qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Severe infusion reactions may occur during or following rituximab infusion, which may be associated with chest pain, cardiogenic shock, myocardial infarction, pulmonary edema, ventricular fibrillation, apnea, bronchospasm, dyspnea, hypoxia, angioneurotic edema, flushing, hypotension, ARDS, and lung infiltration.
Podem ocorrer reacções graves à perfusão, durante ou na sequência da perfusão de rituximab, que podem estar associadas a dores no peito, choque cardiogénico, enfarte do miocárdio, edema pulmonar, fibrilação ventricular, apneia, broncospasmo, dispneia, hipoxia, edema angioneurótico, rubores, hipotensão, síndrome de angústia respiratória do adulto (SARA) e infiltração pulmonar.
Infusion– related reactions due to Zevalin are less common and less severe.
As reacções relacionadas com a perfusão devido ao Zevalin são menos frequentes e menos graves.
4 Anaphylactic and other hypersensitivity reactions have been reported in fewer than 1% of patients following the intravenous administration of proteins to patients.
Foram referidas reacções anafilácticas e outras reacções de hipersensibilidade em menos de 1% dos doentes na sequência da administração intravenosa de proteínas.
Medicinal products for the treatment of hypersensitivity reactions, e. g. adrenaline, antihistamines and corticosteroids, should be available for immediate use in the event of an allergic reaction during administration of rituximab and radiolabelled Zevalin.
Deverão estar disponíveis os medicamentos para o tratamento de reacções de hipersensibilidade, por exemplo, adrenalina, anti - histamínicos e corticosteróides, para serem utilizados imediatamente em caso de uma reacção alérgica durante a administração de rituximab e Zevalin marcado radioactivamente.
After use of Zevalin, patients should generally be tested for HAMA before any further treatment with mouse derived proteins.
Depois da utilização de Zevalin, os doentes devem, de modo geral, ser testados para determinar a presença de anticorpos humanos anti- rato, antes de prosseguir o tratamento com proteínas derivadas de ratos.
Severe mucocutaneous reactions, including Stevens-Johnson Syndrome with fatal outcome, have rarely been reported in association with the Zevalin therapeutic regimen, which includes rituximab and radiolabelled Zevalin.
Foram reportados casos raros de reacções mucocutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens - Johnson com desfecho fatal, em associação com o regime terapêutico com Zevalin, que inclui rituximab e Zevalin marcado radioactivamente.
The onset of the reactions varied from days to months.
O início das reacções variou entre dias e meses.
Patients experiencing a mucocutaneous reaction should not receive any further component of the Zevalin regimen.
Os doentes que tenham tido uma reacção mucocutânea não devem receber outro componente do regime com Zevalin.
Long-term animal studies on the effect on fertility and reproductive function have not been performed.
Não foram realizados estudos de longa duração em animais sobre o efeito na fertilidade e função reprodutiva.
Due to the nature of the compound, females of child-bearing potential, as well as males, should use effective contraceptive measures during treatment with Zevalin and for 12 months afterwards.
Devido à natureza do composto, tanto as mulheres em idade fértil como os homens, devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com Zevalin e nos 12 meses seguintes.
The safety of immunisation with any vaccine, particularly live viral vaccines, following therapy with Zevalin has not been studied.
Não foi estudada a segurança da imunização com qualquer vacina, em especial vacinas de vírus vivos, no seguimento da terapêutica com Zevalin.
The ability to generate a primary or anamnestic humoral response to any vaccine has also not been studied.
A capacidade de produzir uma resposta humoral primária ou anamnéstica a qualquer vacina também não foi estudada.
No data are available on patients with CNS-lymphoma as those patients were not included in clinical studies.
Não existem dados disponíveis em doentes com linfoma do SNC, uma vez que estes doentes não foram incluídos nos ensaios clínicos.
Close monitoring for evidence of extravasation during the injection of Zevalin is required in order to avoid radiation-associated tissue damage.
Durante a injecção de Zevalin é necessária uma vigilância apertada de evidência de extravasamento por forma a evitar lesões tecidulares associadas à radiação.
If any signs or symptoms of extravasation have occurred,, the infusion should be immediately terminated and restarted in another vein.
Em caso de ocorrência de quaisquer sinais ou sintomas de extravasamento a perfusão deve ser imediatamente terminada e recomeçada noutra veia.
There are no known interactions with other medicinal products.
Não são conhecidas quaisquer interacções com outros medicamentos.
Animal reproduction studies were not conducted with ibritumomab tiuxetan.
Não foram efectuados estudos de reprodução em animais com ibritumomab tiuxetano.
Since IgG is known to pass the placenta and because of the concomitant use of radiation, Zevalin must not be used during pregnancy.
Sabendo- se que a IgG atravessa a barreira placentária e, devido à utilização concomitante de radiação, Zevalin não pode ser utilizado durante a gravidez.
Pregnancy must be excluded before the start of treatment in women.
É necessário excluir todas as possibilidades de gravidez antes de iniciar o tratamento em mulheres.
Females of childbearing potential as well as males should use effective contraceptive methods during treatment with Zevalin and for 12 months afterwards.
As mulheres em idade fértil, bem como os homens, deverão utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com Zevalin e nos 12 meses seguintes.
When it is necessary to administer Zevalin to women of childbearing potential, information should always be sought about pregnancy.
5 informações sobre uma possível gravidez.
Any woman who has missed a period should be assumed to be pregnant until proven otherwise and alternative therapies which do not involve ionising radiation should be then considered.
Qualquer mulher a quem tenha faltado um período menstrual deve ser considerada grávida até prova em contrário e, nesse caso, deverão ser consideradas terapêuticas alternativas que não incluam radiação ionizante.
It is not known whether ibritumomab tiuxetan is excreted in human milk.
Não se sabe se o ibritumomab tiuxetano é excretado no leite humano.
Because human IgG is excreted in human milk and because the potential for absorption and immunosuppression in the infant is unknown, women must discontinue breast-feeding.
Como a IgG humana é excretada no leite humano, e dado que não se conhece o potencial de absorção e de imunossupressão no bebé, as mulheres têm que deixar de amamentar.
Zevalin could affect the ability to drive and to use machines, as dizziness has been reported as a common side effect.
Dado que foram relatadas tonturas como efeito secundário frequente, o Zevalin pode afectar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
The radiation dose resulting from therapeutic exposure may result in secondary malignancies and in development of hereditary defects.
A dose de radiação resultante da exposição terapêutica pode dar origem a malignidades secundárias e ao desenvolvimento de defeitos hereditários.
It is necessary to ensure that the risks of the radiation are less than from the disease itself.
É necessário assegurar que os riscos de exposição à radiação são inferiores aos da própria doença.
The majority of patients may be expected to experience adverse reactions.
Prevê- se que a maioria dos doentes manifeste reacções adversas.
The frequencies of the adverse reactions reported below (very common ≥ 1/ 10, common ≥ 1/ 100 to < 1/ 10, uncommon ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100, rare: ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000; very rare: < 1/ 10,000) are based on clinical trial data.
As frequências das reacções adversas a seguir referidas (muito frequentes ≥ 1/ 10, frequentes ≥ 1/ 100 a < 1/ 10, pouco frequentes ≥1/ 1. 000 a < 1/ 100, raras: ≥ 1/ 10. 000 a < 1/ 1. 000; muito raras: < 1/ 10. 000) baseiam- se em dados de ensaios clínicos.
Adverse drug reactions deriving from post-marketing experience are described separately.
As reacções adversas ao fármaco resultantes da experiência pós- introdução no mercado são descritas separadamente.
The adverse drug reactions are at least possibly related to the Zevalin therapeutic regimen which includes rituximab and radiolabelled Zevalin.
As reacções adversas ao fármaco estão, pelo menos, possivelmente relacionadas com o regime terapêutico com Zevalin que inclui rituximab e Zevalin marcado radioctivamente.
Anaphylactic reactions and hypersensitivity Anaphylactic and other hypersensitivity reactions have been reported in fewer than 1% of patients following the intravenous administration of proteins to patients.
Reacções anafilácticas e hipersensibilidade Foram referidas reacções anafilácticas e outras reacções de hipersensibilidade em menos de 1% dos doentes na sequência da administração intravenosa de proteínas.
Medicinal products for the treatment of hypersensitivity reactions, e. g. adrenaline, antihistamines and corticosteroids, should be available for immediate use in the event of an allergic reaction during administration of Zevalin.
Deverão estar disponíveis os medicamentos para o tratamento de reacções de hipersensibilidade, por exemplo, adrenalina, anti - histamínicos e corticosteróides, para serem utilizados imediatamente em caso de uma reacção alérgica durante a administração de Zevalin.
Haematological adverse reactions Haematological toxicity has been very commonly observed in clinical trials, and is dose-limiting.
Reacções adversas hematológicas A toxicidade hematológica tem sido muito frequentemente observada em ensaios clínicos e é factor limitante da dose.
Median time to blood platelet and granulocyte nadirs were around 60 days after start of treatment.
O tempo mediano para atingir os níveis mais baixos (nadirs) de granulócitos e de plaquetas no sangue foi de cerca de 60 dias após o início do tratamento.
In clinical trials with the indication of relapsed and refractory NHL, Grade 3 or 4 thrombocytopenia was reported with median times to recovery of 13 and 21 days and grade 3 or 4 neutropenia with median times to recovery of 8 and 14 days.
Foi referida trombocitopenia de grau 3 ou 4, com tempos medianos de recuperação de 13 e 21 dias, e neutropenia de grau 3 ou 4, com tempos medianos de recuperação de 8 e 14 dias.
Following Zevalin as consolidation after first line remission induction, the median times to recovery were 20 days and 35 days for Grade 3 or 4 thrombocytopenia and 20 days and 28 days for Grade 3 or 4 neutropenia.
Após Zevalin como consolidação, depois da indução da remissão de primeira linha, os tempos medianos de recuperação foram de 20 dias e 35 dias para a trombocitopenia de grau 3 ou 4 e 20 dias e 28 dias para a neutropenia de grau 3 ou 4.
Infections During the first 13 weeks after treatment with Zevalin, patients very commonly developed infections.
Infecções Durante as primeiras 13 semanas após o tratamento com Zevalin, os doentes desenvolveram muito frequentemente infecções.
Grade 3 and grade 4 infections were reported commonly.
Foram referidas frequentemente infecções de grau 3 e de grau 4.
During follow-up, infections occurred commonly.
No período de seguimento dos doentes, as infecções ocorreram frequentemente.
Of these, grade 3 was common, grade 4 uncommon.
Destas infecções, as de grau 3 eram frequentes e as de grau 4 não frequentes.
Secondary malignancies Myelodysplasia/ acute myeloid leukaemia (AML) has been reported in five out of 211 patients assigned to treatment with Zevalin.
Malignidades secundárias Mielodisplasia ou leucemia mielóide aguda (LMA) foi referida em cinco de 211 doentes, associada ao tratamento com Zevalin.
The risk of developing secondary myelodysplasia or leukaemia following therapy with alkylating agents is well known.
O risco de desenvolver mielodisplasia ou leucemia secundária após terapêutica com agentes alquilantes é bem conhecido.
Since all of these patients were pre-treated with alkylating agents, available results provide insufficient data on whether Zevalin contributes to an increased risk of myelodysplasia, or on the extent of risk.
Como todos estes doentes foram previamente tratados com agentes alquilantes, os resultados disponíveis fornecem resultados insuficientes sobre a eventual contribuição de Zevalin para um risco aumentado de mielodisplasia, ou sobre o grau de risco.
Incidence of adverse reactions by System Organ Class The table below reports adverse reactions by System Organ Class:
6 Incidência de reacções adversas por Classes de Sistemas de Órgãos O quadro abaixo indica as reacções adversas por Classes de Sistemas de Órgãos:
In total, infections of any cause occurred very commonly but are listed in the table under the specifically reported term.
No total, foram muito frequentes as infecções, independentemente da causa; contudo, são referidas no quadro nos termos exactos em que foram relatadas.
System Organ Class (MedDRA)
Classes de sistemas de órgãos
(≥ 1/ 10)
(≥1/ 1. 000 a < 1/ 100) (≥1/ 10. 000 a (MedDRA)
(≥ 1/ 100 to < 1/ 10)
(≥1/ 10)
(≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100)
(≥1/ 100 a < 1/ 10)
(≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000)
< 1/ 1. 000)
Infection *, Sepsis *, Pneumonia *,
Infecção *, Sépsis *, Pneumonia *, Infecção das vias urinárias, Monilíase oral,
Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl. quistos e polipos)
Tumour pain, Myelodysplastic syndrome / Acute myeloid leukaemia *
Dor provocada pelo tumor, Síndrome mielodisplásica / Leucemia mielóide aguda *
Blood and lymphatic system disorders
Doenças do sangue Trombocitopenia, Leucocitopenia, e do sistema
Thrombocytopenia, Leukocytopenia, Neutropenia, Anemia *
Neutropenia febril, Pancitopenia *,
Febrile neutropenia, Pancytopenia *, Lymphocytopenia
Neutropenia, linfático Anemia * Doenças do sistema imunitário Doenças do metabolismo e da nutrição Perturbações do foro psiquiátrico Doenças do sistema nervoso Cardiopatias
Immune system disorders Metabolism and nutrition disorders
Linfocitopenia Reacção de hipersensibilidade Anorexia Ansiedade, Insónia Tonturas, Cefaleia
Hypersensitivity reaction Anorexia
Taquicardia
Anxiety, Insomnia Dizziness, Headache
Vasculopatias
Tachycardia
Hemorragia quando
Vascular disorders
Hemorragia
Hemorrhage while thrombocytopenic *
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Intracranial hemorrhage while thrombocyto- penic *
em estado de trombocitopenia * Tosse, rinite
Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders
intracraniana quando em estado de trombocitopenia *
Vomiting, Abdominal pain, Diarrhoea, Dyspepsia, Throat irritation, Constipation
Náuseas Doenças gastrointestinais Afecções dos tecidos cutâneos e
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders
Vómitos, Dor abdominal,, Diarreia, Dispepsia, Irritação da garganta, Obstipação Erupção cutânea, Prurido
General disorders Asthenia, and administration Pyrexia, site conditions Rigors
subcutâneas Afecções musculos - queléticas, dos tecidos conjuntivos e dos ossos
Pain, Flu like symptoms, Malaise, Peripheral edema, Sweating increased
Artralgia, Mialgia, Dor nas costas, Dor no pescoço
* fatal outcome has been observed either in
Perturbações
clinical trials or in post-marketing experience
gerais e alterações no local de administração
ADR term representation is based on MedDRA version 9.1.
Pirexia, Calafrios
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Sintomas do tipo gripal, Mal- estar, Edema periférico, Aumento da sudação
Disease progression is the natural evolution of the underlying disease.
* foram observados desfechos fatais tanto em ensaios clínicos como na experiência pós - comercialização
In the study with 204 patients receiving Zevalin as consolidation following first-line remission induction, infections were observed more frequently than as described in the above table (very common).
A apresentação do termo RAM é baseada no MedDRA versão 9. 1.
In addition, the following adverse drug reactions were observed in this study:
Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
• MedDRA SOC General disorders and administration site conditions: fatigue (very common)
A progressão da doença é a evolução natural da doença subjacente.
• MedDRA SOC Vascular disorders: petechia (very common), hypertension (common), hypotension (common)
No estudo com 204 doentes a receber Zevalin, como consolidação após a indução da remissão de primeira linha, foram observadas infecções mais frequentemente que as descritas na tabela acima (muito frequentes).
• MedDRA SOC Reproductive system and breast disorders: amenorrhoea (common) Post-marketing experience:
Adicionalmente, foram observadas neste estudo as seguintes reacções adversas ao medicamento: • Perturbações gerais e alterações no local de administração CSO MedDRA: fadiga (muito frequentes) • Vasculopatia CSO MedDRA: petéquia (muito frequentes), hipertensão (frequentes), hipotensão (frequentes) • Doenças dos órgãos genitais e da mama CSO MedDRA: amenorreia (frequentes)
MedDRA SOC Skin and subcutaneous tissue disorders
Experiência pós- comercialização:
Mucocutaneous reaction, including Stevens Johnson Syndrome with fatal outcome, has been rarely reported in post-marketing experience.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas CSO MedDRA Foram reportados casos raros de reacções mucocutâneas, incluindo síndrome de Stevens- Johnson com desfecho fatal na experiência pós- introdução no mercado.
MedDRA SOC General disorders and administration site conditions
Perturbações gerais e alterações no local de administração CSO MedDRA
Isolated reports of extravasation with subsequent infusion site reaction, like dermatitis, desquamation, and site ulcer have been received.
Foram recebidas notificações isoladas de extravasamento com subsequentes reacções no local de perfusão, tais como dermatite, descamação e úlcera local.
Isolated reports have been received showing that Zevalin-associated radiation might cause damage to lymphoma-surrounding tissue and complications due to lymphoma swelling.
Foram recebidas notificações isoladas mostrando que a radiação associada ao Zevalin pode causar danos no tecido envolvente ao linfoma e complicações devidas ao inchaço do linfoma.
Overdose as high as 19.2 MBq/ kg of [90Y]-radiolabelled Zevalin occurred in clinical trials.
Em ensaios clínicos, verificaram- se casos de sobredosagem até 19, 2 MBq/ kg de Zevalin marcado radioactivamente com [90Y].
Expected haematological toxicity was observed, comprising Grade 3 or 4.
Foi observada toxicidade hematológica esperada, de grau 3 ou 4.
Patients recovered from these toxicity signs, and overdoses were not associated with serious or fatal outcome.
Os doentes recuperaram destes sinais de toxicidade, e os casos de sobredosagem não estiveram associados a consequências graves ou fatais.
8 There is no known specific antidote for [90Y]-radiolabelled Zevalin overdosage.
Não há qualquer antídoto específico conhecido para a sobredosagem de Zevalin marcado radioactivamente com [90Y].
Treatment consists of discontinuation of Zevalin and supportive therapy, which may include growth factors.
O tratamento consiste na interrupção da administração do Zevalin e em terapêutica de suporte que pode incluir factores de crescimento.
If available, autologous stem cell support should be administered to manage haematological toxicity.
Se disponível, deve ser administrado suporte autólogo das células estaminais para controlar a toxicidade hematológica.
For accidental administration of the pure radiopharmaceutical precursor product yttrium-90, refer to the product information of yttrium-90.
Em caso de administração acidental do radiofármaco precursor puro ítrio- 90, consulte a informação sobre o ítrio- 90.
Various therapeutic radiopharmaceuticals ATC code:
Grupo farmacoterapêutico: vários radiofármacos para terapia, código ATC:
Ibritumomab tiuxetan is a recombinant murine IgG1 kappa monoclonal antibody specific for the B-cell antigen CD20.
O ibritumomab tiuxetano é um anticorpo monoclonal recombinante IgG1 kappa de murino, específico para o antigénio CD20 de células B.
Ibritumomab tiuxetan targets the antigen CD20 which is located on the surface of malignant and normal B-lymphocytes.
O ibritumomab tiuxetano tem como alvo o antigénio CD20 que se encontra à superfície dos linfócitos B malignos e normais.
During B-cell maturation, CD20 is first expressed in the midstage of B-lymphoblast (pre-B-cell), and is lost during the final stage of B-cell maturation to plasma cells.
Durante a maturação das células B, o CD20 é inicialmente expresso na fase intermédia do linfoblasto B (pré- célula B), e perde- se durante a fase final da maturação das células B quando estas se transformam em células plasmáticas.
It is not shed from the cell surface and does not internalise on antibody binding.
Não se liberta da superfície da célula e não se internaliza aquando da ligação aos anticorpos.
The conjugated antibody has an apparent affinity constant for the CD20 antigen of approximately 17 nM.
O anticorpo conjugado tem uma constante de afinidade aparente com o antigénio CD20 de aproximadamente 17 nM.
The binding pattern is very restricted, with no cross-reactivity to other leukocytes or to other types of human tissue.
O modo de ligação é muito restrito, sem qualquer reactividade cruzada com outros leucócitos ou outros tipos de tecido humano.
[90Y]-radiolabelled Zevalin binds specifically to B-cells, including CD20-expressing malignant cells.
Zevalin marcado radioactivamente com [90Y] liga- se especificamente a células B, incluindo células malignas de expressão CD20.
The isotope yttrium-90 is a pure β -emitter and has a mean path length of about 5 mm.
O isótopo ítrio- 90 é um emissor β puro e apresenta um comprimento médio de percurso de cerca de 5 mm.
This results in the ability to kill both targeted and neighbouring cells.
Este facto resulta na capacidade de destruir tanto as células alvo como as células circundantes.
Rituximab pre-treatment is necessary to clear circulating B-cells, enabling Zevalin to deliver radiation more specifically to the lymphomas.
O tratamento prévio com rituximab é necessário para eliminar as células B em circulação, permitindo que o Zevalin forneça radiação de um modo mais específico aos linfomas.
Rituximab is administered in a reduced dose when compared with the approved monotherapy.
O rituximab é administrado numa dose reduzida em comparação com a monoterapia aprovada.
Treatment with [90Y]-radiolabelled Zevalin also leads to depletion of normal CD20+ B-cells.
O tratamento com Zevalin marcado radioactivamente com [90Y] também conduz à depleção de células B CD20+ normais.
Pharmacodynamic analysis demonstrated that this was a temporary effect; recovery of normal B-cells began within 6 months and median counts of B-cells were within normal range within 9 months after treatment.
A análise farmacodinâmica demonstrou que este foi um efeito temporário; a recuperação das células B normais iniciou- se num período de 6 meses e as contagens médias de células B situaram- se dentro do intervalo normal no período de 9 meses a seguir ao tratamento.
The safety and efficacy of the Zevalin therapeutic regimen were evaluated in two multi-center trials enrolling a total of 197 subjects.
A segurança e a eficácia do regime terapêutico com Zevalin foram avaliadas em dois ensaios multi - cêntricos incluindo um total de 197 indivíduos.
The Zevalin therapeutic regimen was administered in two steps (see 4.2).
O regime terapêutico com Zevalin foi administrado em duas fases (ver 4. 2).
The efficacy and toxicity of a variation of the Zevalin therapeutic regimen employing a reduced activity of [90Y]-Zevalin was further defined in a third study enrolling a total of 30 patients who had mild thrombocytopenia (platelet count 100,000 to 149,000 cells/ mm3).
A eficácia e a toxicidade de uma variação do regime terapêutico com Zevalin utilizando uma actividade reduzida de Zevalin [90Y], foi posteriormente avaliada num terceiro estudo que incluiu um total de 30 doentes com trombocitopenia ligeira (contagem de plaquetas entre 100. 000 e 149. 000 células/ mm3).
Study 1 was a single arm study of 54 patients with relapsed follicular lymphoma refractory to rituximab treatment.
O Estudo 1 foi um estudo de um braço com 54 doentes com linfoma folicular em recidiva, refractário ao tratamento com rituximab.
Patients were considered refractory if their last prior treatment with rituximab did not result in a complete or partial response, or if time to disease progression (TTP) was < 6 months.
9 decorrido até à progressão da doença (TTP) tivesse sido < 6 meses.
The primary efficacy endpoint of the study was the overall response rate (ORR) using the International Workshop Response Criteria (IWRC).
O endpoint primário de eficácia do estudo foi a taxa global de resposta (ORR) utilizando os Critérios de Resposta do Workshop Internacional (IWRC).
Secondary efficacy endpoints included time to disease progression (TTP) and duration of response (DR).
Os endpoints secundários de eficácia incluíram o tempo decorrido até à progressão da doença (TTP) e a duração da resposta (DR).
4 months.
Numa análise secundária comparando a resposta objectiva ao regime terapêutico com Zevalin com a observada com o tratamento mais recente com rituximab, a duração mediana da resposta na sequência do regime terapêutico com Zevalin foi 6 meses versus 4 meses.
Table 1 summarizes efficacy data from this study.
O Quadro 1 resume os dados de eficácia resultantes deste estudo.
9 Study 2 was a randomized, controlled, multicenter study comparing the Zevalin therapeutic regimen to treatment with rituximab.
O Estudo 2 foi um estudo multicêntrico, aleatorizado e controlado, comparando o regime terapêutico com Zevalin com o tratamento com rituximab.
The trial was conducted in 143 patients with relapsed or refractory low-grade or follicular non-Hodgkin's lymphoma (NHL), or transformed B-cell NHL.
O estudo foi realizado em 143 doentes com linfoma não Hodgkin (LNH) de grau baixo ou folicular ou LNH de células B transformadas, em recidiva ou refractário.
A total of 73 patients received the Zevalin therapeutic regimen, and 70 patients received rituximab given as an intravenous infusion at 375 mg/ m2 weekly times 4 doses.
No total, 73 doentes foram submetidos ao regime terapêutico com Zevalin e 70 doentes receberam rituximab, administrado sob a forma de perfusão intravenosa a doses de 375 mg/ m2, 4 vezes por semana.
The primary efficacy endpoint of the study was to determine the ORR using the IWRC (see Table 1).
O endpoint primário de eficácia do estudo foi determinar a taxa global de resposta (ORR) utilizando os Critérios de Resposta do Workshop Internacional (IWRC) (ver Quadro 1).
The ORR was significantly higher (80% vs.
A taxa global de resposta (ORR) foi significativamente mais alta (80% vs.
56%, p = 0.002) for patients treated with the Zevalin therapeutic regimen.
56%, p = 0, 002) para doentes tratados com o regime terapêutico de Zevalin.
The secondary endpoints, duration of response and time to progression, were not significantly different between the two treatment arms.
Os endpoints secundários, a duração da resposta e o tempo decorrido até à progressão não foram significativamente diferentes entre os dois grupos de tratamento.
Summary of Efficacy Data1
Resumo dos Dados sobre Eficácia1
Study 1 Zevalin Zevalin
Estudo 1 Regime Regime
therapeutic regimen
Taxa global de resposta
N = 54
terapêutico com Zevalin N = 54
N = 73
terapêutico com Zevalin N = 73
Complete Response Rate (%)
Taxa total de resposta (%) Índice RCu2 (%) 3, 4 DR Mediana
CRu Rate2 (%)
(Meses) 5
Median TTP3,6 (Months)
[Intervalo] TTP Mediana3, 6
[Range5]
(Meses) 5
1
[Intervalo] 1
International Workshop response criteria 2 CRu:
Critérios de resposta do Workshop Internacional 2 RCu:
Unconfirmed complete response 3 Estimated with observed range.
Resposta completa não confirmada 3 Calculada com intervalo observado.
4 Duration of response: interval from the onset of response to disease progression.
4 Duração da resposta: intervalo entre o início da resposta e a progressão da doença.
5 “ +” indicates an ongoing response.
5 “ + ” indica uma resposta em curso.
6 Time to Disease Progression: interval from the first infusion to disease progression.
6 Tempo decorrido até à progressão da doença: intervalo entre a primeira perfusão e a progressão da doença.
Study 3 was a single arm study of 30 patients with relapsed or refractory low-grade, follicular, or transformed B-cell NHL who had mild thrombocytopenia (platelet count 100,000 to 149,000 cells/ mm3).
O Estudo 3 foi um estudo de um braço que incluiu 30 doentes com LNH de baixo grau, folicular ou de células B transformadas, em recidiva ou refractário, que tinham trombocitopenia ligeira (contagem de plaquetas entre 100. 000 e 149. 000 células/ mm3).
Excluded from the study were patients with ≥ 25% lymphoma marrow involvement and/ or impaired bone marrow reserve.
Foram excluídos do estudo doentes com linfoma envolvendo ≥ 25% da medula e/ ou com reserva de medula óssea deficiente.
Patients were considered to have impaired bone marrow reserve if they had any of the following: prior myeloablative therapy with stem cell support; prior external beam radiation to > 25% of active marrow; a platelet count < 100,000 cells/ mm3; or neutrophil count < 1,500 cells/ mm3.
Neste estudo foi utilizada uma variação do regime terapêutico com
In this study, a modification of the Zevalin therapeutic regimen with a lower [90Y]-Zevalin activity per body weight (11 MBq/ kg) was used.
10 uma menor actividade de Zevalin[ 90Y] por peso corporal (11 MBq/ kg).
Objective, durable clinical responses were observed [67% ORR (95% CI:
Foram observadas respostas clínicas duradouras, objectivas [taxa global de resposta (ORR) de 67% (intervalo de confiança de 95%:
48-85%), 11.8 months median DR (range:
48- 85%), duração mediana da resposta 11, 8 meses (intervalo:
4-17 months)] and resulted in a greater incidence of haematologic toxicity (see 4.8) than in Studies 1 and 2.
4 a 17 meses)] e resultaram numa maior incidência de toxicidade hematológica (ver 4. 8) do que nos Estudos 1 e 2.
Major inclusion criteria were:
O Estudo 4 avaliou a eficácia e segurança da consolidação com Zevalin em doentes com linfoma folicular em estadio avançado, que responderam à quimioterapia de primeira linha.
10 blood cell counts; < 25% bone marrow involvement; age ≥ 18 yrs; and complete response (CR/ Cru) or partial respone (PR) after first-line chemotherapy determined by physical examination, CT scans and bone marrow biopsy.
Os principais critérios de inclusão foram: linfoma folicular de grau 1 ou 2, positivo para CD 20; estadio III ou IV no diagnóstico; contagem de células sanguíneas periféricas normal; envolvimento de medula óssea < 25%; idade ≥18 anos; e resposta completa (RC/ RCu) ou resposta parcial (RP) após a primeira linha de quimioterapia, determinada pelo exame físico, tomografia computorizada (TC) e biópsia da medula óssea.
After completing induction therapy, patients were randomized to receive either Zevalin (250 mg/ m2 rituximab on day -7 and on day 0 followed on day 0 by Zevalin 15 MBq/ kg body weight; maximal dose 1200 MBq; [n=208]) or no further treatment (control; n=206).
Após completar o tratamento de indução, os doentes foram aleatorizados para receber Zevalin (250 mg/ m2 de rituximab no dia - 7 e no dia 0, seguido no dia 0 pelo Zevalin 15MBq/ kg peso corporal; dose máxima de 1200 MBq; [n=208]) ou sem tratamento adicional (controlo; n=206).
Induction therapies included CVP n=106, CHOP (-like) n=188, fludarabine combinations n=22, chlorambucil n=39 and rituximab-chemotherapy combinations n=59.
O tratamento de indução incluiu CVP n=106, CHOP (- associação) n=188, associações de fludarabina n=22, clorambucil n=39 e associações de quimioterapia- rituximab n=59.
With a median follow-up of 2.9 years, the median progression free survival (PFS) increased from 13.5 months (control) to 37 months (Zevalin; p < 0.0001; HR 0.465).
Com uma mediana de acompanhamento de 2, 9 anos, a mediana de sobrevivência livre de progressão (SLP) aumentou de 13, 5 meses (controlo) para 37 meses (Zevalin; p < 0, 0001; HR 0, 465).
For patient subgroups in PR or CR after induction, median PFS was 6.3 vs 29.7 months (p < 0.0001; HR 0.304) and 29.9 vs 54.6 months (p=0.015; HR 0.613), respectively.
Para os subgrupos de doentes com RP ou RC, após indução, a mediana de SLP foi de 6, 3 vs 29, 7 meses (p < 0, 0001; HR 0, 304) e 29, 9 vs 54, 6 meses (p=0, 015; HR=0, 613), respectivamente.
After Zevalin consolidation, 77% of patients in PR after induction therapy converted to CR.
Após consolidação com Zevalin, 77% dos doentes com RP depois do tratamento de indução, passaram para RC.
Patients whose response status changed after Zevalin from PR to CR showed a significantly longer median progression free survival time (986 days) compared to those patients who remained in PR (median progression free survival time of 460 days, p=0.0004).
Os doentes cujo estado da resposta foi alterado, após Zevalin, de RP para RC, demonstraram um tempo mediano de sobrevivência livre de progressão significativamente mais prolongado (986 dias) comparativamente com os doentes que permaneceram em RP (tempo mediano de sobrevivência livre de progressão de 460 dias, p=0, 004).
In total, 87% of patients were in CR(u); 76% in CR and 11% in CRu.
No total, 87% dos doentes estavam em RC( u); 76% em RC e 11% em RCu.
In patients given IV infusions of 250 mg/ m2 rituximab followed by intravenous injections of 15 MBq/ kg of [90Y]-radiolabelled Zevalin, the median serum effective half-life of [90Y]-radiolabelled Zevalin was 28 h.
Em doentes a quem foram administradas perfusões i. v. de 250 mg/ m2 de rituximab, seguidas de injecções intravenosas de 15 MBq/ kg de Zevalin marcado radioactivamente com [90Y], o tempo de semi- vida efectivo mediano de Zevalin marcado radioactivamente com [90Y] no soro foi de 28 h.
As yttrium-90 forms a stable complex with ibritumomab tiuxetan, the biodistribution of the radiolabel follows the biodistribution of the antibody.
Como o ítrio- 90 forma um complexo estável com ibritumomab tiuxetano, a biodistribuição da marcação radioactiva acompanha a biodistribuição do anticorpo.
Irradiation by the emitted beta particles from yttrium-90 occurs in a radius of 5 mm around the isotope.
A radiação por parte das partículas beta emitidas pelo ítrio- 90 ocorre num raio de 5 mm em torno do isótopo.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on studies of single and repeated dose toxicity.
Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano com base em estudos de toxicidade de dose única e de dose repetida.
The human radiation dose estimates derived from biodistribution studies in mice with [90Y]- or [111In]- radiolabelled ibritumomab tiuxetan predicted acceptable radiation to normal human tissue with limited levels of skeleton and bone marrow radiation.
As estimativas da dose de radiação humana resultantes de estudos de biodistribuição em ratos com ibritumomab tiuxetano marcado radioactivamente com [90Y] ou [111In] previram uma radiação aceitável sobre o tecido humano normal com níveis limitados de radiação ao nível do esqueleto e da medula óssea.
The linker chelate tiuxetan forms a stable complex with the radioisotopes yttrium-90 and indium-111 and only negligible degradation due to radiolysis is expected.
O quelato de ligação tiuxetano forma um complexo estável com os radioisótopos ítrio - 90 e índio- 111, prevendo- se apenas uma degradação insignificante devida a radiólise.
The single and repeated dose toxicity studies of the non-radioactive compound in cynomolgus monkeys did not indicate any other risk than the expected B-cell depletion arising from the use of ibritumomab tiuxetan alone or in combination with rituximab.
Os estudos de toxicidade de dose única e de dose repetida do composto não radioactivo realizados em macacos cynomolgus não indicaram qualquer outro risco para além da depleção prevista das células B, decorrente da utilização de ibritumomab tiuxetano por si só, ou em combinação com rituximab.
Studies on reproductive and developmental toxicity have not been performed (see sections 4.4 and 4.6).
Não foram efectuados estudos sobre a toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento (ver secções 4. 4 e 4. 6).
Studies on the mutagenic and carcinogenic potential of Zevalin have not been performed.
Não foram realizados estudos sobre o potencial mutagénico e carcinogénico de Zevalin.
Due to the exposure to ionising radiation derived from the radiolabel, a risk of mutagenic and carcinogenic effects has to be taken into account.
Devido à exposição a radiações ionizantes, resultante da marcação radioactiva, é necessário considerar um risco de efeitos mutagénicos e carcinogénicos.
Ibritumomab tiuxetan vial:
Frasco para injectáveis de ibritumomab tiuxetano:
11 Sodium acetate vial:
Frasco para injectáveis de acetato de sódio:
Sodium acetate Water for injections
Acetato de sódio Água para preparações injectáveis
Formulation buffer vial:
Frasco para injectáveis de formulação tamponada:
Human albumin solution Sodium chloride Disodium phosphate dodecahydrate Sodium hydroxide Potassium dihydrogen phosphate Potassium chloride Pentetic acid Hydrochloric acid, diluted Water for injections
Solução de albumina humana Cloreto de sódio Fosfato dissódico dodeca- hidratado Hidróxido de sódio Fosfato monopotássico Cloreto de potássio Dietilenotriamina do ácido penta acético Ácido clorídrico, diluído Água para preparações injectáveis
This medicinal product must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section 12.
Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, excepto os mencionados na secção 12.
No incompatibilities have been observed between Zevalin and infusion sets.
Não foram observadas quaisquer incompatibilidades entre o Zevalin e os conjuntos de perfusão.
4 years.
4 anos
After radiolabelling, an immediate use is recommended.
Recomenda- se a utilização imediata após a marcação radioactiva.
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 8 hours at 2°C - 8°C and protected from light.
A estabilidade química e física durante a utilização foi demonstrada durante 8 horas a uma temperatura entre 2°C e 8°C e protegida da luz.
Store in the original package in order to protect from light.
Conservar na embalagem de origem a fim de proteger da luz.
For storage conditions of the radiolabeled product see section 6.3.
Condições de conservação do produto marcado radioactivamente, ver secção 6. 3.
Storage should be in accordance with local requirements for radioactive materials.
A conservação deverá ser feita em conformidade com as exigências locais relativas a materiais radioactivos.
2 ml of solution of ibritumomab tiuxetan in a vial (type I glass) with a rubber stopper (teflon-lined bromobutyl)
2 ml de solução de ibritumomab tiuxetano num frasco para injectáveis (vidro de tipo I) com fecho de borracha (bromobutilo revestido a teflon)
2 ml of solution of sodium acetate solution in a vial (type I glass) with a rubber stopper (teflon-lined bromobutyl)
12 2ml de solução de acetato de sódio num frasco para injectáveis (vidro de tipo I) com fecho de borracha (bromobutilo revestido a teflon)
10 ml of formulation buffer in a vial (type I glass) with a rubber stopper (teflon-lined bromobutyl)
10 ml de formulação tamponada num frasco para injectáveis (vidro de tipo I) com fecho de borracha (bromobutilo revestido a teflon)
10 ml empty reaction vial (type I glass) with a rubber stopper (teflon-lined bromobutyl)
frasco de reacção vazio de 10 ml (vidro de tipo I) com fecho de borracha (bromobutilo revestido a teflon)
Pack size of 1 kit
Tamanho da embalagem de 1 conjunto
Preparation
Preparação
Proper aseptic technique and precautions for handling of radioactive materials should be employed.
Devem ser utilizadas técnicas assépticas e as precauções adequadas para a manipulação de materiais radioactivos.
For instructions for preparation, see section 12.
Devem utilizar- se luvas à prova de água na preparação e durante a determinação da pureza radioquímica de Zevalin marcado radioactivamente com [90Y], para instruções de preparação ver secção 12.
Radiation protection
Protecção contra radiações
Radiation protection precaution in accordance with local regulations must be taken, since administration of radiopharmaceuticals creates risks for other persons from external radiation or contamination from spills of urine, vomiting, etc..
Devem tomar- se as precauções relativas a protecção contra radiação em conformidade com a regulamentação local, uma vez que a administração de produtos radiofarmacêuticos cria riscos para outras pessoas decorrentes da radiação externa ou contaminação proveniente de derrames de urina, vómitos, etc.
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Quaisquer produtos não utilizados ou material de desperdício devem ser eliminados de acordo com os requisitos locais.
Contaminated materials must be disposed of as radioactive waste by the authorised route.
Os materiais contaminados devem ser eliminados como resíduos radioactivos pela via autorizada.
Bayer Schering Pharma AG 13342 Berlin Germany
Bayer Schering Pharma AG 13342 Berlim Alemanha
January 2004
16 de Janeiro de 2004
Yttrium-90 decays by the emission of high-energy beta particles, with a physical half-life of 64.1 hours (2.67 days).
O ítrio- 90 decai por emissão de partículas beta de alta energia com uma semi- vida física de 64, 1 horas (2, 67 dias).
The product of radioactive decay is stable zirconium-90.
O produto do decaimento radioactivo é o zircónio- 90 estável.
The path length of beta emission (χ 90) by yttrium-90 in tissue is 5 mm.
O comprimento do percurso das emissões beta (χ90) pelo ítrio- 90 no tecido é de 5 mm.
Analyses of estimated radiation absorbed dose were carried out using quantitative imaging with the gamma-emitter [111In]-radiolabelled Zevalin, blood sampling, and the MIRDOSE3 software program.
Foram efectuadas análises da dose de radiação absorvida esperada, utilizando produção de imagens quantitativas com o emissor de raios gama Zevalin marcado radioactivamente com [111In], análises sanguíneas e o programa informático MIRDOSE3.
The imaging dose of [111In]-radiolabelled Zevalin was always given immediately following an infusion with rituximab at 250 mg/ m² to deplete peripheral CD20+ cells and to optimise bio-distribution.
A dose de Zevalin marcado radioactivamente com [111In] para imagiologia foi sempre dada imediatamente após uma perfusão com rituximab a 250 mg/ m² para destruir as células CD20+ periféricas e optimizar a biodistribuição.
Following administration of [111In]-radiolabelled Zevalin, whole body scans were performed at up to eight time-points, acquiring both anterior and posterior images.
Após a administração de Zevalin marcado radioactivamente com [111In], foram obtidas imagens de todo o corpo em oito períodos de tempo, no máximo, com captação tanto de imagens anteriores como posteriores.
Blood samples, used to calculate residence times for red marrow, were drawn up to eight time-points.
Foram recolhidas amostras de sangue, em oito ocasiões diferentes, no máximo, utilizadas para calcular os tempos de residência para a medula vermelha.
13 Based upon dosimetry studies with [111In]-radiolabelled Zevalin, the estimated radiation dosimetry for individual organs following administration of [90Y]-radiolabelled Zevalin at activities of 15 MBq/ kg and 11 MBq/ kg was calculated according to Medical Internal Radiation Dosimetry (MIRD) (Table 2).
Com base em estudos de dosimetria com Zevalin marcado radioactivamente com [111In], a dosimetria de radiação estimada para cada um dos órgãos individuais, após a administração de Zevalin marcado radioactivamente com [90Y] em actividades de 15 MBq/ kg e 11 MBq/ kg, foi calculada de acordo com a Dosimetria Clínica de Radiação Interna (MIRD) (Quadro 2).
The estimated radiation-absorbed doses to normal organs were substantially below recognised upper safety limits.
As doses estimadas de radiação absorvida por órgãos normais foram francamente inferiores aos limites superiores de segurança reconhecidos.
Individual patient dosimetry results were not predictive for [90Y]-radiolabelled Zevalin toxicity.
Os resultados da dosimetria por doente individual não são indicadores de toxicidade com Zevalin marcado radioactivamente com [90Y].
Estimated Radiation Absorbed Doses From [90Y]-Zevalin
Doses estimadas de radiação absorvida de Zevalin [90Y]
[90Y]-Zevalin mGy/ MBq
Zevalin - [90Y] mGy/ MBq Órgão
Organ
Mediana
Median
Intervalo
Range
Baço
1.8 - 20.0 2.9 - 8.1
intestino grosso1 Parede superior do
Red Marrow
Medula vermelha
Urinary Bladder Wall 2
Parede da bexiga
0.9 0.4 0.4 0.3 0.3
0, 9 0, 4 0, 4
0.5 - 1.2 0.3 - 0.5 0.3 - 0.5 0.2 - 0.5 0.2 - 0.5
0, 5 - 1, 2 0, 3 - 0, 5 0, 3 - 0, 5
Gallbladder Wall Muscle3 Pancreas3 Skin3 Stomach3 3
Músculo 3
Thymus 3
Timo 3
Thyroid 1
Tiróide 1
Kidneys Total Body3
Rins Organismo como um
0.1 0.5
0, 0 – 0, 3
0.0 - 0.3 0.4- 0.7
0, 4 – 0, 7
Organ region of interest 2 Sacrum region of interest 3 Whole body region of interest
Região de interesse do órgão 2 Região de interesse do sacro 3 Região de interesse do organismo como um todo
Read complete directions thoroughly before starting the preparation procedure.
Leia atentamente as instruções completas antes de iniciar o procedimento de preparação.
Proper aseptic technique and precautions for handling radioactive materials should be employed.
Devem ser utilizadas técnicas assépticas e as precauções adequadas para a manipulação de materiais radioactivos.
Waterproof gloves should be utilised in the preparation and during the determination of radiochemical purity of [90Y]-radiolabelled Zevalin.
Devem utilizar- se luvas à prova de água na preparação e durante a determinação da pureza radioquímica de Zevalin marcado radioactivamente com [90Y].
Characteristics of yttrium-90
Características do ítrio- 90
• The following minimum yttrium-90 characteristics are recommended:
• Recomendam- se as seguintes características mínimas do ítrio- 90:
Radioactivity concentration at time of use
Concentração de radioactividade no momento da utilização
1.67 to 3.34 GBq/ ml
1, 67 a 3, 34 GBq/ ml
Total extractable activity to deliver at time of use
da utilização
≥ 1.48 GBq corresponding to 0.44 ml to 0.89 ml of yttrium-90 solution
0, 89 ml de solução de ítrio- 90
HCl concentration
Concentração de HCl
Chloride identification
Identificação do cloreto
Yttrium identification
Identificação do ítrio
Radiochemical purity of the yttrium-90 chloride solution
Pureza radioquímica da solução de cloreto de ítrio- 90
≥ 95% of free ionic yttrium-90
≥ 95% de ítrio 90 iónico livre
≤ 150 EU/ ml
≤ 150 EU/ ml Endotoxinas bacterianas
Sterility
15 Esterilidade
No growth
Nenhum crescimento
Radionuclidic purity strontium-90 content
Pureza radionuclídica do teor em estrôncio- 90
≤ 0.74 MBq strontium-90 / 37 GBq yttrium-90
≤ 0, 74 MBq de estrôncio- 90 / 37 GBq de ítrio- 90
≤ 50 ppm
Impurezas metálicas ≤ 50 ppm Metais totais *
≤ 10 ppm each
≤ 10 ppm de cada Metais individuais *
* Metals to be included need to be based on the specific manufacturing process.
* Os metais a incluir têm que se basear no processo de fabrico específico.
Control of these metals can be achieved either through process validation or release test.
O controlo destes metais pode ser obtido quer através da validação do processo como do teste de libertação.
• Additional testing that might be required for suitability assessment:
• Testes adicionais eventualmente necessários para a avaliação da conformidade:
Total organic carbon (e. g. organic chelators) Process residuals (e. g. ammonia, nitrate) Total Alpha impurities Total other Beta impurities (non-strontium-90) Total Gamma impurities
Impurezas específicas do processo Carbono orgânico total (ex.: quelantes orgânicos) Resíduos do processo (ex.: amónia, nitrato) Impurezas Alfa totais Outras impurezas Beta totais (não estrôncio- 90) Impurezas Gama totais
Below limit of quantitation* Below limit of quantitation* Below limit of quantitation* Below limit of quantitation* Below limit of quantitation*
Abaixo do limite de quantificação * Abaixo do limite de quantificação * Abaixo do limite de quantificação * Abaixo do limite de quantificação * Abaixo do limite de quantificação *