qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Enrollment in the patient stratum with baseline calculated GFR < 40 mL/ min was discontinued due to an imbalance in safety events (see section 4.8).
O recrutamento de doentes no estrato com um valor calculado de base da GFR < 40 ml/ min foi descontinuado devido a um desequilíbrio nos acontecimentos de segurança (ver secção 4. 8).
In the patient stratum with baseline calculated GFR > 40 mL/ min, renal function was not improved overall.
No estrato de doentes com um valor calculado de base da GFR > 40 ml/ min, a função renal não melhorou na sua globalidade.
The rates of acute rejection, graft loss, and death were similar at 1 and 2 years.
As taxas de rejeição aguda, perda do transplante e morte foram semelhantes nos anos 1 e 2.
Treatment emergent adverse events occurred more frequently during the first 6 months after Rapamune conversion.
Os acontecimentos adversos emergentes do tratamento ocorreram mais frequentemente durante os primeiros 6 meses após conversão para Rapamune.
In the stratum with baseline calculated GFR > 40 mL/ min, the mean and median urinary protein to creatinine ratios were significantly higher in the Rapamune conversion group as compared to those of the calcineurin inhibitors continuation group at 24 months (see section 4.4).
No estrato com um valor calculado de base da GFR > 40 ml/ min, a média e a mediana da razão da proteína urinária e creatinina foram significativamente mais elevadas no grupo de conversão para Rapamune quando comparadas com as do grupo de continuação com inibidores da calcineurina aos 24 meses (ver secção 4. 4).
New onset nephrosis (nephrotic syndrome) was also reported (see section 4.8).
Foi também notificado o aparecimento de novo de nefrose (síndrome nefrótico) (ver secção 4. 8).
At 2 years, the rate of non-melanoma skin malignancies was significantly lower in the Rapamune conversion group as compared to the calcineurin inhibitors continuation group (1.8% and 6.9%).
Aos 2 anos, a taxa de neoplasias cutâneas não melanoma foi significativamente mais baixa no grupo de conversão para Rapamune quando comparado com o grupo de continuação dos inibidores da calcineurina (1, 8% e 6, 9%).
In a subset of the study patients with a baseline GFR > 40 mL/ min and normal urinary protein excretion, calculated GFR was higher at 1 and 2 years in patients converted to Rapamune than for the corresponding subset of calcineurin inhibitor continuation patients.
Num subgrupo de doentes do estudo com um valor calculado de base da GFR > 40 ml/ min e excreção proteica urinária normal, a GFR calculada foi mais elevada ao ano 1 e 2 em doentes convertidos para Rapamune do que no subgrupo correspondente de doentes que continuaram com inibidores da calcineurina.
The rates of acute rejection, graft loss, and death were similar, but urinary protein excretion was increased in the Rapamune treatment arm of this subset.
As taxas de rejeição aguda, perda do transplante e morte foram semelhantes, mas a excreção proteica urinária aumentou no braço de tratamento com Rapamune neste subgrupo.
In two multi-centre clinical studies, de novo renal transplant patients treated with Rapamune, mycophenolate mofetil (MMF), corticosteroids, and an IL-2 receptor antagonist had significantly higher acute rejection rates and numerically higher death rates compared to patients treated with a calcineurin inhibitor, MMF, corticosteroids, and an IL-2 receptor antagonist (see section 4.4).
Em dois estudos clínicos multicêntricos, doentes transplantados renais de novo tratados com Rapamune, micofenolato de mofetil (MMF), corticosteróides e um antagonista do receptor IL- 2 tiveram taxas de rejeição aguda significativamente mais elevadas e valores numéricos de taxas de mortalidade mais elevados comparativamente com os doentes tratados com um inibidor da calcineurina, MMF, corticosteróides e um antagonista do receptor IL- 2 (ver secção 4. 4).
Renal function was not better in the treatment arms with de novo Rapamune without a calcineurin inhibitor.
A função renal não melhorou nos braços de tratamento com Rapamune de novo sem um inibidor da calcineurina.
An abbreviated dosing schedule of daclizumab was used in one of the studies.
Um plano posológico abreviado de daclizumab foi utilizado num dos estudos.
Rapamune was assessed in a 36-month controlled clinical trial enrolling renal transplant patients  18 years of age considered at high-immunologic risk, defined as having a history of one or more acute allograft rejection episodes and/ or the presence of chronic allograft nephropathy on a renal biopsy.
Rapamune foi avaliado num ensaio clínico controlado de 36 meses que incluiu doentes transplantados renais < 18 anos de idade considerados de elevado risco imunológico, definido pela história de um ou mais episódios de rejeição aguda do transplante homólogo e/ ou por apresentarem nefropatia crónica do transplante homólogo determinada por biópsia renal.
Subjects were to receive Rapamune (sirolimus target concentrations of 5 to 15 ng/ mL) in combination with a calcineurin inhibitor and corticosteroids or to receive calcineurin-inhibitor-based immunosuppression without Rapamune.
Os doentes receberam Rapamune (concentrações pretendidas de sirolímus de 5 a 15 ng/ ml) em associação com um inibidor da calcineurina e corticosteróides, ou um regime de imunossupressão com base num inibidor da calcineurina sem Rapamune.
The Rapamune group failed to demonstrate superiority to the control group in terms of the first occurrence of biopsy confirmed acute rejection, graft loss, or death.
O grupo que recebeu Rapamune não demonstrou superioridade comparativamente com o grupo controlo no que se refere à primeira ocorrência de rejeição aguda confirmada por biópsia, perda do enxerto, ou morte.
One death occurred in each group.
Ocorreu uma morte em cada grupo.
The use of Rapamune in combination with calcineurin inhibitors and corticosteroids was associated with an increased risk of deterioration of renal function, serum lipid abnormalities (including but not limited to increased serum triglycerides and total cholesterol), and urinary tract infections (see section 4.8).
A utilização de Rapamune concomitantemente com inibidores da calcineurina e corticosteróides esteve associada com um risco aumentado de deterioração da função renal, anomalias dos lípidos séricos (incluindo, mas não limitado a, triglicéridos e colesterol total séricos aumentados) e infecções do tracto urinário (ver secção 4. 8).
An unacceptably high frequency of PTLD was seen in a paediatric clinical transplant study when full dose Rapamune was administered to children and adolescents in addition to full dose calcineurin inhibitors with basiliximab and corticosteroids (see section 4.8).
13 Num estudo clínico realizado em doentes pediátricos transplantados verificou- se uma frequência elevada inaceitável de DLAT quando a dose total de Rapamune foi administrada a crianças e a adolescentes em adição à dose total de inibidores da calcineurina com basiliximab e corticosteróides (ver secção 4. 8).
Following administration of the oral solution, sirolimus is rapidly absorbed, with a time to peak concentration of 1 hour in healthy subjects receiving single doses and 2 hours in patients with stable renal allografts receiving multiple doses.
Após a administração da solução oral, o sirolímus é rapidamente absorvido com um tempo para atingir a concentração máxima de 1 hora em indivíduos saudáveis que tomaram doses únicas e 2 horas em transplantados renais estáveis que tomaram doses múltiplas.
Upon repeated
A disponibilidade sistémica do sirolímus, quando administrado em simultâneo com a ciclosporina (Sandimmun), é de aproximadamente 14%.
13 administration, the average blood concentration of sirolimus is increased approximately 3-fold.
Após administração repetida, a concentração sanguínea média do sirolímus aumenta aproximadamente 3 vezes.
The terminal half-life in stable renal transplant patients after multiple oral doses was 62 16h.
A semi- vida terminal em doentes transplantados renais estáveis após doses orais múltiplas foi de 62+16 h.
The effective half-life, however, is shorter and mean steady-state concentrations were achieved after 5 to 7 days.
No entanto, a semi- vida efectiva é menor e as concentrações médias no estado estacionário atingem- se após 5 a 7 dias.
The blood to plasma ratio (B/ P) of 36 indicates that sirolimus is extensively partitioned into formed blood elements.
A razão sangue/ plasma (S/ P) de 36 indica que o sirolímus é largamente fraccionado para o interior dos componentes sanguíneos diferenciados.
Pharmacokinetic parameters for sirolimus obtained from 19 renal transplant patients receiving microemulsion ciclosporin (4 hours prior to Rapamune) and corticosteroids, following daily doses of 2 mg Rapamune solution in a phase III clinical trial, were; Cmax, ss 12.2 6.2 ng/ ml, tmax, ss 3.01  2.40h, AUC, ss 158  70 ng h/ ml, CL/ F/ W 182 72 ml/ h/ kg (parameters calculated from LC-MS/ MS assay results).
Cmax, ss 12, 2+6, 2 ng/ ml, tmax, ss 3, 01+2, 40 h, AUCτ, ss 158+70 ng. h/ ml, CL/ F/ W 182+72 ml/ h/ kg (parâmetros calculados a partir dos resultados do ensaio LC- MS/ MS).
There was no significant difference in any of these parameters over time up to 6 months after transplantation.
Não houve diferença significativa em nenhum destes parâmetros ao longo do tempo até 6 meses após a transplantação.
Mean sirolimus whole blood trough levels from the same phase III trial were 7.2 ng/ ml (4.0 to 11 ng/ ml, expressed as chromatographic assay values; n=226) for the 2 mg per day dose and 14 ng/ ml (8.0 to 22 ng/ ml, expressed as chromatographic assay values; n=219) for the 5 mg per day dose (see section 4.2).
As médias das concentrações mínimas de sirolímus no sangue total obtidas nos mesmos estudos de fase III foram 7, 2 ng/ ml (4, 0 a 11 ng/ ml, expresso como valores de doseamento cromatográfico; n=226) para a dose diária de 2 mg e 14 ng/ ml (8, 0 a 22 ng/ ml, expresso como valores de doseamento cromatográfico; n=219) para a dose diária de 5 mg (ver secção 4. 2).
Sirolimus is a substrate for both cytochrome P450 IIIA4 (CYP3A4) and P-glycoprotein.
O sirolímus é um substrato do citocromo P450 IIIA4 (CYP3A4) e da glicoproteína P.
Sirolimus is extensively metabolised by O-demethylation and/ or hydroxylation.
O sirolímus é extensamente metabolizado por O- desmetilação e/ ou hidroxilação.
Seven major metabolites, including hydroxyl, demethyl, and hydroxydemethyl, are identifiable in whole blood.
Sete dos seus principais metabolitos incluindo hidroxilo, desmetilo e hidroxidesmetilo, são identificáveis no sangue total.
Sirolimus is the major component in human whole blood and contributes to greater than 90% of the immunosuppressive activity.
O sirolímus é o maior componente na circulação e contribui para mais de 90% da actividade imunossupressora.
After a single dose of [14C] sirolimus in healthy volunteers, the majority (91.1%) of radioactivity was recovered from the faeces, and only a minor amount (2.2%) was excreted in urine.
Após uma dose única de sirolímus [14C] em voluntários saudáveis, a maioria (91, 1%) da radioactividade foi recuperada nas fezes e apenas uma quantidade mínima (2, 2%) foi excretada na urina.
Clinical studies of Rapamune did not include a sufficient number of patients > 65 years of age to determine whether they will respond differently than younger patients.
O número de doentes com mais de 65 anos incluídos nos estudos clínicos com Rapamune é insuficiente para concluir se nestes doentes a resposta ao sirolímus é diferente da obtida em doentes mais jovens.
Sirolimus trough concentration data in 35 renal transplant patients > 65 years of age were similar to those in the adult population (n=822) from 18 to 65 years of age.
As concentrações sanguíneas mínimas do sirolímus de 35 doentes transplantados renais com mais de 65 anos foram idênticas às concentrações sanguíneas nos doentes adultos (n=822) com idades entre os 18 e os 65 anos.
In healthy volunteers, a high fat meal altered the bioavailability characteristics of oral liquid sirolimus.
Em voluntários saudáveis, uma refeição com alto teor lipídico alterou as características de biodisponibilidade do sirolímus líquido oral.
There was a 34% decrease in the peak blood sirolimus concentration (Cmax), a 3.5-fold increase in the time to peak concentration (tmax), and a 35% increase in total exposure (AUC).
Houve um decréscimo de 34% na concentração sanguínea máxima (Cmax) do sirolímus, um aumento de 3, 5 vezes no tempo para atingir a concentração máxima (tmax), e um aumento de 35% na exposição total (AUC).
It is recommended that Rapamune be taken consistently either with or without food.
Recomenda- se tomar o Rapamune sempre da mesma forma, com ou sem alimentos.
The use of orange juice and water to dilute Rapamune were equivalent with respect to Cmax, and AUC.
A utilização de sumo de laranja ou de água para diluir o Rapamune foram equivalentes no que diz respeito à Cmax e AUC.
Grapefruit juice affects CYP3A4 mediated metabolism and must therefore be avoided.
O sumo de toranja afecta o metabolismo mediado pela CYP3A4 e deve por isso ser evitado.
In paediatric patients on dialysis (30% to 50% reduction in glomerular filtration rate) within age ranges of 5 to 11 years and 12 to 18 years, the mean weight-normalised CL/ F was larger for younger paediatric patients (580 ml/ h/ kg) than for older paediatric patients (450 ml/ h/ kg) as compared with adults (287 ml/ h/ kg).
Em doentes pediátricos dialisados (redução de 30% a 50% na taxa de filtração glomerular), com idades compreendidas entre os 5 e 11 anos e os 12 e 18 anos, a média da CL/ F normalizada com o peso foi maior em doentes pediátricos mais jovens (580 ml/ h/ kg) do que em doentes pediátricos mais velhos (450 ml/ h/ kg) comparativamente aos adultos (287 ml/ h/ kg).
There was a large variability for individuals within the age groups.
Existe uma grande variabilidade individual dentro dos grupos etários.
Sirolimus concentrations were measured in concentration-controlled trials of paediatric renal-transplant patients who were also receiving ciclosporin and corticosteroids.
14 Determinaram- se as concentrações de sirolímus em ensaios com controlo da concentração realizados em doentes pediátricos transplantados renais medicados também com ciclosporina e corticosteróides.
The target for trough concentrations was 10-20 ng/ mL.
As concentrações mínimas a atingir eram de 10- 20 ng/ ml.
At steady state, 8 children aged 6-11 years received mean  SD doses of 1.75  0.71 mg/ day (0.064  0.018 mg/ kg, 1.65  0.43 mg/ m2) while 14 adolescents aged 12-18 years received mean  SD doses of 2.79  1.25 mg/ day (0.053  0.0150 mg/ kg, 1.86  0.61 mg/ m2).
No estado estacionário, 8 crianças com idades entre os 6- 11 anos receberam doses médias ± desvio padrão de 1, 75 ± 0, 71 mg/ dia (0, 064 ± 0, 018 mg/ kg, 1, 65 ± 0, 43 mg/ m2) enquanto que 14 adolescentes com idades entre os 12- 18 anos receberam doses médias ± desvio padrão de 2, 79 ± 1, 25 mg/ dia (0, 053 ± 0, 0150 mg/ kg, 1, 86 ± 0, 61 mg/ m2).
The younger children had a higher weight-normalized Cl/ F (214 mL/ h/ kg) compared with the adolescents (136 mL/ h/ kg).
As crianças mais novas apresentaram um valor de Cl/ F (214 ml/ h/ kg) normalizado pelo peso mais elevado comparativamente com os adolescentes (136 ml/ h/ kg).
These data indicate that younger children might require higher bodyweight-adjusted doses than adolescents and adults to achieve similar target concentrations.
Estes dados indicam que as crianças mais novas poderão necessitar de doses ajustadas pelo peso mais elevadas do que os adolescentes e os adultos para atingir as concentrações pretendidas semelhantes.
However, the development of such special dosing recommendations for children requires more data to be definitely confirmed.
Contudo, o desenvolvimento de recomendações posológicas específicas para as crianças requer dados adicionais para que possam ser definitivamente confirmadas.
In mild and moderate hepatically impaired patients (Child-Pugh classification A or B), mean values for sirolimus AUC and t1/ 2 were increased 61% and 43%, respectively, and CL/ F was decreased 33% compared to normal healthy subjects.
Em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (classificação de Child- Pugh A ou B), os valores médios da AUC e do t1/ 2 do sirolímus aumentaram 61% e 43%, respectivamente, e a CL/ F diminuiu 33% comparativamente a indivíduos normais e saudáveis.
In severe hepatically impaired patients (Child-Pugh classification C), mean values for sirolimus AUC and t1/ 2 were increased 210% and 170% respectively, and CL/ F was
Em doentes com compromisso hepático grave (classificação de Child- Pugh C), os valores médios para a AUC e t1/ 2 do sirolímus aumentaram 210% e 170%, respectivamente, e a CL/ F diminuiu 67% comparativamente a indivíduos normais e saudáveis.
The longer half-lives observed in hepatically impaired patients delay reaching steady state.
As semi- vidas mais longas observadas nos doentes hepaticamente comprometidos atrasam o estabelecimento do estado estacionário.
The pharmacokinetics of sirolimus were similar in various populations with renal function ranging from normal to absent (dialysis patients).
A farmacocinética do sirolímus foi semelhante em várias populações com função renal que varia de normal até ausente (doentes dialisados).
Adverse reactions not observed in clinical studies, but seen in animals at exposure levels similar to clinical exposure levels and with possible relevance to clinical use were as follows: pancreatic islet cell vacuolation, testicular tubular degeneration, gastrointestinal ulceration, bone fractures and calluses, hepatic haematopoiesis, and pulmonary phospholipidosis.
As reacções adversas não observadas durante os estudos clínicos, mas constatadas nos animais sujeitos a níveis de exposição análogos aos níveis de exposição clínica, e com eventual relevância para a utilização clínica, foram os seguintes: vacuolização celular dos ilhéus pancreáticos, degeneração dos túbulos testiculares, ulceração gastrointestinal, fracturas ósseas e calosas, hematopoiese hepática e fosfolipidose pulmonar.
Sirolimus was not mutagenic in the in vitro bacterial reverse mutation assays, the Chinese Hamster Ovary cell chromosomal aberration assay, the mouse lymphoma cell forward mutation assay, or the in vivo mouse micronucleus assay.
O sirolímus não se revelou mutagénico nos ensaios de mutação reversa bacteriana in vitro, no ensaio de aberração cromossómica da célula do Ovário do Hamster Chinês, no ensaio de mutação da célula do linfoma do rato ou no ensaio in vivo do micronúcleo no rato.
Carcinogenicity studies conducted in mouse and rat showed increased incidences of lymphomas (male and female mouse), hepatocellular adenoma and carcinoma (male mouse) and granulocytic leukaemia (female mouse).
Estudos de carcinogenicidade efectuados em ratinhos e ratos mostraram aumento na incidência de linfomas (ratinho macho e fêmea), adenoma e carcinoma hepatocelulares (ratinho macho) e leucemia granulocítica (ratinho fêmea).
It is known that malignancies (lymphoma) secondary to the chronic use of immunosuppressive agents can occur and have been reported in patients in rare instances.
Sabe- se que existe a possibilidade de ocorrerem doenças malignas (linfomas) secundárias ao uso crónico de imunossupressores, tendo sido notificados casos raros em doentes.
In mouse, chronic ulcerative skin lesions were increased.
No ratinho as lesões cutâneas ulcerosas crónicas aumentaram.
The changes may be related to chronic immunosuppression.
As alterações podem estar relacionadas com a imunossupressão crónica.
In rat, testicular interstitial cell adenomas were likely indicative of a species dependent response to lutenising hormone levels and are usually considered of limited clinical relevance.
No rato os adenomas celulares intersticiais testiculares foram provavelmente devidos a uma resposta, relacionada com a espécie, aos níveis de hormona luteínica e normalmente são considerados como tendo pouco significado clínico.
In reproduction toxicity studies decreased fertility in male rats was observed.
Nos estudos toxicológicos sobre a reprodução, observou- se a diminuição da fertilidade de ratos machos.
Partly reversible reductions in sperm counts were reported in a 13-week rat study.
Num estudo de 13 semanas no rato registaram- se reduções parcialmente reversíveis na contagem de espermatozóides.
Reductions in testicular weights and/ or histological lesions (e. g. tubular atrophy and tubular giant cells) were observed in rats and in a monkey study.
Foram observadas reduções nos pesos testiculares e/ ou lesões histológicas (p. e., atrofia tubular e células tubulares gigantes) em ratos e num estudo em macacos.
(see section 4.6).
O sirolímus provocou embrio/ fetotoxicidade em ratos, que se manifestou sob a forma de mortalidade e diminuição dos pesos fetais (acompanhada de atrasos na ossificação do esqueleto).
6.
(ver secção 4. 6).
Polysorbate 80 Phosal 50 PG (phosphatidylcholine, propylene glycol, mono-, di-glycerides, ethanol (1.5% to 2.5%), soya fatty acids and ascorbyl palmitate).
Polissorbato 80, Phosal 50 PG (fosfatidilcolina, propilenoglicol, mono - e di- glicéridos, etanol (1, 5% a 2, 5%), ácidos gordos de soja e palmitato de ascorbilo).
Rapamune must not be diluted in grapefruit juice or any other liquid other than water or orange juice (see section 6.6).
6. 2 Incompatibilidades
Rapamune oral solution contains polysorbate-80, which is known to increase the rate of di-(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) extraction from polyvinyl chloride (PVC).
Rapamune solução oral contém polissorbato 80, conhecido por aumentar a taxa de extracção de di - (2- etilhexil) ftalato (DEHP) a partir do cloreto de polivinilo (PVC).
It is important to follow the instructions to administer Rapamune oral solution at once when a plastic container is used for the dilution and/ or administration (see section 6.6).
É importante seguir as instruções de administração de Rapamune solução oral quando é utilizado um recipiente de plástico para a diluição e/ ou administração (ver secção 6. 6).
30 days for opened bottle.
30 dias após abertura do frasco.
24 hours in the dosing syringe (at room temperature, but not to exceed 25 C).
24 horas na seringa doseadora (à temperatura ambiente, mas não acima de 25ºC).
After dilution, (see section 6.6) the preparation should be used immediately.
Após a diluição (ver secção 6. 6) a preparação deve ser usada imediatamente.
Store in a refrigerator at 2 C - 8  C.
Conservar no frigorífico a 2ºC – 8ºC.
Store in the original bottle in order to protect from light.
Conservar no frasco de origem para proteger da luz.
If necessary, the patient may store the bottles at room temperatures up to 25 C for a short period of time (24 hours).
Se necessário, o doente pode conservar os frascos à temperatura ambiente até 25ºC durante períodos curtos (24 horas).
60 ml type III amber glass bottles with syringe adapter and 30 amber, plastic dosing syringes.
Frascos de vidro de âmbar de 60 ml com adaptador para seringa e 30 seringas doseadoras de plástico âmbar.
Instructions for use and handling:
Instruções de utilização e manipulação:
The dosing syringe should be used to withdraw the prescribed amount of Rapamune from the bottle.
Para retirar a quantidade prescrita de Rapamune do frasco deve ser usada a seringa doseadora.
Empty the correct amount of Rapamune from the syringe into only a glass or plastic container with at least 60 ml of water or orange juice.
Retire a quantidade correcta de Rapamune da seringa apenas para um copo de vidro ou plástico que contenha pelo menos 60 ml de água ou sumo de laranja.
No other liquids, including grapefruit juice, should be used for dilution.
Quaisquer outros líquidos, incluindo o sumo de toranja, não devem ser usados para a diluição.
Stir vigorously and drink at once.
Agite vigorosamente e beba de uma só vez.
Refill the container with an additional volume (minimum of 120 ml) of water or orange juice, stir vigorously, and drink at once.
Encha novamente o copo com um volume adicional (mínimo 120 ml) de água ou sumo de laranja, agite vigorosamente e beba de uma só vez.
14 March 2001 Date of latest renewal:
14 de Março de 2001 Data da última renovação:
15 March 2006
15 de Março de 2006
Rapamune 1 mg coated tablets.
Rapamune 1 mg comprimidos revestidos.
Each tablet contains 1 mg sirolimus.
Cada comprimido contém 1 mg de sirolímus.
Coated tablet.
Comprimido revestido.
White coloured, triangular-shaped coated tablet marked “ RAPAMUNE 1 mg ” on one side.
Comprimido revestido branco, de forma triangular, marcado com “ RAPAMUNE 1 mg ” num dos lados.
Bioavailability has not been determined for tablets after they have been crushed, chewed or split and therefore this cannot be recommended.
A biodisponibilidade dos comprimidos após estes terem sido esmagados, mastigados ou partidos não foi determinada pelo que tal não é recomendado.
Suggested ciclosporin trough concentration ranges for the first 2-3 months after transplantation are 150 - 400 ng/ ml (monoclonal assay or equivalent technique).
Nos primeiros 2- 3 meses após a transplantação, sugere- se um intervalo de concentrações mínimas de ciclosporina entre 150- 400 ng/ ml (doseamento monoclonal ou técnica equivalente).
Maintenance therapy:
Terapêutica de Manutenção:
Ciclosporin should be progressively discontinued over 4 to 8 weeks and the Rapamune dose should be adjusted to obtain whole blood trough levels of 12 to 20 ng/ ml
A ciclosporina deve ser descontinuada progressivamente, durante 4 a 8 semanas e a dose de Rapamune deve ser ajustada de forma a obter níveis mínimos no sangue total de 12 a 20 ng/ ml (doseamento cromatográfico, ver Monitorização terapêutica do fármaco).
In patients for whom ciclosporin withdrawal is either unsuccessful or cannot be attempted, the combination of ciclosporin and Rapamune should not be maintained for more than 3 months post-transplantation.
Nos doentes em que a descontinuação de ciclosporina não é bem sucedida ou não pode ser experimentada, a associação de ciclosporina e Rapamune não pode ser
Use in black recipients:
Utilização em transplantados de raça negra:
Use in children and adolescents ( 18 years):
Utilização em crianças e adolescentes (< 18 anos):
Clinical studies with Rapamune oral solution did not include a sufficient number of patients > 65 years of age to determine whether they will respond differently than younger patients.
Os estudos clínicos realizados com o Rapamune solução oral não incluíram um número de doentes com mais de 65 anos que permita determinar se estes respondem de forma diferente comparativamente com os doentes mais jovens.
Sirolimus trough concentration data in 35 renal transplant patients > 65 years of age were similar to those in the adult population (n = 822) from 18 to 65 years of age.
Os dados relativos à concentração mínima do sirolímus em 35 doentes transplantados renais com mais de 65 anos foram idênticos aos de uma população adulta (n=822) com idades compreendidas entre os 18 e os 65 anos.
Rapamune tablets administered to 12 renal transplant patients > 65 years of age also gave similar results to adult patients (n = 167) 18 to 65 years of age.
O Rapamune comprimidos foi administrado a 12 doentes transplantados renais com mais de 65 anos de idade, tendo- se obtido resultados idênticos aos dos adultos (n=167) dos 18 aos 65 anos de idade.
Most patients who received 2 mg of Rapamune 4 hours after ciclosporin had whole blood trough concentrations of sirolimus within the 4 to 12 ng/ ml target range (expressed as chromatographic assay values).
A maioria dos doentes tratados com 2 mg de Rapamune 4 horas após a ciclosporina apresentaram concentrações mínimas de sirolímus no sangue total no intervalo pretendido de 4 a 12 ng/ ml (expressas como valores de doseamento cromatográfico).
To minimize variability, Rapamune should be taken at the same time in relation to ciclosporin, 4 hours after the ciclosporin dose, and consistently either with or without food (see section 5.2).
De modo a reduzir a variabilidade, o Rapamune deve ser tomado à mesma hora relativamente à toma da ciclosporina, ou seja, 4 horas após a toma de ciclosporina, e sempre da mesma forma com ou sem alimentos (ver secção 5. 2).
Patients can be switched from the solution to the tablet formulation on a mg per mg basis.
Os doentes podem mudar da solução para os comprimidos, baseado em mg por mg.
It is recommended that a trough concentration be taken 1 or 2 weeks after switching formulations or tablet strength to confirm that the trough concentration is within the recommended target range.
Recomenda- se que a concentração sanguínea mínima seja medida 1 ou 2 semanas após a mudança de formulação ou de dosagem dos comprimidos para confirmar que se encontra dentro do intervalo pretendido.
Ciclosporin inhibits the metabolism of sirolimus, and
19 Após interrupção da terapêutica com ciclosporina recomenda- se um intervalo de concentrações mínimas de 12 a 20 ng/ ml (doseamento cromatográfico).
19 consequently, sirolimus levels will decrease when ciclosporin is discontinued unless the sirolimus dose is increased.
A ciclosporina inibe o metabolismo do sirolímus, pelo que os níveis do sirolímus diminuem quando a ciclosporina é descontinuada, a menos que a dose de sirolímus seja aumentada.
If further dose adjustment(s) are required during maintenance therapy (after discontinuation of ciclosporin), in most patients these adjustments can be based on simple proportion: new Rapamune dose = current dose x (target concentration/ current concentration).
Se for necessário efectuar ajuste( s) adicional( ais) de dose durante a terapêutica de manutenção (após interrupção da ciclosporina), na maioria dos doentes estes ajustes podem ser baseados numa simples proporção: nova dose de Rapamune = dose actual x (concentração pretendida / concentração actual).
Rapamune loading dose = 3 x (new maintenance dose – current maintenance dose).
Deve ser considerada uma dose de sobrecarga em adição à nova dose de manutenção quando é necessário aumentar consideravelmente as concentrações mínimas de sirolímus: dose de sobrecarga de Rapamune = 3 x (nova dose de manutenção- dose de manutenção actual).
The maximum Rapamune dose administered on any day should not exceed 40 mg.
A dose máxima de Rapamune administrada em qualquer dia não deve exceder os 40 mg.
If an estimated daily dose exceeds 40 mg due to the addition of a loading dose, the loading dose should be administered over 2 days.
Se uma dose diária estimada exceder os 40 mg devido à adição de uma dose de sobrecarga, a dose de sobrecarga deve ser administrada durante dois dias.
In patients with severe hepatic impairment, monitoring should be performed every 5 to 7 days until 3 consecutive trough levels have shown stable concentrations of sirolimus after dose adjustment or after loading dose due to the delay in reaching steady state because of the prolonged half-life.
Em doentes com compromisso hepático grave, deve efectuar- se a monitorização a cada 5 a 7 dias até que 3 valores mínimos consecutivos demonstrem concentrações estáveis de sírolimus após o ajuste da dose ou após a dose de sobrecarga devido ao atraso em atingir o estado estacionário por causa da semi- vida prolongada.
Adjustments to the targeted range should be made according to the assay being utilized to determine the sirolimus trough concentrations.
Devem efectuar- se ajustes no intervalo de concentração pretendido em função do método de doseamento a ser utilizado para determinar as concentrações sanguíneas mínimas de sirolímus.
Based on information from subsequent clinical trials, the use of Rapamune, mycophenolate mofetil, and corticosteroids, in combination with IL-2 receptor antibody (IL2R Ab) induction, is not recommended in the de novo renal transplant setting (see section 5.1).
20 Com base em informação de estudos clínicos subsequentes, a utilização de Rapamune, micofenolato de mofetil e corticosteróides, em combinação com IL- 2 na indução de anticorpos do receptor (IL2R Ab), não é recomendada em situações de transplante renal de novo (ver secção 5. 1).
20 In hepatically impaired patients, it is recommended that sirolimus whole blood trough levels be closely monitored.
Em doentes com compromisso hepático, recomenda- se que os níveis mínimos do sirolímus no sangue total sejam cuidadosamente monitorizados.
Co-administration of sirolimus with strong inhibitors of CYP3A4 (such as ketoconazole, voriconazole, itraconazole, telithromycin or clarithromycin) or inducers of CYP3A4 (such as rifampin, rifabutin) is not recommended (see section 4.5).
Não se recomenda a administração simultânea de sirolímus e potentes inibidores da CYP3A4 (tais como cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina ou claritromicina) ou indutores da CYP3A4 (tais como rifampicina ou rifabutina) (ver secção 4. 5).
Increased susceptibility to infection and the possible development of lymphoma and other malignancies, particularly of the skin, may result from immunosuppression (see section 4.8).
O aumento da susceptibilidade à infecção e a possibilidade de se desenvolver linfoma e outras doenças malignas, particularmente cutâneas, pode ser uma consequência da imunossupressão (ver secção 4. 8).
There have also been reports of fluid accumulation, including peripheral oedema, lymphoedema, pleural effusion and pericardial effusions (including haemodynamically significant effusions in children and adults), in patients receiving Rapamune.
Foram também notificados casos de acumulação de fluidos, incluindo edema periférico, linfedema, derrame pleural e derrame pericárdico (incluindo derrames hemodinamicamente significativos em crianças e adultos) em doentes tratados com Rapamune.
In rare cases, the concomitant administration of sirolimus and ACE inhibitors has resulted in angioneurotic oedema-type reactions.
21 Em casos raros a administração concomitante de sirolímus e inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECAs) resultou em reacções tipo edema angioneurótico.
21 Cytomegalovirus (CMV) prophylaxis is recommended for 3 months after transplantation, particularly for patients at increased risk for CMV disease.
Recomenda- se a profilaxia da infecção por citomegalovírus (CMV) nos primeiros 3 meses após a transplantação, particularmente nos doentes que apresentem um risco aumentado de infecção por CMV.
The use of Rapamune in renal transplant patients was associated with increased serum cholesterol and triglycerides that may require treatment.
A utilização do Rapamune em doentes transplantados renais esteve associada a níveis séricos aumentados de colesterol e triglicéridos, o que pode requerer tratamento médico.
Patients administered Rapamune should be monitored for hyperlipidemia using laboratory tests and if hyperlipidemia is detected, subsequent interventions such as diet, exercise, and lipid-lowering agents should be initiated.
Nos doentes sob terapêutica com Rapamune a hiperlipidémia deve ser monitorizada com exames laboratoriais e se esta for detectada deverão iniciar- se as medidas adequadas, tais como dieta, exercício físico e fármacos que diminuam a concentração lipídica.
The risk/ benefit should be considered in patients with established hyperlipidemia before initiating an immunosuppressive regimen including Rapamune.
Nos doentes que apresentem hiperlipidémia a relação risco/ benefício deve ser avaliada antes do início de um regime imunossupressor que inclua o Rapamune.
Similarly the risk/ benefit of continued Rapamune therapy should be re-evaluated in patients with severe refractory hyperlipidemia.
A relação risco/ benefício da terapêutica continuada com Rapamune deve igualmente ser reavaliada nos doentes com hiperlipidémia refractária grave.
The concomitant use of Rapamune with a calcineurin inhibitor may increase the risk of calcineurin inhibitor-induced haemolytic uraemic syndrome/ thrombotic thrombocytopenic purpura/ thrombotic microangiopathy (HUS/ TTP/ TMA).
22 O uso concomitante de Rapamune com um inibidor da calcineurina pode aumentar o risco de síndrome hemolítico urémico/ púrpura trombocitopénica trombótica/ microangiopatia trombótica (HUS/ TTP/ TMA) induzido pelo inibidor da calcineurina.
Sirolimus tablets contain sucrose and lactose.
Os comprimidos de sirolímus contêm sacarose e lactose.
In those patients with a history of sucrase insufficiency, isomaltase insufficiency, fructose intolerance, glucose malabsorption, galactose malabsorption, galactose intolerance (e. g., galactosemia), or Lapp lactase deficiency, a careful risk/ benefit assessment should be performed prior to prescribing sirolimus tablets.
Nos doentes com antecedentes de insuficiência de sacarase, insuficiência de isomaltase, intolerância à frutose, malabsorção de glucose, malabsorção de galactose, intolerância à galactose (p. e. galactosemia) ou deficiência de lactase Lapp, deve efectuar- se uma avaliação cuidadosa da relação benefício/ risco antes de prescrever sirolímus em comprimidos.
Sirolimus is extensively metabolized by the CYP3A4 isozyme in the intestinal wall and liver.
O sirolímus é extensamente metabolizado na parede do intestino e no fígado pela isoenzima CYP3A4.
Inhibitors of CYP3A4 (such as ketoconazole, voriconazole, itraconazole,
Os inibidores da CYP3A4 (tais como cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina ou claritromicina) diminuem o metabolismo do sirolímus e aumentam os níveis de sirolímus.
Ciclosporin (CYP3A4 substrate):
Ciclosporina (substrato da CYP3A4):
Single-dose sirolimus did not affect the pharmacokinetics of ciclosporin (microemulsion) in healthy volunteers when administered simultaneously or 4 hours apart.
A administração de uma dose única de sirolímus não afectou a farmacocinética da ciclosporina (microemulsão) em voluntários saudáveis quando administrados simultaneamente ou com 4 horas de intervalo.
Rifampicin (CYP3A4 inducer):
Rifampicina (indutor da CYP3A4):
Multiple-dose ketoconazole administration significantly affected the rate and extent of absorption and sirolimus exposure from Rapamune oral solution as reflected by increases in sirolimus Cmax, tmax, and AUC of 4.4-fold, 1.4-fold, and 10.9-fold, respectively.
A administração de doses repetidas de cetoconazol afectou significativamente a taxa de absorção, a extensão da absorção e a exposição ao sirolímus do Rapamune solução oral como se pode demonstrar pelo aumento da Cmax, tmax e AUC em 4, 4 vezes, 1, 4 vezes e 10, 9 vezes, respectivamente.
Sirolimus did not affect the pharmacokinetics of either diltiazem or its metabolites desacetyldiltiazem and desmethyldiltiazem.
O sirolímus não afectou a farmacocinética do diltiazem nem dos seus metabolitos desacetildiltiazem e
No clinically significant pharmacokinetic interaction was observed between Rapamune oral solution and 0.3 mg norgestrel/ 0.03 mg ethinyl estradiol.
Não se observou nenhuma interacção farmacocinética significativa entre o Rapamune solução oral e a formulação de 0, 3 mg de norgestrel / 0, 03 mg de etinilestradiol.
Although the results of a single dose drug interaction study with an oral contraceptive suggest the lack of a pharmacokinetic interaction,
Embora os resultados de um estudo de interacção de dose única com um contraceptivo oral sugiram a ausência de interacção farmacocinética, não se pode excluir a possibilidade de ocorrerem alterações farmacocinéticas susceptíveis de alterar a farmacocinética do contraceptivo oral durante o tratamento crónico com Rapamune.
23 the results cannot exclude the possibility of changes in the pharmacokinetics that might affect the efficacy of the oral contraceptive during long term treatment with Rapamune.
Outras interacções possíveis Os inibidores moderados e fracos da CYP3A4 podem diminuir o metabolismo do sirolímus e aumentar os seus níveis sanguíneos (e. g. bloqueadores dos canais de cálcio: nicardipina; antifúngicos: clotrimazol, fluconazol; antibióticos: troleandomicina; outros fármacos: bromocriptina, cimetidina, danazol e inibidores da protease).
John's wort, (Hypericum perforatum), anticonvulsants: carbamazepine, phenobarbital, phenytoin).
Os indutores da CYP3A4 podem aumentar o metabolismo do sirolímus e reduzir os seus níveis sanguíneos (e. g. chá de hipericão (Hypericum perforatum), anticonvulsivantes: carbamazepina, fenobarbital e fenitoína).
Although sirolimus inhibits human liver microsomal cytochrome P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4/ 5 in vitro, the active substance is not expected to inhibit the activity of these isozymes in vivo since the sirolimus concentrations necessary to produce inhibition are much higher than those observed in patients receiving therapeutic doses of Rapamune.
Embora o sirolímus iniba o citocromo microsomal hepático humano P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/ 5 in vitro, não se prevê que a substância activa iniba estas isoenzimas in vivo, dado que as concentrações de sirolímus necessárias para provocar inibição são muito superiores às observadas nos doentes tratados com as doses terapêuticas de Rapamune.
Following administration of radiolabelled sirolimus, radioactivity is excreted in the milk of lactating rats.
24 Após a administração de sirolímus marcado com isótopo radioactivo em ratos, a radioactividade foi excretada no leite.
The most commonly reported adverse drug reactions (occuring in > 10% of patients) are thrombocytopenia, anaemia, pyrexia, hypertension, hypokalaemia, hypophosphataemia, urinary tract infection, hypercholesterolaemia, hyperglycaemia, hypertriglyceridaemia, abdominal pain, lymphocoele, peripheral oedema, arthralgia, acne, diarrhoea, pain, constipation, nausea, headache, increased blood creatinine, and increased blood lactate dehydrogenase (LDH).
As reacções adversas ao medicamento mais frequentemente notificadas (que ocorrem em > 10% dos doentes) são trombocitopenia, anemia, pirexia, hipertensão, hipocaliemia, hipofosfatemia, infecções do tracto urinário, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hipertrigliceridemia, dor abdominal, linfocelo, edema periférico, artralgia, acne, diarreia, dor, obstipação, náuseas, cefaleias, creatinina sanguínea aumentada e lactato desidrogenase (LDH) sanguínea aumentada.
The incidence of any adverse event(s) may increase as the trough sirolimus level increases.
A incidência de qualquer acontecimento adverso pode aumentar à medida que os níveis mínimos de sirolímus aumentam.
24 Adverse reactions based on experience from clinical trials and postmarketing experience are presented in the following table by system organ class and frequency of occurrence.
As reacções adversas resultantes da experiência de ensaios clínicos e da experiência pós- comercialização são apresentadas na tabela seguinte por classes de sistemas de órgãos e frequência de ocorrência.
System Organ Class
Classes de Sistemas de Órgãos Infecções e
Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps)
25 Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo quistos e polipos)
Immune system disorders
sangue e do sistema linfático Doenças do sistema imunitário Doenças do metabolismo e da nutrição Doenças do sistema nervoso
Hypersensitivity reactions, including anaphylactic/ anaphylactoid reactions, angioedema, exfoliative dermatitis, and hypersensitivity vasculitis (see section 4.4)
Reacções de hipersensibilidade, incluindo reacções anafilácticas / anafilactóides, angioedema, dermatite exfoliativa e vasculite de hipersensibilidade (ver secção 4. 4)
25 System Organ Class
Cardiopatias
Very common ( 1/ 10)
Taquicardia
Common ( 1/ 100 to < 1/ 10)
Vasculopatias
Uncommon ( 1/ 1000 to < 1/ 100)
Trombose venosa
Rare ( 1/ 10000 to < 1/ 1000)
Embolia pulmonar
Metabolism and Hypokalaemia nutrition disorders
Hipertensão
Hypophosphataemia Hypercholesterolaemia Hyperglycaemia Hypertriglyceridaemia
profunda
Nervous system disorders
Doenças
Headache
Hemorragia
Cardiac disorders
Proteinose alveolar
Tachycardia
pulmonar
Pericardial effusion (including haemodynamically significant effusions in children and adults)
Doenças gastrointestinais Afecções hepatobiliares
Vascular disorders Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders
Estomatite Testes de função hepática com resultados anómalos
Deep vein thrombosis Pneumonitis Pleural effusion Epistaxis
26 Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Pulmonary embolism Pulmonary haemorrhage
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Musculoskeletal Arthralgia and connective tissue disorders
complementares
Osteonecrosis
desidrogenase
Renal and urinary disorders General Oedema peripheral disorders and Pyrexia administration Pain site conditions
aminotransferase
Proteinuria Impaired healing Oedema
de diagnóstico
Nephrotic syndrome (see section 4.4)
sanguínea aumentada
Investigations Blood lactate dehydrogenase increased Blood creatinine increased
Creatinina sanguínea aumentada
26 Cases of BK virus associated nephropathy, as well as cases of JC virus associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), have been reported in patients treated with immunosuppressants, including Rapamune.
Foram notificados casos de nefropatia associada a vírus BK, bem como casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada a vírus JC em doentes tratados com imunossupressores, incluíndo o Rapamune.
The risk may increase as the trough sirolimus level increases.
Tem sido notificada hepatotoxicidade, risco que pode aumentar com o aumento dos níveis mínimos de sirolímus.
Rare reports of fatal hepatic necrosis have been reported with elevated trough sirolimus levels.
Foram notificados casos raros de necrose hepática fatal com níveis mínimos de sirolímus elevados.
In an ongoing study evaluating the safety and efficacy of conversion from calcineurin inhibitors to sirolimus (target levels of 12 - 20 ng/ mL) in maintenance renal transplant patients, enrollment was stopped in the subset of patients (n=90) with a baseline glomerular filtration rate of less than 40 mL/ min (see section 5.1).
27 transplantados renais, o recrutamento foi suspenso no subgrupo de doentes (n=90) com valores basais de taxa de filtração glomerular inferiores a 40 ml/ min (ver secção 5. 1).
In another study enrolling renal transplant patients  20 years of age that was intended to assess the safety of progressive corticosteroid withdrawal (beginning at six months post-transplantation) from an immunosuppressive regimen initiated at transplantation that included full-dose immunosuppression with both Rapamune and a calcineurin inhibitor in combination with basiliximab induction, of the 274 patients enrolled, 19 (6.9%) were reported to have developed post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD).
Num outro estudo, realizado em doentes transplantados renais ≤20 anos de idade, que teve como objectivo avaliar a segurança da descontinuação progressiva de corticosteróides (a partir dos seis meses após o transplante) de um regime terapêutico imunossupressor iniciado durante o transplante, e que incluiu imunossupressão com dose total de Rapamune e um inibidor da calcineurina associados a indução com basiliximab, foram notificados, entre os 274 doentes incluídos, 19 (6, 9%) casos de desenvolvimento de doença linfoproliferativa após o transplante (DLAT).
27 Among 89 patients known to be EBV seronegative prior to transplantation, 13 (15.6%) were reported to have developed PTLD.
Entre os 89 doentes que reconhecidamente eram seronegativos relativamente ao EBV antes do transplante, foram notificados 13 (15, 6%) casos de desenvolvimento de DLAT.
The mean calculated glomerular filtration rate (GFR) at 12, 24, 36, 48 and 60 months was significantly higher for patients receiving Rapamune following ciclosporin elimination than for those in the Rapamune
A média da taxa de filtração glomerular (GFR) calculada aos 12, 24, 36, 48 e 60 meses foi significativamente mais elevada em doentes tratados com Rapamune após eliminação de ciclosporina, do que para aqueles no grupo de tratamento de Rapamune com ciclosporina.
Based upon the analysis of data from 36 months and beyond, which showed a growing difference in graft survival and renal function, as well as significantly lower blood pressure in the ciclosporin elimination group, it was decided to discontinue subjects from the Rapamune with ciclosporin group.
Com base na análise de dados aos 36 meses e do período posterior, a qual mostrou uma diferença crescente na sobrevivência do transplante e da função renal, bem como uma pressão arterial significativamente mais baixa no grupo de eliminação da ciclosporina, decidiu- se descontinuar os indivíduos do grupo de Rapamune com ciclosporina.