qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Therefore, attention should be paid to this pulmonary issue in patients with prior history of mediastinal or pulmonary radiation (see section 4.8).
Portanto, deverá ter- se em consideração este parâmetro pulmonar em doentes com antecedentes de radiação pulmonar ou mediastínica (ver secção 4. 8).
Periodic monitoring of renal function should be considered during therapy with Busilvex (see section 4.8).
Durante o tratamento com Busilvex a função renal deverá ser periodicamente monitorizada (ver secção 4. 8).
Seizures have been reported with high dose busulfan treatment.
Registaram- se episódios convulsivos em tratamentos com doses elevadas de busulfan.
Special caution should be exercised when administering the recommended dose of Busilvex to patients with a history of seizures.
Deve ter- se cuidado quando se administra a dose recomendada de Busilvex a doentes com antecedentes de convulsões.
Patients should receive adequate anti-convulsant prophylaxis.
Os doentes deverão fazer profilaxia anticonvulsivante adequada.
In adults, all data with Busilvex were obtained using phenytoin.
Em adultos todos os dados com Busilvex foram obtidos com fenitoína.
There are no data available on the use of other anticonvulsant agents such as benzodiazepines.
Não existem dados disponíveis sobre o uso de outros agentes anticonvulsivantes, tais como as benzodiazepinas.
(see sections 4.2 and 4.5).
Desconhece- se, portanto, qual o efeito de agentes anticonvulsivantes (além da fenitoína) sobre a farmacocinética do busulfan (ver secções 4. 2 e 4. 5).
In paediatric patients, data with Busilvex were obtained using benzodiazepines or phenytoin.
Em doentes pediátricos os dados com Busilvex foram obtidos utilizando benzodiazepinas e fenitoína.
The increased risk of a second malignancy should be explained to the patient.
Deve ser explicado ao doente o risco aumentado de uma doença maligna secundária.
On the basis of human data, busulfan has been classified by the International Agency for Research on Cancer (IARC) as a human carcinogen.
Com base em dados obtidos em humanos, o busulfan foi classificado pela Agência Internacional para a Pesquisa do Cancro (IARC) como carcinógeno humano.
The World Health Association has concluded that there is a causal relationship between busulfan exposure and cancer.
A Associação Mundial de Saúde concluiu que existe uma relação causal entre a exposição ao busulfan e o cancro.
Leukaemia patients treated with busulfan developed many different cytological abnormalities, and some developed carcinomas.
Doentes leucémicos tratados com busulfan desenvolveram anomalias citológicas muito diferentes, e alguns desenvolveram carcinomas.
Busulfan is thought to be leukemogenic.
Pensa- se que o busulfan seja leucemogénico.
Fertility: busulfan can impair fertility.
Fertilidade: o busulfan pode danificar a fertilidade.
Therefore, men treated with Busilvex are advised not to father a child during and up to 6 months after treatment and to seek advice on cryo-conservation of sperm prior to treatment because of the possibility of irreversible infertility due to therapy with Busilvex.
Portanto, os homens tratados com Busilvex são aconselhados a não procriarem durante o tratamento e até 6 meses após o mesmo, e a aconselharem- se sobre a crio- conservação de esperma antes do tratamento, dada a possibilidade de infertilidade irreversível, durante o tratamento com Busilvex.
Ovarian suppression and amenorrhoea with menopausal symptoms commonly occur in pre-menopausal patients.
Em doentes pré- menopáusicas ocorrem usualmente supressão ovárica e amenorreia com sintomas menopáusicos.
Busulfan treatment in a pre-adolescent girl prevented the onset of puberty due to ovarian failure.
Nas raparigas pré- adolescentes, o tratamento com busulfan impede o início da puberdade, devido a insuficiência ovárica.
Impotence, sterility, azoospermia, and testicular atrophy have been reported in male patients.
Em doentes do sexo masculino foram referidas impotência, esterilidade, azoospermia e atrofia testicular.
The solvent dimethylacetamide (DMA) may also impair fertility.
O solvente dimetilacetamida (DMA) também pode danificar a fertilidade.
DMA decreases fertility in male and female rodents (see sections 4.6 and 5.3)
O DMA diminui a fertilidade em fêmeas e machos roedores (ver secções 4. 6 e 5. 3)
No specific clinical trial was carried out to assess drug-drug interaction between intravenous busulfan and itraconazole.
Não se realizaram estudos clínicos específicos para avaliar a interacção medicamentosa entre o busulfan intravenoso e o itraconazole.
From published studies, in adults administration of itraconazole to patients receiving high-dose busulfan may result in reduced busulfan clearance.
Foram publicados estudos, em adultos, que descrevem que a administração de itraconazole a doentes que recebem doses elevadas de busulfan pode resultar numa diminuição da depuração do busulfan.
Patients should be monitored for signs of busulfan toxicity when itraconazole is used as an antifungal prophylaxis with intravenous busulfan.
Os doentes deverão ser monitorizados relativamente aos sintomas de toxicidade provocada pelo busulfan, sempre que com o busulfan intravenoso seja usado o itraconazole, como profilaxia antifúngica.
Published studies in adults described that ketobemidone (analgesic) might be associated with high levels of plasma busulfan.
5 Estudos publicados, em adultos, descrevem que a cetobemidona (analgésico) pode ser associada a níveis plasmáticos elevados de busulfan.
Therefore special care is recommended when combining these two compounds.
Portanto recomenda- se especial cuidado ao associar estes dois compostos.
In adults, for the BuCy2 regimen it has been reported that the time interval between the last oral busulfan administration and the first cyclophosphamide administration may influence the development of toxicities.
Em adultos, relativamente ao regime BuCy2 está referido que o intervalo de tempo entre a última administração oral de busulfan e a primeira administração de ciclofosfamida pode influenciar o desenvolvimento de toxicidades.
A reduced incidence of Hepatic Veino Occlusive Disease (HVOD) and other regimen- related toxicity have been observed in patients when the lag time between the last dose of oral busulfan and the first dose of cyclophosphamide is > 24hours.
Observou- se uma redução na incidência de Doença Oclusiva Veno - Hepática (DOVH) e de outras formas de toxicidade relacionadas com o regime, em doentes em que o tempo de espera entre a última dose de busulfan e a primeira dose de ciclofosfamida foi > 24 horas.
In paediatric patients, for the BuMel regimen it has been reported that the administration of melphalan less than 24 hours after the last oral busulfan administration may influence the development of toxicities.
Em doentes pediátricos, para o regime BuMel foi referido que a administração de melfalano antes de 24 horas após a última administração oral de busulfan pode influenciar o desenvolvimento de toxicidades.
Paracetamol is described to decrease glutathione levels in blood and tissues, and may therefore decrease busulfan clearance when used in combination (see section 4.4).
Está descrito que o paracetamol reduz os níveis de glutationa no sangue e nos tecidos, pelo que pode reduzir a depuração do busulfan, quando usado em combinação (ver secção 4. 4).
5 Phenytoin or benzodiazepines were administered for seizure prophylaxis in all patients in the clinical trials conducted with intravenous busulfan.
Procedeu- se à administração de fenitoína ou benzodiazepinas, para profilaxia das convulsões, em todos os doentes dos ensaios clínicos conduzidos com o busulfan intravenoso.
The concomitant systemic administration of phenytoin to patients receiving high-dose busulfan has been reported to increase busulfan clearance, due to induction of glutathion-S-transferase.
Foi relatado que a administração sistémica concomitante de fenitoína, a doentes a receber doses elevadas de busulfan, aumentou a depuração do busulfan, devido à indução da glutationa- S- transferase.
However no evidence of this effect has been seen in intravenous data. (see section 4.4) No interaction has been reported when benzodiazepines such as diazepam, clonazepam or lorazepam have been used to prevent seizures with high-dose busulfan (see sections 4.2 and 4.4).
Não foram referidas interacções quando as benzodiazepinas, tais como o diazepam, clonazepam ou lorazepam, foram utilizadas para impedir as convulsões provocadas por doses elevadas de busulfan (ver secções 4. 2 e 4. 4).
No interaction was observed when busulfan was combined with fluconazole (antifungal agent) or 5 HT3 antiemetics such as ondansetron or granisetron.
Não se observou qualquer interacção quando o busulfan foi utilizado em combinação com o fluconazole (agente antifúngico) ou com os anti- eméticos 5- HT3, tais como o ondasetron ou o granisetron.
Pregnancy HPCT is contraindicated in pregnant women; therefore, Busilvex is contraindicated during pregnancy.
Gravidez O TCPH está contra- indicado na mulher grávida; portanto o Busilvex está contra- indicado durante a gravidez.
Busulfan has caused embryofoetal lethality and malformations in pre-clinical studies. (see section 5.3)
(ver secção 5. 3)
There are no adequate data from the use of either busulfan or DMA in pregnant woman.
Não existem dados decorrentes do uso quer do busulfan, quer do DMA, em mulheres grávidas.
A few cases of congenital abnormalities have been reported with low-dose oral busulfan, not necessarily attributable to the active substance, and third trimester exposure may be associated with impaired intrauterine growth.
Foram referidos alguns casos de anomalias congénitas com doses baixas orais de busulfan, não necessariamente atribuíveis à substância activa, e a exposição no terceiro trimestre pode estar associada a alteração do crescimento intrauterino.
Women of childbearing potential have to use effective contraception during and up to 6 months after treatment.
As mulheres em idade fértil deverão usar uma contracepção eficaz durante o tratamento e até 6 meses após o mesmo.
Lactation It is not known whether busulfan and DMA are excreted in human milk.
Aleitamento Desconhece- se se o busulfan e o DMA são excretados através do leite humano.
Because of the potential for tumorigenicity shown for busulfan in human and animal studies, breast-feeding should be discontinued at the start of therapy.
Atendendo ao potencial de tumorigenicidade revelada pelo busulfan, em estudos em animais e no homem, a amamentação materna deve ser interrompida no início do tratamento.
Fertility Busulfan and DMA can impair fertility in man or woman.
Fertilidade O busulfan e o DMA podem afectar a fertilidade no homem ou na mulher.
Therefore it is advised not to father child during the treament and up to 6 months after treatment and to seek advice on cryo-conservation of sperm prior to treatment because of the possibility of irreversible infertility (see section 4.4).
Consequentemente, é aconselhável não ser pai de uma criança durante o tratamento e até 6 meses após o tratamento e procurar aconselhamento sobre a crio- conservação de esperma antes do tratamento, dada a possibilidade de infertilidade irreversível (ver secção 4. 4).
4.7 Effects on ability to drive and use machines
4. 7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas 6 Não relevante.
Averse events in adults Adverse events information is derived from two clinical trials (n=103) of Busilvex.
Acontecimentos adversos em adultos As informações sobre eventos adversos provêm de dois estudos clínicos (n=103) do Busilvex.
Serious toxicities involving the haematologic, hepatic and respiratory systems were considered as expected consequences of the conditioning regimen and transplant process.
As toxicidades graves envolvendo os sistemas respiratório, hepático e hematológico foram consideradas como consequências esperadas do regime condicionante e do processo de transplante.
These include infection and Graft-versus host disease (GVHD) which although not directly related, were the major causes of morbidity and mortality, especially in allogeneic HPCT.
Incluíram infecção e doença do hospedeiro contra o enxerto (GVHD) que, embora não directamente relacionadas, foram as principais causas de mortalidade e morbilidade, especialmente nos TCPH alogeneicos.
Myelo-suppression and immuno-suppression were the desired therapeutic effects of the conditioning regimen.
A mielosupressão e a imunosupressão foram os efeitos terapêuticos desejados do regime condicionante.
Therefore all patients experienced profound cytopenia: leukopenia 96%, thrombocytopenia 94%, and anemia 88%.
Portanto todos os doentes apresentaram citopenia profunda: leucopenia em 96%, trombocitopenia em 94% e anemia em 88%.
The median time to neutropenia was 4 days for both autologous and allogeneic patients.
O tempo médio para a neutropenia foi de 4 dias, quer para doentes autólogos quer para alogeneicos.
The median duration of neutropenia was 6 days and 9 days for autologous and allogeneic patients.
A duração média da neutropenia foi de 6 dias e 9 dias, para doentes alogeneicos e autólogos.
6 The incidence of acute graft versus host disease (a-GVHD) data was collected in OMC-BUS-4 study(allogeneic)(n=61).
Os dados de incidência da doença aguda do hospedeiro contra o enxerto (a- GVHD) foram recolhidos do estudo OMC- BUS- 4 (alogeneico) (n=61).
A total of 11 patients (18%) experienced a-GVHD.
Um total de 11 doentes (18%) sofreu a- GVHD.
The incidence of a- GVHD grades I-II was 13% (8/ 61), while the incidence of grade III-IV was 5% (3/ 61).
A incidência de a- GVHD dos graus I- II foi de 13% (8/ 61), e a incidência de graus III- IV foi de 5% (3/ 61).
Acute GVHD was rated as serious in 3 patients.
O GVHD agudo foi classificado como grave em 3 doentes.
Chronic GVHD (c-GVHD) was reported if serious or the cause of death, and was reported as the cause of death in 3 patients.
Foi referido como crónico o GVHD (c- GVHD) se foi grave ou causa de morte, e foi referido como causa de morte em 3 doentes.
Infections and infestations:
Infecções e infestações:
39% of patients (40/ 103) experienced one or more episodes of infection, of which 83% (33/ 40) were rated as mild or moderate.
39% dos doentes (40/ 103) sofreram um ou mais episódios de infecção, dos quais 83% (33/ 40) foram classificados como ligeiros ou moderados.
Pneumonia was fatal in 1% (1/ 103) and life-threatening in 3% of patients.
Em 1% dos doentes (1/ 103) a pneumonia foi fatal e em 3% foi ameaçadora da vida.
Other infections were considered severe in 3% of patients.
Outras infecções foram consideradas graves em 3% dos doentes.
Fever was reported in 87% of patients and graded as mild/ moderate in 84% and severe in 3%.
Foi referida febre em 87% dos doentes e classificada como ligeira/ moderada em 84% e grave em 3%.
47% of patients experienced chills which were mild/ moderate in 46% and severe in 1%.
47% dos doentes sentiu arrepios que foram ligeiros/ moderados em 46% e graves em 1%.
15% of SAEs involved liver toxicity.
15% das RAG envolveram toxicidade hepática.
HVOD is a recognized potential complication of conditioning therapy post-transplant.
A DOVH é uma reconhecida potencial complicação do tratamento condicionante após o transplante.
Six of 103 patients (6%) experienced HVOD.
Seis de 103 doentes (6%) experimentaram DOVH.
8.2% (5/ 61) allogeneic patients (fatal in 2 patients) and 2.5% (1/ 42) of autologous patients.
A DOVH ocorreu em 8, 2% (5/ 61) dos doentes alogeneicos (fatal em 2 doentes) e em 2, 5% (1/ 42) dos doentes autólogos.
Elevated bilirubine (n=3) and elevated AST (n=1) were also observed.
Também se observaram aumentos de bilirrubina (n=3) e de AST (n=1).
Two of the above four patients with serious serum hepatotoxicity were among patients with diagnosed HVOD.
Dois dos quatro doentes acima referidos com hepatotoxicidade sérica grave situavam- se entre os doentes com DOVH diagnosticada.
One patient experienced a fatal case of acute respiratory distress syndrome with subsequent respiratory failure associated with interstitial pulmonary fibrosis in the Busilvex studies.
Nos estudos com Busilvex, um doente apresentou um caso fatal de estado de dificuldade respiratória grave, com subsequente paragem respiratória associada a fibrose pulmonar intersticial.
In addition the literature review reports alterations of cornea and lens of the eye with oral busulfan.
Além disso, a revisão bibliográfica refere alterações da córnea e do cristalino do olho, com a administração oral de busulfan.
Adverse events in paediatric patients Adverse events information are derived from the clinical study in paediatrics (n=55).
A informação de eventos adversos deriva do ensaio clínico em pediatria (n=55).
Serious toxicities involving the hepatic and respiratory systems were considered as expected consequences of the conditioning regimen and transplant process.
Toxicidade grave envolvendo os sistemas hepático e respiratório foram consideradas como consequências esperadas do regime condicionante e do processo de transplante.
Immune system disorders:
Doenças do Sistema imunitário:
The incidence of acute graft versus host disease (a-GVHD) data was collected in allogeneic patients (n=28).
7 Os dados de incidência da doença aguda do hospedeiro contra o enxerto (a- GVHD) foram recolhidos em doentes alogénicos (n=28).
A total of 14 patients (50%) experienced a-GVHD.
Um total de 14 doentes (50%) sofreu a- GVHD.
The incidence of a-GVHD grades I-II was 46.4% (13/ 28), while the incidence of grade III-IV was 3.6% (1/ 28).
A incidência de a - GVHD dos graus I- II foi de 46, 4% (13/ 28), enquanto a incidência de graus III- IV foi de 3, 6% (1/ 28).
Chronic GVHD was reported only if it is the cause of death: one patient died 13 months post-transplant.
A GVHD crónica foi somente referida no caso de ser a causa de morte: um doente morreu 13 meses após o transplante.
Infections (documented and non documented febrile neutropenia) were experienced in 89% of patients (49/ 55).
Ocorreram infecções (neutropenia febril documentada e não documentada) em 89% dos doentes (49/ 55).
Mild/ moderate fever was reported in 76% of patients.
Foi referida febre ligeira/ moderada em 76% dos doentes.
Grade 3 elevated transaminases were reported in 24% of patients.
A elevação de Grau 3 das transaminases foi notificada em 24% dos doentes.
Veino occlusive disease (VOD) was reported in 15% (4/ 27) and 7% (2/ 28) of the autologous and allogenic transplant respectively.
A doença veno- oclusiva (DOVH) foi relatada em 15% (4/ 27) e 7% (2/ 28) dos transplantes autólogo e alogénico, respectivamente.
VOD observed were neither fatal nor severe and resolved in all cases.
A DOVH observada não foi nem fatal nem grave e resolveu- se em todos os casos.
Adverse reactions reported both in adults and paediatric patients as more than an isolated case are listed below, by system organ class and by frequency.
As reacções adversas em adultos e em doentes pediátricos, reportadas como mais do que um caso isolado estão listadas em seguida, por classe de sistema orgânico e por frequência.
Within each frequency grouping, adverse events are presented in order of decreasing seriousness.
Dentro de cada agrupamento de frequência, os eventos adversos são apresentados por ordem de gravidade decrescente.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100).
Muito frequentes (≥ 1/ 10), frequentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10), pouco frequentes (≥ 1/ 1000, < 1/ 100).
System organ class
Classe do sistema orgânico
7 Infections and infestations
Infecções e infestações
Rhinitis Pharyngitis
Rinite Faringite
Blood and lymphatic system disorders
Doenças do sangue e do sistema linfático
Neutropenia Thrombocytopenia Febrile neutropenia Anaemia Pancytopenia
Neutropenia Trombocitopenia Neutropenia febril Anemia Pancitopenia Neutropenia febril
Allergic reaction
Reacção alérgica
Anorexia Hyperglycaemia Hypocalcaemia Hypokalaemia Hypomagnesaemia Hypophosphatemia
Anorexia Hiperglicemia Hipocalcémia Hipocaliémia Hipomagnesémia Hipofosfatémia
Hyponatraemia
Hiponatrémia
Confusion
Delírio
Delirium Nervousness Hallucination Agitation
Perturbações do foro psiquiátrico
Nervous system disorders
Ansiedade Depressão Insónias
Tachycardia
Confusão
Ventricular extrasystoles Bradycardia
Nervosismo Alucinações Agitação
Vascular disorders
Doenças do sistema nervoso
Respiratory thoracic and mediastinal disorders
Dores de cabeça Tonturas
Dyspnoea Epistaxis Cough Hiccup
Convulsão Encefalopatia Hemorragia cerebral
Hypoxia
Cardiopatias
Gastrointestinal disorders
Taquicardia
Stomatitis Diarrhoea Abdominal pain Nausea Vomiting Dyspepsia Ascites
Arritmia Fibrilhação Auricular Cardiomegalia Derrame pericárdico Pericardite
Haematemesis Ileus Oesophagitis
Extrasistoles ventriculares Bradicardia
Gastrointestinal haemorrhage
Vasculopatias
Constipation
Hipertensão
Anus discomfort
Trombose da artéria
Hepatomegaly Jaundice
Hipotensão Trombose Vasodilatação
Skin and subcutaneous tissue disorders
femoral Síndroma do derrame capilar
Rash Pruritis Alopecia
Dispneia Epistaxis Tosse Soluços
Skin desquamation Erythema Pigmentation disorder
Hiperventilação Paragem respiratória Hemorragias alveolares Asma Atelectasia Derrame pleural
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Doenças gastrointestinais
Myalgia Back pain
Hematemese Ileus Esofagite
Arthralgia Renal and urinary disorders
Hemorragia gastrointestinal
Dysuria Oligurea
Hepatomegalia Icterícia
Haematuria Moderate renal insufficiency
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
General disorders and administration site conditions
Descamação da pele Eritema Afecções de pigmentação
Asthenia Chills Fever Chest pain
Afecções musculosqueléticas e
Oedema Oedema general
Mialgia Dor de costas
Pain
Artralgia
Pain or inflammation at injection site
Doenças renais e urinárias
Mucositis Investigations
Disúria Oligúria
Transaminases increased Bilirubin increased GGT increased Alkaline phosphatases increased Weight increased
Astenia Arrepios Febre Dor no tórax Edema Edema generalizado Dor Dor ou inflamação no local da injecção Mucosite
Bun increase Decrease ejection fraction
Exames complementares de diagnóstico
Abnormal breath sounds Creatinine elevated
Aumento BUN Diminuição da fracção de ejecção
The principal toxic effect is profound myeloablation and pancytopenia but the central nervous system, liver, lungs, and gastrointestinal tract may also be affected.
9 O principal efeito tóxico é uma profunda mieloablação e pancitopenia, mas podem ser afectados o sistema nervoso central, o fígado, os pulmões e o tracto gastrointestinal.
There is no known antidote to Busilvex other than haematopoietic progenitor cell transplantation.
Não existe antídoto conhecido para o Busilvex a não ser o transplante de células progenitoras hematopoiéticas.
In the absence of haematopoietic progenitor cell transplantation, the recommended dosage of Busilvex would constitute an overdose of busulfan.
Na ausência de transplante de células progenitoras hematopoiéticas, a dose recomendada de Busilvex constituirá uma sobredosagem de busulfan.
The haematologic status should be closely monitored and vigorous supportive measures instituted as medically indicated.
O estado hematológico deverá ser estritamente monitorizado em caso de sobredosagem e, devem ser instituídas fortes medidas de suporte, de acordo com a indicação médica.
There have been two reports that busulfan is dialyzable, thus dialysis should be considered in the case of an overdose.
No caso de sobredosagem deve considerar- se a diálise, dado que houve dois relatos de que o busulfan é dialisável.
Since, busulfan is metabolized through conjugation with glutathione, administration of glutathione might be considered.
Uma vez que o busulfan é metabolisado por conjugação com a glutationa, a administração de glutationa deve ser considerada.
9 It must be considered that overdose of Busilvex will also increase exposure to DMA.
Deve ter- se em atenção que a sobredosagem do Busilvex também aumenta a exposição ao DMA.
In human the principal toxic effects were hepatotoxicity and central nervous system (CNS) effects.
No homem, os principais efeitos tóxicos foram a hepatotoxicidade e efeitos ao nível do sistema nervoso central (SNC).
CNS changes precede any of the more severe side effects.
As alterações do SNC precedem alguns dos mais graves efeitos indesejáveis.
No specific antidote for DMA overdose is known.
Não se conhece nenhum antídoto específico para a sobredosagem de DMA.
In case of overdose, management would include general supportive care.
Em caso de sobredosagem, deverão ser implementados cuidados de suporte geral.
Alkyl sulfonates, ATC code:
Sulfonatos de alquilo, código ATC:
Busulfan is a potent cytotoxic agent and a bifunctional alkylating agent.
O busulfan é um agente citotóxico potente e um agente alquilante bifuncional.
In aqueous media, release of the methanesulphonate groups produces carbonium ions which can alkylate DNA, thought to be an important biological mechanism for its cytotoxic effect.
Em meio aquoso, a libertação dos grupos metanosulfonato produz iões de carbono que podem alquilar o DNA, o que se pensa ser um importante mecanismo biológico para o seu efeito citotóxico.
Clinical trials in adults Documentation of the safety and efficacy of Busilvex in combination with cyclophosphamide in the BuCy2 regimen prior to conventional allogeneic and/ or autologous HPCT derive from two clinical trials (OMC-BUS-4 and OMC-BUS-3).
A documentação sobre a segurança e a eficácia do Busilvex em combinação com a ciclofosfamida no regime BuCy2, antes do TCPH convencional alogénico e/ ou autólogo, deriva de dois ensaios clínicos (OMC- BUS- 4 e OMC- BUS- 3).
Two prospective, single arm, open-label, uncontrolled phase II studies were conducted in patients with haematological disease, the majority of whom had advanced disease.
Foram realizados dois estudos prospectivos de fase II não controlados, de braço único e abertos, em doentes com doença do sistema hematológico, a maioria dos quais em estado avançado.
Diseases included were acute leukemia past first remission, in first or subsequent relapse, in first remission (high risk), or induction failures; chronic melogenous leukemia in chronic or advanced phase; primary refractory or resistant relapsed Hodgkin’ s disease or non-Hodgkin’ s lymphoma, and myelodysplastic syndrome.
As doenças incluídas foram a leucemia aguda após a primeira remissão, no primeiro relapso ou relapsos subsequentes, na primeira remissão (alto risco), ou insucessos de indução; leucemia melógena crónica em fase crónica ou avançada; doença de Hodgkin refractária primária ou recidiva resistente ou linfoma não- Hodgkin, e doença mielodisplástica.
Patients received doses of 0.8 mg/ kg busulfan every 6 hours infusion for a total 16 doses followed by cyclophosphamide at 60 mg/ kg once per day for two days (BuCy2 regimen).
Os doentes receberam doses de 0, 8 mg/ kg de Busilvex, de 6 em 6 horas, por perfusão, num total de 16 doses, seguidas de 60 mg/ kg de ciclofosfamida, uma vez por dia, durante dois dias (regime BuCy2).
The primary efficacy parameters in these studies were myeloablation, engraftment, relapse, and survival.
Nestes estudos, os parâmetros de eficácia primária foram a mieloablação, o enxerto, a recidiva e a sobrevivência.
In both studies, all patients received a 16/ 16 dose regimen of Busilvex.
Em ambos os estudos, todos os doentes foram tratados com um regime de dose de Busilvex de 16/ 16.
No patients were discontinued from treatment due to adverse reactions related to Busilvex.
Não houve doentes em que o tratamento foi descontinuado devido a reacções adversas relacionadas com o Busilvex.
All patients experienced a profound myelosuppression.
Todos os doentes apresentaram uma profunda mielosupressão.
The time to Absolute Neutrophil Count (ANC) greater than 0.5x109 / l was 13 days (range 9-29 days) in allogenic patients (OMC-BUS 4), and 10 days (range 8-19 days) in autologous patients (OMC-BUS 3).
O tempo para a Contagem de Neutrófilos Absoluta (CNA) superior a 0, 5×106/ l foi de 13 dias (variação 9- 29 dias) nos doentes alogénicos (OMC- BUS 4), e 10 dias (variação 8- 19 dias) nos doentes autólogos (OMC- BUS 3).
All evaluable patients engrafted.
Todos os doentes avaliados foram transplantados.
There is no primary nor secondary graft rejection.
Não houve rejeição primária, nem secundária ao transplante.
Overall mortality and non- relapse mortality at more than 100 days post-transplant was (8/ 61) 13% and (6/ 61) 10% in allotransplanted patients, respectively.
A mortalidade geral e a mortalidade na não- recidiva ao dia +100 pós transplante foi de 10 13% (8/ 61) e de 10% (6/ 61) nos doentes alotransplantados, respectivamente.
During the same period there was no death in autologous recipients.
Durante o mesmo período não se registaram mortes nos receptores autólogos.
Clinical trials in paediatric patients Documentation of the safety and efficacy of Busilvex in combination with cyclophosphamide in the BuCy4 or with melphalan in the BuMel regimen prior to conventional allogeneic and/ or autologous HPCT derives from clinical trial F60002 IN 101 G0.
A documentação sobre a segurança e a eficácia do Busilvex em combinação com a ciclofosfamida no regime BuCy4 ou com melfalano no regime BuMel, antes do TCPH convencional alogénico e/ ou autólogo, deriva do ensaio clínico F60002 IN 101 G0.
The patients received the dosing mentioned in section 4.2.
Os doentes receberam a dosagem mencionada na secção 4. 2.
The time to Absolute Neutrophil Count (ANC) greater than 0.5x109/ l was 21 days (range 12-47 days) in allogenic patients, and 11 days (range 10-15 days) in autologous patients.
O tempo para a Contagem de Neutrófilos Absoluta (CNA) superior a 0, 5 × 106/ l foi de 21 dias (variação 12- 47 dias) nos doentes alogénicos, e 11 dias (variação 10- 15 dias) nos doentes autólogos.
All children engrafted.
Todas as crianças avaliadas foram transplantadas.
There is no primary or secondary graft rejection.
Não houve rejeição primária, nem secundária ao transplante.
93% of allogeneic patients showed complete chimerism.
93% dos doentes alogénicos mostraram quimerismo completo.
There was no regimen-related death through the first 100-day post-transplant and up to one year post-transplant.
Não ocorreu morte relacionada com o regime durante os primeiros 100 dias após o transplante, nem até um ano após o transplante.
10 The pharmacokinetics of Busilvex has been investigated.
Foi estudada a farmacocinética do Busilvex.
The information presented on metabolism and elimination is based on oral busulfan.
A informação apresentada sobre o metabolismo e a eliminação baseiam- se no busulfan oral.
Pharmacokinetics in adults Absorption The pharmacokinetics of intravenous busulfan was studied in 124 evaluable patients following a 2- hour intravenous infusion for a total of 16 doses over four days.
Farmacocinética em adultos Absorção A farmacocinética do busulfan intravenoso foi estudada em 124 doentes avaliáveis, após perfusão intravenosa de 2 horas, num total de 16 doses, durante quatro dias.
Immediate and complete availability of the dose is obtained after intravenous infusion of busulfan.
Obtém- se uma disponibilidade completa e imediata da dose, após a perfusão intravenosa de busulfan.
Similar blood exposure was observed when comparing plasma concentrations in adult patients receiving oral and intravenous busulfan at 1 mg/ kg and 0.8 mg/ kg respectively.
Observou- se uma exposição do sangue similar ao comparar as concentrações plasmáticas em doentes que receberam busulfan oral e intravenoso, nas doses de 1 mg/ kg e 0, 8 mg/ kg, respectivamente.
Low inter (CV=21%) and intra (CV=12%) patient variability on busulfan exposure was demonstrated through a population pharmacokinetic analysis, performed on 102 patients.
Através de uma análise farmacocinética de população realizada em 102 doentes, demonstrou- se existir uma baixa variabilidade inter (CV=21%) e intra (CV=12%) doentes relativamente à exposição ao busulfan.
Distribution Terminal volume of distribution Vz ranged between 0.62 and 0.85 l/ kg.
Distribuição O volume terminal de distribuição Vz variou entre 0, 62 e 0, 85 l/ kg- 1.
Busulfan concentrations in the cerebrospinal fluid are comparable to those in plasma although these concentrations are probably insufficient for anti-neoplastic activity.
As concentrações de busulfan no líquido cerebrospinal são comparáveis às do plasma, embora estas concentrações sejam provavelmente insuficientes para a actividade anti- neoplásica.
Reversible binding to plasma proteins was around 7% while irreversible binding, primarily to albumin, was about 32%.
A ligação reversível às proteínas plasmáticas foi cerca de 7%, ao passo que a ligação irreversível, principalmente à albumina, foi cerca de 32%.
Metabolism Busulfan is metabolised mainly through conjugation with glutathione (spontaneous and glutathione-S- transferase mediated).
Metabolismo O busulfan é metabolizado principalmente por conjugação com a glutationa (espontânea e mediada pela glutationa- S- transferase).
The glutathione conjugate is then further metabolised in the liver by oxidation.
O conjugado de glutationa é então metabolizado no fígado, por oxidação.
None of the metabolites is thought to contribute significantly to either efficacy or toxicity.
Pensa- se que nenhum dos metabolitos contribui significativamente quer para a eficácia, quer para a toxicidade.
Elimination Total clearance in plasma ranged 2.25 - 2.74 ml/ minute/ kg.
Eliminação A depuração total no plasma variou entre 2, 25 – 2, 74 ml/ min/ kg.
The terminal half-life ranged from 2.8 to 3.9 hours.
A semi- vida terminal variou de 2, 8 a 3, 9 horas.
Approximately 30% of the administered dose is excreted into the urine over 48 hours with 1% as unchanged busulfan.
Aproximadamente 30% da dose administrada é excretada na urina, durante 48 horas, com 1% de fármaco sob a forma de busulfan inalterado.
Elimination in faeces is negligible.
A eliminação fecal é insignificante.
Irreversible protein binding may explain the incomplete recovery.
A ligação irreversível às proteínas pode explicar a sua incompleta recuperação.
Contribution of long-lasting metabolites is not excluded.
Não está excluída a contribuição de metabolitos de longa- duração.
Pharmacokinetic linearity The dose proportional increase of busulfan exposure was demonstrated following intravenous busulfan up to 1 mg/ kg.
Linearidade farmacocinética Demonstrou- se um aumento proporcional da dose de exposição ao busulfan após a administração intravenosa de busulfan até 1 mg/ kg.
Pharmacokinetic/ pharmacodynamic relationships The literature on busulfan suggests a therapeutic window between 900 and 1500 µMol. minute for AUC.
11 Relações farmacodinâmicas/ farmacocinéticas A literatura sobre busulfan sugere uma janela terapêutica entre 900 e 1500 μMol. minuto para a AUC.
During clinical trials with intravenous busulfan, 90% of patients AUCs were below the upper AUC limit (1500 µMol. minute) and at least 80% were within the targeted therapeutic window (900- 1500 µMol. minute).
Durante os ensaios clínicos com o busulfan intravenoso, 90% das AUC’ s dos doentes permaneceram inferiores ao limite superior de AUC (1500 μMol. minuto) e pelo menos 80% ficaram dentro da janela terapêutica alvo (900- 1500 μMol. minuto).
Special populations The effects of renal dysfunction on intravenous. busulfan disposition have not been assessed.
Populações especiais Não foram avaliados os efeitos da disfunção renal sobre a disponibilidade do busulfan intravenoso.
The effects of hepatic dysfunction on intravenous busulfan disposition have not been assessed.
Não foram avaliados os efeitos da disfunção hepática sobre a disponibilidade do busulfan intravenoso.
Nevertheless the risk of liver toxicity may be increased in this population.
Contudo, o risco de toxicidade hepática poderá estar aumentado nesta população.
No age effect on busulfan clearance was evidenced from available intravenous busulfan data in patients over 60 years.
Nos dados disponíveis sobre a administração de busulfan intravenoso em doentes com mais de 60 anos, não se evidenciou nenhum efeito da idade na depuração do busulfan.
Pharmacokinetics in paediatric patients A continuous variation of clearance ranging from 2.49 to 3.92 ml/ minute/ kg has been established in children from < 6 months up to 17 years old.
Farmacocinética em doentes pediátricos Foi estabelecida uma variação contínua da depuração oscilando de 2, 49 a 3, 92 ml/ minuto/ kg em crianças de < 6 meses até aos 17 anos de idade.
The terminal half life ranged from 2.26 to 2.52 h.
A semi- vida terminal oscilou entre 2, 26 e 2, 52 h.
The dosing recommended in section 4.2. allows to achieve a similar AUC whatever the children's age, the targeted range of AUCs being the one used for adults.
A dosagem recomendada na secção 4. 2 permite alcançar uma AUC semelhante, seja qual for a idade da criança, sendo o intervalo alvo de AUCs o utilizado nos adultos.
Inter and intra patient variabilities in plasma exposure were lower than 20% and 10%, respectively.
A variabilidade inter e intra doentes, à exposição plasmática foi menor que 20% e menor que 10%, respectivamente
11 Pharmacokinetic/ pharmacodynamic relationships:
Relação Farmacocinética/ Farmacodinâmica:
The successful engraftment achieved in all patients during phase II trials suggests the appropriateness of the targeted AUCs.
O sucesso do enxerto, alcançado em todos os doentes durante os ensaios de fase II, sugere a adequabilidade das AUCs alvo.
Occurrence of VOD was not related to overexposure.
A ocorrência de DOV não foi relacionada com a sobre- exposição.
PK/ PD relationship was observed between stomatitis and AUCs in autologous patients and between bilirubin increase and AUCs in a combined autologous and allogeneic patient analysis.
A relação Farmacocinética/ Farmacodinâmica foi observada entre estomatites e AUCs em doentes autólogos e entre o aumento de bilirrubina e AUCs em análises combinadas de doentes autólogos e alogénicos.
Busulfan is mutagenic and clastogenic.
O busulfan é mutagénico e clastogénico.
Busulfan was mutagenic in Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster and barley.
O busulfan foi mutagénico na Salmonella typhimurium, na Drosophila melanogaster e barley.
Busulfan induced chromosomal aberrations in vitro (rodent and human cell) and in vivo (rodents and humans).
O busulfan induziu aberrações cromossómicas in vitro (células humanas e de roedores) e in vivo (humanos e roedores).
Various chromosome aberrations have been observed in cells from patients receiving oral busulfan.
Observaram- se várias aberrações cromossómicas em células de doentes que receberam busulfan oral.
Busulfan belongs to a class of substances which are potentially carcinogenic based on their mechanism of action.
O busulfan pertence a uma classe de substâncias que são potencialmente carcinogénicas, com base no seu mecanismo de acção.
On the basis of human data, busulfan has been classified by the IARC as a human carcinogen.
Com base em dados obtidos com humanos, o busulfan foi classificado pelo IARC como carcinógeno humano.
WHO has concluded that there is a causal relationship between busulfan exposure and cancer.
A WHO concluiu que existe uma relação causal entre a exposição ao busulfan e o cancro.
The available data in animals support the carcinogenic potential of busulfan.
Os dados disponíveis em animais apoiam o potencial carcinogénico do busulfan.
Intravenous administration of busulfan to mice significantly increased the incidences of thymic and ovarian tumours.
A administração intravenosa de busulfan, a ratinhos, aumentou significativamente a incidência de tumores ováricos e tímicos.
Busulfan is teratogen in rats, mice and rabbits.
O busulfan é teratogénico em ratos, ratinhos e coelhos.
Malformations and anomalies included significant alterations in the musculoskeletal system, body weight gain, and size.
As malformações e anomalias incluíram alterações significativas do sistema musculosquelético, aumento de peso corporal e do tamanho.
In pregnant rats, busulfan produced sterility in both male and female offspring due to the absence of germinal cells in testes and ovaries.
Em ratos fêmeas prenhes, o busulfan provocou esterilidade na descendência, quer feminina, quer masculina, devido à ausência de células germinais nos testículos e nos ovários.
Busulfan was shown to cause sterility in rodents.
O busulfan mostrou causar esterilidade em roedores.
Busulfan depleted oocytes of female rats, and induced sterility in male rats and hamster.
O busulfan provocou deplecção de oócitos em ratos fêmeas e induziu esterilidade em ratos machos e no hamster.
Repeated doses of DMA produced signs of liver toxicity, the first being increases in serum clinical enzymes followed by histopatological changes in the hepatocytes.
Doses repetidas de DMA produziram sintomas de toxicidade hepática, sendo o primeiro o aumento de enzimas séricas, seguido de alterações histopatológicas nos hepatócitos.
Higher doses can produce hepatic necrosis and liver damage can be seen following single high exposures.
Doses mais elevadas podem provocar necrose hepática e podem observar- se alterações hepáticas, após exposição a doses únicas elevadas.
DMA is teratogenic in rats.
O DMA é teratogénico em ratos.
Doses of 400 mg/ kg/ day DMA administered during organogenesis caused significant developmental anomalies.
A administração de doses de 400 mg/ kg/ dia de DMA, durante a organogénese, causou significativas anomalias do desenvolvimento.
The malformations included serious heart and/ or major vessels anomalies: a common truncus arteriosis and no ductus arteriosis, coarctation of the pulmonary trunk and the pulmonary arteries, intraventricular defects of the heart.
12 graves anomalias cardíacas e/ ou dos vasos de grande calibre: arteriose do tronco comum e sem arteriose dos canais arteriais, coartação do tronco pulmonar e das artérias pulmonares, deficiências intraventriculares cardíacas.
Other frequent anomalies included cleft palate, anasarca and skeletal anomalies of the vertebrae and ribs.
Outras anomalias frequentes incluem fenda palatina, anasarca e anomalias esqueléticas das vértebras e costelas.
DMA decreases fertility in male and female rodents.
O DMA reduz a fertilidade em roedores machos e fêmeas.
A single s. c. dose of 2.2 g/ kg administered on gestation day 4 terminated pregnancy in 100% of tested hamster.
Uma dose única s. c. de 2, 2 g/ kg, administrada ao 4º dia de gestação, terminou a gravidez em 100% dos hamster testados.
In rats, a DMA daily dose of 450 mg/ kg given to rats for nine days caused inactive spermatogenesis.
A administração de uma dose diária de DMA de 450 mg/ kg, a ratos, durante nove dias, causou espermatogénese inactiva.
6 PHARMACEUTICAL PARTICULARS
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section 6.6.
Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, excepto com os mencionados na secção 6. 6.
Do not use polycarbonate syringes with Busilvex.
Não usar seringas de policarbonato com o Busilvex.
Vials:
Frascos para injectáveis:
2 years 12 Diluted solution
2 anos Solução diluída
Chemical and physical in-use stability after dilution in glucose 5% or sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection has been demonstrated for:
Foi demonstrada a estabilidade física e química após diluição em solução apara injecção de glucose 5% ou solução para injecção de cloreto de sódio 9 mg/ ml (0, 9%), para:
- 8 hours (including infusion time) after dilution when stored at 20 °C ± 5 °C
- 8 horas (tempo de perfusão incluído) após diluição, quando conservado a 20 ºC + 5 ºC.
- 12 hours after dilution when stored at 2 °C-8 °C followed by 3 hours stored at 20 °C ± 5 °C
- 12 horas após diluição, quando conservado a 2 ºC – 8 ºC, seguido de 3 horas de conservação a
(including infusion time).
20 ºC + 5 ºC (tempo de perfusão incluído).
From a microbiological point of view, the product should be used immediately after dilution.
Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser usado imediatamente após diluição.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than the above mentioned conditions when dilution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Se não for usado imediatamente, os tempos e as condições de conservação, antes do uso, são da responsabilidade do utilizador e, em condições normais, não deverão ser superiores às condições acima referidas, se a diluição tiver sido efectuada em condições assépticas controladas e validadas.
Storein a refrigerator (2 ° C-8 °C).
Conservar no frigorífico (2 ºC – 8 ºC).
Do not freeze the diluted solution.
Não congelar a solução diluída.
For storage conditions of the diluted medicinal product see section 6.3
Condições de conservação do medicamento diluído, ver secção 6. 3.
10 ml of concentrate for solution for infusion in clear glass vials (type I) with a butyl rubber stopper covered by a purple flip-off aluminium seal cap.
10 ml de concentrado para solução para perfusão em frascos para injectáveis de vidro (tipo I) incolor, com uma rolha de borracha de butilo coberta por um vedante de alumínio flip- off de cor púrpura.
8 vials per box
8 frascos para injectáveis por caixa.
Preparation of Busilvex Procedures for proper handling and disposal of anticancer medicinal products should be considered.
13 Os procedimentos para o correcto manuseamento e eliminação dos medicamentos anticancerígenos devem ser tidos em conta.
All transfer procedures require strict adherence to aseptic techniques, preferably employing a vertical laminar flow safety hood
Todos os procedimentos requerem uma estrita adesão a técnicas assépticas, usando de preferência uma cobertura de segurança de fluxo laminar vertical.
As with other cytotoxic compounds, caution should be exercised in handling and preparing the Busilvex solution:
Assim como com outros produtos citotóxicos, deve ter- se cuidado no manuseamento e na preparação da solução de Busilvex:
- The use of gloves and protective clothing is recommended.
- Recomenda- se o uso de luvas e de vestuário protector.
- If Busilvex or diluted Busilvex solution contacts the skin or mucosa, wash them thoroughly with
- Se o Busilvex ou a solução de Busilvex diluída contactar com a pele ou mucosa, lavar cuidadosa
water immediately.
e imediatamente com água abundante.
Busilvex must be diluted prior to use with either sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection or glucose solution for injection 5%.
Cálculo da quantidade de Busilvex a ser diluída e de diluente a usar O Busilvex deve ser diluído, antes de usar, com solução de cloreto de sódio a 9 mg/ ml (0, 9%) para injecção ou solução de glucose para injecção a 5%.
The quantity of the diluent must be 10 times the volume of Busilvex ensuring the final concentration of busulfan remains at approximately 0.5 mg/ ml.
A quantidade de diluente deve ser 10 vezes o volume de Busilvex assegurando que a concentração final de busulfan permaneça aproximadamente 0, 5 mg/ ml.
By example:
Por exemplo:
The amount of Busilvex and diluent to be administered would be calculated as follows: for a patient with a Y kg body weight:
A quantidade de Busilvex e diluente a ser administrada será calculada do seguinte modo: para um doente com Y kg de peso corporal:
Quantity of Busilvex:
• Quantidade de Busilvex:
Y (kg) x D (mg/kg) = A ml of Busilvex to be diluted
Y (kg) × D (mg/ kg) _________________ = A ml de Busilvex a ser diluído 6 (mg/ ml)
Y: body weight of the patient in kg D: dose of Busilvex (see section 4.2)
Y: peso corporal do doente em kg D: dose de Busilvex (ver secção 4. 2)
• Quantity of diluent:
• Quantidade de diluente:
(A ml Busilvex) x (10) = B ml of diluent
(A ml Busilvex) × (10) = B ml de diluente
To prepare the final solution for infusion, add (A) ml of Busilvex to (B) ml of diluent (sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection or glucose solution for injection 5%)
Para preparar a solução final para perfusão, juntar (A) ml de Busilvex a (B) ml de diluente (solução de cloreto de sódio a 9 mg/ ml (0, 9%) para injecção ou solução de glucose para injecção a 5%).
Preparation of the solution for infusion
Preparação da solução para perfusão • Busilvex tem de ser preparado por um profissional de saúde usando técnicas de transferência asséptica.
- the calculated volume of Busilvex must be removed from the vial.
O volume calculado de Busilvex tem de ser removido do frasco para injectáveis.