qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Since the active substance in Lysodren, mitotane, is a well-established medicine that has been used in the treatment of adrenal cortical carcinoma in Europe since 1959, the company presented information from the published literature to support its application for Lysodren.
Uma vez que a substância activa do Lysodren, o mitotano, é uma substância de uso clínico bem estabelecido que tem vindo a ser utilizada no tratamento do carcinoma adrenocortical na Europa desde 1959, a empresa apresentou informações a partir da literatura publicada para sustentar o seu pedido para o Lysodren.
It presented the results of 220 studies published since 1990 on the use of the medicine in unresectable, metastatic adrenal cortical carcinoma.
A empresa apresentou os resultados de 220 estudos publicados desde 1990 sobre a utilização do medicamento no carcinoma adrenocortical metastizado não operável.
The studies included over 500 adults and children, who were treated for various lengths of time with mitotane, either alone or in combination with other anticancer medicines.
Os estudos incluíram mais de 500 adultos e crianças que foram tratados durante diferentes períodos de tempo com mitotano, quer isoladamente quer em associação com outros medicamentos anticancerosos.
The main measures of effectiveness in the studies included survival time, the reduction in tumour size and the time spent free of the symptoms of the disease.
Os principais parâmetros de eficácia nos estudos foram o tempo de sobrevivência, a redução do tamanho do tumor e o tempo livre de sintomas da doença.
What benefit has Lysodren shown during the studies?
Qual o benefício demonstrado pelo Lysodren durante os estudos?
Overall, the studies suggested that Lysodren could provide a benefit in patients with advanced adrenal cortical carcinoma, by increasing survival times (by over five years in a few cases) and causing shrinkage or stabilisation of tumour size in 20 to 30% of patients.
No seu conjunto, os estudos indicaram que o Lysodren pode proporcionar um benefício nos pacientes com carcinoma adrenocortical avançado ao aumentar o tempo de sobrevivência (nalguns casos, em mais de cinco anos) e ao causar uma redução ou uma estabilização do tamanho do tumor em 20 a 30% dos pacientes.
It also reduced the symptoms of the disease, particularly in patients whose cancer was producing high hormone levels.
Foi observada também uma diminuição dos sintomas da doença, em particular nos pacientes nos quais o cancro estava a produzir níveis elevados de hormonas.
There was insufficient evidence to support its use as an add-on to other anticancer medicines.
Não houve provas suficientes que suportassem o seu uso como terapêutica adjuvante (adicional) de outros medicamentos anticancerosos.
Limited information was available on the use of mitotane in children, but overall, the children remained disease free for an average of seven months when taking the medicine.
Embora a informação sobre a utilização de mitotano em crianças seja limitada, globalmente, as crianças permaneceram livres da doença durante uma média de sete meses quando tomaram o medicamento.
What is the risk associated with Lysodren?
Qual é o risco associado ao Lysodren?
The most common side effects with Lysodren (seen in more than 1 patient in 10) are increased blood levels of liver enzymes, cholesterol and triglycerides (a type of fat), leucopenia (low white blood cell counts), prolonged bleeding time, ataxia (difficulty co-ordinating movements), paraesthesia (abnormal sensations like pins and needles), vertigo (a spinning sensation), sleepiness, mucositis (inflammation of the mucous membranes, such as the lining of the mouth), vomiting, diarrhoea, nausea (feeling sick), epigastric discomfort (discomfort around the stomach), skin rash, myasthenia (muscle weakness), adrenal insufficiency (reduced adrenal gland activity), anorexia (loss of appetite), asthenia (weakness), gynaecomastia (breast enlargement) and confusion.
Os efeitos secundários mais comuns associados ao Lysodren (observados em mais de 1 paciente em 10) são: aumento dos níveis sanguíneos de colesterol, de triglicéridos (um tipo de gordura) e de enzimas hepáticas, leucopenia (níveis baixos de leucócitos, um tipo de glóbulo branco), tempo de hemorragia prolongado, ataxia (dificuldade na coordenação de movimentos), parestesia (sensações anormais, como formigueiros), vertigens (tonturas), sonolência, mucosite (inflamação das membranas mucosas como, por exemplo, as da boca), vómitos, diarreia, náusea (enjoo), desconforto epigástrico (desconforto na zona do estômago), erupção cutânea, miastenia (fraqueza muscular), insuficiência da função supra- renal (actividade reduzida da glândula supra- renal), anorexia (perda de apetite), astenia (fraqueza), ginecomastia (aumento do tamanho das mamas) e confusão.
For the full list of all side effects reported with Lysodren, see the Package Leaflet.
Para a lista completa dos efeitos secundários comunicados relativamente ao Lysodren, consulte o Folheto Informativo.
Lysodren should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to mitotane or any of the other ingredients.
O Lysodren não deve ser utilizado em pessoas que possam ser hipersensíveis (alérgicas) ao mitotano ou a qualquer outro componente do medicamento.
It must not be used in patients who are breast-feeding or who are taking spironolactone (a diuretic or ‘ water tablet’).
Não deve ser utilizado em pacientes que estejam a amamentar ou a tomar espironolactona (um diurético).
Why has Lysodren been approved?
2/ 3 Por que foi aprovado o Lysodren?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Lysodren’ s benefits are greater than its risks for the treatment of advanced adrenal cortical carcinoma, but noted that the effect of Lysodren has not been established in adrenal cortical carcinoma that is not producing high levels of steroid hormones.
O Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) concluiu que os benefícios do Lysodren são superiores aos seus riscos no tratamento de carcinoma adrenocortical avançado, tendo no entanto notado que o efeito do Lysodren não foi estabelecido em carcinomas adrenocorticais que não produzem níveis elevados de hormonas esteróides.
The Committee recommended that Lysodren be given marketing authorisation.
O Comité recomendou a concessão de uma autorização de introdução no mercado para o Lysodren.
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Lysodren to Laboratoire HRA Pharma on 28 April 2004.
Outras informações sobre o Lysodren Em 28 de Abril de 2004, a Comissão Europeia concedeu à Laboratoire HRA Pharma uma Autorização de Introdução no Mercado, válida para toda a União Europeia, para o medicamento Lysodren.
2/ 3 The summary of opinion of the Committee for Orphan Medicinal Products for Lysodren is available here.
O resumo do parecer emitido pelo Comité dos Medicamentos Órfãos para o Lysodren está disponível aqui.
The full EPAR for Lysodren can be found here.
O EPAR completo sobre o Lysodren pode ser consultado aqui.
Lysodren 500 mg tablets
Lysodren 500 mg, comprimidos
Each tablet contains 500 mg of mitotane.
Cada comprimido contém 500 mg de mitotano.
White, biconvex, round, scored tablets.
Comprimidos redondos, biconvexos, ranhurados.
Symptomatic treatment of advanced (unresectable, metastatic or relapsed) adrenal cortical carcinoma.
Tratamento sintomático de carcinoma adrenocortical (não ressectável, metastizado ou recorrente) avançado.
The effect of Lysodren on non-functional adrenal cortical carcinoma is not established.
Não está ainda devidamente estabelecido o efeito de Lysodren sobre o carcinoma adrenocortical não funcional.
Treatment should be initiated and followed by a suitably experienced specialist.
O tratamento deverá ser inicialmente estabelecido e seguido por um especialista devidamente habilitado.
Posology Treatment in adults should be started with 2 - 3 g mitotane per day and increased progressively (e. g. at two-week intervals) until mitotane plasma levels reach the therapeutic window 14 – 20 mg/ l.
Posologia O tratamento deve iniciar- se com 2- 3 g de mitotano por dia e aumentar gradualmente (p. ex. duas vezes por mês) até que o nível plasmático de mitotano atinja a janela terapêutica entre 14 e 20 mg/ l.
If it is urgent to control Cushing’ s symptoms in highly symptomatic patients, higher starting doses between 4 - 6 g daily could be necessary and daily dose increased more rapidly (e. g. every week).
Se for urgente controlar os sintomas de Cushing em doentes altamente sintomáticos, podem ser necessárias doses iniciais mais elevadas entre os 4- 6 g diários e a dose diária pode ser aumentada mais rapidamente (p. ex. todas as semanas).
A starting dose higher than 6 g/ day is generally not recommended.
Por norma, não é recomendada uma dose inicial superior a 6g/ dia
Dose adjustments, monitoring and discontinuation Dose adjustment is aimed to reach a therapeutic window (mitotane plasma levels between 14 and 20 mg/ l) which ensures optimal use of Lysodren with acceptable safety.
Ajustes das doses, monitorização e paragem O ajuste da dose tem como objectivo atingir uma janela terapêutica (concentrações plasmáticas de mitotano entre 14 e 20 mg/ l) que garanta a utilização ideal de Lysodren com segurança aceitável.
Indeed, neurologic toxicity has been associated with levels above 20 mg/ l and therefore this threshold should not be reached.
De facto, a toxicidade neurológica tem sido associada a níveis acima de 20 mg/ l, pelo que este limiar não deve ser atingido.
Weaker evidence has suggested that mitotane plasma levels above 14 mg/ l may result in enhanced efficacy.
Comprovações menos consistentes sugerem que níveis plasmáticos de mitotano acima de 14 mg/ l podem resultar num aumento da eficácia.
Mitotane plasma levels higher than 20 mg/ l may be associated with severe undesirable effects and offer no further benefit in terms of efficacy.
Os níveis plasmáticos de mitotano acima de 20 mg/ l podem estar associados a efeitos indesejáveis graves e não oferecem benefícios adicionais em termos de eficácia.
Mitotane plasma levels should therefore be monitored in order to adjust the Lysodren dose and to avoid reaching toxic levels.
Assim, as concentrações plasmáticas de mitotano deverão ser monitorizadas por forma a ajustar a dose de Lysodren e para evitar atingir níveis tóxicos.
Dosing should be individually adjusted based on mitotane plasma levels monitoring and clinical tolerance until mitotane plasma levels reach the therapeutic window 14 – 20 mg/ l.
A dosagem deve ser ajustada individualmente com base na monitorização dos níveis plasmáticos de mitotano e na tolerância clínica até os níveis plasmáticos de mitotano até a janela terapêutica de mitotano se situar entre 14 mg/ l e 20 mg/ l.
The target plasma concentration is usually reached within a period of 3 to 5 months.
A concentração plasmática alvo atinge- se, normalmente, num período de 3 a 5 meses,
Mitotane plasma levels should be assessed after each dose adjustment and at frequent (e. g. every two weeks) intervals, until the optimal maintenance dose is reached.
2 Os níveis plasmáticos de mitotano devem ser avaliados após cada ajuste da dose, bem como a intervalos frequentes (p. ex. cada duas semanas), até se alcançar a dose de manutenção estável.
Monitoring should be more frequent (e. g. every week) when a high starting dose has been used.
A monitorização deve ser mais frequente (p. ex. todas as semanas) quando é utilizada uma dose inicial alta.
It should be taken into account that dose adjustments do not produce immediate changes in plasma levels of mitotane (section 4.4).
Deve ter- se em conta que os ajustes da dose não produzem alterações imediatas nos níveis plasmáticos de mitotano (secção 4. 4).
In addition, because of tissue accumulation, mitotane plasma levels should be monitored regularly (e. g. monthly)
Além disso, dada a acumulação tecidular, é necessário monitorizar regularmente os níveis plasmáticos de mitotano (p. ex. mensalmente), uma vez alcançada a dose de manutenção estável.
Regular monitoring (e. g. every two months) of mitotane plasma levels is also necessary after interruption of treatment.
Um controlo regular (p. ex. a cada dois meses) dos níveis plasmáticos de mitotano é igualmente necessário após interrupção do tratamento.
Treatment can be resumed when mitotane plasma levels will be ranged between 14 - 20 mg/ l.
O tratamento poderá ser retomado quando os níveis plasmáticos de mitotano se situarem entre 14 e 20 mg/ l.
Due to the prolonged half-life, significant serum concentrations may persist for weeks after cessation of therapy.
Devido ao tempo prolongado de semi- vida, poder- se- ão manter concentrações séricas significativas ao longo de semanas após paragem do tratamento.
If serious adverse reactions occur, such as neurotoxicity, treatment with mitotane may need to be transiently interrupted.
Se se verificarem reacções adversas graves, tais como neurotoxicidade, o tratamento com mitotano poderá ter de ser provisoriamente interrompido.
In case of mild toxicity, the dose should be reduced until the maximum tolerated dose is attained.
Em caso de toxicidade ligeira, a dose deverá ser reduzida até se alcançar a dose máxima tolerada.
Treatment with Lysodren should be continued as long as clinical benefits are observed.
O tratamento com Lysodren deve ser mantido enquanto forem observados benefícios clínicos.
If no clinical benefits are observed after 3 months at optimal dose, treatment should be permanently discontinued.
Caso não se observem quaisquer benefícios clínicos após 3 meses, à dose mais indicada, o tratamento deve ser permanentemente interrompido.
Special populations Paediatric patients The experience in children is limited.
Populações especiais Doentes pediátricos A experiência em crianças é limitada.
The paediatric posology of mitotane has not been well characterised but appears equivalent to that of adults after correction for body surface.
A posologia pediátrica de mitotano não foi bem estabelecida, mas parece ser equivalente à dos adultos após correcção para a superfície corporal.
Treatment should be initiated at 1.5 to 3.5 g/ m2/ day in children and adolescents with the objective of reaching 4 g/ m2/ day.
O tratamento deverá ser iniciado com 1, 5 até 3, 5 g/ m2/ dia em crianças e adolescentes, com o objectivo de atingir 4 g/ m2/ dia.
Mitotane plasma levels should be monitored as for adults, with particular attention when plasma levels reach 10 mg/ l as a quick increase in plasma levels may be observed.
Os níveis plasmáticos de mitotano devem ser monitorizados, tal como para os adultos, com particular atenção quando os níveis plasmáticos atingirem 10 mg/ l, pois pode observar- se um aumento repentino nos níveis plasmáticos.
Dose may be reduced after 2 or 3 months according to the mitotane plasma levels or in case of serious toxicity.
A dose pode ser reduzida ao fim de 2 ou 3 meses, de acordo com os níveis plasmáticos de mitotano ou em caso de toxicidade grave.
Hepatic impairment Since mitotane is mainly metabolised through the liver, mitotane plasma levels are expected to increase if liver function is impaired.
Compromisso hepático Uma vez que mitotano é essencialmente metabolizado através do fígado, é provável que as concentrações plasmáticas de mitotano aumentem em caso de função hepática comprometida.
There is no experience in the use of mitotane in patients with hepatic impairment, so data are insufficient to give a dose recommendation in this group.
Não existe qualquer experiência na utilização de mitotano em doentes com compromisso hepático, pelo que os dados disponíveis são insuficientes para permitirem a recomendação de uma determinada dose neste grupo.
The use of mitotane in patients with severe hepatic impairment is not recommended.
A utilização de mitotano em doentes com compromisso hepático grave não é recomendada.
In patients with mild or moderate hepatic impairment, caution should be exercised and monitoring of liver biochemistry should be performed.
Em doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado, dever- se- á agir com prudência e deve efectuar- se a monitorização da bioquímica da função hepática.
Monitoring of mitotane plasma levels is specially recommended in these patients (see section 4.4).
O controlo das concentrações plasmáticas de mitotano é especialmente recomendado nestes doentes (ver secção 4. 4).
Renal impairment There is no experience in the use of mitotane in patients with renal impairment, so data are insufficient to give a dose recommendation in this group.
Compromisso renal Não há qualquer experiência quanto à utilização de mitotano em doentes com compromisso renal, pelo que os dados disponíveis são insuficientes para permitirem a recomendação de uma determinada dose neste grupo.
The use of mitotane in patients with severe renal impairment is not recommended and, in cases of mild to moderate renal impairment, caution should be exercised.
A utilização de mitotano em doentes com compromisso renal grave não é recomendada e, nos casos de compromisso renal ligeiro a moderado, dever- se- á agir com prudência.
Elderly patients (≥ 65 years old) There is no experience on the use of mitotane in elderly patients, so data are insufficient to give a dose recommendation in this group.
Doentes idosos (≥ 65 anos) Não há qualquer experiência quanto à utilização de mitotano em doentes idosos, pelo que os dados disponíveis são insuficientes para permitirem a recomendação de uma determinada dose neste grupo.
Caution should be exercised and frequent monitoring of mitotane plasma levels is highly recommended.
Dever- se- á agir com prudência e o controlo frequente das concentrações plasmáticas de mitotano é
Method of administration The total daily dose may be divided in two or three doses according to patient’ s convenience.
Método de administração A dose diária total pode ser dividida por duas ou três tomas, de acordo com o que for mais conveniente para o doente.
Tablets should be taken with water during meals containing fat-rich food (see section 4.5).
Os comprimidos devem ser tomados com água durante refeições que contenham alimentos ricos em gordura (ver secção 4. 5).
Patients should be advised not to use any tablets showing signs of deterioration, and caregivers to wear disposable gloves when handling the tablets.
Os doentes devem ser aconselhados a não utilizar quaisquer comprimidos que apresentem sinais de deterioração e as pessoas que prestam cuidados aos doentes devem usar luvas descartáveis ao manusearem os comprimidos.
Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes
2 Lactation (see section 4.6)
Lactação (ver secção 4. 6)
Concomitant use with spironolactone (see section 4.5)
Com a utilização concomitante de espironolactona (ver secção 4. 5)
Before the initiation of the treatment:
Antes do início do tratamento:
Large metastatic masses should be surgically removed as far as possible before starting mitotane treatment, in order to minimise the risk of infarction and haemorrhage in the tumour due to a rapid cytotoxic effect of mitotane.
Grandes massas metastáticas deverão ser cirurgicamente removidas tanto quanto possível antes de se iniciar o tratamento com o mitotano para minimizar o risco de enfarte e hemorragia no tumor, devido a um rápido efeito citotóxico de mitotano.
Risk of adrenal insufficiency:
Risco de insuficiência supra- renal:
All patients with non functional tumour and 75% of patients with functional tumour show signs of adrenal insufficiency.
Todos os doentes com tumor não funcional e 75% dos doentes com tumor funcional apresentam sinais de insuficiência supra- renal.
Therefore, steroid replacement may be necessary in these patients.
Por conseguinte, poderá ser necessária nestes doentes a substituição com esteróides.
Since mitotane increases plasma levels of steroid binding proteins, free cortisol and corticotropin (ACTH) determinations are necessary for optimal dosing of steroid substitution (see section 4.8).
Uma vez que o mitotano aumenta os níveis plasmáticos de proteínas de ligação a esteróides, será necessário proceder a determinações de hidrocortisona livre e corticotrofina (ACTH), para saber qual a dose ideal de esteróides de substituição (ver secção 4. 8).
Shock, severe trauma or infection:
Choque, trauma grave ou infecção:
Mitotane should be temporarily discontinued immediately following shock, severe trauma or infection, since adrenal suppression is its prime action.
O mitotano deve ser temporariamente interrompido, imediatamente a seguir a uma situação de choque, trauma grave ou infecção, já que a supressão supra - renal constitui a sua principal acção.
Exogenous steroids should be administered in such circumstances, since the depressed adrenal gland may not immediately start to secrete steroids.
Em tais circunstâncias deverão ser administrados esteróides exógenos, uma vez que a glândula supra- renal deprimida pode não começar imediatamente a segregar esteróides.
Because of an increased risk of acute adrenocortical insufficiency, patients should be instructed to contact their physician immediately if injury, infection, or any other concomitant illness occurs.
Devido a um risco aumentado de insuficiência adrenocortical aguda, os doentes deverão ser advertidos de que terão de contactar imediatamente o seu médico em caso de ocorrência de lesão, infecção ou qualquer outro tipo de doença concomitante.
Patients should carry with them the Lysodren Patient Card provided with the package leaflet indicating that they are prone to adrenal insufficiency and that, in case of emergency care, adequate precautionary measures should be taken.
Os doentes devem fazer- se sempre acompanhar do Cartão do Doente Lysodren fornecido com o folheto informativo do produto, onde se indica a sua susceptibilidade quanto à insuficiência supra- renal e que, em caso de intervenção de emergência, deverão ser empreendidas as medidas de precaução adequadas.
Monitoring of plasma levels:
Monitorização das concentrações plasmáticas:
Mitotane plasma levels should be monitored in order to adjust the mitotane dose, particularly if high starting doses are considered necessary.
As concentrações plasmáticas de mitotano devem ser monitorizadas para ajustar a dose de mitotano, em particular nos casos em que a administração de doses iniciais mais elevadas seja considerada necessária.
Dose adjustments may be necessary to achieve the desired therapeutic levels in the window between 14 and 20 mg/ l and avoid specific adverse reactions (see section 4.2).
Podem ser necessários ajustes da dose para se atingirem as concentrações terapêuticas desejadas na janela terapêutica de mitotano entre 14 mg/ l e 20 mg/ l e evitar reacções adversas específicas (ver secção 4. 2).
Hepatic or renal impairment:
Doentes com compromisso hepático ou renal:
There are insufficient data to support the use of mitotane in patients with severe hepatic or renal impairment.
Em doentes com compromisso hepático grave ou compromisso renal grave, os dados disponíveis não são suficientes para sustentar a utilização de mitotano.
In patients with mild or moderate hepatic or renal impairment, caution should be exercised and monitoring of mitotane plasma levels is particularly recommended (see section 4.2).
Em doentes com compromisso hepático ou renal ligeiro ou moderado dever- se- á actuar com prudência e é particularmente recomendada a monitorização dos níveis plasmáticos de mitotano (ver secção 4. 2).
Mitotane tissue accumulation:
Acumulação tecidular do mitotano:
Fat tissue can act as a reservoir for mitotane, resulting in a prolonged half-life and potential accumulation of mitotane.
Os tecidos gordos podem funcionar como reservatório para o mitotano, o que resulta numa semi- vida prolongada e na potencial acumulação de mitotano.
Consequently, despite a constant dose, mitotane levels may increase.
Consequentemente, mesmo mantendo- se uma dose constante, os níveis de mitotano podem aumentar.
Therefore, monitoring of mitotane plasma levels (e. g. every two months) is also necessary after interruption of treatment, as prolonged release of mitotane can occur.
Por isso, a monitorização dos níveis plasmáticos do mitotano (p. ex. a cada dois meses) é igualmente
Caution and close monitoring of mitotane plasma levels are highly recommended when treating overweight patients.
4 necessária após paragem do tratamento, pois pode ocorrer uma libertação prolongada de mitotano.
Central nervous system disorders:
Doenças do sistema nervoso central:
Long-term continuous administration of high doses of mitotane may lead to reversible brain damage and impairment of function.
A administração contínua a longo prazo de mitotano em doses elevadas pode conduzir a danos e disfunções cerebrais reversíveis.
Behavioural and neurological assessments should be made at regular intervals, especially when mitotane plasma levels exceed 20 mg/ l (see section 4.8).
Exames comportamentais e neurológicos deverão ser efectuados a intervalos regulares, especialmente quando as concentrações de mitotano no plasma excederem 20 mg/ l (ver secção 4. 8).
Bleeding time:
Tempo de hemorragia:
Prolonged bleeding time has been reported in patients treated with mitotane and this should be taken into account when surgery is considered (see section 4.8).
Um tempo de hemorragia prolongado foi descrito em doentes tratados com mitotano e tal facto deverá ser tido em conta quando a cirurgia for considerada (ver secção 4. 8).
Warfarin and coumarin-like anticoagulants:
Anticoagulantes de tipo varfarina ou cumarina:
Physicians should closely monitor patients for a change in anticoagulant dose requirements when administering mitotane to patients on coumarin-like anticoagulants (see section 4.5).
Os médicos deverão monitorizar cuidadosamente os doentes por forma a detectarem a necessidade de uma alteração nos requisitos da dose de anticoagulante, ao administrar mitotano a doentes sob efeito de anticoagulantes de tipo cumarina (ver secção 4. 5).
Substances metabolised through cytochrome P450:
Substâncias metabolizadas através do citocromo P450:
Mitotane is a hepatic enzyme inducer and it should be used with caution in case of concomitant use of medicinal products influenced by hepatic enzyme
O mitotano é um indutor de enzima hepática e deve ser utilizado com precaução em caso de utilização concomitante de medicamentos que sejam afectados pela indução de enzima hepática (ver secção 4. 5).
3 induction (see section 4.5).
Mulheres com potencial para engravidar:
Women of childbearing potential must use effective contraception during treatment with mitotane (see section 4.6).
As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com mitotano (ver secção 4. 6).
In children and adolescents, neuro-psychological retardation can be observed during mitotane treatment.
Em crianças e adolescentes, poderá observar- se um atraso neuro- psicológico durante o tratamento com mitotano.
In such cases, thyroid function should be investigated in order to identify a possible thyroid impairment linked to mitotane treatment.
Em tais casos, a função tiroideia deverá ser investigada por forma a identificar uma possível afecção da tiróide associada ao tratamento com mitotano.
Mitotane must not be given in combination with spironolactone, since this active substance may block the action of mitotane (see section 4.3).
O mitotano não pode ser administrado em combinação com espironolactona, uma vez que esta substância activa pode bloquear a acção de mitotano (ver secção 4. 3).
Warfarin and coumarin-like anticoagulants:
Anticoagulantes de tipo varfarina e cumarina:
Mitotane has been reported to accelerate the metabolism of warfarin through hepatic microsomal enzyme induction, leading to an increase in dose requirements for warfarin.
Foi descrito que o mitotano acelera o metabolismo da varfarina através da indução enzimática de microssomas hepáticos, o que leva a um aumento na dose de varfarina necessária.
Therefore, physicians should closely monitor patients for a change in anticoagulant dose requirements when administering mitotane to patients on coumarin-like anticoagulants.
Por isso, os médicos deverão controlar de perto os doentes por forma a detectarem a necessidade de uma alteração na dose de anticoagulante, ao administrarem mitotano a doentes sob o efeito de anticoagulantes de tipo cumarina.
Mitotane has been shown to have an inductive effect on cytochrome P450 enzymes.
O mitotano revelou exercer um efeito indutor sobre os enzimas do citocromo P450.
Therefore, the plasma concentrations of the substances metabolised via cytochrome P450 may be modified.
Por isso, as concentrações plasmáticas das substâncias metabolizadas via citocromo P450 podem ser modificadas.
John’ s wort (Hypericum perforatum).
Na ausência de informações sobre as iso - enzimas P450 específicas envolvidas, dever- se- á actuar com precaução ao prescrever simultaneamente substâncias activas metabolizadas por esta via, tais como, entre outros, anti- convulsivantes, rifabutina, rifampicina, griseofulvina e hipericão (Hypericum perforatum).
Medicinal products active on central nervous system:
Medicamentos com actividade no sistema nervoso central:
Mitotane can cause central nervous system undesirable effects at high concentrations (see section 4.8).
O mitotano pode causar efeitos indesejáveis ao nível do sistema nervoso central, quando em concentrações elevadas (ver secção 4. 8).
Although no specific information on pharmacodynamic interactions in the central nervous system is available, this should be borne in mind when co-prescribing medicinal products with central nervous system depressant action.
Embora não se disponha de quaisquer informações específicas sobre as interacções farmacodinâmicas no sistema nervoso central, tal efeito deverá ser tido em consideração ao prescrever em simultâneo quaisquer medicamentos com acção depressiva sobre o sistema nervoso central.
Fat-rich food:
Alimentos ricos em gordura:
Data with various mitotane formulations suggest that administration with fat-rich food enhances absorption of mitotane.
Os dados obtidos com diversas formulações de mitotano sugerem que a administração com alimentos ricos em gordura aumenta a absorção de mitotano.
Hormone binding protein:
Proteína de ligação a hormonas:
Mitotane has been shown to increase plasma levels of hormone binding proteins (e. g. sex hormone-binding globulin (SHBG) and corticosteroid-binding globulin (CBG)).
5 proteínas de ligação a hormonas (p. ex. globulina ligante de hormonas sexuais (SHBG) e globulina ligante de corticoesteróides (CBG)).
This should be taken into account when interpreting the results of hormonal assays and may result in gynaecomastia.
Este facto deve ser considerado ao interpretar os resultados das análises hormonais e poderá resultar em ginecomastia.
Pregnancy Data on a limited number of exposed pregnancies indicate abnormalities on the adrenals of the foetus after exposure to mitotane.
Gravidez Os dados relativos a um número limitado de gravidezes expostas indicam anomalias nas glândulas supra- renais do feto após a exposição ao mitotano.
Animal reproduction studies have not been conducted with mitotane.
Não foram realizados estudos de reprodução em animais com mitotano.
Animal studies with similar substances have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Outros estudos em animais com substâncias semelhantes revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5. 3).
Lysodren should be given to a pregnant woman only if clearly needed and if the clinical benefit clearly outweighs any potential risk to the foetus.
Lysodren só deve ser administrado a uma mulher grávida se for comprovadamente necessário e no caso de o benefício clínico por ele proporcionado exceder claramente qualquer risco potencial para o feto.
Women of childbearing potential must use effective contraception during treatment and after discontinuation of treatment as long as mitotane plasma levels are detectable.
As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e após a interrupção do tratamento enquanto se detectarem níveis plasmáticos de mitotano.
The prolonged elimination of mitotane from the body after discontinuation of Lysodren should be considered.
A eliminação prolongada de mitotano do organismo após interrupção de Lysodren deverá ser considerada.
Lactation Due to the lipophilic nature of mitotane, it is likely to be excreted in breast milk.
Lactação Dada a natureza lipofílica de mitotano, é provável que este seja excretado no leite materno.
Breast-feeding is contraindicated while taking mitotane (see section 4.3) and after treatment discontinuation as long as mitotane plasma levels are detectable.
A lactação é contra- indicada durante um tratamento com mitotano (ver secção 4. 3) e após a interrupção do tratamento enquanto se detectarem níveis plasmáticos de mitotano.
Lysodren has a major influence on the ability to drive and use machines.
Os efeitos de Lysodren sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são consideráveis.
Ambulatory patients should be warned not to drive or use machines.
Os doentes em ambulatório deverão ser alertados para não conduzir ou utilizar máquinas.
Safety data are based on literature (mainly retrospective studies).
Os dados de segurança baseiam- se na literatura (principalmente, em estudos retrospectivos).
More than 80% of patients treated with mitotane have shown at least one type of undesirable effect.
Mais de 80% dos doentes tratados com mitotano demonstraram pelo menos um tipo de efeito indesejável.
Adverse reactions listed below are classified according to frequency and system organ class.
As reacções adversas abaixo apresentadas estão classificadas de acordo com a frequência e com a classe de sistema de órgãos.
Frequency groupings are defined according to the following convention:
Os grupos de frequência estão definidos de acordo com a seguinte convenção:
Very common (≥ 1/ 10), Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), Uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), Rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000), Very rare (< 1/ 10,000), Not known (cannot be estimated from the available data).
Muito frequentes (≥1/ 10), frequentes (≥1/ 100 a < 1/ 10), Pouco frequentes (≥1/ 1, 000 a < 1/ 100), Raros (≥1/ 10, 000 a < 1/ 1, 000), Muito raros (< 1/ 10, 000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são por ordem da diminuição da gravidade.
Frequency of adverse reactions identified from literature data Adverse reaction
Frequência das reacções adversas identificadas a partir de dados da literatura Reacção adversa
Not Known
Frequentes
Investigations
Desconhecido
Elevated liver enzymes Plasma cholesterol increased Plasma triglycerides increased
Diminuição do ácido úrico Enzimas do fígado Exames no sangue elevadas complementares de Aumento do colesterol diagnóstico no plasma Aumento dos triglicéridos no plasma Doenças do sangue e
Blood uric acid decreased
Leucopenia
Blood and lymphatic system disorders
do sistema linfático
Leucopoenia Bleeding time prolonged
Tempo de hemorragia prolongado
Anaemia Thrombocytopenia
Trombocitopenia
Nervous system disorders
Doenças do sistema
Ataxia Paresthesia Vertigo Sleepiness
Ataxia
Maculopathy Retinal toxicity Diplopia Lens opacity Visual impairment Vision blurred
6 Debilidade mental Parestesia nervoso Polineuropatia Vertigens Perturbações do Sonolência movimento Tonturas Cefaleia Maculopatia Afecções oculares Toxicidade da retina Diplopia Opacidade do cristalino Afecção visual Visão turva Doenças gastrointestinais Doenças renais e urinárias Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Mucositis Vomiting Diarrhoea Nausea Epigastric discomfort
Mucosite Vómito Diarreia Náuseas (enjoos) Desconforto epigástrico Erupção cutânea Miastenia
Muscoloskeletal and connective tissue disorders
Hiper- secreção salivar Cistite hemorrágica Hematúria Proteinúria
Endocrine disorders Metabolism and nutrition disorders
Doenças endócrinas Doenças do metabolismo e da nutrição Infecções e infestações Doenças vasculares
Adrenal insufficiency Anorexia Hypercholesterolemia Hypertriglyceridaemia
Insuficiência supra- renal Anorexia Hipercolesterolemia Hipertrigliceridemia
Hypertension Orthostatic hypotension Flushing
Deficiência da tiróide Hipo- uricemia Micoses oportunistas Hipertensão Hipotensão ortostática Eritema
General disorders and Asthenia administration site conditions
Perturbações gerais e Astenia alterações no local de administração
Hyperpyrexia Generalised aching
Hiperpirexia Dor generalizada
Hepatobiliary disorders Reproductive system Gynaecomastia and breast disorders Psychiatric disorders Confusion
Afecções hepatobiliares Ginecomastia Doenças dos órgãos genitais e da mama Confusão Perturbações do foro psiquiátrico
Autoimmune hepatitis
Hepatite auto- imune
Liver damage (hepatocellular/ cholestatic / mixed)
Doença hepática (hepatocelular/ colestática / mista)
Gastrointestinal disorders are the most frequently reported (10 to 100% of patients) and are reversible when the dose is reduced.
Os distúrbios gastrointestinais são os efeitos mais frequentemente descritos (10 a 100% dos doentes) e são reversíveis com a redução da dose.
Some of these effects (anorexia) may constitute the hallmark of initial central nervous system impairment.
Alguns destes efeitos (anorexia) podem constituir a identificação da disfunção inicial do sistema nervoso central.
Nervous system undesirable effects occur in approximately 40% of patients.
Efeitos indesejáveis ao nível do sistema nervoso ocorrem em, aproximadamente, 40% dos doentes.
Other undesirable central nervous effects have been reported in literature such as memory defects, aggressiveness, central vestibular syndrome, dysarthria, or Parkinson syndrome.
Outros efeitos indesejáveis ao nível do sistema nervoso central foram descritos na literatura, tais como deficiências na memória, agressividade, síndroma vestibular central, disartria ou síndroma de Parkinson.
Serious undesirable effects appear linked to the cumulative exposure to mitotane and are most likely to occur when mitotane plasma levels are at 20 mg/ l or above.
Efeitos indesejáveis graves surgem associados à exposição cumulativa a mitotano e têm maior probabilidade de ocorrer quando as concentrações de mitotano no plasma são iguais ou superiores a 20 mg/ l.
At high doses and after prolonged utilization, brain function impairment can occur.
A doses elevadas e após utilização prolongada, pode ocorrer afecção da função cerebral.
Nervous system undesirable effects appear reversible after cessation of mitotane treatment and decrease in plasma levels (see section 4.4).
Os efeitos indesejáveis no sistema nervoso parecem ser reversíveis após interrupção do tratamento com mitotano e da redução nas concentrações plasmáticas (ver secção 4. 4).
Skin rashes which have been reported in 5 to 25% of patients do not seem to be dose related.
7 As erupções cutâneas que foram descritas em 5 a 25% dos doentes não parecem estar relacionadas com a dose.
Leucopoenia has been reported in 8 to 12% of patients.
Α leucopenia foi descrita em 8 a 12% dos doentes.
Prolonged bleeding time appears a frequent finding (90%): although the exact mechanism of such an effect is unknown and its relation with mitotane or with the underlying disease is uncertain, it should be taken into account when surgery is considered.
O prolongamento do tempo de hemorragia ocorre frequentemente (90%): embora se desconheça o mecanismo exacto de tal efeito e a sua relação com mitotano ou com a doença subjacente não esteja determinada, deverá ser tido em consideração em caso de cirurgia.
The activity of liver enzymes (gamma-GT, aminotransferase, alkaline phosphatase) is commonly increased.
A actividade das enzimas hepáticas (gama- GT, aminotransferase, fosfatase alcalina) surge frequentemente aumentada.
Autoimmune hepatitis has been reported in 7% of patients with no other information on mechanism.
Foi descrita hepatite auto- imune em 7% dos doentes, sem qualquer outra informação quanto ao mecanismo.
Liver enzymes levels normalize when the mitotane dose is decreased.
Os níveis das enzimas hepáticas normalizam com a redução da dose de mitotano.
A case of cholestatic hepatitis has been reported.
Foi notificado um caso de hepatite colestática.
Therefore, the possibility of mitotane-induced liver damage cannot be excluded.
Por esta razão, a possibilidade de doença hepática induzida pelo mitotano não pode ser excluída.
Paediatric patients Neuro-psychological retardation may be observed during mitotane treatment.
Pode observar- se atraso neuro- psicológico durante o tratamento com mitotano.
In such cases, thyroid function should be investigated in order to identify a possible thyroid impairment linked to mitotane treatment.
Nestes casos, a função tiroideia deverá ser investigada para identificar uma possível afecção tiroideia ligada ao tratamento com mitotano.
Hypothyroidism and growth retardation may be also observed.
Hipotiroidismo e atraso do crescimento poderão ser igualmente observados.
Mitotane overdose may lead to central nervous system impairment especially if mitotane plasma levels are above 20 mg/ l.
A sobredosagem com mitotano pode dar origem a debilidade do sistema nervoso central, em especial se os níveis plasmáticos de mitotano se situarem acima de 20 mg/ l.
No proven antidotes have been established for mitotane overdose.
Não foi estabelecido qualquer antídoto comprovado para a sobredosagem com mitotano.
The patient should be followed closely, taking into account that impairment is reversible, but given the long half-life and the lipophilic nature of mitotane, it may take weeks to return to normal.
O doente deverá ser cuidadosamente seguido, tendo em conta que a afecção é reversível, mas, dada a prolongada semi- vida e a natureza lipofílica do mitotano, pode demorar semanas a regressar ao normal.
Other effects should be treated symptomatically.
Outros efeitos deverão ser tratados sintomaticamente.
Because of its lipophilic nature, mitotane is not likely to be dialysable.
Dada a sua natureza lipofílica, não é provável que mitotano seja dialisável.
It is recommended to increase frequency of mitotane plasma level monitoring (e. g. every two weeks) in patients at risk of overdose (e. g. in case of renal or hepatic impairment, obese patients or patients with a recent weight loss).
Recomenda- se aumentar a frequência da monitorização dos níveis plasmáticos de mitotano (p. ex. cada duas semanas) em doentes em risco de sobredosagem (como no caso de compromisso renal ou hepática, em doentes obesos ou doentes com perda de peso recente).
Other antineoplastic agents, ATC code:
Agente antineoplásico Código ATC:
Mechanism of action Mitotane is an adrenal cytotoxic active substance, although it can apparently also cause adrenal inhibition without cellular destruction.
Mecanismo de acção O mitotano é uma substância activa citotóxica supra- renal, embora também possa aparentemente causar inibição supra- renal sem destruição celular.
Its biochemical mechanism of action is unknown.
Desconhece- se o seu mecanismo de acção bioquímico.
Available data suggest that mitotane modifies the peripheral metabolism of steroids and that it also directly suppresses the adrenal cortex.
Os dados disponíveis sugerem que o mitotano modifica o metabolismo periférico dos esteróides e que também suprime directamente o córtex supra- renal.
The administration of mitotane alters the extra-adrenal metabolism of cortisol in humans, leading to a reduction in measurable 17-hydroxy corticosteroids, even though plasma levels of corticosteroids do not fall.
A administração de mitotano altera o metabolismo extra- supra- renal da hidrocortisona nos seres humanos, o que leva a uma redução nos corticosteróides 17- hidroxi mensuráveis, embora as taxas plasmáticas de corticosteróides não sofram qualquer quebra.
Mitotane apparently causes increased formation of 6-beta- hydroxy cholesterol.
Aparentemente, o mitotano provoca uma maior formação de 6- beta- hidroxi colesterol.
Clinical efficacy Mitotane has not been studied in a comprehensive clinical development program.
Eficácia clínica O mitotano não foi estudado no âmbito de um programa abrangente de desenvolvimento clínico.
Available clinical information comes mainly from published data in patients with inoperable or metastatic adrenal carcinoma.
As informações clínicas disponíveis são essencialmente provenientes dos dados publicados sobre doentes com carcinoma supra- renal inoperável ou metastizado.
In terms of overall survival, four studies conclude that mitotane treatment does not increase the survival rate whereas five find an increase in the survival rate.
Em termos de sobrevivência global, quatro estudos concluíram que o tratamento com mitotano não aumenta a taxa de sobrevivência, enquanto que em cinco estudos houve um aumento na taxa de sobrevivência.
Among the latter, three studies find such an increase only in patients in whom mitotane plasma is above 14 mg/ l.
Entre estes últimos, três estudos observam tal aumento apenas em doentes nos quais a concentração plasmática de mitotano se situa acima de 14 mg/ l.
In terms of total or partial tumour and/ or metastasis regression, eleven studies have shown some degree of improvement and sometimes occasional prolonged remissions.
Em termos da regressão total ou parcial do tumor e/ ou metástase, onze estudos
However, in several studies, the objective criteria for evaluating tumour response are missing or not reported.
No entanto, em diversos estudos, faltam ou não são indicados os critérios objectivos para avaliação da resposta tumoral.
There are nevertheless some studies which provide accurate information on tumour regression or disappearance and demonstrate that the threshold of 14 mg/ l appears necessary to induce an objective tumour regression.
Existem, no entanto, alguns estudos que fornecem informações rigorosas sobre a regressão ou o desaparecimento do tumor e demonstram que o limiar de 14 mg/ l parece ser necessário para induzir uma regressão tumoral objectiva.
In addition, mitotane induces a state of adrenal insufficiency which leads to the disappearance of Cushing syndrome in patients with secreting adrenal carcinoma and necessitates substitution hormonotherapy.
Além disso, o mitotano induz um estado de insuficiência supra- renal que leva ao desaparecimento do síndroma de Cushing em doentes com carcinoma supra- renal de secreção e determina uma hormonoterapia de substituição.
Paediatric patients Clinical information comes mainly from a prospective trial (n= 24 patients) in children and adolescents aged at diagnosis from 5 months to 16 years (median age:
Doentes pediátricos As informações clínicas provêm essencialmente de um estudo prospectivo (n= 24 doentes) em crianças e adolescentes cuja idade no diagnóstico era de 5 meses a 16 anos (média etária:
4 years) who had an unresectable primary tumour or who presented a tumour recurrence or a metastasic disease; most of the children (75%) presented with endocrine symptoms.
4 anos) que tinham um tumor primário não ressectável ou que apresentavam uma recorrência tumoral ou uma doença metastásica; a maioria das crianças (75%) apresentava sintomas endócrinos.
Mitotane was given alone or combined with chemotherapy with various agents.
O mitotano foi administrado isoladamente ou em combinação com quimioterapia com vários agentes.
Overall, the disease-free interval was 7 months (2 to 16 months).
Globalmente, o intervalo livre de doença foi de 7 meses (2 a 16 meses).
There were recurrences in 40% of children; the survival rate at 5 years was 49%.
Registaram- se recorrências em 40% das crianças; a taxa de sobrevivência aos 5 anos foi de 49%.
Absorption In a study performed in 8 patients with adrenal carcinoma treated with 2 to 3 g daily of mitotane, a highly significant correlation was found between plasma mitotane concentration and the total mitotane dose.
Absorção Num estudo realizado em 8 doentes com carcinoma supra- renal tratado com 2 a 3 g diários de mitotano, observou- se uma correlação altamente significativa entre a concentração plasmática de mitotano e a dose total de mitotano.
The target plasma mitotane concentration (14 mg/ l) was reached in all patients within 3 to 5 months and the total mitotane dose ranged between 283 and 387 g (median value:
A concentração- alvo de mitotano no plasma (14 mg/ l) foi atingida em todos os doentes no prazo de 3 a 5 meses e a dose total de mitotano variou entre 283 e 387 g (valor médio: