qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The combination of Ceplene and interleukin-2 was more effective than no treatment in increasing the time until AML came back or the patient died: in the patients in their first complete remission, the average time without disease increased from 291 days with no treatment to 450 days after treatment with Ceplene and interleukin-2.
A combinação do Ceplene e da interleucina- 2 foi mais eficaz do que a ausência de tratamento no prolongamento do tempo até reaparecimento da LMA ou à morte do doente: em doentes com uma primeira remissão completa, o tempo médio sem a doença aumentou de 291 dias nos casos em que não foi efectuado nenhum tratamento para 450 dias após o tratamento com Ceplene e interleucina- 2.
No effect of Ceplene and interleukin-2 was seen in patients in second or later remission.
Não foi observado qualquer efeito do Ceplene e da interleucina- 2 em doentes na segunda remissão ou em remissões posteriores.
What is the risk associated with Ceplene?
Qual é o risco associado ao Ceplene?
The most common side effects with Ceplene (seen in more than 1 patient in 10) are eosinophilia (an increase in eosinophil levels, a type of white blood cell), thrombocytopenia (low blood platelet counts), headache, dizziness, dysgeusia (a bitter or unusual taste in the mouth), tachycardia (rapid heart beat), flushing (reddening), hypotension (low blood pressure), cough, dyspnoea (shortness of breath), nausea (feeling sick), dyspepsia (indigestion), diarrhoea, rash, arthralgia (pain in the joints), myalgia (muscle pain), pyrexia (fever), rigors (shaking chills), fatigue (tiredness), flu-like symptoms, feeling hot and injection site reaction (redness, bruising, pain and inflammation).
Os efeitos secundários mais frequentes associados ao Ceplene (observados em mais de 1 em cada 10 doentes) são eosinofilia (aumento dos níveis de eosinófilos, um tipo de glóbulos brancos), trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas sanguíneas), dores de cabeça, tonturas, disgeusia (sabor amargo ou estranho na boca), taquicardia (batimento rápido do coração), rubor (coloração avermelhada da pele do rosto), hipotensão (tensão baixa), tosse, dispneia (falta de ar), náusea (enjoo), dispepsia (indigestão), diarreia, erupção cutânea, artralgia (dor nas articulações), mialgia (dor muscular), pirexia (febre), calafrios, fadiga (cansaço), sintomas de gripe, sensação de calor e reacção no local de injecção (vermelhidão, nódoas negras, dor e inflamação).
For the full list of all side effects reported with Ceplene, see the Package Leaflet.
Para a lista completa dos efeitos secundários comunicados relativamente ao Ceplene, consulte o Folheto Informativo.
Ceplene should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to histamine dihydrochloride or any of the other ingredients.
O Ceplene não deve ser utilizado em pessoas que possam ser hipersensíveis (alérgicas) ao dicloridrato de histamina ou a qualquer outro componente do medicamento.
It must not be used in patients who have severe heart problems or in women who are pregnant or breast-feeding.
Não deve ser utilizado em doentes com problemas cardíacos graves, nem em mulheres grávidas ou a amamentar.
It must also not be used in patients who have received a bone marrow transplant from a donor, or who are taking steroids (used to reduce or prevent inflammation), clonidine (used to reduce high blood pressure) or histamine H2 blockers (used to treat stomach ulcers, indigestion or heartburn).
Não deve igualmente ser utilizado em doentes que receberam transplante de medula óssea de um dador ou que estejam a tomar esteróides (utilizados para reduzir ou prevenir a inflamação), clonidina (utilizada para reduzir a tensão arterial elevada) ou antagonistas dos receptores H2 da histamina (utilizados para tratar úlceras do estômago, indigestão ou azia).
Why has Ceplene been approved?
Por que foi aprovado o Ceplene?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Ceplene’ s benefits are greater than its risks as maintenance treatment in adults with AML when used in combination with interleukin-2.
O Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) concluiu que os benefícios do Ceplene são superiores aos seus riscos no tratamento de manutenção em adultos com LMA, quando utilizado concomitantemente com interleucina- 2.
The Committee recommended that Ceplene be given marketing authorisation.
O Comité recomendou a concessão de uma autorização de introdução no mercado para o Ceplene.
Ceplene has been authorised under ‘ Exceptional Circumstances’, because, as the disease is rare, it has not been possible to obtain complete information on the medicine.
O Ceplene foi autorizado em “ Circunstâncias Excepcionais ”, porque, como se trata de uma doença rara, não foi possível obter informações completas sobre o medicamento.
Every year, the EMEA will review any new data that may become available and this summary will be updated as necessary.
A EMEA procederá, anualmente, à análise das novas informações eventualmente disponíveis e, se for caso disso, à actualização do presente resumo.
What information is still awaited for Ceplene?
2/ 3 Que informação ainda se aguarda sobre o Ceplene?
The company will carry out further studies to look in more detail at the effectiveness of the combination of Ceplene and interleukin-2 and at how the combination works.
A empresa efectuará estudos adicionais para avaliar com mais detalhe a eficácia da combinação do Ceplene e da interleucina- 2 e como a combinação funciona.
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Ceplene to EpiCept GmbH on 7 October 2008.
Outras informações sobre o Ceplene Em 7 de Outubro de 2008, a Comissão Europeia concedeu à EpiCept GmbH uma Autorização de Introdução no Mercado, válida para toda a União Europeia, para o medicamento Ceplene.
The summary of opinion of the Committee for Orphan Medicinal Products for Ceplene is available here.
O resumo do parecer emitido pelo Comité dos Medicamentos Órfãos para o Ceplene está disponível aqui.
The full EPAR for Ceplene can be found here.
O EPAR completo sobre o Ceplene pode ser consultado aqui.
This summary was last updated in 08-2008.
Este resumo foi actualizado pela última vez em 08- 2008.
Package size
Dimensões da embalagem
Ceplene
Ceplene 0, 5 mg/ 0, 5 ml
0.5mg/ 0.5ml
Solução injectável
Solution for injection
Via subcutânea
Subcutaneous use Vial (glass)
Frasco para injectáveis (vidro)
14 Vials
14 Frasco para injectáveis
Ceplene 0.5 mg/ 0.5 ml solution for injection
Ceplene 0, 5 mg/ 0, 5 ml, solução injectável
One vial of 0.5 ml of solution contains 0.5 mg of histamine dihydrochloride.
Um frasco de 0, 5 ml de solução contém 0, 5 mg de dicloridrato de histamina.
Clear, colourless aqueous solution.
Solução aquosa transparente incolor.
Ceplene maintenance therapy is indicated for adult patients with acute myeloid leukaemia in first remission concomitantly treated with interleukin-2 (IL-2).
A terapêutica de manutenção com Ceplene está indicada em doentes adultos que sofrem de leucemia mielóide aguda numa primeira remissão tratada concomitantemente com interleucina- 2 (IL- 2).
The efficacy of Ceplene has not been fully demonstrated in patients older than age 60.
A eficácia do Ceplene não foi totalmente demonstrada em doentes com idades superiores a 60 anos.
Ceplene maintenance therapy should be administered following completion of consolidation therapy in patients concomitantly treated with IL-2 under the supervision of a physician experienced in the management of acute myeloid leukaemia.
A terapêutica de manutenção com Ceplene deve se administrada após a conclusão da terapêutica de consolidação em doentes tratados concomitantemente com IL- 2 sob supervisão de um médico com experiência no tratamento de leucemia mielóide aguda.
For dosing instructions for Ceplene in combination with IL-2, see posology below.
Relativamente a instruções de dosagem do Ceplene em combinação com IL- 2, ver a posologia abaixo.
Interleukin-2 (IL-2) IL-2 is administered twice daily as a subcutaneous injection 1 to 3 minutes prior to the administration of Ceplene; each dose of IL-2 is 16 400 IU/ kg.
Interleucina- 2 (IL- 2) A IL- 2 é administrada duas vezes por dia, por injecção subcutânea, 1 a 3 minutos antes da administração do Ceplene; cada dose de IL- 2 é de 16 400 UI/ kg.
Ceplene 0.5 ml solution is sufficient for a single dose (see section 6.6).
Ceplene 0, 5 ml de solução bastam para uma dose única (ver secção 6. 6).
Ceplene is administered 1 to 3 minutes after each injection of IL-2.
O Ceplene é administrado 1 a 3 minutos após cada injecção de IL- 2.
Each 0.5 ml Ceplene dose is injected slowly, over 5-15 minutes.
Cada dose de 0, 5 ml de Ceplene é injectada lentamente, ao longo de 5- 15 minutos.
Treatment cycles Ceplene and IL-2 are administered for 10 treatment cycles: each cycle consists of a treatment period of 21 days (3 weeks) followed by a three-week or six-week treatment-free period.
Ciclos de tratamento O Ceplene e a IL- 2 são administrados durante 10 ciclos de tratamento: cada ciclo é composto por um período de tratamento de 21 dias (3 semanas) seguido por um período de três ou seis semanas sem tratamento.
For cycles 1-3, each cycle consists of 3 weeks of treatment, followed by a 3-week treatment free period.
Nos ciclos 1- 3, cada ciclo é composto por 3 semanas de tratamento, seguidas por 3 semanas sem tratamento.
For cycles 4-10, each cycle consists of 3 weeks of treatment, followed by a 6-week treatment- free period.
Nos ciclos 4- 10, cada ciclo é composto por 3 semanas de tratamento, seguidas por 6 semanas sem tratamento.
The recommended dosing regimen is presented in Tables 1 and 2.
O regime posológico recomendado é apresentado nos Quadros 1 e 2.
2 Table 1:
2 Quadro 1:
For treatment cycles 1-3 with Ceplene and IL-2
Para os ciclos de tratamento 1- 3 com Ceplene e IL- 2
Treatment*
IL- 2 16 400 UI/ kg seguido por 0, 5 ml de
w.1 to w.3
s. 1 a s. 3
w.7 to w.9
s. 7 a s. 9
w.13 to w.15 IL-2 16 400 IU/ kg followed by 0.5 ml Ceplene.
s. 13 a s. 15
(Days 1-21)
(Dias 1- 21)
(Days 1-21) Twice daily.
(Dias 1- 21) Ceplene.
w.10 to w.12 w.16
Duas vezes por dia.
Treatment-free (3 weeks)
Sem tratamento (3 semanas)
*see dose modification for provisions for the modification to dose and dosage schedule
* ver o capítulo de modificação da dosagem no caso de disposições para a modificação da dosagem e do esquema posológico
Table 2:
Quadro 2:
For treatment cycles 4-6 with Ceplene and IL-2, same as for Table 1 above, with the exception of number of cycles and duration of rest periods
Para os ciclos 4- 6 de tratamento com Ceplene e IL- 2, idêntico ao Quadro 1 acima, à excepção do número de ciclos e da duração dos períodos de descanso
Week number (w)* Cycles
Número da semana (s) * Ciclos
Treatment*
Tratamento *
w.1 w.2 w.3 w.4 w.55 w.6 w.7 IL-2 16 400 IU/ kg followed by 0.5 ml
s. 19 s. 28 s. 37 s. 46 s. 55 - s. 64 s. 73 IL- 2 16 400 UI/ kg seguido por 0, 5 ml de Ceplene.
9 to 8 to 7 to 6 to w.2 w.3 w.3 w.4 w.57 w.6 w.7
Duas vezes por dia
6 5 Treatment-free (6 weeks)
s. 21 s. 30 s. 39 s. 48 s. 57 s. 66 s. 75 Sem tratamento (6 semanas) s. 22 s. 31 s. 40 s. 49 s. 58 s. 67 s. 76
7 to 6 to
a a a a a a
*see dose modification for provisions for the modification to dose and dosage schedule
s. 27 s. 36 s. 45 s. 54 s. 63 s. 72 s. 81 * ver o capítulo de modificação da dose no caso de disposições para a modificação da dosagem e do esquema posológico
Dose modification Patients should be monitored for the expected symptomatic adverse reactions and laboratory changes associated with this treatment.
Modificação da dosagem Os doentes devem ser monitorizados para detectar as reacções adversas sintomáticas esperadas e as alterações dos valores das análises clínicas associados a este tratamento.
Doses of Ceplene and IL-2 should be modified as necessary based on individual patient tolerance to treatment.
As doses de Ceplene e IL- 2 devem ser modificadas conforme necessário, com base na tolerância individual de cada doente ao tratamento.
It is recommended that dose modifications be addressed early in treatment.
Recomenda- se que as modificações da dosagem sejam feitas no período inicial do tratamento.
The dose reductions can be temporary or permanent.
As reduções da dose podem ser temporárias ou definitivas.
Should Ceplene related toxicities occur (such as hypotension, headache), the injection time can be increased from 5 minutes to a maximum of duration of 15 minutes.
Caso ocorra toxicidade associada ao Ceplene (como seja hipotensão, cefaleia), o tempo de injecção pode ser aumentado de 5 minutos para uma duração máxima de 15 minutos.
For patients experiencing grade 1 toxicity events:
Para doentes que sofram acontecimentos de toxicidade de grau 1:
No altered dose recommendations with the exception of grade 1 neurologic toxicity and grade 1 generalised toxic dermatitis.
Não são recomendadas alterações à dose excepto quando ocorra toxicidade neurológica de grau 1 e dermatite tóxica generalizada de grau 1.
For the dose recommendations for these grade 1 toxicity events refer to the relevant sections below:
Relativamente às recomendações posológicas para estes acontecimentos de toxicidade de grau 1, consulte as secções relevantes abaixo:
For patients experiencing grade 1-4 neurologic toxicity -for grade 1 to 3 toxicity, treatment should be discontinued until grade 0 toxicity event has been achieved.
- no caso de toxicidade de grau 1 a 3, o tratamento deve ser interrompido até se obter uma
Treatment should then be resumed at a 20% dose reduction for both Ceplene and IL-2. -for grade 4 toxicity, discontinuation of treatment should be considered.
O tratamento deve ser então retomado com uma redução de 20% da dose de ambos os medicamentos, Ceplene e IL- 2.
For patients experiencing grade 1-4 generalised toxic dermatitis -for grade 1 toxicity, the treatment should be delayed for 48 hours or until all symptoms have been resolved.
- no caso de toxicidade de grau 1, o tratamento deve ser adiado 48 horas ou até que todos os
Treatment should then be resumed using the full dose of Ceplene, but reducing the IL-2 dose by 20%. -for grade 2 toxicity, the IL-2 dose should be reduced 50% and only increased to full dose if the symptoms do not reappear.
O tratamento deve então ser retomado utilizando- se a dose total de Ceplene, mas com uma redução de 20% na dose de IL- 2.
Ceplene and IL-2 doses should be separated by 60 minutes, which should be maintained throughout treatment. -for grade 3 and 4 toxicity, treatment should be discontinued and not resumed until events have been resolved.
As doses de Ceplene e IL- 2 devem ser administradas com 60 minutos de intervalo, o qual deve ser mantido durante todo o tratamento.
Treatment should only be resumed after consideration of risk – benefit to the patient.
O tratamento só deve ser retomado depois de se ponderar a relação de risco- benefício para o doente.
3 For patients experiencing grade 2 (including cardiac function, renal, hepatic) toxicity:
Para doentes que sofram de toxicidade de grau 2 (incluindo função cardíaca, renal, hepática):
- treatment should be discontinued until the event has returned to grade 1
- o tratamento deve ser interrompido até que o acontecimento volte ao grau 1
- the time of injection of the dose of Ceplene should be extended to a maximum of 15
- o tempo de injecção da dose de Ceplene deve ser aumentado até um máximo de 15
minutes.
minutos.
- for cardiac, hepatic or renal toxicities the dose should be reduced by 20% for both Ceplene
- no caso de toxicidade cardíaca, hepática ou renal, a dose deve ser reduzida em 20% tanto
and IL-2.
para o Ceplene como para o IL- 2.
For patients experiencing grade 3 and 4 (including hypotension, arrhythmia) toxicities:
Para doentes que sofram toxicidade de grau 3 e 4 (incluindo hipotensão, arritmia):
- treatment should be discontinued until the event is resolved.
- o tratamento deve ser interrompido até que o acontecimento se tenha resolvido.
A maximum delay of one
Pode
treatment cycle can be considered for the resolution of grade 3 and 4 events.
considerar- se um atraso máximo de um ciclo de tratamento para a resolução de acontecimentos de graus 3 e 4.
For persistent hypotension, headache, arrhythmia, cardiac, hepatic and renal toxicities:
No caso de hipotensão, cefaleias, arritmia ou toxicidade cardíaca, hepática e renal persistentes:
- the dose amount of both Ceplene and IL-2 should be reduced by 20%.
- as doses de Ceplene e IL- 2 devem ser reduzidas em 20%.
- IL-2 can be discontinued for 24 hours and then restarted at a 20% dose reduction level.
- A administração de IL- 2 pode ser interrompida durante 24 horas e, em seguida, reiniciada
- the dose of IL-2 can be reduced by 20% for the remaining duration of the treatment course
com uma redução de 20% da dose.
and if abnormal WBC counts re-occur during the following cycle a permanent IL-2 reduction is recommended.
voltem a verificar contagens leucocitárias anormais durante o ciclo de tratamento seguinte, recomenda- se uma redução permanente de IL- 2.
Localised toxic dermatitis
Dermatite tóxica localizada
- treatment should be discontinued until symptoms resolved.
- o tratamento deve ser interrompido até que os sintomas se tenham resolvido.
Treatment can be resumed by
O tratamento
administering Ceplene at the full dose and IL-2 at 50%.
pode ser retomado com a administração da dose completa de Ceplene e de 50% da dose de IL- 2.
Patients with renal impairment may be more sensitive to the blood pressure lowering effects of Ceplene.
Os doentes com compromisso renal podem ser mais sensíveis aos efeitos depressores da tensão arterial do Ceplene.
Although the degree of renal impairment has no demonstrable effect on the pharmacokinetic disposition of Ceplene, caution is warranted when Ceplene is administered to patients with severe renal impairment.
Apesar de o grau de compromisso renal não ter demonstrado efeitos na disposição farmacocinética do Ceplene, justifica- se precaução na administração de Ceplene a doentes com compromisso renal grave.
However, no Ceplene dose reduction is normally required in renally impaired patients.
Contudo, normalmente não é necessária uma redução da dose de Ceplene em doentes com compromisso renal.
Ceplene should be used with caution in patients with moderate to severe hepatic impairment (see section 5.2).
O Ceplene deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso hepático moderado a grave (ver secção 5. 2).
Plasma Ceplene levels are higher in patients with moderate and severe liver impairment, and these patient groups tend to experience more tachycardia and lower blood pressure after Ceplene dosing than do patients with normal or mildly affected liver function.
Os níveis plasmáticos de Ceplene são mais elevados em doentes com compromisso hepático moderado e grave, e este grupo de doentes tem maior tendência para sofrer de taquicardia e hipotensão arterial após a administração de Ceplene que os doentes com função hepática normal ou ligeiramente afectada.
Plasma drug levels were not predictive of adverse effects, however, and effects did not correlate closely with drug exposure.
Os níveis plasmáticos do fármaco não resultaram numa relação que permita realizar previsões acerca dos efeitos adversos, e os efeitos não apresentaram uma correlação próxima com a exposição ao fármaco.
Dose reduction of Ceplene is normally not required in hepatically impaired patients, but caution should be used in these patients.
A redução da dose de Ceplene não é normalmente necessária em doentes com compromisso hepático, porém, deve ter- se prudência nestes doentes.
Paediatric Population:
População pediátrica:
Ceplene is not recommended for use in children below 18 years of age due to a lack of data on safety and efficacy in this age group (see section 5.1 and 5.2).
O Ceplene não é recomendado em crianças com idade inferior a 18 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia neste grupo etário (ver secções 5. 1 e 5. 2).
Method of administration
4 Modo de administração
For subcutaneous use only.
Apenas por via subcutânea.
4 One to 3 minutes after the subcutaneous administration of IL-2 has been completed, Ceplene should be administered by slow subcutaneous injection at a rate not to exceed 0.1 ml (0.1 mg histamine dihydrochloride) per minute.
Um a 3 minutos após a administração por via subcutânea de IL- 2 ter terminado, o Ceplene deve ser administrado, por meio de injecção subcutânea lenta, a uma velocidade que não exceda 0, 1 ml (0, 1 mg de dicloridrato de histamina) por minuto.
The usual time for administering a 0.5 ml Ceplene dose is 5 minutes.
O tempo habitual de administração de uma dose de 0, 5 ml de Ceplene é de 5 minutos.
To reduce potential adverse reactions, the administration time may be lengthened to a maximum of 15 minutes, see below.
A fim de diminuir o potencial de reacções adversas, o tempo de administração pode ser prolongado até um máximo de 15 minutos (ver infra).
Ceplene can be administered via an ambulatory infusion syringe pump or by controlled manual subcutaneous injection by syringe with a timer.
O Ceplene pode ser administrado com uma bomba de seringa para perfusão em ambulatório ou por injecção subcutânea manual controlada com uma seringa com temporizador.
The first dose of Ceplene and IL-2 on day 1 of the initiation of the first cycle of treatment should be administered in the clinic under direct supervision by a physician.
A primeira dose de Ceplene e IL- 2, no dia 1 do início do primeiro ciclo de tratamento, deve ser administrada no consultório sob supervisão directa de um médico.
Patient monitoring on day 1 should include vital signs, including pulse, blood pressure and respiratory rate.
A monitorização do doente no dia 1 deve incluir os sinais vitais, incluindo o ritmo cardíaco, pressão arterial e ritmo respiratório.
If the patient experiences a significant change in vital signs, the physician should evaluate the status of the patient and continue to monitor vital signs; these patients should be monitored during subsequent treatments.
Se o doente apresentar uma alteração significativa dos sinais vitais, o médico deve avaliar o estado do doente e continuar a monitorizar os sinais vitais; estes doentes devem ser monitorizados durante os tratamentos subsequentes.
Subsequent injections of Ceplene may be self-administered at home by a patient who demonstrates a good understanding of necessary precautions and who has demonstrated adequate injection skills.
As injecções subsequentes de Ceplene podem ser auto- administradas em casa por doentes que demonstrem uma boa compreensão das precauções necessárias e que tenham demonstrado ter a capacidade de administrar a injecção.
Injections should be preferably administered in a supervised setting in the presence of an adult family member, friend, or other care provider who is capable of responding appropriately should signs or symptoms of hypotension occur.
De preferência, as injecções devem ser administradas num ambiente supervisionado, na presença de um elemento da família, amigo adulto ou outro prestador de cuidados capaz de responder de forma adequada caso surjam sinais ou sintomas de hipotensão.
The preferred injection areas are the thighs and the abdomen.
As zonas preferidas para a injecção são as coxas e o abdómen.
Ceplene should not be injected into the same anatomic region as IL-2.
O Ceplene não deve ser injectado na mesma região anatómica que o IL- 2.
The twice daily dosing of IL-2 and Ceplene should be separated by a minimum of 6 hours.
As duas doses diárias de IL- 2 e Ceplene devem ser separadas por um mínimo de 6 horas.
Patients should remain at rest for 20 minutes after injection of Ceplene.
Os doentes devem ficar em repouso durante 20 minutos após a injecção de Ceplene.
• Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients. • Patients with significantly compromised cardiac function, e. g., NYHA Class III/ IV. • Patients receiving systemic steroid therapy, clonidine and H2 blocking agents. • Patients who have received an allogenic stem cell transplant. • During pregnancy. • During breast feeding.
• Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes. • Doentes com função cardíaca significativamente comprometida, p. ex., Classe III e IV da NYHA. • Doentes sujeitos a terapêuticas sistémicas com esteróides, clonidina e agentes bloqueadores de H2. • Doentes que tenham recebido um transplante alogénico de células estaminais. • Durante a gravidez. • Durante a amamentação.
Ceplene should be administered 1 to 3 minutes after IL-2 administration, and not concomitantly. • Rapid subcutaneous injection or injection into a vascular space may result in severe hypotension, tachycardia, or syncope.
O Ceplene deve ser administrado 1 a 3 minutos após a administração de IL- 2, e não concomitantemente. • A injecção subcutânea rápida ou a injecção directa num espaço vascular pode resultar em hipotensão grave, taquicardia ou síncope.
Treatment with Ceplene in conjunction with IL-2 should be used with caution in patients with poorly compensated cardiac function.
5 O tratamento com Ceplene em associação com IL- 2 deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência cardíaca mal compensada.
Patients with cardiac disease should be evaluated for ventricular ejection fraction and wall function by echocardiography or nuclear medicine stress test and then treated with caution. • Patients should be monitored during treatment for possible clinical complications due to hypotension or hypovolaemia.
Os doentes com doença cardíaca devem ser avaliados relativamente a ejecção ventricular e função da parede, por meio de ecocardiografia ou de um teste de esforço em medicina nuclear e, em seguida, tratados com precaução. • Os doentes devem ser monitorizados durante o tratamento para a detecção de possíveis complicações clínicas devido a hipotensão ou hipovolemia.
Ceplene should be administered in the clinic under supervision of the physician on day 1 of the initial treatment cycle.
O Ceplene deve ser administrado no consultório, sob supervisão do médico, no dia 1 do ciclo de tratamento inicial.
Patient monitoring on day 1 should include vital signs, including pulse, blood pressure and respiratory rate. • Patient monitoring during subsequent treatment days or cycles should be performed as long as the patient continues to experience significant changes in vital signs during administration of Ceplene.
A monitorização do doente no dia 1 deve abranger os sinais vitais, incluindo o ritmo cardíaco, a pressão arterial e o ritmo respiratório. • A monitorização do doente durante os dias ou ciclos de tratamento subsequentes deve ser realizada sempre que o doente continue a apresentar alterações significativas dos sinais vitais durante a administração do Ceplene.
If significant hypotension or related symptoms are observed in subsequent treatment cycles, dose reduction should be initiated and if required, administered in hospital until responses to treatment allow for home administration.
Caso se observe hipotensão ou sintomas relacionados significativos durante os ciclos de tratamento subsequentes, deve iniciar- se a redução da dose e, se necessário, a administração deve ser realizada no hospital até que as respostas ao tratamento permitam a administração no domicílio. • Deve ser tomada especial precaução em doentes nas seguintes situações: doença arterial periférica sintomática, doença ulcerosa péptica ou esofágica no passado ou no presente com história de hemorragia, doença renal clinicamente significativa e AVC nos últimos 12 meses.
Where appropriate, consideration should be made to providing concomitant treatment with a proton pump inhibitor. • Patients with clinically significant infection requiring the use of antibiotics, antifungals, or antivirals, or who have completed prior anti-infectious therapy within 14 days of starting treatment should be treated with caution unless the use of antibiotics and antivirals were for prophylaxis purposes. • Patients with a prior history of autoimmune disease (including systemic lupus, inflammatory bowel disease, psoriasis and rheumatoid arthritis) should be treated with caution. • Monitoring of laboratory test results is recommended including standard haematological and blood chemistry tests. • Patients receiving the following medicinal products should be treated with caution (see section 4.5) -Beta-blockers or other anti-hypertensive agents. -H1 blocking agents and neuroleptics (anti-psychotics) with H1 receptor blocking properties. -Tricyclic anti-depressants that may have H1 and H2 receptor blocking properties. -Monoamine oxidase inhibitors and anti-malarial and anti-trypanosomal agents. -Neuromuscular blocking agents, narcotic analgesics, and various contrast media.
Quando apropriado, deve considerar- se um tratamento concomitante com um inibidor da bomba de protões. • Os doentes com infecções clinicamente significativas que necessitem do uso de antibióticos, antifúngicos ou antivirais, ou que tenham realizado uma terapia anti- infecciosa nos 14 dias anteriores ao início do tratamento, devem ser tratados com precaução a menos que os antibióticos e antivirais tenham sido utilizados para fins profilácticos. • Doentes com história de doença auto- imune (incluindo lúpus sistémico, doença inflamatória intestinal, psoríase e artrite reumatóide) devem ser tratados com precaução. • Recomenda- se a monitorização com análises laboratoriais, incluindo análises hematológicas padrão e da química do sangue. • Os doentes que estão a receber os seguintes medicamentos devem ser tratados com precaução (ver secção 4. 5) - Bloqueadores beta ou outros agentes anti- hipertensivos. - Agentes bloqueadores do H1 e neurolépticos (anti- psicóticos) com propriedades bloqueadoras do receptor H1. - Anti- depressivos tricíclicos que possam ter propriedades bloqueadoras dos receptores H1 e H2. - Inibidores da monoamina oxidase e agentes antimaláricos e anti- tripanossoma. - Agentes de bloqueio neuromuscular, analgésicos narcóticos e diversos meios de contraste.
While posology differs, when Ceplene is used in conjunction with IL-2, physicians should also refer to the SmPC for IL-2 and observe the respective medical product interactions.
Apesar da posologia diferir, quando o Ceplene é utilizado em conjunção com IL- 2, os médicos devem também consultar o RCM da IL- 2 e observar as respectivas interacções medicamentosas.
H2 receptor antagonists with imidazole structures similar to histamine, e. g., cimetidine, systemic steroids and clonidine, must not be used during treatment with Ceplene (see section 4.3).
Os antagonistas do receptor H2 com estruturas imidazol semelhantes à histamina, p. ex. cimetidina, esteróides sistémicos e clonidina, não devem ser utilizados durante o tratamento com Ceplene (ver secção 4. 3).
Beta-blockers and other anti-hypertensive agents should be used with caution during treatment with Ceplene.
Os bloqueadores beta e outros agentes anti- hipertensivos devem ser utilizados com precaução durante o tratamento com Ceplene.
Concurrent administration of medicinal products with cardiotoxicity or blood pressure lowering effects may increase the toxicity of Ceplene.
A administração concomitante de medicamentos com efeitos de toxicidade cardíaca ou de depressão da pressão sanguínea podem aumentar a toxicidade do Ceplene.
H1 receptor blocking antihistamines or neuroleptics (anti-psychotics) with H1 receptor blocking properties that might decrease efficacy of Ceplene should be avoided.
Os anti- histamínicos bloqueadores do receptor H1 ou os neurolépticos (anti- psicóticos) com propriedades bloqueadoras do receptor H1, que possam reduzir a eficácia do Ceplene, devem ser evitados.
Tricyclic anti-depressants may have H1 and H2 receptor blocking properties and should be avoided.
6 Os anti- depressivos tricíclicos que possam ter propriedades bloqueadoras dos receptores H1 e H2 devem ser evitados.
Monoamine oxidase inhibitors, anti-malarial, and anti-trypanosomal active substances may alter the metabolism of Ceplene and should be avoided (see section 4.4).
Os inibidores da monoamina oxidase e substâncias com actividade anti- malária e anti- tripanossoma podem alterar o metabolismo do Ceplene e devem ser evitados (ver secção 4. 4).
It has been noted that neuromuscular blocking agents, narcotic analgesics, and various contrast media can induce the release of endogenous histamine; therefore in patients undergoing diagnostic or surgical procedures, the additive effect of Ceplene treatment should be considered prior to the procedure (see section 4.4).
Foi referido que os agentes de bloqueio neuromuscular, analgésicos narcóticos e diversos meios de contraste podem induzir a libertação de histamina endógena; assim, em doentes submetidos a procedimentos de diagnóstico ou cirúrgicos, o efeito aditivo do tratamento com Ceplene deve ser considerado antes do procedimento (ver secção 4. 4).
4.6 Pregnancy and lactation
4. 6 Gravidez e amamentação
For Ceplene, no clinical data on exposed pregnancies are available.
No que respeita ao Ceplene, não existem dados clínicos sobre as gravidezes a ele expostas.
Animal studies showed reproductive toxicity but only at maternotoxic doses, and did not indicate direct harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or postnatal development (see Section 5.3).
Os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva, mas apenas em doses maternotóxicas, e não indicam quaisquer efeitos nefastos directos no que respeita à gravidez, ao desenvolvimento embrionário/ fetal, ao parto ou ao desenvolvimento pós- natal (ver secção 5. 3).
Ceplene in conjunction with IL-2 must not be used during pregnancy.
O Ceplene em associação com IL- 2 não deve ser utilizado durante a gravidez.
It is unknown whether histamine is excreted in human breast milk.
Desconhece- se se a histamina é excretada no leite materno humano.
The excretion of histamine in milk has not been studied in animals, but at maternotoxic doses in rats, offspring showed slight toxicity during early lactation (see Section 5.3).
A excreção da histamina no leite não foi estudada em animais, mas na presença de doses maternotóxicas em ratos, as crias mostraram uma ligeira toxicidade durante os primeiros tempos de amamentação (ver secção 5. 3).
Ceplene in conjunction with IL-2 must not be used during breast-feeding.
O Ceplene em associação com IL- 2 não deve ser utilizado durante a amamentação.
6 No clinical data are available on the effects of Ceplene on fertility.
Não existem dados clínicos sobre os efeitos do Ceplene sobre a fertilidade.
Animal studies revealed no adverse effects on fertility apart from a slight reduction in implantations and viable foetuses (see section 5.3).
Os estudos em animais não revelaram quaisquer efeitos nefastos sobre a fertilidade além de uma ligeira redução da taxa de implantação e de fetos viáveis (ver secção 5. 3).
Women of childbearing potential and sexually active men must use effective methods of contraception during treatment with Ceplene and IL-2.
As mulheres em idade fértil e os homens com uma vida sexual activa deverão utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com Ceplene e IL- 2.
Refer to the IL-2 SmPC for information on pregnancy and lactation with IL-2.
Consulte o RCM da IL- 2 relativamente às informações de utilização da IL- 2 durante a gravidez e a amamentação.
Ceplene has minor or moderate influence on the ability to drive and use machines.
Os efeitos do Ceplene sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos ou moderados.
Administration of Ceplene can cause hypotension and may result in dizziness, light-headedness and blurred vision.
A administração de Ceplene pode provocar hipotensão, resultando em tonturas, sensação de cabeça vazia e turvação da visão.
Patients should not drive or operate machines for at least 1 hour after receiving Ceplene.
Os doentes não devem conduzir nem operar máquinas durante pelo menos 1 hora após a administração de Ceplene.
Acute Myeloid Leukaemia
Leucemia Mielóide Aguda
Adverse reactions were reported to be at least possibly related to IL-2 and Ceplene treatment in almost all patients in studies in acute myeloid leukaemia (AML).
Foram notificadas reacções adversas possivelmente relacionadas com o tratamento com IL- 2 e Ceplene em quase todos os doentes em estudos de leucemia mielóide aguda (LMA).
The most common adverse reactions experienced by 30% or more of patients receiving IL-2 and Ceplene (listed in descending order of frequency) were: flushing, headache, fatigue, injection site granuloma, pyrexia and injection site erythema.
As reacções adversas mais comuns manifestadas por 30% ou mais dos doentes que receberam IL- 2 e Ceplene (indicadas por ordem decrescente de frequência) foram: rubor facial, cefaleia, fadiga, granuloma no local de injecção, pirexia e eritema no local da injecção.
The adverse reactions occurring in at least 5% of patients considered at least possibly related to the treatment of low-dose IL-2 with Ceplene in AML studies (n=196 for the IL-2 and Ceplene treatment arm) are listed below by body system organ, class and frequency.
Os efeitos indesejáveis são
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
7 apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
Frequencies are defined as very common (≥ 1/ 10) and common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10).
As frequências são definidas como muito frequentes (≥ 1/ 10) e frequentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
Blood and lymphatic system disorders Very common: eosinophilia, thrombocytopenia
Doenças do sangue e do sistema linfático Muito frequentes: eosinofilia, trombocitopenia
Metabolism and nutrition disorders Common: anorexia
Doenças do metabolismo e da nutrição Frequentes: anorexia
Psychiatric disorders Common: insomnia
Perturbações do foro psiquiátrico Frequentes: insónia
Nervous system disorders Very common: headache, dizziness, dysgeusia
Doenças do sistema nervoso Muito frequentes: cefaleia, tonturas, disgeusia
Cardiac disorders Very common: tachycardia Common: palpitations
Cardiopatias Muito frequentes: taquicardia Frequentes: palpitações
Vascular disorders Very common: flushing, hypotension
Vasculopatias Muito frequentes: rubor facial, hipotensão
Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders Very common: cough, dyspnoea Common: nasal congestion
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Muito frequentes: tosse, dispneia Frequentes: congestão nasal
Gastrointestinal disorders Very common: nausea, dyspepsia, diarrhoea.
Doenças gastrointestinais Muito frequentes: náusea, dispepsia, diarreia.
Common: vomiting, upper abdominal pain, dry mouth
Frequentes: vómitos, dor abdominal superior, boca seca
7 Skin and subcutaneous tissue disorders Very common: rash Common: erythema, increased sweating, night sweats, pruritus
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Muito frequentes: erupção cutânea Frequentes: eritema, aumento da sudação, suores nocturnos, prurido
Musculoskeletal and connective tissue disorders Very common: arthralgia, myalgia Common: limb pain, back pain
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Muito frequentes: artralgia, mialgia Frequentes: dores nos membros, dores nas costas
General disorders and administration site conditions Very common: injection site granuloma, fatigue, pyrexia, injection site erythema, feeling hot, injection site reaction, injection site pruritus, influenza like illness, rigors, injection site inflammation, injection site pain Common: injection site urticaria, injection site bruising, injection site rash, injection site swelling, weakness, chest pain
Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito frequentes: granuloma no local da injecção, fadiga, pirexia, eritema no local da injecção, sensação de calor, reacção no local da injecção, prurido no local da injecção, sintomas do tipo gripal, calafrios, inflamação no local da injecção, dor no local da injecção Frequentes: urticária no local da injecção, pisaduras no local da injecção, erupção cutânea no local da injecção, inchaço no local da injecção, fraqueza, dores no peito
Other oncology (advanced tumour) studies
Outros estudos oncológicos (tumor avançado)
Ceplene and low dose IL-2 have been investigated in other clinical studies at different doses (1.0 mg histamine dihydrochloride twice a day) and with different dose regimens of low-dose IL-2 and interferon-alfa.
O Ceplene e uma dose reduzida de IL- 2 foram investigados noutros estudos clínicos com dosagens diferentes (1, 0 mg de dicloridrato de histamina duas vezes por dia) e com diferentes regimes posológicos de dose reduzida de IL- 2 e interferão alfa.
The following adverse events, not listed above, were reported in at least 5% of patients and as at least possibly related to the study medicine:
Os seguintes acontecimentos adversos, não referidos em cima, foram notificados em pelo menos 5% dos doentes e foram considerados pelo menos possivelmente relacionados com o medicamento do estudo:
Blood and lymphatic system disorders Common: anaemia
Doenças do sangue e do sistema linfático Frequentes: anemia
Skin and subcutaneous tissue disorders Very common: dry skin
8 Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Muito frequentes: pele seca
Ear and labyrinth disorders Common: vertigo
Afecções do ouvido e do labirinto Frequentes: vertigens
Endocrine disorders Common: acquired hypothyroidism
Doenças endócrinas Frequentes: hipotiroidismo adquirido
Metabolism and nutrition disorders Very common: decreased appetite Common: dehydration
Doenças do metabolismo e da nutrição Muito frequentes: apetite reduzido Frequentes: desidratação
Psychiatric disorders Very common: anxiety Common: depression
Perturbações do foro psiquiátrico Muito frequentes: ansiedade Frequentes: depressão
Nervous system disorders Common: paraesthesia
Doenças do sistema nervoso Frequentes: parestesia
Vascular disorders Common: hot flushes
Vasculopatias Frequentes: afrontamentos
Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders Common: wheezing
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Frequentes: sibilos
Gastrointestinal disorders Common: constipation, abdominal distention, stomatitis
Doenças gastrointestinais Frequentes: obstipação, distensão abdominal, estomatite
8 Common: injection site fibrosis, pain
Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito frequentes: mal- estar, edema periférico, diminuição de peso Frequentes: fibrose no local da injecção, dor
Administration of Ceplene or IL-2 by rapid infusion or into vascular spaces, at higher doses than the approved ones, may exaggerate the adverse reactions associated with Ceplene.
A administração de Ceplene ou IL- 2 por perfusão rápida ou directamente em espaços vasculares, a doses superiores às aprovadas, pode exagerar as reacções adversas associadas ao Ceplene.
Other cytokines and immunomodulators; ATC code:
Outras citocinas e imunomoduladores; código ATC:
Ceplene/ IL-2 is an immunotherapy which aims to induce immune-mediated destruction of residual myeloid leukaemic cells and thereby to prevent relapse of leukaemia.
A combinação Ceplene/ IL- 2 constitui uma imunoterapia que tem por objectivo induzir a destruição imunomediada de células leucémicas mielóides e assim prevenir a recaída da leucemia.
The role of Ceplene is to protect lymphocytes, in particular NK cells and T cells, which are responsible for the immune- mediated destruction of residual leukaemic cells.
O papel do Ceplene é proteger os linfócitos, em particular as células NK e as células T, as quais são responsáveis pela destruição imunomediada das células leucémicas residuais.
The role of IL-2 is to promote the functions of NK cells and T cells by activating the anti-leukaemic properties of these cells and by expanding these cell populations by inducing cell cycle proliferation.
O papel do IL- 2 é promover as funções das células NK e das células T activando as propriedades anti- leucémicas destas células e expandindo as populações destas células através da indução da proliferação do ciclo celular.
The mechanism by which Ceplene improves the anti- leukaemic function of lymphocytes in AML is not completely established; it is considered to be by inhibition of reactive oxygen species (ROS or “ oxygen free radicals”), which are synthesised by monocytes/ macrophages and granulocytes.
O mecanismo através do qual o Ceplene melhora a função anti- leucémica dos linfócitos na LMA não está completamente estabelecido; considera- se que ocorre a inibição de espécies de oxigénio reactivo (ROS ou “ radicais livres de oxigénio ”) que são sintetizadas pelos monócitos/ macrófagos e granulócitos.
ROS are known to limit the anti-leukaemic effects of lymphocyte activators such as IL-2, by triggering dysfunction and death by apoptosis in NK cells and T cells.
Conhece- se a capacidade dos ROS para limitar os efeitos anti- leucémicos dos activadores linfócitos como o IL- 2, através da promoção da disfunção e da morte por apoptose de
Ceplene inhibits NAPDH oxidase which initiates the formation and release of ROS from phagocytes.
O Ceplene inibe a NADPH oxidase, a qual inicia a formação e a libertação de ROS pelos fagócitos.
By inhibiting oxidase function and reducing ROS production, Ceplene protects IL-2- activated NK cells and T cells from oxygen free radical-induced inhibition and apoptosis.
Ao inibir a função da oxidase e ao reduzir a produção de ROS, o Ceplene protege as células NK e T activadas pelo IL- 2 da inibição e apoptose induzidas pelos radicais livres de oxigénio.
The concomitant administration of Ceplene and IL-2 therefore aims to optimise the anti-leukaemic functions of NK cells and T cells.
A administração concomitante de Ceplene e IL- 2 procura, por isso, optimizar as funções anti- leucémicas das células NK e das células T.
There have been 2 clinical studies to evaluate the use of Ceplene in the maintenance of remission in adult AML patients.
Foram realizados 2 estudos clínicos para avaliar o uso de Ceplene na manutenção da remissão em doentes adultos com LMA.
Study AML-1 was exploratory, enrolling 39 AML patients in remission to determine the dose and feasibility of Ceplene administered together with IL-2.
O estudo AML- 1 foi exploratório, tendo incluído 39 doentes de LMA em remissão para determinar a dose e a viabilidade do Ceplene administrado em associação com IL- 2.
Results of this pilot study were used to design and implement a multi-national phase 3 trial.
Os resultados deste estudo piloto foram utilizados para desenhar e implementar um ensaio clínico de fase 3 multinacional.
The randomised phase 3 trial (0201) compared Ceplene+IL-2 treatment to no treatment in 261 patients in first remission (CR1) and in another 59 patients in subsequent remission after relapse (CR > 1).
O ensaio de fase 3 aleatorizado (0201) comparou o tratamento com Ceplene+IL- 2 com uma situação sem tratamento em 261 doentes em primeira remissão (CR1) e noutros 59 doentes em remissão subsequente após recaída (CR > 1).
For CR1 patients, the median duration of leukaemia-free survival increased from 291 days (9.7 months) to 450 days (15 months) after Ceplene/ IL-2 versus no maintenance treatment (ITT, p=0.01. n=261).
Nos doentes CR1, a duração mediana da sobrevivência sem leucemia aumentou de 291 dias (9, 7 meses) para 450 dias (15 meses) após Ceplene/ IL- 2 vs. nenhum tratamento de manutenção (ITT, p=0, 01, n=261).
The number of CR1 patients remaining leukaemia-free for 3 years was 40% after Ceplene+IL-2 versus 26% in patients not receiving this treatment (p=0.01).
26% em doentes que não receberam este tratamento (p=0, 01).
This medicinal product has been authorised under “ Exceptional circumstances”.
A Autorização de Introdução no Mercado deste medicamento foi concedida mediante “ Circunstâncias Excepcionais ”.
This means that due to the rarity of the disease it has not been possible to obtain complete information on this medicinal product.
Isto significa que não foi possível obter informação detalhada sobre este medicamento devido à raridade da doença.
The European Medicines Agency (EMEA) will review any new information which may become available every year and this SPC will be updated as necessary.
A Agência Europeia do Medicamento (EMEA) irá rever anualmente qualquer nova informação que possa vir a ser disponibilizada sobre o medicamento e este RCM será actualizado se necessário.
Histamine is rapidly absorbed after subcutaneous injection.
A histamina é absorvida rapidamente após injecção subcutânea.
Maximum plasma concentration is reached approximately 10 minutes after end of subcutaneous infusion.
A concentração plasmática máxima é atingida aproximadamente 10 minutos após o fim da perfusão subcutânea.