qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The most commonly reported symptoms were gastro-intestinal (e. g., nausea, vomiting, diarrhoea) and renal (e. g., nephrolithiasis, flank pain, haematuria).
Os sintomas mais vulgarmente registados foram gastrointestinais (por exemplo, náuseas, vómitos, diarreia) e renais (por exemplo, nefrolitíase, dor dorso- lombar, hematúria).
It is not known whether indinavir is dialyzable by peritoneal or haemodialysis.
Não se sabe se indinavir é dialisável por hemodiálise ou por diálise peritoneal.
Protease inhibitor, ATC code JO5AE02
Inibidores da protease - Código ATC - J05AE02.
Mechanism of action Indinavir inhibits recombinant HIV– 1 and HIV– 2 protease with an approximate tenfold selectivity for HIV– 1 over HIV– 2 proteinase.
Mecanismo de acção O indinavir inibe a protease recombinante do VIH- 1 e do VIH- 2, com uma selectividade para a protease do VIH- 1 aproximadamente 10 vezes a selectividade para a protease do VIH- 2.
Indinavir binds reversibly to the protease active site and inhibits competitively the enzyme, thereby preventing cleavage of the viral precursor polyproteins that occurs during maturation of the newly formed viral particle.
Esta inibição impede a clivagem das poliproteínas precursoras víricas que ocorre durante a maturação da partícula vírica recentemente formada.
The resulting immature particles are non– infectious and are incapable of establishing new cycles of infection.
As partículas imaturas resultantes não são infecciosas e são incapazes de estabelecer novos ciclos de infecção.
Indinavir did not significantly inhibit the eukaryotic proteases human renin, human cathepsin D, human elastase, and human factor Xa.
O indinavir não inibiu significativamente as proteases eucarióticas, a renina humana, a catepsina D humana, a elastase humana e o factor Xa humano.
Microbiology Indinavir at concentrations of 50 to 100 nM mediated 95% inhibition (IC95) of viral spread (relative to an untreated virus– infected control) in human T– lymphoid cell cultures and primary human monocytes/ macrophages infected with HIV− 1 variants LAI, MN, RF, and a macrophage– tropic variant SF– 162, respectively.
21 Microbiologia O indinavir, em concentrações de 50 a 100 nM, mediou uma inibição de 95% (IC95) da disseminação vírica (em comparação com um controlo não tratado infectado com o vírus) em culturas humanas de linfócitos- T e em monócitos/ macrófagos humanos primários infectados por mutantes do VIH- 1 (LAI, MN e RF), e por um mutante macrófago tropical SF 162, respectivamente.
Indinavir at concentrations of 25 to 100 nM mediated 95% inhibition of viral spread in cultures of mitogen– activated human peripheral blood mononuclear cells infected with diverse, primary clinical isolates of HIV− 1, including isolates resistant to zidovudine and non– nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs).
As concentrações de 25 a 100 nM de indinavir mediaram uma inibição de 95% da disseminação vírica em culturas de células mononucleadas periféricas de sangue humano, activadas por mitogénios, e infectadas por diversos isolados clínicos primários do VIH- 1, incluindo isolados resistentes à ziduvodina e aos inibidores da transcriptase reversa não- nucleósidos (NNRTIs).
Synergistic antiretroviral activity was observed when human T– lymphoid cells infected with the LAI variant of HIV– 1 were incubated with indinavir and either zidovudine, didanosine, or NNRTIs.
Observou- se actividade anti- retroviral sinergística, quando células linfóides- T humanas, infectadas com o mutante LAI do VIH- 1, foram incubadas com indinavir e com zidovudina, ou didanosina ou com NNRTIs.
Drug resistance Loss of suppression of viral RNA levels occurred in some patients; however, CD4 cell counts were often sustained above pre– treatment levels.
Resistência ao fármaco Em alguns doentes, ocorreu perda da supressão dos níveis virais de ARN; no entanto, as contagens de células CD4 mantiveram- se frequentemente acima dos níveis de pré- tratamento.
When loss of viral RNA suppression occurred, it was typically associated with replacement of circulating susceptible virus with resistant viral variants.
Quando ocorreu a perda da supressão vírica do ARN, ela associou- se tipicamente à substituição do vírus sensível circulante por mutantes virais resistentes.
Resistance was correlated with the accumulation of mutations in the viral genome that resulted in the expression of amino acid substitutions in the viral protease.
A resistência correlacionou- se com a acumulação de mutações no genoma viral que resultaram na expressão de substituições de aminoácidos na protease vírica.
At least eleven amino acid sites in the protease have been associated with indinavir resistance:
Foram associadas à resistência ao indinavir, pelo menos, 11 posições de aminoácidos na protease:
The basis for their contributions to resistance, however, is complex.
A base da sua contribuição para a resistência é, no entanto, complexa.
None of these substitutions was either necessary or sufficient for resistance.
Nenhuma destas substituições foi necessária ou suficiente para a resistência.
For example, no single substitution or pair of substitutions was capable of engendering measurable (≥ four– fold) resistance to indinavir, and the level of resistance was dependent on the ways in which multiple substitutions were combined.
Por exemplo, nenhuma substituição isolada ou par de substituições foi capaz de produzir uma resistência mesurável (≥ 4 vezes) ao indinavir, e o nível de resistência dependeu do modo como as múltiplas substituições se combinaram.
In general, however, higher levels of resistance resulted from the co– expression of greater numbers of substitutions at the eleven identified positions.
No entanto, de um modo geral, níveis elevados de resistência resultaram da co- expressão de maior número de substituições nas 11 posições identificadas.
Among patients experiencing viral RNA rebound during indinavir monotherapy at 800 mg q8h, substitutions at only three of these sites were observed in the majority of patients:
Entre os doentes que tiveram aumento no ARN viral durante a monoterapia com 800 mg de indinavir de 8 em 8 h, apenas foram observadas substituições em 3 dessas posições, na maioria dos doentes:
V82 (to A or F), M46 (to I or L), and L10 (to I or R).
V82 (para A ou F), M46 (para I ou L), e L10 (para I ou R).
Other substitutions were observed less frequently.
As outras substituições foram observadas menos frequentemente.
The observed amino acid substitutions appeared to accumulate sequentially and in no consistent order, probably as a result of ongoing viral replication.
As substituições de aminoácidos observadas parecem acumular- se sequencialmente e sem uma ordem consistente, provavelmente como resultado da replicação viral em curso.
It should be noted that the decrease in suppression of viral RNA levels was seen more frequently when therapy with indinavir was initiated at doses lower than the recommended oral dose of 2.4 g/ day.
É de notar que a diminuição da supressão dos níveis virais de ARN foi mais frequentemente observada quando a terapêutica com indinavir foi iniciada em doses mais baixas do que a recomendada de 2, 4 g/ dia por via oral.
Therefore, therapy with indinavir should be initiated at the recommended dose to increase suppression of viral replication and therefore inhibit the emergence of resistant virus.
Consequentemente, a terapêutica com indinavir deve ser iniciada na dose recomendada, a fim de aumentar a supressão da replicação viral e, assim, inibir o aparecimento de vírus resistentes.
The concomitant use of indinavir with nucleoside analogues (to which the patient is naive) may lessen the risk of the development of resistance to both indinavir and the nucleoside analogues.
O uso concomitante de indinavir com análogos de nucleósidos (em doentes que nunca os utilizaram) pode diminuir o risco de desenvolvimento de resistência tanto a indinavir como aos análogos de nucleósidos.
20 associated amino acid substitution to both indinavir (from 13/ 24 to 2/ 20 at therapy week 24) and to the nucleoside analogues (from 10/ 16 to 0/ 20 at therapy week 24).
Num estudo comparativo, a terapêutica de associação com análogos de nucleósidos (terapêutica tripla com zidovudina mais didanosina) conferiu protecção contra a selecção do vírus expressando pelo menos uma substituição de aminoácido associada à resistência tanto ao indinavir (de 13/ 24 a 2/ 20 à 24ª semana de tratamento) como aos análogos de nucleósidos (de 10/ 16 a 0/ 20 à 24ª semana de tratamento).
Cross resistance HIV− 1 patient isolates with reduced susceptibility to indinavir expressed varying patterns and degrees of cross– resistance to a series of diverse HIV PIs, including ritonavir and saquinavir.
Resistência cruzada Os isolados de doentes infectados por VIH- 1, com sensibilidade reduzida ao indinavir, revelaram variados padrões e graus de resistência cruzada a uma série de IPs do VIH, incluindo ritonavir e saquinavir.
Complete cross− resistance was noted between indinavir and ritonavir; however, cross− resistance to saquinavir varied among isolates.
Notou- se resistência cruzada completa entre indinavir e ritonavir; no entanto, a resistência cruzada ao saquinavir variou entre os isolados.
Many of the protease amino acid substitutions reported to be associated with resistance to ritonavir and saquinavir were also associated with resistance to indinavir.
Muitas das substituições de aminoácidos da protease registadas como estando associadas à resistência ao ritonavir e saquinavir foram também associadas à resistência ao indinavir.
Pharmacodynamic effects
22 Acções farmacodinâmicas
Adults Treatment with indinavir alone or in combination with other antiretroviral agents (i. e., nucleoside analogues) has so far been documented to reduce viral load and increase CD4 lymphocytes in patients with CD4 cell counts below 500 cells/ mm3.
Adultos Até ao momento foi demonstrado que o tratamento com indinavir isoladamente ou em associação com outros agentes anti- retrovirais (por exemplo, análogos nucleósidos) reduz a carga viral e aumenta o número de linfócitos CD4 em doentes com contagens celulares CD4 abaixo das 500 células/ mm³.
In one published study, 20 HIV-infected patients with undetectable plasma viral load (< 200 copies / ml) receiving indinavir 800 mg every 8 hours were switched in an open, cross-over design to indinavir/ ritonavir 400/ 100 mg every 12 hours.
Num estudo publicado, 20 doentes infectados por VIH, com carga viral plasmática indetectável (< 200 cópias/ ml), a tomar indinavir 800 mg de 8 em 8 horas, foram transferidos para uma terapêutica aberta e cruzada para indinavir/ ritonavir 400/ 100 mg de 12 em12 horas.
Eighteen patients completed the study to week 48.
Dezoito doentes completaram o estudo na semana 48.
Viral load remained < 200 copies/ mL for 48 weeks in all patients.
A carga viral manteve- se < 200 cópias/ ml durante 48 semanas em todos os doentes.
Another published study evaluated the efficacy and safety of indinavir/ ritonavir 400/ 100 mg every 12 hours in 40 antiretroviral-naïve patients.
Outro estudo publicado avaliou a eficácia e segurança do indinavir/ ritonavir 400/ 100 mg de 12 em 12 horas em 40 doentes naïve para terapêutica anti- retroviral.
Thirty subjects completed 48 weeks of treatment.
Trinta indivíduos completaram o tratamento de 48 semanas.
At week 4, the indinavir Cmin was 500 ng/ mL with substantial trough variability (range 5 to 8100 ng/ mL).
Na semana 4, a Cmin de indinavir era de 500 ng/ ml com uma variabilidade substancial no vale (intervalo de 5 a 8. 100 ng/ ml).
By intent to treat analysis 65% of patients had HIV RNA < 400 copies/ mL and 50% had viral load < 50 copies/ mL; by on-treatment analysis 96% of patients had HIV RNA < 400 copies/ mL and 74% had viral load < 50 copies/ mL.
Numa análise com intenção de tratar, 65% dos doentes apresentaram ARN VIH < 400 cópias/ ml e 50% tinha carga viral < 50 cópias/ ml; numa análise durante o tratamento, 96% dos doentes apresentaram ARN VIH < 400 cópias/ ml e 74% tinham carga viral < 50 cópias/ ml.
Eighty antiretroviral naïve patients were entered into a third published study.
Oitenta doentes naïve para terapêutica anti- retroviral entraram num terceiro estudo publicado.
In this open label non- randomized single arm study, patients were treated with stavudine and lamivudine plus indinavir/ ritonavir 400/ 100 mg every 12 hours.
Neste estudo aberto não aleatorizado de um braço, os doentes foram tratados com estavudina e lamivudina adicionado de indinavir/ ritonavir 400/ 100 mg de 12 em 12 horas.
Sixty-two patients completed the study to week 96.
Sessenta e dois doentes completaram o estudo na semana 96.
In the intent to treat and on treatment analyses the proportion of patients with HIV RNA of < 50 copies/ mL was 68.8% and 88.7%, respectively, at week 96.
Nas análises com intenção de tratar e durante o tratamento, a proporção de doentes com ARN VIH < 50 cópias/ ml foi, respectivamente, de 68, 8% e 88, 7% na semana 96.
Indinavir alone or in combination with nucleoside analogues (zidovudine/ stavudine and lamivudine) has been shown to delay clinical progression rate compared with nucleoside analogues and to provide a sustained effect on viral load and CD4 count.
Indinavir isoladamente ou em associação com análogos de nucleósidos (zidovudina/ estavudina e lamivudina) demonstrou atrasar a taxa da progressão clínica em comparação com análogos de nucleósidos e proporcionar um efeito prolongado sobre a carga viral e a contagem de células CD4.
In zidovudine experienced patients, indinavir, zidovudine and lamivudine in combination compared with lamivudine added to zidovudine reduced the probability of AIDS defining illness or death (ADID) at 48 weeks from 13% to 7%.
Em doentes previamente tratados com zidovudina, indinavir, zidovudina e lamivudina em associação em comparação com lamivudina associada à zidovudina reduziram de 13% para 7% a probabilidade da doença definidora de SIDA ou morte em 48 semanas.
Similarly, in antiretroviral naive patients, indinavir with and without zidovudine compared with zidovudine alone reduced the probability of ADID at 48 weeks from 15% with zidovudine alone to approximately 6% with indinavir alone or in combination with zidovudine.
De igual modo, em doentes que nunca tinham sido tratados com agentes anti- retrovirais, indinavir isoladamente ou em associação com zidovudina em comparação com zidovudina isoladamente reduziu a probabilidade de doença definidora de SIDA ou morte em 48 semanas de 15% com zidovudina isoladamente para aproximadamente 6% com indinavir isoladamente ou em associação com zidovudina.
Effects on viral load were consistently more pronounced in patients treated with indinavir in combination with nucleoside analogues, but the proportion of patients with serum viral RNA below the limit of quantification (500 copies/ ml) varied between studies, at week 24 from 40% to more than 80%.
Os efeitos sobre a carga viral foram consistentemente mais pronunciados em doentes tratados com indinavir em associação com análogos de nucleósidos, mas a proporção de doentes com níveis de ARN viral sérico abaixo do limite da quantificação (500 cópias/ ml) variou entre os estudos, na 24ª semana, de 40% para mais de 80%.
This proportion tends to remain stable over prolonged periods of follow– up.
Esta proporção tende a permanecer estável depois de períodos prolongados de acompanhamento.
Similarly, effects on CD4 cell count tend to be more pronounced in patients treated with indinavir in combination with nucleoside analogues compared with indinavir alone.
Da mesma forma, os efeitos na contagem de células CD4 tendem a ser mais pronunciados em doentes tratados com indinavir em associação com análogos de nucleósidos em comparação com indinavir isoladamente.
Within studies, this effect is sustained also after prolonged periods of follow– up.
Nos estudos, este efeito é mantido também após períodos prolongados de acompanhamento.
Paediatric patients Two clinical trials in 41 paediatric patients (4 to 15 years of age) were designed to characterise the safety, antiretroviral activity, and pharmacokinetics of indinavir in combination with stavudine and
Doentes pediátricos Foram concebidos dois ensaios clínicos realizados em 41 doentes pediátricos (4 a 15 anos de idade) para caracterizar a segurança, a actividade anti- retroviral e a farmacocinética do indinavir em associação com a estavudina e a lamivudina.
In one study, at week 24, the proportion of patients with plasma viral RNA below 400 copies/ ml was 60%; the mean increase in CD4 cell counts was 242 cells/ mm3; and the mean increase in percent CD4 cell counts was 4.2%.
Num estudo na 24ª semana, a proporção de doentes com ARN viral plasmático inferior a 400 cópias/ ml foi de 60%; o aumento médio nas contagens de células CD4 foi de 242 células/ mm3; e o aumento médio na percentagem das contagens de células CD4 foi de 4, 2%.
At week 60, the proportion of patients with plasma viral RNA below 400 copies/ ml was 59%.
Na 60ª semana, a proporção de doentes com ARN plasmático viral inferior a 400 cópias/ ml foi de 59%.
In another study, at week 16, the proportion of patients with plasma viral RNA below 400 copies/ ml was 59%; the mean increase in CD4 cell counts was 73 cells/ mm3; and the mean increase in percent CD4 cell counts was 1.2%.
Noutro estudo, na 16ª semana, a proporção de doentes com ARN plasmático viral inferior a 400 cópias/ ml foi de 59%; o aumento médio nas contagens de células CD4 foi de 73 células/ mm3; e o
At week 24, the proportion of patients with plasma viral RNA below 400 copies/ ml was 60%.
Na 24ª semana, a proporção de doentes com ARN plasmático viral inferior a 400 cópias/ ml foi de 60%.
Absorption Indinavir is rapidly absorbed in the fasted state with a time to peak plasma concentration of 0.8 hours ± 0.3 hours (mean ± S. D.).
Absorção Indinavir é rapidamente absorvido em jejum com um tempo para a concentração plasmática máxima de 0, 8 horas ± 0, 3 horas (média ± D. P.).
A greater than dose– proportional increase in indinavir plasma concentrations was observed over the 200 – 800 mg dose range.
Quando se administraram doses entre 200 e 800 mg, registou - se, nas concentrações plasmáticas de indinavir, um aumento ligeiramente superior do que o proporcional à dose.
Between 800– mg and 1,000– mg dose levels, the deviation from dose– proportionality is less pronounced.
Entre níveis de administração de 800 e 1. 000 mg o desvio da proporcionalidade à dose é menos pronunciado.
As a result of the short half– life, 1.8 ± 0.4 hours, only a minimal increase in plasma concentrations occurred after multiple dosing.
Como resultado da curta semi- vida, 1, 8 ± 0, 4 horas, apenas ocorreu um aumento mínimo das concentrações plasmáticas após doses múltiplas.
The bioavailability of a single 800– mg dose of indinavir was approximately 65% (90% CI, 58 – 72%).
A biodisponibilidade de uma dose única de 800 mg de indinavir foi de aproximadamente 65% (90% IC, 58 - 72%).
Data from a steady state study in healthy volunteers indicate that there is a diurnal variation in the pharmacokinetics of indinavir.
Os dados de um estudo no estado estacionário efectuado com voluntários saudáveis indicam que existe uma variação diurna da farmacocinética do indinavir.
Following a dosage regimen of 800 mg every 8 hours, measured peak plasma concentrations (Cmax) after morning, afternoon and evening doses were 15,550 nM, 8,720 nM and 8,880 nM, respectively.
Após um regime posológico de 800 mg de 8 em 8 horas, as concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) após as administrações da manhã, da tarde, e da noite foram, respectivamente, de 15. 550 nM, 8. 720 nM e 8. 880 nM.
Corresponding plasma concentrations at 8 hours post dose were 220 nM, 210 nM and 370 nM, respectively.
As correspondentes concentrações plasmáticas às 8 horas após a administração foram, respectivamente, de 220 nM, 210 nM e 370 nM.
The relevance of these findings for ritonavir boosted indinavir is unknown.
Desconhece- se a relevância destes resultados para a associação de ritonavir com indinavir.
At steady state following a dosage regimen of 800 mg every 8 hours, HIV– seropositive adult patients in one study achieved geometric means of:
Em estado estacionário após um regime posológico de 800 mg de 8 em 8 horas, num estudo os doentes seropositivos por VIH alcançaram médias geométricas de:
AUC0-8h of 27,813 nM*h (90% confidence interval = 22,185, 34,869), peak plasma concentrations 11,144 nM (90% confidence interval = 9,192, 13,512) and plasma concentrations at 8 hours post dose 211 nM (90% confidence interval = 163, 274).
AUC0- 8h de 27. 813 nM* h (intervalo de confiança de 90% = 22. 185, 34. 869), concentrações plasmáticas máximas 11144 nM (intervalo de confiança de 90% = 9. 192, 13. 512) e concentrações plasmáticas às 8 horas após a administração 211 nM (intervalo de confiança de 90% = 163, 274).
Food effect At steady state following a dosage regimen of 800 mg/ 100 mg of indinavir/ ritonavir every 12 hours with a low-fat meal, healthy volunteers in one study achieved geometric means:
Efeito dos alimentos Em estado estacionário após um regime posológico de 800 mg/ 100 mg de indinavir/ ritonavir de 12 em 12 horas, com uma refeição de baixo teor de gordura, num estudo os voluntários saudáveis alcançaram médias geométricas de:
AUC0-12h 116,067 nM*h (90% confidence interval = 101,680, 132,490), peak plasma concentrations 19001 nM (90% confidence interval = 17,538, 20,588), and plasma concentrations at 12 hours post dose 2274 nM (90% confidence interval = 1,701, 3,042).
AUC0- 12h 116. 067 nm* h (intervalo de confiança de 90% = 10. 1680, 132. 490), concentrações plasmáticas máximas 19. 001 nM (intervalo de confiança de 90% = 17. 538, 20. 588), e concentrações plasmáticas às 12 horas após a administração 2. 274 nM (intervalo de confiança de 90% = 1. 701, 3. 042).
No significant difference in exposure was seen when the regimen was given with a high-fat meal.
Não se observou diferença significativa na exposição quando o regime foi administrado com uma refeição de elevado teor em gorduras.
Indinavir boosted regimen.
Regime com indinavir potenciado.
Limited data are available on the pharmacokinetics of indinavir in association with low dose ritonavir.
Os dados disponíveis sobre o perfil farmacocinético do indinavir em associação ritonavir em baixa dosagem são limitados.
The pharmacokinetics of indinavir (400 mg) with ritonavir (100 mg) dosed twice daily was examined in two studies.
Em dois estudos foi avaliado o perfil farmacocinético do indinavir (400 mg) com ritonavir (100 mg), tomado duas vezes ao dia.
Pharmacokinetic analysis in one study was performed on nineteen of the patients, with a median (range) indinavir AUC 0-12hr, Cmax, and Cmin of 25421 nM*h (21489-36236 nM*h), 5758 nM (5056-6742 nM) and 239 (169-421 nM), respectively.
A análise farmacocinética num estudo foi efectuada em 19 doentes, com medianas (intervalo) de AUC 0- 12horas, Cmáx, e Cmin de indinavir, respectivamente, de 25. 421 nM* h (21. 489- 36. 236 nM* h), 5. 758 nM (5. 056 - 6. 742 nM) e 239 nM (169- 421 nM).
The pharmacokinetic parameters in the second study were comparable.
Os parâmetros farmacocinéticos no segundo estudo foram comparáveis.
In HIV− infected paediatric patients, a dosage regimen of indinavir hard capsules, 500 mg/ m2 every 8 hours, produced AUC0– 8hr values of 27,412 nM*h, peak plasma concentrations of 12,182 nM, and plasma concentrations at 8 hours post dose of 122 nM.
Em doentes pediátricos infectados pelo VIH, um regime posológico de cápsulas de indinavir, de 500 mg/ m2 de 8 em 8 horas, originou valores de AUC0- 8h de 27. 412 nM* h, concentrações plasmáticas máximas de 12. 182 nM, e concentrações plasmáticas às 8 horas após a administração de 122 nM.
The AUC and peak plasma concentrations were generally similar to those previously observed in HIV– infected adults receiving the recommended dose of 800 mg every 8 hours; it should be observed that the plasma concentrations 8 hours post dose were lower.
A AUC e as concentrações plasmáticas máximas foram geralmente semelhantes às previamente observadas nos doentes adultos infectados por VIH a tomarem a dose recomendada de 800 mg de 8 em 8 horas; deve salientar- se que as concentrações plasmáticas obtidas 8 horas após a administração foram inferiores.
During pregnancy, it has been demonstrated that the systemic exposure of indinavir is relevantly decreased (PACTG 358.
Durante a gravidez, foi demonstrado que a exposição sistémica do indinavir se encontra diminuída de modo relevante (PACTG 358.
Crixivan, 800 mg every 8 hours + zidovudine 200 mg every 8 hours and lamivudine 150 mg twice a day).
Crixivan, 800 mg de 8 em 8 horas + zidovudina 200 mg de 8 em 8 horas e lamivudina 150 mg duas vezes por dia).
The mean indinavir plasma AUC0-8hr at week 30-32 of gestation (n=11) was 9,231 nM∗ hr, which is 74% (95% CI:
A AUC0- 8h plasmática média do indinavir da 30ª à 32ª semana de gestação (n=11) foi de 9. 231 nM* h, sendo 74% (IC 95%:
50%, 86%) lower than that observed 6 weeks postpartum.
50%, 86%) inferior à observada 6 semanas após o parto.
The pharmacokinetics of
Seis destas 11 (55%) doentes apresentaram concentrações plasmáticas médias de indinavir às 8 horas após a administração (Cmin) abaixo do limiar de 24 quantificação fiável para doseamento.
22 indinavir in these 11 patients at 6 weeks postpartum were generally similar to those observed in non-pregnant patients in another study (see section 4.6).
A farmacocinética do indinavir nestas 11 doentes às 6 semanas após o parto foi normalmente semelhante à observada em doentes que não se encontravam grávidas noutro estudo (ver secção 4. 6).
Administration of indinavir with a meal high in calories, fat, and protein resulted in a blunted and reduced absorption with an approximate 80% reduction in AUC and an 86% reduction in Cmax.
A administração de indinavir com uma refeição de elevado teor em calorias, gorduras e proteínas teve como resultado uma absorção reduzida, acompanhada de uma redução de aproximadamente 80% na Área sob a Curva (AUC) e de uma redução de 86% na Cmáx.
Administration with light meals (e. g., dry toast with jam or fruit conserve, apple juice, and coffee with skimmed or fat– free milk and sugar or corn flakes, skimmed or fat– free milk and sugar) resulted in plasma concentrations comparable to the corresponding fasted values.
A sua administração com refeições ligeiras (por exemplo, torrada com compota ou conserva de fruta, sumo de maçã e café com leite desnatado ou magro e açúcar, ou flocos de milho, leite desnatado ou magro e açúcar) teve como resultado concentrações plasmáticas comparáveis aos valores correspondentes em jejum.
The pharmacokinetics of indinavir taken as indinavir sulphate salt (from opened hard capsules) mixed in apple sauce were generally comparable to the pharmacokinetics of indinavir taken as hard capsules, under fasting conditions.
Em jejum, a farmacocinética do indinavir tomado como sal de sulfato de indinavir (a partir das cápsulas abertas) misturado em compota de maçã foi geralmente comparável à farmacocinética do indinavir tomado em cápsulas.
In HIV– infected paediatric patients, the pharmacokinetic parameters of indinavir in apple sauce were:
Em doentes pediátricos infectados pelo VIH, os parâmetros farmacocinéticos do indinavir em compota de maçã foram:
AUC0– 8hr of 26,980 nM*h; peak plasma concentration of 13,711 nM; and plasma concentration at 8 hours post dose of 146 nM.
AUC0- 8h de 26. 980 nM* hora; concentração plasmática máxima de 13. 711 nM; e concentração plasmática às 8 horas após a administração de 146 nM.
Distribution Indinavir was not highly bound to human plasma proteins (39% unbound).
Distribuição Indinavir não se liga em percentagem elevada às proteínas plasmáticas humanas (39% não ligado).
There are no data concerning the penetration of indinavir into the central nervous system in humans.
Não existem dados relativos à penetração de indinavir no sistema nervoso central humano.
Biotransformation Seven major metabolites were identified and the metabolic pathways were identified as glucuronidation at the pyridine nitrogen, pyridine– N– oxidation with and without 3’– hydroxylation on the indane ring, 3’– hydroxylation of indane, p– hydroxylation of phenylmethyl moiety, and N– depyridomethylation with and without the 3’– hydroxylation.
Biotransformação Identificaram- se 7 metabolitos principais e as vias metabólicas foram identificadas como glucuronização no azoto piridínico, oxidação- N- piridínica com e sem hidroxilação- 3 ’ no anel indano, hidroxilação- 3 ’ do indano, hidroxilação- p do radical de fenilmetilo e depiridometilação- N com e sem hidroxilação- 3 ’.
In vitro studies with human liver microsomes indicated that CYP3A4 is the only P450 isozyme that plays a major role in the oxidative metabolism of indinavir.
Estudos in vitro com microssomas hepáticos humanos indicaram que o citocromo CYP3A4 é a única isoenzima P450 que desempenha um papel fulcral no metabolismo oxidativo do indinavir.
Analysis of plasma and urine samples from subjects who received indinavir indicated that indinavir metabolites had little proteinase inhibitory activity.
A análise de amostras de plasma e da urina colhidas em indivíduos que receberam indinavir indicou que os metabolitos de indinavir contribuem pouco para a actividade inibidora da protease.
Elimination Over the 200– 1,000– mg dose range administered in both volunteers and HIV infected patients, there was a slightly greater than dose– proportional increase in urinary recovery of indinavir.
Eliminação Quando se administraram doses entre 200 e 1. 000 mg tanto a voluntários como a doentes infectados com o VIH- 1, registou- se um aumento ligeiramente maior do que o proporcional à dose na recuperação de indinavir na urina.
Renal clearance (116 ml/ min) of indinavir is concentration– independent over the clinical dose range.
A depuração renal (116 ml/ min) de indinavir, em relação à variação posológica, não depende da concentração.
Less than 20% of indinavir is excreted renally.
Menos de 20% de indinavir é excretado por via renal.
Mean urinary excretion of unchanged drug following single dose administration in the fasted state was 10.4% following a 700– mg dose, and 12.0% following a 1,000– mg dose.
Após administração de dose única de 700 mg em jejum, a excreção média urinária de fármaco inalterado, foi de 10, 4%, e após 1. 000 mg, foi de 12, 0%.
Indinavir was rapidly eliminated with a half– life of 1.8 hours.
Indinavir foi rapidamente eliminado com uma semi- vida de 1, 8 horas.
Characteristics in patients Pharmacokinetics of indinavir do not appear to be affected by race.
Características dos doentes A farmacocinética de indinavir não parece ser afectada pela raça.
There are no clinically significant differences in the pharmacokinetics of indinavir in HIV seropositive women compared to HIV seropositive men.
Não existem diferenças clinicamente significativas na farmacocinética do indinavir em mulheres seropositivas por infecção VIH, em comparação com homens seropositivos por infecção VIH.
Patients with mild– to– moderate hepatic insufficiency and clinical evidence of cirrhosis had evidence of decreased metabolism of indinavir resulting in approximately 60% higher mean AUC following a 400– mg dose.
Doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada e evidência clínica de cirrose apresentaram uma diminuição do metabolismo de indinavir que resultava numa AUC média mais elevada em aproximadamente 60%, após uma dose de 400 mg.
The mean half– life of indinavir increased to approximately 2.8 hours.
A semi- vida média de indinavir aumentou para aproximadamente 2, 8 horas.
Crystals have been seen in the urine of rats, one monkey, and one dog.
Observaram- se cristais na urina de ratos, num macaco e num cão.
The crystals have not been associated with drug– induced renal injury.
Os cristais não têm sido associados a lesões renais induzidas pelo fármaco.
An increase in thyroidal weight and thyroidal follicular cell hyperplasia, due to an increase in thyroxine clearance, was seen in rats treated with indinavir at doses ≥ 160 mg/ kg/ day.
Observou- se um aumento no peso da tiróide e hiperplasia das células foliculares da tiróide, devido a um aumento da depuração de tiroxina, em ratos tratados com doses ≥ 160 mg/ kg/ dia de indinavir.
An increase in hepatic weight occurred in rats treated with indinavir at doses ≥ 40 mg/ kg/ day and was accompanied by hepatocellular hypertrophy at doses ≥ 320 mg/ kg/ day.
25 doses ≥ 40 mg/ kg/ dia de indinavir, que foi acompanhado por hipertrofia hepatocelular com doses ≥ 320 mg/ kg/ dia.
The maximum non– lethal oral dose of indinavir was at least 5,000 mg/ kg in rats and mice, the highest dose tested in acute toxicity studies.
A dose oral máxima não letal de indinavir em ratos e ratinhos é de pelo menos 5. 000 mg/ kg, que foi a dose mais elevada testada em estudos de toxicidade aguda.
23 Studies in rats indicated that uptake into brain tissue was limited, distribution into and out of the lymphatic system was rapid, and excretion into the milk of lactating rats was extensive.
Estudos em ratos indicaram que foi limitada a captação para os tecidos cerebrais, que foi rápida a distribuição para o sistema linfático e para fora deste, e que foi vasta a excreção para o leite de ratos lactantes.
Distribution of indinavir across the placental barrier was significant in rats, but limited in rabbits.
A distribuição do indinavir através da barreira placentária foi significativa em ratos, mas limitada em coelhos.
Mutagenicity Indinavir did not have any mutagenic or genotoxic activity in studies with or without metabolic activation.
Mutagenicidade Indinavir não possui qualquer actividade mutagénica ou genotóxica em estudos com ou sem activação metabólica.
Carcinogenicity No carcinogenicity was noted in mice at the maximum tolerated dose, which corresponded to a systemic exposure approximately 2 to 3 times higher than the clinical exposure.
Carcinogenicidade Em ratinhos, não foi observada qualquer carcinogenicidade com a dose máxima tolerada que corresponde a uma exposição sistémica de aproximadamente 2 a 3 vezes a exposição clínica.
In rats, at similar exposure levels, an increased incidence of thyroid adenomas was seen, probably related to an increase in release of thyroid stimulating hormone secondary to an increase in thyroxine clearance.
Em ratos, com os mesmos níveis de exposição, foi observada uma maior incidência de adenomas da tiróide provavelmente relacionada com um aumento na libertação de hormona estimuladora da tiróide secundária a um aumento na depuração da tiroxina.
The relevance of the findings to humans is likely limited.
A relevância destes achados em seres humanos é provavelmente limitada.
Developmental Toxicity Developmental toxicity studies were performed in rats, rabbits and dogs (at doses which produced systemic exposures comparable to or slightly greater than human exposure) and revealed no evidence of teratogenicity.
Toxicidade do Desenvolvimento Foram realizados estudos de toxicidade do desenvolvimento em ratos, coelhos e cães (com doses que produziram exposições sistémicas comparáveis ou ligeiramente superiores às da exposição humana), e não revelaram qualquer evidência de teratogenicidade.
No external or visceral changes were observed in rats, however, increases in the incidence of supernumerary ribs and of cervical ribs were seen.
Não se observaram, nos ratos, quaisquer alterações externas ou viscerais, contudo, verificaram- se aumentos na incidência de costelas supranumerárias e de costelas cervicais.
No external, visceral, or skeletal changes were observed in rabbits or dogs.
Não se observaram quaisquer alterações externas, viscerais ou no esqueleto dos coelhos, ou dos cães.
In rats and rabbits, no effects on embryonic/ foetal survival or foetal weights were observed.
Não foram observados nos ratos nem nos coelhos efeitos na sobrevivência embrionária/ fetal nem no peso fetal.
In dogs, a slight increase in resorptions was seen; however, all foetuses in medication– treated animals were viable, and the incidence of live foetuses in medication– treated animals was comparable to that in controls.
Foi verificado um ligeiro aumento das reabsorções nos cães; no entanto, todos os fetos de animais tratados foram viáveis, e a incidência de fetos vivos em animais tratados foi comparável à incidência verificada nos controlos.
Capsule content
Conteúdo da cápsula:
- anhydrous lactose
- lactose anidra
- magnesium stearate
- estearato de magnésio
Capsule shell:
Revestimento da cápsula:
- titanium dioxide (E 171)
- dióxido de titânio (E 171)
- silicon dioxide
- sílica coloidal hidratada
- sodium lauryl sulphate
- laurilsulfato de sódio
- printing ink: titanium dioxide (E 171), indigo carmine (E 132), and iron oxide (E 172).
- Pigmento de impressão: dióxido de titânio (E 171), indigotina (E 132) e óxido de ferro (E 172).
6.3 Shelf life
26 6. 3 Prazo de validade
Store in the original bottle.
Conservar no frasco de origem.
HDPE bottles with a polypropylene cap and a foil induction cap containing 180 capsules.
Frascos de polietileno de alta densidade (PEAD), com uma cápsula de fecho de polipropileno e uma cápsula inviolável, contendo 180 cápsulas.
24 6.6 Special precautions for disposal
6. 6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
The bottles contain desiccant canisters that should remain in the container.
Os frascos contêm um exsicante que deve permanecer no recipiente.
04/ 10/ 1996 Date of latest renewal:
04/ 10/ 1996 Data da última renovação:
CRIXIVAN 200 mg hard capsules
CRIXIVAN 200 mg cápsulas
Each hard capsule contains indinavir sulphate corresponding to 200 mg of indinavir.
Cada cápsula contém sulfato de indinavir, correspondente a 200 mg de indinavir.
Each 200 mg capsule contains 74.8 mg lactose.
Cada cápsula de 200 mg contém 74, 8 mg de lactose.
The capsules are semi– translucent white and coded CRIXIVAN™ 200 mg in blue.
As cápsulas são brancas e semi- translúcidas e têm a gravação CRIXIVAN™ 200 mg a azul.
When indinavir is administered as monotherapy resistant viruses rapidly emerge (see section 5.1).
Quando o indinavir é administrado em monoterapia emergem rapidamente vírus resistentes (ver secção 5. 1 Propriedades farmacodinâmicas).
26 Paediatric dose (500 mg/ m2) to be administered every 8 hours
28 Dose pediátrica (500 mg/ m2) a ser administrada de 8 em 8 horas
Body Surface Area (m2) 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50
Corporal * (m2)
Special dosing considerations in adults
Considerações especiais sobre a posologia em adultos
A dosage reduction of CRIXIVAN to 600 mg every 8 hours should be considered when administering itraconazole or ketoconazole concurrently (see section 4.5).
Em caso de administração concomitante com itraconazol ou cetoconazol, deve considerar- se uma redução da dose de CRIXIVAN para 600 mg de 8 em 8 horas (ver secção 4. 5).
In patients with mild– to– moderate hepatic impairment due to cirrhosis, the dosage of CRIXIVAN should be reduced to 600 mg every 8 hours.
Em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderadosubsequente a cirrose, a posologia de CRIXIVAN deve ser reduzida para 600 mg, de 8 em 8 horas.
Combination of rifampicin with CRIXIVAN with or without concomitant low-dose ritonavir is contraindicated (see section 4.5).
29 Está contra- indicada a administração concmitante da associação de rifampicina e CRIXIVAN com ou sem uma dose baixa de ritonavir (ver secção 4. 5).
27 In addition, indinavir with ritonavir should not be administered with alfuzosin, meperidine, piroxicam, propoxyphene, bepridil, encainide, flecanide, propafenone, quinidine, fusidic acid, clozapine, clorazepate, diazepam, estazolam and flurazepam.
Adicionalmente, indinavir com ritonavir não deve ser administrado com alfuzosina, meperidina, piroxicam, propoxifeno, bepridilo, encainida, flecainida, propafenona, quinidina, ácido fusídico, clozapina, clorazepato, diazepam, estazolam e flurazepam.
Medicinal products nteractions Indinavir should be used cautiously with other medicinal products that are potent inducers of CYP3A4.
Interacções medicamentosas Indinavir deve ser usado com precaução quando administrado com outros medicamentos que sejam indutores potentes do CYP3A4.
The interaction of indinavir or indinavir/ ritonavir with pravastatin or fluvastatin is not known (see section 4.5).
Não é conhecida a interacção entre indinavir ou indinavir/ ritonavir com pravastatina ou fluvastatina( ver secção 4. 5).
Acute haemolytic anaemia Acute haemolytic anaemia has been reported which in some cases was severe and progressed rapidly.
30 Anemia hemolítica aguda Foi notificada anemia hemolítica aguda que, nalguns casos, se revelou com gravidade e de progressão rápida.
28 Hyperglycaemia New onset diabetes mellitus, hyperglycaemia or exacerbation of existing diabetes mellitus has been reported in patients receiving protease inhibitors (PIs).
Hiperglicémia Foram notificados novos casos de diabetes mellitus, hiperglicémia, ou exacerbação de diabetes mellitus pré- existente em doentes sob tratamento com inibidores da protease (IPs).
The safety and efficacy of indinavir/ ritonavir has not been established in patients with significant underlying liver disorders and should not be used in this patient population.
A segurança e eficácia do indinavir/ ritonavir não foram estabelecidas em doentes com perturbações hepáticas subjacentes significativase não deve ser usado nesta população de doentes.
Relevant examples are cytomegalovirus retinitis, generalised and/ or focal mycobacterial infectiosn, and Pneumocystis carinii pneumonia.
São exemplos relevantes a retinite por citomegalovírus, as infecções micobacterianas generalizadas e/ ou focais e a pneumonia por Pneumocystis carinii.
In more than a half of the reported cases, treatment with PIs was continued or re-introduced if treatment had been discontinued.
Em mais de metade dos casos notificados foi possível continuar ou reiniciar o tratamento com os IPs nos casos em que o tratamento foi
29 Safety in patients with impaired renal function has not been studied; however, less than 20% of indinavir is excreted in the urine as unchanged drug or metabolites (see section 4.2).
A segurança em doentes com compromisso renal não foi estudada no entanto, menos de 20% do indinavir é excretado na urina como fármaco inalterado ou metabolitos (ver secção 4. 2).
Drugs listed above are not repeated in Table 1 and 2 unless specific interaction data is available.
32 Os fármacos acima mencionados não são repetidos nas Tabelas 1 e 2, excepto se estiverem disponíveis dados de interacções específicas.
30 Medicinal products by therapeutic areas ANTI-INFECTIVES Antiretrovirals NRTIs
Medicamentos por áreas terapêuticas ANTI- INFECCIOSOS Antiretrovirais NRTIs
Indinavir AUC ↓ 56% Indinavir Cmin ↓ 27% (Relative to Indinavir 800 mg TID alone)
AUC do indinavir ↓ 56% Cmin do indinavir ↓ 27% (Em relação a indinavir 800 mg TID isoladamente)
33 Medicinal products by therapeutic areas
Rifabutina 300 mg QD
35 Medicinal products by therapeutic areas IMMUNOSUPPRESSIVES
38 Medicamentos por áreas terapêuticas CONTRACEPTIVOS ORAIS
36 Medicinal products by therapeutic areas STEROIDS
39 Medicamentos por áreas terapêuticas ESTERÓIDES
37 Medicinal products by therapeutic areas
40 Medicamentos por áreas terapêuticas
38 Medicinal products by therapeutic areas ANTIARRTHYMICS
41 Medicamentos por áreas terapêuticas
39 Medicinal products by Interaction therapeutic areas HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS IMMUNOSUPPRESSIVES
As mesmas recomendações
Careful monitoring of therapeutic and adverse effects is recommended when buspirone is concomitantly administered with indinavir/ ritonavir.
43 Medicamentos por áreas terapêuticas
CRIXIVAN with ritonavir and oral midazolam should not be coadministered (see section 4.3).
CRIXIVAN com ritonavir e midazolam oral não devem ser co- administrados (ver secção 4. 3), devendo haver precaução com a co- administração de CRIXIVAN com ritonavir e midazolam por via parentérica.
If CRIXIVAN with ritonavir is coadministered with parenteral midazolam, it should be done in an intensive care unit with close clinical monitoring in case of respiratory depression and/ or prolonged sedation.
Se o CRIXIVAN com ritonavir for co- administrado com midazolam por via parentérica, tal deve ser feito numa unidade de cuidados intensivos que assegure uma estreita monitorização clínica em caso de depressão respiratória e/ ou sedação prolongada.
Use during lactation It is recommended that HIV− infected women do not breast− feed their infants under any circumstances in order to avoid transmission of HIV.
44 Lactação Recomenda- se que a mulher infectada por VIH não amamente em circunstância alguma a fim de evitar a transmissão por VIH.
However, patients should be informed that dizziness and blurred vision have been reported during treatment with indinavir.
Contudo, os doentes devem ser informados de que foram notificadas tonturas e visão turva durante o tratamento com indinavir.
In controlled clinical trials conducted world– wide, indinavir was administered alone or in combination with other antiretroviral agents (zidovudine, didanosine, stavudine, and/ or lamivudine) to approximately 2,000 patients, the majority of whom were adult Caucasian males (15% females).
Nos estudos clínicos controlados, conduzidos a nível mundial, indinavir foi administrado isoladamente ou em associação com outros agentes anti- retroviral (zidovudina, didanosina, estavudina e/ ou lamivudina) a cerca de 2. 000 doentes, na maioria adultos caucasianos do sexo masculino (15% do sexo feminino).
41 The following adverse reactions have been reported during clinical studies and/ or post-marketing use for CRIXIVAN.
Foram notificadas as seguintes reacções adversas durante os ensaios clínicos e/ ou na pós - comercialização do CRIXIVAN.
Nervous system disorders:
45 Doenças do sistema nervoso:
Very common: headache, dizziness Common: insomnia; hypoaesthesia; paraesthesia Not known*: oral paraesthesia.
Muito frequentes: cefaleias; tonturas Frequentes: insónia, hipostesia, parestesias Desconhecida *: parestesias orais.
Very common: nausea; vomiting; diarrhoea; dyspepsia Common: flatulence; dry mouth; acid regurgitation Not known*: hepatitis, including reports of hepatic failure; pancreatitis.
Frequentes: flatulência, xerostomia, regurgitação ácida Desconhecida *: hepatite incluindo notificações de insuficiência hepática; pancreatite.
42 General disorders and administration site conditions:
Perturbações gerais e alterações no local de administração:
Laboratory test findings The laboratory abnormalities reported by the investigators as possibly, probably, or definitely related to CRIXIVAN in ≥ 10% of patients treated with CRIXIVAN alone or in combination were:
46 Achados laboratoriais As anomalias laboratoriais notificadas pelos investigadores como possível, provável ou seguramente relacionadas com o CRIXIVAN em ≥ 10% dos doentes tratados com CRIXIVAN isoladamente ou em associação foram:
Some of these events were associated with mild elevation of serum creatinine.
Alguns destes acontecimentos foram associados a elevação ligeira da creatinina sérica.
Microbiology Indinavir at concentrations of 50 to 100 nM mediated 95% inhibition (IC95) of viral spread (relative to an untreated virus– infected control) in human T– lymphoid cell cultures and primary human monocytes/ macrophages infected with HIV− 1 variants LAI, MN, RF, and a macrophage– tropic variant SF– 162, respectively.
47 Microbiologia O indinavir, em concentrações de 50 a 100 nM, mediou uma inibição de 95% (IC95) da disseminação vírica (em comparação com um controlo não tratado infectado com o vírus) em culturas humanas de linfócitos- T e em monócitos/ macrófagos humanos primários infectados por mutantes do VIH- 1 (LAI, MN e RF), e por um mutante macrófago tropical SF 162, respectivamente.
44 associated amino acid substitution to both indinavir (from 13/ 24 to 2/ 20 at therapy week 24) and to the nucleoside analogues (from 10/ 16 to 0/ 20 at therapy week 24).
Num estudo comparativo, a terapêutica de associação com análogos de nucleósidos (terapêutica tripla com zidovudina mais didanosina) conferiu protecção contra a selecção do vírus expressando pelo menos uma substituição de aminoácido associada à resistência tanto ao indinavir (de 13/ 24 a 2/ 20 à 24ª semana de tratamento) como aos análogos de nucleósidos (de 10/ 16 a 0/ 20 à 24ª semana de tratamento).
Pharmacodynamic effects
48 Acções farmacodinâmicas