qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
John’ s wort is contraindicated.
contra- indicada.
John’ s wort, stop
Se um doente estiver já a tomar hipericão, deve interromper a
John’ s wort (Hypericum perforatum)/ Emtricitabine
Hipericão (Hypericum perforatum) / Emtricitabina
John’ s wort, check viral levels and if possible
administração de hipericão, confirmar os
John’ s wort (Hypericum perforatum)/ Tenofovir disoproxil fumarate
Hipericão (Hypericum perforatum) / Tenofovir disoproxil fumarato
efavirenz levels.
níveis virais e, se possível, os níveis de efavirenz.
The inducing effect of St.
Os níveis de efavirenz podem aumentar quando a administração de hipericão é interrompida.
John’ s wort may persist for at least 2 weeks after cessation of treatment.
O efeito indutor do hipericão pode persistir até 2 semanas após a interrupção do tratamento.
Studies conducted with other medicinal products: there were no clinically significant pharmacokinetic interactions when efavirenz was administered with azithromycin, cetirizine, lorazepam, nelfinavir, zidovudine, aluminium/ magnesium hydroxide antacids, famotidine or fluconazole.
Estudos conduzidos com outros medicamentos: não se observaram quaisquer interacções farmacocinéticas clinicamente significativas quando efavirenz foi administrado com azitromicina, cetirizina, lorazepam, nelfinavir, zidovudina, antiácidos de hidróxido de alumínio/ magnésio, famotidina ou fluconazol.
The potential for interactions with efavirenz and other imidazole antifungals, such as ketoconazole, has not been studied.
Não se estudou o potencial de interacções com efavirenz e outros antifúngicos imidazólicos, tais como o cetoconazol.
There were no clinically significant pharmacokinetic interactions when emtricitabine was administered with stavudine, zidovudine or famciclovir.
Não se observaram interacções farmacocinéticas clinicamente significativas quando a emtricitabina foi administrada com estavudina, zidovudina ou famciclovir.
There were no clinically significant pharmacokinetic interactions when tenofovir disoproxil fumarate was co-administered with adefovir dipivoxil, emtricitabine, nelfinavir or ribavirin.
Não se observaram interacções farmacocinéticas clinicamente significativas quando o tenofovir disoproxil fumarato foi co- administrado com adefovir dipivoxil, emtricitabina, nelfinavir ou ribavirina.
Atripla should not be used during pregnancy unless clearly necessary (there are no other appropriate treatment options).
Atripla não deverá ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário (se não existirem outras opções de tratamento adequadas).
Women of child bearing potential: pregnancy should be avoided in women receiving Atripla.
Mulheres em idade fértil: a gravidez deve ser evitada em mulheres a receberem Atripla.
Barrier contraception should always be used in combination with other methods of contraception (for example, oral or other hormonal contraceptives) while on therapy with Atripla.
Deve ser sempre utilizada a contracepção de barreira em associação com outros métodos contraceptivos (por exemplo, contraceptivos orais ou outros contraceptivos hormonais) durante a terapêutica com Atripla.
Because of the long half-life of efavirenz, use of adequate contraceptive measures for 12 weeks after discontinuation of Atripla is recommended.
18 Devido ao tempo de semi- vida longo do efavirenz, recomenda- se a utilização de medidas contraceptivas adequadas durante 12 semanas após a interrupção de Atripla.
Women of childbearing potential should undergo pregnancy testing before initiation of Atripla.
As mulheres em idade fértil devem fazer um teste de gravidez antes de iniciar a terapêutica com Atripla.
Pregnancy: there are no adequate or well-controlled studies of Atripla or its components in pregnant women.
Gravidez: não existem estudos suficientes ou bem controlados com Atripla ou os seus componentes em mulheres grávidas.
In post-marketing experience through an antiretroviral pregnancy registry, more than 200 pregnancies with first-trimester exposure to efavirenz as part of a combination antiretroviral regimen have been reported with no specific malformation pattern.
Na experiência pós- comercialização, através de um registo de gravidez com exposição a anti- retrovirais, foram notificadas mais de 200 gravidezes com exposição ao efavirenz durante o primeiro trimestre, num regime anti- retroviral combinado, que não revelou um padrão de malformações específicas.
Retrospectively in this registry, a small number of cases of neural tube defects, including meningomyelocele, have been reported but causality has not been established.
Em análise retrospectiva deste registo, foi notificado um pequeno número de casos de anomalias do tubo neural, incluindo meningomielocele, mas não foi estabelecida uma relação de causalidade.
Studies of efavirenz in animals have shown reproductive toxicity including marked teratogenic effects (see section 5.3).
Estudos de efavirenz em animais revelaram toxicidade reprodutiva, incluindo efeitos teratogénicos acentuados (ver secção 5. 3).
Lactation: studies in rats have demonstrated that efavirenz and tenofovir are excreted in milk; concentrations of efavirenz were much higher than those in maternal plasma.
Aleitamento: estudos em ratos demonstraram que o efavirenz e o tenofovir são excretados no leite materno; sendo as concentrações de efavirenz muito superiores às existentes no plasma materno.
It is not known whether efavirenz, emtricitabine or tenofovir are excreted in human milk.
Desconhece- se se o efavirenz, a emtricitabina ou o tenofovir são excretados no leite humano.
Because of the potential for both HIV transmission and the potential for serious undesirable effects in breast-feeding infants, mothers should be instructed not to breast-feed if they are receiving Atripla.
Devido ao potencial de transmissão do VIH e o potencial de efeitos indesejáveis graves em crianças amamentadas, as mães devem ser aconselhadas a não amamentarem se estiverem a receber Atripla.
However, dizziness has been reported during treatment with efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate.
No entanto, foram notificadas tonturas durante o tratamento com efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato.
Efavirenz may also cause impaired concentration and/ or somnolence.
O efavirenz também pode causar incapacidade de concentração e/ ou sonolência.
Patients should be instructed that if they experience these symptoms they should avoid potentially hazardous tasks such as driving and operating machinery.
Os doentes devem ser aconselhados a evitar tarefas potencialmente perigosas tais como conduzir e utilizar máquinas se sentirem estes sintomas.
Assessment of adverse reactions for the fixed combination Atripla is based on experience from: • a 48-week clinical study of Atripla (see Table 2) • a clinical study in which efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate were co- administered (see Table 3) • clinical study and post-marketing experience with the individual components of Atripla (see Table 4).
A avaliação das reacções adversas para a associação fixa de Atripla é baseada na experiência em: • um estudo clínico de 48 semanas de Atripla (ver Tabela 2) • um estudo clínico no qual efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato foram co - administrados (ver Tabela 3) • estudo clínico e experiência pós- comercialização com os componentes individuais de Atripla (ver Tabela 4).
In Tables 2, 3 and 4 undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness within each frequency grouping.
Os efeitos indesejáveis são apresentados nas tabelas 2, 3 e 4, por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
Adverse reactions from clinical study experience with Atripla In a 48-week open-label randomised clinical study in HIV infected patients with successful virological suppression on their current antiretroviral regimen, patients either changed to Atripla (n=203) or continued on their original antiretroviral treatment regimen (n=97).
Reacções adversas da experiência de estudos clínicos com Atripla Num estudo clínico de 48 semanas, aleatorizado aberto em doentes infectados pelo VIH, com supressão virológica bem sucedida no seu regime anti- retroviral actual, os doentes ou mudaram para Atripla (n=203) ou continuaram no seu regime de tratamento anti- retroviral original (n=97).
Treatment-emergent adverse reactions considered possibly or probably related to study drugs reported in patients who received Atripla in study AI266073 are listed by body system organ class and frequency in Table 2.
As reacções adversas emergentes do tratamento consideradas possível ou provavelmente relacionadas com os fármacos estudados, notificadas em doentes que receberam Atripla no estudo AI266073, estão listadas por classe de sistema de órgãos e frequência na Tabela 2.
All treatment-emergent adverse reactions considered possibly or probably related to Atripla reported in study AI266073 (over 48 weeks)
Todas as reacções adversas emergentes do tratamento consideradas possível ou provavelmente relacionadas com Atripla, notificadas no estudo AI266073 (durante 48 semanas)
Atripla (n=203) Metabolism and nutrition disorders:
Atripla (n=203) Doenças do metabolismo e da nutrição:
anorexia fat redistribution, hypertriglyceridaemia, weight decreased, increased appetite
anorexia redistribuição do tecido adiposo, hipertrigliceridemia, diminuição de peso, aumento do apetite
nightmare, depression, depressed mood, anxiety, insomnia, mood altered, abnormal dreams, sleep disorder
pesadelos, depressão, humor depressivo, ansiedade, insónia, alterações de humor, sonhos anormais perturbações do sono
confusional state, disorientation, personality change, mood swings, libido decreased
estados de confusão, desorientação, alterações da personalidade, flutuações de humor, diminuição da líbido
Very common Common Uncommon
Muito frequentes Frequentes Pouco frequentes
dizziness somnolence, headache incoherent speech
tonturas sonolência, cefaleias discurso incoerente
vision blurred, altered visual depth perception
visão turva, alterações visuais da percepção de profundidade
hot flush
afrontamentos
diarrhoea, nausea pancreatitis acute, vomiting, paraesthesia oral, hypoaesthesia oral, flatulence, dry mouth
diarreia, náuseas pancreatite aguda, vómitos, parestesia oral, hipoastesia oral, flatulência, boca seca
rash, night sweats pruritus
erupção cutânea, suores nocturnos prurido
blood creatinine increased
elevação da creatinina no sangue
breast enlargement
aumento da mama
fatigue, energy increased feeling abnormal, feeling jittery, chills
fadiga, aumento de energia Sensação anormal, nervosismo, arrepios
Adverse reactions from clinical study experience with efavirenz + emtricitabine + tenofovir disoproxil fumarate The following data are derived from a clinical study (GS-01-934) in which efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate were co-administered without regard to food as individual formulations or as a dual fixed combination of emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate with efavirenz.
Reacções adversas da experiência de estudos clínicos com efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato Os seguintes dados foram obtidos de um estudo clínico (GS- 01- 934) em que o efavirenz, a emtricitabina e o tenofovir disoproxil fumarato foram co- administrados, independentemente da toma de alimentos, sob a forma de formulações individuais ou sob a forma de uma associação fixa dupla de emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato com efavirenz.
Selected treatment-emergent adverse reactions considered possibly or probably related to study drugs from this study reported in patients after 144 weeks of treatment are listed by body system organ class and frequency in Table 3.
20 As reacções adversas seleccionadas emergentes do tratamento consideradas possível ou provavelmente relacionadas com os fármacos estudados neste estudo notificadas em doentes, após 144 semanas de tratamento, estão listadas por classe de sistema de órgãos e frequência na Tabela 3.
Selected treatment-emergent adverse reactions considered possibly or probably related to study drugs (efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate) in clinical study GS-01-934 over 144 weeks
Reacções adversas seleccionadas emergentes do tratamento consideradas possível ou provavelmente relacionadas com os fármacos estudados (efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato) no estudo clínico GS- 01- 934 durante 144 semanas
Efavirenz+emtricitabine+tenofovir disoproxil fumarate (n=257) Blood and lymphatic system disorders:
Efavirenz+emtricitabina+tenofovir disoproxil fumarato (n=257) Doenças do sangue e do sistema linfático:
dizziness somnolence, stupor, lethargy, headache, disturbance of attention
tonturas sonolência, estupor, letargia, cefaleias, perturbações da concentração
amnesia, ataxia, balance disorder, dysgeusia
amnésia, ataxia, perturbações do equilíbrio, disgeusia
Ear
Afecções oculares:
Uncommon and labyrinth disorders:
Pouco frequentes
Common
visão turva
vision blurred vertigo
Afecções do ouvido e do labirinto:
nausea diarrhoea, vomiting, abdominal pain, flatulence, abdominal distension, dry mouth
náuseas diarreia, vómitos, dor abdominal, flatulência, distensão abdominal, boca seca
rash pruritus, skin hyperpigmentation, dermatitis urticaria, dry skin, eczema
erupção cutânea prurido, hiperpigmentação cutânea, dermatite urticária, pele seca, eczema
decreased appetite, increased appetite hypertriglyceridaemia, anorexia
diminuição do apetite, aumento do apetite hipertrigliceridemia, anorexia
20 Efavirenz+emtricitabine+tenofovir disoproxil fumarate (n=257) General disorders and administration site conditions:
Perturbações gerais e alterações no local de administração:
fatigue, fever asthenia, feeling drunk
fadiga, febre astenia, sensação de embriaguez
abnormal dreams nightmares, depression, insomnia, sleep disorder, euphoric mood
sonhos anormais pesadelos, depressão, insónia, perturbações do sono, euforia
paranoia, psychomotor agitation, delusion, confusional state, anxiety, aggression, nervousness, disorientation
paranóia, agitação psicomotora, delírio, estados de confusão, ansiedade, agressividade, nervosismo, desorientação
Liver enzymes: in a 144-week clinical study (GS-01-934), elevations of aspartate aminotransferase (AST > 5 times ULN (upper limit of normal)) and of alanine aminotransferase (ALT > 5 times ULN) were reported in 3% and 2% of patients treated with efavirenz, emtricitabine, and tenofovir disoproxil fumarate (n=257) and 3% and 3% of patients treated with efavirenz and fixed-dose zidovudine/ lamivudine (n=254), respectively.
Alterações laboratoriais: enzimas hepáticas: num estudo clínico de 144 semanas (GS- 01- 934), as elevações da aspartato aminotransferase (AST > 5 vezes LSN (limite superior do normal)) e da alanina aminotransferase (ALT > 5 vezes LSN) foram notificadas, respectivamente, em 3% e 2% dos doentes tratados com efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato (n=257) e em 3% e 3% dos doentes tratados com efavirenz e com dose fixa de zidovudina/ lamivudina (n=254).
Adverse reactions associated with the individual components of Atripla The adverse reactions from clinical study and post-marketing experience with the individual components of Atripla in antiretroviral combination therapy are listed in Table 4 below by body system organ class and frequency.
21 Reacções adversas associadas aos componentes individuais de Atripla As reacções adversas obtidas em estudos clínicos e na experiência pós- comercialização com os componentes individuais de Atripla na terapêutica anti- retroviral combinada estão listadas na Tabela 4 abaixo por classe de sistema de órgãos e frequência.
The most notable adverse reactions that have been reported in clinical studies with efavirenz are rash and nervous system symptoms.
As reacções adversas mais notórias que foram notificadas em estudos clínicos com efavirenz são erupção cutânea e sintomas ao nível do sistema nervoso.
The administration of efavirenz with food may increase efavirenz exposure and may lead to an increase in the frequency of adverse reactions (see section 4.4).
A administração de efavirenz com alimentos pode aumentar a exposição ao efavirenz e pode conduzir a um aumento da frequência de reacções adversas (ver secção 4. 4).
There have been post-marketing reports in association with tenofovir disoproxil fumarate of renal and urinary disorders including renal failure, proximal tubulopathy (including Fanconi syndrome), acute tubular necrosis and nephrogenic diabetes insipidus.
Houve notificações pós- comercialização relacionadas com tenofovir disoproxil fumarato de doenças renais e urinárias incluindo falência renal, tubulopatia proximal (incluindo síndrome de Fanconi), necrose tubular aguda e diabetes insípida nefrogénica.
Adverse reactions associated with the individual components of Atripla based on clinical study and post-marketing safety experience
Reacções adversas associadas aos componentes individuais de Atripla com base em estudos clínicos e em dados de segurança da experiência pós- comercialização
Common Uncommon Nervous system disorders:
Frequentes Pouco frequentes Doenças do sistema nervoso:
Very common Common somnolence, headache, disturbance in attention, dizziness Uncommon convulsions, amnesia, thinking abnormal, ataxia, coordination abnormal, agitation Not known* cerebellar coordination and balance disturbances Eye disorders:
Muito frequentes Frequentes sonolência, cefaleias, perturbações da concentração, tonturas Pouco frequentes convulsões, amnésia, pensamento anómalo, ataxia, coordenação anómala, agitação Desconhecida * perturbações cerebelosas da coordenação e do equilíbrio Afecções oculares:
Uncommon vision blurred Ear and labyrinth disorders:
Pouco frequentes visão turva Afecções do ouvido e do labirinto:
Uncommon vertigo
Pouco frequentes vertigens Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino:
headache dizziness
cefaleias tonturas
Not known* Gastrointestinal disorders:
Desconhecida * Doenças gastrointestinais:
diarrhoea, nausea
diarreia, náuseas
diarrhoea, vomiting, nausea
diarreia, vómitos, náuseas
Common diarrhoea, vomiting, abdominal pain, nausea Uncommon pancreatitis acute
Frequentes diarreia, vómitos, dor abdominal, náuseas Pouco frequentes pancreatite aguda
elevated amylase including elevated pancreatic amylase, elevated serum lipase, vomiting, abdominal pain, dyspepsia
elevação da amilase incluindo elevação da amilase pancreática, elevação da lipase sérica, vómitos, dor abdominal, dispepsia
Not known* Renal and urinary disorders:
Desconhecida *
pancreatitis
Emtricitabina
Not known* Skin and subcutaneous tissue disorders:
Desconhecida * Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas:
Very common rash (all grades, 18%)
Muito frequentes erupção cutânea (todos os graus, 18%)
renal failure (acute and chronic), acute tubular necrosis, proximal renal tubulopathy including Fanconi syndrome, nephritis, acute interstitial nephritis, nephrogenic diabetes insipidus, increased creatinine, proteinuria
falência renal (aguda e crónica), necrose tubular aguda, tubulopatia renal proximal incluindo síndrome de Fanconi, nefrite, nefrite intersticial aguda, diabetes insípida nefrogénica, elevação da creatinina, proteinúria
Common pruritus Uncommon Stevens-Johnson syndrome, erythema multiforme, severe rash (< 1%)
Frequentes prurido Pouco frequentes síndrome de Stevens - Johnson, eritema multiforme, erupção cutânea grave (< 1%)
allergic reaction, vesiculobullous rash, pustular rash, maculopapular rash, rash, pruritus, urticaria, skin discolouration (increased pigmentation)
reacção alérgica, erupção cutânea vesicular, erupção cutânea pustular, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea, prurido, urticária, alterações da pigmentação cutânea (hiperpigmentação)
Not known* photoallergic dermatitis Musculoskeletal and connective tissue disorders:
Desconhecida * dermatite fotoalérgica
Very common Not known* Metabolism and nutrition disorders:
Muito frequentes
elevated creatine kinase
elevação da creatina cinase
rhabdomyolysis, osteomalacia (manifested as bone pain and infrequently contributing to fractures), muscular weakness, myopathy
rabdomiólise, osteomalacia (manifestada como dores ósseas e contribuindo infrequentemente para fracturas), fraqueza muscular, miopatia
hyperglycaemia, hypertriglyceridaemia
hiperglicemia, hipertrigliceridemia
Not known*
Desconhecida *
lactic acidosis, hypokalaemia
acidose láctica, hipocaliemia
22
Frequentes Desconhecida *
Efavirenz
fadiga
Emtricitabine
dor, astenia
General disorders and administration site conditions:
Doenças do sistema imunitário:
Common Not known*
Pouco frequentes
fatigue
hipersensibilidade
elevated serum aspartate aminotransferase (AST) and/ or elevated serum alanine aminotransferase (ALT), hyperbilirubinaemia
elevação da aspartato aminotransferase sérica (AST) e/ ou da alanina aminotransferase (ALT), hiperbilirrubinemia
hepatic failure
insuficiência hepática
hepatitis, increased transaminases, hepatic steatosis
hepatite, elevação das transaminases, esteatose hepática
Uncommon Psychiatric disorders:
Pouco frequentes
depression (severe in 1.6%), anxiety, abnormal dreams, insomnia
depressão (grave em 1, 6%), ansiedade, sonhos anormais, insónia
abnormal dreams, insomnia
sonhos anormais, insónia
suicide attempt, suicide ideation, mania, paranoia, hallucination, euphoric mood, affect lability, confusional state, aggression
tentativa de suicídio, ideação de suicídio, mania, paranóia, alucinação, euforia, instabilidade emocional, estados de confusão, agressividade
completed suicide, psychosis, delusion, neurosis
suicídio consumado, psicose, delírio, neurose
* These adverse reactions have been identified through post-marketing safety surveillance and the frequency is not known.
* Estas reacções adversas foram identificadas através da vigilância de segurança pós- comercialização e a frequência é desconhecida.
The following adverse reactions, listed under the body system headings above, may occur as a consequence of proximal renal tubulopathy: rhabdomyolysis, osteomalacia (manifested as bone pain and infrequently contributing to fractures), hypokalaemia, muscular weakness, myopathy and hypophosphataemia.
As seguintes reacções adversas, listadas dentro de cada classe de sistema de órgãos acima indicada, podem ocorrer como consequência de tubulopatia renal proximal: rabdomiólise, osteomalacia (manifestada como dores ósseas e contribuindo infrequentemente para fracturas), hipocaliemia, fraqueza muscular, miopatia e hipofosfatemia.
These events are not considered to be causally associated with tenofovir disoproxil fumarate therapy in the absence of proximal renal tubulopathy.
Na ausência de tubulopatia renal proximal, não se considera que estes acontecimentos tenham uma relação causal com o tratamento com tenofovir disoproxil fumarato.
Rash with efavirenz: rashes are usually mild-to-moderate maculopapular skin eruptions that occur within the first two weeks of initiating therapy with efavirenz.
Erupção cutânea com efavirenz: as erupções cutâneas consistiram normalmente em erupções cutâneas maculopapulares ligeiras a moderadas que ocorreram nas primeiras duas semanas do início da terapêutica com efavirenz.
In most patients rash resolves with continuing therapy with efavirenz within one month.
Na maioria dos doentes, a erupção cutânea resolveu- se continuando com a terapêutica com efavirenz no período de um mês.
In clinical studies, 1.7% of patients treated with efavirenz discontinued therapy because of rash.
Em estudos clínicos, 1, 7% dos doentes tratados com efavirenz interromperam a terapêutica devido a erupção cutânea.
Efavirenz can be reinitiated in patients interrupting therapy because of rash.
O efavirenz pode ser reiniciado em doentes que interrompem a terapêutica devido a erupção cutânea.
Experience with efavirenz in patients who discontinued other antiretroviral agents of the non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) class is limited.
A experiência com efavirenz em doentes que interromperam outros medicamentos anti- retrovirais da classe dos análogos não nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa (NNRTIs) é limitada.
Nine of these patients
Nove destes doentes desenvolveram uma erupção cutânea ligeira a moderada enquanto estavam a receber terapêutica com efavirenz e dois interromperam devido a erupção cutânea.
23 developed mild-to-moderate rash while receiving therapy with efavirenz, and two discontinued because of rash.
Sintomas psiquiátricos com efavirenz: os doentes com antecedentes de perturbações psiquiátricas parecem apresentar um risco superior das reacções adversas psiquiátricas graves listadas na coluna do
Psychiatric symptoms with efavirenz: patients with a history of psychiatric disorders appear to be at greater risk of serious psychiatric adverse reactions listed in the efavirenz column of Table 4 with the frequency of events ranging from 0.3% for manic reactions to 2.0% for both severe depression and suicidal ideation.
24 efavirenz da Tabela 4, com a frequência de acontecimentos variando entre 0, 3% para reacções maníacas e 2, 0% para depressão grave e ideação de suicídio.
Nervous system symptoms with efavirenz: in clinical controlled studies, nervous system symptoms of moderate-to-severe intensity were experienced by 19.4% of patients compared to 9.0% of patients receiving control regimens.
Sintomas ao nível do sistema nervoso com efavirenz: em estudos clínicos controlados, os sintomas ao nível do sistema nervoso de intensidade moderada a grave foram experienciados por 19, 4% dos doentes, em comparação com 9, 0% dos doentes que estavam a receber regimes de controlo.
In clinical studies 2.1% of patients treated with 600 mg of efavirenz discontinued therapy because of nervous system symptoms.
Nos estudos clínicos, 2, 1% dos doentes tratados com 600 mg de efavirenz interromperam a terapêutica devido a sintomas ao nível do sistema nervoso.
Nervous system symptoms usually begin during the first one or two days of therapy and generally resolve after the first two to four weeks.
Os sintomas ao nível do sistema nervoso iniciam- se normalmente durante o primeiro ou dois primeiros dias da terapêutica e resolvem- se normalmente após as primeiras duas a quatro semanas.
Nervous system symptoms may occur more frequently when efavirenz is taken concomitantly with meals possibly due to increased efavirenz plasma levels (see section 5.2).
Os sintomas ao nível do sistema nervoso podem ocorrer mais frequentemente quando o efavirenz é tomado concomitantemente com refeições, possivelmente devido ao aumento dos níveis plasmáticos de efavirenz (ver secção 5. 2).
Dosing at bedtime seems to improve the tolerability of these symptoms (see section 4.2).
A administração ao deitar parece melhorar a tolerabilidade destes sintomas (ver secção 4. 2).
Analysis of long-term data from a clinical study (median follow-up 180 weeks, 102 weeks and 76 weeks for patients treated with efavirenz + zidovudine + lamivudine, efavirenz + indinavir, and indinavir + zidovudine + lamivudine, respectively) showed that, beyond 24 weeks of therapy, the incidences of new-onset nervous system symptoms among efavirenz-treated patients were generally similar to those in the control arm.
A análise dos dados a longo prazo de um estudo clínico (mediana do tempo de seguimento foi 180 semanas, 102 semanas e 76 semanas para doentes tratados, respectivamente, com efavirenz + zidovudina + lamivudina, efavirenz + indinavir, e indinavir + zidovudina + lamivudina) demonstrou que, para além das 24 semanas de terapêutica, as incidências de novos sintomas ao nível do sistema nervoso nos doentes tratados com efavirenz foram de modo geral semelhantes às dos doentes do grupo de controlo.
Lactic acidosis: lactic acidosis, usually associated with hepatic steatosis, has been reported with the use of nucleoside analogues (see section 4.4).
Acidose láctica: a acidose láctica, geralmente associada a esteatose hepática, tem sido notificada com a utilização de análogos nucleosídeos (ver secção 4. 4).
HIV/ HBV or HCV co-infected patients:
Doentes co- infectados com VIH e VHB ou VHC:
Only a limited number of patients were co-infected with HBV (n=13) or HCV (n=26) in study GS-01-934.
Apenas um número limitado de doentes estavam co- infectados pelo VHB (n=13) ou VHC (n=26) no estudo GS- 01- 934.
The adverse reaction profile of efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate in patients co-infected with HIV/ HBV or HIV/ HCV was similar to that observed in patients infected with HIV without co-infection.
O perfil das reacções adversas do efavirenz. da emtricitabina e do tenofovir disoproxil fumarato em doentes co- infectados com VIH/ VHB ou VIH/ HCV foi idêntico ao observado em doentes infectados pelo VIH sem co- infecção.
However, as would be expected in this patient population, elevations in AST and ALT occurred more frequently than in the general HIV infected population.
No entanto, tal como seria de esperar nesta população de doentes, as elevações da AST e ALT ocorreram com maior frequência do que na generalidade da população infectada pelo VIH.
Amylase: in clinical studies, asymptomatic increases in serum amylase levels > 1.5 times the ULN were seen in 10% of patients treated with efavirenz and 6% of patients treated with control regimens.
Amilase: em estudos clínicos, foram observados aumentos assintomáticos nos níveis de amilase sérica > 1, 5 vezes LSN em 10% dos doentes tratados com efavirenz e 6% dos doentes tratados com regimes de controlo.
Lipids, lipodystrophy and metabolic abnormalities: combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin-resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
Lípidos, lipodistrofia e alterações metabólicas: a terapêutica anti- retroviral combinada foi associada a alterações metabólicas, tais como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistência à insulina, hiperglicemia e hiperlactatemia (ver secção 4. 4).
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump) (see section 4.4).
A terapêutica anti- retroviral combinada foi associada à redistribuição do tecido adiposo corporal (lipodistrofia) em doentes infectados pelo VIH, incluindo a perda da camada adiposa subcutânea periférica e facial, aumento de tecido adiposo intra- abdominal e visceral, hipertrofia mamária e acumulação de gordura dorso- cervical (bossa de búfalo) (ver secção 4. 4).
Immune Reactivation Syndrome: in HIV infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of CART, an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Síndrome de reactivação imunológica: em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da TARC, pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais (ver secção 4. 4).
False positive urine cannabinoid test results have been reported in uninfected volunteers who received efavirenz.
Foram notificados resultados falsos positivos do doseamento de canabinóides na urina em voluntários não infectados que receberam efavirenz.
False positive test results have only been observed with the CEDIA DAU Multi-Level THC assay, which is
Foram observados resultados falsos positivos do doseamento apenas com o método “ CEDIA DAU Multi- Level THC ”, que é utilizado para rastreio,
24 used for screening, and have not been observed with other cannabinoid assays tested including tests used for confirmation of positive results.
25 e não foram observados com outros métodos de doseamento de canabinóides testados, incluindo os testes utilizados para confirmação dos resultados positivos.
Osteonecrosis: cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Osteonecrose: foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com factores de risco identificados, doença por VIH avançada ou exposição prolongada a terapêutica anti- retroviral combinada (TARC).
Some patients accidentally taking 600 mg efavirenz twice daily have reported increased nervous system symptoms.
Alguns doentes que tomaram acidentalmente 600 mg de efavirenz duas vezes por dia notificaram um aumento dos sintomas ao nível do sistema nervoso.
One patient experienced involuntary muscle contractions.
Um doente experienciou contracções musculares involuntárias.
If overdose occurs, the patient must be monitored for evidence of toxicity (see section 4.8), and standard supportive treatment applied as necessary.
Se ocorrer sobredosagem, o doente tem de ser monitorizado para pesquisa de toxicidade (ver secção 4. 8) e, se necessário, deve ser administrada terapêutica de suporte.
Up to 30% of the emtricitabine dose and approximately 10% of the tenofovir dose can be removed by haemodialysis.
Por hemodiálise pode remover- se até 30% da dose de emtricitabina e aproximadamente 10% da dose de tenofovir.
It is not known whether emtricitabine or tenofovir can be removed by peritoneal dialysis.
Desconhece- se se a emtricitabina ou o tenofovir podem ser eliminados por diálise peritoneal.
Pharmacotherapeutic group:
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
Antivirals for treatment of HIV infections, combinations, ATC code:
Antivirais para o tratamento de infecções por VIH, associações, código ATC:
Mechanism of action: efavirenz is an NNRTI of HIV-1.
Mecanismo de acção: o efavirenz é um NNRTI do VIH- 1.
Efavirenz non-competitively inhibits HIV-1 reverse transcriptase (RT) and does not significantly inhibit human immunodeficiency virus-2 (HIV-2) RT or cellular deoxyribonucleic acid (DNA) polymerases (α, β, γ, and δ).
O efavirenz inibe não competitivamente a transcriptase reversa (TR) do VIH- 1 e não inibe significativamente a TR do vírus da imunodeficiência humana do tipo 2 (VIH- 2) nem as polimerases (α, β, γ, e δ) do ácido desoxirribonucleico (ADN) celular.
Emtricitabine is a nucleoside analogue of cytidine.
A emtricitabina é um análogo nucleosídeo da citidina.
Tenofovir disoproxil fumarate is converted in vivo to tenofovir, a nucleoside monophosphate (nucleotide) analogue of adenosine monophosphate.
O tenofovir disoproxil fumarato é convertido in vivo em tenofovir, que é um análogo nucleosídeo monofosfatado (nucleótido) do monofosfato de adenosina.
Emtricitabine and tenofovir are phosphorylated by cellular enzymes to form emtricitabine triphosphate and tenofovir diphosphate, respectively.
A emtricitabina e o tenofovir são fosforilados por enzimas celulares para formar o trifosfato de emtricitabina e o difosfato de tenofovir, respectivamente.
In vitro studies have shown that both emtricitabine and tenofovir can be fully phosphorylated when combined together in cells.
Estudos in vitro demonstraram que tanto a emtricitabina como o tenofovir podem ser totalmente fosforilados quando ambos estão presentes nas células.
Emtricitabine triphosphate and tenofovir diphosphate competitively inhibit HIV-1 reverse transcriptase, resulting in DNA chain termination.
O trifosfato de emtricitabina e o difosfato de tenofovir inibem competitivamente a transcriptase reversa do VIH- 1, por terminação da cadeia de ADN.
Both emtricitabine triphosphate and tenofovir diphosphate are weak inhibitors of mammalian DNA polymerases and there was no evidence of toxicity to mitochondria in vitro and in vivo.
Tanto o trifosfato de emtricitabina como o difosfato de tenofovir são fracos inibidores das ADN polimerases dos mamíferos e não houve evidência de toxicidade mitocondrial, in vitro e in vivo.
Antiviral activity in vitro: efavirenz demonstrated antiviral activity against most non-clade B isolates (subtypes A, AE, AG, C, D, F, G, J, and N) but had reduced antiviral activity against group O viruses.
Actividade antiviral in vitro: o efavirenz demonstrou uma actividade antiviral contra a maior parte dos isolados non- clade B (subtipos A, AE, AG, C, D, F, G, J e N) mas apresentou uma actividade antiviral diminuída contra os vírus do grupo O.
Emtricitabine displayed antiviral activity against HIV-1 clades A, B, C, D, E, F, and G.
A emtricitabina exibiu actividade antiviral contra os VIH- 1 de clades A, B, C, D, E, F e G.
Tenofovir displayed antiviral activity against HIV-1 clades A, B, C, D, E, F, G, and O.
O tenofovir exibiu actividade antiviral contra os VIH- 1 de clades A, B, C, D, E, F, G e O.
Both emtricitabine and tenofovir showed strain specific activity against HIV-2 and antiviral activity against HBV.
A emtricitabina e o tenofovir apresentaram uma actividade específica de estirpe contra o VIH- 2 e uma actividade antiviral contra o VHB.
In combination studies evaluating the in vitro antiviral activity of efavirenz and emtricitabine together, efavirenz and tenofovir together, and emtricitabine and tenofovir together, additive to synergistic antiviral effects were observed.
26 Em estudos de associação que avaliam a actividade antiviral in vitro conjunta do efavirenz e da emtricitabina, o efavirenz e o tenofovir em conjunto, e a emtricitabina e o tenofovir combinados, observaram- se efeitos antivirais de aditivos a sinérgicos.
25 Resistance: resistance to efavirenz can be selected in vitro and resulted in single or multiple amino acid substitutions in HIV-1 RT, including L100I, V108I, V179D, and Y181C.
Resistência: a resistência ao efavirenz pode ser seleccionada in vitro e resultou em substituições de aminoácidos únicas ou múltiplas na TR do VIH- 1, incluindo L100I, V108I, V179D e Y181C.
K103N was the most frequently observed RT substitution in viral isolates from patients who experienced rebound in viral load during clinical studies of efavirenz.
Durante estudos clínicos do efavirenz, a substituição de K103N na TR foi a observada com maior frequência em isolados virais de doentes que sofreram um aumento na carga viral.
Cross-resistance profiles for efavirenz, nevirapine and delavirdine in vitro demonstrated that the K103N substitution confers loss of susceptibility to all three NNRTIs.
Os perfis de resistência cruzada para o efavirenz, nevirapina e delavirdina in vitro demonstraram que a substituição de K103N confere uma perda de susceptibilidade aos três NNRTIs.
The potential for cross-resistance between efavirenz and NRTIs is low because of the different binding sites on the target and mechanism of action.
O potencial para uma resistência cruzada entre o efavirenz e os NRTIs é baixo devido aos diferentes locais de ligação no alvo e devido ao mecanismo de acção.
The potential for cross-resistance between efavirenz and PIs is low because of the different enzyme targets involved.
O potencial para uma resistência cruzada entre o efavirenz e os PIs é baixo devido aos diferentes alvos enzimáticos envolvidos.
Resistance to emtricitabine or tenofovir has been seen in vitro and in some HIV-1 infected patients due to the development of an M184V or M184I substitution in RT with emtricitabine or a K65R substitution in RT with tenofovir.
Foi observada resistência à emtricitabina ou ao tenofovir in vitro e em alguns doentes infectados pelo VIH- 1 devido ao desenvolvimento de uma substituição de M184V ou de M184I da TR associada à emtricitabina ou uma substituição de K65R da TR associada ao tenofovir.
No other pathways of resistance to emtricitabine or tenofovir have been identified.
Não foram identificados quaisquer outros mecanismos de resistência à emtricitabina ou ao tenofovir.
Emtricitabine-resistant viruses with the M184V/ I mutation were cross-resistant to lamivudine, but retained sensitivity to didanosine, stavudine, tenofovir and zidovudine.
Os vírus com a mutação M184V/ I de resistência à emtricitabina apresentaram resistência cruzada à lamivudina, mas mantiveram a sensibilidade à didanosina, estavudina, tenofovir e zidovudina.
The K65R mutation can also be selected by abacavir or didanosine and results in reduced susceptibility to these agents plus lamivudine, emtricitabine and tenofovir.
A mutação K65R pode também ser seleccionada pelo abacavir ou didanosina e resulta numa susceptibilidade reduzida a estes fármacos e à lamivudina, à emtricitabina e ao tenofovir.
Tenofovir disoproxil fumarate should be avoided in patients with HIV-1 harbouring the K65R mutation.
Em doentes que tenham estirpes de VIH- 1 com a mutação K65R deve evitar- se o uso de tenofovir disoproxil fumarato.
Both the K65R and M184V/ I mutation remain fully susceptible to efavirenz.
Ambas as mutações, K65R e M184V/ I, permanecem totalmente susceptíveis ao efavirenz.
Patients with HIV-1 expressing three or more thymidine analogue associated mutations (TAMs) that included either an M41L or an L210W substitution in RT showed reduced susceptibility to tenofovir disoproxil fumarate.
Os doentes com estirpes de VIH- 1 com três ou mais mutações da transcriptase reversa associadas a análogos da timidina (TAMs) que incluíam uma substituição de M41L ou de L210W da TR, apresentaram susceptibilidade reduzida ao tenofovir disoproxil fumarato.
In vivo resistance (antiretroviral-naïve patients): extremely limited resistance data from patients treated with Atripla are currently available.
Resistência in vivo (doentes sem terapêutica anti- retroviral prévia): presentemente, existem dados extremamente limitados de resistência disponíveis em doentes tratados com Atripla.
However, in a 144-week open-label randomised clinical study (GS-01-934) in antiretroviral-naïve patients, where efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate were used as individual formulations (or as efavirenz and the fixed combination of emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate (Truvada) from week 96 to 144), genotyping was performed on plasma HIV-1 isolates from all patients with confirmed HIV RNA > 400 copies/ ml at week 144 or early study drug discontinuation (see section on Clinical experience).
Contudo, num estudo clínico aberto aleatorizado (GS- 01- 934), de 144 semanas, em doentes sem terapêutica anti - retroviral prévia, no qual se utilizaram formulações individuais de efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato (ou na forma de efavirenz com a combinação fixa de emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato (Truvada) desde a semana 96 até à 144) foi realizada uma genotipagem em isolados de VIH- 1 do plasma de todos os doentes com ARN VIH > 400 cópias/ ml confirmado na semana 144 ou com interrupção precoce do medicamento estudado (ver secção Experiência clínica).
As of week 144:
À semana 144:
• The M184V/ I mutation developed in 2/ 19 (10.5%) isolates analysed from patients in the efavirenz + emtricitabine + tenofovir disoproxil fumarate group and in 10/ 29 (34.5%) isolates analysed from the efavirenz + lamivudine/ zidovudine group (p-value < 0.05, Fisher’ s Exact test comparing the emtricitabine + tenofovir disoproxil fumarate group to the lamivudine/ zidovudine group among all subjects). • No virus analysed contained the K65R mutation. • Genotypic resistance to efavirenz, predominantly the K103N mutation, developed in virus from 13/ 19 (68%) patients in the efavirenz + emtricitabine + tenofovir disoproxil fumarate group and in virus from 21/ 29 (72%) patients in the efavirenz + lamivudine/ zidovudine group.
• A mutação M184V/ I desenvolveu- se em 2/ 19 (10, 5%) dos isolados analisados de doentes no grupo de efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato e em 10/ 29 (34, 5%) dos isolados analisados do grupo de efavirenz + lamivudina/ zidovudina (p < 0, 05, Teste Exacto de Fisher comparando o grupo de emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato ao grupo de lamivudina/ zidovudina entre todos os indivíduos). • Nenhum vírus analisado continha a mutação K65R. • A resistência genotípica ao efavirenz, predominantemente a mutação K103N, desenvolveu- se no vírus de 13/ 19 (68%) doentes no grupo de efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato e no vírus de 21/ 29 (72%) doentes no grupo de efavirenz + lamivudina/ zidovudina.
A summary of resistance mutation development is shown in Table 5.
Na tabela 5 encontra- se resumido o desenvolvimento de mutações de resistência.
26 Table 5:
27 Tabela 5:
Development of resistance in study GS-01-934 through week 144
Desenvolvimento de resistência no estudo GS- 01- 934 na semana 144
Efavirenz+lamivudine/
Efavirenz+lamivudina /
zidovudine
zidovudina
Resistance analysis by On-therapy genotypes
Análise da resistência na semana 144
week 144 1
Genótipos em terapêutica 1
G190A/ S Y188C/ H V108I P225H
Resistência ao efavirenz K103N K101E G190A/ S Y188C/ H V108I P225H M184V/ I K65R 2
(10.5%) (5%) (5%)
13 (68%) 8 (42%) 3 (16%) 2 (10, 5%) 1 (5%) 1 (5%) 0 2 (10, 5%) 0
4 2 1 2
21 18 * 3 4 2 1 2 10 * 0
(14%) (7%) (3%) (7%)
(72%) (62%) (10%) (14%) (7%) (3%) (7%) (34, 5%)
* p-value < 0.05, Fisher’ s Exact test comparing efavirenz + emtricitabine + tenofovir disoproxil fumarate group to efavirenz + lamivudine/ zidovudine group among all patients.
* valor p < 0, 05, teste Exacto de Fisher comparando o grupo tratado com efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato com o grupo tratado com efavirenz + lamivudina/ zidovudina, entre todos os doentes.
1 Other efavirenz resistance mutations included A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1), and M230L (n=1).
1 Outras mutações de resistência ao efavirenz incluíram A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1) e M230L (n=1).
2 Thymidine analogue associated mutations included D67N (n=1) and K70R (n=1).
2 As mutações associadas a análogos da timidina incluíram D67N (n=1) e K70R (n=1).
Please refer to the Summary of Product Characteristics for the individual components for additional information regarding in vivo resistance with these medicinal products.
Por favor consulte o Resumo das Características do Medicamento dos componentes individuais para informações adicionais referentes à resistência in vivo com estes medicamentos.
In a 144-week open-label randomised clinical study (GS-01-934) antiretroviral treatment-naïve HIV-1 infected patients received either a once-daily regimen of efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate or a fixed combination of lamivudine and zidovudine (Combivir) administered twice daily and efavirenz once daily (please refer to the Summary of Product Characteristics for Truvada).
Num estudo clínico aleatorizado aberto de 144 semanas (GS- 01- 934), doentes infectados pelo VIH- 1 sem terapêutica anti- retroviral prévia receberam um regime de efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato administrado uma vez por dia, ou uma associação fixa de lamivudina e zidovudina (Combivir), administrada duas vezes por dia, e efavirenz, administrado uma vez por dia (por favor consulte o Resumo das Características do Medicamento de Truvada).
Patients who completed 144 weeks of treatment with either treatment arm in study GS-01-934 were given the option to continue in an open-label extended phase of the study with Atripla on an empty stomach.
Aos doentes que completaram 144 semanas de tratamento em qualquer um dos grupos de tratamento no estudo GS- 01- 934 foi dada a opção de continuarem numa fase de prolongamento aberta do estudo com Atripla administrado num estômago vazio.
Preliminary 24-week data are available from a total of 286 patients who changed to Atripla:
Estão disponíveis dados preliminares de 24 semanas de um total de 286 doentes que mudaram para Atripla:
160 had previously received efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate, and 126 had previously received Combivir and efavirenz.
160 tinham recebido previamente efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato e 126 tinham recebido previamente Combivir e efavirenz.
The majority of patients from both initial treatment groups maintained virologic suppression after changing to Atripla.
A maioria dos doentes dos dois grupos de tratamento inicial mantiveram a supressão virológica após mudarem para Atripla.
In 91% of the patients the HIV-1 RNA plasma concentrations remained < 50 copies/ ml and in 97% < 400 copies/ ml, after 24 weeks of Atripla treatment (intention to treat analysis (ITT), missing=failure).
Em 91% dos doentes, as concentrações plasmáticas de ARN VIH- 1 permaneceram < 50 cópias/ ml e em 97% < 400 cópias/ ml, após 24 semanas de tratamento com Atripla (análise da intenção de tratar (intention to treat analysis, ITT), falta=insucesso).