qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Uncommon: acute pancreatitis, ileus paralytic, antibiotic associated colitis, colitis, haematemesis, diarrhoea haemorrhagic, gastrointestinal haemorrhage, rectal haemorrhage, enteritis, dysphagia, abdominal discomfort, eructation, gastrointestinal motility disorder, oral pain, retching, change in bowel habit, spleen pain, oesophagitis, gastritis, gastro-oesophageal reflux disease, gastrointestinal pain, gingival bleeding, gingival pain, hiatus hernia, irritable bowel syndrome, oral mucosal petechiae, salivary hypersecretion, tongue coated, tongue discolouration, faecal impaction.
Pouco frequentes: pancreatite aguda, íleos paralítico, colite associada a antibióticos, colite, hematemese, diarreia hemorrágica, hemorragia gastrointestinal, hemorragia rectal, enterite, disfagia, desconforto abdominal, eructação, perturbações da motilidade gastrointestinal, dor oral, vómito seco, alterações dos hábitos intestinais, dor no baço, esofagite, gastrite, refluxo gastroesofágico, dor gastrointestinal, hemorragia gengival, dor gengival, hérnia do hiato, síndroma do cólon irritável, petéquias na mucosa oral, hipersecreção salivar, língua saburrosa, língua pálida, oclusão fecal.
Hepato-biliary disorders (see section 4.4) Uncommon: hepatitis, hepatic haemorrhage, hypoproteinaemia, hyperbilirubinaemia.
Afecções hepatobiliares (ver secção 4. 4) Pouco frequentes: hepatite, hemorragia hepática, hipoproteinemia, hiperbilirrubinémia.
Common: periorbital skin, eczema.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Muito frequentes: erupção cutânea.
rash. oedema, urticaria, rash pruritic, pruritus, erythema, sweating increased, dry
Frequentes: edema periorbitário, urticária, erupção cutânea pruriginosa, prurido, eritema, aumento da sudação, pela seca, eczema.
Uncommon: vasculitic rash, rash erythematous, photosensitivity reaction, contusion, pruritus generalised, rash macular, rash papular, psoriasis, rash generalized, eyelid oedema, face oedema, dermatitis, alopecia, nail disorder, skin discolouration, dermatitis atopic, hair texture abnormal, heat rash, night sweats, pressure sore, ichthyosis, skin nodule.
Pouco frequentes: erupção cutânea vasculítica, erupção cutânea eritematosa, reacção de fotossensibilidade, contusão, prurido generalizado, erupção cutânea macular, erupção cutânea papular, psoríase, erupção cutânea generalizada, edema das pálpebras, edema da face, dermatite, alopécia, alterações das unhas, palidez da pele, dermatite atópica, alteração na textura do cabelo, erupção cutânea de calor, sudorese nocturna, pressão do soro, ictiose, nódulos cutâneos.
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders Very common:
Afecções musculosqueléticas, dos tecidos conjuntivos e dos ossos Muito frequentes: mialgias.
Common: muscle weakness, musculoskeletal pain, pain in limb, muscle cramps, arthralgia, bone pain, back pain, peripheral swelling.
Frequentes: fraqueza muscular, dores musculoesqueléticas, dor nos membros, cãibras, artralgia, dor óssea, dores nas costas, edema periférico.
Uncommon: muscle spasms, muscle twitching or sensation of heaviness, muscle stiffness, joint swelling, joint stiffness, buttock pain, swelling, pain in jaw.
Pouco frequentes: espasmos musculares, fasciculações musculares ou sensação de peso, rigidez muscular, edema articular, rigidez articular, dor na região glútea, edema, dor no maxilar.
10 Renal and urinary disorders Common: renal impairment, dysuria.
Doenças renais e urinárias Frequentes: compromisso renal, disúria.
Uncommon: renal failure acute, renal failure, oliguria, renal colic, haematuria, proteinuria, urinary retention, urinary frequency, difficulty in micturition, loin pain, urinary incontinence, micturition urgency.
Pouco frequentes: insuficiência renal aguda, insuficiência renal renal, oliguria, cólica renal, hematúria, proteinúria, retenção urinária, aumento da frequência urinária, dificuldade de micção, cólica renal, incontinência urinária, urgência miccional.
Reproductive system and breast disorders Uncommon: testicular pain, erectile dysfunction.
Doenças dos órgãos genitais e da mama Pouco frequentes: dor testicular, disfunção eréctil.
fatigue (see section 4.7), pyrexia.
11 Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito frequente: fadiga (ver secção 4. 7), febre.
Common: asthenia, weakness, lethargy, rigors, malaise, influenza like illness, oedema peripheral, chest pain, pain, oedema.
Frequentes: astenia, fraqueza, letargia, arrepios, mal- estar, síndroma gripal, edema periférico, dor torácica, dor, edema.
Uncommon: fall, mucosal haemorrhage, mucosal inflammation, neuralgia, injection site phlebitis, extravasation inflammation tenderness, injection site erythema, feeling cold, chest pressure sensation, chest discomfort, groin pain, chest tightness.
Pouco frequentes: queda, hemorragia das mucosas, inflamação das mucosas, neuralgia, flebite no local de injecção, inflamação relacionada com extravasamento, sensibilidade aumentada, eritema no local de injecção, sensação de frio, sensação de opressão torácica, dor no peito, dor na virilha, sensação de aperto torácico.
Investigations Common: weight decreased, blood lactate dehydrogenase increased.
Exames complementares de diagnóstico Frequentes: diminuição do peso, aumento da desidrogenase láctica sérica.
Uncommon: alanine aminotransferase increased, aspartate aminotransferase increased, blood bilirubin increased, blood alkaline phosphatase increased, blood creatinine increased, blood urea increased, gamma-glutamyltransferase increased, blood amylase increased, liver function tests abnormal, red blood cell count decreased, white blood cell count decreased, blood bicarbonate decreased, heart rate irregular, C-reactive protein increased, blood phosphate decreased, weight increased.
Pouco Frequentes: aumento da alanina aminotransferase, aumento da aspartato aminotransferase, aumento da bilirrubina no sangue, aumento da fosfatase alcalina sérica, aumento da creatinina sérica, aumento da ureia sérica, aumento da gama- glutamiltransferase, aumento da amilase sérica, alterações de provas da função hepática, diminuição da contagem de glóbulos vermelhos, diminuição da contagem de glóbulos brancos, diminuição do bicarbonato plasmático, frequência cardíaca irregular, aumento da proteína C reactiva, diminuição do fosfato no sangue, aumento de peso.
Injury and poisoning Uncommon: catheter related complications, post procedural pain, post procedural haemorrhage, burns.
Lesões e intoxicações Pouco Frequentes: complicações relacionadas com cateterização, dor após o procedimento, hemorragia após o procedimento, queimaduras.
Summary of safety data in patients with previously untreated multiple myeloma:
Resumo dos dados de segurança em doentes que não foram sujeitos a nenhum tratamento para o mieloma múltiplo:
The following table 5 describes safety data from 340 patients with previously untreated multiple myeloma who received VELCADE (1.3 mg/ m2) in combination with melphalan (9 mg/ m2) and prednisone (60 mg/ m2) in a prospective Phase III study.
O quadro seguinte descreve os dados de segurança num estudo prospectivo de fase 3, relativos a 340 doentes em tratamento com VELCADE (1, 3 mg/ m2) em associação com melfalano (9 mg/ m2) e prednisona (60 mg/ m2), e que não tinham sido sujeitos a nenhum tratamento prévio para o mieloma múltiplo.
Overall, the safety profile of patients treated with VELCADE in monotherapy was similar to that observed in patients treated with VELCADE in combination with melphalan and prednisone.
Globalmente, o perfil de segurança dos doentes tratados com VELCADE em monoterapia foi semelhante ao observado em doentes tratados com VELCADE em associação com melfalano e prednisona.
Table 5:
Quadro 5:
Treatment emergent drug-related adverse reactions reported in ≥ 10% of patients treated with VELCADE in combination with melphalan and prednisone -------------- Vc+M+P ------------ ---------------- M+P ---------------
Tratamento das reacções adversas emergentes relacionados com o medicamento notificados em ≥ 10% dos doentes tratados com VELCADE em associação com melfalano e prednisona.
(%) Total Toxicity Grade, n (%)
Classes de sistemas de órgãos segundo Total Grau de toxicidade, n (%) Total Grau de toxicidade, n (%) a base de dados MedDRA Termos preferenciais Infecções e infestações
Herpes Zoster Blood and lymphatic system disorders
Herpes Zoster Doenças do sangue e do sistema linfático
Thrombocytopenia Neutropenia Anaemia Leukopenia Lymphopenia Metabolism and nutrition disorders
Trombocitopénia Neutropénia Anemia Leucopénia Linfopénia Doenças do metabolismo e da nutrição
-------------- Vc+M+P ------------ ---------------- M+P ---------------
Anorexia
MedDRA System Organ Class
12 -------------- Vc+M+P -------------- ---------------- M+P ---------------
Total Toxicity
(n=340)
Grade, n
(n=337)
(%) Total Toxicity Grade, n (%)
Classes de sistemas de órgãos segundo Total Grau de toxicidade, n (%) Total Grau de toxicidade, n (%) a base de dados MedDRA Termos preferenciais Perturbações do foro psiquiátrico
Insomnia Nervous system disorders
Insónias Doenças do sistema nervoso
35 (1
35 (1
0)
0)
1 (< 1) 0
1 (< 1) 0
Peripheral Neuropathy
Neuropatia periférica
Neuralgia Paraesthesia Gastrointestinal disorders
Nevralgia Parestesia Doenças gastrointestinais
27 (8) 6 (2)
2 (1) 0
1 (< 1) 4 (1)
(< 1) 4 (1)
Vomiting Constipation Abdominal Pain Upper Skin and subcutaneous tissue disorders
Vómitos Obstipação Dor do abdómen superior Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Rash General disorders and administration site conditions
Erupção cutânea Perturbações gerais e alterações no local de administração
Fatigue Asthenia
Cansaço Astenia
Herpes zoster virus reactivation
Reactivação do vírus herpes zoster
In the Phase III study in patients with previously untreated multiple myeloma, 27% of patients received prophylactic antivirals in the Vc+M+P arm.
Num estudo de Fase III em doentes que não foram sujeitos a nenhum tratamento prévio para o mieloma múltiplo, 27% dos doentes receberam medicamentos antivirais profilácticos, no braço Vc+M+P.
In this study, herpes zoster reactivation was more common in patients treated with Vc+M+P compared with M+P (11% vs 3% respectively).
Neste estudo, a reactivação do vírus herpes zoster foi mais frequente nos doentes tratados com Vc+M+P em comparação com M+P (11% vs 3%, respectivamente).
Three (3%) of the 91 patients in the Vc+M+P treatment group who received prophylactic antivirals developed herpes zoster reactivation.
Três (3%) dos 91 doentes no grupo de tratamento Vc+M+P, que receberam medicamentos antivirais profilácticos apresentaram reactivação do vírus herpes zoster.
Post-marketing experience Clinically significant adverse reactions are listed in Table 6, if they have been reported during post approval use of VELCADE and may or may not have been reported in clinical trials.
Reacções adversas clinicamente significativas estão listadas no quadro 6, se foram notificadas durante o uso de VELCADE após aprovação, tendo ou não sido notificadas em ensaios clínicos.
Their frequency is not known.
A sua frequência é desconhecida.
Adverse reactions from post-marketing reports Infections and infestations Not known:
Reacções adversas dos relatórios de pós- comercialização Infecções e Infestações Desconhecido:
Herpes meningoencephalitis, septic shock
Meningoencefalite herpética, choque séptico.
Encephalopathy, autonomic neuropathy
Encefalopatia, neuropatia autonómica
Not known:
Tamponamento cardíaco, pericardite, paragem Desconhecido:
Cardiac tamponade, pericarditis, cardiac and cardiopulmonary arrest,
cardíaca e cardiopulmonar, arritmias ventriculares, bloqueio aurículo- ventricular
12 ventricular arrhythmias, atrio-ventricular block complete, atrial fibrillation, tachycardia, sinus and ventricular tachycardia Respiratory, thoracic and mediastinal disorders (see section 4.4) Pneumonitis, pneumonia, interstitial pneumonia, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), acute diffuse infiltrative pulmonary Not known:
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino (ver secção 4. 4) Desconhecido:
disease, pulmonary hypertension, respiratory failure, pulmonary alveolar haemorrhage, acute pulmonary oedema, pulmonary oedema, pulmonary embolism, peripheral embolism
Pneumonite, pneumonia, pneumonia intersticial, 13 Síndrome de Dificuldade Respiratória Aguda (SDRA), doença pulmonar aguda difusa infiltrativa, hipertensão pulmonar, insuficiência respiratória, hemorragia pulmonar alveolar, edema pulmonar agudo, edema pulmonar, embolia pulmonar, embolia periférica
Ischemic colitis
Colite isquémica
Liver failure
Insuficiência hepática
In patients, overdose more than twice the recommended dose has been associated with the acute onset of symptomatic hypotension and thrombocytopenia with fatal outcomes.
Em doentes, a sobredosagem correspondendo a mais do dobro da dose recomendada tem sido associada ao aparecimento agudo de hipotensão sintomática e trombocitopénia que pode resultar em morte.
(For preclinical cardiovascular safety pharmacology studies, see section 5.3.
(Para os estudos farmacológicos de segurança cardiovascular pré- clínica, ver secção 5. 3).
There is no known specific antidote for bortezomib overdose.
Não é conhecido nenhum antídoto específico para a sobredosagem com bortezomib.
In the event of an overdose, the patient ’ s vital signs should be monitored and appropriate supportive care given to maintain blood pressure (such as fluids, pressors, and/ or inotropic agents) and body temperature (see sections 4.2 and 4.4).
No caso de sobredosagem, os sinais vitais dos doentes devem ser monitorizados e devem ser prestados cuidados de suporte apropriados para manter a tensão arterial (tais como os fluídos, pressores e/ ou agentes ionotrópicos) e a temperatura corporal (ver secções 4. 2 e 4. 4).
Other antineoplastic agents, ATC code:
Outros agentes antineoplásicos Código ATC:
This medicinal product has been authorised under “ Exceptional Circumstances”.
Este medicamento foi sujeito a uma “ Autorização de Introdução no Mercado em “ Circunstâncias excepcionais ”.
This means that for scientific reasons it has not been possible to obtain complete information on this medicinal product.
Isto significa que não foi possível obter informação completa sobre este medicamento por razões científicas.
Mechanism of action Bortezomib is a proteasome inhibitor.
Mecanismo de acção O bortezomib é um inibidor dos proteosomas.
It is specifically designed to inhibit the chymotrypsin-like activity of the 26S proteasome in mammalian cells.
É especificamente concebido para inibir a actividade do tipo quimiotripsina do proteosoma 26S nas células dos mamíferos.
The 26S proteasome is a large protein complex that degrades ubiquitinated proteins.
O proteosoma 26S é uma proteína grande e complexa que degrada proteínas ubiquitinadas.
The ubiquitin-proteasome pathway plays an essential role in regulating the turnover of specific proteins, thereby maintaining homeostasis within cells.
O mecanismo de acção da via proteosoma ubiquitina tem um papel essencial na regulação do “ turnover ” de proteínas específicas, desse modo mantendo a homeostasia nas células.
Inhibition of the 26S proteasome prevents this targeted proteolysis and affects multiple signalling cascades within the cell, ultimately resulting in cancer cell death.
A inibição do proteosoma 26S evita a proteólise e afecta múltiplos sinais de cascata dentro da célula, resultando na morte de células cancerígenas.
Bortezomib is highly selective for the proteasome.
O bortezomib é altamente selectivo para o proteosoma.
At 10 μ M concentrations, bortezomib does not inhibit any of a wide variety of receptors and proteases screened and is more than 1500-fold more selective for the proteasome than for its next preferable enzyme.
Em concentrações de 10 μM, o bortezomib não inibe nenhum duma grande variedade de receptores e proteases seleccionadas e é 1500 vezes mais selectivo para o proteosoma do que para a enzima preferida seguinte.
The kinetics of proteasome inhibition were evaluated in vitro, and bortezomib was shown to dissociate from the proteasome with a t½ of 20 minutes, thus demonstrating that proteasome inhibition by bortezomib is reversible.
As cinéticas da inibição do proteosoma foram avaliadas in vitro, e o bortezomib mostrou dissociar- se do proteosoma com um tempo de semivida de 20 minutos, demonstrando que a inibição do proteosoma pelo bortezomib é reversível.
Bortezomib mediated proteasome inhibition affects cancer cells in a number of ways, including, but not limited to, altering regulatory proteins, which control cell cycle progression and nuclear factor kappa B (NF-kB) activation.
A inibição do proteosoma mediada pelo bortezomib afecta as células malignas de múltiplas formas, incluindo, mas não limitada a alteração das proteínas reguladoras, as quais controlam a progressão do ciclo celular e activação do factor nuclear kappa B (NF- kB).
Inhibition of the proteasome results in cell cycle arrest and apoptosis.
A inibição do proteosoma resulta na
13 including cell growth and survival, angiogenesis, cell-cell interactions, and metastasis.
O NF- kB é um factor de transcrição cuja activação é necessária para muitos aspectos da tumorigénese, incluindo o crescimento e sobrevida celular, a angiogénese, as interacções célula- célula, e metastização.
In myeloma, bortezomib affects the ability of myeloma cells to interact with the bone marrow microenvironment.
No mieloma, o bortezomib afecta a capacidade das células do mieloma para interagir com o microambiente da medula óssea.
Experiments have demonstrated that bortezomib is cytotoxic to a variety of cancer cell types and that cancer cells are more sensitive to the pro-apoptotic effects of proteasome inhibition than normal cells.
Experiências têm demonstrado que o bortezomib é citotóxico para diversos tipos de células cancerígenas e que as células cancerígenas são mais sensíveis aos efeitos proapoptóticos da inibição do proteosoma do que as células normais.
Bortezomib causes reduction of tumour growth in vivo in many preclinical tumour models, including multiple myeloma.
O bortezomib causa redução do crescimento tumoral in vivo em muitos modelos tumorais pré- clínicos, incluindo mieloma múltiplo.
Clinical efficacy in previously untreated multiple myeloma A prospective Phase III, international, randomised (1:1), open-label clinical study (VISTA) of 682 patients was conducted to determine whether VELCADE (1.3 mg/ m2) in combination with melphalan (9 mg/ m2) and prednisone (60 mg/ m2) resulted in improvement in time to progression (TTP) when compared to melphalan (9 mg/ m2) and prednisone (60 mg/ m2) in patients with previously untreated multiple myeloma.
Um estudo clínico prospectivo de Fase III, internacional, aberto e aleatorizado (1: 1) (VISTA), de 682 doentes foi conduzido para determinar se VELCADE (1, 3 mg/ m2) em associação com melfalano (9 mg/ m2) e prednisona (60 mg/ m2) resultou na melhoria do tempo até à progressão (TTP) quando comparado com melfalano (9 mg/ m2) e prednisona (60 mg/ m2) em doentes sem tratamento prévio para o mieloma múltiplo.
Treatment was administered for a maximum of 9 cycles (approximately 54 weeks) and was discontinued early for disease progression or unacceptable toxicity.
O tratamento foi administrado para um máximo de 9 ciclos (aproximadamente 54 semanas) e foi precocemente descontinuado por progressão da doença ou por toxicidade inaceitável.
Baseline demographics and patient characteristics are summarized in Table 7.
Os dados demográficos e as características dos doentes, na avaliação basal, estão resumidos no Quadro 7.
Table 7:
Quadro 7:
Summary of baseline patient and disease characteristics in the VISTA study
Resumo das características basais dos doentes e da doença no estudo VISTA Características do doente
Median age in years (range) Gender: male/ female
Mediana da idade em anos (intervalo) Sexo: masculino/ feminino
Race: caucasian/ asian/ black/ other Karnofsky performance status score ≤ 70 Hemoglobin < 100 g/ l Platelet count < 75 x 109/ l Disease Characteristics
Raça: caucasiana/ asiática/ negro/ outras Pontuação do índice de Karnofsky ≤70 Hemoglobina < 100 g/ l Contagem de plaquetas < 75 x 109/ l Características da doença
88% / 10% / 1% / 1% 35% 37% < 1%
88% / 10% / 1% / 1% 35% 37% < 1%
87% / 11% / 2% / 0% 33% 36% 1%
11% / 33% 36% 1%
IgG/ IgA/ Light chain Median β 2-microglobulin (mg/ l) Median albumin (g/ l) Creatinine clearance ≤ 30 ml/ min [n (%)]
Depuração da creatinina ≤30 ml/ min [n (%)]
At the time of a pre-specified interim analysis, the primary endpoint, time to progression, was met and patients in the M+P arm were offered Vc+M+P treatment.
Durante uma análise interina pré- planeada, o resultado (endpoint) primário, tempo até à progressão foi alcançado e aos doentes no braço M+P foi oferecida a possibilidade de transitarem para o tratamento com Vc+M+P.
Survival continued to be followed after the interim analysis.
A sobrevivência continuou a ser seguida após a análise interina.
Median follow-up was 16.3 months.
A média de seguimento foi de 16, 3 meses.
Efficacy results are presented in Table 7:
Os resultados da eficácia estão descritos no Quadro 8.
Summary of efficacy analyses in the VISTA study Efficacy endpoint Time to progression –
Quadro 8 - Resumo das análises de eficácia no estudo VISTA Resultado (endpoint) de eficácia Tempo até à progressão –
Events n (%) Mediana (95% CI)
Acontecimentos n (%) Medianaa (95% IC)
Hazard ratiob
Risco relativob
(95% CI) p-value c Progression-free survival
(95% IC) Valor p c Sobrevida livre de progressão
(95% CI) p-value c Overall survival
(95% IC)
(0.49, 0.76) 0.00001
(0, 49, 0, 76)
Events (deaths) n (%) Hazard ratiob (95% CI) c
Acontecimentos (mortes) n (%) Risco relativob
0.61 (0.42, 0.88)
0, 61
Response rate populatione n = 668
(95% IC) Valor p c Taxa de resposta populaçãoe n = 668
n=337
N=337
PRf n (%) nCR n (%)
RPf n (%) nRC n (%) RC + RPf n (%) Valor pd Redução da proteína- M sérica populaçãog n=667
238 (71)
136 (40) 5 (1) 238 (71) N=336
> =90% n (%) Time to first response in CR + PR
> =90% n (%) Tempo até à primeira resposta em RC + RP
Median a Median response duration
Média Medianaa da duração de resposta
CRf CR + PRf Time to next therapy
RCf RC + RPf Tempo até ao tratamento seguinte
Events n (%) Mediana
Acontecimentos n (%) Médiaa (95% IC)
(95% CI) Hazard ratiob
Risco relativob
(95% CI)
(95% CI) Valor p c a Estimativa Kaplan- Meier. b
p-value a
A estimativa do risco relativo é baseada num modelo de risco propocional
0.000009
de Cox ajustado para
Kaplan-Meier estimate. b Hazard ratio estimate is based on a Cox proportional-hazard model adjusted for stratification factors: β 2-microglobulin, albumin, and region.
factores de estratificação: β2- microglobulina, albumina e região.
A hazard ratio less than 1 indicates an advantage for VMP c p-value based on the stratified log-rank test adjusted for stratification factors: beta2-microglobulin, albumin, and region d p-value for Response Rate (CR + PR) from the Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test adjusted for the stratification factors e Response population includes patients who had measurable disease at baseline f EBMT criteria g All randomized patients with secretory disease
O risco relativo inferior a 1 é indicativo de uma vantagem para o VMP. c valor p baseado no teste log- rank estratificado ajustado para os factores de estratificação: β2 - microglobulina, albumina e região. d Valor p para a taxa de resposta (RC + RP) do teste chi- quadrado Cochran- Mantel- Haenszel ajustado para os factores de estratificação. e População de resposta inclui doentes com doença mensurável na avaliação basal. f Critério EBMT. g Todos os doentes aleatorizados com doença secretora.
15 NE:
NE:
Not estimable
Não estimado.
(see Tables 9, 10 and 11).
A segurança e a eficácia de VELCADE foram avaliadas em 2 estudos, nas doses recomendadas de 1. 3mg/ m2: um estudo de Fase III, aleatorizado, comparativo com a dexametasoma (DEX), em 669 doentes com mieloma múltiplo em recaída ou refractário, que tinham recebido 1- 3 linhas de terapêutica anteriores, e um ensaio de Fase II, aberto, de braço único, com 202 doentes, com mieloma múltiplo em recaída e refractário, que tinham recebido pelo menos 2 terapêuticas anteriores e apresentavam progressão da doença no seu tratamento mais recente (ver Quadros 9, 10 e 11).
Table 9:
Quadro 9:
Dosing regimens in Phase II and Phase III studies Phase
Esquemas posológicos dos ensaios de Fase II e III Fase
Treatment schedule
Dose 1. 3 mg/ m2 (bólus
Regimen
Vc:
Day 1,4,8,11, (rest Day 12-21) 1.3 mg/ m2 (intravenous bolus) Vc* 1.3 mg/ m2 a) Days 1,4,8,11, (Rest Day 12-21) (intravenous bolus) b) Days 1,8,15,22 Dex 40 mg (oral) a) Days 1– 4, 9 – 12, 17– 20Days 1– 4
Dex a) Dias 1- 4, 9- 12, 17- 20 b) Dias 1- 4
Q3 weeks x 8cycles (extension**) a) Q3weeks x 8, then b) Q5 weeks x 3 a) Q5 week x 4 b) Q4 week x 5
a) Q5 semana x 4 b) Q4 semana x 5
Add Dex*** 20 mg (oral) (Days 1,2,4,5,8,9, 11,12)
20 mg (oral)
Q3 weeks
Q3 semanas
*a) is the initial treatment, a) and b) represent a full course of treatment **An extension study authorised patients benefiting from treatment to continue receiving VELCADE ***If after 2 or 4 cycles of VELCADE, the patients had progressive disease or stable disease, respectively, they could receive dexamethasone
(Dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12) * a) é o tratamento inicial e a) e b) representa o tratamento completo ** Um estudo de extensão autorizou doentes que beneficiavam do tratamento a continuar a receber VELCADE *** Se após 2 a 4 ciclos de tratamento com VELCADE o doente apresentasse doença progressiva ou estável, respectivamente, podia receber dexametasona em associação.
Table 10:
Quadro 10:
Patient characteristics in Phase II and Phase III studies
Características dos doentes dos ensaios de Fase II e III
Patient number, ITT analysis Male% Median age, yrs (range) Caucasian Karnofsky PS > 80% Platelets < 75,000/μ l Hemoglobin < 100g/ l Median Creatinine Clearance, ml/ min (range) 74
Número de doentes, análise ITT Sexo masculino% Mediana da idade, anos (intervalo) Caucasianos Indíce de Karnofsky > 80% Plaquetas < 75 000/ μl
202 60 59 (34-84) 81% 80 21% 44% (14-221)
202 60 59( 34- 84) 81% 80% 21%
Myeloma IgG Myeloma IgA Myeloma light chain Median duration since diagnosis (yrs) Chromosome 13 abnormalities Median β 2-microglobulin (mg/ l) Median number prior treatment lines* (range)
Hemoglobina < 100g/ l Mediana da Depuração da Creatinina ml/ min (intervalo) Mieloma IgG Mieloma IgA Mieloma de cadeias leves Mediana de tempo desde o diagnóstico (anos)
60% 24% 14% 4.0 15% 3.5 6 (2-15)
44% 74 (14- 221) 60% 24% 14% 4. 0
60% 23% 12% 3.5 25.7% 3.7 2 (1-7)
32% 73. 3 (15. 6- 170. 7) 60% 32% 12% 3. 5
59% 24% 13% 3.1 25.0% 3.6 2 (1-8)
28% 73. 3 (15. 3- 261. 1) 59% 24% 13% 3. 1
1 prior line > 1 prior line
1 tratamento prévio > 1 tratamento prévio
*Including steroids, alkylating agents, anthracyclines, thalidomide and stem cell transplants
* Incluindo esteróides, agentes alquilantes, antraciclinas, talidomida e transplante de células estaminais
16 Table 11:
Quadro 11:
Patient exposure to treatment with VELCADE during Phase II and III studies
Exposição dos doentes a tratamento com VELCADE durante os ensaios de Fase II e III
Received at least 1 dose Completed 4 cycles
Recebeu pelo menos 1 dose Completou 4 ciclos
a) all initial cycles (number) b) full course (number) c) extension *
a) todos os ciclos iniciais (número) b) tratamento completo (número) c) extensão *
27% (8 cycles) NA N= 63 pts (median 7 cycles) or total median 14 cycles (range 7-32)
27% (8 ciclos NA N=63 doentes (média 7 ciclos) ou média total de 14 ciclos (intervalo 7- 32)
29% (8 cycles) 9% (11 cycles) NA
29% (8 ciclos) 9% (11 ciclos) NA
*Patients could continue on treatment after completing 8 cycles, in case of benefit NA = not applicable
* Em caso de benefício clínico, os doentes podiam continuar o tratamento após terem completado oito ciclos NA= não aplicável
In the Phase III study, treatment with VELCADE led to a significantly longer time to progression, a significantly prolonged survival and a significantly higher response rate, compared to treatment with dexamethasone (see Table 12), in all patients as well as in patients who have received 1 prior line of therapy.
No ensaio de Fase III, o tratamento com VELCADE conduziu a um aumento significativo do tempo até progressão, sobrevida e da taxa de resposta significativamente mais elevada, quando comparado 17 com o tratamento com dexametasona (ver Quadro 12), em todos os doentes, bem como em doentes sujeitos a um tratamento anterior.
As a result of a preplanned interim analysis, the Dexamethasone arm was halted at the recommendation of the data monitoring committee and all patients randomised to dexamethasone were then offered VELCADE, regardless of disease status.
Como resultado de uma análise interina pré- planeada, o braço da dexametasona foi interrompido por recomendação do comité de monitorização dos resultados e todos os doentes aleatorizados no grupo da dexametasona receberam VELCADE, independentemente do estadio da doença.
Due to this early crossover, the median duration of follow-up for surviving patients is 8.3 months.
Devido à antecipação do cruzamento, a mediana de duração de seguimento dos doentes sobreviventes é de 8. 3 meses.
Both in patients who were refractory to their last prior therapy and those who were not refractory, overall survival was significantly longer and response rate was significantly higher on the VELCADE arm.
Quer nos doentes refractários à terapêutica anterior, quer nos doentes não refractários, a sobrevida global foi significativamente maior e a taxa de resposta significativamente mais elevada, no braço do tratado com VELCADE.
Of the 669 patients enrolled, 245 (37%) were 65 years of age or older.
Dos 669 doentes incluídos, 245 (37%) tinham mais de 65 anos.
Response parameters as well as TTP remained significantly better for VELCADE independently of age.
Os parâmetros de resposta, bem como o tempo até à progressão (TAP), mostraram resultados significativamente melhores com VELCADE, independentemente da idade.
Regardless of β 2- microglobulin levels at baseline, all efficacy parameters (time to progression and overall survival, as well as response rate) were significantly improved on the VELCADE arm.
No que respeita a β2 microglobulina, todos os parâmetros de eficácia (tempo até progressão, sobrevida global, bem como a taxa de resposta) foram significativamente melhores no braço do VELCADE, independentemente dos valores basais.
In the refractory population of the Phase II study, responses were determined by an independent review committee and the response criteria were those of the European Bone Marrow Transplant Group.
Na população refractária do estudo de fase II, as respostas foram determinadas por um comité de revisão independente e foram utilizados os critérios de resposta definidos pelo European Bone Marrow Transplant Group.
The median survival of all patients enrolled was 17 months (range < 1 to 36+ months).
A mediana da sobrevida para todos os doentes envolvidos foi de 17 meses (intervalo < 1 a 36+ meses).
This survival was greater than the six-to-nine month median survival anticipated by consultant clinical investigators for a similar patient population.
Esta sobrevida foi maior do que a sobrevida mediana de 6 a 9 meses antecipada pelos consultores de investigação clínica para uma população semelhante de doentes.
By multivariate analysis, the response rate was independent of myeloma type, performance status, chromosome 13 deletion status, or the number or type of previous therapies.
Em análise multivariada, a taxa de resposta foi independente do tipo de mieloma, estado de desempenho, estado de delecção do cromossoma 13 ou número ou tipo de tratamentos prévios.
Patients who had received 2 to 3 prior therapeutic regimens had a response rate of 32% (10/ 32) and patients who received greater than 7 prior therapeutic regimens had a response rate of 31% (21/ 67).
Os doentes que tinham recebido anteriormente dois a três regimes terapêuticos tiveram uma taxa de resposta de 32% (10/ 32) e doentes que receberam mais do que sete regimes terapêuticos prévios tiveram uma taxa de resposta de 31% (21/ 67).
Table 12:
Quadro 12:
Summary of
Resultado dos resultados dos ensaios de Fase III e II
disease outcomes from the Phase III and Phase II Phase III Phase III All patients 1 Prior line of therapy
Fase III Fase III Fase III
studies Phase III > 1 Prior line of
Fase II ≥2 linhas
≥ 2
Todos os doentes
Phase II prior
1 linha terapêutica prévia
therapy
> 1 linha terapêutica prévia
lines
terapêuticas prévias
Time related
Acontecimentos
events TTP, days
dependentes do tempo Tempo até progressão da
1 year survival,%
Sobrevivência ao 1 ano,
Best response
Melhor resposta (%)
n=315c 20 (6) b
N=315c 20 (6) b
n=110 2 (2)
N=110
CR+ nCR + PR CR + nCR+
RC + qRC RC+ qRC + RP
PR+MR
RC + qRC+ RP+RM Duração média
Median duration
Dias (meses) Tempo até à resposta
246 (8.1)
246 (8. 1)
189 (6.2)
189 (6. 2)
238 (7.8)
238 (7. 8)
CR + PR (days) a
RC+RP (dias)
Intent to Treat (ITT) population b p-value from the stratified log-rank test; analysis by line of therapy excludes stratification for therapeutic history; p < 0.0001 c Response population includes patients who had measurable disease at baseline and received at least 1 dose of study drug. d p-value from the Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test adjusted for the stratification factors; analysis by line of therapy excludes stratification for therapeutic history *CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) NA = not applicable, NE = not estimated
População de Intenção para Tratar (ITT) b Valor de p do teste log- rank estratificado; a análise por linha de terapêutica exclui a estratificação por história terapêutica; p < 0. 0001 c A população de respondedores inclui os doentes com doença mensurável no início do estudo e que receberam pelo menos uma dose do fármaco em estudo. d Valor de p do teste qui- quadrado de Cochran- Mantel- Haenszel ajustado para os factores de estratificação; a análise por linha terapêutica exclui a estratificação por história terapêutica. * RC + RP+RM ** RC=RC, (IF -); qRC=RC (IF+) NA= não aplicável, NE =não estimado
In the Phase II study, patients who did not obtain an optimal response to therapy with VELCADE alone were able to receive high-dose dexamethasone in conjunction with VELCADE (see Table 9).
No ensaio de Fase II, doentes que não obtiveram uma resposta óptima à monoterapia com VELCADE, foram autorizados a receber dexametasona em doses elevadas, em associação com VELCADE (ver Quadro 9).
The protocol allowed patients to receive dexamethasone if they had had a less than optimal response to VELCADE alone.
18 óptima a VELCADE em monoterapia.
A total of 74 evaluable patients were administered dexamethasone in combination with VELCADE.
A dexametasona em associação com VELCADE foi administrada num total de 74 doentes.
Eighteen percent of patients achieved, or had an improved response (MR (11%) or PR (7%)) with combination treatment.
Dezoito por cento dos doentes tiveram uma resposta melhorada (RM (11%) ou RP (7%)) com a terapêutica associada.
Following intravenous bolus administration of a 1.0 mg/ m2 and 1.3 mg/ m2 dose to 11 patients with multiple myeloma and creatinine clearance values greater than 50 ml/ min, the mean first-dose maximum plasma concentrations of bortezomib were 57 and 112 ng/ ml, respectively.
Após administração intravenosa em bólus de uma dose de 1, 0 mg/ m2 e de 1, 3 mg/ m2 a 11 doentes com mieloma múltiplo e com valores de creatinina superiores a 50 ml/ min, a média das concentrações plasmáticas máximas da primeira dose de bortezomib foram de 57 e 112 ng/ ml, respectivamente.
In subsequent doses, mean maximum observed plasma concentrations ranged from 67 to 106 ng/ ml for the 1.0 mg/ m2 dose and 89 to 120 ng/ ml for the 1.3 mg/ m2 dose.
Em doses subsequentes, a média das concentrações plasmáticas máximas observadas foram de 67 a 106 ng/ ml para a dose de 1, 0 mg/ m2 e 89 a 120 ng/ ml, para a dose de 1, 3 mg/ m2.
Distribution The mean distribution volume (Vd) of bortezomib ranged from 1659 l to 3294 l following single- or repeated-dose administration of 1.0 mg/ m2 or 1.3 mg/ m2 to patients with multiple myeloma.
Distribuição A média do volume de distribuição (Vd) de bortezomib variou de 1659 l a 3294 l após administração de uma dose única ou repetidas de 1, 0 mg/ m2 ou 1, 3 mg/ m2 em doentes com mieloma múltiplo.
This suggests that bortezomib distributes widely to peripheral tissues.
Isto sugere que o bortezomib se distribui mais nos tecidos periféricos.
Over a bortezomib concentration range of 0.01 to 1.0 μ g/ ml, the in vitro protein binding averaged 82.9% in human plasma.
Num intervalo de concentração de bortezomib de 0, 01 a 1, 0 μg/ ml, a ligação proteica média in vitro foi de 82, 9% no plasma humano.
The fraction of bortezomib bound to plasma proteins was not concentration- dependent.
A fracção de bortezomib ligado às proteínas plasmáticas não foi dependente da concentração.
Metabolism In vitro studies with human liver microsomes and human cDNA-expressed cytochrome P450 isozymes indicate that bortezomib is primarily oxidatively metabolized via cytochrome P450 enzymes, 3A4, 2C19, and 1A2.
Metabolismo Estudos in vitro em microssomas hepaticos humanos e isoenzimas humanas do citocromo P450 expressos em cDNA, indicam que o bortezomib é primáriamente metabolizado por oxidação, via enzimas do citocromo P450, 3A4, 2C19 e 1A2.
The major metabolic pathway is deboronation to form two deboronated metabolites that subsequently undergo hydroxylation to several metabolites.
A via metabólica major é a deboronização para formar dois metabolitos deboronados, que subsequentemente sofrem hidroxilação formando vários metabolitos.
Deboronated-bortezomib metabolites are inactive as 26S proteasome inhibitors.
Os metabolitos deboronados de bortezomib são inactivos como inibidores do proteosoma 26S.
Elimination The mean elimination half-life (t1/ 2) of bortezomib upon multiple dosing ranged from 40-193 hours.
Eliminação A média da semivida de eliminação de bortezomib após doses múltiplas variou de 40- 193 horas.
Bortezomib is eliminated more rapidly following the first dose compared to subsequent doses.
Bortezomib é eliminado mais rapidamente após a primeira dose comparativamente a doses subsequentes.
Mean total body clearances were 102 and 112 l/ h following the first dose for doses of 1.0 mg/ m2 and 1.3 mg/ m2, respectively, and ranged from 15 to 32 l/ h and 18 to 32 l/ h following subsequent doses for doses of 1.0 mg/ m2 and 1.3 mg/ m2, respectively.
A média de depurações corporais totais foram de 102 e 112 l/ h após a primeira dose para doses de 1, 0 mg/ m2 e 1, 3 mg/ m2, respectivamente e variam de 15 a 32 l/ h e 18 a 32 l/ h após doses subsequentes para doses de 1, 0 mg/ m2 e 1, 3 mg/ m2, respectivamente.
Special populations Hepatic impairment Formal studies in patients with severely impaired hepatic function have not been conducted to date (see section 4.4).
Populações especiais Compromisso hepático Até à data não foram realizados estudos formais em doentes com compromisso hepático grave (ver secção 4. 4).
In the absence of data VELCADE is contraindicated in patients with severe liver impairment (see section 4.3).
Na ausência de dados, VELCADE é contra- indicado em doentes com compromisso hepático grave (ver secção 4. 3).
18 A pharmacokinetic study was conducted in patients with various degrees of renal impairment who were classified according to their creatinine clearance values (CrCL) into the following groups:
Compromisso renal O estudo farmacocinético foi conduzido em doentes com vários graus de compromisso renal, que foram classificados de acordo com os respectivos valores de depuração da creatinina (ClCr), nos seguintes grupos:
Normal (CrCL ≥ 60 ml/ min/ 1.73 m2, n=12), Mild (CrCL=40-59 ml/ min/ 1.73 m2, n=10), Moderate (CrCL=20-39 ml/ min/ 1.73 m2, n=9), and Severe (CrCL < 20 ml/ min/ 1.73 m2, n=3).
Normal (ClCr ≥ 60 ml/ min/ 1, 73 m2, n=12), Ligeiro (ClCr = 40- 59 ml/ min/ 1, 73 m2, n=10), Moderado (ClCr = 20- 39 ml/ min/ 1, 73 m2, n=9) e Grave (ClCr < 20 ml/ min/ 1, 73 m2, n=3).
A group of dialysis patients who were dosed after dialysis was also included in the study (n=8).
Foi também incluído no estudo um grupo de doentes em diálise, nos quais a administração do tratamento foi feita após a diálise (n=8).
Patients were administered intravenous doses of 0.7 to 1.3 mg/ m2 of VELCADE twice weekly.
VELCADE foi administrado por via intravenosa, duas vezes por semana, em doses de 0, 7 a 1, 3 mg/ m2.
Exposure of VELCADE (dose-normalized AUC and Cmax) was comparable among all the groups (see section 4.2).
A exposição ao VELCADE (AUC dose normalizada e Cmáx) foi comparável entre todos os grupos (ver secção 4. 2).
Bortezomib was positive for clastogenic activity (structural chromosomal aberrations) in the in vitro chromosomal aberration assay using Chinese hamster ovary (CHO) cells at concentrations as low as 3.125 μ g/ ml, which was the lowest concentration evaluated.
O bortezomib apresentou actividade clastogénica positiva (aberrações estruturais cromossómicas) em ensaios de aberração cromossómica in vitro usando células de ovário de hamster chinês (OHC) em concentrações tão baixas como 3, 125 μg/ ml, a menor concentração avaliada.
Bortezomib was not genotoxic when tested in the in vitro mutagenicity assay (Ames assay) and in vivo micronucleus assay in mice.
O bortezomib não foi genotóxico quando testado em ensaios de mutagenicidade in vitro (teste de Ames) e em ensaio de micronúcleos in vivo em ratinhos.
Developmental toxicity studies in the rat and rabbit have shown embryo-fetal lethality at maternally toxic dosages, but no direct embryo-foetal toxicity below maternally toxic dosages.
Estudos de toxicidade de desenvolvimento no rato e coelho mostraram letalidade embrionária e fetal em doses tóxicas maternas, mas nenhuma toxicidade directa embrionária e fetal foi demonstrada em doses inferiores às doses tóxicas maternas.
Fertility studies were not performed but evaluation of reproductive tissues has been performed in the general toxicity studies.
Não foram realizados estudos de fertilidade, mas a avaliação dos tecidos reprodutivos foi realizada nos estudos de toxicidade geral.
In the 6-month rat study, degenerative effects in both the testes and the ovary have been observed.
No estudo de 6 meses no rato, foram observados efeitos degenerativos nos testículos e nos ovários.
It is, therefore, likely that bortezomib could have a potential effect on either male or female fertility.
É, por isso, provável que o bortezomib possa ter efeito potencial na fertilidade quer no sexo masculino, quer no sexo feminino.
Peri- and postnatal development studies were not conducted.
Não foram realizados estudos de desenvolvimento peri - e pós- natal.
In multi-cycle general toxicity studies conducted in the rat and monkey, the principal target organs included the gastrointestinal tract, resulting in vomiting and/ or diarrhoea; haematopoietic and lymphatic tissues, resulting in peripheral blood cytopenias, lymphoid tissue atrophy and haematopoietic bone marrow hypocellularity; peripheral neuropathy (observed in monkeys, mice and dogs) involving sensory nerve axons; and mild changes in the kidneys.
Em estudos gerais de avaliação de toxicidade em ciclos múltiplos realizados no rato e macaco, os principais orgãos- alvo incluíram o tracto gastrointestinal, resultando em vómitos e/ ou diarreia, tecidos hematopoiéticos e linfáticos, resultando em citopénias sanguíneas periféricas, atrofia do tecido linfóide e hipocelularidade hematopoiética da medula óssea; neuropatia periférica (observada nos macacos, ratinhos e cães) envolvendo axónios do nervo sensitivo e alterações renais ligeiras.
All these target organs have shown partial to full recovery following discontinuation of treatment.
Todos estes orgãos- alvo mostraram recuperação parcial a completa após a descontinuação do tratamento.
Based on animal studies, the penetration of bortezomib through the blood-brain barrier appears to be limited, if any and the relevance to humans is unknown.
Com base nos estudos em animais a penetração do bortezomib através da barreira hemato- encefálica parece ser limitada, e desconhece- se a relevância destes dados para os seres humanos.
Cardiovascular safety pharmacology studies in monkeys and dogs show that intravenous doses approximately two to three times the recommended clinical dose on a mg/ m2 basis are associated with increases in heart rate, decreases in contractility, hypotension and death.
Estudos farmacológicos de segurança cardiovascular em macacos e cães demonstraram que doses intravenosas correspondendo a, aproximadamente, o dobro ou triplo da dose clínica recomendada em mg/ m2 estão associadas a aumento da frequência cardíaca, diminuição da contractilidade, hipotensão e morte.
In dogs, the decreased cardiac contractility and hypotension responded to acute intervention with positive inotropic or pressor agents.
Nos cães, a diminuição da contractilidade cardíaca e hipotensão responderam a uma intervenção aguda com agentes ionotrópico positivo ou pressores.
Moreover, in dog studies, a slight increase in the corrected QT interval was observed.
Nos estudos em cães, foi ainda observado um aumento ligeiro do intervalo QT corrigido.
Mannitol (E 421) Nitrogen.
Manitol (E 421) Azoto.
19 The reconstituted solution should be used immediately after preparation.
Solução reconstituída A solução reconstituída deve ser utilizada imediatamente após a preparação.
If the reconstituted solution is not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user.
Se a solução reconstituída não for utilizada imediatamente, o tempo durante o qual é guardada e as condições de armazenamento antes da utilização são da responsabilidade do utilizador.
However, the chemical and physical in-use stability of the reconstituted solution has been demonstrated for 8 hours at 25 °C stored in the original vial and/ or a syringe prior to administration, with a maximum of 8 hours in the syringe.
No entanto, foi demonstrada estabilidade química e física da solução reconstituída durante 8 horas a 25ºC, conservado no frasco para injectáveis de origem e/ ou seringa antes da administração, com um máximo de 8 horas na seringa.
Keep the vial in the outer carton in order to protect from light.
Conserve o frasco para injectáveis na embalagem exterior de maneira a proteger da luz.
Type 1 glass 5 ml-vial with a grey bromobutyl stopper and an aluminium seal, with a green cap.
Frasco para injectáveis de vidro de tipo 1, de 5 ml, com tampa de bromobutil cinzenta e um selo de alumínio, com uma tampa verde.
The vial is contained in a transparent blister pack consisting of a tray with a lid.
O frasco para injectáveis está contido numa embalagem de blister transparente, consistindo num alvéolo com tampa.
Pack containing 1 single-use vial.
Cada embalagem contém um frasco para injectáveis para administração única.
General precautions Bortezomib is a cytotoxic agent.
Precauções gerais O bortezomib é um agente citotóxico.
Therefore, caution should be used during handling and preparation of VELCADE.
Por isso, recomenda- se precaução durante o manuseamento e a preparação de VELCADE.
Use of gloves and other protective clothing to prevent skin contact is recommended.
Recomenda- se o uso de luvas e outra roupa de protecção para evitar contacto com a pele.
Aseptic technique must be strictly observed throughout handling of VELCADE, since it contains no preservative.
A técnica asséptica deve ser estritamente observada durante o manuseamento de VELCADE, dado que não contém nenhum conservante.
Instructions for reconstitution Each vial must be reconstituted with 1 ml of sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) for injection.
Instruções para a reconstituição Cada frasco para injectáveis deve ser reconstituído com 1 ml de cloreto de sódio a 9 mg/ ml (0, 9%) para injectável.
Dissolution of the lyophilised powder is completed in less than 2 minutes.
A dissolução do pó liofilizado está completa em menos de 2 minutos.
After reconstitution, each ml solution contains 1 mg bortezomib.
Após a reconstituição, cada ml de solução contém 1 mg de bortezomib.
The reconstituted solution is clear and colourless, with a final pH of 4 to 7.
A solução reconstituída é clara e incolor, com um pH final de 4 a 7.
The reconstituted solution must be inspected visually for particulate matter and discolouration prior to administration.
A solução reconstituída deve ser inspeccionada visualmente quanto à presença de partículas e descoloração previamente à administração.