qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Tocilizumab normalises expression of these enzymes.
Tocilizumab normaliza a expressão destas enzimas.
When starting or stopping therapy with tocilizumab, patients taking medicinal products which are individually adjusted and are metabolised via CYP450 3A4, 1A2, 2C9 or 2C19 (e. g. atorvastatin, calcium channel blockers, theophylline, warfarin, phenytoin, ciclosporin, or benzodiazepines) should be monitored as doses may need to be increased to maintain therapeutic effect.
Ao iniciar ou interromper tratamento com tocilizumab, os doentes que tomem medicamentos ajustados individualmente e metabolizados via CYP450 3A4, 1A2, 2C9 ou 2C19 (por exemplo atorvastatina, bloqueadores dos canais de cálcio, teofilina, varfarina, fenitoína, ciclosporina ou benzodiazepinas) devem ser monitorizados, pois pode haver necessidade de aumento de doses para manter o efeito terapêutico.
Given its long elimination half-life (t1/ 2), the effect of tocilizumab on CYP450 enzyme activity may persist for several weeks after stopping therapy.
Dada a longa semi- vida (t1/ 2) de eliminação, o efeito de tocilizumab na actividade enzimática do CYP450 pode persistir durante várias semanas após a interrupção da terapêutica.
Pregnancy There are no adequate data from the use of tocilizumab in pregnant women.
Gravidez Não existem dados adequados de utilização de tocilizumab em mulheres grávidas.
A study in animals has shown an increased risk of spontaneous abortion/ embryo-foetal death at a high dose (see section 5.3).
Um estudo com alta dose em animais demonstrou um aumento do risco de aborto espontâneo / morte embrionária- fetal (ver secção 5. 3).
Women of childbearing potential must use effective contraception during and up to 6 months after treatment.
As mulheres em idade fértil devem utilizar contracepção eficaz durante e até 6 meses após o tratamento.
RoActemra should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
RoActemra não deve ser utilizado durante a gravidez, excepto se manifestamente necessário.
Lactation It is unknown whether tocilizumab is excreted in human breast milk.
6 Aleitamento Não se sabe se tocilizumab é excretado no leite materno humano.
The excretion of tocilizumab in milk has not been studied in animals.
A excreção de tocilizumab no leite não foi estudada em animais.
A decision on whether to continue/ discontinue breast-feeding or to continue/ discontinue therapy with RoActemra should be made taking into account the benefit of breast-feeding to the child and the benefit of RoActemra therapy to the woman.
A decisão de continuar/ descontinuar a amamentação ou de continuar/ descontinuar a terapêutica com RoActemra deve ser tomada considerando o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica com RoActemra para a mulher.
However, given that dizziness has been commonly reported, patients who experience this adverse reaction should be advised not to drive or use machines until it has resolved.
No entanto, uma vez que foi frequentemente notificada tontura, os doentes que manifestarem esta reacção adversa devem ser aconselhados a não conduzir ou utilizar máquinas até que a reacção desapareça.
A total of 3,778 patients received at least one dose of RoActremra 4 mg/ kg or 8 mg/ kg.
4. 8 Efeitos indesejáveis
The adverse drug reactions (ADRs) presented in Table 1 are based on the safety of tocilizumab studied in 4 placebo-controlled studies (studies II, III, IV and V) and 1 MTX-controlled study (study I) (see section 5.1).
As reacções adversas medicamentosas (RAMs) apresentadas na Tabela 1 são baseadas no estudo da segurança de tocilizumab em 4 estudos controlados por placebo (estudos II, III, IV e V) e 1 estudo controlado por MTX (estudo I) (ver secção 5. 1).
In these studies, 774 patients received tocilizumab 4 mg/ kg in combination with MTX, 1,582 patients received tocilizumab 8 mg/ kg in combination with MTX or other DMARDs and 288 patients received tocilizumab 8 mg/ kg monotherapy.
Nestes estudos, 774 doentes receberam tocilizumab 4 mg/ kg em associação com MTX, 1. 582 doentes receberam tocilizumab 8 mg/ kg em associação com MTX ou outros DMARDs e 288 doentes receberam tocilizumab 8 mg/ kg em monoterapia.
The long-term open label extension studies included 2,562 patients who received tocilizumab 8 mg/ kg with or without DMARDs.
Os ensaios clínicos de extensão, abertos, de longa duração, incluíram 2. 562 doentes que receberam tocilizumab 8 mg/ kg com ou sem DMARDs.
The total exposure in the long-term safety analysis was 3,685 patient years.
A exposição total na análise de segurança de longa duração foi de 3. 685 doentes- ano.
The most commonly reported ADRs (occurring in ≥ 5% of patients treated with tocilizumab monotherapy or in combination with DMARDs) were upper respiratory tract infections, nasopharyngitis, headache, hypertension and increased ALT.
As RAMs mais frequentemente notificadas (ocorrendo em ≥ 5% dos doentes tratados com tocilizumab em monoterapia ou em associação com DMARDs) foram infecções do tracto respiratório superior, nasofaringite, cefaleia, hipertensão e aumento da ALT.
The ADRs listed in Table 1 are presented by system organ class and frequency categories, defined using the following convention: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) or uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100).
As RAMs listadas na Tabela 1 são apresentadas por classes de sistemas de órgãos e categorias de frequência, utilizando a seguinte convenção: muito frequente (≥ 1/ 10); frequente (≥ 1/ 100 a < 1/ 10) ou pouco frequente (≥ 1/ 1. 000 a < 1/ 100).
Summary of ADRs occurring in patients with RA receiving tocilizumab as monotherapy or in combination with MTX or other DMARDs
Resumo das RAMs ocorridas em doentes com AR a receber tocilizumab em monoterapia ou em associação com MTX ou outros DMARDs
System Organ Class
de Sistemas de Órgãos
Uncommon
Pouco Frequente
Upper respiratory tract infections
Infecções do tracto respiratório superior
Cellulitis, Pneumonia, Oral herpes simplex, Herpes zoster
Celulite, Pneumonia, Herpes simplex oral, Herpes zoster
Mouth ulceration, Gastritis
Ulceração da boca, Gastrite
Stomatitis
Estomatite
Skin and subcutaneous tissue disorders
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Doenças do sistema nervoso
Rash, Pruritus
Erupção cutânea, Prurido Cefaleia, Tonturas
Nervous system disorders
Exames complementares de diagnóstico
Headache, Dizziness
Transaminases hepáticas aumentadas
Investigations
Bilirrubina total aumentada
Hepatic transaminases increased
Vasculopatias Doenças do sangue e do sistema linfático
Total bilirubin increased
Hipertensão Leucopenia, Neutropenia
Vascular disorders
Doenças do metabolismo e da nutrição
Hypertension
Hipercolesterolemia
Leukopenia, Neutropenia
Hipertrigliceridemia
Metabolism and nutrition disorders
Perturbações gerais e alterações no local de administração
General disorders and administration site conditions
Reacções de hipersensibilidade
Hypersensitivity reactions
Afecções oculares
Eye disorders
Conjuntivite
Conjunctivitis
Infecções
7 Infections In the controlled studies the rate of all infections reported with tocilizumab 8 mg/ kg plus DMARD treatment was 127 events per 100 patient years compared to 112 events per 100 patient years in the placebo plus DMARD group.
Nos estudos controlados, a taxa de todas as infecções notificadas com tocilizumab 8 mg/ kg mais DMARDs foi de 127 acontecimentos por 100 doentes- ano, comparativamente a 112 acontecimentos por 100 doentes- ano no grupo com placebo mais DMARDs.
In the long-term open label extension studies, the rate of infections with RoActemra plus DMARDs was 116 events per 100 patient years exposure.
Nos estudos de extensão, abertos, de longa duração, a taxa de infecções com RoActemra mais DMARDs foi de 116 acontecimentos por exposição de 100 doentes- ano.
In controlled clinical studies, the rate of serious infections with tocilizumab 8 mg/ kg plus DMARDs was 5.3 events per 100 patient years exposure compared to 3.9 events per 100 patient years exposure in the placebo plus DMARD group.
Nos estudos clínicos controlados, a taxa de infecções graves com tocilizumab 8 mg/ kg mais DMARDs foi de 5, 3 acontecimentos por exposição de 100 doentes- ano, comparativamente a 3, 9 acontecimentos por exposição de 100 doentes- ano no grupo com placebo mais DMARDs.
In the monotherapy study the rate of serious infections was 3.6 events per 100 patient years of exposure in the tocilizumab group and 1.5 events per 100 patient years of exposure in the MTX group.
No estudo em monoterapia, a taxa de infecções graves foi de 3, 6 acontecimentos por 100 doente anos de exposição no grupo tocilizumab e de 1, 5 acontecimentos por 100 doentes- ano de exposição no grupo com MTX.
In the long-term safety population (core and extension studies), the rate of serious infections observed with tocilizumab plus DMARD treatment was 3.9 events per 100 patient years exposure.
Na população de segurança a longo prazo (estudos principais e de extensão), a taxa de infecções graves observada com tratamento com tocilizumab mais DMARDs foi de 3, 9 acontecimentos por 100 doentes- ano de exposição.
Reported serious infections included pneumonia, cellulitis, herpes zoster, gastroenteritis, diverticulitis, sepsis and bacterial arthritis.
As infecções graves notificadas incluíram pneumonia, celulite, herpes zoster, gastroenterite, diverticulite, sepsis e artrite bacteriana.
Serious infections were rarely fatal.
As infecções graves raramente foram fatais.
Cases of opportunistic infections have been reported.
Foram notificados casos de infecções oportunistas.
Complications of diverticulitis During the six month controlled trials, complications of diverticulitis including generalised purulent peritonitis, lower gastrointestinal perforation, fistulae and abscess have been reported uncommonly with tocilizumab therapy.
Complicações de diverticulite Durante os seis meses de ensaios controlados com terapêutica com tocilizumab, foram notificadas pouco frequentemente complicações de diverticulite, incluindo peritonite purulenta generalizada, perfuração gastrointestinal inferior, fístula e abcesso.
Infusion reactions Adverse events associated with infusion (selected events occurring during or within 24 hours of infusion) were reported by 6.9% of patients in the tocilizumab 8 mg/ kg plus DMARD group and 5.1% of patients in the placebo plus DMARD group.
Reacções à perfusão Acontecimentos adversos associados à perfusão (acontecimentos seleccionados ocorridos durante ou no período de 24 horas após a perfusão) foram notificados por 6, 9% dos doentes no grupo tocilizumab 8 mg/ kg mais DMARDs e por 5, 1% dos doentes no grupo placebo mais DMARDs.
Events reported during the infusion were primarily episodes of hypertension; events reported within 24 hours of finishing an infusion were headache and skin reactions (rash, urticaria).
8 acontecimentos notificados no período de 24 horas após o final da perfusão foram cefaleia e reacções cutâneas (erupção cutânea, urticária).
These events were not treatment limiting.
Estes acontecimentos não foram limitadores do tratamento.
The rate of anaphylactic reactions (occurring in a total of 6/ 3,778 patients, 0.2%) was several fold higher with the 4 mg/ kg dose, compared to the 8 mg/ kg dose.
A taxa de reacções anafilácticas (ocorrendo num total de 6/ 3. 778 doentes, 0, 2%) foi várias vezes superior com a dose de 4 mg/ kg, comparativamente à dose de 8 mg/ kg.
Clinically significant hypersensitivity reactions associated with tocilizumab and requiring treatment discontinuation were reported in a total of 13 out of 3,778 patients (0.3%) treated with tocilizumab during the controlled and open label clinical studies.
Reacções de hipersensibilidade clinicamente significativas associadas a tocilizumab e requerendo descontinuação do tratamento foram notificadas num total de 13 dos 3. 778 doentes (0, 3%) tratados com tocilizumab durante os estudos clínicos controlados e abertos.
These reactions were generally observed during the second to fifth infusions of tocilizumab (see section 4.4).
Estas reacções foram geralmente observadas durante a segunda à quinta perfusão de tocilizumab (ver secção 4. 4).
Immunogenicity A total of 2,876 patients have been tested for anti-tocilizumab antibodies in the controlled clinical trials.
Imunogenicidade Um total de 2. 876 doentes foi testado quanto a anticorpos anti- tocilizumab em ensaios clínicos controlados.
Of the 46 patients (1.6%) who developed anti-tocilizumab antibodies, 6 had an associated medically significant hypersensitivity reaction, of which 5 led to permanent discontinuation of treatment.
Dos 46 doentes (1, 6%) que desenvolveram anticorpos anti- tocilizumab, 6 revelaram reacção de hipersensibilidade medicamente associada, nos quais 5 conduziram a descontinuação permanente do tratamento.
In 30 patients (1.1%) who developed neutralising antibodies, no apparent correlation to clinical response was observed.
Em 30 doentes (1, 1%) que desenvolveram anticorpos neutralizantes, não se observou correlação aparente com resposta clínica.
Haematological abnormalities Decreases in neutrophil counts below 1 x 109/ l occurred in 3.4% of patients on tocilizumab 8 mg/ kg plus DMARDs compared to < 0.1% of patients on placebo plus DMARDs.
Anomalias hematológicas Em 3, 4% dos doentes tratados com tocilizumab 8 mg/ kg mais DMARDs ocorreu uma diminuição do número de neutrófilos para menos de 1 x 109/ l, comparativamente a < 0, 1% dos doentes no grupo placebo mais DMARDs.
Approximately half of the patients who developed an ANC < 1 x 109/ l did so within 8 weeks after starting therapy.
Aproximadamente metade dos doentes que desenvolveram CAN < 1 x 109/ l fizeram- no nas 8 semanas após o início da terapêutica.
Decreases below 0.5 x 109/ l were reported in 0.3% patients receiving tocilizumab 8 mg/ kg plus DMARDs.
Em 0, 3% dos doentes tratados com tocilizumab 8 mg/ kg mais DMARDs foram notificados decréscimos abaixo de 0, 5 x 109/ l.
There was no clear association between decreases in neutrophils and the occurrence of serious infections.
Não houve uma clara associação entre a diminuição dos neutrófilos e a ocorrência de infecções graves.
Decreases in platelet counts below 100 x 103/ μ l occurred in 1.7% of patients on tocilizumab 8 mg/ kg plus DMARDs compared to < 1% on placebo plus DMARDs.
Em 1, 7% dos doentes tratados com tocilizumab 8 mg/ kg mais DMARDs ocorreu um decréscimo das contagens de plaquetas abaixo de 100 x 103/ μl, comparativamente a < 1% no grupo placebo com DMARDs.
These decreases occurred without associated bleeding events.
Estes decréscimos ocorreram sem acontecimentos hemorrágicos associados.
8 Hepatic transaminase elevations Transient elevations in ALT/ AST > 3 x ULN were observed in 2.1% of patients on tocilizumab 8 mg/ kg compared to 4.9% of patients on MTX and in 6.5% of patients who received 8 mg/ kg tocilizumab plus DMARDs compared to 1.5% of patients on placebo plus DMARDs.
Aumento das transaminases hepáticas Em 2, 1% dos doentes tratados com tocilizumab 8 mg/ kg foram observados aumentos transitórios da ALT/ AST > 3 x LSN, comparativamente a 4, 9% em doentes tratados com MTX, e 6, 5% em doentes tratados com tocilizumab 8 mg/ kg mais DMARDs, comparativamente a 1, 5% em doentes no grupo placebo com DMARDs.
MTX) to tocilizumab monotherapy resulted in increased frequency of these elevations.
A adição de fármacos potencialmente hepatotóxicos (por exemplo MTX) à monoterapia com tocilizumab resultou numa maior frequência destes aumentos.
Elevations of ALT/ AST > 5 x ULN were observed in 0.7% of tocilizumab monotherapy patients and 1.4% of tocilizumab plus DMARD patients, the majority of whom were discontinued permanently from tocilizumab treatment.
Foram observados aumentos de ALT/ AST > 5 x LSN em 0, 7% dos doentes com tocilizumab em monoterapia e em 1, 4% dos doentes com tocilizumab mais DMARDs, a maioria dos quais descontinuaram permanentemente o tratamento com tocilizumab.
These elevations were not associated with clinically relevant increase in direct bilirubin, nor were they associated with clinical evidence of hepatitis or hepatic impairment.
Estes aumentos não foram associados a aumentos clinicamente relevantes na bilirrubina directa, nem foram associados a evidência clínica de hepatite ou compromisso hepático.
Lipid parameters During the six month controlled trials, increases of lipid parameters such as total cholesterol, triglycerides, LDL cholesterol, and/ or HDL cholesterol have been reported commonly.
Parâmetros lipídicos Durante os seis meses de ensaios controlados foram frequentemente notificados aumentos dos parâmetros lipídicos, incluindo colesterol total, trigliceridos, colesterol LDL e/ ou colesterol HDL.
Approximately 24% of patients receiving RoActemra in clinical trials experienced sustained elevations in total cholesterol ≥ 6.2 mmol/ l, with 15% experiencing a sustained increase in LDL to ≥ 4.1 mmol/ l.
Em aproximadamente 24% dos doentes tratados com RoActemra em ensaios clínicos verificou- se aumento sustentado do colesterol total ≥ 6, 2 mmol / l, com 15% a demonstrar um aumento sustentado da LDL para ≥ 4, 1 mmol / l.
Elevations in lipid parameters responded to treatment with lipid-lowering agents.
Os aumentos nos parâmetros lipídicos tiveram uma boa resposta a tratamento com agentes redutores dos lípidos.
Malignancies The clinical data are insufficient to assess the potential incidence of malignancy following exposure to tocilizumab.
Neoplasia maligna Os dados clínicos são insuficientes para avaliar a potencial incidência de neoplasia maligna após exposição a tocilizumab.
Long-term safety evaluations are ongoing.
Encontram- se a decorrer avaliações de segurança a longo prazo.
There are limited data available on overdose with RoActemra.
Os dados disponíveis sobre sobredosagem com RoActemra são limitados.
One case of accidental overdose was reported in which a patient with multiple myeloma received a single dose of 40 mg/ kg.
Foi notificado um caso de sobredosagem acidental, em que um doente com mieloma múltiplo recebeu uma dose única de 40 mg/ kg.
No adverse reactions were observed.
Não se observaram reacções adversas.
No serious adverse reactions were observed in healthy volunteers who received a single dose up to 28 mg/ kg, although dose limiting neutropenia was observed.
Não se observaram reacções adversas graves em voluntários saudáveis que receberam uma dose única até 28 mg/ kg, embora se tenha observado neutropenia limitadora de dose.
Immunosupressants, Interleukin inhibitors; ATC code:
Agentes imunosupressores, Inibidores da interleucina; Código ATC:
Mechanism of action Tocilizumab binds specifically to both soluble and membrane-bound IL-6 receptors (sIL-6R and mIL-6R).
Mecanismo de acção Tocilizumab liga- se especificamente a receptores IL- 6 solúveis e de membrana (sIL- 6R e mIL- 6R).
Tocilizumab has been shown to inhibit sIL-6R and mIL-6R-mediated signalling.
Tocilizumab demonstrou inibir a sinalização mediada por sIL- 6R e mIL- 6R.
IL-6 is a pleiotropic pro-inflammatory cytokine produced by a variety of cell types including T- and B-cells, monocytes and fibroblasts.
A IL- 6 é uma citocina pleiotrópica pró- inflamatória produzida por uma variedade de tipos de células, incluindo células T e B, monócitos e fibroblastos.
IL-6 is involved in diverse physiological processes such as T-cell activation, induction of immunoglobulin secretion, induction of hepatic acute phase protein synthesis and stimulation of haemopoiesis.
A IL- 6 está envolvida em diversos processos fisiológicos, tais como a activação das células T, a indução da secreção de imunoglobulinas, a indução de síntese de proteínas hepáticas de fase aguda e a estimulação da hematopoiese.
IL-6 has been implicated in the pathogenesis of diseases including inflammatory diseases, osteoporosis and neoplasia.
A IL- 6 tem sido implicada na patogénese de doenças, incluindo patologias inflamatórias, osteoporose e neoplasia.
In clinical studies with tocilizumab, rapid decreases in CRP, erythrocyte sedimentation rate (ESR) and serum amyloid A (SAA) were observed.
Em estudos clínicos com tocilizumab observou- se um rápido decréscimo da PCR, da velocidade de sedimentação dos eritrócitos (TSE) e da seroproteína A amilóide (SAA).
Consistent with the effect on acute phase reactants, treatment with tocilizumab was associated with reduction in platelet count within the normal range.
De forma consistente com o efeito nos reagentes de fase aguda, o tratamento com tocilizumab foi associado à redução do número de plaquetas dentro do intervalo normal.
Increases in haemoglobin levels were observed, through tocilizumab decreasing the IL-6 driven effects on hepcidin production to increase iron availability.
Com tocilizumab observou- se um aumento dos níveis de hemoglobina através da diminuição dos efeitos da Il- 6 na secreção hepática de hepcidina com o consequente aumento da disponibilidade de ferro.
In tocilizumab-treated patients, decreases in the levels of CRP to within normal ranges were seen as early as week 2, with decreases maintained while on treatment.
Em doentes tratados com tocilizumab, observou- se precocemente o decréscimo dos níveis de PCR para valores dentro dos intervalos normais à semana 2, com decréscimos mantidos durante o tratamento.
9 Clinical efficacy The efficacy of tocilizumab in alleviating the signs and symptoms of RA was assessed in five randomised, double-blind, multi-centre studies.
Eficácia clínica A eficácia de tocilizumab no alívio de sinais e sintomas da AR foi avaliada em cinco estudos multicêntricos, aleatorizados, com dupla ocultação.
Studies I-V enrolled patients ≥ 18 years of age with active RA diagnosed according to the American College of Rheumatology (ACR) criteria and who had at least eight tender and six swollen joints at baseline.
Foram incluídos nos estudos I- V doentes ≥18 anos de idade com diagnóstico de AR activa de acordo com os critérios do American College of Rheumatology (ACR) e que no início tinham pelo menos oito articulações dolorosas e seis tumefactas.
In Study I, tocilizumab was administered intravenously every four weeks as monotherapy.
No Estudo I, tocilizumab em monoterapia foi administrado de quatro em quatro semanas por via intravenosa.
In Studies II, III and V, tocilizumab was administered intravenously every four weeks in combination with MTX vs. placebo and MTX.
Nos Estudos II, III e V, tocilizumab foi administrado de quatro em quatro semanas, por via intravenosa, em associação com MTX vs. placebo e MTX.
In Study IV, tocilizumab was administered intravenously every 4 weeks in combination with other DMARDs vs. placebo and other DMARDs.
No Estudo IV, tocilizumab foi administrado de quatro em quatro semanas, por via intravenosa, em associação com outros DMARDs vs. placebo e outros DMARDs.
The primary endpoint for each of the five studies was the proportion of patients who achieved an ACR 20 response at week 24.
O objectivo primário de cada um dos cinco estudos foi a proporção de doentes que atingiram uma resposta ACR 20 à semana 24.
Study I evaluated 673 patients who had not been treated with MTX within six months prior to randomisation and who had not discontinued previous MTX treatment as a result of clinically important toxic effects or lack of response.
O Estudo I avaliou 673 doentes que não tinham sido tratados com MTX nos seis meses prévios à aleatorização e que não tinham descontinuado tratamento prévio com MTX devido a efeitos tóxicos clinicamente importantes ou ausência de resposta.
The majority (67%) of patients were MTX-naïve.
A maioria dos doentes (67%) era naïve a MTX.
Doses of 8 mg/ kg of tocilizumab were given every four weeks as monotherapy.
De quatro em quatro semanas foram administradas doses de 8 mg/ kg de tocilizumab em monoterapia.
The comparator group was weekly MTX (dose titrated from 7.5 mg to a maximum of 20 mg weekly over an eight week period).
O grupo comparador era MTX semanal (doses tituladas de 7, 5 mg a um máximo de 20 mg por semana, durante um período de oito semanas).
Study II, a two year study with planned analyses at week 24 and week 52, evaluated 1196 patients who had an inadequate clinical response to MTX.
O Estudo II, um estudo de dois anos com análises planeadas à semana 24 e à semana 52, avaliou 1196 doentes que tinham resposta clínica inadequada a MTX.
Doses of 4 or 8 mg/ kg of tocilizumab or placebo were given every four weeks as blinded therapy for 52 weeks in combination with stable MTX (10 mg to 25 mg weekly).
10 doses de 4 ou 8 mg/ kg de tocilizumab ou placebo, de quatro em quatro semanas, como terapêutica com ocultação, em associação com MTX estável (10 mg a 25 mg por semana).
The primary endpoint at week 24 was the proportion of patients who achieved an ACR 20 response.
O objectivo primário à semana 24 foi a proporção de doentes que atingiram uma resposta ACR 20.
At week 52 the co-primary endpoints were prevention of joint damage and improvement in physical function.
À semana 52, os co- objectivos primários foram a prevenção da lesão estrutural e a melhoria da função física.
Study III evaluated 623 patients who had an inadequate clinical response to MTX.
O Estudo III avaliou 623 doentes que tinham tido resposta clínica inadequada ao MTX.
Doses of 4 or 8 mg/ kg tocilizumab or placebo were given every four weeks, in combination with stable MTX (10 mg to 25 mg weekly).
Foram administradas doses de 4 ou 8 mg/ kg de tocilizumab ou placebo, de quatro em quatro semanas, em associação com MTX estável (10 mg a 25 mg por semana).
Study IV evaluated 1,220 patients who had an inadequate response to their existing rheumatologic therapy, including one or more DMARDs.
O Estudo IV avaliou 1220 doentes que tinham tido resposta inadequada a terapêutica reumatológica prévia, incluindo um ou mais DMARDs.
Doses of 8 mg/ kg tocilizumab or placebo were given every four weeks in combination with stable DMARDs.
Foram administradas doses de 8 mg/ kg de tocilizumab ou placebo, de quatro em quatro semanas, em associação com DMARDs estáveis.
Study V evaluated 499 patients who had an inadequate clinical response or were intolerant to one or more TNF antagonist therapies.
O Estudo V avaliou 499 doentes que tinham resposta clínica inadequada ou eram intolerantes a uma ou mais terapêuticas antagonistas do TNF.
The TNF antagonist therapy was discontinued prior to randomisation.
A terapêutica anti- TNF foi descontinuada antes da aleatorização.
Doses of 4 or 8 mg/ kg tocilizumab or placebo were given every four weeks in combination with stable MTX (10 mg to 25 mg weekly).
Foram administradas doses de 4 ou 8 mg/ kg de tocilizumab ou placebo, de quatro em quatro semanas, em associação com MTX estável (10 mg a 25 mg por semana).
Clinical response In all studies, patients treated with tocilizumab 8 mg/ kg had statistically significant higher ACR 20, 50, 70 response rates at 6 months compared to control (Table 2).
Resposta clínica Em todos os estudos, aos 6 meses, os doentes tratados com tocilizumab 8 mg/ kg tiveram respostas ACR 20, 50, 70 superiores e estatisticamente significativas, comparativamente ao controlo (Tabela 2).
In study I, superiority of tocilizumab 8 mg/ kg was demonstrated against the active comparator MTX.
No estudo I, a superioridade de tocilizumab 8 mg/ kg foi demonstrada versus o comparador activo MTX.
The treatment effect was similar in patients independent of rheumatoid factor status, age, gender, race, number of prior treatments or disease status.
Independentemente do estado do factor reumatóide, da idade, do género, da raça, do número de tratamentos prévios ou do estado da doença, o efeito do tratamento nos doentes foi semelhante.
Time to onset was rapid (as early as week 2) and the magnitude of response continued to improve with duration of treatment.
O tempo para início foi rápido (logo à semana 2) e a magnitude da resposta continuou a melhorar com a duração do tratamento.
Continued durable responses were seen for over 24 months in the ongoing open label extension studies I, III, IV and V.
Foram observadas respostas continuamente duráveis durante mais de 24 semanas nas extensões abertas dos estudos I, III, IV e V.
In patients treated with tocilizumab 8 mg/ kg, significant improvements were noted on all individual components of the ACR response including: tender and swollen joint counts; patients and physician global assessment; disability index scores; pain assessment and CRP compared to patients receiving placebo plus MTX or other DMARDs in all studies.
Nos doentes tratados com tocilizumab 8 mg/ kg, notaram- se melhorias significativas em todos os componentes individuais da resposta ACR, incluindo: contagem de articulações dolorosas e tumefactas, avaliação global pelo médico e pelos doentes, resultados do índice de incapacidade, avaliação da dor e da PCR, comparativamente a doentes a receber placebo e MTX ou outros DMARDs em todos os estudos.
Patients in studies I – V had a mean Disease Activity Score (DAS28) of 6.5 – 6.8 at baseline.
Nos estudos I- V os doentes apresentavam uma pontuação inicial média de actividade da doença (Disease Activity Score (DAS28)) de 6, 5– 6, 8.
Significant reduction in DAS28 from baseline (mean improvement) of 3.1– 3.4 were observed in tocilizumab-treated patients compared to control patients (1.3-2.1).
Nos doentes tratados com tocilizumab foi observada uma redução significativa (melhoria média) no DAS28 inicial para 3, 1– 3, 4, comparativamente aos doentes no grupo controlo (1, 3– 2, 1).
10 tocilizumab (28 – 34%) compared to 1– 12% of control patients at 24 weeks.
A proporção de doentes que atingiu remissão clínica DAS28 (DAS28 < 2, 6) à semana 24 foi significativamente maior nos doentes a receber tocilizumab (28– 34%), comparativamente a 1– 12% nos doentes do grupo controlo.
In study II, 47% of patients achieved a DAS28 < 2.6 at 52 weeks compared to 33% of patients at week 24.
No estudo II, 47% dos doentes atingiu um DAS28 < 2, 6 às 52 semanas, comparativamente a 33% dos doentes à semana 24.
In a pooled analysis of studies II, III and IV, the proportion of patients achieving an ACR 20, 50 and 70 response was significantly higher (59% vs.
Numa análise colectiva dos estudos II, III e IV, a proporção de doentes no grupo tratado com tocilizumab 8 mg/ kg e DMARD vs. o grupo tratado com tocilizumab 4 mg/ kg e DMARD que atingiram uma resposta ACR20, 50 e 70 foi significativamente superior (59% vs.
11%, respectively) in the tocilizumab 8 mg/ kg plus DMARD vs. the tocilizumab 4 mg/ kg plus DMARD group (p < 0.03).
11%, respectivamente) (p < 0, 03).
Similarly the proportion of patients achieving a DAS 28 remission (DAS28 < 2.6) was significantly higher (31% vs.
De forma semelhante, a proporção de doentes que atingiu a remissão DAS28 (DAS28 < 2, 6) no grupo tratado com tocilizumab 8 mg/ kg e DMARD foi significativamente superior à dos doentes tratados com tocilizumab 4 mg/ kg e DMARD (31% vs.
16% respectively) in patients receiving tocilizumab 8 mg/ kg plus DMARD than in patients receiving tocilizumab 4 mg/ kg plus DMARD (p < 0.0001).
16% respectivamente) (p < 0, 0001).
ACR responses in placebo-/ MTX-/ DMARDs-controlled studies (% patients)
Respostas ACR em estudos controlados com placebo/ MTX/ DMARDs (% de doentes)
Study I
Estudo I
Study II
Estudo II
Study III
Estudo III
Study IV
Estudo IV
Study V
Estudo V
TCZ MTX TCZ
+
PBO TCZ PBO TCZ
TCZ PBO
TCZ MTX TCZ PBO TCZ PBO TCZ
TCZ PBO +
TCZ MTX TCZ PBO TCZ PBO TCZ PBO + TCZ
TCZ
mg/ kg + MTX MTX
MTX
52
TCZ - Tocilizumab MTX - Metotrexato PBO
20%***
- PlaceboDMARD
4%
- Fármacos anti- reumáticos modificadores da doença
TCZ - Tocilizumab MTX - Methotrexate PBO - Placebo DMARD - Disease modifying anti-rheumatic drug * - p < 0.05, TCZ vs.
* - p < 0, 05, TCZ vs.
Radiographic response In Study II, in patients with an inadequate response to MTX, inhibition of structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change in modified Sharp score and its components, the erosion score and joint space narrowing score.
Resposta radiográfica No estudo II, realizado em doentes com uma resposta inadequada a MTX, o efeito sobre a progressão estrutural foi avaliado radiograficamente e expresso pela alteração no índice de Sharp modificado e seus componentes, no índice de erosão e no índice de estreitamento do espaço articular.
Inhibition of joint structural damage was shown with significantly less radiographic progression in patients receiving tocilizumab compared to control (Table 3).
A inibição da progressão estrutural foi demonstrada com significativa menor progressão radiográfica em doentes tratados com tocilizumab comparativamente ao controlo (Tabela 3).
Radiographic mean changes over 52 weeks in Study II
Alterações radiográficas médias durante as 52 semanas no Estudo II
= 393 1.13 0.71
(+TCZ a partir da semana 24) N = 393
JSN score PBO MTX TCZ JSN
Índice de Sharp- Genant total
*
Índice de erosão Índice de EEA PBO - Placebo MTX - Metotrexato TCZ - Tocilizumab
Health-related and quality of life outcomes Tocilizumab-treated patients reported an improvement in all patient-reported outcomes (Health Assessment Questionnaire Disability Index - HAQ-DI), Short Form-36 and Functional Assessment of Chronic Illness Therapy questionnaires.
Resultados relacionados com a saúde e qualidade de vida Nos doentes tratados com tocilizumab foi observada uma melhoria de todos os resultados notificados por doentes (questionários Health Assessment Questionnaire- Disability Index (HAQ- DI), Short Form- 36 e Functional Assessment of Chronic Illness Therapy).
Statistically significant improvements in HAQ-DI scores were observed in patients treated with RoActemra compared with patients treated with DMARDs.
Foram observadas melhorias estatisticamente significativas nas pontuações do HAQ- DI em doentes tratados com RoActemra comparativamente a doentes tratados com DMARDs.
Haemoglobin levels Statistically significant improvements in haemoglobin levels were observed with tocilizumab compared with DMARDs (p < 0.0001) at week 24.
Níveis de hemoglobina À semana 24 observou- se uma melhoria estatisticamente significativa nos níveis de hemoglobina com tocilizumab comparativamente a DMARDs (p < 0, 0001).
Mean haemoglobin levels increased by week 2 and remained within normal range through to week 24.
Os níveis médios de hemoglobina aumentaram à semana 2 e permaneceram dentro do intervalo normal até à semana 24.
5.2 Pharmacokinetic properties
12 5. 2 Propriedades farmacocinéticas
The pharmacokinetics of tocilizumab were determined using a population pharmacokinetic analysis on a database composed of 1,793 RA patients treated with a one-hour infusion of 4 and 8 mg/ kg tocilizumab every 4 weeks for 24 weeks.
A farmacocinética de tocilizumab foi determinada com recurso a uma análise farmacocinética populacional numa base de dados constituída por 1. 793 doentes com AR tratados com uma perfusão de uma hora de 4 e 8 mg/ kg de tocilizumab, de 4 em 4 semanas, durante 24 semanas.
The following parameters (predicted mean ± SD) were estimated for a dose of 8 mg/ kg tocilizumab given every 4 weeks: steady-state area under curve (AUC) = 35000 ± 15500 h µg/ ml, trough concentration (Cmin) = 9.74 ± 10.5 μ g/ ml and maximum concentration (Cmax) = 183 ± 85.6 µg/ ml, and. the accumulation ratios for AUC and Cmax were small, 1.22 and 1.06, respectively.
Os seguintes parâmetros (média previsível ± DP) foram estimados para uma dose de 8 mg/ kg de tocilizumab, administrada de 4 em 4 semanas: área sob a curva (AUC) em estado estacionário = 35000 ± 15500 h· µg/ ml, concentração mínima (Cmin) = 9, 74 ± 10, 5 μg/ ml e concentração máxima (Cmax) = 183 ± 85, 6 µg/ ml e os rácios de acumulação para a AUC e Cmax foram pequenos, 1, 22 e 1, 06, respectivamente.
The accumulation ratio was higher for Cmin (2.35), which was expected based on the non-linear clearance contribution at lower concentrations.
O rácio de acumulação para a Cmin foi superior (2, 35), o que era esperado com base na contribuição não linear da depuração com concentrações menores.
Steady-state was reached following the first administration for Cmax and after 8 and 20 weeks for AUC and Cmin, respectively.
O estado estacionário foi atingido após a primeira administração para Cmax e após 8 e 20 semanas para a AUC e Cmin, respectivamente.
Distribution In RA patients the central volume of distribution was 3.5 l, the peripheral volume of distribution was 2.9 l resulting in a volume of distribution at steady state of 6.4 l.
Distribuição Em doentes com AR o volume de distribuição central foi de 3, 5 l, o volume de distribuição periférico foi de 2, 9 l, resultando num volume de distribuição em estado estacionário de 6, 4 l.
Elimination Following intravenous administration, tocilizumab undergoes biphasic elimination from the circulation.
Eliminação Após a administração intravenosa, o tocilizumab sofre uma eliminação bifásica da circulação.
The total clearance of tocilizumab was concentration-dependent and is the sum of the linear and non-linear clearance.
A depuração total de tocilizumab foi dependente da concentração e é a soma da depuração linear e não- linear.
The linear clearance was estimated as a parameter in the population pharmacokinetic analysis and was 12.5 ml/ h.
A depuração linear foi um parâmetro estimado na análise farmacocinética populacional e foi de 12, 5 ml/ h.
The concentration-dependent non-linear clearance plays a major role at low tocilizumab concentrations.
A depuração não- linear dependente da concentração desempenha um papel principal com baixas concentrações de tocilizumab.
Once the non-linear clearance pathway is saturated, at higher tocilizumab concentrations, clearance is mainly determined by the linear clearance.
Quando a via de depuração não- linear é saturada, com concentrações maiores de tocilizumab, a depuração é principalmente determinada pela depuração linear.
The t1/ 2 of tocilizumab was concentration-dependent.
O t1/ 2 de tocilizumab foi dependente da concentração.
At steady-state following a dose of 8 mg/ kg every 4 weeks, the effective t1/ 2 decreased with decreasing concentrations within a dosing interval from 14 days to 8 days.
No estado estacionário, após uma dose de 8 mg/ kg de 4 em 4 semanas, o t1/ 2 efectivo diminuiu com concentrações decrescentes dentro de um intervalo de doses de 14 dias a 8 dias.
Linearity Pharmacokinetic parameters of tocilizumab did not change with time.
Linearidade Os parâmetros farmacocinéticos de tocilizumab não se alteraram com o tempo.
A more than dose-proportional increase in the AUC and Cmin was observed for doses of 4 and 8 mg/ kg every 4 weeks.
Com as doses de 4 e 8 mg/ kg 4 em 4 semanas foi observado um aumento na AUC e na Cmin superior ao proporcional ao aumento de dose.
Cmax increased
A Cmax aumentou proporcionalmente à dose.
12 dose-proportionally.
Populações especiais
Special populations Renal impairment:
Compromisso renal:
No formal study of the effect of renal impairment on the pharmacokinetics of tocilizumab has been conducted.
Não foi realizado nenhum estudo formal acerca do efeito do compromisso renal na farmacocinética do tocilizumab.
Most of the patients in the population pharmacokinetic analysis had normal renal function or mild renal impairment.
A maioria dos doentes na análise farmacocinética populacional tinha função renal normal ou compromisso renal ligeiro.
Mild renal impairment (creatinine clearance based on Cockcroft-Gault < 80 ml/ min and ≥ 50 ml/ min) did not impact the pharmacokinetics of tocilizumab.
Um compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina < 80 ml/ min e ≥ 50 ml/ min, baseada no Cockcroft- Gault) não teve impacto na farmacocinética de tocilizumab.
No formal study of the effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of tocilizumab has been conducted.
Não foi realizado nenhum estudo formal acerca do efeito do compromisso hepático na farmacocinética do tocilizumab.
Age, gender and ethnicity:
Idade, género e etnia:
Population pharmacokinetic analyses in adult RA patients, showed that age, gender and ethnic origin did not affect the pharmacokinetics of tocilizumab.
A análise farmacocinética populacional em doentes adultos com AR mostrou que a idade, o género e a origem étnica não afectaram a farmacocinética de tocilizumab.
Carcinogenicity and fertility studies were not performed with tocilizumab due to the lack of appropriate models for an antibody with no reactivity to rodent IL-6 receptors.
13 Não foram realizados estudos de potencial carcinogénico e toxicidade reprodutiva com tocilizumab devido à falta de modelos apropriados para um anticorpo sem reactividade para receptores IL- 6 de roedores.
Available non-clinical data demonstrated the effect of IL-6 on malignant progression and apoptosis resistance to various cancer types.
Os dados não clínicos disponíveis demonstraram o efeito da IL- 6 na progressão de neoplasia e na resistência à apoptose de vários tipos de tumor.
This data does not suggest a relevant risk for cancer initiation and progression under tocilizumab treatment.
Estes dados não sugererem um risco relevante para aparecimento e progressão de cancro sob terapêutica com tocilizumab.
Additionally, proliferative lesions were not observed in a 6-month chronic toxicity study in cynomolgus monkeys or in IL-6 deficient mice.
Adicionalmente, não foram observadas lesões proliferativas num estudo de toxicidade realizado durante 6 meses em macacos cynomolgus ou em ratinhos com deficiência em IL- 6.
Available non-clinical data do not suggest an effect on fertility under tocilizumab treatment.
Os dados não clínicos disponíveis não sugerem um efeito do tratamento com tocilizumab na fertilidade.
Effects on endocrine active and reproductive system organs were not observed in a chronic cynomolgus monkey toxicity study and reproductive performance was not affected in IL-6 deficient mice.
Não se observaram efeitos nos sistemas de órgãos reprodutivos activos e endócrinos num estudo de toxicidade em macacos cynomolgus, e a capacidade reprodutiva não foi afectada em ratinhos com deficiência em IL- 6.
Tocilizumab administered to cynomolgus monkeys during early gestation, was observed to have no direct or indirect harmful effect on pregnancy or embryonal-foetal development.
Com tocilizumab, administrado a macacos cynomolgus durante o início da gestação, não se observou efeito nocivo directo ou indirecto na gravidez ou no desenvolvimento embrionário- fetal.
However, a slight increase in abortion/ embryonal-foetal death was observed with high systemic exposure (> 100 x human exposure) in the 50 mg/ kg/ day high-dose group compared to placebo and other low-dose groups.
No entanto, observou- se um aumento ligeiro nos abortos/ morte embrionária- fetal com a exposição sistémica (> 100 x a exposição humana) no grupo com a alta dose de 50 mg/ kg/ dia, comparativamente ao placebo e a outros grupos com baixa dose.
Although IL-6 does not seem to be a critical cytokine for foetal growth or the immunological control of the maternal/ foetal interface, a relation of this finding to tocilizumab cannot be excluded.
Embora a IL- 6 não pareça ser uma citocina crítica para o crescimento fetal ou controlo imunológico da interface materna/ fetal, não pode ser excluída a relação desta ocorrência com tocilizumab.
Sucrose Polysorbate 80 Disodium phosphate dodecahydrate Sodium dihydrogen phosphate dihydrate Water for injections
Sacarose Polissorbato 80 Fosfato dissódico dodeca- hidratado Fosfato monossódico di- hidratado Água para preparações injectáveis
Unopened vial:
Frasco para injectáveis fechado:
Diluted product:
Produto diluído:
After dilution, the prepared solution for infusion is physically and chemically stable in sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection at 30ºC for 24 hours.
Após diluição, a solução preparada para perfusão é física e quimicamente estável em solução injectável de cloreto de sódio 9 mg/ ml (0, 9%) a 30ºC durante 24 horas.
From a microbiological point of view, the prepared solution for infusion should be used immediately.
Do ponto de vista microbiológico, a solução preparada para perfusão deve ser usada de imediato.
If not used immediately, in use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2°C– 8°C, unless dilution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Se não utilizada imediatamente, as condições e tempos de conservação prévios à administração são da responsabilidade do utilizador e geralmente não devem ser superiores a 24 horas a 2°C – 8°C, excepto se a diluição tiver ocorrido em condições assépticas controladas e validadas.
RoActemra is supplied as a sterile concentrate that does not contain preservatives.
RoActemra é fornecido como um concentrado estéril e não contém conservantes.
Store vials in a refrigerator (2°C– 8°C).
Conservar os frascos para injectáveis no frigorífico (2°C – 8°C).
Keep the vial(s) in the outer carton in order to protect from light.
14 Manter o( s) frasco( s) na embalagem exterior para proteger da luz.
For storage conditions of the diluted medicinal product see section 6.3.
Condições de conservação do medicamento diluído, ver secção 6. 3.
RoActemra is supplied in a vial (type I glass) with a stopper (butyl rubber) containing 4 ml, 10 ml or 20 ml concentrate.
RoActemra é fornecido num frasco para injectáveis (vidro tipo I), com rolha (borracha butílica), contendo 4 ml, 10 ml ou 20 ml de concentrado.
Pack sizes of 1 and 4 vials.
Apresentações de 1 e 4 frascos para injectáveis.
Instructions for dilution prior to administration Parenteral medicinal products should be inspected visually for particulate matter or discoloration prior to administration.
Instruções para diluição antes da administração Antes da sua administração, os medicamentos para uso parentérico devem ser inspeccionados visualmente para detecção de partículas ou descoloração.
Only solutions which are clear to opalescent, colourless to pale yellow and free of visible particles should be diluted
Apenas as soluções límpidas a opalescentes, incolores a amarelo pálido, e livres de partículas visíveis devem ser diluídas.
Withdraw a volume of sterile, non-pyrogenic sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection from a 100 ml infusion bag, equal to the volume of RoActemra concentrate required for the patients dose, under aseptic conditions.
Retirar de um saco de perfusão de 100 ml, em condições assépticas, um volume de solução injectável, isenta de pirogénios, de cloreto de sódio 9 mg/ ml (0, 9%), igual ao volume de concentrado de RoActemra necessário para a dose do doente.
The required amount of RoActemra concentrate (0.4 ml/ kg) should be withdrawn from the vial and placed in the 100 ml infusion bag.
A quantidade necessária de concentrado de RoActemra (0, 4 ml/ kg) deve ser retirada do frasco para injectáveis e colocada no saco de perfusão de 100 ml.
This should be a final volume of 100 ml.
O volume final deverá ser de 100 ml.
To mix the solution, gently invert the infusion bag to avoid foaming.
Para agitar a solução, inverter cuidadosamente o saco de perfusão para evitar a formação de espuma.
RoActemra is for single-use only.
O RoActemra destina- se a utilização única.
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) http: // www. emea. europa. eu.
16-3 Kiyohara Kogyodanchi Utsunomiya City Tochigi, 321-3231 Japan
16- 3 Kiyohara Kogyodanchi Utsunomiya City Tochigi, 321- 3231 Japão
Physician Information Pack Nurse Information Pack Patient Information Pack
Documentação com Informação para o Médico Documentação com Informação para o Enfermeiro Documentação com Informação para o Doente