qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Muscle spasms Back pain, neck pain, pain in extremity Arthropathy, bursitis, clubbing, coccydynia, costochondritis, dactylitis, exostosis, extremity contracture, haemarthrosis, joint stiffness, muscle contracture, muscle twitching, musculoskeletal discomfort, pain in jaw, periarthritis, rheumatoid arthritis, rotator cuff syndrome, tenosynovitis
Dor de costas, dor nas extremidades, dor no pescoço Artrite reumatóide, artropatia, baqueteamento digital, bursite, coccidinia, Raras: contratura das extremidades, contratura muscular, costocondrite, dactilite, desconforto musculoesquelético, dor na mandíbula, espasmos musculares, exostose, hemartrose, periartrite, rigidez articular, síndrome da coifa dos rotadores, tenosinovite Doenças renais e urinárias Pouco frequentes:
Micturition urgency, nocturia, pollakiuria, urethral disorder, urinary incontinence Calculus bladder, hypercalciuria, hypertonic bladder, nephrosclerosis, urethral haemorrhage, urinary bladder polyp, urinary tract disorder
Alteração uretral, incontinência urinária, nictúria, polaquiúria, urgência miccional Alteração do tracto urinário, bexiga hipertónica, cálculo na bexiga, hemorragia Raras: uretral, hipercalciúria, nefroesclerose, pólipos da bexiga urinária Doenças dos órgãos genitais e da mama Cistocelo, doença do endométrio, doença vaginal, hipertrofia do endométrio * Frequentes:
Cystocele, endometrial disorder, endometrial hypertrophy* (sonographic endometrial thickness), uterine polyp, vaginal discharge, vaginal disorder
(espessura do endométrio avaliada por sonografia), leucorreia, pólipo uterino Pouco frequentes:
Breast disorder female, breast induration, breast pain, cervix disorder, cervical dysplasia, cervical polyp, colpocele, endometrial hyperplasia** (based on investigator reporting), genital discharge, genital haemorrhage, hydrometra, metrorrhagia, postmenopausal haemorrhage, rectocele, uterine cervical erosion, uterine prolapse, vaginal haemorrhage, vaginal prolapse, vulvovaginal pruritus
Alteração na mama, alteração no cérvix, diplasia cervical, dor na mama, erosão cervical uterina, hemorragia genital, hemorragia pós- menopáusica, hemorragia vaginal, hidrometra, hiperplasia endometrial ** (com base nos relatórios do investigador), leucorreia, metrorragia, nódulo na mama, pólipo cervical, prolapso uterino, prolapso vaginal, prurido vulvovaginal, rectocele Adenomiose, alargamento do clítoris, alteração da vulva, alteração no mamilo, Raras: congestão da parede vaginal, dor no mamilo, dor vaginal, engurgitamento mamário, erosão vaginal, fibrose mamária, hemorragia uterina, inflamação vaginal, laceração perineal, massa nos anexos do útero, massa uterina, metaplasia
Adenomyosis, adnexa uteri cyst, adnexa uteri mass, breast discharge, breast engorgement, breast fibrosis, enlarged clitoris, fallopian tube cyst, nipple disorder, nipple pain, perineal laceration, pruritus genital, uterine cervical squamous metaplasia, uterine haemorrhage, uterine mass, vaginal erosion, vaginal inflammation, vaginal pain, vaginal wall congestion, varicose veins vulval, vulvar disorder
8 cervical escamosa uterina, prurido genital, quisto nas trompas de falópio, quisto nos anexos do útero, veias varicoseas da vulva Afecções congénitas, familiares e genéticas Malformacões venosas Raras:
Uncommon:
Perturbações gerais e alterações no local de administração Resposta terapêutica inesperada Frequentes:
Investigations
Pouco frequentes:
Aspartate aminotransferase increased Alanine aminotransferase increased, blood glucose increased, smear cervix abnormal, transaminases increased, weight increased
Dor no peito, edema periférico, fadiga, sensação de calor Desconforto no peito, edema, hipertermia, inflamação, nódulo, pólipo, sensação de Raras: embriaguez Exames complementares de diagnóstico Aumento da aspartato aminotransferase Frequentes:
5′ nucleotidase increased, blood albumin decreased, blood creatinine abnormal, blood triglycerides increased, blood urine present, bone density decreased, chest X-ray abnormal, electrocardiogram T wave abnormal, gamma-glutamyltransferase increased, hepatitis B surface antigen positive, high density lipoprotein decreased, low density lipoprotein increased, pedal pulse decreased, platelet count decreased, ultrasound breast abnormal, ultrasound ovary abnormal
Aumento da alanina aminotransferase, aumento da glucose no sangue, aumento das transaminases, aumento do peso, esfregaço cervical alterado Albuminémia, alteração na onda T do electrocardiograma, aumento da 5 ′ Raras: nucleotidase, aumento da gama – glutamil transferase, aumento do LDL, aumento dos triglicéridos no sangue, creatinina sanguínea alterada, diminuição da contagem de plaquetas, diminuição da densidade óssea, diminuição da pulsação em esforço, diminuição do HDL, ecografia dos ovários com alterações, ecografia mamária com alterações, presença de sangue na urina, Raio- X abdonimal alterado, serologia positiva para o antígeno da. hepatite B Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações Escoriações, fractura dos dentes, fractura vertebral, fractura vertebral torácica, Raras: lesão dos membros, lesão esquelética, lesão genital, lesão no tecido mole
* Endometrial hypertrophy is a MedDRA dictionary term that represents sonographic endometrial thickness findings.
* Hipertrofia do endométrio é um termo do dicionário MedDRA que representa os resultados sonográficos da espessura do endométrio
8 ** Endometrial hyperplasia events based on investigator reporting rather than histopathology findings and did not require histological confirmation.
** Acontecimentos de hiperplasia do endométrio com base no relatório do investigador em vez de resultados histopatológicos e que não necessitaram de confirmação histológica.
No case of FABLYN overdose has been reported.
Não foram notificados casos de sobredosagem com FABLYN.
Lasofoxifene has been administered to postmenopausal women at single doses as high as 100 mg (200 times the recommended unit dose) and multiple doses as high as 10 mg/ day (20 times the recommended dose) for up to one year without dose-related serious adverse reactions.
Foram administradas, em mulheres pós- menopáusicas, doses únicas tão elevadas como 100 mg (200 vezes a dose unitária recomendada) e doses múltiplas tão elevadas como 10 mg/ dia (20 vezes a dose recomendada) de lasofoxifeno, durante 1 ano, sem a ocorrência de reacções adversas graves relacionados com a dose.
There is no specific antidote for FABLYN.
Não existe um antídoto específico para FABLYN.
In the event of overdose, general supportive measures should be initiated based on the patient’ s signs and symptoms.
Numa situação de sobredosagem, devem ser iniciadas medidas padrão de suporte com base nos sinais e sintomas das doentes.
Selective Estrogen Receptor Modulator (SERM), ATC code:
Modulador Selectivo do Receptor do Estrogénio (SERM), código ATC:
Decreases in estrogen levels after menopause or oophorectomy lead to accelerated bone loss due to increased bone turnover, where bone resorption exceeds bone formation.
9 A diminuição dos níveis de estrogénio que ocorre após a menopausa ou a ooforectomia, levam a um aumento acelerado da perda óssea devido ao aumento da renovação óssea, onde a reabsorção se sobrepõe à formação óssea.
The increased turnover causes accelerated bone loss because the compensatory increase in bone formation is not sufficient to offset increased bone resorption.
A renovação óssea aumentada provoca uma rápida perda óssea porque o aumento compensatório na formação óssea não é suficiente para compensar o aumento da reabsorção óssea.
In some women, these changes will eventually lead to decreased bone mass, osteoporosis, and increased risk for fractures, particularly of the spine, hip, and wrist.
Em algumas mulheres, estas alterações vão eventualmente levar a uma diminuição da massa óssea, osteoporose, e aumento do risco de fracturas, especialmente na coluna vertebral, anca e pulso.
Vertebral fractures are the most common type of osteoporotic fracture in postmenopausal women.
As fracturas vertebrais são o tipo mais comum de fracturas osteoporóticas em mulheres pós- menopáusicas.
Lasofoxifene is a SERM whose biological actions are largely mediated through binding to estrogen receptors.
O lasofoxifeno é um SERM cujos efeitos biológicos são amplamente mediados através da ligação a receptores de estrogénio.
This binding results in the activation of some estrogenic pathways and a blockade of others.
Esta ligação origina a activação de algumas vias estrogénicas e o bloqueio de outras.
Lasofoxifene produces tissue and cell-specific effects in estrogen-responsive tissues.
O lasofoxifeno produz efeitos específicos no tecido e célula, em tecidos regulados pelo estrogénio.
Clinical data indicate that FABLYN has an estrogen-like agonist effect on bone as well as antagonistic effects on the breast.
Dados clínicos indicam que o FABLYN possui um efeito agonista do tipo estrogénio no osso, assim como um efeito antagonista na mama.
The effects of FABLYN on bone are manifested as reductions in the serum and urine levels of bone turnover markers, increases in bone mineral density (BMD), and decreases in incidence of fractures.
Os efeitos de FABLYN no osso manifestam- se por uma redução nos níveis séricos e urinários dos marcadores da renovação óssea, aumento da densidade mineral óssea (DMO), e diminuição da incidência de fracturas.
Skeletal effects:
Efeitos sobre o esqueleto:
Bone turnover
Renovação óssea
In the osteoporosis treatment trials, FABLYN therapy resulted in consistent, statistically significant suppression of bone resorption and bone formation, as reflected by changes in serum and urine markers of bone turnover (e. g., C-telopeptide and markers of bone formation: osteocalcin, procollagen type 1 N-terminal propeptide, and bone-specific alkaline phosphatase).
Nos ensaios de tratamento da osteoporose, o tratamento com FABLYN resultou numa supressão da reabsorção óssea e formação óssea, consistente e estatisticamente significativas, tal como é demonstrado pelas alterações nos marcadores da renovação óssea séricos e urinários (por exemplo, C- telopeptido e marcadores da formação óssea: osteocalcina, propeptido N- terminal do procolagénio tipo I, e fosfatase alcalina específica do osso).
The suppression of bone turnover markers was evident by 3 months and persisted throughout the 36-month observation period in a sub-study of the PEARL study.
A supressão dos marcadores da renovação óssea foi evidente aos 3 meses e persistiu durante um período de observação de 36 meses num sub- estudo do estudo PEARL.
9 5-year results from large, multinational fracture trial (PEARL)
Resultados de 5 anos do ensaio multinacional de grande dimensão de análise das fracturas (PEARL)
The effects of FABLYN on fracture incidence (table 2) were examined through 5 years; and BMD and bone biomarkers in postmenopausal women with osteoporosis were examined through 3 years in the PEARL study.
Os efeitos do FABLYN na incidência de fracturas (tabela 2) foram avaliados ao longo de 5 anos; e a densidade mineral óssea e biomarcadores ósseos em mulheres pós- menopáusicas com osteoporose foram avaliados ao longo de 3 anos, no estudo PEARL.
The study population consisted of 8,556 postmenopausal women with osteoporosis as defined by low BMD (vertebral or hip BMD at least 2.5 standard deviations below the mean value for healthy young women).
A população do estudo era de 8556 mulheres pós- menopáusicas com osteoporose definida como baixa DMO (DMO das vértebras e anca de pelo menos 2, 5 desvio padrão abaixo do valor médio para as mulheres jovens saudáveis).
Women enrolled in this study had a median age of 67 years (range 59 to 80) and a median time since menopause of 20 years.
As mulheres recrutadas neste estudo tinham uma média de idades de 67 anos (entre os 59 e 80 anos) e um tempo médio de 20 anos desde a menopausa.
All women in the study received calcium (1,000 mg/ day) and Vitamin D (400-800 IU/ day).
Todas as mulheres no estudo receberam cálcio (1. 000 mg/ dia) e vitamina D (400- 800 UI/ dia).
Table 2:
10 Tabela 2:
Fracture incidence in postmenopausal women over 5 years
Incidência de fracturas em mulheres pós- menopáusicas durante 5 anos
Relative risk
Redução do
reduction (95% CI) vs. placebo New radiographic vertebral fractures
risco relativo (IC 95%) vs.
Percentage of patients with new fracture New radiographic vertebral fracture in patients with ≥ 1
Placebo Novas fracturas vertebrais radiográficas Percentagem de doentes com novas fracturas Novas fracturas vertebrais radiográficas em doentes com
5.6%
n=2. 748 5, 6%
9.3%
n=2. 744 9, 3%
(28%, 52%)
41% a( 28%, 52%)
baseline fracture
fracturas prévias ≥ 1 Percentagem de doentes com novas
42%b
42% b( 21%,
Percentage of patients with new fracture New radiographic vertebral fracture in patients without any
fracturas Novas fracturas vertebrais radiográficas em doentes
(21%, 57%)
57%)
prevalent fracture at baseline Percentage of patients with new fracture Non-vertebral fractures Percentage of patients with non-vertebral fracture
sem nenhuma fractura prevalente no início do estudo Percentagem de doentes com novas fracturas Fracturas não vertebrais Percentagem de doentes com fracturas não vertebrais Todas as fracturas clínicas Percentagem de doentes com fracturas clínicas
n=1,970 4.4% n=2,852 8.1%
n=1. 970 4, 4% n=2. 852 8, 1% n=2. 852 9, 3%
n=1,970 7.4% n=2,852 10.4%
n=1. 970 7, 4% n=2852 10, 4% n=2. 852 12, 1%
41%c (23%, 55%) 24%d (9%, 36%)
41% c( 23%, 55%) 24% d( 9%, 36%) 25% e( 12%, 36%)
Percentage of patients with clinical fracture Abbreviations: n= number of patients; CI = Confidence Intervals a
Abreviaturas: n= número de doentes; IC = Intervalo de confiança ap < 0, 0001; bp = 0, 0004; cp = 0, 0002; dp = 0, 0020; ep = 0, 0004
-Radiographic vertebral fractures
- Fracturas vertebrais radiográficas
FABLYN significantly decreased the incidence of new radiographic vertebral fractures (excluding worsening of previous fractures) from 9.3% for placebo to 5.6% for FABLYN (relative risk reduction = 41%, p < 0.0001).
O FABLYN reduziu significativamente a incidência de novas fracturas vertebrais radiográficas (excluindo o agravamento de fracturas prévias) de 9, 3% com o placebo para 5, 6% com FABLYN (redução do risco relativo = 41%, p < 0, 0001).
This decrease was observed through the first year and was maintained through 5 years.
Esta diminuição foi observada durante o primeiro ano e foi mantida durante 5 anos
In women with a prevalent vertebral fracture at baseline, FABLYN significantly reduced the incidence of new vertebral radiographic fractures from 14.2% for placebo to 8.7% for FABLYN (relative risk reduction = 42%, p = 0.0004).
Em mulheres com fracturas vertebrais prevalentes no início do estudo, o FABLYN reduziu significativamente a incidência de novas fracturas vertebrais radiográficas de 14, 2% com placebo para 8, 7% com FABLYN (redução do risco relativo = 42%, p = 0, 0004).
In women without any prevalent vertebral fractures at baseline, the incidence of new radiographic vertebral fractures was significantly reduced from 7.4% for placebo to 4.4% for FABLYN (relative risk reduction = 41%, p = 0.0002).
Em mulheres sem nenhuma fractura vertebral prevalente no início do estudo, a incidência de novas fracturas vertebrais foi significativamente reduzida de 7, 4% com o placebo para 4, 4% com FABLYN (redução do risco reduzido = 41%, p = 0, 0002).
Significantly fewer women experienced multiple radiographic vertebral fractures in the FABLYN treatment group versus the placebo group throughout 5 years of dosing (p < 0.0001).
No grupo de tratamento com FABLYN versus o grupo placebo durante os 5 anos de terapêutica as mulheres tiveram significativamente (p > 0, 0001) menos fracturas vertebrais múltiplas radiográficas.
Significantly fewer women treated with FABLYN experienced moderate or severe vertebral fractures (as determined by the Genant scale) compared to women treated with placebo (5.2% placebo-treated women versus 3.3% FABLYN-treated women; p = 0.0006).
Significativamente menos mulheres tratadas com o FABLYN tiveram fracturas vertebrais moderadas a graves (como determinado pela escala Genant) comparativamente com as mulheres tratadas com placebo (5, 2% de mulheres tratadas com placebo versus 3, 3% de mulheres tratadas com FABLYN; p= 0, 0006).
10 -Non-vertebral fractures
- Fracturas não vertebrais
FABLYN significantly decreased the incidence of non-vertebral fractures from 10.4% for placebo to 8.1% for FABLYN (relative risk reduction = 24%, p = 0.0020).
O FABLYN reduziu significativamente a incidência de fracturas não vertebrais de 10, 4% com o placebo para 8, 1% com FABLYN (redução do risco relativo = 24%, p = 0, 0020).
This decrease was observed through the first year and was maintained through 5 years.
Esta redução foi observada durante o primeiro ano de tratamento e foi mantida durante os 5 anos.
The reduction in the incidence of non-vertebral fractures was also observed in postmenopausal women with severe osteoporosis (defined as a baseline lumbar spine BMD T-score ≤ -2.5 + prevalent fracture or BMD T-score ≤ -3) (p = 0.0183).
Foi também observada em mulheres pós- menopáusicas com osteoporose grave (definida como DMO da coluna vertebral com índice T≤ - 2. 5 desde o inicio do estudo + fractura prevalente ou DMO com índice T ≤ - 3) (p = 0, 0183), a redução da incidência de fracturas não vertebrais
-All clinical fractures
11 - Todas as fracturas clínicas
FABLYN significantly decreased the incidence of all clinical fractures from 12.1% for placebo to 9.3% for FABLYN (relative risk reduction = 25%, p = 0.0004).
O FABLYN reduziu significativamente a incidência de todas as fracturas clínicas de 12, 1% com o placebo para 9, 3% com FABLYN (redução do risco relativo = 25%, p = 0, 0004).
This decrease was observed through the first year and maintained through 5 years.
Esta redução foi observada durante o primeiro ano e foi mantida durante 5 anos.
-Bone mineral density
- Densidade mineral óssea
In a 3-year substudy of the PEARL study (n=760), FABLYN significantly increased BMD (compared to placebo) at lumbar spine (3.3%), total hip (3.0%), femoral neck (3.3%), greater trochanter (3.6%), intertrochanteric area (2.6%), Ward’ s triangle (5.9%) and forearm (1.8%) at 3 years.
Num sub- estudo de 3 anos do estudo PEARL (n=760), o FABLYN aumentou significativamente a DMO (comparativamente ao placebo) na coluna vertebral (3, 3%), na anca (3, 0%), no colo do fémur (3, 3%), grande trocânter (3, 6%), área intertrocantérica (2, 6%), triângulo de Ward (5, 9%), e antebraço (1, 8%) em 3 anos.
FABLYN also significantly increased whole body bone mineral content (BMC), compared to placebo, at 3 years.
O FABLYN também aumentou significativamente o conteúdo mineral ósseo (CMO) do corpo inteiro, comparativamente ao placebo, em 3 anos.
Significant increases in BMD were observed as early as 3 months for lumbar spine and total hip.
Foram observados aumentos significativos na DMO aos 3 meses na coluna vertebral e anca.
An analysis was conducted of the subjects who were referred to their physician for consideration of treatment with an alternative osteoporosis medicinal product if one of the following was observed: a) ≥ 7% BMD loss at LS or ≥ 10% BMD loss at femoral neck at Month 12; b) ≥ 11% BMD loss at lumbar spine (LS) or ≥ 14% BMD loss at femoral neck at Month 24; c) ≥ 2 on-study radiographic vertebral fractures by Month 24.
Foi realizada uma análise dos indivíduos que foram encaminhados para o seu médico para ponderar a utilização de um medicamento alternativo para o tratamento da osteoporose, se uma das seguintes condições fosse observada: a) perca ≥7% da DMO na coluna vertebral ou perca ≥10% da DMO no colo do fémur ao 12º mês; b) perca ≥11% da DMO na coluna vertebral ou perca ≥14% da DMO no colo do fémur ao 24º mês; c) número de fracturas vertebrais radiográficas ≥2 durante o estudo ao 24º mês.
These referrals were significantly less frequent in the FABLYN group (0.9%) than in the placebo group (3.3%).
O número de indivíduos encaminhados para o médico, foram significativamente menos frequentes, no grupo de FABLYN (0, 9%), comparativamente ao grupo placebo (3, 3%).
Results from one-year trial in Asian subjects
Resultados do ensaio de 1 ano em indivíduos asiáticos
The effects of FABLYN on BMD in postmenopausal Japanese, Korean and Taiwanese women with osteoporosis were also examined in a one-year, randomized, placebo-controlled, double-blind osteoporosis treatment trial.
Foram igualmente estudados os efeitos de FABLYN na DMO em mulheres pós- menopáusicas Japonesas, Coreanas e do Taiwan com osteoporose, num ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, com duração de 1 ano, para o tratamento da osteoporose.
The study population consisted of 497 women with osteoporosis as defined by low vertebral BMD (T-score ≤ 2.5).
A população em estudo era constituída por 497 mulheres com osteoporose como definido pela baixa DMO vertebral (índice T ≤ 2, 5).
Women in this study had a median age of 63 years (range 44 to 79) and a median time since menopause of 13 years.
A média de idades das mulheres deste estudo foi de 63 anos (entre os 44 e 79 anos) e um tempo médio de 13 anos desde a menopausa.
All women in the study received calcium (600-1200 mg/ day) and Vitamin D (400-800 IU/ day).
Todas as mulheres no estudo receberam suplementos de cálcio (600- 1200 mg/ dia) e vitamina D (400- 800 UI/ dia).
In this study, FABLYN significantly increased spine and hip (total hip and all subcomponents of the hip) BMD by 2 to 4%.
Neste estudo, o FABLYN aumentou significativamente a DMO da coluna e anca em 2 a 4%.
It also reduced markers of bone turnover.
Reduziu também os marcadores da renovação óssea.
Bone histomorphometry
Histomorfometria óssea
Bone formed during two years’ administration of lasofoxifene is of normal quality.
O osso formado durante os dois anos de administração do lasofoxifeno é histologicamente normal.
To assess bone quality, bone biopsies were obtained from 71 postmenopausal women enrolled in BMD trials after 2 years of treatment.
Para avaliar a qualidade do osso, foram recolhidas biopsias do osso de 71 mulheres pós- menopáusicas recrutadas no ensaio da DMO, após 2 anos de tratamento.
There was no evidence of osteomalacia, marrow fibrosis, cellular toxicity, woven bone or other abnormalities affecting the quality of the bone following lasofoxifene treatment.
Não houve evidência de osteomalacia, fibrose da medula óssea, toxicidade celular, osso reticulado ou outras alterações que afectassem a qualidade do osso após o tratamento com lasofoxifeno.
Effects on the endometrium:
Efeitos no endométrio:
The following results of the effects of FABLYN on the endometrium through 5 years of exposure are reported from the PEARL study.
São referidos de seguida os resultados dos efeitos do FABLYN no endométrio, durante 5 anos de exposição, notificados no estudo PEARL.
There was no difference between FABLYN- and placebo-treated women in the incidences of endometrial carcinoma and endometrial hyperplasia.
Não existiu diferença nas incidências do carcinoma do endométrio e hiperplasia do endométrio, nas mulheres tratadas com FABLYN e placebo.
11 Lasofoxifene may be associated with benign endometrial effects: endometrial cystic change viewed on ultrasound and histological benign cystic atrophy (a variant of atrophic endometrium), contributing to approximately 1.5 mm increase in mean endometrial thickness.
12 O lasofoxifeno pode estar associado a efeitos benignos no endométrio: alteração cística do endométrio observada por ecografia e atrofia cística benigna histológica (uma variante do endométrio atrófico), que contribui para um aumento de aproximadamente 1, 5 mm na espessura média do endométrio.
In clinical practice, these benign findings do not warrant further evaluation in women with no vaginal bleeding, in accordance with guidelines for postmenopausal women (see section 4.4).
Na prática clínica, estes resultados benignos, não justificam uma avaliação mais aprofundada em mulheres sem hemorragia vaginal, de acordo com as recomendações para as mulheres pós- menopáusicas (ver secção 4. 4).
The incidence of endometrial cystic change and endometrial thickness was analyzed in a subset of the study population (298 patients) with an annual transvaginal ultrasound (TVU) through 3 years.
A incidência da alteração cística e da espessura do endométrio foi analisada através de um sub- estudo da população do estudo (298 doentes) por uma ecografia transvaginal (TVU) anual durante 3 anos.
Placebo-treated women had a 1.9% incidence in cystic change over 3 years, whereas the FABLYN-treated women had a 20.4% incidence.
A incidência da alteração cística, após 3 anos, foi de 1, 9% nas mulheres tratadas com placebo e 20, 4% nas mulheres tratadas com FABLYN.
All histology findings were benign.
Todos os resultados histológicos foram benignos.
Placebo-treated women had a 0.7 mm mean decrease from baseline in endometrial thickness over 3 years, whereas the FABLYN-treated women had a 1.4 mm mean increase.
Nas mulheres tratadas com placebo a diminuição média a partir da linha de base na espessura do endométrio, durante 3 anos, foi de 0, 7 mm e nas mulheres tratadas com FABLYN houve um aumento de 1, 4 mm.
The increase was observed at 12 months, and did not significantly increase through 3 years.
O aumento foi observado aos 12 meses, e não aumentou significativamente durante os 3 anos.
In some cases, these findings were observed to resolve spontaneously on treatment.
Em alguns casos, observou- se que estes resultados tinham resolução espontânea durante o tratamento.
In all women with a uterus at baseline, histologically benign endometrial polyps were reported in 34 of 2,302 (1.5%) FABLYN-treated women versus 18 of 2,309 (0.8%) placebo-treated women.
Em todas as mulheres com útero no início do estudo, foram notificados pólipos benignos no endométrio em 34 das 2302 (1, 5%) mulheres tratadas com FABLYN versus 18 em 2302 (0, 8%) mulheres tratadas com placebo.
In a subset of the study population designed to look at endometrial histology (1,080 patients) with a TVU at 3 years, histologically benign endometrial polyps were reported in 20 of 366 (5.5%) FABLYN-treated women and 12 of 360 (3.3%) placebo-treated women.
Num sub- estudo da população em estudo com o objectivo de observar a histologia do endométrio (1080 doentes) com uma TVU em 3 anos, foram notificados pólipos benignos do endométrio em 20 das 366 (5, 5%) mulheres tratadas com FABLYN e 12 das 360 (3, 3%) mulheres tratadas com placebo.
The overall incidence of vaginal bleeding was low (≤ 2.6% in all treatment groups).
A incidência global de hemorragia vaginal foi baixa (≤ 2, 6% em todos os grupos de tratamento).
Vaginal bleeding was reported in 74 (2.6%) FABLYN-treated women versus 37 (1.3%) placebo-treated women.
Foi notificada hemorragia vaginal em 74 (2, 6%) das mulheres tratadas com FABLYN versus 37 (1, 3%) das mulheres tratadas com placebo.
The number of subjects discontinuing treatment as a result of vaginal bleeding was low [FABLYN:
O número de indivíduos que descontinuaram o tratamento devido a hemorragia vaginal foi reduzido [FABLYN:
0].
4 (0, 1%), placebo: 0]
The number of hysterectomies in the FABLYN-treated group (27/ 2,302 patients, 1.2%) and the placebo-treated group (24/ 2,309 patients, 1.0%) were similar.
O número de histerectomias no grupo tratado com FABLYN (27/ 2. 302 doentes, 1, 2%) e no grupo tratado com placebo (24/ 2. 309 doentes; 1, 0%) foi semelhante.
To assess the effect of FABLYN on diagnostic uterine procedures (i. e., hysteroscopy, saline infused sonohysterogram, endometrial biopsy, polypectomy or dilation and curettage), an analysis was conducted on women without planned TVU surveillance (4,055 patients).
Foi realizada uma análise para avaliar o efeito do FABLYN nos procedimentos de diagnóstico uterino (por exemplo, histeroscopia, sonohisterografia, biopsia do endométrio, polipectomia ou dilatação e curetagem) em mulheres sem uma TVU de monitorização planeada (4. 055 doentes).
More FABLYN-treated patients (7.0%) had a diagnostic procedure compared to placebo-treated patients (2.7%).
Um maior número de doentes tratadas com FABLYN (7, 0%) teve um procedimento para diagnóstico comparativamente com as doentes tratadas com placebo (2, 7%).
Diagnostic uterine procedures were performed in a greater number of FABLYN-treated patients as a result of vaginal bleeding (as mandated by the protocol) and asymptomatic endometrial findings (e. g., suspected uterine polyps, endometrial thickness).
Os procedimentos de diagnóstico uterino foram realizados num maior número de doentes tratadas com FABLYN em resultado de ocorrências de hemorragias vaginais (como é exigido pelo protocolo) e resultados assintomáticos no endométrio (por exemplo, suspeita de pólipos no útero, espessura do endométrio).
Effects on breast:
Efeitos na mama:
Over the 5 years of the PEARL study (involving 8,556 patients), FABLYN treatment compared to placebo reduced the risk of invasive breast cancer by 85% (placebo:
Durante os 5 anos do estudo PEARL (que envolveu 8. 556 doentes), o tratamento com FABLYN, comparativamente ao placebo, reduziu o risco de cancro da mama invasivo em 85% (placebo:
3 (0.1%); HR 0.15 (CI 0.04, 0.50)), the risk of all breast cancer by 79% (placebo:
3 (0, 1%); HR 0, 15 (IC 0, 04; 0, 50)), o risco de todos os cancros da mama em 79% (placebo:
5 (0.2%); HR 0.21 (CI 0.08, 0.55)), the risk of estrogen receptor (ER) positive invasive breast cancer by 83% (placebo:
5 (0, 2%); HR 0, 21 (IC 0, 08; 0, 55)), o risco de cancro da mama invasivo com receptores dos estrogénios (ER) positivos em 83% (placebo:
21 (0.8%), FABLYN:
3 (0, 1%); HR 0, 17 (IC 0, 05; 0, 57)), o risco de cancro da mama com receptores dos estrogénios (ER) positivos em 81% (HR 0, 19; IC 0, 07; 0, 56).
FABLYN has no effect on the risk of ER negative breast cancer or ER negative invasive breast cancers.
FABLYN não tem qualquer efeito nos riscos de cancro da mama com receptor estrogénio negativo ou de cancro da mama invasivo com receptores dos estrogénios negativos.
These observations support the conclusion that lasofoxifene has no intrinsic estrogen agonist activity in breast tissue.
Estas observações corroboram a conclusão que o lasofoxifeno não possui actividade agonista estrogénica intrínseca sobre o tecido mamário.
12 Effects on lipid metabolism and cardiovascular risk:
13 Efeitos sobre o metabolismo lipídico e risco cardiovascular:
The effect of FABLYN on the lipid profile was evaluated in a 3-year substudy of the PEARL study; the substudy enrolled 1,014 postmenopausal women.
O efeito do FABLYN no perfil lipídico foi avaliado num sub- estudo de 3 anos do estudo PEARL, onde foram envolvidas 1014 mulheres pós- menopáusicas.
Relative to placebo, FABLYN significantly decreased total cholesterol, LDL cholesterol, LDL-associated apolipoprotein B-100, and high sensitivity C-reactive protein (median changes -10.4%, -15.8%, -11.8%, -12.5%, respectively); no significant changes versus placebo were seen for HDL cholesterol or VLDL cholesterol.
Comparativamente ao placebo, o FABLYN reduziu significativamente o colesterol total, o colesterol LDL, o LDL associado à apolipoproteína B- 100, e proteína C reactiva altamente sensível (alterações médias: - 10, 4%, - 15, 8%, - 11, 8%, - 12, 5%, respectivamente); não foram observadas alterações significativas versus o placebo no colesterol HDL ou colesterol VLDL.
Statistically significant increases were seen for apolipoprotein A-1, which is associated with HDL cholesterol, and serum triglycerides (median changes vs. placebo 6.1% and 4.9%, respectively).
Verificou- se um aumento estatisticamente significativo da apoliproteína A- 1, que está associada ao colesterol HDL e triglicéridos séricos (alterações médias vs placebo 6, 1% e 4, 9%, respectivamente).
At 5 years in the overall study population (N=8,556), the incidence of major coronary events, including coronary death, non-fatal myocardial infarction, new ischemic heart disease, hospitalization for unstable angina, and revascularisation procedures, was significantly lower.
A incidência de eventos coronários graves, incluindo morte por doença coronária, enfarte do miocárdio não fatal, doença isquémica cardíaca recente, angina instável com hospitalização, e cirurgia de revascularização, na população global de estudo (N=8. 556), em 5 anos, foi significativamente inferior.
There were 0.51 events/ 100 patient-years for FABLYN-treated patients compared to 0.75 events/ 100 patient-years in placebo-treated patients (HR 0.68; 95% CI 0.50, 0.93, p= 0.016).
Nas doentes tratadas com FABLYN ocorreram 0, 51 acontecimentos/ 100 doentes comparativamente aos 0, 75 acontecimentos/ 100 doentes tratadas com placebo (HR 0, 68; 95% IC 0, 50, 0, 93, p= 0, 016).
In the same study at 5 years, there was no increase in the risk of stroke including hemorrhagic, ischemic, embolic stroke, stroke type unspecified and transient ischemic attacks in FABLYN-treated patients.
No mesmo estudo em 5 anos, não houve um risco aumentado de acidente vascular cerebral (AVC), incluindo AVC hemorrágico, isquémico e embólico, AVC inespecífico e acidente isquémico transitório no grupo de doentes tratadas com FABLYN.
There were 0.48 events/ 100 patient years in the placebo group and 0.36 events/ 100 patient years among FABLYN-treated patients (HR = 0.75; 95% CI 0.51, 1.10, p = 0.140).
No grupo placebo ocorreram 0, 48 acontecimentos/ 100 doentes e 0, 36 acontecimentos/ 100 doentes no grupo de doentes tratadas com FABLYN (HR = 0, 75; 95% IC 0, 51; 1, 10 p = 0, 140).
Effects on vulvar and vaginal atrophy (VVA):
Efeitos na atrofia vulvovaginal:
The efficacy of FABLYN in the treatment of VVA was investigated in two 12-week Phase 3 studies in postmenopausal women with moderate or severe signs and symptoms of VVA, regardless of osteoporosis status (involving 889 patients).
A eficácia de FABLYN no tratamento da atrofia vulvovaginal foi investigada em dois estudos de fase 3, de 12 semanas de duração, em mulheres pós- menopáusicas com sinais e sintomas moderados a graves de atrofia vulvovaginal, independentemente do estadio da osteoporose (que envolveram 889 doentes).
In both studies, it decreased the severity of the subject’ s most bothersome baseline VVA symptom, decreased vaginal pH, decreased the percentage of vaginal parabasal cells from the maturation index (MI) and increased the percentage of vaginal superficial cells from the MI.
Em ambos os estudos, diminuiu a gravidade do sintoma vulvovaginal mais incómodo para o indivíduo a partir da linha de base, o pH vaginal, a percentagem de células parabasais da vagina de acordo com o maturation index (MI) e aumentou a percentagem das células superficiais da vagina de acordo com o MI.
Similar results for vaginal pH and MI were observed in the PEARL study.
Foram observados resultados similares no estudo PEARL para o pH vaginal e MI.
The disposition of lasofoxifene was evaluated in 758 subjects in conventional clinical pharmacology studies.
As características farmacocinéticas do lasofoxifeno foram avaliadas em 758 indivíduos em estudos clínicos convencionais de farmacologia.
Pharmacokinetic data from over 2,000 postmenopausal women including patients in selected osteoporosis clinical trials contributed to a population pharmacokinetic analysis.
Os dados farmacocinéticos de mais de 2000 mulheres pós- menopáusicas, incluindo doentes em ensaios clínicos seleccionados de osteoporose, contribuíram para uma análise da farmacocinética populacional.
Lasofoxifene is slowly absorbed from the gastrointestinal tract with maximal plasma concentrations attained on average by approximately 6 hours after dosing.
O lasofoxifeno é lentamente absorvido pelo tracto gastrointestinal com concentrações plasmáticas máximas atingidas, em média, aproximadamente 6 horas após a administração.
Ingestion of a high fat meal does not change the oral bioavailability of lasofoxifene.
A ingestão de uma refeição rica em gorduras não altera a biodisponibilidade oral do lasofoxifeno.
FABLYN may be administered any time of day without regard to food or beverage intake.
FABLYN pode ser administrado a qualquer hora do dia sem influência da ingestão de alimentos e bebidas.
The apparent volume of distribution (V/ F) of lasofoxifene in postmenopausal women is approximately 1,350 l.
O volume aparente de distribuição do lasofoxifeno em mulheres pós- menopáusicas é de, aproximadamente, 1. 350 l.
Lasofoxifene binds to both albumin and α 1-acid glycoprotein; however, it does not affect the binding of either warfarin or propranolol.
O lasofoxifeno liga- se fortemente às proteínas plasmáticas humanas (> 99%), ligando- se quer à albumina quer à glicoproteína ácida alfa- 1, no entanto não afecta a ligação tanto da varfarina como do propranolol.
Biotransformation and disposition of lasofoxifene in humans have been determined following oral administration of 14C-labeled lasofoxifene.
Após a administração oral de lasofoxifeno marcado com Carbono- 14, foram determinadas a biotransformação e disposição do lasofoxifeno em seres humanos.
Lasofoxifene is extensively metabolized in humans.
O lasofoxifeno é extensivamente metabolizado nos seres humanos.
Five metabolic pathways of lasofoxifene have been identified: direct glucuronidation; direct sulfation; hydroxylation at the phenyl tetraline moiety (with subsequent conjugative metabolism of the catechol intermediates by methylation and glucuronidation); oxidation at the pyrrolidine ring; and phenyl hydroxylation.
Foram identificadas cinco vias metabólicas do lasofoxifeno: glucoronidação directa, sulfação directa, hidroxilação na fracção fenil- tetralina (com subsequente metabolismo conjugativo dos intermédios do composto fenólico por metilação e glucoronidação), oxidação no anel da pirrolidina e fenil hidroxilação.
Three metabolites of lasofoxifene were detected in plasma: the direct glucuronide conjugate, the glucuronide of a hydroxylated metabolite, and the methylated catechol.
Foram detectados 3 metabolitos do lasofoxifeno no plasma: o conjugado glucoronado, o glucoronado do metabolito hidroxilado e o composto fenólico metilado.
The binding affinities of the major circulating metabolites of lasofoxifene were at least 31-fold and 18-fold less than those of lasofoxifene for the estrogen receptor alpha and the estrogen receptor beta, respectively, indicating that these metabolites are unlikely to contribute to the pharmacologic activity of lasofoxifene.
A afinidade de ligação dos principais metabolitos circulantes do lasofoxifeno para os receptor do estrogénio alfa e receptor do estrogénio beta, foi pelo menos 31 vezes e 18 vezes inferiores, respectivamente, que a verificada para o lasofoxifeno, indicativo de que é pouco provável que estes metabolitos contribuam para a actividade farmacológica do lasofoxifeno.
Oxidation, by multiple cytochrome P450s including CYPs 2D6 and 3A4/ 5, and conjugation of lasofoxifene are the two primary mechanisms of elimination of lasofoxifene from the systemic circulation.
A oxidação, por múltipos citocromos P450 incluindo o CYP2D6 e o CYP3A4/ 5, e a conjugação do lasofoxifeno são os dois principais mecanismos de eliminação do lasofoxifeno da circulação sistémica.
The apparent oral clearance (CL/ F) of lasofoxifene in postmenopausal women is approximately 6.6 l/ hr.
A depuração oral aparente do lasofoxifeno em mulheres pós- menopáusicas é de, aproximadamente, 6, 6 l/ h.
Lasofoxifene has a half-life of approximately 6 days.
O lasofoxifeno tem uma semi- vida de aproximadamente 6 dias.
Lasofoxifene and its metabolites are primarily excreted in feces, with a minor component of urinary excretion of active substance-related material.
O lasofoxifeno e os seus metabolitos são excretados, principalmente, nas fezes, com um componente minoritário de excreção urinária das substâncias relacionadas com a substância activa.
Following oral administration of 14C-labeled lasofoxifene in solution to humans, approximately 72% of the radioactive dose was recovered by day 24 (approximately 66% in feces and 6% in urine).
Após a administração oral, nos seres humanos, de uma solução de lasofoxifeno marcado com Carbono- 14, aproximadamente 72% da dose radioactiva foi recuperada ao dia 24 (66% nas fezes e 6% na urina aproximadamente).
Less than 2% of the administered dose was recovered in the urine as unchanged lasofoxifene.
Menos de 2% da dose administrada foi recuperada na urina na forma inalterada de lasofoxifeno.
Linearity/ non-linearity:
Linearidade / Não linearidade:
Lasofoxifene exhibits linear pharmacokinetics over a wide dose range following single-dose (up to 100 mg) and multiple-dose (up to 20 mg once daily) administration.
O lasofoxifeno apresenta uma farmacocinética linear num amplo intervalo de doses, após a administração de dose única (até 100 mg) e a administração de doses múltiplas (até 20 mg uma vez ao dia).
Steady-state pharmacokinetics of lasofoxifene are consistent with expectations from its single-dose pharmacokinetics.
A farmacocinética do lasofoxifeno no estado estacionário é consistente com o esperado da farmacocinética em dose única.
At steady state, the half-life of lasofoxifene in postmenopausal women is approximately 6 days, resulting in small fluctuations in concentrations over the 24-hour dosing interval.
No estado estacionário, a semi- vida do lasofoxifeno nas mulheres pós- menopáusicas é de, aproximadamente, 6 dias, resultando em pequenas flutuações das concentrações ao longo do intervalo posológico de 24 horas.
Paediatric:
Pediatria:
The pharmacokinetics of lasofoxifene have not been evaluated in a paediatric population.
A farmacocinética do lasofoxifeno não foi avaliada na população pediátrica.
Elderly:
Idosas:
No clinically meaningful differences in lasofoxifene pharmacokinetic were observed over the age range of 40 to 80 years of age based on the results of a population pharmacokinetic analysis.
Não se observaram diferenças clinicamente significativas na farmacocinética do lasofoxifeno na faixa etária dos 40 aos 80 anos de idade, com base nos resultados de uma análise farmacocinética populacional.
No dose adjustment for FABLYN is necessary in elderly patients.
Não é necessário o ajuste da dose do FABLYN em doentes idosas.
Race:
15 Raça:
In a population pharmacokinetic analysis, no discernible difference in lasofoxifene pharmacokinetics was detected in different racial groups.
Numa análise farmacocinética populacional, não foi detectada uma diferença clara na farmacocinética do lasofoxifeno em diferentes grupos raciais.
This analysis included 2,049 postmenopausal women consisting of 85.5% Caucasian, 8.6% Hispanic, 3.4% Asian, and 1.9% African American.
Esta análise incluiu 2. 049 mulheres pós- menopáusicas, 85, 5% caucasianas, 8, 6% hispânicas, 3, 4% asiáticas, e 1, 9% afro- americanas.
The results of a phase 1 study in Japanese and Caucasian women was consistent with the population pharmacokinetic analysis and showed no discernible difference in lasofoxifene pharmacokinetics in these two populations.
Os resultados de um estudo de fase 1 em mulheres Japonesas e Caucasianas foi consistente com a análise farmacocinética populacional e não apresentou uma diferença clara na farmacocinética de lasofoxifeno nestas duas populações.
14 Gender:
Sexo:
Since FABLYN is indicated for use only in postmenopausal women, no assessment of the effect of gender on lasofoxifene pharmacokinetics has been made.
Não foi efectuada uma avaliação do efeito do sexo na farmacocinética do lasofoxifeno, visto FABLYN ser apenas indicado para utilização em mulheres pós- menopáusicas
Hepatically impaired patients:
Doentes com compromisso hepático:
Lasofoxifene was studied, as a single 0.25 mg dose, in healthy subjects and subjects with mild or moderate hepatic impairment.
Lasofoxifeno foi estudado, como dose única de 0, 25 mg, em indivíduos saudáveis e indivíduos com compromisso hepático ligeiro a moderado.
Plasma lasofoxifene exposure was approximately the same in healthy subjects as in subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A) and was modestly increased (38%) in subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B) compared to healthy subjects.
A exposição plasmática foi, aproximadamente, a mesma em indivíduos saudáveis e em indivíduos com compromisso hepático ligeiro (Child- Plugh classe A) e foi ligeiramente superior (38%) em indivíduos com compromisso hepático moderado (Child- Plugh Classe B) comparativamente a indivíduos saudáveis.
These differences are not considered to be clinically meaningful.
Estas diferenças não são consideradas clinicamente significativas.
No dose adjustment for FABLYN is necessary for patients with mild or moderate hepatic insufficiency.
Não é necessário o ajuste da dose de FABLYN para doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado.
Subjects with severe hepatic impairment have not been studied (see section 4.4).
Não foram estudados indivíduos com insuficiência hepática grave (ver secção 4. 4).
Renally impaired patients:
Doentes com compromisso renal:
Since less than 2% of lasofoxifene is recovered in urine as unchanged active substance, a study in subjects with renal insufficiency was not conducted.
Não foi realizado um estudo em indivíduos com compromisso renal, visto que menos de 2% do lasofoxifeno é recuperado na urina como substância activa inalterada.
In a population pharmacokinetic analysis, there were no clinically meaningful differences in lasofoxifene pharmacokinetics between postmenopausal women with estimated creatinine clearance as low as 32 ml/ min and those with normal creatinine clearance.
Numa análise farmacocinética populacional, não existiram diferenças clinicamente significativas na farmacocinética do lasofoxifeno, entre as mulheres pós- menopáusicas com depuração da creatinina tão baixa como 32 ml/ min e aquelas com depuração normal da creatinina.
No dose adjustment for FABLYN is necessary for patients with mild or moderate renal insufficiency (see section 4.4).
Não é necessário ajuste de dose de FABLYN em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (ver secção 4. 4).
Lasofoxifene was not genotoxic in any of the battery of tests applied.
O lasofoxifeno não foi genotóxico em nenhum dos testes realizados.
In two-year carcinogenicity studies conducted in rats (≥ 1 mg/ kg/ day; 7 times systemic exposure following a human dose of 0.5 mg/ day based on plasma AUC) an increased incidence of renal tubular adenoma and carcinoma in males and granulosa cell tumours of the ovary in females was noted.
Num estudo de carcinogenicidade com duração de 2 anos realizado em ratos (≥1 mg/ kg/ dia; 7 vezes a exposição sistémica após uma dose humana de 0, 5 mg/ dia, com base na AUC plasmática) verificou- se um aumento da incidência de adenoma e carcinoma tubular renal nos machos e tumores de células da granulosa do ovário nas fêmeas.
In the corresponding 2-year study in mice (≥ 2 mg/ kg/ day; less than systemic exposure following a human dose of 0.5 mg/ day based on plasma AUC), there was an increased incidence of adrenal cortical adenoma and carcinoma, interstitial cell tumors of the testis, benign and malignant ovarian tumors and benign uterine glandular polyps.
No estudo correspondente de 2 anos em ratinhos (≥2 mg/ kg/ dia; inferior à exposição sistémica após uma dose humana de 0, 5 mg/ dia, com base na AUC plasmática) houve um aumento da incidência do adenoma e carcinoma adrenal corticóide, tumores de células intersticiais do testículo, tumores benignos e malignos nos ovários e pólipos glandulares uterinos benignos.
Although all of these tumours are believed to be the result of rodent-specific hormonal mechanisms, their relevance for humans is currently unknown.
Apesar de se acreditar que todos estes tumores são o resultado de mecanismos hormonais específicos dos roedores, a sua relevância para os seres humanos é actualmente desconhecida.
Based on 3- and 5-year human data in the clinical trials, the incidence of cancer during treatment with lasofoxifene was not higher than for placebo.
A incidência de cancro durante o tratamento com lasofoxifeno não foi mais elevada do que para o placebo, nos dados de ensaios clínicos de 3 e 5 anos em seres humanos.
Lasofoxifene was not teratogenic in rats up to a dose of 10mg/ kg (approximately 53 times the AUC in humans) or rabbits up to a dose of 3 mg/ kg (below the level of systemic exposure in humans).
16 O lasofoxifeno não foi teratogénico em ratos até uma dose de 10 mg/ kg (aproximadamente 53 vezes a AUC em seres humanos) ou coelhos até uma dose de 3 mg/ kg (abaixo do nível de exposição sistémica nos seres humanos).