qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Allergic reactions (see Skin and subcutaneous tissue disorders), autoantibody formation* Serious allergic/ anaphylactic reactions (including angioedema, bronchospasm) Macrophage activation syndrome*, anti-neutrophilic cytoplasmic antibody positive vasculitis
Reacções alérgicas/ anafilácticas graves (incluindo angioedema e broncospasmo) Síndrome de activação dos macrófagos *, vasculite positiva para anticorpos citoplásmicos anti- neutrofílicos
Nervous system disorders:
nervoso:
Seizures CNS demyelinating events suggestive of multiple sclerosis or localised demyelinating conditions such as optic neuritis and transverse myelitis (see section 4.4)
Convulsões, casos de desmielinização do SNC que sugerem esclerose múltipla ou desmielinização localizada tal como nevrite óptica e mielite transversa (ver secção 4. 4)
Interstitial lung disease (including pneumonitis and pulmonary fibrosis)*
Doença pulmonar intersticial (incluindo pneumonite e fibrose pulmonar) *
Elevated liver enzymes
Enzimas hepáticas elevadas
10 Skin and subcutaneous tissue disorders:
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas:
Pruritus Angioedema, urticaria, rash, psoriasiform rash, psoriasis (including new onset and pustular, primarily palms & soles)
Prurido Angioedema, urticária, erupção cutânea, erupção de tipo psoriático, psoríase (incluindo novo aparecimento e pustular, principalmente palmar e plantar)
Cutaneous vasculitis (including leukocytoclastic vasculitis), Stevens-Johnson syndrome, erythema multiforme
Vasculite cutânea (incluindo vasculite leucocitoclástica), síndrome de Stevens- Johnson, eritema multiforme
Toxic epidermal necrolysis
Necrólise epidérmica tóxica
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders:
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos:
Subacute cutaneous lupus erythematosus, discoid lupus erythematosus, lupus-like syndrome
Lúpus eritematoso cutâneo subagudo, lúpus eritematoso discóide, síndrome tipo lúpus
Injection site reactions (including bleeding, bruising, erythema, itching, pain, swelling)* Common:
Reacções no local de injecção (incluindo hemorragia, equimose, eritema, prurido, dor e edema) * Frequentes:
Cardiac disorders:
10 Cardiopatias:
There have been reports of worsening of congestive heart failure (see section 4.4).
Foram notificados casos de agravamento da insuficiência cardíaca congestiva (ver secção 4. 4).
*see Additional information, below.
* ver a seguinte Informação adicional.
Additional information
Informação adicional
Serious adverse events reported in clinical trials
Acontecimentos adversos graves notificados em ensaios clínicos
Among rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis and plaque psoriasis patients in placebo-controlled, active-controlled, and open-label trials of Enbrel, serious adverse events reported included malignancies (see below), asthma, infections (see below), heart failure, myocardial infarction, myocardial ischaemia, chest pain, syncope, cerebral ischaemia, hypertension, hypotension, cholecystitis, pancreatitis, gastrointestinal haemorrhage, bursitis, confusion, depression, dyspnoea, abnormal healing, renal insufficiency, kidney calculus, deep vein thrombosis, pulmonary embolism, membranous glomerulonephropathy, polymyositis, thrombophlebitis, liver damage, leucopenia, paresis, paresthesia, vertigo, allergic alveolitis, angioedema, scleritis, bone fracture, lymphadenopathy, ulcerative colitis, intestinal obstruction, eosinophilia, haematuria, and sarcoidosis.
Nos doentes com artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante e psoríase em placas em ensaios com Enbrel controlados com placebo, controlados com activo e abertos, os acontecimentos adversos graves notificados incluíram doenças malignas (ver abaixo), asma, infecções (ver abaixo), insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, isquémia do miocárdio, dor torácica, síncope, isquémia cerebral, hipertensão, hipotensão, colecistite, pancreatite, hemorragia digestiva, bursite, confusão, depressão, dispneia, cicatrização anormal, insuficiência renal, litíase renal, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, glomerulonefropatia membranosa, poliomiosite, tromboflebite, lesão hepática, leucopenia, paresia, parestesia, vertigens, alveolite alérgica, angioedema e esclerite, fractura óssea, linfadenopatia, colite ulcerosa, oclusão intestinal, eosinofilia, hematúria e sarcoidose.
Malignancies
Doenças malignas
One hundred and twenty-nine new malignancies of various types were observed in 4,114 rheumatoid arthritis patients treated in clinical trials with Enbrel for up to approximately 6 years, including 231 patients treated with Enbrel in combination with methotrexate in the 2-year active-controlled study.
Foram observados cento e vinte e nove novos casos de doenças malignas de vários tipos em 4. 114 doentes com artrite reumatóide tratados nos ensaios clínicos com Enbrel durante aproximadamente 6 anos, incluindo 231 doentes tratados com Enbrel em associação com o metotrexato no estudo controlado com comparadores activos com a duração de 2 anos.
The observed rates and incidences in these clinical trials were similar to those expected for the population studied.
As taxas e incidências observadas nestes ensaios clínicos foram idênticas às esperadas na população estudada.
A total of 2 malignancies were reported in clinical studies of approximately 2 years duration involving 240 Enbrel-treated psoriatic arthritis patients.
Foram notificados 2 casos de doenças malignas nos estudos clínicos com a duração de aproximadamente 2 anos, envolvendo 240 doentes com artrite psoriática tratados com Enbrel.
In clinical studies conducted for more than 2 years with 351 ankylosing spondylitis patients, 6 malignancies were reported in Enbrel-treated patients.
Em estudos clínicos conduzidos durante mais de 2 anos com 351 doentes com espondilite anquilosante, foram notificados 6 casos de doenças malignas nos doentes tratados com Enbrel.
Twenty-three malignancies were reported in plaque psoriasis patients treated with Enbrel in double-blind and open-label studies of up to 15 months involving 1,261 Enbrel-treated patients.
Em doentes com psoríase em placas tratados com Enbrel em estudos com dupla ocultação e estudos abertos com a duração máxima de 15 meses envolvendo 1. 261 doentes, foram notificados vinte e três casos de doenças malignas.
11 There were a total of 15 lymphomas reported in 5,966 patients treated with Enbrel in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis and psoriasis clinical trials.
Foram notificados, no total, 15 casos de linfomas em 5. 966 doentes tratados com Enbrel, nos ensaios clínicos na artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante e psoríase.
Reports of various malignancies (including breast and lung carcinoma and lymphoma) have also been received in the postmarketing period (see section 4.4).
No período pós- comercialização foram notificadas várias doenças malignas (incluindo carcinoma da mama e do pulmão e linfomas - ver secção 4. 4).
Injection site reactions
Reacções no local de injecção
Compared to placebo, patients with rheumatic diseases treated with Enbrel had a significantly higher incidence of injection site reactions (36% vs.
Comparativamente ao placebo, os doentes com doenças reumáticas tratados com Enbrel tiveram uma incidência significativamente superior de reacções no local de injecção (36% vs 9%).
Injection site reactions usually occurred in the first month.
As reacções no local de injecção ocorreram habitualmente no primeiro mês.
Mean duration was approximately 3 to 5 days.
A duração média foi aproximadamente de 3 a 5 dias.
No treatment was given for the majority of injection site reactions in the Enbrel treatment groups, and the majority of patients who were given treatment received topical preparations such as corticosteroids, or oral antihistamines.
A maioria das reacções no local de injecção nos grupos de tratamento com Enbrel não foram tratadas, e a maioria dos doentes tratados foram- no com preparações tópicas tais como corticosteróides, ou anti- histamínicos orais.
Additionally, some patients developed recall injection site reactions characterised by a skin reaction at the most recent site of injection along with the simultaneous appearance of injection site reactions at previous injection sites.
Por outro lado, alguns doentes tiveram uma recorrência de reacções no local de injecção, caracterizada por uma reacção dérmica no local de injecção mais recente acompanhada pelo aparecimento simultâneo de reacções nos locais de injecções anteriores.
These reactions were generally transient and did not recur with treatment.
Estas reacções foram geralmente transitórias e não recorreram com o tratamento.
In controlled trials in patients with plaque psoriasis, approximately 14.5% of patients treated with Enbrel developed injection site reactions compared with 5.2% of placebo-treated patients during the first 12 weeks of treatment.
Em doentes com psoríase em placas, nos ensaios clínicos controlados com placebo, aproximadamente 14, 5% dos doentes tratados com Enbrel apresentaram reacções no local de injecção, comparativamente a 5, 2% dos doentes tratados com Enbrel nas primeiras 12 semanas de tratamento.
Serious infections
11 Infecções graves
In placebo-controlled trials, no increase in the incidence of serious infections (fatal, life threatening, or requiring hospitalisation or intravenous antibiotics) was observed.
Nos ensaios controlados com placebo, não se observou aumento de incidência de infecções graves (fatais, com risco de vida ou que requereram hospitalização ou antibioticoterapia intravenosa).
Serious infections occurred in 6.3% of rheumatoid arthritis patients treated with Enbrel for up to 48 months.
Ocorreram infecções graves em 6, 3% dos doentes com artrite reumatóide tratados com Enbrel durante 48 meses.
These included abscess (at various sites), bacteraemia, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarrhoea, diverticulitis, endocarditis (suspected), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, leg ulcer, mouth infection, osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonia, pyelonephritis, sepsis, septic arthritis, sinusitis, skin infection, skin ulcer, urinary tract infection, vasculitis, and wound infection.
Estas incluíram abcesso (em vários locais), bacterémia, bronquite, bursite, celulite, colecistite, diarreia, diverticulite, endocardite (suspeita), gastroenterite, hepatite B, herpes zoster, úlcera nos membros inferiores, infecção na boca, osteomielite, otite, peritonite, pneumonia, pielonefrite, septicemia, artrite séptica, sinusite, infecção cutânea, úlcera cutânea, infecção urinária, vasculite e infecção de feridas.
In the 2-year active-controlled study where patients were treated with either Enbrel alone, methotrexate alone or Enbrel in combination with methotrexate, the rates of serious infections were similar among the treatment groups.
No estudo controlado com comparadores activos com a duração de 2 anos, no qual os doentes foram tratados com Enbrel isolado, metotrexato isolado ou Enbrel em associação com metotrexato, as taxas de infecções graves foram semelhantes entre os grupos de tratamento.
However, it cannot be excluded that the combination of Enbrel with methotrexate could be associated with an increase in the rate of infections.
No entanto, não se pode excluir que a associação de Enbrel com metotrexato possa estar relacionada com um aumento na taxa de infecções.
There were no differences in rates of infection among patients treated with Enbrel and those treated with placebo for plaque psoriasis in placebo controlled trials of up to 24 weeks duration.
Não houve diferenças nas taxas de infecção entre os doentes com psoríase em placas tratados com Enbrel e os tratados com placebo em ensaios clínicos controlados com placebo com uma duração de 24 semanas.
Serious infections experienced by Enbrel-treated patients included cellulitis, gastroenteritis, pneumonia, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis, Streptococcal fasciitis, myositis, septic shock, diverticulitis and abscess.
As infecções graves que ocorreram nos doentes tratados com Enbrel foram celulite, gastroenterite, pneumonia, colecistite, osteomielite, gastrite, apendicite, fasciíte estreptocócica, miosite, choque séptico, diverticulite e abcesso.
In the double-blind and open-label psoriatic arthritis trials, 1 patient reported a serious infection (pneumonia).
Nos ensaios com dupla ocultação e abertos na artrite psoriática foi notificada uma infecção grave num doente (pneumonia).
Serious and fatal infections have been reported during use of Enbrel; reported pathogens include bacteria, mycobacteria (including tuberculosis), viruses and fungi.
Durante a utilização de Enbrel foram notificados casos de infecções graves e fatais; os microrganismos causadores notificados incluíram bactérias, micobactérias (incluindo tuberculose), vírus e fungos.
Some have occurred within a few weeks after initiating treatment with Enbrel in patients who have underlying conditions (e. g. diabetes, congestive heart failure, history of active or chronic infections) in addition to their rheumatoid arthritis (see section 4.4).
Alguns deles ocorreram poucas semanas após o início do tratamento com Enbrel em doentes com outras situações clínicas (p. ex., diabetes, insuficiência cardíaca congestiva, história de infecções activas ou crónicas) concomitantes com a artrite reumatóide (ver secção 4. 4).
Enbrel treatment may increase mortality in patients with established sepsis.
O tratamento com Enbrel pode aumentar a mortalidade em doentes com septicemia estabelecida.
Opportunistic infections have been reported in association with Enbrel including invasive fungal, protozoal, bacterial (including Listeria and Legionella), and atypical mycobacterial infections.
Foram notificadas infecções oportunistas em associação com Enbrel incluindo infecções invasivas por fungos, protozoários, bactérias (incluindo Listeria e Legionella) e micobactérias atípicas.
In a pooled data set of clinical trials, the overall incidence of opportunistic infections was 0.09% for the 15,402 subjects who received Enbrel.
Num conjunto de dados combinados de ensaios clínicos, a incidência total de infecções oportunistas foi de 0, 09% para os 15. 402 indivíduos tratados com Enbrel.
In
A taxa de exposição ajustada foi de 0, 06 acontecimentos por 100 doentes- ano.
12 postmarketing experience, approximately half of all of the case reports of opportunistic infections worldwide were invasive fungal infections.
Na experiência pós- comercialização, aproximadamente metade de todos os casos notificados de infecções oportunistas em todo o mundo foram de infecções fúngicas invasivas.
The most commonly reported invasive fungal infections were Pneumocystis and Aspergillus.
As infecções invasivas mais frequentemente notificadas foram por Pneumocystis e por Aspergillus.
Invasive fungal infections accounted for more than half of the fatalities amongst patient who developed opportunistic infections.
As infecções fúngicas invasivas foram responsáveis por mais de metade dos casos fatais entre os doentes que desenvolveram infecções oportunistas.
The majority of the reports with a fatal outcome were in patients with Pneumocystis pneumonia, unspecified systemic fungal infections, and aspergillosis (see section 4.4).
A maioria dos relatos com desfecho fatal ocorreram em doentes com pneumonia por Pneumocystis, infecções fúngicas sistémicas não especificadas e aspergilose (ver secção 4. 4).
Autoantibodies
Auto- anticorpos
Adult patients had serum samples tested for autoantibodies at multiple timepoints.
A presença de anticorpos no soro dos doentes adultos foi analisada em vários momentos.
Of the rheumatoid arthritis patients evaluated for antinuclear antibodies (ANA), the percentage of patients who developed new positive ANA ( 1:40) was higher in patients treated with Enbrel (11%) than in placebo-treated patients (5%).
Dos doentes com artrite reumatóide nos quais foi avaliada a presença de anticorpos antinucleares (ANA), a percentagem de doentes que desenvolveram novos ANA positivos (≥1: 40) foi superior nos doentes tratados com Enbrel (11%) do que nos doentes tratados com placebo (5%).
The percentage of patients who developed new positive anti-double-stranded DNA antibodies was also higher by radioimmunoassay (15% of patients treated with Enbrel compared to 4% of placebo-treated patients) and by Crithidia luciliae assay (3% of patients treated with Enbrel compared to none of placebo-treated patients).
A percentagem de doentes que desenvolveram novos anticorpos anti- dupla hélice de DNA positivos foi também superior por radioimunoensaio (15% dos doentes tratados com Enbrel comparativamente com 4% dos doentes tratados com placebo) e com o ensaio Crithidia luciliae (3% dos doentes tratados com Enbrel comparativamente com nenhum dos doentes tratados com placebo).
The proportion of patients treated with Enbrel who developed anticardiolipin antibodies was similarly increased compared to placebo-treated patients.
A proporção de doentes tratados com Enbrel que desenvolveram anticorpos anticardiolipina aumentou de forma idêntica comparativamente com os doentes tratados com placebo.
The impact of long-term treatment with Enbrel on the development of autoimmune diseases is unknown.
Desconhece- se o impacto do tratamento prolongado com o Enbrel no desenvolvimento de doenças autoimunes.
There have been rare reports of patients, including rheumatoid factor positive patients, who have developed other autoantibodies in conjunction with a lupus-like syndrome or rashes that are compatible with subacute cutaneous lupus or discoid lupus by clinical presentation and biopsy.
12 Foram notificados casos raros de doentes, incluindo aqueles com factor reumatóide positivo, que desenvolveram outros auto- anticorpos conjuntamente com uma síndrome tipo lúpus ou erupções cutâneas compatíveis com lúpus cutâneo subagudo ou lúpus discóide pela apresentação clínica e biópsia.
Pancytopenia and aplastic anaemia
Pancitopenia e anemia aplástica
There have been postmarketing reports of pancytopenia and aplastic anaemia, some of which had fatal outcomes (see section 4.4).
Após comercialização foram notificados casos de pancitopenia e anemia aplástica, alguns dos quais fatais (ver secção 4. 4).
Interstitial lung disease
Doença pulmonar intersticial
There have been postmarketing reports of interstitial lung disease (including pneumonitis and pulmonary fibrosis), some of which had fatal outcomes.
Após comercialização foram notificados casos de doença pulmonar intersticial (incluindo pneumonite e fibrose pulmonar), alguns dos quais fatais.
Laboratory evaluations
Exames Laboratoriais
Based on the results of clinical studies, normally no special laboratory evaluations are necessary in addition to careful medical management and supervision of patients.
Com base nos resultados dos estudos clínicos, normalmente não são necessários exames laboratoriais especiais para além dos cuidados médicos adequados e supervisão dos doentes.
In studies when adult patients received concurrent treatment with Enbrel plus anakinra, a higher rate of serious infections compared to Enbrel alone was observed and 2% of patients (3/ 139) developed neutropenia (absolute neutrophil count  1000 / mm3).
Em estudos realizados, observou- se um maior índice de infecções graves quando os doentes adultos receberam tratamento concomitante com Enbrel e anacinra comparativamente à utilização isolada de Enbrel e 2% dos doentes (3/ 139) desenvolveram neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos < 1000/ mm3).
While neutropenic, one patient developed cellulitis that resolved after hospitalisation (see sections 4.4 and 4.5).
Um doente com neutropenia desenvolveu celulite que resolveu após hospitalização (ver secções 4. 4 e 4. 5).
Undesirable effects in paediatric patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis
Efeitos indesejáveis em doentes pediátricos com artrite idiopática juvenil poliarticular
In general, the adverse events in paediatric patients with juvenile idiopathic arthritis were similar in frequency and type to those seen in adult patients.
De uma forma geral, os acontecimentos adversos nos doentes pediátricos com artrite idiopática juvenil foram semelhantes em frequência e tipo aos observados em doentes adultos.
Differences from adults and other special considerations are discussed in the following paragraphs.
As diferenças relativamente aos adultos, bem como outras considerações especiais são referidas nos parágrafos seguintes.
13 The types of infections seen in clinical trials in juvenile idiopathic arthritis patients aged 2 to 18 years were generally mild to moderate and consistent with those commonly seen in outpatient paediatric populations.
Os tipos de infecções observadas em ensaios clínicos em doentes dos 2 aos 18 anos de idade com artrite idiopática juvenil foram, em geral, ligeiras a moderadas e consistentes com as habitualmente observadas em populações pediátricas no ambulatório.
Severe adverse events reported included varicella with signs and symptoms of aseptic meningitis, which resolved without sequelae (see also section 4.4), appendicitis, gastroenteritis, depression/ personality disorder, cutaneous ulcer, oesophagitis/ gastritis, group A streptococcal septic shock, type I diabetes mellitus, and soft tissue and post-operative wound infection.
Os acontecimentos adversos graves notificados incluíram varicela com sinais e sintomas de meningite asséptica que curou sem sequelas (ver também secção 4. 4), apendicite, gastroenterite, depressão/ distúrbios da personalidade, úlcera cutânea, esofagite/ gastrite, choque séptico por estreptococos do grupo A, diabetes mellitus tipo I e infecções dos tecidos moles e das feridas pós- operatórias.
In one study in children with juvenile idiopathic arthritis aged 4 to 17 years, 43 of 69 (62%) children experienced an infection while receiving Enbrel during 3 months of the study (part 1 open-label), and the frequency and severity of infections was similar in 58 patients completing 12 months of open-label extension therapy.
Num ensaio realizado em crianças dos 4 aos 17 anos de idade com artrite idiopática juvenil, 43 das 69 crianças (62%) tiveram uma infecção enquanto tomaram Enbrel durante 3 meses do estudo (parte 1 aberto) e a frequência e gravidade das infecções foram idênticas nos 58 doentes que completaram os 12 meses de extensão da terapêutica em ensaio aberto.
The types and proportion of adverse events in juvenile idiopathic arthritis patients were similar to those seen in trials of Enbrel in adult patients with rheumatoid arthritis, and the majority were mild.
Os tipos e proporção dos acontecimentos adversos em doentes com artrite idiopática juvenil foram semelhantes aos observados em ensaios com Enbrel em doentes adultos com artrite reumatóide e a maioria foram ligeiros.
Several adverse events were reported more commonly in 69 juvenile idiopathic arthritis patients receiving 3 months of Enbrel compared to the 349 adult rheumatoid arthritis patients.
Vários acontecimentos adversos foram notificados com maior frequência nos 69 doentes com artrite idiopática juvenil tratados com Enbrel durante 3 meses comparativamente com os 349 doentes adultos com artrite reumatóide.
These included headache (19% of patients, 1.7 events per patient year), nausea (9%, 1.0 event per patient year), abdominal pain (19%, 0.74 events per patient year), and vomiting (13%, 0.74 events per patient year).
Estes incluíram cefaleias (19% dos doentes; 1, 7 acontecimentos por doente- ano), náuseas (9%, 1, 0 acontecimentos por doente- ano), dor abdominal (19%, 0, 74 acontecimentos por doente- ano) e vómitos (13%, 0, 74 acontecimentos por doente- ano).
There were 4 reports of macrophage activation syndrome in juvenile idiopathic arthritis clinical trials.
13 Nos ensaios clínicos em doentes com artrite idiopática juvenil, foram notificados 4 casos de síndrome de activação dos macrófagos.
Undesirable effects in paediatric patients with plaque psoriasis
Efeitos indesejáveis em doentes pediátricos com psoríase em placas
In a 48-week study in 211 children aged 4 to 17 years with paediatric plaque psoriasis, the adverse events reported were similar to those seen in previous studies in adults with plaque psoriasis.
Num estudo com a duração de 48 semanas realizado em 211 crianças com idades compreendidas entre os 4 e os 17 anos com psoríase em placas pediátrica, os acontecimentos adversos notificados foram semelhantes aos observados em estudos anteriores realizados em adultos com psoríase em placas.
No dose-limiting toxicities were observed during clinical trials of rheumatoid arthritis patients.
Durante os estudos clínicos com doentes com artrite reumatóide não foram observadas toxicidades limitativas da dose.
The highest dose level evaluated has been an intravenous loading dose of 32 mg/ m2 followed by subcutaneous doses of 16 mg/ m2 administered twice weekly.
O nível de dose mais elevado avaliado foi uma dose de carga, por via intravenosa, de 32 mg/ m2 seguida de doses de 16 mg/ m2, por via subcutânea, administradas duas vezes por semana.
One rheumatoid arthritis patient mistakenly self- administered 62 mg Enbrel subcutaneously twice weekly for 3 weeks without experiencing undesirable effects.
Um doente com artrite reumatóide administrou, por engano, 62 mg de Enbrel por via subcutânea duas vezes por semana durante três semanas sem que tenham surgido efeitos secundários.
There is no known antidote to Enbrel.
Não há antídoto conhecido para o Enbrel.
Tumor Necrosis Factor alpha (TNF- α) inhibitors.
Inibidores do Factor de Necrose Tumoral alfa (TNF- α).
Tumour necrosis factor (TNF) is a dominant cytokine in the inflammatory process of rheumatoid arthritis.
O factor de necrose tumoral (TNF) é uma citoquina dominante no processo inflamatório da artrite reumatóide.
Elevated levels of TNF are also found in the synovium and psoriatic plaques of patients with psoriatic arthritis and in serum and synovial tissue of patients with ankylosing spondylitis.
Níveis elevados de TNF observam- se igualmente nas membranas sinoviais e nas placas psoriáticas de doentes com artrite psoriática e no soro e no tecido sinovial de doentes com espondilite anquilosante.
In plaque psoriasis, infiltration by inflammatory cells including T-cells leads to increased TNF levels in psoriatic lesions compared with levels in uninvolved skin.
Na psoríase em placas, a infiltração por células inflamatórias, incluindo células T, conduz ao aumento dos níveis de TNF nas lesões psoriáticas, comparativamente aos níveis na pele não envolvida.
Etanercept is a competitive inhibitor of TNF-binding to its cell surface receptors and thereby inhibits the biological activity of TNF.
O etanercept é um inibidor competitivo da ligação do TNF aos seus receptores da superfície celular inibindo, deste modo, a actividade biológica do TNF.
TNF and lymphotoxin are pro- inflammatory cytokines that bind to two distinct cell surface receptors: the 55-kilodalton (p55) and 75-kilodalton (p75) tumour necrosis factor receptors (TNFRs).
O TNF e a linfotoxina são citoquinas pró- inflamatórias que se ligam a dois receptores distintos da superfície celular: os receptores de factores de necrose tumoral (TNFRs) de 55- kilodalton (p55) e 75- kilodalton (p75).
Both TNFRs exist naturally in membrane- bound and soluble forms.
Ambos os TNFRs existem naturalmente na forma solúvel e ligada à membrana.
Soluble TNFRs are thought to regulate TNF biological activity.
Pensa- se que os TNFRs solúveis regulem a actividade biológica do TNF.
14 TNF and lymphotoxin exist predominantly as homotrimers, with their biological activity dependent on cross-linking of cell surface TNFRs.
TNF e linfotoxina existem predominantemente como homotrímeros, com a sua actividade biológica dependente da ligação cruzada dos TNFRs da superfície celular.
Dimeric soluble receptors such as etanercept possess a higher affinity for TNF than monomeric receptors and are considerably more potent competitive inhibitors of TNF binding to its cellular receptors.
Receptores solúveis diméricos tais como o etanercept possuem uma maior afinidade para o TNF do que os receptores monoméricos e são inibidores competitivos consideravelmente mais potentes da ligação do TNF aos seus receptores celulares.
In addition, use of an immunoglobulin Fc region as a fusion element in the construction of a dimeric receptor imparts a longer serum half-life.
Além disso, a utilização da região Fc de uma imunoglobulina como elemento de fusão na construção de um receptor dimérico proporciona uma maior semi- vida sérica.
Much of the joint pathology in rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis and skin pathology in plaque psoriasis is mediated by pro-inflammatory molecules that are linked in a network controlled by TNF.
Grande parte da patologia articular na artrite reumatóide e na espondilite anquilosante e da patologia cutânea na psoríase em placas é mediada por moléculas pró- inflamatórias que estão ligadas numa rede controlada pelo TNF.
The mechanism of action of etanercept is thought to be its competitive inhibition of TNF binding to cell surface TNFR, preventing TNF-mediated cellular responses by rendering TNF biologically inactive.
Pensa- se que o mecanismo de acção do etanercept se dê por inibição competitiva da ligação do TNF ao TNFR da superfície celular, prevenindo respostas celulares mediadas pelo TNF, tornando- o biologicamente inactivo.
Etanercept may also modulate biologic responses controlled by additional downstream molecules (e. g., cytokines, adhesion molecules, or proteinases) that are induced or regulated by TNF.
O etanercept pode também modular as respostas biológicas controladas por outras moléculas em circulação (p. ex. citoquinas, moléculas de adesão ou proteases) que são induzidas ou reguladas pelo TNF.
Clinical trials
14 Ensaios clínicos
This section presents data from four randomised controlled trials in adults with rheumatoid arthritis, one study in polyarticular juvenile idiopathic arthritis, one study in adults with psoriatic arthritis, one study in adults with ankylosing spondylitis, one study in paediatric patients with plaque psoriasis, and four studies in adults with plaque psoriasis.
Esta secção inclui dados de quatro ensaios controlados randomizados em adultos com artrite reumatóide, um estudo na artrite idiopática juvenil poliarticular, um estudo em adultos com artrite psoriática, um estudo em adultos com espondilite anquilosante, um estudo em doentes pediátricos com psoríase em placas e quatro estudos em adultos com psoríase em placas.
Adult patients with rheumatoid arthritis
Doentes adultos com artrite reumatóide
The efficacy of Enbrel was assessed in a randomised, double-blind, placebo-controlled study.
A eficácia do Enbrel foi avaliada num estudo com dupla ocultação, randomizado, controlado com placebo.
The study evaluated 234 adult patients with active rheumatoid arthritis who had failed therapy with at least one but no more than four disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs).
No estudo foram avaliados 234 doentes adultos com artrite reumatóide activa que falharam a terapêutica com pelo menos um e no máximo quatro fármacos antirreumatismais modificadores da doença (DMARDs).
Doses of 10 mg or 25 mg Enbrel or placebo were administered subcutaneously twice a week for 6 consecutive months.
Foram administradas doses de 10 mg ou 25 mg de Enbrel ou placebo, por via subcutânea, duas vezes por semana durante 6 meses consecutivos.
The results of this controlled trial were expressed in percentage improvement in rheumatoid arthritis using American College of Rheumatology (ACR) response criteria.
Os resultados deste ensaio controlado foram expressos em percentagem de melhoria da artrite reumatóide usando o critério de resposta do American College of Rheumatology (ACR).
ACR 20 and 50 responses were higher in patients treated with Enbrel at 3 and 6 months than in patients treated with placebo (ACR 20:
Nos doentes tratados com Enbrel as respostas ACR 20 e 50 foram superiores ao 3º e 6º mês comparativamente aos doentes tratados com placebo (ACR 20:
ACR 50:
Enbrel 62% e 59%, placebo 23% e 11% ao 3º e 6º mês, respectivamente; ACR 50:
Enbrel 41% and 40%, placebo 8% and 5% at months 3 and 6 respectively; p < 0.01 Enbrel vs placebo at all time points for both ACR 20 and ACR 50 responses).
Enbrel 41% e 40%, placebo 8% e 5% ao 3º e 6º mês, respectivamente; p < 0, 01 Enbrel vs placebo em todos os momentos de avaliação para as respostas ACR 20 e ACR 50).
Approximately 15% of subjects who received Enbrel achieved an ACR 70 response at month 3 and month 6 compared to fewer than 5% of subjects in the placebo arm.
Aproximadamente 15% dos indivíduos que tomaram Enbrel atingiram uma resposta ACR 70 ao 3º e ao 6º mês, comparativamente com pouco mais de 5% dos indivíduos no ramo do placebo.
Among patients receiving Enbrel, the clinical responses generally appeared within 1 to 2 weeks after initiation of therapy and nearly always occurred by 3 months.
Entre os doentes a tomar Enbrel, as respostas clínicas surgiram em 1 a 2 semanas após o início do tratamento e quase sempre ocorreram até ao 3º mês.
A dose response was seen; results with 10 mg were intermediate between placebo and 25 mg.
Verificou- se uma resposta dependente da dose; os resultados com 10 mg foram intermédios entre os obtidos com placebo e com 25 mg.
Enbrel was significantly better than placebo in all components of the ACR criteria as well as other measures of rheumatoid arthritis disease activity not included in the ACR response criteria, such as morning stiffness.
O Enbrel foi significativamente superior ao placebo em todos os componentes dos critérios ACR, bem como em outras medidas da actividade da artrite reumatóide que não estão incluídas nos critérios de resposta da ACR, tais como a rigidez matinal.
A Health Assessment Questionnaire (HAQ), which included disability, vitality, mental health, general health status, and arthritis-associated health status subdomains, was administered every 3 months during the trial.
Durante o ensaio foi efectuado um Questionário de Qualidade de Vida (HAQ), que inclui incapacidade, vitalidade, saúde mental, estado de saúde geral e sub- domínios do estado de saúde associados à artrite, de 3 em 3 meses.
All subdomains of the HAQ were improved in patients treated with Enbrel compared to controls at 3 and 6 months.
Todos os sub- domínios do HAQ melhoraram nos doentes tratados com Enbrel, comparativamente com os controlos, ao 3º e ao 6º mês.
After discontinuation of Enbrel, symptoms of arthritis generally returned within a month.
Após a interrupção de Enbrel, os sintomas da artrite voltaram geralmente a aparecer durante o 1º mês.
Re-introduction of treatment with Enbrel after discontinuation of up to 24 months resulted in the same magnitudes of responses as patients who received Enbrel without interruption of therapy based on results of open-label studies.
Em estudos abertos, a reintrodução do tratamento com Enbrel após a interrupção até 24 meses provocou nestes doentes respostas de igual magnitude à dos doentes que tomaram Enbrel sem interromper o tratamento.
Continued durable responses have been seen for up to 48 months in open-label extension
Em ensaios abertos de extensão de tratamento, foram observadas respostas estáveis contínuas até 48 meses quando os doentes foram tratados com Enbrel sem interrupção; a experiência a longo prazo não está disponível.
The efficacy of Enbrel was compared to methotrexate in a randomised, active-controlled study with blinded radiographic evaluations as a primary endpoint in 632 adult patients with active rheumatoid arthritis (< 3 years duration) who had never received treatment with methotrexate.
A eficácia do Enbrel foi comparada com o metotrexato num estudo randomizado, controlado com activo, com avaliações radiográficas em anonimato como objectivo primário, em 632 doentes adultos com artrite reumatóide activa (< 3 anos de duração) que não tinham sido tratados anteriormente com metotrexato.
Doses of 10 mg or 25 mg Enbrel were administered SC twice a week for up to 24 months.
Foram administradas doses de 10 mg ou 25 mg de Enbrel por via subcutânea duas vezes por semana durante 24 meses.
Methotrexate doses were escalated from 7.5 mg/ week to a maximum of 20 mg/ week over the first 8 weeks of the trial and continued for up to 24 months.
As doses de metotrexato foram sendo aumentadas de 7, 5 mg/ semana até 20 mg/ semana durante as primeiras 8 semanas do ensaio e mantidas durante 24 meses.
Clinical improvement including onset of action within 2 weeks with Enbrel 25 mg was similar to that seen in the previous trials, and was maintained for up to 24 months.
A melhoria clínica, incluindo o início de acção durante as 2 primeiras semanas, observada com o Enbrel 25 mg foi idêntica à observada nos ensaios anteriores e manteve- se durante 24 meses.
At baseline, patients had a moderate degree of disability, with mean HAQ scores of 1.4 to 1.5.
No início, os doentes apresentavam um grau de incapacidade moderado, com pontuações médias de HAQ de 1, 4 a 1, 5.
Treatment with Enbrel 25 mg resulted in substantial improvement at 12 months, with about 44% of patients achieving a normal HAQ score (less than 0.5).
O tratamento com Enbrel 25 mg causou uma melhoria substancial aos 12 meses, tendo cerca de 44% dos doentes atingido valores normais de HAQ (menos de 0, 5).
This benefit was maintained in Year 2 of this study.
Este benefício manteve- se no 2º ano deste estudo.
In this study, structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change in Total Sharp Score (TSS) and its components, the erosion score and joint space narrowing score (JSN).
Neste estudo, a lesão articular estrutural foi avaliada radiograficamente e expressa como alteração na Pontuação Total de Sharp (TSS) e seus componentes, pontuação da erosão e pontuação do estreitamento do espaço articular (EEA).
Radiographs of hands/ wrists and feet were read at baseline and 6, 12, and 24 months.
As radiografias das mãos/ punhos e pés foram lidas no início
The 10 mg Enbrel dose had consistently less effect on structural damage than the 25 mg dose.
A dose de 10 mg de Enbrel teve sempre menor eficácia nos danos estruturais do que a dose de 25 mg.
Enbrel 25 mg was significantly superior to methotrexate for erosion scores at both 12 and 24 months.
Enbrel 25 mg foi significativamente superior ao metotrexato na pontuação da erosão aos 12 e aos 24 meses.
The differences in TSS and JSN were not statistically significant between methotrexate and Enbrel 25 mg.
As diferenças na TTS e EEA não foram estatisticamente significativas entre o metotrexato e o Enbrel 25 mg.
The results are shown in the figure below.
Os resultados são apresentados na figura seguinte:
RADIOGRAPHIC PROGRESSION:
PROGRESSÃO RADIOGRÁFICA:
COMPARISON OF ENBREL vs METHOTREXATE IN PATIENTS WITH RA OF < 3 YEARS DURATION
COMPARAÇÃO DO ENBREL vs METOTREXATO EM DOENTES COM AR DE DURAÇÃO < 3 ANOS Alteração a partir da avaliação inicial
12 Months 2.5
12 Meses
24 Months
24 Meses
Erosions
Erosões
JSN
EEA
TSS Erosions
TSS Erosões
In another active-controlled, double-blind, randomised study, clinical efficacy, safety, and radiographic progression in RA patients treated with Enbrel alone (25 mg twice weekly), methotrexate alone (7.5 to 20 mg weekly, median dose 20 mg), and of the combination of Enbrel and methotrexate initiated concurrently were compared in 682 adult patients with active rheumatoid arthritis of 6 months to 20 years duration (median 5 years) who had a less than satisfactory response to at least 1 disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) other than methotrexate.
Num outro estudo controlado com activo, com dupla ocultação e randomizado, realizado em 682 doentes adultos com artrite reumatóide activa com uma duração de 6 meses a 20 anos (mediana de 5 anos) que tiveram uma resposta pouco satisfatória a pelo menos um fármaco antirreumatismal modificador da doença (DMARD) que não o metotrexato, comparou- se a eficácia clínica, a segurança e a progressão radiográfica em doentes com AR tratados com Enbrel isolado (25 mg duas vezes por semana), metotrexato isolado (7, 5 a 20 mg por semana, dose mediana 20 mg) e a associação de Enbrel e metotrexato iniciado concomitantemente.
16 Patients in the Enbrel in combination with methotrexate therapy group had significantly higher ACR 20, ACR 50, ACR 70 responses and improvement for DAS and HAQ scores at both 24 and 52 weeks than patients in either of the single therapy groups (results shown in table below).
Os doentes do grupo tratado com Enbrel em associação com o metotrexato tiveram respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 significativamente superiores e melhoria das pontuações DAS e HAQ às 24ª e 52ª semanas comparativamente aos doentes de qualquer um dos grupos de terapêutica isolada (os resultados são apresentados na tabela seguinte).
Significant advantages for Enbrel in combination with methotrexate compared with Enbrel monotherapy and methotrexate monotherapy were also observed after 24 months.
Foram observadas vantagens significativas com Enbrel em associação com metotrexato comparativamente com Enbrel em monoterapia e metotrexato em monoterapia após 24 meses.
CLINICAL EFFICACY RESULTS AT 12 MONTHS:
16 RESULTADOS DA EFICÁCIA CLÍNICA APÓS 12 MESES:
COMPARISON OF ENBREL vs METHOTREXATE vs ENBREL IN COMBINATION WITH METHOTREXATE IN PATIENTS WITH RA OF 6 MONTHS TO 20 YEARS DURATION Enbrel +
COMPARAÇÃO DO ENBREL vs METOTREXATO vs ENBREL EM ASSOCIAÇÃO COM O METOTREXATO EM DOENTES COM AR COM A DURAÇÃO DE 6 MESES A 20 ANOS Enbrel +
Endpoint
Objectivo primário
ACR Responsesa
ACR 20
Baseline scoreb
Pontuação inicialb
Week 52 scoreb
2, 3 †, φ
2.3 † ,
semanab
Remissionc
Remissãoc
Baseline
Inicial
Week 52
0, 8 †, φ
1.1
52ª semana
1.0
Os doentes que não completaram 12 meses no estudo foram considerados como não tendo respondido ao tratamento. b:
Values for Disease Activity Score (DAS) are means. c:
Os valores de DAS são médias. c:
Remission is defined as DAS < 1.6 Pairwise comparison p-values: † = p < 0.05 for comparisons of Enbrel + methotrexate vs methotrexate and  = p < 0.05 for comparisons of Enbrel + methotrexate vs Enbrel
Remissão define- se por DAS < 1, 6 Valores- p comparativos emparelhados: † = p < 0, 05 para comparações de Enbrel + metotrexato vs metotrexato e φ = p < 0, 05 para comparações de Enbrel + metotrexato vs Enbrel
Radiographic progression at 12 months was significantly less in the Enbrel group than in the methotrexate group, while the combination was significantly better than either monotherapy at slowing radiographic progression (see figure below).
A progressão radiográfica após 12 meses foi significativamente menor no grupo tratado com Enbrel do que no grupo tratado com metotrexato, ao passo que a associação foi significativamente melhor que qualquer das monoterapias no retardamento da progressão radiográfica (ver figura seguinte).
17 RADIOGRAPHIC PROGRESSION:
17 PROGRESSÃO RADIOGRÁFICA:
COMPARISON OF ENBREL vs METHOTREXATE vs ENBREL IN COMBINATION WITH METHOTREXATE IN PATIENTS WITH RA OF 6 MONTHS TO 20 YEARS DURATION (12 MONTH RESULTS)
COMPARAÇÃO DE ENBREL vs METOTREXATO vs ENBREL EM ASSOCIAÇÃO COM METOTREXATO EM DOENTES COM AR COM UMA DURAÇÃO DE 6 MESES A 20 ANOS (RESULTADOS APÓS 12 MESES)
3.0
Alteração a partir da avaliação inicial
Enbrel + Methotrexate
Metotrexato Enbrel Enbrel + Metotrexato
1.5 1.12 1.0
1, 5 1, 12 1, 0
0.52*
0, 52 *
-0.23 † ,
- 0, 23 †, φ - 0, 30 †
-0.5 -1.0
- 0, 5
-0.54 † ,
- 0, 54 †, φ
Pairwise comparison p-values: * = p < 0.05 for comparisons of Enbrel vs methotrexate, † = p < 0.05 for comparisons of Enbrel + methotrexate vs methotrexate and  = p < 0.05 for comparisons of Enbrel + methotrexate vs Enbrel
Valores- p comparativos emparelhados: * = p < 0, 05 para comparações de Enbrel vs metotrexato, † = p < 0, 05 para comparações de Enbrel + metotrexato vs metotrexato e φ = p < 0, 05 para comparações de Enbrel + metotrexato vs Enbrel
Significant advantages for Enbrel in combination with methotrexate compared with Enbrel monotherapy and methotrexate monotherapy were also observed after 24 months.
Foram também observadas vantagens significativas com Enbrel em associação com metotrexato comparativamente com Enbrel em monoterapia e metotrexato em monoterapia após 24 meses.
Similarly, the significant advantages for Enbrel monotherapy compared with methotrexate monotherapy were also observed after 24 months.
Observaram- se igualmente vantagens significativas com Enbrel em monoterapia comparativamente com metotrexato em monoterapia após 24 meses.
In an analysis in which all patients who dropped out of the study for any reason were considered to have progressed, the percentage of patients without progression (TSS change ≤ 0.5) at 24 months was higher in the Enbrel in combination with methotrexate group compared with the Enbrel alone and methotrexate alone groups (62%, 50%, and 36%, respectively; p < 0.05).
Numa análise em que todos os doentes que foram retirados do estudo por qualquer motivo foram considerados como tendo progredido, a percentagem de doentes sem progressão (alteração da TSS ≤ 0, 5) após 24 meses no grupo de Enbrel em associação com o metotrexato foi mais elevada do que no grupo de Enbrel isolado e no de metotrexato isolado (62%, 50% e 36% respectivamente; p < 0, 05).
The difference between Enbrel alone and methotrexate alone was also significant (p < 0.05).
A diferença entre o grupo de Enbrel isolado e o grupo de metotrexato isolado foi significativa (p < 0, 05).
Among patients who completed a full 24 months of therapy in the study, the non-progression rates were 78%, 70%, and 61%, respectively.
Nos doentes que completaram 24 meses de tratamento no estudo, as taxas de não progressão foram de 78%, 70% e 61%, respectivamente.
The safety and efficacy of 50mg Enbrel (two 25 mg SC injections) administered once weekly were evaluated in a double-blind, placebo-controlled study of 420 patients with active RA.
A eficácia e a segurança de 50 mg de Enbrel (duas injecções de 25 mg por via subcutânea) administrados uma vez por semana foram avaliadas num estudo com dupla ocultação, controlado com placebo em 420 doentes com AR activa.
In this study, 53 patients received placebo, 214 patients received 50 mg Enbrel once weekly and 153 patients received 25 mg Enbrel twice weekly.
Neste estudo, 53 doentes tomaram placebo, 214 doentes tomaram 50 mg de Enbrel uma vez por semana e 153 doentes tomaram 25 mg de Enbrel duas vezes por semana.
The safety and efficacy profiles of the two Enbrel treatment regimens were comparable at week 8 in their effect on signs and symptoms of RA; data at week 16 did not show comparability (non-inferiority) between the two regimens.
Os perfis de eficácia e segurança dos dois regimes de tratamento com Enbrel foram comparáveis à 8ª semana no seu efeito nos sinais e sintomas de AR; os dados na 16ª semana de tratamento não foram comparáveis (não inferiores) entre os dois regimes.
Paediatric patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis
Doentes pediátricos com artrite idiopática juvenil poliarticular
The safety and efficacy of Enbrel were assessed in a two-part study in 69 children with polyarticular juvenile idiopathic arthritis who had a variety of juvenile idiopathic arthritis onset types.
A eficácia e a segurança do Enbrel foram avaliadas num estudo com duas fases em 69 crianças com artrite idiopática juvenil poliarticular que apresentavam uma diversidade de formas iniciais de artrite idiopática juvenil.
Patients aged 4 to 17 years with moderately to severely active polyarticular juvenile idiopathic arthritis refractory to or intolerant of methotrexate were enrolled; patients remained on a stable dose of a single nonsteroidal anti-
Foram recrutados doentes com idades compreendidas entre os 4 e os 17 anos com artrite idiopática juvenil poliarticular activa moderada a grave e refractária ou com intolerância ao
18 inflammatory drug and/ or prednisone (< 0.2 mg/ kg/ day or 10 mg maximum).
18 metotrexato; os doentes mantiveram uma dose fixa de um único anti- inflamatório não esteróide e/ ou prednisona (< 0, 2 mg/ kg/ dia ou 10 mg no máximo).
In part 1, all patients received 0.4 mg/ kg (maximum 25 mg per dose) Enbrel subcutaneously twice weekly.
Na fase 1, todos os doentes tomaram 0, 4 mg/ kg (25 mg por dose no máximo) de Enbrel por via subcutânea duas vezes por semana.
In part 2, patients with a clinical response at day 90 were randomised to remain on Enbrel or receive placebo for four months and assessed for disease flare.
Na fase 2, os doentes com uma resposta clínica no dia 90 foram distribuídos aleatoriamente para continuar a tomar Enbrel ou tomar placebo durante 4 meses e avaliados relativamente ao agravamento da doença.