qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
7 Adverse events occurring more frequently (≥ 3%) in Tarceva 100 mg plus gemcitabine-treated patients than in the placebo plus gemcitabine group in the pivotal study PA.3, and in at least 10% of patients in the Tarceva 100 mg plus gemcitabine group, are summarised by National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) Grade in Table 2.
Na tabela 2 estão resumidos, de acordo com os critérios comuns de toxicidade do “ National Cancer Institute- Common Toxicity Criteria ” (NCI- CTC), os acontecimentos adversos que ocorreram mais frequentemente (≥3%) em doentes tratados com 100 mg de Tarceva mais gemcitabina comparativamente aos doentes tratados com placebo mais gemcitabina, no estudo principal PA. 3, e em pelo menos 10% dos doentes pertencentes ao grupo tratado com 100 mg de Tarceva mais gemcitabina.
Very common ADRs in study PA.3 (100 mg cohort)
PA. 3 (grupo 100
Weight decreased Psychiatric disorders
Doenças do metabolismo e da nutrição
Depression Nervous system disorders
Depressão Doenças do sistema nervoso
Headache Neuropathy Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Cefaleia Neuropatia Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Cough Gastrointestinal disorders
Tosse Doenças gastrointestinais
Diarrhoea** Stomatitis Dyspepsia Flatulence Skin and subcutaneous tissue disorders
Diarreia ** Estomatite Dispepsia Flatulência Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Rash*** Alopecia General disorders and administration site conditions
Erupção cutânea *** Alopecia Perturbações gerais e alterações no local de administração
Pyrexia Fatigue Rigors
Pirexia Fadiga Arrepios
Other Observations:
Outras observações:
248-101 (ovarian cancer), A248-1003 (head and neck cancer), and OSI2288g (metastatic breast cancer) and the 285 patients who received Tarceva 100 or 150 mg plus gemcitabine in the phase III pancreatic cancer study PA.3.
A avaliação de segurança de Tarceva baseia- se em informação referente a 759 doentes tratados com pelo menos uma dose de 150 mg de Tarceva em monoterapia durante o estudo de Fase III BR. 21, no cancro do pulmão de células não pequenas, ao estudo de Fase II A248- 1007 no cancro do pulmão de células não pequenas, três estudos de Fase II realizados em doentes com outras patologias que não o cancro do pulmão de células não pequenas [248- 101 (cancro do ovário), A248- 1003 (cancro da cabeça e pescoço) e OSI2288g (cancro da mama metastizado)] e a 285 doentes tratados com 100 mg ou 150 mg de Tarceva em associação a gemcitabina no estudo de Fase III PA. 3, no cancro pancreático.
8 The following terms are used to rank the undesirable effects by frequency: very common (> 1/ 10); common (> 1/ 100 ,< 1/10); uncommon (> 1/1 ,000, < 1/100); rare (> 1/10,000, < 1/1000); very rare (< 1/10,000) including isolated reports.
9 Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência: muito frequentes (> 1/ 10); frequentes (> 1/ 100, < 1/ 10); pouco frequentes (> 1/ 1. 000, < 1/ 100); raros (> 1/ 10. 000, < 1/ 1. 000); muito raros (< 1/ 10. 000) incluindo comunicações isoladas.
The following adverse reactions have been observed in patients who received Tarceva administered as single agent and patients who received Tarceva concurrently with chemotherapy.
Observaram- se as reacções adversas abaixo descritas em doentes que fizeram tratamento com Tarceva administrado como fármaco único e em doentes que fizeram tratamento com Tarceva juntamente com quimioterapia.
Very common ADR’ s are presented in Tables 1 and 2, ADR ’ s in other frequency categories are summarized below.
Reacções adversas medicamentosas cuja classe de frequência é diferente são resumidas em seguida.
Gastrointestinal bleeding.
Hemorragia gastrointestinal.
In clinical studies, some cases have been associated with concomitant warfarin administration (see section 4.5) and some with concomitant NSAID administration.
No decurso dos ensaios clínicos alguns casos Frequentes: foram associados à administração concomitante de varfarina (ver secção 4. 5) ou à administração concomitante de AINEs.
Common:
Frequentes Frequentes (no PA 3):
Uncommon
Pele seca.
Alopecia.
Paroniquia.
Paronychia.
Frequentes:
Hirsutism, eyelash/ eyebrow changes and brittle and loose nails.
Hirsutismo, alterações das pestanas/ sobrancelhas e unhas frágeis e soltas.
Very common (in PA.3) Common (in BR.21):
Pouco frequentes:
Liver function test abnormalities (including increased alanine aminotransferase [ALT], aspartate aminotransferase [AST], bilirubin).
Muito frequentes (PA. 3) Alterações nos valores dos testes da função hepática (incluindo valores Frequentes (BR 21): aumentados da alanina aminotransferase [ALT], da aspartato aminotransferase [AST] e da bilirrubina).
These were mainly mild or moderate in severity, transient in nature or associated with liver metastases.
Estas alterações foram quase sempre de natureza ligeira a moderada, transitórias ou associadas a metástases hepáticas.
Rare cases of hepatic failure (including fatalities) have been reported during use of Tarceva.
Foram notificados casos raros de insuficiência hepática (incluindo casos Raros: fatais) durante a utilização de Tarceva.
Confounding factors have included pre-existing liver disease or concomitant hepatotoxic medications (see section 4.4).
Factores de confundimento incluíram doença hepática pré- existente ou medicação hepatotóxica concomitante (ver secção 4. 4)
Corneal ulcerations have been reported very rarely in patients receiving Tarceva as a complication of mucocutaneous inflammation.
Ulcerações da córnea foram muito raramente notificadas em doentes tratados Muito raros: com Tarceva, surgindo como uma complicação da inflamação mucocutânea.
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders:
Epistaxe.
Serious interstitial lung disease (ILD), including fatalities, in patients receiving Tarceva for treatment of NSCLC or other advanced solid tumours (see section 4.4).
Doença pulmonar intersticial (DPI) grave, incluindo casos fatais, em doentes Pouco frequentes: submetidos a tratamento com Tarceva para tratamento do cancro do pulmão de células não pequenas ou outros tumores sólidos em estado avançado (ver secção 4. 4).
Single oral doses of Tarceva up to 1000 mg erlotinib in healthy subjects, and up to 1600 mg in cancer patients have been tolerated.
Foram toleradas doses únicas de Tarceva, por via oral, de até 1000 mg de erlotinib, administradas a indivíduos saudáveis, e de até 1600 mg em doentes com cancro.
Repeated twice daily doses of 200 mg in healthy subjects were poorly tolerated after only a few days of dosing.
Doses repetidas, de 200 mg duas vezes por dia, em indivíduos saudáveis, foram fracamente toleradas depois de apenas alguns dias de tratamento.
Based on the data from these studies, severe adverse events such as diarrhoea, rash and possibly increased activity of liver aminotransferases may occur above the recommended dose.
Com base nos dados obtidos nestes estudos, podem ocorrer acontecimentos adversos graves como diarreia, erupção cutânea e possivelmente actividade aumentada das aminotransferases hepáticas para doses superiores à dose recomendada.
In case of suspected overdose, Tarceva should be withheld and symptomatic treatment initiated.
Em caso de suspeita de sobredosagem, deverá suspender- se o tratamento com Tarceva e instituir- se o tratamento sintomático.
Pharmacotherapeutic group: antineoplastic agent, ATC code:
Grupo farmacoterapêutico: antineoplásico, código ATC:
9 Erlotinib is an epidermal growth factor receptor/ human epidermal growth factor receptor type 1 (EGFR also known as HER1) tyrosine kinase inhibitor.
O erlotinib é um inibidor da tirosina quinase do receptor do factor de crescimento epidérmico / receptor tipo 1 do factor de crescimento epidérmico humano (EGFR também conhecido como HER1).
Erlotinib potently inhibits the intracellular phosphorylation of EGFR.
O erlotinib inibe fortemente a fosforilação intracelular do EGFR.
EGFR is expressed on the cell surface of normal cells and cancer cells.
O EGFR é expresso na superfície das células normais e das células tumorais.
In non-clinical models, inhibition of EGFR phosphotyrosine results in cell stasis and/ or death.
Em modelos não- clínicos, a inibição da fosfotirosina EGFR resulta em estase e/ ou morte celular.
Non-small cell lung cancer (Tarceva administered as single agent in study BR.21):
Cancro do pulmão de células não pequenas (Tarceva administrado como fármaco único no estudo BR. 21):
The efficacy and safety of Tarceva was demonstrated in a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (BR.21), in 731 patients with locally advanced or metastatic NSCLC after failure of at least one chemotherapy regimen.
A eficácia e segurança do Tarceva foi demonstrada num ensaio clínico aleatorizado, em regime de dupla- ocultação, controlado por placebo (BR. 21), em 731 doentes com cancro do pulmão de células não pequenas localmente avançado ou metastizado, após falência de pelo menos um regime de quimioterapia.
Patients were randomised 2:1 to receive Tarceva 150 mg or placebo orally once daily.
Os doentes foram aleatoriamente distribuídos, numa proporção de 2: 1 para receberem tratamento com 150 mg de Tarceva ou placebo, uma vez por dia por via oral.
Study endpoints included overall survival, progression-free survival (PFS), response rate, duration of response, time to deterioration of lung cancer-related symptoms (cough, dyspnoea and pain), and safety.
Os objectivos do ensaio incluíram a sobrevivência global, a sobrevivência livre de progressão (PFS), a taxa de resposta, a duração da resposta, o tempo decorrido até agravamento dos sintomas relacionados com o cancro do pulmão (tosse, dispneia e dor) e a segurança.
The primary endpoint was survival.
O objectivo principal foi a sobrevivência.
Demographic characteristics were well balanced between the two treatment groups.
As características demográficas foram bem equilibradas entre os dois grupos de tratamento.
About two-thirds of the patients were male and approximately one-third had a baseline ECOG performance status (PS) of 2, and 9% had a baseline ECOG PS of 3.
Cerca de dois terços dos doentes eram do sexo masculino e aproximadamente um terço apresentava uma capacidade de desempenho ECOG, antes do início do tratamento (baseline) de 2, enquanto 9% apresentava uma capacidade de desempenho ECOG de 3.
Ninety-three percent and 92% of all patients in the Tarceva and placebo groups, respectively, had received a prior platinum-containing regimen and 36% and 37% of all patients, respectively, had received a prior taxane therapy.
Noventa e três por cento e 92% de todos os doentes pertencentes ao grupo tratado com Tarceva ou com placebo, respectivamente, tinham sido anteriormente submetidos a tratamento com um regime de quimioterapia que incluía compostos contendo platina e 36% e 37% dos doentes, respectivamente, tinham sido anteriormente submetidos a terapêutica com taxanos.
The adjusted hazard ratio (HR) for death in the Tarceva group relative to the placebo group was 0.73 (95% CI, 0.60 to 0.87) (p = 0.001).
O valor ajustado da probabilidade de risco para morte no grupo tratado com Tarceva relativamente ao grupo placebo foi de 0, 73 (IC 95%, 0, 60 a 0, 87) (p=0, 001).
The percent of patients alive at 12 months was 31.2% and 21.5%, for the Tarceva and placebo groups, respectively.
A percentagem de doentes vivos ao fim de 12 meses foi de 31, 2% e 21, 5% para o grupo tratado com Tarceva e com placebo, respectivamente.
The median overall survival was 6.7 months in the Tarceva group (95% CI, 5.5 to 7.8 months) compared with 4.7 months in the placebo group (95% CI, 4.1 to 6.3 months).
A mediana da sobrevivência global foi de 6, 7 meses no grupo tratado com Tarceva (IC 95%, 5, 5 a 7, 8 meses) comparativamente com 4, 7 meses no grupo placebo (IC 95%, 4, 1 a 6, 3 meses).
The effect on overall survival was explored across different patient subsets.
O efeito na sobrevivência global foi explorado em diferentes subgrupos de doentes.
The effect of Tarceva on overall survival was similar in patients with a baseline performance status (ECOG) of 2-3 (HR = 0.77, CI 0.6-1.0) or 0-1 (HR = 0.73, 0.6-0.9), male (HR = 0.76, CI 0.6-0.9) or female patients (HR = 0.80, CI 0.6-1.1), patients < 65 years of age (HR = 0.75, CI 0.6-0.9) or older patients (HR = 0.79, CI 0.6-1.0), patients with one prior regimen (HR = 0.76, CI 0.6-1.0) or more than one prior regimen (HR = 0.75, CI 0.6-1.0), Caucasian (HR = 0.79, CI 0.6-1.0) or Asian patients (HR = 0.61, 0.4-1.0), patients with adenocarcinoma (HR = 0.71, CI 0.6-0.9) or squamous cell carcinoma (HR = 0.67, CI 0.5-0.9), but not in patients with other histologies (HR 1.04, CI 0.7-1.5), patients with stage IV disease at diagnosis (HR = 0.92, CI 0.7-1.2) or < stage IV disease at diagnosis (HR = 0.65, 0.5-0.8).
O efeito de Tarceva na sobrevivência global foi semelhante em doentes com capacidade de desempenho (ECOG) inicial (baseline) de 2- 3 (HR = 0, 77, IC 0, 6- 1, 0) ou 0- 1 (HR = 0, 73, 0, 6- 0, 9), em doentes do sexo masculino (HR = 0, 76, IC 0, 6- 0, 9) ou do sexo feminino (HR = 0, 80, IC 0, 6- 1, 1), em doentes com idade < 65 anos (HR = 0, 75, IC 0, 6- 0, 9) ou doentes idosos (HR = 0, 79, IC 0, 6- 1, 0), em doentes tratados com um regime anterior (HR = 0, 76, IC 0, 6- 1, 0) ou com mais de um regime anterior (HR = 0, 75, IC 0, 6- 1, 0), em doentes caucasianos (HR = 0, 79, IC 0, 6- 1, 0) ou asiáticos (HR = 0, 61, IC 0, 4 - 1, 0), em doentes com adenocarcinoma (HR = 0, 71, IC 0, 6- 0, 9) ou carcinoma de células escamosas (HR = 0, 67, IC 0, 5- 0, 9), mas não foi semelhante em doentes com outras histologias (HR = 1, 04, IC 0, 7- 1, 5), doentes com doença em estadio IV na altura do diagnóstico (HR = 0, 92, IC 0, 7- 1, 2) ou < estadio IV na altura do diagnóstico (HR = 0, 65, IC 0, 5- 0, 8).
Patients who never smoked had a much greater benefit from erlotinib (survival HR = 0.42, CI 0.28-0.64) compared with current or ex-smokers (HR = 0.87, CI 0.71-1.05).
Os doentes que nunca fumaram tiveram um muito maior benefício com o erlotinib (HR sobrevivência = 0, 42, IC 0, 28- 0, 64) comparativamente com fumadores actuais ou ex- fumadores (HR = 0, 87, IC 0, 71- 1, 05).
In the 45% of patients with known EGFR-expression status, the hazard ratio was 0.68 (CI 0.49-0.94) for patients with EGFR-positive tumours and 0.93 (CI 0.63-1.36) for patients with EGFR-negative tumours (defined by IHC using EGFR pharmDx kit and defining EGFR-negative as less than 10% tumour cells staining).
Para os restantes 55%
In the remaining 55% of patients with unknown EGFR-expression status, the hazard ratio was 0.77 (CI 0.61-0.98).
11 de doentes cujo status de expressão do EGFR se desconhecia, a probabilidade de risco foi de 0, 77 (IC 0, 61- 0, 98).
The median PFS was 9.7 weeks in the Tarceva group (95% CI, 8.4 to 12.4 weeks) compared with 8.0 weeks in the placebo group (95% CI, 7.9 to 8.1 weeks).
A mediana da PFS foi de 9, 7 semanas no grupo tratado com Tarceva (IC 95%, 8, 4 a 12, 4 semanas) comparativamente com 8, 0 semanas no grupo tratado com placebo (IC 95%, 7, 9 a 8, 1 semanas).
The objective response rate by RECIST in the Tarceva group was 8.9% (95% CI, 6.4 to 12.0).
A taxa de resposta objectiva, por RECIST, no grupo submetido a tratamento com Tarceva foi de 8, 9% (IC 95%, 6, 4 a 12, 0%).
The first 330 patients were centrally assessed (response rate 6.2%); 401 patients were investigator- assessed (response rate 11.2%).
Os primeiros 330 doentes foram avaliados centralmente (taxa de resposta 6, 2%); 401 doentes foram avaliados pelo investigador (taxa de resposta 11, 2%).
The median duration of response was 34.3 weeks, ranging from 9.7 to 57.6+ weeks.
A mediana da duração da resposta foi de 34, 3 semanas, variando entre 9, 7 a 57, 6 + semanas.
The proportion of patients who experienced complete response, partial response or stable disease was 44.0% and 27.5%, respectively, for the Tarceva and placebo groups (p = 0.004).
A proporção de doentes que apresentaram uma resposta completa, uma resposta parcial ou doença estável foi de 44, 0% e 27, 5%, respectivamente, para os grupos tratados com Tarceva ou com placebo (p = 0, 004).
10 A survival benefit of Tarceva was also observed in patients who did not achieve an objective tumour response (by RECIST).
Observaram- se ainda vantagens do Tarceva a nível da sobrevivência em doentes que não alcançaram uma resposta tumoral objectiva (por RECIST).
This was evidenced by a hazard ratio for death of 0.82 (95% CI, 0.68 to 0.99) among patients whose best response was stable disease or progressive disease.
Isto foi evidenciado por uma probabilidade de risco para ocorrência de morte de 0, 82 (IC 95%, 0, 68 a 0, 99) entre os doentes cuja melhor resposta foi a estabilização da doença ou doença progressiva.
Tarceva resulted in symptom benefits by significantly prolonging time to deterioration in cough, dyspnoea and pain, versus placebo.
Tarceva resultou na melhoria dos sintomas ao prolongar significativamente o tempo decorrido até agravamento da tosse, da dispneia e da dor, quando comparado com o placebo.
Pancreatic cancer (Tarceva administered concurrently with gemcitabine in study PA.3):
Cancro pancreático (Tarceva administrado com gemcitabina no estudo PA. 3):
The efficacy and safety of Tarceva in combination with gemcitabine as a first-line treatment was assessed in a randomised, double-blind, placebo-controlled trial in patients with locally advanced, unresectable or metastatic pancreatic cancer.
A eficácia e segurança de Tarceva em associação com gemcitabina como tratamento em 1ª linha foram avaliadas num ensaio clínico aleatorizado, em regime de dupla ocultação e controlado por placebo em doentes com cancro pancreático metastático, não ressecável, localmente avançado.
Patients were randomised to receive Tarceva or placebo once daily on a continuous schedule plus gemcitabine IV (1000 mg/ m2, Cycle 1 - Days 1, 8, 15, 22, 29, 36 and 43 of an 8 week cycle; Cycle 2 and subsequent cycles - Days 1, 8 and 15 of a 4 week cycle [approved dose and schedule for pancreatic cancer, see the gemcitabine SPC]).
Os doentes foram aleatoriamente distribuídos para receberem tratamento com Tarceva ou placebo, uma vez por dia, de uma forma contínua mais gemcitabina IV (1000 mg / m2, Ciclo 1 – Dias 1, 8, 15, 22, 29, 36 e 43 de um ciclo de 8 semanas); Ciclo 2 e ciclos subsequentes – Dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 4 semanas [dose e regime aprovados para o cancro pancreático, ver Resumo das Características da gemcitabina].
Tarceva or placebo was taken orally once daily until disease progression or unacceptable toxicity.
Tarceva ou placebo foram administrados oralmente, uma vez por dia, até à progressão de doença ou toxicidade inaceitável.
The primary endpoint was overall survival.
O objectivo primário foi a sobrevivência global.
Baseline demographic and disease characteristics of the patients were similar between the 2 treatment groups, 100 mg Tarceva plus gemcitabine or placebo plus gemcitabine, except for a slightly larger proportion of females in the erlotinib/ gemcitabine arm compared with the placebo/ gemcitabine arm:
As características iniciais, demográficas e da doença, foram semelhantes entre os dois grupos de tratamento (100 mg de Tarceva mais gemcitabina ou placebo mais gemcitabina), exceptuando uma proporção ligeiramente superior de mulheres no braço de erlotinib/ gemcitabina comparando com o braço de placebo/ gemcitabina:
Baseline Females Baseline ECOG performance status (PS) = 0 Baseline ECOG performance status (PS) = 1 Baseline ECOG performance status (PS) = 2 Metastatic disease at baseline
Início de estudo Mulheres Capacidade de desempenho (ECOG) inicial (PS) = 0 Capacidade de desempenho (ECOG) inicial (PS) = 1 Capacidade de desempenho (ECOG) inicial (PS) = 2 Doença metastática no início do estudo
Survival was evaluated in the intent-to-treat population based on follow-up survival data.
A sobrevivência foi avaliada na população “ intenção de tratar ”, com base na informação de sobrevivência obtida na fase de follow- up.
Results are shown in the table below (results for the group of metastatic and locally advanced patients are derived from exploratory subgroup analysis).
Os resultados são apresentados na tabela seguinte (os resultados para o grupo de doentes com doença metastática ou localmente avançada provêm de uma análise exploratória de subgrupos).
Δ
IC de Δ
CI of
IC de
(months) (months) Overall Population
(meses) (meses) População geral
CI of Δ
HR *
value
de p
Median overall survival
Sobrevivência Global
Metastatic Population Median overall survival
População com doença metastática Mediana da Sobrevivência Global
0.80
Média da Sobrevivência
0.66-0.98
0, 80
0.029
0, 66- 0, 98
Locally Advanced Population Median overall survival
População com doença localmente avançada Mediana da Sobrevivência Global
0.65-1.35
- 2, 43- 2. 96
10.5
global * Hazard Ratio
Survival Probability
Sobrevivência Global (SG) – Todos os doentes 1. 0
0.7
0. 9 Probabilidade deSobrevivência
HR = 0.82 (95% CI:
0. 8 HR = 0, 82 0. 7 (IC 95%:
0.3 0.2 0.1 0.0
Mediana da SG = 6, 4 meses
Placebo + gemcitabine (n = 260) Median OS = 6.0 months
Mediana da SG = 6, 0 meses 0. 0
Overall Survival – Patients with Distant Metastases 1.0
13 Sobrevivência Global – Doentes com metástases distantes 1. 0
Survival Probability
0. 9 Probabilidade deSobrevivência
HR = 0.80 (95% CI:
0. 8 HR = 0, 80 0. 7 (IC 95%:
Median OS = 5.93 months
Mediana da SG = 5, 93 meses
0.1 gemcitabine (n = 197) Median OS = 5.0 6 months 0.0
0. 0 Mediana da SG = 5, 06 meses
In a post-hoc analysis, patients with favourable clinical status at baseline (low pain intensity, good QoL and good PS) may derive more benefit from Tarceva.
Numa análise post- doc doentes com situação clínica favorável no início do estudo (baixa intensidade de dor, bom QoL e boa capacidade de desempenho) podem ter maior benefício com Tarceva.
The benefit is mostly driven by the presence of a low pain intensity score.
O benefício advém principalmente de um baixo valor na escala de dor.
In a post-hoc analysis, patients on Tarceva who developed a rash had a longer overall survival compared to patients who did not develop rash (median OS 7.2 months vs 5 months, HR:0.61).
Numa análise post- doc doentes tratados com Tarceva que desenvolveram erupção cutânea apresentaram uma sobrevivência global maior comparativamente com doentes que não desenvolveram erupção cutânea (mediana da sobrevivência global de 7, 2 meses vs 5 meses, HR 0, 61).
90% of patients on Tarceva developed rash within the first 44 days.
90% dos doentes tratados com Tarceva desenvolveram erupção cutânea nos primeiros 44 dias.
The median time to onset of rash was 10 days.
O tempo mediano até ao aparecimento da erupção cutânea foi de 10 dias.
A fter oral administration, erlotinib peak plasma levels are obtained in approximately 4 hours after oral dosing.
Após administração oral, a concentração plasmática máxima do erlotinib é alcançada em aproximadamente 4 horas.
A study in normal healthy volunteers provided an estimate of the absolute bioavailability of 59%.
Um estudo realizado em voluntários saudáveis forneceu uma estimativa de 59% para o valor da biodisponibilidade absoluta.
The exposure after an oral dose may be increased by food.
A exposição após uma dose oral pode ser aumentada pela presença de alimentos.
Erlotinib has a mean apparent volume of distribution of 232 l and distributes into tumour tissue of humans.
O erlotinib possui um volume de distribuição aparente médio de 232 l e distribui- se nos tecidos tumorais no ser humano.
In a study of 4 patients (3 with non-small cell lung cancer [NSCLC], and 1 with laryngeal cancer) receiving 150 mg daily oral doses of Tarceva, tumour samples from surgical excisions on Day 9 of treatment revealed tumour concentrations of erlotinib that averaged 1,185 ng/g of tissue.
Num estudo de 4 doentes (3 com cancro do pulmão de células não pequenas e 1 com cancro da laringe) submetidos a tratamento com doses diárias de 150 mg de Tarceva por via oral, as amostras de tumor obtidas por excisão cirúrgica realizada no dia 9 do tratamento, revelaram concentrações médias de erlotinib no tumor de cerca de 1, 185 ng/ g de tecido.
This corresponded to an overall average of 63% (range 5-161%) of the steady state observed peak plasma concentrations.
Isto corresponde a uma média global de 63% (entre 5- 161%) da concentração plasmática máxima no estado de equilíbrio.
The primary active metabolites were present in tumour at concentrations averaging 160 ng/g tissue, which corresponded to an overall average of 113% (range 88-130%) of the observed steady state peak plasma concentrations.
Os principais metabolitos activos estavam presentes no tumor em concentrações médias de 160 ng/ g de tecido, o que corresponde a uma média global de 113% (entre 88- 130%) da concentração plasmática máxima observada no estado de equilíbrio.
Plasma protein binding is approximately 95%.
A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 95%.
Erlotinib binds to serum albumin and alpha-1 acid glycoprotein (AAG).
O erlotinib liga- se à albumina sérica e à alfa- 1 glicoproteína ácida.
Erlotinib is metabolised in the liver by the hepatic cytochromes in humans, primarily CYP3A4 and to a lesser extent by CYP1A2.
No ser humano, o erlotinib é metabolizado no fígado pelos citocromos hepáticos, especialmente pelo CYP3A4 e, em menor extensão, pelo CYP1A2.
Extrahepatic metabolism by CYP3A4 in intestine, CYP1A1 in lung, and 1B1 in tumour tissue potentially contribute to the metabolic clearance of erlotinib.
O metabolismo extra- hepático pelo CYP3A4 no intestino, pelo CYP1A1 no pulmão e pelo 1B1 no tecido tumoral, contribui potencialmente para a depuração metabólica do erlotinib.
There are three main metabolic pathways identified:
14 Estão identificadas 3 grandes vias metabólicas:
1) O-demethylation of either side chain or both, followed by oxidation to the carboxylic acids; 2) oxidation of the acetylene moiety followed by hydrolysis to the aryl carboxylic acid; and 3) aromatic hydroxylation of the phenyl-acetylene moiety.
1) a O- desmetilação de uma das cadeias laterais ou de ambas, seguida da oxidação nos respectivos ácidos carboxílicos; 2) a oxidação da fracção acetileno seguida pela hidrólise no ácido aril- carboxílico; e 3) a hidroxilação aromática da fracção fenilacetileno.
The primary metabolites OSI-420 and OSI-413 of erlotinib produced by O-demethylation of either side chain have comparable potency to erlotinib in non-clinical in vitro assays and in vivo tumour models.
Os principais metabolitos do erlotinib, OSI- 420 e OSI- 413, produzidos por O- desmetilação de uma das cadeias laterais demonstraram potência comparável à do erlotinib nos ensaios não- clínicos in vitro e nos modelos tumorais in vivo.
They are present in plasma at levels that are < 10% of erlotinib and display similar pharmacokinetics as erlotinib.
Estão presentes no plasma em níveis < 10% do erlotinib e revelam parâmetros farmacocinéticos semelhantes aos do erlotinib.
Erlotinib is excreted predominantly as metabolites via the faeces (> 90%) with renal elimination accounting for only a small amount (approximately 9%) of an oral dose.
O erlotinib é excretado predominantemente sob a forma de metabolitos nas fezes (> 90%), e só uma pequena parte (aproximadamente 9%) de uma dose oral, é eliminado através do rim.
Less than 2% of the orally administered dose is excreted as parent substance.
Menos de 2% da dose administrada por via oral é excretada sob a forma de composto original.
A population pharmacokinetic analysis in 591 patients receiving single agent Tarceva shows a mean apparent clearance of 4.47 l/hour with a median half-life of 36.2 hours.
Uma análise farmacocinética populacional, em 591 doentes tratados com Tarceva em monoterapia, mostra uma depuração aparente média de 4, 47 l/ hora, com uma semi- vida média de 36, 2 horas.
Therefore, the time to reach steady state plasma concentration would be expected to occur in approximately 7-8 days.
Por conseguinte, espera- se que o tempo para atingir a concentração plasmática no estado de equilíbrio seja aproximadamente 7- 8 dias.
Pharmacokinetics in special populations:
Farmacocinética em populações especiais:
Based on population pharmacokinetic analysis, no clinically significant relationship between predicted apparent clearance and patient age, bodyweight, gender and ethnicity were observed.
Com base numa análise farmacocinética populacional, não se observou relação clinicamente significativa entre a depuração aparente esperada e a idade dos doentes, o seu peso, sexo e raça.
Patient factors, which correlated with erlotinib pharmacokinetics, were serum total bilirubin, AAG and current smoking.
Os factores atribuíveis ao doente e que se relacionaram com a farmacocinética do erlotinib foram a bilirrubina sérica total, a alfa- 1 glicoproteína ácida e o tabagismo.
Increased serum concentrations of total bilirubin and AAG concentrations were associated with a reduced erlotinib clearance.
Concentrações séricas aumentadas de bilirrubina total e de alfa- 1 glicoproteína ácida foram associadas a uma depuração de erlotinib reduzida.
The clinical relevance of these differences is unclear.
Não é clara a relevância clínica destas diferenças.
However, smokers had an increased rate of erlotinib clearance.
No entanto, os fumadores apresentaram uma taxa de depuração de erlotinib aumentada.
This was confirmed in a pharmacokinetic study in non-smoking and currently cigarette smoking healthy subjects receiving a single oral dose of 150 mg erlotinib.
Este facto foi confirmado num estudo farmacocinético realizado em indivíduos saudáveis, não fumadores e fumadores de cigarros, que receberam uma única dose oral de 150 mg de erlotinib.
The geometric mean of the Cmax was 1056 ng/mL in the non-smokers and 689 ng/mL in the smokers with a mean ratio for smokers to non-smokers of 65.2% (95% CI:
A mediana geométrica da Cmax foi de 1056 ng/ ml nos não fumadores e 689 ng/ ml nos fumadores, com um racio mediano dos fumadores para os não fumadores de 65, 2% (IC 95%:
44.3 to 95.9, p = 0.031).
44, 3 a 95, 9; p = 0, 031).
The geometric mean of the AUC0-inf was 18726 ng•h/mL in the non-smokers and 6718 ng•h/mL in the smokers with a mean ratio of 35.9% (95% CI:
A mediana geométrica da AUC0- inf foi 18726 ng• h/ ml nos não fumadores e 6718 ng• h/ ml nos fumadores, com um racio mediano de 35, 9% (IC 95%:
23.7 to 54.3, p < 0.0001).
23, 7 a 54, 3; p < 0, 0001).
The geometric mean of the C24h was 288 ng/mL in the non-smokers and 34.8 ng/mL in the smokers with a mean ratio of 12.1% (95% CI:
A mediana geométrica da C24h foi 288 ng/ ml nos não fumadores e 34, 8 ng/ ml nos fumadores, com um ratio mediano de 12, 1% (95% IC:
4.82 to 30.2, p = 0.0001).
4, 82 a 30, 2; p = 0, 0001).
In the pivotal Phase III NSCLC trial, current smokers achieved erlotinib steady state trough plasma concentration of 0.65 µg/mL (n=16) which was approximately 2-fold less than the former smokers or patients who had never smoked (1.28 µg/mL, n=108).
No estudo principal de Fase III no CPCNP, os fumadores atingiram concentrações plasmáticas de erlotinib no estado estacionário de 0, 65 µg/ ml (n=16), aproximadamente 2 vezes menor que os ex- fumadores ou doentes que nunca fumaram (1, 28 µg/ ml, n=108).
This effect was accompanied by a 24% increase in apparent erlotinib plasma clearance.
Este efeito foi acompanhado por um aumento de 24% na depuração plasmática aparente de erlotinib.
13 current smokers, pharmacokinetic analyses at steady-state indicated a dose proportional increase in erlotinib exposure when the Tarceva dose was increased from 150 mg to the maximum tolerated dose of 300 mg.
Num estudo de fase I, com aumento gradual de dose, em doentes fumadores com CPCNP, a análise farmacocinética no estado estacionário indicou um aumento proporcional à dose na exposição ao erlotinib quando a dose de Tarceva foi aumentada de 150 mg para uma dose máxima tolerada de 300 mg.
Steady-state trough plasma concentrations at a 300 mg dose in current smokers in this study was 1.22 µg/mL (n=17).
Neste estudo, com uma dose de 300 mg em fumadores, a concentração plasmática no estado estacionário foi de 1, 22 µg/ ml (n=17).
Based on the results of pharmacokinetic studies, current smokers should be advised to stop smoking while taking Tarceva, as plasma concentrations could be reduced otherwise.
Com base nos resultados de estudos de farmacocinética, os fumadores devem ser aconselhados a deixar de fumar quando em tratamento com Tarceva, pois caso contrário, as concentrações plasmáticas podem estar reduzidas.
Based on population pharmacokinetic analysis, the presence of an opioid appeared to increase exposure by about 11%.
Com base na análise farmacocinética populacional, a presença de opióides parece aumentar a exposição em cerca de 11%.
A second population pharmacokinetic analysis was conducted that incorporated erlotinib data from 204 pancreatic cancer patients who received erlotinib plus gemcitabine.
Realizou- se uma segunda análise farmacocinética populacional que incluía informação do erlotinib referente a 204 doentes com cancro pancreático, que receberam erlotinib mais gemcitabina.
This analysis demonstrated that covariants affecting erlotinib clearance in patients from the pancreatic study were very similar to those seen in the prior single agent pharmacokinetic analysis.
Esta análise demonstrou que as co- variáveis que afectam a depuração do erlotinib nos doentes incluídos no estudo pancreático foram muito semelhantes às observadas na análise farmacocinética anterior referente a apenas um fármaco.
No new covariate effects were identified.
Não foram identificados novos efeitos decorrentes de co- variáveis.
Co-administration of gemcitabine had no effect on erlotinib plasma clearance.
A administração concomitante da gemcitabina não afectou a depuração plasmática do erlotinib.
There have been no specific studies in paediatric or elderly patients.
15 Não se realizaram estudos específicos em doentes pediátricos ou idosos.
Erlotinib is primarily cleared by the liver.
O erlotinib é eliminado essencialmente através do fígado.
In patients with solid tumours and with moderately impaired hepatic function (Child-Pugh score 7-9), geometric mean erlotinib AUC0-t and Cmax was 27000 ng•h/mL and 805 ng/mL, respectively, as compared to 29300 ng•h/mL and 1090 ng/mL in patients with adequate hepatic function including patients with primary liver cancer or hepatic metastases.
Em doentes com tumores sólidos e insuficiência hepática moderada (pontuação Child- Pugh 7- 9), a média geométrica da AUC0- t de erlotinib e a Cmax foram de 27000 ng• h/ ml e 805 ng/ ml, respectivamente, em comparação com 29300 ng• h/ ml e 1090 ng/ ml em doentes com função hepática normal, incluindo doentes com carcinoma hepatocelular primário ou metástases hepáticas.
Although the Cmax was statistically significant lower in moderately hepatic impaired patients, this difference is not considered clinically relevant.
Embora a Cmax tenha sido estatisticamente menor nos doentes com insuficiência hepática moderada, esta diferença não é considerada clinicamente relevante.
No data are available regarding the influence of severe hepatic dysfunction on the pharmacokinetics of erlotinib.
Não existem dados disponíveis relativos à influência da disfunção hepática grave na farmacocinética do erlotinib.
In population pharmacokinetic analysis, increased serum concentrations of total bilirubin were associated with a slower rate of erlotinib clearance.
Na análise farmacocinética populacional, concentrações plasmáticas aumentadas de bilirrubina total foram associadas a uma menor velocidade de eliminação do erlotinib.
Erlotinib and its metabolites are not significantly excreted by the kidney, as less than 9% of a single dose is excreted in the urine.
O erlotinib e os seus metabolitos não são excretados de forma significativa pelo rim, uma vez que menos de 9% de uma dose única é excretada na urina.
In population pharmacokinetic analysis, no clinically significant relationship was observed between erlotinib clearance and creatinine clearance, but there are no data available for patients with creatinine clearance < 15 ml/min.
Na análise farmacocinética populacional, não se observou relação clinicamente significativa entre a depuração do erlotinib e a depuração da creatinina, no entanto não existem dados disponíveis para doentes com depuração da creatinina < 15 ml/ min.
Chronic dosing effects observed in at least one animal species or study included effects on the cornea (atrophy, ulceration), skin (follicular degeneration and inflammation, redness, and alopecia), ovary (atrophy), liver (liver necrosis), kidney (renal papillary necrosis and tubular dilatation), and gastrointestinal tract (delayed gastric emptying and diarrhoea).
Os efeitos da administração prolongada, observados em pelo menos uma espécie animal ou pelo menos num dos estudos, incluíram efeitos na córnea (atrofia, ulceração), na pele (degeneração folicular e inflamação, vermelhidão e alopecia), no ovário (atrofia), no fígado (necrose hepática), no rim (necrose papilar renal e dilatação tubular) e no tracto gastrointestinal (atraso no esvaziamento gástrico e diarreia).
Red blood cell parameters were decreased and white blood cells, primarily neutrophils, were increased.
A contagem de eritrócitos diminuiu e a dos leucócitos, especialmente a dos neutrófilos, aumentou.
There were treatment-related increases in ALT, AST and bilirubin.
Observou- se aumento, relacionado com o tratamento, nas ALT, AST e bilirrubina.
These findings were observed at exposures well below clinically relevant exposures
Estes efeitos observaram- se para níveis de exposição ao fármaco bastante inferiores aos valores de exposição clinicamente relevantes.
Based on the mode of action, erlotinib, has the potential to be a teratogen.
Tendo em conta o mecanismo de acção, o erlotinib tem potencial para se comportar como teratogénico.
Data from reproductive toxicology tests in rats and rabbits at doses near the maximum tolerated dose and/or maternally toxic doses showed reproductive (embryotoxicity in rats, embryo resorption and foetotoxicity in rabbits) and developmental (decrease in pup growth and survival in rats) toxicity, but was not teratogenic and did not impair fertility.
Os dados obtidos a partir dos testes de toxicologia reprodutiva, no rato e no coelho, em doses próximas da dose máxima tolerada e/ ou de doses tóxicas para a mãe, mostraram a existência de toxicidade reprodutiva (embriotoxicidade no rato, reabsorção embrionária e fetotoxicidade no coelho) e a nível do desenvolvimento (diminuição do crescimento e da sobrevivência no rato), mas o fármaco não foi teratogénico nem afectou a fertilidade.
These findings were observed at clinically relevant exposures.
Estes efeitos foram observados para níveis de exposição clinicamente relevantes.
Erlotinib tested negative in conventional genotoxicity studies.
O erlotinib apresentou um resultado negativo nos estudos convencionais de genotoxicidade.
Lactose monohydrate Cellulose, microcrystalline (E460) Sodium starch glycolate Type A Sodium laurilsulfate Magnesium stearate (E470 b)
Lactose mono- hidratada Celulose microcristalina (E460) Carboximetilamido sódico Tipo A Laurilsulfato de sódio Estearato de magnésio (E470 b)
Hydroxypropyl cellulose (E463) Titanium dioxide (E171) Macrogol Hypromellose (E464)
16 Dióxido de titânio (E171) Macrogol Hipromelose (E464)
Printing ink yellow:
Tinta de impressão amarela:
Shellac (E904) Iron oxide yellow (E172)
Goma laca (E904) Óxido de ferro amarelo (E172)
PVC blister sealed with aluminium foil containing 30 tablets.
Blister de PVC selado com película de alumínio com 30 comprimidos.
19 September 2005
19 Setembro 2005
Tarceva 100 mg film-coated tablets
Tarceva 100 mg comprimidos revestidos por película
Tarceva 100 mg One film-coated tablet contains 100 mg erlotinib (as erlotinib hydrochloride).
Tarceva 100 mg Um comprimido revestido por película contém 100 mg de erlotinib (sob a forma de cloridrato de erlotinib).
Film-coated tablet White to yellowish, round, biconvex tablets with ‘Tarceva 100’ and logo printed in grey on one side.
Comprimido revestido por película Comprimidos brancos a amarelados, redondos, biconvexos, com ‘ Tarceva 100 ’ e logo impresso em cinzento numa das faces.
Pancreatic cancer:
18 Cancro pancreático:
When dose adjustment is necessary, reduce in 50 mg steps (see section 4.4).
Se for necessário o ajuste da dose, esta deverá ser diminuída em 50 mg de cada vez (ver secção 4. 4).
17 Tarceva is available in strengths of 25 mg, 100 mg and 150 mg.
Tarceva encontra- se disponível em dosagens de 25 mg, 100 mg e 150 mg.
The overall incidence in Tarceva-treated patients from all studies (including uncontrolled studies and studies with concurrent chemotherapy) is approximately 0.6% compared to 0.2% in patients on placebo.
19 estudos (incluindo estudos não controlados e estudos com tratamento concomitante com quimioterapia), é de aproximadamente 0, 6% comparativamente com 0, 2% em doentes tratados com placebo.
Symptoms started from a few days to several months after initiating Tarceva therapy.
Os sintomas manifestaram - se num período de alguns dias a vários meses após o início do tratamento com Tarceva.
18 In patients who develop acute onset of new and/or progressive unexplained pulmonary symptoms such as dyspnoea, cough and fever, Tarceva therapy should be interrupted pending diagnostic evaluation.
Nos doentes que desenvolverem manifestações agudas de sintomas pulmonares inexplicáveis, novos e/ ou progressivos, tais como dispneia, tosse e febre, a terapêutica com Tarceva deve ser interrompida até avaliação do diagnóstico.
Diarrhoea has occurred in approximately 50% of patients on Tarceva and moderate or severe diarrhoea should be treated with e.g. loperamide.
A diarreia moderada a grave deverá ser tratada com por ex. loperamida.
Some cases were secondary to severe dehydration due to diarrhoea, vomiting and/or anorexia, while others were confounded by concomitant chemotherapy.
Alguns casos foram secundários à desidratação grave, devido a diarreia, vómitos e/ ou anorexia, enquanto outros foram confundidos pela quimioterapia concomitante.
Caution should be exercised when ciprofloxacin or potent CYP1A2 inhibitors (e.g. fluvoxamine) are combined with erlotinib.
Quando a ciprofloxacina ou inibidores potentes do CYP1A2 (por ex. fluvoxamina) são associados com erlotinib, deve ter- se precaução.
In another clinical study, erlotinib was shown not to affect pharmacokinetics
O pré- tratamento ou a co- administração de Tarceva não alterou a clearance de substratos prototípicos do CYP3A4, midazolam e eritromicina, mas parece ter originado uma diminuição da biodisponibilidade oral do midazolam até 24%.
19 of the concomitantly administered CYP3A4/2C8 substrate paclitaxel.
Noutro ensaio clínico, o erlotinib revelou não afectar os parâmetros farmacocinéticos do paclitaxel, substrato do CYP3A4/ 2C8, administrado concomitantemente.
Gilbert’s disease) may exhibit increased serum concentrations of bilirubin and must be treated with caution.
Os doentes com baixo nível de expressão de UGT1A1 ou distúrbios genéticos da glucuronidação (por exemplo doença de Gilbert) podem apresentar concentração sérica aumentada de bilirrubina e devem ser tratados com cuidado.
Therefore, caution should be used when erlotinib is combined with a potent CYP3A4 inhibitor, e.g. azole antifungals (i.e. ketoconazole, itraconazole, voriconazole), protease inhibitors, erythromycin or clarithromycin.
Assim, deve ter- se cuidado ao associar o erlotinib com um inibidor potente do CYP3A4, como por exemplo antifúngicos do grupo dos azóis (i. e. cetoconazol, itraconazol, voriconazol), inibidores da protease, eritromicina ou claritromicina.
For patients who require concomitant treatment with Tarceva and a potent CYP3A4 inducer such as rifampicin an increase in dose to 300 mg should be considered while their safety (including renal and liver functions and serum electrolytes) is closely monitored, and if well tolerated for more than 2 weeks, further increase to 450 mg could be considered with close safety monitoring.
Em doentes que necessitem de tratamento concomitante com Tarceva e um potente indutor do CYP3A4, como a rifampicina, deve considerar- se um aumento da dose para 300 mg e estes devem ser monitorizados cuidadosamente relativamente à sua segurança (incluindo funções renal e hepática e electrólitos séricos).
Reduced exposure may also occur with other inducers e.g. phenytoin, carbamazepine, barbiturates or St.
Caso tolerem bem a medicação ao longo de mais de 2 semanas, pode considerar- se o aumento da dose para 450 mg,
Johns Wort (hypericum perforatum).
21 mantendo uma monitorização de segurança cuidadosa.
The refore, patients who are still smoking should be encouraged to stop smoking as early as possible before initiation of treatment with Tarceva, as plasma erlotinib concentrations are reduced otherwise.
Desta forma, os doentes que fumam devem ser encorajados a deixar de fumar, o mais cedo possível, antes de iniciarem o tratamento com Tarceva, caso contrário as concentrações plasmáticas de erlotinib são reduzidas.
Concomitant administration of inhibitors of Pgp, e.g. cyclosporine and verapamil, may lead to altered distribution and/or altered elimination of erlotinib.
A administração concomitante de inibidores da glicoproteína P, ex. ciclosporina e verapamil podem conduzir a alterações da distribuição e/ ou da eliminação do erlotinib.
20 erlotinib with omeprazole, a proton pump inhibitor (PPI), decreased the erlotinib exposure [AUC] and maximum concentration [Cmax] by 46% and 61%, respectively.
A administração simultânea de erlotinib e omeprazol, um inibidor da bomba de protões, diminuiu a exposição ao erlotinib [AUC] e a concentração máxima [Cmax] em 46% e 61%, respectivamente.
However, when Tarceva was dosed in a staggered manner 2 hours before or 10 hours after ranitidine 150 mg b.i.d., erlotinib exposure [AUC] and maximum concentrations [Cmax] decreased only by 15% and 17%, respectively.
No entanto, quando Tarceva é administrado de forma desfasada, 2 horas antes ou 10 horas após 150 mg de ranitidina 2 vezes por dia, a exposição ao erlotinib [AUC] e a concentração máxima [Cmax] diminuíram em apenas 15% e 7%, respectivamente.
When erlotinib was given in combination with capecitabine, there was a statistically significant increase in erlotinib AUC and a borderline increase in Cmax when compared with values observed in another study in which erlotinib was given as single agent.
Quando o erlotinib foi administrado em associação com a capecitabina, houve um aumento estatisticamente significativo na AUC do erlotinib e um aumento ligeiro da Cmax comparativamente aos valores observados noutro estudo em que o
Most were Grade 1/2 in severity and manageable without intervention.
A maior parte destas reacções apresentaram gravidade de Grau 1/ 2 e foram controladas sem intervenção.
Grade 3/4 rash and diarrhoea occurred in 9% and 6%, respectively in Tarceva-treated patients and each resulted in study discontinuation in 1% of patients.
Ocorreu erupção cutânea e diarreia de Grau 3/ 4 em 9% e 6%, respectivamente, dos doentes tratados com Tarceva, tendo resultado em abandono do estudo de 1% dos doentes, em cada uma das circunstâncias.
In study BR. 21, the median time to onset of rash was 8 days, and the median time to onset of diarrhoea was 12 days.
No estudo BR. 21, a mediana do tempo decorrido até ao aparecimento de erupção cutânea foi de 8 dias, enquanto que para a diarreia foi de 12 dias.
21 Adverse events occurring more frequently (≥3%) in Tarceva-treated patients than in the placebo group in the pivotal study BR.21, and in at least 10% of patients in the Tarceva group, are summarised by National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) Grade in Table 1.
Na tabela 1 estão resumidos, de acordo com os critérios comuns de toxicidade do “ National Cancer Institute- Common Toxicity Criteria ” (NCI- CTC), os acontecimentos adversos que ocorreram mais frequentemente (≥3%) em doentes tratados com Tarceva do que em doentes pertencentes ao grupo tratado com placebo, no estudo principal BR. 21, e em pelo menos 10% dos doentes pertencentes ao grupo tratado com Tarceva.
Infection* Metabolism and nutrition disorders
Infecção * Doenças do metabolismo e da nutrição
Conjunctivitis Keratoconjunctivitis sicca Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Grau NCI- CTC Classes de sistemas de órgãos
12 12
grau
< 1 0
3
Rash*** Pruritus Dry skin General disorders and administration site conditions
Erupção cutânea *** Prurido Pele seca Perturbações gerais e alterações no local de administração