qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In Phase III RESIST trials, the frequency of transaminase elevations was significantly increased in the APTIVUS/ ritonavir arm compared to the comparator arm.
Nos estudos RESIST de fase III, a frequência das elevações de transaminases aumentou significativamente no braço APTIVUS / ritonavir em relação ao braço comparador.
Close monitoring is therefore needed in patients treated with APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir (see section 4.4).
Em doentes tratados com APTIVUS co- administrado com ritonavir em dose baixa é necessário uma monitorização cuidadosa (ver secção 4. 4).
Limited data are currently available for the use of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, in patients co-infected with hepatitis B or C.
Actualmente, encontra- se disponível pouca informação sobre a utilização de APTIVUS co - administrado com ritonavir em dose baixa em doentes co- infectados com hepatite B ou C.
APTIVUS should therefore be used with caution in patients co-infected with hepatitis B or C.
APTIVUS deve ser administrado com precaução em doentes co- infectados com hepatite B ou C.
APTIVUS should be used in this patient population only if the potential benefit outweighs the potential risk, and with increased clinical and laboratory monitoring.
APTIVUS apenas deve ser usado nesta população de doentes se os potenciais benefícios forem superiores aos riscos potenciais e com uma maior monitorização laboratorial e clínica.
Tipranavir, co-administered with low dose ritonavir has been studied in a total of 6308 HIV-positive adults as combination therapy in clinical studies, including compassionate use studies.
Tipranavir, co- administrado com ritonavir em dose baixa, foi estudado em 6308 adultos infectados com VIH, como terapêutica de associação, em estudos clínicos, incluído estudos de uso compassivo.
Of these 5219 patients received the dose of 500 mg/ 200 mg twice daily.
Destes, 5219 doentes receberam a dose de 500 mg/ 200 mg, duas vezes por dia.
14 the RESIST-1 and RESIST-2 Phase III pivotal trials, have been treated with 500 mg/ 200 mg twice daily for at least 48 weeks.
Foram tratados 909 adultos em ensaios clínicos, com 500mg/ 200mg duas vezes por dia, durante pelo menos 48 semanas, incluindo 541 nos ensaios cruciais de Fase III RESIST- 1 e RESIST- 2.
The following clinical safety features (hepatotoxicity, hyperlipidaemia, bleeding events, rash) were seen at higher frequency among APTIVUS/ ritonavir treated patients when compared with the comparator arm treated patients in the RESIST trials, or have been observed with APTIVUS/ ritonavir administration.
As seguintes características de segurança clínica (hepatotoxicidade, hiperlipidemia, hemorragias, erupção cutânea) foram observadas com grande frequência nos estudos RESIST, nos doentes tratados com APTIVUS / ritonavir relativamente aos doentes do braço comparador, ou observadas com a administração APTIVUS / ritonavir.
The clinical significance of these observations has not been fully explored.
Ainda não foi completamente estabelecida a relevância clínica destas observações.
After 48 weeks of follow-up, the frequency of Grade 3 or 4 ALAT and/ or ASAT abnormalities was higher in APTIVUS/ ritonavir patients compared with comparator arm patients (10% and 3.4%, respectively).
Hepatotoxicidade: após 48 semanas de follow- up, a frequência de alterações ALT e AST de grau 3 e 4 foi superior nos doentes APTIVUS / ritonavir em relação aos doentes do braço comparador (10% e 3, 4%, respectivamente).
Multivariate analyses showed that baseline ALAT or ASAT above DAIDS Grade 1 and co-infection with hepatitis B or C were risk factors for these elevations.
Análises multifactoriais demonstraram que o valor basal de ALT e AST acima DAIDS grau 1 e co- infecção com hepatite B e C, são factores de risco para estas elevações.
Most patients were able to continue treatment with APTIVUS/ ritonavir.
A maioria dos doentes puderam continuar o tratamento.
Grade 3 or 4 elevations of triglycerides occurred more frequently in the APTIVUS/ ritonavir arm compared with the comparator arm.
Hiperlipidemia: aumentos dos trigliceridos de grau 3 ou 4 ocorreram com maior frequência no braço APTIVUS / ritonavir do que no braço comparador.
At 48 weeks these rates were 25.2% of patients in the APTIVUS/ ritonavir arm and 15.6% in the comparator arm.
Às 48 semanas os níveis eram de 25, 2% para os doentes no braço APTIVUS / ritonavir, e 15, 6% no braço comparador.
RESIST participants receiving APTIVUS/ ritonavir tended to have an increased risk of bleeding; at 24 weeks the relative risk was 1.98 (95% CI=1.03, 3.80).
Hemorragias: participantes no RESIST a receber APTIVUS / ritonavir apresentaram uma tendência para um risco superior de hemorragia; às 24 semanas o risco relativo era de 1, 98 (95% IC:
There was no pattern for the bleeding events and no difference between treatment groups in coagulation parameters.
Não existiu qualquer padrão para as hemorragias nem diferença significativa nos parâmetros de coagulação entre os grupos de tratamento.
Fatal and non-fatal intracranial haemorrhage (ICH) have been reported in patients receiving APTIVUS, many of whom had other medical conditions or were receiving concomitant medicinal products that may have caused or contributed to these events.
Casos de hemorragia intracraniana fatal e não- fatal foram notificados em doentes a receber APTIVUS, muitos dos quais tinham outras situações clínicas ou estavam a receber medicamentos concomitantes que pode ter causado ou contribuído para estes acontecimentos.
An increased risk of ICH has previously been observed in patients with advanced HIV disease/ AIDS such as those treated in the APTIVUS clinical trials.
15 Um risco aumentado de hemorragia intracraniana, foi observado anteriormente em doentes com VIH/ SIDA em estadio avançado, como por exemplo naqueles tratados com APTIVUS nos ensaios clínicos.
An interaction study in women between APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, and ethinyl oestradiol/ norethindrone demonstrated a high frequency of non-serious rash.
Erupção cutânea (Rash): um estudo de interacção, entre APTIVUS co- administrado com ritonavir em dose baixa e etinilestradiol/ noretisterona, realizado em mulheres, apresentou uma percentagem elevada de erupção cutânea não grave.
12.5%, respectively; see section 4.4).
Nos estudos RESIST, o risco de erupção cutânea foi semelhante entre APTIVUS / ritonavir e braços comparadores (16, 3% vs 12, 5%, respectivamente; ver secção 4. 4).
No cases of Stevens-Johnson Syndrome or Toxic Epidermal Necrolysis have been reported in the clinical development programme of APTIVUS.
Não foram notificados casos de Síndrome de Stevens- Johnson ou Necrose Epidérmica Tóxica no programa de desenvolvimento clínico de APTIVUS.
The most frequent adverse reactions of any intensity (Grades 1-4) reported in the Phase III clinical studies in the APTIVUS/ ritonavir arms (n=749) are listed below by system organ class and frequency according to the following categories:
As reacções adversas de qualquer intensidade (grau 1- 4) mais frequentemente reportadas nos estudos clínicos de fase III nos braços de APTIVUS / ritonavir (n=749), encontram- se listadas abaixo por sistemas de classes de órgãos e frequências, de acordo com as seguintes categorias:
Very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10)
Muito frequentes (≥ 1/ 10), frequentes (≥ 1/ 100 to < 1/ 10)
Common: headache.
Frequentes: enxaqueca
Common: vomiting, flatulence, abdominal distension, abdominal pain, loose stools, dyspepsia.
Muito frequentes: diarreia e náusea Frequentes: vómitos, flatulência distenção abdominal, dor abdominal, fezes moles, dispepsia
Common: rash, pruritus.
Frequentes: erupção cutânea (rash), prurido
15 Metabolism and nutrition disorders:
Doenças do metabolismo e da nutrição:
Common: hypertriglyceridaemia, hyperlipidaemia, anorexia.
Frequentes: hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, anorexia
Common: fatigue.
Frequentes: fadiga
Clinically meaningful adverse reactions of moderate to severe intensity occurring in less than 1% (< 1/ 100) of adult patients in all Phase II and III trials treated with the 500 mg/ 200 mg tipranavir/ ritonavir dose (n=1397) are listed below by system organ class and frequency according to the following categories:
As reacções adversas de intensidade moderada a grave clinicamente relevantes, que tenham ocorrido em menos de 1% (< 1/ 100) dos doentes adultos, em todos os ensaios de Fase II e Fase III tratados com a dose de tipranavir/ ritonavir de 500 mg/ 200 mg (n = 1397), encontram- se indicadas abaixo, por sistemas de classes de órgãos e frequências de acordo com as seguintes categorias:
Uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000)
Pouco frequentes (≥1/ 1, 000 to < 1/ 100), raras (≥1/ 10, 000 to < 1/ 1, 000)
Uncommon: hepatic enzymes increased (ALAT, ASAT), lipase increased, liver function test abnormal (ALAT, ASAT), weight decreased.
Exames complementares de diagnóstico Pouco frequentes: aumento das enzimas hepáticas (ALT, AST), aumento da lipase, alterações nos testes da função hepática (ALT, AST), diminuição de peso
Uncommon: anaemia, neutropenia, thrombocytopenia.
Anemia, neutropénia, trombocitopénia.
Uncommon: dizziness, neuropathy peripheral, somnolence.
Pouco frequentes: tonturas, neuropatia periférica, sonolência.
Uncommon: dyspnoea.
Pouco frequentes: dispneia
Uncommon: gastrooesophageal reflux disease, pancreatitis.
Pouco frequentes: doença de refluxo gastroesofágico, pancreatite
Renal and urinary disorders:
16 Doenças renais e urinárias:
Uncommon: renal insufficiency.
Pouco frequentes: compromisso renal
Uncommon: exanthem, lipoatrophy, lipodystrophy acquired, lipohypertrophy.
Pouco frequentes: exantema, lipoatrofia, lipodistrofia adquirida, lipohipertrofia
Musculoskeletal and connective tissue disorders:
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos:
Uncommon: muscle cramp, myalgia.
Pouco frequentes: cãibra muscular, mialgia
Rare: dehydration, facial wasting, hyperglycaemia.
Pouco frequentes: diminuição do apetite, diabetes mellitus,, hiperamilasemia, hipercolesterolemia Raras: desidratação, emagrecimento facial, hiperglicemia
Uncommon: influenza like illness, malaise, pyrexia.
Pouco frequentes: doença semelhante a gripe, mal- estar, pirexia
Uncommon: hypersensitivity.
Pouco frequentes: hipersensibilidade.
Rare: hepatic failure (including fatal outcome), hyperbilirubinaemia.
Pouco frequentes: hepatite citólitica, estenose hepática, hepatite, hepatite tóxica Raras: insuficiência hepática (incluindo insuficiência hepática fatal), hiperbilirrubinemia
Uncommon: insomnia, sleep disorder.
Pouco frequentes: insónia, perturbações do sono
Laboratory abnormalities
Alterações nas análises laboratoriais
16 Frequencies of marked clinical laboratory abnormalities (Grade 3 or 4) reported in at least 2% of patients in the APTIVUS/ ritonavir arms in the phase III clinical studies (RESIST-1 and RESIST-2) after 48-weeks were increased ASAT (6.1%), increased ALAT (9.7%), increased amylase (6.0%), increased cholesterol (4.2%), increased triglycerides (24.9%), and decreased white blood cell count (5.7%).
As frequências das alterações acentuadas nas análises laboratoriais (grau 3 ou 4), reportadas em pelo menos 2% dos doentes nos braços de APTIVUS / ritonavir nos estudos clínicos de Fase III (RESIST- 1 e RESIST- 2) após 48- semanas, foram aumento de AST (6, 1%), aumento de ALT (9, 7%), aumento da amilase (6, 0%), aumento do colesterol (4, 2%), aumento dos trigliceridos (24, 9%) e diminuição da contagem de leucócitos (5, 7%).
Combination antiretroviral therapy, including regimens containing a protease inhibitor, is associated with redistribution of body fat in some patients, including loss of peripheral subcutaneous fat, increased intra-abdominal fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
A terapêutica de associação anti- retroviral, incluindo regimes contendo um inibidor da protease, está associada à redistribuição da gordura corporal em alguns doentes, incluindo perda de gordura subcutânea periférica, aumento de gordura intra- abdominal, hipertrofia mamária e acumulação de gordura dorsocervical (pescoço de búfalo).
Protease inhibitors are also associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance and hyperglycaemia.
Os inibidores da protease estão também associados a anomalias metabólicas como a hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistência à insulina e hiperglicemia.
Increased CPK, myalgia, myositis and, rarely, rhabdomyolysis, have been reported with protease inhibitors, particularly in combination with nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
Foram registados casos de aumento da CPK, mialgia, miosite e, raramente, de rabdomiólise com a utilização de inibidores da protease, sobretudo em combinação com inibidores nucleósidos da transcriptase reversa.
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Em doentes infectados por VIH com deficiência imunitária grave pode surgir, no momento do início da terapêutica anti- retroviral de associação (CART), uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais (ver secção 4. 4).
Reactivation of herpes simplex and herpes zoster virus infections were observed in the RESIST trials.
Nos ensaios RESIST foi observada a reactivação dos vírus herpes simplex e hespes- zoster.
There is no known antidote for APTIVUS overdose.
17 Não existe qualquer antídoto conhecido para a sobredosagem de APTIVUS.
Treatment of overdose should consist of general supportive measures, including monitoring of vital signs and observation of the patient ’ s clinical status.
O tratamento da sobredosagem deverá consistir em medidas de suporte gerais, incluindo a monitorização dos sinais vitais e a observação do estado clínico do doente.
If indicated, elimination of unabsorbed tipranavir should be achieved by emesis or gastric lavage.
Quando indicada, a eliminação de tipranavir, deve ser efectuada por emese ou lavagem gástrica.
Administration of activated charcoal may also be used to aid in removal of unabsorbed drug.
Também se pode recorrer à administração de carvão activado, para auxiliar à remoção do fármaco não absorvido.
Since tipranavir is highly protein bound, dialysis is unlikely to be beneficial in significant removal of this medicine.
Dado que o tipranavir se encontra fortemente ligado às proteínas, é improvável que a diálise seja benéfica na remoção significativa deste medicamento.
Pharmacotherapeutic group: protease inhibitor, ATC code:
Grupo farmacoterapêutico: inibidor da protease, código ATC:
The human immunodeficiency virus (HIV-1) encodes an aspartyl protease that is essential for the cleavage and maturation of viral protein precursors.
O vírus da imunodeficiência humana (VIH- 1) codifica uma aspartil protease essencial para a clivagem e a maturação de precursores proteicos virais.
Tipranavir is a non-peptidic inhibitor of the HIV-1 protease that inhibits viral replication by preventing the maturation of viral particles.
Tipranavir é um inibidor não peptídico da protease do VIH- 1, que inibe a replicação viral ao evitar a maturação das partículas virais.
Tipranavir inhibits the replication of laboratory strains of HIV-1 and clinical isolates in acute models of T-cell infection, with 50% and 90% effective concentrations (EC50 and EC90) ranging from 0.03 to 0.07 µM (18-42 ng/ ml) and 0.07 to 0.18 µM (42-108 ng/ ml), respectively.
Tipranavir inibe a replicação de estirpes laboratoriais de VIH- 1 e isolados clínicos em modelos da infecção aguda das células T, variando as concentrações eficazes em 50% e 90% dos casos (EC50 e EC90) entre 0, 03 a 0, 07 M (18- 42 ng/ ml) e 0, 07 a 0, 18 M (42- 108 ng/ ml), respectivamente.
Tipranavir demonstrates antiviral activity in vitro against a broad panel of HIV-1 group M non-clade B isolates (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF).
Tipranavir demostra actividade antiviral in vitro contra um painel alargado de subtipos não B isolados do grupo M (A, C, D, F, G, H, CR01 AE, CR02 AG, CRF12 BF).
Group O and HIV-2 isolates have reduced susceptibility in vitro to tipranavir with EC50 values ranging from 0.164-1 µM and 0.233- 0.522 µM, respectively.
A estirpe O e VIH- 2 isolados reduziram a susceptibilidade in vitro ao tipranavir com valores EC50 a variar desde 0, 164- 1 M e 0, 233- 0, 522 M, respectivamente.
Protein binding studies have shown that the antiviral activity of tipranavir decreases on average 3.75-fold in conditions where human serum is present.
Os estudos de ligação a proteínas mostraram que a actividade antiviral de tipranavir diminui, em média, 3, 75 vezes na presença de soro humano.
The development of resistance to tipranavir in vitro is slow and complex.
O desenvolvimento de resistência ao tipranavir in vitro, é lento e complexo.
In one particular in vitro resistance experiment, an HIV-1 isolate that was 87-fold resistant to tipranavir was selected after 9 months, and contained 10 mutations in the protease:
Numa determinada experiência de resistência, realizada in vitro, um isolado de VIH- 1 87 vezes mais resistente ao tipranavir, contendo 10 mutações na protease foi seleccionado, após 9 meses:
L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I,
L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/ T, A71V, V82L, I84V, bem como uma mutação no local de clivagem CA/ P2 da poliproteína gag.
Reverse genetic experiments showed that the presence of 6 mutations in the protease (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) was required to confer > 10-fold resistance to tipranavir while the full 10-mutation genotype conferred 69-fold resistance to tipranavir.
Experiências de genética reversa mostraram que, era necessária a presença de 6 mutações na protease (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V), para conferir uma resistência mais de 10 vezes superior ao tipranavir, enquanto que o genótipo completo, com as 10 mutações, conferia uma resistência 69 vezes maior ao tipranavir.
In vitro, there is an inverse correlation between the degree of resistance to tipranavir and the capacity of viruses to replicate.
In vitro, existe uma correlação inversa entre o grau de resistência ao tipranavir e a capacidade de replicação dos vírus.
Recombinant viruses showing ≥ 3-fold resistance to tipranavir grow at less than 1% of the rate detected for wild type HIV-1 in the same conditions.
Os vírus recombinantes que apresentam uma resistência 3 ou mais vezes superior ao tipranavir, crescem a menos de 1% da taxa detectada para o tipo selvagem do VIH- 1, nas mesmas condições.
Tipranavir resistant viruses which emerge in vitro from wild-type HIV-1 show decreased susceptibility to the protease inhibitors amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir and ritonavir but remain sensitive to saquinavir.
Os vírus resistentes ao tipranavir, que surgem in vitro a partir do do tipo selvagem do VIH- 1, mostram menor susceptibilidade aos inibidores da protease amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir e ritonavir, mas permanecem sensíveis ao saquinavir.
Through a series of multiple stepwise regression analyses of baseline and on-treatment genotypes from all clinical studies, 16 amino acids have been associated with reduced tipranavir susceptibility and/ or reduced 48-week viral load response:
Através de uma série de análises de regressão múltipla, realizadas passo- a- passo, desde genótipos basais a genótipos em tratamento, de todos os estudos clínicos, 16 aminoácidos foram associados a susceptibilidade reduzida ao tipranavir e/ ou redução da resposta da carga viral às 48 semanas:
10V, 13V, 20M/ R/ V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/ M/ V, 58E, 69K, 74P, 82L/ T, 83D and 84V.
10V, 13V, 20M/ R/ V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/ M/ V, 58E, 69K, 74P, 82L/ T, 83D e 84V.
Clinical isolates that exhibited a ≥ 10-fold decrease in tipranavir susceptibility harboured eight or more tipranavir-associated mutations.
Os isolados clínicos que apresentaram uma diminuição da susceptibilidade ao tipranavir ≥ 10 vezes, possuíam mais de oito mutações associadas ao tipranavir.
In Phase II and III clinical trials, 276 patients with on-treatment genotypes have demonstrated that the predominant emerging mutations with APTIVUS treatment are L33F/ I/ V, V82T/ L and I84V.
Nos ensaios clínicos de Fase II e III, 276 doentes com genótipos em tratamento, demonstraram que as mutações emergentes predominantes com tratamento por APTIVUS, são, L33F/ I/ V, V82T/ L e I84V.
Combination of all three of these is usually required for reduced susceptibility.
Normalmente, é necessária a combinação de todas estas três para que se verifique redução da susceptibilidade.
Mutations at position 82 occur via two pathways: one from pre-existing mutation 82A selecting to 82T, the other from wild type 82V selecting to 82L.
As mutações na posição 82 ocorrem
Tipranavir maintains significant antiviral activity (< 4-fold resistance) against the majority of HIV-1 clinical isolates showing post-treatment decreased susceptibility to the currently approved protease inhibitors: amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir and saquinavir.
O tipranavir mantém actividade antiviral significativa (resistência inferior a 4 vezes) contra a maioria dos isolados clínicos de VIH- 1 que apresentam redução da susceptibilidade, após o tratamento, aos inibidores da protease actualmente aprovados: amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir e saquinavir.
Greater than 10-fold resistance to tipranavir is uncommon (< 2.5% of tested isolates) in viruses obtained from highly treatment experienced patients who have received multiple peptidic protease inhibitors.
É pouco frequente encontrar uma resistência ao tipranavir superior a 10 vezes (< 2, 5% dos isolados testados) em vírus obtidos de doentes que já experimentaram vários tratamentos e que receberam múltiplos inibidores peptídicos da protease.
Clinical pharmacodynamic data:
Dados farmacodinâmicos clínicos:
The following clinical data is derived from analyses of 48-week data from ongoing studies (RESIST-1 and RESIST-2) measuring effects on plasma HIV RNA levels and CD4 cell counts.
Os dados clínicos seguintes provêm de análises de resultados às 48 semanas, de estudos actualmente a decorrer (RESIST- 1 e RESIST- 2), que avaliam os efeitos nos valores plasmáticos de ARN do VIH e nas contagens de células CD4.
RESIST-1 and RESIST-2 are ongoing, randomised, open-label, multicentre studies in HIV-positive, triple-class experienced patients, evaluating treatment with APTIVUS co-administered with low dose ritonavir (500 mg/ 200 mg twice daily) plus an optimised background regimen (OBR) individually defined for each patient based on genotypic resistance testing and patient history.
O RESIST- 1 e o RESIST- 2 são estudos em curso, aleatorizados, abertos e multicêntricos, de doentes infectados pelo VIH com experiência de tratamento com as três classes de fármacos, e que avaliam o tratamento com APTIVUS co- administrado com ritonavir em dose baixa (500 mg/ 200 mg duas vezes por dia), acrescido de um regime de retaguarda optimizado (OBR) definido individualmente para cada doente com base nos testes de resistência genotípica e na sua história clínica.
The comparator regimen included a ritonavir-boosted PI (also individually defined) plus an OBR.
O regime de comparação incluiu um inibidor da protease (IP) potenciado com ritonavir (também individualmente definido), e um OBR.
The ritonavir-boosted PI was chosen from among saquinavir, amprenavir, indinavir or lopinavir/ ritonavir.
O inibidor da protease (IP) potenciado com ritonavir foi escolhido entre saquinavir, amprenavir, indinavir ou lopinavir/ ritonavir.
All patients had received at least two PI-based antiretroviral regimens and were failing a PI-based regimen at the time of study entry.
Todos os doentes tinham recebido pelo menos dois regimes anti- retrovirais à base de IP, com falência de um deles no momento da entrada no estudo.
At least one primary protease gene mutation from among 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V or 90M had to be present at baseline, with not more than two mutations on codons 33, 82, 84 or 90.
No início tinha de estar presente pelo menos uma mutação primária dos genes da protease de entre as mutações 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ou 90M, com duas ou menos mutações nos codões 33, 82, 84 ou 90.
After Week 8, patients in the comparator arm who met the protocol defined criteria of initial lack of virologic response had the option of discontinuing treatment and switching over to APTIVUS/ ritonavir in a separate roll-over study.
Após 8 semanas, os doentes do braço comparador que correspondiam aos critérios definidos no protocolo, no que respeita à ausência de resposta virológica, tiveram a possibilidade de descontinuar o tratamento e iniciar APTIVUS/ ritonavir, num estudo roll- over separado.
The 1483 patients included in the primary analysis had a median age of 43 years (range 17-80), were 86% male, 75% white, 13% black and 1% Asian.
Os 1483 doentes incluídos na primeira análise interina apresentavam uma idade mediana de 43 anos (intervalo de 17 a 80), sendo 86% do sexo masculino, 75% brancos, 13% negros e 1% asiáticos.
In the APTIVUS and comparator arms median baseline CD4 cell counts were 158 and 166 cells/ mm3, respectively, (ranges 1-1893 and 1-1184 cells/ mm3); median baseline plasma HIV-1 RNA was 4.79 and 4.80 log10 copies/ ml, respectively (ranges 2.34-6.52 and 2.01-6.76 log10 copies/ ml).
Nos braços de APTIVUS e de comparação, as contagens basais medianas de células CD4 foram de 158 e 166 células/ mm3, respectivamente (intervalos 1- 1893 e 1- 1184 células/ mm3); a mediana do valor basal de ARN do VIH- 1 foi de 4, 79 e 4, 80 log10 cópias/ ml, respectivamente (intervalos 2, 34- 6, 52 e 2, 01 - 6, 76 log10 cópias/ ml).
Patients had prior exposure to a median of 6 NRTIs, 1 NNRTI, and 4 PIs.
Os doentes tiveram uma exposição anterior, a uma média de 6 INTR, 1 INNTR e 4 IP.
In both studies, a total of 67% patient viruses were resistant and 22% were possibly resistant to the pre-selected comparator PIs.
Em ambos os estudos, um total de 67% de vírus dos doentes eram resistentes, e 22% eram possivelmente resistentes a um IP comparador seleccionado.
A total of 10% of patients had previously used enfuvirtide.
Um total de 10% dos doentes tinha usado previamente enfuvirtida.
Patients had baseline HIV-1 isolates with a median of 16 HIV-1 protease gene mutations, including a median of 3 primary protease gene mutations D30N, L33F/ I, V46I/ L, G48V, I50V, V82A/ F/ T/ L, I84V, and L90M.
Os doentes apresentaram isolados de VIH- 1 basais com uma mediana de 16 mutações no gene da protease do VIH- 1, incluindo uma mediana de 3 mutações genéticas primárias da protease D30N, L33F/ I, V46I/ L, G48V, I50V, V82A/ F/ T/ L, I84V e L90M.
With respect to mutations on codons 33, 82, 84 and 90 approximately 4% had no mutations, 24% had mutations at
No que respeita as mutações nos codões 33, 82, 84 e 90, aproximadamente 4% não tinham mutações, 24% apresentavam mutações nos codões 82 (menos de 1% dos doentes apresentava mutação V82L) e 90, 18% tinham mutações nos codões 84 e 90 e 53% tinham pelo menos uma mutação chave no codão 90.
One patient in the APTIVUS arm had four mutations.
Um doente no braço APTIVUS apresentava 4 mutações.
In addition the majority of participants had mutations associated with both NRTI and NNRTI resistance.
Além disso, a maioria dos participantes tinha mutações associadas com resistência aos INTR e INNTR.
Baseline phenotypic susceptibility was evaluated in 454 baseline patient samples.
A susceptibilidade fenotipica basal foi avaliada em 454 amostras basais de doentes.
There was an average decrease in susceptibility of 2-fold wild type (WT) for tipranavir, 12-fold WT for amprenavir, 55-fold WT for atazanavir, 41-fold WT for indinavir, 87-fold WT for lopinavir, 41- fold WT for nelfinavir, 195-fold WT for ritonavir, and 20-fold WT for saquinavir.
Ocorreu uma diminuição média na susceptibilidade de 2 vezes a estirpe selvagem de tipranavir, 12 vezes a estirpe selvagem de amprenavir, 55 vezes a estirpe selvagem de atazanavir, 41 vezes a estirpe selvagem de indinavir, 87 vezes a estirpe selvagem de lopinavir, 41 vezes a estirpe selvagem de elfinavir, 195 vezes a estirpe selvagem de ritonavir e 20 vezes a estirpe selvagem de saquinavir.
Combined 48-week treatment response (composite endpoint defined as patients with a confirmed ≥ 1 log RNA drop from baseline and without evidence of treatment failure) for both studies was 34% in the APTIVUS/ ritonavir arm and 15% in the comparator arm.
19 iniciais, e sem evidências de falência do tratamento) para ambos os estudos foi de 34% no braço APTIVUS/ ritonavir e 15% no braço comparador.
Treatment response is presented for the overall population (displayed by enfuvirtide use), and detailed by PI strata for the subgroup of patients with genotypically resistant strains in the Table below.
A resposta ao tratamento encontra- se apresentada na tabela seguinte para toda a população (indicado pelo uso de enfuvirtida) e detalhada pelos estratos de IP para o subgrupo de doentes com cadeias genotipicamente resistentes.
Treatment response* at week 48 (pooled studies RESIST-1 and RESIST-2 in treatment- experienced patients)
Resposta ao tratamento * à 48ª semana (estudos agrupados RESIST- 1 e RESIST- 2 de doentes previamente tratados)
RESIST study
Estudo RESIST
Overall population
População total
FAS PP - with ENF (FAS) - without ENF (FAS) Genotypically Resistant LPV/ rtv
- com ENF (FAS)
6 (46.2) 3 (50.0)
6 (46. 2)
1 (5.3) 1 (7.1)
1 (7. 1)
0.0026 0.0650
0. 0650
* Composite endpoint defined as patients with a confirmed 1 log RNA drop from baseline and without evidence of treatment failure ** Comparator PI/ RTV:
* Parâmetro de avaliação final composto definido como doentes com uma diminuição confirmada do log ARN de 1, em relação aos valores iniciais, e sem evidências de falência do tratamento ** IP comparador / RTV:
LPV/ r 400/ 100 mg bid (n=358), IDV/ r 800/ 100 mg bid (n=23), SQV/ r 1000/ 100 mg bid or 800/ 200 mg bid (n=162), APV/ r 600/ 100 mg bid (n=194) ENF Enfuvirtide; FAS Full Analysis Set; PP Per Protocol; APV/ rtv Amprenavir/ ritonavir; IDV/ rtv Indinavir/ ritonavir; LPV/ rtv Lopinavir/ ritonavir; SQV/ rtv Saquinavir/ ritonavir
Por Protocolo; APV/ rtv Amprenavir/ ritonavir; IDV/ rtv:
Combined 48-week median time to treatment failure for both studies was 115 days in the APTIVUS/ ritonavir arm and 0 days in the comparator arm (no treatment response was imputed to day 0).
O tempo mediano de falência do tratamento às 48 semanas nos dados combinados em ambos os estudos foi de 115 dias no braço Aptivus/ ritonavir e de 0 dias no braço comparador (não foi considerada a resposta ao tratamento no dia 0).
Through 48 weeks of treatment, the proportion of patients in the APTIVUS/ ritonavir arm compared to the comparator PI/ ritonavir arm with HIV-1 RNA < 400 copies/ ml was 30% and 14% respectively, and with HIV-1 RNA < 50 copies/ ml was 23% and 10% respectively.
Durante 48 semanas de tratamento a proporção de doentes com ARN de VIH- 1 < 400 cópias/ ml foi de 30% no braço APTIVUS/ ritonavir e 14% no braço IP comparador / RTV e de doentes com ARN de VIH- 1 < 50 cópias/ ml foi de 23% e 10% respectivamente.
Among all randomised and treated patients, the median change from baseline in HIV-1 RNA at the last measurement up to Week 48 was -0.64 log10 copies/ ml in patients receiving APTIVUS/ ritonavir versus -0.22 log10 copies/ ml in the comparator PI/ ritonavir arm.
Entre todos os doentes aleatorizados e tratados, a média de variação do valor basal em ARN de VIH- 1 na última medição à 48ª semana foi de - 0, 64 log10 cópias/ ml em doentes tratados com APTIVUS/ ritonavir versus - 0, 22 log10 cópias/ ml no braço IP comparador / RTV.
19 Among all randomised and treated patients, the median change from baseline in CD4+ cell count at the last measurement up to Week 48 was +23 cells/ mm3 in patients receiving APTIVUS/ ritonavir (N=740) versus +4 cells/ mm3 in the comparator PI/ ritonavir (N=727) arm.
Entre todos os doentes aleatorizados e tratados, a média de variação da contagem de células CD4+ basais na última medição à 48ª semana foi de + 23 células/ mm3 em doentes tratados com APTIVUS/ ritonavir (n= 740) versus + 4 células/ mm3 no braço IP comparador / RTV (n=727).
The superiority of APTIVUS co-administered with low dose ritonavir over the comparator protease inhibitor/ ritonavir arm was observed for all efficacy parameters at week 48.
Verificou- se superioridade de APTIVUS co- administrado com ritonavir em dose baixa, em relação ao braço do comparador IP/ ritonavir, para todos os parâmetros de eficácia à 48ª semana.
It has not been shown that APTIVUS is superior to these boosted comparator protease inhibitors in patients harbouring strains susceptible to these protease inhibitors.
Os dados RESIST também
RESIST data also demonstrate that APTIVUS co- administered with low dose ritonavir exhibits a better treatment response at 48 weeks when the OBR contains genotypically available antiretroviral agents (eg enfuvirtide).
20 demonstraram que, APTIVUS co- administrado com ritonavir em dose baixa, apresenta uma melhor resposta ao tratamento às 48 semanas quando o regime de retaguarda optimizado (OBR) contém agentes anti- retrovirais genotipicamente disponíveis (por exemplo, enfuvirtida).
At present there are no results from controlled trials evaluating the effect of APTIVUS on clinical progression of HIV.
Actualmente não existem resultados de ensaios controlados que avaliem o efeito de APTIVUS na progressão clínica do VIH.
Analyses of tipranavir resistance in treatment experienced patients:
Análises da resistência ao tipranavir em doentes previamente tratados:
APTIVUS/ ritonavir response rates in the RESIST studies were assessed by baseline tipranavir genotype and phenotype.
A resposta virológica à terapêutica de APTIVUS/ ritonavir nos estudos RESIST foi avaliada, quanto ao genótipo e ao fenótipo basais.
Relationships between baseline phenotypic susceptibility to tipranavir, primary PI mutations, protease mutations at codons 33, 82, 84 and 90, tipranavir resistance-associated mutations, and response to APTIVUS/ ritonavir therapy were assessed.
Foi estabelecida uma correlação entre a susceptibilidade fenotípica basal ao tipranavir, mutações primárias aos IP, as mutações da protease nos codões 33, 82, 84 e 90 e a resposta à terapêutica tipranavir/ ritonavir.
Of note, patients in the RESIST studies had a specific mutational pattern at baseline of at least one primary protease gene mutation among codons 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V or 90M, and no more than two mutations on codons 33, 82, 84 or 90.
De notar que doentes nos estudos RESIST tiveram um padrão mutacional basal específico de, pelo menos, uma mutação genética primária da protease nos codões 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ou90M, e não mais de duas mutações nos codões 33, 82, 84 ou 90.
The following observations were made:
Observou- se o seguinte:
− Primary PI mutations:
- Mutações primárias aos IP:
Analyses were conducted to assess virological outcome by the number of primary PI mutations (any change at protease codons 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 and 90) present at baseline.
Foram realizadas análises para avaliar o resultado virológico com base no número de mutações primárias aos IP (qualquer alteração nos codões da protease 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 e 90) basais.
Response rates were higher in APTIVUS/ ritonavir patients than comparator PI boosted with ritonavir in new enfuvirtide patients, or patients without new enfuvirtide.
Os níveis de resposta foram superiores em doentes a tomar APTIVUS/ ritonavir do que a tomar comparador IP potenciado com ritonavir, com ou sem enfuvirtida.
However, without new enfuvirtide some patients began to lose antiviral activity between weeks 4 and 8.
No entanto, sem enfuvirtida alguns doentes começaram a perder actividade antiviral entre 4ª e 8ª semanas.
− Mutations at protease codons 33, 82, 84 and 90:
- Mutações nos codões 33, 82, 84 ou 90:
A reduced virological response was observed in patients with viral strains harbouring two or more mutations at HIV protease codons 33, 82, 84 or 90, and not receiving new enfuvirtide.
Verificou- se uma reduzida resposta virológica em doentes com cadeias virais contendo duas ou mais mutações nos codões da protease 33, 82, 84 e 90, do VIH, sem enfuvirtida.
− Tipranavir resistance-associated mutations:
- Mutações associadas à resistência ao Tipranavir:
Virological response to APTIVUS/ ritonavir therapy has been evaluated using a tipranavir-associated mutation score based on baseline genotype in RESIST-1 and RESIST-2 patients.
A resposta virológica à terapêutica APTIVUS/ ritonavir foi avaliada utilizando uma pontuação de mutações associadas ao Tipranavir relativamente ao genótipo basal, em doentes dos estudos RESIST- 1 e RESIST- 2.
This score (counting the 16 amino acids that have been associated with reduced tipranavir susceptibility and/ or reduced viral load response:
Esta pontuação (contando os 16 aminoácidos que estiveram associados à redução da susceptibilidade ao tipranavir e/ ou reduziram a reposta à carga viral:
10V, 13V, 20M/ R/ V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/ M/ V, 58E, 69K, 74P, 82L/ T, 83D and 84V) was applied to baseline viral protease sequences.
10V, 13V, 20M/ R/ V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/ M/ V, 58E, 69K, 74P, 82L/ T, 83D e 84V) foi aplicada às sequências basais da protease viral.
A correlation between the tipranavir mutation score and response to APTIVUS/ ritonavir therapy at week 48 has been established.
A correlação entre a pontuação das mutações associadas ao tipranavir e resposta à terapêutica APTIVUS/ ritonavir foi estabelecida na semana 48.
This score has been determined from the selected RESIST patient population having specific mutation inclusion criteria and therefore extrapolation to a wider population mandates caution.
Esta pontuação foi determinada com base numa população de doentes seleccionada do RESIST, tendo critérios de inclusão de mutação específicos, pelo que a sua extrapolação para uma população mais alargada deve ser feita com precaução.
At 48-weeks, a higher proportion of patients receiving APTIVUS/ ritonavir achieved a treatment response in comparison to the comparator protease inhibitor/ ritonavir for nearly all of the possible combinations of genotypic resistance mutations (see table below).
À 48ª semana, uma maior proporção de doentes a tomar APTIVUS/ ritonavir, atingiu uma resposta ao tratamento, em comparação com o braço inibidor protease/ ritonavir, para quase todas as combinações possíveis das mutações genotipicas resistentes (ver tabela seguinte).
20 Proportion of patients achieving treatment response at Week 48 (confirmed ≥ 1 log10 copies/ ml decrease in viral load compared to baseline), according to tipranavir baseline mutation score and enfuvirtide use in RESIST patients
21 Proporção de doentes que obtiveram resposta do tratamento à 48ª semana (diminuição confirmada ≥1 log10 cópias/ ml na carga viral comparativamente com valor basal), de acordo com a pontuação das mutações basais associadas ao tipranavir e uso de enfuvirtida em doentes do RESIST
New ENF
Com ENF
No New ENF*
Sem ENF *
Number of TPV Score Mutations**
Pontuação do número de mutações do TPV **
0,1 2 3 4 ≥ 5 All patients
0, 1 2 3 4 ≥5 Todos
* Includes patients who did not receive ENF and those who were previously treated with and continued ENF **Mutations in HIV protease at positions L10V, I13V, K20M/ R/ V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/ M/ V, 58E, H69K, T74P, V82L/ T, N83D or I84V ENF Enfuvirtide; TPV/ r Tipranavir/ ritonavir
** Mutações na protease VIH nas posições L10V, I13V, K20M/ R/ V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/ M/ V, 58E, H69K, T74P, V82L/ T, N83D ou I84V ENF Enfuvirtida; TPV/ r Tipranavir/ ritonavir
Sustained HIV-1 RNA decreases up to week 48 were mainly observed in patients who received APTIVUS/ ritonavir and new enfuvirtide.
Uma diminuição sustentada do ARN do VIH- 1 até à 48ª semana foi essencialmente observada em doentes que tomaram APTIVUS/ ritonavir e enfuvirtida.
If patients did not receive APTIVUS/ ritonavir with new enfuvirtide, diminished treatment responses at week 48 were observed, relative to new enfuvirtide use (see Table below).
Na 48ª semana verificou- se, nos doentes que não tomaram APTIVUS/ ritonavir e enfuvirtida, respostas diminuídas ao tratamento, relativamente ao uso de enfuvirtida (ver tabela seguinte).
Mean decrease in viral load from baseline to week 48, according to tipranavir baseline mutation score and enfuvirtide use in RESIST patients
Diminuição media da carga viral à 48ª semana, de acordo com a pontuação das mutações basais associadas ao tipranavir e uso de enfuvirtida em doentes do RESIST
0, 1 2 3 4 ≥ 5 All patients
0, 1 2 3 4 ≥5 Todos doentes
* Includes patients who did not receive ENF and those who were previously treated with and continued ENF ** **Mutations in HIV protease at positions L10V, I13V, K20M/ R/ V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/ M/ V, 58E, H69K, T74P, V82L/ T, N83D or I84V ENF Enfuvirtide; TPV/ r Tipranavir/ ritonavir
* Inclui doentes sem ENF e os que foram previamente ou continuam a ser tratados com ENF ** Mutações na protease VIH nas posições L10V, I13V, K20M/ R/ V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/ M/ V, 58E, H69K, T74P, V82L/ T, N83D ou I84V ENF Enfuvirtida; TPV/ r Tipranavir/ ritonavir
− Tipranavir phenotypic resistance:
− Resistência fenotípica ao Tipranavir:
Increasing baseline phenotypic fold change to tipranavir in isolates is correlated to decreasing virological response.
O aumento da alteração fenotípica basal ao tipranavir em isolados está relacionado com a diminuição da resposta virológica.
Isolates with baseline fold change of > 0 to 3 are considered susceptible; isolates with > 3 to 10 fold changes have decreased susceptibility; isolates with > 10 fold changes are resistant.
Isolados com alteração basal de > 0 a 3 vezes mais são considerados susceptíveis, isolados com alteração de > 3 a 10 vezes mais têm uma susceptibilidade reduzida e isolados com alterações > 10 vezes mais são resistentes.
Conclusions regarding the relevance of particular mutations or mutational patterns are subject to change with additional data, and it is recommended to always consult current interpretation systems for analysing resistance test results.
22 As conclusões relativamente à relevância das mutações particulares ou padrões de mutações podem ser alteradas com base em dados adicionais, e recomenda- se uma consulta permanente dos sistemas actuais de interpretação de análise de resultados de testes de resistência.
21 5.2 Pharmacokinetic properties
5. 2 Propriedades farmacocinéticas
In order to achieve effective tipranavir plasma concentrations and a twice daily dosing regimen, coadministration of tipranavir with low dose ritonavir twice daily is essential (see section 4.2).
De forma a alcançar concentrações plasmáticas eficazes de tipranavir e um regime posológico de duas administrações por dia, é essencial a co- administração, duas vezes por dia, de tipranavir com ritonavir em dose baixa (ver secção 4. 2).
Ritonavir acts by inhibiting hepatic cytochrome P450 CYP3A, the intestinal P-glycoprotein (Pgp) efflux pump and possibly intestinal cytochrome P450 CYP3A as well.
O ritonavir actua inibindo o sistema enzimático CYP3A do citocromo P450 hepático, a bomba de efluxo da glicoproteína P (gpP) intestinal e, possivelmente, também o sistema enzimático do CYP3A do citocromo P450 intestinal.
As demonstrated in a dose- ranging evaluation in 113 HIV-negative healthy male and female volunteers, ritonavir increases AUC0- 12h, Cmax and Cmin and decreases the clearance of tipranavir.
Tal como demonstrado num estudo de determinação de dose em 113 voluntários saudáveis de ambos os sexos, não infectados por VIH, o ritonavir aumenta a AUC0- 12h, a Cmax e a Cmin e reduz a depuração de tipranavir.
Tipranavir co-administered with low dose ritonavir (500 mg/ 200 mg twice daily) was associated with a 29-fold increase in the geometric mean morning steady-state trough plasma concentrations compared to tipranavir 500 mg twice daily without ritonavir.
O tipranavir co - administrado com ritonavir em dose baixa (500 mg/ 200 mg duas vezes por dia) foi associado a um aumento de 29 vezes na média geométrica dos mínimos matinais das concentrações plasmáticas em estado estacionário comparativamente com tipranavir 500 mg duas vezes por dia, sem ritonavir.
Absorption of tipranavir in humans is limited, though no absolute quantification of absorption is available.
A absorção de tipranavir no ser humano é limitada, embora não esteja disponível uma quantificação absoluta da mesma.
Tipranavir is a Pgp substrate, a weak Pgp inhibitor and appears to be a potent Pgp inducer as well.
O tipranavir é um substracto Pgp, um fraco inibidor da Pgp e aparentemente também um indutor potente da Pgp.
Data suggest that, although ritonavir is a Pgp inhibitor, the net effect of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, at the proposed dose regimen at steady-state, is Pgp induction.
Dados sugerem que embora o ritonavir seja um inibidor da Pgp, o efeito rede de APTIVUS, co- administrado com ritonavir em dose baixa, no regime posológico proposto para o estado estacionário, seja uma indução da Pgp.
Peak plasma concentrations are reached within 1 to 5 hours after dose administration depending upon the dosage used.
As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas 1 a 5 horas após a administração da dose, dependendo da posologia.
With repeated dosing, tipranavir plasma concentrations are lower than predicted from single dose data, presumably due to hepatic enzyme induction.
Com dosagens repetidas, as concentrações plasmáticas de tipranavir são inferiores às previstas a partir de dados de uma única dose, provavelmente devido à indução de enzimas hepáticas.
Steady-state is attained in most subjects after 7 days of dosing.
O estado estacionário é atingido, na maioria dos indivíduos, após 7 dias de administração.
Tipranavir, co-administered with low dose ritonavir, exhibits linear pharmacokinetics at steady state.
O tipranavir, co- administrado com ritonavir em dose baixa, exibe farmacocinética linear no estado estacionário.
Dosing with APTIVUS 500 mg concomitant with 200 mg ritonavir twice daily for 2 to 4 weeks and without meal restriction produced a mean tipranavir peak plasma concentration (Cmax) of 94.8 ± 22.8 µM for female patients (n=14) and 77.6 ± 16.6 µM for male patients (n=106), occurring approximately 3 hours after administration.
A administração concomitante de APTIVUS 500mg com 200mg de ritonavir, duas vezes ao dia, durante 2 a 4 semanas e sem restrições alimentares, corresponde a uma pico médio de concentração plasmática de tipranavir (Cmáx) de 94, 9 ± 22, 8 M para doentes mulheres, e 77, 6 ± 16, 6 M para doentes homens (n=106), ocorrendo aproximadamente 3 horas após a administração.
The mean steady-state trough concentration prior to the morning dose was 41.6 ± 24.3 µM for female patients and 35.6 ± 16.7 µM for male patients.
A concentração média em vale do estadio estacionário, antes da administração da manhã, foi de 41, 6 ± 24, 3 M para as mulheres e de 35, 6 ± 16, 7 M para os homens.
Tipranavir AUC over a 12 hour dosing interval averaged 851 ± 309 µM• h (CL=1.15 l/ h) for female patients and 710 ± 207 µM • h (CL=1.27 l/ h) for male patients.
A AUC de tipranavir, após intervalo entre doses de 12 horas, foi em média 851 ± 309 M• h (CL=1, 15 l/ h) para as mulheres e 710 ± 207 M• h (CL=1, 27 l/ h) para os homens.
The mean half-life was 5.5 (females) or 6.0 hours (males).
As semi- vidas médias foram de 5, 5 (mulheres) e 6, 0 (homens).
Food improves the tolerability of tipranavir/ ritonavir.
Efeitos dos alimentos na absorção oral: os alimentos melhoram a torabilidade ao tipranavir.
Therefore APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, should be given with food.
Assim, APTIVUS cápsulas moles, co- administrado com ritonavir em dose baixa, deve ser administrado com alimentos.
Data are awaited to substantiate the influence of food on oral absorption.
É esperada informação para substanciar a influência dos alimentos na absorção oral.
Absorption of tipranavir, co-administered with low dose ritonavir, is reduced in the presence of antacids (see section 4.5).
A absorção de tipranavir, co- administrado com ritonavir em dose baixa, reduz- se na presença de antiácidos (ver secção 4. 5).