qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The current (July 2006) ANRS AC-11 algorithm for fosamprenavir / ritonavir defines resistance as the presence of the mutations V32I+I47A/ V, or I50V, or at least four mutations among:
O actual (Julho 2006) algoritmo ANRS AC- 11 para fosamprenavir/ ritonavir define resistência como a presença das mutações V32I+I47A/ V, ou I50V, ou pelo menos quatro mutações entre:
L10F/ I/ V, L33F, M36I, I54A/ L/ M/ S/ T/ V, I62V, V82A/ C/ F/ G, I84V and L90M and is associated with increased phenotypic resistance to fosamprenavir with ritonavir as well as reduced likelihood of virological response (resistance).
L10F/ I/ V, L33F, M36I, I54A/ L/ M/ S/ T/ V, I62V, V82A/ C/ F/ G, I84V e L90M, e está associado a resistência fenotípica aumentada a fosamprenavir com ritonavir, bem como a reduzida probabilidade de resposta virológica (resistência).
Conclusions regarding the relevance of particular mutations or mutational patterns are subject to change with additional data, and it is recommended to always consult current interpretation systems for analysing resistance test results.
Conclusões relativas à relevância de determinadas mutações ou padrões mutacionais, estão sujeitas a alteração através de dados adicionais, e está recomendado que se consulte sempre os actuais sistemas de interpretação, para a análise dos resultados dos testes de resistência.
Analyses based on phenotypic resistance testing.
Análises basedas em testes de reistência fenotípica
Clinically validated phenotypic interpretation systems may be used in association with the genotypic data to estimate the activity of amprenavir / ritonavir or fosamprenavir / ritonavir in patients with PI- resistant isolates.
Sistemas de interpretação fenotípica clinicamente validados podem ser utilizados em conjunto com os dados da análise genotípica para estimar a actividade de amprenavir/ ritonavir ou fosamprenavir/ ritonavir, em doentes com isolados resistentes a IP.
Resistance testing diagnostic companies have developed clinical phenotypic cut-offs for FPV/ RTV that can be used to interpret resistance test results.
Companhias dos testes de diagnóstico de resistência desenvolveram limites fenotipicos clínicos máximos para FPV/ RTV que podem ser usados para interpretar os resultados dos testes de resistência.
Cross-Resistance
Resistência Cruzada
HIV-1 isolates with a decreased susceptibility to amprenavir have been selected during in vitro serial passage experiments.
Foram selecionados isolados de VIH- 1 com sensibilidade diminuída ao amprenavir em experiências de passagem em série in vitro.
Each of these four genetic patterns associated with reduced susceptibility to amprenavir produces some cross-resistance to ritonavir but susceptibility to indinavir, nelfinavir and saquinavir is generally retained.
Cada um destes quatro perfis genéticos, associados a susceptibilidade reduzida a amprenavir, produz alguma resistência cruzada a ritonavir mas, a susceptibilidade a indinavir, nelfinavir e saquinavir é geralmente mantida.
There are currently data on cross-resistance between amprenavir and other protease inhibitors for all 4 fosamprenavir resistance pathways, either alone or in combination with other mutations.
Existem actualmente dados sobre a resistência cruzada entre amprenavir e outros inibidores da protease para as 4 vias de resistência ao fosamprenavir, sozinho ou em combinação com outras mutações.
Based on data from twenty-five antiretroviral naïve patients failing a fosamprenavir containing regimen (one of whom showed Baseline resistance to lopinavir and saquinavir and another to tipranavir) the resistance pathways associated with amprenavir produce limited cross-resistance to atazanavir/ ritonavir (three of 25 isolates), darunavir/ ritonavir (four of 25 isolates), indinavir/ ritonavir (one of 25 isolates), lopinavir/ ritonavir (three of 24 isolates), saquinavir (three of 24 isolates) and tipranavir/ ritonavir (four of 24 isolates)..
Tendo como base dados de vinte cinco doentes sem tratamento prévio antiretroviral, em falência a um regime contendo fosamprenavir (um dos quais demonstrou resistência inicial ao lopinavir e saquinavir e outro ao tipranavir) as vias de resistência associadas com amprenavir produzem uma resistência cruzada limitada a atazanavir/ ritonavir (três em 25 isolados), darunavir/ ritonavir (quatro em 25 isolados), indinavir/ ritonavir (um em 25 isolados) lopinavir/ ritonavir (três em 24 isolados), saquinavir (três em 24 isolados) e tipranavir/ ritonavir (quatro em 24 isolados)..
Conversely amprenavir retains activity against some isolates with resistance to other PIs and this retained activity would depend on the number and type of protease resistance mutations present in the isolates
Inversamente, amprenavir mantém actividade contra alguns isolados com resistência a outros IP e, esta actividade mantida dependeria do número e do tipo de mutações de resistência à protease presentes nos isolados.
The number of key PI-resistance mutations increases markedly the longer a failing PI-containing regimen is continued.
O número de mutações- chave para a resistência aos IP aumenta acentuadamente com a duração de um regime terapêutico contendo IP em falência terapêutica.
Early discontinuation of failing therapies is recommended in order to limit the accumulation of multiple mutations, which may be detrimental to a subsequent rescue regimen.
Recomenda- se a interrupção precoce dos tratamentos com insucesso terapêutico, a fim de limitar a acumulação de mutações múltiplas, que poderão ser prejudiciais para regimes de resgate subsequentes.
15 Cross resistance between amprenavir and reverse transcriptase inhibitors is unlikely to occur because the enzyme targets are different.
16 É pouco provável o desenvolvimento de resistência cruzada entre o amprenavir e os inibidores da transcriptase reversa, pois as enzimas- alvo são diferentes.
Agenerase is not recommended for use as monotherapy, due to the rapid emergence of resistant virus.
Não se recomenda a administração de Agenerase em monoterapia, devido ao rápido desenvolvimento de vírus resistentes.
PI-experienced adults, boosted Agenerase capsules
Adultos com tratamento prévio com IP, cápsulas de Agenerase potenciado
The evidence of efficacy of Agenerase in combination with ritonavir 100 mg twice daily is based on study PRO30017, a randomized, open-label study, in which PI-experienced adults experiencing virological failure (viral load ≥ 1000 copies/ ml) received either Agenerase (600 mg twice daily) in combination with ritonavir (100 mg twice daily) and nucleoside analogues (NRTI) or a standard of care (SOC) PI, predominantly boosted with low-dose RTV.
A evidência da eficácia de Agenerase em combinação com ritonavir 100 mg duas vezes dia é baseada no estudo PRO30017, um estudo aleatorizado, aberto, no qual adultos com tratamento prévio com IP em falência viral (carga viral ≥ 1000 cópias/ ml) receberam quer Agenerase (600 mg duas vezes dia) em combinação com ritonavir (100 mg duas vezes dia) e análogos de nucleósido (NRTI) ou um tratamento IP standardizado, predominantemente reforçado com dose baixa de RTV.
One hundred and sixty-three (163) patients with virus sensitive to Agenerase, at least one other PI, and at least one NRTI were included in PRO30017 substudy A.
Cento e sessenta e três (163) doentes infectados com vírus sensível ao Agenerase, a pelo menos um outro IP, e a pelo menos um NRTI foram incluídos no sub- estudo A do estudo PRO30017.
The primary analysis assessed the non- inferiority of APV/ r to the SOC PI group with respect to time-weighted average change from baseline (AAUCMB) in plasma viral load (HIV-1 RNA) at week 16 using a non-inferiority margin of 0.4 log10 copies/ ml.
A análise primária avaliou a não- inferioridade de APV/ r em relação ao grupo de tratamento IP standardizado no que respeita à alteração média do tempo determinada a partir dos valores no início do estudo (AAUCMB) na carga viral plasmática (VIH- 1 ARN) na semana 16 usando uma margem de não - inferioridade de 0, 4 log 10 cópias / ml.
16 Results at week 16
Resultados na semana 16
SOC PI (n = 83):
Tratamento IP
Treatment
Diferença de
Baseline characteristics
Características no início do estudo
difference
tratamento
Median HIV-1 RNA (log10 copies/ ml) (range)
Média VIH- 1 RNA (log10 cópias/ ml) (intervalo)
Median CD4 (cells/ ml) (range)
Média CD4 (células/ ml) (intervalo) Número de IP administrados anteriormente [n (%)] 1 2 ≥3 Número médio de
27 (34) 18 (23) 35 (44)
265 (8 - 837) 27 (34) 18 (23) 35 (44)
25 (30) 29 (35) 29 (35)
322 (36 - 955) 25 (30) 29 (35) 29 (35)
primary mutations 1 Prior number of NRTIs
mutações primárias de IP1 Número de NRTIs administrados
1.0 (range 0-2)
1. 0 (intervalo 0- 2)
taken [n (%)] ≥ 4 Outcomes a
anteriormente [n (%)] ≥4 Resultadosa Média plasmática VIH – 1
− 1.315
RNA AAUCMB (log 10 cópias/ ml)
(− 0.250, 0.335)c
(−0, 250; 0, 335) c
Plasma HIV-1 RNA below 400 copies/ ml (%) a
VIH – 1 RNA plasma inferior a 400 cópias/ ml (%) a
6 (− 21, 9)c
6 (−21; 9) c
Intent To Treat (Exposed) Population:
População com intenção de tratar (Exposta):
Observed analysis b Mean stratified difference c 95% confidence interval 1 Primary mutations were as defined by the IAS USA at the time of the original analysis, 2002 D30N, M46I/ L, G48V, I50V, V82A/ F/ T/ S, I84V, L90M.
17 b Diferença média estratificada c Intervalo de confiança 95% 1 As mutações primárias foram definidas como no EUA IAS na altura da análise original, 2002 D30N, M46I/ L, G48V, I50V, V82A/ F/ T/ S, I84V, L90M.
Heavily pre-treated children, unboosted Agenerase
Crianças previamente sujeitas a terapêutica altamente potente, Agenerase não potenciado
The evidence of efficacy of unboosted Agenerase was based on two uncontrolled clinical studies involving 288 HIV infected children aged between 2 and 18 years, 152 of whom were PI experienced.
A evidência de eficácia de Agenerase não potenciado foi baseada em dois estudos clínicos não controlados envolvendo 228 crianças infectadas com VIH com idades entre os 2 e os 18 anos, 152 destas tinham sido previamente tratadas com IP.
The studies evaluated Agenerase oral solution and capsules at doses of 15 mg/ kg three times daily, 20 mg/ kg three times daily, 20 mg/ kg twice daily and 22.5 mg/ kg twice daily although the majority received 20 mg/ kg twice daily.
Os estudos avaliaram a solução oral de Agenerase e cápsulas nas doses de 15 mg/ kg três vezes dia, 20 mg/ kg três vezes dia, 20 mg/ kg duas vezes dia e 22, 5 mg/ kg duas vezes dia, contudo a maioria recebeu 20 mg/ kg duas vezes dia.
Those of at least 13 years of age and weighing at least 50 kg received 1200 mg Agenerase twice daily.
As crianças com pelo menos 13 anos de idade e com peso igual ou superior a 50 kg receberam 1200 mg de Agenerase duas vezes dia.
Concomitant low dose ritonavir was not administered and the majority of the PI experienced subjects had prior exposure to at least one (78%) or two (42%) of the NRTIs co-administered with Agenerase.
Não foram administradas concomitantemente baixas doses de ritonavir e a maioria dos indivíduos com terapêutica prévia com IP tiveram contacto anterior com pelo menos um (78%) ou dois (42%) dos NRTIs administrados concomitantemente com Agenerase.
At Week 48, approximately 25% of those enrolled had plasma HIV-1 RNA < 10,000 copies/ ml and 9% < 400 copies/ ml with a median change from baseline in CD4+ cells of 26 cells/ mm3 (n=74).
À semana 48, aproximadamente 25% dos doentes envolvidos nos ensaios apresentavam concentrações plasmáticas de ARN VIH- 1 < 10. 000 cópias/ ml e 9% < 400 cópias/ ml com uma alteração média a partir dos valores no início do estudo em células CD4+ de 26 células/ mm3 (n=74).
Based on these data, careful consideration should be given to the expected benefit of unboosted Agenerase when optimising therapy for PI experienced children.
Com base nesta informação, deverá considerar- se cuidadosamente o benefício esperado de Agenerase não potenciado na optimização da terapêutica em crianças com terapêutica prévia com IP.
There is no data on the efficacy of boosted Agenerase in children.
Não existem dados sobre a eficácia de Agenerase potenciado em crianças.
17 5.2 Pharmacokinetic properties
5. 2 Propriedades farmacocinéticas
Absorption: after oral administration, amprenavir is rapidly and well absorbed.
Absorção: o amprenavir é bem e rapidamente absorvido após administração oral.
The absolute bioavailability is unknown due to the lack of an acceptable intravenous formulation for use in man.
Desconhece- se a sua biodisponibilidade absoluta devido à inexistência de uma formulação intravenosa apropriada para utilização no ser humano.
Approximately 90% of an orally administered radiolabelled amprenavir dose was recovered in the urine and the faeces, primarily as amprenavir metabolites.
Foi recuperada na urina e fezes aproximadamente 90% de uma dose de amprenavir marcada com radioisótopo e administrada por via oral, principalmente na forma de metabolitos do amprenavir.
Following oral administration, the mean time (tmax) to maximal serum concentrations of amprenavir is between 1-2 hours for the capsule and 0.5 to 1 hour for the oral solution.
Após administração oral, o tempo médio para as concentrações séricas máximas (tmax) de amprenavir é de 1- 2 horas para as cápsulas, e de 0, 5 a 1 hora para a solução oral.
A second peak is observed after 10 to 12 hours and may represent either delayed absorption or enterohepatic recirculation.
Observa- se um segundo pico após 10 a 12 horas, que poderá dever- se a uma absorção retardada ou à circulação enterohepática.
At therapeutic dosages (1200 mg twice daily), the mean maximum steady state concentration (Cmax, ss) of amprenavir capsules is 5.36 µg/ ml (0.92-9.81) and the minimum steady state concentration (Cmin, ss) is 0.28 µg/ ml (0.12-0.51).
Em doses terapêuticas (1 200 mg, duas vezes por dia), a concentração máxima média no estado de equilíbrio (Cmax, ss) de amprenavir cápsulas é de 5, 36 μg/ ml (0, 92- 9, 81) e a concentração mínima média no estado de equilíbrio (Cmin, ss) é de 0, 28 μg/ ml (0, 12- 0, 51).
The mean AUC over a dosing interval of 12 hours is 18.46 µg. h/ ml (3.02- 32.95).
A AUC média para um intervalo de administração de 12 horas é de 18, 46 μg. h/ ml (3, 02- 32, 95).
The 50 mg and 150 mg capsules have been shown to be bioequivalent.
As cápsulas a 50 mg e a 150 mg mostraram ser bioequivalentes.
The bioavailability of the oral solution at equivalent doses is lower than that of the capsules, with an AUC and Cmax approximately 14% and 19% lower, respectively (see section 4.2).
Em doses equivalentes, a solução oral tem biodisponibilidade inferior comparativamente às cápsulas, com AUC e Cmax aproximadamente 14% e 19% inferiores, respectivamente (ver secção 4. 2).
The AUC and Cmin of amprenavir were increased by 64% and 508% respectively and the Cmax decreased by 30% when ritonavir (100 mg twice daily) was coadministered with amprenavir (600 mg twice daily) compared to values achieved after 1200 mg twice daily doses of amprenavir.
Após administração de ritonavir (100 mg, duas vezes por dia) em associação com amprenavir (600 mg, duas vez por dia), a AUC e Cmin do amprenavir aumentaram 64% e 508% respectivamente e a Cmax diminuiu 30% em comparação com os valores atingidos após a administração de 1200 mg de amprenavir, duas vezes por dia.
While administration of amprenavir with food results in a 25% reduction in AUC, it had no effect on the concentration of amprenavir 12 hours after dosing (C12).
A administração de amprenavir com alimentos resultou numa diminuição de 25% na AUC, não tendo, no entanto, efeito na concentração sérica de amprenavir 12 horas após administração (C12).
Therefore, although food affects the extent and rate of absorption, the steady-state trough concentration (Cmin, ss) was not affected by food intake.
Portanto, apesar de os alimentos alterarem o grau e velocidade de absorção, a concentração mínima no estado de equilíbrio (Cmin, ss) não foi afectada pela ingestão de alimentos.
Distribution: the apparent volume of distribution is approximately 430 litres (6 l/ kg assuming a 70 kg body weight), suggesting a large volume of distribution, with penetration of amprenavir freely into tissues beyond the systemic circulation.
Distribuição: o volume aparente de distribuição é de aproximadamente 430 litros (6 l/ kg, considerando 70 kg de peso corporal), sugerindo um elevado volume de distribuição com livre
The concentration of amprenavir in the cerebrospinal fluid is less than 1% of plasma concentration.
A concentração de amprenavir no líquido cefalorraquidiano é inferior a 1% da concentração plasmática.
In in vitro studies, the protein binding of amprenavir is approximately 90%.
Nos estudos in vitro, o amprenavir teve uma ligação às proteínas de aproximadamente 90%.
Amprenavir is primarily bound to the alpha-1-acid glycoprotein (AAG), but also to albumin.
Liga- se principalmente à glicoproteína ácida alfa- 1 (GAA), mas também à albumina.
Concentrations of AAG have been shown to decrease during the course of antiretroviral therapy.
As concentrações de GAA diminuíram durante o decurso da terapêutica antirretrovírica.
This change will decrease the total active substance concentration in the plasma, however the amount of unbound amprenavir, which is the active moiety, is likely to be unchanged.
Esta alteração causará diminuição da concentração plasmática total de substância activa, no entanto, é provável que a quantidade de amprenavir livre, forma activa, não seja alterada.
While absolute free active substance concentrations remain constant, the percent of free active substance will fluctuate directly with total active substance concentrations at steady-state go from Cmax, ss to Cmin, ss over the course of the dosing interval.
Enquanto que as concentrações absolutas de substância activa livre permanecem constantes, a percentagem de substância activa livre variará de forma directamente proporcional às concentrações totais de substância activa no estado de equilíbrio, entre a Cmax, ss e a Cmin, ss ao longo do intervalo de administração.
This will result in a fluctuation in the apparent volume of distribution of total active substance, but the volume of distribution of free active substance does not change.
No entanto, o volume de distribuição da substância activa livre não é alterado.
Clinically significant binding displacement interactions involving medicinal products primarily bound to AAG are generally not observed.
Em geral, não se observam interacções clinicamente significativas devidas a deslocamento da ligação de fármacos que se liguem principalmente à GAA.
Therefore, interactions with amprenavir due to protein binding displacement are highly unlikely.
Portanto, as interacções com o amprenavir, devidas a deslocamento da ligação às proteínas são muito improváveis.
Metabolism: amprenavir is primarily metabolised by the liver with less than 3% excreted unchanged in the urine.
Metabolismo: o amprenavir é principalmente metabolizado pelo fígado, sendo menos de 3% excretado na urina na forma inalterada.
The primary route of metabolism is via the cytochrome P450 CYP3A4 enzyme.
A principal via metabólica é através da enzima CYP3A4 do citocromo P450.
Amprenavir is a substrate of and inhibits CYP3A4.
O amprenavir é substrato e inibidor da CYP3A4.
Therefore, medicinal products that are inducers, inhibitors or substrates of CYP3A4 must be used with caution when administered concurrently with Agenerase (see sections 4.3, 4.4 and 4.5).
Portanto, os medicamentos indutores, inibidores ou substratos da CYP3A4 devem ser utilizados com precaução quando administrados concomitantemente com Agenerase (ver secções 4. 3, 4. 4 e 4. 5).
Elimination: the plasma elimination half-life of amprenavir ranges from 7.1 to 10.6 hours.
Eliminação: o tempo de semi- vida de eliminação plasmática do amprenavir varia de 7, 1 a 10, 6 horas.
The plasma amprenavir half-life is increased when Agenerase capsules are co-administered with ritonavir.
Quando Agenerase cápsulas foi administrado com ritonavir a semi- vida plasmática de amprenavir aumentou.
Following multiple oral doses of amprenavir (1200 mg twice a day), there is no significant active substance accumulation.
Após administração oral reiterada de amprenavir (1200 mg, duas vezes por dia) não há acumulação significativa da substância activa.
The metabolites and unchanged amprenavir
A principal via de eliminação do amprenavir é por metabolização hepática sendo menos de 3% excretado na urina na forma inalterada.
18 account for approximately 14% of the administered amprenavir dose in the urine, and approximately 75% in the faeces.
Os metabolitos e o amprenavir na forma inalterada representam aproximadamente 14% da dose administrada de amprenavir excretada na urina, e aproximadamente 75% nas fezes.
Paediatrics: the pharmacokinetics of amprenavir in children (4 years of age and above) are similar to those in adults.
Doentes pediátricos: a farmacocinética do amprenavir na criança (idade igual ou superior a 4 anos) é semelhante à do adulto.
Dosages of 20 mg/ kg twice a day and 15 mg/ kg three times a day with Agenerase capsules provided similar daily amprenavir exposure to 1200 mg twice a day in adults.
Após administração de Agenerase cápsulas em doses de 20 mg/ kg, duas vezes por dia, e de 15 mg/ kg, três vezes por dia, obteve- se uma exposição diária ao amprenavir semelhante à obtida pela administração de 1200 mg, duas vezes por dia, em adultos.
Amprenavir is 14% less bioavailable from the oral solution than from the capsules; therefore, Agenerase capsules and Agenerase oral solution are not interchangeable on a milligram per milligram basis.
Portanto, as cápsulas e a solução oral de Agenerase não podem ser substituídos numa base de miligrama por miligrama.
Elderly: the pharmacokinetics of amprenavir have not been studied in patients over 65 years of age.
Doentes idosos: a farmacocinética do amprenavir não foi estudada em doentes de idade superior a 65 anos.
Renal impairment: patients with renal impairment have not been specifically studied.
Compromisso renal: não foram especificamente estudados doentes com compromisso renal.
Less than 3% of the therapeutic dose of amprenavir is excreted unchanged in the urine.
Menos de 3% da dose terapêutica de amprenavir é excretada na urina na forma inalterada.
The impact of renal impairment on amprenavir elimination should be minimal therefore, no initial dose adjustment is considered necessary.
A influência do compromisso renal sobre a eliminação do amprenavir deve ser mínima, pelo que não se considera necessário ajuste da dose inicial.
Renal clearance of ritonavir is also negligible; therefore the impact of renal impairment on amprenavir and ritonavir elimination should be minimal.
A clearance renal do ritonavir é também negligenciável; por isso, deve ser mínimo o impacto do compromisso renal na eliminação de amprenavir e ritonavir.
Hepatic impairment: the pharmacokinetics of amprenavir are significantly altered in patients with moderate to severe hepatic impairment.
Compromisso hepático: a farmacocinética do amprenavir é significativamente alterada em doentes com compromisso hepático moderado a grave.
The AUC increased nearly three-fold in patients with moderate impairment and four fold in patients with severe hepatic impairment.
A AUC aumentou aproximadamente 3 vezes em doentes com insuficiência moderada e 4 vezes em doentes com compromisso hepático grave.
Clearance also decreased in a corresponding manner to the AUC.
A depuração também diminuiu de forma correlacionada com a AUC.
The dosage should therefore be reduced in these patients (see section 4.2).
A dose deve portanto ser reduzida nestes doentes (ver secção 4. 2).
These dosing regimens will provide plasma amprenavir levels comparable to those achieved in healthy subjects given a 1200 mg dose twice daily without concomitant administration of ritonavir.
19 amprenavir comparáveis aos atingidos em indivíduos saudáveis a tomar uma dose de 1200 mg duas vezes por dia sem administração concomitante de ritonavir.
In long-term carcinogenicity studies with amprenavir in mice and rats, there were benign hepatocellular adenomas in males at exposure levels equivalent to 2.0-fold (mice) or 3.8-fold (rats) those in humans given 1200 mg twice daily of amprenavir alone.
Nos estudos de carcinogenicidade a longo prazo com amprenavir no ratinho e rato, detectaram- se adenomas hepatocelulares benignos em machos com níveis de exposição equivalentes a 2 vezes (ratinhos) ou 3, 8 vezes (ratos) a dose humana de 1200 mg duas vezes por dia de amprenavir em monoterapêutica.
In male mice altered hepatocellular foci were seen at doses that were at least 2.0 times human therapeutic exposure.
A estrutura hepatocelular alterada foi observada em ratinhos macho nas doses de pelo menos 2 vezes a exposição terapêutica no ser humano.
A higher incidence of hepatocellular carcinoma was seen in all amprenavir male mouse treatment groups.
Foi observado uma maior incidência de carcinoma hepatocelular em todos os grupos ratos macho sujeitos ao tratamento com amprenavir.
However, this increase was not statistically significantly different from male control mice by appropriate tests.
No entanto, este aumento não constitui uma diferença estatisticamente significativa em relação ao grupo controlo de ratinhos macho, através de testes apropriados.
The mechanism for the hepatocellular adenomas and carcinomas found in these studies has not been elucidated and the significance of the observed effects for humans is uncertain.
O mecanismo para os adenomas e carcinomas hepatocelulares encontrado nestes estudos não foi elucidativo e o significado dos efeitos observados para o ser humano é desconhecido.
However, there is little evidence from the exposure data in humans, both in clinical trials and from marketed use, to suggest that these findings are of clinical significance.
Contudo, existe pouca evidência dos dados de exposição humana, quer a partir de ensaios clínicos quer de dados de experiência pós- comercialização, para sugerir que estes sinais têm significado clínico.
Amprenavir was not mutagenic or genotoxic in a battery of in vivo and in vitro genetic toxicity assays, including bacterial reverse mutation (Ames Test), mouse lymphoma, rat micronucleus, and chromosome aberration in human peripheral lymphocytes.
O amprenavir não foi mutagénico ou genotóxico quando estudado nos ensaios de toxicidade genética in vivo e in vitro, incluindo: mutações reversíveis bacterianas (teste de Ames), linfoma de ratinho, formação de micronúcleos no rato e aberrações cromossómicas em linfócitos periféricos humanos.
In toxicological studies with mature animals, the clinically relevant findings were mostly confined to the liver and gastrointestinal disturbances.
Nos estudos de toxicidade em animais adultos, as observações clinicamente relevantes limitaram- se principalmente a alterações hepáticas e gastrintestinais.
Liver toxicity consisted of increases in liver enzymes, liver weights and microscopic findings including hepatocyte necrosis.
A toxicidade hepática consistiu em aumentos das enzimas hepáticas, peso do fígado e alterações a nível microscópico incluindo necrose dos hepatócitos.
This liver toxicity can be monitored for and detected in clinical use, with measurements of AST, ALT and alkaline phosphatase activity.
Esta toxicidade hepática pode ser monitorizada e detectada na utilização clínica, através do doseamento da AST, ALT e actividade da fosfatase alcalina.
However, significant liver toxicity has not been observed in patients treated in clinical studies, either during administration of Agenerase or after discontinuation.
No entanto, os doentes tratados nos ensaios clínicos não apresentaram toxicidade hepática significativa durante a administração de Agenerase ou após a sua interrupção.
Amprenavir did not affect fertility.
O amprenavir não teve efeito sobre a fertilidade.
Local toxicity and sensitising potential was absent in animal studies, but slight irritating properties to the rabbit eye were identified.
No entanto, observou- se irritação ligeira no olho do coelho.
19 Toxicity studies in young animals, treated from four days of age, resulted in high mortality in both the control animals and those receiving amprenavir.
Nos estudos de toxicidade em animais jovens, tratados a partir dos quatro dias de idade, ocorreu mortalidade elevada em ambos os animais controlo e tratados com amprenavir.
These results imply that young animals lack fully developed metabolic pathways enabling them to excrete amprenavir or some critical components of the formulation (e. g. propylene glycol, PEG 400).
Estes resultados mostram que o animal jovem não possui as vias metabólicas completamente desenvolvidas, que lhe permitiriam excretar o amprenavir ou alguns excipientes críticos da formulação (por ex. propilenoglicol, PEG 400).
However, the possibility of anaphylactic reaction related to PEG 400 cannot be excluded.
Contudo, não se pode excluir a possibilidade de reacção anafiláctica relacionada com o PEG 400.
In clinical studies, the safety and efficacy of amprenavir have not yet been established in children below four years of age.
Nos ensaios clínicos, a eficácia e segurança do amprenavir não foi ainda estabelecida em crianças de idade inferior a 4 anos.
In pregnant mice, rabbits and rats there were no major effects on embryo-foetal development.
Em ratinhos fêmeas, ratos fêmeas e coelhas grávidas não ocorreram efeitos major no desenvolvimento embriofetal.
However, at systemic plasma exposures significantly below (rabbits) or not significantly higher (rat) than the expected human exposures during therapeutic dosing, a number of minor changes, including thymic elongation and minor skeletal variations were seen, indicating developmental delay.
No entanto, numa exposição plasmática sistémica significativamente inferior (coelhas) ou não significativamente superior (rato fêmea) à exposição estimada para o ser humano, após administração de doses terapêuticas, foram observadas algumas alterações menores, incluindo aumento do comprimento do timo e alterações ósseas menores, indicativas de atraso no desenvolvimento.
A dose- dependent increase in placental weight was found in the rabbit and rat which may indicate effects on placental function.
Nos ratos fêmeas e coelhas grávidas, ocorreu um aumento do peso da placenta dependente da dose, o que poderá indicar efeitos na função placentar.
It is therefore recommended that women of child-bearing potential taking Agenerase should practice effective contraception (e. g. barrier methods).
Portanto, recomenda- se que as mulheres com possibilidade de engravidar e em tratamento com Agenerase, recorram a métodos de contracepção eficazes (por ex. métodos barreira).
Capsule shell: gelatin, glycerol, d-sorbitol (E420) and sorbitans solution, titanium dioxide, red printing ink.
Invólucro da cápsula: gelatina, glicerol, d- sorbitol (E- 420) e solução de sorbitanos, dióxido de titânio corante vermelho.
Capsule contents: d-alpha tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (TPGS), macrogol 400 (PEG 400), propylene glycol.
Conteúdo da cápsula: succinato de d- alfa tocoferol polietilenoglicol 1000 (TPGS), macrogol 400 (PEG 400), propilenoglicol.
White High Density Polyethylene (HDPE) bottles containing 480 capsules.
Frascos em polietileno branco de alta densidade (HPDE) contendo 480 cápsulas.
Any unused product should be disposed of in accordance with local requirements.
Os produtos não utilizados devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
Glaxo Group Ltd Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN United Kingdom
Glaxo Group Ltd Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 ONN Reino Unido
Date of first authorisation:
21 Data da primeira autorização:
20 October 2000 Date of last renewal:
20 Outubro 2000 Data da última renovação:
17 November 2005
17 Novembro 2005
DATE OF THE REVISION OF THE TEXT
DATA DA REVISÃO DO TEXTO:
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu.
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) hppt: // www. emea. europa. eu.
Agenerase 150 mg soft capsules.
Agenerase 150 mg cápsulas moles.
Each capsule contains 150 mg amprenavir.
Cada cápsula contém 150 mg de amprenavir.
Oblong, opaque, off-white to cream coloured, printed with ‘ GX CC2’.
Oblongas, opacas, de cor branca a creme, com gravação “ GX CC2 ”.
The choice of amprenavir should be based on individual viral resistance testing and treatment history of patients (see section 5.1).
A escolha de amprenavir deve ser baseada em testes de resistência vírica individual e na história terapêutica dos doentes (ver secção 5. 1).
The benefit of Agenerase boosted with ritonavir has not been demonstrated in PI naïve patients (see section 5.1)
Não foi demonstrado o benefício de Agenerase reforçado por ritonavir em doentes sem tratamento prévio com IP (ver secção 5. 1).
Adults and adolescents of 12 years of age and older (greater than 50 kg body weight): the recommended dose of Agenerase capsules is 600 mg twice daily with ritonavir, 100 mg twice daily, in combination with other antiretroviral agents.
Adultos e adolescentes de idade igual ou superior a 12 anos (peso corporal superior a 50 kg): a dose recomendada de Agenerase cápsulas é 600 mg, duas vezes por dia com 100 mg de ritonavir duas vezes dia, em associação com outros antirretrovíricos.
If Agenerase capsules are used without the boosting effect of ritonavir higher doses of Agenerase (1200 mg twice daily) should be used.
Caso Agenerase cápsulas seja utilizado sem ser potenciado por ritonavir, devem ser administradas doses elevadas de Agenerase (1200 mg duas vezes dia).
22 Children (4 to 12 years) and patients less than 50 kg body weight: the recommended dose of Agenerase capsules is 20 mg/ kg body weight twice a day, in combination with other antiretroviral agents, without exceeding a total daily dose of 2400 mg (see section 5.1).
23 Crianças (4 a 12 anos) e doentes com peso corporal inferior a 50 kg: a dose recomendada de Agenerase cápsulas é 20 mg/ kg de peso corporal, duas vezes por dia, em associação com outros antirretrovíricos, sem exceder uma dose diária total de 2400 mg (ver secção 5. 1).
Agenerase is not recommended in children below 4 years due to lack of data on safety and efficacy (see section 5.2).
Crianças de idade inferior a 4 anos: devido à ausência de informação sobre a segurança e eficácia de Agenerase, em crianças de idade inferior a 4 anos, a sua administração não é recomendada (ver secção 5. 2).
Clinical efficacy and safety have not been determined in this patient group.
A eficácia e a segurança clínicas não foram determinadas neste grupo de doentes.
Based on pharmacokinetic data, the dose of Agenerase capsules should be reduced to 450 mg twice a day for adult patients with moderate hepatic impairment and to 300 mg twice a day for adult patients with severe hepatic impairment.
Com base nos dados farmacocinéticos, a dose de Agenerase cápsulas deve ser reduzida para 450 mg, duas vezes por dia, em doentes com compromisso hepático moderado, e para 300 mg, duas vezes por dia, em doentes com compromisso hepático grave.
Agenerase must not be administered concurrently with medicinal products with narrow therapeutic windows that are substrates of cytochrome P450 3A4 (CYP3A4).
Agenerase não deve ser administrado concomitantemente com medicamentos com janela terapêutica estreita que sejam substractos do citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
Herbal preparations containing St John’ s wort (Hypericum perforatum) must not be used while taking amprenavir due to the risk of decreased plasma concentrations and reduced clinical effects of amprenavir (see section 4.5).
24 As preparações medicinais contendo erva de São João (Hypericum perforatum) não devem ser utilizadas concomitantemente com amprenavir devido ao risco de diminuição das concentrações plasmáticas e dos efeitos clínicos do amprenavir (ver secção 4. 5).
23 4.4 Special warnings and precautions for use
4. 4 Advertências e precauções especiais de utilização
Agenerase capsules are contraindicated in patients with severe hepatic impairment when used in combination with ritonavir (see section4.3).
Agenerase cápsulas está contra- indicado em doentes com compromisso hepático grave quando em associação com ritonavir (ver secção 4. 3).
Patients with pre-existing liver dysfunction, including chronic active hepatitis, have an increased frequency of liver function abnormalities during combination antiretroviral therapy and should be monitored according to standard practice.
Os doentes com disfunção hepática pré- existente, incluindo hepatite crónica activa, têm um aumento da frequência de anomalias na função hepática durante a terapêutica de associação antirretrovírica e devem ser monitorizados de acordo com a prática padronizada.
The HMG-CoA reductase inhibitors lovastatin and simvastatin are highly dependent on CYP3A4 for metabolism, thus concomitant use of Agenerase with simvastatin or lovastatin is not recommended due to an increased risk of myopathy, including rhabdomyolysis.
A sinvastatina e lovastatina, inibidores da HMG- CoA redutase, são altamente dependentes da CYP3A4 para a sua metabolização, pelo que não se recomenda o uso concomitante de Agenerase com sinvastatina ou lovastatina devido ao aumento do risco de miopatia, incluindo rabdomiólise.
If treatment with a HMG-CoA reductase inhibitor is indicated, pravastatin or fluvastatin are recommended (see section 4.5).
A redutase for indicado, recomenda- se o uso de pravastatina ou fluvastatina (ver secção 4. 5).
Agenerase may be less effective due to decreased amprenavir plasma concentrations in patients taking these medicinal products concomitantly (see section 4.5).
25 concomitantemente, devido ao decréscimo das concentrações plasmáticas de amprenavir (ver secção 4. 5).
Caution is advised when Agenerase is used concomitantly with delavirdine (see section 4.5).
Recomenda- se precaução quando Agenerase é utilizado concomitante com delavirdina (ver secção 4. 5).
24 A reduction of rifabutin dosage of at least 50% is recommended when administered with Agenerase.
Recomenda- se redução da dose de rifabutina em pelo menos 50%, quando administrada com Agenerase.
Therefore, alternative reliable methods of contraception are recommended for women of childbearing potential (see section 4.5).
Portanto, recomenda- se que as mulheres com possibilidade de engravidar utilizem métodos de contracepção alternativos seguros( ver secção 4. 5).
Co-administration of amprenavir with methadone leads to a decrease of methadone concentrations.
A administração concomitante de amprenavir e metadona conduz à redução das concentrações da metadona.
No recommendations can currently be made regarding adjustment of amprenavir dose when amprenavir is co-administered with methadone.
Presentemente, não podem ser feitas recomendações relativamente ao ajuste da dose com amprenavir quando este é administrado com metadona.
Agenerase capsules contain vitamin E (109 IU/ 150 mg capsule), therefore additional vitamin E supplementation is not recommended.
Agenerase contém vitamina E (109 UI/ cápsula de 150 mg), pelo que. não se recomenda a administração adicional de suplementos de vitamina E.
The long-term consequences of these events are currently unknown.
26 são actualmente desconhecidas.
Knowledge about the mechanism is incomplete.
A informação sobre o mecanismo é incompleta.
A connection between visceral lipomatosis and protease inhibitors and lipoatrophy and nucleoside reverse transcriptase inhibitors has been hypothesised.
Uma hipótese considerada foi a ligação entre a lipomatose visceral e os inibidores da protease e a lipoatrofia e os nucleósidos inibidores da transcriptase reversa.
A higher risk of lipodystrophy has been associated with individual factors such as older age, and with drug related factors such as longer duration of antiretroviral treatment and associated metabolic disturbances.
Um risco superior de lipodistrofia foi associado com factores individuais, como a idade superior, e com factores relacionados com o fármaco, como a longa duração da terapêutica antirretrovírica e as alterações metabólicas associadas.
Consideration should be given to the measurement of fasting serum lipids and blood glucose.
Deverá considerar- se a medição dos níveis de lípidos séricos em jejum e de glucose no sangue.
Lipid disorders should be managed as clinically appropriate (see section 4.8).
As alterações lipídicas devem ter tratamento médico apropriado (ver secção 4. 8).
Haemophiliac patients
Doentes hemofílicos
In some
Em doentes hemofílicos do tipo A e B tratados com inibidores da protease foi notificado aumento da hemorragia, incluindo hematoma cutâneo espontâneo e hemartroses.
25 patients, additional factor VIII was given.
Em alguns doentes administrou - se factor VIII adicional.
The full prescribing information for ritonavir must therefore be consulted prior to initiation of therapy with Agenerase and ritonavir.
Portanto, deve ser consultada a informação completa sobre a prescrição do ritonavir antes de se iniciar a terapêutica com Agenerase e ritonavir.
Associations contraindicated (see section 4.3)
Associações contra- indicadas (ver secção 4. 3)
Co-administration may result in competitive inhibition of the metabolism of these active substances thus increasing their plasma level and leading to serious and / or life-threatening adverse reactions such as cardiac arrhythmia (e. g. amiodarone, astemizole, bepridil, cisapride, pimozide, quinidine, terfenadine) or peripheral vasospasm or ischaemia (e. g. ergotamine, dihydroergotamine) (see section 4.3).
27 substâncias activas, levando ao aumento dos níveis plasmáticos e conduzindo a reacções adversas graves e/ ou com risco de vida, tais como arritmias cardíacas (por ex. amiodarona, astemizol, bepridilo, cisaprida, pimozida, quinidina, terfenadina) ou vasospasmo periférico ou isquémia (por ex. ergotamina, dihidroergotamina) (ver secção 4. 3).
These active substances include flecainide and propafenone (see section 4.3).
Estas substâncias activas incluem a flecainida e propafenona (ver secção 4. 3).
26 Rifampicin Rifampicin is a strong CYP3A4 inducer and has been shown to cause an 82% decrease in amprenavir AUC, which can result in virological failure and resistance development.
A rifampicina é um indutor potente do CYP3A4 e foi demonstrado que provoca uma diminuição de 82% da AUC do amprenavir, o que pode resultar em falência virulógica e desenvolvimento de resistências.
The inducing effect may persist for at least 2 weeks after cessation of treatment with St John’ s wort (see section 4.3).
O efeito indutor poderá persistir durante pelo menos 2 semanas após interrupção do tratamento com erva de São João (ver secção 4. 3).
Antiretroviral agents
Antirretroviríricos
No dose adjustment is necessary for either medicinal product when nelfinavir is administered in combination with amprenavir (see also efavirenz below).
Não é necessário ajuste da dose, de qualquer dos fármacos, quando o nelfinavir é administrado em associação com amprenavir (ver também efavirenze, abaixo).
Ritonavir: the AUC and Cmin of amprenavir were increased by 64% and 508% respectively and the Cmax decreased by 30% when ritonavir (100 mg twice daily) was coadministered with amprenavir capsules (600 mg twice daily) compared to values achieved after 1200 mg twice daily doses of amprenavir capsules.
Ritonavir: após administração de ritonavir (100 mg, duas vezes por dia) em associação com amprenavir cápsulas (600 mg, duas vez por dia), a AUC e Cmin do amprenavir aumentaram 64% e
The amprenavir plasma Cmin values achieved with the combination of amprenavir (600 mg twice daily) in combination with Kaletra (400 mg lopinavir + 100 mg ritonavir twice daily) are approximately 40- 50% lower than when amprenavir (600 mg twice daily) is given in combination with ritonavir 100 mg
Os valores plasmáticos de Cmin de amprenavir atingidos com a associação de amprenavir (600 mg duas vezes por dia) em associação com Kaletra (400 mg de lopinavir + 100 mg de ritonavir duas vezes por dia) são, aproximadamente, 40- 50% inferiores aos atingidos quando amprenavir (600 mg duas vezes por dia) é administrado em associação com 100 mg de ritonavir duas vezes por dia.
Adding additional ritonavir to an amprenavir plus Kaletra regimen increase lopinavir Cmin values, but not amprenavir Cmin values.
A adição de ritonavir adicional a um regime posológico de amprenavir mais Kaletra aumenta os valores da Cmin de lopinavir, mas não os valores da Cmin de amprenavir.
No dose recommendation can be given for the co- administration of amprenavir and Kaletra, but close monitoring is advised because the safety and efficacy of this combination is unknown.
Não se recomenda qualquer posologia para a administração concomitante de amprenavir e Kaletra, aconselhando- se, no entanto, monitorização rigorosa, uma vez que se desconhece a segurança e eficácia desta associação.
Lamivudine: the AUC and Cmax of lamivudine and amprenavir, respectively, were both unaltered when these two medicinal products were given concomitantly.
Lamivudina: as AUC e Cmax da lamivudina e do amprenavir, respectivamente, não foram alteradas após administração concomitante de ambos os fármacos.
Abacavir: the AUC, Cmin, and Cmax of abacavir were unaltered when given with amprenavir.
Abacavir: a AUC, Cmin e Cmax do abacavir não foram alteradas após administração com amprenavir.
The AUC, Cmin, and Cmax of amprenavir were increased by 29%, 27%, and 47%, respectively.
A AUC, Cmin e Cmax do amprenavir aumentaram 29%, 27% e 47%, respectivamente.
Efavirenz: efavirenz has been seen to decrease the Cmax, AUC, and Cmin, ss of amprenavir by approximately 40% in adults.
Efavirenze: em adultos, o efavirenze diminuiu a Cmax, a AUC e a Cmin. ss do amprenavir em aproximadamente 40%.
Treatment with efavirenz in combination with amprenavir and saquinavir is not recommended as the exposure to both protease inhibitors would be decreased.
Não se recomenda a associação de efavirenze a amprenavir e saquinavir, pois a exposição a ambos os inibidores da protease estará diminuída.
No dose recommendation can be given for co-administration of amprenavir with another protease inhibitor and efavirenz in children.
29 Não se podem fazer recomendações posológicas relativamente à administração concomitante de amprenavir com outros inibidores da protease e efavirenze em crianças.
If these medicinal products are used concomitantly care is advised, and
Devem ser tomadas precauções se estes medicamentos forem administrados concomitantemente, e uma monitorização clínica e virológica apertada deve ser realizada, uma vez que é difícil prever o efeito da associação de amprenavir e ritonavir na delavirdina.
Antibiotics/ antifungals
Antibióticos/ antifúngicos
When ritonavir is co-administered a larger increase in rifabutin concentration may occur.
Quando o ritonavir é administrado concomitantemente pode ocorrer um aumento superior na concentração de rifabutina.
The AUC, Cmin and Cmax of amprenavir were increased by 18%, 39%, and 15% respectively.
A AUC, a Cmin e a Cmax do amprenavir aumentaram 18%, 39% e 15%, respectivamente.
When ritonavir is co-administered an increase in clarithromycin concentrations may occur.
Quando o ritonavir é administrado concomitantemente pode ocorrer um aumento na concentração de claritromicina.
Ketoconazole / Itraconazole: the AUC and Cmax of ketoconazole were increased by 44% and 19% respectively when given with amprenavir alone.
Cetoconazol / Itraconazol: após administração com amprenavir em monoterapia, a AUC e a Cmax do cetoconazol aumentaram 44% e 19%, respectivamente.
No dose adjustment for any of the medicinal products is necessary when either ketoconazole is or itraconazole administered in combination with amprenavir.
Não é necessário ajuste da dose, de qualquer dos fármacos, quando cetoconazol ou itraconazol é administrado em associação com amprenavir.
Other possible interactions
Outras interacções possíveis
Other medicinal products, listed below, including examples of substrates, inhibitors or inducers of CYP3A4, may lead to interactions when administered with Agenerase.
30 Outros medicamentos, citados de seguida, incluindo exemplos de substratos, inibidores ou indutores da CYP3A4, poderão interagir com Agenerase, quando administrados concomitantemente.