qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
• If you get a rash or allergic reaction such as itching, swollen lips/ tongue or wheezing/ shortness of breath, stop taking (Invented name)® straight away and tell your doctor immediately. • If you feel restless and feel like you cannot sit or stand still, you may have something called akathisia; increasing your dose of (Invented name)® may make you feel worse.
• Se tiver exantema ou uma reacção alérgica tal como comichão, lábios/ língua inchados ou pieira/ falta de ar, pare de tomar as cápsulas de imediato e informe o seu médico.
If you feel like this, contact your doctor. • Tell your doctor immediately if your skin starts to turn red and then blister or peel.
• Se se sentir agitado e sentir que não consegue estar quieto sentado ou de pé, pode sofrer de acatísia; aumentar a sua dose de (Nome de fantasia) ® solução oral pode fazê- lo sentir- se pior.
If you have any of the above side effects, you should tell your doctor immediately.
Organismo como um todo: arrepios, fotossensibilidade, perda de peso.
If you have any of the following symptoms and they bother you, or last for some time, tell your doctor or a pharmacist.
Aparelho Digestivo: diarreia e distúrbios do estômago, vómitos, indigestão, dificuldades em engolir ou alterações do paladar ou secura de boca.
Abnormal liver function has been reported rarely, with very rare cases of hepatitis.
Testes anómalos da função hepática, foram raramente reportados, com casos muito raros de hepatite.
Urogenital system and reproductive disorders - difficulty passing urine or passing urine too frequently, poor sexual performance, prolonged erections, and producing breastmilk.
Aparelho geniturinário e função reprodutora:: dificuldade em urinar ou aumento da frequência urinária, disfunção sexual, erecções prolongadas e produção de leite.
Most of these side effects are likely to go away with continued treatment.
A maioria destes efeitos secundários têm tendência a desaparecer com a continuação do ttratamento.
(Invented name)® oral liquid contains sugar which may be harmful to the teeth.
(Nome de fantasia) ® solução oral contém açúcar, que pode ser prejudicial para os dentes.
HOW TO STORE (Invented name)®
COMO CONSERVAR (Nome de fantasia) ® solução oral 5.
• Do not take (Invented name)® after the expiry date which is stated on the pack. • Do not store your (Invented name)® above 25°C. • Medicines should not be disposed of via wastewater or household waste.
• Não utilize (Nome de fantasia) ® solução oral após o prazo de validade impresso na embalagem exterior a seguir a VAL.
What (Invented name)® oral liquid contains:
Qual a composição de (Nome de fantasia) ® solução oral
Benzoic Acid, Sucrose, Glycerin, Mint flavour (containing 0.23% alcohol) and Purified Water.
Os outros componentes são: ácido benzóico, sacarose, glicerina, aroma de hortelã (contendo 0, 23% de álcool), água purificada.
EMEA/ CHMP/ 46089/ 2006/ EN
EMEA/ CHMP/ 46089/ 2006/ PT Qual o aspecto de (Nome de fantasia) ® solução oral
58/ 61
61/ 64 e conteúdo da embalagem
Belgium, France, Ireland, Italy, Luxembourg, Netherlands, Portugal, Spain, UK:
Bélgica, França, Irlanda, Itália, Luxemburgo, Holanda, Portugal, Espanha, Reino Unido:
59/ 61
62/ 64
60/ 61
63/ 64
National Competent Authorities, coordinated by the Reference Member State (RMS), shall ensure that the following conditions are fulfilled by the Marketing Authorisation Holders:
As Autoridades Nacionais Competentes, coordenadas pelo Estado- Membro de referência, assegurarão o cumprimento das seguintes condições pelo titulares da AIM:
Toxicological Studies:
Estudos toxicológicos:
The MAH should perform the following studies and report the results to the RMS:
Os titulares da AIM deve realizar os seguintes estudos e comunicar os resultados ao Estado- Membro de referência:
- Juvenile rat study to evaluate neurohormonal status of hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG)
- Estudo em ratos jovens para avaliar o estado neurohormonal do eixo hipotálamo- pituitária -
axis during sexual maturation of juvenile CD male and female rats administered fluoxetine.
adrenal (HPG) durante a maturação sexual de ratos jovens machos e fêmeas CD que receberam fluoxetina.
- Juvenile rat study to characterize the development and potential reversibility of testicular
- Estudo em ratos jovens para caracterizar o desenvolvimento e a reversibilidade potencial da
toxicity (ie, neurohormonal and histopathologic evaluations) in male juvenile CD rats administered fluoxetine.
toxicidade testicular (ou seja, avaliações neurohormonais e histopatológicas) em ratos CD machos juvenis a que foi administrada fluoxetina.
In this study,
- Estudo em ratos jovens para caracterizar os efeitos relativos aos comportamentos emocionais
fluoxetine would be administered to CD rats from postnatal day 33 to postnatal day 62 with evaluations in the elevated zero maze, forced swimming test and prepulse inhibition test, once during treatment and 2 months post-treatment.
Neste estudo, a fluoxetina será administrada a ratos CD desde o 33. º dia após o nascimento até o 62. º dia após o nascimento com avaliações no labirinto em zero elevado, teste de natação forçada e teste de inibição pré- pulso, uma vez durante o tratamento e 2 meses após o tratamento.
Clinical evaluation of the effect of fluoxetine on sexual maturation
Avaliação clínica do efeito da fluoxetina na maturação sexual
The MAHs committed to assess the possibilities to
- Estudo prospectivo controlado por placebo do NIMH: os titulares da AIM comprometeram- se a
include the evaluation of the effect of fluoxetine on sexual maturation in children aged 8 – 12 years old within the protocol being developed under the auspices of National Institute of Mental Health (NIMH) in United States as well as to discuss with the study investigators the improvement of the trial design by extending the duration of the follow-up and increasing of the upper age range of patients in this study during.
analisar as possibilidades de incluir a avaliação do efeito da fluoxetina na maturação sexual em crianças entre 8 e 12 anos de idade no âmbito do protocolo que está a ser desenvolvido sob os auspícios do National Institute de Mental Health (NIMH) nos Estados Unidos, bem como a discutir com os investigadores do estudo o aperfeiçoamento da concepção do ensaio mediante o alargamento da duração do seguimento e o aumento do intervalo de idade superior dos doentes deste estudo.
The MAHs committed to provide this protocol to the RMS as soon as it is made available to them.
Os titulares da AIM comprometem- se a transmitir este protocolo ao Estado- Membro de referência assim que possível.
be used to provide evaluable data on the effects of fluoxetine on sexual maturation.
Os titulares da AIM comprometem- se a investigar se os registos dos Estados- Membros podem ser utilizados para fornecer dados susceptíveis de avaliação sobre os efeitos da fluoxetina na maturação sexual.
London, 21 August 2006 EMEA/ 311654/ 2006
London, 21 de Agosto de 2006 EMEA/ 311654/ 2006
COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE (CHMP) OPINION FOLLOWING AN ARTICLE 6(12) REFERRAL
COMITÉ DOS MEDICAMENTOS PARA USO HUMANO (CHMP) PARECER EMITIDO NO ÂMBITO DE UMA CONSULTA NOS TERMOS DO Nº 12 DO ARTIGO 6. º
Fluoxetine
Denominação Comum Internacional (DCI): fluoxetina
Fluoxetine is a selective inhibitor of serotonin reuptake.
A fluoxetina é um inibidor selectivo da recaptação da serotonina.
Prozac is authorised in most EU Member States for the treatment of major depressive episodes, obsessive-compulsive disorder and bulimia nervosa in adults.
O Prozac está autorizado em quase todos os Estados- Membros da UE para o tratamento de episódios depressivos major, perturbações obsessivo- compulsivas e bulimia nervosa em adultos.
The CHMP began an arbitration review for Prozac, following an application by the marketing authorisation holder to extend the indication to include the treatment of major depressive episodes in children and adolescents.
Na sequência de um pedido de extensão da indicação deste medicamento para incluir o tratamento de episódios depressivos major em crianças e adolescentes introduzido pelo titular da Autorização de Introdução no Mercado, o CHMP procedeu a uma arbitragem.
On 2 May 2005, France referred the matter to the EMEA under Article 6(12) of Commission Regulation EC No 1084/ 2003.
Em 2 de Maio de 2005, a França desencadeou o procedimento previsto no nº 12 do artigo 6º do Regulamento (CE) nº 1084/ 2003 da Comissão.
The review was initiated on the basis of unresolved safety and efficacy concerns.
Os fundamentos do recurso foram questões de segurança e eficácia não resolvidas.
The referral procedure started on 26 May 2005.
O procedimento de recurso teve início em 26 de Maio de 2005.
The Rapporteur and Co-Rapporteur appointed were:
Foram designados relator e co- relator, respectivamente, a Dra.
Written explanations were provided by the Marketing Authorisation Holders on 29 August 2005, 6 January 2006, 3 April 2006 and 11 May 2006.
Os titulares da Autorização de Introdução no Mercado forneceram explicações escritas em 29 de Agosto de 2005, 6 de Janeiro de 2006, 3 de Abril de 2006 e 11 de Maio de 2006.
Oral explanations were given by the Marketing Authorisation Holders on 26 April 2006.
Em 26 de Abril de 2006 forneceram explicações orais.
Based on evaluation of the currently available data and the Rapporteurs’ assessment reports, the CHMP considered that the benefits of Prozac are greater than its potential risks in this population and therefore adopted an opinion on 1 June 2006 recommending the following extension of the indication:
Com base na avaliação das informações actualmente disponíveis e nos relatórios de avaliação elaborados pelos relatores, o CHMP considerou que os benefícios do Prozac são superiores aos seus riscos potenciais nesta população tendo, por conseguinte, adoptado um parecer, em 1 de Junho de 2006, recomendando a aprovação da seguinte extensão de indicação:
Moderate to severe major depressive episode, if depression is unresponsive to psychological therapy after 4-6 sessions.
Crianças e adolescentes com idade igual ou superior a 8 anos: episódios depressivos major moderados a graves, se a depressão for insensível à terapia psicológica após 4- 6 sessões.
Antidepressant medication should be offered to a child or young person with moderate to severe depression only in combination with a concurrent psychological therapy.
A medicação anti- depressiva só deve ser administrada a uma criança ou um jovem com depressão moderada a grave em associação com uma terapia psicológica.
The scientific conclusions are provided in the Annex II, together with the amended product information in the Annex III and the conditions of the marketing authorisations in the Annex IV.
A lista das denominações do medicamento consta do anexo I, as conclusões científicas do anexo II, a versão alterada da informação relativa ao medicamento do anexo III e as condições das autorizações de introdução no mercado do anexo IV.
The final opinion was converted into a Decision by the European Commission on 21 August 2006.
O parecer final foi convertido numa Decisão da Comissão Europeia em 21 de Agosto de 2006.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea. eu. int http: / /www. emea. eu. int © EMEA 2006 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged
(44- 20) 74 18 84 00 Fax (44- 20) 74 18 86 68 E- mail: mail@ emea. eu. int http: // www. emea. eu. int © EMEA 2006 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged * Notas:
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS AND MARKETING AUTHORISATION HOLDER IN THE MEMBER STATES
LISTA DAS DENOMINAÇÕES, FORMA FARMACÊUTICA, DOSAGENS, VIA DE ADMINISTRAÇÃO DOS MEDICAMENTOS, REQUERENTES E TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO NOS ESTADOS MEMBROS
Pharmaceutical Form Route of administration
Via de Administração
Rapinyl
Rapinyl 50µg
Belgium
Via sublingual
ProStrakan Ltd, Galabank Business Galashiels TD1 1QH UK
Galabank Business Park, Galashiels TD1 1QH Reino Unido
Rapinyl
Bélgica
Cyprus
Via sublingual
50μ g 100μ g 200μ g 300μ g 400μ g 600μ g 800μ g
Galabank Business Park, Galashiels TD1 1QH Reino Unido
1 Name approval pending
1 Nome a aguardar aprovação
Czech Republic
República
50μ g 100μ g 200μ g 300μ g 400μ g 600μ g 800μ g
Comprimido sublingual
Sublingual tablet Sublingual use
Via sublingual
Estonia
Via sublingual
Finland
Via sublingual
Sublingual tablet Sublingual use
Nome a aguardar aprovação
2 Name approval pending 3 Member State
3 Estado - Membro
Germany
Via sublingual
Rapinyl
Alemanha
Greece
Via sublingual
Rapinyl
Grécia
Hungary
Via sublingual
Ireland
Via sublingual
Rapinyl
Irlanda
Italy
Via sublingual
Latvia
Via sublingual
Marketing Authorisation Holder
Nome a aguardar aprovação
Applicant
Titular da autorização de introdução no mercado
(Invented) Name
Requerente
Luxembourg
Via sublingual
Norway
Via sublingual
Rapinyl
Noruega
Poland
Via sublingual
Slovak Republic
Via sublingual
Slovenia
Via sublingual
Spain
Via sublingual
4 Name approval pending 7 Member State
7 Estado - Membro
Marketing Authorisation Holder
Titular da autorização Requerente de introdução no mercado
Applicant
Nome de fantasia Dosagem
(Invented) Name
Forma Farmacêutica
Abstral
Abstral 50µg
United Kingdom
Via sublingual
Rapinyl
Unido
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARIES OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET PRESENTED BY THE EMEA
CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS PARA A ALTERAÇÃO DOS RESUMOS DAS CARACTERÍSTICAS DOS PRODUTOS, ROTULAGEM E FOLHETOS INFORMATIVOS APRESENTADOS PELA EMEA
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF RAPINYL AND ASSOCIATED NAMES (see Annex I)
RESUMO GERAL DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DO RAPINYL E DESIGNAÇÕES ASSOCIADAS (consultar Anexo I)
A marketing authorization application was submitted by the Applicant ProStrakan Ltd through the Decentralised Procedure for Rapinyl, a sublingual tablet containing 50, 100, 200, 300, 400, 600 or 800 µg fentanyl, as citrate.
Foi submetido um pedido de autorização de introdução no mercado pelo Requerente ProStrakan Ltd, através do Procedimento Descentralizado, para o Rapinyl, um comprimido sublingual contendo 50, 100, 200, 300, 400, 600 ou 800 µg de fentanil sob a forma de citrato.
Fentanyl is a well-known and widely used synthetic short acting strong opioid analgesic, used in the treatment of patients with severe pain.
O fentanil é um forte analgésico opióide sintético de curta duração, bem conhecido e amplamente empregue, sendo utilizado no tratamento de doentes com dor intensa.
Rapinyl is intended for the treatment of breakthrough pain in patients using opioid therapy for chronic cancer pain.
O Rapinyl destina- se ao tratamento da dor episódica intensa em doentes que utilizam a terapêutica opióide para a dor oncológica crónica.
The application was based on literature data on fentanyl, supplemented with pharmacokinetic data for Rapinyl and a comparison of Rapinyl bioavailability with Actiq lozenge, an authorised transmucosally administered fentanyl on demand.
O pedido baseou- se em dados da literatura sobre o fentanil, complementados por dados farmacocinéticos do Rapinyl e por uma comparação da biodisponibilidade do Rapinyl com a do Actiq pastilhas, um fármaco autorizado para a administração transmucosa de fentanil a pedido.
Pharmacokinetic characterisation following treatment with Rapinyl and pharmacokinetic comparisons of Rapinyl versus Actiq have been used as a basis for bridging to the extensive published data regarding clinical efficacy and safety data for authorized fentanyl products.
A caracterização farmacocinética após o tratamento com o Rapinyl, e as comparações farmacocinéticas entre o Rapinyl e o Actiq, serviram de base para estabelecer a analogia com a grande quantidade de dados publicados relativos à eficácia clínica e com os dados de segurança referentes aos produtos autorizados contendo fentanil.
Thus, only limited clinical data have been generated for the use of Rapinyl.
Assim, foram criados apenas dados clínicos limitados sobre a utilização do Rapinyl.
A number of Concerned Member States considered that the bridging strategy was unacceptable and insufficient and that the fast dissolution of the Rapinyl tablet might be indicative of a higher Cmax and shorter Tmax.
Vários Estados Membros Envolvidos consideraram que a estratégia de analogia era inaceitável e insuficiente, e que a rápida dissolução do comprimido de Rapinyl podia ser um indicativo de uma Cmáx mais elevada e de um Tmáx mais curto.
As a consequence, additional efficacy and safety data were required for the approval of Rapinyl for the management of breakthrough pain in the target population and the procedure was referred to the CHMP.
Como consequência, foram solicitados dados de eficácia e segurança adicionais para a aprovação do Rapinyl para o tratamento da dor episódica intensa na população- alvo, sendo o procedimento remetido para o CHMP (Comité dos Medicamentos para Uso Humano).
The CHMP adopted a List of Questions (LoQ) to be addressed by the Applicant.
O CHMP adoptou uma Lista de Questões (LQ) a serem respondidas pelo Requerente.
The Applicant provided an overview of the current knowledge of cancer breakthrough pain (BTP), describing the currently available treatment, and the published data and available safety and efficacy data for other fentanyl products, concluding that fentanyl is an ideal analgesic for treatment of breakthrough pain.
O Requerente forneceu um resumo do conhecimento actual sobre a dor oncológica episódica e intensa (BTP, do inglês breakthrough pain), descrevendo o tratamento actualmente disponível, bem como os dados publicados e disponíveis sobre segurança e eficácia de outros produtos contendo fentanil, concluindo que o mesmo é um analgésico ideal para o tratamento da dor episódica intensa.
Rapinyl is a rapidly disintegrating sublingual tablet designed to rapidly and predictably deliver fentanyl through the oral mucosa.
O Rapinyl é um comprimido sublingual de rápida desintegração, concebido para fornecer fentanil rapidamente e de forma previsível através da mucosa oral.
A range of dose strengths allow individualised upward titration from the recommended starting dose to a dose that provides analgesia with acceptable side-effects.
A existência de uma gama de dosagens permite o aumento individualizado da titulação ascendente, a partir da dose inicial recomendada, até uma dose que proporcione analgesia com efeitos secundários aceitáveis.
The Applicant has characterised the pharmacokinetic profile of Rapinyl by demonstrating rapid delivery, predictable PK over the proposed dose range and also showing that Rapinyl achieves similar plasma concentrations and pharmacokinetic profiles as Actiq at both low and high doses.
O Requerente caracterizou o perfil farmacocinético do Rapinyl através da demonstração da libertação rápida e características farmacocinéticas prognosticáveis em toda as dosagens propostas, e demonstrando também que o Rapinyl alcança concentrações plasmáticas e perfis farmacocinéticos semelhantes aos do Actiq, tanto em doses baixas como em doses elevadas.
Similarly, the Applicant considered the clinical safety of fentanyl products to be well established and well tolerated in both volunteers and the target population and that the pattern of side effects was consistent with other fentanyl products, including those used for treating BTP.
Além disso, o Requerente considerou a segurança clínica dos produtos contendo fentanil como estando bem estabelecida, sendo estes bem tolerados tanto em voluntários como na população- alvo, e que o padrão dos efeitos secundários era consistente com o de outros produtos contendo fentanil, incluindo os utilizados para o tratamento da dor episódica intensa.
The Applicant provided data supporting the pharmacokinetic bridging strategy and demonstrating that fentanyl delivery from Rapinyl provides effective pain relief in the target population.
O Requerente forneceu dados que apoiam a estratégia de analogia farmacocinética e que demonstram que a libertação de fentanil, a partir do Rapinyl, proporciona um alívio eficaz da dor na população- alvo.
A statistically significant decrease in pain intensity was achieved and clinically important decreases in pain occurred more rapidly in patients treated with Rapinyl compared to placebo.
Foi obtida uma diminuição estatisticamente significativa na intensidade da dor e, em comparação com o placebo, ocorreram mais rapidamente diminuições clinicamente importantes na dor em doentes tratados com o Rapinyl.
The Applicant concluded that Rapinyl is safe and well tolerated in patients, with an appropriate safety-profile of Rapinyl for this indication.
O Requerente concluiu que o Rapinyl é seguro e bem tolerado nos doentes, sendo o perfil de segurança do Rapinyl adequado para o fim a que se destina.
The Applicant further considered the current bridging strategy to be appropriate for the approval of Rapinyl over the 100-800µg dose range for the treatment of BTP in patients as Rapinyl delivers fentanyl within a plasma concentration range already established as safe and effective.
O Requerente também considerou que a actual estratégia de analogia é adequada para a aprovação do Rapinyl nas dosagens de 100 - 800 µg, para o tratamento da dor episódica intensa em doentes, dado que o Rapinyl proporciona uma concentração de fentanil no plasma que já se estabeleceu ser segura e eficaz.
The pharmacokinetics of Rapinyl are dose proportional and predictable with single and multiple dosing and this simple and quick to administer formulation therefore fulfils an unmet need for a product indicated for the treatment of breakthrough pain in cancer patients.
O Requerente também descreveu o
The Applicant also described the proposed Risk Management Plan, the amendments to the Product Information and the education programme directed at healthcare professionals, patients and carers to be introduced at product launch.
10 Plano de Gestão de Risco proposto, as alterações à Informação do Produto e o programa de formação dirigido a profissionais de cuidados de saúde, doentes e prestadores de cuidados de saúde, a ser introduzido aquando do lançamento do produto.
The Applicant therefore believes the benefit/ risk for Rapinyl to be positive and that the outcome of any further clinical safety and efficacy studies with Rapinyl are predictable and hence, unnecessary.
O Requerente acredita, portanto, que o rácio benefício/ risco para o Rapinyl é positivo, e que o resultado de quaisquer estudos adicionais de segurança e eficácia clínica realizados com o Rapinyl são prognosticáveis e, como tal, desnecessários.
In addition, the sponsor provided a number of independent overwhelmingly positive benefit/ risk judgements from experts in palliative care.
Além disso, o promotor forneceu vários pareceres independentes, elaborados por peritos em cuidados paliativos, que apontam para uma opinião esmagadoramente positiva em relação ao rácio benefício/ risco.
The CHMP not endorse the Applicant claims of dose-relationship between Rapinyl and Actiq and therefore could not conclude on the comparability of systemic exposure obtained with Rapinyl and 10 Actiq.
O CHMP não sancionou as alegações do Requerente de que existe uma relação de dose entre o Rapinyl e o Actiq e, por conseguinte, não conseguiu chegar a uma conclusão sobre a comparabilidade das exposições sistémicas obtidas com o Rapinyl e com o Actiq.
The CHMP also considered it necessary to assess the full report of the analysis on the comparability of Rapinyl and Actiq, as the available PK data could not support the similarity of both products.
O CHMP também considerou necessário avaliar o relatório completo da análise da comparabilidade do Rapinyl e do Actiq, dado que os dados de farmacocinética disponíveis não conseguiram fundamentar a similaridade de ambos os produtos.
Therefore the efficacy/ safety profile of Rapinyl could be established.
Por conseguinte, o perfil de eficácia/ segurança do Rapinyl pôde ser estabelecido.
The CHMP agreed that the pharmacodynamic properties and the effectiveness of fentanyl are well established and noted the pain model in BTP.
O CHMP concordou com o facto de as propriedades farmacodinâmicas e a eficácia do fentanil estarem bem estabelecidas, e registou o modelo de dor na dor episódica intensa.
Considering the narrow therapeutic margin of fentanyl, the efficacy/ safety profile is tightly dependant on systemic exposure to this drug and as a consequence the comparability of systemic exposure is pivotal.
Considerando a estreita margem terapêutica do fentanil, o perfil de eficácia/ segurança é fortemente dependente da exposição sistémica a este fármaco e, consequentemente, a comparabilidade da exposição sistémica é essencial.
Furthermore, the CHMP was not convinced by the Applicant claim of bioavailability of fentanyl comparison between Rapinyl and Actiq, requesting a robust demonstration of similarity in systemic exposure.
Para além disso, o CHMP não ficou convencido da alegação, feita pelo Requerente, da comparação da biodisponibilidade de fentanil entre o Rapinyl e o Actiq, solicitando uma demonstração inequívoca de similaridade em termos de exposição sistémica.
The CHMP considered the low adverse spectrum incidence in opioid-tolerant patients reassuring and noted the statement in the SPC on dose titration.
O CHMP considerou a baixa incidência de eventos adversos em doentes com tolerância aos opióides como sendo tranquilizadora, e registou a afirmação no RCM relativa à titulação da dose.
The reasonably low intra-individual variation in fentanyl plasma concentrations was also noted, including variation related to fluid intake, mouth wounds, xerostomia (dry mouth) and mucositis.
A variação intra- individual razoavelmente baixa, em termos de concentrações de fentanil no plasma, também foi registada, incluindo a variação relacionada com a ingestão de fluido, feridas na boca, xerostomia (boca seca) e mucosite.
However, the CHMP still considers that the safety of Rapinyl needs further clarification, in particular with regards to repeated administration, the 800 µg dose and the dose titration.
No entanto, o CHMP continua a considerar que a segurança do Rapinyl necessita de mais clarificação, em particular no que respeita à administração repetida, à dose de 800 µg e à titulação da dose.
In conclusion, the CHMP considered that the Applicant provided limited information on the patient treatment (titration towards an efficient dose, multiple administrations, administration up to the highest dosage) which prevented an evaluation of efficacy and safety of Rapinyl in the clinical setting and characterisation of the full clinically relevant time effect profile of the drug.
Em conclusão, o CHMP considerou que o Requerente forneceu informação limitada sobre o tratamento do doente (titulação no sentido de se obter uma dose eficiente, administrações múltiplas, administração até à dosagem mais elevada), o que impediu uma avaliação da eficácia e segurança do Rapinyl no contexto clínico e a caracterização de todo o perfil tempo- efeito clinicamente relevante do fármaco.
Therefore, although the CHMP considers that Rapinyl could be used for the treatment of breakthrough pain in cancer patients the combined available pharmacokinetic, pharmacological and clinical data were considered insufficient and the CHMP requested the Applicant to provide clinical demonstration of the efficacy and safety of Rapinyl at the proposed dosages, including the highest one.
Por conseguinte, embora o CHMP tenha considerado que o Rapinyl poderia ser utilizado para o tratamento da dor episódica intensa em doentes oncológicos, os dados combinados farmacocinéticos, farmacológicos e clínicos disponíveis foram considerados insuficientes, pelo que solicitou ao Requerente que fornecesse uma demonstração clínica da eficácia e segurança do Rapinyl nas dosagens propostas, incluindo a mais elevada.
The Applicant provided data from a study investigating the pharmacokinetics of Rapinyl in 8 opioid tolerant cancer patients, which demonstrated that the pharmacokinetic parameters in patients were not different from those in healthy volunteers, with a similar pharmacokinetic variability.
O Requerente apresentou dados obtidos a partir de um estudo que investigou a farmacocinética do Rapinyl em 8 doentes oncológicos e com tolerância aos opióides, dados esses que demonstraram que os parâmetros farmacocinéticos verificados nos doentes não eram diferentes dos obtidos em voluntários saudáveis, revelando uma variabilidade farmacocinética semelhante.
The Applicant also discussed xerostomia and mucositis and was of the opinion that neither was expected to significantly affect the dissolution or absorption of sublingual Rapinyl, although noting that Rapinyl was not expected to be used in patients with severe mucositis.
O Requerente também se pronunciou sobre a xerostomia e a mucosite, sendo da opinião de que nenhuma destas condições pode afectar significativamente a dissolução ou absorção do Rapinyl sublingual, embora referindo que não é de esperar que o Rapinyl seja utilizado em doentes com mucosite grave.
The CHMP considered that while there are no reasons to suspect that individualised dose titration would not work for the majority of the patients, the CHMP noted that the highest dose was not studied and considered the study size (n=8) to be too small to draw any reliable conclusions due to the limited number of observations and the absence of statistical analysis of the available data.
O CHMP considerou que, embora não existissem razões para suspeitar que a titulação de dose individualizada não resultaria para a maioria dos doentes, a dose mais elevada não foi estudada e o tamanho do estudo (n = 8) era demasiado pequeno para permitir quaisquer conclusões fiáveis, devido ao limitado número de observações e à ausência de análises estatísticas dos dados disponíveis.
The CHMP therefore concluded that the comparability of patients to healthy volunteers was not demonstrated.
Por conseguinte, o CHMP concluiu que a comparabilidade entre doentes e voluntários saudáveis não foi demonstrada.
Conclusion on LoQ In conclusion, the CHMP noted that no new data was provided by the Applicant during the procedure but disagreed with the Applicant point of view that further clinical efficacy and safety data are not needed, indeed the justification relies entirely on a bridging strategy that assumes that the bioavailability obtained with Rapinyl is twice higher than that obtained with Actiq at the same molar dose.
11 Conclusão sobre a LQ Em conclusão, o CHMP salientou que o Requerente não forneceu dados novos, durante o procedimento e discordou do ponto de vista do Requerente de que não são necessários dados adicionais sobre eficácia clínica e segurança; na verdade, a justificação assentava inteiramente numa estratégia de analogia, que assumia que a biodisponibilidade obtida com o Rapinyl era duas vezes mais elevada do que a obtida com o Actiq, na mesma dose molar.
The CHMP considered that this was not demonstrated by the data provided due to the questionability of the reliability of study EN3267-001, because the data does not allow the evaluation of the bioavailability of the two formulations, and because the pooled analysis cannot be endorsed.
O CHMP considerou que este facto não foi demonstrado pelos dados fornecidos, devido à questionabilidade da fiabilidade do estudo EN3267 - 001, porque os dados não permitem a avaliação da biodisponibilidade das duas formulações e porque não é possível corroborar a análise agrupada.
Furthermore, the CHMP considered that the provided clinical data on the efficacy and safety of Rapinyl in the treatment of BTP under normal conditions are scarce and that no conclusion could be drawn from the clinical study provided.
Para além disso, o CHMP considerou que os dados clínicos fornecidos relativos à eficácia e segurança do Rapinyl no tratamento da dor episódica intensa sob condições normais eram escassos e que não se poderia retirar qualquer conclusão a partir do estudo clínico fornecido.
In addition, because limited PK data are available in patients, these data cannot be compared to the ones obtained in healthy volunteers.
Além disso, considerando que os dados de farmacocinética disponíveis em doentes são limitados, estes não podem ser comparados com os dados obtidos em voluntários saudáveis.
Therefore, the CHMP was unable to agree that the safety and efficacy profile of Rapinyl could be anticipated from the provided documentation.
Por conseguinte, o CHMP não pôde concordar que o perfil de segurança e eficácia do Rapinyl poderia ser previsto a partir da documentação fornecida.
In conclusion, the CHMP requested additional data supporting the efficacy and safety of Rapinyl (independently of Actiq) in the treatment of BTP and adopted a List of Outstanding Issues.
Em conclusão, o CHMP solicitou dados adicionais que apoiassem a eficácia e segurança do Rapinyl (de forma independente do Actiq) no tratamento da dor episódica intensa, e adoptou uma Lista de Questões por Esclarecer (LQPE).
11 Responses to the LoOI and CHMP assessment
Respostas à LQPE e avaliação do CHMP
The Applicant was able to provide in the response to the LoOI the interim analyses from 2 ongoing Phase III safety and efficacy clinical studies (EN3267-005 and EN3267-007), performed in the US by Endo.
O Requerente forneceu, na resposta à LQPE, a análise interina de 2 estudos clínicos de segurança e eficácia de Fase III (EN3267- 005 e EN3267- 007), realizados pela Endo, que estão a decorrer nos EUA.
The data submitted builds on clinical data from 221 volunteers and 41 patients.
Os dados submetidos baseiam- se em dados clínicos obtidos a partir de 221 voluntários e 41 doentes.
The Applicant also provided data demonstrating that Rapinyl met the primary efficacy endpoint (Sum of Pain Intensity Difference from baseline to 30 minutes (SPID30)) and that the results were highly statistically significant (p=0.0004).
O Requerente também forneceu dados demonstrando que o Rapinyl satisfez o parâmetro de avaliação primário relativo à eficácia (Soma da Diferença na Intensidade da Dor entre a situação de referência e os 30 minutos (SPID30)), e que os resultados foram altamente significativos a nível estatístico (p = 0, 0004).
In addition, a clinically relevant time-effect profile appropriate for an episode of breakthrough painl and meaningful clinical benefits for the patients were shown; patients could identify an effective dose of Rapinyl and use it successfully to control multiple episodes of breakthrough pain.
Além disso, foram apresentados um perfil tempo- efeito clinicamente relevante apropriado para um episódio de dor episódica intensa, assim como benefícios com significado clínico para os doentes; os doentes podiam identificar uma dose eficaz de Rapinyl e utilizá- la com êxito para controlar vários episódios de dor episódica intensa.
The Applicant concluded that an optimal dose of Rapinyl provides a rapid onset of analgesia which mirrors the profile of cancer breakthrough pain.
O Requerente concluiu que uma dose ideal de Rapinyl proporciona o início rápido de analgesia, o que reflecte o perfil da dor oncológica episódica e intensa.
The Applicant considered the rate and extent of absorption to be similar for Rapinyl and Actiq and that the similarity in the PK profiles during the first 30-minute rapid absorption phase is established.
O Requerente considerou que a velocidade e extensão da absorção eram semelhantes para o Rapinyl e para o Actiq, e que a similaridade dos perfis farmacocinéticos durante a primeira fase de absorção rápida de 30 minutos foi estabelecida.
Furthermore, the data generated for Rapinyl and the substantial additional cancer patient exposure data demonstrate that volunteers and patients have similar pharmacokinetics, negating the need for additional studies in healthy volunteers.
Para além disso, os dados gerados para o Rapinyl e os substanciais dados adicionais relativos à exposição ao fármaco de doentes oncológicos, demonstram que os voluntários e os doentes têm perfis farmacocinéticos semelhantes, anulando a necessidade de estudos adicionais em voluntários saudáveis.
The Applicant considered that Rapinyl can be successfully titrated and repeatedly administered effectively and safely to treat patients with multiple episodes of breakthrough pain.
O Requerente considerou que o Rapinyl pode ser titulado com sucesso e administrado repetidamente, de forma eficaz e segura, para tratar doentes com vários episódios de dor episódica intensa.
Safety data from EN3267-005 and EN3267-007 have also been provided based on an interim cut of the safety database in January 2008, comprising only serious adverse events (SAEs).
Os dados de segurança obtidos a partir dos estudos EN3267- 005 e EN3267- 007 também foram fornecidos, baseados num corte interino da base de dados de segurança realizado em Janeiro de 2008, compreendendo apenas eventos adversos graves (EAGs).
Up to this date there were no reports of any SAEs assessed as being related to Rapinyl in either study.
Até esta altura não existiam relatórios de quaisquer EAGs considerados como estando relacionados com o Rapinyl, em nenhum dos estudos.
As the safety of transmucosal fentanyl is well described, any relevant safety issues would have been observed as serious events.
Como a segurança do fentanil de administração por via transmucosa está bem descrita, quaisquer questões de segurança relevantes teriam sido encaradas como eventos graves.
The Applicant also defended the 800ug dose and discussed the safety of Rapinyl when superimposed on a continuous fentanyl or non-fentanyl opioid pain therapy and considered that the transmucosal delivery of fentanyl produces consistent results, independent of the type of baseline therapy.
O Requerente também defendeu a dose de 800 ug e pronunciou- se sobre a segurança do Rapinyl quando administrado sucessivamente numa terapêutica opióide contínua da dor, com e sem fentanil, e considerou que a administração de fentanil por via transmucosa produz resultados consistentes, independentemente do tipo de terapêutica na situação de referência.
In conclusion, the Applicant considered that the results from studies EN3267-005 and EN3267-007 confirm the conclusions based on the original bridging strategy and demonstrate that Rapinyl can be safely and effectively used to treat multiple episodes of cancer breakthrough pain in opioid-tolerant patients.
Em conclusão, o Requerente considerou que os resultados obtidos nos estudos EN3267- 005 e EN3267- 007 confirmam as conclusões baseadas na estratégia de analogia original, e demonstram que o Rapinyl pode ser utilizado com segurança e eficácia para tratar vários episódios de dor oncológica episódica e intensa, em doentes com tolerância aos opióides.
The Applicant believes that the original bridging strategy plus the significant body of confirmatory efficacy and safety data in cancer patients provided demonstrate that Rapinyl does indeed have a positive benefit-risk profile.
O Requerente acredita que a estratégia de analogia original, juntamente com o conjunto significativo de dados confirmatórios de eficácia e segurança fornecido, obtidos em doentes oncológicos, demonstram que o Rapinyl possui, de facto, um
Notwithstanding this, the Applicant remains committed to the proposed comprehensive risk management plan that will be put in place.
Apesar disto, o Requerente mantém o seu compromisso para com o plano abrangente de gestão de risco proposto, que será implementado.
The CHMP acknowledged the data submitted, noting and assessing the data from the clinical studies EN3267-005 and EN3267-007.
O CHMP teve em consideração os dados submetidos, registando e avaliando os dados obtidos a partir dos estudos clínicos EN3267- 005 e EN3267- 007.
The main use of the referred interim analyses is in the detection of any new safety signals and as a comparison of the efficacy in relation to earlier findings.
A principal utilização da análise interina referida reside na detecção de quaisquer novos problemas de segurança, e como meio de comparação da eficácia relativamente aos achados iniciais.
The CHMP considered that the information provided was sufficient for concluding that repeat dose data following Actiq and Rapinyl are similar, and the dose proportionalilty between Actiq and Rapinyl was considered as established through the single dose data, pending further clinical safety and efficacy data.
O CHMP considerou que a informação fornecida era suficiente para concluir que os dados da administração de doses repetidas de Actiq e Rapinyl, são semelhantes, e que a proporcionalidade de dose entre o Actiq e o Rapinyl podia considerar- se como estando estabelecida através dos dados referentes à dose única, até que estivessem disponíveis dados adicionais sobre segurança e eficácia clínica.
The CHMP also agreed that the proposed dose range for Rapinyl is sufficiently documented and that further efficacy and safety data on dose titration is not necessary.
O CHMP também concordou que as dosagens propostas para o Rapinyl estão suficientemente documentadas, não sendo necessários dados adicionais sobre a eficácia e segurança dessas titulações.
In addition, there is solid experience in treating BTP in patients with chronic cancer already receiving a stable dose of background analgesia with strong opioids.
Além disso, existe uma experiência sólida no tratamento da dor episódica intensa em doentes com cancro crónico, que já recebem uma dose estável de analgesia de base com opióides fortes.
However, although the interim data support the proposed dose range for Rapinyl, the CHMP requested additional clinical data clearly demonstrating the efficacy/ safety of Rapinyl.
No entanto, embora os dados interinos apoiem as dosagens propostas para o Rapinyl, o CHMP solicitou dados clínicos adicionais que demonstrassem claramente a eficácia/ segurança do medicamento.
The CHMP considered the pharmacokinetic data in healthy volunteers vs. patients to be limited; however it agreed that the available data do not indicate alarming differences.
O CHMP considerou limitada a comparação de dados farmacocinéticos obtidos em voluntários saudáveis com os dados obtidos em doentes; contudo, concordou com o facto dos dados disponíveis não indicarem diferenças alarmantes.
The CHMP considered that while the efficacy data showed statistically significant difference in favour of Rapinyl versus placebo on SPID 30, the CHMP considered that the primary endpoints should include the assessment of pain intensity difference by simple scale and to define responder.
O CHMP considerou que, embora os dados de eficácia revelassem uma diferença estatisticamente significativa a favor do Rapinyl versus o placebo no SPID 30, os parâmetros de avaliação primários deveriam incluir a avaliação da diferença na intensidade da dor através de uma escala simples e a definição de doente com resposta.
In this study, the primary criteria chosen (SPID) and the time chosen for assessment of efficacy (30 min) do not seem appropriate to evaluate the efficacy of a treatment on BTP episodes, which are known to present a median duration of 30 min.
Neste estudo, o critério primário escolhido (SPID) e o tempo escolhido para a avaliação da eficácia (30 minutos), não parecem apropriados para avaliar a eficácia do tratamento em episódios de dor episódica intensa, os quais se sabe apresentarem uma duração média de 30 minutos.
Furthermore, while the reasons given by the
O CHMP foi de opinião de que o Requerente deveria fornecer uma análise da percentagem de doentes com 30% e 50% de resposta aos 10 e aos 15 minutos, de forma a avaliar melhor o perfil tempo- efeito clinicamente relevante.
12 Applicant for analyzing only SAEs at this stage are endorsed, and the absence of new important safety issues was considered re-assuring by the CHMP, a full safety analysis should be provided by the Applicant.
Além disso, embora as razões apresentadas pelo Requerente para ter apenas analisado os EAGs nesta fase sejam admitidas, e a ausência de novas questões de segurança importantes fosse considerada tranquilizadora pelo CHMP, o Requerente deveria fornecer uma análise de segurança completa.
Finally, the CHMP considered that the database on efficacy and safety of Rapinyl in the treatment of cancer patients with BTP is rather poor and requested further safety analyses to be provided: detailed exposition of patients to Rapinyl, full safety analysis, narratives of the deaths.
Por último, o CHMP considerou que a base de dados sobre eficácia e segurança do Rapinyl no tratamento de doentes oncológicos com dor episódica intensa é bastante reduzida, pelo que, solicitou que fossem fornecidas análises de segurança adicionais: detalhes da exposição dos doentes ao Rapinyl, análise de segurança completa, narrativas das mortes.
Based on the review of the data and the responses, the CHMP considered the application for Rapinyl to be approvable, provided that the Applicant addressed the List of Remaining Issues satisfactorily.
Com base na revisão dos dados e nas respostas apresentadas, o CHMP considerou o pedido de autorização de introdução no mercado para o Rapinyl como sendo aprovável, desde que o Requerente respondesse satisfatoriamente à Lista de Questões Pendentes.
Responses to the Remaining Issues and CHMP assessment
Respostas às Questões Pendentes e avaliação do CHMP
The Applicant confirmed that the tablets used in the Endo Phase III studies, EN3267-005 and EN3267-007, are qualitatively and quantitatively identical to the tablets currently under review in Europe and that the manufacturing process is the same using fentanyl citrate from the same supplier, with identical specifications.
O Requerente confirmou que as tabelas utilizadas nos estudos de Fase III da Endo, EN3267- 005 e EN3267- 007, são qualitativamente e quantitativamente idênticas às tabelas que actualmente estão a ser revistas na Europa, e que o processo de fabrico é o mesmo, utilizando citrato de fentanil proveniente do mesmo fornecedor, com especificações idênticas.
This allows the extrapolation of the conclusions from these studies to Rapinyl.
Isto permite a extrapolação das conclusões destes estudos para o Rapinyl.
The CHMP agreed and considered the issue to be resolved.
O CHMP concordou e considerou a questão esclarecida.
The Applicant provided further reassurances on the use of Rapinyl in patiens with mucositis, based on publications and guidelines, concluding that patients with mild/ moderate mucositis can use oral medication, while transmucosal forms of fentanyl are not suitable for use in patients with severe mucositis where other routes of analgesia administration are preferable.
O Requerente forneceu novas garantias sobre a utilização do Rapinyl em doentes com mucosite, com base em publicações e directivas, concluindo que os doentes com mucosite ligeira/ moderada podem utilizar medicação oral, ao passo que as formas de administração do fentanil por via transmucosa não são adequadas para utilização em doentes com mucosite grave, casos estes em que são preferíveis outras vias de administração de analgesia.
The Applicant implemented a revised a cautionary statement in section 4.4 of the SPC, recommending extra caution during the titration of patients with mouth wounds or mucositis.
O Requerente implementou uma frase de advertência revista na secção 4. 4 do RCM, recomendando cuidados extra durante a titulação de doentes com feridas na boca ou mucosite.
The Applicant further described data from the time of the safety cut-off (Jan-08) and considered that the derived information compared favourably to values quoted for Effentora and Actiq, although the reason for patient drop-out was not provided by the sponsor.
O Requerente descreveu também os dados obtidos na altura do corte (cut- off) da base de dados de segurança (Janeiro de 2008), e considerou que a informação derivada se comparava
In addition, the oral cavity was inspected by the clinician or nurse 15-20 minutes after treatment to check for local irritation, no abnormal results were identified and the tablets were well tolerated after both single and repeat doses.
Além disso, a cavidade oral foi inspeccionada pelo médico ou enfermeira 15 a 20 minutos após o tratamento, para verificar a existência de irritação local; não foram identificados resultados anormais e os comprimidos foram bem tolerados, quer após dose única quer após doses repetidas.