qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Summary of Patients with an LVEF Decrease by at least an Absolute 15% from Baseline and the Absolute LVEF Value below 50%, Safety Population (Before Crossover)
Resumo dos doentes com diminuição da fracção de ejecção ventricular esquerda de, pelo menos, 15% (valor absoluto) desde o início (baseline), e valor absoluto da fracção de ejecção ventricular esquerda inferior a 50% - População de Segurança (antes do crossover)
13
Anastrozol
Anastrozole plus Herceptin n=103
Herceptin n=103
Anastrozole alone n=104
(monoterapia) n=104 0a
Symptomatic CHF Confirmed LVEF drops of ≥ 15% from Baseline and below 50%
ICC sintomática
At least one LVEF drop of ≥ 15% from baseline and below 50% a
Diminuição confirmada da fracção de ejecção ventricular esquerda ≥ 15%, desde o início (baseline), e inferior a 50%
One patient experienced symptomatic CHF after cross over to Herceptin-containing regimen following progression b Two patients experienced confirmed LVEF drops after cross over to Herceptin-containing regimen following progression c Four patients experienced one LVEF drops after cross over to Herceptin-containing regimen following progression
Um doente desenvolveu ICC sintomática depois do crossover para o regime contendo Herceptin, após progressão da doença b Dois doentes apresentaram diminuição confirmada da fracção de ejecção ventricular esquerda, depois do crossover para o regime contendo Herceptin, após progressão da doença c Quatro doentes apresentaram uma diminuição da fracção de ejecção ventricular esquerda, depois do cross over para o regime contendo Herceptin, após progressão da doença
In the HERA trial, NYHA class III-IV heart failure was observed in 0.6% of patients in the one-year arm.
14 No ensaio HERA, foi observada insuficiência cardíaca - classe III- IV da NYHA, em 0, 6% dos doentes no braço de tratamento de um ano.
Asymptomatic or mildly symptomatic NYHA class I – II events were observed in 3.0% of patients in the Herceptin arm compared to 0.5% of patients in the observation arm.
Foram observados acontecimentos assintomáticos ou ligeiramente sintomáticos da classe I- II da NYHA em 3, 0% dos doentes, no braço de tratamento com Herceptin, comparativamente com 0, 5% dos doentes no braço de observação.
The percentage of patients with at least one significant LVEF drop (decrease of ≥ 10 EF points and to < 50%) during the study was 7.4% in the 1 year Herceptin arm versus 2.3% in the observation arm.
A percentagem de doentes com, pelo menos, uma diminuição significativa da fracção de ejecção ventricular esquerda (diminuição ≥10 pontos da fracção de ejecção e para um valor < 50%), durante o estudo, foi de 7, 4% no braço de tratamento de 1 ano com Herceptin versus 2, 3% no braço de observação.
Haematological toxicity Haematological toxicity was infrequent following the administration of Herceptin as a single agent in the metastatic setting, WHO Grade 3 leucopenia, thrombocytopenia and anaemia occurring in < 1% of patients.
Toxicidade hematológica A toxicidade hematológica após a administração de Herceptin como monoterapia no contexto metastático é pouco frequente, ocorrendo leucopenia de grau 3 da OMS, trombocitopenia e anemia em < 1% dos doentes.
No WHO Grade 4 toxicities were observed.
Não se observou toxicidade de grau 4 da OMS.
There was an increase in WHO Grade 3 or 4 haematological toxicity in patients treated with the combination of Herceptin and paclitaxel compared with patients receiving paclitaxel alone (34% versus 21%).
Verificou- se um aumento dos efeitos tóxicos hematológicos, de Grau 3 ou 4 da OMS, nos doentes tratados com a associação de Herceptin e paclitaxel em comparação com os ocorridos em doentes tratados apenas com paclitaxel (34% vs 21%).
Haematological toxicity was also increased in patients receiving Herceptin and docetaxel, compared with docetaxel alone (32% grade 3/ 4 neutropenia versus 22%, using NCI-CTC criteria).
A toxicidade hematológica também aumentou nos doentes tratados com Herceptin e docetaxel, comparativamente com a observada nos doentes tratados apenas com docetaxel (32% de neutropenia de grau 3/ 4 versus 22%, usando os critérios da NCI - CTC).
Note that this is likely to be an underestimate since docetaxel alone at a dose of 100mg/ m2 is known to result in neutropenia in 97% of patients, 76% grade 4, based on nadir blood counts.
De notar que estes valores provavelmente estão subestimados, uma vez que se sabe que o docetaxel numa dose de 100 mg/ m2 resultou em neutropenia em 97% dos doentes, 76% de grau 4, baseado no nadir da contagem de células sanguíneas.
The incidence of febrile neutropenia/ neutropenic sepsis was also increased in patients treated with Herceptin plus docetaxel (23% versus 17% for patients treated with docetaxel alone).
A incidência de neutropenia febril/ sépsis neutropénica também aumentou em doentes tratados com Herceptin mais docetaxel (23% versus 17% em doentes tratados apenas com docetaxel).
Using NCI-CTC criteria, in the HERA trial, 0.4% of Herceptin-treated patients experienced a shift of 3 or 4 grades from baseline, compared with 0.6% in the observation arm.
De acordo com os critérios da NCI- CTC, no ensaio HERA, 0, 4% dos doentes tratados com Herceptin tiveram uma alteração de 3 ou 4 graus a partir do valor inicial, comparativamente com 0, 6% dos doentes no braço de observação.
Hepatic and renal toxicity WHO Grade 3 or 4 hepatic toxicity was observed in 12% of patients following administration of Herceptin as single agent, in the metastatic setting.
Toxicidade hepática e renal Observou- se toxicidade hepática de Grau 3 ou 4 (da OMS) em 12% dos doentes após a administração de Herceptin como monoterapia, no contexto metastático.
This toxicity was associated with progression of disease in the liver in 60% of these patients.
Esta toxicidade esteve associada à progressão da doença hepática em 60% destes doentes.
WHO Grade 3 or 4 hepatic toxicity was less frequently observed among patients receiving Herceptin and paclitaxel than among patients receiving paclitaxel (7% compared with 15%).
Menos frequentemente, observou- se toxicidade hepática de Grau 3 ou 4 da OMS nos doentes em tratamento com Herceptin e paclitaxel do que nos doentes em tratamento com paclitaxel (7% em comparação com 15%).
No WHO Grade 3 or 4 renal toxicity was observed in patients treated with Herceptin.
Não se observou toxicidade renal de Grau 3 ou 4 da OMS em doentes em tratamento com Herceptin.
Diarrhoea Of patients treated with Herceptin as a single agent in the metastatic setting, 27% experienced diarrhoea.
Diarreia 27% dos doentes tratados com Herceptin como monoterapia, no contexto metastático, apresentaram diarreia.
An increase in the incidence of diarrhoea, primarily mild to moderate in severity, has also been observed in patients receiving Herceptin in combination with paclitaxel or docetaxel compared with patients receiving paclitaxel or docetaxel alone.
Observou- se igualmente um aumento da incidência de diarreia, sobretudo de gravidade ligeira a moderada, em doentes em tratamento com Herceptin em associação com paclitaxel ou docetaxel em comparação com os doentes em tratamento apenas com paclitaxel ou docetaxel.
In the HERA trial, 7% of Herceptin-treated patients had diarrhoea.
No ensaio HERA, 7% dos doentes tratados com Herceptin tiveram diarreia.
14 An increased incidence of infections, primarily mild upper respiratory infections of minor clinical significance or catheter infections, has been observed primarily in patients treated with Herceptin plus paclitaxel or docetaxel compared with patients receiving paclitaxel or docetaxel alone.
Infecção Observou- se um aumento da incidência de infecções, principalmente infecções ligeiras do tracto respiratório superior com reduzido significado clínico ou infecções associadas ao catéter, principalmente em doentes tratados com Herceptin mais paclitaxel ou docetaxel em comparação com os doentes em tratamento apenas com paclitaxel ou docetaxel.
There is no experience with overdosage in human clinical trials.
Não existe experiência de sobredosagem em ensaios clínicos.
Single doses of Herceptin alone greater than 10 mg/ kg have not been administered in the clinical trials.
Nos ensaios clínicos, não foram administradas isoladamente doses únicas de Herceptin superiores a 10 mg/ Kg.
Doses up to this level were well tolerated.
Doses até este limite (10 mg/ Kg) foram bem toleradas.
Antineoplastic agents, ATC code:
Agente antineoplásico, código ATC:
Trastuzumab is a recombinant humanised IgG1 monoclonal antibody against the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2).
O trastuzumab é um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado recombinante do receptor- 2 do factor de crescimento epidérmico humano (HER2).
Overexpression of HER2 is observed in 20 %-30% of primary breast cancers.
Observa- se sobre- expressão do HER2 em 20% - 30% das neoplasias primárias da mama.
Studies indicate that patients whose tumours overexpress HER2 have a shortened disease-free survival compared to patients whose tumours do not overexpress HER2.
Os estudos indicam que os doentes cujos tumores apresentam sobre - expressão do HER2, têm um tempo de sobrevida sem doença menor do que os doentes que não apresentam sobre- expressão do HER2.
The extracellular domain of the receptor (ECD, p105) can be shed into the blood stream and measured in serum samples.
O domínio extracelular do receptor (ECD, p105) pode libertar - se na corrente sanguínea e pode ser determinado em amostras de soro.
Trastuzumab has been shown, in both in vitro assays and in animals, to inhibit the proliferation of human tumour cells that overexpress HER2.
Em ensaios in vitro e em estudos no animal, o trastuzumab demonstrou inibir a proliferação de células tumorais humanas com sobre- expressão do HER2.
Additionally, trastuzumab is a potent mediator of antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC).
Adicionalmente, o trastuzumab é um mediador potente da citotoxicidade mediada por anticorpos (ADCC – antibody- dependent cell- mediated cytotoxicity).
In vitro, trastuzumab-mediated ADCC has been shown to be preferentially exerted on HER2 overexpressing cancer cells compared with cancer cells that do not overexpress HER2.
In vitro, a ADCC mediada pelo trastuzumab, tem demonstrado exercer- se preferencialmente nas células neoplásicas com sobre- expressão do HER2, comparativamente com células neoplásicas que não apresentam sobre- expressão do HER2.
Detection of HER2 overexpression or HER2 gene amplification Herceptin should only be used in patients whose tumours have HER2 overexpression or HER2 gene amplification as determined by an accurate and validated assay.
Detecção da sobre- expressão do HER2 ou da amplificação do gene HER2 Herceptin só deve ser usado no tratamento de doentes cujos tumores apresentem sobre- expressão da proteína HER2 ou amplificação do gene HER2 determinadas por um método exacto e validado.
HER2 overexpression should be detected using an immunohistochemistry (IHC)-based assessment of fixed tumour blocks (see 4.4).
A sobre- expressão do HER2 deve ser determinada pela avaliação imunohistoquímica (IHQ) de fragmentos de biópsia tumoral fixada (ver secção 4. 4).
HER2 gene amplification should be detected using fluorescence in situ hybridisation (FISH) or chromogenic in situ hybridisation (CISH) of fixed tumour blocks.
A amplificação do gene HER2 deve ser determinada em fragmentos de biópsia tumoral fixada, utilizando a hibridização in situ de fluorescência (FISH) ou a hibridização in situ cromogénica (CISH).
Patients are eligible for Herceptin treatment if they show strong HER2 overexpression as described by a 3+ score by IHC or a positive FISH or CISH result.
Os doentes podem ser recrutados para o tratamento com Herceptin se apresentarem uma sobre- expressão marcada do HER2, com classificação 3+ por IHQ ou apresentarem resultado positivo por FISH ou CISH.
To ensure accurate and reproducible results, the testing must be performed in a specialised laboratory, which can ensure validation of the testing procedures.
Para garantir resultados precisos e reprodutíveis, a determinação deverá ser efectuada num laboratório especializado, que possa garantir a validação dos procedimentos do teste.
The recommended scoring system to evaluate the IHC staining patterns is as follows:
O sistema de classificação recomendado para avaliar o padrão de coloração do ensaio IHQ é o seguinte:
Staining Intensity Score
Classificação da intensidade da coloração
Staining pattern
Padrão de coloração
HER2 Overexpression Assessment
Avaliação da sobre- expressão HER2
No staining is observed or membrane staining is observed in < 10% of the tumour cells
Não se observa coloração ou observa- se coloração da membrana em < 10% das células tumorais
Negative
Negativa
A faint/ barely perceptible membrane staining is detected in > 10% of the tumour cells.
Detecta- se uma coloração ligeira/ quase imperceptível da membrana em > 10% das células tumorais.
The cells are only stained in part of their membrane.
Apenas parte da membrana celular se encontra corada.
A weak to moderate complete membrane staining is detected in > 10% of the tumour cells.
Detecta- se uma coloração completa, fraca a moderada, da membrana em > 10% das células tumorais.
Weak to moderate overexpression
Sobre- expressão fraca a moderada
A moderate to strong complete membrane staining is detected in > 10% of the tumour cells.
Detecta- se uma coloração completa, moderada a forte, da membrana em > 10% das células tumorais.
Moderate to strong overexpression
Sobre- expressão moderada a forte
15 In general, FISH is considered positive if the ratio of the HER2 gene copy number per tumour cell to the chromosome 17 copy number is greater than or equal to 2, or if there are more than 4 copies of the HER2 gene per tumour cell if no chromosome 17 control is used.
De um modo geral, o teste FISH considera- se positivo se a razão entre o número de cópias do gene HER2 por célula tumoral e o número de cópias do cromossoma 17 for superior ou igual a 2, ou se existirem mais do que 4 cópias do gene HER2 por célula tumoral, no caso de não ser utilizado cromossoma 17 como controlo.
In general, CISH is considered positive if there are more than 5 copies of the HER2 gene per nucleus in greater than 50% of tumour cells.
De um modo geral, o teste CISH considera- se positivo se existirem mais do que 5 cópias do gene HER2 por núcleo, em mais de 50% das células tumorais.
For full instructions on assay performance and interpretation please refer to the package inserts of validated FISH and CISH assays.
16 Para instruções detalhadas sobre o modo de realização e interpretação do teste, consulte o folheto informativo dos testes validados FISH e CISH.
Official recommendations on HER2 testing may also apply.
Podem também ser aplicáveis as recomendações oficiais para a determinação do HER2.
For any other method that may be used for the assessment of HER2 protein or gene expression, the analyses should only be performed by laboratories that provide adequate state-of-the-art performance of validated methods.
Para qualquer outro método que possa seja utilizado na determinação da expressão da proteína ou do gene HER2, os testes devem ser efectuados apenas por laboratórios que utilizem métodos validados, de acordo com o estado da arte.
Such methods must clearly be precise and accurate enough to demonstrate overexpression of HER2 and must be able to distinguish between moderate (congruent with 2+) and strong (congruent with 3+) overexpression of HER2.
Tais métodos devem ser suficientemente precisos e exactos para demonstrar a sobre- expressão do HER2 e devem permitir a distinção entre a sobre- expressão moderada (conformidade com 2+) e a intensa (conformidade com 3+).
Clinical Data Herceptin has been used in clinical trials as monotherapy for patients with metastatic breast cancer who have tumours that overexpress HER2 and who have failed one or more chemotherapy regimens for their metastatic disease (Herceptin alone).
Dados clínicos Herceptin tem sido utilizado em ensaios clínicos como monoterapia em doentes com neoplasia metastizada da mama cujos tumores apresentam sobre- expressão do HER2 e que apresentaram falência a um ou a mais regimes quimioterápicos no tratamento da doença metastizada (Apenas Herceptin).
Herceptin has also been used in combination with paclitaxel or docetaxel for the treatment of patients who have not received chemotherapy for their metastatic disease.
Herceptin tem sido também utilizado em associação com paclitaxel ou docetaxel como terapêutica de doentes não submetidos anteriormente a quimioterapia para a doença metastizada.
Patients who had previously received anthracycline-based adjuvant chemotherapy were treated with paclitaxel (175 mg/ m2 infused over 3 hours) with or without Herceptin.
Os doentes que tinham anteriormente sido tratados com quimioterapia adjuvante com antraciclinas, foram tratados com paclitaxel (175 mg/ m2 em perfusão durante 3 horas) com ou sem Herceptin.
In the pivotal trial of docetaxel (100 mg/ m2 infused over 1 hour) with or without Herceptin, 60% of the patients had received prior anthracycline-based adjuvant chemotherapy.
No ensaio principal do docetaxel (100 mg/ m2 em perfusão durante 1 hora), com ou sem Herceptin, 60% dos doentes tinham sido submetidos a quimioterapia adjuvante com antraciclinas.
Patients were treated with Herceptin until progression of disease.
Os doentes foram tratados com Herceptin até progressão da doença.
The efficacy of Herceptin in combination with paclitaxel in patients who did not receive prior adjuvant anthracyclines has not been studied.
Não foi estudada a eficácia de Herceptin em associação com paclitaxel em doentes que não foram tratados previamente com antraciclinas em adjuvante.
However, Herceptin plus docetaxel was efficacious in patients whether or not they had received prior adjuvant anthracyclines.
No entanto, Herceptin mais docetaxel foi eficaz em doentes quer tenham ou quer não tenham previamente recebido antraciclinas em adjuvante.
The test method for HER2 overexpression used to determine eligibility of patients in the pivotal Herceptin monotherapy and Herceptin plus paclitaxel clinical trials employed immunohistochemical staining for HER2 of fixed material from breast tumours using the murine monoclonal antibodies CB11 and 4D5.
O método para determinação da sobre- expressão do HER2, utilizado para determinar a elegibilidade dos doentes para os ensaios clínicos principais de Herceptin em monoterapia e de Herceptin mais paclitaxel, envolveu a marcação imunohistoquímica para HER2 em material fixado obtido na biópsia de tumores mamários, utilizando anticorpos murinos monoclonais CB11 e 4D5.
These tissues were fixed in formalin or Bouin’ s fixative.
Estes tecidos foram fixados em formalina ou agente fixador de Bouin.
This investigative clinical trial assay performed in a central laboratory utilised a 0 to 3+ scale.
Este doseamento para investigação da elegilibilidade para o ensaio clínico, realizado num laboratório central, utilizou uma escala de 0 a 3+.
Patients classified as staining 2+ or 3+ were included, while those staining 0 or 1+ were excluded.
Os doentes classificados com colorações 2+ ou 3+ foram incluídos, enquanto que os que apresentavam colorações 0 ou 1+ foram excluídos.
Greater than 70% of patients enrolled exhibited 3+ overexpression.
Mais de 70% dos doentes recrutados apresentavam sobre - expressão 3+.
The data suggest that beneficial effects were greater among those patients with higher levels of overexpression of HER2 (3+).
Os dados sugerem que os efeitos benéficos foram maiores nos doentes com níveis superiores de sobre- expressão do HER2 (3+).
The main test method used to determine HER2 positivity in the pivotal trial of docetaxel, with or without Herceptin, was immunohistochemistry.
O principal método de ensaio utilizado para determinar a positividade HER2, no ensaio principal do docetaxel, com ou sem Herceptin, foi a imunohistoquímica.
A minority of patients were tested using fluorescence in-situ hybridisation (FISH).
Uma minoria de doentes foi submetida a testes de hibridização in situ de fluorescência (FISH).
In this trial, 87% of patients entered had disease that was IHC3+, and 95% of patients entered had disease that was IHC3+ and/ or FISH-positive.
Neste ensaio, 87% dos doentes recrutados apresentava doença IHQ3+, e 95% apresentava doença IHQ3+ e/ ou FISH- positiva.
Weekly dosing in MBC
Posologia semanal no cancro da mama metastático
The efficacy results from the monotherapy and combination therapy studies are summarised in the following table:
Os resultados de eficácia provenientes dos estudos de monoterapia e terapêutica combinada estão resumidos na tabela seguinte:
16 Parameter
17 Parâmetro
Combination Therapy
Terapêutica combinada
Herceptin Paclitaxel2 Herceptin Docetaxel3 plus plus 2 paclitaxel docetaxel3
Herceptin mais docetaxel3
Response rate (95%CI)
Taxa de
49% 17% 61% 34%
34%
Median duration of response (months)
Duração
Median TTP (months) (95%CI)
TTP mediana
Median Survival (months) (95%CI)
mediana (meses) (IC 95%)
16.4
(12, 3- ne)
24.8 17.9 31.2
(18, 6- 33, 7)
22.74
(11, 2- 23, 8)
TTP = time to progression; "ne" indicates that it could not be estimated or it was not yet reached.
TTP= “ time to progression ” (tempo decorrido até progressão da doença); “ ne” = indica que não pode ser estimado ou que não foi ainda obtido.
IHC3+ patient subset 2.
Estudo H0649g: subgrupo de doentes IHQ3+ 2.
IHC3+ patient subset 3.
Estudo H0648g: subgrupo de doentes IHQ3+ 3.
Study M77001:
Estudo M77001:
Full analysis set (intent-to-treat)
Análise global (intent- to- treat)
Combination treatment with Herceptin and anastrozole
Tratamento com Herceptin e anastrozol em associação
Herceptin has been studied in combination with anastrozole for first line treatment of metastatic breast cancer in HER2 overexpressing, hormone-receptor (i. e. estrogen-receptor (ER) and/ or progesterone- receptor (PR)) positive postmenopausal patients.
Herceptin foi estudado em associação com anastrozol no tratamento de primeira linha do cancro da mama metastizado HER2 positivo, em doentes pós- menopáusicas com receptores hormonais positivos (i. e. receptores do estrogénio (RE) e/ ou receptores da progesterona (RP)).
Progression free survival was doubled in the Herceptin plus anastrozole arm compared to anastrozole (4.8 months versus 2.4 months).
No braço do Herceptin com anastrozol, a sobrevivência livre de progressão duplicou, quando comparada com o anastrozol (4, 8 meses versus 2, 4 meses).
For the other parameters the improvements seen for the combination were for overall response (16.5% versus 6.7%); clinical benefit rate (42.7% versus 27.9%); time to progression (4.8 months versus 2.4 months).
Relativamente aos outros parâmetros, com a associação obtiveram: resposta global (16, 5% versus 6, 7%); taxa de benefício clínico (42, 7% versus 27, 9%); tempo até progressão (4, 8 meses versus 2, 4 meses).
For time to response and duration of response no difference could be recorded between the arms.
No que diz respeito ao tempo até resposta e duração da resposta, não foram registadas diferenças entre os braços.
The median overall survival was extended by 4.6 months for patients in the combination arm.
Nos doentes do braço da associação, a sobrevivência global mediana foi aumentada em 4, 6 meses.
The difference was not statistically significant, however more than half of the patients in the anastrozole alone arm crossed over to a Herceptin containing regimen after progression of disease.
A diferença não foi estatisticamente significativa; no entanto, mais de metade dos doentes do braço de anastrozol (em monoterapia), mudaram para um regime contendo Herceptin, após progressão da doença.
3-weekly dosing in MBC
Posologia de 3 em 3 semanas no cancro da mama metastático
The efficacy results from the non-comparative monotherapy and combination therapy studies are summarised in the following table:
Os resultados de eficácia provenientes dos estudos não comparativos de monoterapia e terapêutica combinada estão resumidos na tabela seguinte:
17 Parameter
18 Parâmetro
Herceptin plus paclitaxel3
Herceptin mais paclitaxel3
Herceptin plus Docetaxel4
Herceptin mais docetaxel4
Response rate (95%CI)
Taxa de resposta (IC 95%)
10.1
(intervalo)
(2.1-18.8)
TTP mediana (meses)
13.6
(IC 95%)
Median Survival (months) (95%CI)
Sobrevivência mediana (meses) (IC 95%)
TTP = time to progression; "ne" indicates that it could not be estimated or it was not yet reached.
TTP= “ time to progression ” (tempo decorrido até progressão da doença); “ ne ” indica que não pode ser estimado ou que não foi ainda obtido.
Study WO16229: loading dose 8 mg/ kg, followed by 6 mg/ kg 3 weekly schedule 2.
Estudo WO16229: dose de carga de 8 mg/ kg, seguida de 6 mg/ kg no regime de 3 em 3 semanas 2.
Study MO16982: loading dose 6mg/ kg weekly x 3; followed by 6mg/ kg 3-weekly schedule 3.
Estudo MO16982: dose de carga de 6 mg/ kg semanal x 3; seguida de 6 mg/ kg no regime de 3 em 3 semanas 3.
Early breast cancer is defined as non-metastatic primary invasive carcinoma of the breast.
Cancro da mama em fase precoce O cancro da mama em fase precoce é definido como um carcinoma da mama primário invasivo, não metastático.
Early breast cancer in the HERA trial was limited to operable, primary, invasive adenocarcinoma of the breast, with axillary nodes positive or axillary nodes negative if tumours at least 1 cm in diameter.
No ensaio HERA, o cancro da mama em fase precoce incluiu apenas adenocarcinoma da mama primário operável, invasivo, com pelo menos 1 cm de diâmetro e gânglios axilares positivos ou negativos.
In the adjuvant setting, Herceptin was investigated in a multicentre, randomised, trial (HERA) designed to compare one year of three-weekly Herceptin treatment versus observation in patients with HER2 positive early breast cancer following surgery, established chemotherapy and radiotherapy (if applicable).
No contexto adjuvante, o Herceptin foi investigado num ensaio multicêntrico e aleatorizado (HERA), desenhado para comparar um ano de tratamento com Herceptin administrado de 3 em 3 semanas versus observação em doentes com cancro da mama HER2 positivo em fase precoce, na sequência de cirurgia, quimioterapia estabelecida e radioterapia (se aplicável).
Patients assigned to receive Herceptin were given an initial loading dose of 8 mg/ kg, followed by 6 mg/ kg every three weeks for one year.
Aos doentes recrutados para receberem Herceptin foi- lhes administrado uma dose de carga inicial de 8 mg/ kg, seguido de 6 mg/ kg de 3 em 3 semanas durante um ano.
The efficacy results from the Hera trial are summarized in the following table:
Os resultados de eficácia do ensaio HERA encontram- se resumidos na tabela seguinte:
Parameter Disease-free survival
19 Parâmetro Sobrevivência livre de doença
Observation N=1693
Observação N=1693
Herceptin 1 Year N = 1693
Herceptin 1 Ano N = 1693
P-value vs Observation
Valor de P vs Observação
Hazard Ratio vs Observation
Probabilidade de risco vs Observação
- No. patients with event - No. patients without event Recurrence-free survival
- No. doentes com acontecimento
- No. patients with event - No. patients without event Distant disease-free survival
- No. doentes sem acontecimento Sobrevivência livre de recorrência
- No. patients with event - No. patients without event
- No. doentes com acontecimento
For the primary endpoint, DFS, the hazard ratio translates into an absolute benefit, in terms of a 2-year disease-free survival rate, of 7.6 percentage points (85.8% vs 78.2%) in favour of the Herceptin arm.
Para o ponto limite (endpoint) primário, sobrevivência livre de doença, a probabilidade de risco traduz- se num benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevivência livre de doença a 2 anos, de 7, 6 pontos percentuais (85, 8% vs 78, 2%) a favor do braço com Herceptin.
Immunogenicity Nine hundred and three patients treated with Herceptin, alone or in combination with chemotherapy, have been evaluated for antibody production.
Imunogenicidade Novecentos e três doentes tratados com Herceptin, isolado ou em associação com quimioterapia foram avaliados quanto à produção de anticorpos.
Human anti-trastuzumab antibodies were detected in one patient, who had no allergic manifestations.
Foram detectados anticorpos humanos anti- trastuzumab num doente que não apresentava manifestações alérgicas.
19 Sites of progression After Herceptin and paclitaxel therapy for metastatic breast cancer in patients in the pivotal trial the following sites of disease progression were found:
Locais de progressão Após terapêutica da neoplasia metastizada da mama, com Herceptin e paclitaxel, em doentes que participaram no ensaio principal, observaram- se os seguintes locais de progressão da doença:
Site*
Local *
Herceptin plus paclitaxel (N=87)%
Herceptin mais paclitaxel (N = 87)%
paclitaxel (N=92)%
paclitaxel (N = 92)%
Any site
Qualquer local
Node Mediastinum CNS Other
Abdómen Osso Tórax Fígado Pulmão Nódulos distais Mediastino SNC Outros
*Patients may have had multiple sites of disease progression
* Os doentes podiam apresentar vários locais de progressão da doença
The frequency of progression in the liver was significantly reduced in patients treated with the combination of Herceptin and paclitaxel.
A frequência de progressão hepática foi significativamente reduzida em doentes tratados com a associação Herceptin e paclitaxel.
More patients treated with Herceptin and paclitaxel progressed in the central nervous system than those treated with paclitaxel alone.
Houve mais doentes tratados com Herceptin e paclitaxel com progressão no sistema nervoso central do que doentes tratados apenas com paclitaxel.
5.2 Pharmacokinetic properties
20 5. 2 Propriedades farmacocinéticas
The pharmacokinetics of trastuzumab have been studied in patients with metastatic breast cancer and early breast cancer.
A farmacocinética do trastuzumab foi estudada em doentes com cancro da mama metastático e cancro da mama em fase precoce.
Short duration intravenous infusions of 10, 50, 100, 250, and 500 mg trastuzumab once weekly in patients demonstrated dose-dependent pharmacokinetics.
As perfusões intravenosas, de curta duração, de 10, 50, 100, 250, e 500 mg de trastuzumab, uma vez por semana, realizadas em doentes, revelaram uma farmacocinética dependente da dose.
Drug interaction studies have not been performed with Herceptin.
Não foram efectuados estudos de interacção medicamentosa com Herceptin.
Half-life The half-life is approximately 28.5 days (95% confidence interval, 25.5 – 32.8 days).
Semi- vida A semi- vida é de aproximadamente 28, 5 dias (intervalo de confiança de 95%; 25, 5- 32, 8 dias).
The washout period is up to 24 weeks (95% confidence interval, 18-24 weeks)
O período de enfraquecimento (washout) é de 24 semanas (intervalo de confiança de 95%; 18- 24 semanas).
Steady State Concentration Steady state pharmacokinetics should be reached by approximately 20 weeks (95% confidence interval, 18 – 24 weeks).
Concentração no Estado Estacionário A farmacocinética no estado estacionário deverá ser atingida em aproximadamente, 20 semanas (intervalo de confiança de 95%; 18- 24 semanas).
In a population pharmacokinetic assessment of Phase I, II and III clinical trials in metastatic breast cancer, the estimated mean AUC was 578 mg day/ L and the estimated mean peak and trough concentrations were 110 mg/ L and 66 mg/ L, respectively.
Numa avaliação farmacocinética da população de ensaios clinicos de fase I, II e III no cancro da mama metastático a AUC média estimou- se em 578 mg dia/ l e as concentrações médias no pico e no vale estimaram- se em, respectivamente, 110 mg/ l e 66 mg/ l.
In patients with early breast cancer administered Herceptin at a loading dose of 8 mg/ kg followed every three weeks by 6 mg/ kg, steady state trough concentrations of 63 mg/ L were achieved by cycle 13 (week 37).
Em doentes com cancro da mama em fase precoce aos quais foi administrada uma dose de carga de Herceptin de 8 mg/ kg seguida cada três semanas por 6 mg/ kg foram atingidas concentrações no vale no estado estacionário de 63 mg/ l ao fim do ciclo 13 (semana 37).
The concentrations were comparable to those reported previously in patients with metastatic breast cancer.
As concentrações foram comparáveis com as reportadas previamente em doentes com cancro da mama metastático.
Clearance Clearance decreased with increased dose level.
Depuração A depuração diminuiu com o aumento da dose.
In clinical trials where a loading dose of 4 mg/ kg trastuzumab followed by a subsequent weekly dose of 2 mg/ kg was used, the mean clearance was 0.225L/ day.
Nos ensaios clínicos em que se utilizou como dose de carga 4 mg/ Kg de trastuzumab e doses semanais subsequentes de 2 mg/ Kg, a depuração média foi de 0, 225l/ dia.
The data suggest that the disposition of trastuzumab is not altered in
Foi avaliado o efeito das características individuais do doente (como a idade ou a creatinina sérica) na distribuição e depuração do trastuzumab.
20 any of these groups of patients (see 4.2), however, studies were not specifically designed to investigate the impact of renal impairment upon pharmacokinetics.
Os dados sugerem que a distribuição e a depuração do trastuzumab não é alterada em nenhum destes grupos de doentes (ver secção 4. 2), no entanto, os estudos não foram especificamente concebidos para investigar o impacto da insuficiência renal na farmacocinética.
Volume of Distribution In all clinical studies, volume of distribution approximated serum volume, 2.95 L.
Volume de Distribuição Em todos os estudos clínicos, o volume de distribuição aproximou- se do volume sérico, 2, 95 l.
Circulating Shed Antigen Detectable concentrations of the circulating extracellular domain of the HER2 receptor (shed antigen) are found in the serum of some patients with HER2 overexpressing breast cancers.
Antigénio livre em circulação (shed antigen) Foram determinadas concentrações séricas detectáveis do domínio extracelular do receptor do HER2 (antigénio livre ou shed antigen) em alguns doentes com neoplasia da mama com sobre- expressão do HER2.
Determination of shed antigen in baseline serum samples revealed that 64% (286/ 447) of patients had detectable shed antigen, which ranged as high as 1880 ng/ ml (median = 11 ng/ ml).
A determinação deste antigénio em amostras séricas no início do tratamento revelou que 64% dos doentes (286/ 447) apresentavam antigénio livre detectável, que variava até um valor máximo de 1880 ng/ ml (mediana 11 ng/ ml).
Patients with higher baseline shed antigen levels were more likely to have lower serum trough concentrations of trastuzumab.
Os doentes com concentrações superiores deste antigénio no início do estudo apresentavam, mais frequentemente, concentrações plasmáticas mínimas de Herceptin inferiores.
However, with weekly dosing, most patients with elevated shed antigen levels achieved target serum concentrations of trastuzumab by week 6 and no significant relationship has been observed between baseline shed antigen and clinical response.
Contudo, com a posologia semanal, a maioria dos doentes com concentrações elevadas de antigénio livre atingiram as concentrações séricas desejadas de trastuzumab na 6ª semana e não se observou relação significativa entre os níveis de antigénio livre antes do início do tratamento e a resposta clínica.
There was no evidence of acute or multiple dose-related toxicity in studies of up to 6 months, or reproductive toxicity in teratology, female fertility or late gestational toxicity/ placental transfer studies.
Em estudos com duração até 6 meses, não se observaram indícios de existência de toxicidade aguda ou de toxicidade relacionada com a administração de doses múltiplas, nem se observou toxicidade reprodutiva em estudos de teratogenicidade, de fertilidade da fêmea ou de toxicidade na fase tardia da gestação/ passagem através da placenta.
Herceptin is not genotoxic.
Herceptin não é genotóxico.
A study of trehalose, a major formulation excipient did not reveal any toxicities.
Um estudo da trealose, um dos principais excipientes da formulação, não revelou toxicidade.
No long-term animal studies have been performed to establish the carcinogenic potential of Herceptin, or to determine its effects on fertility in males.
Não foram realizados estudos no animal, a longo prazo, para estabelecer o potencial carcinogénico de Herceptin nem para determinar os seus efeitos na fertilidade do macho.
L-histidine hydrochloride L-histidine α ,α -trehalose dihydrate polysorbate 20
cloridrato de histidina histidina α, α- trealose, di- hidratada polissorbato 20
Do not dilute with glucose solutions since these cause aggregation of the protein.
Não diluir com soluções de glucose uma vez que pode ocorrer a agregação das proteínas.
Herceptin should not be mixed or diluted with other products except those mentioned under section 6.6.
Herceptin não deve ser misturado nem diluído com outros produtos, excepto os mencionados em 6. 6.
4 years
4 anos.
After reconstitution with sterile water for injections the reconstituted solution is physically and chemically stable for 48 hours at 2°C – 8°C.
Após reconstituição com água para preparações injectáveis estéril, a solução reconstituída é física e quimicamente estável durante 48 horas a 2ºC- 8ºC.
Any remaining reconstituted solution should be discarded.
A solução reconstituída não utilizada deverá ser eliminada.
Solutions of Herceptin for infusion are physically and chemically stable in polyvinylchloride, polyethylene or polypropylene bags containing 0.9% sodium chloride for 24 hours at temperatures not exceeding 30°C.
As soluções de Herceptin para perfusão são física e quimicamente estáveis em sacos de cloreto de polivinilo, de polietileno ou de polipropileno, contendo cloreto de sódio a 0, 9%, durante 24 horas, a temperatura não superior a 30 ºC.
The product is not intended to be stored after reconstitution and dilution
Do ponto de vista microbiológico, a solução reconstituída e a solução para perfusão de Herceptin deverão ser utilizadas imediatamente.
21 unless this has taken place under controlled and validated aseptic conditions.
O medicamento não deve ser guardado após a reconstituição e diluição, excepto se a diluição tiver ocorrido sob condições assépticas, controladas e validadas.
If not used immediately, in-use storage times and conditions are the responsibility of the user.
Se não for utilizado imediatamente, as condições e os tempos de conservação serão da responsabilidade do utilizador.
Store in a refrigerator (2°C – 8°C)
Conservar no frigorífico (2°C - 8°C).
Do not freeze the reconstituted solution.
Não congelar a solução reconstituída.
Herceptin vial:
Frasco para injectáveis com Herceptin:
One 15 ml clear glass type I vial with butyl rubber stopper laminated with a fluoro-resin film.
Um frasco para injectáveis, de 15 ml, de vidro transparente do tipo I, com tampa de borracha butílica laminada com um filme de fluororesina.
Each carton contains one vial.
Cada embalagem contém um frasco para injectáveis.
6.6 Special Precautions for disposal
6. 6 Precauções especiais de eliminação
Preparation for Administration Appropriate aseptic technique should be used.
Preparação para administração Deve utilizar- se uma técnica asséptica adequada.
Each vial of Herceptin is reconstituted with 7.2 ml of sterile water for injections (not supplied).
Cada frasco para injectáveis com Herceptin deve ser reconstituído com 7, 2 ml de água para preparações injectáveis estéril (não é fornecida).
Use of other reconstitution solvents should be avoided.
Deverá ser evitada a utilização de outros solventes para a reconstituição.
This yields a 7.4 ml solution for single-dose use, containing approximately 21 mg/ ml trastuzumab, at a pH of approximately 6.0.
Obter- se- á uma solução de 7, 4 ml para utilização única contendo aproximadamente 21 mg/ ml de trastuzumab com um pH de, aproximadamente, 6, 0.
A volume overage of 4% ensures that the labelled dose of 150 mg can be withdrawn from each vial.
Uma sobrecarga de volume de 4% garante que se possa retirar de cada frasco para injectáveis a dose de 150 mg.
Herceptin should be carefully handled during reconstitution.
22 Herceptin deve ser cuidadosamente manipulado durante a reconstituição.
Causing excessive foaming during reconstitution or shaking the reconstituted Herceptin may result in problems with the amount of Herceptin that can be withdrawn from the vial.
Provocar a formação de uma quantidade excessiva de espuma durante a reconstituição ou agitar a solução reconstituída de Herceptin pode dar origem a problemas relativamente à quantidade de Herceptin que pode ser retirada do frasco para injectáveis.
Instructions for Reconstitution:
Instruções para a reconstituição:
1) Using a sterile syringe, slowly inject 7.2 ml of sterile water for injections in the vial containing the lyophilised Herceptin, directing the stream into the lyophilised cake.
1) utilizando uma seringa estéril, injectar lentamente 7, 2 ml de água para injectáveis estéril no frasco para injectáveis que contém Herceptin liofilizado, dirigindo o jacto para o liofilizado.
2) Swirl vial gently to aid reconstitution.
2) rodar suavemente o frasco para injectáveis para promover a reconstituição.
DO NOT SHAKE!
NÃO AGITE!
Slight foaming of the product upon reconstitution is not unusual.
Não é invulgar a formação de alguma espuma com a reconstituição.
Allow the vial to stand undisturbed for approximately 5 minutes.
Deixe o frasco para injectáveis em repouso durante aproximadamente 5 minutos.
The reconstituted Herceptin results in a colourless to pale yellow transparent solution and should be essentially free of visible particulates.
Herceptin reconstituído apresenta- se como uma solução transparente, incolor a amarelo pálido, e deverá apresentar- se praticamente isenta de partículas visíveis.
Determine the volume of the solution required: • based on a loading dose of 4 mg trastuzumab/ kg body weight, or a subsequent weekly dose of 2 mg trastuzumab/ kg body weight:
Determine o volume de solução necessário: • com base numa dose de carga de 4 mg de trastuzumab/ kg de peso corporal ou uma dose subsequente semanal de 2 mg de trastuzumab/ kg de peso corporal:
Volume (ml) = Body weight (kg) x dose (4 mg/ kg for loading or 2 mg/ kg for maintenance) 21 (mg/ ml, concentration of reconstituted solution) • based on a loading dose of 8 mg trastuzumab/ kg body weight, or a subsequent 3-weekly dose of 6 mg trastuzumab/ kg body weight:
Volume (ml) = Peso corporal (kg) x dose (4 mg/ kg dose de carga ou 2 mg/ kg dose de manutenção) 21 (mg/ ml, concentração da solução reconstituída)
Volume (ml) = Body weight (kg) x dose (8 mg/ kg for loading or 6 mg/ kg for maintenance) 21 (mg/ ml, concentration of reconstituted solution)
Volume (ml) = Peso corporal (kg) x dose (8 mg/ kg dose de carga ou 6 mg/ kg dose de manutenção) 21 (mg/ ml, concentração da solução reconstituída)
The appropriate amount of solution should be withdrawn from the vial and added to an infusion bag containing 250 ml of 0.9% sodium chloride solution.
Deve retirar a quantidade adequada de solução do frasco para injectáveis e adicioná- la a um saco de perfusão contendo 250 ml de cloreto de sódio a 0, 9%.
Do not use with glucose-containing solutions (see 6.2).
Não utilize soluções com glucose (ver secção 6. 2).
The bag should be gently inverted to mix the solution in order to avoid foaming.
O saco deve ser invertido suavemente para misturar a solução, de forma a evitar a formação de espuma.
Parenteral solutions should be inspected visually for particulates and discoloration prior to administration.
Os medicamentos que se destinam à administração parentérica devem ser inspeccionados visualmente quanto à presença de partículas sólidas ou de coloração antes da administração.
Once the infusion is prepared it should be administered immediately.
A perfusão deve ser administrada imediatamente após a sua preparação.
If diluted aseptically, it may be stored for 24 hours (do not store above 30°C).
Se a diluição for realizada em assépsia, a solução pode ser conservada durante 24 horas (não guardar acima de 30ºC).
22 No incompatibilities between Herceptin and polyvinylchloride, polyethylene or polypropylene bags have been observed.
Não se observou incompatibilidade entre Herceptin e os sacos de cloreto de polivinil, de polietileno ou de polipropileno.
28 August 2000/ 28 August 2005
28 de Agosto, 2000 / 28 de Agosto, 2005
24 A.
24 ANEXO II
Roche Diagnostics GmBH, Pharma Biotechnology Production Nonnenwald 2 82372 Penzberg Germany
Roche Diagnostics GmbH, Pharma Biotechnology Production Nonnenwald 2 82372 Penzberg Alemanha
1000 New Horizons Way Vacaville, CA 95688 USA
1000 New Horizons Way Vacaville, CA 95688 EUA
Summary of Product Characteristics, section 4.2).
Resumo das Características do Medicamento, secção 4. 2.)
not applicable
Não aplicável.
The MAH will continue to submit periodic safety update reports (PSURs) on a six-monthly basis.
O Titular da Autorização de Introdução no Mercado continuará a submeter relatórios periódicos de segurança (RPSs) de seis em seis meses.
27 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
ROTULAGEM
Herceptin 150 mg powder for concentrate for solution for infusion
Herceptin 150 mg pó para concentrado para solução para perfusão
The vial contains 150 mg trastuzumab.
O frasco para injectáveis contém 150 mg de trastuzumab.
After reconstitution 1 ml concentrate contains 21 mg of trastuzumab
Após reconstituição, 1 ml de concentrado contém 21 mg de trastuzumab
L-histidine hydrochloride, L-histidine, polysorbate 20, α ,α -trehalose dehydrate.
Cloridrato de histidina, histidina, polissorbato 20, α, α- trealose di- hidratada.
For intravenous use after reconstitution and dilution Read the package leaflet before use.
Para administração por via intravenosa após reconstituição e diluição Consultar o folheto informativo antes de utilizar
< Justification for not including Braille accepted >
< Foi aceite a justificação para não incluir a informação em Braille >
VIAL LABELS
RÓTULO DO FRASCO PARA INJECTÁVEIS
Herceptin 150 mg powder for infusion
Herceptin 150 mg pó para concentrado para solução para perfusão
For intravenous use
Para administração por via intravenosa
Herceptin 150 mg powder for concentrate for solution for infusion trastuzumab
Herceptin 150 mg pó para concentrado para solução para perfusão trastuzumab
please tell your doctor.
mencionados neste folheto, informe o seu médico.
What Herceptin is and what it is used for 2.
O que é Herceptin e para que é utilizado 2.
Before you use Herceptin 3.
Antes de utilizar Herceptin 3.
How to use Herceptin 4.
Como utilizar Herceptin 4.
How to store Herceptin 6.
Como conservar Herceptin 6.
WHAT HERCEPTIN IS AND WHAT IT IS USED FOR
O QUE É HERCEPTIN E PARA QUE É UTILIZADO
Each pack of Herceptin contains one vial.
Cada embalagem de Herceptin contém um frasco para injectáveis.
This vial contains a white to pale yellow lyophilised (“ freeze-dried”) powder for concentrate for solution for infusion.
Este frasco para injectáveis contém um pó para concentrado para solução para perfusão, liofilizado, branco a amarelo pálido.
The lyophilised powder must be reconstituted and diluted before use.
O pó liofilizado deve ser reconstituído e diluído antes de ser utilizado.
Herceptin contains the active substance trastuzumab, which is a humanised monoclonal antibody.
Herceptin contém a substância activa trastuzumab, que é um anticorpo monoclonal humanizado.
This is similar to the antibodies produced naturally by the body which protect it against infections with viruses and bacteria.
Este anticorpo é semelhante aos anticorpos produzidos naturalmente pelo organismo e que o protegem contra as infecções causadas por vírus e bactérias.
Monoclonal antibodies are proteins which specifically recognise and bind to other unique proteins in the body called antigens.
Os anticorpos monoclonais são proteínas que reconhecem e se ligam especificamente a outras proteínas específicas do organismo denominadas antigénios.
Trastuzumab binds selectively to an antigen called human epidermal growth factor 2 (HER2).
O trastuzumab liga- se selectivamente a um antigénio chamado factor de crescimento epidérmico humano 2 (HER2).
HER2 is found in large amounts on the surface of some cancer cells where it stimulates their growth.
O HER2 encontra- se em grandes quantidades na superfície de algumas células do cancro, estimulando o seu crescimento.
When Herceptin binds to HER2 it stops the growth of such cells.
Quando o Herceptin se liga ao HER2, impede o crescimento dessas células.