qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Interactions linked to amlodipine Caution required with concomitant use CYP3A4 inhibitors A study in elderly patients has shown that diltiazem inhibits the metabolism of amlodipine, probably via CYP3A4 (plasma concentration increases by approximately 50% and the effect of amlodipine is increased).
Interacções associadas à amlodipina Precaução requerida com a utilização concomitante de Inibidores do CYP3A4 Um estudo em doentes idosos demonstrou que o diltiazem inibe o metabolismo da amlodipina, provavelmente via CYP3A4 (a concentração plasmática aumenta aproximadamente 50% e o efeito da amlodipina aumenta).
The possibility that more potent inhibitors of CYP3A4 (i. e. ketoconazole, itraconazole, ritonavir) may increase the plasma concentration of amlodipine to a greater extent than diltiazem cannot be excluded.
Não pode ser excluída a possibilidade de inibidores mais potentes do CYP3A4 (i. e. cetoconazol, itraconazol, ritonavir) poderem aumentar a concentração plasmática da amlodipina em maior extensão do que o diltiazem.
CYP3A4 inducers (anticonvulsant agents [e. g. carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, fosphenytoin, primidone], rifampicin, Hypericum perforatum) Co-administration may lead to reduced plasma concentrations of amlodipine.
Indutores do CYP3A4 (agentes anticonvulsivantes [ex. carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína, primidona], rifampicina, Hypericum perforatum) A administração concomitante pode levar à redução das concentrações plasmáticas de amlodipina.
Clinical monitoring is indicated, with possible dosage adjustment of amlodipine during the treatment with the inducer and after its withdrawal.
Está indicada a monitorização clínica, com possível ajustamento posológico da amlodipina durante o tratamento com o indutor e após a sua suspensão.
To be taken into account with concomitant use Others In monotherapy, amlodipine has been safely administered with thiazide diuretics, beta blockers, ACE inhibitors, long-acting nitrates, sublingual nitroglycerin, digoxin, warfarin, atorvastatin, sildenafil, anti-acid medicines (aluminium hydroxide gel, magnesium hydroxide, simeticone), cimetidine, non- steroidal anti-inflammatory medicines, antibiotics and oral hypoglycaemic medicines.
A ter em consideração aquando da utilização concomitante Outras Em monoterapia, a amlodipina foi administrada de forma segura com diuréticos tiazídicos, bloqueadores beta, inibidores da ECA, nitratos de longa duração, nitroglicerina sublingual, digoxina, varfarina, atorvastatina, sildenafil, medicamentos antiácidos (gel de hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio, simeticone), cimetidina, medicamentos anti- inflamatórios não esteróides, antibióticos e medicamentos antidiabéticos orais.
Interactions linked to valsartan Concomitant use not recommended Lithium Reversible increases in serum lithium concentrations and toxicity have been reported during concurrent use of ACE inhibitors.
4 Interacções associadas ao valsartan Utilização concomitante não recomendada Lítio Foram notificados aumentos reversíveis das concentrações séricas de lítio e toxicidade durante o uso concomitante de inibidores da ECA.
Despite the lack of experience with concomitant use of valsartan and lithium, this combination is not recommended.
Apesar da falta de experiência sobre o uso concomitante de valsartan e lítio, esta associação não é recomendada.
If the combination proves necessary, careful monitoring of serum lithium levels is recommended (see section 4.4).
Caso a associação seja necessária está recomendada a monitorização cuidadosa das concentrações séricas de lítio (ver secção 4. 4).
4 Potassium-sparing diuretics, potassium supplements, salt substitutes containing potassium and other substances that may increase potassium levels If a medicinal product that affects potassium levels is to be prescribed in combination with valsartan, monitoring of potassium plasma levels is advised.
Diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal contendo potássio e outras substâncias que possam aumentar os níveis de potássio Se um medicamento que afecte os níveis de potássio for prescrito em associação ao valsartan é aconselhável a monitorização dos níveis plasmáticos de potássio.
Caution required with concomitant use Non-steroidal anti-inflammatory medicines (NSAIDs), including selective COX-2 inhibitors, acetylsalicylic acid (> 3 g/ day), and non-selective NSAIDs When angiotensin II antagonists are administered simultaneously with NSAIDs attenuation of the antihypertensive effect may occur.
Requerida precaução com a utilização concomitante Medicamentos anti- inflamatórios não esteroides (AINEs), incluindo inibidores selectivos da COX- 2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/ dia) e AINEs não selectivos Quando os antagonistas da angiotensina II são administrados simultaneamente com AINEs pode ocorrer a atenuação do efeito anti- hipertensivo.
Furthermore, concomitant use of angiotensin II antagonists and NSAIDs may lead to an increased risk of worsening of renal function and an increase in serum potassium.
Adicionalmente, a utilização concomitante de antagonistas da angiotensina II e AINEs pode levar a um aumento do risco de degradação da função renal e a um aumento dos níveis plasmáticos de potássio.
Therefore, monitoring of renal function at the beginning of the treatment is recommended, as well as adequate hydration of the patient.
Assim, é recomendada a monitorização da função renal no início do tratamento, assim como hidratação adequada do doente.
Others In monotherapy with valsartan, no interactions of clinical significance have been found with the following substances: cimetidine, warfarin, furosemide, digoxin, atenolol, indometacin, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.
Outras Em monoterapia com valsartan não se verificaram interacções clinicamente significativas com as seguintes substâncias: cimetidina, varfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipina, glibenclamida.
Interactions common to the combination No drug interaction studies were performed with Copalia and other medicinal products.
Interacções associadas à associação Não foram realizados estudos de interacção com Copalia e outros medicamentos.
To be taken into account with concomitant use Other antihypertensive agents Commonly used antihypertensive agents (e. g. alpha blockers, diuretics) and other medicinal products which may cause hypotensive adverse effects (e. g. tricyclic antidepressants, alpha blockers for treatment of benign prostate hyperplasia) may increase the antihypertensive effect of the combination.
A ter em consideração aquando da utilização concomitante Outros agentes anti- hipertensivos Os agentes anti- hipertensivos frequentemente usados (ex. bloqueadores alfa, diuréticos) e outros medicamentos que possam provocar efeitos adversos hipotensivos (ex. anti- depressivos tricíclicos, bloqueadores alfa para tratamento da hipertrofia benigna da próstata) podem aumentar o efeito anti - hipertensivo da associação.
The use of Angiotensin II Receptor Antagonists (AIIRAs) is not recommended during the first trimester of pregnancy (see section 4.4).
A utilização de Antagonistas dos Receptores da Angiotensina II (ARAIIs) não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez (ver secção 4. 4).
The use of AIIRAs is contraindicated during the second and third trimesters of pregnancy (see section 4.3 and 4.4).
A utilização de ARAIIs é contra- indicada durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secção 4. 3 e 4. 4).
Epidemiological evidence regarding the risk of teratogenicity following exposure to ACE inhibitors during the first trimester of pregnancy has not been conclusive; however a small increase in risk cannot be excluded.
Os dados epidemiológicos respeitantes ao risco de teratogenecidade após exposição a inibidores da ECA durante o primeiro trimestre de gravidez não têm sido conclusivos; no entanto, não pode ser excluído um ligeiro aumento do risco.
Whilst there is no controlled epidemiological data on the risk with Angiotensin II Receptor Antagonists (AIIRAs), similar risks may exist for this class of drugs.
Enquanto não existirem dados epidemiológicos controlados sobre o risco com antagonistas dos receptores da angiotensina II (ARAIIs), podem existir riscos semelhantes nesta classe de medicamentos.
Unless continued AIIRA therapy is considered essential, patients planning pregnancy should be changed to alternative anti-hypertensive treatments which have an established safety profile for use in pregnancy.
A menos que a manutenção da terapêutica com ARAII seja considerada essencial, doentes que planeiam engravidar devem mudar para terapêuticas antihipertensoras alternativas que tenham um perfil de segurança estabelecido para utilização durante a gravidez.
When pregnancy is diagnosed, treatment with AIIRAs should be stopped immediately, an, if appropriate, alternative therapy should be started.
Quando a gravidez é diagnosticada, a terapêutica com ARAIIs deve ser imediatamente interrompida, e, se apropriado, deve ser iniciada terapêutica alternativa.
AIIRAs therapy exposure during the second and third trimesters is known to induce human foetotoxicity (decreased renal function, oligohydramnios, skull ossification retardation) and neonatal toxicity (renal failure, hypotension, hyperkalaemia) (see also section 5.3).
Sabe- se que a exposição à terapêutica com ARAIIs durante o segundo e terceiro trimestres induz fetotoxicidade (compromisso da função renal, oligoâmnios, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) (ver também secção 5. 3).
Should exposure to AIIRAs have occurred from the second trimester of pregnancy, ultrasound check of renal function and skull is recommended.
5 Se tiver existido exposição a ARAIIs após o segundo trimestre de gravidez, é recomendável uma avaliação da função renal e do crânio através de ultra- sons.
Infants whose mothers have taken AIIRAs should be closely observed for hypotension (see section 4.3 and 4.4).
Os bebés cujas mães tomaram ARAIIs devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à hipotensão (ver secção 4. 3. e 4. 4).
There is no experience on the use of Copalia in pregnant women.
Não existe experiência de utilização de Copalia em mulheres grávidas.
Animal studies indicates that the valsartan/ amlodipine has reproductive toxicity in line with what has been described for valsartan and other angiotensin II antagonists (see section 5.3).
Estudos em animais indicam que valsartan/ amlodipina tem uma toxicidade reprodutiva semelhante ao descrito para o valsartan e outros antagonistas da angiotensina II (ver secção 5. 3).
5 indicate no adverse effects of amlodipine and other calcium receptor antagonists on the health of the foetus.
Os dados de um número limitado de gravidezes expostas não revelam quaisquer efeitos adversos da amlodipina e outros antagonistas dos receptores de cálcio sobre a saúde do feto.
However, there may be a risk of prolonged delivery.
No entanto, pode existir risco de parto prolongado.
It is not known whether valsartan and/ or amlodipine are excreted in human milk.
Desconhece- se se o valsartan e/ ou a amlodipina são excretados no leite humano.
Valsartan was excreted in the milk of lactating rats.
O valsartan foi excretado no leite de ratos fêmeas lactantes.
Because of the potential adverse reactions in nursing infants, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue therapy, taking into account the importance of this therapy for the mother.
Devido às potenciais reacções adversas nos lactentes, deve ser tomada uma decisão de interromper a amamentação ou de interromper a terapêutica, tendo em conta a importância desta terapêutica para a mãe.
When driving vehicles or using machines it should be taken into account that occasionally dizziness or weariness may occur.
Ao conduzir veículos ou utilizar máquinas há que ter em conta que podem ocorrer ocasionalmente tonturas ou fadiga.
The safety of Copalia has been evaluated in five controlled clinical studies with 5,175 patients, 2,613 of whom received valsartan in combination with amlodipine.
A segurança de Copalia foi avaliada em cinco estudos clínicos controlados com 5. 175 doentes, dos quais 2. 613 receberam valsartan em associação com amlodipina.
Adverse reactions have been ranked under headings of frequency using the following convention: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000), including isolated reports.
As reacções adversas foram classificadas em classes de frequência usando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/ 10); frequentes (≥1/ 100, < 1/ 10); pouco frequentes (≥1/ 1. 000, < 1/ 100); raros (≥1/ 10. 000, < 1/ 1. 000); muito raros (< 1/ 10. 000), incluindo comunicações isoladas.
Within each frequency grouping, adverse reactions are presented in order of decreasing seriousness.
Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
Tachycardia, palpitations Syncope
Taquicárdia, palpitações Síncope
Headache Dizziness, somnolence, dizziness postural, paraesthesia
Cefaleias Tonturas, sonolência, tonturas posturais, parestesia
Visual disturbance
Alterações da visão
Vertigo Tinnitus
Vertigens Acufenos
Cough, pharyngolaryngeal pain
Tosse, dor faringolaríngeo
Gastrointestinal disorders Renal
Doenças gastrointestinais
Uncommon: and urinary disorders Rare:
Pouco frequentes:
Diarrhoea, nausea, abdominal pain, constipation, dry mouth Pollakisuria, polyuria
Diarreia, náuseas, dor abdominal, obstipação, xerostomia
Skin and subcutaneous tissue disorders
Doenças renais e urinárias
Rash, erythema Hyperhidrosis, exanthema, pruritus
Erupções cutâneas, eritema Hiperhidrose, exantema, prurido
Joint swelling, back pain, arthralgia Muscle spasm, sensation of heaviness
Edema articular, lombalgia, artralgia Espasmos musculares, sensação de peso
Orthostatic hypotension Hypotension
Hipotensão ortostática Hipotensão
Oedema, pitting oedema, facial oedema, oedema peripheral, fatigue, flushing, asthenia, hot flush
Edema, edema depressível, edema facial, edema periférico, fadiga, rubor, astenia, rubor cutâneo passageiro
Erectile dysfunction
Disfunção erectile
Anxiety
Ansiedade
Additional information on the combination Peripheral oedema, a recognised side effect of amlodipine, was generally observed at a lower incidence in patients who received the amlodipine/ valsartan combination than in those who received amlodipine alone.
Informação adicional sobre a associação Edema periférico, um efeito secundário reconhecido para a amlodipina, foi normalmente observado com menor incidência em doentes que receberam a associação amlodipina/ valsartan do que nos que receberam amlodipina isoladamente.
In double-blind, controlled clinical trials, the incidence of peripheral oedema by dose was as follows:
Em ensaios clínicos controlados, em dupla ocultação, a incidência de edema periférico por dose foi a seguinte:
% of patients who experienced peripheral oedema
% de doentes com edema periférico
0 2.5 Amlodipine 5 (mg) 10
0 2, 5 Amlodipina 5 (mg) 10
3.0 5.5 8.0 2.3 3.1 4.8 10.3 NA
3, 0 8, 0 3, 1 10, 3
2.4 5.4 2.3 NA
2, 4 5, 4 2, 3 ND
The mean incidence of peripheral oedema evenly weighted across all doses was 5.1% with the amlodipine/ valsartan combination.
A incidência média de edema periférico ponderada com todas as doses foi de 5, 1% com a associação amlodipina/ valsartan.
Additional information on the individual components Adverse drug reactions previously reported with one of the individual components (amlodipine or valsartan) may be potential undesirable effects with Copalia as well, even if not observed in clinical trials or during the post-marketing period.
Informação adicional sobre os componentes individuais As reacções adversas previamente notificadas com um dos componentes individuais (amlodipina ou valsartan) podem ser também potenciais efeitos indesejáveis de Copalia, mesmo que não tenham sido observados em ensaios clínicos ou durante o período pós- comercialização.
Alopecia, altered bowel habits, dyspepsia, dyspnoea, rhinitis, gastritis, gingival hyperplasia, gynaecomastia, hyperglycaemia, impotence, increased urinary frequency, leucopenia, malaise, mood changes, myalgia, peripheral neuropathy, pancreatitis, hepatitis, thrombocytopenia, vasculitis, angioedema and erythema multiforme.
Amlodipina Vómitos Frequentes Alopécia, alterações do trânsito intestinal, dispepsia, dispneia, rinite, gastrite, Pouco hiperplasia gengival, ginecomastia, hiperglicemia, impotência, aumento da frequentes frequência urinária, leucopenia, mal- estar, alterações de humor, mialgia, neuropatia periférica, pancreatite, hepatite, trombocitopenia, vasculite, angioedema e eritema multiforme Arritmia, enfarte do miocárdio.
Rarely, patients, particularly those with severe obstructive coronary artery disease, have developed increased frequency, duration or severity of angina or acute myocardial infarction on starting calcium channel blocker therapy or at the time of dosage increase.
Raramente, doentes, particularmente aqueles com Raros doença arterial coronária obstrutiva grave, apresentaram aumento da frequência, duração ou gravidade da angina ou enfarte agudo do miocárdio após início de terapêutica com bloqueadores da entrada do cálcio ou aquando do aumento da dosagem.
Arrhythmia (including ventricular tachycardia and atrial fibrillation) has also been reported.
Também foi notificada arritmia (incluindo taquicardia ventricular e fibrilhação auricular).
These adverse events may not be distinguishable from the natural history of the underlying disease.
Estes acontecimentos adversos podem não ser distinguíveis da história natural da doença subjacente.
Cholestatic jaundice, AST and ALT increase, purpura, rash and pruritus.
7 Icterícia colestática, elevações da AST e ALT, púrpura, erupções cutâneas e prurido.
Exceptional cases of extrapyramidal syndrome have been reported.
Muito raros Foram notificados casos excepcionais de síndrome extrapiramidal.
Decrease in haemoglobin, decrease in haematocrit, neutropenia, thrombocytopenia, increase of serum potassium, elevation of liver function values including increase of serum bilirubin, renal failure and impairment, elevation of serum creatinine, angioedema, myalgia, vasculitis, hypersensitivity including serum sickness.
Valsartan Diminuição dos valores de hemoglobina, diminuição do hematócrito, neutropenia, Desconhecidos trombocitopenia, aumento do potássio sérico, elevação dos valores da função hepática incluindo aumento da bilirrubina sérica, compromisso renal e insuficiência renal, aumento da creatinina sérica, angioedema, mialgia, vasculite, hipersensibilidade incluindo doença do soro.
Symptoms There is no experience of overdose with Copalia.
Sintomas Não há experiência de sobredosagem com Copalia.
The major symptom of overdose with valsartan is possibly pronounced hypotension with dizziness.
O principal sintoma de sobredosagem com valsartan é possivelmente hipotensão acentuada com tonturas.
Overdose with amlodipine may result in excessive peripheral vasodilation and, possibly, reflex tachycardia.
A sobredosagem com amlodipina pode resultar em vasodilatação periférica excessiva e, possivelmente, taquicárdia reflexa.
Marked and potentially prolonged systemic hypotension up to and including shock with fatal outcome have been reported.
Foram descritas hipotensão sistémica acentuada e potencialmente prolongada até, e incluindo, choque com desfecho fatal.
Treatment If ingestion is recent, induction of vomiting or gastric lavage may be considered.
Tratamento Se a ingestão é recente podem ser consideradas indução do vómito ou lavagem gástrica.
Administration of activated charcoal to healthy volunteers immediately or up to two hours after ingestion of amlodipine has been shown to significantly decrease amlodipine absorption.
A administração de carvão activado a voluntários saudáveis imediatamente ou até duas horas após a ingestão de amlodipina demonstrou diminuir significativamente a absorção de amlodipina.
Clinically significant hypotension due to Copalia overdose calls for active cardiovascular support, including frequent monitoring of cardiac and respiratory function, elevation of extremities, and attention to circulating fluid volume and urine output.
A hipotensão clinicamente significativa devido a sobredosagem de Copalia requer suporte cardiovascular activo, incluindo a monitorização frequente das funções cardíaca e respiratória, elevação dos membros inferiores, vigilância da volémia e do débito urinário.
A vasoconstrictor may be helpful in restoring vascular tone and blood pressure, provided that there is no contraindication to its use.
Um vasoconstritor pode auxiliar a restabelecer o tónus vascular e a pressão arterial, desde que não haja qualquer contra- indicação à sua utilização.
Intravenous calcium gluconate may be beneficial in reversing the effects of calcium channel blockade.
O gluconato de cálcio intravenoso pode ser benéfico na reversão dos efeitos do bloqueio dos canais de cálcio.
Both valsartan and amlodipine are unlikely to be removed by haemodialysis.
Não é provável que o valsartan e a amlodipina sejam eliminados por hemodiálise.
Pharmacotherapeutic group: angiotensin II antagonists, plain (valsartan), combinations with dihydropyridine derivatives (amlodipine), ATC code:
Grupo farmacoterapêutico: antagonistas da angiotensina II (valsartan), associações com derivados da di- hidropiridina (amlodipina), código ATC:
Copalia combines two antihypertensive compounds with complementary mechanisms to control blood pressure in patients with essential hypertension: amlodipine belongs to the calcium antagonist class and valsartan to the angiotensin II antagonist class of medicines.
Copalia associa dois compostos anti- hipertensivos com mecanismos de acção complementares para controlar a pressão arterial em doentes com hipertensão essencial: a amlodipina pertence à classe dos antagonistas do cálcio e o valsartan à classe de medicamentos dos antagonistas da angiotensina II.
The combination of these substances has an additive antihypertensive effect, reducing blood pressure to a greater degree than either component alone.
A associação destas substâncias tem um efeito anti- hipertensivo aditivo, reduzindo a pressão arterial em maior grau do que qualquer um dos seus componentes isoladamente.
Amlodipine The amlodipine component of Copalia inhibits the transmembrane entry of calcium ions into cardiac and vascular smooth muscle.
Amlodipina O componente amlodipina de Copalia inibe a entrada transmembranar de iões de cálcio na musculatura lisa cardíaca e vascular.
The mechanism of the antihypertensive action of amlodipine is due to a direct relaxant effect on vascular smooth muscle, causing reductions in peripheral vascular resistance and in blood pressure.
O mecanismo da acção anti- hipertensivo da amlodipina deve- se a um efeito relaxante directo no músculo liso vascular, que provoca reduções na resistência vascular periférica e na pressão arterial.
Experimental data suggest that amlodipine binds to both dihydropyridine and non-dihydropyridine binding sites.
Dados experimentais sugerem que a amlodipina se liga a ambos os locais de ligação da di- hidropiridina e não- di- hidropiridina.
The contractile processes of cardiac muscle and vascular smooth muscle are dependent upon the movement of extracellular calcium ions into these cells through specific ion channels.
O processo contráctil do músculo cardíaco e do músculo liso vascular dependem do movimento de iões cálcio extra- celulares nestas células através de canais iónicos específicos.
Following administration of therapeutic doses to patients with hypertension, amlodipine produces vasodilation, resulting in a reduction of supine and standing blood pressures.
Após a administração de doses terapêuticas a doentes com doses com hipertensão, a amlodipina produz vasodilatação, resultando na redução das pressões arteriais nas posições supina e ortostática.
These decreases in blood pressure are not accompanied by a significant change in heart rate or plasma catecholamine levels with chronic dosing.
8 Com a administração crónica, estas reduções na pressão arterial não são acompanhadas por uma alteração significativa na frequência cardíaca ou níveis de plasmáticos de catecolaminas.
Plasma concentrations correlate with effect in both young and elderly patients.
As concentrações plasmáticas estão correlacionadas com o efeito quer em doentes jovens, quer em idosos.
In hypertensive patients with normal renal function, therapeutic doses of amlodipine resulted in a decrease in renal vascular resistance and an increase in glomerular filtration rate and effective renal plasma flow, without change in filtration fraction or proteinuria.
Em doentes hipertensos com função renal normal, doses terapêuticas de amlodipina resultaram numa diminuição na resistência vascular renal e num aumento da taxa de filtração glomerular e fluxo plasmático renal efectivo, sem alteração na fracção de filtração ou proteinúria.
As with other calcium channel blockers, haemodynamic measurements of cardiac function at rest and during exercise (or pacing) in patients with normal ventricular function treated with amlodipine have
Tais como com outros bloqueadores dos canais de cálcio, as determinações hemodinâmicas da função cardíaca em repouso e durante exercício (ou pacing) em doentes com função ventricular normal tratados com amlodipina demonstraram geralmente um pequeno aumento no indíce cardíaco, sem influência significativa na dP/ dt ou na pressão ou volume ventricular esquerda diastólica.
In haemodynamic studies, amlodipine has not been associated with a negative inotropic effect when administered in the therapeutic dose range to intact animals and humans, even when co-administered with beta blockers to humans.
Em estudos hemodinâmicos, a amlodipina não foi associada a um efeito inotrópico negativo quando administrada no intervalo de doses terapêuticas a animais intactos ou a humanos, mesmo quando administrada simultaneamente com bloqueadores beta a humanos.
Amlodipine does not change sinoatrial nodal function or atrioventricular conduction in intact animals or humans.
A amlodipina não altera a função nodal sinoauricular ou a condução auriculo- ventricular em animais intactos ou em humanos.
In clinical studies in which amlodipine was administered in combination with beta blockers to patients with either hypertension or angina, no adverse effects on electrocardiographic parameters were observed.
Em estudos clínicos nos quais a amlodipina foi administrada em associação com bloqueadores beta a doentes com hipertensão ou angina, não foram observados efeitos adversos nos parâmetros electrocardiográficos.
Valsartan Valsartan is an orally active, potent and specific angiotensin II receptor antagonist.
Valsartan O valsartan é um antagonista dos receptores da angiotensina II específico, potente e oralmente activo.
It acts selectively on the receptor subtype AT1, which is responsible for the known actions of angiotensin II.
Actua de forma selectiva no subtipo de receptores AT1, que é responsável pelas acções conhecidas da angiotensina II.
The increased plasma levels of angiotensin II following AT1 receptor blockade with valsartan may stimulate the unblocked receptor subtype AT2, which appears to counterbalance the effect of the AT1 receptor.
O aumento dos níveis plasmáticos de angiotensina II após o bloqueio dos receptores AT1 com valsartan pode estimular os receptores do subtipo AT2 não bloqueados, que parecem contrabalançar o efeito dos receptores AT1.
Valsartan does not exhibit any partial agonist activity at the AT1 receptor and has much (about 20,000-fold) greater affinity for the AT1 receptor than for the AT2 receptor.
O valsartan não apresenta qualquer actividade agonista parcial no receptor AT1 e apresenta uma afinidade muito maior para o receptor AT1 (20. 000 vezes superior) do que para o receptor AT2.
Valsartan does not inhibit ACE, also known as kininase II, which converts angiotensin I to angiotensin II and degrades bradykinin.
O valsartan não inibe a ECA, também conhecida como quininase II, que converte a angiotensina I em angiotensina II e degrada a bradiquinina.
Since there is no effect on ACE and no potentiation of bradykinin or substance P, angiotensin II antagonists are unlikely to be associated with coughing.
Uma vez que não há efeito na ECA nem potenciação da bradiquinina ou substância P é improvável que os antagonistas da angiotensina II estejam associados a tosse.
In clinical trials where valsartan was compared with an ACE inhibitor, the incidence of dry cough was significantly (p < 0.05) lower in patients treated with valsartan than in those treated with an ACE inhibitor (2.6% versus 7.9%, respectively).
Nos ensaios clínicos em que valsartan foi comparado com um inibidor da ECA, a incidência de tosse seca foi significativamente menor (p < 0, 05) nos doentes tratados com valsartan do que nos doentes tratados com um inibidor da ECA (2, 6% versus 7, 9%, respectivamente).
In a clinical trial of patients with a history of dry cough during ACE inhibitor therapy, 19.5% of trial subjects receiving valsartan and 19.0% of those receiving a thiazide diuretic experienced coughing, compared to 68.5% of those treated with an ACE inhibitor (p < 0.05).
Num ensaio clínico realizado em doentes com história de tosse seca durante a terapêutica com inibidor da ECA, ocorreu tosse em 19, 5% dos indivíduos tratados com valsartan e em 19, 0% dos tratados com um diurético tiazídico, comparativamente a 68, 5% dos indivíduos tratados com um inibidor da ECA (p < 0, 05).
Valsartan does not bind to or block other hormone receptors or ion channels known to be important in cardiovascular regulation.
O valsartan não se liga nem bloqueia outros receptores hormonais ou canais iónicos reconhecidamente importantes na regulação cardiovascular.
Administration of valsartan to patients with hypertension results in a drop in blood pressure without affecting pulse rate.
A administração de valsartan a doentes com hipertensão provoca uma redução da pressão arterial sem afectar a frequência cardíaca.
In most patients, after administration of a single oral dose, onset of antihypertensive activity occurs within 2 hours, and the peak drop in blood pressure is achieved within 4– 6 hours.
Na maioria dos doentes, após a administração de uma dose oral única, o início da actividade anti - hipertensiva ocorre no intervalo de 2 horas, atingindo- se a redução máxima da pressão arterial no intervalo de 4- 6 horas.
The antihypertensive effect persists over 24 hours after administration.
O efeito anti- hipertensivo persiste ao longo de 24 horas após a administração.
During repeated administration, the maximum reduction in blood pressure with any dose is generally attained within 2– 4 weeks and is sustained during long-term therapy.
Durante a administração de doses repetidas, a redução máxima da pressão arterial com qualquer dose é geralmente obtida decorridas 2- 4 semanas, mantendo- se durante o tratamento prolongado.
Abrupt withdrawal of valsartan has not been associated with rebound hypertension or other adverse clinical events.
A interrupção súbita de valsartan não está associada a hipertensão de rebound ou a quaisquer outros efeitos clínicos adversos.
Amlodipine/ Valsartan Over 1,400 hypertensive patients received Copalia once daily in two placebo-controlled trials.
9 Amlodipina/ Valsartan Mais de 1. 400 doentes hipertensos receberam Copalia uma vez por dia em dois ensaios controlados com placebo.
Adults with mild to moderate uncomplicated essential hypertension (mean sitting diastolic blood pressure ≥ 95 and < 110 mmHg) were enrolled.
Forem incluídos adultos com hipertensão essencial ligeira a moderada não complicada (pressão arterial diastólica média na posição sentada ≥95 e < 110 mmHg).
Patients with high cardiovascular risks – heart failure, type I and poorly controlled type II diabetes and history of myocardial infarction or stroke within one year – were excluded.
Foram excluídos doentes com risco cardiovascular elevado – insuficiência cardíaca, diabetes tipo I e diabetes tipo II insuficientemente controlada e antecedentes de enfarte do miocárdio ou AVC no intervalo de um ano.
The combination of amlodipine and valsartan produces dose-related additive reduction in blood pressure across its therapeutic dose range.
A associação de amlodipina e valsartan produz uma redução aditiva relacionada com a dose na pressão arterial ao longo do seu intervalo de dose terapêutica.
The antihypertensive effect of a single dose of the combination persisted for 24 hours.
O efeito anti- hipertensivo de uma dose única da associação persisitiu durante 24 horas.
A multicentre, randomised, double-blind, active-controlled, parallel-group trial showed normalisation of blood pressure (trough sitting diastolic blood pressure < 90 mmHg at the end of the trial) in patients not adequately controlled on valsartan 160 mg in 75% of patients treated with amlodipine/ valsartan 10 mg/ 160 mg and 62% of patients treated with amlodipine/ valsartan 5 mg/ 160 mg, compared to 53% of patients remaining on valsartan 160 mg.
Um ensaio clínico multicêntrico, aleatorizado, sob dupla ocultação, controlado com activo, de grupos paralelos demonstrou normalização da pressão arterial (pressão arterial diastólica na posição sentada < 90 mmHg no final do ensaio) em doentes insuficientemente controlados com valsartan 160 mg em 75% dos doentes tratados com amlodipina/ valsartan 10 mg/ 160 mg e em 62% dos doentes tratados com amlodipina/ valsartan 5 mg/ 160 mg, em comparação com 53% dos doentes que permaneceram com valsartan 160 mg.
The addition of amlodipine 10 mg and 5 mg produced an additional reduction in systolic/ diastolic blood pressure of 6.0/ 4.8 mmHg and 3.9/ 2.9 mmHg, respectively, compared to patients who remained on valsartan 160 mg only.
A adição de amlodipina 10 mg e 5 mg produziu uma redução adicional na pressão arterial sistólica/ diastólica de 6, 0/ 4, 8 mmHg e 3, 9/ 2, 9 mmHg, respectivamente, em comparação com os doentes que continuaram apenas com valsartan 160 mg.
9 A multicentre, randomised, double-blind, active-controlled, parallel-group trial showed normalisation of blood pressure (trough sitting diastolic blood pressure < 90 mmHg at the end of the trial) in patients not adequately controlled on amlodipine 10 mg in 78% of patients treated with amlodipine/ valsartan 10 mg/ 160 mg, compared to 67% of patients remaining on amlodipine 10 mg.
Um ensaio multicêntrico, aleatorizado, sob dupla ocultação, controlado com activo, de grupos paralelos demonstrou normalização da pressão arterial (pressão arterial diastólica na posição sentada < 90 mmHg no final do ensaio) em doentes insuficientemente controlados com amlodipina 10 mg em 78% dos doentes tratados com amlodipina/ valsartan 10 mg/ 160 mg, em comparação com 67% dos doentes que permaneceram com amlodipina 10 mg.
The addition of valsartan 160 mg produced an additional reduction in systolic/ diastolic blood pressure of 2.9/ 2.1 mmHg compared to patients who remained on amlodipine 10 mg only.
A adição de valsartan 160 mg produziu uma redução adicional na pressão arterial sistólica/ diastólica de 2, 9/ 2, 1 mmHg em comparação com os doentes que continuaram apenas com amlodipina 10 mg.
Copalia was also studied in an active-controlled study of 130 hypertensive patients with diastolic blood pressure ≥ 110 mmHg and < 120 mmHg.
Copalia também foi estudado num estudo controlado com activo de 130 doentes hipertensos com pressão arterial diastólica ≥110 mmHg e < 120 mmHg.
In this study (baseline blood pressure 171/ 113 mmHg), an Copalia regimen of 5 mg/ 160 mg titrated to 10 mg/ 160 mg reduced sitting blood pressure by 36/ 29 mmHg as compared to 32/ 28 mmHg with a regimen of lisinopril/ hydrochlorothiazide 10 mg/ 12.5 mg titrated to 20 mg/ 12.5 mg.
Neste estudo (pressão arterial inicial de 171/ 113 mmHg), um regime de Copalia de 5 mg/ 160 mg titulado até 10 mg/ 160 mg reduziu a pressão arterial na posição sentada em 36/ 29 mmHg em comparação com 32/ 28 mmHg com um regime de lisinopril/ hidroclorotiazida 10 mg/ 12, 5 mg titulado até 20 mg/ 12, 5 mg.
In two long-term follow-up studies the effect of Copalia was maintained for over one year.
Em dois estudos de follow- up de longa duração o efeito de Copalia foi mantido durante mais de um ano.
Abrupt withdrawal of Copalia has not been associated with a rapid increase in blood pressure.
A interrupção súbita de Copalia não esteve associada a um rápido aumento da pressão arterial.
In patients not adequately controlled on amlodipine 5 mg, amlodipine/ valsartan 5 mg/ 80 mg may achieve blood pressure control similar to amlodipine 10 mg with less oedema.
Em doentes insuficientemente controlados com amlodipina 5 mg, a associação amlodipina/ valsartan 5 mg/ 80 mg pode alcançar um controlo da pressão arterial semelhante à amlodipina 10 mg com menos edema.
In patients adequately controlled on amlodipine 10 mg but who experience unacceptable oedema, amlodipine/ valsartan 5 mg/ 80 mg may achieve similar blood pressure control with less oedema.
Em doentes adequadamente controlados com amlodipina 10 mg mas que apresentem edema clinicamente significativo, a associação amlodipina/ valsartan 5 mg/ 80 mg pode alcançar um controlo da pressão arterial semelhante com menos edema.
Age, gender and race did not influence the response to Copalia.
A idade, o sexo e a raça não influenciam a resposta ao Copalia.
Valsartan has been studied in patients with post myocardial infarction and heart failure.
O valsartan foi estudado em doentes após enfarte do miocárdio e com insuficiência cardíaca.
Amlodipine has been studied in patients with chronic stable angina, vasospastic angina and angiographically documented coronary artery disease.
A amlodipina foi estudada em doentes com angina vasospática e doença das artérias coronárias documentada angiograficamente.
Linearity Amlodipine and valsartan exhibit linear pharmacokinetics.
Linearidade A amlodipina e o valsartan exibem uma farmacocinética linear.
Amlodipine Absorption:
10 Amlodipina Absorção:
After oral administration of therapeutic doses of amlodipine alone, peak plasma concentrations of amlodipine are reached in 6– 12 hours.
Após a administração oral de doses terapêuticas de amlodipina isoladamente, as concentracões plasmáticas máximas de amlodipina são alcançadas em 6- 12 horas.
Absolute bioavailability has been calculated as between 64% and 80%.
A biodisponibilidade absoluta varia entre 64% e 80%.
Amlodipine bioavailability is unaffected by food ingestion.
A biodisponibilidade da amlodipina não é afectada pela ingestão de alimentos.
Volume of distribution is approximately 21 l/ kg.
O volume de distribuição é de aproximadamente 21 l/ kg.
In vitro studies with amlodipine have shown that approximately 97.5% of circulating drug is bound to plasma proteins in hypertensive patients.
Estudos in vitro com amlodipina demonstraram que em doentes hipertensos aproximadamente 97, 5% do fármaco em circulação está ligado às proteínas plasmáticas.
Amlodipine is extensively (approximately 90%) metabolised in the liver to inactive metabolites.
A amlodipina é amplamente (aproximadamente 90%) metabolizada pelo fígado em metabolitos inactivos.
Excretion:
Excreção:
Amlodipine elimination from plasma is biphasic, with a terminal elimination half-life of approximately 30 to 50 hours.
A eliminação da amlodipina do plasma é bifásica, com uma semi- vida de eliminação terminal de aproximadamente 30 a 50 horas.
Steady-state plasma levels are reached after continuous administration for 7– 8 days.
Os níveis plasmáticos no estado estacionário são alcançados após a administração contínua durante 7- 8 dias.
Ten per cent of original amlodipine and 60% of amlodipine metabolites are excreted in urine.
Na urina são excretados dez por cento da amlodipina original e 60% de metabolitos da amlodipina.
Valsartan Absorption:
Valsartan Absorção:
Following oral administration of valsartan alone, peak plasma concentrations of valsartan are reached in 2– 4 hours.
Após a administração oral de valsartan isoladamente, as concentracões plasmáticas máximas de valsartan são alcançadas em 2- 4 horas.
Mean absolute bioavailability is 23%.
A biodisponibilidade média absoluta é de 23%.
Valsartan shows multiexponential decay kinetics (t½α < 1 h and t½ß about 9 h).
O valsartan apresenta uma cinética de degradação multi- exponencial (t½α < 1 h e t½ß aproximadamente igual a 9 h).
Food decreases exposure (as measured by AUC) to valsartan by about 40% and peak plasma concentration (Cmax) by about 50%, although from about 8 h post dosing plasma valsartan concentrations are similar for the fed and fasted groups.
Os alimentos reduzem a exposição (como determinado pela AUC) ao valsartan em cerca de 40% e as concentracões plasmáticas máximas (Cmáx) em cerca de 50%, embora aproximadamente a partir das 8 horas após a administração, as concentrações plasmáticas de valsartan sejam semelhantes nos grupos pós- prandial e em jejum.
This reduction in AUC is not, however, accompanied by a clinically significant reduction in the therapeutic effect, and valsartan can therefore be given either with or without food.
Esta redução da AUC não é, contudo, acompanhada por uma redução clinicamente significativa do efeito terapêutico e o valsartan pode, portanto, ser administrado com ou sem alimentos.
10 Distribution:
Distribuição:
The steady-state volume of distribution of valsartan after intravenous administration is about 17 litres, indicating that valsartan does not distribute into tissues extensively.
O volume de distribuição do valsartan no estado estacionário após administração intravenosa é de cerca de 17 litros, o que indica que o valsartan não se distribui extensivamente nos tecidos.
Valsartan is highly bound to serum proteins (94– 97%), mainly serum albumin.
O valsartan apresenta uma elevada taxa de ligação às proteínas séricas (94- 97%), principalmente à albumina sérica.
Valsartan is not transformed to a high extent as only about 20% of dose is recovered as metabolites.
O valsartan não é transformado numa elevada extensão já que apenas 20% da dose é recuperada como metabolitos.
A hydroxy metabolite has been identified in plasma at low concentrations (less than 10% of the valsartan AUC).
Foi identificado um hidroximetabolito no plasma em baixas concentrações (menos do que 10% da AUC de valsartan).
This metabolite is pharmacologically inactive.
Este metabolito é farmacologicamente inactivo.
Valsartan is primarily eliminated in faeces (about 83% of dose) and urine (about 13% of dose), mainly as unchanged drug.
O valsartan é excretado principalmente nas fezes (cerca de 83% da dose) e na urina (cerca de 13% da dose), principalmente como composto inalterado.
Following intravenous administration, plasma clearance of valsartan is about 2 l/ h and its renal clearance is 0.62 l/ h (about 30% of total clearance).
Após administração intravenosa, a depuração plasmática do valsartan é cerca de 2 l/ h e a sua depuração renal é de 0, 62 l/ h (cerca de 30% da depuração total).
The half-life of valsartan is 6 hours.
A semi- vida do valsartan é de 6 horas.
Amlodipine/ Valsartan Following oral administration of Copalia, peak plasma concentrations of valsartan and amlodipine are reached in 3 and 6– 8 hours, respectively.
Amlodipina/ Valsartan Após a administração oral de Copalia, as concentrações plasmáticas máximas de valsartan e amlodipina são alcançadas em 3 e 6- 8 horas, respectivamente.
The rate and extent of absorption of Copalia are equivalent to the bioavailability of valsartan and amlodipine when administered as individual tablets.
A taxa e a extensão da absorção de Copalia são equivalentes à biodisponibilidade do valsartan e da amlodipina quando administrados como comprimidos individuais.
Special populations Paediatric patients (age below 18 years) No pharmacokinetic data are available in the paediatric population.
Populações especiais Doentes pediátricos (idade inferior a 18 anos) Não estão disponíveis dados de farmacocinética na população pediátrica.
Elderly (age 65 years or over) Time to peak plasma amlodipine concentrations is similar in young and elderly patients.
11 Idosos (idade 65 anos ou superior) O tempo até às concentracões plasmáticas máximas de amlodipina é semelhante em doentes jovens e idosos.
In elderly patients, amlodipine clearance tends to decline, causing increases in the area under the curve (AUC) and elimination half-life.
Em doentes idosos, a depuração da amlodipina tem tendência a diminuir, provocando aumentos na área sob a curva (AUC) e semi- vida de eliminação.
Mean systemic AUC of valsartan is higher by 70% in the elderly than in the young therefore caution is required when increasing the dosage.
A AUC sistémica média do valsartan é 70% mais elevada nos idosos do que nos jovens, pelo que é necessária precaução quando se aumenta a dose.
Renal impairment The pharmacokinetics of amlodipine are not significantly influenced by renal impairment.
Compromisso renal A farmacocinética da amlodipina não é significativamente influenciada pelo compromisso renal.
As expected for a compound where renal clearance accounts for only 30% of total plasma clearance, no correlation was seen between renal function and systemic exposure to valsartan.
Tal como esperado para um composto em que a depuração renal contribui para apenas 30% da depuração plasmática total, não foi observada qualquer correlação entre a função renal e a exposição sistémica ao valsartan.
Hepatic impairment Patients with hepatic insufficiency have decreased clearance of amlodipine with resulting increase of approximately 40– 60% in AUC.
Compromisso hepático Os doentes com compromisso hepático apresentam uma reduzida depuração da amlodipina, com o consequente aumento de aproximadamente 40- 60% na AUC.
On average, in patients with mild to moderate chronic liver disease exposure (measured by AUC values) to valsartan is twice that found in healthy volunteers (matched by age, sex and weight).
Em média, em doentes com doença hepática crónica ligeira a moderada, a exposição ao valsartan (determinada pelos valores da AUC) é o dobro da observada em voluntários saudáveis (emparelhados por idade, sexo e peso).
Caution should be exercised in patients with liver disease (see section 4.2).
Deve ter- se cuidado em doentes com doença hepática (ver secção 4. 2).
Adverse reactions observed in animal studies with possible clinical relevance were as follows:
As reacções adversas observadas em estudos em animais com possível relevância clínica foram as seguintes:
Histopathological signs of inflammation of the glandular stomach was seen in male rats at an exposure of about 1.9 (valsartan) and 2.6 (amlodipine) times the clinical doses of 160 mg valsartan and 10 mg amlodipine.
Foram observados sinais histopatológicos de inflamação da mucosa gástrica em ratos macho com uma exposição de cerca de 1, 9 (valsartan) e 2, 6 (amlodipina) vezes as doses clínicas de 160 mg de valsartan e 10 mg de amlodipina.
At higher exposures, there were ulceration and erosion of the stomach mucosa in both females and males.
Com exposições superiores, verificou- se ulceração e erosão da mucosa do estômago em machos e fêmeas.
Similar changes were also seen in the valsartan alone group (exposure 8.5– 11.0 times the clinical dose of 160 mg valsartan).
Alterações semelhantes foram também observadas no grupo de valsartan isolado (exposição 8, 5- 11, 0 vezes a dose clínica de 160 mg de valsartan).
An increased incidence and severity of renal tubular basophilia/ hyalinisation, dilation and casts, as well as interstitial lymphocyte inflammation and arteriolar medial hypertrophy were found at an exposure of 8– 13 (valsartan) and 7– 8 (amlodipine) times the clinical doses of 160 mg valsartan and 10 mg amlodipine.
Verificou- se um aumento da incidência e gravidade de basofilia/ hialinização, dilatação e cilindros tubulares renais, assim como inflamação intersticial com predomínio de linfócitos e hipertrofia da camada média arteriolar com uma exposição de 8- 13 (valsartan) e 7- 8 (amlodipina) vezes as doses clínicas de 160 mg de valsartan e 10 mg de amlodipina.
Similar changes were found in the valsartan alone group (exposure 8.5– 11.0 times the clinical dose of 160 mg valsartan).
Alterações semelhantes foram observadas no grupo de valsartan isolado (exposição 8, 5- 11, 0 vezes a dose clínica de 160 mg de valsartan).