qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
It also carried out two main studies looking at the effectiveness of ReFacto AF: the first looked at the prevention and treatment of bleeding episodes in 94 previously treated patients and the second looked at the prevention of bleeding in 22 patients having surgery.
A empresa realizou ainda dois estudos principais que analisaram a eficácia do ReFacto AF: o primeiro avaliou a prevenção e o tratamento de episódios hemorrágicos em 94 pacientes previamente tratados, e o segundo analisou a prevenção de hemorragias em 22 pacientes submetidos a cirurgia.
What benefit has ReFacto AF shown during the studies?
Qual o benefício demonstrado pelo ReFacto AF durante os estudos?
The studies showed that ReFacto AF was as safe and effective as ReFacto in preventing and treating bleeding episodes in patients with haemophilia A.
Os estudos demonstraram que o ReFacto AF foi tão seguro e eficaz como o ReFacto na prevenção e no tratamento de episódios hemorrágicos em pacientes com hemofilia A.
What is the risk associated with ReFacto AF?
Qual é o risco associado ao ReFacto AF?
If this happens, ReFacto AF will not work effectively, which may result in a loss of bleeding control.
Se isto se verificar, o ReFacto AF não proporcionará um efeito eficaz, podendo resultar na perda do controlo da hemorragia.
The most common side effect with ReFacto AF (seen in more than 1 patient in 10) is vomiting.
O efeito secundário mais frequente associado ao ReFacto AF (observado em mais de 1 em cada 10 pacientes) é vómitos.
For the full list of all side effects reported with ReFacto AF, see the Package Leaflet.
Para a lista completa dos efeitos secundários comunicados relativamente ao ReFacto AF, consulte o folheto informativo.
ReFacto AF should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to human coagulation factor VIII, to any of the other ingredients or to hamster proteins.
O ReFacto AF não deve ser utilizado em pessoas que possam ser hipersensíveis (alérgicas) ao factor VIII de coagulação humana, a qualquer outro componente do medicamento ou às proteínas de hamster.
Why has ReFacto AF been approved?
Por que foi aprovado o ReFacto AF?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) noted that ReFacto AF was comparable to ReFacto, the original form of the medicine.
O Comité dos Medicamentos para uso Humano (CHMP) concluiu que o ReFacto AF foi comparável ao ReFacto, a forma original do medicamento.
Therefore, the Committee decided that ReFacto AF’ s benefits are greater than its risks for the treatment and prevention of bleeding in patients with haemophilia A (congenital factor VIII deficiency).
Por conseguinte, o Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) concluiu que os benefícios do ReFacto AF são superiores aos seus riscos no controlo e prevenção de hemorragias em pacientes com hemofilia A (deficiência congénita de factor VIII).
The Committee recommended that ReFacto AF be given marketing authorisation.
O Comité recomendou a concessão de uma autorização de introdução no mercado para o ReFacto AF.
Which measures are being taken to ensure the safe use of ReFacto AF?
Que medidas estão a ser adoptadas para garantir a utilização segura do ReFacto AF?
To prepare for the gradual replacement of ReFacto with ReFacto AF on the market, the company that makes the medicine will provide educational packs for healthcare workers who will prescribe or use ReFacto AF, for all associations of haemophilia patients in the European Union (EU), for patients receiving ReFacto AF and for laboratories that will monitor patients receiving ReFacto AF.
Para preparar a substituição gradual do ReFacto pelo ReFacto AF no mercado, a empresa que produz o medicamento irá fornecer pacotes educacionais aos profissionais de saúde que venham a prescrever ou utilizar o ReFacto AF, a todas as associações de doentes com hemofilia na União Europeia (UE), aos doentes que estejam a ser tratados com o ReFacto AF e aos laboratórios que irão acompanhar os pacientes a receber ReFacto AF.
These packs will include information on the differences between ReFacto and ReFacto AF, how to use ReFacto AF safely, how to report side effects, information on similar medicines available outside the EU, and a reminder that patients should carry enough ReFacto AF with them if they are travelling.
Estes pacotes incluirão informações sobre as diferenças entre o ReFacto e o ReFacto AF, sobre a utilização segura do ReFacto AF, como comunicar os efeitos secundários, informações sobre os medicamentos similares disponíveis fora da UE, bem como uma advertência de que os pacientes devem levar consigo, sempre que viajarem, doses suficientes de ReFacto AF.
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the EU for ReFacto on 13 April 1999.
Outras informações sobre ReFacto AF Em 13 de Abril de 1999, a Comissão Europeia concedeu uma Autorização de Introdução no Mercado, válida para toda a UE, para o ReFacto.
The marketing authorisation holder is Wyeth Europa Ltd.
O titular da Autorização de Introdução no Mercado é a Wyeth Europa Ltd.
The marketing authorisation was renewed on 13 April 2004 and on 13 April 2009.
A Autorização de Introdução no Mercado foi renovada em 13 de Abril de 2004 e 13 de Abril de 2009.
The name of the medicine was changed to ReFacto AF on 18 December 2008.
O nome do medicamento foi alterado para ReFacto AF em 18 de Dezembro de 2008.
The full EPAR for ReFacto AF is available here.
O EPAR completo sobre o ReFacto AF pode ser consultado aqui.
This summary was last updated in 04-2009.
2/ 3 Este resumo foi actualizado pela última vez em 04- 2009.
ReFacto AF 250 IU powder and solvent for solution for injection.
ReFacto AF 250 UI pó e solvente para solução injectável.
Each vial contains nominally 250 IU* moroctocog alfa**.
Cada frasco para injectáveis contém nominalmente 250 UI * de moroctocog alfa **.
After reconstitution, each ml of solution contains approximately 62.5 IU moroctocog alfa.
Após a reconstituição, cada ml da solução contém aproximadamente 62, 5 UI de moroctocog alfa.
* The potency (International Units) is determined using the European Pharmacopoeia chromogenic assay.
* A potência (Unidades Internacionais) é determinada utilizando o doseamento cromogénico da Farmacopeia Europeia.
The specific activity of ReFacto AF is 7,600-13,800 IU/ mg protein.
A actividade específica do ReFacto AF é de 7. 600- 13. 800 UI/ mg de proteína.
** Human coagulation factor VIII produced by recombinant DNA technology in Chinese hamster ovary (CHO) cells.
** O factor VIII de coagulação humano é produzido por tecnologia do ADN recombinante em células do ovário do hamster chinês (CHO).
B-domain deleted) and similar post-translational modifications to those of the plasma-derived molecule.
O moroctocog alfa é uma glicoproteína com 1. 438 aminoácidos, cuja sequência é comparável à forma 90 + 80 kDa do factor VIII (i. e. domínio B eliminado) e possui modificações pós- translacionais semelhantes às da molécula derivada do plasma.
The manufacturing process for ReFacto has been modified to eliminate any exogenous human- or animal-derived protein in the cell culture process, purification, or final formulation; and at the same time the invented name has been changed to ReFacto AF.
O processo de fabrico de ReFacto foi modificado de modo a eliminar qualquer proteína exógena, derivada de ser humano ou de animal, do processo de cultura de células, de purificação ou da formulação final; e ao mesmo tempo o nome de fantasia foi alterado para ReFacto AF.
After reconstitution, 1.23 mmol (29 mg) sodium per vial.
Após reconstituição, 1, 23 mmol (29 mg) de sódio por frasco para injectáveis.
White to off-white cake/ powder.
Pó/ Aglomerado branco a esbranquiçado.
Clear, colourless solvent.
Solvente límpido e incolor.
Treatment and prophylaxis of bleeding in patients with haemophilia A (congenital factor VIII deficiency).
Tratamento e profilaxia da hemorragia em doentes com hemofilia A (deficiência de factor VIII congénita).
ReFacto AF is appropriate for use in adults and children of all ages, including newborns.
ReFacto AF é adequado para utilização em adultos e crianças de todas as idades, incluindo recém- nascidos.
ReFacto AF does not contain von Willebrand factor, and hence is not indicated in von Willebrand’ s disease.
ReFacto AF não contém o factor von Willebrand, e não está, portanto, indicado na doença de von Willebrand.
Treatment should be initiated under the supervision of a physician experienced in the treatment of haemophilia A.
O tratamento deve ser iniciado sob vigilância de um médico com experiência no tratamento da hemofilia A.
2 The labelled potency of ReFacto AF is based on the European Pharmacopoeial chromogenic substrate assay, in which the manufacturing potency standard has been calibrated to the WHO International Standard using the chromogenic substrate assay.
2 Posologia
When monitoring patients' factor VIII activity levels during treatment with ReFacto AF, use of the European Pharmacopoeial chromogenic substrate assay is strongly recommended.
Durante o tratamento com ReFacto AF, quando se monitorizam os níveis de actividade do factor VIII nos doentes, recomenda- se fortemente a utilização do doseamento com substrato cromogénico da Farmacopeia Europeia.
The chromogenic assay yields results which are higher than those observed with use of the one-stage clotting assay.
O doseamento cromogénico produz resultados superiores aos obtidos com o doseamento de coagulação de uma só fase.
Typically, one-stage clotting assay results are 20-50% lower than the chromogenic substrate assay results.
Tipicamente, os resultados do doseamento de coagulação de uma só fase são 20- 50% inferiores aos resultados do doseamento com substrato cromogénico.
The ReFacto AF laboratory standard can be used to correct for this discrepancy (see section 5.2).
O padrão laboratorial de ReFacto AF pode ser utilizado para corrigir esta discrepância (ver secção 5. 2).
Another moroctocog alfa product approved for use outside Europe has a different potency assigned using a manufacturing potency standard that has been calibrated to the WHO International Standard using a one-stage clotting assay; this product is identified by the tradename XYNTHA.
Outro medicamento contendo moroctocog alfa, aprovado para utilização fora da Europa, possui uma potência diferente atribuída pela utilização de um padrão para aferir a potência do medicamento fabricado calibrado com o Padrão Internacional da OMS, através de um doseamento de coagulação de uma só fase; este produto identifica- se pelo nome comercial XYNTHA.
Due to the difference in methods used to assign product potency of XYNTHA and ReFacto AF, 1 IU of the XYNTHA product (one-stage assay calibrated) is approximately equivalent to 1.38 IU of the ReFacto AF product (chromogenic assay calibrated).
Dada a diferença dos métodos utilizados para atribuir a potência dos medicamentos XYNTHA e ReFacto AF, 1 UI de XYNTHA (calibrado por doseamento de uma só fase) é aproximadamente equivalente a 1, 38 UI de ReFacto AF (calibrado por doseamento cromogénico).
If a patient normally treated with XYNTHA is prescribed ReFacto AF, the treating physician may consider adjustment of dosing recommendations based on factor VIII recovery values.
No caso de prescrever ReFacto AF a um doente que habitualmente recebe tratamento com XYNTHA, o médico assistente deve considerar um ajuste das recomendações posológicas com base nos valores de recuperação do factor VIII.
Based on their current regimen, individuals with haemophilia A should be advised to bring an adequate supply of factor VIII product for anticipated treatment when travelling.
Com base no seu regime actual, deve recomendar- se aos indivíduos com hemofilia A para levarem consigo uma quantidade adequada de produto de factor VIII, antecipando as necessidades de tratamento em viagem.
Patients should be advised to consult with their healthcare provider prior to travel.
Deve recomendar- se aos doentes que consultem o seu médico antes de viajar.
The dosage and duration of the substitution therapy depend on the severity of the factor VIII deficiency, on the location and extent of bleeding, and on the patient’ s clinical condition.
A posologia e a duração da terapêutica de substituição dependem da gravidade da deficiência do factor VIII, da localização e da extensão da hemorragia, bem como do estado clínico do doente.
Doses administered should be titrated to the patient's clinical response.
As doses que se administram devem ser tituladas de acordo com a resposta clínica do doente.
In the presence of an inhibitor, higher doses or appropriate specific treatment may be required.
Na presença de um inibidor, podem ser necessárias doses mais elevadas ou um tratamento específico apropriado.
The number of units of factor VIII administered is expressed in International Units (IUs), which are related to the current WHO standard for factor VIII products.
O número de unidades administradas de factor VIII é expresso em Unidades Internacionais (UI), as quais estão de acordo com o padrão actual da OMS para os produtos de factor VIII.
Factor VIII activity in plasma is expressed either as a percentage (relative to normal human plasma) or in International Units (relative to an International Standard for factor VIII in plasma).
A actividade do factor VIII no plasma é expressa em percentagem (relativamente ao plasma humano normal) ou em Unidades Internacionais (relativamente ao Padrão Internacional para o factor VIII no plasma).
One International Unit (IU) of factor VIII activity is equivalent to the quantity of factor VIII in one ml of normal human plasma.
Uma Unidade Internacional (UI) de actividade do factor VIII é equivalente à quantidade de factor VIII num ml de plasma humano normal.
The calculation of the required dosage of factor VIII is based upon the empirical finding that 1 International Unit (IU) of factor VIII per kg body weight raises the plasma factor VIII activity by 2 IU/ dl.
O cálculo da dose necessária de factor VIII baseia- se no dado empírico de que 1 Unidade Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta a actividade do factor VIII no plasma em 2 UI/ dl.
Required units (IU) = body weight (kg) x desired factor VIII rise (% or IU/ dl) x 0.5 (IU/ kg per IU/ dl), where 0.5 IU/ kg per IU/ dl represents the reciprocal of the incremental recovery generally observed following infusions of factor VIII.
Unidades necessárias (UI) = peso corporal (kg) x aumento desejado do factor VIII (% ou UI/ dl) x 0, 5 (UI/ kg por UI/ dl), onde 0, 5 UI/ kg por UI/ dl representa o recíproco da recuperação incremental geralmente observada após as perfusões de factor VIII.
The amount to be administered and the frequency of administration should always be oriented to the clinical effectiveness in the individual case.
A quantidade a administrar e a frequência de administração devem ser sempre orientadas para a efectividade clínica individual.
In the case of the following haemorrhagic events, the factor VIII activity should not fall below the given plasma levels (in% of normal or in IU/ dl) in the corresponding period.
Nas seguintes situações hemorrágicas, a actividade do factor VIII não deve diminuir para valores inferiores aos níveis plasmáticos (em% relativamente ao normal ou em UI/ dl) no período correspondente.
The following table can be used to guide dosing in bleeding episodes and surgery:
A tabela seguinte pode ser utilizada para servir de orientação para a dose a administrar em episódios hemorrágicos e durante a cirurgia:
3 Degree of haemorrhage/ Type of surgical procedure
3 Grau de hemorragia / Tipo de procedimento cirúrgico
Frequency of doses (hours)/ Duration of therapy (days)
Frequência das doses (horas) / Duração da terapêutica (dias)
Early haemarthrosis, muscle bleeding or oral bleeding
Hemartrose precoce, hemorragia muscular ou hemorragia oral
Repeat every 12-24 hours.
Repetir cada 12- 24 horas.
At least 1 day until the bleeding episode as indicated by pain is resolved or healing is achieved.
Pelo menos 1 dia, até resolução do episódio hemorrágico, indicada pelo desaparecimento da dor, ou até à cicatrização.
More extensive haemarthrosis, muscle bleeding or haematoma
Hemartrose mais extensa, hemorragia muscular ou hematoma
Repeat infusion every 12-24 hours for 3-4 days or more until pain and acute disability are resolved.
Repetir a perfusão cada 12- 24 horas, durante 3- 4 dias ou mais até resolução da dor e incapacidade aguda.
Repeat infusion every 8-24 hours until threat is resolved.
Repetir a perfusão cada 8- 24 horas, até Hemorragias que coloquem a vida em perigo
Minor, including tooth extraction
“ Minor ” incluindo extracção dentária
Every 24 hours, at least 1 day, until healing is achieved.
Cada 24 horas, durante pelo menos 1 dia, até à cicatrização.
Major
“ Major ”
80-100 (pre- and post-operative)
80- 100 (pré - e pós - operatória)
Repeat infusion every 8-24 hours until adequate wound healing, then therapy for at least another 7 days to maintain a factor VIII activity of 30% to 60% (IU/ dl).
Repetir a perfusão cada 8- 24 horas até cicatrização adequada da ferida, seguida de terapêutica durante pelo menos mais 7 dias de modo a manter a actividade do factor VIII em 30% a 60% (UI/ dl).
During the course of treatment, appropriate determination of factor VIII levels is advised to guide the dose to be administered and the frequency of repeated infusions.
No decurso do tratamento, recomenda- se a determinação adequada dos níveis de factor VIII para servir de orientação para a dose a administrar e a frequência das sucessivas perfusões.
In the case of major surgical interventions in particular, precise monitoring of the substitution therapy by means of coagulation analysis (plasma factor VIII activity) is indispensable.
Principalmente no caso das grandes cirurgias, é indispensável a realização de uma monitorização precisa da terapêutica de substituição através da análise de coagulação (actividade do factor VIII plasmático).
Individual patients may vary in their response to factor VIII, achieving different levels of in vivo recovery and demonstrating different half-lives.
A resposta ao factor VIII pode variar individualmente, atingindo diferentes níveis de recuperação in vivo e demonstrando semi- vidas diferentes.
For long-term prophylaxis against bleeding in patients with severe haemophilia A, the usual doses are 20 to 40 IU of factor VIII per kg body weight at intervals of 2 to 3 days.
Para uma profilaxia a longo prazo contra a hemorragia em doentes com hemofilia A grave, as doses habituais são de 20 a 40 UI do factor VIII por kg de peso corporal, com intervalos de 2 a 3 dias.
In some cases, especially in younger patients, shorter dosage intervals or higher doses may be necessary.
Em alguns casos, especialmente em doentes mais jovens, poderão ser necessários intervalos mais curtos entre as administrações ou doses mais elevadas.
Patients using factor-VIII replacement therapy are to be monitored for the development of factor VIII inhibitors.
Os doentes que recebem terapêutica de substituição com factor VIII devem ser monitorizados de maneira a determinar se desenvolvem inibidores do factor VIII.
If expected factor VIII activity plasma levels are not attained, or if bleeding is not controlled with an appropriate dose, an assay should be performed to determine if factor VIII inhibitors are present.
Se os níveis plasmáticos de actividade do factor VIII esperados não forem atingidos ou se a hemorragia não for controlada com uma dose adequada, deverá efectuar- se uma análise para determinar a presença de inibidores do factor VIII.
Data from clinical trials indicated that if inhibitors are present at levels less than 10 Bethesda Units (BUs), administration of additional antihaemophilic factor may neutralise the inhibitors.
Dados de ensaios clínicos indicaram que no caso da presença de inibidores em níveis inferiores a 10 Unidades Bethesda (UB), a administração adicional de factor anti- hemofílico poderá neutralizar os inibidores.
In patients with levels of inhibitor above 10 BU, factor VIII therapy may not be effective and other therapeutic options should be considered.
Em doentes com níveis de inibidores acima de 10 UB, a terapêutica com factor VIII poderá não ser efectiva, pelo que deverão ser consideradas outras opções terapêuticas.
Management of such patients should be directed by physicians with experience in the care of patients with haemophilia (see section 4.4).
4 Populações especiais
Renal or hepatic impairment Dosage adjustment for patients with renal or hepatic impairment has not been studied in clinical trials.
Compromisso renal ou hepático O ajuste posológico em doentes com compromisso renal ou hepático não foi estudado em ensaios clínicos.
4 Paediatric patients Safety and efficacy studies with ReFacto have been performed both in previously treated children and adolescents (n=31, ages 8-18 years) and in previously untreated neonates, infants and children (n=101, ages < 1-52 months).
Doentes pediátricos Foram efectuados estudos de segurança e eficácia com ReFacto, em crianças e adolescentes previamente tratados (n=31, idades 8- 18 anos) e em recém- nascidos, lactentes e crianças que não foram previamente tratados (n=101, idades < 1- 52 meses).
The need for an increased dose relative to that used for adults and older children should be anticipated when treating younger children with ReFacto AF.
Deve ser antecipada a necessidade de aumentar a dose de ReFacto AF a utilizar no tratamento de crianças mais novas relativamente à dose utilizada para tratamento de adultos e crianças mais velhas.
In a study of ReFacto in children less than 6 years of age, pharmacokinetic analysis revealed half-life and recovery less than that observed in older children and adults (see section 5.2).
Num estudo efectuado com ReFacto em crianças com menos de 6 anos de idade, a análise farmacocinética revelou que a semi- vida e a recuperação foram inferiores às observadas em crianças mais velhas e adultos (ver secção 5. 2).
During the clinical trials, children less than 6 years of age on a prophylaxis regimen used an average dose of 50 IU/ kg of ReFacto and experienced an average of 6.1 bleeding episodes per year.
Durante os ensaios clínicos, para as crianças com menos de 6 anos de idade em regime profiláctico foi utilizada uma dose média de 50 UI/ kg de ReFacto, tendo ocorrido em média 6, 1 episódios de hemorragia por ano.
Older children and adults on a prophylaxis regimen used an average dose of 27 IU/ kg and experienced an average of 10 bleeding episodes per year.
Nas crianças mais velhas e adultos em regime profiláctico foi utilizada uma dose média de 27 UI/ kg tendo ocorrido, em média, 10 episódios hemorrágicos por ano.
In a clinical trial setting the mean dose per infusion of ReFacto for bleeding episodes in children less than 6 years of age was higher than the mean dose administered to older children and adults (51.3 IU/ kg and 29.3 IU/ kg, respectively).
Em ambiente de ensaio clínico a dose média de ReFacto administrado por perfusão para episódios hemorrágicos a crianças com menos de 6 anos de idade foi superior à dose média administrada a crianças mais velhas e adultos (51, 3 UI/ kg e 29, 3 UI/ kg, respectivamente).
ReFacto AF is administered by intravenous injection over several minutes after reconstitution of the lyophilised powder for injection with sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection (provided).
ReFacto AF é administrado por injecção intravenosa durante vários minutos após reconstituição do pó liofilizado injectável com a solução injectável de cloreto de sódio a 9 mg/ ml (0, 9%) (fornecida).
The rate of administration should be determined by the patient’ s comfort level.
A velocidade de administração deve ser determinada pelo grau de conforto do doente.
Appropriate training is recommended for non-healthcare professionals administering the product.
Recomenda- se que seja prestada formação apropriada aos indivíduos que administrem o medicamento que não sejam profissionais de saúde.
In the interest of patients, it is recommended that every time ReFacto AF is administered, the name and batch number of the product should be recorded.
No interesse dos doentes, recomenda- se que, sempre que for utilizado ReFacto AF, sejam registados o nome e o número de lote do medicamento.
For reconstitution instructions prior to administration, see section 6.6.
Para instruções de reconstituição antes da administração, ver secção 6. 6.
Hypersensitivity to hamster proteins.
Hipersensibilidade a proteínas de hamster.
As with any intravenous protein product, allergic-type hypersensitivity reactions are possible.
Tal como acontece com qualquer medicamento de origem proteica de administração intravenosa, são possíveis reacções de hipersensibilidade de tipo alérgico.
The product contains traces of hamster proteins.
O medicamento contém vestígios de proteínas de hamster.
Patients should be informed of the early signs of hypersensitivity reactions (including hives, generalised urticaria, tightness of the chest, wheezing, hypotension) and anaphylaxis.
Os doentes devem ser informados dos sinais precoces de reacções de hipersensibilidade (incluindo urticária, urticária generalizada, sensação de constrição pré- cordial, sibilos, hipotensão) e anafilaxia.
If allergic or anaphylactic reactions occur, administration of ReFacto AF is to be discontinued immediately, and an appropriate treatment must be initiated.
Caso ocorram reacções alérgicas ou anafilácticas, a administração de ReFacto AF deve ser imediatamente interrompida e instituir- se um tratamento adequado.
In case of shock, the current medical standards for treatment of shock are to be observed.
Em caso de choque, devem instituir- se os procedimentos médicos padrão para o tratamento do choque.
Patients are to be advised to discontinue use of the product and contact their physician or seek immediate emergency care, depending on the type and severity of the reaction, if any of these symptoms occur.
Os doentes devem ser aconselhados a interromper a utilização do medicamento e contactar o seu médico ou dirigir- se de imediato a um serviço de urgência, dependendo do tipo e intensidade da reacção, caso surja algum destes sintomas.
The formation of neutralising antibodies (inhibitors) to factor VIII is a known complication in the management of individuals with haemophilia A.
5 A formação de anticorpos neutralizantes (inibidores) do factor VIII é uma complicação conhecida no tratamento de doentes com hemofilia A.
These inhibitors are usually IgG immunoglobulins directed against the factor VIII procoagulant activity, which are quantified in Bethesda Units (BUs) per ml of plasma using the Nijmegen modification of the Bethesda assay.
Estes inibidores são geralmente imunoglobulinas IgG dirigidas contra a actividade pró- coagulante do factor VIII, as quais são quantificadas em Unidades Bethesda (UB) por ml de plasma, utilizando a versão modificada por Nijmegen do doseamento de Bethesda.
The risk of developing inhibitors is correlated to the exposure to factor VIII, this risk being highest within the first 20 exposure days.
O risco de desenvolver inibidores está correlacionado com a exposição ao factor VIII e é maior nos primeiros 20 dias de exposição.
Inhibitors have been observed in previously treated patients receiving factor VIII products, including ReFacto AF.
Foi observada a presença de inibidores em doentes previamente tratados a receber produtos com factor VIII, incluindo ReFacto AF.
Patients treated with
Foram observados casos de recorrência de inibidores (título baixo), após mudança de um produto de factor VIII recombinante para outro, em doentes previamente tratados com mais de 100 dias de exposição e com história de desenvolvimento de inibidor.
5 recombinant coagulation factor VIII should be carefully monitored for the development of inhibitors by appropriate clinical observations and laboratory tests (see also section 4.8).
Nos doentes tratados com factor VIII de coagulação recombinante deve ser feita uma monitorização cuidadosa do desenvolvimento de inibidores através de observações clínicas e exames laboratoriais adequados (ver secção 4. 8).
Reports of lack of effect, mainly in prophylaxis patients, have been received in the clinical trials and in the post-marketing setting for ReFacto.
Foi notificada ausência de efeito, principalmente em doentes em profilaxia, nos ensaios clínicos e após comercialização de ReFacto.
The reported lack of effect with ReFacto has been described as bleeding into target joints, bleeding into new joints or a subjective feeling by the patient of new onset bleeding.
Esta ausência de efeito de ReFacto foi descrita como a ocorrência de hemorragias nas articulações alvo, hemorragia em novas articulações, ou sensação subjectiva por parte do doente da ocorrência de novas hemorragias.
When prescribing ReFacto AF it is important to individually titrate and monitor each patient's factor level in order to ensure an adequate therapeutic response.
Quando se prescreve ReFacto AF é importante estabelecer individualmente e monitorizar o nível de factor para cada doente de modo a assegurar uma resposta terapêutica adequada.
In the interest of patient safety, it is recommended that every time ReFacto AF is administered, the name on the carton and batch number of the product are recorded.
No interesse da segurança dos doentes, recomenda- se que seja feito um registo do nome do medicamento e número de lote em cada administração do Refacto AF.
Patients can affix one of the peel- off labels found on the vial to document the batch number in their diary or for reporting any side effects.
Os doentes podem afixar um dos rótulos destacáveis do frasco para injectáveis no seu diário para documentar o número de lote ou para notificar quaisquer efeitos secundários.
After reconstitution this medicinal product contains 1.23 mmol (29 mg) sodium per vial, to be taken into consideration by patients on a controlled sodium diet.
Este facto deve ser tido em consideração em doentes com ingestão controlada de sódio.
Animal reproduction studies have not been conducted with factor VIII.
Não foram realizados estudos de reprodução em animais com o factor VIII.
Because of the rare occurrence of haemophilia A in women, experience regarding the use of factor VIII during pregnancy and breast- feeding is not available.
Devido à ocorrência rara de hemofilia A em mulheres, não existe experiência relativa à utilização de factor VIII durante a gravidez e aleitamento.
Therefore, factor VIII should be used during pregnancy and lactation only if clearly indicated.
Assim, o factor VIII só deve ser utilizado durante a gravidez e aleitamento se claramente indicado.
Factor VIII inhibition
Inibição do Factor VIII
The occurrence of neutralising antibodies (inhibitors) to factor VIII is well known in the treatment of patients with haemophilia A.
A ocorrência de anticorpos neutralizantes (inibidores) do factor VIII é uma complicação bem conhecida do tratamento de doentes com hemofilia A.
As with all coagulation factor VIII products, patients are to be monitored for the development of inhibitors that are to be titrated in Bethesda Units (BUs) using the Nijmegen modification of the Bethesda assay.
Tal como com todos os produtos de factor VIII de coagulação, os doentes devem ser monitorizados para o desenvolvimento de inibidores, os quais são quantificados em Unidades Bethesda (UB) utilizando a versão modificada por Nijmegen do doseamento de Bethesda.
If such inhibitors occur, the condition may manifest itself as an insufficient clinical response.
Se ocorrerem estes inibidores, o problema pode manifestar- se por uma resposta clínica insuficiente.
In such cases, it is recommended that a specialised haemophilia centre be contacted.
Neste caso, recomenda- se que seja contactado um centro especializado no tratamento da hemofilia.
In a clinical study with ReFacto AF in previously treated patients (PTPs), the incidence of factor VIII inhibitors was the primary safety endpoint.
6 Num estudo clínico com ReFacto AF realizado em doentes previamente tratados (DPT), a incidência de inibidores do factor VIII foi o objectivo primário de segurança.
Two clinically silent, low-titre, transient inhibitors were observed in 94 patients with a median exposure of 76 exposure days (ED, range 1-92), corresponding to 2.2% of the 89 patients with at least 50 ED.
Foram observados dois casos de inibidores transitórios de título baixo e clinicamente silenciosos em 94 doentes com uma exposição mediana de 76 dias de exposição (DE, intervalo entre 1- 92), correspondendo a 2, 2% dos 89 doentes com pelo menos 50 DE.
In a supporting study of ReFacto AF, 1 de novo and 2 recurrent inhibitors (all low-titre, central laboratory determination) were observed in 110 patients; median exposure of 58 ED (range 5-140) and 98 patients had at least 50 ED to ReFacto AF.
Num estudo de suporte de ReFacto AF, foram observados 1 inibidor de novo e 2 inibidores recorrentes (todos de título baixo, determinação em laboratório central) em 110 doentes; exposição mediana de 58 DE (intervalo entre 5- 140) e 98 doentes tiveram pelo menos 50 DE a Refacto AF.
Ninety-eight (98) of the original 110 patients continued treatment in a second supportive study and had subsequent extended exposure to ReFacto AF with a median of 169 additional ED (range 9-425).
Noventa e oito (98) dos 110 doentes originais continuaram o tratamento num segundo estudo de suporte e tiverem uma exposição prolongada subsequente a ReFacto AF, com uma mediana de 169 DE adicionais (intervalo entre 9- 425).
One (1) additional low-titre de novo inhibitor was observed.
Foi observado um (1) inibidor adicional de novo de título baixo.
The frequency of inhibitors observed in these studies is within the expected range.
A frequência de inibidores observada nestes estudos está de acordo com o intervalo esperado.
In a clinical study with ReFacto in PTPs, 1 inhibitor was observed in 113 patients.
Num estudo clínico com ReFacto em DPT, observou- se 1 inibidor entre 113 doentes.
Also, there have been spontaneous post-marketing reports of high-titre inhibitors involving previously treated patients.
Além disso, houve notificações espontâneas pós- comercialização de títulos elevados de inibidores envolvendo doentes previamente tratados.
6 There are no clinical data on previously untreated patients (PUPs) with ReFacto AF.
Não há dados clínicos em doentes previamente não tratados (DPNT) com Refacto AF.
However, clinical trials are planned in previously untreated patients (PUPs) with ReFacto AF.
Contudo, estão planeados ensaios clínicos em doentes previamente não tratados (DPNT) com Refacto AF.
In a clinical trial, 32 out of 101 (32%) previously untreated patients (PUPs) treated with ReFacto developed inhibitors:
Num ensaio clínico, 32 em 101 (32%) doentes previamente não tratados (DPNT) desenvolveram inibidores durante o tratamento com ReFacto:
16 out of 101 (16%) with a titre > 5 BU and 16 out of 101 (16%) with a titre ≤ 5 BU.
16 em 101 (16%) com um título > 5 UB e 16 em 101 (16%) com um título ≤ 5 UB.
The median number of exposure days up to inhibitor development in these patients was 12 (range 3-49).
O número mediano de dias de exposição até ao desenvolvimento de inibidores, nestes doentes, foi 12 dias (intervalo entre 3 - 49).
Of the 16 patients with high titres, 15 received immune tolerance (IT) treatment.
Dos 16 doentes com títulos elevados, 15 receberam tratamento de tolerância imunitária (TI).
Of the 16 patients with low titres, IT treatment was started in 10.
Dos 16 doentes com títulos baixos, 10 iniciaram tratamento TI.
IT had an efficacy of 73% for patients with high titres and 90% for those with low titres.
A TI foi eficaz em 73% dos doentes com títulos elevados e em 90% dos doentes com títulos baixos.
For all 101 treated PUPs, regardless of inhibitor development, the median number of exposure days is 197 (range 1-1299).
O número mediano de dias de exposição nos 101 DPNT, independentemente do desenvolvimento de inibidores, foi de 197 dias (entre 1– 1. 299 dias).
Adverse reactions based on experience from clinical trials with ReFacto or ReFacto AF are presented in the table below by system organ class.
Apresentam- se na tabela abaixo as reacções adversas com base na experiência obtida nos ensaios clínicos com ReFacto ou ReFacto AF, por classes de sistemas de órgãos.
These frequencies have been estimated on a per-patient basis and are described using the following categories: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); and uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100).
Estas frequências foram estimadas por doente e são descritas usando as seguintes categorias: muito frequentes (≥1/ 10); frequentes (≥1/ 100 a < 1/ 10); e pouco frequentes (> 1/ 1. 000 a < 1/ 100).
Frequency of Occurrence per Patient with ReFacto or ReFacto AF
Frequência de Ocorrência por Doente com ReFacto ou ReFacto AF
System Organ Class
Classes de Sistemas de
Uncommon
Órgãos
(≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100)
(≥1/ 1, 000 a < 1/ 100)
Blood and lymphatic disorders Metabolism and nutrition disorders
Doenças do sangue e do sistema linfático
Factor VIII inhibitors - PUPs
Inibidores do factor VIII - DPNT
Factor VIII inhibitors - PTPs
Inibidores do factor VIII - DPT
Nervous system disorders Cardiac disorders
Doenças do sistema nervoso Cardiopatias
Neuropathy, dizziness, somnolence, dysgeusia Angina pectoris, tachycardia, palpitations
Neuropatia, tonturas, sonolência, disguesia Angina pectoris, taquicardia, palpitações
Haemorrhage/ Haematoma
Hemorragia / Hematoma
Hypotension, thrombophlebitis, vasodilatation, flushing
Hipotensão, tromboflebite, vasodilatação, rubor
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
7 Frequência de Ocorrência por Doente com ReFacto ou ReFacto AF
Dyspnoea, cough
Dispneia, tosse
Abdominal pain, diarrhoea
Dor abdominal, diarreia
Urticaria, pruritis, rash, hyperhidrosis
Urticária, prurido, erupção cutânea, hiperidrose
General disorders and administration site conditions Investigations
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Chills/ feeling cold, injection site inflammation, injection site reaction, injection site pain Aspartate aminotransferase increased, alanine aminotransferase increased, blood bilirubin increased, blood creatine phosphokinase increased
Aspartato aminotransferase aumentada, alanina aminotransferase aumentada, bilirrubina sanguínea aumentada, creatina fosfoquinase aumentada
Vascular access complication
Complicações no acesso vascular
One event of cyst in an 11-year old patient and one event described as confusion in a 13-year old patient have been reported as possibly related to ReFacto AF treatment.
Foram notificados como estando possivelmente relacionados com o tratamento com ReFacto AF um aparecimento de um quisto num doente de 11 anos de idade e um acontecimento descrito como confusão num doente de 13 anos de idade.
7 Safety of ReFacto AF was evaluated in previously treated children and adolescents (n=18, age 12-16 in a study and n=49, age 7-16 in a supporting study).
A segurança de ReFacto AF foi avaliada em crianças e adolescentes previamente tratados (n=18, idade entre 12- 16 num estudo e n=49, idade entre 7- 16 num estudo de suporte).
Although a limited number of children have been studied, there is a tendency for higher frequencies of adverse events in children aged 7-16 as compared to adults.
Apesar do número limitado de crianças estudadas, existe uma tendência para frequências mais elevadas de acontecimentos adversos em crianças com idades entre os 7- 16 anos de idade, comparativamente com as observadas em adultos.
A clinical trial evaluating use of moroctocog alfa (AF-CC) in children less than 6 years of age is on going.
Está a decorrer um ensaio clínico que avalia a utilização de moroctocog alfa (AF- CC) em crianças com menos de 6 anos de idade.
The following adverse events have also been reported for ReFacto: paraesthesia, fatigue, blurred vision, acne, gastritis, gastroenteritis, and pain.
Também foram notificados os seguintes acontecimentos adversos com ReFacto: parestesias, fadiga, visão turva, acne, gastrite, gastroenterite e dor.
Hypersensitivity or allergic reactions (which may include angioedema, burning and stinging at the infusion site, chills, flushing, generalised urticaria, headache, hives, hypotension, lethargy, nausea, restlessness, tachycardia, tightness of the chest, tingling, vomiting, wheezing) have been observed infrequently for ReFacto, and may in some cases progress to severe anaphylaxis including shock (see section 4.4).
Observaram- se raramente com ReFacto reacções de hipersensibilidade ou alérgicas (as quais podem incluir angioedema, sensação de queimadura e ardor no local da perfusão, arrepios, rubor, urticária generalizada, cefaleias, urticária, hipotensão, letargia, náuseas, agitação, taquicardia, sensação de constrição pré- cordial, formigueiro, vómitos, sibilos) que poderão, em alguns casos, progredir para anafilaxia grave, incluindo o choque (ver secção 4. 4).
Trace amounts of hamster protein may be present in ReFacto AF.
Podem estar presentes no ReFacto AF quantidades vestigiais de proteínas de hamster.
Very rarely, development of antibodies to hamster protein has been observed, but there were no clinical sequelae.
O desenvolvimento de anticorpos às proteínas de hamster foi observado muito raramente, sem no entanto haver sequelas clínicas.
In a study of ReFacto, twenty of 113 (18%) PTPs had an increase in anti-CHO antibody titre, without any apparent clinical effect.
Num estudo com ReFacto, vinte dos 113 (18%) DPT tiveram um
If any reaction takes place that is thought to be related to the administration of ReFacto AF, the rate of infusion is to be decreased or the infusion stopped, as dictated by the response of the patient (see section 4.4).
Caso ocorra qualquer reacção adversa que se pense estar relacionada com a administração de ReFacto AF, a velocidade de perfusão deve ser reduzida ou a perfusão dever ser interrompida, de acordo com a resposta do doente (ver secção 4. 4).
Pharmacotherapeutic group: antihaemorrhagics, blood coagulation factor VIII; ATC code:
Anti- hemorrágicos: factor VIII de coagulação do sangue; código ATC:
ReFacto AF contains B-domain deleted recombinant coagulation factor VIII (moroctocog alfa).
ReFacto AF contém o factor VIII de coagulação recombinante (moroctocog alfa) com o domínio B eliminado.
It is a glycoprotein with an approximate molecular mass of 170,000 Da consisting of 1438 amino acids.
É uma glicoproteína com uma massa molecular aproximada de 170. 000 Da composta por 1. 438 aminoácidos.
ReFacto AF has functional characteristics comparable to those of endogenous factor VIII.
ReFacto AF possui características funcionais comparáveis às do factor VIII endógeno.
Factor VIII activity is greatly reduced in patients with haemophilia A, and, therefore, replacement therapy is necessary.
A actividade do factor VIII é muito reduzida em doentes com hemofilia A, sendo por isso necessária a terapêutica de substituição.
When infused into a haemophiliac patient, factor VIII binds to the von Willebrand factor present in the patient’ s circulation.
O factor VIII, quando administrado por perfusão num doente hemofílico, liga- se ao factor de von Willebrand presente na circulação do doente.
Activated factor VIII acts as a cofactor for activated factor IX, accelerating the conversion of factor X to activated factor X.
O factor VIII activado actua como um co- factor para o factor IX activado, acelerando a conversão do factor X a factor X activado.
Activated factor X converts prothrombin into thrombin.
Este factor X activado converte a protrombina em trombina.
Thrombin then converts fibrinogen into fibrin, and a clot is formed.
A trombina irá converter o fibrinogénio em fibrina, formando- se um coágulo.
Haemophilia A is a sex-linked hereditary disorder of blood coagulation due to decreased levels of factor VIII: C and results in profuse bleeding into joints, muscles or internal organs, either spontaneously or as a result of accidental or surgical trauma.
A hemofilia A é uma doença da coagulação sanguínea, hereditária, ligada ao sexo, causada pelos níveis diminuídos de factor VIII: C o que provoca hemorragias profusas para as articulações, músculos ou órgãos internos, as quais podem ser espontâneas ou resultantes de um traumatismo acidental ou cirúrgico.
By replacement therapy, the plasma levels of factor VIII are increased, thereby enabling a temporary correction of the factor deficiency and correction of the bleeding tendencies.
Os níveis plasmáticos de factor VIII são aumentados por terapêutica de substituição, permitindo, deste modo, uma correcção temporária da deficiência do factor e uma correcção da tendência hemorrágica.
Pharmacokinetic properties of ReFacto, derived from a cross-over study of ReFacto and a plasma- derived FVIII concentrate, using the chromogenic substrate assay (see section 4.2), in 18 previously treated patients are listed in the table below.
Na tabela seguinte encontram- se enumeradas as propriedades farmacocinéticas de ReFacto, resultantes de um estudo cruzado de ReFacto e de um concentrado de factor VIII derivado do plasma, utilizando o doseamento cromogénico (ver secção 4. 2), em 18 doentes previamente tratados.
Pharmacokinetic parameter estimates for ReFacto in previously treated patients with haemophilia A PK parameter
Estimativas dos parâmetros farmacocinéticos de ReFacto em doentes com hemofilia A previamente tratados Parâmetro farmacocinético
Mean
Média
SD
DP
t1/ 2 (h) CL (ml/ h· kg) MRT (h) K-value
AUCt (UI h/ ml) t1/ 2 (h) CL (ml/ h kg) MRT (h) Valor- K (aumento de factor VIII: C em UI/ dl por UI/ kg de factor VIII administrado)
AUCt = area under the plasma concentration-time curve from zero to the last measurable concentration; t½ = half-life; CL = clearance; MRT = mean residence time; K-value = incremental recovery; SD = standard deviation
AUCt= área sob a curva de concentração plasmática- tempo desde o zero até às últimas concentrações mensuráveis; t1/ 2= semi- vida; CL=Depuração; MRT=tempo médio de residência;
In a study in which the potency of ReFacto AF, ReFacto and FVIII activity in patient plasma were measured using the chromogenic substrate assay, ReFacto AF was shown to be bioequivalent to ReFacto.
Num estudo no qual a potência de ReFacto AF, de ReFacto e a actividade do factor VIII no plasma de doentes foi medida através do doseamento com substracto cromogénico, o ReFacto AF mostrou ser bioequivalente a ReFacto.
The ratios of geometric least-square means of ReFacto AF-to-ReFacto were 100.6%, 99.5% and 98.1% for K-value, AUCt and AUC∞ (area under the plasma concentration curve from time zero to infinity), respectively.
As razões entre as médias geométricas dos mínimos quadrados de ReFacto AF e de ReFacto foram de 100, 6%, 99, 5% e 98, 1% em relação ao valor- K, AUCt e AUC∞ (área sob a curva de concentração plasmática desde o tempo zero até o infinito), respectivamente.
The corresponding 90% confidence intervals about the ratios of ReFacto AF to ReFacto geometric means were within the bioequivalence window of 80% to 125%, demonstrating bioequivalence of ReFacto AF to ReFacto.
Os intervalos de confiança de 90% correspondentes às razões de médias geométricas de ReFacto AF e ReFacto estavam dentro do intervalo de bioequivalência de 80 a 125%, demonstrando a bioequivalência de ReFacto AF e de ReFacto.
In a cross-over pharmacokinetic study, the pharmacokinetic parameters for ReFacto AF were determined at baseline and followed-up in 25 previously treated patients (≥ 12 years) after repeated administration of ReFacto AF for six months.
Num estudo cruzado de farmacocinética, os parâmetros de farmacocinética de ReFacto AF foram determinados na linha de base e após o seguimento de 25 doentes previamente tratados (≥ 12 anos) após a administração repetida de ReFacto AF durante 6 meses.
The ratios of geometric least-square means of month 6-to-baseline pharmacokinetic were 107%, 100% and 104% for K-value, AUCt and AUC∞, respectively.
As razões das médias geométricas dos mínimos quadrados entre os parâmetros farmacocinéticos no mês 6 e a linha de base foram de 107%, 100% e 104%, relativamente ao valor- K, AUCt e AUC∞, respectivamente.
The corresponding 90% confidence intervals about the ratios of month 6-to-baseline for the above pharmacokinetic parameters were within the equivalence window of 80% to 125%.
Os intervalos de confiança de 90% correspondentes às razões entre os parâmetros farmacocinéticos no mês 6 e a linha de base estavam dentro da janela de equivalência entre 80% e 125%.
This indicates no time-dependent changes in the pharmacokinetic properties of ReFacto AF.
Este facto indica que não existem alterações dependentes do tempo nas propriedades farmacocinéticas de ReFacto AF.