qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Posology for GIST The recommended dose of Glivec is 400 mg/ day for patients with unresectable and/ or metastatic malignant GIST.
Posologia para GIST A dose recomendada de Glivec é 400 mg por dia em doentes com GIST malignos metastáticos e/ ou irressecáveis.
Limited data exist on the effect of dose increases from 400 mg to 600 mg or 800 mg in patients progressing at the lower dose (see section 5.1).
A informação sobre o efeito do aumento da dose de 400 mg para 600 mg ou 800 mg em doentes com progressão da doença após tratamento com a dose inferior é limitada (ver secção 5. 1).
There are currently no data available to support specific dosing recommendations for GIST patients based on prior gastrointestinal resection.
Actualmente, não há dados disponíveis, com base numa resseção gastrintestinal prévia, para suportar recomendações posológicas específicas em doentes com GIST.
The majority (98%) of patients in the clinical trial (see section 5.2) had had prior resection.
A maioria (98%) dos doentes incluídos no ensaio clínico (ver secção 5. 2) teve resseção prévia.
For all patients on the study, there was at least a two-week interval between resection and the first dose of Glivec administered; however, no additional recommendations can be made based on this study.
Em todos os doentes do estudo decorreu um intervalo de, pelo menos, duas semanas entre a resseção e a administração da primeira dose de Glivec; no entanto, não é possível fazer recomendações adicionais com base neste estudo.
In clinical trials in GIST patients, treatment with Glivec was continued until disease progression.
Duração do tratamento: nos ensaios clínicos em doentes com GIST, o tratamento com Glivec foi mantido até progressão da doença.
At the time of analysis, the treatment duration was a median of 7 months (7 days to 13 months).
Na altura da análise dos resultados, o tratamento tinha uma duração mediana de 7 meses (7 dias a 13 meses).
The effect of stopping treatment after achieving a response has not been investigated.
Não foi estudado o efeito da interrupção do tratamento após obtenção de resposta terapêutica.
Posology for DFSP The recommended dose of Glivec is 800 mg/ day for patients with DFSP.
Posologia para DFPS A dose recomendada de Glivec é 800 mg por dia em doentes com DFSP.
Dose adjustment for adverse reactions Non-haematological adverse reactions If a severe non-haematological adverse reaction develops with Glivec use, treatment must be withheld until the event has resolved.
Ajuste de dose em caso de reacções adversas Reacções adversas não- hematológicas Se se desenvolver uma reacção adversa não- hematológica grave com a utilização de Glivec, o tratamento deve ser interrompido até esta ter desaparecido.
Thereafter, treatment can be resumed as appropriate depending on the initial severity of the event.
Depois disso, o tratamento pode ser
If elevations in bilirubin > 3 x institutional upper limit of normal (IULN) or in liver transaminases > 5 x IULN occur, Glivec should be withheld until bilirubin levels have returned to < 1.5 x IULN and transaminase levels to < 2.5 x IULN.
Caso ocorra aumento dos níveis de bilirrubina > 3 x limite superior padrão (IULN) ou das transaminases hepáticas > 5 x IULN, o tratamento com Glivec deve ser interrompido até que os níveis de bilirrubina regressem a valores < 1, 5 x IULN e os das transaminases a valores < 2, 5 x IULN.
Treatment with Glivec may then be continued at a reduced daily dose.
O tratamento com Glivec pode depois ser mantido duma dose diária reduzida.
In adults the dose should be reduced from 400 to 300 mg or from 600 to 400 mg, or from 800 mg to 600 mg, and in children from 340 to 260 mg/ m2/ day.
Em adultos, a dose deverá ser reduzida de 400 para 300 mg ou de 600 para 400 mg, ou de 800 mg para 600 mg e, em crianças, de 340 para 260 mg/ m2/ dia.
Haematological adverse reactions Dose reduction or treatment interruption for severe neutropenia and thrombocytopenia are 4 recommended as indicated in the table below.
Reacções adversas hematológicas Para a neutropenia e trombocitopenia graves, são recomendadas a redução da dose ou a interrupção do tratamento, tal como indicado na tabela seguinte.
Dose adjustments for neutropenia and thrombocytopenia:
Ajustes da dose para a neutropenia e trombocitopenia:
HES/ CEL (starting dose
Síndrome
Stop Glivec until ANC ≥ 1.5 x 109/ l and
Interromper Glivec até ANC ≥ 1, 5 x 109/ l e
100 mg)
avançada/ leucemia eosinofílica crónica (dose inicial 100 mg)
Resume treatment with Glivec at previous dose (i. e. before severe adverse reaction).
Reiniciar o tratamento com Glivec na dose anterior (i. e. antes da reacção adversa grave).
Chronic phase CML, MDS/ MPD and GIST
LMC em fase crónica,
Stop Glivec until ANC ≥ 1.5 x 109/ l and platelets ≥ 75 x 109/ l.
Interromper Glivec até ANC ≥ 1, 5 x 109/ l e
(starting dose 400 mg) HES/ CEL (at dose 400 mg)
MDS/ MPD e GIST (dose
platelets < 50 x 109/ l
e/ ou plaquetas < 50 x 109/ l
In the event of recurrence of ANC < 1.0 x 109/ l and/ or platelets < 50 x 109/ l, repeat step 1 and resume Glivec at reduced dose of 300 mg.
No caso de recorrência de ANC < 1, 0 x 109/ l e/ ou plaquetas < 50 x 109/ l, repetir o passo 1 e reiniciar Glivec numa dose reduzida de 300 mg.
Paediatric chronic phase CML
Crianças com LMC em
(at dose 340 mg/ m2)
(na dose de 340 mg/ m2)
In the event of recurrence of ANC < 1.0 x109/ l and/ or platelets < 50 x109/ l, repeat step 1 and resume Glivec at reduced dose of 260 mg/ m2.
No caso de recorrência de ANC < 1, 0 x 109/ l e/ ou plaquetas < 50 x 109/ l, repetir o passo 1 e reiniciar Glivec numa dose reduzida de 260 mg/ m2.
Accelerated phase CML and blast crisis and Ph+
LMC em fase acelerada e aANC
ANC < 0.5 x 109/ l and/ or
< 0, 5 x 109/ l
Check whether cytopenia is related to leukaemia (marrow aspirate or biopsy).
Verificar se a citopenia está relacionada
ALL (starting dose 600 mg)
(dose inicial 600 mg)
platelets < 10 x 109/ l
medula).
If cytopenia persists for 2 weeks, reduce further to 300 mg.
Se a citopenia persistir durante 2 semanas, reduzir ainda mais para 300 mg.
If cytopenia persists for 4 weeks and is still unrelated to leukaemia, stop Glivec until ANC ≥ 1 x 109/ l and platelets ≥ 20 x 109/ l, then resume treatment at 300 mg.
Se a citopenia persistir durante 4 semanas e ainda não estiver relacionada com a leucemia, interromper Glivec até ANC ≥ 1 x 109/ l e as plaquetas ≥ 20 x 109/ l e, depois, reiniciar o tratamento com 300 mg. a ANC < 1, 0 x 109/ l Crianças com LMC em fase acelerada e crise
Paediatric accelerated phase CML and blast
e/ ou plaquetas < 50 x 109/ l
Check whether cytopenia is related to leukaemia (marrow aspirate or biopsy).
Verificar se a citopenia está relacionada com a leucemia (aspiração ou biópsia da
platelets < 10 x 109/ l
Se a citopenia não estiver relacionada com a leucemia, reduzir a dose de Glivec para
2.
5
If cytopenia persists for 2 weeks, reduce further to 200 mg/ m2.
Se a citopenia persistir durante 2 semanas, reduzir ainda mais para 200 mg/ m2.
If cytopenia persists for 4 weeks and is still unrelated to leukaemia, stop Glivec until ANC ≥ 1 x 109/ l and platelets ≥ 20 x 109/ l, then resume treatment at 200 mg/ m2.
Se a citopenia persistir durante 4 semanas e ainda não estiver relacionada com a leucemia, interromper Glivec até ANC ≥ 1 x 109/ l e as plaquetas ≥ 20 x 109/ l e, depois, reiniciar o tratamento com 200 mg/ m2.
Stop Glivec until ANC ≥ 1.5 x 109/ l and
Interromper Glivec até ANC ≥ 1, 5 x 109/ l
(at dose 800 mg)
(numa dose 800 mg)
and/ or platelets < 50 x 109/ l
e/ ou plaquetas < 50 x 109/ l
platelets ≥ 75 x 109/ l.
e plaquetas ≥ 75 x 109/ l.
Resume treatment with Glivec at 600 mg.
Reiniciar o tratamento com Glivec com 600 mg.
In the event of recurrence of ANC < 1.0 x 109/ l and/ or platelets < 50 x 109/ l, repeat step 1 and resume Glivec at reduced dose of 400 mg.
No caso de recorrência de ANC < 1, 0 x 109/ l e/ ou plaquetas < 50 x 109/ l, repetir o passo 1 e reiniciar Glivec numa dose reduzida de 400 mg.
ANC = absolute neutrophil count a occurring after at least 1 month of treatment
ANC = Contagem absoluta de neutrófilos a ocorrendo após, pelo menos, 1 mês de tratamento
There is no experience in children with CML below 2 years of age (see section 5.1).
Não existe experiência em crianças com menos de 2 anos de idade com LMC (ver secção 5. 1).
There is limited experience in children with Ph+ ALL and very limited experience in children with MDS/ MPD and DFSP.
A experiência em crianças com Ph+ALL é limitada e muito limitada em crianças com MDS/ MPD e DFSP.
There is no experience in children or adolescents with GIST and HES/ CEL.
Não existe experiência em crianças e adolescentes com GIST e síndrome hipereosinofílica avançada/ leucemia eosinofílica crónica.
Imatinib is mainly metabolised through the liver.
Insuficiência hepática: o imatinib é principalmente metabolizado por via hepática.
Patients with mild, moderate or severe liver dysfunction should be given the minimum recommended dose of 400 mg daily.
Os doentes com disfunção hepática ligeira, moderada ou grave deverão ser tratados com a dose mínima recomendada de 400 mg por dia.
The dose can be reduced if not tolerated (see sections 4.4, 4.8 and 5.2).
A dose pode ser reduzida se não for tolerada (ver secções 4. 4, 4. 8 e 5. 2).
Liver dysfunction classification:
Classificação da disfunção hepática:
Liver dysfunction Mild
Disfunção hepática Ligeira
Liver function tests Total bilirubin: = 1.5 ULN AST: > ULN (can be normal or< ULN if total bilirubin is > ULN)
Testes da função hepática Bilirrubina total = 1, 5 ULN AST: > ULN (pode ser normal ou < ULN se a bilirrubina total for > ULN)
Total bilirubin: > 1.5– 3.0 ULN AST: any
Bilirrubina total: > 1, 5– 3, 0 ULN AST: qualquer valor
Total bilirubin: > 3– 10 ULN AST: any
Bilirrubina total: > 3– 10 ULN AST: qualquer valor
ULN = upper limit of normal for the institution AST = aspartate aminotransferase
ULN = limite superior do intervalo padrão AST = aspartatoaminotransferase
Since the renal clearance of imatinib is negligible, a decrease in free imatinib clearance is not expected in patients with renal insufficiency.
Como a depuração renal do imatinib é insignificante, não é expectável redução da depuração do imatinib livre em doentes com insuficiência renal.
Patients with mild or moderate renal dysfunction (creatinine clearance = 20– 59 ml/ min) should be given the minimum recommended dose of 400 mg daily as starting dose.
Recomenda- se a administração da dose mínima de 400 mg por dia como dose inicial em doentes com disfunção renal ligeira ou moderada (depuração da creatinina = 20- 59 ml/ min).
Although very limited information is available, patients with severe renal dysfunction (creatinine clearance = < 20 ml/ min) or on dialysis could also start at the same dose of 400 mg.
Ainda que a informação disponível seja muito limitada, os doentes com disfunção renal grave (depuração da creatinina = < 20 ml/ min) ou em diálise podem também iniciar o tratamento com a mesma dose de 400 mg.
However, in these patients caution is recommended.
No entanto, recomenda- se precaução nestes doentes.
The dose can be reduced if not tolerated, or increased for lack of efficacy (see sections 4.4 and 5.2).
A dose pode ser reduzida se não for tolerada, ou aumentada em caso de falta de eficácia (ver secções 4. 4 e 5. 2).
Imatinib pharmacokinetics have not been specifically studied in the elderly.
Doentes idosos: a farmacocinética do imatinib não foi especificamente estudada em doentes idosos.
No significant age-related pharmacokinetic differences have been observed in adult patients in clinical trials which included over 20% of patients age 65 and older.
Nos ensaios clínicos em doentes adultos, nos quais mais de 20% dos doentes incluídos tinham idade igual ou superior a 65 anos, não foram observadas diferenças farmacocinéticas relevantes relacionadas com a idade.
No specific dose recommendation is necessary in the elderly.
Não são necessárias recomendações posológicas específicas em doentes idosos.
4.3 Contraindications
6 4. 3 Contra- indicações
When Glivec is co-administered with other medicinal products, there is a potential for drug interactions (see section 4.5).
Quando Glivec for administrado concomitantemente com outros medicamentos, há potencial para interacções medicamentosas (ver secção 4. 5).
Concomitant use of imatinib and medicinal products that induce CYP3A4 (e. g. dexamethasone, phenytoin, carbamazepine, rifampicin, phenobarbital or Hypericum perforatum, also known as St.
A utilização concomitante de imatinib e produtos medicamentosos indutores da CYP3A4 (por ex. dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital ou Hypericum perforatum, também conhecido por hipericão) poderá reduzir significativamente a exposição a Glivec, aumentando potencialmente o risco de falência terapêutica.
Therefore, concomitant use of strong CYP3A4 inducers and imatinib should be avoided (see section 4.5).
Portanto, deverá evitar- se a utilização concomitante de fortes indutores da CYP3A4 e imatinib (ver secção 4. 5).
Clinical cases of hypothyroidism have been reported in thyroidectomy patients undergoing levothyroxine replacement during treatment with Glivec (see section 4.5).
Durante o tratamento com Glivec, foram notificados casos de hipotiroidismo em doentes que sofreram tiroidectomia a fazer substituição com levotiroxina (ver secção 4. 5).
TSH levels should be closely monitored in such patients.
Os níveis de TSH devem ser cuidadosamente monitorizados nestes doentes.
Metabolism of Glivec is mainly hepatic, and only 13% of excretion is through the kidneys.
Glivec é metabolizado principalmente por via hepática, sendo apenas 13% excretados pelo rim.
In patients with hepatic dysfunction (mild, moderate or severe), peripheral blood counts and liver enzymes should be carefully monitored (see sections 4.2, 4.8 and 5.2).
Em doentes com disfunção hepática (ligeira, moderada ou grave), recomenda- se monitorização cuidadosa da contagem sanguínea e das enzimas hepáticas (ver secções 4. 2, 4. 8 e 5. 2).
It should be noted that GIST patients may have hepatic metastases which could lead to hepatic impairment.
De salientar que os doentes com GIST podem ter metástases hepáticas que poderão conduzir a compromisso hepático.
Cases of liver injury, including hepatic failure and hepatic necrosis, have been observed with imatinib.
Foram observados casos de lesão hepática, incluindo insuficiência hepática e necrose hepática, com imatinib.
When imatinib is combined with high dose chemotherapy regimens, an increase in serious hepatic reactions has been detected.
Quando o imatinib é associado a tratamentos de quimioterapia em regimes de doses altas, foi detectado um aumento de reacções hepáticas graves.
Hepatic function should be carefully monitored in circumstances where imatinib is combined with chemotherapy regimens also known to be associated with hepatic dysfunction (see section 4.5 and 4.8).
A função hepática deve ser cuidadosamente monitorizada quando o imatinib é associado a tratamentos de quimioterapia que se sabe que estão associados a disfunção hepática (ver secção 4. 5 e 4. 8).
Occurrences of severe fluid retention (pleural effusion, oedema, pulmonary oedema, ascites, superficial oedema) have been reported in approximately 2.5% of newly diagnosed CML patients taking Glivec.
Foram notificadas ocorrências de retenção grave de líquidos (derrame pleural, edema, edema pulmonar, ascite, edema superficial) em, aproximadamente, 2, 5% dos doentes com LMC diagnosticados de novo tratados com Glivec.
Therefore, it is highly recommended that patients be weighed regularly.
Como tal, é fortemente recomendado que os doentes sejam pesados regularmente.
An unexpected rapid weight gain should be carefully investigated and if necessary appropriate supportive care and therapeutic measures should be undertaken.
Um aumento rápido inesperado do peso deve ser cuidadosamente investigado e, se necessário, devem ser tomados os cuidados de suporte e medidas terapêuticas apropriados.
In clinical trials, there was an increased incidence of these events in elderly patients and those with a prior history of cardiac disease.
Nos ensaios clínicos ocorreu aumento da incidência destes efeitos em doentes idosos e em doentes com história prévia de doença cardíaca.
Therefore, caution should be exercised in patients with cardiac dysfunction.
Recomenda- se, portanto, precaução em doentes com insuficiência cardíaca.
Patients with cardiac disease or risk factors for cardiac failure should be monitored carefully, and any patient with signs or symptoms consistent with cardiac failure should be evaluated and treated.
Doentes com doença cardíaca ou factores de risco para insuficiência cardíaca devem ser monitorizados cuidadosamente e qualquer doente com sinais ou sintomas consistentes com insuficiência cardíaca deve ser avaliado e tratado.
In patients with hypereosinophilic syndrome (HES) and cardiac involvement, isolated cases of cardiogenic shock/ left ventricular dysfunction have been associated with the initiation of imatinib therapy.
Em doentes com a síndrome hipereosinofílica e com envolvimento cardíaco, foram associados casos isolados de choque cardiogénico / disfunção do ventrículo esquerdo com o início do tratamento com imatinib.
The condition was reported to be reversible with the administration of systemic steroids, circulatory support measures and temporarily withholding imatinib.
Esta situação foi notificada como sendo reversível com a administração de esteróides sistémicos, com medidas de suporte à circulação e suspensão temporária de imatinib.
As cardiac adverse events have been reported uncommonly with imatinib, a careful assessment of the benefit/ risk of imatinib therapy should be considered in the HES/ CEL population before treatment initiation.
Como foram notificados acontecimentos adversos cardíacos pouco frequentes com imatinib, deve ser considerada uma avaliação cuidadosa do risco/ benefício da terapêutica com imatinib na população com síndrome hipereosinofílica avançada/ leucemia eosinofílica crónica antes do início do tratamento.
Myelodysplastic/ myeloproliferative diseases with PDGFR gene re-arrangements could be associated with high eosinophil levels.
A síndrome mielodisplásica/ doenças mieloproliferativas com re- arranjos do gene PDGFR associadas podem estar associadas com níveis elevados de eosinófilos.
Evaluation by a cardiology specialist, performance of an echocardiogram and determination of serum troponin should therefore be considered in patients with HES/ CEL, and in patients with MDS/ MPD associated with high eosinophil levels before imatinib is administered.
A avaliação por um cardiologista, a realização de um ecocardiograma e a determinação da troponina sérica devem ser consideradas em doentes com síndrome hipereosinofílica avançada/ leucemia eosinofílica crónica e em doentes com MDS/ MPD associadas a elevados níveis de eosinófilos antes da administração do imatinib.
If either is abnormal, follow-up with a cardiology specialist and the prophylactic use of systemic steroids (1– 2 mg/ kg) for one to two weeks concomitantly with imatinib should be considered at the initiation of therapy.
Se algum destes exames tiver anomalias, deve- se considerar o acompanhamento por um cardiologista e o uso profiláctico de esteróides sistémicos (1- 2 mg/ kg) durante uma ou duas semanas concomitantemente
In the GIST clinical trial, both gastrointestinal and intra-tumoural haemorrhages were reported (see section 4.8).
No ensaio clínico em doentes com GIST, foram notificadas hemorragias gastrintestinais e intratumorais (ver secção 4. 8).
Based on the available data, no predisposing factors (e. g. tumour size, tumour location, coagulation disorders) have been identified that place patients with GIST at a higher risk of either type of haemorrhage.
Com base nos dados disponíveis, não foram identificados factores predisponentes (por ex. tamanho do tumor, localização do tumor, alterações da coagulação) que aumentem o risco de ocorrência de qualquer das hemorragias em doentes com GIST.
Since increased vascularity and propensity for bleeding is a part of the nature and clinical course of GIST, standard practices and procedures for the monitoring and management of haemorrhage in all patients should be applied.
Visto o aumento da vascularização e a propensão para hemorragias ser parte da natureza e curso clínico dos GIST, recomendam- se os procedimentos e práticas padrão para monitorização e controlo da hemorragia em todos os doentes.
Laboratory tests Complete blood counts must be performed regularly during therapy with Glivec.
Exames laboratoriais Durante a terapêutica com Glivec, devem ser realizadas regularmente contagens sanguíneas completas.
Treatment of CML patients with Glivec has been associated with neutropenia or thrombocytopenia.
O tratamento de doentes com LMC com Glivec foi associado a neutropenia ou trombocitopenia.
However, the occurrence of these cytopenias is likely to be related to the stage of the disease being treated and they were more frequent in patients with accelerated phase CML or blast crisis as compared to patients with chronic phase CML.
Contudo, é provável que a ocorrência destas citopenias esteja relacionada com a fase da doença que está a ser tratada, sendo mais frequentes em doentes com LMC em fase acelerada ou crise blástica quando comparados com doentes com LMC em fase crónica.
Treatment with Glivec may be interrupted or the dose may be reduced, as
O tratamento com Glivec poderá ser interrompido ou a dose reduzida, conforme recomendado na secção 4. 2.
Liver function (transaminases, bilirubin, alkaline phosphatase) should be monitored regularly in patients receiving Glivec.
A função hepática (transaminases, bilirrubina, fosfatase alcalina) deve ser monitorizada regularmente nos doentes a fazer Glivec.
In patients with impaired renal function, imatinib plasma exposure seems to be higher than that in patients with normal renal function, probably due to an elevated plasma level of alpha-acid glycoprotein (AGP), an imatinib-binding protein, in these patients.
Em doentes com compromisso da função renal, a exposição plasmática ao imatinib parece ser superior do que em doentes com função renal normal, provavelmente devido a um nível plasmático elevado de alfa glicoproteína ácida (AGP), uma proteína ligante do imatinib, nestes doentes.
Patients with renal impairment should be given the minimum starting dose.
Deve ser administrada a dose mínima inicial a doentes com compromisso renal.
Patients with severe renal impairment should be treated with caution.
Os doentes com compromisso renal grave devem ser tratados com precaução.
The dose can be reduced if not tolerated (see section 4.2 and 5.2).
A dose pode ser reduzida se não for tolerada (ver secção 4. 2 e 5. 2).
Active substances that may increase imatinib plasma concentrations:
Substâncias activas que podem aumentar as concentrações plasmáticas de imatinib:
Substances that inhibit the cytochrome P450 isoenzyme CYP3A4 activity (e. g. ketoconazole, itraconazole, erythromycin, clarithromycin) could decrease metabolism and increase imatinib concentrations.
As substâncias que inibem a actividade da isoenzima CYP3A4 do citocromo P450 (por ex. cetoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina) poderiam diminuir o metabolismo e aumentar as concentrações de imatinib.
There was a significant increase in exposure to imatinib (the mean Cmax and AUC of imatinib rose by 26% and 40%, respectively) in healthy subjects when it was co-administered with a single dose of ketoconazole (a CYP3A4 inhibitor).
Houve um aumento significativo na exposição ao imatinib (a Cmax e a AUC médias do imatinib aumentaram em 26% e 40%, respectivamente) em indivíduos saudáveis quando ele foi co- administrado com uma dose única de cetoconazole (um inibidor da CYP3A4).
Caution should be taken when administering Glivec with inhibitors of the CYP3A4 family.
Devem ser tomadas precauções quando se administra Glivec com inibidores da família da CYP3A4.
Active substances that may decrease imatinib plasma concentrations:
Substâncias activas que podem diminuir as concentrações plasmáticas de imatinib:
Substances that are inducers of CYP3A4 activity could increase metabolism and decrease imatinib plasma concentrations.
As substâncias que são indutoras da actividade da CYP3A4 poderiam aumentar o metabolismo e diminuir as concentrações plasmáticas de imatinib.
John’ s Wort) may significantly reduce exposure to Glivec, potentially increasing the risk of therapeutic failure.
As co- medicações que induzem a CYP3A4 (por ex. dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoína, primidona ou Hypericum perfuratum, também conhecido como erva de São João) podem reduzir significativamente a exposição a Glivec, aumentando potencialmente o risco de falência terapêutica.
Pretreatment with multiple doses of rifampicin 600 mg followed by a single 400 mg dose of Glivec resulted in decrease in Cmax and AUC(0-∞) by at least 54% and 74%, of the respective values without rifampicin treatment.
O tratamento prévio com doses múltiplas de 600 mg de rifampicina, seguido da administração de uma dose única de 400 mg de Glivec, resultou numa diminuição na Cmax e na AUC( 0- ∞) de, pelo menos, 54% e 74% dos valores correspondentes obtidos na ausência de tratamento com rifampicina.
Similar results were observed in patients with malignant gliomas treated with Glivec while taking enzyme-inducing anti-epileptic drugs (EIAEDs) such as carbamazepine, oxcarbamazepine and phenytoin.
Foram observados resultados semelhantes em doentes com gliomas malignos tratados com Glivec simultaneamente com fármacos anti- epilépticos indutores enzimáticos (EIAED), tais como carbamazepina, oxcarbazepina e fenitoína.
The plasma AUC for imatinib decreased by 73% compared to patients not on EIAEDs.
A AUC plasmática do imatinib diminuiu em 73% comparativamente com doentes não tratados com EIAED.
Concomitant use of rifampicin or other strong CYP3A4 inducers and imatinib should be avoided.
Deverá evitar- se a utilização concomitante de rifampicina, ou outros fortes indutores da CYP3A4, e imatinib.
Active substances that may have their plasma concentration altered by Glivec Imatinib increases the mean Cmax and AUC of simvastatin (CYP3A4 substrate) 2- and 3.5-fold, respectively, indicating an inhibition of the CYP3A4 by imatinib.
Substâncias activas cuja concentração plasmática pode ser alterada pelo Glivec O imatinib aumenta a Cmax e a AUC da simvastatina (substrato da CYP3A4) em 2 e 3, 5 vezes, respectivamente, indicando uma inibição da CYP3A4 pelo imatinib.
Therefore, caution is recommended when administering Glivec with CYP3A4 substrates with a narrow therapeutic window (e. g. cyclosporin or pimozide).
Como tal, é recomendada precaução quando se administra Glivec com substratos da CYP3A4 com uma janela terapêutica
Glivec may increase plasma concentration of other CYP3A4 metabolised drugs (e. g. triazolo-benzodiazepines, dihydropyridine calcium channel blockers, certain HMG-CoA reductase inhibitors, i. e. statins, etc.).
Glivec pode aumentar as concentrações plasmáticas de outros fármacos metabolizados pela CYP3A4 (por ex. triazolo- benzodiazepinas, bloqueadores dos canais de cálcio dihidropiridinicos, determinados inibidores da redutase da HMG- CoA, i. e. estatinas, etc.).
Because warfarin is metabolised by CYP2C9, patients who require anticoagulation should receive low-molecular-weight or standard heparin.
Como a varfarina é metabolizada pela CYP2C9, os doentes que necessitem terapêutica anticoagulante deverão ser tratados com heparinas de baixo peso molecular ou heparinas padrão.
In vitro Glivec inhibits the cytochrome P450 isoenzyme CYP2D6 activity at concentrations similar to those that affect CYP3A4 activity.
In vitro, o Glivec inibe a actividade da isoenzima CYP2D6 do citocromo P450 em concentrações semelhantes às que afectam a actividade da CYP3A4.
Imatinib at 400 mg twice daily had an inhibitory effect on CYP2D6-mediated metoprolol metabolism, with metoprolol Cmax and AUC being increased by approximately 23% (90%CI [1.16-1.30]).
O imatinib, em doses de 400 mg duas vezes por dia, teve um efeito inibitório sobre o metabolismo do metoprolol mediado pela CYP2D6, com as Cmax e AUC do metoprolol a aumentarem aproximadamente 23% (90% IC [1, 16- 1, 30]).
Dose adjustments do not seem to be necessary when imatinib is co-administrated with CYP2D6 substrates, however caution is advised for CYP2D6 substrates with a narrow therapeutic window such as metoprolol.
Não parecem ser necessários ajustes de dose quando o imatinib é co- administrado com substratos da CYP2D6; no entanto, recomenda- se precaução em caso de substratos da CYP2D6 com uma janela terapêutica estreita como o metoprolol.
In patients treated with metoprolol clinical monitoring should be considered.
Deve ser considerada monitorização clínica em doentes tratados com metoprolol.
In vitro, Glivec inhibits paracetamol O-glucuronidation (Ki value of 58.5 micromol/ l at therapeutic levels).
Glivec inibe a o- glucoronidação do paracetamol in vitro (Ki de 58, 5 micromol/ l para níveis terapêuticos).
Caution should therefore be exercised when using Glivec and paracetamol concomitantly, especially
Recomenda- se, portanto, precaução na utilização concomitante de Glivec e paracetamol, especialmente em caso de doses elevadas de paracetamol.
In thyroidectomy patients receiving levothyroxine, the plasma exposure to levothyroxine may be decreased when Glivec is co-administered (see section 4.4).
Em doentes que sofreram tiroidectomia a receber levotiroxina, a exposição plasmática à levotiroxina pode ser diminuída quando se co- administra Glivec (ver secção 4. 4).
Caution is therefore recommended.
Recomenda- se, portanto, precaução.
However, the mechanism of the observed interaction is presently unknown.
No entanto, o mecanismo da interacção observada é actualmente desconhecido.
In Ph+ ALL patients, there is clinical experience of co-administering Glivec with chemotherapy (see section 5.1), but drug-drug interactions between imatinib and chemotherapy regimens are not well characterised.
Em doentes Ph+ ALL, existe experiência clínica na co- administração de Glivec com quimioterapia (ver secção 5. 1), mas as interacções fármaco- fármaco entre imatinib e os regimes de quimioterapia não estão bem caracterizadas.
Imatinib adverse events, i. e. hepatotoxicity, myelosuppression or others, may increase and it has been reported that concomitant use with L-asparaginase could be associated with increased hepatotoxicity (see section 4.8).
As reacções adversas de imatinib, i. e. hepatotoxicidade, mielosupressão ou outras, podem aumentar e foi notificado que o uso concomitante de L- asparaginase pode estar associado com o aumento de hepatotoxicidade (ver secção 4. 8).
Therefore, the use of Glivec in combination requires special precaution.
Como tal, a utilização concomitante com Glivec requer uma precaução especial.
Pregnancy There are no adequate data on the use of imatinib in pregnant women.
Gravidez Não existem dados suficientes sobre a utilização de imatinib em mulheres grávidas.
Studies in animals have however shown reproductive toxicity (see section 5.3) and the potential risk for the foetus is unknown.
Contudo, estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5. 3) desconhecendo- se o risco potencial para o feto.
Glivec should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Glivec não deverá ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário.
If it is used during pregnancy, the patient must be informed of the potential risk to the foetus.
Se for utilizado durante a gravidez, a doente deve ser informada do risco potencial para o feto.
Women of childbearing potential must be advised to use effective contraception during treatment.
As mulheres em risco de engravidar deverão utilizar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento.
Lactation It is not known whether imatinib is excreted in human milk.
Lactação Não se sabe se o imatinib é excretado no leite humano.
In animals, imatinib and/ or its metabolites were extensively excreted in milk.
Em animais, o imatinib e/ ou os seus metabolitos foram extensivamente excretados no leite.
Women who are taking Glivec should therefore not breast-feed.
Como tal, as mulheres que estiverem a tomar Glivec não devem amamentar.
However, patients should be advised that they may experience undesirable effects such as dizziness or blurred vision during treatment with imatinib.
Contudo, os doentes deverão ser alertados para a possibilidade de ocorrerem efeitos indesejáveis tais como tonturas ou perturbações da visão durante o tratamento com imatinib.
Therefore, caution should be recommended when driving a car or operating machinery.
Portanto, deverá recomendar- se precaução na condução de veículos ou utilização de máquinas.
4.8 Undesirable effects
9 4. 8 Efeitos indesejáveis
Patients with advanced stages of malignancies may have numerous confounding medical conditions that make causality of adverse reactions difficult to assess due to the variety of symptoms related to the underlying disease, its progression, and the co-administration of numerous medicinal products.
Os doentes em fases avançadas de neoplasias podem ter numerosas condições médicas confusas que fazem com que a causalidade das reacções adversas seja difícil de avaliar devido à variedade de sintomas relacionados com a doença subjacente, com a sua progressão e com a co- administração de numerosos medicamentos.
In clinical trials in CML, drug discontinuation for drug-related adverse reactions was observed in 2.4% of newly diagnosed patients, 4% of patients in late chronic phase after failure of interferon therapy, 4% of patients in accelerated phase after failure of interferon therapy and 5% of blast crisis patients after failure of interferon therapy.
Nos ensaios clínicos na LMC, a interrupção do tratamento devido a reacções adversas relacionadas com o medicamento foi observada em 2, 4% dos doentes diagnosticados de novo, em 4% dos doentes em fase crónica tardia após falência da terapêutica com interferão, em 4% dos doentes em fase acelerada após falência da terapêutica com interferão e em 5% dos doentes com crise blástica após falência da terapêutica com interferão.
In GIST the study drug was discontinued for drug-related adverse reactions in 4% of patients.
No ensaio clínico em doentes com GIST, o tratamento foi interrompido devido a reacções adversas relacionadas com o fármaco em 4% dos doentes.
The adverse reactions were similar in all indications, with two exceptions.
As reacções adversas foram semelhantes em todas as indicações, com duas excepções.
There was more myelosuppression seen in CML patients than in GIST, which is probably due to the underlying disease.
A ocorrência de mielodepressão foi superior em doentes com LMC comparativamente a doentes com GIST, o que se deverá provavelmente à doença subjacente.
In the GIST clinical trial, 7 (5%) patients experienced CTC grade 3/ 4 GI bleeds (3 patients), intra-tumoural bleeds (3 patients) or both (1 patient).
No ensaio em doentes com GIST, 7 (5%) doentes apresentaram hemorragias de grau 3 / 4 de acordo com os critérios comuns de toxicidade, compreendendo hemorragias gastrintestinais (3 doentes), hemorragias intratumorais (3 doentes) ou ambas (1 doente).
GI and tumoural bleeding may be serious and sometimes fatal.
Os tumores gastrintestinais poderão ter sido a causa das hemorragias gastrintestinais (ver secção 4. 4) As hemorragias gastrintestinais e tumorais poderão ser graves e, por vezes, fatais.
The most commonly reported (≥ 10%) drug-related adverse reactions in both settings were mild nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain, fatigue, myalgia, muscle cramps and rash.
As reacções adversas relacionadas com o medicamento que foram relatadas mais frequentemente (≥ 10%) em ambas as situações foram náuseas ligeiras, vómitos, diarreia, dor abdominal, fadiga, mialgia, cãibras musculares e exantema eritematoso.
Superficial oedemas were a common finding in all studies and were described primarily as periorbital or lower limb oedemas.
Edemas superficiais foram um efeito comum em todos os estudos e foram descritos, primariamente, como edemas periorbitários ou dos membros inferiores.
However, these oedemas were rarely severe and may be managed with diuretics, other supportive measures, or by reducing the dose of Glivec.
No entanto, estes edemas raramente foram graves e puderam ser tratados com diuréticos, outras medidas de suporte ou com a redução da dose de Glivec.
9 When imatinib was combined with high dose chemotherapy in Ph+ ALL patients, transient liver toxicity in the form of transaminase elevation and hyperbilirubinaemia were observed.
Quando o imantinib foi associado a doses elevadas de quimioterapia em doentes Ph+ ALL, foi observada uma toxicidade hepática transitória na forma de elevação das transaminases e hiperbilirrubinemia.
Miscellaneous adverse reactions such as pleural effusion, ascites, pulmonary oedema and rapid weight gain with or without superficial oedema may be collectively described as “ fluid retention”.
Reacções adversas diversas tais como derrame pleural, ascite, edema pulmonar, e aumento rápido de peso com ou sem edema superficial podem ser descritas colectivamente como “ retenção de líquidos ”.
These reactions can usually be managed by withholding Glivec temporarily and with diuretics and other appropriate supportive care measures.
Estas reacções podem geralmente ser tratadas com a interrupção temporária do tratamento com Glivec e com diuréticos e outras medidas apropriadas de cuidados de suporte.
However, some of these reactions may be serious or life- threatening and several patients with blast crisis died with a complex clinical history of pleural effusion, congestive heart failure and renal failure.
No entanto, algumas destas reacções podem ser graves ou colocar em risco a vida e vários doentes com crise blástica morreram apresentando história clínica complexa de efusão pleural, insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal.
There were no special safety findings in paediatric clinical trials.
Nos ensaios clínicos em doentes pediátricos não houve ocorrências particulares em termos de segurança.
Adverse reactions Adverse reactions reported as more than an isolated case are listed below, by system organ class and by frequency.
Reacções adversas As reacções adversas notificadas como mais do que um caso isolado são listadas em seguida, por classe de sistemas de órgãos e por frequência.
Frequencies are defined as: very common (> 1/ 10), common (> 1/ 100, ≤ 1/ 10), uncommon (> 1/ 1,000, ≤ 1/ 100), rare (≤ 1/ 1,000), not known (cannot be estimated from the available data).
As frequências são definidas como: muito frequentes (> 1/ 10), frequentes (> 1/ 100, ≤1/ 10), pouco frequentes (> 1/ 1. 000, ≤1/ 100), raros (≤1/ 1. 000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of frequency, the most frequent first.
Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem de frequência, os mais frequentes em primeiro lugar, dentro de cada classe de frequência.
Adverse reactions and their frequencies reported in Table 1 are based on the main registration studies.
As reacções adversas e as suas frequências apresentadas na Tabela 1 são baseadas nos principais estudos regulamentares.
Table 1
10 Tabela 1
Adverse reactions in clinical studies
Reacções adversas em estudos clínicos
Uncommon:
Pouco frequentes::
Weight increased Weight decreased Blood creatinine increased, blood creatine phosphokinase increased, blood lactate dehydrogenase increased, blood alkaline phosphatase increased
Aumento de peso Diminuição de peso Creatinina sanguínea aumentada, aumento dos níveis sanguíneos de creatininafosfocinase, aumento dos níveis sanguíneos da lactato desidrogenase,, fosfatase alcalina sanguínea aumentada
Cardiac disorders
Cardiopatias Pouco frequentes:
Blood amylase increased
Amilase sanguínea aumentada Palpitações, taquicardia, insuficiência cardíaca congestiva1, edema pulmonar
Palpitations, tachycardia, cardiac failure congestive1, pulmonary oedema Arrhythmia, atrial fibrillation, cardiac arrest, myocardial infarction, angina pectoris, pericardial effusion
Arritmia, fibrilhação auricular, paragem cardíaca, enfarte do miocárdio, angina de peito, derrame pericárdico
Blood and lymphatic system disorders Very common:
Doenças do sangue e do sistema linfático Muito frequentes:
Neutropenia, thrombocytopenia, anaemia Pancytopenia, febrile neutropenia Thrombocythaemia, lymphopenia, bone marrow depression, eosinophilia, lymphadenopathy
Neutropenia, trombocitopenia, anemia Pancitopenia, neutropenia febril Trombocitemia, linfopenia, depressão da medula óssea, eosinofilia, linfadenopatia Anemia hemolítica
Nervous system disorders Very common:
Doenças do sistema nervoso Cefaleias2 Muito frequentes:
Headache2 Dizziness, paraesthesia, taste disturbance, hypoaesthesia Migraine, somnolence, syncope, peripheral neuropathy, memory impairment, sciatica, restless leg syndrome, tremor, cerebral haemorrhage
Tonturas, parestesias, perturbações do paladar, hipoestesia Enxaqueca, sonolência, síncope, neuropatia periférica, diminuição da memória, ciática, síndrome de perna dormente, tremor, hemorragia cerebral
Increased intracranial pressure, convulsions, optic neuritis
Aumento da pressão intracraneana, convulsões, neurite óptica
Eyelid oedema, lacrimation increased, conjunctival haemorrhage, conjunctivitis, dry eye, blurred vision
Edema da pálpebra, aumento da secreção de lágrimas, hemorragia conjuntival, conjuntivite, secura ocular, visão turva
Eye irritation, eye pain, orbital oedema, scleral haemorrhage, retinal haemorrhage, blepharitis, macular oedema
Irritação ocular, dor ocular, edema orbital, hemorragia esclerótica, hemorragia retinal, blefarite, edema macular
Cataract, glaucoma, papilloedema
Cataratas, glaucoma, papiloedema labirinto Vertigens, acufeno, perda de audição
Ear and labyrinth disorders Uncommon:
Pouco frequentes:
Vertigo, tinnitus, hearing loss
Dispneia, epistaxe, tosse Derrame pleural3, dor faringolaríngea, faringite
Dyspnoea, epistaxis, cough Pleural effusion3, pharyngolaryngeal pain, pharyngitis Pleuritic pain, pulmonary fibrosis, pulmonary hypertension, pulmonary haemorrhage
Dor pleurítica, fibrose pulmonar, hipertensão pulmonar, hemorragia pulmonar
Gastrointestinal disorders Very common:
Doenças gastrointestinais Náuseas, diarreia, vómitos, dispepsia, dor abdominal4 Muito frequentes:
Stomatitis, mouth ulceration, gastrointestinal haemorrhage5, eructation, melaena, oesophagitis, ascites, gastric ulcer, haematemesis, cheilitis, dysphagia, pancreatitis
Flatulência, distensão abdominal, refluxo gastroesofágico, obstipação, boca seca, gastrite Estomatite, ulceração oral, hemorragia gastrointestinal5, eructação, melenas, esofagite, ascite, úlcera gástrica, hematemese, xerostomia, disfagia, pancreatite
Colitis, ileus, inflammatory bowel disease
Colite, íleos, doença inflamatória intestina
Renal pain, haematuria, renal failure acute, urinary frequency increased
Dor renal, hematúria, insuficiência renal aguda, aumento da frequência urinária
Skin and subcutaneous tissue disorders Very common:
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Muito frequentes:
Periorbital oedema, dermatitis/ eczema/ rash Pruritus, face oedema, dry skin, erythema, alopecia, night sweats, photosensitivity reaction
Edema periorbitário, dermatite/ eczema/ erupções cutâneas Prurido, edema da face, pele seca, eritema, alopécia, suores nocturnos, reacções de fotossensibilidade
Rash pustular, contusion, sweating increased, urticaria, ecchymosis, increased tendency to bruise, hypotrichosis, skin hypopigmentation, dermatitis exfoliative, onychoclasis, folliculitis, petechiae, psoriasis, purpura, skin hyperpigmentation, bullous eruptions
Erupção cutânea pustular, contusão, aumento da sudação, urticária, equimose, aumento de tendência para hematomas, hipotricose, hipopigmentação da pele, dermatite exfoliativa, onicoclase, foliculitie, petéquias, psoríase, púrpura, hiperpigmentação cutânea, erupções bolhosas
Acute febrile neutrophilic dermatosis (Sweet’ s syndrome), nail discolouration, angioneurotic oedema, rash vesicular, erythema multiforme, leucocytoclastic vasculitis, Stevens-Johnson syndrome
11 edema angioneurótico, erupção cutânea vesicular, eritema multiforme, vasculite leucocitoclástica, síndrome de Stevens- Johnson
Musculoskeletal and connective tissue disorders Very common:
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos Muito frequentes:
Muscle spasm and cramps, musculoskeletal pain including myalgia, arthralgia, bone pain6
Espasmos e cãibras musculares, dor musculoesquelética incluindo mialgia, artralgia, dor óssea6
Metabolism and nutrition Common:
Doenças do metabolismo e da nutrição Frequentes:
Joint swelling Joint and muscle stiffness Muscular weakness, arthritis disorders Anorexia Hypokalaemia, increased appetite, hypophosphataemia, decreased appetite, dehydration, gout, hyperuricaemia, hypercalcaemia, hyperglycaemia, hyponatraemia
Anorexia Hipocalcemia, aumento do apetite, hipofosfatemia, siminuição do apetite, desidratação, gota, hiperuricemia, hipercalcemia, hiperglicemia, hiponatremia
Infections and infestations Uncommon:
Infecções e infestações Pouco frequentes:
Herpes zoster, herpes simplex, nasopharyngitis, pneumonia7, sinusitis, cellulitis, upper respiratory tract infection, influenza, urinary tract infection, gastroenteritis, sepsis
Hipercalcemia, hipomagnesemia Herpes zoster, herpes simplex, nasofaringite, pneumonia7, sinusite, celulite, infecções do trato respiratório superior, gripe, infecções do tracto urinário, gastroenterite, sepsis
Vascular disorders8
Vasculopatias
Fungal infection
Infecções fúngicas
Flushing, haemorrhage Hypertension, haematoma, peripheral coldness, hypotension, Raynaud’ s phenomenon
Rubor, hemorragia Hipertensão, hematoma, arrefecimento das extremidades, hipotensão, fenómeno de Raynaud
Fluid retention and oedema, fatigue Weakness, pyrexia, anasarca, chills, rigors Chest pain, malaise
Retenção de fluidos e edema, fadiga Fraqueza, pirexia, anasarca, arrepios, rigor Dor no peito, mal- estar
Increased hepatic enzymes Hyperbilirubinaemia, hepatitis, jaundice Hepatic failure9, hepatic necrosis
Aumento dos níveis das enzimas hepáticas Hiperbilirrubinemia, hepatite, icterícia Insuficiência hepática9, necrose hepática
Reproductive system and breast disorders
Doenças dos órgãos genitais e da mama Pouco frequentes:
Gynaecomastia, erectile dysfunction, menorrhagia, menstruation irregular, sexual dysfunction, nipple pain, breast enlargement, scrotal oedema
Ginecomastia, disfunção eréctil, menorragia, menstruação irregular, disfunção sexual, dor nos mamilos, aumento da mama, edema escrotal
Common:
Perturbações do foro psiquiátrico Frequentes:
Insomnia Depression, libido decreased, anxiety Confusional state
Insónia Depressão, diminuição da líbido, ansiedade Confusão
1 On a patient-year basis, cardiac events including congestive heart failure were more commonly observed in patients with transformed CML than in patients with chronic CML.
1 Numa base de doente- ano, foram mais frequentemente observados eventos cardíacos incluindo insuficiência cardíaca congestiva em doentes com LMC transformada do que em doentes com LMC crónica.
2 Headache was the most common in GIST patients.
2 As cefaleias foram mais frequentes em doentes com GIST.
3 Pleural effusion was reported more commonly in patients with GIST and in patients with transformed CML (CML-AP and CML-BC) than in patients with chronic CML.
3 Foi notificado derrame pleural com maior frequência em doentes com GIST e em doentes com LMC transformada (LMC- AP e LMC- BC) do que em doentes com LMC crónica.
4+5 Abdominal pain and gastrointestinal haemorrhage were most commonly observed in GIST patients.
4+5 Dor abdominal e hemorragia gastrointestinal foram mais frequentemente observadas em doentes com GIST.
6 Musculoskeletal pain and related events were more commonly observed in patients with CML than in GIST patients.
6 Dor musculoesquelética e acontecimentos relacionados foram mais frequentemente observados em doentes com LMC do que em doentes com GIST.
7 Pneumonia was reported most commonly in patients with transformed CML and in patients with GIST.
7 Foi notificada muito frequentemente pneumonia em doentes com LMC transformada e em doentes com GIST.