qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Rash Exfoliative dermatitis, face oedema, photosensitivity reaction, maculo-papular rash, macular rash, papular rash, cheilitis, pruritus, alopecia, erythema
Erupção cutânea Dermatite esfoliativa, edema facial, reacção de fotossensibilidade, erupção cutânea maculo- papular, erupção cutânea macular, erupção cutãnea papular, queilite, prurido, alopécia, eritema
53 Vascular disorders Common Rare
58 Frequentes Raros
Hepato-biliary disorders Common Uncommon
Afecções hepatobiliares
Rare
Frequentes Pouco frequentes Raros
Hepatic coma
Icterícia, Icterícia colestática Falência hepática, hepatite, hepatomegália, colecistite, colelitíase Coma hepático
Photosensitivity reactions have been reported, especially during long-term therapy (see also section 4.4).
Foram relatadas reacções de fotossensibilidade, especialmente em terapêuticas de longo prazo (ver igualmente secção 4. 4).
The majority of abnormal liver function tests either resolved during treatment without dose adjustment or following
59 A maioria das alterações dos testes de função hepática foi resolvida durante o tratamento sem ajustamento da dose ou após ajustamento da dose, incluindo descontinuação do tratamento.
Infusion-Related Reactions During infusion of the intravenous formulation of voriconazole in healthy subjects, anaphylactoid-type reactions, including flushing, fever, sweating, tachycardia, chest tightness, dyspnoea, faintness, nausea, pruritus and rash have occurred.
Reacções relacionadas com a perfusão Durante a perfusão da formulação intravenosa do voriconazol em indivíduos saudáveis ocorreram reacções do tipo anafilactóide, incluindo rubor, febre, sudação, taquicárdia, aperto no peito, dispneia, desmaios, náuseas, prurido e exantema.
Symptoms appeared immediately upon initiating the infusion (see also section 4.4).
Os sintomas surgiram imediatamente após o início da perfusão (ver igualmente secção 4. 4).
In the 22 patients less than 2 years old who received voriconazole in a compassionate use programme, the following adverse events (for which a relationship to voriconazole could not be excluded) were reported: photosensitivity reaction (1), arrhythmia (1), pancreatitis (1), blood bilirubin increased (1), hepatic enzymes increased (1), rash (1) and papilloedema (1).
Nos 22 doentes doentes com idade inferior a 2 anos que receberam voriconazol num programa de uso compassivo, regtistaram- se os seguintes acontecimentos adversos (para os quais não se pode excluir uma relação com o voriconazol): reacção de fotosensibilidade (1), arritmia (1), pancreatite (1), bilirrubina plasmática aumentada (1), elevação das enzimas hepáticas (1), erupção cutânea (1) e papiloedema (1).
The intravenous vehicle, SBECD, is haemodialysed with a clearance of 55 ml/ min.
O veículo utilizado na formulação intravenosa, SBECD, é hemodializado com uma depuração de 55 ml/ min.
In an overdose, haemodialysis may assist in the removal of voriconazole and SBECD from the body.
Em caso de sobredosagem, a hemodiálise pode contribuir para a remoção do voriconazol e do SBECD do organismo.
By contrast, in clinical studies, there appears to be no correlation between minimum inhibitory concentration values and clinical outcome.
60 parece não haver correlação entre os valores das concentrações inibitórias minímas e os resultados clínicos.
55 Microbiology Clinical efficacy (with partial or complete response, see below under Clinical Experience) has been demonstrated for Aspergillus spp. including A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., including C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis and C. tropicalis and limited numbers of C. dubliniensis, C. inconspicua, and C. guilliermondii, Scedosporium spp., including S. apiospermum, S. prolificans and Fusarium spp.
Tem sido demonstrada eficácia clínica (com resposta completa ou parcial, ver abaixo sob Experiência Clínica) para Aspergillus spp., incluindo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., incluindo C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis e C. tropicalis e um número limitado de C. dubliniensis, C. inconspicua e C. guilliermondii, Scedosporium spp. incluindo S. apiospermum, S. prolificans e Fusarium spp..
Other treated fungal infections (with often partial or complete response, see below under Clinical Experience) included isolated cases of Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. including P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis and Trichosporon spp. including T. beigelii infections.
Outras infecções fúngicas tratadas (com frequente resposta completa ou parcial) incluem casos isolados de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp, incluindo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e Trichosporon spp. incluindo infecções por T. beigelii.
In vitro activity against clinical isolates has been observed for Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, with most strains being inhibited by concentrations of voriconazole in the range 0.05 to 2µg/ ml.
Tem sido observada actividade in vitro contra os agentes isolados na clínica de Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum sendo a maioria das estirpes inibida por concentrações de voriconazol no intervalo de 0, 05 a 2 µg/ ml.
In vitro activity against the following pathogens has been shown, but the clinical significance is unknown:
Foi demonstrada actividade in vitro para os agentes patogénicos que se seguem, sendo o significado clínico desconhecido:
Clinical Experience Succesful outcome in this section is defined as complete or partial response.
Nesta secção o sucesso do tratamento é definido em termos de resposta completa ou parcial.
The efficacy and survival benefit of voriconazole versus conventional amphotericin B in the primary treatment of acute invasive aspergillosis was demonstrated in an open, randomised, multicentre study in 277 immunocompromised patients treated for 12 weeks.
A eficácia e o benefício em termos de sobrevida do voriconazol versus Anfotericina B convencional no tratamento primário da aspergilose invasiva aguda foram demonstrados num estudo multicêntrico, aberto e randomizado, em 277 doentes imunocomprometidos tratados durante 12 semanas.
This study confirmed findings from an earlier, prospectively designed study where there was a positive outcome in subjects with risk factors for a poor prognosis, including graft versus host disease, and, in particular, cerebral infections (normally associated with almost 100% mortality).
61 Este estudo confirma os achados de um estudo anterior prospectivo, de resultado clínico positivo, em doentes que apresentavam factores de mau prognóstico, incluindo doença de enxerto versus hospedeiro e, em particular, infecções cerebrais (normalmente associadas a uma mortalidade de 100%).
56 age) with documented candidaemia were included in the study, of whom 248 were treated with voriconazole.
Foram incluídos no estudo trezentos e setenta doentes não neutropénicos (acima dos 12 anos) com candidemia documentada, dos quais 248 foram tratados com voriconazol.
In the primary analysis, successful response as assessed by a Data Review Committee (DRC) blinded to study medication was defined as resolution/ improvement in all clinical signs and symptoms of infection with eradication of Candida from blood and infected deep tissue sites at 12 weeks after the end of therapy (EOT).
Numa análise primária, definiu- se resposta positiva como resolução/ melhoria de todos os sinais e sintomas clínicos de infecção com erradicação de Candida do sangue e tecidos profundos infectados, 12 semanas após a conclusão do tratamento (End of Therapy – EOT); esta resposta positiva foi avaliada por uma Comissão de Revisão de Dados (Data Review Committee – DRC), que desconhecia a medicação do estudo.
Serious refractory Candida infections The study comprised 55 patients with serious refractory systemic Candida infections (including candidaemia, disseminated and other invasive candidiasis) where prior antifungal treatment, particularly with fluconazole, had been ineffective.
(incluindo candidemia, candidíase disseminada e outras candidíases invasivas) em que o tratamento antifúngico anterior, particularmente com fluconazol, foi ineficaz.
In fluconazole-resistant non albicans species, a successful outcome was seen in 3/ 3 C. krusei (complete responses) and 6/ 8 C. glabrata (5 complete, 1 partial response) infections.
Em espécies não- albicans resistentes ao fluconazol obteve- se sucesso no tratamento de 3/ 3 infecções por C. krusei (respostas completas) e de 6/ 8 infecções por C. glabrata (5 respostas completas, 1 resposta parcial).
The clinical efficacy data were supported by limited susceptibility data.
Os dados de eficácia clínica foram suportados por dados de sensibilidade limitados.
Successful response to voriconazole therapy was seen in 16 (6 complete, 10 partial responses) of 28 patients with S. apiospermum and in 2 (both partial response) of 7 patients with S. prolificans infection.
Foi observado sucesso terapêutico com voriconazol em 16 (6 respostas completas, 10 respostas parciais) de 28 doentes com S. apiospermum e em 2 (ambos resposta parcial) de 7 doentes com infecção por S. prolificans.
Fusarium spp.:
62 Fusarium spp.:
Of these 7 patients, 3 had eye, 1 had sinus, and 3 had disseminated infection.
Destes 7 doentes, 3 tinham infecção ocular, 1 infecção sinusal e 3 infecção disseminada.
57 Experience in paediatric patients Sixty one paediatric patients aged 9 months up to 15 years who had definite or probable invasive fungal infections, were treated with voriconazole.
Experiência em doentes pediátricos Sessenta e um doentes pediátricos com idades desde 9 meses até 15 anos, com infecções fúngicas invasivas definidas ou prováveis, foram tratados com voriconazol.
Clinical Studies Examining QT Interval A placebo-controlled, randomized, single-dose, crossover study to evaluate the effect on the QT interval of healthy volunteers was conducted with three oral doses of voriconazole and ketoconazole.
Ensaios clínicos para avaliar o intervalo QT Foi conduzido um ensaio clínico aleatorizado, controlado com placebo, cruzado, de dose única, em voluntários saudáveis, para avaliar o efeito da administração, por via oral, de 3 doses de voriconazol e cetoconazol no intervalo QT.
The placebo-adjusted mean maximum increases in QTc from baseline after 800, 1200 and 1600 mg of voriconazole were 5.1, 4.8, and 8.2 msec, respectively and 7.0 msec for ketoconazole 800 mg.
O aumento máximo médio do QTc ajustado ao placebo, a partir da linha basal, após a administração de 800, 1200 e 1600 mg de voriconazol, foi de 5, 1; 4, 8 e 8, 2 mseg respectivamente, e 7, 0 mseg após a administração de 800 mg de cetoconazol.
During oral administration of 200 mg or 300 mg twice daily for 14 days in patients at risk of aspergillosis (mainly patients with malignant neoplasms of lymphatic or haematopoietic tissue), the observed pharmacokinetic characteristics of rapid and consistent absorption, accumulation and non- linear pharmacokinetics were in agreement with those observed in healthy subjects.
Durante a administração por via oral de 200 mg ou 300 mg duas vezes por dia, durante 14 dias, em doentes com risco de aspergilose (nomeadamente doentes com neoplasias malignas do tecido linfático ou hematopoiético), as características farmacocinéticas observadas de absorção rápida e consistente, acumulação e farmacocinética não linear estavam de acordo com as registadas em indivíduos saudáveis.
The absolute bioavailability of voriconazole after oral administration is estimated to be 96%.
A biodisponibilidade absoluta do voriconazol após administração oral é estimada como sendo de 96%.
When multiple doses of voriconazole are administered with high fat meals, Cmax and AUCτ are reduced by 34% and 24%, respectively.
Quando doses 63 múltiplas de voriconazol são administradas com refeições com alto teor lipídico, a Cmax e a AUCτ são reduzidas em 34% e 24%, respectivamente.
Distribution The volume of distribution at steady state for voriconazole is estimated to be 4.6 l/ kg, suggesting extensive distribution into tissues.
Distribuição Estima- se que o volume de distribuição do voriconazol no estado estacionário seja de 4, 6 l/ kg o que sugere uma extensa distribuição nos tecidos.
58 The inter-individual variability of voriconazole pharmacokinetics is high.
A variabilidade inter- individual da farmacocinética do voriconazol é elevada.
This metabolite has minimal antifungal activity and does not contribute to the overall efficacy of voriconazole
Este metabolito possui actividade antifúngica mínima e não contribui para a eficácia geral do voriconazol.
Gender In an oral multiple dose study, Cmax and AUCτ for healthy young females were 83% and 113% higher, respectively, than in healthy young males (18-45 years).
64 Sexo Num estudo de dose oral múltipla, a Cmax e a AUCτ em indivíduos jovens e saudáveis do sexo feminino foram de, respectivamente, 83% e 113% superiores às de indivíduos jovens e saudáveis do sexo masculino (18- 45 anos).
59 In the therapeutic studies no dosage adjustment was made on the basis of age.
Nos estudos terapêuticos não foi feito ajuste posológico com base na idade.
Paediatrics The recommended intravenous dose in paediatric patients is based on a population pharmacokinetic analysis of data pooled from 82 immunocompromised paediatric patients aged 2 to < 12 years old who were evaluated in three pharmacokinetic studies (examining single intravenous doses of 3 and 4 mg/ kg twice daily, multiple intravenous doses of 3, 4, 6 and 8 mg/ kg twice daily and multiple oral suspension doses of 4 and 6 mg/ kg twice daily).
A dose intravenosa recomendada para doentes pediátricos é baseada numa análise populacional de farmacocinética de dados agregados de 82 doentes pediátricos imunocomprometidos com idades dos 2 aos < 12 anos que foram avaliados em três estudos de farmacocinética (que analisaram a administração intravenosa de doses únicas de 3 e 4 mg/ kg duas vezes por dia, doses intravenosas múltiplas de 3, 4, 6 e 8 mg/ kg duas vezes por dia e doses múltiplas de suspensão oral de 4 mg/ kg e 6 mg/ kg duas vezes por dia).
The majority of patients received more than one dose level with a maximum duration of dosing of 30 days.
A maioria dos doentes recebeu mais do que um nível de dose, com uma duração máxima de administração de 30 dias.
A comparison of the paediatric and adult population pharmacokinetic data indicated that in order to obtain comparable exposures to those obtained in adults following intravenous maintenance doses of 4 mg/ kg twice daily, intravenous maintenance doses of 7 mg/ kg twice daily are required in paediatric patients.
Uma comparação entre os dados de farmacocinética da população pediátrica e da adulta indica que são necessárias, na população pediátrica, doses intravenosas de manutenção de 7 mg/ kg duas vezes por dia para obtenção de exposições comparáveis às dos adultos após administração de doses intravenosas de manutenção de 4 mg/ kg duas vezes por dia.
The higher intravenous maintenance dose in paediatric patients relative to adults reflects the higher elimination capacity in paediatric patients due to a greater liver mass to body mass ratio.
A superioridade da dose intravenosa de manutenção utilizada nos doentes pediátricos reflecte uma superior capacidade de eliminação nos doentes pediátricos, devida ao rácio mais elevado entre a massa hepática e a massa corporal.
In order to obtain comparable exposures to those obtained in adults following intravenous maintenance doses of 3 mg/ kg twice daily, intravenous maintenance doses of 4 mg/ kg twice daily are required in paediatric patients.
São necessárias doses intravenosas de manutenção de 4 mg/ kg duas vezes por dia em doentes pediátricos para obtenção de exposições comparáveis às obtidas nos adultos, após administração de doses intravenosas de manutenção de 3 mg/ kg duas vezes por dia.
Based on the population pharmacokinetic analysis, no loading dose or dosage adjustment according to age is warranted in patients aged 2 to < 12 years old.
Com base na análise de farmacocinética populacional, não é justificada a dose de carga ou o ajuste de dose de acordo com a idade em doentes com idades entre os 2 e < 12 anos.
Renal impairment In patients with moderate to severe renal dysfunction (serum creatinine levels > 2.5 mg / dl), accumulation of the intravenous vehicle, SBECD, occurs.
Compromisso Renal Em doentes com compromisso renal moderada a grave (concentrações séricas de creatinina > 2, 5 mg/ dl) ocorre acumulação do veículo utilizado na formulação intravenosa, SBECD.
In an oral multiple dose study, AUCτ was similar in subjects with moderate hepatic cirrhosis (Child- Pugh B) given a maintenance dose of 100 mg twice daily and subjects with normal hepatic function given 200 mg twice daily.
65 Num estudo oral de dose múltipla, a AUCτ foi similar em indivíduos com cirrose hepática moderada (Child- Pugh B) aos quais foi administrada a dose de manutenção de 100 mg duas vezes por dia e em indivíduos com função hepática normal, aos quais foram administrados 200 mg duas vezes por dia.
60 Preclinical data on the intravenous vehicle, SBECD indicated that the main effects were vacuolation of urinary tract epithelium and activation of macrophages in the liver and lungs in the repeated-dose toxicity studies.
Dados pré- clínicos do veículo intravenoso, SBECD em estudos de toxicidade com dose repetida, indicam que os principais efeitos foram a vacuolização do epitélio do tracto urinário e activação dos macrófagos hepáticos e pulmonares.
As GPMT (guinea pig maximisation test) result was positive, prescribers should be aware of the hypersensitivity potential of the intravenous formulation.
Como o GPMT (teste de maximização com o porquinho da Índia) teve resultado positivo, os prescritores devem estar alertados para o potencial de hipersensibilidade da formulação intravenosa.
Standard genotoxicity and reproduction studies with the excipient SBECD reveal no special hazard for humans.
Os estudos padrão de genotoxicidade e de reprodução efectuados para o excipiente SBECD não revelaram riscos especiais para o ser humano.
Carcinogenicity studies were not performed with SBECD.
Não foram efectuados estudos de carcinogenicidade para o SBECD.
An impurity, present in SBECD, has been shown to be an alkylating mutagenic agent with evidence for carcinogenicity in rodents.
Um impureza presente no SBECD mostrou ser um agente alquilante mutagénico com potencial carcinogénico para os roedores.
This impurity should be considered a substance with carcinogenic potential in humans.
Esta impureza deve ser considerada uma substância com potencial carcinogénico para o ser humano.
In the light of these data the duration of treatment of the intravenous formulation should be no longer than 6 months.
Há luz destes dados, a duração do tratamento com a formulação intravenosa não se deve prolongar por mais de 6 meses.
Sulphobutylether beta cyclodextrin sodium (SBECD)
Sal sódico do éter sulfobutil- beta- ciclodextrina (SBECD).
VFEND must not be infused into the same line or cannula concomitantly with other intravenous products.
VFEND não deve ser administrado por perfusão na mesma via ou cânula, concomitantemente com outros produtos intravenosos.
When the VFEND infusion is complete, the line may be used for administration of other intravenous products.
Quando a perfusão de VFEND estiver completa, a via poderá ser utilizada para a administração de outros produtos intravenosos.
Blood products and short-term infusion of concentrated solutions of electrolytes:
Derivados sanguíneos e perfusão a curto- prazo de soluções de electrólitos concentradas:
Electrolyte disturbances such as hypokalemia, hypomagnesemia and hypocalcemia should be corrected prior to initiation of voriconazole therapy (see section 4.2 and section 4.4).
As alterações electrolíticas, como hipocaliemia, hipomagnesemia e hipocalcemia deverão ser corrigidas antes do início da terapêutica com voriconazol (ver secção 4. 2 e secção 4. 4).
VFEND must not be administered simultaneously with any blood product or any short-term infusion of concentrated solutions of electrolytes, even if the two infusions are running in separate lines.
VFEND não deverá ser administrado simultaneamente com nenhum derivado sanguíneo nem com nenhuma perfusão a curto- prazo de soluções de electrólitos concentradas, mesmo que as duas perfusões ocorram em vias separadas.
Total parenteral nutrition (TPN) need not be discontinued when prescribed with VFEND, but does need to be infused through a separate line.
66 Nutrição parentérica total A nutrição parentérica total (NPT) não necessita ser interrompida quando prescrita com VFEND, mas necessita ser administrada por perfusão através de uma via separada.
If infused through a multiple-lumen catheter, TPN needs to be administered using a different port from the one used for VFEND.
Se administrada por perfusão através de um cateter de lúmen múltiplo, a NTP necessita ser administrada utilizando uma entrada diferente da utilizada para VFEND.
VFEND must not be diluted with 4.2% Sodium Bicarbonate Infusion.
VFEND não deve ser diluído com uma solução de 4, 2% de bicarbonato de sódio para perfusão.
Compatibility with other concentrations is unknown.
A compatibilidade com outras concentrações não é conhecida.
VFEND powder for solution for infusion:
VFEND pó para solução para perfusão:
VFEND is a single dose unpreserved sterile lyophile.
VFEND é um liofilizado unidose, estéril sem conservante.
Therefore, from a microbiological point of view, once reconstituted, the product must be used immediately.
Por conseguinte, do ponto de vista microbiológico, este produto deve ser utilizado imediatamente uma vez reconstituído.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2°C to 8°C, unless reconstitution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Se não for usado imediatamente, as condições e os tempos de armazenamento antes de utilização são da responsabilidade do utilizador e de um modo geral não deverão exceder as 24 horas a 2ºC – 8ºC, excepto se a reconstituição foi realizada em condições assépticas controladas e validadas.
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 24 hours at 2°C to 8°C.
A estabilidade química e física após a reconstituição foi demonstrada para 24 horas a 2ºC- 8ºC.
Reconstituted concentrate:
Concentrado após reconstituição:
Store at 2°C-8°C for up to 24 hours (in a refrigerator).
Conservar a 2°C- 8°C até 24 horas (no frigorífico).
61 6.5 Nature and contents of container
6. 5 Natureza e conteúdo do recipiente
Packs of 1 single use 30 ml clear Type I glass vials with rubber stoppers and aluminium caps with plastic seals.
Embalagens com um frasco de vidro transparente Tipo I de 30 ml, com tampa de borracha e cápsula de alumínio selada a plástico.
The powder is reconstituted with 19 ml of Water for Injections to obtain an extractable volume of 20 ml of clear concentrate containing 10 mg/ ml of voriconazole.
O pó é reconstituído com 19 ml de Água para preparações injectáveis de forma a obter um volume extraível de 20 ml de concentrado límpido contendo 10 mg/ ml de voriconazol.
Discard the VFEND vial if vacuum does not pull the diluent into the vial.
Rejeite o frasco de VFEND se o vácuo não puxar o diluente para o seu interior.
It is recommended that a standard 20 ml (non-automated) syringe be used to ensure that the exact amount (19.0 ml) of Water for Injections is dispensed.
Recomenda- se a utilização de uma seringa padrão (não- automatizada) de 20 ml, de modo a assegurar que é retirado o volume exacto (19, 0 ml) de Água para Injectáveis.
This medicinal product is for single use only and any unused solution should be discarded and only clear solutions without particles should be used.
Este medicamento destina- se apenas a utilização única e qualquer porção de solução não utilizada deve ser rejeitada, devendo apenas serem utilizadas soluções límpidas sem partículas.
For administration, the required volume of the reconstituted concentrate is added to a recommended compatible infusion solution (detailed below) to obtain a final voriconazole solution containing 0.5-5 mg/ ml.
O volume necessário de concentrado reconstituído é adicionado a uma das soluções para perfusão compatíveis recomendadas (abaixo descritas), de modo a obter uma solução final de VFEND contendo 0, 5- 5 mg/ ml de voriconazol, para administração.
Required Volumes of 10 mg/ ml VFEND Concentrate
Volume necessário de VFEND Concentrado a 10 mg/ ml:
Volume of VFEND Concentrate (10 mg/ ml) required for:
Volume de VFEND Concentrado (10 mg/ ml) necessário para:
Body Weight (kg) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100
30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95
3 mg/ kg dose (number of vials) - - - - 9.0 ml (1) 10.5 ml (1) 12.0 ml (1) 13.5 ml (1) 15.0 ml (1) 16.5 ml (1) 18.0 ml (1) 19.5 ml (1) 21.0 ml (2) 22.5 ml (2) 24.0 ml (2) 25.5 ml (2) 27.0 ml (2) 28.5 ml (2) 30.0 ml (2)
9, 0 ml (1) 10, 5 ml (1) 12, 0 ml (1) 13, 5 ml (1) 15, 0 ml (1) 16, 5 ml (1) 18, 0 ml (1) 19, 5 ml (1) 21, 0 ml (2) 22, 5 ml (2) 24, 0 ml (2) 25, 5 ml (2) 27, 0 ml (2) 28, 5 ml (2)
4 mg/ kg dose (number of vials) 4.0 ml (1) 6.0 ml (1) 8.0 ml (1) 10.0 ml (1) 12.0 ml (1) 14.0 ml (1) 16.0 ml (1) 18.0 ml (1) 20.0 ml (1) 22.0 ml (2) 24.0 ml (2) 26.0 ml (2) 28.0 ml (2) 30.0 ml (2) 32.0 ml (2) 34.0 ml (2) 36.0 ml (2) 38.0 ml (2) 40.0 ml (2)
12, 0 ml (1) 14, 0 ml (1) 16, 0 ml (1) 18, 0 ml (1) 20, 0 ml (1) 22, 0 ml (2) 24, 0 ml (2) 26, 0 ml (2) 28, 0 ml (2) 30, 0 ml (2) 32, 0 ml (2) 34, 0 ml (2) 36, 0 ml (2) 38, 0 ml (2)
6 mg/ kg dose (number of vials) - - - - 18.0 ml (1) 21.0 ml (2) 24.0 ml (2) 27.0 ml (2) 30.0 ml (2) 33.0 ml (2) 36.0 ml (2) 39.0 ml (2) 42.0 ml (3) 45.0 ml (3) 48.0 ml (3) 51.0 ml (3) 54.0 ml (3) 57.0 ml (3) 60.0 ml (3)
18, 0 ml (1) 21, 0 ml (2) 24, 0 ml (2) 27, 0 ml (2) 30, 0 ml (2) 33, 0 ml (2) 36, 0 ml (2) 39, 0 ml (2) 42, 0 ml (3) 45, 0 ml (3) 48, 0 ml (3) 51, 0 ml (3) 54, 0 ml (3) 57, 0 ml (3)
7 mg/ kg dose (number of vials) 7.0 ml (1) 10.5 ml (1) 14.0 ml (1) 17.5 ml (1) 21.0 ml (2) 24.5 ml (2) 28.0 ml (2) 31.5 ml (2) 35.0 ml (2) - - - - - - - - - -
21, 0 24, 5 28, 0 31, 5 35, 0
Voriconazole is a single dose unpreserved sterile lyophile.
ml (2) ml (2) ml (2) ml (2) ml (2) - - - - - - - - -
Therefore, from a microbiological point of view, the reconstituted solution must be used immediately.
O voriconazol apresenta- se sob a forma de um liofilizado estéril sem conservantes para dose única, por conseguinte, do ponto de vista microbiológico, a solução reconstituída deve ser usada imediatamente.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 to 8°C, unless reconstitution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Se a utilização não for imediata, o tempo e as condições de conservação prévias ao uso são da responsabilidade do utilizador e, normalmente, não deverá exceder as 24h entre 2ºC e 8ºC, a não ser que a reconstituição do medicamento tenha ocorrido em condições de assépsia controladas e validadas.
62 The reconstituted solution can be diluted with:
A solução reconstituída pode ser diluida com:
9 mg/ ml (0.9%) Sodium Chloride for Infusion Lactated Ringer’ s Intravenous Infusion 5% Glucose and Lactated Ringer’ s Intravenous Infusion 5% Glucose and 0.45% Sodium Chloride Intravenous Infusion 5% Glucose Intravenous Infusion 5% Glucose in 20 mEq Potassium Chloride Intravenous Infusion 0.45% Sodium Chloride Intravenous Infusion 5% Glucose and 0.9% Sodium Chloride Intravenous Infusion
Solução de Cloreto de Sódio 9 mg/ ml (0, 9%) para Perfusão Intravenosa Solução de Lactato de Ringer para Perfusão Intravenosa Solução de Lactato de Ringer e Glucose a 5% para Perfusão Intravenosa Solução de Glucose a 5% e Cloreto de Sódio a 0, 45% para Perfusão Intravenosa Solução de Glucose a 5% para Perfusão Intravenosa Solução de Glucose a 5% em Cloreto de Potássio 20 mEq para Perfusão Intravenosa Solução de Cloreto de Sódio a 0, 45% para Perfusão Intravenosa Solução de Glucose a 5% e Cloreto de Sódio a 0, 9% para Perfusão Intravenosa A compatibilidade do voriconazol com outros solventes, para além dos acima descritos ou na secção 6. 2, é desconhecida.
VFEND 40 mg/ ml powder for oral suspension
VFEND 40 mg/ ml pó para suspensão oral
Each ml of oral suspension contains 40 mg of voriconazole when reconstituted with water (see section 6.6).
Cada ml de suspensão oral contém 40 mg de voriconazol, quando reconstituída com água (ver secção 6. 6).
Each bottle contains 3 g of voriconazole.
Cada frasco contém 3 g de voriconazol.
Each ml of suspension contains 0.54 g of sucrose.
Excipiente: cada ml de suspensão contém 0, 54 g de sacarose.
White to off-white powder
Pó branco a esbranquiçado.
Treatment of invasive aspergillosis
Tratamento da aspergilose invasiva.
Treatment of fluconazole-resistant serious invasive Candida infections (including C. krusei)
Tratamento de infecções invasivas graves por Candida spp. resistentes ao flucanazol (incluindo C. krusei).
Treatment of serious fungal infections caused by Scedosporium spp. and Fusarium spp.
Tratamento de infecções fúngicas graves causadas por Scedosporium spp. e Fusarium spp.
VFEND oral suspension is to be taken at least one hour before, or two hours following, a meal.
VFEND suspensão oral deve ser administrado pelo menos uma hora antes, ou duas horas após uma refeição.
Electrolyte disturbances such as hypokalaemia, hypomagnesaemia and hypocalcaemia should be monitored and corrected, if necessary, prior to initiation and during voriconazole therapy (see section 4.4).
Se necessário, as alterações electrolíticas, tais como hipocaliemia, hipomagnesemia e hipocalcemia devem ser monitorizadas e corrigidas antes do início da terapêutica com voriconazol e durante o período de tratamento (ver secção 4. 4).
VFEND is also available as 50 mg and 200 mg film-coated tablets and 200 mg powder for solution for injection.
Vfend encontra- se igualmente disponível para administração oral sob a forma de comprimidos revestidos por película de 50 mg e 200 mg e sob a forma de pó para solução para perfusão a 200 mg.
64 Detailed information on dosage recommendations is provided in the following table:
São fornecidas informações detalhadas sobre as doses recomendadas na tabela seguinte:
Oral Suspension
Suspensão Oral
Patients less than 40 kg
Doentes com peso inferior a 40 kg
6 mg/ kg every 12 hours
6 mg/ kg, de 12 em
400 mg (10 ml) every
400 mg (10 ml), de 12
200 mg (5 ml) every 12
200 mg (5 ml), de 12 em
Regimen
12 horas (nas
(for the first 24 hours)
em 12 horas (nas
12 hours (for the first
12 horas (nas primeiras
hours (for the first 24
horas)
(first 24 hours)
primeiras 24 horas)
24 hours)
primeiras 24 horas)
hours)
24 horas)
4 mg/ kg twice daily
4 mg/ kg, duas
200 mg (5 ml) twice
200 mg (5 ml), duas
100 mg (2.5 ml) twice
100 mg (2, 5 ml), duas
(after first 24 hours)
(após as primeiras 24 horas)
daily
vezes por dia
Dosage adjustment If patient response is inadequate, the maintenance dose may be increased to 300 mg twice daily for oral administration.
Se a resposta do doente não for adequada, a dose de manutenção poderá ser aumentada para 300 mg, duas vezes por dia, por administração oral.
For patients less than 40 kg the oral dose may be increased to 150 mg twice daily.
Para doentes com peso inferior a 40 kg, a dose por via oral poderá ser aumentada para 150 mg, duas vezes por dia.
If patients are unable to tolerate treatment at these higher doses reduce the oral dose by 50 mg steps to the 200 mg twice daily (or 100 mg twice daily for patients less than 40 kg) maintenance dose.
Se os doentes não tolerarem o tratamento com estas doses mais elevadas, reduzir, por etapas de 50 mg, a dose por via oral até à dose de manutenção de 200 mg, duas vezes por dia (ou 100 mg, duas vezes por dia, para doentes com peso inferior a 40 kg).
Phenytoin may be coadministered with voriconazole if the maintenance dose of voriconazole is increased from 200 mg to 400 mg orally, twice daily (100 mg to 200 mg orally, twice daily in patients less than 40 kg), see sections 4.4 and 4.5.
A fenitoína pode ser co- administrada com o voriconazol se a dose de manutenção do voriconazol for aumentada de 200 mg para 400 mg, por via oral, duas vezes por dia (100 mg para 200 mg, por via oral, duas vezes por dia, em doentes com peso inferior a 40 kg), ver secções 4. 4 e 4. 5.
Rifabutin may be coadministered with voriconazole if the maintenance dose of voriconazole is increased from 200 mg to 350 mg orally, twice daily (100 mg to 200 mg orally, twice daily in patients less than 40 kg), see sections 4.4 and 4.5.
A rifabutina pode ser co- administrada com o voriconazol se a dose de manutenção do voriconazol for aumentada de 200 mg para 350 mg, por via oral, duas vezes por dia (100 mg para 200 mg, por via oral, duas vezes por dia, em doentes com peso inferior a 40 kg), ver secções 4. 4 e 4. 5.
A four hour haemodialysis session does not remove a sufficient amount of voriconazole to warrant dose adjustment.
Uma sessão de hemodiálise, com duração de quatro horas, não remove uma quantidade de voriconazol suficiente para justificar um ajuste posológico.
Use in patients with hepatic impairment No dose adjustment is necessary in patients with acute hepatic injury, manifested by elevated liver function tests (ALAT, ASAT) (but continued monitoring of liver function tests for further elevations is recommended).
Utilização em doentes com compromisso hepática Não é necessário ajuste posológico em doentes com lesão hepática aguda, manifestada por testes de função hepática elevados (ALT, AST) (no entanto, recomenda- se a monitorização contínua dos testes de função hepática de modo a que elevações posteriores sejam detectadas).
65 It is recommended that the standard loading dose regimens be used but that the maintenance dose be halved in patients with mild to moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh A and B) receiving VFEND (see section 5.2).
Recomenda- se que seja utilizado o regime de dose de carga padrão, contudo a dose de manutenção deve ser reduzida para metade em doentes com cirrose hepática ligeira a moderada (Child- Pugh A e B) sob terapêutica com VFEND (ver secção 5. 2).
VFEND has not been studied in patients with severe chronic hepatic cirrhosis (Child-Pugh C).
71 VFEND não foi estudado nos doentes com cirrose hepática crónica grave (Child- Pugh C).
VFEND has been associated with elevations in liver function tests and clinical signs of liver damage, such as jaundice, and must only be used in patients with severe hepatic impairment if the benefit outweighs the potential risk.
A administração de VFEND tem sido associada a elevações dos testes de função hepática e a sinais clínicos de lesão hepática, tal como icterícia, e deve ser apenas utilizado em doentes com compromisso hepática grave se os benefícios compensarem os potenciais riscos.
Loading Dose Regimen
Regime de dose de carga
Oral Suspension**
Suspensão Oral **
7 mg/ kg twice daily
7 mg/ kg, duas vezes por dia
It is therefore recommended to use the oral suspension formulation in children 2- < 12.
Desta forma, é recomendada a utilização da formulação em suspensão oral nas crianças dos 2 aos < 12 anos.
66 Coadministration of ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine), which are CYP3A4 substrates, is contraindicated since increased plasma concentrations of these medicinal products can lead to ergotism (see section 4.5).
72 A co- administração de alcaloídes da cravagem de centeio (ergotamina, dihidroergotamina), que são substratos da CYP3A4 está contra- indicada, uma vez que o aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos pode conduzir ao ergotismo (ver secção 4. 5).
There have been rare cases of torsades de pointes in patients taking voriconazole who had risk factors, such as history of cardiotoxic chemotherapy, cardiomyopathy, hypokalaemia and concomitant medications that may have been contributory.
Têm ocorrido casos raros de torsade de pointes em doentes sob terapêutica com voriconazol e com determinados factores de risco, tais como, história de quimioterapia cardiotóxica, miocardiopatia, hipocaliemia e medicação concomitante que poderá ter contribuído para o referido efeito.
Voriconazole should be administered with caution to patients with potentially proarrhythmic conditions, such as  Congenital or acquired QT-prolongation  Cardiomyopathy, in particular when heart failure is present  Sinus bradycardia  Existing symptomatic arrhythmias  Concomitant medication that is known to prolong QT interval Electrolyte disturbances such as hypokalaemia, hypomagnesaemia and hypocalcaemia should be monitored and corrected, if necessary, prior to initiation and during voriconazole therapy (see section 4.2).
O voriconazol deve ser administrado com precaução em doentes com condições pro- arrítmicas potenciais, tais como: • prolongamento do intervalo QT, congénito ou adquirido • miocardiopatia, especialmente quando existe compromisso cardíaca • bradicardia sinusal • arritmias sintomáticas co- existentes • medicação concomitante que prolongue o intervalo QT Se necessário, as alterações electrolíticas, tais como hipocaliemia, hipomagnesemia e hipocalcemia devem ser monitorizadas e corrigidas, antes do início da terapêutica com voriconazol e durante o período de tratamento (ver secção 4. 2).
A study has been conducted in healthy volunteers which examined the effect on QT interval of single doses of voriconazole up to 4 times the usual daily dose.
Foi realizado um estudo em voluntários saudáveis em que foi avaliado o efeito no intervalo QT, de uma administração única de voriconazol, numa dose 4 vezes superior à dose diária normalmente recomendada.
No subject experienced an interval exceeding the potentially clinically relevant threshold of 500 msec (see section 5.1).
Nenhum dos indivíduos apresentou um intervalo excedendo o limite potencialmente relevante, do ponto de vista clínico, de 500 mseg (ver secção 5. 1).
Patients at the beginning of therapy with voriconazole and patients who develop abnormal liver function tests during VFEND therapy must be routinely monitored for the development of more severe hepatic injury.
Os doentes no início da terapêutica com voriconazol e os que evidenciam testes de função hepática alterados, no decorrer da terapêutica com VFEND, devem ser monitorizados com regularidade quanto ao desenvolvimento de lesões hepáticas mais graves.
Patient management should include laboratory evaluation of hepatic function (particularly liver function tests and bilirubin).
O controlo do doente deve incluir a avaliação laboratorial da função hepática (particularmente testes de função hepática e bilirrubina).
Acute renal failure has been observed in severely ill patients undergoing treatment with VFEND.
Foi observada compromisso renal aguda em doentes graves submetidos a terapêutica com VFEND.
Patients being treated with voriconazole are likely to be treated concomitantly with nephrotoxic medications and have concurrent conditions that may result in decreased renal function (see section 4.8).
73 voriconazol estejam a ser tratados concomitantemente com medicamentos nefrotóxicos e apresentem situações concorrentes que possam conduzir a uma diminuição da função renal (ver secção 4. 8)
Patients should be monitored for the development of abnormal renal function.
Recomenda- se que os doentes sejam monitorizados quanto ao desenvolvimento de função renal anómala.
Monitoring of serum amylase or lipase may be considered in this clinical situation.
A monitorização da amilase ou lipase séricas podem ser consideradas nesta situação clínica.
Patients have rarely developed exfoliative cutaneous reactions, such as Stevens-Johnson syndrome, during treatment with VFEND.
Durante a terapêutica com VFEND os doentes desenvolveram raramente reacções cutâneas esfoliativas tais como a síndrome de Stevens- Johnson.
In addition VFEND has been associated with photosensitivity skin reaction especially during long-term therapy.
Adicionalmente, VFEND foi associado a reacções de fotossensibilidade cutânea, especialmente em terapêuticas de longo termo.
Careful monitoring of full blood counts and adverse reactions to rifabutin (e. g. uveitis) is recommended when rifabutin is coadministered with voriconazole.
Recomenda- se a monitorização cuidadosa da contagem dos elementos figurados no sangue total e das reacções adversas da rifabutina (por exemplo uveíte), quando esta é co- administrada com voriconazol.
Dose reduction of methadone may be needed (see section 4.5).
Poderá ser necessário reduzir a dose de metadona (ver secção 4. 5).
Ritonavir (Potent CYP450 inducer; CYP3A4 inhibitor and substrate):
Ritonavir (indutor potente do CYP450; inibidor e substrato da CYP3A4):
Efavirenz (CYP450 inducer; CYP3A4 inhibitor and substrate):
Efavirenz (indutor da CYP450; inibidor e substracto da CYP3A4): quando o voriconazol é coadministrado com o efavirenz, a dose de voriconazol deverá ser aumentada para 400 mg, em
When voriconazole is coadministered with efavirenz the dose of voriconazole should be increased to 400 mg every 12 hours and that of efavirenz should be decreased to 300 mg every 24 hours (see sections 4.2 and 4.5).
74 intervalos de 12 horas, e a dose de efavirenz deverá ser diminuída para 300 mg, em intervalos de 24 horas (ver secções 4. 2 e 4. 5).
VFEND oral suspension contains sucrose and should not be given to patients with rare hereditary problems of fructose intolerance, sucrase-isomaltase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
A suspensão oral de VFEND contém sacarose e não deve ser administrada a doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, deficiência em sucrase- isomaltase ou deficiência de absorção de glucose- galactose.
Unless otherwise specified, drug interaction studies have been performed in healthy adult male subjects using multiple dosing to steady state with oral voriconazole at 200 mg twice daily.
Salvo informação em contrário, os estudos de interacção medicamentosa foram realizados em indivíduos, adultos do sexo masculino, saudáveis com doses múltiplas de voriconazol, 200 mg, duas vezes por dia, por via oral, até ser atingido o estado estacionário.
68 This section addresses the effects of other medicinal products on voriconazole, the effects of voriconazole on other medicinal products and two-way interactions.
Esta secção versa os efeitos de outros medicamentos sobre o voriconazol, os efeitos do voriconazol sobre outros medicamentos e interacções mútuas.
Rifampicin (600 mg once daily) decreased the Cmax (maximum plasma concentration) and AUCτ (area under the plasma concentration time curve within a dose interval) of voriconazole by 9 3% and 96%, respectively.
A rifampicina (600 mg uma vez por dia) diminuiu a Cmax (concentração plasmática máxima) e a AUCτ (área sob a curva da concentração plasmática vs tempo num dado intervalo de doses) do voriconazol em 93% e 96%, respectivamente.
High doses of ritonavir (400 mg twice daily) decreased the steady state Cmax and AUCτ of oral voriconazole by an average of 66% and 82%, whereas low doses of ritonavir (100 mg twice daily) decreased the Cmax and AUCτ of voriconazole by an average of 24% and 39% respectively.
As doses elevadas de ritonavir (400 mg duas vezes por dia) diminuiran a Cmax e a AUCτ no estado estacionário do voriconazol oral, em média 66% e 82%, respectivamente, enquanto que as doses baixas de ritonavir (100 mg duas vezes por dia) diminuiram a Cmax e a AUCτ do voriconazol, em média 24% e 39%, respectivamente.
One outlier subject with raised voriconazole levels was identified in each of the ritonavir interaction studies. Coadministration of voriconazole and ritonavir (400 mg and above twice daily) is contraindicated.
Está contra- indicada a co- administração de voriconazol com doses elevadas de ritonavir (400 mg ou doses superiores, duas vezes por dia).
Cimetidine (non-specific CYP450 inhibitor and increases gastric pH):
75 Cimetidina (inibidor não específico do CYP450 e aumenta o pH gástrico):
Cimetidine (400 mg twice daily) increased voriconazole Cmax and AUCτ by 18% and 23%, respectively.
A cimetidina (400 mg, duas vezes por dia) aumentou a Cmax e a AUCτ do voriconazol em 18% e 23%, respectivamente.
Ranitidine (150 mg twice daily) had no significant effect on voriconazole Cmax and AUCτ.
A ranitidina (150 mg, duas vezes por dia) não teve efeito significativo sobre a Cmax e a AUCτ do voriconazol.
Erythromycin (CYP3A4 inhibitor; 1 g twice daily) and azithromycin (500 mg once daily) had no significant effect on voriconazole Cmax and AUCτ.
A eritromicina (inibidor da CYP3A4; 1 g, duas vezes por dia) e a azitromicina (500 mg, uma vez por dia) não tiveram efeito significativo sobre a Cmax e a AUCτ do voriconazol.
In a clinical study in healthy volunteers, St John’ s Wort exhibited a short initial inhibitory effect followed by induction of voriconazole metabolism.
Hipericão (indutor da CYP450; indutor P- gp): num estudo clínico realizado em voluntários saudáveis, o hipericão exibiu um curto efeito inibitório inicial seguido de indução do metabolismo de voriconazol.
69 Effects of voriconazole on other medicinal products
Efeito do voriconazol sobre outros medicamentos
Voriconazole should be administered with caution in patients with concomitant medication that is known to prolong QT interval.
O voriconazol deve ser administrado com precaução a doentes sob medicação concomitante que prolongue o intervalo QT.
When there is also a potential for voriconazole to increase the plasma levels of substances metabolised by CYP3A4 isoenzymes (certain antihistamines, quinidine, cisapride, pimozide) co-administration is contraindicated (see section 4.3).
A co- administração está contra- indicada quando existe em simultâneo o potencial do voriconazol aumentar os níveis plasmáticos de substâncias metabolizadas pelas isoenzimas CYP3A4 (certos anti- histamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida) (ver secção 4. 3).
In stable, renal transplant recipients, voriconazole increased ciclosporin Cmax and AUCτ by at least 13% and 70% respectively.
Em transplantados renais estáveis, o voriconazol aumentou a Cmax e a AUCτ da ciclosporina em, pelo menos, 13% e 70%, respectivamente.
In subjects receiving a methadone maintenance dose (32-100 mg once daily) coadministration of oral voriconazole (400 mg twice daily for 1 day, then 200 mg twice daily for four days) increased the Cmax and AUC of pharmacologically active R-methadone by 31% and 47%, respectively, whereas the Cmax and AUC of the S-enantiomer increased by approximately 65% and 103%, respectively.
Metadona (substrato da CYP3A4): houve um aumento da Cmax e da AUCt da forma farmacologicamente activa R- metadona, nos indivíduos medicados com uma dose de manutenção de metadona (32- 100 mg uma vez ao dia) co- administrada com voriconazol oral (400 mg duas vezes ao dia durante 1 dia e, posteriormente, 200 mg duas vezes ao dia, durante quatro dias), de 31% e 47%, respectivamente, enquanto que a Cmax e a AUCt do enantiómero S aumentaram em, aproximadamente,
Reduction in the dose of alfentanil and other short acting opiates similar in structure to alfentanil and metabolised by CYP3A4 (e. g. fentanyl and sufentanil) should be considered when coadministered with voriconazole (see section 4.4).
Deve considerar- se a redução na dose de alfentanilo e outros opiáceos de curta acção com estrutura semelhante à do alfentanilo e metabolisados pelo CYP3A4 (por ex. fentanilo e sufentanilo), quando administrados concomitantemente com voriconazol (ver secção 4. 4).
70 Oral anticoagulants:
Anticoagulantes orais:
Coadministration of voriconazole (300 mg twice daily) with warfarin (30 mg single dose) increased maximum prothrombin time by 93%.
A co- administração do voriconazol (300 mg, duas vezes por dia) com varfarina (dose única de 30 mg) aumentou o tempo de protrombina máximo em 93%.
Other oral anticoagulants e. g. phenprocoumon, acenocoumarol (CYP2C9, CYP3A4 substrates):
Outros anticoagulantes orais por exemplo, femprocumom, acenocumarol (substratos da CYP2C9 e da CYP3A4):