qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
17 Antiviral activity in vitro:
17 Resistência
Antiviral activity according to baseline genotype and phenotype:
Actividade antivírica de acordo com o genótipo e fenótipo determinados na linha de base:
Genotypic and phenotypic clinical cut-offs predicting the clinical efficacy of ritonavir boosted saquinavir have been derived from retrospective analyses of the RESIST 1 and 2 clinical studies and analysis of a large hospital cohort (Marcelin et al 2007).
Os pontos de corte clínicos do genótipo e fenótipo preditivos da eficácia clínica do saquinavir potenciado com ritonavir foram determinados através das análises retrospectivas dos estudos clínicos RESIST 1 e 2 e da análise de uma grande coorte hospitalar (Marcelin et al 2007).
Baseline saquinavir phenotype (shift in susceptibility relative to reference, PhenoSense Assay) was shown to be a predictive factor of virological outcome.
O fenótipo do saquinavir determinado na linha de base (alteração na susceptibilidade relativamente à referência, ensaio PhenoSense) demonstrou ser um factor preditivo do resultado virológico.
Virological response was first observed to decrease when the fold shift exceeded 2.3-fold; whereas virological benefit was not observed when the fold shift exceeded 12-fold.
Observou - se uma resposta virológica inicialmente diminuída quando a dimensão da alteração excedeu 2, 3 vezes; enquanto que não se obervou benefício virológico quando a dimensão da alteração excedeu 12 vezes.
Marcelin et al (2007) identified nine protease codons (L10F/ I/ M/ R/ V, I15A/ V, K20I/ M/ R/ T, L24I, I62V, G73S/ T, V82A/ F/ S/ T, I84V, L90M) that were associated with decreased virological response to saquinavir/ ritonavir (1000/ 100 mg twice daily) in 138 saquinavir naive patients.
Marcelin et al (2007) identificou nove codões de proteases (L10F/ I/ M/ R/ V, I15A/ V, K20I/ M/ R/ T, L24I, I62V, G73S/ T, V82A/ F/ S/ T, I84V, L90M) que foram associados a uma diminuição da resposta virológica com saquinavir/ ritonavir (1000/ 100 mg duas vezes por dia) em 138 doentes sem terapêutica prévia com saquinavir.
The presence of 3 or more mutations was associated with reduced response to saquinavir/ ritonavir.
A presença de 3 ou mais mutações foi associada a uma resposta ao saquinavir/ ritonavir reduzida.
The association between the number of these saquinavir-associated resistance mutations and virological response was confirmed in an independent clinical study (RESIST 1 and 2) involving a more heavily treatment experienced patient population, including 54% who had received prior saquinavir (p=0.0133, see Table 3).
A associação entre o número destas mutações de resistência associadas ao saquinavir e a resposta virológica foi confirmada num estudo clínico independente (RESIST 1 e 2) envolvendo uma população de doentes com mais experiência terapêutica, da qual 54% tinham recebido anteriormente saquinavir (p=0, 0133, ver tabela 3).
The G48V mutation, previously identified in vitro as a saquinavir signature mutation, was present at baseline in virus from three patients, none of whom responded to therapy.
A mutação G48V, previamente identificada in vitro como uma mutação característica do saquinavir, esteve presente na linha de base em vírus de três doentes, sendo que nenhum dos três respondeu à terapêutica.
Virological response to saquinavir/ ritonavir stratified by the number of baseline saquinavir- associated resistance mutations
Resposta virológica ao saquinavir/ ritonavir estratificada de acordo com o número de mutações de resistência associadas ao saquinavir na linha de base.
Saquinavir Associated
mutações de
SQV Naive Population
População sem terapêutica prévia
SQV Naive/ Experienced Population
População sem terapêutica
Resistance
resistência
Change in Baseline
com saquinavir
Change in Baseline
associadas ao
Mutations
saquinavir
N=138
saquinavir
Plasma HIV-1 RNA at
Alteração no ARN VIH- 1
N=114 Plasma HIV-1 RNA at
Alteração no ARN VIH- 1
at Baseline*
na linha de N=138 base *
Weeks 12-20
N=114
Week 4
plasmático inicial na semana 4
* Saquinavir Mutation Score Mutations:
* Mutações do resultado de mutação do saquinavir:
Clinical results from studies with treatment naïve and experienced patients
Resultados clínicos dos estudos com doentes sem terapêutica prévia e com terapêutica prévia
The combination of saquinavir and ritonavir
No estudo MaxCmin 1, a segurança e eficácia do saquinavir cápsulas moles/ ritonavir 1000/ 100 mg, duas vezes por dia, mais 2 NRTIs/ inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa (NNRTIs) foram comparadas ao indinavir/ ritonavir 800/ 100 mg, duas vezes por dia, mais 2 NRTIs/ NNRTIs, em mais de 300 doentes (doentes com tratamento prévio com inibidores da protease e doentes sem tratamento préviocom inibidores da protease).
18 exhibited a superior virological activity compared with the indinavir and ritonavir arm when switch from the assigned treatment was counted as virological failure.
Considerando a transferência do tratamento inicialmente atribuído como recidiva virológica, a associação de saquinavir com ritonavir originou uma actividade virológica superior, comparando com o braço de indinavir e ritonavir.
In the MaxCmin2 study, the safety and efficacy of saquinavir soft capsules/ ritonavir 1000/ 100 mg twice daily plus 2 NRTIs/ NNRTIs was compared with lopinavir/ ritonavir 400/ 100 mg twice daily plus 2 NRTIs/ NNRTIs in 324 (both protease inhibitor treatment naïve and experienced) subjects.
18 No estudo MaxCmin2 com 324 doentes (doentes com tratamento prévio com inibidores da protease e doentes sem tratamento prévio com inibidores da protease) a segurança e eficácia do saquinavir cápsulas moles/ ritonavir 1000/ 100 mg, duas vezes por dia, em associação a 2 NRTIs/ NNRTIs foram comparadas com lopinavir/ ritonavir 400/ 100 mg, duas vezes por dia, em associação com 2NRTIs/ NNRTIs.
None of the subjects in the lopinavir/ ritonavir arm had been exposed to lopinavir prior to randomisation whereas 16 of the subjects in the saquinavir/ ritonavir arm had previously been exposed to saquinavir.
Nenhum dos doentes incluídos no braço de lopinavir/ ritonavir esteve exposto ao lopinavir antes da randomização, enquanto que 16 doentes no braço do saquinavir/ ritonavir estiveram anteriormente expostos ao saquinavir.
Subject Demographics MaxCmin1 and MaxCmin2 †
Demografia dos indivíduos dos estudos MaxCmin1 e MaxCmin2 †
†
48%
Male Race (White/Black/Asian)% Age, median, yrs CDC Category C (%) Antiretroviral naïve (%) PI naïve (%) Median Baseline HIV-1 RNA, log10 copies/ml (IQR) Median Baseline CD4+ Cell Count, cells/mm3 (IQR) data from clinical study report
Média de ARN VIH- 1 inicial (baseline), log10 cópias/ ml (IQR) Valor médio da contagem inicial (baseline) de células CD4+, cel/ mm3 (IQR) †
74% 82/12/4 40 28% 22% 38% 3.9 (1.7-5.2) 280 (139-453)
3, 9 (1, 7- 5, 2) 280 (139- 453)
81% 75/19/1 40 32% 31% 48% 4.4 (3.1-5.1) 241 (86-400)
4, 4 (3, 1- 5, 1) 241 (86- 400)
76% 74/ 19/2 40 31% 34% 48% 4.6 (3.5-5.3) 239 (95-420)
4, 6 (3, 5- 5, 3) 239 (95- 420)
19 Table 5:
Tabela 5:
Outcomes at Week 48 MaxCmin1 and MaxCmin2†
Resultados dos estudos MaxCmin1 e MaxCmin2 †, na semana 48
Initiated assigned treatment, n (%) Discontinued assigned treatment, n (%)
Doentes que descontinuaram o tratamento prescrito, n (%)
Virological failure ITT/e*#
Recidiva virológica ITT/ e * #
Proportion with VL < 50 copies/ml at week 48, ITT/e#
Proporção com carga viral < 50 cópias/ ml na semana 48, ITT/ e #
90/158 (57%) P=0.12
Proporção com carga viral <
Proportion with VL < 50 copies/ml at week 48, On Treatment
50 cópias/ ml na semana 48, “ Em tratamento ”
Median increase in CD4 cell count at week 48 (cells/mm3)
Aumento médio do valor de contagem de células CD4 na semana 48 (cel/ mm3)
* For both studies:
19 * Para ambos os estudos:
For patients entering study with VL < 200 copies/ml, VF defined as > 200 copies/ml.
Para doentes a iniciar o estudo com carga viral < 200 cópias/ ml, a recidiva viral é definida com um valor de carga viral > 200 cópias/ ml.
For those entering with VL > 200 copies/ml, VF defined as any increase > 0.5 logs and/or VL > 50,000 copies/ml at week 4, > 5,000 copies/ml at week 12, or > 200 copies/ml at week 24 or thereafter.
Para os doentes a iniciar o estudo com valores de carga viral > 200 cópias/ ml, a recidiva viral é definida como qualquer aumento da carga viral > 0, 5 logs e/ ou carga viral > 50000 cópias/ ml na semana 4, > 5000 cópias/ ml na semana 12 ou > 200 cópias/ ml na semana 24 ou depois.
MaxCmin2: any rise > 0.5 log at a specific visit; < 0.5 log reduction if VL > 200 copies/ml at week 4; < 1.0 log reduction from base line if VL > 200 copies/ml at week 12; and a VL > 200 copies/ml at week 24. # ITT/e = Intent-to-treat/exposed † Data from clinical study report ‡ Data from MaxCmin1 publication
MaxCmin2: qualquer aumento > 0, 5 log numa visita específica; redução < 0, 5 log se a carga viral for > 200 cópias/ ml na semana 4; redução < 1, 0 log a partir da linha de base do estudo (baseline) se a carga viral for > 200 cópias/ ml na semana 12 e carga viral > 200 cópias/ ml na semana 24. # ITT/ e = “ Intenção de tratar ” / expostos † Informação obtida a partir do relatório do ensaio clínico ‡ Informação obtida a partir da publicação do MaxCmin1
Saquinavir is essentially completely metabolised by CYP3A4.
O saquinavir é essencialmente metabolizado pelo CYP3A4.
Ritonavir inhibits the metabolism of saquinavir, thereby increasing ("boosting") the plasma levels of saquinavir.
O ritonavir inibe o metabolismo do saquinavir, aumentando (potenciando) assim os níveis plasmáticos do saquinavir.
Absorption and bioavailability in adults:
Absorção e biodisponibilidade em adultos:
In HIV-infected patients, Invirase in combination with ritonavir at doses of 1000/100 mg twice daily provides saquinavir systemic exposures over a 24-hour period similar to or greater than those achieved with saquinavir soft capsules 1200 mg tid (see Table 6).
Em doentes infectados pelo VIH, Invirase em associação com ritonavir nas doses 1000 / 100 mg, duas vezes por dia, origina exposições sistémicas de saquinavir durante um período de 24 horas, semelhantes ou superiores às atingidas com saquinavir cápsulas moles (1200 mg, três vezes por dia) (ver Tabela 6).
The pharmacokinetics of saquinavir is stable during long-term treatment.
A farmacocinética do saquinavir é estável durante um tratamento prolongado.
Mean (% CV) AUC, Cmax and Cmin of saquinavir in patients following multiple dosing of Invirase, saquinavir soft capsules, Invirase/ritonavir, and saquinavir soft capsules/ritonavir
AUC média (% CV), Cmax e Cmin do saquinavir em doentes, após doses múltiplas de Invirase, saquinavir cápsulas moles, Invirase/ ritonavir e saquinavir cápsulas moles/ ritonavir
AUC0-24
AUC 0- 24
(ng·h/ ml)
(ng. h/ ml)
(ng·h/ml) †
(ng. h/ ml) †
Invirase (hard capsule) 600 mg tid
Invirase (cápsula), 600 mg, tid
saquinavir soft capsule 1200 mg tid
Saquinavir cápsula mole, 31 1200 mg, tid
Invirase (tablet)
Invirase (comprimido),
1000 mg bid plus ritonavir 100 mg bid* (fasting condition)
1000 mg bid, mais ritonavir 100 mg bid * (em jejum)
1000 mg bid plus ritonavir 100 mg bid* (high fat meal)
1000 mg bid, mais ritonavir 100 mg bid * (refeição rica em gordura)
Cmin = the observed plasma concentration at the end of the dose interval bid = twice daily tid = three times daily * results are geometric mean (min - max) † derived from tid or bid dosing schedule †† Ctrough values
τ = intervalo entre administrações, isto é, 8 horas para o regime de três vezes por dia e 12 horas para o regime de duas vezes por dia Cmin = a concentração plasmática observada no final do intervalo entre cada dose bid = duas vezes por dia tid = três vezes por dia * resultados representam a média geométrica (min- max) † derivado de regimes de dose tid ou bid †† valores de Cvale
Absolute bioavailability averaged 4% (CV 73%, range:
A biodisponibilidade absoluta foi, em média, de 4% (CV 73%, intervalo:
1% to 9%) in 8 healthy volunteers who received a single 600 mg dose (3 x 200 mg hard capsule) of Invirase following a heavy breakfast.
1% a 9%) em 8 voluntários saudáveis, que receberam doses únicas de 600 mg (3 x 200 mg cápsula) de Invirase após um pequeno- almoço pesado.
The low bioavailability is thought to be due to a combination of incomplete absorption and extensive first- pass metabolism.
Pensa- se que a baixa biodisponibilidade pode ser devida à associação de uma incompleta absorção e um extenso metabolismo de 1ª passagem.
Gastric pH has been shown to be only a minor component in the large increase in bioavailability seen when given with food.
O pH gástrico mostrou ser apenas um componente menor, no enorme aumento da biodisponibilidade observado quando administrado com alimentos.
The absolute bioavailability of saquinavir co-administered with ritonavir has not been established in humans.
A biodisponibilidade absoluta do saquinavir co- administrado com ritonavir não foi estabelecida no Homem.
In combination with ritonavir, bioequivalence of Invirase hard capsules and film-coated tablets was demonstrated under fed conditions.
20 A bioequivalência das cápsulas e os comprimidos revestidos por película de Invirase, em associação ao ritonavir, foi demonstrada na presença de alimentos.
Effective therapy in treatment naïve patients is associated with a Cmin of approximately 50 ng/ml and an AUC0-24 of about 20,000 ng·h/ml.
Em doentes não previamente tratados a terapêutica farmacológica eficaz está associada a um valor de Cmin de aproximadamente 50 ng/ ml e a uma AUC0- 24 de aproximadamente 20000 ng· h/ ml.
Effective therapy in treatment experienced patients is associated with a Cmin of approximately 100 ng/ml and an AUC0-24 of about 20,000 ng·h/ml.
Em doentes previamente tratados a terapêutica farmacológica eficaz está associada a um valor de Cmin de aproximadamente 100 ng/ ml e a uma AUC0- 24 de aproximadamente 20000 ng· h/ ml.
In vitro studies have shown that saquinavir is a substrate for P-glycoprotein (P-gp).
Estudos in vitro demonstraram que o saquinavir é um substrato para a gp- P.
Effect of food:
Efeito dos alimentos:
In a cross-over study in 22 HIV-infected patients treated with Invirase/ritonavir 1000 mg/100 mg twice daily and receiving three consecutive doses under fasting conditions or after a high-fat, high-calorie meal (46 g fat, 1,091 Kcal), the AUC0-12, Cmax and Ctrough values of saquinavir under fasting conditions were about 70 per cent lower than with a high-fat meal.
Num estudo cruzado realizado em 22 doentes infectados pelo VIH e tratados com Invirase/ ritonavir 1000 mg/ 100 mg, duas vezes por dia, com administração de três doses consecutivas em jejum ou após uma refeição rica em gordura / rica em calorias (46 g de gordura; 1, 091 Kcal), a AUC 0- 12, Cmax e Cvale do saquinavir em jejum foram cerca de 70 por cento mais baixas do que as observadas após a ingestão de uma refeição rica em gordura.
All but one of the patients achieved Ctrough values of saquinavir above the therapeutic threshold (100 ng/ml) in the fasted state.
Todos os doentes, à excepção de um, atingiram valores de Cvale de saquinavir acima do limiar terapêutico (100 ng/ ml) em condições de jejum.
348 ng/ml) was lower in the fasting state compared to the administration with a meal.
Não houve diferenças clinicamente significativas no perfil farmacocinético do ritonavir em condições de jejum e após a ingestão de alimentos, mas a Cvale do ritonavir (mediana geométrica 245 vs 348 ng/ ml) foi mais baixa em jejum do que após a ingestão de alimentos.
Invirase/ritonavir should be administered with or after food.
Invirase/ ritonavir deve ser administrado com ou após a ingestão de alimentos.
Distribution in adults:
Distribuição no adulto:
Saquinavir partitions extensively into the tissues.
O saquinavir distribui- se largamente nos tecidos.
The mean steady-state volume of distribution following intravenous administration of a 12 mg dose of saquinavir was 700 l (CV 39%).
O volume de distribuição médio, no estado de equilíbrio, após administração intravenosa de uma dose de 12 mg de saquinavir foi de 700 l (CV 39%).
It has been shown that saquinavir is approximately 97% bound to plasma proteins up to 30 μg/ml.
Foi demonstrado que o saquinavir se liga aproximadamente 97% às proteínas plasmáticas, até 30 μg/ ml.
In two patients receiving Invirase 600 mg three times daily, cerebrospinal fluid concentrations of saquinavir were negligible when compared to concentrations from matching plasma samples.
Em dois doentes a receber 600 mg de Invirase três vezes por dia, as concentrações do saquinavir no líquido cerebrospinal foram negligenciáveis, quando comparadas com as concentrações das amostras de plasma correspondentes.
21 Metabolism and elimination in adults:
Metabolismo e eliminação no adulto:
In vitro studies using human liver microsomes have shown that the metabolism of saquinavir is cytochrome P450 mediated with the specific isoenzyme, CYP3A4, responsible for more than 90% of the hepatic metabolism.
Estudos in vitro em que se usaram microssomas hepáticos humanos têm mostrado que o metabolismo do saquinavir é mediado pelo citocromo P450 com a isoenzima específica CYP3A4, responsável por mais de 90% do metabolismo hepático.
Based on in vitro studies, saquinavir is rapidly metabolised to a range of mono- and di-hydroxylated inactive compounds.
Baseado em estudos in vitro, o saquinavir é rapidamente metabolizado numa gama de compostos inactivos mono - e di- hidroxilados.
In a mass bal ance study using 600 mg 14C-saquinavir (n = 8), 88% and 1% of the orally administered radioactivity, was recovered in faeces and urine, respectively, within 4 days of dosing.
Num estudo de balanço de massa usando 600 mg de saquinavir- C14 (n = 8), foram recolhidas nas fezes e urina após 4 dias de administração oral, 88% e 1%, respectivamente, da radioactividade administrada.
In an additional four subjects administered 10.5 mg 14C-saquinavir intravenously, 81% and 3% of the intravenously administered radioactivity was recovered in faeces and urine, respectively, within 4 days of dosing.
Em mais 4 indivíduos administrou- se 10, 5 mg de saquinavir- C14 por via endovenosa, e recolheu- se nas fezes e urina, 81% e 3%, respectivamente, da radioactividade administrada por via endovenosa, após 4 dias de administração.
13% of circulating saquinavir in plasma was present as unchanged compound after oral administration and the remainder as metabolites.
Em estudos de balanço de massa, após administração oral de saquinavir, 13% do saquinavir plasmático circulante apresentou- se como composto inalterado e o restante como metabolitos.
Following intravenous administration 66% of circulating saquinavir was present as unchanged compound and the remainder as metabolites, suggesting that saquinavir undergoes extensive first pass metabolism.
Após administração intravenosa, 66% do saquinavir circulante está presente como composto inalterado e o restante como metabolitos sugerindo que o saquinavir sofre um extenso metabolismo de 1ª passagem.
In vitro experiments have shown that the hepatic metabolism of saquinavir becomes saturable at concentrations above 2 μg/ml.
Experiências in vitro mostraram que o metabolismo hepático do saquinavir é saturável para concentrações superiores a 2 μg/ ml.
Systemic clearance of saquinavir was high, 1.14 l/h/kg (CV 12%), slightly above the hepatic plasma flow, and constant after intravenous doses of 6, 36 and 72 mg.
A depuração sistémica do saquinavir foi elevada, 1, 14 l/ h/ kg (CV 12%), ligeiramente acima do fluxo plasmático hepático, e constante após doses endovenosas de 6, 36 e 72 mg.
The mean residence time of saquinavir was 7 hours (n = 8).
O tempo de residência médio do saquinavir foi de 7 horas (n=8).
Effect of gender following treatment with Invirase/ritonavir:
Efeito do sexo (masculino / feminino) no tratamento com Invirase/ ritonavir:
A gender difference was observed with females showing higher saquinavir exposure than males (AUC on average 56% higher and Cmax on average 26% higher) in the bioequivalence study comparing Invirase 500 mg film coated tablets with Invirase 200 mg hard capsules both in combination with ritonavir.
No estudo de bioequivalência que comparou Invirase 500 mg, comprimidos revestidos por película com Invirase 200 mg cápsulas, ambos em associação com o ritonavir, observou- se uma diferença entre os dois sexos, sendo que a exposição ao saquinavir foi mais elevada nas mulheres do que nos homens (AUC 56% superior, em média e Cmax 26% superior, em média).
There was no evidence that age and body-weight explained the gender difference in this study.
Neste estudo, não houve evidência de que a idade ou o peso corporal explicasse a diferença entre os sexos.
Limited data from controlled clinical studies with the approved dosage regimen do not indicate a major difference in the efficacy and safety profile between men and women.
Os poucos dados disponíveis referentes a estudos clínicos controlados realizados com a posologia aprovada, não indicam que haja uma diferença major entre homens e mulheres, no que diz respeito à eficácia e ao perfil de segurança.
5.3 Preclinical safety data
21 5. 3 Dados de segurança pré- clínica
Acute and chronic toxicity:
Toxicidade aguda e crónica:
Saquinavir was well tolerated in oral acute and chronic toxicity studies in mice, rats, dogs and marmosets.
O saquinavir foi bem tolerado nos estudos de toxicidade oral aguda e crónica realizados no ratinho, rato, cão e saguim.
Mutagenesis:
Mutagénese:
Mutagenicity and genotoxicity studies, with and without metabolic activation where appropriate, have shown that saquinavir has no mutagenic activity in vitro in either bacterial (Ames test) or mammalian cells (Chinese hamster lung V79/HPRT test).
Os estudos de genotoxicidade e mutagenicidade, com e sem activação metabólica conforme apropriado, demonstraram que o saquinavir não tem actividade mutagénica in vitro quer em células bacterianas (teste de Ames) ou de mamíferos (teste V79/ HPRT no pulmão de hamster chinês).
Saquinavir does not induce chromosomal damage in vivo in the mouse micronucleus assay or in vitro in human peripheral blood lymphocytes and does not induce primary DNA damage in vitro in the unscheduled DNA synthesis test.
O saquinavir não induz lesões cromossómicas in vivo no teste de micronúcleo no ratinho ou in vitro em linfócitos periféricos sanguíneos humanos e não induz lesões primárias no ADN in vitro no teste da síntese não programada de ADN.
Carcinogenesis:
Carcinogénese:
The re was no evidence of carcinogenic activity after the administration of saquinavir mesilate for 96 to 104 weeks to rats and mice.
Não houve evidência de actividade carcinogénica após administração de mesilato de saquinavir durante 96 a 104 semanas no rato e ratinho.
The plasma exposures (AUC values) in rats (maximum dose 1000 mg/kg/day) and in mice (maximum dose 2500 mg/kg/day) were lower than the expected plasma exposures obtained in humans at the recommended clinical dose of ritonavir boosted Invirase.
As exposições plasmáticas (valores da AUC) em ratos (dose máxima de 1000 mg/ kg/ dia) e em ratinhos (dose máxima de 2500 mg/ kg/ dia) foram inferiores às exposições plasmáticas esperadas obtidas em humanos com a dose clínica recomendada de Invirase potenciado com ritonavir.
Reproductive toxicity:
Toxicidade reprodutiva:
Distribution studies in these species showed that the placental transfer of saquinavir is low (less than 5% of maternal plasma concentrations).
A fertilidade e o desenvolvimento perinatal e pós- natal não foram afectados, e não se obervaram efeitos embriotóxicos / teratogénicos em ratos ou coelhos com exposições plasmáticas inferiores às alcançadas em humanos com a dose clínica recomendada de Invirase potenciado com ritonavir. Os estudos de distribuição nestas espécies mostraram que a transferência placentária do saquinavir é reduzida (menos de 5% da concentração plasmática materna).
Capsule filling:
Enchimento da cápsula:
22 Lactose (anhydrous), Microcrystalline cellulose, Povidone, Sodium starch glycollate, Talc, Magnesium stearate.
Lactose (anidra), Celulose microcristalina, Povidona, Carboximetilamido sódico, Talco, Estearato de magnésio.
Capsule shell:
Invólucro capsular:
Gelatine, Iron oxide black, red and yellow (E172), Indigo carmine (E132), Titanium dioxide (E171).
Gelatina, Óxido de ferro preto, Vermelho e amarelo (E 172), Indigotina (E132), Dióxido de titânio (E 171).
Titanium dioxide (E 171), Shellac, Soya lecithin, Polydimethylsiloxane.
Dióxido de titânio (E 171), Goma- laca, Lecitina de soja, Polidimetilsiloxano.
Amber glass bottles with plastic screw cap containing 270 capsules of Invirase.
Frascos de vidro de cor âmbar, com tampa de plástico com rosca, contendo 270 cápsulas de Invirase.
23 Date of first authorisation:
Data da primeira autorização:
04 October 1996 Date of last renewal:
4 de Outubro de 1996 Data da última renovação:
04 October 2006
4 de Outubro de 2006
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) http: // www. emea. europa. eu /.
INVIRASE 500 mg film-coated tablets.
Invirase 500 mg comprimido revestido por película.
One film-coated tablet contains 500 mg of saquinavir as saquinavir mesilate.
Um comprimido revestido por película contém 500 mg de saquinavir sob a forma de mesilato de saquinavir.
Contains lactose monohydrate:
Contém lactose mono- hidratada:
Film-coated tablet.
Comprimidos revestidos por película.
Light orange to greyish or brownish orange film-coated tablet of oval cylindrical biconvex shape with the marking "SQV 500" on the one side and "ROCHE" on the other side.
Comprimidos revestidos por película de cor laranja claro a laranja acinzentado ou acastanhado, de forma oval cilíndrica biconvexa com a inscrição “ SQV 500 ” de um lado e “ ROCHE ” do outro lado.
In combination with ritonavir The recommended dose of Invirase is 1000 mg (2 x 500 mg film-coated tablets) two times daily with ritonavir 100 mg two times daily in combination with other antiretroviral agents.
Em associação ao ritonavir A dose recomendada de Invirase é de 1000 mg (2 comprimidos revestidos por película de 500 mg), duas vezes por dia, com ritonavir 100 mg, duas vezes por dia, em associação com outros fármacos antirretrovíricos.
Invirase film-coated tablets should be swallowed whole and taken at the same time as ritonavir with or after food (see section 5.2).
Os comprimidos revestidos por película de Invirase devem ser ingeridos inteiros e ao mesmo tempo que o ritonavir, com ou após a ingestão de alimentos (ver secção 5. 2).
Invirase/ritonavir is contraindicated in patients with decompensated hepatic impairment (see sections 4.3 and 4.4).
Invirase/ ritonavir está contra- indicado em doentes com compromisso hepático descompensado (ver secções 4. 3 e 4. 4).
The experience with In virase in children below the age of 16 and adults over 60 years is limited.
A experiência com Invirase em crianças com menos de 16 anos e adultos com mais de 60 anos é limitada.
In children, as in adults, Invirase should only be given in combination with ritonavir.
Em crianças, assim como em adultos, invirase não deve ser administrado como único inibidor da protease.
4.3 Contraindications
24 4. 3 Contra- indicações
Invirase/ritonavir is contraindicated in decompensated liver disease (see section 4.4).
Invirase/ ritonavir está contra- indicado na doença hepática descompensada (ver secção 4. 4).
25 Invirase/ritonavir should not be given together with other medicinal products which may interact and result in potentially life threatening undesirable effects.
Invirase/ ritonavir não deve ser utilizado em associação com outros medicamentos que possam interagir e originar efeitos indesejáveis potencialmente fatais.
Medicinal products which should not be given with Invirase/ritonavir include: • terfenadine, astemizole, pimozide, cisapride, amiodarone, propafenone and flecainide (potential for life threatening cardiac arrhythmia) • midazolam administered orally (for caution on parenterally administered midazolam, see section 4.5), triazolam (potential for prolonged or increased sedation, respiratory depression) • simvastatin, lovastatin (increased risk of myopathy including rhabdomyolysis) • ergot alkaloids (e.g. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, and methylergonovine) (potential for acute ergot toxicity) • rifampicin (risk of severe hepatocellular toxicity) (see sections 4.4, 4.5, and 4.8).
Os seguintes medicamentos não devem ser associados ao Invirase/ ritonavir: • terfenadina, astemizol, pimozida, cisaprida, amiodarona, propafenona e flecainida (podem causar arritmia cardíaca potencialmente fatal) • midazolam administrado por via oral (ver secção 4. 3 para precauções sobre a administração de midazolam por via parentérica), triazolam (podem causar sedação prolongada ou aumentada, dificuldade respiratória) • sinvastatina, lovastatina (risco aumentado de miopatia incluindo rabdomiólise) • derivados de cravagem do centeio (por ex. ergotamina, dihergotamina, ergonovina e metilergonovina) • rifampicina (risco de toxicidade hepatocelular grave) (podem causar toxicidade aguda) (ver secções 4. 4, 4. 5 e 4. 8).
Patients should also be advised that they might experience undesirable effects associated with co- administered medications.
Os doentes devem também ser avisados de que podem sentir efeitos indesejáveis associados aos medicamentos co- administrados.
The safety and efficacy of saquinavir/ritonavir has not been established in patients with significant underlying liver disorders, therefore saquinavir/ritonavir should be used cautiously in this patient population.
Desta forma, Invirase/ ritonavir, deve ser utilizado com precaução nesta população de doentes.
Invirase/ritonavir is contraindicated in patients with decompensated liver disease (see section 4.3).
Invirase/ ritonavir está contra- indicado na doença hepática descompensada (ver secção 4. 3).
In the absence of such studies, caution should be exercised, as increases in saquinavir levels and/or increases in liver enzymes may occur.
Na ausência de tais estudos, deve ter- se precaução, uma vez que pode ocorrer aumento dos níveis de saquinavir e/ ou das enzimas hepáticas.
However, patients with severe renal impairment have not been studied and caution should be exercised when prescribing saquinavir/ritonavir in this population.
Contudo, os doentes com compromisso renal grave não foram estudados, pelo que é necessário precaução ao prescrever saquinavir/ ritonavir a esta população.
Patients with chronic diarrhoea or malabsorption:
25 Doentes com diarreia crónica ou síndroma de mal- absorção:
No information on boosted saquinavir and only limited information on the safety and efficacy of unboosted saquinavir is available for patients suffering from chronic diarrhoea or malabsorption.
Não existe informação sobre a segurança e eficácia do saquinavir potenciado em doentes com diarreia crónica ou síndroma de mal - absorção e a informação sobre saquinavir não potenciado é limitada.
26 Lactose intolerance:
Intolerância à lactose:
Invirase 500 mg film-coated tablets contain lactose.
Invirase, 500 mg comprimidos revestidos por película contem lactose.
Although the aetiology is considered to be multifactorial (including corticosteroid use, alcohol consumption, severe immunosuppression, higher body mass index), cases of osteonecrosis have been reported particularly in patients with advanced HIV–disease and/or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença por VIH avançada e/ o com exposição prolongada a terapêutica de associação antiretroviral (TARC), apesar da sua etiologia ser considerada multifactorial (incluindo a utilização de corticosteróides, consumo de álcool, imunossupressão grave, índice de massa corporal mais elevado).
Relevant examples are cytomegalovirus retinitis, generalised and/or focal mycobacterial infections, and Pneumocystis carinii pneumonia.
São exemplos relevantes a retinite por citomegalovírus, as infecções micobacterianas generalizadas e/ ou focais e a pneumonia por Pneumocystis carinii.
Interaction with ritonavir:
26 Interacção com o ritonavir:
Co-administration of saquinavir and ritonavir has led to severe adverse events, mainly diabetic ketoacidosis and liver disorders, especially in patients with pre- existing liver disease.
A administração concomitante de saquinavir e ritonavir conduziu ao aparecimento de acontecimentos adversos graves, essencialmente cetoacidose diabética e distúrbios hepáticos, especialmente em doentes com doença hepática pré - existente.
Caution must be exercised if Invirase/ritonavir is used concurrently with atorvastatin, which is metabolised to a lesser extent by CYP3A4.
Deve utilizar- se de precaução quando Invirase/ ritonavir é usado concomitantemente com atorvastatina, que é metabolizada em menor extensão pelo CYP3A4.
27 Oral contraceptives:
Contraceptivos orais:
Because concentration of ethinyl estradiol may be decreased when co- administered with Invirase/ritonavir, alternative or additional contraceptive measures should be used when oestrogen-based oral contraceptives are co-administered (see section 4.5).
Uma vez que a concentração de etinil estradiol pode ser diminuída quando é co - administrado com Invirase/ ritonavir, devem usar- se medidas contraceptivas alternativas ou adicionais quando se utilizam concomitantemente contraceptivos orais estrogénicos (ver secção 4. 5).
Concomitant use of boosted saquinavir and fluticasone or other glucocorticoids that are metabolised by CYP3A4 is not recommended unless the potential benefit of treatment outweighs the risk of systemic corticosteroid effects, including Cushing's syndrome and adrenal suppression (see section 4.5).
Não se recomenda a utilização concomitante de saquinavir potenciado com fluticasona ou outros glucocorticóides que são metabolizados pelo CYP3A4, a não ser que o benefício potencial do tratamento supere o risco dos efeitos sistémicos dos corticosteróides, incluindo síndrome de Cushing e supressão adrenal (ver secção 4. 5).
Most drug interaction studies with saquinavir have been completed with unboosted Invirase or unboosted saquinavir soft capsules (Fortovase).
A maioria dos estudos de interacção medicamentosa com saquinavir foi desenvolvida com Invirase não potenciado ou saquinavir cápsulas moles (Fortovase) não potenciado.
Observations from drug interaction studies done with unboosted saquinavir might not be representative of the effects seen with saquinavir/ritonavir therapy.
Os dados obtidos a partir dos estudos de interacção medicamentosa realizados com saquinavir não potenciado podem não ser representativos dos efeitos observados com a terapêutica de saquinavir/ ritonavir.
Furthermore, results seen with saquinavir soft capsules may not predict the magnitude of these interactions with Invirase/ritonavir.
Adicionalmente, os resultados observados com saquinavir cápsulas moles podem não ser preditivos relativamente à magnitude destas interacções com Invirase/ ritonavir.
Therefore, medicinal products that either share this metabolic pathway or modify CYP3A4 and/or P-gp activity (see "Other potential interactions") may modify the pharmacokinetics of saquinavir.
Por conseguinte, medicamentos que partilham esta via metabólica ou modificam a actividade do CYP3A4 e/ ou da gp- P (ver “ Outras interacções potenciais ”), podem modificar a farmacocinética do saquinavir.
28 Table 1:
27 Tabela 1:
Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) -
Inibidores nucleósidos da transcriptase reversa (NRTIs) -
Zalcitabine and/or Zidovudine (saquinavir/ritonavir)
Zalcitabina e/ ou Zidovudina (saquinavir/ ritonavir)
Zalcitabine and/or Zidovudine (unboosted saquinavir)
Zalcitabina e/ ou Zidovudina (saquinavir não potenciado)
Didanosine 400 mg single dose (saquinavir/ritonavir 1600/100 mg qd)
Didanosina 400 mg dose única (saquinavir/ ritonavir 1600/ 100 mg uma vez por dia)
Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg qd (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)
Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg uma vez Cmax por dia (saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg duas vezes por dia)
Interaction with Invirase/ritonavir not studied.
A interacção com Invirase/ ritonavir não foi estudada.
Delavirdine (unboosted saquinavir)
- Delavirdina (saquinavir não potenciado)
There are limited safety and no efficacy data available from the use of this combination.
Não existem dados de eficácia disponíveis sobre a utilização desta associação e os dados de segurança são limitados.
Efavirenz 600 mg qd (saquinavir/ritonavir 1600/200 mg qd, or saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid, or saquinavir/ritonavir 1200/100 mg qd)
Saquinavir ↔ Efavirenz 600 mg uma vez por dia (saquinavir / ritonavir 1600/ 200 mg uma vez por dia, ou saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg duas vezes por dia, ou saquinavir / ritonavir 1200/ 100 mg uma vez por dia)
- Nevirapine (saquinavir/ritonavir)
- Nevirapina (saquinavir/ ritonavir)
- Interaction with Invirase/ritonavir not studied.
- A interacção com Invirase / ritonavir não foi estudada. - AUC do saquinavir ↓ 24%
29 Medicinal product by therapeutic area (dose of Invirase used in study)
Fosamprenavir 700 mg duas vezes por dia
HIV protease inhibitors (PIs) Atazanavir 300 mg qd (saquinavir/ritonavir 1600/100 mg qd)
(saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg duas vezes por dia)
Saquinavir AUC ↑ 60% Saquinavir Cmax ↑ 42% Ritonavir AUC ↑ 41% Ritonavir Cmax ↑ 34% Atazanavir ↔ No clinical data available for the combination of saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid and atazanavir.
Cmin do saquinavir ↓ 24% (manteve- se acima do valor limite a partir do qual a terapêutica é eficaz).
Fosamprenavir 700 mg bid (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)
- Indinavir (saquinavir/ ritonavir)
No dose adjustment required for Invirase/ritonavir.
Concentrações aumentadas de indinavir podem resultar em nefrolitíase.
- Indinavir (saquinavir/ritonavir) - Indinavir 800 mg tid (saquinavir 600-1200 mg single dose)
- Indinavir 800 mg três vezes por dia
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg bid (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid in combination with 2 or 3 NRTIs)
Lopinavir/ ritonavir 400/ 100 mg duas vezes por dia (saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg duas vezes por dia em combinação com 2 ou 3 NRTIs)
- Nelfinavir 1250 mg bid (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)
- Nelfinavir 1250 mg duas
- Saquinavir AUC ↑ 13% (90% CI:
- AUC do saquinavir ↑ 13%
27↓ - 61↑) Nelfinavir AUC ↓ 6% (90% CI:
27↓ - 61↑) AUC do nelfinavir ↓ 6% (IC 90%:
28↓ - 22↑) Nelfinavir Cmax ↓ 5% (90% CI:
28↓ - 22↑) Cmax do nelfinavir ↓ 5% (IC 90%:
- Nelfinavir 750 mg tid (unboosted saquinavir 1200 mg tid)
Nelfinavir 750 mg três
30 Medicinal product by therapeutic area (dose of Invirase used in study)
Ritonavir 100 mg duas
Saquinavir ↑ Ritonavir ↔ In HIV-infected patients, Invirase or saquinavir soft capsules in combination with ritonavir at doses of 1000/100 mg twice daily provide a systemic exposure of saquinavir over a 24 hour period similar to or greater than that achieved with saquinavir soft capsules 1200 mg three times daily (see section 5.2).
Em doentes infectados com VIH- 1, Invirase ou saquinavir cápsulas moles em associação com o ritonavir em doses de 1000/ 100 mg, duas vezes por dia, origina uma exposição sistémica ao saquinavir, durante um período de 24 horas, semelhante ou superior à obtida com saquinavir cápsulas moles 1200 mg, três vezes por dia (ver secção 5. 2).
Tipranavir/ritonavir (saquinavir/ritonavir) HIV fusion inhibitor
Tipranavir/ ritonavir (saquinavir/ ritonavir) Inibidores da fusão do VIH
Concomitant administration of tipranavir, co-administered with low dose ritonavir, with saquinavir/ritonavir, is not recommended.
Não é recomendada a administração concomitante de tipranavir, co - administrada com uma dose baixa de ritonavir, com saquinavir/ ritonavir.
Enfuvirtide (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid) Other medicinal products Antiarrhythmics
Enfuvirtida (saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg duas vezes por dia) Outros medicamentos Antiarrítmicos
Bepridil Lidocaine (systemic) Quinidine (saquinavir/ritonavir) Amiodarone flecainide propafenone (saquinavir/ritonavir) Anticoagulant
Bepridil Lidocaína (sistémica) Quinidina (saquinavir/ ritonavir)
Concentrations of amiodarone, flecainide or propafenone may be increased when co-administered with Invirase/ritonavir.
As concentrações de bepridil, lidocaína sistémica ou quinidina podem ser aumentadas quando estes medicamentos são co- administrados com Invirase/ ritonavir.
Contraindicated in combination with saquinavir/ritonavir due to potentially life threatening cardiac arrhythmia (see section 4.3).
Contra- indicadas em associação com saquinavir/ ritonavir devido a arritmia cardíaca potencialmente ameaçadora de vida (ver secção 4. 3).
Warfarin (saquinavir/ritonavir) Anticonvulsants
Varfarina (saquinavir/ ritonavir)
- Carbamazepine Phenobarbital Phenytoin (saquinavir/ritonavir)
30 Medicamento por área terapêutica (dose de Invirase usada no estudo)
- Interaction with Invirase/ritonavir not studied.
Recomendações sobre a co - administração
- Carbamazepine Phenobarbital Phenytoin (unboosted saquinavir) Antidepressants
Anticonvulsionantes -
- These medicinal products will induce CYP3A4 and may therefore decrease saquinavir concentrations.
Carbamazepina Fenobarbital Fenitoína (saquinavir/ ritonavir)
Tricyclic antidepressants (e.g. amitriptyline, imipramine) (saquinavir/ritonavir)
- A interacção com Invirase/ ritonavir não foi estudada.
Invirase/ritonavir may increase concentrations of tricyclic antidepressants.
Carbamazepina Fenobarbital Fenitoína (saquinavir não potenciado)
Therapeutic concentration monitoring recommended.
- Estes medicamentos induzem o CYP3A4 e podem, por conseguinte, diminuir as concentrações do saquinavir.
31 Medicinal product by therapeutic area (dose of Invirase used in study)
Antidepressivos Antidepressivos tricíclicos (por exemplo amitriptilina, imipramina) (saquinavir/ ritonavir)
Interaction
Invirase/ ritonavir pode aumentar as concentrações dos antidepressivos tricíclicos.
Recommendations concerning co - administration
Recomenda- se a monitorização da concentração terapêutica.
- Nefazodone (saquinavir/ritonavir)
- Nefazodona (saquinavir/ ritonavir)
- Interaction with saquinavir/ritonavir not evaluated.
- A interacção com Invirase / ritonavir não foi avaliada.
Terfenadine Astemizole (saquinavir/ritonavir) Anti-infectives
Terfenadina Astemizol (saquinavir/ ritonavir) Antibióticos
- Clarithromycin (saquinavir/ritonavir)
- Claritromicina (saquinavir/ ritonavir)
- Interaction with Invirase/ritonavir not studied.
- A interacção com Invirase / ritonavir não foi avaliada.
- Clarithromycin 500 mg bid (unboosted saquinavir 1200 mg tid) - Erythromycin (saquinavir/ritonavir)
- Claritromicina 500 mg duas vezes por dia (saquinavir não potenciado 1200 mg três vezes por dia)
- Saquinavir AUC ↑ 177% Saquinavir Cmax ↑ 187% Clarithromycin AUC ↑ 40% Clarithromycin Cmax ↑ 40% - Interaction with Invirase/ritonavir not studied.
- AUC do saquinavir ↑ 177% Cmax do saquinavir ↑ 187% AUC da claritromicina ↑ 40% Cmax da claritromicina ↑ 40%
- Erythromycin 250 mg qid (unboosted saquinavir 1200 mg tid)
250 mg quatro vezes por dia (saquinavir não potenciado 1200 mg três vezes por dia)
- Saquinavir AUC ↑ 99% Saquinavir Cmax ↑ 106%
Cmax do saquinavir ↑ 106%
- Streptogramin antibiotics (saquinavir/ritonavir)
- Antibióticos do grupo das estreptograminas (saquinavir/ ritonavir)
- Interaction with Invirase/ritonavir not studied.
- A interacção com Invirase / ritonavir não foi estudada.
- Streptogramin antibiotics such as quinupristin/dalfopristin inhibit CYP3A4.
- Os antibióticos do grupo das estreptograminas como a quinupristina/ dalfopristina inibem o CYP3A4.
Ketoconazole 200 mg qd (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)
Antifúngicos AUC do saquinavir ↔ Cetoconazol 200 mg uma vez por dia
Saquinavir AUC ↔ Saquinavir Cmax ↔ Ritonavir AUC ↔ Ritonavir Cmax ↔ Ketoconazole AUC ↑ 168% (90% CI 146%-193%) Ketoconazole Cmax ↑ 45% (90% CI 32%-59%)
Cmax do saquinavir ↔
No dose adjustment required when saquinavir/ritonavir combined with ≤ 200 mg/day ketoconazole.
Não é necessário ajuste de dose quando o saquinavir/ ritonavir é combinado com cetoconazol ≤ 200
High doses of ketoconazole (> 200 mg/day) are not recommended.
cetoconazol (> 200 mg/ dia) não são recomendadas.
- Interaction with Invirase/ritonavir not studied.
A interacção com Invirase / ritonavir não foi estudada.
Rifampicin 600 mg qd (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)
Rifampicina 600 mg uma vez por dia (saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg duas vezes por dia)
Rifampicin is contraindicated in combination with Invirase/ritonavir (see section 4.3).
A rifampicina está contra- indicada em associação com Invirase/ ritonavir (ver secção 4. 3).
Rifabutin (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid) Benzodiazepines
Rifabutina (saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg duas vezes por dia) Benzodiazepinas
Interaction with saquinavir/ritonavir 1000/100 mg not studied.
A interacção com saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg não foi estudada.
Patients receiving rifabutin with Invirase/ritonavir should be closely monitored for liver function test elevations and emergence of adverse events associated with rifabutin therapy.
Os doentes a receber rifabutina com Invirase/ ritonavir devem ser cuidadosamente monitorizados relativamente à elevação do resultado da prova da função hepática e à emergência de acontecimentos adversos associados à terapêutica com rifabutina.
Midazolam 7.5 mg single dose (oral) (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)
Midazolam 7, 5 mg dose única (oral) (saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg duas vezes por dia)
Midazolam AUC ↑ 12.4 fold Midazolam Cmax ↑ 4.3 fold Midazolam t1/2 ↑ from 4.7 h to 14.9 h No data are available on concomitant use of ritonavir boosted saquinavir with intravenous midazolam.
AUC do midazolam ↑ 12, 4 vezes Cmax do midazolam ↑ 4. 3 vezes t1/ 2 do midazolam ↑ de 4, 7 para 14, 9 h Não existe informação disponível sobre a utilização concomitante de saquinavir potenciado com ritonavir e midazolam administrado por via intravenosa.
Studies of other CYP3A modulators and i.v. midazolam suggest a possible 3- 4 fold increase in midazolam plasma levels.
Os estudos com outros moduladores do CYP3A e midazolam administrado por via intravenosa sugerem um possível aumento dos níveis plasmáticos de midazolam de 3 a 4 vezes.
Co-administration of Invirase/ritonavir with orally administered midazolam is contraindicated (see section 4.3).
A co- administração de Invirase / ritonavir com midazolam administrado por via oral está contra- indicada (ver secção 4. 3).
If Invirase is co-administered with parenteral midazolam it should be done in an intensive care unit (ICU) or similar setting which ensures close clinical monitoring and appropriate medical management in case of respiratory depression and/or prolonged sedation.
Caso Invirase seja co - administrado com midazolam administrado por via parentérica, esta administração deve realizar- se numa unidade de cuidados intensivos ou num ambiente semelhante, garantindo
Dosage adjustment should be considered, especially if more than a single dose of midazolam is administered.
32 Medicamento por área terapêutica (dose de Invirase usada no estudo)
Alprazolam Clorazepate Diazepam Flurazepam (saquinavir/ritonavir)
Alprazolam Clorazepato Diazepam Flurazepam (saquinavir/ ritonavir)
Concentrations of these medicinal products may be increased when co- administered with Invirase/ritonavir.
As concentrações destes medicamentos podem ser aumentadas quando co - administrados com Invirase/ ritonavir.
Concentrations of triazolam may be increased when co-administered with Invirase/ritonavir.
As concentrações de triazolam podem ser aumentadas quando co - administrado com Invirase/ ritonavir.
Contraindicated in combination with saquinavir/ritonavir, due to the risk of potentially prolonged or increased sedation and respiratory depression (see section 4.3).
Contra- indicado em associação com Invirase/ ritonavir devido ao risco de causar sedação potencialmente prolongada ou aumentada e depressão respiratória (ver secção 4. 3).
Felodipine, nifedipine, nicardipine, diltiazem, nimodipine, verapamil, amlodipine, nisoldipine, isradipine (saquinavir/ritonavir)
Bloqueadores dos canais de cálcio Felodipina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, nimodipina, verapamil, amlodipina, nisoldipina, isradipina (saquinavir/ ritonavir) Corticoesteróides
33 Medicinal product by therapeutic area (dose of Invirase used in study) Corticosteroids
- Dexametasona (saquinavir/ ritonavir)
Interaction
- A interacção com Invirase / ritonavir não foi estudada.
Recommendations concerning co - administration
- Dexametasona (saquinavir não potenciado)