qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The contents of the sachet are made up into a suspension in a glass of water and drunk just after being prepared.
O conteúdo da saqueta é dissolvido em água, formando uma suspensão que deve ser ingerida logo após a sua preparação.
OSSEOR should be taken at least two hours after food, milk, milk products or calcium supplements, preferably at bedtime.
O OSSEOR deve ser tomado pelo menos duas horas após a ingestão de alimentos, leite, produtos lácteos ou suplementos de cálcio, preferencialmente ao deitar.
OSSEOR is intended for long-term use.
O OSSEOR destina- se a uso prolongado.
Patients should receive calcium or vitamin D supplements if they are not getting enough from their diet.
As doentes devem tomar suplementos de vitamina D e de cálcio se o seu regime alimentar não lhes permitir obtê- los em quantidade suficiente.
How does OSSEOR work?
Como funciona o OSSEOR?
Osteoporosis happens when not enough new bone grows to replace the bone that is naturally broken down.
A osteoporose surge quando a formação de novo tecido ósseo não é suficiente para substituir o osso que é naturalmente destruído.
Gradually, the bones become thin and fragile, and more likely to break (fracture).
Gradualmente, o osso torna- se fino e frágil, aumentando a probabilidade de partir (fracturar).
Osteoporosis is more common in women after the menopause, when the levels of the female hormone oestrogen fall.
A osteoporose é mais frequente em mulheres após a menopausa, quando os níveis da hormona feminina, o estrogénio, diminuem.
The active substance in OSSEOR, strontium ranelate, acts on the bone structure.
A substância activa do OSSEOR, o ranelato de estrôncio, actua na estrutura óssea.
Once in the gut, strontium ranelate releases strontium, which is similar to calcium and, like calcium, is absorbed into the bone.
Uma vez no intestino, o ranelato de estrôncio liberta o estrôncio, que é semelhante ao cálcio e que, tal como o cálcio, é absorvido pelo osso.
The mechanism of action of strontium is not fully understood but it stimulates bone formation and reduces bone breakdown.
O mecanismo de acção do estrôncio não é totalmente conhecido, mas sabe- se que estimula a formação óssea e reduz a destruição do osso.
How has OSSEOR been studied?
Como foi estudado o OSSEOR?
OSSEOR has been studied in almost 7,000 postmenopausal elderly women in two large studies.
O OSSEOR foi avaliado em quase 7000 mulheres idosas pós- menopáusicas, em dois grandes estudos.
Nearly a quarter of the patients were over 80 years of age.
Cerca de um quarto das doentes tinham mais de 80 anos de idade.
The first study included 1,649 women with osteoporosis who already had vertebral fractures and the second included over 5,000 women whose osteoporosis affected the hip region in the thighbone.
O primeiro estudo incluiu 1649 mulheres com osteoporose que já tinham sofrido fracturas vertebrais e o segundo incluiu mais de 5000 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
In both studies, the effects of OSSEOR were compared with those of placebo (a dummy treatment).
Em ambos os estudos, os efeitos do OSSEOR foram comparados com os obtidos com placebo (um tratamento simulado).
The main measure of effectiveness was the proportion of patients who, over three years, developed a new vertebral (spine) fracture in the first study, or a new osteoporosis peripheral fracture (at any site other than the spine) in the second study.
O principal parâmetro de eficácia foi a percentagem de doentes que, ao longo de três anos, sofreu uma nova fractura vertebral, no primeiro estudo, ou uma nova fractura periférica osteoporótica (em qualquer outro local que não a coluna vertebral), no segundo estudo.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
Qual o benefício demonstrado pelo OSSEOR durante os estudos?
In the first study, OSSEOR was more effective than placebo in reducing the risk of new vertebral fractures.
No primeiro estudo, o OSSEOR mostrou ser mais eficaz do que o placebo na redução do risco de novas fracturas vertebrais.
The risk was reduced by 41% over three years, with 21% of the 719 women who took OSSEOR developing a new vertebral fracture, compared with 33% of those 723 who took placebo.
O risco foi reduzido em 41% ao longo de três anos, tendo 21% das 719 mulheres que tomaram OSSEOR sofrido uma nova fractura vertebral, contra 33% das 723 que receberam placebo.
Overall, the results of the second study taken alone were insufficient to demonstrate a benefit of OSSEOR in preventing peripheral fractures.
Globalmente, os resultados do segundo estudo analisados isoladamente foram insuficientes para demonstrar o benefício do OSSEOR na prevenção de fracturas periféricas.
When looking only at women of 74 years of age or older with particularly weak thighbones, the results suggested a reduction of the risk of hip fractures with OSSEOR.
Considerando apenas mulheres de 74 anos de idade ou mais com fémures particularmente fracos, os resultados sugerem uma redução do risco de fracturas da anca com OSSEOR.
When looking at results of the two studies taken together, fewer women in the OSSEOR group developed peripheral osteoporosis fractures at any site (including the hip) than in the placebo group (331 out of 3,295 with OSSEOR compared with 389 out of 3,256 for placebo).
Considerando os resultados de ambos os estudos em conjunto, observou- se que no grupo do OSSEOR houve menos mulheres a sofrer fracturas osteoporóticas periféricas em todos os locais (incluindo a anca) do que no grupo do placebo (331 num total de 3295 mulheres medicadas com OSSEOR, contra 389 num total de 3256 mulheres que receberam placebo).
This showed that the risk of fracture is reduced.
Estes dados mostram que houve uma redução do risco de fractura.
What is the risk associated with OSSEOR?
Qual é o risco associado ao OSSEOR?
The most common side effects with OSSEOR (seen in between 1 and 10 patients in 100) are headache, nausea (feeling sick), diarrhoea, loose stools, dermatitis (skin reactions) and eczema (flaky skin rash).
Os efeitos secundários mais frequentes do OSSEOR (observados em entre 1 e 10 doentes em 100) são dor de cabeça, náuseas (enjoos), diarreia, fezes mal formadas, dermatites (reacções cutâneas) e eczema (erupção cutânea com descamação da pele).
For the full list of all side effects reported with OSSEOR, see the Package Leaflet.
Para a lista completa dos efeitos secundários comunicados relativamente ao OSSEOR, consulte o Folheto Informativo.
OSSEOR should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to strontium ranelate or any of the other ingredients.
O OSSEOR não deve ser utilizado em doentes que possam ter hipersensibilidade (alergia) ao ranelato de estrôncio ou a qualquer dos outros componentes do medicamento.
Why has OSSEOR been approved?
Por que foi aprovado o OSSEOR?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that OSSEOR’ s benefits are greater than its risks for the treatment of postmenopausal osteoporosis to reduce the risk of vertebral and hip fractures.
O Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) concluiu que os benefícios do OSSEOR são superiores aos riscos no tratamento da osteoporose pós- menopáusica para reduzir o risco de fracturas vertebrais e da anca.
The Committee recommended that OSSEOR be given marketing authorisation.
O Comité recomendou que fosse concedida uma Autorização de Introdução no Mercado para o OSSEOR.
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union to LES LABORATORIES SERVIER for OSSEOR on 21 September 2004.
Outras informações sobre o OSSEOR Em 21 de Setembro de 2004, a Comissão Europeia concedeu à LES LABORATOIRES SERVIER uma Autorização de Introdução no Mercado, válida para toda a União Europeia, para o medicamento OSSEOR.
The full EPAR for OSSEOR is available here.
O EPAR completo sobre o OSSEOR pode ser consultado aqui.
Granules for oral suspension
Granulado para suspensão oral
sachet (paper/ PE/ alu)
Saqueta (papel/ PE/ alumínio)
14 sachets
14 saquetas
28 sachets
28 saquetas
56 sachets
56 saquetas
84 sachets
84 saquetas
100 sachets
100 saquetas
OSSEOR 2 g granules for oral suspension
OSSEOR 2 g grânulos para suspensão oral.
Each sachet contains 2 g of strontium ranelate.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Excipient: also contains 20 mg of aspartame (E951).
Excipientes: também contém 20 mg de aspartame (E951).
Granules for oral suspension Yellow granules
Grânulos amarelos.
Treatment of postmenopausal osteoporosis to reduce the risk of vertebral and hip fractures (see section 5.1).
4. 2 Posologia e modo de administração
The recommended daily dose is one 2 g sachet once daily by oral administration.
A dose diária recomendada é uma saqueta de 2 g uma vez por dia por via oral.
Due to the nature of the treated disease, strontium ranelate is intended for long-term use.
Devido à natureza da doença tratada o ranelato de estrôncio destina- se a uso prolongado.
The absorption of strontium ranelate is reduced by food, milk and derivative products and therefore, OSSEOR should be administered in-between meals.
A absorção do ranelato de estrôncio é reduzida pelos alimentos, leite e produtos derivados, portanto OSSEOR deve ser administrado no intervalo das refeições.
Given the slow absorption, OSSEOR should be taken at bedtime, preferably at least two hours after eating (see sections 4.5 and 5.2).
Devido à lenta absorção, OSSEOR deve ser tomado à hora de deitar, preferencialmente pelo menos duas horas após a refeição (ver secções 4. 5 e 5. 2).
The granules in the sachets must be taken as a suspension in a glass of water.
Os grânulos nas saquetas devem ser tomados como uma suspensão num copo de água.
Although in-use studies have demonstrated that strontium ranelate is stable in suspension for 24 hours after preparation, the suspension should be drunk immediately after being prepared.
Embora os estudos de utilização tenham demonstrado que o ranelato de estrôncio é estável em suspensão durante 24 h após preparação, a suspensão deve ser tomada imediatamente após ser preparada.
Patients treated with strontium ranelate should receive vitamin D and calcium supplements if dietary intake is inadequate.
Os doentes tratados com ranelato de estrôncio devem receber suplemento de vitamina D e de cálcio se a dieta for inadequada.
Use in the elderly The efficacy and safety of strontium ranelate have been established in a broad age range (up to 100 years at inclusion) of postmenopausal women with osteoporosis.
Utilização no idoso A eficácia e segurança do ranelato de estrôncio foram estabelecidas num vasto leque etário (até 100 anos à inclusão) de mulheres pós- menopáusicas com osteoporose.
No dosage adjustment is required in relation to age.
Não é necessário ajuste da dose relacionado com a idade.
Use in renal impairment No dosage adjustment is required in patients with mild-to-moderate renal impairment (30-70 ml/ min creatinine clearance) (see section 5.2).
Utilização no compromisso renal Não é necessário ajuste da dose em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada (30- 70 ml/ min depuração da creatinina) (ver secção 5. 2).
Strontium ranelate is not recommended for patients with severe renal impairment (creatinine clearance below 30 ml/ min) (see sections 4.4 and 5.2).
O ranelato de estrôncio não é recomendado em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/ min) (ver secções 4. 4 e 5. 2).
2 Use in hepatic impairment As strontium ranelate is not metabolised, no dosage adjustment is required in patients with hepatic impairment.
Utilização no compromisso hepático Como o ranelato de estrôncio não é metabolizado, não é necessário ajuste da dose nos doentes com insuficiência hepática.
Use in children and adolescents OSSEOR is not recommended for use in children and adolescents due to a lack of data on safety and efficacy.
2 Utilização em crianças e adolescentes OSSEOR não é recomendado para uso em crianças e adolescentes devido à ausência de dados de segurança e eficácia.
In the absence of bone safety data in patients with severe renal impairment treated with strontium ranelate, OSSEOR is not recommended in patients with a creatinine clearance below 30 ml/ min (see section 5.2).
Na ausência de dados de segurança no osso, em doentes com insuficiência renal grave tratados com ranelato de estrôncio, OSSEOR não é recomendado em doentes com uma depuração da creatinina inferior a 30 ml/ min (ver secção 5. 2).
In accordance with good medical practice, periodic assessment of renal function is recommended in patients with chronic renal impairment.
De acordo com a boa prática clínica, recomenda- se a avaliação periódica da função renal nos doentes com insuficiência renal crónica.
Continuation of treatment with OSSEOR in patients developing severe renal impairment should be considered on an individual basis.
A continuação do tratamento com OSSEOR em doentes que desenvolvam insuficiência renal grave deve ser considerada numa base individual.
In phase III placebo-controlled studies, strontium ranelate treatment was associated with an increase in the annual incidence of venous thromboembolism (VTE), including pulmonary embolism (see section 4.8).
Nos estudos de fase III controlados com placebo, o tratamento com ranelato de estrôncio foi associado a um aumento da incidência anual de tromboembolismo venoso (TEV), incluindo embolismo pulmonar (ver secção 4. 8).
The cause of this finding is unknown.
A causa deste achado é desconhecida.
OSSEOR should be used with caution in patients at increased risk of VTE, including patients with a past history of VTE.
OSSEOR deve ser usado com precaução em doentes com risco aumentado de TEV, incluindo doentes com história anterior de TEV.
When treating patients at risk, or developing risk of VTE, particular attention should be given to possible signs and symptoms of VTE and adequate preventive measures taken.
Quando se tratarem doentes em risco ou com potencial risco de TEV, deve ser prestada particular atenção aos possíveis sinais e sintomas de TEV e tomar as medidas preventivas adequadas.
Strontium interferes with colorimetric methods for the determination of blood and urinary calcium concentrations.
O estrôncio interfere com os métodos colorimétricos para determinação das concentrações sanguíneas e urinárias de cálcio.
Therefore, in medical practice, inductively coupled plasma atomic emission spectrometry or atomic absorption spectrometry methods should be used to ensure an accurate assessment of blood and urinary calcium concentrations.
Por isso, na prática clínica, a espectrometria de massa com plasma indutivamente acoplado ou a espectrometria de absorção atómica deverão ser os métodos usados para garantir uma determinação exacta das concentrações sanguíneas e urinárias de cálcio.
OSSEOR contains a source of phenylalanine, which may be harmful for people with phenylketonuria.
OSSEOR contém uma fonte de fenilalanina, que pode ser prejudicial às pessoas com fenilcetonúria.
Treatment with OSSEOR should be discontinued in case of serious allergic reaction.
O tratamento com OSSEOR deve ser interrompido em caso de reacção alérgica grave.
Cases of severe hypersensitivity syndromes, including, in particular, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS), sometimes fatal, have been reported with the use of OSSEOR (see section 4.8).
Foram notificados casos graves de síndroma de hipersensibilidade, incluindo em particular, eritema com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS), por vezes fatais, associados à utilização de OSSEOR (ver secção 4. 8).
The DRESS syndrome is characterised by rash, fever, eosinophilia and systemic involvement (e. g. adenopathy, hepatitis, interstitial nephropathy, interstitial lung disease).
O síndroma de DRESS (Drug Rash Eosinohilia Systemic Sysptoms) é caracterizado por eritema, febre, eosinofilia e envolvimento sistémico (ex. adenopatias, hepatite, nefropatia intersticial, doença intersticial pulmonar).
Time to onset was usually around 3-6 weeks and the outcome in most cases favourable upon discontinuation of OSSEOR and after initiation of corticosteroid therapy.
O tempo para a manifestação dos sintomas foi cerca de 3- 6 semanas e na maioria dos casos resolvem- se favoravelmente com a descontinuação do tratamento com OSSEOR e após o inicio da terapêutica com corticosteroides.
Recovery could be slow and recurrences of the syndrome have been reported in some cases after discontinuation of corticosteroid therapy.
A recuperação pode ser lenta e foram notificadas em alguns casos recidivas do síndroma após descontinuação da terapêutica com corticosteróides.
Patients should be informed to stop OSSEOR immediately and permanently when a rash occurs and to seek medical advice.
As doentes devem ser informadas para parar imediata e permanentemente a toma de OSSEOR caso surja eritema e consultar o médico.
Patients who have stopped treatment due to hypersensitivity reactions should not re-start therapy with OSSEOR.
As doentes que pararam o tratamento devido a reacções de hipersensibilidade não devem retomar a terapêutica com OSSEOR.
Food, milk and derivative products, and medicinal products containing calcium may reduce the bioavailability of strontium ranelate by approximately 60-70%.
Alimentos, leite e produtos derivados e medicamentos que contenham cálcio podem reduzir a biodisponibilidade do ranelato de estrôncio em aproximadamente 60- 70%.
Therefore, administration of OSSEOR and such products should be separated by at least two hours (see section 5.2).
Por isso, a administração de OSSEOR e daqueles produtos deve ser separada de pelo menos duas horas (ver secção 5. 2).
It is therefore preferable to take
Um estudo clínico de interacção in vivo, demonstrou que a administração de hidróxidos de alumínio e magnésio duas horas antes ou em simultâneo com o ranelato de estrôncio causou uma ligeira diminuição na absorção do ranelato de estrôncio (diminuição de 20- 25% da AUC), enquanto que a absorção não foi praticamente afectada quando o antiácido foi tomado duas horas após o ranelato de
3 antacids at least two hours after OSSEOR.
Por isso, é preferível tomar os antiácidos pelo menos duas horas após OSSEOR.
However, when this dosing regimen is impractical due to the recommended administration of OSSEOR at bedtime, concomitant intake remains acceptable.
No entanto, quando este regime posológico for impraticável devido à administração de OSSEOR recomendada ao deitar, é aceitável a toma concomitante.
As divalent cations can form complexes with oral tetracycline and quinolone antibiotics at the gastro- intestinal level and thereby reduce their absorption, simultaneous administration of strontium ranelate with these medicinal products is not recommended.
Como os catiões bivalentes formam complexos com as tetraciclinas orais e quinolonas ao nível gastrointestinal reduzindo por isso a sua absorção, não é recomendável a administração simultânea de ranelato de estrôncio com estes medicamentos.
As a precautionary measure, OSSEOR treatment should be suspended during treatment with oral tetracycline or quinolone antibiotics.
Como medida de precaução, o tratamento com OSSEOR deve ser suspenso durante o tratamento com tetraciclinas orais ou quinolonas.
No interaction was observed with oral supplementation of vitamin D.
Não foi observada interacção com suplementos orais de vitamina D.
No evidence of clinical interactions or relevant increase of blood strontium levels with medicinal products expected to be commonly prescribed concomitantly with OSSEOR in the target population were found during clinical trials.
Não houve evidência de interacções clínicas ou aumento relevante dos níveis sanguíneos de estrôncio, com os medicamentos habitualmente prescritos concomitantemente com OSSEOR na população alvo, durante os ensaios clínicos.
These included: nonsteroidal anti-inflammatory agents (including acetylsalicylic acid), anilides (such as paracetamol), H2 blockers and proton pump inhibitors, diuretics, digoxin and cardiac glycosides, organic nitrates and other vasodilators for cardiac diseases, calcium channel blockers, beta blockers, ACE inhibitors, angiotensin II antagonists, selective beta-2 adrenoceptor agonists, oral anticoagulants, platelet aggregation inhibitors, statins, fibrates and benzodiazepine derivatives.
Estes incluíram: anti- inflamatórios não esteroides (incluindo ácido acetilsalicílico), anilidas (como o paracetamol), bloqueadores H2 e inibidores da bomba de protões, diuréticos, digoxina e glicosidos cardíacos, nitratos orgânicos e outros vasodilatadores para doenças cardíacas, bloqueadores dos canais de cálcio, bloqueadores beta, IECAs, antagonistas da angiotensina II, agonistas selectivos dos adrenoreceptoresbeta- 2, anticoagulantes orais, inibidores da agregação plaquetária, estatinas, fibratos e derivados benzodiazepínicos.
OSSEOR is only intended for use in postmenopausal women.
OSSEOR está destinado unicamente para uso em mulheres pós- menopáusicas.
No clinical data on exposed pregnancies are available for strontium ranelate.
No que respeita ao ranelato de estrôncio não existem dados clínicos sobre gravidezes a ele expostas.
At high doses, animal studies have shown reversible bone effects in the offspring of rats and rabbits treated during pregnancy (see section 5.3).
Em altas doses, os estudos em animais revelaram efeitos reversíveis no osso nos descendentes de ratinhos e coelhos tratados durante a gestação (ver secção 5. 3).
If OSSEOR is used inadvertently during pregnancy, treatment must be stopped.
Se OSSEOR for utilizado inadvertidamente durante a gravidez, o tratamento deverá ser parado.
Strontium is excreted in milk.
O estrôncio é excretado no leite.
Strontium ranelate should not be given to nursing women.
O ranelato de estrôncio não deve ser administrado a mulheres a amamentar.
Strontium ranelate has no or negligible influence on the ability to drive and use machines.
Os efeitos de OSSEOR sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.
OSSEOR has been studied in clinical trials involving nearly 8,000 participants.
OSSEOR foi estudado em ensaios clínicos que envolveram aproximadamente 8000 participantes.
Long-term safety has been evaluated in postmenopausal women with osteoporosis treated for up to 60 months with strontium ranelate 2 g/ day (n=3,352) or placebo (n=3,317) in phase III studies.
A segurança a longo prazo foi avaliada em mulheres pós- menopáusicas com osteoporose, tratadas até 60 meses com ranelato de estrôncio 2 g/ dia (n=3. 352) ou com placebo (n=3. 317) em estudos de fase III.
Mean age was 75 years at inclusion and 23% of the patients enrolled were 80 to 100 years of age.
A idade média foi de 75 anos na inclusão e 23% das doentes incluídas tinham entre 80 e100 anos de idade.
Overall incidence rates for adverse events with strontium ranelate did not differ from placebo and adverse events were usually mild and transient.
As taxas de incidência global dos acontecimentos adversos com o ranelato de estrôncio não diferiu do placebo, tendo sido normalmente ligeiros e transitórios.
The most common adverse events consisted of nausea and diarrhoea, which were generally reported at the beginning of treatment with no noticeable difference between groups afterwards.
Os acontecimentos adversos mais frequentes foram a náusea e diarreia, que foram geralmente notificados no início do tratamento, sem que se observasse mais tarde uma diferença significativa entre os grupos.
Discontinuation of therapy was mainly due to nausea (1.3% and 2.2% in the placebo and strontium ranelate groups respectively).
A interrupção da terapêutica foi devido principalmente a náuseas (1, 3% e 2, 2% no grupo placebo e no grupo ranelato de estrôncio respectivamente).
Adverse reactions, defined as adverse events considered at least possibly attributable to strontium ranelate treatment in phase III studies are listed below using the following convention (frequencies versus placebo): very common (> 1/ 10); common (> 1/ 100 ,< 1/10); uncommon (> 1/1 ,000, < 1/100); rare (> 1/10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/10 ,000).
Reacções adversas, definidas como acontecimentos adversos considerados pelo menos possivelmente atribuíveis ao tratamento com ranelato de estrôncio, em estudos de fase III, estão listadas usando a seguinte convenção (frequências versus placebo): muito frequentes (> 1/ 10); frequentes (> 1/ 100, < 1/ 10); pouco frequentes (> 1/ 1000, < 1/ 100); raros (> 1/ 10000, < 1/ 1000); muito raros (< 1/ 10000).
Nervous system disorders Common: headache (3.3% vs.
Doenças do sistema nervoso Frequentes: cefaleia (3, 3% vs.
Gastrointestinal disorders Common: nausea (7.1% vs.
4 Doenças gastrointestinais Frequentes: náusea (7, 1% vs.
4.6%), diarrhoea (7.0% vs.
4, 6%), diarreia (7, 0% vs.
5.0%), loose stools (1.0% vs.
5, 0%), fezes pastosas (1, 0% vs.
Skin and subcutaneous tissue disorders Common: dermatitis (2.3% vs.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Frequentes: dermatite (2, 3% vs.
2.0%), eczema (1.8% vs.
2, 0%), eczema (1, 8% vs.
4 There were no differences in the nature of adverse events between treatment groups regardless of whether patients were aged below or above 80 at inclusion.
Não existiram diferenças na natureza dos acontecimentos adversos entre os grupos de tratamento, independentemente da idade no momento da inclusão ser superior ou inferior a 80 anos.
In phase III studies, the annual incidence of venous thromboembolism (VTE) observed over5 years was approximately 0.7%, with a relative risk of 1.4 (95% CI = [1.0; 2.0]) in strontium ranelate treated patients as compared to placebo (see section 4.4).
Durante os estudos de fase III, a incidência anual de tromboembolismo venoso (TEV) observada ao longo de 5 anos, foi aproximadamente de 0, 7%, com um risco relativo de 1, 4 (95% IC = [1, 0; 2, 0]) nas doentes tratadas com ranelato de estrôncio comparativamente com o placebo (ver secção 4. 4).
In phase III studies, over 5 years, nervous system disorders were reported with higher frequency in patients treated with strontium ranelate, compared with placebo: disturbances in consciousness (2.6% vs.
Durante os estudos de fase III, ao longo de 5 anos, foram notificadas doenças do sistema nervoso com maior frequência em doentes tratadas com ranelato de estrôncio, comparativamente com placebo: perturbações de consciência (2, 6% vs.
2.1%), memory loss (2.5% vs.
2, 1%), perda de memória (2, 5% vs.
2.0%) and seizures (0.4% vs.
2, 0%) e crises convulsivas (0, 4% vs.
Laboratory test findings Transient emergent increases (> 3 times the upper limit of the normal range) in creatine kinase (CK) activity (musculo-skeletal fraction) were reported in 1.4% and 0.6% of the strontium ranelate and placebo groups respectively.
Exames complementares de diagnóstico Ocorreram elevações transitórias (> 3 vezes o limite superior do intervalo normal) na actividade da creatinina quinase (CK) (fracção musculo- esquelética) notificadas em 1, 4% e 0, 6% nos grupos ranelato de estrôncio e placebo respectivamente.
In most cases, these values spontaneously reverted to normal without change in treatment.
Na maioria dos casos, estes valores normalizaram espontaneamente sem qualquer alteração do tratamento.
The following events have been reported in post-marketing experience:
Os seguintes acontecimentos têm sido notificados na experiência pós- comercialização:
Gastrointestinal disorders Frequency unknown: vomiting, abdominal pain, oral mucosal irritation including stomatitis and/ or mouth ulceration Skin and subcutaneous tissue disorders Frequency unknown: hypersensitivity skin reactions including rash, pruritus, urticaria, angioedema, Stevens-Johnson syndrome. Cases of severe hypersensitivity syndromes including drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) (see section 4.4).
Casos graves de síndromas de hipersensibilidade incluindo eritema provocado pelo fármaco, com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS) (ver secção 4. 4).
Musculoskeletal and connective tissue disorders Frequency unknown: musculoskeletal pain including muscle spasm, myalgia, bone pain, arthralgia and pain in extremity.
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Frequência desconhecida: dor musculosquelética incluindo espasmo muscular, mialgia, dor óssea, artralgia e dor nas extremidades.
General disorders and administration site conditions Frequency unknown: peripheral oedema Psychiatric disorders Frequency unknown: confusional state
Perturbações do foro psiquiátrico Frequência desconhecida: estado confusional.
Good tolerance was shown in a clinical study investigating the repeated administration of 4 g strontium ranelate per day over 25 days in healthy postmenopausal women.
Foi demonstrada uma boa tolerância num estudo clínico que investigou a administração repetida de 4 g de ranelato de estrôncio por dia, durante 25 dias, em mulheres pós- menopáusicas saudáveis.
Single administration of doses up to 11 g in healthy young male volunteers did not cause any particular symptoms.
Administrações únicas de doses até 11 g, em jovens voluntários saudáveis do sexo masculino, não causaram sintomas particulares.
Following episodes of overdoses during clinical trials (up to 4 g/ day for a maximal duration of 147 days), no clinically relevant events were observed.
Na sequência de episódios de sobredosagem durante ensaios clínicos (até 4 g/ dia durante uma duração máxima de 147 dias) não foram observados eventos clinicamente relevantes.
Administration of milk or antacids may be helpful to reduce the absorption of the active substance.
A administração de leite ou antiácidos pode ser útil na redução da absorção da substância activa.
In the event of substantial overdose, vomiting may be considered to remove unabsorbed active substance.
No caso de sobredosagens substanciais, o vómito pode ser considerado para remover a substância activa ainda não absorvida.
Drugs for the treatment of bone diseases - Other drugs affecting bone structure and mineralisation ATC code:
Medicamentos para o tratamento de doenças ósseas - Outros medicamentos que afectam a estrutura óssea e a mineralização Código ATC:
In vitro, strontium ranelate:
In vitro o ranelato de estrôncio:
- increases bone formation in bone tissue culture as well as osteoblast precursor replication and
- aumenta a formação de osso em culturas de tecido ósseo, bem como a replicação do precursor
collagen synthesis in bone cell culture;
dos osteoblastos e a síntese de colagénio em cultura de células ósseas;
- reduces bone resorption by decreasing osteoclast differentiation and resorbing activity.
- reduz a reabsorção óssea através da diminuição da diferenciação dos osteoclastos e da
5 This results in a rebalance of bone turnover in favour of bone formation.
Isto resulta num reequilíbrio do turnover ósseo a favor da formação do osso.
The activity of strontium ranelate was studied in various non-clinical models.
A actividade do ranelato de estrôncio foi estudada em vários modelos não clínicos.
In particular, in intact rats, strontium ranelate increases trabecular bone mass, trabeculae number and thickness; this results in an improvement of bone strength.
Particularmente em ratos intactos, o ranelato de estrôncio aumenta a massa óssea trabecular, o número de trabéculas e a sua espessura; isto resulta numa melhoria da força óssea.
In bone tissue of treated animals and humans, strontium is mainly adsorbed onto the crystal surface and only slightly substitutes for calcium in the apatite crystal of newly formed bone.
No tecido ósseo de animais tratados e em humanos, o estrôncio é principalmente adsorvido à superfície do cristal e só substitui ligeiramente o cálcio nos cristais de apatite do novo osso formado.
Strontium ranelate does not modify the bone crystal characteristics.
O ranelato de estrôncio não modifica as características do cristal ósseo.
In iliac crest bone biopsies obtained after up to 60 months of treatment with strontium ranelate 2 g/ day in phase III trials, no deleterious effects on bone quality or mineralisation were observed.
Em biópsias ósseas da crista ilíaca obtidas após 60 meses de tratamento com ranelato de estrôncio 2 g/ dia em estudos de fase III, não se observaram efeitos nocivos na qualidade ou na mineralização do osso.
The combined effects of strontium distribution in bone (see section 5.2) and increased X-ray absorption of strontium as compared to calcium, leads to an amplification of bone mineral density (BMD) measurement by dual-photon X-ray absorptiometry (DXA).
Os efeitos combinados da distribuição do estrôncio no osso (ver secção 5. 2) e o aumento da absorção de raios - X pelo estrôncio em comparação com o cálcio, leva a um aumento da densidade mineral óssea (DMO) medida por absorciometria radiológica de dupla energia (DXA).
Available data indicate that these factors account for approximately 50% of the measured change in BMD over 3 years of treatment with OSSEOR 2 g/ day.
Os dados disponíveis indicam que estes factores contabilizam aproximadamente 50% da medida da variação da DMO ao longo de 3 anos de tratamento com OSSEOR 2 g/ dia.
This should be taken into account when interpreting BMD changes during treatment with OSSEOR.
Isto deve ser considerado quando se interpretarem as variações de DMO durante o tratamento com OSSEOR.
In phase III studies, which demonstrated the anti-fracture efficacy of OSSEOR treatment, measured mean BMD increased from baseline with OSSEOR by approximately 4% per year at the lumbar spine and 2% per year at the femoral neck, reaching 13% to 15% and 5% to 6% respectively after 3 years, depending on the study.
Em estudos de fase III, que demonstraram a eficácia anti- fracturas do tratamento com OSSEOR, a DMO média medida aumentou desde o início com OSSEOR, em aproximadamente 4% por ano na coluna lombar e 2% por ano no colo do fémur, atingindo 13 a 15% e 5 a 6% respectivamente após 3 anos, dependendo do estudo.
In phase III studies, as compared to placebo, biochemical markers of bone formation (bone-specific alkaline phosphatase and C-terminal propeptide of type I procollagen) increased and those of bone resorption (serum C-telopeptide and urinary N-telopeptide cross links) decreased from the third month of treatment up to 3 years.
Em ensaios de fase III, em comparação com o placebo, os marcadores bioquímicos de formação de osso (fosfatase alcalina específica do osso e propeptido C- terminal do procolagénio tipo I) aumentaram e os de reabsorção óssea (ligações cruzadas de C- telopéptido sérico e N- telopéptido urinário) diminuíram desde o terceiro mês até ao terceiro ano de tratamento.
Secondary to the pharmacological effects of strontium ranelate, slight decreases in calcium and parathyroid hormone (PTH) serum concentrations, increases in blood phosphorus concentrations and in total alkaline phosphatase activity were observed, with no observed clinical consequences.
Secundariamente aos efeitos farmacológicos do ranelato de estrôncio foram observadas ligeiras reduções do nível sérico do cálcio e da hormona paratiroide (PTH), aumentos das concentrações sanguíneas do fósforo e da actividade da fosfatase alcalina total, sem consequências clínicas observadas.
Clinical efficacy Osteoporosis is defined as BMD of the spine or hip 2.5 SD or more below the mean value of a normal young population.
Eficácia Clínica A osteoporose é definida como uma DMO da coluna ou do colo do fémur 2, 5 DP ou mais, abaixo do valor médio de uma população jovem normal.
A number of risk factors are associated with postmenopausal osteoporosis including low bone mass, low bone mineral density, early menopause, a history of smoking and a family history of osteoporosis.
São vários os factores de risco associados à osteoporose pós- menopáusica incluindo massa óssea reduzida, densidade mineral óssea reduzida, menopausa precoce, história de tabagismo e história familiar de osteoporose.
The clinical consequence of osteoporosis is fractures.
A consequência clínica da osteoporose são as fracturas.
The risk of fractures is increased with the number of risk factors.
O risco de fracturas aumenta com o número de factores de risco.
Treatment of postmenopausal osteoporosis:
Tratamento da osteoporose pós- menopáusica:
The anti-fracture studies program of OSSEOR was made up of two placebo-controlled phase III studies:
O programa de estudos anti- fractura do OSSEOR foi constituído por dois estudos de fase III controlados com placebo: o estudo SOTI e o estudo TROPOS.
SOTI study and TROPOS study.
SOTI envolveu 1. 649 mulheres pós - menopáusicas com osteoporose estabelecida (DMO lombar reduzida e fracturas vertebrais prévias) e
SOTI involved 1,649 postmenopausal women with established osteoporosis (low lumbar BMD and prevalent vertebral fracture) and a mean age of 70 years.
6 com uma média de idades de 70 anos.
TROPOS involved 5,091 postmenopausal women with osteoporosis (low femoral neck BMD and prevalent fracture in more than half of them) and a mean age of 77 years.
TROPOS envolveu 5. 091 mulheres posmenopáusicas com osteoporose (DMO do colo do fémur reduzida e fracturas prévias em mais de metade delas) com uma idade média de 77 anos.
Together, SOTI and TROPOS enrolled 1,556 patients over 80 years at inclusion (23.1% of the study population).
No total, SOTI e TROPOS incluíram 1. 556 doentes com mais de 80 anos na inclusão (23, 1% da população do estudo).
In addition to their treatment (2 g/ day strontium ranelate or placebo), the patients received adapted calcium and vitamin D supplements throughout both studies.
Em adição ao seu tratamento (2 g/ dia de ranelato de estrôncio ou placebo), as doentes receberam suplementos adaptados de cálcio e vitamina D ao longo de ambos os estudos.
OSSEOR reduced the relative risk of new vertebral fracture by 41% over 3 years in the SOTI study (table 1).
OSSEOR reduziu o risco relativo de uma nova fractura vertebral em 41% ao longo de 3 anos, no estudo SOTI (tabela 1).
The effect was significant from the first year.
O efeito foi significativo desde o primeiro ano.
Similar benefits were demonstrated in women with multiple fractures at baseline.
Foram demonstrados benefícios semelhantes em mulheres com múltiplas fracturas iniciais.
With respect to clinical vertebral fractures (defined as fractures associated with back pain and/ or a body height loss of at least 1 cm), the relative risk was reduced by 38%.
Relativamente às fracturas vertebrais clínicas (definidas como fracturas associadas a raquialgias e/ ou diminuição da altura de pelo menos 1 cm), o risco relativo foi reduzido em 38%.
OSSEOR also decreased the number of patients with a body height loss of at least 1 cm as compared to placebo.
OSSEOR também reduziu o número de doentes com diminuição de pelo menos 1 cm de altura em comparação com o placebo.
Quality of life assessment on the QUALIOST specific scale as well as the General Health perception score of the SF-36 general scale indicated benefit of OSSEOR, compared with placebo.
A avaliação da qualidade de vida com a escala específica QUALIOST assim como os resultados de percepção de Saúde Geral da escala geral SF- 36 indicaram o benefício do OSSEOR, comparativamente ao placebo.
6 Efficacy of OSSEOR to reduce the risk of new vertebral fracture was confirmed in the TROPOS study, including for osteoporotic patients without fragility fracture at baseline.
A eficácia do OSSEOR em reduzir o risco de novas fracturas vertebrais foi confirmada com o estudo TROPOS, incluindo doentes osteoporóticas sem fracturas de fragilidade iniciais.
Incidence of patients with vertebral fracture and relative risk reduction
Incidência de doentes com fracturas vertebrais e redução do risco relativo
Relative Risk Reduction vs. placebo (95%CI), p value
redução do risco relativo vs. placebo (95% CI), valor de p
vertebral fracture over 3 years
fractura vertebral após 3 anos
vertebral fracture
fractura vertebral após 1ºano
over the 1st year
Nova
New clinical vertebral fracture over 3 years
fractura vertebral clinica após 3 anos
In patients over 80 years of age at inclusion, a pooled analysis of SOTI and TROPOS studies showed that OSSEOR reduced the relative risk of experiencing new vertebral fractures by 32% over 3 years (incidence of 19.1% with strontium ranelate vs.
Em doentes com mais de 80 de idade no momento da inclusão, uma análise conjunta dos estudos SOTI e TROPOS demonstrou que OSSEOR reduziu o risco relativo de novas fracturas vertebrais em 32% ao longo de 3 anos (incidência de 19, 1% com o ranelato de estrôncio vs.
26.5% with placebo).
26, 5% com o placebo).
In an a-posteriori analysis of patients from the pooled SOTI and TROPOS studies with baseline lumbar spine and / or femoral neck BMD in the osteopenic range and without prevalent fracture but with at least one additional risk factor for fracture (N=176), OSSEOR reduced the risk of a first vertebral fracture by 72% over 3 years (incidence of vertebral fracture 3.6% with strontium ranelate vs.
Numa análise conjunta, a- posteriori, dos doentes dos estudos SOTI e TROPOS com uma DMO inicial da coluna e/ ou do colo do fémur osteopénica e sem fracturas prévias, mas com pelo menos um factor de risco adicional de fractura (N= 176), OSSEOR reduziu o risco de uma primeira fractura vertebral em 72% ao longo de 3 anos (incidência de fractura vertebral com o ranelato de estrôncio de 3, 6% vs.
12.0% with placebo).
12, 0% com o placebo).
An a-posteriori analysis was performed on a subgroup of patients from the TROPOS study of particular medical interest and at high-risk of fracture [defined by a femoral neck BMD T-score ≤ - 3 SD (manufacturer’ s range corresponding to -2.4 SD using NHANES III) and an age ≥ 74 years (n=1,977, i. e.
Foi realizada uma análise a- posteriori de um subgrupo de doentes do estudo TROPOS com um interesse clínico particular e com elevado risco de fractura [definido por uma DMO do colo fémural com um T- score≤ - 3DP (intervalo para o fabricante correspondente a – 2, 4 DP usando o NHANES III) e com idade ≥ 74 anos (n= 1. 977, i. e.
40% of the TROPOS study population)].
40% da população do estudo TROPOS)].
In this group, over 3 years of treatment, OSSEOR reduced the risk of hip fracture by 36% relative to the placebo group (table 2).
Neste grupo, ao longo de 3 anos de tratamento, OSSEOR reduziu o risco de fractura do colo do fémur em 36% relativamente ao grupo placebo (tabela 2).
Incidence of patients with hip fracture and relative risk reduction in patients with BMD ≤ -2.4 SD (NHANES III) and age ≥ 74 years
Incidência de doentes com fractura do colo do fémur e redução do risco relativo em doentes com DMO ≤ - 2. 4 SD (NHANES III) e idade ≥ 74 anos
Hip fracture over 3 years
Fractura do colo do fémur após 3 anos
36% (0-59), p=0.046
36% (0- 59), p=0. 046
Strontium ranelate is made up of 2 atoms of stable strontium and 1 molecule of ranelic acid, the organic part permitting the best compromise in terms of molecular weight, pharmacokinetics and acceptability of the medicinal product.
O ranelato de estrôncio é constituído por 2 átomos de estrôncio estável e 1 molécula de ácido ranélico, a parte orgânica que permite o melhor compromisso em termos de peso molecular, farmacocinética e aceitabilidade do medicamento.
The pharmacokinetics of strontium and ranelic acid have been assessed in healthy young men and healthy postmenopausal women, as well as during long-term exposure in postmenopausal osteoporotic women including elderly women.
As farmacocinéticas do estrôncio e do ácido ranélico foram avaliadas em homens jovens saudáveis e em mulheres pós- menopáusicas saudáveis, bem como durante longas exposições em mulheres osteoporóticas pós- menopáusicas, incluindo mulheres idosas.
Due to its high polarity, the absorption, distribution and binding to plasma proteins of ranelic acid are low.
Devido à sua elevada polaridade, a absorção, distribuição e ligação às proteínas plasmáticas do ácido ranélico são baixas.
There is no accumulation of ranelic acid and no evidence of metabolism in animals and humans.
Não há acumulação do ácido ranélico e não há evidência de metabolismo em animais e humanos.
Absorbed ranelic acid is rapidly eliminated unchanged via the kidneys.
O ácido ranélico absorvido é rapidamente eliminado, sem modificações por via renal.
7 The absolute bioavailability of strontium is about 25% (range 19-27%) after an oral dose of 2 g strontium ranelate.
Absorção A biodisponibilidade absoluta do estrôncio é cerca de 25% (entre 19- 27%) após uma dose oral de 2 g de ranelato de estrôncio.
Maximum plasma concentrations are reached 3-5 hours after a single dose of 2 g.
As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas 3- 5 horas após uma dose única de 2 g.
Steady state is reached after 2 weeks of treatment.
O estado de equilíbrio é atingido após 2 semanas de tratamento.
Intake of strontium ranelate with calcium or food reduces the bioavailability of strontium by approximately 60-70%, compared with administration 3 hours after a meal.
A toma de ranelato de estrôncio com cálcio ou alimentos reduz a biodisponibilidade do estrôncio em aproximadamente 60- 70%, comparativamente com a administração 3 horas após a refeição.
Due to the relatively slow absorption of strontium, food and calcium intake should be avoided both before and after administration of OSSEOR.
Devido à relativamente baixa absorção do estrôncio, a ingestão de alimentos e cálcio deve ser evitada antes e durante a administração de OSSEOR.
Oral supplementation with vitamin D has no effect on strontium exposure.
Os suplementos orais com vitamina D não têm efeito sobre a exposição ao estrôncio.
Distribution Strontium has a volume of distribution of about 1 l/ kg.
Distribuição O estrôncio tem um volume de distribuição de cerca de 1 l/ kg.
The binding of strontium to human plasma proteins is low (25%) and strontium has a high affinity for bone tissue.
A ligação do estrôncio às proteínas humanas plasmáticas é baixa (25%) e o estrôncio tem uma alta afinidade para o tecido ósseo.
Measurement of strontium concentration in iliac crest bone biopsies from patients treated for up to 60 months with strontium ranelate 2 g/ day indicate that bone strontium concentrations may reach a plateau after about 3 years of treatment.
A medição da concentração do estrôncio nas biópsias ósseas da crista ilíaca dos doentes tratados durante 60 meses com ranelato de estrôncio 2 g/ dia, indica que as concentrações do estrôncio no osso podem alcançar um plateau após cerca de 3 anos de tratamento.
There are no data in patients to demonstrate elimination kinetics of strontium from bone off-therapy.
Não existem dados em doentes que demonstrem a cinética de eliminação do estrôncio do osso após a terapêutica.
Biotransformation As a divalent cation, strontium is not metabolised.
Biotransformação Como um catião bivalente o estrôncio não é metabolizado.
Strontium ranelate does not inhibit cytochrome P450 enzymes.
O ranelato de estrôncio não inibe as enzimas do citocromo P450.
Elimination The elimination of strontium is time and dose independent.
Eliminação A eliminação do estrôncio é independente da dose e do tempo.
The effective half-life of strontium is about 60 hours.
A semi- vida efectiva do estrôncio é cerca de 60 horas.
Strontium excretion occurs via the kidneys and the gastrointestinal tract.
A excreção do estrôncio ocorre por via renal e do tracto gastrointestinal.
Its plasma clearance is about 12 ml/ min (CV 22%) and its renal clearance about 7 ml/ min (CV 28%).
A sua depuração plasmática é cerca de 12 ml/ min (CV 22%) e a sua depuração renal cerca de 7 ml/ min (CV 28%).
Elderly Population pharmacokinetic data showed no relationship between age and apparent clearance of strontium in the target population.
Idosos Os dados de farmacocinética populacionais demonstraram não haver relação entre a idade e a aparente depuração do estrôncio na população alvo.
Patients with renal impairment In patients with mild-to-moderate renal impairment (30-70 ml/ min creatinine clearance), strontium clearance decreases as creatinine clearance decreases (approximately 30% decrease over the creatinine clearance range 30 to 70 ml/ min) and thereby induces an increase in strontium plasma levels.
Doentes com insuficiência renal Em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada (30- 70 ml/ min de depuração da creatinina) a depuração do estrôncio decresce com a diminuição da depuração da creatinina (aproximadamente 30% de decréscimo para uma depuração da creatinina entre 30- 70 ml/ min) induzindo assim um aumento dos níveis do estrôncio plasmático.
In phase III studies, 85% of the patients had a creatinine clearance between 30 and 70 ml/ min and 6% below 30 ml/ min at inclusion, and the mean creatinine clearance was about 50 ml/ min.
Nos estudos de fase III, 85% dos doentes tinham uma depuração da creatinina entre 30 e 70 ml/ min e 6% abaixo de 30 ml/ min na inclusão, sendo a depuração média da creatinina cerca de 50 ml/ min.