qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Acute gouty attacks (gout flare) Febuxostat treatment should not be started until an acute attack of gout has completely subsided.
Ataques agudos de gota (episódios agudos de gota) Não deve iniciar- se o tratamento com febuxostate até que o ataque agudo de gota tenha passado completamente.
As with other urate lowering medicinal products, gout flares may occur during initiation of treatment due to changing serum uric acid levels resulting in mobilization of urate from tissue deposits.
Tal como acontece com outros medicamentos que reduzem o urato, podem ocorrer episódios agudos de gota durante o início do tratamento devido à alteração nos níveis séricos de ácido úrico resultantes da mobilização de urato a partir dos depósitos nos tecidos.
At treatment initiation with febuxostat flare prophylaxis for at least 6 months with an NSAID or colchicine is recommended.
No início do tratamento com febuxostate, recomenda- se a profilaxia de episódios agudos durante pelo menos 6 meses com um AINE ou colquicina.
If a gout flare occurs during febuxostat treatment, it should not be discontinued.
Caso ocorra um episódio agudo de gota durante o tratamento com febuxostate, este não deve suspender- se.
The gout flare should be managed concurrently as appropriate for the individual patient.
O episódio agudo de gota deve tratar- se em simultâneo, conforme o apropriado para cada doente em particular.
Continuous treatment with febuxostat decreases frequency and intensity of gout flares.
O tratamento continuado com febuxostate diminui a frequência e a intensidade dos episódios agudos de gota.
Xanthine deposition As with other urate lowering medicinal products, in patients in whom the rate of urate formation is greatly increased (e. g. malignant disease and its treatment, Lesch-Nyhan syndrome) the absolute concentration of xanthine in urine could, in rare cases, rise sufficiently to allow deposition in the urinary tract.
Deposição de xantina Tal como acontece com outros medicamentos que reduzem o urato, em doentes nos quais a taxa de formação de urato aumente grandemente (por ex. doença neoplásica e respectivo tratamento, síndrome de Lesch- Nyhan), a concentração absoluta de xantina na urina pode, em casos raros, aumentar o suficiente para permitir a deposição no tracto urinário.
As there has been no experience with febuxostat, its use in these populations is not recommended.
Dado não haver experiência com febuxostate, não se recomenda o respectivo uso nestas populações.
Mercaptopurine/ azathioprine Febuxostat use is not recommended in patients concomitantly treated with mercaptopurine/ azathioprine (see section 4.5).
Mercaptopurina/ azatioprina Não se recomenda o uso de febuxostate em doentes tratados em simultâneo com mercaptopurina/ azatioprina (ver secção 4. 5).
Theophylline Febuxostat should be used with caution in patients concomitantly treated with theophylline and theophylline levels should be monitored in patients starting febuxostat therapy (see section 4.5).
Teofilina O febuxostate deve ser utilizado com cautela em doentes tratados em simultâneo com teofilina e devem vigiar- se os níveis de teofilina nos doentes que estejam a iniciar a terapêutica com febuxostate (ver secção 4. 5).
3 Liver disorders During the phase 3 clinical studies, mild liver function test abnormalities were observed in patients treated with febuxostat (3.5%).
Afecções hepáticas Durante os estudos clínicos de fase 3, observaram- se anomalias ligeiras nos testes de função hepática em doentes tratados com febuxostate (3, 5%).
Liver function test is recommended prior to the initiation of therapy with febuxostat and periodically thereafter based on clinical judgement (see section 5.1).
Recomendam- se testes de função hepática antes do início da terapêutica com febuxostate e periodicamente daí em diante, com base no parecer clínico (ver secção 5. 1).
Thyroid disorders Increased TSH values (> 5.5 µIU/ ml) were observed in patients on long-term treatment with febuxostat (5.0%) in the long term open label extension studies.
Disfunções da tiróide Observaram- se valores aumentados de TSH (> 5, 5 µUI/ ml) em doentes a fazer tratamento prolongado com febuxostate (5, 0%) em estudos de extensão abertos de longo prazo.
Caution is required when febuxostat is used in patients with alteration of thyroid function (see section 5.1).
É necessária cautela ao utilizar febuxostate em doentes com alteração da função tiroideia (ver secção 5. 1).
Lactose Febuxostat tablets contain lactose.
3 Lactose Os comprimidos de febuxostate contêm lactose.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactase malabsorption should not take this medicine.
Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à lactose, deficiência Lapp- lactase ou má absorção de glicose- galactose não devem tomar este medicamento.
Mercaptopurine/ azathioprine Although interaction studies with febuxostat have not been performed, inhibition of xanthine oxidase (XO) is known to result in an increase in mercaptopurine or azathioprine levels.
Mercaptopurina/ azatioprina Ainda que não tenham sido efectuados estudos de interacção com febuxostate, sabe- se que a inibição da xantina oxidase (XO) aumenta os níveis de mercaptopurina ou azatioprina.
On the basis of the mechanism of action of febuxostat on XO inhibition concomitant use is not recommended.
Com base no mecanismo de acção de febuxostate sobre a inibição da XO, não se recomenda o seu uso concomitante.
Drug interaction studies of febuxostat with cytotoxic chemotherapy have not been conducted.
Não foram efectuados estudos de interacção medicamentosa do febuxostate com quimioterapia citotóxica.
No data is available regarding the safety of febuxostat during cytotoxic therapy.
Não estão disponíveis dados relativos à segurança do febuxostate durante a terapêutica citotóxica.
Theophylline Although interaction studies have not been performed with febuxostat, inhibition of XO may cause an increase in the theophylline level (inhibition of the metabolism of theophylline has been reported with other XO inhibitors).
Teofilina Ainda que não tenham sido efectuados estudos de interacção com febuxostate, a inibição da XO pode causar um aumento no nível de teofilina (foi notificada inibição do metabolismo de teofilina com outros inibidores da XO).
Hence caution is advised if these active substances are given concomitantly, and theophylline levels should be monitored in patients starting febuxostat therapy.
Daí que seja aconselhada cautela caso estas substâncias activas sejam administradas em simultâneo, devendo ser vigiados os níveis de teofilina em doentes que iniciem terapêutica com febuxostate.
Naproxen and other inhibitors of glucuronidation Febuxostat metabolism depends on UGT enzymes.
Naproxeno e outros inibidores da glucuronidação O metabolismo de febuxostate depende das enzimas UGT (UDP- glucuronosil transferases).
Medicinal products that inhibit glucuronidation, such as NSAIDs and probenecid, could in theory affect the elimination of febuxostat.
Os medicamentos que inibem a glucuronidação, tais como os AINEs e probenecide, podem, em teoria, afectar a eliminação do febuxostate.
In healthy subjects concomitant use of febuxostat and naproxen 250mg BID was associated with an increase in febuxostat exposure (Cmax 28%, AUC 41% and t1/ 2 26%).
Em indivíduos saudáveis, o uso concomitante de febuxostate e naproxeno 250mg 2xdia (bid) foi associado a um aumento na exposição ao febuxostate (Cmáx 28%, AUC 41% e t1/ 2 26%).
In clinical studies the use of naproxen or other NSAIDs/ Cox-2 inhibitors was not related to any clinically significant increase in adverse events.
Em estudos clínicos, o uso de naproxeno ou outros AINEs / inibidores da Cox- 2 não foi relacionado com qualquer aumento significativo de acontecimentos adversos.
Febuxostat can be co-administered with naproxen with no dose adjustment of febuxostat or naproxen being necessary.
O febuxostate pode ser administrado concomitantemente com naproxeno sem que seja necessário qualquer ajuste do febuxostate ou do naproxeno.
Inducers of glucuronidation Potent inducers of UGT enzymes might possibly lead to increased metabolism and decreased efficacy of febuxostat.
Indutores da glucuronidação Os indutores potentes de enzimas UGT podem originar um aumento do metabolismo e diminuição da eficácia do febuxostate.
Monitoring of serum uric acid is therefore recommended 1-2 weeks after start of treatment with a potent inducer of glucuronidation.
Por conseguinte, recomenda- se a vigilância do ácido úrico sérico 1- 2 semanas após início de tratamento com um indutor potente da glucuronidação.
Conversely, cessation of treatment of an inducer might lead to increased plasma levels of febuxostat.
Inversamente, a interrupção do tratamento com um indutor poderá originar aumento dos níveis plasmáticos de febuxostate.
4 Colchicine/ indometacin/ hydrochlorothiazide/ warfarin Febuxostat can be co-administered with colchicine or indomethacin with no dose adjustment of febuxostat or the co-administered active substance being necessary.
Colquicina/ indometacina/ hidroclorotiazida/ varfarina O febuxostate pode ser co- administrado com colquicina ou indometacina sem que seja necessário qualquer ajuste do febuxostate ou da substância activa administrada concomitantemente.
No dose adjustment is necessary for febuxostat when administered with hydrochlorothiazide.
Não é necessário ajuste da dose do febuxostate quando administrado com hidroclorotiazida.
No dose adjustment is necessary for warfarin when administered with febuxostat.
Não é necessário ajuste da dose da varfarina quando administrada com febuxostate.
After initiation of febuxostat therapy, monitoring of anticoagulant activity should be considered in patients receiving warfarin or similar agents.
Após início da terapêutica com febuxostate, deve considerar- se a vigilância da actividade anticoagulante nos doentes que estejam a fazer varfarina ou agentes semelhantes.
Febuxostat was shown to be a weak inhibitor of CYP2D6 in vitro.
Desipramina / substratos da CYP2D6 O febuxostate mostrou ser um inibidor fraco de CYP2D6 in vitro.
In a study in healthy subjects, 120 mg ADENURIC QD resulted in a mean 22% increase in AUC of desipramine, a CYP2D6 substrate indicating a potential weak inhibitory effect of febuxostat on the CYP2D6 enzyme in vivo.
Num estudo com indivíduos saudáveis, 120 mg de ADENURIC 1xdia (qid) originou num aumento médio de 22% da AUC da desipramina, um substrato da CYP2D6, o que indica um potencial efeito inibitório fraco do febuxostate sobre a enzima CYP2D6 in vivo.
Thus, co-administration of febuxostat with other CYP2D6 substrates is not expected to require any dose adjustment for those compounds.
Portanto, não é de esperar que a co- administração de febuxostate com outros substratos da CYP2D6 exija qualquer ajuste da dose destes compostos.
Antacids Concomitant ingestion of an antacid containing magnesium hydroxide and aluminium hydroxide has been shown to delay absorption of febuxostat (approximately 1 hour) and to cause a 32% decrease in Cmax, but no significant change in AUC was observed.
4 Antiácidos A ingestão concomitante de um antiácido que contenha hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio mostrou retardar a absorção do febuxostate (cerca de 1 hora) e causar uma diminuição de 32% na Cmáx, embora não se tenha observado uma alteração significativa na AUC.
Therefore, febuxostat may be taken without regard to antacid use.
Por conseguinte, o febuxostate pode tomar- se independentemente do uso de antiácidos.
Pregnancy Data on a very limited number of exposed pregnancies have not indicated any adverse effects of febuxostat on pregnancy or on the health of the foetus/ new born child.
Gravidez Os dados relativos a um número muito limitado de gravidezes expostas não indicaram quaisquer efeitos adversos do febuxostate sobre a gravidez ou sobre a saúde do feto / recém- nascido.
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development or parturition (see section 5.3).
Os estudos em animais não indicaram efeitos nocivos directos ou indirectos no que respeita à gravidez, desenvolvimento embrionário/ fetal ou parto (ver secção 5. 3).
The potential risk for human is unknown.
Desconhece- se o risco potencial para o ser humano.
Febuxostat should not be used during pregnancy.
O febuxostate não deve utilizar- se durante a gravidez.
Breast feeding It is unknown whether febuxostat is excreted in human breast milk.
Aleitamento Desconhece- se se o febuxostate é excretado no leite materno em seres humanos.
Animal studies have shown excretion of this active substance in breast milk and an impaired development of suckling pups.
Os estudos em animais mostraram a excreção desta substância activa no leite materno e uma anomalia do desenvolvimento nas crias em amamentação.
A risk to a suckling infant cannot be excluded.
Não pode excluir- se um risco para o bebé em aleitamento.
Febuxostat should not be used while breast-feeding.
O febuxostate não deve utilizar- se durante a amamentação.
As with other xanthine oxidase inhibitors adverse reactions such as somnolence, dizziness and paraesthesia have been reported.
Tal como acontece com outros inibidores da xantina oxidase, foram notificadas reacções adversas como sonolência, tonturas e parestesia.
Patients should exercise caution before driving, using machinery or participating in dangerous activities until they are reasonably certain that ADENURIC does not adversely affect performance.
Os doentes devem ter cautela antes de conduzirem, utilizarem máquinas ou participarem em actividades perigosas até estarem razoavelmente seguros de que o ADENURIC não afecta adversamente o seu desempenho.
A total of 2531 subjects received at least one dose of ADENURIC (10 mg – 300 mg) in clinical studies.
Um total de 2531 indivíduos receberam pelo menos uma dose de ADENURIC (10 mg – 300 mg) em estudos clínicos.
Phase 3 randomised controlled studies 5 In randomised controlled phase 3 clinical studies, > ,1000 patients have been treated with the recommended doses of 80 mg or 120 mg (536 subjects enrolled in a 28 week study and 507 subjects enrolled in a 52 weeks study).
Estudos de fase 3 controlados e aleatorizados Em estudos clínicos de fase 3 controlados e aleatorizados, > 1000 doentes foram tratados com as doses recomendadas de 80 mg ou 120 mg (536 indivíduos envolvidos num estudo de 28 semanas e 507 num estudo de 52 semanas).
The treatment-related events (ADRs) were mostly mild or moderate in severity.
Os acontecimentos relacionados com o tratamento (reacções adversas medicamentosas, RAMs) foram sobretudo de gravidade ligeira ou moderada.
The most commonly reported ADRs (investigator assessment) are liver function abnormalities (3.5%), diarrhoea (2.7%), headache (1.8%), nausea (1.7%), rash (1.5%).
As RAMs notificadas com maior frequência (avaliação do investigador) são alterações da função hepática (3, 5%), diarreia (2, 7%), cefaleia (1, 8%), náuseas (1, 7%) e exantema (1, 5%).
A numerically greater incidence of investigator-reported cardiovascular events was observed in the febuxostat total group compared to the allopurinol group in the pivotal Phase III (1.3 vs 0.3 events per 100 PYs) and long-term extension studies (1.4 vs 0.7 events per 100 PYs), although no statistically significant differences were found and no causal relationship with febuxostat was established.
Foi observada uma incidência numericamente superior de acontecimentos cardiovasculares notificados pelo investigador no grupo total de febuxostate comparativamente com o grupo alopurinol na Fase III principal [1, 3 vs 0, 3 acontecimentos por 100 PYs (doentes- ano)] e nos estudos de extensão de longo prazo (1, 4 vs 0, 7 acontecimentos por 100 PYs), embora não tenham sido detectadas diferenças estatisticamente significativas nem tenha sido estabelecida uma relação causal com o febuxostate.
Identified risk factors among these patients were a medical history of atherosclerotic disease and/ or myocardial infarction, or of congestive heart failure.
Os factores de risco identificados nestes doentes foram um historial médico de doença ateroesclerótica e/ ou enfarte do miocárdio ou de insuficiência cardíaca congestiva.
Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100) and rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1000) adverse reactions suspected (investigator assessment) to be drug related occurring in the 80 mg/ 120 mg treatment groups and reported more than once in the total febuxostat treatment group are listed below.
As reacções adversas frequentes (≥ 1/ 100 a < 1/ 10), pouco frequentes (≥ 1/ 1000 a < 1/ 100) e raras (≥ 1/ 10. 000 a < 1/ 1000), suspeitas (avaliação do investigador) de estarem relacionadas com o medicamento constatadas nos grupos de tratamento de 80 mg/ 120 mg e notificadas mais do que uma vez no grupo total de tratamento com febuxostate encontram- se listadas a seguir.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
5 Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
Treatment related adverse reactions in phase 3 randomized controlled studies Investigations
Reacções adversas relacionadas com o tratamento em estudos de fase 3 controlados e aleatorizados Exames complementares de diagnóstico Cardiopatias
Uncommon Blood amylase increase, platelet count decrease, blood creatinine increase, haemoglobin decrease, blood urea increase, LDH increase, triglycerides increase
Pouco frequentes Aumento da amilase sanguínea, diminuição da contagem de plaquetas, aumento da creatinina sérica, diminuição da hemoglobina, aumento da ureia sérica, aumento da LDH, aumento dos triglicéridos Raras Palpitações
Common Headache Uncommon Dizziness, paraesthesia, somnolence, altered taste
Frequentes Cefaleia Pouco frequentes Tonturas, parestesia, sonolência, alterações do paladar
Common Diarrhoea*, nausea* Uncommon:
Frequentes Diarreia *, náuseas * Pouco frequentes:
Abdominal pain, gastro-oesophageal reflux disease, vomiting*, dry mouth, dyspepsia, constipation, frequent stools, flatulence, gastrointestinal discomfort,
Dor abdominal, doença de refluxo gastro- esofágico, vómitos *, boca seca, dispepsia, obstipação, evacuação frequente, flatulência, desconforto gastrointestinal
Uncommon Nephrolithiasis, haematuria, pollakiuria Rare Renal insufficiency
Pouco frequentes Nefrolitíase, hematúria, polaquiúria Raras Insuficiência renal
Common Rash** Uncommon Dermatitis, urticaria, pruritus
Frequentes Exantema ** Pouco frequentes Dermatite, urticária, prurido
Uncommon Arthralgia, arthritis, myalgia, muscle cramp, musculoskeletal pain
Pouco frequentes Artralgia, artrite, mialgia, cãibras musculares, dor musculosquelética
Metabolism and nutrition disorders Vascular disorders
Doenças do metabolismo e da nutrição Vasculopatias
Uncommon Weight increase, increased appetite Uncommon Hypertension, flushing, hot flush,
Pouco frequentes Aumento de peso, aumento do apetite Pouco frequentes Hipertensão, rubores, afrontamentos
Uncommon Fatigue, oedema, influenza like symptoms Rare Asthenia, thirst
Pouco frequentes Fadiga, edema, sintomas do tipo gripal Raras Astenia, sede
Common LFT abnormalities
Frequentes Anomalias nos testes de função hepática
Uncommon Libido decreased Rare Nervousness, Insomnia
Perturbações do foro psiquiátrico Pouco frequentes Diminuição da líbido Raras Nervosismo, insónia
7 * Diarrhoea, nausea and vomiting are more frequent in patients concomitantly treated with colchicine ** No serious rashes or severe hypersensitivity reactions were noted in the clinical studies.
6 * Diarreia, náuseas e vómitos são mais frequentes em doentes tratados em simultâneo com colquicina. ** Não foram notados exantemas graves nem reacções graves de hipersensibilidade nos estudos clínicos.
Long-term open label extension studies In the long-term open label extension studies, the number of patients treated with febuxostat 80 mg/ 120 mg up to 1 year was 906, up to 2 years was 322, up to 3 years was 57, and up 4 years was 53.
Estudos de extensão abertos de longo prazo Nos estudos de extensão abertos de longo prazo, o número de doentes tratados com febuxostate 80 mg/ 120 mg até 1 ano foi de 906, até 2 anos foi de 322, até 3 anos foi de 57 e até 4 anos foi de 53.
The treatment-related events reported during the long-term extension studies were similar to those reported in the Phase 3 studies (see Table 1).
Os acontecimentos relacionados com o tratamento notificados durante os estudos de extensão de longo prazo foram semelhantes aos notificados nos estudos de fase 3 (ver Tabela 1).
The most commonly reported treatment-related events (investigator assessment) are: liver function abnormalities, diarrhoea, headache, rash, hypertension.
Os acontecimentos relacionados com o tratamento notificados com maior frequência (avaliação do investigador) são: alterações da função hepática, diarreia, cefaleia, exantema e hipertensão.
The following treatment-related events were reported more than once in the total febuxostat treatment group and were reported as uncommon in subjects taking febuxostat 80 mg/ 120 mg in long-term extension studies (up to 4 years, > 1,900 Patient-years of exposure).
Os seguintes acontecimentos relacionados com o tratamento foram notificados mais do que uma vez no grupo total de tratamento com febuxostate e foram notificados como sendo pouco frequentes nos indivíduos a tomar febuxostate 80 mg/ 120 mg nos estudos de extensão de longo prazo (até 4 anos, > 1. 900 doentes- anos de exposição).
Diabetes, hyperlipidaemia, insomnia, hypoaesthesia, ECG abnormal, cough, dyspnoea, skin discolouration, skin lesion, bursitis, proteinuria, renal insufficiency, erectile dysfunction, blood potassium increase, blood TSH increase, lymphocyte count decreased, WBC decrease.
Estes acontecimentos relacionados com o tratamento ou não foram notificados ou foram notificados com uma frequência muito mais baixa para estas doses nos estudos principais de fase 3: diabetes, hiperlipidémia, insónia, hipostesia, alteração do ECG, tosse, dispneia, descoloração cutânea, lesão cutânea, bursite, proteinúria, insuficiência renal, disfunção eréctil, aumento do potássio sanguíneo, aumento da TSH sanguínea, diminuição da contagem de linfócitos, diminuição da contagem de leucócitos.
Patients with an overdose should be managed by symptomatic and supportive care.
Os doentes com sobredosagem devem ser tratados através de cuidados sintomáticos e de suporte.
Preparations inhibiting uric acid production, ATC code:
Preparações que inibem a produção de ácido úrico, código ATC:
Mechanism of action Uric acid is the end product of purine metabolism in humans and is generated in the cascade of hypoxanthine → xanthine → uric acid.
Mecanismo de acção O ácido úrico é o produto final do metabolismo das purinas em seres humanos e é gerado na cascata de hipoxantina → xantina → ácido úrico.
Both steps in the above transformations are catalyzed by xanthine oxidase (XO).
Ambos os passos das transformações referidas acima são catalizadas pela xantina oxidase (XO).
Febuxostat is a 2-arylthiazole derivative that achieves its therapeutic effect of decreasing serum uric acid by selectively inhibiting XO.
O febuxostate é um derivado do 2- ariltiazol que exerce o seu efeito terapêutico de diminuição do ácido úrico sérico pela inibição selectiva da XO.
Febuxostat is a potent, non-purine selective inhibitor of XO (NP-SIXO) with an in vitro inhibition Ki value less than one nanomolar.
O febuxostate é um inibidor potente da XO não selectivo para as purinas (NP- SIXO), com um valor Ki de inibição in vitro inferior a um nanomolar.
Febuxostat has been shown to potently inhibit both the oxidized and reduced forms of XO.
O febuxostate mostrou inibir de forma potente tanto as formas oxidadas como as reduzidas de XO.
At therapeutic concentrations febuxostat does not inhibit other enzymes involved in purine or pyrimidine metabolism, namely, guanine deaminase, hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase, orotate phosphoribosyltransferase, orotidine monophosphate decarboxylase or purine nucleoside phosphorylase.
Em concentrações terapêuticas, o febuxostate não inibe outras enzimas envolvidas no metabolismo das purinas ou das pirimidinas, nomeadamente a guanina desaminase, a hipoxantina guanina fosforibosiltransferase, a orotato fosforibosiltransferase, a orotidina monofosfato descarboxilase ou a purina nucleósido fosforilase.
Clinical studies results The efficacy of ADENURIC was demonstrated in two Phase 3 pivotal studies (APEX study and FACT study described below) that were conducted in 1832 patients with hyperuricemia and gout.
A eficácia do ADENURIC foi demonstrada em dois estudos principais de fase 3 (estudo APEX e estudo FACT, descritos adiante) que foram realizados em 1832 doentes com hiperuricémia e gota.
The primary efficacy endpoint
Em cada um dos estudos principais de fase 3, o ADENURIC mostrou uma capacidade superior para diminuir e manter os níveis séricos de ácido úrico em comparação com alopurinol.
8 in each study was the proportion of patients whose last 3 monthly serum uric acid levels were < 6.0 mg/ dl (357 µmol/ l).
O objectivo primário de eficácia em cada estudo foi a proporção de doentes cujos últimos 3 valores mensais dos níveis séricos de ácido úrico eram < 6, 0 mg/ dl (357 µmol/ l).
No patients with organ transplant have been included in these studies (see section 4.2).
Nestes estudos não foram incluídos doentes com transplante de órgãos (ver secção 4. 2).
APEX Study:
7 Estudo APEX:
The Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat (APEX) was a Phase 3, randomized, double-blind, multicenter, 28-week study.
Estudo de Eficácia de Febuxostate, Controlado por Placebo e Alopurinol (Allopurinol and Placebo- Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) foi um estudo de fase 3, aleatorizado, com dupla ocultação, multicêntrico, com duração de 28 semanas.
One thousand and seventy-two (1072) patients were randomized: placebo (n=134), ADENURIC 80 mg QD (n=267), ADENURIC 120 mg QD (n=269), ADENURIC 240 mg QD (n=134) or allopurinol (300 mg QD [n=258] for patients with a baseline serum creatinine ≤ 1.5 mg/ dl or 100 mg QD [n=10] for patients with a baseline serum creatinine > 1.5 mg/ dl and ≤ 2.0 mg/ dl).
Foram aleatorizados mil e setenta e dois (1072) doentes: placebo (n = 134), ADENURIC 80 mg qid (n = 267), ADENURIC 120 mg qid (n = 269), ADENURIC 240 mg qid (n = 134) ou alopurinol (300 mg qid [n = 258] para doentes com um valor basal de creatinina sérica ≤ 1, 5 mg/ dl ou 100 mg qid [n = 10] para doentes com um valor basal de creatinina sérica > 1, 5 mg/ dl e ≤ 2, 0 mg/ dl).
Two hundred and forty mg febuxostat (2 times the recommended highest dose) was used as a safety evaluation dose.
Foi utilizado um valor de duzentos e quarenta mg de febuxostate (o dobro da dose mais elevada recomendada) como dose de avaliação de segurança.
The APEX study showed statistically significant superiority of both the ADENURIC 80 mg QD and the ADENURIC 120 mg QD treatment arms versus the conventionnally used doses of allopurinol 300mg (n = 258) / 100mg (n = 10) treatment arm in reducing the sUA below 6 mg/ dl (357 µmol/ l) (see Table 2 and Figure 1).
O estudo APEX mostrou uma superioridade estatisticamente significativa quer do braço de tratamento com ADENURIC 80 mg qid quer com ADENURIC 120 mg qid versus os braços de tratamento com as doses convencionalmente utilizadas de alopurinol 300 mg (n = 258) / 100 mg (n = 10) na redução dos valores séricos de ácido úrico abaixo dos 6 mg/ dl (357 µmol/ l) (ver Tabela 2 e Figura 1).
FACT Study:
Estudo FACT:
The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial (FACT) Study was a Phase 3, randomized, double-blind, multicenter, 52-week study.
Ensaio com Febuxostate, Controlado por Alopurinol (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) foi um estudo de fase 3, aleatorizado, com dupla ocultação, multicêntrico, com duração de 52 semanas.
Seven hundred sixty (760) patients were randomized:
Foram aleatorizados setecentos e sessenta (760) doentes:
ADENURIC 80 mg QD (n=256), ADENURIC 120 mg QD (n=251), or allopurinol 300 mg QD (n=253).
ADENURIC 80 mg qid (n = 256), ADENURIC 120 mg qid (n = 251) ou alopurinol 300 mg qid (n = 253).
The FACT study showed the statistically significant superiority of both ADENURIC 80 mg and ADENURIC 120 mg QD treatment arms versus the conventionally used dose of allopurinol 300 mg treatment arm in reducing and maintaining sUA below 6 mg/ dl (357 µmol/ l).
O estudo FACT mostrou a superioridade estatisticamente significativa quer do braço de tratamento com ADENURIC 80 mg quer com ADENURIC 120 mg qid versus o braço de tratamento com a dose convencionalmente utilizada de alopurinol 300 mg na redução e manutenção dos valores séricos de ácido úrico abaixo de 6 mg/ dl (357 µmol/ l).
Table 2 summarises the primary efficacy endpoint results:
A Tabela 2 resume os resultados do parâmetro primário de eficácia:
Table 2 Proportion of Patients with Serum Uric Acid Levels < 6.0 mg/ dl (357µmol/ l) Last Three Monthly Visits
Tabela 2 Proporção de doentes com níveis séricos de ácido úrico < 6, 0 mg/ dl (357 µmol/ l) nas últimas três consultas mensais
ADENURIC 80 mg QD 48% *
80 mg qid 48% *
ADENURIC 120 mg QD 65% *, #
120 mg qid 65% *, #
results from subjects receiving either 100 mg QD (n=10: patients with serum creatinine > 1.5 and ≤ 2.0 mg/ dl) or 300 mg QD (n=509) were pooled for analyses. * p < 0.001 vs allopurinol, # p < 0.001 vs 80 mg
os resultados dos indivíduos a fazer 100 mg qid (n = 10: doentes com creatinina sérica > 1, 5 e ≤ 2, 0 mg/ dl) ou 300 mg qid (n = 509) foram agrupados para as análises. * p < 0, 001 vs alopurinol, # p < 0, 001 vs 80 mg
The ability of ADENURIC to lower serum uric acid levels was prompt and persistent.
A capacidade do ADENURIC para diminuir os níveis séricos de ácido úrico foi rápida e persistente.
Reduction in serum uric acid level to < 6.0 mg/ dl (357 µmol/ l) was noted by the Week 2 visit and was maintained throughout treatment.
A redução do nível de ácido úrico para < 6, 0 mg/ dl (357 µmol/ l) foi observada na consulta da Semana 2 e manteve- se ao longo do tratamento.
The mean serum uric acid levels over time for each treatment group from the Phase 3 pivotal studies are shown in Figure 1.
Os níveis séricos médios de ácido úrico ao longo do tempo em cada grupo de tratamento dos estudos principais de fase 3 são apresentados na Figura 1.
9 Figure 1 Mean Serum Uric Acid Levels Combined Phase 3 Studies
Níveis séricos médios de ácido úrico em estudos combinados de fase 3
BL=baseline
BL= nível basal
509 patients received allopurinol 300 mg QD; 10 patients with serum creatinine > 1.5 and < 2.0 mg/ dl were dosed with 100 mg QD.
509 doentes fizeram alopurinol 300 mg qid; 10 doentes com creatinina sérica > 1, 5 e < 2, 0 mg/ dl fizeram a dose de 100 mg qid.
(10 patients out of 268 in APEX study).
(10 dos 268 doentes do estudo APEX).
240 mg febuxostat was used to evaluate the safety of febuxostat at twice the recommended highest dose.
Foram utilizados 240 mg de febuxostate para avaliar a segurança de febuxostate a pelo menos o dobro da dose mais elevada recomendada.
Primary endpoint in the sub-group of patients with renal impairment The APEX Study evaluated efficacy in 40 patients with renal impairment (i. e., baseline serum creatinine > 1.5 mg/ dl and < =2.0 mg/ dl).
Objectivo primário no subgrupo de doentes com disfunção renal O Estudo APEX avaliou a eficácia em 40 doentes com disfunção renal (ou seja, nível basal de creatinina sérica > 1, 5 mg/ dl e < = 2, 0 mg/ dl).
For renally impaired subjects who were randomized to allopurinol, the dose was capped at 100mg QD.
Para os doentes com disfunção renal que foram aleatorizados para alopurinol, a dose foi limitada a 100 mg qid.
ADENURIC achieved the primary efficacy endpoint in 44% (80 mgQD), 45% (120 mg QD), and 60% (240 mg QD) of patients compared to 0% in the allopurinol 100 mg QD and placebo groups.
O ADENURIC atingiu o objectivo primário de eficácia em 44% (80 mg qid), 45% (120 mg qid) e 60% (240 mg qid) dos doentes, em comparação com 0% nos grupos de alopurinol 100 mg qid e de placebo.
There were no clinically significant differences in the percent decrease in serum uric acid concentration in healthy subjects irrespective of their renal function (58% in the normal renal function group and 55% in the severe renal dysfunction group).
Não houve diferenças clinicamente significativas na redução percentual da concentração sérica de ácido úrico em indivíduos saudáveis independentemente da respectiva função renal (58% no grupo com função renal normal e 55% no grupo com disfunção renal grave).
Primary endpoint in the sub group of patients with sUA ≥ 10 mg/ dl Approximately 40% of patients (combined APEX and FACT) had a baseline sUA of ≥ 10 mg/ dl.
Objectivo primário no subgrupo de doentes com nível sérico de ácido úrico ≥ 10 mg/ dl Cerca de 40% dos doentes (APEX e FACT combinados) tinham um valor basal de ácido úrico sérico ≥ 10 mg/ dl.
In this subgroup ADENURIC achieved the primary efficacy endpoint in 41% (80 mg QD), 48% (120 mg QD), and 66% (240 mg QD) of patients compared to 9% in the allopurinol 300 mg/ 100 mg QD and 0% in the placebo groups.
Neste subgrupo, o ADENURIC atingiu o objectivo primário de eficácia em 41% (80 mg qid), 48% (120 mg qid) e 66% (240 mg qid) dos doentes, em comparação com 9% no grupo de alopurinol 300 mg/ 100 mg qid e 0% no grupo de placebo.
Clinical Outcomes: proportion of patients requiring treatment for a gout flare and tophi size change The proportion of subjects requiring treatment for a gout flare (APEX and FACT Study) was numerically lower in the groups that achieved an average post-baseline serum urate level < 6.0 mg/ dl, < 5.0 mg/ dl, or < 4.0 mg/ dl compared to the group that achieved an average post- baseline serum urate level ≥ 6.0 mg/ dl during the last 32 weeks of the treatment period (Week 20-Week 24 to Week 48 - 52 intervals).
Resultados clínicos: proporção de doentes que necessitaram de tratamento de um episódio agudo de gota ou alteração de dimensão dos tofos A proporção de indivíduos que necessitaram de tratamento de um episódio agudo de gota (estudos APEX e FACT) foi numericamente inferior nos grupos que atingiram uma média de nível sérico pós - basal de urato < 6, 0 mg/ dl, < 5, 0 mg/ dl ou < 4, 0 mg/ dl em comparação com o grupo que atingiu um nível sérico pós- basal de urato ≥ 6, 0 mg/ dl durante as últimas 32 semanas do período de tratamento (intervalos da Semana 20 – Semana 24 à Semana 48 - 52).
10 Two years of data from the Phase 3 Open Label Extension study showed that the maintenance of serum urate levels < 6 mg/ dl (< 357 µmol/ l) resulted in a decrease in the incidence of gout flares with less than 3% of subjects requiring treatment for a flare (i. e. more than 97% of patients did not require treatment for a flare) at Month 16-24.
Tal
This was associated with a reduction of tophus size leading to complete resolution in 54% of subjects at Month 24.
9 esteve associado a uma redução do tamanho do tofo, levando à resolução completa em 54% dos indivíduos ao Mês 24.
During the phase 3 clinical studies, mild liver function test abnormalities were observed in patients treated with febuxostat (3.5%).
Durante os estudos clínicos de fase 3, observaram- se anomalias ligeiras nos teste de função hepática em doentes tratados com febuxostate (3, 5%).
These rates were similar to the rates reported on allopurinol (3.6%) (see section 4.4).
Estas taxas foram semelhantes às notificadas com alopurinol (3, 6%) (ver secção 4. 4).
Increased TSH values (> 5.5 µIU/ ml) were observed in patients on long-term treatment with febuxostat (5.0%) and patients with allopurinol (5.8%) in the long term open label extension studies (see section 4.4).
Observaram- se valores aumentados de TSH (> 5, 5 µUI/ ml) em doentes a fazer tratamento prolongado com febuxostate (5, 0%) e em doentes a fazer alopurinol (5, 8%) nos estudos abertos a longo prazo (ver secção 4. 4).
The total exposure to ADENURIC in phase 3 pivotal studies and long-term extension studies is greater than 2700 patient-years.
A exposição total ao ADENURIC em estudos principais de fase 3 e em estudos de extensão de longo prazo é superior a 2700 doentes- anos.
In healthy subjects, maximum plasma concentrations (Cmax) and area under the plasma concentration time curve (AUC) of febuxostat increased in a dose proportional manner following single and multiple doses of 10 mg to 120 mg.
Em indivíduos saudáveis, as concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) e a área sob a curva da concentração plasmática vs tempo (AUC) do febuxostate aumentaram proporcionalmente à dose após doses únicas e múltiplas de 10 mg a 120 mg.
For doses between 120 mg and 300 mg, a greater than dose proportional increase in AUC is observed for febuxostat.
Com doses entre 120 mg e 300 mg, observa- se um aumento mais acentuado na AUC do que o proporcional à dose do febuxostate.
There is no appreciable accumulation when doses of 10 mg to 240 mg are administered every 24 hours.
Não há uma acumulação apreciável quando se administram doses de 10 mg a 240 mg a cada 24 horas.
Febuxostat has an apparent mean terminal elimination half-life (t1/ 2) of approximately 5 to 8 hours.
O febuxostate tem uma semivida de eliminação terminal média aparente (t1/ 2) de cerca de 5 a 8 horas.
Population pharmacokinetic/ pharmacodynamic analyses were conducted in 211 patients with hyperuricemia and gout, treated with ADENURIC 40-240 mg QD.
Foram realizadas análises de farmacocinética/ farmacodinâmica na população em 211 doentes com hiperuricémia e gota, tratados com ADENURIC 40- 240 mg qid.
In general, febuxostat pharmacokinetic parameters estimated by these analyses are consistent with those obtained from healthy subjects, indicating that healthy subjects are representative for pharmacokinetic/ pharmacodynamic assessment in the patient population with gout.
Em geral, os parâmetros farmacocinéticos do febuxostate estimados por estas análises são consistentes com os obtidos a partir de indivíduos saudáveis, o que indica que os indivíduos saudáveis são representativos para a avaliação farmacocinética/ farmacodinâmica na população de doentes com gota.
Absorption Febuxostat is rapidly (tmax of 1.0-1.5 h) and well absorbed (at least 84%).
Absorção O febuxostate é rapidamente (tmáx de 1, 0- 1, 5 h) e bem (pelo menos 84%) absorvido.
After single or multiple oral 80 and 120 mg once daily doses, Cmax is approximately 2.8-3.2 µg/ ml, and 5.0- 5.3 µg/ ml, respectively.
Após a administração de doses únicas ou múltiplas de 80 e 120 mg por via oral uma vez ao dia, a Cmáx é de cerca de 2, 8- 3, 2 µg/ ml e de 5, 0- 5, 3 µg/ ml, respectivamente.
Absolute bioavailability of the febuxostat tablet formulation has not been studied.
Não foi estudada a biodisponibilidade absoluta da formulação de febuxostate em comprimidos.
Following multiple oral 80 mg once daily doses or a single 120 mg dose with a high fat meal, there was a 49% and 38% decrease in Cmax and a 18% and 16% decrease in AUC, respectively.
Após a administração oral de doses múltiplas de 80 mg uma vez ao dia, ou de uma dose única de 120 mg com uma refeição de teor lipídico elevado, houve uma redução de 49% e 38% da Cmáx e uma redução de 18% e 16% da AUC, respectivamente.
However, no clinically significant change in the percent decrease in serum uric acid concentration was observed where tested (80 mg multiple dose).
Contudo, não se observou uma alteração clinicamente significativa da redução percentual da concentração sérica de ácido úrico, quando analisada (dose múltipla de 80 mg).
Thus, ADENURIC may be taken without regard to food.
Por conseguinte, o ADENURIC pode tomar- se independentemente da ingestão de alimentos.
Distribution The apparent steady state volume of distribution (Vss/ F) of febuxostat ranges from 29 to 75 l after oral doses of 10-300 mg.
Distribuição O volume de distribuição aparente no estado de equilíbrio (Vss/ F) do febuxostate varia entre 29 a 75 l após administração oral de doses de 10- 300 mg.
The plasma protein binding of febuxostat is approximately 99.2%, (primarily to albumin), and is constant over the concentration range achieved with 80 and 120 mg doses.
A ligação do febuxostate às proteínas plasmáticas é de cerca de 99, 2% (sobretudo à albumina) e é constante ao longo do intervalo de concentrações atingido com as doses de 80 e 120 mg.
Plasma protein binding of the active metabolites ranges from about 82% to 91%.
A ligação dos metabolitos activos às proteínas plasmáticas varia de cerca de 82% a 91%.
11 Metabolism Febuxostat is extensively metabolized by conjugation via uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UDPGT) enzyme system and oxidation via the cytochrome P450 (CYP) system.
Metabolismo O febuxostate é extensivamente metabolizado por conjugação através do sistema enzimático da uridina difosfato glucuronosiltransferase (UDPGT) e oxidação pelo sistema do citocromo P450 (CYP).
Four pharmacologically active hydroxyl metabolites have been identified, of which three occur in plasma of humans.
Foram identificados quatro metabolitos hidroxilo farmacologicamente activos, dos quais três surgem no plasma humano.
In vitro studies with human liver microsomes showed that those oxidative metabolites were formed primarily by CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 or CYP2C9 and febuxostat glucuronide was formed mainly by UGT 1A1, 1A8, and 1A9
Os estudos in vitro com microssomas hepáticos humanos mostraram que estes metabolitos oxidativos são formados sobretudo através do CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 ou CYP2C9 e que o glucuronido de febuxostate é formado sobretudo através do UGT 1A1, 1A8 e 1A9.
Elimination Febuxostat is eliminated by both hepatic and renal pathways.
10 Eliminação O febuxostate é eliminado pelas vias hepática e renal.
Following an 80 mg oral dose of 14 C-labeled febuxostat, approximately 49% of the dose was recovered in the urine as unchanged febuxostat (3%), the acyl glucuronide of the active substance (30%), its known oxidative metabolites and their conjugates (13%), and other unknown metabolites (3%).
Após a administração oral de uma dose de 80 mg de febuxostate marcado com 14C, cerca de 49% da dose foi recuperada na urina sob a forma de febuxostate inalterado (3%), acil glucoronido da substância activa (30%), metabolitos oxidativos conhecidos e respectivos conjugados (13%) e outros metabolitos desconhecidos (3%).
In addition to the urinary excretion, approximately 45% of the dose was recovered in the faeces as the unchanged febuxostat (12%), the acyl glucuronide of the active substance (1%), its known oxidative metabolites and their conjugates (25%), and other unknown metabolites (7%).
Adicionalmente à excreção urinária, cerca de 45% da dose foi recuperada nas fezes sob a forma de febuxostate inalterado (12%), acil glucoronido da substância activa (1%), metabolitos oxidativos conhecidos e respectivos conjugados (25%) e outros metabolitos desconhecidos (7%).
Special populations Renal insufficiency Following multiple doses of 80 mg of ADENURIC in patients with mild, moderate or severe renal insufficiency, the Cmax of febuxostat did not change, relative to subjects with normal renal function.
Populações especiais Insuficiência renal Após a administração de doses múltiplas de 80 mg de ADENURIC a doentes com insuficiência renal ligeira, moderada ou grave, a Cmáx do febuxostate não se alterou relativamente a indivíduos com função renal normal.
The mean total AUC of febuxostat increased by approximately 1.8-fold from 7.5 μ g⋅ h/ ml in the normal renal function group to 13.2 μ g. h/ ml in the severe renal dysfunction group.
A AUC total média do febuxostate aumentou cerca de 1, 8 vezes, de 7, 5 μg⋅h/ ml no grupo com função renal normal até 13, 2 μg⋅h/ ml no grupo com disfunção renal grave.
The Cmax and AUC of active metabolites increased up to 2- and 4-fold, respectively.
A Cmáx e a AUC dos metabolitos activos aumentou até 2 e 4 vezes, respectivamente.
However, no dose adjustment is necessary in patients with mild or moderate renal impairment.
Contudo, não é necessário um ajuste de dose em doentes com disfunção renal ligeira ou moderada.
Hepatic impairment Following multiple doses of 80 mg of ADENURIC in patients with mild (Child-Pugh Class A) or moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment, the Cmax and AUC of febuxostat and its metabolites did not change significantly compared to subjects with normal hepatic function.
Disfunção hepática Após a administração de doses múltiplas de 80 mg de ADENURIC a doentes com disfunção hepática ligeira (Classe A de Child- Pugh) ou moderada (Classe B de Child- Pugh), a Cmáx e a AUC do febuxostate e respectivos metabolitos não se alterou de forma significativa em comparação com indivíduos com função hepática normal.
No studies have been conducted in patients with severe hepatic impairment (Child- Pugh Class C).
Não foram realizados estudos em doentes com disfunção hepática grave (Classe C de Child- Pugh).
Age There were no significant changes observed in AUC of febuxostat or its metabolites following multiple oral doses of ADENURIC in elderly as compared to younger healthy subjects.
Idade Não se observaram alterações significativas da AUC do febuxostate ou dos respectivos metabolitos após a administração de doses múltiplas de ADENURIC por via oral em idosos, em comparação com indivíduos saudáveis mais jovens.
Gender Following multiple oral doses of ADENURIC, the Cmax and AUC were 24% and 12% higher in females than in males, respectively.
Sexo Após a administração oral de doses múltiplas de ADENURIC, a Cmáx e a AUC foram, respectivamente, 24% e 12% mais elevadas nas mulheres do que nos homens.
However, weight-corrected Cmax and AUC were similar between the genders.
Contudo, os valores da Cmáx e da AUC corrigidos para o peso foram semelhantes entre ambos os sexos.
No dose adjustment is needed based on gender.
Não é necessário um ajuste de dose com base no sexo.
Effects in non-clinical studies were generally observed at exposures in excess of the maximum human exposure.
De uma forma geral foram observados efeitos em estudos não clínicos a partir de níveis de exposição excessivos em relação ao nível máximo de exposição humana.
12 Carcinogenesis, mutagenesis, impairment of fertility In male rats, a statistically significant increase in urinary bladder tumours (transitional cell papilloma and carcinoma) was found only in association with xanthine calculi in the high dose group, at approximately 11 times human exposure.
Carcinogénese, mutagénese, diminuição da fertilidade Em ratos macho, apenas se encontrou um aumento estatisticamente significativo dos tumores da bexiga (papiloma e carcinoma de células transicionais) em associação com cálculos de xantina no grupo de dose elevada, a cerca de 11 vezes a exposição humana.
There was no significant increase in any other tumour type in either male or female mice or rats.
Não houve aumento significativo em qualquer outro tipo de tumor, quer nos machos quer nas fêmeas de ratinhos ou ratos.
These findings are considered a consequence of species specific purine metabolism and urine composition and of no relevance to clinical use.
Estes achados são considerados como sendo uma consequência do metabolismo das purinas e da composição da urina específicos da espécie, sem relevância para o uso clínico.
A standard battery of test for genotoxicity did not reveal any biologically relevant genotoxic effects for febuxostat.
Uma bateria padronizada de testes de genotoxicidade não revelou quaisquer efeitos genotóxicos biologicamente pertinentes do febuxostate.
Febuxostat at oral doses up to 48 mg/ kg/ day was found to have no effect on fertility and reproductive performance of male and female rats.
Doses orais de até 48 mg/ kg/ dia de febuxostate mostraram não afectar a fertilidade nem o desempenho reprodutivo de ratos macho e fêmea.
There was no evidence of impaired fertility, teratogenic effects, or harm to the foetus due to febuxostat.
Não houve evidência de diminuição da fertilidade, efeitos teratogénicos ou danos para o feto devido ao febuxostate.
There was high dose maternal toxicity accompanied by a reduction in weaning index and reduced development of offspring in rats at approximately 4.3 times human exposure.
11 de desmame e desenvolvimento reduzido na descendência em ratos a cerca de 4, 3 vezes a exposição humana.
Teratology studies, performed in pregnant rats at approximately 4.3 times and pregnant rabbits at approximately 13 times human exposure did not reveal any teratogenic effects.
Os estudos teratológicos, efectuados em ratas grávidas a cerca de 4, 3 vezes e em coelhas prenhes a cerca de 13 vezes a exposição humana não revelaram quaisquer efeitos teratogénicos.