qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
During their June 2008 meeting, the CHMP, in the light of the overall data submitted and the scientific discussion within the Committee, was of the opinion that the benefit/ risk ratio is favourable for Rapinyl and associated names, that the objections raised by Germany, France, Norway and United Kingdom should not prevent the granting of a Marketing Authorisation and that the Summary of Product Characteristics, Labelling and Package Leaflet of the Reference Member State should be amended.
Durante a reunião de Junho de 2008, o CHMP, à luz do conjunto de dados apresentados e da discussão científica em sede do Comité, considerou que o perfil de benefício/ risco do medicamento Rapinyl e denominações associadas é favorável, que as objecções levantadas pela Alemanha, França, Noruega e pelo Reino Unido não devem constituir impedimento para a concessão de uma Autorização de Introdução no Mercado e que o Resumo das Características do Medicamento, a Rotulagem e o Folheto Informativo do Estado- Membro de referência devem ser alterados.
A positive opinion was adopted by consensus on 26 June 2008
Foi adoptado um parecer positivo, por consenso, em 26 de Junho de 2008.
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORMS, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTES OF ADMINISTRATION, MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
LISTA DAS DENOMINAÇÕES, FORMAS FARMACÊUTICAS, DOSAGENS, VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DOS MEDICAMENTOS, TITULARES DAS AUTORIZAÇÕES DE INTRODUÇÃO NO MERCADO NOS ESTADOS MEMBROS
Marketing Authorisation INN Holder
Titular de AIM
Invented Name
Nome (de fantasia)
Orodispersible tablets
Comprimidos orodispersíveis
Film-coated tablets Film-coated tablets Film-coated tablets Orodispersible tablets Orodispersible tablets
Comprimidos revestidos por película
Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use
Comprimidos revestidos por
Orodispersible tablets
Comprimidos revestidos por película
Film-coated Tablets
Nome (de fantasia)
Oral use
Dosagem
Film-coated tablets Film-coated tablets Film-coated tablets Orodispersible tablets
Comprimidos revestidos por película
Marketing Authorisation INN Holder
Comprimidos revestidos por película
Invented Name
Via oral
Route of administration
Comprimidos orodispersíveis
Orodispersible tablets Orodispersible tablets Orodispersible tablets
Comprimidos orodispersíveis
Film-coated tablets Film-coated tablets Film-coated tablets
Comprimidos revestidos por película
Orodispersible tablets Orodispersible tablets
Comprimidos orodispersíveis
Finland
Finlânia
Film-coated tablets Film-coated tablets
Comprimidos revestidos por película
Mirtazapine Mirtazapine
Comprimidos revestidos por película
Oral Solution Film-coated tablets
Solução oral
Film-coated tablets Film-coated tablets Orodispersible tablets
Comprimidos revestidos por película
Mirtazapine
Via oral
Film-coated tablets
Nome (de fantasia)
4 Member State
Grécia
Content (concentration)
Comprimidos revestidos por película
Greece
Via oral
Orodispersible tablets Orodispersible tablets Oral Solution
Comprimidos orodispersíveis
Oral use Oral use Oral use
Via de administração
Remeron
Via oral
Remeron Remeron
Comprimidos orodispersíveis
Ireland
Via oral
15 mg/ ml 15 mg
Solução oral
Zispin® tablets
Mirtazapine Zispin® Comprimidos revestidos por película
Zispin® tablets
Zispin® Comprimidos revestidos por película
Soltab®
Zispin® Soltab® Comprimidos orodispersíveis
Marketing Authorisation INN Holder
Comprimidos orodispersíveis
Zispin® Soltab® orodispersible tablets
Zispin® Soltab® Comprimidos orodispersíveis
Zispin® oral solution
Zispin® Solução oral
Film-coated tablets Film-coated tablets
Mirtazapine Remeron Mirtazapine Remeron
The Netherlands
7 Estado Membro
Oral solution
Orodispersible tablets
The Netherlands
Orodispersible tablets
Mirtazapine
revestidos por película
6 Member State
Kloosterstraat 6, 5349AB Oss,
Invented Name
Mirtazapine Remergon
Content (concentration)
8 Estado Membro
Luxembourg
Titular de AIM
Organon Europe B. V.
INN
Mirtazapine Mirtazapine Mirtazapine
Nome (de fantasia)
Remergon Remergon Remergon
Dosagem
15 mg 30 mg 45 mg
Forma farmacêutica
Film-coated tablets Film-coated tablets Film-coated tablets
Via de administração
Oral use Oral use Oral use
Conteúdo (concentração)
Orodispersible tablets Orodispersible tablets
Comprimidos revestidos por
The Netherlands
Comprimidos revestidos por película
Oral solution
Solução oral Comprimidos orodispersíveis
Orodispersible Tablets
Comprimidos orodispersíveis
45 mg per tablet
9 Estado Membro
Norway
Titular de AIM
30 mg 45 mg 15 mg
Dosagem
Film-coated tablets Film-coated tablets Orodispersible tablets
Forma farmacêutica
30 mg per tablet 45 mg per tablet 15 mg per tablet
Conteúdo (concentração)
Content (concentration)
Comprimidos orodispersíveis
The Netherlands
Via oral
Remeron-S smeltetabletter
Mirtazapine orodispergeerbare tabletten
Remeron mikstur, oppløsning
Mirtazapine Remeron mikstur, oppløsning
Mirtazapina Organon Mirtazapina Organon Remeron
Mirtazapine Mirtazapina Organon
Portugal
10 Estado Membro
Mirtazapine Mirtazapine Mirtazapine
Titular de AIM
Remeron SolTab Remeron SolTab Remeron
INN
30 mg 45 mg 15 mg/ ml
Nome (de fantasia)
Orodispersible tablets Orodispersible tablets Oral solution
Dosagem
Oral use Oral use Oral use
Forma farmacêutica
990 mg/ 66 ml
Via de administração
Aacifar Produtos Químicos e Farmacêuticos, Lda Av.
Conteúdo (concentração)
Orodispersible tablets Orodispersible tablets Orodispersible tablets
Comprimidos revestidos por película
Romania
Remeron
Organon, Kloosterstraat 6, P. O.
Comprimidos revestidos por película
Box
Via oral
20, 5340 BH Oss,
Remeron SolTab
8 Member State
Mirtazapine
Marketing Authorisation INN Holder
Solução oral
Strength
990 mg/ 66 ml
Route of administration
Mirtazapine
Slovak Republic
Roménia
REMERON 15 mg
Remeron 15 mg
REMERON 45 mg
Remeron 45 mg
Spain
República da Eslováquia
De Hospitalet, 147- 149 Cityparc Ronda de Dalt Edificio Amsterdam
Box 20,
Organon, Kloosterstraat 6, P. O.
11 Estado Membro
Mirtazapine Mirtazapine Mirtazapine Mirtazapine Mirtazapine Mirtazapine
Titular de AIM
30 mg 45 mg 15 mg/ ml 15 mg 30 mg 45 mg
Nome (de fantasia)
Orodispersible tablets Orodispersible tablets Oral solution Orodispersible tablets Orodispersible tablets Orodispersible tablets
Dosagem
Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use
Forma farmacêutica
Sweden
Conteúdo (concentração)
Remeron Remeron Remeron
REMERON 30 mg 30
Tablets Tablets Tablets
Comprimidos revestidos por película
Remeron Remeron-S
REMERON 45 mg 45
15 mg/ ml 15 mg
mg
Oral solution Orodispersible tablets
Comprimidos revestidos por película
Remeron-S Remeron-S Mirtazapin Imi Pharma
REMERON Soltab 15 mg
Orodispersible tablets Orodispersible tablets Tablets
Comprimidos orodispersíveis
Mirtazapin Imi Pharma
REMERON Soltab 30 mg
Tablets
Comprimidos orodispersíveis
United Kingdom
Espanha
Mirtazapine 15mg/ ml Oral Solution
Mirtazapine Rexer Flas
Oral Solution
Mirtazapine Rexer Flas
Zispin SolTab 15mg orodispersible tablet
Box
15 mg
Organon
Orodispersible tablets
orodispersíveis
45 mg per tablet
12 Estado Membro
10 ANNEX II
Titular de AIM
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS PRESENTED BY THE EMEA
INN
11 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
Nome (de fantasia)
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF REMERON AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
Dosagem
Mirtazapine is indicated for episodes of major depression.
Forma farmacêutica
Remeron tablets 15, 30 and 45 mg Remeron orodispersible tablets 15, 30 and 45 mg Remeron oral solution 15 mg/ ml
Via de administração
Finally, the referral SPCs were revised in accordance with the European Commission (EC) Guideline on SPC, October 2005.
Conteúdo (concentração)
SPC Section 4.1 Therapeutic Indications
Suécia
In section 4.1 Therapeutic Indications of the SPC, the CHMP considered that the indication should be amended to:
N. V.
In Section 4.2 Posology and method of administration of the SPC, the CHMP considered that the sentence “ Treatment should preferably be continued until the patient has been completely symptom- free for 4-6 months” should be replaced by “ Patients with depression should be treated for a sufficient period of at least 6 months to ensure that they are free from symptoms .” (in accordance with the wording of other antidepressants).
Organon, Kloosterstraat 6, P. O.
This FDA Guidance was superseded in 1998.
Comprimidos revestidos por película
SPC Section 4.3 Contraindications
Via oral
The CHMP was of the opinion that Phenylketonuria, MAO inhibitors, and pathological alterations of blood count are considered absolute contra-indications.
5340 BH Oss, The Netherlands
The warning at section 4.5 seems sufficient for its purpose.
Comprimidos revestidos por película
13 The CHMP considered that a contraindication is acceptable, given the marginal influence on noradrenaline and serotonin levels and the post-marketing experience available to date.
Via oral
SPC Section 4.5 Special Warnings and precautions for use
Mirtazapine Remeron
In Sections 4.3 (Contra-indications) and 4.5 (Interaction with other medicinal products and forms of interaction) of the SPC, the interaction with MAOIs concerns an absolute contra-indication in accordance with the SPCs for SSRIs and SNRIs.
45 mg
The applicant/ MAH also agreed to include the interaction with MAOIs in section 4.3 of the SPC:
Comprimidos revestidos por película
Pharmacodynamic interactions
Via oral
- Mirtazapine should not be administered concomitantly with MAO inhibitors or within two weeks
Mirtazapine Remeron Mirtazapine Remeron- S
after discontinuation of MAO inhibitor therapy.
15 mg/ ml 15 mg
- In addition, as with SSRIs, co-administration with other serotonergic active substances (L-
Solução oral Comprimidos orodispersíveis
tryptophan, triptans, tramadol, linezolid, SSRIs, venlafaxine, lithium and St.
Via oral Via oral
14
990 mg/ 66 ml
international normalized ratio (INR) in subjects treated with warfarin.
Comprimidos orodispersíveis
Pharmacokinetic interactions.
Via oral
twofold, resulting in a decrease in average plasma mirtazapine concentration of 60% and 45%, respectively.
Comprimidos orodispersíveis
- Co-administration of the potent CYP3A4 inhibitor ketoconazole increased the peak plasma
Via oral
mirtazapine, the mean plasma concentration of mirtazapin may increase more than 50%.
Comprimidos revestidos por película
- No significant pharmacokinetic interactions are expected between mirtazapine and other
Via oral
treatment of mirtazapine with paroxetine, amitriptyline, or risperidone or lithium.
Comprimidos revestidos por película
A single dose of mirtazapine does not result in any acute effect on the pharmacokinetics of lithium at steady state.
Via oral
SPC 4.8 Undesirable Effects
Mirtazapine Mirtazapin IP
This proposal was adopted by the applicant/ MAH and the issue was resolved.
Comprimidos revestidos por película
The following amendments to the PIL were recommended, in line with the changes made to the SPC.
Organon Laboratories Ltd, Cambridge Science Park, Milton Road,
Do not take Remeron while you are pregnant.
Comprimidos revestidos por película
b.
Via oral
The CHMP considered that the proposed wording under bullet point a and b were acceptable.
Mirtazapine 30mg 30 mg Tablets
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY(IES) OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
Comprimidos revestidos por película
Whereas
Via oral
- the scope of the referral was the harmonisation of the Summaries of Products Characteristics,
13 Estado Membro
labelling, package leaflet and Module 3.
Titular de AIM
- the Summaries of Products Characteristic, labelling, package leaflet and Module 3 proposed by the
INN
Marketing Authorisation Holders have been assessed based on the documentation submitted and the scientific discussion within the Committee,
Nome (de fantasia)
the CHMP has recommended the amendment of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are set out in Annex III for Remeron and associated names (see Annex I).
Dosagem
16 ANNEX III
Forma farmacêutica
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
Via de administração
17 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
Conteúdo (concentração)
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
Mirtazapine
Remeron and associated names (see Annex I) 15 mg orodispersible tablets Remeron and associated names (see Annex I) 30 mg orodispersible tablets Remeron and associated names (see Annex I) 45 mg orodispersible tablets
Mirtazapine 45mg 45 mg Tablets
[See Annex I - To be completed nationally]
Comprimidos revestidos por película
2.
Via oral
QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION
Mirtazapine
Each Remeron 15 mg orodispersible tablet contains 15 mg of mirtazapine.
Mirtazapine 15 mg/ ml 15mg/ ml Solução oral
Excipients:
Solução oral
For a full list of excipients, see section 6.1.
Via oral
Orodispersible tablet.
Mirtazapine
Round, white, standard bevelled-edge, coded with ‘ TZ/ 1’ on one side.
Comprimidos orodispersíveis
Round, white, standard bevelled-edge, coded with ‘ TZ/ 2‘ on one side.
Comprimidos orodispersíveis
CLINICAL PARTICULARS
Comprimidos orodispersíveis
4.1 Therapeutic indications
Via oral
Treatment of episodes of major depression.
14 ANEXO II
4.2 Posology and method of administration
CONCLUSÕES E FUNDAMENTAÇÕES APRESENTADAS PELA EMEA
Adults The effective daily dose is usually between 15 and 45 mg; the starting dose is 15 or 30 mg.
15 CONCLUSÕES CIENTÍFICAS
In elderly patients an increase in dosing should be done under close supervision to elicit a satisfactory and safe response.
RESUMO GERAL DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DE REMERON E DESIGNAÇÕES ASSOCIADAS (CONSULTAR ANEXO I)
Children and adolescents under the age of 18 years Remeron should not be used in children and adolescents under the age of 18 years (see section 4.4).
O Remeron (mirtazapina) foi recomendado para harmonização do Resumo das Características do Medicamento, de acordo com o Artigo 30 (1) da Directiva 2001/ 83/ EC.
19 Renal impairment The clearance of mirtazapine may be decreased in patients with moderate to severe renal impairment (creatinine clearance < 40 ml/ min).
A Mirtazapina está indicada para episódios de depressão aguda (major).
This should be taken into account when prescribing Remeron to this category of patients (see section 4.4).
O procedimento de arbitragem foi desencadeado pelo requerente e pretende harmonizar áreas importantes de discrepância entre os estados membros da UE, com respeito aos Resumos das Características dos Medicamentos (RCMs), Folhetos Informativos (FIs), rotulagem e Módulo 3 dos seguintes produtos que contêm a substância activa mirtazapina:
This should be taken into account when prescribing Remeron to this category of patients, particularly with severe hepatic impairment, as patients with severe hepatic impairment have not been investigated (see section 4.4).
Remeron comprimidos 15, 30 e 45 mg Remeron comprimidos orodispersíveis 15, 30 e 45 mg Remeron solução oral 15 mg/ ml
Mirtazapine has an elimination half-life of 20-40 hours and therefore Remeron is suitable for once daily administration.
A 14 de Fevereiro de 2007, foi concluída uma renovação combinada através de Procedimento de Reconhecimento Mútuo para Remeron Comprimidos revestidos por película 45 mg, Remeron 15, 30, 45 mg, Remeron solução oral 15 mg/ ml, Mirtazapina comprimidos orodispersíveis 15, 30, 45 mg, envolvendo no total 8 Estados Membros, incluindo o Estado Membro de Referência (EMR).
It should be taken preferably as a single night-time dose before going to bed.
As propostas de RCM feitas pela empresa baseavam- se sobretudo neste PRM.
The tablets should be taken orally.
Além disso, foram implementadas as recomendações do Grupo de Trabalho de Farmacovigilância relativamente ao RCM tipo para os antidepressivos.
Patients with depression should be treated for a sufficient period of at least 6 months to ensure that they are free from symptoms.
Finalmente, os RCMs de referência foram revistos de acordo a Directiva da Comissão Europeia (CE) para os RCMs, de Outubro de 2005.
It is recommended to discontinue treatment with mirtazapine gradually to avoid withdrawal symptoms (see section 4.4).
Durante este procedimento de harmonização, foram analisadas as seguintes secções da Informação do Produto.
4.3 Contraindications
RCM – Secção 4. 1 Indicações terapêuticas
Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients.
O CHMP considerou que a adição de “ nos adultos ” não era aceitável.
Concomitant use of mirtazapine with monoamine oxidase (MAO) inhibitors (see section 4.5).
Esta proposta foi adoptada pelo requerente/ titular de AIM e a questão foi resolvida.
4.4 Special warnings and precautions for use
RCM Secção 4. 2 Posologia e Modo de Administração
Use in children and adolescents under 18 years of age Remeron should not be used in the treatment of children and adolescents under the age of 18 years.
A proposta foi adoptada pelo requerente/ titular de AIM e a questão foi resolvida.
Suicide-related behaviours (suicide attempt and suicidal thoughts), and hostility (predominantly aggression, oppositional behaviour and anger) were more frequently observed in clinical trials among children and adolescents treated with antidepressants compared to those treated with placebo.
Adicionalmente, o CHMP considerou que a depuração da mirtazapina pode ser reduzida em doentes com insuficiência renal moderada a grave (depuração de creatinina < 40 ml/ min).
If, based on clinical need, a decision to treat is nevertheless taken, the patient should be carefully monitored for the appearance of suicidal symptoms.
Isto deverá ser tido em conta aquando da prescrição de Remeron a esta categoria de doentes (ver secção 4. 4).
In addition, long-term safety data in children and adolescents concerning growth, maturation and cognitive and behavioural development are lacking.
No seguimento disso, foi solicitado ao requerente/ Titular de AIM que fornecesse fundamentos para o corte (cut- off) a 40 ml/ min visto que o intervalo é normalmente definido em 30- 50 ml/ min (insuficiência renal moderada).
This risk persists until significant remission occurs.
Para investigar o impacto da insuficiência renal na farmacocinética da mirtazapina, o requerente/ titular de AIM fez referência a um ensaio clínico que foi concebido especificamente para esta finalidade (ensaio 22503).
As improvement may not occur during the first few weeks or more of treatment, patients should be closely monitored until such improvement occurs.
Neste estudo, os participantes foram divididos em 4 categorias utilizando os seguintes valores de corte:
It is general clinical experience that the risk of suicide may increase in the early stages of recovery.
Grupo 1 Controlos saudáveis normais com uma taxa de filtração glomerular (TFG) de > 80 ml/ min/ 1, 73 m2
Patients with a history of suicide-related events or those exhibiting a significant degree of suicidal ideation prior to commencement of treatment are known to be at greater risk of suicidal thoughts or suicide attempts, and should receive careful monitoring during treatment.
16 Grupo 2 Insuficiência renal ligeira com uma TFG de 40- 79 ml/ min/ 1, 73 m2 Grupo 3 Insuficiência renal moderada/ acentuada com uma TFG de 10- 39 ml/ min/ 1, 73 m2 Grupo 4 Insuficiência renal grave com uma TFG de < 10 ml/ min/ 1, 73 m2 Foram incluídos 10 participantes em cada subgrupo.
A meta-analysis of placebo- controlled clinical trials of antidepressants in adult patients with psychiatric disorders showed an increased risk of suicidal behaviour with antidepressants compared to placebo in patients less than 25 years old.
Naquela altura, em 1989, os valores de corte (cut- off) para o nível de insuficiência renal estavam em consonância com o projecto de Orientação para a Indústria da FDA relativamente a “ Farmacocinética e farmacodinâmica em doentes com função renal comprometida: estrutura do estudo, análise dos dados e impacto na dosagem e rotulagem ” (“ Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in patients with Impaired renal function: study design, data analysis, and impact on dosing and labelling ”).
Close supervision of patients and in particular those at high risk should accompany therapy with antidepressants especially in early treatment and following dose changes.
Esta Orientação da FDA foi substituída em 1998.
Patients (and caregivers of patients) should be alerted about the need to monitor for any clinical worsening, suicidal behaviour or
A somar a isso, a Directiva da UE mais recente foi estabelecida apenas em 1994 (“ Nota de Orientação sobre a avaliação da farmacocinética dos medicamentos em doentes com função renal comprometida ”
With regard to the chance of suicide, in particular at the beginning of treatment, only a limited number of Remeron orodispersible tablets should be given to the patient.
- Note for Guidance on the evaluation on the pharmacokinetics of medicinal products in patients with
Bone marrow depression Bone marrow depression, usually presenting as granulocytopenia or agranulocytosis, has been reported during treatment with Remeron.
impaired renal function ”, CHMP/ EWP/ 225/ 02).
In the postmarketing period with Remeron very rare cases of agranulocytosis have been reported, mostly reversible, but in some cases fatal.
É importante que os doentes com insuficiência renal e os respectivos médicos estejam conscientes do facto de que em doentes com função renal comprometida a exposição à mirtazapina pode ser aumentada, e de que existe uma correlação positiva entre a gravidade da doença e a exposição.
Fatal cases mostly concerned patients with an age above 65.
O CHMP considerou esta explicação aceitável e a questão foi resolvida.
Jaundice Treatment should be discontinued if jaundice occurs.
RCM Secção 4. 3 Contra- indicações
Conditions which need supervision Careful dosing as well as regular and close monitoring is necessary in patients with: – epilepsy and organic brain syndrome:
O requerente/ titular de AIM restringiu a contra- indicação apenas à hipersensibilidade, de acordo com a Directiva da CE relativamente aos RCMs, dado que apenas deverão ser mencionadas as contra - indicações absolutas e as contra- indicações relativas devem passar para a secção de advertências 4. 3 ou secção.
Although clinical experience indicates that epileptic seizures are rare during mirtazapine treatment, as with other antidepressants, Remeron should be introduced cautiously in patients who have a history of seizures.
No entanto, o CHMP não considerou esta explicação aceitável e solicitou ao requerente/ titular de AIM que argumentasse a razão destas contra- indicações não serem absolutas.
Treatment should be discontinued in any patient who develops seizures, or where there is an increase in seizure frequency – hepatic impairment:
Na opinião do CHMP a fenilquetonuria, a inibição da MAO e as alterações patológicas na contagem sanguínea são consideradas contra- indicações absolutas.
Following a single 15 mg oral dose of mirtazapine, the clearance of mirtazapine was approximately 35% decreased in mild to moderate hepatically impaired patients, compared to subjects with normal hepatic function.
O Anexo refere explicitamente aqueles excipientes que deverão ser mencionados como contra- indicação (por exemplo, hipersensibilidade ao óleo de amendoim ou de soja).
The average plasma concentration of mirtazapine was about 55% increased. – renal impairment:
Este não inclui deficiências hereditárias do metabolismo de aminoácidos (fenilalanina), tal como a fenilquetonuria.
Following a single 15 mg oral dose of mirtazapine, in patients with moderate (creatinine clearance < 40 ml/ min) and severe (creatinine clearance ≤ 10 ml/ min) renal impairment the clearance of mirtazapine was about 30% and 50% decreased respectively, compared to normal subjects.
Dado que é indicado no Anexo que o aspartamo, uma fonte de fenilalanina, pode ser nocivo em pessoas com fenilquetonuria (e não é incluído nenhum comentário no Anexo referindo a necessidade de inclusão da contra- indicação no RCM, tal como aconteceu no caso do óleo de amendoim), este não é considerado uma contra - indicação absoluta.
The average plasma concentration of mirtazapine was about 55% and 115 %increased respectively.
A quantidade de fenilalanina é baixa no Remeron comprimidos orodispersíveis.
No significant differences were found in patients with mild renal impairment (creatinine clearance < 80 ml/ min) as compared to the control group. – cardiac diseases like conduction disturbances, angina pectoris and recent myocardial infarction, where normal precautions should be taken and concomitant medicines carefully administered. – low blood pressure. – diabetes mellitus:
A utilização do aspartamo nas quantidades existentes nos comprimidos orodispersíveis Remeron não é uma contra- indicação absoluta.
In patients with diabetes, antidepressants may alter glycaemic control.
Portanto, é proposto manter esta advertência na secção correspondente, secção 4. 4.
Insulin and/ or oral hypoglycaemic dosage may need to be adjusted and close monitoring is recommended.
O aspartamo pode ser/ é considerado contra- indicado nas crianças, mas a mirtazapina não é usada nesta faixa etária, consequentemente, não são necessárias advertências adicionais.
Like with other antidepressants, the following should be taken into account: – Worsening of psychotic symptoms can occur when antidepressants are administered to patients with schizophrenia or other psychotic disturbances; paranoid thoughts can be intensified. – When the depressive phase of bipolar disorder is being treated, it can transform into the manic phase.
O CHMP considerou que as explicações fornecidas pareciam cientificamente sólidas e justificadas, realçando que o conteúdo em aspartamo do produto é devidamente abordado no formulário proposto.
Patients with a history of mania/ hypomania should be closely monitored.
Tal como explicado no dossier do pedido de
Mirtazapine should be discontinued in any patient entering a manic phase. – Although Remeron is not addictive, post-marketing experience shows that abrupt termination of treatment after long term administration may sometimes result in withdrawal symptoms.
17 arbitragem, os estudos em animais mostraram que a mirtazapina induz apenas um aumento pequeno e temporário nos níveis de noradrenalina e serotonina no hipocampo (dados disponíveis a pedido).
The majority of withdrawal reactions are mild and self-limiting.
Portanto, os inibidores da MAO são relativamente contra- indicados com Remeron.
Among the various reported withdrawal symptoms, dizziness, agitation, anxiety, headache and nausea are the most frequently reported.
O número reduzido de relatórios pós- comercialização sugere que esta interacção não ocorre frequentemente e não justifica uma alteração do local no RCM onde é fornecida a advertência quanto ao uso concomitante de Remeron e inibidores da MAO.
Even though they have been reported as withdrawal symptoms, it should be realized that these symptoms may be related to the underlying disease.
A advertência na secção 4. 5 parece ser suficiente para esta finalidade.
As advised in section 4.2, it is recommended to discontinue treatment with mirtazapine gradually.
Portanto, é proposta a não inclusão dos inibidores da MAO como contra- indicação absoluta na secção 4. 3.
21 – Care should be taken in patients with micturition disturbances like prostate hypertrophy and in patients with acute narrow-angle glaucoma and increased intra-ocular pressure (although there is little chance of problems with Remeron because of its very weak anticholinergic activity). – Akathisia/ psychomotor restlessness:
O CHMP considerou que uma contra- indicação é aceitável, dada a influência insignificante nos níveis de noradrenalina e serotonina e a experiência pós- comercialização disponível até à data.
The use of antidepressants have been associated with the development of akathisia, characterised by a subjectively unpleasant or distressing restlessness and need to move often accompanied by an inability to sit or stand still.
Alterações patológicas na contagem sanguínea O requerente/ titular de AIM declarou não existirem dados que indiquem que a mirtazapina agrava as condições nas quais a contagem sanguínea sofre alterações.
In patients who develop these symptoms, increasing the dose may be detrimental.
Dada a incidência muito baixa da condição mais grave, i. e. agranulocitose (independentemente da questão da causalidade ou desta ultrapassar a incidência de fundo), esta não é uma contra- indicação absoluta e não deve ser incluída na secção 4. 3.
Hyponatraemia Hyponatraemia, probably due to inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH), has been reported very rarely with the use of mirtazapine.
Relativamente às alterações patológicas da contagem sanguínea, o CHMP considerou que a redacção proposta é aceitável, com base no relatório da meta- análise fornecido nas respostas do requerente/ titular de AIM.
Caution should be exercised in patients at risk, such as elderly patients or patients concomitantly treated with medications known to cause hyponatraemia.
RCM - Secção 4. 5 Advertências e Precauções especiais de utilização
Serotonin syndrome Interaction with serotonergic active substances: serotonin syndrome may occur when selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are used concomitantly with other serotonergic active substances (see section 4.5).
Nas secções 4. 3 (Contra- indicações) e 4. 5 (Interacções medicamentosas e outras formas de interacção) do RCM, a interacção com inibidores da MAO diz respeito a uma contra- indicação absoluta de acordo com os RCMs dos ISRSs e ISRNs (inibidores selectivos da recaptação de norepinefrina).
Symptoms of serotonin syndrome may be hyperthermia, rigidity, myoclonus, autonomic instability with possible rapid fluctuations of vital signs, mental status changes that include confusion, irritability and extreme agitation progressing to delirium and coma.
O reduzido número de relatórios pós- comercialização também não justifica esta ideia.
From post marketing experience it appears that serotonin syndrome occurs very rarely in patients treated with Remeron alone (see section 4.8).
Por conseguinte, foi recomendada a adição de uma referência cruzada para a secção 4. 3 do RCM na secção 4. 5 (após a redacção relacionada com a interacção com inibidores da MAO), em consonância com o RCM harmonizado para os ISRSs e em consonância com o RCM para a venlafaxina - um ISRN.
Elderly patients Elderly patients are often more sensitive, especially with regard to the undesirable effects of antidepressants.
Como conclusão da discussão, foi posteriormente acordado o texto seguinte entre o CHMP e o requerente/ titular de AIM para incluir: eliminação da referência a síndrome da serotonina na secção 4. 3, eliminação de “ outros ” e adição de “ venlafaxina ” no texto abaixo.
During clinical research with Remeron, undesirable effects have not been reported more often in elderly patients than in other age groups.
O requerente/ titular de AIM também concordou em incluir a interacção com inibidores da MAO na secção 4. 3 do RCM:
Sucrose Remeron contains sugar spheres, containing sucrose.
Interacções farmacodinâmicas A Mirtazapina não deve ser administrada concomitantemente com inibidores da MAO ou nas duas semanas seguintes à descontinuação da terapêutica com inibidores da MAO.
Patients with rare hereditary problems of fructose intolerance, glucose-galactose malabsorption or sucrase-isomaltase insufficiency should not take this medicine.
Pelo contrário, devem passar cerca de duas semanas antes dos doentes tratados com mirtazapina poderem ser tratados com inibidores da MAO (ver secção 4. 3).
Aspartame Remeron contains aspartame, a source of phenylalanine.
Além disso, tal como acontece com outros ISRSs, a administração concomitante com outras substâncias activas de medicamentos serotoninérgicos (L- triptofano, triptanos, tramadol, linezolida, ISRSs, venlafaxina, lítio e preparações com Erva de S.
Each tablet with 15 mg, 30 mg and 45 mg mirtazapine corresponds to 2.6 mg, 5.2 mg and 7.8 mg phenylalanine, respectively.
João – Hypericum perforatum) podem resultar numa incidência de efeitos associados a serotonina 5- HT (síndrome da serotonina: ver Secção 4. 3 Contra- indicações e secção 4. 4 Advertências e Precauções especiais de utilização).
It may be harmful for patients with phenylketonuria.
Devem ser tomadas medidas de precaução e é necessária uma monitorização clínica mais apertada quando estes medicamentos forem associados a mirtazapina.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
18 Por conseguinte, foi recomendada a seguinte redacção sobre as interacções farmacodinâmicas na Secção 4. 5 do RCM:
- Mirtazapine should not be administered concomitantly with MAO inhibitors or within two
- A Mirtazapina não deve ser administrada concomitantemente com inibidores da MAO ou nas duas
weeks after discontinuation of MAO inhibitor therapy.
semanas seguintes à descontinuação da terapêutica com inibidores da MAO.
In the opposite way about two weeks should pass before patients treated with mirtazapine should be treated with MAO inhibitors (see section 4.3).
Pelo contrário, devem passar cerca de duas semanas antes dos doentes tratados com mirtazapina poderem ser tratados com inibidores da MAO.
In addition, as with SSRIs, co-administration with other serotonergic active substances (L- tryptophan, triptans, tramadol, linezolid, SSRIs, venlafaxine, lithium and St.
activas serotoninérgicas (L- triptofano, triptanos, tramadol, linezolida, ISRSs, venlafaxina, lítio e preparações com Erva de S.
John’ s Wort – Hypericum perforatum – preparations) may lead to an incidence of serotonin associated effects (serotonin syndrome: see section 4.4).
João – Hypericum perforatum) podem resultar numa incidência de efeitos associados a serotonina (síndrome da serotonina: ver secção 4. 4.).
Caution should be advised and a closer clinical monitoring is required when these active substances are combined with mirtazapine.
Devem ser tomadas medidas de precaução e é necessária uma monitorização clínica mais apertada quando estes medicamentos forem associados a mirtazapina.
- Mirtazapine may increase the sedating properties of benzodiazepines and other sedatives
- A Mirtazapina pode aumentar as propriedades sedativas das benzodiazepinas e de outros sedativos
(notably most antipsychotics, antihistamine H1 antagonists, opioids).
(nomeadamente, a maioria dos antipsicóticos, antagonistas H1 da anti- histamina, opióides).
Caution should be exercised when these medicinal products are prescribed together with mirtazapine.
Devem ser tomadas medidas de precaução quando estes medicamentos forem prescritos juntamente com a mirtazapina.
- Mirtazapine may increase the CNS depressant effect of alcohol.
- A Mirtazapina pode aumentar a acção depressora do álcool sobre o SNC.
Patients should therefore be
Os doentes deverão,
advised to avoid alcoholic beverages while taking mirtazapine.
portanto ser aconselhados a não ingerir bebidas alcoólicas enquanto estão a tomar mirtazapina.
- Mirtazapine dosed at 30 mg once daily caused a small but statistically significant increase in the
- Em indivíduos medicados com varfarina, a toma de Mirtazapina doseada a 30 mg uma vez por dia,
international normalized ratio (INR) in subjects treated with warfarin.
provocou pequeno, mas estatisticamente significativo, aumento dos valores de INR (International normalized ratio).
As at a higher dose of mirtazapine a more pronounced effect can not be excluded, it is advisable to monitor the INR in case of concomitant treatment of warfarin with mirtazapine.
Como para doses mais elevadas de mirtazapina não pode ser excluído um efeito mais pronunciado; é aconselhável a monitorização dos valores de INR no caso de tratamento concomitante de mirtazapina com varfarina.
Pharmacokinetic interactions
Interacções farmacocinéticas.
- Carbamazepine and phenytoin, CYP3A4 inducers, increased mirtazapine clearance about
Interacções farmacocinéticas A carbamazepina e a fenitoína, indutores do CYP3A4, aumentaram a depuração da mirtazapina
twofold, resulting in a decrease in average plasma mirtazapine concentration of 60% and 45%, respectively.
para o dobro, resultando num decréscimo da concentração média de mirtazapina no plasma de 60% e 45%, respectivamente.
When carbamazepine or any other inducer of hepatic metabolism (such as rifampicin) is added to mirtazapine therapy, the mirtazapine dose may have to be increased.
Quando a carbamazepina ou qualquer outro indutor do metabolismo hepático (tal como a rifampicina) for adicionado à terapêutica com mirtazapina, pode ser necessário o aumento da dose de mirtazapina.
If treatment with such medicinal product is discontinued, it may be necessary to reduce the mirtazapine dose.
Se o tratamento com quaisquer destes fármacos for interrompido, pode ser necessária a redução da dose de mirtazapina.
- Co-administration of the potent CYP3A4 inhibitor ketoconazole increased the peak plasma
-
levels and the AUC of mirtazapine by approximately 40% and 50% respectively.
níveis de pico no plasma e a área sob a curva (AUC) da mirtazapina em cerca de 40% e 50%, respectivamente.
- When cimetidine (weak inhibitor of CYP1A2, CYP2D6 and CYP3A4) is administered with
- Quando a cimetidina (inibidor fraco do CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4) é administrada com a
mirtazapine, the mean plasma concentration of mirtazapine may increase more than 50%.
mirtazapina, a concentração média da mirtazapina no plasma pode aumentar mais de 50%.
Caution should be exercised and the dose may have to be decreased when co-administering mirtazapine with potent CYP3A4 inhibitors, HIV protease inhibitors, azole antifungals, erythromycin, cimetidine or nefazodone.
Devem ser tomadas medidas de precaução, e a dose pode ter de ser reduzida, quando se administra concomitantemente a mirtazapina com inibidores potentes do CYP3A4, inibidores da protease do VIH, antifúngicos do grupo azol, eritromicina, cimetidina ou nefazodona.
- Interaction studies did not indicate any relevant pharmacokinetic effects on concurrent
19 Os estudos de interacção não indicaram quaisquer efeitos farmacocinéticos relevantes no
treatment of mirtazapine with paroxetine, amitriptyline, risperidone or lithium.
tratamento simultâneo de mirtazapina com paroxetina, amitriptilina, ou risperidona ou lítio.
4.6 Pregnancy and lactation
RCM 4. 8 Efeitos indesejáveis
Limited data of the use of mirtazapine in pregnant women do not indicate an increased risk for congenital malformations.
Durante o período do último PSUR (1 de Setembro de 2004 a 1 de Setembro de 2007), foram notificados 36 casos de hiponatremia e 8 casos de síndrome de secreção inadequada da hormona antidiurética (SIADH) relativamente à mirtazapina (Remeron).
Studies in animals have not shown any teratogenic effects of clinical relevance, however developmental toxicity has been observed (see section 5.3).
De acordo com isto, a hiponatremia e a SIADH já estão descritas na secção 4. 4.
Caution should be exercised when prescribing to pregnant women.
Advertências especiais.
If Remeron is used until, or shortly before birth, postnatal monitoring of the newborn is recommended to account for possible discontinuation effects.
Por razões de consistência, o CHMP considerou que estes efeitos indesejáveis deveriam ser também referidos na secção 4. 8 (Efeitos indesejáveis).
Animal studies and limited human data have shown excretion of mirtazapine in breast milk only in very small amounts.
Esta proposta foi adoptada pelo requerente/ titular de AIM e a questão foi resolvida.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
Folheto Informativo
Remeron may impair concentration and alertness (particularly in the initial phase of treatment).
Foram recomendadas as seguintes correcções ao FI de acordo com as alterações feitas ao RCM.
4.8 Undesirable effects
ANTES DE TOMAR REMERON
Depressed patients display a number of symptoms that are associated with the illness itself.
Gravidez e aleitamento Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.
It is therefore sometimes difficult to ascertain which symptoms are a result of the illness itself and which are a result of treatment with Remeron.
A experiência limitada com a administração de Remeron a mulheres grávidas não indica um risco aumentado.
The most commonly reported adverse reactions, occurring in more than 5% of patients treated with Remeron in randomized placebo-controlled trials (see below) are somnolence, sedation, dry mouth, weight increased, increase in appetite, dizziness and fatigue.
Não tome Remeron durante a gravidez.
All randomized placebo-controlled trials in patients (including indications other than major depressive disorder), have been evaluated for adverse reactions of Remeron.
Apesar disso, em casos especiais, o seu médico pode prescrever- lhe Remeron porque pode ser o melhor para si e para o bebé.
The meta-analysis considered 20 trials, with a planned duration of treatment up to 12 weeks, with 1501 patients (134 person years) receiving doses of mirtazapine up to 60 mg and 850 patients (79 person years) receiving placebo.
Pergunte ao seu médico se pode amamentar, enquanto estiver a tomar Remeron.
Extension phases of these trials have been excluded to maintain comparability to placebo treatment.
ANTES DE TOMAR REMERON Tome cuidado quando estiver a tomar Remeron em associação com:
23 Table 1 shows the categorized incidence of the adverse reactions, which occurred in the clinical trials statistically significantly more frequently during treatment with Remeron than with placebo, added with adverse reactions from spontaneous reporting.
• antidepressivos como ISRSs, venlafaxina e L- triptofano ou triptanos (utilizados para tratar a enxaqueca), tramadol (um analgésico), linezolida (um antibiótico), lítio (utilizado para tratar alguns problemas psiquiátricos) e preparações com Erva de São João – Hypericum perforatum (um medicamento de ervanária para a depressão).
The frequencies of the adverse reactions from spontaneous reporting are based on the reporting rate of these events in the clinical trials.
Em casos muito raros, o Remeron em monoterapia ou em associação com estes medicamentos pode conduzir à chamada síndrome da serotonina.
The frequency of adverse reactions from spontaneous reporting for which no cases in the randomized placebo-controlled patient trials were observed with mirtazapine has been classified as ‘ not known’.
Alguns dos sintomas desta síndrome são: febre inexplicável, suores, ritmo cardíaco aumentado, diarreia, (incontrolável) contracções musculares, tremores, reflexos hiperactivos, agitação, alterações de humor e inconsciência.
Adverse reactions of Remeron
Se apresentar uma combinação destes sintomas, consulte o seu médico imediatamente.
System organ class Investigations
O CHMP considerou aceitável a redacção proposta para as alíneas a e b.
Very common (≥ 1/ 10) Weight increased1
FUNDAMENTOS PARA A ALTERAÇÃO DO( S) RESUMO( S) DAS CARACTERÍSTICAS DO( S) MEDICAMENTO( S), ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO
Frequency not known
Considerando que
Blood and the lymphatic system disorders
20
Bone marrow depression (granulocytopenia, agranulocytosis, aplastic anemia thrombocytopenia) Eosinophilia
- o objectivo da arbitragem foi a harmonização dos Resumos das Características dos Medicamentos,
Nervous system disorders
rotulagem, folheto informativo e Módulo 3.
Somnolence1, 4 Sedation1, 4 Headache2
- os Resumos das Características dos Medicamentos, rotulagem, folheto informativo e Módulo 3
Lethargy1 Dizziness Tremor
propostos pelos titulares da Autorização de Introdução no Mercado foram avaliados com base na documentação submetida e no debate científico realizado no Comité,
Paraesthesia2 Restless legs Syncope
o CHMP recomendou a alteração das Autorizações de Introdução no Mercado para o Remeron e designações associadas (ver Anexo I), relativamente às quais se apresenta no Anexo III o Resumo das Características do Medicamento, a rotulagem e o folheto informativo.
Myoclonus
21 ANEXO III
Convulsions (insults) Serotonin syndrome Oral paraesthesia
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO, ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO
Gastrointestinal disorders
22 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Dry mouth
23 1.
Oral hypoaesthesia
NOME DO MEDICAMENTO
Mouth oedema
Remeron e nomes associados (ver Anexo I) 15 mg comprimidos orodispersíveis Remeron e nomes associados (ver Anexo I) 30 mg comprimidos orodispersíveis Remeron e nomes associados (ver Anexo I) 45 mg comprimidos orodispersíveis
Skin and subcutaneous tissue disorders
[Ver anexo I - A ser completado nacionalmente]
Musculoskeletal and connective tissue disorders
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Arthralgia Myalgia Back pain1
Cada comprimido orodispersível de Remeron 15 mg contém 15 mg de mirtazapina.
Metabolism and nutrition disorders
Cada comprimido orodispersível de Remeron 30 mg contém 30 mg de mirtazapina.
Increase in appetite1
Cada comprimido orodispersível de Remeron 45 mg contém 45 mg de mirtazapina.
Hyponatraemia
Excipientes:
Vascular disorders General disorders and administration site conditions
Cada comprimido orodispersível de Remeron 30 mg contém 9, 30 mg de aspartamo e 56 mg de sacarose.
Orthostatic hypotension Oedema peripheral1 Fatigue
Lista completa de excipientes, ver secção 6. 1.
Hypotension2
FORMA FARMACÊUTICA
Hepatobiliary disorders
Comprimido orodispersível.
Elevations in serum transaminase activities
Comprimido orodispersível 15 mg:
Psychiatric disorders
Comprimido orodispersível 30 mg:
Abnormal dreams Confusion Anxiety2, 5 Insomnia3, 5
Redondos, brancos, com bordos biconvexos e marcados num dos lados com o código TZ/ 2.
Nightmares2 Mania Agitation2 Hallucinations Psychomotor restlessness (incl. akathisia, hyperkinesia)
Redondos, brancos, com bordos biconvexos e marcados num dos lados com o código TZ/ 4.
Suicidal ideation6 Suicidal behaviour6
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
Endocrine disorders 1
4. 1 Indicações terapêuticas
Inappropriate antidiuretic hormone secretion
Tratamento de episódios de depressão major.
2 In clinical trials these events occurred more frequently during treatment with placebo than with Remeron, however not statistically significantly more frequently.
4. 2 Posologia e modo de administração
3 In clinical trials these events occurred statistically significantly more frequently during treatment with placebo than with Remeron.
A mirtazapina começa a exercer o seu efeito, geralmente, após 1- 2 semanas de tratamento.
4 N. B. dose reduction generally does not lead to less somnolence/ sedation but can jeopardize antidepressant efficacy.
No caso da resposta ser insuficiente, a dose pode ser aumentada até à dose máxima.
24 5 Upon treatment with antidepressants in general, anxiety and insomnia (which may be symptoms of depression) can develop or become aggravated.
Idosos A dose recomendada é a mesma que para os adultos.
Under mirtazapine treatment, development or aggravation of anxiety and insomnia has been reported.
Em doentes idosos, um aumento da dose deverá ser realizado sob apertada vigilância, de modo a obter- se uma resposta satisfatória e segura.
6 Cases of suicidal ideation and suicidal behaviours have been reported during mirtazapine therapy or early after treatment discontinuation (see section 4.4).
24 Crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos Remeron não deve ser usado em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos (ver secção 4. 4).
In laboratory evaluations in clinical trials transient increases in transaminases and gamma- glutamyltransferase have been observed (however associated adverse events have not been reported statistically significantly more frequently with Remeron than with placebo).
Este facto deve ser tido em consideração quando se prescreve Remeron a este grupo de doentes (ver secção 4. 4).
4.9 Overdose
(ver secção 4. 4).
Present experience concerning overdose with Remeron alone indicates that symptoms are usually mild.
A mirtazapina tem uma semi- vida de eliminação de 20- 40 horas, pelo que é adequada para uma toma única diária.
Depression of the central nervous system with disorientation and prolonged sedation have been reported, together with tachycardia and mild hyper- or hypotension.
Preferencialmente, deve ser tomada numa toma única à noite, antes de deitar.
However, there is a possibility of more serious outcomes (including fatalities) at dosages much higher than the therapeutic dose, especially with mixed overdoses.
Remeron pode também ser administrado em duas doses divididas (uma de manhã e outra ao deitar, a dose mais elevada deverá ser tomada à noite).
Cases of overdose should receive appropriate symptomatic and supportive therapy for vital functions.
Os comprimidos devem ser administrados por via oral.
Activated charcoal or gastric lavage should also be considered.
O comprimido desintegrar- se- á rapidamente e pode ser engolido sem água.