qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
(1) the effects of S 80 mg/ day + diet and simvastatin 40 mg/ day + diet relative to diet + placebo on VLDL cholesterol, triglycerides, non HDL cholesterol, and HDL cholesterol; (2) the effects of simvastatin 80 mg/ day plus diet and simvastatin 40 mg/ day plus diet relative to diet plus placebo on LDL cholesterol, VLDL cholesterol, triglycerides, and non HDL cholesterol, in a subgroup of patients with combined hyperlipidaemia and non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM; type 2 diabetes mellitus); and (3) the safety and tolerability of simvastatin 80 mg/ day in patients with combined hyperlipidaemia.
(1) os efeitos de S 80 mg/ dia + dieta e 40 mg/ dia de sinvastatina + dieta relativamente a dieta + placebo nos níveis de colesterol VLDL, de triglicéridos, de colesterol não HDL e de colesterol HDL; (2) os efeitos de 80 mg/ dia de sinvastatina + dieta e de 40 mg/ dia de sinvastatina + dieta relativamente a dieta + placebo nos níveis de colesterol LDL, de colesterol VLDL, de triglicéridos e de colesterol não HDL num subgrupo de doentes com hiperlipidemia combinada e diabetes mellitus não dependentes de insulina (NIDDM; diabetes mellitus tipo 2); e (3) a segurança e o nível de tolerância de 80 mg/ dia de sinvastatina em doentes com hiperlipidemia combinada.
Dose-dependent percent changes from baseline were observed across the placebo, simvastatin 40 mg and simvastatin 80 mg treatments for the primary end point (LDL cholesterol) and for the secondary end points (VLDL cholesterol, triglycerides, non HDL cholesterol, HDL cholesterol, apolipoprotein B, and apolipoprotein A-I).
Relativamente à meta principal (colesterol LDL), foram observadas alterações percentuais dos valores iniciais, dependentes da dose, nos tratamentos com a administração de placebo, com a administração de 40 mg de sinvastatina e com a administração de 80 mg de sinvastatina, tendo o mesmo sucedido relativamente às metas secundárias (colesterol VLDL, triglicéridos, colesterol não HDL, colesterol HDL, apolipoproteína B e apolipoproteína A- I).
In patients with combined hyperlipidemia and type 2 diabetes mellitus (n=24 randomized), observed dose-dependent percent changes from baseline were not different from those observed in nondiabetic patients.
Num estudo aleatório que incluiu 24 doentes com hiperlipidemia combinada e diabetes mellitus do tipo 2, as alterações em percentagem relativamente aos valores iniciais, dependentes da dose, não diferiram das observadas em doentes não diabéticos.
Eight patients were retrospectively found to have dysbetalipoproteinemia, based on elevated cholesterol and triglycerides, the presence of the apolipoprotein E2/ 2 genotype, and a VLDL/ triglycerides ratio ≥ 0.25.
Concluiu- se de forma retrospectiva que oito doentes sofriam de disbetalipoproteinemia, com base nos elevados níveis de colesterol e de triglicéridos, na presença do genótipo de apolipoproteína E2/ 2 e numa razão VLDL/ triglicéridos ≥0, 25.
The MAH presents data of 7 patients (randomised to three groups) and argues that a large and significant effect of simvastatin was found for all of the variables considered except HDL cholesterol (see table 1).
O Titular das Autorizações de Introdução no Mercado apresenta dados de 7 doentes (aleatoriamente divididos por três grupos) e afirma que um efeito importante e significativo da sinvastatina foi detectado para todas as variáveis consideradas, excepto a relativa ao colesterol HDL (ver tabela 1).
@EMEA 2004
Tabela 1.
Median percent (%) change (95% IC)
Alteração percentual (%) da mediana (IC 95%)
Simvastatin 40 mg
Sinvastatina 40 mg
Simvastatin 80 mg
Sinvastatina 80 mg
Total-c LDL-c VLDL-c HDL-c triglycerides
C- Total C- LDL C- VLDL C- HDL triglicéridos
A study conducted by Stuyt et al. was an open-label study including 12 patients with familial dysbetalipoproteinemia.
Um estudo aberto conduzido por Stuyt et al. incluiu 12 doentes com disbetalipoproteinemia familiar.
After a three-week placebo period, they were treated with increasing doses (10 mg twice/ day, 20 mg twice/ day, and 40 mg twice/ day) of simvastatin in six-week.
Após um período de três semanas a receber placebo, os doentes foram tratados com doses crescentes de sinvastatina (10 mg duas vezes ao dia, 20 mg duas vezes ao dia e 40 mg duas vezes ao dia) num período de seis semanas.
With the 80 mg dose, the mean serum cholesterol level decreased from 12.30±4.96 to 5.29±1.24 mmol/ l (mean reduction, 54%) and the mean serum triglycerides level decreased from 8.77 ± 7.16 to 3.61±1.33 mmol/ l (-48%); this was due to a decrease in VLDL and LDL lipids.
Com a dose de 80 mg, o nível médio de colesterol sérico desceu de 12, 30±4, 96 para 5, 29±1, 24 mmol/ l (redução média de 54%) e o nível médio de triglicéridos séricos desceu de 8, 77 ± 7, 16 para 3, 61±1, 33 mmol/ l (- 48%); este facto deveu- se a uma redução nos lípidos VLDL e LDL.
There was a decrease in the ratio of VLDL cholesterol to serum triglycerides and in the apolipoproteins B and E, suggesting a reduction in the amount of circulating atherogenic remnant particles.
Verificou- se uma redução na razão entre o colesterol VLDL e os triglicéridos séricos e nas apolipoproteínas B e E, o que sugere uma redução na quantidade remanescente de partículas aterogénicas na circulação.
Study conducted by Feussner et al. included 19 patients with dysbetalipoproteinemia who were treated with simvastatin (20 or 40 mg per day) alone or in combination with gemfibrozil (450 mg per day) during a 30-week outpatient study.
O estudo levado a cabo por Feussner et al. incluiu 19 doentes com disbetalipoproteinemia que receberam sinvastatina (20 ou 40 mg por dia) em tratamento isolado ou em associação com genfibrozil (450 mg por dia) durante um estudo de 30 semanas realizado em doentes externos.
With the 20-mg dose (n=19) the mean plasma cholesterol level decreased by 39.3% (p < 0.05), and the mean plasma triglycerides level decreased by 41.8% (ns); there was a decrease in VLDL cholesterol of 44.8% (ns), a decrease in LDL cholesterol of 36.5% (p < 0.01), and an increase in HDL cholesterol of 18.1% (ns).
Com a dose de 20 mg (n=19), o nível médio de colesterol plasmático teve uma redução de 39, 3% (p < 0, 05) e o nível médio de triglicéridos plasmáticos desceu cerca de 41, 8% (ns); ocorreu uma redução de 44, 8% (ns) nos níveis de colesterol VLDL, uma redução de 36, 5% (p < 0, 01) nos níveis de colesterol LDL e um aumento de cerca de 18, 1% nos níveis de colesterol HDL (ns).
Thirteen (30) patients were treated with 40 mg simvastatin per day.
Treze (13) doentes foram tratados com 40 mg de sinvastatina por dia.
Under this regimen there was a significant decrease in LDL cholesterol 22.3% (p < 0.01).
Este regime de tratamento resultou numa redução significativa de 22, 3% (p < 0, 01) no nível de colesterol LDL.
In six patients who remained with a hyperlipidaemia on monotherapy combination drug therapy with simvastatin (40 mg/ day) and gemfibrozil (450 mg/ day) was given.
Administrou- se uma terapia farmacológica combinada de sinvastatina (40 mg/ dia) e genfibrozil (450 mg/ dia) a seis doentes que permaneceram com hiperlipidemia durante a monoterapia.
Compared to simvastatin alone the addition of gemfibrozil further lowered plasma concentrations of total cholesterol by 14.9%, VLDL cholesterol by 23.5%, and triglycerides by 17.1%, although this was not statistically significant.
Quando comparada com os resultados da monoterapia com sinvastatina, a adição de genfibrozil reduziu em 14, 9% as concentrações plasmáticas de colesterol total, em 23, 5% o colesterol VLDL e em 17, 1% os triglicéridos, apesar de este facto não ser estatisticamente significativo.
Study conducted by Civeira et al. compared in a double-blind, randomised and placebo-controlled trial the effects of gemfibrozil (1200 mg/ day) and simvastatin (20 mg/ day) on lipids, apolipoprotein AI, apolipoprotein B, and apolipoprotein E and on lipids and apolipoprotein B content in VLDL, intermediate-density lipoprotein (IDL), LDL, and HDL in 10 patients with type III hyperlipoproteinemia.
Um estudo conduzido por Civeira et al. comparou os efeitos do genfibrozil (1200 mg/ dia) e da sinvastatina (20 mg/ dia) sobre os lípidos, apolipoproteína AI, apolipoproteína B e apolipoproteína E, e sobre os lípidos e o teor de apolipoproteína B nas VLDL, lipoproteínas de densidade intermédia (IDL), LDL e HDL em 10 doentes com hiperlipoproteinemia tipo III, num estudo aleatório, com dupla ocultação e controlado com placebo.
Levels of total cholesterol, VLDL cholesterol, IDL cholesterol, and apolipoprotein B decreased with both drugs.
Os níveis de colesterol total, colesterol VLDL, colesterol IDL e de apolipoproteína B reduziram- se com ambos os fármacos.
Larger reductions in triglycerides (109±28.2 mg/ dl, p=0.005), VLDL cholesterol (24.7±10.9 mg/ dl, p=0.05), and VLDL triglycerides (86.3±20.2 mg/ dl, p=0.003) were obtained with gemfibrozil compared with simvastatin.
Foram obtidas reduções mais significativas nos triglicéridos (109±28, 2 mg/ dl, p=0, 005), no colesterol VLDL (24, 7±10, 9 mg/ dl, p=0, 05) e nos triglicéridos VLDL (86, 3±20, 2 mg/ dl, p=0, 003) com a administração de genfibrozil do que com a administração de sinvastatina.
LDL cholesterol reduction was more effective with simvastatin than with gemfibrozil (44.3±17.1 mg/ dl, p=0.03).
A redução de colesterol LDL foi mais eficaz com a sinvastatina do que com o genfibrozil (44, 3±17, 1 mg/ dl, p=0, 03).
HDL cholesterol after gemfibrozil was 5.71±2.37 mg/ dl higher than after simvastatin.
Os níveis de colesterol HDL após a administração de genfibrozil foram 5, 71±2, 37 mg/ dl mais elevados do que depois da administração de sinvastatina.
• hypertriglyceridemia
• Hipertrigliceridemia EMEA 2004 CPMP/ 459/ 04
@EMEA 2004
Uma indicação para hipertrigliceridemia (hiperlipidemia tipo IV de Fredrickson) foi concedida por 4 Estados- Membros (Áustria, Alemanha, Islândia e Portugal).
145, a randomised, double-blind, parallel-group, 4-arm, placebo-controlled, multicenter trial.
Esta indicação baseou- se principalmente no estudo 145, um ensaio multicêntrico, com distribuição aleatória, dupla ocultação, com 4 grupos paralelos, controlado por placebo.
Prior to randomisation, there was a 4-week diet/ placebo run-in period.
Antes da selecção aleatória, foi levado a cabo um período inicial de 4 semanas com a administração de placebo e de dieta.
Eligible patients were randomised to 1 of 4 treatments (ratio 1:1:1:1); placebo, simvastatin 20, 40, or 80 mg.
Os doentes elegíveis foram aleatoriamente seleccionados para receberem 1 de 4 tratamentos (relação 1: 1: 1: 1); placebo, 20, 40 ou 80 mg de sinvastatina.
The study included men and women 18 to 70 years old with average triglycerides values between 300 to 900 mg/ dl at Weeks -4 and -1; the lower of the individual triglycerides values must be ≥ 70% of the higher value; the higher value must be ≤ 900 mg/ dl.
O estudo incluiu homens e mulheres com idades compreendidas entre os 18 e os 70 anos com valores médios de triglicéridos entre os 300 e os 900 mg/ dl nas semanas - 4 e - 1; o valor mais baixo dos valores de triglicéridos individuais teria de ser ≥70% do valor mais elevado que, por sua vez, teria de ser de ≤900 mg/ dl.
A subgroup of 116 patients with isolated hypertriglyceridemia (Fredrickson’ s Type IV hyperlipidaemia) were identified by the following criteria: baseline LDL cholesterol< 130 mg/dL, as all patients in this study had baseline triglycerides > 200 mg/dl.
Um subgrupo de 116 doentes com hipertrigliceridemia isolada (hiperlipidemia tipo IV de Fredrickson) foi identificado através dos seguintes critérios: nível basal de colesterol LDL < 130 mg/ dl, uma vez que todos os doentes neste estudo tinham níveis basais de triglicéridos > 200 mg/ dl.
The primary objective was to evaluate the triglycerides lowering response across placebo, 20, 40, and 80 mg doses of simvastatin after a 6-week treatment period in patients with hypertriglyceridemia.
O objectivo principal foi a avaliação da resposta na redução de triglicéridos em doentes com hipertrigliceridemia entre o tratamento com placebo e doses de 20, 40 e 80 mg de sinvastatina, após um período de tratamento de 6 semanas.
The secondary objective was to evaluate in patients with hypertriglyceridemia treated for 6 weeks with simvastatin:
O objectivo secundário foi avaliar em doentes com hipertrigliceridemia tratados durante 6 semanas com sinvastatina:
(1) the triglycerides-lowering efficacy of 20, 40, or 80mg/ day doses; (2) the effect of baseline triglycerides levels on triglycerides-lowering efficacy; (3) the effects of simvastatin 20, 40, or 80 mg/ day on LDL cholesterol, VLDL cholesterol, non-HDL cholesterol, HDL cholesterol, apolipoproteins (apos) B, A-I, E, C-III, and fibrinogen; (4) the effects of simvastatin 20, 40, or 80 mg/ day on lipoprotein remnant metabolism; and (5) the tolerability of simvastatin at doses of 20, 40, or 80 mg/ day.
(1) a eficácia na redução de triglicéridos de doses de 20, 40 ou 80mg/ dia; (2) o efeito dos níveis basais de triglicéridos sobre a eficácia da redução de triglicéridos; (3) os efeitos de doses de 20, 40 ou 80 mg/ dia de sinvastatina sobre os níveis de colesterol LDL, colesterol VLDL, colesterol não HDL, colesterol HDL, apolipoproteínas (apos) B, A- I, E, C- III e fibrinogénio; (4) os efeitos de doses de 20, 40 ou 80 mg/ dia de sinvastatina sobre o metabolismo das restantes lipoproteínas; e (5) o nível de tolerância de sinvastatina em doses de 20, 40 ou 80 mg/ dia.
Efficacy results:
Resultados em termos de eficácia:
For the primary endpoint, triglycerides, the secondary endpoints, LDL cholesterol, apo B, HDL cholesterol, non-HDL cholesterol, and VLDL cholesterol, the trends tests were significant in the response across placebo, simvastatin 20, simvastatin 40, and simvastatin 80 mg.
Relativamente à meta principal, aos triglicéridos, às metas secundárias, colesterol LDL, apo B, colesterol HDL, colesterol não HDL e colesterol VLDL, os testes de tendência foram significativos na resposta ao placebo, 20 mg de sinvastatina, 40 mg de sinvastatina e 80 mg de sinvastatina.
In the subgroup of patients with isolated hypertriglyceridemia, median triglycerides percent changes of -13.3, -20.7, -20.6, and -33.0% were observed for the placebo, simvastatin 20, 40, and 80 mg treatment groups, respectively (see Table 3).
No subgrupo de doentes com hipertrigliceridemia isolada, foram observadas alterações percentuais na mediana de – 13, 3 – 20, 7, - 20, 6 e – 33, 0% relativamente aos grupos placebo e de tratamento com 20, 40 e 80 mg de sinvastatina (ver Tabela 3).
The trend test was significant in the triglycerides response over the range of doses from placebo through simvastatin 80 mg (p=0.001).
O teste de tendência foi significativo na resposta dos triglicéridos, no intervalo das doses desde o placebo até à dose de 80 mg de sinvastatina (p=0, 001).
The treatment effect of the triglycerides-lowering response was significant between the placebo through simvastatin 40 mg (p=0.041).
O efeito do tratamento na resposta de redução dos triglicéridos foi significativo entre o placebo e o tratamento com 40 mg de sinvastatina (p=0, 041).
No significant difference between the placebo and 20-mg treatment was achieved (p > 0.100).
Não se observou uma diferença significativa entre o placebo e o tratamento com 20 mg de sinvastatina (p > 0, 100).
Total cholesterol, LDL cholesterol and apolipoprotein B were significantly reduced.
Os níveis de colesterol total, colesterol LDL e apolipoproteína B foram significativamente reduzidos.
Mean1/ Median2 percent change from baseline
Alteração percentual da média1/ mediana2 em relação aos níveis basais
LDL-c1
C- LDL1
HDL-c1
C- HDL1
VLDL-c2
C- VLDL2
-20.7(38.6) -20.6(26.1) -33.0(19.6)
- 22, 2( 15, 8)
-22.6(15.5) -25.2(18.2) -34.5(14.5)
- 33, 4( 27, 6)
-22.2(15.8) -23.5(10.1) -31.2(11.7)
- 20, 6( 26, 1)
9.0(16.8) 9.1(11.3) 10.8(9.5)
- 25, 2( 18, 2)
-33.4(27.6) -34.9(29.5) -43.8(22.1)
- 23, 5( 10, 1)
No patient experienced any elevation of ALT and/ or AST > 3 X ULN.
9, 1( 11, 3)
One patient in the simvastatin 40-mg group had an elevation of CK > 5 X ULN during the study, but was not considered an AE by the investigator.
- 34, 5( 14, 5)
No evidence of an increasing trend in the incidence of CK > 5 X ULN was observed with increasing doses from the placebo to the simvastatin 80-mg dose.
10, 8( 9, 5)
No myopathy or elevation of CK > 10 X ULN was observed during the study.
Não foi observada miopatia ou aumento de CK > 10 x LSN durante o estudo.
According to the NCEP Expert Panel III, when LDL cholesterol levels are not significantly elevated, the goal for non-HDL cholesterol with a triglycerides-lowering drug usually is within reach.
De acordo com o painel de peritos III do NCEP, quando os níveis de colesterol LDL não são significativamente elevados, habitualmente ainda é possível atingir o objectivo do colesterol não HDL usando um fármaco de redução de triglicéridos.
Among these, nicotinic acid is usually the most effective as it reduces triglycerides by 30-50 percent usually without causing a reciprocal increase in LDL cholesterol and at the same time, nicotinic acid raises HDL cholesterol concentrations by 20-30 percent.
Entre estes, o ácido nicotínico é normalmente o mais eficaz, uma vez que reduz os triglicéridos em 30- 50 por cento sem provocar normalmente um aumento recíproco no colesterol LDL e, simultaneamente, o ácido nicotínico aumenta ainda as concentrações de colesterol HDL em 20- 30 por cento.
Nevertheless, fibrates often raise
Em doentes com contra- indicações relativamente ao uso do ácido nicotínico, ou em doentes que não toleram muito bem este fármaco, os derivados de ácido fíbrico reduzem os triglicéridos em 40– 60% e provocam um aumento de 15– 25 por cento nas concentrações de colesterol HDL.
LDL cholesterol levels by 5– 30 percent.
Apesar de tudo, os fibratos aumentam frequentemente os níveis de colesterol LDL em 5- 30 por cento.
This reciprocal increase in LDL cholesterol usually means that fibrates alone do not lower non-HDL cholesterol level.
Este aumento recíproco no colesterol LDL significa geralmente que os fibratos em monoterapia não reduzem o nível de colesterol não HDL.
Study 145 shows that simvastatin achieves triglycerides reductions but they are lower (-20.6 and -33 for simvastatin 40 mg and 80mg respectively) than those seen for nicotinic acid or fibric acid derivatives.
O estudo 145 demonstra que a sinvastatina atinge reduções de triglicéridos mas que estas são inferiores (- 20, 6 e - 33 para 40 mg e 80 mg de sinvastatina respectivamente) às verificadas para o ácido nicotínico ou derivados de ácido fíbrico.
As simvastatin is not a powerful triglyceride-lowering drug it should be considered second-line drug therapy.
Uma vez que a sinvastatina não é um fármaco de redução de triglicéridos forte, deve ser considerado como uma terapia farmacológica de segunda linha.
Additionally, study 145 have some methodological deficiencies, e. g., the lack of a controlled group treated with nicotinic acid and the small number of patients included with isolated hypercholesterolemia.
Adicionalmente, o estudo 145 tem algumas deficiências metodológicas, por exemplo, a falta de um grupo controlado tratado com ácido nicotínico e um pequeno número de doentes incluído com hipercolesterolemia isolada.
• homozygous familial hypercholesterolaemia
• hipercolesterolemia familiar homozigótica
An indication for Zocord  in homozygous familial hypercholesterolaemia (FH) was granted by 11 Member States (Austria, Belgium, Luxembourg, France, Greece, UK, Ireland, the Netherlands, Portugal, Spain, and Iceland.).
Uma indicação do Zocord para o tratamento de hipercolesterolemia familiar homozigótica (FH) foi concedida por 11 Estados- Membros (Áustria, Bélgica, Luxemburgo, França, Grécia, Reino Unido, Países Baixos, Portugal, Espanha e Islândia.).
This indication is based on Study 114, a single-centre, double blind, parallel, 2-period, dose escalation study to evaluate the efficacy and safety of high-dose simvastatin (80 and 160 mg) in patients with Homozygous Familial Hypercholesterolemia.
Esta indicação baseia- se no Estudo 114, um estudo paralelo não multicêntrico, em dupla ocultação, com 2 períodos, com o aumento das doses para avaliar a eficácia e a segurança da administração de sinvastatina em doses elevadas (80 e 160 mg) em doentes com Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica.
In this study 12 patients with homozygous familial hypercholesterolemia were randomized to simvastatin 40 mg administered as a single dose or 80 mg/ day (in 3 doses), following a 4-week diet/ placebo run-in phase.
Neste estudo, 12 doentes com hipercolesterolemia familiar homozigótica foram aleatoriamente seleccionados para a administração de 40 mg de sinvastatina em dose única ou 80 mg/ dia (em 3 doses), após uma fase de 4 semanas com administração de placebo e dieta.
Eight patients randomised to simvastatin 80 mg/ day and 4 patients to 40 mg/ day.
Foram aleatoriamente seleccionados oito doentes para a dose de 80 mg/ dia e 4 doentes para a dose de 40 mg/ dia de sinvastatina.
After 9 weeks of treatment, patients initially receiving simvastatin 80 mg/ day had their dose increased to 160 mg/ day (given in 3 divided doses) for an additional 9 weeks while those on simvastatin 40 mg in the evening received 40 mg given in 3 divided doses.
Após 9 semanas de tratamento, a dose dos doentes que receberam inicialmente 80 mg/ dia EMEA 2004 CPMP/ 459/ 04
The primary objective was to evaluate the LDL cholesterol lowering efficacy of simvastatin at doses of 80 and 160 mg/ day in patients with homozygous familial hypercholesterolemia and the secondary objective was to determine the short-term safety profile of simvastatin at doses of 80 and 160 mg/ day in this patient population.
O objectivo secundário foi determinar o perfil de segurança a curto prazo da sinvastatina em doses de 80 e 160 mg/ dia nesta população de doentes.
Homozygous familiar hypercholesterolemia was defined by an LDL cholesterol level ≥ 500 mg/ dl and the presence of at least 2 of the following: tendinous xanthoma, both parents with a diagnosis of familial hypercholesterolemia or an LDL-receptor genotype indicating the presence of a mutation in both LDL receptor genes.
A hipercolesterolemia familiar homozigótica foi definida por um nível de colesterol LDL ≥500 mg/ dl e pela presença de pelo menos 2 dos seguintes sinais: xantoma tendíneo, ambos os progenitores com um diagnóstico de hipercolesterolemia familiar ou um genótipo do receptor de LDL indicando a presença de uma mutação em ambos os genes do receptor de LDL.
Twelve patients aged between 13 to 40 years were recruited.
Foram seleccionados doze doentes com idades compreendidas entre os 13 e os 40 anos.
Regarding efficacy, total cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol, triglycerides, Lp(a), apolipoproteins B and E were assessed.
No que diz respeito à eficácia, determinaram- se os níveis de colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL, triglicéridos, Lp( a) e apolipoproteínas B e E.
Evaluation of clinical and laboratory adverse experiences (AEs), vital signs, and routine laboratory safety tests were made.
Efectuou- se a avaliação clínica e laboratorial de efeitos nocivos (ENs), dos sinais vitais e realizaram- se testes laboratoriais rotineiros de segurança.
Predefined limits of change analyses were performed for the following laboratory tests: alkaline phosphatase, total bilirubin, hematocrit, hemoglobin, neutrophils, platelet count, serum creatinine, serum glucose, serum uric acid, and WBC count.
Executaram- se análises com limites predefinidos de alterações em relação aos seguintes valores laboratoriais: fosfatase alcalina, bilirrubina total, hematócrito, hemoglobina, neutrófilos, contagem de plaquetas, creatinina sérica, glucose sérica, ácido úrico sérico e fórmula leucocitária do sangue.
A mean change from baseline of – 24.6 and – 30.6% at the 80 mg and 160 mg doses for LDL cholesterol, respectively, a mean change of -23.0% and -28.8% in total cholesterol and respectively, and a mean change of +7.4% and +4.7% 24.5% at the 80 mg and 160 mg, respectively, were found (see Table 3).
Observou- se uma alteração média do valor inicial de – 24, 6 e – 30, 6% do colesterol LDL, uma alteração média de - 23, 0% e - 28, 8% do colesterol total e uma alteração média de +7, 4% e +4, 7% respectivamente para as doses de 80 mg e 160 mg (ver Tabela 3).
CPMP/ 459/ 04
C- HDL (mg/ dl)
29/ 46
40
Total-c (mg/ dl)
mg/ dia (3 tomas)
HDL-c(mg/ dl)
- 13, 2 (10, 3)
TG (mg/ dl)
- 11, 4 (9, 4)
-13.7 (7.5)
20, 5 (15, 6)
-12.3 (6.6
- 6, 5 (19, 7)
9.3 (11.1)
80
40 mg/ day (3 doses) 80 mg/ day (3 dose)
mg/ dia (3 tomas)
160 mg/ day (3 doses)
160 mg/ dia (3 tomas)
There was no case of myopathy and no consistent effect observed on mean CK levels in the study cohort.
Não foi observado qualquer caso de miopatia ou efeito consistente nos níveis médios da CK no grupo do estudo.
With regard to liver, no patients developed ALT or AST increases more than 3-fold the ULN.
Relativamente ao fígado, nenhum doente apresentou elevações de ALT ou AST superiores a 3 vezes o LSN.
In spite of the small number of patients included in this study, the Rapporteur considers that this indication could be acceptable since homozygous familial hypercholesterolemia is a very rare condition and it is a hard-to-treat disease because patients express little or no LDL receptor activity and therefore are resistant to the effects of therapeutic diets and most cholesterol-lowering medications.
Apesar do pequeno número de doentes incluídos neste estudo, o Relator considera que esta indicação poderá ser aceitável já que a hipercolesterolemia familiar homozigótica é uma condição muito rara e uma doença difícil de tratar porque a expressão da actividade do receptor LDL é muito baixa ou nula, sendo os doentes, por isso, resistentes aos efeitos de dietas terapêuticas e à maior parte dos fármacos de redução do colesterol.
Current accepted therapy consists of modified forms of plasmapheresis that selectively remove VLDL and LDL from the plasma.
A terapia actualmente aceite é composta por formas modificadas de plasmaférese que remove selectivamente VLDL e LDL do plasma.
• Primary and secondary prevention of cardiovascular events
• Prevenção primária e secundária de acontecimentos cardiovasculares
The indication of secondary prevention was initially based on study 4S that was designed to evaluate the effect of cholesterol lowering with simvastatin on mortality and morbidity in patients with coronary heart disease (CHD).
A indicação de prevenção secundária foi inicialmente baseada no estudo 4S, concebido para avaliar o efeito da redução do colesterol com sinvastatina sobre a taxa de mortalidade e morbilidade de doentes com doença cardíaca coronária (DCC).
4,444 patients with angina pectoris or previous myocardial infarction and hypercholesterolemia on a lipid-lowering diet were randomised to double-blind treatment with simvastatin or placebo and followed up for a median of 5.4 years.
4 444 doentes com angina pectoris ou uma história de enfarte do miocárdio e hipercolesterolemia sujeitos a uma dieta de redução de lípidos foram aleatoriamente seleccionados para um tratamento em dupla ocultação com sinvastatina ou placebo e acompanhados durante um período médio de 5, 4 anos.
The study investigated a) the effect of simvastatin on mortality, b) the effect of simvastatin on major coronary events, and c) the effect of simvastatin on any coronary event.
mortalidade, b) o efeito da sinvastatina sobre a ocorrência de acontecimentos coronários major e c) o efeito da sinvastatina sobre a ocorrência de qualquer evento coronário.
This is a large study, well conducted over many years and provides sufficient data to support the benefit of simvastatin in the reduction of clinical events in the secondary prevention in hypercholesterolemic population.
Tratou- se de um estudo alargado, bem conduzido ao longo de muitos anos e que fornece dados suficientes de promoção dos benefícios da sinvastatina na redução de acontecimentos clínicos na prevenção secundária na população com hipercolesterolemia.
Another and more recent trial, the Heart Protection Study (HPS) supports the indication for primary prevention.
Outro estudo mais recente, o Heart Protection Study (HPS), apoia a indicação de prevenção primária.
The aim of this clinical trial, with over 20,000 participants aged 40– 80 years, was to establish whether statin therapy is of benefit to people who are at high risk of cardiovascular disease (CVD) but have average to low levels of total cholesterol and LDL cholesterol.
O objectivo deste ensaio clínico, que incluiu mais de 20 000 participantes com idades compreendidas entre os 40 e os 80 anos, foi estabelecer se a terapia com estatinas beneficia as pessoas com risco elevado de doença cardiovascular (DCV) mas que apresentam níveis médios a baixos de colesterol total e colesterol LDL.
High-risk patients (defined as those having previous coronary heart disease, diabetes, stroke, or peripheral vascular disease) were treated with simvastatin (40 mg daily), antioxidant vitamins (20 mg beta-carotene, 250 mg vitamin C and 600 mg vitamin E daily) or placebo in a 2 × 2 factorial design.
Os doentes com risco elevado (definidos como os doentes com uma história de doença coronária cardíaca, diabetes, acidente vascular cerebral ou doença vascular periférica) foram tratados com sinvastatina (40 mg diários), vitaminas antioxidantes (20 mg de beta- caroteno, 250 mg de vitamina C e 600 mg de vitamina E diários) ou placebo, segundo um esquema factorial de 2 × 2.
The primary outcomes were deaths from all causes, deaths from coronary heart disease, and death from other causes.
As variáveis principais avaliadas foram a morte por todas as causas, a morte por doença coronária cardíaca e a morte por outras causas.
Secondary end-points included the effect on specific non-coronary causes of death major coronary events and major vascular events, fatal and non-fatal strokes.
As metas secundárias incluíram o efeito sobre causas de morte especificamente não coronárias, acontecimentos coronários major, acontecimentos vasculares major e acidentes vasculares cerebrais fatais e não fatais.
Other secondary analyses included the effects on major coronary events (MCE) and on major vascular events (MVE) in different subcategories of prior disease and in other major subcategories determined at study entry.
Outras análises secundárias incluíram os efeitos sobre acontecimentos coronários major (ACM) e sobre acontecimentos vasculares major (AVM) em diferentes subcategorias de doença prévia e noutras subcategorias principais determinadas no início do estudo.
20,536 patients were randomised in this study.
Neste estudo, foram aleatoriamente seleccionados 20 536 doentes.
Approximately two-thirds of the patient population had CHD with or without noncoronary occlusive vascular disease, diabetes or hypertension.
Aproximadamente dois terços da população de doentes tinha DCC com ou sem doença vascular oclusiva não coronária, diabetes ou hipertensão.
Almost 4,000 patients had diabetes without CHD.
Quase 4 000 doentes tinham diabetes sem DCC.
A quarter of the patients was woman and the average age of the whole study population at baseline was 64, with 5,806 patients aged 70 or older.
Um quarto dos doentes era do sexo feminino e a idade média de toda a população do estudo no início era de 64 anos, tendo 5 806 doentes uma idade igual ou superior a 70 anos.
The vitamins had no detectable effect on clinical outcomes nor did they affect the risk reductions, which were similar in presence and in absence of the vitamins.
As vitaminas não provocaram nenhum efeito detectável sobre os resultados clínicos nem afectaram as reduções de risco, que foram semelhantes na presença e na ausência das vitaminas.
Therefore, the analyses were performed in the whole population.
Por conseguinte, as análises foram realizadas em toda a população.
Primary end-point:
Meta primária:
Over 5 years of follow up 12.9% of patients allocated simvastatin and 14.7% allocated placebo died (p=0.0003).
Num período de 5 anos de seguimento, 12, 9% dos doentes em tratamento com sinvastatina e 14, 7% dos doentes a receber placebo faleceram (p=0, 0003).
This equates to an absolute risk reduction of 1.8%.
Estes valores são equivalentes a uma redução de risco absoluto de 1, 8%.
This reduction can mainly be attributed to reductions in coronary death rate (absolute risk reduction of 1.2%) and deaths from other vascular causes (absolute risk reduction of 0.3%).
Esta redução pode ser atribuída principalmente a reduções na taxa de mortalidade por doença coronária (redução de risco absoluto de 1, 2%) e mortes por outras causas vasculares (redução de risco absoluto de 0, 3%).
Secondary end-points:
Metas secundárias:
The analysis of secondary end-points indicates that simvastatin was associated with reductions in the incidence of non-fatal myocardial infarction absolute risk reduction of 2.1%, stroke (absolute risk reduction of 1.4%), and revascularisation (absolute risk reduction of 2.56%).
A análise das metas secundárias indica que a sinvastatina estava associada a reduções na incidência de enfarte do miocárdio não fatal (redução de risco absoluto de 2, 1%), de acidente vascular cerebral (redução de risco absoluto de 1, 4%) e revascularização (redução de risco absoluto de 2, 56%).
The risk reductions observed with simvastatin were significant for the secondary comparison endpoints MVE and MCE within all the major predefined subgroups including patients with diabetes, peripheral vascular disease or cerebrovascular disease.
As reduções de risco observadas com a sinvastatina foram significativas relativamente às metas de comparação secundárias dos AVM e ACM em todos os principais subgrupos predefinidos, incluindo doentes com diabetes, doença vascular periférica ou doença cerebrovascular.
Within all three of these prior disease subgroups, the effect of simvastatin on MVE and MCE were significant with or without the inclusion of patients who also had known CHD.
Em todos os três subgrupos com doença prévia, o efeito da sinvastatina sobre EVM e ECM foi significativo, com ou sem a inclusão de doentes que também tinham DCC conhecida.
In the HPS study, the safety profiles of simvastatin and placebo were similar.
No estudo HPS, os perfis de segurança da sinvastatina e do placebo foram semelhantes.
There was a low incidence of myopathy (defined as serum creatine kinase levels exceeding 10 times the upper limit of normal), that occurred in only 11 simvastatin-treated patients and six placebo-treated patients.
Foi observada uma incidência baixa de miopatia (definida como níveis de creatinaquinase sérica 10 vezes superiores ao limite superior do normal), que ocorreu em apenas 11 doentes tratados com sinvastatina e em seis doentes que receberam placebo.
There were no apparent safety concerns in patients with low baseline LDL cholesterol levels (< 3 mmol/ l), in whom average LDL cholesterol levels during the trial were 1.8 mmol/ l in the simvastatin-treated group and 2.7 mmol/ l in the group receiving placebo.
Não existiram preocupações aparentes relativamente à segurança em doentes com baixos níveis iniciais de colesterol LDL (< 3 mmol/ l), nos quais os níveis médios de EMEA 2004 CPMP/ 459/ 04
The association between low levels of total cholesterol and increased cerebral haemorrhage found in a study (Iso et al.
A associação entre níveis baixos de colesterol total e um aumento na incidência de hemorragia cerebral observada num estudo (Iso et al.
1989) was not confirmed by the HPS.
1989) não foi confirmada no HPS.
All the indications discussed above are covered by the new harmonised indication adopted by the CPMP.
Todas as indicações acima discutidas são abrangidas pela nova indicação harmonizada adoptada pelo CPMP.
After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Zocord, the following was considered to be the most suitable harmonised Section 4.1 indications text:
Após uma análise da documentação fornecida pelo Titular da AIM e uma avaliação das práticas clínicas actuais em toda a UE relativamente ao uso do Zocord, o texto seguinte foi considerado o texto mais adequado para efeitos de harmonização da Secção 4. 1:
Hypercholesterolaemia Treatment of primary hypercholesterolaemia or mixed dyslipidaemia, as an adjunct to diet, when response to diet and other non-pharmacological treatments (e. g. exercise, weight reduction) is inadequate.
Hipercolesterolemia Tratamento da hipercolesterolemia primária ou dislipidemia mista, como adjuvante da dieta, sempre que a resposta à dieta e a outros tratamentos não farmacológicos (e. g. exercício, redução do peso) seja inadequada.
LDL apheresis) or if such treatments are not appropriate.
Tratamento da hipercolesterolemia familiar homozigótica, como adjuvante da dieta e outros tratamentos para redução dos lípidos (e. g. aferese das LDL) ou se os tratamentos não forem adequados.
Cardiovascular prevention Reduction of cardiovascular mortality and morbidity in patients with manifest atherosclerotic cardiovascular disease or diabetes mellitus, with either normal or increased cholesterol levels, as an adjunct to correction of other risk factors and other cardioprotective therapy (see section 5.1).
Prevenção cardiovascular Redução da mortalidade e morbilidade cardiovascular em doentes com doença cardiovascular aterosclerótica ou diabetes mellitus, com níveis de colesterol normais ou elevados, como adjuvante da correcção de outros factores de risco e de outra terapia cardioprotectora (ver secção 5. 1).
Posology and method of administration CPMP/ 459/ 04
Posologia e modo de administração
Member States have approved different starting dose and daily dose.
Os Estados- Membros aprovaram doses iniciais e doses diárias diferentes.
Maximum daily dose was not specified in some of the approved SPCs.
A dose diária máxima não foi especificada em alguns dos RCM aprovados.
The MAH was requested to substantiate scientifically the divergent information across member states and justify a proposed common wording, especially with regard to therapeutic daily dose range.
Foi solicitado ao Titular da AIM que fundamentasse cientificamente as informações divergentes existentes nos Estados- Membros e que justificasse uma proposta de redacção de um texto comum, em particular no que diz respeito ao intervalo terapêutico da dose diária.
After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Zocord the following was considered to be the most suitable harmonised Section 4.2 Posology text:
Após uma análise da documentação fornecida pelo Titular da AIM e uma avaliação das práticas clínicas actuais em toda a UE relativamente ao uso do Zocord, o texto que se segue foi considerado o mais adequado para efeitos de harmonização da Secção 4. 2 Posologia:
The dosage range is 5-80 mg/ day given orally as a single dose in the evening.
O intervalo posológico é de 5 a 80 mg/ dia administrados por via oral, numa dose única, à noite.
Adjustments of dosage, if required, should be made at intervals of not less than 4 weeks, to a maximum of 80 mg/ day given as a single dose in the evening.
Ajustes à posologia, quando necessários, deverão ser feitos em intervalos não inferiores a 4 semanas, até um máximo de 80 mg/ dia administrados numa única dose à noite.
The 80 mg dose is only recommended in patients with severe hypercholesterolaemia and high risk for cardiovascular complications.
A dose de 80 mg só é recomendada em doentes com hipercolesterolemia grave e em risco elevado de complicações cardiovasculares.
The patient should be placed on a standard cholesterol-lowering diet, and should continue on this diet during treatment with< Zocord >.
Deve ser prescrita ao doente uma dieta normal para redução do colesterol, que deverá ser continuada durante o tratamento com < Zocord >.
The usual starting dose is 10-20 mg/ day given as a single dose in the evening.
A dose inicial habitual é de 10- 20 mg/ dia administrados numa dose única à noite.
Patients who require a large reduction in LDL-C (more than 45%) may be started at 20-40 mg/ day given as a single dose in the evening.
Os doentes que necessitem de uma grande redução no C- LDL (mais de 45%) EMEA 2004 CPMP/ 459/ 04
Adjustments of dosage, if required, should be made as specified above.
poderão começar com uma dose inicial de 20- 40 mg/ dia numa dose única à noite.
Based on the results of a controlled clinical study, the recommended dosage is< Zocord > 40 mg/day in the evening or 80 mg/day in 3 divided doses of 20 mg, 20 mg, and an evening dose of 40 mg. < Zocord > should be used as an adjunct to other lipid-lowering treatments (e.g., LDL apheres is) in these patients or if such treatments are unavailable.
O < Zocord > deve ser utilizado como adjuvante de outros tratamentos para redução dos lípidos (e. g., aférese dos LDL) nestes doentes ou se estes tratamentos não se encontrarem disponíveis.
The usual dose of< Zocord > is 20 to 40 mg/day given as a single dose in the evening in patients at high risk of coronary heart d isease (CHD, with or without hyperlipidaemia).
A dose habitual do < Zocord > é de 20 a 40 mg/ dia administrados numa dose única à noite em doentes com risco elevado de doença cardíaca coronária (DCC, com ou sem hiperlipidemia).
Drug therapy can be initiated simultaneously with diet and exercise.
A terapia farmacológica pode ser iniciada simultaneamente com dieta e exercício.
Adjustments of dosage, if required, should be made as specified above.
Os ajustes à posologia, quando necessários, deverão ser efectuados tal como anteriormente especificado.
Concomitant therapy
Terapêutica concomitante
< Zocord > is effective alone or in combination with bile acid sequestrants.
O < Zocord > é eficaz em monoterapia ou em associação com sequestrantes de ácidos biliares.
Dosing should occur either > 2 hours before or > 4 hours after administration of a bile acid sequestrant.
A administração deve ser efectuada > 2 horas antes ou > 4 horas depois da administração do sequestrante de ácidos biliares.
In patients taking cyclosporine, gemfibrozil, other fibrates (except fenofibrate) or lipid-lowering doses (≥ 1 g/ day) of niacin concomitantly with< Zocord >, the dose of < Zocord > should not exceed 10 mg/day.
Em doentes a receber ciclosporina, genfibrozil, outros fibratos (excepto fenofibrato) ou doses de niacina para redução dos lípidos (≥ 1 g/ dia), concomitantemente com < Zocord >, a dose de < Zocord > não deve exceder os 10 mg/ dia.
In patients taking amiodarone or verapamil concomitantly with< Zocord >, the dose of < Zocord > should not exceed 20 mg/day.
Em doentes a receber amiodarona ou verapamil concomitantemente com < Zocord >, a dose de < Zocord > não deve exceder os 20 mg/ dia.
(See sections 4.4 and 4.5.)
(Ver secções 4. 4 e 4. 5.)
Dosage in renal insufficiency
Posologia em caso de insuficiência renal
No modification of dosage should be necessary in patients with moderate renal insufficiency.
Não deverão ser necessárias quaisquer alterações à posologia em doentes com insuficiência renal moderada.
In patients with severe renal insufficiency (creatinine clearance < 30 mL/ min), dosages above 10 mg/ day should be carefully considered and, if deemed necessary, implemented cautiously.
Em doentes com insuficiência renal grave (clearance da creatinina < 30 ml/ min.), dosagens acima das 10 mg/ dia deverão ser cuidadosamente consideradas e, se necessário, instituídas com precaução.
@EMEA 2004
Uso em idosos
No dosage adjustment is necessary.
Não são necessários ajustes à posologia.
Use in children and adolescents
Uso em crianças e adolescentes
Efficacy and safety of use in children has not been established.
A eficácia e a segurança do uso do < Zocord > em crianças não foram comprovadas.
Therefore< Zocord > is not recommended for paediatric use.
Desta forma, o < Zocord > não é recomendado para uso pediátrico.
- Safety issues
- Questões relacionadas com a segurança
Section 4.3 Contraindications
Secção 4. 3 Contra- indicações
The MAH was requested to propose and scientifically justify a common EU wide approach as the contraindications text was considered to differ to a large extent between Member States especially relating to the use in patients with: • porphyria, • myopathy, • concomitant use of other medicinal products interacting with simvastatin, • biliary cirrhosis, • secondary hypercholesterolemia (hypothyroidism, nephrotic syndrome).
Foi solicitado ao Titular da AIM que propusesse e justificasse cientificamente uma abordagem comum a toda a UE, dado que se considerou que o texto relativo às contra- indicações diferia de forma significativa entre os Estados- Membros, em particular no que diz respeito ao uso em doentes com: • porfíria, • miopatia, • uso concomitante de outros medicamentos que interajam com sinvastatina, EMEA 2004 CPMP/ 459/ 04 •
CPMP/ 459/ 04
cirrose biliar,
GROUNDS FOR AMENDMENT CHARACTERISTICS
hipercolesterolemia secundária (hipotiroidismo, síndroma nefrótico).
OF
O texto no RCM harmonizado não é tão diferente dos RCM actualmente aprovados ao ponto de introduzir alterações significativas nas práticas clínicas:
THE
4. 3 Contra- indicações • Hipersensibilidade à sinvastatina ou a qualquer dos excipientes • Doença hepática activa ou níveis elevados e persistentes inexplicados das transaminases séricas • Gravidez e aleitamento (ver secção 4. 6). • Administração concomitante de inibidores potentes da CYP3A4 (e. g. itraconazol, cetoconazol, inibidores da protease do VIH, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodona) (ver secção 4. 5).
SUMMARY(IES) OF
(Ver Anexo III).
PRODUCT
Considerando que:
• the scope of the referral was the harmonisation of the Summaries of Products Characteristics, • the Summary of Products Characteristic proposed by the Marketing Authorisation Holders has been assessed based on the documentation submitted and the scientific discussion within the Committee,
o âmbito da consulta foi a harmonização dos Resumos das Características do Medicamento, o Resumo das Características do Medicamento proposto pelos Titulares da Autorização de Introdução no Mercado foi determinado com base na documentação apresentada e na discussão científica em sede do Comité,
the CPMP has recommended the amendment of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics is set out in Annex III of the Opinion for Zocord and associated names (see Annex I).
o CPMP recomendou a alteração das Autorizações de Introdução no Mercado para as quais o Resumo das Características do Medicamento se encontra estabelecido no Anexo III do parecer sobre o Zocord e designações associadas (ver Anexo I).
The divergences identified at the start of the referral have been resolved.
As divergências identificadas no início da consulta foram resolvidas.
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTS
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
IT IS NOT SUBSEQUENTLY MAINTAINED OR UPDATED BY THE EMEA, AND THEREFORE MAY NOT NECESSARILY REPRESENT THE CURRETN TEXT.
O TEXTO NÃO É REVISTO OU ACTUALIZADO PELA EMEA E POR ISSO NÃO REPRESENTA NECESSARIAMENTE O TEXTO ACTUAL.
Zocord 5 mg, film-coated tablets.
Zocord 5 mg comprimidos revestidos por película.
Zocord 10 mg, film-coated tablets.
Zocord 10 mg comprimidos revestidos por película.
Zocord 20 mg, film-coated tablets.
Zocord 20 mg comprimidos revestidos por película.
Zocord 40 mg, film-coated tablets.
Zocord 40 mg comprimidos revestidos por película.
Zocord 80 mg, film-coated tablets.
Zocord 80 mg comprimidos revestidos por película.
Each tablet contains 5 mg of simvastatin.
Cada comprimido contém 5 mg de sinvastatina.
Each tablet contains 10 mg of simvastatin.
Cada comprimido contém 10 mg de sinvastatina.
Each tablet contains 20 mg of simvastatin.
Cada comprimido contém 20 mg de sinvastatina.
Each tablet contains 40 mg of simvastatin.
Cada comprimido contém 40 mg de sinvastatina.
Each tablet contains 80 mg of simvastatin.
Cada comprimido contém 80 mg de sinvastatina.
For excipients, see section 6.1.
Excipientes, ver secção 6. 1.
Film-coated tablet.
Comprimido revestido por película.
[“ < Colour > -coloured, < shape > -shaped film-coated tablet marked "< description of tablet image on both sides >" containing < strength > mg simvastatin.”]
[“ cor < Cor >, comprimido de forma < forma > com gravação “ < descrição da imagem do comprimido em ambas as faces > ” contendo < dosagem > mg de sinvastatina. ”]