lamotrigine, topiramate or benzodiazepines.
Não foram observadas alterações significativas na concentração de rufinamida após co- administração com lamotrigina, topiramato ou benzodiazepinas.
Potential for Inovelon to affect other medicinal products
4 Potencial para Inovelon afectar outros medicamentos
Other anti-epileptic medicinal products The pharmacokinetic interactions between rufinamide and other anti-epileptic drugs have been evaluated in patients with epilepsy using population pharmacokinetic modelling.
Outros medicamentos antiepilépticos As interacções farmacocinéticas entre a rufinamida e outros fármacos antiepilépticos foram avaliadas em doentes com epilepsia utilizando modelação farmacocinética populacional.
Rufinamide appears not to have clinically relevant effect on carbamazepine, lamotrigine, phenobarbital, topiramate or valproate steady state concentrations.
A rufinamida não aparenta ter qualquer efeito clinicamente relevante nas concentrações de estado estacionário da carbamazepina, lamotrigina, fenobarbital, topiramato ou valproato.
Since rufinamide may decrease phenytoin clearance and increase 4 average steady state plasma concentrations of co-administered phenytoin, consideration should be given to reducing the dose of phenytoin.
Uma vez que a rufinamida pode diminuir a depuração da fenitoína e aumentar as concentrações plasmáticas médias em estado estacionário da fenitoína co- administrada a redução na dose de fenitoína deve ser ponderada.
Oral contraceptives Co-administration of rufinamide 800 mg b. i. d. and a combined oral contraceptive (ethinyloestradiol 35 μ g and norethindrone 1 mg) for 14 days resulted in a mean decrease in the ethinyl estradiol AUC0-24 of 22% and in norethindrone AUC0-24 of 14%.
Contraceptivos orais A co- administração de rufinamida 800 mg b. i. d. e um contraceptivo oral combinado (etinilestradiol 35 μg e noretindrona 1 mg) durante 14 dias resultou numa diminuição média da AUC0- 24 do etinilestradiol em 22% e da AUC0- 24 da noretindrona em 14%.
Studies with other oral or implant contraceptives have not been conducted.
Não foram realizados estudos com outros contraceptivos orais ou implantes.
Women of child-bearing potential using hormonal contraceptives are advised to use an additional safe and effective contraceptive method (see Section 4.4 and 4.6).
As mulheres em idade fértil a utilizar contraceptivos hormonais são aconselhadas a utilizar um método contraceptivo adicional que seja seguro e eficaz (ver Secções 4. 4 e 4. 6).
Cytochrome P450 enzymes Rufinamide is metabolised by hydrolysis, and is not metabolised to any notable degree by cytochrome P450 enzymes.
Enzimas do citocromo P450 A rufinamida é metabolizada por hidrólise, não sendo metabolizada em grau apreciável pelas enzimas do citocromo P450.
Furthermore, rufinamide does not inhibit the activity of cytochrome P450 enzymes (see Section 5.2).
Adicionalmente, a rufinamida não inibe a actividade das enzimas do citocromo P450 (ver Secção 5. 2).
Thus, clinically significant interactions mediated through inhibition of cytochrome P450 system by rufinamide are unlikely to occur.
Desta forma, não é provável que ocorram interacções clinicamente significativas da rufinamida mediadas pela inibição do sistema do citocromo P450.
Rufinamide has been shown to induce the cytochrome P450 enzyme CYP3A4 and may therefore reduce the plasma concentrations of drugs which are metabolised by this enzyme.
Demonstrou- se que a rufinamida induz a enzima CYP3A4 do citocromo P450 podendo, desta forma, reduzir as concentrações plasmáticas de fármacos metabolizados por esta enzima.
The effect was modest to moderate.
O efeito é modesto a moderado.
The mean CYP3A activity, assessed as clearance of triazolam, was increased by 55% after 11 days of treatment with rufinamide 400 mg b. i. d.
A actividade média da CYP3A, tal como avaliada pela depuração do triazolam, aumentou 55% após 11 dias de tratamento com rufinamida 400 mg b. i. d.
The exposure of triazolam was reduced by 36%.
A exposição do triazolam foi reduzida em 36%.
Higher rufinamide doses may result in a more pronounced induction.
Doses mais elevadas de rufinamida podem resultar numa indução mais pronunciada.
It may not be excluded that rufinamide may decrease the exposure also of drugs metabolized by other enzymes, or transported by transport proteins such as P-glycoprotein.
Não é de excluir que a rufinamida possa também diminuir a exposição de fármacos metabolizados por outras enzimas ou transportados por outras proteínas transportadoras tais como a glicoproteína P.
It is recommended that patients treated with drugs that are metabolised by the CYP3A enzyme system are to be carefully monitored for two weeks at the start of, or after the end of treatment with Inovelon, or after any marked change in the dose.
Recomenda- se que os doentes tratados com fármacos que são metabolizados pelo complexo enzimático CYP3A sejam cuidadosamente monitorizados durante duas semanas no início ou após o fim do tratamento com Inovelon, ou após qualquer alteração significativa da dose.
A dose adjustment of the concomitantly administered drug may need to be considered.
Pode ser necessário considerar um ajuste na dose do fármaco concomitantemente administrado.
These recommendations should also be considered when rufinamide is used concomitantly with drugs with a narrow therapeutic window such as warfarin and digoxin.
Estas recomendações devem também ser consideradas quando a rufinamida é utilizada concomitantemente com fármacos com um intervalo terapêutico estreito como a varfarina e a digoxina.
A specific interaction study in healthy subjects revealed no influence of rufinamide at a dose of 400 mg bid on the pharmacokinetics of olanzapine, a CYP1A2 substrate.
Um estudo específico de interacção em indivíduos saudáveis não revelou qualquer influência da rufinamida numa dose de 400 mg b. i. d. na farmacocinética da olanzapina, um substrato da CYP1A2.
No data on the interaction of rufinamide with alcohol are available.
Não estão disponíveis dados relativos à interacção da rufinamida com o álcool.
Risk related to epilepsy and antiepileptic medicinal products in general:
Riscos relacionados com a epilepsia e com a medicação antiepiléptica em geral:
It has been shown that in the offspring of women with epilepsy, the prevalence of malformations is two to three times greater than the rate of approximately 3% in the general population.
Demonstrou- se que, na descendência de mulheres com epilepsia, a prevalência de malformações é duas a três vezes superior em comparação com a taxa de, aproximadamente, 3% encontrada na população geral.
In the treated population, an increase in malformations has been noted with polytherapy; however, the extent to which the treatment and/ or the illness is responsible has not been elucidated.
Na população tratada, observou- se um aumento nas malformações com a politerapia, no entanto, a extensão de responsabilidade do tratamento e/ ou da doença não foi ainda elucidada.
Moreover, effective anti-epileptic therapy must not be interrupted, since the aggravation of the illness is detrimental to both the mother and the foetus.
Adicionalmente, a terapêutica antiepiléptica eficaz não pode ser interrompida, uma vez que o agravamento da doença é prejudicial tanto para a mãe como para o feto.
Risk related to rufinamide:
5 Risco relacionado com a rufinamida:
Studies in animals revealed no teratogenic effect but foetotoxicity in presence of maternal toxicity (see Section 5.3).
Os estudos em animais não revelaram qualquer efeito teratogénico, mas sim fetotoxicidade na presença de toxicidade materna (ver Secção 5. 3).
For rufinamide, no clinical data on exposed pregnancies are available
No que respeita à rufinamida, não existem dados clínicos sobre as gravidezes a ele expostas.
Taking these data into consideration, rufinamide should not be used during pregnancy unless clearly necessary and in women of childbearing age not using contraceptive measures.
Tendo em conta estes dados, a rufinamida não deverá ser utilizada durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário, nem em mulheres em idade fértil que não estejam a utilizar medidas contraceptivas.
Women of childbearing potential must use contraceptive measures during treatment with Inovelon.
Mulheres em idade fértil devem usar medidas contraceptivas durante o tratamento com Inovelon.
5 judgement when assessing whether oral contraceptives, or the doses of the oral contraceptive components, are adequate based on the individual patients clinical situation (see Section 4.5).
Os médicos devem tentar assegurar- se de que é utilizada uma contracepção apropriada, e devem utilizar o seu juízo clínico para avaliar se os contraceptivos orais, ou as doses dos componentes dos contraceptivos orais, são adequadas com base na situação clínica individual de cada paciente (ver Secção 4. 5).
If women treated with rufinamide plan to become pregnant, the indication of this product should be carefully weighed.
No caso de uma mulher em tratamento com rufinamida planear ficar grávida, a indicação deste produto deve ser cuidadosamente ponderada.
During pregnancy, an effective antiepileptic rufinamide treatment must not be interrupted, since the aggravation of the illness is detrimental to both the mother and the foetus.
Durante a gravidez, a terapêutica antiepiléptica eficaz com rufinamida não pode ser interrompida, uma vez que o agravamento da doença é prejudicial, tanto para a mãe como para o feto.
Is not known if rufinamide is excreted in human breast milk.
Não se sabe se a rufinamida é excretada no leite materno humano.
Due to the potential harmful effects for the breast fed infant, the lactation should be avoided during maternal treatment with rufinamide.
Devido aos potenciais efeitos prejudiciais para o lactente, o aleitamento deve ser evitado durante o tratamento materno com rufinamida.
Inovelon may cause dizziness, somnolence and blurred vision.
Inovelon pode causar tonturas, sonolência e visão turva.
Depending on the individual sensitivity, Inovelon may have a mild to severe influence on the ability to drive or use machines.
Dependendo da sensibilidade individual, o Inovelon pode ter uma influência ligeira a grave sobre a capacidade para conduzir ou utilizar máquinas.
Patients must be advised to exercise caution during activities requiring a high degree of alertness, e. g., driving or operating machinery.
Os doentes têm de ser avisados para ter cuidado durante a execução de actividades que requeiram um elevado grau de alerta como, p. ex., conduzir ou operar maquinaria.
The clinical development program has included over 1,900 patients, with different types of epilepsy, exposed to rufinamide.
O programa de desenvolvimento clínico incluiu mais de 1900 doentes, com diferentes tipos de epilepsia, expostos à rufinamida.
The most commonly reported adverse reactions overall were headache, dizziness, fatigue, and somnolence.
As reacções adversas notificadas com maior frequência foram, globalmente, cefaleias, tonturas, fadiga e sonolência.
The most common adverse reactions observed at a higher incidence than placebo in patients with Lennox-Gastaut syndrome were somnolence and vomiting.
As reacções adversas mais frequentes observadas com uma incidência mais elevada do que o placebo, em doentes com síndroma de Lennox- Gastaut, foram sonolência e vómitos.
Adverse reactions were usually mild to moderate in severity.
As reacções adversas foram normalmente ligeiras a moderadas em termos de gravidade.
The discontinuation rate in Lennox-Gastaut syndrome due to adverse reactions was 8.2% for patients receiving Inovelon and 0% for patients receiving placebo.
A taxa de interrupção em doentes com síndroma de Lennox- Gastaut devido a reacções adversas foi de 8, 2% nos doentes a receber Inovelon e de 0% nos doentes a receber placebo.
The most common adverse reactions resulting in discontinuation from the Inovelon treatment group were rash and vomiting.
As reacções adversas mais frequentes que resultaram na interrupção no grupo de tratamento com Inovelon foram erupção cutânea e vómitos.
Adverse reactions reported with an incidence greater than placebo, during the Lennox-Gastaut syndrome double-blind studies or in the overall rufinamide-exposed population, are listed in the table below by MedDRA preferred term, system organ class and by frequency.
As reacções adversas notificadas com uma incidência superior ao placebo, durante os estudos com dupla- ocultação no síndroma de Lennox- Gastaut ou na totalidade da população exposta à rufinamida, encontram- se listadas na tabela abaixo de acordo com os termos preferidos da MedDRA, por classes de sistemas de órgãos e por frequência.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000 < 1/ 100).
As frequências são definidas como: muito frequentes (≥ 1/ 10), frequentes (≥ 1/ 100 < 1/ 10) e pouco frequentes (≥ 1/ 1, 000 < 1/ 100).
System Organ Class Infections and Infestations Immune system
Classes de sistemas de
Common Pneumonia Influenza Nasopharyngitis Ear infection Sinusitis Rhinitis
Frequentes Pneumonia
disorders
órgãos Infestações Doenças do
Hypersensitivity*
sistema imunitário
Metabolism and Nutrition disorders Psychiatric disorders
Doenças do metabolismo e da nutrição Perturbações do foro psiquiátrico
Anorexia Eating disorder Decreased appetite Anxiety Insomnia
Anorexia Disfunções alimentares Diminuição do apetite Ansiedade Insónia
Somnolence* Headache Dizziness*
Sonolência * Cefaleias Tonturas *
Status epilepticus* Convulsion Coordination Abnormal*
Estado de mal epiléptico * Convulsões Problemas de coordenação * Nistagmo Hiperactividade psicomotora Tremor
6 System Organ Class
Afecções oculares
Very
Afecções do ouvido e do labirinto
Common
Vertigens
Common Nystagmus Psychomotor hyperactivity Tremor
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Uncommon
Epistaxe
Rare
Doenças gastrointestinais
Eye Disorders
Náuseas Vómitos
Diplopia Vision blurred
Dor abdominal superior Obstipação Dispepsia Diarreia
Ear and Labyrinth disorders
Afecções hepatobiliares Afecções dos tecidos
Vertigo
Erupção cutânea *
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Aumento das enzimas hepáticas
Epistaxis
Acne
Gastrointestinal disorders
Afecções musculosquelé - ticas, dos tecidos conjuntivos e dos ossos
Nausea Vomiting
Dores nas costas
Abdominal pain upper Constipation Dyspepsia Diarrhoea
Doenças dos órgãos genitais
Hepato-biliary
Oligomenorreia
Hepatic enzyme
Classes de
disorders Skin and subcutaneous
sistemas de
Rash*
Muito
increase
frequentes
tissue disorders Musculoskeletal and connective tissue and bone disorders
Frequentes
Acne Back pain
Pouco frequentes
Reproductive system and breast disorders
Perturbações Fadiga gerais e alterações no local de administração
Oligomenorrhoea
Perturbação no andar *
General disorders Fatigue and administration site conditions
Exames complementares de diagnóstico
Gait disturbance*
Diminuição de peso
Investigations Injury, poisoning *Cross refer to Section 4.4.
Secção 4. 4
Weight decrease Head injury Contusion
Lesões na cabeça Contusão
After an acute overdose, the stomach may be emptied by gastric lavage or by induction of emesis.
Após uma sobredosagem aguda, o estômago pode ser esvaziado por lavagem gástrica ou por indução de emese.
There is no specific antidote for Inovelon.
Não existe qualquer antídoto específico para o Inovelon.
Treatment should be supportive and may include haemodialysis (see Section 5.2).
O tratamento deve ser de suporte e pode incluir hemodiálise (ver Secção 5. 2).
Multiple dosing of 7,200 mg/ day was associated with no major signs or symptoms.
A administração de doses múltiplas de 7200 mg/ dia não foram associadas a quaisquer sinais ou sintomas importantes.
7 Pharmacotherapeutic group: anti-epileptics, carboxamide derivatives; ATC-code:
Grupo farmacoterapêutico: antiepilépticos, derivados da carboxamida; código ATC:
Mechanism of action Rufinamide modulates the activity of sodium channels, prolonging their inactive state.
Mecanismo de acção A rufinamida modula a actividade dos canais de sódio, prolongando o seu estado inactivo.
Rufinamide is active in a range of animal models of epilepsy.
A rufinamida demonstrou ser activa numa variedade de modelos animais de epilepsia.
Clinical experience Inovelon was administered in a double blind, placebo-controlled study, at doses of up to 45 mg/ kg/ day for 84 days, to 139 patients with inadequately controlled seizures associated with Lennox-Gastaut Syndrome (including both atypical absence seizures and drop attacks). Male or female patients (between 4 and 30 years of age) were included if they were being treated with 1 to 3 concomitant fixed-dose antiepileptic drugs.
Doentes do sexo masculino e feminino (com idades entre os 4 e os 30 anos) foram incluídos caso estivessem a ser tratados com doses fixas de 1 a 3 fármacos antiepilépticos concomitantes.
Each patient had to have at least 90 seizures in the month prior to study entry.
Cada paciente deveria ter sofrido pelo menos 90 crises no mês anterior à entrada no estudo.
14.5% on the placebo arm, p=0.0041).
Observou- se uma melhoria significativa em todas as 3 variáveis principais: alteração percentual na frequência total de crises epilépticas por cada 28 dias durante a fase de manutenção relativamente ao valor basal (- 35, 8% com Inovelon versus - 1, 6% com placebo, p = 0, 0006), o número de crises epilépticas tónico- atónicas (- 42, 9% com Inovelon versus 2, 2% com placebo, p = 0, 0002), e a classificação de gravidade das crises da Avaliação Global realizada pelos pais/ tutores no final da fase com dupla- ocultação (grande ou muito grande melhoria em 32, 2% com Inovelon contra 14, 5% no braço do placebo, p=0, 0041)
Population pharmacokinetic/ pharmacodynamic modelling demonstrated that the reduction of total and tonic-atonic seizure frequencies, the improvement of the global evaluation of seizure severity and the increase in probability of reduction of seizure frequency were dependent on rufinamide concentrations.
8 A modelação farmacocinética/ farmacodinâmica populacional demonstrou que a redução na frequência total de crises e de tipo tónico- atónicas, a melhoria da avaliação global da gravidade das crises e o aumento na probabilidade de redução da frequência das crises eram dependentes das concentrações de rufinamida.
Absorption Maximum plasma levels are reached approximately 6 hours after administration.
Absorção Os níveis plasmáticos máximos são alcançados, aproximadamente, 6 horas após a administração.
Peak concentration (Cmax) and plasma AUC of rufinamide increase less than proportionally with doses in both fasted and fed healthy subjects and in patients, probably due to dose-limited absorption behaviour.
As concentrações de pico (Cmax) e a AUC plasmática da rufinamida aumentam abaixo da proporcionalidade com as doses em indivíduos saudáveis e em doentes, tanto em jejum como em estado pós- prandial, provavelmente devido a um comportamento de absorção limitado pela dose.
After single doses food increases the bioavailability (AUC) of rufinamide by approximately 34% and the peak plasma concentration by 56%.
Após doses únicas, a alimentação aumenta a biodisponibilidade (AUC) da rufinamida em aproximadamente 34% e a concentração plasmática de pico em 56%.
Distribution In in-vitro studies, only a small fraction of rufinamide (34%) was bound to human serum proteins with albumin accounting for approximately 80% of this binding.
Distribuição Em estudos in vitro, apenas uma pequena fracção da rufinamida (34%) encontrava- se ligada a proteínas séricas humanas com a albumina a representar, aproximadamente, 80% desta ligação.
This indicates minimal risk of drug-drug interactions by displacement from binding sites during concomitant administration of other drugs.
Isto indica que há um risco mínimo de interacções medicamentosas por deslocamento de locais de ligação durante a administração concomitante de outros fármacos.
Rufinamide was evenly distributed between erythrocytes and plasma.
A rufinamida encontrava- se uniformemente distribuída entre os eritrócitos e o plasma.
Biotransformation Rufinamide is almost exclusively eliminated by metabolism.
Biotransformação A rufinamida é quase exclusivamente eliminada através de metabolismo.
The main pathway of metabolism is hydrolysis of the carboxylamide group to the pharmacologically inactive acid derivative CGP 47292.
A principal via de metabolismo é a hidrólise do grupo carboxilamida para o derivado ácido, farmacologicamente inactivo, CGP 47292.
Cytochrome P450-mediated metabolism is very minor.
O metabolismo mediado pelo citocromo P450 é muito secundário.
The formation of small amounts of glutathione conjugates cannot be completely excluded.
A formação de pequenas quantidades de conjugados de glutationa não pode ser completamente excluída.
Rufinamide has demonstrated little or no significant capacity in-vitro to act as a competitive or mechanism-based inhibitor of the following human P450 enzymes:
A rufinamida demonstrou ter pouca ou nenhuma capacidade significativa in vitro para agir como um inibidor por competição ou com base noutro mecanismo das seguintes enzimas humanas do P450:
CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/ 5 or CYP4A9/ 11-2.
CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/ 5 ou CYP4A9/ 11- 2.
Elimination The plasma elimination half-life is approximately 6-10 hours in healthy subjects and patients with epilepsy.
Eliminação A semivida de eliminação plasmática é de, aproximadamente, 6- 10 horas em indivíduos saudáveis e em doentes com epilepsia.
When given twice daily at 12-hourly intervals, rufinamide accumulates to the extent predicted by its terminal half-life, indicating that the pharmacokinetics of rufinamide are time- independent (i. e. no autoinduction of metabolism).
Quando administrada duas vezes por dia, em intervalos de 12 horas, a rufinamida acumula- se na extensão prevista pela sua semivida terminal, indicando que a farmacocinética da rufinamida é independente do tempo (i. e., não há qualquer auto- indução do metabolismo).
8 In a radiotracer study in three healthy volunteers, the parent compound (rufinamide) was the main radioactive component in plasma, representing about 80% of the total radioactivity, and the metabolite CGP 47292 constituting only about 15%.
Num estudo com radiomarcador em três voluntários saudáveis, o composto original (rufinamida) era o componente radioactivo principal no plasma, representando cerca de 80% da radioactividade total, constituindo o metabolito CGP 47292 apenas cerca de 15%.
Renal excretion was the predominant route of elimination for drug related material, accounting for 84.7% of the dose.
A excreção renal foi a via predominante de eliminação de material relacionado com o fármaco, respondendo por 84, 7% da dose.
The bioavailability of rufinamide is dependent on dose.
A biodisponibilidade da rufinamida é dependente da dose.
As dose increases the bioavailability decreases.
À medida que a dose aumenta a biodisponibilidade diminui.
Pharmacokinetics in special patient groups Sex Population pharmacokinetic modelling has been used to evaluate the influence of sex on the pharmacokinetics of rufinamide.
Farmacocinética em grupos especiais de doentes Sexo Foi utilizada modelação farmacocinética populacional para avaliar a influência do sexo na farmacocinética da rufinamida.
Such evaluations indicate that sex does not affect the pharmacokinetics of rufinamide to a clinically relevant extent.
Estas avaliações indicam que o sexo não afecta a farmacocinética da rufinamida numa extensão clinicamente relevante.
Renal impairment The pharmacokinetics of a single 400 mg dose of rufinamide were not altered in subjects with chronic and severe renal failure compared to healthy volunteers.
9 A farmacocinética de uma dose única de 400 mg de rufinamida não se encontrava alterada em indivíduos com falência renal crónica e grave em comparação com voluntários saudáveis.
However, plasma levels were reduced by approximately 30% when haemodialysis was applied after administration of rufinamide, suggesting that this may be a useful procedure in case of overdose (see Sections 4.2 and 4.9).
No entanto, os níveis plasmáticos foram reduzidos em, aproximadamente, 30% quando os doentes foram submetidos a hemodiálise após a administração de rufinamida, sugerindo que este pode ser um procedimento útil em caso de sobredosagem (ver Secções 4. 2 e 4. 9).
Hepatic impairment No studies have been performed in patients with hepatic impairment and therefore Inovelon should not be administered to patients with severe hepatic impairment.
Compromisso hepático Não foram realizados quaisquer estudos em doentes com compromisso hepático, deste modo, o Inovelon não deve ser administrado a doentes com compromisso hepático grave.
Children (2-12 years) Children generally have lower clearance of rufinamide than adults, and this difference is related to body size.
Crianças (2- 12 anos) As crianças apresentam geralmente uma depuração mais baixa da rufinamida do que os adultos, estando esta diferença relacionada com a superfície corporal.
Studies in new-born infants or infants and toddlers under 2 years of age have not been conducted.
Não foram efectuados quaisquer estudos em recém- nascidos ou em bebés e crianças com menos de 2 anos de idade.
Elderly A pharmacokinetic study in elderly healthy volunteers did not show a significant difference in pharmacokinetic parameters compared with younger adults.
Idosos Um estudo farmacocinético em voluntários saudáveis idosos não apresentou qualquer diferença significativa nos parâmetros farmacocinéticos em comparação com os adultos mais jovens.
Conventional safety pharmacology studies revealed no special hazards at clinically relevant doses.
Os estudos convencionais de segurança farmacológica não revelaram qualquer perigo especial para doses clinicamente relevantes.
Toxicities observed in dogs at levels similar to human exposure at the maximum recommended dose were liver changes, including bile thrombi, cholestasis and liver enzyme elevations thought to be related to increased bile secretion in this species.
A toxicidade observada em cães com níveis semelhantes à exposição humana para a dose máxima recomendada correspondeu a: alterações hepáticas, incluindo trombos biliares, colestase e elevações das enzimas hepáticas consideradas como estando relacionadas com uma secreção biliar aumentada nesta espécie.
No evidence of an associated risk was identified in the rat and monkey repeat dose toxicity studies.
Não foi identificada qualquer evidência de um risco associado nos estudos de toxicidade de doses repetidas no rato e no macaco.
In reproductive and developmental toxicity studies, there were reductions in foetal growth and survival, and some stillbirths secondary to maternal toxicity.
Em estudos de toxicidade reprodutora e de desenvolvimento, observaram- se reduções no crescimento fetal e na sobrevivência e alguns nados- mortos secundários à toxicidade materna.
However, no effects on morphology and function, including learning or memory, were observed in the offspring.
No entanto, não foi observado qualquer efeito morfológico ou funcional, incluindo de aprendizagem ou memória, na descendência.
Inovelon was not teratogenic in mice, rats or rabbits.
Inovelon não demonstrou ser teratogénico em ratinhos, ratos ou coelhos.
Rufinamide was not genotoxic and had no carcinogenic potential.
A rufinamida não demonstrou ser genotóxica e não apresentou qualquer potencial carcinogénico.
Adverse effects not observed in clinical studies, but seen in animals at exposure levels similar to clinical exposure levels and with possible relevance to human use was myelofibrosis of the bone marrow in the mouse carcinogenicity study.
Um efeito adverso não observado em estudos clínicos mas detectado em animais para níveis de exposição semelhantes aos níveis de exposição clínica e com uma possível relevância para a espécie humana foi a mielofibrose da medula óssea no estudo de carcinogenicidade em ratinho.
Benign bone neoplasms (osteomas) and hyperostosis seen in mice were considered a result of the activation of a mouse specific virus by fluoride ions released during the oxidative metabolism of rufinamide.
Neoplasias ósseas benignas (osteomas) e hiperostose observadas nos ratinhos foram consideradas como um resultado da activação de um vírus específico da espécie ratinho pelos iões fluoreto libertados durante o metabolismo oxidativo da rufinamida.