qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The doctor will prescribe the lowest strength of Viani Evohaler that will best control your symptoms.
O médico prescreverá a menor dose de Veraspir que melhor controla os seu sintomas.
If your symptoms are well controlled using Viani Evohaler twice daily, your doctor may decide to reduce your dose to once daily.
Se os seus sintomas estão bem controlados utilizando Veraspir Inalador duas vezes por dia, o seu médico poderá decidir reduzir- lhe a dose para uma vez por dia.
A spacer device may be used to improve treatment with Viani particularly with young children, if you or your child has difficultly co-ordinating breathing in through your mouth and pressing the can to release a puff at the same time.
Poderá ser utilizada uma câmara expansora para melhorar o tratamento com Veraspir, particularmente em crianças mais novas, em caso de dificuldade em coordenar a respiração pela boca e pressionar o inalador para libertar a dose ao mesmo tempo.
If your asthma gets worse or is not well controlled (you will feel wheezy and need more of your fast acting ‘ rescue’ medicine), do not increase the number of puffs of Viani you take.
Se a sua asma piorar ou não estiver bem controlada (se sentir pieira e necessitar maiores quantidades da sua medicação de alívio de acção rápida), não deve aumentar o numero de inalações de Veraspir que toma.
Testing the inhaler
Testar o inalador
Gently squeeze the sides of the cover and pull apart.
Se está a usar o seu inalador pela primeira vez, retire a tampa do aplicador bucal, segurando o inalador lateralmente com o indicador e polegar.
Each time the can is pressed, a puff of medicine is released and the counter will count down by one.
Pressione ligeiramente a tampa dos lados e puxe para fora.
Check inside and outside to make sure that the mouthpiece is clean and that there are no foreign objects.
Remova a tampa do aplicador bucal, pressio- nando ligeiramente a tampa de lado e verifique a sua limpeza interna e externamente e a presença de corpos estranhos.
To clean your inhaler:
Nunca tente alterar os números marcados no contador nem destacar o contador do recipiente metálico.
EMEA/ CHMP/ 123448/ 2006/ EN
EMEA/ CHMP/ 123448/ 2006/ PT Limpeza:
These effects usually wear off with continued treatment, however, if you have used larger doses for a long period of time, you should contact your doctor or pharmacist for advice.
Para limpar o seu inalador:
If you forget to take Viani If you forget to take your medicine, take your next dose when it is due.
- Limpe o aplicador bucal interna e externamente e o actuador de plástico com um pano seco.
Do not take a double dose to make up for a forgotten dose.
Não introduza o recipiente metálico dentro de água.
If you stop taking Viani It is very important that you take your Viani every day as directed, until you are advised to stop by your doctor.
Se utilizar mais Veraspir do que deveria É importante que tome Veraspir como recomendado pelo médico.
Do not stop taking Viani suddenly as this could make your asthma worse and could cause problems with the body’ s hormones.
Não tome uma dose
If you have any further questions on the use of this product, ask your doctor or pharmacist.
dupla para compensar a que se esqueceu de tomar.
- Muscle cramps.
Cãimbras musculares.
Very fast heart rate (tachycardia).
Frequência cardíaca muito elevada (taquicardia).
- Aching, swollen joints and muscle pain.
Veraspir.
Do not store Viani Evohaler in a cold place, as your medicine may not work as well.
Não conserve Veraspir Inalador em local frio, pois poderá prejudicar o seu funcionamento.
6.
EMEA/ CHMP/ 123448/ 2006/ PT 6.
What Viani looks like and contents of the pack
Qual o aspecto de Veraspir e conteúdo da embalagem
[See Annex I - To be completed nationally]
< [Ver anexo I - A ser completado nacionalmente] > Fabricante:
Glaxo Wellcome Production
Glaxo Operations UK Ltd (trading as Glaxo Wellcome Operations), Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 ODJ, United Kingdom.
Viani Dosieraerosol Viani Viani Evohaler Viani Viani Viani Evohaler Aliflus Viani Veraspir Inalador Brisair Viani Evohaler Viani Evohaler
Viani Dosiaerosol Viani Viani Evohaler Viani Viani Viani Evohaler Viani Viani Veraspir Inalador Brisair Viani Evohaler Viani Evohaler
4 July 2006 EMEA/ 306455/ 2006
4 de Julho de 2006 EMEA/ 306455/ 2006
VIANI EVOHALER and associated names (See Annex I)
VIANI EVOHALER e denominações associadas (ver Anexo I)
BACKGROUND INFORMATION Viani Evohaler and associated names (see Annex I) contain salmeterol and fluticasone propionate, a fixed dose combination of the long acting β -agonist salmeterol and the inhaled corticosteroid fluticasone propionate and is indicated for the regular treatment of asthma where use of a combination product (long-acting beta-2-agonist and inhaled corticosteroid) is appropriate: - patients not adequately controlled with inhaled corticosteroids and ‘ as needed’ inhaled short acting beta-2-agonist or - patients already adequately controlled on both inhaled corticosteroid and long-acting beta-2-agonist.
INFORMAÇÃO GERAL O Viani Evohaler e denominações associadas (ver Anexo I) contêm salmeterol e propionato de fluticasona numa combinação de dose fixa do salmeterol, um agonista beta de acção prolongada e do propionato de fluticasona, um corticosteróide inalado, indicados no tratamento regular da asma quando for adequada a utilização de um medicamento de associação (agonista beta- 2 de acção prolongada e corticosteróide inalado): - em doentes não controlados adequadamente com corticosteróides inalados e com agonista beta- 2 de curta duração de acção inalado “ conforme necessário ” ou - em doentes já controlados adequadamente com corticosteróide inalado e agonista beta- 2 de acção prolongada.
In the MRP United Kingdom is the Reference Member State (RMS) and Austria, Belgium, Finland, France, Germany, Italy, Ireland, Luxembourg, Portugal, Spain and Sweden are Concerned Member States (CMS).
O Viani Evohaler e denominações associadas foram aprovados em vários Estados- Membros através do procedimento de reconhecimento mútuo (PRM), em que o Estado- Membro de referência foi o Reino Unido e os Estados- Membros interessados a Alemanha, a Áustria, a Bélgica, Espanha, a Finlândia, a França, a Irlanda, a Itália, o Luxemburgo, Portugal e a Suécia.
London, 29 May 2007 Doc. Ref.
Londres, 29 de Maio de 2007 Doc. Ref.
EMEA/ 144030/ 2007
EMEA/ CHMP/ 274920/ 2007
OPINION FOLLOWING AN ARTICLE 30 REFERRAL FOR Xefo and associated names International Non-Proprietary Name (INN): lornoxicam
PARECER EMITIDO NO ÂMBITO DE UMA ARBITRAGEM NOS TERMOS DO ARTIGO 30. º PARA Xefo e denominações associadas Denominação Comum Internacional (DCI): lornoxicam
Xefo and associated names, 4mg and 8mg film-coated tablets, 8mg rapid film coated tablet, and 8mg powder and solvent for solution for injection, is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), used for short-term relief of acute mild to moderate pain, symptomatic relief of pain and inflammation in osteoarthritis and symptomatic relief of pain and inflammation in rheumatoid arthritis.
O Xefo e denominações associadas, comprimidos revestidos por película (4 mg e 8 mg), comprimidos revestidos por película de libertação rápida (8 mg) e pó e solvente para preparação de solução injectável (8 mg), é um medicamento anti- inflamatório não esteróide (AINE) utilizado para o alívio rápido da dor aguda ligeira a moderada e para o alívio sintomático da dor e da inflamação associadas à osteoartrose e à artrite reumatóide.
On 16 May 2006 Nycomed Denmark Aps presented to the EMEA a referral under Article 30 of Directive 2001/ 83/ EC, in order to harmonise the nationally authorised Summaries of Product Characteristics (SPC), Package Leaflets and Labelling of the medicinal product Xefo and associated names.
Em 16 de Maio de 2006, a Nycomed Danmark Aps apresentou à EMEA um pedido de arbitragem ao abrigo do artigo 30º da Directiva 2001/ 83/ CE, solicitando a harmonização dos Resumos das Características dos Medicamento (RCM), folhetos informativos e rotulagens, autorizados por procedimento nacional, para o medicamento Xefo e denominações associadas.
The basis for referral was that there were divergences in the Summaries of Product Characteristics of Xefo and associated names approved across EU Member States, with respect to the short-term relief of acute mild to moderate pain, symptomatic relief of pain and inflammation in osteoarthritis and symptomatic relief of pain and inflammation in rheumatoid arthritis.
O pedido de arbitragem baseou- se nas divergências existentes entre os Resumos das Características do Medicamento de Xefo e denominações associadas aprovados nos vários Estados- Membros da UE relativamente ao alívio rápido da dor aguda ligeira a moderada e ao alívio sintomático da dor e da inflamação associadas à osteoartrose e à artrite reumatóide.
The procedure started on 2 June 2006.
O procedimento foi iniciado em 2 de Junho de 2006.
The Marketing Authorisation Holder provided supplementary information on 21 September 2006 and 12 January 2007.
O titular da Autorização de Introdução no Mercado forneceu informação adicional em 21 de Setembro de 2006 e em 12 de Janeiro de 2007.
During its February 2007 meeting, the CHMP, in the light of the overall submitted data and the scientific discussion within the Committee, was of the opinion that the proposal for the harmonisation of the SPC, Labelling and Package leaflet was acceptable and that they should be amended.
Durante a sua reunião de Fevereiro de 2007, o CHMP, com base em toda a informação fornecida e na discussão científica no seio do Comité, considerou que a proposta de harmonização do RCM, da rotulagem e do folheto informativo era aceitável e que estes deveriam ser alterados.
The CHMP gave a positive opinion on 22 February 2007 recommending the harmonisation of the SPC, labelling and package leaflet for Xefo and associated names.
O CHMP emitiu um parecer favorável em 22 de Fevereiro de 2007, recomendando a harmonização do RCM, da rotulagem e do folheto informativo para o Xefo e denominações associadas.
The list of product names concerned is given in Annex I.
A lista das denominações encontra- se no Anexo I.
The scientific conclusions are provided in Annex II together with the amended SPC, labelling and package leaflet in Annex III.
As conclusões científicas figuram no Anexo II; as versões alteradas do RCM, da rotulagem e do folheto informativo figuram no Anexo III.
A Decision was issued by the European Commission on 29 May 2007.
A Comissão Europeia emitiu uma decisão em 29 de Maio de 2007.
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
LISTA DAS DENOMINAÇÕES, FORMA( S) FARMACÊUTICA( S), DOSAGEM( NS), VIA( S) DE ADMINISTRAÇÃO DO( S) MEDICAMENTO( S), DO( S) REQUERENTE( S) TITULAR( ES) DA( S) AUTORIZAÇÃO( ÕES) DE INTRODUÇÃO NO MERCADO NOS ESTADOS- MEMBROS
(Invented) Name
Nome de fantasia Dosagem
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstraße 100 60318 Frankfurt/ Main Germany
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstraße 100 60318 Frankfurt/ Main Alemanha
Powder for solution for injection
pó para solução injectável
For intramuscular use
Dinamarca
Denmark
via intramuscular
For intramuscular use
Suécia
Sweden
via intramuscular
For intramuscular use
via intramuscular
For intramuscular use
Espanha
Spain
via intramuscular
For intramuscular use
Finlândia
Finland
via intramuscular
For intramuscular use
Itália
Italy
via intramuscular
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstraße 100 60318 Frankfurt/ Main Germany
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstraße 100
For intramuscular use
2 60318 Frankfurt/ Main Alemanha Luxemburgo
Luxembourg
via intramuscular
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstraße 100 60318 Frankfurt/ Main
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstraße 100 60318 Frankfurt/ Main Alemanha
For intramuscular use
Noruega
2 Germany Norway
via intramuscular
Powder for solution For intramuscular use for injection
pó para solução injectável
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY(IES) OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET PRESENTED BY THE EMEA
CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS PARA A ALTERAÇÃO DO( S) RESUMO( S) DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO, DA ROTULAGEM E DO FOLHETO INFORMATIVO APRESENTADOS PELA EMEA
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF XEOMIN< (see Annex I) >
RESUMO DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DO XEOMIN < (ver Anexo I) >
- Quality issues
- Questões de qualidade
From a quality point of view, Xeomin is highly purified and differs from the drug substance in Botox® and Dysport® in that it is free of complexing proteins (haemagglutinins).
De um ponto de vista da qualidade, o Xeomin é altamente purificado e difere da substância farmacológica presente no Botox® e no Dysport® na medida em que não apresenta proteínas complexantes (hemaglutininas).
No quality aspects were the subject of disagreement during the Mutual Recognition procedure.
Nenhum dos aspectos da qualidade foi objecto de discordância no decurso do Procedimento de Reconhecimento Mútuo.
- Efficacy issues
- Questões de eficácia
The clinical development program was composed by 5 studies provided in the following table:
O programa de desenvolvimento clínico foi constituído por 5 estudos apresentados na tabela que se segue:
The submitted clinical trial programme consisted of: • Two Phase I studies MRZ/ BTC-9901 and MRZ/ BTC-0113, of which the latter was performed after completion of the Phase III studies • One Phase II study (MRZ/ BTC-9801) • Two Phase III studies (one study in each of the intended indication, spasmodic torticollis (MRZ/ BTC-0013) and blepharospasm (MRZ/ BTC-0003) respectively)
5 • Um estudo de Fase II (MRZ/ BTC- 9801) • Dois estudos de Fase III (um estudo em cada uma das indicações previstas, torcicolo espasmódico (MRZ/ BTC- 0013) e blefarospasmo (MRZ/ BTC- 0003) respectivamente
In addition, at present there are three ongoing clinical studies with Xeomin: • In the upper limb spasticity study (MRZ 0410) 144 patients entered the second injection cycle, in which doses up to 400 U of Xeomin are administered. • In the cervical dystonia study (MRZ 0408) in which doses up to 240 U of Xeomin are administered, 31 patients entered the second injection cycle. • In the blepharospasmus study (MRZ 0433) one patient has entered the second injection cycle.
Além disso, actualmente, estão a decorrer três estudos clínicos com o Xeomin: • No estudo de espasticidade do membro superior (MRZ 0410) 144 doentes entraram no segundo ciclo de injecção, no qual se procedeu à administração de doses até 400 U de Xeomin. • No estudo da distonia cervical (MRZ 0408), no qual são administradas doses até 240 U de Xeomin, 31 doentes participaram no segundo ciclo de injecção. • No estudo de blefarospasmo (MRZ 0433) um doente entrou no segundo ciclo de injecção.
5 Posology The applicant submitted three non-clinical, two Phase I, one Phase II and one Phase III studies to demonstrate that a safe posology has been established for Xeomin.
6 Posologia O requerente apresentou três estudos não- clínicos, dois de Fase I, um de Fase II e um de Fase III com o intuito de demonstrar que tinha sido estabelecida uma posologia segura para o Xeomin.
• Non-clinical data In non-clinical studies, the pharmacological effect (i. e. degree of the paralytic activity, effect on motility, effect on paralysis over time, duration) of Xeomin was compared to Botox:
• Dados não- clínicos Em estudos não- clínicos, o efeito farmacológico (ou seja, grau da actividade paralítica, efeito na motilidade, efeito na paralisia ao longo do tempo, duração) do Xeomin foi comparado com o do Botox:
- The paralytic activity of Xeomin and Botox was assessed in the mouse regional paralysis test, after 3
- As actividades paralíticas do Xeomin e do Botox foram avaliadas no teste de paralisia regional do
repeated intramuscular injections at 6 and 13 week intervals up to a dose of 0.64 Lethal Dose Unit (LDU)/ animal for Xeomin and Botox (approx.
ratinho, após 3 injecções intramusculares repetidas em intervalos de 6 e 13 semanas, até uma dose de 0, 64 Unidades de Dose Letal (UDL) / animal para o Xeomin e o Botox (aprox.
32 LDU/ kg).
32 UDL/ kg).
- The influence of Xeomin and Botox on motility (static and active movements) was assessed within
- A influência do Xeomin e do Botox na motilidade (movimentos estáticos e activos) foram avaliadas
an acute intravenous toxicity study in mice up to 68 LDU/ kg.
no âmbito de um estudo de toxicidade intravenosa aguda em ratinhos com até 68 UDL/ kg.
- The paralytic efficacy of Xeomin and Botox was analysed by electromyography (EMG) in vivo in
- A eficácia paralítica do Xeomin e do Botox foram analisadas por electromiografia (EMG) in vivo em
male monkeys after a single intramuscular injection of 16 LDU/ kg in the left gluteus medius muscle.
macacos machos após uma injecção intramuscular única de 16 UDL/ kg no músculo médio glúteo esquerdo.
The nonclinical data clearly demonstrated that one unit of Xeomin is equipotent to one unit of Botox and a clear dose-response was shown in two species.
Os dados não- clínicos demonstraram claramente que uma unidade de Xeomin é equipotente a uma unidade de Botox, tendo sido mostrada uma clara resposta à dose em duas espécies.
Based on the results, it could be concluded that pharmacological effect of Xeomin and Botox are almost comparable in animals.
Com base nos resultados, foi possível concluir que o efeito farmacológico do Xeomin e do Botox em animais são praticamente comparáveis.
• Clinical data Both Phase I studies showed equal doses of Xeomin to be as effective as Botox in the EMG measurements; it was clearly demonstrated that the paralytic effects of Xeomin and Botox increased with ascending doses and a comparable trend was seen in a Phase II study.
• Dados clínicos Ambos os estudos de Fase I mostraram que doses iguais de Xeomin e de Botox são igualmente eficazes nas medições por EMG; foi claramente demonstrado que os efeitos paralíticos do Xeomin e do Botox aumentaram com doses crescentes, tendo- se observado uma tendência comparável num estudo de Fase II.
In Phase II dose finding trial, the efficacy in patients with rotational cervical dystonia at three doses (10, 20 and 30 U) of Xeomin was compared to the optimal dose of Botox (30 U).
Num ensaio de determinação da dose de Fase II, a eficácia nos doentes com distonia cervical rotacional em três doses (10, 20 e 30 U) de Xeomin foi comparada com a dose ideal de Botox (30 U).
The primary efficacy variable was the decrease from baseline of the most relevant (i. e. highest amplitude) surface electromyography (EMG) level in the dystonic sternocleidomastoid muscle during maximal voluntary activation 14 days post-injection.
A variável primária de eficácia foi a redução relativamente ao início do estudo do nível mais relevante (ou seja, amplitude mais alta) da electromiografia (EMG) de superfície no músculo esternocleidomastoideu distónico durante a activação voluntária máxima 14 dias após a injecção.
The study failed with respect to the determination of the optimal therapeutic dose of Xeomin in the treatment of spasmodic torticollis, as no statistically significant treatment differences (overall or pair-wise) were observed, but similar effectiveness of Xeomin and Botox in EMG measurements could be demonstrated.
O estudo falhou relativamente à determinação da dose terapêutica ideal do Xeomin no tratamento do torcicolo espasmódico, dado que não se observaram quaisquer diferenças estatisticamente significativas (globalmente ou através de comparação par- a- par) entre tratamentos, mas foi possível demonstrar uma eficácia semelhante entre o Xeomin e o Botox nas medições por EMG.
Nevertheless, the mean change of surface EMG level in the sternocleidomastoid muscle, which is to be regarded as an objective parameter, showed a clear dose-trend of Xeomin.
Não obstante, a alteração média do nível da EMG de superfície no músculo esternocleidomastoideu, que é considerada como um parâmetro objectivo, mostrou uma clara dependência da dose do Xeomin.
Considering the data from the non-clinical studies, the early Phase I study and its conclusions, and the Phase II study - although limited conclusions could be drawn from it, the dosage of Xeomin in both Phase III studies was based on the established dose of Botox.
Considerando os dados obtidos em estudos não- clínicos, o estudo inicial de Fase I e as suas conclusões e o estudo de Fase II – ainda que se tenha conseguido chegar a conclusões limitadas a partir destes dados, a dosagem de Xeomin em ambos os estudos de Fase III baseou- se na dose estabelecida do Botox.
This approach is considered acceptable.
Esta é uma abordagem considerada aceitável.
During a Scientific Advice procedure in 2000, the EMEA did not require or recommend that further Phase II studies be conducted before the Phase III studies were performed.
Durante um procedimento de Aconselhamento Científico em 2000, a EMEA não exigiu nem recomendou a realização de estudos adicionais de Fase II antes dos estudos de Fase III.
The applicant presented efficacy data of Phase III study in spasmodic torticollis.
O requerente apresentou dados de eficácia do estudo de Fase III no torcicolo espasmódico.
This study showed the non-inferiority of Xeomin (70-300 U) compared to Botox (70-300 U).
Este estudo mostrou a não- inferioridade do Xeomin (70 a 300 U) em comparação com o Botox (70 a 300 U).
A similar dose-efficacy response relationship has been demonstrated for Xeomin and Botox after one injection in spasmodic torticollis Phase III study.
Foi demonstrada uma relação de resposta dose- eficácia para o Xeomin semelhante à do Botox após uma injecção no âmbito do estudo de Fase III no torcicolo espasmódico.
Taken altogether, the data from the non-clinical and clinical development program, which has been designed with support of Scientific Advice, provided sufficient evidence that a 1:1 dose ratio between Xeomin and Botox with respect to efficacy and safety can be concluded and the adoption of the dosage which has been established for Botox is adequately justified.
7 Analisados em conjunto, os dados do programa de desenvolvimento não- clínico e clínico, que foi concebido com o suporte do Aconselhamento Científico, forneceram provas suficientes de uma proporção de 1: 1 das doses de Xeomin e Botox relativamente à eficácia e à segurança, sendo que a adopção da dosagem que foi estabelecida para o Botox é adequadamente justificada.
Against this background a further extensive dose-ranging program would not have been justifiable from an ethical point of view.
• Dados de segurança Os números dos eventos adversos no estudo de Fase II e no estudo de Fase III na distonia são apresentados na tabela que se segue:
Due to the very low number in each group, results of this Phase II study were not considered to be useful from a safety point a view.
Devido ao número extremamente baixo em cada grupo, os resultados deste estudo de Fase II não foram considerados úteis de um ponto de vista de segurança.
It should be noted that some adverse events have only been reported in patients who received Xeomin, such as dysphagia (reported in one patient in each of the Xeomin groups versus no patients in the Botox group).
É de notar que alguns eventos adversos só foram notificados em doentes que receberam o Xeomin, como a disfagia (notificada em um doente em cada um dos grupos do Xeomin versus nenhum doente no grupo do Botox).
In addition, two adverse events have been assessed as related to study medication, versus none in the Botox group.
Adicionalmente, dois eventos adversos foram avaliados como estando relacionados com a medicação do estudo versus nenhum no grupo do Botox.
The two related adverse events were reported in the same patient who received 30/ 60 U of Xeomin (one injection site pain and one dysphagia).
Os dois eventos adversos relacionados foram notificados no mesmo doente que recebeu 30/ 60 U de Xeomin (dor no local da injecção e disfagia).
The fact that the Phase III studies were performed in patients pretreated with Botox is adequately addressed in the SPC, which now states that ‘ there is limited experience in treatment-naïve patients’.
O facto de os estudos de Fase III terem sido realizados em doentes previamente tratados com Botox é adequadamente abordado no RCM que, agora, indica que ‘ existe experiência limitada nos doentes não sujeitos previamente a tratamento ’.
Lack of data on repeated administration and the need for data on immunogenicity • Non-clinical data Two non-clinical studies, LPT10929 and LPT12444 with repeated high dose administration of Xeomin (25 LDU/ animal in LPT10929 and 16-40LDU/ animal in LPT12444) at very short injection intervals were performed in rabbits:
Ausência de dados sobre a administração repetida e a necessidade de dados sobre a imunogenicidade • Dados não- clínicos Efectuaram- se dois estudos não- clínicos em coelhos, o LPT10929 e o LPT12444, com a administração repetida de doses altas de Xeomin (25 UDL/ animal no LPT10929 e 16- 40 UDL/ animal no LPT12444) com intervalos de injecção extremamente curtos:
- In LPT10929, in study week 12, two weeks after the last administration, Botulinum neurotoxin type
- No LPT10929, na semana 12 do estudo, duas semanas após a última administração, foram
A neutralising antibodies were found in 4 of 8 surviving rabbits treated with Botox, but in none of the 10 surviving rabbits treated with Xeomin.
encontrados anticorpos neutralizantes da neurotoxina botulínica tipo A em 4 dos 8 coelhos sobreviventes tratados com Botox mas em nenhum dos 10 coelhos sobreviventes tratados com Xeomin.
- In LPT12444, in week 36, three weeks after the final injection, the ELISA test (indicating the
- No LPT12444, na semana 36, três semanas após a injecção final, o teste ELISA (que indica a
presence of antibodies against Botulinum neurotoxin type A) revealed that seven of the 20 rabbits treated with Botox showed a positive response and four of these rabbits displayed BoNT/ A neutralising activity in the hemidiaphragm assay (HDA indicating if antibodies are neutralising or non-neutralising).
presença de anticorpos contra a neurotoxina botulínica tipo A) revelou que sete dos 20 coelhos tratados com Botox apresentavam uma resposta positiva, sendo que quatro destes coelhos exibiram uma actividade neutralizante da NTBo/ A no HDA (hemidiaphragm assay - ensaio do hemidiafragma), que indica se os anticorpos são neutralizantes ou não- neutralizantes.
In contrast, one animal treated with Xeomin was tested positively in the ELISA test, but no neutralising activity was detected in the HDA.
Em contraste, um animal tratado com o Xeomin apresentou resultados positivos no teste ELISA mas não foi detectada qualquer actividade neutralizante no HDA.
In the non-clinical study, Xeomin was not more or less immunogenic than Botox even at dose levels clearly exceeding the recommended human dose.
No estudo não- clínico, o Xeomin não foi nem mais nem menos imunogénico do que o Botox, mesmo em níveis posológicos que excedem claramente a dose humana recomendada.
• Clinical data Botox and Xeomin are different drug substances in terms of clostridial protein content, although both contain the same 150 kDa neurotoxin, which is the actual active substance.
8 • Dados clínicos O Botox e o Xeomin são substâncias farmacológicas diferentes em termos do teor da proteína clostridiana, ainda que ambos contenham a mesma neurotoxina de 150 kDa, que é a verdadeira substância farmacológica.
Botox has a protein content of 5 ng/ 100U, i. e. the 150 kDa neurotoxin and non-effective complexing proteins, and quickly dissociates into the neurotoxin and the complexing proteins after administration.
O Botox tem um teor proteico de 5 ng/ 100U, ou seja, da neurotoxina de 150 kDa e de proteínas complexantes não- efectivas, dissociando- se rapidamente na neurotoxina e nas proteínas complexantes após a administração.
Xeomin has a protein content of only 0,6 ng/ 100U as it only consists of the 150 kDa neurotoxin, free from complexing proteins.
O Xeomin possui um teor proteico de apenas 0, 6 ng/ 100U pois é constituído somente pela neurotoxina de 150 kDa, isento de proteínas complexantes.
By reason of these facts it is implausible, that injection of Xeomin would lead to more frequent secondary therapeutic failures than Botox.
Devido a estes factos, não é plausível que a injecção de Xeomin provoque falhas terapêuticas secundárias mais frequentes do que o Botox.
Publications of clinical studies have been mentioned
O Xeomin foi desenvolvido com o intuito de reduzir o risco de formação de anticorpos neutralizantes, o que poderá levar a uma falha terapêutica secundária.
7 (Jankovic et al, 20031, 20062, Barnes et al, 20053) to support the hypothesis that the amount of antibodies is correlated to the amount of clostridial protein load and thus, that there might be a lower risk for patients treated with Xeomin to develop secondary non-response.
Foram referidas publicações de estudos clínicos (Jankovic et al, 20031, 20062, Barnes et al, 20053) destinadas a suportar a hipótese de que a quantidade de anticorpos está correlacionada com a quantidade de carga proteica clostridiana e, consequentemente, de que poderá existir um risco mais baixo para os doentes tratados com o Xeomin de desenvolvimento de uma não- resposta secundária.
In 2003, Jankovic compared 130 patients treated for cervical dystonia with original Botox (25ng protein/ 100 U before 1998), 42 of whom were exposed only to the original Botox and 119 treated with the current Botox (5ng protein/ 100 U since 1998).
Em 2003, Jankovic comparou 130 doentes tratados devido a distonia cervical com o Botox original (25 ng proteína/ 100 U antes de 1998), 42 dos quais só foram expostos ao Botox original e 119 foram tratados com o Botox actual (5 ng proteína/ 100 U desde 1998).
Blocking antibodies were detected in 4 of 42 (9.5%) patients treated only with original Botox and in none of the patients treated with only the current Botox, despite a higher mean dose of current Botox per visit than original Botox.
Os anticorpos bloqueantes foram detectados em 4 de um total de 42 (9, 5%) doentes tratados apenas com o Botox original e em nenhum dos doentes tratados apenas com o Botox actual, apesar da dose média mais alta de Botox actual por consulta do que o Botox original.
These findings must be interpreted cautiously because all patients were not systematically tested for Botulinum toxin antibodies.
Estes resultados têm de ser interpretados com precaução porque nem todos os doentes foram sistematicamente testados para os anticorpos contra a toxina botulínica.
The immunological reactions on Xeomin were specifically investigated in the Phase III study MRZ- 0013 in patients with cervical dystonia.
As reacções imunológicas com o Xeomin foram analisadas especificamente no estudo de Fase III MRZ- 0013 em doentes com distonia cervical.
Data of changes in TWSTRS-Severity score in patients with hemidiaphragm assay (HAD) positive group between control visit (3 weeks after one injection) and final visit (12 weeks after one injection) were submitted.
Foram submetidos dados das alterações entre a consulta de controlo (3 semanas após uma injecção) e a consulta final (12 semanas após uma injecção) da pontuação da Gravidade da TWSTRS em doentes do grupo positivo no ensaio do hemidiafragma (HDA).
These data were divided into 3 subgroups: patients with HDA negative, patients with positive antibodies< 5 mU/mL and patients with positive antibodies> 5 mU/ mL.
Estes dados foram divididos em 3 subgrupos: doentes com HDA negativo, doentes com anticorpos positivos < 5 mU/ ml e doentes com anticorpos positivos > 5 mU/ ml.
Of the Xeomin patients with a negative mouse hemidiaphragm assay (HDA) result at baseline, indicating that no neutralising antibodies are present, 2 individuals had a positive result (< 5 mU/ mL) at the final visit.
Dos doentes tratados com Xeomin que apresentavam um resultado negativo no ensaio do hemidiafragma (HDA) de ratinho no início do estudo, indicando a inexistência de anticorpos neutralizantes, 2 participantes tiveram um resultado positivo (< 5 mU/ ml) na consulta final.
Of the Botox patients 4 individuals with a negative result at baseline had a positive result (< 5 mU/mL in 3 patients, > 5 mU/mL in 1 patient) at the final visit.
Dos doentes tratados com Botox, 4 participantes com um resultado negativo no início do estudo apresentaram um resultado positivo (< 5 mU/ ml em 3 doentes, > 5 mU/ ml em 1 doente) na consulta final.
In addition, the HDA titer increased from< 5 mU/mL to > 5 mU/mL in 2 patients in each treatment group.
Adicionalmente, o título do HDA aumentou, de < 5 mU/ ml para > 5 mU/ ml em 2 doentes em cada grupo de tratamento.
In both treatment groups, 4 patients with a positive HDA result at baseline had a negative result at the final visit.
Em ambos os grupos de tratamento, 4 doentes com um resultado positivo no HDA no início do estudo apresentaram um resultado negativo na consulta final.
In the Phase III study MRZ-0003 in patients with blepharospasm, no patient in both treatment groups had a HDA antibody titer higher than 1 mU/ l at baseline or at final visit.
No estudo de Fase III MRZ- 0003 em doentes com blefarospasmo, nenhum doente em qualquer dos grupos de tratamento apresentou um título de anticorpos no HDA superior a 1 mU/ l no início do estudo ou na consulta final.
The informational value of the Phase III studies concerning immunogenicity is limited, as the patients were pretreated with Botox, and Xeomin was administered only once.
O valor informativo dos estudos de Fase III referentes à imunogenicidade é limitado, pois os doentes foram pré- tratados com Botox e o Xeomin só foi administrado uma única vez.
Meanwhile the respective results
Consequentemente, não
8 are available, showing one positive test result at baseline and before 3rd injection and two positive results four weeks after 1st injection and before 2nd injection.
No estudo de espasticidade do membro superior (MRZ 0410) 144 doentes participaram no 2. º ciclo de injecção, no qual se procedeu à administração de doses até 400 U de Xeomin.
However, as one of the two positive results four weeks after 1st injection and before 2nd injection was found in a patient pretreated with Botox and the study is still blinded, no conclusions concerning immunogenicity of Xeomin can be drawn from these results.
Até agora, o teste de despistagem de IF (ensaio de imunofluorescência) não revelou qualquer tendência dum desenvolvimento de anticorpos após a injecção do Xeomin.
The applicant is requested to submit the results of all scheduled HDA tests of the upper limb spasticity study (MRZ 0410) and the cervical dystonia study (MRZ 0408) after unblinding of the respective studies.
Foi solicitado ao requerente a apresentação dos resultados de todos os testes de HDA planeados no âmbito do estudo de espasticidade do membro superior (MRZ 0410) e do estudo de distonia cervical (MRZ 0408) após a desocultação dos respectivos estudos.
In the blepharospasmus study (MRZ 0433) 6 patients received the 2nd injection.
No estudo do blefarospasmo (MRZ 0433), 6 doentes receberam a 2. ª injecção.
Thus, up to now no case of secondary therapy failure can be derived from the ongoing studies, in which Xeomin (or placebo) has been used repetitively in a total of 213 patients, even though Xeomin doses are partially very high (which is usually a risk factor of antibody formation).
Assim, até agora, não é possível extrair qualquer caso de falha terapêutica secundária a partir dos estudos em curso, nos quais o Xeomin (ou placebo) tem sido usado de forma repetida num total de 213 doentes, ainda que as doses do Xeomin sejam parcialmente muito altas (o que constitui, geralmente, um factor de risco para a formação de anticorpos).
The applicant has committed to perform a post-marketing surveillance study, in which immunogenicity of Xeomin will be further investigated after repeated administration (up to 6 injection sessions).
O requerente comprometeu- se a realizar um estudo de vigilância pós- comercialização, no qual a imunogenicidade do Xeomin será adicionalmente investigada após uma administração repetida (até 6 sessões de injecção).
The study proposed is an open, single arm study in which 74 patients with cervical dystonia (naïve and pre-treated) are planned.
O estudo proposto é um estudo aberto de braço único para o qual estão planeados 74 doentes com distonia cervical (sem e com tratamento anterior).
Lastly, the proposed SPC for Xeomin does not claim a potentially lower risk of development of antibodies with the product: “ It has not been investigated whether secondary non-response due to the development of antibodies is less frequent under Xeomin therapy than under treatment with conventional preparations containing the Botulinum neurotoxin type A complex.
Por último, o RCM proposto para o Xeomin não reivindica um risco potencialmente mais baixo de desenvolvimento de anticorpos com o medicamento: “ Não se investigou se a não- resposta secundária causada pelo desenvolvimento de anticorpos é menos frequente no âmbito da terapêutica com o Xeomin do que no âmbito do tratamento com preparações convencionais que contêm o complexo da neurotoxina botulínica tipo A.
In cases of non- response, alternative therapies should be taken into consideration .”
Nos casos de não- resposta, deve ser ponderada a utilização de terapêuticas alternativas. ”
Safety profile • Overall Comparison of Adverse Events in Phase I – III Studies A total of five clinical trials (BTC-9901, MRZ-0113, BTC-9801, MRZ-0013, MRZ-0003) have been completed to provide data on the safety and efficacy of Xeomin.
Perfil de segurança • Comparação global de eventos adversos nos estudos de Fase I – III
Overall, safety data from 908 participants have been included in these trials, 466 subjects were treated with Xeomin and 442 subjects were treated with Botox.
Globalmente, foram incluídos nestes ensaios os dados de segurança de 908 participantes, sendo que 466 foram tratados com Xeomin e 442 com Botox.
Of the 908 participants, 239 thereof experienced adverse events (AEs).
Dos 908 participantes, 239 sofreram eventos adversos (EA).
An almost identical percentage of patients in both treatment groups reported AEs (26.6% in the Xeomin group and 26.0% in the Botox group).
Uma percentagem praticamente idêntica de doentes em ambos os grupos de tratamento referiu a ocorrência de EA (26, 6% no grupo do Xeomin e 26, 0% no grupo do Botox).
The most common AEs (i. e. with an incidence of ≥ 1%) were dysphagia, ptosis, back and skeletal pain and muscle weakness, the majority of them assessed as mild or moderate.
Os EA mais frequentes (ou seja, com uma incidência ≥1%) foram disfagia, ptose, dor lombar e óssea e fraqueza muscular, sendo que na maioria foram avaliados como ligeiros ou moderados.
The only severe case of dysphagia occurred in the Botox group.
O único caso grave de disfagia ocorreu no grupo do Botox.
The applicant has submitted the total number of adverse events with no distinction between adverse events related or not related.
O requerente apresentou o número total de eventos adversos sem qualquer distinção entre os eventos adversos relacionados ou não relacionados.
The difference of the total number of adverse events related or not related between Xeomin and Botox was not statistically significant.
A diferença no número total de eventos adversos relacionados ou não relacionados entre o Xeomin e o Botox não foi estatisticamente significativa.
• Phase III Cervical Dystonia Study (MRZ 0013) In this trial, 65 out of 231 patients (28.1%) treated with Xeomin reported a total of 110 adverse events.
• Estudo de Fase III na distonia cervical (MRZ 0013) Neste ensaio, 65 em 231 (28, 1%) doentes tratados com o Xeomin notificaram um total de 110 eventos adversos.
For Botox, 57 out of 232 patients (24.6%) reported a total of 90 adverse events.
Para o Botox, 57 em 232 doentes (24, 6%) notificaram um total de 90 eventos adversos.
Most of the adverse events were of mild or moderate severity in both groups.
A gravidade da maioria dos eventos adversos foi ligeira ou moderada em ambos os grupos.
The most frequently reported adverse event was dysphagia (Xeomin 10.8%; Botox 8.2%; p=0.29).
O evento adverso notificado com mais frequência foi a disfagia (Xeomin, 10, 8%; Botox, 8, 2%; p = 0, 29).
One case with severe dysphagia was reported in the Botox group.
Foi notificado um caso de disfagia grave no grupo do Botox.
• Phase III Blepharospasm Study In this trial, 40 out of 148 patients (27.0%) treated with Xeomin reported a total of 57 adverse events.
• Estudo de Fase III no blefarospasmo Neste ensaio, 40 em 148 (27, 0%) doentes tratados com o Xeomin notificaram um total de 57 eventos adversos.
For Botox, 45 out of 152 patients (29.6%) reported a total of 62 adverse events.
Para o Botox, 45 em 152 doentes (29, 6%) notificaram um total de 62 eventos adversos.
All adverse events were of mild or moderate severity except one case of treatment-related ptosis in the Xeomin and one case of unrelated myocardial infarction in the Botox group.
A gravidade de todos os eventos adversos foi ligeira ou moderada, à excepção de um caso de ptose relacionada com o tratamento no grupo do Xeomin e de um caso de enfarte do miocárdio não relacionado no grupo do Botox.
The most frequently reported adverse event was ptosis (Xeomin 6.1%; Botox 4.6%).
O evento adverso notificado com mais frequência foi a ptose (Xeomin, 6, 1%; Botox, 4, 6%).
9 However, in clinical trials the related adverse events were numerically more frequent in the Xeomin group compared to the Botox group.
No entanto, em ensaios clínicos, os eventos adversos relacionados foram numericamente mais frequentes no grupo do Xeomin do que no grupo do Botox.
cervical dystonia (MRZ 60201-0013)
Estudo de Fase III na distonia cervical (MRZ 60201- 0013)
blepharospasm, (MRZ 60201-0003)
Estudo de Fase III no blefarospasmo (MRZ 60201- 0003)
Patients with related adverse
XEOMIN BOTOX
XEOMIN BOTOX (n=231) (n=232) 38
XEOMIN BOTOX
XEOMIN (n=148) 18 (12.1
(n = 231)
BOTOX (n=155)
(n = 232)
27 (11.6%)
(n = 148)
13 (8.38%)
(n = 155)
effects 95% CI of differences between related adverse effect
Doentes com efeitos adversos relacionados
(16.5%)
18 (12, 1%)
%)
13 (8, 38%)
proportions (Xeomin versus Botox)
efeitos adversos relacionados (Xeomin versus Botox)
Thus, related adverse effects occurred more frequently in the Xeomin group compared to Botox.
Consequentemente, os efeitos adversos relacionados ocorreram com mais frequência no grupo do Xeomin do que no grupo do Botox.
The rate of serious adverse events (SAEs) in all studies was 2.1% with Xeomin and 2.7% with Botox.
A taxa de eventos adversos graves (EAG) em todos os estudos foi de 2, 1% com o Xeomin e de 2, 7% com o Botox.
All of the SAEs were assessed as unrelated to treatment.
Todos os EAG foram avaliados como não relacionados com o tratamento.
One death (colon carcinoma), assessed as unrelated to study treatment (Botox), was reported during the Phase II cervical dystonia study.
Foi notificada uma morte (carcinoma do cólon), avaliada como não relacionada com o tratamento do estudo (Botox), durante o estudo de Fase II na distonia cervical.
Three patients discontinued the studies prematurely due to adverse events considered as unrelated to study drug.
Três doentes abandonaram prematuramente os estudos devido a eventos adversos considerados como não estando relacionados com o fármaco do estudo.
Post-marketing experience revealed no different or new safety signals for Xeomin compared to other Botulinum toxin containing medicinal products.
11 A experiência pós- comercialização não revelou sinais de segurança diferentes ou novos para o Xeomin em comparação com outros medicamentos que contêm a toxina botulínica.
1.3 RECOMMENDATION
Recomendação
The applicant has committed to perform a post-marketing study, in which immunogenicity of Xeomin is further investigated after repeated administration (up to 6 injection sessions).
O requerente comprometeu- se a realizar um estudo pós- comercialização, no qual a imunogenicidade do Xeomin é mais profundamente investigada após uma administração repetida (até 6 sessões de injecção).
The applicant is requested to submit the results of all scheduled HDA tests of the upper limb spasticity study (MRZ 0410) and the cervical dystonia study (MRZ 0408) after unblinding of the respective studies.
Foi solicitado ao requerente a apresentação dos resultados de todos os testes HDA planeados no âmbito do estudo de espasticidade do membro superior (MRZ 0410) e do estudo de distonia cervical (MRZ 0408) após a desocultação dos respectivos estudos.
Overall, the safety data shows that the prevalence of adverse events (AEs) was nearly identical in the Xeomin and in the Botox group (26.6% vs.
Globalmente, os dados de segurança mostram que a prevalência de eventos adversos (EA) foi praticamente idêntica nos grupos do Xeomin e do Botox (26, 6% vs.
26%, respectively).
26%, respectivamente).
The most frequent at least possibly related AE was dysphagia (5.2% for Xeomin vs.
O EA mais frequente pelo menos possivelmente relacionado foi a disfagia (5, 2% para o Xeomin vs.
3.4% for Botox in the pooled sample and 10% for Xeomin vs.
3, 4% para o Botox na amostra colectiva e 10% para o Xeomin vs.
8.2% in the cervical dystonia Phase III study, respectively).
8, 2% no estudo de Fase III na distonia cervical).
No statistical differences were found between both treatment groups.
Não foram detectadas diferenças estatísticas entre ambos os grupos de tratamento.
Of note, the only severe case of dysphagia occurred in a Botox treated patient.
É de notar que o único caso grave de disfagia ocorreu num doente tratado com o Botox.
The second most frequent (at least possibly related) AE ptosis was reported in a comparable degree (1.9% for Xeomin vs.
O segundo EA mais frequente (pelo menos possivelmente relacionado), a ptose, foi notificado num grau comparável (1, 9% para o Xeomin vs.
1.8% for Botox in the pooled sample and 6.1% for Xeomin vs.
1, 8% para o Botox na amostra colectiva e 6, 1% para o Xeomin vs.
4.6% for Botox in the blepharospasm Phase III study) and occurred in BPS patients only.
4, 6% para o Botox no estudo de Fase III no blefarospasmo) e ocorreu somente em doentes com blefarospasmos.
Treatment– related muscular weakness was observed in 1.1% of all patients randomised to Xeomin vs.
A fraqueza muscular relacionada com o tratamento foi observada em 1, 1% de todos os doentes aleatorizados para o Xeomin vs.
0.2% of all Botox patients, whereas the Phase Ib study MRZ-0113 showed no difference in the diffusion of both preparations in adjacent muscles.
0, 2% de todos os doentes que receberam Botox, ao passo que o estudo MRZ- 0113 de Fase Ib não mostrou qualquer diferença em termos de difusão de ambas as preparações nos músculos adjacentes.
The incidence of Serious Adverse Events was low in all studies, with a similar frequency in both treatment groups.
A incidência de eventos adversos graves foi baixa em todos os estudos, com uma frequência semelhante nos dois grupos de tratamento.
No drug-related SAE was reported, there were no withdrawals due to adverse events.
Não foi notificado qualquer EAG relacionado com o fármaco e não ocorreram abandonos do estudo causados por eventos adversos.
10 In addition to the list of follow-up measures discussed and requested by the CMDh, the CHMP requested the following follow-up measures to be submitted to the National Competent Authorities and to be assessed under the co-ordination of the RMS: • To perform a post-marketing study to confirm the safety and efficacy of Xeomin after repeated injections (up to 6 injection sessions).
Além da lista de medidas de seguimento discutida e solicitada pelo CMDh (Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human - Grupo de Coordenação para Procedimentos de Reconhecimento Mútuo e Descentralizado – uso humano), o CHMP solicitou que as seguintes medidas de seguimento fossem apresentadas às autoridades competentes nacionais e avaliadas sob a coordenação do Estado- membro de Referência: • Realizar um estudo pós- comercialização para confirmar a segurança e eficácia do Xeomin após injecções repetidas (até 6 sessões de injecção).
• To submit the results of a pharmacodynamic study in which “ spread” of neurotoxin is quantified in comparison to two other Botox preparations.
• Apresentar os resultados de um estudo farmacodinâmico no qual a “ disseminação ” da neurotoxina é quantificada em comparação com duas outras preparações de Botox.