qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Tenofovir diphosphate inhibits HIV-1 reverse transcriptase and the HBV polymerase by direct binding competition with the natural deoxyribonucleotide substrate and, after incorporation into DNA, by DNA chain termination.
O tenofovir difosfato inibe a transcriptase reversa do VIH- 1 e a polimerase do VHB por ligação directa competitiva ao substrato natural desoxirribonucleótidico; e, após incorporação no ADN, por interrupção da síntese da cadeia de ADN.
Tenofovir diphosphate is a weak inhibitor of cellular polymerases α, β, and γ.
O tenofovir difosfato é um inibidor fraco das polimerases celulares α, β e γ.
At concentrations of up to 300 µmol/ l, tenofovir has also shown no effect on the synthesis of mitochondrial DNA or the production of lactic acid in in vitro assays.
Para concentrações até 300 µmol, o tenofovir também mostrou não ter efeito sobre a síntese do ADN mitocondrial nem sobre a produção de ácido láctico, em ensaios in vitro.
Data pertaining to HIV:
Dados relativos ao VIH:
HIV antiviral activity in vitro:
Actividade antiviral VIH, in vitro:
The concentration of tenofovir required for 50% inhibition (EC50) of the wild-type laboratory strain HIV-1IIIB is 1-6 µmol/ l in lymphoid cell lines and 1.1 µmol/ l against primary HIV-1 subtype B isolates in PBMCs.
A concentração de tenofovir necessária para uma inibição de 50% (EC50) da estirpe padrão de laboratório, tipo selvagem, VIH- 1IIIB é de 1- 6 µmol/ l em linhas celulares linfóides e 1, 1 µmol/ l para o subtipo B primário do VIH- 1 isolado em PBMCs.
Tenofovir is also active against HIV-1 subtypes A, C, D, E, F, G, and O and against HIVBaL in primary monocyte/ macrophage cells.
O tenofovir é também activo contra VIH- 1, subtipos A, C, D, E, F, G, e O, e contra VIHBaL em culturas primárias de células da linha monócito- macrófago.
Tenofovir shows activity in vitro against HIV-2, with an EC50 of 4.9 µmol/ l in MT-4 cells.
O tenofovir é activo in vitro contra VIH- 2, com uma EC50 de 4, 9 µmol/ l em células MT- 4.
Strains of HIV-1 with reduced susceptibility to tenofovir and a K65R mutation in reverse transcriptase have been selected in vitro and in some patients (see Clinical results).
Ocorreu selecção de estirpes de VIH- 1 com susceptibilidade ao tenofovir reduzida, de 3- 4 vezes, que apresentavam uma mutação K65R na transcriptase reversa, in vitro e em alguns doentes (ver Resultados clínicos).
Tenofovir 12 disoproxil fumarate should be avoided in antiretroviral experienced patients with strains harbouring the K65R mutation (see section 4.4).
Em doentes que já fizeram anti- retrovirais e que tenham estirpes de VIH com a mutação K65R deve- se evitar o uso de tenofovir disoproxil fumarato (ver secção 4. 4).
Clinical studies in treatment-experienced patients have assessed the anti-HIV activity of tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) against strains of HIV-1 with resistance to nucleoside inhibitors.
Estudos clínicos em doentes previamente tratados, avaliaram a actividade anti- VIH de 245 mg do tenofovir disoproxil (como fumarato) sobre cadeias de VIH- 1 resistentes aos inibidores dos nucleósidos.
The results indicate that patients whose HIV expressed 3 or more thymidine-analogue associated mutations (TAMs) that included either the M41L or L210W reverse transcriptase mutation showed reduced response to tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) therapy.
Os resultados indicam que doentes com estirpes de VIH com 3 ou mais mutações associadas a análogos da timidina (TAMs), que incluíam quer as mutações da transcriptase reversa M41L ou L210W, mostraram susceptibilidade reduzida à terapêutica com 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato).
Clinical results:
13 Resultados clínicos:
The effects of tenofovir disoproxil fumarate in treatment-experienced and treatment-naïve HIV-1 infected adults have been demonstrated in trials of 48 weeks duration in treatment-experienced HIV-1 infected adults.
Os efeitos do tenofovir disoproxil fumarato em adultos infectados por VIH- 1 com experiência prévia a anti- retrovirais e sem experiência foram demonstrados em ensaios com a duração de 48 semanas, em adultos infectados por VIH- 1 com experiência prévia ao tratamento.
In study GS-99-907, 550 treatment-experienced patients were treated with placebo or tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) for 24 weeks.
No estudo GS- 99- 907, a 550 doentes, previamente tratados, administrou- se placebo ou tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) durante 24 semanas.
The mean baseline CD4 cell count was 427 cells/ mm3, the mean baseline plasma HIV-1 RNA was 3.4 log10 copies/ ml (78% of patients had a viral load of < 5,000 copies/ ml) and the mean duration of prior HIV treatment was 5.4 years.
A contagem média dos valores basais de células CD4 foi de 427 células/ mm3, o valor médio plasmático inicial de ARN de VIH- 1 foi de 3, 4 log10 cópias/ ml (78% dos doentes tinham uma carga viral < 5. 000 cópias/ ml) e a duração média dos tratamentos anti- retrovirais anteriores era de 5, 4 anos.
Baseline genotypic analysis of HIV isolates from 253 patients revealed that 94% of patients had HIV-1 resistance mutations associated with nucleoside reverse transcriptase inhibitors, 58% had mutations associated with protease inhibitors and 48% had mutations associated with non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
A análise genotípica basal de isolados de VIH de 253 doentes revelou que 94% tinham estirpes de VIH- 1 com mutações de resistência associada aos análogos nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa, 58% tinham mutações associadas aos inibidores da protease e 48% tinham mutações associadas aos inibidores da transcriptase reversa não análogos dos nucleósidos.
At week 24 the time-weighted average change from baseline in log10 plasma HIV-1 RNA levels (DAVG24) was -0.03 log10 copies/ ml and -0.61 log10 copies/ ml for the placebo and tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) recipients (p < 0.0001).
Na 24ª semana a média de alterações, medidas em tempo desde o valor basal em log10, dos níveis plasmáticos de ARN de VIH- 1 (DAVG24) foi - 0, 03 log10 cópias/ ml e - 0, 61 log10 cópias/ ml com placebo e com tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato), respectivamente (p < 0, 0001).
A statistically significant difference in favour of tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) was seen in the time-weighted average change from baseline at week 24 (DAVG24) for CD4 count (+13 cells/ mm3 for tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) versus -11 cells/ mm3 for placebo, p-value = 0.0008).
Observou - se uma diferença estatisticamente significativa a favor do tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) na alteração média ponderada por tempo desde o valor basal à 24ª semana (DAVG24) para contagem de CD4 (+13 células/ mm3 para tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) versus - 11 células/ mm3 para placebo, valor p = 0, 0008).
The antiviral response to tenofovir disoproxil fumarate was durable through 48 weeks (DAVG48 was -0.57 log10 copies/ ml, proportion of patients with HIV-1 RNA below 400 or 50 copies/ ml was 41% and 18% respectively).
O efeito antiviral do tenofovir disoproxil fumarato manteve- se durante as 48 semanas (DAVG48 foi – 0, 57 log10 cópias/ ml e a proporção de doentes com ARN- VIH inferior a 400 e a 50 cópias/ ml foi de 41% e 18%, respectivamente).
Eight (2%) tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) treated patients developed the K65R mutation within the first 48 weeks.
Dos doentes que foram tratados com 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato), oito (2%) desenvolveram a mutação K65R durante as primeiras 48 semanas.
The 144-week, double-blind, active controlled phase of study GS-99-903 evaluated the efficacy and safety of tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) versus stavudine when used in combination with lamivudine and efavirenz in HIV-1 infected patients naïve to antiretroviral therapy.
A fase activa controlada do estudo GS- 99- 903 com a duração de 144 semanas, em dupla ocultação, avaliou a eficácia e a segurança de 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato) versus estavudina quando utilizado em associação com lamivudina e efavirenz em doentes infectados com VIH- 1 sem experiência prévia a anti- retrovirais.
The mean baseline CD4 cell count was 279 cells/ mm3, the mean baseline plasma HIV-1 RNA was 4.91 log10 copies/ ml, 19% of patients had symptomatic HIV-1 infection and 18% had AIDS.
O valor médio basal de CD4 foi de 279 células/ mm3, o valor médio de ARN- VIH foi de 4, 91 log10 cópias/ ml, 19% dos doentes apresentavam infecção VIH sintomática e 18% tinham SIDA.
Patients were stratified by baseline HIV-1 RNA and CD4 count.
Os doentes foram estratificados em função dos níveis basais de ARN- VIH- 1 e de contagem de CD4.
Forty-three percent of patients had baseline viral loads > 100,000 copies/ ml and 39% had CD4 cell counts < 200 cells/ ml.
43% dos doentes tinham cargas virais basais superiores a 100. 000 cópias/ ml e 39% tinham contagem de CD4 inferior a 200 células/ ml.
By intent to treat analysis (Missing data and switch in antiretroviral therapy (ART) considered as failure), the proportion of patients with HIV-1 RNA below 400 copies/ ml and 50 copies/ ml at 48 weeks of treatment was 80% and 76% respectively in the tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) arm, compared to 84% and 80% in the stavudine arm.
Às 48 semanas, com o intuito de fazer o tratamento da análise (considerando como falha de terapêutica os casos com informação ausente e que mudaram de terapêutica anti- retroviral (TAR)), 80% e 76% dos doentes apresentavam valores de ARN- VIH- 1 inferiores a 400 cópias/ ml e 50 cópias/ ml às 48 semanas, respectivamente no grupo que recebeu 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato) em comparação com 84% e 80% no grupo que recebeu estavudina.
At 144 weeks, the proportion of patients with HIV-1 RNA below 400 copies/ ml and 50 copies/ ml was 71% and 68% respectively in the tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) arm, compared to 64% and 63% in the stavudine arm.
Às 144 semanas, a proporção de doentes com valores de ARN- VIH- 1 inferiores a 400 cópias/ ml e 50 cópias/ ml foi 71% e 68% respectivamente no grupo que recebeu 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato), em comparação com 64% e 63% no grupo que recebeu estavudina.
The average change from baseline for HIV-1 RNA and CD4 count at 48 weeks of treatment was similar in both treatment groups (-3.09 and -3.09 log10 copies/ ml; +169 and 167 cells/ mm3 in the tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) and stavudine groups, respectively).
Às 48 semanas de tratamento, a variação média basal do ARN- VIH- 1 e dos valores de CD4 foi semelhante em ambos os grupos de tratamento (- 3, 09 e - 3, 09 log10 cópias/ ml; +169 e 167 células/ mm3 nos grupos que receberam 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato) e estavudina, respectivamente).
At 144 weeks of treatment, the average change from baseline remained similar in both treatment groups (-3.07 and -3.03 log10 copies/ ml; +263 and +283 cells/ mm3 in the tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) and stavudine groups, respectively).
Às 144 semanas de tratamento, a variação média desde o basal manteve- se semelhante em ambos os grupos de tratamento (- 3, 07 e - 3, 03 log10 cópias/ ml; +263 e +283 células/ mm3 nos grupos que receberam 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato) e estavudina, respectivamente).
A consistent response to treatment with tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) was seen regardless of baseline HIV-1 RNA and CD4 count.
A resposta ao tratamento com 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato) foi consistente, independentemente dos valores basais de ARN- VIH- 1 e de contagem de CD4.
13 The K65R mutation occurred in a slightly higher percentage of patients in the tenofovir disoproxil fumarate group than the active control group (2.7% versus 0.7%).
A mutação K65R ocorreu numa percentagem ligeiramente superior entre os doentes do grupo tenofovir disoproxil fumarato que no grupo de controlo activo (2, 7% versus 0, 7%).
Efavirenz or lamivudine resistance either preceded or was coincident with the development of K65R in all cases.
No
Eight patients had HIV that expressed K65R in the tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) arm, 7 of these occurred during the first 48 weeks of treatment and the last one at week 96.
14 grupo que recebeu 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato), oito doentes apresentaram estirpes de VIH com a mutação K65R, 7 das quais ocorreram durante as primeiras 48 semanas de tratamento e a última na semana 96.
No further K65R development was observed up to week 144.
Até à semana 144, não se observou qualquer outro desenvolvimento da mutação K65R.
From both the genotypic and phenotypic analyses there was no evidence for other pathways of resistance to tenofovir.
As análises genotípicas e fenotípicas não evidenciaram outra forma de resistência ao tenofovir.
Data pertaining to HBV:
Dados relativos ao VHB:
HBV antiviral activity in vitro:
Actividade antiviral VHB, in vitro:
The in vitro antiviral activity of tenofovir against HBV was assessed in the HepG2 2.2.15 cell line.
A actividade antiviral, in vitro, do tenofovir contra o VHB foi avaliada numa linhagem de células HepG2 2. 2. 15.
The EC50 values for tenofovir were in the range of 0.14 to 1.5 µmol/ l, with CC50 (50% cytotoxicity concentration) values > 100 µmol/ l.
Os valores de EC50 para o tenofovir variaram entre 0, 14 e 1, 5 µmol/ l, com valores de CC50 (50% da concentração citotóxica) > 100 µmol/ l.
No HBV mutations associated with tenofovir disoproxil fumarate resistance have been identified (see Clinical results).
Não foram identificadas mutações no VHB associadas ao tenofovir disiproxil fumarato (ver Resultados clínicos).
In cell based assays, HBV strains expressing the rtV173L, rtL180M, and rtM204I/ V mutations associated with resistance to lamivudine and telbivudine showed a susceptibility to tenofovir ranging from 0.7- to 3.4-fold that of wild-type virus.
Em ensaios efectuados em células, as cadeias de VHB que expressaram as mutações rtV173L, rtL180M e rtM204I/ V associadas à resistência à lamivudina e telbivudina demonstraram uma susceptibilidade ao tenofovir entre 0, 7- a 3, 4- vezes a do vírus tipo selvagem.
HBV strains expressing the rtL180M, rtT184G, rtS202G/ I, rtM204V and rtM250V mutations associated with resistance to entecavir showed a susceptibility to tenofovir ranging from 0.6- to 6.9-fold that of wild- type virus.
As cadeias de VHB que expressaram as mutações rtL180M, rtT184G, rtS202G/ I, rtM204V e rtM250V associadas à resistência ao entecavir demonstraram uma susceptibilidade ao tenofovir entre 0, 6- a 6, 9- vezes a do vírus tipo selvagem.
HBV strains expressing the adefovir-associated resistance mutations rtA181V and rtN236T showed a susceptibility to tenofovir ranging from 2.9- to 10-fold that of wild-type virus.
As cadeias de VHB que expressam as mutações rtA181V e rtN236T associadas à resistência ao adefovir demonstraram uma susceptibilidade ao tenofovir entre 2, 9- a 10- vezes a do vírus tipo selvagem.
Viruses containing the rtA181T mutation remained susceptible to tenofovir with EC50 values 1.5-fold that of wild-type virus.
Os vírus com a mutação rtA181T permaneceram susceptíveis ao tenofovir com valores de EC50 1, 5- vezes a do vírus tipo selvagem.
The demonstration of benefit of tenofovir disoproxil fumarate is based on histological, virological, biochemical and serological responses mainly in treatment-naïve adults with HBeAg positive and HBeAg negative chronic hepatitis B with compensated liver disease.
A demonstração do beneficio do tenofovir disoproxil fumarato é baseada na resposta histológica, virológica, bioquímica e serológica principalmente em adultos não tratados previamente com hepatite B crónica positivos para AgHBe e negativos para AgHBe com doença hepática compensada.
Experience in patients with compensated liver disease:
Experiência em doentes com doença hepática compensada:
Results through 48 weeks from two randomised, phase 3 double-blind studies comparing tenofovir disoproxil fumarate to adefovir dipivoxil in patients with compensated liver disease are presented in Table 2 below.
Os resultados, ao longo de 48 semanas, de dois estudos aleatorizados, de fase 3, duplamente cegos comparando o tenofovir disoproxil fumarato e o adefovir dipivoxil em doentes com doença hepática compensada, estão descritos na Tabela 2 abaixo.
Study GS-US-174-0103 was conducted in 266 (randomised and treated) HBeAg positive patients while study GS-US-174-0102 was conducted in 375 (randomised and treated) patients negative for HBeAg and positive for HBeAb.
O estudo GS- US- 174- 0103 foi conduzido em 266 doentes AgHBe positivos (aleatorizados e tratados), enquanto que o estudo GS- US- 174- 0102 foi efectuado em 375 doentes negativos para AgHBe e positivos para anti- HBe (aleatorizados e tratados).
In both of these studies tenofovir disoproxil fumarate was significantly superior to adefovir dipivoxil for the primary efficacy endpoint of complete response (defined as HBV DNA levels < 400 copies/ ml and Knodell necroinflammatory score improvement of at least 2 points without worsening in Knodell fibrosis).
Em ambos os estudos, o tenofovir disoproxil fumarato foi significativamente superior ao adefovir dipivoxil para o objectivo primário de eficácia da resposta completa (definido como níveis de ADN- VHB < 400 cópias/ ml e uma melhoria de pelo menos dois pontos da pontuação necro- inflamatória do índice de Knodell, sem agravamento da pontuação da fibrose do índice de Knodell).
Treatment with tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) was also associated with significantly greater proportions of patients with HBV DNA < 400 copies/ ml, when compared to adefovir dipivoxil 10 mg treatment.
O tratamento com 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato) foi também associado a proporções significativamente maiores de doentes com ADN- VHB < 400 cópias/ ml, quando comparado com o tratamento com 10 mg de adefovir dipivoxil.
Both treatments produced similar results with regard to histological response (defined as Knodell necroinflammatory score improvement of at least 2 points without worsening in Knodell fibrosis) at week 48 (see Table 2 below).
Ambos os tratamentos originam, às 48 semanas, resultados semelhantes relativamente à resposta histológica (uma melhoria de pelo menos dois pontos da pontuação necro- inflamatória do índice de Knodell, sem agravamento na fibrose de Knodell) (ver Tabela 2 abaixo).
In study GS-US-174-0103 a significantly greater proportion of patients in the tenofovir disoproxil fumarate group than in the adefovir dipivoxil group had normalised ALT and achieved HBsAg loss at week 48 (see Table 2 below).
No estudo GS- US- 174- 0103, uma proporção significativamente maior de doentes do grupo do tenofovir disoproxil fumarato apresentavam uma ALT normalizada e atingiram perda de AgHBs na semana 48, relativamente ao grupo do adefovir dipivoxil (ver Tabela 2 abaixo).
14 Table 2:
15 Tabela 2:
Efficacy parameters in compensated HBeAg positive and HBeAg negative patients at week 48
Parâmetros de eficácia em doentes compensados AgHBe positivos e AgHBe negativos, às 48 semanas
Study 174-0103 (HBeAg positive)
Estudo 174- 0102 (AgHBe Estudo 174- 0103 (AgHBe positivo) negativo)
disoproxil 245 mg (as fumarate)
245 mg Tenofovir
mg disoproxil 245 mg (as fumarate)
245 mg Tenofovir
10
10 mg Adefovir dipivoxil n = 90
= 125 n = 176
n = 125 n = 176
Histological response (%)b
Resposta completa (%) a Histologia Resposta histológica (%) b
Median HBV DNA reduction from baselinec (log10 copies/ ml) HBV DNA (%)
Redução mediana do ADN- VHB desde o valor basalc (log10 cópias/ ml) ADN- VHB (%)
< 400 copies/ ml (< 69 IU/ ml) ALT (%)
< 400 cópias/ ml (< 69 UI/ ml) ALT (%)
Normalised ALTd Serology (%)
ALT normalizadod Serologia (%)
HBeAg loss/ seroconversion
Perda/ seroconversão de AgHBe Perda/ seroconversão
HBsAg loss/ seroconversion
de AgHBs
* p-value versus adefovir dipivoxil < 0.05, a Complete response defined as HBV DNA levels < 400 copies/ ml and Knodell necroinflammatory score improvement of at least 2 points without worsening in Knodell fibrosis, b Knodell necroinflammatory score improvement of at least 2 points without worsening in Knodell fibrosis, c Median change from baseline HBV DNA merely reflects the difference between baseline HBV DNA and the limit of detection (LOD) of the assay, d The population used for analysis of ALT normalisation included only patients with ALT above ULN at baseline.
* valor p versus adefovir dipivoxil < 0, 05, a Resposta completa definida como níveis de ADN- VHB < 400 cópias/ ml e uma melhoria de pelo menos dois pontos da pontuação necro- inflamatória de Knodell, sem agravamento na fibrose de Knodell), b Melhoria de pelo menos dois pontos da pontuação necro- inflamatória de Knodell, sem agravamento na fibrose de Knodell, c A alteração mediana desde os valores basais de ADN- VHB reflecte meramente a diferença entre os valores basais de ADN- VHB e o limite de detecção (LOD– limit of detection) do ensaio, d A população utilizada para avaliar a normalização do ALT, incluiu apenas doentes com níveis basais de ALT acima do limite superior do normal (ULN- Upper Limit of Normal).
Tenofovir disoproxil fumarate was associated with significantly greater proportions of patients with undetectable HBV DNA (< 169 copies/ ml [< 29 IU/ ml]; the limit of quantification of the Roche Cobas Taqman HBV assay), when compared to adefovir dipivoxil (study GS-US-174-0102; 91%, 56% and study GS-US-174-0103; 69%, 9%), respectively.
O tenofovir disoproxil fumarato esteve associado a grandes proporções de doentes com níveis de ADN- VHB indetectáveis (< 169 cópias/ ml [< 29 UI/ ml]; o limite de quantificação do ensaio de Roche Cobas Taqman para VHB), quando comparado com o adefovir dipivoxil (estudo GS- US- 174- 0102; 91%, 56% e o estudo GS- US- 174- 0103; 69%, 9%), respectivamente.
Response to treatment with tenofovir disoproxil fumarate was comparable in nucleoside-experienced (n = 51) and nucleoside-naïve (n = 375) patients and in patients with normal ALT (n = 21) and abnormal ALT (n = 405) at baseline when studies GS-US-174-0102 and GS-US-174-0103 were combined.
A resposta ao tratamento com tenofovir disoproxil fumarato foi comparável em doentes previamente tratados com nucleosídeos (n = 51) e doentes não previamente tratados com nucleosídeos (n = 375) e doentes com níveis basais de ALT normais (n = 21) e níveis basais de ALT anormais (n = 405) quando se combinaram os estudos GS- US- 174- 0102 e GS- US- 174- 0103.
Forty-nine of the 51 nucleoside-experienced patients were previously treated with lamivudine.
Quarenta e nove dos 51 doentes já previamente tratados com nucleosídeos, já tinham sido tratados com lamivudina.
Seventy-three percent of nucleoside-experienced and 69% of nucleoside-naïve patients achieved complete response to treatment; 90% of nucleoside-naïve and 88% of nucleoside-experienced patients achieved HBV DNA suppression < 400 copies/ ml.
Setenta e três por cento dos doentes previamente tratados com nucleosídeos e 69% dos doentes não previamente tratados com nucleosídeos atingiram uma resposta completa ao tratamento; 90% dos doentes não submetidos previamente a terapêutica com nucleosídeos e 88% dos doentes previamente tratados com nucleosídeos alcançaram uma supressão dos níveis de ADN- VHB de < 400 cópias/ ml.
All patients with normal ALT at baseline and 88% of patients with abnormal ALT at baseline achieved HBV DNA suppression < 400 copies/ ml.
Todos os doentes com níveis basais de ALT normais e 88% dos doentes com níveis basais de ALT anormais, atingiram uma supressão dos níveis de ADN- VHB de < 400 cópias/ ml.
In a randomised, 48-week double-blind, controlled study of tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) in patients co-infected with HIV-1 and chronic hepatitis B with prior lamivudine experience (study ACTG 5127), the mean serum HBV DNA levels at baseline in patients randomised to the tenofovir
16 Num estudo de 48 semanas, controlado, duplamente cego e aleatorizado com 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato) em doentes co- infectados com VIH- 1 e hepatite B crónica previamente tratados com lamivudina (estudo ACTG 5127), os níveis serológicos basais de ADN- VHB em doentes aleatorizados no braço do tenofovir foram de 9, 45 log10 cópias/ ml (n = 27).
Treatment with tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) was associated with a mean change in serum HBV DNA from baseline, in the patients for whom there was 48-week data, of -5.74 log10 copies/ ml (n = 18).
O tratamento com 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato) esteve associado a uma alteração média dos níveis serológicos basais de ADN- VHB de - 5, 47 log10 cópias/ ml, em doentes para os quais existiam dados de 48 semanas.
In addition, 61% of patients had normal ALT at week 48.
Adicionalmente, 61% dos doentes apresentavam valores normais de ALT às 48 semanas.
Experience in patients with persistent viral replication:
Experiência em doentes com replicação viral persistente:
The efficacy and safety of tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) or tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) plus 200 mg emtricitabine is being evaluated in a randomised, double-blind study (study GS-US-174-0106), in HBeAg positive and HBeAg negative patients who had persistent viraemia (HBV DNA ≥ 1,000 copies/ ml) while receiving adefovir dipivoxil 10 mg for more than 24 weeks.
A eficácia e segurança de 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato) ou 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato) com 200 mg de emtricitabina está a ser avaliada num estudo duplamente cego, aleatorizado (estudo GS- US- 174- 0106), em doentes positivos para AgHBe e negativos para AgHBe, que apresentavam virémia persistente (ADN- VHB ≥ 1. 000 cópias/ ml) enquanto recebiam tratamento com 10 mg de adefovir dipivoxil durante mais de 24 semanas.
Overall at week 24, treatment with a tenofovir-containing regimen resulted in 77% (46/ 60) of patients with HBV DNA < 400 copies/ ml (< 69 IU/ ml) and 62% (37/ 60) of patients with undetectable HBV DNA (below 169 copies/ ml [< 29 IU/ ml]; the limit of quantification of the Roche Cobas TaqMan HBV assay).
No geral, às 24 semanas, o tratamento com um regime contendo o tenofovir resultou em 77% (46/ 60) dos doentes com < 400 cópias/ ml de ADN- VHB (< 69 UI/ ml) e 62% (37/ 60) com níveis de ADN- VHB indetectáveis (menos de 169 cópias/ ml [< 29 UI/ ml]; o limite de quantificação do ensaio de Roche Cobas TaqMan para VHB).
In addition, at week 24, the percentage of patients who had normal ALT was 68% (42/ 62).
Adicionalmente, às 24 semanas, a percentagem de doentes com valores normais de ALT foi de 68% (42/ 62).
Four hundred and twenty-six HBeAg negative (GS-US-174-0102, n = 250) and HBeAg positive (GS-US-174-0103, n = 176) patients were evaluated for genotypic changes in HBV polymerase.
Quatrocentos e vinte e seis doentes AgHBe negativo (GS- US- 174- 0102, n = 250) e AgHBe positivo (GS- US- 174- 0103, n = 176) foram avaliados relativamente às alterações genotípicas na polimerase do VHB.
Genotypic evaluations were performed on all patients with HBV DNA > 400 copies/ ml at week 48.
As avaliações genotípicas foram realizadas em todos os doentes com valores de ADN- VHB > 400 cópias/ ml às 48 semanas.
No mutations associated with tenofovir disoproxil fumarate resistance have been identified.
Não foram identificadas mutações associadas a resistência ao tenofovir disoproxil fumarato.
Tenofovir disoproxil fumarate is a water soluble ester prodrug which is rapidly converted in vivo to tenofovir and formaldehyde.
O tenofovir disoproxil fumarato é um pró- fármaco éster solúvel em água que é rapidamente convertido in vivo no tenofovir e formaldeído.
Tenofovir is converted intracellularly to tenofovir monophosphate and to the active component, tenofovir diphosphate.
O tenofovir é convertido intracelularmente no tenofovir monofosfato e no componente activo, tenofovir difosfato.
Absorption Following oral administration of tenofovir disoproxil fumarate to HIV infected patients, tenofovir disoproxil fumarate is rapidly absorbed and converted to tenofovir.
Absorção Após administração oral de tenofovir disoproxil fumarato a doentes infectados pelo VIH, o tenofovir disoproxil fumarato é rapidamente absorvido e convertido em tenofovir.
Administration of multiple doses of tenofovir disoproxil fumarate with a meal to HIV infected patients resulted in mean (%CV) tenofovir Cmax, AUC0-∞, and Cmin values of 326 (36.6%) ng/ ml, 3,324 (41.2%) ng·h/ ml and 64.4 (39.4%) ng/ ml, respectively.
A administração de doses múltiplas de tenofovir disoproxil fumarato com uma refeição a doentes infectados pelo VIH originou valores médios (% CV) para a Cmax, AUC0- ∞, e Cmin de tenofovir de 326 (36, 6%) ng/ ml, 3. 324 (41, 2%) ng· h/ ml e 64, 4 (39, 4%) ng/ ml, respectivamente.
Maximum tenofovir concentrations are observed in serum within one hour of dosing in the fasted state and within two hours when taken with food.
As concentrações séricas máximas de tenofovir são observadas cerca de uma hora após a administração em jejum e cerca de duas horas quando administrado com alimentos.
The oral bioavailability of tenofovir from tenofovir disoproxil fumarate in fasted patients was approximately 25%.
A biodisponibilidade oral do tenofovir a partir do tenofovir disoproxil fumarato em doentes em jejum foi de, aproximadamente, 25%.
Administration of tenofovir disoproxil fumarate with a high fat meal enhanced the oral bioavailability, with an increase in tenofovir AUC by approximately 40% and Cmax by approximately 14%.
A administração de tenofovir disoproxil fumarato com uma refeição rica em lípidos aumentou a biodisponibilidade oral, com um aumento da AUC do tenofovir em, aproximadamente, 40% e a Cmax em, aproximadamente, 14%.
Following the first dose of tenofovir disoproxil fumarate in fed patients, the median Cmax in serum ranged from 213 to 375 ng/ ml.
Após administração da primeira dose de tenofovir disoproxil fumarato a doentes que foram alimentados, a Cmax média no soro variou entre 213 e 375 ng/ ml.
However, administration of tenofovir disoproxil fumarate with a light meal did not have a significant effect on the pharmacokinetics of tenofovir.
No entanto, a administração de tenofovir disoproxil fumarato com uma refeição ligeira não teve um efeito significativo na farmacocinética do tenofovir.
Distribution Following intravenous administration the steady-state volume of distribution of tenofovir was estimated to be approximately 800 ml/ kg.
Distribuição Após a administração intravenosa o volume de distribuição de tenofovir no estado estacionário foi estimado em aproximadamente 800 ml/ kg.
After oral administration of tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir is distributed to most tissues with the highest concentrations occurring in the kidney, liver and the intestinal contents (preclinical studies).
Após administração oral de tenofovir disoproxil fumarato, o tenofovir é distribuído para a maioria dos tecidos com as concentrações mais elevadas nos rins, fígado e conteúdo intestinal (estudos pré- clínicos).
In vitro protein binding of tenofovir to plasma or serum protein was less than 0.7 and 7.2%, respectively, over the tenofovir concentration range 0.01 to 25 µg/ ml.
A ligação, in vitro, do tenofovir às proteínas plasmáticas ou às proteínas séricas foi inferior a 0, 7 e 7, 2%, respectivamente, acima do intervalo de concentração de 0, 01 a 25 µg/ ml.
Biotransformation In vitro studies have determined that neither tenofovir disoproxil fumarate nor tenofovir are substrates for the CYP450 enzymes.
17 Biotransformação Os estudos in vitro determinaram que nem o tenofovir disoproxil fumarato nem o tenofovir são substratos para as enzimas do CYP450.
Tenofovir disoproxil fumarate at a concentration of 100 µmol/ l had no
Além do mais, em concentrações substancialmente mais elevadas (aproximadamente 300 vezes) do que as observadas in vivo, o tenofovir não inibiu in vitro o metabolismo de fármacos mediado por qualquer uma das principais isoformas humanas do CYP450 envolvidos na biotransformação de fármacos (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1, ou CYP1A1/ 2).
16 effect on any of the CYP450 isoforms, except CYP1A1/ 2, where a small (6%) but statistically significant reduction in metabolism of CYP1A1/ 2 substrate was observed.
O tenofovir disoproxil fumarato, em concentrações de 100 µmol/ l, não teve efeito em qualquer das isoformas do CYP450, excepto na CYP1A1/ 2, onde se observou uma pequena redução (6%), mas estatisticamente significativa no metabolismo do substrato do CYP1A1/ 2.
Based on these data, it is unlikely that clinically significant interactions involving tenofovir disoproxil fumarate and medicinal products metabolised by CYP450 would occur.
Com base nestes dados, é pouco provável que ocorram interacções clinicamente significativas que envolvam o tenofovir disoproxil fumarato e medicamentos metabolizados pelo CYP450.
Elimination Tenofovir is primarily excreted by the kidney by both filtration and an active tubular transport system with approximately 70-80% of the dose excreted unchanged in urine following intravenous administration.
Eliminação Tenofovir é principalmente excretado pelos rins, tanto por filtração como pelo sistema de transporte tubular activo com aproximadamente 70- 80% da dose excretada sem alterações na urina após a administração intravenosa.
Total clearance has been estimated to be approximately 230 ml/ h/ kg (approximately 300 ml/ min).
A depuração total foi estimada em aproximadamente 230 ml/ h/ kg (aproximadamente 300 ml/ min).
Renal clearance has been estimated to be approximately 160 ml/ h/ kg (approximately 210 ml/ min), which is in excess of the glomerular filtration rate.
A depuração renal foi estimada em aproximadamente 160 ml/ h/ kg (aproximadamente 210 ml/ min), a qual excede a taxa de filtração glomerular.
Following oral administration the terminal half-life of tenofovir is approximately 12 to 18 hours.
Após a administração oral a semi- vida final do tenofovir é aproximadamente de 12 a 18 horas.
Studies have established the pathway of active tubular secretion of tenofovir to be influx into proximal tubule cell by the human organic anion transporters (hOAT) 1 and 3 and efflux into the urine by the multidrug resistant protein 4 (MRP 4).
Estudos estabeleceram a via da secreção tubular activa do tenofovir a ser reabsorvido para as células tubulares proximais através dos transportadores humanos de aniões orgânicos (hOAT) 1 e 3 e a secreção para a urina através da MRP 4 (MRP 4- multidrug resistant protein 4).
Linearity/ non-linearity The pharmacokinetics of tenofovir were independent of tenofovir disoproxil fumarate dose over the dose range 75 to 600 mg and were not affected by repeated dosing at any dose level.
Linearidade/ não- linearidade A farmacocinética do tenofovir mostrou- se independente da dose de tenofovir disoproxil fumarato dentro do intervalo de dose de 75 a 600 mg e não foi afectada pela dosagem repetida a qualquer nível de dose.
Age and gender Limited data on the pharmacokinetics of tenofovir in women indicate no major gender effect.
Idade e sexo Dados limitados sobre a farmacocinética do tenofovir em mulheres não apontam para qualquer efeito importante relacionado com o sexo.
Pharmacokinetic studies have not been performed in children and adolescents (under 18) or in the elderly (over 65).
Não foram efectuados estudos farmacocinéticos em crianças e em adolescentes (abaixo de 18 anos) ou em idosos (acima de 65 anos).
Pharmacokinetics have not been specifically studied in different ethnic groups.
A farmacocinética não foi especificamente estudada em diferentes grupos étnicos.
Renal impairment Pharmacokinetic parameters of tenofovir were determined following administration of a single dose of tenofovir disoproxil 245 mg to 40 non-HIV, non-HBV infected patients with varying degrees of renal impairment defined according to baseline creatinine clearance (CrCl) (normal renal function when CrCl > 80 ml/ min; mild with CrCl = 50-79 ml/ min; moderate with CrCl = 30-49 ml/ min and severe with CrCl = 10-29 ml/ min).
Compromisso renal Os parâmetros farmacocinéticos do tenofovir foram determinados após a administração de dose única de 245 mg de tenofovir disoproxil a 40 doentes sem infecção VIH ou VHB com graus variáveis de compromisso renal definido de acordo com os níveis basais de depuração da creatinina (ClCr) (função renal normal quando a ClCr > 80 ml/ min; compromisso renal ligeiro se ClCr = 50- 79 ml/ min; compromisso renal moderado se ClCr = 30- 49 ml/ min e compromisso renal grave se ClCr = 10- 29 ml/ min).
Compared with patients with normal renal function, the mean (%CV) tenofovir exposure increased from 2,185 (12%) ng·h/ ml in subjects with CrCl > 80 ml/ min to respectively 3,064 (30%) ng·h/ ml, 6,009 (42%) ng·h/ ml and 15,985 (45%) ng·h/ ml in patients with mild, moderate and severe renal impairment.
Em comparação com doentes com função renal normal, a exposição média (% CV) do tenofovir aumentou de 2. 185 (12%) ng· h/ ml em doentes com ClCr superior a 80 ml/ min para 3. 064 (30%) ng· h/ ml, 6. 009 (42%) ng· h/ ml e 15. 985 (45%) ng· h/ ml em doentes com compromisso renal ligeiro, moderado e grave, respectivamente.
The dosing recommendations in patients with renal impairment, with increased dosing interval, are expected to result in higher peak plasma concentrations and lower Cmin levels in patients with renal impairment compared with patients with normal renal function.
Espera- se que as recomendações para ajuste de dose, em doentes com compromisso renal, com intervalos entre doses aumentados, resultem em picos de concentração plasmática superiores e níveis de Cmin inferiores nos doentes com compromisso renal em comparação com doentes com função renal normal.
The clinical implications of this are unknown.
As suas implicações clínicas resultantes são desconhecidas.
In patients with end-stage renal disease (ESRD) (CrCl < 10 ml/ min) requiring haemodialysis, between dialysis tenofovir concentrations substantially increased over 48 hours achieving a mean Cmax of 1,032 ng/ ml and a mean AUC0-48h of 42,857 ng·h/ ml.
18 Em doentes com doença renal terminal (ClCr < 10 ml/ min) necessitando de hemodiálise, as concentrações de tenofovir entre diálise aumentaram substancialmente durante 48 horas atingindo uma Cmax média de 1. 032 ng/ ml e uma AUC0- 48h média de 42. 857 ng· h/ ml.
It is recommended that the dosing interval for tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) is modified in patients with creatinine clearance < 50 ml/ min or in patients who already have ESRD and require dialysis (see section 4.2).
Recomenda- se que o intervalo entre tomas de 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato) seja modificada em doentes com depuração da creatinina inferior a 50 ml/ min ou em doentes que já tenham doença renal terminal e necessitem diálise (ver secção 4. 2).
The pharmacokinetics of tenofovir in non-haemodialysis patients with creatinine clearance < 10 ml/ min and in patients with ESRD managed by peritoneal or other forms of dialysis have not been studied.
Não foi avaliada a farmacocinética do tenofovir em doentes não- hemodializados e com depuração da creatinina inferior a 10 ml/ min nem em doentes com doença renal terminal controlados por diálise peritoneal ou outra.
17 Hepatic impairment A single 245 mg dose of tenofovir disoproxil was administered to non-HIV, non-HBV infected patients with varying degrees of hepatic impairment defined according to Child-Pugh-Turcotte (CPT) classification.
Compromisso hepático Uma dose única de 245 mg de tenofovir disoproxil foi administrada a doentes não infectados pelo VIH ou pelo VHB, com vários graus de compromisso hepático definidos de acordo com a classificação Child- Pugh- Turcotte (CPT).
Tenofovir pharmacokinetics were not substantially altered in subjects with hepatic impairment suggesting that no dose adjustment is required in these subjects.
A farmacocinética do tenofovir não foi substancialmente alterada nos indivíduos com compromisso hepático sugerindo que não é necessário um ajuste da dose nestes indivíduos.
The mean (%CV) tenofovir Cmax and AUC0-∞ values were 223 (34.8%) ng/ ml and 2,050 (50.8%) ng·h/ ml, respectively, in normal subjects compared with 289 (46.0%) ng/ ml and 2,310 (43.5%) ng·h/ ml in subjects with moderate hepatic impairment, and 305 (24.8%) ng/ ml and 2,740 (44.0%) ng·h/ ml in subjects with severe hepatic impairment.
Os valores médios (% CV) da Cmax e AUC0- ∞ do tenofovir foram 223 (34, 8%) ng/ ml e 2. 050 (50, 8%) ng· h/ ml, respectivamente, em indivíduos normais comparativamente com 289 (46, 0%) ng/ ml e 2. 310 (43, 5%) ng· h/ ml em indivíduos com compromisso hepático moderado, e 305 (24, 8%) ng/ ml e 2. 740 (44, 0%) ng· h/ ml em indivíduos com compromisso hepático grave.
Intracellular pharmacokinetics In non-proliferating human peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) the half-life of tenofovir diphosphate was found to be approximately 50 hours, whereas the half-life in phytohaemagglutinin- stimulated PBMCs was found to be approximately 10 hours.
Farmacocinética intracelular Em células mononucleadas do sangue periférico humano (PBMCs) não- proliferativas, a semi- vida do tenofovir difosfato foi de aproximadamente 50 horas, enquanto a semi- vida em PBMCs estimuladas com fitohemaglutinina foi de aproximadamente 10 horas.
Preclinical studies conducted in rats, dogs and monkeys revealed target organ effects in gastrointestinal tract, kidney, bone and a decrease in serum phosphate concentration.
Os estudos pré- clínicos efectuados em ratos, cães e macacos revelaram efeitos em órgãos alvo no tracto gastrointestinal, rins, ossos e diminuição da concentração sérica de fosfato.
Findings in the rat and monkey studies indicated that there was a substance-related decrease in intestinal absorption of phosphate with potential secondary reduction in bone mineral density.
As descobertas dos estudos realizados em ratos e em macacos indicam que houve uma diminuição na absorção intestinal de fosfato relacionada com a substância com potencial redução secundária na densidade mineral óssea.
However, no conclusion could be drawn on the mechanism(s) underlying these toxicities.
No entanto, não foi possível tirar qualquer conclusão sobre o( s) mecanismo( s) subjacente( s) a estas toxicidades.
Reproductive studies were conducted in rats and rabbits.
Foram efectuados estudos de reprodução em ratos e coelhos.
There were no effects on mating or fertility parameters or on any pregnancy or foetal parameter.
Não se verificaram alterações nos parâmetros de acasalamento ou fertilidade, nem nos parâmetros de gravidez ou fetais.
There were no gross foetal alterations of soft or skeletal tissues.
Não se verificaram alterações fetais substanciais dos tecidos moles ou esqueléticos.
Tenofovir disoproxil fumarate reduced the viability index and weight of pups in peri- post natal toxicity studies.
O tenofovir disoproxil fumarato reduziu o índice de viabilidade e o peso das crias em estudos de toxidade peri e pós- natal.
Genotoxicity studies have shown that tenofovir disoproxil fumarate was negative in the in vivo mouse bone marrow micronucleus assay but was positive for inducing forward mutations in the in vitro L5178Y mouse lymphoma cell assay in the presence or absence of S9 metabolic activation.
Os estudos de genotoxicidade demonstraram que o tenofovir disoproxil fumarato foi negativo no ensaio de micronúcleo de medula óssea do rato, in vivo, mas foi positivo na indução de posteriores mutações, no ensaio de célula de linfoma de rato L5178Y in vitro tanto na presença como na ausência de activação metabólica S9.
Tenofovir disoproxil fumarate was positive in the Ames test (strain TA 1535) in two out of three studies, once in the presence of S9 mix (6.2- to 6.8-fold increase) and once without S9 mix.
O tenofovir disoproxil fumarato foi positivo no teste de Ames (estirpe TA 1535) em dois de três estudos, uma vez em presença da mistura S9 (aumento de 6, 2 para 6, 8 vezes) e uma vez sem a mistura S9.
Tenofovir disoproxil fumarate was also weakly positive in an in vivo / in vitro unscheduled DNA synthesis test in primary rat hepatocytes.
O tenofovir disoproxil fumarato foi também fracamente positivo nos testes in vivo / in vitro de síntese de ADN não- programado em linhas primárias de hepatócitos de rato.
A long-term oral carcinogenicity study in mice showed a low incidence of duodenal tumours, considered likely related to high local concentrations of tenofovir disoproxil fumarate in the gastrointestinal tract at a dose of 600 mg/ kg/ day.
Um estudo de carcinogenicidade a longo prazo efectuado em ratinhos que utilizou doses de 600 mg/ kg/ dia por via oral, demonstrou uma baixa incidência de tumores duodenais, os quais foram considerados provavelmente relacionados com concentrações locais elevadas de tenofovir disoproxil fumarato no
Microcrystalline cellulose (E460) Pregelatinised starch (gluten free) Croscarmellose sodium Lactose monohydrate Magnesium stearate (E572)
Celulose microcristalina (E460) Amido pré- gelificado (sem glúten) Croscarmelose sódica Lactose mono- hidratada Estearato de magnésio (E572)
18 Coating:
Revestimento:
Lactose monohydrate Hypromellose (E464) Titanium dioxide (E171) Glycerol triacetate (E1518) Indigo carmine aluminium lake (E132)
Lactose mono- hidratada Hipromelose (E464) Dióxido de titânio (E171) Triacetina (E1518) Laca de alumínio de Carmim de indigo (E132)
Viread is supplied in high density polyethylene (HDPE) bottles with a child-resistant closure containing 30 film-coated tablets with a silica gel desiccant.
Viread é fornecido em frascos de polietileno de alta densidade (HDPE) com uma tampa resistente a abertura por crianças, contendo 30 comprimidos revestidos por película com um excicante de sílica gel.
5 February 2002 Date of last renewal:
5 de Fevereiro 2002 Data da última renovação:
7 February 2007
7 de Fevereiro 2007
19 Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) http: // www. emea. europa. eu /.
Names and addresses of the manufacturers responsible for batch release
Nome e endereço dos fabricantes responsáveis pela libertação do lote
Nycomed Oranienburg GmbH Lehnitzstrasse 70-98 D-16515 Oranienburg Germany
Nycomed Oranienburg GmbH Lehnitzstrasse 70- 98 D- 16515 Oranienburg Alemanha
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 1.0 (24/ 05/ 2007) and included in the Type II variation EMEA/ H/ C/ 419/ II/ 075 and subsequent updates, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
O titular da A. I. M. deve assegurar- se de que o sistema de farmacovigilância, como descrito na versão 1. 0 (24/ 05/ 2007) e incluído na alteração Tipo II EMEA/ H/ C/ 419/ 075 e actualizações subsequentes, está implementado e em funcionamento antes e enquanto o produto estiver no mercado.
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 3.0 of the Risk Management Plan (RMP) presented in response to questions as part of procedure EMEA/ H/ C/ 419/ II/ 075 and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
O titular da A. I. M. compromete- se a efectuar os estudos e as actividades de farmacovigilância adicionais descritas no Plano de Farmacovigilância, tal como acordado na versão 3. 0 do Plano de Gestão do Risco (PGR) apresentado na resposta a questões como parte do procedimento EMEA/ H/ C/ 419/ 075 e todas as actualizações subsequentes do PGR aprovadas pelo CHMP.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
De acordo com a Norma Orientadora do CHMP sobre Sistemas de Gestão do Risco para medicamentos de uso humano, o PGR actualizado deverá ser submetido na mesma altura que o Relatório Periódico de Segurança (RPS) seguinte.
22 In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
23 Além disso, deverá ser submetido um PGR actualizado • Quando é recebida nova informação que possa ter repercussões sobre a Especificação de Segurança, Plano de Farmacovigilência ou actividades de minimização do risco correntes • No prazo de 60 dias após ter sido atingido um objectivo importante (farmacovigilância ou minimização do risco) • A pedido da EMEA