qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The studies lasted for six months.
Os estudos decorreram ao longo de seis meses.
The main measure of effectiveness was the number of patients who had a PTH level below 250 micrograms per litre at the end of the study.
O principal parâmetro de eficácia foi o número de doentes que, no final do estudo, apresentava um nível da PTH inferior a 250 microgramas por litro.
Mimpara has also been studied in a study involving 46 patients with hypercalcaemia, including 29 with parathyroid carcinoma, and 17 with primary hyperparathyroidism who could not have their parathyroid glands removed or in whom surgery to remove the parathyroid glands was not effective.
O Mimpara foi também testado num estudo que incluiu 46 doentes com hipercalcemia, incluindo 29 doentes com carcinoma das paratiróides e 17 doentes com hiperparatiroidismo primário, cujas glândulas paratiróides não podiam ser retiradas ou nos quais a cirurgia para remoção das glândulas paratiróides não foi eficaz.
The main measure of effectiveness was the number of patients who had a reduction in blood calcium levels of more than 1 mg per decilitre by the time a maintenance dose had been found (between two and 16 weeks after the start of the study).
O principal parâmetro de eficácia foi o número de doentes que apresentaram uma redução dos níveis de cálcio no sangue superior a 1 mg por decilitro até ser estabelecida uma dose de manutenção (entre duas e 16 semanas após o início do estudo).
The study continued for over three years.
O estudo continuou por mais três anos.
A further three studies compared the effectiveness of Mimpara and placebo in a total of 136 patients with primary hyperparathyroidism over up to a year.
Outros três estudos compararam a eficácia do Mimpara e do placebo num total de 136 doentes com hiperparatiroidismo primário durante um máximo de um ano.
Of these, 45 went on to a fourth, long-term study looking at the effectiveness of Mimpara over a total of almost six years.
Destes, 45 foram incluídos num quarto estudo a longo prazo para estudar a eficácia do Mimpara durante um total de quase seis anos.
What benefit has Mimpara shown during the studies?
Qual o benefício demonstrado pelo Mimpara durante os estudos?
In dialysis patients with serious kidney disease, about 40% of the patients taking Mimpara had PTH levels below 250 micrograms/ l at the end of the study, compared with about 6% of those taking placebo.
Dos doentes com doença renal grave sujeitos a diálise, cerca de 40% dos que tomavam Mimpara apresentaram níveis da PTH inferiores a 250 microgramas/ l no final do estudo, em comparação com cerca de 6% dos doentes que tomavam placebo.
Mimpara brought about a 42% reduction in PTH levels compared with an increase of 8% in patients taking placebo.
O Mimpara permitiu uma redução dos níveis da PTH de 42% em comparação com um aumento de 8% nos doentes a receber o placebo.
Mimpara produced a decrease in blood calcium of more than 1 mg/ dl in 62% of the cancer patients (18 out of 29) and in 88% of the patients with primary hyperparathyroidism (15 out of 17).
O Mimpara produziu uma redução do cálcio no sangue superior a 1 mg/ dl em 62% dos doentes com cancro (18 em 29) e em 88% dos doentes com hiperparatiroidismo primário (15 em 17).
The results of the additional studies supported the use of Mimpara for hypercalcaemia in patients with primary hyperparathyroidism.
Os resultados dos estudos adicionais apoiam a utilização do Mimpara na hipercalcemia em doentes com hiperparatiroidismo primário.
What is the risk associated with Mimpara?
Qual é o risco associado ao Mimpara?
The most common side effects with Mimpara in secondary hyperparathyroidism (seen in more than 1 patient in 10) are nausea (feeling sick) and vomiting.
Os efeitos secundários mais comuns associados ao Mimpara no hiperparatiroidismo secundário (observados em mais de 1 em cada 10 doentes) são náusea (enjoo) e vómitos.
In patients with parathyroid carcinoma or primary hyperparathyroidism, the side effects are similar to those seen in patients with long-standing kidney disease - the most frequent side effects are nausea and vomiting.
Nos doentes com carcinoma das paratiróides ou hiperparatiroidismo primário, os efeitos secundários mais comuns são semelhantes aos verificados nos doentes com doença renal prolongada, ou seja, náusea e vómitos.
For the full list of all side effects reported with Mimpara, see the Package Leaflet.
Para a lista completa dos efeitos secundários comunicados relativamente ao Mimpara, consulte o Folheto Informativo.
Mimpara should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to cinacalcet or any of the other ingredients.
O Mimpara não deve ser utilizado em pessoas hipersensíveis (alérgicas) ao cinacalcet ou a qualquer outro componente do medicamento.
Why has Mimpara been approved?
Por que foi aprovado o Mimpara?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Mimpara’ s benefits are greater than its risks for the treatment of secondary hyperparathyroidism in patients with end-stage renal disease on maintenance dialysis therapy, and for the reduction of hypercalcaemia in patients with parathyroid carcinoma or primary hyperparathyroidism for whom parathyroidectomy would be indicated on the basis of serum calcium levels but in whom parathyroidectomy is not clinically appropriate or is contraindicated.
O Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) concluiu que os benefícios do Mimpara são superiores aos seus riscos no tratamento do hiperparatiroidismo secundário em doentes com insuficiência renal em fase terminal, em terapia de diálise de manutenção, bem como na redução da hipercalcemia em doentes com carcinoma das paratiróides ou hiperparatiroidismo primário nos quais a paratiroidectomia seria indicada com base nos níveis de cálcio sérico mas nos quais a paratiroidectomia não é clinicamente adequada ou é contra- indicada.
The Committee recommended that Mimpara be given marketing authorisation.
O Comité recomendou a concessão de uma autorização de introdução no mercado para o Mimpara.
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Mimpara to Amgen Europe B. V. on 22 October 2004.
2/ 3 Outras informações sobre o Mimpara Em 22 de Outubro de 2004, a Comissão Europeia concedeu à Amgen Europe B. V. uma Autorização de Introdução no Mercado, válida para toda a União Europeia, para o medicamento Mimpara.
The full EPAR for Mimpara is available here.
O EPAR completo sobre o Mimpara pode ser consultado aqui.
Mimpara 30 mg film-coated tablets.
Mimpara 30 mg, comprimidos revestidos por película.
Each tablet contains 30 mg cinacalcet (as hydrochloride).
Cada comprimido contém 30 mg de cinacalcet (como cloridrato).
Light green, oval, film-coated tablets marked “ AMGEN” on one side and “ 30” on the other.
Comprimidos revestidos, verde- claros, ovais, gravados de um lado “ AMGEN ” e do outro “ 30 ”.
Treatment of secondary hyperparathyroidism (HPT) in patients with end-stage renal disease (ESRD) on maintenance dialysis therapy.
Tratamento do hiperparatiroidismo secundário (HPT) em doentes com insuficiência renal, em fase terminal, em diálise.
Mimpara may be used as part of a therapeutic regimen including phosphate binders and/ or Vitamin D sterols, as appropriate (see section 5.1).
Mimpara pode ser usado como parte de um regime terapêutico, que inclua captadores de fósforo e/ ou esteróis de Vitamina D, se adequado.
Reduction of hypercalcaemia in patients with: • parathyroid carcinoma. • primary HPT for whom parathyroidectomy would be indicated on the basis of serum calcium levels (as defined by relevant treatment guidelines), but in whom parathyroidectomy is not clinically appropriate or is contraindicated.
Redução da hipercalcémia em doentes com: • carcinoma da paratiróide. • hiperparatiroidismo primário com indicação para paratiroidectomia com base nos valores séricos de cálcio (conforme estabelecido nas orientações terapêuticas aplicáveis), mas nos quais a indicação para paratiroidectomia não é clinicamente adequada ou é contra indicada.
It is recommended that Mimpara be taken with food or shortly after a meal, as studies have shown that bioavailability of cinacalcet is increased when taken with food (see section 5.2).
É recomendado que o Mimpara seja tomado com alimento ou logo após as refeições, dado que os estudos demonstraram que a biodisponibilidade do cinacalcet é aumentada quando tomado juntamente com alimentos (ver secção 5. 2).
Tablets should be taken whole and not divided.
Os comprimidos devem ser tomados inteiros e não divididos.
No change in starting dose is necessary.
Não são necessárias alterações na dose inicial.
Mimpara should be used with caution in patients with moderate to severe hepatic impairment and treatment should be closely monitored during dose titration and continued treatment (see sections 4.4 and 5.2).
O Mimpara deve ser usado com cuidado em doentes com insuficiência hepática moderada a severa e o tratamento deve ser cuidadosamente monitorizado durante o ajuste de dose e o tratamento contínuo (ver secções 4. 4 e 5. 2).
Secondary Hyperparathyroidism
Hiperparatiroidismo Secundário
Adults and elderly (> 65 years)
Adultos e idosos (> 65 anos)
The recommended starting dose for adults is 30 mg once per day.
A dose inicial recomendada para adultos é de 30 mg uma vez por dia.
Mimpara should be titrated every 2 to 4 weeks to a maximum dose of 180 mg once daily to achieve a target parathyroid hormone (PTH) in dialysis patients of between 150-300 pg/ ml (15.9-31.8 pmol/ l) in the intact PTH (iPTH) assay.
O Mimpara deve ser ajustado a cada 2 a 4 semanas até à dose máxima de 180 mg uma vez por dia para atingir, um valor de hormona paratiroideia (PTH) entre 150- 300 pg/ ml (15, 9- 31, 8 pmol/ l) no teste da PTH intacta (iPTH), em doentes dialisados.
PTH levels should be assessed at least 12 hours after dosing with Mimpara.
Os valores da PTH devem ser analisados pelo menos 12 horas após a dose de Mimpara.
Reference should be made to current treatment guidelines.
Deverão ter- se em conta as actuais normas orientadoras de tratamento.
2 PTH should be measured 1 to 4 weeks after initiation or dose adjustment of Mimpara.
2 A PTH deve ser medida 1 a 4 semanas após o início ou quando do ajuste de dose de Mimpara.
PTH should be monitored approximately every 1-3 months during maintenance.
A PTH deve ser monitorizada aproximadamente a cada 1- 3 meses durante a manutenção.
Either the intact PTH (iPTH) or bio- intact PTH (biPTH) may be used to measure PTH levels; treatment with Mimpara does not alter the relationship between iPTH and biPTH.
Tanto a PTH intacta (iPTH) como a PTH bio- intacta (biPTH) podem ser utilizadas para medir os níveis de PTH; o tratamento com Mimpara não altera a relação entre a iPTH e a biPTH.
Information regarding the pharmacokinetic/ pharmacodynamic (PK/ PD) profile of cinacalcet is given in section 5.1
As informações relativas ao perfil farmacocinético/ farmacodinâmico do cinacalcet são fornecidas na secção 5. 1.
During dose titration, serum calcium levels should be monitored frequently, and within 1 week of initiation or dose adjustment of Mimpara.
Durante o ajuste da dose, os níveis de cálcio sérico devem ser monitorizados frequentemente, e dentro de 1 semana após o início de Mimpara ou quando do ajuste de dose.
Once the maintenance dose has been established, serum calcium should be measured approximately monthly.
Uma vez estabelecida a dose de manutenção, o cálcio sérico deve ser medido aproximadamente 1 vez por mês.
If serum calcium levels decrease below the normal range, appropriate steps should be taken (see section 4.4).
Se os níveis séricos de cálcio descerem abaixo do valor normal, devem ser tomadas medidas apropriadas (ver secção 4. 4.).
Concomitant therapy with phosphate binders and/ or vitamin D sterols should be adjusted as appropriate.
A terapêutica concomitante com captadores de fósforo e/ ou esteróis de vitamina D deve ser ajustada de forma apropriada.
Safety and efficacy have not been established in patients below the age of 18 years.
A segurança e eficácia não foram estabelecidas em doentes com menos de 18 anos.
Parathyroid Carcinoma and Primary Hyperparathyroidism
Carcinoma da Paratiróide e Hiperparatiroidismo primário
The recommended starting dose of Mimpara for adults is 30 mg twice per day.
A dose inicial de Mimpara recomendada para adultos é de 30 mg duas vezes por dia.
The dosage of Mimpara should be titrated every 2 to 4 weeks through sequential doses of 30 mg twice daily, 60 mg twice daily, 90 mg twice daily, and 90 mg three or four times daily as necessary to reduce serum calcium concentration to or below the upper limit of normal.
A dosagem de Mimpara deve ser ajustada a cada 2 a 4 semanas através de doses sequenciais de 30 mg duas vezes por dia, 60 mg duas vezes por dia, 90 mg duas vezes por dia, e 90 mg três a quatro vezes por dia, de acordo com o necessário para reduzir a concentração de cálcio sérico ou para atingir valores abaixo do limite máximo.
The maximum dose used in clinical trials was 90 mg four times daily.
A dose máxima utilizada em ensaios clínicos foi de 90 mg quatro vezes por dia.
Serum calcium should be measured within 1 week after initiation or dose adjustment of Mimpara.
O cálcio sérico deve ser medido dentro de 1 semana após iniciar o Mimpara ou após ajustar a dose.
Once maintenance dose levels have been established, serum calcium should be measured every 2 to 3 months.
Uma vez estabelecida a dose de manutenção, o cálcio sérico deve ser medido a cada 2 a 3 meses.
After titration to the maximum dose of Mimpara, serum calcium should be periodically monitored; if clinically relevant reductions in serum calcium are not maintained, discontinuation of Mimpara therapy should be considered (see section 5.1).
Após ajuste para a concentração máxima de Mimpara, o cálcio sérico deve ser periodicamente monitorizado; se não forem mantidas reduções no cálcio sérico clinicamente relevantes, deve ser considerada a interrupção da terapêutica com Mimpara (ver secção 5. 1).
Seizures
Convulsões
In three clinical studies of Chronic Kidney Disease (CKD) patients on dialysis, five percent of the patients in both the Mimpara and placebo groups reported a history of seizure disorder at baseline.
Em três ensaios clínicos em doentes com Insuficiência Renal Crónica (IRC) em diálise, cinco por cento dos doentes em ambos os grupos de Mimpara e placebo referiram antecedentes de convulsões antes do início do estudo.
In these studies, seizures were observed in 1.4% of Mimpara treated patients and 0.4% of placebo-treated patients.
Nestes estudos, foram observadas convulsões em 1, 4% dos doentes tratados com Mimpara e 0, 4% dos doentes tratados com placebo.
While the basis for the reported difference in seizure rate is not clear, the threshold for seizures is lowered by significant reductions in serum calcium levels.
Apesar de não ser clara a razão da diferença relatada na taxa de ocorrência de convulsões, o limiar convulsivante é diminuído por reduções significativas dos níveis séricos de cálcio.
3 Hypotension and/ or worsening heart failure
3 Hipotensão e/ ou agravamento da insuficiência cardíaca
In post-marketing safety surveillance, isolated, idiosyncratic cases of hypotension and/ or worsening heart failure have been reported in patients with impaired cardiac function, in which a causal relationship to cinacalcet could not be completely excluded and may be mediated by reductions in serum calcium levels.
Durante a monitorização da segurança no período pós- comercialização, foram notificados em doentes com insuficiência cardíaca, casos isolados e idiossincráticos de hipotensão e/ ou agravamento da insuficiência cardíaca, em que a relação causal com cinacalcet não pode ser completamente excluída e que poderá ser induzida por reduções dos níveis de cálcio sérico.
Clinical trial data showed hypotension occurred in 7% of cinacalcet-treated patients, 12% of placebo-treated patients, and heart failure occurred in 2% of patients receiving cinacalcet or placebo.
Durante ensaios clínicos, a hipotensão ocorreu em 7% de doentes tratados com cinacalcet, 12% dos doentes tratados com placebo e a insuficiência cardíaca ocorreu em 2% dos doentes que receberam cinacalcet ou placebo.
Serum Calcium
Cálcio Sérico
Mimpara treatment should not be initiated in patients with a serum calcium (corrected for albumin) below the lower limit of the normal range.
O tratamento com Mimpara não deve ser iniciado em doentes com cálcio sérico (corrigido para a albumina) abaixo do limite inferior ao normal.
Since cinacalcet lowers serum calcium, patients should be monitored carefully for the occurrence of hypocalcaemia (see section 4.2).
Uma vez que o cinacalcet baixa o cálcio sérico, os doentes devem ser monitorizados cuidadosamente para a ocorrência de hipocalcémia (ver secção 4. 2.).
In CKD patients receiving dialysis who were administered Mimpara, 4% of serum calcium values were less than 7.5 mg/ dl (1.875 mmol/ l).
Nos doentes com Insuficiência Renal Crónica, estando em diálise, a quem foi administrado Mimpara, respectivamente, 4% dos valores de cálcio sérico foram inferiores a 7, 5 mg/ dl (1, 875 mmol/ l).
In the event of hypocalcaemia, calcium-containing phosphate binders, vitamin D sterols and/ or adjustment of dialysis fluid calcium concentrations can be used to raise serum calcium.
Na ocorrência de hipocalcémia, podem ser utilizados para aumentar o cálcio sérico um captador de fósforo contendo cálcio, esteróis de vitamina D e/ ou o ajuste da concentração de cálcio do dialisante.
If hypocalcaemia persists, reduce the dose or discontinue administration of Mimpara.
Se a hipocalcémia persistir, deve reduzir- se a dose ou suspender- se a administração de Mimpara.
Potential manifestations of hypocalcaemia may include paraesthesias, myalgias, cramping, tetany and convulsions.
As manifestações potenciais de hipocalcémia podem incluir parestesias, mialgias, espasmos, tetania e convulsões.
Cinacalcet is not indicated for CKD patients not on dialysis.
Cinacalcet não está indicado em doentes com IRC que não estão a receber diálise.
Investigational studies have shown that CKD patients not on dialysis treated with cinacalcet have an increased risk for hypocalcaemia (serum calcium levels < 8.4 mg/ dl [2.1 mmol/ l]) compared with cinacalcet-treated CKD patients on dialysis, which may be due to lower baseline calcium levels and/ or the presence of residual kidney function.
Este facto pode ser devido a um valor de cálcio basal mais baixo e/ ou à presença de função renal residual.
General
Geral
Adynamic bone disease may develop if PTH levels are chronically suppressed below approximately 1.5 times the upper limit of normal with the iPTH assay.
O desenvolvimento de doença óssea adinâmica, pode ocorrer se os níveis de PTH se mantiverem cronicamente abaixo de aproximadamente 1, 5 vezes o limite superior do normal relativamente à determinação de PTH.
If PTH levels decrease below the recommended target range in patients treated with Mimpara, the dose of Mimpara and/ or vitamin D sterols should be reduced or therapy discontinued.
Se os níveis de PTH descerem abaixo dos intervalos recomendados em doentes tratados com Mimpara, a dose de Mimpara e/ ou esteróis de vitamina D deve ser reduzida ou a terapêuticainterrompida.
Testosterone Levels
Níveis de Testosterona
Testosterone levels are often below the normal range in patients with end-stage renal disease.
Os níveis de testosterona estão habitualmente abaixo do intervalo normal em doentes com doença renal em fase terminal.
In a clinical study of ESRD patients on dialysis, free testosterone levels decreased by a median of 31.3% in the Mimpara-treated patients and by 16.3% in the placebo-treated patients after 6 months of treatment.
Num estudo clínico de doentes com doença renal em fase terminal, em diálise, os níveis de testosterona livre diminuíram em média 31, 3% nos doentes tratados com Mimpara e 16, 3% nos doentes tratados com placebo, após 6 meses de tratamento.
An open-label extension of this study showed no further reductions in free and total testosterone concentrations over a period of 3 years in Mimpara-treated patients.
Numa extensão aberta deste estudo, ao longo de 3 anos não foram detectadas novas reduções dos níveis de concentração de testosterona livre e total em doentes tratados com Mimpara.
The clinical significance of these reductions in serum testosterone is unknown.
O significado clínico destas reduções na testosterona sérica é desconhecido.
Hepatic Insufficiency
Insuficiência Hepática
Due to the potential for 2 to 4 fold higher plasma levels of cinacalcet in patients with moderate to severe hepatic impairment (Child-Pugh classification), Mimpara should be used with caution in these patients and treatment should be closely monitored (see sections 4.2 and 5.2).
Dada a possibilidade dos níveis plasmáticos de cinacalcet serem 2 a 4 vezes superiores nos doentes com alterações hepáticas moderadas a severas (classificação Child- Pugh), Mimpara deve ser usado com cuidado nestes doentes, devendo o tratamento ser cuidadosamente monitorizado (ver secções 4. 2 e 5. 2.).
Interactions
4 Interacções
Caution should be exercised when administering Mimpara concomitantly with strong inhibitors or inducers of CYP3A4 and/ or CYP1A2.
Devem ser tomadas precauções quando é administrado Mimpara concomitantemente com potentes inibidores ou indutores da CYP3A4 e/ ou CYP1A2.
Dose adjustment of Mimpara may be necessary (see section 4.5).
Podem ser necessários ajustes de dose do Mimpara (ver secção 4. 5.).
Caution should be exercised when Mimpara is administered with individually titrated, narrow therapeutic index medications that are predominantly metabolised by CYP2D6.
Devem ser tomadas precauções quando é administrado Mimpara a doentes medicados com fármacos, com janelas terapêuticas estreitas e que são predominantemente metabolizados pela CYP2D6.
Dose adjustments of concomitant medications may be necessary (see section 4.5).
Podem ser necessários ajustes de dose da medicação concomitante (ver secção 4. 5.).
4 Plasma levels of cinacalcet may be lower in smokers due to induction of CYP1A2-mediated metabolism.
Os níveis plasmáticos de Cinacalcet podem ser mais baixos em fumadores devido ao metabolismo mediado de indução da CYP1A2.
Dose adjustments may be necessary if a patient starts or stops smoking during cinacalcet treatment (see section 4.5).
Podem ser necessários ajustes de dose num doente que inicia ou pára de fumar durante o tratamento com cinacalcet (ver secção 4. 5.).
Effect of other medications on cinacalcet
Efeito de outros medicamentos no cinacalcet
Cinacalcet is metabolised in part by the enzyme CYP3A4.
Cinacalcet é metabolizado em parte pela enzima CYP3A4.
Co-administration of 200 mg bid ketoconazole, a strong inhibitor of CYP3A4, caused an approximate 2-fold increase in cinacalcet levels.
A administração concomitante de 200 mg, duas vezes ao dia de cetoconazol, um potente inibidor da CYP3A4, causou um aumento aproximado de 2 vezes os níveis de cinacalcet.
Dose adjustment of Mimpara may be required if a patient receiving Mimpara initiates or discontinues therapy with a strong inhibitor (e. g. ketoconazole, itraconazole, telithromycin, voriconazole, ritonavir) or inducer (eg rifampicin) of this enzyme (see Section 4.4).
Pode ser necessário um ajuste da dose de Mimpara se um doente a fazer Mimpara iniciar ou suspender tratamento com um potente inibidor (ex: cetoconazol, itraconazol, telitromicina, voriconazol, ritonavir) ou indutor (ex: rifampicina) desta enzima (ver secção 4. 4.).
In vitro data indicate that cinacalcet is in part metabolised by CYP1A2.
Dados in vitro indicam que o cinacalcet é em parte metabolizado pela CYP1A2.
Smoking induces CYP1A2; the clearance of cinacalcet was observed to be 36-38% higher in smokers than non-smokers.
Numa análise de farmacocinética foi observado que a depuração do cinacalcet foi 36- 38% superior em fumadores quando compararada com não fumadores.
The effect of CYP1A2 inhibitors (e. g. fluvoxamine, ciprofloxacin) on cinacalcet plasma levels has not been studied.
O efeito de potentes inibidores da CYP1A2 (ex: fluvoxamina, ciprofloxacina) nos valores plasmáticos de cinacalcet não está estudado.
Dose adjustment may be necessary if a patient starts or stops smoking or when concomitant treatment with strong CYP1A2 inhibitors is initiated or discontinued.
O ajuste de dose pode ser necessário num doente que inicia ou pára de fumar ou se inicia ou interrompe um tratamento concomitante com potentes inibidores da CYP1A2.
Calcium carbonate:
Carbonato de cálcio:
Co-administration of calcium carbonate (single 1500 mg dose) did not alter the pharmacokinetics of cinacalcet.
A administração concomitante de carbonato de cálcio (1500 mg em dose única) não alterou a farmacocinética do cinacalcet.
Co-administration of sevelamer (2400 mg tid) did not affect the pharmacokinetics of cinacalcet.
A administração concomitante de sevelamer (2400 mg três vezes ao dia) não alterou a farmacocinética do cinacalcet.
Co-administration of pantoprazole (80 mg od) did not alter the pharmacokinetics of cinacalcet.
A administração concomitante do pantoprazol (80 mg uma vez ao dia) não alterou a farmacocinética do cinacalcet.
Effect of cinacalcet on other medications
Efeito do cinacalcet noutros medicamentos
Medicinal products metabolised by the enzyme P450 2D6 (CYP2D6):
Medicamentos metabolisados pela coenzima 2D6 (CYP2D6):
Cinacalcet is a strong inhibitor of CYP2D6.
Cinacalcet é um potente inibidor da CYP2D6.
Dose adjustments of concomitant medicinal products may be required when Mimpara is administered with individually titrated, narrow therapeutic index substances that are predominantly metabolised by CYP2D6 (e. g., flecainide, propafenone, metoprolol given in heart failure, desipramine, nortriptyline, clomipramine) (see section 4.4).
Podem ser necessários ajustes de doses de medicações concomitantes quando o Mimpara é administrado com medicamentos, com janela terapêutica estreita que são predominantemente metabolisados pela CYP2D6 (ex.: flecainida, propafenona, metoprolol, quando usado na Insuficiência Cardíaca, desipramina, nortriptilina, clomipramina) (ver secção 4. 4.).
Concurrent administration of 90 mg cinacalcet once daily with 50 mg desipramine, a tricyclic antidepressant metabolised primarily by CYP2D6, significantly increased desipramine exposure 3.6-fold (90% CI 3.0, 4.4) in CYP2D6 extensive metabolisers.
A administração concomitante de 90 mg de cinacalcet uma vez ao dia com 50 mg de desipramina, um antidepressivo tricíclico metabolizado primariamente pelo CYP2D6, aumenta significativamente a exposição da desipramina em 3, 6 vezes (90% CI 3, 0; 4, 4) nos extensivos metabolizadores da CYP2D6.
Multiple oral doses of cinacalcet did not affect the pharmacokinetics or pharmacodynamics (as measured by prothrombin time and clotting factor VII) of warfarin.
Doses orais múltiplas de cinacalcet não afectaram a farmacocinética ou farmacodinâmica (medida pelo tempo de protrombina e factor de coagulação VII) da varfarina.
The lack of effect of cinacalcet on the pharmacokinetics of R- and S-warfarin and the absence of auto- induction upon multiple dosing in patients indicates that cinacalcet is not an inducer of CYP3A4, CYP1A2 or CYP2C9 in humans.
5 A ausência de efeito do cinacalcet na farmacocinética da varfarina R e S e a ausência de auto- indução em doentes com administrações múltiplas indicam que o cinacalcet não é indutor da CYP3A4, CYP1A2 ou CYP2C9, em seres humanos.
Co-administration of cinacalcet (90 mg) with orally administered midazolam (2 mg), a CYP3A4 and CYP3A5 substrate, did not alter the pharmacokinetics of midazolam.
Midazolam: a co- administração por via oral de cinacalcet (90mg) e midazolam (2 mg), um substracto da CYP3A4 e CYP3A5, não alterou a farmacocinética do midazolam.
These data suggest that cinacalcet would not affect the pharmacokinetics of those classes of drugs that are metabolized by CYP3A4 and CYP3A5, such as certain immunosuppressants, including cyclosporine and tacrolimus.
Estes dados sugerem que o cinacalcet não altera a farmacocinética das classes de medicamentos metabolizados pelas CYP3A4 e CYP3A5, entre os quais alguns imunossupressores, como a ciclosporina e o tacrolimus.
There are no clinical data from the use of cinacalcet in pregnant women.
Não há dados clínicos sobre o uso de cinacalcet em mulheres grávidas.
Animal studies do not indicate direct harmful effects with respect to pregnancy, parturition or postnatal development.
Estudos em animais não indicam quaisquer efeitos nefastos directos no que respeita à gravidez, parto, ou ao desenvolvimento pós- natal.
No embryonal/ foetal toxicities were seen in studies in pregnant rats and rabbits with the exception of decreased foetal body weights in rats at doses associated with maternal toxicities (see section 5.3).
(ver secção 5. 3.).
Mimpara should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the foetus.
Mimpara só deve ser usado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o potencial risco para o feto.
It is not known whether cinacalcet is excreted in human milk.
É desconhecido se o cinacalcet é excretado no leite humano.
Cinacalcet is excreted in the milk of lactating rats with a high milk to plasma ratio.
Cinacalcet é excretado no leite de ratas que amamentam com uma elevada taxa leite/ plasma.
Following careful benefit/ risk assessment, a decision should be made to discontinue either breast-feeding or treatment with Mimpara.
Após uma avaliação cuidadosa do benefício/ risco, deve ser tomada uma decisão para suspender a amamentação ou o tratamento com Mimpara.
Data presented from controlled studies include 656 patients who received Mimpara and 470 patients who received placebo for up to 6 months.
Os dados apresentados de estudos controlados incluem 656 doentes que receberam Mimpara e 470 doentes que receberam placebo, até 6 meses.
The most commonly reported undesirable effects were nausea and vomiting, occurring in 31% Mimpara and 19% placebo treated patients, and 27% Mimpara and 15% placebo treated patients, respectively.
Os efeitos indesejáveis mais frequentemente descritos foram náuseas e vómitos, que ocorreram em 31% dos doentes tratados com Mimpara e 19% dos tratados com placebo, e 27% dos doentes tratados com Mimpara e 15% dos tratados com placebo, respectivamente.
Nausea and vomiting were mild to moderate in severity and transient in nature in the majority of patients.
As náuseas e vómitos, relativamente à severidade, foram ligeiros a moderados e transitórios na maioria dos doentes.
Discontinuation of therapy as a result of undesirable effects was mainly due to nausea (1% placebo; 5% cinacalcet) and vomiting (< 1% placebo; 4% cinacalcet).
A interrupção da terapêutica como resultado de efeitos indesejáveis foi principalmente devido a náuseas (1% placebo; 5% cinacalcet) e vómitos (< 1% placebo; 4% cinacalcet).
Adverse reactions, defined as adverse events considered at least possibly attributable to cinacalcet treatment based on best-evidence assessment of causality and reported in excess of placebo in double- blind clinical studies are listed below using the following convention: very common (> 1/ 10); common (> 1/ 100 ,< 1/10); uncommon (> 1/1 ,000, < 1/100); rare (> 1/10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/10 ,000).
As reacções adversas, definidas como acontecimentos adversos considerados pelo menos possivelmente relacionados com o tratamento com cinacalcet, baseados na evidência de causalidade notificadas em ensaios clínicos de dupla ocultação em presença de placebo, estão descritas em seguida e utilizando a seguinte classificação: muito frequentes (> 1/ 10); frequentes (> 1/ 100, < 1/ 10); pouco frequentes (> 1/ 1. 000, < 1/ 100); raros (> 1/ 10. 000, < 1/ 1. 000); muito raros (< 1/ 10. 000).
Immune system disorders Uncommon: hypersensitivity reactions
Doenças do sistema imunitário Pouco frequentes: reacções de hipersensibilidade
Nervous system disorders Common: dizziness, paraesthesia Uncommon: seizures
Doenças do sistema nervoso Frequentes: tonturas, parestesias Pouco frequentes: convulsões
Gastrointestinal disorders Very common:
6 Doenças gastrointestinais Muito frequentes: náuseas, vómitos Pouco frequentes: dispepsia, diarreia
Skin and subcutaneous tissue disorders Common: rash
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Frequentes: erupções cutâneas
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders Common: myalgia
Afecções musculesqueléticas, ósseas e dos tecidos conectivos Frequentes: mialgia
General disorders and administration site conditions Common: asthenia
Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes: astenia
6 Investigations Common: hypocalcaemia (see section 4.4), reduced testosterone levels (see section 4.4)
Exames complementares de diagnóstico Frequentes: hipocalcémia (ver secção 4. 4.), redução dos níveis de testosterona (ver secção 4. 4.)
The safety profile of Mimpara in these patient populations is generally consistent with that seen in patients with Chronic Kidney Disease.
O perfil de segurança de Mimpara nestas populações é de um modo geral consistente com o que é verificado em doentes com Insuficiência Renal Crónica.
The most frequent ADRs in these patient populations were nausea and vomiting.
As Reacções Adversas Medicamentosas mais frequentes nestas populações de doentes foram náuseas e vómitos.
Post-marketing Experience
Experiência pós- comercialização
There have been reports of isolated, idiosyncratic cases of hypotension and/ or worsening heart failure in cinacalcet-treated patients with impaired cardiac function in post marketing safety surveillance.
Durante a monitorização da segurança no período pós- comercialização, foram notificados casos isolados e idiossincráticos de hipotensão e agravamento da insuficiência cardíaca em doentes com insuficiência cardíaca e tratados com cinacalcet.
Doses titrated up to 300 mg once daily have been safely administered to patients receiving dialysis.
Doses ajustadas até 300 mg uma vez por dia foram administradas com segurança em doentes em diálise.
Overdosage of Mimpara may lead to hypocalcaemia.
A sobredosagem de Mimpara pode conduzir a hipocalcémia.
In the event of overdosage, patients should be monitored for signs and symptoms of hypocalcaemia, and treatment should be symptomatic and supportive.
No caso de sobredosagem, devem ser monitorizados os sinais e sintomas de hipocalcémia nos doentes, e o tratamento deve ser sintomático e de suporte.
Since cinacalcet is highly protein-bound, haemodialysis is not an effective treatment for overdosage.
Uma vez que o cinacalcet se liga fortemente às proteínas, a hemodiálise não é um tratamento eficaz para a sobredosagem.
ATC code:
Grupo farmacoterapêutico: agentes anti- paratiróide; código ATC:
The calcium sensing receptor on the surface of the chief cell of the parathyroid gland is the principal regulator of PTH secretion.
O receptor sensível ao cálcio da superfície celular da glândula paratiróide é o mais importante regulador da secreção de PTH.
Cinacalcet is a calcimimetic agent which directly lowers PTH levels by increasing the sensitivity of the calcium sensing receptor to extracellular calcium.
Cinacalcet é um agente calcimimético que baixa directamente os níveis de PTH, aumentando a sensibilidade do receptor ao cálcio extracelular.
The reduction in PTH is associated with a concomitant decrease in serum calcium levels.
A redução da PTH está associada a uma diminuição concomitante dos níveis séricos de cálcio.
Reductions in PTH levels correlate with cinacalcet concentration.
As reduções dos níveis de PTH correlacionam- se com as concentrações de cinacalcet.
Soon after dosing, PTH begins to decrease until a nadir at approximately 2 to 6 hours postdose, corresponding with cinacalcet Cmax.
Logo após a toma, a PTH começa a diminuir até ao valor mais baixo aproximadamente 2 a 6 horas após aadministração, correspondendo a uma Cmax de cinacalcet.
Thereafter, as cinacalcet levels begin to decline, PTH levels increase until 12 hours post-dose, and then PTH suppression remains approximately constant to the end of the once-daily dosing interval.
Os
PTH levels in Mimpara clinical trials were measured at the end of the dosing interval.
7 níveis de PTH nos ensaios clínicos com Mimpara foram medidos no final do intervaloentre administrações.
After steady state is reached, serum calcium concentrations remain constant over the dosing interval.
Após ser atingidoo estado estacionário, as concentrações séricas de cálcio mantêm- se constantes ao longo do intervaloentre administrações.
Three, 6-month, double-blind, placebo-controlled clinical studies were conducted in ESRD patients with uncontrolled secondary HPT receiving dialysis (n=1136).
Foram conduzidos três ensaios clínicos, controlados com placebo, em dupla ocultação, com duração de 6 meses, em doentes com insuficiência renal em fase terminal, com HPT secundário não controlado, a fazer diálise (n=1136).
Demographic and baseline characteristics were representative of the dialysis patient population with secondary HPT.
As características demográficas basais foram representativas da população de doentes dialisados com HTP secundário.
Mean baseline iPTH concentrations across the 3 studies were 733 and 683 pg/ ml (77.8 and 72.4 pmol/ l) for the cinacalcet and placebo groups, respectively.
As concentrações de iPTH basais médias nos 3 estudos foram 733 e 683 pg/ ml (77, 8 e 72, 4 pmol/ l) para os grupos de cinacalcet e placebo, respectivamente.
66% of patients were receiving vitamin D sterols at study entry, and > 90% were receiving phosphate binders.
66% dos doentes estavam a receber esteróis de vitamina D ao início do estudo, > 90% estavam a receber captadores de fósforo.
Significant reductions in iPTH, serum calcium-phosphorus product (Ca x P), calcium, and phosphorus were observed in the cinacalcet treated patients compared with placebo-treated patients receiving standard of care, and the results were
Foram observadas reduções significativas na iPTH, no produto cálcio- fósforo séricos (Ca x P), no cálcio e fósforo, nos doentes tratados com cinacalcet comparados com os doentes tratados com placebo, recebendo os cuidados padrão, e os resultados foram consistentes nos 3 estudos.
In each of the studies, the primary endpoint (proportion of patients with an iPTH ≤ 250 pg/ ml (≤ 26.5 pmol/ l)) was achieved by 41%, 46%, and 35% of patients receiving cinacalcet, compared with 4%, 7%, and 6% of patients receiving placebo.
Em cada um dos estudos, a variável primária de eficácia (proporção de doentes com uma iPTH ≤ 250 pg/ ml (≤ 26, 5 pmol/ l)) foi alcançada por 41%, 46% e 35% dos doentes que receberam cinacalcet, comparados com 4%, 7% e 6% dos doentes que receberam placebo.
Approximately 60% of cinacalcet-treated patients achieved a ≥ 30% reduction in iPTH levels, and this effect was consistent across the spectrum of baseline iPTH levels.
Aproximadamente 60% dos doentes tratados com cinacalcet atingiram uma redução ≥ 30% nos níveis de iPTH e este efeito foi consistente em todo o espectro de níveis basais de iPTH.
The mean reductions in serum Ca x P, calcium, and phosphorus were 14%, 7% and 8%, respectively.
As reduções médias no produto Ca x P, cálcio e fósforo foi, respectivamente, 14%, 7% e 8%.
Reductions in iPTH and Ca x P were maintained for up to 12 months of treatment.
Foram mantidas reduções na iPTH e Ca x P, até aos 12 meses de tratamento.
Cinacalcet decreased iPTH and Ca x P, calcium and phosphorus levels regardless of baseline iPTH or Ca x P level, dialysis modality (PD versus HD), duration of dialysis, and whether or not vitamin D sterols were administered.
Cinacalcet diminuiu os níveis de iPTH, Ca x P, do cálcio e fósforo, independentemente dos níveis basais de iPTH ou Ca x P, modalidade de diálise (diálise peritoneal versus hemodiálise), duração da diálise e da administração ou não de esteróis de vitamina D.
Reductions in PTH were associated with non-significant reductions of bone metabolism markers (bone specific alkaline phosphatase, N-telopeptide, bone turnover and bone fibrosis).
As reduções da PTH foram associadas a reduções não significativas dos marcadores do metabolismo ósseo (fosfatase alcalina óssea, N- telopéptido, turnover ósseo e fibrose óssea).
In post-hoc analyses of pooled data from 6 and 12 months clinical studies, Kaplan-Meier estimates of bone fracture and parathyroidectomy were lower in the cinacalcet group compared with the control group.
Na análise post- hoc de dados conjuntos de ensaios clínicos com duração de 6 e 12 meses, as estimativas Kaplan- Meier de fractura óssea e paratiroidectomia foram significativamente mais baixas no grupo cinacalcet comparadas com o grupo controle.
Investigational studies in patients with CKD and secondary HPT not undergoing dialysis indicated that cinacalcet reduced PTH levels to a similar extent as in patients with ESRD and secondary HPT receiving dialysis.
Estudos de investigação em doentes com IRC e HPT secundário não em programa de diálise, indicaram que o cinacalcet reduz os níveis de PTH para valores semelhantes aos dos doentes com insuficiência renal em fase terminal e HPT secundário dialisados.
However, efficacy, safety, optimal doses and treatment targets have not been established in treatment of predialytic renal failure patients.
No entanto, a eficácia, segurança, dose óptima e objectivos de tratamento não foram estabelecidos para o tratamento em doentes insuficientes renais, em pré- diálise.
These studies show that CKD patients not undergoing dialysis treated with cinacalcet have an increased risk for hypocalcaemia compared with cinacalcet-treated ESRD patients receiving dialysis, which may be due to lower baseline calcium levels and/ or the presence of residual kidney function.
Estes estudos sugerem que os doentes com IRC não dialisados e tratados com cinacalcet têm um risco acrescido para desenvolver hipocalcémia quando comparados com os doentes com insuficiência renal em fase terminal dialisados, o que se pode dever a níveis basais de cálcio mais baixos e/ ou à presença de função renal residual.
Parathyroid carcinoma and Primary Hyperparathyroidism
Carcinoma da Paratiróide e Hiperparatiroidismo primário
In a key study,46 patients (29 with parathyroid carcinoma and 17 with primary HPT (who had failed or had contraindications to parathyroidectomy) received cinacalcet for up to 3 years (mean of 328 days for patients with parathyroid carcinoma and mean of 347 days for patients with primary HPT).
Num estudo, 46 doentes (29 com carcinoma da paratiróide e 17 com hiperparatiroidismo primário (com falência ou contra- indicação cirúrgica), receberam cinacalcet por um período de até 3 anos (média de 328 dias para os doentes com carcinoma da paratiróide e média de 347 dias para os doentes com hiperparatiroidismo primário).
Cinacalcet was administered at doses ranging from 30 mg twice daily to 90 mg four times daily.
Cinacalcet foi administrado em doses que variaram entre 30 mg duas vezes ao dia e 90 mg quatro vezes por dia.
The primary endpoint of the study was a reduction of serum calcium of ≥ 1 mg/ dl (≥ 0.25 mmol/ l).
O objectivo primário do estudo foi uma redução de ≥ 1 mg/ dl (≥ 0, 25 mmol/ l) nos valores de cálcio sérico.
In patients with parathyroid carcinoma, mean serum calcium declined from 14.1 mg/ dl to 12.4 mg/ dl (3.5 mmol/ l to 3.1 mmol/ l), while in patients with primary HPT, serum calcium levels declined from 12.7 mg/ dl to 10.4 mg/ dl (3.2 mmol/ l to 2.6 mmol/ l).
Em doentes com carcinoma da paratiróide, o cálcio sérico médio decresceu de 14, 1 mg/ dl para 12, 4 mg/ dl (3, 5 mmol/ l para 3, 1 mmol/ l), enquanto nos doentes com hiperparatiroidismo primário, o cálcio sérico médio decresceu de 12, 7 mg/ dl para 10, 4 mg/ dl (3, 2 mmol/ l para 2, 6 mmol/ l).
Eighteen of 29 patients (62%) with parathyroid carcinoma and 15 of 17 subjects (88%) with primary HPT achieved a reduction in serum calcium of ≥ 1 mg/ dl (≥ 0.25 mmol/ l).
Dezoito dos 29 doentes (62%) com carcinoma da paratiróide e 15 dos 17 doentes (88%) com hiperparatiroidismo primário alcançaram uma redução do cálcio sérico de ≥ 1mg/ dl (≥ 0, 25 mmol/ l).
After oral administration of Mimpara, maximum plasma cinacalcet concentration is achieved in approximately 2 to 6 hours.
Após a administração oral de Mimpara, é atingida uma concentração plasmática máxima de cinacalcet em aproximadamente 2 a 6 horas.
Based on between-study comparisons, the absolute bioavailability of cinacalcet in fasted subjects has been estimated to be about 20-25%.
Baseada na comparação de estudos, a biodisponibilidade absoluta de cinacalcet em doentes em jejum foi estimada em 20- 25%.
Administration of Mimpara with food results in an approximate 50 – 80% increase in cinacalcet bioavailability.
A administração de Mimpara com alimentos resulta num aumento aproximado de 50 - 80% na biodisponibilidade do cinacalcet.
Increases in plasma cinacalcet concentration are similar, regardless of the fat content of the meal.
Os aumentos na concentração plasmática de cinacalcet são semelhantes independentemente do teor de gordura da refeição.
After absorption, cinacalcet concentrations decline in a biphasic fashion with an initial half-life of approximately 6 hours and a terminal half-life of 30 to 40 hours.
Depois da absorção, as concentrações de cinacalcet diminuem de um modo bifásico com uma semivida inicial de aproximadamente 6 horas e uma semivida final de 30 a 40 horas.
Steady state drug levels are achieved within 7 days with minimal accumulation.
Os níveis de estado estacionário do fármaco são alcançados no prazo de 7 dias com uma acumulação mínima.
The AUC and Cmax of cinacalcet increase approximately linearly over the dose range of 30 to 180 mg once daily.
A AUC e a Cmax de cinacalcet aumentam de forma aproximadamente linear dentro da variação de dose entre 30 a 180 mg uma vez por dia.
At doses above 200 mg, the absorption was saturated probably due to poor solubility.
Para doses superiores a 200 mg, a absorção foi saturada provavelmente devido a uma solubilidade pobre.
The pharmacokinetics of cinacalcet does not change over time.
A farmacocinética do cinacalcet não se altera ao longo do tempo.
The volume of distribution is high (approximately 1000 litres), indicating extensive distribution.
O volume de distribuição é elevado (aproximadamente 1000 litros), indicando uma distribuiçãoextensa.
Cinacalcet is approximately 97% bound to plasma proteins and distributes minimally into red blood cells.
Cinacalcet liga- se às proteínas plasmáticas em aproximadamente 97% e distribui- se de forma mínima nos glóbulos vermelhos.
8 Cinacalcet is metabolised by multiple enzymes, predominantly CYP3A4 and CYP1A2 (the contribution of CYP1A2 has not been characterised clinically).
Cinacalcet é metabolizado por várias enzimas, predominantemente CYP3A4 e CYP1A2 (a contribuição da CYP1A2 não foi clinicamente caracterizada).
The major circulating metabolites are inactive.
Os metabolitos circulantes mais importantes são inactivos.
Based on in vitro data, cinacalcet is a strong inhibitor of CYP2D6, but is neither an inhibitor of other CYP enzymes at concentrations achieved clinically, including CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4 nor an inducer of CYP1A2, CYP2C19 and CYP3A4.
Baseado em dados in vitro, cinacalcet é um forte inibidor da CYP2D6, mas não é um inibidor de outras enzimas CYP em concentrações alcançadas clinicamente, incluindo CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 ou indutor da CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4..
After administration of a 75 mg radiolabelled dose to healthy volunteers, cinacalcet was rapidly and extensively metabolised by oxidation followed by conjugation.
Depois da administração de uma dose radiomarcada de 75 mg a um voluntário saudável, cinacalcet foi rápida e extensamente metabolizado por oxidação e seguidamente por conjugação.
Renal excretion of metabolites was the prevalent route of elimination of radioactivity.
A excreção renal de metabolitos foi a via prevalente de eliminação de radioactividade.
Approximately 80% of the dose was recovered in the urine and 15% in the faeces.
Aproximadamente 80% da dose foi recuperada na urina e 15% nas fezes.
There are no clinically relevant differences due to age in the pharmacokinetics of cinacalcet.
Não existem diferenças clinicamente relevantes devidas à idade na farmacocinética do cinacalcet.
The pharmacokinetic profile of cinacalcet in patients with mild, moderate, and severe renal insufficiency, and those on haemodialysis or peritoneal dialysis is comparable to that in healthy volunteers.
O perfil farmacocinético do cinacalcet em doentes com insuficiência renal, ligeira, moderada e severa, e nos que estão submetidos a hemodiálise ou diálise peritoneal, é comparável ao perfil de voluntários saudáveis.