qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Appropriate precautions should continue to be taken.
Devem continuar a ser tomadas as precauções adequadas.
Kivexa contains abacavir and lamivudine, therefore any interactions identified for these individually are relevant to Kivexa.
Kivexa contém abacavir e lamivudina, pelo que, qualquer interacção identificada para estas substâncias são relevante para o Kivexa.
Clinical studies have shown that there are no clinically significant interactions between abacavir and lamivudine.
Os ensaios clínicos demostraram que não há interacções clinicamente significativas entre o abacavir e a lamivudina.
Abacavir and lamivudine are not significantly metabolised by cytochrome P450 enzymes (such as CYP 3A4, CYP 2C9 or CYP 2D6) nor do they inhibit or induce this enzyme system.
O abacavir e a lamivudina não são significativamente metabolisados pelas enzimas do citocromo P450 (tais como CYP 3A4, CYP 2C9 ou CYP 2D6) nem inibem ou induzem este sistema enzimático.
Therefore, there is little potential for interactions with antiretroviral protease inhibitors, non-nucleosides and other medicinal products metabolised by major P450 enzymes.
Deste modo, o potencial para interacções com os antirretrovíricos inibidores das proteases, não nucleósidos e outros medicamentos metabolisados pelas principais enzimas do citocromo P450 é baixo.
The interactions listed below should not be considered exhaustive but are representative of the classes of medicinal products where caution should be exercised.
As interacções listadas em seguida não devem ser consideradas exaustivas, mas representativas das classes de medicamentos que devem ser administrados com precaução.
Interactions relevant to abacavir
Interacções relevantes ao abacavir
Potent enzymatic inducers such as rifampicin, phenobarbital and phenytoin may via their action on UDP-glucuronyltransferases slightly decrease the plasma concentrations of abacavir.
Devido à sua acção sobre as UDP- glucuroniltransferases, os indutores enzimáticos potentes tais como a rifampicina, fenobarbital e fenitoína, podem diminuir ligeiramente as concentrações plasmáticas do abacavir.
The metabolism of abacavir is altered by concomitant consumption of ethanol resulting in an increase in AUC of abacavir of about 41%.
7 O metabolismo do abacavir é alterado pela ingestão concomitante de etanol, resultando num aumento de cerca de 41% na AUC do abacavir.
These findings are not considered clinically significant.
Estes achados não se consideram clinicamente significativos.
Abacavir has no effect on the metabolism of ethanol.
O abacavir não tem efeito no metabolismo do etanol.
Retinoid compounds are eliminated via alcohol dehydrogenase.
Os compostos retinóicos são eliminados via desidrogenase alcoólica.
Interaction with abacavir is possible but has not been studied.
A interacção com o abacavir é possível mas não foi estudada.
7 a 35% reduction in abacavir Cmax and a 1 hour delay in tmax, but the AUC was unchanged.
Num estudo farmacocinético, a administração concomitante de 600 mg de abacavir, duas vezes por dia com metadona, mostrou uma diminuição de 35% na Cmax do abacavir, e um atraso de 1 hora no tmax, no entanto, a AUC não foi alterada.
The changes in abacavir pharmacokinetics are not considered clinically relevant.
As alterações na farmacocinética do abacavir não se consideram clinicamente relevantes.
In this study, abacavir increased the mean methadone systemic clearance by 22%.
Neste estudo, o abacavir aumentou a depuração sistémica média da metadona em cerca de 22%.
The induction of metabolizing enzymes cannot therefore be excluded.
Portanto, não se pode excluir a possibilidade de indução das enzimas metabolizadoras.
Patients being treated with methadone and abacavir should be monitored for evidence of withdrawal symptoms indicating under dosing, as occasionally methadone re-titration may be required.
Os doentes em tratamento com metadona e abacavir deverão ser monitorizados para evidenciar sintomas de privação indicadores de uso de doses sub- óptimas, assim como, ocasionalmente, poderá ser necessário retitulação da dose de metadona.
The likelihood of metabolic interactions with lamivudine is low due to limited metabolism and plasma protein binding, and almost complete renal clearance.
A probabilidade de interacções metabólicas com a lamivudina é baixa devido aos limitados metabolismo e ligação às proteínas plasmáticas e à quase completa depuração renal.
The possibility of interactions with other medicinal products administered concurrently with Kivexa should be considered, particularly when the main route of elimination is active renal secretion, especially via the cationic transport system e. g. trimethoprim.
Deve considerar- se a possibilidade de interacções com outros medicamentos administrados concomitantemente com Kivexa, particularmente quando a principal via de eliminação é a secreção renal activa, especialmente através do sistema de transporte catiónico, por ex. trimetoprim.
Other medicinal products (e. g. ranitidine, cimetidine) are eliminated only in part by this mechanism and were shown not to interact with lamivudine.
Outros medicamentos (por ex. ranitidina, cimetidina) são eliminados apenas em parte por este mecanismo e foi demonstrado não interagirem com a lamivudina.
The nucleoside analogues (e. g. zidovudine and didanosine) are not metabolised by this mechanism and are unlikely to interact with lamivudine.
Os análogos dos nucleósidos (por ex. zidovudina e didanosina) não são metabolisados por este mecanismo e não é provável que interajam com a lamivudina.
Administration of trimethoprim/ sulfamethoxazole 160 mg/ 800 mg results in a 40% increase in lamivudine exposure, because of the trimethoprim component.
A administração de 160 mg/ 800 mg de trimetoprim/ sulfametoxazol resulta num aumento de 40% na exposição à lamivudina, devido ao componente trimetoprim.
The pharmacokinetics of trimethoprim or sulfamethoxazole are not affected.
A farmacocinética do trimetoprim ou do sulfametoxazol não é afectada.
When concomitant administration with co- trimoxazole is warranted, patients should be monitored clinically.
Quando a administração concomitante com cotrimoxazol é justificada, os doentes devem ser monitorizados clinicamente.
Co-administration of Kivexa with high doses of co-trimoxazole for the treatment of Pneumocystis carinii pneumonia (PCP) and toxoplasmosis should be avoided.
A administração concomitante de Kivexa com doses elevadas de cotrimoxazol para o tratamento da pneumonia a Pneumocystis carinii (PPc) e da toxoplasmose deve ser evitada.
Co-administration of lamivudine with intravenous ganciclovir or foscarnet is not recommended until further information is available.
A administração concomitante de lamivudina com ganciclovir ou foscarnet por via intravenosa não é recomendada até estar disponível mais informação.
Kivexa is therefore not recommended to be used in combination with zalcitabine.
Portanto, não se recomenda a utilização de Kivexa em associação com zalcitabina.
Kivexa is not recommended during pregnancy.
Kivexa não está recomendado durante a gravidez.
The safety of abacavir and lamivudine in human pregnancy has not been established.
A segurança de abacavir e lamivudina na gravidez ainda não foi estabelecida.
Studies with abacavir and lamivudine in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Os estudos com abacavir e lamivudina no animal mostraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5. 3).
It is recommended that HIV-infected women do not breast-feed their infants under any circumstances in order to avoid transmission of HIV.
É recomendado que as mulheres com infecção VIH não amamentem os seus filhos sob nenhuma circunstância, de modo a evitar a transmissão do VIH.
Lamivudine is excreted in human milk at similar concentrations to those found in serum.
A lamivudina é excretada no leite humano em concentrações semelhantes às detectadas no soro.
It is expected that abacavir will also be secreted into human milk, although this has not been confirmed.
Apesar de não confirmado, é expectável que o abacavir seja também secretado no leite humano.
It is therefore recommended that mothers do not breast-feed their babies while receiving treatment with Kivexa.
Portanto, recomenda- se que as mulheres não amamentem os seus filhos enquanto sob tratamento com Kivexa.
No studies on the effects on ability to drive and use machines have been performed.
8 Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
The clinical status of the patient and the adverse event profile of Kivexa should be borne in mind when considering the patient’ s ability to drive or operate machinery.
O estado clínico do doente e o perfil de efeitos adversos de Kivexa devem ser tidos em conta quando se considerar a capacidade do doente para conduzir ou utilizar máquinas.
For many of these adverse reactions it is
As reacções adversas notificadas para Kivexa foram consistentes com os conhecidos perfis de segurança de abacavir e lamivudina, quando administrados como medicamentos separados.
8 unclear whether they are related to the active substance, the wide range of other medicinal products used in the management of HIV infection, or whether they are a result of the underlying disease process.
Para muitas destas reacções adversas, não está esclarecida a sua relação com a substância activa, com a grande variedade de medicamentos utilizados no controlo da infecção VIH ou se são resultado da doença subjacente.
Abacavir hypersensitivity (see also section 4.4)
Hipersensibilidade ao abacavir (ver também secção 4. 4)
In clinical studies, approximately 5% of subjects receiving abacavir developed a hypersensitivity reaction.
Nos ensaios clínicos, aproximadamente 5% dos doentes tratados com abacavir desenvolveram uma reacção de hipersensibilidade.
In clinical studies with abacavir 600 mg once daily the reported rate of hypersensitivity remained within the range recorded for abacavir 300 mg twice daily.
Nos ensaios clínicos com 600 mg de abacavir uma vez dia, a taxa de hipersensibilidade notificada permaneceu dentro do intervalo registado para 300 mg de abacavir dua vezes dia.
Some of these hypersensitivity reactions were life-threatening and resulted in fatal outcome despite taking precautions.
Apesar das precauções tomadas, algumas destas reacções de hipersensibilidade representaram risco de vida e resultaram em morte.
This reaction is characterised by the appearance of symptoms indicating multi- organ/ body-system involvement.
Esta reacção caracteriza- se pelo aparecimento de sintomas indicativos de envolvimento multi- sistémico.
Almost all patients developing hypersensitivity reactions will have fever and/ or rash (usually maculopapular or urticarial) as part of the syndrome, however reactions have occurred without rash or fever.
Quase todos os doentes que desenvolveram reacções de hipersensibilidade apresentaram febre e/ ou erupção cutânea (geralmente maculopapular ou urticariforme) como parte do síndrome, no entanto, ocorreram reacções sem erupção cutânea ou febre.
The signs and symptoms of this hypersensitivity reaction are listed below.
Os sinais e sintomas desta reacção de hipersensibilidade estão descritos abaixo.
These have been identified either from clinical studies or post marketing surveillance.
Estes foram identificados quer a partir dos ensaios clínicos quer da farmacovigilância pós- comercialização.
Those reported in at least 10% of patients with a hypersensitivity reaction are in bold text.
Aqueles que foram notificados em pelo menos 10% dos doentes com reacção de hipersensibilidade estão a negrito.
Skin Rash (usually maculopapular or urticarial)
Erupção cutânea (usualmente maculopapular ou Pele urticariforme)
Nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain, mouth ulceration
Náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal, ulceração oral Tracto gastrintestinal
Dyspnoea, cough, sore throat, adult respiratory distress syndrome, respiratory failure
Dispneia, tosse, odinofagia, síndrome de dificuldade Tracto respiratório respiratória do adulto, falência respiratória
Fever, lethargy, malaise, oedema, lymphadenopathy, hypotension, conjunctivitis, anaphylaxis
Febre, letargia, mal- estar, edema, linfadenopatia, Outros hipotensão, conjuntivite, anafilaxia
Headache, paraesthesia
Cefaleias, parestesia Neurológicos/ psiquiátricos
Liver/ pancreas
Linfopenia Hematológicos
Elevated liver function tests, hepatitis, hepatic failure
Aumento dos valores dos testes da função hepática, Fígado/ pâncreas hepatite, falência hepática
Myalgia, rarely myolysis, arthralgia, elevated creatine phosphokinase
Mialgia, raramente miólise, artralgia, aumento da Músculosqueléticos creatinafosfoquinase
Elevated creatinine, renal failure
Creatinina elevada, falência renal Urológicos
Some patients with hypersensitivity reactions were initially thought to have gastroenteritis, respiratory disease (pneumonia, bronchitis, pharyngitis) or a flu-like illness.
9 Alguns doentes com reacções de hipersensibilidade pareciam, inicialmente, ter gastrenterite, doença respiratória (pneumonia, bronquite, faringite) ou doença do tipo gripe.
This delay in diagnosis of hypersensitivity has resulted in abacavir being continued or re-introduced, leading to more severe hypersensitivity reactions or death.
Este atraso no diagnóstico de hipersensibilidade, resultou na continuidade do tratamento com abacavir ou na sua reintrodução, conduzindo a reacções de hipersensibilidade mais graves ou morte.
Therefore, the diagnosis of hypersensitivity reaction should be carefully considered for patients presenting with symptoms of these diseases.
Deste modo, o diagnóstico de reacção de hipersensibilidade deverá ser cuidadosamente considerado em doentes que refiram sintomas destas doenças.
Symptoms usually appeared within the first six weeks (median time to onset 11 days) of initiation of treatment with abacavir, although these reactions may occur at any time during therapy.
Os sintomas aparecem usualmente nas primeiras seis semanas (média do tempo para início de 11 dias) após início do tratamento com abacavir, embora estas reacções possam ocorrer em qualquer altura durante a terapêutica.
Close medical supervision is necessary during the first two months, with consultations every two weeks.
É necessário cuidadosa monitorização durante os 2 primeiros meses, com consulta de duas em duas semanas.
Consequently, patients should be
É provável que a terapêutica intermitente possa aumentar o risco de desenvolvimento de sensibilização e, portanto, de ocorrência de reacções de hipersensibilidade clinicamente significativas.
9 advised of the importance of taking Kivexa regularly.
Por consequência, o doente deve ser advertido sobre a importância de tomar Kivexa regularmente.
Restarting abacavir following a hypersensitivity reaction results in a prompt return of symptoms within hours.
A re- administração de abacavir após uma reacção de hipersensibilidade, resulta na recorrência rápida dos sintomas em algumas horas.
This recurrence of the hypersensitivity reaction was usually more severe than on initial presentation, and may include life-threatening hypotension and death.
Esta recorrência é geralmente mais grave do que a forma inicial e poderá incluir hipotensão potencialmente fatal e morte.
Patients who develop this hypersensitivity reaction must discontinue Kivexa and must never be rechallenged with Kivexa, or any other medicinal product containing abacavir (Ziagen or Trizivir).
Os doentes que desenvolverem esta reacção de hipersensibilidade têm que interromper Kivexa e nunca mais reiniciar o tratamento com Kivexa, ou com qualquer outro medicamento que contenha abacavir (Ziagen ou Trizivir).
To avoid a delay in diagnosis and minimise the risk of a life-threatening hypersensitivity reaction, abacavir must be permanently discontinued if hypersensitivity cannot be ruled out, even when other diagnoses are possible (respiratory diseases, flu-like illness, gastroenteritis or reactions to other medicinal products).
De forma a evitar atraso no diagnóstico e minimizar o risco de reacção de hipersensibilidade potencialmente fatal, o abacavir tem que ser interrompido permanentemente caso não se possa excluir hipersensibilidade, mesmo quando são possíveis outros diagnósticos (doenças respiratórias, síndrome gripal, gastrenterite ou reacções a outros medicamentos).
Hypersensitivity reactions with rapid onset, including life-threatening reactions have occurred after restarting abacavir in patients who had only one of the key symptoms of hypersensitivity (skin rash, fever, gastrointestinal, respiratory or constitutional symptoms such as lethargy and malaise) prior to stopping abacavir.
Após reinício de abacavir ocorreram reacções de hipersensibilidade de início rápido, incluindo reacções com risco de vida, em doentes que tiveram apenas um dos sintomas chave de hipersensibilidade (erupção cutânea, febre, sintomas gastrintestinais, respiratórios ou constitucionais tais como letargia e mal- estar) previamente à interrupção de abacavir.
The most common isolated symptom of a hypersensitivity reaction was a skin rash.
O sintoma isolado mais comum de reacção de hipersensibilidade foi erupção cutânea.
Moreover, on very rare occasions hypersensitivity reactions have been reported in patients who have restarted therapy and who had no preceding symptoms of a hypersensitivity reaction.
Além disso, muito raramente, foram notificadas reacções de hipersensibilidade em doentes que reiniciaram a terapêutica e que não tinham apresentado sintomas precedentes de reacção de hipersensibilidade.
In both cases, if a decision is made to restart abacavir this must be done in a setting where medical assistance is readily available.
Em ambas as situações, caso se decida reiniciar abacavir, deverá ser feito num local em que sejam facilmente acessíveis cuidados médicos.
Each patient must be warned about this hypersensitivity reaction to abacavir.
Cada doente deve ser avisado sobre a reacção de hipersensibilidade ao abacavir.
Many of the adverse reactions listed in the table below occur commonly (nausea, vomiting, diarrhoea, fever, lethargy, rash) in patients with abacavir hypersensitivity.
Muitas das reacções adversas listadas na tabela abaixo ocorreram frequentemente (náuseas, vómitos, diarreia, febre, letargia, erupção cutânea) em doentes com hipersensibilidade a abacavir.
Therefore, patients with any of these symptoms should be carefully evaluated for the presence of this hypersensitivity reaction.
Assim, os doentes com qualquer destes sintomas devem ser cuidadosamente avaliados para despiste desta reacção de hipersensibilidade.
If Kivexa has been discontinued in patients due to experiencing any one of these symptoms and a decision is made to restart a medicinal product containing abacavir, this must be done in a setting where medical assistance is readily available (see section 4.4).
Se Kivexa tiver sido interrompido em doentes que manifestaram qualquer destes sintomas e for tomada a decisão de reinício do tratamento com um medicamento contendo abacavir, tal deve ser realizado num local onde a assistência médica esteja rapidamente disponível (ver secção 4. 4).
Very rarely cases of erythema multiforme, Stevens- Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis have been reported where abacavir hypersensitivity could not be ruled out.
Foram notificados casos muito raros de eritema multiforme, síndrome de Stevens- Johnson ou necrólise epidérmica tóxica em que a hipersensibilidade ao abacavir não pôde ser excluída.
In such cases medicinal products containing abacavir should be permanently discontinued.
Nestas situações os medicamentos contendo abacavir devem ser interrompidos permanentemente.
The adverse reactions considered at least possibly related to abacavir or lamivudine are listed by body system, organ class and absolute frequency.
As reacções adversas consideradas no mínimo com nexo de causalidade possível com abacavir ou lamivudina estão listadas abaixo, segundo a classificação por sistema orgânico, classe de órgão e frequência absoluta.
Body system
Classe de órgãos
lymphatic systems
Doenças do sangue e do sistema linfático
Neutropenia and
Neutropenia e anemia (ambas ocasionalmente graves), trombocitopenia Muito raros:
Pure red cell aplasia
Aplasia pura dos glóbulos vermelhos
Immune system disorders
Doenças do sistema imunitário Doenças do metabolismo e da nutrição
Common: anorexia
Frequentes: hipersensibilidade Frequentes: anorexia
Headache, insomnia.
Cefaleias, insónia.
Cases of peripheral neuropathy (or paraesthesia) have been reported
Foram notificados casos de neuropatia periférica (ou parestesia)
10 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Common: nausea, vomiting, diarrhoea Rare: pancreatitis has been reported, but a causal relationship to abacavir treatment is uncertain
Frequentes: náuseas, vómitos, diarreia Raros: foi notificada pancreatite mas a sua relação causal com o tratamento com abacavir não está determinada
Rises in serum amylase.
Aumento da amilase sérica.
Cases of pancreatitis have been reported
Foram notificados casos de pancreatite
Transient rises in liver enzymes (AST, ALT), Rare:
Aumento transitório das enzimas hepáticas (AST, ALT) Raros:
Common: rash (without systemic symptoms) Very rare: erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis
Frequentes: erupção cutânea (sem sintomas sistémicos) Muito raros: eritema multiforme, síndrome de Stevens- Johnson e necrólise epidérmica tóxica
Rash, alopecia
Erupção cutânea, alopecia
Common: fever, lethargy, fatigue.
Frequentes: febre, letargia, fadiga
Common: fatigue, malaise, fever.
Frequentes: fadiga, mal- estar geral, febre.
Cases of lactic acidosis, sometimes fatal, usually associated with severe hepatomegaly and hepatic steatosis, have been reported with the use of nucleoside analogues (see section 4.4).
Foram notificados casos de acidose láctica, por vezes fatal, usualmente associada a hepatomegalia grave e esteatose hepática, com a utilização de análogos de nucleósido (ver secção 4. 4).
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy, an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
11 Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da terapêutica antirretroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais (ver secção 4. 4).
No specific symptoms or signs have been identified following acute overdose with abacavir or lamivudine, apart from those listed as undesirable effects.
Além dos efeitos indesejáveis já referidos, não foram descritos sinais ou sintomas específicos após sobredosagem aguda com abacavir ou lamivudina.
If overdose occurs the patient should be monitored for evidence of toxicity (see section 4.8), and standard supportive treatment applied as necessary.
Caso ocorra sobredosagem, o doente deve ser monitorizado quanto a evidência de toxicidade (ver secção 4. 8), recomendando- se o tratamento de suporte padrão conforme necessário.
Since lamivudine is dialysable, continuous haemodialysis could be used in the treatment of overdose, although this has not been studied.
Visto que a lamivudina é dialisável, a hemodiálise contínua poderá ser utilizada no tratamento da sobredosagem, embora esta hipótese não tenha sido estudada.
It is not known whether abacavir can be removed by peritoneal dialysis or haemodialysis.
Desconhece- se se o abacavir é eliminado por diálise peritoneal ou hemodiálise.
ATC code:
Antivíricos para tratamento de HIV, combinações, código ATC:
Abacavir and lamivudine are NRTIs, and are potent selective inhibitors of HIV- 1 and HIV-2.
Mecanismo de acção: o abacavir e a lamivudina são NRTIs e inibidores selectivos e potentes do VIH- 1 e do VIH- 2.
Both abacavir and lamivudine are metabolised sequentially by intracellular kinases to the respective 5'-triphosphate (TP) which are the active moieties.
Ambos, abacavir e lamivudina, são metabolizados sequencialmente até o 5 ’ - trifosfato (TP) respectivo, que é a fracção activa, pelas cinases intracelulares.
Lamivudine-TP and carbovir-TP (the active triphosphate form of abacavir) are substrates for and competitive inhibitors of HIV reverse transcriptase (RT).
A lamivudina- TP e o carbovir- TP (forma trifosfatada activa do abacavir) são substratos para, e inibidores competitivos da transcriptase reversa (TR) do VIH.
However, their main antiviral activity is through incorporation of the monophosphate form into the viral DNA chain, resulting in chain termination.
No entanto, pensa- se que a sua principal actividade antivírica consiste na incorporação da forma monofosfatada na cadeia de ADN vírica, resultando no término da cadeia.
Abacavir and lamivudine triphosphates show significantly less affinity for host cell DNA polymerases.
Os trifosfatos de abacavir e lamivudina mostram afinidade significativamente inferior para as ADN- polimerases das células do hospedeiro.
Lamivudine has been shown to be highly synergistic with zidovudine, inhibiting the replication of HIV in cell culture.
A lamivudina tem mostrado ser altamente sinérgica com a zidovudina, inibindo a replicação do VIH em culturas celulares.
Abacavir shows synergy in vitro in combination with amprenavir, nevirapine and zidovudine.
O abacavir mostra sinergismo in vitro em associação com amprenavir, nevirapina e zidovudina.
It has been shown to be additive in combination with didanosine, stavudine and lamivudine.
A associação com a didanosina, estavudina e lamivudina tem demonstrado ter efeito aditivo.
In-vitro resistance:
Resistência in vitro:
HIV-1 resistance to lamivudine involves the development of a M184I or, more commonly, M184V amino acid change close to the active site of the viral RT.
A resistência do VIH- 1 à lamivudina relaciona- se com o desenvolvimento de uma alteração M184I ou, mais frequentemente do aminoácido M184V, próximo do sítio activo da TR vírica.
Abacavir-resistant isolates of HIV-1 have been selected in vitro and are associated with specific genotypic changes in the RT codon region (codons M184V, K65R, L74V and Y115F).
Foram seleccionados in vitro isolados de VIH- 1 resistentes ao abacavir, associados com alterações genotípicas específicas na região dos codões para a TR (codão M184V, K65R, L74V e Y115F).
Viral resistance to abacavir develops relatively slowly in vitro, requiring multiple mutations for a clinically relevant increase in EC50 over wild-type virus.
A resistência vírica ao abacavir desenvolve- se com relativa lentidão in vitro, sendo necessárias múltiplas mutações para um aumento clinicamente relevante na CE50 do vírus selvagem.
In vivo resistance (Therapy-naïve patients):
Resistência in vivo (Doentes sem terapêutica prévia):
The M184V or M184I variants arise in HIV-1 infected patients treated with lamivudine-containing antiretroviral therapy.
As variantes M184V ou M184I surgem em doentes infectados com o VIH- 1 tratados com terapêuticas antiretrovíricas contendo lamivudina.
Isolates from most patients experiencing virological failure with a regimen containing abacavir in pivotal clinical trials showed either no NRTI-related changes from baseline (45%) or only M184V or M184I selection (45%).
A frequência de
The overall selection frequency for M184V or M184I was high (54%), and less common was the selection of L74V (5%), K65R (1%) and Y115F (1%) (see Table).
12 selecção total para M184V ou M184I foi alta (54%), menos comum foi a selecção de L74V (5%), K65R (1%) e Y115F (1%) (ver tabela).
The inclusion of zidovudine in the regimen has been found to reduce the frequency of L74V and K65R selection in the presence of abacavir (with zidovudine:
Verificou- se que a introdução de zidovudina no regime reduz a frequência de selecção de L74V e K65R na presença de abacavir (com zidovudina:
0/ 40, without zidovudine:
0/ 40, sem zidovudina:
Abacavir + Abacavir + lamivudine +
Abacavir + Abacavir + lamivudina + Abacavir + Terapêutica
PI/ ritonavir) Number of
IP (ou
Subjects
IP/ ritonavir) Número de indivíduos Número de
Number of Virological Failures Number of On-
Falências Virológicas Número de
1. Combivir is a fixed dose combination of lamivudine and zidovudine 2. Includes three non-virological failures and four unconfirmed virological failures.
Inclui três falências não virológicas e quatro falências virológicas não confirmadas.
Number of subjects with ≥ 1 Thymidine Analogue Mutations (TAMs).
Número de indivíduos com mutações dos análogos da timidina ≥1 (TAMs).
TAMs might be selected when thymidine analogs are associated with abacavir.
As TAMs podem ser seleccionadas quando os análogos da timidina são associados ao abacavir.
In a meta-analysis of six clinical trials, TAMs were not selected by regimens containing abacavir without zidovudine (0/ 127), but were selected by regimens containing abacavir and the thymidine analogue zidovudine (22/ 86, 26%).
Numa meta- análise de seis ensaios clínicos, as TAM’ s não foram seleccionadas por regimes contendo abacavir sem zidovudina (0/ 127), mas foram seleccionados por regimes contendo abacavir e o análogo da timidina zidovudina (22/ 86, 26%).
In vivo resistance (Therapy experienced patients):
Resistência in vivo (Doentes com terapêutica prévia):
The M184V or M184I variants arise in HIV-1 infected patients treated with lamivudine-containing antiretroviral therapy and confer high-level resistance to lamivudine.
As variantes M184V ou M184I surgem em doentes infectados com o VIH- 1 tratados com terapêuticas antiretrovíricas contendo lamivudina, e conferem um nível elevado de resistência à lamivudina.
In vitro data tend to suggest that the continuation of lamivudine in anti- retroviral regimen despite the development of M184V might provide residual anti-retroviral activity (likely through impaired viral fitness).
Os dados in vitro, sugerem que a continuação da lamivudina no regime antirretroviral, apesar do desenvolvimento de M184V, pode originar actividade antirretroviral residual (provavelmente através do compromisso da replicação viral).
In any case, initiation of susceptible NRTIs should always be preferred to maintenance of lamivudine therapy.
De qualquer forma, deve ser sempre preferida a iniciação de NRTIs susceptíveis, à manutenção da terapêutica com lamivudina.
Therefore, maintaining lamivudine therapy despite emergence of M184V mutation should only be considered in cases where no other active NRTIs are available.
Assim, a manutenção da terapêutica com lamivudina, apesar da emergência da mutação M184V, apenas deve ser considerada em casos onde não estão disponíveis outros NRTIs activos.
Clinically significant reduction of susceptibility to abacavir has been demonstrated in clinical isolates of patients with uncontrolled viral replication, who have been pre-treated with and are resistant to other nucleoside inhibitors.
Foi demonstrada uma redução clinicamente significativa na susceptibilidade ao abacavir, em isolados clínicos de doentes com replicação vírica não controlada, que foram tratados previamente com e são resistentes a outros inibidores dos nucleósidos.
In a meta-analysis of five clinical trials where ABC was added to intensify therapy, of 166 subjects, 123 (74%) had M184V/ I, 50 (30%) had T215Y/ F, 45 (27%) had M41L, 30 (18%) had K70R and 25 (15%) had D67N.
Numa meta- análise de cinco ensaios clínicos, onde o abacavir foi adicionado para intensificar a terapêutica, de 166 indivíduos, 123 (74%) tiveram M184V/ I, 50 (30%) tiveram T215Y/ F, 45 (27%) tiveram M41L, 30 (18%) tiveram K70R e 25 (15%) tiveram D67N.
K65R was absent and L74V and Y115F were uncommon (≤ 3%).
O K65R esteve ausente e L74V e Y115F foram pouco frequentes (< 3%).
Logistic regression modelling of the predictive value for genotype (adjusted for baseline plasma HIV-1RNA [vRNA], CD4+ cell count, number and duration of prior antiretroviral therapies) showed that the presence of 3 or more NRTI resistance-associated mutations was associated with reduced response at Week 4 (p=0.015) or 4 or more mutations at median Week 24 (p≤ 0.012).
Modelos de regressão logística do valor preditivo para o genótipo (ajustado para ARN VIH- 1 plamático [ARNv] no basal, contagem das células CD4+, número e duração de terapêuticas antirretrovíricas anteriores), demonstraram que a presença de 3 ou mais mutações associadas a resistência a NRTIs, estava associada a uma resposta reduzida à semana 4 (p=0, 015) ou a 4 ou mais mutações na semana 24 (p≤0, 012).
In addition, the 69 insertion complex or the Q151M mutation, usually found in combination with A62V, V75I, F77L and F116Y, cause a high level of resistance to abacavir.
Adicionalmente, o complexo de inserção 69 ou a mutação Q151M, normalmente encontrada em associação com A62V, V751, F77L e F116Y, causam um nível elevado de resistência ao abacavir.
Week 4
13 Semana 4 Mutações da (n = 166) Transcriptase
Baseline Reverse Transcriptase
Reversa no
Median
Alteração
(n = 166) Percent with
Percentagem com
Mutatio
basal
Change vRNA (log10 c/ mL)
Média ARNv
< 400 copies/ mL vRNA
< 400 cópias/ mL
None
ARNv
Any one NRTI
Apenas M184V Qualquer
mutation
mutação NRTI Quaisquer duas mutações
associated mutations Any three NRTI-
associadas a NRTI Quaisquer três mutações
associated mutations Four or more NRTI-
associadas a NRTI Quatro ou mais mutações
associated mutations
associadas a NRTI
Phenotypic resistance and cross-resistance:
Resistência fenotípica e resistência cruzada:
Phenotypic resistance to abacavir requires M184V with at least one other abacavir-selected mutation, or M184V with multiple TAMs.
A resistência fenotípica ao abacavir requer M184V com, pelo menos outra mutação ao abacavir, ou M184V com múltiplas TAMs.
Phenotypic cross- resistance to other NRTIs with M184V or M184I mutation alone is limited.
A resistência fenotípica cruzada a outros NRTI’ s apenas com a mutação M184V ou M184I é limitada.
The
A Zidovudina, didanosina, estavudina e tenofovir mantêm a sua actividade antiretrovírica contra estas variantes HIV - 1.
13 presence of M184V with K65R does give rise to cross-resistance between abacavir, tenofovir, didanosine and lamivudine, and M184V with L74V gives rise to cross-resistance between abacavir, didanosine and lamivudine.
A presença de M184V com K65R aumenta a resistência cruzada entre abacavir, tenofovir, didanosina e lamivudina e, M184V com L74V aumenta a resistência cruzada entre abacavir, didanosina e lamivudina.
The presence of M184V with Y115F gives rise to cross-resistance between abacavir and lamivudine.
A presença de M184V com Y115F aumenta a resistência cruzada entre abacavir e lamivudina.
Appropriate use of abacavir can be guided using currently recommended resistance algorithms.
A utilização apropriada de abacavir pode ser seguida utilizando algoritmos actualmente recomendados para as resistências.
PIs or NNRTIs is unlikely.
Não é provável a ocorrência de resistência cruzada entre o abacavir ou a lamivudina e antirretrovíricos de outras classes como por exemplo os IPs ou os NNRTIs.
Clinical experience
Experiência clínica
Therapy-naïve patients The combination of abacavir and lamivudine as a once daily regimen is supported by a 48 weeks multi-centre, double-blind, controlled study (CNA30021) of 770 HIV-infected, therapy-naïve adults.
Terapêutica em doentes sem terapêutica prévia A associação de abacavir e lamivudina como regime uma vez dia, é apoiada por um ensaio multicêntrico, controlado, em dupla ocultação (CNA30021) de 770 doentes infectados pelo VIH, sem terapêutica prévia.
These were primarily asymptomatic HIV infected patients (CDC stage A).
Estes doentes eram principalmente doentes assintomáticos infectados pelo VIH (estadio A do CDC).
They were randomised to receive either abacavir (ABC) 600 mg once daily or 300 mg twice daily, in combination with lamivudine 300 mg once daily and efavirenz 600 mg once daily.
Os doentes foram randomizados para receber ou 600 mg de abacavir (ABC) uma vez dia, ou 300 mg duas vezes dia, em associação com 300 mg de lamivudina uma vez dia e 600 mg de efavirenze uma vez dia.
The results are summarised in the table below:
Os resultados estão sumarizados na tabela abaixo:
Virological Response Based on Plasma HIV-1 RNA < 50 copies/ ml at Week 48 ITT-Exposed Population
Resposta virológica com base no ARN VIH- 1 plasmático < 50 cópias/ ml, na semana 48 ITT- População em Intenção de Tratar
Treatment regimen
Posologia
ABC once/ day
ABC uma vez/ dia
ABC twice/ day
ABC duas vezes/ dia
Similar clinical success (point estimate for treatment difference: -1.7, 95% CI – 8.4, 4.9) was observed for both regimens.
Observou- se sucesso clínico semelhante (valor estimado para diferença do tratamento: - 1, 7, IC 95% -
From these results, it can be concluded with 95% confidence that the true difference is no greater than 8.4% in favour of the twice daily regimen.
A partir destes resultados pode concluir- se com 95% de confiança que a verdadeira diferença não é superior a 8, 4% em favor do regime duas vezes dia.
This potential difference is sufficiently small to draw an overall conclusion of non-inferiority of abacavir once daily over abacavir twice daily.
Esta potencial diferença é suficientemente pequena para retirar uma conclusão global da não- inferioridade do abacavir uma vez dia relativamente a abacavir duas vezes dia.
There was a low, similar overall incidence of virologic failure (viral load > 50 copies/ ml) in both the once and twice daily treatment groups (10% and 8% respectively).
A incidência da falência virológica foi baixa e, geralmente, semelhante (carga viral > 50 cópias/ ml) em ambos os grupos de tratamento, uma e duas vezes dia (10% e 8%, respectivamente).
In the small sample size for genotypic analysis, there was a trend toward a higher rate of NRTI-associated mutations in the once daily versus the twice daily abacavir regimens.
Na pequena amostra para a análise genotípica, verificou- se uma tendência para uma taxa superior de mutações associadas aos NRTIs no regime de abacavir uma vez dia versus duas vezes dia.
No firm conclusion could be drawn due to the limited data derived from this study.
Devido à limitada informação proveniente deste estudo, não se pode retirar conclusões definitivas.
Long term data with abacavir used as a once daily regimen (beyond 48 weeks) are currently limited.
Informações de longo prazo, com abacavir utilizado como regime uma vez dia (superior a 48 semanas) são actualmente limitadas.
Therapy-experienced patients In study CAL30001, 182 treatment-experienced patients with virologic failure were randomised and received treatment with either Kivexa once daily or abacavir 300 mg twice daily plus lamivudine 300 mg once daily, both in combination with tenofovir and a PI or an NNRTI for 48 weeks.
Doentes com terapêutica prévia No estudo CAL30001, 182 doentes com falência virológica, sujeitos a tratamento prévio, foram randomizados e receberam tratamento com Kivexa uma vez dia ou 300 mg de abacavir duas vezes dia, mais 300 mg de lamivudina uma vez dia, ambos em associação com tenofovir e um IP ou um NNRTI durante 48 semanas.
Results indicate that the Kivexa group was non-inferior to the abacavir twice daily group, based on similar reductions in HIV-1 RNA as measured by average area under the curve minus baseline (AAUCMB, - 1.65 log10 copies/ ml versus -1.83 log10 copies/ ml respectively, 95% CI -0.13, 0.38).
Os resultados indicaram que o grupo Kivexa foi não- inferior ao grupo abacavir duas vezes dia, com base em reduções semelhantes no ARN VIH- 1, como avaliado pela média da área sob a curva menos valores iniciais (AAUCMB, - 1, 65 log10 cópias/ ml versus - 1, 83 log10 cópias/ ml respectivamente, IC 95% - 0, 13, 0, 38).
Proportions with HIV-1 RNA < 50 copies/ ml (50% versus 47%) and < 400 copies/ ml (54% versus 57%) were also similar in each group (ITT population).
As porporções com ARN VIH- 1 < 50 cópias/ ml (50% versus 47%) e < 400 cópias/ ml (54% versus 57%) foram também semelhantes em cada grupo (população em intenção de tratar).
However, as there were only moderately experienced patients included in this study with an imbalance in baseline viral load between the arms, these results should be interpreted with caution.
Contudo, uma vez que no estudo só foram incluidos doentes com terapêutica antirretrovírica prévia moderada com um desequilibrio nos valores iniciais da carga vírica entre os braços do estudo, estes resultados devem ser interpretados com precaução.
Results
No estudo ESS30008, 260 doentes com controlo virológico numa terapêutica de primeira linha, num regime contendo 300 mg de abacavir mais 150 mg de lamivudina, ambos administrados duas vezes dia e um IP ou NNRTI, foram randomizados para continuar com este regime ou alterar para Kivexa mais um IP ou NNRTI durante 48 semanas.
14 indicate that the Kivexa group was associated with a similar virologic outcome (non-inferior) compared to the abacavir plus lamivudine group, based on proportions of subjects with HIV-1 RNA < 50 copies/ ml (90% and 85% respectively, 95% CI -2.7, 13.5).
Os resultados indicaram que o grupo Kivexa estava associado com resultados virológicos semelhantes (não- inferior) comparativamente ao grupo abacavir mais lamivudina, com base na percentagem de indivíduos com ARN VIH- 1 < 50 cópias/ ml (90% e 85%, respectivamente, IC 95% - 2, 7, 13, 5).
The fixed-dose combination tablet of abacavir/ lamivudine (FDC) has been shown to be bioequivalent to lamivudine and abacavir administered separately.
O comprimido de associação fixa (CDF) abacavir/ lamivudina tem demonstrado ser bioequivalente a lamivudina e abacavir administrados separadamente.
This was demonstrated in a single dose, 3-way crossover bioequivalence study of FDC (fasted) versus 2 x 300 mg abacavir tablets plus 2 x 150 mg lamivudine tablets (fasted) versus FDC administered with a high fat meal, in healthy volunteers (n = 30).
Este facto foi demonstrado num estudo cruzado de bioequivalência de 3 braços, de dose única de CDF (em jejum), versus 2 x 300 mg de abacavir mais 2 x 150 mg de lamivudina em comprimidos (em jejum), versus CDF administrado com uma refeição rica em gordura, em voluntários saudáveis (n = 30).
In the fasted state there was no significant difference in the extent of absorption, as measured by the area under the plasma concentration-time curve (AUC) and maximal peak concentration (Cmax), of each component.
Em jejum, não se verificou diferença significativa na extensão da absorção, como avaliado pela área sob a curva (AUC) e pela concentração máxima (Cmax) da curva concentração plasmática- tempo, para cada componente.
There was also no clinically significant food effect observed between administration of FDC in the fasted or fed state.
Também não se observaram diferenças clínicas significativas do efeito dos alimentos entre a administração de CDF em jejum ou pós- prandial.
These results indicate that FDC can be taken with or without food.
Estes resultados indicam que o CDF pode ser tomado com ou sem alimentos.
The pharmacokinetic properties of lamivudine and abacavir are described below.
As propriedades farmacocinéticas da lamivudina e do abacavir estão descritas abaixo.
Abacavir and lamivudine are rapidly and well absorbed from the gastro-intestinal tract following oral administration.
O abacavir e a lamivudina são bem e rapidamente absorvidos no tracto gastrintestinal, após administração oral.
The absolute bioavailability of oral abacavir and lamivudine in adults is about 83% and 80-85% respectively.
A biodisponibilidade oral absoluta do abacavir e da lamivudina no adulto é, cerca de, 83% e 80 - 85%, respectivamente.
The mean time to maximal serum concentrations (tmax) is about 1.5 hours and 1.0 hour for abacavir and lamivudine, respectively.
O tempo médio (tmax) para as concentrações séricas máximas é de aproximadamente 1, 5 horas e 1 hora para o abacavir e para a lamivudina, respectivamente.
Following a single dose of 600 mg of abacavir, the mean (CV) Cmax is 4.26 µg/ ml (28%) and the mean (CV) AUC∞ is 11.95 µg. h/ ml (21%).
Após administração única de 600 mg de abacavir, a Cmax média (CV) é de 4, 26 µg/ ml (28%) e a AUC∞ média (CV) é de 11, 95 µg. h/ ml (21%).
Following multiple-dose oral administration of lamivudine 300 mg once daily for seven days, the mean (CV) steady-state Cmax is 2.04 µg/ ml (26%) and the mean (CV) AUC24 is 8.87 µg. h/ ml (21%).
Após administração oral de doses múltiplas de 300 mg de lamivudina, uma vez dia, durante sete dias, a Cmax média (CV) no estado estacionário é 2, 04 µg/ ml (26%) e a AUC24 média (CV) é de 8, 87 µg. h/ ml (21%).
Distribution
15 Distribuição
Intravenous studies with abacavir and lamivudine showed that the mean apparent volume of distribution is 0.8 and 1.3 l/ kg respectively.
Ensaios de administração intravenosa efectuados com abacavir e lamivudina mostraram que o volume de distribuição aparente médio é de 0, 8 e 1, 3 l/ kg, respectivamente.
Plasma protein binding studies in vitro indicate that abacavir binds only low to moderately (~49%) to human plasma proteins at therapeutic concentrations.
Estudos in vitro de ligação às proteínas plasmáticas indicam que o abacavir se liga apenas pouco a moderadamente (≈ 49%) às proteínas plasmáticas humanas, quando em concentrações terapêuticas.
Lamivudine exhibits linear pharmacokinetics over the therapeutic dose range and displays limited plasma protein binding in vitro (< 36%).
A lamivudina exibe farmacocinética linear em todas as doses terapêuticas e baixa ligação às principais proteínas plasmáticas in vitro (< 36%).
This indicates a low likelihood for interactions with other medicinal products through plasma protein binding displacement.
Este facto indica uma baixa probabilidade para interacções medicamentosas devidas a deslocação da ligação às proteínas plasmáticas.
Data show that abacavir and lamivudine penetrate the central nervous system (CNS) and reach the cerebrospinal fluid (CSF).
A informação disponível mostra que o abacavir e a lamivudina penetram no sistema nervoso central (SNC) e atingem o líquido cefalorraquidiano (LCR).
Studies with abacavir demonstrate a CSF to plasma AUC ratio of between 30 to 44%.
Os ensaios clínicos com abacavir demonstraram uma relação LCR/ AUC plasmática entre 30 a 44%.
The observed values of the peak concentrations are 9 fold greater than the IC50 of abacavir of 0.08 µg/ ml or 0.26 µM when abacavir is given at 600 mg twice daily.
Os valores observados para as concentrações máximas são 9 vezes superiores à CI50 do abacavir de 0, 08 μg/ ml ou 0, 26 μM, quando o abacavir é administrado duas vezes por dia, em doses de 600 mg.
The mean ratio of CSF/ serum lamivudine concentrations 2-4 hours after oral administration was approximately 12%.
A média da razão LCR/ concentração sérica da lamivudina, 2- 4 horas após administração oral, foi de aproximadamente 12%.
Abacavir is primarily metabolised by the liver with approximately 2% of the administered dose being renally excreted, as unchanged compound.
O abacavir é metabolizado principalmente por via hepática, sendo excretado por via renal aproximadamente 2% da dose administrada, na forma inalterada.
The primary pathways of metabolism in man are by alcohol dehydrogenase and by glucuronidation to produce the 5’ -carboxylic acid and 5’ -glucuronide which account for about 66% of the administered dose.
As principais vias metabólicas no ser humano são pela desidrogenase alcoólica e por glucuronidação, com formação do ácido 5 ′ - carboxílico e do 5 ′ - glucuronido que representam cerca de 66% da dose administrada.
These metabolites are excreted in the urine.
Estes metabolitos são excretados na urina.
Metabolism of lamivudine is a minor route of elimination.
O metabolismo da lamivudina é uma via menor de eliminação.
Lamivudine is predominately cleared by renal excretion of unchanged lamivudine.
A lamivudina é predominantemente eliminada por excreção renal da forma inalterada.
The likelihood of metabolic drug interactions with lamivudine is low due to the small extent of hepatic metabolism (5-10%).
A probabilidade de interacções medicamentosas metabólicas com a lamivudina é baixa devido ao reduzido grau de metabolismo hepático (5- 10%).
15 The mean half-life of abacavir is about 1.5 hours.
O tempo de semi- vida médio do abacavir é de cerca de 1, 5 horas.
Following multiple oral doses of abacavir 300 mg twice a day there is no significant accumulation of abacavir.
Após administração oral de doses múltiplas de 300 mg de abacavir, duas vezes dia, não há acumulação significativa do abacavir.
Elimination of abacavir is via hepatic metabolism with subsequent excretion of metabolites primarily in the urine.
O abacavir é eliminado por metabolização hepática com excreção subsequente dos metabolitos, principalmente na urina.