qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Additional information
Informações adicionais
Overall, no clinically relevant difference between genders was observed.
De um modo geral não se observaram diferenças clinicamente relevantes entre os sexos.
Mild or moderate infusion-related reactions are very common comprising symptoms such as fever, chills, dizziness, or dyspnoea that occur in a close temporal relationship mainly to the first cetuximab infusion.
As reacções relacionadas com a perfusão, ligeiras ou moderadas, são muito frequentes, compreendendo sintomas tais como febre, arrepios, náuseas, vómitos, cefaleias, tonturas ou dispneia que ocorrem numa relação temporal próxima principalmente com a primeira perfusão com cetuximab.
Severe infusion-related reactions may commonly occur, in rare cases with fatal outcome.
Podem ocorrer com frequência reacções graves relacionadas com a perfusão, em casos raros com um resultado fatal.
They usually develop during or within 1 hour of the initial cetuximab infusion, but may occur after several hours or with subsequent infusions.
Geralmente desenvolvem- se durante a perfusão inicial com cetuximab ou durante a primeira hora após o seu início, mas podem ocorrer decorridas várias horas ou com perfusões subsequentes.
Although the underlying mechanism has not been identified, some of these reactions may be anaphylactoid/ anaphylactic in nature and may include symptoms such as bronchospasm, urticaria, hypotension, loss of consciousness or shock.
Embora não tenha sido identificado um mecanismo subjacente, algumas destas reacções podem ser de natureza anafilactóide/ anafiláctica e podem incluir sintomas tais como broncoespasmo, urticária, hipotensão, perda de consciência ou choque.
In rare cases, angina pectoris, myocardial infarction or cardiac arrest have been observed.
Em casos raros foi observada angina de peito, enfarte do miocárdio ou paragem cardíaca.
For clinical management of infusion-related reactions, see section 4.4.
Para abordagem clínica das reacções relacionadas com a perfusão, ver secção 4. 4.
Skin reactions
7 Reacções cutâneas
Skin reactions may develop in more than 80% of patients and mainly present as acne-like rash and/ or, less frequently, as pruritus, dry skin, desquamation, hypertrichosis, or nail disorders (e. g. paronychia).
Podem desenvolver- se reacções cutâneas em mais de 80% dos doentes e que se manifestam principalmente como erupção cutânea tipo acneiforme e/ ou, menos frequentemente, como prurido, pele seca, descamação, hipertricose ou alterações nas unhas (por ex., paroníquia).
Approximately 15% of the skin reactions are severe, including single cases of skin necrosis.
Aproximadamente 15% das reacções cutâneas são graves, incluindo casos isolados de necrose da pele.
The majority of skin reactions develop within the first three weeks of therapy.
A maioria das reacções cutâneas desenvolve- se durante as três primeiras semanas de tratamento.
They generally resolve, without sequelae, over time following cessation of treatment if the recommended adjustments in dose regimen are followed (see section 4.4).
Estas geralmente desaparecem com o tempo, sem deixar sequelas, após a interrupção do tratamento, se forem seguidos os ajustes de dose recomendados (ver secção 4. 4).
According to NCI-CTC, grade 2 skin reactions are characterised by rash up to 50% of body surface area, while grade 3 reactions affect equal or more than 50% of body surface area.
De acordo com o NCI- CTC, as reacções cutâneas de grau 2 são caracterizadas por erupção cutânea até 50% da superfície corporal, enquanto que as reacções de grau 3 afectam 50% ou mais da superfície corporal.
7 Skin lesions induced by cetuximab may predispose patients to superinfections (e. g. with S. aureus), which may lead to subsequent complications, e. g. cellulitis, erysipelas, or, potentially with fatal outcome, staphylococcal scalded skin syndrome or sepsis.
As lesões da pele induzidas pelo cetuximab podem predispor os doentes para superinfecções (p. ex. com S. aureus), que podem provocar complicações subsequentes, p. ex. celulite, erisipela ou, potencialmente com resultado fatal, síndrome de pele escaldada estafilocócica ou sepsis.
Combination treatment
Tratamento em associação
When cetuximab is used in combination with chemotherapeutic agents, also refer to their respective product information.
Quando o cetuximab é utilizado em associação com citostáticos, consulte também as respectivas informações dos medicamentos.
In combination with local radiation therapy of the head and neck area, additional undesirable effects were those typical of radiation therapy (such as mucositis, radiation dermatitis, dysphagia or leukopenia, mainly presenting as lymphocytopenia).
Em associação com a radioterapia aplicada na zona da cabeça e pescoço os efeitos indesejáveis adicionais, foram os típicos da radioterapia (tais como mucosite, dermatite da radiação, disfagia e leucopenia, principalmente apresentada como linfocitopenia).
In a randomised controlled clinical study with 424 patients, reporting rates of severe acute radiation dermatitis and mucositis as well as of late radiation-therapy-related events were slightly higher in patients receiving radiation therapy in combination with cetuximab than in those receiving radiation therapy alone.
Num estudo clínico aleatorizado controlado, com 424 doentes, as taxas de notificação de dermatite e mucosite graves agudas por radiação, assim como de acontecimentos tardios relacionados com a radioterapia foram ligeiramente mais elevadas em doentes a receberem radioterapia em combinação com cetuximab do que em doentes a receberem apenas radioterapia.
There is limited experience with single doses higher than 400 mg/ m² body surface area to date or weekly administrations of doses higher than 250 mg/ m² body surface area.
Existe uma experiência limitada com doses únicas superiores a 400 mg/ m² de superfície corporal até à data ou com administrações semanais de doses superiores a 250 mg/ m² de superfície corporal.
In clinical studies with doses up to 700 mg/ m² given every 2 weeks the safety profile was consistent with that described in section 4.8.
Em estudos clínicos com doses até 700 mg/ m² de superfície corporal administradas em intervalos de 2 semanas, o perfil de segurança foi consistente com o que foi descrito na secção 4. 8.
Antineoplastic agents, monoclonal antibodies, ATC code:
Grupo farmacoterapêutico: agentes antineoplásicos, anticorpos monoclonais, código ATC:
Mechanism of action
8 Mecanismo de acção
Cetuximab is a chimeric monoclonal IgG1 antibody that is specifically directed against the epidermal growth factor receptor (EGFR).
Cetuximab é um anticorpo IgG1 monoclonal quimérico que é direccionado especificamente contra o receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR).
EGFR signalling pathways are involved in the control of cell survival, cell cycle progression, angiogenesis, cell migration and cellular invasion/ metastasis.
As vias de sinalização do EGFR estão implicadas no controlo da sobrevivência celular, progressão do ciclo celular, angiogénese, migração celular e invasão/ metástase celular.
Cetuximab binds to the EGFR with an affinity that is approximately 5- to 10fold higher than that of endogenous ligands.
O cetuximab liga- se ao EGFR com uma afinidade aproximadamente 5 a 10 vezes superior à dos ligandos endógenos.
Cetuximab blocks binding of endogenous EGFR ligands resulting in inhibition of the function of the receptor.
O cetuximab bloqueia a ligação dos ligandos endógenos ao EGFR, o que provoca a inibição da função do receptor.
It further induces the internalisation of EGFR, which can lead to down-regulation of EGFR.
Além disso induz a internalização do EGFR, o que pode levar à diminuição dos receptores disponíveis na superfície celular.
Cetuximab also targets cytotoxic immune effector cells towards EGFR-expressing tumour cells (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC).
Cetuximab também dirige as células efectoras imunitárias citotóxicas para as células tumorais que expressam EGFR (Citotoxicidade mediada por células dependente do anticorpo, ADCC).
8 Cetuximab does not bind to other receptors belonging to the HER family.
Cetuximab não se liga a outros receptores pertencentes à família HER.
The protein product of the proto-oncogene KRAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homologue) is a central down-stream signal-transducer of EGFR.
O produto proteico do proto- oncogene KRAS (homólogo do oncogene viral 2 do sarcoma de Kirsten murino) é um transdutor de sinal central a jusante do EGFR.
In tumours, activation of KRAS by EGFR contributes to EGFR-mediated increased proliferation, survival and the production of pro-angiogenic factors.
Em tumores, a activação do KRAS pelo EGFR contribui para o aumento da proliferação mediada pelo EGFR, para a sobrevivência e para a produção de factores pró- angiogénicos.
KRAS is one of the most frequently activated oncogenes in human cancers.
KRAS é um dos oncogenes mais frequentemente activados em cancro humano.
Mutations of the KRAS gene at certain hot-spots (mainly codons 12 and 13) result in constitutive activation of the KRAS protein independently of EGFR signalling.
As mutações do gene KRAS em certos pontos preferenciais de mutação (principalmente, os codões 12 e 13) resultam na activação constitutiva da proteína do KRAS independentemente da sinalização pelo EGFR.
In both in vitro and in vivo assays, cetuximab inhibits the proliferation and induces apoptosis of human tumour cells that express EGFR.
Tanto nos ensaios in vitro como in vivo, o cetuximab inibe a proliferação e induz a apoptose das células tumorais humanas que expressam o EGFR.
In vitro cetuximab inhibits the production of angiogenic factors by tumour cells and blocks endothelial cell migration.
In vitro, o cetuximab inibe a produção de factores angiogénicos pelas células tumorais e bloqueia a migração celular endotelial.
In vivo cetuximab inhibits expression of angiogenic factors by tumour cells and causes a reduction in tumour neo-vascularisation and metastasis.
In vivo, o cetuximab inibe a expressão de factores angiogénicos pelas células tumorais e provoca uma redução na neo- vascularização e metástases tumorais.
The development of human anti-chimeric antibodies (HACA) is a class effect of monoclonal chimeric antibodies.
O desenvolvimento de anticorpos anti- quiméricos humanos (Human Anti- Chimeric Antibodies, HACA) é um efeito da classe dos anticorpos quiméricos monoclonais.
Current data on the development of HACAs is limited.
Os dados disponíveis sobre o desenvolvimento dos HACA são limitados.
Overall, measurable HACA titres were noted in 3.4% of the patients studied, with incidences ranging from 0% to 9.6% in the target indication studies.
De um modo geral, foram registados títulos mensuráveis de HACA em 3, 4% dos doentes estudados, com incidências variáveis entre 0% a 9, 6% nos estudos da indicação estabelecida.
No conclusive data on the neutralising effect of HACAs on cetuximab is available to date.
Até à data não existem dados conclusivos sobre o efeito neutralizante dos HACA sobre o cetuximab.
The appearance of HACA did not correlate with the occurrence of hypersensitivity reactions or any other undesirable effect to cetuximab.
O aparecimento de HACA não está relacionado com a ocorrência de reacções de hipersensibilidade ou com quaisquer outros efeitos indesejáveis do cetuximab.
Colorectal cancer
Cancro colorectal
A diagnostic assay (EGFR pharmDx) was used for immunohistochemical detection of EGFR expression in tumour material.
Foi utilizado um teste de diagnóstico (EGFR pharmDx) para a detecção imunohistoquímica da expressão do EGFR no material tumoral.
A tumour was considered to be EGFR-expressing, if one stained cell could be identified.
Considerou- se que o tumor expressava EGFR desde que pudesse ser identificada uma célula corada.
Approximately 75% of the patients with metastatic colorectal cancer screened for clinical studies had an EGFR-expressing tumour and were therefore considered eligible for cetuximab treatment.
Aproximadamente 75% dos doentes com cancro colorectal metástico, seleccionados para os ensaios clínicos, apresentavam um tumor que expressava o EGFR e foram, portanto, considerados elegíveis para o tratamento com cetuximab.
The efficacy and safety of cetuximab have not been documented in patients with tumours where EGFR was not detected.
A eficácia e a segurança do cetuximab não têm sido documentadas em doentes com tumores nos quais não se detectou EGFR.
In metastatic colorectal cancer, the incidence of KRAS mutations is in the range of 30 - 50%.
9 No cancro colorectal metastático, a incidência de mutações no KRAS varia entre 30% e 50%.
Recent data demonstrate that patients with KRAS wild-type metastatic colorectal cancer have a significantly higher chance to benefit from treatment with cetuximab or a combination of cetuximab and chemotherapy.
Dados recentes demonstram que doentes com o cancro colorectal metastático com KRAS não mutado têm uma possibilidade significativamente mais elevada de beneficiar do tratamento com cetuximab ou com uma associação de cetuximab com a quimioterapia.
Cetuximab as a single agent or in combination with chemotherapy was investigated in 5 randomised controlled clinical studies and several supportive studies.
O cetuximab em monoterapia ou em associação com a quimioterapia foi investigado em 5 estudos clínicos controlados e aleatorizados e em vários estudos com diferentes características.
The 5 randomised studies investigated a total of 3734 patients with metastatic colorectal cancer, in whom EGFR expression was detectable and who had an ECOG performance status of ≤ 2.
Os 5 estudos aleatorizados investigaram um total de 3. 734 doentes com cancro colorectal metastático, nos quais a expressão do EGFR era detectável e tinham um ECOG performance status ≤ 2.
The majority of patients included had an ECOG performance status of ≤ 1.
A maioria dos doentes incluídos tinha um ECOG performance status ≤ 1.
In all studies, cetuximab was administered as described in section 4.2.
Em todos os estudos, o cetuximab foi administrado como se descreve na secção 4. 2.
The KRAS status was recognised as predictive factor for the treatment with cetuximab in 4 of the randomised controlled studies.
O KRAS foi reconhecido como um factor preditivo para o tratamento com cetuximab em 4 dos estudos controlados aleatorizados.
KRAS mutational status was available for 1261 patients.
O KRAS foi avaliado em 1. 261 doentes.
Only in study EMR 62 202-007, an analysis was not possible.
Não foi possível uma análise apenas no estudo EMR 62 202- 007.
9 Cetuximab in combination with chemotherapy
Cetuximab em associação com a quimioterapia:
This randomised study in patients with metastatic colorectal cancer who had not received prior treatment for metastatic disease compared the combination of cetuximab and irinotecan plus infusional 5-fluorouracil/ folinic acid (5-FU/ FA) (599 patients) to the same chemotherapy alone (599 patients).
Este estudo aleatorizado em doentes com cancro colorectal metastático que não tinham recebido tratamento prévio para doença metastática, comparou a associação de cetuximab com irinotecano mais 5- fluorouracilo/ ácido folínico (5- FU/ FA) em perfusão (599 doentes) com a mesma combinação de citostáticos sem cetuximab (599 doentes).
The proportion of patients with KRAS wild-type tumours from the patient population evaluable for KRAS status comprised 64%.
A proporção de doentes com tumores KRAS não mutado na população de doentes avaliáveis para KRAS foi de 64%.
The efficacy data generated in this study are summarised in the table below:
Os dados de eficácia gerados por este estudo estão resumidos na tabela abaixo:
Overall population
População global
KRAS wild-type population
População com KRAS não mutado
Variable/ statistic
Variável / estatística
FOLFIRI Cetuxi
Cetuximab + FOLFIRI
plus FOLFIRI
Cetuximab + FOLFIRI
% (95% CI) p-value PFS
% (IC 95%) valor p
(34.8, 42.8)
(51, 6; 66, 7) 43, 2 0, 0025
59.3
PFS
(51.6, 66.7) 43.2 0.0025
0, 85 (0, 726; 0, 998)
(35.8, 50.9)
0, 68 (0, 501; 0, 934)
Hazard Ratio (95% CI) p-value
95%)
0.85 (0.726, 0.998) 0.0479
0, 0479
0.68 (0.501, 0.934) 0.0167
0, 0167
CI = confidence interval, FOLFIRI = irinotecan plus infusional 5-FU/ FA, ORR = objective response rate (patients with complete response or partial response), PFS = progression-free survival time
IC = intervalo de confiança (confidence interval), FOLFIRI = irinotecano mais 5- FU/ FA em perfusão, ORR = taxa de resposta objectiva (objective response rate) (doentes com resposta completa ou resposta parcial), PFS = tempo de sobrevivência livre de progressão (progression- free survival time)
This randomised study in patients with metastatic colorectal cancer who had not received prior treatment for metastatic disease compared the combination of cetuximab and oxaliplatin plus infusional 5-fluorouracil/ folinic acid (5-FU/ FA) (169 patients) to the same chemotherapy alone (168 patients).
Este estudo aleatorizado em doentes com cancro colorectal metastático que não tinham recebido tratamento prévio para doença metastática, comparou a associação de cetuximab com oxaliplatina mais 5- fluorouracilo/ ácido folínico (5- FU/ FA) em perfusão (169 doentes) com a mesma combinação de citostáticos sem cetuximab (168 doentes).
The proportion of patients with KRAS wild-type tumours from the patient population evaluable for KRAS status comprised 58%.
A proporção de doentes com tumores KRAS não mutado na população de doentes avaliáveis para KRAS foi de 58%.
The efficacy data generated in this study are summarised in the table below:
10 Os dados de eficácia gerados por este estudo estão resumidos na tabela abaixo:
FOLFOX Cetux
Cetuximab + FOLFOX
Cetuximab FOLFOX Cetuximab
FOLFOX Cetuximab + FOLFOX
Hazard Ratio (95% CI) p-value
(IC 95%)
(0.70, 1.23) 0.6170
valor p
CI = confidence interval, FOLFOX = oxaliplatin plus infusional 5-FU/ FA, ORR = objective response rate (patients with complete response or partial response), PFS = progression-free survival time
IC = intervalo de confiança (confidence interval), FOLFOX = oxaliplatina mais 5- FU/ FA por perfusão, ORR = taxa de resposta objectiva (objective response rate) (doentes com resposta completa ou resposta parcial), PFS = tempo de sobrevivência livre de progressão (progression- free survival time)
This randomised study in patients with metastatic colorectal cancer who had received initial combination treatment with oxaliplatin plus fluoropyrimidine for metastatic disease compared the combination of cetuximab and irinotecan (648 patients) with irinotecan alone (650 patients).
Este estudo aleatorizado em doentes com cancro colorectal metastático que tinham recebido tratamento de associação inicial com oxaliplatina mais fluoropirimidina para doença metastática comparou a associação de cetuximab com irinotecano (648 doentess) vs. irinotecano em monoterapia (650 doentes).
10 A significant difference in overall survival time could not be shown in this study.
Neste estudo não foi possível demonstrar uma diferença significativa no tempo de sobrevivência global.
Following disease progression, treatment with EGFR-targeting agents was initiated in 50% of patients in the irinotecan-alone arm, which most likely impacted survival results.
Após progressão da doença, o tratamento com agentes que visam o EGFR foi iniciado em 50% dos doentes do grupo de irinotecano em monoterapia, os quais tiveram mais provavelmente um impacto nos resultados da sobrevivência.
Objective response rate and progression free survival time were significantly improved with cetuximab.
A taxa de resposta objectiva e o tempo de sobrevivência livre de progressão apresentaram uma melhoria significativa com cetuximab.
However, as no independent review of imaging data was conducted, these results have to be interpreted with caution.
Contudo, como não foi efectuada uma análise independente dos dados de imagiologia, estes resultados têm de ser interpretados com precaução.
This randomised study in patients with metastatic colorectal cancer after failure of irinotecan-based treatment for metastatic disease as the last treatment before study entry compared the combination of cetuximab and irinotecan (218 patients) with cetuximab monotherapy (111 patients).
Este estudo aleatorizado em doentes com cancro colorectal metastático após insucesso de um tratamento à base irinotecano para a doença metastática como último tratamento antes da entrada no estudo, comparou a associação de cetuximab e irinotecano (218 doentes) com o cetuximab em monoterapia (111 doentes).
The combination of cetuximab with irinotecan compared to cetuximab alone reduced the overall risk of disease progression by 46% and significantly increased objective response rate.
A adição de cetuximab ao irinotecano em comparação com o cetuximab em monoterapia reduziu o risco global de progressão da doença em 46% e aumentou significativamente a taxa de resposta objectiva.
In the randomised trial, the improvement in overall survival time did not reach statistical significance; however, in the follow-up treatment, nearly 50% of the patients of the cetuximab alone arm received a combination of cetuximab and irinotecan after progression of disease, which may have influenced overall survival time.
No ensaio aleatorizado, a melhoria do tempo de sobrevivência global não atingiu uma significância estatística; contudo, no tratamento de seguimento, quase 50% dos doentes do grupo de cetuximab em monoterapia receberam uma associação de cetuximab e irinotecano após progressão da doença, o que pode ter influenciado o tempo de sobrevivência global.
Cetuximab as a single agent
Cetuximab em monoterapia
This randomised study in patients with metastatic colorectal cancer who had received prior oxaliplatin-, irinotecan- and fluoropyrimidine-based treatment for metastatic disease compared the addition of cetuximab as a single agent to best supportive care (BSC) (287 patients) with best supportive care (285 patients).
Este estudo aleatorizado em doentes com cancro colorectal metastático que tinham recebido um tratamento prévio à base de oxaliplatina, irinotecano e fluoropirimidina para a doença metastática comparou cetuximab em monoterapia com os melhores cuidados de suporte (BSC) (287 doentess) relativamente aos melhores cuidados de suporte (285 doentes).
The proportion of patients with KRAS wild-type tumours from the patient population evaluable for KRAS status comprised 59%.
A proporção de doentes com tumores KRAS não mutado na população de doentes avaliáveis para KRAS foi de 59%.
Addition of cetuximab to best supportive care reduced the overall risk of death in the overall study population by 23% and the overall risk of disease progression by 32%.
11 A adição de cetuximab aos melhores cuidados de suporte reduziu o risco global de morte na população global do estudo em 23% e o risco global de progressão da doença em 32%.
Preliminary data from patients with KRAS wild-type tumours showed a more pronounced beneficial effect of cetuximab on overall survival time and progression free survival time.
Os dados preliminares de doentes com tumores KRAS não mutado demonstraram um efeito benéfico mais pronunciado do cetuximab no tempo de sobrevivência global e no tempo de sobrevivência livre de progressão.
Immunohistochemical detection of EGFR expression was not performed since more than 90% of patients with squamous cell cancer of the head and neck have tumours that express EGFR.
Não se efectuou a detecção imunohistoquímica da expressão do EGFR, já que mais de 90% dos doentes com carcinomas pavimentocelular da cabeça e pescoço têm tumores que expressam o EGFR.
Cetuximab in combination with radiation therapy for locally advanced disease
Cetuximab em associação com radioterapia para a doença localmente avançada
This randomised study compared the combination of cetuximab and radiation therapy (211 patients) with radiation therapy alone (213 patients) in patients with locally advanced squamous cell cancer of the head and neck.
Este estudo aleatorizado comparou a associação de cetuximab e radioterapia (211 doentes) com radioterapia isolada (213 doentes) em doentes com carcinoma pavimentocelular da cabeça e pescoço, localmente avançado.
Cetuximab was started one week before radiation therapy and administered at the doses described in section 4.2 until the end of the radiation therapy period.
Cetuximab foi iniciado uma semana antes da radioterapia e administrado nas doses descritas na secção 4. 2 até ao fim do período de radioterapia.
11 The efficacy data generated in this study are summarised in the table below:
Os dados de eficácia gerados por este estudo estão resumidos na tabela abaixo:
Radiation therapy + cetuximab (N=211)
Radioterapia + cetuximab (N=211)
Radiation therapy alone (N=213)
Radioterapia isolada (N=213)
Locoregional control
Controlo locoregional
months, median (95% CI)
mediana em meses (IC 95%)
Hazard Ratio (95% CI) p-value OS
(IC 95%)
0.68 (0.52, 0.89) 0.005
valor p
0.74 (0.56, 0.97) 0.032
valor p
CI = confidence interval, OS = overall survival time, a '+ 'denotes that the upper bound limit had not been reached at cut-off
IC = intervalo de confiança (confidence interval), OS = tempo de sobrevivência global (overall survival time), um '+' denota que o limite superior não foi atingido no ponto de corte
Patients with a good prognosis as indicated by tumour stage, Karnofsky performance status (KPS) and age had a more pronounced benefit, when cetuximab was added to radiation therapy.
Doentes com bom prognóstico, como indicado pelo estádio do tumor, pelo nível de desempenho de Karnofsky (KPS) e pela idade, tiveram um benefício mais pronunciado quando cetuximab foi adicionado a radioterapia.
No clinical benefit could be demonstrated in patients with KPS ≤ 80 who were 65 years of age or older.
Não pode ser demonstrado nenhum benefício clínico em doentes com KPS ≤80 e idade ≥65.
The use of cetuximab in combination with chemo-radiotherapy has so far not been adequately investigated.
O uso de cetuximab em combinação com quimio- radioterapia não foi investigado adequadamente.
Thus, a benefit-risk ratio for this combination has not yet been established.
Deste modo, o balanço benefício/ risco ainda não foi estabelecido para esta combinação.
Cetuximab in combination with platinum-based chemotherapy in recurrent and/ or metastatic disease
Cetuximab em associação com a quimioterapia à base de compostos de platina na doença recorrente e/ ou metastática
This randomised study in patients with recurrent and/ or metastatic squamous cell cancer of the head and neck who had not received prior chemotherapy for this disease compared the combination of cetuximab and cisplatin or carboplatin plus infusional 5-fluorouracil (222 patients) to the same chemotherapy alone (220 patients).
Este estudo aleatorizado em doentes com carcinoma pavimentocelular da cabeça e pescoço recorrente e/ ou metastático que não tinham recebido a quimioterapia prévia para esta doença comparou a associação de cetuximab e cisplatina ou carboplatina mais 5- fluorouracilo em perfusão (222 doentes) com a mesma quimioterapia isolada (220 doentes).
Treatment in the cetuximab arm consisted of up to 6 cycles of platinum-based chemotherapy in combination with cetuximab followed by cetuximab as maintenance therapy until disease progression.
O tratamento no grupo de cetuximab consistiu em até 6 ciclos a quimioterapia à base de compostos de platina em associação com cetuximab seguida de cetuximab como terapêutica de manutenção até à progressão da doença.
The efficacy data generated in this study are summarised in the table below:
12 Os dados de eficácia gerados por este estudo estão resumidos na tabela abaixo:
Cetuximab + CTX
Cetuximab + CTX
months, median (95% CI) Hazard Ratio (95% CI) p-value PFS
mediana em meses (IC 95%) Razão de causalidade (IC 95%)
(0.644, 0.986) 0.0362
valor p PFS
months, median (95% CI) Hazard Ratio (95% CI) p-value ORR
mediana em meses (IC 95%) Razão de causalidade (IC 95%)
(0.431, 0.672) < 0.0001
valor p ORR
% (95% CI) p-value
% (IC 95%) valor p
CI = confidence interval, CTX = platinum-based chemotherapy, ORR = objective response rate, OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time
IC = intervalo de confiança (confidence interval), CTX = quimioterapia à base de compostos de platina, ORR = taxa de resposta objectiva (objective response rate), OS = tempo de sobrevivência global (overall survival time), PFS = tempo de sobrevivência livre de progressão (progression- free survival time)
Patients with a good prognosis as indicated by tumour stage, Karnofsky performance status (KPS) and age had a more pronounced benefit, when cetuximab was added to platinum-based chemotherapy.
Doentes com bom prognóstico, como indicado pelo estádio do tumor, pelo nível de desempenho de Karnofsky (KPS) e pela idade, tiveram um benefício mais pronunciado quando cetuximab foi adicionado a quimioterapia à base de compostos de platina.
In contrast to progression free survival time, no benefit in overall survival time could be demonstrated in patients with KPS ≤ 80 who were 65 years of age or older.
Em contraste com o tempo de sobrevivência livre de progressão, não pode ser demonstrado nenhum benefício no tempo de sobrevivência global em doentes com KPS ≤80 e idade ≥65.
12 5.2 Pharmacokinetic properties
5. 2 Propriedades farmacocinéticas
Cetuximab pharmacokinetics were studied when cetuximab was administered as monotherapy or in combination with concomitant chemotherapy or radiation therapy in clinical studies.
A farmacocinética do cetuximab foi estudada em ensaios clínicos, quando o cetuximab foi administrado em monoterapia ou em associação com a quimioterapia ou radioterapia.
Intravenous infusions of cetuximab exhibited dose-dependent pharmacokinetics at weekly doses ranging from 5 to 500 mg/ m² body surface area.
A perfusão intravenosa de cetuximab apresentou uma farmacocinética dose- dependente, quando administrado em doses semanais que variaram entre 5 a 500 mg/ m² de superfície corporal.
When cetuximab was administered at an initial dose of 400 mg/ m² body surface area, the mean volume of distribution was approximately equivalent to the vascular space (2.9 l/ m² with a range of 1.5 to 6.2 l/ m²).
Quando o cetuximab foi administrado numa dose inicial de 400 mg/ m² de superfície corporal, o volume de distribuição médio foi aproximadamente equivalente ao espaço vascular (2, 9 l/ m², com um intervalo de 1, 5 a 6, 2 l/ m²).
The mean Cmax (± standard deviation) was 185±55 microgram per ml.
A Cmax média (± desvio padrão) foi de 185±55 microgramas por ml.
The mean clearance was 0.022 l/ h per m² body surface area.
A depuração média foi de 0, 022 l/ h por m² de superfície corporal.
Cetuximab has a long elimination half-life with values ranging from 70 to 100 hours at the target dose.
A semi- vida de eliminação do cetuximab é prolongada, com valores que variam de 70 a 100 horas, na dose estabelecida.
Cetuximab serum concentrations reached stable levels after three weeks of cetuximab monotherapy.
As concentrações plasmáticas de cetuximab alcançaram níveis estáveis após 3 semanas de monoterapia.
Mean peak cetuximab concentrations were 155.8 microgram per ml in week 3 and 151.6 microgram per ml in week 8, whereas the corresponding mean trough concentrations were 41.3 and 55.4 microgram per ml, respectively.
As médias das concentrações máximas de cetuximab foram de 155, 8 microgramas por ml na semana 3 e 151, 6 microgramas por ml na semana 8, enquanto que as correspondentes médias das concentrações mínimas foram respectivamente, 41, 3 e 55, 4 microgramas por ml.
In a study of cetuximab administered in combination with irinotecan, the mean cetuximab trough levels were 50.0 microgram per ml in week 12 and 49.4 microgram per ml in week 36.
Num estudo em que o cetuximab foi administrado em associação com o irinotecano, a média dos níveis mínimos foi de 50, 0 microgramas por ml na semana 12 e de 49, 4 microgramas por ml na semana 36.
Several pathways have been described that may contribute to the metabolism of antibodies.
Foram descritas várias vias que podem contribuir para o metabolismo dos anticorpos.
All of these pathways involve the biodegradation of the antibody to smaller molecules, i. e. small peptides or amino acids.
Todas estas vias envolvem a biodegradação do anticorpo em moléculas mais pequenas, i. e. péptidos pequenos ou aminoácidos.
Pharmacokinetics in special populations
13 Farmacocinética em populações especiais
An integrated analysis across all clinical studies showed that the pharmacokinetic characteristics of cetuximab are not influenced by race, age, gender, renal or hepatic status.
Uma análise integrada de todos os estudos clínicos mostrou que as características farmacocinéticas do cetuximab não são influenciadas pela raça, idade, sexo, estado renal ou hepático.
Dose-dependent skin alterations, starting at dose levels equivalent to those used in humans, were the major findings observed in toxicity studies with Cynomolgus monkeys (a chronic repeat-dose toxicity study and an embryo-foetal development study).
Alterações cutâneas dependentes da dose, com início em níveis de doses equivalentes aos níveis utilizados no ser humano foram o principal sintoma observado em estudos de toxicidade com macacos Cynomolgus (estudo de toxicidade crónica de dose repetida e estudo do desenvolvimento embriofetal).
An embryo-foetal toxicity study in Cynomolgus monkeys revealed no signs of teratogenicity.
Um estudo da toxicidade embriofetal em macacos Cynomolgus não revelou sinais de teratogenicidade.
However, dependent on the dose, an increased incidence of abortion was observed.
Contudo, observou- se um aumento da incidência de abortos, dependente da dose.
Non-clinical data on genotoxicity and local tolerance including accidental administration by routes other than the intended infusion revealed no special hazard for humans.
Os dados não clínicos de genotoxicidade e tolerância local incluindo administração acidental por outras vias diferentes da perfusão, não revelaram risco especial para o ser humano.
No formal animal studies have been performed to establish the carcinogenic potential of cetuximab or to determine its effects on male and female fertility.
Não foram realizados estudos formais em animais para determinar o potencial carcinogénico do cetuximab, nem para determinar os seus efeitos na fertilidade feminina e masculina.
Toxicity studies with co-administration of cetuximab and chemotherapeutic agents have not been performed.
Não foram realizados estudos de toxicidade com a co- administração de cetuximab e agentes quimioterapêuticos.
No non-clinical data on the effect of cetuximab on wound healing are available to date.
Não se dispõe, até à data, de dados não clínicos sobre o efeito do cetuximab na cicatrização de feridas.
However, in preclinical wound healing models EGFR selective tyrosine kinase inhibitors were shown to retard wound healing.
Contudo, em modelos pré- clínicos de cicatrização de feridas os inibidores EGFR selectivos da tirosina cinase mostraram retardar a cicatrização de feridas.
Sodium dihydrogen phosphate Disodium phosphate Sodium chloride Water for injections
Fosfato monossódico Fosfato dissódico Cloreto de sódio Água para preparações injectáveis
A separate infusion line must be used.
Deve ser utilizada uma linha de perfusão independente.
Chemical and physical in-use stability of Erbitux 2 mg/ ml has been demonstrated for 20 hours at 25ºC.
14 Foi demonstrada a estabilidade física e química do Erbitux 2 mg/ ml durante o seu uso por 20 horas a 25°C.
Erbitux does not contain any antimicrobial preservative or bacteriostatic agent.
Erbitux não contém qualquer conservante antimicrobiano ou agente bacteriostático.
From a microbiological point of view, the product shall be used immediately after opening.
Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente após a sua abertura.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 to 8ºC, unless opening has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Se não for usado imediatamente, o tempo e as condições de armazenagem são da responsabilidade do utilizador e normalmente não devem ser superiores a 24 horas entre 2°C e 8°C, a menos que a abertura tenha sido efectuada num local com condições assépticas controladas e validadas.
Store in a refrigerator (2°C - 8°C).
Conservar no frigorífico (2°C - 8°C).
For storage conditions after opening, see section 6.3.
Condições de conservação depois de abrir, ver secção 6. 3.
50 ml of solution in a vial (Type I glass) with a stopper (teflon-coated bromobutyl rubber) and a seal (aluminium).
50 ml de solução num frasco para injectáveis (vidro tipo I) com uma rolha (borracha de bromobutilo revestida com teflon) e um selo (alumínio).
Pack size of 1.
Embalagem de 1 unidade.
Erbitux may be administered via a gravity drip, an infusion pump or a syringe pump.
Erbitux pode ser administrado por um sistema de gotejamento por gravidade, por uma bomba de perfusão, ou uma bomba de seringa.
A separate infusion line must be used for the infusion, and the line must be flushed with sterile sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection at the end of infusion.
Deve ser utilizada uma linha de perfusão independente, que deve ser lavada com uma solução injectável de cloreto de sódio a 0, 9% (9 mg/ ml) estéril, no final da perfusão.
These particles do not affect the quality of the product.
Estas partículas não influenciam a qualidade do medicamento.
Nevertheless, the solution must be filtered with an in-line filter of 0.2 micrometer or 0.22 micrometer nominal pore size during administration.
No entanto, durante a administração, a solução deve ser filtrada através de um filtro de linha de 0, 2 micrómetros ou 0, 22 micrómetros de porosidade.
14 Erbitux 2 mg/ ml is compatible • with polyethylene, ethyl vinyl acetate or polyvinyl chloride bags, • with polyethylene, ethyl vinyl acetate, polyvinyl chloride, polybutadiene or polyurethane infusion sets, • with polyethersulfone, polyamide or polysulfone in-line filters.
Erbitux 2 mg/ ml é compatível • com sacos de polietileno, acetato de etilvinilo ou cloreto de polivinilo, • com sistemas de perfusão de polietileno, acetato de etilvinilo, cloreto de polivinilo, polibutadieno ou poliuretano, • com filtros de linha de polietersulfona, poliamida ou polisulfona.
Care must be taken to ensure aseptic handling when preparing the infusion.
Devem ser tomadas precauções de modo a assegurar a preparação asséptica da perfusão.
Erbitux 2 mg/ ml must be prepared as follows:
Erbitux 2 mg/ ml deve ser preparado do seguinte modo:
• In-line filtration with an infusion pump or gravity drip:
• Filtração de linha com sistema de bomba de perfusão ou um sistema de gotejamento por gravidade:
Take an appropriate sterile syringe (minimum 50 ml) and attach a suitable needle.
Use uma seringa estéril apropriada (mínimo 50 ml) e adapte uma agulha adequada.
Draw up the required volume of Erbitux from a vial.
Retire de um frasco o volume necessário de Erbitux.
Transfer the Erbitux into a sterile evacuated container or bag.
Transfira o Erbitux para um recipiente ou saco estéreis e preparados sob vácuo.
Repeat this procedure until the calculated volume has been reached.
Repita este procedimento até obter o volume calculado.
Insert a suitable in-line filter into the infusion line and prime it with Erbitux or sterile sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution before starting the infusion.
De seguida, adapte um filtro de linha adequado ao sistema de perfusão e carregue- o, de modo a que este fique totalmente cheio com Erbitux ou com solução de cloreto de sódio a 0, 9% (9 mg/ ml) estéril antes de iniciar a perfusão.
Use a gravity drip or an infusion pump for administration.
Use um sistema de gotejamento por gravidade ou uma bomba de perfusão para a administração.
Set and control the rate as explained in section 4.2.
Acerte e controle a velocidade de perfusão de acordo com a secção 4. 2.
• In-line filtration with a syringe pump:
15 • Filtração de linha com bomba de seringa:
Take an appropriate sterile syringe (minimum 50 ml) and attach a suitable needle.
Use uma seringa estéril apropriada (mínimo 50 ml), e adapte uma agulha adequada.
Draw up the required volume of Erbitux from a vial.
Retire de um frasco o volume necessário de solução de Erbitux.
Remove the needle and put the syringe into the syringe pump.
Remova a agulha e adapte a seringa à bomba de perfusão da seringa.
Take a suitable in-line filter and connect it to the application set.
Use um filtro de linha adequado e ligue- o ao conjunto.
Connect the infusion line to the syringe, set and control the rate as explained in section 4.2 and start the infusion after priming the line with Erbitux or sterile sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution.
Ligue o sistema de perfusão à seringa, acerte e controle a velocidade de acordo com a secção 4. 2 e inicie a perfusão, depois de carregar completamente o sistema com Erbitux ou com solução de cloreto de sódio a 0, 9% (9 mg/ ml) estéril.
Repeat this procedure until the calculated volume has been infused.
Repita este procedimento até que o volume calculado tenha sido administrado.
Filters may occasionally clog up during the infusion.
Os filtros podem colmatar ocasionalmente durante a perfusão.
If there is evidence of filter clogging, the filter must be replaced.
Se existirem vestígios da colmatação dos filtros, estes devem ser substituídos.
Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Germany
Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Alemanha
Erbitux 5 mg/ ml solution for infusion
Erbitux 5 mg/ ml solução para perfusão
Each ml of solution for infusion contains 5 mg cetuximab.
Cada ml da solução para perfusão contém 5 mg de cetuximab.
Each vial contains 10 ml, 20 ml, 50 ml or 100 ml.
Cada frasco para injectáveis contém 10 ml, 20 ml, 50 ml ou 100 ml.
Erbitux 5 mg/ ml is a colourless solution.
Erbitux 5 mg/ ml é uma solução incolor.
16 Colorectal cancer
17 Cancro colorectal
Erbitux 5 mg/ ml is administered intravenously with an infusion pump, gravity drip or a syringe pump (for handling instructions, see section 6.6).
Erbitux 5 mg/ ml deve ser administrado por via intravenosa através de bomba de perfusão, um sistema de gotejamento por gravidade ou através de uma bomba de seringa (para instruções de utilização, ver secção 6. 6).
The maximum infusion rate must not exceed 10 mg/ min.
A velocidade máxima de perfusão não deve exceder 10 mg/ min.
Before initiation of combination treatment, contraindications for concomitantly used chemotherapeutic agents or radiation therapy must be considered.
18 Antes de se iniciar o tratamento em associação, devem considerar- se as contra- indicações dos citostáticos utilizados concomitantemente ou da radioterapia.
Determination of serum electrolyte levels is recommended prior to and periodically during cetuximab treatment.
19 A determinação dos níveis de electrólitos séricos é recomendada antes e periodicamente durante o tratamento com cetuximab.
Electrolyte repletion is recommended, as appropriate.
A substituição dos electrólitos é recomendada, conforme apropriado.
18 Neutropenia and related infectious complications
Neutropenia e complicações infecciosas relacionadas
It is strongly recommended that Erbitux be given during pregnancy or to any woman not employing adequate contraception only if the potential benefit justifies a potential risk to the foetus.
20 É altamente recomendado que o Erbitux seja apenas administrado durante a gravidez ou a qualquer mulher que não utilize um método de contracepção adequado se o potencial benefício compensar o potencial risco para o feto.
19 It is recommended that women do not breast-feed during treatment with Erbitux and for 2 months after the last dose, because it is not known whether cetuximab is excreted in breast milk.
Recomenda- se que as mulheres não amamentem durante o tratamento com Erbitux, nem durante 2 meses após a última dose, uma vez que não se sabe se o cetuximab é excretado no leite materno.
Skin and subcutaneous tissue disorders
21 Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
20 Metabolism and nutrition disorders
Doenças do metabolismo e da nutrição
Skin reactions
22 Reacções cutâneas
21 Skin lesions induced by cetuximab may predispose patients to superinfections (e. g. with S. aureus), which may lead to subsequent complications, e. g. cellulitis, erysipelas, or, potentially with fatal outcome, staphylococcal scalded skin syndrome or sepsis.
As lesões da pele induzidas pelo cetuximab podem predispor os doentes para superinfecções (p. ex. com S. aureus), que podem provocar complicações subsequentes, p. ex. celulite, erisipela ou, potencialmente com resultado fatal, síndrome de pele escaldada estafilocócica ou sepsis.
Mechanism of action
23 Mecanismo de acção
22 Cetuximab does not bind to other receptors belonging to the HER family.
Cetuximab não se liga a outros receptores pertencentes à família HER.
In metastatic colorectal cancer, the incidence of KRAS mutations is in the range of 30 - 50%.
24 No cancro colorectal metastático, a incidência de mutações no KRAS varia entre 30% e 50%.
23 Cetuximab in combination with chemotherapy
Cetuximab em associação com a quimioterapia:
The efficacy data generated in this study are summarised in the table below:
25 Os dados de eficácia gerados por este estudo estão resumidos na tabela abaixo:
24 A significant difference in overall survival time could not be shown in this study.
Neste estudo não foi possível demonstrar uma diferença significativa no tempo de sobrevivência global.
Addition of cetuximab to best supportive care reduced the overall risk of death in the overall study population by 23% and the overall risk of disease progression by 32%.
26 A adição de cetuximab aos melhores cuidados de suporte reduziu o risco global de morte na população global do estudo em 23% e o risco global de progressão da doença em 32%.
25 The efficacy data generated in this study are summarised in the table below:
Os dados de eficácia gerados por este estudo estão resumidos na tabela abaixo:
The efficacy data generated in this study are summarised in the table below:
27 Os dados de eficácia gerados por este estudo estão resumidos na tabela abaixo:
26 5.2 Pharmacokinetic properties
5. 2 Propriedades farmacocinéticas
Pharmacokinetics in special populations
28 Farmacocinética em populações especiais
Sodium chloride Glycine Polysorbate 80 Citric acid monohydrate Sodium hydroxide Water for injections
Cloreto de sódio Glicina Polissorbato 80 Ácido cítrico mono- hidratado Hidróxido de sódio Água para preparações injectáveis
Chemical and physical in-use stability of Erbitux 5 mg/ ml has been demonstrated for 48 hours at 25ºC, if the solution is prepared as described in section 6.6.
29 Foi demonstrada a estabilidade física e química do Erbitux 5 mg/ ml durante o seu uso por 48 horas a 25°C, se a solução for preparada como descrito na secção 6. 6.
10 ml, 20 ml, 50 ml or 100 ml of solution in a vial (Type I glass) with a stopper (flurotec-coated bromobutyl rubber) and a seal (aluminium/ polypropylen).
10 ml, 20 ml, 50 ml ou 100 ml de solução num frasco para injectáveis (vidro tipo I) com uma rolha (borracha de bromobutilo revestida com flurotec) e um selo (alumínio/ polipropileno).
Not all vial sizes may be marketed.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
28 Erbitux 5 mg/ ml is compatible • with polyethylene (PE), ethyl vinyl acetate (EVA) or polyvinyl chloride (PVC) bags, • with polyethylene (PE), polyurethane (PUR), ethyl vinyl acetate (EVA), polyolefine thermoplastic (TP) or polyvinyl chloride (PVC) infusion sets, • with polypropylene (PP) syringes for syringe pump.
Erbitux 5 mg/ ml é compatível • com sacos de polietileno (PE), acetato de etilvinilo (EVA) ou cloreto de polivinilo (PVC), • com sistemas de perfusão de polietileno (PE), poliuretano (PUR), acetato de etilvinilo (EVA), poliolefino termoplástico (TP) ou cloreto de polivinilo (PVC), • com seringas de polipropileno (PP) para bomba de seringa.
Erbitux 5 mg/ ml must be prepared as follows:
Erbitux 5 mg/ ml deve ser preparado do seguinte modo:
• For administration with infusion pump or gravity drip (diluted with sterile sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution):
• Para a administração com bomba de perfusão ou um sistema de gotejamento por gravidade (diluído com solução de cloreto de sódio a 0, 9% (9 mg/ ml) estéril):
Take an infusion bag of adequate size of sterile sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution.
Use um saco de perfusão de tamanho adequado de solução de cloreto de sódio a 0, 9% (9 mg/ ml) estéril.
Calculate the required volume of Erbitux.
Calcule o volume necessário de Erbitux.