qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
{PRODUCT NAME} is also indicated to reduce total-C and LDL-C in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia as an adjunct to other lipid-lowering treatments (e. g.
O doente deve seguir uma dieta- padrão de redução dos lípidos antes de iniciar o tratamento com {Nome (de fantasia)} e mantê- la durante o tratamento com {Nome (de fantasia)}.
LDL apheresis) or if such treatments are unavailable.
A dose inicial habitual é de 10 mg em toma única diária.
Prevention of cardiovascular disease
Adaptado de “ Prevention of coronary heart disease in clinical practice:
Prevention of cardiovascular events in patients estimated to have a high risk for a first cardiovascular event (see section 5.1), as an adjunct to correction of other risk factors.
Recommendations of the Second Joint Task Force of European and Other Societies on Coronary Prevention ” in Atherosclerosis 140 (1998) 199- 270.
4.2 Posology and method of administration
Hipercolesterolémia primária e hiperlipidémia combinada (mista)
The patient should be placed on a standard cholesterol-lowering diet before receiving {PRODUCT NAME} and should continue on this diet during treatment with {PRODUCT NAME}.
A resposta mantém- se durante o tratamento crónico.
Dosage should be individualized according to baseline LDL-C levels, the goal of therapy, and patient response.
Hipercolesterolémia familiar heterozigótica
The usual starting dose is 10 mg once a day.
Os doentes deverão iniciar o tratamento diário com {Nome (de fantasia)} 10 mg.
Adjustment of dosage should be made at intervals of 4 weeks or more.
As doses deverão ser individualizadas e ajustadas cada 4 semanas até 40 mg diários.
The maximum dose is 80 mg once a day.
Posteriormente, ou se aumenta a dose para um máximo de 80 mg diários ou se associa uma resina sequestrante de ácidos biliares com 40 mg da atorvastatina uma vez ao dia.
Each daily dose of atorvastatin is given all at once and may be given at any time of day with or without food.
Hipercolesterolémia familiar homozigótica
41 For patients with established coronary heart disease or other patients at increased risk of ischemic events, the treatment goal is LDL-C < 3 mmol/ l (or < 115 mg/ dl) and total cholesterol < 5 mmol/ l (or < 190 mg/ dl).
Nestes 46 doentes, a redução média observada no C - LDL foi, aproximadamente 21%.
Adapted from “ Prevention of coronary heart disease in clinical practice:
A posologia da atorvastatina em doentes com hipercolesterolémia familiar homozigótica varia entre 10 e 80 mg diários.
Recommendations of the Second Joint Task Force of European and Other Societies on Coronary Prevention” in Atherosclerosis 140 (1998) 199-270.
Nestes doentes, a atorvastatina deve ser administrada em associação com outras terapêuticas hipolipemiantes (por exemplo, aferese das LDL), ou quando essas terapêuticas não estão disponíveis.
Primary hypercholesterolaemia and combined (mixed) hyperlipidaemia
Prevenção da doença cardiovascular
The majority of patients are controlled with {PRODUCT NAME} 10 mg once a day.
Nos ensaios clínicos de prevenção primária, a dose utilizada foi de 10 mg por dia.
A therapeutic response is evident within 2 weeks, and the maximum therapeutic response is usually achieved within 4 weeks.
Podem ser necessárias doses mais altas de modo a obter níveis de colesterol (LDL) de acordo com as orientações actuais.
Heterozygous familial hypercholesterolaemia
Posologia em doentes com insuficiência renal
Patients should be started with {PRODUCT NAME} 10 mg daily.
A doença renal não afecta as concentrações plasmáticas da atorvastatina nem os efeitos lipídicos de {Nome (de fantasia)}; não é portanto necessário, ajustar a dose.
Doses should be individualised and adjusted every 4 weeks to 40 mg daily.
Utilização no idoso
Thereafter, either the dose may be increased to a maximum of 80 mg daily or a bile acid sequestrant may be combined with 40 mg atorvastatin once daily.
A eficácia e a segurança da administração das doses recomendadas, em doentes com mais de 70 anos são similares às observadas na população geral.
Homozygous familial hypercholesterolaemia
30 Utilização em crianças
In a compassionate-use study of 64 patients there were 46 patients for whom confirmed LDL receptor information was available.
A experiência em pediatria é limitada a um pequeno número de doentes (4 a 17 anos de idade) com dislipidémias graves, designadamente hipercolesterolémia familiar homozigótica.
From these 46 patients, the mean percent reduction in LDL-C was approximately 21%.
A dose inicial recomendada nesta população é de 10 mg de atorvastatina por dia.
Atorvastatin was administered at doses up to 80 mg/ day.
A dose poderá ser aumentada para 80 mg diários, em função da resposta e da tolerabilidade.
The dosage of atorvastatin in patients with homozygous familial hypercholesterolemia is 10 to 80 mg daily.
Os doentes com níveis aumentados de transaminases deverão ser vigiados até ao desaparecimento da anomalia ou anomalias.
Atorvastatin should be used as an adjunct to other lipid-lowering treatments (e. g.
Quando persistir um aumento das transaminases, superior a 3 vezes o limite máximo normal, recomenda- se a redução da dose ou a suspensão de {Nome (de fantasia)} (ver secção 4. 8).
LDL apheresis) in these patients or if such treatments are unavailable.
{Nome (de fantasia)} deve ser utilizado com precaução em doentes que consomem quantidades consideráveis de álcool e/ ou que têm história clínica de doença hepática.
Prevention of cardiovascular disease
Efeitos no músculo esquelético
In the primary prevention trials, the dose was 10 mg/ day.
A atorvastatina, tal como os outros inibidores da HMG CoA redutase, pode raramente afectar o músculo esquelético e originar mialgia, miosite e miopatia que poderão progredir para rabdomiólise, uma condição potencialmente ameaçadora da vida, caracterizada pela acentuada elevação dos níveis de CPK (> 10 vezes o Limite Superior Normal), mioglobinémia e mioglobinúria, podendo originar falência renal.
Higher dosages may be necessary in order to attain (LDL-) cholesterol levels according to current guidelines.
Se antes do tratamento, os níveis de CPK se encontrarem significativamente elevados (> 5 vezes o Limite Superior Normal), então o tratamento não deverá ser iniciado.
Dosage in patients with renal insufficiency
O risco de rabdomiólise é aumentado quando a atorvastatina é administrada concomitantemente com determinados fármacos, nomeadamente com a ciclosporina, eritromicina, claritromicina, itraconazol, cetoconazol, nefazodona, niacina, gemfibrozil, outros derivados do ácido fíbrico ou inibidores das proteases do VIH (ver secção 4. 5 e secção 4. 8).
Renal disease has no influence on the atorvastatin plasma concentrations nor lipid effects of {PRODUCT NAME}; thus, no adjustment of dose is required.
Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em lactase de Lapp ou mal- absorção de glucose- galactose, não deverão tomar este medicamento.
Geriatric use
4. 5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Efficacy and safety in patients older than 70 using recommended doses is similar to that seen in the general population.
Por conseguinte, devem ser cuidadosamente ponderados os benefícios e os riscos da terapêutica concomitante (ver secção 4. 4).
Pediatric use
Inibidores do citocromo P450 3A4
Pediatric use should only be carried out by specialists.
A administração concomitante pode originar um aumento das concentrações plasmáticas da atorvastatina.
Experience in pediatrics is limited to a small number of patients (age 4 - 17 years) with severe dyslipidemias, such as homozygous familial hypercholesterolemia.
Por conseguinte, deverá ser prestada especial atenção quando a atorvastatina é utilizada em combinação com estes medicamentos (ver secção 4. 4).
The recommended starting dose in this population is 10 mg of atorvastatin per day.
Inibidores da glicoproteína- P
The dose may be increased to 80 mg daily, according to the response and tolerability.
Eritromicina, Claritromicina
Developmental safety data in this population have not been evaluated.
A claritromicina provocou um aumento na Cmax e na AUC da atorvastatina em 56% e 80%, respectivamente.
4.3 Contraindications
Itraconazol
42 {PRODUCT NAME} is contraindicated in patients: − with hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients of this medication − with active liver disease or unexplained persistent elevations of serum transaminases exceeding 3 times the upper limit of normal − with myopathy − during pregnancy − while breast-feeding − in women of child-bearing potential not using appropriate contraceptive measures.
A administração concomitante de 40 mg de atorvastatina e de 200 mg de itraconazol, diariamente, resultou num aumento de 3 vezes na AUC da atorvastatina.
4.4 Special warnings and precautions for use
Inibidores das proteases
Liver effects
Sumo de toranja
Liver function tests should be performed before the initiation of treatment and periodically thereafter.
Contém um ou mais componentes que inibem o CYP3A4, podendo provocar um aumento dos níveis plasmáticos dos fármacos metabolizados pelo CYP3A4.
Patients who develop any signs or symptoms suggestive of liver injury should have liver function tests performed.
A ingestão de 240 mL de sumo de toranja resultou num aumento da AUC da atorvastatina de 37% e num decréscimo da AUC do metabolito orto - hidroxi activo de 20, 4%.
Patients who develop increased transaminase levels should be monitored until the abnormality(ies) resolve.
No entanto, grandes quantidades de sumo de toranja (superiores a 1, 2 l diariamente durante 5 dias) aumentaram a AUC da atorvastatina em 2, 5 vezes e dos inibidores activos da HMG- CoA redutase (atorvastatina e metabolitos) em 1, 3 vezes.
Should an increase in transaminases of greater than 3 times the upper limit of normal persist, reduction of dose or withdrawal of {PRODUCT NAME} is recommended (see section 4.8).
Por conseguinte, não é recomendada a administração concomitante de atorvastatina e elevadas quantidades de sumo de toranja.
{PRODUCT NAME} should be used with caution in patients who consume substantial quantities of alcohol and/ or have a history of liver disease.
Os efeitos dos indutores do citocromo P450 3A4 (por exemplo, rifampicina ou fenitoína) sobre {Nome (de fantasia)} ainda não são conhecidos.
Skeletal muscle effects
Outras terapêuticas concomitantes
Atorvastatin, like other HMG-CoA reductase inhibitors, may in rare occasions affect the skeletal muscle and cause myalgia, myositis, and myopathy that may progress to rhabdomyolysis, a potentially life-threatening condition characterised by markedly elevated CPK levels (> 10 times ULN), myoglobinaemia and myoglobinuria which may lead to renal failure.
Os doentes medicados com digoxina deverão ser adequadamente monitorizados.
Before the treatment Atorvastatin should be prescribed with caution in patients with pre-disposing factors for rhabdomyolysis.
O aumento destas concentrações deverá ser ponderado na selecção (da dose) do contraceptivo oral.
A creatine phosphokinase (CPK) level should be measured before starting statin treatment in the following situations: − Renal impairment − Hypothyroidism − Personal or familial history of hereditary muscular disorders − Previous history of muscular toxicity with a statin or fibrate − Previous history of liver disease and/ or where substantial quantities of alcohol are consumed − In elderly (age > 70 years), the necessity of such measurement should be considered, according to the presence of other predisposing factors for rhabdomyolysis
Contudo, quando {Nome (de fantasia)} e colestipol foram administrados concomitantemente, os efeitos lipídicos excederam os efeitos observados com qualquer um dos fármacos em administração isolada.
In such situations, the risk of treatment should be considered in relation to possible benefit, and clinical monitoring is recommended.
Varfarina A administração concomitante de {Nome (de fantasia)} e varfarina causou uma pequena redução no tempo de protrombina, durante os primeiros dias de terapêutica, que normalizou após 15 dias de tratamento com {Nome (de fantasia)}.
If CPK levels are significantly elevated (> 5 times ULN) at baseline, treatment should not be started.
Contudo, os doentes medicados com varfarina devem ser rigorosamente vigiados quando se inicia terapêutica com {Nome (de fantasia)}.
Creatine phosphokinase measurement Creatine phosphokinase (CPK) should not be measured following strenuous exercise or in the presence of any plausible alternative cause of CPK increase as this makes value interpretation difficult.
Fenazona A administração concomitante de doses múltiplas de {Nome (de fantasia)} e fenazona demonstrou poucos ou mesmo nenhuns efeitos na depuração de fenazona.
If CPK levels are significantly elevated at baseline (> 5 times ULN), levels should be remeasured within 5 to 7 days later to confirm the results.
Cimetidina Realizou- se um estudo de interacção com cimetidina e {Nome (de fantasia)}, não se tendo observado quaisquer interacções.
Whilst on treatment − Patients must be asked to promptly report muscle pain, cramps, or weakness especially if accompanied by malaise or fever.
Amlodipina Em estado estacionário, a farmacocinética da atorvastatina não foi alterada pela administração concomitante de 80 mg com 10 mg de amlodipina.
43 − If such symptoms occur whilst a patient is receiving treatment with atorvastatin, their CPK levels should be measured.
A segurança da atorvastatina na gravidez e durante a lactação ainda não foi comprovada.
If these levels are found to be significantly elevated (> 5 times ULN), treatment should be stopped. − If muscular symptoms are severe and cause daily discomfort, even if the CPK levels are elevated to ≤ 5 x ULN, treatment discontinuation should be considered. − If symptoms resolve and CPK levels return to normal, then re-introduction of atorvastatin or introduction of an alternative statin may be considered at the lowest dose and with close monitoring. − Atorvastatin must be discontinued if clinically significant elevation of CPK levels (> 10 x ULN) occur, or if rhabdomyolysis is diagnosed or suspected.
O desenvolvimento das crias de ratos sofreu atrasos e a sobrevida pós- natal diminuiu com a exposição das progenitoras a atorvastatina em doses superiores a 20 mg/ kg/ dia (a exposição sistémica clínica).
Risk of rhabdomyolysis is increased when atorvastatin is administered concomitantly with certain medicaments such as: ciclosporin, erythromycin, clarithromycin, itraconazole, ketoconazole, nefazodone, niacin, gemfibrozil, other fibric acid derivates or HIV-protease inhibitors (see section 4.5 and section 4.8).
Os efeitos adversos esperados mais frequentemente são, na sua maioria, gastrointestinais incluíndo obstipação, flatulência, dispepsia e dor abdominal, que normalmente melhoram com a continuação do tratamento.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, Lapp lactose deficiency or glucose- galactose malabsorption should not take this medicine.
Com base nos dados dos estudos clínicos e da extensa experiência pós- comercialização, a tabela seguinte apresenta o perfil de efeitos indesejáveis do {Nome (de fantasia)}.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
As frequências estimadas dos eventos são ordenadas de acordo com a seguinte convenção:
The risk of myopathy during treatment with HMG-CoA reductase inhibitors is increased with concurrent administration of ciclosporin, fibric acid derivatives, macrolide antibiotics including erythromycin, azole antifungals, or niacin and on rare occasions has resulted in rhabdomyolysis with renal dysfunction secondary to myoglobinuria.
Frequentes: obstipação, flatulência, dispepsia, náuseas, diarreia.
Therefore, the benefit and the risk of concurrent treatment should be carefully weighed (see section 4.4).
Pouco frequentes: anorexia, vómitos.
Inhibitors of cytochrome P450 3A4
Doenças do sistema imunitário
Atorvastatin is metabolized by cytochrome P450 3A4.
Muito raros: anafilaxia.
Interaction may occur when {PRODUCT NAME} is administered with inhibitors of cytochrome P450 3A4 (e. g. ciclosporin, macrolide antibiotics including erythromycin and clarithromycin, nefazodone, azole antifungals including itraconazole and HIV protease inhibitors).
Pouco frequentes: alopécia, hiperglicémia, hipoglicémia, pancreatite.
Concomitant administration can lead to increased plasma concentrations of atorvastatin.
Pouco frequentes: amnésia.
Therefore, special caution should be exercised when atorvastatin is used in combination with such medicinal agents (see section 4.4).
Pouco frequentes: neuropatia periférica.
44 Inhibitors of P-glycoprotein
Afecções hepatobiliares
Atorvastatin and atorvastatin-metabolites are substrates of P-glycoprotein.
Pouco frequentes: urticária.
Inhibitors of the P- glycoprotein (e. g. ciclosporin) can increase the bioavailability of atorvastatin.
Muito raros: edema angioneurótico, exantemas bolhosos (incluíndo eritema multiforme, síndrome de Stevens- Johnson e necrólise epidérmica tóxica).
Erythromycin, clarithromycin
Raros: miosite, rabdomiólise.
Coadministration of atorvastatin 10 mg OD and erythromycin (500 mg QID), or atorvastatin 10 mg OD and clarithromycin (500 mg BID), known inhibitors of cytochrome P450 3A4, were associated with higher plasma concentrations of atorvastatin.
Em 0, 8% dos doentes tratados com {Nome (de fantasia)}, ocorreram aumentos clinicamente importantes (> 3 vezes o limite superior normal) das transaminases séricas.
Clarithromycin increased the Cmax and AUC of atorvastatin by 56% and 80% respectively.
Observaram- se níveis superiores a 10 vezes o limite máximo normal em 0, 4% dos doentes tratados com {Nome (de fantasia)} (ver secção 4. 4).
Itraconazole
4. 9 Sobredosagem
Concomitant administration of atorvastatin 40 mg and itraconazole 200 mg daily resulted in a 3-fold increase in atorvastatin AUC.
Caso ocorra, recomenda- se o tratamento sintomático e a instituição de medidas de suporte, se necessário.
Protease inhibitors
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
Coadministration of atorvastatin and protease inhibitors, known inhibitors of cytochrome P450 3A4, was associated with increased plasma concentrations of atorvastatin.
No fígado, os triglicéridos e o colesterol são incorporados nas lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) e libertados no plasma para suprimento dos tecidos periféricos.
Grapefruit juice
Aterosclerose
Contains one or more components that inhibit CYP3A4 and can increase plasma concentrations of medicinal products metabolized by CYP3A4.
Comparativamente à pravastatina, os efeitos da atorvastatina foram estatisticamente significativos (p=0, 02).
Intake of one 240 ml glass of grapefruit juice resulted in an increase in atorvastatin AUC of 37% and a decreased AUC of 20.4% for the active orthohydroxy metabolite.
A atorvastatina aumentou os valores médios de C- HDL em 2, 9% (pravastatina: +5, 6%, p=NS).
However, large quantities of grapefruit juice (over 1.2 l daily for 5 days) increased AUC of atorvastatin 2.5 fold and AUC of active (atorvastatin and metabolites) HMG-CoA reductase inhibitors 1.3 fold.
Ocorreu uma redução média de 36, 4% na proteína C reactiva (PCR), no grupo da atorvastatina comparativamente a uma redução de 5, 2% no grupo da pravastatina (p < 0, 0001).
Concomitant intake of large quantities of grapefruit juice and atorvastatin is therefore not recommended.
Os perfis de segurança e tolerabilidade de ambos os grupos de tratamento foram comparáveis.
Inducers of cytochrome P450 3A4
38 Síndrome coronário agudo
The effect of inducers of cytochrome P450 3A4 (e. g. rifampicin or phenytoin) on {PRODUCT NAME} is unknown.
Este resultado foi devido principalmente a uma redução de 26% (p=0, 018) na re - hospitalização por angina de peito com evidência de isquémia do miocárdio.
The possible interaction with other substrates of this isozyme is unknown but should be considered for other medicinal products with a narrow therapeutic index, for example, antiarrhythmic agents Class III including amiodarone.
Os restantes parâmetros secundários não atingiram um significado estatístico isoladamente (no global: placebo 22, 2%, atorvastatina 22, 4%).
Other concomitant therapy
Prevenção de doença cardiovascular
Gemfibrozil / fibric acid derivatives The risk of atorvastatin-induced myopathy may be increased with the concomitant use of fibric acid derivatives.
No estudo Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT- LLA), estudo aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo foi avaliado o efeito da atorvastatina na doença coronária fatal e não fatal.
According to results of in vitro studies the metabolic pathway of atorvastatin via glucuronidation is inhibited by Gemfibrozil.
Os doentes eram hipertensos com idades compreendidas entre 40 e 79 anos, sem antecedentes de enfarte do miocárdio ou tratamento de angina, e cujos níveis de C- Total eram ≤ 6, 5 mmol/ l (251 mg/ dl).
This may possibly lead to increased plasma levels of atorvastatin (see section 4.4).
Nem todos os doentes tinham um risco elevado de ocorrência do primeiro evento cardiovascular
Digoxin When multiple doses of digoxin and 10 mg atorvastatin were coadministered, steady-state plasma digoxin concentrations were unaffected.
Os doentes foram tratados com uma terapêutica anti- hipertensiva (à base de amlodipina ou de atenolol) e com 10 mg por dia de atorvastatina (n=5168) ou com placebo (n=5137).
This interaction may be explained by an inhibition of the membrane transport protein, P-glycoprotein.
Baseado na diferença das taxas brutas de eventos durante um período de seguimento mediano de 3, 3 anos.
Patients taking digoxin should be monitored appropriately.
DC= doença coronária; EM= enfarte do miocárdio
45 Oral contraceptives Coadministration of {PRODUCT NAME} with an oral contraceptive produced increases in plasma concentrations of norethindrone and ethinyl oestradiol.
A mortalidade cardiovascular e a mortalidade total não foi reduzida com significância (185 vs 212 eventos, p=0, 17 e 74 vs 82 eventos, p=0, 51).
These increased concentrations should be considered when selecting oral contraceptive doses.
Na análise de subgrupo por género (81% homens, 19% mulheres), o efeito benéfico da atorvastatina foi confirmado no grupo dos homens, mas o mesmo não
Colestipol Plasma concentrations of atorvastatin and its active metabolites were lower (by approx.
39 foi estabelecido no grupo das mulheres pois a taxa de eventos neste subgrupo foi muito baixa.
25%) when colestipol was coadministered with {PRODUCT NAME}.
Verificou- se uma interacção terapêutica significativa com a terapêutica anti- hipertensiva basal.
However, lipid effects were greater when {PRODUCT NAME} and colestipol were coadministered than when either medicinal product was given alone.
Adicionalmente, todos os doentes apresentavam pelo menos 1 dos seguintes factores de risco: hipertensão, hábitos tabágicos, retinopatia, microalbuminúria ou macroalbuminúria.
Antacid Coadministration of {PRODUCT NAME} with an oral antacid suspension containing magnesium and aluminium hydroxides decreased plasma concentrations of atorvastatin and its active metabolites approx.
Os doentes foram tratados com 10 mg de atorvastatina por dia (n=1428) ou com placebo (n=1410) durante um período de seguimento mediano de 3, 9 anos.
35%; however, LDL-C reduction was not altered.
EM (EAM fatal e não fatal,
Warfarin Coadministration of {PRODUCT NAME} and warfarin caused a small decrease in prothrombin time during the first days of dosing which returned to normal within 15 days of {PRODUCT NAME} treatment.
Baseado na diferença das taxas brutas de eventos durante um período de seguimento mediano de 3, 9 anos.
Nevertheless, patients receiving warfarin should be closely monitored when {PRODUCT NAME} is added to their therapy.
EAM= enfarte agudo do miocárdio; CABG= cirurgia de bypass da artéria coronária; DC= doença coronária; EM= enfarte do miocárdio; PTCA= angioplastia coronária transluminal percutânea.
Phenazone Coadministration of multiple doses of {PRODUCT NAME} and phenazone showed little or no detectable effect in the clearance of phenazone.
Não foi evidenciada a ocorrência de uma diferença no efeito do tratamento derivada do género do doente, da idade ou dos níveis de C- LDL basais.
Cimetidine An interaction study with cimetidine and {PRODUCT NAME} was conducted, and no interaction was seen.
A biodisponibilidade
Amlodipine Atorvastatin pharmacokinetics were not altered by the coadministration of atorvastatin 80 mg and amlodipine 10 mg at steady state.
40 absoluta da atorvastatina é cerca de 12% e a disponibilidade sistémica da actividade de inibição da HMG- CoA redutase é aproximadamente 30%.
Other In clinical studies in which {PRODUCT NAME} was administered with antihypertensives or hypoglycaemic agents no clinically significant interactions were seen.
A atorvastatina liga- se às proteínas plasmáticas em ≥ 98%.
4.6 Pregnancy and lactation
Metabolismo
{PRODUCT NAME} is contraindicated in pregnancy and while breast feeding.
Para além de outras vias estes produtos são ainda metabolizados por glucoronidação.
Women of child- bearing potential should use appropriate contraceptive measures.
In vitro, a inibição da HMG- CoA redutase pelos metabolitos orto - e para- hidroxilados é equivalente à da atorvastatina.
The safety of atorvastatin in pregnancy and lactation has not yet been proven.
Cerca de 70% da actividade de inibição da HMG- CoA redutase é atribuída aos metabolitos activos.
There is evidence from animal studies that HMG-CoA reductase inhibitors may influence the development of embryos or foetuses.
A atorvastatina é maioritariamente eliminada na bílis após metabolismo hepático e/ ou extra- hepático.
The development of rat offspring was delayed and post-natal survival reduced during exposure of the dams to atorvastatin at doses above 20 mg/ kg/ day (the clinical systemic exposure).
A semi- vida da actividade de inibição da HMG- CoA redutase é aproximadamente de 20 - 30 horas, graças ao contributo dos metabolitos activos.
In rats, plasma concentrations of atorvastatin and its active metabolites are similar to those in milk.
Não existem dados sobre a farmacocinética na população pediátrica. − Género:
It is not known whether this medicinal product or its metabolites are excreted in human milk.
A doença renal não afecta as concentrações plasmáticas nem os efeitos lipídicos da atorvastatina e dos seus metabolitos activos. − Insuficiência hepática:
46 4.7 Effects on ability to drive and use machines
5. 3 Dados de segurança pré- clínica
{PRODUCT NAME} has negligible influence on the ability to drive and use machines.
A exposição sistémica foi 6 a 11 vezes mais elevada com base na AUC (0- 24).
4.8 Undesirable effects
6. 1 Lista dos excipientes
The most commonly expected adverse events are mainly gastrointestinal, including constipation, flatulence, dyspepsia, abdominal pain and usually ameliorate on continued treatment.
Carbonato de cálcio Celulose microcristalina Lactose mono- hidratada Croscarmelose sódica Polissorbato 80 Hidroxipropilcelulose Estearato de magnésio
Less than 2% of patients were discontinued from clinical trials due to side effects attributed to {PRODUCT NAME}.
6. 2 Incompatibilidades
Based on data from clinical studies and extensive post-marketing experience, the following table presents the adverse event profile for {PRODUCT NAME}.
{Nome (de fantasia)} 20 mg é apresentado em embalagens de 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98 e 100 comprimidos revestidos por película.
Estimated frequencies of events are ranked according to the following convention: common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (≤ 1/ 10,000).
{Nome (de fantasia)} 20 mg é apresentado em embalagens para uso hospitalar de 200 (10 x 20) ou 500 comprimidos revestidos por película.
Gastrointestinal disorders
6. 6 Precauções especiais de eliminação
Common: constipation, flatulence, dyspepsia, nausea, diarrhoea.
O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.
Uncommon: anorexia, vomiting.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Blood and lymphatic system disorders
< [A ser completado nacionalmente] >
Uncommon: thrombocytopenia.
{Nome e endereço} < {tel} > < {fax} > < {e- mail} >
Immune system disorders
< [A ser completado nacionalmente] >
Common: allergic reactions.
21. 11. 2006 / 31. 10. 2001
Very rare: anaphylaxis.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
Endocrine disorders
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Uncommon: alopecia, hyperglycaemia, hypoglycaemia, pancreatitis.
< [Ver anexo I - A ser completado nacionalmente] > [For referral procedures] {Nome (de fantasia)} 40 mg comprimido revestido por película.
Psychiatric
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Common: insomnia.
Excipientes:
Uncommon: amnesia.
Lista completa de excipientes, ver secção 6. 1.
Nervous system disorders
FORMA FARMACÊUTICA
Common: headache, dizziness, paraesthaesia, hypoesthesia.
Comprimido revestido por película.
Uncommon: peripheral neuropathy.
Comprimidos revestidos por película brancos, elípticos com a gravação "40" numa face e "PD 157" na outra face.
Hepato-biliary disorders
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
Rare: hepatitis, cholestatic jaundice.
4. 1 Indicações terapêuticas
Skin/ Appendages
Hipercolesterolémia
Skin rash, pruritus.
Prevenção da doença cardiovascular
Uncommon: urticaria.
4. 2 Posologia e modo de administração
Very rare: angioneurotic oedema, bullous rashes (including erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis).
O doente deve seguir uma dieta- padrão de redução dos lípidos antes de iniciar o tratamento com {Nome (de fantasia)} e mantê- la durante o tratamento com {Nome (de fantasia)}.
47 Ear and Labyrinth Disorders
A dose máxima é de 80 mg em toma única diária.
Uncommon: tinnitus
Adaptado de “ Prevention of coronary heart disease in clinical practice:
Musculoskeletal disorders
Hipercolesterolémia primária e hiperlipidémia combinada (mista)
Common: myalgia, arthralgia.
A resposta terapêutica é evidente dentro de 2 semanas e a resposta terapêutica máxima é, habitualmente obtida em 4 semanas.
Uncommon: myopathy.
A resposta mantém- se durante o tratamento crónico.
Rare: myositis, rhabdomyolysis.
Os doentes deverão iniciar o tratamento diário com {Nome (de fantasia)} 10 mg.
Reproductive system disorders
Hipercolesterolémia familiar homozigótica
Uncommon: impotence.
Atorvastatina foi administrada em doses até 80 mg/ dia.
General disorders
Prevenção da doença cardiovascular
Common: asthenia, chest pain, back pain, peripheral oedema.
Nos ensaios clínicos de prevenção primária, a dose utilizada foi de 10 mg por dia.
Uncommon: malaise, weight gain.
Posologia em doentes com insuficiência renal
Investigations
Utilização no idoso
As with other HMG-CoA reductase inhibitors elevated serum transaminases have been reported in patients receiving {PRODUCT NAME}.
A eficácia e a segurança da administração das doses recomendadas, em doentes com mais de 70 anos são similares às observadas na população geral.
These changes were usually mild, transient, and did not require interruption of treatment.
A dose poderá ser aumentada para 80 mg diários, em função da resposta e da tolerabilidade.
Clinically important (> 3 times upper normal limit) elevations in serum transaminases occurred in 0.8% patients on {PRODUCT NAME}.
4. 3 Contra- indicações
These elevations were dose related and were reversible in all patients.
4. 4 Advertências e precauções especiais de utilização
Elevated serum creatine phosphokinase (CPK) levels greater than 3 times upper limit of normal occurred in 2.5% of patients on {PRODUCT NAME}, similar to other HMG-CoA reductase inhibitors in clinical trials.
Quando persistir um aumento das transaminases, superior a 3 vezes o limite máximo normal, recomenda- se a redução da dose ou a suspensão de {Nome (de fantasia)} (ver secção 4. 8).
Levels above 10 times the normal upper range occurred in 0.4% {PRODUCT NAME}-treated patients (see section 4.4).
A atorvastatina, tal como os outros inibidores da HMG CoA redutase, pode raramente afectar o músculo esquelético e originar mialgia, miosite e miopatia que poderão progredir para rabdomiólise, uma condição potencialmente ameaçadora da vida, caracterizada pela acentuada elevação dos níveis de CPK (> 10 vezes o Limite Superior Normal), mioglobinémia e mioglobinúria, podendo originar falência renal.
4.9 Overdose
Nestas situações, o risco do tratamento deverá ser ponderado relativamente ao potencial benefício, pelo
Specific treatment is not available for {PRODUCT NAME} overdosage.
46 que se recomenda monitorização clínica.
Should an overdose occur, the patient should be treated symptomatically and supportive measures instituted, as required.
Se antes do tratamento, os níveis de CPK se encontrarem significativamente elevados (> 5 vezes o Limite Superior Normal), então o tratamento não deverá ser iniciado.
Liver function tests should be performed and serum CPK levels should be monitored.
Se os níveis de CPK se encontrarem significativamente elevados (> 5 vezes o Limite Superior Normal) antes do tratamento, a determinação deverá ser repetida após 5 a 7 dias para confirmação dos resultados.
Due to extensive atorvastatin binding to plasma proteins, haemodialysis is not expected to significantly enhance atorvastatin clearance.
Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em lactase de Lapp ou mal- absorção de glucose- galactose, não deverão tomar este medicamento.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
4. 5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
5.1 Pharmacodynamic properties
Inibidores do citocromo P450 3A4
Pharmacotherapeutic group:
Inibidores da glicoproteína- P
HMG-CoA-reductase inhibitors, ATC code:
Eritromicina, Claritromicina
Atorvastatin is a selective, competitive inhibitor of HMG-CoA reductase, the rate-limiting enzyme responsible for the conversion of 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A to mevalonate, a precursor of sterols, including cholesterol.
A administração concomitante de 10 mg de atorvastatina em dose única diária e de eritromicina (500 mg QID), ou de claritromicina (500 mg BID), conhecidos inibidores do citocromo P450 3A4, foi associada a concentrações plasmáticas de atorvastatina mais elevadas.
Triglycerides and cholesterol in the liver are incorporated into very low-density lipoproteins (VLDL) and released into the plasma for delivery to peripheral tissues.
A claritromicina provocou um aumento na Cmax e na AUC da atorvastatina em 56% e 80%, respectivamente.
Low- density lipoprotein (LDL) is formed from VLDL and is catabolized primarily through the receptor with high affinity to LDL (LDL receptor).
A administração concomitante de 40 mg de atorvastatina e de 200 mg de itraconazol, diariamente, resultou num aumento de 3 vezes na AUC da atorvastatina.
Atorvastatin lowers plasma cholesterol and lipoprotein serum concentrations by inhibiting HMG-CoA reductase and subsequently cholesterol biosynthesis in the liver and increases the number of hepatic LDL receptors on the cell surface for enhanced uptake and catabolism of LDL.
A co- administração de atorvastatina e inibidores das proteases, conhecidos inibidores do citocromo P450 3A4, foi associada a um aumento das concentrações plasmáticas de atorvastatina.
48 Atorvastatin reduces LDL production and the number of LDL particles.
Contém um ou mais componentes que inibem o CYP3A4, podendo provocar um aumento dos níveis plasmáticos dos fármacos metabolizados pelo CYP3A4.
Atorvastatin produces a profound and sustained increase in LDL receptor activity coupled with a beneficial change in the quality of circulating LDL particles.
No entanto, grandes quantidades de sumo de toranja (superiores a 1, 2 l diariamente durante 5 dias) aumentaram a AUC da atorvastatina em 2, 5 vezes e dos inibidores activos da HMG- CoA redutase (atorvastatina e metabolitos) em 1, 3 vezes.
Atorvastatin is effective in reducing LDL-C in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia, a population that has not usually responded to lipid- lowering medication.
Por conseguinte, não é recomendada a administração concomitante de atorvastatina e elevadas quantidades de sumo de toranja.
Atorvastatin has been shown to reduce concentrations of total-C (30% - 46%), LDL-C (41% - 61%), apolipoprotein B (34% - 50%), and triglycerides (14% - 33%) while producing variable increases in HDL-C and apolipoprotein A1 in a dose response study.
Os efeitos dos indutores do citocromo P450 3A4 (por exemplo, rifampicina ou fenitoína) sobre {Nome (de fantasia)} ainda não são conhecidos.
These results are consistent in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia, nonfamilial forms of hypercholesterolaemia, and mixed hyperlipidaemia, including patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus.
A possível interacção com outros substratos desta isozima não é conhecida, mas deverá ser considerada para outros fármacos com um estreito índice terapêutico como, por exemplo, agentes antiarrítmicos da Classe III, incluindo a amiodarona.
Reductions in total-C, LDL-C, and apolipoprotein B have been proven to reduce risk for cardiovascular events and cardiovascular mortality.
No entanto, as concentrações de digoxina aumentaram, aproximadamente 20% após a administração diária de 80 mg de atorvastatina.
Mortality and morbidity studies with atorvastatin have not yet completed.
Os doentes medicados com digoxina deverão ser adequadamente monitorizados.
Atherosclerosis
Contraceptivos orais
In this randomized, double- blind, multicenter, controlled clinical trial, IVUS was performed at baseline and at 18 months in 502 patients.
48 A administração concomitante de {Nome (de fantasia)} e contraceptivos orais aumentou as concentrações plasmáticas de noretindrona e etinilestradiol.
In the atorvastatin group (n=253), there was no progression of atherosclerosis.
O aumento destas concentrações deverá ser ponderado na selecção (da dose) do contraceptivo oral.
The median percent change, from baseline, in total atheroma volume (the primary study criteria) was - 0.4% (p=0.98) in the atorvastatin group and +2.7% (p=0.001) in the pravastatin group (n=249).
Colestipol As concentrações plasmáticas de atorvastatina e dos seus metabolitos activos foram mais baixas (aproximadamente 25%) quando se administrou concomitantemente colestipol e {Nome (de fantasia)}.
When compared to pravastatin the effects of atorvastatin were statistically significant (p=0.02).
Contudo, quando {Nome (de fantasia)} e colestipol foram administrados concomitantemente, os efeitos lipídicos excederam os efeitos observados com qualquer um dos fármacos em administração isolada.
The effect of intensive lipid lowering on cardiovascular endpoints (e. g. need for revascularisation, non fatal myocardial infarction, coronary death) was not investigated in this study.
Antiácidos A administração concomitante de {Nome (de fantasia)} e antiácidos em suspensão oral, contendo hidróxidos de magnésio e alumínio reduziu as concentrações plasmáticas da atorvastatina e dos seus metabolitos activos em cerca de 35%; contudo, a redução do C- LDL não se alterou.
In the atorvastatin group, LDL-C was reduced to a mean of 2.04 mmol/ l ± 0.8 (78.9 mg/ dl ± 30) from baseline 3.89 mmol/ l ± 0.7 (150 mg/ dl ± 28) and in the pravastatin group, LDL-C was reduced to a mean of 2.85 mmol/ l ± 0.7 (110 mg/ dl ± 26) from baseline 3.89 mmol/ l ± 0.7 (150 mg/ dl ± 26) (p < 0.0001).
Varfarina A administração concomitante de {Nome (de fantasia)} e varfarina causou uma pequena redução no tempo de protrombina, durante os primeiros dias de terapêutica, que normalizou após 15 dias de tratamento com {Nome (de fantasia)}.
Atorvastatin also significantly reduced mean TC by 34.1% (pravastatin: -18.4%, p < 0.0001), mean TG levels by 20% (pravastatin: -6.8%, p < 0.0009), and mean apolipoprotein B by 39.1% (pravastatin: -22.0%, p < 0.0001).
Contudo, os doentes medicados com varfarina devem ser rigorosamente vigiados quando se inicia terapêutica com {Nome (de fantasia)}.
Atorvastatin increased mean HDL-C by 2.9% (pravastatin: +5.6%, p=NS).
Fenazona A administração concomitante de doses múltiplas de {Nome (de fantasia)} e fenazona demonstrou poucos ou mesmo nenhuns efeitos na depuração de fenazona.
There was a 36.4% mean reduction in CRP in the atorvastatin group compared to a 5.2% reduction in the pravastatin group (p < 0.0001).
Cimetidina Realizou- se um estudo de interacção com cimetidina e {Nome (de fantasia)}, não se tendo observado quaisquer interacções.
Therefore, they cannot be extrapolated to the lower dose strengths.
Amlodipina Em estado estacionário, a farmacocinética da atorvastatina não foi alterada pela administração concomitante de 80 mg com 10 mg de amlodipina.
The safety and tolerability profiles of the two treatment groups were comparable.
Outros Nos estudos clínicos em que o {Nome (de fantasia)} foi administrado com agentes anti- hipertensivos ou hipoglicemiantes, não foram observadas interacções clinicamente significativas.
Acute coronary syndrome
4. 6 Gravidez e aleitamento
In the MIRACL study, atorvastatin 80 mg has been evaluated in 3,086 patients (atorvastatin n=1,538; placebo n=1,548) with an acute coronary syndrome (non Q-wave MI or unstable angina).
As mulheres em idade fértil devem usar métodos contraceptivos adequados.
Treatment was initiated during the acute phase after hospital admission and lasted for a period of 16 weeks.
A segurança da atorvastatina na gravidez e durante a lactação ainda não foi comprovada.
Treatment with atorvastatin 80 mg/ day increased the time to occurrence of the combined primary endpoint, defined as death from any cause, nonfatal MI, resuscitated cardiac arrest, or angina pectoris with evidence of myocardial ischaemia requiring hospitalization, indicating a risk reduction by 16% (p=0.048).
O desenvolvimento das crias de ratos sofreu atrasos e a sobrevida pós- natal diminuiu com a exposição das progenitoras a atorvastatina em doses superiores a 20 mg/ kg/ dia (a exposição sistémica clínica).
This was mainly due to a 26% reduction in re-hospitalisation for angina pectoris with
Os efeitos de {Nome (de fantasia)} sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são
49 evidence of myocardial ischaemia (p=0.018).
49 desprezíveis.
The other secondary endpoints did not reach statistical significance on their own (overall:
As frequências estimadas dos eventos são ordenadas de acordo com a seguinte convenção:
Placebo:
Doenças gastrointestinais
22.2%, Atorvastatin:
Pouco frequentes: anorexia, vómitos.
22.4%).
Pouco frequentes: trombocitopenia.
The safety profile of atorvastatin in the MIRACL study was consistent with what is described in Section 4.8.
Muito raros: anafilaxia.
Prevention of cardiovascular disease
Doenças endócrinas
The effect of atorvastatin on fatal and non-fatal coronary heart disease was assessed in a randomized, double-blind, placebo-controlled study, the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA).
Pouco frequentes: alopécia, hiperglicémia, hipoglicémia, pancreatite.
Patients were hypertensive, 40-79 years of age, with no previous myocardial infarction or treatment for angina, and with TC levels ≤ 6.5 mmol/ l (251 mg/ dl).
Pouco frequentes: amnésia.
All patients had at least 3 of the pre-defined cardiovascular risk factors: male gender, age ≥ 55 years, smoking, diabetes, history of CHD in a first-degree relative, TC: HDL-C > 6, peripheral vascular disease, left ventricular hypertrophy, prior cerebrovascular event, specific ECG abnormality, proteinuria/ albuminuria.
Frequentes: cefaleias, tonturas, parestesias, hipoestesia.
Not all included patients were estimated to have a high risk for a first cardiovascular event.
Pouco frequentes: neuropatia periférica.
Patients were treated with anti-hypertensive therapy (either amlodipine or atenolol-based regimen) and either atorvastatin 10 mg daily (n=5,168) or placebo (n=5,137).
Raros: hepatite, icterícia colestática.
The absolute and relative risk reduction effect of atorvastatin was as follows:
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Relative Risk
Pouco frequentes: urticária.
No. of Events (Atorvastatin
51 Afecções do ouvido e do labirinto
Absolute Risk
Pouco frequentes: tinido
Reduction
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
vs Placebo)
Pouco frequentes: miopatia.
Reduction1
Doenças dos orgãos genitais e da mama
Event
Pouco frequentes: impotência.
(%)
Perturbações gerais e alterações no local de administração
(%)
Pouco frequentes: mal- estar, aumento de peso.
p-value
Exames complementares de diagnóstico
Fatal CHD plus non-fatal MI Total cardiovascular events and revascularization procedures Total coronary events
Estas alterações foram geralmente, ligeiras e transitórias e não obrigaram à interrupção do tratamento.
36% 20%
Observaram- se níveis superiores a 10 vezes o limite máximo normal em 0, 4% dos doentes tratados com {Nome (de fantasia)} (ver secção 4. 4).
483
4. 9 Sobredosagem
1.1% 1.9%
Devido à extensa ligação da atorvastatina às proteínas plasmáticas, não se prevê que a hemodiálise aumente de modo significativo a depuração de atorvastatina.
0.0005 0.0008
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
1
5. 1 Propriedades Farmacodinâmicas
178 vs 247
Estes resultados são consistentes em doentes com hipercolesterolémia familiar heterozigótica, nas formas não familiares de hipercolesterolémia e na hiperlipidémia mista, incluindo os doentes com diabetes mellitus não insulinodependente.
1.4%
Os estudos de mortalidade e morbilidade com atorvastatina ainda não foram completados.
0.0006
Aterosclerose
Based on difference in crude events rates occurring over a median follow-up of 3.3 years.
Neste ensaio clínico controlado, aleatorizado, em dupla ocultação e multicêntrico, a técnica IVUS foi realizada para determinar os valores basais e aos 18 meses, em 502 doentes.
CHD = coronary heart disease; MI = myocardial infarction.
No grupo da atorvastatina (n=253), não ocorreu progressão da aterosclerose.
212 events, p=0.17 and 74 vs.
Comparativamente à pravastatina, os efeitos da atorvastatina foram estatisticamente significativos (p=0, 02).
82 events, p=0.51).
A atorvastatina aumentou os valores médios de C- HDL em 2, 9% (pravastatina: +5, 6%, p=NS).
In the subgroup analyses by gender (81% males, 19% females), a beneficial effect of atorvastatin was seen in males but could not be established in females possibly due to the low event rate in the female subgroup.
Ocorreu uma redução média de 36, 4% na proteína C reactiva (PCR), no grupo da atorvastatina comparativamente a uma redução de 5, 2% no grupo da pravastatina (p < 0, 0001).
Overall and cardiovascular mortality were numerically higher in the female patients (38 vs.
Os perfis de segurança e tolerabilidade de ambos os grupos de tratamento foram comparáveis.
30 and 17 vs.
53 Síndrome coronário agudo
12), but this was not statistically significant.
No estudo MIRACL, o efeito de 80 mg de atorvastatina foi avaliado em 3086 doentes (atorvastatina n=1538; placebo n=1548) com síndrome coronário agudo, enfarte do miocárdio sem ondas- Q ou angina instável.
There was significant treatment interaction by antihypertensive baseline therapy.
O tratamento foi iniciado durante a fase aguda após admissão hospitalar e teve a duração de 16 semanas.
The primary endpoint (fatal CHD plus non-fatal MI) was significantly reduced by atorvastatin in patients treated with Amlodipine (HR 0.47 (0.32-0.69), p=0.00008), but not in those treated with Atenolol (HR 0.83 (0.59-1.17), p=0.287).
Os restantes parâmetros secundários não atingiram um significado estatístico isoladamente (no global: placebo 22, 2%, atorvastatina 22, 4%).
The effect of atorvastatin on fatal and non-fatal cardiovascular disease was also assessed in a randomized, double-blind, multicenter, placebo-controlled trial, the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) in patients with type 2 diabetes, 40-75 years of age, without prior history of cardiovascular disease, and with LDL-C ≤ 4.14 mmol/ l (160 mg/ dl) and TG ≤ 6.78 mmol/ l (600 mg/ dl).
No estudo Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT- LLA), estudo aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo foi avaliado o efeito da atorvastatina na doença coronária fatal e não fatal.
All patients had at least 1 of the following risk factors: hypertension, current smoking, retinopathy, microalbuminuria or macroalbuminuria.
Os doentes eram hipertensos com idades compreendidas entre 40 e 79 anos, sem antecedentes de enfarte do miocárdio ou tratamento de angina, e cujos níveis de C- Total eram ≤ 6, 5 mmol/ l (251 mg/ dl).