qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Gastrointestinal Gastrointestinal
Hemorragia gastrointestin al, diarreia, dor abdominal, dispepsia
Retroperitoneal Gastrointestinal and
Úlcera gástrica e duodenal, gastrite, vómitos, náusea, obstipação, flatulência.
haemorrhage, diarrhoea, abdominal pain, dyspepsia
Hemorragia retroperitoneal
retroperitoneal haemorrhage with fatal outcome, pancreatitis, colitis (including ulcerative or lymphocytic colitis), stomatitis
Hemorragia gastrointestinal e retroperitoneal (com desfecho fatal), pancreatite, colite (incluindo colite ulcerosa ou linfocítica), estomatite
Acute liver failure, hepatitis, abnormal liver function test
Insuficiência hepática aguda, hepatite, alterações dos parâmetros laboratoriais da função hepática
Bruising
Nódoas negras
Rash, pruritus, skin bleeding (purpura)
Erupção cutânea, prurido, hemorragia cutânea (púrpura)
Bullous dermatitis (toxic epidermal necrolysis, Stevens Johnson Syndrome, erythema multiforme), angioedema, rash erythematous, urticaria, eczema, lichen planus
Dermatite bulhosa (necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens Johnson, eritema multiforme), angioedema, erupção cutânea eritematosa, urticária, eczema e líquen plano
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders
Afecções musculoesqueléticas, dos tecidos conjuntivos e dos ossos
Musculo-skeletal bleeding (haemarthrosis), arthritis, arthralgia, myalgia
Hemorragia musculo - esquelético (hemartrose), artralgia, artrite, mialgia
Renal and urinary disorders
7 Doenças renais e urinárias
Glomerulonephritis, blood creatinine increased
Glomerulonefrite, aumento da creatinina sanguínea
General disorders and administration site conditions
Perturbações gerais e alterações no local de administração Exames complementares de diagnóstico
Bleeding at puncture site
Hemorragia em locais de injecção
Fever
Aumento do tempo de hemorragia e diminuição da contagem de plaquetas e neutrófilos
Investigations
Febre
Overdose following clopidogrel administration may lead to prolonged bleeding time and subsequent bleeding complications.
A sobredosagem após a administração de clopidogrel pode conduzir ao prolongamento do tempo de hemorragia e a complicações hemorrágicas subsequentes.
Appropriate therapy should be considered if bleedings are observed.
Em caso de se observar a ocorrência de hemorragia deve ser considerada a terapêutica apropriada.
No antidote to the pharmacological activity of clopidogrel has been found.
Não foi encontrado nenhum antídoto da actividade farmacológica do clopidogrel.
If prompt correction of prolonged bleeding time is required, platelet transfusion may reverse the effects of clopidogrel.
Se for necessária uma correcção imediata do tempo de hemorragia (que se encontra prolongado), deverá efectuar- se uma transfusão de plaquetas, que poderá reverter os efeitos do clopidogrel.
Pharmacotherapeutic group: platelet aggregation inhibitors excl. heparin, ATC Code:
Antiagregantes plaquetários, excluindo heparina, Código ATC:
B01AC-04.
B01AC - 04.
Clopidogrel selectively inhibits the binding of adenosine diphosphate (ADP) to its platelet receptor, and the subsequent ADP-mediated activation of the GPIIb/ IIIa complex, thereby inhibiting platelet aggregation.
O clopidogrel inibe selectivamente a ligação do difosfato de adenosina (“ ADP ”) ao seu receptor plaquetário, e a subsequente activação do complexo GPIIb- IIIa mediada pelo ADP, inibindo assim a agregação de plaquetas.
Biotransformation of clopidogrel is necessary to produce inhibition of platelet aggregation.
A biotransformação do clopidogrel é necessária para produzir a inibição da agregação plaquetária.
Clopidogrel also inhibits platelet aggregation induced by other agonists by blocking the
O clopidogrel também inibe a agregação de plaquetas induzida por outros agonistas, bloqueando o aumento da activação das plaquetas induzida pela libertação de ADP.
Clopidogrel acts by irreversibly modifying the platelet ADP receptor.
O clopidogrel actua modificando irreversivelmente o receptor de ADP plaquetário.
Consequently, platelets exposed to clopidogrel are affected for the remainder of their lifespan and recovery of normal platelet function occurs at a rate consistent with platelet turnover.
Consequentemente, as plaquetas expostas ao clopidogrel são afectadas para o restante do seu ciclo de vida e a recuperação da função plaquetária normal ocorre a uma taxa consistente com o turn- over plaquetário.
Repeated doses of 75 mg per day produced substantial inhibition of ADP-induced platelet aggregation from the first day; this increased progressively and reached steady state between Day 3 and Day 7.
Esta aumenta progressivamente e atinge a fase estacionária entre o dia 3 e o dia 7.
At steady state, the average inhibition level observed with a dose of 75 mg per day was between 40% and 60%.
Na fase estacionária, o nível médio de inibição observado com uma dose de 75 mg por dia situava- se entre os 40% e os 60%.
Platelet aggregation and bleeding time gradually returned to baseline values, generally within 5 days after treatment was discontinued.
A agregação plaquetária e o tempo de hemorragia retomaram gradualmente os valores de base, de uma maneira geral no prazo de 5 dias após a interrupção do tratamento.
The safety and efficacy of clopidogrel have been evaluated in 4 double-blind studies involving over 80,000 patients: the CAPRIE study, a comparison of clopidogrel to ASA, and the CURE, CLARITY and COMMIT studies comparing clopidogrel to placebo, both medicinal products given in combination with ASA and other standard therapy.
A segurança e eficácia do clopidogrel foram avaliadas em quatro estudos clínicos de dupla ocultação com 80. 000 doentes: o estudo CAPRIE, com comparação entre clopidogrel e AAS e os estudos CURE, CLARITY e COMMIT com comparação entre clopidogrel e placebo, quando administrados em associação com AAS e outra terapêutica padrão.
Recent myocardial infarction (MI), recent stroke or established peripheral arterial disease
Enfarte de miocárdio (EM) recente; síncope recente ou doença arterial periférica estabelecida
The CAPRIE study included 19,185 patients with atherothrombosis as manifested by recent myocardial infarction (< 35 days), recent ischaemic stroke (between 7 days and 6 months) or established peripheral arterial disease (PAD).
8 O estudo CAPRIE incluiu 19. 185 doentes com aterotrombose manifestada por enfarte de miocárdio recente (< 35 dias), acidente vascular cerebral isquémico recente (entre 7 dias e 6 meses) ou doença arterial periférica, estabelecida (DAP).
Patients were randomised to clopidogrel 75 mg/ day or ASA 325 mg/ day, and were followed for 1 to 3 years.
Os doentes foram aleatoriamente seleccionados para clopidogrel 75 mg/ dia ou para o ácido acetilsalicílico 325 mg/ dia, e foram seguidos entre 1 a 3 anos.
In the myocardial infarction subgroup, most of the patients received ASA for the first few days following the acute myocardial infarction.
No subgrupo do enfarte de miocárdio, a maioria dos doentes receberam ácido acetilsalicílico durante os primeiros dias após o enfarte agudo de miocárdio.
Clopidogrel significantly reduced the incidence of new ischaemic events (combined end point of myocardial infarction, ischaemic stroke and vascular death) when compared to ASA.
O clopidogrel reduziu significativamente a incidência de novos acidentes isquémicos (objectivo combinado para enfarte de miocárdio, acidente vascular cerebral isquémico e morte por acidente vascular) quando comparado com o ácido acetilsalicílico.
In the intention to treat analysis, 939 events were observed in the clopidogrel group and 1,020 events with ASA (relative risk reduction (RRR) 8.7%, [95% CI:
Na análise da intenção de tratamento observaram- se 939 efeitos no grupo do clopidogrel e 1. 020 no grupo do ácido acetilsalicílico (redução relativa do risco (RRR) de 8, 7%, [IC 95%:
0.2 to 16.4]; p = 0.045), which corresponds, for every 1,000 patients treated for 2 years, to 10 [CI:
0, 2- 16, 4%]; p=0, 045), o que corresponde a que para cada 1. 000 doentes tratados em 2 anos, 10 doentes adicionais [IC:
0 to 20] additional patients being prevented from experiencing a new ischaemic event.
0- 20] seriam protegidos para a ocorrência de um novo acidente isquémico.
Analysis of total mortality as a secondary endpoint did not show any significant difference between clopidogrel (5.8%) and ASA (6.0%).
A análise da mortalidade global como um objectivo secundário, não revelou existir uma diferença estatisticamente significativa entre o clopidogrel (5, 8%) e o ácido acetilsalicílico (6, 0%).
In a subgroup analysis by qualifying condition (myocardial infarction, ischaemic stroke, and PAD) the benefit appeared to be strongest (achieving statistical significance at p = 0.003) in patients enrolled due to PAD (especially those who also had a history of myocardial infarction) (RRR = 23.7%; CI:
Numa análise de subgrupo por tipo de acontecimento incluído (enfarte de miorcárdio, acidente vascular cerebral isquémico e doença arterial periférica) o benefício parece ser superior (atingindo um significado estatisticamente relevante de p = 0, 003), para os doentes com doença arterial periférica (particularmente para aqueles também com história de enfarte de miocárdio) (RRR= 23, 7%; IC:
8.9 to 36.2) and weaker (not significantly different from ASA) in stroke patients (RRR = 7.3%; CI: -5.7 to 18.7 [p=0.258]).
8, 9 a 36, 2), e mais fraco (mas com uma diferença não estatisticamente relevante da apresentada pelo ácido acetilsalicílico), nos doentes com acidente vascular cerebral (RRR= 7, 3%; IC: - 5, 7 a 18, 7 [p=0, 258]).
In patients who were enrolled in the trial on the sole basis of a recent myocardial infarction, clopidogrel was numerically inferior, but not statistically different from ASA (RRR = -4.0%; CI: -22.5 to 11.7 [p=0.639]).
Nos doentes admitidos no ensaio apenas com história de enfarte de miocárdio recente, o clopidogrel, revelou resultados numéricos inferiores, mas não estatisticamente diferentes dos revelados pelo ácido acetilsalicílico (RRR= - 4, 0%; IC: - 22, 5 a 11, 7 [p=0. 639]).
In addition, a subgroup analysis by age suggested that the benefit of clopidogrel in patients over 75 years was less than that observed in patients ≤ 75 years.
Como complemento, a análise a um subgrupo definido pela idade dos doentes, sugere que o clopidogrel apresenta efeitos benéficos mais relevantes em doentes com idades ≤ 75 anos.
Since the CAPRIE trial was not powered to evaluate efficacy of individual subgroups, it is not clear whether the differences in relative risk reduction across qualifying conditions are real, or a result of chance.
Uma vez que o estudo CAPRIE não foi desenhado para avaliar a eficácia em subgrupos individuais, não é claro se as diferenças encontradas na redução do risco relativo, avaliadas numa perspectiva das condições de inclusão, são reais ou resultado do acaso.
Acute coronary syndrome
Síndrome coronária aguda
The CURE study included 12,562 patients with non-ST segment elevation acute coronary syndrome (unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction), and presenting within 24 hours of onset of the most recent episode of chest pain or symptoms consistent with ischaemia.
O estudo CURE incluiu 12. 562 doentes com síndrome coronária aguda sem elevação do segmento ST (angina instável ou enfarte de miocárdio sem onda Q), e que eram incluídos num prazo de 24 horas após o início do episódio mais recente da dor no peito ou sintomas consistentes com isquémia.
Patients were required to have either ECG changes compatible with new ischaemia or elevated cardiac enzymes or troponin I or T to at least twice the upper limit of normal.
Os doentes teriam de apresentar alterações no ECG compatíveis com nova isquémia ou elevação das enzimas cardíacas, troponina I ou T até pelo menos duas vezes acima do limite normal.
Patients were randomised to clopidogrel (300 mg loading dose followed by 75 mg/ day, N=6,259) or placebo (N=6,303), both given in combination with ASA (75-325 mg once daily) and other standard therapies.
Os doentes foram aleatorizados para o clopidogrel (dose de carga de 300 mg seguida de 75 mg/ dia, N=6. 259) ou placebo (N=6. 303, ambos administrados concomitantemente com o ácido acetilsalicílico (75- 325 mg uma vez por dia) e outras terapêuticas padrão.
Patients were treated for up to one year.
Os doentes foram tratados durante um ano.
Heparins were administered in more than 90% of the patients and the relative rate of bleeding between clopidogrel and placebo was not significantly affected by the concomitant heparin therapy.
Foram administradas heparinas em mais de 90% dos doentes, não tendo sido afectada de forma significativa a taxa relativa de hemorragias entre o clopidogrel e o placebo pela terapêutica concomitante com heparina.
8 The number of patients experiencing the primary endpoint [cardiovascular (CV) death, myocardial infarction (MI), or stroke] was 582 (9.3%) in the clopidogrel-treated group and 719 (11.4%) in the placebo-treated group, a 20% relative risk reduction (95% CI of 10%-28%; p=0.00009) for the clopidogrel-treated group (17% relative risk reduction when patients were treated conservatively, 29% when they underwent percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) with or without stent and 10% when they underwent coronary artery bypass graft (CABG)).
O número de doentes que atingiram o objectivo primário [morte cardiovascular (CV), enfarte de miocárdio (EM), ou Acidente Vascular Cerebral] foi de 582 (9, 3%) no grupo tratado com clopidogrel e 719 (11, 4%) no grupo tratado com placebo, com redução do risco relativo em 20% (IC 95% de 10% - 28%; p=0, 00009) para o grupo tratado com clopidogrel (17% de redução do risco relativo quando os doentes foram tratados de forma conservadora, 29% quando submetidos a uma angioplastia coronária percutânea transluminal (PTCA) com ou sem stent e 10% quando submetidos a um bypass enxerto arterial coronário (CABG).
New cardiovascular events (primary endpoint) were prevented, with relative risk reductions of 22% (CI:
Foram prevenidos novos acontecimentos cardiovasculares (objectivo primário), com reduções do risco relativo de 22% (IC:
8.6, 33.4), 32% (CI:
8, 6; 33, 4), 32% (IC:
12.8, 46.4), 4% (CI: -26.9, 26.7), 6% (CI: -33.5, 34.3) and 14% (CI: -31.6, 44.2), during the 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 and 9-12 month study intervals, respectively.
12, 8; 46, 4), 4% (IC: - 26, 9; 26, 7), 6% (IC: - 33, 5; 34, 3) e 14% (IC: - 31, 6; 44, 2), durante os intervalos do estudo 0- 1, 1- 3, 3- 6, 6- 9,
Thus, beyond 3 months of treatment, the benefit observed in the clopidogrel + ASA group was not further increased, whereas the risk of haemorrhage persisted (see section 4.4).
Assim, para além dos 3 meses de tratamento, o benefício observado no grupo clopidogrel + ácido acetilsalicílico não aumentou, enquanto que o risco de hemorragia persistiu (ver a secção 4. 4).
The use of clopidogrel in CURE was associated with a decrease in the need of thrombolytic therapy (RRR = 43.3%; CI:
O uso de clopidogrel no estudo CURE foi associado a uma diminuição da necessidade de terapêutica trombolítica (RRR=43, 3%; IC:
24.3%, 57.5%) and GPIIb/ IIIa inhibitors (RRR = 18.2%; CI:
24, 3%; 57, 5%) e inibidores GPIIb/ IIIa (RRR=18, 2%; IC:
6.5%, 28.3%).
6, 5; 28, 3%).
The number of patients experiencing the co-primary endpoint (CV death, MI, stroke or refractory ischaemia) was 1,035 (16.5%) in the clopidogrel-treated group and 1,187 (18.8%) in the placebo- treated group, a 14% relative risk reduction (95% CI of 6%-21%, p=0.0005) for the clopidogrel- treated group.
O número de doentes que atingiram o objectivo primário combinado (morte CV, EM, acidente vascular cerebral ou isquémia refractária) foi de 1035 (16, 5%) no grupo tratado com o clopidogrel e 1187 (18, 8%) no grupo tratado com placebo e uma redução do risco relativo de 14% (IC 95% de 6% - 21%; p=0, 0005) para o grupo tratado com clopidogrel.
This benefit was mostly driven by the statistically significant reduction in the incidence of MI [287 (4.6%) in the clopidogrel treated group and 363 (5.8%) in the placebo treated group].
Este benefício deve- se em grande parte à redução estisticamente significativa na incidência de EM [287 (4, 6%) no grupo tratado com clopidogrel e 363 (5, 8%) no grupo tratado com placebo].
There was no observed effect on the rate of rehospitalisation for unstable angina.
Não se observou qualquer efeito na taxa de hospitalização por angina instável.
The results obtained in populations with different characteristics (e. g. unstable angina or non-Q-wave MI, low to high risk levels, diabetes, need for revascularisation, age, gender, etc.) were consistent with the results of the primary analysis.
Os resultados obtidos em populações com diferentes características (ex.: angina instável ou enfarte de miocárdio sem onda Q, níveis de risco baixos a elevados, diabetes, necessidade de revascularização, idade, sexo, etc.) foram consistentes com os resultados da análise primária.
In particular, in a post-hoc analysis in 2,172 patients (17% of the total CURE population) who underwent stent placement (Stent-CURE), the data showed that clopidogrel compared to placebo, demonstrated a significant RRR of 26.2% favouring clopidogrel for the co-primary endpoint (CV death, MI, stroke) and also a significant RRR of 23.9% for the second co-primary endpoint (CV death, MI, stroke or refractory ischaemia).
Em particular, numa análise pós- hoc em 2172 doentes (17% da população total do CURE) que passaram pela colocação de um stent (Stent CURE), os dados mostraram que o clopidogrel comparado com placebo, demonstrou uma redução do risco relativo significativo de 26, 2% a favor do clopidogrel para o objectivo primário combinado (morte CV, EM, acidente vascular cerebral) e também uma redução de risco relativo significativo de 23, 9% para o segundo objectivo primário combinado (morte CV, EM, acidente vascular cerebral ou isquémia refractária).
Moreover, the safety profile of clopidogrel in this subgroup of patients did not raise any particular concern.
Além disso o perfil de segurança do clopidogrel neste subgrupo de doentes não levantou nenhuma preocupação em particular.
Thus, the results from this subset are in line with the overall trial results.
Ou seja os resultados deste subconjunto estão em linha com os resultados globais do ensaio clínico.
The benefits observed with clopidogrel were independent of other acute and long-term cardiovascular therapies (such as heparin/ LMWH, GPIIb/ IIIa antagonists, lipid lowering medicinal products, beta blockers, and ACE-inhibitors).
Os benefícios observados com o clopidogrel foram independentes de outras terapêuticas cardiovasculares agudas ou a longo prazo (tais como heparina / HBPM, antagonistas GPIIb/ IIIa, hipolipemiantes, beta- bloqueantes e inibidores da enzima de conversão da angiotensina).
The efficacy of clopidogrel was observed independently of the dose of ASA (75-325 mg once daily).
A eficácia do clopidogrel foi observada independentemente da dose de ácido acetilsalicílico (75- 325 mg uma vez por dia).
In patients with acute ST-segment elevation MI, safety and efficacy of clopidogrel have been evaluated in 2 randomised, placebo-controlled, double-blind studies, CLARITY and COMMIT.
Em doentes com enfarte do miocárdio com elevação do segmento ST, foram avaliadas a segurança e eficácia do clopidogrel em dois ensaios clínicos, o CLARITY e o COMMIT, randomizados, controlados por placebo e de dupla ocultação.
The CLARITY trial included 3,491 patients presenting within 12 hours of the onset of a ST elevation MI and planned for thrombolytic therapy.
O ensaio clínico CLARITY incluiu 3. 491 doentes no prazo de 12 horas após o início do enfarte do miocárdio com elevação do segmento ST e orientados para a terapêutica com trombolíticos.
Patients received clopidogrel (300 mg loading dose, followed by 75 mg/ day, n=1,752) or placebo (n=1,739), both in combination with ASA (150 to 325 mg as a loading dose, followed by 75 to 162 mg/ day), a fibrinolytic agent and, when appropriate, heparin.
Os doentes receberam clopidogrel (300 mg de dose de carga, seguidos de 75 mg/ dia; n=1752) ou placebo (n=1739), ambos em associação com AAS (150 a 325 mg de dose de carga, seguidos de 75 a 162 mg/ dia), um agente fibrinolítico e, quando apropriado, heparina.
The patients were followed for 30 days.
Os doentes foram acompanhados durante 30 dias.
The primary endpoint was the occurrence of the composite of an occluded infarct-related artery on the predischarge angiogram, or death or recurrent MI before coronary angiography.
O objectivo primário foi a ocorrência do composto de uma artéria ocluída relacionado com enfarte no angiograma no momento pré- alta ou morte ou enfarte do miocárdio recorrente antes da angiografia coronária.
For patients who did not undergo angiography, the primary endpoint was death or recurrent myocardial infarction by Day 8 or by hospital discharge.
Para doentes que não realizaram uma angiografia, o objectivo primário foi a morte ou enfarte do miocárdio recorrente por volta do Dia 8 ou da alta hospitalar.
A total of 99.7% of patients received fibrinolytics (fibrin specific:
A população de doentes incluiu 19, 7% de mulheres e 29, 2% de doentes com idade igual ou superior a 65 anos.
31.1%), 89.5% heparin, 78.7% beta blockers, 54.7% ACE inhibitors and 63% statins.
Um total de 99, 7% dos doentes recebeu fibrinolíticos (68, 7% específicos para a fibrina e 31, 1% não específicos para a fibrina); 89, 5% heparina; 78, 7% beta- bloqueantes; 54, 7% IECAs e 63% estatinas.
Fifteen percent (15.0%) of patients in the clopidogrel group and 21.7% in the placebo group reached the primary endpoint, representing an absolute reduction of 6.7% and a 36% odds reduction in favor of clopidogrel (95% CI:
Quinze por cento (15%) dos doentes do grupo do clopidogrel e 21, 7% no grupo do placebo alcançaram o objectivo primário, representando uma redução absoluta de 6, 7% e 36% de redução da vantagem a favor do clopidogrel (95% IC:
24, 47%; p < 0.001), mainly related to a reduction in occluded infarct-related arteries.
24; 47%, p < 0, 001), na sua maioria devido a uma diminuição das artérias ocluídas relacionado com o enfarte.
This benefit was consistent across all prespecified subgroups including patients’ age and gender, infarct location, and type of fibrinolytic or heparin used.
Este benefício foi consistente ao longo de todos os subgrupos predefinidos segundo a idade e sexo dos doentes, localização do enfarte e tipo de fibrinolíticos ou heparina usados.
ST elevation, ST depression or left bundle-branch block).
10 O desenho factorial 2x2 do ensaio clínico COMMIT incluiu 45. 852 no prazo de 24 horas após o inicio dos sintomas suspeitos de enfarte do miocárdio confirmado por um electrocardiograma anormal (isto é elevação do segmento ST, depressão do segmento ST ou bloqueio do ramo esquerdo).
Patients received clopidogrel (75 mg/ day, n=22,961) or placebo (n=22,891), in combination with ASA (162 mg/ day), for 28 days or until hospital discharge.
Os doentes receberam clopidogrel (75 mg/ dia; n=22. 961) ou placebo (n=22. 891), em associação com o AAS (162 mg/ dia), durante 28 dias ou até à alta hospitalar.
The co-primary endpoints were death from any cause and the first occurrence of re-infarction, stroke or death.
Os objectivos co - primários foram a morte por qualquer causa e a primeira ocorrência de um novo enfarte, síncope ou morte.
The population included 27.8% women, 58.4% patients ≥ 60 years (26% ≥ 70 years) and 54.5% patients who received fibrinolytics.
A população incluiu 27, 8% de mulheres, 58, 4% de doentes com idade igual ou superior a 60 anos (26% ≥ 70 anos) e 54, 5% de doentes a receberem fibrinolíticos.
Clopidogrel significantly reduced the relative risk of death from any cause by 7% (p = 0.029), and the relative risk of the combination of re-infarction, stroke or death by 9% (p = 0.002), representing an absolute reduction of 0.5% and 0.9%, respectively.
O clopidogrel reduziu significativamente o risco relativo de morte por qualquer causa em 7% (p=0, 029), e o risco relativo da associação de um novo enfarte, síncope ou morte em 9% (p=0, 02), representando uma redução absoluta de 0, 5% e 0, 9% respectivamente.
This benefit was consistent across age, gender and with or without fibrinolytics, and was observed as early as 24 hours.
Este benefício foi consistente em todas as idades, para ambos os sexos e com ou sem fibrinolíticos e foi observado nas primeiras 24 horas.
After repeated oral doses of 75 mg per day, clopidogrel is rapidly absorbed.
Após doses orais repetidas de 75 mg por dia, o clopidogrel é rapidamente absorvido.
However, plasma concentrations of the parent compound are very low and below the quantification limit (0.00025 mg/ l) beyond 2 hours.
No entanto, após 2 horas, as concentrações plasmáticas do composto original, encontram- se muito abaixo do limite de quantificação (0, 00025 mg/ l).
Absorption is at least 50%, based on urinary excretion of clopidogrel metabolites.
A absorção é de, pelo menos, 50%, baseada na excreção urinária dos metabolitos de clopidogrel.
Clopidogrel is extensively metabolised by the liver and the main metabolite, which is inactive, is the carboxylic acid derivative, which represents about 85% of the circulating compound in plasma.
O clopidogrel é extensivamente metabolizado a nível hepático, sendo o principal metabolito (que é inactivo), o derivado do ácido carboxílico, que representa cerca de 85% do composto circulante no plasma.
3mg/ l after repeated 75 mg oral doses) occurred approximately 1 hour after dosing.
Ocorrem picos plasmáticos deste metabolito (aproximadamente 3 mg/ l após doses orais repetidas de 75 mg) aproximadamente 1 hora após a administração da dose.
Clopidogrel is a prodrug.
O clopidogrel é um pró- fármaco.
The active metabolite, a thiol derivative, is formed by oxidation of clopidogrel to 2-oxo-clopidogrel and subsequent hydrolysis.
O seu metabolito activo é um derivado tiólico, formado pela oxidação do clopidogrel a 2- oxo- clopidogrel com hidrólise subsequente.
The oxidative step is regulated primarily by Cytochrome P450 isoenzymes 2B6 and 3A4 and to a lesser extent by 1A1, 1A2 and 2C19.
O passo oxidativo é primeiramente regulado pelo Citocromo P450, pelas isoenzimas 2B6 e 3A4 e em menor extensão pelas, 1A1, 1A2 e 2C19.
The active thiol metabolite, which has been isolated in vitro, binds rapidly and irreversibly to platelet receptors, thus inhibiting platelet aggregation.
O metabolito tiólico activo, que foi isolado in vitro, liga- se rápida e irreversivelmente aos receptores plaquetários, inibindo a agregação plaquetária.
This metabolite has not been detected in plasma.
Este metabolito não foi detectado no plasma.
The kinetics of the main circulating metabolite were linear (plasma concentrations increased in proportion to dose) in the dose range of 50 to 150 mg of clopidogrel.
A cinética do principal metabolito circulante foi linear (as concentrações plasmáticas aumentaram proporcionalmente à dose) para doses de clopidogrel compreendidas entre 50 a 150 mg.
Clopidogrel and the main circulating metabolite bind reversibly in vitro to human plasma proteins (98% and 94% respectively).
In vitro, o clopidogrel e o principal metabolito circulante ligam- se reversivelmente às proteínas plasmáticas humanas (98% e 94%, respectivamente).
The binding is non-saturable in vitro over a wide concentration range.
In vitro a ligação não é saturável para uma vasta gama de concentrações.
Following an oral dose of 14C-labelled clopidogrel in man, approximately 50% was excreted in the urine and approximately 46% in the faeces in the 120-hour interval after dosing.
Em seres humanos, após uma dose oral, de clopidogrel marcado radioactivamente através do 14C, verificou- se uma taxa de excreção urinária de aproximadamente 50% e fecal de aproximadamente 46%, nas 120 horas posteriores à administração da dose.
The elimination half- life of the main circulating metabolite was 8 hours after single and repeated administration.
A semi- vida de eliminação do principal metabolito circulante foi de 8 horas, quer após a administração de dose única, quer após a administração de doses repetidas.
After repeated doses of 75 mg clopidogrel per day, plasma levels of the main circulating metabolite were lower in subjects with severe renal disease (creatinine clearance from 5 to 15 ml/ min) compared to subjects with moderate renal disease (creatinine clearance from 30 to 60 ml/ min) and to levels observed in other studies with healthy subjects.
Após doses repetidas de 75 mg de clopidogrel/ dia, os níveis plasmáticos do principal metabolito circulante revelaram- se mais baixos em doentes com doença renal grave (depuração da creatinina de 5 a 15 ml/ min), por comparação com doentes comdoença renal moderada (depuração da creatinina de 30 a 60 ml/ min) e por comparação com os níveis de outros estudos efectuados em indivíduos sãos.
Although inhibition of ADP-induced platelet aggregation was lower (25%) than that observed in healthy subjects, the prolongation of bleeding was similar to that seen in healthy subjects receiving 75 mg of clopidogrel per day.
Embora a inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP se revelasse mais baixa (25%), que a observada em indivíduos sãos, o prolongamento da hemorragia foi semelhante ao observado em indivíduos sãos aos quais se administraram 75 mg de clopidogrel por dia.
In addition, clinical tolerance was good in all patients.
A tolerância clínica foi boa em todos os doentes.
The pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel were assessed in a single and multiple dose study in both healthy subjects and those with cirrhosis (Child-Pugh class A or B).
11 A farmacocinética e farmacodinâmica do clopidogrel foram avaliadas em estudos de dose única e de dose múltipla, em indivíduos sãos e em cirróticos (classes A ou B de Child- Pugh).
Daily dosing for 10 days with clopidogrel 75 mg/ day was safe and well tolerated.
A administração de uma dose diária de 75 mg de clopidogrel durante 10 dias, revelou- se segura e bem tolerada.
Clopidogrel Cmax for both single dose and steady state for cirrhotics was many fold higher than in normal subjects.
A Cmax de clopidogrel no estado estacionário, revelou- se muito superior para os cirróticos, em comparação com os indivíduos sãos.
However, plasma levels of the main circulating metabolite together with the effect of clopidogrel on ADP-induced platelet aggregation and bleeding time were comparable between these groups.
Contudo, os níveis plasmáticos do principal metabolito circulante, juntamente com o efeito do clopidogrel na agregação plaquetária induzida pelo ADP e no tempo de hemorragia, foram comparáveis para os dois grupos.
10 5.3 Preclinical safety data
5. 3 Dados de segurança pré- clínica
During non clinical studies in rat and baboon, the most frequently observed effects were liver changes.
Durante a fase de estudos não clínicos executada em ratos e babuínos, os efeitos observados mais frequentemente foram alterações hepáticas.
These occurred at doses representing at least 25 times the exposure seen in humans receiving the clinical dose of 75 mg/ day and were a consequence of an effect on hepatic metabolising enzymes.
Estes ocorrem com dosespelo menos 25 vezes superiores ao nível de exposição humana, com uma dose de 75 mg/ dia, e foram uma consequência do efeito nas enzimas metabolizadoras hepáticas.
No effect on hepatic metabolising enzymes was observed in humans receiving clopidogrel at the therapeutic dose.
Não se verificou efeito nas enzimas metabolizantes hepáticas em seres humanos, em indivíduos submetidos a uma dose terapêutica de clopidogrel.
At very high doses, a poor gastric tolerability (gastritis, gastric erosions and/ or vomiting) of clopidogrel was also reported in rat and baboon.
Para doses muito elevadas, foi notificada, para o rato e para o babuíno, uma baixa tolerância gástrica ao clopidogrel (gastrite, erosões gástricas e/ ou vómitos).
There was no evidence of carcinogenic effect when clopidogrel was administered for 78 weeks to mice and 104 weeks to rats when given at doses up to 77 mg/ kg per day (representing at least 25 times the exposure seen in humans receiving the clinical dose of 75 mg/ day).
Não houve quaisquer evidências de efeito carcinogénico com a administração de clopidogrel durante 78 semanas a ratinhos e durante 104 semanas a ratos, quando administrado a doses até 77 mg/ kg por dia (o que representa uma taxa de exposição pelo menos 25 vezes superior à exposição verificada em seres humanos que receberam a dose clínica de 75 mg/ dia).
Clopidogrel has been tested in a range of in vitro and in vivo genotoxicity studies, and showed no genotoxic activity.
O clopidogrel foi testado numa gama de estudos de genotoxicidade in vitro e in vivo, onde demonstrou não possuir actividade genotóxica.
Clopidogrel was found to have no effect on the fertility of male and female rats and was not teratogenic in either rats or rabbits.
Não foi observado qualquer efeito do clopidogrel na fertilidade do rato macho e fêmea, e também não se revelou teratogénico quer no rato quer no coelho.
When given to lactating rats, clopidogrel caused a slight delay in the development of the offspring.
Quando administrado no rato em amamentação, o clopidogrel causou um ligeiro atraso no desenvolvimento da ninhada.
Specific pharmacokinetic studies performed with radiolabelled clopidogrel have shown that the parent compound or its metabolites are excreted in the milk.
Estudos específicos de farmacocinética, efectuados com clopidogrel marcado radioactivamente, mostraram que o composto de origem ou os seus metabolitos são excretados pelo leite.
Consequently, a direct effect (slight toxicity), or an indirect effect (low palatability) cannot be excluded.
Consequentemente, um efeito directo (toxicidade moderada), ou um efeito indirecto (menor palatabilidade), não podem ser excluídos.
Core:
Interior:
Mannitol (E421) Macrogol 6000 Microcrystalline cellulose Hydrogenated castor oil Low substituted hydroxypropylcellulose
Manitol (E421) Macrogol 6 000 Celulose microcristalina Óleo de rícino hidrogenado Hidroxipropilcelulose pouco substituída
Coating:
Revestimento:
Hypromellose (E464) Lactose Triacetin (E1518) Titanium dioxide (E171) Red iron oxide (E172) Carnauba wax
Hipromelose (E464) Lactose Triacetina (E1518) Dióxido de titânio (E171) Óxido de ferro vermelho (E172) Cera de carnaúba
6.3 Shelf-life
12 6. 3 Prazo de validade
In PVC/ PVDC/ aluminium blisters, store below 30°C.
Em blisters de PVC/ PVDC/ alumínio conservar a temperatura inferior a 30ºC.
In all aluminium blisters, this medicinal product does not require any special storage conditions.
Em blisters de alumínio, o medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.
11 6.5 Nature and content of container
6. 5 Natureza e conteúdo do recipiente
PVC/ PVDC/ Aluminium blisters or all aluminium blisters in cardboard cartons containing 7, 14, 28, 30, 84, 90 and 100 film-coated tablets.
Tiras de blister de PVC/ PVDC/ Alumínio ou de alumínio, dentro de caixas de cartão contendo 7, 14, 28, 30, 84, 90 e 100 comprimidos revestidos por película.
PVC/ PVDC/ Aluminium or all aluminium perforated unit-dose blister packs in cardboard cartons containing 50x1 film-coated tablets.
Blister perfurado de dose unitária de PVC/ PVDC/ Alumínio ou de alumínio em embalagens de cartão contendo 50x1 comprimidos revestidos por película.
Bristol Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH United Kingdom
Bristol- Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Reino Unido
EU/ 1/ 08/ 464/ 001 - Cartons of 14 film-coated tablets in PVC/ PVDC/ Alu blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 002 - Cartons of 14 film-coated tablets in all aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 003 - Cartons of 28 film-coated tablets in PVC/ PVDC/ Alu blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 004 - Cartons of 28 film-coated tablets in all aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 005 - Cartons of 30 film-coated tablets in PVC/ PVDC/ Alu blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 006 - Cartons of 30 film-coated tablets in all aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 007 - Cartons of 50x1 film-coated tablets in PVC/ PVDC/ Alu blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 008 - Cartons of 50x1 film-coated tablets in all aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 009 - Cartons of 84 film-coated tablets in PVC/ PVDC/ Alu blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 010 - Cartons of 84 film-coated tablets in all aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 011 - Cartons of 90 film-coated tablets in PVC/ PVDC/ Alu blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 012 - Cartons of 90 film-coated tablets in all aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 013 - Cartons of 100 film-coated tablets in PVC/ PVDC/ Alu blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 014 - Cartons of 100 film-coated tablets in all aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 018 - Cartons of 7 film-coated tablets in PVC/ PVDC/ Alu blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 019 - Cartons of 7 film-coated tablets in all aluminium blisters
EU/ 1/ 08/ 464/ 001 – Caixa de 14comprimidos revestidos por película em blister de PVC/ PVDC/ Alu EU/ 1/ 08/ 464/ 002 – Caixa de 14 comprimidos revestidos por película em blister de alumínio EU/ 1/ 08/ 464/ 003 – Caixa de 28 comprimidos revestidos por película em blister de PVC/ PVDC/ Alu EU/ 1/ 08/ 464/ 004 – Caixa de 28 comprimidos revestidos por película em blister de alumínio EU/ 1/ 08/ 464/ 005 – Caixa de 30 comprimidos revestidos por película em blister de PVC/ PVDC/ Alu EU/ 1/ 08/ 464/ 006 – Caixa de 30 comprimidos revestidos por película em blister de alumínio EU/ 1/ 08/ 464/ 007 – Caixa de 50x1 comprimidos revestidos por película em blister de PVC/ PVDC/ Alu EU/ 1/ 08/ 464/ 008 – Caixa de 50x1 comprimidos revestidos por película em blister de alumínio EU/ 1/ 08/ 464/ 009 – Caixa de 84 comprimidos revestidos por película em blister de PVC/ PVDC/ Alu EU/ 1/ 08/ 464/ 010 – Caixa de 84 comprimidos revestidos por película em blister de alumínio EU/ 1/ 08/ 464/ 011 – Caixa de 90 comprimidos revestidos por película em blister de PVC/ PVDC/ Alu EU/ 1/ 08/ 464/ 012 – Caixa de 90 comprimidos revestidos por película em blister de alumínio EU/ 1/ 08/ 464/ 013 – Caixa de 100 comprimidos revestidos por película em blister de PVC/ PVDC/ Alu EU/ 1/ 08/ 464/ 014 – Caixa de 100 comprimidos revestidos por película em blister de alumínio EU/ 1/ 08/ 464/ 018 – Caixa de 7 comprimidos revestidos por película em blister de PVC/ PVDC/ Alu EU/ 1/ 08/ 464/ 019 – Caixa de 7 comprimidos revestidos por película em blister de alumínio
Date of first authorisation:
13 Data da primeira autorização:
16 July 2008
16 de Julho 2008
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) http: // www. emea. europa. eu /
Clopidogrel BMS 300 mg film-coated tablets
Clopidogrel BMS 300 mg comprimidos revestidos por película.
Each film-coated tablet contains 300 mg of clopidogrel (as hydrogen sulphate).
Cada comprimido revestido por película contém 300 mg de clopidogrel (como hidrogenossulfato).
Excipients: each tablet contains 12 mg lactose and 13.2 mg hydrogenated castor oil.
Excipientes: cada comprimido contém 12 mg de lactose, 13, 2 mg de óleo de rícino hidrogenado.
Pink, oblong, engraved with « 300 » on one side and « 1332 » on the other side.
Cor rosa, oblongos, com a gravação “ 300 ” numa das faces e a gravação “ 1332 ” na outra face.
This 300 mg tablet of clopidogrel is intended for use as a loading dose in patients suffering from acute coronary syndrome: − Non-ST segment elevation acute coronary syndrome (unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction): clopidogrel treatment should be initiated with a single 300 mg loading dose and then continued at 75 mg once a day (with acetylsalicylic acid (ASA) 75 mg-325 mg daily).
(angina instável ou enfarte de miocárdio sem onda Q), deve ser iniciada com uma dose de carga de 300 mg em toma única, seguida de 75 mg uma vez por dia (com ácido acetilsalicílico, AAS, 75 mg – 325 mg por dia).
Clinical trial data support use up to 12 months, and the maximum benefit was seen at 3 months (see section 5.1).
Os resultados dos ensaios clínicos justificam o seu uso até 12 meses, observando- se o seu benefício máximo aos 3 meses (ver secção 5. 1).
ST segment elevation acute myocardial infarction: clopidogrel should be given as a single daily dose of 75 mg initiated with a 300-mg loading dose in combination with ASA and with or without thrombolytics.
deve ser iniciada com uma dose de carga de 300 mg em associação com o ácido acetilsalícilico (AAS) e com ou sem trombolíticos, seguida de dose única diária de 75 mg de clopidogrel.
For patients over 75 years of age clopidogrel, should be initiated without a loading dose.
Para doentes com idade superior a 75 anos o clopidogrel deve ser iniciado sem dose de carga.
as possible after symptoms start and continued for at least four weeks.
A terapêutica em associação deve ser iniciada o mais cedo possível, após o início dos sintomas e prolongada por, pelo menos, quatro semanas.
The benefit of the combination of clopidogrel with ASA beyond four weeks has not been studied in this setting (see section 5.1).
O benefício da associação do clopidogrel com o ácido acetilsalícilico para além das 4 semanas não foi estudado neste contexto (ver secção 5. 1).
For the maintenance dose, clopidogrel should be given as a single daily dose of 75 mg with or without food.
Para a dose de manutenção, o clopidogrel deve ser administrado sob a forma de uma dose única diária de 75 mg com ou sem alimentos.
For this dose, tablets containing 75 mg are available.
Para esta dosagem estão disponíveis os comprimidos de 75 mg.
• Paediatric patients The safety and efficacy of clopidogrel in children and adolescents have not yet been established.
• Doentes pediátricos A segurança e eficácia do clopidogrel em crianças e adolescentes ainda não foram estabelecidas.
• Renal impairment Therapeutic experience is limited in patients with renal impairment (see section 4.4).
• Compromisso da função renal A experiência terapêutica em doentes com compromisso da função renal é limitada (ver secção 4. 4).
• Hepatic impairment Therapeutic experience is limited in patients with moderate hepatic disease who may have bleeding diatheses (see section 4.4).
• Compromisso da função hepática A experiência terapêutica em doentes com doença hepática moderada que podem ter diátese hemorrágica é limitada (ver secção 4. 4).
Due to the risk of bleeding and haematological undesirable effects, blood cell count determination and/or other appropriate testing should be promptly considered whenever clinical symptoms suggestive of bleeding arise during the course of treatment (see section 4.8).
Devido ao risco de hemorragia e de efeitos indesejáveis hematológicos, deve ser considerada a realização de hemograma e/ ou outras avaliações apropriadas, sempre que surjam sintomas clínicos sugestivos de hemorragia durante o tratamento (ver secção 4. 8).
As with other antiplatelet agents, clopidogrel should be used with caution in patients who may be at risk of increased bleeding from trauma, surgery or other pathological conditions and in patients receiving treatment with ASA, heparin, glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, or non-steroidal anti-inflammatory drugs including Cox-2 inhibitors.
À semelhança de outros antitrombóticos, o clopidogrel deve ser utilizado com precaução em doentes que podem ter risco acrescido de hemorragia devido a traumatismo, cirurgia ou outras situações patológicas e em doentes que estejam a receber tratamento com ácido acetilsalicílico, heparina, antagonistas da glicoproteína IIb/ IIIa ou anti- inflamatórios não esteróides, incluindo inibidores da Cox- 2.,.
Patients should be followed carefully for any signs of bleeding including occult bleeding, especially during the first weeks of treatment and/or after invasive cardiac procedures or surgery.
Os doentes devem ser acompanhados cuidadosamente, para se detectarem quaisquer sinais de hemorragia incluindo hemorragia oculta, especialmente durante as primeiras semanas de tratamento e/ ou após processos cardíacos invasivos ou cirurgia.
The concomitant administration of clopidogrel with oral anticoagulants is not recommended since it may increase the intensity of bleedings (see section 4.5).
A co- administração do clopidogrel com anticoagulantes orais, não é recomendada uma vez que pode aumentar a intensidade das hemorragias (ver secção 4. 5).
If a patient is to undergo elective surgery and antiplatelet effect is temporarily not desirable, clopidogrel should be discontinued 7 days prior to surgery.
Se um doente estiver programado para cirurgia electiva para a qual não seja desejável um efeito anti - plaquetário temporário, o clopidogrel deverá ser interrompido 7 dias antes da cirurgia.
Patients should inform physicians and dentists that they are taking clopidogrel before any surgery is scheduled and before any new medicinal product is taken.
Os doentes devem informar os médicos e dentistas que estão a tomar clopidogrel antes da marcação de qualquer cirurgia e antes da prescrição de qualquer fármaco.
Clopidogrel prolongs bleeding time and should be used with caution in patients who have lesions with a propensity to bleed (particularly gastrointestinal and intraocular).
O clopidogrel prolonga o tempo de hemorragia e deve ser utilizado com precaução em doentes que apresentem lesões potencialmente hemorrágicas (particularmente a nível gastrointestinal e intra- ocular).
In view of the lack of data, clopidogrel cannot be recommended during the first 7 days after acute ischaemic stroke.
O clopidogrel não pode ser recomendado durante os 7 dias após a fase aguda do acidente vascular cerebral isquémico, devido à inexistência de dados.
14 Experience is limited in patients with moderate hepatic disease who may have bleeding diatheses.
A experiência existente com doentes com doença hepática moderada, que possam apresentar diátese hemorrágica, é limitada.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicinal product.
Doentes com problemas hereditários graves de intolerância à galactose, deficiência de Lactase de Lapp ou má absorção de glucose- galactose não devem tomar este medicamento.
Oral anticoagulants: the concomitant administration of clopidogrel with oral anticoagulants is not recommended since it may increase the intensity of bleedings (see section 4.4).
Anticoagulantes orais: a administração concomitante de clopidogrel com anticoagulantes orais não é recomendada visto poder aumentar a intensidade das hemorragias (ver secção 4. 4).
Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors: clopidogrel should be used with caution in patients who may be at risk of increased bleeding from trauma, surgery or other pathological conditions that receive concomitant glycoprotein IIb/IIIa inhibitors (see section 4.4).
Antagonistas da glicoproteína IIb/ IIIa: clopidogrel deverá ser usado com precaução nos doentes que possam estar em risco aumentado de hemorragia devido a traumatismo, cirurgia ou outras condições patológicas administração concomitante de terapêutica com antagonistas da glicoproteína IIb/ IIIa (ver secção 4. 4).
However, clopidogrel and ASA have been administered together for up to one year (see section 5.1).
No entanto, o clopidogrel e o ácido acetilsalicílico foram administrados concomitantemente durante um ano (ver secção 5. 1).
Co-administration of heparin had no effect on the inhibition of platelet aggregation induced by clopidogrel.
A co- administração de heparina não produziu qualquer efeito sobre a inibição da agregação plaquetária induzida pelo clopidogrel.
Therefore, concomitant use should be undertaken with caution (see section 4.4).
Deste modo, a associação destes dois fármacos deve ser efectuada com precaução (ver secção 4. 4).
Thrombolytics: the safety of the concomitant administration of clopidogrel, fibrin or non-fibrin specific thrombolytic agents and heparins was assessed in patients with acute myocardial infarction.
Trombolíticos: a segurança da administração concomitante do clopidogrel, agentes trombolíticos específicos ou não para a fibrina e heparinas, foi determinada em doentes com enfarte agudo de miocárdio.
Consequently, NSAIDs including Cox-2 inhibitors and clopidogrel should be co-administered with caution (see section 4.4).
Consequentemente a co- administração de AINEs, incluindo inibidores da Cox- 2 e clopidogrel deverá ser encarada com precaução (ver secção 4. 4).