qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Female partners of male patients must have a routine pregnancy test performed monthly during treatment and for seven months thereafter (see section 4.6).
As parceiras sexuais de doentes do sexo masculino têm que ser submetidas, mensalmente, a um teste de gravidez de rotina durante o tratamento e durante um período de sete meses após o final do mesmo (ver secção 4. 6).
Uric acid may increase with Rebetol due to haemolysis; therefore, the potential for development of gout must be carefully monitored in pre-disposed patients.
O nível de ácido úrico poderá aumentar com Rebetol devido a hemólise, pelo que se tem que monitorizar cuidadosamente o potencial de desenvolvimento de gota nos doentes com predisposição.
Use in patients with rare hereditary disorders:
Utilização em doentes com doenças hereditárias raras:
Each Rebetol capsule contains 40 mg of lactose.
Cada cápsula de Rebetol contém 40 mg de lactose.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose- galactose malabsorption should not take this medicine.
Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, a deficiência em lactase de Lapp ou malabsorção de glucose- galactose não devem tomar este medicamento.
Results of in vitro studies using both human and rat liver microsome preparations indicated no cytochrome P450 enzyme mediated metabolism of ribavirin.
Os resultados de estudos in vitro utilizando preparações de microssomas hepáticos humanos e do rato não revelaram a existência de qualquer metabolismo da ribavirina mediado pelas enzimas do citocromo P450.
Ribavirin does not inhibit cytochrome P450 enzymes.
A ribavirina não inibe as enzimas do citocromo P450.
There is no evidence from toxicity studies that ribavirin induces liver enzymes.
Os estudos de toxicidade não revelaram quaisquer provas de que a ribavirina induz as enzimas hepáticas.
Therefore, there is a minimal potential for P450 enzyme-based interactions.
Existe, portanto, um potencial mínimo de se registarem interacções baseadas nas enzimas do citocromo P450.
No interaction studies have been conducted with Rebetol and other medicinal products, except for peginterferon alfa-2b, interferon alfa-2b and antacids.
Não se realizaram estudos de interacção do Rebetol com outros medicamentos, com excepção do peginterferão alfa- 2b, interferão alfa- 2b e antiácidos.
Interferon alfa-2b:
Interferão alfa- 2b:
No pharmacokinetic interactions were noted between Rebetol and peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b in a multiple-dose pharmacokinetic study.
Num estudo de farmacocinética de doses múltiplas, não se observaram interacções farmacocinéticas entre o Rebetol e o peginterferão alfa- 2b ou o interferão alfa- 2b.
The bioavailability of ribavirin 600 mg was decreased by co-administration with an antacid containing magnesium aluminium and simethicone; AUCtf decreased 14%.
Verificou- se uma redução da biodisponibilidade de 600 mg de ribavirina após a sua administração concomitante com um antiácido contendo magnésio, alumínio e simeticone; a AUCtf diminuiu 14%.
It is possible that the decreased bioavailability in this study was due to delayed transit of ribavirin or modified pH.
É possível que a redução da biodisponibilidade observada neste estudo fosse devida a um atraso na circulação da ribavirina ou a uma alteração do valor pH.
This interaction is not considered to be clinically relevant.
Esta interacção não é considerada clinicamente relevante.
Nucleoside analogs:
Análogos nucleosidos:
Co-administration of Rebetol and didanosine is not recommended.
Não se recomenda a administração concomitante de Rebetol e didanosina.
Reports of mitochondrial toxicity, in particular lactic acidosis and pancreatitis, of which some fatal, have been reported (see section 4.4).
Têm sido notificados casos de toxicidade mitocondrial, em particular acidose láctica e pancreatite, por vezes fatal (ver secção 4. 4).
The concomitant use of
10 Têm sido notificados casos de exacerbação de anemia devido a ribavirina quando a zidovudina faz parte do regímen utilizado no tratamento de VIH, contudo o mecanismo exacto permanece por esclarecer.
9 ribavirin with zidovudine is not recommended due to an increased risk of anaemia (see section 4.4).
Não é recomendado o uso concomitante de ribavirina com zidovudina devido a um aumento do risco de anemia (ver secção 4. 4).
Consideration should be given to replacing zidovudine in a combination anti-retroviral treatment (ART) regimen if this is already established.
Deve ser considerada a possibilidade de substituição de zidovudina num tratamento anti- retroviral (ARV) associado, se este regímen já estiver estabelecido.
This would be particularly important in patients with a known history of zidovudine induced anaemia.
Esta medida seria particularmente importante em doentes com antecedentes de anemia induzida por zidovudina.
Any potential for interactions may persist for up to two months (five half-lives for ribavirin) after cessation of Rebetol therapy due to the long half-life (see section 5.2).
Qualquer potencial para se registarem interacções poderá persistir até dois meses (cinco semi- vidas da ribavirina) após a suspensão da terapêutica com Rebetol, devido à sua longa semi- vida (ver secção 5. 2).
The re is no evidence that ribavirin interacts with non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors or protease inhibitors.
Não existem provas de interacção da ribavirina com inibidores não nucleosidos da transcriptase reversa ou com inibidores da protease.
The use of Rebetol is contraindicated during pregnancy.
A utilização de Rebetol está contra- indicada durante a gravidez.
Preclinical data:
Dados pré- clínicos:
- Fertility:
- Fertilidade:
In animal studies, ribavirin produced reversible effects on spermatogenesis (see section
Em estudos animais, a ribavirina produziu efeitos reversíveis sobre a
5.3).
espermatogénese (ver secção 5. 3).
- Teratogenicity:
- Teratogenicidade:
Significant teratogenic and/or embryocidal potential have been demonstrated for
Foi demonstrado um potencial teratogénico e/ ou embriocida significativo
ribavirin in all animal species in which adequate studies have been conducted, occurring at doses as low as one twentieth of the recommended human dose (see section 5.3).
da ribavirina em todas as espécies animais em que foram realizados estudos adequados, com doses de apenas um vinte avos da dose recomendada para o homem (ver secção 5. 3).
- Genotoxicity:
- Genotoxicidade:
Ribavirin induces genotoxicity (see section 5.3).
A ribavirina induz genotoxicidade (ver secção 5. 3).
Rebetol must not be used by females who are pregnant (see sections 4.3, 4.4 and 5.3).
Rebetol não pode ser utilizado por doentes do sexo feminino grávidas (ver secções 4. 3, 4. 4 e 5. 3).
Extreme care must be taken to avoid pregnancy in female patients.
Tem que ser usado extremo cuidado para evitar a gravidez em doentes do sexo feminino.
Rebetol therapy must not be initiated until a report of a negative pregnancy test has been obtained immediately prior to initiation of therapy.
O tratamento com Rebetol só pode ser instituído após se obter um resultado negativo num teste de gravidez imediatamente antes do início da terapêutica.
Females of childbearing potential and their partners must each use an effective contraceptive during treatment and for four months after treatment has been concluded; routine monthly pregnancy tests must be performed during this time (see section 4.4).
Tanto as doentes do sexo feminino em idade fértil como os seus parceiros sexuais têm que utilizar um método contraceptivo eficaz no decurso do tratamento e durante o período de quatro meses após a conclusão do mesmo; no decurso desse período, têm que ser realizados mensalmente, por rotina, testes de gravidez (ver secção 4. 4).
If pregnancy does occur during treatment or within four months from stopping treatment, the patient must be advised of the significant teratogenic risk of ribavirin to the foetus.
Caso a doente engravide durante o tratamento ou nos quatro meses a seguir à suspensão do mesmo, tem que ser informada do risco teratogénico significativo da ribavirina para o feto.
Extreme care must be taken to avoid pregnancy in partners of male patients taking Rebetol (see sections 4.3, 4.4 and 5.3).
Tem que ser usado extremo cuidado para evitar a gravidez em parceiras sexuais de doentes do sexo masculino que estejam a ser tratados com Rebetol (ver secções 4. 3, 4. 4 e 5. 3).
Ribavirin accumulates intracellularly and is cleared from the body very slowly.
A ribavirina acumula- se a nível intracelular e é eliminada muito lentamente do organismo.
It is unknown whether the ribavirin that is contained in sperm will exert its potential teratogenic or genotoxic effects on the human embryo/foetus.
Desconhece- se se a ribavirina contida no esperma exercerá os seus potenciais efeitos teratogénicos ou genotóxicos no embrião/ feto humanos.
Although data on approximately 300 prospectively followed pregnancies with paternal exposure to ribavirin have not shown an increased risk of malformation compared to the general population, nor any specific pattern of malformation, male patients and their female partners of childbearing age must be counseled to each use an effective contraceptive during treatment with Rebetol and for seven months after treatment Men whose partners are pregnant must be instructed to use a condom to minimise delivery of ribavirin to the partner.
Embora os dados em aproximadamente 300 gravidezes com exposição paternal à ribavirina acompanhadas prospectivamente não tivessem demonstrado um risco aumentado de malformação em comparação com a população em geral, nem qualquer padrão específico de malformação, tanto os doentes do sexo masculino como as suas parceiras sexuais em idade fértil têm que ser aconselhados a utilizar um método contraceptivo eficaz no decurso do tratamento com Rebetol e no período de sete meses após terminar o mesmo.
It is not known whether ribavirin is excreted in human milk.
Desconhece- se se a ribavirina é excretada no leite humano.
Because of the potential for adverse reactions in nursing infants, nursing must be discontinued prior to initiation of treatment.
Dado o potencial de reacções adversas em lactentes, o aleitamento tem que ser interrompido antes do início do tratamento.
Rebetol has no or negligible influence on the ability to drive and use machines; however, peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b used in combination may have an effect.
Os efeitos de Rebetol sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis; contudo, o peginterferão alfa- 2b ou o interferão alfa- 2b utilizados em associação poderão exercer um efeito.
Thus, patients who develop fatigue, somnolence, or confusion during treatment must be cautioned to avoid driving or operating machinery.
Assim, os doentes que sintam fadiga, sonolência ou confusão durante o tratamento têm que ser aconselhados a evitar conduzir ou utilizar máquinas.
10 The safety of Rebetol capsules is evaluated from data from three clinical trials in patients with no previous exposure to interferon (interferon-naïve patients): two trials studied Rebetol in combination with interferon alfa-2b, one trial studied Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b.
A segurança de Rebetol cápsulas é avaliada com base nos dados obtidos em três ensaios clínicos realizados em doentes não previamente expostos ao interferão (não tratados anteriormente com interferão): dois ensaios estudaram o Rebetol em associação com o interferão alfa- 2b e um ensaio estudou o Rebetol em associação com o peginterferão alfa- 2b.
Patients who are treated with interferon alfa-2b and ribavirin after previous relapse from interferon therapy or who are treated for a shorter period are likely to have an improved safety profile than that described below.
Os doentes que são tratados com interferão alfa- 2b e ribavirina após terem sofrido uma recaída prévia de uma terapêutica com interferão ou que são tratados durante um período mais breve são susceptíveis de apresentar um melhor perfil de segurança que o abaixo descrito.
The adverse reactions listed in Table 4 are based on experience from clinical trials in adult naïve patients treated for 1 year and post-marketing use.
As reacções adversas listadas no Quadro 4 são baseadas em experiência obtida através de ensaios clínicos em doentes adultos não submetidos previamente a tratamento, tratados durante 1 ano, e na utilização pós- comercialização.
A certain number of adverse reactions, generally attributed to interferon therapy but that have been reported in the context of hepatitis C therapy (in combination with ribavirin) are also listed for reference in Table 4.
No Quadro 4 são também listadas para referência um certo número de reacções adversas, geralmente atribuídas à terapêutica com interferão mas que têm sido notificadas no contexto da terapêutica para a hepatite C (em associaçãocom a ribavirina).
Also, refer to peginterferon alfa-2b and interferon alfa-2b SPCs for adverse reactions that may be attributable to interferon monotherapy.
Consultar também as reacções adversas descritas nos RCMs do peginterferão alfa- 2b e interferão alfa- 2b que podem ser atribuídas ao interferão em monoterapia.
Within the organ system classes, adverse reactions are listed under headings of frequency using the following categories: very common (≥1/10); common (≥1/100 to < 1/10); uncommon (≥1/1,000 to < 1/100); rare (≥ 1/10,000 to < 1/1,000); very rare (< 1/10,000); not known.
Dentro de cada classe de sistema de orgãos, as reacções adversas são listadas por classe de frequência utilizando as seguintes categorias: muito frequentes (≥1/ 10); frequentes (≥1/ 100 a < 1/ 10); pouco frequentes (≥1/ 1. 000 a < 1/ 100); raras (≥1/ 10. 000 a < 1/ 1. 000); muito raras (< 1/ 10. 000); desconhecido.
Table 4
Quadro 4
Adverse reactions reported during clinical trials or following the marketing use of Rebetol with pegylated interferon alfa-2b or interferon alfa-2b injection
Reacções adversas notificadas durante os ensaios clinicos ou após a comercialização de Rebetol com interferão alfa 2b peguilado ou interferão alfa 2b injectável
Infections
Classe de
Adverse Reactions
sistemas de órgãos Reacções adversas
Very common:
Infecções e infestações Muito frequentes:
Viral infection, pharyngitis Fungal infection, otitis media, herpes simplex, urinary tract infection
Infecção viral, faringite Infecção fúngica, otite média, herpes simplex, infecção do tracto urinário
Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps)
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl. quistos e polipos)
Neoplasm unspecified
Neoplasia não especificada
Anaemia, neutropenia Thrombocytopenia, lymphadenopathy, lymphopenia Aplastic anaemia* Pure red cell aplasia, idiopathic thrombocytopenic purpura, thrombotic thrombocytopenic purpura
Anemia, neutropénia Trombocitopenia, linfadenopatia, linfopenia Anemia aplástica * Aplasia eritrocitária pura, trombocitopenia aguda idiopática, trombocitopenia púrpura trombótica
Sarcoidosis* Vogt-Koyanagi-Harada syndrome, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis (new or aggravated), vasculitis, acute hypersensitivity reactions including urticaria, angioedema, bronchoconstriction, anaphylaxis
Sarcoidose * Síndrome de Vogt- Koyanagi- Harada, lupus eritematoso sistémico, artrite reumatóide (nova ou agravada), vasculite, reacções de hipersensibilidade aguda incluindo urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia 12
Hyperglycaemia, hyperuricaemia, hypocalcaemia, dehydration, increased appetite, thirst
Anorexia Hiperglicemia, hiperuricemia, hipocalcemia, desidratação, aumento de apetite, sede
Hypertriglyceridemia*
Hipertriglicemia *
Depression, insomnia, anxiety, emotional lability Suicidal ideation, psychosis, aggressive behaviour, confusion, agitation, nervousness, sleep disorder, abnormal dreaming, abnormal crying, apathy, decreased libido
Depressão, insónia, ansiedade, instabilidade emocional Ideação suicida, psicose, comportamento agressivo, confusão, agitação, nervosismo, distúrbio do sono, sonhos anormais, choro atípico, apatia, diminuição da líbido
Suicide* Mental status change
Tentativas de suicídio Alucinações Suicídio * Mudança de estado mental
Headache, dizziness, dry mouth, concentration impaired Ataxia, tremor, paresthaesia, dysphonia, taste loss, hypoaesthesia, hyperaesthesia, somnolence, migraine, hypertonia, dysgeusia
Cefaleias, tonturas, xerostomia, problemas na concentração Ataxia, tremores, parestesia, disfonia, perda de paladar, hipoestesia, hiperestesia, sonolência, enxaquecas, hipertonia, disgeusia
Seizure (convulsion)*, peripheral neuropathy* Cerebrovascular haemorrhage*, cerebrovascular ischaemia*, encephalopathy*, polyneuropathy*
Ataque (convulsão) *, neuropatia periférica * Hemorragia cerebrovascular *, isquémia cerebrovascular *, encefalopatia *, polineuropatia *
Facial palsy, neuropathies (including mononeuropathies)
Paralisia facial, neuropatias (incluindo mononeuropatias)
Blurred vision, conjunctivitis, eye pain, abnormal vision, lacrimal gland disorder
Visão enevoada, conjuntivite, dor ocular, visão anormal, distúrbio da glândula lacrimal
Retinal haemorrhages*, retinopathies (including macular oedema)*, retinal artery obstruction*, retinal vein obstruction*, optic neuritis*, papilloedema*, loss of visual acuity or visual field*, cotton wool spots*
Hemorragias retiniana *, retinopatias (incluindo edema macular) *, obstrução arterial da retina *, obstrução venosa da retina *, neurite óptica *, edema papilar *, perda de acuidade visual ou campo visual *, exsudado algodonoso *
Vertigo, hearing impairment/loss, tinnitus, earache
Vertigens, dificuldades auditivas ou perda auditiva, acufeno, dor de ouvido
Palpitation, tachycardia Cardiomyopathy*, arrhythmia* Myocardial infarction*, cardiac ischaemia*
Palpitações, taquicardia Cardiomiopatia *, arritmia * Enfarte do miocárdio *, isquémia cardíaca *
Vascular disorders Common:
Frequentes:
Hypotension, hypertension, syncope, flushing Peripheral ischaemia*
Hipotensão, hipertensão, síncope, rubor Isquémia periférica *
Dyspnoea, coughing Sinusitis, bronchitis, epistaxis, rhinitis, respiratory disorder, nasal congestion, rhinorrhea, nonproductive cough
Dispneia, tosse Sinusite, bronquite, epistaxe, rinite, perturbações respiratórias, congestão nasal, rinorreia, tosse não produtiva
Pulmonary infiltrates*, pneumonitis*, interstitial pneumonitis*
Infiltrados pulmonares *, pneumonia *, pneumonia intersticial *
Gastro-intestinal disorders
13 Doenças gastrointestinais Muito frequentes:
Diarrhoea, vomiting, nausea, abdominal pain Ulcerative stomatitis, stomatitis, colitis, upper right quadrant pain, dyspepsia, gastroesophogeal reflux*, glossitis, gingival bleeding, gingivitis, loose stools, constipation, flatulence
Diarreia, vómitos, naúseas, dor abdominal Estomatite ulcerativa, estomatite, colite, dor no quadrante superior direito, dyspepsia, refluxo gastroesofágico *, glossite, sangramento gengival, gengivite, fezes moles, obstipação, flatulência
Not Known:
Desconhecido:
Pancreatitis* Ischaemic colitus*, ulcerative colitus* Periodontal disorder, dental disorder
Pancreatite * Colite isquémica *, colite ulcerativa * Perturbações periodontais, perturbações dentárias
Hepatomegaly, jaundice, hyperbilirubinemia* Hepatotoxicity (including fatalities)*
Hepatomegalia, icterícia, hiperbilirrubinemia * Hepatotoxicidade (incluindo morte) *
Skin and subcutaneous tissue disorders Very common:
Muito frequentes:
Alopecia, pruritus, skin dry, rash Psoriasis, aggravated psoriasis, eczema, photosensitivity reaction, maculopapular rash, erythematous rash, dermatitis, acne, furunculosis*, erythema, skin disorder, bruise, sweating increased, abnormal hair texture, nail disorder* 12
Alopécia, prurido, secura de pele, erupção cutânea Psoríase, psoríase agravada, eczema, reacção de fotosensibilidade, erupção cutânea maculopapulosa, erupção cutânea eritematosa, dermatite, acne, furunculose *, eritema, afecção da pele, hematomas, aumento da sudação, textura de cabelo anormal, afecção ungueal *
Stevens Johnson syndrome*, toxic epidermal necrolysis*, erythema multiforme*
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Síndrome de Stevens Johnson *, necrose epidérmica tóxica *, eritema polimorfo *
Arthralgia, myalgia, musculoskeletal pain Arthritis Rhabdomyolysis*, myositis*
Artralgia, mialgia, dor musculosquelética Artrite Rabdomiolise *, miosite *
Renal and urinary disorders Common:
Frequentes:
Micturition frequency, polyuria Renal failure*, renal insufficiency* Nephrotic syndrome*
Doenças dos órgãos genitais e da mama
Reproductive system and breast disorders
Frequência de micção, poliúria Falência renal *, insuficiência renal * Síndrome nefrótico *
Female: amenorrhea, menorrhagia, menstrual disorder, dysmenorrhea, breast pain, ovarian disorder, vaginal disorder.
Sexo feminino: amenorreia, menorragia, perturbação menstrual, dismenorreia, dor mamária, alterações nos ovários, alterações vaginais.
Male: impotence, prostatitis Sexual dysfunction (not specified)*
Sexo masculino: impotência, prostatite, disfunção sexual (não especificada) *
Injection site inflammation, injection site reaction, fatigue, rigors, fever, flu-like symptoms, asthenia, irritability
Inflamação no local de injecção, reacção no local de injecção, fadiga, rigidez, febre, sintomas de tipo gripal, astenia, irritabilidade
Chest pain, peripheral oedema, malaise, injection site pain, face oedema*
Dor torácica, edema periférico, mal- estar, dor no local de injecção, edema facial *
Injection site necrosis
Necrose no local de injecção
Weight decrease Cardiac murmur, urine abnormal
Diminuição de peso Murmúrio cardíaco, urina anormal
* Since ribavirin is always prescribed with an alpha interferon product, and the listed adverse drug reactions included reflecting post-marketing experience do not allow precise quantification of frequency, the frequency reported above is from clinical trials using ribavirin in combination with interferon alfa-2b (pegylated or nonpegylated).
* Uma vez que a ribavirina é sempre presrita com um produto de interferão alfa, e as reacções adversas a medicamentos listadas incluídas reflectindo a experiência pós- comercialização não permitem a quantificação exacta da frequência, a frequência mencionada acima advém de ensaios clínicos em que se utiliza a ribavirina em associação com o interferão alfa- 2b (peguilado ou não peguilado).
A reduction in haemoglobin concentrations by > 4 g/dl was observed in 30% of patients treated with Rebetol and peginterferon alfa-2b and 37% of patients treated with Rebetol + interferon alfa-2b.
14 Em 30% dos doentes tratados com Rebetol e peginterferão alfa- 2b e 37% dos doentes tratados com Rebetol + interferão alfa- 2b observou- se uma redução nas concentrações de hemoglobina de > 4 g/ dl.
Haemoglobin levels dropped below 10 g/dl in up to 14% of adult patients and 7% of children and adolescents treated with Rebetol in combination with either peginterferon alfa-2b (adults only) or interferon alfa-2b.
Os níveis de hemoglobina diminuíram para valores inferiores a 10 g/ dl em até 14% dos doentes adulos e 7% das crianças e dos adolescentes tratados com Rebetol em associação, quer com o peginterferão alfa- 2b (apenas adultos), quer com o interferão alfa- 2b.
Most cases of anaemia, neutropaenia, and thrombocytopaenia were mild (WHO grades 1 or 2).
A maioria dos casos de anemia, neutropenia e trombocitopenia foi de natureza ligeira (graus 1 ou 2 da OMS).
There were some cases of more severe neutropenia in patients treated with Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b (WHO grade 3:
Ocorreram alguns casos de neutropenia mais grave em doentes tratados com Rebetol em associação com peginterferão alfa- 2b (grau 3 da OMS:
13 of 186 [7%]); WHO grade 3 leukopenia was also reported in 7% of this treatment group.
13 de 186 [7%]); foi também notificada leucopenia de grau 3 da OMS em 7% deste grupo de tratamento.
An increase in uric acid and indirect bilirubin values associated with haemolysis was observed in some patients treated with Rebetol used in combination with peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b in clinical trials, but values returned to baseline levels by four weeks after the end of therapy.
Nalguns doentes tratados com Rebetol em associação com o peginterferão alfa- 2b ou o interferão alfa - 2b em ensaios clínicos, foi observado um aumento nos valores de ácido úrico e bilirrubina indirecta associado a hemólise, mas os valores regressaram aos níveis basais quatro semanas após o fim da terapêutica.
Among those patients with elevated uric acid levels, very few patients treated with the combination developed clinical gout, none of which required treatment modification or discontinuation from the clinical trials.
Entre os doentes com níveis de ácido úrico elevados, muito poucos doentes tratados com a associação desenvolveram gota clínica, nenhum dos quais requereu modificação do tratamento ou suspensão dos ensaios clínicos.
HCV/HIV co-infected patients:
Doentes co- infectados com VHC/ VIH:
For HCV/HIV co-infected patients receiving Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b, other undesirable effects (that were not reported in mono-infected patients) which have been reported in the studies with a frequency > 5% were: oral candidiasis (14%), lipodystrophy acquired (13%), CD4 lymphocytes decreased (8%), appetite decreased (8%), gamma-glutamyltransferase increased (9%),
Para os doentes co- infectados com VHC/ VIH que recebem Rebetol em associação com o peginterferão alfa- 2b, outros efeitos indesejáveis (que não foram notificados em doentes mono - infectados) que têm sido notificados nos estudos com uma frequência > 5% foram: candidíase oral (14%), lipodistrofia adquirida (13%), linfócitos CD4 diminuídos (8%), apetite diminuído (8%), gama- glutamiltransferase aumentada (9%), dor nas costas (5%), amilasemia aumentada (6%), ácido láctico no sangue aumentado (5%), hepatite citolítica (6%), lipase aumentada (6%) e dor nos membros (6%).
Mitochondrial toxicity and lactic acidosis have been reported in HIV-positive patients receiving NRTI regimen and associated-ribavirin for co-HCV infection (see section 4.4).
Foram notificadas toxicidade mitocondrial e acidose láctica em doentes seropositivos para o VIH a receber um regime de NRTI em associação com a ribavirina para a co- infecção por VHC (ver secção 4. 4).
Laboratory values for HCV/HIV co-infected patients:
Valores laboratoriais para os doentes co- infectados com VHC/ VIH:
Although haematological toxicities of neutropenia, thrombocytopenia and anaemia occurred more frequently in HCV/HIV co-infected patients, the majority could be managed by dose modification and rarely required premature discontinuation of treatment (see section 4.4).
Embora as toxicidades hematológicas neutropenia, trombocitopenia e anemia ocorram mais frequentemente em doentes co- infectados com VHC/ VIH, a maioria pode ser controlada pela alteração da dose e raramente foi necessária a suspensão prematura do tratamento (ver secção 4. 4).
Haematological abnormalities were more frequently reported in patients receiving Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b when compared to patients receiving Rebetol in combination with interferon alfa-2b.
As alterações hematológicas foram notificadas mais frequentemente em doentes a receber Rebetol em associação com o peginterferão alfa- 2b, em comparação com os doentes a receber Rebetol em associação com o interferão alfa- 2b.
In Study 1 (see section 5.1), decrease in absolute neutrophil count levels below 500 cells/mm3 was observed in 4% (8/194) of patients and decrease in platelets below 50,000/mm3 was observed in 4% (8/194) of patients receiving Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b.
No Estudo 1 (ver secção 5. 1), foi observada uma diminuição na contagem absoluta dos níveis de neutrófilos abaixo de 500 células/ mm3 em 4% (8/ 194) dos doentes e foi observada uma diminuição nas plaquetas abaixo de 50. 000/ mm3 em 4% (8/ 194) dos doentes a receber Rebetol em associação com o peginterferão alfa- 2b.
Anaemia (haemoglobin < 9.4 g/dl) was reported in 12% (23/194) of patients treated with Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b.
Foi notificada anemia (hemoglobina < 9, 4 g/ dl) em 12% (23/ 194) dos doentes tratados com Rebetol em associação com o peginterferão alfa- 2b.
Treatment with Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b was associated with decreases in absolute CD4+ cell counts within the first 4 weeks without a reduction in CD4+ cell percentage.
O tratamento com Rebetol em associação com o peginterferão alfa- 2b foi associado a diminuições nas contagens absolutas das células CD4+ nas primeiras 4 semanas sem uma redução na percentagem de células CD4+.
The use of Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b had no observable negative impact on the control of HIV viraemia during therapy or follow-up.
A utilização de Rebetol em associação com o peginterferão alfa- 2b não teve qualquer impacto negativo observável no controlo da viremia do VIH durante a terapêutica e o período de acompanhamento.
Limited safety data (N = 25) are available in co-infected patients with CD4+ cell counts < 200/µl (see section 4.4).
Estão disponíveis dados de segurança limitados (N = 25) em doentes co - infectados com contagens das células CD4+ < 200/ µl (ver secção 4. 4).
Please refer to the respective Summary of Product Characteristics of the antiretroviral medicinal products that are to be taken concurrently with HCV therapy for awareness and management of toxicities specific for each product and the potential for overlapping toxicities with Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b.
15 Por favor consulte os respectivos Resumos das Características do Medicamento dos medicamentos anti- retrovirais que estão a ser administrados concomitantemente com a terapêutica para o VHC, por forma a tomar conhecimento e controlar as toxicidades especificas para cada medicamento, e o potencial de sobreposição de toxicidades com o Rebetol e o peginterferão alfa- 2b.
In clinical trials of 118 children or adolescents 3 to 16 years of age, 6% discontinued therapy due to adverse events.
Em ensaios clínicos em 118 crianças ou adolescentes com idades entre os 3 e os 16 anos, 6% suspenderam a terapêutica devido a acontecimentos adversos.
In general, the adverse event profile in the limited paediatric population studied was similar to that observed in adults, although there is a paediatric-specific concern regarding growth inhibition, as decrease in height (mean percentile decrease of growth velocity of 9%) and weight (mean percentile decrease of 13%) percentile were observed during treatment (see section 4.4).
De uma forma geral, o perfil de acontecimentos adversos na limitada população pediátrica estudada foi semelhante ao observado em adultos, embora exista uma preocupação pediátrica específica em relação à inibição do crescimento uma vez que foram observadas durante o tratamento reduções dos percentis de altura (redução média do percentil da velocidade de crescimento de 9%) e peso (redução média do percentil de 13%) (ver secção 4. 4).
Reported adverse reactions listed in Table 5 are based on experience from paediatric clinical trials.
As reacções adversas notificadas listadas no Quadro 5 são baseadas na experiência de ensaios clínicos pediátricos.
Within the organ system classes, adverse reactions are listed under headings of frequency using the following categories: very common (≥1/10); common (≥1/100 to < 1/10).
Dentro de cada classe de sistema de orgãos, as reacções adversas são listadas por classe de frequência utilizando as seguintes categorias: muito frequentes (≥1/ 10); frequentes (≥1/ 100, < 1/ 10).
Adverse reactions very commonly and commonly reported during clinical trials of Rebetol with interferon alfa-2b injection in paediatric patients
Reacções adversas notificadas muito frequentemente e frequentemente durante ensaios clínicos de Rebetol com interferão alfa- 2b injectável em doentes pediátricos
Adverse Reactions
Sistema de Órgãos Reacções adversas
Infections and infestations Very common:
Infecções e infestações Muito frequentes:
Viral infection, pharyngitis Fungal infection, bacterial infection, pulmonary infection,
Infecção vírica, faringite Infecção fúngica, infecção bacteriana, infecção pulmonar, otite média, abcesso dentário, herpes simplex, infecção do tracto urinário, vaginite, gastrenterite
otitis media, tooth abscess, herpes simplex, urinary tract infection, vaginitis, gastroenteritis Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps) Common:
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl. quistos e polipos) Frequentes:
Anaemia, neutropenia Thrombocytopenia, lymphadenopathy
Anemia, neutropenia Trombocitopenia, linfadenopatia
Anorexia Hypertriglyceridemia, hyperuricemia, increased appetite
Anorexia Hipertrigliceridemia, hiperuricemia, aumento do apetite
Depression, insomnia, emotional lability Suicidal ideation, aggressive reaction, confusion, behaviour disorder, agitation, somnambulism, anxiety, nervousness, sleep disorder, abnormal dreaming, apathy
Depressão, insónia, instabilidade emocional Ideação suicida, reacção agressiva, confusão, perturbação do comportamento, agitação, sonambulismo, ansiedade, nervosismo, perturbação do sono, sonhos invulgares, apatia
Very common:
16 Doenças do sistema nervoso Muito frequentes:
Headache, dizziness Hyperkinesia, tremor, dysphonia, paresthaesia, hypoaesthesia, hyperaesthesia, concentration impaired, somnolence
Cefaleias, tonturas Hipercinesia, tremores, disfonia, parestesias, hipostesias, hiperestesias, dificuldade em manter a concentração, sonolência
Conjunctivitis, eye pain, abnormal vision, lacrimal gland disorder
Conjuntivite, dor ocular, visão alterada, afecção da glândula lacrimal
Raynaud’s disease, flushing, pallor
Doença de Raynaud, rubor, palidez
Dyspnoea, tachypnea, epistaxis, coughing, nasal congestion, nasal irritation, rhinorrhea, sneezing
Dispneia, taquipneia, epistaxe, tosse, congestão nasal, irritação nasal, rinorreia, crises esternutatórias
Diarrhoea, vomiting, nausea, abdominal pain Mouth ulceration, stomatitis ulcerative, stomatitis, right upper quadrant pain, dyspepsia, glossitis, gastroesophogeal reflux, rectal disorder, gastrointestinal disorder, constipation, loose stools, toothache, tooth disorder
Diarreia, vómitos, náuseas, dor abdominal Ulceração da boca, estomatite ulcerativa, estomatite, dor no quadrante superior direito, dispepsia, glossite, refluxo gastro- esofágico, doença rectal, doença gastrointestinal, obstipação, fezes soltas, dor dentária, afecção dentária
Hepatic function abnormal
Função hepática alterada
Very common:
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Muito frequentes:
Alopecia, rash Photosensitivity reaction, maculopapular rash, eczema, acne, skin disorder, nail disorder, skin discolouration, pruritus, dry skin, erythema, bruise, sweating increased
Alopécia, erupção cutânea Reacção de fotosensibilidade, erupção cutânea maculopapular, eczema, acne, afecção cutânea, afecção ungueal, alteração da coloração cutânea, prurido, pele seca, eritema, hematomas, aumento da sudação
Musculoskeletal and connective tissue disorders Very common:
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Muito frequentes:
Arthralgia, myalgia, musculoskeletal pain
Artralgia, mialgia, dor musculosquelética
Reproductive system and breast disorders
Doença dos órgãos genitais e da mama
Enuresis, micturition disorder, urinary incontinence
Enurese, perturbação da micção, incontinência urinária
Female: amenorrhea, menorrhagia, menstrual disorder, vaginal disorder, Male: testicular pain
Sexo feminino: amenorreia, menorragia, perturbação menstrual, doença vaginal, Sexo masculino: dor testicular
General disorders and administration site Very common:
Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito frequentes:
conditions Injection site inflammation, injection site reaction, fatigue, rigors, fever, influenza-like symptoms, malaise, irritability
Inflamação no local da injecção, reacção no local da injecção, fadiga, rigidez, febre, sintomas de tipo gripal, mal - estar, irritabilidade
Chest pain, asthenia, oedema, injection site pain 15
Dor torácica, astenia, edema, dor no local de injecção
Growth rate decrease (height and/or weight decrease for age)
Redução da taxa de crescimento (redução da altura e/ ou do peso para a idade)
Injury, poisoning and procedural complications
Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações Frequentes:
Skin laceration
Laceração cutânea
Overdose
4. 9 Sobredosagem
In clinical trials with Rebetol used in combination with peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b, the maximum overdose reported was a total dose of 10 g of Rebetol (50 x 200 mg capsules) and 39 MIU of interferon alfa-2b (13 subcutaneous injections of 3 MIU each) taken in one day by a patient in an attempt at suicide.
O doente foi mantido sob
The patient was observed for two days in the emergency room, during which time no adverse event from the overdose was noted.
17 observação durante dois dias no serviço de urgência sem que fossem detectados, durante esse período, quaisquer efeitos indesejáveis resultantes da sobredosagem.
Direct acting antivirals, nucleosides and nucleotides (excl. reverse transcriptase inhibitors), ATC code:
Antivirais actuando directamente, nucleosidos e nucleotidos (excluindo inibidores da transcriptase reversa), código ATC:
Ribavirin (Rebetol) is a synthetic nucleoside analogue which has shown in vitro activity against some RNA and DNA viruses.
A ribavirina (Rebetol) é um análogo nucleosido sintético que demonstrou possuir actividade in vitro contra alguns vírus ARN e ADN.
The mechanism by which Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b exerts its effects against HCV is unknown.
Desconhece- se o mecanismo através do qual o Rebetol em associação com o peginterferão alfa- 2b ou interferão alfa- 2b exerce os seus efeitos relativamente ao VHC.
Oral formulations of Rebetol monotherapy have been investigated as therapy for chronic hepatitis C in several clinical trials.
Foram investigadas em vários ensaios clínicos formulações orais de Rebetol em monoterapia para o tratamento da hepatite C crónica.
Results of these investigations showed that Rebetol monotherapy had no effect on eliminating hepatitis virus (HCV-RNA) or improving hepatic histology after six to 12 months of therapy and six months of follow-up.
Os resultados destas investigações revelaram que o Rebetol em monoterapia não exercia qualquer efeito na eliminação do vírus da hepatite (ARN- VHC) ou na melhoria da histologia hepática após seis a doze meses de terapêutica e um período de acompanhamento de seis meses.
Rebetol clinical trials in adults The use of Rebetol in combination treatment with peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b was evaluated in a number of clinical trials.
Ensaios clínicos com Rebetol em adultos O uso de Rebetol num tratamento associado com o peginterferão alfa- 2b ou o interferão alfa- 2b foi avaliado em numerosos ensaios clínicos.
Eligible patients for these trials had chronic hepatitis C confirmed by a positive HCV-RNA polymerase chain reaction assay (PCR) (> 30 IU/ml), a liver biopsy consistent with a histological diagnosis of chronic hepatitis with no other cause for the chronic hepatitis, and abnormal serum ALT.
Os doentes elegíveis para estes ensaios apresentavam hepatite C crónica confirmada por uma análise por reacção de polimerização em cadeia (PCR) positiva para o ARN- VHC (> 30 UI/ ml), uma biópsia hepática consistente com um diagnóstico histológico de hepatite crónica sem qualquer outra causa para hepatite crónica e níveis séricos alterados de ALT.
Naïve patients Three trials examined the use of interferon in naïve patients, two with Rebetol + interferon alfa-2b (C95-132 and I95-143) and one with Rebetol + peginterferon alfa-2b (C/I98-580).
Doentes não submetidos previamente a tratamento Três ensaios investigaram o uso de interferão em doentes não expostos previamente a tratamento, dois com Rebetol + interferão alfa- 2b (C95- 132 e I95- 143) e um com Rebetol + peginterferão alfa- 2b (C/ I98- 580).
In all cases the treatment was for one year with a follow-up of six months.
Em todos os casos o tratamento prosseguiu durante um ano com um período de acompanhamento de seis meses.
In clinical trials C95-132 and I95-143, Rebetol + interferon alfa-2b combination therapy proved to be significantly more effective than interferon alfa-2b monotherapy (a doubling in sustained response).
Nos ensaios clínicos C95- 132 e I95- 143, a terapêutica associada de Rebetol + interferão alfa- 2b demonstrou ser significativamente mais eficaz do que a monoterapia de interferão alfa- 2b (duplicação da resposta mantida).
Combination therapy also decreased the relapse rate.
A terapêutica associada reduziu igualmente a taxa de recaída.
This was true for all HCV genotypes, particularly Genotype 1, in which the relapse rate was reduced by 30% compared with interferon alfa-2b monotherapy.
Este facto foi comprovado em relação a todos os genotipos de VHC, em particular ao Genotipo 1, em que a taxa de recaída diminuiu 30% relativamente ao interferão alfa- 2b em monoterapia.
In clinical trial C/I98-580, 1,530 naïve patients were treated for one year with one of the following combination regimens: • Rebetol (800 mg/day) + peginterferon alfa-2b (1.5 micrograms/kg/week) (n = 511). • Rebetol (1,000/1,200 mg/day) + peginterferon alfa-2b (1.5 micrograms/kg/week for one month followed by 0.5 microgram/kg/week for 11 months) (n = 514). • Rebetol (1,000/1,200 mg/day) + interferon alfa-2b (3 MIU three times a week) (n = 505).
No ensaio clínico C/ I98- 580, trataram- se 1. 530 doentes não previamente expostos a tratamento durante um ano com um dos seguintes regimes associados: • Rebetol (800 mg/ dia) + peginterferão alfa- 2b (1, 5 microgramas/ kg/ semana) (n = 511). • Rebetol (1. 000/ 1. 200 mg/ dia) + peginterferão alfa- 2b (1, 5 microgramas/ kg/ semana durante um mês seguido de 0, 5 micrograma/ kg/ semana durante 11 meses) (n = 514). • Rebetol (1. 000/ 1. 200 mg/ dia) + interferão alfa- 2b (3 MUI três vezes por semana) (n = 505).
16 In this trial, the combination of Rebetol and peginterferon alfa-2b (1.5 micrograms/kg/week) was significantly more effective than the combination of Rebetol and interferon alfa-2b, particularly in patients infected with Genotype 1.
Neste ensaio, a associação de Rebetol e peginterferão alfa- 2b (1, 5 microgramas/ kg/ semana) foi significativamente mais eficaz do que a associação de Rebetol e interferão alfa- 2b, particularmente em doentes infectados com o Genotipo 1.
Sustained response was assessed by the response rate six months after the cessation of treatment.
A resposta mantida foi avaliada com base na taxa de resposta registada seis meses após a suspensão do tratamento.
HCV genotype and baseline virus load are prognostic factors which are known to affect response rates.
18 O genotipo do VHC e a carga viral basal são factores de prognóstico que afectam, reconhecidamente, as taxas de resposta.
However, response rates in this trial were shown to be dependent also on the dose of Rebetol administered in combination with peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b.
Contudo, as taxas de resposta neste ensaio demonstraram ser também dependentes da dose de Rebetol administrada em associação com peginterferão alfa- 2b ou interferão alfa- 2b.
In those patients that received > 10.6 mg/kg Rebetol (800 mg dose in typical 75 kg patient), regardless of genotype or viral load, response rates were significantly higher than in those patients that received ≤ 10.6 mg/kg Rebetol (Table 6), while response rates in patients that received > 13.2 mg/kg Rebetol were even higher.
Nos doentes que receberam > 10, 6 mg/ kg de Rebetol (dose de 800 mg num doente típico com um peso corporal de 75 kg), independentemente do genotipo ou da carga viral, as taxas de resposta foram significativamente mais elevadas do que nos doentes que receberam ≤ 10, 6 mg/ kg de Rebetol (Quadro 6), enquanto que as taxas de resposta registadas nos doentes que receberam > 13, 2 mg/ kg de Rebetol foram ainda mais elevadas.
Sustained response rates with Rebetol + peginterferon alfa-2b (by Rebetol dose [mg/kg], genotype and viral load)
Taxas de resposta virológica mantida com Rebetol + peginterferão alfa- 2b (por dose de Rebetol [mg/ kg], genotipo e carga viral)
HCV Genotype
Genotipo de VHC Rebetol (mg/ kg)
Rebetol dose (mg/kg)
Todos os Genotipos
P 1.5/R
47% 41%
P 0.5/R
47% 27%
All Genotypes Genotype 1 Genotype 1
Genotipo 1
≤ > ≤ >
Todos ≤ 10, 6
≤ 600,000 IU/ml Genotype 1
Genotipo 1 ≤ 600. 000 UI/ ml
≤ >
Todos ≤ 10, 6
10.6 10.6 All
Todos ≤ 10, 6
> 600,000 IU/ml Genotype 2/3
Genotipo 2/ 3
Rebetol (800 mg) + peginterferon alfa-2b (1.5 micrograms/kg) Rebetol (1,000/1,200 mg) + peginterferon alfa-2b (1.5 to 0.5 microgram/kg) Rebetol (1,000/1,200 mg) + interferon alfa-2b (3 MIU)
Rebetol (800 mg) + peginterferão alfa- 2b (1, 5 microgramas/ kg) Rebetol (1. 000/ 1. 200 mg) + peginterferão alfa- 2b (1, 5 a 0, 5 microgramas/ kg) Rebetol (1. 000/ 1. 200 mg) + interferão alfa- 2b (3 MUI)
In a separate trial, 224 patients with genotype 2 or 3 received peginterferon alfa-2b, 1.5 microgram/kg subcutaneously, once weekly, in combination with ribavirin 800 mg –1,400 mg p.o. for 6 months (based on body weight, only three patients weighing > 105 kg, received the 1,400 mg dose) (Table 7).
Num ensaio separado, 224 doentes com genotipo 2 ou 3 receberam peginterferão alfa- 2b, 1, 5 microgramas/ kg por via subcutânea, uma vez por semana, em associação com ribavirina 800 mg – 1. 400 mg por via oral durante 6 meses (com base no peso corporal, apenas três doentes com um peso > 105 kg receberam a dose de 1. 400 mg) (Quadro 7).
Virologic Response at End of Treatment, Sustained Virologic Response and Relapse by HCV Genotype and Viral Load* Rebetol 800-1,400 mg/day Plus peginterferon alfa-2b 1.5 μg/kg Once Weekly
Resposta Virológica no Final do Tratamento, Resposta Virológica Mantida e Recidiva por Genotipo do VHC e Carga Viral *
End
peginterferão alfa- 2b 1, 5 μg/ kg Uma Vez por Semana Mais Rebetol 800 - 1. 400 mg/ dia
HCV 2 ≤ 600,000 IU/ml
VHC 2 ≤ 600. 000 UI/ ml
> 600,000 IU/ml
> 600. 000 UI/ ml VHC 3
≤ 600,000 IU/ml
≤ 600. 000 UI/ ml
86% (85/99)
86% (85/ 99) 19
In a non-comparative trial, 235 patients with genotype 1 and low viral load (< 600,000 IU/ml) received peginterferon alfa-2b, 1.5 microgram/kg subcutaneously, once weekly, in combination with weight adjusted Rebetol.
Num ensaio não comparativo, 235 doentes com genotipo 1 e baixa carga viral (< 600. 000 UI/ ml) receberam peginterferão alfa 2- b, 1, 5 micrograma/ Kg por via subcutânea, uma vez por semana, em associação com uma dose de Rebetol ajustada ao peso.
Predictability of sustained virological response in naïve patients Virological response by week 12, defined as a 2-log viral load decrease or undetectable levels of HCV RNA has been shown to be predictive for sustained response (Table 8).
Previsibilidade da resposta virológica mantida em doentes não submetidos previamente a tratamento A resposta virológica na semana 12, definida como uma diminuição na carga viral de 2- log ou níveis indetectáveis de ARN- VHC demonstrou ser preditiva para a resposta mantida (Quadro 8).
Table 8
Quadro 8
Predictability of sustained response by viral response at week 12 and genotype*
Previsibilidade da resposta mantida através da resposta viral na semana 12 e genotipo *
Genotype Viral response at Sustained response Negative week 12 predictive value
Resposta viral na Resposta semana 12 mantida
Yes 75% (82/110)
Sim 75% (82/ 110) Não 25% (28/ 110)
0% (0/28)
71% (58/ 82) 0% (0/ 28)
Rebetol 800-1400 mg 2 and 3 +peginterferon alfa-2b
Rebetol 800 – 1. 400 mg +
Yes 99% (213/215) 83%
Sim 99% (213/ 215)
1.5 24-week treatment *reflects patients with 12 week data available
peginterferão alfa- 2b 1, 5 Tratamento de 24 semanas
No 1% (2/215)
Não 1% (2/ 215)
Patients were randomized to receive either Rebetol (800 mg/day) plus peginterferon alfa-2b (1.5 µg/kg/week) or Rebetol (800 mg/day) plus interferon alfa-2b (3 MIU TIW) for 48 weeks with a follow-up period of 6 months.
Os doentes foram aleatorizados para receber Rebetol (800 mg/ dia) mais peginterferão alfa- 2b (1, 5 µg/ kg/ semana) ou Rebetol (800 mg/ dia) mais interferão alfa- 2b (3 MUI três vezes por semana) durante 48 semanas, com um período de acompanhamento de 6 meses.