qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Adverse reactions are listed by MedDRA system organ class and absolute frequency.
Os acontecimentos adversos estão listados segundo a base de dados MedDRA, por classes de sistemas de órgãos e frequência.
Frequencies are defined as:
As frequências, são definidas como:
Very common (≥ 1/ 10), Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), Uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100), Rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000) or Very rare (< 1/ 10,000), including isolated reports.
Muito frequentes (≥ 1/ 10), Frequentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10), Pouco frequentes (≥ 1/ 1000, < 1/ 100), Raros (≥ 1/ 10000, < 1/ 1000) ou Muito raros (< 1/ 10000), incluindo comunicações isoladas.
Frequency categories for the events below have been based on clinical trials and postmarketing data.
As categorias de frequência para os acontecimentos abaixo indicados foram baseadas em dados de ensaios clínicos e da experiência pós- comercialização.
Most of the adverse events below were reported from two large clinical studies in adults, where the adverse events were of at least moderate intensity (Grade 2 or more) occurring in at least 1% of patients and reported by investigators as being attributable to the medicinal products used in the studies.
A maioria dos acontecimentos adversos abaixo indicados foram notificados a partir de dois grandes estudos clínicos em adultos, onde os acontecimentos adversos foram pelo menos, de intensidade moderada (Grau 2 ou superior) ocorrendo em pelo menos 1% dos doentes e notificados pelos investigadores como atribuíveis à medicação utilizada nos estudos.
Body System
Sistema de órgãos
Headache, dizziness, oral paraesthesia
Cefaleias, tonturas, parestesia oral
Loose stools, nausea, vomiting, abdominal pain
Fezes moles, náuseas, vómitos, dor abdominal
Rash (see text below “ rash/ cutaneous reactions”)
Erupção cutânea (ver texto em baixo “ erupção cutânea/ reacções cutâneas ”)
Stevens Johnson syndrome
Síndrome Stevens Johnson
The adverse event profile in children and adolescents is based on integrated safety data from two studies (APV29005 and APV20003) in which 126 HIV-1 infected subjects 2 to 18 years of age received fosamprenavir with ritonavir with background nucleoside reverse transcriptase inhibitor therapy (see section 5.1 for information on dosing regimens applied for each age group).
Crianças e adolescentes: o perfil de acontecimentos adversos em crianças e adolescentes é baseado em dados integrados de segurança resultantes de dois estudos (APV29005 e APV20003) nos quais 126 indivíduos infectados com VIH- 1 entre os 2 e os 18 anos de idade receberam fosamprenavir com ritonavir com uma terapêutica de retaguarda com análogos nucleosídeos/ nucleotídeos inibidores da transcriptase reversa (ver secção 5. 1 para informação sobre os regimes posológicos aplicáveis a cada faixa etária).
70% of subjects received greater than 48 weeks of exposure.
70% dos indivíduos foram sujeitos a mais de 48 semanas de exposição.
Overall the safety profile in these 126 children and adolescents was similar to that observed in the adult population.
De um modo geral o perfil de segurança nestas 126 crianças e adolescentes foi semelhante ao observado na população adulta.
Drug-related adverse events were more common in APV20003 (55%) where subjects received once daily fosamprenavir / ritonavir when compared to APV29005 (39%) where subjects received twice daily fosamprenavir / ritonavir.
Os acontecimentos adversos relacionados com o medicamento foram mais comuns no estudo APV20003 (55%) no qual os indivíduos receberam fosamprenavir / ritonavir uma vez dia comparativamente ao estudo APV29005 (39%) no qual os indivíduos receberam fosamprenavir / ritonavir duas vezes dia.
Rash / cutaneous reactions: erythematous or maculopapular cutaneous eruptions, with or without pruritus, may occur during therapy.
Erupção cutânea/ reacções cutâneas: durante o tratamento pode ocorrer erupção cutânea, eritematosa ou maculopapular, com ou sem prurido.
The rash generally will resolve spontaneously without the necessity of discontinuing treatment with the fosamprenavir with ritonavir.
A erupção cutânea resolve- se, geralmente, espontaneamente, sem necessidade de suspender o tratamento com fosamprenavir com ritonavir.
12 Severe or life-threatening cases of rash, including Stevens-Johnson syndrome are rare.
Casos de erupção cutânea grave ou com risco de vida, incluindo o síndrome de Stevens- Johnson, são raros.
Fosamprenavir with ritonavir therapy should be definitively stopped in case of severe rash or in case of rash of mild or moderate intensity associated with systemic or mucosal signs (see section 4.4).
O tratamento com fosamprenavir com ritonavir deverá ser permanentemente interrompido em caso de erupção cutânea grave ou em caso de erupção cutânea de intensidade ligeira ou moderada acompanhada de sintomas sistémicos ou envolvimento das mucosas (ver secção 4. 4).
Clinical chemistry abnormalities: clinical chemistry abnormalities (Grade 3 or 4) potentially related to treatment with fosamprenavir with ritonavir and reported in greater than or equal to 1% of adult patients, included: increased ALT (common), AST (common), serum lipase (common) and triglycerides (very common).
Alterações bioquímicas: as alterações bioquímicas (Grau 3 ou 4) possivelmente relacionadas com o tratamento com fosamprenavir com ritonavir e notificadas em pelo menos 1% dos doentes adultos incluem: aumento da ALT (frequente), da AST (frequente), da lipase sérica (frequente) e dos triglicéridos (muito frequente).
Grade 3 or 4 elevations in total cholesterol values were observed in less than 1% of adult patients (< 1% APV30002; 0% APV 30003).
Observou- se aumento dos valores de colesterol total de intensidade de Grau 3 ou 4 em menos de 1% dos doentes adultos (< 1% APV 30002; 0% APV 30003).
Lipodystrophy: combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump) (see section 4.4).
Lipodistrofia: a terapêutica de associação anti- retroviral tem sido associada a uma redistribuição da gordura corporal (lipodistrofia) em doentes infectados pelo VIH, incluindo a perda da camada adiposa subcutânea periférica e facial, aumento de tecido adiposo intra- abdominal e visceral, hipertrofia mamária e acumulação de gordura dorsocervical (nuca de búfalo) (ver secção 4. 4).
Metabolic abnormalities: combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
13 Alterações metabólicas: a terapêutica de associação anti- retroviral tem sido associada a alterações metabólicas, tais como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistência à insulina, hiperglicemia e hiperlactatemia (ver secção 4. 4).
Hyperglycaemia: new onset of diabetes mellitus, hyperglycaemia or exacerbations of existing diabetes mellitus have been reported in patients receiving antiretroviral protease inhibitors (see section 4.4).
Hiperglicemia: tem sido notificado desenvolvimento de diabetes mellitus, hiperglicemia ou exacerbação de diabetes mellitus pré- existente em doentes tratados com inibidores da protease (ver secção 4. 4).
Rhabdomyolysis: an increase in CPK, myalgia, myositis, and rarely, rhabdomyolysis, have been reported with protease inhibitors, more specifically in association with nucleoside analogues.
Rabdomiólise: tem sido notificado com os inibidores da protease, mais especificamente em associação com análogos dos nucleósidos, um aumento da CPK, mialgia, miosite e, raramente, rabdomiólise.
Haemophiliac patients: there have been reports of increased spontaneous bleeding in haemophiliac patients receiving antiretroviral protease inhibitors (see section 4.4).
Doentes hemofílicos: tem sido notificado aumento da hemorragia espontânea em doentes hemofílicos tratados com inibidores da protease (ver secção 4. 4).
Immune Reactivation Syndrome: in HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Síndrome de Reactivação Imunológica: em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da terapêutica anti- retroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais (ver secção 4. 4).
Osteonecrosis: cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com factores de risco identificados, doença por VIH avançada ou exposição prolongada a terapêutica anti - retroviral combinada (TARC).
There is no known antidote for Telzir.
Não existe antídoto conhecido para Telzir.
It is not known whether amprenavir can be removed by peritoneal dialysis or haemodialysis.
Não se sabe se o amprenavir pode ser removido por diálise peritoneal ou hemodiálise.
If overdosage occurs, the patient should be monitored for evidence of toxicity (see section 4.8) and standard supportive treatment applied as necessary.
Caso ocorra sobredosagem, o doente deve ser monitorizado quanto a evidência de toxicidade (ver secção 4. 8), procedendo- se ao tratamento de suporte padrão conforme necessário.
Antivirals for systemic use, protease inhibitor, ATC Code:
Antivíricos para uso sistémico, inibidor da protease, código ATC:
Amprenavir is a competitive inhibitor of the HIV-1 protease.
O amprenavir é um inibidor competitivo da protease do VIH- 1.
Amprenavir binds to the active site of HIV-1 protease and thereby prevents the processing of viral gag and gag-pol polyprotein precursors, resulting in the formation of immature non-infectious viral particles.
O amprenavir bloqueia o local activo da protease VIH – 1, prevenindo assim a progressão da gag vírica e das poliproteínas precursoras gag- pol, resultando na formação de partículas víricas imaturas não infecciosas.
13 Co-administration of ritonavir with fosamprenavir increase plasma amprenavir AUC by approximately 2-fold and plasma C τ, ss by 4- to 6-fold, compared to values obtained when fosamprenavir is administered alone.
A administração concomitante de ritonavir com fosamprenavir aumenta em, aproximadamente, 2 vezes a AUC de amprenavir e a Cτ, ss plasmática em 4 a 6 vezes, comparativamente aos valores obtidos quando o fosamprenavir é administrado isoladamente.
Administration of fosamprenavir 700 mg twice daily with ritonavir 100 mg twice daily results in plasma amprenavir concentrations (data from study APV30003 in antiretroviral experienced patients) which results in protein adjusted median ratios of Cmin/ IC50 and Cmin/ IC95 of 21.7 (range 1.19-240) and 3.21 (range 0.26-30.0), respectively.
A administração de 700 mg de fosamprenavir duas vezes dia com 100 mg de ritonavir duas vezes dia resulta em concentrações plasmáticas de amprenavir (dados provenientes do estudo APV30003 em doentes sujeitos a terapêutica prévia com anti- retrovirais) que resulta, após ajuste de proteínas, num rácio médio Cmin/ IC50 e Cmin / IC95 de 2, 17 (intervalo de 1, 19- 240) e 3, 21 (intervalo de 0, 26- 30, 0), respectivamente.
a) ART-naïve or PI-naïve patients Various regimens have been assessed in the amprenavir/ fosamprenavir development programs with and without co-administration of ritonavir.
Foram avaliados vários regimes, em programas de desenvolvimento com amprenavir/ fosamprenavir, com ou sem co- administração de ritonavir.
L10V/ F/ R, I13V, K20R/ T, L33F/ V, M36I, M46I/ L, I47V/ L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V, and I93L.
L10V/ FR, I13V, K20R/ T, L33F/ V, M36I, M46I/ L Q58E, 162V, L63P, V771, 185V e 193L.
K20K/ R, I54I/ L and I93I/ L respectively
K20K/ R, I54I/ L e I93I/ L respectivamente.
In the studies of PI-experienced patients, APV30003 and its extension, APV30005 (fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg twice daily: n=107), the following mutations emerged in patients experiencing virological failure through 96 weeks:
Nos estudos em doentes com tratamento prévio com IP, APV30003 e a sua extensão, APV30005 (700 mg de fosamprenavir/ 100 mg de ritonavir duas vezes dia: n=107), surgiram as seguintes mutações em doentes apresentando falência virológica ao longo de 96 semanas:
L10F/ I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/ L, I47V, I50V, I54L/ M/ S, A71I/ T/ V, G73S, V82A, I84V, and L90M.
L10F/ I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/ L, I47V, I50V, I54L/ M/ S, A71I/ T/ V, G73S, V82A, I84V, I85V e L90M.
In the paediatric studies APV20003 and APV29005, 67 PI-experienced patients were treated with fosamprenavir / ritonavir and of 22 virological failure isolates genotyped, nine patients were found with treatment-emergent protease mutations.
Nos estudos pediátricos APV20003 e APV29005, 67 doentes com tratamento prévio com IP foram tratados com fosamprenavir/ ritonavir e em 22 isolados genotipados de falência virológica, foram encontrados nove doentes com mutações de protease resultantes do tratamento.
Genotypic interpretation systems may be used to estimate the activity of amprenavir / ritonavir or fosamprenavir / ritonavir in subjects with PI-resistant isolates.
Análises baseadas em testes de resistência genotípica Sistemas de interpretação genotípica podem ser utilizados para estimar a actividade de amprenavir/ ritonavir ou fosamprenavir/ ritonavir, em indivíduos com isolados resistentes a IP.
Clinically validated phenotypic interpretation systems may be used in association with the genotypic data to estimate the activity of amprenavir / ritonavir or fosamprenavir / ritonavir in patients with PI- resistant isolates.
Análises basedas em testes de reistência fenotípica Sistemas de interpretação fenotípica clinicamente validados podem ser utilizados em conjunto com os dados da análise genotípica para estimar a actividade de amprenavir / ritonavir ou fosamprenavir / ritonavir, em doentes com isolados resistentes a IP.
Reduced susceptibility to amprenavir was associated with virus that had developed I50V or I84V or V32I+I47Vor I54M mutations.
A diminuição da sensibilidade ao amprenavir foi associada a vírus que desenvolveram mutações I50V, I84V, V32I+I47V ou I54M.
There are currently data on cross-resistance between amprenavir and other protease inhibitors for all 4 fosamprenavir resistance pathways, either alone or in combination with other mutations.
Existem actualmente dados sobre a resistência cruzada entre amprenavir e outros inibidores da protease para as 4 vias de resistência, sozinho ou em combinação com outras mutações.
Based on data from twenty-five antiretroviral naïve patients failing a fosamprenavir containing regimen (one of whom showed Baseline resistance to lopinavir and saquinavir and another to tipranavir the resistance pathways associated with amprenavir produce limited cross-resistance to atazanavir/ ritonavir (three of 25 isolates), darunavir/ ritonavir (four of 25 isolates), indinavir/ ritonavir (one of 25 isolates), lopinavir/ ritonavir (three of 24 isolates, saquinavir (three of 24 isolates) and tipranavir/ ritonavir (four of 24 isolates).
Tendo como base dados de vinte cinco doentes sem tratamento prévio antiretroviral, em falência a um regime contendo fosamprenavir (um dos quais demonstrou resistência inicial ao lopinavir e saquinavir e outro ao tipranavir), as vias de resistência associadas com amprenavir produzem uma resistência cruzada limitada a atazanavir/ ritonavir (três em 25 isolados), darunavir/ ritonavir (quatro de 25 isolados), indinavir/ ritonavir (um de 25 isolados), lopinavir/ ritonavir (três de 24 isolados, saquinavir (três de 24 isolados) and tipranavir/ ritonavir (quatro de 24 isolados).
Cross-resistance between amprenavir and reverse transcriptase inhibitors is unlikely to occur because the enzyme targets are different.
16 Não é provável que ocorra resistência cruzada entre amprenavir e os inibidores da transcriptase reversa, uma vez que os alvos enzimáticos são diferentes.
Telzir is not recommended for use as monotherapy, due to the rapid emergence of resistant virus.
Telzir não é recomendado para utilização em monoterapia, devido ao rápido aparecimento de vírus resistentes.
15 Clinical experience
Experiência clínica
Clinical experience with fosamprenavir boosted with ritonavir is mainly based on three open label studies.
A experiência clínica com fosamprenavir potenciado com ritonavir baseia- se essencialmente em três estudos abertos.
Two studies performed in antiretroviral naïve patients, one in comparison to nelfinavir (study APV30002) and one in comparison to lopinavir / ritonavir (study ESS100732), and one study in antiretroviral experienced patients, in comparison to lopinavir / ritonavir (study APV30003).
Dois estudos realizados em doentes sem tratamento prévio com anti - retrovirais, um em comparação com nelfinavir (estudo APV30002) e um em comparação com lopinavir/ ritonavir (estudo ESS100732) e, um estudo em doentes com tratamento prévio com anti - retrovirais, em comparação com lopinavir/ ritonavir (estudo APV30003).
Antiretroviral Naïve Adult Patients
Doentes Adultos Sem Tratamento Prévio com Anti- retrovirais
In antiretroviral naïve patients in APV30002, fosamprenavir (1400 mg) given once daily in combination with low dose ritonavir (200 mg) as part of a triple regimen including abacavir (300 mg twice daily) and lamivudine (150 mg twice daily) showed similar efficacy over 48 weeks compared to nelfinavir (1250 mg) given twice daily in combination with abacavir with lamivudine (300 and 150 mg twice daily).
Nos doentes sem tratamento prévio com anti- retrovirais no estudo APV30002, a administração uma vez dia de fosamprenavir (1400 mg) com baixas doses de ritonavir (200 mg), como parte de um regime triplo incluindo abacavir (300 mg, duas vezes dia) e lamivudina (150 mg, duas vezes dia), demonstrou eficácia semelhante passadas 48 semanas, comparativamente a nelfinavir (1250 mg) administrado duas vezes dia em associação com abacavir com lamivudina (300 e 150 mg, duas vezes dia).
Non-inferiority was demonstrated between fosamprenavir with ritonavir and nelfinavir based on the proportions of patients achieving plasma HIV-1 RNA levels < 400 copies/ ml at 48 weeks (primary endpoint).
Foi demonstrada não- inferioridade entre fosamprenavir com ritonavir e nelfinavir com base na proporção de doentes que atingiram níveis plasmáticos de ARN VIH- 1 < 400 cópias/ ml à semana 48 (parâmetro de avaliação clínica primário).
In the ITT (Rebound or Discontinuation = Failure) analysis, 69% (221 / 322) of patients receiving fosamprenavir with ritonavir achieved < 400 copies/ ml compared to 68% (221 / 327) of patients receiving nelfinavir.
Na análise da Intenção de Tratar (Recidiva ou Descontinuação = Falência), 69% (221/ 322) dos doentes a tomar fosamprenavir com ritonavir atingiram < 400 cópias/ ml comparativamente a 68% (221/ 327) dos doentes a receber nelfinavir.
The median plasma HIV-1 RNA had decreased by 3.1 log10 copies/ ml and 3.0 log10 copies/ ml at Week 48 in the fosamprenavir with ritonavir and nelfinavir arms respectively.
A concentração média plasmática do ARN VIH- 1 diminuiu entre 3, 1 log10 cópias/ ml e 3, 0 log10 cópias/ ml à semana 48, nos braços fosamprenavir com ritonavir e nelfinavir, respectivamente.
The median baseline CD4 cell count was low (170 cells/ mm3 overall) in both groups.
O número médio basal de células CD4 era baixo em ambos os grupos (170 células/ mm3 no geral).
CD4 + cell counts increased in both the fosamprenavir with ritonavir and nelfinavir groups, with median increases above baseline being similar in magnitude at Week 48 (+ 203 and + 207 cells/ mm3, respectively).
O número de células CD4 aumentou de modo similar relativamente à magnitude nos dois grupos, fosamprenavir com ritonavir e nelfinavir, com aumentos medianos acima dos valores basais, na semana 48 (+ 203 e + 207 células/ mm3, respectivamente).
The data presented above demonstrates that the once daily regimen of fosamprenavir with ritonavir (1400 / 200 mg OD) in antiretroviral naïve patients showed similar efficacy compared to nelfinavir given twice daily.
A informação acima descrita demonstra que o regime uma vez dia de fosamprenavir com ritonavir (1400 / 200 mg uma vez dia) em doentes sem tratamento prévio com anti- retrovirais, demonstra eficácia semelhante comparativamente a nelfinavir administrado duas vezes dia.
This study in view of its design (open label versus nelfinavir) did not provide a sufficiently robust efficacy demonstration in antiretroviral naïve patients to support the once daily regimen of fosamprenavir with ritonavir.
Este estudo, em virtude do seu desenho (estudo aberto versus nelfinavir) não forneceu uma demonstração de eficácia suficientemente robusta, em doentes sem tratamento prévio com anti- retrovirais, que suporte um regime uma vez dia de fosamprenavir com ritonavir.
As a conservative approach, based on enhanced amprenavir Ctrough levels, the twice daily dosing regimen of fosamprenavir with ritonavir was recommended for optimal therapeutic management of this population (see section 4.2).
Numa abordagem conservadora, baseada nos níveis de amprenavir Cmin, foi recomendado um regime posológico de duas vezes dia de fosamprenavir com ritonavir para o controlo terapêutico óptimo nesta população (ver secção 4. 2).
In a subsequent randomised open-label study (ESS100732) in antiretroviral naïve patients, fosamprenavir (700 mg) co-administered with low dose ritonavir (100 mg) in a twice daily regimen including abacavir / lamivudine (600 mg / 300 mg) fixed dose combination tablet once daily showed comparable efficacy over 48 weeks to lopinavir / ritonavir (400 mg / 100 mg) given twice daily in combination with abacavir / lamivudine (600 mg / 300 mg once daily).
Num estudo subsequente, aberto e randomizado (ESS100732), em doentes sem tratamento prévio com anti- retrovirais, fosamprenavir (700 mg) administrado concomitantemente com doses baixas de ritonavir (100 mg) num regime duas vezes dia incluindo a administração uma vez dia da associação dose fixa abacavir/ lamivudina (600 mg/ 300 mg) demonstrou uma eficácia comparável, durante 48 semanas, a lopinavir/ ritonavir (400 mg/ 100 mg) administrado duas vezes dia em associação com abacavir/ lamivudina (600 mg/ 300 mg uma vez dia).
Non-inferiority was demonstrated between fosamprenavir co-administered with ritonavir and lopinavir / ritonavir based on the proportions of patients achieving plasma HIV-1 RNA levels < 400 copies/ ml at 48 weeks (primary endpoint).
17 plasmáticos de ARN VIH- 1 < 400 cópias/ ml na semana 48 (objectivo primário).
In the Time to loss of virological response (TLOVR) analysis for the ITT(E) population, the proportion of patients achieving < 400 copies/ ml was 73% (315 / 434) in the fosamprenavir with ritonavir group compared to 71% (317 / 444) of patients receiving lopinavir / ritonavir, with a 95% confidence interval of the difference of [-4,84%; 7; 05%].
Na análise do Tempo Decorrido até à Perda de Resposta Virológica, para a população com Intenção de Tratar, a proporção de doentes que atingiu níveis plasmáticos de ARN VIH- 1 < 400 cópias/ ml foi de 73% (315/ 434) no grupo fosamprenavir com ritonavir, comparativamente a 71% (317/ 444) dos doentes que receberam lopinavir/ ritonavir, com um intervalo de confiança de 95% (- 4, 84%; 7, 05%).
The median plasma HIV-1 RNA had decreased by 3.34 log10 copies/ ml and 3.33 log10 copies/ ml at Week 48 in the fosamprenavir with ritonavir and lopinavir / ritonavir arms respectively.
A concentração média plasmática do ARN VIH- 1 diminuiu entre 3, 34 log10 cópias/ ml e 3, 33 log10 cópias/ ml à semana 48, nos braços fosamprenavir com ritonavir e lopinavir/ ritonavir, respectivamente.
16 Median increase in CD4 cell count was 176 cells/ mm3 in the fosamprenavir with ritonavir arm and 191 cells/ mm3 in the lopinavir / ritonavir arm respectively by Week 48.
O aumento médio do número de células CD4 foi de 176 células/ mm3 no braço fosamprenavir com ritonavir, e de 191 células/ mm3 no braço lopinavir/ ritonavir, respectivamente, às 48 semanas.
Antiretroviral Experienced Adult Patients
Doentes Adultos Sujeitos a Tratamento Prévio com Anti- retrovirais
In a randomised open-label study (APV30003) in protease inhibitor experienced patients with virological failure (less than or equal to two PIs) the fosamprenavir with ritonavir combination (700 / 100 mg twice daily or 1400 / 200 mg once daily) did not demonstrate non-inferiority to lopinavir / ritonavir with regard to viral suppression as measured by the average area under the curve minus baseline (AAUCMB) for plasma HIV-1 RNA over 48 weeks (the primary end point).
Num estudo aberto randomizado (APV30003), realizado em doentes com falência virológica com terapêutica prévia com inibidores da protease (com dois ou menos IP) a associação fosamprenavir com ritonavir (700/ 100 mg duas vezes dia ou 1400/ 200 mg uma vez dia) não demonstrou ser não inferior a lopinavir/ ritonavir relativamente à supressão viral, como avaliado pela média da área sob a curva (AAUCMB) menos os valores iniciais, do ARN VIH- 1 plasmático passadas 48 semanas (parâmetro de avaliação clínica primário).
Results were in favour of the lopinavir / ritonavir arm as detailed below.
Os resultados foram favoráveis ao braço lopinavir/ ritonavir como detalhado abaixo.
All patients in this study had failed treatment with a previous protease inhibitor regimen (defined as plasma HIV-1 RNA that never went below 1,000 copies/ ml after at least 12 consecutive weeks of therapy, or initial suppression of HIV-1 RNA which subsequently rebounded to ≥ 1,000 copies/ ml).
Todos os doentes neste estudo apresentaram falência terapêutica com um regime prévio de inibidores da protease (definido como ARN VIH- 1 plasmático que nunca diminuiu de 1. 000 cópias/ ml após, pelo menos, 12 semanas consecutivas de terapêutica, ou supressão inicial de ARN VIH- 1 com subsequente retorno a ≥ 1. 000 cópias/ ml).
However, only 65% of patients were receiving a PI based regimen at study entry.
Contudo, apenas 65% dos doentes estavam a tomar IP como regime base à entrada do estudo.
The population enrolled mainly consisted of moderately antiretroviral experienced patients.
A população incluída consistiu principalmente em doentes sujeitos a tratamento moderado prévio com anti- retrovirais.
The median durations of prior exposure to NRTIs were 257 weeks for patients receiving fosamprenavir with ritonavir twice daily (79% had ≥ 3 prior NRTIs) and 210 weeks for patients receiving lopinavir/ ritonavir (64% had ≥ 3 prior NRTIs).
A duração média de exposição prévia a NRTIs foi de 257 semanas para os doentes a receber fosamprenavir com ritonavir duas vezes dia (79% foram previamente expostos a ≥ 3 NRTIs) e 210 semanas para os doentes a receber lopinavir/ ritonavir (64% foram previamente expostos a ≥ 3 NRTIs).
The median durations of prior exposure to protease inhibitors were 149 weeks for patients receiving fosamprenavir with ritonavir twice daily (49% received ≥ 2 prior PIs) and 130 weeks for patients receiving lopinavir/ ritonavir (40% received ≥ 2 prior PIs).
A duração média de exposição prévia a inibidores da protease foi de 149 semanas para os doentes a receber fosamprenavir com ritonavir duas vezes dia (49% receberam mais que 2 IP, previamente) e 130 semanas para os doentes a receber lopinavir/ ritonavir (40% receberam mais que 2 IP, previamente).
The mean AAUCMBs (log10 c/ ml) in the ITT (E) population (Observed analysis) at 48 weeks are described in the table below:
As médias da AAUCMBs (log10 c/ ml) na população ITT (E) (análise observacional) às 48 semanas estão descritas na tabela abaixo:
Plasma HIV-1 RNA Average Area Under the Curve Minus Baseline (AAUCMB) Values (log10 copies/ ml) at week 48 by Randomisation Strata in APV30003 ITT (E) Population (Observed Analysis)
Valores da média da Área sob a Curva menos valores iniciais (AAUCMB) do ARN VIH- 1 plasmático (log10 cópias/ ml) na semana 48, por Estrato Randomizado na População ITT (E) no APV30003 (Análise Observacional)
Observed analysis Observed analysis FPV/ RTV BID LPV/ RTV BID
Análise observacional LPV/ RTV BID
Observed analysis Mean Diff.
Análise observacional Dif.
Plasma HIV-1 RNA stratum 1000 – 10,000
Estrato de ARN VIH- 1 plasmático 1
N=107 N=103 Mean (n) Mean (n)
N=103 Média (n)
(97.5% CI) FPV/ RTV BID vs LPV/ RTV BID
(97. 5% IC) FPV/ RTV BID vs LPV/ RTV BID
copies/ ml > 10,000 – 100,000
18 1000 – 10. 000 cópias/ ml > 10. 000 – 100. 000
copies/ ml
cópias/ ml
> 100,000 copies/ ml
> 100. 000 cópias/ ml
Total population
População total
Key:
Chave:
FPV/ RTV BID – Fosamprenavir with ritonavir twice daily, LPV/ RTV BID – Lopinavir / ritonavir twice daily
FPV/ RTV BID – Fosamprenavir com ritonavir, duas vezes dia, LPV/ RTV BID – Lopinavir/ ritonavir, duas vezes dia
When considering the proportion of patients with undetectable viral load in the fosamprenavir with ritonavir twice daily dosing regimens and lopinavir / ritonavir arms respectively, results showed a trend in favour of the lopinavir / ritonavir arms:
Ao considerar a proporção de doentes com carga viral indetectável nos braços fosamprenavir com ritonavir em regime posológico de duas vezes dia e lopinavir / ritonavir, respectivamente, os resultados demonstram uma tendência a favor dos braços lopinavir / ritonavir:
58% versus 61% (plasma HIV-1 RNA < 400 copies/ ml) or 46% versus 50% (plasma HIV-1 RNA < 50 copies/ ml) at Week 48 (secondary efficacy endpoint) in the intent to treat (RD=F) analysis.
58% versus 61% (ARN VIH- 1 plasmático < 400 cópias/ ml) ou 46% versus 50% (ARN VIH- 1 plasmático < 50 cópias/ ml) à semana 48 (parâmetro de avaliação clínica secundário) na análise intenção de tratar (RD=F).
17 In patients with high viral load at baseline (> 100,000 copies/ ml) 7/ 14 (50%) patients in the lopinavir / ritonavir group and 6/ 19 (32%) patients in the fosamprenavir with ritonavir group had plasma HIV-1 RNA < 400 copies/ ml.
Nos doentes com elevada carga viral no início do estudo (> 100. 000 cópias/ ml), 7/ 14 (50%) dos doentes no grupo lopinavir / ritonavir e 6/ 19 (32%) dos doentes no grupo fosamprenavir com ritonavir tiveram concentração plasmática de ARN VIH- 1 < 400 cópias/ ml.
The fosamprenavir with ritonavir twice daily regimen and the lopinavir / ritonavir twice daily regimen showed similar immunological improvements through 48 weeks of treatment as measured by median change from baseline in CD4 + cell count (fosamprenavir with ritonavir twice daily:
O regime duas vezes dia de fosamprenavir com ritonavir e o regime duas vezes dia de lopinavir/ ritonavir demonstraram melhoria imunológica idêntica na semana 48 de tratamento, como avaliado pela alteração média do número de células CD4+ relativamente ao número inicial (fosamprenavir com ritonavir duas vezes dia:
81 cells/ mm3: lopinavir / ritonavir twice daily:
81 células/ mm3; lopinavir/ ritonavir duas vezes dia:
There are insufficient data to recommend the use of fosamprenavir with ritonavir in heavily pre-treated patients.
Não existem dados suficientes para recomendar a utilização de fosamprenavir com ritonavir em doentes com terapêutica altamente potente prévia.
Children and adolescent patients above the age of six
Crianças e adolescentes com idade superior a 6 anos
Fosamprenavir tablets and oral suspension with ritonavir in combination with NRTIs have been evaluated in protease inhibitor naïve and experienced children and adolescent patients.
Os comprimidos e a suspensão oral de fosamprenavir com ritonavir em combinação com NRTIs foram avaliados em crianças e adolescentes com e sem tratamento prévio com inibidores da protease.
The benefit in this age group has mainly been derived from the ongoing study, APV29005, an open label 48 week study evaluating the pharmacokinetic profiles, safety, and antiviral activity of fosamprenavir with ritonavir administered twice daily to HIV 1 protease inhibitor experienced and naive patients 2 to 18 years of age.
O benefício nesta faixa etária resultou essencialmente do estudo APV29005, um estudo aberto, de 48 semanas no qual se estão a avaliar os perfis de farmacocinética, segurança e actividade antiviral de fosamprenavir com ritonavir administrados duas vezes dia a doentes com idades entre os 2 e os 18 anos de idade infectados com VIH- 1 sem e com tratamento inibitório prévio.
Results through 24 weeks of treatment are provided below.
Os resultados obtidos às 24 semanas de tratamento são fornecidos de seguida.
APV29005 enrolled 25 patients aged 6 to 11 (the majority of whom were treated with fosamprenavir / ritonavir 18/ 3 mg/ kg twice daily or the adult tablet regimen), and 29 patients aged 12 to 18 (the majority of whom were treated with the adult tablet regimen).
O estudo APV29005 incluíu 25 doentes com idades entre os 6 e os 11 anos (a maioria dos quais foi tratada com fosamprenavir / ritonavir 18/ 3 mg/ kg duas vezes dia ou com o regime posológico de comprimidos para adulto), e 29 doentes com idades entre os 12 e os 18 anos (a maioria dos quais foi tratada com o regime posológico de comprimidos para adulto).
Overall, 27 (50%) were PI-naïve, 9 of whom were ART naïve, and 27 (50%) were PI-experienced.
De um modo geral, 27 (50%) eram doentes sem tratamento prévio com IP, 9 dos quais eram doentes sem tratamento prévio com anti- retrovirais e 27 (50%) eram doentes com tratamento prévio com IP.
Prior NRTI exposure was extensive, with median durations of 421 and 389 weeks for the PI naïve and experienced patients respectively.
A exposição prévia aos NRTIs foi prolongada, com durações médias de 421 e 389 semanas para os doentes sem e com tratamento prévio com IP, respectivamente.
The median duration of prior PI exposure was 239 weeks.
A duração média da exposição prévia aos IP foi de 239 semanas.
Overall, patients enrolled with a median 4.6 HIV-1 RNA log10 copies/ ml (33% of whom had > 100,000 copies/ ml at baseline) and a median% CD4+ cell of 18% (37% of whom had% CD4+ of < 15% at baseline).
De um modo geral, foram incluídos doentes com uma média de 4, 6 ARN VIH- 1 log10 cópias / ml (33% dos quais tinham > 100 000 cópias/ ml no início do estudo) e uma
Through 24 weeks of therapy, 70% (19/ 27) of protease inhibitor naive and 56% (15/ 27) of protease inhibitor experienced patients achieved and maintained a plasma HIV 1 RNA < 400 copies/ ml (ITT(E), TLOVR).
Ao longo de 24 semanas de terapêutica, 70% (19/ 27) dos doentes sem tratamento prévio com inibidor da protease e 56% (15/ 27) dos doentes com tratamento prévio com inibidor da protease atingiram e mantiveram níveis plasmáticos de ARN VIH- 1 < 400 cópias/ ml (População com Intenção de Tratar, Tempo Decorrido até à perda de Resposta Virológica).
In the ITT(E) population (Observed analysis) at Week 24 the median% CD4+ cell counts increased by 8% in the PI-naïve subjects and 4% in the PI-experienced subjects.
Na população com Intenção de Tratar (análise Observacional) na semana 24 a percentagem média da contagem de células CD4+ aumentou em 8% nos indivíduos sem tratamento prévio com IP e em 4% em indivíduos com tratamento prévio com IP.
These data were further substantiated by the supportive study APV20003; however, a different dosage regimen than that of study APV29005 was used.
Estes dados encontram- se consubstanciados pelo estudo de suporte APV20003; no entanto, foi utilizado um regime posológico diferente do do estudo APV29005.
After oral administration, fosamprenavir is rapidly and almost completely hydrolysed to amprenavir and inorganic phosphate prior to reaching the systemic circulation.
Após administração oral, o fosamprenavir é rápida e quase completamente hidrolisado em amprenavir e fosfato inorgânico, antes de entrar na circulação sistémica.
The conversion of fosamprenavir to amprenavir appears to primarily occur in the gut epithelium.
A conversão do fosamprenavir em amprenavir parece ocorrer principalmente no epitélio intestinal.
The pharmacokinetic properties of amprenavir following co-administration of Telzir with ritonavir have been evaluated in healthy adult subjects and HIV-infected patients and no substantial differences were observed between these two groups.
As propriedades farmacocinéticas do amprenavir, após administração de Telzir com ritonavir, foram avaliadas em indivíduos adultos saudáveis e em doentes infectados pelo VIH, não se tendo observado diferenças substanciais entre estes dois grupos.
Telzir tablet and oral suspension formulations, both given fasted, delivered equivalent plasma amprenavir AUC∞ values and the Telzir oral suspension formulation delivered a 14% higher plasma amprenavir Cmax as compared to the oral tablet formulation.
A administração em jejum de Telzir comprimido e suspensão oral, origina valores de AUC∞ de amprenavir plasmático equivalentes, e Telzir suspensão oral origina uma Cmax de amprenavir 14% mais elevada comparativamente à formulação oral de comprimidos.
18 After single dose administration of fosamprenavir, amprenavir peak plasma concentrations are observed approximately 2 hours after administration.
O pico das concentrações plasmáticas de amprenavir observa- se aproximadamente 2 horas após administração de dose única de fosamprenavir.
Fosamprenavir AUC values are, in general, less than 1% of those observed for amprenavir.
Em geral, os valores de AUC de fosamprenavir são inferiores a 1% dos valores observados para amprenavir.
The absolute bioavailability of fosamprenavir in humans has not been established.
A biodisponibilidade absoluta do fosamprenavir em humanos não foi estabelecida.
After multiple dose oral administration of equivalent fosamprenavir and amprenavir doses, comparable amprenavir AUC values were observed; however, Cmax values were approximately 30% lower and Cmin values were approximately 28% higher with fosamprenavir.
Após administração oral de doses múltiplas equivalentes de fosamprenavir e amprenavir, observaram- se valores de AUC comparáveis, no entanto, os valores de Cmax foram aproximadamente 30% inferiores e os de Cmin 28% superiores, com fosamprenavir.
After multiple dose oral administration of fosamprenavir 700 mg with ritonavir 100 mg twice daily, amprenavir was rapidly absorbed with a geometric mean (95% CI) steady state peak plasma amprenavir concentration (Cmax) of 6.08 (5.38-6.86) µg/ ml occurring approximately 1.5 (0.75-5.0) hours after dosing (tmax).
Após administração oral de doses múltiplas de 700 mg de fosamprenavir com 100 mg de ritonavir, duas vezes dia, o amprenavir foi rapidamente absorvido com uma média geométrica (95% IC) do pico das concentrações plasmáticas do amprenavir no estado de equilíbrio (Cmax) de 6, 08 (5, 38 - 6, 86) μg/ ml, ocorrendo aproximadamente 1, 5h (0, 75- 5, 0) após ingestão da dose (tmax).
The mean steady state plasma amprenavir trough concentration (Cmin) was 2.12 (1.77-2.54) µg/ ml and AUC0-tau was 39.6 (34.5– 45.3) h*µg/ ml.
A média plasmática no estado de equilíbrio das concentrações mínimas de amprenavir (Cmin) foi 2, 12 (1, 77 - 2, 54) μg/ ml e a AUC0- tau foi 39, 6 (34, 5- 45, 3) h *. μg/ ml.
Administration of the fosamprenavir tablet formulation in the fed state (standardised high fat meal:
A administração de fosamprenavir em comprimidos com alimentos (refeição rica em gordura padronizada:
967 kcal, 67 grams fat, 33 grams protein, 58 grams carbohydrate) did not alter plasma amprenavir pharmacokinetics (Cmax, tmax or AUC0- ∞) compared to the administration of this formulation in the fasted state.
967 kcal, 67 gramas de gordura, 33 gramas de proteínas, 58 gramas de hidratos de carbono) não alterou a farmacocinética plasmática de amprenavir (Cmax, tmax ou AUC 0- ∞), comparativamente à administração desta formulação em jejum.
Telzir tablets may be taken without regard to food intake.
Telzir comprimidos pode ser administrado independentemente da ingestão de alimentos.
Co-administration of amprenavir with grapefruit juice was not associated with clinically significant changes in plasma amprenavir pharmacokinetics.
A administração concomitante de amprenavir com sumo de toranja não foi associada a alterações clínicas significativas na farmacocinética plasmática do amprenavir.
Distribution
20 Distribuição
The apparent volume of distribution of amprenavir following administration of Telzir is approximately 430 l (6 l/ kg assuming a 70 kg body weight), suggesting a large volume of distribution, with penetration of amprenavir freely into tissues beyond the systemic circulation.
O volume aparente de distribuição de amprenavir após administração de Telzir é de aproximadamente 430 litros (6 l/ kg, considerando 70 kg de peso corporal), sugerindo um elevado volume de distribuição com livre penetração de amprenavir nos tecidos, superior à circulação sistémica.
This value is decreased by approximately 40% when Telzir is co-administered with ritonavir, most likely due to an increase in amprenavir bioavailability.
Este valor diminui aproximadamente 40% quando Telzir é administrado concomitantemente com ritonavir, provavelmente devido a um aumento da biodisponibilidade de amprenavir.
In in vitro studies, the protein binding of amprenavir is approximately 90%.
Nos estudos in vitro, o amprenavir apresentou uma ligação às proteínas de aproximadamente 90%.
It is bound to the alpha-1- acid glycoprotein (AAG) and albumin, but has a higher affinity for AAG.
Liga- se principalmente à glicoproteína ácida alfa- 1 (GAA), e à albumina.
Concentrations of AAG have been shown to decrease during the course of antiretroviral therapy.
As concentrações de GAA diminuíram durante o decurso da terapêutica anti- retroviral.
This change will decrease the total active substance concentration in the plasma, however the amount of unbound amprenavir, which is the active moiety, is likely to be unchanged.
Esta alteração provocará diminuição da concentração plasmática total de substância activa, no entanto, é provável que a quantidade de amprenavir livre, forma activa, não seja alterada.
CSF penetration of amprenavir is negligible in humans.
A penetração de amprenavir no líquido cefalorraquidiano é negligenciável.
Amprenavir appears to penetrate into semen, though semen concentrations are lower than plasma concentrations.
O amprenavir parece penetrar no esperma, embora a sua concentração seminal seja inferior à concentração plasmática.
Fosamprenavir is rapidly and almost completely hydrolysed to amprenavir and inorganic phosphate as it is absorbed through the gut epithelium, following oral administration.
Após administração oral, o fosamprenavir é rápida e quase completamente hidrolisado em amprenavir e fosfato inorgânico, sendo absorvido pelo epitélio intestinal.
Amprenavir is primarily metabolised by the liver with less than 1% excreted unchanged in the urine.
O amprenavir é principalmente metabolizado pelo fígado, sendo menos de 1% excretado na urina.
The primary route of metabolism is via the cytochrome P450 3A4 enzyme.
A principal via metabólica é através da enzima CYP3A4 do citocromo P450.
Amprenavir metabolism is inhibited by ritonavir, via inhibition of CYP3A4, resulting in increased plasma concentrations of amprenavir.
O metabolismo do amprenavir é inibido pelo ritonavir, por inibição da CYP3A4, resultando num aumento das concentrações plasmáticas de amprenavir.
Amprenavir in addition is also an inhibitor of the CYP3A4 enzyme, although to a lesser extent than ritonavir.
O amprenavir é também um inibidor da enzima CYP3A4, embora em menor extensão que o ritonavir.
Therefore medicinal products that are inducers, inhibitors or substrates of CYP3A4 must be used with caution when administered concurrently with Telzir with ritonavir (see sections 4.3 and 4.5).
Assim, medicamentos indutores, inibidores ou substratos da CYP3A4 devem ser utilizados com precaução quando administrados concomitantemente com Telzir com ritonavir (ver secções 4. 3 e 4. 5).
Following administration of Telzir, the half-life of amprenavir is 7.7 hours.
Após administração de Telzir, o tempo de semi- vida do amprenavir é de 7, 7 horas.
When Telzir is co-administered with ritonavir, the half-life of amprenavir is increased to 15 – 23 hours.
Quando Telzir é administrado concomitantemente com ritonavir, o tempo de semi- vida do amprenavir aumenta para 15- 23 horas.
19 The primary route of elimination of amprenavir is via hepatic metabolism with less than 1% excreted unchanged in the urine and no detectable amprenavir in faeces.
A principal via de eliminação do amprenavir é por metabolização hepática sendo menos de 1% excretado inalterado na urina, não se detectando amprenavir nas fezes.
Metabolites account for approximately 14% of the administered amprenavir dose in the urine, and approximately 75% in the faeces.
Os metabolitos representam aproximadamente 14% da dose administrada de amprenavir excretada na urina, e aproximadamente 75% nas fezes.
In a clinical study on pharmacokinetics of fosamprenavir in paediatric patients, eight subjects 12 to 18 years of age received the standard fosamprenavir adult tablet dose of 700 mg twice daily (with ritonavir 100 mg twice daily).
Num estudo clínico sobre a farmacocinética de fosamprenavir em doentes pediátricos, oito indivíduos com idades compreendidas entre os 12 e os 18 anos foram tratados com a dose padrão de adulto de um comprimido de 700 mg de fosamprenavir duas vezes dia (com ritonavir 100 mg duas vezes dia).
Compared to the historical adult population receiving fosamprenavir / ritonavir 700 / 100 mg twice daily, 12 to 18 year old subjects had 20% lower plasma APV AUC(0- 24), 23% lower Cmax, and 20% lower Cmin values.
Comparativamente ao historial da população adulta tratada com fosamprenavir / ritonavir 700 / 100 mg duas vezes dia, os indivíduos com idades entre os 12 e os 18 anos apresentaram valores de APV AUC (0- 24) no plasma 20% mais baixos, de Cmax 23% mais baixos e de Cmin 20% mais baixos.
Children 6 to 11 years of age (n=9) receiving fosamprenavir / ritonavir 18 / 3 mg/ kg twice daily had 26% higher AUC(0-24) and similar Cmax and Cmin values when compared to the historical adult population receiving fosamprenavir / ritonavir 700 / 100 mg twice daily.
Crianças com idades entre os 6 e os 11 anos (n = 9) tratados com fosamprenavir / ritonavir 18 / 3 mg/ kg duas vezes dia apresentaram valores de AUC (0- 24) 26% mais elevados e valores de Cmax e Cmin semelhantes quando comparados com o histórico da população adulta tratada com fosamprenavir / ritonavir 700 / 100 mg duas vezes dia.
APV20002 is a 48 week, Phase II, open label study designed to evaluate the pharmacokinetics, safety, tolerability and antiviral activity of fosamprenavir with and without ritonavir in paediatric subjects 4 weeks to < 2 years of age.
APV20002 é um estudo de 48 semanas, Fase II, aberto desenhado para avaliar a farmacocinética, segurança, tolerabilidade e actividade antiviral de fosamprenavir com e sem ritonavir em
Compared to the historical adult population receiving fosamprenavir with ritonavir 700 mg / 100 mg twice daily, a subset of five pediatric subjects ages 6 to < 24-months receiving fosamprenavir / ritonavir 45/ 7 mg/ kg twice daily demonstrated that despite an approximate 5-fold increase in fosamprenavir and ritonavir doses on a mg/ kg basis, plasma amprenavir AUC(0-τ) was approximately 48% lower, Cmax 26% lower, and Cτ 29% lower in the paediatric subjects.
Comparativamente ao historial da população adulta tratada com fosamprenavir com ritonavir 700 mg / 100 mg duas vezes dia, um grupo de 5 indivíduos pediátricos com idades entre os 6 e < 24 meses tratados com fosamprenavir / ritonavir 45 / 7 mg/ kg duas vezes por dia demonstraram que apesar de um aumento aproximado de 5 vezes nas doses de fosamprenavir e ritonavir numa base de mg/ kg, a AUC( 0- τ) foi aproximadamente 48% mais baixa, a Cmax 26% mais baixa e a Cτ 29% mais baixa nos indivíduos pediátricos.
No dosing recommendations can be made for the very young (children < 2 years of age) and Telzir with ritonavir is not recommended for this patient population (see section 4.2).
Não podem ser feitas recomendações posológicas para as crianças muito jovens (crianças com < 2 anos de idade) e Telzir com ritonavir não é recomendado para esta população de doentes (ver secção 4. 2).
The pharmacokinetics of fosamprenavir in combination with ritonavir has not been studied in patients over 65 years of age.
A farmacocinética do fosamprenavir com ritonavir não foi estudada em doentes de idade superior a 65 anos.
Patients with renal impairment have not been specifically studied.
Não foram especificamente estudados doentes com compromisso renal.