qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
8 Flushing was most common in GIST patients and bleeding (haematoma, haemorrhage) was most common in patients with GIST and with transformed CML (CML-AP and CML-BC).
8 O rubor foi mais frequente em doentes com GIST e as hemorragias (hematomas, hemorragias) foram mais frequentes em doentes com GIST e com LMC transformada (LMC- AP e LMC- BC).
9 Some fatal cases of hepatic failure and of hepatic necrosis have been reported.
9 Foram notificados alguns casos fatais de insuficiência hepática e de necrose hepática.
The following types of reactions have been reported mainly from post-marketing experience with Glivec.
12 Os seguintes tipos de reacções foram notificadas principalmente durante a experiência pós - comercialização de Glivec.
This includes spontaneous case reports as well as serious adverse events from ongoing studies, the expanded access programmes, clinical pharmacology studies and exploratory studies in unapproved indications.
Elas incluem notificações espontâneas bem como efeitos adversos graves em estudos a decorrer, programas de expansão de acesso, estudos de farmacologia clínica e estudos exploratórios em indicações não- aprovadas.
Because these reactions are reported from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to imatinib exposure.
Como estas reacções são notificadas a partir de uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao imatinib.
Adverse reactions from post-marketing reports
Reacções adversas de notificações pós- comercialização
Immune system disorders
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl. quistos e polipos) Desconhecido:
Tumour haemorrhage/ tumour necrosis
Hemorragia tumoral/ necrose tumoral
Not known:
Doenças do sistema imunitário Desconhecido:
Anaphylactic shock
Choque anafilático
Pericarditis, cardiac tamponade
Pericardite, tamponamento cardíaco
Nervous system disorders Not known:
Doenças do sistema nervoso Desconhecido:
Vitreous haemorrhage
Hemorragia no corpo vítreo
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Not known:
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Insuficiência respiratória aguda1, penumonite intersticial Desconhecido:
Gastrointestinal disorders Not known:
Doenças gastrointestinais Desconhecido:
Ileus/ intestinal obstruction, gastrointestinal perforation, diverticulitis
Íleus/ oclusão intestinal, perfuração gastrointestinal, diverticulite
Skin and subcutaneous tissue disorders Not known:
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Desconhecido:
Lichenoid keratosis, lichen planus Toxic epidermal necrolysis
Queratose liquenóide, lichen planus Necrólise epidérmica tóxica
Musculoskeletal and connective tissue disorders Not known:
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos Desconhecido:
Avascular necrosis/ hip necrosis
Necrose avascular/ necrose da anca
Thrombosis/ embolism
Trombose/ embolismo
1 Fatal cases have been reported in patients with advanced disease, severe infections, severe neutropenia and other serious concomitant conditions.
casos fatais, infecções graves, neutropenia grave e outras condições
12 Laboratory test abnormalities Haematology In CML, cytopenias, particularly neutropenia and thrombocytopenia, have been a consistent finding in all studies, with the suggestion of a higher frequency at high doses ≥ 750 mg (phase I study).
Hematológicas Em doentes com LMC, as citopenias, particularmente neutropenia e trombocitopenia, foram um resultado consistente em todos os estudos, sugerindo uma frequência superior em doses elevadas ≥ 750 mg (estudo de fase I).
However, the occurrence of cytopenias was also clearly dependent on the stage of the disease, the frequency of grade 3 or 4 neutropenias (ANC < 1.0 x 109/ l) and thrombocytopenias (platelet count < 50 x 109/ l) being between 4 and 6 times higher in blast crisis and accelerated phase (59– 64% and 44– 63% for neutropenia and thrombocytopenia, respectively) as compared to newly diagnosed patients in chronic phase CML (16.7% neutropenia and 8.9% thrombocytopenia).
Em doentes em crise blástica e em fase acelerada, a frequência de neutropenias (ANC < 1, 0 x 109/ l) e trombocitopenias (contagem de plaquetas < 50 x 109/ l) de grau 3 ou 4 foi 4 a 6 vezes superior (59– 64% e 44– 63% para a neutropenia e trombocitopenia, respectivamente), comparativamente a doentes diagnosticados de novo com LMC em fase crónica (16, 7% para a neutropenia e 8, 9% para a trombocitopenia).
In newly diagnosed chronic phase CML grade 4 neutropenia (ANC < 0.5 x 109/ l) and thrombocytopenia (platelet count < 10 x 109/ l) were observed in 3.6% and < 1% of patients, respectively.
Em doentes diagnosticados de novo com LMC em fase crónica, foram observadas neutropenia (ANC < 0, 5 x 109/ l) e trombocitopenia (contagem de plaquetas < 10 x 109/ l) de grau 4 em 3, 6% e < 1% dos doentes, respectivamente.
The median duration of the neutropenic and thrombocytopenic episodes usually ranged from 2 to 3 weeks, and from 3 to 4 weeks, respectively.
A duração média dos episódios neutropénicos e trombocitopénicos variou, geralmente, entre 2 a 3 semanas e entre 3 a 4 semanas, respectivamente.
These events can usually be managed with either a reduction of the dose or an interruption of treatment with Glivec, but can in rare cases lead to permanent discontinuation of treatment.
Estes efeitos podem ser tratados, habitualmente, quer com uma redução da dose, quer com uma interrupção do tratamento com Glivec mas podem, em casos raros, levar a interrupção permanente do tratamento.
In paediatric CML patients the most frequent toxicities observed were grade 3 or 4 cytopenias involving neutropenia, thrombocytopenia and anaemia.
Em doentes pediátricos com LMC as toxicidades observadas mais frequentemente foram as citopenias de grau 3 ou 4 envolvendo neutropenia, trombocitopenia e anemia.
These generally occur within the first several months of therapy.
Estas ocorreram geralmente durante os primeiros meses de tratamento.
In patients with GIST, grade 3 and 4 anaemia was reported in 5.4% and 0.7% of patients, respectively, and may have been related to gastrointestinal or intra-tumoural bleeding in at least some of these patients.
Em doentes com GIST, foi notificada anemia de grau 3 e 4 em 5, 4% e 0, 7% dos doentes, respectivamente, a qual poderá ter estado relacionada com hemorragia gastrintestinal ou intratumoral em pelo menos alguns destes doentes.
Grade 3 and 4 neutropenia was seen in 7.5% and 2.7% of patients, respectively, and grade 3 thrombocytopenia in 0.7% of patients.
Ocorreu neutropenia de grau 3 e 4 em 7, 5% e 2, 7% dos 13 doentes, respectivamente, e trombocitopenia de grau 3 em 0, 7% dos doentes.
No patient developed grade 4 thrombocytopenia.
Nenhum doente desenvolveu trombocitopenia de grau 4.
The decreases in white blood cell (WBC) and neutrophil counts occurred mainly during the first six weeks of therapy, with values remaining relatively stable thereafter.
A diminuição do número de glóbulos brancos e de neutrófilos ocorreu principalmente durante as primeiras seis semanas de terapêutica, após o que os valores se mantiveram relativamente estáveis.
Biochemistry Severe elevation of transaminases (< 5%) or bilirubin (< 1%) was seen in CML patients and was usually managed with dose reduction or interruption (the median duration of these episodes was approximately one week).
Parâmetros bioquímicos A ocorrência de elevação grave das transaminases (< 5%) ou da bilirrubina (< 1%) foi observada em doentes com LMC e foi geralmente controlada com redução da dose ou interrupção do tratamento (a duração mediana destes episódios foi de, aproximadamente, uma semana).
Treatment was discontinued permanently because of liver laboratory abnormalities in less than 1% of CML patients.
O tratamento foi interrompido permanentemente devido a alterações laboratorias nos testes da função hepática em menos de 1% dos doentes com LMC.
In GIST patients (study B2222), 6.8% of grade 3 or 4 ALT (alanine aminotransferase) elevations and 4.8% of grade 3 or 4 AST (aspartate aminotransferase) elevations were observed.
Nos doentes com GIST (estudo B2222), observou- se 6, 8% casos de elevação da ALT (alaninatransaminase) de grau 3 ou 4 e 4, 8% casos de elevação da AST (aspartatotransaminase) de grau 3 ou 4.
Bilirubin elevation was below 3%.
A elevação da bilirrubina foi inferior a 3%.
There have been cases of cytolytic and cholestatic hepatitis and hepatic failure; in some of them outcome was fatal, including one patient on high dose paracetamol.
Ocorreram casos de hepatite citolítica e colestática e de insuficiência hepática; alguns deles fatais, incluíndo um doente numa dose elevada de paracetamol.
Experience with doses greater than 800 mg is limited.
A experiência com doses superiores a 800 mg é limitada.
Isolated cases of Glivec overdose have been reported.
Foram notificados casos isolados de sobredosagem com Glivec.
A patient with myeloid blast crisis inadvertently took Glivec 1,200 mg for 6 days and experienced Grade 1 elevations of serum creatinine, Grade 2 ascites and elevated liver transaminase levels, and Grade 3 elevations of bilirubin.
Um doente com crise blástica mielóide tomou inadvertidamente 1. 200 mg de Glivec durante 6 dias, tendo ocorrido aumento da creatinina sérica de Grau 1, ascite e aumento dos níveis das transaminases hepáticas de Grau 2, aumento da bilirrubina de Grau 3.
Treatment was temporarily interrupted and there was complete reversal of all abnormalities within one week.
O tratamento foi temporariamente interrompido tendo ocorrido reversão de todas as anomalias numa semana.
Another patient developed severe muscle cramps after taking Glivec 1,600 mg daily for six days.
Um outro doente desenvolveu cãibras musculares intensas após administração diária de 1. 600 mg de Glivec, durante seis dias.
Following interruption of treatment, complete resolution of muscle cramps occurred, treatment was subsequently resumed.
Após interrupção do tratamento, as cãibras musculares resolveram completamente, pelo que o tratamento foi subsequentemente retomado.
In the event of overdose, the patient should be observed and appropriate supportive treatment given.
Em caso de sobredosagem, deve ser administrado tratamento de suporte adequado devendo manter- se o doente em observação.
Pharmacotherapeutic group: protein-tyrosine kinase inhibitor, ATC code:
Grupo farmacoterapêutico: inibidor da proteína tirosinacinase, código ATC:
Imatinib is a protein-tyrosine kinase inhibitor which potently inhibits the Bcr-Abl tyrosine kinase at the in vitro, cellular and in vivo levels.
O imatinib é um inibidor da proteína tirosinacinase que inibe potentemente a tirosinacinase Bcr- Abl aos níveis in vitro, celular e in vivo.
The compound selectively inhibits proliferation and induces apoptosis in Bcr-Abl positive cell lines as well as fresh leukaemic cells from Philadelphia chromosome positive CML and acute lymphoblastic leukaemia (ALL) patients.
O composto inibe selectivamente a proliferação e induz a apoptose nas linhagens celulares bcr- abl positivas bem como em células leucémicas frescas de doentes com LMC positiva para o cromossoma Filadélfia e leucemia linfoblástica aguda (LLA).
In vivo the compound shows anti-tumour activity as a single agent in animal models using Bcr-Abl positive tumour cells.
In vivo, o composto mostra actividade anti- tumoral como um agente único em modelos animais usando células tumorais bcr- abl positivas.
Imatinib is also an inhibitor of the receptor tyrosine kinases for platelet-derived growth factor (PDGF), PDGF-R, and stem cell factor (SCF), c-Kit, and inhibits PDGF- and SCF-mediated cellular events.
O imatinib é também um inibidor dos receptores da tirosinacinase para o factor de crescimento derivado das plaquetas (PDGF), PDGF- R, e factor das células germinativas (SCF), c- Kit, e inibe os efeitos celulares mediados pelos PDGF e SCF.
In vitro, imatinib inhibits proliferation and induces apoptosis in gastrointestinal stromal tumour (GIST) cells, which express an activating kit mutation.
In vitro, o imatinib inibe a proliferação e induz a apoptose nas células dos tumores do estroma gastrintestinal (GIST), as quais exprimem uma mutação activadora do Kit.
Constitutive activation of the PDGF receptor or the Abl protein tyrosine kinases as a consequence of fusion to diverse partner proteins or constitutive production of PDGF have been implicated in the pathogenesis of MDS/ MPD, HES/ CEL and DFSP.
A activação constitutiva do receptor de PDGF ou das proteínas tirosina cinase Abl como consequência da fusão de diversas proteinas conjugadas ou da produção constitutiva de PDGF tem sido implicadas na patogénese de MDS/ MPD, síndrome hipereosinofílica avançada/ leucemia eosinofílica crónica e DFSP.
Imatinib inhibits signalling and proliferation of cells driven by dysregulated PDGFR and Abl kinase activity.
O imatinib inibe a sinalização e a proliferação de células desencadeada
Clinical studies in chronic myeloid leukaemia The effectiveness of Glivec is based on overall haematological and cytogenetic response rates and progression-free survival.
Estudos clínicos na leucemia mielóide crónica A eficácia de Glivec baseia- se em taxas de resposta hematológica e citogenética globais e na sobrevivência sem progressão da doença.
Except in newly diagnosed chronic phase CML, there are no controlled trials demonstrating a clinical benefit, such as improvement in disease-related symptoms or increased survival.
Excepto na LMC em fase crónica diagnosticada de novo, não há ensaios clínicos controlados demonstrativos de benefício clínico, tal como melhoria nos sintomas relacionados com a doença ou aumento da sobrevivência.
Three large, international, open-label, non-controlled phase II studies were conducted in patients with Philadelphia chromosome positive (Ph+) CML in advanced, blast or accelerated phase disease, other Ph+ leukaemias or with CML in the chronic phase but failing prior interferon-alpha (IFN) therapy.
Foram realizados três grandes estudos internacionais, abertos, não controlados, de fase II em doentes com LMC positiva para o cromossoma Filadélfia (Ph+) na doença avançada, blástica ou em fase acelerada, outras leucemias Ph+ ou com LMC em fase crónica mas com insucesso com a terapêutica anterior com alfa- interferão (IFN).
One large, open-label, multicentre, international randomised phase III study has been conducted in patients with newly diagnosed Ph+ CML.
Em doentes diagnosticados de novo com LMC Ph+, foi realizado um grande estudo multicêntrico de fase III, internacional, aleatorizado e aberto.
In addition, children have been treated in two phase I studies and one phase II study.
Além disso, foram tratadas crianças em dois ensaios de fase I e uma num ensaio de fase II.
In all clinical studies 38– 40% of patients were ≥ 60 years of age and 10– 12% of patients were ≥ 70 years of age.
Em todos os estudos clínicos, 38– 40% dos doentes tinham ≥ 60 anos de idade e 10– 12% dos doentes tinham ≥ 70 anos de idade.
This phase III study in adult patients compared treatment with either single-agent Glivec or a combination of interferon-alpha (IFN) plus cytarabine (Ara-C).
Fase crónica, doentes tratados de novo: neste estudo de fase III em doentes adultos comparou- se o tratamento com Glivec em monoterapia versus a associação com interferão- alfa (IFN) e citarabina (Ara- C).
Patients showing lack of response (lack of complete haematological response (CHR) at 6 months, increasing WBC, no major cytogenetic response (MCyR) at 24 months), loss of response (loss of CHR or MCyR) or severe intolerance to treatment were allowed to cross over to the alternative treatment arm.
Os doentes que não responderam ao tratamento (ausência de resposta hematológica completa (CHR) aos 6 meses, aumento do número de leucócitos, ausência de resposta citogenética major (MCyR) aos 24 meses), que tiveram perda de resposta (perda de CHR ou MCyR) ou intolerância grave ao tratamento foram autorizados a mudar para o braço de tratamento alternativo.
In the Glivec arm, patients were treated with 400 mg daily.
No braço de tratameneto com Glivec, os doentes foram tratados com 400 mg por dia.
In the IFN arm, patients were treated with a target dose of IFN of 5 MIU/ m2/ day subcutaneously in combination with subcutaneous Ara-C 20 mg/ m2/ day for 10 days/ month.
No braço tratado com IFN, os doentes foram tratados com uma dose alvo de IFN de 5 MUI/ m2/ dia, por via subcutânea, em associação com Ara- C, 20 mg/ m2/ dia durante 10 dias por mês.
A total of 1,106 patients were randomised, 553 to each arm.
Um total de 1. 106 doentes foram aleatorizados, sendo incluídos 553 em cada braço.
Baseline characteristics were well balanced between the two arms.
As características basais eram similares nos dois braços.
Median age was 51 years (range 18– 70 years), with 21.9% of patients ≥ 60 years of age.
A idade mediana era 51 anos (variação de 18– 70 anos), sendo que 21, 9% dos doentes tinham idade superior ou igual a 60 anos.
There were 59% males and 41% females; 89.9% caucasian and 4.7% black patients.
Quanto ao sexo, 59% eram do sexo masculino e 41% feminino; 89, 9% caucasianos e 4, 7% de raça negra.
Five years after the last patient had been recruited, the median duration of first-line treatment was 60 and 8 months in the Glivec and IFN arms, respectively.
Cinco anos após o recrutamento do último doente, a mediana da duração do tratamento em primeira linha foi de 60 e 8 meses nos braços Glivec e IFN, respectivamente.
The median duration of second-line treatment with Glivec was 45 months.
A mediana da duração do tratamento em segunda linha com Glivec foi de 45 meses.
Overall, in patients receiving first-line Glivec, the average daily dose delivered was 389 ± 71 mg.
Globalmente, nos doentes tratados com Glivec em primeira linha, a dose diária média administrada foi 389 ± 71 mg.
The primary efficacy endpoint of the study is progression-free survival.
O principal endpoint de eficácia deste estudo é a sobrevida sem progressão da doença.
Progression was defined as any of the following events: progression to accelerated phase or blast crisis, death, loss of CHR or MCyR, or in patients not achieving a CHR an increasing WBC despite
Progressão foi definida como qualquer das seguintes ocorrências: progressão para fase acelerada ou crise blástica, morte, perda de CHR ou MCyR, ou, em doentes sem CHR, aumento do número de leucócitos independente de controlo terapêutico adequado.
Major cytogenetic response, haematological response, molecular response (evaluation of minimal residual disease), time to accelerated phase or blast crisis and survival are main secondary endpoints.
Na Tabela 3 mostram- se os resultados obtidos.
Response data are shown in Table 3.
Tabela 3
Response in newly diagnosed CML Study (60-month data)
Resposta no estudo em LMC diagnosticada de
(Best response rates) Haematological response
novo (dados de 60 meses)
CHR rate n (%)
(Taxas de melhor resposta) Resposta hematológica Taxa de CHR n (%)
Cytogenetic response Major response n (%)
Resposta citogenética Resposta major n (%)
[95% CI] Complete CyR n (%) Partial CyR n (%)
[95% IC] CyR completo n (%) CyR parcial n (%)
Molecular response Major response at 12 months (%) Major response at 24 months (%) * p < 0.001, Fischer’ s exact test
15 Resposta molecular Resposta major aos 12 meses (%) Resposta major aos 24 meses (%) * p < 0, 001; teste exacto de Fischer
** insufficient data, only two patients available with samples Haematological response criteria (all responses to be confirmed after ≥ 4 weeks):
** dados insuficientes, apenas dois doentes disponíveis com amostras Critérios de resposta hematológica (todas as respostas a serem confirmadas após ≥ 4 semanas):
WBC < 10 x 109/ l, platelet < 450 x 109/ l, myelocyte+metamyelocyte < 5% in blood, no blasts and promyelocytes in blood, basophils < 20%, no extramedullary involvement Cytogenetic response criteria: complete (0% Ph+ metaphases), partial (1– 35%), minor (36– 65%) or minimal (66– 95%).
WBC < 10 x 109/ l, plaquetas < 450 x 109/ l, mielocito+metamielocito < 5% no sangue, sem blastócitos e promielocitos no sangue, basófilos < 20%, sem envolvimento extramedular Critérios de resposta citogenética: completa (0% metáfases Ph+), parcial (1– 35%), minor (36 – 65%) ou mínima (66– 95%).
A major response (0– 35%) combines both complete and partial responses.
Uma resposta major (0– 35%) combina ambas as respostas completa e parcial.
Major molecular response criteria: in the peripheral blood reduction of ≥ 3 logarithms in the amount of Bcr-Abl transcripts (measured by real-time quantitative reverse transcriptase PCR assay) over a standardised baseline.
Critérios de resposta molecular major: redução ≥ 3 logaritmos na quantidade de Bcr- Abl transcritos no sangue periférico (medida pelo doseamento quantitativo em tempo real da transcriptase reversa PCR) sobre valores basais padronizados.
Rates of complete haematological response, major cytogenetic response and complete cytogenetic response on first-line treatment were estimated using the Kaplan-Meier approach, for which non- responses were censored at the date of last examination.
As taxas de resposta hematológica completa, resposta citogenética major e resposta citogenética completa no tratamento em primeira linha foram estimadas usando a abordagem de Kaplan- Meier, para a qual as não- respostas foram censuradas à data da última examinação.
Using this approach, the estimated cumulative response rates for first-line treatment with Glivec improved from 12 months of therapy to 60 months of therapy as follows:
Usando esta abordagem, as taxas de resposta cumulativas estimadas para o tratamento em primeira linha com Glivec melhoraram desde os 12 meses de tratamento até aos 60 meses de tratamento, conforme segue:
CHR from 96.4% to 98.4% and CCyR from 69.5% to 86.7%, respectively.
CHR de 96, 4% para 98, 4% e CCyR de 69, 5% para 86, 7%, respectivamente.
With 5 years follow-up, there were 86 (15.6%) progression events in the Glivec arm:
Em 5 anos de acompanhamento, existiram 86 (15, 6%) casos de progressão no braço tratado com Glivec:
35 (6.3%) involving progression to accelerated phase/ blast crisis, 28 (5.1%) loss of MCyR, 14 (2.5%) loss of CHR or increase in WBC, and 9 (1.6%) CML unrelated deaths.
35 (6, 3%) envolvendo progressão para fase acelerada/ crise blástica, 28 (5, 1%) de perda de MCyR, 14 (2, 5%) perdas de CHR ou aumento no WBC e 9 (1, 6%) mortes não relacionadas com LMC.
In contrast, there were 155 (28.0%) events in the IFN+Ara-C arm, of which 128 occurred during first-line treatment with IFN+Ara-C.
Em contrapartida, existiram 155 (28, 0%) casos no braço IFN+Ara- C, dos quais 128 ocorreram durante o tratamento em primeira linha com IFN+Ara- C.
The estimated rate of patients free of progression to accelerated phase or blast crisis at 60 months was significantly higher in the Glivec arm compared to the IFN arm (92.9% versus 86.2%, p < 0.001).
A taxa estimada de doentes sem progressão da doença para fase acelerada, ou crise blástica, aos 60 meses, foi significativamente superior no braço tratado com Glivec comparativamente ao braço tratado com IFN (92, 9% versus 86, 2%, p < 0, 001).
The annual rate of progression to accelerated phase or blast crisis decreased with time on therapy and was less than 1% annually in the fourth and fifth years.
A taxa anual de progressão para fase acelerada ou crise blástica diminuiu com o tempo em tratamento e foi inferior a 1% por ano nos quarto e quinto anos de tratamento.
The estimated rate of progression-free survival at 60 months was 83.2% in the Glivec arm and 64.1% in the control arm (p < 0.001).
A taxa estimada para a sobrevida sem progressão da doença aos 60 meses foi de 83, 2% no braço tratado com Glivec e de 64, 1% no braço controlo (p < 0, 001).
The yearly rates of progression of any type for Glivec also decreased over time.
As taxas anuais de progressão de qualquer tipo para Glivec também diminuíram ao longo do tempo.
A total of 57 (10.3%) and 73 (13.2%) patients died in the Glivec and IFN+Ara-C groups, respectively.
Um total de 57 (10, 3%) e 73 (13, 2%) doentes morreram nos grupos Givec e IFN+Ara- C, respectivamente.
At 60 months the estimated overall survival is 89.4% (86, 92) vs.
Aos 60 meses, a sobrevida global estimada é de 89, 4% (86, 92) vs.
85.6% (82, 89) in the randomised Glivec and the IFN+Ara-C groups, respectively (p=0.049, log-rank test).
85, 6% (82, 89) nos grupos aleatorizados para Glivec e IFN+Ara- C, respectivamente (p=0, 049; teste de log- rank).
This time-to-event endpoint is strongly affected by the high crossover rate from IFN+Ara-C to Glivec.
Este endpoint de tempo até evento é fortemente afectado pela alta taxa de crossover de IFN+Ara- C para Glivec.
The effect of Glivec treatment on survival in chronic phase, newly diagnosed CML has been further examined in a retrospective analysis of the above reported Glivec data with the primary data from another Phase III
O efeito do tratamento com Glivec na sobrevida na fase crónica na LMC diagnosticada de novo foi adicionalmente avaliado numa análise retrospectiva dos dados de Glivec acima notificados com os dados primários de outro estudo de Fase III usando IFN+Ara- C (n=325) num regímen idêntico.
In this retrospective analysis, the superiority of Glivec over IFN+Ara-C in overall survival was demonstrated (p < 0.001); within 42 months, 47 (8.5%) Glivec patients and 63 (19.4%) IFN+Ara-C patients had died.
Nesta análise retrospectiva, a superioridade de Glivec sobre o IFN+Ara- C na sobrevida global foi demonstrada (p < 0, 001); em 42 meses, 47 (8, 5%) doentes de Glivec e 63 (19, 4%) doentes de IFN+Ara- C tinham morrido.
The degree of cytogenetic response and molecular response had a clear effect on long-term outcomes in patients on Glivec.
O grau de resposta citogenética e resposta molecular teve um efeito claro nos resultados de longa duração em doentes tratados com Glivec.
Whereas an estimated 97% (93%) of patients with CCyR (PCyR) at 12 months were free of progression to accelerated phase/ blast crisis at 60 months, only 81% of patients without MCyR at 12 months were free of progression to advanced CML at 60 months (p < 0.001 overall, p=0.20 between CCyR and PCyR).
Enquanto que uma estimativa de 97% (93%) de doentes com CCyR (PCyR) aos 12 meses estavam livres de progressão para fase acelerada/ crise blástica aos 60 meses, apenas 81% dos doentes sem MCyR aos 12 meses estiveram livres de progressão para LMC avançada aos 60 meses (p < 0, 001 global, p=0, 20 entre CCyR e PCyR).
For patients with CCyR and reduction in Bcr-Abl transcripts of at least 3 logarithms at 12 months, the probability of remaining free from progression to accelerated phase/ blast crisis was 100% at 60 months.
Para doentes com CCyR e redução na Bcr- Abl transcriptase de, pelo menos 3 logaritmos, a probabilidade de manutenção livre de progressão da doença para fase acelerada/ crise blástica foi de 100% aos 60 meses.
Similar findings were found based on a 18-months landmark analysis.
Observações semelhantes foram registadas na análise de referência aos 18 meses.
In this study, dose escalations were allowed from 400 mg daily to 600 mg daily, then from 600 mg daily to 800 mg daily.
16 Neste estudo foi permitido aumento da dose de 400 mg para 600 mg por dia e, depois, de 600 mg para 800 mg por dia.
After 42 months of follow-up, 11 patients experienced a confirmed loss (within 4 weeks) of their cytogenetic response.
Após 42 meses de seguimento, 11 doentes tiveram perda confirmada (em 4 semanas) da resposta citogenética.
Of these 11 patients, 4 patients escalated up to 800 mg daily, 2 of whom regained a cytogenetic response (1 partial and 1 complete, the latter also achieving a molecular response), while of the 7 patients who did not escalate the dose, only one regained a complete cytogenetic response.
Destes 11 doentes, aumentou- se a dose até 800 mg por dia em 4, tendo 2 dos quais recuperado a resposta citogenética (1 parcial e 1 completa, este último atingindo também resposta molecular), enquanto que dos 7 doentes em que não se procedeu ao aumento da dose, somente um recuperou resposta citogenética completa.
The percentage of some adverse reactions was higher in the 40 patients in whom the dose was increased to 800 mg daily compared to the population of patients before dose increase (n=551).
A percentagem de determinadas reacções adversas foi superior nos 40 doentes nos quais a dose foi aumentada para 800 mg por dia, comparativamente à população de doentes prévia ao aumento da dose (n=551).
The more frequent adverse reactions included gastrointestinal haemorrhages, conjunctivitis and elevation of transaminases or bilirubin.
As reacções adversas que ocorreram mais frequentemente incluíram hemorragia gastrintestinal, conjuntivite e aumento das transaminases ou bilirrubina.
Other adverse reactions were reported with lower or equal frequency.
Outras reacções adversas foram relatadas com frequência igual ou inferior.
Chronic phase, Interferon failure:
Fase crónica, insucesso com interferão:
532 adult patients were treated at a starting dose of 400 mg.
532 doentes adultos foram tratados com uma dose inicial de 400 mg.
The patients were distributed in three main categories: haematological failure (29%), cytogenetic failure (35%), or intolerance to interferon (36%).
Os doentes foram distribuídos em três categorias principais: insucesso hematológico (29%), insucesso citogenético (35%) ou intolerância ao interferão (36%).
Patients had received a median of 14 months of prior IFN therapy at doses ≥ 25 x 106 IU/ week and were all in late chronic phase, with a median time from diagnosis of 32 months.
Os doentes tinham feito uma média de 14 meses de terapêutica anterior com interferão em doses ≥ 25 x 106 UI/ semana e encontravam- se todos em fase crónica tardia, com um tempo médio desde o diagnóstico de 32 meses.
The primary efficacy variable of the study was the rate of major cytogenetic response (complete plus partial response, 0 to 35% Ph+ metaphases in the bone marrow).
A variável primária de eficácia do estudo foi a taxa de resposta citogenética major (resposta completa mais parcial, 0 a 35% de metafases Ph+ na medula óssea).
In this study 65% of the patients achieved a major cytogenetic response that was complete in 53% (confirmed 43%) of patients (Table 4).
Neste estudo, 65% dos doentes atingiram uma resposta citogenética major que foi completa em 53% (confirmado 43%) dos doentes (Tabela 4).
A complete haematological response was achieved in 95% of patients.
Foi atingida uma resposta hematológica completa em 95% dos doentes.
235 adult patients with accelerated phase disease were enrolled.
Fase acelerada: foram admitidos 235 doentes adultos com doença em fase acelerada.
The first 77 patients were started at 400 mg, the protocol was subsequently amended to allow higher dosing and the remaining 158 patients were started at 600 mg.
Os primeiros 77 doentes iniciaram com 400 mg, subsequentemente o protocolo foi corrigido para permitir a administração de doses mais elevadas e os restantes 158 doentes iniciaram com 600 mg.
The primary efficacy variable was the rate of haematological response, reported as either complete haematological response, no evidence of leukaemia (i. e. clearance of blasts from the marrow and the blood, but without a full peripheral blood recovery as for complete responses), or return to chronic phase CML.
A variável primária de eficácia foi a taxa de resposta hematológica, notificada como resposta hematológica completa, não evidência de leucemia (i. e. ausência de blastos na medula e no sangue, mas sem uma recuperação total do sangue periférico como para as respostas completas), ou retorno à LMC em fase crónica.
A confirmed haematological response was achieved in 71.5% of patients (Table 4).
Foi atingida uma resposta hematológica confirmada em 71, 5% dos doentes (Tabela 4).
Importantly, 27.7% of patients also achieved a major cytogenetic response, which was complete in 20.4% (confirmed 16%) of patients.
De realçar que 27, 7% dos doentes também atingiram uma resposta citogenética major, a qual foi completa em 20, 4% (confirmado 16%) dos doentes.
For the patients treated at 600 mg, the current estimates for median progression-free-survival and overall survival were 22.9 and 42.5 months, respectively.
Para os doentes tratados com 600 mg, a estimativa actual para a mediana da taxa de sobrevivência sem progressão e para a sobrevivência global é de 22, 9 e de 42, 5 meses, respectivamente.
260 patients with myeloid blast crisis were enrolled.
Crise blástica mielóide: foram admitidos 260 doentes com crise blástica mielóide.
95 (37%) had received prior chemotherapy for treatment of either accelerated phase or blast crisis (“ pretreated patients”) whereas 165 (63%) had not (“ untreated patients”).
95 (37%) tinham feito quimioterapia prévia para o tratamento da fase acelerada ou da crise blástica (“ doentes pré - tratados ”) enquanto que 165 (63%) não a fizeram (“ doentes não tratados ”).
The first 37 patients were started at 400 mg, the protocol was subsequently amended to allow higher dosing and the remaining 223 patients were started at 600 mg.
Os primeiros 37 doentes iniciaram com 400 mg, o protocolo foi corrigido subsequentemente para permitir a administração de doses mais elevadas e os restantes 223 doentes iniciaram com 600 mg.
The primary efficacy variable was the rate of haematological response, reported as either complete haematological response, no evidence of leukaemia, or return to chronic phase CML using the same criteria as for the study in accelerated phase.
A variável primária de eficácia foi a taxa de resposta hematológica, notificada como resposta hematológica completa, não evidência de leucemia, ou retorno à LMC em fase crónica, usando os mesmos critérios usados para o estudo em fase acelerada.
The rate of
Neste estudo, 31% dos doentes atingiram uma resposta hematológica (36% não tratados anteriormente e 22% em doentes tratados anteriormente).
16 response was also higher in the patients treated at 600 mg (33%) as compared to the patients treated at 400 mg (16%, p=0.0220).
A taxa de resposta também foi mais elevada nos doentes tratados com 600 mg (33%) quando comparados com os doentes tratados com 400 mg (16%, p=0, 0220).
The current estimate of the median survival of the previously untreated and treated patients was 7.7 and 4.7 months, respectively.
A estimativa actual da sobrevivência média dos doentes não tratados e tratados anteriormente foi 7, 7 e 4, 7 meses, respectivamente.
Lymphoid blast crisis: a limited number of patients were enrolled in phase I studies (n=10).
Crise blástica linfóide: o número de doentes incluídos nos estudos de fase I foi limitado (n=10).
The rate of haematological response was 70% with a duration of 2– 3 months.
A taxa de resposta hematológica foi de 70% com uma duração de 2– 3 meses.
Table 4
17 Tabela 4
Response in adult CML studies
Resposta em estudos na LMC em adultos
Study 0110
Estudo 0110 Dados aos 37 meses
Study 0109
Estudo 0109 Dados aos 40, 5 meses
Study 0102
Estudo 0102 Dados aos 38 meses
37-month data
Fase crónica,
40.5-month data
Fase acelerada
38-month data
Crise blástica
Chronic phase, IFN failure (n=532)
insucesso de IFN (n=532)
Myeloid blast crisis (n=260)
mielóide (n=260)
% of patients (CI95%) 1 Haematological response Complete haematological response (CHR)
% de doentes (IC95%) 1 Resposta hematológica Resposta hematológica completa (RHC)
No evidence of leukaemia (NEL)
Não evidência de leucemia (NEL) Retorno à fase crónica (RFC)
Major cytogenetic response Complete
Resposta citogenética major2 Completa
28% (22.0– 33.9) 20%
28% (22, 0– 33, 9) 15% (11, 2– 20, 4) 20% 7%
(Confirmed3) [95% CI] Partial
(Confirmada3) [IC 95%] Parcial
(2%)
(43%)
[0.6– 4.4] 8%
[38, 6– 47, 2] (16%) [11, 3– 21, 0] (2%) [0, 6– 4, 4] 12% 7% 8%
Haematological response criteria (all responses to be confirmed after ≥ 4 weeks):
Critérios para a resposta hematológica (todas as respostas a ser confirmadas após ≥ 4 semanas):
Study 0110 [WBC < 10 x 109/ l, platelets < 450 x 109/ l, myelocyte+metamyelocyte < 5% in blood, no blasts and promyelocytes in blood, basophils < 20%, no extramedullary involvement] and in studies 0102 and 0109 [ANC ≥ 1.5 x 109/ l, platelets ≥ 100 x 109/ l, no blood blasts, BM blasts < 5% and no extramedullary disease] NEL Same criteria as for CHR but ANC ≥ 1 x 109/ l and platelets ≥ 20 x 109/ l (0102 and 0109 only) RTC < 15% blasts BM and PB, < 30% blasts+promyelocytes in BM and PB, < 20% basophils in PB, no extramedullary disease other than spleen and liver (only for 0102 and 0109).
Mesmos critérios que a CHR mas ANC ≥ 1 x 109/ l e plaquetas ≥ 20 x 109/ l (apenas 0102 e 0109) RTC: < 15% blastos MO e SP, < 30% blastos+promielócitos na MO e SP, < 20% basófilos no SP, ausência de doença extramedular para além da esplénica e hepática (apenas para 0102 e 0109).
BM = bone marrow, PB = peripheral blood 2 Cytogenetic response criteria:
MO = medula óssea, SP = sangue periférico 2 Critérios para a resposta citogenética:
A major response combines both complete and partial responses: complete (0% Ph+ metaphases), partial (1– 35%) 3 Complete cytogenetic response confirmed by a second bone marrow cytogenetic evaluation performed at least one month after the initial bone marrow study.
3 Resposta citogenética completa confirmada através de segunda avaliação citogenética da medula óssea, realizada pelo menos um mês após o estudo inicial na medula óssea.
A total of 26 paediatric patients of age < 18 years with either chronic phase CML (n=11) or CML in blast crisis or Ph+ acute leukaemias (n=15) were enrolled in a dose-escalation phase I trial.
Doentes pediátricos: foram incluídos um total de 26 doentes pediátricos de idade inferior a 18 anos, com LMC em fase crónica (n=11) ou LMC em fase de crise blástica ou com leucemia aguda Ph+ (n=15), num ensaio de fase I de determinação de dose.
This was a population of heavily pretreated patients, as 46% had received prior BMT and 73% a prior multi-agent chemotherapy.
Esta população de doentes teve tratamento prévio intenso, pois 46% tinham sido sujeitos a transplante de medula óssea e 73% tinham feito multiquimioterapia.
Patients were treated at doses of Glivec of 260 mg/ m2/ day (n=5), 340 mg/ m2/ day (n=9), 440 mg/ m2/ day (n=7) and 570 mg/ m2/ day (n=5).
Os doentes foram tratados com Glivec em doses de 260 mg/ m2 por dia (n=5), 340 mg/ m2 por dia (n=9), 440 mg/ m2 por dia (n=7) e 570 mg/ m2 por dia (n=5).
Out of 9 patients with chronic phase CML and cytogenetic data available, 4 (44%) and 3 (33%) achieved a complete and partial cytogenetic response, respectively, for a rate of MCyR of 77%.
De entre 9 doentes com LMC em fase crónica e resultados relativos à resposta citogenética disponíveis, 4 (44%) e 3 (33%) atingiram resposta citogenética completa e parcial, respectivamente, com uma taxa de MCyR de 77%.
A total of 51 paediatric patients with newly diagnosed and untreated CML in chronic phase have been enrolled in an open-label, multicentre, single-arm phase II trial.
Um total de 51 doentes pediátricos diagnosticados de novo com LMC e com LMC em fase crónica não tratada foram incluidos num ensaio multicêntrico de fase II, aberto, com braço único.
Patients were treated with Glivec 340 mg/ m2/ day, with no interruptions in the absence of dose limiting toxicity.
Os doentes foram tratados com Glivec em doses de 340 mg/ m2 por dia, sem interrupações na ausência de toxicidade condicionada pela dose.
Glivec treatment induces a rapid response in newly diagnosed paediatric CML patients with a CHR of 78% after 8 weeks of therapy.
O tratamento com Glivec induz uma resposta rápida em doentes pediátricos diagnosticados de novo com LMC com uma CHR de 78% após 8 semanas de tratamento.
The high rate of CHR is accompanied by the development of a complete cytogenetic response (CCyR) of 65% which is comparable to the results observed in adults.
A taxa elevada de CHR é acompanhada pelo desenvolvimento de uma resposta citogenética completa (CCyR) de 65% a qual é comparável com os resultados observados nos adultos.
The
Adicionalmente, a resposta citogenética parcial (PCyR) foi observada em 16% para uma MCyR de 81%.
17 majority of patients who achieved a CCyR developed the CCyR between months 3 and 10 with a median time to response based on the Kaplan-Meier estimate of 5.6 months.
A maioria dos doentes que atingiram uma CCyR desenvolveram a CCyR entre 3 a 10 meses com uma mediana de tempo de resposta, baseado na estimativa de Kaplan- Meier, de 5, 6 meses.
Clinical studies in Ph+ ALL Newly diagnosed Ph+ ALL:
18 Ensaios clínicos em Ph+ ALL Ph+ ALL diagnosticado de novo:
In a controlled study (ADE10) of imatinib versus chemotherapy induction in 55 newly diagnosed patients aged 55 years and over, imatinib used as single agent induced a significantly higher rate of complete haematological response than chemotherapy (96.3% vs.
Num estudo controlado (ADE10) de imatinib versus a quimioterapia de indução em 55 doentes diagnosticados de novo, com 55 anos ou mais, o imatinib utilizado em monoterapia induziu uma taxa de resposta hematológica significativamente maior que a quimioterapia (96, 3% vs 50%; p=0, 0001).
When salvage therapy with imatinib was administered in patients who did not respond or who responded poorly to chemotherapy, it resulted in 9 patients (81.8%) out of 11 achieving a complete haematological response.
Quando o tratamento de salvação com imatinib foi administrado em doentes que não responderam ou que responderam pouco à quimioterapia, resultou que em 9 doentes (81, 8%) num total de 11 alcançaram uma resposta hematológica completa.
This clinical effect was associated with a higher reduction in bcr- abl transcripts in the imatinib-treated patients than in the chemotherapy arm after 2 weeks of therapy (p=0.02).
Este efeito clínico foi associado a uma redução mais elevada das transcrições bcr- abl em doentes tratados com imatinib comparativamente com o braço da quimioterapia após 2 semanas de tratamento (p=0, 02).
All patients received imatinib and consolidation chemotherapy (see Table 5) after induction and the levels of bcr-abl transcripts were identical in the two arms at 8 weeks.
Todos os doentes receberam imatinib e quimioterapia de consolidação (ver Tabela 5) após indução e os níveis de transcrições bcr- abl foram idênticos nos dois braços na 8ª semana.
As expected on the basis of the study design, no difference was observed in remission duration, disease-free survival or overall survival, although patients with complete molecular response and remaining in minimal residual disease had a better outcome in terms of both remission duration (p=0.01) and disease-free survival (p=0.02).
Como previsto com base no desenho do estudo, não se observaram diferenças na duração de remissão, sobrevivência livre de doença e sobrevida global, contudo os doentes com resposta molecular completa e permanecendo na doença residual mínima obtiveram melhores resultados tanto na duração de remissão (p=0, 01) como na sobrevida sem doença (p=0, 02).
The results observed in a population of 211 newly diagnosed Ph+ ALL patients in four uncontrolled clinical studies (AAU02, ADE04, AJP01 and AUS01) are consistent with the results described above.
Os resultados observados numa população de 211 doentes Ph+ALL diagnosticados de novo em quatro ensaios clínicos não controlados (AAU02, ADE04, AJP01 e AUS01) são consistentes com os resultados acima descritos.
Imatinib in combination with chemotherapy induction (see Table 5) resulted in a complete haematological response rate of 93% (147 out of 158 evaluable patients) and in a major cytogenetic response rate of 90% (19 out of 21 evaluable patients).
O imatinib em associação com a quimioterapia de indução (ver Tabela 5) originou uma taxa de resposta hematológica completa de 93% (147 de 158 doentes avaliados) e uma taxa de resposta citogénica major de 90% (19 em 21 doentes avaliados).
The complete molecular response rate was 48% (49 out of 102 evaluable patients).
A taxa de resposta molecular completa foi de 48% (49 de 102 doentes avaliados).
Disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) constantly exceeded 1 year and were superior to historical control (DFS p < 0.001; OS p < 0.0001) in two studies (AJP01 and AUS01).
A sobrevivência livre de doença (DFS) e a sobrevida global (OS) excedeu constantemente 1 ano e foi superior ao controlo histórico (DFS p < 0, 001, OS p < 0, 0001) em 2 estudos (AJP01 e AUS01).
Chemotherapy regimen used in combination with imatinib
Regimes de quimioterapia utilizados em associação com imatinib
DEX 10 mg/ m2 oral, days 6-7, 13-16; VCR 1 mg i. v., days 7, 14; IDA 8 mg/ m2 i. v.
Estudo ADE10 DEX 10 mg/ m2 oral, dias 1- 5; CP 200 mg/ m2 i. v., dias 3, 4, 5, MTX Pré- fase 12 mg intratecal, dia 1 DEX 10 mg/ m2 oral, dias 6- 7, 13- 16, VCR 1 mg i. v., dias 7, 14, IDA Remissão de indução 8 mg/ m2 i. v.
(0.5 h), days 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/ m2 i. v. (1 h) day 1; Ara- C 60 mg/ m2 i. v., days 22-25, 29-32
(0. 5 h), days 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/ m2 i. v. (1 h) dia 1, Ara - C 60 mg/ m2 i. v., dias 22- 25, 29- 32 MTX 500 mg/ m2 i. v.
(24 h), days 1, 15; 6-MP 25 mg/ m2 oral, days 1-20
(24 h), dias 1, 15; 6- MP 25 mg/ m2 oral, dias 1- 20 Tratamento de consolidação I, III, V Ara- C 75 mg/ m2 i. v.
(1 h), days 1-5; VM26 60 mg/ m2 i. v.
(1 h), dias 1- 5; VM26 60 mg/ m2 i. v.
Daunorubicin 30 mg/ m2 i. v., days 1-3, 15-16; VCR 2 mg total dose i. v., days 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/ m2 i. v., days 1, 8; prednisone 60 mg/ m2 oral, days 1-7, 15-21; IDA 9 mg/ m2 oral, days 1-28; MTX 15 mg intrathecal, days 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intrathecal, days 1, 8, 15, 22; methylprednisolone 40 mg intrathecal, days 1, 8, 15, 22
(1 h), dias 1- 5 Tratamento de consolidação II, IV Estudo AAU02 Daunorrubicina 30 mg/ m2 i. v., dias 1- 3, 15- 16; VCR 2 mg dose total i. v., Tratamento de dias 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/ m2 i. v., dias 1, 8; prednisona 60 mg/ m2 oral, indução (de novo Ph+ dias 1- 7, 15- 21; IDA 9 mg/ m2 oral, dias 1- 28; MTX 15 mg intratecal, ALL) dias 1, 8, 15, 22; Ara- C 40 mg intratecal, dias 1, 8, 15, 22; metilprednisolona 40 mg intratecal, dias 1, 8, 15, 22 Ara- C 1. 000 mg/ m2/ 12 h i. v. (3 h), dias 1- 4; mitoxantrona 10 mg/ m2 i. v.
Consolidation (de novo Ph+ ALL) Study ADE04
Consolidação (de
DEX 10 mg/ m2 oral, days 1-5; CP 200 mg/ m2 i. v., days 3-5; MTX 15 mg intrathecal, day 1
novo Ph+ ALL) Estudo ADE04 Pré- fase Tratamento de indução I Tratamento de indução II
DEX 10 mg/ m2 oral, days 1-5; VCR 2 mg i. v., days 6, 13, 20; daunorubicin 45 mg/ m2 i. v., days 6-7, 13-14
dias 3- 5; MTX 15 mg intratecal, dia 1; metilprednisolona 40 mg intratecal, dia 1 DEX 10 mg/ m2 oral, dias 1- 5; CP 200 mg/ m2 i. v., dias 3- 5; MTX 15 mg intratecal, dia 1 DEX 10 mg/ m2 oral, dias 1- 5; VCR 2 mg i. v., dias 6, 13, 20; daunorrubicina 45 mg/ m2 i. v., dias 6- 7, 13- 14 CP 1 g/ m2 i. v.
(1 h), days 26, 46; Ara-C 75 mg/ m2 i. v.
(1 h), dias 26, 46; Ara- C 75 mg/ m2 i. v.
(1 h), days 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/ m2 oral, days 26-46
(1 h), dias 28- 31, 35- 38, 42- 45; 6- MP 60 mg/ m2 oral, dias 26- 46
DEX 10 mg/ m2 oral, days 1-5; vindesine 3 mg/ m2 i. v., day 1; MTX 1.5 g/ m2 i. v.
19 DEX 10 mg/ m2 oral, dias 1- 5; vindesina 3 mg/ m2 i. v., dia 1; MTX Tratamento de 1, 5 g/ m2 i. v.
(24 h), day 1; etoposide 250 mg/ m2 i. v.
(24 h), dia 1; etoposido 250 mg/ m2 i. v.
(3 h, q 12 h), day 5
(1 h) dias 4- 5; Ara- C consolidação 2x 2 g/ m2 i. v.
CP 1.2 g/ m2 i. v.
(3 h, q 12 h), dia 5 Estudo AJP01 de CP 1, 2 g/ m2 i. v.
(3 h), day 1; daunorubicin 60 mg/ m2 i. v.
(3 h), dia 1; daunorubicina 60 mg/ m2 i. v.
(1 h), days 1-3; vincristine 1.3 mg/ m2 i. v., days 1, 8, 15, 21; prednisolone 60 mg/ m2/ day oral
(1 h), dias 1- 3; Tratamento vincristina 1, 3 mg/ m2 i. v., dias 1, 8, 15, 21; prednisolona 60 mg/ m2/ dia indução oral
Consolidation therapy
Tratamento de consolidação Manutenção Estudo AUS01 Tratamento de indução- consolidação
Alternating chemotherapy course: high dose chemotherapy with MTX 1 g/ m2 i. v.
Sequência alternante de quimioterapia: quimioterapia de regimes de alta dose com MTX 1 g/ m2 i. v.
(24 h), day 1, and Ara-C 2 g/ m2 i. v.
(24 h), dia 1, e Ara- C 2 g/ m2 i. v.
VCR 1.3 g/ m2 i. v., day 1; prednisolone 60 mg/ m2 oral, days 1-5
(q 12 h), dias 2- 3, para 4 ciclos VCR 1, 3 g/ m2 i. v., dia 1; prednisolona 60 mg/ m2 oral, dias 1- 5 Regime hiper- CVAD:
(3 h, q 12 h), days 1-3; vincristine 2 mg i. v., days 4, 11; doxorubicine 50 mg/ m2 i. v.
(3 h, q 12 h), dias 1- 3; vincristina 2 mg i. v., dias 4, 11; doxorrubicina 50 mg/ m2 i. v.
(24 h), day 4; DEX 40 mg/ day on days 1-4 and 11-14, alternated with MTX 1 g/ m2 i. v.
(24 h), dia 4; DEX 40 mg/ dia em dias 1- 4 e 11- 14, alternado com MTX 1 g/ m2 i. v.