qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
For each inhalation session the content of one ampoule containing 2 ml of Ventavis nebuliser solution will be transferred into the nebuliser medication chamber immediately before use.
Para cada sessão de inalação, o conteúdo de uma ampola contendo 2 ml de Ventavis solução para inalação por nebulização será transferido para a câmara da medicação do nebulizador imediatamente antes da utilização.
HaloLite and Prodose are dosimetric systems.
HaloLite e Prodose são sistemas dosimétricos.
They stop automatically after the pre-set dose has been delivered.
Param automaticamente assim que tiver sido administrada a dose pré- definida.
The inhalation time depends on the patient ’ s breathing pattern.
O tempo de inalação depende do padrão respiratório do doente.
Dose of iloprost at
Dose de iloprost no
Estimated inhalation time
Tempo de inalação calculado
2.5 micrograms
aplicador bucal 2, 5 microgramas
4 to 5 min
(frequência de 15 respirações por minuto) 4 a 5 min
5 micrograms
5 microgramas 2, 5 microgramas
8 to 10 min
8 a 10 min 4 a 5 min
2.5 micrograms
5 microgramas
For a dose of 5 micrograms iloprost at mouthpiece it is recommended to complete two inhalation cycles with 2.5 micrograms pre-set dose program with a filling of one ampoule containing 2 ml Ventavis nebuliser solution, which shows two coloured rings (white – pink).
Para uma dose de 5 microgramas de iloprost no aplicador bucal, recomenda- se que sejam completados dois ciclos de inalação com programa de dose pré- definida de 2, 5 microgramas com o conteúdo de uma ampola contendo 2 ml de Ventavis solução para inalação por nebulização, que apresenta dois anéis de cor (branco – rosa).
Venta-Neb, a portable ultrasonic battery-powered nebuliser, has also been shown to be suitable for the administration of Ventavis.
Para além disso, demonstrou- se que Venta- Neb, um nebulizador ultra- sónico portátil alimentado a bateria, é igualmente adequado para a administração de Ventavis.
The measured MMAD of the aerosol droplets was 2.6 micrometres.
O MMAD medido das gotículas de aerossol era de 2, 6 micrómetros.
For each inhalation session, the content of one ampoule containing 2 ml Ventavis nebuliser solution and showing two coloured rings (white – pink) will be transferred into the nebuliser medication chamber immediately before use.
Para cada sessão de inalação será transferido o conteúdo de uma ampola contendo 2 ml de Ventavis solução para inalação por nebulização e apresentando dois anéis de cor (branco – rosa) para a câmara de medicamento do nebulizador imediatamente antes da sua utilização.
Two programs can be operated:
Podem funcionar dois programas:
5.0 micrograms active substance on the mouth piece 25 inhalation cycles.
5, 0 microgramas de substância activa no aplicador bucal para 25 ciclos de inalação.
2.5 micrograms active substance on the mouth piece 10 inhalation cycles.
2, 5 microgramas de substância activa no aplicador bucal para 10 ciclos de inalação.
The selection of the pre set program is made by the physician.
A selecção do programa pré- definido é feita pelo médico.
Venta-Neb prompts the patient to inhale by an optical and an acoustic signal.
O Venta- Neb indica ao doente que deve inalar mediante um sinal óptico e acústico.
It stops after the pre-set dose has been administered.
O nebulizador pára após a dose pré- definida ter sido administrada.
To obtain the optimal droplet size for the administration of Ventavis the green baffle plate should be used.
Para obter o tamanho de gotícula ideal para a administração de Ventavis deve utilizar a placa deflectora verde.
For details refer to the instruction manual of the Venta-Neb nebuliser.
Para mais pormenores consulte o manual de instruções do nebulizador Venta- Neb.
Dose of iloprost at mouthpiece
Dose de iloprost no aplicador bucal
Estimated Inhalation time
Tempo de inalação calculado
2.5 micrograms
2, 5 microgramas
5 micrograms
5 microgramas
The I-Neb AAD System is a portable, hand-held, vibrating mesh technology nebuliser system.
O sistema I- Neb AAD é um sistema nebulizador portátil, manual, com tecnologia de rede vibratória.
This system generates droplets by ultrasound, which is forcing the solution through a mesh.
Este sistema cria gotículas por ultra- sons, que forçam a solução através de uma rede.
The I-Neb AAD nebuliser has also been shown to be suitable for the administration of Ventavis.
O nebulizador I - Neb AAD é igualmente adequado para a administração de Ventavis.
The measured MMAD of the aerosol droplets was 2.1 micrometres.
O MMAD medido das gotículas de aerossol era de 2, 1 micrómetros.
This nebuliser monitors the breathing pattern to determine the aerosol pulse time required to deliver the pre-set dose of 2.5 or 5 micrograms iloprost.
Este nebulizador monitoriza o padrão respiratório para determinar o tempo de pulsação necessário para fornecer a dose pré- definida de 2, 5 ou 5 microgramas de iloprost.
The pre-set dose provided by the I-Neb AAD system is controlled by the medication chamber in combination with a control disc.
A dose pré- definida fornecida pelo sistema I- Neb AAD é controlada pela câmara de medicamento em combinação com um disco de controlo.
There are two different colour coded medication chambers.
Existem duas câmaras de medicamento codificadas por cores.
For each medication chamber there is a corresponding colour coded control disc:
Para cada câmara de medicação existe um disco de controlo codificado com a cor correspondente:
For the 2.5 micrograms dose the medication chamber (350 microliter) with the red latch is used together with the red control disc.
A câmara de medicamento com a lingueta vermelha é utilizada juntamente com o disco de controlo vermelho para a dose de 2, 5 microgramas (350 microlitros).
For the 5 micrograms dose the medication chamber (650 microliter) with the purple coloured latch is used together with the purple control disc.
A câmara de medicamento com a lingueta roxa é utilizada juntamente com o disco de controlo roxo para a dose de 5 microgramas (650 microlitros).
For each inhalation session with the I-Neb AAD, the content of one 1-ml ampoule of Ventavis, showing three coloured rings (pink – red- red), will be transferred into the appropriate nebuliser medication chamber immediately before use.
Para cada sessão de inalação com o sistema I- Neb AAD, o conteúdo de uma ampola de 1 ml de Ventavis, apresentando três anéis de cor (rosa – vermelho – vermelho), será transferido para a câmara de medicamento adequada imediatamente antes da sua utilização.
Inhalation time
Tempo de inalação calculado
5 micrograms
2, 5 microgramas 5 microgramas
Since the I-Neb nebuliser has been shown to produce an aerosol with slightly different physical characteristics to those of HaloLite, Prodose and VentaNeb devices and a faster delivery of the solution (see section 5.2), patients stabilized on one nebuliser should not switch to another nebuliser without supervision by the treating physician.
Uma vez que foi demonstrado que o nebulizador I- Neb produz um aerossol com características físicas ligeiramente diferentes dos produzidos pelos dispositivos HaloLite, Prodose e Venta- Neb e de rápida libertação da solução (ver secção 5. 2), os doentes que tenham estabilizado com um nebulizador não devem trocar para outro nebulizador sem a supervisão do médico assistente.
The efficacy and tolerability of inhaled iloprost when administered with other nebulising systems, which provide different nebulisation characteristics of iloprost solution, have not been established.
Não foram estabelecidas a eficácia e a tolerabilidade do iloprost inalado quando administrado com outros sistemas nebulizadores, que proporcionam características diferentes de nebulização da solução de iloprost.
• Daily dose:
• Dose diária:
The dose per inhalation session should be administered 6 to 9 times per day according to the individual need and tolerability.
A dose por sessão de inalação deve ser administrada 6 a 9 vezes por dia de acordo com a necessidade e a tolerabilidade individuais.
• Duration of treatment:
• Duração do tratamento:
The duration of treatment depends on clinical status and is left to the physician’ s discretion.
A duração do tratamento depende do estado clínico e é deixado ao critério do médico.
Should patients deteriorate on this treatment intravenous prostacyclin treatment should be considered.
Caso o estado do doente se deteriore com este tratamento, deverá considerar- se o tratamento com prostaciclina por via intravenosa.
Patients with hepatic impairment
Doentes com disfunção hepática
Iloprost elimination is reduced in patients with hepatic dysfunction (see section 5.2).
A eliminação do iloprost é reduzida em doentes com disfunção hepática (ver secção 5. 2).
To avoid undesired accumulation over the day, special caution has to be exercised with these patients during initial dose titration.
Para evitar acumulação indesejável ao longo do dia, é necessário tomar especial cuidado com estes doentes durante a titulação da dose inicial.
Initially, doses of 2.5 micrograms should be administered with dosing intervals of at least 3 hours (corresponds to administration of max.
Inicialmente, deverão ser administradas doses de 2, 5 microgramas com intervalos entre dosagens de pelo menos 3 horas (corresponde à administração máxima de 6 vezes ao dia).
Thereafter, dosing intervals may be shortened cautiously based on individual tolerability.
Depois disso, os intervalos entre doses poderão ser encurtados com cuidado, com base na tolerabilidade individual.
If a further increase in the dose up to 5.0 micrograms is indicated, again dosing intervals of at least 3 hours should be chosen initially and shortened according to individual tolerability.
Se estiver indicado um novo aumento da dose até um máximo de 5, 0 microgramas, mais uma vez se deve optar por intervalos entre dosagens de pelo menos 3 horas inicialmente, que serão encurtados posteriormente de acordo com a tolerabilidade individual.
A further undesired accumulation of the medicinal product following treatment over several days is not likely due to the overnight break in administration of the medicinal product.
Não é provável uma nova acumulação indesejada do medicamento na sequência de um tratamento de vários dias devido à interrupção nocturna da administração do medicamento.
Patients with renal impairment
Doentes com disfunção renal
There is no need for dose adaptation in patients with a creatinine clearance > 30 ml/ min (as determined from serum creatinine using the Cockroft and Gault formula).
Não há necessidade de se fazer uma adaptação da dose em doentes com uma depuração da creatinina > 30 ml/ min (conforme determinado a partir da creatinina sérica utilizando as fórmulas Cockroft e Gault).
Patients with a creatinine clearance of ≤ 30 ml/ min were not investigated in the clinical trials.
Não foram investigados nos ensaios clínicos doentes com uma clearance da creatinina ≤ 30 ml/ min.
There is no experience with Ventavis in children or adolescents.
Não existe experiência com Ventavis em crianças e adolescentes.
− Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients. − Conditions where the effects of Ventavis on platelets might increase the risk of haemorrhage (e. g. active peptic ulcers, trauma, intracranial haemorrhage). − Severe coronary heart disease or unstable angina; − Myocardial infarction within the last six months; − Decompensated cardiac failure if not under close medical supervision;
Situações em que os efeitos do Ventavis sobre as plaquetas podem aumentar o risco de hemorragia (por exemplo, úlceras pépticas activas, trauma, hemorragia intracraniana). − Doença coronária grave ou angina instável.
4 − Severe arrhythmias; cerebrovascular events (e. g. transient ischaemic attack, stroke) within the last 3 months. − Pulmonary hypertension due to venous occlusive disease. − Congenital or acquired valvular defects with clinically relevant myocardial function disorders not related to pulmonary hypertension. − Pregnancy and lactation (see section 4.6).
4 − Enfarte do miocárdio nos últimos seis meses. − Insuficiência cardíaca descompensada se não se encontrar sob vigilância médica rigorosa. − Arritmias graves; acidentes cerebrovasculares (por exemplo, acidente isquémico transitório, acidente vascular cerebral) nos últimos 3 meses. − Hipertensão pulmonar devido a doença oclusiva venosa. − Defeitos valvulares congénitos ou adquiridos com perturbações da função do miocárdio clinicamente relevantes não relacionadas com hipertensão pulmonar. − Gravidez e aleitamento (ver secção 4. 6).
The use of Ventavis is not recommended in patients with unstable pulmonary hypertension, with advanced right heart failure.
A utilização de Ventavis não é recomendada em doentes com hipertensão pulmonar instável, com insuficiência cardíaca direita avançada.
In case of deterioration or worsening of right heart failure transfer to other medicinal products should be considered.
Em caso de deterioração ou agravamento da insuficiência cardíaca direita, deverá considerar- se a transferência para outros medicamentos.
The pulmonary vasodilatory effect of inhaled iloprost is of short duration (one to two hours).
O efeito vasodilatador pulmonar do iloprost administrado por inalação é de curta duração (no espaço de uma a duas horas).
Patients who experience syncope in association with pulmonary hypertension should avoid any exceptional straining, for example during physical exertion.
Os doentes em que ocorrer síncope associada a hipertensão pulmonar devem evitar quaisquer esforços suplementares, por exemplo, durante a prática de exercício físico.
Before physical exertion it might be useful to inhale.
Antes de praticar exercício físico poderá ser útil fazer uma inalação.
The occurrence of a nocturnal or exertional syncope reflects therapeutic gaps and/ or insufficient efficiency, and the need to adapt and/ or change the therapy should be considered (see section 4.8).
A ocorrência de uma síncope nocturna ou resultante de esforço reflecte falhas terapêuticas e/ ou eficácia insuficiente, devendo portanto considerar- se a necessidade de adaptar e/ ou alterar a terapêutica (ver secção 4. 8).
Ventavis inhalation might entail the risk of inducing bronchospasm, especially in patients with bronchial hyperactivity (see section 4.8 Undesirable effects).
A inalação com Ventavis poderá implicar o risco de induzir broncospasmo, especialmente em doentes com hiperactividade brônquica (ver secção 4. 8 Efeitos indesejáveis).
Moreover, the benefit of Ventavis has not been established in patients with concomitant Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) and severe asthma.
Contudo, não foram estabelecidos os benefícios de Ventavis em doentes que apresentem concomitantemente Doença Pulmunar Obstrutiva Crónica (DPOC) e asma grave.
Patients with concomitant acute pulmonary infections, COPD and severe asthma should be carefully monitored.
Doentes que apresentem concomitatemente DOPC, infecções pulmonares agudas e asma grave deverão ser cuidadosamente vigiados.
In patients with low systemic blood pressure, care should be taken to avoid further hypotension.
Em doentes com tensão arterial sistémica baixa, deverão ser tomadas precauções para evitar mais situações de hipotensão.
Ventavis should not be initiated in patients with systolic arterial hypotension less than 85 mmHg.
Ventavis não deve ser iniciado em doentes com hipotensão arterial sistólica inferior a 85 mmHg.
Should signs of pulmonary oedema occur when inhaled iloprost is administered in patients with pulmonary hypertension, the possibility of associated pulmonary veno-occlusive disease should be considered.
Se ocorrerem sinais de edema pulmonar quando é administrado iloprost por inalação em doentes com hipertensão pulmonar, deverá considerar- se a possibilidade de existência de doença pulmonar veno - oclusiva.
The treatment should be stopped.
O tratamento deve ser interrompido.
In case of interruption of Ventavis therapy, the risk of rebound effect is not formally excluded.
No caso da interrupção da terapêutica com Ventavis, o risco de efeitos de dependência não está formalmente excluído.
Careful monitoring of the patient should be performed, when inhaled iloprost therapy is stopped and an alternative treatment should be considered in critically ill patients.
Deve manter- se uma vigilância cuidadosa do doente quando se interrompe a terapêutica com iloprost por inalação, devendo considerar- se um tratamento alternativo em doentes em estado crítico.
Iloprost elimination is reduced in patients with hepatic dysfunction and in patients with renal failure requiring dialysis (see section 5.2).
A eliminação de iloprost é reduzida em doentes com disfunção hepática e em doentes com insuficiência renal que necessitem de diálise (ver secção 5. 2).
A cautious initial dose titration using dosing intervals of at least 3 hours is recommended (see section 4.2).
É recomendável uma titulação de dose inicial cautelosa, utilizando intervalos de dosagem de pelo menos 3 horas (ver secção 4. 2).
Prolonged oral treatment with iloprost clathrate in dogs up to one year was associated with slightly increased fasted serum glucose levels.
Tratamento por via oral prolongado até um máximo de um ano com claterato de iloprost em cães esteve associado a níveis de glicose sérica em jejum ligeiramente aumentados.
It cannot be excluded that this is also relevant to man on prolonged Ventavis therapy.
Não é possível excluir que tal também possa ser relevante no ser humano em caso de terapêutica prolongada com Ventavis.
To minimise accidental exposure, it is recommended to use Ventavis with nebulisers with inhalation- triggered systems (HaloLite/ Prodose), and to keep the room well ventilated.
Para minimizar a exposição acidental, recomenda- se que o Ventavis seja utilizado com nebulizadores com sistemas activados por inalação (HaloLite/ Prodose) e que se mantenha a divisão bem ventilada.
Ventavis nebuliser solution should not come into contact with skin and eyes; oral ingestion of Ventavis solution should be avoided.
Ventavis solução para inalação por nebulização não deverá entrar em contacto com a pele e os olhos; a ingestão oral da solução de Ventavis deverá ser evitada.
During nebulisation sessions a facial mask must be avoided and only a mouthpiece should be used.
Durante a sessão de nebulização deve evitar - se a máscara facial e utilizar- se apenas um aplicador bucal.
Iloprost may increase the effect of vasodilatators and antihypertensive agents.
Iloprost pode aumentar o efeito de vasodilatadores e de agentes antihipertensivos.
5 Iloprost can inhibit platelet function and its use with anticoagulants (such as heparin, coumarin-type anticoagulants) or other inhibitors of platelet aggregation (such as acetylsalicylic acid, non-steroidal anti-inflammatory medicinal products, ticlopidine, clopidogrel and glycoprotein IIb/ IIIa antagonists: abciximab, eptifibatide and tirofiban) may increase the risk of bleeding.
O iloprost pode inibir a função plaquetária e a sua utilização com anticoagulantes (como os anticoagulantes do tipo heparina e cumarina), ou outros inibidores de agregação plaquetária (como o ácido acetilsalicílico, medicamentos anti- inflamatórios não esteróides, ticlopidina, clopidogrel e antagonistas da glicoproteína IIb/ IIIa: abciximab, eptifibatido e tirofibano) podem aumentar o risco de hemorragia.
A careful monitoring of the patients taking anticoagulants according to common medical practice is recommended.
Recomenda- se uma vigilância cuidadosa dos doentes a tomar anticoagulantes, de acordo com a prática clínica habitual.
The concomitant use of other platelet inhibitors should be avoided in patients taking anticoagulants.
A utilização concomitante de outros inibidores plaquetários deve ser evitada em doentes que estejam a tomar anticoagulantes.
Intravenous infusion of iloprost has no effect either on the pharmacokinetics of multiple oral doses of digoxin or on the pharmacokinetics of co-administered tissue plasminogen activator (t-PA) in patients.
A perfusão intravenosa de iloprost não tem qualquer efeito quer sobre a farmacocinética de doses orais múltiplas de digoxina em doentes quer sobre a farmacocinética de activador do plasminogénio (t- PA) co- administrado.
Although, clinical studies have not been conducted, in vitro studies investigating the inhibitory potential of iloprost on the activity of cytochrome P450 enzymes revealed that no relevant inhibition of drug metabolism via these enzymes by iloprost have to be expected.
Embora não tenham sido realizados estudos clínicos, estudos in vitro investigando o potencial inibitório do iloprost sobre a actividade de enzimas do citocromo P450 revelaram que não é de prever qualquer inibição relevante do metabolismo do fármaco através destas enzimas por parte do iloprost.
There are no adequate data from the use of Ventavis in pregnant women.
Não existem dados suficientes sobre a utilização do Ventavis em mulheres grávidas.
Animal studies have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5. 3).
Ventavis is contra- indicated during pregnancy (see section 4.3).
O Ventavis é contra- indicado durante a gravidez (ver secção 4. 3).
Women of child-bearing potential should use effective contraceptive measures during treatment.
As mulheres em risco de engravidar deverão utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento.
It is not known whether Ventavis enters the breast milk.
Não se sabe se o Ventavis é excretado no leite materno.
The medicinal product must not be administered to breast feeding mothers (see section 4.3).
O medicamento não deve ser administrado a mães que estejam a amamentar (ver secção 4. 3).
Care should be exercised during initiation of therapy until any effects on the individual have been determined.
Deve tomar- se cuidado durante a iniciação da terapêutica até terem sido determinados quaisquer efeitos sobre o indivíduo.
In patients experiencing hypotensive symptoms such as dizziness, the abilityto drive or operate machines may be affected.
Em doentes com sintomas hipotensivos tais como tonturas, a capacidade de conduzir ou de utilizar máquinas pode ser afectada.
In addition to local effects resulting from administration of iloprost by inhalation such as increased cough, adverse reactions with iloprost are related to the pharmacological properties of prostacyclins.
Além de efeitos locais resultantes da administração de iloprost por inalação como, por exemplo, o aumento de tosse, as reacções adversas com iloprost estão relacionadas com as propriedades farmacológicas das prostaciclinas.
The most common adverse reactions seen in clinical trials include vasodilatation, hypotension, headache and increased cough.
As reacções adversas mais frequentemente observadas em ensaios clínicos incluem vasodilatação, hipotensão, cefaleia e aumento da tosse.
Frequencies of adverse reactions are reported as follows: very common ≥ 1/ 10; common ≥ 1/ 100 to < 1/ 10; uncommon ≥ 1/ 1,000 and < 1/ 100; rare ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000; very rare < 1/ 10,000.
As frequências das reacções adversas são as seguintes: muito frequentes ≥1/ 10; frequentes ≥1/ 100 a < 1/ 10; pouco frequentes ≥1/ 1, 000 a < 1/ 100, raras ≥1/ 10, 000 a < 1/ 1, 000; muito raras < 1/ 10, 000.
The table below reports adverse reactions by MedDRA system organ classes (MedDRA SOCs).
A tabela abaixo indica reacções adversas por classes de sistemas de orgãos MedDRA (MedDRA SOCs).
The incidences are based on clinical trial data.
As incidências são baseadas em dados de ensaios clínicos.
6 Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
6 Classes de sistemas de orgãos
Common
Doenças do sistema nervoso
Nervous system disorders
Cefaleia
Headache
Vasculopatias
Vascular disorders
Vasodilatação,
Vasodilatation, Hypotension
Sincope,
Syncope, Dizziness related to hypotension
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Hipotensão Aumento da tosse
Cough increased
Tonturas relacionadas com hipotensão
Pain in jaw/ trismus
Dor no maxilar/ trismo
Syncope is a common symptom of the disease itself, but can also occur under therapy.
A síncope é um sintoma frequente da própria doença, mas também pode ocorrer durante a terapêutica.
The increased occurrence of syncopes can be related to the deterioration of the disease or insufficient effectiveness of the product (see section 4.4).
A maior frequência de ocorrência de síncopes pode estar relacionada com a deterioração da doença ou com a insuficiente efectividade do produto (ver secção 4. 4).
Peripheral oedema is a very common symptom of the disease itself, but can also occur under therapy.
O edema periférico é um sintoma muito frequente da própria doença, mas também pode ocorrer durante a terapêutica.
The occurrence of peripheral oedema can be related to the deterioration of the disease or insufficient effectiveness of the product.
A ocorrência de edema periférico pode estar relacionada com a deterioração da doença ou com a insuficiente efectividade do produto.
Bleeding events (mostly haematoma) were common as expected in this patient population with a high proportion of patients taking anticoagulant co-medication.
Os casos de hemorragia (essencialmente hematomas) foram frequentes nesta população de doentes com uma elevada percentagem a tomar co- medicação anticoagulante.
The frequency of bleeding events did not differ between iloprost and placebo-treated patients.
A frequência dos casos de hemorragia não diferiu entre os doentes tratados com iloprost e os doentes tratados com placebo.
Vomiting, nausea, diarrhoea and dyspnoea have been reported in association with Ventavis inhalation.
Vómitos, náuseas, diarreia e dispneia têm sido notificados após inalação com Ventavis.
Bronchospasm and wheezing have also been reported in patients treated with Ventavis inhalation (see section 4.4 Special warnings and precautions for use).
Broncoespasmos e pieira têm sido notificadas em doentes tratados com Ventavis inalação (ver secção 4. 4 Advertências e precauções especiais de utilização).
Adverse events in healthy volunteers
Acontecimentos adversos em voluntários saudáveis
In a randomized placebo-controlled study in 160 healthy volunteers, inhaled doses of iloprost solution were given either with a fixed dose of 2.5 micrograms iloprost 6 times daily (total daily dose of 15 micrograms), or beginning with 5.0 microgram and increasing up to 20 micrograms, or the highest tolerated dose for a total of 6 dose inhalations (total daily dose of 70 micrograms).
Num estudo aleatorizado, controlado com placebo em 160 voluntários saudáveis, as doses inaladas de solução de iloprost foram administradas com um dose fixa de 2, 5 microgramas de iloprost 6 vezes ao dia (dose diária total de 15 microgramas) ou começando com 5, 0 microgramas e aumentando até 20 microgramas ou até à dose mais alta tolerada num total de 6 doses inaladas (dose diária total de 70 microgramas).
In the fixed dose group of 2.5 micrograms per inhalation chest pain, or chest discomfort (32.5%), pharyngolaryngeal pain, or throat irritation (22.5%) and nausea (7.5%) – (all non-serious and mild in intensity) – occurred more frequently in comparison with the adverse events obtained from the placebo controlled phase II and III studies in patients with doses of 2.5 micrograms or 5 micrograms per inhalation.
No grupo da dose fixa de 2, 5 microgramas por inalação, a dor de peito ou o desconforto no peito (32, 5%), a dor faringolaríngea ou irritação da garganta (22, 5%) e as náuseas (7, 5%) (todos sem gravidade e de intensidade ligeira) ocorreram com maior frequência em comparação com os acontecimentos adversos obtidos nos estudos de fase II e III controlados com placebo em doentes com doses de 2, 5 microgramas ou 5 microgramas por inalação.
Five volunteers were unable to increase the dose up to 20 micrograms per inhalation because of mild to moderate transient chest pain or chest discomfort, usually accompanied by headache, dizziness and nausea.
Cinco voluntários foram incapazes de aumentar a dose até 20 microgramas por inalação devido a dor no peito ou desconforto no peito transitório ligeiro a moderado, habitualmente acompanhados por cefaleia, tonturas e náuseas.
7 4.9 Overdose
7 4. 9 Sobredosagem
• Symptoms
• Sintomas
Hypotensive/ vasovagal reaction might be anticipated as well as headache, flushing, nausea, vomiting, and diarrhoea.
Pode prever- se reacção hipotensiva/ vasovagal bem como cefaleia, rubor, náuseas, vómitos e diarreia.
• Therapy
• Terapêutica
A specific antidote is not known.
Não existe qualquer antídoto específico.
Interruption of the inhalation session, monitoring and symptomatic measures are recommended.
Recomenda- se a interrupção da sessão de inalação, a monitorização e medidas sintomáticas.
Platelet aggregation inhibitors excluding heparin, ATC code:
Inibidores de agregação plaquetária excluindo a heparina, código ATC:
Iloprost, the active substance of Ventavis, is a synthetic prostacyclin analogue.
Iloprost, o princípio activo do Ventavis, é um análogo de prostaciclina sintético.
The following pharmacological effects have been observed in vitro:
Foram observados os seguintes efeitos farmacológicos in vitro:
• Inhibition of platelet aggregation, platelet adhesion and release reaction
• Inibição de agregação plaquetária, aderência de plaquetas e reacção de libertação
• Dilatation of arterioles and venules
• Dilatação de arteríolas e vénulas
• Increase of capillary density and reduction of increased vascular permeability caused by mediators such as serotonin or histamine in the microcirculation
• Aumento da densidade capilar e redução da permeabilidade vascular aumentada causada por mediadores como a serotonina ou a histamina na microcirculação
• Stimulation of endogenous fibrinolytic potential
• Estimulação do potencial fibrinolítico endógeno
The pharmacological effects after inhalation of Ventavis are:
Os efeitos farmacológicos após inalação do Ventavis são:
Direct vasodilatation of the pulmonary arterial bed occur with consecutive significant improvement of pulmonary artery pressure, pulmonary vascular resistance and cardiac output as well as mixed venous oxygen saturation.
Ocorreu vasodilatação directa do leito arterial pulmonar com melhoria significativa consecutiva da pressão arterial pulmonar, resistência vascular pulmonar e débito cardíaco, bem como saturação de oxigénio no sangue venoso misto.
No clinical trial data are available comparing directly in intra-patient observations the acute haemodynamic response after intravenous to that after inhaled iloprost.
Não há dados clínicos disponíveis comparando directamente, em observações intra- doentes, a resposta hemodinâmica aguda após administração intravenosa com a resposta após administração do iloprost por inalação.
The haemodynamics observed suggest an acute response with preferential effect of inhaled treatment on the pulmonary vessels.
A hemodinâmica observada sugere uma resposta aguda com efeito preferencial do tratamento por inalação sobre o vasos pulmonares.
The pulmonary vasodilatory effect of each single inhalation levels off within one to two hours.
O efeito vasodilatador pulmonar de cada inalação regride no prazo de uma a duas horas.
However, the predictive value of these acute haemodynamic data are considered to be of limited value as acute response does not in all cases correlate with long-term benefit of treatment with inhaled iloprost.
No entanto, o valor predictivo destes dados hemodinâmicos agudos é considerado de valor limitado uma vez que a resposta aguda não se correlaciona, em todos os casos, com os benefícios a longo prazo do tratamento com iloprost por inalação.
• Efficacy in adult patients with pulmonary hypertension
8 • Eficácia em doentes adultos com hipertensão pulmonar
8 A randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled phase III trial (study RRA02997) has been conducted in 203 adult patients (inhaled iloprost:
Foi realizado um estudo de fase III (estudo RRA02997), randomizado, duplamente cego, multicêntrico, controlado com placebo, em 203 doentes adultos (iloprost inalado:
N=101; placebo n=102) with stable pulmonary hypertension.
N=101; placebo: n=102) com hipertensão pulmonar estável.
Inhaled iloprost (or placebo) was added to patients' current therapy, which could include a combination of anticoagulants, vasodilators (e. g. calcium channel blockers), diuretics, oxygen, and digitalis, but not PGI2 (prostacyclin or its analogues).
O iloprost inalado (ou placebo) foi adicionado à terapêutica habitual dos doentes, que podia incluir uma combinação de anticoagulantes, vasodilatadores (ex. bloqueadores dos canais de cálcio), diuréticos, oxigénio, e digitálicos, mas não PGI2 (prostaciclina ou os seus análogos).
108 of the patients included were diagnosed with primary pulmonary hypertension, 95 were diagnosed with secondary pulmonary hypertension of which 56 were associated with chronic thromboembolic disease, 34 with connective tissue disease (including CREST and scleroderma) and 4 were considered appetite suppressant drug related.
Foi diagnosticado a 108 dos doentes incluídos hipertensão pulmonar primária, a 95 foi diagnosticado hipertensão pulmonar secundária, dos quais 56 foram associados a doença tromboembólica crónica, 34 com doença do tecido conjuntivo (incluindo CREST e esclerodermia) e 4 foram considerados relacionados com fármacos anorexígenos.
The baseline 6-minute walk test values reflected a moderate exercise limitation: in the iloprost group the mean was 332 meters (median value:
Os valores iniciais do teste da marcha de 6 minutos reflectiram uma limitação moderada ao exercício: no grupo iloprost, a média foi 332 metros (valor mediano:
340 meters) and in the placebo group the mean was 315 meters (median value:
340 metros) e no grupo placebo a média foi de 315 metros (valor mediano:
In the iloprost group, the median daily inhaled dose was 30 micrograms (range 12.5 to 45 micrograms/ day).
No grupo iloprost, a dose mediana diária inalada foi 30 microgramas (intervalo 12, 5 a 45 microgramas/ dia).
The primary efficacy endpoint defined for this study, was a combined response criterion consisting of improvement in exercise capacity (6 minute walk test) at 12 weeks by at least 10% versus baseline, and improvement by at least one NYHA class at 12 weeks versus baseline, and no deterioration of pulmonary hypertension or death at any time before 12 weeks.
Para este estudo, o objectivoprimário de eficácia definido foi um critério de respostas combinadas que consistiam na melhoria da capacidade de exercício (teste da marcha de 6 minutos) às 12 semanas de pelo menos 10% versus o inicial, e melhoria de pelo menos uma classe NYHA às 12 semanas versus o inicial, e a não deterioração da hipertensão pulmonar ou morte em qualquer altura anterior às 12 semanas.
The rate of responders to iloprost was 16.8% (17/ 101) and the rate of responders in the placebo group was 4.9% (5/ 102) (p=0.007).
A taxa de respostas ao iloprost foi 16, 8% (17/ 101) e a taxa de resposta no grupo placebo foi 4, 9% (5/ 102) (p=0, 007).
In the iloprost group, the mean change from baseline after 12 weeks of treatment in the 6 minute walking distance was an increase of 22 meters (-3.3 meters in the placebo group, no data imputation for death or missing values).
No grupo iloprost, a alteração média na distância após 12 semanas de tratamento no teste da marcha de 6 minutos foi um aumento de 22 metros (- 3, 3 metros no grupo placebo, sem imputação de dados por mortes ou valores em falta).
76%) and deteriorated in 6.3% of patients (placebo:
No grupo iloprost, a classe NYHA foi melhorada em 26% dos doentes (placebo: 15%) (p=0, 032), manteve- se em 67, 7% dos doentes (placebo: 76%) e piorou em 6, 3% dos doentes (placebo:
Invasive haemodynamic parameters were assessed at baseline and after 12 weeks treatment.
Os parâmetros hemodinâmicos invasivos foram avaliados no início e após 12 semanas de tratamento.
A subgroup analysis showed that no treatment effect was observed as compared to placebo on the 6-minute walk test in the subgroup of patients with secondary pulmonary hypertension.
A análise de subgrupos demonstrou que não foi observado efeito terapêutico comparado com o placebo no teste da marcha de 6 minutos no subgrupo de doentes com hipertensão pulmonar secundária.
A mean increase in the 6-minute walk test of 44.7 meters from a baseline mean value of 329 meters vs. a change of -7.4 meters from a baseline mean value of 324 meters in the placebo group (no data imputation for death or missing values) was observed in the subgroup of 49 patients with primary pulmonary hypertension receiving treatment of inhaled iloprost for 12 weeks (46 patients in the placebo group).
O aumento médio no teste da marcha de 6 minutos de 44, 7 metros de um valor médio inicial de 329 metros versus uma alteração de - 7, 4 metros de um valor inicial médio de 324 metros no grupo placebo (sem imputação de dados por mortes ou valores em falta) foi observado no subgrupo de 49 doentes com hipertensão pulmonar primária a receber tratamento com iloprost inalado durante 12 semanas (46 doentes no grupo placebo).
No study has been performed with Ventavis in children with pulmonary hypertension.
Não foram realizados estudos com Ventavis em crianças com hipertensão pulmonar.
• Absorption
• Absorção
When iloprost is administered via inhalation in patients with pulmonary hypertension (iloprost dose at the mouthpiece:
Quando o iloprost é administrado por meio de inalação em doentes com hipertensão pulmonar (dose de iloprost no aplicador bucal:
5 micrograms), peak serum levels of 100 to 200 picograms/ ml were observed at the end of inhalation session.
5 microgramas), foram observados níveis séricos máximos de 100 a 200 picogramas/ ml no fim da sessão de inalação.
These levels decline with half-lives between approximately 5 and 25 minutes.
Estes níveis diminuem com semi- vidas entre aproximadamente 5 e 25 minutos.
Within 30 minutes to 1 hour after the end of inhalation, iloprost is not detectable in the central compartment (limit of quantification 25 picograms/ ml).
Ao fim de 30 minutos a 1 hora após o fim da inalação, o iloprost não é detectável no compartimento central (limite de quantificação 25 picogramas/ ml).
• Distribution
• Distribuição
No studies performed following inhalation.
Não foram realizados estudos após a inalação.
Following intravenous infusion, the apparent steady-state volume of distribution was 0.6 to 0.8 l/ kg in healthy subjects.
Após perfusão intravenosa, o volume de distribuição aparente em condições de estabilidade era de 0, 6 a 0, 8 l/ kg em participantes saudáveis.
Total plasma protein binding of iloprost is concentration-independent in the range of 30 to 3000 picograms/ ml and amounts to approximately 60%, of which 75% is due to albumin binding.
9 independente da concentração na gama de 30 a 3000 picogramas/ ml e totaliza aproximadamente 60%, dos quais 75% se devem à ligação à albumina.
Iloprost is extensively metabolised principally via ß-oxidation of the carboxyl side chain.
O iloprost é extensamente metabolizado principalmente por meio de oxidação beta da cadeia lateral de carboxil.
No unchanged substance is eliminated.
Não é eliminada nenhuma substância inalterada.
The main metabolite is tetranor-iloprost, which is found in the urine in free and conjugated form in 4 diastereoisomers.
O principal metabolito é o tetranor- iloprost, que se encontra na urina na forma livre e conjugada em 4 diastereoisómeros.
Tetranor-iloprost is pharmacologically inactive as shown in animal experiments.
O tetranor- iloprost é farmacologicamente inactivo conforme demonstrado nas experiências realizadas em animais.
Results of in vitro studies reveal that CYP 450-dependent metabolism plays only a minor role in the biotransformation of iloprost.
Resultados de estudos in vitro revelam que o metabolismo dependente de CYP 450 desempenha apenas um papel de menor importância na biotransformação do iloprost.
Further in vitro studies suggest that metabolism of iloprost in the lungs is similar after intravenous administration or inhalation.
Outros estudos in vitro sugerem que o metabolismo do iloprost nos pulmões é semelhante após administração intravenosa ou inalação.
• Elimination
• Eliminação
In subjects with normal renal and hepatic function, the disposition of iloprost following intravenous infusion is characterised in most cases by a two-phase profile with mean half-lives of 3 to 5 minutes and 15 to 30 minutes.
Em indivíduos com função renal e hepática normal, a eliminação do iloprost após perfusão intravenosa é caracterizada, na maior parte dos casos, por um perfil de duas fases com semi- vidas médias de 3 a 5 minutos e de 15 a 30 minutos.
A mass-balance study was done using 3H-iloprost in healthy subjects.
Foi realizado um estudo de equilíbrio de massa utilizando 3H- iloprost em indivíduos saudáveis.
Following intravenous infusion, the recovery of total radioactivity is 81%, and the respective recoveries in urine and faeces are 68% and 12%.
Após perfusão intravenosa, a recuperação de radioactividade total é de 81% e as respectivas recuperações na urina e fezes são de 68% e 12%.
The metabolites are eliminated from plasma and urine in 2 phases, for which half-lives of about 2 and 5 hours (plasma) and 2 and 18 hours (urine) have been calculated.
Os metabolitos são eliminados do plasma e urina em 2 fases, para as quais foram calculadas semi- vidas de cerca de 2 e 5 horas (plasma) e 2 e 18 horas (urina).
• Pharmacokinetics after use with different nebulisers
• Farmacocinética após utilização com diferentes nebulizadores
In a randomized, crossover study with 20 healthy adult men, pharmacokinetics was investigated following inhalation of Ventavis (5 mcg iloprost) by the I-Neb AAD in comparison to the ProDose (5 mcg disk).
Num estudo aleatorizado, cruzado com 20 adultos saudáveis, foi investigada a farmacocinéticaapós inalação de Ventavis (5 mcg iloprost) através do I- Neb AAD em comparação com o ProDose Nebulizador.
Higher maximum serum level (Cmax) and systemic exposure (AUC(0-tlast)) as well as a shorter time to reach maximum serum concentration (tmax) were found following Ventavis inhalation via the I-Neb AAD in comparison to the ProDose nebulizer.
Foram encontrados níveis séricos superiores (Cmax.) e de exposição sistémica (AUC (0- tlast)) bem como um curto espaço de tempo (tmax) para alcançar concentrações séricas máximas, após a inalação com Ventavis através I- NebAAD em comparação com o ProDose nebulizador.
The pharmacokinetic results reflect the slightly different in vitro characteristics of these nebulizers (see Section 4.2).
Os resultados farmacocinéticos reflectem as ligeiras diferenças das características in vitro destes nebulizadores (ver secção 4. 2).
ProDose
Parâmetros de Farmacovigilância de Iloprost depois da inalação de 5 mcg de iloprost através do I- Neb AAD vs ProDose
geometric mean (CV%)
mediana (intervalo)
geometric mean (CV%)
geométrico( CV%)
119 (41.2%)
119 (41. 2%)
0.147 (0.086 – 0.268)
0. 147 (0. 086 – 0. 268)
28.9 (47.4%)
28. 9 (47. 4%)
80.0 (46.7%)
80. 0 (46. 7%)
0.183 (0.133 – 0.279)
0. 183 (0. 133 – 0. 279)
18.7 (50.5%)
18. 7 (50. 5%)
Area under the concentration time curve from 0h data point up to last measurable
AUC( 0- tlast) = area sob a Curva de tempo – concentração das 0h até ao ultimo nível sérico mensurável.
CV = coefficient of variation
CV = coeficiente de variação
10 • Characteristics in patients
10 • Características nos doentes
In a study with intravenous infusion of iloprost, patients with end-stage renal failure undergoing intermittent dialysis treatment are shown to have a significantly lower clearance (mean CL = 5 ± 2 ml/ minute/ kg) than that observed in patients with renal failure not undergoing intermittent dialysis treatment (mean CL = 18 ± 2 ml/ minute/ kg).
Num estudo com perfusão intravenosa de iloprost, os doentes com insuficiência renal em fase terminal a fazerem tratamento de diálise intermitente, demonstraram uma clearance significativamente mais baixa (CL média = 5 ± 2 ml/ minuto/ kg) do que a observada em doentes com insuficiência renal que não estavam a fazer tratamento de diálise intermitente (CL média = 18 ± 2 ml/ minuto/ kg).
Because iloprost is extensively metabolised by the liver, the plasma levels of the active substance are influenced by changes in hepatic function.
Como o iloprost é extensamente metabolizado pelo fígado, os níveis plasmáticos da substância activa são influenciados por alterações na função hepática.
In an intravenous study, results were obtained involving 8 patients suffering from liver cirrhosis.
Num estudo intravenoso, os resultados obtidos envolveram 8 doentes com cirrose hepática.
The mean clearance of iloprost is estimated to be 10 ml/ minute/ kg.
A clearance média do iloprost está estimada em 10 ml/ minuto/ kg.
Age and gender:
Idade e sexo:
Age and gender are not of clinical relevance to the pharmacokinetics of iloprost.
A idade e o sexo não são clinicamente relevantes para a farmacocinética do iloprost.
• Systemic toxicity
• Toxicidade sistémica
In acute toxicity studies, single intravenous and oral doses of iloprost caused severe symptoms of intoxication or death (IV) at doses about two orders of magnitude above the intravenous therapeutic dose.
Em estudos de toxicidade aguda, doses únicas intravenosas e orais de iloprost produziram sintomas de intoxicação graves ou morte (IV) a doses cerca de duas ordens de grandeza acima da dose terapêutica intravenosa.
Considering the high pharmacological potency of iloprost and the absolute doses required for therapeutic purposes the results obtained in acute toxicity studies do not indicate a risk of acute adverse effects in humans.
Considerando a elevada potência farmacológica do iloprost e as doses absolutas necessárias para fins terapêuticos, os resultados obtidos em estudos de toxicidade aguda não indicam um risco de efeitos adversos agudos nos seres humanos.
As expected for a prostacyclin, iloprost produced haemodynamic effects (vasodilatation, reddening of skin, hypotension, inhibition of platelet function, respiratory distress) and general signs of intoxication such as apathy, gait disturbances, and postural changes.
Conforme seria de esperar de uma prostaciclina, o iloprost produziu efeitos hemodinâmicos (vasodilatação, vermelhidão da pele, hipotensão, inibição da função plaquetária, dificuldades respiratórias) e sinais gerais de intoxicação como apatia, perturbações da marcha e alterações posturais.
Continuous IV/ SC infusion of iloprost up to 26 weeks in rodents and non-rodents did not cause any organ toxicity at dose levels which exceeded the human therapeutic systemic exposure between 14 and 47 times (based on plasma levels).
A perfusão contínua IV/ SC de iloprost até 26 semanas em roedores e não roedores não causou qualquer toxicidade nos órgãos a níveis de dosagem que excederam a exposição sistémica terapêutica humana entre 14 e 47 vezes (com base nos níveis plasmáticos).
Only expected pharmacological effects like hypotension, reddening of skin, dyspnoea, increased intestinal motility were observed.
Apenas foram observados efeitos farmacológicos previstos como, por exemplo, hipotensão, vermelhidão da pele, dispneia e aumento da motilidade intestinal.
Based on Cmax values in rats the systemic exposure in these parenteral studies was approximately 3.5 times higher than the maximum achievable exposure after inhalation.
Com base nos valores de Cmax em ratos, a exposição sistémica nestes estudos parentéricos foi aproximadamente 3, 5 vezes superior à exposição máxima alcançável após inalação.
This highest achievable dose of 48.7 micrograms/ kg/ day was also the “ no observed adverse effect level” (NOAEL) as evaluated in inhalation toxicity studies in rats up to 26 weeks.
A dose máxima alcançável de 48, 7 microgramas/ kg/ dia foi também o “ nível a que não se observam efeitos secundários ” (NOAEL) conforme avaliado nos estudos de toxicidade por inalação realizados em ratos com uma duração máxima de 26 semanas.
Following inhalation the systemic exposure based on AUC values in rats exceeded the corresponding therapeutic exposure in human patients by approximately 13 times.
Após inalação, a exposição sistémica baseada em valores da AUC em ratos excedeu aproximadamente 13 vezes a exposição terapêutica correspondente em doentes humanos.
• Genotoxic potential, tumorigenicity
• Potencial genotóxico, tumorigenicidade