qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Study AI266073 was a 48-week open-label randomised clinical study in HIV infected patients comparing the efficacy of Atripla to antiretroviral therapy consisting of at least two nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) with a protease inhibitor or non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor; however not a regimen containing all Atripla components (efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate).
O estudo AI266073 foi um estudo clínico de 48 semanas, aleatorizado aberto, em doentes infectados pelo VIH, que compara a eficácia de Atripla com uma terapêutica anti- retroviral consistindo em pelo menos dois nucleósidos ou nucleótidos inibidores da transcriptase reversa (NRTIs) com um inibidor da protease ou um não nucleósido inibidor da transcriptase reversa; não sendo, no entanto, um regime contendo todos os componentes de Atripla (efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato).
Atripla was administered on an empty stomach (see section 4.2).
28 Atripla foi administrado num estômago vazio (ver secção 4. 2).
Patients had never experienced virological failure on a previous antiretroviral therapy, had no known HIV-1 mutations that confer resistance to any of the three components within Atripla, and had been virologically suppressed for at least three months at baseline.
Os doentes nunca tinham tido falência virológica numa terapêutica anti- retroviral prévia, não tinham mutações conhecidas do VIH- 1 que conferissem resistência a qualquer dos três componentes de Atripla e apresentaram uma supressão virológica durante, pelo menos, três meses à data do início do estudo.
Forty-eight
Os doentes mudaram para Atripla (N=203) ou continuaram com o seu regime inicial anti- retroviral (N=97).
27 week data showed that high levels of virologic suppression, comparable to the original treatment regimen, were maintained in patients who were randomised to change to Atripla (see Table 6).
Dados de quarenta e oito semanas demonstraram que os níveis elevados de supressão virológica, comparáveis com os do regime terapêutico inicial, se mantiveram em doentes que foram aleatorizados para mudar para Atripla (ver Tabela 6).
48-week efficacy data from study AI266073 in which Atripla was administered to virologically suppressed patients on combination antiretroviral therapy
Dados de eficácia de 48 semanas do estudo AI266073, no qual Atripla foi administrado a doentes com supressão virológica em terapêutica anti- retroviral combinada
Treatment group
Grupo de tratamento
Stayed on original treatment regimen
Mantiveram- se no regime
Difference between Atripla and original treatment regimen
Diferença entre Atripla e o regime terapêutico inicial
(N=97) n/ N (%)
terapêutico inicial (N=97) n/ N (%)
(95%CI)
(IC 95%)
patients with HIV-1 RNA < 50 copies/ ml PVR (KM)
doentes com ARN VIH- 1 < 50 cópias/ ml PVR (KM)
8.9% (-7.7% to 25.6%)
8, 9% (- 7, 7% a 25, 6%)
M=Excluded M=Failure
M=Excluídos M=Insucessos
1.2% (-2.3% to 6.7%) 0.5% (-7.0% to 9.3%)
1, 2% (- 2, 3% a 6, 7%) 0, 5% (- 7, 0% a 9, 3%)
-3.3% (-8.3% to 2.7%)
- 3, 3% (- 8, 3% a 2, 7%)
patients with HIV-1 RNA < 200 copies/ ml PVR (KM)
doentes com ARN VIH- 1 < 200 cópias/ ml PVR (KM)
-0.5% (-3.2% to 2.2%)
- 0, 5% (- 3, 2% a 2, 2%)
M=Excluded
M=Excluídos
0% (-2.4% to 4.2%)
0% (- 2, 4% a 4, 2%)
M=Failure
M=Insucessos
-0.5% (-7.6% to 7.9%)
- 0, 5% (- 7, 6% a 7, 9%)
Pure virologic response assessed using the Kaplan Meier (KM) method M:
Resposta virológica pura, avaliada utilizando o método de Kaplan Meier (KM) M:
Missing Modified LOCF:
Em falta LOCF modificado:
Post-hoc analysis where patients who failed virologically or discontinued for adverse events were treated as failures; for other drop-outs, the LOCF (last observation carried forward) method was applied
Análise post- hoc, onde os doentes com falência virológica ou que interromperam devido a acontecimentos adversos foram tratados como insucessos; nas outras desistências foi aplicado o método LOCF (last observation carried forward).
When the two strata were analysed separately, response rates in the stratum with prior PI-treatment were numerically lower for patients switched to Atripla [92.4% versus 94.0% for the PVR (sensitivity analysis) for Atripla and SBR patients respectively; a difference (95%CI) of -1.6% (-10.0%, 6.7%)].
Quando se analisaram os dois estratos separadamente, as taxas de resposta no estrato com tratamento anterior com PIs foram numericamente inferiores para os doentes que mudaram para Atripla [92, 4% vs 94% para a PVR (análise de sensibilidade) para doentes em Atripla e SBR (stayed on their baseline regimen) respectivamente; uma diferença (IC 95%) de - 1, 6% (- 10, 0%, 6, 7%)].
In the prior-NNRTI stratum, response rates were 98.9% vs 97.4% for Atripla and SBR patients respectively; a difference (95%CI) of 1.4% (-4.0%, 6.9%).
No estrato com tratamento anterior com NNRTI, as taxas de resposta foram 98, 9% vs 97, 4% para doentes em Atripla e SBR respectivamente; uma diferença (IC 95%) de 1, 4% (- 4, 0%, 6, 9%).
No data are currently available from clinical studies with Atripla in treatment-naïve patients or in heavily pretreated patients.
Presentemente, não existem dados disponíveis de estudos clínicos com Atripla em doentes sem terapêutica anti- retroviral prévia ou em doentes tratados previamente de forma intensa.
There is no clinical experience with Atripla in patients who are experiencing virological failure in a first-line antiretroviral treatment regimen or in combination with other antiretroviral agents.
Não existe experiência clínica com Atripla em doentes que apresentam falência virológica num regime anti - retroviral de primeira linha ou em associação a outros medicamentos anti- retrovirais.
Patients coinfected with HIV and HBV: limited clinical experience in patients co-infected with HIV and HBV suggests that treatment with emtricitabine or tenofovir disoproxil fumarate in antiretroviral combination therapy to control HIV infection also results in a reduction in HBV DNA (3 log10 reduction or 4 to 5 log10 reduction, respectively) (see section 4.4).
Doentes co- infectados com VIH e VHB: experiência clínica limitada em doentes co- infectados com VIH e VHB sugerem que o tratamento com emtricitabina ou tenofovir disoproxil fumarato em terapêutica anti- retroviral combinada para controlar a infecção VIH também resulta numa redução de ADN- VHB (redução de 3 log10 ou redução de 4 a 5 log10, respectivamente) (ver secção 4. 4).
The separate pharmaceutical forms of efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate were used to determine the pharmacokinetics of efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate, administered separately in HIV infected patients.
As formas farmacêuticas separadas de efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato foram utilizadas para determinar a farmacocinética de efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, administrados separadamente em doentes infectados pelo VIH.
The bioequivalence of one Atripla film-coated tablet with one efavirenz 600 mg film-coated tablet plus one emtricitabine 200 mg hard capsule plus one tenofovir disoproxil 245 mg film-coated tablet (equivalent to 300 mg tenofovir disoproxil fumarate) administered together, was established following single dose administration to fasting healthy subjects in study GS-US-177-0105 (see Table 7).
29 efavirenz mais uma cápsula de 200 mg de emtricitabina e mais um comprimido revestido por película de 245 mg de tenofovir disoproxil (equivalente a 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato) administrados conjuntamente, foi estabelecida após a administração de uma dose única em jejum a indivíduos saudáveis no estudo GS- US- 177- 0105 (ver Tabela 7).
Summary of pharmacokinetic data from study GS-US-177-0105
Resumo dos dados farmacocinéticos obtidos no estudo GS- US- 177- 0105
GMR (%)
RMG (%)
Emtricitabine (n=45) GMR (%)
Emtricitabina (n=45) RMG (%)
fumarate (n=45) GMR (%)
Tenofovir disoproxil fumarato (n=45) RMG (%)
Parameters
Parâmetros
Reference (90%CI) Test 98.79
Referência (IC 90%) 98, 79
Reference (90%CI) Test Reference (90%CI) 88.84
Teste Referência (IC 90%) 88, 84
91.46
Teste Referência (IC 90%) 91, 46
2,384.4
2. 130, 6 2. 384, 4
(25.3)
(25, 3) (20, 4)
(20.4)
93, 94) 97, 98
98.83) 99.29
AUC0- last 125. 623, 6 132. 795, 7 (25, 7) (27, 0) (ng· h/ ml)
125,623.6 132,795.7
10. 682, 6 10. 874, 4 (18, 1) (14, 9)
(90.73,
(94, 90,
10,682.6 10,874.4
1. 948, 8 1. 969, 0 (32, 9) (32, 8)
(94.90,
(91, 02,
1,969.0
AUCinf
(91.02,
146. 074, 9 155. 518, 6
(ng·h/ ml)
101, 23) 95, 87
(25.7) (27.0)
10. 854, 9 11. 054, 3
101.23) 95.87
101, 16) 97, 96
(18.1) (14.9)
2. 314, 0 2. 319, 4
101.16) 97.96
108, 32) 100, 45
(32.9)
(33, 1) (34, 6)
(32.8)
(89, 63,
108.32) 100.45
(17, 9) (14, 9)
AUCinf
(94, 86,
146,074.9 155,518.6
(29, 2) (30, 3)
(89.63,
(93, 22,
10,854.9 11,054.3
(ng· h/ ml)
(94.86,
102, 55)
2,314.0
101, 16)
2,319.4
108, 23)
(93.22,
T1/ 2
(ng·h/ ml)
180, 6
(33.1) (34.6)
182, 5
102.55)
14, 5
(17.9) (14.9)
14, 6
101.16)
18, 9
(29.2)
17, 8
Test: single fixed-dose combination tablet taken under fasted conditions.
Teste: um único comprimido da associação de dose fixa tomado em condições de jejum.
Reference: single dose of a 600 mg efavirenz tablet, 200 mg emtricitabine capsule and 300 mg tenofovir disoproxil fumarate tablet taken under fasted conditions.
Referência: uma dose única de um comprimido de 600 mg de efavirenz, uma cápsula de 200 mg de emtricitabina e de um comprimido de 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato tomados em condições de jejum.
Values for Test and Reference are mean (% coefficient of variation).
Os valores do Teste e da Referência correspondem à média (coeficiente de variação em%).
GMR=geometric least-squares mean ratio, CI=confidence interval
RMG=razão das médias geométricas dos quadrados mínimos, IC=intervalo de confiança
Absorption: in HIV infected patients, peak efavirenz plasma concentrations were attained by 5 hours and steady-state concentrations reached in 6 to 7 days.
Absorção: em doentes infectados pelo VIH, as concentrações plasmáticas máximas de efavirenz foram atingidas ao fim de 5 horas e as concentrações plasmáticas em estado estacionário em 6 a 7 dias.
In 35 patients receiving efavirenz 600 mg once daily, steady-state peak concentration (Cmax) was 12.9 ± 3.7 µM (29%) [mean ± standard deviation (S. D.) (coefficient of variation (%CV))], steady-state Cmin was 5.6 ± 3.2 µM (57%), and AUC was 184 ± 73 µM• h (40%).
Em 35 doentes que receberam 600 mg de efavirenz uma vez por dia, a concentração máxima (Cmax) em estado estacionário foi de 12, 9 ± 3, 7 µM (29%) [média ± desvio padrão (DP) (coeficiente de variação (% CV)], a Cmin em estado estacionário foi de 5, 6 ± 3, 2 µM (57%) e a AUC foi de 184 ± 73 µM• h (40%).
Emtricitabine is rapidly absorbed with peak plasma concentrations occurring at 1 to 2 hours post-dose.
A emtricitabina é rapidamente absorvida, sendo as concentrações plasmáticas máximas atingidas 1 a 2 horas após a administração.
Following multiple dose oral administration of emtricitabine to 20 HIV infected patients, steady-state Cmax was 1.8 ± 0.7 µg/ ml (mean ± S. D.) (39%CV), steady-state Cmin was 0.09 ± 0.07 µg/ ml (80%) and the AUC was 10.0 ± 3.1 µg• h/ ml (31%) over a 24 hour dosing interval.
A seguir à administração oral de dose múltipla de emtricitabina a 20 doentes infectados pelo VIH, a Cmax em estado estacionário foi de 1, 8 ± 0, 7 µg/ ml (média ± DP) (39% CV), a Cmin em estado estacionário foi de 0, 09 ± 0, 07 µg/ ml (80%) e a AUC foi de 10, 0 ± 3, 1 µg• h/ ml (31%) ao longo de um intervalo entre doses de 24 horas.
Following oral administration of a single 300 mg dose of tenofovir disoproxil fumarate to HIV-1 infected patients in the fasted state, maximum tenofovir concentrations were achieved within one hour and the Cmax and AUC (mean ± S. D.) (%CV) values were 296 ± 90 ng/ ml (30%) and 2,287 ± 685 ng• h/ ml (30%), respectively.
Após a administração oral de uma dose única de 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato a doentes infectados pelo VIH- 1 em jejum, as concentrações máximas de tenofovir foram atingidas dentro de uma hora e os valores da Cmax e da AUC (média ± DP) (% CV) foram de 296 ± 90 ng/ ml (30%) e 2. 287 ± 685 ng• h/ ml (30%), respectivamente.
The oral bioavailability of tenofovir from tenofovir disoproxil fumarate in fasted patients was approximately 25%.
A biodisponibilidade oral de tenofovir a partir do tenofovir disoproxil fumarato em doentes em jejum foi de aproximadamente 25%.
Atripla has not been evaluated in the presence of food.
Atripla não foi avaliado na presença de alimentos.
Administration of efavirenz capsules with a high fat meal increased the mean AUC and Cmax of efavirenz by 28% and 79%, respectively, compared to administration in a fasted state.
A administração de cápsulas de efavirenz com uma refeição rica em lípidos aumentou a AUC e a Cmax médias do efavirenz em 28% e 79%, respectivamente, em comparação com a administração em jejum.
Compared to fasted administration, dosing of tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine in combination with either a high fat meal or a light meal increased the mean AUC and Cmax of tenofovir by 35% and 15%, respectively without affecting emtricitabine exposures.
Comparativamente com a administração em jejum, a dosagem de tenofovir disoproxil fumarato e emtricitabina em associação com uma refeição rica em lípidos ou uma refeição leve aumentou a AUC e a Cmax médias de tenofovir em 35% e 15%, respectivamente, sem afectar as exposições à emtricitabina.
Atripla is recommended for administration on an empty stomach since food may increase efavirenz exposure and may lead to an increase in the frequency of adverse reactions (see sections 4.4 and 4.8).
30 Recomenda- se que Atripla seja administrado com o estômago vazio, dado que os alimentos podem aumentar a exposição ao efavirenz e podem conduzir a um aumento da frequência de reacções adversas (ver secções 4. 4 e 4. 8).
It is anticipated that tenofovir exposure will be approximately 35% lower following administration of Atripla on an empty stomach as compared to the individual component tenofovir disoproxil fumarate when taken with food.
Prevê- se que a exposição ao tenofovir diminua em aproximadamente 35% após administração de Atripla num estômago vazio, em comparação com o componente individual tenofovir disoproxil fumarato, quando tomado com alimentos.
Forty-eight week data from a clinical study (AI266073) showed maintenance of virologic suppression for patients who had stable virologic suppression on combination
Dados de quarenta e oito semanas de um estudo clínico (AI266073) demonstraram a manutenção da supressão virológica no caso de doentes com supressão virológica estável em terapêutica anti- retroviral combinada e que mudaram subsequentemente para Atripla com a recomendação de administração de Atripla num estômago vazio.
Distribution: efavirenz is highly bound (> 99%) to human plasma proteins, predominantly albumin.
Distribuição: o efavirenz está altamente ligado (> 99%) às proteínas plasmáticas humanas, predominantemente à albumina.
In vitro binding of emtricitabine to human plasma proteins is < 4% and independent of concentrations over the range of 0.02 to 200 µg/ ml.
In vitro, a ligação da emtricitabina às proteínas plasmáticas humanas é < 4% e independente das concentrações dentro do intervalo de 0, 02 a 200 µg/ ml.
Following intravenous administration the volume of distribution of emtricitabine was approximately 1.4 l/ kg.
Após administração intravenosa, o volume de distribuição da emtricitabina foi aproximadamente de 1, 4 l/ kg.
After oral administration, emtricitabine is widely distributed throughout the body.
Após administração oral, a emtricitabina é largamente distribuída no organismo.
The mean plasma to blood concentration ratio was approximately 1.0 and the mean semen to plasma concentration ratio was approximately 4.0.
O rácio da concentração média de plasma/ sangue foi de aproximadamente 1, 0 e o rácio da concentração média de sémen/ plasma foi de aproximadamente 4, 0.
In vitro binding of tenofovir to human plasma or serum protein is < 0.7% and 7.2%, respectively over the tenofovir concentration range 0.01 to 25 µg/ ml.
In vitro, a ligação do tenofovir às proteínas plasmáticas ou séricas humanas é < 0, 7% e 7, 2%, respectivamente, dentro do intervalo de concentrações de tenofovir de 0, 01 a 25 µg/ ml.
Following intravenous administration the volume of distribution of tenofovir was approximately 800 ml/ kg.
Após administração intravenosa, o volume de distribuição de tenofovir foi aproximadamente de 800 ml/ kg.
After oral administration, tenofovir is widely distributed throughout the body.
Após administração oral, o tenofovir é largamente distribuído no organismo.
Biotransformation: studies in humans and in vitro studies using human liver microsomes have demonstrated that efavirenz is principally metabolised by the cytochrome P450 system to hydroxylated metabolites with subsequent glucuronidation of these hydroxylated metabolites.
Biotransformação: estudos em humanos e estudos in vitro utilizando microssomas hepáticos humanos demonstraram que o efavirenz é metabolizado principalmente pelo sistema do citocromo P450 em metabolitos hidroxilados, com glucuronidação subsequente destes metabolitos hidroxilados.
The in vitro studies suggest that CYP3A4 and CYP2B6 are the major isoenzymes responsible for efavirenz metabolism and that it inhibits P450 isoenzymes 2C9, 2C19, and 3A4.
Os estudos in vitro sugerem que o CYP3A4 e o CYP2B6 são as principais isoenzimas responsáveis pelo metabolismo do efavirenz e que este inibe as isoenzimas 2C9, 2C19 e 3A4 do P450.
Efavirenz plasma exposure may be increased in patients with homozygous G516T genetic variant of the CYP2B6 isoenzyme.
A exposição plasmática ao efavirenz pode estar aumentada em doentes homozigóticos com a variante genética G516T da isoenzima CYP2B6.
The clinical implications of such an association are unknown; however, the potential for an increased frequency and severity of efavirenz-associated adverse events cannot be excluded.
Desconhece- se as implicações clínicas deste tipo de associação; contudo, não se pode excluir o potencial de um aumento da frequência e da gravidade dos acontecimentos adversos associados ao efavirenz.
In uninfected volunteers, multiple doses of 200 to 400 mg per day for 10 days resulted in a lower than predicted extent of accumulation (22 to 42% lower) and a shorter terminal half-life of 40 to 55 hours (single dose half-life 52 to 76 hours).
Em voluntários não infectados, doses múltiplas de 200 a 400 mg por dia durante 10 dias originaram uma extensão de acumulação inferior à prevista (22 a 42% mais baixa) e um tempo de semi- vida terminal mais curto de 40 a 55 horas (tempo de semi- vida de uma dose única de 52 a 76 horas).
In vitro studies have determined that neither tenofovir disoproxil fumarate nor tenofovir are substrates for the CYP450 enzymes.
Os estudos in vitro determinaram que nem o tenofovir disoproxil fumarato nem o tenofovir são substratos para as enzimas do CYP450.
Neither emtricitabine nor tenofovir inhibited in vitro drug metabolism mediated by any of the major human CYP450 isoforms involved in drug biotransformation.
Nem a emtricitabina nem o tenofovir inibiram in vitro o metabolismo de fármacos mediado por qualquer uma das principais isoformas do CYP450 humano envolvidas na biotransformação de fármacos.
Also, emtricitabine did not inhibit uridine 5'-diphosphoglucuronyl transferase, the enzyme responsible for glucuronidation.
A emtricitabina também não inibiu a uridina- 5´- difosfato glucoroniltransferase, a enzima responsável pela glucoronidação.
Elimination: efavirenz has a relatively long terminal half-life of at least 52 hours after single doses (see also data from bioequivalence study described above) and 40 to 55 hours after multiple doses.
Aproximadamente 14 a 34% de uma dose marcada
Approximately 14 to 34% of a radiolabelled dose of efavirenz was recovered in the urine and less than 1% of the dose was excreted in urine as unchanged efavirenz.
31 radioactivamente de efavirenz foi recuperada na urina e menos de 1% da dose foi excretada na urina como efavirenz inalterado.
Emtricitabine is primarily excreted by the kidneys with complete recovery of the dose achieved in urine (approximately 86%) and faeces (approximately 14%).
A emtricitabina é excretada principalmente pelos rins, com uma recuperação total da dose alcançada na urina (aproximadamente 86%) e nas fezes (aproximadamente 14%).
The systemic clearance of emtricitabine averaged 307 ml/ min.
A depuração sistémica da emtricitabina foi, em média, 307 ml/ min.
Following oral administration, the elimination half-life of tenofovir is approximately 12 to 18 hours.
Após administração oral, o tempo de semi- vida de eliminação do tenofovir é de, aproximadamente, 12 a 18 horas.
Tenofovir is primarily excreted by the kidney by both filtration and an active tubular transport system with approximately 70 to 80% of the dose excreted unchanged in urine following intravenous administration.
O tenofovir é excretado principalmente pelo rim, por filtração e também pelo sistema de transporte tubular activo sendo aproximadamente 70 a 80% da dose excretada na forma inalterada na urina após a administração intravenosa.
Renal
A média de depuração aparente do tenofovir foi estimada em aproximadamente 307 ml/ min.
30 clearance has been estimated to be approximately 210 ml/ min, which is in excess of the glomerular filtration rate.
A depuração renal foi estimada como sendo aproximadamente 210 ml/ min, a qual excede a taxa de filtração glomerular.
This indicates that active tubular secretion is an important part of the elimination of tenofovir.
Isto indica que a secreção tubular activa é uma parte importante da eliminação do tenofovir.
Age, gender and ethnicity: the pharmacokinetics of emtricitabine and tenofovir are similar in male and female patients.
Idade, sexo e etnicidade: a farmacocinética da emtricitabina e do tenofovir é semelhante em doentes do sexo masculino e feminino.
Although limited data suggest that females as well as Asian and Pacific Island patients may have higher exposure to efavirenz, they do not appear to be less tolerant of efavirenz.
Apesar de dados limitados sugerirem que as mulheres, bem como os doentes asiáticos e das ilhas do Pacífico podem ter uma exposição superior ao efavirenz, estes não parecem ser menos tolerantes ao efavirenz.
Pharmacokinetic studies have not been performed with efavirenz, emtricitabine or tenofovir in the elderly (over 65 years).
Não foram efectuados estudos farmacocinéticos com efavirenz, emtricitabina ou tenofovir em idosos (com idade superior a 65 anos).
Pharmacokinetic studies with Atripla have not been performed in infants and children (see section 4.2).
Não foram efectuados estudos farmacocinéticos com Atripla em lactentes e em crianças (ver secção 4. 2).
Renal impairment: the pharmacokinetics of efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate after co-administration of the separate pharmaceutical forms or as Atripla have not been studied in HIV infected patients with renal impairment.
Compromisso renal: a farmacocinética do efavirenz, da emtricitabina e do tenofovir disoproxil fumarato após a co- administração das formas farmacêuticas separadas ou como Atripla não foi estudada em doentes com compromisso renal infectados pelo VIH.
Pharmacokinetic parameters were determined following administration of single doses of the individual preparations of emtricitabine 200 mg or tenofovir disoproxil 245 mg to non-HIV infected patients with varying degrees of renal impairment.
Os parâmetros farmacocinéticos foram determinados após a administração de doses únicas das preparações individuais de 200 mg de emtricitabina ou 245 mg de tenofovir disoproxil a doentes não infectados pelo VIH com graus variáveis de compromisso renal.
The degree of renal impairment was defined according to baseline creatinine clearance (normal renal function when creatinine clearance > 80 ml/ min; mild impairment with creatinine clearance=50 to 79 ml/ min; moderate impairment with creatinine clearance=30 to 49 ml/ min and severe impairment with creatinine clearance=10 to 29 ml/ min).
O grau de compromisso renal foi definido de acordo com os níveis basais da depuração da creatinina (função renal normal quando a depuração da creatinina > 80 ml/ min; compromisso renal ligeiro se a depuração da creatinina = 50 a 79 ml/ min; compromisso renal moderado se a depuração da creatinina = 30 a 49 ml/ min e compromisso renal grave se a depuração da creatinina = 10 a 29 ml/ min).
The mean (%CV) emtricitabine exposure increased from 12 µg• h/ ml (25%) in subjects with normal renal function to 20 µg• h/ ml (6%), 25 µg• h/ ml (23%) and 34 µg• h/ ml (6%) in patients with mild, moderate and severe renal impairment, respectively.
A exposição média a emtricitabina (% CV) aumentou de 12 µg• h/ ml (25%) em indivíduos com a função renal normal, para 20 µg• h/ ml (6%), 25 µg• h/ ml (23%) e 34 µg• h/ ml (6%), em doentes com compromisso renal ligeiro, moderado e grave, respectivamente.
The mean (%CV) tenofovir exposure increased from 2,185 ng• h/ ml (12%) in patients with normal renal function, to 3,064 ng• h/ ml (30%), 6,009 ng• h/ ml (42%) and 15,985 ng• h/ ml (45%) in patients with mild, moderate and severe renal impairment, respectively.
A exposição média ao tenofovir (% CV) aumentou de 2. 185 ng• h/ ml (12%) em doentes com a função renal normal, para 3. 064 ng• h/ ml (30%), 6. 009 ng• h/ ml (42%) e 15. 985 ng• h/ ml (45%), em doentes com compromisso renal ligeiro, moderado e grave, respectivamente.
In patients with end-stage renal disease (ESRD) requiring haemodialysis, between dialysis drug exposures substantially increased over 72 hours to 53 µg• h/ ml (19%) of emtricitabine, and over 48 hours to 42,857 ng• h/ ml (29%) of tenofovir.
Em doentes com doença renal em fase terminal (End Stage Renal Disease - ESRD) necessitando de hemodiálise, as exposições aos fármacos entre diálise aumentaram substancialmente durante 72 horas para 53 µg• h/ ml (19%) de emtricitabina e durante 48 horas para 42. 857 ng• h/ ml (29%) de tenofovir.
The pharmacokinetics of efavirenz have not been studied in patients with renal impairment.
A farmacocinética do efavirenz não foi estudada em doentes com compromisso renal.
However, less than 1% of an efavirenz dose is excreted unchanged in the urine, so the impact of renal impairment on exposure to efavirenz is likely to be minimal.
Contudo, menos de 1% de uma dose de efavirenz é excretado inalterado na urina, devendo então ser mínimo o impacto do compromisso renal na exposição ao efavirenz.
Atripla is not recommended for patients with moderate or severe renal impairment (creatinine clearance < 50 ml/ min).
32 Atripla não é recomendado em doentes com compromisso renal moderado ou grave (depuração da creatinina < 50 ml/ min).
Patients with moderate or severe renal impairment require dose interval adjustment of emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate that cannot be achieved with the combination tablet (see sections 4.2 and 4.4).
Os doentes com compromisso renal moderado ou grave requerem um ajuste do intervalo entre doses de emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato que não pode ser obtido com a associação num comprimido (ver secções 4. 2 e 4. 4).
Hepatic impairment: the pharmacokinetics of Atripla have not been studied in HIV infected patients with hepatic impairment.
Compromisso hepático: a farmacocinética de Atripla não foi estudada em doentes com compromisso hepático infectados pelo VIH.
Atripla should be administered with caution to patients with mild-to-moderate liver disease (see sections 4.3 and 4.4).
Atripla deve ser administrado com precaução a doentes com doença hepática ligeira a moderada (ver secções 4. 3 e 4. 4).
Atripla must not be used in patients with severe hepatic impairment (see section 4.3).
Atripla não pode ser usado em doentes com compromisso hepático grave (ver secção 4. 3).
In the single patient studied with severe hepatic impairment (CPT, Grade C), half-life of efavirenz was doubled indicating a potential for a much greater degree of accumulation.
No único doente estudado com compromisso hepático grave (CPT, Grau C), verificou- se duplicação do tempo de semi- vida do efavirenz, indicando um potencial para um grau de acumulação muito superior.
31 The pharmacokinetics of emtricitabine have not been studied in non-HBV infected patients with varying degrees of hepatic insufficiency.
A farmacocinética da emtricitabina não foi estudada em doentes não infectados pelo VHB com diferentes graus de insuficiência hepática.
In general, emtricitabine pharmacokinetics in HBV infected patients were similar to those in healthy subjects and in HIV infected patients.
De um modo geral, a farmacocinética da emtricitabina em doentes infectados pelo VHB foi idêntica à verificada em indivíduos saudáveis e doentes infectados pelo VIH.
A single 300 mg dose of tenofovir disoproxil fumarate was administered to non-HIV infected patients with varying degrees of hepatic impairment defined according to CPT classification.
Uma dose única de 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato foi administrada a doentes não infectados pelo VIH com diferentes graus de compromisso hepático definidos de acordo com a classificação CPT.
Tenofovir pharmacokinetics were not substantially altered in subjects with hepatic impairment suggesting that no dose adjustment of tenofovir disoproxil fumarate is required in these subjects.
A farmacocinética do tenofovir não foi substancialmente alterada nos indivíduos com compromisso hepático sugerindo que não é necessário um ajuste da dose do tenofovir disoproxil fumarato nestes indivíduos.
Malformations were observed in 3 of 20 foetuses/ newborns from efavirenz-treated cynomolgus monkeys given doses resulting in plasma efavirenz concentrations similar to those seen in humans.
Observaram- se malformações em 3 de um total de 20 fetos/ recém- nascidos de macacos cinomolgos, tratados com efavirenz, aos quais foram administradas doses que produzem concentrações plasmáticas de efavirenz similares àquelas observadas em humanos.
Anencephaly and unilateral anophthalmia with secondary enlargement of the tongue were observed in one foetus, micro-ophthalmia was observed in another foetus, and cleft palate was observed in a third foetus.
Observou- se anencefalia e anoftalmia unilateral com aumento secundário do volume da língua num feto, microftalmia num outro feto, e observou- se fenda do palato num terceiro feto.
Efavirenz induced foetal resorptions in rats.
O efavirenz induziu a resorção fetal em ratos.
Conventional reproductive/ developmental toxicity studies with emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate revealed no special hazard for humans.
Os estudos convencionais de toxicidade reprodutiva/ desenvolvimento com a emtricitabina e o tenofovir disoproxil fumarato não revelaram riscos especiais para o ser humano.
Carcinogenicity studies using efavirenz showed an increased incidence of hepatic and pulmonary tumours in female mice, but not in male mice.
Os estudos de carcinogenicidade utilizando efavirenz demonstraram um aumento da incidência de tumores hepáticos e pulmonares em ratinhos fêmea, mas não em ratinhos macho.
Carcinogenicity studies using efavirenz in male mice and in male and female rats were negative.
Os estudos de carcinogenicidade utilizando efavirenz em ratinhos macho e em ratos macho e fêmea foram negativos.
Tenofovir disoproxil fumarate did not show any carcinogenic potential in a long-term oral carcinogenicity study in rats.
O tenofovir disoproxil fumarato não demonstrou qualquer potencial carcinogénico num estudo de carcinogenicidade a longo prazo efectuado em ratos e que utilizou a via de administração oral.
A long-term oral carcinogenicity study in mice showed a low incidence of duodenal tumours, considered likely related to high local concentrations in the gastrointestinal tract at a dose of 600 mg/ kg/ day.
Um estudo de carcinogenicidade a longo prazo efectuado em ratinhos que utilizou doses de 600 mg/ kg/ dia por via oral, demonstrou uma baixa incidência de tumores duodenais, os quais foram considerados provavelmente relacionados com concentrações locais elevadas no tracto gastrointestinal.
While the mechanism of tumour formation is uncertain, the findings are unlikely to be of relevance to humans.
Enquanto o mecanismo de formação de tumores for duvidoso, estes resultados não são, provavelmente, relevantes para o ser humano.
Emtricitabine did not show any carcinogenic potential in long-term studies in rats and mice.
A emtricitabina não demonstrou qualquer potencial carcinogénico em estudos a longo prazo efectuados em ratos e ratinhos.
Efavirenz and emtricitabine were negative in conventional genotoxic assays.
33 O efavirenz e a emtricitabina foram negativos nos estudos convencionais de genotoxicidade.
Tenofovir disoproxil fumarate was positive in two out of three in vitro genotoxicity studies but negative in the in vivo micronucleus assay.
O tenofovir disoproxil fumarato foi positivo em dois de três estudos de genotoxicidade in vitro mas negativo no teste de micronúcleo in vivo.
The combination of emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate was positive in the in vitro mouse lymphoma assay, with comparable results to those obtained for tenofovir disoproxil fumarate alone.
A associação de emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato teve um resultado positivo no teste de linfoma no ratinho in vitro, com resultados comparáveis aos obtidos com o tenofovir disoproxil fumarato utilizado isoladamente.
The combination of emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate was negative in the bacterial reverse mutation assay (Ames assay).
A associação de emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato teve um resultado negativo no teste de mutação reversa bacteriana (teste de Ames).
Non-sustained convulsions were observed in some monkeys receiving efavirenz for ≥ 1 year, at doses yielding plasma AUC values 4- to 13-fold greater than those in humans given the recommended dose (see sections 4.4 and 4.8).
Foram observadas convulsões não- prolongadas em alguns macacos a receber efavirenz durante ≥ 1 ano, em doses que originaram valores de AUC plasmática 4 a 13 vezes superiores à dos humanos a quem se administrou a dose recomendada (ver secções 4. 4 e 4. 8).
Preclinical studies of tenofovir disoproxil fumarate conducted in rats, dogs and monkeys revealed effects on bone and a decrease in serum phosphate concentration.
Os estudos pré- clínicos de tenofovir disoproxil fumarato efectuados em ratos, cães e macacos revelaram efeitos no osso e uma diminuição da concentração sérica de fosfato.
Bone toxicity was diagnosed as osteomalacia (monkeys) and reduced bone mineral density (rats and dogs).
A toxicidade óssea foi diagnosticada como osteomalacia (macacos) e redução da densidade mineral óssea (ratos e cães).
Findings in the rat and monkey studies indicated that there was a substance-related decrease in intestinal absorption of phosphate with potential secondary reduction in bone mineral density.
Os resultados dos estudos, realizados em ratos e em macacos, indicaram que houve uma diminuição, relacionada com a substância, na absorção intestinal de fosfato com potencial redução secundária na densidade mineral óssea.
The mechanisms of these toxicities are not completely understood.
Os mecanismos destas toxicidades não estão completamente esclarecidos.
32 A one month dog study using the combination of emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate found no exacerbation of toxicological effects compared to the separate components.
Um estudo em cães com a duração de um mês utilizando a associação de emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato revelou que não existiu exacerbação de efeitos toxicológicos comparativamente com os resultados obtidos pela utilização dos componentes isoladamente.
Croscarmellose sodium Hydroxypropylcellulose Magnesium stearate Microcrystalline cellulose Sodium laurilsulfate
Croscarmelose sódica Hidroxipropilcelulose Estearato de magnésio Celulose microcristalina Laurilsulfato de sódio
Film-coating:
Película de revestimento:
Iron oxide black Iron oxide red Macrogol 3350 Poly(vinyl alcohol) Talc Titanium dioxide
Óxido de ferro negro Óxido de ferro vermelho Macrogol 3350 Álcool polivinílico Talco Dióxido de titânio
6.4 Special precautions for storage
34 6. 4 Precauções especiais de conservação
High density polyethylene (HDPE) bottle with a polypropylene child-resistant closure containing 30 film-coated tablets and silica gel desiccant.
Frasco de polietileno de alta densidade com um fecho de polipropileno resistente à abertura por crianças, contendo 30 comprimidos revestidos por película e um exsicante de sílica gel.
The following pack sizes are available: outer cartons containing 1 x 30 film-coated tablet and 3 x 30 film-coated tablet bottles.
Estão disponíveis as seguintes apresentações: embalagens contendo 1 frasco de 30 comprimidos revestidos por película e 3 frascos de 30 comprimidos revestidos por película.
13 December 2007
13 de Dezembro de 2007
35 A.
35 ANEXO II
The MAH shall ensure that additional risk minimisation activities to address the renal safety concerns related to tenofovir disoproxil fumarate, one of the active substances contained in Atripla, are being implemented for this fixed combination like for all medicinal products containing tenofovir disoproxil fumarate.
O Titular da Autorização de Introdução no Mercado deve assegurar- se que as actividades de minimização do risco adicionais para abordar as preocupações de segurança renal relacionadas com o tenofovir disoproxil fumarato, uma das substâncias activas presentes em Atripla, estão a ser implementadas para esta associação fixa, à semelhança de todos os medicamentos que contêm tenofovir disoproxil fumarato.
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 2.0 (28/ 02/ 2008) and included in the Type II variation (EMEA/ H/ C/ 000797/ II/ 0003) is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
O Titular da Autorização deIntrodução no Mercado deve assegurar que o sistema de farmacovigilância, tal como descrito na versão 2. 0 (28/ 02/ 2008) e incluido na alteração Tipo II (EMEA/ H/ C/ 000797/ II/ 0003) está implementado e em funcionamento antes e enquanto o produto estiver no mercado.
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 3 (February 2008) of the Risk Management Plan (RMP) presented with the first PSUR and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
O Titular da Autorização de Introdução no Mercado compromete- se a efectuar os estudos e as actividades de farmacovigilância adicionais detalhadas no Plano de Farmacovigilância, tal como acordado na versão 3 (Fevereiro de 2008) do Plano de Gestão do Risco (PGR) apresentado com o primeiro RPS e todas as actualizações subsequentes do PGR aprovadas pelo CHMP.
36 In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
37 Além disso, deverá ser submetido um PGR actualizado • Quando for recebida nova informação que possa ter impacto nas actuais Especificações de Segurança, no Plano de Farmacovigilência ou nas actividades de minimização do risco correntes • No prazo de 60 dias após ter sido atingido um objectivo importante (farmacovigilância ou minimização do risco) • A pedido da EMEA
39 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
ROTULAGEM
Atripla 600 mg/ 200 mg/ 245 mg film-coated tablets efavirenz, emtricitabine and tenofovir disoproxil
Atripla 600 mg/ 200 mg/ 245 mg comprimidos revestidos por película efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil
See leaflet for further information.
Consulte o folheto informativo para mais informação.
30 film-coated tablets 3 x 30 film-coated tablets
30 comprimidos revestidos por película 3 x 30 comprimidos revestidos por película
EU/ 1/ 07/ 430/ 001 30 film-coated tablets EU/ 1/ 07/ 430/ 002 3 x 30 film-coated tablets
EU/ 1/ 07/ 430/ 001 30 comprimidos revestidos por película EU/ 1/ 07/ 430/ 002 3 x 30 comprimidos revestidos por película
Atripla [outer packaging only]
Atripla [apenas no acondicionamento secundário]
42 PACKAGE LEAFLET:
FOLHETO INFORMATIVO
INFORMATION FOR THE USER
43 FOLHETO INFORMATIVO:
What Atripla is and what it is used for 2.
O que é Atripla e para que é utilizado 2.
How to take Atripla 4.
Como tomar Atripla 4.
How to store Atripla 6.
Como conservar Atripla 6.
WHAT ATRIPLA IS AND WHAT IT IS USED FOR
O QUE É ATRIPLA E PARA QUE É UTILIZADO
Atripla contains three active substances that are used to treat human immunodeficiency virus (HIV) infection:
Atripla contém três substâncias activas que são utilizadas para tratar a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH):
- Efavirenz is a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI)
- o efavirenz é um análogo não nucleosídeo inibidor da transcriptase reversa (NNRTI)
- Emtricitabine is a nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI)
- a emtricitabina é um análogo nucleosídeo inibidor da transcriptase reversa (NRTI)
- Tenofovir is a nucleotide reverse transcriptase inhibitor (NtRTI)
- o tenofovir é um análogo nucleótido inibidor da transcriptase reversa (NtRTI)
Each of these active substances, also known as antiretroviral medicines, work by interfering with an enzyme (reverse transcriptase) that is essential for the virus to multiply.
Cada uma destas substâncias activas, também conhecidas como medicamentos anti- retrovirais, actuam interferindo com uma enzima (transcriptase reversa) que é fundamental para que o vírus se possa multiplicar.
Atripla is a treatment for Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection in adults aged 18 and over who have previously been treated with other antiretroviral medicines and have their HIV-1 infection under control for at least three months.
Atripla é utilizado para o tratamento da infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) em adultos com idade igual ou superior a 18 anos que foram previamente tratados com outros medicamentos anti- retrovirais e têm a sua infecção pelo VIH- 1 controlada há pelo menos três meses.
Patients must not have experienced failure of a previous HIV therapy.
Os doentes não devem ter tido um insucesso com uma terapêutica prévia contra o VIH.
Do not take Atripla
Não tome Atripla
- if you are allergic (hypersensitive) to efavirenz, emtricitabine, tenofovir, tenofovir disoproxil
- se tem alergia (hipersensibilidade) a efavirenz, emtricitabina, tenofovir, tenofovir disoproxil
fumarate, or any of the other ingredients of Atripla listed at the end of this leaflet.
fumarato, ou a qualquer outro componente de Atripla, descritos no fim deste folheto.
- if you have severe liver disease.
- se tiver doença grave do fígado.
- if you are currently taking any of the following medicines:
- se estiver actualmente a tomar qualquer um dos seguintes medicamentos:
astemizole or terfenadine (used to treat hay fever or other allergies) bepridil (used to treat heart disease) cisapride (used to treat heartburn) ergot alkaloids (for example, ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, and methylergonovine) (used to treat migraines and cluster headaches)
astemizol ou terfenadina (utilizados para tratar febre dos fenos ou outras alergias) bepridilo (utilizado para tratar doenças cardíacas) cisaprida (utilizada para tratar a azia) alcalóides da cravagem de centeio (por exemplo, ergotamina, di- hidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) (utilizados para tratar enxaquecas e dor de cabeça em salva)
- -
44
43
- - -
John’ s wort (Hypericum perforatum) (a herbal remedy used for depression and anxiety)
midazolam ou triazolam (utilizado para ajudar a adormecer) pimozida (utilizada para tratar determinadas doenças mentais) hipericão (Hypericum perforatum) (um remédio à base de plantas medicinais utilizado para a depressão e ansiedade)
voriconazole (used to treat fungal infections)
voriconazol (utilizado para tratar infecções fúngicas)
If you are taking any of these medicines, tell your doctor immediately.
Informe o seu médico imediatamente, se estiver a tomar algum destes medicamentos.
Taking these medicines with Atripla could cause serious or life-threatening side effects or stop these medicines from working properly.
A toma destes medicamentos com Atripla aumenta a possibilidade de ocorrerem efeitos secundários graves ou que põem em risco de vida, ou impedir que estes medicamentos actuem convenientemente.
Take special care with Atripla
Tome especial cuidado com Atripla
- Women should not get pregnant during treatment with Atripla and for 12 weeks
- As mulheres não devem engravidar durante o tratamento com Atripla e durante as
thereafter (see Pregnancy and breast-feeding).
12 semanas seguintes (ver Gravidez e aleitamento).
- Do not give Atripla to children and adolescents under 18 years of age.
- Não administrar Atripla a crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade.
The use of Atripla in
A
children and adolescents has not yet been studied.
utilização de Atripla em crianças e adolescentes ainda não foi estudada.
- You can still pass on HIV when taking this medicine, so it is important to take precautions to
- Pode ainda transmitir o VIH enquanto toma este medicamento, portanto, é importante tomar
avoid infecting other people through sexual contact or blood transfer.
precauções adequadas para evitar infectar outras pessoas através do contacto sexual ou de transferência de sangue.
This medicine is not a cure for HIV infection.
Este medicamento não é uma cura para a infecção pelo VIH.
While taking Atripla you may still develop infections or other illnesses associated with HIV infection.
Enquanto tomar Atripla pode desenvolver, na mesma, infecções ou outras doenças associadas com a infecção pelo VIH.
- You must remain under the care of your doctor while taking Atripla.
- Tem de continuar sob os cuidados do seu médico enquanto estiver a tomar Atripla.
- Tell your doctor:
- Informe o seu médico:
if you are taking other medicines that contain efavirenz, emtricitabine, tenofovir disoproxil, lamivudine or adefovir dipivoxil.
se estiver a tomar outros medicamentos que contenham efavirenz, emtricitabina, tenofovir disoproxil, lamivudina ou adefovir dipivoxil.
Atripla should not be taken with any of these medicines.
Atripla não deve ser tomado com qualquer um destes medicamentos.
if you have or have had kidney disease, or if tests have shown problems with your kidneys.
se tem ou tiver tido uma doença nos rins, ou se as análises tiverem apresentado alterações relativas aos seus rins.
Atripla is not recommended if you have moderate to severe kidney disease.
Atripla não é recomendado se tiver doença nos rins moderada a grave.
Atripla may affect your kidneys.
Atripla pode afectar os seus rins.
Before starting treatment, your doctor may order blood tests to assess kidney function.
Antes de iniciar o tratamento, o seu médico pode pedir- lhe análises ao sangue para avaliar a função dos seus rins.
Your doctor may also order blood tests during treatment to monitor your kidneys.
O seu médico também pode pedir- lhe análises ao sangue durante o tratamento, para verificar se os seus rins estão a funcionar correctamente.
Atripla is not usually taken with other medicines that can damage your kidneys (see Taking other medicines).
Atripla não é geralmente tomado com outros medicamentos que possam prejudicar os seus rins (ver Tomar Atripla com outros medicamentos).
If this is unavoidable, your doctor will monitor your kidney function once a week.
Caso isto seja inevitável, o seu médico irá verificar, uma vez por semana, se os seus rins estão a funcionar correctamente.
if you have a history of mental illness, including depression, or of substance or alcohol abuse.
se tiver antecedentes de doença mental, incluindo depressão, ou de abuso de drogas ou de álcool.
Tell your doctor immediately if you feel depressed, have suicidal thoughts or have strange thoughts (see Section 4, Possible side effects).
Informe imediatamente o seu médico se se sentir deprimido, tiver pensamentos suicidas ou tiver pensamentos estranhos (ver secção 4, Efeitos secundários possíveis).
if you have a history of convulsions (fits or seizures) or if you are being treated with anticonvulsant therapy such as carbamazepine, phenobarbital and phenytoin.
se tiver antecedentes de convulsões (ataques ou crises convulsivas) ou se estiver a ser tratado com uma terapêutica anticonvulsivante, como a carbamazepina, o fenobarbital e a fenitoína.