qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Significant renal dysfunction, e. g. nephrotic syndrome, serum creatinine > 150 µmol/ l, or creatinine clearance of < 50 ml/ minute.
3 Disfunção renal significativa, por exemplo síndrome nefrótico, creatinina sérica > 150 mol/ l, ou depuração da creatinina < 50 ml/ minuto.
3 Significant hepatic dysfunction, e. g. > 2 x upper limits of normal levels of aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase or alkaline phosphatase; or bilirubin levels > 1.25 x upper limits of normal.
Disfunção hepática significativa, por exemplo níveis de aminotransferase aspartato, aminotransferase alanina ou fosfatase alcalina > 2 x superior ao limite normal, ou níveis de bilirrubina > 1, 25 x os limites máximos dos níveis normais.
Hypercalcaemia > 12 mg/ dl (2.99 mmol/ l).
Hipercalcémia > 12 mg/ dl (2, 99 mmol/ l).
Patients with contraindications to the use of vasopressor substances.
Doentes com contra- indicações para o uso de substâncias vasoconstritoras.
Patients with contraindications to the use of anticoagulants.
Doentes com contra- indicações para o uso de anti- coagulantes.
Simultaneous treatment with cardiotoxic substances (eg anthracyclines).
Tratamento simultâneo com substâncias cardio- tóxicas (por exemplo antraciclinas).
Use in pregnancy and lactation (see section 4.6).
(ver secção 4. 6)
Contraindications to melphalan:
Contra- indicações do melfalan:
Please refer to SPC for melphalan.
Por favor veja o RCM do melfalan.
Contraindications to the ILP procedure:
Contra- indicações do procedimento ILP:
Severe lymphoedema of the limb.
Linfoedema grave do membro.
Patients with contra-indications to the use of vasopressor agents.
Doentes com contra- indicações para o uso de agentes vasoconstritores.
Patients with contraindications to radioactive tracer monitoring.
Doentes com contra- indicações para a monitorização com marcadores radioactivos.
Patients with contraindications to limb hyperthermia.
Doentes com contra- indicações para a hipertermia do membro.
Patients in whom the blood supply to the extremity distal to the tumour is suspected to be highly dependent on tumour associated blood vessels.
Doentes onde o aporte sanguíneo à extremidade distal do tumor é fortemente suspeito de ser altamente dependente dos vasos sanguíneos associados ao tumor.
This can be clarified by an arteriogram.
Esta situação pode ser clarificada através de uma arteriografia.
Use in pregnancy and lactation.
Uso durante a gravidez e lactação.
Isolated limb perfusion should be undertaken in specialised centres by surgical teams experienced in the management of limb sarcomas and ILP procedure, with an intensive care unit readily available and with the facilities for continuous monitoring for medicinal product leakage into the systemic circulation.
A perfusão isolada do membro, deve ser executada em centros especializados e por equipas de cirurgiões com experiência no controlo de sarcomas dos membros e procedimento ILP, dispondo sempre de uma unidade de cuidados intensivos de rápido acesso, com recurso à monitorização contínua para a possível fuga do medicamento para a circulação sistémica.
Beromun must not be administered systemically.
O Beromun não pode ser administrado sistemicamente.
Please refer to the SPC of melphalan prior to commencing an ILP procedure.
Por favor veja o RCM do melfalan antes de iniciar um procedimento ILP.
Induction of general anaesthesia and subsequent mechanical ventilation should be applied according to standard methods.
A indução de anestesia geral e a subsequente ventilação mecânica devem ser executadas de acordo com os métodos padrão.
It is important to maintain a constant level of anaesthesia in order to prevent large fluctuations in systemic blood pressure, which can affect leakage between systemic circulation and perfusion circuit.
É importante manter um nível constante de anestesia de modo a prevenir grandes flutuações da pressão sanguínea sistémica, o que pode ter influência em fugas entre a circulação sistémica e o circuito de perfusão.
During the ILP, central venous pressure and arterial pressure monitoring is strongly recommended.
4 No decurso do procedimento ILP é formalmente recomendada a monitorização da pressão venosa central e arterial.
Furthermore, blood pressure, urine output and electrocardiographic monitoring should be routinely undertaken in the first 24 to 48 hours post-ILP, or longer if indicated.
Também a monitorização da tensão arterial, do débito urinário e electrocardiografia, deve ser executada, por rotina, nas primeiras 24 a 48 horas pós- ILP, ou, ainda por mais tempo, se indicado.
A Swan-Ganz catheter may be considered for monitoring pulmonary artery pressure and wedge pressure during the ILP and in the post-operative period.
Para a monitorização da pressão da artéria pulmonar deve ser considerada monitorização hemodinâmica com um cateter Swan- Ganz com pressão de encravamento, durante e após o procedimento ILP.
4 Prophylaxis and treatment of fever, chills and other influenza-like symptoms associated with Beromun administration, can be achieved by pre-ILP administration of paracetamol (oral or by suppository) or an alternative analgesic/ antipyretic.
A profilaxia e o tratamento da febre, arrepios e outros sintomas gripais, associados à administração de Beromun, podem ser obtidos através da administração prévia ao procedimento ILP de paracetamol (oral ou rectal), ou de outro analgésico/ antipirético alternativo.
For the prophylaxis of shock, patients should always be maximally hydrated prior to, during and after the perfusion procedure.
Para a profilaxia do choque, os doentes devem ser sempre bem hidratados antes de, durante e após o procedimento de perfusão.
This is to ensure optimal haemodynamic conditions and ensure a high urinary output, especially after the perfusion, to allow for rapid clearance of any residual Beromun.
Isto assegura as condições hemodinâmicas óptimas e assegura um elevado débito urinário, particularmente após a perfusão, de modo a permitir uma depuração rápida de qualquer resíduo de Beromun.
Additional resuscitation fluids (crystalloid and colloid solutions) should be available for volume expansion in case of a significant fall in blood pressure.
Líquidos de ressuscitação suplementares (soluções cristalóides ou coloidais) devem estar disponíveis para fazer a expansão do volume no caso de queda significativa da pressão sanguínea.
Colloids and hydroxyethyl starch fluids are preferred, as they are less likely to leak out of the vascular system.
Os colóides ou os líquidos de amido hidroxi- etílico são preferidos porque têm menos probabilidades de fuga do sistema vascular.
In addition, as the clinical situation dictates, a vasopressor agent, e. g. dopamine, can be considered for administration during the ILP procedure, as well as in the post-operative period.
Adicionalmente, de acordo com a situação clínica, deve- se considerar a administração de um agente vasoconstritor, por exemplo a dopamina, durante o procedimento ILP, bem assim como no período pós- procedimento.
In the event of severe shock before the end of the ILP, the limb perfusion should be discontinued and appropriate therapy administered.
No caso de se verificar choque grave antes do final do ILP, a perfusão do membro deve ser descontinuada e administrada terapêutica apropriada.
In order to minimise the risk of leakage of the perfusate into the systemic circulation, the perfusion flow rate should not exceed 40 ml/ litre limb volume/ minute.
No sentido de minimizar o risco de fugas do perfusado para a circulação sistémica, a taxa de perfusão não deve exceder 40 ml/ litro membro volume/ minuto.
Potential leakage should be measured by radioactively labelled albumin or erythrocytes injected into the perfusion circuit, with appropriate measures for continuous monitoring of radioactivity leakage into the systemic circulation (Hoekstra HJ, Naujocks T, Schraffordt Koops H, Beekhuis H, van Groningen a Stuling R, ter Veen H, et. al..
A fuga potencial deve ser determinada através de albumina marcada radioactivamente, ou eritrócitos, injectada no circuito de perfusão, com medidas apropriadas de monitorização contínua da radioactividade na circulação sistémica (Hoekstra HJ, Naujocks T, Schraffordt Koops H, Beekhuis H, van Groningen a Stuling R, ter Veen H, et. al..
Adjustment of flow rate and tourniquet may be required to ensure leakage is stable (systemic level of radioactivity has reached a plateau) and does not exceed 10%.
248- 253.). Pode ser necessário ajustar a taxa de perfusão e o torniquete para garantir que a fuga é estável (quando o nível sistémico de radioactividade atingiu um patamar) e não excede os 10%.
The perfusion should be terminated if the cumulative leakage into the systemic circulation is > 10%.
A perfusão deve ser terminada se forem atingidos níveis cumulativos de fuga para a circulação sistémica > 10%.
In such cases, a standard wash-out procedure should follow, using at least 2 litres of dextran 70 intravenous infusion or similar fluid.
Nestes casos, deve ser executado um sistema padrão de lavagem, utilizando pelo menos dois litros de dextrano 70 para perfusão intravenosa ou outro líquido similar.
Following the ILP, a standard wash-out procedure should always be employed, using dextran 70 intravenous infusion or similar fluid.
Após o procedimento ILP, deve sempre ser executado um procedimento padrão de lavagem usando dextrano 70 para perfusão intravenosa ou outro líquido similar.
After lower limb perfusion, 3 to 6 litres should be used, and after upper limb perfusion, 1 to 2 litres.
Após uma perfusão do membro inferior, devem ser empregues 3 a 6 litros e 1 a 2 litros após perfusão do membro superior.
Popliteal and brachial perfusions may not need more than 1 litre.
As perfusões popliteias e braqueais podem não requer mais de 1 litro.
Wash-out should continue until a clear (pink, transparent) venous outflow is obtained.
As lavagens devem continuar até que se obtenha um fluxo límpido (cor- de- rosa, transparente) venoso.
Measures should be taken to ensure that the periods of interrupted oxygen supply to the limb are as brief as possible (20 minutes maximum).
Devem ser tomadas medidas que assegurem que os períodos de interrupção de aporte de oxigénio ao membro sejam o mais breves possível (20 minutos no máximo).
If a second ILP is indicated, physicians should take into account the leakage rate of the previous ILP.
Os médicos devem levar em consideração a taxa de fuga do ILP anterior, se for indicado um segundo ILP.
The maximum tolerated dose (MTD) of Beromun for ILP is 4 mg, which is 10 times the systemic MTD.
A dose máxima tolerada (DMT) de Beromun para ILP é de 4 mg, o que é 10 vezes a DMT sistémica.
Therefore, whenever there is significant systemic leakage of Beromun, serious undesirable effects are to be expected.
Portanto, sempre que haja uma fuga sistémica significativa de Beromun, são de esperar efeitos indesejáveis graves.
Doses of up to 6 mg of other TNFα preparations have been administered via ILP, but this dose was found to be unacceptable in terms of loco-regional toxicity.
Foram administradas doses até 6 mg de preparações de outros TNFα via ILP, mas verificou- se que esta dose era inaceitável em termos de toxicidade local- regional.
If signs of systemic toxicity appear for example fever, cardiac arrhythmias, shock/ hypotension, adult respiratory distress syndrome (ARDS), general supportive measures should be employed and the patient immediately transferred to an Intensive Care Unit for monitoring.
5 Se aparecerem sinais de toxicidade sistémica, por exemplo febre, arritmias cardíacas, choque/ hipotensão, síndrome da dificuldade respiratória do adulto (SDRA), devem ser aplicadas medidas gerais de assistência e o doente ser transferido para uma Unidade de Cuidados Intensivos para monitorização.
Volume expanders and vasopressors are recommended.
São recomendados dilatadores de volume e vasoconstritores.
Artificial respiratory support may be required if ARDS develops.
Pode ser necessária assistência respiratória artificial se se desenvolver um SDRA.
Renal and hepatic function should be closely monitored.
As funções renal e hepática devem ser cuidadosamente monitorizadas.
Haematological disorders, in particular leukopaenia, thrombocytopaenia and clotting dysfunction, might be expected.
Podem ser esperadas disfunções hematológicas, particularmente leucopenia, trombocitopenia e distúrbios de coagulação.
Cases of compartment syndrome characterised by pain, swelling and neurological symptoms, as well as muscle damage affecting the perfused limb have been observed in isolated patients treated with Beromun.
Em doentes isolados tratados com Beromun, foram observados casos de síndrome compartimental caracterizado por dor, tumefacção e sintomas neurológicos, bem como lesão muscular afectando o membro perfundido.
Therefore patients should be monitored during the first three days after the ILP.
Por conseguinte, os doentes deverão ser monitorizados durante os primeiros três dias subsequentes ao ILP.
In case the clinical diagnosis of compartment syndrome is made the following treatment should be considered:
No caso de se estabelecer o diagnóstico de síndrome compartimental, deverá considerar- se a instituição da seguinte terapêutica:
Fasciotomy of all muscle compartments of the limb affected,
Fasciotomia de todos os compartimentos musculares do membro afectado, 2.
Forced diuresis and alkalinisation of the urine, if a muscle damage occurs with increased myoglobin levels in plasma and urine.
Diurese forçada e alcalinização da urina, caso ocorra lesão muscular com um aumento dos níveis de mioglobina no plasma e urina.
No formal interaction studies have been performed with Beromun.
Não foram executados estudos formais de interacção com o Beromun.
Co-administration, other than in the standard regimen with melphalan, is not recommended.
Qualquer co- administração, que não com o melfalan, não é recomendada.
Beromun has been co-administered with interferon-gamma in the ILP setting but no added value has been demonstrated.
O Beromun já foi utilizado em co- administração com o interferão- gama no decurso do procedimento ILP mas não se verificou nenhuma vantagem.
The addition of interferon-gamma to the tasonermin perfusate seems not to be associated with significant increases in endogenous production of tasonermin or other inflammatory cytokines as shown in patients with severe trauma.
A adição de interferão- gama ao perfusado de tasonermina parece não estar associada a aumentos significativos da produção endógena de tasonermina ou outras citoquinas inflamatórias, como foi demonstrado em doentes com trauma grave.
Clinical data however indicate that the overall incidence of adverse events is increased if patients are simultaneously exposed to tasonermin and interferon-gamma.
Os dados clínicos, contudo, indicam que a incidência geral dos efeitos adversos é aumentada se o doente for exposto simultaneamente à tasonermina e ao interferão- gama.
Combinations with cardiotoxic substances (eg anthracyclines) should be avoided because it is possible that tasonermin could enhance cardiotoxicity, as has been observed in preclinical 13-week toxicological investigations.
Associações com substâncias cardio- tóxicas (p. ex. antraciclinas) devem ser evitadas devido a ser possível que a tasonermina possa aumentar a cardio- toxicidade, como foi observado em investigações toxicológicas pré- clínicas de 13 semanas.
A number of therapeutic measures are routinely used during the ILP and in the immediate post- operative period.
Um determinado número de medidas terapêuticas são utilizadas rotineiramente durante o ILP e imediatamente após o procedimento.
These include standard anaesthetic agents, analgesics, antipyretics, intravenous fluids, anticoagulants and vasopressor agents.
Estas incluem agentes anestésicos padrão, analgésicos, antipiréticos, líquidos intravenosos, anticoagulantes e agentes vasoconstritores.
There is no evidence that any of these agents counteracts the pharmacodynamic effects of tasonermin.
Não existem provas que nenhum destes agentes contrarie os efeitos farmacodinâmicos da tasonermina.
No significant interactions have so far been noted, but caution should be exercised.
Não foram detectadas até ao momento interacções significativas, mas deve- se encarar o problema com precaução.
Concurrent administration of agents likely to cause significant hypotension is not recommended.
A administração concomitante de agentes capazes de causar hipotensão significativa, não é recomendável.
The SPC for melphalan should be consulted for information on the interactions of other medicinal products with melphalan.
O RCM do melfalan deve ser consultado para obter informações sobre as interacções entre o melfalan e outros medicamentos.
There is no information on the use of Beromun in animal or human pregnancies.
Não existem informações sobre o uso de Beromun durante a gravidez humana ou animal.
Beromun should not be administered to pregnant women or to women of child-bearing potential who are not taking adequate contraceptive measures.
O Beromun não deve ser administrado à mulher grávida, a mulheres potencialmente grávidas, ou a mulheres que não tomem as adequadas medidas contraceptivas.
It is not known whether Beromun is excreted in human milk.
Desconhece- se se o Beromun é ou não excretado pelo leite materno.
Because of the unknown risk to the infant, breast feeding is contraindicated within 7 days of ILP.
Devido a desconhecer- se qual o risco para a criança o aleitamento materno está contra- indicado nos 7 dias após o ILP.
Undesirable effects may be related to Beromun, to melphalan, or to the isolated limb perfusion procedure and associated measures or a combination of these factors.
Os efeitos indesejáveis podem estar relacionados com o Beromun, com o melfalan ou com o procedimento de perfusão isolada do membro e medidas associadas, ou com uma combinação destes factores.
Very common (> 1/ 10); common (> 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (< 1/ 100).
As reacções adversas encontram- se listadas, independente da gravidade, em classes de frequência, utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (> 1/ 10); frequentes (> 1/ 100, < 1/ 10); pouco frequentes (< 1/ 100).
Systemic undesirable effects:
Efeitos indesejáveis sistémicos:
Most patients experience fever, usually of a mild to moderate degree.
A maioria dos doentes apresentou febre, normalmente ligeira a moderada.
6 Infections and infestations Very common:
Infecções e infestações Muito frequentes:
Infection Common:
Infecção Frequentes:
Thrombocytopenia, Leukopenia
Trombocitopenia, Leucopenia
Neurotoxicity, Consciousness decreased, Headache
Neurotoxicidade, Diminuição da consciência, Cefaleias
Cardiac arrhythmia Common:
Arritmia cardíaca Frequentes:
Cardiac function failure
Insuficiência cardíaca
Adult respiratory distress syndrome
Síndrome da dificuldade respiratória do adulto
Nausea, Vomiting Common:
Náusea, Vómitos Frequentes:
Constipation, Diarrhoea
Obstipação, Diarreia
Hepatobiliary disorders Very common:
Afecções hepatobiliares Muito frequentes:
Hepatic damage
Toxicidade hepática
Proteinuria Uncommon:
Proteinúria Pouco frequentes:
Fever, Fatigue, Chills Common:
Febre, Fadiga, Arrepios Frequentes:
Shock, Hypotension, Night sweats, Hypersensitivity reaction*
Choque, Hipotensão, Suores nocturnos, Reacção de hipersensibilidade *
Regional undesirable effects:
Efeitos indesejáveis regionais:
Pain in limb, Nerve injury
Dor no membro, Lesão no tecido nervoso
Arterial thrombosis, Venous thrombosis
Trombose arterial, Trombose venosa
Skin and subcutaneous tissue disorders Very common:
7 Muito frequentes:
Skin reactions, Oedema Common:
Reacções cutâneas, Edema Frequentes:
Nail loss, Skin necrosis
Perda de unhas, Necrose cutânea
Compartment syndrome*, Muscle necrosis
Síndrome compartimental *, Necrose muscular
Wound infection Common:
Infecção de feridas Frequentes:
Hypersensitivity reaction*
Reacção de hipersensibilidade *
*It has been assumed that these events have a reporting frequency of less than 1/ 10 and, therefore, they have been systematically classified “ common”.
* Considera- se que estes acontecimentos têm uma frequência de notificação inferior a 1/ 10 e, consequentemente, são sistematicamente classificados como « Frequentes ».
7 S e r i o u s adverse reactions have been observed among the undesirable effects listed above:
Foram observadas reacções adversas graves entre os efeitos indesejáveis listados:
Serious systemic undesirable effects reported commonly (WHO grade III and IV; all less than 10% incidence) are hepatic damage, thrombocytopenia, fever, cardiac function failure, leukopenia, shock, infection (including sepsis), adult respiratory distress syndrome and cardiac arrhythmia.
Os efeitos indesejáveis sistémicos graves reportados frequentemente (grau III e IV da OMS; com uma incidência inferior a 10%) foram: toxicidade renal, trombocitopenia, febre, insuficiência cardíaca, leucopenia, choque, infecção (incluindo sepsis), síndrome da dificuldade respiratória do adulto e arritmia cardíaca.
Acute renal failure was reported uncommonly with a frequency of 0.4%.
A insuficiência renal aguda foi reportada pouco frequentemente, com uma frequência de 0, 4%.
Regional undesirable effects are muscle or skin necrosis and compartment syndrome severe enough to warrant amputation.
Os efeitos indesejáveis regionais são a necrose muscular e cutânea e o síndrome compartimental, suficientemente graves para provocar a amputação.
Acute serious hypersensitivity reactions have rarely been observed in patients receiving Beromun.
Têm sido raramente observadas reacções de hipersensibilidade aguda grave em doentes sujeitos ao Beromun.
As Beromun is always administered by experienced surgical teams in the hospital setting, accidental overdose is extremely unlikely.
Uma vez que o Beromun é sempre administrado por equipas de cirurgiões experientes, no Hospital, a sobredosagem acidental é extremamente improvável.
However, should this occur, the ILP should be terminated immediately and the limb washed out using at least 2 litres of dextran 70 intravenous infusion or similar fluid (see also section 4.4).
No entanto em caso de ocorrência, o processo ILP deve ser imediatamente interrompido e o membro lavado com pelo menos 2 litros de dextrano 70 para perfusão intravenosa ou outro líquido similar (ver também secção 4. 4).
If signs of systemic toxicity appear, for example fever, cardiac arrhythmias, shock/ hypotension, adult respiratory distress syndrome (ARDS), general supportive measures should be employed and the patient immediately transferred to an Intensive Care Unit for monitoring.
Se surgirem sinais de toxicidade sistémica, como por exemplo, febre, arritmias cardíacas, choque/ hipotensão e síndrome da dificuldade respiratória do adulto (SDRA), devem- se empregar as medidas gerais de suporte, sendo o doente imediatamente transferido para uma Unidade de Cuidados Intensivos para monitorização.
Volume expanders and vasopressors are recommended.
Recomenda- se o uso de dilatadores de volume e vasoconstritores.
Artificial respiratory support may be required if ARDS develops.
Se surgir síndrome da dificuldade respiratória do adulto, pode ser necessária ventilação mecânica de suporte.
Haematological disorders, in particular leukopaenia, thrombocytopaenia and clotting dysfunction, might be expected.
Podem ser esperadas desordens hematológicas, em particular leucopénia, trombocitopénia e alteração da coagulação.
There is no specific antidote for Beromun currently available.
Não existe antídoto específico disponível para Beromun.
Treatment with anti-TNFα antibodies is not recommended.
O tratamento com anticorpos anti- TNFα não é recomendado.
Please refer to the SPC for melphalan for details of overdosage of melphalan.
Por favor veja o RCM do melfalan para detalhes sobre a sobredosagem com o melfalan.
Other Cytokines and Immunomodulators, ATC code:
Outras Citoquinas e Imunomoduladores, Código ATC:
In vivo antitumour activity is probably based on direct and indirect effects.
A Actividade anti- tumoral in vivo é provavelmente baseada em efeitos directos e indirectos.
- Indirect and direct immunomodulation
- Inibição directa da proliferação das células tumorais
Tasonermin has profound effects on cellular components of the immune system.
A tasonermina apresenta, in vitro, actividade citotóxica ou citostática para uma variedade de linhas de células tumorais de diferente histiogenese.
Proliferation of activated B- and T-lymphocytes, development of cytotoxic T cells and immunoglobulin-secreting cells is enhanced, monocytes/ macrophages are activated for killing of tumour cells, granulocytes are activated to display enhanced phagocytic activity, respiratory burst and degranulation, and adherence to endothelium.
Surge a proliferação dos linfócitos- T e - B activados, o desenvolvimento de células T citotóxicas e o aumento de células secretoras de imunoglobulina, os monócitos/ macrófagos são activados para destruir as células tumorais, os granulócitos ficam activados de forma a possuírem uma actividade fagocitária aumentada, rompem a bolsa respiratória e surge a desgranulação e a aderência ao endotélio.
Further, in addition to its direct effects, tasonermin modulates immune responses by inducing production of cytokines as well as low molecular weight mediators (prostaglandins, platelet activating factor).
Para além disto, adicionalmente aos efeitos directos, a tasonermina modula a resposta imunitária pela indução da produção de citoquinas, bem como a de mediadores de baixo peso molecular (prostaglandinas e factor de activação das plaquetas).
Several lines of evidence suggest that these immunomodulatory activities are of relevance for the antitumour effects; e. g. the antitumour activities of tasonermin are much less pronounced in immunodeficient animals.
Determinados sinais de evidência, sugerem que estas actividades imunomoduladoras são relevantes para os efeitos anti- tumorais, por exemplo, as actividades anti - tumorais da tasonermina são muito menos pronunciadas em animais imunodeficientes.
Further, animals that reject experimental tumours following tasonermin treatment may develop specific immunity for this tumour cell type.
Adicionalmente, os animais que rejeitam tumores experimentais, após o tratamento com a tasonermina podem desenvolver imunidade específica para este tipo de células tumorais.
Pharmacodynamic effects:
Efeitos Farmacodinâmicos:
Tasonermin has been shown to be active in the classic assay for tumour necrosis factor, producing haemorrhagic necrosis of tumour nodules in murine syngeneic and human xenogeneic tumour systems after local or systemic injection.
Foi demonstrado que a tasonermina é activa no ensaio clássico do factor de necrose tumoral, produzindo necrose hemorrágica nos nódulos tumorais em tumores murinos singénicos e em tumores humanos xenogénicos, após a injecção local ou sistémica.
The systemic application of tasonermin is limited by its toxic effects, the effective dose predicted from preclinical studies being substantially higher than the observed human maximum tolerated dose.
A aplicação sistémica da tasonermina é limitada pelos seus efeitos tóxicos, a dose eficaz previsível a partir dos resultados dos ensaios pré- clínicos é substancialmente mais elevada do que a dose máxima tolerada pelo ser humano.
The loco-regional application of Beromun, along with melphalan, has been shown to be highly effective for local control of irresectable soft tissue sarcomas of the limbs.
Foi demonstrado que a aplicação local regional do Beromun, conjuntamente com o melfalan, mostrou ser altamente eficaz no sarcoma dos tecidos moles dos membros.
However, the treatment is specifically a loco-regional treatment and is not expected to influence survival.
No entanto, o tratamento é especificamente um tratamento local regional e não é esperado que influencie a sobrevivência.
A matched-pair survival analysis of patients treated by Beromun and melphalan ILP as compared to a historical control failed to demonstrate any survival difference (p=0.5).
Uma análise comparativa de sobrevivência de doentes tratados com Beromun e melfalan ILP quando comparado com um grupo controle histórico não mostrou diferenças de sobrevida (p=0, 5).
The systemic pharmacokinetic information on tasonermin is sparse.
As informações sobre a farmacocinética sistémica da tasonermina são escassas.
A dose-dependency has been observed as indicated by a decrease in clearance and an increase in half-life at increasing doses.
Foi observada uma dependência da dose o que foi indicado por uma diminuição da depuração e um aumento da semi- vida com doses aumentadas.
The terminal half-life at the maximum tolerated intravenous dose (150 µg/ m2) was 15-30 minutes.
A semi- vida terminal na dose máxima tolerada intravenosa (150 µg/ m2) foi de 15- 30 minutos.
Pharmacokinetics in isolated limb perfusion:
Farmacocinética da perfusão do membro isolado:
Isolated limb perfusion allows the administration of high and fairly stable concentrations of tasonermin to the limb.
9 A perfusão isolada do membro permite a administração no membro de concentrações elevadas e francamente estáveis de tasonermina.
Data obtained from 51 ILP patients demonstrated maximum concentrations of tasonermin in the perfusion circuit are reached 30 minutes after the onset of ILP and range between 3000 and 4000 ng/ ml.
Os dados obtidos em 51 doentes de ILP demonstraram que as concentrações máximas de tasonermina no circuito de perfusão são atingidas 30 minutos após o início do ILP e alcançam entre 3000 e 4000 ng/ ml.
Under conditions of less than 2% systemic leakage (observed in 38 of 51 patients), maximum systemic circulation concentrations of tasonermin were reached 5 minutes after the start of ILP and are approximately 200 times less than in the perfusion circuit.
Sob condições de menos de 2% de fuga sistémica (observadas em 38 dos 51 doentes), as concentrações sistémicas máximas em circulação de tasonermina foram atingidas 5 minutos após o início do ILP e são aproximadamente 200 vezes menores do que no circuito de perfusão.
Under conditions of greater than 2% systemic leakage (observed in 13 of 51 patients) maximum systemic concentrations of tasonermin were still at least ten times lower than in the perfusion circuit.
Sob condições superiores a 2% de fuga sistémica (observadas em 13 dos 51 doentes), as concentrações sistémicas máximas de tasonermina foram ainda pelo menos dez vezes menores do que no circuito de perfusão.
The toxicological profile of tasonermin has been investigated in preclinical studies using mice, rats, rabbits, dogs and monkeys.
O perfil toxicológico da tasonermina tem sido investigado em estudos pré- clínicos utilizando murganhos, ratos, coelhos, cães e macacos.
Haematological and circulatory changes, decreased well-being and weight gain as well as alterations in the function of liver and kidneys were the principle side-effects observed on repeated tasonermin administration.
Os principais efeitos secundários observados na administração repetida de tasonermina são alterações hematológicas e circulatórias, diminuição do bem- estar e do ganho de peso, bem como alterações da função hepática e renal.
The haematological changes included anaemia, increased haematocrit and increased or decreased leukocytes and platelets depending upon species and treatment duration.
As alterações hematológicas incluem anemia, aumento do hematócrito e aumento ou diminuição dos leucócitos e das plaquetas dependendo das espécies e da duração do tratamento.
The circulatory changes included decreased blood pressure and, in some studies, increased heart rate and decreased contractility.
As alterações circulatórias incluem diminuição da pressão sanguínea e, em alguns estudos, aumento do ritmo cardíaco e diminuição da contractilidade.
The synthesis capacity of the liver was lowered as indicated by
A capacidade de síntese do fígado é diminuída, o que é indicado pelo aumento das enzimas hepáticas.
Altered renal function comprised increased water and sodium excretion as well as increased urea and creatinine.
A alteração da função renal inclui o aumento da excreção de água e sódio, bem como aumento da ureia e creatinina.
No NOTEL (No Observed Toxic Effect Level) could be established in the preclinical studies with the exception of a 7 day administration of 0.1 µg/ kg in monkeys.
Não pode ser estabelecido nenhum valor NETNO (nível de efeitos tóxicos não observado), para os estudos pré- clínicos com a excepção de uma administração durante 7 dias de 0, 1 µg/ kg, no macaco.
The changes observed at the low dose of the 13 week studies can be classified as minimal and fully reversible.
As alterações observadas nos estudos de 13 semanas de baixa dosagem podem ser classificadas como mínimas e completamente reversíveis.
Tasonermin does not cross the intact blood-brain barrier to a significant extent in mice.
A tasonermina não atravessa de forma significativa a barreira hemato- encefálica intacta no murganho.
In the Rhesus monkey whole body radiography following administration of radiolabelled tasonermin indicated no specific distribution pattern.
A radiografia panorâmica do macaco Rhesus, a seguir à administração da tasonermina radioactiva, não indica nenhum padrão de distribuição específico.
Tasonermin does not cross the placenta or pass into necrotic tumour.
A tasonermina não atravessa a placenta nem penetra dentro do tumor necrosado.
In the Rhesus monkey, pharmacokinetic studies following intravenous injection of tasonermin indicated a non-specific, non-saturable excretion via glomerular filtration in the kidney.
Os estudos farmacocinéticos realizados no macaco Rhesus, após injecção intravenosa de tasonermina, indicam uma via de excreção por filtração glomerular renal, não específica e não saturável.
A second specific and saturable elimination mechanism involving tasonermin receptors seems likely.
Parece provável a existência de um segundo mecanismo de eliminação específico e saturável envolvendo os receptores de tasonermina.
No evidence has been found of any mutagenic effect, neither in vivo nor in vitro.
Não foram encontradas evidências de qualquer efeito mutagénico, quer in vivo quer in vitro.
No reproduction toxicity or carcinogenicity studies were performed due to testing being inappropriate as the intended clinical use of Beromun is in ILP for soft tissue sarcoma treatment.
Não foram executados estudos de toxicidade reprodutiva ou carcinogenicidade, devido a estes testes serem inapropriados ao uso clínico pretendido para o Beromun no tratamento do sarcoma dos tecidos moles em ILP.
To cover the intended clinical use of Beromun, ILP experiments were performed in hind legs of healthy rats using different doses in the same tasonermin concentration as in the clinical situation in the human.
No sentido de abranger todos os usos clínicos de Beromun, foram executadas experiências com o procedimento ILP, na parte posterior da perna de ratos saudáveis, utilizando diferentes doses da mesma concentração de tasonermina, tal como nas situações clínicas em humanos.
Except for slight aggravation of ischaemic effects in higher doses, standard histological examinations of the skin, muscle, bone, nerves and vessels revealed no difference in findings between tasonermin treated and control animals.
Com a excepção de um ligeiro agravamento dos efeitos isquémicos, nas doses mais elevadas, o exame histológico padrão da pele, músculo, osso, nervos e vasos, não revelou a existência de diferenças nos dados colhidos, entre os animais tratados com a tasonermina e os do grupo de controlo.
No late detrimental effects of tasonermin were seen.
Não se observaram efeitos perniciosos tardios com a tasonermina.
Powder: sodium dihydrogen phosphate dihydrate disodium phosphate dodecahydrate sodium chloride human serum albumin.
Pó: dihidrogenofosfato de sódio dihidratado fosfato dissódico dodecahidrato cloreto de sódio 10 albumina sérica humana.
Solvent: sodium chloride water for injections.
Solvente: cloreto de sódio água para injectáveis.
At isolated limb perfusion, no incompatibilities with other constituents of the perfusate, with hyperthermia or with the membrane oxygenator and the silicone tubing are known.
Na perfusão isolada do membro, não são conhecidas incompatibilidades com outros constituintes do perfusado, com hipertermia ou com a membrana do oxigenador e o tubo de silicone.
Perfusate samples of several ILPs showed plateau levels of tasonermin (as measured by ELISA) up to 100 minutes after start of perfusion, with no decay attributable to degradation.
Amostras de perfusado de diversos procedimentos ILP demonstraram níveis de patamar da tasonermina (avaliados por ELISA) até 100 minutos após o início da perfusão, sem declínio atribuível à degradação.
Please refer to the SPC for melphalan for details of incompatabilities with melphalan.
Por favor veja o RCM do melfalan para detalhes sobre incompatibilidades com o melfalan.
Shelf life as packaged for sale:
O prazo de validade como embalagem de venda:
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for up to 48 hours at 25°C.
A estabilidade química e física durante a utilização foi demonstrada até 48 horas a 25ºC.
10 From a microbiological point of view, the reconstituted product should be used immediately.
Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 to 8 °C, unless reconstitution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Se não for utilizado imediatamente, a duração do armazenamento durante a utilização e as condições anteriores à utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não seriam superiores a 24 horas a temperaturas entre 2 e 8ºC, a não ser que a reconstituição fosse realizada sob condições assépticas controladas e validadas.
Store in a refrigerator (2°C - 8°C).
Conservar no frigorífico (2°C - 8°C)
9 ml sterilised glass vials which are stoppered with sterile rubber stoppers for lyophilisation and sealed with aluminium caps or flip-off caps.
Frasco de vidro esterilizado para injectáveis de 9 ml, fechado com uma rolha de borracha para liofilização e selado com cápsula de alumínio ou cápsula tipo “ flip- off ”.
5 ml glass ampoules.
Ampolas de vidro de 5 ml.
4 vials and 4 ampoules per carton.
4 frascos para injectáveis e 4 ampolas por caixa.
6.6 Instructions for use and handling, and disposal
6. 6 Instruções de utilização e manipulação e eliminação
When preparing and handling Beromun solutions, the use of gloves is recommended.
Na preparação e manuseamento das soluções de Beromun, é recomendado o uso de luvas.
If Beromun dry powder or reconstituted solution should come into contact with the skin or mucous membranes, wash thoroughly with water.
Se a solução obtida com o pó seco de Beromun, entrar em contacto com a pele, ou com as membranas mucosas, deve ser completamente lavada com água.
Beromun should be reconstituted by adding 5 ml of solvent for infusion.
O Beromun deve ser reconstituído adicionando 5 ml de solvente para perfusão.
The amount of reconstituted solution should be administered according to section 4.2.
A quantidade de solução reconstituída deve ser administrada de acordo com a secção 4. 2.
A homogeneous solution will be obtained by shaking gently.
Obtém- se uma solução homogénea agitando suavemente.
The solution of the reconstituted product should be inspected visually for particulate matter prior to administration.
A solução reconstituída do produto deve ser alvo de inspecção visual para detecção de partículas estranhas, antes da administração.
The solution has a clear to light yellow colour.
A solução apresenta- se límpida transparente ou com luminosidade amarela.
The formulation does not contain a preservative and is for single use only.
11 A formulação não contém qualquer conservante e é apenas para utilização única.
Once opened, the content of a vial should normally be used immediately (see section 6.3).
Uma vez aberto, o conteúdo do frasco para injectáveis deve normalmente ser utilizado imediatamente (ver secção 6. 3).
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Germany.
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Alemanha
Boehringer Gasse 5-11, 1121 Vienna, Austria.
Boehringer Gasse 5- 11, 1121 Vienna, Áustria.
BEROMUN 1 mg/ 5 ml powder and solvent for solution for infusion tasonermin
BEROMUN 1 mg/ 5 ml pó e solvente para solução para perfusão Tasonermina
Tasonermin is produced by recombinat DNA technology in E. coli
A tasonermina é produzida por tecnologia de DNA recombinante da E. coli.
0.9% sodium chloride solution
Pó: dihidrogenofosfato de sódio dihidratado, fosfato dissódico dodecahidratado, cloreto de sódio, albumina sérica humana Solvente: solução de cloreto de sódio a 0, 9%.
4 vials of powder for solution for infusion 4 ampoules of solvent for parenteral use
4 frascos para injectáveis de pó para solução para perfusão 4 ampolas de solvente para uso parentérico
For administration by ILP (intraarterial use) after reconstitution with 5 ml of solvent
Para administração por ILP (via intra- arterial) após a reconstituído com 5 ml de solvente
For single use only.
17 Exclusivamente para uso único.
Upon reconstitution the product should be used immediately.
Após reconstituição, o produto deve ser utilizado imediatamente.
Store in a refrigerator
Guardar no frigorífico
Discard unused vials and contents appropriately
Rejeite apropriadamente o conteúdo dos frasco para injectáveis não utilizado
Solvent Batch:
Lote do solvente:
Medicinal product subject to medical prescription
Medicamento de receita médica restrita, de utilização reservada a certos meios especializados
VIAL LABEL FOR BEROMUN
PROJECTO DE RÓTULO PARA BEROMUN
BEROMUN 1 mg/ 5 ml powder for infusion
BEROMUN 1 mg/ 5 ml pó para perfusão
tasonermin
Tasonermina
Intraarterial use
Via intra- arterial
AMPOULE LABEL FOR SOLVENT
PROJECTO DE RÓTULO PARA O SOLVENTE
Solvent for BEROMUN 1 mg/ 5 ml
Solvente para BEROMUN 1 mg/ 5 ml
5 ml of sterile 0.9% sodium chloride solution
CONTEÚDO EM TERMOS DE PESO, VOLUME OU UNIDADE
PACKAGE LEAFLET
5 ml de solução estéril de cloreto de sódio a 0, 9%
20 PACKAGE LEAFLET
FOLHETO INFORMATIVO
Read all of this leaflet carefully before you are administered this medicine.
Leia atentamente este folheto antes de utilizar o medicamento
What BEROMUN is and what it is used for 2.
O que é BEROMUN e para que é utilizado 2.
Information before use 3.
Antes de usar BEROMUN 3.
4.
Como utilizar BEROMUN 4.
Storing BEROMUN 6.
Conservação de BEROMUN 6.
BEROMUN 1 mg/ 5 ml powder and solvent for solution for infusion Tasonermin
BEROMUN 1 mg/ 5 ml pó e solvente para solução para perfusão Tasonermina
- The active substance is tasonermin (tumor necrosis factor alfa-1a; TNFα -1a) produced by
- A substância activa é a tasonermina (Factor de Necrose Tumoral alfa- 1a; TNFα- 1a) produzida
recombinant DNA technology in E. coli.
por tecnologia de DNA recombinante da E. coli.
- The other ingredients are sodium dihydrogen phosphate dihydrate, disodium phosphate
- Os outros ingredientes são dihidrogenofosfato de sódio dihidratado, hidrogenofosfato dissódico
dodecahydrate, sodium chloride, human serum albumin and 0.9% sodium chloride solution.
dodecahidratado, cloreto de sódio, albumina sérica humana e solução de cloreto de sódio a 0, 9%.
BEROMUN is marketed by:
O BEROMUN é comercializado por:
BEROMUN is manufactured by:
O BEROMUN é fabricado por:
Boehringer-Gasse 5-11 1121 Vienna Austria
Boehringer- Gasse 5- 11 1121 Viena Áustria
WHAT BEROMUN IS AND WHAT IT IS USED FOR
O QUE É BEROMUN E PARA QUE É UTILIZADO
Tasonermin belongs to a class of compounds known as biological response modifiers and has been demonstrated to have anti-tumour activity.
A tasonermina pertence a uma classe de compostos conhecida como modificadores da resposta biológica e foi demonstrado que possui actividade anti- tumoral.
Tasonermin is a tumor necrosis factor alfa-1a; TNFα -1a, produced by recombinant DNA technology in E. coli.
A tasonermina é um factor de necrose tumoral alfa- 1a; TNFα- 1a, produzida por tecnologia de DNA recombinante da E. coli.
BEROMUN is supplied as a powder and solvent for solution for infusion, in cartons of four glass vials, each containing 1 mg (3.0-6.0 x 107 IU) of the active substance tasonermin, together with four glass ampoules containing sterile sodium chloride solution (physiological saline) for dissolving the contents of the glass vials.
O BEROMUN é fornecido na forma de pó e solvente para solução para perfusão, em caixas de cartão com quatro frascos de vidro para injectáveis, cada um contendo 1 mg (3, 0- 6, 0 x 107 UI) da substância activa tasonermina, juntamente com quatro ampolas de vidro contendo solução estéril de cloreto de sódio (soro fisiológico) para dissolver o conteúdo dos frascos de vidro para injectáveis.
Beromun is for single use only.
Beromun é exclusivamente para uso único.
BEROMUN has been prescribed and will be administered by your doctor, together with the anti- tumour agent melphalan, for the treatment of soft tissue sarcoma of the arms and legs.
O BEROMUN foi prescrito e será administrado pelo seu médico, juntamente com o agente anti - tumoral melfalan, para o tratamento do sarcoma dos tecidos moles dos membros.
Treatment with BEROMUN and melphalan is intended to reduce the size of your tumour, which has been considered by your doctor to be either inoperable or only operable with the result of severe disability.
O tratamento com o BEROMUN e melfalan pretende reduzir o tamanho do seu tumor, que foi considerado pelo seu médico como inoperável, ou como operável mas daí resultando uma incapacidade marcada.
Reducing the size of the tumour will allow for an easier surgical removal of the tumour, preventing severe damage to the surrounding healthy tissue, nerves and blood vessels, and will delay or possibly prevent the need for arm or leg amputation.
22 prevenindo o risco de danos graves para o tecido normal envolvente, nervos e vasos sanguíneos, e vai atrasar, ou possivelmente prevenir, a necessidade de amputação de um braço ou de uma perna.
INFORMATION BEFORE USE
ANTES DE UTILIZAR BEROMUN
When should BEROMUN not be used?
Quando é que o BEROMUN não deve ser utilizado?
BEROMUN will not be prescribed and given by your doctor:
O BEROMUN não deve ser prescrito, ou dado, pelo seu médico:
- if you are hypersensitive (allergic) to tasonermin, or any of the other ingredients of BEROMUN
se tem hipersensibilidade (alergia) à tasonermina ou a qualquer outro ingrediente de
- if you suffer from heart failure, severe angina, heart beat disturbances or have suffered a heart
- se sofrer de insuficiência cardíaca, angina grave, alteração no ritmo cardíaco, ou se tiver sofrido
attack within three months prior to BEROMUN treatment.
um ataque cardíaco nos 3 meses anteriores ao tratamento com BEROMUN.
If you have other circulatory diseases, your doctor might also not prescribe BEROMUN
- se tiver outras doenças circulatórias o seu médico poderá também não lhe prescrever o
- if you suffer from severe lung disorder
- se sofrer de doença pulmonar grave
- if you have, or have recently had, a stomach ulcer
- se tiver, ou se tiver tido há pouco tempo, uma úlcera no estômago
- if your amounts of various types of blood cells and blood components are too low
- se os seus valores dos vários tipos de células e componentes sanguíneos for muito baixo
- if you suffer from severe liver or kidney disease
- se sofrer de doença grave nos rins ou no fígado
- if you are unable to take vasopressors (medicines which are used to increase low blood
- se não pode tomar vasoconstritores (medicamentos que são utilizados para aumentar a pressão
pressure)
arterial)
- if you are unable to take anticoagulants (medicines which are used to prevent blood clotting)
- se não pode tomar anti- coagulantes (medicamentos que são utilizados para evitar a coagulação
- if you are unable to take radioactive tracers (radioactively labelled medicines which are used to
- se não pode tomar marcadores radioactivos (medicamentos marcados radioactivamente que são
analyse leakage; see Important information about BEROMUN, below)
utilizados para analisar derrames; ver Tome especial cuidado com BEROMUN, a seguir)
- if you are simultaneously being treated with medicines which are toxic to the heart (eg
- se está a ser tratado simultaneamente com medicamentos que são tóxicos para o coração (p. ex.
anthracyclines)
antraciclinas)
- if you have raised levels of calcium in your blood
- se tem níveis elevados de cálcio no sangue
- if you are suffering from certain infections which do not respond to antibiotics
- se sofre de determinadas infecções que não respondem aos antibióticos