qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
MRI is a widely used technique for the evaluation and detection of diffuse liver disease as well as for further characterization of focal liver disease.
A RM é uma técnica amplamente utilizada na avaliação e detecção de doença hepática difusa, bem como para a caracterização subsequente de doença hepática localizada.
Gd-based contrast agents are frequently administered prior to contrast-enhanced dynamic liver MRI and may improve both detection and classification of focal liver lesions.
Os agentes de contraste com base em Gd são frequentemente administrados antes de uma RM dinâmica do fígado com contraste e podem melhorar tanto a detecção como a classificação de lesões hepáticas localizadas.
In renal pathologies, MRI techniques have become increasingly important, particularly in combination with a contrast agent that enables the assessment of different states of renal perfusion.
Em patologias renais, as técnicas de RM têm vindo a adquirir uma maior importância, em particular quando combinadas com um agente de contraste que permite a avaliação dos diferentes estados de perfusão renal.
Following intravenous bolus injection of Gadograf, important information on hyper- or hypoperfusion of the organ and lesions can be obtained with MRI, which allow a better differentiation of pathological processes and the characterization of the renal mass as well as staging of renal neoplasms.
Na sequência de uma injecção intravenosa em bólus de Gadograf é possível obter informação importante sobre a hiper - ou hipoperfusão do órgão e respectivas lesões através de uma RM, a qual permite uma melhor diferenciação dos processos patológicos e a caracterização da massa renal, bem como a identificação das fases dos tumores renais.
Gadograf consists of nonspecific, low-molecular-weight, extracellular gadolinium-chelates and is presented in the formulation l.0 mmol gadolinium/ ml and an osmolality of 1603 mosmol/ kg H2O at 37°C.
O Gadograf consiste em quelatos de gadolínio extracelulares não específicos de baixo peso molecular e é apresentado na formulação l, 0 mmol de gadolínio/ ml e uma pressão osmótica de 1 603 mosmol/ kg H2O a 37°C.
Gadograf was the first paramagnetic contrast agent developed in a 1.0 molar solution thus requiring a smaller application volume in a higher dosage.
O Gadograf foi o primeiro agente de contraste paramagnético a ser desenvolvido numa solução molar de 1, 0 requerendo, desta forma, uma aplicação de um volume menor a uma dosagem mais elevada.
Gadograf 1.0 mmol/ ml (INN gadobutrol) was approved for “ Contrast enhancement in cranial and spinal magnetic resonance imaging” (MRI) in Germany in January 2000 and subsequently in July 2001 in Spain via the mutual recognition procedure.
O medicamento Gadograf 1, 0 mmol/ ml (DCI gadobutrol) foi aprovado para a indicação “ Meio de contraste para imagem por ressonância magnética do cérebro e da medula espinal ” na Alemanha, em Janeiro de 2000, e subsequentemente em Julho de 2001, em Espanha, por um procedimento de reconhecimento mútuo.
A label extension to the indication “ Contrast- enhanced Magnetic resonance angiography” (CE-MRA) followed in November 2003.
Em Novembro de 2003, foi aprovada para o medicamento uma nova indicação, nomeadamente “ Angiografia por ressonância magnética contrastada ”.
Referral Procedure
Procedimento de consulta
The recommended dose for adults is 0.1 mmol per kilogram body weight (mmol/ kg BW).
Em Junho de 2005 iniciou- se um procedimento de reconhecimento mútuo, com a Alemanha na qualidade de Estado- Membro de referência, para uma alteração do Tipo II com o objectivo de adicionar a indicação “ RM com contraste de outras regiões do corpo: fígado, rins ” com a posologia e modo de administração/ dosagem seguintes: “ RM- C de outras regiões do corpo: a dose recomendada para adultos é de 0, 1 mmol por quilograma de peso corporal (mmol/ kg PC).
This is equivalent to 0.1 ml/ kg BW of the 1.0 M solution”.
Esta é equivalente a 0, 1 ml/ kg PC da solução 1, 0 M ”.
The MRP procedure was finalised on Day 221 of the procedure on 09.05.2006 with approval of the proposed indication and inclusion of the liver and kidney imaging studies’ results under Section 5.1.
O procedimento de reconhecimento mútuo foi finalizado no dia 221 do procedimento, no dia 09. 05. 2006, com a aprovação da indicação proposta e a inclusão dos resultados de estudos de imagem do fígado e dos rins na secção 5. 1.
Further to the approval Spain raised a major objection related to the wording of the indication as Spain considered that the approved indication neither reflected the studied population in the two pivotal studies submitted for this variation of Gadograf nor the clinical context for which Gadograf has demonstrated to have the same diagnostic accuracy than its comparator.
Após a aprovação, a Espanha levantou uma objecção importante relacionada com o texto da indicação, uma vez que a considerou que a indicação aprovada não reflectia nem a população estudada nos dois estudos fundamentais apresentados para esta alteração do Gadograf nem o contexto clínico para o qual o Gadograf demonstrou ter a mesma exactidão de diagnóstico que a substância utilizada como comparação.
After finalisation of the procedure the Spanish Agency for Medicines and Health Products initiated a referral for Arbitration under Article 36.1 of Directive 2001/ 83/ EC to the CHMP.
Depois da finalização do procedimento, a Agência Espanhola do Medicamento e Produtos Medicinais desencadeou, junto do CHMP, o procedimento previsto no nº 1 do artigo 36º da Directiva 2001/ 83/ CE (procedimento de arbitragem).
Having considered the grounds for the referral, the CHMP, during its May 2006 plenary meeting, requested the MAH to address the major objection to public health and adopted a List of Questions.
Tendo analisado os fundamentos do recurso, o CHMP, na sua reunião plenária de Maio de 2006, solicitou ao titular da AIM que comentasse a principal objecção de saúde pública e adoptou uma Lista de Perguntas.
The MAH was requested to reply to the following Questions:
Solicitou- se ao titular da AIM a resposta às seguintes perguntas:
1) The current indication does neither reflect the studied population in the two pivotal studies submitted for this variation of Gadograf nor the clinical context for which Gadograf has demonstrated to have the same diagnostic accuracy than its comparator.
1) A indicação actual não reflecte a população estudada nos dois estudos fundamentais submetidos para esta alteração do Gadograf, nem o contexto clínico relativamente ao qual o Gadograf demonstrou a mesma exactidão de diagnóstico que a substância utilizada como comparação.
As only those patients with high suspicion or evidence of having a focal disease of liver or kidneys obtained by other diagnostic tests or histopathology were included in the two pivotal studies, the indication approved must reflect the studied population and not in general for any patient undergoing a contrast enhanced MRI of liver or kidneys.
Uma vez que apenas os doentes com suspeita elevada ou evidência de doença localizada no fígado ou nos rins resultante 3 de outros testes de diagnóstico ou histopatologia foram incluídos nos dois estudos fundamentais, a indicação aprovada deve reflectir a população estudada e não deve ser generalizável para qualquer doente sujeito a uma RM com contraste do fígado ou dos rins.
Moreover, the wording of the indication should also reflect the clinical context for which Gadograf has demonstrated to have the same diagnostic accuracy than its comparator, that is to correctly localise at least one malignant lesion of liver or kidney in an individual patient using combined pre- and post-contrast MR images. “ Contrast-enhanced magnetic resonance imaging (MRI) in patients with high suspicion or evidence of having a focal disease of liver or kidneys, obtained by other diagnostic tests or histopathology, to correctly localise malignant lesions of liver or kidney .”
Além disso, o texto da indicação deve também reflectir o contexto clínico para o qual o Gadograf demonstrou ter a mesma exactidão de diagnóstico que a substância utilizada como comparação, isto é, para localizar correctamente pelo menos uma lesão maligna do fígado ou do rim num doente individual utilizando- se imagens combinadas de RM pré - e pós- contraste. “ Ressonância magnética com contraste (RM) em doentes com forte suspeita ou evidência de doença localizada no fígado ou nos rins derivada de outros testes de diagnóstico ou de histopatologia, para localizar correctamente as lesões malignas no fígado ou no rim. ”
2) The requested indication cannot be approved for paediatric population aged less than 18 years since there is no data on the efficacy and safety of the use of Gadograf for contrast-enhancement MRI in this population in the submitted pivotal studies.
2) A indicação pretendida não pode ser aprovada para a população pediátrica, com uma idade inferior a 18 anos, visto que não existem dados sobre a eficácia e a segurança do uso de Gadograf numa RM com contraste nesta população nos estudos fundamentais submetidos.
The MAH must include in section 4.2 the following sentence: “ Gadograf is not recommended for use in population below age 18 due to a lack of data on efficacy and safety .”
O titular da AIM tem de incluir na secção 4. 2 a frase seguinte: “ Gadograf não é recomendado em pessoas com idade inferior a 18 anos devido a dados insuficientes de eficácia e segurança. ”
The MAH is asked to provide information on the clinical utility of this product for the requested indication (directly or indirectly), according to the Points of Consider on the evaluation of diagnostic agents (CPMP/ EWP/ 1119/ 98).
3) Pede- se ao titular da AIM que forneça informações sobre a utilidade clínica deste produto para a indicação requerida (directa ou indirectamente), em conformidade com o documento “ Pontos a Considerar na avaliação de agentes de diagnóstico ” (CPMP/ EWP/ 1119/ 98).
One of the requirements for a diagnostic agent to be authorised is to demonstrate relevant impact on diagnostic thinking in the clinical context in which the test is to be used, unless such impact can be shown indirectly or historically.
Um dos requisitos da autorização de um agente de diagnóstico é a demonstração do impacto relevante no raciocínio diagnóstico no âmbito do contexto clínico em que o teste se destina a ser utilizado, a não ser que esse impacto possa ser demonstrado de forma indirecta ou histórica.
It is not clearly obvious that accurate diagnostic information per se is beneficial, so the application for authorisation should provide support that the information is clinically useful by direct evaluation of this aspect in the clinical trials provided or being drawn historically from published scientific evidence.
Não é claramente óbvio que uma informação de diagnóstico precisa seja, per se, benéfica, pelo que o pedido de autorização deve apresentar argumentos que sustentem de que a informação tem utilidade clínica, por meio de uma avaliação directa deste aspecto nos ensaios clínicos fornecidos ou nos dados históricos derivados de evidências científicas publicadas.
The MAH submitted its response to the CHMP List of Questions on 29 September 2006.
O titular da AIM apresentou a sua resposta à Lista de Perguntas do CHMP no dia 29 de Setembro de 2006.
In the response the MAH acknowledges with reference to Question 1) that the patient population studied in the pivotal trials has some limitations in comparison to the overall anticipated patient population undergoing CE-MRI, but these limitations are the result of methodological requirements to adequately demonstrate the diagnostic efficacy of Gadograf-enhanced MRI in the pivotal studies.
Porém, estas limitações são o resultado dos requisitos metodológicos dos estudos fundamentais para demonstrar de forma adequada a eficácia de diagnóstico da RM em que o agente de contraste é o Gadograf.
With reference to Question 2) the MAH acknowledged that Gadograf has not been adequately studied for any of its approved indications (including the new indication “ contrast-enhanced MRI of liver and kidneys”) in patients aged less than 18 years.
Com referência à Pergunta 2), o titular da AIM reconheceu que o Gadograf não foi estudado de forma adequada para qualquer das suas indicações aprovadas (incluindo a nova indicação “ RM com contraste do fígado e dos rins ”) em doentes com idades inferiores a 18 anos.
Having considered the response provided by the MAH and assessed by the Rapporteurs, on 16 November 2006, the CHMP adopted a Request of Supplementary Information, in which the MAH was asked to further expand on the issue of clinical utility and to comment on a proposed wordings regarding the Indication in 4.1 and the Posology in 4.2 of the SPC.
Tendo a resposta fornecida pelo titular da AIM sido avaliada pelos Relatores, no dia 16 de Novembro de 2006, o CHMP adoptou um Pedido de Informação Suplementar no qual se solicitava ao titular da AIM que desenvolvesse a questão da utilidade clínica e que comentasse a redacção proposta para as Indicações na secção 4. 1 e a Posologia na secção 4. 2 do RCM.
In its response the MAH addressed the issue of clinical utility by comparing Gadograf-enhanced with Magnevist-enhanced MRI and underlined the diagnostic efficacy of Gadograf.
Na sua resposta, o titular da AIM abordou a questão da utilidade clínica comparando uma RM com contraste utilizando Gadograf com uma RM com contraste utilizando Magnevist e sublinhou a eficácia de diagnóstico do Gadograf.
The MAH further agreed to the proposed wording by the CHMP as follows:
O titular da AIM concordou ainda com a redacção proposta pelo CHMP, que é a seguinte:
Section 4.1 (Indication):
Secção 4. 1 (Indicações):
“ Contrast enhanced MRI of liver or kidneys in patients with high suspicion or evidence of having focal lesions to classify these lesions as benign or malignant”.
“ RM com contraste do fígado ou dos rins em doentes com uma suspeita elevada ou evidência de lesões localizadas, para classificar estas lesões como benignas ou malignas ”.
Section 4.2 (Posology): “ Gadograf is not recommended for use in population below age 18 due to a lack of data on efficacy and safety .” 4.
4 Secção 4. 2 (Posologia): “ Gadograf não é recomendado em pessoas com idade inferior a 18 anos devido a dados insuficientes de eficácia e segurança. ”
Conclusions
Conclusões
Since the issue of clinical utility was satisfactorily addressed and the MAH agreed to the proposed wording, the CHMP is of the opinion that the data provided allow the conclusion that, on basis of the pivotal clinical studies comparing Gadograf-enhanced with Magnevist-enhanced MRI, diagnostic efficacy of Gadograf for the classification of focal liver or renal lesions as benign or malignant, as well as clinical safety of Gadograf has been adequately established.
Uma vez que a questão da utilidade clínica foi resolvida de forma satisfatória e que o titular da AIM concordou com a redacção proposta, o CHMP decidiu que os dados fornecidos permitem concluir que, com base nos estudos clínicos fundamentais que comparam RM com contraste utilizando Gadograf com RM com contraste utilizando Magnevist, a eficácia do Gadograf para a classificação de lesões localizadas no fígado ou nos rins como benignas ou malignas, bem como a segurança clínica do Gadograf, foram adequadamente estabelecidas.
The MAH has updated SPC sections 4.1 and 4.2 in accordance with the requests of the CHMP.
O titular da AIM actualizou as secções 4. 1 e 4. 2 de acordo com os pedidos do CHMP.
- the Committee considered the referral made under Article 36(1) of Directive 2001/ 83/ EC, as
- o Comité, tendo considerado o procedimento previsto no nº 1 do artigo 36º da Directiva 2001/ 83/ CE,
amended for Gadograf detailed in Annex I;
com a última redacção que lhe foi dada, relativamente ao Gadograf e denominações associadas especificados detalhadamente no Anexo I;
- the CHMP recommended that the following additional indication: “ Contrast enhanced
o CHMP recomendou que a seguinte indicação adicional: “ RM com contraste do fígado ou dos rins
MRI of liver or kidneys in patients with high suspicion or evidence of having focal lesions to classify these lesions as benign or malignant .” can be granted for Gadograf.
em doentes com uma suspeita elevada ou evidência de lesões localizadas, para classificar estas lesões como benignas ou malignas. ” seja autorizada para o Gadograf.
The CHMP has recommended the variation (extension of indication) of the Marketing Authorisation in accordance with the Summary of Product Characteristics set out in Annex III for Gadograf (see Annex I).
O CHMP recomendou a alteração (extensão da indicação) da Autorização de Introdução no Mercado em conformidade com o Resumo das Características do Medicamento estabelecido no Anexo III para o Gadograf e designações associadas (ver Anexo I).
ANNEX III
5 ANEXO III
Gadograf 1.0 mmol/ ml solution for injection
Gadograf 1, 0 mmol/ ml, solução injectável
Each ml contains 604.72 mg of gadobutrol (equivalent to 1.0 mmol gadobutrol containing 157.25 mg gadolinium).
Cada ml contém 604, 72 mg de gadobutrol (equivalente a 1, 0 mmol de gadobutrol contendo 157, 25 mg de gadolínio).
Physico-chemical properties:
Propriedades fisico- químicas:
Osmolality at 37°C:
Osmolalidade a 37 °C:
1603 mOsm/ kg H2O Viscosity at 37°C:
1603 mOsm/ kg H2O Viscosidade a 37 °C:
Solution for injection Clear, colourless to pale yellow liquid.
Solução injectável Líquido límpido, incolor a amarelo pálido.
Contrast enhancement in cranial and spinal magnetic resonance imaging (MRI).
Intensificação do contraste em imagiologia por ressonância magnética (IRM) do crânio e da coluna.
Contrast enhanced MRI of liver or kidneys in patients with high suspicion or evidence of having focal lesions to classify these lesions as benign or malignant.
Intensificação do contraste em imagiologia por ressonância magnética do fígado e rins em doentes com grande suspeita ou evidência de terem lesões focais, para classificar estas lesões como benignas ou malignas.
Contrast enhancement in magnetic resonance angiography (CE-MRA).
Intensificação do contraste em angiografia por ressonância magnética.
Gadograf should only be administered by physicians experienced in the field of clinical MRI practice.
Gadograf só deve ser administrado por médicos com experiência no campo da prática de IRM clínica.
• General information The dose required is administered intravenously as a bolus injection.
• Informações gerais A dose necessária é administrada sob a forma de injecção intravenosa em bólus.
Contrast-enhanced MRI can commence immediately afterwards (shortly after the injection depending on the pulse sequences used and the protocol for the examination).
A IRM intensificada com contraste pode começar imediatamente a seguir (pouco depois da injecção, dependendo das sequências de impulsos utilizadas e do protocolo do exame).
Optimal opacification is observed during arterial first pass for CE-MRA and within a period of about 15 minutes after injection of Gadograf for CNS indications (time depending on type of lesion/ tissue).
Observam- se opacificações óptimas durante a primeira passagem arterial para a angio- RM e num período de cerca de 15 minutos após a injecção de Gadograf para indicações no SNC (o tempo depende do tipo de lesão/ tecido).
Tissue enhancement generally lasts up to 45 minutes after injection of Gadograf.
A intensificação do tecido dura em geral no máximo 45 minutos após a injecção de Gadograf.
T1 -weighted scanning sequences are particularly suitable for contrast-enhanced examinations.
As sequências de exame ponderadas em T1 são particularmente adequadas para os exames intensificados com contraste.
Intravascular administration of contrast media should, if possible, be done with the patient lying down.
A administração intravenosa de meios de contraste deve ser feita, caso seja possível, com o doente deitado.
After the administration, the patient should be kept under observation for at least half an hour, since experience shows that the majority of undesirable effects occur within this time.
Após a administração, deve manter- se o doente sob observação pelo menos durante meia hora, uma vez que a experiência mostra que a maioria dos efeitos indesejáveis ocorre neste período.
8 • Dosage • Adults CNS indications:
8 • Adultos
The recommended dose for adults is 0.1 mmol per kilogram body weight (mmol/ kg BW).
A dose recomendada para adultos é de 0, 1 mmol por quilograma de peso corporal (mmol/ kg de peso corporal).
This is equivalent to 0.1 ml/ kg BW of the 1.0 M solution.
Isto é equivalente a 0, 1 ml/ kg de peso corporal da solução de 1, 0 M.
If a strong clinical suspicion of a lesion persists despite an unremarkable MRI or when more accurate information might influence therapy of the patient, a further injection of up to 0.2 mmol/ kg BW within 30 minutes of the first injection may be performed.
Caso persista uma forte suspeita clínica de lesão muito embora a IRM não suscite comentários ou nos casos em que informações mais precisas possam influenciar a terapêutica do doente, pode administrar- se outra injecção de 0, 2 mmol/ kg de peso corporal, no máximo, nos 30 minutos que se seguem à primeira injecção.
CE-MRI of liver and kidneys:
Intensificação do contraste em IRM do fígado e rins:
CE-MRA:
Angio- RM:
Imaging of 1 field of view (FOV):
Imagem de 1 campo de visão (FOV):
7.5 ml for body weight below 75 kg; 10 ml for body weight of 75 kg and higher (corresponding to 0.1-0.15 mmol/ kg BW).
7, 5 ml por peso corporal inferior a 75 kg, 10 ml por peso corporal de 75 kg e superior (correspondendo a 0, 1- 0, 15 mmol/ kg de peso corporal).
Imaging of > 1 field of view (FOV):
Imagem de > 1 campo de visão (FOV):
15 ml for body weight below 75 kg; 20 ml for body weight of 75 kg and higher (corresponding to 0.2-0.3 mmol/ kg BW).
15 ml por peso corporal inferior a 75 kg, 20 ml por peso corporal de 75 kg e superior (correspondendo a 0, 2- 0, 3 mmol/ kg de peso corporal).
• Paediatric patients Gadograf is not recommended for use in population below age 18 due to a lack of data on efficacy and safety.
Doentes pediátricos: • Gadograf não é recomendado em pessoas com idade inferior a 18 anos devido a dados insuficientes de eficácia e segurança.
Gadograf should not be used in patients with uncorrected hypokalemia.
Gadograf não deverá ser utilizado em doentes com hipocaliema não corrigida.
In patients with severe cardiovascular disease Gadograf should only be administered after careful risk benefit assessment because only limited data are available so far.
Em doentes com doença cardiovascular grave, Gadograf deverá apenas ser administrado após avaliação cuidadosa do risco/ benefício, dado que existem dados limitados até à data.
Gadograf should be used with special care in patients
Gadograf deve ser utilizado com especial precaução nos doentes:
- with known congenital long QT syndrome or a family history of congenital long QT syndrome
- com síndrome congénito de intervalo QT prolongado conhecido ou história familiar de síndrome
- with known previous arrhythmias after taking medicinal products that prolong cardiac repolarisation
- com arritmias anteriores conhecidas após administração de medicamentos que prolongam a
- who are currently taking a medicinal product that is known to prolong cardiac repolarisation e. g. a
- que estejam a tomar um medicamento do qual se saiba que prolonga a repolarização cardíaca, como
Class III antiarrhythmic (e. g. amiodarone, sotalol).
Amiodarona, sotalol)
The possibility that Gadograf may cause torsade de pointes arrhythmias in an individual patient cannot be excluded (see section 5.3 Preclinical safety data).
A possibilidade de Gadograf poder causar arritmias torsade de pointes num doente individual não pode ser excluída (ver secção 5. 3 Dados de segurança pré- clínica).
Since contrast medium elimination is delayed in patients with severely impaired renal function, the benefits must be weighed very carefully against the risks in such cases.
Em doentes com insuficiência renal muito grave é necessário ponderar muito cuidadosamente os benefícios em relação aos riscos pois, nestes casos, a eliminação do meio de contraste é mais demorada.
For removal of the agent from the body, at least 3 dialysis sessions within 5 days of the injection should be performed.
Em casos particularmente graves, é aconselhável retirar o Gadograf do organismo por meio de hemodiálise extracorporal: para remover o agente do organismo, devem ser efectuadas pelo menos 3 sessões de diálise no prazo de 5 dias a contar da injecção.
No impairment of renal functions has been observed during clinical trials performed on a limited number of patients.
9 Não se observou uma diminuição das funções renais durante os ensaios clínicos realizados num número limitado de doentes.
Data are too limited to exclude the possibility of renal toxicity or aggravation of renal impairment.
Os dados são demasiados limitados para se poder excluir a possibilidade de toxicidade renal ou agravamento da insuficiência renal.
The usual safety requirements for magnetic resonance imaging, especially the exclusion of ferromagnetic materials, also apply when using Gadograf.
Os requisitos normais de segurança aplicáveis à imagiologia por ressonância magnética, especialmente a exclusão de materiais ferromagnéticos, também se aplicam quando se utiliza Gadograft.
9 Hypersensitivity reactions, as have been reported for other contrast media containing gadolinium, have also been observed after administration of Gadograf.
Também já foram observadas reacções de hipersensibilidade, à semelhança das reportadas com outros meios de contraste contendo gadolínio, após administração de Gadograf.
To be able to react immediately to an emergency, medicinal products and equipment (e. g. endotracheal tube and respirator) should be within hand reach.
Para ser possível reagir de imediato num caso de emergência, devem ter- se ao alcance da mão medicamentos e equipamento (por exemplo, tubo endotraqueal e ventilador).
In patients with an allergic disposition the decision to use Gadograf must be made after particularly careful evaluation of the risk-benefit ratio.
Em doentes com uma predisposição alérgica, a decisão de utilizar Gadograf tem que ser tomada após uma avaliação extremamente cuidadosa da relação risco- benefício.
In rare cases delayed anaphylactoid reactions (after hours to days) have been observed.
Foram observadas em casos raros reacções anafilactóides retardadas (após horas até dias).
Like with other gadolinium containing contrast agents special precaution is necessary in patients with a low threshold for seizures.
Tal como com outros agentes de contraste contendo gadolínio, é necessário tomar as devidas precauções em doentes com um baixo limiar de desencadeamento de crises.
While injecting Gadograf into veins with a small lumen there is the possibility of adverse effects such as reddening and swelling.
Enquanto se está a injectar Gadograf nas veias com um pequeno lúmen, poderão ocorrer efeitos adversos como por exemplo vermelhidão e inchaço.
There are no adequate data from the use of gadobutrol in pregnant women.
Não existem dados adequados sobre a utilização de gadobutrol em mulheres grávidas.
In animal studies repeated dosing of gadobutrol only at maternally toxic dose levels (8 to 17 times the diagnostic dose) caused retardation of the embryonal development and embryolethality but no teratogenicity.
Em estudos com animais, as doses repetidas de gadobutrol apenas causaram um atraso no desenvolvimento embrionário bem como embrioletalidade, mas não teratogenicidade, a níveis de dosagem de toxicidade materna (8 a 17 vezes a dose de diagnóstico).
The potential risk of single administration for humans is unknown.
O risco potencial de administração única nos seres humanos é desconhecido.
Gadograf should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
O Gadograf não deve ser utilizado durante a gravidez salvo quando é expressamente necessário.
The passage of Gadograf into breast milk has not been investigated in humans so far.
A passagem de Gadograf para o leite materno não foi investigada nos seres humanos até à presente data.
Small amounts of gadobutrol enter milk in animals (less than 0.01% of the dose administered).
Quantidades mínimas de gadobutrol passam para o leite em animais (menos de 0, 01% da dose administrada).
Breast feeding should be discontinued for at least 24 hours after the administration of gadobutrol.
A amamentação deve ser interrompida pelo menos durante 24 horas após a administração de gadobutrol.
Adverse reactions are “ rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000 )” to “ uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100 )”.
As reacções adversas são “ raras (≥1/ 10. 000 a < 1/ 1. 000) ” a “ pouco frequentes (≥1/ 1. 000 a < 1/ 100) ”.
Adverse reactions from clinical trial data (experience in more than 2900 patients)
10 Reacções adversas de ensaios clínicos Reacções adversas adicionais (experiência em mais de 2900 doentes) de notificações espontâneas pós- comercialização:
Additional adverse reactions from postmarketing spontaneous reporting
Classes de Sistemas de Órgãos Cardiopatias
System Organ Class
Pouco frequentes (≥1/ 1. 000 a < 1/ 100)
Uncommon Rare (≥ 1/ 1,000 to (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 100) < 1/ 1,000)
Raros (≥1/ 10. 000 a < 1/ 1. 000)
Rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000)
Raros (≥1/ 10. 000 a < 1/ 1. 000) Paragem cardíaca, Taquicardia
Loss of consciousness, Convulsion
Perda de consciência,
Conjunctivitis, Eyelid oedema
Tonturas, Parestesia, Disgueusia
10
Dispneia
Adverse reactions from clinical trial data (experience in more than 2900 patients)
Paragem respiratória, Broncospasmo, Cianose, Edema da orofaringe, Tosse, Esternutação
Additional adverse reactions from postmarketing spontaneous reporting
Doenças gastrointestinais
System Organ Class
Náuseas
Uncommon Rare (≥ 1/ 1,000 to (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 100) < 1/ 1,000)
Vómitos
Rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000)
Afecções dos tecidos
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Urticária,
Dyspnoea
Edema facial,
Respiratory arrest, Bronchospasm, Cyanosis, Oropharyngeal swelling, Cough, Sneezing
cutâneos e subcutâneas
Gastrointestinal disorders
Hiperidrose, Prurido, Eritema
Nausea Vomiting
Vasculopatias
Skin and subcutaneous tissue disorders
Vasodilatação
Urticaria, Rash
Hipotensão
Face edema, Hyperhidrosis, Pruritus, Erythema
Colapso circulatório, Rubor
Vascular disorders
Perturbações gerais e
Vasodilatation Hypotension
Dor no local da
Circulatory collapse, Flushing
Sensação de calor,
Injection site pain, Injection site reaction
injecção, Reacção no local da injecção
Feeling hot, Malaise
Mal- estar
Anaphylactoid reaction
Reacção anafilactóide
Anaphylactoid shock
Choque anafilactóide
Additional safety information:
Informação adicional de segurança:
Short-lasting mild to moderate feelings of coldness, warmth or pain at the injection site have been uncommonly observed in association with the venous puncture or contrast medium injection.
Foram observadas pouco frequentemente sensações ligeiras a moderadas, de curta duração, de frio, calor ou dor no local da injecção, associadas à punção venosa ou à injecção de meio de contraste.
On paravascular injection Gadograf may cause tissue pain lasting up to several minutes.
Sob a forma de injecção paravascular, a injecção de Gadograf pode provocar dor nos tecidos, que pode prolongar- se durante vários minutos.
Hypersensitivity reactions (e. g. urticaria, rash, vasodilitation) have been uncommonly reported and were mostly of mild to moderate intensity.
Foram reportadas pouco frequentemente reacções de hipersensibilidade (ex. urticária, rash, vasodilatação) que foram maioritariamente de intensidade ligeira a moderada.
In rare cases anaphylactoid reactions ranging to shock may occur.
Em casos raros, podem ocorrer reacções anafilactóides que variam até ao choque.
Delayed anaphylactoid reactions (after hours to days) have been observed rarely (see section 4.4).
Foram observadas raramente reacções anafilactóides retardadas (após horas até dias) (ver secção 4. 4).
Patients with an allergic disposition suffer more frequently than others from hypersensitivity reactions.
11 Os doentes com uma predisposição alérgica sofrem com mais frequência do que os outros de reacções de hipersensibilidade.
The maximum daily single dose tested in humans is 1.5 mmol gadobutrol/ kg body weight.
A dose diária máxima experimentada em seres humanos é 1, 5 mmol de gadobutrol/ kg de peso corporal.
No signs of intoxication from an overdose have so far been observed during clinical use.
Até agora não se observaram sinais de intoxicação resultante de sobredosagem durante a utilização clínica.
Due to potential effects of Gadograf on cardiac repolarization in cases of overdose, disturbances of cardiac rhythm may be possible.
Devido aos potenciais efeitos do Gadograf na repolarização cardíaca, em casos de sobredosagem podem ocorrer alterações de ritmo cardíaco.
Cardiovascular monitoring (including ECG) and control of renal function is recommended as a measure of precaution.
É recomendada a monitorização cardiovascular (incluindo ECG) e controlo da função renal como medida de precaução.
In case of an overdose, Gadograf can be removed from the body by extracorporeal dialysis.
Em caso de sobredosagem, Gadograf pode ser retirado do organismo por meio de diálise extracorporal.
V08C A09 Paramagnetic contrast media The contrast-enhancing effect is mediated by gadobutrol, the nonionic complex consisting of gadolinium(III) and the macrocyclic ligand dihydroxy-hydroxymethylpropyl-tetraazacyclododecane-triacetic acid (butrol).
V08C A09 Meio de contraste paramagnético O efeito de intensificação do contraste é mediado pelo gadobutrol, o complexo não iónico constituído por gadolínio( III) e o ligando macrocíclico ácido Di- hidroxi- hidroximetilpropil- tetrazociclododecano- triacético (butrol).
In clinical doses, gadobutrol leads to shortening of the relaxation times of protons in tissue water.
Em doses clínicas, o gadobutrol conduz à redução dos tempos de relaxação dos protões na água dos tecidos.
At 0.47 T (20 MHz), pH 7 and 40°C the paramagnetic effect (relaxivity), as determined from the effect on spin-lattice relaxation time (T1) - is about 3.6 l mmol-1 sec-1 and the spin-spin relaxation time (T2) is about 4 l mmol-1 sec-1.
A 0, 47 T (20 MHz), pH 7 e 40 °C, a eficácia paramagnética (relaxação), conforme determinado pela influência sobre o tempo de relaxação “ spin- lattice ” (T1), é de cerca de 3, 6 l mmol- 1 seg- 1 e o tempo de relaxação "spin- spin" (T2) é de cerca de 4 l mmol- 1 seg- 1.
Within the range 0.47 to 2.0 Tesla, the relaxivity displays only slight dependency on the strength of the magnetic field.
Na gama de 0, 47 a 2, 0 Tesla, a relaxação evidencia apenas uma ligeira dependência da intensidade do campo magnético.
Gadobutrol does not cross an intact blood-brain barrier and therefore does not accumulate in healthy brain tissue or in lesions featuring an intact blood-brain barrier.
O gadobutrol não atravessa uma barreira hemato- encefálica intacta e portanto não se acumula no tecido cerebral saudável ou em lesões em que a barreira hemato- encefálica se encontra intacta.
With high local tissue concentrations of gadobutrol the T2 effect results in a lessening of signal intensity.
Com elevadas concentrações locais de gadobutrol nos tecidos, o efeito T2 tem como resultado a diminuição da intensidade do sinal.
In a pivotal phase III liver study average sensitivity in combined pre and postcontrast MRI for Gadograf- treated patients was 79% and specificity was 81% for lesion detection and classification of suspected malignant liver lesions (patientbased analysis).
Num estudo principal de fase III do fígado, a sensibilidade média em IRM combinada pré e pós contraste para os doentes tratados com Gadograf foi de 79%, e a especificidade de 81% para a detecção da lesão e classificação de lesões suspeitas de malignidade (análise com base nos doentes).
In a pivotal phase III kidney study average sensitivity was 91% (patient-based analysis) and 85% (lesion- based analysis) for classification of malignant and benign renal lesions.
Num estudo principal de fase III do rim, a sensibilidade média foi de 91% (análise com base nos doentes) e 85% (análise com base nas lesões) para a classificação de lesões renais benignas e malignas.
Average specificity in a patient- based analysis was 52% and in a lesion-based analysis 82%.
A especificidade média numa análise com base nos doentes foi de 52% e numa análise com base nas lesões de 82%.
The increase of sensitivity from precontrast to combined pre and postcontrast MRI for Gadograf-treated patients was 33% in the liver study (patient-based analysis) and 18% in the kidney study (patient-based analysis as well as lesion-based analysis).
O aumento de sensibilidade de pré- contraste para IRM combinada pré e pós contraste para os doentes tratados com Gadograf foi de 33% no estudo do fígado (análise com base nos doentes) e 18% no estudo do rim (análise com base nos doentes e análise com base nas lesões).
The increase in specificity from precontrast to combined pre and postcontrast MRI was 9% in the liver study (patient based analysis) while there was no increase in specificity in the kidney study (patient-based analysis as well as lesion-based analysis).
O aumento da especificidade de pré - contraste para IRM combinada pré e pós contraste foi 9% no estudo do fígado (análise com base nos doentes) e não houve aumento na especificidade no estudo do rim (análise com base nos doentes e análise com base nas lesões).
All results are average results obtained in blinded reader studies.
Todos os resultados são resultados médios obtidos em estudos com ocultação na leitura do exame.
After intravenous administration, gadobutrol is rapidly distributed in the extra cellular space.
Após administração intravenosa, o gadobutrol é rapidamente distribuído no espaço extracelular.
Plasma protein binding is negligible.
A ligação a proteínas do plasma é insignificante.
The pharmacokinetics of gadobutrol in humans are dose proportional.
A farmacocinética do gadobutrol nos seres humanos é proporcional à dose.
Up to 0.4 mmol gadobutrol/ kg body weight, the plasma level declines after an early distribution phase with a mean terminal half-life of 1.8 hours (1.3 – 2.1 hours), identical to the renal elimination rate.
Até 0, 4 mmol de gadobutrol/ kg de peso corporal, o nível plasmático diminui após uma fase de distribuição inicial, com um tempo de semi - vida terminal médio de 1, 8 horas (1, 3 - 2, 1 horas), idêntico à razão de eliminação renal.
At a dose of 0.1 mmol gadobutrol/ kg BW, an average of 0.59 mmol gadobutrol/ l plasma was measured 2 minutes after the injection and 0.3 mmol gadobutrol/ l plasma 60 minutes post injection.
A uma dose de 0, 1 mmol de gadobutrol/ kg de peso corporal, detectaram- se em média 0, 59 mmol de gadobutrol/ l de plasma 2 minutos após a injecção e 0, 3 mmol de gadobutrol/ l de plasma 60 minutos após a injecção.
Within two hours more than 50% and within 12 hours more than 90% (or 92%) of the given dose is eliminated via the urine.
No prazo de duas horas, mais de 50%, e no período de 12 horas, mais de 90% (ou 92%) da dose administrada é eliminada através da urina.
At a dose of 0.1 mmol gadobutrol/ kg BW, an average of 100.3 ± 2.6% of the dose was excreted within 72 h after administration.
A uma dose de 0, 1 mmol de gadobutrol/ kg de peso corporal, uma média de 100, 3 ± 2, 6% da dose foi excretada no período de 72 h após a administração.
In healthy persons renal clearance of gadobutrol is 1.1 to 1.7 ml min-1 kg-1 and thus comparable to the renal clearance of inulin, pointing to the fact that gadobutrol is eliminated primarily by glomerular filtration.
Em indivíduos saudáveis, a depuração renal do gadobutrol é de 1, 1 a 1, 7 ml min- 1 kg- 1 e portanto comparável à depuração renal da inulina, destacando- se o facto do gadobutrol ser eliminado principalmente por filtração glomerular.
Less than 0.1% of the dose is eliminated via the faeces.
Menos de 0, 1% da dose é eliminada através das fezes.
No metabolites are detected in plasma or urine.
Não se detectam metabolitos no plasma nem na urina.
Preclinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity and genotoxicity.
Dados pré- clínicos não revelaram qualquer risco para os seres humanos com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade.
Repeated dosing in reproduction toxicological studies caused a retardation of embryonal development in rats and an increase in embryolethality in monkeys and in rabbits at maternally toxic dose levels (8 to 17 times
As dosagens repetidas em estudos toxicológicos de reprodução causaram um atraso no desenvolvimento embrionário em ratos e um aumento na embrioletalidade em macacos e em coelhos apenas a níveis de dosagem de toxicidade materna (8 a 17 vezes a dose de diagnóstico).
It is not known whether these effects can also be induced by a single administration.
Não se sabe se estes efeitos podem ser igualmente induzidos por uma única administração.
Cardiovascular effects seen in animals (dogs) at exposure levels similar (0.25 mmol/ kg) and higher (1.25 mmol/ kg), respectively, to maximum clinical exposure levels were a dose dependent transient increase in blood pressure (5% and 10%, above saline control) and myocardial contractility (5% and 16%, above saline control).
Os efeitos cardiovasculares verificados em animais (cães) a níveis de exposição semelhantes (0, 25 mmol/ kg) e superiores (1, 25 mmol/ kg), respectivamente, aos níveis máximos de exposição clínica registaram um aumento passageiro dependente da dose na tensão arterial (5% e 10%, acima do controlo com solução salina) e na contractilidade do miocárdio (5% e 16%, acima do controlo com solução salina).
Cardiovascular safety pharmacology studies as well as clinical phase I studies gave indication for a potential of Gadograf to block cardiac potassium channels and an effect on cardiac repolarization when administered in doses 3 to 8fold higher than normally administered to patients.
Os estudos farmacológicos de segurança cardiovascular, bem como os ensaios clínicos de fase I, deram indicações de um potencial do Gadograf, quando administrado em doses 3 a 8 vezes superiores à normalmente administrada a doentes, para bloquear os canais cardíacos de potássio e ter um efeito na repolarização cardíaca.
Therefore, the possibility that Gadograf may cause torsade de pointes arrhythmias in an individual patient can not be excluded.
Desta forma, a possibilidade de Gadograf poder causar arritmias torsade de pointes num doente individual não pode ser excluída.
Calcobutrol sodium Trometamol Hydrochloric acid Water for injections
Calcobutrol de sódio Trometamol Ácido clorídrico Água para preparações injectáveis
Shelf life of the medicinal product as packaged for sale:
13 Prazo de validade do medicamento na embalagem de venda:
Shelf life after first opening of the container:
Prazo de validade após abertura do recipiente pela primeira vez:
Any solution for injection not used in one examination must be discarded.
Qualquer solução injectável não utilizada num exame tem de ser eliminada.
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 24 hours at room temperature.
A estabilidade química e física durante a sua utilização foi demonstrada durante 24 horas à temperatura ambiente.
From a microbiological point of view, the product should be used immediately.
De um ponto de vista microbiológico, o medicamento deverá ser imediatamente utilizado.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 to 8 °C, unless opening has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Se não for utilizado de imediato, os tempos de conservação durante a utilização e as condições antes da utilização são da responsabilidade do utilizador, não devendo normalmente ser superiores a 24 horas a 2- 8 ºC, salvo se a abertura tiver ocorrido em condições assépticas controladas e validadas.
The following applies to the use of the infusion bottle containing 65 ml:
O que se segue aplica- se à utilização do frasco para perfusão contendo 65 ml:
After opening of the infusion bottle under aseptic conditions Gadograf remains stable for at least 8 hours at room temperature.
Após abertura do frasco para perfusão sob condições assépticas, Gadograf mantém a sua estabilidade pelo menos durante 8 horas à temperatura ambiente.
No special precautions for storage.
6. 4 Precauções especiais de conservação
Special precautions for storage of sterile product which has been opened are described in section 6.3.
Precauções especiais de conservação do produto estéril após abertura são descritas na secção 6. 3.
1 vial (type II glass) with a stopper (chlorobutyl elastomer) and a pure aluminium with internal and external lacquer flanged cap containing 7.5 ml, 15 ml or 30 ml solution for injection.
1 frasco para injectável (vidro tipo I) com uma rolha (elastómero de clorobutilo) e uma cápsula de fecho em puro alumínio com laca interior e exterior contendo 7, 5 ml, 15 ml ou 30 ml de solução injectável.
1 infusion bottle (type II glass) with a stopper (chlorobutyl elastomer) and a pure aluminium with internal and external lacquer flanged cap containing 65 ml solution for injection.
1 frasco para perfusão (vidro tipo II) com uma rolha (elastómero de clorobutilo) e uma cápsula de fecho em puro alumínio com laca interior e exterior contendo 65 ml de solução injectável.
13 Pack sizes of:
Dimensões das embalagens:
1 and 10 vials 1 and 10 bottles
1 e 10 frascos para injectáveis 1 e 10 frascos
This medicinal product should be visually inspected before use.
O medicamento deverá ser inspeccionado visualmente antes da utilização.
Gadograf should not be used in case of severe discoloration, the occurrence of particulate matter or a defective container.
Gadograf não deverá ser utilizado em caso de descoloração intensa, partículas em suspensão ou defeito no acondicionamento.
Gadograf should not be drawn up into the syringe from the vial until immediately before use.
Gadograf só deve ser retirado do frasco para dentro da seringa imediatamente antes da utilização.
Contrast medium not used in one examination must be discarded.
O meio de contraste não utilizado num exame tem que ser eliminado.
In addition, the following applies to use of the infusion bottle containing 65 ml:
Além disso, aplica- se o seguinte à utilização do frasco para perfusão contendo 65 ml:
The contrast medium must be administered by means of an automatic injector.
O meio de contraste deve ser administrado por meio de um injector automático.
The tube from the injector to the patient (patient's tube) must be changed after every examination.
O tubo que vai do injector para o doente (tubo do doente) tem que ser mudado após cada exame.
Any contrast medium solution left over in the bottle, the connecting tubes and all disposable parts of the injector system must be discarded within 8 hours.
Qualquer solução de meio de contraste deixada no frasco, os tubos de ligação e todas as peças descartáveis do sistema do injector têm que ser eliminados ao fim de 8 horas.
Any additional instructions from the respective equipment manufacturer must also be strictly adhered to.
É necessário respeitar também rigorosamente quaisquer instruções adicionais do fabricante do equipamento.
[To be completed nationally]
14 [A ser completado nacionalmente]
[To be completed nationally] Date of last renewal:
[A ser completado nacionalmente]
Gadograf 1.0 mmol/ ml solution for injection in prefilled syringes
Gadograf 1, 0 mmol/ ml, solução injectável em seringa pré- cheia
Each ml contains 604.72 mg gadobutrol (equivalent to 1.0 mmol gadobutrol containing 157.25 mg gadolinium).
Cada ml contém 604, 72 mg de gadobutrol (equivalente a 1, 0 mmol de gadobutrol contendo 157, 25 mg de gadolínio).
Solution for injection in prefilled syringe Clear, colourless to pale yellow liquid.
Líquido límpido, incolor a amarelo pálido.
Intravascular administration of contrast media should, if possible, be done with the patient lying down.
A administração intravascular de meios de contraste deve ser feita, caso seja possível, com o doente deitado.
15 • Dosage • Adults CNS indications:
• Posologia
• Paediatric patients Gadograf is not recommended for use in population below age 18 due to a lack of data on efficacy and safety.
Gadograf não é recomendado em pessoas com idade inferior a 18 anos devido a dados insuficientes de eficácia e segurança.