qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
oestrogens and progestagens, saluretics, thiazide diuretics, thyroid stimulating agents, glucocorticoids, phenothiazine derivatives, chlorpromazine, adrenaline and sympathicomimetics, nicotinic acid (high dosages) and nicotinic acid derivatives, laxatives (long term use), phenytoin, diazoxide, glucagon, barbiturates and rifampicin, acetozolamide.
estrogénios e progestagénios, saluréticos, diuréticos tiazídicos, agentes estimuladores da tiróide, glucocorticóides, derivados da fenotiazina, clorpromazina, adrenalina e simpaticomiméticos, ácido nicotínico (doses elevadas) e derivados do ácido nicotínico, laxantes (utilização a longo prazo), fenitoína, diazóxido, glucagina, barbitúricos e rifampicina, acetozolamida.
H2 antagonists, betablockers, clonidine and reserpine may lead to either potentiation or weakening of the blood glucose lowering effect.
Os antagonistas H2, bloqueadores beta, clonidina e reserpina poderão originar potenciação ou diminuição do efeito de redução de glucose no sangue.
Under the influence of sympatholytic drugs such as betablockers, clonidine, guanethidine and reserpine, the signs of adrenergic counterregulation to hypoglycaemia may be reduced or absent.
Sob a influência de fármacos simpaticolíticos como bloqueadores beta, clonidina, guanetidina e reserpina, os sinais da contra- regulação adrenérgica para a hipoglicemia poderão estar reduzidos ou ausentes.
Alcohol intake may potentiate or weaken the hypoglycaemic action of glimepiride in an unpredictable fashion.
O consumo de álcool poderá potenciar ou diminuir de uma forma imprevisível a acção hipoglicemiante da glimepirida.
Glimepiride may either potentiate or weaken the effects of coumarin derivatives.
A glimepirida poderá potenciar ou diminuir os efeitos dos derivados cumarínicos.
For AVAGLIM no preclinical or clinical data on exposed pregnancies or lactation are available.
Não estão disponíveis dados pré- clínicos ou clínicos de exposição durante a gravidez ou aleitamento para AVAGLIM.
Rosiglitazone has been reported to cross the human placenta and to be detectable in foetal tissues.
7 Foram notificados casos em que a rosiglitazona atravessou a placenta humana, sendo detectável em tecidos fetais.
There are no adequate data from the use of either active substance (rosiglitazone and glimepiride) in pregnant women.
Não existem dados suficientes sobre a utilização de ambas as substâncias activas (rosiglitazona e glimepirida) em mulheres grávidas.
Therefore, AVAGLIM should not be used during pregnancy and the use of insulin is recommended.
Assim, AVAGLIM não deverá ser utilizado durante a gravidez, sendo recomendada a utilização de insulina.
If a patient wishes to become pregnant or if pregnancy occurs, treatment with AVAGLIM should be discontinued.
Se uma doente desejar engravidar ou se ocorrer gravidez, o tratamento com AVAGLIM deverá ser interrompido.
Both rosiglitazone and glimepiride have been detected in the milk of experimental animals.
Tanto a rosiglitazona como a glimepirida foram detectadas no leite de animais de experiência.
It is not known whether breast-feeding will lead to exposure of the infant to medicinal product.
Desconhece- se se o aleitamento poderá conduzir à exposição das crianças ao medicamento.
Therefore, AVAGLIM should not be used during lactation.
AVAGLIM não deverá ser utilizado durante o aleitamento.
Nevertheless, the potential for hypoglycaemia should be borne in mind when considering the patient's ability to perform tasks that require judgement, motor or cognitive skills (e. g. driving).
No entanto, deverá ser tido em consideração o potencial para hipoglicemia quando for considerada a capacidade do doente para realizar tarefas que requeiram avaliação, capacidades motoras ou cognitivas (por ex.: conduzir).
Adverse reactions are presented below for each of the component parts of AVAGLIM.
Estão descritas de seguida as reacções adversas para cada um dos componentes de AVAGLIM.
An adverse reaction is only presented for the fixed dose combination if it has not been seen in one of the component parts of AVAGLIM or if it occurred at a higher frequency than that listed for a component part.
As reacções adversas relacionadas com a associação fixa só são referidas caso não tenham sido observadas para um dos componentes de AVAGLIM ou se ocorreram com maior frequência do que a descrita para um dos componentes.
7 AVAGLIM Data from double-blind studies confirm that the safety profile of concomitant rosiglitazone and glimepiride is similar to that of the combined adverse reaction profile for the two active substances.
AVAGLIM Dados de estudos clínicos em dupla ocultação confirmam que o perfil de segurança da rosiglitazona em associação com glimepirida é semelhante ao perfil de efeitos adversos combinado para as duas substâncias activas.
Limited data with AVAGLIM is also consistent with this combined adverse reaction profile.
Os dados limitados de AVAGLIM são também consistentes com este perfil de efeitos adversos combinado.
Clinical trial data Adverse reactions for each treatment regimen are presented below by system organ class and absolute frequency.
Dados dos ensaios clínicos São referidas de seguida, por sistemas de classes de órgãos e frequência absoluta, reacções adversas para cada regime terapêutico.
For dose-related adverse reactions the frequency category reflects the higher dose of rosiglitazone.
Para as reacções adversas relacionadas com a dose, as categorias de frequência referem- se à dose mais elevada de rosiglitazona.
Frequency categories do not account for other factors including varying study duration, pre-existing conditions and baseline patient characteristics.
As categorias de frequências não têm em consideração outros factores como a variação da duração do estudo, condições pré- existentes e características iniciais dos doentes.
Adverse reaction frequency categories assigned based on clinical trial experience may not reflect the frequency of adverse events occurring during normal clinical practice.
As categorias de frequência das reacções adversas atribuídas com base na experiência dos ensaios clínicos poderá não reflectir a frequência das reacções adversas que ocorrem durante a prática clínica.
Frequencies are defined as: very common ≥ 1/ 10; common ≥ 1/ 100, < 1/ 10; and uncommon ≥ 1/ 1000, < 1/ 100.
As frequências são definidas do seguinte modo: muito frequentes ≥1/ 10; frequentes ≥1/ 100, < 1/ 10; e pouco frequentes ≥1/ 1000, < 1/ 100.
Table 1 lists adverse reactions identified from an integrated clinical trial population of over 5,000 rosiglitazone-treated patients.
A tabela 1 descreve as reacções adversas de uma população total dos ensaios clínicos com mais de 5000 doentes tratados com rosiglitazona.
Within each system organ class, adverse reactions are presented in the table by decreasing frequency for the rosiglitazone monotherapy treatment regimen.
Em cada sistema de classes de órgãos, as reacções adversas estão descritas na tabela por ordem decrescente de frequência para o regime terapêutico de rosiglitazona em monoterapia.
Within each frequency grouping, adverse reactions are presented in order of decreasing seriousness.
Em cada grupo de frequência, as reacções adversas são descritas por ordem decrescente de gravidade.
8 Table 1.
8 Tabela 1.
The frequency of adverse reactions identified from clinical trial data with rosiglitazone
Frequência das reacções adversas identificadas nos ensaios clínicos com rosiglitazona
Frequency of adverse reaction by treatment regimen Rosiglitazone monotherapy Rosiglitazone with sulphonylurea
Frequência das reacções adversas por regime terapêutico Rosiglitazona em Rosiglitazona com sulfonilureia monoterapia
Blood and the lymphatic system disorders anaemia leucopaenia thrombocytopaenia
Doenças do sangue e do sistema linfático anemia leucopenia trombocitopenia
Metabolism and nutrition disorders hypercholesterolaemia1 hypertriglyceridaemia hyperlipaemia weight increase increased appetite hypoglycaemia
Doenças do metabolismo e da nutrição hipercolesterolemia1 hipertrigliceridemia hiperlipemia aumento de peso aumento do apetite hipoglicemia
Common Common Common Common Common
Frequentes Frequentes Frequentes Frequentes Frequentes
Common Common Common Common Uncommon Very common
Frequentes Frequentes Frequentes Frequentes Pouco frequentes Muito frequentes
dizziness*
tonturas *
Cardiac disorders cardiac failure2
Cardiopatias insuficiência cardíaca2
cardiac ischaemia3*
isquémia cardíaca3 *
Musculoskeletal and connective tissue disorders bone fractures4
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos fracturas ósseas4
General disorders and administration site conditions oedema
Perturbações gerais e alterações no local de administração edema
*The frequency category for the background incidence of this event, as taken from placebo group data from clinical trials, is'common '.
* A categoria de frequência atribuída à incidência basal destes acontecimentos, retirada a partir dos dados do grupo placebo dos ensaios clínicos, é “ frequente ”.
1 Hypercholesterolaemia was reported in up to 5.3% of patients treated with rosiglitazone (monotherapy or dual oral therapy).
1 A hipercolesterolemia foi notificada em até 5, 3% dos doentes tratados com rosiglitazona (monoterapia ou terapêutica oral dupla).
The elevated total cholesterol levels were associated with increase in both LDLc and HDLc, but the ratio of total cholesterol: HDLc was unchanged or improved in long term studies.
Os níveis elevados de colesterol total estiveram associados ao aumento das LDLc e HDLc, no entanto a razão de colesterol total: HDLc manteve- se inalterada ou melhorou nos estudos a longo prazo.
Overall, these increases were generally mild to moderate and usually did not require discontinuation of treatment.
Em geral, estes aumentos foram ligeiros a moderados e habitualmente não requereram a interrupção do tratamento.
2 An increased incidence of heart failure has been observed when rosiglitazone was added to treatment regimens with a sulphonylurea (either as dual or triple therapy), and appeared higher with 8 mg rosiglitazone compared to 4 mg rosiglitazone (total daily dose).
2 Foi observado um aumento da incidência de insuficiência cardíaca quando a rosiglitazona foi adicionada a regimes de tratamento com uma sulfonilureia (em associação dupla ou tripla), sendo aparentemente mais elevada com 8 mg de rosiglitazona em comparação com 4 mg de rosiglitazona (dose diária total).
The incidence of heart failure in combination with insulin (rosiglitazone added to established insulin therapy) was 2.4%, compared to insulin alone, 1.1%.
A incidência de insuficiência cardíaca na terapêutica de associação com insulina (rosiglitazona adicionada à terapêutica estabelecida com insulina) foi de 2, 4%, comparada com 1, 1% de insulina isolada.
Moreover in patients with congestive heart failure NYHA class I-II, a placebo- controlled one-year trial demonstrated worsening or possible worsening of heart failure in 6.4% of patients treated with rosiglitazone, compared with 3.5% on placebo.
Para além disso, em doentes com insuficiência cardíaca congestiva, classes NYHA I- II, um ensaio clínico controlado com placebo com duração de um ano, demonstrou um agravamento ou possível agravamento da insuficiência cardíaca em 6, 4% dos doentes tratados com rosiglitazona, comparado com 3, 5% em doentes a receber placebo.
3 In a retrospective analysis of data from 42 pooled short-term clinical studies, the overall incidence of events typically associated with cardiac ischaemia was higher for rosiglitazone containing regimens, 1.99% versus combined active and placebo comparators, 1.51% [Hazard ratio 1.31 (95% confidence interval 1.01 - 1.70)].
9 3 Numa análise retrospectiva dos dados do conjunto de 42 ensaios clínicos de curta duração, a incidência total de acontecimentos tipicamente associados a isquémica cardíaca foi mais elevada para os regimes terapêuticos com rosiglitazona, 1, 99%, versus comparadores activos em associação e placebo, 1, 51% [Taxa de risco 1, 31 (Intervalo de confiança 95%, 1, 01 – 1, 70)].
This risk was increased when rosiglitazone was added to established insulin and
Este risco aumentou quando a rosiglitazona foi adicionada à terapêutica já estabelecida com insulina e em doentes a tomar nitratos para doença cardíaca isquémica conhecida.
In a large observational study where patients were well-matched at baseline, the incidence of the composite endpoint myocardial infarction and coronary revascularization was 17.46 events per 1000 person years for rosiglitazone containing regimens and 17.57 events per 1000 person years for other anti-diabetic agents [Hazard ratio 0.93 (95% confidence interval 0.80 - 1.10)].
Num estudo observacional alargado em que os doentes foram agrupados no início, a incidência do objectivo primário composto, enfarte do miocárdio e revascularização coronária, foi de 17, 46 acontecimentos por 1000 pessoas- ano para os regimes contendo rosiglitazona e 17, 57 acontecimentos por 1000 pessoas- ano para os outros agentes antidiabéticos [Taxa de risco 0, 93 (Intervalo de confiança 95%, 0, 80 – 1, 10)].
Three large long-term prospective randomised controlled clinical trials (mean duration 41 months; 14,067 patients), comparing rosiglitazone to some other approved oral antidiabetic agents or placebo, have not confirmed or excluded this risk.
Três ensaios clínicos controlados, alargados, de longa duração, prospectivos e aleatorizados (duração média de 41 meses; 14. 067 doentes), comparando a rosiglitazona com alguns outros antidiabéticos orais aprovados ou placebo, não confirmaram ou excluíram este risco.
In their entirety, the available data on the risk of myocardial ischaemia are inconclusive.
Na globalidade, os dados disponíveis sobre o risco de isquemia do miocárdio são inconclusivos.
4 In a long-term randomised (4 to 6 year) monotherapy study in recently diagnosed patients with type 2 diabetes mellitus, an increased incidence of bone fractures was noted after the first year of treatment in female patients taking rosiglitazone (9.3%, 2.7 patients per 100 patient years) vs metformin (5.1%, 1.5 patients per 100 patient years) or glyburide/ glibenclamide (3.5%, 1.3 patients per 100 patient years).
4 Num estudo aleatorizado, a longo prazo (4 a 6 anos), em monoterapia, em doentes com diabetes mellitus tipo 2 recentemente diagnosticada, foi observado um aumento da incidência de fracturas ósseas após o primeiro ano de tratamento em doentes do sexo feminino a tomar rosiglitazona (9, 3%, 2, 7 doentes por 100 doentes- ano) vs metformina (5, 1%, 1, 5 doentes por 100 doentes- ano) ou gliburida/ glibenclamida (3, 5%, 1, 3 doentes por 100 doentes- ano).
This increased risk remained during the course of the study.
Este risco aumentado permaneceu durante o estudo.
The majority of the fractures in the females who received rosiglitazone were reported in the foot, hand and arm.
A maioria das fracturas notificadas em mulheres tratadas com rosiglitazona localizavam- se no pé, mão e braço.
In double-blind clinical trials with rosiglitazone the incidence of elevations of ALT greater than three times the upper limit of normal was equal to placebo (0.2%) and less than that of the active comparators (0.5% metformin/ sulphonylureas).
Em ensaios clínicos de dupla ocultação com a rosiglitazona, a incidência do aumento da Alanina AminoTransferase (ALT) maior que três vezes o limite superior do valor normal foi igual à do grupo placebo (0, 2%) e inferior à relativa às substâncias activas de comparação (0, 5% metformina / sulfonilureias).
The incidence of all adverse events relating to liver and biliary systems was < 1.5% in any treatment group and similar to placebo.
A incidência de todos os efeitos adversos relativos aos sistemas hepático e biliar foi < 1, 5% em qualquer grupo de tratamento e semelhante ao placebo.
Post-marketing data In addition to the adverse reactions identified from clinical trial data, the adverse reactions presented in Table 2 have been identified in post approval use of rosiglitazone.
Dados do período de pós- comercialização Para além das reacções adversas identificadas nos ensaios clínicos, as reacções adversas apresentadas na tabela 2 foram identificadas durante a utilização de rosiglitazona após a sua aprovação.
Frequencies are defined as: rare ≥ 1/ 10,000, < 1/ 1000 and very rare < 1/ 10,000 including isolated reports.
As frequências são definidas do seguinte modo: raros ≥1/ 10000, < 1/ 1000 e muito raros < 1/ 10000 incluindo notificações isoladas.
The frequency of adverse reactions identified from post-marketing data with rosiglitazone
Frequência de reacções adversas identificadas no período de pós- comercialização para a rosiglitazona
rapid and excessive weight gain
aumento de peso rápido e excessivo
Immune system disorders (see Skin and subcutaneous tissue disorders)
Doenças do sistema imunitário (ver Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas) reacção anafiláctica
rare
Muito raros
congestive heart failure/ pulmonary oedema
Cardiopatias insuficiência cardíaca congestiva/ edema pulmonar
hepatic dysfunction, primarily evidenced by elevated hepatic enzymes5
disfunção hepática, evidenciada principalmente por elevação das enzimas hepáticas5
Skin and subcutaneous tissue disorders (see Immune system disorders) 5
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas (ver Doenças do sistema imunitário) angioedema reacções cutâneas (p. ex.: urticária, prurido, erupção cutânea) 5
Rare cases of elevated liver enzymes and hepatocellular dysfunction have been reported.
Foram notificados casos raros de elevação das enzimas hepáticas e disfunção hepatocelular.
In very rare cases a fatal outcome has been reported.
Foram notificados muito raramente casos fatais.
Clinical trial data and post-marketing data Table 3 presents adverse reactions by system organ class and by frequency category based on experience with glimepiride and other sulphonylureas.
Dados dos ensaios clínicos e período de pós- comercialização A tabela 3 refere as reacções adversas por sistemas de classes de órgãos e categoria de frequência com base na experiência com glimepirida e outras sulfonilureias.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1000) and very rare (< 1/ 10,000 including isolated reports).
As frequências são definidas do seguinte modo: muito frequentes (≥1/ 10), frequentes (≥1/ 100, < 1/ 10), pouco frequentes (≥1/ 1000, < 1/ 100), raros (≥1/ 10000, < 1/ 1000) e muito raros (< 1/ 10000 incluindo notificações isoladas).
The frequency of glimepiride adverse reactions identified from clinical trial and post- marketing data
Frequência de reacções adversas identificadas nos ensaios clínicos e período de pós - comercialização para a glimepirida
agranulocytosis granulocytopenia pancytopenia haemolytic anaemia thrombocytopenia leukopenia erythrocytopenia
agranulocitose granulocitopenia pancitopenia anemia hemolítica trombocitopenia leucopenia eritrocitopenia
Rare Rare Rare Rare Rare Rare Rare
Raros Raros Raros Raros Raros Raros Raros
Immune system disorders6 allergic vasculitis hypersensitivity reactions7
Doenças do sistema imunitário 6 vasculite alérgica reacções de hipersensibilidade7
hypoglycaemia8
hipoglicemia8
Gastrointestinal disorders vomiting diarrhoea nausea abdominal distension abdominal pain abdominal discomfort
Doenças gastriontestinais vómitos diarreia náuseas distensão abdominal dor abdominal desconforto abdominal
Very rare Very rare Very rare Very rare Very rare Very rare
Muito raros Muito raros Muito raros Muito raros Muito raros Muito raros
Hepatobiliary disorders9
Afecções hepatobiliares 9
hepatitis10 impairment of liver function (e. g. with cholestasis and jaundice)
hepatite10 compromisso da função hepática (p. ex.: com colestase e icterícia)
Skin and subcutaneous tissue disorders11 hypersensitivity of the skin to light
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas11 hipersensibilidade da pele à luz
serum sodium decrease 6
diminuição sérica de sódio 6
Cross-allergenicity with sulphonylureas, sulphonamides or related substances 7
7 Reacções de hipersensibilidade ligeiras poderão evoluir para reacções graves com dispneia, diminuição da pressão arterial e por vezes choque.
8 Based on what is known of other sulphonylureas, hypoglycaemia may be prolonged.
8 Com base no conhecimento das outras sulfonilureias, a hipoglicemia pode ser prolongada.
Rarely hypoglycaemic reactions can occur immediately and may be severe and not always easy to correct.
Raramente, as reacções de hipoglicemia ocorrem imediatamente podendo ser graves e nem sempre de correcção fácil.
9 Elevation of liver enzymes may occur.
9 Poderá ocorrer elevação das enzimas hepáticas.
10 Hepatitis may progress to liver failure.
10 A hepatite poderá progredir para insuficiência hepática.
11 11 Hypersensitivity reactions of the skin may occur as itching, rash and urticaria.
11 Poderão ocorrer reacções de hipersensibilidade da pele como prurido, erupções cutâneas e urticária.
Transient visual disturbances may occur especially on initiation of treatment, due to changes in blood glucose levels.
Poderão ocorrer distúrbios visuais transitórios, especialmente no início do tratamento devido a alterações nos níveis sanguíneos de glucose.
4.9 Overdose
12 4. 9 Sobredosagem
No data are available with regard to overdose of AVAGLIM.
Não existem dados disponíveis relativamente à sobredosagem com AVAGLIM.
Limited data are available with regard to overdose of rosiglitazone in humans.
Os dados disponíveis em relação à sobredosagem com rosiglitazona em seres humanos são limitados.
In clinical studies in volunteers rosiglitazone has been administered at single oral doses of up to 20 mg and was well tolerated.
Em estudos clínicos em voluntários, a rosiglitazona foi administrada em doses orais únicas até 20 mg, tendo sido bem tolerada.
Overdose of sulphonylureas, including glimepiride, can result in severe life-threatening hypoglycaemia lasting 12 to 72 hours, which may recur after apparent recovery.
Uma elevada sobredosagem com sulfonilureia, incluindo glimepirida, poderá resultar em hipoglicemia grave com risco de vida, com duração de 12 a 72 horas, que poderá recorrer após recuperação aparente.
The symptoms may be delayed for up to 24 hours after ingestion.
Os sintomas poderão surgir até 24 horas após a ingestão.
Hospitalisation should be considered as appropriate.
Deverá ser considerada a hospitalização conforme apropriado.
In the event of an overdose, it is recommended that appropriate supportive treatment should be initiated as dictated by the patient’ s clinical status.
Em caso de sobredosagem, recomenda- se que seja iniciado o tratamento de suporte adequado, de acordo com o estado clínico do doente.
Rosiglitazone and glimepiride are both highly protein bound and would not be expected to be cleared by haemodialysis.
A rosiglitazona e a glimepirida apresentam uma elevada taxa de ligação às proteínas plasmáticas, pelo que não é esperada a sua eliminação por hemodiálise.
AVAGLIM combines two antidiabetic agents with complimentary mechanisms of action to improve glycaemic control in patients with type 2 diabetes: rosiglitazone maleate, a member of the thiazolidinedione class and glimepiride, a member of the sulphonylurea class.
AVAGLIM combina dois agentes antidiabéticos com mecanismos de acção complementares para melhorar o controlo da glicemia de doentes com diabetes tipo 2: maleato de rosiglitazona, membro da classe das tiazolidinedionas e glimepirida, membro da classe das sulfonilureias.
Thiazolidinediones act primarily by reducing insulin resistance and sulphonylureas act primarily by stimulating release of insulin from functioning pancreatic β -cells.
As tiazolidinedionas actuam principalmente por redução da resistência à insulina enquanto que as sulfonilureias actuam principalmente por estimulação da libertação de insulina a partir das células β pancreáticas.
A study comparing AVAGLIM to monotherapy rosiglitazone or glimepiride demonstrated incremental benefit in control of glycaemia of the fixed-dose combination over monotherapy.
Um estudo que comparou AVAGLIM à monoterapia com rosiglitazona ou glimepirida demonstrou um benefício acrescido da associação fixa em relação à monoterapia no controlo da glicemia.
No new safety findings were observed.
Não foram observados novos dados de segurança.
The clinical trial program in support of this fixed dose combination only compared rosiglitazone and glimepiride to glimepiride monotherapy and not to monotherapy with other sulphonylureas.
O programa de ensaios clínicos que suporta esta associação fixa apenas comparou a rosiglitazona e a glimepirida à monoterapia com glimepirida e não à monoterapia com outras sulfonilureias.
Rosiglitazone Rosiglitazone is a selective agonist at the PPARγ (peroxisome proliferator activated receptor gamma) nuclear receptor and is a member of the thiazolidinedione class of antihyperglycaemic agents.
Rosiglitazona A rosiglitazona é um agonista selectivo do receptor nuclear PPARγ (receptor do proliferador peroxisomal gama activado) e é um membro da classe das tiazolidinedionas, dos medicamentos antidiabéticos.
It reduces glycaemia by reducing insulin resistance at adipose tissue, skeletal muscle and liver.
Reduz a glicemia através da redução da resistência à insulina no tecido adiposo, músculo esquelético e fígado.
The antihyperglycaemic activity of rosiglitazone has been demonstrated in a number of animal models of type 2 diabetes.
A actividade antidiabética da rosiglitazona tem sido demonstrada numa série de modelos animais de diabetes tipo 2.
In addition, rosiglitazone preserved ß-cell function as shown by increased pancreatic islet mass and insulin content and prevented the development of overt hyperglycaemia in animal models of type 2 diabetes.
Além disso, em modelos animais de diabetes tipo 2, a rosiglitazona preservou a função das células β, o que é demonstrado pelo aumento da massa dos ilhéus pancreáticos e do seu conteúdo em insulina, e preveniu o desenvolvimento de hiperglicemia declarada.
Rosiglitazone did not stimulate pancreatic insulin secretion or induce hypoglycaemia in rats and mice.
A rosiglitazona não estimulou a secreção pancreática de insulina nem induziu hipoglicemia em ratos e ratinhos.
The major metabolite (a para-hydroxy-sulphate) with high affinity to the soluble human PPARγ, exhibited relatively high potency in a glucose tolerance assay in obese mice.
O principal metabolito (para- hidroxi- sulfato) com grande afinidade para o PPARγ solúvel humano, exibiu uma potência relativamente elevada num teste de tolerância à glucose em ratos obesos.
The clinical relevance of this observation has not been fully elucidated.
A relevância clínica destas observações ainda não foi completamente esclarecida.
In clinical trials, the glucose lowering effects observed with rosiglitazone are gradual in onset with near maximal reductions in fasting plasma glucose (FPG) evident following approximately 8 weeks of therapy.
Em ensaios clínicos, os efeitos de diminuição da glucose observados com a rosiglitazona são graduais no início, com reduções na glucose plasmática em jejum (GPJ) próximas do máximo evidentes ao fim de aproximadamente 8 semanas de tratamento.
The improved glycaemic control is associated with reductions in both fasting and post- prandial glucose.
A melhoria do controlo da glicemia está associada à redução da glucose em jejum e pós- prandial.
12 Rosiglitazone was associated with increases in weight.
13 A rosiglitazona esteve associada a aumentos no peso.
In mechanistic studies, the weight increase was predominantly shown to be due to increased subcutaneous fat with decreased visceral and intra-hepatic fat.
Em estudos mecanísticos, o aumento de peso demonstrou ser predominantemente devido ao aumento da gordura subcutânea com diminuição da gordura visceral e intra- hepática.
Consistent with the mechanism of action, rosiglitazone reduced insulin resistance and improved pancreatic ß-cell function.
A rosiglitazona em associação com metformina reduziu a resistência à insulina e melhorou a função das células β pancreáticas, o que é consistente com o seu mecanismo de acção.
Improved glycaemic control was also associated with significant decreases in free fatty acids.
A melhoria do controlo da glicemia foi também associada à diminuição significativa em ácidos gordos livres.
As a consequence of different but complementary mechanisms of action, dual oral therapy of rosiglitazone with a sulphonylurea or metformin resulted in additive effects on glycaemic control in type 2 diabetic patients.
Em consequência de mecanismos de acção diferentes mas complementares, a terapêutica em associação de rosiglitazona com metformina, resultou em efeitos aditivos no controlo da glicemia de doentes diabéticos tipo 2.
In studies with a maximal duration of three years, rosiglitazone given once or twice daily produced a sustained improvement in glycaemic control (FPG and HbA1c).
Em estudos com duração máxima de três anos, a rosiglitazona administrada uma ou duas vezes por dia em terapêutica oral dupla com metformina originou uma melhoria sustentada do controlo da glicemia (GPJ e HbA1c).
A more pronounced glucose-lowering effect was observed in obese patients.
Em doentes obesos observou- se um efeito de redução da glucose mais pronunciado.
An outcome study has not been completed with rosiglitazone, therefore the long-term benefits associated with improved glycaemic control have not been demonstrated.
Não foi completado um estudo de efeitos com rosiglitazona, não estando por isso demonstrados os benefícios a longo prazo associados ao melhor controlo da glicemia.
At 18 months, in an ongoing long term comparator study, rosiglitazone in dual oral therapy with metformin or a sulphonylurea was non-inferior to the combination of sulphonylurea plus metformin for lowering HbA1c.
Num estudo de longo prazo a decorrer com comparador, ao fim de 18 meses a terapêutica oral dupla de rosiglitazona com metformina ou uma sulfonilureia demonstrou não- inferioridade na redução da HbA1c em relação à associação de sulfonilureia e metformina.
There are no studies completed assessing long-term cardiovascular outcome in patients receiving rosiglitazone.
Não existem estudos completos que avaliem os resultados cardiovasculares a longo prazo em doentes a receber rosiglitazona.
Glimepiride Glimepiride is an orally active hypoglycaemic substance belonging to the sulphonylurea group.
Glimepirida A glimepirida é uma substância activa hipoglicemiante oral que pertence ao grupo das sulfonilureias.
It may be used in non-insulin dependent diabetes mellitus.
Pode ser usada na diabetes mellitus não insulinodependente.
Glimepiride acts mainly by stimulating the release of insulin from the beta cells of the pancreas.
A glimepirida actua essencialmente pela estimulação da libertação da insulina pelas células beta pancreáticas.
As with other sulphonylureas, this effect is based on an improvement in responsiveness of pancreatic beta cells to the physiological glucose stimulus.
Como com outras sulfonilureias, este efeito baseia- se num aumento da resposta da célula beta pancreática ao estímulo fisiológico da glucose.
In addition, glimepiride seems to have pronounced extrapancreatic effects, also postulated for other sulphonylureas.
Para além disso, a glimepirida parece ter efeitos extrapancreáticos acentuados, também postulados para outras sulfonilureias.
Sulphonylureas regulate insulin secretion by closing the ATP-dependent potassium channels in the beta cell membrane.
As sulfonilureias regulam a secreção de insulina fechando o canal do potássio sensível ao ATP na membrana da célula beta.
Closure of the potassium channels leads to depolarisation of the beta cell and results by opening of the calcium channels – to an increased influx of calcium into the cell.
Ao fechar o canal do potássio, induz- se a despolarização da célula beta o que leva à abertura dos canais do cálcio e portanto a um aumento à entrada de cálcio na célula.
This leads to a release of insulin by exocytosis.
Este processo irá activar a libertação de insulina por exocitose.
Glimepiride binds with a high exchange rate to a beta cell membrane protein which is associated with the ATP-sensitive potassium channel but which differs from the usual sulphonylurea binding site.
A glimepirida liga- se com uma taxa de troca elevada à proteína da membrana da célula beta que está associada ao canal de potássio sensível ao ATP mas que é diferente do local de ligação habitual das sulfonilureias.
Extrapancreatic effects include an improvement in insulin sensitivity of peripheral tissue and a reduction in hepatic uptake of insulin.
Os efeitos extrapancreáticos incluem uma melhoria da sensibilidade dos tecidos periféricos à insulina e uma diminuição da captação da insulina pelo fígado.
Glimepiride very rapidly increases the number of active glucose transport molecules in the plasma membranes of muscle and fat cells, resulting in stimulation of glucose uptake.
A glimepirida eleva rapidamente o número das moléculas de transporte da glucose nas membranas plasmáticas das células musculares e adiposas, de que resulta uma estimulação da captação de glucose.
Glimepiride increases the activity of glycosyl-phosphatidylinositol-specific phospholipase C, which may be associated with drug-induced lipogenesis and glycogenesis in isolated fat and muscle cells.
A glimepirida aumenta a actividade da fosfolipase C específica do glicosilfosfatidinositol, o que pode estar relacionado com a lipogénese e a glicogénese induzida pelo medicamento em células musculares e adiposas isoladas.
Glimepiride inhibits the hepatic glucose production by increasing the intracellular concentration of fructose-2,6 bisphosphate, which in turn inhibits gluconeogenesis.
A glimepirida inibe a produção hepática de glucose ao elevar a concentração intracelular de frutose - 2, 6- bifosfato que por sua vez inibe a gluconeogénese.
The minimum effective oral dose is approximately 0.6 mg.
A dose oral eficaz mínima é de aproximadamente 0, 6 mg.
The effect of glimepiride is dose- dependent and reproducible.
O efeito da glimepirida depende da dose e é reprodutível.
The physiological response to acute physical exercise, a reduction in insulin secretion, is maintained during treatment with glimepiride.
A resposta fisiológica ao exercício físico agudo, isto é, a redução da secreção de insulina, mantém- se durante o tratamento com glimepirida.
There was no significant difference in the effect regardless of whether the drug was taken 30 minutes before or immediately before a meal.
Não houve diferenças significativas no efeito quer o medicamento fosse tomado 30 minutos ou imediatamente antes de uma refeição.
In diabetic patients, good metabolic control over 24 hours can be achieved with a single daily dose.
Em doentes diabéticos, com uma dose única diária, pode- se obter um bom controlo metabólico durante as 24 horas.
Although the hydroxy metabolite of glimepiride caused a small but significant reduction in serum glucose, it accounts for only a minor part of the total drug effect.
14 Embora o metabolito hidroxilado da glimepirida cause uma ligeira mas significativa redução da glicemia sérica, só é responsável por uma pequena parte do efeito farmacológico total.
Single oral doses of glimepiride in 14 healthy adult subjects had no clinically significant effect on the steady-state pharmacokinetics of rosiglitazone.
Doses orais individuais em 14 adultos saudáveis não provocaram efeito clinicamente significativo do steady- state da farmacocinética da rosiglitazona.
No clinically significant reductions in glimepiride AUC and Cmax were observed after repeat doses of rosiglitazone for eight days in healthy adult subjects.
Não se observaram reduções clinicamente significativas na AUC e Cmáx da glimepirida após doses repetidas de rosiglitazona durante oito dias em indivíduos adultos saudáveis.
In a bioequivalence study under fasted conditions, the AUC and Cmax of rosiglitazone and the AUC of glimepiride following a single dose of a 4 mg/ 4 mg combination tablet were bioequivalent to concomitant administration of rosiglitazone 4 mg and glimepiride 4 mg.
Num estudo de bioequivalência em condições de jejum, a AUC e Cmáx da rosiglitazona e a AUC da glimepirida, após uma dose única de 4 mg/ 4 mg do comprimido da associação fixa mostraram ser bioequivalentes à administração concomitante de 4 mg de rosiglitazona e 4 mg de glimepirida.
In the fed state, the rate and extent of absorption of the rosiglitazone-glimepiride 4 mg/ 4 mg combination were equivalent to concomitant administration of 4 mg rosiglitazone and 4 mg glimepiride.
No estadio pós- prandial, a taxa e extensão da absorção da associação rosiglitazona- glimepirida 4 mg/ 4 mg, foi equivalente à administração concomitante de 4 mg de rosiglitazona e 4 mg de glimepirida.
Administration of the 4 mg/ 4 mg combination with food led to an increase in glimepiride exposure compared to that observed on administration in the fasted state.
A administração da associação 4 mg/ 4 mg com alimentos originou um aumento na exposição à glimepirida, quando comparado com a administração em jejum.
Glimepiride AUC0-t, AUC0-inf and Cmax were increased by 30%, 19% and 55% respectively, on average.
A AUC0- t, AUC0- inf e Cmáx aumentaram em média 30%, 19% e 55%, respectivamente.
For rosiglitazone, Cmax values were decreased by approximately 32% with food.
Para a rosiglitazona os valores da Cmáx diminuíram aproximadamente 32% com os alimentos.
The AUC and Cmax of glimepiride increased in a dose-proportional manner following administration of rosiglitazone-glimepiride 4 mg/ 1 mg, 4 mg/ 2 mg, and 4 mg/ 4 mg.
A AUC e Cmáx da glimepirida aumentaram de uma forma dose- proporcional após administração de rosiglitazona- glimepirida 4 mg/ 1 mg /, 4 mg/ 2 mg e 4 mg/ 4 mg.
The following statements reflect the pharmacokinetic properties of the individual components of AVAGLIM.
Os parágrafos seguintes reflectem as propriedades farmacocinéticas das substâncias activas de AVAGLIM individualmente.
Rosiglitazone Absorption Absolute bioavailability of rosiglitazone following both a 4 and an 8 mg oral dose is approximately 99%.
Rosiglitazona Absorção A biodisponibilidade absoluta da rosiglitazona, tanto após uma dose oral de 4 mg, como de 8 mg, é cerca de 99%.
Rosiglitazone plasma concentrations peak at around 1 h after dosing.
O pico de concentração plasmática é atingido cerca de uma hora após a toma.
Plasma concentrations are approximately dose proportional over the therapeutic dose range.
As concentrações plasmáticas são aproximadamente proporcionais à dose acima do intervalo de dose terapêutica.
Administration of rosiglitazone with food resulted in no change in overall exposure (AUC), although a small decrease in Cmax (approximately 20-28%) and a delay in tmax (approximately 1.75 h) were observed compared to dosing in the fasted state.
A administração de rosiglitazona com alimentos não resultou em nenhuma alteração à exposição global (AUC), embora tenham sido observados uma pequena diminuição na Cmáx (cerca de 20% a 28%) e um atraso no tmáx (aproximadamente 1, 75 h), em comparação com a administração em jejum.
These small changes are not clinically significant and, therefore, it is not necessary to administer rosiglitazone at any particular time in relation to meals.
Estas pequenas alterações não são clinicamente significativas e, por conseguinte, não é necessário administrar rosiglitazona em nenhum momento em particular, em relação às refeições.
The absorption of rosiglitazone is not affected by increases in gastric pH.
A absorção da rosiglitazona não é afectada por aumentos no pH gástrico.
Distribution The volume of distribution of rosiglitazone is approximately 14 l in healthy volunteers.
Distribuição Em voluntários saudáveis, o volume de distribuição da rosiglitazona é cerca de 14 litros.
Plasma protein binding of rosiglitazone is high (approximately 99.8%) and is not influenced by concentration or age.
A ligação da rosiglitazona às proteínas plasmáticas é elevada (aproximadamente 99, 8%) e não é influenciada pela concentração ou pela idade.
The protein binding of the major metabolite (a para-hydroxy-sulphate) is very high (> 99.99%).
A ligação às proteínas do principal metabolito (para- hidroxi- sulfato) é muito elevada (> 99, 99%).
Metabolism Metabolism of rosiglitazone is extensive with no parent compound being excreted unchanged.
Metabolismo A metabolização da rosiglitazona é extensa, não havendo nenhum composto similar a ser excretado na forma inalterada.
The major routes of metabolism are N-demethylation and hydroxylation, followed by conjugation with sulphate and glucuronic acid.
As principais vias de metabolização são a N- desmetilação e a hidroxilação, seguidas por conjugação com sulfato e ácido glucorónico.
The contribution of the major metabolite (a para-hydroxy-sulphate) to the overall antihyperglycaemic activity of rosiglitazone has not been fully elucidated in man and it cannot be ruled out that the metabolite may contribute to the activity.
A contribuição do principal metabolito (para- hidroxi - sulfato) para a actividade antidiabética global da rosiglitazona, no ser humano, não foi completamente esclarecida e não se pode excluir que o metabolito possa contribuir para essa actividade.
However, this raises no safety concern regarding target or special populations as hepatic impairment is contraindicated and the phase III clinical studies included a considerable number of elderly patients and patients with mild to moderate renal impairment.
15 insuficiência hepática é contra- indicada e que foram incluídos doentes idosos e doentes com insuficiência renal ligeira a moderada em número considerável nos estudos clínicos de fase III.
In vitro studies demonstrate that rosiglitazone is predominantly metabolised by CYP2C8, with a minor contribution by CYP2C9.
Estudos in vitro demonstram que a rosiglitazona é metabolizada predominantemente pelo CYP2C8, com uma contribuição menor pelo CYP2C9.
14 Since there is no significant in vitro inhibition of CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A or 4A with rosiglitazone, there is a low probability of significant metabolism-based interactions with substances metabolised by these P450 enzymes.
Uma vez que não há inibição significativa in vitro de CYP 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A ou 4A com a rosiglitazona, existe uma baixa probabilidade de interacções significativas a nível da metabolização com substâncias metabolizadas por estas enzimas P450.
Rosiglitazone showed moderate inhibition of CYP2C8 (IC50 18 µM) and low inhibition of CYP2C9 (IC50 50 µM) in vitro (see section 4.5).
A rosiglitazona demonstrou inibição moderada de CYP2C8 (CI50 18 μM) e inibição baixa de CYP2C9 (CI50 50 μM) in vitro (ver secção 4. 5).
An in vivo interaction study with warfarin indicated that rosiglitazone does not interact with CYP2C9 substrates in vivo.
Um estudo in vivo de interacção com a varfarina indicou que, in vivo, a rosiglitazona não interage com substratos de CYP2C9.
Elimination Total plasma clearance of rosiglitazone is around 3 l/ h and the terminal elimination half-life of rosiglitazone is approximately 3-4 h.
Eliminação A depuração plasmática total da rosiglitazona é de cerca de 3 l/ h e o tempo de semi- vida de eliminação final da rosiglitazona é aproximadamente de 3 a 4 horas.
There is no evidence for unexpected accumulation of rosiglitazone after once or twice daily dosing.
Não há evidência de acumulação não esperada de rosiglitazona após uma ou duas doses diárias.
The major route of excretion is the urine with approximately two-thirds of the dose being eliminated by this route, whereas faecal elimination accounts for approximately 25% of dose.
A principal via de excreção é a urina, sendo cerca de dois terços da dose eliminados por esta via, enquanto que cerca de 25% da dose é eliminada pelas fezes.
No intact active substance is excreted in urine or faeces.
Não é excretado fármaco intacto na urina ou fezes.
The terminal half-life for radioactivity was about 130 h indicating that elimination of metabolites is very slow.
O tempo de semi- vida final para a radioactividade foi de cerca de 130 horas, indicando que a eliminação de metabolitos é muito lenta.
Accumulation of the metabolites in plasma is expected upon repeated dosing, especially that of the major metabolite (a para-hydroxy-sulphate) for which an 8-fold accumulation is anticipated.
Prevê- se acumulação de metabolitos no plasma após doses repetidas, especialmente com o metabolito principal (para- hidroxi- sulfato), para o qual se prevê uma acumulação de 8 vezes.
Glimepiride Absorption After oral administration, glimepiride is completely (100%) absorbed from the gastrointestinal tract.
Glimepirida Absorção A glimepirida é completamente absorvida (100%) pelo tracto gastrintestinal após administração oral.
Studies with single oral doses in normal subjects and with multiple oral doses in patients with type 2 diabetes mellitus have shown significant absorption of glimepiride within 1 h after administration and Cmax at approximately 2.5 h.
Os estudos com doses únicas em indivíduos saudáveis e com doses múltiplas em doentes com diabetes mellitus Tipo 2 mostraram absorção significativa da glimepirida no período de 1 hora após administração e Cmáx em aproximadamente 2, 5 horas.
There is a linear relationship between dose and both Cmax and AUC.
Existe uma correlação linear entre a dose e a Cmáx e AUC.
Distribution After intravenous dosing in normal subjects, the volume of distribution was 8.8 l (113 ml/ kg), and the total body clearance was 47.8 ml/ min.
Distribuição Após administração intravenosa em indivíduos saudáveis, o volume de distribuição foi de 8, 8 litros (113 ml/ kg), e a depuração corporal total foi de 47, 8 ml/ min.
Protein binding was greater than 99.5%.
A ligação às proteínas plasmáticas foi superior a 99, 5%.
Metabolism Glimepiride is completely metabolised by oxidative biotransformation after either an intravenous or oral dose.
Metabolismo A glimepirida é completamente metabolisada por biotransformação oxidativa após administração intravenosa ou oral.
The major metabolites are the cyclohexyl hydroxy methyl derivative (M1) and the carboxyl derivative (M2).
Os metabolitos principais são o derivado ciclohexil hidroxi metil (M1) e o derivado carboxil (M2).
CYP2C9 has been shown to be involved in the biotransformation of glimepiride to M1.
O CYP2C9 mostrou estar envolvido na biotransformação da glimepirida em M1.
M1 is further metabolised to M2 by one or several cytosolic enzymes.
O M1 é posteriormente metabolizado em M2 por uma ou várias enzimas citosólicas.
M1, but not M2, possesses about 1/ 3 of the pharmacological activity as compared to its parent in an animal model.
Num modelo animal, o M1, ao contrário do M2, possui cerca de 1/ 3 da actividade farmacológica quando comparado com a substância que lhe dá origem.
The clinical significance of the glucose-lowering effect of M1 is unclear.
O significado clínico do efeito de M1 na diminuição da glucose não é claro.
Elimination The elimination half-life of glimepiride is approximately 5 to 8 h.
Eliminação A semi- vida de eliminação da glimepirida é de aproximadamente de 5 a 8 horas.
When 14C-glimepiride was given orally, approximately 60% of the total radioactivity was recovered in the urine in seven days and M1 (predominant) and M2 accounted for 80 to 90% of that recovered in the urine.
Quando se administrou 14C- glimepirida por via oral, aproximadamente 60% da radioactividade total foi recuperada na urina em sete dias, representando o M1 (predominante) e o M2 80 a 90% do recuperado na urina.
Approximately 40% of the total radioactivity was recovered in faeces and M1 and M2 (predominant) accounted for about 70% of that recovered in faeces.
Aproximadamente 40% da radioactividade total foi recuperada nas fezes, representando o M1 (predominante) e o M2 cerca de 70% do recuperado nas fezes.
No parent drug was recovered from urine or faeces.
Não foi recuperada qualquer substância inicial na urina ou nas fezes.
After intravenous dosing in patients, no significant biliary excretion of glimepiride or its M1 metabolite was observed.
Após administração intravenosa em doentes, não se observou excreção significativa de glimepirida ou do seu metabolito M1 a nível biliar.
Special populations Gender:
Populações especiais Sexo:
In the pooled population pharmacokinetic analysis, there were no marked differences in the pharmacokinetics of rosiglitazone or glimepiride between males and females.
Na análise farmacocinética da amostragem populacional, não se verificaram diferenças significativas entre a farmacocinética da rosiglitazona ou da glimepirida nos homens e nas mulheres.