qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
However, it is recommended that patients are started on a low dose and titrated up to the maximum tolerated dose (see section 4.2 “ Posology and Method of Administration”).
No entanto, recomenda- se que os doentes iniciem o tratamento numa dose baixa e que esta seja aumentada progressivamente até à dose máxima tolerada (ver o ponto 4. 2 “ Posologia e modo de administração ”).
Lipid Metabolism Serum lipids (fasting values) should be checked before treatment, 1 month after the start of treatment, and subsequently at 3 monthly intervals unless more frequent monitoring is clinically indicated.
Metabolismo lipídico Deve proceder- se à determinação dos valores lipídicos plasmáticos (em jejum), antes do início do tratamento, 1 mês após o início do tratamento e, posteriormente, de 3 em 3 meses, excepto se houver indicação clínica para monitorização mais frequente.
Elevated serum lipid values usually return to normal on reduction of the dose or discontinuation of treatment and may also respond to dietary measures.
Habitualmente, os valores plasmáticos elevados dos lípidos regressam aos valores normais com a redução da dose ou descontinuação do tratamento, podendo também responder a medidas dietéticas.
CPMP/ 2846/ 03 Gastrointestinal disorders
EMEA 2003 CPMP/ 2846/ 03 A isotretinoína tem sido associada a um aumento
15/ 21
A
 EMEA 2003
Níveis superiores a 800 mg/ dl ou 9 mmol/ l estão por vezes associados a pancreatite aguda que pode ser fatal.
Isotretinoin has been associated with inflammatory bowel disease (inluding regional ileitis) in patients without a prior history of intestinal disorders.
Doenças gastrointestinais A isotretinoína tem sido associada a doença inflamatória do intestino (incluíndo ileíte regional) em doentes sem antecedentes de doença intestinal.
Patients experiencing severe (hemorrhagic) diarrhea should discontinue isotretinoin immediately.
Os doentes com diarreia grave (hemorrágica) devem descontinuar imediatamente a isotretinoína.
Allergic reactions Anaphylactic reactions have been rarely reported, in some cases after previous topical exposure to retinoids.
Reacções alérgicas Raramente, foram notificadas reacções anafilácticas, em alguns casos após exposição tópica prévia aos retinóides.
Allergic cutaneous reactions are reported infrequently.
Pouco frequentemente, foram notificadas reacções alérgicas cutâneas.
Serious cases of allergic vasculitis, often with purpura (bruises and red patches) of the extremities and extracutaneous involvement have been reported.
Registaram- se casos graves de vasculite alérgica, muitas vezes acompanhada de púrpura (nódoas negras e manchas avermelhadas) nas extremidades e envolvimento extra- cutâneo.
Severe allergic reactions necessitate interruption of therapy and careful monitoring.
As reacções alérgicas graves exigem a interrupção da terapêutica e uma cuidadosa monitorização.
High Risk Patients In patients with diabetes, obesity, alcoholism or a lipid metabolism disorder undergoing treatment with isotretinoin, more frequent checks of serum values for lipids and/ or blood glucose may be necessary.
Doentes de alto- risco Em doentes com diabetes, obesidade, alcoolismo ou distúrbios do metabolismo lipídico, submetidos a tratamento com isotretinoína, podem ser necessárias determinações mais frequentes dos valores plasmáticos dos lípidos e/ ou da glicemia.
Elevated fasting blood sugars have been reported, and new cases of diabetes have been diagnosed during isotretinoin therapy.
Foram notificados casos de valores elevados da glicemia em jejum e foram diagnosticados novos casos de diabetes durante a terapêutica com isotretinoína.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4. 5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Patients should not take vitamin A as concurrent medication due to the risk of developing hypervitaminosis A.
Os doentes não devem tomar vitamina A concomitantemente devido ao risco de desenvolvimento de hipervitaminose A.
Cases of benign intracranial hypertension (pseudotumor cerebri) have been reported with concomitant use of isotretinoin and tetracyclines.
Foram notificados casos de hipertensão intracraniana benigna (pseudotumor cerebral) com o uso concomitante de isotretinoína e tetraciclinas.
Therefore, concomitant treatment with tetracyclines must be avoided (see section 4.3 “ Contraindications” and section 4.4 “ Special warnings and special precautions for use”).
Assim, o tratamento concomitante com tetraciclinas tem que ser evitado (ver os pontos 4. 3 “ Contra- indicações ” e 4. 4 “ Advertências e precauções especiais de utilização ”).
4.6 Pregnancy and lactation
4. 6 Gravidez e aleitamento
Pregnancy is an absolute contraindication to treatment with isotretinoin (see section 4.3 “ Contraindications”).
A gravidez constitui uma contra- indicação absoluta para o tratamento com isotretinoína (ver o ponto 4. 3 Contra- indicações).
If pregnancy does occur in spite of these precautions during treatment with isotretinoin or in the month following, there is a great risk of very severe and serious malformation of the foetus.
Se, apesar destas precauções, ocorrer gravidez durante o tratamento ou no mês seguinte ao final do tratamento com isotretinoína, existe um risco elevado de ocorrência de malformações muito severas e graves no feto.
The foetal malformations associated with exposure to isotretinoin include central nervous system abnormalities (hydrocephalus, cerebellar malformation/ abnormalities, microcephaly), facial dysmorphia, cleft palate, external ear abnormalities (absence of external ear, small or absent external auditory canals), eye abnormalities (microphthalmia), cardiovascular abnormalities (conotruncal malformations such as tetralogy of Fallot, transposition of great vessels, septal defects), thymus gland abnormality and parathyroid gland abnormalities.
As malformações fetais associadas à exposição à isotretinoína incluem anomalias no sistema nervoso central (hidrocefalia, malformações/ anomalias cerebelares, microcefalia), dismorfia facial, fenda palatina, anomalias ao nível do ouvido externo (ausência de ouvido externo, canais auditivos externos pequenos ou inexistentes), anomalias oculares (microftalmia), anomalias cardiovasculares (malformações conotruncais como tetralogia de Fallot, transposição dos grandes vasos, defeitos do septo), anomalias do timo e anomalias da glândula paratiroideia.
There is also an increased incidence of spontaneous abortion.
Existe ainda um aumento da incidência de aborto espontâneo.
If pregnancy occurs in a woman treated with isotretinoin, treatment must be stopped and the patient should be referred to a physician specialised or experienced in teratology for evaluation and advice.
Em caso de ocorrer gravidez numa mulher em tratamento com isotretinoína, o tratamento deve ser suspenso e a doente deve consultar um médico especialista ou com experiência em teratologia para avaliação e aconselhamento.
Lactation:
Aleitamento:
Isotretinoin is highly lipophilic, therefore the passage of isotretinoin into human milk is very likely.
A isotretinoína é muito lipofílica, pelo que a passagem da isotretinoína para o leite materno é muito provável.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
Devido ao potencial para a ocorrência de efeitos adversos na mãe e na criança exposta, está contra- indicada a utilização de isotretinoína em lactantes.
 EMEA 2003
4. 7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
use” and section 4.8 “ Undesirable effects”).
Ocorreram alguns casos de diminuição da visão nocturna durante o tratamento com isotretinoína, os quais, em casos raros, persistiram após a conclusão da terapêutica (ver os pontos 4. 4 Advertências e precauções especiais de utilização e 4. 8 Efeitos indesejáveis).
Because the onset in some patients was sudden, patients should be advised of this potential problem and warned to be cautious when driving or operating machines.
Uma vez que em alguns doentes o desenvolvimento da diminuição da visão nocturna foi súbito, os doentes devem ser informados deste potencial problema e advertidos a terem precaução quando conduzirem ou operarem máquinas.
4.8 Undesirable effects
4. 8 Efeitos indesejáveis
The following symptoms are the most commonly reported undesirable effects with isotretinoin: dryness of the mucosa e. g. of the lips, cheilitis, the nasal mucosa, epistaxis, and the eyes, conjunctivitis, dryness of the skin.
Os sintomas que a seguir se indicam são os efeitos indesejáveis mais frequentemente notificados com a isotretinoína: secura das mucosas, como p. ex. dos lábios, queilite, da mucosa nasal, epistaxis e dos olhos, conjuntivite e secura da pele.
Some of the side effects associated with the use of isotretinoin are dose-related.
Alguns destes efeitos secundários associados ao uso de isotretinoína estão relacionados com a dose.
The side effects are generally reversible after altering the dose or discontinuation of treatment, however some may persist after treatment has stopped.
Os efeitos secundários são geralmente reversíveis após a diminuição da dose ou a descontinuação do tratamento, embora possam persistir depois da suspensão do tratamento.
Infections:
Infecções:
Very Rare Blood
Doenças do sangue e do sistema linfático:
(≤ 1/ 10 000) and lymphatic
Linfadenopatia Muito raras (≤1/ 10 000):
system
Reacção
Gram positive (mucocutaneous) bacterial infection
alérgica
disorders:
cutânea,
Very common (≥ 1/ 10)
reacções
Anemia, Red blood cell sedimentation rate increased, Thrombocytopenia, Thrombocytosis
anafiláticas,
Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Very Rare (≤ 1/ 10 000) Immune system disorders:
Perturbações psiquiátrico:
Neutropenia Lymphadenopathy
foro
Rare (≥ 1/ 10 000, < 1/ 1000) Metabolism and nutrition disorders:
Raras (> 1/ 10 000, < 1/ 1000):
Very Rare (≤ 1/ 10 000) Psychiatric disorders:
Muito raras (≤1/ 10 000):
Diabetes mellitus, Hyperuricaemia
Doenças do sistema nervoso:
Rare (≥ 1/ 10 000, < 1/ 1000) Very Rare (≤ 1/ 10 000) Nervous system disorders:
Frequentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10):
Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Very Rare (≤ 1/ 10 000) Eye disorders:
Muito raras (≤1/ 10 00):
Headache Benign intracranial hypertension, Convulsions, Drowsiness
Afecções oculares:
Very common (≥ 1/ 10) Very Rare (≤ 1/ 10 000) Ear and labyrinth disorders:
Muito frequentes (≥ 1/ 10):
Very Rare (≤ 1/ 10 000) Vascular disorders:
Afecções do ouvido e do labirinto:
Hearing impaired
Depressão Comportamento anómalo, distúrbios psicóticos, tentativa de suicídio, suicídio Cefaleias Hipertensão intracraniana benigna, convulsões, sonolência Blefarite, conjuntivite, secura ocular, irritação ocular Visão turva, cataratas, daltonismo (deficiências na visualização das cores), intolerância às lentes de contacto, opacidade da córnea, diminuição da visão nocturna, queratite, papiloedema (como sinal de hipertensão intracraniana benigna), fotofobia
Very Rare (≤ 1/ 10 000) Respiratory, thoracic and mediastinal disorders:
Vasculopatias:
Vasculitis (for example Wegener’ s granulomatosis, allergic vasculitis)
Vasculite (por exemplo granulomatose de Wegener, vasculite Muito raras (≤1/ 10 000): alérgica) Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino:
Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Very Rare (≤ 1/ 10 000) Gastrointestinal disorders:
Epistaxis, secura da mucosa nasal, nasofaringite Frequentes (≥1/ 100, < 1/ 10):
Very Rare (≤ 1/ 10 000) Hepatobiliary disorders:
Broncospasmo (particularmente em doentes com asma), rouquidão Muito raras (≤1/ 10 000):
Very common (≥ 1/ 10)
Doenças gastrointestinais:
Very Rare (≤ 1/ 10 000)
Colite, ileíte, garganta seca, hemorragia gastrintestinal, diarreia Muito raras (≤1/ 10 000): hemorrágica e doença inflamatória intestinal, náuseas, pancreatite
CPMP/ 2846/ 03
EMEA 2003 CPMP/ 2846/ 03 Afecções hepatobiliares
17/ 21  EMEA 2003
(ver o ponto 4. 4 utilização ”)
Skin and subcutaneous disorders:
18/ 22 “ Advertências e precauções especiais de
tissues
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:
Very common (≥ 1/ 10)
Queilite, dermatite, secura cutânea, esfoliação localizada, prurido, Muito frequentes (≥ 1/ 10): exantema eritematoso, fragilidade cutânea (risco de trauma por fricção)
Rare (≥ 1/ 10 000, < 1/ 1000) Very Rare (≤ 1/ 10 000)
Alopecia Raras (≥1/ 10 000, < 1/ 1000):
Alopecia Acne fulminans, Acne aggravated (acne flare), Erythema (facial), Exanthema, Hair disorders, Hirsutism, Nail dystrophy, Paronychia, Photosensitivity reaction, Pyogenic granuloma, Skin hyperpigmentation, Sweating increased
Acne fulminante, agravamento da acne, eritema (facial), exantema, Muito raras (≤1/ 10 000): afecções capilares, hirsutismo, distrofia ungueal, paroníquia,
Musculo-skeletal and tissue disorders:
fotossensibilidade,
connective
granuloma
Very common (≥ 1/ 10) Very Rare (≤ 1/ 10 000)
piogénico,
Renal and urinary disorders:
hiperpigmentação cutânea, aumento da sudação Afecções músculo- esqueléticas e dos tecidos conjuntivos:
Very Rare (≤ 1/ 10 000) General disorders administration site conditions:
Perturbações
and
gerais
Glomerulonephritis
e
Very Rare (≤ 1/ 10 000) Investigations:
alterações administração:
Granulation tissue (increased formation of), Malaise
no
Blood
local
triglycerides increased, High density lipoprotein
de
decreased Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
(Aumento da formação de) tecido granuloso, mal- estar
Very Rare (≤ 1/ 10 000)
Muito raras (≤1/ 10 000):
Blood creatine phosphokinase increased
Exames complementares de diagnóstico:
The incidence of the adverse events was calculated from pooled clinical trial data involving 824 patients and from post-marketing data.
A incidência de acontecimentos adversos foi calculada a partir do conjunto dos resultados dos ensaios clínicos envolvendo 824 doentes bem como dos dados de farmacovigilância.
4.9 Overdose
4. 9 Sobredosagem
Isotretinoin is a derivative of vitamin A.
A isotretinoína é um derivado da vitamina A.
Although the acute toxicity of isotretinoin is low, signs of hypervitaminosis A could appear in cases of accidental overdose.
Embora a toxicidade aguda da isotretinoína seja reduzida, podem surgir sinais de hipervitaminose A em caso de sobredosagem acidental.
Manifestations of acute vitamin A toxicity include severe headache, nausea or vomiting, drowsiness, irritability and pruritus.
As manifestações de toxicidade aguda da vitamina A incluem cefaleias graves, náuseas ou vómitos, sonolência, irritabilidade e prurido.
Signs and symptoms of accidental or deliberate overdosage with isotretinoin would probably be similar.
Os sinais e sintomas de uma sobredosagem acidental ou intencional com a isotretinoína seriam, provavelmente, idênticos.
These symptoms would be expected to be reversible and to subside without the need for treatment.
Espera- se que estes sintomas sejam reversíveis e que se resolvam sem a necessidade de tratamento.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Pharmacodynamic properties
5. 1 Propriedades farmacodinâmicas
Pharmacotherapeutic group: anti-acne preparations for systemic use ATC code:
Medicamento anti- acne de acção sistémica Código ATC:
This is followed by formation of a comedone
Mecanismo de acção
 EMEA 2003
Além disso, a isotretinoína apresenta actividade anti- inflamatória a nível da derme.
and, eventually, inflammatory lesions.
Segue- se a formação de um comedão e, eventualmente, de lesões inflamatórias.
Isotretinoin inhibits proliferation of sebocytes and appears to act in acne by re-setting the orderly program of differentiation.
A isotretinoína inibe a proliferação dos sebócitos e parece actuar na acne por meio do restabelecimento da sequência correcta de diferenciação.
Sebum is a major substrate for the growth of Propionibacterium acnes so that reduced sebum production inhibits bacterial colonisation of the duct.
O sebo é um dos principais substractos para o crescimento do Propionibacterium acnes, pelo que a diminuição da produção de sebo inibe a colonização bacteriana do ducto.
5.2 Pharmacokinetic properties
5. 2 Propriedades farmacocinéticas
Absorption The absorption of isotretinoin from the gastro-intestinal tract is variable and dose-linear over the therapeutic range.
Absorção A absorção da isotretinoína no tracto gastrintestinal é variável e linear relativamente à dose no intervalo terapêutico.
The absolute bioavailability of isotretinoin has not been determined, since the compound is not available as an intravenous preparation for human use, but extrapolation from dog studies would suggest a fairly low and variable systemic bioavailability.
A biodisponibilidade absoluta da isotretinoína não foi determinada, uma vez que este composto não se encontra disponível sob a forma de preparação intravenosa para uso humano, mas a extrapolação de ensaios realizados no cão sugere uma biodisponibilidade sistémica baixa e variável.
When isotretinoin is taken with food, the bioavailability is doubled relative to fasting conditions.
Quando a isotretinoína é tomada com alimentos, a biodisponibilidade duplica relativamente à toma em jejum.
Distribution Isotretinoin is extensively bound to plasma proteins, mainly albumin (99.9%).
Distribuição A isotretinoína liga- se extensamente às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina (99, 9%).
The volume of distribution of isotretinoin in man has not been determined since isotretinoin is not available as an intravenous preparation for human use.
O volume de distribuição da isotretinoína no Homem não foi determinado uma vez que a isotretinoína não se encontra disponível sob a forma de preparação intravenosa para uso humano.
In humans little information is available on the distribution of isotretinoin into tissue.
Existe pouca informação disponível sobre a distribuição tecidular da isotretinoína no Homem.
Concentrations of isotretinoin in the epidermis are only half of those in serum.
As concentrações de isotretinoína na epiderme são apenas metade das concentrações no soro.
Plasma concentrations of isotretinoin are about 1.7 times those of whole blood due to poor penetration of isotretinoin into red blood cells.
A concentração plasmática de isotretinoína é de cerca de 1, 7 vezes a determinada no sangue total, devido à reduzida penetração da isotretinoína nos eritrócitos.
4- oxo-isotretinoin, tretinoin, (all-trans retinoic acid), and 4-oxo-tretinoin.
Metabolismo Após administração oral de isotretinoína, identificaram- se três metabolitos principais no plasma: a 4 - oxo- isotretinoína, a tretinoína, (ácido all- trans retinóico) e a 4- oxo- tretinoína.
These metabolites have shown biological activity in several in vitro tests.
Estes metabolitos revelaram actividade biológica em diversos testes in vitro.
4-oxo-isotretinoin has been shown in a clinical study to be a significant contributor to the activity of isotretinoin (reduction in sebum excretion rate despite no effect on plasma levels of isotretinoin and tretinoin).
A 4- oxo- isotretinoína revelou, num ensaio clínico, contribuir significativamente para a actividade da isotretinoína (diminuição da velocidade de excreção do sebo embora sem efeito nos níveis plasmáticos da isotretinoína e da tretinoína).
Other minor metabolites includes glucuronide conjugates.
Outros metabolitos secundários incluem os conjugados com o ácido glucurónico.
The major metabolite is 4-oxo-isotretinoin with plasma concentrations at steady state, that are 2.5 times higher than those of the parent compound.
O principal metabolito é a 4- oxo- isotretinoína com concentrações plasmáticas no estado estacionário 2, 5 vezes mais elevadas que as do composto inicial.
Isotretinoin and tretinoin (all-trans retinoic acid) are reversibly metabolised (interconverted), and the metabolism of tretinoin is therefore linked with that of isotretinoin.
A isotretinoína e a tretinoína (ácido all- trans retinóico) são reversivelmente metabolizadas (interconvertíveis) e o metabolismo da tretinoína está associado ao da isotretinoína.
It has been estimated that 20-30% of an isotretinoin dose is metabolised by isomerisation.
Calcula- se que 20 - 30% de uma dose de isotretinoína é metabolizada por isomerização.
Enterohepatic circulation may play a significant role in the pharmacokinetics of isotretinoin in man.
A circulação entero- hepática poderá ter um papel significativo no perfil farmacocinético da isotretinoína no Homem.
In vitro metabolism studies have demonstrated that several CYP enzymes are involved in the metabolism of isotretinoin to 4-oxo-isotretinoin and tretinoin.
Estudos do metabolismo in vitro têm demonstrado que há diversas enzimas CYP envolvidas no metabolismo da isotretinoína em 4- oxo- isotretinoína e tretinoína.
No single isoform appears to have a predominant role.
Parece não existir nenhuma isoforma com um papel predominante.
Isotretinoin and its metabolites do not significantly affect CYP activity.
A isotretinoína e os seus metabolitos não afectam de forma significativa a actividade do CYP.
Elimination After oral administration of radiolabelled isotretinoin approximately equal fractions of the dose were recovered in urine and faeces.
Eliminação Após a administração oral de isotretinoína radiomarcada, foram obtidas fracções da dose aproximadamente iguais na urina e nas fezes.
Following oral administration of isotretinoin, the terminal elimination half-life of unchanged drug in patients with acne has a mean value of 19 hours.
Na sequência da administração oral da isotretinoína, o tempo de semi- vida de eliminação terminal do fármaco inalterado em doentes com acne, teve como
 EMEA 2003
valor médio 19 horas.
The acute oral toxicity of isotretinoin was determined in various animal species.
Toxicidade aguda A toxicidade aguda oral da isotretinoína foi determinada em várias espécies animais.
LD50 is approximately 2000 mg/ kg in rabbits, approximately 3000 mg/ kg in mice, and over 4000 mg/ kg in rats.
A DL50 é aproximadamente 2000 mg/ Kg no coelho, aproximadamente 3000 mg/ Kg no ratinho e superior a 4000 mg/ Kg no rato.
Chronic toxicity A long-term study in rats over 2 years (isotretinoin dosage 2, 8 and 32 mg/ kg/ d) produced evidence of partial hair loss and elevated plasma triglycerides in the higher dose groups.
Toxicidade crónica Um estudo prolongado, realizado no rato durante 2 anos (com doses de isotretinoína de 2, 8 e 32 mg/ Kg/ dia) revelou indícios de perda parcial do pêlo e aumento dos níveis plasmáticos dos triglicéridos nos grupos tratados com a dose mais elevada.
The side effect spectrum of isotretinoin in the rodent thus closely resembles that of vitamin A, but does not include the massive tissue and organ calcifications observed with vitamin A in the rat.
O espectro de efeitos secundários da isotretinoína nos roedores assemelha- se assim ao da vitamina A mas não inclui a calcificação massiva de tecidos e órgãos observada com a vitamina A no rato.
The liver cell changes observed with vitamin A did not occur with isotretinoin.
As alterações nas células hepáticas, observadas com a vitamina A não ocorreram com a isotretinoína.
All observed side effects of hypervitaminosis A syndrome were spontaneously reversible after withdrawal of isotretinoin.
Todos os efeitos secundários observados da síndroma de hipervitaminose A reverteram espontaneamente após descontinuação da isotretinoína.
Even experimental animals in a poor general state had largely recovered within 1– 2 weeks.
Mesmo os animais de laboratório em estado debilitado recuperaram consideravelmente em 1- 2 semanas.
Teratogenicity Like other vitamin A derivatives, isotretinoin has been shown in animal experiments to be teratogenic and embryotoxic.
Teratogenicidade Tal como acontece com outros derivados da vitamina A, em estudos realizados no animal a isotretinoína demostrou ser teratogénica e embriotóxica.
Due to the teratogenic potential of isotretinoin there are therapeutic consequences for the administration to women of a childbearing age (see section 4.3 “ Contraindications”, section 4.4 “ Special warnings and special precautions for use” and section 4.6 “ Pregnancy and lactation”).
Devido ao potencial teratogénico da isotretinoína existem consequências terapêuticas da administração a mulheres que possam vir a engravidar (ver os pontos 4. 3 “ Contra- indicações ”, 4. 4 “ Advertências e precauções especiais de utilização ” e 4. 6 “ Gravidez e aleitamento ”).
Fertility Isotretinoin, in therapeutic dosages, does not affect the number, motility and morphology of sperm and does not jeopardise the formation and development of the embryo on the part of the men taking isotretinoin.
Fertilidade A isotretinoína, em doses terapêuticas, não afecta o número, a motilidade e a morfologia dos espermatozóides e não compromete a formação e o desenvolvimento do embrião, cujo progenitor masculino esteja a tomar isotretinoína.
Mutagenicity Isotretinoin has not been shown to be mutagenic nor carcinogenic in in vitro or in vivo animal tests respectively.
Mutagenicidade A isotretinoína não demonstrou ser mutagénica nem carcinogénica em estudos realizados no animal, in vitro ou in vivo, respectivamente.
Not applicable.
6. 1.
< 3 years > < 26 months >
Lista dos excipientes
(To be implemented nationally)
(Ver Anexo I – a ser implementado nacionalmente)
Do not store above 25°C.
6. 2 Incompatibilidades
CPMP/ 2846/ 03
EMEA 2003 CPMP/ 2846/ 03 Não aplicável.
 EMEA 2003
< 3 anos > < 26 meses >
< Store capsules in the blisters and keep blisters in the outer carton in order to protect from light and moisture. >
Não conservar acima de 25°C. < Conservar as cápsulas nos blisters e manter os blisters na cartonagem para proteger da luz e humidade. >
Not all pack sizes may be marketed.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6 Instructions for use and handling< and disposal >
6. 6 Instruções de utilização e manipulação < e eliminação >
No special requirements.
Não existem requisitos especiais.
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS IN THE MEMBER STATES
LISTA DAS DENOMINAÇÕES, FORMA FARMACÊUTICA, DOSAGEM, VIA DE ADMINISTRAÇÃO DO MEDICAMENTO E DOS REQUERENTES NOS ESTADOS MEMBROS
1 Member State EU/ EEA
1 Estado- Memb ro
Marketing Authorisation Holder
Titular da Autorização Requerente de Introdução no Mercado
Applicant
Nome de fantasia Nome
Route of administration
Via de administração
Content (concentration)
Conteúdo (Concentração)
25 83607 Holzkirchen Germany
25, 83607 Holzkirchen Alemanha
inhalation, suspension
Suspensão pressurizada Via inalatoria para inalação
Inhalation use
Estónia
Pressurised
Suspensão pressurizada Via inalatoria para inalação
Estonia
Finlândia
Finland
Alemanha
Germany
Grécia
25 83607 Holzkirchen
25, 83607 Holzkirchen Alemanha
inhalation, suspension
Suspensão pressurizada Via inalatoria
Germany
25, 100 83607 Holzkirchen Alemanha
Druckgas-inhalation, Suspension
µg túlnyomásos inhalációs szuszpenzió
Pressurised
para inalação
100 μ g/ dose
Salbutamolo Sandoz 100 µg/ dose
Hungary
Itália
100 μ g/ dose
100 mcg sospensione
Inhalation use
para inalação
Applicant
Alemanha
Strength
Letónia
100 μ g/ dose
Salbutamol Sandoz 100 µg/ dose 100 microgrami/ aerosols inhalacijam, suspensija
Pressurised
Lituânia
Hexal AG
Alemanha
Pressurised
Países Baixos
100 μ g/ dose
Salbutamol Sandoz 100 µg/ dose aërosol 100 µg/ dosis, aërosol, suspensie 100 microgram per dosis
Hexal AG
Noruega
25
25, 83607 Holzkirchen Alemanha
suspension
Suspensão pressurizada Via inalatoria para inalação
Hexal AG
Polónia
Salbutamol Lek 100
Salbutamol Sandoz 100 µg/ dose
100 μ g/ dose
Salbutamol Lek 100 100 µg/ dose mikrogramov inhalacijska suspenzija pod tlakom
inhalation,
Suspensão pressurizada Via inalatoria para inalação
3 Member State EU/ EEA
3 Espanha
83607 Holzkirchen Germany
25, 83607 Holzkirchen Alemanha
inhalacijska suspenzija pod tlakom
Salbutamol Sandoz 100 µg/ dose 100 mcg/ dosis suspensión para inhalación en envase a presción EFG
Hexal AG
Suécia
Pressurised
Reino Unido
Sandoz Ltd
Alemanha
SCIENTIFIC CONCLUSIONS
CONCLUSÕES CIENTÍFICAS
5 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
5 CONCLUSÕES CIENTÍFICAS
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF SABUMALIN AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
RESUMO DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DE SABUMALIN E DENOMINAÇÕES ASSOCIADAS (VIDE ANEXO I)
Sabumalin is a metered dose aerosol inhaler containing a suspension formulation of salbutamol sulphate 100 µg/ spray, with HFA 134a as propellant.
O Sabumalin é um inalador de aerossol de dose calibrada que contém uma suspensão de uma formulação de sulfato de salbutamol 100 µg/ emissão, que utiliza HFA 134a como gás propulsor.
The marketing applications were submitted as hybrid applications under Article 10(3) of Directive 2001/ 83/ EC and the EU reference product is Sultanol Dosier-Aerosol 100 μ g/ dose, Druckgasinhalation, suspension, (GlaxoSmithKline).
Os pedidos de autorização de introdução no mercado foram submetidos, em conformidade com o n. º 3 do artigo 10. º da Directiva 2001/ 83/ CE, como pedido híbrido, sendo o medicamento de referência na UE o Sultanol Dosier- Aerosol 100 μg/ dose, Druckgasinhalation, suspension, (GlaxoSmithKline).
The reference product in SE is Ventoline Evohaler, 0.1 mg/ dose (GlaxoSmithKline AB).
O medicamento de referência na SE é o Ventoline Evohaler, 0, 1 mg/ dose (GlaxoSmithKline AB).
The indication sought is “ Symptomatic treatment of bronchoconstriction due to bronchial asthma, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and emphysema.
A indicação solicitada é “ Tratamento sintomático da broncoconstrição devida a asma brônquica, bronquite crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) e enfisema.
Prophylaxis of exercise and allergen induced asthma .” The Applicant submitted pharmaceutical and clinical efficacy and safety documentation, but a number of Member States did not consider the product to be approvable based on the submitted in vitro data only.
Profilaxia da asma induzida pelo exercício e por alergenos. ” O Requerente apresentou documentação farmacêutica e sobre a eficácia clínica e a segurança, mas vários Estados- Membros não consideraram que o medicamento podia ser aprovado apenas com base nos dados in vitro submetidos.
Major objections were raised and because the main issues on quality (in vitro equivalence to the reference product) and the insufficiency of the clinical studies could not be resolved, the procedure was referred to CHMP by a number of objecting concerned member states.
Foram levantadas importantes objecções e, dado que as principais questões sobre a qualidade (equivalência in vitro ao medicamento de referência) e insuficiência de estudos clínicos não puderam ser resolvidas, o procedimento foi remetido para o CHMP por vários Estados- Membros envolvidos que levantaram objecções.
Critical Evaluation
Avaliação crítica
The CHMP adopted a List of Questions summarising a number of unresolved issues to be addressed and substantiated by the Applicant.
O CHMP adoptou uma Lista de Perguntas que resumem várias questões que carecem de resolução para que fossem abordadas e consubstanciadas pelo Requerente.
Following the assessment of the Applicants response to the CHMP List of Questions, the CHMP considered that the presented answers did not support the comparability of the Applicant’ s product to the reference product.
Na sequência da avaliação das respostas do Requerente à Lista de Perguntas colocadas pelo CHMP, o CHMP considerou que as respostas apresentadas não apoiavam a semelhança do medicamento do Requerente com o medicamento de referência.
The supplied data on particle size distribution did not allow the prediction of the lung deposition pattern affecting clinical efficacy and safety and the aerodynamic particle size distribution differed significantly between the two products.
Os dados fornecidos sobre a distribuição de tamanhos de partículas não permitiam a previsão do padrão de deposição nos pulmões, que afecta a eficácia clínica e a segurança, e a distribuição aerodinâmica dos tamanhos de partícula dos dois medicamentos era significativamente diferente.
The CHMP concluded that the applied product had not shown enough similarity to the reference product to establish therapeutic equivalence with regards to efficacy and safety and therefore adopted a list of seven Outstanding Issues to be addressed by the Applicant.
O CHMP concluiu que o medicamento submetido não demonstrava uma semelhança suficiente com o medicamento de referência para estabelecer a equivalência terapêutica no que respeita à eficácia e segurança, tendo por conseguinte adoptado uma lista de sete Questões Pendentes a serem abordadas pelo Requerente.
Question 1- The Applicant should provide the protocol of the in vitro comparisons of the particle size distributions in dry conditions, humid conditions and with spacer where all the relevant information should have been pre-specified, e. g. objective, sample size required to demonstrate equivalence in the predefined pools of stages within a pre-specified acceptance range, the pre-specified batches and the pre-specified statistical methods.
Questão 1 - O Requerente deve fornecer o protocolo das comparações in vitro das distribuições de tamanho de partícula em condições secas, condições húmidas e com espaçador, em que toda a informação relevante tenha sido pré- especificada: por exemplo, objectivo, tamanho da amostra necessária para demonstrar a equivalência nos grupos agregados predefinidos num intervalo de aceitação pré- especificado, lotes pré- especificados e métodos estatísticos pré- especificados.
Similarly, the final report of the three comparisons should be provided indicating the study dates, the raw data and the study results with its corresponding QA certificate.
Da mesma forma, deve ser fornecido o relatório final das três comparações indicando as datas do estudo, os dados não trabalhados, bem como os resultados do estudo em conjunto com o certificado de garantia de qualidade correspondente.
The Applicant stated that no protocol was established before the in vitro comparison but that in house documents with pre-specified criteria were used and that test product batches were subjected to release and stability testing according to protocols from the quality control department.
O Requerente referiu que não foi estabelecido um protocolo antes da comparação in vitro, mas que tinha sido utilizada documentação interna com os critérios pré- especificados e que os lotes do produto testado tinham sido sujeitos a testes de libertação e estabilidade em conformidade com os protocolos do departamento de controlo da qualidade.
The Applicant provided single issue specific protocols for test and generic products, demonstrating that the approach for demonstration of in vitro equivalence followed a planned and sound concept.
O Requerente forneceu protocolos específicos individuais para as questões de teste e produtos genéricos, que demonstravam que a abordagem da demonstração da equivalência in vitro seguiu um conceito planificado e válido.
In addition, the Applicant provided a consolidated final protocol consisting of all single protocols retrospectively combined and a retrospectively combined report from all the corresponding study reports including the raw data and study results.
Adicionalmente, o Requerente forneceu um protocolo final consolidado composto por todos os protocolos individuais combinados retrospectivamente, bem como um relatório retrospectivo combinado de todos os relatórios do estudo correspondentes, incluindo os dados não trabalhados e os resultados do estudo.
The CHMP noted the Applicant response, but considered that the data was not analysed according to the methodological requirements for clinical comparison.
6 O CHMP tomou nota da resposta do Requerente, mas considerou que os dados não tinham sido analisados em conformidade com os requisitos metodológicos para uma comparação clínica.
The new formal protocol of the performed retrospective analysis and the new final report on the in vitro data indicated that the 90% CI remained outside the 15% or 20% acceptance range for stage 0, stage 1 and stage 2 and within the 20% CI but outside the 15% CI for stage 3 the 90% CI.
O novo protocolo formal da análise retrospectiva realizada, bem como o novo relatório final dos dados in vitro indicavam que o IC de 90% permanecia fora do intervalo de aceitação de 15% ou 20% para o estádio 0, estádio 1 e estádio 2, e dentro do IC de 20%, mas fora do IC de 15% para o estádio 3.
The CHMP did not agree that this amount of drug is too small to be relevant and could furthermore not support the Applicant claim that stage 1 is related only to safety.
O CHMP não concordou que esta quantidade do medicamento era demasiado pequena para ser relevante e não pôde também apoiar a reivindicação do Requerente de que o estádio 1 apenas está relacionado com a segurança.
The pooling method used and the addition of the spacer is likely to mask differences in quality between the two products.
É provável que o método de agregação dos dados utilizado e a adição do espaçador dissimulem as diferenças de qualidade entre os dois medicamentos.
Therefore the CHMP considered in vivo data to be necessary to confirm therapeutic equivalence.
Por conseguinte, o CHMP considerou que são necessários dados in vivo para confirmar a equivalência terapêutica.
6 Question 2 - The Applicant´s justification of the selected pooling of stages is not acceptable.
Questão 2 - A justificação do Requerente para a agregação de estádios seleccionada não é aceitável.
The Applicant should justify:
O Requerente deve justificar:
Why the comparison of all the individual stages is not more discriminative to detect differences between formulations that may have clinical relevance b.
A razão pela qual a comparação de todos os estádios individuais não é mais discriminativa para detectar diferenças entre as formulações que possam ter relevância clínica. b.
Why the particles of 6 µm or up to 8 µm, which are deposited in stage 1, are considered with regards to safety only. c.
A razão pela qual as partículas de 6 µm ou até 8 µm, as quais são depositadas no estádio 1, apenas são consideradas no que diz respeito à segurança. c.
The Applicant should discuss why the ranges of particles that are deposited in the large conducting intrathoracic airways are pooled instead of investigating them with the highest accuracy and precision in the large possible number of categories (stages).
O Requerente deve discutir a razão pela qual os intervalos de partículas que são depositadas nas vias respiratórias intratorácicas de grande diâmetro são agregados, em vez de serem investigados com maior exactidão e precisão, no maior número possível de categorias (estádios).
The Applicant provided in vitro data to demonstrate the in vitro equivalence between the test product and the reference product and presented justifications for the pooling of the data including a second pooling using the following grouped stages:
O Requerente forneceu dados in vitro para demonstrar a equivalência in vitro entre o medicamento de teste e o medicamento de referência e apresentou as justificações que o levaram a agregar os dados incluindo um segundo grupo de dados com os seguintes estádios agregados:
Throat separately (oropharyngeal deposition and hence swallowed dose), Pooling 1:
Garganta em separado (deposição na orofaringe e, por conseguinte, a dose deglutida), Grupo 1:
Stage 0, 1, and 2 (large non respirable particles deposited in upper airway, which can be ignored as clinically insignificant), Pooling 2:
Estádio 0, 1 e 2 (partículas grandes não respiráveis depositadas nas vias respiratórias superiores, as quais podem ser ignoradas dado que não têm significado clínico), Grupo 2:
Stage 3, 4 and 5 (fine particle dose (FPD) between 1.1 and 4.5 µm, deposited on bronchi and predictive of the in vivo bronchodilator efficacy and of Cmax (early lung bioavailability)) and Pooling 3:
Estádio 3, 4 e 5 (dose de partículas finas (DPF) entre 1, 1 e 4, 5 µm, depositada nos brônquios, a qual é preditiva da eficácia do efeito broncodilatador in vivo e da Cmáx (biodisponibilidade precoce no pulmão) e Grupo 3:
Stage 6, 7, and Filter (reflects extra fine particles deposited in alveoli).
Estádio 6, 7 e Filtro (reflecte as partículas extra- finas que são depositadas nos alvéolos).
Particles > 4.5 µm are swallowed and contribute by negligible amount to the early systemic bioavailability (as Cmax) and peak adverse events of inhaled salbutamol.
As partículas > 4, 5 µm são engolidas e contribuem numa quantidade negligenciável para a biodisponibilidade sistémica precoce (como Cmáx) e eventos adversos de pico do salbutamol inalado.
The Applicant stated that the presented in vitro data can be predictive of pharmacokinetic bioequivalence for Cmax and for peak airway and systemic beta-2 adrenoceptor mediated responses, which are mainly determined by lung bioavailability.
O Requerente afirmou que os dados in vitro apresentados podem ser preditivos da bioequivalência farmacocinética para a Cmáx e para as respostas de pico nas vias respiratórias e sistémicas mediadas pelos receptores adrenérgicos beta- 2, as quais são principalmente determinadas pela biodisponibilidade no pulmão.
a) The Applicant quoted the EMEA draft guideline on orally inhaled products (OIP) which offers the possibility to pool different stages of the Andersen Cascade Impactor.
a) O Requerente citou a proposta de orientação da EMEA sobre medicamentos inalados oralmente (MIO), a qual oferece a possibilidade de agregar vários estádios do Andersen Cascade Impactor.
The particle size is considered to be one of the most significant characteristic influencing deposition in the respiratory tract and can be determined using Cascade Impactor measurements although the in vitro comparison should be performed per impactor stage or justified grouped stages which are relevant to efficacy and safety.
Pode ser determinado através de medições realizadas por um Cascade Impactor, apesar de se dever realizar uma comparação in vitro por estádio do impactor, ou estádios agregados justificados que sejam relevantes para a eficácia e a segurança.
The reason for stage pooling is to become discriminative in terms of lung deposition and the measurement of particle size with an instrument such as an impactor is a way to obtain information on particle size of the aerosolized medication and the particle size distribution.
A razão para a agregação de estádios é tornar a análise mais discriminativa em termos da deposição nos pulmões, sendo a medição do tamanho das partículas com um instrumento como um impactor uma forma de obter informações sobre o tamanho das partículas, bem como sobre a sua distribuição, de medicamentos em aerossol.
The amount of salbutamol depositing in the lung or in certain regions of the lung has clinical relevance and therefore single stages of the impactor represent a certain particle size or a size-range which correlates to the site of deposition.
A quantidade de salbutamol em aerossol que se deposita nos pulmões ou em determinadas regiões dos pulmões tem relevância clínica e, por conseguinte, os estádios individuais do impactor representam um determinado tamanho de partícula ou um intervalo de tamanhos que está correlacionado com o local de deposição.
However, for some substances, clinical efficacy and safety is not represented by a specific stage but a range of stages and therefore, comparison of individual stages cannot detect differences between formulations that may have clinical relevance.
No entanto, para algumas substâncias, a eficácia clínica e a segurança não são representadas por um estádio específico mas por um conjunto de estádios e, por conseguinte, a comparação dos estádios individuais não pode detectar diferenças entre as formulações que podem ter relevância clínica.
b) The Applicant indeed considered that it is the amount of respirable particles < 4.7 µm that will ultimately determine bronchodilator efficacy, particularly for stages 3/ 4/ 5 (i. e. particle size 1.1-4.7 µm) which correspond to bronchial deposition where the airway smooth muscle beta-2 adrenoceptors are located.
7 b) De facto, o Requerente considerou que é a quantidade de partículas respiráveis < 4, 7 µm que determina, em última análise, a eficácia broncodilatadora, em particular no que respeita aos estádios 3/ 4/ 5 (ou seja, tamanhos de partícula de 1, 1- 4, 7 µm), os quais correspondem a uma deposição no local dos brônquios onde os receptores adrenérgicos beta- 2 do músculo liso das vias respiratórias se encontram localizados.
The amount of salbutamol impacted on stages comprising throat/ 0/ 1/ 2 are non respirable (i. e. > 4.7 µm) and will correspond to larger particles deposited on the oropharynx (throat stage) and upper airway (stages 0/ 1/ 2).
A quantidade de salbutamol impactado nos estádios que incluem a garganta/ 0/ 1/ 2 são não- respiráveis (i. e. > 4, 7 µm) e irão corresponder a partículas maiores depositadas na orofaringe (estádio da garganta) e nas vias respiratórias superiores (estádios 0/ 1/ 2).
Pharmacokinetic and pharmacodynamic studies have shown that the swallowed fraction from oropharyngeal depositions contributes a negligible amount to the early systemic bioavailability and peak adverse effects of inhaled salbutamol and that there is only negligible direct absorption from the oropharynx.
Estudos farmacocinéticos e farmacodinâmicos demonstraram que a fracção deglutida das deposições na orofaringe constitui uma contribuição negligenciável para a biodisponibilidade sistémica precoce e para os eventos adversos de pico do salbutamol inalado, existindo apenas uma absorção directa negligenciável a partir da orofaringe.
c) Pooling of stages is justified based on safety and efficacy, taking into account the particularities of salbutamol and its site of action.
c) A agregação dos estádios é justificada com base na segurança e eficácia, e toma em consideração as particularidades do salbutamol e o seu local de acção.
According to the Applicant, a comparison of the results for the different approaches (individual stages 3, 4 and 5 versus pooled stages 3/ 4/ 5) demonstrates that except for stage 3 (below the -15% limit), both approaches lead to comparable results.
De acordo com o Requerente, uma comparação dos resultados das diferentes abordagens (estádios individuais 3, 4 e 5 versus estádios agregados 3/ 4/ 5) demonstra que, excepto no que respeita ao estádio 3 (abaixo do limite de - 15%), ambas as abordagens conduzem a resultados comparáveis.
38.17 µg) of the pooled fine particle dose for stages 3/ 4/ 5.
A diferença do estádio 3 representa uma diferença média de apenas 3, 27% (ou seja, 38, 17 µg) da dose de partículas finas dos estádios agregados 3/ 4/ 5.
This difference is not expected to be of clinical relevance and the two products are therefore considered to exhibit
Não se prevê que esta diferença tenha relevância clínica e os dois medicamentos são, por conseguinte, considerados como apresentando uma resposta broncodilatadora equivalente.
The Applicant concluded that the in vitro data and the negligible clinical relevance of the differences detected were supported by the provided in vivo study.
O Requerente concluiu que os dados in vitro e a relevância clínica negligenciável das diferenças detectadas eram corroboradas pelo estudo in vivo fornecido.
The CHMP noted the position of the Applicant but considered that this oversimplifies the effect of all generated particles on the respiratory and alimentary tract and that it is difficult to define the role of the individual stages in terms of safety and efficacy, effects such as differences in breathing patterns, aerosol velocity in entering the airways and the shape of the plume must be taken into account.
Efeitos como as diferenças nos padrões respiratórios, a velocidade de entrada do aerossol nas vias respiratórias e a forma da nuvem do aerossol têm de ser tidos em consideração.
Furthermore, the CHMP did not agree that particles larger then 6 µm are not relevant for the demonstration of efficacy, as even such large particles may penetrate to the peripheral airways.
Além disso, o CHMP não concordou que as partículas de dimensão superior a 6 µm não sejam relevantes para a demonstração de eficácia, uma vez que mesmo estas partículas de grande dimensão podem penetrar nas vias respiratórias periféricas.
The in-vitro data without spacer suggests inferiority in stages 0, 1, 2 and 3 and similarity for stages 4, 5, 6, 7 and the filter stage, which suggests a similar Cmax and a superior AUC or similar AUC if the small amount in stages 0/ 1/ 2 were negligible.
Os dados in vitro sem espaçador sugerem a inferioridade nos estádios 0, 1, 2 e 3 e uma semelhança para os estádios 4, 5, 6, 7 e o estádio de filtro, sugerindo uma Cmáx semelhante e uma AUC superior ou semelhante, caso as pequenas quantidades dos estádios 0/ 1/ 2 fossem negligenciáveis.