qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Of the 271 adult ITP patients receiving romiplostim in the ITP clinical programme one patient developed antibodies capable of neutralising the activity of romiplostim but these antibodies did not cross react with endogenous TPO.
Dos 271 doentes adultos com PTI a receberem romiplostim em programas clínicos para a PTI, um doente desenvolveu anticorpos capazes de neutralizar a actividade de romiplostim, mas estes anticorpos não reagiram de forma cruzada com a TPO endógena.
Approximately 4 months later, the patient tested negative for neutralising antibodies to romiplostim.
Aproximadamente 4 meses mais tarde, os resultados dos testes do doente foram negativos para os anticorpos neutralizantes do romiplostim.
As with all therapeutic proteins, there is a potential for immunogenicity.
7 Assim como com todas as proteínas terapêuticas, existe um potencial para imunogenicidade.
If formation of neutralising antibodies is suspected, contact the local representative of the Marketing Authorisation Holder (see section 6 of the Package Leaflet) for antibody testing.
No caso de se suspeitar de formação de anticorpos neutralizantes, deverá ser contactado o representante local do Titular da Autorização de Introdução no Mercado (ver secção 6 do Folheto Informativo) para se efectuarem testes de anticorpos.
In early clinical studies, the maximum dose of romiplostim was 30 µg/ kg.
Nos primeiros estudos clínicos efectuados, a dose máxima de romiplostim foi de 30 µg/ kg.
This was later reduced to 10 µg/ kg due to lack of additional clinical benefit of doses above this level.
Posteriormente, esta dose foi reduzida para 10 µg/ kg devido à ausência de benefícios clínicos adicionais com as doses acima deste nível.
No adverse effects were seen in rats given a single dose of 1000 μ g/ kg or in monkeys after repeated administration of romiplostim at 500 µg/ kg (100 or 50 times the maximum clinical dose of 10 µg/ kg, respectively).
Não se observaram quaisquer reacções adversas em ratos que receberam uma dose única de 1000 μg/ kg ou em macacos após a administração repetida de romiplostim a 500 µg/ kg (100 ou 50 vezes a dose clínica máxima de 10 µg/ kg, respectivamente).
7 In the event of overdose, platelet counts may increase above the normal range.
No caso de uma sobredosagem, a contagem de plaquetas pode aumentar acima do intervalo normal.
Platelet counts should be monitored and appropriate treatment should be given (see section 4.2).
A contagem de plaquetas deve ser monitorizada e deve administrar- se um tratamento apropriado (ver secção 4. 2).
Antihemorrhagics, ATC code:
Grupo farmacoterapêutico: anti- hemorrágico; código ATC:
Romiplostim is an Fc-peptide fusion protein (peptibody) that signals and activates intracellular transcriptional pathways via the thrombopoietin (TPO) receptor (also known as cMpl) to increase platelet production.
Romiplostim é uma proteína de fusão de um péptido- Fc (pepticorpo) que sinaliza e activa as vias de transcrição intracelular através do receptor da trombopoietina (TPO) (também conhecido por cMpl) para aumentar a produção de plaquetas.
The peptibody molecule is comprised of a human immunoglobulin IgG1 Fc domain, with each single-chain subunit covalently linked at the C-terminus to a peptide chain containing 2 TPO receptor-binding domains.
A molécula do pepticorpo é constituída pelo domínio Fc de uma imunoglobulina IgG1 humana, com cada subunidade de cadeia simples covalentemente ligada pelo terminal C a uma cadeia peptídica que contém dois domínios de ligação do receptor da TPO.
Romiplostim has no amino acid sequence homology to endogenous TPO.
Romiplostim não apresenta qualquer homologia com a sequência de aminoácidos da TPO endógena.
In pre-clinical and clinical studies no anti-romiplostim antibodies cross reacted with endogenous TPO.
Em estudos pré- clinicos e clínicos nenhum anticorpo anti- romiplostim reagiu de forma cruzada com a TPO endógena.
Clinical data
Dados clínicos
The safety and efficacy of romiplostim have been evaluated for up to 3 years of continuous treatment.
A segurança e eficácia do romiplostim foram avaliadas durante 3 anos de tratamento contínuo.
In clinical studies, treatment with romiplostim resulted in dose-dependent increases in platelet count.
Em estudos clínicos, o tratamento com romiplostim resultou em aumentos da contagem de plaquetas dependentes da dose.
Time to reach the maximum effect on platelet count is approximately 10-14 days, and is independent of the dose.
O tempo até se atingir o efeito máximo em termos de contagem de plaquetas é, aproximadamente, 10- 14 dias e é independente da dose.
After a single subcutaneous dose of 1 to 10 µg/ kg romiplostim in ITP patients, the peak platelet count was 1.3 to 14.9 times greater than the baseline platelet count over a 2 to 3 week period and the response was variable among patients.
Após uma dose única subcutânea de romiplostim de 1 a 10 µg/ kg em doentes com PTI, a contagem máxima de plaquetas ao longo de um período de 2 a 3 semanas foi 1, 3 a 14, 9 vezes superior à contagem de plaquetas no início do tratamento (baseline) e a resposta foi variável entre os doentes.
The platelet counts of ITP patients who received 6 weekly doses of 1 or 3 µg/ kg of romiplostim were within the range of 50 to 450 x 109/ l for most patients.
A contagem de plaquetas nos doentes com PTI que receberam 6 doses semanais de 1 a 3 µg/ kg de romiplostim situou- se no intervalo de 50 a 450 x 109/ l para a maioria dos doentes.
Of the 271 patients who received romiplostim in ITP clinical studies, 55 (20%) were age 65 and over, and 27 (10%) were 75 and over.
Dos 271 doentes que receberam romiplostim em estudos clínicos da PTI, 55 (20%) tinham 65 anos de idade ou mais e 27 (10%) tinham 75 anos ou mais.
No overall differences in safety or efficacy have been observed between older and younger patients in the placebo-controlled studies.
Não se observaram quaisquer diferenças globais em termos de segurança ou de eficácia entre os doentes mais idosos e os mais jovens nos estudos controlados por placebo.
Results from pivotal placebo-controlled studies
Resultados de estudos principais controlados por placebo
The safety and efficacy of romiplostim was evaluated in two placebo-controlled, double-blind studies in adults with ITP who had completed at least one treatment prior to study entry and are representative of the entire spectrum of such ITP patients.
A segurança e eficácia de romiplostim foram avaliadas em dois estudos controlados por placebo, em dupla ocultação, em adultos com PTI que completaram pelo menos um tratamento antes da entrada no estudo e que são representativos de todo o espectro de doentes com PTI.
Study S1 (212) evaluated patients who were non-splenectomised and had an inadequate response or were intolerant to prior therapies.
8 O estudo S1 (212) avaliou doentes não esplenectomizados, que tiveram uma resposta inadequada ou que foram intolerantes a terapêuticas anteriores.
Patients had been diagnosed with ITP for approximately 2 years at the time of study entry.
Os doentes tinham sido diagnosticados com PTI durante aproximadamente 2 anos antes da entrada no estudo.
Patients had a median of 3 (range, 1 to 7) treatments for ITP prior to study entry.
A mediana do número de tratamentos para a PTI feitos pelos doentes (intervalo de 1 a 7) antes da entrada no estudo foi 3.
Prior treatments included corticosteroids (90% of all patients), immunoglobulins (76%), rituximab (29%), cytotoxic therapies (21%), danazol (11%), and azathioprine (5%).
Os tratamentos anteriores incluíram corticosteróides (90% de todos os doentes), imunoglobulinas (76%), rituximab (29%), terapêuticas citotóxicas (21%), danazol (11%) e azatioprina (5%).
Patients had a median platelet count of 19 x 109/ l at study entry.
A mediana da contagem de plaquetas dos doentes na altura da entrada no estudo foi 19 X 109/ l.
Study S2 (105) evaluated patients who were splenectomised and continued to have thrombocytopenia.
O estudo S2 (105) avaliou doentes esplenectomizados e que continuaram a ter trombocitopenia.
Patients had been diagnosed with ITP for approximately 8 years at the time of study entry.
Os doentes tinham sido diagnosticados com PTI durante aproximadamente 8 anos antes da entrada no estudo.
In addition to a splenectomy, patients had a median of 6 (range, 3 to 10) treatments for ITP prior to study entry.
Para além de uma esplenectomia, a mediana do número de tratamentos para a PTI feitos pelos doentes (intervalo de 3 a 10) antes da entrada no estudo foi 6.
Prior treatments included corticosteroids (98% of all patients), immunoglobulins (97%), rituximab (71%), danazol (37%), cytotoxic therapies (68%), and azathioprine (24%).
Os tratamentos anteriores incluíram corticosteróides (98% de todos os doentes), imunoglobulinas (97%), rituximab (71%), danazol (37%), terapêuticas citotóxicas (68%) e azatioprina (24%).
Patients had a median platelet count of 14 x 109/ l at study entry.
A mediana da contagem de plaquetas dos doentes na altura da entrada no estudo foi 14 x 109/ l.
Both studies were similarly designed.
Ambos os estudos apresentavam um desenho similar.
Patients (≥ 18 years) were randomised in a 2:1 ratio to receive a starting dose of romiplostim 1 µg/ kg or placebo.
Os doentes (≥ 18 anos de idade) foram aleatorizados numa razão de 2: 1 de modo a receberem uma dose inicial de romiplostim de 1 µg/ kg ou placebo.
Patients received single subcutaneous weekly injections for 24 weeks.
Os doentes receberam injecções subcutâneas semanais durante 24 semanas.
Doses were adjusted to maintain (50 to 200 x 109/ l) platelet counts.
As doses foram ajustadas de modo a manter a contagem de plaquetas entre 50 a 200 x 109/ l.
In both studies, efficacy was determined by an increase in the proportion of patients who achieved a durable
Em ambos os estudos, a eficácia foi determinada por um aumento na proporção de doentes que atingiram uma resposta plaquetária duradoura.
The median average weekly dose for splenectomised patients was 3 µg/ kg and for non-splenectomised patients was 2 µg/ kg.
A dose semanal média para os doentes esplenectomizados foi de 3 µg/ kg e para os doentes não esplenectomizados foi de 2 µg/ kg.
A significantly higher proportion of patients receiving romiplostim achieved a durable platelet response compared to patients receiving placebo in both studies.
Em ambos os estudos, uma proporção significativamente superior de doentes a receberem romiplostim atingiu uma resposta plaquetária duradoura comparativamente com os doentes a receberem placebo.
Following the first 4-weeks of study romiplostim maintained platelet counts ≥ 50 x 109/ l in between 50% to 70% of patients during the 6 month treatment period in the placebo-controlled studies.
Nos estudos controlados por placebo, após as primeiras 4 semanas de estudo, o romiplostim manteve a contagem de plaquetas ≥ 50 x 109/ l entre 50% a 70% dos doentes durante o período de tratamento de 6 meses.
In the placebo group, 0% to 7% of patients were able achieve a platelet count response during the 6 months of treatment.
No grupo do placebo, 0% a 7% dos doentes conseguiram atingir uma resposta em termos de contagem de plaquetas, durante os 6 meses de tratamento.
A summary of the key efficacy endpoints is presented below.
Abaixo encontra- se um resumo dos principais resultados de eficácia.
Summary of key efficacy results from placebo-controlled studies
Resumo dos principais resultados de eficácia dos estudos controlados por placebo
Combined
Estudo 2
non-splenectomised patients
Estudos 1 e 2 combinados
splenectomised patients
doentes não doentes esplenectomizados esplenectomizados Nº (%) de doentes com
durable platelet responsea
uma resposta plaquetária duradouraa
p-value
p Nº (%) de doentes com
(%) patients with overall platelet responseb
uma resposta plaquetária globalb
Mean no. weeks with platelet responsec
9
15 1
Estudo 1
(SD) p-value
(DP)
< 0.0001
7, 5 7, 9 0, 5 7, 8
7.5
2, 5
7.9 < 0.0001
< 0, 0001
(%) patients requiring rescue therapiesd
terapêuticas de emergênciad
12 (57%)
11 (26%) 12 (57%)
p-value
74%)
non-splenectomised patients
p Nº (%) de doentes com resposta
platelet response with stable dosee
plaquetária duradoura com uma dose estávele
Durable platelet response was defined as weekly platelet count ≥ 50 x 109/ l for 6 or more times for study weeks 18-25 in the absence of rescue therapies any time during the treatment period. b Overall platelet response is defined as achieving durable or transient platelet responses.
Resposta plaquetária duradoura foi definida como uma contagem plaquetária semanal ≥ 50 x 109/ l durante 6 ou mais vezes durante as semanas de estudo 18- 25, na ausência de terapêutica de emergência em qualquer altura durante o período de tratamento. b Resposta plaquetária global foi definida como a obtenção de respostas plaquetárias duradouras ou transitórias.
Transient platelet response was defined as weekly platelet count ≥ 50 x 109/ l for 4 or more times during study weeks 2-25 but without durable platelet response.
Resposta plaquetária transitória foi definida como uma contagem plaquetária semanal ≥ 50 x 109/ l durante 4 ou mais vezes nas semanas de estudo 2- 25, mas sem resposta plaquetária duradoura.
Patient may not have a weekly response within 8 weeks after receiving any rescue medicinal products. c Number of weeks with platelet response is defined as number of weeks with platelet counts ≥ 50 x 109/ l during study weeks 2-25.
O doente pode não ter obtido uma resposta semanal num período de 8 semanas depois de receber qualquer medicamento de emergência. c Número de semanas com resposta plaquetária foi definido como sendo o número de semanas com uma contagem de plaquetas ≥ 50 x 109/ l durante as semanas de estudo 2- 25.
Patient may not have a weekly response within 8 weeks after receiving any rescue medicinal products. d Rescue therapies defined as any therapy administered to raise platelet counts.
O doente podia não apresentar uma resposta semanal num período de 8 semanas depois de receber qualquer medicamento de emergência. d Terapêutica de emergência foi definida como sendo qualquer terapêutica administrada para elevar a contagem de plaquetas.
Patients requiring rescue medicinal products were not considered for durable platelet response.
Os doentes que precisaram de receber medicamentos de emergência não foram considerados para a resposta plaquetária duradoura.
Rescue therapies allowed in the study were IVIG, platelet transfusions, anti-D immunoglobulin, and corticosteroids. e Stable dose defined as dose maintained within ± 1 µg/ kg during the last 8 weeks of treatment.
As terapêuticas de emergência permitidas no estudo foram IVIG (Imunoglobulina Intravenosa), transfusões de plaquetas, imunoglobulina anti- D e corticosteróides. e Dose estável foi definida como a dose mantida entre ± 1 µg/ kg durante as últimas 8 semanas de tratamento.
Reduction in permitted concurrent ITP medical therapies
Redução das terapêuticas medicamentosas concomitantes permitidas para a PTI
In both placebo-controlled, double-blind studies, patients already receiving ITP medical therapies at a constant dosing schedule were allowed to continue receiving these medical treatments throughout the study (corticosteroids, danazol and/ or azathioprine).
Em ambos os estudos controlados por placebo, em dupla ocultação, foi permitido aos doentes que já estavam a receber terapêuticas medicamentosas para a PTI com uma posologia constante continuarem a receber estes tratamentos medicamentosos durante todo o estudo (corticosteróides, danazol e/ ou azatioprina).
Twenty-one non-splenectomised and 18 splenectomised patients received on-study ITP medical treatments (primarily corticosteroids) at the start of study.
Vinte e um doentes não esplenectomizados e 18 doentes esplenectomizados receberam no início do estudo tratamentos medicamentosos permitidos no estudo para a PTI (principalmente corticosteróides).
All (100%) splenectomised patients who were receiving romiplostim were able to reduce the dose by more than 25% or discontinue the concurrent ITP medical therapies by the end of the treatment period compared to 17% of placebo treated patients.
Todos (100%) os doentes esplenectomizados que estavam a receber romiplostim conseguiram reduzir a dose em mais de 25% ou descontinuaram as terapêuticas medicamentosas 10 concomitantes para a PTI no final do período de tratamento, em comparação com 17% dos doentes tratados com placebo.
Seventy-three percent of non-splenectomised patients receiving romiplostim were able to reduce the dose by more than 25% or discontinue concurrent ITP medical therapies by the end of the study compared to 50% of placebo treated patients (see section 4.5).
Setenta e três por cento dos doentes não esplenectomizados a receberem romiplostim conseguiram reduzir a dose em mais de 25% ou descontinuaram no final do estudo as terapêuticas medicamentosas concomitantes para a PTI, em comparação com 50% dos doentes tratados com placebo (ver secção 4. 5).
Bleeding events
Acontecimentos hemorrágicos
Across the entire ITP clinical programme an inverse relationship between bleeding events and platelet counts was observed.
Observou- se uma relação inversa entre os acontecimentos hemorrágicos e a contagem de plaquetas em todo o programa clínico da PTI.
All clinically significant (≥ grade 3) bleeding events occurred at platelet counts < 30 x 109/ l.
Todos os acontecimentos hemorrágicos clinicamente significativos (≥ grau 3) ocorreram com uma contagem de plaquetas < 30 x 109/ l.
All bleeding events ≥ grade 2 occurred at platelet counts < 50 x 109/ l.
Todos os acontecimentos hemorrágicos ≥ grau 2 ocorreram com uma contagem de plaquetas < 50 x 109/ l.
No statistically significant differences in the overall incidence of bleeding events were observed between Nplate and placebo treated patients.
Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas na globalidade dos acontecimentos hemorrágicos entre os doentes tratados com Nplate e o placebo.
In the two placebo-controlled studies, 9 patients reported a bleeding event that was considered serious (5 [6.0%] romiplostim, 4 [9.8%] placebo; Odds Ratio [romiplostim/ placebo] = 0.59; 95% CI = (0.15, 2.31)).
Nos dois estudos controlados por placebo, 9 doentes referiram um acontecimento hemorrágico que foi considerado grave (5 [6, 0%] romiplostim, 4 [9, 8%] placebo); taxa de probabilidade [romiplostim/ placebo] = 0, 59; 95% IC = (0, 15, 2, 31)) Os acontecimentos hemorrágicos de grau 2 ou superior foram notificados por 15% dos doentes tratados com romiplostim e 34% dos doentes tratados com placebo.
Bleeding events that were grade 2 or higher were reported by 15% of patients treated with romiplostim and 34% of patients treated with placebo (Odds Ratio; [romiplostim/ placebo] = 0.35; 95% CI = (0.14, 0.85)).
(Taxa de probabilidade; [romiplostim/ placebo] = 0, 35; 95% CI = (0, 14, 0, 85)).
The pharmacokinetics of romiplostim involved target-mediated disposition, which is presumably mediated by TPO receptors on platelets and other cells of the thrombopoietic lineage such as megakaryocytes.
A farmacocinética de romiplostim envolve a disposição mediada pelo alvo, sendo presumivelmente mediada por receptores da TPO nas plaquetas e noutras células da linhagem trombopoiética, tais como os megacariócitos.
After subcutaneous administration of 3 to 15 μ g/ kg romiplostim, maximum romiplostim serum levels in ITP patients were obtained after 7-50 hours (median 14 hours).
Após a administração subcutânea de 3 a 15 μg/ kg de romiplostim, obtiveram- se níveis séricos máximos de romiplostim nos doentes com PTI após 7 - 50 horas (média de 14 horas).
The serum concentrations varied among patients and did not correlate with the dose administered.
As concentrações séricas variaram entre doentes e não se correlacionaram com a dose administrada.
Romiplostim serum levels appear inversely related to platelet counts.
Os níveis séricos de romiplostim parecem relacionar- se inversamente com a contagem de plaquetas.
The volume of distribution of romiplostim following intravenous administration of romiplostim decreased nonlinearly from 122, 78.8, to 48.2 ml/ kg for intravenous doses of 0.3, 1.0 and 10 μ g/ kg, respectively in healthy subjects.
O volume de distribuição de romiplostim após uma administração intravenosa de romiplostim diminuiu de forma não linear de 122, para 78, 8 e para 48, 2 ml/ kg para doses intravenosas de 0, 3; 1, 0 e 10 μg/ kg, respectivamente, em indivíduos saudáveis.
This non-linear decrease in volume of distribution is in line with the (megakaryocyte and platelet) target-mediated binding of romiplostim, which may be saturated at the higher doses applied.
Esta redução não linear do volume de distribuição está em linha com a ligação de romiplostim mediada em função do alvo (megacariócitos e plaquetas), a qual pode ficar saturada para as doses mais elevadas aplicadas.
Elimination half-life of romiplostim in ITP patients ranged from 1 to 34 days (median, 3.5 days).
A semi- vida de eliminação de romiplostim em doentes com PTI variou entre 1 a 34 dias (média de 3, 5 dias).
The elimination of serum romiplostim is in part dependent on the TPO receptor on platelets.
A eliminação de romiplostim sérico depende em parte do receptor da TPO nas plaquetas.
As a result for a given dose, patients with high platelet counts are associated with low serum concentrations and vice versa.
Como resultado para uma dada dose, os doentes com uma contagem de plaquetas elevada estão associados a concentrações séricas baixas e vice- versa.
In another ITP clinical study, no accumulation in serum concentrations was observed after 6 weekly doses of romiplostim (3 μ g/ kg).
Noutro estudo clínico com PTI, não se observou acumulação nas concentrações séricas após 6 doses semanais de romiplostim (3 μg/ kg).
Special patient populations
Populações especiais de doentes
Pharmacokinetics of romiplostim in patients with renal and hepatic impairment has not been investigated.
A farmacocinética de romiplostim em doentes com insuficiência renal e hepática não foi investigada.
Romiplostim pharmacokinetics appear not affected by age, weight and gender to a clinically significant extent.
A farmacocinetica do romiplostim parece não ser afectada pela idade, peso e sexo numa extensão clinicamente significativa.
Multiple dose romiplostim toxicology studies were conducted in rats for 4 weeks and in monkeys for up to 6 months.
Foram realizados estudos toxicológicos em ratos com doses múltiplas de romiplostim durante 4 semanas e em macacos até 6 meses.
In general, effects observed during these studies were related to the thrombopoietic activity of romiplostim and were similar regardless of study duration.
Em geral, os efeitos observados durante estes estudos estavam relacionados com a actividade trombopoiética de romiplostim e foram similares independentemente da duração do estudo.
Injection site reactions were also related to romiplostim administration.
As reacções no local de injecção também estavam relacionadas com a administração de romiplostim.
Myelofibrosis has been observed in the bone marrow of rats at all tested dose levels.
Observou- se mielofibrose na medula óssea de ratos com todos os níveis de dose testados.
In these studies, myelofibrosis was not observed in animals after a 4-week post- treatment recovery period, indicating reversibility.
Nestes estudos não se observou mielofibrose em animais após um período de recuperação pós- tratamento de 4 semanas, indicando haver reversibilidade.
In 1-month rat and monkey toxicology studies, a mild decrease in red blood cell count, haematocrit and haemoglobin was observed.
Num estudo toxicológico de 1 mês em ratos e macacos, foi observado um ligeiro decréscimo na contagem dos glóbulos vermelhos, hematócrito e hemoglobina.
There was also a stimulatory effect on leukocyte production, as peripheral blood counts for neutrophils, lymphocytes, monocytes, and eosinophils were mildly increased.
Houve também um efeito estimulador da produção dos leucócitos, porque houve um ligeiro aumento da contagem de neutrófilos, linfócitos, monócitos e eosinófilos no sangue periférico.
In the longer duration chronic monkey study, there was no effect on the erythroid and leukocytic lineages when romiplostim was administered for 6 months where the administration of romiplostim was decreased from thrice weekly to once weekly.
Em estudos crónicos de longa duração em macacos, onde o romiplostim foi administrado durante 6 meses e onde a administração de romiplostim foi reduzida de três vezes por semana para uma vez por semana, não houve qualquer efeito nas linhagens eritrocitária e leucocitária.
Additionally, in the phase 3 pivotal studies, romiplostim did not affect the red blood cell and white blood cells lineages relative to placebo treated subjects.
Adicionalmente, na terceira fase dos estudos fundamentais, romiplostim não afectou as linhagens dos glóbulos vermelhos e brancos comparativamente com os animais tratados com placebo.
Due to the formation of neutralising antibodies pharmacodynamic effects of romiplostim in rats were often decreasing at prolonged duration of administration.
Devido à formação de anticorpos neutralizantes, os efeitos farmacodinâmicos de romiplostim em ratos frequentemente diminuíram para durações de administração prolongadas..
Toxicokinetic studies showed no interaction of the antibodies with the measured concentrations.
Os estudos de toxicocinética não mostraram haver quaisquer interacções dos anticorpos com as concentrações medidas.
11 the pharmacodynamic effect of romiplostim and the effect of neutralising antibodies, safety margins cannot be reliably estimated.
Embora tenham sido testadas doses elevadas nos estudos com animais, não é possível estimar margens de segurança com fiabilidade, dadas as diferenças entre as espécies laboratoriais e o ser humano no que diz respeito à sensibilidade, ao efeito farmacodinâmico de romiplostim e ao efeito dos anticorpos neutralizantes.
The carcinogenic potential of romiplostim has not been evaluated.
Não foi avaliado o potencial carcinogénico de romiplostim.
Therefore, the risk of potential carcinogenicity of romiplostim in humans remains unknown.
Assim, o risco de potencial carcinogenicidade de romiplostim no ser humano continua a ser desconhecido.
Reproductive toxicology:
Toxicidade reprodutiva:
In all developmental studies neutralising antibodies were formed, which may have inhibited romiplostim effects.
Em todos os estudos de desenvolvimento formaram- se anticorpos neutralizantes que podem ter inibido os efeitos de romiplostim.
In embryo-foetal development studies in mice and rats, reductions in maternal body weight were found only in mice.
Em estudos de desenvolvimento embriofetal em ratinhos e ratos, só se observaram reduções no peso corporal materno do ratinho.
In mice there was evidence of increased post- implantation loss.
No ratinho houve evidências de aumento de perda pós- implantação.
In a prenatal and postnatal development study in rats an increase of the duration of gestation and a slight increase in the incidence of peri-natal pup mortality was found.
Num estudo do desenvolvimento pré - natal e pós- natal em ratos observou- se um aumento na duração da gestação e um ligeiro aumento na incidência de mortalidade peri- natal das crias.
Romiplostim is known to cross the placental barrier in rats and may be transmitted from the mother to the developing foetus and stimulate foetal platelet production.
Sabe- se que romiplostim atravessa a barreira placentária nos ratos e pode ser transmitido da mãe para o feto em desenvolvimento e estimular a produção de plaquetas no feto.
Romiplostim had no observed effect on the fertility of rats.
Romiplostim não teve qualquer efeito observável na fertilidade dos ratos.
Mannitol (E421) Sucrose L-histidine Hydrochloric acid (for pH adjustment) Polysorbate 20
Manitol (E421) Sacarose L- Histidina Ácido clorídrico (para acerto do pH) Polissorbato 20
In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not be mixed with other medicinal products, except those mentioned in section 6.6.
Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, excepto aqueles mencionados na secção 6. 6.
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 24 hours at 25°C and for 24 hours at 2°C – 8°C, when protected from light and kept in the original vial.
Demonstrou- se a existência de estabilidade química e física na utilização durante 24 horas a 25°C e durante 24 horas entre 2°C – 8°C, quando protegido da luz e mantido no frasco para injectáveis original.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 25°C or 24 hours in a refrigerator (2°C – 8°C), protected from light.
Se não for utilizado imediatamente, os tempos de conservação durante a utilização e as condições antes de utilizar são da responsabilidade do utilizador e não deverão, normalmente, exceder as 24 horas a 25ºC ou 24 horas num frigorífico (2ºC – 8ºC), protegido da luz.
5 ml vial (type 1 clear glass) with a stopper (chlorobutyl rubber), seal (aluminium) and a flip-off cap (polypropylene).
Frasco para injectáveis de 5 ml (em vidro transparente do tipo I) com rolha (borracha de clorobutilo), selo (alumínio) e tampa descartável (polipropileno).
Carton containing 1 or 4 vials of 250 µg of romiplostim.
Embalagem contendo 1 ou 4 frascos para injectáveis de 250 µg de romiplostim.
12 Not all pack sizes may be marketed.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
Nplate is a sterile but unpreserved product and is intended for single use only.
Nplate é um produto estéril, contudo sem conservantes, e destina- se apenas a uma única utilização.
Nplate should be reconstituted in accordance with good aseptic practice.
O Nplate deve ser reconstituído de acordo com as boas práticas de assepsia.
Nplate 250 micrograms powder for solution for injection should be reconstituted with 0.72 ml sterile water for injections, yielding a deliverable volume of 0.5 ml.
Nplate 250 µg pó para solução injectável deve ser reconstituído com 0, 72 ml de água para injectáveis estéril, providenciando um volume de 0, 5 ml.
An additional overfill is included in each vial to ensure that 250 µg of romiplostim can be delivered.
Adicionalmente inclui- se um acrescimo de solução em cada frasco de forma a garantir que são administrados 250 µg de romiplostim.
Sodium chloride solutions or bacteriostatic water should not be used when reconstituting the medicinal product.
Não devem ser utilizadas soluções de cloreto de sódio ou água bacteriostática ao reconstituir o medicamento.
Water for injections should be injected into the vial.
Deve injectar- se água para injectáveis no frasco para injectáveis de Nplate.
The vial contents may be swirled gently and inverted during dissolution.
O conteúdo do frasco para injectáveis pode ser cuidadosamente rodado e invertido durante a dissolução.
The vial should not be shaken or vigorously agitated.
O frasco não deve ser sacudido ou fortemente agitado.
Generally, dissolution of Nplate takes less than 2 minutes.
Geralmente, a dissolução de Nplate demora menos de 2 minutos.
Visually inspect the solution for particulate matter and discolouration before administration.
A solução deve ser visualmente inspecionada para ver se existe matéria na forma de partículas e descoloração antes da administração.
The reconstituted solution should be clear and colourless and should not be administered if particulate matter and/ or discolouration are observed.
A solução reconstituída deve ser límpida e incolor e não deve ser administrada no caso de se observarem partículas e/ ou descoloração.
For the storage condition of the reconstituted product see section 6.3.
Para informações sobre as condições de conservação do produto reconstituído ver secção 6. 3.
Minervum 7061 4817 ZK Breda The Netherlands
Minervum 7061 4817 ZK Breda Países Baixos
4 February 2009
4 Fevereiro 2009
Nplate 500 micrograms powder for solution for injection
Nplate 500 microgramas, pó para solução injectável
Each vial contains 500 µg of romiplostim.
Cada frasco para injectáveis contém 500 µg de romiplostim.
After reconstitution, a deliverable volume of 1 ml solution contains 500 µg of romiplostim (500 µg/ ml).
Após reconstituição um volume de administração de 1 ml de solução contém 500 µg de romiplostim (500 µg / ml).
An additional overfill is included in each vial to ensure that 500 µg of romiplostim can be delivered.
Adicionalmente incluí - se um acréscimo de solução em cada frasco para garantir que podem ser administrados 500 µg de romiplostim.
Nplate may be considered as second line treatment for adult non-splenectomised patients where surgery is contra-indicated.
Nplate pode ser considerado um tratamento de segunda linha em doentes adultos não - esplenectomizados nos quais a cirurgia é contra- indicada.
Example:
15 Exemplo:
14 *Actual body weight at initiation of treatment should always be used when calculating dose of romiplostim.
* Deve utilizar- se sempre o peso corporal ao calcular a dose de romiplostim no início do tratamento.
Elderly patients (≥ 65 years)
16 Doentes idosos (≥ 65 anos de idade)
15 Children and adolescents (< 18 years)
Crianças e adolescentes (< 18 anos de idade)
Nplate is not recommended for use in children below age 18 due to insufficient data on safety or efficacy.
Nplate não é recomendado em crianças com idade inferior a 18 anos devido a dados insuficientes de segurança e eficácia.
Hypersensitivity to the active substance, to any of the excipients or to E. coli derived proteins.
Hipersensibilidade à substância activa, ou a qualquer um dos excipientes ou a proteínas derivadas de E. coli.
Increased bone marrow reticulin is believed to be a result of TPO receptor stimulation, leading to an increased number of megakaryocytes in the bone marrow, which may subsequently release cytokines.
Pensa- se que o aumento da reticulina da medula óssea seja o resultado da estimulação do receptor da TPO o que leva a um aumento do número de megacariócitos na medula óssea, os quais poderão subsequentemente libertar citocinas.
If efficacy is maintained and abnormal peripheral blood smear is observed in patients, the physician should follow appropriate clinical judgment, including consideration of a bone marrow biopsy, and the risk-benefit of romiplostim and alternative ITP treatment options should be re-assessed.
17 médico deve seguir um critério clínico adequado, incluindo considerar fazer uma biopsia da medula óssea e reavaliar o risco- benefício de romiplostim e opções alternativas de tratamento da PTI.
16 Progression of existing haematopoietic malignancies or Myelodysplastic Syndromes (MDS)
Progressão de doenças hematopoiéticas malignas ou de Síndroma Mielodisplásicas (SMD)
Medicinal products used in the treatment of ITP in combination with romiplostim in clinical studies included corticosteroids, danazol, and/ or azathioprine, intravenous immunoglobulin (IVIG), and anti-D immunoglobulin.
Em estudos clínicos, os medicamentos utilizados em combinação com romiplostim para o tratamento da PTI incluíram corticosteróides, danazol e/ ou azatioprina, imunoglobulina intravenosa (IVIG) e imunoglobulina anti- D.
17 A decision on whether to continue/ discontinue breast-feeding or to continue/ discontinue therapy with romiplostim should be made taking into account the benefit of breast-feeding to the child and the benefit of romiplostim therapy to the woman.
Deve ser tomada uma decisão relativa a continuar/ descontinuar a amamentação ou continuar/ descontinuar o romiplostim tendo em atenção o benefício da amamentação para a criança e o benefício do romiplostim para a mulher.
Skin and subcutaneous tissue disorders
19 Classes de sistemas de órgãos MedDRA
18 MedDRA system organ class General disorders and administration site conditions
Artralgia Mialgia Dor nas extremidades Espasmo muscular Dor nas costas Dor nos ossos
As with all therapeutic proteins, there is a potential for immunogenicity.
20 Assim como com todas as proteínas terapêuticas, existe um potencial para imunogenicidade.
19 In the event of overdose, platelet counts may increase above the normal range.
No caso de uma sobredosagem, a contagem de plaquetas pode aumentar acima do intervalo normal.
Study S1 (212) evaluated patients who were non-splenectomised and had an inadequate response or were intolerant to prior therapies.
21 O estudo S1 (212) avaliou doentes não esplenectomizados, que tiveram uma resposta inadequada ou que foram intolerantes a terapêuticas anteriores.
Patients had a median of 3 (range, 1 to 7) treatments for ITP prior to study entry.
A mediana do número de tratamentos para a PTI feitos pelos doentes (intervalo de 1 a 7) antes da entrada no estudo foi 3..
Prior treatments included corticosteroids (90% of all patients), immunoglobulins (76%), rituximab (29%), cytotoxic therapies (21%), danazol (11%), and azathioprine (5%).
Os tratamentos anteriores incluíam corticosteróides (90% de todos os doentes), imunoglobulinas (76%), rituximab (29%), terapêuticas citotóxicas (21%), danazol (11%) e azatioprina (5%).
Patients had a median platelet count of 19 x 109/ l at study entry.
A mediana da contagem de plaquetas dos doentes na altura da entrada no estudo foi 19 x 109/ l.
Study S2 (105) evaluated patients who were splenectomised and continued to have thrombocytopenia.
O estudo S2 (105) avaliou doentes esplenectomizados, e que continuaram a ter trombocitopenia.
Prior treatments included corticosteroids (98% of all patients), immunoglobulins (97%), rituximab (71%), danazol (37%), cytotoxic therapies (68%), and azathioprine (24%).
Os tratamentos anteriores incluíam corticosteróides (98% de todos os doentes), imunoglobulinas (97%), rituximab (71%), danazol (37%), terapêuticas citotóxicas (68%) e azatioprina (24%).
Mean no. weeks with platelet responsec
22
All (100%) splenectomised patients who were receiving romiplostim were able to reduce the dose by more than 25% or discontinue the concurrent ITP medical therapies by the end of the treatment period compared to 17% of placebo treated patients.
Todos (100%) os doentes esplenectomizados que estavam a receber romiplostim conseguiram reduzir a dose em mais de 25% ou descontinuaram as terapêuticas medicamentosas 23 concomitantes para a PTI no final do período de tratamento em comparação com 17% dos doentes tratados com placebo.
The volume of distribution of romiplostim following intravenous administration of romiplostim decreased nonlinearly from 122, 78.8, to 48.2 ml/ kg for intravenous doses of 0.3, 1.0 and 10 μ g/ kg, respectively in healthy subjects.
O volume de distribuição de romiplostim após uma administração intravenosa de romiplostim diminuiu de forma não linear de 122, para 78, 8 e para 48, 2 ml/ kg para doses intravenosas de 0, 3; 1, 0 e 10 μg/ kg, respectivamente em indivíduos saudáveis.
In the longer duration chronic monkey study, there was no effect on the erythroid and leukocytic lineages when romiplostim was administered for 6 months where the administration of romiplostim was decreased from thrice weekly to once weekly.
Em estudos crónicos de longa duração em macacos, onde o romiplostim foi administrado durante 6 meses e onde a administração de romiplostim foi reduzida de três vezes por semana para uma vez por semana não houve qualquer efeito nas linhagens eritrocitária e leucocitária.
Due to the formation of neutralising antibodies pharmacodynamic effects of romiplostim in rats were often decreasing at prolonged duration of administration.
Devido à formação de anticorpos neutralizantes, os efeitos farmacodinâmicos de romiplostim em ratos frequentemente diminuíram para durações de administração prolongadas.
23 the pharmacodynamic effect of romiplostim and the effect of neutralising antibodies, safety margins cannot be reliably estimated.
Embora tenham sido testadas doses elevadas nos estudos com animais, não é possível estimar margens de segurança com fiabilidade, dadas as diferenças entre as espécies laboratoriais e o ser humano no que diz respeito à sensibilidade, ao efeito farmacodinâmico de romiplostim e ao efeito dos anticorpos neutralizantes.
6.3 Shelf life
25 6. 3 Prazo de validade
Carton containing 1 or 4 vials of 500 µg of romiplostim.
Embalagem contendo 1 ou 4 frascos para injectáveis de 500 µg de romiplostim.
24 Not all pack sizes may be marketed.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
Nplate 500 micrograms powder for solution for injection should be reconstituted with 1.2 ml sterile water for injections, yielding a deliverable volume of 1 ml.
Nplate 500 µg pó para solução injectável deve ser reconstituído com 1, 2 ml de água para injectáveis estéril, providenciando um volume de 1 ml.
An additional overfill is included in each vial to ensure that 500 µg of romiplostim can be delivered.
Adicionalmente inclui- se um acréscimo de solução em cada frasco de forma a garantir que são administrados 500 µg de romiplostim.
MANUFACTURERS OF THE BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCE AND MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
FABRICANTE( S) DA( S) SUBSTÂNCIA( S) ACTIVA( S) DE ORIGEM BIOLÓGICA E TITULAR( ES) DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL( VEIS) PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
FABRICANTE( S) DA( S) SUBSTÂNCIA( S) ACTIVA( S) DE ORIGEM BIOLÓGICA E TITULAR( ES) DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL( VEIS) PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
Name and address of the manufacturers of the biological active substance
Nome e endereço do( s) fabricante( s) da substância activa de origem biológica
Amgen Inc One Amgen Center Drive Thousand Oaks, CA 91320 USA
Amgen Inc One Amgen Center Drive Thousand Oaks, CA 91320 EUA
5550 Airport Boulevard Boulder, CO 80301 USA
5550 Airport Boulevard Boulder, CO 80301 EUA
4000 Nelson Road Longmont, CO 80503 USA
4000 Nelson Road Longmont, CO 80503 EUA
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda The Netherlands
Minervum 7061 NL- 4817 ZK Breda Países Baixos
The MAH shall agree the details of an educational programme with the National Competent Authorities and must implement such programme nationally to ensure that, prior to prescribing, all physicians are provided with a healthcare professional information pack containing the following: • Educational material • Summary of Product Characteristics (SPC) and Package Leaflet and Labelling
O Titular da AIM deve acordar os detalhes de um programa educacional com as Autoridades Nacionais Competentes e deve implementar este programa nacionalmente de forma a garantir que, antes da prescrição, todos os médicos recebam um pacote de informação para profissionais de saúde com a seguinte informação: • Material educacional • Resumo das Características do Medicamento (RCM) e Folheto Informativo e Rotulagem
Key elements to be included in the educational material
Elementos principais a serem incluídos no material educacional
• Posology • Obligations of the health care professional in relation to the prescribing of romiplostim and the need to provide comprehensive advice on risk-benefit to patients. • The documents will discuss the following identified and potential risks:
• Posologia • Obrigações do profissional de saúde relativamente à prescrição do romiplostim e a necessidade de aconselhar os doentes sobre a relação risco- benefício. • Os documentos devem informar os seguintes riscos potenciais e identificados:
Advice on management of patients upon cessation of romiplostim.
Deve fornecer conselho acerca de como tratar os doentes após terminar o tratamento com romiplostim.
27 of action of reticulin deposition in response to romiplostim.
Os níveis de reticulina na medula óssea em doentes com PTI, a incidência observada e o potencial mecanismo de acção da deposição de reticulina como resposta ao romiplostim pode desencadear uma fibrose da medula óssea.
Warning that, whilst no data exists, an outcome of reticulin deposition in response to romiplostim may be bone marrow fibrosis.
Tomar atenção que, apesar de não existirem dados, a deposição da reticulina como resposta ao tratamento com romiplostim pode ser o aparecimento de fibrose da medula óssea.
Advice on when further investigations and a bone marrow biopsy might be appropriate.
Deve ser prestado aconselhamento acerca da adequação de investigações adicionais e biopsia à medula óssea.
The incidence in clinical trials of thrombotic/ thromboembolic complications.
A incidência nos ensaios clínicos de complicações trombóticas/ tromboembólicas.
Advice to follow dose adjustment guidelines to avoid platelet counts above the normal range.
Deve ser aconselhado seguir as recomendações de ajuste da dose para evitar contagens plaquetárias acima do normal.
Romiplostim may induce the progression of existing haematological malignancies and myelodysplastic syndrome (MDS).
O romiplostim pode induzir a progressão da existência de alterações hematológicas e síndroma mielodisplásica (SMD).
Reiteration that the risk-benefit for the treatment of thrombocytopenia in non ITP patient populations has not been established.
Confirmação que o risco- benefício do tratamento da trombocitopenia em populações de doentes não PTI não foi ainda estabelecido.
Clarification that risk-benefit for the treatment of paediatric ITP has not been established.
Esclarecimento de que o risco- benefício no tratamento pediátrico da PTI ainda não foi determinado..
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 3, dated 26 June 2008 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Sistema de farmacovigilancia O Titular da AIM deve garantir que o sistema de farmacovigilância, tal como descrito na versão 3, datada de 26 de Junho de 2008 apresentado no módulo 1. 8. 1. do dossier de submissão do pedido de AIM, existe e está em funcionamento antes e enquanto o produto estiver no mercado.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 5, dated 14 November 2008 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Plano de Gestão de Risco O Titular da AIM compromete- se a realizar os estudos bem como as actividades adicionais de farmacovigilancia detalhadas no Plano de Farmacovigilância, tal como acordado na secção 5, datada de 14 de Novembro de 2008, do Plano de Gestão de Risco (PGR) apresentado no módulo 1. 8. 2. do dossier de submissão do pedido de AIM bem como actualizações subsequentes ao PGR acordado pela CHMP.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
De acordo com as directrizes da CHMP sobre Sistemas de Gestão de Risco para medicamentos de uso humano, a actualização do PGR deve ser submetida simultaneamente com o Relatório Periódico de Segurança (RPS) seguinte.
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
Adicionalmente, deve ser submetida uma actualização do PGR • Quando se recebe informação nova que possa criar impacto nas actuais especificações de segurança, Plano de Farmacovigilância ou actividades de minimização de risco • 60 dias antes de uma data importante (farmacovigilância ou minimização de risco) • A pedido da EMEA.
Nplate 250 micrograms powder for solution for injection romiplostim
Nplate 250 microgramas, pó para solução injectável romiplostim
Vial containing 250 micrograms of romiplostim.
Cada frasco para injectáveis contém 250 microgramas de romiplostim.
After reconstitution, a deliverable volume of 0.5 ml solution contains 250 micrograms of romiplostim (500 micrograms/ ml).
Após reconstituição, um volume de administração de 0, 5 ml de solução contém 250 microgramas de romiplostim (500 microgramas/ ml).
Mannitol (E421), sucrose, l-histidine, hydrochloric acid (for pH adjustment) and polysorbate 20.
Manitol (E421), sacarose, l- histidina, ácido clorídrico (para acertar o pH) e polissorbato 20.
1 vial.
1 frasco.
4 vials.
4 frascos.