qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
If Ziagen has been discontinued in patients due to experiencing any one of these symptoms and a decision is made to restart a medicinal product containing abacavir, this must be done in a setting where medical assistance is readily available (see section 4.4.).
Se Ziagen tiver sido interrompido em doentes que manifestaram qualquer destes sintomas e for tomada a decisão de reinício do tratamento com um medicamento contendo abacavir, tal deve ser realizado num local onde a assistência médica esteja rapidamente disponível (ver secção 4. 4).
Very rarely cases of erythema multiforme, Stevens Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis have been reported where abacavir hypersensitivity could not be ruled out.
Foram notificados muito raramente casos de eritema multiforme, síndrome de Stevens- Johnson ou necrólise epidérmica tóxica em que a hipersensibilidade ao abacavir não pôde ser excluída.
Many of the adverse reactions have not been treatment limiting.
Muitas das reacções adversas não foram limitativas do tratamento.
The following convention has been used for their classification: very common (> 1/ 10), common (> 1/ 100 ,< 1/10), uncommon (> 1/ 1,000 ,< 1/100), rare (> 1/ 10,000, < 1/ 1,000) very rare (< 1/ 10,000).
A seguinte convenção foi usada para a classificação de efeitos adversos: muito frequentes (> 1/ 10), frequentes (> 1/ 100, < 1/ 10), pouco frequentes (> 1/ 1. 000, < 1/ 100), raros (> 1/ 10. 000, < 1/ 1. 000), muito raros (< 1/ 10. 000).
Nervous system disorders Common: headache
Doenças do sistema nervoso Frequentes: cefaleias
Gastrointestinal disorders Common: nausea, vomiting, diarrhoea Rare: pancreatitis
Doenças gastrintestinais Frequentes: náuseas, vómitos, diarreia Raros: pancreatite
Skin and subcutaneous tissue disorders Common: rash (without systemic symptoms) Very rare: erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Frequentes: erupções cutâneas (sem sintomas sistémicos) Muito raros: eritema multiforme, síndrome de Stevens- Johnson e necrólise epidérmica tóxica
General disorders and administration site conditions Common: fever, lethargy, fatigue
Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes: febre, letargia, fadiga
Cases of lactic acidosis, sometimes fatal, usually associated with severe hepatomegaly and hepatic steatosis, have been reported with the use of nucleoside analogues (see section 4.4).
Foram notificados casos de acidose láctica, por vezes fatal, normalmente associada a hepatomegalia grave e esteatose hepática, com a utilização de análogos de nucleósido (ver secção 4. 4).
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
11 subcutânea periférica e facial, aumento de tecido adiposo intra- abdominal e visceral, hipertrofia mamária e acumulação de gordura dorsocervical (nuca de búfalo).
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART) an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da terapêutica antirretroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais (ver secção 4. 4).
Laboratory abnormalities In controlled clinical studies laboratory abnormalities related to Ziagen treatment were uncommon, with no differences in incidence observed between Ziagen treated patients and the control arms.
Anomalias laboratoriais Em ensaios clínicos controlados, as anomalias laboratoriais relacionadas com o tratamento com Ziagen foram pouco frequentes, não tendo sido observadas diferenças na sua incidência entre os doentes tratados com Ziagen e os doentes controlo.
10 4.9 Overdose
4. 9 Sobredosagem
Single doses up to 1200 mg and daily doses up to 1800 mg of Ziagen have been administered to patients in clinical studies.
Nos ensaios clínicos realizados, foram administradas doses únicas de Ziagen até 1200 mg e doses até 1800 mg por dia.
The effects of higher doses are not known.
Desconhecem - se os efeitos de doses superiores.
If overdose occurs the patient should be monitored for evidence of toxicity (see section 4.8), and standard supportive treatment applied as necessary.
Caso ocorra sobredosagem, o doente deve ser monitorizado quanto a evidência de toxicidade (ver secção 4. 8), devendo aplicar- se o tratamento de suporte padrão conforme necessário.
Pharmacotherapeutic group: nucleoside reverse transcriptase inhibitors, ATC Code:
Grupo farmacoterapêutico: inibidores da transcriptase reversa análogos dos nucleósidos, código ATC:
Abacavir is a NRTI.
O abacavir é um NRTI.
It is a potent selective inhibitor of HIV-1 and HIV-2.
É um inibidor selectivo e potente do VIH- 1 e VIH- 2.
Abacavir is metabolised intracellularly to the active moiety, carbovir 5’ - triphosphate (TP).
O abacavir é metabolizado intracelularmente com formação da fracção activa, carbovir 5 ’ - trifosfato (TP).
In vitro studies have demonstrated that its mechanism of action in relation to HIV is inhibition of the HIV reverse transcriptase enzyme, an event which results in chain termination and interruption of the viral replication cycle.
Os estudos in vitro demonstraram que o seu mecanismo de acção em relação ao VIH consiste na inibição da enzima transcriptase reversa do VIH, efeito este que resulta na terminação da cadeia e interrupção do ciclo de replicação vírico.
Abacavir shows synergy in vitro in combination with nevirapine and zidovudine.
A associação de abacavir com nevirapina e zidovudina mostrou sinergismo in vitro.
It has been shown to be additive in combination with didanosine, lamivudine and stavudine.
O abacavir mostrou efeitos aditivos quando em associação com a didanosina, lamivudina e estavudina.
Abacavir-resistant isolates of HIV-1 have been selected in vitro and are associated with specific genotypic changes in the reverse transcriptase (RT) codon region (codons M184V, K65R, L74V and Y115F).
Foram seleccionados isolados de VIH- 1 resistentes ao abacavir in vitro, associados com alterações genotípicas específicas na região dos codões para a transcriptase reversa (TR) (codão M184V, K65R, L74V e Y115F).
Viral resistance to abacavir develops relatively slowly in vitro, requiring multiple mutations for a clinically relevant increase in EC50 over wild-type virus.
A resistência vírica ao abacavir desenvolve- se com relativa lentidão in vitro, sendo necessário múltiplas mutações para um aumento clinicamente relevante na CE50 para o vírus selvagem.
In vivo resistance (Therapy naïve patients) Isolates from most patients experiencing virological failure with a regimen containing abacavir in pivotal clinical trials showed either no NRTI-related changes from baseline (45%) or only M184V or M184I selection (45%).
A frequência de selecção total para M184V ou
The overall selection frequency for M184V or M184I was high (54%), and less common was the selection of L74V (5%), K65R (1%) and Y115F (1%).
12 M184I foi alta (54%), menos comum foi a selecção de L74V (5%), K65R (1%) e Y115F (1%).
Abacavir + Abacavir +
Abacavir + Abacavir + Therapêutica
Therapy
Número de
PI (or PI/ ritonavir)
IP (ou IP/ ritonavir)
Number of
indivíduos Número de
Number of Virological Failures Number of
Falências Virológicas Número de
On-Therapy Genotypes
Genótipos em Terapêutica
51 (100%)2
141
0 0 0 34 (85%) 3 (8%)
1 (2%)
1 (2%) 9 (18%) 2 (4%) 22 (43%) 2 (4%)
(1%)
Number of subjects with ≥ 1 Thymidine Analogue Mutations (TAMs).
Número de indivíduos com mutações dos análogos da timidina ≥ 1 (TAMs).
11 TAMs might be selected when thymidine analogs are associated with abacavir.
As TAMs podem ser seleccionadas quando os análogos da timidina são associados ao abacavir.
In a meta-analysis of six clinical trials, TAMs were not selected by regimens containing abacavir without zidovudine (0/ 127), but were selected by regimens containing abacavir and the thymidine analogue zidovudine (22/ 86, 26%).
Numa meta- análise de seis ensaios clínicos, as TAM’ s não foram seleccionadas em regimes contendo abacavir sem zidovudina (0/ 127), mas foram seleccionados por regimes contendo abacavir e o análogo da timidina zidovudina (22/ 86, 26%).
Clinically significant reduction of susceptibility to abacavir has been demonstrated in clinical isolates of patients with uncontrolled viral replication, who have been pre-treated with and are resistant to other nucleoside inhibitors.
Foi demonstrada uma redução clinicamente significativa na susceptibilidade ao abacavir, em isolados clínicos de doentes com replicação vírica não controlada, que foram tratados previamente e são resistentes a outros inibidores dos nucleósidos.
K65R was absent and L74V and Y115F were uncommon (≤ 3%).
K65R esteve ausente e L74V e Y115F foram pouco frequentes (< 3%).
Logistic regression modelling of the predictive value for genotype (adjusted for baseline plasma HIV-1 RNA [vRNA], CD4+ cell count, number and duration of prior antiretroviral therapies), showed that the presence of 3 or more NRTI resistance-associated mutations was associated with reduced response at Week 4 (p=0.015) or 4 or more mutations at median Week 24 (p≤ 0.012).
Modelos de regressão logística do valor preditivo para o genótipo (ajustado para ARN VIH- 1 plasmático [ARNv] no basal, contagem das células CD4+, número e duração de terapêuticas antirretrovíricas anteriores) demonstraram que a presença de 3 ou mais mutações associadas a resistência a NRTIs, estava associada a uma resposta reduzida à semana 4 (p=0, 015) ou a 4 ou mais mutações na semana 24 (p ≤ 0, 012).
Week 4 Baseline (n = 166) Reverse
13 Semana 4 Mutações da (n = 166) Transcriptase
Transcriptase
Reversa no
Percent with
Percentagem com
Mutation
basal
Change vRNA
Média ARNv
< 400 copies/ mL
< 400 cópias/ mL
(log10 c/ mL)
(log10 c/ mL)
associated mutations
associadas a NRTI Quatro ou mais mutações
Four or more NRTI-
associadas a NRTI
Zidovudine, didanosine, stavudine and tenofovir maintain their antiretroviral activities against such HIV-1 variants.
A Zidovudina, didanosina, estavudina e tenofovir mantêm a sua actividade antiretrovírica contra estas variantes VIH- 1.
Cross-resistance between abacavir and antiretrovirals from other classes (e. g.
Não é provável a ocorrência de resistência cruzada entre o abacavir e antiretrovíricos de outras classes (por ex.
PIs or NNRTIs) is unlikely.
IPs ou os NNRTIs).
The demonstration of the benefit of Ziagen is mainly based on results of studies performed in adult treatment-naïve patients using a regimen of Ziagen 300 mg twice daily in combination with zidovudine and lamivudine.
A demonstração do benefício de Ziagen baseia- se principalmente nos resultados de ensaios clínicos realizados em doentes adultos sem tratamento prévio, utilizando um regime de 300 mg de Ziagen duas vezes por dia em associação com zidovudina e lamivudina.
12 Twice daily (300 mg) administration:
Administração duas vezes dia (300 mg):
• Therapy naïve adults
• Adultos sem terapêutica prévia:
In adults treated with abacavir in combination with lamivudine and zidovudine the proportion of patients with undetectable viral load (< 400 copies/ ml) was approximately 70% (intention to treat analysis at 48 weeks) with corresponding rise in CD4 cells.
Em adultos tratados com abacavir em associação com lamivudina e zidovudina, a proporção de doentes com carga vírica não detectável (< 400 cópias/ ml) foi, aproximadamente, de 70% (análise intenção- de- tratar às 48 semanas) com um aumento correspondente do número de células CD4.
One randomised, double blind, placebo controlled clinical study in adults has compared the combination of abacavir, lamivudine and zidovudine to the combination of indinavir, lamivudine and zidovudine.
Num ensaio clínico aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo, realizado em adultos a associação de abacavir, lamivudina e zidovudina foi comparada à associação de indinavir, lamivudina e zidovudina.
Due to the high proportion of premature discontinuation (42% of patients discontinued randomised treatment by week 48), no definitive conclusion can be drawn regarding the equivalence between the treatment regimens at week 48.
Devido à elevada proporção de abandonos precoces (42% dos doentes abandonaram o tratamento randomizado pela 48ª semana), não é possível obter
In a multicentre, double-blind, controlled study (CNA30024), 654 HIV-infected, antiretroviral therapy-naïve patients were randomised to receive either abacavir 300 mg twice daily or zidovudine 300 mg twice daily, both in combination with lamivudine 150 mg twice daily and efavirenz 600 mg once daily.
Num ensaio controlado, multicêntrico, em dupla ocultação (CNA30024), 654 doentes infectados pelo VIH sem terapêutica antirretrovírica prévia foram randomizados para receber 300 mg de abacavir duas vezes dia ou 300 mg de zidovudina duas vezes dia, ambos em associação com 150 mg de lamivudina duas vezes dia e 600 mg de efavirenze uma vez dia.
The duration of double-blind treatment was at least 48 weeks.
A duração do tratamento em dupla ocultação foi de, pelo menos, 48 semanas.
In the intent-to-treat (ITT) population, 70% of patients in the abacavir group, compared to 69% of patients in the zidovudine group, achieved a virologic response of plasma HIV-1 RNA ≤ 50 copies/ ml by Week 48 (point estimate for treatment difference:
Na população em intenção de tratar (ITT), 70% dos doentes do grupo abacavir, comparativamente a 69% dos doentes no grupo zidovudina, atingiram uma resposta virológica com níveis plasmáticos de ARN VIH- 1 ≤ 50 cópias/ ml à semana 48 (valor estimado para diferença do tratamento:
0.8, 95% CI -6.3, 7.9).
0, 8, 95% IC - 6, 3, 7, 9).
In the as treated (AT) analysis the difference between both treatment arms was more noticeable (88% of patients in the abacavir group, compared to 95% of patients in the zidovudine group (point estimate for treatment difference: -6.8, 95% CI -11.8; - 1.7).
6, 8, 95% IC - 11, 8, - 1, 7).
However, both analyses were compatible with a conclusion of non-inferiority between both treatment arms.
No entanto, ambas as análises foram compatíveis com a conclusão de não- inferioridade entre os braços do tratamento.
After a median follow-up of 32 weeks, the tritherapy with the three nucleosides ZDV/ 3TC/ ABC was shown to be virologically inferior to the two other arms regardless of baseline viral load (< or > 100 000 copies/ml) with 26% of subjects on the ZDV/3TC/ABC arm, 16% on the ZDV/3TC/EFV arm and 13% on the 4 drug arm categorised as having virological failure (HIV RNA > 200 copies/ml).
Após um seguimento médio de 32 semanas, a terapia tripla com os três nucleósidos ZDV/ 3TC/ ABC demonstrou ser virologicamente inferior aos outros dois braços, independentemente da carga vírica no basal (< ou > 100 000 cópias/ ml), com 26% dos doentes no braço ZDV/ 3TC/ ABC, 16% no braço ZDV/ 3TC/ EFV e 13% no braço com 4 fármacos, classificado como falência virológica (ARN VIH > 200 cópias/ ml).
After a median follow-up of 144 weeks, 25% of subjects on the ZDV/ 3TC/ ABC/ EFV arm and 26% on the ZDV/ 3TC/ EFV arm were categorised as having virological failure.
Após um seguimento médio de 144 semanas, 25% dos doentes no braço ZDV/ 3TC/ ABC/ EFV e 26% no braço ZDV/ 3TC/ EFV foram classificados como apresentando falência virológica.
There was no significant difference in the time to first virologic failure (p=0.73, log-rank test) between the 2 arms.
Não existiram diferenças significativas no tempo de primeira falência virológica (p=0, 73; teste log- rank) entre os dois braços.
13 • Therapy naïve children
• Crianças sem terapêutica prévia:
In a study comparing the unblinded NRTI combinations (with or without blinded nelfinavir) in children, a greater proportion treated with abacavir and lamivudine (71%) or abacavir and zidovudine (60%) had HIV-1 RNA ≤ 400 copies/ ml at 48 weeks, compared with those treated with lamivudine and zidovudine (47%)[ p=0.09, intention to treat analysis].
15 lamivudina (71%) ou abacavir e zidovudina (60%) tinham ARN VIH- 1 ≤ 400 cópias/ ml à semana 48, comparativamente às tratadas com lamivudina e zidovudina (47%) [p=0, 09, análise intenção- de- tratar].
Similarly, greater proportions of children treated with the abacavir containing combinations had HIV-1 RNA ≤ 50 copies/ ml at 48 weeks (53%, 42% and 28% respectively, p=0.07).
Similarmente, a maior proporção de crianças tratadas com associações contendo abacavir tinham ARN VIH- 1 ≤ 50 cópias/ ml à semana 48 (53%, 42% e 28% respectivamente, p=0, 07).
• Therapy experienced patients
• Doentes com terapêutica prévia:
In adults moderately exposed to antiretroviral therapy the addition of abacavir to combination antiretroviral therapy provided modest benefits in reducing viral load (median change 0.44 log10 copies/ ml at 16 weeks).
Em adultos moderadamente expostos a terapêutica antirretrovírica a adição de abacavir à terapêutica de associação antirretrovírica permitiu um benefício moderado na redução da carga vírica (alteração média de 0, 44 log10 cópias/ ml às 16 semanas).
In heavily NRTI pretreated patients the efficacy of abacavir is very low.
Em doentes com tratamento prévio intenso com NRTIs, a eficácia do abacavir é muito baixa.
The degree of benefit as part of a new combination regimen will depend on the nature and duration of prior therapy which may have selected for HIV-1 variants with cross-resistance to abacavir.
O grau de benefício quando incluído num novo regime de associação dependerá da natureza e duração da terapêutica prévia, a qual poderá ter seleccionado variantes VIH- 1 com resistência cruzada ao abacavir.
Once daily (600 mg) administration:
Administração uma vez dia (600 mg):
The once daily regimen of abacavir is supported by a 48 weeks multi-centre, double-blind, controlled study (CNA30021) of 770 HIV-infected, therapy-naïve adults.
O regime uma vez dia de abacavir, é apoiado por um ensaio multicêntrico, controlado, em dupla ocultação (CNA30021) de 770 doentes adultos infectados pelo VIH, sem terapêutica prévia.
They were randomised to receive either abacavir 600 mg once daily or 300 mg twice daily, in combination with efavirenz and lamivudine given once daily.
Os doentes foram randomizados para receber 600 mg de abacavir uma vez dia, ou 300 mg duas vezes dia, em associação com efavirenze e lamivudina administrados uma vez dia.
Similar clinical success (point estimate for treatment difference -1.7, 95% CI -8.4, 4.9) was observed for both regimens.
Observou- se sucesso clínico semelhante (valor estimado para diferença do tratamento - 1, 7, IC 95% - 8, 4, 4, 9) para ambos os regimes.
This potential difference is sufficiently small to draw an overall conclusion of non-inferiority of abacavir once daily over abacavir twice daily.
Esta potencial diferença é suficientemente pequena para retirar uma conclusão global da não - inferioridade do abacavir uma vez dia relativamente a abacavir duas vezes dia.
No firm conclusion could be drawn due to the limited data derived from this study.
Devido à limitada informação proveniente deste estudo, não se podem retirar conclusões definitivas.
• Therapy experienced patients
16 • Doentes com terapêutica prévia:
In study CAL30001, 182 treatment-experienced patients with virologic failure were randomised and received treatment with either the fixed-dose combination of abacavir/ lamivudine (FDC) once daily or abacavir 300 mg twice daily plus lamivudine 300 mg once daily, both in combination with tenofovir and a PI or an NNRTI for 48 weeks.
No estudo CAL30001, 182 doentes com falência virológica, sujeitos a tratamento prévio, foram randomizados e receberam tratamento com a associação de dose fixa (FDC) de abacavir/ lamivudina uma vez dia ou 300 mg de abacavir duas vezes dia, mais 300 mg de lamivudina uma vez dia, ambos em associação com tenofovir e um IP ou um NNRTI durante 48 semanas.
Results indicate that the FDC group was non-inferior to the abacavir twice daily group, based on similar reductions in HIV-1 RNA as measured by average area under the curve minus baseline (AAUCMB, -1.65 log10 copies/ ml versus -1.83 log10 copies/ ml respectively, 95% CI -0.13, 0.38).
Os resultados indicaram que o grupo FDC foi não- inferior ao grupo abacavir duas vezes dia, com base em reduções semelhantes no ARN VIH- 1, como avaliado pela média da área sob a curva menos valores iniciais (AAUCMB, - 1, 65 log10 cópias/ ml versus - 1, 83 log10 cópias/ ml respectivamente, IC 95% - 0, 13, 0, 38).
Proportions with HIV-1 RNA < 50 copies/ ml (50% versus 47%) and < 400 copies/ ml (54% versus 57%) were also similar in each group (ITT population).
As proporções com ARN VIH- 1 < 50 cópias/ ml (50% versus 47%) e < 400 cópias/ ml (54% versus 57%) foram também semelhantes em cada grupo (população em intenção de tratar).
However, as there were only moderately experienced patients included in this study with an imbalance in baseline viral load between the arms, these results should be interpreted with caution.
Contudo, uma vez que no estudo só foram incluídos doentes com terapêutica antirretrovírica prévia moderada com um desequilíbrio nos valores iniciais da carga vírica entre os braços do estudo, estes resultados devem ser interpretados com precaução.
Results indicate that the FDC group was associated with a similar virologic outcome (non-
No estudo ESS30008, 260 doentes com supressão virológica, num regime de terapêutica de primeira linha, contendo 300 mg de abacavir mais 150 mg de lamivudina, ambos administrados duas vezes dia e um IP ou NNRTI, foram randomizados para continuar com este regime ou alterar para a FDC de abacavir/ lamivudina mais um IP ou NNRTI durante 48 semanas.
14 inferior) compared to the abacavir plus lamivudine group, based on proportions of subjects with HIV- 1 RNA < 50 copies/ ml (90% and 85% respectively, 95% CI -2.7, 13.5).
Os resultados indicaram que o grupo FDC estava associado com resultados virológicos semelhantes (não- inferior) comparativamente ao grupo abacavir mais lamivudina, com base na percentagem de indivíduos com ARN VIH- 1 < 50 cópias/ ml (90% e 85%, respectivamente, IC 95% - 2, 7, 13, 5).
Additional information:
Informação adicional:
The safety and efficacy of Ziagen in a number of different multidrug combination regimens is still not completely assessed (particularly in combination with NNRTIs).
A segurança e eficácia de Ziagen em vários regimes de associação com fármacos diferentes não estão ainda completamente avaliadas (particularmente em associação com NNRTIs).
Abacavir penetrates the cerebrospinal fluid (CSF) (see section 5.2), and has been shown to reduce HIV-1 RNA levels in the CSF.
O abacavir penetra no líquido cefalorraquidiano (LCR) (ver secção 5. 2) e mostrou aí reduzir os níveis de ARN do VIH- 1.
However, no effects on neuropsychological performance were seen when it was administered to patients with AIDS dementia complex.
No entanto, não se observaram efeitos na função neuropsicológica quando administrado a doentes com complexo de demência da SIDA.
Absorption: abacavir is rapidly and well absorbed following oral administration.
Absorção: o abacavir é bem, e rapidamente, absorvido após administração oral.
The absolute bioavailability of oral abacavir in adults is about 83%.
A biodisponibilidade oral absoluta do abacavir no adulto é de cerca de 83%.
Following oral administration, the mean time (tmax) to maximal serum concentrations of abacavir is about 1.5 hours for the tablet formulation and about 1.0 hour for the solution formulation.
Após administração oral, o tempo médio (tmax) para obtenção das concentrações séricas máximas de abacavir é de cerca de 1, 5 horas, para os comprimidos, e cerca de 1, 0 hora para a solução.
At therapeutic dosages a dosage of 300 mg twice daily, the mean (CV) steady state Cmax and Cmin of abacavir are approximately 3.00 μ g/ ml (30%) and 0.01 µg/ ml (99%), respectively.
Nas doses terapêuticas, as médias (CV) no estado estacionário dos valores de Cmax e Cmin de abacavir são, aproximadamente, de 3, 0 μg/ ml (30%), e 0, 01 μg/ ml (99%), respectivamente, para uma dose de 300 mg duas vezes dia.
The mean (CV) AUC over a dosing interval of 12 hours was 6.02 μ g. h/ ml (29%), equivalent to a daily AUC of approximately 12.0 μ g. h/ ml.
A média (CV) da AUC para um intervalo de administração de 12 horas foi de 6, 02 μg. h/ ml (29%), equivalente a uma AUC diária de aproximadamente 12, 0 μg. h/ ml.
The Cmax value for the oral solution is slightly higher than the tablet.
O valor de Cmax para a solução oral é ligeiramente superior ao do comprimido.
After a 600 mg abacavir tablet dose, the mean (CV) abacavir Cmax was approximately 4.26 μ g/ ml (28%) and the mean (CV) AUC ∞ was 11.95 μ g. h/ ml (21%).
Após a administração de um comprimido de 600 mg de abacavir, a Cmax média (CV) de abacavir foi de, aproximadamente, 4, 26 μg/ ml (28%) e a AUC∞ média (CV) foi de 11, 95 μg. h/ ml (21%).
Food delayed absorption and decreased Cmax but did not affect overall plasma concentrations (AUC).
Os alimentos atrasaram a absorção e diminuíram a Cmax mas não houve alteração nas concentrações plasmáticas globais (AUC).
Therefore Ziagen can be taken with or without food.
Portanto, Ziagen pode ser administrado com ou sem alimentos.
Administration of crushed tablets with a small amount of semi-solid food or liquid would not be expected to have an impact on the pharmaceutical quality, and would therefore not be expected to alter the clinical effect.
Não se espera que a administração de comprimidos esmagados com uma pequena quantidade de alimentos semi- sólidos ou líquidos afecte a sua qualidade farmacêutica e, consequentemente,
This conclusion is based on the physiochemical and pharmacokinetic data, assuming that the patient crushes and transfers 100% of the tablet and ingests immediately.
Esta conclusão é baseada nos dados físico- químicos e farmacocinéticos, assumindo- se que o doente esmaga e transfere 100% do comprimido e que o ingere imediatamente.
Distribution: following intravenous administration, the apparent volume of distribution was about 0.8 l/ kg, indicating that abacavir penetrates freely into body tissues.
Distribuição: após administração intravenosa, o volume de distribuição aparente foi de cerca de 0, 8 l/ kg, indicando que o abacavir penetra livremente nos tecidos orgânicos.
Studies in HIV infected patients have shown good penetration of abacavir into the cerebrospinal fluid (CSF), with a CSF to plasma AUC ratio of between 30 to 44%.
Ensaios clínicos em doentes com infecção VIH mostraram uma boa penetração do abacavir no líquido cefalorraquidiano (LCR), com uma relação das AUC LCR/ plasma entre 30 a 44%.
The observed values of the peak concentrations are 9 fold greater than the IC50 of abacavir of 0.08 µg/ ml or 0.26 µM when abacavir is given at 600 mg twice daily.
Os valores observados para as concentrações máximas são 9 vezes superiores à CI50 do abacavir de 0, 08 μg/ ml ou 0, 26 μM, quando o abacavir é administrado duas vezes por dia em doses de 600 mg.
Plasma protein binding studies in vitro indicate that abacavir binds only low to moderately (~49%) to human plasma proteins at therapeutic concentrations.
Estudos in vitro de ligação às proteínas plasmáticas indicam que o abacavir se liga apenas pouco a moderadamente (≈49%) às proteínas plasmáticas humanas quando em concentrações terapêuticas.
Metabolism: abacavir is primarily metabolised by the liver with approximately 2% of the administered dose being renally excreted, as unchanged compound.
Metabolismo: o abacavir é metabolizado principalmente por via hepática, sendo excretados por via renal aproximadamente 2% da dose administrada, na forma inalterada.
The primary pathways of metabolism in man are by alcohol dehydrogenase and by glucuronidation to produce the 5’ -carboxylic acid and 5’ - glucuronide which account for about 66% of the administered dose.
As principais vias metabólicas no ser humano são pela desidrogenase alcoólica e por glucuronidação, com formação do ácido 5 ′ - carboxílico e do 5 ′ - glucuronido, que representam cerca de 66% da dose administrada.
The metabolites are excreted in the urine.
Os metabolitos são excretados na urina.
Elimination: the mean half-life of abacavir is about 1.5 hours.
Eliminação: o tempo médio de semi- vida do abacavir é de cerca de 1, 5 horas.
Following multiple oral doses of abacavir 300 mg twice a day there is no significant accumulation of abacavir.
Após doses orais repetidas de 300 mg de abacavir, duas vezes por dia, não há acumulação significativa do abacavir.
Elimination of abacavir is via hepatic metabolism with subsequent excretion of metabolites primarily in the urine.
O abacavir é eliminado por metabolização hepática com excreção subsequente dos metabolitos principalmente na urina.
The metabolites and unchanged abacavir account for about 83% of the administered abacavir dose in the urine.
Os metabolitos e o abacavir eliminado na forma inalterada representam cerca de 83% da dose administrada de abacavir na urina.
The remainder is eliminated in the faeces.
O restante é eliminado nas fezes.
Overall, these data support the use of abacavir 600 mg once daily for the treatment of HIV infected patients.
De um modo geral, esta informação sustenta a utilização de 600 mg de abacavir uma vez dia, para o tratamento de doentes infectados pelo VIH.
Additionally, the efficacy and safety of abacavir given once daily has been demonstrated in a pivotal clinical study (CNA30021- See section 5.1 Clinical experience).
Adicionalmente, a eficácia e segurança de abacavir uma vez dia foi demonstrada num ensaio clínico piloto (CNA30021 – Ver secção 5. 1 Experiência clínica).
Hepatically impaired: abacavir is metabolised primarily by the liver.
Compromisso hepático: o abacavir é metabolizado principalmente pelo fígado.
The pharmacokinetics of abacavir have been studied in patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh score 5-6) receiving a single 600 mg dose.
A farmacocinética do abacavir foi estudada em doentes com compromisso hepático ligeiro (classificação de Child- Pugh 5- 6) a tomar uma dose de 600 mg.
No recommendation on dosage reduction is possible in patients with mild hepatic impairment due to the substantial variability of abacavir exposure.
Não existem recomendações possíveis de redução de dose em doentes com compromisso hepático ligeiro devido à variabilidade substancial à exposição ao abacavir.
Renally impaired: abacavir is primarily metabolised by the liver with approximately 2% of abacavir excreted unchanged in the urine.
18 Compromisso renal: o abacavir é metabolizado principalmente pelo fígado, com aproximadamente 2% excretados na urina na forma inalterada.
Therefore no dosage reduction is required in patients with renal impairment.
Portanto, não é necessário redução da dose em doentes com compromisso renal.
Based on limited experience Ziagen should be avoided in patients with end-stage renal disease.
Com base na limitada experiência existente, Ziagen deve ser evitado em doentes com doença renal terminal.
Children: according to clinical trials performed in children abacavir is rapidly and well absorbed from an oral solution administered to children.
Crianças: de acordo com os ensaios clínicos efectuados em crianças, o abacavir é bem e rapidamente absorvido a partir de uma solução oral administrada a crianças.
The overall pharmacokinetic parameters in children are comparable to adults, with greater variability in plasma concentrations.
Em geral, os parâmetros farmacocinéticos nas crianças são comparáveis aos dos adultos, com maior variabilidade nas concentrações plasmáticas.
The recommended dose for children from three months to 12 years is 8 mg/ kg twice daily.
A dose recomendada em crianças de três meses a 12 anos de idade é 8 mg/ kg, duas vezes por dia.
This will provide slightly higher mean plasma concentrations in children, ensuring that the majority will achieve therapeutic concentrations equivalent to 300 mg twice daily in adults.
Com esta dose obter- se- ão concentrações plasmáticas médias ligeiramente superiores em crianças, assegurando que a maioria atingirá concentrações terapêuticas equivalentes às obtidas por administração de 300 mg, duas vezes por dia, em adultos.
There are insufficient safety data to recommend the use of Ziagen in infants less than three months old.
Os dados de segurança são insuficientes para recomendar a utilização de Ziagen em crianças de idade inferior a três meses.
The limited data available indicate that a dose of 2 mg/ kg in neonates less than 30 days old provides similar or greater AUCs, compared to the 8 mg/ kg dose administered to older children.
Os limitados dados disponíveis indicam que uma dose de 2 mg/ kg em recém- nascidos, com menos de 30 dias de idade, permite AUCs semelhantes ou superiores, comparativamente às obtidas pela administração da dose de 8 mg/ kg a crianças de idade superior.
Elderly: the pharmacokinetics of abacavir have not been studied in patients over 65 years of age.
Idosos: a farmacocinética do abacavir não foi estudada em doentes com idade superior a 65 anos.
This is consistent with the known activity of other nucleoside analogues.
O abacavir não foi mutagénico em testes bacterianos, porém, mostrou actividade in vitro no ensaio de aberrações cromossómicas em linfócitos humanos, no ensaio do linfoma no ratinho e in vivo no teste de formação de micronúcleos, o que é consistente com a actividade já conhecida de outros análogos de nucleosido.
These results indicate that abacavir has a weak potential to cause chromosomal damage both in vitro and in vivo at high test concentrations.
Estes resultados indicam que o abacavir, em concentrações elevadas, tem baixo potencial para induzir danos cromossómicos, in vitro e in vivo.
Carcinogenicity studies with orally administered abacavir in mice and rats showed an increase in the incidence of malignant and non-malignant tumours.
Os estudos de carcinogenicidade após administração oral de abacavir no ratinho e rato, mostraram um aumento na incidência de tumores malignos e não- malignos.
Malignant tumours occurred in the preputial gland of males and the clitoral gland of females of both species, and in rats in the thyroid gland of males and the liver, urinary bladder, lymph nodes and the subcutis of females.
Os tumores malignos ocorreram ao nível da glândula prepucial dos machos e na glândula clitoridiana das fêmeas de ambas as espécies, e ao nível do fígado, bexiga, nódulos linfáticos e subcútis dos ratos fêmea.
The majority of these tumours occurred at the highest abacavir dose of 330 mg/ kg/ day in mice and 600 mg/ kg/ day in rats.
A maioria destes tumores ocorreu após administração da dose mais elevada de abacavir de 330 mg/ kg/ dia no ratinho e de 600 mg/ kg/ dia, no rato.
The exception was the preputial gland tumour which occurred at a dose of 110 mg/ kg in mice.
As excepções foram os tumores da glândula prepucial que ocorreram a uma dose de 110 mg/ kg no ratinho.
The systemic exposure at the no effect level in mice and rats was equivalent to 3
A exposição sistémica ao nível de “ ausência de efeitos ” no ratinho e no rato foi equivalente a 3 a 7 vezes a exposição sistémica humana durante a terapêutica.
In pre-clinical toxicology studies, abacavir treatment was shown to increase liver weights in rats and monkeys.
Nos estudos de toxicidade pré- clínica, o tratamento com abacavir mostrou aumentar o peso do fígado no rato e no macaco.
There is no evidence from clinical studies that abacavir is hepatotoxic.
Nos ensaios clínicos realizados, o abacavir não mostrou evidência de hepatotoxicidade.
The systemic exposures were equivalent to 7 to 24 times the expected systemic exposure in humans.
As exposições sistémicas foram equivalentes a 7 a 24
In reproductive toxicity studies, embryo and foetal toxicity have been observed in rats but not in rabbits.
Nos estudos de toxicidade reprodutiva, ocorreu toxicidade embrionária e fetal no rato, mas não no coelho.
These findings included decreased foetal body weight, foetal oedema, and an increase in skeletal variations/ malformations, early intra-uterine deaths and still births.
Os efeitos observados incluíram diminuição do peso corporal fetal, edema fetal e um aumento de alterações/ malformações ósseas, de morte intra- uterina precoce e de nados- mortos.
A fertility study in the rat has shown that abacavir had no effect on male or female fertility.
Um estudo de fertilidade efectuado no rato mostrou que o abacavir não tem efeito na fertilidade masculina ou feminina.
Microcrystalline cellulose Sodium starch glycollate Magnesium stearate Colloidal anhydrous silica
Celulose microcristalina Carboximetilamido sódico Estearato de magnésio Sílica coloidal anidra
Triacetin Methylhydroxypropylcellulose Titanium dioxide Polysorbate 80 Iron oxide yellow
Triacetina Hidroxipropilmetilcelulose Dióxido de titânio Polissorbato 80 Óxido de ferro amarelo
Polyvinyl chloride/ foil blister packs containing 60 tablets.
Embalagem de 60 comprimidos acondicionados em blister de cloreto de polivinilo/ alumínio
No special requirements
Não existem requisitos especiais
8 July 1999
8 Julho 1999
8 July 2004
8 Julho 2004
Ziagen 20 mg/ ml oral solution
Ziagen 20 mg/ ml solução oral
Oral solution containing 20 mg/ ml of abacavir (as sulfate).
Solução oral contendo 20 mg/ ml de abacavir (sob a forma de sulfato).
Sorbitol (E420)340 mg/ ml Methyl parahydroxybenzoate (E218) 1.5 mg/ ml Propyl parahydroxybenzoate (E216) 0.18 mg/ ml
Sorbitol (E420) 340 mg/ ml Para- hidroxibenzoato de metilo (E218) 1, 5 mg/ ml Para- hidroxibenzoato de propilo (E216) 0, 18 mg/ m
The oral solution is clear to slightly opalescent yellowish, aqueous solution.
Solução oral aquosa límpida a amarela ligeiramente opalescente.
The demonstration of the benefit of Ziagen is mainly based on results of studies performed in treatment-naïve adult patients on combination therapy with a twice daily regimen (see section 5.1).
(ver secção 5. 1).
Adults and adolescents: the recommended dose of Ziagen is 600 mg daily (30 ml).
Adultos e adolescentes: a dose recomendada de Ziagen é 600 mg diários (30ml).
This may be administered as either 300 mg (15 ml) twice daily or 600 mg (30 ml) once daily (see sections 4.4 and 5.1).
Esta pode ser administrada como 300 mg (15 ml) duas vezes por dia ou 600 mg (30 ml) uma vez por dia (ver secção 4. 4 e 5. 1).
Patients changing to the once daily regimen should take 300 mg (15 ml) twice a day and switch to 600 mg (30 ml) once a day the following morning.
Os doentes a fazer transição para o regime de toma única diária devem tomar 300 mg (15 ml) duas vezes por dia e mudar para 600 mg (30 ml) uma vez por dia na manhã seguinte.
Where an evening once daily regimen is preferred, 300 mg (15 ml) of Ziagen should be taken on the first morning only, followed by 600 mg (30 ml) in the evening.
Quando se mudar novamente
When changing back to a twice daily regimen, patients should complete the day's treatment and start 300 mg (15 ml) twice a day the following morning.
22 para o regime de duas tomas diárias, os doentes devem completar o dia de tratamento e iniciar o tratamento de 300 mg (15 ml) duas vezes por dia na manhã seguinte.
Children from three months to 12 years: the recommended dose is 8 mg/ kg twice daily up to a maximum of 600 mg (30 ml) daily.
Crianças de três meses a 12 anos de idade: a dose recomendada é 8 mg/ kg, duas vezes por dia, até uma dose máxima de 600 mg (30 ml) por dia.
19 Children less than three months: the data available on the use of Ziagen in this age group are very limited (see section 5.2).
Crianças de idade inferior a três meses: a informação disponível sobre a utilização de Ziagen neste grupo etário é muito limitada (ver secção 5. 2).
Ziagen is also available as a tablet formulation.
Ziagen está também disponível em comprimidos.
As a consequence, before initiating treatment with abacavir, screening for carriage of the HLA-B*5701 allele should be performed in any HIV-infected patient, irrespective of racial origin.
23 Como consequência, antes de iniciar o tratamento com abacavir, a pesquisa da presença do alelo HLA- B* 5701 deve ser realizada em qualquer doente infectado pelo VIH, independentemente da sua origem étnica.
Therefore, even in the absence of HLA-B*5701 allele, it is important to permanently discontinue abacavir and not rechallenge with abacavir if a hypersensitivity reaction cannot be ruled out on clinical grounds, due to the potential for a severe or even fatal reaction.
É de realçar que entre os doentes com reacção de hipersensibilidade clinicamente suspeita, uma proporção não possuía o HLA- B* 5701.
Skin patch testing was used as a research tool for the PREDICT-1 study but has no utility in the clinical
Assim sendo, mesmo na ausência do alelo HLA- B* 5701, é importante descontinuar de modo permanente o abacavir e não reiniciar se a reacção de hipersensibilidade não puder ser excluída por razões clínicas, devido ao potencial de uma reacção grave ou mesmo fatal.
20 management of patients and therefore should not be used in the clinical setting.
O teste de sensibilidade cutânea foi utilizado como uma ferramenta de pesquisa no estudo PREDICT- 1 mas não tem utilidade no controlo clínico dos doentes e, portanto, não deve ser utilizado na prática clínica.
To avoid a delay in diagnosis and minimise the risk of a life-threatening hypersensitivity reaction, Ziagen must be permanently discontinued if hypersensitivity cannot be ruled out, even when other diagnoses are possible (respiratory diseases, flu-like illness, gastroenteritis or reactions to other medications).
24 De forma a evitar atraso no diagnóstico e minimizar o risco de reacção de hipersensibilidade potencialmente fatal, Ziagen tem que ser interrompido permanentemente no caso de não ser possível excluir hipersensibilidade, mesmo quando são possíveis outros diagnósticos (doenças respiratórias, síndrome gripal, gastrenterite ou reacções a outros medicamentos).
Special care is needed for those patients simultaneously starting treatment with Ziagen and other medicinal products known to induce skin toxicity (such as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors - NNRTIs).
É necessário cuidado especial em doentes que iniciem simultaneamente tratamento com Ziagen e com outros medicamentos conhecidos como indutores de toxicidade cutânea (tais como os análogos não nucleósidos inibidores da transcriptase reversa - NNRTIs).
This is because it is currently difficult to differentiate between rashes induced by these products and abacavir related hypersensitivity reactions.
Esta recomendação deve- se ao facto de ser habitualmente difícil a diferenciação das erupções cutâneas induzidas por estes medicamentos e das reacções de hipersensibilidade relacionada com o abacavir.
Hypersensitivity reactions with rapid onset, including life-threatening reactions have occurred after restarting Ziagen in patients who had only one of the key symptoms of hypersensitivity (skin rash, fever, gastrointestinal, respiratory or constitutional symptoms such as lethargy and malaise) prior to stopping Ziagen.
Após reinício de Ziagen, ocorreram reacções de hipersensibilidade de início rápido, incluindo reacções com risco de vida, em doentes que tiveram apenas um dos sintomas chave de hipersensibilidade (erupções cutâneas, febre, sintomas gastrintestinais, respiratórios ou constitucionais tais como letargia e mal- estar) previamente à interrupção de Ziagen.
Moreover, on very rare occasions hypersensitivity reactions have been reported in patients who have restarted therapy, and who had no preceding symptoms of a hypersensitivity
Além disso, muito raramente, foram relatadas reacções de hipersensibilidade em doentes que reiniciaram a terapêutica e que não tinham apresentado sintomas precedentes de reacção de hipersensibilidade.
• Essential patient information
Informação essencial para o doente:
- patients must be made aware of the possibility of a hypersensitivity reaction to abacavir that
- os doentes devem ter conhecimento da possibilidade de reacção de hipersensibilidade ao
- patients developing signs or symptoms possibly linked with a hypersensitivity reaction
- os doentes que desenvolverem sinais ou sintomas possivelmente relacionados com reacção de
- patients who are hypersensitive to abacavir should be reminded that they must never take
- os doentes hipersensíveis ao abacavir devem ser alertados para nunca mais tomarem Ziagen ou
Kivexa, Trizivir)
qualquer outro medicamento contendo abacavir (isto é Kivexa ou Trizivir).
- in order to avoid restarting Ziagen, patients who have experienced a hypersensitivity reaction
- a fim de evitar a reintrodução de Ziagen, deve pedir- se aos doentes que tenham apresentado
should be asked to return the remaining Ziagen tablets or oral solution to the pharmacy.
reacção de hipersensibilidade devolvam os comprimidos ou solução oral não utilizados ao farmacêutico.
- patients who have stopped Ziagen for any reason, and particularly due to possible adverse
- os doentes que tenha interrompido Ziagen por qualquer razão, particularmente se devido a
- patients should be advised of the importance of taking Ziagen regularly.
- os doentes devem ser advertidos sobre a importância de tomar Ziagen regularmente.
- each patient should be reminded to read the Package Leaflet included in the Ziagen pack.
- deve aconselhar- se o doente a ler o Folheto Informativo incluído na embalagem de Ziagen.
They
25
should be reminded of the importance of removing the Alert Card included in the pack, and keeping it with them at all times.
- os doentes devem ser alertados para a importância de remover o Cartão de Alerta incluído na
Lactic acidosis: lactic acidosis, usually associated with hepatomegaly and hepatic steatosis, has been reported with the use of nucleoside analogues.
Acidose láctica: foi notificada acidose láctica geralmente associada a hepatomegalia e esteatose hepática, com a utilização de análogos de nucleósidos.
Early symptoms (symptomatic hyperlactatemia) include benign digestive symptoms (nausea, vomiting and abdominal pain), non-specific malaise, loss of appetite, weight loss, respiratory symptoms (rapid and/ or deep breathing) or neurological symptoms (including motor weakness).
Os sintomas precoces (hiperlactatemia sintomática) incluem sintomas digestivos benignos (náuseas, vómitos e dor abdominal), mal - estar não específico, perdas de peso e apetite, sintomas respiratórios (respiração rápida e/ ou profunda) ou sintomas neurológicos (incluindo fraqueza motora).
Treatment with nucleoside analogues should be discontinued in the setting of symptomatic hyperlactatemia and metabolic/ lactic acidosis, progressive hepatomegaly, or rapidly elevating aminotransferase levels.
O tratamento com análogos de nucleósidos deve ser interrompido caso se estabeleça hiperlactatemia sintomática e acidose láctica/ metabólica, hepatomegalia progressiva ou um aumento rápido dos níveis das transaminases.
Whether the
Foram notificadas algumas afecções neurológicas de início tardio (hipertonia, convulsões, comportamento anormal).
22 neurological disorders are transient or permanent is currently unknown.
Desconhece- se até ao momento se as afecções neurológicas são transitórias ou permanentes.
Triple nucleoside therapy: in patients with high viral load (> 100,000 copies/ ml) the choice of a triple combination with abacavir, lamivudine and zidovudine needs special consideration (see section 5.1).
26 Terapêutica nucleósida tripla: em doentes com carga vírica elevada (> 100. 000 cópias/ ml) a escolha de uma associação tripla de abacavir, lamivudina e zidovudina requer cuidadosa avaliação (ver secção 5. 1).
Once daily administration (abacavir 600 mg): the benefit of abacavir as a once daily regimen is mainly based on a study performed in combination with efavirenz and lamivudine, in antiretroviral- naïve adult patients (see section 5.1).
Administração uma vez dia (600 mg de abacavir): o benefício de abacavir como regime uma vez dia, baseia- se principalmente num estudo em associação com efavirenze e lamivudina, realizado em doentes adultos sem terapêutica prévia com antirretrovíricos (ver secção 5. 1).
If there is evidence of worsening liver disease in such patients, interruption or discontinuation of treatment must be considered.
Se se verificar agravamento da doença hepática, deverá ser considerada a paragem ou interrupção do tratamento.
A pharmacokinetic study has been performed in patients with mild hepatic impairment.
Foi realizado um estudo de farmacocinética em doentes com compromisso hepático ligeiro.