qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In view of the available data, the CHMP concluded that a potential association between the use of bicalutamide 150 mg and heart failure cannot be ruled out and therefore considered that the need to further study cardiovascular morbidity and mortality remains.
Tendo em conta os dados disponíveis, o CHMP concluiu não ser possível excluir uma potencial associação entre a utilização de bicalutamida 150 mg e a insuficiência cardíaca e, consequentemente, considerou que continua a existir a necessidade de estudar mais profundamente a morbilidade e 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
To address this concern, a new epidemiological study will be performed, as part of an agreed Risk Management Plan.
Para dar resposta a esta questão, irá realizar- se um novo estudo epidemiológico, como parte de um Plano de gestão de risco acordado.
The list of product names concerned is given in the Annex I.
A lista de nomes de medicamentos em questão é apresentada no Anexo I.
The scientific conclusions are provided in the Annex II, together with the amended relevant sections of the Summary of Product Characteristics in the Annex III, and the conditions of the marketing authorisations in the Annex IV.
As conclusões científicas são apresentadas no Anexo II, juntamente com as secções relevantes alteradas do Resumo das Características do medicamento no Anexo III, e as condições das Autorizações de Introdução no Mercado no Anexo IV.
The final opinion was converted into a Decision by the European Commission on 03.09.2007.
O parecer final foi convertido numa Decisão pela Comissão Europeia em 03. 09. 2007.
The information given in this document and Annexes reflect only the CHMP Opinion dated 24 May 2007.
* Nota: as informações apresentadas neste documento e Anexos reflectem apenas o Parecer do CHMP datado de 24 de Maio de 2007.
The Member States’ competent authorities will continue to keep the product under regular review.
As autoridades competentes dos Estados- membros continuarão a manter o medicamento sob supervisão regular.
EMEA/ 378451/ 07
EMEA/ 378451/ 2006
16 August, 2007
27 de Agosto de 2007
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS, MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
LISTA DAS DENOMINAÇÕES, FORMA FARMACÊUTICA, DOSAGEM, VIA DE ADMINISTRAÇÃO DOS MEDICAMENTOS, DOS REQUERENTES TITULARES DAS AUTORIZAÇÕES DE INTRODUÇÃO NO MERCADO NOS ESTADOS- MEMBROS
1 Marketing Authorisation Holders
1 Titulares das Autorizações de Introdução no Mercado
Marketing Authorisation Holder
Titular da Autorização de Introdução Nome de fantasia no Mercado
AT - Austria
AT - Áustria
film-coated tablet
comprimido
BG - Bulgaria
revestido por película
AstraZeneca UK Ltd, 600 Capability Green Luton, Bedfordshire, LU1 3LU, UK
BG - Bulgária AstraZeneca UK Ltd, 600 Capability Green Luton, Bedfordshire, LU1 3LU, UK
film-coated tablet
comprimido revestido por película
AstraZeneca UK Limited Silk Road Business Park Macclesfield Cheshire SK10 2NA United Kingdom
CS - República AstraZeneca UK Limited Silk Road Business Park Checa Macclesfield Cheshire SK10 2NA United Kingdom
Ingers Industrial Solutions S. R. O.
CS - República Ingers Industrial Solutions S. R. O.
BRNO Jeneweinova 51a
BRNO Jeneweinova 51a Checa
2 Member State
2 Estado - Membro
617 00 Brno CY - Cyprus
617 00 Brno CY - Chipre
Athens
Dermos Meπε - pharmaceitica
ET - Estonia
ET - Estónia
3 Member State
3 Estado - Membro
4 Member State
4 Estado - Membro
20 Queen Frederiks Street, Office 301 1066 Nicosia, Cyprus FI - Finland
20 Queen Frederiks Street, Office 301 1066 Nicosia, Cyprus FI - Finlândia
5 Member State
5 Estado - Membro
20097 Hamburg, Germany FI - Finland
20097 Hamburg, Germany FI - Finlândia
6 Member State
6 Estado - Membro
H-2045 IS - Iceland
H- 2045 IS - Islândia
7 Member State
7 Estado - Membro
Generis Farmacêutica, S. A.
PT - Portugal Generis Farmacêutica, S. A.
Farma-APS, Produtos Farmacêuticos, S. A.
PT - Portugal Farma- APS, Produtos Farmacêuticos, S. A.
AstraZeneca UK Ltd, 600 Capability Green Luton, Bedfordshire, LU1 3LU, UK
RO - Roménia AstraZeneca UK Ltd, 600 Capability Green Luton, Bedfordshire, LU1 3LU, UK
AstraZeneca UK Limited Silk Road Business Park Macclesfield Cheshire SK10 2NA United Kingdom
AstraZeneca UK Limited SK -
SL - Slovenia
revestido por película
AstraZeneca UK Limited
SL - Eslovénia AstraZeneca UK Limited
8 Member State
8 Estado - Membro
UK - United Kingdom
UK - Reino
UK - United Kingdom
Unido
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS PRESENTED BY THE EMEA
CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS PARA A ALTERAÇÃO DO RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO APRESENTADOS PELA EMEA
10 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
10 CONCLUSÕES CIENTÍFICAS
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF BICALUTAMIDE 150 mg CONTAINING MEDICINAL PRODUCTS (see Annex I)
RESUMO DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DE MEDICAMENTOS CONTENDO 150 mg DE BICALUTAMIDA (ver Anexo I)
Background
Fundamento
Bicalutamide is an oral anti-androgen used in the management of prostate cancer.
A bicalutamida é um antiandrogénio oral utilizado no tratamento do carcinoma da próstata.
Bicalutamide 150 mg is marketed in the EU following national and Mutual Recognition application procedures.
A bicalutamida, na dose de 150 mg, foi autorizada para comercialização na UE após terem sido aprovados pedidos de Autorização de Introdução no Mercado (AIM) por procedimento nacional e por procedimento de reconhecimento mútuo.
Its authorised indications include the treatment of patients with locally advanced prostate cancer, as an immediate therapy either alone or as adjuvant to treatment by radical prostatectomy or radiotherapy.
As suas indicações autorizadas incluem o tratamento de doentes com carcinoma da próstata localmente avançado, como terapêutica imediata, em monoterapia ou como adjuvante ao tratamento por prostatectomia radical ou radioterapia.
Locally advanced prostate cancer refers to larger tumours or tumours with spread to lymph nodes, but not involving spread to other organs.
A designação de carcinoma da próstata localmente avançado refere- se a grandes tumores ou a tumores com envolvimento dos nódulos linfáticos, mas sem envolvimento de outros órgãos.
In 2004, 2 publications were published detailing a pre-planned 2nd analysis of the Casodex (bicalutamide) Early Prostate Cancer (EPC) study programme.
Em 2004, foram divulgadas 2 publicações onde era descrita uma segunda análise previamente programada do estudo sobre o efeito do Casodex (bicalutamida) no carcinoma da próstata em fase inicial (Casodex Early Prostate Cancer (EPC) study programme).
These same data were considered by the UK, the Reference Member State (RMS) for the Mutual Recognition Procedure (MRP), in 2003.
Os mesmos dados foram considerados pelo Reino Unido, o Estado- Membro de Referência (EMR) para o Procedimento de Reconhecimento Mútuo (PRM), em 2003.
At that time, the RMS concluded that Casodex (bicalutamide) 150 mg should not be used in the treatment of ‘ localised’ prostate cancer, however, it was concluded that the benefit/ risk balance remained positive for selected patients in ‘ locally advanced’ prostate cancer, as immediate therapy either alone or as adjuvant to treatment by radical prostatectomy or radiotherapy.
Nessa altura, o EMR concluiu que o Casodex (bicalutamida) na dose de 150 mg não deveria ser utilizado para o tratamento do carcinoma da próstata “ localizado ”, no entanto, concluiu que a análise benefício/ risco se mantinha positiva para os doentes seleccionados com carcinoma da próstata “ localmente avançado ”, como terapêutica imediata ou como adjuvante ao tratamento por prostatectomia radical ou radioterapia.
Section 5.1 of the SPC was amended to note that the optimum medical strategy for a patient at low risk of disease progression, particularly in the adjuvant setting following radical prostatectomy, might be to defer hormonal therapy until signs that the disease is progressing.
A secção 5. 1 do RCM foi alterada de modo a incluir a informação de que a estratégia médica ideal para um doente com baixo risco de progressão da doença, em particular na utilização como tratamento adjuvante após uma prostatectomia radical, poderá ser a de adiar a terapia hormonal até que apareçam sinais de progressão da doença.
Following their own review of these data carried out in 2004 and due to their resulting concerns over the benefit/ risk balance of bicalutamide 150 mg in locally advanced prostate cancer, the Belgian Regulatory Authority suspended their national Marketing Authorisation for Casodex (bicalutamide) 150 mg in August 2005.
Na sequência da sua apreciação destes dados em 2004 e dadas as preocupações que daí decorreram relativamente à análise benefício/ risco da bicalutamida na dose de 150 mg no tratamento do carcinoma da próstata localmente avançado, a entidade reguladora da Bélgica suspendeu a AIM nacional para o Casodex (bicalutamida), na dose de 150 mg, em Agosto de 2005.
In view of the concerns related to safety and efficacy for bicalutamide 150 mg the National Competent Authority (NCA) in Belgium considered it to be in the interest of public health to perform a new benefit/ risk assessment.
Tendo em conta as preocupações relativas à segurança e à eficácia da bicalutamida na dose de 150 mg, a Autoridade Nacional competente da Bélgica considerou que era necessário efectuar uma nova avaliação benefício/ risco, no interesse da saúde pública.
Therefore, Belgium referred the issue on 27 July 2006 for consideration by CHMP under Article 31 of Directive 2001/ 83/ EC, as amended.
Por isso, a Bélgica remeteu a questão à consideração do CHMP a 27 de Julho de 2006, com base no artigo 31. º da Directiva 2001/ 83/ CE, na redacção actual.
The 4 issues raised in the referral concern the analyses of the Early Prostate Cancer Programme (EPC):
As 4 questões levantadas na arbitragem são relativos à análise do estudo EPC (Casodex Early Prostate Cancer (EPC) study programme): − a ausência de um benefício na sobrevivência global por oposição aos efeitos adversos no “ carcinoma da próstata localmente avançado ”; − as preocupações de ordem estatística relativas à multiplicidade; − o nível comparativo dos cuidados prestados aos doentes do grupo placebo nos estudos relevantes; − o número de mortes por insuficiência cardíaca.
Based on the concerns raised, the following questions were posed to the Applicants/ MAHs as part of the consolidated CHMP List of Questions, the responses to which were the basis of the CHMP reassessment of the benefit/ risk balance:
Com base nas questões levantadas, foram colocadas as seguintes questões aos Requerentes/ Titulares das AIM, como parte da lista consolidada de questões do CHMP, em cuja resposta o CHMP se baseou para efectuar uma nova avaliação da relação benefício/ risco:
1/ How does the company justify the indication of bicalutamide 150 mg for locally advanced prostate cancer knowing the absence of statistically significant overall survival and the important side effects?
1 / Como é que a empresa justifica a indicação da bicalutamida na dose de 150 mg para o tratamento do carcinoma da próstata localmente avançado tendo conhecimento da ausência de dados estatisticamente significativos sobre a sobrevivência global e dos importantes efeitos secundários?
2/ How does the company justify the absence of adjustment for tests of multiplicity in the analysis of the EPC results?
2 / Como é que a empresa justifica a ausência de ajuste nos testes de multiplicidade na análise dos resultados do estudo EPC?
3/ How does the company justify that the placebo arm did not receive an adequate treatment according to the present standard of care and why this is not taken into account in the analysis of the EPC results?
11 3 / Como é que a empresa justifica que o grupo placebo do estudo não tenha recebido um tratamento adequado de acordo com os cuidados padrão prestados actualmente e porque é que este facto não foi tido em consideração na análise dos resultados do estudo EPC?
4/ How can the company rule out any role of bicalutamide 150 mg in the increased mortality due to heart failure in the Casodex arm of the EPC trial?
4 / Como é que a empresa pode excluir qualquer possível contributo da bicalutamida na dose de 150 mg para o aumento da mortalidade devida a insuficiência cardíaca no grupo do Casodex do estudo EPC?
Further, the referral concerned only
O âmbito da arbitragem incluiu os pedidos de Autorização de Introdução no Mercado pendentes e as Autorização de Introdução no Mercado dos medicamentos que contenham bicalutamida 150 mg.
11 the locally advanced prostate cancer indication based on the Early Prostate Cancer study programme, and the directly related wording in sections 4.1 and 5.1 of the SPC.
Adicionalmente, a arbitragem apenas abrangeu a indicação no carcinoma da próstata localmente avançado com base no programa EPC (Early Prostate Cancer) e directamente o texto relacionado nas secções 4. 1 e 5. 1 do RCM.
Other aspects of the SPC and the other indication for bicalutamide 150 mg, which is approved in some EU member states, were not within the scope of the referral.
Outros aspectos do RCM e a outra indicação da bicalutamida 150 mg, a qual está autorizada nalguns Estados - Membros da UE, não fizeram parte do presente procedimento de arbitragem.
Benefit/ Risk considerations
Considerações sobre a análise benefício/ risco
When the EPC programme was initiated more than 8 years ago, the aim was to document the benefit of early bicalutamide therapy versus placebo as monotherapy or adjuvant therapy to surgery or radiotherapy.
Quando o programa EPC foi iniciado, há mais de 8 anos, o seu objectivo era documentar o benefício da terapêutica com bicalutamida, em monoterapia ou como terapêutica adjuvante à cirurgia ou à radioterapia, por oposição a um placebo, nas fases iniciais da doença.
The lack of broad consensus in the standard of care for early prostate cancer makes it difficult to study.
A falta de um amplo consenso quanto ao tratamento padrão do cancro da próstata em fase inicial dificulta o estudo.
The EPC study was an empirical design, that is to say, it generally compared Casodex (bicalutamide) to the standard of care in each region involved.
O estudo EPC foi realizado como um desenho empírico, ou seja, comparou de uma forma geral o Casodex (bicalutamida) com o tratamento padrão em cada região participante.
It is acknowledged that overall there is no statistically significant survival benefit in locally advanced prostate cancer.
Sabe- se que, de um modo geral, não existe qualquer benefício estatisticamente significativo relativo à sobrevivência no carcinoma da próstata localmente avançado.
However, the EPC study was positive for the primary progression free survival (PFS) endpoint, both overall and in the locally advanced subgroups.
No entanto, o estudo revelou resultados positivos no parâmetro de avaliação final primário de sobrevivência sem progressão da doença, tanto globalmente, como nos subgrupos do carcinoma localmente avançado.
At the initial authorisation of the early prostate cancer indication, the data for overall survival were too immature to allow an analysis, however it makes sense to subsequently analyse this endpoint in the same subgroups, and there are favourable trends in overall survival for patients with locally advanced disease receiving Casodex (bicalutamide) alone, and for patients also receiving radiotherapy.
No que se refere à autorização inicial do medicamento na indicação para o tratamento do carcinoma da próstata em fase inicial, os dados sobre a sobrevivência global eram demasiado prematuros para permitir uma análise; no entanto, faz sentido analisar subsequentemente este parâmetro de avaliação final nos mesmos subgrupos e verifica- se que existe uma tendência favorável relativamente à sobrevivência global dos doentes com doença localmente avançada que recebem Casodex (bicalutamida) em monoterapia e para os doentes que também recebem radioterapia.
As regards the multiplicity issue raised, it is considered appropriate to look at subgroups from a statistical viewpoint, as they have helped to narrow the indication to patients with a more favourable benefit/ risk balance for bicalutamide 150 mg.
No que respeita à questão levantada acerca da multiplicidade, considera- se apropriado observar os subgrupos de um ponto de vista estatístico, uma vez que esta divisão ajudou a restringir a indicação da bicalutamida na dose de 150 mg aos doentes com uma relação benefício/ risco superior.
These are also not arbitrary subgroups, but are implicit in the proposed indication, correspond to the way prostate cancer is classified, managed and studied, and the results are consistent with what might be expected.
Estes também não são subgrupos arbitrários, mas derivam implicitamente da indicação proposta, correspondendo à forma como o carcinoma da próstata é classificado, tratado e estudado, e os resultados coincidem com aquilo que se poderia esperar.
It seems intuitive that for good prognosis patients who have also received treatment of curative intent, the addition of bicalutamide might confer less benefit than in other patients.
Parece intuitivo que, para os doentes com um bom prognóstico que receberam igualmente tratamento com intuito curativo, a adição de bicalutamida possa conferir um menor benefício do que para os outros doentes.
In addition, the survival advantage observed in patients with locally advanced disease receiving radiotherapy appears to be consistent with that seen in previous studies, and a synergistic effect with radiotherapy is plausible.
Além disso, a vantagem em termos de sobrevivência observada nos doentes com a doença localmente avançada, que recebem tratamento por radioterapia, parece ser consistente com aquilo que foi observado em estudos efectuados previamente e é plausível considerar um efeito sinérgico da radioterapia e da bicalutamida.
It is difficult to obtain overall survival data in patients with early prostate cancer due to its insidious course.
É difícil obter dados acerca da sobrevivência global para os doentes com carcinoma na próstata em fase inicial, devido ao curso insidioso da doença.
For these reasons, the CHMP considers that the progression-free survival results are important and can be considered on their merits.
Por estas razões, o CHMP considera que os resultados relativos à sobrevivência sem progressão da doença são importantes e podem ser considerados por si.
Disease progression may be associated with problems such as painful bone metastases, cord compression, pathological fractures and urinary obstruction.
A progressão da doença pode estar associada a problemas tais como metástases ósseas dolorosas, compressão da espinal- medula, fracturas patológicas e obstrução urinária.
The PFS results are given again below:
Os resultados do estudo da sobrevivência sem progressão são novamente apresentados na tabela abaixo:
Progression-free survival in locally advanced disease by therapy sub-group
12 Sobrevivência sem progressão do carcinoma da próstata localmente avançado, por subgrupo de terapêutica
Analysis population
População em análise
Events (%) in Casodex patients
Eventos (%) nos
Events (%) in placebo patients
Eventos (%) nos doentes
Hazard ratio (95% CI)
(Intervalo de confiança de 95%)
Watchful waiting Radiotherapy Radical prostatectomy
Radioterapia Prostatectomia radical
0.60 (0.49 to 0.73) 0.56 (0.40 to 0.78) 0.75 (0.61 to 0.91)
0, 56 (0, 40 a 0, 78) 0, 75 (0, 61 a 0, 91)
In particular, there is a statistically significant and clinically meaningful improvement in progression-free survival in the patients with locally advanced prostate cancer who received Casodex (bicalutamide) as compared to placebo (58% versus 69% progressors in patients who were not receiving adjuvant surgery or radiotherapy).
Em particular, existe uma melhoria estatística e clinicamente significativa na sobrevivência sem progressão da doença nos doentes com carcinoma da próstata localmente avançado que receberam Casodex (bicalutamida), comparativamente aos que receberam placebo (58% contra 69% de doentes cuja doença progrediu entre os que não receberam cirurgia nem radioterapia adjuvante).
Benefit is generally a function of risk progression and in patients with locally advanced disease; benefit is reduced after surgery or in cases where radiotherapy is likely to be curative.
O benefício varia geralmente em função da progressão do risco e é maior nos doentes com doença localmente avançada; o benefício é reduzido após a cirurgia ou nos casos em que é provável que a radioterapia seja curativa.
With reference to the adequacy of treatment in the placebo group in the EPC studies, given that at the time of initiation of these studies there was no widely agreed standard of care in locally advanced prostate cancer (something which remains the case), the empirical design of the studies, which compared Casodex (bicalutamide) 150mg or placebo when given as an adjunct to “ standard care” is considered reasonable.
Relativamente à adequação do tratamento no grupo placebo nos estudos EPC, dado que no início destes estudos não existia um consenso geral sobre os cuidados a prestar aos doentes com carcinoma na próstata localmente avançado (o que continua a ser o caso), o desenho empírico dos estudos que compararam o Casodex (bicalutamida na dose de 150 mg) ou placebo, quando administrados juntamente com os “ cuidados normalmente prestados ”, é considerado razoável.
12 None of the EPC trials mandated that treatment be withheld from patients in the placebo group until clinical progression.
Nenhum dos estudos EPC determinava que o tratamento não deveria ser iniciado nos doentes do grupo placebo até que se observasse uma progressão clínica da doença.
The median PSA levels on initiation of active therapy for each subgroup are above the thresholds in current European Association of Urology (EAU) guidance.
Os níveis medianos de PSA no início da terapêutica activa para cada subgrupo estão acima dos limiares das orientações actuais da Associação Europeia de Urologia (EAU).
These results should of course be balanced against the well-known tolerability issues of Casodex (bicalutamide).
Obviamente, estes resultados devem ser ponderados juntamente com as questões de tolerabilidade bem conhecidas para o Casodex (bicalutamida).
Gynaecomastia and breast pain have been highlighted (mainly in the 1st year of intake) and can be managed in many patients.
Destas destacam- se a ginecomastia e a dor mamária (principalmente no primeiro ano de tratamento) que podem ser controladas em muitos doentes.
In the clinical studies this was severe in around 5% of patients.
Nos ensaios clínicos efectuados estes efeitos foram graves em cerca de 5% dos doentes.
Gynaecomastia may not resolve spontaneously following cessation of therapy, particularly after prolonged treatment.
A ginecomastia pode não regredir espontaneamente após o abandono da terapêutica, em particular, após um tratamento prolongado.
EAU guidelines suggest the use of prophylactic breast radiation, tamoxifen or aromatase inhibitors to manage these symptoms, although they are not licensed in this use.
As directivas da EAU sugerem a utilização profiláctica de radiação na zona do peito, de tamoxifeno ou de inibidores da aromatase para o controlo destes sintomas, apesar de estes produtos não estarem autorizados para esta utilização.
The requested additional analyses of the EPC trial data confirm an increased risk for deaths coded as heart failures (however, with no overall excess risk in the cardiovascular system), an increased risk of urogenital symptoms (including gynaecomastia and breast pain) mainly during the first year of intake, and further indicate the absence of an adverse effect on thromboembolic events during the follow-up (supported by a pattern of events inconsistent with hormonal effects).
As análises adicionais solicitadas aos dados dos estudos EPC confirmam que existe um risco acrescido de mortes atribuídas a insuficiência cardíaca (sem, no entanto, existir um risco globalmente superior para o sistema cardiovascular), um aumento do risco de sintomas urogenitais (incluindo ginecomastia e dor mamária), principalmente durante o primeiro ano de toma e indicam a ausência de um efeito adverso no que se refere aos eventos tromboembólicos durante o acompanhamento (estes dados são fundamentados por um padrão de eventos que não coincidem com os efeitos hormonais).
There was no evidence of an overall excess mortality.
Não houve indícios de aumento da mortalidade total.
With reference to heart failure mortality, the MAHs have submitted a limited amount of new data since this issue was last assessed, namely results from a further clinical study, an updated literature review and an updated review of their safety database.
No que se refere à mortalidade por insuficiência cardíaca, os titulares das AIM submeteram um número limitado de dados novos desde que esta questão foi avaliada pela última vez, tendo apresentado nomeadamente resultados de mais um ensaio clínico, uma revisão actualizada da literatura e uma revisão actualizada da sua base de dados de segurança.
The numbers involved are relatively small, there is no consistent pattern for heart failure deaths over the longer term, and there is some unreliability in selecting this as a cause of death.
Os números de doentes envolvidos são relativamente pequenos, não existe um padrão consistente de mortes por insuficiência cardíaca a longo prazo e verifica- se uma falta de fiabilidade na escolha desta causa como sendo a causa da morte.
However, an association with bicalutamide cannot be ruled out.
No entanto, não pode ser excluída a hipótese de uma relação com a bicalutamida.
Whilst the pattern of adverse events argues against a role for raised oestrogen levels, it is known that the myocardium has androgen receptors, and it might be affected by long-term androgen deprivation.
Embora o padrão de efeitos adversos seja um argumento contra um papel dos níveis aumentados de estrogénios, sabe- se que o miocárdio tem receptores androgénicos e pode ser afectado a longo prazo pela privação androgénica.
However, the numbers of cases involved are relatively small, and there is no clear temporal relationship.
No entanto, o número de casos envolvidos é relativamente pequeno e não existe nenhuma relação temporal clara.
The majority of patients with heart failure had confounding factors at study entry, and the causality assessment of investigators for all deaths ascribed to heart failure was “ not related”.
13 A maioria dos doentes com insuficiência cardíaca apresentava factores de confundimento no início do estudo e a avaliação da causalidade efectuada pelos investigadores para todas as mortes atribuídas à insuficiência cardíaca foi de “ não relacionada ”.
Regarding the heart failure deaths, the allocation of cause of death is known to be unreliable, and very few post-mortems were done.
Relativamente às mortes por insuficiência cardíaca, sabe- se que a atribuição da causa da morte não é fiável e foram efectuados muito poucos exames post- mortem.
Due to a small number of relevant subjects, no conclusions could be drawn regarding the contribution of tamoxifen or radiotherapy to cardiovascular outcomes, or on whether tamoxifen exposure had a synergistic effect on efficacy.
Devido ao número reduzido de participantes relevantes nos estudos, não se conseguiram tirar conclusões relativamente à contribuição do tamoxifeno ou da radioterapia para os efeitos cardiovasculares, ou sobre se a exposição ao tamoxifeno tinha um efeito sinérgico na eficácia.
However, it is not possible to entirely “ rule out” thromboembolic events as contributory explanation of increased cardiovascular mortality.
No entanto, não é possível “ excluir ” completamente os eventos tromboembólicos como uma explicação para o aumento da mortalidade cardiovascular.
The need to further study cardiovascular morbidity and mortality remains.
A necessidade de mais estudos sobre a morbilidade e mortalidade cardiovasculares mantém- se.
A new pharmacoepidemiological study will be undertaken as part of an agreed Risk Management Plan (RMP), a post-opinion commitment to get a better understanding of cardiovascular risk.
Será efectuado um novo estudo farmacoepidemiológico, como parte de um novo Plano de Gestão do Risco acordado, que é um compromisso tomado após a emissão do parecer, no sentido de tentar perceber melhor o risco cardiovascular.
The aim of the study is to estimate the incidence of heart failure, cardiovascular morbidity and mortality in patients with prostate cancer, compared to the general population.
O objectivo deste estudo é calcular a incidência da insuficiência cardíaca, da morbilidade e da mortalidade cardiovasculares em doentes com carcinoma da próstata, comparativamente à população geral.
Further, the study will include prostate cancer subgroups to include those on Casodex (bicalutamide), and those treated with luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) analogues, orchidectomy, and other hormonal therapies.
Além disso, o estudo incluirá subgrupos de doentes com carcinoma da próstata: a receber tratamento com Casodex (bicalutamida), a receber tratamento com análogos da LHRH, sujeitos a orquiectomia ou a receber tratamento com outras terapêuticas hormonais.
The 4th analysis of the EPC data will also be provided when available.
Os dados da quarta análise efectuada aos dados dos estudos EPC serão igualmente fornecidos quando estiverem disponíveis.
In conclusion, the heart failure data remain a concern and are inconclusive, but do not significantly alter the benefit/ risk balance in locally advanced prostate cancer patients.
Como conclusão, os dados acerca da insuficiência cardíaca permanecem uma preocupação e não são conclusivos, mas não alteram significativamente a relação benefício/ risco nos doentes com carcinoma da próstata localmente avançado.
However, these data do support the Committee’ s position that the indication should be restricted to selected patients with locally advanced prostate cancer at high risk of disease progression.
No entanto, estes dados apoiam efectivamente a posição do Comité que sustenta que a indicação deve ser limitada a doentes seleccionados com carcinoma da próstata localmente avançado, com um risco superior de progressão da doença.
How such patients are identified could be based on criteria such as PSA levels, Gleason score and stage of disease.
A forma como se identificam estes doentes pode ser baseada em critérios, tais como os níveis de PSA, a pontuação de Gleason e o estádio da doença.
A more specific target population is hard to define from the EPC data, and the general term “ high risk” better accommodates wide differences in local practice and inevitable changes in the standard of care, and takes into account the many variables in the individual patient which may contribute to risk of progression.
É difícil definir uma população alvo mais específica a partir dos dados do estudo EPC, e o termo geral “ risco elevado ” enquadra melhor as grandes diferenças na prática clínica a nível local e as inevitáveis variações nos padrões dos cuidados prestados e tem em conta as muitas variáveis nos doentes a nível individual que podem contribuir para o risco de progressão da doença.
Patients and clinicians should decide on the most appropriate treatment on an individual basis, discussing efficacy and tolerability aspects of all available treatments, all available risk factors for disease progression, and taking into account the lifestyle of the patient.
Os doentes e os médicos devem decidir acerca do tratamento mais apropriado numa perspectiva individual, discutindo os aspectos relacionados com a eficácia e a tolerabilidade de todos os tratamentos disponíveis, todos os factores de risco conhecidos para a progressão da doença e ter em consideração o estilo de vida do doente.
Therefore, clinicians may
Na secção 5. 1., o Resumo das Características do Medicamento (RCM) foi alterado em conformidade e refere que, para os doentes com carcinoma da próstata localmente avançado “ foi mais evidente uma redução no risco de uma progressão objectiva da doença … nos doentes que apresentavam um risco superior de progressão da doença.
13 decide that the optimum medical strategy for a patient at low risk of disease progression, particularly in the adjuvant setting following radical prostatectomy, may be to defer hormonal therapy until signs that the disease is progressing .” Section 5.1 of the SPC also includes a summary of the efficacy results from the EPC study.
Por isso, os médicos podem decidir que a estratégia clínica ideal para um doente com baixo risco de progressão da doença, em particular como tratamento adjuvante após uma prostatectomia radical, pode ser a de adiar a terapêutica hormonal até que apareçam sinais que indiquem a progressão da doença. ” A Secção 5. 1 do RCM inclui igualmente um resumo dos resultados do estudo EPC em termos de eficácia.
Whereas
O CHMP
The Committee considered the referral made under article 31 of Directive 2001/ 83/ EC, as amended, for medicinal products containing bicalutamide 150 mg.
- Tendo considerado a arbitragem efectuada sob o Artigo 31º da Directiva 2001/ 83/ CE, na
In view of the available data, the CHMP concluded that a potential association between the use of bicalutamide 150 mg and heart failure cannot be ruled out and therefore considered that the need to further study cardiovascular morbidity and mortality remains.
redacção actual, para os medicamentos contendo 150 mg de bicalutamida.
The CHMP concluded that the benefit/ risk balance of bicalutamide 150 mg containing medicinal products in the agreed restricted indication is favourable.
- Tendo considerado que a bicalutamida na dose de 150 mg é eficaz para o tratamento do
As a consequence, the CHMP has recommended to maintain the Marketing Authorisations for all medicinal products and to grant Marketing Authorisations for all applications referred to in Annex I of the Opinion in accordance with the amendments to the relevant sections of the Summary of Product Characteristics, set out in Annex III of the Opinion.
carcinoma da próstata localmente avançado; tendo, no entanto, considerado que a indicação
14 ANNEX III
14 terapêutica deveria ser restringida ao tratamento de doentes com elevado risco de progressão da doença.
AMENDMENTS TO THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
- Tendo concluído, com base nos dados disponíveis, que não pode ser excluída uma possível
This Annex III (Amendments to the Summary of Product Characteristics) is the one that was Annexed to the Commission Decision on this Article 31 referral for bicalutamide 150 mg containing medicinal products.
relação entre a utilização da bicalutamida na dose de 150 mg e a insuficiência cardíaca e tendo, por isso, considerado que se mantém a necessidade de efectuar mais estudos sobre a morbilidade e a mortalidade cardiovasculares.
The text was valid at that time.
Para fazer face a esta preocupação, será efectuado um novo estudo epidemiológico, como parte de um Plano de Gestão do Risco acordado.
After the Commission Decision, the Member State competent authorities will update Annex III as required.
- Tendo concluído que a relação benefício/ risco dos medicamentos contendo 150 mg de
Therefore, Annex III may not necessarily represent the current text.
bicalutamida é favorável para a indicação restrita acordada,
15 AMENDMENTS TO BE INCLUDED IN THE RELEVANT SECTION OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS FOR BICALUTAMIDE 150MG CONTAINING MEDICINAL PRODUCTS
15 ANEXO III
[Invented name] 150mg is indicated either alone or as adjuvant to radical prostatectomy or radiotherapy in patients with locally advanced prostate cancer at high risk for disease progression (see section 5.1).
[Nome de fantasia] 150 mg é indicado quer em monoterapia quer como adjuvante ao tratamento por prostatectomia radical ou radioterapia em doentes com cancro da próstata localmente avançado com maior risco de progressão da doença (ver secção 5. 1).
CASODEX (Bicalutamide) 150 mg was studied as a treatment for patients with localised (T1-T2, N0 or NX, M0) or locally advanced (T3-T4, any N, M0; T1-T2, N+, M0) non-metastatic prostate cancer in a combined analysis of 3 placebo controlled double-blind studies in 8113 patients, where CASODEX was given as immediate hormonal therapy or as adjuvant to radical prostatectomy or radiotherapy, (primarily external beam radiation).
CASODEX (bicalutamida) 150 mg foi estudado como tratamento para doentes com cancro da próstata localizado (T1- T2, N0 ou NX, M0) ou localmente avançado (T3- T4, qualquer N, M0; T1- T2, N+, M0) não metastático numa análise combinada de 3 estudos com dupla ocultação, controlados com placebo, englobando 8113 doentes, em que CASODEX foi administrado como terapêutica hormonal imediata ou como adjuvante ao tratamento por prostatectomia radical ou radioterapia (radiação externa primária).
At 7.4 years median follow up, 27.4% and 30.7% of all CASODEX and placebo-treated patients, respectively, had experienced objective disease progression.
Após um período mediano de acompanhamento de 7, 4 anos, 27, 4% e 30, 7% de todos os doentes tratados com CASODEX e placebo, respectivamente, registaram progressão objectiva da doença.
Therefore, clinicians may decide that the optimum medical strategy for a patient at low risk of disease progression, particularly in the adjuvant setting following radical prostatectomy, may be to defer hormonal therapy until signs that the disease is progressing.
Assim, o médico poderá decidir que a estratégia clínica óptima para um doente com menor risco de progressão da doença, particularmente na terapêutica adjuvante ao tratamento por prostatectomia radical, consiste em adiar a terapêutica hormonal até que surjam sinais indicativos de progressão da doença.
No overall survival difference was seen at 7.4 years median follow up with 22.9% mortality (HR=0.99; 95% CI 0.91 to1.09).
Não se observou uma diferença na sobrevida global após um período mediano de acompanhamento de 7, 4 anos, com uma mortalidade de 22, 9% (HR=0, 99; IC a 95%, 0, 91 a 1, 09).
However, some trends were apparent in exploratory subgroup analyses.
No entanto, na análise exploratória de subgrupos foram aparentes algumas tendências.
Progression-free survival and overall survival data for patients with locally advanced disease are summarised in the following tables:
Os dados relativos à sobrevida livre de doença e à sobrevida global para os doentes com doença localmente avançada estão resumidos nas tabelas seguintes:
Progression-free survival in locally advanced disease by therapy sub-group
Sobrevida livre de progressão na doença localmente avançada por sub- grupo de tratamento
Events (%) in Events (%) in placebo Hazard ratio CASODEX patients patients (95% CI)
Ocorrências (%) nos doentes do grupo do CASODEX
Watchful waiting Radiotherapy
Ocorrências (%) nos doentes do grupo do placebo
193/ 335 (57.6) 222/ 322 (68.9) 0.60 (0.49 to 0.73) 66/ 161 (41.0) 86/ 144 (59.7) 0.56 (0.40 to 0.78)
Razão de causalidade (IC 95%)
Radical prostatectomy
Espera vigilante Radioterapia Prostatectomia radical
0.75 (0.61 to 0.91)
0, 60 (0, 49 a 0, 73) 0, 56 (0, 40 a 0, 78) 0, 75 (0, 61 a 0, 91)
Overall survival in locally advanced disease by therapy sub-group
Sobrevida global na doença localmente avançada por sub- grupo de tratamento
Deaths (%) in Deaths (%) in placebo Hazard ratio CASODEX patients patients (95% CI)
Mortes (%) nos doentes do grupo do placebo
Watchful waiting Radiotherapy
Mortes (%) nos doentes do grupo do placebo
164/ 335 (49.0) 183/ 322 (56.8) 0.81 (0.66 to 1.01) 49/ 161 (30.4) 61/ 144 (42.4) 0.65 (0.44 to 0.95)
Razão de causalidade (IC 95%)
1.09 (0.85 to 1.39)
0, 81 (0, 66 a 1, 01) 0, 65 (0, 44 a 0, 95) 1, 09 (0, 85 a 1, 39)
For patients with localised disease receiving CASODEX alone, there was no significant difference in progression free survival.
Nos doentes com doença localizada que receberam CASODEX em monoterapia, não houve uma diferença significativa da sobrevida livre de doença.
16 placebo patients (HR=1.16; 95% CI 0.99 to 1.37).
Nestes doentes registou- se uma tendência para uma diminuição da sobrevida em comparação com os doentes do grupo do placebo (HR=1, 16; IC a 95%, 0, 99 a 1, 37).
In view of this, the benefit-risk profile for the use of CASODEX is not considered favourable in this group of patients.
Desta forma, o perfil de benefício- risco de CASODEX não é considerado favorável neste grupo de doentes.
18 National Competent Authorities (NCA), coordinated by the Reference Member State (RMS), shall ensure that the following conditions are fulfilled by the Marketing Authorisation Holders:
19 As Autoridades Nacionais Competentes, coordenadas pelo Estado- Membro de Referência (RMS), deverão assegurar que os titulares das Autorizações de Introdução no Mercado preenchem as seguintes condições:
- A new pharmacoepidemiological study(ies) should be undertaken to get a better understanding of
- Deve ser efectuado um novo estudo( s) epidemiológico, de modo a compreender melhor o risco
cardiovascular risk.
cardiovascular.
The aim of the study should be to estimate the incidence of heart failure, cardiovascular morbidity and mortality in patients with prostate cancer, compared to the general population.
O objectivo do estudo deve ser o de calcular a incidência de insuficiência cardíaca, de morbilidade e de mortalidade cardiovasculares em doentes com carcinoma da próstata comparativamente à população em geral.
Further, the study should include prostate cancer subgroups to include those on bicalutamide, and those treated with LHRH analogues, orchidectomy, and other hormonal therapies.
Além disso, o estudo deve incluir subgrupos de doentes com carcinoma da próstata, de modo a incluir os doentes que recebem tratamento com bicalutamida, os que recebem tratamento com análogos da LHRH, os que foram sujeitos a orquiectomia e os que recebem tratamentos com outras terapêuticas hormonais.
The results should be reported to the RMS and the NCAs where bicalutamide 150 mg is authorised.
Os resultados devem ser comunicados ao EMR e às Autoridades Nacionais Competentes onde a bicalutamida, na dose de 150 mg, está autorizada.
- The outcome of the 4th analysis of the EPC data should be provided to the RMS and the NCAs where
- Os resultados da quarta análise aos dados do estudo EPC devem ser fornecidos ao EMR e às
bicalutamide 150 mg is authorised.
Autoridades Nacionais Competentes onde a bicalutamida, na dose de 150 mg, está autorizada.
- For all MAHs, in addition to routine pharmacovigilance activities, identified and potential risks
- Para todos os titulares de AIM, além das suas actividades de farmacovigilância de rotina, os riscos
highlighted for increased monitoring and follow-up should include:
identificados e potenciais, que devem ser sujeitos a uma maior vigilância e acompanhamento, devem incluir:
Heart failure Hepatic failure Interstitial lung disease Breast cancer Reports concerning pregnancy in partners of patients taking bicalutamide
Insuficiência cardíaca Insuficiência hepática Doença pulmonar intersticial Cancro da mama Notificações relativas à gravidez das parceiras dos doentes que tomam bicalutamida
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCT, ROUTES OF ADMINISTRATION, APPLICANTS IN THE MEMBER STATES
LISTA DAS DENOMINAÇÕES, FORMA( S) FARMACÊUTICA( S), DOSAGEM( NS), VIA( S) DE ADMINISTRAÇÃO DO( S) MEDICAMENTO( S), DO( S) TITULAR( ES) DA( S) AUTORIZAÇÃO( ÕES) DE INTRODUÇÃO NO MERCADO NOS ESTADOS- MEMBROS
1 Member State EU/ EEA
1 Estado Membro
(Invented) Name
Nome de Fantasia
Content (concentrati on)
Teor (concentraç ão)
Box 552 2003 RN Haarlem, The Netherlands
Box 552 2003 RN Haarlem, Paises Baixos
15 U (USP)/ vial
15 U (USP) / frasco
powder for solution for injection
Pó para solução injectável
Intramuscular injection Subcutaneous injection Intravenous administration Intra-arterial administration Intra-pleural injection Local injection
Via intramuscular Via subcutânea Via intravenosa Via intra- arterial Via intrapleural Injecção local
Intramuscular injection Subcutaneous injection Intravenous administration Intra-arterial administration Intra-pleural injection Intraperitoneal administration Local/ Intratumoral injections
Via intramuscular Via subcutânea Via intravenosa Via intra- arterial Via intrapleural Via intraperitoneal Via Local/ Intratumoral
Intramuscular injection Subcutaneous injection Intravenous administration Intra-arterial administration Intra-pleural injection Intraperitoneal administration Local/ Intratumoral injections
Via intramuscular Via subcutânea Via intravenosa
2
2 Estado Membro
Member State EU/ EEA
Titular da Autorização de Introdução no Mercado
Marketing Authorisation Holder
Requerente
Applicant
Nome de Fantasia
(Invented) Name
Dosagem
Strength
Forma Farmacêutica
Pharmaceutical Route of administration Form
Via de Administração
Intramuscular injection Intravenous administration Intra-pleural injection
Via intramuscular Via intravenosa Via intrapleural
Bleomicina TEVA, 15 U 15 U (USP)/ vial polvere per soluzione iniettabile
Bleomicina TEVA, 15 U 15 U (USP) / polvere per soluzione frasco iniettabile
3
3 Estado Membro
powder for solution for injection
Titular da Autorização de Introdução no Mercado
Route of administration Local/ Intratumoral injections
Via de Administração
Lithuania
Letónia
Luxembourg
Lituânia
BLEOMYCINE TEVA 15 U (USP)/ vial 15U poudre pour solution injectable
15 U (USP) / frasco
Intramuscular injection Subcutaneous injection Intravenous administration Intra-arterial administration Intra-pleural injection Local/ Intratumoral injections
Via intramuscular Via subcutânea Via intravenosa Via intra- arterial Via intrapleural Via intraperitoneal Via Local/ Intratumoral
Bleomycine 15 U (USP), 15 U (USP)/ vial poeder voor oplossing voor injectie
15U poudre pour solution frasco injectable
powder for solution for injection
injectável
Intramuscular injection Subcutaneous injection Intravenous administration Intra-arterial administration Intra-pleural injection Intraperitoneal administration Local/ Intratumoral injections
Via subcutânea Via intravenosa Via intra- arterial Via intrapleural Via Local/ Intratumoral
15 U (USP)/ vial
frasco
Norway
Paises Baixos
Bleomycin Teva, Pulver 15 U (USP)/ vial og væske til injeksjonsvæske, oppløsning
Bleomycine 15 U (USP), 15 U (USP) / poeder voor oplossing frasco voor injectie
Bleomycin Teva 15 U (USP)/ vial
Bleomycin Teva, Pulver 15 U og væske til (USP) / frasco injeksjonsvæske,
Intramuscular injection Subcutaneous injection Intravenous administration Intra-arterial administration Intra-pleural injection
Via intramuscular Via subcutânea Via intravenosa
4
4 Estado Membro
Member State EU/ EEA
Requerente
Marketing Authorisation Holder
Nome de Fantasia
Applicant
Dosagem
(Invented) Name
Teor (concentraç ão)
Strength
Polónia
Route of administration Intraperitoneal administration Local/ Intratumoral injections
Via intramuscular Via subcutânea Via intravenosa Via intra- arterial Via intrapleural Via intraperitoneal Via Local/ Intratumoral
Content (concentrati on)
15 U (USP) / frasco
Slovak Republic
República da Eslováquia
Intramuscular injection Subcutaneous injection Intravenous administration Intra-arterial administration Intra-pleural injection Intraperitoneal administration Local/ Intratumoral injections
Via intramuscular Via subcutânea Via intravenosa Via intra- arterial Via intrapleural
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF BLEOMYCIN PHARMACHEMIE AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
RESUMO DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DE BLEOMYCIN PHARMACHEMIE E DENOMINAÇÕES ASSOCIADAS (VIDE ANEXO I)
Bleomycin belongs to the cytostatic antibiotics: it is a mixture of structurally related, alkaline, water soluble, glycopeptide antibiotics with a cytostatic effect.
A bleomicina é um antibiótico citostático: é uma mistura de antibióticos glicopeptídicos alcalinos, solúveis em água e estruturalmente relacionados, com um efeito citostático.
The effect of bleomycin rests on intercalation with single and double strands of DNA, resulting in single and double strand ruptures, which inhibit cell division, growth and DNA synthesis.
O efeito da bleomicina assenta na intercalação de cadeias únicas e duplas de ADN, provocando rupturas de cadeias únicas e duplas, o que inibe a divisão das células, o respectivo crescimento e a síntese do ADN.
In a lower degree bleomycin also affects the RNA and protein synthesis.
A bleomicina afecta igualmente, em menor grau, o ARN e a síntese das proteínas.
The administration of bleomycin almost always takes place in combination with other cytostatic drugs and/ or radiation therapy.
A administração da bleomicina é quase sempre feita em combinação com outros medicamentos citostáticos e/ ou com radioterapia.