qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
29 rifabutin, the Cmax and AUCτ of voriconazole at 350 mg twice daily were 96% and 68% of the levels when administered alone at 200 mg twice daily.
Durante a co- administração com rifabutina, a Cmax e a AUCτ do voriconazol, 350 mg duas vezes por dia, foram de 96% e 68% dos níveis obtidos aquando da administração isolada de 200 mg de voriconazol duas vezes por dia.
Omeprazole (CYP2C19 inhibitor; CYP2C19 and CYP3A4 substrate):
32 Omeprazol (inibidor da CYP2C19; substrato da CYP2C19 e da CYP3A4):
Coadministration of voriconazole and an oral contraceptive (1 mg norethisterone and 0.035 mg ethinylestradiol; once daily) in healthy female subjects resulted in increases in the Cmax and AUC of ethinylestradiol (36% and 61% respectively) and norethisterone (15% and 53% respectively).
Contraceptivos orais: a coadministração de voriconazol e de um contraceptivo oral (1 mg de noretisterona e 0, 035 mg de etinilestradiol; uma vez ao dia) em mulheres saudáveis resultou em aumentos das Cmax e AUCτ do etinilestradiol (36% e 61%, respectivamente) e da noretisterona (15% e 53%, respectivamente).
Although no increase in the incidence of hormonal related adverse events was observed in the clinical interaction study, higher estrogen and progestagen levels may cause notably nausea and menstrual disorders.
Apesar de não ter sido observado aumento da incidência de acontecimentos adversos relacionados com as hormonas, níveis mais elevados de estrogénio e de progestagénio podem causar náuseas notórias e perturbações mentruais.
Standard doses of voriconazole and standard doses of efavirenz must not be coadministered.
Não devem ser coadministradas as doses padrão de voriconazol e de efavirenz.
Steady-state efavirenz (400 mg orally once daily) decreased the steady state Cmax and AUCτ of voriconazole by an average of 61% and 77%, respectively, in healthy subjects.
O efavirenz em estado estacionário (400 mg uma vez por dia, via oral) diminuiu a Cmax e a AUCτ do voriconazol no estado estacionário em 61% e 77%, respectivamente, em indivíduos saudáveis.
In a separate study in healthy subjects, voriconazole dose of 300 mg BID in combination with low dose efavirenz (300 mg once daily) did not lead to sufficient voriconazole exposure.
Num outro estudo em indivíduos saudáveis, 300 mg de voriconazol duas vezes por dia em associação com baixa dose de efavirenz (300 mg diários) não consuziu a uma exposição suficiente de voriconazol.
When voriconazole is coadministered with efavirenz, voriconazole maintenance dose should be increased to 400 mg twice daily and the efavirenz dose should be reduced by 50%, i. e. to 300 mg once daily (see section 4.2).
33 Quando o voriconazol é coadministrado com o efavirenz, a dose de manutenção de voriconazol deve ser aumentada para 400 mg duas vezes por dia e a dose de efavirenz deve ser reduzida em 50%, ou seja, para 300 mg uma vez por dia (ver secção 4. 2).
Pregnancy No adequate information on the use of VFEND in pregnant women is available.
Gravidez Não está disponível informação adequada sobre a utilização do VFEND na mulher grávida.
Breast-feeding must be stopped on initiation of treatment with VFEND.
Deverá interromper- se a amamenração aquando da iniciação do tratamento com VFEND.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order
Atendendo a que a maioria dos estudos não apresentavam ocultação, registaram- se na tabela seguinte todos os acontecimentos adversos, por classe de sistemas de órgãos e frequência (muito frequentes ≥1/ 10, frequentes ≥ 1/ 100 e < 1/ 10, pouco frequentes ≥1/ 1000 e < 1/ 100, raros ≥1/ 10000 e < 1/ 1000 e muito raros < 1/ 10000), que pudessem ter uma possível relação causal com o fármaco em estudo. Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de
The most commonly reported adverse events were visual disturbances, pyrexia, rash, vomiting, nausea, diarrhoea, headache, peripheral oedema and abdominal pain.
34 frequência. Os acontecimentos adversos mais frequentemente notificados incluiram distúrbios oculares, febre, erupção cutânea, vómitos, náuseas, diarreia, cefaleias, edema periférico e dor abdominal.
Visual disturbances (including blurred vision (see Section 4.4), chromotopsia and photophobia)
Perturbações visuais (incluindo visão turva (ver secção 4. 4), cromatopsia e fotofobia)
Papilloedema (see Section 4.4), optic nerve disorder (including optic neuritis, see Section 4.4), nystagmus, scleritis, blepharitis
Papiloedema (ver secção 4. 4), alterações do nervo óptico (incluindo neurite óptico, ver secção 4. 4), nistagmo, esclerite, blefarite
Retinal haemorrhage, optic atrophy, oculogyration, corneal opacity
Hemorragia da retina, atrofia óptica, crise oculógira, opacidade da córnea
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Common
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Frequentes
Acute respiratory distress syndrome, pulmonary oedema, respiratory distress, chest pain
Síndrome de dificuldade respiratória aguda, edema pulmonar,
32 Gastrointestinal disorders Very common Uncommon
Doenças gastrointestinais Muito frequentes Pouco frequentes
33 Hepato-biliary disorders Common Uncommon
Frequentes Pouco frequentes
Jaundice, cholestatic jaundice Hepatic failure, hepatitis, hepatomegaly, cholecystitis, cholelithiasis
Icterícia, Icterícia colestática Falência hepática, hepatite, hepatomegália, colecistite, colelitíase
Hepatic coma
36 Raros Coma hepático
In the 22 patients less than 2 years old who received voriconazole in a compassionate use programme, the following adverse events (for which a relationship to voriconazole
Nos 22 doentes doentes com idade inferior a 2 anos que receberam voriconazol num programa de uso compassivo, regtistaram- se os seguintes acontecimentos adversos (para os quais não se pode excluir uma relação com o
34 could not be excluded) were reported: photosensitivity reaction (1), arrhythmia (1), pancreatitis (1), blood bilirubin increased (1), hepatic enzymes increased (1), rash (1) and papilloedema (1).
37 voriconazol): reacção de fotosensibilidade (1), arritmia (1), pancreatite (1), bilirrubina plasmática aumentada (1), elevação das enzimas hepáticas (1), erupção cutânea (1) e papiloedema (1).
In vitro, voriconazole displays broad-spectrum antifungal activity with antifungal potency against Candida species (including fluconazole resistant C. krusei and resistant strains of C. glabrata and C. albicans) and fungicidal activity against all Aspergillus species tested.
O voriconazol, in vitro, apresenta actividade antifúngica de largo espectro com acção contra espécies Candida (incluindo C. krusei resistente ao fluconazol e estirpes resistentes de C. glabrata e C. albicans) e actividade fungicida contra todas as espécies de Aspergillus testadas.
Microbiology
Microbiologia
Clinical efficacy (with partial or complete response, see below under Clinical Experience) has been demonstrated for Aspergillus spp. including A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., including C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis and C. tropicalis and limited numbers of C. dubliniensis, C. inconspicua, and C. guilliermondii, Scedosporium spp., including S. apiospermum, S. prolificans and Fusarium spp.
Tem sido demonstrada eficácia clínica (com resposta completa ou parcial, ver abaixo sob Experiência Clínica) para Aspergillus spp., incluindo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., incluindo C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis e C. tropicalis e um número limitado de C. dubliniensis, C. incunspicua e C. guilliermondii, Scedosporium spp. incluindo S. apiospermum, S. prolificans e Fusarium spp..
In vitro activity against clinical isolates has been observed for Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, with most strains being inhibited by concentrations of voriconazole in the range 0.05 to 2µg/ ml.
38 Tem sido observada actividade in vitro contra os agentes isolados na clínica de Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum sendo a maioria das estirpes inibida por concentrações de voriconazol no intervalo de 0, 05 a 2 µg/ ml.
35 In vitro activity against the following pathogens has been shown, but the clinical significance is unknown:
Foi demonstrada actividade in vitro para os agentes patogénicos que se seguem, sendo o significado clínico desconhecido:
Clinical Experience
Experiência clínica
Successful outcome in this section is defined as complete or partial response.
Nesta secção o sucesso do tratamento é definido em termos de resposta completa ou parcial.
This study confirmed findings from an earlier, prospectively designed study where there was a positive outcome in subjects with risk factors for a poor prognosis, including graft versus host disease, and, in particular, cerebral infections (normally associated with almost 100% mortality).
Este estudo confirma os achados de um estudo anterior prospectivo, de resultado clínico positivo, em doentes que apresentavam factores de um mau prognóstico, incluindo doença de enxerto versus hospedeiro e, em particular, infecções cerebrais (normalmente associadas a uma mortalidade de 100%).
Candidaemia in non-neutropenic patients.
Candidemia em doentes não neutropénicos
The efficacy of voriconazole compared to the regimen of amphotericin B followed by fluconazole in the primary treatment of candidaemia was demonstrated in an open, comparative study.
Foi demonstrada a eficácia do voriconazol no tratamento primário da candidemia, comparando com um regime de anfotericina B seguido de fluconazol, num estudo comparativo aberto.
Of these 7 patients, 3 had eye, 1 had sinus, and 3 had disseminated infection.
Destes s 7 doentes, 3 tinham infecção ocular, 1 infecção sinusal e três infecção disseminada.
Underlying diseases in these patients included haematological malignancies and aplastic anaemia (27 patients) and chronic granulomatous disease (14 patients).
40 malignas e anemia aplástica (27 doentes) e doença granulomatosa crónica (14 doentes).
37 Clinical Studies Examining QT Interval A placebo-controlled, randomized, single-dose, crossover study to evaluate the effect on the QT interval of healthy volunteers was conducted with three oral doses of voriconazole and ketoconazole.
Ensaios clínicos para avaliar o intervalo QT Foi conduzido um ensaio clínico aleatorizado, controlado com placebo, cruzado, de dose única, em voluntários saudáveis, para avaliar o efeito da administração, por via oral, de 3 doses de voriconazol e cetoconazol no intervalo QT.
No subject in any group had an increase in QTc of ≥ 60 msec from baseline.
Nenhum indivíduo de nenhum dos grupos em estudo apresentou um aumento ≥60 mseg do QTc relativamente à linha basal.
Cerebrospinal fluid samples from eight patients in a compassionate programme showed detectable oriconazole concentrations in all patients.
Num programa de uso compassivo, as amostras do líquido cefaloraquídiano (LCR) de oito doentes apresentava concentrações detectáveis de voriconazol em todos os doentes.
For Caucasians and Blacks the prevalence of poor metabolisers is 35%.
Para Caucasianos e Negros a prevalência de 41 metabolizadores fracos é de 3- 5%.
Studies conducted in Caucasian and Japanese healthy subjects have shown that poor metabolisers have, on average, 4-fold higher voriconazole exposure (AUCτ) than their homozygous extensive metaboliser counterparts.
Estudos efectuados em indivíduos Caucasianos e Japoneses saudáveis mostraram que os metabolizadores fracos têm, em média, exposição (AUCτ) ao voriconazol 4 vezes superior à dos homozigóticos de metabolização extensa.
Subjects who are heterozygous extensive metabolisers have on average 2- fold higher voriconazole exposure than their homozygous extensive metaboliser counterparts.
Os indivíduos heterozigóticos de metabolização extensa têm, em média, exposição ao voriconazol 2 vezes superior à dos homozigóticos de metabolização extensa.
38 Excretion Voriconazole is eliminated via hepatic metabolism with less than 2% of the dose excreted unchanged in the urine.
Excreção O voriconazol é eliminado por metabolização hepática com menos de 2% da dose excretada inalterada na urina.
After administration of a radiolabelled dose of voriconazole, approximately 80% of the radioactivity is recovered in the urine after multiple intravenous dosing and 83% in the urine after multiple oral dosing.
Após a administração de uma dose de voriconazol radiomarcada, aproximadamente 80% da radioactividade é recuperada na urina após administração intravenosa múltipla e 83% na urina após administração oral múltipla.
Gender In an oral multiple dose study, Cmax and AUCτ for healthy young females were 83% and 113% higher, respectively, than in healthy young males (18-45 years).
Sexo Num estudo de dose oral múltipla, a Cmax e a AUCτ em indivíduos jovens e saudáveis do sexo feminino foram de, respectivamente, 83% e 113% superiores às de indivíduos jovens e saudáveis do sexo masculino (18- 45 anos).
In the therapeutic studies no dosage adjustment was made on the basis of age.
42 Nos estudos terapêuticos não foi feito ajuste posológico com base na idade.
The safety profile of voriconazole in young and elderly patients was similar and, therefore, no dosage adjustment is necessary for the elderly (see section 4.2).
No entanto, o perfil de segurança do voriconazol em doentes jovens e idosos foi similar e, consequentemente, não é necessário ajuste posológico para o idoso (ver secção 4. 2).
A comparison of the paediatric and adult population pharmacokinetic data indicated that in order to obtain comparable exposures to those obtained in adults following a maintenance dose of 200 mg twice daily, 200 mg of oral suspension twice daily is required in paediatric patients, independent of body weight.
A comparação entre os dados de farmacocinética da população adulta e pediátrica indicam que para obter exposições comparáveis às obtidas em adultos após uma dose de manutenção de 200 mg duas vezes por dia, é necessário administrar aos doentes pediátricos 200 mg de suspensão oral duas vezes por dia, independentemente do peso corporal.
In paediatric patients there is a general trend towards low bioavailability at lower body weights and high bioavailability at higher body weights (approaching the extent
Nos doentes pediátricos existe uma tendência geral para uma baixa biodisponibilidade no caso de baixos pesos corporais e elevada biodisponibilidade no caso de pesos corporais elevados (aproximadamente a extensão demonstrada em adultos).
Oral bioavailability may, however, be limited in paediatric patients with malabsorption and very low body weight for their age.
A biodisponibilidade oral pode ser, contudo, limitada em doentes com má absorção e muito baixo peso corporal para a idade.
Renal impairment In an oral single dose (200 mg) study in subjects with normal renal function and mild (creatinine clearance 41-60 ml/ min) to severe (creatinine clearance < 20 ml/ min) renal impairment, the pharmacokinetics of voriconazole were not significantly affected by renal impairment.
Compromisso Renal Num estudo de dose oral única (200 mg) em indivíduos com função renal normal e compromisso renal ligeira (depuração da creatinina 41- 60 ml/ min) a grave (depuração da creatinina < 20 ml/ min), a farmacocinética do voriconazol não foi significativamente alterada pela compromisso renal.
Hepatic impairment After an oral single dose (200 mg), AUC was 233% higher in subjects with mild to moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh A and B) compared with subjects with normal hepatic function.
Compromisso Hepática Após a administração de uma dose oral única (200 mg), a AUC foi 233% superior em indivíduos com cirrose hepática ligeira a moderada (Child- Pugh A e B) em relação aos indivíduos com função hepática normal.
In the pre and postnatal development study in rats at exposures lower than those obtained in humans with therapeutic doses, voriconazole prolonged the duration of gestation and labour and produced dystocia with consequent maternal mortality and reduced perinatal survival of pups.
Os efeitos sobre o trabalho de parto são provavelmente
The effects on parturition are probably mediated by species-specific mechanisms, involving reduction of oestradiol levels, and are consistent with those observed with other azole antifungal agents.
43 mediados por mecanismos específicos da espécie, envolvendo redução dos níveis de estradiol, e são consistentes com os observados com outros agentes antifungicos azólicos.
40 Film-coat:
Revestimento por película:
No special precautions for storage.
Não são necessárias precauções especiais de conservação
VFEND 200 mg powder for solution for infusion
VFEND 200 mg pó para solução para perfusão
Each ml contains 10 mg of voriconazole after reconstitution (see section 6.6) - once reconstituted further dilution is required before administration.
Após reconstituição, cada ml contém 10 mg de voriconazol (ver secção 6. 6) – uma vez reconstituída, é necessária diluição adicional antes da administração.
Each vial contains 200 mg of voriconazole.
Cada frasco para injectáveis contém 200 mg de voriconazol.
Excipient: each vial contains 217.6 mg sodium For a full list of excipients, see section 6.1.
Lista completa de excipientes, ver secção 6. 1.
White lyophilised powder
Pó branco liofilizado.
Treatment of candidemia in non-neutropenic patients
Tratamento da candidemia em doentes não neutropénicos.
Treatment of fluconazole-resistant serious invasive Candida infections (including C. krusei)
Tratamento de infecções invasivas graves por Candida spp. resistentes ao fluconazol (incluindo C. krusei).
VFEND requires reconstitution and dilution (see section 6.6) prior to administration as an intravenous infusion.
VFEND requer reconstituição e diluição (ver secção 6. 6) antes da administração como perfusão intravenosa.
Not for bolus injection.
Não administrar por bólus IV.
It is recommended that VFEND is administered at a maximum rate of 3 mg/ kg per hour over 1 to 2 hours.
Recomenda- se que VFEND seja administrado a um ritmo máximo de 3 mg/ kg por hora durante 1 a 2 horas.
VFEND must not be infused into the same line or cannula concomitantly with other intravenous products.
VFEND não deve ser administrado por perfusão, concomitantemente com outros produtos intravenosos, na mesma via ou cânula.
VFEND must not be administered simultaneously with any blood product or any short-term infusion of concentrated solutions of electrolytes, even if the two infusions are running in separate lines.
VFEND não deve ser administrado simultaneamente com nenhum derivado sanguíneo nem com perfusão de curta duração de nenhuma solução electrolítica concentrada, mesmo que as duas perfusões ocorram em vias separadas.
Total parenteral nutrition (TPN) need not be discontinued when prescribed with VFEND, but does need to be infused through a separate line (see section 6.2).
A nutrição parentérica total (NPT) não necessita ser interrompida quando prescrita com VFEND, mas a perfusão necessita de ser efectuada numa via separada (ver secção 6. 2).
42 VFEND is also available as 50 mg and 200 mg film-coated tablets and 40 mg/ ml powder for oral suspension.
46 Vfend encontra- se igualmente disponível sob a forma de comprimidos revestidos por película de 50 mg e 200 mg e sob a forma de pó para suspensão oral a 40 mg/ ml.
On the basis of the high oral bioavailability (96%; see section 5.2), switching between intravenous and oral administration is appropriate when clinically indicated.
Com base na elevada biodisponilidade oral (96%; ver Secção 5. 2), a passagem entre a administração intravenosa e oral é adequada quando clinicamente indicado.
Detailed information on dosage recommendations is provided in the following table:
São fornecidas informações detalhadas sobre as doses recomendadas na tabela seguinte:
(for the first 24 hours)
horas (nas primeiras 24 horas (nas primeiras 24
(for the first 24 hours)
horas) Dose de manutenção
(for the first 24 hours)
horas) horas)
Maintenance Dose (after first 24 hours)
(após as primeiras 24
4 mg/ kg twice daily
4 mg/ kg duas vezes
200 mg twice daily
200 mg duas vezes por 100 mg duas vezes por
100 mg twice daily
Ajuste posológico
Dosage adjustment If patients are unable to tolerate treatment at 4 mg/ kg twice daily, reduce the intravenous dose to 3 mg/ kg twice daily.
Se os doentes não tolerarem o tratamento de 4 mg/ kg duas vezes por dia, reduzir a dose por via intravenosa para a dose de 3 mg/ kg duas vezes por dia.
Rifabutin or phenytoin may be coadministered with voriconazole if the maintenance dose of voriconazole is increased to 5 mg/ kg intravenously twice daily, see sections 4.4 and 4.5.
Ver secções 4. 4 e 4. 5.
The duration of treatment with the intravenous formulation should be no longer than 6 months (see section 5.3).
A duração do tratamento com a formulação intravenosa não deve ser superior a 6 meses (ver secção 5. 3).
Use in patients with renal impairment In patients with moderate to severe renal dysfunction (creatinine clearance < 50 ml/ min), accumulation of the intravenous vehicle, SBECD, occurs.
Utilização em doentes com compromisso renal Em doentes com compromisso renal moderado a grave (depuração de creatinina < 50 ml/ min) ocorre acumulação do veículo utilizado na formulação intravenosa, SBECD.
Oral voriconazole should be administered to these patients, unless an assessment of the risk benefit to the patient justifies the use of intravenous voriconazole.
Nestes doentes deve ser administrada a formulação oral do voriconazol, excepto quando a avaliação do risco- benefício para o doente justifique o uso da formulação intravenosa.
Serum creatinine levels should be closely monitored in these patients and, if increases occur, consideration should be given to changing to oral voriconazole therapy (see section 5.2).
As concentrações séricas de creatinina devem ser rigorosamente monitorizadas nestes doentes e, se se verificarem aumentos, deve ser considerada a mudança para a terapêutica por via oral (ver secção 5. 2).
A four hour haemodialysis session does not remove a sufficient amount of voriconazole to warrant dose adjustment.
Uma sessão de hemodiálise com a duração de quatro horas não remove uma quantidade de voriconazol suficiente que justifique um ajuste posológico.
The intravenous vehicle, SBECD, is haemodialysed with a clearance of 55 ml/ min.
O veículo intravenoso, SBECD, é hemodializável com uma depuração de 55 ml/ min.
43 Use in patients with hepatic impairment No dose adjustment is necessary in patients with acute hepatic injury, manifested by elevated liver function tests (ALAT, ASAT) (but continued monitoring of liver function tests for further elevations is recommended).
47 Utilização em doentes com compromisso hepático Não é necessário ajuste posológico em doentes com lesão hepática aguda, manifestada por testes da função hepática elevados (ALT, AST) (no entanto, recomenda- se a monitorização contínua dos testes da função hepática de modo a que elevações posteriores sejam detectadas).
It is recommended that the standard loading dose regimens be used but that the maintenance dose be halved in patients with mild to moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh A and B) receiving VFEND (see section 5.2).
Recomenda- se que seja utilizado o regime de dose de carga padrão, contudo a dose de manutenção deve ser reduzida para metade em doentes com cirrose hepática ligeira a moderada (Child- Pugh A e B) medicados com VFEND (ver secção 5. 2).
VFEND has not been studied in patients with severe chronic hepatic cirrhosis (Child-Pugh C).
VFEND não foi estudado nos doentes com cirrose hepática crónica grave (Child- Pugh C).
VFEND has been associated with elevations in liver function tests and clinical signs of liver damage, such as jaundice, and must only be used in patients with severe hepatic impairment if the benefit outweighs the potential risk.
A administração de VFEND tem sido associada a elevações dos testes da função hepática e a sinais clínicos de lesão hepática, tais como icterícia, e deve ser apenas utilizado em doentes com compromisso hepática grave se os benefícios compensarem os potenciais riscos.
Patients with severe hepatic impairment must be carefully monitored for drug toxicity (see also section 4.8).
Os doentes com compromisso hepática grave devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade do fármaco (ver secção 4. 8).
Use in children VFEND is not recommended for use in children below 2 years due to insufficient data on safety and efficacy (see also sections 4.8 and 5.1).
Utilização em crianças Não se recomenda a utilização de VFEND em crianças com idade inferior a 2 anos, devido à insuficiência de dados de eficácia e segurança.
Intravenous*
Intravenosa *
No oral or intraveneous loading dose is recommended
Não é recomendada dose de carga oral nem intravenosa
200 mg twice daily
200mg duas vezes por dia
*Based on a population pharmacokinetic analysis in 82 immunocompromised patients aged 2 to < 12 years **Based on a population pharmacokinetic analysis in 47 immunocompromised patients aged 2 to < 12 years
* Baseado em análise populacional de farmacocinética em 82 doentes imunocomprometidos com idades dos 2 aos < 12 anos. ** Baseado em análise populacional de farmacocinética em 47 doentes imunocomprometidos com idades dos 2 aos < 12 anos.
If paediatric patients are unable to tolerate an intravenous dose of 7 mg/ kg twice daily, a dose reduction from 7 mg/ kg to 4 mg/ kg twice daily may be considered based on the population pharmacokinetic analysis and previous clinical experience.
Caso os doentes pediátricos não consigam tolerar uma dose intravenosa de 7 mg/ kg duas vezes ao dia, poderá ser considerada uma redução de dose de 7 mg/ kg para 4 mg/ kg duas vezes por dia, com base na análise farmacocinética da população e na experiência clínica anterior.
This provides equivalent exposure to 3 mg/ kg twice daily in adults (see section 4.2 use in adults).
Isto representa uma exposição equivalente a 3 mg/ kg duas vezes por dia, em adultos (ver secção 4. 2 Utilização no adulto).
Coadministration of VFEND with rifampicin, carbamazepine and phenobarbital is contraindicated since these medicinal products are likely to decrease plasma voriconazole concentrations significantly (see section 4.5).
48 A co- administração do VFEND com rifampicina, carbamazepina e fenobarbital está contra- indicada, uma vez que estes medicamentos podem provocar um decréscimo significativo das concentrações plasmáticas de voriconazol (ver secção 4. 5).
44 Coadministration of VFEND with high dose ritonavir (400 mg and above twice daily) is contraindicated because ritonavir significantly decreases plasma voriconazole concentrations in healthy subjects at this dose (see section 4.5, for lower doses see section 4.4).
Está contra- indicada a co- administração de Vfend com doses elevadas de ritonavir (400 mg ou doses superiores, duas vezes por dia), uma vez que o ritonavir nestas dosagens diminui significativamente as concentrações plasmáticas de voriconazol em indivíduos saudáveis (ver secção 4. 5; para dosagens inferiores ver secção 4. 4).
Coadministration of ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine), which are CYP3A4 substrates, is contraindicated since increased plasma concentrations of these medicinal products can lead to ergotism (see section 4.5).
A co- administração de alcaloídes da cravagem de centeio (ergotamina, dihidroergotamina), que são substratos da CYP3A4, está contra- indicada, uma vez que o aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos pode conduzir ao ergotismo (ver secção 4. 5).
Voriconazole should be administered with caution to patients with potentially proarrhythmic conditions, such as  Congenital or acquired QT-prolongation  Cardiomyopathy, in particular when heart failure is present  Sinus bradycardia  Existing symptomatic arrhythmias  Concomitant medication that is known to prolong QT interval Electrolyte disturbances such as hypokalaemia, hypomagnesaemia and hypocalcaemia should be monitored and corrected, if necessary, prior to initiation and during voriconazole therapy (see section 4.2).
O voriconazol deve ser administrado com precaução em doentes com condições pro- arrítmicas potenciais, tais como: • prolongamento do intervalo QT congénito ou adquirido • cardiomiopatia, especialmente quando existe falência cardíaca • bradicardia sinusal • existência de arritmias sintomáticas • medicação concomitante que prolonga o intervalo QT As alterações electrolíticas, tais como hipocaliemia, hipomagnesemia e hipocalcemia devem ser monitorizadas e corrigidas, se necessário, antes do início da terapêutica com voriconazol e durante o período de tratamento (ver secção 4. 2).
A study has been conducted in healthy volunteers which examined the effect on QT interval of single doses of voriconazole up to four times the usual daily dose.
Foi realizado um estudo com voluntários saudáveis em que foi avaliado o efeito no intervalo QT do tratamento com voriconazol, em dose única, com uma dose diária 4 vezes superior à dose recomendada.
Infusion-related reactions:
Reacções relacionadas com a perfusão:
Infusion-related reactions, predominantly flushing and nausea, have been observed during administration of the intravenous formulation of voriconazole.
Durante a administração da formulação intravenosa de voriconazol foram observadas reacções relacionadas com a perfusão, predominantemente rubor e náuseas.
Depending on the severity of symptoms, consideration should be given to stopping treatment (see section 4.8).
Dependendo da gravidade dos sintomas deve considerar- se a interrupção do tratamento (ver secção 4. 8).
In clinical trials, there have been uncommon cases of serious hepatic reactions during treatment with VFEND (including clinical hepatitis, cholestasis and fulminant hepatic failure, including fatalities).
Nos ensaios clínicos, houve casos pouco frequentes de reacções hepáticas graves durante a terapêutica com VFEND (nomeadamente hepatite clínica, colestase e compromisso hepática fulminante, incluindo morte).
Monitoring of hepatic function:
49 Monitorização da função hepática:
45 Renal adverse events:
Acontecimentos adversos renais:
Acute renal failure has been observed in severely ill patients undergoing treatment with VFEND.
Foi observada compromisso renal aguda em doentes em estado gravesubmetidos a terapêutica com VFEND.
Patient being treated with voriconazole are likely to be treated concomitantly with nephrotoxic medications and have concurrent conditions that may result in decreased renal function (see section 4.8).
É provável que os doentes a receberem tratamento com voriconazol estejam a ser tratados concomitantemente com medicamentos nefrotóxicos e possuam situações concomitantes que possam conduzir a uma diminuição da função renal (ver secção 4. 8).
Monitoring of renal function:
Monitorização da função renal:
In addition VFEND has been associated with photosensitivity skin reaction especially during long term therapy.
Adicionalmente, VFEND foi associado a reacções de fotossensibilidade cutânea, especialmente em terapêuticas de longo termo.
Concomitant use of voriconazole and phenytoin should be avoided unless the benefit outweighs the risk (see section 4.5).
O uso concomitante de voriconazol e fenitoína deve ser evitado a menos que o benefício compense o risco (ver secção 4. 5).
Concomitant use of voriconazole and rifabutin should be avoided unless the benefit outweighs the risk (see section 4.5).
O uso concomitante de voriconazol e rifabutina deve ser evitado a menos que o benefício compense o risco (ver secção 4. 5).
Short Acting Opiates (CYP3A4 substrate):
50 Opiáceos de curta acção (substrato do CYP3A4):
As the half-life of alfentanil is prolonged in a four-fold manner when alfentanyl is coadministered with voriconazole, a longer respiratory monitoring period may be necessary.
Deve ser considerada a redução na dose do alfentanilo e outros opiáceos de curta acção com estrutura semelhante à do alfentanilo e metabolisados pelo CYP3A4, quando administrados concomitantemente com voriconazol (ver secção 4. 5). Uma vez que a semi- vida do alfentanilo é prolongada em cerca de quatro vezes, quando coadministrado com voriconazol, poderá ser necessário prolongar o período de monitorização respiratória.
Coadministration of voriconazole and low dose ritonavir (100 mg twice daily) should be avoided unless an assessment of the benefit/ risk justifies the use of voriconazole (see section 4.5, for higher doses see section 4.3).
Deve ser evitada a co - administração de voriconazol e doses baixas de ritonavir (100 mg duas vezes por dia) a não ser que a avaliação benefício/ risco justifique a utilização de voriconazol (ver secção 4. 5; para doses elevadas ver secção 4. 3).
When voriconazole is coadministered with efavirenz the dose of voriconazole should be increased to 400 mg every 12 hours and that of efavirenz should be decreased to 300 mg every 24 hours (see sections 4.2 and 4.5).
Efavirenz (indutor da CYP450; inibidor e substracto da CYP3A4): quando o voriconazol é coadministrado com o efavirenz, a dose de voriconazol deverá ser aumentada para 400 mg, em intervalos de 12 horas, e a dose de efavirenz deverá ser diminuída para 300 mg, em intervalos de 24 horas (ver secções 4. 2 e 4. 5).
Each vial of VFEND contains 217.6 mg of sodium.
Conteúdo em sódio: cada frasco para injectáveis de VFEND contém 217, 6 mg de sódio.
This should be taken into consideration for patients on a controlled sodium diet.
Este facto deve ser tomado em consideração nos doentes com uma dieta controlada em sódio.
46 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4. 5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Unless otherwise specified, drug interaction studies have been performed in healthy adult male subjects using multiple dosing to steady state with oral voriconazole at 200 mg twice daily.
Salvo informação em contrário, os estudos de interacção medicamentosa foram realizados em indivíduos, adultos do sexo masculino, saudáveis, com doses múltiplas de voriconazol, 200 mg duas vezes por dia, por via oral, até ser atingido o estado estacionário.
This section addresses the effects of other medicinal products on voriconazole, the effects of voriconazole on other medicinal products and two-way interactions.
Esta secção versa os efeitos de outros medicamentos sobre o voriconazol, os efeitos do voriconazol sobre outros medicamentos e interacções mútuas.
The effect of the coadministration of oral voriconazole (200 mg twice daily) and high dose (400 mg) and low dose (100 mg) oral ritonavir (400 mg and 100 mg) was investigated in two separate studies in healthy volunteers.
Estudou- se o efeito da co - administração de voriconazol por via oral (200 mg duas vezes por dia) e doses elevadas (400 mg) e baixas (100 mg) de ritonavir por via oral, em dois estudos separados em voluntários saudáveis.
High doses of ritonavir (400 mg twice daily) decreased the steady state Cmax and AUCτ of oral voriconazole by an average of 66% and 82%, whereas low doses of ritonavir (100 mg twice daily) decreased the Cmax and AUCτ of oral voriconazole by an average of 24% and 39% respectively.
As doses elevadas de ritonavir (400 mg duas vezes por dia) diminuiran a Cmax e a AUCτ no estado estacionário do voriconazol oral, em média 66% e 82%, respectivamente, enquanto que as doses baixas de ritonavir (100 mg duas vezes por dia) diminuiram a Cmax e a AUCτ no estado estacionário do voriconazol, em média 24% e 39%, respectivamente.
Administration of voriconazole did not have a significant effect on mean Cmax and AUCτ in the high dose study although a minor decrease in steady state Cmax and AUCτ of ritonavir with an average of 25% and 13% respectively was observed in the low dose ritonavir interaction study.
A administração oral de voriconazol não provocou efeitos significativos sobre a Cmax e a AUCτ médias do ritonavir no estudo com doses elevadas, apesar de se ter observado uma pequena diminuição na Cmax e a AUCτ no estado estacionário do ritonavir com uma média de 25% e 13%, respectivamente, no estudo de interacção
Coadministration of voriconazole and high doses of ritonavir (400 mg and above twice daily) is contraindicated).
Está contra- indicada a co- administração de Vfend com doses elevadas de ritonavir (400 mg ou doses superiores, duas vezes por dia).
Coadministration of voriconazole and low dose ritonavir (100 mg twice daily) should be avoided unless an assessment of the benefit/ risk justifies the use of voriconazole (see section 4.3 and 4.4).
Deve- se evitar a co- administração de voriconazol e doses baixas de ritonavir (100 mg duas vezes por dia), a não ser que a avaliação benefício/ risco para o doente justifique a utilização de voriconazol (ver secções 4. 3 e 4. 4).
Although not studied, carbamazepine or phenobarbital is likely to significantly decrease plasma voriconazole concentrations.
Apesar de não ter sido estudado, é provável que a carbamazepina ou o fenobarbital diminuam significativamente as concentrações plasmáticas do voriconazol.
Ranitidine (increases gastric pH):
Ranitidina (aumenta o pH gástrico):
In a clinical study in healthy volunteers, St John’ s Wort exhibited a short initial inhibitory effect followed by induction of voriconazole metabolism.
Hipericão (indutor do CYP450; indutor P- gp): num estudo clínico realizado em voluntários saudáveis, o hipericão exibiu um curto efeito inibitório inicial seguido de indução do metabolismo de voriconazol.
Therefore, concomitant use of voriconazole with St John’ s Wort is contraindicated (see section 4.3).
Como tal, a utilização concomitante do voriconazol com hipericão está contra- indicada (ver secção 4. 3).
Effects of voriconazole on other medicinal products
Efeito do voriconazol sobre outros medicamentos
Voriconazole inhibits the activity of cytochrome P450 isoenzymes, CYP2C19, CYP2C9 and CYP3A4.
O voriconazol inibe a actividade das isoenzimas CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 do citocromo P450.
Therefore there is potential for voriconazole to increase the plasma levels of substances metabolised by these CYP450 isoenzymes.
Consequentemente, o voriconazol pode aumentar os níveis plasmáticos de fármacos metabolizadas por estas isoenzimas do CYP450.
Voriconazole should be administered with caution in patients with concomitant medication that is known to prolong QT interval.
O voriconazol deve ser administrado com precaução em doentes com medicação concomitante que se sabe prolongar o intervalo QT.
Ciclosporin (CYP3A4 substrate):
52 Ciclosporina (substrato da CYP3A4):
In stable, renal transplant recipients, voriconazole increased ciclosporin Cmax and AUCτ by at least 13% and 70%, respectively.
Em transplantados renais estáveis, o voriconazol aumentou a Cmax e a AUCτ da ciclosporina em, pelo menos, 13% e 70%, respectivamente.
In subjects receiving a methadone maintenance dose (32-100 mg once daily) coadministration of oral voriconazole (400 mg twice daily for 1 day, then 200 mg twice daily for four days) increased the Cmax and AUC of pharmacologically active R-methadone by 31% and 47%, respectively, whereas the Cmax and AUC of the S-enantiomer increased by approximately 65% and 103%, respectively.
Metadona (substrato da CYP3A4): houve um aumento da Cmax e da AUCt da forma farmacologicamente activa R- metadona, nos indivíduos medicados com uma dose de manutenção de metadona (32- 100 mg uma vez ao dia) co- administrada com voriconazol oral (400 mg duas vezes ao dia durante 1 dia e, posteriormente, 200 mg duas vezes ao dia, durante quatro dias), de 31% e 47%, respectivamente, enquanto que a Cmax e a AUCt do enantiómero S aumentaram em, aproximadamente, 65% e 103%, respectivamente.
Steady-state administration of oral voriconazole increased the AUC∞ of a single dose of alfentanil by 6-fold.
A administração no estado estacionário de voriconazol oral aumentou, em 6 vezes, a AUCτ de uma dose única de alfentanilo.
Reduction in the dose of alfentanil and other short acting opiates similar in structure to alfentanil and metabolised by CYP3A4 (e. g fentanyl and sufentanil), should be considered when coadministered with voriconazole (see section 4.4).
Deve considerar- se a redução na dose de alfentanilo e outros opiáceos de curta acção com estrutura semelhante à do alfentanilo e metabolisados pelo CYP3A4 (por ex. fentanilo e sufentanilo), quando administrados concomitantemente com voriconazol (ver secção 4. 4).
48 Tacrolimus (CYP3A4 substrate):
Tacrolimus (substrato da CYP3A4):
Increased tacrolimus levels have been associated with nephrotoxicity.
Níveis de tacrolimus aumentadosforam associados a nefrotoxicidade.
Close monitoring of prothrombin time is recommended if warfarin and voriconazole are coadministered.
Se a varfarina e o voriconazol forem co- administrados recomenda- se a monitorização cuidadosa do tempo de protrombina.
Other oral anticoagulants e. g. phenprocoumon, acenocoumarol (CYP2C9, CYP3A4 substrates):
Outros anticoagulantes orais por exemplo femprocumom, acenocumarol (substratos da CYP2C9, CYP3A4):
It is recommended that dose adjustment of the statin be considered during coadministration.
Recomenda- se que seja considerado o ajuste posológico da
Therefore, voriconazole is likely to increase the plasma levels of benzodiazepines that are metabolised by CYP3A4 (e. g. midazolam and triazolam) and lead to a prolonged sedative effect.
Consequentemente, é provável que o voriconazol aumente os níveis plasmáticos das benzodiazepinas que sejam metabolizadas pela CYP3A4 (midazolam e triazolam) e leve a um prolongamento do efeito sedativo.
Voriconazole had no effect on the Cmax and AUCt of mycophenolic acid (1 g single dose).
O voriconazol não teve efeito na Cmax nem na AUCt do ácido micofenólico (1 g uma vez por dia).
Concomitant use of voriconazole and phenytoin should be avoided unless the benefit outweighs the risk.
O uso concomitante de voriconazol e fenitoína deve ser evitado a menos que o benefício compense o risco.
49 decreased the Cmax and AUCτ of voriconazole by 49% and 69%, respectively.
A fenitoína (300 mg uma vez por dia) diminuiu a Cmax e a AUCτ do voriconazol em 49% e 69%, respectivamente.
Concomitant use of voriconazole and rifabutin should be avoided unless the benefit outweighs the risk. Rifabutin (300 mg once daily) decreased the Cmax and AUCτ of voriconazole at 200 mg twice daily by 69% and 78%, respectively.
A rifabutina (300 mg uma vez por dia) diminuiu a Cmax e a AUCτ do voriconazol, 200 mg duas vezes por dia, em 69% e 78%, respectivamente.
During coadministration with rifabutin, the Cmax and AUCτ of voriconazole at 350 mg twice daily were 96% and 68% of the levels when administered alone at 200 mg twice daily.
Durante a co- administração com rifabutina, a Cmax e a AUCτ do voriconazol, 350 mg duas vezes por dia, foram de 96% e de 68% dos níveis obtidos aquando da administração isolada de 200 mg de voriconazol duas vezes por dia.
At a voriconazole dose of 400 mg twice daily C max and AUCτ were 104% and 87% higher, respectively, compared with voriconazole alone at 200 mg twice daily.
Para uma dose de 400 mg de voriconazol administrada duas vezes por dia, a Cmax e a AUCτ foram, respectivamente, 104% e 87% mais elevadas quando comparadas com a administração isolada de voriconazol, 200 mgduas vezes por dia.
If rifabutin coadministration with voriconazole is justified then the maintenance dose of voriconazole may be increased to 5 mg/ kg intravenously twice daily or from 200 mg to 350 mg orally, twice daily (100 mg to 200 mg orally, twice daily in patients less than 40kg) (see section 4.2).
54 Se a co- administração de rifabutina com voriconazol se justificar, a dose de manutenção do voriconazol pode ser aumentada para 5 mg/ kg por via intravenosa, duas vezes por dia, ou de 200 mg para 350 mg por via oral, duas vezes por dia (100 mg para 200 mg por via oral, duas vezes por dia em doentes com menos de 40 kg) (ver secção 4. 2).
Omeprazole (CYP2C19 inhibitor; CYP2C19 and CYP3A4 substrate):
Omeprazol (inibidor da CYP2C19; substrato da CYP2C19 e da CYP3A4):
The metabolism of other proton pump inhibitors which are CYP2C19 substrates may also be inhibited by voriconazole.
O metabolismo de outros inibidores da bomba de protões que sejam substratos da CYP2C19 também pode ser inibido pelo voriconazol.
However results of the combination of voriconazole with other HIV protease inhibitors cannot be
Contudo, não se podem prever os resultados da combinação de voriconazol com outros inibidores da protease do VIH nos humanos, apenas a partir de estudos in vitro.
In a separate study in healthy subjects voriconazole dose of 300 mg BID in combination with low dose efavirenz (300 mg once daily) did not lead to sufficient voriconazole exposure.
55 Após a coadministração, em indivíduos saudáveis, de 300 mg de voriconazol duas vezes por dia, com 300 mg de efavirenz, administrado por via oral, uma vez por dia, a AUCτ e a Cmax de voriconazol foram diminuídas em 55% e 36%, respectivamente, em comparação com a administração de apenas voriconazol 200 mg duas vezes por dia; a AUCτ de efavirenz foi equivalente, mas a Cmax foi diminuída em 14% comparativamente à administração de apenas efavirenz 600 mg uma vez por dia.
Following coadministration of voriconazole 400 mg twice daily with efavirenz 300 mg orally once daily, in healthy subjects, the AUCτ of voriconazole was decreased by 7% and Cmax was increased by 23%, compared to voriconazole 200 mg twice daily alone.
Após a coadministração, em indivíduos saudáveis, de 400 mg de voriconazol duas vezes por dia com 300 mg de efavirenz administrado oralmente uma vez por dia, a AUCτ de voriconazol foi diminuída em 7% e a Cmax foi aumentada em 23%, quando comparadas com apenas voriconazol 200 mg duas vezes por dia.
When voriconazole is coadministered with efavirenz, voriconazole maintenance dose should be increased to 400 mg twice daily and the efavirenz dose should be reduced by 50%, i. e. to 300 mg once daily (see section 4.2).
Quando o voriconazol é coadministrado com o efavirenz, a dose de manutenção de voriconazol deve ser aumentada para 400 mg duas vezes por dia e a dose de efavirenz deve ser reduzida em 50%, ou seja, para 300 mg uma vez por dia (ver secção 4. 2).
It may cause transient and reversible changes to vision, including blurring, altered/ enhanced visual perception
Pode causar alterações transitórias e reversíveis na visão, incluindo visão turva, percepção visual alterada/ aumentada e/ ou fotofobia.
4.8 Undesirable effects
56 4. 8 Efeitos indesejáveis
In the table below, since the majority of the studies were of an open nature all causality adverse events, by system organ class and frequency (very common ≥ 1/ 10, common ≥ 1/ 100 and < 1/ 10, uncommon ≥ 1/ 1000 and < 1/ 100, rare, ≥ 1/ 10 000 and < 1/ 1000 and very rare, < 1/ 10 000) if possibly causally related are listed.
Atendendo a que a maioria dos estudos não apresentavam ocultação, registaram- se na tabela seguinte todos os acontecimentos adversos, por classe de sistemas de órgãos e frequência (muito frequentes ≥1/ 10, frequentes ≥ 1/ 100 e < 1/ 10, pouco frequentes ≥1/ 1000 e < 1/ 100, raros ≥ 1/ 10000 e, < 1/ 1000 e muito raros < 1/ 10000), que pudessem ter uma possível relação causal com o fármaco em estudo.
The most commonly reported adverse events were visual disturbances, pyrexia, rash, vomiting, nausea, diarrhoea, headache, peripheral oedema and abdominal pain.
Os acontecimentos adversos mais frequentemente notificados incluiram distúrbios oculares, febre, erupção cutânea, vómitos, náuseas, diarreia, cefaleias, edema periférico e dor abdominal.
Headache Dizziness, confusional state, tremor, agitation, paraesthesia Brain oedema, ataxia, diplopia, vertigo, hypoaesthesia Convulsion, encephalopathy, Guillain-Barre syndrome, extrapyramidal symptoms, somnolence during infusion
Cefaleias Tonturas, estado confusional, tremor, agitação, parestesia Edema cerebral, ataxia, diplopia, vertigens, hipoestesia Convulsões, encefalopatia, síndrome Guillain- Barre, sintomas extrapiramidais
52 Eye disorders Visual disturbances (including blurred vision (see Section Very common 4.4), chromotopsia and photophobia) Uncommon
57 Afecções oculares Muito frequentes
Papilloedema (se Section 4.4), optic nerve disorder (including optic neuritis, see Section 4.4), nystagmus, scleritis, blepharitis
Perturbações visuais (incluindo visão turva (ver secção 4. 4), cromatopsia e fotofobia)
Rare
Pouco frequentes
Gastrointestinal disorders Very common Uncommon
Muito frequentes Pouco frequentes
Renal failure acute, haematuria Nephritis, proteinuria Renal tubular necrosis
Falência renal aguda, haematúria Nefrite, proteinúria Necrose tubular renal