qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing severity.
Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
6 System/ organ classes
Classes de órgãos/ Sistemas
System Organ Class (MedDRA terminology)
Classe de Sistema de Órgãos (terminonogia MedDRA) Afecções do sangue e sistema linfático Metabolismo e distúrbios alimentares
Blood and lymphatic system disorders
Muito frequentes Anorexia, perda de apetite, perda de peso (especialmente quando combinado com valproato de sódio)
Neutropenia Persistent severe neutropenia usually resolves spontaneously when Diacomit is stopped.
Uma neutropenia grave persistente resolve- se normalmente de forma espontânea com a interrupção de Diacomit.
Metabolism and nutrition disorders
Pouco frequentes
Psychiatric Disorders
Distúrbios psiquiátricos
Aggressiveness, irritability, behaviour disorders, opposing behaviour, hyperexcitability, sleep disorders
Agressividade, irritabilidade, distúrbios do comportamento, hostilidade, hiperexcitabilidade, perturbações do sono
Nervous system disorders Eye disorders
Afecções do sistema nervoso Afecções oculares Distúrbios gastrintestinais Afecções de pele e tecidos subcutâneos Afecções gerais Análises
Drowsiness, ataxia, hypotonia, dystonia
Sonolência, ataxia, hipotonia, distonia
Diplopia (when used in combination with carbamazepine)
Hipercinesias Náuseas, vómitos Aumento da γGT (designadamente quando combinado com carbamazepina e valproato).
Photosensitivity, rash, cutaneous allergy, urticaria Fatigue
Diplopia (quando usado em combinação com carbamazepina) Fotossensibilidade, erupções cutâneas, alergia cutânea, urticária Fadiga
Many of the above adverse reactions are often due to an increase in plasma levels of other anticonvulsant medicinal products (See, sections 4.4 and 4.5) and may regress when the dose of these medicinal products is reduced.
Muitas das reacções adversas acima enumeradas são muitas vezes atribuíveis a um aumento nos níveis plasmáticos de outros anticonvulsivantes (ver secções 4. 4 e 4. 5) e podem regridir quando é reduzida a dose de tais medicamentos.
Data on clinical overdose are not available.
Não se dispõe de dados sobre a sobredosagem clínica.
Treatment is supportive (symptomatic measures in intensive care units).
O tratamento deve ser de suporte (medidas sintomáticas em unidades de cuidados intensivos).
Other Antiepileptics, ATC code:
Outros Antiepilépticos, código ATC:
N03AX17 In animal models, stiripentol antagonizes seizures induced by electric shock, pentetrazole and bicuculline.
N03AX17 Em modelos animais, o estiripentol antagoniza as convulsões induzidas por choque eléctrico, pentetrazol e bicuculina.
In rodent models, stiripentol appears to increase brain levels of gamma-aminobutyric acid (GABA) - the major inhibitory neurotransmitter in mammalian brain.
Em modelos de roedores, o estiripentol parece aumentar os níveis cerebrais de ácido gama - aminobutírico (GABA) – principal neurotransmissor inibidor no cérebro dos mamíferos.
This could occur by inhibition of synaptosomal uptake of GABA and/ or inhibition of GABA transaminase.
Esta situação pode verificar- se por inibição da captação sinaptosómica de GABA e/ ou inibição da GABA transaminase.
Stiripentol has also been shown to enhance GABAA receptor-mediated transmission in the immature rat hippocampus and increase the mean open-duration (but not the frequency) of GABAA receptor chloride channels by a barbiturate-like mechanism.
O estiripentol revelou também aumentar a transmissão mediada por receptor GABAA no hipocampo de rato imaturo e aumentar a duração aberta média (mas não a frequência) dos canais de cloreto receptor de GABAA através de um mecanismo de tipo barbitúrico.
Stiripentol potentiates the efficacy of other anticonvulsants, such as
O estiripentol potencia a eficácia de outros anticonvulsivantes, como carbamazepina, valproato de sódio, fenitoína, fenobarbital e muitas benzodiazepinas, como resultado das interacções farmacocinéticas.
The second effect of stiripentol is mainly based on metabolic inhibition of several isoenzymes, in particular CYP450 3A4 and 2C19, involved in the hepatic metabolism of other anti-epileptic drugs.
O segundo efeito do estiripentol baseia- se essencialmente na inibição metabólica de diversas isoenzimas, em particular CYP- 450 3A4 e 2C19, envolvidos no metabolismo hepático de outros fármacos antiepilépticos.
A French compassionate use program included children from 6 months of age because the diagnosis of Dravet’ s syndrome may be made with confidence at that age in some patients.
Um programa francês de uso concomitante incluiu crianças a partir dos 6 meses de idade porque, em certos doentes com essa idade, é possível traçar o diagnóstico de síndrome de Dravet com confiança.
The clinical decision for use of Diacomit in children with SMEI less than 3 years of age needs to be made on an individual patient basis taking into consideration the potential clinical benefits and risks (See, section 4.2).
(ver secção 4. 2).
41 children with SMEI were included in a randomised, placebo-controlled, add-on trial.
41 crianças com epilepsia mioclónica grave da infância foram incluídas num estudo de inclusão randomizado, controlado por placebo.
After a baseline period of 1 month, placebo (n=20) or stiripentol (n=21) was added to valproate and clobazam during a double-blind period of 2 months.
Após um período inicial de 1 mês, foi adicionado placebo (n=20) ou estiripentol (n=21) ao valproato e clobazam, durante um período de duplo anonimato de 2 meses.
Patients then received stiripentol in an open fashion.
Os doentes receberam então estiripentol de forma aberta.
Responders were defined as having more than 50% reduction in the frequency of clonic (or tonic- clonic) seizures during the second month of the double-blind period compared with baseline.
Os que forneceram respostas foram definidos como tendo uma redução superior a 50% na frequência das convulsões clónicas (ou tónico- clónicas) durante o segundo mês do período de duplo anonimato, em comparação com os valores à partida.
15 (71%) patients were responders on stiripentol (including nine free of clonic or tonic-clonic seizures), whereas there was only one (5%) on placebo (none was seizure free; stiripentol 95% CI 52.1-90.7 vs. placebo 0-14.6).
15 (71%) doentes responderam ao estiripentol (incluindo nove sem convulsões clónicas ou tónico- clónicas), enquanto que se observou apenas um (5%) sob placebo (nenhum sem convulsões; estiripentol 95% CI 52. 1- 90. 7 vs placebo 0- 14. 6).
The 95% CI of the difference was 42.2-85.7.
O CI 95% da diferença foi de 42. 2- 85. 7.
Percentage of change from baseline was higher on stiripentol (-69%) than on placebo (+7%), p < 0.0001.
A percentagem de alteração em relação aos valores de partida foi mais elevada com estiripentol (- 69%) do que com placebo (+7%), p < 0. 0001.
21 patients on stiripentol had moderate side- effects (drowsiness, loss of appetite) compared with eight on placebo, but side-effects disappeared when the dose of comedication was decreased in 12 of the 21 cases (Chiron et al, Lancet, 2000).
21 doentes sob estiripentol apresentaram efeitos secundários moderados (sonolência, perda de apetite), em comparação com oito sob placebo, mas tais efeitos secundários desapareceram com a redução da dose do medicamento concomitante, em 12 dos 21 casos (Chiron et al, Lancet, 2000).
This medicinal product has been authorised under a “ conditional approval” scheme.
Este medicamento foi sujeito a uma “ Autorização de Introdução no Mercado Condicionada ”.
This means that further evidence on this medicinal product is awaited, in particular about the efficacy of stiripentol in combination with the maximum safe dose of the add-on therapy.
Isto significa que se aguarda evidência adicional sobre este medicamento, em particular quanto à eficácia de estiripentol em combinação com a dose máxima de confiança no tratamento adjuvante.
A study is being conducted to investigate this.
Está a ser conduzido um estudo para investigar esta circunstância.
The European Medicines Agency (EMEA) will review new information on the product every year and this SPC will be updated as necessary.
A Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) irá rever anualmente nova informação sobre o medicamento e este será actualizado se necessário.
The following pharmacokinetic properties of stiripentol have been reported from studies in adult healthy volunteers and adult patients.
As seguintes propriedades farmacocinéticas do estiripentol foram reportadas a partir de estudos realizados em voluntários saudáveis adultos e doentes adultos.
Absorption / Bioavailability:
Absorção/ Biodisponibilidade:
Stiripentol is quickly absorbed, with a time to peak plasma concentration of about 1.5 hours.
O estiripentol é rapidamente absorvido, com um tempo até à concentração plasmática máxima de cerca de 1. 5 horas.
The absolute bioavailability of stiripentol is not known since an intravenous formulation is not available for testing.
Desconhece- se a biodisponibilidade absoluta do estiripentol, já que não se dispõe de uma formulação intravenosa para testes.
It is well absorbed by the oral route since the majority of an oral dose is excreted in urine.
É bem absorvido por via oral, pois a maior parte de uma dose oral é excretada na urina.
Distribution:
8 Distribuição:
Stiripentol binds extensively to circulating plasma proteins (about 99%).
O estiripentol liga- se extensamente às proteínas plasmáticas circulantes (cerca de 99%).
Systemic exposure to stiripentol increases markedly compared to dose proportionality.
A exposição sistémica ao estiripentol é nitidamente superior à da dose a nível proporcional.
Plasma clearance decreases markedly at high doses; it falls from approximately 40 l/ kg/ day at the dose of 600 mg/ day to about 8 l/ kg/ day at the dose of 2400 mg.
A eliminação ("clearance") plasmática reduz- se marcadamente em doses elevadas; desce de aproximadamente 40 l/ kg/ dia à dose de 600 mg/ dia para cerca de 8 l/ kg/ dia à dose de 2400 mg.
Clearance is decreased after repeated administration of stiripentol, probably due to inhibition of the cytochrome P450 isoenzymes responsible for its metabolism.
A eliminação diminui após administração repetida de estiripentol, provavelmente devido à inibição das isoenzimas do citocromo P450 responsáveis pelo seu metabolismo.
The half-life of elimination was in the range of 4.5 hours to 13 hours, increasing with dose.
A semi- vida de eliminação situa- se entre 4, 5 horas e 13 horas, aumentando com a dose.
Stiripentol is extensively metabolized, 13 different metabolites having been found in urine.
O estiripentol é extensamente metabolizado, tendo sido encontrados 13 metabolitos diferentes na urina.
The main metabolic processes are demethylenation and glucuronidation, although precise identification of the enzymes involved has not yet been achieved.
Os principais processos metabólicos são a desmetilação e a glucoronidação, embora não se tenha ainda conseguido uma identificação precisa das enzimas envolvidas.
On the basis of in vitro studies, the principal liver cytochrome P450 isoenzymes involved in phase 1 metabolism are considered to be CYP1A2, CYP2C19 and CYP3A4.
Com base nos estudos in vitro, as principais isoenzimas hepáticas do citocromo P450 envolvidas no metabolismo de fase 1 são consideradas como correspondendo a CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4.
Most stiripentol is excreted via the kidney.
A maior parte do estiripentol é excretado pelos rins.
Urinary metabolites of stiripentol accounted collectively for the majority (73%) of an oral acute dose whereas a further 13-24% was recovered in faeces as unchanged drug.
Os metabolitos de estiripentol na urina representam colectivamente a maior parte (73%) de uma dose oral aguda, enquanto que mais 13- 24% foram recuperados nas fezes sob a forma da substância inalterada.
Bioavailability / Bioequivalence:
Biodisponibilidade / Bioequivalência:
Relative bioavailabilty between the capsules and powder for oral suspension in sachet formulations has been studied in healthy male volunteers after a 1,000mg single oral administration.
A biodisponibilidade relativa entre as formulações em cápsulas e em pó para suspensão oral em saqueta foi estudada em voluntários saudáveis do sexo masculino após a administração de uma dose oral única de 1000 mg.
The two formulations were bioequivalent in terms of AUC but not in terms of Cmax.
As duas formulações foram bioequivalentes em termos de AUC mas não em termos de Cmáx.
Cmax of the sachet was slightly higher (23%) compared with the capsule and did not meet the criteria for bioequivalence.
A Cmáx da saqueta foi ligeiramente mais alta (23%) em comparação com a cápsula e não cumpriu os critérios de bioequivalência.
Tmax was similar with both formulations.
O Tmáx foi semelhante com ambas as formulações.
Clinical supervision is recommended if switching between the stiripentol capsule and powder for oral suspension in sachet formulations.
A supervisão clínica é recomendada no caso de comutação entre as formulações de estiripentol em cápsulas e em pó para suspensão oral em saqueta.
5.3 Preclinical safety data Toxicity studies in animals (rat, monkey, mouse) have not revealed any consistent pattern of toxicity apart from liver enlargement associated with hepatocellular hypertrophy, which occurred when high doses of stiripentol were administered to both rodents and nonrodents.
Estudos de toxicidade realizados em animais (rato, macaco e ratinho) não revelaram qualquer padrão consistente de toxicidade, para além do aumento do fígado associado à hipertrofia hepatocelular, que ocorreu no seguimento da administração de doses elevadas de estiripentol tanto a roedores como a não roedores.
This finding is considered to be an adaptive response to a high metabolic burden on the liver.
Este resultado é considerado como uma resposta de adaptação à elevada carga metabólica no fígado.
Stiripentol was not teratogenic when tested in the rat and rabbit; in one study in the mouse, but not in several other similar studies, a low incidence of cleft palate formation was observed at a maternotoxic dose (800 mg/ kg/ day).
Estiripentol revelou ser não teratogénico quando testado no rato e no coelho; num estudo efectuado com ratinhos, mas não em vários outros estudos semelhantes, observou- se uma reduzida incidência de formação de fenda palatina, a uma dose maternotóxica (800 mg/ kg/ dia).
These studies in mice and rabbits were undertaken prior to the introduction of Good Laboratory Practice requirements.
Estes estudos em ratinhos e coelhos foram realizados antes da introdução das normas de Boa Prática de Laboratório.
Studies in the rat on fertility and general reproductive performance and on pre- and postnatal development were uneventful except for a minor reduction in the survival of pups nursed by mothers exhibiting toxic responses to stiripentol at a dose of 800 mg/ kg/ day (See, section, 4.6).
Os estudos no rato sobre fertilidade e comportamento reprodutivo em geral e sobre o desenvolvimento pré e pós- natal não deram quaisquer resultados, à excepção de uma ligeira redução na sobrevivência das crias alimentadas pelas mães que exibiam respostas tóxicas ao estiripentol a uma dose de 800 mg/ kg/ dia (ver secção 4. 6).
Genotoxicity studies have not detected any mutagenic or clastogenic activity.
Os estudos de genotoxicidade não detectaram qualquer actividade mutagénica ou clastogénica.
Carcinogenicity studies gave negative results in the rat.
Os estudos de carcinogenicidade deram resultados negativos no rato.
In the mouse there was only a small increase in the incidence of hepatic adenomas and carcinomas in animals treated with 200 or 600mg/ kg/ day for 78 weeks but not in those given 60mg/ kg/ day.
No ratinho observou- se apenas um pequeno aumento na incidência de adenomas e carcinomas hepáticos em animais tratados com 200 ou 600mg/ kg/ dia, durante 78 semanas, mas não nos que receberam 60mg/ kg/ dia.
In view of the lack of genotoxicity of stiripentol and the well known, special susceptibility of the mouse liver to tumour formation in the presence of hepatic enzyme induction, this finding is not considered to indicate a risk of tumorigenicity in patients.
Perante a ausência de genotoxicidade do estiripentol e da bem conhecida susceptibilidade especial do fígado do ratinho à formação de tumor na presença da indução de enzimas hepáticas, este resultado não é considerado como indicador de risco de oncogenicidade nos doentes.
6.1 List of excipients
9 6. 1 Lista dos excipientes
povidone K29/ 32 sodium starch glycolate (type A) magnesium stearate
povidona K29/ 32 carboximetilamido sódico (tipo A) estearato de magnésio
Capsule shell Gelatin Titanium dioxide (E171) Erythrosine (E127) Indigotine (E132)
Invólucro capsular gelatina dióxido de titânio (E171) eritrosina (E127) indigotina (E132)
9 6.2 Incompatibilities
6. 2 Incompatibilidades
, Store in the original package in order to protect from light.
Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.
Polypropylene bottle with tamper-evident seal and polyethylene screw cap.
Frasco de polipropileno com selo vedante e tampa de rosca em polietileno.
Bottles of 30, 60 and 90 capsules in cardboard cartons.
Frascos de 30, 60 e 90 cápsulas em embalagem exterior de cartão.
Diacomit 500 mg hard capsules
Diacomit 500 mg cápsulas
Each capsule contains 500 mg of stiripentol
Cada cápsula contém 500 mg de estiripentol
0.32 mg sodium per capsule.
0, 32 mg de sódio por cápsula.
Size 0, white capsule
Cápsulas Cápsula de cor branca tamanho 0
Diacomit is indicated for use in conjunction with clobazam and valproate as adjunctive therapy of refractory generalized tonic-clonic seizures in patients with severe myoclonic epilepsy in infancy (SMEI, Dravet’ s syndrome) whose seizures are not adequately controlled with clobazam and valproate.
Diacomit está indicado para utilização concomitante com clobazam e valproato como tratamento adjuvante de convulsões refractárias tónico- clónicas generalizadas, em doentes com epilepsia mioclónica grave da infância (Síndrome de Dravet), cujas convulsões não são adequadamente controladas com clobazam e valproato.
4.2 Posology and method of administration
4. 3 Posologia e modo de administração
The initiation of adjunctive therapy with Diacomit should be undertaken over 3 days using upwards dose escalation to reach the recommended dose of 50 mg/ kg/ day administered in conjunction with clobazam and valproate.
O tratamento adjuvante com Diacomit deverá ser iniciado com aumento gradual da dose ao longo de 3 dias, até atingir a dose recomendada de 50 mg/ kg/ dia, administrada concomitantemente com clobazam e valproato.
(See, section 5.1)
Esta dose recomendada baseia- se nos resultados dos estudos clínicos efectuados e foi a única dose de Diacomit avaliada nos estudos iniciais (ver secções 5. 1)
12 4.4 Special warnings and precautions for use
4. 4 Advertências e precauções especiais de utilização
Given the frequency of gastrointestinal adverse reactions to treatment with Diacomit and valproate (anorexia, loss of appetite, nausea, vomiting), the growth rate of children under this combination of treatment should be carefully monitored.
12 Dada a frequência de reacções adversas a nível gastrintestinal ao tratamento com Diacomit e valproato (anorexia, perda de apetite, náuseas, vómitos), a taxa de crescimento de crianças sob tratamento com esta combinação medicamentosa deverá ser cuidadosamente controlada.
Caution is advised when combining stiripentol with other drugs that inhibit or induce one or more of these enzymes.
É aconselhada precaução ao associar o estiripentol com outros fármacos que inibem ou induzem uma ou mais destas enzimas..
HIV protease inhibitors, antinistamines such as astemizole, chlorpheniramine, calcium channel blockers, statins, oral contraceptives, codeine) due to the increased risk of adverse events (see further in this section for 13 antiepileptic drugs).
É necessário actuar com cautela se as circunstâncias clínicas exigirem a combinação de estiripentol com medicamentos metabolizados por CYP2C19 (como citalopram, omeprazol) ou CYP3A4 (inibidores de protease HIV, anti- histamínicos como astemizol, clorofenamina, bloqueadores dos canais de cálcio, estatinas, contraceptivos orais, codeína), devido ao maior risco de acontecimentos adversos (ver mais adiante quanto aos agentes antiepilépticos).
Co-administration with CYP3A4 substrates with a narrow therapeutic index should be avoided due to the markedly increased risk of severe adverse effects.
13 A medicação concomitante com substratos de CYP3A4 de estreito índice terapêutico deverá ser evitada, devido ao risco grandemente aumentado de efeitos adversos graves.
Data on the potential for inhibition of CYP1A2 are limited, and therefore, interactions with theophylline and caffeine cannot be excluded.
Os dados sobre o potencial inibitório de CYP1A2 são limitados e, como tal, as interacções com teofilina e cafeína não podem ser excluídas.
This warning is not only restricted to medicinal products but also to a considerable number of foods and nutritional products aimed at children, such as cola drinks, which contain significant quantities of caffeine or chocolate, which contains trace amounts of theophylline.
Esta advertência não se restringe apenas a medicamentos, mas também a um número considerável de alimentos e produtos nutricionais destinados a crianças, tais como os refrigerantes à base de cola, os quais contêm quantidades significativas de cafeína ou chocolate, que contêm vestígios de teofilina.
- Rye ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine)
- Alcalóides da cravagem de centeio (ergotamina, dihidroergotamina)
Raised blood levels of immunosuppressants (decreased hepatic metabolism).
Imunosupressores (tacrolimus, ciclosporina, sirolimus) Aumento dos níveis sanguíneos de imunosupressores (diminuição do metabolismo hepático).
Increased plasma benzodiazepine levels may occur via decreased hepatic metabolism leading to excessive sedation.
O aumento dos níveis plasmáticos de benzodizepina pode ocorrer através de uma diminuição do metabolismo hepático originando uma sedação excessiva.
- Effects on other AEDs
- Efeitos noutros anti- epilépticos
Inhibition of CYP450 isoenzyme CYP2C19 and CYP3A4 may provoke pharmacokinetic interactions (inhibition of their hepatic metabolism) with phenobarbital, primidone, phenytoin, carbamazepine, clobazam (See, section 4.2), valproate (See, section 4.2), diazepam (enhanced myorelaxation), ethosuximide, and tiagabine.
A inibição de CYP 450 isoenzima CYP2C19 e CYP3A4 pode provocar interacções farmacocinéticas (inibição do seu metabolismo hepático) com fenobarbital, primidona, fenitoína, carbamazepina, clobazam (ver secção 4. 2), valproato (ver secção 4. 2), diazepam (aumento do miorrelaxamento), etosuximida e tiagabina.
14
Recomenda- se a monitorização clínica dos níveis plasmáticos de outros anticonvulsivantes, quando combinados com estiripentol, com possíveis ajustes posológicos.
In a French compassionate use program for Diacomit, topiramate was added to Diacomit, clobazam and valproate in 41% of 230 cases.
14 Num programa francês de uso compassivo de Diacomit, foi adicionado topiramato ao Diacomit, clobazam e valproato em 41% de 230 casos.
Based on the clinical observations in this group of patients, there is no evidence to suggest that a change in topiramate dose and dosage schedules is needed if co- administered with stiripentol.
Com base nas observações clínicas neste grupo de doentes, não se registam provas que sugiram a necessidade de uma alteração nas doses e esquemas posológicos de topiramato, em caso de administração concomitante com estiripentol.
With regard to topiramate, it is considered that potential competition of inhibition on CYP2C19 should not occur because it probably requires plasma concentrations 5 – 15 times higher than plasma concentrations obtained with the standard recommended topiramate dose and dosage schedules.
No que se refere ao topiramato, considera- se que a potencial competição de inibição sob CYP- 2C19 não deverá ocorrer, pois esta requer provavelmente concentrações plasmáticas 5 a 15 vezes mais elevadas do que as concentrações plasmáticas obtidas com a dose e esquemas posológicos de topiramato habitualmente recomendados.
Patients with SMEI would not be expected to drive or operate machinery due to the nature of the underlying disease and the effects of long term administration of anticonvulsant drugs.
Os doentes com epilepsia mioclónica grave da infância não devem conduzir ou utilizar máquinas, dada a natureza da doença subjacente e os efeitos da administração a longo prazo de anticonvulsivantes.
4.8 Undesirable effects
4. 9 Efeitos indesejáveis
Adverse reactions encountered most often are as follows: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000), very rare (< 1/ 10,000, including isolated cases), frequency not known (cannot be estimated from the available data).
As reacções adversas mais observadas são as seguintes: muito frequentes (≥ 1/ 10), frequentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10), pouco frequentes (≥ 1/ 1, 000, < 1/ 100), raros (≥1/ 10, 000, < 1/ 1, 000), muito raros (< 1/ 10, 000, incluindo casos isolados), frequência desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).
15 System/ organ classes
15 Classes de órgãos/ Sistemas
Many of the above adverse reactions are often due to an increase in plasma levels of other anticonvulsant medicinal products (See, sections 4.4 and 4.5) and may regress when the dose of these medicinal products is reduced.
Muitas das reacções adversas acima enumeradas são muitas vezes atribuíveis a um aumento nos níveis plasmáticos de outros anticonvulsivantes (ver secções 4. 4 e 4. 5) e podem regredir quando é reduzida a dose de tais medicamentos.
16 barbiturate-like mechanism.
O 16 estiripentol revelou também aumentar a transmissão mediada por receptor GABAA no hipocampo de rato imaturo e aumentar a duração aberta média (mas não a frequência) dos canais de cloreto receptor de GABAA através de um mecanismo de tipo barbitúrico.
Stiripentol potentiates the efficacy of other anticonvulsants, such as carbamazepine, sodium valproate, phenytoin, phenobarbital and many benzodiazepines, as the result of pharmacokinetic interactions.
O estiripentol potencia a eficácia de outros anticonvulsivantes, como carbamazepina, valproato de sódio, fenitoína, fenobarbital e muitas benzodiazepinas, como resultado das interacções farmacocinéticas.
This medicinal product has been authorised under a “ conditional approval” scheme.
Este medicamento foi autorizado sujeito a uma “ Autorização de Introdução no Mercado Condicionada ”.
The European Medicines Agency (EMEA) will review new information on the product every year and this SPC will be updated as necessary.
A Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) irá rever anualmente qualquer nova informação sobre o medicamento e este será actualizado se necessário.
Clearance is decreased after repeated administration of stiripentol, probably due to inhibition of the cytochrome P450 isoenzymes responsible for its metabolism.
A eliminação diminui após administração repetida de estiripentol, provavelmente devido à inibição das isoenzimas do citocromo P450 responsáveis
17 Metabolism:
17 pelo seu metabolismo.
6.1 List of excipients povidone K29/ 32 sodium starch glycolate (type A) magnesium stearate
povidona K29/ 32 carboximetilamido sódico (tipo A) estearato de magnésio
Capsule shell Gelatin Titanium dioxide (E171)
Invólucro capsular gelatina dióxido de titânio (E171) 18 eritrosina (E127) indigotina (E132)
18 6.3 Shelf life
6. 3 Prazo de validade
Store in the original package, in order to protect from light.
Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.
6.5 Nature and contents of container
6. 6 Natureza e conteúdo do recipiente
Diacomit 250 mg powder for oral suspension in sachets.
Diacomit 250 mg pó para suspensão oral em saquetas.
Each sachet contains 250 mg of stiripentol
Cada saqueta contém 250 mg de estiripentol
0.11 mg sodium per sachet.
0, 11 mg de sódio por saqueta.
Each sachet contains 2.5mg of aspartame, 500mg of glucose liquid spray and 2.4 mg of sorbitol.
Cada saqueta contém 2, 5 mg de aspartamo, 500 mg de glicose líquida em spray, e 2, 4 mg de sorbitol.
Powder for oral suspension Pale pink crystalline powder
Pó cristalino rosa pálido.
The powder should be mixed in a glass of water and should be taken immediately after mixing during a meal.
O pó deve ser misturado num copo de água e tomado imediatamente após a mistura, durante a refeição.
In this younger group of patients, adjunctive therapy with Diacomit should only be started when the diagnosis of SMEI has been clinically confirmed.
Neste grupo de doentes mais jovens, o tratamento adjuvante com Diacomit só deverá ser iniciado quando o diagnóstico de epilepsia mioclónica grave da infância se encontrar clinicamente confirmado (Ver secção 5. 1).
(See, section 5.1) Data are limited about the use of Diacomit under 12 months of age.
Os dados quanto ao uso de Diacomit em crianças com menos de 12 meses são limitados.
21 4.4 Special warnings and precautions for use
21 4. 4 Advertências e precauções especiais de utilização
Carbamazepine, phenytoin and phenobarbital should not be used in conjunction with Diacomit in the management of Dravet’ s syndrome.
Carbamazepina, fenitoína e fenobarbital não devem ser usados em simultâneo com Diacomit, no tratamento da síndrome de Dravet.
Given the frequency of gastrointestinal adverse reactions to treatment with Diacomit and valproate (anorexia, loss of appetite, nausea, vomiting), the growth rate of children under this combination of treatment should be carefully monitored.
Dada a frequência de reacções adversas a nível gastrintestinal ao tratamento com Diacomit e valproato (anorexia, perda de apetite, náuseas, vómitos), a taxa de crescimento de crianças sob tratamento com esta combinação medicamentosa deverá ser cuidadosamente controlada.
Unless otherwise clinically indicated, blood counts should be checked every 6 months.
Salvo indicação clínica em contrário, deverão ser efectuadas análises ao sangue de 6 em 6 meses.
Caution is advised when combining stiripentol with other drugs that inhibit or induce one or more of these enzymes
É aconselhada precaução ao associar o estiripentol com outros fármacos que inibem ou induzem uma ou mais destas enzimas..
Diacomit powder for oral suspension in sachet contains aspartame, a source of phenylalanine.
Diacomit em pó para suspensão oral em saqueta contém aspartame, uma fonte de fenilalanina.
Therefore it may be harmful for people with phenylketonuria.
Por esta razão, pode ser nocivo para pessoas com fenilcetonúria.
Patients with rare glucose-galactose malabsorption should not take this medicine, as the formulation contains glucose.
Doentes com problemas raros de malabsorção a glicose - galactose não devem tomar este medicamento, já que a formulação contém glicose.
As the flavouring component contains small amount of sorbitol, patients with hereditary problems of fructose intolerance should not take this medicine.
Uma vez que o componente aromatizante contém uma pequena quantidade de sorbitol, os doentes com problemas hereditário de intolerância à frutose não devem tomar este medicamento.
Caution is advised when combining stiripentol with other drugs that inhibit or induce one or more of these enzymes
É aconselhada precaução ao associar o estiripentol com outros fármacos que inibem ou induzem uma ou mais destas enzimas.
Effect of stiripentol on cytochrome P450 enzymes.
O aumento nos níveis de estado estacionário com a utilização combinada de Diacomit, valproato e clobazam é semelhante em adultos e em crianças, embora se observe uma marcada variabilidade inter- individual.
Many of these interactions have been partially confirmed by in vitro studies and in clinical trials.
Em concentrações terapêuticas, o estiripentol inibe significativamente várias isoenzimas CYP 450: por exemplo, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4.
The increase in steady state levels with the combined use of Diacomit, valproate, and clobazam is similar in adults and children, though inter-individual variability is marked.
Como resultado, poderão ser esperadas interacções
22 At therapeutic concentrations, stiripentol significantly inhibits several CYP450 isoenzymes: for example, CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A4.
22 farmacocinéticas de origem metabólica com outros medicamentos.
Caution must be exercised if clinical circumstances require combining stiripentol with drugs metabolised by CYP2C19 (e. g. citalopram, omeprazole) or CYP3A4 (e. g. several HIV protease inhibitors, antihistamines, astemizole, chlorpheniramine, calcium channel blockers, statins, oral contraceptives, codeine) due to the increased risk of adverse events (see further in this section for antiepileptic drugs).
É necessário actuar com cautela se as circunstâncias clínicas exigirem a combinação de estiripentol com medicamentos metabolizados por CYP2C19 (como citalopram, omeprazol) ou CYP3A4 (inibidores de protease HIV, anti- histamínicos como astemizol, clorofenamina, bloqueadores dos canais de cálcio, estatinas, contraceptivos orais, codeína), devido ao maior risco de acontecimentos adversos (ver mais adiante quanto aos agentes antiepilépticos).
Co-administration with CYP3A4 substrates with a narrow therapeutic index should be avoided due to the markedly increased risk of severe adverse effects.
A admistração concomitante com substratos de CYP3A4 de estreito índice terapêutico deverá ser evitada, devido ao risco grandemente aumentado de efeitos adversos graves.
Increased risk of cardiac arrhythmias and torsades de pointes/ wave burst arrhythmia in particular.
Aumento do risco de arritmias cardíacas e em particular "torsades de pointes".
Increased plasma benzodiazepine levels may occur via decreased hepatic metabolism leading to excessive sedation.
O aumento dos níveis plasmáticos de benzodizepina pode ocorrer através de uma diminuição do metabolismo hepático, originando uma sedação excessiva.
24 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4. 7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Os doentes com epilepsia mioclónica grave da infância não devem conduzir ou utilizar máquinas, dada a natureza da doença subjacente e os efeitos da administração a longo prazo de anticonvulsivantes.
Diacomit may cause dizziness and ataxia that may affect ability to drive and use machines and patients should not drive or use machinery whilst on Diacomit therapy.
24 Diacomit pode causar tonturas e ataxia, que podem afectar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas, pelo que os doentes se deverão abster de o fazer quando em tratamento com Diacomit.
System/ organ classes
Classes de órgãos/ Sistemas
25 4.9 Overdose
25 4. 9 Sobredosagem
Absorption / Bioavailability:
26 Absorção/ Biodisponibilidade:
26 Distribution:
Distribuição:
In view of the lack of genotoxicity of stiripentol and the well known, special susceptibility of the mouse liver to tumour formation in the presence of hepatic enzyme induction, this finding is not considered to indicate a risk of tumorigenicity in patients.
Perante a ausência de genotoxicidade do estiripentol e da bem conhecida susceptibilidade especial do fígado do ratinho à formação de tumor na presença da 27 indução de enzimas hepáticas, este resultado não é considerado como indicador de risco de oncogenicidade nos doentes.
6.1 List of excipients povidone K29/ 32 sodium starch glycolate type A glucose liquid, spray dried erythrosine (E127) titanium dioxide (E171) aspartame (E951) tutti frutti flavour (contains sorbitol) carmellose sodium hydroxyethylcellulose.
povidona K29/ 32 carboximetilamido sódico (tipo A) glicose líquida (em spray seco) eritrosina (E127) dióxido de titânio (E171) aspartame (E951) aroma tutti- frutti (contém sorbitol) carmelose sódica hidroxietilcelulose
6.4 Special precautions for storage Store in the original package, in order to protect from light.
6. 4 Precauções especiais de conservação
Sachets are made with a composite paper/ aluminium/ polyethylene film.
As saquetas são feitas de uma película composta de papel/ alumínio/ polietileno.
Boxes of 30, 60 and 90 sachets.
Embalagens de 30, 60 e 90 saquetas.
EU/ 1/ 06/ 367/ 007-9
EU/ 1/ 06/ 367/ 004- 006
Diacomit 500 mg powder for oral suspension in sachets.
Diacomit 500 mg pó para suspensão oral em saquetas.
Each sachet contains 500 mg of stiripentol
Cada saqueta contém 500 mg de estiripentol
Each sachet contains 5mg of aspartame, 1000mg of glucose liquid spray and 4.8 mg of sorbitol.
0, 22 mg de sódio por saqueta Cada saqueta contém 5 mg de aspartamo, 1000 mg de glicose líquida em spray, e 4, 8 mg de sorbitol.
Diacomit should only be administered under the supervision of a paediatrician / paediatric neurologist experienced in the diagnosis and management of epilepsy in infants and children.
Diacomit deve ser administrado apenas sob a supervisão de um pediatra / neurologista pediátricocom experiência no diagnóstico e tratamento da epilepsia em lactentes e crianças.
In the pivotal studies, when the use of Diacomit was initiated, the daily dose of clobazam was 0.5 mg/ kg/ day usually administered in divided doses, twice daily.
29 Nos estudos piloto, ao iniciar- se o uso de Diacomit, a posologia diária de clobazam foi de 0, 5 mg/ kg/ dia, normalmente administrada em doses divididas, duas vezes por dia.
30 4.4 Special warnings and precautions for use
30 4. 4 Advertências e precauções especiais de utilização
Therefore it may be harmful for people with phenylketonuria.
Por esta razão, pode revelar- se nocivo para pessoas com fenilcetonúria.
Patients with rare glucose-galactose malabsorption should not take this medicine, as the formulation contains glucose.
Doentes com problemas raros de malabsorção a glicose- galactose não devem tomar este medicamento, já que a formulação contém glicose.
31 At therapeutic concentrations, stiripentol significantly inhibits several CYP450 isoenzymes: for example, CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A4.
Em concentrações terapêuticas, o estiripentol inibe significativamente várias isoenzimas CYP 450: por exemplo, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4.
These interactions may result in increased systemic levels of these active substances that may lead to enhanced pharmacological effects and to an increase in side effects and adverse reactions.
31 aumento dos níveis sistémicos destas substâncias activas, susceptível de conduzir a uma elevação dos efeitos farmacológicos e a um aumento dos efeitos secundários e reacções adversas.
Inhibition of CYP450 isoenzyme CYP2C19 and CYP3A4 may provoke pharmacokinetic interactions (inhibition of their hepatic metabolism) with phenobarbital, primidone, phenytoin, carbamazepine, clobazam (See, section 4.2), valproate (See, section 4.2), diazepam (enhanced myorelaxation), ethosuximide, and tiagabine.
A inibição de CYP 450 isoenzima CYP2C19 e CYP 3A4 pode provocar interacções farmacocinéticas (inibição do seu metabolismo hepático) com fenobarbital, primidona, fenitoína, carbamazepina, clobazam (ver secção 4. 2), valproato (ver secção 4. 2), diazepam (aumento do miorrelaxamento), etosuximida e tiagabina.
33 4.7 Effects on ability to drive and use machines
33 4. 7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
34 4.9 Overdose
34 4. 9 Sobredosagem
Absorption / Bioavailability:
35 Absorção/ Biodisponibilidade:
35 Distribution:
Distribuição:
In view of the lack of genotoxicity of stiripentol and the well known, special susceptibility of the mouse liver to tumour formation in the presence of hepatic enzyme induction, this finding is not considered to indicate a risk of tumorigenicity in patients.
36 indução de enzimas hepáticas, este resultado não é considerado como indicador de risco de oncogenicidade nos doentes.
povidone K29/ 32 sodium starch glycolate type A glucose liquid, spray dried erythrosine (E127) titanium dioxide (E171) aspartame (E951) tutti frutti flavour (contains sorbitol) carmellose sodium hydroxyethylcellulose.
povidona K29/ 32 carboximetilamido sódico (tipo A) glicose líquida (em spray seco) eritrosina (E127) dióxido de titânio (E171) aspartame (E951) aroma tutti- frutti (contém sorbitol) carmelose sódica hidroxietilcelulose
6.4 Special precautions for storage
6. 3 Prazo de validade 3 anos
Store in the original package, in order to protect from light.
6. 4 Precauções especiais de conservação Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.
6.5 Nature and contents of container
6. 5 Natureza e conteúdo do recipiente As saquetas são feitas de uma película composta de papel/ alumínio/ polietileno.
6.6 Special precautions for disposal and other handling
6. 6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento Não existem requisitos especiais.
Medicinal product subject to restricted medical prescription (See Annex I:
Medicamento de receita médica restrita, de utilização reservada a certos meios especializados (Ver Anexo I:
• CONDITIONS OR RESTRICTIONS WITH REGARD TO THE SAFE AND EFFECTIVE USE OF THE MEDICINAL PRODUCT
• CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO UTILIZAÇÃO SEGURA E EFFICAZ DO MEDICAMENTO
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance is in place and functioning before the product is placed on the market and for as long as the marketed product remains in use.
O Titular da Autorização de Introdução no Mercado deve assegurar que o sistema de farmacovigilância é aplicado e está em funcionamento antes de o produto ser lançado no mercado e durante o período em que o produto comercializado se mantenha em utilização.
Risk Management plan
Plano de Gestão de Riscos
The Marketing Authorisation Holder commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan.
O Titular da Autorização de Introdução no Mercado compromete- se a efectuar os estudos e actividades de farmacovigilância adicionais especificadas no Plano de Farmacovigilância.
An updated Risk Management Plan should be provided as per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use.
Um Plano de Gestão de Riscos actualizado deve ser fornecido, de acordo com a Norma Orientadora, do CHMP, sobre Sistemas de Gestão de Riscos relativos a medicamentos para uso humano.
The results of which shall be taken into account in the risk benefit balance during the assessment of the application for a renewal:
O Titular da Autorização de Introdução no Mercado deverá completar o seguinte programa de estudos dentro dos prazos indicados.. os resultados de tal programa deverão ser tidos em consideração em termos de riscos/ benefícios, durante a avaliação da proposta de renovação:
A multicentre randomised controlled trial comparing topiramate, stiripentol and clobazam as adjunctive therapy to valproate and clobazam in paediatric patients with Dravet’ s syndrome (SMEI) not adequately controlled with clobazam and valproate, and auxiliary pharmacogenetic study by 2010 (STP 167).
Um ensaio multicêntrico, aleatorizado, controlado que compara o topiramato, o estiripentol e o clobazam como terapêutica auxiliar do valproato e clobazam em doentes pediátricos com síndrome de Dravet (SMEI) inadequadamente controlados com clobazam e valproato, e estudo farmacogenético auxiliar até 2010 (STP 167).
1 capsule contains 250 mg stiripentol.
1 cápsula contém 250 mg de estiripentol.
0.16 mg sodium per capsule
0, 16 mg de sódio por cápsula
See leaflet for further information.
Para mais informações consulte o folheto.
30 hard capsules 60 hard capsules 90 hard capsules
30 cápsulas 60 cápsulas 90 cápsulas
These capsules should be swallowed whole with water.
Para via oral Estas cápsulas devem ser engolidas inteiras, acompanhadas de água.
The capsules should not be chewed.
As cápsulas não devem ser mastigadas.
EXP.:
VAL.:
Store in the original package, in order to protect from light.
Manter na embalagem de origem para proteger da luz.
BIOCODEX 7 avenue Gallieni 94250 Gentilly France Tel: + 33 1 41 24 30 00 e-mail: webar@biocodex. fr
BIOCODEX 7 avenue Gallieni 94250 Gentilly France Tel: + 33 1 41 24 30 00 e- mail: webar@ biocodex. fr
43 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
43 INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
BOTTLE LABEL TEXT
TEXTO DA EMBALAGEM DO FRASCO
45 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
45 INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
1 capsule contains 500 mg stiripentol.
1 cápsula contém 500 mg de estiripentol.
0.32 mg sodium per capsule.
0, 32 mg de sódio por cápsula
47 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
47 INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
49 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
49 INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
Diacomit 250 mg powder for oral suspension Stiripentol
Diacomit 250 mg pó para suspensão oral Estiripentol
1 sachet contains 250 mg stiripentol.
1 saqueta contém 250 mg de estiripentol.
Aspartame (E951) Sorbitol Glucose liquid spray dried 0.11 mg sodium per sachet
Aspartamo (E951) Sorbitol Glicose líquida seca em spray 0, 16 mg de sódio por saqueta
30 sachets, powder for oral suspension 60 sachets, powder for oral suspension 90 sachets, powder for oral suspension
30 saquetas, pó para suspensão oral 60 saquetas, pó para suspensão oral 90 saquetas, pó para suspensão oral
The powder should be mixed in a glass of water and should be taken immediately after mixing during a meal.
Para via oral O pó deve ser misturado num copo de água e tomado imediatamente após a mistura, durante a refeição.
EU/ 1/ 06/ 367/ 007 30 sachets EU/ 1/ 06/ 367/ 008 60 sachets EU/ 1/ 06/ 367/ 009 90 sachets
EU/ 1/ 06/ 367/ 007 30 saquetas EU/ 1/ 06/ 367/ 008 60 saquetas EU/ 1/ 06/ 367/ 009 90 saquetas
Diacomit 250 mg powder for oral suspension
Diacomit 250 mg pó para suspensão oral
51 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
51 INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
SACHET LABEL TEXT
TEXTO DA EMBALAGEM DO FRASCO
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT AND ROUTE(S) OF ADMINISTRATION
NOME DO MEDICAMENTO
Diacomit 250 mg powder for oral suspension Stiripentol For oral use.
Diacomit 250 mg pó para suspensão oral Estiripentol Para via oral
Read the package leaflet before use.
Leia o folheto informativo antes de usar.
OTHER
OUTROS
52 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
52 INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
Diacomit 500 mg powder for oral suspension Stiripentol
Diacomit 500 mg pó para suspensão oral Estiripentol
1 sachet contains 500 mg stiripentol.
1 saqueta contém 500 mg de estiripentol.
Aspartame (E951) Sorbitol Glucose liquid spray dried 0.22 mg sodium per sachet
Aspartamo (E951) Sorbitol Glicose líquida seca em spray 0, 22 mg de sódio por saqueta
BIOCODEX 7 avenue Gallieni 94250 Gentilly France Tel: + 33 1 41 24 30 00 e-mail: webar@biocodex
BIOCODEX 7 avenue Gallieni 94250 Gentilly France Tel: + 33 1 41 24 30 00 e- mail: webar@ biocodex. fr
EU/ 1/ 06/ 367/ 010 30 sachets EU/ 1/ 06/ 367/ 011 60 sachets EU/ 1/ 06/ 367/ 012 90 sachets
EU/ 1/ 06/ 367/ 010 30 saquetas EU/ 1/ 06/ 367/ 011 60 saquetas EU/ 1/ 06/ 367/ 012 90 saquetas
Diacomit 500 mg powder for oral suspension
Diacomit 500 mg pó para suspensão oral
54 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
54 INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
Diacomit 500 mg powder for oral suspension Stiripentol For oral use.
Diacomit 500 mg pó para suspensão oral Estiripentol Para via oral
56 PACKAGE LEAFLET:
56 FOLHETO INFORMATIVO:
Diacomit 250 mg hard capsules Stiripentol Diacomit 500 mg hard capsules Stiripentol
Diacomit 500 mg Cápsulas Estiripentol
Read all of this leaflet carefully before your child starts taking this medicine.
Leia atentamente este folheto antes de o seu filho começar a tomar este medicamento.
Keep this leaflet.
- Conserve este folheto.
If you have any further questions, ask your child’ s doctor or pharmacist.
- Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.
This medicine has been prescribed for your child.
- Este medicamento foi receitado para o seu filho.
It may harm them, even if their symptoms are the same as your child’ s.
prejudicial, mesmo que apresentem os mesmos sintomas que o seu filho.
If any of the side effects gets serious, or if you notice any side effects not listed in this leaflet, please tell your child’ s doctor or pharmacist.
mencionados neste folheto, informe o médico do seu filho ou o farmacêutico.
What Diacomit is and what it is used for 2.
O que é Diacomit e para que é utilizado 2.
Before your child takes Diacomit 3.
Antes de o seu filho tomar Diacomit 3.
How to take Diacomit 4.
Como tomar Diacomit 4.