qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Patients infected with virus genotype 1 who fail to achieve virological response at Week 12 are highly unlikely to become sustained virological responders (see also section 5.1).
É altamente improvável que os doentes infectados com o genótipo 1 do vírus que não atingem a resposta virológica na Semana 12 venham a apresentar resposta virológica mantida (ver também secção 5. 1).
• Genotype 1:
Genótipo 1:
For patients who exhibit virological response at week 12, treatment should be continued for another nine month period (i. e., a total of 48 weeks).
Para doentes que apresentam resposta virológica na Semana 12, o tratamento • deverá ser prolongado durante um período adicional de nove meses (ou seja, um total de 48 semanas).
In the subset of patients with genotype 1 infection and low viral load (< 600,000 IU/ ml) who become HCV-RNA negative at treatment week 4 and remain HCV-RNA negative at week 24, the treatment could either be stopped after this 24 week treatment course or pursued for an additional 24 weeks (i. e. overall 48 weeks treatment duration).
No subgrupo de doentes com infecção pelo genótipo 1 e baixa carga viral (< 600. 000 UI/ ml), negativos para o ARN- VHC na semana 4 de tratamento e se mantiveram negativos para o ARNVHC na semana 24, o tratamento podia ser interrompido após este período de 24 semanas ou continuado por mais 24 semanas (ou seja, um tratamento com duração global de 48 semanas).
However, an overall 24 weeks treatment duration may be associated with a higher risk of relapse than a 48 weeks treatment duration (see section 5.1). • Genotypes 2 or 3:
Genótipos 2 ou 3:
It is recommended that all patients be treated for 24 weeks, except for HCV/ HIV co-infected patients who should receive 48 weeks of treatment. • Genotype 4:
Recomenda- se que todos os doentes sejam tratados durante 24 semanas, • excepto os doentes co- infectados com VHC/ VIH que devem receber 48 semanas de tratamento.
In general, patients infected with genotype 4 are considered harder to treat and limited study data (n=66) indicate they are compatible with a duration of treatment as for genotype 1.
De um modo geral, os doentes infectados com o genótipo 4 são considerados mais • difíceis de tratar e dados limitados de estudos (n = 66) indicam que são compatíveis com uma duração de tratamento tal como a para o genótipo 1.
HCV/ HIV Co-infection The recommended duration of dosing for HCV/ HIV co-infected patients is 48 weeks, regardless of genotype.
Co- infecção com VHC/ VIH A duração de tratamento recomendada para os doentes co- infectados com VHC/ VIH é de 48 semanas, independentemente do genótipo.
The negative predictive value for sustained response in HCV/ HIV co-infected patients treated with Ribavirin in combination with
3 Previsibilidade da resposta e da ausência da resposta na Co- infecção com VHC/ VIH A resposta virológica precoce na Semana 12, definida como uma redução de 2 log na carga viral ou níveis indetectáveis de ARN- VHC, tem demonstrado ser preditiva para a resposta mantida.
3 peginterferon alfa-2b was 99% (67/ 68; Study 1) (see section 5.1).
O valor preditivo negativo para a resposta mantida em doentes co- infectados com VHC/ VIH tratados com Ribavirina em associação com o peginterferão alfa- 2b foi de 99% (67/ 68; Estudo 1) (ver secção 5. 1).
Duration of treatment - Retreatment Predictability of sustained virological response:
Duração do tratamento – Retratamento Previsibilidade da resposta virológica mantida:
Retreated patients who fail to achieve virological response at Week 12 are unlikely to become sustained virological responders after 48 weeks of therapy (see also section 5.1).
Para doentes retratados que não tenham obtido resposta virológica na Semana 12 é improvável que obtenham resposta virológica mantida depois de 48 semanas de tratamento (ver também secção 5. 1).
Ribavirin Capsules in combination with interferon alfa-2b:
Ribavirina Cápsulas em associação com o interferão alfa- 2b:
During those clinical trials in which patients were treated for one year, patients who failed to show a virological response after six months of treatment (HCV-RNA below lower limit of detection) were unlikely to become sustained virological responders (HCV-RNA below lower limit of detection six months after withdrawal of treatment).
Durante os ensaios clínicos em que os doentes foram tratados durante um ano, verificou- se que os doentes que não apresentaram uma resposta virológica após seis meses de tratamento (ARN- VHC abaixo do limite de detecção inferior) não eram passíveis de apresentar respostas virológicas mantidas (ARN- VHC abaixo do limite de detecção inferior seis meses após a suspensão do tratamento).
Treatment should be continued for another six month period (i. e., a total of one year) in patients who exhibit negative HCV-RNA after six months of treatment. • Genotypes Non-1:
Genótipos Não- 1:
The decision to extend therapy to one year in patients with negative HCV- RNA after six months of treatment should be based on other prognostic factors (e. g., age > 40 years, male gender, bridging fibrosis).
A decisão de prolongar a terapêutica até um ano em doentes negativos para o • ARN- VHC após seis meses de tratamento deve basear- se noutros factores de prognóstico (p. ex., idade > 40 anos, sexo masculino, fibrose em ponte).
In clinical studies performed in this population ribavirin and interferon alfa-2b were used in doses of 2 15 mg/ kg/ day and 3 MIU/ m three times a week respectively (Table 2).
Em estudos clínicos realizados nesta população, a ribavirina e o interferão alfa- 2b foram utilizados em doses de 15 mg/ kg/ dia e 3 MUI/ m2 três vezes por semana, respectivamente (Quadro 2).
Ribavirin Teva capsules are to be administered orally each day in two divided doses with food (morning and evening).
As cápsulas de Ribavirina Teva devem ser administradas por via oral, diariamente, em duas doses repartidas (de manhã e à noite) em conjunto com os alimentos.
Patient weight (kg) 47 - 49 50 - 65
Quadro 2 Dose pediátrica de Ribavirina Teva com base no peso corporal Peso do doente (kg) 47- 49 50- 65
Ribavirin dose 600 mg 800 mg
Dose diária de Ribavirina Teva 600 mg 800 mg
Number of 200 mg capsules 3 capsulesa 4 capsulesb
de cápsulas de 200 mg cápsulas a cápsulas b
1 morning, 2 evening b:
1 de manhã, 2 à noite b:
2 morning, 2 evening
2 de manhã, 2 à noite
Duration of treatment in children and adolescents Genotype 1:
Duração do tratamento em crianças e adolescentes Genótipo 1:
Genotype 2 or 3:
Genótipos 2 ou 3:
Virological responses after 1 year of treatment and 6 months of follow-up were 36% for genotype 1 and 81% for genotype 2/ 3/ 4.
4 As respostas virológicas após 1 ano de tratamento e 6 meses de acompanhamento foram de 36% para o genótipo 1 e 81% para os genótipos 2/ 3/ 4.
Dose modification for all patients If severe adverse reactions or laboratory abnormalities develop during therapy with Ribavirin and peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b, modify the dosages of each product if appropriate, until the adverse reactions abate.
Alterações posológicas em todos os doentes Caso se observe desenvolvimento de reacções adversas graves ou alterações laboratoriais durante a terapêutica com Ribavirina e peginterferão alfa- 2b ou interferão alfa- 2b, dever- se- ão modificar as dosagens de cada produto, se apropriado, até ao desaparecimento das reacções adversas.
Dosage modification guidelines
Quadro 3 Normas orientadoras sobre alterações posológicas Valores Laboratoriais
peginterferon alfa-2b
Reduzir apenas a dose diária de Ribavirina em adultos para 600 mg/ dia *, pediátrica para 7, 5 mg/ kg, se:
(adult) or interferon alfa- 2b dose (adult and paediatric) to one-half dose, if:
Reduzir apenas a dose de peginterferão alfa - 2b (adulto) ou interferão alfa- 2b (adulto e pediátrico) para metade, se:
if:
Suspender a terapêutica combinada se:
Adult:
Adulto:
Haemoglobin in: patients with history of stable cardiac disease Paediatric: not applicable (see section 4.4)
antecedentes de doença cardíaca estável
≥ 2 g/ dl decrease in haemoglobin during any 4 week period during treatment (permanent dose reduction)
durante qualquer período de 4 semanas
< 12 g/ dl after 4 weeks of dose reduction
após 4
White blood cells Neutrophils
durante o tratamento (redução
Platelets
Neutrófilos
Adult < 50 x 109/ l
Adulto < 50 x 109/ l Plaquetas
Adult < 25 x 109/ l
Adulto < 25 x 109/ l
80 x 109/ l
109/ l
Paediatric < 50 x 109/ l
Pediátrico < 50 x 109/ l
2.5 x ULN**
2, 5 x LSN **
Adult > 4 mg/ dl
Adulto > 4 mg/ dl Pediátrico > 5 mg/ dl (durante > 4 semanas)
Paediatric > 5 mg/ dl (for > 4 weeks) Creatinine
Creatinina Alaninaminotransferase/ aspartataminotrans ferase (ALT/ AST) * Administrada em duas doses repartidas, de manhã e à noite. ** Limite superior do normal
2 x baseline and > 10 x ULN**
> 2, 0 mg/ dl 2 x valores basais e > 10 x LSN **
The pharmacokinetics of ribavirin are altered in patients with renal dysfunction due to reduction of apparent clearance in these patients (see section 5.2).
A farmacocinética da ribavirina encontra- se alterada (ver secção 5. 2).
Therefore, it is recommended that renal function be evaluated in all patients prior to initiation of Ribavirin.
Nestas circunstâncias, recomenda- se proceder à avaliação da função renal em todos os doentes antes do início do tratamento com ribavirina.
Patients with creatinine clearance < 50 ml/ minute must not be treated with Ribavirin (see section 4.3).
Os doentes com depuração de creatinina < 50 ml/ minuto não podem ser tratados com Ribavirina (ver secção 4. 3).
If serum creatinine rises to > 2 mg/ dl (Table 3), Ribavirin and peginterferon alfa- 2b/ interferon alfa-2b must be discontinued.
Se os níveis de creatinina sérica aumentarem para > 2 mg/ dl (Quadro 3) o tratamento com Ribavirina e peginterferão alfa- 2b/ interferão alfa- 2b tem que ser suspenso.
Use in hepatic impairment:
5 Utilização em caso de compromisso hepático:
Therefore, no dose adjustment of Ribavirin is required in patients with hepatic impairment.
Assim, não é necessário efectuar qualquer ajustamento posológico de Ribavirina em doentes com compromisso hepático.
However, as in younger patients, renal function must be determined prior to administration of Ribavirin (see section 5.2).
Contudo, à semelhança do que se verifica nos doentes mais jovens, a função renal tem que ser avaliada antes da administração de Ribavirina (ver secção 5. 2).
Ribavirin may be used in combination with interferon alfa-2b in children (3 years of age and older) and adolescents.
Ribavirina cápsulas ou solução oral pode ser utilizado em associação com o interferão alfa- 2b em crianças (3 ou mais anos de idade) e adolescentes.
5 with pegylated or other forms of interferon (i. e. not alfa-2b) in these patients have not been evaluated.
Não se procedeu à avaliação da segurança e eficácia de Ribavirina com interferão peguilado ou outras formas de interferão (ou seja, não alfa- 2b) nestes doentes.
Ribavirin must not be initiated until a report of
O tratamento com Ribavirina só pode ser
a negative pregnancy test has been obtained immediately prior to initiation of therapy.
instituído após ser obtido um resultado negativo num teste de gravidez imediatamente antes do início do tratamento.
- A history of severe pre-existing cardiac disease, including unstable or uncontrolled cardiac
- Antecedentes de doença cardíaca grave preexistente, incluindo doença cardíaca instável ou não
disease, in the previous six months (see section 4.4).
controlada nos seis meses anteriores (ver secção 4. 4).
Psychiatric and Central Nervous System (CNS):
Sistema Nervoso Central (SNC) e Psiquiátrico:
Severe CNS effects, particularly depression, suicidal ideation and attempted suicide have been observed in some patients during Ribavirin combination therapy with peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b, and even after treatment discontinuation mainly during the 6-month follow-up period.
Têm sido observados em alguns doentes efeitos graves sobre o SNC, particularmente depressão, ideação suicida e tentativa de suicídio, durante o tratamento combinado de Ribavirina com o peginterferão alfa- 2b ou o interferão alfa- 2b, e após a suspensão do tratamento, maioritariamente durante o período de acompanhamento de 6 meses.
Among children and adolescents, treated with Ribavirin in combination with interferon alfa-2b, suicidal ideation or attempts were reported more frequently compared to adult patients (2.4% versus 1%) during treatment and during the 6-month follow-up after treatment.
Entre as crianças e os adolescentes, tratados com Ribavirina em associação com o interferão alfa- 2b, a ideação suicida ou tentativas de suicídio foram notificadas mais frequentemente, em comparação com os doentes adultos (2, 4% versus 1%) durante o tratamento e o período de acompanhamento de 6 meses após o tratamento.
If such symptoms appear, the potential seriousness of these undesirable effects must be borne in mind by the prescribing physician and the need for adequate therapeutic management should be considered.
6 destes efeitos indesejáveis e ponderar a necessidade de tratamento apropriado.
If psychiatric symptoms persist or worsen, or suicidal ideation is identified, it is recommended that treatment with Ribavirin and peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b be discontinued, and the patient followed, with psychiatric intervention as appropriate.
Em caso de persistência ou agravamento dos sintomas psiquiátricos, ou identificação de ideação suicida, recomenda- se a suspensão do tratamento tanto com Ribavirina como com o peginterferão alfa- 2b ou o interferão alfa - 2b e o acompanhamento do doente, com intervenção psiquiátrica se apropriado.
If treatment with Ribavirin in combination with peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b is judged necessary in adult patients with existence or history of severe psychiatric conditions, this should only be initiated after having ensured appropriate individualised diagnostic and therapeutic management of the psychiatric condition.
Se o tratamento com Ribavirina em associação com o peginterferão alfa- 2b ou o interferão alfa- 2b é considerado necessário em doentes adultos com existência de, ou antecedentes de perturbações graves do foro psiquiátrico, este só deve ser iniciado após ter sido assegurado um diagnóstico individualizado apropriado e uma abordagem terapêutica da perturbação do foro psiquiátrico.
The use of Ribavirin and interferon alfa-2b in children and adolescents with existence of or history of severe psychiatric conditions is contraindicated (see section 4.3).
A utilização de Ribavirina e interferão alfa- 2b em crianças e adolescentes com existência de, ou antecedentes de perturbações graves do foro psiquiátrico é contra- indicada (ver secção 4. 3).
6 Based on results of clinical trials, the use of ribavirin as monotherapy is not effective and Ribavirin must not be used alone.
Os resultados obtidos nos ensaios clínicos permitem concluir que a utilização de ribavirina em monoterapia não é eficaz e que Ribavirina não pode ser utilizado isoladamente.
All patients in the chronic hepatitis C studies had a liver biopsy before inclusion, but in certain cases (i. e. patients with genotype 2 and 3), treatment may be possible without histological confirmation.
Foi efectuada uma biópsia hepática em todos os doentes dos estudos na hepatite C crónica, antes da sua inclusão, mas em certos casos (ou seja, doentes com genótipos 2 e 3) o tratamento poderá ser possível sem confirmação histológica.
Current treatment guidelines should be consulted as to whether a liver biopsy is needed prior to commencing treatment.
Devem ser consultadas as normas orientadoras actuais de tratamento no sentido de determinar a necessidade de uma biópsia hepática antes de iniciar o tratamento.
Ribavirin must not be used by women who are pregnant (see section 4.3).
Ribavirina não pode ser utilizado por mulheres grávidas (ver secção 4. 3).
Extreme care must be taken to avoid pregnancy in partners of male patients taking Ribavirin (see sections 4.6 and 5.3).
Tem que se ter um extremo cuidado para evitar a gravidez em parceiras sexuais de doentes do sexo masculino que estejam a ser tratados com Ribavirina (ver secções 4. 6 e 5. 3).
A decrease in haemoglobin levels to < 10 g/ dl was observed in up to 14% of adult patients and 7% of children and adolescents treated with Ribavirin in combination with peginterferon alfa-2b (adults only) or interferon alfa-2b (adults and children or adolescents) in clinical trials.
Foi observada, em ensaios clínicos, uma descida dos níveis de hemoglobina para valores < 10 g/ dl em até 14% dos doentes adultos e 7% das crianças e dos adolescentes tratados com Ribavirina em associação com o peginterferão alfa- 2b (apenas adultos) ou o interferão alfa- 2b (adultos e crianças ou adolescentes).
Although ribavirin has no direct cardiovascular effects, anaemia associated with Ribavirin may result in deterioration of cardiac function, or exacerbation of the symptoms of coronary disease, or both.
Embora a ribavirina não exerça quaisquer efeitos cardiovasculares directos, a anemia associada a Ribavirina poderá provocar deterioração da função cardíaca, ou exacerbação dos sintomas de doença coronária, ou ambos.
Thus, Ribavirin must be administered with caution to patients with pre-existing cardiac disease (see section 4.3).
Assim, Ribavirina tem que ser administrado com precaução a indivíduos com doença cardíaca preexistente (ver secção 4. 3).
Cardiac status must be assessed before start of therapy and monitored clinically during therapy; if any deterioration occurs, therapy must be stopped (see section 4.2).
O estado cardíaco tem que ser avaliado antes do início da terapêutica e monitorizado clinicamente durante a terapêutica; a terapêutica tem que ser interrompida caso se verifique qualquer agravamento do estado cardíaco (ver secção 4. 2).
If an acute hypersensitivity reaction (e. g., urticaria, angioedema, bronchoconstriction, anaphylaxis) develops, Ribavirin must be discontinued immediately and appropriate medical therapy instituted.
Em caso de desenvolvimento de uma reacção de hipersensibilidade aguda (p. ex., urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia), o tratamento com Ribavirina tem que ser imediatamente suspenso e instituída uma terapêutica clínica apropriada.
Retinopathy including retinal haemorrhages, cotton wool spots, papilloedema, optic neuropathy and retinal artery or vein obstruction which may result in loss of vision have been reported in rare instances with combination therapy with alpha interferons.
7 papilar, neuropatia óptica e obstrução arterial ou venosa da retina, que podem conduzir a perda da visão, em casos de terapêutica associada com interferões alfa.
All patients should have a baseline eye examination.
Todos os doentes devem ser submetidos a um exame oftalmológico de base.
Patients with preexisting ophthalmologic disorders (e. g., diabetic or hypertensive retinopathy) should receive periodic ophthalmologic exams during combination therapy with alpha interferons.
Os doentes com doenças oculares pré- existentes (ex. retinopatia diabética ou hipertensiva) devem ser submetidos a exames oftálmicos periódicos durante a terapêutica associada com interferões alfa.
Combination therapy with alpha interferons should be discontinued in patients who develop new or worsening ophthalmologic disorders
A terapêutica associada com interferões alfa deve ser descontinuada em doentes que desenvolvam novas ou que sofram agravamento de doenças oculares.
7 Growth and Development:
Crescimento e Desenvolvimento:
Therefore, the risk/ benefit of the combined use of Ribavirin and interferon alfa-2b should be assessed in young children prior to the initiation of therapy.
Assim sendo, o risco/ benefício da utilização combinada de Ribavirina e interferão alfa - 2b em crianças pequenas deve ser avaliado antes do início da terapêutica.
Physicians are advised to monitor the growth of children taking Ribavirin in combination with interferon alfa-2b.
Recomenda - se que os médicos vigiem o crescimento de crianças a tomar Ribavirina em associação com interferão alfa- 2b.
Approximately 12% of children treated with Ribavirin and interferon alfa-2b developed increase in TSH.
Aproximadamente 12% das crianças tratadas com Ribavirina e interferão alfa- 2b desenvolveram um aumento na tirotrofina (TSH).
Thyroid dysfunction during treatment with Ribavirin and interferon alfa-2b has been observed.
Tem sido observada disfunção da tiróide durante o tratamento com Ribavirina e interferão alfa- 2b.
If thyroid abnormalities are detected, the patient ’ s thyroid status should be evaluated and treated as clinically appropriate.
Se forem detectadas alterações na tiróide, a situação da tiróide do doente deve ser avaliada e tratada conforme clinicamente apropriado.
Caution should be taken in HIV-positive subjects co- infected with HCV who receive nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) treatment (especially ddI and d4T) and associated interferon alfa-2b/ ribavirin treatment.
Devem ser tomadas precauções em doentes VIH- positivos co- infectados com VHC, tratados com um inibidor nucleósido da transcriptase reversa (NRTI) (especialmente ddI e d4T) em associação com a terapêutica combinada interferão alfa- 2b/ ribavirina.
- co-administration of Ribavirin and didanosine is not recommended due to the risk of
- não se recomenda a administração concomitante de Ribavirina e didanosina devido ao risco de
- co-administration of Ribavirin and stavudine should be avoided to limit the risk of overlapping
- a administração concomitante de Ribavirina e estavudina deve ser evitada para limitar o risco de
Adding treatment with alfa interferons alone or in combination with ribavirin may increase the risk in this patient subset.
Outros factores basais
Other baseline factors in co-infected patients that may be associated with a higher risk of hepatic decompensation include treatment with didanosine and elevated bilirubin serum concentrations.
8 em doentes co- infectados que podem estar associados a um risco maior de descompensação hepática incluem o tratamento com didanosina e a concentração sérica de bilirrubina elevada.
Patients progressing to hepatic decompensation should have their anti-hepatitis treatment immediately discontinued and the ARV treatment reassessed.
Os doentes que progredirem para descompensação hepática devem suspender imediatamente o tratamento anti- hepatite e o tratamento ARV deve ser reavaliado.
8 Patients with low CD4 counts:
Doentes com contagens CD4 baixas:
Please refer to the respective Summary of Product Characteristics of the antiretroviral medicinal products that are to be taken concurrently with HCV therapy for awareness and management of toxicities specific for each product and the potential for overlapping toxicities with Ribavirin and peginterferon alfa-2b.
Por favor consulte os respectivos Resumos das Características do Medicamento dos medicamentos anti- retrovirais que estão a ser administrados concomitantemente com a terapêutica para o VHC, por forma a tomar conhecimento e controlar as toxicidades especificas para cada medicamento, e o potencial de sobreposição de toxicidades com o Ribavirina e o peginterferão alfa- 2b.
Dental and periodontal disorders, which may lead to loss of teeth, have been reported in patients receiving Ribavirin and peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b combination therapy.
Têm sido notificadas afecções dentais e periodontais, que podem levar a perda de dentição, em doentes que recebem terapêutica combinada de Ribavirina com o peginterferão alfa- 2b ou o interferão alfa- 2b.
In addition, dry mouth could have a damaging effect on teeth and mucous membranes of the mouth during long-term treatment with the combination of Ribavirin and peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b.
Adicionalmente, a xerostomia pode danificar a dentição e as membranas mucosas da boca durante o tratamento prolongado com a associação de Ribavirina e o peginterferão alfa- 2b ou o interferão alfa- 2b.
Acceptable baseline values that may be considered as a guideline prior to initiation of Ribavirin therapy:
Indicam- se seguidamente os valores basais considerados aceitáveis e utilizados como valores de referência antes do início da terapêutica com Ribavirina:
Haemoglobin
Hemoglobina Plaquetas Contagem de Neutrófilos
Adult: ≥ 12 g/ dl (females); ≥ 13 g/ dl (males) Paediatric: ≥ 11 g/ dl (females); ≥ 12 g/ dl (males)
Adulto: ≥ 12 g/ dl (sexo feminino); ≥ 13 g/ dl (sexo masculino) Pediátrico: ≥ 11 g/ dl (sexo feminino); ≥ 12 g/ dl (sexo masculino) ≥ 100. 000/ mm3 ≥ 1. 500/ mm3
Uric acid may increase with Ribavirin due to haemolysis; therefore, the potential for development of gout must be carefully monitored in pre-disposed patients.
9 O nível de ácido úrico poderá aumentar com Ribavirina devido a hemólise, pelo que se tem que monitorizar cuidadosamente o potencial de desenvolvimento de gota nos doentes com predisposição.
No interaction studies have been conducted with Ribavirin and other medicinal products, except for peginterferon alfa-2b, interferon alfa-2b and antacids.
Não se realizaram estudos de interacção do Ribavirina com outros medicamentos, com excepção do peginterferão alfa- 2b, interferão alfa- 2b e antiácidos.
No pharmacokinetic interactions were noted between Ribavirin and peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b in a multiple-dose pharmacokinetic study.
Num estudo de farmacocinética de doses múltiplas, não se observaram interacções farmacocinéticas entre o Ribavirina e o peginterferão alfa- 2b ou o interferão alfa- 2b.
9 Nucleoside analogs:
Análogos nucleósidos:
Use of nucleoside analogs, alone or in combination with other nucleosides, has resulted in lactic acidosis.
A utilização de análogos nucleósidos, em monoterapia ou em associação com outros nucleósidos, tem originado acidose láctica.
Pharmacologically, ribavirin increases phosphorylated metabolites of purine nucleosides in vitro.
Farmacologicamente, a ribavirina aumenta os metabolitos fosforilados dos nucleósidos purina in vitro.
This activity could potentiate the risk of lactic acidosis induced by purine nucleoside analogs (e. g. didanosine or abacavir).
Esta actividade pode potenciar o risco de acidose láctica induzida pelos análogos dos nucleósidos purina (p. ex. didanosina ou abacavir).
Co-administration of Ribavirin and didanosine is not recommended.
Não se recomenda a administração concomitante de Ribavirina e didanosina.
This would be particularly important in patients with a known history of zizovudine induced anaemia.
Esta medida seria particularmente importante em doentes com antecedentes de anemia induzida por zidovudina.
Any potential for interactions may persist for up to two months (five half-lives for ribavirin) after cessation of Ribavirin therapy due to the long half-life (see section 5.2).
Qualquer potencial para se registarem interacções poderá persistir até dois meses (cinco semi- vidas da ribavirina) após a suspensão da terapêutica com Ribavirina, devido à sua longa semi- vida (ver secção 5. 2).
There is no evidence that ribavirin interacts with non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors or protease inhibitors.
Não existem provas de interacção da ribavirina com inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa ou com inibidores da protease.
The use of Ribavirin is contraindicated during pregnancy.
A utilização de Ribavirina está contra- indicada durante a gravidez.
Significant teratogenic and/ or embryocidal potential have been demonstrated for
Foi demonstrado um potencial teratogénico e/ ou embriocida significativo da
ribavirin in all animal species in which adequate studies have been conducted, occurring at doses as low as one twentieth of the recommended human dose (see section 5.3).
ribavirina em todas as espécies animais em que foram realizados estudos adequados, com doses de apenas um vinte avos da dose recomendada para o homem (ver secção 5. 3).
Female patients:
10 Doentes do sexo feminino:
Ribavirin must not be used by females who are pregnant (see sections 4.3, 4.4 and 5.3).
Ribavirina não pode ser utilizado por doentes do sexo feminino grávidas (ver secções 4. 3, 4. 4 e 5. 3).
Ribavirin therapy must not be initiated until a report of a negative pregnancy test has been obtained immediately prior to initiation of therapy.
O tratamento com Ribavirina só pode ser instituído após se obter um resultado negativo num teste de gravidez imediatamente antes do início da terapêutica.
Extreme care must be taken to avoid pregnancy in partners of male patients taking Ribavirin (see sections 4.3, 4.4 and 5.3).
Tem que ser usado extremo cuidado para evitar a gravidez em parceiras sexuais de doentes do sexo masculino que estejam a ser tratados com Ribavirina (ver secções 4. 3, 4. 4 e 5. 3).
It is unknown whether the ribavirin that is contained in sperm will exert its potential teratogenic or genotoxic effects on the human embryo/ foetus.
Desconhece- se se a ribavirina contida no esperma exercerá os seus potenciais efeitos teratogénicos ou genotóxicos no embrião/ feto humanos.
Although data on approximately 300 prospectively followed pregnancies with paternal exposure to ribavirin have not shown an increased risk of malformation compared to the general population, nor any specific pattern of malformation, male patients and their female partners of childbearing age must be counseled to each use an effective contraceptive during treatment with Ribavirin and for seven months after treatment Men whose partners are pregnant must be instructed to use a condom to minimise delivery of ribavirin to the partner.
Embora os dados em aproximadamente 300 gravidezes com exposição paternal à ribavirina acompanhadas prospectivamente não tivessem demonstrado um risco aumentado de malformação em comparação com a população em geral, nem qualquer padrão específico de malformação, tanto os doentes do sexo masculino como as suas parceiras sexuais em idade fértil têm que ser aconselhados a utilizar um método contraceptivo eficaz no decurso do tratamento com Ribavirina e no período de sete meses após terminar o mesmo.
10 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4. 7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Ribavirin has no or negligible influence on the ability to drive and use machines; however, peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b used in combination may have an effect.
Os efeitos de Ribavirina sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis; contudo, o peginterferão alfa- 2b ou o interferão alfa- 2b utilizados em associação poderão exercer um efeito.
The safety of Ribavirin capsules is evaluated from data from three clinical trials in patients with no previous exposure to interferon (interferon-naïve patients): two trials studied Ribavirin in combination with interferon alfa-2b, one trial studied Ribavirin in combination with peginterferon alfa-2b.
A segurança de Ribavirina cápsulas é avaliada com base nos dados obtidos em três ensaios clínicos realizados em doentes não previamente expostos ao interferão (não tratados anteriormente com interferão): dois ensaios estudaram o Ribavirina em associação com o interferão alfa- 2b e um ensaio estudou o Ribavirina em associação com o peginterferão alfa- 2b.
Within the organ system classes, adverse reactions are listed under headings of frequency using the following categories: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000); not known.
Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reacções adversas são listadas por classe de frequência utilizando as seguintes categorias: muito frequentes (≥1/ 10); frequentes (≥1/ 100 a < 1/ 10); pouco frequentes (≥1/ 1. 000 a < 1/ 100); raras (≥1/ 10. 000 a < 1/ 1. 000); muito raras (< 1/ 10. 000); desconhecido.
Adverse reactions reported during clinical trials or following the marketing use of ribavirin with pegylated interferon alfa-2b or interferon alfa-2b injection
11 Quadro 4 Reacções adversas notificadas durante os ensaios clinicos ou após a comercialização de ribavirina com interferão alfa 2b peguilado ou interferão alfa 2b injectável Classe de sistemas de órgãos Infecções e infestações
Blood and lymphatic system disorders
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl. quistos e polipos) Frequentes:
Very common:
Doenças do sangue e do sistema linfático Muito frequentes:
Sarcoidosis* Vogt-Koyanagi-Harada syndrome, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis (new or aggravated), vasculitis, acute hypersensitivity reactions including urticaria, angioedema, bronchoconstriction, anaphylaxis
Sarcoidose * Síndrome de Vogt- Koyanagi- Harada, lupus eritematoso sistémico, artrite reumatóide (nova ou agravada), vasculite, reacções de hipersensibilidade aguda incluindo urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia
Anorexia
Muito frequentes:
Retinal haemorrhages*, retinopathies (including macular oedema)*, retinal artery obstruction*, retinal vein obstruction*, optic neuritis*, papilloedema*, loss of visual acuity or visual field*, cotton wool spots*
Hemorragias retiniana *, retinopatias (incluindo edema macular) *, obstrução arterial da retina *, obstrução venosa da retina *, neurite óptica *, edema papilar *, perda de
Common:
acuidade visual ou campo visual *, exsudado algodonoso * Afecções do ouvido e do labirinto Frequentes:
Vertigo, hearing impairment/ loss, tinnitus, earache
Vertigens, dificuldades auditivas ou perda auditiva, acufeno, dor de ouvido
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Doenças respiratórias, torácicas e do Muito frequentes:
Dyspnoea, coughing Sinusitis, bronchitis, epistaxis, rhinitis, respiratory disorder, nasal congestion, rhinorrhea, nonproductive cough
Hipotensão, hipertensão, síncope, rubor Isquémia periférica * mediastino Dispneia, tosse Sinusite, bronquite, epistaxe, rinite, perturbações respiratórias, congestão nasal, rinorreia, tosse não produtiva
Pulmonary infiltrates*, pneumonitis*, interstitial pneumonitis*
Doenças gastrointestinais
Gastro-intestinal disorders
Infiltrados pulmonares *, pneumonia *, pneumonia intersticial *
12 Very rare:
Muito raras:
Ischaemic colitus*, ulcerative colitus* Periodontal disorder, dental disorder
Pancreatite * Colite isquémica *, colite ulcerativa * Perturbações periodontais, perturbações dentárias
Stevens Johnson syndrome*, toxic epidermal necrolysis*, erythema multiforme*
Síndrome de Stevens Johnson *, necrose epidérmica tóxica *, eritema polimorfo *
Arthralgia, myalgia, musculoskeletal pain Arthritis Rhabdomyolysis*, myositis*
Doenças renais e urinárias
Renal and urinary disorders
Artralgia, mialgia, dor musculosquelética Artrite Rabdomiolise *, miosite *
Chest pain, peripheral oedema, malaise, injection site pain, face oedema*
torácica, edema periférico, mal- estar, dor no local de
Investigations
injecção, edema facial * Muito raras:
* Since ribavirin is always prescribed with an alpha interferon product, and the listed adverse drug reactions included reflecting post-marketing experience do not allow precise quantification of frequency, the frequency reported above is from clinical trials using ribavirin in combination with interferon alfa-2b (pegylated or nonpegylated).
* Uma vez que a ribavirina é sempre prescrita com um produto de interferão alfa, e as reacções adversas a medicamentos listadas incluídas reflectindo a experiência pós- comercialização não permitem a quantificação exacta da frequência, a frequência mencionada acima advém de ensaios clínicos em que se utiliza a ribavirina em associação com o interferão alfa - 2b (peguilado ou não peguilado).
A reduction in haemoglobin concentrations by > 4 g/ dl was observed in 30% of patients treated with Ribavirin and peginterferon alfa-2b and 37% of patients treated with Ribavirin + interferon alfa-2b.
Em 30% dos doentes tratados com Ribavirina e peginterferão alfa- 2b e 37% dos doentes tratados com Ribavirina + interferão alfa- 2b observou- se uma redução nas concentrações de hemoglobina de > 4 g/ dl.
Haemoglobin levels dropped below 10 g/ dl in up to 14% of adult patients and 7% of children and adolescents treated with Ribavirin in combination with either peginterferon alfa-2b (adults only) or interferon alfa-2b.
Os níveis de hemoglobina diminuíram para valores inferiores a 10 g/ dl em até 14% dos doentes adultos e 7% das crianças e dos adolescentes tratados com Ribavirina em associação, quer com o peginterferão alfa- 2b (apenas adultos), quer com o interferão alfa- 2b.
There were some cases of more severe neutropenia in patients treated with Ribavirin in combination with 13 peginterferon alfa-2b (WHO grade 3:
Ocorreram alguns casos de neutropenia mais grave em doentes tratados com Ribavirina em associação com peginterferão alfa- 2b (grau 3 da OMS:
An increase in uric acid and indirect bilirubin values associated with haemolysis was observed in some patients treated with Ribavirin used in combination with peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b in clinical trials, but values returned to baseline levels by four weeks after the end of therapy.
Nalguns doentes tratados com Ribavirina em associação com o peginterferão alfa- 2b ou o interferão alfa- 2b em ensaios clínicos, foi observado um aumento nos valores de ácido úrico e bilirrubina indirecta associado a hemólise, mas os valores regressaram aos níveis basais quatro semanas após o fim da terapêutica.
HCV/ HIV co-infected patients:
Doentes co- infectados com VHC/ VIH:
For HCV/ HIV co-infected patients receiving Ribavirin in combination with peginterferon alfa-2b, other undesirable effects (that were not reported in mono-infected patients) which have been reported in the studies with a frequency > 5% were: oral candidiasis (14%), lipodystrophy acquired (13%), CD4 lymphocytes decreased (8%), appetite decreased (8%), gamma-glutamyltransferase increased (9%), back pain (5%), blood amylase increased (6%), blood lactic acid increased (5%), cytolytic hepatitis (6%), lipase increased (6%) and pain in limb (6%).
Para os doentes co- infectados com VHC/ VIH que recebem Ribavirina em associação com o peginterferão alfa- 2b, outros efeitos indesejáveis (que não foram notificados em doentes monoinfectados) que têm sido notificados nos estudos com uma frequência > 5% foram: candidíase oral (14%), lipodistrofia adquirida (13%), linfócitos CD4 diminuídos (8%), apetite diminuído (8%), gama- glutamiltransferase aumentada (9%), dor nas costas (5%), amilasemia aumentada (6%), ácido láctico no sangue aumentado (5%), hepatite citolítica (6%), lipase aumentada (6%) e dor nos membros (6%).
Laboratory values for HCV/ HIV co-infected patients:
Valores laboratoriais para os doentes co- infectados com VHC/ VIH:
Although haematological toxicities of neutropenia, thrombocytopenia and anaemia occurred more frequently in HCV/ HIV co-infected patients, the majority could be managed by dose modification and rarely required premature discontinuation of treatment (see section 4.4).
Embora as toxicidades hematológicas neutropenia, trombocitopenia e anemia ocorram mais frequentemente em doentes co- infectados com VHC/ VIH, a maioria pode ser controlada pela alteração da dose e raramente foi necessária a suspensão prematura do tratamento (ver secção 4. 4).
Haematological abnormalities were more frequently reported in patients receiving Ribavirin in combination with peginterferon alfa- 2b when compared to patients receiving Ribavirin in combination with interferon alfa-2b.
As alterações hematológicas foram notificadas mais frequentemente em doentes a receber Ribavirina em associação com o peginterferão alfa- 2b, em comparação com os doentes a receber Ribavirina em associação com o interferão alfa- 2b.
In Study 1 3 (see section 5.1), decrease in absolute neutrophil count levels below 500 cells/ mm was observed in 3 4% (8/ 194) of patients and decrease in platelets below 50,000/ mm was observed in 4% (8/ 194) of patients receiving Ribavirin in combination with peginterferon alfa-2b.
No Estudo 1 (ver secção 5. 1), foi observada uma diminuição na contagem absoluta dos níveis de neutrófilos abaixo de 500 células/ mm3 em 4% (8/ 194) dos doentes e foi observada uma diminuição nas plaquetas abaixo de 50. 000/ mm3 em 4% (8/ 194) dos doentes a receber Ribavirina em associação com o peginterferão alfa- 2b.
Anaemia (haemoglobin < 9.4 g/ dl) was reported in 12% (23/ 194) of patients treated with Ribavirin in combination with peginterferon alfa-2b.
Foi notificada anemia (hemoglobina < 9, 4 g/ dl) em 12% (23/ 194) dos doentes tratados com Ribavirina em associação com o peginterferão alfa- 2b.
Treatment with Ribavirin in combination with peginterferon alfa-2b was associated with decreases in absolute CD4+ cell counts within the first 4 weeks without a reduction in CD4+ cell percentage.
14 O tratamento com Ribavirina em associação com o peginterferão alfa- 2b foi associado a diminuições nas contagens absolutas das células CD4+ nas primeiras 4 semanas sem uma redução na percentagem de células CD4+.
The use of Ribavirin in combination with peginterferon alfa-2b had no observable negative impact on the control of HIV viraemia during therapy or follow-up.
A utilização de Ribavirina em associação com o peginterferão alfa- 2b não teve qualquer impacto negativo observável no controlo da viremia do VIH durante a terapêutica e o período de acompanhamento.
Limited safety data (N = 25) are available in co-infected patients with CD4+ cell counts < 200/ µl (see section 4.4).
Estão disponíveis dados de segurança limitados (N = 25) em doentes coinfectados com contagens das células CD4+ < 200/ µl (ver secção 4. 4).
Please refer to the respective Summary of Product Characteristics of the antiretroviral medicinal products that are to be taken concurrently with HCV therapy for awareness and management of toxicities specific for each product and the potential for overlapping toxicities with Ribavirin in combination with peginterferon alfa-2b.
Por favor consulte os respectivos Resumos das Características do Medicamento dos medicamentos anti- retrovirais que estão a ser administrados concomitantemente com a terapêutica para o VHC, por forma a tomar conhecimento e controlar as toxicidades especificas para cada medicamento, e o potencial de sobreposição de toxicidades com o Ribavirina e o peginterferão alfa- 2b.
In addition, injection site disorders, fever,
Tal como os doentes adultos, as crianças e os adolescentes também sentiram outros acontecimentos adversos psiquiátricos (p. ex. depressão, labilidade emocional e sonolência) (ver secção 4. 4).
14 anorexia, vomiting, and emotional lability occurred more frequently in children and adolescents compared to adult patients.
Adicionalmente, as alterações no local da injecção, a febre, a anorexia, os vómitos e a labilidade emocional ocorreram mais frequentemente em crianças e adolescentes em comparação com os doentes adultos.
Table 5
As reacções adversas notificadas listadas no Quadro 5 são baseadas na experiência de ensaios clínicos pediátricos.
Adverse reactions very commonly and commonly reported during clinical trials of
Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reacções adversas são listadas por classe de frequência utilizando as seguintes categorias: muito frequentes (≥1/ 10); frequentes (≥1/ 100, < 1/ 10).
ribavirin with interferon alfa-2b injection in paediatric patients
Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
System Organ Class
Quadro 5 Reacções adversas notificadas muito frequentemente e frequentemente durante ensaios clínicos de ribavirina com interferão alfa- 2b injectável em doentes pediátricos Classe de Sistema de Órgãos Infecções e infestações
Infections and infestations Very common:
Muito frequentes:
Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps) Common:
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl. quistos e polipos) Frequentes:
Depression, insomnia, emotional lability Suicidal ideation, aggressive reaction, confusion, behaviour disorder, agitation, somnambulism, anxiety, nervousness, sleep disorder, abnormal dreaming, apathy
Depressão, insónia, instabilidade emocional Ideação suicida, reacção agressiva, confusão, perturbação do comportamento, agitação, sonambulismo, ansiedade,
Very common:
nervosismo, perturbação do sono, sonhos invulgares, apatia Doenças do sistema nervoso Muito frequentes:
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Common:
Doenças respiratórias, torácicas e do Frequentes:
Dyspnoea, tachypnea, epistaxis, coughing, nasal congestion, nasal irritation, rhinorrhea, sneezing
Doença de Raynaud, rubor, palidez mediastino Dispneia, taquipneia, epistaxe, tosse, congestão nasal, irritação nasal, rinorreia, crises esternutatórias
Diarrhoea, vomiting, nausea, abdominal pain Mouth ulceration, stomatitis ulcerative, stomatitis, right upper quadrant pain, dyspepsia, glossitis, gastroesophogeal reflux, rectal disorder, gastrointestinal disorder, constipation, loose stools, toothache, tooth disorder
Diarreia, vómitos, náuseas, dor abdominal Ulceração da boca, estomatite ulcerativa, estomatite, dor no quadrante superior direito, dispepsia, glossite, refluxo gastro - esofágico, doença rectal, doença gastrointestinal, obstipação, fezes soltas, dor dentária, afecção dentária
conditions Injection site inflammation, injection site reaction, fatigue, rigors, fever, influenza-like symptoms, malaise, irritability
Inflamação no local da injecção, reacção no local da injecção, fadiga, rigidez, febre, sintomas de tipo gripal, malestar, irritabilidade
Growth rate decrease (height and/ or weight decrease for age)
Redução da taxa de crescimento (redução da altura e/ ou do peso para a idade)
In clinical trials with Ribavirin used in combination with peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b, the maximum overdose reported was a total dose of 10 g of Ribavirin (50 x 200 mg capsules) and 39 MIU of interferon alfa-2b (13 subcutaneous injections of 3 MIU each) taken in one day by a patient in an attempt at suicide.
Nos ensaios clínicos sobre Ribavirina utilizado em associação com o peginterferão alfa- 2b ou o interferão alfa- 2b, a sobredosagem máxima notificada correspondeu a uma dose total de 10 g de Ribavirina (50 cápsulas x 200 mg) e 39 MUI de interferão alfa- 2b (13 injecções subcutâneas de 3 MUI cada), administrada num único dia por um doente numa tentativa de suicídio.
The patient was observed for two days in the emergency room, during which time no adverse event from the overdose was noted.
O doente foi mantido sob observação durante dois dias no serviço de urgência sem que fossem detectados, durante esse período, quaisquer efeitos indesejáveis resultantes da sobredosagem.
Direct acting antivirals, nucleosides and nucleotides (excl. reverse transcriptase inhibitors), ATC code:
Antivirais actuando directamente, nucleósidos e nucleótidos (excluindo inibidores da transcriptase reversa), código ATC:
Ribavirin is a synthetic nucleoside analogue which has shown in vitro activity against some RNA and DNA viruses.
A ribavirina é um análogo nucleósido sintético que demonstrou possuir actividade in vitro contra alguns vírus ARN e ADN.
The mechanism by which ribavirin in combination with peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b exerts its effects against HCV is unknown.
Desconhece- se o mecanismo através do qual o Ribavirina em associação com o peginterferão alfa- 2b ou interferão alfa- 2b exerce os seus efeitos relativamente ao VHC.
Oral formulations of Ribavirin monotherapy have been investigated as therapy for chronic hepatitis C in several clinical trials.
Foram investigadas em vários ensaios clínicos formulações orais de Ribavirina em monoterapia para o tratamento da hepatite C crónica.
Results of these investigations showed that Ribavirin monotherapy had no effect on eliminating hepatitis virus (HCV-RNA) or improving hepatic histology after six to 12 months of therapy and six months of follow-up.
Os resultados destas investigações revelaram que o Ribavirina em monoterapia não exercia qualquer efeito na eliminação do vírus da hepatite (ARN- VHC) ou na melhoria da histologia hepática após seis a doze meses de terapêutica e um período de acompanhamento de seis meses.
Ribavirin clinical trials in adults The use of Ribavirin in combination treatment with peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b was evaluated in a number of clinical trials.
Ensaios clínicos com Ribavirina em adultos O uso de Ribavirina num tratamento combinado com o peginterferão alfa- 2b ou o interferão alfa- 2b foi avaliado em numerosos ensaios clínicos.