qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
8 There is no known antidote for nelarabine overdose.
Não existe antídoto conhecido para a sobredosagem com nelarabina.
Supportive care consistent with good clinical practice should be provided.
Deve ser utilizado tratamento de suporte consistente com as boas práticas clínicas.
Antineoplastic agents, antimetabolites, purine analogues, ATC code:
Agentes antineoplásicos, antimetabolitos, análogos da purina., código ATC:
Nelarabine is a pro-drug of the deoxyguanosine analogue ara-G.
A nelarabina é um pró- fármaco do análogo desoxiguanosina ara- G.
Nelarabine is rapidly demethylated by adenosine deaminase (ADA) to ara-G and then phosphorylated intracellularly by deoxyguanosine kinase and deoxycytidine kinase to its 5’ -monophosphate metabolite.
A nelarabina é rapidamente desmetilada pela adenosina deaminase (ADA) em ara- G e posteriormente fosforilada intracelularmente pela desoxiguanosina cinase e desoxicitidina cinase, no seu metabolito 5 ’ - monofosfato.
The monophosphate metabolite is subsequently converted to the active 5’ -triphosphate form, ara-GTP.
O metabolito monofosfato é subsequentemente convertido na forma 5 ’ - trifosfato activa, ara- GTP.
This results in cell death.
A acumulação de ara- GTP nos blastos leucémicos permite a incorporação preferencial de ara- GTP no ácido desoxirribonucleico (ADN), levando à inibição da síntese de ADN, resultando na morte celular.
Other mechanisms may contribute to the cytotoxic effects of nelarabine.
Outros mecanismos podem contribuir para os efeitos citotóxicos da nelarabina.
In vitro, T-cells are more sensitive than B-cells to the cytotoxic effects of nelarabine.
In vitro, as células T são mais sensíveis que as células B aos efeitos citotóxicos da nelarabina.
Adult studies
Estudos em adultos
In an open-label study carried out by the Cancer and Leukaemia Group B and the Southwest Oncology Group, the safety and efficacy of nelarabine were evaluated in 39 adults with T-cell acute lymphoblastic leukaemia (T-ALL) or lymphoblastic lymphoma (T-LBL).
Num estudo aberto, desenvolvido pelo Cancer and Leukaemia Group B e pelo Southwest Oncology Group, a segurança e a eficácia da nelarabina foram avaliadas em 39 adultos com leucemia linfoblástica aguda das células T (LLA- T) ou linfoma linfoblástico (LBL).
Twenty– eight of the 39 adults had relapsed or were refractory to at least two prior induction regimens and aged between 16 to 65 years of age (mean 34 years).
Vinte e oito dos 39 adultos recidivaram ou foram refractários, a pelo menos dois regimes anteriores de indução, com idades entre os 16 a 65 anos (média 34 anos).
Nelarabine at a dose of 1500 mg/ m2/ day was administered intravenously over two hours on days 1, 3 and 5 of a 21 day cycle.
A nelarabina foi administrada por via intravenosa a uma dose de 1. 500 mg/ m2/ dia durante duas horas, nos dias 1, 3 e 5 num ciclo de 21 dias.
Five of the 28 patients (18%) [95% CI:
Cinco dos 28 doentes (18%) [IC 95%:
6 %— 37%] treated with nelarabine achieved a complete response (bone marrow blast counts ≤ 5%, no other evidence of disease, and full recovery of peripheral blood counts).
6% — 37%] tratados com nelarabina obtiveram resposta completa (contagem de blastos da medula óssea ≤5%, sem outra evidência de doença, e recuperação total das contagens de sangue periférico).
A total of 6 patients (21%) [95% CI:
Um total de 6 doentes (21%) [IC 95%:
8 %– 41%] achieved a complete response with or without haematological recovery.
8% – 41%] obteve resposta completa com ou sem recuperação hematológica.
Time to complete response in both classifications of response ranged from 2.9 to 11.7 weeks.
O tempo para resposta completa, em ambas as classificações de resposta, variou de 2, 9 a 11, 7 semanas.
Duration of response (in both classifications of response (n=5) ranged between 15 and 195+ weeks.
A duração da resposta (em ambas as classificações de resposta (n=5)), variou entre 15 e 195+ semanas.
Median overall survival was 20.6 weeks [95% CI:
A mediana da sobrevivência total foi de 20, 6 semanas [IC 95%:
Survival at one year was 29% [95% CI:
A sobrevivência no primeiro ano foi 29% [IC 95%:
Paediatric studies
Estudos pediátricos
In an open-label, multicenter study carried out by Childrens Oncology Group, nelarabine was administered intravenously over 1 hour for 5 days to 151 patients ≤ 21 years of age, 149 of whom had relapsed or refractory T-cell acute lymphoblastic leukaemia (T-ALL) or T-cell lymphoblastic lymphoma (T-LBL).
Num estudo aberto, multicêntrico desenvolvido pelo Childrens Oncology Group, a nelarabina foi administrada por via intravenosa durante 1 hora, durante 5 dias a 151 doentes com idades ≤ 21 anos, dos quais 149 tinham leucemia linfoblástica aguda das células T (LLA- T) ou linfoma linfoblástico das células T (LBL- T), recidivante ou refractária.
Eighty-four (84) patients, 39 of whom had received two or more prior induction regimens and 31 whom had received one prior induction regimen, were treated with 650 mg/ m2/ day of nelarabine administered intravenously over 1 hour daily for 5 consecutive days repeated every 21 days.
Oitenta e quatro (84) doentes, dos quais 39 tinham já recebido dois ou mais regimes de indução e 31 um regime de indução, foram tratados com 650 mg/ m2/ dia de nelarabina, administrada por via intravenosa durante 1 hora, diariamente, em 5 dias consecutivos, repetido a cada 21 dias.
Of the 39 patients who had received two or more prior induction regimens, 5 (13%) [95% CI:
9 Dos 39 doentes que já tinham recebido anteriormente dois ou mais regimes de indução, 5 (13%) [IC 95%:
4 %– 27%] achieved a complete response (bone marrow blast counts ≤ 5%, no other evidence of disease, and full recovery of peripheral blood counts) and 9 (23%) [95% CI:
4% – 27%] obtiveram resposta completa (contagem de blastos da medula óssea ≤ 5%, sem outra evidência de doença, e recuperação total das contagens de sangue periférico) e 9 (23%) [IC 95%:
11 %– 39%] achieved complete responses with or without full haematological recovery.
11% – 39%] obtiveram resposta completa com ou sem recuperação hematológica.
Duration of response in both classifications of response ranged between 4.7 and 36.4 weeks and median overall survival was 13.1 weeks [95% CI:
A duração da resposta em ambas as classificações de resposta, variou entre 4, 7 e 36, 4 semanas, a mediana da sobrevivência global foi de 13, 1 semanas [IC 95%:
8.7– 17.4] and survival at one year was 14% [95% CI:
8, 7– 17, 4] e a sobrevivência no primeiro ano foi de 14% [IC 95%:
9 Thirteen (42%) of the 31 patients treated with one prior induction regimen achieved a complete response overall.
Treze (42%) dos 31 doentes tratados previamente com um regime de indução obtiveram uma resposta global completa.
Nine of these 31 patients failed to respond to prior induction (refractory patients).
Nove destes 31 doentes não responderam a induções anteriores (doentes refractários).
Four (44%) of the nine refractory patients experienced a complete response to nelarabine.
Quatro (44%) dos nove doentes refractários obtiveram uma resposta completa à nelarabina.
This medicinal product has been authorised under “ Exceptional Circumstances”.
Este medicamento foi sujeito a uma “ Autorização de Introdução no Mercado em Circunstâncias Excepcionais ”.
Nelarabine is rapidly demethylated by adenosine deaminase (ADA) to ara-G and then phosphorylated intracellularly by deoxyguanosine kinase and deoxycytidine kinase to its 5’ -monophosphate metabolite.
A nelarabina é rapidamente desmetilada pela adenosina deaminase (ADA) em ara- G e é posteriormente fosforilada intracelularmente pela desoxiguanosina cinase e desoxicitidina cinase, no seu metabolito 5 ’ - monofosfato.
The monophosphate metabolite is subsequently converted to the active 5’ -triphosphate from, ara-GTP.
O metabolito monofosfato é subsequentemente convertido na forma 5 ’ - trifosfato activa, ara- GTP.
Other mechanisms may contribute to the cytotoxic effects of nelarabine.
Outros mecanismos poderão contribuir para os efeitos citotóxicos da nelarabina.
In a cross-study analysis using data from four Phase I studies, the pharmacokinetics of nelarabine and ara-G were characterized in patients aged less than 18 years and adult patients with refractory leukaemia or lymphoma.
A farmacocinética da nelarabina e do ara- G foi caracterizada por análise de quatro estudos de Fase I, em doentes com idade inferior a 18 anos e em doentes adultos com leucemia refractária ou linfoma.
Plasma ara-G Cmax values generally occurred at the end of the nelarabine infusion and were generally higher than nelarabine Cmax values, suggesting rapid and extensive conversion of nelarabine to ara-G.
Os valores da Cmax plasmática de ara- G no plasma ocorreram, geralmente, no final da perfusão de nelarabina e foram, geralmente, mais elevados que os valores da Cmax da nelarabina, sugerindo uma rápida e extensa conversão da nelarabina em ara- G.
After infusion of 1,500 mg/ m2 nelarabine over two hours in adult patients, mean (%CV) plasma nelarabine Cmax and AUCinf values were 13.9 µM (81%) and 13.5 µM. h (56%) respectively.
Após perfusão de 1. 500 mg/ m2 de nelarabina durante duas horas em doentes adultos, os valores da Cmax média (% CV) plasmática e AUCinf da nelarabina foram, respectivamente, 13, 9 µM (81%) e 13, 5 µM. h (56%).
Mean plasma ara-G Cmax and AUCinf values were 115 µM (16%) and 571 µM. h (30%), respectively.
Os valores da Cmax média plasmática e AUCinf de ara- G foram, respectivamente, 115 µM (16%) e 571 µM. h (30%).
Intracellular Cmax for ara-GTP appeared within 3 to 25 hours on day 1.
A Cmax intracelular da ara- GTP surgiu entre 3 a 25 horas no dia 1.
Mean (%CV) intracellular ara-GTP Cmax and AUC values were 95.6 µM (139%) and 2214 µM. h (263%) at this dose.
Nesta dose, os valores de Cmax média (% CV) intracelular e AUC de ara- GTP foram 95, 6 µM (139%) e 2214 µM. h (263%).
After infusion of 400 or 650 mg/ m2 nelarabine over one hour in 6 paediatric patients, mean (%CV) plasma nelarabine Cmax and AUCinf values, adjusted to a 650 mg/ m2 dose, were 45.0 µM (40%) and 38.0 µM. h (39%), respectively.
Após perfusão de 400 ou 650 mg/ m2 de nelarabina durante uma hora em 6 doentes pediátricos, os valores de Cmax média (% CV) plasmática e AUCinf, ajustados a uma dose de 650 mg/ m2 foram, respectivamente, 45, 0 µM (40%) e 38, 0 µM. h (39%).
Mean plasma ara-G Cmax and AUCinf values were 60.1 µM (17%) and 212 µM. h (18%), respectively.
Os valores de Cmax média plasmática e AUCinf de ara- G foram, respectivamente, 60, 1 µM (17%) e 212 µM. h (18%).
Distribution
10 Distribuição
Nelarabine and ara-G are extensively distributed throughout the body based on combined Phase I pharmacokinetic data at nelarabine doses of 104 to 2,900 mg/ m2.
A nelarabina e a ara- G em doses de 104 a 2. 900 mg/ m2 são extensamente distribuídas por todo o organismo, conforme demonstrado pelos dados combinados de farmacocinética, retirados da Fase I.
Specifically, for nelarabine, mean (%CV) VSS values were 115 l/ m2 (159%) and 89.4 l/ m2 (278%) in adult and paediatric patients, respectively.
Especificamente para a nelarabina, os valores de VSS médio (% CV) foram de 115 l/ m2 (159%) e 89, 4 l2 (278%) em adultos e doentes pediátricos, respectivamente.
For ara-G, mean VSS/ F values were 44.8 l/ m2 (32%) and 32.1 l/ m2 (25%) in adult and paediatric patients, respectively.
Para a ara- G, os valores de VSS/ F médios foram de 44, 8 l/ m2 (32%) e 32, 1 l2 (25%) em adultos e doentes pediátricos, respectivamente.
10 Nelarabine and ara-G are not substantially bound to human plasma proteins (less than 25%) in vitro, and binding is independent of nelarabine or ara-G concentrations up to 600 µM.
A nelarabina e a ara- G não se ligam substancialmente às proteínas plasmáticas humanas (menos de 25%) in vitro, e a ligação é independente das concentrações de nelarabina ou ara- G, até 600 µM.
No accumulation of nelarabine or ara-G was observed in plasma after nelarabine administration on either a daily or a day 1, 3, 5 schedule.
Não foi observada acumulação plasmática de nelarabina ou de ara- G, após administração de nelarabina diária ou nos dias 1, 3, 5.
Intracellular ara-GTP concentrations in leukaemic blasts were quantifiable for a prolonged period after nelarabine administration.
A concentração intracelular de ara- GTP nos blastos leucémicos foi quantificável para um período prolongado após administração de nelarabina.
Intracellular ara-GTP accumulated with repeated administration of nelarabine.
Observou- se acumulação intracelular de ara- G após administração repetida de nelarabina.
On the day 1, 3, and 5 schedule, Cmax and AUC(0-t) values on day 3 were approximately 50% and 30%, respectively, greater than Cmax and AUC(0-t) values on day 1.
No regime de dias 1, 3, e 5, os valores de Cmax e AUC (0- t) no dia 3 foram aproximadamente 50% e 30%, respectivamente, maiores que os valores de Cmax e AUC( 0- t) no dia 1.
The principal route of metabolism for nelarabine is O-demethylation by adenosine deaminase to form ara-G, which undergoes hydrolysis to form guanine.
A principal via metabólica da nelarabina é a O- desmetilação pela adenosina deaminase, a ara- G, que, por hidrólise, forma guanina.
In addition, some nelarabine is hydrolysed to form methylguanine, which is O-demethylated to form guanine.
Adicionalmente, alguma nelarabina é hidrolisada em metilguanina, que é O- desmetilada em guanina.
Guanine is N-deaminated to form xanthine, which is further oxidized to yield uric acid.
A guanina é N- desaminada em xantina, que é posteriormente oxidada em ácido úrico.
Nelarabine and ara-G are rapidly eliminated from plasma with a half-life of approximately 30 minutes and 3 hours, respectively.
A nelarabina e a ara- G são rapidamente eliminadas do plasma com um tempo de semi- vida de aproximadamente 30 minutos e 3 horas, respectivamente.
These findings were demonstrated in patients with refractory leukaemia or lymphoma given a dose of 1,500 mg/ m2 nelarabine (adults) or a 650 mg/ m2 (paediatrics).
Estes dados foram demonstrados em doentes com leucemia refractária ou linfoma, aos quais foram administrados uma dose de 1. 500 mg/ m2 de nelarabina (adultos) ou de 650 mg/ m2 (pediátricos).
Combined Phase 1 pharmacokinetic data at nelarabine doses of 104 to 2,900 mg/ m2 indicate that mean (%CV) clearance (Cl) values for nelarabine are 138 l/ h/ m2 (104%) and 125 l/ h/ m2 (214%) in adult and paediatric patients, respectively, on day 1 (n = 65 adults, n = 21 paediatric patients).
Os dados combinados de Fase I da farmacocinética da nelarabina, com doses de 104 a 2. 900 mg/ m2, indicam que os valores médios (% CV) de depuração (CI) da nelarabina são de 138 l/ h/ m2 (104%) e 125 l/ h/ m2 (214%) em doentes adultos e pediátricos, respectivamente, no dia 1 (n = 65 adultos, n = 21 doentes pediátricos).
The apparent clearance of ara-G (Cl/ F) is comparable between the two groups [9.5 l/ h/ m2 (35%) in adult patients and 10.8 l/ h/ m2 (36%) in paediatric patients] on day 1.
A depuração aparente da ara- G (CI/ F) é comparável entre os dois grupos [9, 5 l/ h/ m2 (35%) em doentes adultos e 10, 8 l/ h/ m2 (36%) em doentes pediátricos] no dia 1.
Nelarabine and ara-G are partially eliminated by the kidneys.
A nelarabina e ara- G são parcialmente eliminadas pelo rim.
In 28 adult patients, 24 hours after nelarabine infusion on day 1, mean urinary excretion of nelarabine and ara-G was 5.3% and 23.2% of the administered dose, respectively.
Em 28 doentes adultos, a excreção média urinária de nelarabina e de ara- G, 24 horas após perfusão no dia 1, foi de 5, 3% e 23, 2% da dose administrada, respectivamente.
Renal clearance averaged 9.0 l/ h/ m2 (151%) for nelarabine and 2.6 l/ h/ m2 (83%) for ara-G in 21 adult patients.
A média da depuração renal de 9, 0 l/ h/ m2 (151%) para a nelarabina e 2, 6 l/ h/ m2 (83%) para ara- G, em 21 doentes adultos.
Because the timecourse of intracellular ara-GTP was prolonged, its elimination half-life could not be accurately estimated.
Devido ao prolongado período de tempo intracelular da ara- G, não foi possível determinar com rigor a semi- vida de eliminação.
Limited clinical pharmacology data are available for patients below the age of 4 years.
Os dados de farmacologia nos doentes com idade inferior a 4 anos são limitados.
Combined Phase 1 pharmacokinetic data at nelarabine doses of 104 to 2,900 mg/ m2 indicate that the clearance (Cl) and Vss values for nelarabine and ara-G are comparable between the two groups.
11 Os dados combinados de Fase 1 da farmacocinética da nelarabina, em doses de 104 a 2. 900 mg/ m2, indicam que a depuração (CI) e os valores de Vss da nelarabina e da ara- G são comparáveis entre os dois grupos.
Further data with respect to nelarabine and ara-G pharmacokinetics in the paediatric population are provided in other subsections.
Dados adicionais, relativos à farmacocinética da nelarabina e da ara- G na população pediátrica, são referidos noutras subsecções.
Gender has no effect on nelarabine or ara-G plasma pharmacokinetics.
O sexo não tem influência na farmacocinética da nelarabina ou da ara- G.
Intracellular ara-GTP Cmax and AUC(0– t) values at the same dose level were 2– to 3– fold greater on average in adult female than in adult male patients.
Os valores intracelulares da Cmax e da AUC( 0– t) de ara- GTP, ao mesmo nível de dose, foram, em média, 2 – a 3 – vezes maiores em adultos do sexo feminino que em adultos do sexo masculino.
11 Race
Raça
The effect of race on nelarabine and ara-G pharmacokinetics has not been specifically studied.
O efeito da raça na farmacocinética da nelarabina ou da ara- G não foi estudado especificamente.
In a pharmacokinetic/ pharmacodynamic cross study analysis, race had no apparent effect on nelarabine, ara-G, or intracellular ara-GTP pharmacokinetics.
Numa análise de vários estudos de farmacocinética/ farmacodinâmica, a raça não pareceu afectar a farmacocinética da nelarabina, da ara- G ou da ara- GTP intracelular.
The pharmacokinetics of nelarabine and ara-G have not been specifically studied in renally impaired or haemodialysed patients.
A farmacocinética da nelarabina e da ara- G não foi especificamente estudada em doentes com disfunção renal ou hemodialisados.
Nelarabine is excreted by the kidney to a small extent (5 to 10% of the administered dose).
A nelarabina é pouco excretada pelo rim (5 a 10% da dose administrada).
Ara-G is excreted by the kidney to a greater extent (20 to 30% of the administered nelarabine dose).
A ara- G é excretada pelo rim em maior extensão (20 a 30% da dose administrada de nelarabina).
Adults and children in clinical studies were categorized into the three groups according to renal impairment: normal with Clcr greater than 80 ml/ min (n = 56), mild with Clcr equalling 50 to 80 ml/ min (n = 12), and moderate with Clcr less than 50 ml/ min (n = 2).
Nos estudos clínicos, os adultos e as crianças foram categorizados em três grupos, de acordo com a disfunção renal: normal, com Clcr maior que 80 ml/ min (n = 56), ligeira, com Clcr entre 50 e 80 ml/ min (n = 12), e moderada com Clcr menor que 50 ml/ min (n = 2).
The mean apparent clearance (Cl/ F) of ara-G was about 7% lower in patients with mild renal impairment than in patients with normal renal function (see section 4.2).
A depuração aparente média da ara- G (CI/ F) foi cerca de 7% inferior em doentes com disfunção renal ligeira, comparativamente a doentes com função renal normal (ver secção 4. 2).
No data are available to provide a dose advice for patients with Clcr less than 50 ml/ min.
Não existem dados disponíveis que permitam recomendar a dose a utilizar em doentes com Clcr inferior a 50 ml/ min.
Age has no effect on the pharmacokinetics of nelarabine or ara-G.
A idade não tem efeito sobre a farmacocinética da nelarabina ou da ara- G.
Decreased renal function, which is more common in the elderly, may reduce ara-G clearance (see section 4.2).
A diminuição da função renal, mais frequente no idoso, poderá reduzir a depuração da ara- G (ver secção 4. 2).
Adverse reactions not observed in clinical studies, but seen in animals at exposure levels similar to clinical exposure levels and with possible relevance to clinical use were as follows: nelarabine caused histopathological changes to the central nervous system (white matter) vacuolation and degenerative changes in cerebrum, cerebellum and spinal cord of monkeys after treatment with nelarabine daily during 23 days, at exposures below the human therapeutic exposure.
As reacções adversas não observadas em estudos clínicos, mas verificadas em animais, a níveis de exposição similares aos de exposição clínica e com possível relevância prática para a clínica foram as seguintes: a nelarabina causou alterações histopatológicas no sistema nervoso central (matéria branca), vacuolização e alterações degenerativas no cérebro, cerebelo e espinal medula de macacos após tratamento diário com nelarabina durante 23 dias, a níveis de exposição inferiores à exposição terapêutica no Homem.
Nelarabine showed in vitro cytotoxicity to monocytes and macrophages.
A nelarabina demonstrou citotoxicidade in vitro nos monócitos e macrófagos.
Carcinogenicity
Carcinogenicidade
Mutagenicity
Mutagenicidade
Nelarabine was mutagenic to L5178Y/ TK mouse lymphoma cells with and without metabolic activation.
A nelarabina foi mutagénica em células de linfoma de ratinho L5178Y/ TK, com e sem activação metabólica.
Reproduction toxicity
Toxicidade reprodutiva
Compared to controls, nelarabine caused increased incidences of fetal malformations, anomalies, and variations in rabbits when given at doses approximately 24% of the adult human dose on a mg/ m2 basis during the period of organogenesis.
12 Em comparação com os controlos, a nelarabina causou um aumento da incidência de malformações fetais, anomalias e alterações em coelhos, quando administrada em doses de aproximadamente 24% das doses utilizadas no Homem, numa base de mg/ m2, durante o período da organogénese.
Cleft palate was seen in rabbits given a dose approximately 2-fold the adult human dose, absent pollices in rabbits given a dose approximately 79% of the adult human dose while absent gall bladder, accessory lung lobes, fused or extra sternebrae and delayed ossification was seen at all doses.
Foi observada fenda palatina em coelhos, após administração de uma dose aproximadamente 2 vezes superior à dose no Homem adulto, ausência do polegar em coelhos, após administração de uma dose aproximadamente 79% da dose no Homem adulto, enquanto que, ausência de vesícula biliar, lobos pulmonares acessórios, esterno extra ou unido e ossificação retardada foram observados em todas as doses.
Maternal body weight gain and fetal body weights were reduced in rabbits given a dose approximately 2-fold the adult human dose.
Após administração em coelhos de uma dose aproximadamente 2 vezes a dose no Homem, observou- se aumento do peso corporal materno e redução do peso corporal dos fetos.
Fertility
Fertilidade
12 No studies have been conducted in animals to assess the effects of nelarabine on fertility.
Não foram realizados estudos em animais para avaliar os efeitos da nelarabina na fertilidade.
However, no undesirable effects were seen in the testes or ovaries of monkeys given nelarabine intravenously at doses up to approximately 32% of the adult human dose on a mg/ m2 basis for 30 consecutive days.
Contudo, não foram observados efeitos indesejáveis nos testes em ovário de macacos fêmea, às quais foi administrado nelarabina por via intravenosa, em doses até, aproximadamente, 32% da dose no Homem adulto, numa base de mg/ m2, durante 30 dias consecutivos.
Not applicable.
6. 1 Lista dos excipientes
6.3 Shelf life
Não aplicável.
Atriance is stable for up to 8 hours at up to 30°C once the vial is opened.
Após abertura do frasco para injectáveis, Atriance é estável até 8 horas, a temperaturas até 30ºC.
Clear glass (Type I) vials with a non-latex bromobutyl rubber stopper, sealed with an aluminium cap.
Frasco para injectáveis de vidro incolor (Tipo I), com uma rolha de borracha bromobutílica não- latex, selado com uma capa de alumínio.
Atriance is supplied in packs of 6 vials.
Atriance está disponível em embalagem de 6 frascos para injectáveis.
6.6 Special precautions for disposal
13 6. 6 Precauções especiais de eliminação
The normal procedures for proper handling and disposal of anti-tumour medicinal products should be adopted, namely:
Deverão ser adoptados os procedimentos normais de manipulação e eliminação correctas de medicamentos anti- tumorais, nomeadamente:
— Staff should be trained in how to handle and transfer the medicinal product.
— Os técnicos devem ser treinados na técnica de manipulação e transferência do medicamento.
— Pregnant staff should be excluded from working with this medicinal product.
— As técnicas grávidas não devem trabalhar com este medicamento.
— Personnel handling this medicinal product during handling/ transfer should wear protective clothing including mask, goggles and gloves.
— Os técnicos que manipulam/ transferem este medicamento devem usar vestuário de protecção incluindo máscara, óculos de protecção e luvas.
— All items for administration or cleaning, including gloves, should be placed in high-risk, waste disposal bags for high-temperature incineration.
— Todos os artigos utilizados na administração ou limpeza, incluindo luvas, deverão ser colocados em sacos de desperdícios de alto risco para incineração a alta temperatura.
Liquid waste may be flushed with large amounts of water.
Os desperdícios líquidos deverão ser descartados com grandes quantidades de água.
— Accidental contact with the skin or eyes should be treated immediately with copious amounts of water.
— O contacto acidental com a pele ou os olhos deverá ser imediatamente tratado, lavando abundantemente com água.
13 Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 6.2 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
O titular da Autorização de Introdução no Mercado deverá assegurar que o sistema de farmacovigilância, como descrito na versão 6. 2 apresentada no Módulo 1. 8. 1 do pedido de Autorização de Introdução no Mercado, está estabelecido e a funcionar antes da introdução do produto no mercado e durante o período em que produto seja comercializado.
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 4 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
O titular da Autorização de Introdução no Mercado compromete- se a realizar os estudos e as actividades de farmacovigilância adicionais, detalhadas no Plano de Farmacovigilância, conforme acordado na versão 4 do Plano de Gestão de Risco (PGR) apresentado no Módulo 1. 8. 2 do pedido de Autorização de Introdução no Mercado e quaisquer actualizações subsequentes do PGR acordado pelo CHMP.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
De acordo com a norma orientadora do CHMP sobre Sistemas de Gestão de Risco para medicamentos de uso humano, o PGR actualizado deverá ser submetido simultaneamente com o próximo Relatório Periódico Actualizado de Segurança (RPAS).
• When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
• Após recepção de nova informação que poderá ter impacto nas actuais Especificações de Segurança, Plano de Farmacovigilância ou actividades de minimização do risco • Dentro de 60 dias após ocorrência de um acontecimento importante (farmacovigilância ou minimização de risco) • Quando solicitado pela EMEA
The Applicant has committed to provide data from an on-going COG study AALL0434.
O requerente comprometeu- se a fornecer dados do estudo COG AALL0434 que está a decorrer.
Initial safety data will be submitted when available (anticipated 2010), final data will be submitted when available (anticipated 2016).
Serão submetidos dados iniciais de segurança assim que disponíveis (estimado 2010), os dados finais serão submetidos quando disponíveis (estimado 2016).
The Applicant has committed to provide data from a Post-Marketing Surveillance Study for Atriance in the indicated patient population under 21 years of age receiving the 650mg/ m2 dose of nelarabine.
O requerente comprometeu- se a fornecer dados de um Estudo de Vigilância no Período de Pós- Comercialização para Atriance, na população de doentes indicada, com menos de 21 anos de idade, tratados com uma dose de 650 mg/ m2 de nelarabina.
Annual reports will be submitted as part of annual reassessment of the Marketing Authorisation issued under exceptional circumstances.
Serão submetidos relatórios anuais, como parte da reavaliação anual da Autorização de Introdução no Mercado, concedida sob circunstâncias excepcionais.
A study synopsis will be submitted within 6 months of study completion (anticipated 2012).
Será submetida uma sinopse do estudo 6 meses após a sua finalização (estimado 2012).
Sodium chloride, water for injections, hydrochloric acid/ sodium hydroxide.
Cloreto de sódio, água para preparações injectáveis, ácido clorídrico / hidróxido de sódio.
6 x 50 ml vials
6 x 50 ml frasco para injectáveis
Stable for up to 8 hours at up to 30ºC once the vial is opened.
Após abertura do frasco para injectáveis, é estável até 8 horas, a temperaturas até 30ºC.
Justification for not including Braille accepted.
Foi aceite a justificação para não inclusão de informação em Braille.
26 PACKAGE LEAFLET:
26 FOLHETO INFORMATIVO:
Atriance 5 mg/ ml solution for infusion Nelarabine
Atriance 5 mg/ ml solução para perfusão Nelarabina
What Atriance is and what it is used for 2.
O que é Atriance e para que é utilizado 2.
Before you are give Atriance 3.
Antes de utilizar Atriance 3.
How Atriance is used 4.
Como utilizar Atriance 4.
How to store Atriance 6.
Como conservar Atriance 6.
WHAT ATRIANCE IS AND WHAT IT IS USED FOR
O QUE É ATRIANCE E PARA QUE É UTILIZADO
Atriance belongs to a group of medicines used to treat some types of cancer.
Atriance pertence a um grupo de medicamentos utilizados no tratamento de alguns tipos de cancro.
Atriance is used to treat patients with:
Atriance é utilizado no tratamento de doentes com:
• a type of leukaemia, called T-cell acute lymphoblastic leukaemia.
• um tipo de leucemia, denominada leucemia linfoblástica aguda das células T.
Leukaemia causes an abnormal increase in the number of white blood cells in the body, and sometimes also the blood.
A leucemia causa um aumento anormal do número de góbulos brancos no organismo, e por vezes também do sangue.
The type of leukaemia relates to the type of white blood cell mainly involved.
O tipo de leucemia está relacionada com o tipo de glóbulos brancos maioritariamente envolvidos.
In this case, its cells called lymphoblasts. • a type of lymphoma, called T-cell lymphoblastic lymphoma.
Neste caso, são células denominadas linfoblastos. • um tipo de linfoma, denominado linfoma linfoblástico das células T.
This lymphoma is caused by a mass of lymphoblasts, a type of white blood cell.
Este linfoma é causado por uma massa de linfoblastos, um tipo de glóbulos brancos.
If you have any questions about your illness, talk to your doctor.
Fale com o seu médico se tiver alguma questão relativamente à sua doença.
BEFORE YOU ARE GIVEN ATRIANCE
ANTES DE LHE SER ADMINISTRADO ATRIANCE
You (or your child, if he/ she is being treated) must not receive Atriance • if you (or your child, if he/ she is being treated) are allergic (hypersensitive) to nelarabine or any of the other ingredients of Atriance.
Não lhe deve (ou à sua criança, se ele/ ela estiver a ser tratada) ser administrado Atriance. • se tem (ou a sua criança, se ele/ ela estiver a ser tratada) alergia (hipersensibilidade) à nelarabina ou a qualquer outro componente de Atriance.
Take special care with Atriance Severe neurological side effects have been reported with the use of Atriance.
Tome especial cuidado com Atriance Foram notificados efeitos adversos neurológicos graves com a utilização de Atriance.
Symptoms have included altered mental states (e. g. tiredness), effects on your nervous system (e. g. convulsions, feelings of numbness or tingling, weakness and paralysis).
Os sintomas incluem estado mental alterado (ex: cansaço), efeitos no seu sistema nervoso (ex: convulsões, sensação de dormência ou picadas, fraqueza e paralisia).
Your doctor will check for these symptoms regularly (see also Possible side effects).
O seu médico verificará regularmente estes sintomas (ver também Efeitos secundários possíveis).
27 Your doctor also needs to know the following before you are given this medicine:
27 Antes de lhe ser administrado este medicamento, o seu médico também necessitará de saber o seguinte:
• if you (or your child, if he/ she is being treated) have any kidney or liver problems.
se tem (ou a sua criança, se ele/ ela estiver a ser tratada) qualquer problema nos rins ou • fígado.
Atriance may harm a baby conceived before, during or soon after treatment.
A sua dose de Atriance poderá necessitar de ser ajustada. se foi (ou a sua criança, se ele/ ela estiver a ser tratada) recentemente, ou planeia ser • vacinado com uma vacina viva (por exemplo contra a poliomielite, varicela ou febre tifóide) se está grávida ou se planeia engravidar. • se planeia ter filhos. • Atriance poderá ser prejudicial para o bebé se este for concebido antes, durante ou imediatamente após o tratamento.
You should use an effective method of contraception.
Deverá utilizar um método contraceptivo eficaz.
Ask your doctor for advice. • if you are breast feeding.
Peça aconselhamento ao seu médico. se estiver a amamentar.
Breast feeding must be discontinued while you are having treatment with Atriance.
O aleitamento deverá ser interrompido enquanto estiver a ser tratada • com Atriance.
Discuss your options with your doctor
Fale com o seu médico sobre as suas opções.
Tell your doctor if any of these apply to you.
Informe o seu médico caso alguma destas situações se aplica a si.
Using other medicines Tell your doctor if you are taking any other medicines, or have recently taken any.
Ao utilizar Atriance com outros medicamentos Informe o seu médico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos.
This includes any herbal products or medicines you have bought without a prescription
Estão incluídos quaisquer produtos à base de plantas ou medicamentos que comprou sem receita médica.
Remember to tell your doctor if you start to take any other medicines while you are on Atriance.
Deverá informar o seu médico se começar a tomar qualquer outro medicamento enquanto estiver a ser tratado com Atriance.
Pregnancy and breast-feeding Atriance is not recommended for pregnant women.
Gravidez e aleitamento Atriance não é recomendado para mulheres grávidas.
It may harm a baby if conceived before, during or soon after treatment.
Poderá ser prejudicial para o bebé se este for concebido antes, durante ou imediatamente após o tratamento.
Consideration to appropriate birth control is recommended to be discussed with your doctor.
Recomenda- se que fale com o seu médico relativamente aos métodos contraceptivos apropriados.
Do not try and become pregnant/ father a child until your doctor advises you it is safe to do so.
Não tente engravidar/ ter filhos até que o seu médico o informe de que é seguro fazê- lo.
Male patients, who may wish to father a child, should ask their doctor for family planning advice or treatment.
Os doentes do sexo masculino, que possam querer ter filhos, deverão contactar o seu médico para aconselhamento sobre planeamento familiar ou tratamento.
If pregnancy occurs during treatment with Atriance, you must tell your doctor immediately.
Se a gravidez surgir durante o tratamento com Atriance, informe o seu médico imediatamente.
It is not known whether Atriance is passed on through breast milk.
Desconhece- se se Atriance passa para o leite materno.
Breast-feeding must be discontinued while you are taking Atriance.
O aleitamento deverá ser interrompido enquanto estiver a tomar Atriance.
See "Take special Care with Atriance".
Ver "Tome especial cuidado com Atriance".
Driving and using machines Atriance can make people feel drowsy or sleepy, both during and for some days after treatment.
Condução de veículos e utilização de máquinas Atriance poderá fazer com que as pessoas se sintam sonolentas ou com sono, tanto durante como alguns dias após o tratamento.
If you feel tired or weak, do not drive, and do not use any tools or machines.
Se se sentir cansado ou fraco, não conduza ou utilize quaisquer ferramentas ou máquinas.
Important information about some of the ingredients of Atriance This medicine contains at least 23 mg sodium per dose.
Informações importantes sobre alguns componentes de Atriance Este medicamento contém pelo menos 23 mg de sódio por dose.
To be taken into consideration by patients on a controlled sodium diet.
Deverá ser tido em consideração em doentes com uma dieta controlada de sódio.
HOW ATRIANCE IS USED
COMO UTILIZAR ATRIANCE
The dose of Atriance you are given will be based on:
A dose de Atriance que lhe vai ser administrada será baseada:
• your/ your child's (if he/ she is being treated) body surface area (which will be calculated by your doctor based on your height and weight). • the results of blood tests carried out before treatment
28 na sua área de superfície corporal ou da sua criança (se ele/ ela estiver a ser tratada) (que • será calculada pela seu médico com base na sua altura e peso). nos resultados das análises sanguíneas efectuadas antes do tratamento •
28 Adults and adolescents (aged 16 years and older)
Adultos e adolescentes (idade igual ou superior a 16 anos)
The usual dose is 1,500 mg/ m2 of body surface area per day.
A dose habitual é 1. 500 mg/ m2 de área de superfície corporal por dia.
A doctor or nurse will give you a suitable dose of Atriance as an infusion (a drip).
A dose adequada de Atriance ser- lhe- á administrada por um médico ou enfermeiro por perfusão (gota- a- gota).
It is usually dripped into your arm over a period of about 2 hours.
É normalmente administrada gota- a- gota no seu braço durante um período de cerca de 2 horas.
You will have an infusion (a drip) once a day on days 1, 3 and 5 of treatment.
Ser- lhe- á administrada uma perfusão (gota- a- gota) uma vez por dia, nos dias 1, 3 e 5 do tratamento.
This pattern of treatment will normally be repeated every three weeks.
Este padrão de tratamento será normalmente repetido de três em três semanas.
This treatment may vary, depending on the results of your regular blood tests.
Este tratamento pode variar, dependendo dos resultados das suas análises sanguíneas regulares.
The usual dose is 650 mg/ m2 of body surface area per day.
A dose habitual é 650 mg/ m2 de área de superfície corporal por dia.
A doctor or nurse will give you/ your child (if he/ she is being treated) a suitable dose of Atriance as an infusion (a drip).
A dose adequada de Atriance será administrada por um médico ou enfermeiro a si/ à sua criança (se ele/ ela estiver a ser tratada) por perfusão (gota- a- gota).
It is usually dripped into your arm over a period of about 1 hour.
É normalmente administrada gota- a- gota no seu braço durante um período de cerca de 1 hora.
You/ your child (if he/ she is being treated) will have an infusion (a drip) once a day for 5 days.
Ser- lhe- á administrada a si/ à sua criança (se ele/ ela estiver a ser tratada) uma perfusão (gota- a- gota) uma vez por dia, durante 5 dias.
This treatment may vary, depending on the results of regular blood tests.
Este tratamento pode variar, dependendo dos resultados das suas análises sanguíneas regulares.
Stopping treatment with Atriance
Parar o tratamento com Atriance
Your doctor will decide when to stop the treatment.
O seu médico decidirá quando deverá parar o tratamento.
Like all medicines, Atriance can cause side effects, although not everybody gets them.
Como todos os medicamentos, Atriance pode causar efeitos secundários, no entanto estes não se manifestam em todas as pessoas.
The majority of side effects reported with Atriance were seen in adults, children and adolescents.
A maioria dos efeitos secundários notificados com Atriance foram observados em adultos, crianças e adolescentes.
Some of the side effects were reported more often in adult patients.
Alguns destes efeitos secundários foram notificados mais frequentemente em doentes adultos.
There is no known reason for this.
Não existe razão conhecida para tal facto.
If you have any concerns, discuss them with your doctor.
Caso tenha alguma dúvida, fale com o seu médico.
Very Common side effects
Efeitos secundários muito frequentes
These may affect more than 1 in 10 people treated with Atriance.
Estes podem afectar mais de 1 em 10 pessoas tratadas com Atriance.
• Signs of infection.
29 Sinais de infecção.
Atriance may reduce the number of white blood cells and lower your resistance to infection (including pneumonia).
Atriance pode reduzir o número de glóbulos brancos e diminuir a sua • resistência a infecções (incluindo pneumonia).
Signs of an infection include: fever serious deterioration of your general condition local symptoms such as sore throat, sore mouth or urinary problems (for example, a burning sensation when urinating, which may be a urinary infection)
Os sinais de infecção incluem: febre deterioração grave da sua condição geral sintomas locais tais como dor de garganta, dor na boca ou problemas urinários (por exemplo sensação de ardor ao urinar, o que pode ser uma infecção urinária)
Tell your doctor immediately if you get any of these.
Informe o seu médico imediatamente, se tiver algum destes sintomas.
A blood test will be taken to check possible reduction of white blood cells.
Será feita uma análise sanguínea para verificar a possível redução de glóbulos brancos.
Other very common side effects
Outros efeitos secundários muito frequentes
29 • Changes in the sense of feeling in hands or feet, muscle weakness appearing as difficulty getting up from a chair, or difficulty walking (peripheral neuropathy); reduced sensitivity to light touch, or pain; abnormal sensations such as burning and, prickling, a sensation of something crawling on the skin. • Feeling generally weak and tired (temporary anaemia).
• Alterações na sensibilidade nas mãos ou pés, fraqueza muscular apresentando- se como dificuldade em se levantar de uma cadeira, ou dificuldade em andar (neuropatia periférica); sensibilidade reduzida a pequenos toques, ou dor; sensações anormais tais como ardor e picadas, uma sensação de formigueiro na pele. • Sensação geral de fraqueza e cansaço (anemia temporária).
This can lead to severe bleeding from relatively small injuries such as a small cut.
Tal pode originar hemorragias graves causadas por pequenas feridas, como um pequeno corte.
Rarely, it can lead to even more severe bleeding (haemorrhage).
Raramente, pode mesmo resultar em hemorragias mais graves (hemorragias).
Talk to your doctor for advice on how to minimize the risk of bleeding. • Feeling drowsy and sleepy; headache; dizziness. • shortness of breath, difficult or laboured breathing; cough. • Feeling of an upset stomach (nausea); being sick/ throwing up (vomiting); diarrhoea; constipation • Muscle pain. • Swelling of parts of the body due to accumulation of abnormal amounts of fluid (oedema). • High body temperature (fever); tiredness; feeling weak/ loss of strength.
Fale com o seu médico para saber como minimizar o risco de hemorragias. • Sensação de sonolência ou sono; dor de cabeça; tonturas. • falta de ar, respiração difícil ou ofegante, tosse. • Sensação de indisposição (náuseas), má disposição (vómitos), diarreia; prisão de ventre • Dor muscular • Inchaço em zonas do corpo causado pela acumulação de quantidades anormais de fluídos (edema). • Temperatura corporal elevada (febre); cansaço, fraqueza/ perda de força.
Tell a doctor if any of these becomes troublesome.
Informe o seu médico caso algum destes sintomas se tornar incomodativo.
These may affect up to 1 in 10 people treated with Atriance:
Estes podem afectar até 1 em 10 pessoas tratadas com Atriance.
30 • Violent, uncontrollable muscular contractions often accompanied by unconsciousness that can be due to an epileptic attack (seizures). • Clumsiness and lack of coordination affecting balance, walking, limb or eye movements, or speech. • Unintentional rhythmic shaking of one or more limbs (tremors). • Muscle weakness (possibly associated with peripheral neuropathy – see above), joint pain, back pain; pains in hands and feet including a sensation of pins and needles sensation and numbness. • Lowered blood pressure. • Weight loss and loss of appetite (anorexia); stomach pains; sore mouth, mouth ulcers or inflammation. • Problems with memory, feeling disoriented; blurred vision; altered or loss of sense of taste (dysgeusia). • Build up of fluid around the lungs leading to chest pain and difficulty in breathing (pleural effusion); wheezing • Increased amounts of bilirubin in your blood, which may cause yellowing of the skin and may make you feel lethargic. • Increases in blood levels of liver enzymes. • Increases in blood creatinine levels (a sign of kidney problems, which might lead less frequent urination). • The release of tumour cell contents (tumour lysis syndrome), which may put extra stress on your body.
30 • Contracções musculares violentas e incontroláveis habitualmente acompanhadas por inconsciência que se pode dever a um ataque epiléptico (convulsões). • Descoordenação e falta de coordenação afectando o equilíbrio, o andar, movimentos dos membros ou olhos, ou o discurso. • Tremor rítmico não intencional de um ou mais membros (tremores). • Fraqueza muscular (possivelmente associada a neuropatia periférica – ver acima), dor nas articulações, dor nas costas, dor nas mãos e pés incluindo sensação de formigueiro e dormência. • Baixa pressão sanguínea. • Perda de peso e falta de apetite (anorexia); dor no estômago, dor na boca, úlceras na boca ou inflamação • Problemas de memória, desorientação, visão turva, perda ou alteração do paladar (disgeusia). • Acumulação de fluídos em redor dos pulmões originando dor no peito e dificuldade em respirar (derrame pleural); respiração ruidosa • Aumento das quantidades de bilirrubina no sangue, que pode causar amarelecimento da pele e pode fazer com que se sinta letárgico. • Aumento dos níveis sanguíneos de enzimas hepáticas. • Aumento dos níveis sanguíneos de creatinina (um sinal de problemas nos rins, que pode originar menor frequência em urinar). • A libertação do conteúdo das células tumorais (síndrome de lise tumoral), que pode colocar stress adicional no seu organismo.
Initial symptoms including nausea and vomiting, shortness of breath, an irregular heartbeat, clouding of urine, lethargy and/ or joint discomfort.
Sintomas iniciais incluindo náuseas e vómitos, falta de ar, batimento cardíaco irregular, turvação da urina, letargia e/ ou desconforto articular.
If this does occur, it is most likely to occur at the first dose.
Se estes sintomas ocorrerem, é mais provável que ocorram na primeira administração.
Your doctor will take appropriate precautions to minimise the risk of this. • Low blood levels of some substances: — low calcium levels, which may cause muscle cramps, abdominal cramps or spasms — low magnesium levels, which may cause muscle weakness, confusion, "jerky" movements, high blood pressure, irregular heart rhythms and decreased reflexes with severely low blood magnesium levels. — low potassium levels may cause a feeling of weakness — low glucose levels, which may cause nausea, sweating, weakness, faintness, confusion or hallucinations.
O seu médico tomará as precauções adequadas para minimizar este risco. • Baixos níveis sanguíneos de algumas substâncias: — baixo nível de cálcio, que pode causar cãibras musculares, cãibras abdominais ou espasmos — baixo nível de magnésio, que pode causar fraqueza muscular, confusão, movimentos bruscos, pressão arterial elevada, ritmo cardíaco irregular e reflexos diminuídos com níveis gravemente baixos de magnésio no sangue. — baixos níveis de potássio podem causar sensação de fraqueza — baixos níveis de glucose, que podem causar náuseas, suores, fraqueza, desmaios, confusão ou alucinações.