qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In the studies of patients with BH4 deficiency, patients showed an improvement in blood phenylalanine levels and other markers of the disease when they were taking sapropterin dihydrochloride.
Nos estudos de doentes com deficiência em BH4, estes apresentaram uma melhoria dos níveis de fenilalanina no sangue e de outros marcadores da doença quando estavam a tomar dicloridrato de sapropterina.
What is the risk associated with Kuvan?
Qual é o risco associado ao Kuvan?
The most common side effects with Kuvan (seen in more than 1 patient in 10) are headache and rhinorrhoea (runny nose).
Os efeitos secundários mais frequentes associados ao Kuvan (observados em mais de 1 em cada 10 doentes) são dores de cabeça e rinorreia (corrimento nasal).
For the full list of all side effects reported with Kuvan, see the Package Leaflet.
Para a lista completa dos efeitos secundários comunicados relativamente ao Kuvan, consulte o Folheto Informativo.
Kuvan should not be used in patients who may be hypersensitive (allergic) to sapropterin hydrochloride or any of the other ingredients.
O Kuvan não deve ser utilizado em pessoas que possam ser hipersensíveis (alérgicas) ao dicloridrato de sapropterina ou a qualquer outro componente do medicamento.
Why has Kuvan been approved?
2/ 3 Por que foi aprovado o Kuvan?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Kuvan’ s benefits are greater than its risks for the treatment of HPA in adult and paediatric patients with PKU and with BH4 deficiency, who have been shown to be responsive to such treatment.
O Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) concluiu que os benefícios do Kuvan são superiores aos seus riscos no tratamento de HPA em adultos e doentes pediátricos com PKU e com deficiência em BH4, que tenham apresentado resposta a este tipo de tratamento.
The Committee recommended that Kuvan be given marketing authorisation.
O Comité recomendou a concessão de uma autorização de introdução no mercado para o Kuvan.
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Kuvan to Merck KGaA on 2 December 2008.
Outras informações sobre o Kuvan Em 2 de Dezembro de 2008, a Comissão Europeia concedeu à Merck KGaA uma Autorização de Introdução no Mercado, válida para toda a União Europeia, para o medicamento Kuvan.
The summary of opinion of the Committee for Orphan Medicinal Products for Kuvan is available here.
O resumo do parecer emitido pelo Comité dos Medicamentos Órfãos para o Kuvan está disponível aqui.
The full EPAR for Kuvan can be found here.
O EPAR completo sobre o Kuvan pode ser consultado aqui.
Pharmaceutical Form Soluble tablet Soluble tablet Soluble tablet
Comprimido solúvel Comprimido solúvel Comprimido solúvel
Route of Administration Oral use Oral use Oral use
Via oral Via oral Via oral
Packaging bottle (HDPE) bottle (HDPE) bottle (HDPE)
Frasco (HDPE) Frasco (HDPE) Frasco (HDPE)
Package size 30 tablets 120 tablets 240 tablets
30 comprimidos 120 comprimidos 240 comprimidos
Kuvan 100 mg soluble tablets
Kuvan 100 mg comprimidos solúveis
Each soluble tablet contains 100 mg of sapropterin dihydrochloride (equivalent to 77 mg of sapropterin).
Cada comprimido solúvel contém 100 mg de dicloridrato de sapropterina (equivalente a 77 mg de sapropterina).
Soluble tablet.
Comprimido solúvel.
Off-white to light yellow soluble tablet with “ 177 ” imprinted on one face.
Comprimido solúvel de cor branca a amarela clara com a impressão “ 177 ” numa das faces.
Kuvan is indicated for the treatment of hyperphenylalaninaemia (HPA) in adult and paediatric patients of 4 years of age and over with phenylketonuria (PKU) who have been shown to be responsive to such treatment (see section 4.2).
Kuvan é indicado para o tratamento da hiperfenilalaninemia (HFA) em doentes adultos e pediátricos, com idade igual ou superior a 4 anos, com fenilcetonúria (PKU) que mostraram responder a este tratamento (ver secção 4. 2).
Kuvan is also indicated for the treatment of hyperphenylalaninaemia (HPA) in adult and paediatric patients with tetrahydrobiopterin (BH4) deficiency who have been shown to be responsive to such treatment (see section 4.2).
Kuvan está também indicado para o tratamento da hiperfenilalaninemia (HFA) em doentes adultos e pediátricos com deficiência em tetrahidrobiopterina (BH4) que mostraram ser respondedores a este tratamento (ver secção 4. 2).
Treatment with Kuvan must be initiated and supervised by a physician experienced in the treatment of PKU and BH4 deficiency.
O tratamento com Kuvan deve ser iniciado e supervisionado por um médico experiente no tratamento da PKU ou deficiência em BH4.
Kuvan should be administered with a meal as a single daily dose, at the same time each day, preferably in the morning.
Kuvan deve ser administrado com uma refeição, como dose diária única todos os dias à mesma hora, preferencialmente de manhã.
Active management of dietary phenylalanine and overall protein intake while taking Kuvan is required to ensure adequate control of blood phenylalanine levels and nutritional balance.
Enquanto tomar Kuvan é necessário efectuar uma monitorização activa da fenilalanina ingerida na dieta e da ingestão total de proteínas, para garantir o controlo adequado dos níveis de fenilalanina no sangue e o equilíbrio nutricional.
As HPA due to either PKU or BH4 deficiency is a chronic condition, once responsiveness is demonstrated, Kuvan is intended for long-term use.
Como a HFA, devido a PKU ou a deficiência de BH4, é uma situação crónica, assim que seja demonstrada resposta ao tratamento, Kuvan destina- se à utilização a longo prazo.
However, there are limited data regarding the long-term use of Kuvan.
No entanto, existe informação limitada no que se refere à utilização a longo prazo.
Kuvan is provided as 100 mg tablets.
Kuvan está disponível em comprimidos de 100 mg.
The calculated daily dose based on body weight should be rounded to the nearest multiple of 100.
A dose diária, calculada com base no peso corporal, deve ser arredondada para o valor mais próximo de 100.
For instance, a calculated dose of 401 to 450 mg should be rounded down to 400 mg corresponding to 4 tablets.
Por exemplo, uma dose calculada de 401 a 450 mg deve ser arredondada para 400 mg, correspondendo 4 comprimidos em cada dose.
A calculated dose of 451 mg to 499 mg should be rounded up to 500 mg corresponding to 5 tablets.
Uma dose calculada de 451 mg a 499 mg deve ser arredondada para 500 mg, correspondendo a 5 comprimidos.
The starting dose of Kuvan in adult and paediatric patients with PKU is 10 mg/ kg body weight once daily.
A dose inicial de Kuvan em doentes adultos e pediátricos com PKU é de 10 mg/ kg de peso corporal, numa dose única diária.
The dose is adjusted, usually between 5 and 20 mg/ kg/ day, to achieve and maintain adequate blood phenylalanine levels as defined by the physician.
A dose deve ser ajustada, normalmente entre 5 e 20 mg/ kg/ dia, para atingir e manter os níveis adequados de fenilalanina no sangue, tal como definido pelo médico.
2 BH4 deficiency
Deficiência em BH4
The starting dose of Kuvan in adult and paediatric patients with BH4 deficiency is 2 to 5 mg/ kg body weight once daily.
A dose inicial de Kuvan em doentes adultos e pediátricos com deficiência de BH4 é de 2 a 5 mg/ kg de peso corporal, numa única dose diária.
Doses may be adjusted up to 20 mg/ kg/ day.
As doses podem ser ajustadas até 20 mg/ kg/ dia.
It may be necessary to divide the total daily dose into 2 or 3 administrations, distributed over the day, to optimise the therapeutic effect.
Pode ser necessário dividir a dose diária total em 2 ou 3 administrações, distribuídas ao longo do dia, para optimizar o efeito terapêutico.
Determination of Response
Determinação da Resposta
It is of primary importance to initiate Kuvan treatment as early as possible to avoid the appearance of non-reversible clinical manifestations of neurological disorders in paediatric patients and cognitive deficits and psychiatric disorders in adults due to sustained elevations of blood phenylalanine.
É de primordial importância que se inicie o tratamento com Kuvan o mais cedo possível, de forma a evitar o aparecimento de manifestações clínicas de distúrbios neurológicos não reversíveis, em doentes pediatricos e deficiências cognitivas e distúrbios psiquiátricos em adultos, devido à elevação continuada de fenilalanina no sangue.
Response to treatment is determined by a decrease in blood phenylalanine following treatment with Kuvan.
A resposta ao tratamento é determinada por uma diminuição da fenilalanina no sangue após o tratamento com Kuvan.
Blood phenylalanine levels should be checked before initiating treatment and after 1 week of treatment with Kuvan at the recommended starting dose.
Os níveis de fenilalanina no sangue devem ser avaliados antes de iniciar o tratamento e após uma semana de tratamento com Kuvan, na dose inicial recomendada.
If an unsatisfactory reduction in blood phenylalanine levels is observed, then the dose of Kuvan can be increased weekly to a maximum of 20 mg/ kg/ day, with continued weekly monitoring of blood phenylalanine levels over a one month period.
Se for observada uma redução insatisfatória dos níveis de fenilalanina no sangue, a dose de Kuvan pode ser aumentada, semanalmente, até um máximo de 20 mg/ kg/ dia, com uma monitorização semanal continuada dos níveis de fenilalanina no sangue ao longo do período de um mês.
The dietary phenylalanine intake should be maintained at a constant level during this period.
A fenilalanina na dieta alimentar deve ser mantida num nível constante durante este período.
A satisfactory response is defined as a ≥ 30 percent reduction in blood phenylalanine levels or attainment of the therapeutic blood phenylalanine goals defined for an individual patient by the treating physician.
Uma resposta satisfatória é definida como uma redução ≥30% nos níveis de fenilalanina no sangue ou como a obtenção dos objectivos terapêuticos de fenilalanina no sangue, definidos pelo médico para um doente individual.
Patients who fail to achieve this level of response within the described one month test period should be considered non-responsive and should not receive treatment with Kuvan.
Os doentes que não consigam atingir este nível de resposta durante o período descrito de um mês de testes, devem ser considerados como sem resposta e não devem receber tratamento com Kuvan.
Once responsiveness to Kuvan has been established, the dose may be adjusted within the range of 5 to 20 mg/ kg/ day according to response to therapy.
Assim que tenha sido estabelecida uma resposta ao Kuvan, a dose pode ser ajustada dentro do intervalo de 5 a 20 mg/ kg/ dia, de acordo com a resposta à terapêutica.
It is recommended that blood phenylalanine and tyrosine levels be tested one or two weeks after each dose adjustment and monitored frequently thereafter.
Recomenda- se que os níveis de fenilalanina e de tirosina no sangue sejam determinados uma ou duas semanas após cada ajuste posológico e monitorizado com frequência posteriormente.
Patients treated with Kuvan must continue a restricted phenylalanine diet and undergo regular clinical assessment (such as monitoring of blood phenylalanine and tyrosine levels, nutrient intake, and psycho-motor development).
Os doentes em tratamento com Kuvan devem manter uma dieta restrita em fenilalanina e serem regularmente submetidos a uma avaliação clínica (níveis de fenilalanina e de tirosina no sangue, aporte nutricional e desenvolvimento psiquico- motor)
The tablets should be administered as a single daily dose with a meal, to increase the absorption, and at the same time each day preferably in the morning.
Os comprimidos devem ser administrados numa dose única diária com uma refeição, para aumentar a absorção, e sempre à mesma hora, preferencialmente de manhã.
Patients should be advised not to swallow the desiccant capsule found in the bottle.
Os doentes devem ser avisados para não engolir a cápsula excicante que se encontra no interior do frasco.
The prescribed number of tablets should be placed in a glass or cup of water and stirred until dissolved.
O número prescrito de comprimidos deve ser colocado num copo ou chávena com água e agitados até dissolução.
It may take a few minutes for the tablets to dissolve.
A dissolução pode demorar alguns minutos.
To make the tablets dissolve faster they can be crushed.
Os comprimidos podem ser triturados para dissolução mais rápida.
Small particles may be visible in the solution and will not affect the effectiveness of the medicinal product.
A solução poderá conter pequenas partículas, as quais não afectam a eficácia do medicamento.
The solution should be drunk within 15 to 20 minutes.
A solução deverá ser bebida após 15 a 20 minutos.
For doses below 100 mg, one tablet should be dissolved in 100 ml of water and the volume of solution corresponding to the prescribed dose administered.
3 Para doses inferiores a 100 mg, deve dissolver- se um comprimido em 100 ml de água e administrado o volume adequado da solução correspondente à dose prescrita.
An accurate measuring device with suitable graduations should be used to ensure administration of the appropriate volume of solution.
De forma a assegurar a administração de um volume apropriado de solução, deverá ser utilizado um dispositivo preciso de medida com graduação adequada.
The prescribed number of tablets should be placed in a glass or cup with 120 to 240 ml of water and stirred until dissolved.
O número prescrito de comprimidos deve ser colocado num copo ou chávena com 120 a 240 ml de água e agitados até dissolução.
The prescribed number of tablets should be placed in a glass or cup with up to 120 ml of water and stirred until dissolved.
O número prescrito de comprimidos deve ser colocado num copo ou chávena com água, até 120 ml, e agitados até dissolução.
3 Dose adjustment
Ajuste da dose
Treatment with Kuvan may decrease blood phenylalanine levels below the desired therapeutic level.
O tratamento com Kuvan pode reduzir os níveis de fenilalanina no sangue para um valor terapêutico inferior ao desejado.
Adjustment of the sapropterin dose or modification of dietary phenylalanine intake may be required to achieve and maintain blood phenylalanine levels within the desired therapeutic range.
Pode ser necessário o ajuste da dose de sapropterina ou a modificação da ingestão de fenilalanina na dieta alimentar, para atingir e manter os níveis de fenilalanina no sangue dentro do intervalo terapêutico desejado.
Blood phenylalanine and tyrosine levels should be tested, particularly in children, one to two weeks after each dose adjustment and monitored frequently thereafter, under the direction of the treating physician.
Os níveis de fenilalanina e de tirosina no sangue devem ser analisados, particularmente em crianças, uma a duas semanas após cada ajuste de dose e deve ser monitorizado com frequência a partir daí, sob acompanhamento do médico prescritor.
If inadequate control of blood phenylalanine levels is observed during treatment with Kuvan, the patient ’ s adherence to the prescribed treatment, and diet, should be reviewed before considering an adjustment of the dose of Kuvan.
Se for observado um controlo inadequado dos níveis de fenilalanina no sangue durante o tratamento com Kuvan, deve ser revista a adesão do doente ao tratamento prescrito e dieta alimentar, antes de ser considerado um ajuste da dose de Kuvan.
Discontinuation of Kuvan treatment should be done only under the supervision of a physician.
A descontinuação do tratamento com Kuvan só deve ser realizada sob a supervisão de um médico.
More frequent monitoring may be required, as blood phenylalanine levels may increase.
Pode ser necessária uma monitorização mais frequente, uma vez que os níveis de fenilalanina no sangue podem aumentar.
Dietary modification may be necessary to maintain blood phenylalanine levels within the desired therapeutic range.
Para manter os níveis sanguíneos de fenilalanina dentro do intervalo terapêutico desejado pode ser necessária uma modificação da dieta alimentar.
Kuvan has not been specifically studied in paediatric patients under 4 years of age (see section 5.1).
Kuvan não foi especificamente estudado em doentes pediátricos com idade inferior a 4 anos (ver secção 5. 1)
Safety and efficacy of Kuvan in patients above 65 years of age have not been established.
A segurança e eficácia de Kuvan em doentes com idade superior a 65 anos não foram estabelecidas.
Caution must be exercised when prescribing to elderly patients.
É necessária precaução ao administrar o medicamento a doentes idosos.
Safety and efficacy of Kuvan in patients with renal or hepatic insufficiency have not been established.
A segurança e eficácia de Kuvan em doentes com insuficiência renal ou hepática não foram estabelecidas.
Caution must be exercised when prescribing to such patients.
É necessária precaução ao administrar Kuvan a estes doentes.
Patients treated with Kuvan must continue a restricted phenylalanine diet and undergo regular clinical assessment (such as monitoring of blood phenylalanine and tyrosine levels, nutrient intake, and psycho-motor development).
Os doentes em tratamento com Kuvan devem manter uma dieta restrita em fenilalanina e devem ser submetidos regularmente a uma avaliação clínica (níveis de fenilalanina e de tirosina no sangue, aporte nutricional e desenvolvimento psicomotor)
Sustained or recurrent dysfunction in the phenylalanine-tyrosine-dihydroxy-L-phenylalanine (DOPA) metabolic pathway can result in deficient body protein and neurotransmitter synthesis.
4 A deficiência na via metabólica de fenilalanina- tirosina- dihidroxi- L- fenilalanina (DOPA) de forma sustentada ou recorrente, pode resultar numa síntese deficiente das proteínas corporais e dos neurotransmissores.
Prolonged exposure to low blood phenylalanine and tyrosine levels during infancy has been associated with impaired neurodevelopmental outcome.
A exposição prolongada a baixos níveis de fenilalanina e de tirosina no sangue, durante a infância, tem sido associada a um desenvolvimento neurológico insuficiente.
Active management of dietary phenylalanine and overall protein intake while taking Kuvan is required to ensure adequate control of blood phenylalanine and tyrosine levels and nutritional balance.
Enquanto tomar Kuvan é necessária a monitorização activa da fenilalanina ingerida na dieta e da ingestão total de proteínas para garantir o controlo adequado dos níveis de fenilalanina no sangue e o equilíbrio nutricional.
Consultation with a physician is recommended during illness as blood phenylalanine levels may increase.
Recomenda- se a supervisão de um médico ao longo da doença, uma vez que os níveis de fenilalanina no sangue podem aumentar.
There are limited data regarding the long-term use of Kuvan.
Os dados relativos à utilização prolongada de Kuvan são limitados.
Caution is advised when sapropterin is used in patients with predisposition to convulsions.
Recomenda- se precaução quando a sapropterina é utilizada em doentes com predisposição para convulsões.
In clinical studies of patients with BH4 deficiency treated with a preparation of sapropterin, convulsions and exacerbation of convulsions was observed.
Nos estudos clínicos envolvendo doentes com deficiência de BH4 e que foram tratados com uma preparação de sapropterina, foram observadas convulsões e exacerbação de convulsões.
This was not observed in the clinical trials of Kuvan in patients with PKU.
Este facto não foi observado nos ensaios clínicos de Kuvan em doentes com PKU.
4 Sapropterin should be used with caution in patients who are receiving concomitant levodopa, as combined treatment with sapropterin may cause increased excitability and irritability.
A sapropterina deve ser utilizada com precaução em doentes que estejam a tomar levodopa concomitantemente, pois o tratamento combinado com sapropterina pode provocar um aumento da excitabilidade e irritabilidade.
Safety and efficacy of Kuvan in patients above 65 years of age have not been established.
A segurança e a eficácia de Kuvan em doentes com idade superior a 65 anos não foram estabelecidas.
Caution must be exercised when prescribing to elderly patients.
É necessária precaução ao administrar o medicamento em doentes idosos.
Safety and efficacy of Kuvan in patients with renal or hepatic insufficiency have not been established.
A segurança e a eficácia de Kuvan em doentes com insuficiência renal ou hepática não foram estabelecidas.
Although concomitant administration of inhibitors of dihydrofolate reductase (e. g. methotrexate, trimethoprim) has not been studied, such medicinal products may interfere with BH4 metabolism.
Apesar de não ter sido estudada a administração concomitante de inibidores da dihidrofolato reductase (p. ex. metotrexato, trimetoprim), tais medicamentos podem interferir com o metabolismo da BH4.
Caution is recommended when using such agents while taking Kuvan.
Recomenda- se precaução ao utilizar estes agentes durante o tratamento com Kuvan.
BH4 is a cofactor for nitric oxide synthetase.
A BH4 é um co- factor para a óxido nítrico sintetase.
Caution is recommended during concomitant use of Kuvan with all agents that cause vasodilation, including those administered topically, by affecting nitric oxide (NO) metabolism or action including classical NO donors (e. g. glyceryl trinitrate (GTN), isosorbide dinitrate (ISDN), sodium nitroprusside (SNP), molsidomin), phosphodiesterase type 5 (PDE-5) inhibitors and minoxidil.
Nitroglicerina (GTN), dinitrato de isossorbida (ISDN), nitroprussiato de sódio (SNP), molsidomina), inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE- 5) e minoxidil.
Caution should be exercised when prescribing Kuvan to patients receiving treatment with levodopa, as it may cause increased excitability and irritability.
É necessária precaução ao prescrever Kuvan a doentes em tratamento com levodopa, dado que pode provocar um aumento da excitabilidade e irritabilidade.
For Kuvan, no clinical data on exposed pregnancies are available.
Não estão disponíveis dados clínicos sobre grávidas expostas ao Kuvan.
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or postnatal development.
Os estudos realizados em animais não indicaram efeitos prejudiciais directos ou indirectos no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário/ fetal, parto ou desenvolvimento pós- natal.
Maternal blood phenylalanine levels must be strictly controlled before and during pregnancy.
5 Os níveis sanguíneos de fenilalanina da mãe devem ser rigorosamente controlados antes e durante a gravidez.
If maternal phenylalanine levels are not strictly controlled before and during pregnancy, this could be harmful to the mother and the foetus.
Se os níveis de fenilalanina da mãe não forem rigorosamente controlados antes e durante a gravidez, este facto pode ser prejudicial para a mãe e para o feto.
Physician-supervised restriction of dietary phenylalanine intake prior to and throughout pregnancy is the first choice of treatment in this patient group.
A restrição da ingestão de fenilalanina na dieta alimentar, supervisionada por um médico, antes e ao longo da gravidez é a primeira opção de tratamento neste grupo de doentes.
The use of Kuvan should be considered only if strict dietary management does not adequately reduce blood phenylalanine levels.
A utilização de Kuvan só deve ser considerada se um controlo rigoroso da dieta alimentar não reduzir adequadamente os níveis de fenilalanina no sangue.
Caution must be exercised when prescribing to pregnant women.
É necessária precaução ao prescrever o medicamento a mulheres grávidas.
It is not known whether sapropterin or its metabolites are excreted in human breast milk.
Não se sabe se a sapropterina ou os seus metabolitos são excretados no leite materno.
Kuvan should not be used during breast-feeding.
Kuvan não deve ser utilizado durante a amamentação.
Approximately 35% of the 579 patients who received treatment with sapropterin dihydrochloride (5 to 20 mg/ kg/ day) in the clinical trials for Kuvan experienced adverse reactions.
Aproximadamente 35% dos 579 doentes que receberam tratamento com dicloridrato de sapropterina (5 a 20 mg/ Kg/ dia), em ensaios clínicos realizados para o Kuvan, sentiram reacções adversas.
The most commonly reported events are headache and rhinorrhoea.
Os acontecimentos mais frequentemente relatados são cefaleias e rinorreia.
In the pivotal clinical trials for Kuvan, the following undesirable effects have been identified.
Nos ensaios clínicos principais para Kuvan, foram identificados os seguintes efeitos indesejáveis.
5 Frequencies are defined as:
A frequência é definida como:
Very common (≥ 1/ 10) and Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10).
Muito frequentes (≥1/ 10) e Frequentes (≥1/ 100, < 1/ 10).
Nervous system disorders Respiratory, thoracic and
Doenças do sistema nervoso
Pharyngolaryngeal pain
Dor faringolaríngea
mediastinal disorders
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Rhinorrhoea
Rinorreia
Nasal congestion Cough Diarrhoea
Congestão nasal Tosse Diarreia
Gastrointestinal disorders Metabolism and nutrition disorders
Doenças gastrointestinais
Vomiting Abdominal pain Hypophenylalaninemia
Doenças do metabolismo e da nutrição
Rebound, as defined by an increase in blood phenylalanine levels above pre-treatment levels, may occur upon cessation of treatment.
Ao interromper o tratamento pode ocorrer um fenómeno de exacerbação, definido como um aumento nos níveis de fenilalanina no sangue superior aos níveis anteriores ao tratamento.
Headache and dizziness have been reported after the administration of sapropterin dihydrochloride above the recommended maximum dose of 20 mg/ kg/ day.
Foram notificadas cefaleias e tonturas após a administração de dicloridrato de sapropterina superior à dose máxima recomendada de 20 mg/ kg/ dia.
Treatment of overdose should be directed to symptoms.
O tratamento da sobredosagem deve ser direccionado para os sintomas.
Various alimentary tract and metabolism products, ATC code:
Outros produtos do aparelho digestivo e do metabolismo, código ATC:
Hyperphenylalaninaemia (HPA) is diagnosed as an abnormal elevation in blood phenylalanine levels and is usually caused by autosomal recessive mutations in the genes encoding for phenylalanine hydroxylase enzyme (in the case of phenylketonuria, PKU) or for the enzymes involved in 6R-tetrahydrobiopterin (6R-BH4) biosynthesis or regeneration (in the case of BH4 deficiency).
A hiperfenilalaninemia (HFA) é diagnosticada como uma elevação anormal dos níveis de fenilalanina no sangue e é geralmente provocada por mutações autossómicas recessivas dos genes que codificam para a enzima fenilalanina hidroxilase (no caso da fenilcetonúria, PKU) ou para as enzimas envolvidas na biossíntese da 6R- tetrahidrobiopterina (6R- BH4) ou na sua regeneração (no caso da deficiência em BH4).
BH4 deficiency is a group of disorders arising from mutations or deletions in the genes encoding for one of the five enzymes involved in the biosynthesis or recycling of BH4.
A deficiência em BH4 é um grupo de doenças que surgem de mutações ou delecções nos genes que codificam para uma das cinco enzimas envolvidas na biossíntese ou reciclagem da BH4.
In both cases, phenylalanine cannot be effectively transformed into the amino acid tyrosine, leading to increased phenylalanine levels in the blood.
Em ambos os casos, a fenilalanina não pode ser eficazmente transformada no aminoácido tirosina, originando um aumento dos níveis de fenilalanina no sangue.
Sapropterin is a synthetic version of the naturally occurring 6R-BH4, which is a cofactor of the hydroxylases for phenylalanine, tyrosine and tryptophan.
A sapropterina é uma forma sintética do composto que ocorre naturalmente, a 6R- BH4, o qual é um co- factor das hidroxilases para a fenilalanina, tirosina e triptofano.
The rationale for administration of Kuvan in patients with BH4-responsive PKU is to enhance the activity of the defective phenylalanine hydroxylase and thereby increase or restore the oxidative metabolism of phenylalanine sufficient to reduce or maintain blood phenylalanine levels, prevent or decrease further phenylalanine accumulation, and increase tolerance to phenylalanine intake in the diet.
O objectivo para a administração de Kuvan em doentes com PKU que respondem à BH4 é aumentar a actividade da fenilalanina hidroxilase não funcional e consequentemente aumentar ou restaurar o metabolismo oxidativo da fenilalanina o suficiente para reduzir ou manter os níveis sanguíneos de fenilalanina, prevenir ou reduzir a acumulação posterior de fenilalanina e aumentar a tolerância à ingestão de fenilalanina na dieta alimentar.
The rationale for administration of Kuvan in patients with BH4 Deficiency is to replace the deficient levels of BH4, thereby restoring the activity of phenylalanine hydroxylase.
O racional para a administração de Kuvan em doentes com deficiência em BH4 é repor os níveis insuficientes de BH4 e consequente restaurar da actividade da fenilalanina hidroxilase.
6 Clinical efficacy
Eficácia clínica
The Phase III clinical development program for Kuvan included 2, randomised placebo-controlled studies in patients with PKU.
O programa de desenvolvimento clínico de Fase III para o Kuvan incluiu 2 estudos aleatorizados, controlados com placebo em doentes com PKU.
The results of these studies demonstrate the efficacy of Kuvan to reduce blood phenylalanine levels and to increase dietary phenylalanine tolerance.
Os resultados destes estudos demonstraram a eficácia de Kuvan na diminuição dos níveis de fenilalanina no sangue e no aumento da tolerância à fenilalanina na dieta alimentar.
In 88 subjects with poorly controlled PKU who had elevated blood phenylalanine levels at screening, sapropterin dihydrochloride 10 mg/ kg/ day significantly reduced blood phenylalanine levels as compared to placebo.
Em 88 indivíduos com PKU fracamente controlada, que apresentavam níveis sanguíneos elevados de fenilalanina no rastreio, a administração de dicloridrato de sapropterina a 10 mg/ kg/ dia reduziu significativamente os níveis sanguíneos de fenilalanina em comparação com o placebo.
The baseline blood phenylalanine levels for the Kuvan-treated group and the placebo group were similar, with mean ± SD baseline blood phenylalanine levels of 842.7 ± 299.6 μ mol/ l and 888.3 ± 323.1 μ mol/ l, respectively.
Os níveis sanguíneos iniciais de fenilalanina para o grupo de tratamento com Kuvan e para o grupo placebo foram semelhantes, com uma média ± DP dos níveis sanguíneos iniciais de fenilalanina de 842, 7 ± 299, 6 μmol/ L e 888, 3 ± 323, 1 μmol/ L, respectivamente.
The mean ± SD decrease from baseline in blood phenylalanine levels at the end of the 6 week study period was 235.9 ± 257.0 μ mol/ l for the sapropterin treated group (n=47) as compared to an increase of 2.9 ± 239.5 μ mol/ l for the placebo group (n=41) (p < 0.001).
A média ± DP da diminuição a partir da linha de base nos níveis sanguíneos de fenilalanina no final do período de estudo de 6 semanas foi de 235, 9 ± 257, 0 μmol/ L para o grupo de tratamento com dicloridrato de sapropterina (n=47) comparativamente com um aumento de 2, 9 ± 239, 5 μmol/ L para o grupo placebo (n=41) (p < 0, 001).
For patients with baseline blood phenylalanine levels ≥ 600 µmol/ l, 41.9% (13/ 31) of those treated with sapropterin and 13.2% (5/ 38) of those treated with placebo had blood phenylalanine levels < 600 µmol/ l at the end of the 6-week study period (p=0.012).
Para os doentes com valores sanguíneos iniciais de fenilalanina ≥600 µmol/ L, 41, 9% (13/ 31) dos doentes tratados com dicloridrato de sapropterina e 13, 2% (5/ 38) dos doentes tratados com placebo apresentavam valores sanguíneos de fenilalanina < 600 µmol/ L no final do período de estudo de 6 semanas (p=0, 012).
In a separate 10-week, placebo-controlled study, 45 PKU patients with blood phenylalanine levels controlled on a stable phenylalanine-restricted diet (blood phenylalanine ≤ 480 μ mol/ l on enrolment) were randomized 3:1 to treatment with sapropterin dihydrochloride 20 mg/ kg/ day (n=33) or placebo (n=12).
Num estudo separado de 10 semanas, controlado por placebo, 45 doentes com PKU com os níveis sanguíneos de fenilalanina controlados por uma dieta estável restritiva em fenilalanina (fenilalanina no sangue ≤ 480 μmol/ L aquando do recrutamento) foram aleatorizados na proporção de 3: 1 para o grupo em tratamento com dicloridrato de sapropterina a 20 mg/ kg/ dia (n=33) ou para o grupo placebo (n=12).
After 3 weeks of treatment with sapropterin dihydrochloride 20 mg/ kg/ day, blood phenylalanine levels were significantly reduced; the mean ± SD decrease from baseline in blood phenylalanine level within this group was 148.5 ±134.2 μ mol/ l (p < 0.001).
Após 3 semanas de tratamento com dicloridrato de sapropterina a 20 mg/ kg/ dia, os níveis sanguíneos de fenilalanina foram significativamente reduzidos; a média ± DP da diminuição no nível sanguíneo de fenilalanina, a partir da linha basal, neste grupo foi de 148, 5 ±134, 2 μmol/ L (p < 0, 001).
After 3 weeks, subjects in both the sapropterin and placebo treatment groups were continued on their phenylalanine-restricted diets and dietary phenylalanine intake was increased or decreased using standardized phenylalanine supplements with a goal to maintain blood phenylalanine levels at < 360 μ mol/ l.
7 Após 3 semanas, os indivíduos de ambos os grupos de tratamento com sapropterina e com placebo continuaram com as suas dietas restritivas em fenilalanina e a ingestão de fenilalanina na dieta alimentar foi aumentada ou diminuida utilizando suplementos padrão de fenilalanina com o objectivo de manter os níveis sanguíneos de fenilalanina < 360 μmol/ L.
There was a significant difference in dietary phenylalanine tolerance in the sapropterin treatment group as compared to the placebo group.
Foi observada uma diferença significativa na tolerância à fenilalanina ingerida na dieta no grupo de tratamento com sapropterina comparativamente com o grupo placebo.
The mean ± SD increase in dietary phenylalanine tolerance was 17.513 ±13.268 mg/ kg/ day for the group treated with sapropterin dihydrochloride 20 mg/ kg/ day, compared to 3.259 ± 5.291 mg/ kg/ day for the placebo group (p = 0.006).
A média ± DP do aumento da tolerância à fenilalanina ingerida na dieta foi de 17, 513 ±13, 268 mg/ kg/ dia para o grupo tratado com dicloridrato de sapropterina a 20 mg/ kg/ dia, comparativamente com 3, 259 ± 5, 291 mg/ kg/ dia para o grupo placebo (p= 0, 006).
For the sapropterin treatment group, the mean ± SD total dietary phenylalanine tolerance was 38.406 ± 21.606 mg/ kg/ day during treatment with sapropterin dihydrochloride 20 mg/ kg/ day compared to 15.660 ± 7.159 mg/ kg/ day before treatment.
Para o grupo de tratamento com sapropterina, a média ± DP da tolerânica total à fenilalanina ingerida na dieta foi de 38, 406 ± 21, 606 mg/ kg/ dia durante o tratamento com dicloridrato de sapropterina a 20 mg/ kg/ dia em comparação com 15, 660 ± 7, 159 mg/ kg/ dia antes do tratamento.
Kuvan has not been specifically studied in children under 4 years of age, although the published literature indicates that more than 600 children of 0 to 4 years old with PKU, have been exposed to treatment with an un-registered preparation of BH4, including at least 35 who received therapy ≥ 2 months.
Kuvan não foi especificamente estudado em doentes pediátricos com idade inferior a 4 anos embora, a literatura publicada indique que mais de 600 crianças dos 0 aos 4 anos com PKU foram submetidas ao tratamento com uma preparação não registada de BH4, incluindo pelo menos 35 que receberam terapêutica por um período ≥ 2 meses.
The maximum daily dose used was 20 mg/ kg body weight.
A dose diária máxima utilizada foi de 20 mg/ Kg de peso corporal.
Limited studies have been conducted in patients under 4 years of age with BH4 deficiency using another formulation of the same active substance (sapropterin) or an un-registered preparation of BH4.
Um número restrito de estudos foi realizado em doentes com idade inferior a 4 anos com deficiência em BH4, utilizando outra formulação da mesma substância activa (sapropterina) ou uma preparação não registada de BH4.
Sapropterin is absorbed after oral administration of the dissolved tablet, and the maximum blood concentration (Cmax) is achieved 3 to 4 hours after dosing in the fasted state.
A sapropterina é absorvida após administração oral do comprimido dissolvido, e a concentração máxima no sangue (Cmax) é atingida 3 a 4 horas após a toma em jejum.
The rate and extent of absorption of sapropterin is influenced by food.
A taxa e a extensão da absorção da sapropterina são influenciadas pela presença de alimentos.
The absorption of sapropterin is higher after a high-fat, high-calorie meal as compared to fasting, resulting, in average, in 40-85% higher maximum blood concentrations achieved 4 to 5 hours after administration.
A absorção da sapropterina é maior após uma refeição rica em lípidos e calorias em comparação com o estado de jejum, resultando, em média, num aumento de 40- 85% nas concentrações máximas no sangue atingidas 4 a 5 horas após a administração.
Absolute bioavailability or bioavailability for humans after oral administration is not known.
Não são conhecidas no homem a biodisponibilidade absoluta ou a biodisponibilidade, após administração oral.
7 Distribution
Distribuição
In non-clinical studies, sapropterin was primarily distributed to the kidneys, adrenal glands, and liver as assessed by levels of total and reduced biopterin concentrations.
Em estudos não clínicos, a sapropterina foi principalmente distribuída para os rins, glândulas supra - renais e fígado, como avaliado pelos níveis de concentração de biopterina total e reduzida.
In rats, following intravenous radiolabeled sapropterin administration, radioactivity was found to distribute in foetuses.
Em ratos, após administração intravenosa de sapropterina marcada radioactivamente, verificou- se que a radioactividade estava distribuída nos fetos.
Excretion of total biopterin in milk was demonstrated in rats by intravenous route.
A excreção da biopterina total no leite foi demonstrada em ratos por via intravenosa.
No increase in total biopterin concentrations in either foetuses or milk was observed in rats after oral administration of 10mg/ kg sapropterin dihydrochloride.
Após administração oral de 10 mg/ kg de dicloridrato de sapropterina, não foi observado um aumento nas concentrações de biopterina total quer nos fetos quer no leite de ratos.
Sapropterin dihydrochloride is primarily metabolised in the liver to dihydrobiopterin and biopterin.
O dicloridrato de sapropterina é primariamente metabolizado no fígado em dihidrobiopterina e em biopterina.
Since sapropterin dihydrochloride is a synthetic version of the naturally occurring 6R-BH4, it can be reasonably anticipated to undergo the same metabolism, including 6R-BH4 regeneration.
Uma vez que o dicloridrato de sapropterina é uma versão sintética do composto natural 6R - BH4, parece ser razoável prever que seja submetido ao mesmo metabolismo, incluindo a regeneração de 6R- BH4.
Elimination
8 Eliminação
Following intravenous administration in rats, sapropterin dihydrochloride is mainly excreted in the urine.
Após administração intravenosa nos ratos, o dicloridrato de sapropterina é principalmente excretado na urina.
Following oral administration it is mainly eliminated through faeces while a small proportion is excreted in urine.
Após administração oral, é principalmente eliminado nas fezes enquanto uma pequena proporção é excretada na urina.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology (CNS, respiratory, cardiovascular, genitourinary), and toxicity to reproduction.
Dados não clínicos não revelam qualquer perigo especial para os seres humanos com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança (SNC, respiratórios, cardiovasculares, geniturinários), e de toxicidade reprodutiva.
An increased incidence of altered renal microscopic morphology (collecting tubule basophilia) was observed in rats following chronic oral administration of sapropterin dihydrochloride at exposures at or slightly above the maximal recommended human dose.
Nos ratos foi observada uma incidência aumentada de morfologia microscópica renal alterada (basofilia no túbulo colector) após administração oral crónica de dicloridrato de sapropterina em exposições à dose máxima recomendada para o ser humano ou ligeiramente acima desse valor.
Sapropterin was found to be weakly mutagenic in bacterial cells and an increase in chromosome aberrations was detected in Chinese hamster lung and ovary cells.
A sapropterina foi identificada como sendo fracamente mutagénica em células bacterianas e foi detectado um aumento de aberrações cromossómicas em células do pulmão e do ovário de hamster Chinês.
However, sapropterin has not been shown to be genotoxic in the in vitro test with human lymphocytes as well as in in vivo micronucleus mouse tests.
No entanto, a sapropterina não demonstrou ser genotóxica no teste in vitro com linfócitos humanos assim como em testes in vivo do micronúcleo em ratinhos.
No tumorigenic activity was observed in an oral carcinogenicity study in mice at doses of up to 250 mg/ kg/ day (12.5 to 50 times the human therapeutic dose range).
Não foi observada actividade tumorigénica num estudo de carcinogenicidade oral em ratinhos com doses até 250 mg/ kg/ dia (12, 5 a 50 vezes o intervalo de dose terapêutica nos seres humanos).
Emesis has been observed in both the safety pharmacology and the repeated-dose toxicity studies.
Foi observada emese quer nos estudos de farmacologia de segurança, quer nos estudos de toxicidade de dose repetida.
Emesis is considered to be related to the pH of the solution containing sapropterin.
A emese é considerada como estando relacionada com o pH da solução que contém a sapropterina.
No clear evidence of teratogenic activity was found in rats and in rabbits at doses of approximately 3 and 10 times the maximum recommended human dose, based on body surface area.
Não foi encontrada uma evidência clara de actividade teratogénica em ratos e em coelhos, em doses aproximadamente, 3 a 10 vezes, a dose máxima recomendada para o ser humano com base na área de superfície corporal.
Mannitol (E421) Calcium hydrogen phosphate, anhydrous Crospovidone type A Ascorbic acid (E300) Sodium stearyl fumarate Riboflavin (E101)
Manitol (E421) Hidrogenofosfato de cálcio, anidro Crospovidona A Ácido ascórbico (E300) Fumarato sódico de estearilo Riboflavina (E101)
8 6.2 Incompatibilities
6. 2 Incompatibilidades
Store below 25°C.
Não conservar acima de 25°C.
6.5 Nature and contents of container
9 6. 5 Natureza e conteúdo do recipiente
High-density polyethylene (HDPE) bottle with child-resistant closure.
Frasco em polietileno de alta densidade (PEAD) com fecho resistente a crianças.
The bottles are sealed with an aluminium seal.
Os frascos estão fechados com um selo de alumínio.
Each bottle of Kuvan contains a small plastic tube of desiccant (silica gel).
Cada frasco de Kuvan contém um pequeno tubo de plástico de excicante (silica gel).
Each bottle contains 30, 120 or 240 tablets.
Cada frasco contém 30, 120 ou 240 comprimidos.
1 bottle per carton.
1 frasco por embalagem.
Handling
Manuseamento
Patients should be advised not to swallow the desiccant capsule found in the bottle.
Os doentes devem ser avisados para não engulir a cápsula excicante que se encontra no interior do frasco.
250 64293 Darmstadt Germany
250 64293 Darmstadt Alemanha
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Merck KGaA Frankfurter Str. 250 64293 Darmstadt Alemanha
Medicinal product subject to restricted medical prescription.
Medicamento de receita médica restrita, de utilização reservada a certos meios especializados (ver anexo I:
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 4.0 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Sistema de Farmacovigilância O titular da AIM deve assegurar que o sistema de farmacovigilância, tal como descrito na versão 4. 0 apresentada no Módulo 1. 8. 1 do pedido de Autorização de Introdução no Mercado, está montado e a funcionar antes e durante a presença do produto no mercado.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 1.3 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Plano de Gestão de Risco O titular da AIM compromete- se a realizar os estudos e actividades adicionais de farmacovigilância referidos no Plano de Farmacovigilância, tal como acordado na versão 1. 3 do Plano de Gestão de Risco (PGR) apresentado no Módulo 1. 8. 2 do pedido de Autorização de Introdução no Mercado e quaisquer actualizações ao PGR subsequentes, acordadas com o CHMP.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
De acordo com a Norma Orientadora do CHMP relativa aos Sistemas de Gestão de Risco para medicamentos de uso humano, o PGR actualizado deve ser submetido ao mesmo tempo que o próximo Relatório Periódico de Segurança (RPS).
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
Adicionalmente, um PGR actualizado deve ser submetido • Quando é recebida nova informação que possa ter impacto nas Especificações de Segurança, Plano de Farmacovigilância ou actividades de minimização de risco em vigor • No espaço de 60 dias após se ter atingido um marco importante (farmacovigilância ou minimização de risco) • A pedido da EMEA.
14 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
14 INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO E MP ACONDICIONAMENTO PRIMARIO
CARTON AND BOTTLE LABEL
CARTONAGEM E ROTULO DO FRASCO
Kuvan 100 mg soluble tablets Sapropterin dihydrochloride
Kuvan 100 mg comprimidos solúveis Dicloridrato de sapropterina
30 soluble tablets 120 soluble tablets 240 soluble tablets
30 comprimidos solúveis 120 comprimidos solúveis 240 comprimidos solúveis
Oral use, after dissolution.
Via oral, após dissolução.
Do not swallow the tube or the contents.
Não engula o tubo ou o seu conteúdo.
What Kuvan is and what it is used for 2.
O que é Kuvan e para que é utilizado 2.
How to take Kuvan 4.
Como tomar Kuvan 4.
How to store Kuvan 6.
Como conservar Kuvan 6.
WHAT KUVAN IS AND WHAT IT IS USED FOR
O QUE É KUVAN E PARA QUE É UTILIZADO
Kuvan is a synthetic copy of a body’ s own substance called tetrahydrobiopterin (BH4).
Kuvan é uma cópia sintética de uma substância do nosso organismo chamada tetrahidrobiopterina (BH4).
BH4 is required by the body to use an amino acid called phenylalanine in order to build another amino acid called tyrosine.
A substância BH4 é necessária ao organismo para utilizar um aminoácido chamado fenilalanina, de forma a originar um outro aminoácido chamado tirosina.
Kuvan is used for the treatment of hyperphenylalaninaemia (HPA) or phenylketonuria (PKU), due to abnormally high levels of phenylalanine in the blood, which can be harmful.
Kuvan é utilizado para o tratamento da hiperfenilalaninemia (HFA) ou fenilcetonúria (PKU), devido aos níveis anormalmente elevados de fenilalanina no sangue, os quais podem ser prejudiciais.
Kuvan reduces these levels in some patients who respond to BH4 and can help increase the amount of phenylalanine that can be included in the diet.
Kuvan diminui estes níveis em alguns doentes que respondem à BH4 e pode ajudar a aumentar a quantidade de fenilalanina que pode ser incluída na dieta.
Kuvan is also used for the treatment of an inherited disease called BH4 deficiency, in which the body cannot produce enough BH4.
Kuvan também é utilizado para o tratamento de uma doença hereditária chamada deficiência em BH4, na qual o organismo não consegue produzir quantidade suficiente de BH4.
Because of very low BH4 levels phenylalanine is not used properly and its levels rise, resulting in harmful effects.
Devido ao facto dos níveis de BH4 serem muito baixos, a fenilalanina não é utilizada correctamente e os seus níveis aumentam, resultando em efeitos prejudiciais.