qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
tinnitus hypoacusis deafness neurosensory hearing impaired
surdez neurosensorial audição debilitada
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders common:
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino frequentes:
dyspnoea, parenchymal lung disorders, pleural effusion, pharyngitis, cough, nasal congestion and inflammations
dispneia, alterações no parênquima do pulmão, efusão pleural, faringite, tosse, congestão e inflamação nasais
uncommon: rare:
pouco frequentes: raros:
respiratory failures, respiratory tract disorders, asthma acute respiratory distress syndrome
falha respiratória, distúrbios do tracto respiratório, asma síndrome de dificuldade respiratória aguda
Gastrointestinal disorders very common: common:
Doenças gastrintestinais muito frequentes: frequentes:
diarrhoea, nausea gastrointestinal inflammatory conditions, gastrointestinal ulceration and perforation, gastrointestinal haemorrhages, stomatitis and ulceration, ascites, vomiting, gastrointestinal and abdominal pains, dyspeptic signs and symptoms, constipation, flatulence, bloating and distension, loose stools, gastrointestinal signs and symptoms
diarreia, náuseas condições inflamatórias gastrintestinais, perfuração e ulceração gastrintestinais, hemorragia gastrintestinal, estomatite e ulceração, ascite, vómitos, dor gastrintestinal e abdominal, sinais e sintomas dispépticos, obstipação, flatulência, inchaço e distensão, fezes moles, sinais e sintomas gastrintestinais
ileus paralytic, peritonitis, acute and chronic pancreatitis, blood amylase increased, gastrooesophageal reflux disease, impaired gastric emptying
íleo paralítico, peritonite, pancreatite crónica e aguda, amilase sanguínea aumentada, doença do refluxo gastroesofágico, esvaziamento gástrico comprometido
subileus, pancreatic pseudocyst
sub- íleo, pseudoquistos pancreáticos
Renal and urinary disorders very common: common:
Doenças renais e urinárias muito frequentes: frequentes:
renal impairment renal failure, renal failure acute, oliguria, renal tubular necrosis, nephropathy toxic, urinary abnormalities, bladder and urethral symptoms
insuficiência renal falha renal, falha renal aguda, oligúria, necrose renal tubular, nefropatia tóxica, distúrbios urinários, sintomas uretrais e da bexiga
uncommon: very rare:
pouco frequentes: muito raros:
anuria, haemolytic uraemic syndrome nephropathy, cystitis haemorrhagic
anúria, síndrome urémico hemolítico nefropatia, cistite hemorrágica
Skin and subcutaneous tissue disorders common: uncommon: rare: very rare:
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas frequentes: pouco frequentes: raros: muito raros:
pruritus, rash, alopecias, acne, sweating increased dermatitis, photosensitivity toxic epidermal necrolysis (Lyell’ s syndrome) Stevens Johnson syndrome
prurido, rash, alopécia, acne, aumento da sudação dermatite, fotosensibilidade necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) síndrome de Stevens- Johnson
Musculoskeletal and connective tissue disorders common: uncommon:
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos frequentes: pouco frequentes:
arthralgia, muscle cramps, pain in limb, back pain joint disorders
artralgia, cãibras musculares, dor nos membros, dor de costas perturbações nas articulações
Endocrine disorders rare: hirsutism
Doenças endócrinas
Metabolism and nutrition disorders very common: common:
Doenças do metabolismo e da nutrição muito frequentes: frequentes:
hyperglycaemic conditions, diabetes mellitus, hyperkalaemia hypomagnesaemia, hypophosphataemia, hypokalaemia, hypocalcaemia, hyponatraemia, fluid overload, hyperuricaemia, appetite decreased, anorexia,
hiperglicemia, diabetes mellitus, hipercaliemia hipomagnesemia, hipofosfatemia, hipocaliemia, hipocalcemia, hiponatremia, hipervolemia, hiperuricemia, diminuição do apetite, anorexia, acidoses metabólicas, hiperlipidemia, hipercolesterolémia, hipertrigliceridemia, outras alterações electrolíticas
dehydration, hypoproteinaemia, hyperphosphataemia, hypoglycaemia
desidratação, hipoproteinemia, hiperfosfatemia, hipoglicemia
Infections and infestations As is well known for other potent immunosuppressive agents, patients receiving tacrolimus are frequently at increased risk for infections (viral, bacterial, fungal, protozoal).
Infecções e infestações Tal como é bem conhecido para outros agentes imunossupressores potentes, os doentes submetidos a terapêutica com tacrolimus apresentam frequentemente um risco aumentado para infecções (virais, bacterianas, fúngicas, por protozoários).
The course of pre- existing infections may be aggravated.
A evolução de eventuais infecções pré- existentes pode ser agravada.
Both generalised and localised infections can occur.
Podem ocorrer infecções generalizadas e localizadas.
Cases of BK virus associated nephropathy, as well as cases of JC virus associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), have been reported in patients treated with immunosuppressants, including Advagraf.
10 Foram notificados casos de nefropatia associada ao vírus BK, bem como casos leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC, em doentes tratados com agentes imunossupressores, incluindo Advagraf.
Injury, poisoning and procedural complications common:
Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações frequentes:
primary graft dysfunction
disfunção primária do transplante
A number of associated cases of transplant rejection have been reported (frequency cannot be estimated from available data).
Foi notificado um número de casos associados à rejeição do órgão (a frequência não pode ser estimada a partir de dados disponíveis).
Patients receiving immunosuppressive therapy are at increased risk of developing malignancies.
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl. quistos e polipos) Os doentes submetidos a terapêutica imunossupressora apresentam um risco aumentado no que se refere ao desenvolvimento de doenças malignas.
Benign as well as malignant neoplasms including EBV-associated lymphoproliferative disorders and skin malignancies have been reported in association with tacrolimus treatment.
Foram descritos tanto neoplasmas benignos como neoplasmas malignos, incluindo perturbações linfoproliferativas associadas a EBV e doenças malignas de pele, em associação com o tratamento com o tacrolimus.
Vascular disorders very common: common:
Vasculopatias muito frequentes: frequentes:
hypertension haemorrhage, thromboembolic and ischaemic events, peripheral vascular disorders, vascular hypotensive disorders
hipertensão hemorragia, episódios tromboembólicos e isquémicos, distúrbios vasculares periféricos, distúrbios vasculares hipotensivos
infarction, venous thrombosis deep limb, shock
enfarte, trombose venosa profunda dos membros, choque
General disorders and administration site conditions common:
Perturbações gerais e alterações no local de administração frequentes:
asthenic conditions, febrile disorders, oedema, pain and discomfort, blood alkaline phosphatase increased, weight increased, body temperature perception disturbed
astenia, febre, edema, dor e desconforto, aumento da fosfatase alcalina sanguínea, aumento de peso, problemas na percepção da temperatura corporal
multi-organ failure, influenza like illness, temperature intolerance, chest pressure sensation, feeling jittery, feeling abnormal, blood lactate dehydrogenase increased, weight decreased
falha de múltiplos órgãos, sintomas de gripe, intolerância à temperatura, sensação de pressão torácica, sensação nervosa, sensação anormal, aumento da lactato dehidrogenase sanguínea, diminuição de peso
thirst, fall, chest tightness, mobility decreased, ulcer fat tissue increased
sede, queda, opressão no peito, diminuição da mobilidade, úlcera aumento do tecido adiposo
Immune system disorders Allergic and anaphylactoid reactions have been observed in patients receiving tacrolimus (see section 4.4).
Doenças do sistema imunitário Foram descritas reacções alérgicas e do tipo anafiláctico em doentes submetidos a terapêutica com tacrolimus (ver secção 4. 4).
Hepatobiliary disorders common:
Afecções hepatobiliares frequentes:
hepatic enzymes and function abnormalities, cholestasis and jaundice, hepatocellular damage and hepatitis, cholangitis
alterações na função e enzimas hepáticas, colestase e icterícia, dano hepatocelular e hepatite, colangite
hepatitic artery thrombosis, venoocclusive liver disease hepatic failure, bile duct stenosis
trombose arterial hepática, doença hepática venoclusiva insuficiência hepática, estenose do ducto biliar
Reproductive system and breast disorders uncommon:
Doenças dos órgãos genitais e da mama pouco frequentes:
dysmenorrhoea and uterine bleeding
dismenorreia e hemorragia uterina
Psychiatric disorders very common: common:
Perturbações do foro psiquiátrico muito frequentes: frequentes:
insomnia anxiety symptoms, confusion and disorientation, depression, depressed mood, mood disorders and disturbances, nightmare, hallucination, mental disorders
insónia sintomas de ansiedade, confusão e desorientação, depressão, estado depressivo, perturbações e distúrbios do estado de espírito, pesadelos, alucinações, distúrbios mentais
4.9 Overdose
distúrbios psicóticos
psychotic disorder 10
4. 9 Sobredosagem
Experience with overdose is limited.
A experiência com casos de sobredosagem é limitada.
Several cases of accidental overdose have been reported with tacrolimus; symptoms have included tremor, headache, nausea and vomiting, infections, urticaria, lethargy, increased blood urea nitrogen and elevated serum creatinine concentrations, and increase in alanine aminotransferase levels.
11 infecções, urticária, letargia, aumento do azoto da ureia no sangue e concentrações elevadas de creatinina sérica e aumento dos níveis da alanina aminotransferase.
No specific antidote to tacrolimus therapy is available.
Não existe qualquer antídoto específico disponível para a terapêutica com tacrolimus.
If overdose occurs, general supportive measures and symptomatic treatment should be conducted.
Caso ocorra sobredosagem, devem ser postas em prática medidas de suporte gerais e seguido o tratamento sintomático.
Based on its high molecular weight, poor aqueous solubility, and extensive erythrocyte and plasma protein binding, it is anticipated that tacrolimus will not be dialysable.
Com base no seu peso molecular elevado, fraca solubilidade na água e a forte ligação aos eritrócitos e às proteínas plasmáticas, pode prever- se que o tacrolimus não será dialisável.
In isolated patients with very high plasma levels, haemofiltration or -diafiltration have been effective in reducing toxic concentrations.
Em casos isolados de doentes com níveis plasmáticos muito elevados, a hemo- filtração ou a diafiltração, foi eficaz na redução de concentrações tóxicas.
In cases of oral intoxication, gastric lavage and/ or the use of adsorbents (such as activated charcoal) may be helpful, if used shortly after intake.
Nos casos de intoxicação oral, poderá ser útil a lavagem gástrica e/ ou o uso de adsorventes (como o carvão activado), se usados logo após a toma.
Calcineurin inhibitors, ATC code:
Inibidores da Calcineurina, código ATC:
Mechanism of action and pharmacodynamic effects At the molecular level, the effects of tacrolimus appear to be mediated by binding to a cytosolic protein (FKBP12) which is responsible for the intracellular accumulation of the compound.
Mecanismo de acção e efeitos farmacodinâmicos A nível molecular, os efeitos do tacrolimus parecem ser mediados pela ligação a uma proteína citosólica (FKBP12), responsável pela acumulação intracelular do composto.
The FKBP12-tacrolimus complex specifically and competitively binds to and inhibits calcineurin, leading to a calcium-dependent inhibition of T-cell signal transduction pathways, thereby preventing transcription of a discrete set of lymphokine genes.
O complexo FKBP12 - tacrolimus liga- se de forma específica e competitiva à calcineurina, inibindo- a, conduzindo à inibição cálcio- dependente das vias de transdução do sinal das células T, prevenindo desse modo a transcrição de um conjunto distinto de genes de linfoquina.
Tacrolimus is a highly potent immunosuppressive agent and has proven activity in both in vitro and in vivo experiments.
O tacrolimus é um agente imunossupressor altamente potente e demonstrou a sua actividade tanto em experiências in vitro como in vivo.
In particular, tacrolimus inhibits the formation of cytotoxic lymphocytes, which are mainly responsible for graft rejection.
Em particular, o tacrolimus inibe a formação de linfócitos citotóxicos que são principalmente responsáveis pela rejeição de transplantes.
Tacrolimus suppresses T-cell activation and T-helper-cell dependent B-cell proliferation, as well as the formation of lymphokines (such as interleukins-2, -3, and γ -interferon) and the expression of the interleukin-2 receptor.
O tacrolimus suprime a activação das células T e a proliferação das células B induzida pelas células T- Helper, assim como a formação de linfoquinas (como as interleuquinas- 2, - 3 e o interferão γ) e a expressão dos receptores da interleuquina- 2.
Results from clinical trials performed with once-daily tacrolimus Advagraf Liver transplantation The efficacy and safety of Advagraf and Prograf, both in combination with corticosteroids, was compared in 471 de novo liver transplant recipients.
Resultados de ensaios clínicos realizados com Advagraf tacrolímus uma vez por dia Transplantação hepática A eficácia e segurança do Advagraf e Prograf, ambos em combinação com os corticosteróides, foram comparadas em 471 receptores de transplante hepático de novo.
The event rate of biopsy confirmed acute rejection within the first 24 weeks after transplantation was 32.6% in the Advagraf group (N=237) and 29.3% in the Prograf group (N=234).
A taxa de rejeição aguda confirmada por biopsia nas primeiras 24 semanas após o transplante foi de 32, 6% no grupo tratado com o Advagraf (N237) e 29, 3% no grupo tratado com o Prograf (N=234).
The treatment difference (Advagraf – Prograf) was 3.3% (95% confidence interval [-5.7%, 12.3%]). The 12-month patient survival rates were 89.2% for Advagraf and 90.8% for Prograf; in the Advagraf arm 25 patients died (14 female, 11 male) and in the Prograf arm 24 patients died (5 female, 19 male).
As taxas de sobrevivência de doentes ao fim de 12 meses foram de 89, 2% com o Advagraf e 90, 8% com o Prograf; no grupo de tratamento com o Advagraf morreram 25 doentes (14 doentes do sexo feminino e 11 do sexo masculino) e no grupo com o Prograf morreram 24 doentes (5 do sexo feminino e 19 do sexo masculino).
12-month graft survival was 85.3% for Advagraf and 85.6% for Prograf.
A sobrevivência do enxerto ao fim de 12 meses foi de 85, 3% com o Advagraf e 85, 6% com o Prograf.
Kidney transplantation The efficacy and safety of Advagraf and Prograf, both in combination with mycophenolate mofetil (MMF) and corticosteroids, was compared in 667 de novo kidney transplant recipients.
Transplantação renal A eficácia e segurança do Advagraf e Prograf, ambos em combinação com micofenolato de mofetil (MMF) e corticosteróides, foram comparadas em 667 receptores de transplante renal de novo.
The event rate for biopsy-confirmed acute rejection within the first 24 weeks after transplantation was 18.6% in the Advagraf group (N=331) and 14.9% in the Prograf group (N=336).
A taxa de rejeição aguda confirmada por biopsia nas primeiras 24 semanas após o transplante foi de 18, 6% no grupo tratado com Advagraf (N=331) e 14, 9% no grupo tratado com o Prograf (N=336).
The treatment difference (Advagraf-Prograf) was 3.8% (95% confidence interval [-2.1%, 9.6%]).
A diferença no tratamento (Advagraf- Prograf) foi de 3, 8% (intervalo de confiança de 95% [- 2, 1%, 9, 6%]).
The 12-month patient survival rates were 96.9% for Advagraf and 97.5% for Prograf; in the Advagraf arm 10 patients died (3 female, 7 male) and in the Prograf arm 8 patients died (3 female, 5 male).
As taxas de sobrevivência de doentes ao fim de 12 meses foram de 96, 9% com o Advagraf e 97, 5% com o Prograf; no grupo de tratamento com o Advagraf morreram 10 doentes (3 do sexo feminino e 7 do sexo masculino) e no grupo de tratamento com o Prograf morreram 8 doentes (3 do sexo feminino e 5 do sexo masculino).
12-month graft survival was 91.5% for Advagraf and 92.8% for Prograf.
A sobrevivência do enxerto ao fim de 12 meses foi de 91, 5% com o Advagraf e 92, 8% com o Prograf.
11 The efficacy and safety of Prograf, ciclosporin and Advagraf, all in combination with basiliximab antibody induction, MMF and corticosteroids, was compared in 638 de novo kidney transplant recipients.
12 A eficácia e segurança do Prograf, ciclosporina e Advagraf, todos em combinação com a terapêutica de indução com o anticorpo basiliximab, MMF e corticosteróides, foram comparadas em 638 receptores de transplante renal de novo.
The incidence of efficacy failure at 12 months (defined as death, graft loss, biopsy- confirmed acute rejection, or lost to follow-up) was 14.0% in the Advagraf group (N=214), 15.1% in the Prograf group (N=212) and 17.0% in the ciclosporin group (N=212).
A incidência de falta de eficácia aos 12 meses (definida como morte, perda do enxerto, rejeição aguda confirmada por biopsia ou perda no seguimento) foi de 14, 0% no grupo tratado com o Advagraf (N=214), 15, 1% no grupo tratado com Prograf (N=212) e 17, 0% no grupo tratado com ciclosporina (N=212).
The treatment difference was -3.0% (Advagraf-ciclosporin) (95.2% confidence interval [-9.9%, 4.0%]) for Advagraf vs. ciclosporin and -1.9% (Prograf-ciclosporin) (95.2% confidence interval [-8.9%, 5.2%]) for Prograf vs. ciclosporin.
A diferença no tratamento foi de - 3, 0% (Advagraf - ciclosporina) (intervalo de confiança de 95, 2% [- 9, 9%, 4, 0%]) com o Advagraf vs. ciclosporina e - 1, 9% (Prograf- ciclosporina) (intervalo de confiança de 95, 2% [- 8, 9%, 5, 2%]) com o Prograf vs. ciclosporina.
The 12-month patient survival rates were 98.6% for Advagraf, 95.7% for Prograf and 97.6% for ciclosporin; in the Advagraf arm 3 patients died (all male), in the Prograf arm 10 patients died (3 female, 7 male) and in the ciclosporin arm 6 patients died (3 female, 3 male).
As taxas de sobrevivência de doentes ao fim de 12 meses foram de 98, 6% com o Advagraf, 95, 7% com o Prograf e 97, 6% com a ciclosporina; no grupo de tratamento com o Advagraf morreram 3 doentes (todos do sexo masculino), no grupo de tratamento com o Prograf morreram 10 doentes (3 do sexo feminino e 7 do sexo masculino) e no grupo de tratamento com a ciclosporina morreram 6 doentes (3 do sexo feminino e 3 do sexo masculino).
12-month graft survival was 96.7% for Advagraf, 92.9% for Prograf and 95.7% for ciclosporin.
A sobrevivência do enxerto ao fim de 12 meses foi de 96, 7% com o Advagraf, 92, 9% com o Prograf e 95, 7% com a ciclosporina.
Results from published data of tacrolimus administered twice daily as Prograf capsules in other primary organ transplantation Prograf has evolved into an accepted treatment as primary immunosuppressive medicinal product following pancreas, lung and intestinal transplantation.
Resultados de dados publicados de tacrolimus administrado duas vezes por dia com o Prograf cápsulas em transplantação primária de outros órgãos A terapêutica com Prograf tem evoluído, sendo hoje um medicamento aceite na imunossupressão primária após a transplantação do pâncreas, pulmão ou intestino.
In prospective published studies oral Prograf was investigated as primary immunosuppressant in approximately 175 patients following lung, 475 patients following pancreas and 630 patients following intestinal transplantation.
Em estudos prospectivos publicados, o Prograf oral foi investigado como imunossupressor primário em aproximadamente 175 doentes após transplante de pulmão, 475 doentes após transplante do pâncreas e 630 doentes após transplante de intestino.
Overall, the safety profile of oral Prograf in these published studies appeared to be similar to what was reported in the large studies, where Prograf was used as primary treatment in liver, kidney and heart transplantation.
Em geral, o perfil de segurança do Prograf oral nestes estudos publicados assemelha- se ao notificado em estudos de grande dimensão, onde o Prograf foi usado como tratamento primário na transplantação de fígado, rim e coração.
Efficacy results of the largest studies in each indication are summarised below.
Os resultados de eficácia em cada indicação obtidos nos estudos de maior dimensão encontram- se resumidos de seguida.
Lung transplantation The interim analysis of a recent multicentre study using oral Prograf discussed 110 patients who underwent 1:1 randomisation to either tacrolimus or ciclosporin.
Transplantação pulmonar A análise interina de um estudo multicêntrico recente usando Prograf oral avaliou 110 doentes que foram aleatorizados na proporção de 1: 1 para tacrolimus ou ciclosporina.
Tacrolimus was started as continuous intravenous infusion at a dose of 0.01 to 0.03 mg/ kg/ day and oral tacrolimus was administered at a dose of 0.05 to 0.3 mg/ kg/ day.
O tacrolimus foi iniciado como perfusão intravenosa contínua numa dose de 0. 01 a 0. 03 mg/ kg/ dia e o tacrolimus oral foi administrado numa dose de 0. 05 a 0. 3 mg/ kg/ dia.
A lower incidence of acute rejection episodes for tacrolimus- versus ciclosporin-treated patients (11.5% versus 22.6%) and a lower incidence of chronic rejection, the bronchiolitis obliterans syndrome (2.86% versus 8.57%), was reported within the first year after transplantation.
Foi reportada durante o primeiro ano após a transplantação uma menor incidência de episódios de rejeição aguda em doentes tratados com tacrolimus – versus ciclosporina (11. 5% versus 22. 6%) e uma menor incidência de rejeição crónica, o síndrome de bronquiolite obliterante foi notificado dentro do primeiro ano após transplantação (em valores de 2. 86% versus 8. 57%).
The 1-year patient survival rate was 80.8% in the tacrolimus and 83% in the ciclosporin group (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).
A taxa de sobrevivência de doentes no primeiro ano foi de 80. 8% no grupo tratado com tacrolimus e de 83% no grupo tratado com ciclosporina (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).
Another randomised study included 66 patients on tacrolimus versus 67 patients on ciclosporin.
Outro estudo aleatorizado incluiu 66 doentes com tacrolimus versus 67 doentes com ciclosporina.
Tacrolimus was started as continuous intravenous infusion at a dose of 0.025 mg/ kg/ day and oral tacrolimus was administered at a dose of 0.15 mg/ kg/ day with subsequent dose adjustments to target trough levels of 10 to 20 ng/ ml.
O tacrolimus foi iniciado como perfusão intravenosa contínua numa dose de 0. 025 mg/ kg/ dia e o tacrolimus oral foi administrado numa dose de 0. 15 mg/ kg/ dia com os subsequentes ajustes de dose para a concentração mínima pretendida de 10 a 20 ng/ ml.
The 1-year patient survival was 83% in the tacrolimus and 71% in the ciclosporin group, the 2-year survival rates were 76% and 66%, respectively.
A sobrevivência de doentes no primeiro ano foi de 83% no grupo tratado com tacrolimus e de 71% no grupo tratado com ciclosporina e no segundo ano a taxa de sobrevivência foi de 76% e 66%, respectivamente.
Acute rejection episodes per 100 patient-days were numerically fewer in the tacrolimus (0.85 episodes) than in the ciclosporin group (1.09 episodes).
Os episódios de rejeição aguda por 100 doentes- dia foram numericamente inferiores no grupo do tacrolimus (0. 85 episódios) do que no grupo da ciclosporina (1. 09 episódios).
Obliterative bronchiolitis developed in 21.7% of patients in the tacrolimus group compared with 38.0% of patients in the ciclosporin group (p = 0.025).
Ocorreu bronquiolite obliterante em 21. 7% dos doentes no grupo tratado com tacrolimus comparado com 38. 0% dos doentes tratados com ciclosporina (p=0. 025).
Significantly more ciclosporin-treated patients (n = 13) required a switch to tacrolimus than tacrolimus-treated patients to ciclosporin (n = 2) (p = 0.02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).
O número de doentes tratados com ciclosporina (n=13) que necessitou de conversão para tacrolimus foi significativamente superior aos doentes tratados com tacrolimus convertidos para ciclosporina (n=2) (p=0. 02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60: 580).
In an additional two-centre study, 26 patients were randomised to the tacrolimus versus 24 patients to the ciclosporin group.
Num estudo adicional em dois centros, 26 doentes foram aleatorizados para o tacrolimus versus 24 doentes para a ciclosporina.
Tacrolimus was started as continuous intravenous infusion at a dose of 0.05 mg/ kg/ day and oral tacrolimus was administered at a dose of 0.1 to 0.3 mg/ kg/ day with subsequent dose adjustments to target trough levels of 12 to 15 ng/ ml.
O tacrolimus foi iniciado com a perfusão intravenosa contínua numa dose de 0. 05 mg/ kg/ dia e o tacrolimus oral foi administrado numa dose de 0. 1 a 0. 3 mg/ kg/ dia com os subsequentes ajustes de dose para a concentração mínima pretendida de 12 a 15 ng/ ml.
The 1-year survival rates were 73.1% in the tacrolimus versus 79.2% in the ciclosporin group.
As taxas de sobrevivência de doentes no primeiro ano foram de 73. 1% para o tacrolimus versus 79. 2% no grupo da ciclosporina.
Freedom from acute rejection was higher in the tacrolimus group at 6 months (57.7% versus 45.8%) and at 1 year after lung transplantation (50% versus 33.3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001; 20:511).
A ausência de rejeição aguda foi superior no grupo do tacrolimus aos 6 meses (57. 7% versus 45. 8%) e após um ano da transplantação pulmonar (50% versus 33. 3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001; 20: 511).
The three studies demonstrated similar survival rates.
13 Os três estudos demonstraram taxas de sobrevivência semelhantes.
The incidences of acute rejection were numerically lower with tacrolimus in all three studies and one of the studies reported a significantly lower incidence of bronchiolitis obliterans syndrome with tacrolimus.
A incidência de rejeição aguda foi numericamente inferior com o tacrolimus nos três estudos e um dos estudos reportou uma incidência significativamente inferior de síndrome de bronquiolite obliterante com o tacrolimus.
Pancreas transplantation A multicentre study using oral Prograf included 205 patients undergoing simultaneous pancreas- kidney transplantation who were randomised to tacrolimus (n = 103) or to ciclosporin (n = 102).
Transplantação pancreática Um estudo multicêntrico usando Prograf oral incluiu 205 doentes submetidos ao transplante simultâneo de pâncreas e rim, os quais foram aleatorizados para tacrolimus (n=103) ou ciclosporina (n=102).
The initial oral per protocol dose of tacrolimus was 0.2 mg/ kg/ day with subsequent dose adjustments to target trough levels of 8 to 15 ng/ ml by Day 5 and 5 to 10 ng/ mL after Month 6.
No início, a dose oral por protocolo de tacrolimus foi de 0. 2 mg/ kg/ dia com os subsequentes ajustes de dose para a concentração mínima pretendida de 8 a 15 ng/ ml no quinto dia e 5 a 10 ng/ ml após o sexto mês.
Pancreas survival at 1 year was significantly superior with tacrolimus:
A sobrevivência do enxerto de pâncreas ao fim de 1 ano foi significativamente superior com o tacrolimus:
In total 34 patients switched treatment from
91. 3% versus 74. 5% com a ciclosporina (p < 0. 0005), enquanto que a taxa de sobrevivência do transplante renal foi semelhante em ambos os grupos.
12 ciclosporin to tacrolimus, whereas only 6 tacrolimus patients required alternative therapy (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77:1221).
No total, 34 doentes mudaram o tratamento de ciclosporina para tacrolimus, enquanto que apenas 6 doentes tratados com tacrolimus necessitaram de terapêutica alternativa (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77: 1221).
Intestinal transplantation Published clinical experience from a single centre on the use of oral Prograf for primary treatment following intestinal transplantation showed that the actuarial survival rate of 155 patients (65 intestine alone, 75 liver and intestine, and 25 multivisceral) receiving tacrolimus and prednisone was 75% at 1 year, 54% at 5 years, and 42% at 10 years.
Transplantação intestinal Experiência clínica publicada de um centro no uso de Prograf oral para o tratamento primário após a transplantação intestinal demonstrou que a taxa de sobrevivência actuarial de 155 doentes (65 apenas intestino, 75 fígado e intestino e 25 multivisceral) a receber tacrolimus e prednisolona foi de 75% no primeiro ano, 54% ao fim de 5 anos e 42% ao fim de 10 anos.
In the early years the initial oral dose of tacrolimus was 0.3 mg/ kg/ day.
Nos anos iniciais a dose oral de tacrolimus foi de 0. 3 mg/ kg/ dia.
Results continuously improved with increasing experience over the course of 11 years.
Os resultados melhoraram continuamente com o aumento da experiência ao longo de 11 anos.
A variety of innovations, such as techniques for early detection of Epstein-Barr (EBV) and CMV infections, bone marrow augmentation, the adjunct use of the interleukin-2 antagonist daclizumab, lower initial tacrolimus doses with target trough levels of 10 to 15 ng/ ml, and most recently allograft irradiation were considered to have contributed to improved results in this indication over time (Abu- Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404).
A variedade de inovações, tais como as técnicas para a detecção precoce de infecções por Epstein- Barr (EBV) e CMV, aumento da medula óssea, o uso auxiliar do antagonista da interleucina- 2, o daclizumab, doses iniciais baixas de tacrolimus com níveis mínimos de 10 a 15 ng/ ml, e mais recentemente a irradiação de transplante alogénico, contribuíram para melhorar os resultados nesta indicação ao longo do tempo (Abu- Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234: 404).
Absorption In man tacrolimus has been shown to be able to be absorbed throughout the gastrointestinal tract.
Absorção No Homem, o tacrolimus demonstrou ser capaz de ser absorvido pelo tracto gastrintestinal.
Available tacrolimus is generally rapidly absorbed.
O tacrolimus disponível é em geral rapidamente absorvido.
Advagraf is a prolonged-release formulation of tacrolimus resulting in an extended oral absorption profile with an average time to Cmax of approximately 2 hours.
O Advagraf é uma formulação de libertação prolongada de tacrolimus resultando num perfil de absorção oral prolongado com um tempo médio para Cmax de aproximadamente 2 horas.
Absorption is variable and the mean oral bioavailability of tacrolimus (investigated with the Prograf formulation) is in the range of 20% - 25% (individual range in adult patients 6% - 43%).
A absorção é variável e a biodisponibilidade oral média do tacrolimus (investigada com a formulação Prograf) encontra- se no intervalo de 20% – 25% (intervalo individual em doentes adultos 6% - 43%).
The oral bioavailability of Advagraf was reduced when it was administered after a meal.
A biodisponibilidade oral do Advagraf foi reduzida quando foi administrado após a refeição.
Both the rate and extent of absorption of Advagraf were reduced when administered with food.
Tanto a taxa como a extensão de absorção de Advagraf foram reduzidas quando administrado com alimentos.
Bile flow does not influence the absorption of tacrolimus and therefore treatment with Advagraf may commence orally.
O fluxo biliar não influencia a absorção de tacrolimus pelo que o tratamento com Advagraf pode iniciar- se oralmente.
A strong correlation exists between AUC and whole blood trough levels at steady-state for Advagraf.
Existe uma forte correlação entre a AUC e os níveis mínimos no sangue total, no estado estacionário.
Monitoring of whole blood trough levels therefore provides a good estimate of systemic exposure.
A monitorização dos níveis no sangue total constitui uma boa estimativa da exposição sistémica.
Distribution and elimination In man, the disposition of tacrolimus after intravenous infusion may be described as biphasic.
Distribuição e eliminação No Homem, a distribuição de tacrolimus após perfusão intravenosa pode ser descrita como bifásica.
In the systemic circulation, tacrolimus binds strongly to erythrocytes resulting in an approximate 20:1 distribution ratio of whole blood/ plasma concentrations.
Na circulação sistémica, o tacrolimus liga- se fortemente aos eritrócitos, o que resulta numa taxa de distribuição das concentrações sangue total/ plasma de aproximadamente 20: 1.
In plasma, tacrolimus is highly bound (> 98.8%) to plasma proteins, mainly to serum albumin and α -1-acid glycoprotein.
No plasma, o tacrolimus liga- se fortemente às proteínas plasmáticas (> 98. 8%), principalmente à albumina sérica e à glicoproteína ácida α- 1.
Tacrolimus is extensively distributed in the body.
O tacrolimus é extensamente distribuído no organismo.
The steady-state volume of distribution based on plasma concentrations is approximately 1300 l (healthy subjects).
O volume de distribuição no estado estacionário baseado nas concentrações plasmáticas, é de aproximadamente 1300 l (nos indivíduos saudáveis).
Corresponding data based on whole blood averaged 47.6 l.
Dados correspondentes baseados nas concentrações no sangue total foram em média 47. 6 litros.
Tacrolimus is a low-clearance substance.
O tacrolimus é uma substância com uma depuração baixa.
In healthy subjects, the average total body clearance estimated from whole blood concentrations was 2.25 l/ h.
Nos indivíduos saudáveis, a depuração total média no organismo, calculada a partir das concentrações no sangue total, foi de 2. 25 l/ h.
In adult liver, kidney and heart transplant patients, values of 4.1 l/ h, 6.7 l/ h and 3.9 l/ h, respectively, have been observed.
Nos doentes adultos submetidos a transplantes hepáticos, renais e cardíacos, foram observados valores de 4. 1 l/ h, 6. 7 l/ h e 3. 9 l/ h, respectivamente.
Factors such as low haematocrit and protein levels, which result in an increase in the unbound fraction of tacrolimus, or corticosteroid-induced increased metabolism are considered to be responsible for the higher clearance rates observed following transplantation.
14 resultam num aumento da fracção não ligada do tacrolimus, ou metabolismo aumentado induzido por corticosteróides, são considerados como sendo responsáveis pelas taxas de depuração superiores observadas após o transplante.
The half-life of tacrolimus is long and variable.
A semi- vida do tacrolimus é longa e variável.
In healthy subjects, the mean half-life in whole blood is approximately 43 hours.
Nos indivíduos saudáveis, a semi- vida média no sangue total é de aproximadamente 43 horas.
Metabolism and biotransformation Tacrolimus is widely metabolised in the liver, primarily by the cytochrome P450-3A4.
Metabolismo e biotransformação O tacrolimus é amplamente metabolizado no fígado, principalmente pelo citocromo P450- 3A4.
Tacrolimus is also considerably metabolised in the intestinal wall.
O tacrolimus é também consideravelmente metabolizado na parede do intestino.
There are several metabolites identified.
Existem vários metabolitos identificados.
Only one of these has been shown in vitro to have immunosuppressive activity similar to that of tacrolimus.
Apenas um demonstrou ter actividade imunossupressora in vitro semelhante ao tacrolimus.
The other metabolites have only weak or no immunosuppressive activity.
Os outros metabolitos têm apenas actividade imunossupressora fraca ou não possuem actividade imunossupressora.
In systemic circulation only one of the inactive metabolites is present at low concentrations.
Na circulação sistémica está presente apenas um dos metabolitos inactivos em baixas concentrações.
Therefore, metabolites do not contribute to the pharmacological activity of tacrolimus.
Deste modo, os metabolitos não contribuem para a actividade farmacológica do tacrolimus.
13 Following intravenous and oral administration of 14C-labelled tacrolimus, most of the radioactivity was eliminated in the faeces.
Excreção Após administração intravenosa e oral de tacrolimus marcado com 14C, a maior parte da radioactividade foi eliminada nas fezes.
Approximately 2% of the radioactivity was eliminated in the urine.
Aproximadamente 2% da radioactividade foi eliminada na urina.
Less than 1% of unchanged tacrolimus was detected in the urine and faeces, indicating that tacrolimus is almost completely metabolised prior to elimination: bile being the principal route of elimination.
Menos de 1% de tacrolimus inalterado foi detectado na urina e nas fezes, indicando que o tacrolimus é quase completamente metabolizado antes da eliminação: a bílis foi a principal via de eliminação.
The kidneys and the pancreas were the primary organs affected in toxicity studies performed in rats and baboons.
Em estudos de toxicidade realizados em ratos e babuínos, os rins e o pâncreas foram os principais órgãos afectados.
In rats, tacrolimus caused toxic effects to the nervous system and the eyes.
Nos ratos, o tacrolimus causou efeitos tóxicos no sistema nervoso e nos olhos.
Reversible cardiotoxic effects were observed in rabbits following intravenous administration of tacrolimus.
Foram observados efeitos cardiotóxicos reversíveis em coelhos após a administração intravenosa de tacrolimus.
Embryofoetal toxicity was observed in rats and rabbits and was limited to doses that caused significant toxicity in maternal animals.
Foi observada toxicidade embriofetal em ratos e coelhos e esta foi limitada a doses que causam toxicidade significativa nas progenitoras.
In rats, female reproductive function including birth was impaired at toxic doses and the offspring showed reduced birth weights, viability and growth.
Em ratos, verificou- se que a função reprodutora feminina, incluindo o nascimento, se encontrava debilitada em dosagens tóxicas e a descendência apresentava o peso à nascença, viabilidade e crescimento reduzidos.
A negative effect of tacrolimus on male fertility in the form of reduced sperm counts and motility was observed in rats.
Foi observado um efeito negativo do tacrolimus na fertilidade masculina de ratos na forma de contagem reduzida de espermatozóides e na sua mobilidade.
Hypromellose Ethylcellulose Lactose monohydrate Magnesium stearate.
Hipromelose Etilcelulose Lactose monohidratada Estearato de magnésio
Titanium dioxide (E 171) Yellow iron oxide (E 172) Red iron oxide (E 172) Gelatin.
Dióxido de titânio (E 171) Óxido de ferro amarelo (E 172) Óxido de ferro vermelho (E 172) Gelatina
Printing ink (Opacode S-1-15083):
Tinta de impressão (Opacode S- 1- 15083):
Shellac Lecithin (soya) Simethicone Red iron oxide (E 172) Hydroxypropyl Cellulose.
15 Óxido de ferro vermelho (E172) Hidroxipropilcelulose.
Tacrolimus is not compatible with PVC.
O tacrolimus não é compatível com PVC.
Tubing, syringes and other equipment used to prepare a suspension of Advagraf capsule contents should not contain PVC.
Os sistemas de administração, seringas e qualquer outro equipamento usado para preparar uma suspensão com o conteúdo de Advagraf cápsulas não deve conter PVC.
3 years After opening the aluminium wrapper:
3 anos Após a abertura da bolsa de alumínio:
Store in the original package and in a dry place in order to protect from moisture.
Conservar na embalagem de origem e em local seco para proteger da humidade.
14 Transparent PVC/ PVDC aluminium blister wrapped in an aluminium pouch with a desiccant.
Blisteres de PVC/ PVDC/ Alumínio transparente envolto numa bolsa de alumínio com excicante.
Ten capsules per blister.
Dez cápsulas por blister.
Pack sizes:
Tamanho da embalagem:
30, 50 and 100 prolonged-release capsules.
30, 50 e 100 cápsulas de libertação prolongada
Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Netherlands
Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Países Baixos
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
NÚMEROS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
15 1.
16 17 1.
Advagraf 1 mg Prolonged-release hard capsules
Advagraf 1 mg cápsulas de libertação prolongada
Each prolonged-release capsule contains 1 mg of tacrolimus.
Cada cápsula de libertação prolongada contém 1 mg de tacrolimus.
Each prolonged-release capsule contains 107.28 mg of lactose monohydrate
Cada cápsula de libertação prolongada contém 107. 28 mg de lactose monohidratada
White-orange gelatin capsules imprinted in red with “ 1 mg” on the white capsule cap and “ the orange capsule body, containing white powder.
Cápsulas de gelatina de cor branco- laranja, gravadas em encarnado com “ 1 mg ” na zona branca da cápsula e “  677 ” na zona laranja da cápsula, contendo pó branco.
In stable patients converted from Prograf (twice daily) to Advagraf (once daily) on a 1:1 (mg: mg) total daily dose basis the systemic exposure to tacrolimus (AUC0-24) for Advagraf was approximately 10% lower than that for Prograf.
18 Em doentes estáveis que fizeram a conversão de Prograf (duas vezes por dia) para Advagraf (um vez por dia) numa base de 1: 1 (mg: mg) de dose diária total, a exposição sistémica ao tacrolimus (AUC0- 24) para o Advagraf foi aproximadamente 10% inferior em relação ao Prograf.
The relationship between tacrolimus trough levels (C24) and systemic 16 exposure (AUC0-24) for Advagraf is similar to that of Prograf.
A relação entre os níveis mínimos de tacrolimus (C24) e exposição sistémica (AUC0- 24) do Advagraf é semelhante à do Prograf.
17 Dose recommendations - Rejection therapy Increased doses of tacrolimus, supplemental corticosteroid therapy, and introduction of short courses of mono-/ polyclonal antibodies have all been used to manage rejection episodes.
Posologias recomendadas – Terapêutica de rejeição O aumento das doses de tacrolimus, uma terapêutica suplementar com corticosteróides e a introdução de curtos períodos terapêuticos com anticorpos mono/ policlonais, têm sido os métodos utilizados para controlar os episódios de rejeição.
Target whole blood trough concentration recommendations Dosing should primarily be based on clinical assessments of rejection and tolerability in each individual patient aided by whole blood tacrolimus trough level monitoring.
20 Recomendações sobre a concentração mínima pretendida no sangue total A posologia deve ser baseada em primeiro lugar na avaliação clínica da rejeição e tolerabilidade de cada doente auxiliada pela monitorização da concentração mínima de tacrolimus no sangue total.
Frequent trough level monitoring in the initial two weeks post transplantation is recommended, 18 followed by periodic monitoring during maintenance therapy.
É recomendada uma monitorização frequente dos níveis mínimos nas duas semanas iniciais após o transplante, seguida de uma monitorização periódica durante a terapêutica de manutenção.
During the initial post-transplant period, monitoring of the following parameters should be undertaken on a routine basis: blood pressure, ECG, neurological and visual status, fasting blood glucose levels, electrolytes (particularly potassium), liver and renal function tests, haematology parameters, coagulation values, and plasma protein determinations.
21 Durante o período pós- transplante inicial, a monitorização dos parâmetros a seguir referidos deve ser feita por rotina: determinações de tensão arterial, ECG, estado neurológico e visual, glicémia em jejum, electrólitos (particularmente potássio), testes da função hepática e renal, parâmetros hematológicos, valores de coagulação e proteínas plasmáticas.
Other factors observed to increase the risk of these clinical 19 conditions included pre-existing heart disease, corticosteroid usage, hypertension, renal or hepatic dysfunction, infections, fluid overload, and oedema.
Outros factores para os quais foi observado que o risco destas situações clínicas está aumentado incluíram a existência prévia de doença cardíaca, o uso de corticosteróides, hipertensão, disfunção renal ou hepática, infecções, sobrecarga de fluidos e edema.
Patients treated with tacrolimus have been reported to develop posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES).
22 Foi notificado o desenvolvimento de síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES) em doentes tratados com tacrolimus.
MRI) should be performed.
Deverá ser realizado um exame radiológico (por exemplo Ressonância Magnética) se os doentes a tomar tacrolimus apresentarem sintomas indicativos de PRES, tais como: cefaleias, estado mental alterado, ataques e perturbações visuais.
If PRES is diagnosed, adequate blood pressure and seizure control and immediate discontinuation of systemic tacrolimus is advised.
Caso seja diagnosticado PRES, é recomendado um controlo adequado da pressão sanguínea e dos ataques, bem como a descontinuação imediata do tacrolimus.
Effect of tacrolimus on the metabolism of other medicinal products Tacrolimus is a known CYP3A4 inhibitor; thus concomitant use of tacrolimus with medicinal products known to be metabolised by CYP3A4 may affect the metabolism of such medicinal products.
23 Efeito do tacrolimus no metabolismo de outros medicamentos O tacrolimus é um conhecido inibidor do CYP3A4; deste modo, o uso concomitante de tacrolimus com medicamentos que sejam metabolizados pelo CYP3A4 pode afectar o metabolismo de tais medicamentos.
Protein binding considerations 21 Tacrolimus is extensively bound to plasma proteins.
Considerações relativas às ligações às proteínas O tacrolimus liga- se fortemente às proteínas plasmáticas.
Lactation Human data demonstrate that tacrolimus is excreted in breast milk.
24 Lactação Dados em seres humanos demonstram que o tacrolimus é excretado no leite materno.
tremor, headache seizures, disturbances in consciousness, paraesthesias and dysaesthesias, peripheral neuropathies, dizziness, writing impaired, nervous system disorders 22
tremores, cefaleias apoplexia, perturbações da consciência, parestesias e disestesias, neuropatias periféricas, tonturas, dificuldade de escrever, distúrbios do sistema nervoso
Cases of BK virus associated nephropathy, as well as cases of JC virus associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), have been reported in patients treated with immunosuppressants, including Advagraf.
26 Foram notificados casos de nefropatia associada ao vírus BK, bem como casos leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC, em doentes tratados com agentes imunossupressores, incluindo Advagraf.
psychotic disorder 24
4. 9 Sobredosagem
Several cases of accidental overdose have been reported with tacrolimus; symptoms have included tremor, headache, nausea and vomiting, infections, urticaria, lethargy, increased blood urea nitrogen and elevated serum creatinine concentrations, and increase in alanine aminotransferase levels.
27 infecções, urticária, letargia, aumento do azoto da ureia no sangue e concentrações elevadas de creatinina sérica e aumento dos níveis da alanina aminotransferase.
25 The efficacy and safety of Prograf, ciclosporin and Advagraf, all in combination with basiliximab antibody induction, MMF and corticosteroids, was compared in 638 de novo kidney transplant recipients.
28 A eficácia e segurança do Prograf, ciclosporina e Advagraf, todos em combinação com a terapêutica de indução com o anticorpo basiliximab, MMF e corticosteróides, foram comparadas em 638 receptores de transplante renal de novo.
The three studies demonstrated similar survival rates.
29 Os três estudos demonstraram taxas de sobrevivência semelhantes.
26 ciclosporin to tacrolimus, whereas only 6 tacrolimus patients required alternative therapy (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77:1221).
No total, 34 doentes mudaram o tratamento de ciclosporina para tacrolimus, enquanto que apenas 6 doentes tratados com tacrolimus necessitaram de terapêutica alternativa (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77: 1221).
Factors such as low haematocrit and protein levels, which result in an increase in the unbound fraction of tacrolimus, or corticosteroid-induced increased metabolism are considered to be responsible for the higher clearance rates observed following transplantation.
30 resultam num aumento da fracção não ligada do tacrolimus, ou metabolismo aumentado induzido por corticosteróides, são considerados como sendo responsáveis pelas taxas de depuração superiores observadas após o transplante.
27 Following intravenous and oral administration of 14C-labelled tacrolimus, most of the radioactivity was eliminated in the faeces.
Excreção Após administração intravenosa e oral de tacrolimus marcado com 14C, a maior parte da radioactividade foi eliminada nas fezes.
Shellac Lecithin (soya) Simethicone Red iron oxide (E 172) Hydroxypropyl Cellulose.
31 Óxido de ferro vermelho (E172) Hidroxipropilcelulose.
28 Transparent PVC/ PVDC aluminium blister wrapped in an aluminium pouch with a desiccant.
Blisteres de PVC/ PVDC/ Alumínio transparente envolto numa bolsa de alumínio com excicante.
30, 50, 60 and 100 prolonged-release capsules.
30, 50, 60 e 100 cápsulas de libertação prolongada
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32 {MM/ AAAA}