qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
100ml contains 5,4g of Norfloxacin pivaloil-oxy- methyl-ester as 4,0g of Norfloxacin
100ml contêm 5, 4g de Norfloxacina pivaloil - oxy - metil- ester soba forma de 4, 0g of Norfloxacina
Cipla (UK) Ltd Old Post House, Hithrow Road, Webbger Bridge, Surrey KT 138TS United Kingdom
Cipla (UK) Ltd Norflox Old Post House, Hithrow Road, Webbger Bridge, Surrey KT 138TS United Kingdom
Smarješ ka cesta 6, Sl-8501 Novo mesto Slovenia
Nolicin Smarješka cesta 6, Sl- 8501 Novo mesto Slovenia
Juran XXIII, 15-19, 3a planta ES-08950, Esplugas de Llobregat, Barcelona Spain
Norflok Juran XXIII, 15- 19, 3a planta ES- 08950, Esplugas de Llobregat, Barcelona Spain
Ranbaxy (UK) Ltd., 20 Balderton Street, London W1K6TL United Kingdom
Ranbaxy (UK) Ltd., Norbactin 20 Balderton Street, London W1K6TL United Kingdom
Krka d. d., Novo mesto, Š marješ ka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
Krka d. d., Nolicin Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
The Netherlands
15 Estado- Membro
Norfloxacine ratiopharm 400 mg,
Norfloxacine ratiopharm 400 400 mg mg,
Norfloxacine CF 400 mg
Norfloxacine CF 400 mg 400 mg
Norfloxacine Sandoz tablet 400
Norfloxacine Sandoz tablet 400 mg 400
Norfloxacina Cinfa 400 mg Comprimidos
400 mg
400mg
H- NORFLOXACIN 400mg 400 mg
Norfloxacin Ozone 400 mg
400 mg
Sharp & Dohme, S. A Josefa Valcárcel, 38 28027 Madrid Spain
Sharp & Dohme, S. A
Noroxin 400 mg comprimidos recubiertos con película
Noroxin 400 mg
Alacan S. A Capricornio, 5, 03006 Alicante, Spain
Alacan S. A
Esclebin 400mg comprimidos recubiertos con película
Esclebin 400mg
400 mg
Amicrobin Capsulas 400 mg
400mg
Norfloxacino Qualigen 400 400 mg mg comprimidos recubiertos con película
200 mg 400 mg
Lexinor 200 mg 400 mg
400 mg
Norfloxacin Stada 400 mg
Oral Use
Via oral
400mg
Norfloxacin- Ratiopharm 400 400 mg
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR THE REMOVAL OF THE THERAPEUTIC INDICATION “ ACUTE AND CHRONIC COMPLICATED PYELONEPHRITIS” PRESENTED BY THE EMEA SCIENTIFIC CONCLUSIONS
CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS PARA A REMOÇÃO DA INDICAÇÃO TERAPÊUTICA “ PIELONEFRITE COMPLICADA, AGUDA OU CRÓNICA ” APRESENTADOS PELA EMEA
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF NORFLOXACIN CONTAINING MEDICINAL PRODUCTS (see Annex I)
RESUMO DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DE MEDICAMENTOS QUE CONTÊM NORFLOXACINA (vide Anexo I)
Norfloxacin is a broad-spectrum, quinolone bactericidal agent indicated for the treatment of acute or chronic complicated or uncomplicated pyelonephritis due to susceptible organisms.
A norfloxacina é um agente bactericida de largo espectro da família das quinolonas indicado no tratamento da pielonefrite complicada ou não complicada, aguda ou crónica causada por organismos susceptíveis.
It is currently authorised in the EU under the different names referred in Annex I.
Actualmente está autorizada na UE sob as diferentes designações referidas no Anexo I.
Belgium triggered a referral procedure on 14 September 2007 and requested the CHMP to give its opinion on whether the marketing authorisations for oral formulations of products containing norfloxacin in the treatment of acute or chronic complicated or uncomplicated pyelonephritis should be maintained, varied, suspended or withdrawn across the European Union following the re- assessment of norfloxacin benefit/ risk balance.
A Bélgica iniciou um procedimento de consulta em 14 de Setembro de 2007 solicitando ao CHMP um parecer sobre a manutenção, alteração, suspensão ou revogação das autorizações de introdução no mercado em toda a União Europeia para as formulações orais dos medicamentos que contêm norfloxacina para o tratamento da pielonefrite complicada ou não complicada, aguda ou crónica na sequência da reavaliação da relação benefício/ risco da norfloxacina.
This request was based on the following reasons:
Este pedido baseou- se nas seguintes razões:
- Pyelonephritis is often associated with bacteraemia.
- A pielonefrite está frequentemente associada a bacteriemia.
Norfloxacin containing medicinal products,
Os medicamentos que contêm
which are only available as an oral formulation, do not provide adequate serum levels for the treatment of concomitant bacteraemia.
norfloxacina disponíveis apenas como formulação oral não asseguram níveis séricos adequados para o tratamento da bacteriemia concomitante.
- There are other alternative treatments available for the above-mentioned indication.
- Existem tratamentos alternativos disponíveis para a indicação acima referida.
Second
As fluoroquinolonas
generation fluoroquinolones such as ciprofloxacin, ofloxacin and levofloxacin show higher serum concentrations and a much better tissue distribution than norfloxacin.
de segunda geração como a ciprofloxacina, ofloxacina e levofloxacina apresentam concentrações séricas mais altas e uma distribuição nos tecidos muito superior, em comparação com a norfloxacina.
- Complicated pyelonephritis can be treated orally or intravenously (according to local treatment
- A pielonefrite complicada pode ser tratada por via oral ou intravenosa (de acordo com as políticas
policy and diagnostic criteria used for defining complicated infection).
terapêuticas locais e os critérios de diagnóstico utilizados para definir infecção complicada).
In case of oral treatment, second generation fluoroquinolones are superior to norfloxacin because they present higher serum and tissue levels.
No caso do tratamento oral, as fluoroquinolonas de segunda geração são superiores à norfloxacina, uma vez que apresentam níveis mais altos no soro e nos tecidos.
The same objections are obviously valid for the oral treatment of uncomplicated pyelonephritis.
As mesmas objecções são, naturalmente, válidas para o tratamento oral da pielonefrite não complicada.
The referral procedure was then started on 20 September 2007.
O procedimento de consulta teve início em 20 de Setembro de 2007.
Most of the Marketing Authorisation Holders (MAHs) involved in the referral did not provide any answer to the list of questions adopted by the CHMP in September 2007, when the procedure was initiated.
A maioria dos titulares da Autorização de Introdução no Mercado (AIM) envolvidos na consulta não forneceu resposta à lista de perguntas adoptada pelo CHMP em Setembro de 2007, quando o procedimento foi iniciado.
The MAHs that answered to the questions were unable to provide unpublished scientific data, and some proposed to withdraw this indication, at the exception of 2 MAHs.
Os titulares da AIM que responderam às perguntas não forneceram dados científicos não publicados e alguns propuseram a remoção da indicação em questão, à excepção de 2 titulares da AIM.
As a response to CHMP, most of the MAHs proposed to withdraw the indication in question, while some MAHs chose to submit bibliographic data, because no unpublished data from clinical trials were available to them.
Em resposta ao CHMP, a maioria dos titulares da AIM propôs a remoção da indicação em causa, enquanto outros titulares da AIM optaram por submeter dados bibliográficos, uma vez que não tinham disponíveis dados não publicados de ensaios clínicos.
The data submitted did not demonstrate that serum levels after oral treatment with norfloxacin are adequate for eradicating pathogens involved in bacteraemia associated with complicated pyelonephritis.
Os dados apresentados não demonstraram que os níveis séricos após tratamento oral com norfloxacina são adequados para erradicar os agentes patogénicos envolvidos na bacteriemia associada à pielonefrite complicada.
Additionally, the relationship between the Pharmacokinetic and the Pharmacodynamic of orally administered norfloxacin in the treatment of complicated pyelonephritis was been established.
Além disso, a relação entre a Farmacocinética e a Farmacodinâmica da norfloxacina administrada por via oral no tratamento da pielonefrite complicada estava a ser estabelecida.
The MAHs did not provide any relevant information showing comparison of tissue concentrations after oral treatment with norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin and levofloxacin.
Os titulares da AIM não forneceram qualquer informação relevante que apresentasse uma comparação das concentrações nos tecidos após o tratamento oral com norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina e levofloxacina.
It is though known that the second generation fluoroquinolones (ciprofloxacin, ofloxacin and levofloxacin) show higher serum concentrations and a more favourable tissue distribution than norfloxacin.
No entanto, é conhecido que as fluoroquinolonas de segunda geração (ciprofloxacina, ofloxacina e levofloxacina) apresentam concentrações séricas mais elevadas e uma distribuição nos tecidos mais favorável que a norfloxacina.
Further to the discussion held in May 2008, the CHMP agreed that the second generation of fluoroquinolones result in higher serum concentrations than norfloxacin.
2 No seguimento da discussão levada a cabo em Maio de 2008, o CHMP concordou que as fluoroquinolonas de segunda geração resultam em concentrações séricas mais elevadas que a norfloxacina.
However the CHMP requested a more detailed review of all relevant data specifically on resistance to common urinary pathogens and the possible consequences on the section 5.1 of the SPC before the final conclusion could be made, which lead to the adoption of a List of Outstanding Issues.
Contudo, o CHMP solicitou uma revisão mais pormenorizada de todos os dados relevantes, mais especificamente no que toca à resistência de agentes patogénicos comuns no sistema urinário e das possíveis consequências na secção 5. 1 do RCM, antes de poder tomar uma decisão final, o que conduziu à adopção de uma Lista de Questões Pendentes.
Only 3 MAHs answered to this List of outstanding issues adopted in May 2008.
Apenas 3 titulares da AIM responderam a essa Lista de Questões Pendentes adoptada em Maio de 2008.
Overall, the responses provided included bibliographical data and a proposal to update the section 5.1 of the SPC.
De um modo geral, as respostas fornecidas incluíram dados bibliográficos e uma proposta de actualização da secção 5. 1 do RCM.
None of the answer submitted in June 2008 could demonstrate the efficacy of the oral formulation of medicinal products containing norfloxacine in the treatment of acute and chronic complicated pyelonephritis.
Nenhuma das respostas submetidas em Junho de 2008 demonstrava a eficácia da formulação oral dos medicamentos que contêm norfloxacina no tratamento da pielonefrite complicada, aguda ou crónica.
Therefore the CHMP remained of the opinion that this indication should be withdrawn.
Assim, o CHMP manteve o parecer de que esta indicação deve ser removida.
However the CHMP welcomed the idea to update the MIC breakpoints in section 5.1 of the SPC to include the clinical MIC breakpoints as defined by the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) in section 5.1 of the SPC as these breakpoints are not only related to the pathogens found in complicated pyelonephritis, but to common urinary pathogens found in other urinary indications.
Porém, o CHMP aceitou a ideia de actualizar os limites de CIM na secção 5. 1 do RCM, de modo a incluir os limites de CIM clínicos conforme definidos pelo Comité Europeu para o Teste à Susceptibilidade Antimicrobiana (EUCAST) na secção 5. 1 do RCM, uma vez que estes limites não estão relacionados exclusivamente com os agentes patogénicos observados na pielonefrite complicada, mas também com agentes patogénicos comuns no sistema urinário observados em outras indicações urinárias.
This could indeed be done through a type II variation at national level.
Esta medida pode efectivamente ser tomada através de uma alteração de tipo II ao nível nacional.
Benefit/ risk
Benefício/ risco
Having considered the overall data provided in February and June 2008, the CHMP concluded that the marketing authorisations for the oral formulations of medicinal products containing norfloxacin, when used in the treatment of acute or chronic complicated pyelonephritis, should be withdrawn because the efficacy can no longer be demonstrated in this indication.
Tendo considerado na globalidade os dados fornecidos em Fevereiro e Junho de 2008, o CHMP concluiu que as autorizações de introdução no mercado para as formulações orais dos medicamentos que contêm norfloxacina, quando utilizados no tratamento da pielonefrite complicada, aguda ou crónica, devem ser revogadas, uma vez que a eficácia já não está demonstrada para esta indicação.
The CHMP therefore concluded on 24 July 2008 that for oral norfloxacin containing medicinal products the benefit does not outweigh the risk in complicated pyelonephritis.
Assim, em 24 de Julho de 2008, o CHMP concluiu que, para os medicamentos orais que contêm norfloxacina, o benefício não é superior ao risco no caso da pielonefrite complicada.
Therefore, the CHMP recommended the removal of the therapeutic indication “ acute and chronic complicated pyelonephritis” for products containing norfloxacin throughout Europe.
Assim, o CHMP recomendou a remoção da indicação terapêutica “ pielonefrite complicada, aguda e crónica ” nos medicamentos que contêm norfloxacina em toda a Europa.
GROUNDS FOR THE REMOVAL OF THE THERAPEUTIC INDICATION “ ACUTE AND CHRONIC COMPLICATED PYELONEPHRITIS”
FUNDAMENTOS PARA A REMOÇÃO DA INDICAÇÃO TERAPÊUTICA “ PIELONEFRITE COMPLICADA, AGUDA E CRÓNICA ”
Whereas • The Committee considered the referral made under article 31 of Directive 2001/ 83/ EC, as amended, for medicinal products containing norfloxacin;
Considerando que: • O Comité considerou o procedimento de consulta previsto no artigo 31. º da Directiva 2001/ 83/ CE, com a última redacção que lhe foi dada, no que respeita a medicamentos que contêm norfloxacina,
• The Committee considered that Marketing Authorisation Holders did not present data demonstrating that norfloxacin taken orally presents efficacy in the treatment of acute or chronic complicated pyelonephritis due to susceptible organisms;
• O Comité considerou que os Titulares da Autorização de Introdução no Mercado não apresentaram dados que demonstrassem a eficácia da norfloxacina tomada por via oral no tratamento da pielonefrite complicada, aguda ou crónica, causada por organismos susceptíveis,
• The Committee concluded that the oral use of norfloxacin containing medicinal products in the treatment of acute or chronic complicated pyelonephritis due to susceptible organisms could no longer be supported; • The Committee, as a consequence, concluded that the benefit/ risk balance of oral norfloxacin containing medicinal products is negative in the above indication.
• O Comité concluiu que o uso oral dos medicamentos que contêm norfloxacina no tratamento da pielonefrite complicada, aguda ou crónica, causada por organismos susceptíveis já não podia ser suportado, • Em consequência, o Comité concluiu que a relação benefício/ risco dos medicamentos orais que contêm norfloxacina é negativa para a indicação acima.
The CHMP has recommended the removal of the therapeutic indication “ acute and chronic complicated pyelonephritis” for the medicinal products containing norfloxacin taken orally (referred to medicinal products listed in Annex I).
3 O CHMP recomendou a remoção da indicação terapêutica “ pielonefrite complicada, aguda e crónica ” nos medicamentos que contêm norfloxacina tomados por via oral (medicamentos enumerados no Anexo I).
13 January 2009 EMEA/ 660192/ 2008
13 de Janeiro de 2009 EMEA/ CHMP/ 89931/ 2009
COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE (CHMP) OPINION FOLLOWING AN ARTICLE 31 REFERRAL
COMITÉ DOS MEDICAMENTOS PARA USO HUMANO (CHMP) PARECER NA SEQUÊNCIA DE UMA CONSULTA NOS TERMOS DO ARTIGO 31. º
Norfloxacin containing medicinal products
Medicamentos que contêm norfloxacina
International non-proprietary name (INN): norfloxacin
Denominação Comum Internacional (DCI): norfloxacina
On 14 September 2007, Belgium referred the matter to the EMEA under Article 31 of Directive 2001/ 83/ EC and asked the CHMP to give its opinion on whether the marketing authorisations for oral formulations of medicinal products containing norfloxacin in the treatment of acute or chronic complicated or uncomplicated pyelonephritis should be maintained, varied, suspended or withdrawn across the European Union following the re-assessment of norfloxacin benefit/ risk balance.
Em 14 de Setembro de 2007, a Bélgica iniciou um procedimento de consulta ao abrigo do artigo 31. º da Directiva 2001/ 83/ CE solicitando ao CHMP um parecer sobre a manutenção, alteração, suspensão ou revogação das autorizações de introdução no mercado em toda a União Europeia para as formulações orais dos medicamentos que contêm norfloxacina para o tratamento da pielonefrite complicada ou não complicada, aguda ou crónica na sequência da reavaliação da relação benefício/ risco da norfloxacina.
The referral procedure started on 20 September 2007.
O procedimento de consulta teve início em 20 de Setembro de 2007.
Dr.
Foram nomeados relator e co- relator, respectivamente, o Dr.
Ondř ej Slanař and Dr.
Ondřej Slanař e o Dr.
Written explanations were provided by the Marketing Authorisation Holder by 25 February and 20 June 2008.
Foram prestados esclarecimentos por escrito pelo titular da Autorização de Introdução no Mercado em 25 de Fevereiro e 20 de Junho de 2008.
Based on evaluation of the currently available data and the Rapporteurs’ assessment reports, the CHMP concluded that for oral formulations of norfloxacin containing medicinal products the benefit does not outweigh the risk in acute or chronic complicated pyelonephritis, and therefore adopted an opinion on 24 July 2008 recommending the variation of the Marketing Authorisations by removing the therapeutic indication “ acute and chronic complicated pyelonephritis” from the Product Information for the norfloxacin containing medicinal products taken orally.
Com base na avaliação dos dados actualmente disponíveis e nos relatórios de avaliação elaborados pelos relatores, o CHMP concluiu que nos medicamentos que contêm norfloxacina para administração oral o benefício não é superior aos riscos no tratamento da pielonefrite complicada, aguda ou crónica; por conseguinte, em 24 de Julho de 2008, o CHMP aprovou um parecer recomendando a alteração da Autorização de Introdução no Mercado, mais precisamente a supressão da indicação terapêutica “ tratamento de pielonefrite complicada, aguda ou crónica ” da informação do medicamento, para os medicamentos que contêm norfloxacina para administração oral.
The list of product names concerned is given in the Annex I.
A lista das denominações abrangidas consta do Anexo I.
London, 14 August 2008 EMEA/ CHMP/ 524284/ 2008
Londres, 14 de Agosto de 2008 EMEA/ CHMP/ 364412/ 2008
Octegra and associated names
Octegra e denominações associadas
Octegra film-coated tablets contain 400 mg moxifloxacin as hydrochloride.
Os comprimidos revestidos por película Octegra contêm 400 mg de moxifloxacina na forma de cloridrato.
Octegra was initially approved in June 1999.
O Octegra foi aprovado pela primeira vez em Junho de 1999.
LIST OF THE NAME, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCT, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANT(S) IN THE MEMBER STATES
LISTA DO NOME, FORMA FARMACÊUTICA, DOSAGEM, VIA DE ADMINISTRAÇÃO DO MEDICAMENTO, DO( S) REQUERENTE( S) TITULAR( ES) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO NOS ESTADOS- MEMBROS
Member State
Estado- Memb
Invented name
Forma Farmacêutica
Pharmaceutical Form
Introdução no
FGK Representative Service GmbH Heimeranstrasse 35 80339 München, Germany
FGK Representative Service GmbH Heimeranstrasse 35 80339 München, Alemanha
40 mg
ORACEA 40 mg
Modified-release capsule, hard
Cápsula de libertação prolongada
Prolonged-release capsule, hard
Cápsula de libertação prolongada
Prolonged-release capsule, hard
Cápsula de libertação prolongada Cápsula de libertação prolongada
40 mg
ORACEA 40 mg ORACEA2
Modified-release capsule, hard
Cápsula de libertação modificada
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF ORACEA
RESUMO DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DE ORACEA
Rosacea is a well-recognized chronic cutaneous disorder, often characterized by remissions and exacerbations, that primarily affects the face causing significant psychological problems in addition to the physical discomfort.
A rosácea é uma doença cutânea crónica bem conhecida, frequentemente caracterizada por remissões e exacerbações que afectam principalmente a face e causam problemas psicológicos significativos, para além do desconforto físico.
Treatment of rosacea is mainly aimed at reducing the papulopustular lesions while the erythema and telangiectasia components are difficult to alleviate.
O tratamento de rosácea destina- se, principalmente, a reduzir as lesões pápulo- pustulares, sendo as componentes eritema e telangiectasia de alívio difícil.
The only treatments currently widely authorized in the EU are topical therapies containing metronidazole or azelaic acid, which require twice daily administration and may give rise to local adverse events such as skin irritation or worsening of rosacea.
Os únicos tratamentos que actualmente se encontram amplamente autorizados na UE são terapêuticas tópicas que contêm metronidazol ou ácido azelaico, que requerem a administração duas vezes ao dia e podem originar efeitos adversos locais, tais como a irritação da pele ou a exacerbação da rosácea.
Doxycycline, generally in the dose of 100-200 mg daily, has been widely used in clinical practice for the treatment of various infectious diseases for more than 25 years, with a well documented safety profile.
A doxiciclina, geralmente numa dose de 100- 200 mg por dia, tem sido amplamente utilizada na prática clínica para o tratamento de várias doenças infecciosas, há mais de 25 anos, existindo um perfil de segurança bem documentado.
According to several international guidelines, doxycycline is also commonly recommended for the treatment of rosacea but is only approved in a few EU countries; consequently the off-label use of doxycycline is widely prescribed in clinical practice for long-term treatment (months to up to several years) of acne vulgaris, with dosages generally higher (100 mg daily) than the proposed dosage for Oracea (40 mg daily).
De acordo com várias orientações internacionais, a doxiciclina é também habitualmente recomendada para o tratamento de rosácea, apesar de apenas se encontrar aprovada em poucos países da UE; em consequência, a utilização não conforme de doxiciclina é bastante comum na prática clínica para tratamentos de longa duração (meses até vários anos) de acne vulgaris, com dosagens em geral superiores (100 mg por dia) à dosagem proposta para o Oracea (40 mg por dia).
This probably leading to a higher risk for adverse reactions, such as development of resistance in the commensal microflora.
Este facto provavelmente origina um risco mais elevado de reacções adversas tais como o desenvolvimento de resistência na microflora comensal.
Thus, the present application for Oracea (doxycycline 40 mg tablets) is not for a New Chemical Entity but aims to develop a formulation designed for once a day oral administration that could provide steady state doxycycline plasma concentrations at the anti-inflammatory level but not at the antimicrobial level.
Assim, o presente pedido relativo a Oracea (doxiciclina 40 mg comprimidos) não está relacionado com uma Nova Entidade Química, mas destina- se a desenvolver uma formulação concebida para a administração oral uma vez por dia que possa proporcionar concentrações plasmáticas de doxiciclina em equilíbrio ao nível anti- inflamatório, mas não ao nível antimicrobiano.
The procedure was referred to the CHMP, who raised a number of issues through a List of Questions and a subsequent List of Outstanding Issues, which were addressed by the Applicant.
O procedimento foi remetido ao CHMP, que levantou várias questões através de uma Lista de Perguntas e uma Lista de Questões Pendentes subsequente, as quais foram abordadas pelo Requerente.
The CHMP considered that the safety of doxycycline (100-200 mg daily) has been established over many decades of clinical use, providing re-assurance on the tolerability of the lower dose of Oracea.
O CHMP considera que a segurança de doxiciclina (100- 200 mg por dia) foi estabelecida ao longo de várias décadas de utilização clínica, proporcionando uma garantia da tolerância da dose mais baixa de Oracea.
The clinical studies showed no treatment-related serious AEs and tolerability seems to be unaffected by gender, age or disease severity.
Os estudos clínicos demonstraram que não existem EA graves relacionados com o tratamento e que a tolerância parece não ser afectada pelo sexo, pela idade ou pela gravidade da doença.
In contrast to higher, antimicrobial doses of doxycycline that may lead to the development of resistance and opportunistic overgrowth, long-term clinical trial experience with doxycycline 40 mg/ day confirms the good tolerability of doxycycline at this dose level during prolonged treatment.
Em contraste com doses mais elevadas antimicrobianas de doxiciclina, que podem conduzir ao desenvolvimento de resistência e crescimento oportunista exacerbado, a experiência de ensaios clínicos a longo prazo de doxiciclina 40 mg/ dia confirma a boa tolerância à doxiciclina, a este nível de dosagem, durante tratamentos prolongados.
Post-marketing experience has not identified any new safety concerns.
A experiência pós- comercialização não identificou quaisquer novas preocupações relativas à segurança.
Overall it is estimated that, since authorization, more than 400,000 prescriptions for Oracea were filled at pharmacies in the USA up to November 2007 and the post-marketing experience identified no new safety concerns.
Em geral, estima- se que, desde a sua autorização, mais de 400 000 prescrições de Oracea foram adquiridas em farmácias nos EUA, até Novembro de 2007, e a experiência pós- comercialização não identificou novas preocupações relativas à segurança.
Regarding efficacy, the Applicant demonstrated the clinical efficacy of Oracea as monotherapy in reducing the papulo-pustular lesion count, through two Phase III double-blinded, randomized, placebo-controlled studies, including over 530 patients.
No que respeita à eficácia, o Requerente demonstrou a eficácia clínica de Oracea como monoterapia na redução da contagem de lesões pápulo- pustulares, por meio de dois estudos de Fase III aleatorizados, em dupla ocultação e controlados com placebo, que incluíram mais de 530 doentes.
Both studies showed significant superiority of Oracea compared with placebo.
Ambos os estudos demonstraram a superioridade significativa de Oracea em comparação com o placebo.
Since no formal dose-response studies have been conducted, Phase III data were analyzed to investigate the existence of a dose– efficacy relationship.
Uma vez que não foram conduzidos estudos formais de resposta à dose, os dados de Fase III foram analisados para investigar a existência de uma relação entre a dose e a eficácia.
The applicant concluded that higher mg/ kg doses led to higher plasma concentrations, but did not lead to increased clinical efficacy and that anti-inflammatory– dose doxycycline (40-mg formulation) conferred peak anti-inflammatory efficacy in the treatment of rosacea.
O requerente concluiu que doses em mg/ kg mais elevadas conduziam a concentrações plasmáticas mais elevadas, mas que não resultavam num aumento de eficácia clínica, e que a dose anti- inflamatória de doxiciclina (formulação de 40 mg) conduzia à máxima eficácia anti- inflamatória no tratamento de rosácea.
In addition, the preliminary results of a study comparing Oracea (40 mg doxycycline) to 100 mg doxycycline daily, both in conjunction with topical metronidazole, support the non-inferiority hypothesis of the Oracea dosing regimen.
Adicionalmente, os resultados preliminares de um estudo que comparou Oracea (40 mg de doxiciclina) com 100 mg de doxiciclina uma vez por dia, ambos em associação com metronidazol tópico, suportam a hipótese de não inferioridade do regime de dosagem de Oracea.
Provided that the proposed indication mirrors the primary endpoint in the pivotal studies, as currently suggested, the CHMP considered that efficacy could be regarded as sufficiently demonstrated in the presently studied populations in the submitted phase 3 studies.
Desde que a indicação proposta espelhe o parâmetro de avaliação final primário nos estudos fundamentais, tal como é actualmente sugerido, o CHMP considerou que a eficácia poderá considerar- se suficientemente demonstrada nas populações presentemente estudadas, nos estudos de fase 3 submetidos.
The Applicant
5 O Requerente respondeu à preocupação de que não tinha sido fornecido um estudo comparativo, argumentando que um ensaio clínico controlado utilizando uma substância activa de comparação, tal como doxiciclina sistémica, não era requerido, uma vez que o programa de desenvolvimento se encontrava alinhado com várias orientações ICH, CPMP/ ICH/ 291/ 95 e CPMP/ ICH/ 135/ 95, as quais não exigem uma substância activa de comparação, bem como com a orientação E10 para a escolha do grupo de controlo em ensaios clínicos (CPMP/ ICH/ 364/ 96), que suporta a utilização de um grupo de controlo com placebo como sendo a forma mais apropriada sempre que ética e praticamente exequível.
4 considered that studies against other active treatments were not practical or warranted, in the case of Oracea.
O Requerente considerou que, no caso de Oracea, os estudos comparativos com outros tratamentos activos não eram nem práticos, nem justificados.
In addition, there is a lack of well-characterized comparator as very few EU countries have the indication rosacea approved for doxycycline (100 mg daily), which would present additional challenges studying two unapproved drugs (100 mg doxycycline and Oracea) in one clinical trial.
Adicionalmente, não existe um medicamento de comparação bem caracterizado, visto que muito poucos países da UE têm a indicação rosácea aprovada para a doxiciclina (100 mg por dia), constituindo desafios adicionais de estudar dois medicamentos não aprovados (100 mg de doxiciclina e Oracea) num único ensaio clínico.
However, studies were conducted to evaluate the efficacy and safety of Oracea in conjunction to active treatment such as metronidazole, showing that Oracea, given as an adjunct to metronidazole, is far superior to metronidazole alone and that no difference in efficacy was found between low and high doses of doxycycline.
No entanto, foram conduzidos estudos para avaliar a eficácia e a segurança de Oracea em associação com um tratamento activo, como o metronidazol, que demonstraram que Oracea, administrado como tratamento adjuvante ao metronidazol, é bastante superior a este fármaco utilizado isoladamente e que não existe uma diferença na eficácia entre as doses baixa e elevada de doxiciclina.
The CHMP agreed with the ICH guidelines, stating that an active comparator is not required if it is considered ethically and practically feasible to use placebo in the control group.
O CHMP concordou com as orientações ICH, afirmando que uma substância activa de comparação não é requerida caso seja ética e praticamente exequível a utilização de um placebo no grupo de controlo.
The indication rosacea as defined by the study inclusion criteria was regarded to fulfil these criteria.
A indicação rosácea, tal como definida nos critérios de inclusão no estudo, foi considerada como estando de acordo com estes critérios.
Consequently, the CHMP considered the clinical efficacy of Oracea to be sufficiently demonstrated in the two placebo-controlled phase 3 studies and the issue to be resolved.
Em consequência, o CHMP considerou que a eficácia clínica de Oracea foi demonstrada de forma suficiente nos dois estudos de fase 3 controlados com placebo, ficando esta questão resolvida.
Regarding the risk of resistance induction, the Applicant provided data from several studies demonstrating that the 100 mg doxycycline dose leads to marked emergence of resistant strains in the oral and intestinal micro flora.
Em relação ao risco de indução de resistência, o Requerente forneceu dados de vários estudos que demonstravam que a dose de 100 mg de doxiciclina conduz ao surgimento marcado de estirpes resistentes na microflora oral e intestinal.
Six studies addressed the emergence issue in low dose doxycycline (40 mg daily), focusing on the effects on the intestinal microflora, on subgingival microflora and saliva and on the skin flora.
Seis estudos abordaram a questão do desenvolvimento de resistência com a dose baixa de doxiciclina (40 mg por dia), concentrando -- se sobre os efeitos na microflora intestinal, subgengival e da saliva e na flora da pele.
A double-blind, placebo controlled study by Walker et al, 2005 studying the effect of 20 mg doxycycline bid did not show any statistically significant differences between the active group and the placebo group in terms of emergence of doxycycline- or multidrug-resistant bacteria in faecal or vaginal samples.
Um estudo em dupla ocultação controlado com placebo realizado por Walker et al., 2005, que investigou o efeito de 20 mg de doxiciclina bid, não revelou quaisquer diferenças estatisticamente significativas entre o grupo activo e o grupo de placebo em termos do aparecimento de bactérias resistentes à doxiciclina ou multiresistentes em amostras fecais ou vaginais.
With regard to target site exposure of bacteria to doxycycline, the Applicant referred to several publications stating that the resulting concentrations of antibacterially-active drug will be very low, leading to a very low risk of resistance pressure.
No que respeita à exposição de bactérias à doxiciclina no local- alvo, o Requerente fez referência a várias publicações que afirmam que as concentrações resultantes de fármaco activo a nível antibacteriano serão muito baixas, originando um risco muito baixo de pressão para a resistência.
Following the administration of the 40 mg modified release formulation of doxycycline, the maximum excreted concentrations of doxycycline will be between 0.03 – 0.16 mg/ L for all excretion mechanisms.
Na sequência da administração da formulação de libertação modificada de 40 mg de doxiciclina, as concentrações máximas excretadas de doxiciclina serão entre os 0, 03 e os 0, 16 mg/ l em todos os mecanismos de excreção.
The binding of doxycycline to plasma proteins, epidermal tissue and faeces must be taken into account as only the free fraction (10%) of doxycycline is antibacterially active following the oral administration of 40 mg doxycycline.
A ligação da doxiciclina às proteínas plasmáticas, do tecido epidérmico e das fezes tem de ser tida em conta, uma vez que apenas a fracção livre (10%) de doxiciclina tem actividade antibacteriana após a administração oral de 40 mg de doxiciclina.
The Applicant also presented data from six placebo- controlled studies conducted in over 400 patients, showing no evidence of increase in resistance of the microbiological flora of the gastrointestinal tract (faeces), vagina, skin, saliva or dental plaque after long-term treatment with doxycycline 40 mg/ day for 6 to 18 months, which is in line with pharmacokinetic investigations on target site exposure.
O Requerente apresentou igualmente dados de seis estudos controlados com placebo conduzidos em mais de 400 doentes que não demonstraram evidência de aumento na resistência na flora microbiana do tracto gastrintestinal (fezes), da vagina, da pele, da saliva ou da placa dentária após tratamento de longo prazo com doxiciclina 40 mg/ dia durante 6 a 18 meses, resultados que estão alinhados com as investigações farmacocinéticas de exposição do local- alvo.
Based on these findings it is scientifically reasonable to conclude that the effect of low dose doxycycline on the normal residential flora including E coli, Enterococci, Staphylococci and Streptococci to be almost non-existent and concluded that the risk of inducing resistance development is negligible.
Coli, enterococos, estafilococos e estreptococos, é praticamente inexistente, bem como concluir que o risco de indução do desenvolvimento de resistência é negligenciável.
The CHMP acknowledges that available studies and pharmacokinetic data indicate that Oracea (40 mg doxycycline daily) is less likely to induce resistance in the normal micro biota than 100 mg doxycycline daily, and thus does not consider this issue to be a major objection that should preclude an approval of the product.
O CHMP reconhece que os estudos e os dados farmacocinéticos disponíveis indicam que Oracea (40 mg diários de doxiciclina) tem menor probabilidade de induzir resistência na comunidade microbiana normal que 100 mg diários de doxiciclina, pelo que não considera que esta questão constitua uma objecção importante que deva impedir uma aprovação do medicamento.
However, increased knowledge of the ecological effects of long-term administration of low-dose doxycycline is highly desirable, and the Applicant is requested to commit to submitting a study protocol for a well designed post-marketing clinical study investigating emergence of resistance in relevant bacterial groups in the intestinal and upper respiratory tract for validation and to carry out a study accordingly within 3 months of approval.
6 doxiciclina é extremamente desejável, tendo- se solicitado ao Requerente que se comprometesse a submeter um protocolo para um estudo clínico pós- comercialização bem concebido que investigue o surgimento de resistência em grupos de bactérias relevantes do tracto intestinal e do tracto respiratório superior, a ser validado, bem como que conduza um estudo em conformidade no prazo de 3 meses após a aprovação.
The data resulting from this study should be provided to the relevant national competent authorities for assessment.
Os dados resultantes desse estudo devem ser fornecidos às autoridades competentes nacionais relevantes para avaliação.
The Applicant was also requested to reflect information on this issue in sections 4.4 and 5.1 of the SPC.
Solicitou- se igualmente ao Requerente que reflectisse as informações sobre esta questão nas secções 4. 4 e 5. 1 do RCM.
Finally, the CHMP also acknowledged the difficulty in breaking down the different subgroups of rosacea since symptoms often overlap between the different subtypes and recognised that Oracea is aimed towards the treatment of papules and pustules rather than treatment of rosacea as a whole or treatment of a specific subtype.
Por fim, o CHMP reconheceu também a dificuldade da subdivisão dos doentes com rosácea em diferentes subgrupos, uma vez que os diferentes subtipos apresentam frequentemente sintomas sobrepostos, e reconheceu que Oracea se destina ao tratamento das pápulas e pústulas e não ao tratamento de rosácea como um todo ou ao tratamento de um subtipo específico de rosácea.
The CHMP was also satisfied with the explanation on the exclusion criteria of nodule numbers, as no effect on nodules is claimed in the proposed indication.
O CHMP ficou também satisfeito com a explicação dada acerca dos critérios de exclusão do número de nódulos, visto que não se reivindica qualquer efeito sobre os nódulos na indicação proposta.
Regarding erythema, the CHMP considered that despite the absence of evidence of a positive effect on erythema, there are no indications of any risk of worsening of erythema during Oracea therapy.
No que respeita ao eritema, o CHMP considerou que, apesar da ausência de evidências de um efeito positivo sobre o eritema, não existem indicações de qualquer risco de agravamento do eritema durante a terapia com Oracea.
Furthermore, the CHMP was of the opinion that although the efficacy of doxycycline 40mg daily has not been demonstrated in patients with ocular rosacea, the literature data combined with the results from the
Além disso, o CHMP concluiu que apesar de a eficácia de doxiciclina 40 mg por dia não ter sido demonstrada em doentes com rosácea ocular, os dados da literatura, em combinação com os resultados dos dois estudos controlados com placebo submetidos, não são indicadores de preocupações de segurança específicas para este subgrupo.
The CHMP proposed the amendment of section 4.4 of the SPC, in order to minimise the risk for withholding treatment from patients with ocular rosacea.
O CHMP propôs a alteração da secção 4. 4 do RCM, de forma a minimizar o risco de sonegar o tratamento a doentes com rosácea ocular.
The CHMP also considered that the survey referred to by the Applicant, showing that papulopustular lesions are readily recognized and rated by dermatologists providing a qualitative as well as quantitative measurement, was relevant; therefore the currently proposed indication was considered clinically applicable and practical.
O CHMP considerou também que a sondagem mencionada pelo Requerente, demonstrando que as lesões pápulo- pustulares são facilmente reconhecidas e classificadas pelos dermatologistas, proporcionando uma medição tanto qualitativa como quantitativa, era relevante, pelo que a indicação actualmente proposta foi considerada clinicamente aplicável e prática.
In conclusion, the CHMP considers the efficacy of Oracea to reduce papulopustular lesions in adult patients with facial rosacea to be sufficiently demonstrated.
Em conclusão, o CHMP considera que a eficácia de Oracea na redução de lesões pápulo- pustulares em doentes adultos com rosácea facial foi suficientemente demonstrada.
The extensive clinical experience of long- term treatment with doxycycline at higher dosages (100-200 mg daily) and the fact that all Phase 3 studies indicate that Oracea is well tolerated and demonstrates a safety profile comparable to placebo was considered reassuring.
A extensa experiência clínica do tratamento de longa duração com doxiciclina a doses mais elevadas (100- 200 mg por dia), bem como o facto de que todos os estudos de fase 3 indicam que Oracea é bem tolerado e demonstra um perfil de segurança comparável ao placebo foi considerada tranquilizadora.
However, the studies submitted concerning the absence of risk for selection of antibiotic resistance in the normal microbiota were not considered as fully convincing, due to limitations in the methods used.
No entanto, os estudos submetidos respeitantes à ausência de risco de selecção de resistência a antibióticos na comunidade microbiana normal não foram considerados suficientemente convincentes devido às limitações das metodologias utilizadas.
Consequently, the CHMP required a commitment from the Applicant to perform an appropriate post-marketing study in order to further elucidate the risk for emergence of resistance in the intestinal and upper respiratory microflora associated with the long- term use of Oracea.
Em consequência, o CHMP solicitou ao Requerente que se comprometesse a executar um estudo de pós- comercialização apropriado de forma a melhor caracterizar o risco de surgimento de resistência na microflora intestinal e do tracto respiratório superior associado à utilização de longo prazo de Oracea.
The scope, design and endpoints of the study should be in line with similar trials published in the literature and the study protocol should be validated by and submitted to the National Competent Authority of the Reference Member State within three months of approval.
O âmbito, o desenho e os parâmetros de avaliação final do estudo devem estar alinhados com ensaios semelhantes publicados na literatura, e o protocolo do estudo deverá ser validado por e submetido à Autoridade Competente Nacional do Estado- Membro de Referência, nos três meses seguintes à aprovação.
The Applicant should complete this study and file a report within a reasonable period of time (e. g.
O Requerente deverá completar este estudo e enviar um relatório, num período de tempo razoável (p. ex.
2 years) from the date of approval.
2 anos), a partir da data da aprovação.
The Applicant was also requested to revise the SPC for Oracea, in sections 4.4 and 5.1 due to the lack of experience in patients with ocular rosacea, as seen in the adopted revised Product Information.
Foi igualmente solicitado ao Requerente que revisse o RCM do Oracea, nas secções 4. 4 e 5. 1, devido à inexistência de experiência em doentes com rosácea ocular, tal como se pode ver na Informação sobre o Medicamento revista adoptada.
In assessing the benefit/ risk of Oracea, the current situation of limited treatment options for rosacea was taken into consideration, as well as the fact that Oracea is expected to provide an alternative to the international guidelines recommending off-label use of doxycycline (or other tetracycline derivates) for the treatment of rosacea, with the associated decrease in risk for adverse events.
Na avaliação do benefício/ risco de Oracea, a situação actual de um número limitado de opções de tratamento para a rosácea foi tida em consideração, bem como o facto de que se espera que o Oracea proporcione uma alternativa às orientações internacionais que recomendam o uso não conforme de doxiciclina (ou de outros derivados da tetraciclina) para o tratamento de rosácea, com a redução associada do risco de eventos adversos.
Thus, the CHMP considers that the benefits of marketing a systemic drug such as Oracea in the present indication outweighs the risk for potential harmful effects related to resistance development and therefore consider the benefit-risk ratio to be positive.
Desta forma, o CHMP considera que os benefícios da comercialização de um medicamento sistémico como Oracea para a presente indicação são superiores ao risco de efeitos potencialmente prejudiciais relacionados com o desenvolvimento de resistência e considera assim que a relação de benefício- risco é positiva.
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
7 FUNDAMENTOS DA ALTERAÇÃO DO RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO, DA ROTULAGEM E DO FOLHETO INFORMATIVO
- The CHMP considers the efficacy of Oracea to reduce papulopustular lesions in adult patients with
- O CHMP considera que a eficácia de Oracea na redução de lesões pápulo- pustulares em doentes
facial rosacea to be sufficiently demonstrated,
adultos com rosácea facial foi suficientemente demonstrada,
- The CHMP considers that Oracea is well tolerated and is satisfied with the safety profile when in
- O CHMP considera que Oracea é bem tolerado e está satisfeito com o perfil de segurança quando em
conjunction with the commitment to carry out a post-marketing study as set out in Annex IV and the revision of the Summary of Product Characteristics as set out in Annex III,
conjunção com o comprometimento de executar um estudo pós- comercialização tal como estabelecido no Anexo IV e a revisão do Resumo das Características do Medicamento, tal como estabelecido no Anexo III,
- The CHMP considers that the benefits of marketing a systemic drug such as Oracea in the present
- O CHMP considera que os benefícios da comercialização de um medicamento sistémico como
indication outweigh the risk for potential harmful effects related to resistance development and therefore considers the benefit-risk ratio to be positive,
Oracea para a presente indicação são superiores ao risco de efeitos potencialmente prejudiciais relacionados com o desenvolvimento de resistência e considera assim que a relação de benefício- risco é positiva,
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are set out in Annex III for Oracea.
o CHMP recomendou a concessão das Autorizações de Introdução no Mercado para as quais o Resumo das Características do Medicamento, a rotulagem e o folheto informativo se encontram estabelecidos no Anexo III para o Oracea.
The conditions of the Marketing Authorisation are set out in Annex IV.
As condições da Autorização de Introdução no Mercado são estabelecidas no Anexo IV.
ORACEA 40 mg modified-release hard capsules
ORACEA 40 mg cápsulas de libertação modificada
Each capsule contains 40 mg doxycycline (as monohydrate).
Cada cápsula contém 40 mg de doxiciclina (sob a forma de monoidrato).
Each hard capsule contains 102 – 150 mg of sucrose.
Cada cápsula dura contém 102– 150 mg de sacarose.
Modified-release hard capsule
Cápsula de libertação modificada
2 size, bear the marking “ CGPI 40”.
Cápsula bege, tamanho n. º 2, com a inscrição “ CGPI 40 ”.
ORACEA is indicated to reduce papulopustular lesions in adult patients with facial rosacea.
ORACEA está indicado para reduzir lesões pápulo- pustulares em doentes adultos com rosácea facial.
Adults, including the elderly:
Adultos, incluindo idosos:
The daily dose is 40 mg (1 capsule).
A dose diária é de 40 mg (1 cápsula).