qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In stable patients converted from Prograf (twice daily) to Advagraf (once daily) on a 1:1 (mg: mg) total daily dose basis the systemic exposure to tacrolimus (AUC0-24) for Advagraf was approximately 10% lower than that for Prograf.
2 Em doentes estáveis que fizeram a conversão de Prograf (duas vezes por dia) para Advagraf (um vez por dia) numa base de 1: 1 (mg: mg) de dose diária total, a exposição sistémica ao tacrolimus (AUC0- 24) para o Advagraf foi aproximadamente 10% inferior em relação ao Prograf.
The relationship between tacrolimus trough levels (C24) and systemic
A relação entre os níveis mínimos de tacrolimus (C24) e exposição sistémica (AUC0- 24) do Advagraf é semelhante à do Prograf.
When converting from Prograf capsules to Advagraf tacrolimus trough levels should be measured prior to conversion and within two weeks after conversion.
Na conversão de Prograf cápsulas para Advagraf os níveis mínimos de tacrolimus devem ser medidos antes da conversão e até duas semanas após a conversão.
Dose adjustments should be made to ensure that similar systemic exposure is maintained.
Deverão ser feitos ajustes na dosagem para garantir que é mantida uma exposição sistémica similar.
In de novo kidney and liver transplant patients AUC0-24 of tacrolimus for Advagraf on Day 1 was 30% and 50% lower respectively, when compared with that for Prograf at equivalent doses.
Em doentes transplantados renais e hepáticos de novo o AUC0- 24 do tacrolimus com o Advagraf no Dia 1 foi inferior 30% e 50% respectivamente, quando comparado com o Prograf em doses equivalentes.
By Day 4, systemic exposure as measured by trough levels is similar for both kidney and liver transplant patients with both formulations.
No Dia 4, os níveis de exposição sistémica medidos pelos níveis mínimos são similares para as duas formulações nos doentes com transplante de rim e fígado.
Careful and frequent monitoring of tacrolimus trough levels is recommended in the first two weeks post-transplant with Advagraf to ensure adequate drug exposure in the immediate post-transplant period.
É recomendada uma monitorização cuidadosa e frequente dos níveis mínimos de tacrolimus com o Advagraf durante as primeiras duas semanas após transplante de forma a garantir a exposição adequada ao medicamento no período imediato pós- transplante.
As tacrolimus is a substance with low clearance, adjustments to the Advagraf dose regimen may take several days before steady state is achieved.
Como o tacrolimus é uma substância com uma depuração baixa, os ajustes na dosagem de Advagraf podem levar vários dias até que seja atingido o estado estacionário.
In patients unable to take oral medicinal products during the immediate post-transplant period, tacrolimus therapy can be initiated intravenously (Prograf 5 mg/ ml Concentrate for Infusion) at a dose approximately 1/ 5th of the recommended oral dose for that indication.
Nos doentes impossibilitados de tomar a medicação oral durante o período imediatamente após o transplante, a terapêutica com tacrolimus pode ser iniciada por via intravenosa (Prograf 5 mg/ ml concentrado para solução para perfusão) numa dose de aproximadamente 1/ 5 da dose oral recomendada para esta indicação.
Method of administration It is recommended that the oral daily dose of Advagraf be administered once daily in the morning.
Modo de administração Recomenda- se que a dose oral diária de Advagraf seja administrada uma vez por dia de manhã.
Advagraf prolonged-release capsules should be taken immediately following removal from the blister.
As cápsulas de libertação prolongada de Advagraf devem ser tomadas imediatamente a seguir a serem retiradas do blister.
Patients should be advised not to swallow the desiccant.
Os doentes devem ser avisados para não ingerirem o excicante.
The capsules should be swallowed with fluid (preferably water).
As cápsulas devem ser engolidas com um líquido (de preferência água).
Advagraf should generally be administered on an empty stomach or at least 1 hour before or 2 to 3 hours after a meal, to achieve maximal absorption (see section 5.2).
Por norma, o Advagraf deve ser administrado, com o estômago vazio ou pelo menos 1 hora antes, ou 2 a 3 horas após as refeições, para que seja atingida a absorção máxima (ver secção 5. 2).
A forgotten morning dose should be taken as soon as possible on the same day.
Se o doente se esqueceu de tomar a dose de manhã, essa dose deverá ser tomada assim que possível no mesmo dia.
A double dose should not be taken on the next morning.
Não deverá ser tomada uma dose dupla na manhã seguinte.
Duration of dosing To suppress graft rejection, immunosuppression must be maintained; consequently, no limit to the duration of oral therapy can be given.
Duração do tratamento De modo a suprimir a rejeição do órgão transplantado, deve ser mantida a imunossupressão; consequentemente não pode ser estabelecido qualquer limite quanto à duração da terapêutica oral.
Dose recommendations - Kidney transplantation Prophylaxis of transplant rejection Oral Advagraf therapy should commence at a dose of 0.20 - 0.30 mg/ kg/ day administered once daily in the morning.
Posologias recomendadas - Transplantação renal Profilaxia da rejeição do transplante A terapêutica oral com Advagraf deve iniciar- se com a dose de 0. 20- 0. 30 mg/ kg/ dia, administrada uma vez por dia de manhã.
Administration should commence within 24 hours after the completion of surgery.
A administração deve ser iniciada dentro das 24 horas após a conclusão da cirurgia.
Dose adjustment during post-transplant period Advagraf doses are usually reduced in the post-transplant period.
Ajustes posológicos durante o período pós- transplante Normalmente, no período pós- transplante, as doses de Advagraf são reduzidas.
It is possible in some cases to withdraw concomitant immunosuppressive therapy, leading to Advagraf monotherapy.
Em alguns casos é possível descontinuar a terapêutica imunossupressora concomitante, baseando- se o tratamento com Advagraf em monoterapia.
Post-transplant improvement in the condition of the patient may alter the pharmacokinetics of tacrolimus and may necessitate further dose adjustments.
A melhoria do estado do doente no pós- transplante pode alterar a farmacocinética do tacrolimus, podendo ser necessário ajustes adicionais da dose.
Dose recommendations - Liver transplantation Prophylaxis of transplant rejection Oral Advagraf therapy should commence at a dose of 0.10 - 0.20 mg/ kg/ day administered once daily in the morning.
Posologias recomendadas - Transplantação hepática Profilaxia da rejeição do transplante A terapêutica oral com Advagraf deve iniciar- se com doses de 0. 10- 0. 20 mg/ kg/ dia, administrada uma vez por dia de manhã.
Administration should commence approximately 12-18 hours after the completion of surgery.
A administração deve ser iniciada aproximadamente 12 - 18 horas após a conclusão da cirurgia.
It is possible in some cases to withdraw concomitant immunosuppressive therapy, leading to Advagraf monotherapy.
Em alguns casos é possível descontinuar a terapêutica imunossupressora concomitante, baseando- se o tratamento com
Post-transplant improvement in the condition of the patient may alter the pharmacokinetics of tacrolimus and may necessitate further dose adjustments.
A melhoria do estado do doente no pós- transplante pode alterar a farmacocinética do tacrolimus, podendo ser necessários ajustes adicionais da dose.
Dose recommendations – Conversion of Prograf treated patients to Advagraf Allograft transplant patients maintained on twice daily Prograf capsules dosing requiring conversion to once daily Advagraf should be converted on a 1:1 (mg: mg) total daily dose basis.
Posologias recomendadas - Conversão de doentes tratados com Prograf para Advagraf Os doentes transplantados mantidos com uma dosagem de duas vezes por dia de Prograf cápsulas e que requerem conversão para o Advagraf uma vez por dia devem ser convertidos numa base de 1: 1 (mg: mg) da dose diária total.
Advagraf should be administered in the morning.
O Advagraf deve ser administrado de manhã.
Following conversion, tacrolimus trough levels should be monitored and if necessary dose adjustments made to maintain similar systemic exposure.
Após a conversão, os níveis mínimos de tacrolimus devem ser monitorizados e, se necessário, devem ser feitos ajustes de modo a manter uma exposição sistémica semelhante.
3 Dose recommendations - Rejection therapy Increased doses of tacrolimus, supplemental corticosteroid therapy, and introduction of short courses of mono-/ polyclonal antibodies have all been used to manage rejection episodes.
Posologias recomendadas – Terapêutica de rejeição O aumento das doses de tacrolimus, uma terapêutica suplementar com corticosteróides e a introdução de curtos períodos terapêuticos com anticorpos mono/ policlonais, têm sido os métodos utilizados para controlar os episódios de rejeição.
If signs of toxicity are noted (e. g. pronounced adverse reactions - see section 4.8) the dose of Advagraf may need to be reduced.
Se se verificarem sinais de toxicidade (por exemplo, reacções adversas pronunciadas – ver secção 4. 8) a dose de Advagraf poderá ter de ser reduzida.
For information on conversion from ciclosporin to Advagraf, see below under “ Dose adjustments in specific patient populations”.
Para informação sobre a conversão de ciclosporina para o Advagraf uma vez por dia, ver no final desta secção o item “ Ajustes posológicos em populações específicas de doentes ”.
Kidney and liver transplantation For conversion from other immunosuppressants to once daily Advagraf, treatment should begin with the initial oral dose recommended in kidney and liver transplantation respectively for prophylaxis of transplant rejection.
Transplantação renal e hepática Para conversão de outros imunossupressores para o Advagraf uma vez por dia, o tratamento deve iniciar- se com a dose oral inicial recomendada para a transplantação renal e hepática respectivamente para a profilaxia da rejeição do transplante.
Heart transplantation In adult patients converted to Advagraf, an initial oral dose of 0.15 mg/ kg/ day should be administered once daily in the morning.
Transplantação cardíaca Em doentes adultos convertidos para Advagraf, deve ser administrada uma dose inicial de 0. 15 mg/ kg/ dia uma vez por dia de manhã.
Other allografts transplantation Although there is no clinical experience with Advagraf in lung-transplanted, pancreas-transplanted and intestine-transplanted patients, Prograf has been used in lung-transplanted patients at an initial oral dose of 0.10 - 0.15 mg/ kg/ day, in pancreas-transplanted patients at an initial oral dose of 0.2 mg/ kg/ day and in intestinal transplantation at an initial oral dose of 0.3 mg/ kg/ day.
Outros transplantes alogénicos Embora não exista experiência clínica com Advagraf em doentes sujeitos a transplantes pulmonar, pancreático ou intestinal, o Prograf tem sido usado em doentes transplantados pulmonares numa dose oral inicial de 0. 10- 0. 15 mg/ kg/ dia, em doentes transplantados pancreáticos numa dose oral inicial de 0. 2 mg/ kg/ dia e na transplantação intestinal numa dose inicial de 0. 3 mg/ kg/ dia.
Dose adjustments in specific patient populations Patients with liver impairment Dose reduction may be necessary in patients with severe liver impairment in order to maintain the blood trough levels within the recommended target range.
Ajustes posológicos em populações específicas de doentes Doentes com insuficiência hepática Nos doentes com insuficiência hepática grave, pode ser necessária uma redução da dose, de modo a manter os níveis sanguíneos mínimos dentro do intervalo recomendado.
Patients with kidney impairment As the pharmacokinetics of tacrolimus are unaffected by renal function, no dose adjustment should be required.
Doentes com insuficiência renal Uma vez que a farmacocinética do tacrolimus não é afectada pela função renal, não deve ser necessário qualquer ajustamento da dose.
However, owing to the nephrotoxic potential of tacrolimus careful monitoring of renal function is recommended (including serial serum creatinine concentrations, calculation of creatinine clearance and monitoring of urine output).
No entanto, devido ao potencial nefrotóxico do tacrolimus, recomenda- se a monitorização cuidada da função renal (incluindo concentrações de creatinina sérica periódicas, a determinação da depuração da creatinina e a monitorização da excreção urinária).
Race In comparison to Caucasians, black patients may require higher tacrolimus doses to achieve similar trough levels.
Raça Em comparação com os caucasianos, os doentes negros poderão necessitar de doses mais elevadas de tacrolimus de forma a atingir níveis mínimos semelhantes.
Gender There is no evidence that male and female patients require different doses to achieve similar trough levels.
Género Não existem provas que indiquem que doentes do sexo masculino e feminino necessitem de doses diferentes para atingir níveis mínimos semelhantes.
Elderly patients There is no evidence currently available to indicate that dosing should be adjusted in elderly patients.
Doentes idosos Actualmente não existem provas indicativas de que a posologia deva ser ajustada nos doentes idosos.
Conversion from ciclosporin to Advagraf Care should be taken when converting patients from ciclosporin-based to tacrolimus-based therapy (see sections 4.4 and 4.5).
Conversão de ciclosporina para Advagraf Há que tomar as devidas precauções quando os doentes submetidos a uma terapêutica à base de ciclosporina são convertidos para uma terapêutica à base de tacrolimus (ver secção 4. 4 e 4. 5).
Advagraf therapy should be initiated after considering ciclosporin blood concentrations and the clinical condition of the patient.
A terapêutica com Advagraf deve ser iniciada após avaliação das concentrações séricas de ciclosporina e do estado clínico do doente.
Dosing should be delayed in the presence of elevated ciclosporin blood levels.
A administração do fármaco deverá ser retardada na presença de níveis sanguíneos elevados de ciclosporina.
In practice, tacrolimus-based therapy has been initiated 12 - 24 hours after discontinuation of ciclosporin.
Na prática, a terapêutica com tacrolimus tem sido iniciada 12 a 24 horas após a descontinuação da ciclosporina.
Monitoring of ciclosporin blood levels should be continued following conversion as the clearance of ciclosporin might be affected.
A monitorização dos níveis sanguíneos de ciclosporina deve continuar a ser feita após a conversão, uma vez que a depuração da ciclosporina pode ser afectada.
Target whole blood trough concentration recommendations Dosing should primarily be based on clinical assessments of rejection and tolerability in each individual patient aided by whole blood tacrolimus trough level monitoring.
4 Recomendações sobre a concentração mínima pretendida no sangue total A posologia deve ser baseada em primeiro lugar na avaliação clínica da rejeição e tolerabilidade de cada doente auxiliada pela monitorização da concentração mínima de tacrolimus no sangue total.
As an aid to optimise dosing, several immunoassays are available for determining tacrolimus concentrations in whole blood.
Como auxílio para optimizar a dosagem, existem vários imunoensaios para determinar as concentrações de tacrolimus no sangue total.
Comparisons of concentrations from the published literature to individual values in clinical practice should be assessed with care and knowledge of the assay methods employed.
A comparação entre os valores das concentrações publicadas na literatura e os valores individuais encontrados na prática clínica deve ser feita com cuidado e com conhecimento dos métodos de doseamento utilizados.
In current clinical practice, whole blood levels are monitored using immunoassay methods.
Na prática clínica corrente, os níveis sanguíneos totais são monitorizados usando métodos de imunodoseamento.
The relationship between tacrolimus trough levels (C24) and systemic exposure (AUC 0-24) is similar between the two formulations Advagraf and Prograf.
A relação entre os níveis mínimos de tacrolimus (C24) e a exposição sistémica (AUC 0- 24) é semelhante entre as duas formulações Advagraf e Prograf.
Blood trough levels of tacrolimus should be monitored during the post-transplantation period.
Os níveis sanguíneos mínimos de tacrolimus devem ser monitorizados durante o período de pós - transplantação.
Blood trough levels for Advagraf should be drawn approximately 24 hours post-dosing, just prior to the next dose.
Os níveis sanguíneos mínimos para o Advagraf devem ser determinados aproximadamente 24 horas após a administração, imediatamente antes da próxima toma.
Frequent trough level monitoring in the initial two weeks post transplantation is recommended, 4 followed by periodic monitoring during maintenance therapy.
É recomendada uma monitorização frequente dos níveis mínimos nas duas semanas iniciais após o transplante, seguida de uma monitorização periódica durante a terapêutica de manutenção.
Blood trough levels of tacrolimus should also be monitored following conversion from Prograf to Advagraf, dose adjustment, changes in the immunosuppressive regimen, or co-administration of substances which may alter tacrolimus whole blood concentrations (see section 4.5).
Os níveis mínimos de tacrolimus no sangue devem também ser monitorizados após a conversão de Prograf para Advagraf, ajustamento posológico, alterações no regime imunossupressor, ou co- administração de substâncias que possam alterar as concentrações de tacrolimus no sangue total (ver secção 4. 5).
The frequency of blood level monitoring should be based on clinical needs.
A frequência da monitorização dos níveis sanguíneos deve basear- se nas necessidades clínicas.
As Advagraf is a medicinal product with low clearance, adjustments to the Advagraf dose regimen may take several days before steady state is achieved.
Como o Advagraf é um medicamento com uma depuração baixa, os ajustes do regime posológico de Advagraf podem levar alguns dias até o estado estacionário ser alcançado.
Clinical study analysis suggests that the majority of patients can be successfully managed if tacrolimus blood trough levels are maintained below 20 ng/ ml.
A análise dos estudos clínicos sugere que a maioria dos doentes podem ser controlados com êxito desde que os níveis sanguíneos mínimos de tacrolimus se mantenham abaixo dos 20 ng/ ml.
It is necessary to consider the clinical condition of the patient when interpreting whole blood levels.
Na interpretação dos níveis no sangue total é necessário ter em consideração o estado clínico do doente.
In clinical practice, whole blood trough levels have generally been in the range 5 - 20 ng/ ml in liver transplant recipients and 10 - 20 ng/ ml in kidney and heart transplant patients in the early post- transplant period.
Na prática clínica, os níveis mínimos no sangue total têm- se situado por norma entre 5 e 20 ng/ ml nos receptores de transplantes hepáticos e entre 10 e 20 ng/ ml nos receptores de transplantes renais e de coração, na fase inicial do período pós- transplante.
During subsequent maintenance therapy, blood concentrations have generally been in the range of 5 - 15 ng/ ml in liver, kidney and heart transplant recipients.
Durante a terapêutica de manutenção subsequente, as concentrações sanguíneas encontram- se por norma entre o intervalo de 5 e 15 ng/ ml, nos receptores de transplantes hepáticos, renais e cardíacos.
Hypersensitivity to tacrolimus or other macrolides or to any of the excipients.
Hipersensibilidade ao tacrolimus ou outros macrólidos, ou a qualquer um dos excipientes.
Medication errors, including inadvertent, unintentional or unsupervised substitution of immediate- or prolonged-release tacrolimus formulations, have been observed.
Foram observados erros de medicação, incluindo a troca inadvertida, involuntária ou não vigiada das formulações de libertação imediata ou prolongada de tacrolímus.
This has led to serious adverse events, including graft rejection, or other side effects which could be a consequence of either under- or over- exposure to tacrolimus.
Isto levou a acontecimento adversos graves, incluindo rejeição do órgão, ou outros efeitos secundários que podem ser uma consequência de uma sub - ou sobre- exposição ao tacrolímus.
Patients should be maintained on a single formulation of tacrolimus with the corresponding daily dosing regimen; alterations in formulation or regimen should only take place under the close supervision of a transplant specialist (see sections 4.2 and 4.8).
Os doentes devem ser mantidos com uma única formulação de tacrolímus com o correspondente regime posológico diário; alterações na formulação ou no regime só podem suceder sob a apertada supervisão de um especialista em transplantação (ver secções 4. 2 e 4. 8).
There is limited experience in non-Caucasian patients and patients at elevated immunological risk (e. g. retransplantation, evidence of panel reactive antibodies (PRA)).
Existe pouca experiência em pacientes não caucasianos e pacientes com risco imunológico elevado (por exemplo: retransplantações, evidência de anticorpos reactivos ao painel (ARP)).
For treatment of allograft rejection resistant to treatment with other immunosuppressive medicinal products in adult patients clinical data are not yet available for the prolonged-release formulation Advagraf.
Para o tratamento de rejeições de transplantes alogénicos resistentes ao tratamento com outros medicamentos imunossupressores em doentes adultos, ainda não se encontram disponíveis dados clínicos para a formulação de libertação prolongada do Advagraf.
For prophylaxis of transplant rejection in adult heart allograft recipients and for paediatric allograft recipients clinical data are not yet available for the prolonged-release formulation Advagraf.
Para a profilaxia da rejeição ao transplante em receptores adultos do transplante alogénico de coração e receptores pediátricos do transplante alogénico, ainda não se encontram disponíveis os dados clínicos para a formulação de libertação prolongada do Advagraf.
During the initial post-transplant period, monitoring of the following parameters should be undertaken on a routine basis: blood pressure, ECG, neurological and visual status, fasting blood glucose levels, electrolytes (particularly potassium), liver and renal function tests, haematology parameters, coagulation values, and plasma protein determinations.
5 Durante o período pós- transplante inicial, a monitorização dos parâmetros a seguir referidos deve ser feita por rotina: determinações de tensão arterial, ECG, estado neurológico e visual, glicémia em jejum, electrólitos (particularmente potássio), testes da função hepática e renal, parâmetros hematológicos, valores de coagulação e proteínas plasmáticas.
If clinically relevant changes are seen, adjustments of the immunosuppressive regimen should be considered.
Caso sejam observadas alterações clinicamente relevantes, há que considerar o ajustamento da terapêutica imunossupressora.
John’ s Wort (Hypericum perforatum) or other herbal preparations should be avoided when taking Advagraf due to the risk of interactions that lead to decrease in blood concentrations of tacrolimus and reduced clinical effect of tacrolimus (see section 4.5).
Deve ser evitada a toma concomitante com Advagraf de preparações ervanárias contendo hipericão (Hypericum perforatum) ou de quaisquer outras preparações ervanárias, devido ao risco de interacções que originam a diminuição da concentração sanguínea de tacrolimus e a redução do efeito clínico do tacrolimus (ver secção 4. 5).
Since levels of tacrolimus in blood may significantly change during diarrhoea episodes, extra monitoring of tacrolimus concentrations is recommended during episodes of diarrhoea.
Uma vez que os níveis de tacrolimus no sangue podem variar significativamente durante episódios de diarreia, é recomendada a monitorização extra da concentração de tacrolimus durante episódios de diarreia.
The combined administration of ciclosporin and tacrolimus should be avoided and care should be taken when administering tacrolimus to patients who have previously received ciclosporin (see sections 4.2 and 4.5).
A administração concomitante de ciclosporina e tacrolimus deve ser evitada e é necessário cuidado quando é administrado o tacrolimus a doentes que receberam previamente ciclosporina (ver secção 4. 2 e 4. 5).
Ventricular hypertrophy or hypertrophy of the septum, reported as cardiomyopathies, have been observed in Prograf treated patients on rare occasions and may therefore also occur with Advagraf.
Foi observada hipertrofia ventricular ou hipertrofia do septo, em ocasiões raras, notificadas como cardiomiopatias, em doentes tratados com Prograf e podendo deste modo também ocorrer com Advagraf.
Most cases have been reversible, occurring with tacrolimus blood trough concentrations much higher than the recommended maximum levels.
A maioria dos casos foram reversíveis, tendo ocorrido com concentrações sanguíneas mínimas de tacrolimus, muito superiores aos níveis máximos recomendados.
Other factors observed to increase the risk of these clinical 5 conditions included pre-existing heart disease, corticosteroid usage, hypertension, renal or hepatic dysfunction, infections, fluid overload, and oedema.
Outros factores para os quais foi observado que o risco destas situações clínicas está aumentado incluíram a existência prévia de doença cardíaca, o uso de corticosteróides, hipertensão, disfunção renal ou hepática, infecções, sobrecarga de fluidos e edema.
Accordingly, high-risk patients receiving substantial immunosuppression should be monitored, using such procedures as echocardiography or ECG pre- and post-transplant (e. g. initially at 3 months and then at 9 -12 months).
Consequentemente, os doentes de alto risco submetidos a terapêutica imunossupressora com doses elevadas, devem ser monitorizados utilizando- se métodos como ecocardiografia ou ECG no pré e pós- transplante (por exemplo, inicialmente aos três meses e depois aos 9- 12 meses).
If abnormalities develop, dose reduction of Advagraf therapy, or change of treatment to another immunosuppressive agent should be considered.
Se se desenvolverem anomalias, deve ser considerada a redução da dose da terapia com Advagraf, ou a mudança de tratamento para outro agente imunossupressor.
Tacrolimus may prolong the QT interval but at this time lacks substantial evidence for causing Torsades de Pointes.
O tacrolimus pode prolongar o intervalo QT, no entanto, até à data, não existe evidência substancial de causar Torsades de Pointes.
Caution should be exercised in patients with diagnosed or suspected Congenital Long QT Syndrome.
Devem ser tomadas precauções em doentes diagnosticados ou com suspeita de Síndrome de QT Longo Congénito.
Patients treated with tacrolimus have been reported to develop EBV-associated lymphoproliferative disorders.
Existem registos de doentes tratados com tacrolimus que desenvolveram perturbações linfoproliferativas associadas ao EBV.
A combination of immunosuppressives such as antilymphocytic antibodies given concomitantly increases the risk of EBV-associated lymphoproliferative disorders.
A combinação de imunossupressores tais como anticorpos anti- linfócitos administrados concomitantemente aumenta o risco de perturbações linfoproliferativas associadas ao EBV.
EBV-Viral Capsid Antigen (VCA)-negative patients have been reported to have an increased risk of developing lymphoproliferative disorders.
Os doentes com EBV - Antigénio da Cápside Viral (VCA) - negativo foram registados como tendo um risco aumentado de desenvolverem perturbações linfoproliferativas.
Therefore, in this patient group, EBV-VCA serology should be ascertained before starting treatment with Advagraf.
Neste grupo de doentes deve ser verificada a serologia EBV- VCA antes de iniciar o tratamento com Advagraf.
During treatment, careful monitoring with EBV- PCR is recommended.
Durante o tratamento, é recomendada uma monitorização cuidadosa com o EBV- PCR.
Positive EBV-PCR may persist for months and is per se not indicative of lymphoproliferative disease or lymphoma.
O EBV- PCR positivo poderá persistir por vários meses e não é por si só indicativo de doença linfoproliferativa ou linfoma.
Patients treated with immunosuppressants, including Advagraf are at increased risk for opportunistic infections (bacterial, fungal, viral and protozoal).
Os doentes tratados com imunossupressores, incluindo Advagraf, apresentam risco aumentado para infecções oportunistas (bacterianas, fúngicas, virais ou por protozoários).
Among these conditions are BK virus associated nephropathy and JC virus associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML).
Entre estas situações encontram- se a nefropatia associada ao vírus BK e a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC.
These infections are often related to a high total immunosuppressive burden and may lead to serious or fatal conditions that physicians should consider in the differential diagnosis in immunosuppressed patients with deteriorating renal function or neurological symptoms.
Estas infecções estão frequentemente relacionadas com elevada carga imunossupressora total e pode originar condições graves ou fatais que os médicos devem considerar num diagnóstico diferencial em doentes imunodeprimidos com função renal em deteriorização ou sintomas neurológicos.
As with other immunosuppressive agents, owing to the potential risk of malignant skin changes, exposure to sunlight and UV light should be limited by wearing protective clothing and using a sunscreen with a high protection factor.
Tal como para outros agentes imunossupressores, a exposição à luz solar e luz UV deve ser limitada através do uso de roupas protectoras e de protector solar com factor de protecção elevado, devido ao risco potencial de lesões cutâneas malignas.
As with other potent immunosuppressive compounds, the risk of secondary cancer is unknown (see section 4.8).
Tal como para os outros compostos imunossupressores potentes, o risco de cancro secundário é desconhecido (ver secção 4. 8).
Patients treated with tacrolimus have been reported to develop posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES).
6 Foi notificado o desenvolvimento de síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES) em doentes tratados com tacrolimus.
If patients taking tacrolimus present with symptoms indicating PRES such as headache, altered mental status, seizures, and visual disturbances, a radiological procedure (e. g.
Deverá ser realizado um exame radiológico (por exemplo Ressonância Magnética) se os doentes a tomar tacrolimus apresentarem sintomas indicativos de PRES, tais como: cefaleias, estado mental alterado, ataques e perturbações visuais.
If PRES is diagnosed, adequate blood pressure and seizure control and immediate discontinuation of systemic tacrolimus is advised.
Caso seja diagnosticado PRES, é recomendado um controlo adequado da pressão sanguínea e dos ataques, bem como a descontinuação imediata do tacrolimus,.
Most patients completely recover after appropriate measures are taken.
Após tomada das medidas apropriadas, a maior parte dos doentes recuperam completamente.
As Advagraf prolonged-release capsules contain lactose, special care should be taken in patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
Como o Advagraf cápsulas de libertação prolongada contém lactose, deve- se ter especial cuidado em doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em Lapp lactase ou má absorção de glucose- galactose.
Metabolic interactions Systemically available tacrolimus is metabolised by hepatic CYP3A4.
Interacções metabólicas O tacrolimus disponível sistemicamente é metabolizado por via hepática pelo CYP3A4.
There is also evidence of gastrointestinal metabolism by CYP3A4 in the intestinal wall.
Existe também evidência de metabolismo gastrintestinal pela CYP3A4 na parede intestinal.
Concomitant use of medicinal products or herbal remedies known to inhibit or induce CYP3A4 may affect the metabolism of tacrolimus and thereby increase or decrease tacrolimus blood levels.
O uso concomitante de medicamentos ou produtos fitoterapêuticos reconhecidamente inibidores ou indutores do CYP3A4 pode afectar o metabolismo do tacrolimus e, consequentemente, aumentar ou diminuir os níveis sanguíneos de tacrolimus.
It is therefore recommended to monitor tacrolimus blood levels whenever substances which have the potential to alter CYP3A metabolism are used concomitantly and to adjust the tacrolimus dose as appropriate in order to maintain similar tacrolimus exposure (see sections 4.2 and 4.4).
Assim, é recomendada a monitorização dos níveis sanguíneos de tacrolimus sempre que substâncias com potencial para alterar o metabolismo do CYP3A4 sejam usadas concomitantemente, e ajustar de modo apropriado a dose de tacrolimus para manter uma exposição semelhante de tacrolimus (ver secção 4. 2 e 4. 4).
Inhibitors of metabolism Clinically the following substances have been shown to increase tacrolimus blood levels:
Inibidores do metabolismo Foi demonstrado clinicamente que as seguintes substâncias aumentam os níveis sanguíneos de tacrolimus:
Strong interactions have been observed with antifungal agents such as ketoconazole, fluconazole, itraconazole and voriconazole, the macrolide antibiotic erythromycin or HIV protease inhibitors (e. g.
Foram observadas fortes interacções com os antifúngicos cetoconazol, fluconazol, itraconazol e voriconazol, com o antibiótico macrólido eritromicina ou inibidores da protease VIH (p. e.: ritonavir).
Concomitant use of these substances may require decreased tacrolimus doses in nearly all patients.
O uso concomitante destas substâncias pode requerer a diminuição das doses de tacrolimus em praticamente todos os doentes.
Pharmacokinetics studies have indicated that the increase in blood levels is mainly a result of increase in oral bioavailability of tacrolimus owing to the inhibition of gastrointestinal metabolism.
Estudos farmacocinéticos indicaram que o aumento dos níveis sanguíneos é principalmente resultante de um aumento da biodisponibilidade oral do tacrolimus devido à inibição do metabolismo gastrintestinal.
Effect on hepatic clearance is less pronounced.
O efeito na depuração hepática é menos pronunciado.
Weaker interactions have been observed with clotrimazole, clarithromycin, josamycin, nifedipine, nicardipine, diltiazem, verapamil, danazol, ethinylestradiol, omeprazole and nefazodone.
Interacções mais fracas foram observadas com clotrimazol, claritromicina, josamicina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamilo, danazol, etinilestradiol, omeprazol e nefazodona.
In vitro the following substances have been shown to be potential inhibitors of tacrolimus metabolism: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodene, lidocaine, mephenytoin, miconazole, midazolam, nilvadipine, norethindrone, quinidine, tamoxifen, (triacetyl)oleandomycin.
Estudos in vitro, demonstram que as substâncias a seguir indicadas são potenciais inibidoras do metabolismo do tacrolimus: bromocriptina, cortisona, dapsona, ergotamina, gestodeno, lidocaína, fenitoína, miconazol, midazolam, nilvadipina, noretisterona, quinidina, tamoxifeno e troleandomicina.
Grapefruit juice has been reported to increase the blood level of tacrolimus and should therefore be avoided.
O sumo de toranja tem sido relacionado com o aumento dos níveis sanguíneos de tacrolimus pelo que deverá ser evitado.
Lansoprazol and ciclosporin may potentially inhibit CYP3A4-mediated metabolism of tacrolimus and thereby increase tacrolimus whole blood concentrations.
O lansoprazol e a ciclosporina podem inibir potencialmente o metabolismo do tacrolimus mediado pelo CYP3A4 e assim aumentar as concentrações de tacrolimus no sangue total.
Inducers of metabolism Clinically the following substances have been shown to decrease tacrolimus blood levels:
Indutores do metabolismo As substâncias a seguir indicadas demonstraram diminuir clinicamente os níveis sanguíneos de tacrolimus:
John’ s Wort (Hypericum perforatum) which may require increased tacrolimus doses in almost all patients.
Fortes interacções foram observadas com rifampicina, fenitoína e hipericão (Hypericum perforatum), o que pode requerer o aumento das doses de tacrolimus em praticamente todos os doentes.
Clinically significant interactions have also been observed with phenobarbital.
Foram também observadas interacções clínicas relevantes com o fenobarbital.
Maintenance doses of corticosteroids have been shown to reduce tacrolimus blood levels.
As doses de manutenção com corticosteróides demonstraram poder reduzir os níveis sanguíneos de tacrolimus.
High dose prednisolone or methylprednisolone administered for the treatment of acute rejection have the potential to increase or decrease tacrolimus blood levels.
Doses elevadas de prednisolona ou metilprednisolona administradas para o tratamento da rejeição aguda têm o potencial de aumentar ou diminuir os níveis sanguíneos de tacrolimus.
Carbamazepine, metamizole and isoniazid have the potential to decrease tacrolimus concentrations.
A carbamazepina, metamizol e isoniazida têm potencial para diminuir as concentrações de tacrolimus.
Effect of tacrolimus on the metabolism of other medicinal products Tacrolimus is a known CYP3A4 inhibitor; thus concomitant use of tacrolimus with medicinal products known to be metabolised by CYP3A4 may affect the metabolism of such medicinal products.
7 Efeito do tacrolimus no metabolismo de outros medicamentos O tacrolimus é um conhecido inibidor do CYP3A4; deste modo, o uso concomitante de tacrolimus com medicamentos que sejam metabolizados pelo CYP3A4 pode afectar o metabolismo de tais medicamentos.
The half-life of ciclosporin is prolonged when tacrolimus is given concomitantly.
A semi- vida da ciclosporina é prolongada quando administrada concomitantemente com tacrolimus.
In addition, synergistic/ additive nephrotoxic effects can occur.
Além disso, podem ocorrer efeitos nefrotóxicos sinérgicos/ aditivos.
For these reasons, the combined administration of ciclosporin and tacrolimus is not recommended and care should be taken when administering tacrolimus to patients who have previously received ciclosporin (see sections 4.2 and 4.4).
(ver secção 4. 2 e 4. 4).
Tacrolimus has been shown to increase the blood level of phenytoin.
O tacrolimus demonstrou aumentar os níveis sanguíneos de fenitoína.
As tacrolimus may reduce the clearance of steroid-based contraceptives leading to increased hormone exposure, particular care should be exercised when deciding upon contraceptive measures.
Como o tacrolimus pode reduzir a depuração de contraceptivos esteróides levando a um aumento da exposição hormonal, devem ser tomadas precauções especiais antes da decisão sobre qualquer medida contraceptiva.
Limited knowledge of interactions between tacrolimus and statins is available.
O conhecimento disponível sobre a interacção entre o tacrolimus e as estatinas é limitado.
Clinical data suggest that the pharmacokinetics of statins are largely unaltered by the co-administration of tacrolimus.
A informação clínica sugere que a farmacocinética das estatinas não sofre grande alteração pela co - administração de tacrolimus.
Animal data have shown that tacrolimus could potentially decrease the clearance and increase the half- life of pentobarbital and antipyrine.
Dados em animais demonstraram que o tacrolimus pode diminuir potencialmente a depuração e aumentar a semi- vida do pentobarbital e da fenazona.
Other potential interactions that may increase systemic exposure of tacrolimus Prokinetic agents such as metoclopramide and cisapride.
Outras potenciais interacções que podem aumentar a exposição sistémica do tacrolimus Agentes procinéticos como a metoclopramida e a cisaprida.
Magnesium-aluminum-hydroxide.
Estearato de hidróxido de alumínio e magnésio.
Other interactions which have led to clinically detrimental effects Concurrent use of tacrolimus with medicinal products known to have nephrotoxic or neurotoxic effects may increase these effects (e. g., aminoglycosides, gyrase inhibitors, vancomycin, cotrimoxazole, NSAIDs, ganciclovir or aciclovir).
Outras interacções que originaram efeitos clínicos prejudiciais O uso concomitante de tacrolimus com medicamentos com efeitos nefrotóxicos ou neurotóxicos conhecidos poderá aumentar os níveis de toxicidade (p. e.: os aminoglicosidos, os inibidores da girase, a vancomicina, o cotrimoxazol, os AINEs, o ganciclovir ou o aciclovir).
Enhanced nephrotoxicity has been observed following the administration of amphotericin B and ibuprofen in conjunction with tacrolimus.
Foi observado aumento da nefrotoxidade após a administração de anfotericina B e ibuprofeno conjuntamente com tacrolimus.
As tacrolimus treatment may be associated with hyperkalaemia, or may increase pre-existing hyperkalaemia, high potassium intake, or potassium-sparing diuretics (e. g., amiloride, triamterene, or spironolactone) should be avoided.
Como o tratamento com tacrolimus pode estar associado com hipercaliemia, ou aumentar a hipercaliemia pré- existente, deve evitar- se a administração de doses elevadas de potássio, ou de diuréticos poupadores de potássio (p. e.: amilorida, triamtereno e espironolactona).
Immunosuppressants may affect the response to vaccination and vaccination during treatment with tacrolimus may be less effective.
Os imunossupressores podem afectar a resposta à vacinação e as vacinas poderão ter menor eficácia durante o tratamento com o tacrolimus.
The use of live attenuated vaccines should be avoided.
Deve ser evitado o uso de vacinas de vírus vivos atenuados.
Protein binding considerations 7 Tacrolimus is extensively bound to plasma proteins.
Considerações relativas às ligações às proteínas O tacrolimus liga- se fortemente às proteínas plasmáticas.
Possible interactions with other medicinal products known to have high affinity for plasma proteins should be considered (e. g., NSAIDs, oral anticoagulants, or oral antidiabetics).
Devem ter- se em consideração possíveis interacções com outros medicamentos com conhecida elevada afinidade para as proteínas plasmáticas (p. ex.: os AINEs, os anticoagulantes orais ou os antidiabéticos orais).
Human data show that tacrolimus crosses the placenta.
Dados em seres humanos demonstram que o tacrolimus atravessa a placenta.
Limited data from organ transplant recipients show no evidence of an increased risk of adverse events on the course and outcome of pregnancy under tacrolimus treatment compared with other immunosuppressive medicinal products.
Dados limitados de receptores de órgãos transplantados demonstram não existir evidência de aumento do risco de acontecimentos adversos durante e após a gravidez sob tratamento com tacrolimus comparado com outros fármacos imunossupressores.
Tacrolimus treatment can be considered in pregnant women, when there is no safer alternative and when the perceived benefit justifies the potential risk to the foetus.
O tratamento com tacrolimus pode ser considerado em mulheres grávidas quando não existir uma alternativa segura e quando o benefício esperado justifique o potencial risco para o feto.
In case of in utero exposure, monitoring of the newborn for the potential adverse events of tacrolimus is recommended (in particular effects on the kidneys). There is a risk for premature delivery (< 37 week) as well as for hyperkalaemia in the newborn (incidence 8 of 111 neonates, i. e.
No caso de exposição in utero, é recomendada a monitorização do recém- nascido para potenciais acontecimentos adversos do tacrolimus (em particular efeitos nos rins).
7.2%) which, however normalises spontaneously.
Existe risco de parto prematuro (< 37 semanas) assim como de hipercaliémia do recém- nascido (com uma incidência de 8 em 111 recém- nascidos, ou seja 7, 2%), o que, no entanto, normaliza espontaneamente.
In rats and rabbits, tacrolimus caused embryofoetal toxicity at doses which demonstrated maternal toxicity (see section 5.3).
Em ratos e coelhos, o tacrolimus causou toxicidade embriofetal em doses com toxicidade materna demonstrada (ver secção 5. 3).
Tacrolimus affected fertility in male rats (see section 5.3).
O tacrolimus afectou a fertilidade em ratos machos (ver secção 5. 3).
Lactation Human data demonstrate that tacrolimus is excreted in breast milk.
8 Lactação Dados em seres humanos demonstram que o tacrolimus é excretado no leite materno.
As detrimental effects on the newborn cannot be excluded, women should not breast-feed whilst receiving Advagraf.
Como não é possível excluir os efeitos prejudiciais do fármaco sobre o recém- nascido, as mulheres submetidas a terapêutica com Advagraf não devem amamentar.
Tacrolimus may cause visual and neurological disturbances.
O tacrolimus pode causar perturbações visuais e neurológicas.
This effect may be enhanced if Advagraf is administered in association with alcohol.
Este efeito poderá ser aumentado se o Advagraf for administrado em associação com álcool.
The adverse reaction profile associated with immunosuppressive agents is often difficult to establish owing to the underlying disease and the concurrent use of multiple medications.
O perfil de reacções adversas associado aos agentes imunossupressores é muitas vezes difícil de estabelecer devido à doença subjacente e ao uso concomitante de medicações múltiplas.
Many of the adverse reactions stated below are reversible and/ or respond to dose reduction.
Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos adversos são apresentados em ordem decrescente de gravidade.
Adverse reactions are listed below in descending order by frequency of occurrence: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
As reacções abaixo são listadas por ordem decrescente de frequência de ocorrência: muito frequentes (≥ 1/ 10); frequentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10); pouco frequentes (≥ 1/ 1. 000, < 1/ 100); raros (≥ 1/ 10. 000, < 1/ 1. 000); muito raros (< 1/ 10. 000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).
Cardiac disorders common: uncommon:
Cardiopatias frequentes: pouco frequentes:
ischaemic coronary artery disorders, tachycardia ventricular arrhythmias and cardiac arrest, heart failures, cardiomyopathies, ventricular hypertrophy, supraventricular arrhythmias, palpitations, ECG investigations abnormal, heart rate and pulse investigations abnormal
perturbações isquémicas da artéria coronária, taquicardia arritmia ventricular e paragem cardíaca, insuficiência cardíaca, cardiomiopatias, hipertorfia ventricular, arritmias supraventriculares, palpitações, anomalias no ECG, anomalias na taxa cardíaca e pulso
rare: very rare:
raros: muito raros:
pericardial effusion echocardiogram abnormal
efusão pericárdica alteração do ecocardiograma
Blood and lymphatic system disorders common:
frequentes:
anaemia, leukopenia, thrombocytopenia, leukocytosis, red blood cell analyses abnormal
anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitose, análises anormais de eritrócitos
uncommon:
pouco frequentes:
coagulopathies, coagulation and bleeding analyses abnormal, pancytopenia, neutropenia
coagulopatias, análises anormais de coagulação e hemorragia, pancitopenia, neutropenia
thrombotic thrombocytopenic purpura, hypoprothrombinaemia
púrpura trombótica trombocitopénica, hipoprotrombinemia
Nervous system disorders very common: common:
Doenças do sistema nervoso muito frequentes: frequentes:
tremor, headache seizures, disturbances in consciousness, paraesthesias and dysaesthesias, peripheral neuropathies, dizziness, writing impaired, nervous system disorders 8
tremores, cefaleias apoplexia, perturbações da consciência, parestesias e disestesias, neuropatias periféricas, tonturas, dificuldade de escrever, distúrbios do sistema nervoso
coma, central nervous system haemorrhages and cerebrovascular accidents, paralysis and paresis, encephalopathy, speech and language abnormalities, amnesia
coma, hemorragias do sistema nervoso central e acidentes cerebrovasculares, paralisia e paresia, encefalopatia, perturbações na fala e discurso, amnésia
hypertonia myasthenia
hipertonia miastenia
common: uncommon: rare:
frequentes: pouco frequentes: raros:
vision blurred, photophobia, eye disorders cataract blindness
visão enevoada, fotofobia, perturbações visuais cataratas cegueira
Ear and labyrinth disorders common: uncommon: rare: very rare:
Afecções do ouvido e do labirinto frequentes: pouco frequentes: