qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
2 Subsequent doses Topotecan should not be re-administered unless the neutrophil count is ≥ 1 x 109/ l, the platelet count is ≥ 100 x 109/ l, and the haemoglobin level is ≥ 9 g/ dl (after transfusion if necessary).
Doses subsequentes O topotecano não deverá voltar a ser administrado a menos que a contagem de neutrófilos seja ≥ 1 x 109/ l, a contagem plaquetária seja ≥ 100 x 109/ l e o nível de hemoglobina seja ≥ 9 g/ dl (se necessário, após transfusão).
Standard oncology practice for the management of neutropenia is either to administer topotecan with other medications (e. g.
A prática usual em oncologia para o controlo da neutropenia é, administrar topotecano com outros medicamentos (por exemplo:
G-CSF) or to dose reduce to maintain neutrophil counts.
G- CSF) ou reduzir a dose para manter a contagem de neutrófilos.
If dose reduction is chosen for patients who experience severe neutropenia (neutrophil count < 0.5 x 109/ l) for 7 days or more, or severe neutropenia associated with fever or infection, or who have had treatment delayed due to neutropenia, the dose should be reduced by 0.25 mg/ m2/ day to 1.25 mg/ m2/ day (or subsequently down to 1.0 mg/ m2/ day if necessary).
Se for escolhida a redução de dose para doentes que apresentem neutropenia grave (contagem de neutrófilos < 0, 5 x 109/ l) durante 7 ou mais dias, ou neutropenia grave associada a febre ou infecção, ou que tiveram o tratamento adiado devido a neutropenia, a dose deve ser reduzida de 0, 25 mg/ m2/ dia para 1, 25 mg/ m2/ dia (ou reduzida posteriormente para 1, 0 mg/ m2/ dia, se necessário).
Doses should be similarly reduced if the platelet count falls below 25 x 109/ l.
As doses deverão ser igualmente reduzidas se a contagem plaquetária descer abaixo de 25 x 109/ l.
In clinical trials, topotecan was discontinued if the dose had been reduced to 1.0 mg/ m2 and a further dose reduction was required to manage adverse effects.
Nos ensaios clínicos, o topotecano era suspenso se a dose tivesse sido reduzida para 1, 0 mg/ m2 e se fosse necessária uma redução adicional para controlar efeitos adversos.
Cervical Carcinoma
Carcinoma do Colo do Útero
Initial dose The recommended dose of topotecan is 0.75 mg/ m2/ day administered as 30 minute intravenous infusion daily on days 1, 2 and 3.
Dose inicial A dose recomendada de topotecano é de 0, 75 mg/ m2/ dia administrada como uma perfusão intravenosa diária de 30 minutos, nos dias 1, 2 e 3.
Cisplatin is administered as an intravenous infusion on day 1 at a dose of 50 mg/ m2/ day and following the topotecan dose.
A cisplatina é administrada como uma perfusão intravenosa no dia 1, com uma dose de 50 mg/ m2/ dia, após a administração de topotecano.
This treatment schedule is repeated every 21 days for 6 courses or until progressive disease.
Este esquema terapêutico é repetido a cada 21 dias, durante 6 ciclos ou até doença progressiva.
Subsequent doses Topotecan should not be re-administered unless the neutrophil count is more than or equal to 1.5 x 109/ l, the platelet count is more than or equal to 100 x 109/ l, and the haemoglobin level is more than or equal to 9g/ dl (after transfusion if necessary).
Doses subsequentes O topotecano não deverá voltar a ser administrado, a menos que a contagem de neutrófilos seja ≥ 1, 5 x 109/ l, a contagem plaquetária seja ≥ 100 x 109/ l e o nível de hemoglobina seja ≥ 9 g/ dl (se necessário após transfusão).
If dose reduction is chosen for patients who experience severe neutropenia (neutrophil count less than 0.5 x 109/ l) for 7 days or more, or severe neutropenia associated with fever or infection or who have had treatment delayed due to neutropenia, the dose should be reduced by 20% to 0.60 mg/ m2/ day for subsequent courses (or subsequently down to 0.45 mg/ m2/ day if necessary).
Se for escolhida a redução de dose para doentes que apresentem neutropenia grave (contagem de neutrófilos < 0, 5 x 109/ l), durante 7 dias ou mais, ou neutropenia grave associada a febre ou infecção, ou que tiveram tratamento adiado devido a neutropenia, a dose deve ser reduzida em 20%, para 0, 60 mg/ m2/ dia nos ciclos subsequentes (ou posteriormente reduzida para 0, 45 mg/ m2/ dia, se necessário).
Dosage in renally impaired patients Monotherapy (Ovarian and Small cell lung carcinoma) Insufficient data are available to make a recommendation for patients with a creatinine clearance < 20 ml/ min.
Posologia em doentes com compromisso renal Monoterapia (Carcinoma do Ovário e Carcinoma do Pulmão de Pequenas Células) Os dados disponíveis são insuficientes para se recomendar uma dose em doentes com depuração da creatinina < 20 ml/ min.
Limited data indicate that the dose should be reduced in patients with moderate renal impairment.
Dados limitados indicam que a dose deve ser reduzida em doentes com compromisso renal moderado.
The recommended monotherapy dose of topotecan in patients with ovarian or small cell lung carcinoma and a creatinine clearance between 20 and 39 ml/ min is 0.75 mg/ m2 / day for 5 consecutive days.
A dose de topotecano recomendada, em monoterapia, em doentes com carcinoma do ovário ou carcinoma do pulmão de pequenas células e com depuração da creatinina entre 20 e 39 ml/ min é de 0, 75mg/ m2/ dia durante 5 dias consecutivos.
Combination therapy (Cervical carcinoma) In clinical studies with topotecan in combination with cisplatin for the treatment of cervical cancer, therapy was only initiated in patients with serum creatinine less than or equal to 1.5 mg/ dL.
3 Terapêutica de associação (Carcinoma do Colo do Útero) Nos estudos clínicos com topotecano em associação com cisplatina, para o tratamento do cancro do colo do útero, a terapêutica apenas foi iniciada em doentes com creatinina sérica < 1, 5 mg/ dl.
If, during topotecan/ cisplatin combination therapy serum creatinine exceeds 1.5 mg/ dL, it is recommended that the full prescribing information be consulted for any advice on cisplatin dose reduction/ continuation.
Se, durante a terapêutica de associação topotecano/ cisplatina, os valores de creatinina sérica excederem 1, 5 mg/ dl, é recomendado que seja consultado o Resumo das Características do Medicamento para mais informações sobre a redução de dose/ continuação de cisplatina.
If cisplatin is discontinued, there are insufficient data regarding continuing monotherapy with topotecan in patients with cervical cancer.
Se a cisplatina for interrompida, não existem dados suficientes quanto à continuação da monoterapia com topotecano em doentes com cancro do colo do útero.
3 Paediatrics The experience in children is limited, therefore no recommendation for treatment of paediatric patients with HYCAMTIN can be given (see sections 5.1 and 5.2).
População pediátrica A experiência em crianças é limitada, por isso, não pode ser dada nenhuma recomendação para o tratamento de doentes pediátricos com HYCAMTIN (ver secções 5. 1 e 5. 2).
HYCAMTIN is contraindicated in patients who − have a history of severe hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients − are breast feeding (see section 4.6) − already have severe bone marrow depression prior to starting first course, as evidenced by baseline neutrophils < 1.5 x 109/ l and/ or a platelet count of < 100 x 109/ l.
HYCAMTIN está contra- indicado em doentes que: − têm história de reacções graves de hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes − estão a amamentar (ver secção 4. 6) − já têm depressão grave da medula óssea antes do início do primeiro ciclo de tratamento, evidenciada por valores- base da contagem de neutrófilos < 1, 5 x 109/ l e/ ou uma contagem plaquetária < 100 x 109/ l.
Haematological toxicity is dose-related and full blood count including platelets should be monitored regularly (see section 4.2).
A toxicidade hematológica está relacionada com a dose e o hemograma completo, incluindo plaquetas, deverá ser monitorizado com regularidade (ver secção 4. 2).
As with other cytotoxic medicinal products, topotecan can cause severe myelosuppression.
Tal como outros medicamentos citotóxicos, o topotecano pode causar mielossupressão grave.
Myelosuppression leading to sepsis and fatalities due to sepsis have been reported in patients treated with topotecan (see section 4.8).
Foi notificada mielossupressão que conduziu a sepsis e morte devida a sepsis em doentes tratados com topotecano (ver secção 4. 8).
Topotecan-induced neutropenia can cause neutropenic colitis.
A neutropenia induzida pelo topotecano pode causar colite neutropenica.
Fatalities due to neutropenic colitis have been reported in clinical trials with topotecan.
Foram notificados casos fatais devidos a colite neutropenica nos ensaios clínicos com topotecano.
In patients presenting with fever, neutropenia, and a compatible pattern of abdominal pain, the possibility of neutropenic colitis should be considered.
Deve ser considerada a possibilidade de colite neutropenica nos doentes que apresentem febre, neutropenia e um padrão compatível de dor abdominal.
Topotecan has been associated with reports of interstitial lung disease, some of which have been fatal (see section 4.8).
O topotecano tem sido associado a notificações de doença pulmonar intersticial (DPI), algumas fatais (ver secção 4. 8).
Underlying risk factors include history of ILD, pulmonary fibrosis, lung cancer, thoracic exposure to radiation and use of pneumotoxic drugs and/ or colony stimulating factors.
Os factores de risco subjacentes incluem história de DPI, fibrose pulmonar, cancro do pulmão, exposição torácica à radiação e o uso de medicamentos pneumotóxicos e/ ou factores de crescimento de colónias.
Patients should be monitored for pulmonary symptoms indicative of interstitial lung disease (e. g. cough, fever, dyspnoea and/ or hypoxia), and topotecan should be discontinued if a new diagnosis of ILD is confirmed.
Os doentes devem ser monitorizados quanto a sintomas pulmonares indicativos de doença pulmonar intersticial (por exemplo: tosse, febre, dispneia e/ ou hipoxia), e o topotecano deve ser interrompido se for confirmado um novo diagnóstico de DPI.
Topotecan and topotecan in combination with cisplatin are commonly associated with clinically relevant thrombocytopenia.
O topotecano e o topotecano em associação com cisplatina são frequentemente associados a trombocitopenia clinicamente relevante.
This should be taken into account, e. g. in case patients at increased risk of tumour bleeds are considered for therapy.
Este facto deve ser tido em consideração, por exemplo, em casos em que os doentes com risco aumentado de hemorragia tumoral são considerados para a terapêutica.
As expected, patients with poor performance status (PS > 1) have a lower response rate and an increased incidence of complications such as fever, infection and sepsis (see section 4.8).
Como previsto, os doentes com mau performance status (PS > 1) têm uma menor taxa de resposta e uma maior incidência de complicações tais como febre, infecção e sepsis (ver secção 4. 8).
Accurate assessment of performance status at the time therapy is given is important, to ensure that patients have not deteriorated to performance status 3.
É importante a correcta avaliação do performance status na altura da administração da terapêutica, para assegurar que os doentes não regrediram para performance status 3.
There is insufficient experience of the use of topotecan in patients with severely impaired renal function (creatinine clearance < 20 ml/ min) or severely impaired hepatic function (serum bilirubin ≥ 10 mg/ dl) due to cirrhosis.
A experiência da utilização de topotecano em doentes com compromisso grave da função renal (depuração da creatinina < 20ml/ min) ou com compromisso grave da função hepática (bilirrubina
Topotecan is not recommended to be used in these patient groups.
Não se recomenda a utilização de topotecano neste grupo de doentes.
A small number of hepatically impaired patients (serum bilirubin between 1.5 and 10 mg/ dl) were given 1.5 mg/ m2 for five days every three weeks.
A um pequeno número de doentes com compromisso hepático (bilirrubina sérica entre 1, 5 e 10 mg/ dl) foi administrado 1, 5 mg/ m2 durante cinco dias, de três em três semanas.
A reduction in topotecan clearance was observed however there are insufficient data available to make a dose recommendation for this patient group.
Observou- se uma redução na depuração do topotecano, contudo não existem dados disponíveis suficientes para recomendar uma dose neste grupo de doentes.
No in vivo human pharmacokinetic interaction studies have been performed.
Não foram efectuados estudos de interacção farmacocinética in vivo no ser humano.
Topotecan does not inhibit human P450 enzymes (see section 5.2).
O topotecano não inibe as enzimas P450 humanas (ver secção 5. 2).
In a population study, the co- 4 administration of granisetron, ondansetron, morphine or corticosteroids did not appear to have a significant effect on the pharmacokinetics of total topotecan (active and inactive form).
Num estudo populacional, a administração concomitante de granissetrom, ondansetrom, morfina ou corticosteróides não pareceu ter um efeito significativo na farmacocinética do topotecano total (formas activa e inactiva).
In combining topotecan with other chemotherapy agents, reduction of the doses of each medicinal product may be required to improve tolerability.
Quando o topotecano é associado a outros quimioterápicos poderá ser necessária a redução da dose de cada um dos medicamentos, de forma a melhorar a tolerabilidade.
However, in combining with platinum agents, there is a distinct sequence-dependent interaction depending on whether the platinum agent is given on day 1 or 5 of the topotecan dosing.
Contudo, ao associar platinos, existe uma interação sequência- dependente distinta, dependendo se o composto de platina é administrado no dia 1 ou 5 do regime terapêutico de topotecano.
If either cisplatin or carboplatin is given on day 1 of the topotecan dosing, a lower dose of each agent must be given to improve tolerability compared to the dose of each agent which can be given if the platinum agent is given on day 5 of the topotecan dosing.
Se a cisplatina ou carboplatina for administrada no dia 1 do regime de topotecano, devem ser prescritas doses mais baixas de cada um dos compostos de forma a melhorar a tolerabilidade, comparativamente às doses de cada composto que podem ser administradas se o composto de platina for administrado no dia 5 do regime terapêutico com topotecano.
When topotecan (0.75 mg/ m2/ day for 5 consecutive days) and cisplatin (60 mg/ m2/ day on Day 1) were administered in 13 patients with ovarian cancer, a slight increase in AUC (12%, n=9) and Cmax (23%, n=11) was noted on day 5.
Quando o topotecano (0, 75 mg/ m2/ dia durante 5 dias consecutivos) e a cisplatina (60 mg/ m2/ dia no dia 1) foram administrados em 13 doentes com cancro do ovário, verificou- se um pequeno aumento na AUC (12%, n=9) e na Cmax (23%, n=11) no dia 5.
This increase is considered unlikely to be of clinical relevance.
É improvável que este aumento tenha relevância clínica.
As with all cytotoxic chemotherapy, effective contraceptive methods must be advised when either partner is treated with topotecan.
Tal como com toda a quimioterapia citotóxica, deverão ser aconselhados métodos contraceptivos eficazes quando um dos parceiros é tratado com topotecano.
Topotecan has been shown to cause embryo-foetal lethality and malformations in preclinical studies (see section 5.3).
O topotecano demonstrou em estudos pré- clínicos, causar letalidade embriofetal e malformações (ver secção 5. 3).
As with other cytotoxic medicinal products, topotecan may cause foetal harm and therefore women of child bearing potential should be advised to avoid becoming pregnant during therapy with topotecan.
Tal como outros medicamentos citotóxicos, o topotecano pode causar danos fetais e por isso mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar engravidar durante o tratamento com topotecano.
If topotecan is used during pregnancy, or if the patient becomes pregnant during therapy with topotecan, the patient must be warned of the potential hazards to the foetus.
Caso o topotecano seja utilizado durante a gravidez, ou caso a doente fique grávida durante a terapêutica com topotecano, a doente deve ser advertida dos riscos potenciais para o feto.
Topotecan is contra-indicated during breast-feeding (see section 4.3).
O topotecano está contra- indicado durante o aleitamento (ver secção 4. 3).
Although it is not known whether topotecan is excreted in human breast milk, breast-feeding should be discontinued at the start of therapy.
Embora não se saiba se o topotecano é excretado no leite materno humano, a amamentação deve ser interrompida no início da terapêutica.
No effects on male or female fertility have been observed in reproductive toxicity studies in rats (see section 5.3).
Não foram observados efeitos na fertilidade de machos ou fêmeas nos estudos de toxicidade reprodutiva em ratos (ver secção 5. 3).
However, as with other cytotoxic medicinal products topotecan is genotoxic and effects on fertility, including male fertility, cannot be excluded.
Contudo, tal como outros medicamentos citotóxicos, o topotecano é genotóxico e não podem ser excluídos efeitos sobre a fertilidade, incluindo na fertilidade masculina.
However, caution should be observed when driving or operating machines if fatigue and asthenia persist.
No entanto, deverá ter- se o máximo cuidado durante a condução ou utilização de máquinas se persistir fadiga ou astenia.
4.8 Undesirable effects
5 4. 8 Efeitos indesejáveis
In dose-finding trials involving 523 patients with relapsed ovarian cancer and 631 patients with relapsed small cell lung cancer, the dose limiting toxicity of topotecan monotherapy was found to be haematological.
Nos estudos clínicos para estabelecimento da dose envolvendo 523 doentes com recidiva do cancro do ovário e 631 doentes com recidiva do cancro do pulmão de pequenas células, verificou- se que a toxicidade dose- limitante de topotecano em monoterapia era de natureza hematológica.
Toxicity was predictable and reversible.
A toxicidade era previsível e reversível.
There were no signs of cumulative haematological or non-haematological toxicity.
Não se observaram sinais de toxicidade hematológica ou não hematológica cumulativa.
The adverse event profile for topotecan when given in combination with cisplatin in the cervical cancer clinical trials is consistent with that seen with topotecan monotherapy.
O perfil de acontecimentos adversos do topotecano quando administrado em associação com cisplatina, nos ensaios clínicos do cancro do colo do útero, é consistente com o observado com topotecano em monoterapia.
The overall haematological toxicity is lower in patients treated with topotecan in combination with cisplatin compared to topotecan monotherapy, but higher than with cisplatin alone.
A toxicidade hematológica total é mais baixa em doentes tratados com topotecano em associação com cisplatina, comparativamente com topotecano em monoterapia, mas é mais elevada do que com cisplatina isolada.
Additional adverse events were seen when topotecan was given in combination with cisplatin, however, these events were seen with cisplatin monotherapy and not attributable to topotecan.
Observaram- se acontecimentos adversos adicionais, quando o topotecano foi administrado em associação com cisplatina, contudo, estes acontecimentos adversos foram verificados com cisplatina em monoterapia, não sendo atribuíveis ao topotecano.
The prescribing information for cisplatin should be consulted for a full list of adverse events associated cisplatin use.
Para uma lista completa de acontecimentos adversos associados à utilização da cisplatina, recomenda- se a consulta do Resumo das Características do Medicamento da mesma.
5 The integrated safety data for topotecan monotherapy are presented below.
Apresentam- se seguidamente os dados integrados de segurança, para topotecano em monoterapia.
Adverse reactions are listed below, by system organ class and absolute frequency (all reported events).
As reacções adversas estão listadas abaixo, por classes de sistemas de órgãos e frequência absoluta (todos os acontecimentos notificados).
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000), including isolated reports and not known (cannot be estimated from the available data).
As frequências são definidas como: muito frequentes (≥ 1/ 10); frequentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10); pouco frequentes (≥ 1/ 1000, < 1/ 100); raros (≥ 1/ 10000, < 1/ 1000); muito raros (< 1/ 10000), incluindo notificações isoladas e desconhecidas (não podem ser calculadas a partir dos dados disponíveis).
Blood and lymphatic system disorders Very common: febrile neutropenia, neutropenia (see Gastrointestinal disorders), thrombocytopenia, anaemia, leucopenia.
Doenças do sangue e do sistema linfático Muito frequentes: neutropenia febril, neutropenia (ver Doenças gastrointestinais), trombocitopenia, anemia, leucopenia.
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Rare: interstitial lung disease
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Raros: doença pulmonar intersticial
Gastrointestinal disorders Very common:
Doenças gastrointestinais Muito frequentes:
Nausea, vomiting and diarrhoea (all of which may be severe), constipation, abdominal pain* and mucositis. *Neutropenic colitis, including fatal neutropenic colitis, has been reported to occur as a complication of topotecan-induced neutropenia (see section 4.4).
Náuseas, vómitos e diarreia (que podem ser graves), obstipação, dor abdominal * e mucosite. * Foi notificada a ocorrência de colite neutropenica, incluindo colite neutropenica fatal, como complicações da neutropenia induzida pelo topotecano (ver secção 4. 4).
Skin and subcutaneous tissue disorders Very common: alopecia.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Muito frequentes: alopecia.
Common: pruritus.
Frequentes: prurido.
Metabolism and nutrition disorders Very common: anorexia (which may be severe).
Doenças do metabolismo e da nutrição Muito frequentes: anorexia (que pode ser grave).
Infections and infestations Very common: infection Common: sepsis
Infecções e infestações Muito frequentes: infecções Frequentes: sepsis
General disorders and administration site conditions Very common: pyrexia, asthenia, fatigue.
6 Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito frequentes: pirexia, astenia, fadiga.
Common: malaise.
Frequentes: mal estar.
Very rare: extravasation*. *Extravasation has been reported very rarely.
Muito raros: extravasão *. * Foram notificados muito raramente casos de extravasão.
Reactions have been mild and have not generally required specific therapy.
As reacções foram ligeiras e, de modo geral, não necessitaram de terapêutica específica.
Immune system disorders Common: hypersensitivity reaction including rash Rare: anaphylactic reaction, angioedema, urticaria.
Raros: reacções anafilácticas, angioedema, urticária.
Hepato-biliary disorders Common: hyperbilirubinaemia.
Afecções hepatobiliares Frequentes: hiperbilirrubinemia.
The incidence of adverse events listed above have the potential to occur with a higher frequency in patients who have a poor performance status (see section 4.4).
A incidência dos acontecimentos adversos acima listados tem o potencial de ocorrer com maior frequência em doentes que têm um mau performance status (ver secção 4. 4).
The frequencies associated with the haematological and non-haematological adverse events listed below represent the adverse event reports considered to be related/ possibly related to topotecan therapy.
As frequências associadas com os acontecimentos adversos hematológicos e não- hematológicos, abaixo listadas, representam os acontecimentos adversos considerados relacionados/ possivelmente relacionados com a terapêutica de topotecano.
6 Haematological Neutropenia:
Hematológicos Neutropenia:
Severe (neutrophil count < 0.5 x 109/ l) during course 1 was seen in 55% of the patients and with duration ≥ 7 days in 20% and overall in 77% of patients (39% of courses).
Grave (contagem de neutrófilos < 0, 5 x 109/ l) observada durante o 1º ciclo em 55% dos doentes, com duração ≥ 7 dias em 20% e globalmente em 77% dos doentes (39% dos ciclos).
In association with severe neutropenia, fever or infection occurred in 16% of patients during course 1 and overall in 23% of patients (6% of courses).
Neutropenia grave associada a febre ou infecção ocorreu em 16% dos doentes durante o 1º ciclo e globalmente em 23% dos doentes (6% dos ciclos).
Median time to onset of severe neutropenia was 9 days and the median duration was 7 days.
O tempo médio até ao início da neutropenia grave foi de 9 dias e a duração média foi de 7 dias.
Severe neutropenia lasted beyond 7 days in 11% of courses overall.
A neutropenia grave persistiu para além de 7 dias, globalmente, em 11% dos ciclos.
Among all patients treated in clinical trials (including both those with severe neutropenia and those who did not develop severe neutropenia), 11% (4% of courses) developed fever and 26% (9% of courses) developed infection.
De entre todos os doentes tratados nos estudos clínicos (incluindo quer os com neutropenia grave quer aqueles que não desenvolveram uma neutropenia grave), 11% (4% dos ciclos) desenvolveram febre e 26% (9% dos ciclos) desenvolveram infecção.
In addition, 5% of all patients treated (1% of courses) developed sepsis (see section 4.4).
Além disso, 5% de todos os doentes tratados (1% dos ciclos) desenvolveram septicemia (ver secção 4. 4).
Severe (platelets less than 25 x 109/ l) in 25% of patients (8% of courses); moderate (platelets between 25.0 and 50.0 x 109/ l) in 25% of patients (15% of courses).
Grave (contagem plaquetária inferior a 25 x 109/ l) em 25% dos doentes (8% dos ciclos); moderada (contagem plaquetária entre 25, 0 e 50, 0 x 109/ l) em 25% dos doentes (15% dos ciclos).
Median time to onset of severe thrombocytopenia was Day 15 and the median duration was 5 days.
O tempo médio para aparecimento de trombocitopenia grave foi no Dia 15 e a duração média foi de 5 dias.
Platelet transfusions were given in 4% of courses.
Foram administradas transfusões de plaquetas em 4% dos ciclos.
Reports of significant sequelae associated with thrombocytopenia including fatalities due to tumour bleeds have been infrequent.
Notificações de sequelas significativas associadas a trombocitopenia, incluindo casos de morte devido a hemorragia tumoral, foram pouco frequentes.
Moderate to severe (Hb ≤ 8.0 g/ dl) in 37% of patients (14% of courses).
Moderada a grave (Hb ≤ 8, 0 g/ dl) em 37% dos doentes (14% dos ciclos).
Red cell transfusions were given in 52% of patients (21% of courses).
Foram administradas transfusões de eritrócitos em 52% dos doentes (21% dos ciclos).
Non-haematological Frequently reported non-haematological effects were gastrointestinal such as nausea (52%), vomiting (32%), and diarrhoea (18%), constipation (9%) and mucositis (15%).
Não Hematológicos Os efeitos não hematológicos frequentemente notificados foram de natureza gastrointestinal tais como náuseas (52%), vómitos (32%) e diarreia (18%), obstipação (9%) e mucosite (15%).
Severe (grade 3 or 4) nausea, vomiting, diarrhoea and mucositis incidence was 4, 3, 2 and 1% respectively.
A incidência de náuseas, vómitos, diarreia e mucosite graves (grau 3 ou 4) foi de 4, 3, 2, e 1%, respectivamente.
Mild abdominal pain was also reported amongst 4% of patients.
Foram também notificadas dores abdominais ligeiras em 4% dos doentes.
Fatigue was observed in approximately 25% and asthenia in 16% of patients whilst receiving topotecan.
Observou- se fadiga em aproximadamente 25% e astenia em 16% dos doentes a fazerem topotecano.
Severe (grade 3 or 4) fatigue and asthenia incidence was 3 and 3% respectively.
A incidência de fadiga e astenia graves (grau 3 ou 4) foi de 3 e de 3%, respectivamente.
Total or pronounced alopecia was observed in 30% of patients and partial alopecia in 15% of patients.
Observou- se alopecia total ou marcada em 30% dos doentes e alopecia parcial em 15% dos doentes.
Other severe events occurring in patients that were recorded as related or possibly related to topotecan treatment were anorexia (12%), malaise (3%) and hyperbilirubinaemia (1%).
Outros efeitos graves que ocorreram em doentes, registados como relacionados ou possivelmente relacionados com o tratamento com topotecano foram anorexia (12%), mal estar (3%) e hiperbilirrubinemia (1%).
Hypersensitivity reactions including rash, urticaria, angioedema and anaphylactic reactions have been reported rarely.
7 As reacções de hipersensibilidade incluindo erupção cutânea, urticária, edema angioneurótico, e reacções anafilácticas foram notificadas raramente.
In clinical trials, rash was reported in 4% of patients and pruritus in 1.5% of patients.
Nos ensaios clínicos, foi relatado erupção cutânea em 4% dos doentes e prurido em 1, 5%.
There is no known antidote for topotecan overdose.
Não existe nenhum antídoto conhecido para a sobredosagem com topotecano.
The primary complications of overdose are anticipated to be bone marrow suppression and mucositis.
As principais complicações de uma sobredosagem são, previsivelmente, supressão da medula óssea e mucosite.
ATC code:
Outros antineoplásicos, código ATC:
L01XX17.
L0IXXI7.
7 The anti-tumour activity of topotecan involves the inhibition of topoisomerase-I, an enzyme intimately involved in DNA replication as it relieves the torsional strain introduced ahead of the moving replication fork.
A actividade antitumoral do topotecano envolve a inibição da topoisomerase- I, uma enzima intimamente envolvida na replicação do ADN porque alivia a tensão de torsão introduzida à frente do garfo de replicação em movimento.
Topotecan inhibits topoisomerase-I by stabilising the covalent complex of enzyme and strand-cleaved DNA which is an intermediate of the catalytic mechanism.
O topotecano inibe a topoisomerase- I estabilizando o complexo covalente da enzima com a cadeia clivada do ADN que é um intermediário do mecanismo catalítico.
The cellular sequela of inhibition of topoisomerase-I by topotecan is the induction of protein-associated DNA single-strand breaks.
A consequência celular da inibição da topoisomerase- I pelo topotecano é a indução de proteínas associadas a quebras em cadeia simples do ADN.
Relapsed Ovarian Cancer
Recidiva do Cancro do Ovário
In a comparative study of topotecan and paclitaxel in patients previously treated for ovarian carcinoma with platinum based chemotherapy (n = 112 and 114, respectively), the response rate (95% CI) was 20.5% (13%, 28%) versus 14% (8%, 20%) and median time to progression 19 weeks versus 15 weeks (hazard ratio 0.7 [0.6, 1.0]), for topotecan and paclitaxel, respectively.
Num estudo comparativo de topotecano e paclitaxel, efectuado em doentes com carcinoma do ovário previamente tratadas com quimioterapia à base de platinos (n = 112 e 114, respectivamente), a taxa de resposta (IC 95%) foi de 20, 5% (13%, 28%) versus 14% (8%, 20%) e o tempo médio de progressão foi de 19 semanas versus 15 semanas (taxa de risco 0, 7 [0, 6, 1, 0]), para o topotecano e paclitaxel, respectivamente.
Median overall survival was 62 weeks for topotecan versus 53 weeks for paclitaxel (hazard ratio 0.9 [0.6, 1.3]).
A sobrevivência global média foi de 62 semanas para o topotecano e de 53 semanas para o paclitaxel (taxa de risco 0, 9 [0, 6, 1, 3]).
The response rate in the whole ovarian carcinoma programme (n = 392, all previously treated with cisplatin or cisplatin and paclitaxel) was 16%.
A taxa de resposta no programa global do carcinoma do ovário (n = 392, todas previamente tratadas com cisplatina ou cisplatina e paclitaxel) foi de 16%.
The median time to response in clinical trials was 7.6- 11.6 weeks.
O tempo médio de resposta nos ensaios clínicos foi de 7, 6 – 11, 6 semanas.
In patients refractory to, or relapsing within 3 months after cisplatin therapy (n = 186), the response rate was 10%.
Em doentes refractárias ou que recidivaram até três meses após terapêutica com cisplatina (n = 186), a taxa de resposta foi de 10%.
These data should be evaluated in the context of the overall safety profile of the medicinal product, in particular to the important haematological toxicity (see section 4.8).
Estes dados devem ser avaliados no contexto do perfil de segurança global do medicamento, particularmente no que diz respeito à toxicidade hematológica importante (ver secção 4. 8).
A supplementary retrospective analysis was conducted on data from 523 patients with relapsed ovarian cancer.
Efectuou- se uma análise retrospectiva suplementar aos resultados obtidos de 523 doentes com recidiva de cancro do ovário.
Altogether, 87 complete and partial responses were observed, with 13 of these occurring during cycles 5 and 6 and 3 occurring thereafter.
No conjunto, foram observadas 87 respostas completas e parciais, tendo 13 destas ocorrido durante o 5º e 6º ciclo, e 3 ocorrido posteriormente.
For patients administered more than 6 cycles of therapy, 91% completed the study as planned or were treated until disease progression with only 3% withdrawn for adverse events.
Das doentes que fizeram mais de 6 ciclos terapêuticos, 91% completaram o estudo tal como planeado ou foram tratadas até progressão da doença com apenas 3% de abandonos devido a acontecimentos adversos.
Relapsed SCLC
Recidiva do CPPC
A phase III trial compared oral topotecan plus Best Supportive Care [BSC] [n=71] with BSC alone [n=70] in patients who had relapsed following first line therapy [median time to progression [TTP] from first-line therapy:
Um ensaio clínico de fase III comparou topotecano oral mais Melhores Cuidados de Suporte (BSC) [n=71] com BSC isolado [n=70] em doentes que tiveram recidiva após terapêutica de 1ª linha [tempo médio de progressão [TMP] a partir da terapêutica de 1ª linha:
84 days for oral topotecan + BSC, 90 days for BSC] and for whom retreatment with i. v chemotherapy was not considered appropriate.
84 dias para topotecano oral + BSC, 90 dias para BSC] e para os quais o tratamento com quimioterapia IV não foi considerado apropriado.
Oral topotecan plus BSC group had a statistically significant improvement in overall survival compared with the BSC alone group (Log- rank p=0.0104).
O grupo do BSC mais topotecano oral teve uma melhoria estatisticamente significativa na sobrevivência global comparativamente ao grupo com apenas BSC (Log- rank p=0, 0104).
The unadjusted hazard ratio for oral topotecan plus BSC group relative to BSC alone group was 0.64 (95% CI:
O risco relativo não ajustado para o grupo de topotecano oral mais BSC, relativamente ao grupo de apenas BSC foi 0, 64 (IC 95%:
11.1, 18.6] for patients receiving BSC alone [p=0.0104].
A sobrevivência média para doentes tratadas com topotecano + BSC foi de 8 25, 9 semanas [IC 95% 18, 3, 31, 6] comparativamente a 13, 9 semanas [IC 95% 11, 1, 18, 6] para doentes a receber BSC isolado [p=0, 0104].
Patient self-reports of symptoms using an unblinded assessment showed a consistent trend for symptom benefit for oral topotecan + BSC.
As auto- notificações dos doentes sobre os seus sintomas, usando uma avaliação sem ocultação demonstraram uma tendência consistente para o benefício dos sintomas com topotecano oral + BSC.
One Phase 2 study (Study 065) and one Phase 3 study (Study 396) were conducted to evaluate the efficacy of oral topotecan versus intravenous topotecan in patients who had relapsed ≥ 90 days after completion of one prior regimen of chemotherapy. (see Table 1).
Foram realizados um estudo de Fase 2 (Estudo 065) e um estudo de Fase 3 (Estudo 396) para avaliar a eficácia de topotecano oral versus topotecano intravenoso em doentes que apresentaram recidiva ≥ 90 dias após conclusão de um regime prévio de quimioterapia (ver Tabela 1).
Oral and intravenous topotecan were associated with similar symptom palliation in patients with relapsed sensitive SCLC in patient self- reports on an unblinded symptom scale assessment in each of these two studies.
O topotecano oral e intravenoso foi associado a tratamento paliativo sintomático similar em doentes com recidiva do CPPC sensível, nas auto- notificações dos doentes conforme avaliação em escala de sintomas sem ocultação em cada um destes estudos.
Summary of survival, response rate, and time to progression in SCLC patients treated with oral HYCAMTIN or intravenous HYCAMTIN
Resumo da sobrevivência, taxa de resposta, e tempo até progressão em doentes com CPPC tratados com HYCAMTIN oral ou HYCAMTIN intravenoso
Study 065
Estudo 065
Study 396
Estudo 396
Oral topotecan
oral
Intravenous Oral topotecan topotecan
intravenoso oral
Intravenous topotecan
oral intravenoso oral
(N = 52)
(N = 52) 32, 3
Median survival (weeks) (95% CI) Hazard ratio (95% CI) Response rate (%) (95% CI)
(IC 95%) Risco relativo (IC 95%)
32.3 (26.3, 40.9) 0.88 (0.59, 23.1 (11.6, 34.5)
(26, 3, 40, 9) 0, 88 (0, 59,
25.1 33.0 (21.1, 33.0) (29.1, 42.4) 1.31) 0.88 (0.7, 14.8 18.3 (5.3, 24.3) (12.2, 24.4)
(31, 0, 37, 1) 1, 11)
35.0 (31.0, 37.1) 1.11) 21.9 (15.3, 28.5)
21, 9
Difference in response rate (95% CI)
Diferença na taxa de resposta (IC 95%)
-3.6 (-12.6, 5.5)
11, 9
Median time to progression (weeks)
14, 6
N =
N
Hazard ratio (95% CI) total number of patients treated.
Risco relativo (IC 95%) =número total de doentes tratados.
CI = Confidence interval.
IC = Intervalo de confiança.
In another randomised phase III trial which compared IV topotecan to cyclophosphamide, Adriamycin (doxorubicin) and vincristine (CAV) in patients with relapsed, sensitive SCLC, the overall response rate was 24.3% for topotecan compared to 18.3% for the CAV group.
Noutro ensaio clínico randomizado de fase III que comparou topotecano IV com ciclofosfamida, Adriamycin (doxorrubicina) e vincristina (CAV) em doentes com recidiva do CPPC sensível, as taxas de resposta globais foram 24, 3% para topotecano comparativamente a 18, 3% para o grupo CAV.
Median time to progression was similar in the two groups (13.3 weeks and 12.3 weeks respectively).
O tempo médio de progressão foi semelhante nos dois grupos (13, 3 semanas e 12, 3 semanas, respectivamente).
Median survivals for the two groups were 25.0 and 24.7 weeks respectively.
A sobrevivência média para os dois grupos foi de 25, 0 e 24, 7 semanas, respectivamente.
The hazard ratio for survival of IV topotecan relative to CAV was 1.04 (95% CI 0.78 – 1.40).
A taxa de risco para a sobrevivência de topotecano IV comparativamente a CAV foi de 1, 04 (IC 95% 0, 78 – 1, 40).
The response rate to topotecan in the combined small cell lung cancer programme [n = 480] for patients with relapsed disease sensitive to first-line therapy, was 20.2%.
A taxa de resposta ao topotecano no programa conjunto do cancro do pulmão de pequenas células [n=480] para doentes com recidiva de doença sensível à terapêutica de 1ª linha, foi de 20, 2%.
27.6, 33.4).
A sobrevivência média foi de 30, 3 semanas [IC 95% 27, 6, 33, 4].
In a population of patients with refractory SCLC (those not responding to first line therapy), the response rate to topotecan was 4.0%.
A taxa de resposta ao topotecano numa população de doentes com CPPC refractário (aqueles que não respondem à terapêutica de 1ª linha) foi de 4, 0%.
In a randomised, comparative phase III trial conducted by the Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), topotecan plus cisplatin (n=147) was compared with cisplatin alone (n=146) for the treatment of histologically confirmed persistent, recurrent or Stage IVB carcinoma of the cervix where curative treatment with surgery and/ or radiation was not considered appropriate.
Num ensaio clínico randomizado, comparativo de fase III, conduzido pelo Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), topotecano adicionado a cisplatina (n=147) foi comparado com cisplatina isolada (n=146), para o tratamento do carcinoma do colo do útero persistente, confirmado histologicamente, recorrente ou de Fase IVB, onde o tratamento com cirurgia e/ ou radioterapia não foi considerado 9 apropriado.
Topotecan plus cisplatin had a statistically significant benefit in overall survival relative to cisplatin monotherapy after adjusting for interim analyses (Log-rank p =0.033).
O topotecano adicionado a cisplatina teve um benefício estatisticamente significativo na sobrevivência global, em relação à cisplatina em monoterapia, após ajuste para análises interinas (Log - rank p=0, 033).
9 Study results Study GOG-0179
Resultados do Estudo GOG- 0179
ITT population
População com intenção de tratar (ITT) Cisplatina 50mg/ m2d. 1 + Cisplatina
Cisplatin
50mg/ m2d. 1
Cisplatin
Topotecano
50mg/ m2 d.
0, 75mg/ m2 dx3 q21 d. q21
1 q21 d.
(n=146)
50mg/ m2 d.
(n=147)
(n= 146) 6.5 (5.8, 8.8)
6, 5 (5, 8; 8, 8)
(n = 147) 9.4 (7.9, 11.9)
9, 4 (7, 9; 11, 9)
Hazard ratio (95% C. I.) Log rank p-value
95%) Log- rank valor p
Patients without Prior Cisplatin Chemoradiotherapy
Doentes sem Quimioradioterapia Prévia com Cisplatina
Topotecan/ Cisplatin
Topotecano/ cisplatina
Survival (months)
Sobrevivência (meses)
(n= 46)
(n=46)
(n = 44)
(n=44)
Median (95% C. I.)
95%)
Patients with Prior Cisplatin Chemoradiotherapy
Doentes com Quimioradioterapia Prévia com Cisplatina
(n= 72)
(n=72)
(n = 69)
(n=69)
Median (95% C. I) Hazard ratio (95% C. I.)
95%)
5.9 (4.7, 8.8) 0.85 (0.59,
7, 9 (5, 5; 10, 9)
7.9 (5.5, 10.9) 1.21)
0, 85 (0, 59; 1, 21)
In patients (n=39) with recurrence within 180 days after chemoradiotherapy with cisplatin, the median survival in the topotecan plus cisplatin arm was 4.6 months (95% C. I.:
Nos doentes (n=39) com recorrência até 180 dias após quimioradioterapia com cisplatina, a sobrevivência média no braço com topotecano mais cisplatina foi 4, 6 meses (I. C.
2.6, 6.1) versus 4.5 months (95%C. I.:
2, 6; 6, 1) contra os 4, 5 meses (I. C.
2.9, 9.6) for the cisplatin arm with an hazard ratio of 1.15 (0.59, 2.23).
2, 9; 9, 6) no braço cisplatina, com uma taxa de risco de 1, 15 (0, 59; 2, 23).
In those (n=102) with recurrence after 180 days, the median survival in the topotecan plus cisplatin arm was 9.9 months (95% C. I.:
95%:
7, 12.6) versus 6.3 months (95%C. I.:
7, 0; 12, 6) contra os 6, 3 meses (I. C.
4.9, 9.5) for the cisplatin arm with an hazard ratio of 0.75 (0.49, 1.16).
4, 9; 9, 5) no braço cisplatina, com uma taxa de risco de 0, 75 (0, 49; 1, 16).
Paediatrics
População pediátrica
Topotecan was also evaluated in the paediatric population; however, only limited data on efficacy and safety are available.
O topotecano também foi avaliado na população pediátrica, contudo, os dados de eficácia e segurança disponíveis são limitados.
In an open-label trial involving children (n = 108, age range: infant to 16 years) with recurrent or progressive solid tumours, topotecan was administered at a starting dose of 2.0 mg/ m2 given as a 30- minute infusion for 5 days repeated every 3 weeks for up to one year depending on response to therapy.
Num estudo aberto envolvendo crianças (n=108, escalão etário: crianças até aos 16 anos de idade) com tumores sólidos recorrentes ou progressivos, o topotecano foi administrado numa dose inicial de 2, 0 mg/ m2, como perfusão de 30 minutos durante 5 dias, repetido a cada 3 semanas com uma duração de tratamento até 1 ano, dependendo da resposta à terapêutica.
Tumour types included were Ewing's Sarcoma/ primitive neuroectodermal tumour, neuroblastoma, osteoblastoma, and rhabdomyosarcoma.
Sarcoma de Ewing/ tumor neuroectodérmico primitivo, neuroblastoma, osteoblastoma e rabdomiosarcoma.
Antitumour activity was demonstrated primarily in patients with neuroblastoma.
A actividade antitumoral foi principalmente demonstrada em doentes com neuroblastoma.
Toxicities of topotecan in paediatric patients with recurrent and refractory solid tumours were similar to those historically seen in adult patients.
A toxicidade de topotecano em doentes pediátricos com tumores sólidos, recorrentes ou refractários, foi semelhante ao histologicamente observado nos doentes adultos.
In this study, forty-six (43%) patients received G-CSF over 192 (42.1%) courses; sixty-five (60%) received transfusions of Packed Red Blood Cells and fifty (46%) of platelets over 139 and 159 courses (30.5% and 34.9%) respectively.
Neste estudo, 46 doentes (43%) receberam G- CSF durante 192 (42, 1%) ciclos; 65 doentes (60%) receberam transfusões de sangue (“ Packed red blood cells ”) e 50 doentes (46%) receberam plaquetas durante 139 e 159 ciclos (30, 5% e 34, 9%) respectivamente.
Based on the dose-limiting toxicity of myelosuppression, the maximum tolerated dose (MTD) was established at 2.0 mg/ m2/ day with G-CSF and 1.4 mg/ m2/ day without G- CSF in a pharmacokinetic study in paediatric patients with refractory solid tumours (see section 5.2).
Baseado na toxicidade dose- limitante da mielossupressão, a dose máxima tolerada (DMT) foi estabelecida a 2, 0 mg/ m2/ dia com G- CSF e 1, 4 mg/ m2/ dia sem G- CSF, num estudo farmacocinético em doentes pediátricos com tumores sólidos refractários (ver secção 5. 2).
Following intravenous administration of topotecan at doses of 0.5 to 1.5 mg/ m2 as a 30 minute infusion daily for five days, topotecan demonstrated a high plasma clearance of 62 l/ h (SD 22), 10 corresponding to approximately 2/ 3 of liver blood flow.
Após administração intravenosa de topotecano em doses de 0, 5 a 1, 5 mg/ m2 numa perfusão diária de 30 minutos durante 5 dias, o topotecano demonstrou ter uma depuração plasmática elevada de 62 l/ h (SD 22), correspondendo a aproximadamente dois terços do fluxo sanguíneo hepático.
Topotecan also had a high volume of distribution, about 132 l, (SD 57) and a relatively short half-life of 2-3 hours.
O topotecano também teve um volume de distribuição elevado, de cerca de 132 l, (SD 57) e um tempo de semi- vida relativamente curto de 2 a 3 horas.
Comparison of pharmacokinetic parameters did not suggest any change in pharmacokinetics over the 5 days of dosing.
A comparação dos parâmetros farmacocinéticos não sugeriu nenhuma alteração na farmacocinética durante os 5 dias de administração.
Area under the curve increased approximately in proportion to the increase in dose.
A área sob a curva aumentou aproximadamente em proporção com o aumento da dose.
There is little or no accumulation of topotecan with repeated daily dosing and there is no evidence of a change in the PK after multiple doses.
Existe pouca ou nenhuma acumulação de topotecano com a dose diária repetida e não existe evidência de alteração na farmacocinética após doses múltiplas.
Preclinical studies indicate plasma protein binding of topotecan is low (35%) and distribution between blood cells and plasma was fairly homogeneous.
Estudos pré- clínicos indicam que a ligação do topotecano às proteínas plasmáticas é baixa (35%) e a distribuição entre as células sanguíneas e o plasma foi bastante homogénea.
The elimination of topotecan has only been partly investigated in man.
A eliminação do topotecano foi apenas parcialmente investigada no homem.
A major route of clearance of topotecan was by hydrolysis of the lactone ring to form the ring-opened carboxylate.
A via principal de depuração do topotecano foi por hidrólise do anel da lactona para formar o anel aberto carboxilato.
Metabolism accounts for < 10% of the elimination of topotecan.
O metabolismo contribui para menos de 10% da eliminação de topotecano.
An N-desmethyl metabolite, which was shown to have similar or less activity than the parent in a cell-based assay, was found in urine, plasma, and faeces.
Um metabolito N - desmetilo, que demonstrou, num ensaio celular, ter uma actividade semelhante ou inferior ao composto de origem, foi encontrado na urina, plasma e fezes.
The mean metabolite: parent AUC ratio was less than 10% for both total topotecan and topotecan lactone.
O rácio médio de metabolito: AUC composto de origem foi inferior a 10% para topotecano total e topotecano lactona.
An O-glucuronidation metabolite of topotecan and N-desmethyl topotecan has been identified in the urine.
Foram identificados na urina um metabolito resultante da O- glucuronidação do topotecano e o topotecano N- desmetilo.
Overall recovery of medicinal product-related material following five daily doses of topotecan was 71 to 76% of the administered IV dose.
A recuperação global dos produtos de eliminação relacionados com o medicamento, após 5 dias de doses diárias de topotecano foi de 71 a 76% da dose IV administrada.
Approximately 51% was excreted as total topotecan and 3% was excreted as N-desmethyl topotecan in the urine.
Aproximadamente, 51% foi excretado como topotecano total e 3% foi excretado como topotecano N- desmetilo, na urina.
Faecal elimination of total topotecan accounted for 18% while faecal elimination of N-desmethyl topotecan was 1.7%.
A eliminação fecal de topotecano total foi de 18%, enquanto que a eliminação fecal de topotecano N - desmetilo foi de 1, 7%.