qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Pre-dose lopinavir concentrations decline with time during multiple dosing, stabilising after approximately 10 days to 2 weeks.
As concentrações da pré- dose de lopinavir diminuem com o tempo, durante administrações múltiplas, estabilizando após aproximadamente 10 dias a 2 semanas.
Elimination: after a 400/ 100 mg 14C-lopinavir/ ritonavir dose, approximately 10.4 ± 2.3% and 82.6 ± 2.5% of an administered dose of 14C-lopinavir can be accounted for in urine and faeces, respectively.
Eliminação: após uma dose de 400/ 100 mg de lopinavir/ ritonavir marcado radioactivamente com 14C, aproximadamente 10, 4 ± 2, 3% e 82, 6 ± 2, 5% de uma dose administrada de lopinavir marcado radioactivamente com 14C podem ser encontrados, respectivamente, na urina e fezes.
Unchanged lopinavir accounted for approximately 2.2% and 19.8% of the administered dose in urine and faeces, respectively.
O lopinavir inalterado foi recuperado em aproximadamente 2, 2% e 19, 8% da dose administrada, respectivamente, na urina e nas fezes.
After multiple dosing, less than 3% of the lopinavir dose is excreted unchanged in the urine.
Após administrações múltiplas, menos de 3% da dose de lopinavir é excretada inalterada na urina.
The effective (peak to trough) half-life of lopinavir over a 12 hour dosing interval averaged 5 − 6 hours, and the apparent oral clearance (CL/ F) of lopinavir is 6 to 7 l/ h.
A semi- vida eficaz (máxima a vale) do lopinavir durante um período de administração de 12 horas foi de cerca de 5 – 6 horas e a depuração oral aparente (CL/ F) do lopinavir é de 6 a 7 l/ h.
Special Populations
Grupos Especiais:
There are limited pharmacokinetic data in children below 2 years of age.
Existem dados limitados de farmacocinética em crianças com menos de 2 anos de idade.
The pharmacokinetics of Kaletra 300/ 75 mg/ m2 twice daily and 230/ 57.5 mg/ m2 twice daily have been studied in a total of 53 paediatric patients, ranging in age from 6 months to 12 years.
A farmacocinética de Kaletra 300/ 75 mg/ m2, 2 vezes ao dia, e 230/ 57, 5 mg/ m2, 2 vezes ao dia, foi estudada num total de 53 crianças, com idades compreendidas entre 6 meses e 12 anos.
The lopinavir mean steady-state AUC, Cmax, and Cmin were 72.6 ± 31.1 μ g• h/ ml, 8.2 ± 2.9 μ g/ ml and 3.4 ± 2.1 μ g/ ml, respectively after Kaletra 230/ 57.5 mg/ m2 twice daily without nevirapine (n=12), and were 85.8 ± 36.9 μ g• h/ ml, 10.0 ± 3.3 μ g/ ml and 3.6 ± 3.5 μ g/ ml, respectively after 300/ 75 mg/ m2 twice daily with nevirapine (n=12).
A AUC média, Cmax e Cmin de lopinavir, em estado estacionário, foram 72, 6 ± 31, 1 μg• h/ ml, 8, 2 ± 2, 9 μg/ ml e 3, 4 ± 2, 1 μg/ ml, respectivamente, após administração de Kaletra 230/ 57, 5 mg/ m2, 2 vezes ao dia, sem nevirapina (n=12) e 85, 8 ± 36, 9 μg• h/ ml, 10, 0 ± 3, 3 μg/ ml e 3, 6 ± 3, 5 μg/ ml, respectivamente, após administração de 300/ 75 mg/ m2, 2 vezes ao dia, com nevirapina (n=12).
The 230/ 57.5 mg/ m2 twice daily regimen without nevirapine and the 300/ 75 mg/ m2 twice daily regimen with nevirapine provided lopinavir plasma concentrations similar to those obtained in adult patients receiving the 400/ 100 mg twice daily regimen without nevirapine.
O regime de 230/ 57, 5 mg/ m2, 2 vezes ao dia, sem nevirapina e o de 300/ 75 mg/ m2, 2 vezes ao dia, com nevirapina proporcionou concentrações plasmáticas de lopinavir semelhantes às obtidas nos doentes adultos que receberam o regime de 400/ 100 mg, 2 vezes ao dia, sem nevirapina.
Kaletra soft capsules and Kaletra oral solution are bioequivalent under nonfasting conditions.
Kaletra cápsulas moles e Kaletra solução oral são bioequivalentes quando em presença de alimentos.
Gender, Race and Age:
22 Sexo, Raça e Idade:
Kaletra pharmacokinetics have not been studied in the elderly.
A farmacocinética de Kaletra não foi estudada nos idosos.
No age or gender related pharmacokinetic differences have been observed in adult patients.
Nos doentes adultos não foram observadas diferenças na farmacocinética, relacionadas com a idade ou sexo.
Pharmacokinetic differences due to race have not been identified.
Não foram identificadas diferenças farmacocinéticas devidas à raça.
Renal Insufficiency:
Insuficiência Renal:
Kaletra pharmacokinetics have not been studied in patients with renal insufficiency; however, since the renal clearance of lopinavir is negligible, a decrease in total body clearance is not expected in patients with renal insufficiency.
A farmacocinética de Kaletra não foi estudada em doentes com insuficiência renal; no entanto, dado que a depuração renal do lopinavir é insignificante, não se espera uma redução na depuração total em doentes com insuficiência renal.
Hepatic Insufficiency:
Insuficiência Hepática:
The steady state pharmacokinetic parameters of lopinavir in HIV-infected patients with mild to moderate hepatic impairment were compared with those of HIV-infected patients with normal hepatic function in a multiple dose study with lopinavir/ ritonavir 400/ 100 mg twice daily.
Os parâmetros farmacocinéticos de lopinavir em estado estacionário nos doentes infectados pelo VIH, com compromisso hepático ligeiro a moderado, foram comparados com os de doentes infectados pelo VIH com função hepática normal, num estudo de doses múltiplas com lopinavir/ ritonavir 400/ 100 mg, 2 vezes ao dia.
A limited increase in total lopinavir concentrations of approximately 30% has been observed which is not expected to be of clinical relevance (see section 4.2).
Observou- se um aumento limitado nas concentrações totais de lopinavir de aproximadamente 30%, que não se espera que seja de relevância clínica (ver secção 4. 2).
Repeat-dose toxicity studies in rodents and dogs identified major target organs as the liver, kidney, thyroid, spleen and circulating red blood cells.
Os estudos de toxicidade de doses repetidas em roedores e cães identificaram como principais orgãos alvo o fígado, rim, tiróide, baço e eritrócitos circulantes.
Hepatic changes indicated cellular swelling with focal degeneration.
As alterações hepáticas indicaram edema celular com degeneração focal.
Mild renal tubular
Embora a exposição que provocou estas alterações tenha sido comparável ou inferior à exposição clínica humana, as doses em animais foram 6 vezes superiores à dose clínica recomendada.
19 degeneration was confined to mice exposed with at least twice the recommended human exposure; the kidney was unaffected in rats and dogs.
A degeneração tubular renal ligeira limitou- se a murganhos expostos a pelo menos duas vezes a dose recomendada para o ser humano; o rim não foi afectado nos ratos e cães.
Reduced serum thyroxine led to an increased release of TSH with resultant follicular cell hypertrophy in the thyroid glands of rats.
A redução na tiroxina sérica originou uma libertação aumentada da TSH com resultante hipertrofia das células foliculares nas glândulas tiróides dos ratos.
These changes were reversible with withdrawal of the active substance and were absent in mice and dogs.
Estas alterações foram reversíveis com a suspensão da substância activa e não se verificaram em murganhos e cães.
Coombs-negative anisocytosis and poikilocytosis were observed in rats, but not in mice or dogs.
Nos ratos observou- se anisocitose e poiquilocitose com teste de Coombs negativo, não se tendo verificado em murganhos ou cães.
Enlarged spleens with histiocytosis were seen in rats but not other species.
Observou- se aumento nos baços com histiocitose nos ratos, mas não noutras espécies.
Serum cholesterol was elevated in rodents but not dogs, while triglycerides were elevated only in mice.
O colesterol sérico estava elevado nos roedores, mas não nos cães, enquanto os triglicéridos estavam elevados apenas nos murganhos.
During in vitro studies, cloned human cardiac potassium channels (HERG) were inhibited by 30% at the highest concentrations of lopinavir/ ritonavir tested, corresponding to a lopinavir exposure 7-fold total and 15-fold free peak plasma levels achieved in humans at the maximum recommended therapeutic dose.
Nos estudos in vitro, os canais de potássio clonados de coração humano (HERG) apresentaram inibição de cerca de 30% nas concentrações mais elevadas de lopinavir/ ritonavir testadas, correspondendo a uma exposição total ao lopinavir 7 vezes superior e um pico de níveis plasmáticos livres 15 vezes superiores aos obtidos nos humanos, na dose terapêutica máxima recomendada.
In contrast, similar concentrations of lopinavir/ ritonavir demonstrated no repolarisation delay in the canine cardiac Purkinje fibres.
Em contrapartida, concentrações semelhantes de lopinavir/ ritonavir não demonstraram qualquer atraso na repolarização nas fibras cardíacas de Purkinje caninas.
Lower concentrations of lopinavir/ ritonavir did not produce significant potassium (HERG) current blockade.
Concentrações mais baixas de lopinavir/ ritonavir não produziram bloqueio significativo no potássio circulante (HERG).
Tissue distribution studies conducted in the rat did not suggest significant cardiac retention of the active substance; 72-hour AUC in heart was approximately 50% of measured plasma AUC.
Os estudos de distribuição tecidular efectuados no rato não sugerem retenção cardíaca importante da substância activa; a AUC às 72 h no coração foi aproximadamente 50% da AUC medida no plasma.
Therefore, it is reasonable to expect that cardiac lopinavir levels would not be significantly higher than plasma levels.
É portanto razoável esperar que os níveis cardíacos de lopinavir não sejam significativamente mais elevados do que os níveis plasmáticos.
In dogs, prominent U waves on the electrocardiogram have been observed associated with prolonged PR interval and bradycardia.
Em cães, observaram- se ondas U proeminentes no electrocardiograma, associadas a intervalo PR prolongado e bradicardia.
These effects have been assumed to be caused by electrolyte disturbance The clinical relevance of these preclinical data is unknown, however, the potential cardiac effects of this product in humans cannot be ruled out (see also sections 4.4 and 4.8).
No entanto, não podem ser excluídos os potenciais efeitos cardíacos deste medicamento nos humanos (ver também secções 4. 4 e 4. 8).
In rats, embryofoetotoxicity (pregnancy loss, decreased foetal viability, decreased foetal body weights, increased frequency of skeletal variations) and postnatal developmental toxicity (decreased survival of pups) was observed at maternally toxic dosages.
Em ratos, em doses tóxicas para as mães, observou- se toxicidade embriofetal (perda de gravidez, diminuição na viabilidade fetal, pesos corporais dos fetos diminuídos, frequência aumentada de alterações esqueléticas) e toxicidade no desenvolvimento pós- natal (diminuição na sobrevivência das crias).
The systemic exposure to lopinavir/ ritonavir at the maternal and developmental toxic dosages was lower than the intended therapeutic exposure in humans.
A exposição sistémica ao lopinavir/ ritonavir, em doses tóxicas para as mães e para o desenvolvimento, foi mais baixa do que a exposição terapêutica planeada para os seres humanos.
Long-term carcinogenicity studies of lopinavir/ ritonavir in mice revealed a nongenotoxic, mitogenic induction of liver tumours, generally considered to have little relevance to human risk.
Os estudos a longo prazo de carcinogenicidade de lopinavir/ ritonavir em murganhos revelaram uma indução mitogénica, não- genotóxica de tumores hepáticos, geralmente considerados como sendo de pouca relevância para risco humano.
Carcinogenicity studies in rats revealed no tumourigenic findings.
Os estudos de carcinogenicidade em murganhos não revelaram quaisquer achados tumorigénicos.
Lopinavir/ ritonavir was not found to be mutagenic or clastogenic in a battery of in vitro and in vivo assays including the Ames bacterial reverse mutation assay, the mouse lymphoma assay, the mouse micronucleus test and chromosomal aberration assays in human lymphocytes.
Lopinavir/ ritonavir não revelou ser mutagénico nem clastogénico numa série de análises in vitro e in vivo, incluindo o teste de Ames de mutação bacteriana reversa, o teste de linfoma no murganho, o teste de micronúcleo no murganho e os testes de aberrações cromossómicas em linfócitos humanos.
Capsule contents: oleic acid, propylene glycol, polyoxyl 35 castor oil, purified water
A cápsula contém: ácido oleico, propilenoglicol, óleo de rícino de polietilenoglicol 35, água purificada
Capsule shell: gelatine, anhydrized liquid sorbitol (mixture of sorbitol, sorbitol anhydrides and mannitol), glycerol, titanium dioxide (E171), sunset yellow (E110) medium-chain triglycerides, lecithin
Invólucro da cápsula: gelatina, sorbitol líquido anidro (mistura de sorbitol, sorbitol anidro e manitol), glicerol, dióxido de titânio (E171), amarelo sunset (E110), triglicéridos de cadeia média, lecitina
Black ink containing: propylene glycol, black iron oxide (E172), polyvinyl acetate phthalate, polyethylene glycol 400, ammonium hydroxide
Tinta preta contendo: propilenoglicol, óxido de ferro negro (E172), ftalato de acetato de polivinilo, polietilenoglicol 400 hidróxido de amónio
Store in a refrigerator (2°C - 8°C).
Conservar no frigorífico (2 º - 8 ºC).
If kept outside of the refrigerator, do not store above 25°C and discard any unused contents after 42 days (6 weeks).
Conservação em uso: se conservado fora do frigorífico, não deve ser mantido acima dos 25 ºC e o conteúdo não utilizado após 42 dias (6 semanas) deve ser rejeitado.
It is advised to write the date of removal from the refrigerator on the package.
Aconselha- se escrever na embalagem a data em que o medicamento foi retirado do frigorífico.
Avoid exposure to excessive heat.
Evitar exposição ao calor excessivo.
High density polyethylene (HDPE) bottles closed with polypropylene caps.
Frascos de polietileno de elevada densidade (HDPE) fechados com tampas de polipropileno.
Each bottle contains 90 capsules.
Cada frasco contém 90 cápsulas.
Each pack contains 2 bottles (180 capsules).
Cada embalagem contém 2 frascos (180 cápsulas).
Blisters consisting of PVC/ fluoropolymer foil.
Blisters de PVC/ lâmina de fuoropolímero.
Each carton contains 6 foil blisters each containing 6 capsules (36 capsules).
Cada caixa contém 6 blisters, contendo cada um 6 cápsulas (36 cápsulas).
Each pack contains 5 cartons (180 capsules).
Cada embalagem contém 5 caixas (180 cápsulas).
20 March 2001 Date of last renewal:
20 de Março 2001 Data da última renovação:
20 March 2006
20 de Março 2006
Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml oral solution
Kaletra (80 mg + 20 g) / ml solução oral
Each 5 ml of Kaletra oral solution contains 400 mg of lopinavir co-formulated with 100 mg of ritonavir as a pharmacokinetic enhancer.
Cada 5 ml de Kaletra solução oral contêm 400 mg de lopinavir co- formulado com 100 mg de ritonavir, como potenciador farmacocinético.
Quantity per ml
Quantidade por ml
- excipient (s)
- excipiente( s)
Alcohol (42% v/ v) High fructose corn syrup Propylene glycol Glycerol Polyoxyl 40 hydrogenated castor oil Acesulfame potassium
Álcool (42% v/ v) Xarope de milho de elevado teor em fructose Propilenoglicol Glicerol Óleo de rícino hidrogenado polioxilo 40 Acessulfame potássio
The solution is light yellow to golden.
A solução é amarelo claro a dourado.
4.2 Posology and method of administration
26 4. 2 Posologia e modo de administração
Adult and adolescent use: the recommended dosage of Kaletra is 5 ml of oral solution (400/ 100 mg) twice daily taken with food.
Uso no adulto e adolescente: a posologia recomendada de Kaletra é de 5 ml de solução oral (400/ 100 mg), 2 vezes ao dia, ingeridos com alimentos.
23 Paediatric use (2 years of age and above): the recommended dosage of Kaletra is 230/ 57.5 mg/ m2 twice daily taken with food, up to a maximum dose of 400/ 100 mg twice daily.
Uso em pediatria (2 anos de idade ou mais): a dose recomendada de Kaletra é de 230/ 57, 5 mg/ m2, 2 vezes ao dia, ingeridos com alimentos, até uma dose máxima de 400/ 100 mg, 2 vezes ao dia.
The 230/ 57.5 mg/ m2 dosage might be insufficient in some children when co-administered with nevirapine or efavirenz.
A dose de 230/ 57, 5 mg/ m2 pode ser insuficiente nalgumas crianças quando co- administrada com nevirapina ou efavirenz.
An increase of the dose of Kaletra to 300/ 75 mg/ m2 should be considered in these patients.
Um aumento na dose de Kaletra para 300/ 75 mg/ m2 deve ser considerado nestes doentes.
Dose should be administered using a calibrated oral dosing syringe.
A dose deve ser administrada usando uma seringa oral calibrada.
The oral solution is the recommended option for the most accurate dosing in children based on body surface area.
A solução oral é a opção recomendada para um doseamento mais preciso na criança, baseado na área de superfície corporal.
However, if it is judged necessary to resort to soft capsules in children, they should be used with particular caution since they are associated with less precise dosing capabilities.
Contudo, se se considerar necessário recorrer ao uso de cápsulas moles em crianças, as cápsulas devem ser utilizadas com especial precaução, na medida em que estas estão associadas a proporcionarem dosagens menos precisas.
Therefore, children receiving soft capsules might have higher exposure (with the risk of increased toxicity) or suboptinal exposure (with the risk of insufficient efficacy).
Deste modo, as crianças que estão a ser tratadas com cápsulas moles podem estar sujeitas a uma maior exposição (com o risco de toxicidade aumentada) ou a uma exposição inferior ao limiar óptimo (com o risco de eficácia insuficiente).
Paediatric Dosing Guidelines for the Dose 230/ 57.5 mg/ m2
Directrizes Posológicas em Pediatria para a dose de 230/ 57, 5 mg/ m2
Body Surface Area* (m2)
Área de superfície corporal * (m2)
Twice
Dose
Daily Oral Solution Dose (dose in mg)
solução oral, 2xdia (dose em mg)
Twice Daily Soft Capsule Dose (dose in mg)
cápsulas moles, 2xdia (dose em mg)
0.7 ml (57.5/ 14.4 mg)
ml (57, 5/ 14, 4 mg)
1 soft capsule (133.3/ 33.3 mg)
1 cápsula mole (133, 3/ 33, 3 mg)
0.75 0.80 1.00 1.25 1.3 1.4 1.5 1.7
2 cápsulas moles (266, 6/ 66, 6 mg)
1 soft capsule (133.3/ 33.3 mg) 2 soft capsules (266.6/ 66/ 6 mg) 2 soft capsules (266.6/ 66/ 6 mg) 2 soft capsules (266.6/ 66/ 6 mg) 2 soft capsules (266.6/ 66/ 6 mg) 3 soft capsules (400/ 100 mg) 3 soft capsules (400/ 100 mg) 3 soft capsules (400/ 100 mg)
2 cápsulas moles (266, 6/ 66, 6 mg) 2 cápsulas moles (266, 6/ 66, 6 mg) 3 cápsulas moles (400/ 100 mg) 3 cápsulas moles (400/ 100 mg) 3 cápsulas moles (400/ 100 mg)
Paediatric patients should switch from Kaletra oral solution to soft capsules as soon as they are able to swallow the capsule formulation (see section 4.4).
Os doentes pediátricos devem mudar de Kaletra solução oral para cápsulas moles logo que consigam engolir a formulação em cápsulas (ver secção 4. 4).
(see section 5.2).
Em doentes infectados pelo VIH com compromisso hepático ligeiro a moderado, observou- se um aumento de aproximadamente 30% na exposição ao lopinavir, mas não se espera que seja de relevância clínica (ver secção 5. 2).
Renal impairment:
27 Compromisso renal:
No dose adjustment is necessary in patients with renal impairment.
Não é necessário qualquer ajuste da dose nos doentes com compromisso renal.
These medicinal products include astemizole, terfenadine, oral midazolam (for
Kaletra não deve ser administrado concomitantemente com fármacos que dependem grandemente da CYP3A para depuração e para os quais concentrações plasmáticas elevadas estão associadas a acontecimentos graves e/ ou potencialmente fatais.
24 caution on parenterally administered midazolam, see section 4.5), triazolam, cisapride, pimozide, amiodarone, ergot alkaloids (e. g. ergotamine, dihydroergotamine and ergonovine and methylergonovine) and vardenafil.
Estes medicamentos incluem astemizol, terfenadina, midazolam oral (para precauções sobre a administração por via parentérica de midazolam, ver secção 4. 5), triazolam, cisaprida, pimozida, amiodarona e alcalóides da cravagem do centeio (por ex. ergotamina, di - hidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) e vardenafil.
Kaletra oral solution is contraindicated in children below the age of 2 years, pregnant women, patients with hepatic or renal failure and patients treated with disulfiram or metronidazole due to the potential risk of toxicity from the excipient propylene glycol (see section 4.4).
Kaletra solução oral está contra- indicado em crianças com menos de 2 anos de idade, em mulheres grávidas, doentes com insuficiência renal ou hepática e em doentes tratados com dissulfiram ou metronidazol, devido ao potencial risco de toxicidade do excipiente propilenoglicol (ver secção 4. 4).
Because lopinavir and ritonavir are highly protein bound, it is unlikely that they will be significantly removed by haemodialysis or peritoneal dialysis.
Dado que o lopinavir e ritonavir possuem elevada ligação às proteinas, é pouco provável que sejam significativamente removidas por hemodiálise ou diálise peritoneal.
Haemophilia: there have been reports of increased bleeding, including spontaneous skin haematomas and haemarthrosis in patients with haemophilia type A and B treated with protease inhibitors.
28 Hemofilia: em doentes hemofílicos tipo A e B tratados com inibidores de protease foram notificados casos de aumento de hemorragia, incluindo aparecimento espontâneo de hematomas e hemartroses.
In more than half of the reported cases, treatment with protease inhibitors was continued or reintroduced if treatment had been discontinued.
Em mais de metade dos casos notificados, em que o tratamento foi interrompido, foi possível continuar ou reintroduzir o tratamento com os inibidores da protease.
Triglyceride and cholesterol testing is to be performed prior to initiating Kaletra therapy and at periodic intervals during therapy.
Antes de iniciar o tratamento com Kaletra e em intervalos periódicos durante o tratamento, devem efectuar- se análises ao colesterol e triglicéridos.
Lipid disorders are to be managed as clinically appropriate (see also section 4.5 for additional information on potential interactions with HMG-CoA reductase inhibitors).
As alterações lipídicas devem ser tratadas de forma clinicamente adequada (ver também secção 4. 5 para informação adicional sobre potenciais interacções com os inibidores da HMG- CoA reductase)
Patients with advanced HIV disease may be at risk of elevated triglycerides and pancreatitis.
Doentes com doença por VIH avançada podem estar em risco de triglicéridos elevados e pancreatite.
25 Pancreatitis should be considered if clinical symptoms (nausea, vomiting, abdominal pain) or abnormalities in laboratory values (such as increased serum lipase or amylase values) suggestive of pancreatitis should occur.
Deve considerar- se a possibilidade de pancreatite no caso de sintomas clínicos (náuseas, vómitos, dor abdominal) ou alterações nos valores laboratoriais (tais como valores séricos aumentados de lipase ou amilase) sugestivos de ocorrência de pancreatite.
Patients who exhibit these signs or symptoms should be evaluated and Kaletra therapy should be suspended if a diagnosis of pancreatitis is made (see section 4.8).
Os doentes que apresentam estes sinais ou sintomas deverão ser avaliados e o tratamento com Kaletra suspenso, no caso de um diagnóstico de pancreatite (ver secção 4. 8).
Fat redistribution & metabolic disorders
Redistribuição do tecido adiposo & alterações metabólicas
Clinical examination should include evaluation for physical signs of fat redistribution.
Deverá
Consideration should be given to measurement of fasting serum lipids and blood glucose.
29 considerar- se a medição dos níveis de lípidos séricos e da glicémia em jejum.
Kaletra contains lopinavir and ritonavir, both of which are inhibitors of the P450 isoform CYP3A.
Kaletra contém lopinavir e ritonavir, que são inibidores da isoforma CYP3A do P450.
Kaletra is likely to increase plasma concentrations of medicinal products that are primarily
É provável que Kaletra aumente as concentrações plasmáticas dos medicamentos que são essencialmente metabolizados pela CYP3A.
26 metabolised by CYP3A.
Deverá ter- se precauções especiais ao prescrever silfenafil a doentes que estejam a receber tratamento com Kaletra.
These increases of plasma concentrations of co-administered medicinal products could increase or prolong their therapeutic effect and adverse events (see sections 4.3 and 4.5).
A administração concomitante de Kaletra com sildenafil pode aumentar substancialmente as concentrações de sildenafil e pode resultar num aumento dos efeitos adversos associados ao sildenafil incluindo hipotensão, síncope, alterações visuais e erecção prolongada (ver secção 4. 5).
If treatment with an HMG-CoA reductase inhibitor is indicated, pravastatin or fluvastatin is recommended (see section 4.5).
Se for indicado o tratamento com um inibidor da HMG- CoA reductase, recomenda- se o uso de pravastatina ou fluvastatina (ver secção 4. 5).
Particular caution must be used when prescribing Kaletra and medicinal products known to induce QT interval prolongation such as: chlorpheniramine, quinidine, erythromycin, clarithromycin.
30 Tem de se ter precaução ao prescrever Kaletra e medicamentos que se sabe induzirem prolongamento do intervalo QT, tais como: clorfeniramina, quinidina, eritromicina, claritromicina.
Indeed, Kaletra could increase concentrations of the co-administered medicinal products and this may result in an increase of their associated cardiac adverse events.
De facto, Kaletra pode aumentar as concentrações dos medicamentos administrados concomitantemente, o que pode resultar num aumento de efeitos adversos cardíacos associados.
Patients taking the oral solution, particularly those with renal impairment or with decreased ability to metabolise propylene glycol (e. g. those of Asian origin), should be monitored for adverse reactions potentially related to propylene glycol toxicity (i. e. seizures, stupor, tachycardia, hyperosmolarity, lactic acidosis, renal toxicity, haemolysis) (see section 4.3).
Os doentes tratados com solução oral, particularmente aqueles com insuficiência renal ou capacidade diminuída para metabolizar o propilenoglicol (por ex. os de origem Asiática), devem ser monitorizados para reacções adversas potencialmente relacionadas com a toxicidade do propilenoglicol (isto é, convulsões, letargia, taquicardia, hiperosmolaridade, acidose láctica, toxicidade renal, hemólise) (ver secção 4. 3).
It does not reduce the risk of passing HIV to others through sexual contact or contamination with blood.
Não reduz o risco de transmissão do VIH, através do contacto sexual ou contaminação sanguínea.
People taking Kaletra may still develop infections or other illnesses associated with HIV disease and AIDS.
Os doentes tratados com Kaletra ainda poderão ainda desenvolver infecções ou outras doenças associadas ao VIH e SIDA.
There are limited data on salvage therapy on patients who have failed with Kaletra.
Existem dados limitados sobre a terapêutica de recurso em doentes nos quais o tratamento com Kaletra falhou.
Besides propylene glycol as described above, Kaletra oral solution contains alcohol (42% v/ v) which is potentially harmful for those suffering from liver disease, alcoholism, epilepsy, brain injury or disease as well as for pregnant women and children.
Além do propilenoglicol, como descrito anteriormente, Kaletra solução oral contém álcool (42% v/ v) que é potencialmente prejudicial para aqueles que sofrem de doença hepática, alcoolismo, epilepsia, lesão ou doença cerebral, assim como nas mulheres grávidas e crianças.
It may modify or increase the effects of other medicines.
Pode modificar ou aumentar os efeitos de outros medicamentos.
This may be unsuitable in hereditary fructose intolerance.
Kaletra solução oral contém até 0, 8 g de fructose por dose, quando administrado de acordo com as recomendações posológicas, o que pode ser inadequado na intolerância hereditária à fructose.
Kaletra oral solution contains up to 0.3 g of glycerol per dose.
Kaletra solução oral contém até 0, 3 g de glicerol por dose.
Only at high inadvertent doses, it can cause headache and gastrointestinal upset.
Apenas em doses elevadas inadvertidas pode causar cefaleias e indisposição gastrointestinal.
Furthermore, polyoxol 40 hydrogenated castor oil and potassium present in Kaletra oral solution may cause only at high inadvertent doses gastrointestinal upset.
Além disso, o óleo de rícino polioxol 40 hidrogenado e o potássio presentes em Kaletra solução oral só podem causar indisposição gastrointestinal apenas em doses elevadas inadvertidas.
Patients on a low potassium diet should be cautioned.
Deverá usar- se precaução em doentes com uma dieta pobre em potássio.
27 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
31 4. 5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Medicinal products that are contraindicated specifically due to the expected magnitude of interaction and potential for serious adverse events are listed in section 4.3.
Os medicamentos que estão especificamente contra- indicados, por se esperar interacção importante e com potencial para efeitos adversos graves, estão descritos na secção 4. 3.
Stavudine and Lamivudine: no change in the pharmacokinetics of lopinavir was observed when Kaletra was given alone or in combination with stavudine and lamivudine in clinical studies.
Estavudina e Lamivudina: não se observou qualquer alteração na farmacocinética do lopinavir quando Kaletra foi administrado isolado ou em combinação com estavudina e lamivudina, em estudos clínicos.
Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs):
Análogos não- nucleósidos inibidores da transcriptase reversa (NNRTIs):
Results from a study in HIV-positive paediatric patients revealed a decrease in lopinavir concentrations during nevirapine co-administration.
Nevirapina: durante a administração concomitante de nevirapina e Kaletra em voluntários saudáveis, não se verificou qualquer alteração na farmacocinética do lopinavir. Os resultados de um estudo em crianças VIH- positivas revelaram uma redução nas concentrações de lopinavir durante a administração concomitante de nevirapina.
However, based on clinical experience, Kaletra dose increase to 533/ 133 mg twice daily (~6.5 ml) may be considered when co-administered with nevirapine, particularly for patients in whom reduced lopinavir susceptibility is likely.
No entanto, com base na experiência clínica, pode considerar- se um aumento da dose de Kaletra para 533/ 133 mg, 2 vezes ao dia (~6, 5 ml) quando administrado concomitantemente com nevirapina, particularmente nos doentes nos quais se prevê redução da sensibilidade ao lopinavir.
Efavirenz: when used in combination with efavirenz and two nucleoside reverse transcriptase inhibitors in multiple protease inhibitor-experienced patients, increasing the dose of Kaletra 33.3% from 400/ 100 mg (3 capsules) twice daily to 533/ 133 mg (4 capsules) twice daily yielded similar lopinavir plasma concentrations as compared to historical data of Kaletra 400/ 100 mg (3 capsules) twice daily.
32 Efavirenz: quando usado em associação com efavirenz e dois análogos nucleósidos inibidores da transcriptase reversa, em doentes tratados com vários inibidores da protease, quando se aumentou a dose de Kaletra 33, 3%, de 400/ 100 mg (3 cápsulas), 2 vezes ao dia, para 533/ 133 mg (4 cápsulas), 2 vezes ao dia, obtiveram- se concentrações plasmáticas de lopinavir semelhantes, relativamente aos dados históricos de Kaletra, 400/ 100 mg (3 cápsulas), 2 vezes ao dia.
Dosage increase of Kaletra from 400/ 100 mg (5 ml) twice daily to 533/ 133 mg (~6.5 ml) twice daily should be considered when co-administered with efavirenz.
Deve considerar- se um aumento da dose de Kaletra de 400/ 100 mg (5 ml), 2 vezes ao dia, para 533/ 133 mg (~6, 5 ml), 2 vezes ao dia, quando administrado concomitantemente com efavirenz.
28 Co-administration with other HIV protease inhibitors (PIs):
Administração concomitante com outros inibidores da protease (IPs) VIH:
Amprenavir: the concomitant use of Kaletra with amprenavir 750 mg twice daily, resulted in an increase in amprenavir AUC by 70% and of Cmin by 4.6-fold, relative to amprenavir 1200 mg twice daily alone.
Amprenavir: o uso concomitante de Kaletra com amprenavir 750 mg, 2 vezes ao dia, resultou num aumento da AUC do amprenavir de 70% e da Cmin de 4, 6 vezes, relativamente à utilização isolada deamprenavir 1200 mg, 2 vezes ao dia.
A dose increase of Kaletra may be necessary but may further affect concentrations of amprenavir.
Pode ser necessário um aumento da dose de Kaletra o qual pode afectará posteriormente as concentrações de amprenavir.
Co-administration of increased doses of fosamprenavir 1400 mg twice daily with lopinavir/ ritonavir 533/ 133 mg twice daily to protease inhibitor-experienced patients resulted in a higher incidence of gastrointestinal adverse events and elevations in triglycerides with the combination regimen without increases in virological efficacy, when compared with standard doses of fosamprenavir/ ritonavir.
A administração concomitante de doses aumentadas de fosamprenavir 1400 mg, 2 vezes ao dia com lopinavir/ ritonavir 533 / 133 mg, 2 vezes ao dia, em doentes previamente tratados com inibidores da protease resultou numa incidência mais elevada de acontecimentos adversos gastrointestinais e aumento nos triglicéridos com o regime de associação, sem aumentos na eficácia virológica, quando comparado com doses padrão de fosamprenavir/ ritonavir.
Furthermore, concentrations of lopinavir do not appear to be affected when both medicinal products, Kaletra and indinivir, are combined, based on historical comparison with Kaletra alone.
Além disso, e com base na comparação histórica com Kaletra usado isoladamentre, as concentrações de lopinavir não parecem ser afectadas quando ambos os medicamentos, Kaletra e indinavir, são utilizados em associação.
Nelfinavir: administration of nelfinavir 1000 mg twice daily in combination with Kaletra produces a similar nelfinavir Cmax and AUC and higher Cmin relative to nelfinavir 1250 mg twice daily alone.
Nelfinavir: a administração de nelfinavir 1000 mg, 2 vezes ao dia, em associação com Kaletra, produz uma Cmax e AUC de nelfinavir semelhantes e uma Cmin mais elevada
29 Other medicinal products:
Outros medicamentos:
(bepridil, systemic lidocaine and quinidine): concentrations may be increased when co-administered with Kaletra.
Anti- arrítmicos (bepridilo, lidocaína sistémica e quinidina): as concentrações podem aumentar quando administrados concomitantemente com Kaletra.
Caution is warranted and therapeutic concentration monitoring is recommended when available.
Recomenda- se precaução e a monitorização da concentração terapêutica, quando disponível.
Anticoagulants: warfarin concentrations may be affected when co-administered with Kaletra.
Anticoagulantes: as concentrações de varfarina podem ser afectadas quando co- administrada com Kaletra.
Anticonvulsants (phenobarbital, phenytoin, carbamazepine): will induce CYP3A4 and may decrease lopinavir concentrations.
Adicionalmente, a administração concomitante de fenitoína e lopinavir/ ritonavir resultou em diminuições moderadas nas concentrações de fenitoína em estado estacionário.
In addition, co-administration of phenytoin and lopinavir/ ritonavir resulted in moderate decreases in steady-state phenytoin concentrations.
Anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitoína, carbamazepina): induzem a CYP3A e podem diminuir as concentrações de lopinavir.
Bupropion: in healthy volunteers, the AUC and Cmax of bupropion and of its active metabolite, hydroxybupropion, were decreased by about 50% when co-administered with lopinavir/ ritonavir capsules 400/ 100 mg twice daily at steady-state.
34 Bupropiona: em voluntários saudáveis, a AUC e Cmax da bupropiona e do seu metabolito activo, hidroxibupropiona, diminuiram cerca de 50% quando administrados concomitantemente com lopinavir/ ritonavir cápsulas 400/ 100 mg, 2 vezes ao dia, em estado estacionário.
However, it is unknown whether the combination of lopinavir/ ritonavir causes a similar increase in trazodone exposure.
No entanto, desconhece- se se a associação de lopinavir/ ritonavir origina um aumento semelhante na exposição à trazodona.
Disulfiram, metronidazole:
Dissulfiram, metronidazol:
Kaletra oral solution contains alcohol which can produce disulfiram-like reactions when co-administered with disulfiram or other medicinal products that produce this reaction.
Kaletra solução oral contém álcool que pode provocar reacções de tipo dissulfiram, quando administrado concomitantemente com dissulfiram ou outros medicamentos que produzam esta reacção.
Since increased concentrations of HMG-CoA
Antidislipidémicos: os inibidores da HMG- CoA reductase cujo metabolismo é altamente dependente da CYP3A4, tais como a lovastatina e sinvastatina, podem ter as suas concentrações plasmáticas substancialmente aumentadas quando administrados concomitantemente com Kaletra.
30 reductase inhibitors may cause myopathy, including rhabdomyolysis, the combination of these medicinal products with Kaletra is not recommended.
Dado que concentrações aumentadas de inibidores da HMG- CoA reductase podem causar miopatia, incluindo rabdomiólise, não se recomenda a associação destes medicamentos com Kaletra.
Atorvastatin is less dependent on CYP3A for metabolism.
O metabolismo da atorvastatina é menos dependente dla CYP3A.
However, when given concurrently with Kaletra a mean 5-fold and 2-fold increase in rosuvastatin Cmax and AUC, respectively, was observed.
No entanto, quando administrada concomitantemente com Kaletra observou- se um aumento médio de 5 vezes e 2 vezes, respectivamente, na Cmax e AUC da rosuvastatina.
Caution should be exercised when Kaletra is co-administered with rosuvastatin.
Deverá usar- se de precaução ao administrar Kaletra com rosuvastatina.
Dexamethasone: may induce CYP3A4 and may decrease lopinavir concentrations.
35 Dexametasona: pode induzir a CYP3A e pode diminuir as concentrações de lopinavir.
Phosphodiesterase inhibitors: phosphodiesterase inhibitors which are dependent on CYP3A4 metabolism, such as tadalafil and sildenafil, are expected to result in an approximately 2-fold and 11-fold increase in AUC respectively, when co-administered with ritonavir containing regimens including Kaletra and may result in an increase in PDE5 inhibitor associated adverse reactions including hypotension, synope, visual changes and prolonged erection.
Inibidores da fosfodiesterase: os inibidores da fosfodiesterase cujo metabolismo é dependente da CYP3A4, como o tadalafil e sildenafil, quando administrados concomitantemente com regimes contendo ritonavir, incluindo Kaletra, espera- se resultar num aumento de aproximadamente 2 e 11 vezes na AUC, respectivamente, e pode resultar num aumento do inibidor PDE5 associado a reacções adversas incluindo hipotensão, síncope, alterações visuais e erecção prolongada.
The use of vardenafil with Kaletra is contraindicated (see section 4.3).
É contra- indicada a utilização de vardenafil com Kaletra (ver secção 4. 3).
Ketoconazole and itraconazole: may have serum concentrations increased by Kaletra.
Cetoconazol e itraconazol: podem ter concentrações séricas aumentadas pelo Kaletra.
High doses of ketoconazole and itraconazole (> 200 mg/ day) are not recommended.
Não se recomendam doses elevadas de cetoconazole e itraconazole (> 200 mg/ dia).
Clarithromycin: moderate increases in clarithromycin AUC are expected when co-administered with Kaletra.
Claritromicina: esperam- se aumentos ligeiros na AUC da claritromicina quando administrada concomitantemente com Kaletra.
Contraceptives: levels of ethinyl oestradiol were decreased when oestrogen-based oral contraceptives were co-administered with Kaletra.
Contraceptivos: os níveis de etinilestradiol estavam diminuídos, quando foram administrados concomitantemente contraceptivos orais à base de estrogénio com Kaletra.
31 Rifampicin: co-administration of Kaletra with rifampicin is not recommended.
Rifampicina: a administração concomitante de Kaletra com rifampicina não é recomendada.
However, such a dose adjustment might be associated with ALT/ AST elevations and with increase in gastrointestinal disorders.
36 aumentos nas ALT/ AST e aumento nos problemas gastrointestinais.
The Kaletra dose should be titrated upward only after rifampicin has been initiated (see section 4.4).
A dose de Kaletra poderá ser aumentada somente após o início do tratamento com rifampicina (ver secção 4. 4).
Lopinavir and ritonavir levels may increase on stopping St John’ s wort.
Os níveis de lopinavir e ritonavir podem aumentar quando a administração de hipericão é interrompida.
Fluticasone propionate (interaction with ritonavir): in a clinical study where ritonavir 100 mg capsules twice daily were co − administered with 50 μ g intranasal fluticasone propionate (4 times daily) for seven days in healthy subjects, the fluticasone propionate plasma levels increased significantly, whereas the intrinsic cortisol levels decreased by approximately 86% (90% confidence interval 82 − 89%).
Propionato de fluticasona (interacção com ritonavir): num estudo clínico no qual ritonavir cápsulas 100 mg, duas vezes por dia, foi administrado concomitantemente com propionato de fluticasona, 50 μg por via nasal (4 vezes por dia), durante 7 dias, em indivíduos saudáveis, os níveis plasmáticos de propionato de fluticasona aumentaram significativamente, enquanto os níveis de cortisol endógeno decresceram aproximadamente 86% (intervalo de confiança 90%, 82 - 89%).
Based on known metabolic profiles, clinically significant interactions are not expected between Kaletra and fluvastatin, dapsone, trimethoprim/ sulfamethoxazole, azithromycin or fluconazole.
Com base nos perfis metabólicos conhecidos, não se esperam interacções clinicamente importantes entre Kaletra e fluvastatina, dapsona, trimetoprim/ sulfametoxazol, azitromicina ou fluconazol.
HIV-infected women must not breast-feed their infants under any circumstances to avoid transmission of HIV.
As mulheres infectadas pelo VIH não devem amamentar os seus bébes em nenhuma circunstância, para evitar a transmissão do VIH.
Kaletra oral solution contains approximately 42% v/ v alcohol.
Kaletra solução oral contém aproximadamente 42% v/ v de álcool.
The most common adverse event associated with Kaletra therapy was diarrhoea and was generally of mild to moderate severity.
A reacção adversa mais comum associada ao tratamento com Kaletra foi diarreia e foi geralmente de gravidade ligeira a moderada.
Increased CPK, myalgia, myositis, and rarely, rhabdomyolysis have been reported with protease inhibitors, particularly in combination with nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
Com os inibidores da protease foram descritas CPK aumentada, mialgia, miosite e raramente rabdomiólise, particularmente em associação com análogos nucleósidos inibidores da transcriptase reversa.
Combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
A terapêutica de associação anti- retroviral foi associada a alterações metabólicas, tais como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistência à insulina, hiperglicemia e hiperlactacidemia (ver secção 4. 4).
Adult patients
38 Doentes adultos
The adverse reactions are displayed by system organ class.
As reacções adversas são apresentadas por classes de sistema s de órgãos.
33 Undesirable effects in clinical studies in adult patients Infections and infestations
Efeitos indesejáveis nos estudos clínicos em doentes adultos
Otitis media, bronchitis, sinusitis, furunculosis, bacterial infections, viral infection
Otite média, bronquite, sinusite, furunculose, infecção bacteriana, infecção viral
Avitminosis, dehydration, oedema, increased appetite, lactic acidosis, obesity, anorexia, diabetes mellitus, hyperglycaemia, hypocholesteramia
Avitaminose, desidratação, edema, aumento do apetite, acidose láctica, obesidade, anorexia, diabetes mellitus, hiperglicemia, hipocolesterolemia
Abnormal dreams, agitation, anxiety, confusion, depression, dyskinesia, emotional lability, decreased libido, nervousness, abnormal thinking
Sonhos anormais, agitação, ansiedade, confusão, depressão, disquinesia, instabilidade emocional, diminuição da líbido, nervosismo, pensamentos anormais
Eye disorder Ear and labyrinth disorders Cardiac disorders Vascular disorders
Afecções oculares
Uncommon Uncommon Uncommon Uncommon
Pouco frequentes
Very common
Zumbidos
Abdomen enlarged, constipation, dry mouth, dysphagia, entercolitis, eructation, oesophagitis, faecal incontinence, gastritis, gastroenteritis, haemorrhagic colitis, mouth ulcerations, panreatitis2, sialadenitis, stomatitis, ulcerative stomatitis, peridontitis
Hipertensão, tromboflebite, vasculite, veias varicosas, tromboflebite profunda, problemas vasculares
Skin and subcutaneous tissue disorders
39 Doenças gastrointestinais
Alopecia, dry skin, eczema, exfoliative dermatitis, maculopapular rash, nail disorder, Pruritis, seborrhoea, skin discoloration, skin ulcer, face oedema, sweating, skin striae
Aumento do abdómen, obstipação, xerostomia, disfagia, enterocolite, eructação, esofagite, incontinência fecal, gastrite, gastroenterite, colite hemorrágica, ulcerações da boca, pancreatite2, sialadenite, estomatite, estomatite ulcerativa, periodontite
34 Musculoskeletal and connective tissue disorder
Afecções hepatobiliares
Arthralgia, arthosis, myalgia, back pain, joint disorder
Colecistite, hepatite, hepatomegalia, depósitos adiposos no fígado, sensibilidade hepática
Kidney calculus, urine abnormality, albuminuria, hypercalcinuria, hypericaemia
Erupção cutânea, lipodistrofia, acne
Asthemia, pain
Ejaculação anormal, aumento mamário, ginecomastia, impotência, menorragia Astenia, dor
Chest pain, chest pain substernal, chills, fever, flu syndrome, malaise, peripheral oedema, drug interaction
Dor no peito, dor substernal no peito, arrepios, febre, síndroma gripal, mal- estar, edema periférico, interacções medicamentosas
Very common (Grade 3or 4)
Muito frequentes (Grau 3 ou 4)
Decreased glucose tolerance, weight gain, weight loss, increased bilirubin, hormone level altered, lab test abnormal
Tolerância diminuída à glucose, aumento de peso, perda de peso, bilirrubina aumentada, níveis hormonais alterados, testes laboratoriais anormais
See section 4.4: pancreatitis and lipids
Este acontecimento teve um resultado fatal 2 Ver secção 4. 4: pancreatite e lípidos
Paediatric patients
40 Doentes pediátricos
Constipation, vomiting, pancreatitis*
Obstipação, vómitos, pancreatite *
Rash, dry skin
Erupção cutânea, pele seca
Increased activated partial thromboplastin time, decreased haemoglobin, decreased platelets, increased sodium, increased potassium, increased calcium, increased bilirubin, increased SGPT/ ALT, increased SGOT/ AST, increased total cholesterol, increased amylase, increased uric acid, decreased sodium, decreased potassium, decreased calcium, decreased neutrophils
Tempo de tromboplastina parcial activada aumentado, hemoglobina diminuída, plaquetas diminuídas, sódio aumentado, potássio aumentado, cálcio aumentado, bilirrubina aumentada, SGPT/ ALT aumentada, SGOT/ AST aumentada, colesterol total aumentado, amilase aumentada, ácido úrico aumentado, sódio diminuído, potássio diminuído, cálcio diminuído, neutrófilos diminuídos
35 Post marketing experience
Experiência pós- comercialização
Stevens-Johnson syndrome and erythema multiforme have been reported.
Foi descrito síndrome de Stevens Johnson e eritema multiforme.
The two regimens resulted in exposures on Day 3 which were approximately 1.5 and 3- fold higher than those observed with recommended once daily or twice daily LPV/ r doses at steady state.
Os dois regimes resultaram em exposições no Dia 3 que foram cerca de 1, 5 e 3 vezes mais elevadas do que as observadas com as dosagens recomendadas de lopinavir/ ritonavir, administradas uma vez ao dia ou duas vezes ao dia, no estado estacionário.
36 lopinavir against HIV-1IIIB in MT4 cells was 17 nM and 102 nM, respectively.
Na ausência e presença de 50% de soro humano, a IC50 média de lopinavir contra o VIH- 1IIIB em células MT4 foi, respectivamente, de 17 nM e 102 nM.
Genotypic and phenotypic analysis of viruses selected in these passages suggest that the presence of ritonavir, at these concentration ratios, does not measurably influence the selection of lopinavir-resistant viruses.
42 procedimento sugere que a presença de ritonavir, nestas concentrações, não influencia de forma mensurável a selecção de vírus resistentes ao lopinavir.