qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
12 Elderly Population In a multivariate analysis, age was not found to be an independent factor of any of the pharmacokinetic parameters studied.
População idosa Numa análise multivariada, a idade não foi identificada como sendo um factor independente para qualquer dos parâmetros farmacocinéticos estudados.
As renal function decreases with age this is the only factor to take into consideration (see renal impairment section).
Uma vez que a função renal diminui com a idade, este é o único factor a tomar em consideração (ver ponto relativo a compromisso renal).
Paediatric population There are no data on the use of Bondenza in these age groups.
População pediátrica Não existem dados sobre a utilização de Bondenza nestes grupos etários.
Toxic effects, e. g signs of renal damage, were observed in dogs only at exposures considered sufficiently in excess of the maximum human exposure indicating little relevance to clinical use.
Foram observados efeitos tóxicos no cão, ex. sinais de lesão renal, apenas para exposições consideradas bastante superiores à exposição máxima humana, o que indica pouca relevância na utilização clínica.
Mutagenicity/ Carcinogenicity:
Mutagenicidade/ carcinogenicidade:
No indication of carcinogenic potential was observed.
Não se observou qualquer indício de potencial carcinogénico.
Tests for genotoxicity revealed no evidence of genetic activity for ibandronic acid.
Os testes de genotoxicidade não revelaram evidência de actividade genética para o ácido ibandrónico.
Reproductive toxicity:
Toxicidade a nível da reprodução:
There was no evidence for a direct foetal toxic or teratogenic effect of ibandronic acid in orally treated rats and rabbits and there were no adverse effects on the development in F1 offspring in rats at an extrapolated exposure of at least 35 times above human exposure.
Não houve evidência de um efeito tóxico directo no feto nem de um efeito teratogénico do ácido ibandrónico em ratos e coelhos tratados por via oral, e não se registaram efeitos adversos no desenvolvimento das crias F1 de ratos, para uma exposição extrapolada de pelo menos 35 vezes a exposição humana.
Adverse effects of ibandronic acid in reproductive toxicity studies in the rat were those observed with bisphosphonates as a class.
As reacções adversas do ácido ibandrónico nos estudos de toxicidade na reprodução, realizados no rato foram as observadas com a classe dos bifosfonatos em geral.
They include a decreased number of implantation sites, interference with natural delivery (dystocia), and an increase in visceral variations (renal pelvis ureter syndrome).
Estas reacções incluem uma diminuição do número de implantações, interferência com o desenrolar normal do parto (distocia) e um aumento nas alterações viscerais (síndrome uretero- renal pélvico).
Tablet core Lactose monohydrate Povidone Cellulose, microcrystalline Crospovidone Stearic acid Silica, colloidal anhydrous
Núcleo do comprimido Lactose mono- hidratada Povidona Celulose microcristalina Crospovidona Ácido esteárico Sílica coloidal anidra
Tablet coat Hypromellose Titanium dioxide E171 Talc Macrogol 6,000
Revestimento do comprimido Hipromelose Dióxido de titânio E171 Talco Macrogol 6000
6.2 Incompatibilities
14 6. 2 Incompatibilidades
This medicinal product does not require any special storage conditions.
O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.
13 6.5 Nature and contents of container
6. 5 Natureza e conteúdo do recipiente
Bondenza 150 mg film-coated tablets are supplied in blisters (PVC/ PVDC) containing 1 or 3 tablets.
Bondenza 150 mg comprimidos revestidos por película apresenta- se em blisters (PVC/ PVDC) contendo 1 ou 3 comprimidos.
23.02.2004
23 de Fevereiro de 2004
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) http: // www. emea. europa. eu /
Bondenza 3 mg solution for injection
Bondenza 3 mg solução injectável
One pre-filled syringe of 3 ml solution contains 3 mg ibandronic acid (as 3.375 mg ibandronic acid, monosodium salt, monohydrate).
Uma seringa pré- cheia de 3 ml de solução contém 3 mg de ácido ibandrónico (sob a forma de 3, 375 mg de ácido ibandrónico, sal monossódico, mono- hidratado).
The concentration of ibandronic acid in the solution for injection is 1mg per ml.
A concentração de ácido ibandrónico na solução injectável é de 1 mg por ml.
Clear, colourless solution.
Solução límpida e incolor.
The recommended dose of ibandronic acid is 3 mg, administered as an intravenous injection over 15 - 30 seconds, every three months.
A dose recomendada de ácido ibandrónico é de 3 mg, administrada sob a forma de uma injecção intravenosa durante 15 - 30 segundos, de 3 em 3 meses.
Patients must receive supplemental calcium and vitamin D (see section 4.4 and section 4.5)
Os doentes têm que tomar um suplemento de cálcio e vitamina D (ver secção 4. 4 e secção 4. 5).
If a dose is missed, the injection should be administered as soon as convenient.
Se uma dose não for administrada, a injecção deve ser administrada logo que possível.
Thereafter, injections should be scheduled every 3 months from the date of the last injection.
Daí em diante as injecções devem ser programadas, de 3 em 3 meses, a partir da data da última injecção.
Special Populations Patients with renal impairment No dose adjustment is necessary for patients with mild or moderate renal impairment where serum creatinine is equal or below 200 μ mol/ l (2.3 mg/ dl) or where creatinine clearance (measured or estimated) is equal or greater than 30 ml/ min.
Populações especiais Doentes com compromisso renal Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado, nos quais a creatinina sérica apresente um valor igual ou inferior a 200 µmol/ l (2, 3 mg/ dl) ou nos quais a depuração da creatinina (determinada ou estimada) seja igual ou superior a 30 ml/ min.
Bondenza injection is not recommended for use in patients who have a serum creatinine above 200 μ mol/ l (2.3 mg/ dl) or who have a creatinine clearance (measured or estimated) below 30 ml/ min, because of limited clinical data available from studies including such patients (see section 4.4 and section 5.2)
Não se recomenda o uso de Bondenza injectável em doentes com creatinina sérica superior a 200 µmol/ l (2, 3 mg/ dl) ou nos quais a depuração da creatinina (determinada ou estimada) seja inferior a 30 ml/ min devido aos poucos dados clínicos disponíveis resultantes de estudos que tenham incluído doentes com estas características (ver secção 4. 4 e secção 5. 2).
Patients with hepatic impairment No dose adjustment is required (see section 5.2).
Doentes com compromisso hepático Não é necessário ajuste da dose (ver secção 5. 2).
15 Paediatric Population There is no relevant use of Bondenza in children, and Bondenza was not studied in the paediatric population.
16 População pediátrica Bondenza não se destina para utilização em crianças e Bondenza não foi estudado na população pediátrica.
For intravenous use.
Para utilização por via intravenosa.
Strict adherence to the intravenous administration route is required (see section 4.4).
É necessária uma adesão estrita à via de administração intravenosa (ver secção 4. 4).
- Hypocalcaemia (see section 4.4)
- Hipocalcemia (ver secção 4. 4).
Administration failures Strict adherence to the intravenous route of administration is required.
Falhas de administração É necessária uma adesão estrita à administração por via intravenosa.
Care must be taken not to administer Bondenza injection via intra-arterial or paravenous administration as this could lead to tissue damage.
Tem que se ter o cuidado de não administrar a injecção de Bondenza por via intra- arterial ou paravenosa uma vez que isso poderia provocar danos nos tecidos.
Hypocalcaemia Bondenza, like other bisphosphonates administered intravenously, may cause a transient decrease in serum calcium values.
Hipocalcemia O Bondenza, tal como outros bifosfonatos administrados por via intravenosa, pode causar uma diminuição transitória no valor sérico do cálcio.
Existing hypocalcaemia must be corrected before starting Bondenza injection therapy.
A hipocalcemia existente deve ser corrigida antes do início da terapêutica com Bondenza injectável.
Other disturbances of bone and mineral metabolism should also be effectively treated before starting Bondenza injection therapy.
Também deve ser eficazmente tratado qualquer outro distúrbio do metabolismo ósseo ou mineral antes de iniciar a terapêutica com Bondenza injectável.
All patients must receive adequate supplemental calcium and vitamin D.
Todos os doentes têm que tomar um suplemento de cálcio e vitamina D.
Renal impairment Patients with concomitant diseases, or who use medicinal products which have potential for undesirable effects on the kidney, should be reviewed regularly in line with good medical practice during treatment.
Compromisso renal Durante o tratamento, os doentes com doenças concomitantes ou que utilizem medicamentos com potencial para provocar efeitos indesejáveis a nível renal, devem ser examinados regularmente de acordo com as boas práticas médicas.
Due to limited clinical experience, Bondenza injection is not recommended for patients with a serum creatinine above 200 μ mol/ l (2.3 mg/ dl) or with a creatinine clearance below 30 ml/ min (see section 4.2 and section 5.2).
Devido à limitada experiência clínica, não se recomenda Bondenza injectável a doentes com valores da creatinina sérica superiores a 200 µmol/ l (2, 3 mg/ dl) ou com depuração da creatinina inferior a 30 ml/ min (ver secção 4. 2 e secção 5. 2).
Osteonecrosis of the jaw Osteonecrosis of the jaw, generally associated with tooth extraction and/ or local infection (including osteomyelitis) has been reported in patients with cancer receiving treatment regimens including primarily intravenously administered bisphosphonates.
Osteonecrose da mandíbula Em doentes com cancro a receber regimes de tratamentos incluindo bifosfonatos administrados por via intravenosa, foi notificada osteonecrose da mandíbula, geralmente associada com extracção de dente e/ ou infecção local (incluindo osteomielite).
A dental examination with appropriate preventive dentistry should be considered prior to treatment with bisphosphonates in patients with concomitant risk factors (e. g. cancer, chemotherapy, radiotherapy, corticosteroids, poor oral hygiene).
Antes de se iniciar o tratamento com bifosfonatos, deve ser considerada a realização de um exame dentário com odontologia preventiva adequada em doentes com factores de risco concomitantes (ex. cancro, quimioterapia, radioterapia, corticosteróides, fraca higiene oral).
16 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
17 4. 5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Furthermore, plasma protein binding is approximately 85% - 87% (determined in vitro at therapeutic ibandronic acid concentrations), and thus there is a low potential for interaction with other medicinal products due to displacement.
Além disso, a ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 85- 87% (determinada in vitro para concentrações terapêuticas de ácido ibandrónico), pelo que o potencial para a ocorrência de interacções com outros medicamentos devidas a deslocação é reduzido.
Pharmacokinetic interaction studies in postmenopausal women have demonstrated the absence of any interaction potential with tamoxifen or hormone replacement therapy (oestrogen).
Os estudos de interacção farmacocinética em mulheres pós- menopáusicas demonstraram a ausência de qualquer potencial de interacção com o tamoxifeno ou com a terapêutica de substituição hormonal (estrogénios).
No interaction was observed when co-administered with melphalan/ prednisolone in patients with multiple myeloma.
Não se observou qualquer interacção quando co- administrado com melfalano/ prednisolona em doentes com mieloma múltiplo.
Studies in rats have shown some reproductive toxicity (see section 5.3).
Os estudos realizados em ratos demonstraram alguma toxicidade reprodutiva (ver secção 5. 3).
The safety of oral treatment with ibandronic acid 2.5 mg once daily was evaluated in 1251 patients treated in 4 placebo-controlled clinical studies; 73% of these patients came from the pivotal three-year treatment study (MF 4411).
A segurança do tratamento oral com ácido ibandrónico 2, 5 mg, uma vez por dia, foi avaliada em 1251 doentes tratados no âmbito de 4 estudos clínicos controlados com placebo; 73% desses doentes eram provenientes do estudo principal para o tratamento (MF 4411), com duração de 3 anos.
The overall proportion of patients who experienced an adverse reaction, i. e. adverse event with a possible or probable relationship to trial medicinal product, in the pivotal treatment study (MF 4411) was 19.8% for ibandronic acid and 17.9% for placebo.
A percentagem total de doentes que teve uma reacção adversa, i. e. um acontecimento adverso com relação causal possível ou provável com o medicamento em ensaio, no estudo principal para o tratamento (MF 4411), foi de 19, 8% com ácido ibandrónico e de 17, 9% com placebo.
In the pivotal two-year study in postmenopausal women with osteoporosis (BM16550), the overall safety of intravenous injection of Bondenza 3 mg every 3 months and oral ibandronic acid 2.5 mg daily were shown to be similar.
No estudo principal com duração de 2 anos em mulheres pós- menopáusicas com osteoporose (BM16550), a segurança global da injecção intravenosa de Bondenza 3 mg, de 3 em 3 meses, e de ácido ibandrónico 2, 5 mg diários por via oral, revelou ser semelhante.
The overall proportion of patients who experienced an adverse reaction was 26.0% and 28.6% for Bondenza 3 mg injection every 3 months and 20.4% and 22.6% for oral ibandronic acid 2.5 mg daily after one year and two years, respectively.
A proporção global de doentes que apresentaram uma reacção adversa foi de 26, 0% e 28, 6% para o Bondenza 3 mg injectável, de 3 em 3 meses, e de 20, 4% e 22, 6% para o ácido ibandrónico 2, 5 mg diários por via oral, após um e dois anos, respectivamente.
Most cases of adverse reactions did not lead to cessation of therapy.
A maior parte dos casos de reacções adversas não conduziu à suspensão da terapêutica.
Table 1 and table 2 list adverse events after one year and two years of treatment, respectively, from the pivotal phase III trial BM16550, reported as possibly or probably related to trial medicinal product, in more than 1% of the patients treated with either intravenous injection of Bondenza 3 mg every 3 months or intravenous injection of placebo plus oral ibandronic acid 2.5 mg daily.
As tabelas 1 e 2 apresentam os acontecimentos adversos ocorridos após um e dois anos de tratamento, respectivamente, no ensaio principal de fase III (BM16550), notificadas como possivelmente ou provavelmente relacionadas com o medicamento em ensaio, em mais de 1% dos doentes tratados com injecções intravenosas de Bondenza 3 mg, de 3 em 3 meses, ou com injecções intravenosas de placebo
Adverse reactions reported in patients treated with Bondenza 3 mg injection at a frequency equal to or less than that in orally treated patients, are not included.
Não foram incluídas as reacções adversas notificadas em doentes tratados com Bondenza 3 mg injectável numa frequência igual ou inferior à registada nos doentes tratados por via oral.
For both studies, adverse reactions are listed which occurred with a higher incidence in ibandronic acid -treated
As tabelas 1 e 2 apresentam ainda as reacções adversas em doentes tratados durante 3 anos com ácido ibandrónico 2, 5 mg diários por via oral no estudo anti - fractura (MF4411).
17 patients compared with the placebo-treated patients of study MF4411.
Para ambos os estudos, são apresentadas as reacções adversas que ocorreram com maior incidência nos doentes tratados com ácido ibandrónico comparativamente com os doentes tratados com placebo, no estudo MF4411.
Common adverse reactions (> 1/ 100, ≤ 1/ 10) in the phase III osteoporosis study BM16550 after one year of treatment and in the phase III anti-fracture study MF 4411 (three-year study), that were considered by the investigator to be possibly or probably related to study medicinal product.
Reacções adversas frequentes (> 1/ 100, ≤ 1/ 10) no estudo de fase III na osteoporose BM16550 após um ano de tratamento e no estudo de fase III anti- fractura MF 4411 (estudo com duração de 3 anos), que foram consideradas pelo investigador como estando possivelmente ou provavelmente relacionadas com o medicamento em estudo.
16550
Dados a um ano do estudo BM 16550
Three year data in 4411
Dados a três anos do estudo MF 4411
System Organ Class/ Adverse reaction Gastrointestinal disorders
órgãos/ Reacção
Bondenza injection 3 mg every 3 months (N=469) ADR No.
3 mg, de 3 em 3
(%)
meses
Placebo injection + oral ibandronic acid 2.5 mg daily (N=465) ADR No.
ibandrónico oral 2, 5 mg diários
Oral ibandronic acid 2.5 mg daily (N=977) ADR No.
Doenças gastrointestinais
(%)
RAM
Placebo (N=975) ADR No.
(%) RAM
Gastritis Diarrhoea Abdominal pain Dyspepsia Nausea Constipation Musculoskeletal disorders
RAM
4 (0.9) 2 (0.4) 15 (3.2) 18 (3.9) 12 (2.6) 7 (1.5)
Gastrite
-
14 (1, 4)
-
10 (1, 0)
Arthralgia Myalgia General System disorders
Dor abdominal Dispepsia Náuseas Obstipação Afecções musculosqueléticas
11 (2.3) 8 (1.7)
13 (2, 8) 12 (2, 6) 8 (1, 7) 5 (1, 1)
4 (0.9) 4 (0.9)
15 (3, 2) 18 (3, 9) 12 (2, 6) 7 (1, 5)
4 (0.4) 18 (1.8)
21 (2, 1) 40 (4, 1) 18 (1, 8) 3 (0, 3)
4 (0.4) 8 (0.8)
28 (2, 9) 26 (2, 7) 22 (2, 3) 9 (0, 9)
Influenza-like illness*
Dor musculosquelética
3 (0.3)
5 (1, 1)
Fatigue Nervous System disorders
Estado gripal * Fadiga Doenças do sistema nervoso
5 (1.1)
22 (4, 7) 5 (1, 1)
2 (0.4)
4 (0, 9) 2 (0, 4)
Headache Skin disorders
Cefaleias Afecções dos tecidos cutâneos
Rash MedDRA version 7.0
Erupção cutânea MedDRA versão 7. 0
* Transient, influenza-like symptoms have been reported in patients receiving intravenous injection of Bondenza 3 mg every 3 months, typically in association with the first dose.
* Foram notificados sintomas de tipo gripal, transitórios, em doentes submetidos a tratamento com injecção intravenosa de Bondenza 3 mg, de 3 em 3 meses, tipicamente em associação com a primeira dose.
Influenza-like illness includes events reported as acute phase reaction or symptoms, including myalgia, arthralgia, fever, chills, fatigue, nausea, loss of appetite, and bone pain.
O estado gripal incluiu acontecimentos notificados como reacção ou sintomas de fase aguda, incluindo mialgia, artralgia, febre, arrepios, fadiga, náuseas, perda de apetite e dor óssea.
Such symptoms were generally of short duration, mild or moderate in intensity, and resolved during continuing treatment without requiring remedial measures.
Estes sintomas foram geralmente de curta duração, de intensidade ligeira ou moderada e resolveram- se durante a continuação do tratamento, sem necessidade de outras medidas terapêuticas.
18 Table 2:
19 Tabela 2:
Common adverse reactions (> 1/ 100, ≤ 1/ 10) in the phase III osteoporosis study BM16550 after two years of treatment (cumulative data) and in the phase III anti-fracture study MF 4411 (three- year study), that were considered by the investigator to be possibly or probably related to study medicinal product.
Reacções adversas frequentes (> 1/ 100, ≤ 1/ 10) no estudo de fase III na osteoporose BM16550, após dois anos de tratamento (dados cumulativos) e no estudo de fase III anti- fractura MF 4411 (estudo com duração de 3 anos), que foram considerados pelo investigador como possivelmente ou provavelmente relacionados com o medicamento em estudo.
Two year data in study BM 16550
Dados a dois anos do estudo BM 16550
Three year data in 4411
Dados a 3 anos do estudo MF 4411
study MF
órgãos/ Reacção
System Organ Class/ Adverse reaction Gastrointestinal disorders
Bondenza injectável Placebo injectável
(%)
Ácido Placebo
Placebo (N=975) ADR No.
3 mg de 3 em 3 + ácido
Gastritis Diarrhoea Abdominal pain Dyspepsia Nausea Constipation Musculoskeletal disorders
ibandrónico oral
6 (1.3) 4 (0.9) 5 (1.1) 3 (0.6) 17 (3.6) 21 (4.5) 14 (3.0) 19 (4.1) 8 (1.7) 13 (2.8) 5 (1.1) 7 (1.5)
meses ibandrónico oral 2, 5 mg diários (N=469) (N=465)
7 (0.7) 14 (1.4) 21 (2.1) 40 (4.1) 18 (1.8) 3 (0.3)
(%)
5 (0.5) 10 (1.0) 28 (2.9) 26 (2.7) 22 (2.3) 9 (0.9)
Doenças gastrointestinais
Musculo-skeletal pain
RAM No.
5 (1.1) 2 (0.4)
(%) RAM No.
-
(%)
Arthralgia Myalgia Back pain General System disorders
Gastrite Diarreia Dor abdominal Dispepsia Náuseas Obstipação Afecções musculosqueléticas
4 (0.4) 18 (1.8) 3 (0.3)
7 (0, 7) 5 (0, 5) 14 (1, 4) 10 (1, 0) 21 (2, 1) 28 (2, 9) 40 (4, 1) 26 (2, 7) 18 (1, 8) 22 (2, 3) 3 (0, 3) 9 (0, 9)
Influenza-like illness*
Dor musculosquelética Artralgia Mialgia Dorsalgia Perturbações gerais
3 (0.3)
- - 4 (0, 4) 4 (0, 4) 18 (1, 8) 8 (0, 8) 3 (0, 3) 2 (0, 2)
3 (0.3)
3 (0, 3) 2 (0, 2) 3 (0, 3) 4 (0, 4)
Rash MedDRA version 8.0
Erupção cutânea MedDRA versão 8. 0
Adverse reactions occurring at a frequency of ≤ 1% in study BM16650:
Reacções adversas que ocorreram com uma frequência ≤ 1% no estudo BM16650:
Uncommon (> 1/ 1,000 and < 1/ 100) Musculoskeletal disorders
Pouco frequentes (> 1/ 1. 000 e < 1/ 100) Afecções musculoesqueléticas
Bone pain
Dor óssea
Asthenia Injection site reactions
Astenia Reacções no local da injecção
19 Vascular Disorders
Vasculopatias
Rare (> 1/ 10,000 and < 1/ 1,000)
Raros (> 1/ 10. 000 e < 1/ 1. 000)
Hypersensitivity reactions Angioedema Facial swelling/ oedema Urticaria
No estudo principal com duração de 3 anos, de ácido ibandrónico
Laboratory test findings In the pivotal three-year study with oral ibandronic acid 2.5 mg daily (MF 4411) there was no difference compared with placebo for laboratory abnormalities indicative of hepatic or renal dysfunction, impaired haematologic system, hypocalcaemia or hypophosphataemia.
4411) não se observaram diferenças, relativamente ao placebo, nas alterações dos parâmetros laboratoriais indicadores de disfunção hepática ou renal, de alteração hematológica, hipocalcemia ou hipofosfatemia.
Similarly, no differences were noted between the groups in the pivotal study with Bondenza 3 mg injection every 3 months (BM 16550).
Do mesmo modo, não se observaram diferenças entre os grupos no estudo principal com a administração intravenosa de Bondenza 3 mg, de 3 em 3 meses (BM 16550).
Osteonecrosis of the jaw is generally associated with tooth extraction and / or local infection (including osteomyelitis).
A osteonecrose da mandíbula está geralmente associada a extração de dente e/ ou infecção local (incluindo osteomielite).
No specific information is available on the treatment of overdosage with Bondenza.
Não existem informações específicas sobre o tratamento da sobredosagem com Bondenza.
Based on knowledge of this class of compounds, intravenous overdosage may result in hypocalcaemia, hypophosphataemia, and hypomagnesaemia.
Com base no conhecimento desta classe de fármacos, a sobredosagem por via intravenosa pode resultar em hipocalcemia, hipofosfatemia e hipomagnesemia.
Clinically relevant reductions in serum levels of calcium, phosphorus, and magnesium should be corrected by intravenous administration of calcium gluconate, potassium or sodium phosphate, and magnesium sulfate, respectively.
As diminuições clinicamente relevantes nos níveis séricos de cálcio, fósforo e magnésio devem ser corrigidas através da administração intravenosa de gluconato de cálcio, fosfato de potássio ou sódio e sulfato de magnésio, respectivamente.
In vivo, ibandronic acid prevents bone destruction experimentally induced by cessation of gonadal function, retinoids, tumours or tumour extracts.
In vivo, o ácido ibandrónico previne a destruição do osso induzida experimentalmente pela supressão da função gonadal, por retinóides, tumores ou extractos de tumores.
In young (fast growing) rats, the endogenous bone resorption is also inhibited, leading to increased normal bone mass compared with untreated animals.
No rato jovem (em fase de crescimento rápido), a reabsorção óssea endógena é também inibida, o que conduz ao aumento da massa óssea normal, comparativamente à observada em animais não tratados.
In growing rats, there was no evidence of impaired mineralisation even at doses greater than 5,000 times the dose required for osteoporosis treatment.
No rato em crescimento não se observaram indícios de diminuição da mineralização, mesmo para doses superiores a 5000 vezes a dose necessária ao tratamento da osteoporose.
Both daily and intermittent (with prolonged dose-free intervals) long-term administration in rats, dogs and monkeys was associated with formation of new bone of normal quality and maintained or
21 A administração prolongada, diária ou intermitente (com grandes intervalos sem administração), mesmo com doses tóxicas, no rato, cão e macaco esteve associada à formação de novo tecido ósseo de qualidade normal e de resistência mecânica idêntica ou aumentada.
In humans, the efficacy of both daily and intermittent administration with a dose-free interval of 9 - 10 weeks of ibandronic acid was confirmed in a clinical trial (MF 4411), in which ibandronic acid demonstrated anti-fracture efficacy.
No ser humano, a eficácia da administração diária ou intermitente com um intervalo sem administração de 9 - 10 semanas de ácido ibandrónico foi confirmada num ensaio clínico (MF 4411), no qual o ácido ibandrónico demonstrou eficácia anti- fractura.
In animal models ibandronic acid produced biochemical changes indicative of dose-dependent inhibition of bone resorption, including suppression of urinary biochemical markers of bone collagen degradation (such as deoxypyridinoline, and cross-linked N-telopeptides of type I collagen (NTX)).
Em modelos animais, o ácido ibandrónico originou alterações bioquímicas indicadoras de inibição, dependente da dose, da reabsorção óssea, incluindo a supressão dos marcadores bioquímicos urinários da degradação do colagénio ósseo (tais como a desoxipiridinolina e os N- telopéptidos de ligações cruzadas do colagénio tipo I (NTX)).
Both daily, intermittent (with a dose-free interval of 9 - 10 weeks per quarter) oral doses as well as intravenous doses of ibandronic acid in postmenopausal women produced biochemical changes indicative of dose-dependent inhibition of bone resorption.
A administração de doses orais, diárias ou intermitentes (com intervalos sem dose de 9- 10 semanas por trimestre) bem como a administração de doses intravenosas de ácido ibandrónico em mulheres pós- menopáusicas, originaram alterações bioquímicas indicadoras da inibição da reabsorção óssea dependente da dose.
Bondenza intravenous injection decreased levels of serum C-telopeptide of the alpha chain of Type I collagen (CTX) within 3 - 7 days of starting treatment and decreased levels of osteocalcin within 3 months.
A injecção intravenosa de Bondenza diminuiu os níveis séricos do C- telopéptido da cadeia alfa do colagénio tipo I (CTX) em 3 - 7 dias após o início do tratamento e diminuiu os níveis de osteocalcina no espaço de 3 meses.
Following treatment discontinuation, there is a reversion to the pathological pre-treatment rates of elevated bone resorption associated with postmenopausal osteoporosis.
Após a interrupção do tratamento verifica- se uma reversão para os níveis patológicos anteriores ao tratamento, de elevada reabsorção óssea, associados à osteoporose pós- menopáusica.
The histological analysis of bone biopsies after two and three years of treatment of postmenopausal women with doses of oral ibandronic acid 2.5 mg daily and intermittent intravenous doses of up to 1 mg every 3 months showed bone of normal quality and no indication of a mineralisation defect.
A análise histológica de biópsias ósseas após dois e três anos de tratamento de mulheres pós - menopáusicas com ácido ibandrónico 2, 5 mg diários por via oral e doses intravenosas intermitentes administradas por via intravenosa, de até 1 mg de 3 em 3 meses, mostraram osso de qualidade normal e sem indícios de alterações da mineralização.
An expected decrease in bone turnover, normal quality of bone and absence of defects in mineralization were also seen after two years of treatment with Bondenza 3 mg injection.
Observou- se ainda uma diminuição esperada na remodelação óssea, osso de qualidade normal e ausência de alterações na mineralização, após 2 anos de tratamento com Bondenza 3 mg injectável.
Bondenza 3 mg injection every 3 months
Bondenza 3 mg injectável, de 3 em 3 meses
Bone mineral density (BMD)
Densidade mineral óssea (DMO)
Bondenza 3 mg intravenous injection, administered every 3 months, was shown to be at least as effective as oral ibandronic acid 2.5 mg daily in a 2-year, randomised, double-blind, multicentre, non- inferiority study (BM16550) of postmenopausal women (1386 women aged 55 - 80) with osteoporosis (lumbar spine BMD T-score below -2.5 SD at baseline).
A injecção intravenosa de Bondenza 3 mg, administrada de 3 em 3 meses, mostrou ser pelo menos tão eficaz como o tratamento oral com ácido ibandrónico 2, 5 mg diários, num estudo de não- inferioridade (BM16550), com duração de 2 anos, aleatorizado, em dupla ocultação, multicêntrico, realizado em mulheres pós- menopáusicas (1386 mulheres com idade entre 55 e 80 anos), com osteoporose (DMO da coluna lombar com índice T inferior a - 2, 5 desvios padrão na linha de base).
This was demonstrated in both the primary analysis at one year and in the confirmatory analysis at two years endpoint (Table 3).
Esta informação foi demonstrada quer na análise primária do objectivo a um ano, quer na análise confirmatória do objectivo a dois anos (Tabela 3).
The primary analysis of data from study BM16550 at one year and the confirmatory analysis at 2 years demonstrated the non-inferiority of 3 mg every 3 months injection dosing regimen compared to 2.5 mg oral daily dosing regimen, in terms of mean increases in BMD at lumbar spine, total hip, femoral neck and trochanter (Table 3).
A análise primária dos dados provenientes do estudo BM16550, feita ao fim de 1 ano e a análise de confirmação feita ao fim de 2 anos, demonstraram a não- inferioridade do regime injectável com 3 mg, de 3 em 3 meses, comparativamente com o regime oral de 2, 5 mg diários, em termos de aumento médio na DMO na coluna lombar, anca total, colo do fémur e trocânter (Tabela 3).
21 Table 3:
22 Tabela 3:
Mean relative change from baseline of lumbar spine, total hip, femoral neck and trochanter BMD after one year (primary analysis) and two years of treatment (Per-Protocol Population) in study BM 16550.
Alteração média relativa à linha de base da DMO da coluna lombar, anca total, colo do fémur e trocânter, após um ano (análise primária) e dois anos de tratamento (população definida no protocolo) no estudo BM 16550.
One year data in study BM 16550
ano do estudo BM 16550
Two year data in study BM 16550
anos do estudo BM 16550
Mean relative changes
Alteração média relativa à
ibandronic acid
ácido
Bondenza ibandro
Bondenza
ibandronic acid Bondenza ibandronic
ácido
from baseline% [95% CI]
linha de base% [95% IC]
2.5 mg daily (N=377)
3 mg ibandrónico
3 mg injection every 3 months (N=365)
2, 5 mg diários
acid 2.5 mg daily (N=334)
injectável, de 3 2, 5 mg diários em 3 meses (N=365)
3 mg injection every 3 months (N=334)
em 3 meses (N=334)
Lumbar spine L2-L4 BMD
DMO da coluna lombar L2- L4
Furthermore, Bondenza 3 mg injection every 3 months was proven superior to oral ibandronic acid 2.5 mg daily for increases in lumbar spine BMD in a prospectively planned analysis at one year, p < 0.001, and at two years, p < 0.001.
Além disso, a injecção de Bondenza 3 mg, de 3 em 3 meses, provou ser superior à administração oral de ácido ibandrónico 2, 5 mg diários relativamente ao aumento da DMO da coluna lombar, numa análise prospectivamente planeada a um ano (p < 0, 001) e dois anos (p < 0, 001).
For lumbar spine BMD, 92.1% of patients receiving 3 mg injection every 3 months increased or maintained their BMD after 1 year of treatment (i. e. were responders) compared with 84.9% of patients receiving oral 2.5 mg daily (p=0.002).
Quanto à DMO da coluna lombar, 92, 1% dos doentes tratados com uma injecção de 3 mg, de 3 em 3 meses, apresentaram uma DMO superior ou igual após um ano de tratamento (ou seja, foram considerados como doentes que responderam à terapêutica) comparativamente com 84, 9% dos doentes tratados com 2, 5 mg diários por via oral (p=0, 002).
After 2 years of treatment, 92.8% of patients receiving 3 mg injections and 84.7% of patient receiving 2.5 mg oral therapy had increased or maintained lumbar spine BMD (p=0.001).
Após 2 anos de tratamento, 92, 8% dos doentes tratados com injecções de 3 mg e 84, 7% dos doentes tratados por via oral com 2, 5 mg apresentavam aumento ou estabilização do valor da DMO da coluna lombar (p=0, 001).
For total hip BMD, 82.3% of patients receiving 3 mg injection every 3 months were responders at one year, compared with 75.1% of patients receiving 2.5 mg daily orally (p=0.02).
Relativamente à DMO da anca total, 82, 3% dos doentes tratados com uma injecção de 3 mg, de 3 em 3 meses, apresentaram resposta ao fim de 1 ano, comparativamente com 75, 1% dos doentes tratados com 2, 5 mg diários por via oral (p=0, 02).
After 2 years of treatment, 85.6% of patients receiving 3 mg injections and 77.0% of patient receiving 2.5 mg oral therapy had increased or maintained total hip BMD (p=0.004).
Após 2 anos de tratamento, 85, 6% dos doentes tratados com injecções de 3 mg e 77, 0% dos doentes tratados por via oral com 2, 5 mg apresentavam aumento ou estabilização do valor da DMO da anca total (p=0, 004).
The proportion of patients who increased or maintained their BMD at one year at both lumbar spine and total hip was 76.2% in the 3 mg injection every 3 months arm and 67.2% in the 2.5 mg daily orally arm (p=0.007).
A proporção de doentes que apresentaram aumento ou manutenção do valor da DMO da coluna lombar e da anca total, ao fim de 1 ano, foi de 76, 2% no braço de tratamento com injecções de 3 mg, de 3 em 3 meses, e de 67, 2% no braço de tratamento oral com 2, 5 mg diários (p=0, 007).
At two years, 80.1% and 68.8% of patients met this criterion in the 3 mg every 3 months injection arm and the 2.5 mg daily arm (p=0.001).
Ao fim de 2 anos, 80, 1% e 68, 8% dos doentes no braço tratado com injecções de 3 mg de 3 em 3 meses e no braço tratado com 2, 5 mg diários (p=0, 001), respectivamente, atingiram este critério.
Biochemical markers of bone turn-over
Marcadores bioquímicos da remodelação óssea
Clinically meaningful reductions in serum CTX levels were observed at all time points measured.
Observaram- se diminuições clinicamente significativas nos níveis séricos do CTX em todas as ocasiões em que estes foram determinados.
At 12 months median relative changes from baseline were – 58.6% for the intravenous injection of 3 mg every 3 months regimen and – 62.6% for oral 2.5 mg daily regimen.
Ao fim de 12 meses, a alteração mediana relativamente à linha de base, foi de – 58, 6% para o regime com injecção intravenosa de 3 mg, de 3 em 3 meses, e de – 62, 6% para o regime de administração oral de 2, 5 mg diários.
In addition, 64.8% of patients receiving 3 mg every 3 months injection were identified as responders (defined as a decrease ≥ 50% from baseline), compared with 64.9% of patients receiving 2.5 mg daily orally.
Adicionalmente, 64, 8% dos doentes em tratamento com injecções de 3 mg, de 3 em 3 meses, foram identificados como doentes que responderam à terapêutica (resposta definida como uma diminuição ≥50% relativamente à linha de base), comparativamente com 64, 9% dos doentes em tratamento oral com 2, 5 mg diários.
Serum CTX reduction was maintained over the 2 years, with more than half of the patients identified as responders in both treatment groups.
A diminuição na concentração sérica do CTX foi mantida durante os 2 anos, com mais de metade dos doentes identificados como doentes que responderam à terapêutica, em ambos os grupos de tratamento.
Based on the results of study BM 16550, Bondenza 3 mg intravenous injection, administered every 3 months is expected to be at least as effective in preventing fractures as the oral regimen of ibandronic acid 2.5 mg daily.
23 Com base nos resultados do estudo BM 16550, prevê- se que o Bondenza 3 mg injecção intravenosa, administrado de 3 em 3 meses, seja pelo menos tão eficaz na prevenção de fracturas como o regime oral de ácido ibandrónico 2, 5 mg diários.
22 Ibandronic acid 2.5 mg daily tablets
Ácido ibandrónico comprimidos 2, 5 mg diários
In the initial three-year, randomised, double-blind, placebo-controlled, fracture study (MF 4411), a statistically significant and medically relevant decrease in the incidence of new radiographic morphometric and clinical vertebral fractures was demonstrated (table 4).
No estudo inicial de fracturas (MF 4411) com duração de 3 anos, aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo, demonstrou- se a existência de uma diminuição, estatisticamente significativa e clinicamente relevante, na incidência de novas fracturas vertebrais radiográficas (por critérios morfométricos) e fracturas vertebrais clínicas (tabela 4).
In this study, ibandronic acid was evaluated at oral doses of 2.5 mg daily and 20 mg intermittently as an exploratory regimen.
Neste estudo, o ácido ibandrónico foi avaliado em doses orais de 2, 5 mg diários e 20 mg de forma intermitente como um regime exploratório.
The study enrolled women aged 55 to 80 years, who were at least 5 years postmenopausal, who had a BMD at the lumbar spine of -2 to -5 SD below the premenopausal mean (T-score) in at least one vertebra [L1-L4], and who had one to four prevalent vertebral fractures.
O estudo envolveu mulheres com idades entre os 55 e os 80 anos, pós- menopáusicas há pelo menos 5 anos, com DMO na coluna lombar 2 a 5 desvios padrão abaixo do valor médio observado antes da menopausa (índice T) em pelo menos uma vértebra [L1- L4], e que tivessem tido uma a quatro fracturas vertebrais prévias.
All patients received 500 mg calcium and 400 IU vitamin D daily.
Todas as doentes receberam 500 mg de cálcio e 400 UI de vitamina D por dia.
Efficacy was evaluated in 2,928 patients.
A eficácia foi avaliada em 2928 doentes.
Ibandronic acid 2.5 mg administered daily, showed a statistically significant and medically relevant reduction in the incidence of new vertebral fractures.
O ácido ibandrónico 2, 5 mg administrado diariamente apresentou uma diminuição estatisticamente significativa e clinicamente relevante, na incidência de novas fracturas vertebrais.
The anti-fracture effect was consistent over the duration of the study.
O efeito anti- fractura foi consistente durante toda a duração do estudo.
The incidence of clinical vertebral fractures was also significantly reduced by 49% after 3 years (p=0.011).
A incidência de fracturas vertebrais clínicas, também diminuiu significativamente em 49% após três anos (p=0, 011).
Incidence of new morphometric vertebral fractures
Redução do risco relativo de novas fracturas vertebrais morfométricas
4.68%
9, 56% (7, 5; 11, 7)
Relative risk reduction of clinical
Redução do risco relativo de fracturas vertebrais clínicas
49%
49% (14, 03, 69, 49)
BMD – mean change relative to baseline lumbar spine at year 3
DMO da coluna lombar - variação média relativamente ao valor basal, ao fim de 3 anos
BMD – mean change relative to baseline total hip at year 3
DMO da anca total – variação média relativamente ao valor basal, ao fim de 3 anos
The treatment effect of ibandronic acid was further assessed in an analysis of the subpopulation of patients who, at baseline, had a lumbar spine BMD T-score below – 2.5 (table 5).
O efeito do tratamento com ácido ibandrónico foi ainda avaliado numa análise da sub- população de doentes que apresentavam um índice T da DMO como valor basal, inferior a – 2, 5 (tabela 5).
Table 5:
24 Tabela 5:
Results from 3 years fracture study MF 4411 (%, 95% CI) for patients with lumbar spine BMD T-score below – 2.5 at baseline
Resultados do estudo de fracturas com 3 anos de duração, MF 4411 (%, IC de 95%), realizado em doentes com índice T da DMO da coluna lombar inferior a – 2, 5 como valor basal,
Relative risk reduction of clinical vertebral fracture
Incidência de novas fracturas vertebrais morfométricas
Incidence of clinical vertebral fracture
Redução do risco relativo de fracturas vertebrais clínicas
BMD – mean change relative to baseline lumbar spine at year 3
Incidência de fracturas vertebrais clínicas DMO da coluna lombar - variação média relativamente ao valor basal, ao fim de 3 anos
Daily oral treatment with ibandronic acid 2.5 mg tablets resulted in progressive increases in BMD at vertebral and nonvertebral sites of the skeleton.
O tratamento diário oral com ácido ibandrónico 2, 5 mg comprimidos resultou em aumentos progressivos da DMO em locais vertebrais e não vertebrais do esqueleto.
Three-year lumbar spine BMD increase compared to placebo was 5.3% and 6.5% compared to baseline.
O aumento da DMO da coluna lombar, ao fim de 3 anos, comparativamente com a observada com placebo foi de 5, 3% e de 6, 5% comparativamente ao valor basal.
Increases at the hip compared to baseline were 2.8% at the femoral neck, 3.4% at the total hip, and 5.5% at the trochanter.
O aumento da DMO na anca, comparativamente com o valor basal foi de 2, 8% no colo do fémur, de 3, 4% para a totalidade da anca e de 5, 5% no trocânter.
Biochemical markers of bone turnover (such as urinary CTX and serum Osteocalcin) showed the expected pattern of suppression to premenopausal levels and reached maximum suppression within a period of 3 - 6 months of using 2.5 mg ibandronic acid daily.
Os marcadores bioquímicos da remodelação óssea (tais como CTX urinário e Osteocalcina sérica) apresentaram o perfil esperado de supressão para níveis anteriores à menopausa e atingiram a supressão máxima no período de 3- 6 meses após o início do tratamento com ácido ibandrónico 2, 5 mg diários.
A clinically meaningful reduction of 50% of biochemical markers of bone resorption was observed as early as one month after starting treatment with ibandronic acid 2.5 mg.
Observou- se uma diminuição com significado clínico, de 50% dos marcadores bioquímicos da reabsorção óssea, logo após um mês do início do tratamento com ácido ibandrónico 2, 5 mg.
Plasma concentrations of ibandronic acid increase in a dose-proportional manner after intravenous administration of 0.5 mg to 6 mg.
A concentração plasmática de ácido ibandrónico aumenta de forma proporcional à dose após a administração intravenosa de 0, 5 mg a 6 mg.
Absorption Not applicable
Absorção Não aplicável
Distribution After initial systemic exposure, ibandronic acid rapidly binds to bone or is excreted into urine.
Distribuição Após exposição sistémica inicial, o ácido ibandrónico liga- se rapidamente ao osso ou é excretado na urina.
In humans, the apparent terminal volume of distribution is at least 90 l and the amount of dose reaching the bone is estimated to be 40 – 50% of the circulating dose.
No ser humano, o volume de distribuição final aparente é de pelo menos 90 l e a dose que
Protein binding in human plasma is approximately 85% - 87% (determined in vitro at therapeutic ibandronic acid concentrations), and thus there is a low potential for interaction with other medicinal products due to displacement.
A ligação às proteínas do plasma humano é de aproximadamente 85- 87% (determinada in vitro para concentrações terapêuticas de ácido ibandrónico), pelo que o potencial para a ocorrência de interacções com outros medicamentos devidas a deslocação é reduzido.
Elimination Ibandronic acid is removed from the circulation via bone absorption (estimated to be 40 – 50% in postmenopausal women) and the remainder is eliminated unchanged by the kidney.
Eliminação O ácido ibandrónico é removido da circulação por meio de absorção óssea (estimada em 40- 50% em mulheres pós- menopáusicas), sendo o restante eliminado na forma inalterada pelo rim.
The range of observed apparent half-lives is broad, the apparent terminal half-life is generally in the range of 10 - 72 hours.
O intervalo de valores observados para a semi- vida aparente é amplo, sendo a semi- vida final aparente geralmente da ordem de 10- 72 horas.
As the values calculated are largely a function of the duration of study, the dose used, and assay sensitivity, the true terminal half-life is likely to be substantially longer, in common with other bisphosphonates.
Uma vez que os valores calculados dependem grandemente da duração do estudo, da dose utilizada e da sensibilidade do ensaio, é provável que a verdadeira semi - vida final seja substancialmente mais longa, tal como acontece com outros bifosfonatos.
Early plasma levels fall quickly, reaching 10% of the peak values within 3 and 8 hours after intravenous or oral administration, respectively.
Os níveis plasmáticos iniciais descem rapidamente, atingindo 10% do valor máximo no espaço de 3 e de 8 horas após administração intravenosa ou oral, respectivamente.
24 Total clearance of ibandronic acid is low with average values in the range 84 - 160 ml/ min.
A depuração total do ácido ibandrónico é baixa e apresenta valores médios da ordem de 84 - 160 ml/ min.
Renal clearance (about 60 ml/ min in healthy postmenopausal females) accounts for 50 – 60% of total clearance, and is related to creatinine clearance.
A depuração renal (cerca de 60 ml/ min em mulheres pós- menopáusicas saudáveis) contribui para 50- 60% da depuração total e está relacionada com a depuração da creatinina.
Gender Pharmacokinetics of ibandronic acid are similar in men and women.
Sexo Os parâmetros farmacocinéticos do ácido ibandrónico são similares nos homens e nas mulheres.
There is limited data available on patients of African origin.
Os dados disponíveis sobre doentes de origem africana são limitados.
Patients with renal impairment Renal clearance of ibandronic acid in patients with various degrees of renal impairment is linearly related to creatinine clearance (CLcr).
Doentes com compromisso renal A depuração renal do ácido ibandrónico em doentes com diversos graus de compromisso renal está relacionada, de forma linear, com a depuração da creatinina (CLcr).
No dose adjustment is necessary for patients with mild or moderate renal impairment (CLcr equal or above 30 ml/ min).
Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (CLcr igual ou superior a 30 ml/ min).
Subjects with severe renal impairment (CLcr less than 30 ml/ min) receiving daily oral administration of 10 mg ibandronic acid for 21 days, had 2 - 3 fold higher plasma concentrations than subjects with normal renal function and total clearance of ibandronic acid was 44 ml/ min.
Os indivíduos com compromisso renal grave (CLcr inferior a 30 ml/ min) a receber uma dose diária oral de 10 mg de ácido ibandrónico, durante 21 dias, apresentaram concentrações plasmáticas 2 - 3 vezes mais elevadas do que os indivíduos com função renal normal e a depuração total do ácido ibandrónico foi de 44 ml/ min.
After intravenous administration of 0.5 mg of ibandronic acid, total, renal, and non-renal clearances decreased by 67%, 77% and 50%, respectively, in subjects with severe renal failure, but there was no reduction in tolerability associated with the increase in exposure.
Em indivíduos com insuficiência renal grave a depuração total, renal e não renal, após administração intravenosa de 0, 5 mg de ácido ibandrónico, diminuí em 67%, 77% e 50%, respectivamente, mas não se registou qualquer diminuição na tolerabilidade associada ao aumento da exposição.
The pharmacokinetics of ibandronic acid in patients with end-stage renal disease was only assessed in a small number of patients managed by haemodialysis, therefore, the pharmacokinetics of ibandronic acid in the patients not undergoing haemodialysis is unknown.
Os parâmetros farmacocinéticos do ácido ibandrónico em doentes com doença renal terminal foram avaliados apenas num pequeno número de doentes controlados por hemodiálise, pelo que se desconhecem os parâmetros farmacocinéticos do ácido ibandrónico nos doentes não submetidos a hemodiálise.
Due to the limited data available, ibandronic acid should not be used in all patients with end-stage renal disease.
Devido aos poucos dados disponíveis, o ácido ibandrónico não deverá ser utilizado em todos os doentes com doença renal terminal.
Patients with hepatic impairment There are no pharmacokinetic data for ibandronic acid in patients who have hepatic impairment.
26 Doentes com compromisso hepático Não existem dados farmacocinéticos relativos ao ácido ibandrónico em doentes com compromisso hepático.