qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Non-inferiority of the XELOX-containing arms compared with the FOLFOX-4-containing arms in the overall comparison was demonstrated in terms of progression-free survival and overall survival in the eligible per-protocol population.
Globalmente foi demonstrada não inferioridade nos braços com XELOX comparativamente aos braços com FOLFOX- 4, em termos de sobrevivência livre de progressão e sobrevivência global na população eligível de acordo com o protocolo.
Superiority of the Avastin-containing arms versus the chemotherapy alone arms in the overall comparison was demonstrated in terms of progression-free survival in the ITT population (Table 6)
A superioridade nos braços contendo Avastin versus os braços apenas com quimioterapia foi demonstrada na comparação global em termos de sobrevivência livre de progressão na população ITT (Tabela 6).
Secondary PFS analyses, based on ‘ on-treatment’ -based response assessments, confirmed the significantly superior clinical benefit for patients treated with Avastin (analyses shown in Table 6), consistent with the statistically significant benefit observed in the pooled analysis.
A análise secundária da sobrevivência livre de progressão (PFS), baseadas nas avaliações de resposta durante o tratamento, confirmou o benefício clínico significativamente superior nos doentes tratados com Avastin (análise demonstrada na Tabela 6), consistente com o benefício estatisticamente significativo observado no grupo de análises efectuadas.
Key efficacy results for the superiority analysis
17 Tabela 6 Principais resultados de eficácia na análise de superioridade (população ITT, Estudo NO16966)
Endpoint (months)
Endpoint (meses)
FOLFOX-4 or XELOX
FOLFOX- 4 ou XELOX
P Value
Valor de p
Primary endpoint
Objectivo primário
Median PFS**
PFS mediana **
Hazard ratio (97.5% CI)a
Hazard Ratio (IC 97, 5%) a
Median PFS (on treatment)**
mediana (em tratamento) **
Hazard ratio (97.5% CI)
Hazard Ratio (IC 97, 5%)
Assessment)**
Taxa de resposta global (Avaliação do Invest.) **
Median overall survival*
Sobrevivência global mediana *
* Overall survival analysis at clinical cut-off 31 January 2007 ** Primary analysis at clinical cut-off 31 January 2006 a relative to control arm
* Análise de sobrevivência global ao cut- off clínico de 31 Janeiro 2007 ** Análise primária ao cut- off clínico de 31 Janeiro 2006 a Relativamente ao braço de controlo
In the FOLFOX treatment subgroup, the median PFS was 8.6 months in placebo and 9.4 months in bevacizumab treated patients, HR = 0.89, 97.5% CI = [0.73; 1.08]; p-value = 0.1871, the corresponding results in the XELOX treatment subgroup being 7.4 vs.
No subgrupo de tratamento com FOLFOX, a PFS mediana foi de 8, 6 meses nos doentes a receber placebo e de 9, 4 meses nos doentes tratados com bevacizumab, Hazard Ratio (HR) = 0, 89, IC 97, 5% = [0, 73; 1, 08]; valor de p = 0, 1871; os resultados correspondentes no subgrupo de tratamento com XELOX foram de 7, 4 vs.
9.3 months, HR = 0.77, 97.5% CI = [0.63; 0.94]; p-value = 0.0026.
9, 3 meses, HR = 0, 77, IC 97, 5% = [0, 63; 0, 94]; valor de p = 0, 0026.
The median overall survival was 20.3 months in placebo and 21.2 months in bevacizumab treated patients in the FOLFOX treatment subgroup, HR=0.94, 97.5% CI = [0.75; 1.16]; p-value = 0.4937, the corresponding results in the XELOX, treatment subgroup being 19.2 vs.
No subgrupo de tratamento com FOLFOX, a mediana da sobrevivência global foi de 20, 3 meses nos doentes a receber placebo e de 21, 2 meses nos doentes tratados com bevacizumab, HR = 0, 94, IC 97, 5% = [0, 75; 1, 16]; valor de p = 0, 4937; os resultados correspondentes no subgrupo de tratamento com XELOX foram de 19, 2 vs.
21.4 months, HR = 0.84, 97.5% CI = [0.68; 1.04]; p-value = 0.0698.
21, 4 meses, HR = 0, 84, IC 97, 5% = [0, 68; 1, 04]; valor de p = 0, 0698.
ECOG E3200 This was a phase III randomised, active-controlled, open-label study investigating Avastin 10 mg/ kg in combination with leucovorin with 5-fluorouracil bolus and then 5-fluorouracil infusional, with IV oxaliplatin (FOLFOX-4), administered on a 2-weekly schedule in previously-treated patients (second line) with advanced colorectal cancer.
ECOG E3200 Este foi um estudo de fase III, aleatorizado, controlado por substância activa, aberto, para investigação de Avastin 10 mg/ kg em associação com folinato de cálcio e 5- fluorouracilo em bólus, seguido de perfusão de 5- fluorouracilo com oxaliplatina por via intravenosa (FOLFOX- 4), administrado cada 2 semanas em doentes previamente tratados (segunda linha) com cancro do cólon ou do recto avançado.
In the chemotherapy arms, the FOLFOX-4 regimen used the same doses and schedule as shown in Table 5 for Study NO16966.
Nos braços com quimioterapia, o regime de FOLFOX- 4 utilizou as mesmas doses e posologia referidas na Tabela 5 para o Estudo NO16966.
The primary efficacy parameter of the trial was overall survival, defined as the time from randomization to death from any cause.
O parâmetro primário de eficácia do ensaio foi a sobrevivência global, definida como o tempo desde a aleatorização à morte por qualquer causa.
Eight hundred and twenty-nine patients were randomised (292 FOLFOX-4, 293 Avastin +_FOLFOX-4 and 244 Avastin monotherapy).
Foram aleatorizados 829 doentes (292 FOLFOX- 4, 293 Avastin + FOLFOX- 4 e 244 para Avastin em monoterapia).
The addition of Avastin to FOLFOX-4 resulted in a statistically significant prolongation of survival.
A adição de Avastin a FOLFOX- 4 resultou num aumento estatisticamente significativo da sobrevivência.
Statistically significant improvements in progression-free survival and objective response rate were also observed (see Table 7).
Observaram- se também melhorias estatisticamente significativas na sobrevivência livre de progressão e na taxa de resposta objectiva (ver Tabela 7).
17 Table 7
18 Tabela 7
Efficacy Results for Study E3200
Resultados de eficácia obtidos no Estudo E3200
Number of Patients Overall Survival
Número de Doentes
Median (months)
Mediana (meses)
95% confidence
Intervalo de confiança de 95% b Hazard Ratio
interval b
10, 12 – 11, 86
Hazard ratio
(valor de p = 0, 0012)
(p-value = 0.0012) Progression-Free Survival
Sobrevivência Livre de Progressão
Median (months) Hazard ratio
Mediana (meses) Hazard Ratio
(p-value < 0.0001) Objective Response Rate
de p < 0, 0001)
Rate
Taxa
a 10 mg/ kg every 2 weeks b Relative to control arm
(valor de p < 0, 0001) a 10 mg/ kg de 2 em 2 semanas b Relativamente ao braço de controlo
No significant difference was observed in the duration of overall survival between patients who received Avastin monotherapy compared to patients treated with FOLFOX-4.
Não foi observada diferença significativa na duração da sobrevivência global entre doentes que receberam Avastin em monoterapia comparativamente a doentes tratados com FOLFOX- 4.
Progression-free survival and objective response rate were inferior in the Avastin monotherapy arm compared to the FOLFOX-4 arm.
A sobrevivência livre de progressão e a taxa de resposta objectiva foram inferiores no braço com Avastin em monoterapia comparativamente ao braço com FOLFOX- 4.
The benefit of Avastin re-treatment in metastatic colorectal cancer patients who were exposed to Avastin in previous therapies has not been addressed in randomized clinical trials.
O benefício de re- tratamento com Avastin em doentes com cancro do cólon ou do recto metastizado anteriormente expostos a Avastin em tratamentos prévios, não foi avaliado em ensaios clínicos aleatorizados.
Study E2100 was an open-label, randomised, active controlled, multicentre clinical trial evaluating Avastin in combination with paclitaxel for locally recurrent or metastatic breast cancer in patients who had not previously received chemotherapy for locally recurrent and metastatic disease.
O estudo E2100 foi um ensaio clínico aberto, aleatorizado, controlado por comparador activo, multicêntrico, para avaliar o Avastin em associação com paclitaxel no cancro da mama localmente avançado ou metastático em doentes não anteriormente tratados com quimioterapia para a doença metastática ou localmente avançada.
Patients were randomised to paclitaxel alone (90 mg/ m2 IV over 1 hour once weekly for three out of four weeks) or in combination with Avastin (10 mg/ kg IV infusion every two weeks).
Os doentes foram aleatoriamente distribuídos para o braço de tratamento com paclitaxel sozinho (90 mg/ m2 IV durante 1 hora, uma vez por semana, durante três semanas em cada quatro) ou no braço em associação com Avastin (10 mg/ kg IV por perfusão, administrado de duas em duas semanas).
Prior hormonal therapy for the treatment of metastatic disease was allowed.
Foi permitida terapêutica hormonal anterior, para tratamento da doença metastática.
Adjuvant taxane therapy was allowed only if it was completed at least 12 months prior to study entry.
A terapêutica adjuvante com taxanos foi permitida apenas nos casos em que tivesse sido concluída, pelo menos, 12 meses antes do doente entrar para o estudo.
Of the 722 patients in the study, the majority of patients had HER2-negative disease (90%), with a small number of patients with unknown (8%) or confirmed HER2-positive status (2%), who had previously been treated with or were considered unsuitable for trastuzumab therapy.
Neste pequeno número doentes, incluíam- se doentes anteriormente tratados com trastuzumab e doentes para os quais este tratamento não foi considerado adequado.
Furthermore, 65% of patients had received adjuvant chemotherapy including 19% prior taxanes and 49% prior anthracyclines.
Adicionalmente, 65% dos doentes tinham sido anteriormente submetidos a quimioterapia adjuvante, incluindo taxanos (19%) e antraciclinas (49%).
Patients with central nervous system metastasis, including previously treated or resected brain lesions, were excluded.
Foram excluídos doentes com metástases do sistema nervoso central, incluindo doentes com lesões cerebrais anteriormente tratadas ou sujeitas a ressecção.
In Study E2100, patients were treated until disease progression.
No estudo E2100, os doentes foram tratados até progressão de doença.
In situations where early discontinuation of chemotherapy was required, treatment with Avastin as a single agent continued until disease progression.
Em situações em que a descontinuação precoce da quimioterapia era necessária, o tratamento com Avastin em monoterapia manteve- se até progressão de doença.
The patient characteristics were similar across the study arms.
As características dos doentes eram semelhantes nos braços do
The primary endpoint of this trial was progression free survival (PFS), based on study investigators’ assessment of disease progression.
O objectivo primário deste ensaio clínico era a sobrevivência livre de progressão, baseada na avaliação, pelo investigador, da progressão de doença.
In addition, an independent review of the primary endpoint was also conducted.
Adicionalmente, foi também efectuada uma revisão independente do objectivo primário.
The results of this study are presented in Table 8.
Os resultados deste estudo são apresentados na tabela 8.
18 Table 8
Tabela 8
Study E2100 Efficacy Results:
Resultados de eficácia do estudo E2100:
Progression-free survival
livre de progressão
Investigator Assessment*
Avaliação do Investigator *
IRF Assessment
Avaliação Independente
Median PFS (months)
PFS Mediana (meses)
(0.343; 0.516) < 0.0001
< 0, 0001
Response rates (for patients with measurable disease)
Taxas de Resposta (em doentes com doença mensurável)
Investigator Assessment
Avaliação do Investigator
% pts with objective response
% doentes com resposta objectiva
* primary analysis
* análise primária
Median OS (months) HR
OS Mediana (meses) HR
(95% CI) p-value
(IC 95%) Valor de p
The clinical benefit of Avastin as measured by PFS was seen in all pre-specified subgroups tested (including disease-free interval, number of metastatic sites, prior receipt of adjuvant chemotherapy and estrogen receptor (ER) status).
O benefício clínico do Avastin, medido pela sobrevivência livre de progressão, foi observado em todos os subgrupos testados pré- especificados (incluindo intervalo livre de doença, número de locais metastáticos, tratamento anterior com quimioterapia adjuvante e status do receptor de estrogénio).
The safety and efficacy of Avastin, in addition to platinum-based chemotherapy, in the first-line treatment of patients with non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC), was investigated in studies E4599 and BO17704.
A segurança e eficácia de Avastin em associação a quimioterapia com base em platinos, no tratamento em primeira linha de doentes com cancro do pulmão de células não pequenas não escamosas, foram estudadas nos estudos E4599 e BO17704.
An overall survival benefit has been demonstrated in study E4599 with a 15 mg/ kg/ q3wk dose of bevacizumab.
No estudo E4599 foi demonstrado um benefício em termos de sobrevivência global com uma dose de bevacizumab de 15 mg/ kg, administrada cada 3 semanas.
Study BO17704 has demonstrated that both 7.5 mg/ kg/ q3wk and 15 mg/ kg/ q3wk bevacizumab doses increase progression free survival and response rate.
O estudo BO17704 demonstrou o aumento da sobrevivência livre de progressão e da taxa de resposta com ambas as doses de bevacizumab, 7, 5 mg/ kg, administrada cada 3 semanas e 15 mg/ kg, administrada cada 3 semanas.
Due to the short duration of follow-up in study BO17704 no conclusions can be drawn regarding a benefit in overall survival.
Devido à curta duração do período de seguimento (follow- up) do estudo BO17704, não é possível retirar conclusões sobre o benefício na sobrevivência global.
E4599 was an open-label, randomised, active-controlled, multicentre clinical trial evaluating Avastin as first-line treatment of patients with locally advanced (stage IIIb with malignant pleural effusion), metastatic or recurrent NSCLC other than predominantly squamous cell histology.
O estudo E4599 foi um estudo aberto, aleatorizado, controlado activamente, multicêntrico para avaliação de Avastin no tratamento de primeira linha de doentes com cancro do pulmão de células não pequenas localmente avançado (estádio IIIb com derrame pleural maligno), metastático ou recidivante, excluindo histologia com predomínio de células escamosas.
Patients were randomized to platinum-based chemotherapy (paclitaxel 200 mg/ m2 and carboplatin AUC = 6.0, both by IV infusion) (PC) on day 1 of every 3-week cycle for up to 6 cycles or PC in combination with Avastin at a dose of 15 mg/ kg IV infusion day 1 of every 3-week cycle.
Os doentes foram aleatoriamente distribuídos para o braço de quimioterapia à base de platinos (200 mg/ m2 de paclitaxel e carboplatina AUC = 6, 0; ambos administrados por perfusão IV) (PC), administrada no dia 1 de cada ciclo de 3 semanas até um total de 6 ciclos ou para o braço com PC em associação com Avastin na dose de 15 mg/ kg, administrado por perfusão IV, no dia 1 de cada ciclo de
After completion of six cycles of carboplatin-paclitaxel chemotherapy or upon premature discontinuation of chemotherapy, patients on the Avastin + carboplatin– paclitaxel arm continued to receive Avastin as a single agent every 3 weeks until disease progression.
Após a conclusão dos seis ciclos de quimioterapia com carboplatina - paclitaxel ou após descontinuação prematura da quimioterapia, os doentes no braço de Avastin + carboplatina- paclitaxel continuaram a receber Avastin em monoterapia cada 3 semanas até progressão da doença.
878 patients were randomised to the two arms.
Foram randomizados para os dois braços de tratamento 878 doentes.
During the study, of the patients who received trial treatment, 32.2% (136/ 422) of patients received 7-12 administrations of Avastin and 21.1% (89/ 422) of patients received 13 or more administrations of Avastin.
Durante o estudo, dos doentes que receberam medicação de ensaio, 32, 2% (136/ 422) receberam 7- 12 administrações de Avastin e 21, 1% (89/ 422) receberam 13 ou mais administrações de Avastin.
19 The primary endpoint was duration of survival.
O endpoint primário foi a duração da sobrevivência.
Results are presented in Table 9.
Os resultados são apresentados na Tabela 9.
Efficacy results for study E4599
Resultados de eficácia do estudo E4599
Carboplatin/ Paclitaxel
Carboplatina / Paclitaxel
Carboplatin/ Paclitaxel + Avastin
Carboplatina / Paclitaxel + Avastin
15
15 mg/ kg cada 3 semanas Número de doentes
Median (months)
Sobrevivência Global
10.3
Mediana (meses) Hazard Ratio
95% CI (0.69, 0.93) Progression-Free Survival
IC 95% (0, 69; 0, 93) Sobrevivência Livre de Progressão
95% CI (0.56, 0.76) Overall Response Rate
IC 95% (0, 56; 0, 76) Taxa de Resposta Global
Rate (percent)
Taxa (percentagem)
In an exploratory analysis, the extent of Avastin benefit on overall survival was less pronounced in the subgroup of patients who did not have adenocarcinoma histology.
Numa análise explanatória, a magnitude do benefício de Avastin na sobrevivência global foi menos pronunciada no subgrupo de doentes que não apresentava histologia de adenocarcinoma.
Study BO17704 was a randomised, double-blind phase III study of Avastin in addition to cisplatin and gemcitabine versus placebo, cisplatin and gemcitabine in patients with locally advanced (stage IIIb with supraclavicular lymph node metastases or with malignant pleural or pericardial effusion), metastatic or recurrent non-squamous NSCLC, who had not received prior chemotherapy.
O estudo BO17704 foi um estudo de fase III, aleatorizado, duplamente cego, com Avastin em associação a cisplatina e gemcitabina versus placebo, cisplatina e gemcitabina, em doentes com cancro do pulmão de células não pequenas não escamosas, localmente avançado (estádio IIIb com metástases no gânglio linfático supraclavicular ou com derrame pleural ou pericárdico maligno), metastático ou recidivante, que não foram previamente tratados com quimioterapia.
The primary endpoint was progression free survival (PFS).
O endpoint primário foi a sobrevivência livre de progressão (PFS).
Patients were randomised to platinum-based chemotherapy, cisplatin 80 mg/ m2 i. v. infusion on day 1 and gemcitabine 1250 mg/ m2 i. v. infusion on days 1 and 8 of every 3-week cycle for up to 6 cycles (CG) with placebo or CG with Avastin at a dose of 7.5 or 15 mg/ kg IV infusion day 1 of every 3-week cycle.
Os doentes foram aleatoriamente distribuídos para o braço de quimioterapia à base de platinos, cisplatina 80 mg/ m2, administrada por perfusão IV no dia 1 e 1250 mg/ m2 de gemcitabina, administrada por perfusão IV, nos dias 1 e 8 de cada ciclo de 3 semanas até um total de 6 ciclos (CG) com placebo ou para o braço de CG com Avastin na dose de 7, 5 mg/ kg ou 15 mg/ kg, administrado por perfusão IV, no dia 1 de cada ciclo de 3 semanas.
In the Avastin-containing arms, patients could receive Avastin as a single-agent every 3 weeks until disease progression or unacceptable toxicity.
Nos braços contendo Avastin, os doentes podiam receber Avastin em monoterapia cada 3 semanas até progressão de doença ou toxicidade inaceitável.
Study results show that 94% (277 / 296) of eligible patients went on to receive single agent bevacizumab at cycle 7.
Os resultados do estudo mostram que 94% (277/ 296) dos doentes elegíveis continuaram a receber bevacizumab em monoterapia no ciclo 7.
The efficacy results are presented in Table 10.
Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 10.
Efficacy results for study BO17704
21 Tabela 10 Resultados de eficácia do estudo BO17704
Cisplatin/ Gemcitabine
Cisplatina/ Gemcitabina + Avastin
Cisplatin/ Gemcitabine + placebo
Cisplatina/ Gemcitabina + placebo
+ Avastin 7.5 mg/ kg q 3 weeks
7, 5 mg/ kg cada 3 semanas
+ Avastin 15 mg/ kg q 3 weeks
15 mg/ kg cada 3 semanas
Number of
Número de doentes
Progression-Free Survival
Sobrevivência livre de progressão
(p =
(p= 0, 0026)
Best Overall Response Rate a
Melhor Taxa de resposta global a
a patients with measurable disease at baseline
a doentes com doença mensurável na baseline
Avastin in Combination with Interferon alfa-2a for the First-Line Treatment of Advance and/ or Metastatic Renal Cell Cancer (BO17705)
Avastin em associação com Interferão alfa- 2a no tratamento de primeira linha do cancro de células renais avançado e/ ou metastizado (BO17705)
This was a phase III randomised double-blind trial conducted to evaluate the efficacy and safety of Avastin in combination with interferon (IFN) alfa-2a (Roferon®) versus IFN alfa-2a alone as first-line treatment in mRCC.
Este foi um ensaio de fase III, aleatorizado, com dupla ocultação, para avaliar a eficácia e a segurança de Avastin em associação com interferão (IFN) alfa- 2a (Roferon®), versus IFN alfa- 2a em monoterapia, no tratamento de primeira linha do cancro de células renais avançado e/ ou metastizado.
The 649 randomized patients (641 treated) had Karnofsky Performance Status (KPS) of ≥ 70%, no CNS metastases and adequate organ function.
Os 649 doentes aleatorizados (641 tratados) apresentavam um Karnofsky Performance Status (KPS) ≥70%, não tinham metástases no SNC nem alterações funcionais dos órgãos.
Patients were nephrectomised for primary renal cell carcinoma.
Os doentes foram nefrectomizados para carcinoma primário de células renais.
Avastin 10 mg/ kg was given every 2 weeks until disease progression.
Foi administrado Avastin 10 mg/ Kg a cada 2 semanas até à progressão de doença.
IFN alfa-2a was given up to 52 weeks or until disease progression at a recommend starting dose of 9 MIU three times a week, allowing a dose reduction to 3 MIU three times a week in 2 steps.
O INF alfa- 2a foi administrado até às 52 semanas ou até à progressão de doença, numa dose inicial recomendada de 9 MUI, três vezes por semana, sendo permitida a redução de dose, em duas etapas, para 3 MUI três vezes por semana.
Patients were stratified according to country and Motzer score and the treatment arms were shown to be well balanced for the prognostic factors.
Os doentes foram estratificados de acordo com o país e a pontuação Motzer, e os braços de tratamento demonstraram estar bem equilibrados em relação aos factores de prognóstico.
28% with IFN alfa-2a +Avastin), and 251 died.
À data de cut- off tinham ocorrido 505 casos de progressão, 111 doentes permaneciam em tratamento, 287 tinham descontinuado (as descontinuações da terapêutica do estudo devido a acontecimentos adversos foi de 12% com IFN alfa- 2a versus 28% com IFN alfa- 2a + Avastin) e 251 tinham morrido.
Ninety seven (97) patients in the IFN alfa-2a arm and 131 patients in the Avastin arm reduced the dose of IFN alfa-2a from 9 MIU to either 6 or 3 MIU three times a week as pre-specified in the protocol.
Noventa e sete (97) doentes no braço de tratamento com IFN alfa- 2a e 131 doentes no braço de tratamento com Avastin reduziram a dose de IFN alfa- 2a de 9 MUI para 6 ou 3 MUI, três vezes por semana, tal como pré- especificado no protocolo.
Dose-reduction of IFN alfa-2a did not appear to affect the efficacy of the combination of Avastin and IFN alfa-2a based on PFS event free rates over time, as shown by a sub-group analysis.
A redução de dose de IFN alfa- 2a não pareceu afectar a eficácia da associação de Avastin e IFN alfa- 2a, baseada nas taxas livres do evento PFS ao longo do tempo, tal como demonstrado numa análise de subgrupo.
The 131 patients in the Avastin + IFN alfa-2a arm who reduced and maintained the IFN alfa-2a dose at 6 or 3 MIU during the study, exhibited at 6, 12 and 18 months PFS event free rates of 73, 52 and 21% respectively, as compared to 61, 43 and 17% in the total population of patients receiving Avastin + IFN alfa-2a.
Os 131 doentes no braço de tratamento Avastin + IFN alfa- 2a, que reduziram e mantiveram a dose de IFN alfa- 2a de 6 ou 3 MUI durante o estudo, demonstraram aos 6, 12 e 18 meses taxas livres do evento PFS de 73, 52 e 21%, respectivamente, quando comparado com 61, 43 e 17% na população total de doentes tratados com Avastin + IFN alfa- 2a.
The addition of Avastin to IFN alfa-2a significantly increased PFS and objective tumour response rate (Table 11).
A adição de Avastin ao IFN alfa- 2a aumentou significativamente a PFS e a taxa de resposta objectiva do tumor (Tabela 11).
The overall survival (OS) data were not mature at the time of the interim analysis.
Aquando da análise interina, os dados sobre a sobrevivência global não eram definitivos.
Efficacy Results for Study BO17705
22 Tabela 11 Resultados de eficácia do estudo BO17705
Number of Patients
Número de doentes Sobrevivência Livre de Progressão
95% CI
0, 52; 0, 75 IC 95% (valor de p < 0, 0001)
(p-value < 0.0001) Objective Response Rate (%) in Patients with Measurable Disease n
Taxa de Resposta Objectiva (%) em doentes com doença mensurável
Response rate
Taxa de resposta
(p-value < 0.0001)
(valor de p < 0, 0001)
Interferon alfa-2a 9 MIU 3x/ week b Bevacizumab 10 mg/ kg q 2 wk
Interferão alfa- 2a, 9 MUI 3x/ semana b Bevacizumab 10 mg/ kg cada 2 semanas
This was a randomised, double-blind, phase II clinical study investigating Avastin 10 mg/ kg in a 2 weekly schedule with the same dose of Avastin in combination with 150 mg daily erlotinib, in patients with metastatic clear cell RCC.
Este foi um estudo clínico de fase II, aleatorizado, com dupla ocultação, para investigação de Avastin 10 mg/ kg, administrado cada 2 semanas, com a mesma dose de Avastin em associação com 150 mg por dia de erlotinib, em doentes com cancro renal de células claras metastizado.
A total of 104 patients were randomised to treatment in this study, 53 to Avastin 10 mg/ kg every 2 weeks plus placebo and 51 to Avastin 10 mg/ kg every 2 weeks plus erlotinib 150 mg daily.
Neste estudo, um total de 104 doentes foi aleatorizado para tratamento, 53 para o braço de Avastin 10 mg/ kg cada 2 semanas e placebo, e 51 para o braço de Avastin 10 mg/ kg cada 2 semanas e erlotinib 150 mg por dia.
The analysis of the primary endpoint showed no difference between the Avastin + Placebo arm and the Avastin + Erlotinib arm (median PFS 8.5 versus 9.9 months).
A análise do objectivo primário mostrou não haver diferença entre os braços de Avastin + placebo e Avastin + erlotinib (mediana da PFS de 8, 5 versus 9, 9 meses).
Seven patients in each arm had an objective response.
Sete doentes em cada braço apresentaram resposta objectiva.
The addition of erlotinib to bevacizumab did not result in an improvement in OS (HR = 1.764; p=0.1789), duration of objective response (6.7 vs 9.1 months) or time to symptom progression (HR = 1.172; p = 0.5076).
A adição de erlotinib ao bevacizumab não resultou na melhoria da Sobrevivência Global (Hazard Ratio = 1, 764; p = 0, 1789), duração da resposta objectiva (6, 7 versus 9, 1 meses) ou tempo até à progressão de sintomas (Hazard Ratio = 1, 172; p = 0, 5076).
This was a randomised phase II trial conducted to compare the efficacy and safety of bevacizumab versus placebo.
Este foi um estudo clínico de fase II, aleatorizado, para comparação da eficácia e segurança de bevacizumab versus placebo.
A total of 116 patients were randomized to receive bevacizumab 3 mg/ kg every 2 weeks (n=39), 10 mg/ kg every 2 weeks; (n=37), or placebo (n=40).
Um total de 116 doentes foi aleatorizado para tratamento com 3 mg/ kg de bevacizumab cada 2 semanas (n=39), 10 mg/ kg cada 2 semanas (n=37) ou placebo (n=40).
An interim analysis showed there was a significant prolongation of the time to progression of disease in the 10 mg/ kg group as compared with the placebo group (hazard ratio, 2.55; p < 0.001).
Uma análise interina demonstrou um prolongamento significativo do tempo até à progressão da doença no grupo a receber 10 mg/ kg comparativamente ao grupo placebo (Hazard Ratio de 2, 55; p < 0, 001).
There was a small difference, of borderline significance, between the time to progression of disease in the 3 mg/ kg group and that in the placebo group (hazard ratio, 1.26; p=0.053).
Houve uma pequena diferença, de significância marginal, entre o tempo até à progressão da doença no grupo tratado com 3 mg/ kg e no grupo placebo (Hazard Ratio = 1, 26; p = 0, 053).
Four patients had objective (partial) response, and all of these had received the 10 mg/ kg dose bevacizumab; the ORR for the 10 mg/ kg dose was 10%.
Quatro doentes tiveram resposta objectiva (parcial) e todos tinham recebido a dose de 10 mg/ kg de bevacizumab; a taxa de resposta global (ORR) da dose de 10 mg/ kg foi de 10%.
5.2 Pharmacokinetic properties
Propriedades farmacocinéticas
The pharmacokinetic data for bevacizumab are available from eight clinical trials in patients with solid tumours.
Os dados farmacocinéticos do bevacizumab foram obtidos em oito ensaios clínicos realizados em doentes com tumores sólidos.
In all clinical trials, bevacizumab was administered as an IV infusion.
Em todos os ensaios clínicos, o bevacizumab foi administrado sob a forma de perfusão intravenosa.
The rate of infusion was based on tolerability, with an initial infusion duration of 90 minutes.
A velocidade de perfusão foi determinada pela tolerabilidade tendo a perfusão inicial durado 90 minutos.
The pharmacokinetics of bevacizumab was linear at doses ranging from 1 to 10 mg/ kg.
A farmacocinética do bevacizumab revelou ser linear para doses entre 1 e 10 mg/ kg.
Absorption Not applicable.
Absorção Não aplicável.
22 Distribution Based on a population pharmacokinetic analysis of 491 subjects receiving Avastin weekly, every 2 weeks, or every 3 weeks, in doses ranging from 1 to 20 mg/ kg, the volume of the central compartment (Vc) was 2.92 l.
23 Distribuição Com base numa análise da farmacocinética populacional de 491 indivíduos tratados com Avastin 1 vez por semana, de 2 em 2 semanas ou de 3 em 3 semanas, com doses entre 1 e 20 mg/ kg, o volume do compartimento central (Vc) foi de 2, 92 l.
Results also indicated that, after correcting for body weight, male subjects had a larger Vc (+ 22%) than females.
Os resultados indicaram também que, após correcção para o peso corporal, os indivíduos do sexo masculino tinham um Vc maior (+ 22%) do que os do sexo feminino.
Metabolism Assessment of bevacizumab metabolism in rabbits following a single IV dose of 125I-bevacizumab indicated that its metabolic profile was similar to that expected for a native IgG molecule which does not bind VEGF.
Metabolismo A avaliação do metabolismo do bevacizumab em coelhos, após administração de uma dose única intravenosa de 125I- bevacizumab, indicou que o perfil metabólico era similar ao esperado para uma molécula de IgG nativa que não se ligue ao VEGF.
The metabolism and elimination of bevacizumab is similar to endogenous IgG i. e. primarily via proteolytic catabolism throughout the body, including endothelial cells, and does not rely primarily on elimination through the kidneys and liver.
O metabolismo e a eliminação do bevacizumab é semelhante ao da IgG endógena, isto é, primariamente catabolismo via proteolítica em todo o organismo, incluindo células endoteliais, e não assenta primariamente na eliminação através dos rins ou do fígado.
Binding of the IgG to the FcRn receptor result in protection from cellular metabolism and the long terminal half-life.
A ligação da IgG ao receptor FcRN resulta na protecção do metabolismo celular e na semi- vida terminal longa.
Elimination Bevacizumab clearance was 0.231 l/ day.
Eliminação A depuração do bevacizumab foi de 0, 231 l/ dia.
The volume of the central compartment (Vc) and clearance correspond to an initial half-life of 1.4 days and a terminal half-life of about 20 days.
O volume do compartimento central (Vc) e a depuração correspondem a uma semi- vida inicial de 1, 4 dias e a uma semi- vida terminal de cerca de 20 dias.
This half-life is consistent with the terminal elimination half-life for human endogenous IgG, which is 18 to 23 days.
Esta semi- vida é consistente com a semi- vida de eliminação terminal da IgG endógena humana, que é de 18 a 23 dias.
In patients with low albumin (≤ 29g/ l) and high alkaline phosphatase (≥ 484U/ l) (both markers of disease severity), clearance was approximately 20% higher than in patients with median laboratory values.
Em doentes com valor baixo de albumina (≤29g/ l) e valor elevado de fosfatase alcalina (≥484U/ l) (ambos marcadores da severidade da doença), a depuração foi aproximadamente 20% mais elevada do que em doentes com valores laboratoriais normais.
Pharmacokinetics in Special Populations The population pharmacokinetics were analysed to evaluate the effects of demographic characteristics.
Farmacocinética em populações especiais Os parâmetros farmacocinéticos populacionais foram analisados de forma a avaliar os efeitos das características demográficas.
The results showed no significant difference in the pharmacokinetics of bevacizumab in relation to age.
Os resultados mostraram não haver diferenças significativas na farmacocinética do bevacizumab relativamente à idade.
The pharmacokinetics of bevacizumab have been studied in a limited number of paediatric patients.
A farmacocinética do bevacizumab foi estudada num número limitado de doentes pediátricos.
The resulting pharmacokinetic data suggest that the volume of distribution and clearance of bevacizumab were comparable to that in adults with solid tumours.
Os dados farmacocinéticos resultantes sugerem que o volume de distribuição e a depuração do bevacizumab foram comparáveis aos dos adultos com tumores sólidos.
No studies have been conducted to investigate the pharmacokinetics of bevacizumab in renally impaired patients since the kidneys are not a major organ for bevacizumab metabolism or excretion.
Não se realizaram estudos para determinar a farmacocinética do bevacizumab em doentes com compromisso renal, uma vez que os rins não são um órgão principal para metabolização ou eliminação do bevacizumab.
No studies have been conducted to investigate the pharmacokinetics of bevacizumab in patients with hepatic impairment since the liver is not a major organ for bevacizumab metabolism or excretion.
Não se realizaram estudos para determinar a farmacocinética do bevacizumab em doentes com compromisso hepático, uma vez que o fígado não é um órgão principal para metabolização ou eliminação do bevacizumab.
In studies of up to 26 weeks duration in cynomolgus monkeys, physeal dysplasia was observed in young animals with open growth plates, at bevacizumab average serum concentrations below the expected human therapeutic average serum concentrations.
Em estudos com duração até 26 semanas, realizados no macaco cynomolgus, observou- se displasia fiseal em animais jovens, com cartilagens epifisárias não encerradas, para concentrações séricas médias de bevacizumab inferiores ao valor médio das concentrações séricas terapêuticas no ser humano.
In rabbits, bevacizumab was shown to inhibit wound healing at doses below the proposed clinical dose.
No coelho, o bevacizumab revelou inibir a cicatrização de feridas com doses inferiores à dose clínica proposta.
Effects on wound healing were shown to be fully reversible.
Os efeitos na cicatrização das feridas revelaram ser completamente reversíveis.
Studies to evaluate the mutagenic and carcinogenic potential of bevacizumab have not been performed.
Não se realizaram estudos de avaliação do potencial mutagénico e carcinogénico do bevacizumab.
No specific studies in animals have been conducted to evaluate the effect on fertility.
Não se realizaram estudos específicos em animais para avaliação do efeito na fertilidade.
An adverse effect on female fertility can however be expected as repeat dose toxicity studies in animals have shown inhibition of the maturation of ovarian follicles and a decrease/ absence of corpora lutea and associated decrease in ovarian and uterus weight as well as a decrease in the number of menstrual cycles.
No entanto, podem ser esperados efeitos adversos na fertilidade feminina uma vez que os estudos de toxicidade por dose repetida, realizados em animais, mostraram a inibição da maturação dos folículos do ovário e uma diminuição/ ausência de corpos lúteos, com a correspondente diminuição do peso dos ovários e útero, bem como da diminuição no número de ciclos menstruais.
Bevacizumab has been shown to be embryotoxic and teratogenic when administered to rabbits.
24 O bevacizumab mostrou ser embriotóxico e teratogénico quando administrado em coelhos.
Observed effects included decreases in maternal and foetal body weights, an increased number of foetal resorptions and an increased incidence of specific gross and skeletal foetal malformations.
Observaram- se efeitos adversos nos fetos com qualquer uma das doses testadas.
23 Adverse foetal outcomes were observed at all tested doses, of which the lowest dose resulted in average serum concentrations approximately 3 times larger than in humans receiving 5 mg/ kg every 2 weeks.
A dose mais baixa testada resultou num valor médio das concentrações séricas aproximadamente 3 vezes maior do que o observado em indivíduos tratados com 5 mg/ kg de 2 em 2 semanas.
Trehalose dihydrate Sodium phosphate Polysorbate 20 Water for injections
Trealose di- hidratada Fosfato de sódio Polissorbato 20 Água para preparações injectáveis
A concentration dependent degradation profile of bevacizumab was observed when diluted with glucose solutions (5%).
Observou- se um perfil de degradação do bevacizumab, dependente da concentração, quando este foi diluído com soluções de glucose (5%).
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 48 hours at 2°C to 30°C in sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection.
A estabilidade química e física durante a utilização foi demonstrada durante 48 horas a 2°C- 30°C em solução injectável de cloreto de sódio 0, 9%.
If not used immediately, in-use storage times and conditions are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2°C to 8°C, unless dilution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Se não for utilizado imediatamente, a duração e as condições de armazenagem após a preparação são da responsabilidade do utilizador, não devendo ser superiores a 24 horas a 2°C- 8°C, excepto se a diluição ocorrer em condições de assepsia, controladas e validadas.
Single-use vial (Type I glass) with a butyl rubber stopper containing 400 mg of bevacizumab in 16 ml of concentrate for solution for infusion.
Frasco para injectáveis para uso único (vidro Tipo I) com tampa de borracha butílica, contendo 100 mg de bevacizumab em 4 ml de concentrado para solução para perfusão Frasco para injectáveis para uso único (vidro Tipo I) com tampa de borracha butílica, contendo 400 mg de bevacizumab em 16 ml de concentrado para solução para perfusão
Pack of 1 vial containing 4 ml.
Embalagens de 1 frasco para injectáveis contendo 4 ml.
Pack of 1 vial containing 16 ml.
Embalagens de 1 frasco para injectáveis contendo 16 ml.
Avastin does not contain any antimicrobial preservative; therefore, care must be taken to ensure the sterility of the prepared solution.
Avastin não contém qualquer conservante antimicrobiano, pelo que se deve ter cuidado em assegurar a esterilidade da solução preparada.
Avastin should be prepared by a healthcare professional using aseptic technique.
25 Avastin deve ser preparado por um profissional de saúde, por meio de técnica asséptica.
Withdraw the necessary amount of bevacizumab and dilute to the required administration volume with 0.9% sodium chloride solution for injection.
Retirar a quantidade necessária de bevacizumab e diluir até ao volume de administração necessário com solução injectável de cloreto de sódio 0, 9%.
The concentration of the final bevacizumab solution should be kept within the range of 1.4-16.5 mg/ ml.
A concentração final da solução de bevacizumab deve ser mantida dentro do intervalo 1, 4- 16, 5 mg/ ml.
24 Discard any unused portion left in a vial, as the product contains no preservatives.
Rejeitar qualquer porção não utilizada deixada no frasco para injectáveis uma vez que o produto não contém conservantes.
Parenteral medicinal products should be inspected visually for particulate matter and discoloration prior to administration.
Antes da administração, os medicamentos para administração parentérica devem ser inspeccionados visualmente quanto à presença de partículas ou coloração.
No incompatibilities between Avastin and polyvinyl chloride or polyolefine bags or infusion sets have been observed.
Não foram observadas incompatibilidades entre Avastin e sacos ou dispositivos de perfusão de cloreto de polivinilo ou poliolefine.
EU/ 1/ 04/ 300/ 001 – 100 mg/ 4 ml vial EU/ 1/ 04/ 300/ 002 – 400 mg/ 16 ml vial
EU/ 1/ 04/ 300/ 001 – frasco para injectáveis de 100 mg/ 4 ml EU/ 1/ 04/ 300/ 002 – frasco para injectáveis de 400 mg/ 16 ml
12 January 2005
12 de Janeiro de 2005
26 A MANUFACTURER OF THE BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCE AND MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
27 A FABRICANTE DA SUBSTÂNCIA ACTIVA DE ORIGEM BIOLÓGICA E TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
1 Antibody Way Oceanside, CA 92056 USA
1 Antibody Way Oceanside, CA 92056 EUA
1, D-79639 Grenzach-Wyhlen Germany
Roche Pharma AG Emil- Barrell- Str. 1, D- 79639 Grenzach- Wyhlen Alemanha
Medicinal product subject to restricted medical prescription (See Annex:
Medicamento de receita médica restrita, de utilização reservada a certos meios especializados (ver anexo I:
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 4.0 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Plano de Gestão de Risco O Titular da Autorização de Introdução no Mercado compromete- se a desenvolver estudos e actividades de farmacovigilância adicionais, descritas no Plano de Farmacovigilância, conforme acordado na versão 4. 0 do Plano de Gestão de Risco (PGR) apresentado no Módulo 1. 8. 3 do pedido de Autorização de Introdução no Mercado e quaisquer actualizações subsequentes do PGR acordado com o CHMP.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
Tendo em conta a Norma Orientadora do CHMP sobre Sistemas de Gestão de Risco para medicamentos de uso humano, o PGM actualizado deve ser submetido em simultâneo com o próximo Relatório Periódico de Segurança (RPS).
In addition, an updated RMP should be submitted ● When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities
Adicionalmente, deve submeter- se um PGR actualizado: • Quando é recebida nova informação que possa ter impacto nas Especificações de Segurança, Plano de Farmacovigilância ou actividades de minimização de risco actuais
27 ● Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached ● At the request of the EMEA
28 • No prazo de 60 dias após a concretização de um acontecimento importante (farmacovigilância ou minimização de risco) • A pedido da EMEA
Avastin 25 mg/ ml concentrate for solution for infusion Bevacizumab
Avastin 25 mg/ ml concentrado para solução para perfusão Bevacizumab
Each vial contains 100 mg bevacizumab.
Cada frasco para injectáveis contém 100 mg de bevacizumab.
Trehalose dihydrate, sodium phosphate, polysorbate 20, water for injections.
Trealose dihidratada, fosfato de sódio, polissorbato 20, água para preparações injectáveis.
Concentrate for solution for infusion 100 mg 1 vial of 4 ml
Concentrado para solução para perfusão 100 mg 1 frasco para injectáveis de 4 ml
This medicinal product does not contain any preservative
Este medicamento não contém conservantes
Do not freeze Keep the vial in the outer carton
Conservar no frigorífico (2ºC- 8ºC) Não congelar Manter o frasco para injectáveis dentro da embalagem exterior
Avastin 25 mg/ ml concentrate for solution for infusion Bevacizumab
Avastin 25 mg/ ml, concentrado para solução para perfusão Bevacizumab
Each vial contains 400 mg bevacizumab.
Cada frasco para injectáveis contém 400 mg de bevacizumab.
Concentrate for solution for infusion 400 mg 1 vial of 16 ml
Concentrado para solução para perfusão 400 mg 1 frasco para injectáveis de 16 ml
What Avastin is and what it is used for 2.
O que é Avastin e para que é utilizado 2.
Before you use Avastin 3.
Antes de utilizar Avastin 3.
How to use Avastin 4.
Como utilizar Avastin 4.
How to store Avastin 6.
Como conservar Avastin 6.
WHAT AVASTIN IS AND WHAT IT IS USED FOR
O QUE É AVASTIN E PARA QUE É UTILIZADO
Avastin is a medicine used for the treatment of advanced cancer in the large bowel, i. e., in the colon or rectum.
Avastin é um medicamento utilizado para o tratamento do cancro avançado do intestino grosso, isto é, do cólon ou recto.
Avastin will be administered in combination with chemotherapy treatment containing a fluoropyrimidine medicine.
Avastin será administrado juntamente com quimioterapia que contém medicamentos com fluoropirimidinas.
Avastin is also used for the treatment of metastatic breast cancer.
Avastin também é utilizado para o tratamento do cancro da mama metastático.
When used for patients with breast cancer, it will be administered with a chemotherapy called paclitaxel.
Quando utilizado em doentes com cancro da mama, será administrado com paclitaxel, um medicamento para quimioterapia.
Avastin is also used for the treatment of advanced non-small cell lung cancer.
Avastin também é utilizado para o tratamento do cancro do pulmão de células não pequenas avançado.
Avastin will be administered together with a chemotherapy regimen containing platinum.
Avastin será administrado em associação com um regime de quimioterapia contendo platinos.
Avastin is also used for treatment of advanced kidney cancer.
Avastin também é utilizado para o tratamento do cancro renal avançado.
When used for patients with kidney cancer, it will be administered with another type of medicine called an interferon.
Quando utilizado em doentes com cancro renal, será administrado com outro tipo de medicamento denominado interferão.
Avastin contains the active substance bevacizumab, which is a humanised monoclonal antibody.
Avastin contém a substância activa bevacizumab, que é um anticorpo monoclonal humanizado.
Monoclonal antibodies are proteins which specifically recognise and bind to other unique proteins in the body.
Os anticorpos monoclonais são proteínas que reconhecem e se ligam, especificamente, a outras proteínas únicas do organismo.
Bevacizumab binds selectively to a protein called human vascular endothelial growth factor (VEGF), which is found on the lining of blood and lymph vessels in the body.
O bevacizumab liga- se selectivamente a uma proteína designada por factor de crescimento do endotélio vascular humano (VEGF), que se encontra no revestimento dos vasos sanguíneos e linfáticos do organismo.
VEGF causes blood vessels to grow within tumours, these blood vessels provide the tumour with nutrients and oxygen.
O VEGF induz o crescimento dos vasos sanguíneos dos tumores, estes vasos sanguíneos abastecem o tumor de nutrientes e oxigénio.
Once bevacizumab is bound to VEGF, it stops VEGF working properly.
Quando o bevacizumab se liga ao VEGF, impede- o de actuar adequadamente.
This has the effect of preventing tumour growth by blocking the growth of the blood vessels providing the nutrients and oxygen to the tumour.
Esta acção impede o crescimento do tumor através do bloqueio do crescimento dos vasos sanguíneos que fornecem nutrientes e oxigénio ao tumor.
Each pack of Avastin concentrate for solution for infusion contains one vial.
Cada embalagem de Avastin concentrado para solução para perfusão contém um frasco para injectáveis.
This vial contains either 4 ml or 16 ml of a slightly opaque, colourless to pale brown sterile liquid concentrate.
Este frasco para injectáveis contém 4 ml ou 16 ml de um líquido concentrado estéril, ligeiramente opaco, incolor a castanho claro.
The concentrate must be diluted before use to make a solution for intravenous infusion.
Antes da utilização, o concentrado deve ser diluído de forma a torná- lo numa solução para perfusão intravenosa.
BEFORE YOU USE AVASTIN
ANTES DE UTILIZAR AVASTIN
Do not use Avastin if:
Não utilize Avastin se:
- you are allergic (hypersensitive) to bevacizumab or to any of the other ingredients of Avastin.
- tem alergia (hipersensibilidade) ao bevacizumab ou a qualquer outro componente de Avastin.
- you are allergic (hypersensitive) to Chinese hamster ovary (CHO) cell products or to other
- tem alergia (hipersensibilidade) a derivados de células de ovário de hamster Chinês (CHO) ou
recombinant human or humanised antibodies.
a outros anticorpos recombinantes humanos ou humanizados.
- you have cancer in your brain which has not been treated.
- tem um cancro no cérebro, ainda não submetido a tratamento.