qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Prophylactic antithrombotic medicinal products, such as low molecular weight heparins or warfarin, should be recommended.
Devem recomendar- se fármacos de profilaxia anti- trombótica, tais como heparinas de baixo peso molecular ou varfarina.
Once the patient has been stabilised on the anticoagulation treatment
A decisão de administração de medidas profiláticas anti- trombóticas deve tomar- se após uma cuidadosa avaliação dos factores de risco subjacentes a cada doente individualmente (ver secções 4. 4, 4. 5 e 4. 8).
2 and any complications of the thromboembolic event have been managed, the thalidomide treatment may be restarted at the original dose dependent upon a benefit risk assessment.
2 Se o doente evidenciar episódios tromboembólicos, deve suspender- se o tratamento e iniciar- se uma terapia anticoagulante normal.
The patient should continue anticoagulation therapy during the course of thalidomide treatment.
Uma vez o doente estabilizado no tratamento anticoagulante e após resolução de quaisquer complicações do episódio tromboembólico, o tratamento com a talidomida pode ser retomado com a dose inicial consoante a avaliação risco/ benefício.
Dose modifications due to peripheral neuropathy are described in Table 1.
As alterações da dose devido a neuropatia periférica estão indicadas no Quadro 1.
Recommended dose modifications for Thalidomide Celgene related neuropathy in first line treatment of multiple myeloma.
Alterações da dose recomendada de Thalidomide Celgene associadas a neuropatia no tratamento de primeira linha do mieloma múltiplo.
Severity of neuropathy Grade 1 (paraesthesia, weakness and/ or loss of reflexes) with no loss of function
Gravidade da Neuropatia Grau 1 (parestesia, fraqueza e/ ou perda de reflexos) sem perda de função
Modification of dose and regimen Continue to monitor the patient with clinical examination.
Alteração da dose e Regime Continuar a monitorizar o doente através de exame clínico.
Consider reducing dose if symptoms worsen.
Deve considerar- se uma redução da dose caso se verifique um agravamento dos sintomas.
However, dose reduction is not necessarily followed by improvement of symptoms.
No entanto, a redução da dose não conduz necessariamente à melhoria dos sintomas.
Grade 2 (interfering with function but not with activities of daily living)
Grau 2 (interferindo com a função mas não com as actividades diárias)
Reduce dose or interrupt treatment and continue to monitor the patient with clinical and neurological examination.
Reduzir a dose ou interromper o tratamento e continuar a monitorizar o doente mediante exame clínico e neurológico.
If no improvement or continued worsening of the neuropathy, discontinue treatment.
Se não houver melhoria ou se for evidenciado um agravamento contínuo da neuropatia, suspender o tratamento.
If the neuropathy resolves to Grade 1 or better, the treatment may be restarted, if the benefit/ risk is favourable.
Se a neuropatia evoluir para o Grau 1 ou melhor, o tratamento pode ser retomado se a relação risco/ benefício for favorável.
Grade 4 (neuropathy which is disabling)
Grau 3 (interferindo com as actividades diárias) Grau 4 (neuropatia incapacitante)
Discontinue treatment
Suspender o tratamento Suspender o tratamento.
No specific dose adjustments are recommended for the elderly.
Não há qualquer recomendação quanto a ajustes específicos de dose para idosos.
Patients with renal or hepatic impairment:
Doentes com disfunção renal ou hepática:
Thalidomide Celgene has not formally been studied in patients with impaired renal or hepatic function.
Thalidomide Celgene ainda não foi formalmente estudada em doentes com disfunção renal ou hepática.
No specific dose recommendations for these patient populations are available.
Não estão disponíveis recomendações de dose específicas para estas populações de pacientes.
Patients with severe organ impairment should be carefully monitored for adverse reactions.
Os pacientes com grave disfunção de órgãos devem ser cuidadosamente monitorizados relativamente a reacções adversas.
Paediatric patients:
Crianças e adolescentes:
Thalidomide Celgene is not recommended for use in children below 18 years of age as safety and efficacy have not been established.
Thalidomide Celgene não é recomendada em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade, uma vez que a sua segurança e eficácia ainda não foram comprovadas.
− Hypersensitivity to thalidomide or to any of the excipients. − Pregnant women (see section 4.6). − Women of childbearing potential unless all the conditions of the Thalidomide Celgene Pregnancy Prevention Programme are met (see sections 4.4 and 4.6). − Patients unable to follow or comply with the required contraceptive measures (see section 4.4).
– Hipersensibilidade à talidomida ou a qualquer um dos excipientes. – Mulheres grávidas (ver secção 4. 6). – Mulheres em idade fértil excepto se reunidas todas as condições do Programa de Prevenção de Gravidez Thalidomide Celgene (ver secções 4. 4 e 4. 6). – Doentes incapazes de seguir ou cumprir com as medidas de contracepção exigidas (ver secção 4. 4).
Teratogenic effects:
3 Efeitos teratogénicos:
Thalidomide is a powerful human teratogen, inducing a high frequency of severe and life- threatening birth defects.
A talidomida é um potente agente teratogénico no ser humano indutor de uma taxa elevada de anomalias congénitas graves e potencialmente fatais.
Thalidomide must never be used by women who are pregnant or could become pregnant.
A talidomida nunca deve ser usada por mulheres grávidas ou que possam vir a engravidar.
The conditions of the Thalidomide Celgene Pregnancy Prevention Programme must be fulfilled for all male and female patients.
As condições do Programa de Prevenção de Gravidez Thalidomide Celgene devem ser cumpridas por todos os doentes de ambos os sexos.
Criteria for women of non-childbearing potential:
Critérios para mulheres em idade infértil:
A female patient or a female partner of a male patient is considered to have childbearing potential unless she meets at least one of the following criteria: • Age ≥ 50 years and naturally amenorrhoeic for ≥ 1 year*. • Premature ovarian failure confirmed by a specialist gynaecologist. • Previous bilateral salpingo-oophorectomy, or hysterectomy. • XY genotype, Turner’ s syndrome, uterine agenesis. *Amenorrhoea following cancer therapy does not rule out childbearing potential.
Uma doente do sexo feminino ou uma parceira de um doente do sexo masculino é considerada estando em idade fértil excepto se reunido pelo menos um dos seguintes critérios: • Idade > a 50 anos e se tiver amenorreia há > 1 ano * • Insuficiência ovárica prematura confirmada por um ginecologista especializado • Salpingo- ooforectomia bilateral prévia ou histerectomia • Genótipo XY, síndrome de Turner, agenesia uterina. * A amenorreia posterior a uma terapia cancerígena não exclui uma potencial fertilidade.
Counselling:
Aconselhamento:
For women of childbearing potential, thalidomide is contraindicated unless all of the following are met: • She understands the teratogenic risk to the unborn child • She understands the need for effective contraception, without interruption, 4 weeks before starting treatment, throughout the entire duration of treatment, and 4 weeks after the end of treatment • Even if a woman of childbearing potential has amenorrhea she must follow all the advice on effective contraception • She should be capable of complying with effective contraceptive measures • She is informed and understands the potential consequences of pregnancy and the need to rapidly consult if there is a risk of pregnancy • She understands the need to commence the treatment as soon as thalidomide is dispensed following a negative pregnancy test • She understands the need and accepts to undergo pregnancy testing every 4 weeks • She acknowledges that she understands the hazards and necessary precautions associated with the use of thalidomide.
Para mulheres em idade fértil, a talidomida é contra- indicada excepto se reunidas todas as seguintes condições: • A mulher deverá entender o risco teratogénico para o feto • A mulher deverá entender a necessidade de seguir uma contracepção eficaz, sem interrupção, 4 semanas antes de iniciar o tratamento, durante a totalidade da duração do tratamento, e 4 semanas após ter terminado o tratamento • Mesmo se tiver amenorreia, uma mulher em idade fértil deverá seguir todos os conselhos para uma contracepção eficaz • A mulher deverá ser capaz de cumprir as medidas de contracepção eficaz • A mulher deverá estar informada e entender as potenciais consequências da gravidez e a necessidade de verificar rapidamente se existe risco de gravidez • A mulher deverá entender a necessidade de iniciar o tratamento logo que a talidomida seja dispensada, após um teste de gravidez negativo • A mulher deverá entender a necessidade e aceitar fazer o teste de gravidez de 4 em 4 semanas • A mulher deverá confirmar que entendeu os riscos e as precauções necessárias resultantes da utilização da talidomida.
As thalidomide is found in semen, male patients taking thalidomide must meet the following conditions: • Understand the teratogenic risk if engaged in sexual activity with a pregnant woman. • Understand the need for the use of a condom if engaged in sexual activity with a pregnant woman or a woman of childbearing potential not using effective contraception.
Devido à presença da talidomida no esperma, os doentes do sexo masculino que estejam a tomar talidomida devem reunir as seguintes condições: • Entender o risco teratogénico aquando de uma actividade sexual com uma mulher grávida. • Entender a necessidade da utilização do preservativo aquando de uma actividade sexual com uma mulher grávida ou com uma mulher que possa vir a engravidar e que não esteja a recorrer a uma contracepção eficaz.
The prescriber must ensure that: • The patient complies with the conditions of the Thalidomide Celgene Pregnancy Prevention Programme • The patient confirms that he (she) understand the aforementioned conditions.
O prescritor deverá assegurar- se de que: • doente cumpre as condições do Programa de Prevenção de Gravidez Thalidomide Celgene. • doente confirma que entendeu as condições supracitadas.
Contraception:
Contracepção:
Women of childbearing potential must use one effective method of contraception for 4 weeks before therapy, during therapy, and during 4 weeks after thalidomide therapy and even in case of dose interruption unless the patient commits to absolute and continuous abstinence confirmed on a monthly basis.
As mulheres em idade fértil devem usar um método de contracepção eficaz durante 4 semanas antes de iniciar o tratamento, durante o tratamento e durante 4 semanas após ter terminado o tratamento com talidomida e mesmo em caso de suspensão da dose, excepto se a doente se comprometer em fazer uma abstinência absoluta e continuada confirmada todos os meses.
If not established on effective contraception, the patient must be referred preferably to an appropriately trained healthcare professional for contraceptive advice in order that contraception can be initiated.
Caso não se estabeleça um método de contracepção eficaz, o doente deverá consultar de preferência um médico para aconselhamento contraceptivo para que a contracepção possa ser iniciada.
4 The following can be considered to be examples of effective methods of contraception: • Subcutaneous hormonal implant • Levonorgestrel-releasing intrauterine system (IUS) • Medroxyprogesterone acetate depot • Tubal sterilisation • Sexual intercourse with a vasectomised male partner only; vasectomy must be confirmed by two negative semen analyses • Ovulation inhibitory progesterone-only pills (i. e., desogestrel)
4 Os seguintes exemplos podem ser considerado métodos de contracepção eficazes: • Implante hormonal subcutâneo • Dispositivo intra- uterino de libertação de Levonorgestrel (DIU) • Acetato de medroxiprogesterona • Laqueação das trompas • Relação sexual apenas com um parceiro de sexo masculino vasectomizado; a vasectomia terá de ser confirmada com duas análises negativas ao esperma • Comprimidos contendo apenas progesterona para inibir a ovulação (ex.: desogestrel) Atendendo ao elevado risco de tromboembolismo venoso em doentes com mieloma múltiplo, não são recomendados comprimidos contraceptivos orais combinados (ver secção 4. 5).
If a patient is currently using combined oral contraception the patient should switch to one of the effective method listed above.
Caso uma doente esteja a usar um método de contracepção oral combinado, deverá mudar e optar por um dos métodos eficazes supracitados.
The risk of venous thromboembolism continues for 4− 6 weeks after discontinuing combined oral contraception.
O risco de tromboembolia venosa mantém- se durante 4 a 6 semanas após a interrupção do método de contracepção oral combinado.
Pregnancy testing:
Testes de gravidez:
Medically supervised pregnancy tests with a minimum sensitivity of 25 mIU/ ml must be performed for women of childbearing potential as outlined below.
Devem ser realizados testes de gravidez clinicamente assistidos com um mínimo de sensibilidade de 25 mUI/ ml em mulheres em idade fértil, conforme a seguir se indica.
This requirement includes women of childbearing potential who practice absolute and continuous abstinence.
Este requisito inclui mulheres em idade fértil que pratiquem uma abstinência absoluta e contínua.
Prior to starting treatment A medically supervised pregnancy test should be performed during the consultation, when thalidomide is prescribed or in the 3 days prior to the visit to the prescriber once the patient had been using effective contraception for at least 4 weeks.
Antes de iniciar o tratamento Deverá ser realizado um teste de gravidez sob supervisão médica durante a consulta, aquando da prescrição da talidomida ou nos 3 dias anteriores à consulta no médico, partindo do princípio que a doente tenha utilizado um método de contracepção eficaz durante pelo menos 4 semanas.
The test should ensure the patient is not pregnant when she starts treatment with thalidomide.
O teste deverá comprovar que a doente não está grávida quando iniciar o tratamento com a talidomida.
Follow-up and end of treatment A medically supervised pregnancy test should be repeated every 4 weeks, including 4 weeks after the end of treatment.
Acompanhamento e fim do tratamento Deverá ser repetido um teste de gravidez sob supervisão médica de 4 em 4 semanas, incluindo 4 semanas após o fim do tratamento.
These pregnancy tests should be performed on the day of the prescribing visit or in the 3 days prior to the visit to the prescriber.
Estes testes de gravidez devem ser realizados no dia da consulta em que ocorrer a prescrição ou nos 3 dias anteriores à consulta no médico.
Men:
Homens:
As thalidomide is found in semen, male patients must use condoms during treatment and for 1 week after dose interruption and/ or cessation of treatment if their partner is pregnant or is of childbearing potential not using effective contraception.
Devido à presença da talidomida no esperma, os doentes do sexo masculino devem recorrer ao uso de preservativos durante o tratamento e durante 1 semana após a interrupção da dose e/ ou a conclusão do tratamento se a parceira estiver grávida ou estiver em idade fértil e não usar um método de contracepção eficaz.
Prescribing and dispensing restrictions:
Restrições de prescrição e de administração:
For women of childbearing potential, prescriptions of Thalidomide Celgene should be limited to 4 weeks of treatment and continuation of treatment requires a new prescription.
As prescrições de Thalidomide Celgene devem ser limitadas a 4 semanas de tratamento no caso das mulheres em idade fértil, sendo necessária uma nova prescrição para que o tratamento possa prosseguir.
Ideally, pregnancy testing, issuing a prescription and dispensing should occur on the same day.
A prescrição, a dispensa e a execução dos testes de gravidez devem ser realizadas preferencialmente no mesmo dia.
Dispensing of thalidomide should occur within a maximum of 7 days of the prescription.
A dispensa da talidomida deverá ocorrer no prazo máximo de 7 dias após a sua prescrição.
For all other patients, prescriptions of Thalidomide Celgene should be limited to 12 weeks and continuation of treatment requires a new prescription.
No caso de todos os outros doentes, as prescrições de Thalidomide Celgene devem limitar- se a 12 semanas e será necessária uma nova prescrição para que o tratamento possa prosseguir.
Additional precautions:
Outras precauções:
Patients should be instructed never to give this medicinal product to another person and to return any unused capsules to their pharmacist at the end of treatment.
Os doentes devem ser informados de que nunca devem dar este medicamento a outra pessoa e que devem devolver as cápsulas não usadas ao seu farmacêutico no fim do tratamento.
Patients should not donate blood or semen during therapy or for 1 week following discontinuation of thalidomide.
Os doentes não devem doar sangue ou esperma durante o tratamento ou 1 semana após a interrupção da talidomida.
Educational materials:
Materiais educativos:
5 started and provides guidance on the need for pregnancy testing.
De forma a ajudar os doentes a evitar a exposição fetal à talidomida e para disponibilizar importantes 5 informações de segurança adicionais, o titular da Autorização de Introdução no Mercado colocará à disposição dos profissionais de saúde material educativo.
Full patient information about the teratogenic risk and the pregnancy prevention measures as specified in the Thalidomide Celgene Pregnancy Prevention Programme should be given by the physician to women of childbearing potential and, as appropriate, to male patients.
O Programa de Prevenção de Gravidez Thalidomide Celgene reforça os avisos sobre a teratogenicidade da talidomida, faculta aconselhamento sobre contracepção antes do início do tratamento e dá orientação sobre a necessidade de realização de testes de gravidez.
Deep venous thrombosis and pulmonary embolism:
Trombose venosa profunda e embolia pulmonar:
An increased risk of deep venous thrombosis (DVT) and pulmonary embolus (PE) has been reported in patients treated with thalidomide (see section 4.8).
Um risco acrescido de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) tem sido constatado em doentes tratados com talidomida (ver secção 4. 8).
The risk appears to be greatest during the first 5 months of therapy.
O risco parece ser maior durante os primeiros 5 meses do tratamento.
Thromboprophylaxis and dosing/ anticoagulation therapy recommendations are provided in section 4.2.
As recomendações relativas a tromboprofilaxia e dosagem/ terapia anti coagulante estão incluídas na secção 4. 2.
Previous history of thromboembolic events or concomitant administration of erythropoietic agents or other agents such as hormone replacement therapy, may also increase thrombotic risk in these patients.
Historial anterior de ocorrências tromboembólicos ou administração em combinação com agentes eritropoiéticos ou outros agentes, tais como terapêutica hormonal de substituição, também podem aumentar o risco trombótico nestes doentes.
Therefore, these agents should be used with caution in multiple myeloma patients receiving thalidomide with prednisone and melphalan.
Por conseguinte, estes agentes devem ser utilizados com cuidado nos doentes com mieloma múltiplo tratados com talidomida, com prednisona e melfalano.
Particularly, a haemoglobin concentration above 12g/ dl should lead to discontinuation of erythropoietic agents.
Particularmente, uma concentração de hemoglobina superior a 12g/ dl deve implicar a interrupção dos agentes eritropoiéticos.
Patients and physicians are advised to be observant for the signs and symptoms of thromboembolism.
Recomenda- se que os doentes e os médicos estejam atentos aos sinais e sintomas de tromboembolismo.
Patients should be instructed to seek medical care if they develop symptoms such as shortness of breath, chest pain, arm or leg swelling.
Os doentes deverão receber instruções no sentido de procurarem assistência médica caso desenvolvam sintomas tais como falta de ar, dores no peito, tumefacção dos braços ou pernas.
Peripheral neuropathy is a very common, potentially severe, adverse reaction to treatment with thalidomide that may result in irreversible damage (see section 4.8).
A neuropatia periférica é uma reacção adversa muito frequente, potencialmente grave, do tratamento com talidomida, podendo resultar em danos irreversíveis (ver secção 4. 8).
In a phase 3 study, the median time to first neuropathy event was 42.3 weeks.
Num estudo de fase 3 o tempo médio para a primeira ocorrência de neuropatia foi de 42, 3 semanas.
If the patient experiences peripheral neuropathy, follow the dose and schedule modification instruction provided in section 4.2.
Se o doente apresentar sinais de neuropatia periférica, cumpra as instruções de alteração de dosagem e do plano da secção 4. 2.
Careful monitoring of patients for symptoms of neuropathy is recommended.
Recomenda- se uma atenta monitorização dos doentes para detecção de sintomas de neuropatia.
Symptoms include paraesthesia, dysaesthesia, discomfort, abnormal co-ordination or weakness.
Os sintomas incluem parestesia, disestesia, desconforto, coordenação anormal ou fraqueza.
It is recommended that clinical and neurological examinations are performed in patients prior to starting thalidomide therapy, and that routine monitoring is carried out regularly during treatment.
Recomenda- se a realização de exames clínicos e neurológicos aos doentes antes do início do tratamento com talidomida e a execução de monitorização de rotina regularmente durante o tratamento.
Medicinal products known to be associated with neuropathy should be used with caution in patients receiving thalidomide (see section 4.5).
Os medicamentos conhecidos por estarem associados à neuropatia devem ser usados com precaução pelos doentes aos quais é administrada talidomida (ver secção 4. 5).
Thalidomide may also potentially aggravate existing neuropathy and should therefore not be used in patients with clinical signs or symptoms of peripheral neuropathy unless the clinical benefits outweigh the risks.
A talidomida poderá também agravar a neuropatia já existente e, como tal, não deverá ser usada por doentes com sinais ou sintomas clínicos de neuropatia periférica, excepto se os benefícios clínicos prevalecerem em relação aos riscos envolvidos.
Syncope and bradycardia:
Síncope e bradicardia:
Patients should be monitored for syncope and bradycardia and dose reduction or discontinuation may be required.
Os doentes devem ser monitorizados quanto a possíveis síncopes ou bradicardias e pode ser necessário proceder a uma redução ou interrupção da dose.
Skin reactions:
Reacções cutâneas:
Stevens-Johnson Syndrome, the treatment should be discontinued permanently.
Se em qualquer altura o doente apresentar uma reacção cutânea tóxica (por ex., Síndrome de Stevens - Johnson), o tratamento deverá ser interrompido permanentemente.
Somnolence:
6 Sonolência:
Thalidomide frequently causes somnolence.
A talidomida causa frequentemente sonolência.
Patients should be instructed to avoid situations where somnolence may be a problem and to seek medical advice before taking other medicinal products known to cause somnolence.
Os doentes devem ser informados para evitarem situações em que a sonolência pode tornar- se um problema e devem procurar aconselhamento médico antes de tomarem outros medicamentos conhecidos por causarem sonolência.
Patients should be monitored and dose reduction may be required.
Os doentes deverão ser monitorizados e pode ser necessária uma redução da dose.
Patients should be advised as to the possible impairment of mental and/ or physical abilities required for the performance of hazardous tasks (see section 4.7).
Os doentes devem ser avisados quanto a uma possível diminuição das suas capacidades mentais e/ ou físicas necessárias à execução de tarefas potencialmente perigosas (ver secção 4. 7).
6 Patients with renal or hepatic impairment:
Doentes com disfunção renal ou hepática:
Patients with severe renal or hepatic impairment should be carefully monitored for adverse effects.
Os doentes com disfunção renal ou hepática grave devem ser cuidadosamente monitorizados para detecção de efeitos adversos.
The capsules contain lactose.
As cápsulas contêm lactose.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicinal product.
Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em lactase de Lapp ou má absorção de glucose e galactose, não devem tomar este medicamento.
Thalidomide is a poor substrate for cytochrome P450 isoenzymes and therefore clinically important interactions with medicinal products metabolized by this enzyme system are unlikely.
A talidomida é um substrato com fraca ligação às isoenzimas do citocromo P450 e, como tal, são improváveis interacções clinicamente significativas com medicamentos metabolizados por este sistema enzimático.
Increase of sedative effects of other medicinal products:
Aumento dos efeitos sedativos de outros medicamentos:
Thalidomide has sedative properties thus may enhance the sedation induced by anxiolytics, hypnotics, antipsychotics, H1 anti-histamines, opiate derivatives, barbiturates and alcohol.
A talidomida tem propriedades sedativas pelo que poderá potenciar a sedação induzida pelos ansiolíticos, hipnóticos, antipsicóticos, anti- histamínicos H1, derivados dos opiáceos, barbitúricos e álcool.
Caution should be used when thalidomide is given in combination with medicinal products that cause drowsiness.
Deve ter- se particular atenção quando a talidomida é administrada juntamente com medicamentos que provocam sonolência.
Bradycardic effect:
Efeitos bradicárdicos:
Due to thalidomide’ s potential to induce bradycardia, caution should be exercised with medicinal products having the same pharmacodynamic effect such as active substances known to induce torsade de pointes, beta blockers or anticholinesterase agents.
Devido ao potencial da talidomida para induzir bradicardia, deverá ter- se particular atenção com medicamentos que tenham o mesmo efeito farmacodinâmico como substâncias activas que induzem torsade de pointes, bloqueadores beta ou agentes anticolinesterasicos.
Medicinal products known to cause peripheral neuropathy:
Medicamentos conhecidos por causarem neuropatia periférica:
Medicinal products known to be associated with peripheral neuropathy (e. g. vincristine and bortezomib) should be used with caution in patients receiving thalidomide.
Os medicamentos conhecidos por estarem associados à neuropatia periférica (por ex., vincristina e bortezomib) devem ser usados com precaução nos doentes que tomam talidomida.
Thalidomide does not interact with hormonal contraceptives.
A talidomida não interage com métodos de contracepção hormonais.
In 10 healthy women, the pharmacokinetic profiles of norethindrone and ethinyl estradiol following administration of a single dose containing 1.0 mg of norethindrone acetate and 0.75 mg of ethinyl estradiol were studied.
Em 10 mulheres saudáveis, foram estudados os perfis farmacocinéticos da noretisterona e do etinilestradiol após a administração de uma dose única contendo 1, 0 mg de acetato de noretisterona e 0, 75 mg de etinilestradiol.
The results were similar with and without co-administration of thalidomide 200 mg/ day to steady-state levels.
Os resultados foram idênticos com e sem administração em combinação com talidomida 200 mg/ dia em relação aos níveis do estado estacionário.
However, combined hormonal contraceptives are not recommended due to the increased risk of venous thrombo-embolic disease.
Contudo, os métodos de contracepção hormonais combinados não são recomendados devido ao risco acrescido de doença tromboembólica venosa.
Multiple dose administration of 200 mg thalidomide q. d. for 4 days had no effect on the international normalized ratio (INR) in healthy volunteers.
Uma administração de dose múltipla de 200 mg de talidomida por dia durante 4 dias não teve qualquer efeito sobre o valor da Razão Normalizada Internacional (RNI) em voluntários saudáveis.
However, due to the increased risk of thrombosis in cancer patients, and a potentially accelerated metabolism of warfarin with corticosteroids, close monitoring of INR values is advised during thalidomide-prednisone combination treatment as well as during the first weeks after ending these treatments.
Contudo, devido ao risco acrescido de trombose em doentes com cancro e ao metabolismo potencialmente acelerado da varfarina com corticosteróides, é aconselhada uma monitorização apertada dos valores de RNI durante o tratamento em combinação com talidomida- prednisona, bem como durante as primeiras semanas após a conclusão destes tratamentos.
Thalidomide does not interact with digoxin.
7 A talidomida não interage com a digoxina.
In 18 healthy male volunteers, multiple dose administration of 200 mg thalidomide had no apparent effect on the single dose pharmacokinetics of digoxin.
Em 18 voluntários saudáveis do sexo masculino, uma administração com dose múltipla de 200 mg de talidomida não teve aparentemente qualquer efeito sobre a farmacocinética numa dose única de digoxina.
In addition, single dose administration of 0.5 mg digoxin had no apparent effect on thalidomide pharmacokinetics.
Além disso, a administração de uma dose única de 0, 5 mg de digoxina não teve aparentemente qualquer efeito sobre a farmacocinética da talidomida.
It is not known whether the effect will be different in multiple myeloma patients.
Desconhece- se se o efeito será diferente em doentes com mieloma múltiplo.
Thalidomide Celgene is contraindicated during pregnancy and in women of childbearing potential unless all the conditions of the Thalidomide Celgene Pregnancy Prevention Programme are met (see section 4.3)
Thalidomide Celgene é contra- indicada durante a gravidez e nas mulheres em idade fértil excepto se reunidas todas as condições do Programa de Prevenção de Gravidez Thalidomide Celgene (ver secção 4. 3).
Thalidomide is a powerful human teratogen, inducing a high frequency (about 30%) of severe and live-threatening birth defects such as: ectromelia (amelia, phocomelia, hemimelia) of the upper and/ or lower extremities, microtia with abnormality of the external acoustic meatus (blind or absent), middle
A talidomida é um potente agente teratogénico no ser humano indutor de uma taxa elevada (cerca de 30%) de anomalias congénitas graves e potencialmente fatais tais como: ectromelia (amelia, focomelia, hemimelia) dos membros superiores e/ ou inferiores, microtia com anomalia do conduto auditivo externo (oculto ou ausente), lesões do ouvido interno e médio (menos frequente), lesões oculares (anoftalmia, microftalmia), doença cardíaca congénita, anomalias renais.
Other less frequent abnormalities have also been described.
Têm sido igualmente assinaladas outras anomalias menos frequentes.
Women of childbearing potential:
Mulheres em idade fértil:
Women of childbearing potential must use one effective method of contraception for 4 weeks before therapy, during therapy, and during 4 weeks after thalidomide therapy (see section 4.4).
As mulheres em idade fértil devem usar um método de contracepção eficaz durante 4 semanas antes do tratamento, durante o tratamento e durante 4 semanas após o tratamento com talidomida (ver secção 4. 4).
If pregnancy occurs in a woman treated with thalidomide, treatment must be stopped immediately and the patient should be referred to a physician specialised or experienced in teratology for evaluation and advice.
Caso ocorra uma gravidez numa mulher tratada com talidomida, o tratamento deve ser interrompido imediatamente e a doente deverá consultar um ginecologista ou um especialista em teratologia para avaliação e aconselhamento.
Male patients with female partners of childbearing potential:
Doentes do sexo masculino com parceiras em idade fértil:
As thalidomide is found in semen, male patients must use condoms during treatment and for 1 week after dose interruption and/ or cessation of treatment when having sexual intercourse with a pregnant woman or with a woman with childbearing potential who is not using effective contraception.
Devido à presença da talidomida no esperma, os doentes do sexo masculino devem recorrer a preservativos durante o tratamento e durante 1 semana após a interrupção da dose e/ ou a conclusão do tratamento quando tiverem relações sexuais com uma mulher grávida ou com mulher em idade fértil que não utilize qualquer método de contracepção eficaz.
If pregnancy occurs in a partner of male patient taking thalidomide, the female partner should be referred to a physician specialised or experienced in teratology for evaluation and advice.
Caso se verifique gravidez da parceira de um doente do sexo masculino que esteja a tomar talidomida, a parceira do sexo feminino deve ser encaminhada para um médico especialista ou com experiência em teratologia, para avaliação e aconselhamento.
It is unknown whether thalidomide is excreted in human breast milk.
Desconhece- se se a talidomida é excretada através do leite materno em seres humanos.
Animal studies have shown excretion of thalidomide in breast milk.
Estudos em animais demonstraram que a talidomida é excretada através do leite materno.
Therefore breast-feeding should be discontinued during therapy with thalidomide.
Como tal, o aleitamento deve ser interrompido durante o tratamento com a talidomida.
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Não foram realizados estudos quanto aos efeitos sobre a capacidade de condução e utilização de máquinas.
However thalidomide may cause somnolence and blurred vision (see section 4.8).
Contudo, a talidomida poderá causar sonolência e visão turva (ver secção 4. 8).
If affected, patients should be instructed not to drive cars, use machines or perform hazardous tasks while being treated with thalidomide.
Caso sejam afectados, os doentes devem ser avisados para não conduzirem veículos, utilizarem máquinas ou executarem tarefas perigosas enquanto estiverem a ser tratados com talidomida.
Most patients taking thalidomide can be expected to experience adverse reactions.
A maioria dos doentes tratados com talidomida podem apresentar reacções adversas.
The most commonly observed adverse reactions associated with the use of thalidomide in combination with melphalan and prednisone are: neutropenia, leukopenia, constipation, somnolence, paraesthesia, peripheral neuropathy, anaemia, lymphopenia, thrombocytopenia, dizziness, dysaesthesia, tremor and peripheral oedema.
As reacções adversas mais frequentes observadas e associadas ao uso da talidomida em combinação com o melfalano e a prednisona são: neutropenia, leucopenia, obstipação, sonolência, parestesia, neuropatia periférica, anemia, linfopenia, trombocitopenia, tonturas, disestesia, tremores e edema periférico.
The clinically important adverse reactions associated with the use of thalidomide in combination with melphalan and prednisone or dexamethasone include: deep vein thrombosis and pulmonary embolism, peripheral neuropathy, severe skin reactions including Stevens Johnson Syndrome and toxic epidermal necrolysis, syncope, bradycardia, and dizziness (see sections 4.2, 4.4 and 4.5).
8 As reacções adversas clinicamente importantes associadas ao uso da talidomida em combinação com o melfalano e a prednisona ou a dexametasona incluem: trombose venosa profunda e embolia pulmonar, neuropatia periférica, reacções cutâneas graves, incluindo o Síndrome de Stevens- Johnson e necrólise epidérmica tóxica, síncope, bradicardia e tonturas (ver secções 4. 2, 4. 4 e 4. 5).
Table 2 contains only the adverse reactions for which a causal relationship with medicinal product treatment could reasonably be established.
O Quadro 2 contém apenas as reacções adversas que, de uma forma razoável, podem ser associadas a uma relação causal com o tratamento.
Frequencies given are based on the observations during a pivotal comparative clinical study investigating the effect of thalidomide in combination with melphalan and prednisone in previously untreated multiple myeloma patients.
As frequências fornecidas baseiam- se em observações durante um estudo clínico comparativo principal que investigou o efeito da talidomida em combinação com o melfalano e a prednisona em doentes com mieloma múltiplo não previamente tratado.
In addition to the adverse reactions noted in the pivotal study, adverse reactions related to thalidomide in combination with dexamethasone and also those based on post-marketing experience with the medicinal product are provided after Table 2.
Além das reacções adversas observadas no estudo principal, as reacções adversas associadas à talidomida em combinação com a dexametasona e também as baseadas na experiência pós- introdução no mercado do medicamento estão indicadas a seguir ao Quadro 2.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1000); very rare (< 1/ 10,000, not known (cannot be estimated from the available data)).
As frequências são definidas da seguinte forma: muito frequente (≥1/ 10); frequente (≥1/ 100 a < 1/ 10); pouco frequente (≥1/ 1000 a < 1/ 100); raro (≥1/ 10. 000 a < 1/ 1000); muito raro (< 1/ 10. 000, desconhecido (não pode ser avaliado com os dados disponíveis).
Within each frequency grouping, adverse reactions are presented in order of decreasing seriousness.
Em cada grupo de frequência, as reacções adversas são apresentadas por ordem descendente em termos de gravidade.
Frequency of adverse reactions with thalidomide in combination with melphalan and prednisone
Frequência de reacções adversas com talidomida em combinação com melfalano e prednisona.
System Organ Class Cardiac disorders
Muito Frequente
Common Cardiac failure Bradycardia
Insuficiência cardíaca Bradicardia
Peripheral neuropathy* Tremor Dizziness Paraesthesia Dysaesthesia Somnolence
Neuropatia periférica * Tremores Vertigens Parestesia Disestesia Sonolência
Abnormal coordination
Coordenação anormal
Pulmonary embolism* Interstitial lung disease Bronchopneumopathy Dyspnea
Embolia pulmonar * Doença pulmonar intersticial Broncopneumopatia Dispneia
Vomiting Dry mouth
Emese Xerostomia
Toxic skin eruption Rash Dry skin
Erupção cutânea tóxica Erupção Pele seca
Pneumonia Deep vein thrombosis*
Pneumonia Trombose das veias profundas *
Pyrexia Asthenia Malaise
Pirexia Astenia Indisposição
Psychiatric disorders * - See detailed section below
Perturbações do foro psiquiátrico
Confusional state Depression
* - Ver secção detalhada a seguir
In addition to the adverse reactions outlined above thalidomide in combination with dexamethasone in other clinical studies led to the very common adverse reaction of fatigue; common adverse reactions of transient ischaemic event, syncope, vertigo, hypotension, mood altered, anxiety, blurred vision, nausea and dyspepsia; and uncommon adverse reactions of cerebrovascular accident, diverticular perforation, peritonitis, orthostatic hypotension and bronchitis.
Além das reacções adversas supracitadas, a talidomida em combinação com a dexametasona conduziu, noutros estudos clínicos realizados, à reacção adversa muito frequente que é a fadiga; a reacções adversas frequentes como o acidente isquémico transitório, síncope, vertigem, hipotensão, alteração do
Additional adverse reactions related to post-marketing experience with thalidomide and not seen in the pivotal study include: toxic epidermal necrolysis, intestinal obstruction, hypothyroidism and sexual dysfunction.
As reacções adversas adicionais relacionadas com a experiência pós- introdução no mercado da talidomida e não observadas no estudo principal incluem: necrólise epidérmica tóxica, obstrução intestinal, hipotiroidismo e disfunção sexual.
Blood and lymphatic system disorders:
Distúrbios sanguíneos e do sistema linfático:
Adverse reactions for haematological disorders are provided compared to the comparator arm, as the comparator has a significant effect on these disorders (Table 3)
As reacções adversas para os distúrbios hematológicos estão descritas em comparação com o ramo comparador, sendo que o comparador tem um efeito significativo nesses distúrbios (Quadro 3).
9 Table 3:
Quadro 3:
Comparison of haematological disorders for the melphalan, prednisone (MP) and melphalan, prednisone, thalidomide (MPT) combinations in study IFM 99-06 (see section 5.1)
Comparação dos distúrbios hematológicos do melfalano, da prednisona (MP) e do melfalano, prednisona, talidomida (MPT) combinados no estudo IFM 99- 06 (ver secção 5. 1).
n (% of patients)
n (% de doentes)
MP (n=193) Grades 3 and 4*
MP (n = 193) Graus 3 e 4 *
53 (42.7) 32 (25.8) 17 (13.7) 15 (12.1) 14 (11.3)
Trombocitopenia * Critérios OMS
Teratogenicity:
Teratogenicidade:
The risk of intra-uterine death or severe birth defects, primarily phocomelia, is extremely high.
O risco de morte intra- uterina ou de anomalias congénitas graves, em primeiro lugar a focomelia, é extremamente elevado.
Thalidomide must not be used at any time during pregnancy (see sections 4.4 and 4.6).
A talidomida não pode ser usada em nenhuma circunstância durante a gravidez (ver secções 4. 4 e 4. 6).
An increased risk of DVT and PE has been reported in patients treated with thalidomide (see section 4.4).
Um risco acrescido de TVP e de EP tem sido constatado em doentes tratados com talidomida (ver secção 4. 4).
Peripheral neuropathy:
Neuropatia Periférica:
Peripheral neuropathy is a very common, potentially severe, adverse reaction of treatment with thalidomide that may result in irreversible damage (see section 4.4).
A neuropatia periférica é uma reacção adversa muito frequente, potencialmente grave, do tratamento com talidomida, podendo resultar em danos irreversíveis (ver secção 4. 4).
Peripheral neuropathy generally occurs following chronic use over a period of months.
A neuropatia periférica ocorre geralmente na sequência do uso crónico durante um determinado período de meses.
However, reports following relatively short- term use also exist.
Contudo, existem notificações deste risco após tratamentos relativamente curtos.
Incidence of neuropathy events leading to discontinuation, dose reduction or interruption increases with cumulative dose and duration of therapy.
A incidência de ocorrências de neuropatia que conduzem a descontinuação, redução da dose ou interrupção aumentam com a dose cumulativa e duração da terapêutica.
Symptoms may occur some time after thalidomide treatment has been stopped and may resolve slowly or not at all.
Podem ocorrer sintomas após ter terminado o tratamento com talidomida, os quais vão desaparecendo lentamente ou não desaparecem de todo.
Eighteen cases of overdose have been reported in the literature concerning doses up to 14.4 g.
Foram registados dezoito casos de sobredosagem na literatura respeitante às dosagens até 14, 4 g.
No fatalities have been reported and all overdose patients recovered without sequelae.
Não foram registados acidentes mortais e todos o doentes com sobredosagem recuperaram sem sequelas.
There is no specific antidote for a thalidomide overdose.
Não há antídoto específico para uma sobredosagem de talidomida.
In the event of an overdose, the patient’ s vital signs should be monitored and appropriate supportive care given to maintain blood pressure and respiratory status.
Na ocorrência de uma sobredosagem, os sinais vitais do doente devem ser monitorizados e prestados cuidados de apoio apropriados para manter a pressão sanguínea e o estado respiratório.
Pharmacotherapeutic group: immunosuppressive agent, ATC code:
Grupo farmacoterapêutico: agente imunossupressor, código ATC:
Thalidomide has a chiral centre and is used clinically as a racemate of (+)-(R)- and (-)-(S)- thalidomide.
10 A talidomida tem um centro quiral e é usada clinicamente como composto racémico de (+) - (R) - e (-) - (S) - talidomida.
The spectrum of activity of thalidomide is not fully characterised.
O espectro da actividade da talidomida não está completamente caracterizado.
Thalidomide shows immunomodulatory anti-inflammatory and potential anti-neoplastic activities.
A talidomida evidencia actividades imunomoduladoras anti- inflamatórias e potenciais actividades antineoplásicas.
Data from in vitro studies and clinical trials suggest that the immunomodulatory, anti-inflammatory and anti-neoplastic effects of thalidomide may be related to suppression of excessive tumour necrosis factor-alpha (TNF-α) production, down-modulation of selected cell surface adhesion molecules involved in leukocyte migration and anti-angiogenic activity.
Dados de estudos in vitro e ensaios clínicos sugerem que os efeitos imunomoduladores, anti- inflamatórios e antineoplásicos da talidomida podem estar relacionados com a supressão de produção excessiva do factor- alfa da necrose tumoral (TNF- α), modulação descendente da superfície da célula seleccionada na adesão das moléculas envolvidas na migração dos leucócitos e da actividade antiangiogénica.
Thalidomide is also a non-barbiturate centrally active hypnotic sedative.
A talidomida é também um sedativo hipnótico não barbitúrico centralmente activo.
It has no anti-bacterial effects.
Não apresenta efeitos antibacterianos.
In
Os resultados do IFM 99- 06, um estudo multicêntrico, de fase 3, aleatorizado, aberto, com grupo paralelo, demonstrou um aumento de sobrevivência quando a talidomida é usada combinada com o melfalano e a prednisona em 12 ciclos de 6 semanas no tratamento de doentes com mieloma múltiplo recentemente diagnosticado.
10 this study the age range of patients was 65-75 years, with 41% (183/ 447) of patients 70 years old or older.
Neste estudo, a faixa etária dos doentes estava compreendida entre os 65 e os 75 anos, em que 41% (183/ 447) dos doentes tinham 70 anos de idade ou mais.
The median dose of thalidomide was 217 mg and > 40% of patients received 9 cycles.
A dose média de talidomida foi de 217 mg e > 40% dos doentes receberam 9 ciclos.
Melphalan and prednisone were dosed at 0.25 mg/ kg/ day and 2 mg/ kg/ day respectively on days 1 to 4 of each 6 weeks cycle.
O melfalano e a prednisona foram tomados em doses de 0, 25 mg/ kg/ dia e 2 mg/ kg/ dia respectivamente nos dias 1 a 4 em cada ciclo de 6 semanas.
Further to the per protocol analysis, an update was conducted for the IFM 99-06 study providing an additional 15 months follow-up data.
No seguimento da análise por protocolo, realizou- se uma actualização para o estudo IFM 99- 06, disponibilizando dados de acompanhamento adicionais de 15 meses.
The median overall survival (OS) was 51.6 ± 4.5 and 33.2 ± 3.2 months in the MPT and MP groups, respectively (97.5% CI 0.42 to 0.84).
A sobrevida global média (OS) foi de 51, 6 ± 4, 5 e de 33, 2 ± 3, 2 meses nos grupos MPT e MP, respectivamente (97, 5% IC 0, 42 a 0, 84).
This 18 month difference was statistically significant with a hazard ratio of reduction of risk of death in the MPT arm of 0.59, 97.5% confidence interval of 0.42-0.84 and p-value of < 0.001 (see Figure 1).
Esta diferença de 18 meses foi estatisticamente significativa com uma razão de casualidade de redução do risco de morte no braço MPT de 0, 59, 97, 5% intervalo de confiança de 0, 42- 0, 84 e valor p de < 0, 001 (Ver a Figura 1).
Overall survival according to treatment
Sobrevivência global de acordo com o tratamento
0.6
0. 8
0.4
0. 6
Survival time
Proporção
median ± se (month)
0. 4 Tempo de sobrevivência Survival time O/ N + Tratamento median ± ± erro média se (month) padrão (mês)
Time from randomization (month)
Tempo de randomização (mês)) Time from randomization (month
Absorption of thalidomide is slow after oral administration.
A absorção da talidomida é lenta após administração oral.
The maximum plasma concentrations are reached 2-5 hours after administration.
As concentrações máximas no plasma são atingidas 2 a 5 horas após a administração.
Co-administration of food delayed absorption but did not alter the overall extent of absorption.
11 absorção sem no entanto diminuir a extensão geral da absorção.
The plasma protein binding of the (+)-(R) and (-)-(S) enantiomers was found to be 55% and 65% respectively.
A ligação às proteínas do plasma dos enantiomeros (+) - (R) e (-) - (S) revelou ser de 55% e 65% respectivamente.
Thalidomide is present in the semen of male patients at levels similar to plasma concentrations.
A talidomida está presente no esperma dos doentes do sexo masculino em níveis idênticos às concentrações do plasma.