qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
However, some cases of marked rises in CPK levels and cases of rhabdomyolysis occurred in patients taking one of these medications at the same time as Cubicin.
Contudo, ocorreram alguns casos de aumentos marcados dos níveis da CPK e casos de rabdomiólise em doentes que tomaram um destes medicamentos simultaneamente com Cubicin.
It is recommended that other medications associated with myopathy should if possible be temporarily discontinued during treatment with Cubicin unless the benefits of concomitant administration outweigh the risk.
Recomenda- se que, durante o tratamento com Cubicin, sejam temporariamente interrompidos, se possível, outros medicamentos associados a miopatia a não ser que os benefícios da administração concomitante superem o risco.
If co-administration cannot be avoided, CPK levels should be measured more frequently than once weekly and patients should be closely monitored for any signs or symptoms that might represent myopathy.
Se a co- administração não puder ser evitada, os níveis da CPK devem ser determinados com uma frequência superior a uma vez por semana e os doentes devem ser monitorizados regularmente para detecção de sinais ou sintomas que possam representar miopatia.
See sections 4.4, 4.8 and 5.3.
Ver as secções 4. 4, 4. 8 e 5. 3.
NSAIDs and COX-2 inhibitors).
A daptomicina é eliminada principalmente por filtração renal e, portanto, os níveis plasmáticos podem aumentar durante a co- administração com medicamentos que diminuem a filtração renal (ex., AINEs e inibidores da COX- 2).
In addition, there is a potential for a pharmacodynamic interaction to occur during co- administration due to additive renal effects.
Além disso, existe o potencial de ocorrer interacção farmacodinâmica durante a co- administração devido a efeitos renais aditivos.
Therefore, caution is advised when daptomycin is co- administered with any other medicinal product known to reduce renal filtration.
Por conseguinte, aconselha- se precaução quando a daptomicina é co- administrada com outros medicamentos que se sabe que diminuem a filtração renal.
During post– marketing surveillance, cases of interference between daptomycin and particular reagents used in some assays of Prothrombin Time/ International Normalised Ratio (PT/ INR) have been reported.
Durante a farmacovigilância após introdução no mercado, foram reportados casos de interferência entre a daptomicina e reagentes específicos utilizados em alguns ensaios do Tempo de protrombina/ Razão Normalizada Internacional – International Normalised Ratio (TP/ INR).
This interference led to an apparent prolongation of PT and elevation of INR.
Esta interferência produziu um prolongamento aparente do TP e uma elevação da IRN.
If unexplained abnormalities of PT/ INR are observed in patients taking daptomycin, consideration should be given to a possible in vitro interaction with the laboratory test.
Se forem observadas anomalias de TP/ INR em doentes medicados com daptomicina, deve considerar- se a possibilidade de interacção in vitro com o teste laboratorial.
The possibility of erroneous results may be minimised by drawing samples for PT or INR testing near the time of trough plasma concentrations of daptomycin.
A possibilidade de resultados falsos pode ser minimizada pela recolha de amostras para os testes de TP e INR aproximadamente na altura em que ocorrem as concentrações plasmáticas mínimas de daptomicina.
No clinical data on pregnancies are available for daptomycin.
No que respeita à daptomicina, não existem dados clínicos sobre as gravidezes a ela expostas.
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to fertility, pregnancy, embryonal/ fetal development, parturition or postnatal development (see section 5.3).
Os estudos em animais não indicam quaisquer efeitos nefastos, directos ou indirectos, no que respeita à fertilidade, gravidez, ao desenvolvimento embrionário/ fetal, parto ou ao desenvolvimento pós- natal (ver a secção 5. 3).
Cubicin should not be used during pregnancy unless clearly necessary i. e., only if the potential benefit outweighs the possible risk.
Cubicin não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário, isto é, apenas se o potencial benefício superar o possível risco.
It is not known whether daptomycin is excreted in human milk.
Não se sabe se a daptomicina é excretada no leite humano.
Therefore, breastfeeding should be discontinued during treatment with Cubicin.
Portanto, a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com Cubicin.
On the basis of reported adverse drug reactions, Cubicin is presumed to be unlikely to produce an effect on the ability to drive or use machinery.
Com base nas reacções adversas medicamentosas notificadas, pensa- se que não é provável que Cubicin produza qualquer efeito sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
Clinical Studies In clinical studies, 2,011 subjects received Cubicin.
Estudos clínicos Em estudos clínicos, foram medicados 2. 011 indivíduos com Cubicin.
Within these trials, 1,221 subjects received a daily dose of 4 mg/ kg, of whom 1,108 were patients and 113 were healthy volunteers; 460 subjects received a daily dose of 6 mg/ kg, of whom 304 were patients and 156 were healthy volunteers.
Nestes estudos, 1. 221 indivíduos receberam uma dose diária de 4 mg/ kg, dos quais 1. 108 eram doentes e 113 eram voluntários saudáveis; 460 indivíduos receberam uma dose diária de 6 mg/ kg, dos quais 304 eram doentes e 156 eram voluntários saudáveis.
Adverse reactions (i. e. considered by the investigator to be possibly, probably, or definitely related to the medicinal product) were reported at similar frequencies for Cubicin and comparator regimens.
Foram reportadas reacções adversas (isto é, consideradas pelo investigador como possível, provável ou definitivamente relacionadas com o medicamento) com frequências similares para Cubicin e para os regimes de comparação.
For subjects who received Cubicin, the adverse reactions that were most frequently reported during therapy plus follow-up were: headache, nausea, vomiting, diarrhoea, fungal infections, rash, infusion site reaction, increased Creatine phosphokinase (CPK) and abnormal liver enzymes; Alanine aminotransferase (ALT), Aspartate aminotransferase (AST), Alkaline phosphatase.
6 (CPK) e valores anormais das enzimas hepáticas alanina- aminotransferase (ALT), aspartato - aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina.
The following adverse reactions were reported during therapy and during follow-up with frequencies corresponding to Common = ≥ 1/ 100 ,< 1/10; Uncommon = > 1/1 ,000, < 1/100; Rare = > 1/10,000, < 1/ 1,000, Very rare = ≤ 1/10 ,000:
Frequentes = ≥ 1/ 100 - < 1/ 10, Pouco frequentes = > 1/ 1. 000 - < 1/ 100, Raros = > 1/ 10. 000 - < 1/ 1. 000 e Muito raros = ≤ 1/ 10. 000:
6 Infections and Infestations Common:
Infecções e infestações Frequentes:
Fungal infections Uncommon:
Infecções fúngicas Pouco frequentes:
Urinary tract infection
Infecção das vias urinárias
Thrombocythaemia, anaemia, eosinophilia
Trombocitemia, anemia, eosinofilia
Metabolism and nutrition disorders Uncommon:
Doenças do metabolismo e da nutrição Pouco frequentes:
Anorexia, hyperglycaemia
Anorexia, hiperglicemia
Psychiatric disorders Uncommon:
Perturbações do foro psiquiátrico Pouco frequentes:
Anxiety, insomnia
Ansiedade, insónia
Headache Uncommon:
Cefaleias Pouco frequentes:
Dizziness, paraesthesiae, taste disorder
Tonturas, parestesias, perturbação do paladar
Cardiac disorders Uncommon:
Cardiopatias Pouco frequentes:
Supraventricular tachycardia, extrasystole
Taquicardia supraventricular, extra- sistolia
Flushes, hypertension, hypotension
Rubores cutâneos, hipertensão, hipotensão
Nausea, vomiting, diarrhoea Uncommon:
Náuseas, vómitos, diarreia Pouco frequentes:
Constipation, abdominal pain, dyspepsia, glossitis
Obstipação, dores abdominais, dispepsia, glossite
Jaundice
Icterícia
Rash Uncommon:
Erupção cutânea Pouco frequentes:
Pruritis, urticaria
Prurido, urticária
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders Uncommon:
Pouco frequentes:
Myositis, muscle weakness, muscle pain, arthralgia
Miosite, fraqueza muscular, mialgias, artralgias
Renal and urinary disorders Uncommon:
Doenças renais e urinárias Pouco frequentes:
Renal insufficiency, including renal impairment and renal failure
Insuficiência renal, incluindo falência renal
Reproductive system and breast disorders Uncommon:
Doenças dos órgãos genitais e da mama Pouco frequentes:
Infusion site reactions Uncommon:
Reacções no local de perfusão Pouco frequentes:
Pyrexia, weakness, fatigue, pain
Pirexia, fraqueza, fadiga, dor
Investigations Common:
Frequentes:
Liver function tests abnormal (increased AST, ALT and alkaline phosphatase), increased CPK Uncommon:
Provas da função hepática anormais (aumento da AST, da ALT e da fosfatase alcalina), aumento da CPK Pouco frequentes:
Electrolyte imbalance, increased serum creatinine, increased myoglobin, Lactic dehydrogenase (LDH) increased
Desequilíbrio electrolítico, aumento da creatinina sérica, aumento da mioglobina, aumento da desidrogenase láctica (LDH).
7 Post-Marketing Adverse reactions that have been reported Post-Marketing that are not listed above are:
Após introdução no mercado As reacções adversas que foram reportadas após a introdução no mercado e que não estão acima indicadas são:
Immune system disorders Hypersensitivity, manifested by isolated spontaneous reports including, but not limited to; pulmonary eosinophilia, vesicobullous rash with mucous membrane involvement and sensation of oropharyngeal swelling.
Doenças do sistema imunitário Hipersensibilidade, manifestada por notificações espontâneas isoladas que incluíram mas não se limitaram a eosinofilia pulmonar, exantema vesico- bolhoso com envolvimento das membranas mucosas e sensação de edema da orofaringe.
Anaphylaxis Infusion reactions including the following symptoms: tachycardia, wheezing, pyrexia, rigors, systemic flushing, vertigo, syncope and metallic taste.
Anafilaxia Reacções à perfusão incluindo os seguintes sintomas: taquicardia, pieira, pirexia, arrepios, rubor generalizado, vertigens, síncope e sabor metálico.
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders Rhabdomyolysis When clinical information on the patients was available to make a judgement, approximately 50% of the cases occurred in patients with pre-existing renal insufficiency, or in those receiving concomitant medications known to cause rhabdomyolysis.
Rabdomiólise Assim que ficaram disponíveis informações clínicas sobre os doentes para permitir uma avaliação, aproximadamente 50% dos casos ocorreram em doentes com insuficiência renal anterior ou naqueles que estavam a receber medicações concomitantes que se sabe que causam rabdomiólise.
Nervous system disorders Peripheral neuropathy
Doenças do sistema nervoso Neuropatia periférica
Investigations In some cases of myopathy involving raised CPK and muscle symptoms, the patients also presented with elevated transaminases.
Exames complementares de diagnóstico Em alguns casos de miopatia que envolveram aumento da CPK e sintomas musculares, os doentes também apresentaram transaminases elevadas.
These transaminase increases were likely to be related to the skeletal muscle effects.
Estes aumentos a nível das transaminases estavam provavelmente relacionados com os efeitos a nível do músculo esquelético.
The majority of transaminase elevations were of Grade 1-3 toxicity and resolved upon discontinuation of treatment.
A maior parte das elevações das transaminases consistiram numa toxicidade de Grau 1 a 3 e resolveram- se após interrupção do tratamento.
In the event of overdose, supportive care is advised.
No caso de sobredosagem, aconselha- se que sejam administrados cuidados de suporte.
Daptomycin is slowly cleared from the body by haemodialysis (approximately 15% of the administered dose is removed over 4 hours) or by peritoneal dialysis (approximately 11% of the administered dose is removed over 48 hours).
A daptomicina é eliminada lentamente do organismo por hemodiálise (aproximadamente 15% da dose administrada é removida num período de 4 horas) ou por diálise peritoneal (aproximadamente 11% da dose administrada é removida num período de 48 horas)
Antibacterials for systemic use, Other antibacterials, ATC code:
Antibacterianos para uso sistémico, Outros antibacterianos, código ATC:
Mode of action Daptomycin is a cyclic lipopeptide natural product that is active against Gram positive bacteria only.
Modo de acção A daptomicina é um produto natural da classe dos lipopeptídeos cíclicos que é activo apenas contra bactérias Gram- positivas.
This results in bacterial cell death with negligible cell lysis.
O mecanismo de acção envolve ligação (na presença de iões de cálcio) a membranas bacterianas tanto de células em fase de crescimento como de células em fase estacionária causando despolarização e induzindo a inibição rápida da síntese de proteínas, do DNA e do RNA, resultando na morte da célula bacteriana com lise celular insignificante.
PK/ PD relationship Daptomycin exhibits rapid, concentration dependent bactericidal activity against sensitive Gram positive organisms in vitro.
8 Relação entre farmacocinética e farmacodinâmica A daptomicina apresenta uma actividade bactericida contra microorganismos Gram- positivos sensíveis in vitro, rápida e dependente da concentração.
In animal models AUC/ MIC and Cmax/ MIC correlate with efficacy and predicted bacterial kill in vivo at single doses equivalent to human doses of 4 mg/ kg and 6 mg/ kg once daily.
Em modelos animais, a AUC/ CMI e a Cmax/ CMI estão relacionadas com eficácia e com a morte bacteriana prevista in vivo em doses únicas equivalentes a doses humanas de 4 mg/ kg e 6 mg/ kg uma vez por dia.
8 Mechanisms of resistance Strains with decreased susceptibility to daptomycin have been reported especially during the treatment of patients with difficult-to-treat infections and/ or following administration for prolonged periods.
Mecanismos de resistência Durante o tratamento foram reportadas estirpes com susceptibilidade diminuída à daptomicina, especialmente em doentes com infecções difíceis de tratar e/ ou após administração durante períodos prolongados.
In particular, there have been reports of treatment failures in patients infected with Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis or Enterococcus faecium, including bacteraemic patients, that have been associated with the selection of organisms with reduced susceptibility or frank resistance to daptomycin during therapy.
Em particular, existiram notificações de insucessos do tratamento em doentes infectados com Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis ou Enterococcus faecium, incluindo doentes com bacteriemia, que foram associados à selecção de organismos com susceptibilidade reduzida ou resistentes à daptomicina durante o tratamento.
The mechanism of resistance to daptomycin has not yet been identified.
O mecanismo de resistência à daptomicina não foi ainda identificado.
Breakpoints Minimum inhibitory concentration (MIC) breakpoint established by the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) for Staphylococci and Streptococci (except S. pneumoniae) are Susceptible ≤ 1 mg/ l and Resistant > 1 mg/ l.
Concentrações críticas de sensibilidade As concentrações críticas de sensibilidade das concentrações mínimas inibidoras (CMI) estabelecidas pela Comissão Europeia de Antibiogramas (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST) para os estafilococos e estreptococos (excepto o S. pneumoniae) são Sensível ≤ 1 mg/ l e Resistente > 1 mg/ l.
Susceptibility The prevalence of resistance may vary geographically and over time for selected species and local information on resistance is desirable, particularly when treating severe infections.
Sensibilidade A prevalência da resistência pode variar geograficamente e com o decorrer do tempo em espécies seleccionadas e a informação local sobre resistência é conveniente especialmente quando se tratam infecções graves.
As necessary, expert advice should be sought when the local prevalence of resistance is such that the utility of the agent in at least some types of infections is questionable.
Deve obter- se o conselho de peritos, de acordo com a necessidade, quando a prevalência local da resistência é tal que a utilidade do agente em pelo menos alguns tipos de infecção é duvidosa.
Commonly Susceptible Species Staphylococcus aureus * Staphylococcus haemolyticus Coagulase negative staphylococci Streptococcus agalactiae* Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis* Streptococcus pyogenes* Group G streptococci Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp Inherently resistant organisms Gram negative organisms * denotes species against which it is considered that activity has been satisfactorily demonstrated in clinical studies.
Espécies frequentemente sensíveis Staphylococcus aureus * Staphylococcus haemolyticus Estafilococos coagulase- negativos Streptococcus agalactiae * Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis * Streptococcus pyogenes * Estreptococos do Grupo G Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp Microrganismos inerentemente resistentes Microorganismos Gram- negativos * indica espécies contras as quais se considera que a actividade foi satisfatoriamente demonstrada em estudos clínicos.
Information from clinical trials In two clinical trials in complicated skin and soft tissues infections, 36% of patients treated with Cubicin met the criteria for systemic inflammatory response syndrome (SIRS).
Informação obtida em ensaios clínicos Nos dois ensaios clínicos acima mencionados de infecções complicadas da pele e dos tecidos moles, 36% dos doentes tratados com Cubicin satisfizeram os critérios relativos ao sindroma da resposta inflamatória sistémica (systemic inflammatory response syndrome - SIRS).
The most common type of infection treated was wound infection (38% of patients), while 21% had major abscesses.
O tipo mais frequente de infecção tratada foi a infecção de feridas (38% dos doentes), enquanto 21% tinha abcessos grandes.
These limitations of the patients population treated should be taken into account when deciding to use Cubicin.
Estas limitações da população de doentes tratados devem ser consideradas ao tomar- se uma decisão relativa à utilização de Cubicin.
In a randomised controlled open-label study in 235 patients with Staphylococcus aureus bacteraemia (i. e, at least one positive blood culture of Staphylococcus aureus prior to receiving the first dose) 19 of 120 patients treated with Cubicin met the criteria for RIE.
Num estudo aberto, aleatorizado e controlado em 235 doentes com bacteriemia por Staphylococcus aureus (isto é, no mínimo uma hemocultura positiva para Staphylococcus aureus antes de terem recebido a primeira dose), 19 dos 120 doentes tratados com Cubicin apresentavam critérios para EID.
Of these 19 patients 11 were infected with methicillin-susceptible and 8 with methicillin-resistant Staphylococcus aureus.
9 Destes 19 doentes, 11 estavam infectados com Staphylococcus aureus sensível à meticilina e 8 com Staphylococcus aureus resistente à meticilina.
The success rates in RIE patients are shown in the table below.
As taxas de sucesso em doentes com EID encontram- se na tabela seguinte.
9 Differences in Population
Diferenças no População
Daptomycin
Daptomicina
Comparator
Comparador
Success
Sucesso
ITT (intention to treat) Population
População ITT (intention to treat)
Rates (95% CI)
Taxas (95% CI)
RIE PP (per protocol) Population
EID População PP (per protocol)
Failure of treatment due to persisting or relapsing Staphylococcus aureus infections was observed in 19/ 120 (15.8%) patients treated with Cubicin, 9/ 53 (16.7%) patients treated with vancomycin and 2/ 62 (3.2%) patients treated with an anti-staphylococcal semi-synthetic penicillin.
Foi observado insucesso terapêutico devido a infecções persistentes ou a recidivas por Staphylococcus aureus em 19/ 120 (15, 8%) dos doentes tratados com Cubicin, em 9/ 53 (16, 7%) dos doentes tratados com vancomicina e 2/ 62 (3, 2%) dos doentes tratados com penicilina semi- sintética anti- estafilocócica.
Among these failures six patients treated with Cubicin and one patient treated with vancomycin were infected with Staphylococcus aureus that developed increasing MICs of daptomycin on or following therapy (see “ Mechanisms of resistance” above).
De entre estes casos de insucesso terapêutico, seis doentes tratados com Cubicin e um doente tratado com vancomicina estavam infectados com Staphylococcus aureus que desenvolveram um aumento da CMI da daptomicina durante ou após a terapêutica (ver “ Mecanismos de resistência ” acima).
Most patients who failed due to persisting or relapsing Staphylococcus aureus infection had deep-seated infection and did not receive necessary surgical intervention.
A maioria dos doentes que não apresentaram melhorias devido a infecções persistentes ou a recidivas por Staphylococcus aureus, apresentavam infecção estabelecida e não foram submetidos à intervenção cirúrgica necessária.
Daptomycin pharmacokinetics are generally linear and time-independent at doses of 4 to 12 mg/ kg administered as a single daily dose for up to 14 days in healthy volunteers.
A farmacocinética da daptomicina é geralmente linear e independente do tempo em doses de 4 a 12 mg/ kg administradas sob a forma de uma dose diária única durante 14 dias em voluntários saudáveis.
Steady-state concentrations are achieved by the third daily dose.
Atingem- se concentrações em estado de equilíbrio na terceira dose diária.
Animal studies showed that daptomycin is not absorbed to any significant extent after oral administration.
Estudos em animais revelaram que a daptomicina não é absorvida numa extensão significativa após administração oral.
Distribution The steady state volume of distribution of daptomycin was approximately 0.1 l/ kg in healthy adult volunteers, consistent with distribution primarily within the extracellular space.
Distribuição O volume de distribuição em estado de equilíbrio da daptomicina foi aproximadamente de 0, 1 l/ kg em voluntários adultos saudáveis, o que está de acordo com a distribuição principalmente no espaço extracelular.
Tissue distribution studies in animals have shown that daptomycin preferentially distributes into highly vascularised tissues and to a lesser degree penetrates the blood-brain barrier and the placental barrier following single and multiple doses.
Os estudos de distribuição tecidular em animais demonstraram que a daptomicina distribui- se preferencialmente em tecidos altamente vascularizados e, em menor grau, penetra na barreira hemato- encefálica e na barreira placentária após doses únicas e múltiplas.
Daptomycin is reversibly bound to human plasma proteins in a concentration independent manner.
A daptomicina liga- se de forma reversível às proteínas plasmáticas humanas de maneira dependente da concentração.
In healthy volunteers and patients treated with daptomycin, protein binding averaged about 90% including subjects with renal insufficiency.
Em voluntários saudáveis e em doentes tratados com daptomicina, a ligação às proteínas foi em média de cerca de 90% incluindo indivíduos com insuficiência renal.
Metabolism In vitro studies have demonstrated that there is no or limited liver microsomal mediated metabolism of daptomycin in humans and that CYP450 involvement in daptomycin metabolism is minimal.
Metabolismo Estudos in vitro demonstraram que, no ser humano, a daptomicina não é sujeita a metabolismo mediado pelos microsomas hepáticos ou apenas a um metabolismo limitado e que o envolvimento do CYP450 no metabolismo da daptomicina é mínimo.
Analysis of plasma samples from subjects who received a 6 mg/ kg dose of daptomycin did not show any trace of metabolism, suggesting little to no systemic metabolism.
Análises de amostras de plasma de indivíduos aos quais foi administrada uma dose de 6 mg/ kg de daptomicina não revelaram quaisquer vestígios de metabolismo, sugerindo pouco a nenhum metabolismo sistémico.
Furthermore, no metabolites have been observed in plasma following administration of radiolabeled drug to humans based on total radiolabel and microbiologically active concentrations.
Além disso, não foram observados metabolitos no plasma após administração do fármaco radiomarcado a seres humanos com base nas concentrações totais de radiomarcador e microbiologicamente activas.
Of the four minor metabolites detected in urine, two are Phase I oxidative metabolites present in low concentrations.
Dos quatro metabolitos de menor importância detectados na urina, dois são metabolitos oxidativos de Fase I presentes em baixas concentrações.
Elimination Daptomycin is excreted primarily by the kidneys.
10 Eliminação A daptomicina é excretada principalmente pelos rins.
Concomitant administration of probenecid and daptomycin has no effect on daptomycin pharmacokinetics in humans suggesting minimal to no active tubular secretion of daptomycin.
A administração concomitante de probenecid e de daptomicina não teve qualquer efeito na farmacocinética da daptomicina no ser humano sugerindo uma secreção tubular de daptomicina mínima a não activa.
10 Following intravenous administration, plasma clearance of daptomycin is approximately 7 to 9 ml/ h/ kg and its renal clearance is 4 to 7 ml/ h/ kg.
Após administração intravenosa, a depuração plasmática da daptomicina é aproximadamente de 7 a 9 ml/ h/ kg e a sua depuração renal é de 4 a 7 ml/ h/ kg.
In a mass balance study using radiolabelled material, 78% of the administered dose was recovered from the urine based on total radioactivity, whilst urinary recovery of unchanged daptomycin was approximately 50% of the dose.
Num estudo de equilíbrio de massa utilizando material radiomarcado, 78% da dose administrada foi recuperada da urina com base na radioactividade total, enquanto que a recuperação urinária de daptomicina inalterada correspondeu aproximadamente a 50% da dose.
About 5% of the administered radiolabel was excreted in the faeces.
Cerca de 5% do radiomarcador administrado foi excretado nas fezes.
Elderly No dose adjustment is necessary based on age alone.
Idosos Não é necessário o ajuste posológico com base apenas na idade.
However, renal function should be assessed and the dose should be reduced if there is evidence of severe renal insufficiency.
Contudo, a função renal deve ser avaliada e a dose deve ser diminuída se houver evidência de insuficiência renal grave.
Children and adolescents (< 18 years of age) Pharmacokinetic profiles were obtained following single intravenous administration of daptomycin 4 mg/ kg in paediatric patients with proven or suspected Gram-positive infection, divided into three age groups (2-6 years, 7-11 years and 12-17 years).
Crianças e adolescentes (menos de 18 anos) Os perfis farmacocinéticos foram obtidos após uma administração intravenosa única de 4 mg/ kg de daptomicina em doentes pediátricos, divididos em três grupos etários (2- 6 anos, 7- 11 anos e 12- 17 anos), com infecção Gram- positiva comprovada ou suspeita.
The pharmacokinetics of daptomycin following a single 4 mg/ kg dose in adolescents aged 12-17 years are generally similar to those of healthy adult subjects with normal renal function with trends towards lower AUC and Cmax in adolescents.
A farmacocinética da daptomicina após uma dose única de 4 mg/ kg em adolescentes com idade compreendida entre os 12- 17 anos é geralmente semelhante à dos indivíduos adultos saudáveis com função renal normal com tendência a uma AUC e Cmax inferior nos adolescentes.
In the younger age groups (2-6 years and 7-11 years), exposure (Cmax and AUC) and elimination half-life for the same mg/ kg dose were reduced compared with adolescents.
Nos grupos etários mais novos (2- 6 anos e 7- 11 anos) a exposição (Cmax e AUC) e o tempo de semi- vida de eliminação para a mesma dose mg/ kg foram menores comparativamente aos adolescentes.
Obesity Relative to non-obese subjects daptomycin systemic exposure measured by AUC is increased by about 28% in moderately obese subjects (Body Mass Index of 25-40 kg/ m2) and by 42% in extremely obese subjects (Body Mass Index of > 40 kg/ m2).
Obesidade Relativamente a indivíduos não obesos, a exposição sistémica à daptomicina determinada pela AUC aumenta em cerca de 28% em indivíduos moderadamente obesos (Índice da Massa Corporal de 25 a 40 kg/ m2) e em 42% em indivíduos extremamente obesos (Índice da Massa Corporal > 40 kg/ m2).
However, no dose adjustment is considered to be necessary based on obesity alone.
Contudo, não se considera necessário o ajuste posológico com base apenas na obesidade.
Gender No clinically significant gender-related differences in daptomycin pharmacokinetics have been observed.
Sexo Não se observaram diferenças clinicamente significativas relacionadas com o sexo na farmacocinética da daptomicina.
Renal insufficiency Following administration of a single 4 mg/ kg or 6 mg/ kg dose of daptomycin to subjects with various degrees of renal insufficiency, daptomycin clearance (CL) was reduced and systemic exposure (AUC) was increased.
Insuficiência renal Após administração de uma dose única de 4 mg/ kg ou 6 mg/ kg de daptomicina a indivíduos com vários graus de insuficiência renal, a depuração da daptomicina (CL) diminuiu e a exposição sistémica (AUC) aumentou.
In subjects with severe renal insufficiency (CLcr < 30 ml/ min) and end-stage renal disease, exposure (AUC) and elimination half life were increased between 2-3-fold relative to healthy subjects.
Em indivíduos com insuficiência renal grave (CLcr < 30 ml/ min) e com doença renal em estadio terminal, a exposição (AUC) e a semivida de eliminação aumentaram entre 2 a 3 vezes em relação aos indivíduos saudáveis.
See section 4.2 regarding the need for dose adjustment.
Ver a secção 4. 2 no que respeita à necessidade de ajuste posológico.
Hepatic insufficiency The pharmacokinetics of daptomycin is not altered in subjects with moderate hepatic insufficiency (Child-Pugh B classification of hepatic insufficiency) compared with healthy volunteers matched for gender, age and weight following a single 4 mg/ kg dose.
Insuficiência hepática A farmacocinética da daptomicina não se altera em indivíduos com insuficiência hepática moderada (Classe B de Child- Pugh da insuficiência hepática) em comparação com voluntários saudáveis com sexo, idade e peso correspondentes, após uma dose única de 4 mg/ kg dose.
No dosage adjustment is necessary when administering daptomycin in patients with moderate hepatic insufficiency.
Não é necessário ajuste posológico quando se administra daptomicina a doentes com insuficiência hepática moderada.
The pharmacokinetics of daptomycin in patients with severe hepatic insufficiency (Child-Pugh C classification) have not been evaluated.
Não foi avaliada a farmacocinética da daptomicina em doentes com insuficiência hepática grave (Classe C de Child- Pugh).
5.3 Preclinical safety data
11 5. 3 Dados de segurança pré- clínica
In studies of clinically-relevant duration (14-28 days), daptomycin administration was associated with minimal to mild degenerative/ regenerative changes in skeletal muscle in the rat and dog.
Em estudos com uma duração clinicamente relevante (14- 28 dias), a administração da daptomicina foi associada a alterações degenerativas/ regenerativas mínimas a ligeiras do músculo esquelético no rato e no cão.
Microscopic changes in skeletal muscle were minimal (approximately 0.05% of myofibres affected) and at the higher doses were accompanied by elevations in CPK.
As alterações microscópicas no músculo esquelético foram mínimas (aproximadamente 0, 05% de miofibras afectadas) e nas doses mais elevadas foram geralmente acompanhadas por elevações na CPK.
No fibrosis or rhabdomyolysis was observed.
Não foi observada fibrose ou rabdomiólise.
Depending on the study duration, all muscle effects, including microscopic changes, were fully reversible within 1-3 months following cessation of dosing.
Dependendo da duração do estudo, todos os efeitos no músculo, incluindo alterações microscópicas, foram totalmente reversíveis num período de 1- 3 meses após a interrupção do tratamento.
No functional or pathological changes in smooth or cardiac muscle were observed.
Não se observaram alterações funcionais ou patológicas no músculo liso ou cardíaco.
11 The lowest observable effect level (LOEL) for myopathy in rats and dogs occurred at exposure levels of 0.8 to 2.3-fold the human therapeutic levels at 6 mg/ kg for patients with normal renal function.
O nível de efeito observado mais baixo (LOEL) para a miopatia nos ratos e cães ocorreu com níveis de exposição de 0, 8 a 2, 3 vezes em relação aos níveis terapêuticos humanos de 6 mg/ kg para doentes com uma função renal normal.
A study in dogs demonstrated that skeletal myopathy was reduced upon once daily administration as compared to fractionated dosing at same total daily dose, suggesting that myopathic effects in animals were primarily related to time between doses.
Um estudo com cães demonstrou que a miopatia esquelética diminuiu após uma administração única diária comparativamente à administração de uma dose fraccionada da mesma dose total diária, sugerindo que os efeitos miopáticos em animais estavam primariamente relacionados com o intervalo entre as doses.
Effects on peripheral nerves were observed at higher doses than those associated with skeletal muscle effects in adult rats and dogs, and were primarily related to plasma Cmax.
Observaram- se efeitos a nível dos nervos periféricos em doses mais elevadas do que as doses associadas aos efeitos no músculo esqueléticos em ratos e cães adultos, estando principalmente relacionados com a Cmax plasmática.
Peripheral nerve changes were characterised by minimal to slight axonal degeneration and were frequently accompanied by functional changes.
As alterações a nível dos nervos periféricos caracterizaram- se por degenerescência axonial mínima a ligeira, sendo frequentemente acompanhadas por alterações funcionais.
Reversal of both the microscopic and functional effects was complete within 6 months post-dose.
A reversão dos efeitos microscópicos e funcionais foi completa ao fim de 6 meses pós - dose.
Safety margins for peripheral nerve effects in rats and dogs are 8- and 6-fold, respectively, based on comparison of Cmax values at the No Observed Effect Level (NOEL) with the Cmax achieved on dosing with 6 mg/ kg once daily in patients with normal renal function.
O intervalo de segurança para os efeitos nos nervos periféricos nos ratos e cães são 8 - e 6- vezes respectivamente baseados em comparações dos valores de Cmáx no Nível Sem Efeitos Adversos Observados (NOAEL) com as Cmáx obtidas com dosagens de 6 mg/ kg uma vez por dia em doentes com função renal normal.
In contrast to adult dogs, juvenile dogs appeared to be more sensitive to peripheral nerve lesions as compared to skeletal myopathy.
Em contraste com os cães adultos, os cães jovens pareceram ser mais sensíveis às lesões dos nervos periféricos em comparação com a miopatia esquelética.
Juvenile dogs developed peripheral and spinal nerve lesions at doses lower than those associated with skeletal muscle toxicity.
Os cães jovens desenvolveram lesões dos nervos periféricos e raquidianos com doses mais baixas do que as doses associadas à toxicidade do músculo esquelético.
Reproductive toxicity testing showed no evidence of effects on fertility, embryofetal, or postnatal development.
Os testes de toxicidade reprodutiva não revelaram qualquer evidência de efeitos na fertilidade e no desenvolvimento embriofetal ou pós- natal.
However, daptomycin can cross the placenta in pregnant rats (see section 5.2).
Contudo, a daptomicina pode atravessar a placenta em ratos fêmeas gestantes (ver a secção 5. 2).
Excretion of daptomycin into milk of lactating animals has not been studied.
Não foi estudada a excreção da daptomicina no leite em animais lactantes.
Long-term carcinogenicity studies in rodents were not conducted.
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade a longo prazo em roedores.
Daptomycin was not mutagenic or clastogenic in a battery of in vivo and in vitro genotoxicity tests.
A daptomicina não foi mutagénica ou clastogénica numa bateria de testes de genotoxicidade in vivo e in vitro.
Sodium hydroxide.
Hidróxido de sódio.
Cubicin is not physically or chemically compatible with glucose-containing solutions.
Cubicin não é física ou quimicamente compatível com soluções contendo glucose.
6.3 Shelf life
12 6. 3 Prazo de validade
Chemical and physical in-use stability of the reconstituted solution in the vial has been demonstrated for 12 hours at 25°C and up to 48 hours at 2°C - 8°C.
A estabilidade física e química em uso da solução reconstituída no frasco para injectáveis foi demonstrada durante 12 horas a 25°C e até 48 horas a 2°C - 8°C.
Chemical and physical stability of the diluted solution in infusion bags is established as 12 hours at 25°C or 24 hours at 2°C - 8°C.
A estabilidade química e física da solução diluída em sacos de perfusão foi estabelecida em 12 horas a 25°C ou em 24 horas a 2°C - 8°C.
The combined storage time (reconstituted solution in vial and diluted solution in infusion bag; see section 6.6) at 25°C should not exceed 12 hours (or 24 at 2°C - 8°C).
O tempo combinado de conservação (solução reconstituída no frasco para injectáveis e solução diluída no saco de perfusão: ver a secção 6. 6) a 25°C não deve exceder 12 horas (ou 24 horas a 2°C - 8°C).
From a microbiological point of view the product should be used immediately.
Sob o ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente.
If not used immediately, in-use storage times are the responsibility of the user and would not normally be longer than 24 hours at 2 to 8°C, unless reconstitution/ dilution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Se não for imediatamente utilizado, os períodos de conservação em uso são da responsabilidade do utilizador e, normalmente, não devem ser superiores a 24 horas entre 2 a 8°C, a não ser que a reconstituição e diluição tenham sido efectuadas em condições assépticas controladas e validadas.
12 6.4 Special precautions for storage
6. 4 Precauções especiais de conservação
Store in a refrigerator at 2°C - 8°C.
Conservar no frigorífico (2°C - 8°C).
For storage conditions of the reconstituted diluted medicinal product see section 6.3.
Condições de conservação do medicamento reconstituído diluído, ver secção 6. 3.
Single use 10 ml type 1 clear glass vials with type 1 rubber stoppers and aluminium closures with yellow plastic flip off caps.
Frascos para injectáveis de vidro transparente tipo 1 de 10 ml para utilização única, com tampas de borracha tipo 1 e fechos de alumínio com cápsulas de destacar de plástico amarelo.
A 50 mg/ ml concentration is obtained by reconstituting with 7 ml of sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection, or water for injections.
Obtém- se uma concentração de 50 mg/ ml após reconstituição com 7 ml de solução para injectáveis de cloreto de sódio a 9 mg/ ml (0, 9%) ou de água para preparações injectáveis.
Aseptic technique should be used to reconstitute lyophilised Cubicin.
Deve utilizar- se uma técnica asséptica para reconstituir Cubicin liofilizado.
The polypropylene flip off cap should be removed to expose the central portions of the rubber stopper.
A cápsula de destacar de polipropileno deve ser removida para expor a porção central da tampa de borracha.
7 ml of either sodium chloride 9 mg/ ml solution for injection or water for injections should be slowly injected through the centre of the rubber stopper into the vial pointing the needle towards the wall of the vial.
7 ml de solução para injectáveis de cloreto de sódio a 9 mg/ ml ou de água para preparações injectáveis devem ser lentamente injectados através do centro da tampa de borracha no frasco para injectáveis apontando a agulha na direcção da parede do frasco para injectáveis.
The vial should be gently rotated to ensure complete wetting of the product and then allowed to stand for 10 minutes.
O frasco para injectáveis deve ser rodado suavemente para assegurar o humedecimento completo do produto, deixando depois repousar durante 10 minutos.
Finally the vial should be gently rotated/ swirled for a few minutes as needed to obtain a clear reconstituted solution.
Finalmente, o frasco para injectáveis deve ser rodado suavemente durante alguns minutos conforme necessário até se obter uma solução reconstituída transparente.
Vigorous shaking/ agitation should be avoided to prevent foaming of the product.
Deve evitar- se uma agitação vigorosa para impedir a formação de espuma.
Reconstitution is typically complete within 15 minutes.
A reconstituição está normalmente completa ao fim de 15 minutos.
The reconstituted solution should be checked carefully to ensure that the product is in solution and visually inspected for the absence of particulates prior to use.
Antes da utilização, a solução reconstituída deve ser cuidadosamente verificada para assegurar que o produto está dissolvido e deve ser inspeccionada visualmente para verificar a ausência de partículas.
Reconstituted solutions of Cubicin range in colour from pale yellow to light brown.
A solução reconstituída de Cubicin tem uma cor que varia entre o amarelo pálido e o castanho claro.
The reconstituted solution should then be diluted with sodium chloride intravenous infusion (typical volume 50 ml) and infused over 30 minutes as directed in section 4.2.
A solução reconstituída deve ser depois diluída com cloreto de sódio para perfusão intravenosa (volume típico de 50 ml) e administrada durante 30 minutos, de acordo com as instruções na secção 4. 2.
The following have been shown to be compatible when added to Cubicin containing infusion solutions: aztreonam, ceftazidime, ceftriaxone, gentamicin, fluconazole, levofloxacin, dopamine, heparin and lidocaine.
Verificou- se que são compatíveis quando adicionados a soluções de perfusão contendo Cubicin: aztreonam, ceftazidima, ceftriaxona, gentamicina, fluconazol, levofloxacina, dopamina, heparina e lidocaína.
Cubicin vials are for single-use only.
13 Os frascos para injectáveis de Cubicin são apenas para utilização única.
19 January 2006
19 Janeiro 2006
Cubicin 500 mg powder for concentrate for solution for infusion
Cubicin 500 mg pó para concentrado para solução para perfusão
Each vial contains 500 mg daptomycin.
Cada frasco para injectáveis contém 500 mg de daptomicina.
One ml provides 50 mg of daptomycin after reconstitution with 10 ml of sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution or water for injections.
Um ml contém 50 mg de daptomicina após reconstituição com 10 ml de solução de cloreto de sódio a 9 mg/ ml (0, 9%) ou água para preparações injectáveis.
Renal insufficiency Daptomycin is eliminated primarily by the kidney.
15 Insuficiência renal A daptomicina é eliminada principalmente pelo rim.
15 Due to limited clinical experience (see table and footnotes below) Cubicin should only be used in patients with any degree of renal insufficiency (Cr Cl < 80 ml/ min) when it is considered that the expected clinical benefit outweighs the potential risk.
Devido ao facto da experiência clínica ser limitada (ver a tabela e a legenda abaixo), Cubicin deve apenas ser utilizado em doentes com qualquer grau de insuficiência renal (Cr Cl < 80 ml/ min) quando se considera que o benefício clínico se sobrepõe ao risco potencial.
The response to treatment and renal function should be closely monitored in all patients with some degree of renal insufficiency) (see also sections 4.4 and 5.2).
A resposta ao tratamento e a função renal devem ser cuidadosamente monitorizados em todos os doentes com algum grau de insuficiência renal) (ver também as secções 4. 4 e 5. 2).
Method of administration Cubicin is given by intravenous infusion (see section 6.6) and administered over a 30 minute period.
16 Modo de administração Cubicin é administrado por perfusão intravenosa (ver a secção 6. 6) durante um período de 30 minutos.
16 4.3 Contraindications
4. 3 Contra- indicações
In addition, dose regimens for daptomycin that might be appropriate for the treatment of enterococcal infections, with or without bacteraemia, have not been identified.
Para além disso, não foram identificados os regimes posológicos de daptomicina que pudessem ser apropriados para o tratamento de infecções enterocócicas, com ou sem bacteriemia.
These patients include those with severe renal insufficiency (creatinine clearance < 30 ml/ min; see also section 4.2) and patients taking other medications known to be associated with myopathy (e. g.
Estes incluem doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/ min; ver também a secção 4. 2) e os doentes que tomam outras medicações que se sabe estarem associadas a miopatia (ex. inibidores da HMG- CoA redutase, fibratos e ciclosporina). • Cubicin não deve ser administrado a doentes que estão a tomar outras medicações associadas a miopatia a não ser que se considere que o benefício para o doente supera o risco. • Os doentes devem ser examinados com regularidade durante a terapêutica para detecção de
HMG-CoA reductase inhibitors, fibrates and ciclosporin). • Cubicin should not be administered to patients who are taking other medications associated with myopathy unless it is considered that the benefit to the patient outweighs the risk. • Patients should be reviewed regularly while on therapy for any signs or symptoms that might represent myopathy. • Any patient that develops unexplained muscle pain, tenderness, weakness or cramps should have CPK levels monitored every 2 days.
17 sinais ou sintomas que possam representar miopatia. • Todos os doentes que desenvolvam dor muscular, sensação dolorosa, fraqueza ou cãibra inexplicadas devem ser submetidos a monitorização dos níveis da CPK de 2 em 2 dias.
17 Peripheral Neuropathy Patients who develop signs or symptoms that might represent a peripheral neuropathy during therapy with Cubicin should be investigated and consideration should be given to discontinuation of daptomycin (see sections 4.8 and 5.3).
Neuropatia periférica Os doentes que desenvolvam sinais ou sintomas que possam representar uma neuropatia periférica durante a terapêutica com Cubicin devem ser investigados, devendo ter- se em consideração a interrupção da daptomicina (ver as secções 4. 8 e 5. 3).
There is limited experience regarding concomitant administration of daptomycin with other medicinal products that may trigger myopathy.
A experiência relacionada com a administração concomitante de daptomicina com outros medicamentos que podem desencadear miopatia é limitada.
However, some cases of marked rises in CPK levels and cases of rhabdomyolysis occurred in patients taking one of these medications at the same time as Cubicin.
Contudo, ocorreram alguns casos de aumentos marcados dos níveis da CPK e casos de rabdomiólise em doentes que tomaram um destes
For subjects who received Cubicin, the adverse reactions that were most frequently reported during therapy plus follow-up were: headache, nausea, vomiting, diarrhoea, fungal infections, rash, infusion site reaction, increased Creatine phosphokinase (CPK) and abnormal liver enzymes; Alanine aminotransferase (ALT), Aspartate aminotransferase (AST), Alkaline phosphatase.
No que respeita aos indivíduos que receberam Cubicin, as reacções adversas que foram reportadas com mais frequência durante a terapêutica e o seguimento foram: cefaleias, náuseas, vómitos, diarreia, infecções fúngicas, erupção cutânea, reacção no local da perfusão, aumento da creatinafosfoquinase (CPK) e valores anormais das enzimas hepáticas alanina- aminotransferase (ALT), aspartato - aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina.
19 Infections and Infestations Common:
Infecções e infestações Frequentes:
20 Post-Marketing Adverse reactions that have been reported Post-Marketing that are not listed above are:
Após introdução no mercado As reacções adversas que foram reportadas após a introdução no mercado e que não estão acima indicadas são:
The mechanism of action involves binding (in the presence of calcium ions) to bacterial membranes of both growing and stationary phase cells causing depolarisation and leading to a rapid inhibition of protein, DNA, and RNA synthesis.
O mecanismo de acção envolve ligação (na presença de iões de cálcio) a membranas bacterianas tanto de células em fase de crescimento como de células em fase estacionária causando despolarização e
This results in bacterial cell death with negligible cell lysis.
21 induzindo a inibição rápida da síntese de proteínas, do DNA e do RNA, resultando na morte da célula bacteriana com lise celular insignificante.