qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
If any discolouration or particulate matter is observed, the reconstituted solution must be discarded.
Se for observada qualquer descoloração ou partículas, a solução reconstituída deve ser rejeitada.
Disposal For single use only.
Eliminação Apenas para administração única.
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Qualquer produto não utilizado ou desperdício deve ser eliminado de acordo com os requisitos locais.
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium
JANSSEN- CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg, 30, B- 2340 Beerse Bélgica
26/ 04/ 2004 Date of latest renewal:
26/ 04/ 2004 Data da última renovação:
VELCADE 3.5 mg powder for solution for injection
VELCADE 3, 5 mg pó para solução injectável.
Each vial contains 3.5 mg bortezomib (as a mannitol boronic ester).
Cada frasco para injectáveis contém 3, 5 mg de bortezomib (como éster borónico manitol).
22 Dose adjustments during treatment and re-initiation of treatment for monotherapy VELCADE treatment must be withheld at the onset of any Grade 3 non-haematological or any Grade 4 haematological toxicities, excluding neuropathy as discussed below (see also section 4.4).
O tratamento com VELCADE deve ser interrompido perante o início de qualquer toxicidade não - hematológica de Grau 3 ou qualquer toxicidade hematológica de Grau 4, excluindo neuropatia como mencionado de seguida (ver também secção 4. 4).
Once the symptoms of the toxicity have resolved, VELCADE treatment may be re-initiated at a 25% reduced dose (1.3 mg/ m2 reduced to 1.0 mg/ m2; 1.0 mg/ m2 reduced to 0.7 mg/ m2).
Uma vez resolvidos os sintomas de toxicidade, o 23 tratamento com VELCADE pode ser reiniciado com uma redução de dose de 25% (redução de 1, 3 mg/ m2 para 1, 0 mg/ m2; redução de 1, 0 mg/ m2 para 0, 7 mg/ m2).
Patients who experience bortezomib-related neuropathic pain and/ or peripheral neuropathy are to be managed as presented in Table 1 (see section 4.4).
Os doentes que apresentem dor neuropática e / ou neuropatia periférica relacionada com bortezomib deverão ser tratados como descrito no Quadro 1 (ver secção 4. 4).
Posology modification of dose and regimen No action
Modificação da posologia Nenhuma acção Reduzir para 1, 0 mg/ m2
Paediatric patients VELCADE is not intended for use in children below 18 due to lack of data on safety and efficacy (see sections 5.1 and 5.2).
Doentes idosos Não há evidência que sugira a necessidade de ajuste posológico em doentes com mais de 65 anos (ver secção 4. 8).
Elderly patients There is no evidence to suggest that dose adjustments are necessary in patients over 65 years of age (see section 4.8).
Compromisso renal
Renal impairment The pharmacokinetics of bortezomib are not influenced in patients with mild to moderate renal impairment (CCl > 20 ml/ min/ 1.73 m2); therefore, dose adjustments are not necessary for these patients.
A farmacocinética de bortezomib não é influenciada em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado [ClCr (depuração da creatinina) > 20 ml/ min/ 1, 73 m2]; por isso, não são necessários ajustes posológicos nestes doentes.
It is unknown if the pharmacokinetics of bortezomib are influenced in patients with severe renal impairment not undergoing dialysis (CCl < 20 ml/ min/ 1.73 m2).
É desconhecido se a farmacocinética do bortezomib é influenciada em doentes com compromisso renal grave, que não estão em diálise (ClCr < 20 ml/ min/ 1, 73 m2).
Hepatic impairment VELCADE has not been studied in patients with impaired hepatic function.
Compromisso hepático VELCADE não foi estudado em doentes com compromisso hepático.
Posology combination therapy VELCADE (bortezomib) is administered in combination with oral melphalan and oral prednisone for nine 6-week treatment cycles as shown in Table 2.
24 VELCADE (bortezomib) é administrado em associação com melfalano oral e prednisona oral para nove ciclos de tratamento de 6 semanas como apresentado no Quadro 2.
23 (days 1, 8, 22 and 29).
Nos Ciclos 5- 9, VELCADE é administrado uma vez por semana (dias 1, 8, 22 e 29).
Table 2: Recommended Posology for VELCADE in combination with melphalan and prednisone for patients with previously untreated multiple myeloma Twice weekly VELCADE (cycles 1-4)
VELCADE duas vezes por semana (Ciclos 1- 4)
Day Day 8 Day
Dia Dia
r
Dia
Day -- -- Day Day 8 Day rest Day
Dia Dia
Day Day Day
Dia
1.3 mg/ m2) 2
1. 3 mg/ m2)
(9 mg/ m) (60 mg/ m2)
m( 9 mg/ m2)
rest period
p( 60 mg/ m)
rest period
VELCADE uma vez por semana (Ciclos
Once weekly VELCADE (cycles 5-9)
descanso 5- 9)
Day Day Day 1 2
2
rest -- period
de
Vc = VELCADE; M = melphalan, P=prednisone
p( 60 mg/ m) descanso Vc = VELCADE; m = melfalano, p=prednisona
Dose adjustments for combination therapy Dose modification and re-initiation of therapy when VELCADE is administered in combination with melphalan and prednisone
Alteração da dose e reinício do tratamento quando VELCADE é administrado em associação com melfalano e prednisona.
Prior to initiating a new cycle of therapy: • Platelet counts should be ≥ 70 x 109/ l and the absolute neutrophils count should be ≥ 1.0 x 109/ l • Non-haematological toxicities should have resolved to Grade 1 or baseline
Contagens de plaquetas devem apresentar valores ≥70 x 109 / l e o número absoluto de • neutrófilos deve ser ≥1, 0 x 109 / l.
Table3: Posology modifications during subsequent cycles Toxicity Haematological toxicity during a cycle
Toxicidade
Posology modification or delay
Modificação da posologia ou atraso
24 Method of administration The reconstituted solution is administered as a 3-5 second bolus intravenous injection through a peripheral or central intravenous catheter followed by a flush with sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection.
A solução reconstituída é administrada em bólus intravenoso, durante 3- 5 segundos, através de um catéter periférico ou central intravenoso seguido por uma lavagem com uma solução cloreto de sódio a 9 mg/ ml (0, 9%) para injectáveis.
Cases of ileus have been uncommonly reported (see section 4.8), therefore patients who experience constipation should be closely monitored.
Foram notificados raramente casos de íleos (ver secção 4. 8), pelo que os doentes que apresentem obstipação devem ser cuidadosamente monitorizados.
Peripheral neuropathy Treatment with VELCADE is very commonly associated with peripheral neuropathy, which is predominantly sensory.
26 O tratamento com VELCADE é muito frequentemente associado a neuropatia periférica, que é predominantemente sensitiva.
25 Seizures Seizures have been uncommonly reported in patients without previous history of seizures or epilepsy.
As convulsões foram descritas pouco frequentemente em doentes sem história prévia de convulsões ou epilepsia.
In a single-agent Phase III randomised, comparative study the incidence of heart failure in the VELCADE group was similar to that in the dexamethasone group.
No estudo comparativo, aleatorizado, de Fase III com um único agente, a incidência de insuficiência cardíaca no grupo tratado com VELCADE foi semelhante à do grupo de dexametasona.
ECG investigations There have been isolated cases of QT-interval prolongation in clinical studies, causality has not been established.
27 Em ensaios clínicos, ocorreram casos isolados de prolongamento do intervalo QT cuja causalidade não foi estabelecida.
Therefore, this specific regimen with concomitant administration with high-dose cytarabine (2g/ m2 per day) by continuous infusion over 24 hours is not recommended.
Assim não é recomendado este regime específico com administração concomitante de uma dose elevada de citarabina (2 g/ m2 por dia) por perfusão contínua, durante 24 horas.
Such patients should be monitored closely.
Estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados (ver secções 4. 2 e 5. 2).
Hepatic reactions
Reacções Hepáticas
26 Rare cases of acute liver failure have been reported in patients receiving multiple concomitant medications and with serious underlying medical conditions.
Foram notificados casos raros de insuficiência hepática aguda em doentes a receber medicação concomitante múltipla e com condições médicas subjacentes graves.
Patients should be closely monitored when given bortezomib in combination with CYP2C19- inhibitors (e. g. fluoxetine).
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quando o bortezomib for administrado em associação a inibidores do CYP2C19 (ex.: fluoxetina).
During clinical trials, hypoglycemia and hyperglycemia were uncommonly and commonly reported in diabetic patients receiving oral hypoglycemics.
Durante os ensaios clínicos, foram notificados pouco frequentemente e frequentemente casos de hipoglicemia e hiperglicemia em doentes diabéticos que estavam a tomar hipoglicemiantes orais.
Patients on oral antidiabetic agents receiving VELCADE treatment may require close monitoring of their blood glucose levels and adjustment of the dose of their antidiabetics.
Doentes sob tratamento com antidiabéticos orais e tratados com VELCADE podem necessitar de monitorização cuidadosa dos seus níveis de glucose no sangue e de ajuste de dose dos antidiabéticos.
Animal studies to determine the effects of bortezomib parturition and post-natal development were not conducted (see section 5.3).
Não foram efectuados estudos em animais para avaliar os efeitos de bortezomib no parto e o desenvolvimento pós- natal (ver secção 5. 3).
It is not known whether bortezomib is excreted in human milk.
29 Não é conhecido se o bortezomib é excretado no leite materno.
Because of the potential for serious undesirable effects in breast-fed infants, lactation should be discontinued during treatment with VELCADE.
Devido ao potencial para efeitos indesejáveis graves de VELCADE nos lactentes, o aleitamento deverá ser descontinuado, durante o tratamento com VELCADE.
The following undesirable effects were considered by the investigators to have at least a possible or probable causal relationship to VELCADE during the conduct of 5 non-comparative Phase II studies and 1 comparative Phase III trial VELCADE vs dexamethasone in 663 patients with relapsed or refractory multiple myeloma, of whom 331 received VELCADE as single agent.
Os seguintes efeitos indesejáveis foram considerados, pelos investigadores, como tendo pelo menos uma relação causal possível ou provável com VELCADE, durante 5 estudos clínicos não comparativos de fase II e o estudo clínico de Fase III, internacional, aleatorizado, controlado e comparativo de VELCADE vs. dexametasona, realizado em 663 doentes com mieloma múltiplo em recaída ou refractário, dos quais 331 receberam VELCADE, em monoterapia.
Very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
As frequências estão definidas como: muito frequentes (≥1/ 10), frequentes (≥ 1/ 100 a < 1/ 10), pouco frequentes (≥1/ 1000 a < 1/ 100), raros (≥1/ 10000 a < 1/ 1000), muito raros (< 1/ 10000) e desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis) incluindo comunicações isoladas.
Metabolism and nutrition disorders Very common:
Doenças endócrinas Pouco frequentes: secreção inapropriada de hormona antidiurética (HAD).
appetite decreased.
30 Doenças do metabolismo e da nutrição Muito frequentes: diminuição do apetite.
Nervous system disorders(see sections 4.4 and 4.7) Very common:
Pouco frequentes: agitação, delírio, alucinações, inquietação, variações de humor, alterações do estado mental, alterações do sono, irritabilidade, sonhos anormais.
Ear and labyrinth disorders Common: vertigo.
Afecções do ouvido e do labirinto Frequentes: tonturas.
Vascular disorders Common: hypotension, orthostatic and postural hypotension (see sections 4.4 and 4.7), phlebitis, haematoma, hypertension.
31 Vasculopatias Frequentes: hipotensão, hipotensão ortostática e postural (ver secções 4. 4 e 4. 7), flebite, hematoma, hipertensão.
29 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Very Common:
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Muito frequentes: dispneia.
Gastrointestinal disorders (see section 4.4) Very common:
Pouco frequentes: paragem respiratória, hipoxia, congestão pulmonar, derrame pleural, asma, alcalose respiratória, taquipneia, sibilos, congestão nasal, rouquidão, rinite, hiperventilação, ortopneia, toracalgia, dor sinusal, sensação de aperto na garganta, tosse produtiva.
Skin and subcutaneous tissue disorders Very common:
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Muito frequentes: erupção cutânea.
Common: periorbital oedema, urticaria, rash pruritic, pruritus, erythema, sweating increased, dry skin, eczema.
Frequentes: edema periorbitário, urticária, erupção cutânea pruriginosa, prurido, eritema, aumento da sudação, pela seca, eczema.
Musculoskeletal and, connective tissue bone disorders Very Common:
Afecções musculosqueléticas, dos tecidos conjuntivos e dos ossos Muito frequentes: mialgias.
Renal and urinary disorders Common: renal impairment, dysuria.
Doenças renais e urinárias Frequentes: compromisso renal, disúria.
Uncommon: renal failure acute, renal failure, oliguria, renal colic, haematuria, proteinuria, urinary retention, urinary frequency, difficulty in micturition, loin pain, urinary incontinence, micturition urgency.
Pouco frequentes: insuficiência renal aguda, insuficiência renal, oliguria, cólica renal, hematúria, proteinúria, retenção urinária, aumento da frequência urinária, dificuldade de micção, cólica renal, incontinência urinária, urgência miccional.
fatigue (see section 4.7), pyrexia.
32 Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito frequente: fadiga (ver secção 4. 7), febre.
Investigations Common: weight decreased, blood lactate dehydrogenase increased.
Exames complementares de diagnósticoFrequentes: diminuição do peso, aumento da desidrogenase láctica sérica.
Uncommon: alanine aminotransferase increased, aspartate aminotransferase increased, blood bilirubin increased, blood alkaline phosphatase increased, blood creatinine increased, blood urea increased, gamma-glutamyltransferase increased, blood amylase increased, liver function tests abnormal, red blood cell count decreased, white blood cell count decreased, blood bicarbonate decreased, heart rate irregular, C-reactive protein increased, blood phosphate decreased, weight increased.
Pouco frequentes: aumento da alanina aminotransferase, aumento da aspartato aminotransferase, aumento da bilirrubina no sangue, aumento da fosfatase alcalina sérica, aumento da creatinina sérica, aumento da ureia sérica, aumento da gama- glutamiltransferase, aumento da amilase sérica, alterações de provas da função hepática, diminuição da contagem de glóbulos vermelhos, diminuição da contagem de glóbulos brancos, diminuição do bicarbonato plasmático, frequência cardíaca irregular, aumento da proteína C reactiva, diminuição do fosfato no sangue, aumento de peso.
Injury and poisoning Uncommon: catheter related complications, post procedural pain, post procedural haemorrhage, burns.
Complicação de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações Pouco frequentes: complicações relacionadas com cateterização, dor após o procedimento, hemorragia após o procedimento, queimaduras.
30 Summary of safety data in patients with previously untreated multiple myeloma:
Resumo dos dados de segurança em doentes que não foram sujeitos a nenhum tratamento para o mieloma múltiplo:
Anorexia Psychiatric disorders
Anorexia
Peripheral Neuropathy Neuralgia Paraesthesia Gastrointestinal disorders
Nevralgia Parestesia Doenças gastrointestinais
2 (1) 4 (1) 0 2 (1) 1 (< 1) 0 0 4 (1) 0
(< 1) 4 (1)
Nausea Diarrhoea Vomiting Constipation Abdominal Pain Upper Skin and subcutaneous tissue disorders
Vómitos Obstipação Dor do abdómen superior Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
0 70 (21) 1 (< 1) 2 (1) 20 (6) 1 (< 1) 0 41 (12) 2 (1) 0 14 (4) 0 0 20 (6) 0
41 (12) 14 (4) 20 (6)
Fatigue Asthenia Pyrexia
Cansaço Astenia
Three (3%)
Neste estudo, a reactivação do vírus herpes zoster foi mais frequente nos doentes tratados com Vc+M+P em comparação com M+P (11% vs 3%, respectivamente).
31 of the 91 patients in the Vc+M+P treatment group who received prophylactic anti-virals developed herpes zoster reactivation.
Três (3%) dos 91 doentes no grupo de tratamento Vc+M+P, que receberam medicamentos antivirais profilácticos apresentaram reactivação do vírus herpes zoster.
Clinically significant adverse reactions are listed in Table 6, if they have been reported during post approval use of VELCADE and may or may not have been reported in clinical trials.
Experiência pós- comercialização Reacções adversas clinicamente significativas estão listadas no quadro 6, se foram notificadas durante o uso de VELCADE após aprovação, tendo ou não sido notificadas em ensaios clínicos.
Cardiac tamponade, pericarditis, cardiac and cardiopulmonary arrest, Not known:
Tamponamento cardíaco, pericardite, paragem Desconhecido:
ventricular arrhythmias, atrio-ventricular block complete, atrial fibrillation, tachycardia, sinus and ventricular tachycardia
cardíaca e cardiopulmonar, arritmias ventriculares, bloqueio aurículo- ventricular
Gastrointestinal disorders
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino (ver secção 4. 4) Pneumonite, pneumonia, pneumonia intersticial, Desconhecido:
disease, pulmonary hypertension, respiratory failure, pulmonary alveolar haemorrhage, acute pulmonary oedema, pulmonary oedema, pulmonary embolism, peripheral embolism
Síndrome de Dificuldade Respiratória Aguda 34 (SDRA), doença pulmonar aguda difusa infiltrativa, hipertensão pulmonar, insuficiência respiratória, hemorragia pulmonar alveolar, edema pulmonar agudo, edema pulmonar, embolia pulmonar, embolia periférica Doenças gastrointestinais Desconhecido:
For preclinical cardiovascular safety pharmacology studies, see section 5.3.
(Para os estudos farmacológicos de segurança cardiovascular pré- clínica, ver secção 5. 3).
Other antineoplastic agent, ATC code:
Outros agentes antineoplásicos Código ATC:
Inhibition of the proteasome results in cell cycle arrest and apoptosis.
A inibição do proteosoma resulta na paragem do ciclo celular e apoptose.
NF-kB is a transcription factor whose activation is required for many aspects of tumourigenesis, including cell growth and survival, angiogenesis, cell-cell interactions, and metastasis.
O NF- kB é um factor de transcrição cuja activação é necessária para muitos aspectos da tumorigénese, incluindo o crescimento e sobrevida celular, a angiogénese, as
Experiments have demonstrated that bortezomib is cytotoxic to a variety of cancer cell types and that cancer cells are more sensitive to the proapoptotic effects of proteasome inhibition than normal cells.
Experiências têm demonstrado que o bortezomib é citotóxico para diversos tipos de células cancerígenas e que as células cancerígenas são mais sensíveis aos efeitos proapoptóticos da inibição do proteosoma do que as células normais.
Clinical efficacy in previously untreated multiple myeloma A prospective Phase III, international, randomized (1:1), open-label clinical study (VISTA) of 682 patients was conducted to determine whether VELCADE (1.3 mg/ m2) in combination with melphalan (9 mg/ m2) and prednisone (60 mg/ m2) resulted in improvement in time to progression (TTP) when compared to melphalan (9 mg/ m2) and prednisone (60 mg/ m2) in patients with previously untreated multiple myeloma.
Um estudo clínico prospectivo de Fase III, internacional, aberto e aleatorizado (1: 1) (VISTA), de 682 doentes foi conduzido para determinar se VELCADE (1, 3 mg/ m2) em associação com melfalano (9 mg/ m2) e prednisona (60 mg/ m2) resultou na melhoria do tempo até à progressão (TTP) quando comparado com melfalano (9 mg/ m2) e prednisona (60 mg/ m2) em doentes sem tratamento prévio para o mieloma múltiplo.
Caucasian/ asian/ black/ other Karnofsky performance status score ≤ 70 Hemoglobin < 100 g/ l Platelet count < 75 x 109/ l
Caucasiana/ asiática/ negro/ outras Pontuação do índice de Karnofsky ≤70 Hemoglobina < 100 g/ l Contagem de plaquetas < 75 x 109/ l Características da doença
/ 11% / 2% / 0% 33% 36% 1%
11% / 33% 36% 1%
IgG/ IgA/ Light chain Median β 2-microglobulin (mg/ l)
IgG/ IgA/ Cadeia leve Mediana da β2 microglobulina (mg/ l)
Median albumin (g/ l)
Mediana da albumina (g/ l)
Creatinine clearance ≤ 30 ml/ min [n (%)]
Depuração da creatinina ≤30 ml/ min [n (%)]
Efficacy results are presented in Table 8:
Os resultados da eficácia estão descritos no Quadro 8.
Summary of Efficacy Analyses in the VISTA study Efficacy endpoint Time to progression
Quadro 8 - Resumo das análises de eficácia no estudo VISTA Resultado (endpoint) de eficácia Tempo até à progressão –
(95% CI) p-value c Overall survival
(95% IC) Valor p c
Events (deaths) n (%) Hazard ratiob (95% CI) p-value c
Acontecimentos (mortes) n (%) Risco relativob
0.61 (0.42, 0.88) 0.00782
0, 61
PRf n (%) nCR n (%) CR + PRf n (%) p-valued
RPf n (%) nRC n (%) RC + RPf n (%) Valor pd Redução da proteína- M sérica populaçãog n=667
Median Mediana response duration
Média Medianaa da duração de resposta
Events n (%) Mediana (95% CI)
Acontecimentos n (%) Médiaa (95% IC)
(95% CI) p-value c
(95% CI) Valor p c a Estimativa Kaplan- Meier. b
a Kaplan-Meier estimate. b
A estimativa do risco relativo é baseada num modelo de risco propocional
34
de Cox ajustado para
Hazard ratio estimate is based on a Cox proportional-hazard model adjusted for stratification factors: beta2-microglobulin, albumin, and region.
factores de estratificação: β2- microglobulina, albumina e região.
A hazard ratio less than 1 indicates an advantage for VMP c p-value based on the stratified log-rank test adjusted for stratification factors: β 2-microglobulin, albumin, and region d p-value for Response Rate (CR + PR) from the Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test adjusted for the stratification factors e Response population includes patients who had measurable disease at baseline f EBMT criteria g All randomized patients with secretory disease NE:
NE:
Dosing regimens in Phase II and Phase III studies Phase/ arm Treatment schedule
Esquemas posológicos dos ensaios de Fase II e III Fase
Day 1,4,8,11, (rest Day 12-21) 1.3 mg/ m2 (intravenous bolus) Vc* 1.3 mg/ m2 a) Days 1,4,8,11, (Rest Day 12-21) (intravenous bolus) b) Days 1,8,15,22 Dex 40 mg (oral) c) Days 1– 4, 9 – 12, 17– 20Days 1– 4
a) Dias 1, 4, 8, 11 (intervalo dias 12- 21)
Q3 weeks x 8 cycles (extension**) a) Q3weeks x 8, then b) Q5 weeks x 3 a) Q5 week x 4 b) Q4 week x 5
c) Q5 semana x 4 d) Q4 semana x 5
Myeloma IgG Myeloma IgA Myeloma light chain Median duration since diagnosis (yrs) Chromosome 13 abnormalities
Hemoglobina < 100g/ l Mediana da Depuração da Creatinina ml/ min (intervalo) Mieloma IgG Mieloma IgA Mieloma de cadeias leves Mediana de tempo desde o diagnóstico (anos)
60% 24% 14% 4.0 15%
44% 74 (14- 221) 60% 24% 14% 4. 0
60% 23% 12% 3.5 25.7%
32% 73. 3 (15. 6- 170. 7) 60% 32% 12% 3. 5
59% 24% 13% 3.1 25.0%
28% 73. 3 (15. 3- 261. 1) 59% 24% 13% 3. 1
35 Median β 2 microglobulin (mg/ l) Median number prior treatment lines* (range)
Alterações do cromossoma 13 β2 microglobulina média (mg/ l) Mediana de tratamentos prévios * (intervalo)
3.5 6 (2-15)
15% 3. 5 6 (2- 15)
3.7 2 (1-7)
25. 7% 3. 7 2 (1- 7)
3.6 2 (1-8)
25. 0% 3. 6 2 (1- 8)
Table 11:
Quadro 11:
Patient exposure to treatment with VELCADE during Phase II Vc
Exposição dos doentes a tratamento com VELCADE durante os ensaios de Fase II e III
a) all initial cycles (number) b) full course (number) c) extension *
b) todos os ciclos iniciais (número) b) tratamento completo (número) c) extensão *
27% (8 cycles) NA n = 63 pts (median 7 cycles) or total median 14 cycles (range 7-32)
27% (8 ciclos NA N=63 doentes (média 7 ciclos) ou média total de 14 ciclos (intervalo 7- 32)
In the Phase III study, treatment with VELCADE led to a significantly longer time to progression, a significantly prolonged survival and a significantly higher response rate, compared to treatment with dexamethasone (see Table 12), in all patients as well as in patients who have received 1 prior line of therapy.
No ensaio de Fase III, o tratamento com VELCADE conduziu a um aumento significativo do tempo até progressão, sobrevida e da taxa de resposta significativamente mais elevada, quando comparado com o tratamento com dexametasona (ver Quadro 12), em todos os doentes, bem como em doentes sujeitos a um tratamento anterior.
As a result of a preplanned interim analysis, the dexamethasone arm was halted at the recommendation of the data monitoring committee and all patients randomised to dexamethasone were then offered VELCADE, regardless of disease status.
Como resultado de uma análise interina pré- planeada, o braço da 38 dexametasona foi interrompido por recomendação do comité de monitorização dos resultados e todos os doentes aleatorizados no grupo da dexametasona receberam VELCADE, independentemente do estadio da doença.
36 Table 12:
Quadro 12:
Summary of Disease Outcomes from the Phase III and Phase II studies
Resultado dos resultados dos ensaios de fase III e II
Phase III Phase III
Fase III Fase III Fase III
Phase III > 1 Prior line of
Fase II ≥2 linhas
Phase II prior
Todos os doentes
All patients
1 linha terapêutica prévia
1 Prior line of therapy
> 1 linha terapêutica prévia
therapy
terapêuticas prévias
n
c=202a
=336a 106b
doença
response (%) CR
Melhor resposta (%)
Dex n =110 2 (2)
Dex
Vc n =187 12 (6)
Vc
Dex n =202 0 (0)
Dex
CR
n=187
+ nCR
N=202
PR+MR Median duration
RC + qRC+ RP+RM Duração média
Days (months)
Dias (meses) Tempo até à resposta
Time to response CR + PR (days) a
RC+RP (dias)
The protocol allowed patients to receive dexamethasone if they had had a less than optimal response to VELCADE alone.
O protocolo permitia aos doentes receberem dexametasona se não tivessem uma resposta óptima a VELCADE em monoterapia.
A total of 74 evaluable patients were administered dexamethasone in combination with VELCADE.
A dexametasona em associação com VELCADE foi
The fraction of bortezomib bound to plasma proteins was not concentration-dependent.
A fracção de bortezomib ligado às proteínas plasmáticas não foi dependente da concentração.
Metabolism In vitro studies with human liver microsomes and human cDNA-expressed cytochrome P450 isozymes indicate that bortezomib is primarily oxidatively metabolized via cytochrome P450 enzymes, 3A4,
Metabolismo Estudos in vitro em microssomas hepaticos humanos e isoenzimas humanas do citocromo P450 expressos em cDNA, indicam que o bortezomib é primáriamente metabolizado por oxidação, via enzimas do citocromo P450, 3A4, 2C19 e 1A2.
Elimination The mean elimination half-life of bortezomib upon multiple dosing ranged from 40-193 hours.
Eliminação A média da semivida de eliminação de bortezomib após doses múltiplas variou de 40- 193 horas.
Renal impairment A pharmacokinetic study was conducted in patients with various degrees of renal impairment who were classified according to their creatinine clearance values (CrCL) into the following groups:
Compromisso renal O estudo farmacocinético foi conduzido em doentes com vários graus de compromisso renal, que foram classificados de acordo com os seus valores de depuração da creatinina (ClCr), nos seguintes grupos:
Bortezomib was positive for clastogenic activity (structural chromosomal aberrations) in the in vitro chromosomal aberration assay using Chinese hamster ovary cells (CHO) at concentrations as low as 3.125 μ g/ ml, which was the lowest concentration evaluated.
O bortezomib apresentou actividade clastogénica positiva (aberrações estruturais cromossómicas) em ensaios de aberração cromossómica in vitro usando células de ovário de hamster chinês (OHC) em concentrações tão baixas como 3, 125 μg/ ml, a menor concentração avaliada.
Developmental toxicity studies in the rat and rabbit have shown embryo-fetal lethality at maternally toxic dosages, but no direct embryo-foetal toxicity below maternally toxic dosages.
40 Estudos de toxicidade de desenvolvimento no rato e coelho mostraram letalidade embrionária e fetal em doses tóxicas maternas, mas nenhuma toxicidade directa embrionária e fetal foi demonstrada em doses inferiores às doses tóxicas maternas.
In multi-cycle general toxicity studies conducted in the rat and monkey, the principal target organs included the gastrointestinal tract, resulting in vomiting and/ or diarrhoea, haematopoietic and lymphatic tissues resulting in peripheral blood cytopenias, lymphoid tissue atrophy and hematopoietic bone marrow hypocellularity: peripheral neuropathy (observed in monkeys, mice and dogs) involving sensory nerve axons; and mild changes in the kidneys.
Em estudos gerais de avaliação de toxicidade em ciclos múltiplos realizados no rato e macaco, os principais orgãos- alvo incluíram o tracto gastrointestinal, resultando em vómitos e/ ou diarreia, tecidos hematopoiéticos e linfáticos, resultando em citopénias sanguíneas periféricas, atrofia do tecido linfóide e hipocelularidade hematopoiética da medula óssea; neuropatia periférica (observada nos macacos, ratinhos e cães) envolvendo axónios do nervo sensitivo e alterações renais ligeiras.
In dogs, the decreased cardiac contractility and hypotension responded to acute intervention with positive inotropic or pressor agents.
Nos cães a diminuição da contractilidade cardíaca e hipotensão responderam a uma intervenção aguda com agentes ionotrópico positivo ou pressores.
6.3 Incompatibilities
6. 2 Incompatibilidades
The reconstituted solution should be used immediately after preparation.
A solução reconstituída deve ser utilizada imediatamente após a preparação.
6.5 Nature and contents of container
41 6. 5 Natureza e conteúdo do recipiente
Type 1 glass 10 ml-vial with a grey bromobutyl stopper and an aluminium seal, with a royal blue cap.
Frasco para injectáveis de vidro de tipo 1, de 10 ml, com tampa de bromobutil cinzenta e um selo de alumínio, com uma tampa azul.
General precautions Bortezomib is a cytotoxic agent.
Precauções gerais O bortezomibé um agente citotóxico.
Instructions for reconstitution Each 10 ml vial must be reconstituted with 3.5 ml of sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) for injection.
Instruções para a reconstituição Cada frasco para injectáveis deve ser reconstituído com 3, 5 ml de cloreto de sódio a 9 mg/ ml (0, 9%) para injectável.
39 Disposal For single use only.
Eliminação Apenas para administração única.
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg, 30 B-2340 Beerse Belgium
JANSSEN- CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg, 30, B- 2340 Beerse Bélgica
40 ANNEX II
42 ANEXO II
Janssen Pharmaceutica N. V.
V.
Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium
Turnhoutseweg 30 2340 Beerse Bélgica
Medicinal product subject to restricted medical prescription (See Annex I:
Medicamento de receita médica restrita, de utilização reservada a certos meios especializados (ver anexo 1:
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 2.0 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
O Titular da Autorização de Introdução no Mercado compromete- se a efectuar os estudos e as actividades de farmacovigilância adicionais detalhadas no Plano de Farmacovigilância, tal como acordado na versão 2. 0 do Plano de Gestão de Risco (PGR) apresentado no módulo 1. 8. 2 do pedido de Autorização de Introdução no Mercado, assim como todas as actualizações subsequentes do PGR, acordadas pelo CHMP.
In addition, an updated RMP should be submitted: • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
Além disso, deve ser submetido um PGR actualizado: • Quando for recebida nova informação que possa ter impacto nas actuais Especificação de Segurança, no Plano de Farmacovigilância ou nas actividades de minimização do risco. • No período de 60 dias após ter sido atingido um objectivo importante (farmacovigilância ou minimização do risco). • A pedido da EMEA.
PSURs The MAH will submit 6-monthly PSURs, unless otherwise specified by the CHMP.
RPSs O Titular da Autorização de Introdução no Mercado irá submeter RPSs semestralmente, excepto quando indicação em contrário dada pelo CHMP.
SPECIFIC OBLIGATIONS TO BE FULFILLED BY THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER
OBRIGAÇÕES ESPECÍFICAS A SEREM PREENCHIDAS PELO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO NO MERCADO
42 Area Clinical
44 Área Clínica
Description As an adjunct to the population pharmacokinetics (PK) study nested in the ongoing Phase III trial, the applicant will conduct a clinical PK study in 24 patients with multiple myeloma receiving bortezomib at the doses of 1.0 and 1.3 mg/ m2, twice a week for two weeks followed by a rest period.
incluído no ensaio de Fase III que está a decorrer, o requerente irá conduzir um estudo clínico farmacocinético em 24 doentes com mieloma múltiplo recebendo bortezomib em doses de 1, 0
The aim of this study is to investigate: bortezomib PK after single and multiple dose treatment; the mechanisms behind the observed changes in the PK parameters after repeated dosing; any clinically plausible intrinsic factors that may explain and reduce variability; the relationship between body weight/ body surface area/ lean body weight) and PK parameters since dosing regimen is based on BSA; the concentration-proteasome inhibition relationship using PK/ PD-modelling;
O objectivo deste estudo é investigar: a farmacocinética do bortezomib após um tratamento de dose única e múltipla; os mecanismos que estão por detrás das alterações observadas nos parâmetros farmacocinéticos após doses repetidas; quaisquer factores intrínsecos clinicamente plausíveis que podem explicar e reduzir a variabilidade; a relação entre o peso corporal/ área da superfície corporal / peso corporal baixo e parâmetros farmacocinéticos desde que o regime posológico seja baseado no BSA; a relação inibição concentração - proteosoma usando o modelo farmacocinético/ farmacodinâmico.
Date due To be reviewed annually Summary of final results of PK studies below by 31 December 2010 Liver impairment study Final study report expected by 31 December 2010
Relatório final do estudo esperado para 31 de Dezembro de 2010.
The applicant will present the results from the planned Phase I/ II clinical trial (protocol under review at NCI) aimed at ruling out the possibility that secondary to proteasome inhibition bortezomib treatment may increase the risk of amyloidosis and/ or may have an adverse impact on its progression and organ manifestations.
O requerente irá apresentar os resultados do ensaio clínico de Fase I/ II planeado (protocolo sobre revisão no NCI) com a finalidade de determinar a possibilidade de que secundariamente à inibição do proteosoma, o tratamento com bortezomib pode aumentar o risco de amiloidose e/ ou pode ter um impacto adverso na sua progressão e manifestação nos órgãos.
If this trial will not start or otherwise fail to address the relevant issues, the applicant commits to re-discuss and agree with CHMP the possibility to conduct a randomised controlled trial (or agreed alternative design) in patients with amyloidosis.
Se este ensaio não for iniciado ou por outro lado falhar na comunicação dos assuntos relevantes, o requerente compromete- se a re- discutir e concordar com o CHMP a possibilidade de conduzir um ensaio aleatorizado controlado (ou concordar num plano alternativo) em doentes com amiloidose.
To be reviewed annually Final study report expected by 4Q 2008
Relatório final do estudo esperado para o 4º trimestre de 2008.
45 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
45 ANEXO III
OUTER CARTON, VELCADE 1 mg
CARTONAGEM, VELCADE 1 mg
VELCADE 1 mg powder for solution for injection bortezomib
VELCADE 1 mg pó para solução injectável
Each vial contains 1 mg bortezomib (as a mannitol boronic ester).
Cada frasco para injectáveis contém 1 mg de bortezomib (como um éster borónico manitol).
Mannitol (E421), nitrogen
Manitol (E 421), azoto
Special handling instructions For single use only.
Para administração única.
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Qualquer produto que não tenha sido utilizado ou qualquer desperdício deverá ser inutilizado de acordo com as exigências locais.
Justification for not including Braille accepted
Foi aceite a justificação para não incluir a informação em braille.
47 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDAD
GLASS VIAL (5 ml) VELCADE 1 mg
FRASCO PARA INJECTÁVEIS DE VIDRO (5 ml) VELCADE 1 mg
VELCADE 1 mg powder for injection bortezomib IV use.
VELCADE 1 mg pó para solução injectável bortezomib
48 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
50 INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR
OUTER CARTON, VELCADE 3.5 mg
CARTONAGEM, VELCADE 3, 5 mg
VELCADE 3.5 mg powder for solution for injection bortezomib
VELCADE 3, 5 mg pó para solução injectável
Each vial contains 3.5 mg bortezomib (as a mannitol boronic ester).
Cada frasco para injectáveis contém 3, 5 mg de bortezomib (como um éster borónico manitol).
Do not store above 30ºC.
51 Não conservar acima de 30°C.
Justification for not including Braille accepted
Foi aceite a justificação para não inclur a informação em braille.
50 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDAD
GLASS VIAL (10 ml) VELCADE 3.5 mg
FRASCO PARA INJECTÁVEIS DE VIDRO (10 ml) VELCADE 3, 5 mg
VELCADE 3.5 mg powder for solution for injection bortezomib Intravenous use.
VELCADE 3, 5 mg pó para solução injectável
52 PACKAGE LEAFLET:
54 FOLHETO INFORMATIVO:
VELCADE 1 mg powder for solution for injection VELCADE 3.5 mg powder for solution for injection Bortezomib
VELCADE, 1 mg, pó para solução injectável
Read all of this leaflet carefully before you start using this medicine.
VELCADE, 3, 5 mg, pó para solução injectável bortezomib
You may need to read it again.
Leia atentamente este folheto antes de utilizar este medicamento. • Conserve este folheto.
- If any of the side effects gets serious, or if you notice any side effects not listed in this leaflet,
Pode ter necessidade de o reler. • Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico. • Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.
Further information
O que é VELCADE e para que é utilizado Antes de utilizar VELCADE Como utilizar VELCADE Efeitos secundários possíveis Como conservar VELCADE Outras informações
WHAT VELCADE IS AND WHAT IT IS USED FOR
O QUE É VELCADE E PARA QUE É UTILIZADO
VELCADE contains the active substance bortezomib, a so-called ‘ proteasome inhibitor’.
VELCADE contém a substância activa bortezomib, denominado “ inibidor do proteosoma ”.
Proteasomes play an important role in controlling cell function and growth.
Os proteosomas têm um papel importante no controlo da função e do crescimento celular.
By interfering with their function, bortezomib can kill cancer cells.
O bortezomib pode matar as células cancerígenas, interferindo com as funções do proteosoma.
VELCADE is used for the treatment multiple myeloma (a cancer of the bone marrow) in adults:
VELCADE é utilizado no tratamento do mieloma múltiplo (um cancro da medula óssea) em adultos:
- in combination with other medicines containing melphalan and prednisone, for patients who
- em associação com outros medicamentos contendo melfalano e prednisona, para doentes que não
have not been previously treated for multiple myeloma and are unsuitable for high-dose chemotherapy with bone marrow transplant.
tenham sido sujeitos a tratamento prévio para mieloma múltiplo e que não sejam elegíveis para quimioterapia em alta dose com transplante de medula óssea.
- alone (monotherapy) for patients whose disease is worsening (progressive) after receiving at
- sozinho (monoterapia) para doentes cuja doença piorou (progrediu) após ter recebido pelo menos
least one prior treatment and for whom. bone marrow transplantation was not successful or is unsuitable.
um tratamento e em doentes que já tenham sido sujeitos ou não possam recorrer ao transplante de medula óssea.
BEFORE YOU USE VELCADE
ANTES DE UTILIZAR VELCADE
Do not use VELCADE
Não utilize VELCADE:
- if you are allergic (hypersensitive) to the active substance or to any of the other ingredients of
- se tem alergia (hipersensibilidade) à substância activa ou a qualquer outro componente de
- if you have severe liver problems
- se tiver problemas graves de fígado - se tiver alguns problemas pulmonares ou de coração
- if you have certain severe pulmonary or heart problems.
considerados graves.
Take special care with VELCADE You should tell your doctor if you have any of the following: • low numbers of red or white blood cells • bleeding problems and/ or low number of platelets in your blood • diarrhoea, constipation, nausea or vomiting • fainting, dizziness or light-headedness in the past. • kidney problems • liver problems. • numbness, tingling, or pain in the hands or feet (neuropathy) in the past.
Tome especial cuidado com VELCADE Informe o seu médico se tiver alguma das seguintes situações: • níveis baixos de glóbulos vermelhos ou glóbulos brancos • problemas de hemorragia e/ ou níveis baixos de plaquetas no sangue • diarreia, prisão de ventre, náusea (enjoo) ou vómitos • se desmaiou, teve tonturas ou se sentiu a cabeça vazia • problemas nos rins • problema no fígado • se tiver tido alguns problemas no passado de dormência, zumbidos, ou dores nas mãos ou pés (neuropatia).
53 • a condition called amyloidosis. • shortness of breath or cough
55 • problemas com o seu coração ou a sua pressão arterial • doença chamada amiloidose. • dificuldade em respirar ou tosse.
You will have to take regular blood tests before and during your treatment with VELCADE, to check your blood cell counts regularly.
Irá ter que fazer análises regulares ao sangue antes e durante o seu tratamento com VELCADE, de modo a verificar regularmente os números das células sanguíneas.
VELCADE should not be used in children and adolescents, due to limited experience.
VELCADE não deve ser utilizado em crianças e adolescentes, devido à experiência ser limitada.
Using other medicines Please tell your doctor, or pharmacist if you are taking or have recently taken any other medicines, including medicines obtained without a prescription.
Ao utilizar VELCADE com outros medicamentos Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.
In particular, tell you doctor if you are using medicines containing any of the following active substances:
Em particular, informe o seu médico se estiver a utilizar medicamentos contendo algumas das seguintes substâncias activas:
- ketoconazole, used to treat fungal infections
- cetoconazol, utilizada no tratamento de infecções fúngicas
- fluoxetine, used to treat depression
- fluoxetina, utilizada no tratamento da depressão
- rifampicin, and antibiotic used to treat bacterial infections
- rifampicina e antibióticos utilizadas no tratamento de infecções bacterianas
- oral antidiabetics
- Antidiabéticos orais
Pregnancy and breast-feeding You should not use VELCADE if you are pregnant, unless clearly necessary.
Não deve utilizar VELCADE se estiver grávida, a não ser que seja claramente necessário.
Both men and women receiving VELCADE must use effective contraception during and for up to 3 months after treatment.
Tanto homens como mulheres têm de utilizar medidas contraceptivas eficazes durante o tratamento e nos 3 meses após o tratamento com VELCADE.
If, despite these measures, pregnancy occurs, tell your doctor immediately.
Se, apesar destas medidas engravidar, informe imediatamente o seu médico.
You should not breast-feed while using VELCADE.
Não deve amamentar durante o tratamento com VELCADE.
Discuss with your doctorwhen it is safe to restart breast-feeding after finishing your treatment.
Fale com o seu médico a partir de quando é seguro amamentar após terminar o seu tratamento. dicamento.
Driving and using machines VELCADE might cause tiredness, dizziness, fainting, or blurred vision.
VELCADE pode causar cansaço, tonturas, desmaios ou visão enevoada.
Do not drive or operate any dangerous tools or machines if you experience such side effects; even if you do not, you should still be cautious.
Não conduza nem utilize ferramentas perigosas ou máquinas se tiver estes efeitos secundários; mesmo que não os sinta, deve ter cuidado.
HOW TO USE VELCADE
COMO UTILIZAR VELCADE
Your doctor will work out your dose of VELCADE according to your height and weight (body surface area).
O seu médico irá calcular a sua dose de acordo com a sua altura e o seu peso (área de superfície corporal).
The usual starting dose is 1.3 mg/ m2 body surface area.
A dose inicial habitual é de 1, 3 mg/ m2 da área de superfície corporal.
Your doctor may change the dose and total number of cycles, depending on your response to the treatment and on the occurrence of certain side effects.
O seu médico poderá alterar a sua dose e número total de ciclos, dependendo da sua resposta ao tratamento e da ocorrência de certos efeitos secundários.
Monotherapy When VELCADE is given alone, one cycle of treatment with VELCADE consists of a total of 4 doses.
Quando VELCADE é administrado sozinho, um ciclo de tratamento com VELCADE consiste num total de 4 doses.
Doses are given on days 1, 4, 8 and 11, followed by a 10-day ‘ rest period ’ without treatment.
As doses são administradas nos dias 1, 4, 8 e 11, seguidas de um período de descanso de 10 dias, sem receber tratamento.
Therefore, the duration of a treatment cycle is 21 days (3 weeks).
Por isso, a duração de um ciclo de tratamento é de 21 dias (3 semanas).
Combination therapy If you have not been treated before for multiple myeloma, you will receive VELCADE together with two other medicines containing melphalan and prednisone.
Se não tiver recebido tratamentos anteriores para o mieloma múltimo, VELCADE ser- lhe- á administrado em associação com outros dois medicamentos contendo melfalano e prednisona.
In this case, the duration of a cycle is 6 weeks.
Neste caso, a duração de um ciclo de tratamento é de 6 semanas.
The treatment consists of a total of 9 cycles (54 weeks).
O tratamento consiste num total de 9 ciclos (54 semanas).
In Cycles 1-4, VELCADE is administered twice weekly (days 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 and 32).
56 • Nos Ciclos 1- 4, VELCADE é administrado duas vezes por semana (dias 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32). • Nos Ciclos 5- 9, VELCADE é administrado uma vez por semana (dias 1, 8, 22 e 29).
In Cycles 5-9, VELCADE is administered once weekly (days 1, 8, 22 and 29).
O melfalano e a prednisona são ambos administrados oralmente nos dias 1, 2, 3 e 4 da primeira semana de cada ciclo.
Melphalan and prednisone are both given orally on days 1, 2, 3 and 4 of the first week of each cycle.
Como é que VELCADE é administrado
How VELCADE is given You will receive VELCADE in a specialised medical unit, under the supervision of a health care professional experienced in the use of cytotoxic medicinal products.
Irá receber VELCADE numa unidade médica especializada sobre a supervisão de um profissional de saúde com experiência na utilização de medicamentos citotóxicos.
VELCADE powder has to be dissolved before administration.
VELCADE pó tem de ser dissolvido antes da administração.
This will be done by a healthcare professional.
Isto será feito por um profissional de saúde.
The resulting solution is then injected into a vein rapidly, over 3 to 5 seconds.
A solução resultante é depois injectada rapidamente na veia, durante 3 a 5 segundos.
Like all medicines, VELCADE can cause side effects, although not everybody gets them.
Como todos os medicamentos, VELCADE pode causar efeitos secundários, no entanto estes não se manifestam em todas as pessoas.
Some of these effects may be serious.
Alguns destes efeitos secundários podem ser graves.
Treatment with VELCADE can very commonly cause a decrease in the numbers of red and white blood cells and platelets in your blood.
O tratamento com VELCADE pode muito frequentemente causar uma diminuição no número de glóbulos brancos, glóbulos vermelhos e plaquetas no sangue.
You may experience a reduction in the number of
Como tal, irá ter que fazer análises regulares ao sangue antes e durante o seu tratamento com VELCADE, de modo a verificar regularmente os números das células sanguíneas.