qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Injection site inflammation, injection site reaction*, fatigue, rigors, fever§, flu-like symptoms§, asthenia, irritability, chest pain, malaise
Perturbações gerais e alterações no local de administração Inflamação no local da injecção, reacção no local da Muito frequentes: injecção *, fadiga, arrepios, febre§, sintomas de tipo gripal§, Me
Investigations
astenia, irritabilidade, dor torácica, mal- estar Dor no local da injecção Frequentes:
ed *These events were only common with Viraferon alone § See section 4.4
Diminuição do peso corporal * Estes acontecimentos foram apenas frequentes com Viraferon em monoterapia § Ver secção 4. 4
Cardiomyopathy, that may
151 Os acontecimentos adversos cardiovasculares (EACV), em particular arritmias, pareceram estar relacionados, na maioria dos casos, com doença CV pré- existente e com a terapêutica cardiotóxica anterior (ver secção 4. 4).
ge (see also section 4.4).
o reumatóide (início ou agravamento), púrpura trombocitopénica idiopática e trombótica, vasculite, neuropatias incluindo mononeuropatias (ver também secção 4. 4).
Clinically significant laboratory abnormalities, most frequently occurring at doses greater than 10 million IU lon daily, include reduction in granulocyte and white blood cell counts; decreases in haemoglobin level and platelet count; increases in alkaline phosphatase, LDH, serum creatinine and serum urea nitrogen levels.
ad As alterações laboratoriais clinicamente significativas que ocorrem mais frequentemente com doses superiores a 10 milhões de UI por dia incluem redução do número de neutrófilos e de leucócitos,
Paediatric population t
to doentes com hepatite B crónica coincidente com depuração de ADNp viral.
Children and adolescents – Chronic Hepatitis C uc
au População pediátrica
In general, the adverse event profile in the limited paediatric population studied was similar to that observed in adults, although there is a paediatric specific concern regarding growth inhibition as decrease in rod
Crianças e adolescentes – Hepatite C Crónica Em ensaios clínicos em 118 crianças ou adolescentes com idades entre os 3 e os 16 anos, 6% ão suspenderam a terapêutica devido a acontecimentos adversos.
height (mean percentile decrease of growth velocity of 9%) and weight (mean percentile decrease of 13%) percentile were observed during treatment (see section 4.4).
De uma forma geral, o perfil de acontecimentos adversos na limitada população pediátrica estudada foi semelhante ao observado em adultos, embora exista uma preocupação pediátrica específica em relação à inibição do crescimento án uma vez que foram observadas durante o tratamento reduções dos percentis de altura (redução média do percentil da velocidade de crescimento de 9%) e peso (redução média do percentil de 13%) (ver secção 4. 4).
Furthermore, suicidal ideation or attempts were reported more frequently compared to adult patients (2.4% vs 1%) during treatment and during the 6 month lp
Adicionalmente, foram notificadas ideação suicida ou tentativas de suicídio mais frequentemente em comparação com os doentes adultos (2, 4% versus 1%) durante o tratamento e j
follow-up after treatment.
durante os 6 meses de acompanhamento após o tratamento.
As in adult patients, children and adolescents also experienced other psychiatric adverse events (e. g., depression, emotional lability, and somnolence) (see section 4.4).
os adolescentes também sentiram outros acontecimentos adversos psiquiátricos (p. ex. depressão, labilidade emocional e sonolência) (ver secção 4. 4).
In addition, injection site disorders, fever, anorexia, vomiting, and emotional lability occurred more frequently in children and na
Adicionalmente, as alterações no local da injecção, a febre, a anorexia, os vómitos e a labilidade emocional ocorreram mais frequentemente em n
adolescents compared to adult patients.
crianças e adolescentes em comparação com os doentes adultos.
Dose modifications were required in 30% of patients, most commonly for anaemia and neutropaenia. i dic
em 30% dos doentes, maioritariamente por anemia e neutropenia.
Within the organ system classes, adverse reactions are listed under headings of frequency using the following categories: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
De acordo com a classifcação por sistemas de órgãos, as reacções adversas incluem- se em diferentes gamas de frequência usando as seguintes categorias: muito frequentes (≥1/ 10); frequentes (≥1/ 100, a
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada dic
Me
classe de frequência
Table 2 Adverse reactions very commonly and commonly reported in paediatric clinical trials Very common (≥ 1/ 10) - Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10) System Organ Class Infection and infestations
Reacções adversas notificadas muito frequentemente e frequentemente em ensaios clínicos pediátricos Me
Common:
152 Infecções e infestações Infecção viral, faringite Muito frequentes:
148 media, tooth abscess, herpes simplex, urinary tract infection, vaginitis, gastroenteritis Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps) Common:
Infecção fúngica, infecção bacteriana, infecção pulmonar, Frequentes: otite média, abcesso dentário, infecção por herpes simplex, infecção do tracto urinário, vaginite, gastroenterite Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl. quistos e polipos) Neoplasia (não especificada) Frequentes:
Blood and lymphatic system
Doenças do sangue e do sistema
Common:
o linfático Anemia, neutropenia Muito frequentes:
Anaemia, neutropaenia Thrombocytopaenia, lymphadenopathy
ad Trombocitopenia, linfadenopatia Frequentes:
Hypothyroidism§, Hyperthyroidism§, virilism
riz Hipertiroidismo§, virilismo Frequentes:
Anorexia Hypertriglyceridemia§, hyperuricemia, increased appetite
to Hipertrigliceridemia§, hiperuricémia, aumento do apetite Frequentes:
Common:
au Depressão, labilidade emocional, insónia Muito frequentes:
Depression, emotional lability, insomnia Suicidal ideation, aggressive reaction, confusion, behaviour
Ideação suicida, reacção agressiva, confusão, alteração do Frequentes: comportamento, agitação, sonanbulismo, ansiedade, nervosismo, perturbação do sono, sonhos anormais, apatia Doenças do sistema nervoso§
Eye disorders
Cefaleias, tonturas Muito frequentes:
Headache, dizziness Hyperkinesia, tremor, dysphonia, paresthaesia, hypoaesthesia, hyperaesthesia, concentration impaired, somnolence no
Hipercinesia, tremor, disfonia, parestesia, hipostesia, Frequentes: hiperestesia, diminuição da capacidade de concentração, án
Conjunctivitis, eye pain, abnormal vision, lacrimal gland disorder
sonolência, Afecções oculares Conjutivite, dor ocular, alteração da visão, afecção da Frequentes: glândula lacrimal j
Common:
Vasculopatias to
Raynaud’ s disease, flushing, pallor t
Doença de Raynaud, rubor, palidez Frequentes:
Respiratory, thoracic and uc
Doenças respiratórias, torácicas e do n
Dyspnoea, tachypnea, epistaxis, coughing, nasal congestion, nasal
mediastino Dispneia, taquipneia, epistáxis, tosse, congestão nasal, Frequentes: me
Common:
irritação nasal, rinorreia, crises esternutatórias Doenças gastrointestinais Diarreia, vómitos, náuseas, dor abdominal Muito frequentes:
Diarrhoea, vomiting, nausea, abdominal pain Mouth ulceration, stomatitis ulcerative, stomatitis, right upper
Ulceração oral, estomatite ulcerosa, estomatite, dor no Frequentes: a
quadrant pain, dyspepsia, glossitis, gastroesophogeal reflux, rectal disorder, gastrointestinal disorder, constipation, loose stools, na
quadrante superior direito, dispepsia, glossite, refluxo gastroesofágico, doença rectal, doença gastrointestinal, dic
toothache, tooth disorder Hepatobiliary disorders Common:
obstipação, fezes soltas, dores de dentes, afecção dentária Afecções hepatobiliares Função hepática alterada Frequentes:
Alopecia, rash Photosensitivity reaction, maculopapular rash, eczema, acne, skin
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Alopécia, erupção cutânea Muito frequentes:
Renal and urinary disorders
Reacção de fotossensibilidade, erupção maculopapular, Frequentes: eczema, acne, afecção cutânea, afecção ungueal, descoloração cutânea, prurido, pele seca, eritema, contusão, hipersudorese Afecções musculoesquléticas e dos tecidos conjuntivos Artralgia, mialgia, dor musculoesquelética, Muito frequentes:
Reproductive system and
Doenças renais e urinárias
149 breast disorders Common:
153 Frequentes:
Female: amenorrhea, menorrhagia, menstrual disorder, vaginal disorder Male: testicular pain
Doenças dos órgãos genitais e da mama Frequentes:
ed Very common:
Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito frequentes:
Injection site inflammation, injection site reaction, fatigue, rigors, fever§, influenza-like symptoms§, malaise, irritability
Enurese, perturbação da micção, incontinência urinária Sexo feminino: amenorreia, menorragia, perturbação menstrual, doença vaginal Sexo masculino: dor testicular Inflamação no local de injecção, reacção no local de injecção, fadiga, arrepios, febre§, sintomas de tipo sintomas gripais§,
Chest pain, asthenia, oedema, injection site pain
o mal- estar geral, irritabilidade Dor torácica, astenia, edema, dor no local de injecção Frequentes
Injury and poisoning
ad Exames complementares de diagnóstico Muito frequentes:
Growth rate decrease (height and/ or weight decrease for age)§
Redução da taxa de crescimento (redução da altura e/ ou do
Common:
riz peso para a idade) § Lesões e intoxicações Laceração cutânea Frequentes:
uth § See section 4.4
to § Ver secção 4. 4
4.9 Overdose
au 4. 9 Sobredosagem
However, as for any pharmacologically active compound, symptomatic treatment with frequent monitoring of vital signs and close
Todavia, tal como se verifica com qualquer composto farmacologicamente activo, está indicado o ão tratamento sintomático com monitorização frequente dos sinais vitais e rigorosa observação do doente.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS án
5.1 Pharmacodynamic properties no
5. 1 Propriedades farmacodinâmicas
Immunostimulants, cytokines and immunomodulators, interferons, interferon alfa-2b, ATC code:
Imunoestimulantes, citoquinas e imunomoduladores, interferões, j
L03A B05 t
L03A B05 to
Viraferon is a sterile, stable, formulation of highly purified interferon alfa-2b produced by recombinant DNA uc
O Viraferon é uma formulação estéril, estável de interferão alfa- 2b, altamente purificado, produzido através de técnicas de recombinação do ADN.
Recombinant interferon alfa-2b is a water-soluble protein with a molecular weight of approximately 19,300 daltons.
É obtido a partir de um me
It is obtained from a clone of E. coli, which harbours a genetically engineered plasmid hybrid encompassing an interferon alfa-2b gene from human leukocytes. rod
clone de E. coli, o qual contém um plasmídeo obtido por engenharia genética, hibridizado com um gene de interferão alfa- 2b de leucócitos humanos.
The activity of Viraferon is expressed in terms of IU, with 1 mg of recombinant interferon alfa-2b protein corresponding to 2.6 x l08 IU.
A actividade do Viraferon é expressa em termos de UI, sendo 1 mg de proteína do interferão alfa- 2b a
International Units are determined by comparison of the activity of the lp
recombinante correspondente a 2, 6 x 108 UI.
recombinant interferon alfa-2b with the activity of the international reference preparation of human leukocyte interferon established by the World Health Organisation. na
referência internacional de interferão de leucócitos humanos estabelecida pela Organização Mundial de Saúde.
The interferons are a family of small protein molecules with molecular weights of approximately 15,000 to 21,000 daltons.
aproximadamente 15. 000 a 21. 000 daltons.
Three major classes of interferons have been identified: alpha, beta and gamma. i dic
Foram identificadas três classes fundamentais de interferões: alfa, beta e gama.
Me
O Viraferon foi classificado com interferão alfa- 2b recombinante.
Human interferon receptors, as isolated from human lymphoblastoid (Daudi) cells, appear to be highly asymmetric proteins.
Apresentam selectividade em
They exhibit selectivity for human but not murine interferons, suggesting species specificity.
154 relação aos interferões humanos mas não em relação aos interferões murinos, sugerindo uma especificidade de espécie.
150 The results of several studies suggest that, once bound to the cell membrane, interferon initiates a complex sequence of intracellular events that include the induction of certain enzymes.
Os resultados obtidos em vários estudos sugerem que, após a sua ligação à membrana celular, o interferão inicia uma sequência complexa de acontecimentos intracelulares que incluem a indução de certas enzimas.
It is thought that this process, at least in part, is responsible for the various cellular responses to interferon, including inhibition of virus replication in virus-infected cells, suppression of cell proliferation and such immunomodulating activities as enhancement of the phagocytic activity of macrophages and augmentation of the specific cytotoxicity of lymphocytes for target cells.
Pensa- se que este processo é, pelo menos em parte, responsável pelas várias respostas celulares ao interferão, incluindo a inibição da replicação viral em células infectadas por vírus,
ed Recombinant interferon alfa-2b has exhibited antiproliferative effects in studies employing both animal and human cell culture systems as well as human tumour xenografts in animals.
riz O interferão alfa- 2b recombinante demonstrou efeitos anti- proliferativos em ensaios pré- clínicos em que foram utilizados tanto sistemas de culturas de células animais e humanas como xeno- enxertos de tumores humanos em animais.
It has demonstrated significant immunomodulatory activity in vitro.
to significativa in vitro.
Although the exact antiviral mode of action of recombinant interferon alfa-2b is unknown, it appears to alter the host cell metabolism.
au desconheça o modo de acção anti- viral exacto do interferão alfa- 2b recombinante, este parece residir na alteração do metabolismo da célula hospedeira.
This action inhibits viral replication or if replication occurs, the progeny virions are unable to leave the cell.
Essa acção inibe a replicação viral ou, no caso de se verificar replicação, impede que os viriões resultantes abandonem a célula. ão Hepatite B crónica:
Current clinical experience in patients who remain on interferon alfa-2b for 4 to 6 months indicates that
A experiência clínica actual obtida em doentes tratados durante 4 a 6 meses com interferão alfa- 2b indica que a terapêutica pode induzir depuração do ADN- VHB sérico.
ra therapy can produce clearance of serum HBV-DNA.
Foi observada melhoria dos án achados histológicos hepáticos.
An improvement in liver histology has been observed.
Nos doentes adultos em que tenha ocorrido negativação do AgHbe e ADN- VHB, foi observada uma redução significativa da morbilidade e mortalidade.
In adult patients with loss of HBeAg and HBV-DNA, a significant reduction in morbidity and mortality has been observed.
O interferão alfa- 2b (6 MUI/ m2, 3 vezes por semana durante um período de 6 meses) foi administrado j
ge Interferon alfa-2b (6 MIU/ m2 3 times a week for 6 months) has been given to children with chronic active hepatitis B.
a crianças com hepatite B crónica activa.
Because of a methodological flaw, efficacy could not be demonstrated.
Dado ter existido uma imperfeição metodológica, não pode to
Moreover children treated lon with interferon alfa-2b experienced a reduced rate of growth and some cases of depression were observed.
Além disso, as crianças que receberam tratamento com interferão alfa- 2b sofreram uma taxa de crescimento reduzida e foram observados alguns casos de depressão. n
In adult patients receiving interferon in combination with ribavirin, the achieved sustained response rate is no
Em doentes adultos que receberam interferão em associação com a ribavirina, a taxa de resposta me
47%.
mantida atingida é de 47%.
Superior efficacy has been demonstrated with the combination of pegylated interferon with ribavirin (sustained response rate of 61% achieved in a study performed in naïve patients with a ribavirin dose > 10.6 mg/ kg, p < 0.01). t uc
Tem sido demonstrada uma eficácia superior com a associação de interferão peguilado com ribavirina (atingida uma taxa de resposta mantida de 61% num estudo efectuado em doentes adultos com uma dose de ribavirina > 10, 6 mg/ kg, p < 0, 01). a
Efficacy was defined as sustained virologic response, rod
Os doentes Me
Eligible patients for these trials had chronic hepatitis C confirmed by a positive HCV-RNA polymerase chain reaction assay (PCR) (> 100 copies/ ml), a liver biopsy consistent with a histologic diagnosis of chronic hepatitis with no other cause for the chronic hepatitis, and abnormal serum ALT. lp
elegíveis para estes ensaios sofriam de hepatite C crónica confirmada através de um ensaio por reacção de polimerase em cadeia positivo para ARN- VHC (PCR) (> 100 cópias/ ml), uma biópsia hepática compatível com um diagnóstico histológico de hepatite crónica sem qualquer outra causa para a hepatite crónica e níveis séricos anómalos de ALT.
combination with ribavirin (from two studies) are shown in Table 3.
As taxas de resposta virológica mantida dos grupos que receberam tratamento durante um ano com Viraferon em monoterapia ou em associação com a ribavirina (dados de dois estudos) são apresentados na Tabela 3.
HCV genotype and baseline virus load are prognostic Me
155 A co- administração de Viraferon com ribavirina aumentou em pelo menos duas vezes a eficácia do Viraferon no tratamento da hepatite C crónica em doentes sem tratamento anterior.
Response rates in these trials were increased with compliance.
o Nestes ensaios as taxas de resposta aumentaram com a adesão ao tratamento.
Regardless of genotype, patients who received Viraferon in combination with ribavirin and received ≥ 80% of their treatment had a higher sustained
Independentemente do genotipo, os doentes tratados com Viraferon em associação com a ribavirina que receberam ≥ 80% da
151 response 6 months after 1 year of treatment than those who took < 80% of their treatment (56% vs.
ad terapêutica tiveram uma resposta mantida mais elevada, 6 meses após 1 ano de tratamento, comparativamente com os que receberam < 80% da terapêutica (56% vs.
HCV Genotype
to Genotipo VHC
41%
16% 41% ão
uth Genotype 1 ≤ 2 million
≤ 2 milhão de cópias/ ml Genotipo 1
ra copies/ ml Genotype 1 > 2 million
> 2 milhões de
ge copies/ ml
cópias/ ml to
I Viraferon (3 MIU 3 times a week) I/ R Viraferon (3 MIU 3 times a week) + ribavirin (1,000/ 1,200 mg/ day) no
I/ R Viraferon (3 MUI, 3 vezes por semana) + ribavirina (1. 000/ 1. 200 mg/ dia)
Overall, in both studies, patients who received Viraferon plus ribavirin, were less likely to respond than patients who received pegylated t
No geral, em ambos os a
interferon alfa-2b with ribavirin.
estudos, os doentes que receberam Viraferon mais ribavirina, foram menos passíveis de responder do que os doentes que receberam interferão alfa- 2b peguilado com ribavirina.
The response to treatment in both of these trials is presented in Table 4. uc
A resposta ao tratamento dic
Study 1 (RIBAVIC; P01017) was a randomized, multicentre study which enrolled 412 previously untreated adult patients with chronic hepatitis C who were co-infected with HIV.
O Estudo 1 (RIBAVIC; P01017), um estudo multicêntrico, aleatorizado envolveu 412 doentes adultos com hepatite C crónica, não submetidos a terapêutica prévia e que estavam co- infectados com VIH.
Patients were randomized to receive either pegylated interferon alfa-2b (1.5 µg/ kg/ week) plus ribavirin (800 mg/ day) or Viraferon (3 MIU TIW) rod
Os doentes foram aleatorizados para receberem ou interferão alfa- 2b peguilado (1, 5 µg/ kg/ semana) mais ribavirina (800 mg/ dia) ou Me
plus ribavirin (800 mg/ day) for 48 weeks with a follow-up period of 6 months.
Viraferon (3 MUI TIW (três vezes por semana) mais ribavirina (800 mg/ dia) durante 48 semanas com um período de monitorização de 6 meses.
Patients were randomized to receive either pegylated interferon alfa-2b (100 lp
O Estudo 2 (P02080), um estudo num único centro, aleatorizado envolveu 95 doentes adultos com hepatite C crónica, não submetidos a terapêutica prévia e que estavam co- infectados com VIH.
The duration of therapy was 48 weeks with a follow-up period of 6 months except for patients infected with genotypes 2 or 3 and viral load na
Os doentes foram aleatorizados para receberem ou interferão alfa- 2b peguilado (100 ou 150 µg/ semana com base no peso) mais ribavirina (800 - 1. 200 mg/ dia com base no peso) ou Viraferon (3 MUI TIW) mais ribavirina (800- 1. 200 mg/ dia com base no peso).
< 800,000 IU/ ml (Amplicor) who were treated for 24 weeks with a 6-month follow-up period. i
A duração da terapêutica foi de 48 semanas com um período de monitorização de 6 meses, excepto para os doentes infectados com os genotipos 2 ou 3 e carga viral < 800. 000 UI/ ml (Amplicor) que foram tratados durante 24 semanas com um período de monitorização de 6- meses.
Table 4
156 Tabela 4
ribavirin versus pegylated interferon alfa-2b in combination with ribavirin in HCV/ HIV co-infected patients
Resposta virológica mantida com base no genotipo após Viraferon em combinação com ribavirina versus interferão alfa- 2b peguilado em combinação com ribavirina em doentes co- infectados com VHC/ VIH Estudo 11 Estudo 22 interferão alfa- 2b
alfa-2b (100
o 150cµg/ semana) (3 MUI TIW)
MIU TIW) +
ribavirina
d
Todos
152 All Genotype 1, 4
riz Genotipo 1, 4
Genotype 2, 3
to Genotipo 2, 3
s d: ribavirin dosing was 800 mg for patients< 60 kg, 1,000 mg for patients 60- 75 kg, and 1,200 mg for patients > 75 kg.
au MUI = milhões de unidades internacionais; TIW = três vezes por semana. a: valor p com base no teste do Qui- quadrado de Cochran- Mantel Haenszel. b: valor p com base no teste do qui- quadrado. c: indivíduos com < 75 kg receberam 100 µg/ semana de interferão alfa- 2b peguilado e indivíduos com ≥ 75 receberam 150 µg/ semana de interferão alfa- 2b perfilado. ão d: a dose de ribavirina foi de 800 mg para doentes < 60 kg, de 1. 000 mg para doentes 60- 75 kg, e de 1. 200 mg para doentes > 75 kg.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.
2839- 2848. án 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.
uth Relapse patients:
Doentes que recidivaram:
A total of 345 interferon alpha relapse patients were treated in two clinical trials with Viraferon monotherapy or in combination with ribavirin.
Um total de 345 doentes que recidivaram após o tratamento com interferão alfa receberam, no âmbito de dois ensaios clínicos, Viraferon em monoterapia ou em associação com a j
In these patients, the addition of ribavirin to
Nestes doentes, a adição de ribavirina ao Viraferon aumentou tanto quanto 10 vezes a to
ra Viraferon increased by as much as 10-fold the efficacy of Viraferon used alone in the treatment of chronic hepatitis C (48.6% vs.
eficácia do Viraferon utilizado em monoterapia no tratamento da hepatite C crónica (48, 6% vs.
This enhancement in efficacy included loss of serum HCV (< 100 copies/ ml by PCR), improvement in hepatic inflammation, and normalisation of ALT, and was sustained when
Este aumento da eficácia incluiu negativação do VHC sérico (< 100 cópias/ ml por PCR), n
ge measured 6 months after the end of treatment.
melhoria da inflamação hepática e normalização dos níveis de ALT, e mantinha- se na avaliação efectuada 6 meses após o final do tratamento. me
Long-Term efficacy data lon In a large study, 1,071 patients were enrolled after treatment in a prior non pegylated interferon alfa-2b or non pegylated interferon alfa-2b/ ribavirin study to evaluate the durability of sustained virologic response and assess the impact of continued viral negativity on clinical outcomes.
Dados de eficácia a longo prazo Foram incluídos 1. 071 doentes num grande estudo, após tratamento num estudo anterior com interferão alfa- 2b não peguilado ou interferão alfa 2- b não peguilado/ ribavirina, para avaliar a a
462 patients completed at least 5 years of long-term follow-up and only 12 sustained responders' out of 492 relapsed during this study. no
durabilidade da resposta virológica mantida e o impacto da negativação viral prolongada nos resultados clínicos.
The Kaplan-Meier estimate for continued sustained response over 5 years for all patients is 97% with a 95% Confidence Interval of [95%, 99%].
apenas 12 de 492 doentes com resposta mantida recidivaram durante este estudo.
SVR after treatment of chronic HCV with non pegylated interferon alfa-2b (with or without ribavirin) results t
Me
However, this does not preclude the occurrence of hepatic events in patients with cirrhosis (including hepatocarcinoma). rod
No entanto, isto não previne a ocorrência de acontecimentos hepáticos em doentes com cirrose (incluíndo hepatocarcinoma).
multicentre trials and received Viraferon 3 MIU/ m2 3 times a week plus ribavirin 15 mg/ kg per day for 1 year followed by 6 months follow-up after-treatment.
Crianças e adolescentes com idades entre os 3 e os 16 anos com hepatite C crónica compensada e ARN do VHC detectável (avaliado por um laboratório central utilizando um método de RT- PCR investigacional) foram incluídos em dois ensaios multicêntricos e receberam 3 MUI/ m2 3 vezes por semana de Viraferon mais 15 mg/ kg por dia de ribavirina durante 1 ano, seguido de um período de acompanhamento de 6 meses após o tratamento.
57% male, 80% Caucasian, and 78% genotype 1,64% ≤ 12 years of age.
57% do sexo
children with mild to moderate hepatitis C.
157 masculino, 80% Caucasianos e 78% do genotipo 1, 64% com idade ≤ 12 anos.
Sustained virological response rates in children and adolescents were similar to those in adults.
A população incluída consistia maioritariamente em crianças com hepatite C ligeira a moderada.
the potential for undesirable effects, the benefit/ risk of the combination of ribavirin and interferon alfa-2b dic
As taxas de resposta virológica mantida em crianças e adolescentes foram semelhantes às dos adultos.
Me
Os resultados dos estudos estão resumidos na Tabela 5.
Table 5.
o Tabela 5
Virological response in previously untreated paediatric patients Viraferon 3 MIU/ m2 3 times a week + ribavirin 15 mg/ kg/ day
Resposta virológica em doentes pediátricos não submetidos a terapêutica prévia
Overall Response1 (n=118)
riz Resposta Global1 (n=118)
153 Genotype 1 (n=92)
to Genotipo 1 (n=92)
Genotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Number (%) of patients
Genotipos 2/ 3/ 4 (n=26)
Defined as HCV-RNA below limit of detection using a research based period
au * Número (%) de doentes 1.
s 10 million IU doses administered subcutaneously, at 5 million IU/ m2 administered intramuscularly and as a
Definida como ARN do VHC abaixo do limite de detecção utilizando um ensaio de RT- PCR investigacional no final do tratamento e durante o período de acompanhamento ão 5. 2 Propriedades farmacocinéticas án A farmacocinética do Viraferon foi estudada em voluntários saudáveis após a administração subcutânea de doses únicas de 5 milhões de UI/ m2 e de 10 milhões de UI, de 5 milhões de UI/ m2 pela via intramuscular e em perfusão intravenosa administrada durante 30 minutos.
Cmax occurred three to 12 hours after the lower dose and six to eight hours after the higher dose.
A Cmax foi atingido entre três e 12 horas após a injecção com a dose mais baixa e entre seis a oito horas j
The elimination half-lives of interferon injections were approximately two
As semi- vidas de eliminação do interferão, após a administração de to
uth to three hours, and six to seven hours, respectively.
injecções subcutâneas e intramusculares, foram de aproximadamente duas a três horas e de seis a sete horas, respectivamente.
Serum levels were below the detection limit 16 and 24 hours, respectively, post-injection.
Os níveis séricos registados 16 e 24 horas após a injecção, respectivamente, n
Both subcutaneous and intramuscular administration resulted in bioavailabilities greater than 100%.
As duas vias de administração, subcutânea e intramuscular, proporcionaram uma biodisponibilidade superior a 100%. me
ra After intravenous administration, serum interferon levels peaked (135 to 273 IU/ ml) by the end of the infusion, then declined at a slightly more rapid rate than after subcutaneous or intramuscular administration
Na sequência da administração intravenosa, os picos dos níveis séricos do interferão (135 a 273 UI/ ml) são atingidos no final da perfusão, descendo seguidamente a uma taxa ligeiramente mais rápida do que após a administração do fármaco por via subcutânea ou intramuscular, não sendo a
The elimination half-life was approximately two hours.
A semi- vida de eliminação foi de aproximadamente duas horas. dic
Urine levels of interferon were below the detection limit following each of the three routes of administration.
Me
The pharmacokinetics of Viraferon and ribavirin (dose-normalized) are similar in adults and children or adolescents. t
As propriedades farmacocinéticas de Rebetol e do interferão alfa - 2b (normalizadas pela dose) são semelhantes em adultos e em e crianças ou adolescentes.
Interferon neutralising factor assays were performed on serum samples of patients who received Viraferon in dic
o Foram efectuados doseamentos dos factores neutralizantes do interferão em amostras de soro de
Schering-Plough monitored clinical trials.
ad doentes tratados com Viraferon, em ensaios clínicos controlados pela Schering- Plough.
In patients with hepatitis, no loss of response was observed apparently due to the low titres.
to em doentes com hepatite, aparentemente devido aos baixos títulos observados.
Although interferon is generally recognised as being species specific, toxicity studies in animals were conducted.
au Embora se considere, geralmente, que o interferão é específico em relação à espécie, foram realizados estudos toxicológicos em animais.
Daily dosing of cynomolgus monkeys with 20 x 106 IU/ kg/ day
A ão administração diária de 20 × 106/ UI/ kg/ dia durante 3 meses ao macaco cynomolgus não causou toxicidade digna de nota.
Toxicity was demonstrated in monkeys given 100 x 106 IU/ kg/ day for 3 months.
Foi demonstrada toxicidade em macacos que receberam 100 × 106/ UI/ kg/ dia durante 3 meses. án
In studies of interferon use in non-human primates, abnormalities of the menstrual cycle have been observed (see section 4.4).
Os estudos realizados com o interferão em primatas não humanos revelaram alterações do ciclo menstrual (ver secção 4. 4). j
Results of animal reproduction studies indicate that recombinant interferon alfa-2b was not teratogenic in rats
Os resultados obtidos nos estudos de reprodução animal indicam que o interferão alfa- 2b to
ed or rabbits, nor did it adversely affect pregnancy, foetal development or reproductive capacity in offspring of treated rats.
recombinante não foi teratogénico no rato e no coelho e não afectou negativamente a gravidez, o desenvolvimento fetal ou a capacidade de reprodução em crias do rato submetidas a um tratamento.
Interferon alfa-2b has been shown to have abortifacient effects in Macaca mulatta (rhesus monkeys) at 90 and 180 times the recommended intramuscular or subcutaneous dose of 2 million IU/ m2.
O interferão alfa- 2b demonstrou exercer efeitos abortivos na Macaca mulatta (macaco rhesus) em n
s Abortion was observed in all dose groups (7.5 million, 15 million and 30 million IU/ kg), and was statistically
doses 90 e 180 vezes superiores à dose intramuscular ou subcutânea recomendada de 2 milhões me
ori significant versus control at the mid- and high-dose groups (corresponding to 90 and 180 times the recommended intramuscular or subcutaneous dose of 2 million IU/ m2).
Foram observados casos de aborto em todos os grupos posológicos (7, 5 milhões, 15 milhões e 30 milhões de UI/ kg), sendo a sua incidência estatisticamente significativa versus os grupos tratados com as doses intermédias e mais elevadas (correspondendo a 90 e 180 vezes a dose intramuscular ou subcutânea recomendada de 2 milhões de UI/ m2).
High doses of other forms of interferons alpha and beta are known to produce dose-related anovulatory and abortifacient effects in rhesus
Sabe- se que a administração de doses elevadas de a
uth monkeys.
outras formas de interferões alfa e beta pode produzir efeitos anovulatórios e abortivos relacionados com a dose, no macaco rhesus. dic
Mutagenicity studies with interferon alfa-2b revealed no adverse events.
Me
ra No studies have been conducted in juvenile animals to examine the effects of treatment with interferon alfa- 2b on growth, development, sexual maturation, and behaviour (see section 4.4 and Rebetol SPC if Viraferon
Não foram conduzidos estudos em animais jovens para examinar os efeitos do tratamento com interferão alfa- 2b sobre o crescimento, o desenvolvimento, a maturação sexual e o comportamento (ver secção 4. 4 e o RCM do Rebetol se o Viraferon se destina a ser administrado em associação com a ribavirina).
6.1 List of excipients no
6. 1 Lista dos excipientes
M-cresol, Polysorbate 80, Water for injections. rod
Fosfato dissódico anidro, 159 Fosfato monossódico di- hidratado, Edetato dissódico, Cloreto de sódio, M- cresol, Polissorbato 80, Água para preparações injectáveis.
This medicinal product must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section 6.6. na
o Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, excepto os mencionados na secção 6. 6.
6.3 Shelf life
ad 6. 3 Prazo de validade
2 years i dic
riz 2 anos
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 28 days at 2ºC – 8ºC.
to utilização durante 28 dias a 2ºC - 8ºC.
From a microbiological point of view, once opened, the product may be stored for a maximum of 28 days at Me
Sob o ponto de vista microbiológico, após a abertura do recipiente, o produto deve ser guardado durante um período máximo de 12 dias a 2ºC - 8ºC.
Other in-use storage times and conditions are the responsibility of the user.
Quaisquer outros períodos de armazenamento e
6.4 Special precautions for storage
au condições durante a utilização são da responsabilidade do utilizador.
Within its shelf-life, for the purpose of transport, the solution can be kept at or below 25ºC for a period up to seven days before use.
Dentro do seu período de validade, para efeitos de transporte, a solução deve ser mantida a án temperaturas iguais ou inferiores a 25ºC durante um período de até sete dias antes da sua utilização.
155 If the product is not used during the seven-day period, it cannot be put back in the refrigerator for a new storage period and must be discarded.
Se o produto não for utilizado durante o período de sete dias, não poderá ser recolocado no frigorífico, tendo de ser eliminado. j to
3 ml of solution (corresponding to 18 MIU) in a vial (type I glass), with a stopper (halobutyl rubber) in a flip- off seal (aluminium) with a bonnet (polypropylene).
3 ml de solução (correspondente a 18 MUI) num frasco para injectáveis (vidro tipo I), com rolha n
ed Pack sizes of 1, 2 or 12
Embalagens de 1, 2 ou 12
s ori 3 ml of solution (corresponding to 18 MIU) in a vial (type I glass), with a stopper (halobutyl rubber) in a flip- off seal (aluminium) with a bonnet (polypropylene) with 6 injection syringes, 6 injection needles and 12 cleansing swabs.
3 ml de solução (correspondente a 18 MUI) num frasco (vidro tipo I), com rolha (borracha de a
uth Pack sizes of 1 Not all pack sizes may be marketed.
Me
ra 6.6 Special precautions for disposal
6. 6 Precauções especiais de eliminação
Please make sure to select an
Nem todas as apresentações e dosagens são apropriadas para algumas indicações.
ge appropriate dosage form and strength.
Por favor assegure - se que seleciona uma apresentação e dosagem apropriadas.
Viraferon solution for injection, may be injected directly after withdrawal of the appropriate doses from the lon vial with a sterile injection syringe.
Viraferon solução injectável pode ser injectado directamente após extraírem- se do frasco as doses apropriadas, utilizando uma seringa para injectáveis estéril.
As with all parenteral medicinal products, prior to administration inspect Viraferon, solution for injection, visually for particulate matter and discolouration.
À semelhança do que se verifica com todos os medicamentos para uso parentérico, Viraferon solução injectável deve ser submetido a uma observação visual antes da administração para detecção de partículas estranhas e de alterações da coloração.
The solution should be clear and colourless. no
A solução deve apresentar- se límpida e incolor.
Detailed instructions for the subcutaneous use of the product are provided with the package leaflet (refer to “ How to self inject Viraferon”). t uc
160 São fornecidas com o folheto informativo instruções detalhadas para a utilização do produto por via subcutânea (ver "Como auto- injectar Viraferon ”).
MARKETING AUTHORISATION HOLDER rod
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Belgium na
o B- 1180 Bruxelles Bélgica
8.
ad 8.
EU/ 1/ 99/ 128/ 021 i dic
riz EU/ 1/ 99/ 128/ 021 EU/ 1/ 99/ 128/ 022
EU/ 1/ 99/ 128/ 022 EU/ 1/ 99/ 128/ 023 EU/ 1/ 99/ 128/ 024 Me
to EU/ 1/ 99/ 128/ 023 EU/ 1/ 99/ 128/ 024
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/ RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO ão Data da primeira autorização:
23 May 2005
23 Maio 2005 án
DATE OF REVISION OF THE TEXT
DATA DA REVISÃO DO TEXTO j
156 Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência to
lp i na dic Me
Europeia de Medicamentos (EMEA) http: // www. emea. europa. eu / n me a dic Me
Viraferon 25 million IU/ 2.5 ml solution for injection
Viraferon 25 milhões de UI/ 2, 5 ml solução injectável
ed One vial of Viraferon solution for injection, multiple dose vial, contains 25 million IU of recombinant interferon alfa-2b produced in E. coli by recombinant DNA technology, in 2.5 ml of solution.
Um frasco para injectáveis de Viraferon solução injectável, frasco para injectáveis de dose múltipla, contém 25 milhões de UI de interferão alfa- 2b recombinante produzido em E. coli por tecnologia de
s One ml of solution contains 10 million IU of interferon alfa-2b.
ad Um ml de solução contém 10 milhões de UI de interferão alfa- 2b.
Treatment of adult patients with chronic hepatitis B associated with evidence of hepatitis B viral replication (presence of HBV-DNA and HBeAg), elevated alanine aminotransferase (ALT) and no
Tratamento de doentes adultos com hepatite B crónica associada a sinais de án replicação do vírus de hepatite B (presença de ADN de VHB e AgHbe), níveis elevados de alaninaminotransferase ALT e inflamação hepática activa e/ ou fibrose documentadas histologicamente. j
If persistent or recurrent intolerance
162 Na eventualidade de se desenvolverem acontecimentos adversos no decurso do tratamento com Viraferon para qualquer indicação, deve alterar- se a posologia ou suspender- se, temporariamente, a terapêutica até ao desaparecimento dos acontecimentos adversos.
158 develops following adequate dosage adjustment, or disease progresses, discontinue treatment with Viraferon.
O tratamento com Viraferon deve ser interrompido caso se verifique desenvolvimento de intolerância persistente ou recorrente após um ajuste posológico adequado, ou em caso de progressão da doença.
Me
163 Existem outros factores de prognóstico negativos (idade > 40 anos, sexo masculino, fibrose em ponte) que devem ser tomados em consideração ao considerar- se a hipótese de prolongar a terapêutica até aos 12 meses.
159 It is recommended that patients be treated with Viraferon alone for at least 3 to 4 months, at which point HCV-RNA status should be determined.
riz Recomenda- se que os doentes sejam tratados com Viraferon em monoterapia durante um período mínimo de 3 a 4 meses, após o que se deverá proceder à determinação do estado de ARN do VHC.
4.4 Special warnings and precautions for use na
164 4. 4 Advertências e precauções especiais de utilização
160 Patients with existence of or history of severe psychiatric conditions:
au Doentes com existência de, ou antecedentes de perturbações graves do foro psiquiátrico:
These symptoms have been reported more frequently when shosaikoto, a Chinese herbal medicine, is administered concomitantly with interferon alpha (see section 4.5).
Estes sintomas foram relatados 165 com maior frequência quando o interferão alfa foi administrado concomitantemente com shosaikoto, um medicamento fitofarmacêutico de origem chinesa (ver secção 4. 5).
161 More significant obtundation and coma, including cases of encephalopathy, have been observed in some patients, usually elderly, treated at higher doses.
Têm sido observados estados de maior aprofundamento da consciência e coma, incluindo casos de encefalopatia, em alguns doentes, geralmente idosos, tratados com as doses mais elevadas.
treated with interferon.
166 sistema auditivo, meninges, e pele.
162 Supplemental monitoring specific for children and adolescents Thyroid Monitoring:
Monitorização suplementar específica para crianças e adolescentes Monitorização da Tiróide:
Physicians are advised to monitor the growth of children taking ribavirin in
Recomenda- se que os médicos vigiem o crescimento de crianças a tomar ribavirina em associação com o interferão 167 alfa- 2b.
163 Interactions between Viraferon and other medicinal products have not been fully evaluated.
Não foram ainda totalmente avaliadas as interacções entre o Viraferon e outros medicamentos.
uth (Also see ribavirin SPC if Viraferon is to be administered in combination with ribavirin in patients with chronic hepatitis C).
168 (Ver também o RCM da ribavirina caso se pretenda administrar o Viraferon em associação com a ribavirina em doentes com hepatite C crónica).
164 In clinical trials conducted in the hepatitis C population, patients were treated with Viraferon alone or in combination with ribavirin for one year.
Em ensaios clínicos realizados numa população com hepatite C, os doentes receberam Viraferon em Me
Adverse reactions reported during clinical trials or following the marketing use of Viraferon
De acordo com a classificação por sistemas de órgãos, as reacções adversas incluem- se em diferentes gamas de frequência usando as seguintes categorias: muito frequentes (≥1/ 10); frequentes (≥1/ 100, < 1/ 10); raros (≥1/ 10. 000, < 1/ 1. 000); muito raros (< 1/ 10. 000); desconhecido.
ori System Organ Class Infections and infestations
Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência
Adverse Reactions
Reacções adversas notificadas durante ensaios clínicos ou após comercialização de Viraferon isolado ou em combinação com ribavirina.
Very common:
Classes de sistemas de órgãos Infecções e infestações Muito frequentes:
uth Common:
Frequentes:
Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistance), rhinitis Pneumonia§
Reacções adversas Faringite *, infecção viral * Bronquite, sinusite, herpes simplex (resistente), rinite Pneumonia§
Very rarely:
o Leucopenia Muito frequentes:
Leukopaenia Thrombocytopaenia, lymphadenopathy, lymphopenia Aplastic anaemia
Trombocitopenia, linfoadenopatia, linfopenia Frequentes:
Immune system disorders§
ad Anemia aplástica Muito raros:
Pure red cell aplasia, idiopathic thrombocytopenic purpura, thrombotic thrombocytopenic purpura lon
Aplasia pura da série vermelha, púrpura trombocitopénica Desconhecido: idiopática, púrpura trombocitopénica trombótica
urticaria, angioedema, bronchoconstriction, anaphylaxis§
to (inicio ou agravamento), síndrome de Vogt- Koyanagi - Harada, reacções de hipersensibilidade aguda incluindo urticária, angioedema, bronconstricção, anafilaxia§
Metabolism and nutrition disorders Very common:
Diabetes, agravamento de diabetes Muito raros: ão Doenças do metabolismo e da nutrição Anorexia Muito frequentes:
Rarely:
Hipocalcemia, desidratação, hiperuricemia, sede Frequentes:
Confusion, sleep disorder, libido decreased Suicide ideation
Hiperglicemia, hipertrigliceridemia§, aumento do apetite Muito raros: án § Perturbações do foro psiquiátrico Depressão, insónia, ansiedade, labilidade emocional *, Muito frequentes: agitação, nervosismo Confusão, perturbação do sono, redução da líbido Frequentes: j
Suicide, suicide attempts, aggressive behaviour (sometimes directed against others), psychosis including hallucinations
Suicídio, tentativa de suicídio, comportamento agressivo (por Muito raros: vezes dirigido contra outros), psicose incluindo alucinações Alteração do estado mental§ Desconhecido: n
§ Nervous system disorders Very common:
§ Doenças do sistema nervoso me
Dizziness, headache, concentration impaired, mouth dry Tremor, paresthesia, hypoesthesia, migraine, flushing,
Tonturas, cefaleias, diminuição da capacidade de Muito frequentes: concentração, xerostomia Tremor, parestesia, hipostesia, enxaqueca, rubor, sonolência, Frequentes: perversão do paladar a
Vision blurred Conjunctivitis, vision abnormal, lacrimal gland disorder, eye
Conjuntivite, alterações da visão, afecção da glândula Frequentes: lacrimal, dor ocular Hemorragia da retina§, retinopatia (incluindo edema Raros: macular), obstrução das artérias ou veias da retina§, neurite óptica, edema papilar, perda de aquidade ou do campo visual, manchas algodonosas§ Afecções do ouvido e do labirinto Vertigem, acufenos Frequentes:
Ear and labyrinth
Perda de audição, perturbações da audição Muito raros:
Vertigo, tinnitus
Cardiopatias
ed Very rarely:
170 Frequentes:
ori Very rarely:
Muito raros:
Respiratory, thoracic and mediastinal
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Hypertension Peripheral ischaemia, hypotension§
Palpitações, taquicardia Cardiomiopatia Enfarte do miocárdio, isquémia cardíaca Arritmia Hipertensão Isquémia periférica, hipotensão§
Common:
o Dispneia *, tosse * Muito frequentes:
Dyspnoea*, coughing* Epistaxis, respiratory disorder, nasal congestion, rhinorrhea,
Epistaxe, perturbação respiratória, congestão nasal, rinorreia, Frequentes:
ge cough nonproductive Very rarely:
ad tosse não produtiva Infiltrados pulmonares§, pneumonite§ Muito raros:
Stomatitis ulcerative, right upper quadrant pain, glossitis, gingivitis, constipation, loose stools no
riz Náuseas/ vómitos, dor abdominal, diarreia, estomatite, Muito frequentes: dispepsia Estomatite ulcerativa, dor no quadrante superior direito, Frequentes:
Hepatobiliary disorders uc
au Afecções hepatobiliares Hepatomegalia Frequentes:
Hepatomegaly Hepatotoxicity, (including fatality)
Hepatotoxicidade, (incluindo morte) Muito raros: ão Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Alopécia, prurido *, pele seca *, erupção cutânea *, Muito frequentes: hipersudorese án
Alopecia, pruritus*, skin dry*, rash*, sweating increased Psoriasis (new or aggravated)§, rash maculopapular, rash erythematous, eczema, erythema, skin disorder
Psoríase (início ou agravamento) §, erupção maculopapular, Frequentes: erupção eritematosa, eczema, eritema, afecção cutânea Síndrome de Stevens Johnson, necrólise epidérmica tóxica, Muito raros: eritema multiforme j
Musculoskeletal and connective tissue na
Afecções musculoesqueléticas e dos to
Renal and urinary disorders
Artrite Frequentes: n
Rhabdomyolysis, myositis, leg cramps, back pain
Rabdomiólise, miosite, cãibras nas pernas, dorsalgia Muito raros: me
Injection site inflammation, injection site reaction*, fatigue,
Perturbações gerais e alterações no local de administração Inflamação no local da injecção, reacção no local da Muito frequentes: injecção *, fadiga, arrepios, febre§, sintomas de tipo gripal§, Me
166 rigors, fever§, flu-like symptoms§, asthenia, irritability, chest pain, malaise Common:
astenia, irritabilidade, dor torácica, mal- estar Dor no local da injecção Frequentes:
Cardiomyopathy, that may be reversible upon discontinuation of interferon alpha, has been reported rarely in patients without prior
171 Os acontecimentos adversos cardiovasculares (EACV), em particular arritmias, pareceram estar relacionados, na maioria dos casos, com doença CV pré- existente e com a terapêutica cardiotóxica anterior (ver secção 4. 4).
uth evidence of cardiac disease (see section 4.4).
Foram referidos casos raros de cardiomiopatia, que pode ser reversível após suspensão do tratamento com interferão alfa, em doentes sem sinais anteriores de doença cardíaca (ver secção 4. 4).
A wide variety of autoimmune and immune-mediated disorders have been reported with alpha interferons
Tem sido notificada com a utilização de interferões alfa uma grande variedade de patologias auto - imunes e com mediação imunitária incluindo alterações da tiróide, lúpus eritematoso sistémico, artrite