qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Interactions between entacapone and imipramine and between entacapone and moclobemide have been investigated in single dose studies in healthy volunteers.
Foram investigadas as interacções entre a entacapona e a imipramina e entre a entacapona e a moclobemida em estudos de dose única em voluntários saudáveis.
No pharmacodynamic interactions were observed.
Não foram observadas quaisquer interacções farmacodinâmicas.
A significant number of Parkinson's disease patients have been treated with the combination of levodopa, carbidopa and entacapone with several active substances including MAO-A inhibitors, tricyclic antidepressants, noradrenaline reuptake inhibitors such as desipramine, maprotiline and venlafaxine and medicinal products that are metabolised by COMT (e. g. catechol-structured compounds, paroxetine).
Um número significativo de doentes com Parkinson foram tratados com a combinação de levodopa, carbidopa e entacapona com várias substâncias activas incluindo inibidores da MAO- A, antidepressivos tricíclicos, inibidores da recaptação de noradrenalina tais como desipramina, maprotilina e venlafaxina e medicamentos que são metabolizados pela COMT (p. ex., compostos que contêm um grupo catecol, paroxetina).
No pharmacodynamic interactions have been observed.
Não foram observadas quaisquer interacções farmacodinâmicas.
However, caution should be exercised when these medicinal products are used concomitantly with Stalevo (see sections 4.3 and 4.4).
No entanto, deve- se ter precaução quando estes medicamentos são utilizados concomitantemente com Stalevo (ver secções 4. 3 e 4. 4).
Other active substances:
Outras substâncias activas:
Patients taking these
Os antagonistas de receptores de dopamina (por exemplo, alguns antipsicóticos e antieméticos), fenitoína e papaverina podem diminuir o efeito terapêutico de levodopa.
5 medicinal products with Stalevo should be carefully observed for loss of therapeutic response.
Doentes que estejam a tomar estes medicamentos juntamente com Stalevo deverão ser cuidadosamente observados relativamente à perda da resposta terapêutica.
Due to entacapone's affinity to cytochrome P450 2C9 in vitro (see section 5.2), Stalevo may potentially interfere with active substances whose metabolism is dependent on this isoenzyme, such as S-warfarin.
Devido à sua afinidade in vitro para o citocromo P450 2C9 (ver secção 5. 2), Stalevo pode potencialmente interferir com substâncias activas cujo metabolismo dependa desta isoenzima, tais como a S- varfarina.
However, in an interaction study with healthy volunteers, entacapone did not change the plasma levels of S-warfarin, while the AUC for R-warfarin increased on average by 18% [CI90 11- 26%].
No entanto, num estudo de interacção em voluntários saudáveis, a entacapona não alterou os níveis plasmáticos da S- varfarina, enquanto os valores de AUC para a R- varfarina aumentaram em média 18% [IC90 11- 26%].
The INR values increased on average by 13% [CI90 6-19%].
Os valores INR aumentaram em média 13% [IC90 6- 19%].
Thus, a control of INR is recommended when Stalevo is initiated for patients receiving warfarin.
Assim, recomenda- se a monitorização dos valores INR quando se inicia o tratamento com Stalevo em doentes a receber varfarina.
Other forms of interactions:
Outras formas de interacção:
Since levodopa competes with certain amino acids, the absorption of Stalevo may be impaired in some patients on high protein diet.
Uma vez que levodopa compete com determinados aminoácidos, a absorção de Stalevo pode ser dificultada em alguns doentes com regime alimentar rico em proteínas.
Levodopa and entacapone may form chelates with iron in the gastrointestinal tract.
A levodopa e a entacapona podem formar quelatos com o ferro no tracto gastrointestinal.
Therefore, Stalevo and iron preparations should be taken at least 2-3 hours apart (see section 4.8).
Deste modo, Stalevo e as preparações com ferro devem ser tomados com um intervalo de, pelo menos, 2– 3 horas (ver secção 4. 8).
In vitro data:
Dados in vitro:
Entacapone binds to human albumin binding site II which also binds several other medicinal products, including diazepam and ibuprofen.
A entacapona liga- se ao local de ligação II da albumina humana que também se liga a vários outros medicamentos, incluindo o diazepam e o ibuprofeno.
According to in vitro studies, significant displacement is not anticipated at therapeutic concentrations of the medicinal products.
De acordo com estudos in vitro, não se prevê deslocação significativa com dosagens terapêuticas de medicamentos.
Accordingly, to date there has been no indication of such interactions.
Deste modo, até à data não há indicações de tais interacções.
There are no adequate data from the use of the combination of levodopa/ carbidopa/ entacapone in pregnant women.
Não existem dados adequados resultantes da utilização da combinação de levodopa/ carbidopa / entacapona em mulheres grávidas.
Studies in animals have shown reproductive toxicity of the separate compounds (see section 5.3).
Estudos realizados em animais demonstraram toxicidade reprodutora nos compostos analisados separadamente (ver secção 5. 3).
Stalevo should not be used during pregnancy unless the benefits for the mother outweigh the possible risks to the foetus.
Stalevo não deverá ser utilizado durante a gravidez a menos que os benefícios para a futura mãe suplantem os possíveis riscos para o feto.
Levodopa is excreted in human breast milk.
A levodopa é excretada no leite materno.
There is evidence that lactation is suppressed during treatment with levodopa.
Existem indícios de que a lactação é suprimida durante o tratamento com levodopa.
Carbidopa and entacapone were excreted in milk in animals but is not known whether they are excreted in human breast milk.
A carbidopa e a entacapona foram excretadas no leite materno em animais mas desconhece- se se são excretadas no leite materno do ser humano.
The safety of levodopa, carbidopa or entacapone in the infant is not known.
A segurança da levodopa, da carbidopa ou da entacapona no recém- nascido é desconhecida.
Women should not breast-feed during treatment with Stalevo.
As mulheres não devem amamentar durante o tratamento com Stalevo.
Stalevo may have major influence on the ability to drive and use machines.
Os efeitos de Stalevo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são consideráveis.
Levodopa, carbidopa and entacapone together may cause dizziness and symptomatic orthostatism.
A combinação de levodopa, carbidopa e entacapona pode provocar tonturas e ortostatismo sintomático.
Patients being treated with Stalevo and presenting with somnolence and/ or sudden sleep onset episodes must be instructed to refrain from driving or engaging in activities where impaired alertness may put themselves or others at risk of serious injury or death (e. g. operating machines) until such recurrent episodes have resolved (see section 4.4).
Os doentes tratados com Stalevo e que apresentem sonolência e/ ou episódios de adormecimento súbito devem ser instruídos no sentido de evitarem conduzir ou efectuar actividades para as quais uma redução da vigília possa colocá- los ou a outras pessoas em risco de ferimentos graves ou morte (p. ex. utilizar máquinas), até que esses episódios recorrentes desapareçam (ver secção 4. 4).
The following section describes the undesirable effects reported for levodopa/ carbidopa and for entacapone used in combination with levodopa/ DDC inhibitor.
A secção seguinte descreve os efeitos indesejáveis notificados para levodopa/ carbidopa e para a entacapona utilizada em combinação com levodopa/ inibidor da DDC.
Adverse reactions that occur frequently with levodopa/ carbidopa are those due to central neuropharmacological activity of dopamine.
As reacções adversas que ocorrem frequentemente com levodopa/ carbidopa são as que se devem à actividade neurofarmacológica central da dopamina.
These reactions can usually be diminished by levodopa dosage reduction.
É possível, geralmente, reduzir estas reacções diminuindo a dosagem de levodopa.
The most common adverse reactions are dyskinesias including choreiform, dystonic and other involuntary movements.
As reacções adversas mais frequentes são as discinésias incluindo movimentos coreíformes, distónicos e outros movimentos involuntários.
Muscle twitching and blepharospasm may be taken as early signs to consider levodopa dosage reduction.
A contracção espasmódica muscular e o blefarospasmo podem ser considerados como sinais precoces que levem a considerar a diminuição da dosagem de levodopa.
Nausea, also related to enhanced central dopaminergic activity, is a common adverse reaction of levodopa/ carbidopa.
As náuseas, também relacionadas com a actividade dopaminérgica central potenciada, são uma reacção adversa frequente da levodopa/ carbidopa.
6 Other adverse reactions associated with levodopa/ carbidopa therapy are mental changes, including paranoid ideation and psychotic episodes; depression, with or without development of suicidal tendencies; and cognitive dysfunction.
Outras reacções adversas associadas à terapêutica com levodopa/ carbidopa são alterações mentais incluindo ideias paranóicas e episódios psicóticos; depressão, com ou sem desenvolvimento de tendências suicidas, e disfunção cognitiva.
Adding of entacapone to levodopa/ DDC inhibitor therapy (carbidopa or benserazide), i. e. initiation of Stalevo treatment in an entacapone naive patient, may aggravate some of these mental changes.
A adição de entacapona à terapêutica com levodopa/ inibidor da DDC (carbidopa ou benserazida) ou seja, a iniciação do tratamento com Stalevo num doente que nunca tenha tomado entacapona, pode agravar algumas destas alterações mentais.
Less frequent adverse reactions of levodopa/ carbidopa therapy are irregular heart rhythm and/ or palpitations, orthostatic hypotensive episodes, bradykinetic episodes (the'on-off 'phenomenon), anorexia, vomiting, dizziness, and somnolence.
As reacções adversas menos frequentes da terapêutica com levodopa/ carbidopa são ritmo cardíaco irregular e/ ou palpitações, episódios de hipotensão ortostática, episódios bradicinéticos (o fenómeno "on- off"), anorexia, vómitos, tonturas e sonolência.
Gastrointestinal bleeding, development of duodenal ulcer, hypertension, phlebitis, leucopenia, haemolytic and non-haemolytic anaemia, thrombocytopenia, agranulocytosis, chest pain, dyspnoea and paraesthesia have occurred rarely with levodopa/ carbidopa.
Ocorreram raramente com levodopa/ carbidopa casos de hemorragia gastrointestinal, desenvolvimento de úlcera duodenal, hipertensão, flebite, leucopenia, anemia hemolítica e não hemolítica, trombocitopenia, agranulocitose, dores no peito, dispneia e parestesia.
Convulsions have occurred rarely with levodopa/ carbidopa; however a causal relationship to levodopa/ carbidopa therapy has not been established.
Em casos raros, ocorreram convulsões com levodopa/ carbidopa; no entanto, não foi estabelecida uma relação causal com a terapêutica com levodopa/ carbidopa.
Parkinson’ s disease patients treated with dopamine agonists and other dopaminergic treatments such as Stalevo, especially at high doses, have been reported as exhibiting signs of pathological gambling, increased libido and hypersexuality, generally reversible upon reduction of the dose or treatment discontinuation.
Foram notificados casos de doentes com doença de Parkinson tratados com agonistas da dopamina e outros tratamentos dopaminérgicos como, por exemplo, Stalevo, especialmente com doses elevadas, que apresentaram sinais de jogo patológico, aumento da libido e hipersexualidade, geralmente reversível após redução da dose ou interrupção do tratamento.
Other adverse reactions that have been reported with levodopa and may, therefore, be potential adverse reactions of Stalevo as well, include:
Outras reacções adversas que foram notificadas com levodopa e que podem, por isso, também constituir potenciais reacções adversas do Stalevo, incluem:
Ataxia, numbness, increased hand tremor, muscle twitching, muscle cramp, trismus, activation of latent Horner's syndrome.
Ataxia, dormência, aumento do tremor das mãos, contracção espasmódica muscular, cãibras musculares, trismo, activação de síndrome de Horner latente.
Also falling and gait abnormalities are potential undesirable effects.
Quedas e anomalias na marcha são também potenciais efeitos indesejáveis.
Diplopia, blurred vision, dilated pupils, oculogyric crises.
Diplopia, visão desfocada, pupilas dilatadas, crises oculogíricas.
Gastrointestinal disorders:
7 Doenças gastrointestinais:
Dry mouth, bitter taste, sialorrhoea, dysphagia, bruxism, hiccups, abdominal pain and distress, constipation, diarrhoea, flatulence, burning sensation of the tongue.
Boca seca, sabor amargo, sialorreia, disfagia, bruxismo, soluços, dores e mal- estar abdominais, obstipação, diarreia, flatulência, sensação de ardor na língua.
Urinary retention, urinary incontinence, dark urine, priapism.
Retenção urinária, incontinência urinária, urina escura, priapismo.
Flushing, increased sweating, dark sweat, rash, hair loss.
Rubor, aumento da sudação, suor negro, erupção cutânea, perda de cabelo.
Weight gain or loss, oedema.
Perda ou aumento de peso, edema.
Confusion, insomnia, nightmares, hallucinations, delusions, agitation, anxiety, euphoria.
Confusão, insónia, pesadelos, alucinações, ilusões, agitação, ansiedade, euforia.
Miscellaneous:
Diversos:
Weakness, faintness, fatigue, headache, hoarseness, malaise, hot flushes, sense of stimulation, bizarre breathing patterns, neuroleptic malignant syndrome, malignant melanoma.
Fraqueza, sensação de desmaio, fadiga, cefaleias, rouquidão, mal- estar, afrontamentos, sensação de estímulo, padrões respiratórios bizarros, síndrome maligna dos neurolépticos, melanoma maligno.
The most frequent adverse reactions caused by entacapone relate to the increased dopaminergic activity and occur most commonly at the beginning of the treatment.
As reacções adversas mais frequentes provocadas pela entacapona estão relacionadas com o aumento da actividade dopaminérgica e ocorrem mais frequentemente no início do tratamento.
Reduction of levodopa dosage decreases the severity and frequency of the reactions.
A redução da posologia da levodopa diminui a gravidade e frequência das reacções.
The other major class of adverse reactions are gastrointestinal symptoms, including nausea, vomiting, abdominal pain, constipations and diarrhoea.
A outra classe principal de reacções adversas são sintomas gastrointestinais, incluindo náuseas, vómitos, dores abdominais, obstipação e diarreia.
Urine may be discoloured reddish-brown by entacapone, but this is a harmless phenomenon.
A entacapona pode alterar a cor da urina para castanho- avermelhado, mas este fenómeno é inofensivo.
7 with entacapone and since the introduction of entacapone into the market for the combination use of entacapone with levodopa/ DDC inhibitor.
As seguintes reacções adversas, apresentadas na Tabela 1, foram acumuladas tanto a partir de ensaios clínicos com entacapona como, desde a introdução da entacapona no mercado, na utilização combinada de entacapona com levodopa/ inibidor da DDC.
Common:
Discinésia, Parkinsonismo agravado Frequentes:
Dyskinesia, Parkinsonism aggravated Dizziness, dystonia, hyperkinesia
Tonturas, distonia, hipercinesia
Common:
Náuseas Frequentes:
Nausea Diarrhoea, abdominal pain, dry mouth, constipation, vomiting Anorexia Colitis
Diarreia, dor abdominal, boca seca, obstipação, vómitos Anorexia Colite
Renal and urinary disorders Very common:
Doenças renais e urinárias Muito frequentes:
Urine discolouration
Alteração da cor da urina
Skin and subcutaneous tissue disorders Rare:
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Raras:
Erythematous or maculopapular rash Very rare:
Muito raras:
Urticaria Skin, hair, beard and nail discolorations
Erupções cutâneas eritematosas e maculopapulares Urticária Descoloração da pele, cabelo, barba e unhas
Fatigue, sweating increased, fall Weight decrease
Fadiga, aumento da sudação, queda Perda de peso
Hepatobiliary disorders Rare:
Afecções hepatobiliares
Hepatic function tests abnormal Not known:
Desconhecido:
Hepatitis with mainly cholestatic features (see section 4.4)
Anomalias nos testes de função hepática Hepatite essencialmente com características colestáticas (ver secção 4. 4)
Insomnia, hallucinations, confusion, nightmares, agitation
Insónia, alucinações, confusão, pesadelos, agitação
are ranked under headings of frequency, the most frequent first, using the
* As reacções adversas estão classificadas sob designações de frequência, com as mais frequentes primeiro, usando a seguinte convenção:
Very common (≥ 1/ 10); common (1≥ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000), very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data, since no valid estimate can be derived from clinical trials or epidemiological studies).
Muito frequentes (1/ 10); frequentes (1 100 a < 1/ 10); pouco frequentes (1/ 1. 000 a < 1/ 100); raras (1/ 10. 000 a < 1/ 1. 000); muito raras (< 1/ 10. 000), desconhecidas (não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis, uma vez que não se consegue chegar a nenhuma estimativa válida de ensaios clínicos ou estudos epidemiológicos).
Entacapone in association with levodopa has been associated with isolated cases of excessive daytime somnolence and sudden sleep onset episodes.
A entacapona, em associação com a levodopa, foi associada a casos isolados de sonolência diurna excessiva e episódios de adormecimento súbito.
Isolated cases of NMS have been reported following the abrupt reduction or discontinuation of entacapone and other dopaminergic treatments.
Foram notificados casos isolados de SMN na sequência da redução ou interrupção abrupta de entacapona e outros tratamentos dopaminérgicos concomitantes.
Laboratory tests:
Análises laboratoriais:
The following laboratory abnormalities have been reported with levodopa/ carbidopa treatment and should, therefore, be acknowledged when treating patients with Stalevo:
Foram notificadas as seguintes anomalias laboratoriais com tratamento com levodopa/ carbidopa devendo, portanto, ser reconhecidas no tratamento de doentes com Stalevo:
Commonly, levels of blood urea nitrogen, creatinine, and uric acid are lower during administration of levodopa/ carbidopa than with levodopa alone.
Frequentemente, os níveis de creatinina, ácido úrico e azoto da ureia no sangue são inferiores durante a administração de levodopa/ carbidopa do que apenas com levodopa.
Transient abnormalities include elevated values of blood urea, AST (SGOT), ALT (SGPT), LDH, bilirubin, and alkaline phosphatase.
As anomalias transitórias incluem valores elevados da ureia sanguínea, AST (SGOT), ALT (SGPT), LDH, bilirrubina e fosfatase alcalina.
8 Decreased haemoglobin, haematocrit, elevated serum glucose and white blood cells, bacteria and blood in the urine have been reported.
Foram notificados casos de diminuição dos níveis de hemoglobina, hematócrito, elevação da glicose sérica e dos leucócitos, bactérias e sangue na urina.
Positive Coombs' tests have been reported, both for levodopa/ carbidopa and for levodopa alone, but haemolytic anaemia is extremely rare.
Foram também referidos testes de Coombs positivos, tanto para levodopa/ carbidopa como apenas para levodopa mas a anemia hemolítica é extremamente rara.
Levodopa/ carbidopa may cause false positive result when a dipstick is used to test for urinary ketone and this reaction is not altered by boiling the urine sample.
Levodopa/ carbidopa podem dar origem a um resultado falso positivo quando se utiliza uma banda reactiva para testar a presença de corpos cetónicos na urina; esta reacção não se altera fervendo a amostra de urina.
The use of glucose oxidase methods may give false negative results for glycosuria.
A utilização de métodos de glicose oxidase podem dar origem a resultados falsos negativos para a glicosúria.
The post-marketing data includes isolated cases of overdose in which the reported highest daily doses of levodopa and entacapone have been at least 10,000 mg and 40,000 mg, respectively.
Os dados pós- comercialização incluem casos isolados de sobredosagem, sendo que as doses diárias mais elevadas notificadas de levodopa e entacapona foram de, pelo menos, 10. 000 mg e 40. 000 mg, respectivamente.
The acute symptoms and signs in these cases of overdose included agitation, confusional state, coma, bradycardia, ventricular tachycardia, Cheyne-Stokes respiration, discolourations of skin, tongue and conjunctiva, and chromaturia.
Os sintomas e sinais agudos nestes casos de sobredosagem incluíram agitação, estado de confusão, coma, bradicardia, taquicardia ventricular, respiração Cheyne- Stokes, descolorações da pele, língua e conjuntiva e cromatúria.
Management of acute overdosage with Stalevo therapy is similar to acute overdosage with levodopa.
O tratamento de sobredosagem aguda de terapêutica com Stalevo é semelhante ao utilizado para sobredosagem aguda com levodopa.
Pyridoxine, however, is not effective in reversing the actions of Stalevo.
A piridoxina, no entanto, não é eficaz para inverter as acções de Stalevo.
Hospitalisation is advised and general supportive measures should be employed with immediate gastric lavage and repeated doses of charcoal over time.
Aconselha- se a hospitalização e devem ser empregues medidas de suporte de carácter geral com lavagem gástrica imediata, devendo ser administradas várias doses de carvão ao longo do tempo.
This may hasten the elimination of entacapone in particular by decreasing its absorption/ reabsorption from the GI tract.
Isto pode acelerar a eliminação de entacapona, em especial diminuindo a sua absorção/ reabsorção a partir do aparelho gastrointestinal.
The adequacy of the respiratory, circulatory and renal systems should be carefully monitored and appropriate supportive measures employed.
A adequação dos sistemas respiratório, circulatório e renal deve ser cuidadosamente controlada e devem ser utilizadas medidas de
ECG monitoring should be started and the patient carefully monitored for the possible development of arrhythmias.
Deve iniciar- se a monitorização por ECG, devendo o doente ser atentamente vigiado para detectar um possível desenvolvimento de arritmias.
If required, appropriate, anti-arrhythmic therapy should be given.
Caso seja necessário, deverá ser aplicada terapêutica anti- arrítmica.
The possibility that the patient has taken other active substances in addition to Stalevo should be taken into consideration.
Deve considerar- se a possibilidade do doente ter tomado outras substâncias activas para além de Stalevo.
The value of dialysis in the treatment of overdosage is not known.
Desconhece- se o valor da diálise no tratamento da sobredosagem.
Pharmacotherapeutic group: dopa and dopa derivatives, ATC code:
Grupo farmacoterapêutico: dopa e derivados de dopa, código ATC:
According to the current understanding, the symptoms of Parkinson’ s disease are related to depletion of dopamine in the corpus striatum.
De acordo com os conhecimentos actuais, os sintomas da doença de Parkinson estão relacionados com perda excessiva de dopamina no corpo estriado.
Dopamine does not cross the blood-brain barrier.
A dopamina não atravessa a barreira hemato - encefálica.
Levodopa, the precursor of dopamine, crosses the blood brain barrier and relieves the symptoms of the disease.
A levodopa, precursora da dopamina, atravessa a barreira hemato- encefálica e alivia os sintomas da doença.
As levodopa is extensively metabolised in the periphery only a small portion of a given dose reaches the central nervous system when levodopa is administered without metabolic enzyme inhibitors.
Como a levodopa é extensamente metabolizada na periferia, apenas uma pequena porção da dose administrada atinge o sistema nervoso central quando a levodopa é administrada sem inibidores metabólicos das enzimas.
Carbidopa and benserazide are peripheral DDC inhibitors which reduce the peripheral metabolism of levodopa to dopamine and, thus, more levodopa is available to the brain.
A carbidopa e o benserazida são inibidores periféricos da DDC que diminuem o metabolismo periférico da levodopa em dopamina ficando, desta forma, uma maior quantidade de levodopa disponível para o cérebro.
When decarboxylation of levodopa is reduced with the co-administration of a DDC inhibitor, a lower dose of levodopa can be used and the incidence of undesirable effects such as nausea is reduced.
Quando a descarboxilação da levodopa é diminuída com a co- administração de um inibidor da DDC, pode utilizar- se uma dose menor de levodopa, reduzindo- se, assim, a incidência de efeitos indesejáveis, como as náuseas.
With inhibition of the decarboxylase by a DDC inhibitor, COMT becomes the major peripheral metabolic pathway catalyzing the conversion of levodopa to 3-O-methyldopa (3-OMD), a potentially harmful metabolite of levodopa.
Com a inibição da descarboxilase por meio de um inibidor da DDC, a COMT passa a ser a principal via metabólica periférica, catalizando a conversão de levodopa em 3- O- metildopa (3- OMD), um metabólito potencialmente nocivo da levodopa.
Entacapone is a reversible, specific and mainly peripherally acting COMT inhibitor designed for concomitant administration with levodopa.
A entacapona é um inibidor da COMT reversível, específico e de actuação principalmente periférica, concebido para administração concomitante com levodopa.
Entacapone slows the clearance of levodopa from the bloodstream resulting in an increased area under the curve (AUC) in the pharmacokinetic profile of levodopa.
A entacapona desacelera a depuração da levodopa da corrente sanguínea, resultando numa maior área sob a curva (AUC) no perfil farmacocinético da levodopa.
Consequently the clinical response to each dose of levodopa is enhanced and prolonged.
Consequentemente, a resposta clínica a cada dose de levodopa é potenciada e prolongada.
The evidence of the therapeutic effects of Stalevo is based on two phase III double-blind studies, in which 376 Parkinson’ s disease patients with end-of-dose motor fluctuations received either
A evidência dos efeitos terapêuticos de Stalevo baseia- se em dois estudos de fase III sob dupla ocultação, em que 376 doentes com doença de Parkinson e flutuações motoras de fim- de- dose receberam entacapona ou placebo com cada dose de levodopa/ inibidor da DDC.
Daily ON time with and without entacapone was recorded in home-diaries by patients.
O tempo ON diário, com e sem entacapona foi registado pelos doentes em diários domésticos.
In the first study, entacapone increased the mean daily ON time by 1 h 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) from baseline.
No primeiro estudo, a entacapona aumentou o tempo ON médio diário em 1 hora e 20 minutos (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) relativamente à linha de base.
This corresponded to an 8.3% increase in the proportion of daily ON time.
Isto correspondeu a um aumento de 8, 3% da proporção do tempo ON diário.
Correspondingly, the decrease in daily OFF time was 24% in the entacapone group and 0% in the placebo group.
De forma correspondente, a diminuição do tempo OFF diário foi de 24% no grupo de entacapona e de 0% no grupo de placebo.
In the second study, the mean proportion of daily ON time increased by 4.5% (CI95% 0.93%, 7.97%) from baseline.
No segundo estudo, a proporção média do tempo ON diário aumentou cerca de 4, 5% (CI 95% 0, 93%, 7, 97%) relativamente à linha de base.
This is translated to a mean increase of 35 min in the daily ON time.
Isto traduz- se num aumento médio de 35 min. no tempo ON diário.
Correspondingly, the daily OFF time decreased by 18% on entacapone and by 5% on placebo.
De forma correspondente, o tempo OFF diário diminuiu 18% com entacapona e 5% com placebo.
Because the effects of Stalevo tablets are equivalent with entacapone 200 mg tablet administered concomitantly with the commercially available standard release carbidopa/ levodopa preparations in corresponding doses these results are applicable to describe the effects of Stalevo as well.
Como os efeitos dos comprimidos de Stalevo são equivalentes a um comprimido de entacapona de 200 mg administrado concomitantemente com os preparados comercialmente disponíveis de carbidopa/ levodopa de libertação convencional nas doses correspondentes, estes resultados são aplicáveis também para descrição dos efeitos de Stalevo.
General characteristics of the active substances
Características gerais da substância activa
Absorption/ Distribution:
Absorção/ Distribuição:
There are substantial inter- and intra-individual variations in the absorption of levodopa, carbidopa and entacapone.
Existem variações substanciais intra - e interindividuais na absorção da levodopa, carbidopa e entacapona.
Both levodopa and entacapone are rapidly absorbed and eliminated.
Tanto a levodopa como a entacapona são rapidamente absorvidas e eliminadas.
Carbidopa is absorbed and eliminated slightly slower compared with levodopa.
10 levodopa.
When given separately without the two other active substances, the bioavailability for levodopa is 15-33%, for carbidopa 40-70% and for entacapone 35% after a 200 mg oral dose.
Quando administradas separadamente sem as outras duas substâncias activas, a biodisponibilidade para a levodopa é de 15 a 33%, 40 a 70% para a carbidopa e 35% para entacapona após uma dose oral de 200 mg.
Meals rich in large neutral amino acids may delay and reduce the absorption of levodopa.
Refeições ricas em aminoácidos neutros podem retardar e reduzir a absorção da levodopa.
Food does not significantly affect the absorption of entacapone.
Os alimentos não afectam significativamente a absorção da entacapona.
The distribution volume of both levodopa (Vd 0.36-1.6 l/ kg) and entacapone (Vdss 0.27 l/ kg) is moderately small while no data for carbidopa are available.
O volume de distribuição da levodopa (Vd 0, 36 - 1, 6 l/ kg) e da entacapona (Vdss 0, 27 l/ kg) é moderadamente pequeno; não há dados disponíveis relativamente à carbidopa.
Levodopa is bound to plasma protein only to a minor extent of about 10-30% and carbidopa is bound approximately 36%, while entacapone is extensively bound to plasma proteins (about 98%), mainly to serum albumin.
A levodopa tem uma ligação pouco extensa às proteínas plasmáticas, de cerca de 10 a 30%, e a carbidopa tem uma ligação de aproximadamente 36%, enquanto a entacapona tem uma ligação extensa às proteínas plasmáticas (cerca de 98%), sobretudo à albumina sérica.
At therapeutic concentrations, entacapone does not displace other extensively bound active substances (e. g. warfarin, salicylic acid, phenylbutazone, or diazepam), nor is it displaced to any significant extent by any of these substances at therapeutic or higher concentrations.
Com dosagens terapêuticas, a entacapona não desloca outras substâncias activas extensamente ligadas (p. ex. varfarina, ácido salicílico, fenilbutazona ou diazepam), nem é deslocada de forma significativa por nenhuma destas substâncias com dosagens terapêuticas ou dosagens mais elevadas.
Metabolism and Elimination:
Metabolismo e eliminação:
Levodopa is extensively metabolised to various metabolites, decarboxylation by dopa decarboxylase (DDC) and O-methylation by catechol-O-methyltransferase (COMT) being the most important pathways.
A levodopa é extensamente metabolizada em diversos metabólitos, sendo as vias mais importantes a descarboxilação por dopa descarboxilase (DDC) e a O- metilação por catecol - O- metiltransferase (COMT).
Carbidopa is metabolized to two main metabolites which are excreted in the urine as glucuronides and unconjugated compounds.
A carbidopa é metabolizada em dois metabólitos principais que são excretados na urina sob a forma de glucuronídeos e compostos não conjugados.
Unchanged carbidopa accounts for 30% of the total urinary excretion.
A carbidopa inalterada representa 30% da excreção total na urina.
Entacapone is almost completely metabolized prior to excretion via urine (10 to 20%) and bile/ feces (80 to 90%).
A entacapona é quase completamente metabolizada antes da excreção através da urina (10 a 20%) e da bílis/ fezes (80 a 90%).
The main metabolic pathway is glucuronidation of entacapone and its active metabolite, the cis-isomer, which accounts for about 5% of plasma total amount.
A principal via metabólica é a glucuronidação da entacapona e do seu metabólito activo, o cis- isómero, que é responsável por cerca de 5% da quantidade plasmática total.
Total clearance for levodopa is in the range of 0.55-1.38 l/ kg/ h and for entacapone is in the range of 0.70 l/ kg/ h.
A depuração total para a levodopa situa- se dentro dos limites de 0, 55 a 1, 38 l/ kg/ h e para a entacapona situa- se dentro dos limites de 0, 70 l/ kg/ h.
The elimination-half life is (t1/ 2) is 0.6-1.3 hours for levodopa, 2-3 hours for carbidopa and 0.4-0.7 hours for entacapone, each given separately.
A semi- vida de eliminação (t 1/ 2) é 0, 6 a 1, 3 horas para a levodopa, 2 a 3 horas para a carbidopa e 0, 4 a 0, 7 horas para a entacapona, administradas cada uma em separado.
Due to short elimination half-lives, no true accumulation of levodopa or entacapone occurs on repeated administration.
Devido às curtas semi- vidas de eliminação, não ocorre qualquer acumulação real de levodopa ou entacapona em caso de administração repetida.
Data from in vitro studies using human liver microsomal preparations indicate that entacapone inhibits cytochrome P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM).
Os resultados de estudos in vitro usando preparações de microssomas hepáticos humanos indicam que a entacapona inibe o citocromo P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM).
Entacapone showed little or no inhibition of other types of P450 isoenzymes (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A and CYP2C19), see section 4.5.
A entacapona mostrou pouca ou nenhuma inibição de outros tipos de isoenzimas P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A e CYP2C19), ver secção 4. 5.
10 Characteristics in patients
Características nos doentes
When given without carbidopa and entacapone, the absorption of levodopa is greater and elimination is slower in elderly than in young subjects.
Quando administrada sem carbidopa e entacapona, a absorção da levodopa é superior e a eliminação é mais lenta em indivíduos idosos do que em jovens.
However, after combination of carbidopa with levodopa, the absorption of levodopa is similar between the elderly and the young, but the AUC is still 1.5 fold greater in the elderly due to decreased DDC activity and lower clearance by aging.
No entanto, após a combinação de carbidopa com levodopa, a absorção da levodopa é semelhante em idosos e jovens, mas a AUC é ainda 1, 5 vezes maior nos idosos devido a actividade DDC reduzida e à menor depuração por acção do envelhecimento.
There are no significant differences in the AUC of carbidopa or entacapone between younger (45– 64 years) and elderly subjects (65– 75 years).
Não há quaisquer diferenças significativas na AUC da carbidopa e da entacapona entre indivíduos mais novos (45 a 64 anos) e indivíduos idosos (65 a 75 anos).
Bioavailability of levodopa is significantly higher in women than in men.
A biodisponibilidade da levodopa é significativamente mais alta nas mulheres do que nos homens.
In the pharmacokinetic studies with Stalevo the bioavailability of levodopa is higher in women than in men, primarily due to the difference in body weight, while there is no gender difference with carbidopa and entacapone.
Nos estudos farmacocinéticos realizados com Stalevo, a biodisponibilidade da levodopa é mais elevada nas mulheres do que nos homens, sobretudo devido à diferença de peso corporal, ao passo que não se regista qualquer diferença entre os sexos relativamente à carbidopa e à entacapona.
The metabolism of entacapone is slowed in patients with mild to moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class A and B) leading to an increased plasma concentration of entacapone both in the absorption and elimination phases (see sections 4.2 and 4.3).
O metabolismo da entacapona é retardado em doentes com disfunção hepática ligeira a moderada (Child- Pugh Classe A e B), o que leva a um aumento da concentração plasmática de
No particular studies on the pharmacokinetics of carbidopa and levodopa in patients with hepatic impairment are reported, however, it is advised that Stalevo should be administered cautiously to patients with mild or moderate hepatic impairment.
Não foram notificados estudos específicos sobre a farmacocinética da carbidopa e da levodopa em doentes com disfunção hepática; no entanto, é aconselhável administrar Stalevo com precaução a doentes com disfunção hepática ligeira ou moderada.
No particular studies are reported on the pharmacokinetics of levodopa and carbidopa in patients with renal impairment.
Não há registos de estudos específicos sobre a farmacocinética da levodopa e da carbidopa em doentes com disfunção renal.
However, a longer dosing interval of Stalevo may be considered for patients who are receiving dialysis therapy (see section 4.2).
Contudo, para doentes submetidos a diálise, poderá ser considerado um intervalo maior entre as administrações de Stalevo (ver secção 4. 2).
Preclinical data of levodopa, carbidopa and entacapone tested alone or in combination revealed no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, and carcinogenic potential.
Os dados pré- clínicos da levodopa, carbidopa e entacapona testados isoladamente ou em conjunto, baseados em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogénico, não revelaram qualquer risco especial para os seres humanos.
In repeated dose toxicity studies with entacapone, anaemia most likely due to iron chelating properties of entacapone was observed.
Nos estudos de toxicidade de dose repetida com entacapona foi observada anemia, muito provavelmente devido às propriedades quelantes de ferro da entacapona.
Regarding reproduction toxicity of entacapone, decreased foetal weight and a slightly delayed bone development were noticed in rabbits treated at systemic exposure levels in the therapeutic range.
Em relação à toxicidade da entacapona sobre a reprodução, observou- se uma diminuição do peso fetal e um ligeiro atraso no desenvolvimento ósseo em coelhos expostos sistemicamente a doses situadas no intervalo terapêutico.
Both levodopa and combinations of carbidopa and levodopa have caused visceral and skeletal malformations in rabbits.
Tanto a levodopa como combinações de carbidopa e levodopa provocaram malformações viscerais e esqueléticas em coelhos.
Croscarmellose sodium Magnesium stearate Maize starch Mannitol (E421) Povidone (E1201)
Croscarmelose sódica Estearato de magnésio Amido de milho Manitol (E421) Povidona (E1201)
Glycerol (85 per cent) (E422) Hypromellose Magnesium stearate Polysorbate 80 Red iron oxide (E172) Sucrose
Glicerol (85 porcento) (E422) Hipromelose Estearato de magnésio Polissorbato 80 Óxido de ferro vermelho (E172) Sacarose Dióxido de titânio (E171) Óxido de ferro amarelo (E172)
HDPE bottle with a child resistant PP-closure.
Frasco de polietileno de alta densidade (HDPE) com fecho PP à prova de crianças.
10, 30, 100, 130, 175 and 250 tablets.
10, 30, 100, 130, 175 e 250 comprimidos.
17 October 2003 Date of last renewal:
17 de Outubro de 2003 Data da última renovação:
Stalevo 100 mg/ 25 mg/ 200 mg film-coated tablets
Stalevo 100 mg/ 25 mg/ 200 mg, comprimidos revestidos por película
Each tablet contains 100 mg of levodopa, 25 mg of carbidopa and 200 mg of entacapone.
Cada comprimido contém 100 mg de levodopa, 25 mg de carbidopa e 200 mg de entacapona.
Each tablet contains 1.6 mg of sucrose.
Cada comprimido contém 1, 6 mg de sacarose
Brownish or greyish red, oval, unscored film-coated tablets marked with ‘ LCE 100’ on one side.
Comprimidos revestidos por película, sem incisões, ovais de cor vermelho acastanhado ou vermelho acinzentado marcados com "LCE 100" num dos lados.
While the experience with total daily dosage greater than 200 mg carbidopa is limited, the maximum recommended daily dose of entacapone is 2000 mg and therefore the maximum dose is 10 tablets per day for the Stalevo strengths of 50 mg/ 12.5 mg/ 200 mg, 100 mg/ 25 mg/ 200 mg and 150 mg/ 37.5 mg/ 200 mg.
Embora a experiência com uma dose diária total superior a 200 mg de carbidopa seja limitada, a dose diária máxima recomendada de entacapona é de 2000 mg, pelo que a dose máxima é de 10 comprimidos por dia, para as dosagens de Stalevo de 50 mg/ 12, 5 mg/ 200 mg, 100 mg/ 25 mg/ 200 mg e 150 mg/ 37, 5 mg/ 200 mg.
For example, a patient taking one tablet of 100 mg/ 25 mg of levodopa/ carbidopa with one tablet of
Os doentes que estão actualmente a ser medicados com entacapona e com levodopa/ carbidopa de libertação convencional em doses idênticas às dosagens dos comprimidos Stalevo podem ser transferidos directamente para os comprimidos Stalevo correspondentes.
13 entacapone 200 mg four times daily can take one 100 mg/ 25 mg/ 200 mg Stalevo tablet four times daily in place of their usual levodopa/ carbidopa and entacapone doses.
Por exemplo, um doente que esteja a tomar um comprimido de 100 mg/ 25 mg de levodopa/ carbidopa com um comprimido de entacapona 200 mg quatro vezes ao dia pode tomar um comprimido de Stalevo 100 mg/ 25 mg/ 200 mg quatro vezes ao dia, em vez das suas doses habituais de levodopa/ carbidopa e entacapona.
When initiating Stalevo therapy for patients currently treated with entacapone and levodopa/ carbidopa in doses not equal to Stalevo 100 mg/ 25 mg/ 200 mg, (or 50 mg/ 12.5 mg/ 200 mg, or 150 mg/ 37.5 mg/ 200 mg or 200 mg/ 50 mg/ 200 mg) tablets, Stalevo dosing should be carefully titrated for optimal clinical response.
Quando se inicia o tratamento com Stalevo em doentes que estão a ser tratados com entacapona e levodopa/ carbidopa em doses diferentes relativamente às dos comprimidos Stalevo 100 mg/ 25 mg/ 200 mg, (ou 50 mg/ 12, 5 mg/ 200 mg, 150 mg/ 37, 5 mg/ 200 mg ou 200 mg/ 50 mg/ 200 mg), a posologia de Stalevo deve ser cuidadosamente titulada de modo a obter a resposta clínica ideal.
In such patients it is advisable to introduce entacapone treatment as a separate treatment (entacapone tablets) and adjust the levodopa dose if necessary, before switching to Stalevo.
Nesses doentes, convém introduzir o tratamento com entacapona como tratamento à parte (comprimidos de entacapona), ajustando, caso necessário, a dose de levodopa, antes de passar a tomar Stalevo.
When less levodopa is required, the total daily dosage of Stalevo should be reduced either by decreasing the frequency of administration by extending the time between doses, or by decreasing the strength of Stalevo at an administration.
Caso seja necessária uma menor quantidade de levodopa, a dose diária total de Stalevo deve ser reduzida, diminuindo a frequência da administração através do prolongamento do intervalo entre as doses ou diminuindo a dosagem de Stalevo numa administração.
Children and adolescents:
15 Crianças e adolescentes:
Dose reduction may be needed (see section 5.2).
(ver secção 5. 2).
For severe hepatic impairment see section 4.3
Relativamente a disfunção hepática grave, ver secção 4. 3.
14 Renal impairment:
Disfunção renal:
- Concomitant use of a selective MAO-A inhibitor and a selective MAO-B inhibitor (see section
- Utilização concomitante de um inibidor selectivo da MAO- A mais um inibidor selectivo da MAO -
4.5).
B (ver secção 4. 5).
The early diagnosis is important for the appropriate management of NMS.
O diagnóstico precoce é importante para o tratamento adequado da SMN.
Antihypertensives:
17 Antihipertensivos:
16 medicinal products with Stalevo should be carefully observed for loss of therapeutic response.
Doentes que estejam a tomar estes medicamentos juntamente com Stalevo deverão ser cuidadosamente observados relativamente à perda da resposta terapêutica.
Carbidopa and entacapone were excreted in milk in animals but is not known whether they are excreted in human breast milk.
A carbidopa e a entacapona foram excretadas no leite materno em animais mas desconhece- se se são excretados no leite materno do ser humano.
17 Other adverse reactions associated with levodopa/ carbidopa therapy are mental changes, including paranoid ideation and psychotic episodes; depression, with or without development of suicidal tendencies; and cognitive dysfunction.
Outras reacções adversas associadas à terapêutica com levodopa/ carbidopa são alterações mentais incluindo ideias paranóicas e episódios psicóticos; depressão, com ou sem desenvolvimento de tendências suicidas, e disfunção cognitiva.
Eye disorders:
19 Afecções oculares:
Flushing, increased sweating, dark sweat, rash, hair loss.
Rubor, aumento da sudação, suor negro, rash, perda de cabelo.
18 with entacapone and since the introduction of entacapone into the market for the combination use of entacapone with levodopa/ DDC inhibitor.
As seguintes reacções adversas, apresentadas na Tabela 1, foram acumuladas tanto a partir de ensaios clínicos com entacapona como, desde a introdução da entacapona no mercado, na utilização combinada de entacapona com levodopa/ inibidor da DDC.
Nervous system disorders Very common:
Perturbações do sistema nervoso Muito frequentes:
General disorders and administration site conditions Common:
Perturbações de ordem geral e estados do local de administração Frequentes:
Hepatobiliary disorders Rare:
Perturbações hepático- biliares Raras:
Very common (≥ 1/ 10); common (1≥ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000), very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data), since no valid estimate can be derived from clinical trials or epidemiological studies).
Muito frequentes (1/ 10); frequentes (1 100 a < 1/ 10); pouco frequentes (1/ 1. 000 a < 1/ 100); raras (1/ 10. 000 a < 1/ 1. 000); muito raras (< 1/ 10. 000), desconhecidas (não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis, uma vez que não se consegue chegar a nenhuma estimativa válida de ensaios clínicos ou estudos epidemiológicos).
19 Decreased haemoglobin, haematocrit, elevated serum glucose and white blood cells, bacteria and blood in the urine have been reported.
Foram notificados casos de diminuição dos níveis de hemoglobina, hematócrito, elevação da glicose sérica e dos leucócitos, bactérias e sangue na urina.
This may hasten the elimination of entacapone in particular by decreasing its absorption/ reabsorption from the GI tract.
A adequação dos sistemas
The adequacy of the respiratory, circulatory and renal systems should be carefully monitored and appropriate supportive measures employed.
21 respiratório, circulatório e renal deve ser cuidadosamente controlada e devem ser utilizadas medidas de suporte adequadas.
The evidence of the therapeutic effects of Stalevo is based on two phase III double-blind studies, in which 376 Parkinson’ s disease patients with end-of-dose motor fluctuations received either entacapone or placebo with each levodopa/ DDC inhibitor dose.
A evidência dos efeitos terapêuticos de Stalevo baseia- se em dois estudos de fase III sob dupla ocultação, em que 376 doentes com doença de Parkinson e flutuações motoras de fim- de- dose receberam entacapona ou placebo com cada dose de levodopa/ inibidor da DDC.
Daily ON time with and without
O tempo ON diário, com e sem entacapona foi registado pelos doentes em diários domésticos.
Both levodopa and entacapone are rapidly absorbed and eliminated.
Tanto a levodopa como a entacapona são rapidamente absorvidas e
Carbidopa is absorbed and eliminated slightly slower compared with levodopa.
A absorção e eliminação da carbidopa é ligeiramente mais lenta em comparação com a levodopa.
21 Characteristics in patients
Características nos doentes
Hepatic impairment:
23 Disfunção hepática:
The metabolism of entacapone is slowed in patients with mild to moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class A and B) leading to an increased plasma concentration of entacapone both in the absorption and elimination phases (see sections 4.2 and 4.3).
O metabolismo da entacapona é retardado em doentes com disfunção hepática ligeira a moderada (Child- Pugh Classe A e B), o que leva a um aumento da concentração plasmática de entacapona em ambas as fases de absorção e eliminação (ver secções 4. 2 e 4. 3).
No particular studies are reported on the pharmacokinetics of levodopa and carbidopa in patients with renal impairment.
Não foram notificados estudos específicos sobre a farmacocinética da levodopa e da carbidopa em doentes com disfunção renal.
Stalevo 150 mg/ 37.5 mg/ 200 mg film-coated tablets
Stalevo 150 mg/ 37, 5 mg/ 200 mg, comprimidos revestidos por película
Each tablet contains 150 mg of levodopa, 37.5 mg of carbidopa and 200 mg of entacapone.
Cada comprimido contém 150 mg de levodopa, 37, 5 mg de carbidopa e 200 mg de entacapona.