qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The treatment is continued as long as the patient continues to benefit from it without too many side effects.
O tratamento deve ser mantido enquanto o doente continuar a beneficiar do mesmo sem apresentar demasiados efeitos secundários.
How does Nexavar work?
Como funciona o Nexavar?
The active substance in Nexavar, sorafenib, is a protein kinase inhibitor.
A substância activa do Nexavar, o sorafenib, é um inibidor da proteína quinase.
This means that it blocks some specific enzymes, known as protein kinases.
Isto significa que bloqueia algumas enzimas específicas, conhecidas como proteínas cinases.
These enzymes can be found in some receptors on the surface of cancer cells, where they are involved in the growth and spread of cancer cells, and in the blood vessels that supply the tumours, where they are involved in the development of new blood vessels.
Estas enzimas podem ser detectadas nalguns receptores à superfície das células cancerígenas, onde estão envolvidas no crescimento e disseminação das células cancerígenas, bem como nos vasos sanguíneos que alimentam os tumores, onde participam no desenvolvimento de novos vasos sanguíneos.
Nexavar works by slowing down the rate of growth of cancer cells and cutting off the blood supply that keeps cancer cells growing.
O Nexavar actua por abrandamento da taxa de crescimento das células cancerígenas e cortando o fluxo sanguíneo que permite o seu crescimento.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged (neither the doctor nor the patient knew which treatment the patient was receiving).
(44- 20) 74 18 84 00 Fax (44- 20) 74 18 84 16 E- mail: mail@ emea. europa. eu http: // www. emea. europa. eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Como foi estudado o Nexavar?
The main measure of effectiveness in the hepatocellular carcinoma study was overall patient survival.
O principal parâmetro de eficácia no estudo do carcinoma hepatocelular foi a sobrevivência global do doente.
The main measures of effectiveness in the advanced renal cell carcinoma study were overall patient survival and how long the patients survived without their disease getting worse.
Os principais parâmetros de eficácia no estudo do carcinoma de células renais avançado foi a sobrevivência global dos doentes e o seu tempo de sobrevivência sem progressão da doença.
What benefit has Nexavar shown during the studies?
Qual o benefício demonstrado pelo Nexavar durante os estudos?
Nexavar was more effective than placebo in lengthening the overall survival of the patients.
Nexavar demonstrou ser mais eficaz do que placebo em termos da sobrevivência global dos doentes.
In the study of hepatocellular carcinoma, the patients taking Nexavar survived for an average of 10.7 months, compared with 7.9 months in those taking placebo.
No estudo do carcinoma hepatocelular, os pacientes que tomaram Nexavar sobreviveram durante uma média de 10, 7 meses, em comparação com 7, 9 meses para os pacientes que tomaram placebo.
In the study of renal cell carcinoma, the patients survived an average of 19.3 months on Nexavar compared with 15.9 months on placebo, based on data from 903 patients, including about 200 who had switched from placebo to Nexavar at the time of the analysis.
No estudo do carcinoma de células renais, os doentes sobreviveram 19, 3 meses com Nexavar, versus 15, 9 meses com placebo (este resultado baseia- se em dados de 903 doentes, incluindo cerca de 200 que tinham mudado de placebo para Nexavar na altura da análise).
Time until disease got worse was longer in patients treated with Nexavar (167 days, around five and a half months) than those who took placebo (84 days, around three months), based on data from 726 patients.
O tempo decorrido até ao agravamento da doença foi superior nos doentes que receberam Nexavar (167 dias, aproximadamente cinco meses e meio), em comparação com os que receberam placebo (84 dias, aproximadamente três meses), com base nos dados sobre 726 doentes.
What is the risk associated with Nexavar?
Qual é o risco associado ao Nexavar?
In clinical studies, the most common side effects with Nexavar (seen in more than 1 patient in 10) were lymphopenia (low levels of lymphocytes, a type of white blood cell), hypophosphataemia (low levels of phosphate in the blood), haemorrhage (bleeding), hypertension (high blood pressure), diarrhoea, nausea (feeling sick), vomiting, rash, alopecia (hair loss), ‘ hand foot syndrome’ (rash and pain on the palms and soles), erythema (redness), pruritus (itchiness), fatigue (tiredness), pain, and increased amylase and lipase (enzymes produced by the pancreas).
Em estudos clínicos, os efeitos secundários mais frequentes (observados em mais de 1 em cada 10 doentes) foram linfopenia (contagens baixas de linfócitos, um tipo de glóbulo branco), hipofosfatemia (baixa concentração de fosfato no sangue), hemorragia, hipertensão arterial, diarreia, náuseas (enjoos) e vómitos, erupção cutânea, alopecia (perda de cabelo) e ‘ síndrome mão- pé ’ (erupções e dor nas palmas das mãos e nas plantas dos pés), eritema (vermelhidão), prurido (comichão), fadiga (cansaço), dores e níveis elevados de amilase e lipase (enzimas produzidas pelo pâncreas).
For the full list of all side effects reported with Nexavar, see the Package Leaflet.
Para a lista completa dos efeitos secundários comunicados relativamente ao Nexavar, consulte o Folheto Informativo.
Nexavar should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to sorafenib or any of the other ingredients.
Nexavar não deve ser utilizado em pessoas que possam ser hipersensíveis (alérgicas) ao sorafenib ou a qualquer um dos outros componentes.
Caution is needed when it is taken with other medicines.
Há que proceder com precaução quando é administrado em conjunto com outros medicamentos.
See the Package Leaflet for the list of the medicines that may interact with Nexavar.
Consulte o Folheto Informativo para ver a lista de medicamentos que podem interagir com o Nexavar.
Why has Nexavar been approved?
Por que foi aprovado o Nexavar?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Nexavar’ s benefits are greater than its risks for the treatment of hepatocellular carcinoma, and of advanced renal cell carcinoma in patients who have failed prior interferon alfa or interleukin-2 based therapy, or who are considered unsuitable for such therapy.
O Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) concluiu que os benefícios do Nexavar são superiores aos riscos no tratamento do carcinoma hepatocelular e do carcinoma de células renais avançado em doentes em que um anterior tratamento com interferão alfa ou interleucina- 2 deixou de ter efeito, ou para quem esse tratamento não é adequado.
The Committee recommended that Nexavar be given marketing authorisation.
O Comité recomendou que fosse concedida uma Autorização de Introdução no Mercado para o Nexavar.
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Nexavar to Bayer HealthCare AG on 19 July 2006.
Outras informações sobre o Nexavar Em 19 de Julho de 2006, a Comissão Europeia concedeu à Bayer HealthCare AG uma Autorização de Introdução no Mercado, válida para toda a União Europeia, para o medicamento Nexavar.
The summaries of opinion of the Committee for Orphan Medicinal Products for Nexavar are available here (hepatocellular carcinoma) and here (renal cell carcinoma).
Os resumos do parecer do Comité dos Medicamentos Órfãos relativamente ao Nexavar encontram- se disponíveis aqui (carcinoma hepatocelular carcinoma) e aqui (carcinoma de células renais).
The full EPAR for Nexavar can be found here.
O EPAR completo sobre o Nexavar pode ser consultado aqui.
Pharmaceutical Form
Via de administração:
Film-coated tablet
comprimido revestido por via oral película
Nexavar 200 mg film-coated tablets
Nexavar 200 mg comprimidos revestidos por película
Each film-coated tablet contains 200 mg of sorafenib (as tosylate).
Cada comprimido revestido por película contém 200 mg de sorafenib (na forma de tosilato).
Red, round, biconvex film-coated tablets, debossed with Bayer cross on one side and "200" on the other side.
Comprimidos revestidos por película, vermelhos, redondos, biconvexos, com a cruz Bayer numa das faces e “ 200 ” na outra face.
Hepatocellular carcinoma Nexavar is indicated for the treatment of hepatocellular carcinoma (see section 5.1).
Carcinoma hepatocelular Nexavar está indicado para o tratamento do carcinoma hepatocelular (ver secção 5. 1).
Renal cell carcinoma Nexavar is indicated for the treatment of patients with advanced renal cell carcinoma who have failed prior interferon-alpha or interleukin-2 based therapy or are considered unsuitable for such therapy.
Carcinoma de células renais Nexavar está indicado para o tratamento de doentes com carcinoma de células renais avançado que registaram falha prévia com tratamento com interferon- alfa ou interleuquina- 2 ou que não são considerados elegíveis para esses tratamentos.
Nexavar treatment should be supervised by a physician experienced in the use of anticancer therapies.
O tratamento com Nexavar deve ser vigiado por um médico com experiência na utilização de tratamentos anticancerígenos.
The recommended dose of Nexavar in adults is 400 mg (two tablets of 200 mg) twice daily (equivalent to a total daily dose of 800 mg).
A posologia recomendada de Nexavar em adultos é de 400 mg (dois comprimidos de 200 mg) duas vezes ao dia (equivalente a uma posologia diária total de 800 mg).
It is recommended that sorafenib should be administered without food or with a low or moderate fat meal.
Recomenda- se que sorafenib seja administrado sem alimentos ou com uma refeição com um teor em gorduras baixo ou moderado.
If the patient intends to have a high-fat meal, sorafenib tablets should be taken at least 1 hour before or 2 hours after the meal.
Caso o doente tencione ingerir uma refeição com um teor de gorduras elevado, os comprimidos de sorafenib devem ser tomados pelo menos 1 hora antes ou 2 horas após a refeição.
Treatment should continue as long as clinical benefit is observed or until unacceptable toxicity occurs.
O tratamento deve ser mantido enquanto se observar benefício clínico ou até ocorrer toxicidade inaceitável.
Posology adjustments:
Ajustamentos posológicos:
Management of suspected adverse drug reactions may require temporary interruption or dose reduction of Nexavar therapy.
O tratamento de suspeitas de reacções adversas pode exigir a interrupção temporária ou a redução posológica do tratamento com Nexavar.
When dose reduction is necessary, the Nexavar dose should be reduced to two tablets of 200 mg once daily (see section 4.4).
Se for necessária uma redução posológica, a posologia de Nexavar deve ser reduzida para dois comprimidos de 200 mg uma vez ao dia (ver secção 4. 4).
The safety and efficacy in children and adolescents (< 18 years) have not been studied.
Doentes pediátricos: a segurança e eficácia em crianças e adolescentes (< 18 anos) não foi estudada.
Nexavar is not recommended for use in children and adolescents due to a lack of data on safety and efficacy (see section 5.3).
Nexavar não é recomendado para utilização em crianças e adolescentes devido à ausência de dados de segurança e eficácia (ver secção 5. 3).
No dose adjustment is required in the elderly (patients above 65 years of age).
2 Doentes idosos: não são necessários ajustamentos posológicos nos idosos (doentes acima de 65 anos de idade).
No dose adjustment is required in patients with mild, moderate or severe renal impairment.
Não existem dados disponíveis em doentes necessitando de diálise (ver secção 5. 2).
Monitoring of fluid balance and electrolytes in patients at risk of renal dysfunction is advised.
É aconselhada a monitorização do equilíbrio hidroelectrolítico em doentes com risco de compromisso renal.
No dose adjustment is required in patients with Child Pugh A and B (mild to moderate) hepatic impairment.
Compromisso hepático: não é necessário ajustamento posológico em doentes com compromisso hepático Child Pugh A e B (ligeiro a moderado).
No data is available on patients with Child Pugh C (severe) hepatic impairment (see section 4.4 and 5.2).
Não existem dados disponíveis em doentes com compromisso hepático Child Pugh C (grave) (ver secção 4. 4 e 5. 2).
Hand-foot skin reaction (palmar-plantar erythrodysaesthesia) and rash represent the most common adverse drug reactions with Nexavar.
Toxicidade dermatológica: reacção cutânea mão- pé (eritrodisestesia palmo- plantar) e erupções cutâneas constituem as reacções adversas mais comuns com Nexavar.
Rash and hand-foot skin reaction are usually CTC (Common Toxicity Criteria) Grade 1 and 2 and generally appear during the first six weeks of treatment with Nexavar.
As erupções cutâneas e as reacções cutâneas mão- pé são usualmente do grau 1 e 2 CTC (Common Toxicity Criteria) e surgem geralmente durante as primeiras seis semanas de tratamento com Nexavar.
Management of dermatological toxicities may include topical therapies for symptomatic relief, temporary treatment interruption and/ or dose modification of Nexavar, or in severe or persistent cases, permanent discontinuation of Nexavar (see section 4.8).
O tratamento da toxicidade dermatológica pode incluir tratamentos tópicos para alívio sintomático, interrupção temporária do tratamento e/ ou modificação da posologia de Nexavar, ou em casos graves ou persistentes, interrupção permanente de Nexavar (ver secção 4. 8).
An increased incidence of arterial hypertension was observed in Nexavar-treated patients.
Hipertensão: nos doentes tratados com Nexavar foi observado um aumento da incidência de hipertensão arterial.
Hypertension was usually mild to moderate, occurred early in the course of treatment, and was amenable to management with standard antihypertensive therapy.
A hipertensão foi usualmente ligeira a moderada, ocorreu numa fase inicial do tratamento, e respondeu à terapêutica antihipertensiva padrão.
Blood pressure should be monitored regularly and treated, if required, in accordance with standard medical practice.
A pressão sanguínea deve ser monitorizada regularmente e se necessário tratada de acordo com a prática médica padrão.
In cases of severe or persistent hypertension, or hypertensive crisis despite institution of antihypertensive therapy, permanent discontinuation of Nexavar should be considered (see section 4.8).
Nos casos de hipertensão persistente ou grave, ou crise hipertensiva apesar da instituição de terapêutica antihipertensiva, deve considerar- se a interrupção permanente do tratamento com Nexavar (ver secção 4. 8).
An increased risk of bleeding may occur following Nexavar administration.
Hemorragia: pode ocorrer um aumento do risco de hemorragia após a administração de Nexavar.
If any bleeding event necessitates medical intervention it is recommended that permanent discontinuation of Nexavar should be considered (see section 4.8).
Se algum acontecimento hemorrágico necessitar de intervenção médica recomenda- se que seja considerada a interrupção permanente de Nexavar (ver secção 4. 8).
In a randomised, placebo-controlled, double-blind study (study 1, see section 5.1) the incidence of treatment-emergent cardiac ischaemia/ infarction events was higher in the Nexavar group (2.9%) compared with the placebo group (0.4%).
Isquémia e/ ou enfarte do miocárdio: num estudo aleatorizado, controlado por placebo e duplo cego (estudo 1, ver secção 5. 1) a incidência de acontecimentos de isquémia/ enfarte do miocárdio emergentes ao tratamento foi superior no grupo Nexavar (2, 9%) em comparação com o grupo tratado com placebo (0, 4%).
In study 3 (see section 5.1), the incidence of treatment-emergent cardiac ischaemia/ infarction events was 2.7% in Nexavar patients compared with 1.3% in the placebo group.
No estudo 3 (ver secção 5. 1) a incidência de acontecimentos de isquémia/ enfarte do miocárdio emergentes ao tratamento foi de 2, 7% nos doentes do grupo Nexavar em comparação com 1, 3% no grupo placebo.
Patients with unstable coronary artery disease or recent myocardial infarction were excluded from these studies.
Os doentes com doença cardíaca coronária instável ou enfarte recente do miocárdio foram excluídos destes estudos.
Temporary or permanent discontinuation of Nexavar should be considered in patients who develop cardiac ischaemia and/ or infarction (see section 4.8).
Deve considerar- se a interrupção temporária ou permanente de Nexavar nos doentes que desenvolvem isquémia e/ ou enfarte do miocárdio (ver secção 4. 8).
Gastrointestinal perforation is an uncommon event and has been reported in less than 1% of patients taking sorafenib.
Perfuração gastrointestinal: perfuração gastrointestinal é um efeito pouco frequente que foi notificado em menos de 1% dos doentes a tomar sorafenib.
In some cases this was not associated with apparent intra- abdominal tumor.
Em alguns casos isto não foi associado com um tumor intra- abdominal aparente.
Sorafenib therapy should be discontinued (see section 4.8).
O tratamento com sorafenib deve ser interrompido (ver secção 4. 8).
No data is available on patients with Child Pugh C (severe) hepatic impairment.
Compromisso hepático: não existem dados disponíveis em doentes com compromisso hepático Child Pugh C (grave).
Since sorafenib is mainly eliminated via the hepatic route exposure might be increased in patients with severe hepatic impairment (see section 4.2 and 5.2).
Nos doentes com compromisso hepático grave a exposição ao sorafenib poderá aumentar uma vez que o sorafenib é principalmente eliminado por via hepática (ver secção 4. 2 e 5. 2).
3 Wound healing complications:
3 Co- administração com varfarina: foram notificadas hemorragias infrequentes ou elevações da Taxa Internacional Normalizada (TIN) durante o tratamento com Nexavar em alguns doentes a tomar varfarina.
No formal studies of the effect of sorafenib on wound healing have been conducted.
Complicações da cicatrização de feridas: não foram realizados estudos formais sobre os efeitos de sorafenib na cicatrização de feridas.
Temporary interruption of Nexavar therapy is recommended for precautionary reasons in patients undergoing major surgical procedures.
Por razões de precaução é recomendada a interrupção temporária da terapêutica com Nexavar em doentes submetidos a grandes cirurgias.
There is limited clinical experience regarding the timing of reinitiation of therapy following major surgical intervention.
Existe uma experiência clínica limitada relativamente ao tempo de reinício da terapêutica após grandes intervenções cirúrgicas.
Therefore, the decision to resume Nexavar therapy following a major surgical intervention should be based on clinical judgement of adequate wound healing.
Desta forma a decisão de reiniciar a terapêutica com Nexavar após uma grande intervenção cirúrgica deve basear- se na apreciação clínica da cicatrização adequada da ferida.
The experience with the use of Nexavar in elderly patients is limited.
Idosos: a experiência com a utilização de Nexavar em doentes idosos é limitada.
Cases of renal failure have been reported.
Foram notificados casos de insuficiência renal.
Monitoring of renal function should be considered.
Deve ser considerada a monitorização da função renal.
High Risk Patients, according to MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) prognostic group, were not included in the phase III clinical study in renal cell carcinoma (see study 1 in section 5.1); and benefit-risk in these patients has not been evaluated.
Carcinoma de células renais: doentes de alto risco, de acordo com o grupo de prognóstico MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), não foram incluidos no estudo clínico de fase III no carcinoma de células renais (ver estudo 1 na secção 5. 1), e a relação risco- benefício nestes doentes não foi avaliada.
Drug-drug interactions:
Interacções medicamentosas:
Caution is recommended when administering Nexavar with compounds that are metabolised/ eliminated predominantly by the UGT1A1 (e. g. irinotecan) or UGT1A9 pathways (see section 4.5).
Recomenda- se precaução ao administrar Nexavar com compostos que são metabolisados/ eliminados predominantemente pelas vias UGT1A1 (ex.: irinotecano) ou UGT1A9 (ver secção 4. 5).
Caution is recommended when sorafenib is co-administered with docetaxel (see section 4.5).
Recomenda- se precaução quando sorafenib é administrado concomitantemente com docetaxel (ver secção 4. 5).
Administration of rifampicin for 5 days before administration of a single dose of sorafenib resulted in an average 37% reduction of sorafenib AUC.
Indutores de enzimas metabólicas: a administração de rifampicina 5 dias antes da administração de uma dose única de sorafenib resultou numa redução média de 37% da AUC do sorafenib.
Other inducers of CYP3A4 activity and/ or glucuronidation (e. g.
Outros indutores da actividade do CYP3A4 e/ ou glucoronidação (ex.:
Hypericum perforatum also known as St.
Hypericum perforatum também conhecido como erva S.
John’ s wort, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, and dexamethasone) may also increase metabolism of sorafenib and thus decrease sorafenib concentrations.
João, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e dexametasona) podem também aumentar o metabolismo do sorafenib e assim diminuir as concentrações de sorafenib.
Ketoconazole, a potent inhibitor of CYP3A4, administered once daily for 7 days to healthy male volunteers did not alter the mean AUC of a single 50 mg dose of sorafenib.
Inibidores do CYP3A4: o cetoconazol, um inibidor potente do CYP3A4, administrado uma vez ao dia durante 7 dias a voluntários saudáveis do sexo masculino não alterou a AUC média de uma dose única de 50 mg de sorafenib.
These data suggest that clinical pharmacokinetic interactions of sorafenib with CYP3A4 inhibitors are unlikely.
Estes dados sugerem como improváveis interacções farmacocinéticas clínicas de sorafenib com inibidores do CYP3A4.
Sorafenib inhibited CYP2C9 in vitro.
Substratos do CYP2C9: o sorafenib inibiu o CYP2C9 in vitro.
It cannot be excluded that sorafenib may increase the concentrations of concomitantly administered substrates of CYP2C9.
Não pode excluir- se a possibilidade do sorafenib poder aumentar as concentrações de substratos do CYP2C9 administrados concomitantemente.
The concomitant treatment with Nexavar and warfarin, a CYP2C9 substrate, did not result in changes in mean PT-INR compared to placebo.
O tratamento concomitante com Nexavar e varfarina, um substrato do CYP2C9, não originou alterações na média do TP- TIN em comparação com o placebo.
However, patients taking warfarin or phenprocoumon should have their INR checked regularly (see section 4.4).
Contudo, os doentes a tomar varfarina ou fenprocumom devem verificar regularmente a sua TIN (ver secção 4. 4).
Sorafenib inhibited CYP2B6 and CYP2C8 in vitro, but the clinical relevance of this inhibition has not been evaluated.
Substratos do CYP2B6 e CYP2C8: o sorafenib inibiu o CYP2B6 e o CYP2C8 in vitro mas a relevância clínica desta inibição não foi avaliada.
It cannot be excluded that sorafenib may increase the concentrations of concomitantly administered substrates of CYP2B6 (e. g. bupropion, cyclophosphamide, efavirenz, ifosfamide, methadone) and CYP2C8 (e. g. paclitaxel, amodiaquine, repaglinide).
Não pode excluir- se que o sorafenib possa aumentar as concentrações de substratos do CYP2B6 (ex.: amfebutamona, ciclofosfamida, efavirenz, ifosfamida, metadona) e do CYP2C8 (ex.: paclitaxel, amodiaquina, repaglinida) administrados concomitantemente.
UGT1A1 and UGT1A9 substrates:
Substratos do UGT1A1 e UGT1A9:
In vitro, sorafenib inhibited glucuronidation via UGT1A1 and UGT1A9.
In vitro, o sorafenib inibiu a glucoronidação via UGT1A1 e UGT1A9.
The clinical relevance of this finding is unknown (see below and section 4.4).
Desconhece- se a relevância clínica desta observação (ver abaixo e secção 4. 4).
Concomitant administration of sorafenib and midazolam, dextromethorphan or omeprazole, which are substrates for cytochromes CYP3A4, CYP2D6 and CYP2C19 respectively, did not alter the exposure of these agents.
4 Substratos selectivos de isoformas do CYP: a administração concomitante de sorafenib e midazolam, dextrometorfano ou omeprazol, os quais são substratos dos citocromos CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C19, respectivamente, não alterou a exposição a estes agentes.
This indicates that sorafenib is neither an inhibitor nor an inducer of these cytochrome P450 isoenzymes.
Isto indica que o sorafenib não é nem um inibidor nem um indutor destas isoenzimas do citocromo P450.
Therefore, clinical pharmacokinetic interactions of sorafenib with substrates of these enzymes are unlikely.
Desta forma são improváveis interacções farmacocinéticas clínicas de sorafenib com substratos destas enzimas.
CYP1A2 and CYP3A4 activities were not altered after treatment of cultured human hepatocytes with sorafenib, indicating that sorafenib is unlikely to be an inducer of CYP1A2 and CYP3A4.
Estudos in vitro de indução de enzimas CYP: as actividades do CYP1A2 e CYP3A4 não foram alteradas após tratamento de culturas de hepatócitos humanos com sorafenib o que indica que é improvável que o sorafenib seja um indutor do CYP1A2 e CYP3A4.
P-gp-substrates:
Substratos- gp- P:
In vitro, sorafenib has been shown to inhibit the transport protein p-glycoprotein (P- gp).
In vitro, o sorafenib demonstrou inibir a proteína de transporte glicoproteína- p (gp - P).
Increased plasma concentrations of P-gp substrates such as digoxin cannot be excluded with concomitant treatment with sorafenib.
Durante o tratamento concomitante com sorafenib não pode excluir- se o aumento das concentrações plasmáticas de substratos gp- P tais como a digoxina.
In clinical studies Nexavar has been administered with a variety of other anti-neoplastic agents at their commonly used dosing regimens including gemcitabine, oxaliplatin, doxorubicin, and irinotecan.
Combinação com outros agentes anti- neoplásicos: em estudos clínicos, Nexavar foi administrado com uma variedade de outros agentes anti- neoplásicos nos seus regimes posológicos usuais, incluindo a gemcitabina, oxaliplatina, doxorrubicina e irinotecano.
Sorafenib had no effect on the pharmacokinetics of gemcitabine or oxaliplatin.
O sorafenib não exerceu efeito sobre a farmacocinética da gemcitabina ou oxaliplatina.
Concomitant treatment with Nexavar resulted in a 21% increase in the AUC of doxorubicin.
O tratamento concomitante com Nexavar resultou num aumento de 21% na AUC da doxorrubicina.
When administered with irinotecan, whose active metabolite SN-38 is further metabolised by the UGT1A1 pathway, there was a 67 - 120% increase in the AUC of SN-38 and a 26 - 42% increase in the AUC of irinotecan.
Quando administrado com irinotecano, cujo metabolito activo SN- 38 é metabolisado pela via do UGT1A1, houve um aumento de 67 – 120% na AUC do SN- 38 e de 26 – 42% na AUC do irinotecano.
The clinical significance of these findings is unknown (see section 4.4).
Desconhece- se o significado clínico destas observações (ver secção 4. 4).
Docetaxel (75 or 100 mg/ m2 administered once every 21 days) when co-administered with sorafenib (200 mg twice daily or 400 mg twice daily administered on Days 2 through 19 of a 21-day cycle with a 3-day break in dosing around administration of docetaxel) resulted in a 36-80% increase in docetaxel AUC and a 16-32% increase in docetaxel Cmax.
O docetaxel (75 ou 100 mg/ m2 administrado uma vez a cada 21 dias) quando administrado concomitantemente com sorafenib (200 mg duas vezes ao dia ou 400 mg duas vezes ao dia administrados nos Dias 2 a 19 de um ciclo de 21 dias com um intervalo de 3 dias na dosagem em torno da administração de docetaxel) resultou num aumento de 36 - 80% na AUC de docetaxel e num aumento de 16 - 32% na Cmax de docetaxel.
Caution is recommended when sorafenib is co-administered with docetaxel (see section 4.4).
Recomenda- se precaução ao administrar sorafenib concomitantemente com docetaxel (ver secção 4. 4).
There are no data on the use of sorafenib in pregnant women.
Não existem dados sobre a utilização de sorafenib em mulheres grávidas.
Studies in animals have shown reproductive toxicity including malformations (see section 5.3).
Os estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva incluindo malformações (ver secção 5. 3).
In rats, sorafenib and its metabolites were demonstrated to cross the placenta and sorafenib is anticipated to cause harmful effects on the foetus.
Em ratos, o sorafenib e os seus metabolitos demonstraram atravessar a placenta e é previsível que o sorafenib cause efeitos nocivos sobre o feto.
Nexavar should not be used during pregnancy unless clearly necessary, after careful consideration of the needs of the mother and the risk to the foetus.
Nexavar não deve ser usado durante a gravidez a não ser que seja claramente necessário, após uma cuidadosa consideração das necessidades da mãe e do risco para o feto.
Women of childbearing potential must use effective contraception during treatment.
As mulheres em idade fértil devem utilizar medidas de contracepção efectiva durante o tratamento.
Results from animal studies further indicate that sorafenib can impair male and female fertility (see section 5.3).
Resultados de estudos em animais sugerem adicionalmente que o sorafenib pode afectar a fertilidade masculina e feminina (ver secção 5. 3).
It is not known whether sorafenib is excreted in human milk.
Desconhece- se se o sorafenib é excretado no leite humano.
In animals, sorafenib and/ or its metabolites were excreted in milk.
Em animais, o sorafenib e/ ou os seus metabolitos foram excretados no leite.
Because sorafenib could harm infant growth and development (see section 5.3), women must not breast-feed during sorafenib treatment.
Uma vez que o sorafenib pode prejudicar o crescimento e desenvolvimento infantil (ver secção 5. 3), as mulheres não devem amamentar durante o tratamento com sorafenib.
There is no evidence that Nexavar affects the ability to drive or to operate machinery.
Não existem evidências de que o Nexavar afecte a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
The most common adverse reactions were diarrhoea, rash, alopecia and hand-foot syndrome (corresponds to palmar plantar erythrodysaesthesia syndrome in MedDRA).
As reacções adversas mais comuns foram diarreia, erupções cutâneas, alopécia e síndrome mão- pé (corresponde a síndrome eritrodisestesia palmo- plantar no MedDRA).
5 Table 1:
5 Quadro 1:
Adverse reactions reported in at least 5% of patients in any treatment group – study 11213 in renal cell carcinoma (see study 1 in section 5.1).
Reacções adversas notificadas em pelo menos 5% dos doentes em qualquer grupo de tratamento – estudo 11213 no carcinoma de células renais (ver estudo 1 na secção 5. 1).
class Metabolism and
Classe de sistema de órgãos Doenças do
Preferred term
Termo preferido
all grades grade 3 grade 4 all grades grade 3 grade 4
todos os grau 3 graus
nutrition disorders Nervous system
metabolismo e da nutrição Doenças do sistema
disorders
nervoso
Vascular disorders Gastrointestinal disorders
Doenças gastrointestinais Afecções dos tecidos
hypertension flushing diarrhoea nausea vomiting constipation
cutâneas
Skin and subcutaneous tissue disorders
subcutâneas
rash alopecia hand foot syndrome**
alopécia síndrome
pruritus erythema dry skin skin exfoliation
mão- pé **
Musculoskeletal and connective
prurido eritema pela seca esfoliação
arthralgia
17% 15% 11%
tissue disorders General disorders and
Afecções musculosqueléticas e
pain in extremity fatigue
artralgia dor nas
administration site conditions
dos tecidos conjuntivos
asthenia
extremidades
Adverse reactions reported in at least 5% of patients in any treatment group – study 100554 in hepatocellular carcinoma (see study 3 in section 5.1).
Reacções adversas notificadas em pelo menos 5% dos doentes em qualquer grupo de tratamento – estudo 100554 no carcinoma hepatocelular (ver estudo 3 na secção 5. 1).
Preferred
Classe de
class Metabolism and
sistema de órgãos Doenças do
term
preferido
all grades
graus
grade 3
grau 3
grade 4 all grades grade 3
grau 3 graus
grade 4
grau 4
gastrointestinal disorders
Doenças gastrointestinais
diarrhoea nausea abdominal
diarreia náuseas dor
Skin and
Afecções dos
subcutaneous
tecidos cutâneos
syndrome**
mão- pe **
tissue disorders
e subcutâneas
alopecia rash pruritus dry skin
cutâneas
General disorders and
Perturbações gerais e alterações no
administration site conditions
local de administração Exames
asthenia
astenia diminuição
Respiratory, thoracic and
complementares de diagnóstico Doenças respiratórias,
decreased
de peso
mediastinal disorders
torácicas e do mediastino
hoarseness
rouquidão
Adverse reactions reported in multiple clinical trials are listed below in Table 3, by system organ class (in MedDRA) and frequency.
Reacções adversas notificadas em múltiplos ensaios clínicos encontram- se listadas abaixo no quadro 3 por classe de sistema de órgãos (em MedDRA) e frequência.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100).
As frequências são definidas como: muito frequente (≥ 1/ 10), frequente (≥ 1/ 100, < 1/ 10), pouco frequente (≥ 1/ 1. 000, < 1/ 100).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Dentro de cada grupo de frequência os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade.
7 Table 3:
7 Quadro 3:
All adverse reactions reported in patients in multiple clinical trials
Totalidade das reacções adversas notificadas em doentes em múltiplos ensaios clínicos.
Infections and infestations
Classe de sistema de órgãos Infecções e infestações
≥ 1/ 10
Muito frequente ≥ 1/ 10
≥ 1/ 100, < 1/ 10
Frequente ≥1/ 100, < 1/ 10
≥ 1/ 1,000, < 1/ 100 folliculitis infection
Pouco frequente ≥1/ 1. 000, < 1/ 100 foliculite infecção
hypersensitivity reactions (including skin reactions and urticaria)
reacções de hipersensibilidade (incluíndo reacções cutâneas e urticária)
hypothyroidism
hipotiroidismo hiponatrémia
hypophosphataemia
hipofosfatémia
hyponatraemia dehydration
desidratação
Nervous system disorders Ear and labyrinth disorders
Doenças do sistema nervoso Afecções do ouvido e labirinto
peripheral sensory neuropathy tinnitus
neuropatia sensorial periférica acufeno
reversible posterior leukoencephalopathy*
Leucoencefalopatia posterior reversível *
myocardial ischaemia and infarction* congestive heart failure*
enfarte e isquémia do miocárdio * Insuficiência cardíaca congestiva *
haemorrhage (inc. gastrointestinal*, respiratory tract* and cerebral haemorrhage*) hypertension
Hemorragia (inc. hemorragia gastrointestinal * do tracto respiratório * e cerebral *) hipertensão
hypertensive crisis*
crise hipertensiva *
rhinorrhoea
rinorreia
Gastrointestinal disorders Hepatobiliary disorders
Doenças
diarrhoea nausea vomiting
Afecções hepatobiliares
constipation stomatitis (including dry mouth and glossodynia) dyspepsia dysphagia
boca seca e glossodinia) dispepsia disfagia
gastro oesophageal reflux disease pancreatitis gastritis gastrointestinal perforations* increase in bilirubin and jaundice cholecystitis cholangitis
pancreatite gastrite perfurações gastrointestinais * aumento da bilirrubina e icterícia colecistite colangite
8 System organ class
8 Classe de sistema de órgãos
≥ 1/ 1,000, < 1/ 100
Pouco frequente ≥1/ 1. 000, < 1/ 100
rash alopecia hand foot syndrome** erythema pruritus
síndrome mão- pé **
dry skin dermatitis exfoliative acne skin desquamation
descamação cutânea
eczema erythema multiforme minor keratoacanthoma/ squamous cell cancer of the skin
queratoacantoma carcinoma de células escamosas da pele
renal failure
Insuficiência renal
fatigue pain (including mouth, abdominal, bone, tumour pain and headache)
abdominal, óssea, dor tumoral e cefaleias)
asthenia fever influenza like illness
influenza
Investigations
complementares de
increased amylase increased lipase
aumento da lipase
weight decreased transient increase in transaminases
das transaminases
transient increase in blood alkaline phosphatase, INR abnormal, prothrombin level abnormal
sanguínea, TIN anormal, nível de protrombina anormal
* The adverse reactions may have a life-threatening or fatal outcome. ** hand foot syndrome corresponds to palmar plantar erythrodysaesthesia syndrome in MedDRA
* As reacções adversas podem colocar a vida em risco ou ter um desfecho fatal ** síndrome mão- pé corresponde a síndrome eritrodisestesia palmo- plantar no MedDRA
Laboratory test abnormalities Increased lipase and amylase were very commonly reported.
Alterações dos testes laboratoriais Aumentos da lipase e da amilase foram notificados muito frequentemente.
CTCAE Grade 3 or 4 lipase elevations occurred in 11% and 9% of patients in the Nexavar group in study 1 (RCC) and study 3 (HCC), respectively, compared to 7% and 9% of patients in the placebo group.
Ocorreram elevações da lipase de grau 3 ou 4 CTCAE em 11% e em 9% dos doentes do grupo Nexavar no estudo 1 (CCR) e no estudo 3 (CHC), respectivamente, em comparação com 7% e 9% dos doentes do grupo placebo.
CTCAE Grade 3 or 4 amylase elevations were reported in 1% and 2% of patients in the Nexavar group in study 1 and study 3, respectively, compared to 3% of patients in each placebo group.
Foram notificadas elevações da amilase de grau 3 ou 4 CTCAE em 1% e em 2% dos doentes do grupo Nexavar no estudo 1 e no estudo 3 respectivamente, em comparação com 3% dos doentes em cada grupo placebo.
Clinical pancreatitis was reported in 2 of 451 Nexavar treated patients (CTCAE Grade 4) in study 1, 1 of 297 Nexavar treated patients in study 3 (CTCAE Grade 2), and 1 of 451 patients (CTCAE Grade 2) in the placebo group in study 1.
Nos doentes tratados com Nexavar foi notificada pancreatite clínica, em 2 de 451 doentes (CTCAE grau 4) no estudo 1, em 1 de 297 doentes (CTCAE grau 2) no estudo 3, e em 1 de 451 doentes (CTCAE grau 2) no grupo placebo no estudo 1.
Hypophosphataemia was a very common laboratory finding, observed in 45% and 35% of Nexavar treated patients compared to 12% and 11% of placebo patients in study 1 and study 3, respectively.
Hipofosfatémia constituiu uma observação laboratorial muito comum observada em 45% e em 35% dos doentes tratados com Nexavar em comparação com 12% e 11% dos doentes placebo no estudo 1 e no estudo 3 respectivamente.
CTCAE Grade 3 hypophosphataemia (1 – 2 mg/ dl) in study 1 occurred in 13% of Nexavar treated patients and 3% of patients in the placebo group, in study 3 in 11% of Nexavar treated patients and 2% of patients in the placebo group.
No estudo 1 ocorreu hipofosfatémia de grau 3 CTCAE (1 - 2 mg/ dl) em 13% dos doentes tratados com Nexavar e em 3% dos doentes do grupo placebo, e no estudo 3 em 11% dos doentes tratados com Nexavar e em 2% dos doentes do grupo placebo.
There were no cases of CTCAE Grade 4 hypophosphataemia (< 1 mg/ dl) reported in either Nexavar or placebo patients in study 1, and 1 case in the placebo group in study 3.
No estudo 1 não houve casos notificados de hipofosfatémia grau 4 CTCAE (< 1 mg/ dl) quer nos doentes tratados com Nexavar quer com placebo e, no estudo 3 houve 1 caso no grupo placebo.
The aetiology of hypophosphataemia associated with Nexavar is not known.
Não se conhece a etiologia da hipofosfatémia associada ao Nexavar.
CTCAE Grade 3 or 4 laboratory abnormalities occurring in ≥ 5% of Nexavar treated patients included lymphopenia and neutropenia.
Alterações laboratoriais CTCAE de grau 3 ou 4 que ocorreram em ≥ 5% dos doentes tratados incluiram linfopenia e neutropenia.
9 4.9 Overdose
9 4. 9 Sobredosagem
There is no specific treatment for Nexavar overdose.
Não existe tratamento específico para a sobredosagem com Nexavar.
The highest dose of sorafenib studied clinically is 800 mg twice daily.
A dose mais elevada de sorafenib estudada clinicamente é de 800 mg duas vezes ao dia.
The adverse events observed at this dose were primarily diarrhoea and dermatological events.
Os efeitos adversos observados com esta dose foram principalmente diarreia e acontecimentos dermatológicos.
In the event of suspected overdose Nexavar should be withheld and supportive care instituted where necessary.
Na eventualidade de suspeita de sobredosagem, Nexavar deve ser suspenso e instituído tratamento de suporte quando necessário.
Protein kinase inhibitors, ATC code:
Grupo farmacoterapêutico: inibidores da proteína quinase, Código ATC:
Sorafenib is a multikinase inhibitor which has demonstrated both anti-proliferative and anti- angiogenic properties in vitro and in vivo.
Sorafenib é um novo inibidor multiquinase que demonstrou propriedades anti- proliferativas e anti - angiogénicas tanto in vitro como in vivo.
Mechanism of action and pharmacodynamic effects Sorafenib is a multikinase inhibitor that decreases tumour cell proliferation in vitro.
Mecanismo de acção e efeitos farmacodinâmicos Sorafenib é um inibidor multiquinase que diminui a proliferação das células tumorais in vitro.
Sorafenib inhibits tumour growth of a broad spectrum of human tumour xenografts in athymic mice accompanied by a reduction of tumour angiogenesis.
Sorafenib inibe o crescimento tumoral de um largo espectro de xenotransplantes tumorais humanos em ratinhos atímicos acompanhado por uma redução da angiogénese tumoral.
Sorafenib inhibits the activity of targets present in the tumour cell (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT, and FLT-3) and in the tumour vasculature (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3, and PDGFR-ß).
Sorafenib inibe a actividade de alvos presentes nas células tumorais (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c- KIT, e FLT- 3) e na vasculatura tumoral (CRAF, VEGFR- 2, VEGFR- 3, e PDGFR- ß).
RAF kinases are serine/ threonine kinases, whereas c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3, and PDGFR-ß are receptor tyrosine kinases.
As RAF quinases são quinases serina/ treonina, enquanto que c- KIT, FLT- 3, VEGFR- 2, VEGFR- 3, e PDGFR- ß são receptores quinase tirosina.
The clinical safety and efficacy of Nexavar have been studied in patients with hepatocellular carcinoma (HCC) and in patients with advanced renal cell carcinoma (RCC).
A segurança e eficácia clínica de Nexavar foram estudadas em doentes com carcinoma hepatocelular (CHC) e em doentes com carcinoma de células renais avançado (CCR).
Hepatocellular carcinoma Study 3 (study 100554) was a Phase III, international, multi-centre, randomised, double blind, placebo-controlled study in 602 patients with hepatocellular carcinoma.
Carcinoma hepatocelular O estudo 3 (estudo 100554) foi um estudo de fase III, internacional, multicêntrico, aleatorizado, em duplo cego, controlado por placebo em 602 doentes com carcinoma hepatocelular.
Demographics and baseline disease characteristics were comparable between the Nexavar and the placebo group with regard to ECOG status (status 0:
As características basais da doença e demográficas eram comparáveis entre o grupo Nexavar e o grupo placebo relativamente ao estado ECOG (estado 0:
54%; status 1:
54% vs 54%; estado 1:
39%; status 2:
38% vs 39%; estado 2:
7%), TNM stage (stage I: < 1% vs. < 1%; stage II:
8% vs 7%), estadio TMN (estadio I: < 1% vs < 1%; estadio II:
8.3%; stage III:
10, 4% vs 8, 3%; estadio III:
43.6%; stage IV:
37, 8% vs 43, 6%; estadio IV:
46.9%), and BCLC stage (stage B:
50, 8% vs 46, 9%), e estadio BCLC (estadio B:
83.2%; stage D: < 1% vs.
18, 1% vs 16, 8%; estadio C:
0%).
81, 6% vs 83, 2%; estadio D: < 1% vs 0%).
The study was stopped after a planned interim analysis of OS had crossed the prespecified efficacy boundary.
O estudo foi interrompido após uma análise interina planeada da SG ter cruzado o limite pré - especificado da eficácia.
This OS analysis showed a statistically significant advantage for Nexavar over placebo for OS (HR:
Esta análise da SG mostrou uma vantagem estatisticamente significativa de Nexavar sobre placebo para a SG (HR:
0.69, p = 0.00058, see Table 4).
0, 69, p = 0, 00058, ver Quadro 4).
In the prespecified stratification factors (ECOG status, presence or absence of macroscopic vascular invasion and/ or extrahepatic tumour spread) the hazard ratio consistently favoured Nexavar over placebo.
Nos factores pré - especificados de estratificação (estado ECOG, presença ou ausência de invasão vascular macroscópica e/ ou disseminação extrahepática do tumor) o hazard ratio favoreceu consistentemente Nexavar sobre placebo.
The descriptive subgroup analysis suggested a potentially less pronounced treatment effect for the subgroups of patients below 65 years of age and those with metastatic disease.
A análise descritiva de subgrupos sugeriu um efeito de tratamento potencialmente menos pronunciado para os subgrupos de doentes com idade inferior a 65 anos e para os doentes com doença metastática.
There are limited data from this study in patients with Child Pugh B liver impairment and only one patient with Child Pugh C had been included.
Existem dados limitados deste estudo em doentes com compromisso hepático Child Pugh B e apenas foi incluído um doente com Child Pugh C.
10 Table 4:
10 Quadro 4:
Efficacy Results from study 3 (study 100554) in hepatocellular carcinoma
Resultados de eficácia do estudo 3 (estudo 100554) no carcinoma hepatocelular
Efficacy Parameter
Parâmetro de eficácia
P-value
Valor- P
HR (95% CI)
HR (IC 95%)
Overall Survival (OS) [median, weeks (95% CI)]
Sobrevivência global (SG) [mediana, semanas (IC 95%)]
Time to Progression (TTP) [median, weeks (95% CI)]**
Tempo para progressão (TPP) [mediana, semanas (IC 95%)] **
CI=Confidence interval, HR=Hazard ratio (Nexavar over placebo) *statistically significant as the p-value was below the prespecified O’ Brien Fleming stopping boundary of 0.0077 **independent radiological review
IC=intervalo de confiança, HR=Hazard ratio (Nexavar sobre placebo) * estatisticamente significativo uma vez que o valor- p foi inferior ao limite pré- especificado de interrupção de O´Brien Fleming de 0, 0077 ** revisão radiológica independente
Renal cell carcinoma The safety and efficacy of Nexavar in the treatment of advanced renal cell carcinoma (RCC) were investigated in two clinical studies:
Carcinoma de células renais A segurança e eficácia de Nexavar no tratamento do carcinoma de células renais avançado (CCR) foram estudadas nos seguintes dois estudos clínicos:
Study 1 (study 11213) was a Phase III, multi-centre, randomised, double blind, placebo-controlled study in 903 patients.
O estudo 1 (estudo 11213) foi um estudo de Fase III, multicêntrico, aleatorizado, duplo cego, controlado por placebo em 903 doentes.
Only patients with clear cell renal carcinoma and low and intermediate risk MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) were included.
Apenas foram incluídos doentes com evidente carcinoma das células renais e risco MSKCC (Memorial Sloam Kettering Cancer Center) baixo e intermédio.
The primary endpoints were overall survival and progression-free survival (PFS).
Os marcadores primários foram a sobrevivência global e a sobrevivência sem progressão (SSP).
Approximately half of the patients had an ECOG performance status of 0, and half of the patients were in the low risk MSKCC prognostic group.
Aproximadamente metade dos doentes teve 0 na escala de estado de desempenho ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) e metade dos doentes apresentavam- se no grupo de prognóstico baixo do MSKCC.
PFS was evaluated by blinded independent radiological review using RECIST criteria.
A SSP foi avaliada através de uma revisão radiológica cega independente, utilizando os critérios RECIST.
The PFS analysis was conducted at 342 events in 769 patients.
A análise SSP foi realizada aos 342 acontecimentos em 769 doentes.
The median PFS was 167 days for patients randomised to Nexavar compared to 84 days for placebo patients (HR = 0.44; 95% CI:
A mediana da SSP foi de 167 dias para os doentes aleatorizados a Nexavar em comparação com 84 dias para os doentes do grupo placebo (HR = 0, 44; IC 95%:
0.35 - 0.55; p < 0.000001).
0, 35 - 0, 55; p < 0, 000. 001).
Age, MSKCC prognostic group, ECOG PS and prior therapy did not affect the treatment effect size.
A idade, o grupo de prognóstico MSKCC, ED ECOG e a terapêutica anterior não afectaram a dimensão do efeito do tratamento.
An interim analysis (second interim analysis) for overall survival was conducted at 367 deaths in 903 patients.
Foi realizada uma análise interina da sobrevivência global (segunda análise interina) às 367 mortes em 903 doentes.
The nominal alpha value for this analysis was 0.0094.
O valor alfa nominal para esta análise foi de 0, 0094.