qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The major route of metabolism to form the 6’ -hydroxymethyl derivative is catalyzed by CYP enzymes.
A via metabólica principal que origina o derivado 6 ’ - hidrometilo é catalizada pelas
In vitro studies indicate that CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 and CYP2C19 also can catalyse the main metabolic pathway, but their quantitative roles in vivo have not been studied.
Os estudos in vitro indicam que o CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 e CYP2C19 podem também catalizar a via metabólica principal, mas os seus efeitos quantitativos in vivo não foram estudadas.
Five metabolites have been identified in man.
No homem, foram identificados cinco metabolitos.
Steady state concentrations of etoricoxib are reached within seven days of once daily administration of 120 mg, with an accumulation ratio of approximately 2, corresponding to a half-life of approximately 22 hours.
As concentrações do etoricoxib no estado de equilíbrio são atingidas ao fim de sete dias de administração diária única de 120 mg, com uma relação de acumulação de aproximadamente 2, correspondendo a uma semi- vida de aproximadamente 22 horas.
Patients with moderate hepatic dysfunction (Child-Pugh score 7-9) administered etoricoxib 60 mg every other day had similar mean AUC to the healthy subjects given
Os doentes com disfunção hepática moderada (pontuação 7- 9 na escala de Child- Pugh) a quem se administrou 60 mg de etoricoxib em dias alternados apresentaram uma AUC média semelhante à dos indivíduos saudáveis a quem se administrou uma dose de 60 mg de etoricoxib uma vez por dia.
(See sections 4.3 and 4.4.)
A hemodiálise contribuíu de forma insignificante para a eliminação (depuração da creatinina da diálise aproximadamente de 50 ml/ min) (Ver secções 4. 3 e 4. 4).
(See section 4.2 ‘ Paediatric use’.)
Não foram estabelecidas a segurança nem a eficácia do etoricoxib em doentes pediátricos (Ver secção 4. 2, Uso pediátrico).
Rats developed hepatocellular and thyroid follicular cell adenomas at > 2-times the daily human dose [90 mg] based on systemic exposure when dosed daily for approximately two years.
Os ratos desenvolveram adenomas hepatocelulares e das células foliculares da tiróide com doses superiores a 2 vezes a dose diária recomendada no homem [90 mg], com base na exposição sistémica decorrente da administração diária durante aproximadamente dois
In the 14-week toxicity study etoricoxib caused gastrointestinal ulcers at exposures greater than those seen in man at the therapeutic dose.
No estudo de toxicidade de 14 semanas, o etoricoxib causou úlceras gastrointestinais em exposições superiores às observadas no homem com a dose terapêutica.
In the 53- and 106-week toxicity study, gastrointestinal ulcers were also seen at exposures comparable to those seen in man at the therapeutic dose.
No estudo de toxicidade de 53 e 106 semanas, foram também observadas úlceras gastrointestinais em exposições comparáveis às observadas no homem com a dose terapêutica.
Etoricoxib was not teratogenic in reproductive toxicity studies conducted in rats at 15 mg/ kg/ day (this represents approximately 1.5 times the daily human dose [90 mg] based on systemic exposure).
O etoricoxib não foi teratogénico nos estudos de toxicidade na reprodução em ratos com doses de 15 mg/ kg/ dia (isto representa aproximadamente 1, 5 vezes a dose diária recomendada no homem [90 mg] com base na exposição sistémica).
In rabbits, no treatment-related external or skeletal foetal malformations were seen.
Nos coelhos, não se observaram malformações fetais externas ou esqueléticas relacionadas com o tratamento.
A non-dose-related low incidence of cardiovascular malformations was observed in etoricoxib-treated rabbits.
Nos coelhos tratados com etoricoxib observou- se uma baixa incidência de malformações cardiovasculares não relacionadas com a dose.
The relationship to treatment is not established.
Não está estabelecida a relação existente com o tratamento.
In rats and rabbits, no embryo/ foetal effects were seen at systemic exposures equal to or less than those at the daily human dose [90 mg].
Nos ratos e nos coelhos não foram observados efeitos embrionários/ fetais com exposições sistémicas iguais ou inferiores às da dose diária recomendada no homem [90 mg].
(See sections 4.3 and 4.6.)
Contudo, houve uma diminuição da sobrevivência embrionária/ fetal com exposições iguais ou superiores a 1, 5 vezes a exposição humana (ver secções 4. 3 e 4. 6).
The 60- and 120-mg tablets also contain indigo carmine lake (E132) and yellow ferric oxide (E172).
{Para completar pelo Titular da Autorização de Introdução no Mercado}
6.4 Special precautions for storage
Não aplicável.
Keep the container tightly closed.
6. 3 Prazo de validade
Store in the original package.
{Para completar pelo Titular da Autorização de Introdução no Mercado}
6.5 Nature and contents of container
6. 4 Precauções especiais de conservação
Aluminum/ aluminium blisters in packs containing 2, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 98 or 100 tablets.
{Para completar pelo Titular da Autorização de Introdução no Mercado}
Aluminum/ aluminium blisters (unit doses) in packs of 50 or 100 tablets.
6. 5 Natureza e conteúdo do recipiente
White, round, HDPE bottles with a white, polypropylene closure containing 30 or 90 tablets.
{Para completar pelo Titular da Autorização de Introdução no Mercado}
To be filled in locally.
{Nome e endereço}
To be filled in locally.
{Para completar pelo Titular da Autorização de Introdução no Mercado assim que autorizado}
Month Day, Year
{Para completar pelo Titular da Autorização de Introdução no Mercado assim que autorizado}
CONDITIONS OF THE MARKETING AUTHORISATION
{Para completar pelo Titular da Autorização de Introdução no Mercado assim que autorizado}
43 Follow-up measures of the Marketing Authorisation Holder
43 ANEXO IV
As requested by the CHMP, the MAH agreed to submit the follow-up measures as listed below:
44 Medidas de acompanhamento da parte do Titular da Autorização de Introdução no Mercado
The MAH commits to inform the CHMP of the outcome of the MEDAL and EDGE II studies on cardiovascular and GI safety upon completion and will provide necessary updates as applicable.
O TAIM compromete- se a informar o CHMP sobre o resultado dos estudos MEDAL e EDGE II sobre a segurança gastrintestinal e cardiovascular, logo que concluídos, e a apresentar as respectivas actualizações, conforme necessário.
To continue to monitor patient exposure to etoricoxib in GPRD and evaluate potential contribution of observational study(-ies).
Continuar a monitorizar a exposição dos doentes ao etoricoxib, na base de dados “ General Practice Research Database ” (GPRD), e avaliar o potencial contributo de estudos observacionais.
To submit a descriptive study protocol to CHMP.
Apresentar ao CHMP um protocolo de estudo descritivo.
Further revisions to the SPC will be promptly communicated to HCPs and promptly incorporated into printed materials and product websites.
As futuras revisões do RCM serão rapidamente comunicadas aos profissionais de saúde e imediatamente integradas em material impresso e nos websites sobre medicamentos.
To undertaking its risk management plan as communicated to the CHMP during May 2005 CHMP meeting and outlined in the assessment report response on 10 May 2005.
Executar o plano de gestão dos riscos, tal como foi comunicado ao CHMP na sua reunião de Maio de 2005, e apresentado na resposta ao relatório de avaliação, em 10 de Maio de 2005.
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS AND MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES Member State
LISTA DAS DENOMINAÇÕES, FORMA FARMACÊUTICA, DOSAGENS, VIA DE ADMINISTRAÇÃO DOS MEDICAMENTOS, DOS REQUERENTES E TITULARES DAS AUTORIZAÇÕES DE INTRODUÇÃO NO MERCADO NOS ESTADOS- MEMBROS Estado- Membr o
Marketing
Titular da Autorização de Introdução no Mercado
(Invented)
Requerente
Route of
(Nome de fantasia) Nome
Strength
Via de administração
administration
Conteúdo (Concentração)
(concentration)
4, 125 mg/ 7, 5 cm 2
3, 89079 Ulm, Germany
3, 89079 Ulm, Alemanha
transdermal patch
Sistema transdérmico
transdermal use
Via transdérmica
4.125 mg/ 7.5 cm² which release 25 µg fentanyl per hour
que liberta 25 µg de fentanilo por hora
8.25 mg/ 15 cm² which release 50 µg fentanyl per hour
8, 25 mg/ 15 cm² que liberta 50 µg de fentanilo por hora
12.375 mg/ 22.5 cm² which release 75 µg fentanyl per hour
12, 375 mg/ 22, 5 cm² que liberta 75 µg de fentanilo por hora
16.5 mg/ 30 cm² which release 100 µg fentanyl per hour
16, 5 mg/ 30 cm² que liberta 100 µg de fentanilo por hora 4. 125 mg/ 7, 5 cm 2
transdermal patch
Sistema
12.375 mg/ 22.5 cm² which release 75 µg fentanyl per hour
12, 375
Albert-Schweitzer- Gasse 3, 1140 WIEN, Austria
Arzneimittel Vertriebs - GmbH Albert- Schweitzer - Gasse 3, 1140 WIEN, Austria
16.5 mg/ 30 cm² which release 100 µg fentanyl per hour
16, 5 mg/ 30 cm² que liberta 100 µg de fentanilo por hora 4, 125 mg/ 7, 5 cm 2
4.125 mg/ 7.5 cm² which release 25 µg fentanyl per hour
que liberta 25 µg de fentanilo por hora 8, 25 mg/ 15 cm2
8.25 mg/ 15 cm² which release 50 µg fentanyl per hour
que liberta 50 µg de fentanilo por hora
3, 89079 Ulm, Germany
Fentanyl
Fentanyl ratiopharm 75 µg/ h, dispositif transdermique
75 µg/ h
75 µg/ h
ratiopharm 75 µg/ h, dispositif transdermique r
transdermal use
transdérmico
12.375 mg/ 22.5 cm² which release 75 µg fentanyl per hour
que liberta 75 µg de fentanilo por hora 16, 5 mg/ 30 cm 2
16.5 mg/ 30 cm² which release 100 µg fentanyl per hour
que liberta 100 µg de fentanilo por hora 4, 125 mg/ 7, 5 cm 2
ratiopharm Nederland bv Ronde Tocht 11, 1507 CC Zaandam, The Netherlands
ratiopharm Nederland bv Ronde Tocht 11, 1507 CC Zaandam, Países Baixos
4.125 mg/ 7.5 cm² which release 25 µg fentanyl per hour
que liberta 25 µg de fentanilo por hora 2
8.25 mg/ 15 cm² which release 50 µg fentanyl per hour
8, 25 mg/ 15 cm
CC Zaandam, The Netherlands
bv Ronde Tocht 11, 1507 CC Zaandam, Países Baixos
Avenida de Burgos 16D, 5º Planta, 28036 Madrid, Spain
Avenida de Burgos 16D, 5º Planta, 28036 Madrid, Espanha
4.125 mg/ 7.5 cm² which release 25 µg fentanyl per hour
que liberta 25 µg de fentanilo por hora 8, 25 mg/ 15 cm 2
8.25 mg/ 15 cm² which release 50 µg fentanyl per hour
que liberta 50 µg de fentanilo por hora 12, 375 mg/ 22, 5 cm2
12.375 mg/ 22.5 cm² which release 75 µg fentanyl per hour
que liberta 75 µg de fentanilo por hora
Spain
4 EFG 16, 5 mg/ 30 cm 2 Espanha
Fentanilo Matrix
Avenida de Burgos 16D, 5º Planta, 28036 Madrid, Espanha
100 µg/ h
Fentanilo Matrix ratiopharm 100 microgramos/ h parches transdérmicos EFG
patch
Via transdérmica
which release 100 µg fentanyl per hour
que liberta 100 µg de fentanilo por hora 4, 125 mg/ 7, 5 cm 2
16.5 mg/ 30 cm² which release 100 µg fentanyl per hour
que liberta 100 µg de fentanilo por hora
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF FENTANYL- RATIOPHARM AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
RESUMO GERAL DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DO FENTANYL- RATIOPHARM E DENOMINAÇÕES ASSOCIADAS (VER ANEXO I)
The points of disagreement leading to this referral procedure under Article 29(4) of Directive 2001/ 83/ EC pertained to:
Os motivos de desacordo que originaram este procedimento de consulta ao abrigo do n. º 4 do artigo 29º da Directiva 2001/ 83/ CE foram os seguintes:
1- The therapeutic indication to be extended to non-cancer patients suffering of severe chronic pain 2- The choice of conversion tables(s) to be included in the SPC 3- Whether breast-feeding and co-administration with partial agonist opioids should be contra- indicated 4- The bioequivalence studies needed to demonstrate the equivalence with the reference product
1 - O alargamento da indicação terapêutica a doentes não cancerosos que sofram de dores crónicas graves 2 - A possibilidade de incluir tabela( s) de conversão no Resumo de Características do Medicamento 3 - Se deve ou não ser contra- indicada a amamentação e administração conjunta de agonistas opióides parciais 4 - Os estudos de bioequivalência tinham de demonstrar a equivalência com o medicamento de referência
Regarding the therapeutic indication, the MAH has provided a scientific statement, which summarises the publications related to the treatment of chronic non cancer pain with strong opioids and particularly transdermal fentanyl.
Relativamente às indicações terapêuticas, o titular da autorização de introdução no mercado emitiu uma declaração científica onde resumiu as publicações relacionadas com o tratamento de dores crónicas não cancerosas com opióides fortes, em particular o fentanil transdérmico.
Besides controversial literature results on the efficacy and safety of fentanyl transdermal in chronic non cancer pain, the CHMP recognised that, in special circumstances, strong opioids could be of help for the treatment of this condition.
Para além dos resultados controversos publicados relativamente à eficácia e segurança do fentanil transdérmico no tratamento de dores crónicas não cancerosas, o CHMP reconheceu que, em circunstâncias especiais, os opióides fortes podem constituir uma ajuda no tratamento desta doença.
In this context, the CHMP accepted the indication “ Severe chronic pain which can be adequately managed only with opioid analgesics”.
Neste contexto, o CHMP aceitou a indicação “ Dores crónicas graves que possam ser devidamente controladas apenas com analgésicos opióides ".
The CHMP recommended also adding the following statement in section 4.4 of the SPC: “ In chronic non-cancer pain, it might be preferable to initiate the treatment with immediate-release strong opoids (e. g. morphine) and to prescribe fentanyl transdermal patch after determination of the efficacy and the optimal dosage of the strong opioid .”
O CHMP também recomendou que fosse acrescentada a seguinte informação na secção 4. 4 do Resumo de Características do Medicamento: “ No caso de dores crónicas não cancerosas, poderá ser preferível iniciar o tratamento com opióides fortes de libertação imediata (por exemplo, a morfina) e receitar adesivos transdérmicos de fentanil depois de determinar a eficácia e a dosagem ideal do opióide forte. ”
Regarding the dose conversion schemes provided in the SPC from oral morphine to transdermal fentanyl, the CHMP, based on the available data, is of the opinion that both tables should be mentioned in the SPC (section 4.2).).
Relativamente aos regimes de conversão de doses indicados no Resumo de Características do Medicamento de morfina oral para fentanil transdérmico, o CHMP, com base nos dados disponíveis, é de opinião que ambas as tabelas devem ser mencionadas no Resumo de Características do Medicamento (secção 4. 2).
The conservative conversion scheme (150:1) as specified in the present SPC of Fentanyl ratiopharm for patient who have a need for opioid rotation and the conversion scheme 100:1 (Donner’ s table) for patients under stable and well – tolerated opioid therapy.
O regime conservador de conversão (150: 1), conforme especificado no presente Resumo de Características do Fentanyl- ratiopharm, deve aplicar- se a doentes que necessitem de uma rotação de opióides e o regime de conversão 100: 1 (tabela de Donner) a doentes sob tratamento estável e bem tolerado de opióides.
Regarding breast-feeding, section 4.6 of the proposed SPC reads: “ Fentanyl is excreted into breast milk and may cause sedation and respiratory depression in the breast- fed infant.
Relativamente à lactação, consta da secção 4. 6 do Resumo de Características do Medicamento que: “ O fentanil é excretado no leite materno e pode causar sedação e depressão respiratória no lactente.
Lactation should therefore be discontinued for at least 72 hours after the removal of fentanyl transdermal patch” This means that it is possible to give the product to nursing mothers, but breast-feeding has to be discontinued during the use of fentanyl patches and 72 hours thereafter.
Logo, a lactação deve ser descontinuada durante pelo menos 72 horas após a remoção do adesivo transdérmico de fentanil "Isto significa que é possível administrar o produto a mães lactantes, no entanto, a amamentação deve ser descontinuada durante a utilização dos adesivos de fentanil e 72 horas depois.
Because of the importance of an adequate pain management for the mother, the CHMP agrees, in accordance with the “ guideline on summary of product characteristics”, that the proposed text stays in section 4.6 and should not be included as a contra-indication.
Dada a importância de se controlar adequadamente as dores da mãe, o CHMP é de opinião, de acordo com a “ directriz sobre o resumo de características do medicamento ”, que o texto proposto se mantenha na secção 4. 6 e que não seja incluído enquanto contra- indicação.
In addition, the CHMP recommends including the following information in section 4.4 of the SPC: ….
Além disso, o CHMP recomenda que seja incluída a seguinte informação na secção 4. 4 do Resumo de Características do Medicamento: ….
Lactation As fentanyl is excreted into breast milk, lactation should be discontinued under the treatment with fentanyl (see also section 4.6) ….
Lactação Dado o fentanil ser excretado no leite materno, a lactação deve ser descontinuada durante o tratamento com fentanil (ver também a secção 4. 6) ….
Regarding the co-administration with other opioids, it is acknowledged that the risk of combining fentanyl with a mixed agonist/ antagonist, like buprenorphine, nalbuphine and pentazocine, consists first in impaired analgesia, due to competitive antagonistic effects, and secondly in the onset of a withdrawal syndrome, which also represents a serious health concern.
7 Relativamente à administração conjunta com outros opióides, reconhece- se que o risco de combinar fentanil com uma mistura de agonistas/ antagonistas, como por exemplo buprenorfina, nalbufina e pentazocina, consiste em primeiro lugar no enfraquecimento da analgesia, devido a efeitos antagonistas competitivos, e em segundo lugar na manifestação de síndrome de supressão, que também constitui um risco grave para a saúde.
7 However, from the clinical point of view, this aspect represents only a minor risk for patients receiving transdermal fentanyl pain therapy in average doses.
No entanto, de um ponto de vista clínico, este aspecto representa apenas um risco menor para os doentes que recebam um tratamento analgésico com fentanil transdérmico em doses médias.
There is also no clinical data available which demonstrates withdrawal symptoms in patients treated with transdermal fentanyl after injection of buprenorphine.
Também não se encontram disponíveis quaisquer dados que demonstrem sintomas de supressão nos doentes tratados com fentanil transdérmico após a injecção de buprenorfina.
Therefore, the CHMP recommends that, according to the above mentioned guideline, this aspect should be mentioned in section 4.5 of the SPC with cross reference to section 4.4 “ concomitant use not recommended” rather than a contra-indication.
Assim, o CHMP recomenda que, de acordo com a directriz acima mencionada, este aspecto seja referido na secção 4. 5. do Resumo de Características do Medicamento com uma nota remissiva na secção 4. 4 “ uso concomitante não recomendado ”, em vez de uma contra- indicação.
Finally, regarding the demonstration of bioequivalence, the discussions pertained to the deviations to the guideline “ Note for guidance on modified release oral and trans-dermal dosage forms: section II: pharmacokinetic and clinical evaluation- (CPMP/ EWP/ 280/ 96 )”.
Por fim, relativamente à demonstração de bioequivalência, as discussões centraram- se nos desvios à directriz “ Nota de orientação sobre as dosagens das formas farmacêuticas oral e transdérmica modificadas: secção II: avaliação farmacocinética e clínica - (CPMP/ EWP/ 280/ 96) ”.
The need to perform a bioequivalence study with the highest strength and a valid study with replicate design was discussed.
Foi abordada a necessidade de realizar um estudo de bioequivalência com a dosagem máxima, bem como um estudo replicado válido.
The demonstration of bioequivalence with the lowest strength was questioned, as in the results, a higher initial input is suggested for the reference reservoir patch (comparatively to the test patch) and a lower final input (at the end of the patch application) is evidenced.
Foi questionada a demonstração de bioequivalência com a dosagem mínima, como nos resultados, tendo sido sugerida uma dosagem inicial mais elevada para o adesivo de referência com reservatório (comparativamente com o adesivo de teste) e foi evidenciada uma dosagem final menor (no final da aplicação do adesivo).
The peak-to-trough fluctuations of plasma concentrations are higher with the reference product and are not of a high magnitude.
As flutuações de máximo a mínimo de concentrações de plasma são mais elevadas com o medicamento de referência e não são de grande magnitude.
The CHMP considers that the criteria of the guideline on transdermal dosage forms - CPMP/ EWP/ 280/ 96- (i. e. exact proportionality of the formulation and acceptable in vitro release test) were met with the fentanyl ratiopharm transdermal patch as well as with the reference medicinal product.
O CHMP considera que os critérios da directriz sobre as formas de dosagem transdérmica - CMP/ EWP/ 280/ 96 - (isto é, a proporcionalidade exacta da formulação e teste de libertação in vitro aceitável) foram cumpridos com os adesivos transdérmicos Fentanyl- ratiofarm do mesmo modo que com o medicamento de referência.
Furthermore, a study at the highest dose (100 µg/ h) would be possible only in intensive care units and under concomitant treatment with opioid antagonists (naltrexone) in order to avoid life threatening side effects.
Além disso, apenas seria possível um estudo com a dose mais elevada (100 µg/ h) em unidades de cuidados intensivos e sob tratamento concomitante com antagonistas opióides (naltrexona), de modo a evitar efeitos secundários potencialmente fatais.
Therefore, due to ethical and safety reasons, it would be questionable to conduct studies with the highest strength when all necessary information could be derived from studies with lower patch strengths.
Assim, por motivos éticos e de segurança, seria contestável a realização de estudos com a dosagem máxima, dado as informações necessárias poderem ser extraídas de estudos com adesivos de menor dosagem.
As a general rule in EU, if such a study would have to be conducted, the 50 µg/ h strength would be recommended.
De um modo geral na União Europeia, se tivesse de ser realizado semelhante estudo, seria recomendada uma dose de 50 µg/ h.
The biostatistical evaluation of the existing single dose study with replicate design (but showing non- bioequivalence) could be considered suitable to evaluate intra-individual variability and to determine the influence of the biopharmaceutical performance, in relation to the different release mechanisms (reservoir versus matrix).
A avaliação bioestatística do actual estudo replicado de dose única (mas demonstrando que não existe bioequivalência) poderia ser considerada adequada na avaliação da variabilidade intra- individual e para determinar a influência do desempenho biofarmacêutico relativamente aos diversos mecanismos de libertação (reservatório contra matriz).
The CHMP considered also that bioequivalence between test and reference medicinal product has been sufficiently characterised in 2 studies (single and multiple dose) performed with a reduced patch size (7.5 cm²).
O CHMP também considerou que a bioequivalência entre o medicamento de teste e o medicamento de referência foi suficientemente caracterizada em 2 estudos (com dose única e múltipla) realizados com um adesivo de tamanho reduzido (7, 5 cm²).
The small differences observed are not deemed to be of clinical importance and suggests that Fentanyl ratiopharm has a somewhat more pronounced prolonged release profile, which is as expected for a matrix patch in comparison with a reservoir patch.
As pequenas diferenças observadas não são consideradas de importância clínica e sugerem que o Fentanyl- ratiopharm tem um perfil de libertação prolongada um pouco mais acentuado, o que é de esperar de um adesivo com matriz comparativamente com um adesivo com reservatório.
Finally, since Fentanyl ratiopharm is a matrix patch for which the release is proportional to the surface area, dose proportionality is expected and a bioequivalence study with the highest strength is not deemed necessary, nor an additional replicate design study.
Por fim, dado o Fentanyl- ratiopharm ser um adesivo com matriz cuja libertação é proporcional à respectiva superfície, é de esperar que se aplique a proporcionalidade da dose, pelo que não é considerado necessário um estudo de bioequivalência com a dosagem máxima, nem um estudo replicado adicional.
8 GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
8 FUNDAMENTOS PARA A ALTERAÇÃO DO RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO, DA ROTULAGEM E DO FOLHETO INFORMATIVO
- the scope of the referral was the potential public health concerns regarding the extension of the
- o âmbito do procedimento de consulta consistia nos potenciais riscos para a saúde pública
clinical indication
relativamente ao alargamento da indicação clínica
- the demonstration of the bioequivalence with the reference product,
- a demonstração de bioequivalência com o medicamento de referência,
- and the harmonisation of the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet,
- bem como a uniformização do Resumo das Características do Medicamento, da rotulagem e do
based on the documentation submitted by the Marketing Authorisation Holder and the scientific discussion within the Committee,
com base na documentação apresentada pelo Titular da Autorização de Introdução no Mercado e a discussão científica no seio do Comité,
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisation(s) and the amendment of the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet which are set out in Annex III for Fentanyl-ratiopharm and associated names (see Annex I).
o CHMP recomendou a concessão da( s) Autorização( ões) de Introdução no Mercado, bem como a alteração do Resumo das Características do Medicamento, os Rótulos e o Folheto Informativo, conforme definido no Anexo III relativo ao Fentanyl- ratiopharm e denominações associadas (ver Anexo I).
10 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
10 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Fentanyl-ratiopharm 25 µg/ h Matrixpflaster and associated names (see Annex I)
Fentanyl- ratiopharm 25 µg/ h Matrixpflaster e nomes associados (ver Anexo I)
Each patch releases 25 micrograms fentanyl per hour.
Cada sistema liberta 25 microgramas de fentanilo por hora.
Each patch of 7.5 cm2 contains 4.125 mg fentanyl.
Cada sistema de 7, 5 cm2 contém 4, 125 mg de fentanilo.
Transparent and colourless patch with blue imprint on the backing foil: “ fentanyl 25 µg/ h“.
Sistema transparente e incolor com gravação a azul na folha posterior: “ fentanilo 25 µg/ h “.
The product is indicated in severe chronic pain which can be adequately managed only with opioid analgesics.
Este medicamento está indicado no tratamento da dor crónica grave que só pode ser adequadamente controlada com analgésicos opióides.
The dosing is individual and based on the patient’ s opioid history and takes into account: • the possible development of tolerance, • the current general condition, the medical status of the patient, and • the degree of severity of the disorder.
A posologia é individual e baseada nos antecedentes com opióides do doente, tendo em consideração: • o possível desenvolvimento de tolerância, • a condição geral actual, o estado médico do doente, e • o grau de gravidade do distúrbio.
The required fentanyl dosage is adjusted individually and should be assessed regularly after each administration.
A dose necessária de fentanilo é ajustada individualmente e deve ser controlada regularmente após cada administração.
Patients receiving opioid treatment for the first time Patches with a release rate of 12.5 micrograms/ hour are available and should be used for initial dosing.
Doentes a receberem tratamento opióide pela primeira vez Encontram- se disponíveis sistemas com uma taxa de libertação de 12, 5 microgramas/ hora que devem ser utilizados para a dosagem inicial.
In very elderly or weak patients, it is not recommended to initiate an opioid treatment with Fentanyl- ratiopharm, due to their known susceptibility to opioid treatments.
Em doentes muito idosos ou muito enfraquecidos, não é recomendado iniciar um tratamento opióide com Fentanyl- ratiopharm, dada a sua conhecida susceptibilidade a tratamentos opióides.
In these cases, it would be preferable to initiate a treatment with low doses of immediate release morphine and to prescribe Fentanyl-ratiopharm after determination of the optimal dosage.
Nestes casos, é preferível iniciar o tratamento com doses baixas de morfina de libertação imediata e prescrever o Fentanyl- ratiopharm após a determinação da dose mais adequada.
Switching from other opioids When changing over from oral or parenteral opioids to fentanyl treatment, the initial dosage should be calculated as follows:
Mudança de outros opióides Quando se muda de opióides orais ou parenterais para o tratamento com fentanilo, a dose inicial deve ser calculada da seguinte forma:
The quantity of analgesics required over the last 24 hours should be determined.
Deve ser determinada a quantidade de analgésicos necessária nas últimas 24 horas.
The obtained sum should be converted to correspond the oral morphine dosage using Table 1.
A soma obtida deve ser convertida na dose de morfina oral correspondente utilizando a Tabela 1.
The corresponding fentanyl dosage should be determined as follows: a) using Table 2 for patients who have a need for opioid rotation (conversion ratio of oral morphine to transdermal fentanyl equal to150:1)
A dose de fentanilo correspondente deve ser determinada do seguinte modo: a) utilizando a Tabela 2 para doentes que têm necessidade de rotação opióide (ratio da conversação da morfina oral para o sistema transdérmico de fentanilo 150: 1)
12 b) using Table 3 for patients on stable and well tolerated opioid therapy (conversion ratio of oral morphine to transdermal fentanyl equal to 100:1)
12 b) utilizando a Tabela 3 para doentes estáveis que tolerem bem a terapêutica opióide (ratio da conversação da morfina oral para o sistema transdérmico de fentanilo 100: 1)
Equianalgesic potency conversion All dosages given in the table are equivalent in analgesic effect to 10 mg parenteral morphine.
Conversão de potência equianalgésica Todas as dosagens apresentadas na tabela são equivalentes em efeito analgésico a 10 mg de morfina parentérica.
Equianalgesic doses (mg) Active substance Parenteral (im) Oral Morphine Hydromorphone Oxycodone Methadone Levorphanol Oxymorphine Diamorphine Pethidine Codeine Buprenorphine Ketobemidone
Doses equianalgésicas (mg) Substância activa
Recommended initial dose of transdermal fentanyl based on daily oral morphine dose (for patients who have a need for opioid rotation)
Dose inicial recomendada de fentanilo transdérmico baseada na dose diária de morfina oral (para doentes que tenham necessidade de rotação opióide)
Oral morphine
Dose de morfina oral (mg/ 24 h)
dose (mg/ 24 h) < 44
< 60
13 By combining several transdermal patches, a fentanyl release rate of over 100 micrograms/ h can be achieved.
Através da combinação de vários sistemas transdérmicos, pode ser atingida uma taxa de libertação de fentanilo superior a 100 microgramas/ h.
The initial evaluation of the maximum analgesic effect of Fentanyl-ratiopharm should not be made before the patch has been worn for 24 hours.
A avaliação inicial do efeito analgésico máximo de Fentanyl- ratiopharm não deve ser efectuada antes do sistema ter sido utilizado durante um período de 24 horas.
This is due to the gradual increase in serum fentanyl concentrations during the first 24 hours after application of the patch.
Este facto deve- se ao aumento gradual das concentrações séricas de fentanilo durante as primeiras 24 horas após a aplicação do sistema.
In the first 12 hours after changing to Fentanyl-ratiopharm the patient continues to receive the previous analgesic at the previous dose; over the next 12 hours this analgesic is administered according to need.
Nas primeiras 12 horas após a mudança para Fentanyl- ratiopharm o doente continua a receber o analgésico anterior com a dosagem prévia; durante as 12 horas seguintes esse analgésico é administrado de acordo com a necessidade.
Dose titration and maintenance therapy The patch should be replaced every 72 hours.
Titulação da dose e terapia de manutenção O sistema deve ser substituído a cada 72 horas.
The dose should be titrated individually until analgesic efficacy is attained.
A dose deve ser titulada individualmente até ser atingida a eficácia analgésica.
In patients who experience a marked decrease in the period 48-72 hours after application, replacement of fentanyl after 48 hours may be necessary.
Nos doentes que sentem uma diminuição notória no período de 48 - 72 horas após a aplicação, pode ser necessária a substituição do fentanilo após 48 horas.
Patches with a release rate of 12.5 micrograms/ hour are available and are appropriate for dose titration in the lower dosage area.
Estão disponíveis sistemas com uma taxa de libertação de 12, 5 microgramas/ hora que são adequados para titulação da dose na zona inferior de dosagem.
If analgesia is insufficient at the end of the initial application period, the dose may be increased after 3 days, until the desired effect is obtained for each patient.
Caso a analgesia seja insuficiente no final do período de aplicação inicial, a dose pode ser aumentada após 3 dias, até se obter o efeito desejado para cada doente.
Additional dose adjustment should normally be performed in 25 micrograms/ hour increments, although the supplementary analgesic requirements and pain status of the patient should be taken into account.
O ajuste de dose adicional deve ser, normalmente, realizado em incrementos de 25 microgramas/ hora, embora devam ser tidos em consideração as exigências analgésicas suplementares e o estado de dor do doente.
Patients may require periodic supplemental doses of a short-acting analgesic for breakthrough pain.
Os doentes podem necessitar de doses suplementares periódicas de um analgésico de acção rápida para dor súbita.
Additional or alternative methods of analgesia or alternative administration of opioids should be considered when the Fentanyl-ratiopharm dose exceeds 300 micrograms/ hour.
Devem ser considerados métodos alternativos ou adicionais de analgesia, ou administração alternativa de opióides, quando a dose de Fentanyl- ratiopharm excede os 300 microgramas/ hora.
Withdrawal symptoms have been reported when changing from long-term treatment with morphine to transdermal fentanyl despite adequate analgesic efficacy.
Têm sido notificados sintomas de privação quando se muda de tratamento de longa duração com morfina para fentanilo transdérmico apesar da eficácia analgésica adequada.
In case of withdrawal symptoms it is recommended to treat those with short-acting morphine in low doses.
No caso de sintomas de abstinência é recomendado tratar esses sintomas com doses baixas de morfina de acção rápida.
Changing or ending therapy If discontinuation of the patch is necessary, any replacement with other opioids should be gradual, starting at a low dose and increasing slowly.
Mudança ou interrupção da terapia Caso seja necessária a interrupção da terapia, qualquer substituição por outros opióides deve ser gradual, iniciando com uma dose baixa e aumentando lentamente.
This is because fentanyl levels fall gradually after the patch is removed; it takes at least 17 hours for the fentanyl serum concentration to decrease by 50%.
Isto deve- se ao facto dos níveis de fentanilo diminuírem gradualmente após a remoção do sistema; demora pelo menos 17 horas para que a concentração sérica de fentanilo diminua 50%.
As a general rule, the discontinuation of opioid analgesia should be gradual, in order to prevent withdrawal symptoms (nausea, vomiting, diarrhoea, anxiety and muscular tremor).
Como regra geral, a interrupção de analgesia opióide deve ser gradual para prevenir sintomas de privação (náusea, vómitos, diarreia, ansiedade e tremor muscular).
Tables 2 and 3 should not be used to switch from transdermal fentanyl to a morphine treatment.
A Tabela 2 e 3 não deve ser utilizada para mudar de fentanilo transdérmico para um tratamento com morfina.
Method of administration Directly after removal from the pack and the release liner, the patch is applied to a non-hairy area of skin on the upper body (chest, back, upper arm).
Modo de administração Imediatamente após a remoção da embalagem e do revestimento de libertação, o sistema transdérmico é aplicado numa área da pele sem pêlos, na parte superior do corpo (peito, costas, braço).
To remove hair, scissors should be used instead of razors.
Para a remoção do pêlo devem ser utilizadas tesouras em vez de lâminas.
Prior to application, the skin should be carefully washed with clean water (no cleaning agents) and thoroughly dried.
Antes da aplicação, a pele deve ser cuidadosamente lavada com água limpa (sem agentes de limpeza) e totalmente seca.
The transdermal patch is then applied using slight pressure with the palm of the hand for approximately 30 seconds.
Em seguida, o sistema transdérmico é aplicado fazendo uma ligeira pressão com a
The skin area to which the patch is applied should be free of microlesions (e. g. due to irradiation or shaving) and skin irritation.
A área da pele onde se aplica o sistema não deve apresentar microlesões (por exemplo, devidas a irradiação ou depilação) nem irritação cutânea.
As the transdermal patch is protected by an outer waterproof backing film, it can also be worn while showering.
Dado que o sistema transdérmico está protegido por uma película de cobertura à prova de água, também pode ser utilizado durante o duche.
Occasionally, additional adhesion of the patch may be required.
Ocasionalmente, pode ser necessária uma aderência adicional para o sistema.
If progressive dose increases are made, the active surface area required may reach a point where no further increase is possible.
No caso de serem realizados aumentos progressivos da dose, a área de superfície activa necessária pode atingir um ponto a partir do qual deixa de ser possível realizar mais aumentos.
Duration of administration The patch should be changed after 72 hours.
Duração da administração O sistema deve ser substituído após 72 horas.
If an earlier change becomes necessary in individual cases, no change should be made before 48 hours have elapsed, otherwise a rise in mean fentanyl concentrations may occur.
Caso seja necessária uma substituição mais cedo em casos individuais, nunca se deve realizar uma substituição antes de terem decorrido 48 horas, de contrário pode ocorrer uma subida na média das concentrações de fentanilo.
A new skin area must be selected for each application.
Deve ser seleccionada uma nova área de pele para cada aplicação.
A period of 7 days should be allowed to elapse before applying a new patch to the same area of skin.
Deve passar um período de 7 dias antes de aplicar um novo sistema sobre a mesma área de pele.
The analgesic effect may persist for some time after removal of the transdermal patch.
O efeito analgésico pode persistir durante algum tempo após a remoção do sistema transdérmico.
14 If traces of the transdermal patch remain on the skin after its removal, these can be cleaned off using copious amounts of soap and water.
Caso permaneçam na pele resíduos do sistema transdérmico após a remoção, podem ser limpos usando bastante água e sabão.
No alcohol or other solvents must be used for cleaning, as these may penetrate the skin due to the effect of the patch.
Não devem ser utilizados álcool ou outros solventes para limpeza, já que podem penetrar na pele devido ao efeito do sistema.
Paediatric population The experience in children under 12 years of age is limited.
População pediátrica A experiência em crianças com idade inferior a 12 anos é limitada.
Fentanyl-ratiopharm should not be used in this population.
Fentanyl- ratiopharm não deve ser utilizado nesta população.
Use in elderly patients Elderly should be observed carefully and the dose reduced if necessary (see sections 4.4 and 5.2).
Utilização em doentes idosos Os idosos devem ser cuidadosamente observados e a dose reduzida se necessário (ver secções 4. 4 e 5. 2).
Hepatic and renal impairment Patients with hepatic or renal impairment should be observed carefully and the dose reduced if necessary (see section 4.4).
Insuficiência hepática e renal Os doentes com insuficiência hepática ou renal devem ser cuidadosamente observados e a dose reduzida se necessário (ver secção 4. 4).
- Acute or postoperative pain, since dosage titration is not possible during short-term use.
- Dor aguda ou pós operatória, dado que a titulação da dose não é possível durante a utilização de
- Severe impairment of the central nervous system.
- Insuficiência grave do sistema nervoso central.
The product should be used only as part of an integrated treatment of pain in cases where the patient is adequately assessed medically, socially and psychologically.
O medicamento só deve ser utilizado como parte de um tratamento integrado da dor, nos casos em que o doente se encontra adequadamente avaliado em termos médicos, sociais e psicológicos.
Treatment with Fentanyl-ratiopharm should only be initiated by an experienced physician familiar with the pharmacokinetics of fentanyl transdermal patches and the risk for severe hypoventilation.
O tratamento com Fentanyl- ratiopharm só deve ser iniciado por um médico experiente familiarizado com a farmacocinética dos sistemas transdérmicos de fentanilo e com o risco para hipoventilação grave.
After exhibiting a serious adverse reaction a patient should be monitored for 24 hours following removal of a transdermal patch due to the half life of fentanyl (see section 5.2).
Após o surgimento de uma reacção adversa grave, o doente deve ser monitorizado durante 24 horas após a remoção do sistema transdérmico devido à semivida do fentanilo (ver secção 5. 2).
In chronic non-cancer pain, it might be preferable to initiate the treatment with immediate-release strong opoids (e. g. morphine) and to prescribe fentanyl transdermal patch after determination of the efficacy and the optimal dosage of the strong opioid.
Em dor crónica de origem não cancerígena, poderá ser preferível iniciar o tratamento com opiódes fortes de libertação imediata (ex: morfina) e prescrever o sistema transdérmico de fentanilo após determinação da eficácia e da dose máxima do opióde forte.
The transdermal patch should not be cut, since no information is available on the quality, efficacy and safety of such divided patches.
O sistema transdérmico não deve ser cortado dado que não existe informação disponível sobre a qualidade, eficácia e segurança de sistemas divididos dessa forma.
If higher dosages than 500 mg morphine-equivalent are needed, a reassessment of opioid-therapy is recommended.
15 Caso sejam necessárias doses superiores ao equivalente a 500 mg de morfina, é recomendada uma reavaliação da terapia opióide.
The most common adverse reactions following administration at usual doses are drowsiness, confusion, nausea, vomiting and constipation.
As reacções adversas mais frequentes após administração de doses habituais são sonolência, confusão, náusea, vómitos e obstipação.
The first of these are transient and their cause should be investigated if symptoms persist.
Os primeiros são transitórios e a respectiva causa deve ser investigada caso o sintoma persista.
Constipation, on the other hand, does not stop if treatment continues.
Pelo contrário, a obstipação não desaparece se o tratamento continuar.
All of these effects can be expected and should, therefore, be anticipated in order to optimise treatment, especially constipation.
Todos estes efeitos são espectáveis e devem, por isso, ser antecipados para optimizar o tratamento, particularmente a obstipação.
Corrective treatment may often be required (see section 4.8).
Frequentemente, pode ser necessário um tratamento correctivo (ver secção 4. 8).
The concomitant use of buprenorphine, nalbuphine or pentazocine is not recommended (see also section 4.5).
O uso concomitante de buprenorfina,, nalbufina e pentazocina não é recomendado (ver também secção 4. 5).
Breakthrough pain Studies have shown that almost all patients, despite treatment with a fentanyl patch, require supplemental treatment with potent rapid-release medicinal products to arrest breakthrough pain.
Dor súbita Os estudos demonstraram que quase todos os doentes, apesar do tratamento com Fentanyl- ratiopharm, necessitam de um tratamento suplementar com medicamentos potentes de acção rápida para tratar a dor súbita.
15 As with all potent opioids some patients may experience respiratory depression with Fentanyl- ratiopharm, and patients must be observed for this effect.
Depressão respiratória Como com todos os opióides potentes alguns doentes podem sentir depressão respiratória com o Fentanyl- ratiopharm, e os doentes devem ser observados para este efeito.
Respiratory depression may persist beyond the removal of the patch.
A depressão respiratória pode persistir para além da remoção do sistema.
The incidence of respiratory depression increases as the fentanyl dose is increased.
A incidência de depressão respiratória aumenta à medida que se aumenta a dose de fentanilo.
CNS active substances may worsen the respiratory depression (see section 4.5).
As substâncias activas no SNC podem piorar a depressão respiratória (ver secção 4. 5).
In patients with existing respiratory depression, fentanyl should only be used with caution and at a lower dose.
Em doentes com depressão respiratória existente, o fentanilo só deve ser utilizado com precaução e numa dose baixa.
Chronic pulmonary disease In patients with chronic obstructive or other pulmonary diseases fentanyl may have more severe adverse reactions, in such patients opioids may decrease respiratory drive and increase airway resistance.
Doença pulmonar crónica Em doentes com doença pulmonar obstrutiva crónica ou outras doenças pulmonares, o fentanilo pode provocar reacções adversas mais graves, nestes doentes os opióides podem diminuir o impulso respiratório e aumentar a resistência das vias aéreas.
Drug dependence Tolerance and physical and psychological dependence may develop upon repeated administration of opioids, but is rare in treatment of cancer related pain.
Dependência de drogas A tolerância e a dependência física e psicológica podem desenvolver- se com a administração repetida de opióides, mas são raras no tratamento da dor relacionada com o cancro.
Increased intracranial pressure Fentanyl-ratiopharm should be used with caution in patients who may be particularly susceptible to the intracranial effects of CO2 retention such as those with evidence of increased intracranial pressure, impaired consciousness or coma.
Aumento da pressão intracraniana Fentanyl- ratiopharm deve ser usado com precaução em doentes especialmente susceptíveis a efeitos intracranianos de retenção de CO2 tais como os que evidenciam aumento da pressão intracraniana, consciência debilitada ou coma.
Cardiac disease Opioids may cause hypotension, especially in patients with hypovolemia.
Doença cardíaca Os opióides podem provocar hipotensão, especialmente em doentes com hipovolémia.
Caution should therefore be taken in treatment of patients with hypotension and/ or patients with hypovolemia.
Deve ser tomada precaução no tratamento de doentes com hipotensão e/ ou doentes com hipovolémia.
Fentanyl may produce bradycardia.
O fentanilo pode provocar bradicardia.
Fentanyl-ratiopharm should be administered with caution to patients with bradyarrhythmias.
Fentanyl- ratiopharm deve ser administrado com precaução a doentes com bradiarritmias.
Impaired liver function Fentanyl is metabolised to inactive metabolites in the liver, so patients with hepatic disease might have a delayed elimination.
Insuficiência da função hepática O fentanilo é metabolizado no fígado em metabolitos inactivos, por essa razão doentes com doença hepática podem apresentar um atraso na eliminação.
Patients with hepatic impairment should be observed carefully and the dose reduced if necessary.
Doentes com insuficiência hepática devem ser cuidadosamente observados e a dose reduzida se necessário.