qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the EU for Glubrava to Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd on 11 December 2007.
Outras informações sobre o Glubrava Em 11 de Dezembro de 2007, a Comissão Europeia concedeu à Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd uma Autorização de Introdução no Mercado, válida para toda a União Europeia, para o medicamento Glubrava.
The full EPAR for Glubrava is available here.
O EPAR completo sobre o Glubrava pode ser consultado aqui.
This summary was last updated in 03-2008.
Este resumo foi actualizado pela última vez em 03- 2008.
Glubrava 15 mg/ 850 mg film-coated tablets.
Glubrava 15 mg/ 850 mg comprimidos revestidos por película.
The tablets are white to off-white, oblong, film-coated, embossed ‘ 15 / 850’ on one face and ‘ 4833M’ on the other.
Os comprimidos são brancos a beges, oblongos, revestidos, marcados com ‘ 15/ 850 ’ numa das faces e com ‘ 4833M ’ na outra.
Glubrava is indicated in the treatment of type 2 diabetes mellitus patients, particularly overweight patients, who are unable to achieve sufficient glycaemic control at their maximally tolerated dose of oral metformin alone.
O Glubrava está indicado no tratamento de doentes com diabetes mellitus tipo 2, particularmente doentes com excesso de peso, que não conseguem atingir um controlo da glicemia suficiente com doses orais máximas toleradas de metformina isolada.
Dosage in adults The usual dose of Glubrava is 30 mg/ day pioglitazone plus 1700 mg/ day of metformin hydrochloride (this dosage is achievable with one tablet of Glubrava 15 mg/ 850 mg, taken twice a day).
A dose inicial habitual de Glubrava é de 30 mg/ dia de pioglitazona e 1700 mg/ dia de cloridrato de metformina (um comprimido de Glubrava 15 mg/ 850 mg, duas vezes por dia).
Dose titration with pioglitazone (added to the optimal dose of metformin) should be considered before the patient is switched to Glubrava.
Antes de o doente iniciar o tratamento com Glubrava, poderá considerar- se o escalonamento da dose com pioglitazona (em adição à dose óptima de metformina).
When clinically appropriate, direct change from metformin monotherapy to Glubrava may be considered.
Quando clinicamente apropriado, poderá ser considerada a alteração directa de metformina em monoterapia para Glubrava.
Taking Glubrava with, or just after food, may reduce gastrointestinal symptoms associated with metformin.
Tomar Glubrava durante ou após a refeição, poderá reduzir os sintomas gastrointestinais associados à metformina.
Elderly As metformin is excreted via the kidney, and elderly patients have a tendency to decreased renal function, elderly patients taking Glubrava should have their renal function monitored regularly (see sections 4.3 and 4.4).
Idosos Como a metformina é excretada por via renal e os doentes idosos têm tendência para terem diminuída a função renal, a função renal deverá ser monitorizada regularmente em doentes idosos a tomar Glubrava (ver secções 4. 3 e 4. 4).
Patients with renal impairment Glubrava should not be used in patients with renal failure or renal dysfunction (creatinine clearance < 60 ml/ min)(see sections 4.3 and 4.4).
Doentes com insuficiência renal O Glubrava não deve ser utilizado em doentes com insuficiência ou disfunção renal (depuração da creatinina < 60 ml/ min (ver secções 4. 3 e 4. 4).
Patients with hepatic impairment Glubrava should not be used in patients with hepatic impairment (see sections 4.3 and 4.4).
Doentes com insuficiência hepática O Glubrava não deve ser utilizado em doentes com insuficiência hepática (ver secções 4. 3 e 4. 4).
2 Children and adolescents There are no data available on the use of pioglitazone in patients under 18 years of age and therefore the use of Glubrava in this age group is not recommended.
2 Crianças e adolescentes Como não existem dados disponíveis da utilização da pioglitazona em doentes com idade inferior a 18 anos de idade, não se recomenda a utilização de Glubrava neste grupo etário.
Glubrava is contraindicated in patients with:
Glubrava está contra- indicado em doentes com:
- Renal failure or renal dysfunction (creatinine clearance < 60 ml/ min) (see section 4.4).
- insuficiência renal ou disfunção renal (depuração da creatinina < 60 ml/ min) (ver secção 4. 4)
Lactic acidosis Lactic acidosis is a very rare, but serious, metabolic complication that can occur due to metformin accumulation.
Acidose láctica A acidose láctica é uma complicação metabólica muito rara mas grave, que poderá ocorrer devido à acumulação de metformina.
Diagnosi Lactic acidosis is characterised by acidotic dyspnoea, abdominal pain and hypothermia followed by coma.
Diagnóstico A acidose láctica é caracterizada por dispneia acidótica, dor abdominal e hipotermia seguida de coma.
Renal Function As metformin is excreted by the kidney, serum creatinine concentrations should be determined regularly:
Função renal Como a metformina é excretada pelo rim, as concentrações séricas da creatinina deverão ser determinadas regularmente:
Decreased renal function in elderly patients is frequent and asymptomatic.
A diminuição da função renal em doentes idosos é frequente e assintomática.
3 Fluid retention and cardiac failure Pioglitazone can cause fluid retention, which may exacerbate or precipitate heart failure.
3 Retenção de fluídos e insuficiência cardíaca A pioglitazona pode causar retenção de fluídos o que pode exacerbar ou precipitar uma insuficiência cardíaca.
When treating patients who have at least one risk factor for development of congestive heart failure (e. g. prior myocardial infarction or symptomatic coronary artery disease), physicians should start with the lowest available dose and increase the dose gradually.
No tratamento de doentes que têm pelo menos um factor de risco para desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva (i. e enfarte de miocárdio prévio ou doença arterial coronária sintomática), o médico deverá iniciar com a dose mais baixa disponível e aumentar depois a dose gradualmente.
There have been cases of cardiac failure reported from the market when pioglitazone was used in combination with insulin or in patients with a history of cardiac failure.
Ocorreram casos de insuficiência cardíaca notificados pós- comercialização quando a pioglitazona foi utilizada em combinação com a insulina ou doentes com uma história de insuficiência cardíaca.
Since insulin and pioglitazone are associated with fluid retention, concomitant administration of insulin and Glubrava may increase the risk of oedema.
Uma vez que a insulina e a pioglitazona estão associados a retenção de fluídos, a administração concomitante de insulina e Glubrava pode aumentar o risco de edema.
Glubrava should be discontinued if any deterioration in cardiac status occurs.
Glubrava deve ser interrompido se ocorrer qualquer deterioração da função cardíaca.
A cardiovascular outcome study of pioglitazone has been performed in patients under 75 years with type 2 diabetes mellitus and pre-existing major macrovascular disease.
Foi efectuado um estudo para avaliar as consequências cardiovasculares com pioglitazona em doentes com menos de 75 anos com diabetes mellitus de tipo 2 e doença macrovascular grave pré- existente.
Monitoring of Liver Function There have been rare reports of hepatocellular dysfunction during post-marketing experience with pioglitazone (see section 4.8).
Monitorização da função hepática Durante a experiência pós- comercialização foram notificados casos muito raros de disfunção hepato - celular com a pioglitazona (ver secção 4. 8).
It is recommended, therefore, that patients treated with Glubrava undergo periodic monitoring of liver enzymes.
Recomenda- se assim, que os doentes tratados com Glubrava façam uma monitorização periódica das enzimas hepáticas.
Liver enzymes should be checked prior to the initiation of therapy with Glubrava in all patients.
As enzimas hepáticas devem ser verificadas antes do início da terapêutica com Glubravaem todos os doentes.
Therapy with Glubrava should not be initiated in patients with increased baseline liver enzyme levels (ALT > 2.5 X upper limit of normal) or with any other evidence of liver disease.
A terapêutica com Glubrava não deve ser iniciada em doentes com os níveis enzimáticos de base aumentados (ALT > 2, 5 X o limite superior normal) ou com qualquer evidência de doença hepática.
Following initiation of therapy with Glubrava, it is recommended that liver enzymes be monitored periodically according to clinical judgement.
No seguimento do início da terapêutica com Glubrava, recomenda- se que as enzimas hepáticas sejam monitorizadas periodicamente de acordo com a avaliação clínica.
If ALT levels are increased to 3 X upper limit of normal during Glubrava therapy, liver enzyme levels should be reassessed as soon as possible.
Se os níveis de ALT aumentarem para 3 X o limite superior do normal durante a terapêutica com Glubrava, os níveis das enzimas hepáticas devem ser reavaliados o mais depressa possível.
The decision whether to continue the patient on therapy with Glubrava should be guided by clinical judgement pending laboratory evaluations.
A decisão de continuar ou não a terapêutica do doente com Glubrava deve ser guiada pela avaliação clínica resultante dos resultados laboratoriais.
Weight Gain In clinical trials with pioglitazone there was evidence of dose related weight gain, which may be due to fat accumulation and in some cases associated with fluid retention.
Aumento de peso Em ensaios clínicos com pioglitazona houve evidência de aumento de peso dependente da dose, que pode dever- se a uma acumulação de gordura e nalguns casos estar associado a retenção de fluidos.
Haematology There was a small reduction in mean haemoglobin (4% relative reduction) and haematocrit (4.1% relative reduction) during therapy with pioglitazone, consistent with haemodilution.
Hematologia Durante o tratamento com pioglitazona verificou- se uma pequena redução na hemoglobina média (4% de redução relativa) e no hematócrito (4, 1% de redução relativa) durante a terapêutica com pioglitazona, consistente com hemodiluição.
Similar changes were seen in metformin (haemoglobin 3 - 4% and haematocrit 3.6 – 4.1% relative reductions) treated patients in comparative controlled trials with pioglitazone.
Verificaram- se alterações semelhantes em doentes tratados com metformina (hemoglobina 3- 4% e hematócrito 3, 6- 4, 1% de reduções relativas) em ensaios comparativos e controlados com pioglitazona.
Hypoglycaemia Patients receiving pioglitazone in dual oral therapy with a sulphonylurea may be at risk for dose- related hypoglycaemia, and a reduction in the dose of the sulphonylurea may be necessary.
Hipoglicemia Os doentes a tomarem pioglitazona em terapêutica oral dupla com uma sulfonilureia poderão correr risco de hipoglicemia dose- dependente, pelo que poderá ser necessário uma redução da dose de sulfonilureia.
Eye disorders Post-marketing reports of new-onset or worsening diabetic macular oedema with decreased visual acuity have been reported with thiazolidinediones, including pioglitazone.
4 Doenças oculares Os relatórios pós- comercialização, de desencadeamento ou agravamento de edema macular com diminuição da acuidade visual foram notificados com as tiazolidinedionas, incluindo a pioglitazona.
It is unclear whether or not there is a direct association between pioglitazone and macular oedema but prescribers should be alert to the possibility of macular oedema if patients report disturbances in visual acuity; an appropriate ophthalmological referral should be considered.
Não é claro se existe ou não uma associação directa entre a pioglitazona e o edema macular mas o prescritor deve ter em atenção a possibilidade de edema macular no caso de os doentes comunicarem doenças na acuidade visual; deve considerar- se um exame oftalmológico adequado.
4 Surgery As Glubrava contains metformin hydrochloride, the treatment should be discontinued 48 hours before elective surgery with general anaesthesia and should not be usually resumed earlier than 48 hours afterwards.
Como Glubrava contém cloridrato de metformina, o tratamento deverá ser suspenso 48 horas antes da cirurgia electiva com anestesia geral e não deverá ser reintroduzido antes de 48 horas após a intervenção.
Administration of iodinated contrast agent The intravascular administration of iodinated contrast agents in radiological studies can lead to renal failure.
Administração de agentes de contraste iodados A administração intravascular de agentes de contraste iodados em estudos radiológicos, poderá conduzir a insuficiência renal.
Therefore, due to the metformin active substance, Glubrava should be discontinued prior to, or at the time of the test and not reinstituted until 48 hours afterwards, and only after renal function has been re-evaluated and found to be normal (see section 4.5).
Por isso, devido à substância activa metformina, Glubrava deverá ser descontinuado antes, ou no momento do teste e não deverá ser reintroduzido nas 48 horas seguintes e apenas após a função renal ter sido reavaliada e considerada normal (ver secção 4. 5).
Polycystic ovarian syndrome As a consequence of enhancing insulin action, pioglitazone treatment in patients with polycystic ovarian syndrome may result in resumption of ovulation.
Síndrome de ovário poliquístico Como consequência da acção aumentada da insulina, o tratamento com pioglitazona em doentes com síndroma de ovário poliquístico pode resultar no reaparecimento da ovulação.
Others An increased incidence in bone fractures in women was seen in a pooled analysis of adverse event reports of bone fracture from randomised, controlled, double blind clinical trials in over 8100 pioglitazone and 7400 comparator treated patients, on treatment for up to 3.5 years.
Outros Numa análise efectuada aos acontecimentos adversos notificados de fracturas ósseas ocorridos em ensaios clínicos, randomizados, controlados, duplamente cegos, em mais de 8. 100 doentes com pioglitazona e 7. 400 doentes com comparador em tratamento até 3, 5 anos, observou- se um aumento da incidência de fracturas ósseas nas mulheres.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
5 4. 5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
There have been no formal interaction studies for Glubrava.
Não existem estudos formais de interacção para Glubrava.
5 Co-administration of pioglitazone with gemfibrozil (an inhibitor of cytochrome P450 2C8) is reported to result in a 3-fold increase in AUC of pioglitazone.
A administração concomitante de pioglitazona com gemfibrozil (um inibidor do citocromo P450 2C8) originou um aumento de três vezes na AUC da pioglitazona.
There is increased risk of lactic acidosis in acute alcohol intoxication (particularly in the case of fasting, malnutrition or hepatic insufficiency) due to the metformin active substance of Glubrava (see section 4.4).
Existe um risco acrescido de acidose láctica na intoxicação alcoólica aguda (particularmente em casos de jejum, má nutrição ou insuficiência hepática) devido à metformina, uma substância activa de Glubrava (ver secção 4. 4).
For Glubrava no preclinical or clinical data on exposed pregnancies or lactation are available.
Não estão disponíveis para Glubrava, dados pré- clínicos ou clínicos de exposição durante a gravidez ou aleitamento.
Risk related to pioglitazone There are no adequate human data from the use of pioglitazone in pregnant women.
6 Riscos associados à pioglitazona Não existem dados humanos suficientes sobre a utilização de pioglitazona em mulheres grávidas.
Risk related to metformin Animal studies have not revealed teratogenic effects.
Riscos associados à metformina Os estudos em animais não revelaram efeitos teratogénicos.
However, Glubrava should not be used during pregnancy and in women of child-bearing age not using contraceptive measures.
No entanto, o Glubrava não deve ser utilizado durante a gravidez e em mulheres em idade fértil que não estejam a tomar medidas anticontraceptivas.
If a patient wishes to become pregnant or if a pregnancy occurs, treatment with Glubrava should be discontinued.
Se uma doente desejar engravidar ou se ocorrer gravidez, o tratamento com Glubrava deverá ser descontinuado.
Glubrava must therefore not be used in women who are breast-feeding (see section 4.3).
Glubrava não deverá ser utilizado em mulheres que estejam a amamentar (ver secção 4. 3).
6 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4. 7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
There have been no therapeutic clinical trials conducted with Glubrava tablets however bioequivalence of Glubrava with co-administered pioglitazone and metformin has been demonstrated (see section 5.2).
Não foram realizados ensaios clínicos com comprimidos de Glubrava, no entanto foi demonstrada a bioequivalência de Glubrava relativamente à administração concomitante de pioglitazona e metformina (ver secção 5. 2).
Common:
Afecções oculares Frequentes:
visual disturbance
doenças da visão
Gastrointestinal disorders Uncommon:
Doenças gastrointestinais Pouco frequentes: flatulência
Metabolism and nutrition disorders Common:
Exames complementares de diagnóstico Frequentes:
Musculoskeletal system and connective tissue disorders Common:
Afecções músculo- esqueléticos e do tecido conjuntivo Frequentes:
Renal and urinary Common:
Frequentes:
disorders haematuria
hematúria
Reproductive system and breast disorders Common:
Doenças dos orgãos genitais e da mama Frequentes:
erectile dysfunction
disfunção eréctil
In active comparator controlled trials oedema was reported in 6.3% of patients treated with metformin and pioglitazone, whereas the addition of sulphonylurea to metformin treatment resulted in oedema in 2.2% of patients.
Em ensaios controlados com comparador activo, foi notificado edema em 6, 3% dos doentes tratados com metformina e pioglitazona, enquanto a adição de sulfonilureia ao tratamento com metformina resultou em edema em 2, 2% dos doentes.
In active comparator controlled trials mean weight increase with pioglitazone given as monotherapy was 2 – 3 kg over one year.
Em ensaios clínicos controlados com comparador activo, a média de aumento de peso com pioglitazona administrada como monoterapia foi de 2- 3 kg durante um ano.
7 In clinical trials with pioglitazone the incidence of elevations of ALT greater than three times the upper limit of normal was equal to placebo but less than that seen in metformin or sulphonylurea comparator groups.
Em ensaios clínicos com pioglitazona, a incidência de elevações da ALT superior a três vezes o limite máximo do normal foi igual ao placebo mas inferior ao verificado nos grupos comparadores com metformina e com sulfonilureia.
In controlled clinical trials the incidence of reports of heart failure with pioglitazone treatment was the same as in placebo, metformin and sulphonylurea treatment groups, but was increased when used in combination therapy with insulin.
Em ensaios clínicos controlados, a incidência de ocorrências de insuficiência cardíaca em doentes tratados com pioglitazona foi a mesma que nos grupos de doentes tratados com placebo, metformina e sulfonilureia,, mas aumentou quando utilizada em terapêutica de combinação com insulina.
Eye disorders Macular oedema:
Afecções oculares Edema macular:
not known
desconhecido
Metabolism and nutrition disorders Very rare:
Doenças do metabolismo e nutrição Muito raras:
Decrease of vitamin B12 absorption with decrease of serum levels during long-term use of metformin.
diminuição da absorção de vitamina B12 com diminuição dos níveis séricos durante o uso a longo prazo da metformina.
Lactic acidosis (see 4.4 Special warnings and precautions for use).
acidose láctica (ver 4. 4 Advertências e precauções especiais de utilização).
Gastrointestinal disorders Very common:
Muito frequentes:
Hepatobiliary disorders Isolated reports:
Afecções hepato- biliares Comunicações isoladas:
Skin and subcutaneous tissue disorders Very rare:
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Muito raras:
A higher rate of
Foi efectuada uma análise dos acontecimentos adversos notificados de fracturas ósseas ocorridos em ensaios clínicos, randomizados, controlados com comparador, duplamente cegos, em mais de 8. 100 doentes nos grupos tratados com pioglitazona e 7. 400 doentes nos grupos tratados com comparador até 3, 5 anos.
8 fractures was observed in women taking pioglitazone (2.6%) versus comparator (1.7%).
Observou- se uma taxa de fracturas mais elevada em mulheres a tomarem pioglitazona (2, 6%) versus o comparador (1, 7%).
No data are available with regard to overdose of Glubrava.
Não existem dados disponíveis relativamente à sobredosagem com Glubrava.
Glubrava combines two antihyperglycaemic agents with complementary mechanisms of action to improve glycaemic control in patients with type 2 diabetes: pioglitazone, a member of the thiazolidinedione class and metformin hydrochloride, a member of the biguanide class.
As tiazolidinedionas
Thiazolidinediones act primarily by reducing insulin resistance and biguanides act primarily by decreasing endogenous hepatic glucose production.
9 actuam principalmente por redução da resistência à insulina enquanto que as biguanidas actuam principalmente por diminuição da produção de glucose hepática endógena.
Patients receiving
Num ensaio controlado com placebo, doentes com controlo da glicemia inadequado apesar dum período de optimização de três meses com insulina, foram randomizados para pioglitazona ou placebo durante 12 meses.
9 pioglitazone had a mean reduction in HbA1c of 0.45% compared with those continuing on insulin alone, and a reduction of insulin dose in the pioglitazone treated group.
Os doentes a tomarem pioglitazona tiveram uma redução média da HbA1c de 0, 45% comparativamente com os que continuaram a tomar unicamente insulina e uma redução na dose de insulina no grupo tratado com pioglitazona.
Pioglitazone did not cause statistically significant increases in LDL-cholesterol levels compared with placebo, whilst reductions where observed with metformin and gliclazide.
Em ensaios clínicos até dois anos de duração, a pioglitazona reduziu os triglicéridos e os ácidos gordos livres totais no plasma e aumentou os níveis de colesterol HDL, comparativamente ao placebo, metformina ou gliclazida. A pioglitazona não provocou aumentos estatisticamente significativos nos níveis de colesterol LDL, comparativamente ao placebo, enquanto se observaram reduções com metformina e gliclazida.
In a 20-week study, as well as reducing fasting triglycerides, pioglitazone reduced postprandial hypertriglyceridaemia through an effect on both absorbed and hepatically synthesised triglycerides.
Num ensaio de 20 semanas, a pioglitazona, para além de reduzir os triglicéridos em jejum, reduziu a hipertrigliceridemia pós- prandial através dum efeito quer sobre os triglicéridos absorvidos quer sobre os triglicéridos sintetizados hepaticamente.
In PROactive, a cardiovascular outcome study, 5238 patients with type 2 diabetes mellitus and pre- existing major macrovascular disease were randomised to pioglitazone or placebo in addition to existing antidiabetic and cardiovascular therapy, for up to 3.5 years.
10 No ensaio cardiovascular PROactive, 5. 238 doentes com diabetes mellitus de tipo 2 e doença macrovascular major pré- existente, foram aleatorizados para pioglitazona ou placebo em adição a terapêutica antidiabética e cardiovascular existente durante 3, 5 anos.
10 Metformin stimulates intracellular glycogen synthesis by acting on glycogen synthase.
Ao actuar na glicogénio- sintetase, a metformina estimula a síntese intracelular de glicogénio.
Metformin increases the transport capacity of specific types of membrane glucose transporters (GLUT-1 and GLUT-4).
A metformina aumenta a capacidade de transporte de tipos específicos de transportadores de glucose de membrana (GLUT- 1 e GLUT 4).
- a significant reduction of the absolute risk of any diabetes-related mortality: metformin 7.5
- redução significativa do risco absoluto da mortalidade associada à diabetes: metformina
events/ 1,000 patient-years, diet alone 12.7 events/ 1,000 patient-years, p=0.017
7, 5 acontecimentos/ 1. 000 doentes- ano, dieta isolada 12, 7 acontecimentos/ 1. 000 doentes- ano, p=0, 017
patient-years, diet alone 18 events/ 1,000 patient-years, (p=0.01).
11 acontecimentos/ 1. 000 doentes- ano, dieta isoladamente 18 acontecimentos/ 1. 000 doentes- ano (p=0, 01).
Bioequivalence studies in healthy volunteers have shown Glubrava to be bioequivalent to the administration of pioglitazone and metformin given as separate tablets.
Os estudos de bioequivalência em voluntários saudáveis mostraram que o Glubrava é bioequivalente à administração de pioglitazona e metformina administradas como comprimidos separados.
Food had no effect on the AUC and Cmax of pioglitazone when Glubrava was administered to healthy volunteers.
Os alimentos não provocaram nenhum efeito na AUC da proglitazona quando o Glubrava foi administrado a voluntários saudáveis.
The following statements reflect the pharmacokinetic properties of the individual active substances of Glubrava.
Os parágrafos seguintes reflectem as propriedades farmacocinéticas das substâncias activas de Glubrava individualmente.
Absorption Following oral administration, pioglitazone is rapidly absorbed, and peak plasma concentrations of unchanged pioglitazone are usually achieved 2 hours after administration.
Absorção Após administração oral, a pioglitazona é rapidamente absorvida e o pico das concentrações plasmáticas da pioglitazona inalterada é geralmente obtido 2 horas após administração.
Distribution The estimated volume of distribution in humans is 0.25 l/ kg.
Distribuição O volume de distribuição estimado em seres humanos é de 0, 25 l/ kg.
Metabolism Pioglitazone undergoes extensive hepatic metabolism by hydroxylation of aliphatic methylene groups.
Metabolismo A pioglitazona sofre uma extensa metabolização no fígado por hidroxilação dos grupos metilenoalifáticos.
This is predominantly via cytochrome P450 2C8 although other isoforms may be involved to a lesser
Esta metabolização faz- se predominantemente através do citocromo P450 2C8 embora outras isoformas possam estar envolvidas em menor grau.
Concomitant administration of pioglitazone with gemfibrozil (an inhibitor of cytochrome P450 2C8) or with rifampicin (an inducer of cytochrome P450 2C8) is reported to increase or decrease, respectively, the plasma concentration of pioglitazone (see section 4.5).
A administração concomitante de pioglitazona com gemfibrozil (um inibidor do citocromo P450 2C8) ou com rifampicina (um indutor do citocromo P450 2C8) originou o aumento ou a diminuição, 12 respectivamente, das concentrações de pioglitazona no plasma (ver secção 4. 5).
Elimination Following oral administration of radiolabeled pioglitazone to man, recovered label was mainly in faeces (55%) and a lesser amount in urine (45%).
Eliminação Após administração oral de pioglitazona marcada radioactivamente no ser humano, esta foi recuperada principalmente nas fezes (55%) e, em menor quantidade, na urina (45%).
Elderly Steady state pharmacokinetics are similar in patients age 65 and over and young subjects.
Idosos A farmacocinética no estado de equilíbrio é semelhante nos doentes com 65 anos ou mais de idade e nos indivíduos jovens.
Thus free (unbound) pioglitazone concentration is unchanged.
Doentes com insuficiência renal Em doentes com insuficiência renal, as concentrações plasmáticas de pioglitazona e dos respectivos metabolitos são mais baixas do que as observadas nos indivíduos com função renal normal mas a depuração oral do fármaco original é semelhante. Deste modo, a concentração de pioglitazona livre (não ligada) mantém- se inalterada.
Patients with hepatic impairment Total plasma concentration of pioglitazone is unchanged, but with an increased volume of distribution.
Doentes com insuficiência hepática A concentração plasmática total de pioglitazona mantém- se inalterada, mas com um volume de distribuição aumentado.
Absorption After an oral dose of metformin, tmax is reached in 2.5 h.
Absorção Após administração de uma dose oral de metformina, a tmax foi atingida em 2, 5 h.
At the usual metformin doses and dosing schedules, steady state plasma concentrations are reached within 24-48 h and are generally less than 1 µg/ ml.
Nas doses e esquemas de dosagem habituais de metformina, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio são atingidas em 24- 48 h e são geralmente menores que 1 µg/ ml.
In controlled clinical trials, maximum metformin plasma levels (Cmax) did not exceed 4 µg/ ml, even at maximum doses.
Em ensaios clínicos controlados, os níveis plasmáticos máximos de metformina (Cmax) não excederam 4 µg/ ml, mesmo em doses máximas.
12 Elimination Renal clearance of metformin is > 400ml/ min, indicating that metformin is eliminated by glomerular filtration and tubular secretion.
Eliminação A depuração renal da metformina é > 400 ml/ min, o que indica que a metformina é eliminada por filtração glomerular e secreção tubular.
When renal function is impaired, renal clearance is decreased in proportion to that of creatinine and thus the elimination half-life is prolonged, leading to increased levels of metformin in plasma.
Quando existe insuficiência da função renal, a depuração renal
No animal studies have been conducted with the combined products in Glubrava.
Não foram realizados estudos em animais com as substâncias combinadas de Glubrava.
Tablet Core Microcrystalline cellulose Povidone (K30) Croscarmellose sodium Magnesium stearate
Núcleo do comprimido Celulose microcristalina Povidona (K30) Croscarmelose sódica Estearato de magnésio.
Film Coat Hypromellose Macrogol 8000 Talc Titanium dioxide.
Revestimento Hipromelose Macrogol 8000 Talco Dióxido de titânio
11 December 2007
11 de dezembro de 2007
15 A.
15 ANEXO II
Name and address of the manufacturers responsible for batch release
CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in the July 2007 version presented in Module 1.8.1 of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Sistema de farmacovigilância O titular da AIM deve assegurar que o sistema de farmacovigilância, tal como descrito na versão de Julho de 2007, apresentado no Módulo 1. 8. 1 do pedido de autorização de introdução no mercado, está assegurado e em funcionamento antes e enquanto o produto estiver no mercado.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 3.0 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2 of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Plano de Gestão de Risco O titular da AIM compromete- se a efectuar os estudos e actividades adicionais de farmacovigilância detalhados no Plano de Farmacovigilância, tal como acordado na versão 3. 0 do Plano de Gestão de Risco (RMP) apresentado no Módulo 1. 8. 2 do pedido de autorização de introdução no mercado e quaisquer outras subsequentes actualizações ao RMP acordadas com o CHMP.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
De acordo com as normas orientadoras do CHMP sobre os sistemas de Gestão de Risco para medicamentos de uso humano, o RMP actualizado deve ser submetido ao mesmo tempo que o próximo Relatório Periódico de Segurança (RPS).
In addition, an updated RMP should be submitted
Além disso, deve ser submetido uma actualização ao Plano de Gestão de Risco
• When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached
• Quando for recebida nova informação que possa ter impacto nas actuais especificações de Segurança, no Plano de Farmacovigilância ou nas actividades de minimização do risco • No prazo de 60 dias de um importante marco (farmacovigilância ou minimização do risco)
17 ANNEX III
17 • A pedido da EMEA.
LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
RPSs O ciclo dos RPSs da Glubrava comprimidos de 15 mg/ 850 mg revestidos de película corresponderá ao atribuído ao produto de referência cruzada, Competact, até especificado em contrário.
19 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
ROTULAGEM
Glubrava 15 mg/ 850 mg film-coated tablets
Glubrava 15 mg/ 850 mg comprimidos revestidos por película
Pioglitazone (as hydrochloride) Metformin hydrochloride
pioglitazona (cloridrato) cloridrato de metformina
EU/ 1/ 07/ 421/ 001 14 tablets EU/ 1/ 07/ 421/ 002 28 tablets EU/ 1/ 07/ 421/ 003 30 tablets EU/ 1/ 07/ 421/ 004 50 tablets EU/ 1/ 07/ 421/ 005 56 tablets EU/ 1/ 07/ 421/ 006 60 tablets EU/ 1/ 07/ 421/ 007 90 tablets EU/ 1/ 07/ 421/ 008 98 tablets EU/ 1/ 07/ 421/ 009 180 tablets
EU/ 1/ 07/ 421/ 00114 comprimidos EU/ 1/ 07/ 421/ 002 28 comprimidos EU/ 1/ 07/ 421/ 003 30 comprimidos EU/ 1/ 07/ 421/ 004 50 comprimidos EU/ 1/ 07/ 421/ 005 56 comprimidos EU/ 1/ 07/ 421/ 006 60 comprimidos EU/ 1/ 07/ 421/ 007 90 comprimidos EU/ 1/ 07/ 421/ 008 98 comprimidos EU/ 1/ 07/ 421/ 009 180 comprimidos
21 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
22 INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “ BLISTER ” OU FITAS CONTENTORAS
Glubrava15 mg/ 850 mg tablets
Glubrava 15 mg/ 850 mg comprimidos
Pioglitazone (as HCl) Metformin hydrochloride
pioglitazona (cloridrato) cloridrato de metformina
GLUBRAVA 15 mg/ 850 mg FILM-COATED TABLETS
GLUBRAVA 15 mg/ 850 mg COMPRIMIDOS REVESTIDOS POR PELÍCULA
Pioglitazone/ Metformin hydrochloride
Pioglitazona / Cloridrato de metformina
Read all of this leaflet carefully before you start taking this medicine
Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento
What Glubrava is and what it is used for 2.
O que é Glubrava e para que é utilizado 2.
How to take Glubrava 4.
Como tomar Glubrava 4.
Possible side effects 5 How to store Glubrava 6.
Como conservar Glubrava 6.
WHAT GLUBRAVA IS AND WHAT IT IS USED FOR
O QUE É GLUBRAVA E PARA QUE É UTILIZADO
Glubrava tablets are an anti-diabetic medicine used to treat type 2 (non-insulin dependent) diabetes mellitus.
Glubrava comprimidos é um medicamento anti- diabético usado para o tratamento da diabetes mellitus de tipo II (não- insulino dependente).
Glubrava tablets help control the level of sugar in your blood when you have type 2 diabetes by helping your body make better use of the insulin it produces.
Glubrava comprimidos ajuda a controlar o nível de açúcar no seu sangue quando sofrer de diabetes de tipo II, ajudando o seu organismo a fazer uma melhor utilização da insulina que produz.
Do not take Glubrava:
Não tome Glubrava:
Glubrava tablets.
de Glubrava comprimidos.
You will need to stop
Deverá deixar de tomar Glubrava no
taking Glubrava tablets at the time of and for a few days after the procedure.
momento e durante uns dias após este processo
24 Take special care with Glubrava Tell your doctor before you start to take this medicine:
Informe o seu médico antes de começar a tomar este medicamento:
of the eye).
25
- If you are going to have an operation under general anaesthetic, as you may need to stop taking
- Se for sujeito a uma cirurgia sob anestesia geral, poderá ter de deixar de tomar Glubrava alguns
Glubrava for a couple of days before and after the procedure.
dias antes e depois da intervenção
Taking other medicines:
Tomar Glubrava com outros medicamentos:
Tell your doctor if you are, you think you might be or are planning to become pregnant.
Informe o seu médico se estiver grávida se pensa que está grávida ou se está a pensar engravidar.
You should not use Glubrava if you are breast-feeding or are planning to breast-feed your baby.
Não deverá usar Glubrava se está a amamentar ou se planeia amamentar o seu bébé.
HOW TO TAKE GLUBRAVA
COMO TOMAR GLUBRAVA
Always take Glubrava tablets exactly as your doctor has told you.
Tomar Glubrava sempre de acordo com as instruções do médico.
If you are following a diabetic diet, you should continue with this while you are taking Glubrava tablets.
Se estiver a fazer uma dieta para diabéticos, deve continuar enquanto estiver a tomar Glubrava comprimidos.
Some patients with long-standing type 2 diabetes mellitus and heart disease or previous stroke who were treated with pioglitazone and insulin experienced the development of heart failure.
Alguns doentes com longa história de diabetes mellitus de tipo 2 e doença cardíaca ou prévio acidente vascular cerebral que foram tratados com pioglitazona e insulina, desenvolveram insuficiência cardíaca.
Your doctor will ask you to have blood tests periodically during treatment with Glubrava.
O seu médico pedir- lhe- á para fazer uma análise de sangue periodicamente durante o tratamento com Glubrava.
If you take more Glubrava tablets than you should:
Se tomar mais Glubrava comprimidos do que deveria:
25 If you forget to take Glubrava:
26 Caso se tenha esquecido de tomar Glubrava comprimidos:
Try to take Glubrava tablets daily as prescribed.
Tente tomar Glubrava comprimidos diariamente conforme receitado.
If you stop taking Glubrava:
Se parar de tomar Glubrava:
Do not stop taking Glubrava tablets without first discussing it with your doctor.
Não pare de tomar Glubrava sem falar com o seu médico primeiro.
If you have any further questions on the use of Glubrava tablets ask your doctor or pharmacist.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização Glubrava, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Like all medicines, Glubrava can have side effects.
Como os demais medicamentos, Glubrava pode causar efeitos secundários em algumas pessoas.
Some patients experience the following side effects whilst taking pioglitazone and/ or metformin (the two active substances of Glubrava).
Os efeitos secundários seguintes foram sentidos por alguns dos doentes que tomaram pioglitazona e/ ou metformina (as duas substâncias activas do Glubrava)
If you experience some of these symptoms stop taking Glubrava and consult a doctor immediately.
Se sentir algum destes sintomas deixe de tomar Glubrava e consulte um médico imediatamente.
HOW TO STORE GLUBRAVA
COMO CONSERVAR GLUBRAVA
Do not use Glubrava after the expiry date which is stated on the carton and blister.
Não utilizar Glubrava após expirar o prazo de validade indicado na embalagem e no blister.
26 This medicinal product does not require any special storage conditions.
27 O medicamento não necessita de quaisquer condições especiais de conservação.
What Glubrava Tablets contain The active substances are 15 mg pioglitazone (as hydrochloride) and 850 mg metformin hydrochloride.
As substâncias activas são 15 mg de pioglitazona (sob a forma de cloridrato) e 850 mg de cloridrato de metformina.
The other ingredients are, microcrystalline cellulose, povidone (K 30), croscarmellose sodium magnesium stearate, hypromellose, macrogol 8000, talc and titanium dioxide.
Os outros ingredientes são celulose microcristalina, povidona (K 30), croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol 8000, talco e dióxido de titânio.
What Glubrava Tablets look like and contents of the pack Glubrava tablets are white to off white, oblong, convex, film-coated tablets embossed ‘ 15 / 850’ on one face and ‘ 4833M’ on the other.
Os comprimidos Glubrava são brancos a beges, oblongos, convexos, revestidos, gravados com ‘ 15/ 850 ’ numa das faces e ‘ 4833M ’ na outra.
Norge Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Storbritannia Tlf: + 44 (0)203 116 8000
Norge Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd., Storbritannia Tlf: + 44 (0) 203 116 8000 28
EU Number EU/ 1/ 00/ 151/ 001 EU/ 1/ 00/ 151/ 002 EU/ 1/ 00/ 151/ 003 EU/ 1/ 00/ 151/ 004 EU/ 1/ 00/ 151/ 005 EU/ 1/ 00/ 151/ 006 EU/ 1/ 00/ 151/ 007 EU/ 1/ 00/ 151/ 008 EU/ 1/ 00/ 151/ 009 EU/ 1/ 00/ 151/ 010 EU/ 1/ 00/ 151/ 011 EU/ 1/ 00/ 151/ 012 EU/ 1/ 00/ 151/ 013 EU/ 1/ 00/ 151/ 014 EU/ 1/ 00/ 151/ 015 EU/ 1/ 00/ 151/ 016 EU/ 1/ 00/ 151/ 017 EU/ 1/ 00/ 151/ 018 EU/ 1/ 00/ 151/ 019 EU/ 1/ 00/ 151/ 020 EU/ 1/ 00/ 151/ 021 EU/ 1/ 00/ 151/ 022 EU/ 1/ 00/ 151/ 023 EU/ 1/ 00/ 151/ 024
Número EU EU/ 1/ 00/ 151/ 001 EU/ 1/ 00/ 151/ 002 EU/ 1/ 00/ 151/ 003 EU/ 1/ 00/ 151/ 004 EU/ 1/ 00/ 151/ 005 EU/ 1/ 00/ 151/ 006 EU/ 1/ 00/ 151/ 007 EU/ 1/ 00/ 151/ 008 EU/ 1/ 00/ 151/ 009 EU/ 1/ 00/ 151/ 010 EU/ 1/ 00/ 151/ 011 EU/ 1/ 00/ 151/ 012 EU/ 1/ 00/ 151/ 013 EU/ 1/ 00/ 151/ 014 EU/ 1/ 00/ 151/ 015 EU/ 1/ 00/ 151/ 016 EU/ 1/ 00/ 151/ 017 EU/ 1/ 00/ 151/ 018 EU/ 1/ 00/ 151/ 019 EU/ 1/ 00/ 151/ 020 EU/ 1/ 00/ 151/ 021 EU/ 1/ 00/ 151/ 022 EU/ 1/ 00/ 151/ 023 EU/ 1/ 00/ 151/ 024
Invented name Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin
Nome de fantasia Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin Glustin
Strength 15 mg 15 mg 15 mg 30 mg 30 mg 30 mg 15 mg 30 mg 45 mg 45 mg 45 mg 45 mg 45 mg 15 mg 15 mg 15 mg 30 mg 30 mg 30 mg 45 mg 45 mg 45 mg 15 mg 30 mg
Dosagem 15 mg 15 mg 15 mg 30 mg 30 mg 30 mg 15 mg 30 mg 45 mg 45 mg 45 mg 45 mg 45 mg 15 mg 15 mg 15 mg 30 mg 30 mg 30 mg 45 mg 45 mg 45 mg 15 mg 30 mg
Pharmaceutical Form Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet
Forma farmacêutica Comprimido Comprimido Comprimido Comprimido Comprimido Comprimido Comprimido Comprimido Comprimido Comprimido Comprimido Comprimido Comprimido Comprimido Comprimido Comprimido Comprimido Comprimido Comprimido Comprimido Comprimido Comprimido Comprimido Comprimido
Route of Administration Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use
Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral Via oral
Packaging blister (alu/ alu) blister (alu/ alu) blister (alu/ alu) blister (alu/ alu) blister (alu/ alu) blister (alu/ alu) blister (alu/ alu) blister (alu/ alu) blister (alu/ alu) blister (alu/ alu) blister (alu/ alu) blister (alu/ alu) blister (alu/ alu) blister (alu/ alu) blister (alu/ alu) blister (alu/ alu) blister (alu/ alu) blister (alu/ alu) blister (alu/ alu) blister (alu/ alu) blister (alu/ alu) blister (alu/ alu) blister (alu/ alu) blister (alu/ alu)
Embalagem Blister (alumínio/ alumínio) Blister (alumínio/ alumínio) Blister (alumínio/ alumínio) Blister (alumínio/ alumínio) Blister (alumínio/ alumínio) Blister (alumínio/ alumínio) Blister (alumínio/ alumínio) Blister (alumínio/ alumínio) Blister (alumínio/ alumínio) Blister (alumínio/ alumínio) Blister (alumínio/ alumínio) Blister (alumínio/ alumínio) Blister (alumínio/ alumínio) Blister (alumínio/ alumínio) Blister (alumínio/ alumínio) Blister (alumínio/ alumínio) Blister (alumínio/ alumínio) Blister (alumínio/ alumínio) Blister (alumínio/ alumínio) Blister (alumínio/ alumínio) Blister (alumínio/ alumínio) Blister (alumínio/ alumínio) Blister (alumínio/ alumínio) Blister (alumínio/ alumínio)
Package size 28 50 98 28 50 98 14 14 14 28 50 56 98 30 84 90 30 84 90 30 84 90 56 56
Dimensão da embalagem 28 50 98 28 50 98 14 14 14 28 50 56 98 30 84 90 30 84 90 30 84 90 56 56
What is Glustin?
O que é o Glustin?
Glustin is a medicine containing the active substance pioglitazone.
O Glustin é um medicamento que contém a substância activa pioglitazona.
What is Glustin used for?
Para que é utilizado o Glustin?
Glustin is used to treat type 2 diabetes (also known as non insulin-dependent diabetes): • It can be used on its own (monotherapy) in patients (particularly those who are overweight) who cannot use metformin (an antidiabetic medicine). • It can also be used together with one other antidiabetic medicine (dual therapy).
O Glustin é utilizado no tratamento da diabetes de tipo II (também conhecida por diabetes não insulinodependente). • Pode se utilizado isoladamente (monoterapia) em doentes (em especial os doentes que apresentam excesso de peso) que não podem utilizar a metformina (um medicamento antidiabético). • Pode igualmente ser utilizado em conjunto com outros medicamentos para o tratamento da diabetes (terapêutica dupla).
It can be added to metformin in patients (particularly those who are overweight) who are not satisfactorily controlled on metformin used on its own at the maximum tolerated dose.
Pode ser associado à metformina em doentes (particularmente os que apresentam excesso de peso) que não são satisfatoriamente controlados apenas com metformina na dose máxima tolerada.
Alternatively, it can be added to a sulphonylurea (another antidiabetic medicine) in patients for whom metformin is not suitable and who are not satisfactorily controlled on the sulphonylurea used on its own at the maximum tolerated dose. • It can be used together with two other antidiabetic medicines, metformin and a sulphonylurea, as triple therapy in patients (particularly those who are overweight) who are not satisfactorily controlled on with these two medicines. • It can be used together with insulin in patients who are not satisfactorily controlled with insulin alone and cannot take metformin.
Em alternativa, pode ser associado a uma sulfonilureia (outro medicamento antidiabético) em doentes em que a metformina não é adequada e que não são satisfatoriamente controlados apenas com a sulfonilureia na dose máxima tolerada. • Pode ser utilizado em conjunto com dois medicamentos antidiabéticos, a metformina e uma sulfonilureia, enquanto terapêutica tripla, em doentes (particularmente os que apresentam excesso de peso) que não são satisfatoriamente controlados com estes dois medicamentos. • Pode ser utilizado em conjunto com insulina em doentes que não são satisfatoriamente controlados com insulina em monoterapia e que não podem tomar metformina.
How is Glustin used?
Como se utiliza o Glustin?
The dose is adjusted to give the best control.
O Glustin é tomado uma vez por dia, com ou sem alimentos, e a dose é ajustada para proporcionar o melhor controlo.
This dose may need to be increased after one or two weeks to up to 45 mg once daily.
A dose pode ter de ser aumentada após uma ou duas semanas, até 45 mg uma vez por dia.
In combination with metformin, the current metformin dose can be continued when starting Glustin treatment.
Em combinação com a metformina, pode ser mantida a mesma dose de metformina após o início do tratamento com Glustin.
In combination with a sulphonylurea or insulin, the current sulphonylurea or insulin dose can be continued when starting Glustin treatment unless the patient has hypoglycaemia (low blood glucose), when the dose of the sulphonylurea or insulin should be decreased.
Em combinação com uma sulfonilureia ou insulina, pode ser mantida a mesma dose de sulfonilureia ou insulina após o início do tratamento com Glustin, excepto se o doente apresentar hipoglicemia (níveis baixos de glucose no sangue), caso em que a dose de sulfonilureia ou insulina deve ser diminuída.
How does Glustin work?
Como funciona o Glustin?
Pioglitazone, the active ingredient in Glustin, makes the cells more sensitive to insulin, which means that the body makes better use of the insulin it produces, the blood glucose is reduced and this helps to control type 2 diabetes.
A pioglitazona, a substância activa do Glustin, torna as células mais sensíveis à insulina, o que significa que o organismo utiliza mais eficazmente a insulina que produz e a glucose sanguínea é reduzida, o que ajuda a controlar a diabetes do tipo II.
How has Glustin been studied?
Como foi estudado o Glustin?
Glustin has been studied in clinical pharmacology studies and in clinical trials.
O Glustin foi estudado em estudos clínicos farmacológicos e em ensaios clínicos.
Almost 7,000 patients received Glustin in all trials combined.
Em todos os ensaios combinados, quase 7000 doentes receberam o Glustin.
The studies compared Glustin with placebo (a dummy treatment), or with other antidiabetic medicines (metformin, gliclazide).
Os estudos compararam o Glustin com um placebo (tratamento simulado) ou com outros medicamentos antidiabéticos (metformina, gliclazida).