qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The concomitant use of ribavirin with zidovudine is not recommended due to an increased risk of anaemia (see section 4.4).
O uso concomitante de ribavirina com zidovudina não está recomendado devido a um aumento do risco de anemia (ver secção 4. 4).
This would be particularly important in patients with a known history of zidovudine induced anaemia.
O risco de reacções adversas à zidovudina pode também aumentar na terapêutica concomitante, especialmente terapêutica aguda, com medicamentos potencialmente nefrotóxicos ou
Concomitant treatment, especially acute therapy, with potentially nephrotoxic or myelosuppressive medicinal products (e. g. systemic pentamidine, dapsone, pyrimethamine, co-trimoxazole, amphotericin, flucytosine, ganciclovir, interferon, vincristine, vinblastine and doxorubicin) may also increase the risk of adverse reactions to zidovudine.
7 mielodepressores (por ex. pentamidina sistémica, dapsona, pirimetamina, cotrimoxazol, anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferão, vincristina, vimblastina e doxorrubicina).
If concomitant therapy with Combivir and any of these medicinal products is necessary then extra care should be taken in monitoring renal function and haematological parameters and, if required, the dosage of one or more agents should be reduced.
Caso seja necessária terapêutica concomitante de Combivir com qualquer destes medicamentos, recomenda- se monitorização cuidadosa da função renal e dos parâmetros hematológicos e, se necessário, redução da dose de um ou mais destes medicamentos.
Since some patients receiving Combivir may continue to experience opportunistic infections, concomitant use of prophylactic antimicrobial therapy may have to be considered.
Dado que alguns doentes em tratamento com Combivir podem continuar a desenvolver infecções oportunistas, poderá ser necessário considerar a administração concomitante de terapêutica antimicrobiana profiláctica.
Limited data from clinical trials do not indicate a significantly increased risk of adverse reactions to zidovudine with co- trimoxazole (see interaction information above relating to lamivudine and co-trimoxazole), aerosolised pentamidine, pyrimethamine and acyclovir at doses used in prophylaxis.
Informação limitada proveniente dos ensaios clínicos realizados não sugere um aumento significativo do risco de reacções adversas à zidovudina pela administração com cotrimoxazol (ver informação acima sobre a lamivudina e o cotrimoxazol), pentamidina nebulizada, pirimetamina e aciclovir nas doses utilizadas em profilaxia.
Clarithromycin tablets reduce the absorption of zidovudine.
Os comprimidos de claritromicina reduzem a absorção da zidovudina.
This can be avoided by separating the administration of Combivir and clarithromycin by at least two hours.
Isto pode ser evitado espaçando a administração de Trizivir e claritromicina pelo menos duas horas.
The safety of lamivudine in human pregnancy has not been established.
A segurança da lamivudina na gravidez humana não foi estabelecida.
No data are available for the treatment with a combination of lamivudine and zidovudine in humans or animals (see also section 5.3).
Não existe informação disponível sobre o tratamento com a associação de lamivudina e zidovudina no ser humano ou nos animais (ver também secção 5. 3).
The use in pregnant women of zidovudine alone, with subsequent treatment of the newborn infants, has been shown to reduce the rate of maternal-foetal transmission of HIV.
A utilização de zidovudina isolada na mulher grávida, com tratamento subsequente dos seus recém- nascidos, demonstrou reduzir a taxa de transmissão materno- fetal do VIH.
However, no such data are available for lamivudine.
No entanto, estes dados não se encontram disponíveis para a lamivudina.
In humans, consistent with passive transmission of lamivudine across the placenta, lamivudine concentrations in infant serum at birth were similar to those in maternal and cord serum at delivery.
No ser humano, consistente com a transmissão passiva da lamivudina através da placenta, as concentrações séricas da lamivudina no recém- nascido no nascimento eram idênticas às concentrações séricas materna e no cordão umbilical no parto.
Zidovudine was measured in plasma and gave similar results to those observed for lamivudine (see section 5.2).
Na determinação da zidovudina no plasma obteve- se resultados idênticos aos observados com a lamivudina (ver secção 5. 2).
As the active ingredients of Combivir may inhibit cellular DNA replication, any use, especially during the first trimester of pregnancy, presents a potential risk to the foetus.
Como as substâncias activas de Combivir podem inibir a replicação do ADN celular, qualquer uso, especialmente durante o primeiro trimestre de gravidez, representa um risco potencial para o feto.
Consequently the administration of Combivir during pregnancy should only be considered if expected benefits outweigh any possible risks.
Por consequência, a administração de Combivir durante a gravidez só deve ser considerada se os benefícios esperados ultrapassarem quaisquer possíveis riscos.
Pregnant women considering using Combivir during pregnancy should be made aware of the findings from animal carcinogenicity and mutagenicity studies (see section 5.3).
As mulheres grávidas que considerem a utilização de Combivir durante a gravidez devem ter conhecimento destes dados de carcinogenicidade no animal e estudos de mutagenicidade (ver secção 5. 3).
In men zidovudine has not been shown to affect sperm count, morphology or motility.
Nos Homens, a zidovudina não mostrou afectar o número, a morfologia ou a motilidade dos espermatozóides.
Both lamivudine and zidovudine are excreted in breast milk at similar concentrations to those found in serum.
Aleitamento: lamivudina e zidovudina são excretadas no leite materno em concentrações semelhantes às detectadas no soro.
It is recommended that mothers taking Combivir do not breast-feed their infants.
Recomenda- se que as mães a tomar Combivir não amamentem os seus filhos.
It is recommended that HIV infected women do not breast-feed their infants under any circumstances in order to avoid transmission of HIV.
Recomenda- se também que as mulheres infectadas pelo VIH não amamentem os seus filhos sob qualquer circunstância, de modo a evitar a transmissão do VIH.
Adverse reactions have been reported during therapy for HIV disease with lamivudine and zidovudine separately or in combination.
Foram notificadas reacções adversas durante o tratamento da infecção VIH com lamivudina e zidovudina, em separado ou em associação.
For many of these events, it is unclear whether they are related to
Para muitos destes efeitos não é claro se estão
7 lamivudine, zidovudine, the wide range of medicinal products used in the management of HIV disease, or as a result of the underlying disease process.
8 relacionados com lamivudina, zidovudina ou com a grande variedade de medicamentos utilizados no tratamento da infecção VIH, ou se são o resultado do processo da doença subjacente.
As Combivir contains lamivudine and zidovudine, the type and severity of adverse reactions associated with each of the compounds may be expected.
Como Combivir contém lamivudina e zidovudina, pode esperar- se o tipo e gravidade das reacções adversas associadas a cada um dos dois compostos isoladamente.
There is no evidence of added toxicity following concurrent administration of the two compounds.
Não há evidência de toxicidade adicional após administração concomitante dos dois compostos.
Cases of lactic acidosis, sometimes fatal, usually associated with severe hepatomegaly and hepatic steatosis, have been reported with the use of nucleoside analogues (see section 4.4).
Foram notificados casos de acidose láctica, por vezes fatais, normalmente associada com hepatomegalia grave e esteatose hepática, com a utilização de análogos de nucleósido (ver secção 4. 4).
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
A terapêutica de associação antirretrovírica foi associada à redistribuição do tecido adiposo corporal (lipodistrofia) em doentes infectados pelo VIH, incluindo a perda da camada adiposa subcutânea periférica e facial, aumento de tecido adiposo intra- abdominal e visceral, hipertrofia mamária e acumulação de gordura dorsocervical (nuca de búfalo).
Combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
A terapêutica de associação antirretrovírica foi associada a alterações metabólicas, tais como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistência à insulina, hiperglicemia e hiperlactacidemia (ver secção 4. 4).
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da terapêutica anti- retroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais (ver secção 4. 4).
Cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com factores de risco identificados, doença por VIH avançada ou exposição prolongada a terapêutica anti- retroviral combinada (TARC).
The adverse reactions considered at least possibly related to the treatment are listed below by body system, organ class and absolute frequency.
As reacções adversas consideradas no mínimo com nexo de causalidade possível com o tratamento estão listados abaixo, segundo a classificação por sistema orgânico, classe órgão e frequência absoluta.
Frequencies are defined as very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1000 to < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1000), very rare (< 1/ 10,000).
Estas frequências estão definidas como Muito frequentes (≥1/ 10), Frequentes ≥1/ 100 a < 1/ 10), Pouco frequentes (≥1/ 1000 a < 1/ 100), Raros (≥1/ 10000 a < 1/ 1000) e Muito raros (< 1/ 10000).
Blood and lymphatic systems disorders Uncommon:
Doenças do sangue e do sistema linfático Pouco frequentes:
Neutropenia and anaemia (both occasionally severe), thrombocytopenia Very rare:
Neutropenia e anemia (ambas ocasionalmente graves), trombocitopenia Muito raros:
Pure red cell aplasia
Aplasia pura a células vermelhas
Headache, insomnia Very rare:
Cefaleias, insónias Muito raros:
Peripheral neuropathy (or paraesthesiae)
Neuropatia periférica (ou parestesia)
Cough, nasal symptoms
Tosse, sintomas nasais
Nausea, vomiting, abdominal pain or cramps, diarrhoea Rare:
Náuseas, vómitos, dor abdominal ou cólicas, diarreia Raros:
Pancreatitis, rises in serum amylase
Pancreatite, aumento da amilase sérica
Hepatobiliary disorders Uncommon:
Afecções hepatobiliares Pouco frequentes:
Transient rises in liver enzymes (AST, ALT) Rare:
Aumento transitório das enzimas hepáticas (AST, ALT)
Hepatitis
Hepatite
Skin and subcutaneous tissue disorders Common:
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Frequentes:
Rash, alopecia
Erupções cutâneas, alopécia
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Frequentes:
Arthralgia, muscle disorders Rare:
Artralgia, alterações musculares Raros:
Rhabdomyolysis
Rabdomiólise
Fatigue, malaise, fever
Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes: fadiga, mal- estar geral, febre
The adverse reactions profile appears similar for adults and adolescents.
O perfil de reacções adversas parece ser semelhante em adultos e adolescentes.
These occurred more frequently at higher dosages (1200-1500 mg/ day) and in patients with advanced HIV disease (especially when there is poor bone marrow reserve prior to treatment), and particularly in patients with CD4 cell counts less than 100/ mm3 (see section 4.4).
As reacções adversas mais graves incluem anemia (a qual pode requerer transfusão), neutropenia e leucopenia, as quais ocorrem mais frequentemente com doses elevadas (1200- 1500 mg por dia) e em doentes com infecção VIH avançada (especialmente quando a reserva da medula óssea é pobre antes do tratamento) e especialmente em doentes com valores de CD4 inferiores a 100/ mm³ (ver secção 4. 4).
The incidence of neutropenia was also increased in those patients whose neutrophil counts, haemoglobin levels and serum vitamin B12 levels were low at the start of zidovudine therapy.
A incidência de neutropenia foi também aumentada nos doentes cujo número de neutrófilos, níveis de hemoglobina e níveis séricos de vitamina B12 eram baixos no início da terapêutica com zidovudina.
The adverse reactions considered at least possibly related to the treatment are listed below by body system, organ class and absolute frequency.
As reacções adversas consideradas no mínimo com nexo de causalidade possível com o tratamento estão listadas abaixo, segundo a classificação por sistema orgânico, classe orgão e frequência absoluta.
Frequencies are defined as very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1000 to < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1000), very rare (< 1/ 10,000).
Estas frequências estão definidas como Muito frequentes (≥1/ 10), Frequentes (≥1/ 100 a < 1/ 10), Pouco frequentes (≥1/ 1000 a < 1/ 100), Raros (≥1/ 10, 000 a < 1/ 1000) e Muito raros (≥ a1/ 10, 000, < 1/ 1000).
Blood and lymphatic system disorders Common:
Doenças do sangue e do sistema linfático Frequentes:
Anaemia, neutropenia and leucopenia Uncommon:
Neutropenia e leucopenia, anemia Pouco frequentes:
Thrombocyopenia and pancytopenia (with marrow hypoplasia) Rare:
Trombocitopenia e pancitopenia (com hipoplasia medular) Raros:
Pure red cell aplasia Very rare:
Aplasia pura a células vermelhas Muito raros:
Aplastic anaemia
Anemia aplástica
Metabolism and nutrition disorders Rare:
Doenças do metabolismo e da nutrição Raros:
Lactic acidosis in the absence of hypoxaemia, anorexia
Acidose láctica na ausência de hipoxemia, anorexia
Psychiatric disorders Rare:
Perturbações do foro psiquiátrico Raros:
Anxiety and depression
Ansiedade e depressão
Headache Common:
Cefaleias Frequentes:
Dizziness Rare:
Vertigens Raros:
Insomnia, paraesthesiae, somnolence, loss of mental acuity, convulsions
Insónia, parestesias, sonolência, perda de acuidade mental, convulsões
Cardiac disorders Rare: Cardiomyopathy
Cardiomiopatia
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Uncommon:
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Pouco frequentes:
Dyspnoea Rare:
Dispneia Raros:
Gastrointestinal disorders Very common:
10 Doenças gastrointestinais Muito frequentes:
Nausea Common:
Náuseas Frequentes:
Vomiting, abdominal pain and diarrhoea Uncommon:
Vómitos, dor abdominal e diarreia Pouco frequentes:
Flatulence Rare:
Flatulência Raros:
Oral mucosa pigmentation, taste perversion and dyspepsia.
Pigmentação da mucosa oral, alteração do paladar e dispepsia.
Hepatobiliary disorders Common:
Afecções hepatobiliares Frequentes:
Raised blood levels of liver enzymes and bilirubin Rare:
Aumento sérico das enzimas hepáticas e da bilirrubina Raros:
Liver disorders such as severe hepatomegaly with steatosis
Distúrbios hepáticos, tais como hepatomegalia grave com esteatose
9 Skin and subcutaneous tissue disorders Uncommon:
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Pouco frequentes:
Rash and pruritus Rare:
Erupções cutâneas e prurido Raros:
Nail and skin pigmentation, urticaria and sweating
Pigmentação da pele e unhas, urticária e sudação
Musculoskeletal and connective tissue disorders Common:
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Frequentes:
Myalgia Uncommon:
Mialgia Pouco frequentes:
Myopathy
Miopatia
Renal and urinary disorders Rare:
Doenças renais e urinárias Raros:
Reproductive system and breast disorders Rare:
Doenças dos órgãos genitais e da mama Raros:
General disorders and administration site conditions Common:
Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes:
Malaise Uncommon:
Mal- estar geral Pouco frequentes:
Fever, generalised pain and asthenia Rare: Chills, chest pain and influenza-like syndrome
Calafrios, dor no peito e síndrome tipo influenza
The available data from both placebo-controlled and open-label studies indicate that the incidence of nausea and other frequently reported clinical adverse events consistently decreases over time during the first few weeks of therapy with zidovudine.
A informação proveniente de ensaios controlados por placebo e de ensaios abertos, sugere que a incidência de náuseas e outros efeitos adversos frequentemente notificados, diminui consistentemente durante as primeiras semanas de terapêutica com zidovudina.
There is limited experience of overdosage with Combivir.
A experiência de sobredosagem com Combivir é limitada.
No specific symptoms or signs have been identified following acute overdose with zidovudine or lamivudine apart from those listed as undesirable effects.
Além dos efeitos adversos já referidos, não foram identificados sinais ou sintomas específicos após sobredosagem aguda com zidovudina ou lamivudina.
No fatalities occurred, and all patients recovered.
Não ocorreram mortes e todos os doentes recuperaram.
If overdosage occurs the patient should be monitored for evidence of toxicity (see section 4.8), and standard supportive treatment applied as necessary.
Se ocorrer sobredosagem, o doente deve ser monitorizado quanto a evidência de toxicidade (ver secção 4. 8) e deve aplicar- se o tratamento de suporte padrão, conforme necessário.
Since lamivudine is dialysable, continuous haemodialysis could be used in the treatment of overdosage, although this has not been studied.
Visto que a lamivudina é dialisável, a hemodiálise contínua pode ser utilizada no tratamento da sobredosagem, embora esta hipótese não tenha sido estudada.
Haemodialysis and peritoneal dialysis appear to have a limited effect on elimination of zidovudine, but enhance the elimination of the glucuronide metabolite.
A hemodiálise e a diálise peritoneal parecem ter um efeito limitado na eliminação da zidovudina, mas aumentam a eliminação do metabolito glucuronido.
For more details physicians should refer to the individual prescribing information for lamivudine and zidovudine.
Para mais pormenores, o médico deverá recorrer à informação de prescrição individual da lamivudina e da zidovudina.
Antivirals for treatment of HIV infections, combinations, ATC Code:
Antivirais para o tratamento de infecções por VIH, combinações, Código ATC:
Lamivudine and zidovudine are nucleoside analogues which have activity against HIV.
11 A lamivudina e a zidovudina são análogos de nucleósido com actividade contra o VIH.
Additionally, lamivudine has activity against hepatitis B virus (HBV).
Adicionalmente, a lamivudina é activa contra o vírus da hepatite B (VHB).
Both medicinal products are metabolised intracellularly to their active moieties, lamivudine 5’ -triphosphate (TP) and zidovudine 5’ -TP respectively.
Ambas são metabolizadas intracelularmente com formação de compostos activos, lamivudina 5 ’ - trifosfato (TP) e zidovudina 5 ’ - TP respectivamente.
Their main modes of action are as chain terminators of viral reverse transcription.
O seu principal mecanismo de acção é como terminadores de cadeia resultante da transcrição reversa vírica.
Lamivudine-TP and zidovudine-TP have selective inhibitory activity against HIV-1 and HIV-2 replication in vitro; lamivudine is also active against zidovudine-resistant clinical isolates of HIV.
As suas formas trifosfatadas têm uma actividade inibidora selectiva da replicação in vitro do VIH- 1 e do VIH- 2, sendo também activas contra estirpes de VIH de isolados clínicos resistentes à zidovudina.
Lamivudine in combination with zidovudine exhibits synergistic anti-HIV activity against clinical isolates in cell culture.
A lamivudina em combinação com a zidovudina mostra actividade de sinergismo anti- VIH contra estirpes de isolados clínicos em cultura celular.
HIV-1 resistance to lamivudine involves the development of a M184V amino acid change close to the active site of the viral reverse transcriptase (RT).
A resistência do VIH- 1 à lamivudina relaciona- se com desenvolvimento de uma alteração do amino- ácido M184V, próximo do sítio activo da transcriptase reversa vírica (RT).
This variant arises both in vitro and in HIV-1 infected patients treated with lamivudine-containing antiretroviral therapy.
Esta variante surge quer in vitro quer em doentes com infecção VIH- 1 tratados com terapêutica antirretrovíricacontendo lamivudina.
In
Os mutantes M184V mostram susceptibilidade muito reduzida à lamivudina e mostram capacidade replicativa vírica diminuída in vitro.
10 vitro studies indicate that zidovudine-resistant virus isolates can become zidovudine sensitive when they simultaneously acquire resistance to lamivudine.
Os estudos in vitro indicam que os isolados de estirpes virais resistentes à zidovudina podem tornar- se sensíveis a esta quando adquirem simultaneamente resistência à lamivudina.
The clinical relevance of such findings remains, however, not well defined.
A relevância clínica destes resultados permanece pouco definida.
In vitro data tend to suggest that the continuation of lamivudine in anti-retroviral regimen despite the development of M184V might provide residual anti-retroviral activity (likely through impaired viral fitness).
Os dados in vitro, têm a tendência de sugerir que a continuação da lamivudina no regime anti - retroviral, apesar do desenvolvimento de M184V, pode originar actividade anti- retroviral residual (provavelmente através de compromisso da replicação viral).
The clinical relevance of these findings is not established.
A relevância clínica destes dados não foi estabelecida.
Indeed, the available clinical data are very limited and preclude any reliable conclusion in the field.
De facto, os dados clínicos disponíveis são muito limitados e impedem quaisquer conclusões fiáveis neste campo.
In any case, initiation of susceptible NRTI’ s should always be preferred to maintenance of lamivudine therapy.
De qualquer forma, deve ser sempre preferida a iniciação de NRTIs susceptíveis, à manutenção da terapêutica com lamivudina.
Therefore, maintaining lamivudine therapy despite emergence of M184V mutation should only be considered in cases where no other active NRTIs are available
Assim, a manutenção da terapêutica com lamivudina, apesar da emergência da mutação M184V, apenas deve ser considerada em casos onde não estão disponíveis outros NRTIs activos.
Cross-resistance conferred by the M184V RT is limited within the nucleoside inhibitor class of antiretroviral agents.
A resistência cruzada conferida pela transcriptase reversa M184V é limitada aos compostos antirretrovíricos da classe dos nucleósidos inibidores.
Zidovudine and stavudine maintain their antiretroviral activities against lamivudine-resistant HIV-1.
A zidovudina e a estavudina mantêm a sua actividade antirretrovírica contra o VIH- 1 resistente à lamivudina.
Abacavir maintains its antiretroviral activities against lamivudine- resistant HIV-1 harbouring only the M184V mutation.
As viroses com mutação única M184V permanecem sensíveis ao abacavir.
The M184V RT mutant shows a < 4-fold decrease in susceptibility to didanosine and zalcitabine; the clinical significance of these findings is unknown.
O mutante com transcriptase reversa M184V mostra uma diminuição de susceptibilidade, < 4 vezes, às didanosina e zalcitabina. O significado clínico deste acontecimento é desconhecido.
In vitro susceptibility testing has not been standardised and results may vary according to methodological factors.
Os testes de susceptibilidade in vitro não têm sido padronizados e os resultados podem variar de acordo com factores metodológicos.
Lamivudine demonstrates low cytotoxicity to peripheral blood lymphocytes, to established lymphocyte and monocyte-macrophage cell lines, and to a variety of bone marrow progenitor cells in vitro.
A lamivudina mostrou ser pouco citotóxica para os linfócitos periféricos, para as linhas celulares estabelecidas de linfócitos e monócitos- macrófagos, e para uma variedade de progenitores celulares na medula óssea in vitro.
Resistance to thymidine analogues (of which zidovudine is one) is well characterised and is conferred by the stepwise accumulation of up to six specific mutations in the HIV reverse transcriptase at codons 41, 67, 70, 210, 215 and 219.
A resistência aos análogos de timidina (como a zidovudina), está bem caracterizada e é conferida por acumulação sucessiva de até 6 mutações específicas na VIH- RT, codões 41, 67, 70, 210, 215 e 219.
Viruses acquire phenotypic resistance to thymidine analogues through the combination of mutations at codons 41 and 215 or by the accumulation of at least four of the six mutations.
Os vírus adquirem resistência fenotípica aos análogos da timidina através da combinação de mutações nos codões 41 e 215 ou por acumulação de pelo menos 4 ou 6 mutações.
These thymidine analogue mutations alone do not cause high-level cross-resistance to any of the other nucleosides, allowing for the subsequent use of any of the other approved reverse transcriptase inhibitors.
Estas mutações isoladas contra análogos de timidina não causam elevada resistência cruzada para nenhum dos outros nucleósidos, permitindo assim o uso subsequente de qualquer dos outros inibidores aprovados da RT.
Two patterns of multi-drug resistance mutations, the first characterised by mutations in the HIV reverse transcriptase at codons 62, 75, 77, 116 and 151 and the second involving a T69S mutation plus a 6-base pair insert at the same position, result in phenotypic resistance to AZT as well as to the other approved NRTIs.
Dois padrões de mutações de multiresistência a medicamentos, o primeiro caracterizado por mutações na VIH- RT, codões 62, 75, 77, 116 e 151 e o segundo envolvendo uma mutação T69S e uma inserção de 6 pares de bases na mesma posição, resultam numa resistência fenotípica ao AZT, assim como a outros NRTIs aprovados.
Either of these two patterns of multinucleoside resistance mutations severely limits future therapeutic options.
Qualquer destes padrões de mutações de multiresistência a nucleósidos limita severamente as opções terapêuticas futuras.
Clinical Experience
Experiência clínica:
In clinical trials, lamivudine in combination with zidovudine has been shown to reduce HIV-1 viral load and increase CD4 cell count.
12 Os ensaios clínicos com lamivudina associada a zidovudina têm mostrado reduzir a carga vírica VIH- 1 e aumentar o número de células CD4.
Clinical end-point data indicate that lamivudine in combination with zidovudine, results in a significant reduction in the risk of disease progression and mortality.
Os parâmetros de avaliação clínica indicam que a lamivudina em associação com a zidovudina resulta numa redução significativa do risco de progressão da doença e mortalidade.
Lamivudine and zidovudine have been widely used as components of antiretroviral combination therapy with other antiretroviral agents of the same class (NRTIs) or different classes (PIs, non- nucleoside reverse transcriptase inhibitors).
A lamivudina e a zidovudina têm sido amplamente utilizadas como componentes da terapêutica de associação antirretrovírica com outros compostos antirretrovíricos da mesma classe (NRTIs) ou diferentes classes (PIs, inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa).
Multiple drug antiretroviral therapy containing lamivudine has been shown to be effective in antiretrovirally-naive patients as well as in patients presenting with viruses containing the M184V mutations.
A terapêutica antirretrovírica múltipla contendo lamivudina tem mostrado ser efectiva nos doentes sem tratamento prévio antirretrovírico, assim como em doentes apresentando viroses contendo a mutação M184V.
Evidence from clinical studies shows that lamivudine plus zidovudine delays the emergence of zidovudine resistant isolates in individuals with no prior antiretroviral therapy.
Os estudos clínicos evidenciam que a lamivudina associada à zidovudina retarda o aparecimento de isolados resistentes à zidovudina em indivíduos sem terapêutica antirretrovírica prévia.
Subjects receiving lamivudine and zidovudine with or without additional concomitant antiretroviral therapies and who already present with the M184V mutant virus also experience a delay in the onset of mutations that confer resistance to zidovudine and stavudine (Thymidine Analogue Mutations; TAMs).
Em indivíduos tratados com lamivudina e zidovudina com ou sem terapêuticas concomitantes antirretrovíricas adicionais e que já apresentam o vírus mutante M184V também se verifica um atraso no aparecimento das mutações que conferem resistência à zidovudina e stavudina (Mutação Análoga à Timidina; MATs).
11 The relationship between in vitro susceptibility of HIV to lamivudine and zidovudine and clinical response to lamivudine/ zidovudine containing therapy remains under investigation.
A relação entre a susceptibilidade in vitro do VIH à lamivudina e a resposta clínica à terapêutica contendo lamivudina permanece em estudo.
Lamivudine at a dose of 100 mg once daily has also been shown to be effective for the treatment of adult patients with chronic HBV infection (for details of clinical studies, see the prescribing information for Zeffix).
A lamivudina na dosagem de 100 mg uma vez por dia mostrou igualmente ser efectiva para o tratamento de doentes adultos com infecção crónica VHB (para mais detalhes sobre os ensaios clínicos, ver o resumo das características do medicamento de Zeffix).
However, for the treatment of HIV infection only a 300 mg daily dose of lamivudine (in combination with other antiretroviral agents) has been shown to be efficacious.
Contudo, para o tratamento da infecção VIH apenas 300 mg por dia de lamivudina (em associação com outros compostos antirretrovíricos) mostraram ser eficazes.
Lamivudine has not been specifically investigated in HIV patients co-infected with HBV.
A lamivudina não tem sido especialmente estudada em doentes co- infectados VIH e VHB.
Lamivudine and zidovudine are well absorbed from the gastrointestinal tract.
Absorção: a lamivudina e a zidovudina são bem absorvidas pelo tracto gastrintestinal.
The bioavailability of oral lamivudine in adults is normally between 80– 85% and for zidovudine 60– 70%.
A biodisponibilidade oral da lamivudina em adultos varia normalmente entre 80- 85% e a da zidovudina entre 60- 70%.
A bioequivalence study compared Combivir with lamivudine 150 mg and zidovudine 300 mg tablets taken together.
Num estudo de bioequivalência, Combivir foi comparado com comprimidos de lamivudina 150 mg e de zidovudina 300 mg, administrados conjuntamente.
The effect of food on the rate and extent of absorption was also studied.
Foi também estudado o efeito dos alimentos na velocidade e grau de absorção.
Combivir was shown to be bioequivalent to lamivudine 150 mg and zidovudine 300 mg given as separate tablets, when administered to fasting subjects.
Combivir mostrou ser bioequivalente a lamivudina 150 mg e zidovudina 300 mg, tomados como comprimidos separados, quando administrados a indivíduos em jejum.
Following single dose Combivir administration in healthy volunteers, mean (CV) lamivudine and zidovudine Cmax values were 1.6 µg/ ml (32%) and 2.0 µg/ ml (40%), respectively and the corresponding values for AUC were 6.1 µg h/ ml (20%) and 2.4 µg h/ ml (29%) respectively.
Após administração de dose única de Combivir a voluntários saudáveis, a média (CV) dos valores de Cmax da lamivudina e da zidovudina foram de 1, 6 μg/ ml (32%) e 2, 0 μg/ ml (40%), respectivamente e os valores correspondentes da AUC foram 6, 1 μg. h/ ml (20%) e 2, 4 μg. h/ ml (29%), respectivamente.
The median (range) lamivudine and zidovudine tmax values were 0.75 (0.50-2.00) hours and 0.50 (0.25- 2.00) hours respectively.
A mediana (intervalo) dos valores de tmax da lamivudina e da zidovudina foi 0, 75 (0, 50- 2, 00) horas e 0, 50 (0, 25- 2, 00) horas, respectivamente.
The extent of lamivudine and zidovudine absorption (AUC∞) and estimates of half-life following administration of Combivir with food were similar when compared to fasting subjects, although the rates of absorption (Cmax, tmax) were slowed.
O grau de absorção da lamivudina e da zidovudina (AUC∞) e estimativas do tempo de semi- vida após administração de Combivir com alimentos, foram similares comparativamente a indivíduos em jejum, embora as velocidades de absorção (Cmax, tmax) fossem inferiores.
Based on these data Combivir may be administered with or without food.
Com base nestes dados, Combivir pode ser administrado com ou sem alimentos.
Administration of crushed tablets with a small amount of semi-solid food or liquid would not be expected to have an impact on the pharmaceutical quality, and would therefore not be expected to alter the clinical effect.
13 Não se espera que a administração de comprimidos esmagados com uma pequena quantidade de alimentos semi- sólidos ou líquidos afecte a sua qualidade farmacêutica e, consequentemente, não se espera que altere o seu efeito clínico.
This conclusion is based on the physiochemical and pharmacokinetic data assuming that the patient crushes and transfers 100% of the tablet and ingests immediately.
Esta conclusão é baseada nos dados físico- químicos e farmacocinéticos, assumindo- se que o doente esmaga e transfere 100% do comprimido e que o ingere imediatamente.
Intravenous studies with lamivudine and zidovudine showed that the mean apparent volume of distribution is 1.3 and 1.6 l/ kg respectively.
Distribuição: estudos efectuados com lamivudina e zidovudina por administração intravenosa, mostraram que o volume de distribuição aparente médio é 1, 3 e 1, 6 l/ kg, respectivamente.
Lamivudine exhibits linear pharmacokinetics over the therapeutic dose range and displays limited binding to the major plasma protein albumin (< 36% serum albumin in vitro).
A lamivudina exibe uma farmacocinética linear em toda a gama de doses terapêuticas e apresenta baixa ligação à principal proteína plasmática, albumina (< 36% à albumina sérica in vitro).
Zidovudine plasma protein binding is 34% to 38%.
A ligação da zidovudina às proteínas plasmáticas é de 34% a 38%.
Interactions involving binding site displacement are not anticipated with Combivir.
Não se antecipam interacções com Combivir envolvendo deslocação dos sítios de ligação.
Data show that lamivudine and zidovudine penetrate the central nervous system (CNS) and reach the cerebrospinal fluid (CSF).
Alguns dados mostram que a lamivudina e a zidovudina penetram no Sistema Nervoso Central (SNC) e atingem o líquido cefalorraquidiano (LCR).
The mean ratios of CSF/ serum lamivudine and zidovudine concentrations 2-4 hours after oral administration were approximately 0.12 and 0.5 respectively.
A média das razões LCR/ concentração sérica da lamivudina e da zidovudina, 2- 4 horas após administração oral, foram aproximadamente 0, 12 e 0, 5, respectivamente.
The true extent of CNS penetration of lamivudine and its relationship with any clinical efficacy is unknown.
Desconhece- se o verdadeiro grau de penetração da lamivudina no SNC e a sua relação com qualquer eficácia clínica.
Metabolism of lamivudine is a minor route of elimination.
Metabolismo: o metabolismo da lamivudina é uma via menor de eliminação.
Lamivudine is predominately cleared unchanged by renal excretion.
A lamivudina é predominantemente eliminada inalterada, por excreção renal.
The likelihood of metabolic drug interactions with lamivudine is low due to the small extent of hepatic metabolism (5-10%) and low plasma binding.
A probabilidade de interacções medicamentosas metabólicas com a lamivudina é baixa devido ao reduzido grau de metabolismo hepático (5- 10%) e à baixa ligação às proteínas plasmáticas.
The 5’ -glucuronide of zidovudine is the major metabolite in both plasma and urine, accounting for approximately 50– 80% of the administered dose eliminated by renal excretion.
O 5 '- glucuronido da zidovudina é o metabolito principal no plasma e na urina, representando aproximadamente 50- 80% da dose administrada e eliminada por excreção renal.
3’ -amino-3’ - deoxythymidine (AMT) has been identified as a metabolite of zidovudine following intravenous dosing.
A 3 '- amino- 3' - deoxitimidina (AMT) foi identificada como sendo um metabolito da zidovudina, após administração intravenosa.
The observed lamivudine half-life of elimination is 5 to 7 hours.
Eliminação: o tempo de semi- vida de eliminação observada para a lamivudina é 5 a 7 horas.
The mean systemic clearance of lamivudine is approximately 0.32 l/ h/ kg, with predominantly renal clearance (> 70%) via
A depuração sistémica média da lamivudina é aproximadamente 0, 32 l/ h/ kg, com predominância da depuração renal (> 70%) através do sistema de transporte catiónico orgânico.
Studies in patients with renal impairment show lamivudine elimination is affected by renal dysfunction.
Estudos em doentes com insuficiência renal mostraram que a eliminação da lamivudina é afectada pela disfunção renal.
Dose reduction is required for patients with creatinine clearance ≤ 50 ml/ min (see section 4.2).
É necessário redução da dose em doentes com depuração da creatinina ≤ 50 ml/ min (ver secção 4. 2.).
From studies with intravenous zidovudine, the mean terminal plasma half-life was 1.1 hours and the mean systemic clearance was 1.6 l/ h/ kg.
Com base em estudos com zidovudina administrada por via intravenosa, o tempo de semi- vida plasmática terminal médio foi 1, 1 horas e a depuração sistémica média 1, 6 l/ h/ kg.
Renal clearance of zidovudine is estimated to be 0.34 l/ h/ kg, indicating glomerular filtration and active tubular secretion by the kidneys.
Estima- se que a depuração renal da zidovudina seja de 0, 34 l/ h/ kg, indicando filtração glomerular e secreção tubular renal activa.
Zidovudine concentrations are increased in patients with advanced renal failure.
As concentrações de zidovudina estão aumentadas em doentes com insuficiência renal avançada.
Pharmacokinetics in children:
Farmacocinética na criança:
In children over the age of 5-6 months, the pharmacokinetic profile of zidovudine is similar to that in adults.
Em crianças com idade superior a 5- 6 meses, o perfil farmacocinético da zidovudina é semelhante ao dos adultos.
Zidovudine is well absorbed from the gut and at all dose levels studied in adults and children, the bioavailability was between 60-74% with a mean of 65%.
Zidovudina é bem absorvida a partir do intestino e em todos regimes posológicos estudados em adultos e crianças, a biodisponibilidade foi de 60- 74% com uma média de 65%.
Cssmax levels were 4.45 μ M (1.19 μ g/ ml) following a dose of 120 mg zidovudine (in solution)/ m2 body surface area and 7.7 μ M (2.06 μ g/ ml) at 180 mg/ m2 body surface area.
Os níveis de Cssmax foram de 4, 45 μM (1, 19 μg/ ml) após uma dose de 120 mg de zidovudina (em solução) / m2 área de superfície corporal e 7, 7 μM (2, 06 μg/ ml) em 180 mg/ m2 área de superfície corporal.
Dosages of 180 mg/ m2 four times daily in children produced similar systemic exposure (24 hour AUC 40.0 h μ M or 10.7 h μ g/ ml) as doses of 200 mg six times daily in adults (40.7 h μ M or 10.9 h μ g/ ml).
Doses de 180 mg/ m2 quatro vezes por dia em crianças originaram uma exposição sistémica semelhante (AUC 24 horas 40, 0 hμM ou 10, 7 hμg/ ml) às doses de 200 mg seis vezes por dia em adultos (40, 7 hμM ou 10, 9 hμg/ ml).
In six HIV-infected children from 2 to 13 years of age, zidovudine plasma pharmacokinetics were evaluated while subjects were receiving 120 mg/ m2 zidovudine three times daily and again after switching to 180 mg/ m2 twice daily.
A exposição
Systemic exposures (daily AUC and Cmax) in plasma from the twice daily regimen appeared equivalent to those from the same total daily dose given in three divided doses [Bergshoeff, 2004].
14 sistémica (AUC diária e Cmax) no plasma do regime de duas vezes por dia foi equivalente à obtida com a mesma dose diária total administrada em três doses divididas [Bergshoeff, 2004].
In general, lamivudine pharmacokinetics in paediatric patients are similar to adults.
No geral, a farmacocinética da lamivudina nos doentes pediátricos é semelhante à dos adultos.
However, absolute bioavailability (approximately 55-65%) was reduced in paediatric patients below 12 years of age.
No entanto, a biodisponibilidade absoluta (aproximadamente 55- 65%) foi reduzida nos doentes pediátricos com menos de 12 anos de idade.
In addition, systemic clearance values were greater in younger paediatric patients and decreased with age, approaching adult values around 12 years of age.
Adicionalmente, os valores da depuração sistémica foram superiores nos doentes pediátricos mais novos e diminuíram com a idade, aproximando - se dos valores dos adultos por volta dos 12 anos de idade.
Due to these differences, the recommended dose for lamivudine in children (aged more than three months and weighing less than 30 kg) is 4 mg/ kg twice a day.
Devido a estas diferenças, a dose recomendada para a lamivudina em crianças (com idade superior a três meses e peso inferior a 30 kg) é de 4 mg/ kg duas vezes por dia.
This dose will achieve an average AUC0-12 ranging from approximately 3,800 to 5,300 ng h/ ml.
Esta dose irá atingir uma AUC0- 12 média aproximadamente na ordem dos 3800 a 5300 ng. h/ ml.
Recent findings indicate that exposure in children < 6 years of age may be reduced by about 30% compared with other age groups.
Dados recentes indicam que a exposição em crianças com < 6 anos de idade pode ser reduzida em cerca de 30% comparativamente com outros grupos etários.
Further data addressing this issue are currently awaited.
Dados adicionais relativamente a este assunto são actualmente aguardados.
At present, the available data do not suggest that lamivudine is less efficacious in this age group.
Presentemente, os dados disponíveis não sugerem que a lamivudina seja menos eficaz neste grupo etário
The pharmacokinetics of lamivudine and zidovudine were similar to that of non-pregnant women.
Farmacocinética na gravidez: a farmacocinética de lamivudina e zidovudina foi semelhante à de mulheres não grávidas.
The clinically relevant effects of lamivudine and zidovudine in combination are anaemia, neutropenia and leucopenia.
Os efeitos clínicos relevantes da lamivudina e zidovudina em associação são anemia, neutropenia e leucopenia.
Neither lamivudine nor zidovudine are mutagenic in bacterial tests, but like many nucleoside analogues they show activity in in vitro mammalian tests such as the mouse lymphoma assay.
Nem a lamivudina nem a zidovudina são mutagénicas em testes bacterianos no entanto, tal como muitos análogos de nucleósido, mostram actividade em testes de células de mamíferos in vitro, tais como o ensaio do linfoma no ratinho.
Lamivudine has not shown any genotoxic activity in in vivo studies at doses that gave plasma concentrations up to 40-50 times higher than clinical plasma levels.
A lamivudina não mostrou qualquer actividade genotóxica em estudos in vivo em doses que originaram concentrações plasmáticas até 40- 50 vezes superiores aos níveis plasmáticos clínicos.
Zidovudine showed clastogenic effects in an or al repeated dose micronucleus test in mice.
A zidovudina demonstrou efeitos clastogénicos num teste de formação de micronúcleos no ratinho, após administração oral reiterada.
Peripheral blood lymphocytes from AIDS patients receiving zidovudine treatment have also been observed to contain higher numbers of chromosome breakages.
Observou- se também, que os linfócitos do sangue periférico de doentes com SIDA sob tratamento com zidovudina continham um maior número de fragmentações cromossómicas.
A pilot study has demonstrated that zidovudine is incorporated into leukocyte nuclear DNA of adults, including pregnant women, taking zidovudine as treatment for HIV-1 infection, or for the prevention of mother to child viral transmission.
Foi demonstrado num estudo piloto que a zidovudina é incorporada no ADN nuclear do leucócito do adulto, incluindo na mulher grávida tomando zidovudina para tratamento da infecção VIH- 1, ou para a prevenção da transmissão vírica de mãe para filho.
Zidovudine was also incorporated into DNA from cord blood leukocytes of infants from zidovudine-treated mothers.
A zidovudina foi também incorporada no ADN dos leucócitos da criança a partir do sangue do cordão de mães tratadas com zidovudina.
A transplacental genotoxicity study conducted in monkeys compared zidovudine alone with the combination of zidovudine and lamivudine at human- 13 equivalent exposures.
Um estudo genotóxico transplacentário conduzido em macacos comparou a zidovudina isoladamente com a associação zidovudina e lamivudina, em níveis de exposições equivalentes à humana.
The clinical significance of these findings is unknown.
Este estudo demonstrou que fetos expostos in utero à associação retiveram um maior nível de incorporação do análogo do nucleósido no ADN em múltiplos órgãos fetais e demonstrou evidência de um maior encurtamento do telómero do que nos expostos à zidovudina isolada Desconhece- se o significado clínico destes resultados.
The carcinogenic potential of a combination of lamivudine and zidovudine has not been tested.
Não foi estudado o potencial carcinogénico da associação de lamivudina e zidovudina.
In long-term oral carcinogenicity studies in rats and mice, lamivudine did not show any carcinogenic potential.
Em estudos de carcinogenicidade a longo prazo no rato e ratinho, a lamivudina por via oral não demonstrou qualquer potencial carcinogénico.
In oral carcinogenicity studies with zidovudine in mice and rats, late appearing vaginal epithelial tumours were observed.
Em estudos de carcinogenicidade após administração oral no ratinho e no rato fêmea, a zidovudina induziu o aparecimento tardio de tumores do epitélio vaginal.
A subsequent intravaginal carcinogenicity study confirmed the hypothesis that the vaginal tumours were the result of long term local exposure of the rodent vaginal epithelium to high concentrations of unmetabolised zidovudine in urine.
Num estudo subsequente de carcinogenicidade intravaginal, confirmou- se que os tumores observados resultaram da exposição local prolongada do epitélio vaginal dos roedores a concentrações
There were no other zidovudine-related tumours observed in either sex of either species.
15 elevadas de zidovudina excretada na urina, sob a forma não metabolizada.
In addition, two transplacental carcinogenicity studies have been conducted in mice.
Adicionalmente, foram realizados dois estudos de carcinogenicidade transplacentar no ratinho fêmea.
In one study, by the US National Cancer Institute, zidovudine was administered at maximum tolerated doses to pregnant mice from day 12 to 18 of gestation.
Num dos estudos, efectuado pelo US National Cancer Institute, foram administradas doses máximas toleradas de zidovudina a ratinhas grávidas, do 12º ao 18º dia de gestação.
One year post-natally, there was an increase in the incidence of tumours in the lung, liver and female reproductive tract of offspring exposed to the highest dose level (420 mg/ kg term body weight).
Um ano após o nascimento, observou- se um aumento na incidência de tumores a nível pulmonar, hepático e aparelho reprodutor feminino na ninhada que tinha sido exposta à dose mais elevada (420 mg/ kg de peso corporal).
In a second study, mice were administered zidovudine at doses up to 40 mg/ kg for 24 months, with exposure beginning prenatally on gestation day 10.
No outro estudo, a zidovudina foi administrada em doses até 40 mg/ kg durante 24 meses, com início na fase pré- natal, ao 10º dia de gestação.
Treatment related findings were limited to late- occurring vaginal epithelial tumours, which were seen with a similar incidence and time of onset as in the standard oral carcinogenicity study.
As ocorrências relacionadas com o tratamento limitaram- se a tumores do epitélio vaginal de aparecimento tardio, com incidência e tempo de aparecimento semelhantes aos obtidos no estudo padrão de carcinogenicidade oral acima referido.
The second study thus provided no evidence that zidovudine acts as a transplacental carcinogen.
Portanto, neste segundo estudo não foi observada evidência de que zidovudina possa actuar como um agente carcinogénico transplacentar.