qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Mothers should be instructed not to breast-feed if they are taking adefovir dipivoxil tablets.
As mulheres devem ser instruídas a não amamentar se estiverem a tomar comprimidos de adefovir dipivoxil.
However, based on the safety profile and mechanism of action, adefovir dipivoxil is expected to have no or negligible influence on these abilities.
No entanto, de acordo com o perfil de segurança e o mecanismo de acção, espera- se que os efeitos de adefovir dipivoxil nestas capacidades sejam nulos ou despreziveis
In patients with compensated liver disease, the most frequently reported adverse reactions during 48 weeks of adefovir dipivoxil therapy were asthenia (13%), headache (9%), abdominal pain (9%) and nausea (5%).
Em doentes com doença hepática compensada, as reacções adversas notificadas com maior frequência durante 48 semanas de tratamento com adefovir dipivoxil foram astenia (13%), cefaleias (9%), dor abdominal (9%) e náuseas (5%).
6 Assessment of adverse reactions is based on experience from post-marketing surveillance and from three pivotal clinical studies in patients with chronic hepatitis B:
A avaliação das reacções adversas baseia- se na experiência da vigilância pós- comercialização e em três estudos clínicos principais em doentes com hepatite B crónica:
• two placebo-controlled studies in which 522 patients with chronic hepatitis B and compensated liver disease received double-blind treatment with 10 mg adefovir dipivoxil (n=294) or placebo (n=228) for 48 weeks. • an open-label study in which pre- (n=226) and post-liver transplantation patients (n=241) with lamivudine-resistant HBV were treated with 10 mg adefovir dipivoxil once daily, for up to 203 weeks (median 51 and 99 weeks, respectively).
• dois estudos controlados com placebo, nos quais 522 doentes com hepatite B crónica e doença hepática compensada receberam um tratamento, em dupla ocultação, de 10 mg de adefovir dipivoxil (n=294) ou placebo (n=228) durante 48 semanas. • um estudo aberto, em doentes pré (n=226) e pós- transplante hepático (n=241) com VHB resistente à lamivudina foram tratados com 10 mg de adefovir dipivoxil uma vez ao dia, até às 203 semanas (mediana de 51 e de 99 semanas, respectivamente).
The adverse reactions considered at least possibly related to treatment are listed below, by body system organ class, and frequency.
As reacções adversas consideradas pelo menos possivelmente relacionadas com o tratamento estão indicadas a seguir, por classes de sistemas de órgãos e por frequência.
Frequencies are defined as very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10) or not known (identified through post-marketing safety surveillance and the frequency cannot be estimated from the available data).
As frequências são definidas como muito frequentes (≥ 1/ 10), frequentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10), ou desconhecido (identificadas através de vigilância de segurança pós- comercialização e a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).
Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10): headache.
Frequentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10): cefaleias.
Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10): diarrhoea, vomiting, abdominal pain, dyspepsia, nausea, flatulence.
Frequentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10): diarreia, vómitos, dor abdominal, dispepsia, náuseas, flatulência.
Frequency not known: pancreatitis.
Frequência desconhecida: pancreatite.
Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10): rash, pruritus.
Frequentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10): erupção cutânea, prurido.
Frequency not known: myopathy, osteomalacia (both associated with proximal renal tubulopathy).
Frequência desconhecida: miopatia, osteomalacia (ambos associados com tubulopatia renal proximal).
Very common (≥ 1/ 10): increases in creatinine.
Muito frequentes (≥ 1/ 10): aumento da creatinina sérica.
Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10): renal failure, abnormal renal function, hypophosphatemia.
Frequentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10): falência renal, alteração da função renal, hipofosfatemia.
Fanconi syndrome, proximal renal tubulopathy.
Frequência desconhecida: síndrome de Fanconi, tubulopatia renal proximal
General disorders and administration site conditions:
7 Perturbações gerais e alterações no local de administração:
Very common (≥ 1/ 10): asthenia.
Muito frequentes (≥ 1/ 10): astenia.
Exacerbation of hepatitis:
Exacerbação de hepatite:
Clinical and laboratory evidence of exacerbations of hepatitis have occurred after discontinuation of treatment with 10 mg adefovir dipivoxil (see section 4.4).
Após a interrupção do tratamento com 10 mg de adefovir dipivoxil, ocorreram evidências clínicas e laboratoriais de exacerbação de hepatite (ver secção 4. 4).
Long-term safety data in patients with compensated disease:
Dados de segurança a longo prazo em doentes com doença hepática compensada:
In a long-term safety study of 125 HBeAg negative patients with compensated liver disease, the adverse event profile was overall unchanged after a median exposure of 226 weeks.
Num estudo de segurança a longo prazo de 125 doentes com doença hepática compensada, negativos para AgHBe, o perfil de acontecimentos adversos em geral não foi alterado após uma exposição mediana de 226 semanas.
No clinically significant changes in renal function were observed.
Não foram observadas alterações clinicamente significativas na função renal.
However, mild to moderate increases in serum creatinine concentrations, hypophosphatemia and a decrease in carnitine concentrations were reported in 3%, 4% and 6% of patients, respectively, on extended treatment.
No entanto, foram notificados aumentos médios a moderados nas concentrações de creatinina sérica, hipofosfatemia e uma diminuição das concentrações de carnitina em 3%, 4% e 6% dos doentes, respectivamente, em tratamento prolongado.
In a long-term safety study of 65 HBeAg positive patients with compensated liver disease (after a median exposure of 234 weeks), 6 patients (9%) had confirmed increases in serum creatinine of at least 0.5 mg/ dl from baseline with 2 patients discontinuing from the study due to the elevated serum creatinine concentration.
Num estudo de segurança a longo prazo de 65 doentes com doença hepática compensada, positivos para AgHBe (após uma exposição mediana de 234 semanas), 6 doentes (9%) apresentavam aumentos confirmados na creatinina sérica de pelo menos 0, 5 mg/ dl em relação aos valores basais tendo 2 dos doentes interrompido o estudo devido a concentrações de creatinina sérica elevadas.
Patients with a confirmed increase in creatinine of ≥ 0.3 mg/ dl by week 48 were at a statistically significant higher risk of a subsequent confirmed increase in creatinine of ≥ 0.5 mg/ dl.
Os doentes com um aumento confirmado de creatinina de ≥ 0, 3 mg/ dl na semana 48 apresentavam um risco superior estatisticamente significativo de um aumento subsequente confirmado na creatinina de ≥ 0, 5 mg/ dl.
Hypophosphatemia and a decrease in carnitine concentrations were reported each in 3% of patients on extended treatment.
Foram notificadas hipofosfatémia e diminuição nas concentrações de carnitina, ambas em 3% dos doentes em tratamento prolongado.
7 Safety in patients with decompensated disease:
Dados de segurança em doentes com doença hepática descompensada:
In patients with decompensated liver disease, the most frequently reported adverse reactions during up to 203 weeks of adefovir dipivoxil therapy were increased creatinine (7%) and asthenia (5%).
Em doentes com doença hepática descompensada, as reacções adversas notificadas mais frequentemente durante e até 203 semanas de tratamento com adefovir dipivoxil, foram aumento da creatinina (7%) e astenia (5%).
Renal toxicity is an important feature of the safety profile of adefovir dipivoxil in patients with decompensated liver disease.
A toxicidade renal é um aspecto importante do perfil de segurança do adefovir dipivoxil em doentes com doença hepática descompensada.
In clinical studies of wait-listed and post-liver transplantation patients, four percent (19/ 467) of patients discontinued treatment with adefovir dipivoxil due to renal adverse events.
Em estudos clínicos com doentes em lista de espera para transplante ou pós- transplante hepático, quatro por cento (19/ 467) dos doentes interromperam o tratamento com adefovir dipivoxil devido a acontecimentos adversos renais.
Administration of 500 mg adefovir dipivoxil daily for 2 weeks and 250 mg daily for 12 weeks has been associated with the gastrointestinal disorders listed above and anorexia.
A administração diária de 500 mg de adefovir dipivoxil durante 2 semanas e de 250 mg durante 12 semanas esteve associada aos distúrbios gastrointestinais indicados anteriormente e anorexia.
If overdose occurs, the patient must be monitored for evidence of toxicity, and standard supportive treatment applied as necessary.
Caso ocorra sobredosagem, o doente deve ser vigiado e monitorizado para sinais de toxicidade e deve ser instituído um tratamento de suporte adequado, caso seja necessário.
Adefovir can be removed by haemodialysis; the median haemodialysis clearance of adefovir is 104 ml/ min.
O adefovir pode ser removido através de hemodiálise; a depuração média do adefovir por hemodiálise é de 104 ml/ min.
The elimination of adefovir by peritoneal dialysis has not been studied.
Não foi estudada a eliminação do adefovir por diálise peritoneal.
Nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors, ATC code:
Análogos nucleósidos e nucleótidos inibidores da transcriptase reversa, código ATC:
Adefovir dipivoxil is an oral prodrug of adefovir, an acyclic nucleotide phosphonate analogue of adenosine monophosphate, which is actively transported into mammalian cells where it is converted by host enzymes to adefovir diphosphate.
O adefovir dipivoxil é um pró- fármaco oral do adefovir, um nucleótido fosfonado acíclico, análogo do monofosfato de adenosina, que é transportado de forma activa para o interior das células de mamíferos, onde é convertido em difosfato de adefovir pelas enzimas celulares.
Adefovir diphosphate inhibits viral polymerases by competing for direct binding with the natural substrate (deoxyadenosine triphosphate) and, after incorporation into viral DNA, causes DNA chain termination.
O
Adefovir diphosphate selectively inhibits HBV DNA polymerases at concentrations 12-, 700-, and 10-fold lower than those needed to inhibit human DNA polymerases α, β, and γ, respectively.
8 difosfato de adefovir inibe a polimerase do ADN- VHB de forma selectiva em concentrações 12, 700 e 10 vezes inferiores às necessárias para inibir as polimerases de ADN humanas α, β e γ, respectivamente.
Adefovir diphosphate has an intracellular half-life of 12 to 36 hours in activated and resting lymphocytes.
O difosfato de adefovir possui uma semi- vida intracelular de 12 a 36 horas em linfócitos activados e não activados, respectivamente.
Adefovir is active against hepadnaviruses in vitro, including all common forms of lamivudine-resistant HBV (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/ rtM204V), famciclovir-associated mutations (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S or rtV207I) and hepatitis B immunoglobulin escape mutations (rtT128N and rtW153Q), and in in vivo animal models of hepadnavirus replication.
O adefovir é activo in vitro contra hepadnavírus, incluindo estirpes de VHB com mutações de resistência para a lamivudina (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/ rtM204V), para o famciclovir (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S ou rtV207I) e estirpes com mutações de escape da imunoglobulina da hepatite B (rtT128N e rtW153Q), e in vivo em modelos animais de replicação do hepadnavírus.
The demonstration of the benefit of adefovir dipivoxil is based on histological, virological, biochemical, and serological responses in adults with:
A demonstração do benefício da utilização de adefovir dipivoxil baseia- se na avaliação das respostas histológica, virológica, serológica e bioquímica de adultos com:
• HBeAg positive and HBeAg negative chronic hepatitis B with compensated liver disease.
• hepatite B crónica, AgHBe positivo e AgHBe negativo, e doença hepática compensada.
• lamivudine-resistant HBV with either compensated or decompensated liver disease, including patients pre- and post-liver transplantation or co-infected with HIV.
• hepatite B crónica com resistência a lamivudina e doença hepática compensada e descompensada, incluindo doentes pré e pós- transplante hepático e doentes co- infectados com VIH.
In the majority of these studies adefovir dipivoxil 10 mg was added to ongoing lamivudine treatment in patients failing lamivudine therapy.
Na maioria dos estudos, nos doentes que apresentavam falência à terapêutica com lamivudina, o adefovir dipivoxil, 10 mg, foi adicionado à terapêutica com lamivudina.
In these clinical studies patients had active viral replication (HBV DNA ≥ 100,000 copies/ ml) and elevated ALT levels (≥ 1.2 x Upper Limit of Normal (ULN)).
Nestes estudos clínicos os doentes apresentavam replicação viral activa (ADN- VHB ≥ 100 000 cópias/ ml) e níveis séricos de ALT elevados (≥ 1, 2 x limite superior do normal (ULN- Upper Limit of Normal)).
Experience in patients with compensated liver disease:
Dados de doentes com doença hepática compensada:
In two placebo-controlled studies (total n=522) in HBeAg positive or in HBeAg negative chronic hepatitis B patients with compensated liver disease, significantly more patients (p < 0.001) in the 10 mg adefovir dipivoxil groups (53 and 64%, 8 respectively) had histological improvement from baseline at week 48 than in the placebo groups (25 and 33%).
Em dois estudos controlados com placebo envolvendo doentes com hepatite B crónica, AgHBe positivo e AgHBe negativo, com doença hepática compensada (total n=522), um número significativamente superior de doentes (p < 0, 001) dos grupos de 10 mg de adefovir dipivoxil (53% e 64%, respectivamente) apresentou melhoria histológica à 48ª semana em comparação com os grupos de placebo (25% e 33%).
Improvement was defined as a reduction from baseline of two points or more in the Knodell necro-inflammatory score with no concurrent worsening in the Knodell fibrosis score.
A melhoria foi definida como uma redução de dois pontos ou mais da pontuação necro- inflamatória do Índice de Knodell, sem agravamento simultâneo da pontuação da fibrose do Índice Knodell.
Histological improvement was seen regardless of baseline demographic and hepatitis B characteristics, including prior interferon-alpha therapy.
A melhoria histológica observada foi independente das características demográficas e da hepatite B no início, incluindo tratamento anterior com interferão alfa.
High baseline ALT levels (≥ 2 x ULN) and Knodell Histology Activity Index (HAI) scores (≥ 10) and low HBV DNA (< 7.6 log10 copies/ ml) were associated with greater histological improvement.
Níveis basais elevados de ALT (≥ 2 x ULN) e de pontuação do Índice de Actividade Histológica (IAH) de Knodell (≥ 10) e níveis basais baixos de ADN- VHB (< 7, 6 log cópias/ ml) mostraram estar associados a aumento da melhoria histológica.
Blinded, ranked assessments of both necro- inflammatory activity and fibrosis at baseline and week 48, demonstrated that patients treated with 10 mg adefovir dipivoxil had improved necro-inflammatory and fibrosis scores relative to placebo- treated patients.
As avaliações, realizadas em ocultação, da pontuação da actividade necro- inflamatória e de fibrose nas biópsias hepáticas, basal e à 48ª semana, demonstraram que houve uma melhoria das graduações necro- inflamatórias e fibrose nos doentes tratados com 10 mg de adefovir dipivoxil em comparação com os doentes tratados com placebo.
Assessment of the change in fibrosis after 48 weeks treatment using the Knodell scores confirms that patients treated with adefovir dipivoxil 10 mg had more regression and less progression of fibrosis than patients treated with placebo.
A avaliação da alteração da fibrose após 48 semanas de tratamento utilizando a classificação de Knodell confirmou que os doentes tratados com 10 mg de adefovir dipivoxil apresentaram uma maior regressão e menor progressão da fibrose do que os doentes tratados com placebo.
In the two studies mentioned above, treatment with 10 mg adefovir dipivoxil was associated with significant reductions in serum HBV DNA (3.52 and 3.91 log10 copies/ ml, respectively, versus 0.55 and 1.35 log10 copies/ ml), increased proportion of patients with normalisation of ALT (48 and 72% versus 16 and 29%) or increased proportion of patients with serum HBV DNA below the limits of quantification (< 400 copies/ ml Roche Amplicor Monitor PCR assay) (21 and 51% versus 0%) when compared with placebo.
Nos dois estudos acima mencionados, o tratamento com 10 mg de adefovir dipivoxil mostrou estar associado a reduções significativas do ADN- VHB no soro (3, 52 log e 3, 91 log cópias/ ml, respectivamente, versus 0, 55 log e 1, 35 log cópias/ ml), a aumento da proporção de doentes com normalização dos níveis séricos de ALT (48% e 72% versus 16% e 29%) ou a aumento da proporção de doentes com níveis séricos de ADN- VHB inferiores ao limite de quantificação (< 400 cópias/ ml teste Roche Amplicor Monitor PCR) (21% e 51% versus 0%), quando comparados com o placebo.
In the study in HBeAg positive patients, HBeAg seroconversion (12%) and HBeAg loss (24%) was observed significantly more frequently in patients receiving 10 mg adefovir dipivoxil than in patients receiving placebo (6% and 11%, respectively) after 48 weeks of treatment.
No estudo envolvendo doentes AgHBe positivo, após 48 semanas de tratamento, a seroconversão para anti- HBe (12%) e a perda do AgHBe (24%) foram observadas com uma frequência significativamente superior nos doentes que receberam 10 mg de adefovir dipivoxil comparativamente aos doentes que receberam placebo (6% e 11%, respectivamente).
In the HBeAg positive study, treatment beyond 48 weeks resulted in further reductions in serum HBV DNA levels and increases in the proportion of patients with ALT normalisation, HBeAg loss and seroconversion.
9 No estudo que envolveu doentes AgHBe positivo, o tratamento para além das 48 semanas resultou em reduções adicionais nos níveis séricos de ADN- VHB e aumentos na proporção de doentes com normalização da ALT, perda de AgHBe e seroconversão para anti- HBe.
In the HBeAg negative study patients on adefovir dipivoxil (0-48 weeks) were re-randomised in a blinded-manner to continue on adefovir dipivoxil or receive placebo for an additional 48 weeks.
No estudo que envolveu doentes AgHBe negativo, os doentes medicados com adefovir dipivoxil (0- 48 semanas) foram re- aleatorizados em ocultação para continuarem medicados com adefovir dipivoxil ou placebo por mais 48 semanas.
At week 96, patients continuing on adefovir dipivoxil 10 mg had sustained suppression of serum HBV with maintenance of the reduction seen at week 48.
À 96ª semana os doentes que continuaram medicados com adefovir dipivoxil 10 mg mantiveram níveis indetectáveis de VHB sérico com manutenção da redução observada à 48ª semana.
In over two thirds of patients suppression of serum HBV DNA was associated with normalisation of ALT levels.
Em mais de dois terços dos doentes a supressão do ADN- VHB esteve associada à normalização dos níveis de ALT.
In most patients who stopped treatment with adefovir dipivoxil, serum HBV DNA and ALT levels returned towards baseline.
Na maioria dos doentes que pararam o tratamento com adefovir dipivoxil, os níveis de ALT e ADN- VHB regressaram aos níveis basais.
Treatment with adefovir dipivoxil resulted in improvement in the liver fibrosis from baseline to 96 weeks therapy when analysed using the Ishak score (median change:
O tratamento com adefovir dipivoxil originou uma melhoria na fibrose hepática desde o início do tratamento até às 96 semanas de terapêutica quando analisado pelo índice de Ishak (alteração mediana:
No differences in the median fibrosis score were seen between groups using the Knodell fibrosis score.
Não foram encontradas diferenças na mediana da pontuação de fibrose entre os grupos que utilizaram o índice de fibrose de Knodell.
Patients who completed the first 96 weeks of the HBeAg negative study and received adefovir dipivoxil treatment during weeks 49 to 96, were offered the opportunity to receive open-label treatment with adefovir dipivoxil from study week 97 through to week 240.
Aos doentes que completaram as primeiras 96 semanas do estudo que envolveu doentes AgHBe negativo e que receberam o tratamento com adefovir dipivoxil no período compreendido entre as semanas 49 a 96, foi dada a oportunidade de receberem tratamento com adefovir dipivoxil em fase aberta desde a semana 97 até à semana 240.
Serum HBV DNA levels remained undetectable and ALT levels normalised in approximately two thirds of patients following treatment with adefovir dipivoxil for up to 240 weeks.
Os níveis séricos de ADN- VHB mantiveram- se indetectáveis e os níveis de ALT normalizaram em aproximadamente dois terços dos doentes após tratamento com adefovir dipivoxil até às 240 semanas.
Clinically and statistically significant improvement in fibrosis was seen in the changes in Ishak scores from the start of adefovir dipivoxil treatment to the end of the study (week 240) (median change:
Uma melhoria estatisticamente e clinicamente significativa na fibrose do Índice de Ishak foi observada desde o início do tratamento com adefovir dipivoxil até ao final do estudo (semana 240) (alteração mediana:
By the end of the study, 7 of 12 patients (58%) with bridging fibrosis or cirrhosis at baseline, had an improved Ishak fibrosis score of ≥ 2 points.
No fim do estudo, 7 dos 12 doentes (58%) com fibrose em ponte ou cirrose no início, tiveram uma melhoria da fibrose no Índice de Ishak ≥ 2 pontos.
Five patients achieved and maintained HBsAg seroconversion (HBsAg negative/ HBsAb positive).
Cinco doentes atingiram e mantiveram a seroconversão do AgHBs (AgHBs negativo/ Anti- HBs positivo).
Experience in patients pre- and post-liver transplantation with lamivudine-resistant HBV:
Dados em doentes com hepatite B crónica resistente à lamivudina e pré e pós- transplante hepático:
In a clinical study in 394 chronic hepatitis B patients with lamivudine-resistant HBV (pre-liver transplantation (n=186) and post-liver transplantation (n=208)), treatment with 10 mg adefovir dipivoxil resulted in a median reduction in serum HBV DNA of 4.1 and 4.2 log10 copies/ ml, respectively, at week 48.
Um ensaio clínico envolvendo 394 doentes com hepatite B crónica resistente à lamivudina (pré- transplante hepático (n=186) e pós- transplante (n=208)) o tratamento com 10 mg de adefovir dipivoxil originou, à 48ª semana, uma redução média dos níveis séricos de ADN- VHB de 4, 1 log e 4, 2 log cópias/ ml, respectivamente.
In the pre-liver transplantation and post-liver transplantation cohorts 77 of 109 (71%) patients and 64 of 159 (40%) patients, respectively, achieved undetectable HBV DNA levels at week 48 (< 1,000 copies/ ml Roche Amplicor Monitor PCR assay).
Nos grupos (cohorts) pré- transplante hepático e pós- transplante hepático 77 dos 109 (71%) doentes e 64 dos 159 (40%) doentes, respectivamente, atingiram níveis indetectáveis de ADN- VHB à 48ª semana (< 1000 cópias/ ml) teste Roche Amplicor Monitor PCR).
Treatment with 10 mg adefovir dipivoxil showed similar
O tratamento com 10 mg de adefovir dipivoxil mostrou eficácia semelhante e independente do padrão basal de mutações de resistência para a lamivudina detectado na polimerase do VHB.
Improvements or stabilisation were seen in Child-Pugh-Turcotte score.
Foram observadas melhoria ou estabilização da pontuação do Índice de Child- Pugh Turcotte.
Normalisation of ALT, albumin, bilirubin and prothrombin time was seen at week 48 in 51-85% of the patients.
À 48ª semana foram observadas a normalização do tempo de protrombina e dos níveis séricos de ALT, albumina e bilirrubinas em 51- 85% dos doentes.
In the pre-liver transplantation cohort, 25 of 33 (76%) patients achieved undetectable HBV DNA levels and 84% of patients had ALT normalisation at 96 weeks.
No grupo (cohort) pré- transplante hepático, 25 dos 33 (76%) doentes atingiram níveis indetectáveis de ADN- VHB e 84% dos doentes obtiveram normalização dos níveis séricos de ALT à 96ª semana.
In the post-liver transplantation cohort, 61 of 94 (65%) and 35 of 45 (78%) of patients achieved undetectable HBV DNA levels at 96 and 144 weeks, respectively, and 70% and 58% of patients had ALT normalisation at these study visits.
No grupo (cohort) pós- transplante hepático, 61 dos 94 (65%) e 35 dos 45 (78%) doentes atingiram níveis indetectáveis de ADN- VHB à 96ª e 144ª semanas, respectivamente, e 70% e 58% dos doentes obtiveram normalização dos níveis séricos de ALT nestas avaliações de monitorização.
The clinical significance of these findings as they relate to histological improvement is not known.
Desconhece- se qual a co- relação entre estes parâmetros e a melhoria histológica.
Experience in patients with compensated liver disease and lamivudine-resistant HBV:
Dados em doentes com hepatite B crónica resistente à lamivudina e doença hepática compensada:
In a double-blind comparative study in chronic hepatitis B patients with lamivudine-resistant HBV (n=58), there was no median reduction in HBV DNA from baseline after 48 weeks of treatment with lamivudine.
Num estudo comparativo, em dupla ocultação, envolvendo doentes com hepatite B crónica com VHB resistente à lamivudina (n=58), a manutenção do tratamento com lamivudina durante 48 semanas não originou redução dos níveis médios de ADN- VHB.
Forty-eight weeks of treatment with adefovir dipivoxil 10 mg alone or in combination with lamivudine resulted in a similar significant decrease in median serum HBV DNA levels from baseline (4.04 log10 copies/ ml and 3.59 log10 copies/ ml, respectively).
Entre os doentes tratados durante 48 semanas com 10 mg de adefovir dipivoxil, isoladamente ou associado à lamivudina, observou- se uma diminuição significativa, e idêntica nos dois grupos, dos níveis séricos médios do ADN- VHB (4, 04 log cópias/ ml e 3, 59 log cópias/ ml, respectivamente).
The clinical significance of these observed changes in HBV DNA has not been established.
O significado clínico destas variações do ADN- VHB não foi estabelecido.
Experience in patients with decompensated liver disease and lamivudine-resistant HBV:
10 Dados em doentes com hepatite B crónica resistente à lamivudina e doença hepática descompensada:
In 40 HBeAg positive or HBeAg negative patients with lamivudine-resistant HBV and decompensated liver disease receiving treatment with 100 mg lamivudine, addition of 10 mg adefovir dipivoxil treatment for 52 weeks resulted in a median reduction in HBV DNA of 4.6 log10 copies/ ml.
Em 40 doentes com hepatite B crónica, AgHBe positivo ou AgHBe negativo, com VHB resistente à lamivudina e doença hepática descompensada tratados com 100 mg de lamivudina, a adição de 10 mg de adefovir dipivoxil ao tratamento durante 52 semanas resultou numa redução média do ADN- VHB de 4, 6 log cópias/ ml.
Improvement in liver function was also seen after one year of therapy.
Foi também observada melhoria da função hepática após um ano de tratamento.
Experience in patients with HIV co-infection and lamivudine-resistant HBV:
Dados em doentes com hepatite B crónica resistente à lamivudina e co- infectados com VIH:
In an open-label investigator study in 35 chronic hepatitis B patients with lamivudine-resistant HBV and co-infected with HIV, continued treatment with 10 mg adefovir dipivoxil resulted in progressive reductions in serum HBV DNA levels and ALT levels throughout the course of treatment up to 144 weeks.
Num estudo aberto com 35 doentes com hepatite B crónica com VHB resistente à lamivudina e co- infectados com VIH, o tratamento continuado com 10 mg de adefovir dipivoxil originou uma progressiva redução dos níveis séricos do ADN- VHB e níveis de ALT ao longo do curso de tratamento, com duração até 144 semanas.
In a second open-label, one-arm study, 10 mg adefovir dipivoxil and pegylated interferon alpha-2a were added to ongoing lamivudine therapy in 18 HIV/ HBV co-infected patients with lamivudine-resistant HBV.
Num segundo estudo aberto, de um braço, foram adicionados adefovir dipivoxil 10 mg e interferão alfa- 2a peguilado à terapêutica a decorrer com lamivudina em 18 doentes co- infectados com VIH/ VHB, com VHB resistente à lamivudina.
Patients were all HBeAg positive and had median CD4 cell count of 441 cells/ mm3 (no patient had CD4 count < 200 cells/ mm3).
Os doentes eram todos AgHBe- positivo e tinham uma mediana da contagem de células CD4 de 441 células/ mm3 (nenhum doente tinha uma contagem de CD4 < 200 células/ mm3).
During therapy, serum HBV DNA levels were significantly lower compared to baseline for up to 48 weeks of treatment while ALT levels declined progressively from week 12.
Durante a terapêutica, os níveis séricos de ADN- VHB foram significativamente inferiores quando comparados com os níveis basais até às 48 semanas de tratamento, enquanto que os níveis de ALT desceram progressivamente a partir da semana 12.
However, on-treatment HBV DNA response was not maintained off-therapy since all the patients had a rebound in HBV DNA after adefovir dipivoxil and pegylated interferon alpha-2a discontinuation.
Contudo, a resposta de ADN- VHB em tratamento não foi mantida sem a terapêutica uma vez que todos os doentes tiveram um aumento no ADN- VHB após a interrupção de adefovir dipivoxil e interferão alfa- 2a peguilado.
No patients became HBsAg- or HBeAg-negative during the study.
Durante o estudo, nenhum doente se tornou AgHBs - ou AgHBe- negativo.
Due to the small sample size and the study design, in particular the lack of treatment arms with pegylated interferon alpha-2a monotherapy and with adefovir monotherapy, it is not possible to draw formal conclusions on the best therapeutic management of HIV co-infected patients with lamivudine-resistant HBV.
Devido à pequena dimensão da amostra e ao desenho do estudo, em particular à ausência de braços de tratamento com interferão alfa- 2a peguilado em monoterapia e com adefovir em monoterapia, não é possível elaborar conclusões formais sobre a melhor estratégia terapêutica em doentes VIH co- infectados com VHB resistente à lamivudina.
The efficacy and safety of a daily dose of 0.25 mg/ kg to 10 mg adefovir dipivoxil in children (aged from 2 to < 18 years) was examined in a double-blind, randomised, placebo-controlled study in 173 paediatric patients (115 on adefovir dipivoxil, 58 on placebo) who had HBeAg positive chronic hepatitis B, serum ALT levels ≥ 1.5 x upper limit of normal (ULN) and compensated liver disease.
A eficácia e a segurança numa dose diária de 0, 25 mg/ kg a 10 mg de adefovir dipivoxil em crianças (com idades de 2 a < 18 anos) foi examinada num estudo em dupla ocultação, aleatorizado, controlado por placebo em 173 doentes pediátricos (115 em adefovir dipivoxil, 58 em placebo) que tinham hepatite B crónica, HBeAg positivo, níveis séricos de ALT ≥1, 5 x limite superior do normal (ULN) e doença hepática compensada.
At week 48, in children aged 2 to 11 years old, no statistically significant difference was observed in the proportions of patients that achieved the primary endpoint of serum HBV DNA < 1,000 copies/ ml and normal ALT levels between the placebo arm and the adefovir dipivoxil arm.
Na semana 48, em crianças entre os 2 e os 11 anos de idade, não foi observada diferença estatisticamente significativa nas proporções de doentes que atingiram o objectivo primário de níveis séricos ADN- VHB < 1. 000 cópias/ ml e níveis normais de ALT entre o braço placebo e o braço adefovir dipivoxil.
In the adolescent population (n=83) (aged from 12 to < 18 years), significantly more patients treated with adefovir dipivoxil achieved the primary efficacy endpoint and obtained significant reductions in serum HBV DNA (23%) compared to placebo-treated patients (0%).
Na população adolescente (n=83) (com idades de 12 a < 18 anos), um número significativamente superior de doentes tratados com adefovir dipivoxil atingiram o objectivo primário de eficácia e obtiveram reduções significativas nos níveis séricos de ADN- VHB (23%) comparado com os doentes tratados com placebo (0%).
However, the proportions of subjects who achieved HBeAg seroconversion at week 48 were similar (11%) between the placebo arm and the adefovir dipivoxil 10 mg arm in adolescent patients.
No entanto, as proporções de indivíduos que atingiram seroconversão para HBeAg na semana 48 foram semelhantes (11%) entre o braço placebo e o braço adefovir dipivoxil 10 mg em doentes adolescentes.
10 Overall, the safety profile of adefovir dipivoxil in children was consistent with the known safety profile in adult patients.
No geral, o perfil de segurança de adefovir dipivoxil em crianças foi consistente com o perfil de segurança conhecido em adultos.
However, a signal towards a higher rate of decreased appetite and/ or food intake was observed in the adefovir arm as compared to the placebo arm.
No entanto, foi observado um sinal indicativo de uma taxa mais elevada de diminuição do apetite e/ ou ingestão de alimentos no braço de adefovir quando comparado com braço placebo.
At week 48 and 96, mean changes from baseline in weight and BMI Z scores tended to decrease in adefovir dipivoxil-treated patients.
Na semana 48 e 96, a alteração média aos valores iniciais do score z do peso e IMC tendeu a descer nos doentes tratados com adefovir dipivoxil.
No long-term safety data or long-term resistance data are available with adefovir dipivoxil in children.
Não estão disponíveis dados de segurança a longo prazo ou dados de resistência a longo prazo para adefovir dipivoxil em crianças.
The clinical data available are insufficient to draw definitive conclusions on the benefit/ risk ratio of the adefovir treatment in children with chronic hepatitis B (see section 4.2).
Os dados clínicos disponíveis são insuficientes para obter conclusões definitivas relativamente à razão benefício/ risco do tratamento com adefovir em crianças com hepatite B crónica (ver secção 4. 2).
Clinical resistance in patients receiving adefovir dipivoxil as monotherapy and in combination with lamivudine:
Resistência clínica em doentes em tratamento com adefovir dipivoxil em monoterapia e em associação com lamivudina:
In several clinical studies (HBeAg positive, HBeAg negative, pre- and post-liver transplantation with lamivudine-resistant HBV and lamivudine-resistant HBV co-infected with HIV patients), genotypic analyses were conducted on HBV isolates from 379 of a total of 629 patients, treated with adefovir dipivoxil for 48 weeks.
Não
No HBV DNA polymerase mutations associated with resistance to adefovir were identified when patients were genotyped at baseline and at week 48.
11 foram detectadas mutações na polimerase do VHB associadas a resistência ao adefovir na análise genotípica das estirpes de VHB, nem no início nem à 48ª semana.
After 96, 144, 192 and 240 weeks of treatment with adefovir dipivoxil, resistance surveillance was performed for 293, 221, 116 and 64 patients, respectively.
Após 96, 144, 192 e 240 semanas de tratamento com adefovir dipivoxil, foram efectuados testes de resistência em 293, 221, 116 e 64 doentes, respectivamente.
Two novel conserved site mutations were identified in the HBV polymerase gene (rtN236T and rtA181V), which conferred clinical resistance to adefovir dipivoxil.
Foram identificadas duas novas mutações no gene da polimerase do VHB (rtN236T e rtA181V), as quais conferiram resistência clínica ao adefovir dipivoxil.
The cumulative probabilities of developing these adefovir-associated resistance mutations in all patients treated with adefovir dipivoxil were 0% at 48 weeks and approximately 2%, 7%, 14% and 25% after 96, 144, 192 and 240 weeks, respectively.
As probabilidades cumulativas de desenvolvimento destas mutações de resistência associadas ao adefovir em todos os doentes tratados com adefovir dipivoxil foram 0% às 48 semanas e aproximadamente 2%, 7%, 14% e 25% após 96, 144, 192 e 240 semanas, respectivamente.
Clinical resistance in monotherapy studies in nucleoside naïve patients:
Resistência clínica em estudos de doentes em monoterapia sem tratamento prévio com nucleósidos:
In patients receiving adefovir dipivoxil monotherapy (HBeAg negative study) the cumulative probability of developing adefovir-associated resistance mutations was 0%, 3%, 11%, 18% and 29% at 48, 96, 144, 192 and 240 weeks respectively.
Nos doentes em tratamento com adefovir dipivoxil em monoterapia (estudo que envolveu doentes AgHBe negativo) a probabilidade cumulativa de desenvolvimento de mutações de resistência associadas ao adefovir foi 0%, 3%, 11%, 18% e 29% às 48, 96, 144, 192 e 240 semanas, respectivamente.
In addition, the long-term (4 to 5 years) development of resistance to adefovir dipivoxil was significantly lower in patients who had serum HBV DNA below the limit of quantification (< 1,000 copies/ ml) at week 48 as compared to patients with serum HBV DNA above 1,000 copies/ ml at week 48.
Além disso, o desenvolvimento de resistência ao adefovir dipivoxil a longo prazo (4 a 5 anos) foi significativamente inferior em doentes que tinham níveis séricos de ADN- VHB abaixo do limite de quantificação (< 1. 000 cópias/ ml) à semana 48 comparativamente aos doentes com níveis séricos de ADN- VHB acima das 1. 000 cópias/ ml à semana 48.
In HBeAg positive patients, the incidence of adefovir-associated resistance mutations was 3% (2/ 65), 17% (11/ 65) and 20% (13/ 65) after a median duration exposure of 135, 189 and 235 weeks respectively.
Nos doentes AgHBe positivo, a incidência de mutações de resistência associadas ao adefovir foi 3% (2/ 65), 17% (11/ 65) e 20% (13/ 65) após exposição com uma duração mediana de 135, 189 e 235 semanas, respectivamente.
Clinical resistance in studies where adefovir dipivoxil was added to ongoing lamivudine in patients with lamivudine-resistance:
Resistência clínica em estudos nos quais o adefovir dipivoxil foi adicionado à terapêutica com lamivudina em doentes com resistência à lamivudina:
In an open-label study of pre- and post-liver transplantation patients with clinical evidence of lamivudine-resistant HBV, no adefovir-associated resistance mutations were observed at week 48.
Num estudo aberto com doentes pré e pós- transplante hepático com evidência clínica de VHB resistente à lamivudina, não foram observadas mutações de resistência associadas ao adefovir à semana 48.
With up to 3 years of exposure, no patients receiving both adefovir dipivoxil and lamivudine developed resistance to adefovir dipivoxil.
Após 3 anos de exposição, nenhum doente em tratamento com adefovir dipivoxil e lamivudina desenvolveu resistência ao adefovir dipivoxil.
However, 4 patients who discontinued lamivudine treatment developed the rtN236T mutation while receiving adefovir dipivoxil monotherapy and all experienced serum HBV rebound.
No entanto, 4 doentes que descontinuaram o tratamento com lamivudina desenvolveram a mutação rtN236T durante o tratamento com adefovir dipivoxil em monoterapia e em todos ocorreu aumento do VHB sérico.
The currently available data both in vitro and in patients suggest that HBV expressing the adefovir- associated resistance mutation rtN236T is susceptible to lamivudine.
Os dados actualmente disponíveis, quer in vitro quer em doentes, sugerem que o VHB que expressa a mutação de resistência associada ao adefovir, rtN236T, é susceptível à lamivudina.
Preliminary clinical data suggest the adefovir-associated resistance mutation rtA181V may confer a reduced susceptibility to lamivudine, and the lamivudine-associated mutation rtA181T may confer a reduced susceptibility to adefovir dipivoxil.
Dados clínicos preliminares sugerem que a mutação de resistência associada ao adefovir, rtA181V, pode conferir uma susceptibilidade reduzida à lamivudina, e que a mutação associada à lamivudina, rtA181V pode conferir uma susceptibilidade reduzida ao adefovir dipivoxil.
Adefovir dipivoxil is a dipivaloyloxymethyl ester prodrug of the active substance adefovir.
O adefovir dipivoxil é um pró- fármaco éster dipivaloiloximetilo do ingrediente activo adefovir.
The oral bioavailability of adefovir from 10 mg adefovir dipivoxil is 59%.
A biodisponibilidade oral do adefovir a partir de 10 mg de adefovir dipivoxil é de 59%.
Following oral administration of a single dose of 10 mg adefovir dipivoxil to chronic hepatitis B patients, the median (range) peak serum concentration (Cmax) was achieved after 1.75 h (0.58-4.0 h).
Após administração oral de uma dose única de 10 mg de adefovir dipivoxil a doentes com hepatite B crónica, o pico médio (intervalo) de concentração sérica (Cmáx) ocorreu após 1, 75 h (0, 58- 4, 0 h).
Median Cmax and AUC0-∞ values were 16.70 (9.66-30.56) ng/ ml and 204.40 (109.75-356.05) ng·h/ ml, respectively.
Os valores médios de Cmáx e de AUC0- ∞ foram de 16, 70 (9, 66- 30, 56) ng/ ml e de 204, 40 (109, 75- 356, 05) ng· h/ ml, respectivamente.
Systemic exposure to adefovir was not affected when 10 mg adefovir dipivoxil was taken with a high fat meal.
A exposição sistémica ao adefovir não foi afectada quando se tomou 10 mg de adefovir dipivoxil com uma refeição com alto teor em lípidos.
The tmax was delayed by two hours.
O tmáx atrasou duas horas.
11 Distribution:
Distribuição:
Preclinical studies show that after oral administration of adefovir dipivoxil, adefovir is distributed to most tissues with the highest concentrations occurring in kidney, liver and intestinal tissues.
Estudos pré- clínicos demonstram que, após administração oral de adefovir dipivoxil, o adefovir é distribuído pela maior parte dos tecidos, ocorrendo as concentrações mais elevadas nos rins, fígado e tecidos intestinais.
In vitro binding of adefovir to human plasma or human serum proteins is ≤ 4%, over the adefovir concentration range of 0.1 to 25 μ g/ ml.
A ligação in vitro do adefovir ao plasma humano ou às proteínas séricas humanas é ≤ 4%, no intervalo de concentração de adefovir de 0, 1 a 25 μg/ ml.
The volume of distribution at steady-state following intravenous administration of 1.0 or 3.0 mg/ kg/ day is 392±75 and 352±9 ml/ kg, respectively.
O volume de distribuição no estado de equilíbrio após administração intravenosa de 1, 0 ou 3, 0 mg/ kg/ dia é de 392±75 e de 352±9 ml/ kg, respectivamente.
Following oral administration, adefovir dipivoxil is rapidly converted to adefovir.
Após administração oral, o adefovir dipivoxil é rapidamente convertido em adefovir.
At concentrations substantially higher (> 4,000-fold) than those observed in vivo, adefovir did not inhibit any of the following human CYP450 isoforms, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4.
CYP1A2,
Based on the results of these in vitro experiments and the known elimination pathway of adefovir, the potential for CYP450 mediated interactions involving adefovir with other medicinal products is low.
Com base nos resultados destas experiências in vitro e no mecanismo conhecido de eliminação do adefovir, o potencial para interacções, que envolvam enzimas do sistema CYP450, entre o adefovir e outros medicamentos é baixo.
Adefovir is excreted renally by a combination of glomerular filtration and active tubular secretion.
O adefovir é excretado por via renal através de uma combinação de filtração glomerular e secreção tubular activa.
The median (min-max) renal clearance of adefovir in subjects with normal renal function (Clcr > 80 ml/ min) is 211 ml/ min (172-316 ml/ min), approximately twice calculated creatinine clearance (Cockroft-Gault method).
A depuração renal média (mín- máx) do adefovir em indivíduos com função renal normal (Clcr > 80 ml/ min) é de 211 ml/ min (172- 316 ml/ min), cerca de duas vezes a depuração da creatinina (método de Cockroft- Gault).
After repeated administration of 10 mg adefovir dipivoxil, 45% of the dose is recovered as adefovir in the urine over 24 hours.
Após administração repetida de 10 mg de adefovir dipivoxil, 45% da dose é recuperada sob a forma de adefovir na urina em 24 horas.
Plasma adefovir concentrations declined in a biexponential manner with a median terminal elimination half-life of 7.22 h (4.72-10.70 h).
As concentrações plasmáticas de adefovir diminuíram de forma biexponencial, com uma semi- vida terminal de eliminação média de 7, 22 h (4, 72- 10, 70 h).
Linearity/ non-linearity:
Linearidade/ não- linearidade:
The pharmacokinetics of adefovir are proportional to dose when given as adefovir dipivoxil over the dose range of 10 to 60 mg.
A farmacocinética do adefovir é proporcional à dose quando administrado sob a forma de adefovir dipivoxil no intervalo de dose de 10 a 60 mg.
Repeated dosing of adefovir dipivoxil 10 mg daily did not influence the pharmacokinetics of adefovir.
A dosagem repetida de 10 mg de adefovir dipivoxil por dia não influenciou a farmacocinética do adefovir.
Gender, age and ethnicity:
Sexo, idade e etnia:
The pharmacokinetics of adefovir were similar in male and female patients.
A farmacocinética do adefovir foi idêntica nos doentes do sexo masculino e nos do sexo feminino.
Pharmacokinetic studies have not been conducted in children or in the elderly.
Não foram realizados estudos de farmacocinética em crianças nem em idosos.
Pharmacokinetic studies were principally conducted in Caucasian patients.
Os estudos de farmacocinética foram realizados principalmente em doentes caucasianos.
The available data do not appear to indicate any difference in pharmacokinetics with regard to race.
Os dados disponíveis parecem indicar não haver qualquer diferença de farmacocinética relacionada com a raça.
The pharmacokinetics of adefovir dipivoxil were studied in an efficacy and safety study of a daily dose of 0.25 mg/ kg to 10 mg adefovir dipivoxil in children (aged 2 to < 18 years).
A farmacocinética de adefovir dipivoxil foi estudada num estudo de eficácia e segurança numa dose diária de 0, 25 mg/ kg a 10 mg de adefovir dipivoxil em crianças (com idades de 2 a < 18 anos).
Pharmacokinetic analysis revealed that adefovir exposure was comparable among 3 age groups, 2 to 6 years (0.3 mg/ kg), 7 to 11 years (0.25 mg/ kg) and 12 to 17 years (10 mg) and all age groups achieved adefovir exposure in the target range (for efficacy results see section 5.1), which was based on adefovir plasma concentrations in adult patients with chronic hepatitis B with established safety and efficacy profiles.
A análise farmacocinética revelou que a exposição ao adefovir foi comparável entre os três grupos etários, 2 a 6 anos (0, 3 mg/ kg), 7 a 11 anos (0, 25 mg/ kg) e 12 a 17 anos (10 mg) e todos os grupos etários atingiram a exposição a adefovir no intervalo alvo (resultados de eficácia ver secção 5. 1), que foi baseado nas concentrações de adefovir plasmático em doentes adultos com hepatite B crónica com perfis de segurança e eficácia estabelecidos.
The mean (± SD) pharmacokinetic parameters of adefovir following administration of a single dose of 10 mg adefovir dipivoxil to patients with varying degrees of renal impairment are described in the table below:
Os parâmetros médios (± SD) de farmacocinética do adefovir após administração de uma dose única de 10 mg de adefovir dipivoxil a doentes com vários graus de compromisso renal encontram- se descritos no seguinte quadro:
Renal Function Group
Grupo de Função Renal
Unimpaired
Sem compromisso
Mild
Ligeiro
Baseline Creatinine
Depuração basal da Creatinina (ml/ min)
(n=8)
50- 80 (n=8)
(n=7) (n=8) (n=7)
30- 49 (n=7)
(n=10)
10- 29 (n=10)
Cmax (ng/ ml)
Cmáx (ng/ ml) AUC0- ∞ (ng· h/ ml) CL/ F (ml/ min)
A four-hour period of haemodialysis removed approximately 35% of the adefovir dose.
Um período de quatro horas de hemodiálise removeu cerca de 35% da dose de adefovir.
The effect of peritoneal dialysis on adefovir removal has not been evaluated.
Não foi avaliado o efeito da diálise peritoneal sobre a remoção do adefovir.
12 It is recommended that the dosing interval of 10 mg adefovir dipivoxil is modified in patients with creatinine clearance between 30 and 49 ml/ min.
É aconselhável alterar o intervalo de dosagem de 10 mg de adefovir dipivoxil em doentes com depuração da creatinina entre 30 e 49 ml/ min.
Adefovir dipivoxil is not recommended in patients with creatinine clearance of < 30 ml/ min or in patients on dialysis (see section 4.2 and 4.4).
Não se recomenda adefovir dipivoxil em doentes com depuração da creatinina < 30 ml/ min ou em doentes em diálise (ver secção 4. 2 e 4. 4).
Pharmacokinetic properties were similar in patients with moderate and severe hepatic impairment compared to healthy volunteers (see section 4.2).
Os parâmetros farmacocinéticos em doentes com compromisso hepático moderado e grave, foram semelhantes aos obtidos em voluntários saudáveis (ver secção 4. 2).
5.3 Preclinical safety data
13 5. 3 Dados de segurança pré- clínica