qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Discontinuation of treatment Acute symptoms such as sweating, insomnia, tremor, anxiety, nausea, or vomiting have been reported very rarely (< 0.01%) when oral olanzapine is stopped abruptly.
Interrupção do tratamento Foram muito raramente notificados (< 0, 01%) sintomas agudos, tais como sudação, insónia, tremor, ansiedade, náuseas ou vómitos quando se interrompeu abruptamente a olanzapina oral.
QT interval In clinical trials with oral olanzapine, clinically meaningful QTc prolongations (Fridericia QT correction [QTcF] ≥ 500 milliseconds [msec] at any time post baseline in patients with baseline QTcF < 500 msec) were uncommon (0.1% to 1%) in patients treated with olanzapine, with no significant differences in associated cardiac events compared to placebo.
Intervalo QT Em ensaios clínicos com olanzapina oral, foram pouco frequentes (0, 1% a 1%) os prolongamentos clinicamente significativos do intervalo QT corrigido (correcção Fridericia QT [QTcF] ≥500 milésimos de segundo [msec] em qualquer altura após o início em doentes com um intervalo inicial QTcF < 500 msec) em doentes tratados com olanzapina, sem diferenças significativas relativamente a acontecimentos cardíacos associados, comparativamente com placebo.
In clinical trials with olanzapine powder for solution for injection or ZYPADHERA, olanzapine was not associated with a persistent increase in absolute QT or in QTc intervals.
Em ensaios clínicos com olanzapina em pó para suspensão injectável ou ZYPADHERA, a olanzapina não ficou associada a um aumento persistente dos intervalos QT absoluto ou QTc.
However, as with other antipsychotics, caution should be exercised when olanzapine is prescribed with medicines known to increase QTc interval, especially in the elderly, in patients with congenital long QT syndrome, congestive heart failure, heart hypertrophy, hypokalaemia or hypomagnesaemia.
6 aumentar o intervalo QTc, especialmente nos idosos, em doentes com síndrome de QT longo congénito, compromisso cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipocaliémia ou hipomagnesiémia.
A causal relationship between the occurrence of venous thromboembolism and treatment with olanzapine has not been established.
Não foi estabelecida uma relação de causalidade entre a ocorrência de tromboembolismo venoso e o tratamento com olanzapina.
However, since patients with schizophrenia often present with acquired risk factors for venous thromboembolism all possible risk factors of VTE e. g. immobilisation of patients, should be identified and preventive measures undertaken.
No entanto, dado que os doentes esquizofrénicos apresentam frequentemente factores de risco para tromboembolismo venoso, deverão ser tomadas medidas para identificar e prevenir todos os possíveis factores de risco de tromboembolismo (TEV), (p. ex. imobilização dos doentes).
General CNS activity Given the primary CNS effects of olanzapine, caution should be used when it is taken in combination with other centrally acting medicines and alcohol.
Actividade geral no SNC Devido aos efeitos primários da olanzapina no sistema nervoso central, aconselha- se precaução quando for administrada em combinação com outros medicamentos que actuem a nível central e com álcool.
Seizures have been reported to occur rarely in patients when treated with olanzapine.
Tem sido notificada raramente a ocorrência de convulsões em doentes tratados com olanzapina.
6 Tardive Dyskinesia In comparator studies of one year or less duration, olanzapine was associated with a statistically significant lower incidence of treatment emergent dyskinesia.
Discinésia tardia Em estudos comparativos com a duração de um ano ou menos, a olanzapina foi associada a uma baixa incidência, estatisticamente significativa, da discinésia emergente do tratamento.
However the risk of tardive dyskinesia increases with long term exposure, and therefore if signs or symptoms of tardive dyskinesia appear in a patient on olanzapine, a dose reduction or discontinuation should be considered.
Contudo, o risco de discinésia tardia aumenta com a exposição a longo prazo e, por isso, se aparecerem num doente a ser tratado com olanzapina sinais ou sintomas de discinésia tardia, deve considerar- se a redução da dose ou a descontinuação.
As with other antipsychotics, it is recommended that blood pressure is measured periodically in patients over 65 years.
Tal como com qualquer outro antipsicótico, recomenda- se que a pressão arterial seja medida regularmente em doentes com mais de 65 anos de idade.
Studies in patients aged 13-17 years showed various adverse reactions, including weight gain, changes in metabolic parameters and increases in prolactin levels.
Estudos com doentes com idades compreendidas entre os 13 e os 17 anos mostraram diversas reacções adversas, incluindo aumento de peso, alterações de parâmetros metabólicos e aumento dos níveis de prolactina.
Use in elderly patients (> 75 years) No information on the use of ZYPADHERA in patients > 75 years is available.
Utilização em idosos (> 75 anos) Não estão disponíveis informações sobre a utilização de ZYPADHERA em doentes > 75 anos.
Due to biochemical and physiological modification and reduction of muscular mass, this formulation is not recommended to be started in this sub-group of patients.
Devido à alteração bioquímica e fisiológica e à redução da massa muscular, não se recomenda a utilização desta apresentação neste subgrupo de doentes.
Caution should be exercised in patients who receive medicinal products that can induce hypotension or sedation.
Devem tomar- se precauções em doentes tratados com medicamentos que possam causar hipotensão arterial ou sedação.
Potential interactions affecting olanzapine Since olanzapine is metabolised by CYP1A2, substances that can specifically induce or inhibit this isoenzyme may affect the pharmacokinetics of olanzapine.
Interacções potenciais que afectam a olanzapina Uma vez que a olanzapina é metabolizada pelo CYP1A2, as substâncias que especificamente podem 7 induzir ou inibir esta isoenzima podem afectar a farmacocinética da olanzapina.
7 mostly CYP2D6 pathway), warfarin (CYP2C9), theophylline (CYP1A2) or diazepam (CYP3A4 and 2C19).
Assim, não se espera nenhuma interacção especial, tal como comprovado nos estudos in vivo, onde não se encontrou uma inibição do metabolismo das seguintes substâncias activas: antidepressivos tricíclicos (representando maioritariamente a via CYP2D6), varfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) ou diazepam (CYP3A4 e 2C19).
General CNS activity Caution should be exercised in patients who consume alcohol or receive medicinal products that can cause central nervous system depression.
Actividade geral no SNC Aconselha- se precaução quando for administrada em combinação com outros medicamentos que possam causar depressão do SNC e com álcool.
The concomitant use of olanzapine with anti-Parkinsonian medicinal products in patients with Parkinson's disease and dementia is not recommended (see section 4.4).
Não se recomenda a administração concomitante de olanzapina e de medicamentos anti- parkinsónicos em doentes com doença de Parkinson e demência (ver secção 4. 4).
In a study of oral olanzapine in breast-feeding, healthy women, olanzapine was excreted in breast milk.
8 Num estudo com olanzapina oral efectuado em mulheres saudáveis a amamentar, a olanzapina foi excretada no leite materno.
Patients should be advised not to breast-feed an infant if they are taking olanzapine.
As doentes devem ser avisadas para não amamentarem, no caso de estarem a tomar olanzapina.
As olanzapine may cause somnolence and dizziness, patients should be cautioned about operating machinery, including motor vehicles.
Devido ao facto de a olanzapina poder causar sonolência e vertigem, os doentes devem ser advertidos quando operarem com máquinas, incluindo veículos a motor.
Patients should be advised not to drive or operate machinery for the remainder of the day after each injection due to the possibility of a post-injection syndrome event leading to symptoms consistent with olanzapine overdose (see section 4.4).
Os doentes devem ser aconselhados a não conduzir ou operar máquinas durante o resto do dia após cada injecção devido à possibilidade de ocorrer um acontecimento de síndrome pós- injecção, o qual conduz a sintomas indicativos de sobredosagem com olanzapina (ver secção 4. 4).
Post-injection syndrome events have occurred with ZYPADHERA leading to symptoms consistent with olanzapine overdose (see sections 4.2 and 4.4).
Registaram- se com ZYPADHERA acontecimentos de síndrome pós- injecção com sintomas consistentes com a sobredosagem com olanzapina (ver secção 4. 4).
Clinical signs and symptoms included symptoms of sedation (ranging from mild in severity up to coma) and/ or delirium (including confusion, disorientation, agitation, anxiety and other cognitive impairment).
Os sinais e sintomas clínicos incluíram sintomas de sedação (desde uma gravidade ligeira até coma) e/ ou delírio (incluindo confusão, desorientação, agitação, ansiedade e outras alterações cognitivas).
Other symptoms noted include extrapyramidal symptoms, dysarthria, ataxia, aggression, dizziness, weakness, hypertension and convulsion.
Outros sintomas observados incluíram sintomas extrapiramidais, disartria, ataxia, agressão, tonturas, fraqueza, hipertensão arterial e convulsões.
Other adverse reactions observed in patients treated with ZYPADHERA were similar to those seen with oral olanzapine.
Outras reacções adversas observadas em doentes tratados com ZYPADHERA foram semelhantes às observadas com a olanzapina oral.
8 sedation (ZYPADHERA 8.2%, placebo 2.0%).
Nos ensaios clínicos de ZYPADHERA, a única reacção adversa notificada com uma taxa significativa estatisticamente superior à do grupo do placebo foi a sedação (ZYPADHERA 8, 2%, placebo 2, 0%).
Among all ZYPADHERA treated patients, sedation was reported by 4.7% of patients.
Entre todos os doentes tratados com ZYPADHERA, foi notificada sedação por 4, 7% dos doentes.
In clinical trials with ZYPADHERA the incidence of injection site related adverse events was approximately 8%.
Em ensaios clínicos com ZYPADHERA, a incidência de acontecimentos adversos relacionados com o local da injecção foi aproximadamente de 8%.
The most commonly reported injection site related adverse event was pain (5%); some other injection site adverse events reported were (in decreasing frequency): nodule type reactions, erythema type reactions, non-specific injection site reactions, irritation, oedema type reactions, bruising, haemorrhage, and anesthesia.
O acontecimento adverso relacionado com o local de injecção notificado com mais frequência foi dor (5%); Alguns outros acontecimentos adversos notificados relacionados com o local de injecção foram (frequência decrescente): reacções tipo nodular, reacções tipo eritema, reacções não específicas no local de injecção, irritação, reacções tipo edema, hematomas, hemorragia e anestesia.
These events occurred in about 0.1 to 1.1% of patients.
Estes acontecimentos ocorreram em cerca de 0, 1% a 1, 1% de doentes.
The undesirable effects listed below have been observed following administration of oral olanzapine but may occur following administration of ZYPADHERA.
Os efeitos indesejáveis abaixo indicados foram observados após a administração de olanzapina oral, mas podem ocorrer após a administração de ZYPADHERA.
Adults The most frequently (seen in ≥ 1% of patients) reported adverse reactions associated with the use of olanzapine in clinical trials were somnolence, weight gain, eosinophilia, elevated prolactin, cholesterol, glucose and triglyceride levels (see section 4.4), glucosuria, increased appetite, dizziness, akathisia, parkinsonism (see section 4.4), dyskinesia, orthostatic hypotension, anticholinergic effects, transient asymptomatic elevations of hepatic transaminases (see section 4.4), rash, asthenia, fatigue and oedema.
Adultos As reacções adversas mais frequentes (observadas em ≥ 1% dos doentes) associadas com o uso da olanzapina em ensaios clínicos foram sonolência, aumento de peso, eosinofilia, elevação dos níveis de prolactina, colesterol, glucose e triglicéridos (ver secção 4. 4), glucosúria, aumento do apetite, vertigens, acatísia, parkinsonismo (ver secção 4. 4), discinésia, hipotensão ortostática, efeitos anticolinérgicos, elevações transitórias e assintomáticas das transaminases hepáticas (ver secção 4. 4), exantema, astenia, fadiga e edema.
The following table lists the adverse reactions and laboratory investigations observed from spontaneous reporting and in clinical trials.
9 A tabela que se segue indica as reacções adversas e investigações laboratoriais observadas em relatórios espontâneos e em ensaios clínicos.
Very common (≥ 10%), common (≥ 1% and < 10%), uncommon (≥ 0.1% and < 1%), rare (≥ 0.01% and < 0.1%), very rare (< 0.01%), not known (cannot be estimated from the data available).
Muito frequentes (≥ 10%), frequentes (≥ 1% e < 10%), pouco frequentes (≥ 0, 1% e < 1%), raros (≥ 0, 01% e < 0, 1%), muito raros (< 0, 01%), desconhecidos (não puderam ser estimadas a partir dos dados disponíveis).
Cardiac disorders
Vasculopatias
Ventricular tachycardia/ fibrillation, sudden death (see section 4.4)
Taquicardia ventricular/ fibri - lhação e morte súbita (ver secção 4. 4)
Musculoskeletal and connective tissue disorders Rhabdomyolysis Renal and urinary disorders Urinary hesitation Reproductive system and breast disorders Priapism General disorders and administration site conditions Asthenia Fatigue Oedema Investigations Elevated plasma prolactin levels8 1
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Rabdomiólise Afecções renais e urinárias Hesitação urinária Doenças do sistema reprodutivo e da mama Priapismo Perturbações gerais e alterações no local de administração Astenia Fadiga Edema Exames complementares de diagnóstico Elevação dos níveis de 8
High creatine phosphokinase Increased total bilirubin
Aumento da fosfatase
Increased alkaine phosphatase
fosfoquinase Aumento da bilirrubina total
Clinically significant weight gain was observed across all baseline Body Mass Index (BMI) categories.
Observou- se um aumento de peso clinicamente significativo em todos os níveis de base de todas as categorias de Índice de Massa Corporal (IMC).
Weight gain ≥ 7% of baseline body weight was very common and ≥ 15% of baseline body weight was common.
Foi muito frequente o aumento de peso ≥ 7% do peso corporal basal e foi frequente o aumento de ≥ 15% do peso corporal basal.
Patients gaining ≥ 25% of their baseline body weight with long-term exposure were very common.
Observou- se de forma muito frequente um aumento ≥ 25% do peso corporal basal com a exposição a longo- prazo.
Changes in total fasting cholesterol levels from borderline at baseline (≥ 5.17 - < 6.2 mmol) to high (≥ 6.2 mmol) were very common.
Foram muito frequentes as alterações nos níveis de colesterol total em jejum a partir de valores próximos do limite no início (≥ 5, 17 - < 6, 2 mmol/ l) até valores elevados (≥ 6, 2 mmol/ l).
10 4 Observed for fasting normal levels at baseline (< 5.56 mmol/ l) which increased to high (≥ 7 mmol/ l).
4 Observado para níveis basais normais em jejum (< 5, 56 mmol/ l) que aumentaram para elevados (≥ 7 mmol/ l).
Changes in fasting glucose from borderline at baseline (≥ 5.56 - < 7 mmol/ l) to high (≥ 7 mmol/ l) were very common.
Foram muito frequentes as alterações nos níveis de glucose em jejum a partir de valores próximos do limite no início (≥ 5, 56 - < 7 mmol/ l) até valores elevados (≥ 7 mmol/ l).
Changes in fasting triglycerides from borderline at baseline (≥ 1.69 mmol/ l - < 2.26 mmol/ l) to high (≥ 2.26 mmol/ l) were very common.
Foram muito frequentes as alterações nos valores dos triglicéridos em jejum a partir de valores próximos do limite no início (≥ 1, 69 mmol/ l - < 2, 26 mmol/ l) até valores elevados (≥ 2, 26 mmol/ l).
6 In clinical trials, the incidence of parkinsonism and dystonia in olanzapine-treated patients was numerically higher, but not statistically significantly different from placebo.
6 Em ensaios clínicos, a incidência de parkinsonismo e distonia em doentes tratados com olanzapina foi numericamente mais elevada, mas a diferença não foi estatisticamente significativa em relação ao placebo.
In the absence of detailed information on the pre-existing history of individual acute and tardive extrapyramidal movement disorders, it can not be concluded at present that olanzapine produces less tardive dyskinesia and/ or other tardive extrapyramidal syndromes.
Na ausência de informação detalhada de história individual pré- existente de distúrbios de movimentos extrapiramidais agudos e tardios, não se pode concluir presentemente que a olanzapina produza menos discinésia tardia e/ ou outros síndromes extrapiramidais tardios.
7 Acute symptoms such as sweating, insomnia, tremor, anxiety, nausea and vomiting have been reported when olanzapine is stopped abruptly.
11 7 Foram notificados sintomas agudos, tais como sudação, insónia, tremor, ansiedade, náuseas ou vómitos quando se interrompeu abruptamente a olanzapina.
8 Associated clinical manifestations (e. g., gynaecomastia, galactorrhoea, and breast enlargement) were rare.
8 Foram raras as manifestações clínicas associadas (ex. ginecomastia, galactorreia e hipertrofia mamária).
Long-term exposure (at least 48 weeks) The proportion of patients who had adverse, clinically significant changes in weight gain, glucose, total/ LDL/ HDL cholesterol or triglycerides increased over time.
Exposição a longo prazo (pelo menos 48 semanas) A proporção de doentes que apresentaram alterações adversas, clinicamente significativas no aumento de peso, glucose, colesterol total/ LDL/ HDL ou aumento de triglicéridos aumentou ao longo do tempo.
In adult patients who completed 9-12 months of therapy, the rate of increase in mean blood glucose slowed after approximately 4-6 months.
Em doentes adultos que completaram 9- 12 meses de terapêutica, a taxa de aumento na glucose média no sangue abrandou após 4- 6 meses aproximadamente.
Additional information on special populations In clinical trials in elderly patients with dementia, olanzapine treatment was associated with a higher incidence of death and cerebrovascular adverse reactions compared to placebo (see also section 4.4).
Informação adicional sobre populações especiais Em ensaios clínicos em doentes idosos com demência, o tratamento com olanzapina foi associado a um aumento do número de casos de morte e de acontecimentos adversos cerebrovasculares em comparação com placebo (ver também 4. 4).
Very common adverse reactions associated with the use of olanzapine in this patient group were abnormal gait and falls.
Os efeitos adversos muito frequentes associados com o uso da olanzapina neste grupo de doentes foram perturbações na marcha e quedas.
Pneumonia, increased body temperature, lethargy, erythema, visual hallucinations and urinary incontinence were observed commonly.
Foram observados frequentemente pneumonia, aumento da temperatura corporal, letargia, eritema, alucinações visuais e incontinência urinária.
In clinical trials in patients with drug-induced (dopamine agonist) psychosis associated with Parkinson’ s disease, worsening of Parkinsonian symptomatology and hallucinations were reported very commonly and more frequently than with placebo.
Em ensaios clínicos em doentes com psicose induzida por um fármaco (agonista da dopamina), associada com a doença de Parkinson, um agravamento da sintomatologia parkinsónica e alucinações foram notificados muito frequentemente e com maior frequência do que com placebo.
In one clinical trial in patients with bipolar mania, valproate combination therapy with olanzapine resulted in an incidence of neutropenia of 4.1%; a potential contributing factor could be high plasma valproate levels.
Num único ensaio clínico em doentes com mania bipolar, a terapêutica de combinação de valproato com olanzapina resultou numa incidência de neutropenia de 4, 1%; um factor potencial poderá ter sido os níveis elevados de valproato no plasma.
Speech disorder was also reported commonly.
Alterações do discurso também foram frequentemente notificadas.
During treatment with olanzapine in combination with lithium or divalproex, an increase of ≥ 7% from baseline body weight occurred in 17.4% of patients during acute treatment (up to 6 weeks).
Durante o tratamento com olanzapina em combinação com lítio ou divalproato, ocorreu um aumento ≥7% do peso corporal de base em 17, 4% dos doentes durante o tratamento agudo (até 6 semanas).
Although no clinical studies designed to compare adolescents to adults have been conducted, data from the adolescent trials were compared to those of the adult trials.
Embora não tenham sido realizados estudos clínicos para comparação de adolescentes e adultos, os dados dos ensaios com adolescentes foram comparados com os dos ensaios com adultos.
The following table summarises the adverse reactions reported with a greater frequency in adolescent patients (aged 13-17 years) than in adult patients or adverse reactions only identified during short-term clinical trials in adolescent patients.
A tabela que se segue resume as reacções adversas notificadas com maior frequência por doentes adolescentes (13- 17 anos) do que por doentes adultos, bem como as reacções adversas notificadas apenas em ensaios clínicos com adolescentes.
The
Um aumento de peso clinicamente significativo (≥ 7%) parece ocorrer com maior frequência na população adolescente comparada com os adultos com exposições comparáveis.
11 magnitude of weight gain and the proportion of adolescent patients who had clinically significant weight gain were greater with long-term exposure (at least 24 weeks) than with short-term exposure.
A magnitude do aumento de peso e a proporção de doentes adolescentes que tiveram um aumento de peso clinicamente significativo foi maior com exposições a longo prazo (pelo menos 24 semanas) do que aqueles com exposições a curto prazo.
Metabolism and nutrition disorders Very common:
12 Doenças do metabolismo e da nutrição Muito frequentes:
Sedation (including: hypersomnia, lethargy, somnolence).
Aumento dos níveis de colesterol11 Doenças do sistema nervoso Muito frequentes: sedação (incluindo hipersónia, letargia, sonolência).
Investigations Very common:
Afecções hepatobiliares Muito frequentes: elevações das transaminases hepáticas (ALT/ AST; ver secção 4. 4).
9 Weight gain ≥ 7% of baseline body weight (kg) was very common and ≥ 15% of baseline body weight was common.
Exames complementares de diagnóstico Muito frequentes: diminuição da bilirrubina total, elevação da GGT, elevação dos níveis de prolactina no plasma12 9 Um aumento de peso ≥ 7% do peso corporal basal (kg) foi muito frequente e ≥ 15% do peso corporal basal foi frequente.
With long-term exposure (at least 24 weeks), approximately half of adolescent patients gained ≥ 15% and almost a third gained ≥ 25% of their baseline body weight.
Com a exposição a longo prazo (pelo menos 24 semanas), aproximadamente metade dos adolescentes aumentaram ≥ 15% e quase um terço teve um aumento ≥ 25% do seu peso corporal no início.
Among adolescent patients, mean weight gain was greatest in patients who were overweight or obese at baseline.
Entre os doentes adolescentes, a média do aumento de peso foi superior nos doentes que no início tinham excesso de peso ou eram obesos.
If signs and symptoms of overdose consistent with post injection syndrome are observed, appropriate supportive measures should be taken (see section 4.4).
Se forem observados sinais e sintomas de sobredosagem indicativos de síndrome pós- injecção, devem tomar- se as medidas de suporte apropriadas (ver secção 4. 4).
While overdose is less likely with parenteral than oral medication, reference information for oral olanzapine overdose is presented below:
Embora a sobredosagem seja menos provável com a medicação parentérica do que com a medicação oral, apresenta- se a seguir a informação de referência para a sobredosagem com olanzapina oral:
Fatal outcomes have been reported for acute oral overdoses as low as 450 mg but survival has also been reported following acute overdose of approximately 2 g of oral olanzapine.
Foram notificados casos fatais de sobredosagens agudas tão baixas como 450 mg, mas também foram notificados casos de sobrevivência com sobredosagens agudas de aproximadamente 2 g de olanzapina oral.
Symptomatic treatment and monitoring of vital organ function should be instituted according to clinical presentation, including treatment of hypotension
Deve ser instituído um tratamento sintomático e monitorização das funções vitais de acordo com a situação clínica, com tratamento da hipotensão e do colapso circulatório e suporte da função respiratória.
Close medical supervision and monitoring should continue until the patient recovers.
13 Deve manter- se uma vigilância e monitorização clínica apertada até que o doente recupere.
Pharmacotherapeutic group: diazepines, oxazepines and thiazepines, ATC code N05A H03.
Grupo Farmacoterapêutico: antipsicótico, código ATC N05A H03.
Olanzapine is an antipsychotic, antimanic and mood stabilising agent that demonstrates a broad pharmacologic profile across a number of receptor systems.
A olanzapina é um agente antipsicótico, antimaníaco e estabilizador do humor que demonstra um perfil farmacológico alargado através de vários tipos de sistemas de receptores.
In preclinical studies, olanzapine exhibited a range of receptor affinities (Ki; < 100 nM) for serotonin 5-HT2A/ 2C, 5-HT3, 5-HT6; dopamine D1, D2, D3, D4, D5; cholinergic muscarinic receptors m1-m5; α -1 adrenergic; and histamine H1 receptors.
Em estudos pré- clínicos, a olanzapina exibiu uma gama de afinidades aos receptores (Ki; < 100 nM) para a serotonina 5- HT2A/ C, 5- HT3, 5- HT6; dopamina D1, D2, D3, D4, D5; receptores colinérgicos muscarínicos m1- m5; α1 adrenérgicos e receptores histamínicos H1.
Animal behavioural studies with olanzapine indicated 5HT, dopamine, and cholinergic antagonism, consistent with the receptor-binding profile.
Estudos de comportamento em animais com olanzapina indicaram que o antagonismo aos receptores 5HT, dopamina e colinérgicos, é consistente com o perfil de ligação aos receptores.
Olanzapine demonstrated a greater in-vitro affinity for serotonin 5-HT2 than dopamine D2 receptors and greater 5-HT2 than D2 activity in vivo, models.
A olanzapina demonstrou uma maior afinidade in vitro para os receptores da serotonina 5HT2 do que para os receptores da dopamina D2 e maior para a actividade nos modelos in vivo para os 5HT2 do que para os D2.
Olanzapine reduced a conditioned avoidance response, a test indicative of antipsychotic activity, at doses below those producing catalepsy, an effect indicative of motor side-effects.
A olanzapina reduziu a resposta de evitamento condicionada, um teste indicativo de actividade antipsicótica, em doses inferiores ás que produzem catalépsia, que é um efeito indicativo de efeitos secundários motores.
The effectiveness of ZYPADHERA in the treatment and maintenance treatment of schizophrenia is consistent with the established effectiveness of the oral formulation of olanzapine.
A eficácia de ZYPADHERA no tratamento e na terapêutica de manutenção da esquizofrenia é consistente com a eficácia estabelecida para a apresentação oral de olanzapina.
In a Positron Emission Tomography (PET) study in patients treated with ZYPADHERA (300 mg/ 4 weeks), mean D2 receptor occupancy was 60% or higher at the end of a 6 month period, a level consistent with that found during treatment with oral olanzapine.
Num estudo por Tomografia de Emissão Positrão (PET) em doentes tratados com ZYPADHERA (300 mg/ 4 semanas), a ocupação média dos receptores D2 foi em média de 60% ou mais no final de um período de 6 meses, um nível consistente com o que foi observado no tratamento com olanzapina oral.
A total of 1469 patients with schizophrenia were included in 2 pivotal trials:
Foram incluídos 1. 469 doentes com esquizofrenia em 2 ensaios principais:
The first, an 8-week, placebo controlled trial conducted in adult patients (n=404) who were experiencing acute psychotic symptoms.
O primeiro foi um ensaio de 8 semanas, controlado com placebo com doentes adultos (n=404) com sintomas psicóticos agudos.
Patients were randomized to receive injections of ZYPADHERA 405 mg every 4 weeks, 300 mg every 2 weeks, 210 mg every 2 weeks, or placebo every 2 weeks.
Os doentes eram aleatorizados para tratamento com injecções de ZYPADHERA 405 mg de 4 em 4 semanas, 300 mg de 2 em 2 semanas, 210 mg de 2 em 2 semanas ou placebo de 2 em 2 semanas.
No oral antipsychotic supplementation was allowed.
Não era permitida terapêutica suplementar com antipsicóticos orais.
Total Positive and Negative Symptom Scores (PANSS) showed significant improvement from baseline (baseline mean Total PANSS Score 101) to endpoint (mean changes -22.57, -26.32, -22.49 respectively) with each dose of ZYPADHERA (405 mg every 4 weeks, 300 mg every 2 weeks, and 210 mg every 2 weeks) as compared to placebo (mean change -8.51).
A pontuação total dos sintomas positivos e negativos (PANSS) mostrou uma melhoria significativa em relação aos valores basais (média da pontuação total da PANSS na linha de base 101) no ponto final (variações médias - 22, 57, - 26, 32, - 22, 49 respectivamente) com cada uma das doses de ZYPADHERA (405 mg de 4 em 4 semanas, 300 mg de 2 em 2 semanas, 210 mg de 2 em 2 semanas) em comparação com o placebo (variação média - 8, 51).
Visitwise mean change from baseline to endpoint in PANSS Total score indicated that by Day 3, patients in the 300 mg/ 2 weeks and 405 mg/ 4 weeks treatment groups had statistically significantly greater reductions in PANSS Total score compared to placebo (-8.6, -8.2, and -5.2, respectively).
A variação média por visita entre a linha de base e o ponto final na pontuação total da PANSS mostrava que no Dia 3, os doentes tratados com 300 mg/ 2 semanas e 405 mg/ 4 semanas registavam reduções estatística e significativamente maiores da pontuação total da PANSS do que os doentes tratados com placebo (respectivamente - 8, 6, - 8, 2 e - 5, 2).
All 3 ZYPADHERA treatment groups showed statistically significantly greater improvement than placebo beginning by end of Week 1.
Os 3 grupos de tratamento de ZYPADHERA mostraram uma melhoria estatística e significativamente superior ao placebo a partir do final da primeira semana.
These results support efficacy for ZYPADHERA over 8 weeks of treatment and a drug effect that was observed as early as 1 week after starting treatment with ZYPADHERA.
Estes resultados demonstram a eficácia de ZYPADHERA durante 8 semanas de tratamento e um efeito farmacológico observado logo a partir da primeira semana após o início do tratamento com ZYPADHERA.
The second, a long term study in clinically stable patients (n=1065) (baseline mean Total PANSS Score 54.33 to 57.75) who were initially treated with oral olanzapine for 4 to 8 weeks and then switched to continue on oral olanzapine or to ZYPADHERA for 24 weeks.
O segundo foi um estudo de longo prazo em doentes clinicamente estáveis (n=1065) (pontuação total média da PANSS na linha de base entre 54, 33 e 57, 75) inicialmente tratados com olanzapina oral durante 4 a 8 semanas, que depois continuavam o tratamento com olanzapina oral ou passavam para ZYPADHERA durante 24 semanas.
No oral antipsychotic supplementation was allowed.
Não era permitida terapêutica suplementar com um antipsicótico oral.
ZYPADHERA treatment groups of 150 mg and 300 mg given every 2 weeks (doses pooled for analysis) and 405 mg given every 4 weeks were non inferior to the combined doses of 10, 15 and 20 mg of oral olanzapine (doses pooled for analysis) as measured by rates of
Os grupos de tratamento com ZYPADHERA 150 mg e 300 mg de 2 em 2 semanas (as doses
13 exacerbation of symptoms of schizophrenia (respective exacerbation rates, 10%, 10% 7%).
14 foram combinadas para efeitos de análise) e 405 mg de 4 em 4 semanas, não eram inferiores às doses combinadas de 10, 15 e 20 mg de olanzapina oral (doses combinadas para efeitos de análise), conforme avaliado pelas taxas de exacerbação dos sintomas de esquizofrenia (taxas de exacerbação de 10%, 10% e 7%, respectivamente).
Exacerbation was measured by worsening of items on the PANSS derived BPRS Positive scale and hospitalization due to worsening of positive psychotic symptoms.
A exacerbação era avaliada através do agravamento dos itens da escala Positiva BPRS derivada da PANSS e da hospitalização decorrente do agravamento dos sintomas psicóticos positivos.
The combined 150 mg and 300 mg/ 2 week treatment group was non inferior to the 405 mg/ 4 week treatment group (exacerbation rates 10% for each group) at 24 weeks after randomisation.
Os resultados combinados do grupo de tratamento de 150 mg e 300 mg/ 2 semanas não foram inferiores aos do grupo de tratamento de 405 mg/ 4 semanas (taxas de exacerbação de 10% para cada grupo) ao fim de 24 semanas após a aleatorização.
Paediatric population ZYPADHERA has not been studied in the paediatric population.
População pediátrica ZYPADHERA não foi estudado na população pediátrica.
The experience in adolescents (ages 13 to 17 years) is limited to short term oral olanzapine efficacy data in schizophrenia (6 weeks) and mania associated with bipolar I disorder (3 weeks), involving less than 200 adolescents.
A experiência com adolescentes (entre os 13 e os 17 anos de idade) está limitada aos dados de eficácia a curto prazo no tratamento da esquizofrenia (6 semanas) e da mania associada à perturbação bipolar I (3 semanas), com a participação de menos de 200 adolescentes.
Oral olanzapine was used as a flexible dose starting with 2.5 and ranging up to 20 mg/ day.
A olanzapina oral foi utilizada em dose flexível, a partir de 2, 5 mg/ dia e até 20 mg/ dia.
During treatment with oral olanzapine, adolescents gained significantly more weight compared with adults.
Durante o tratamento com olanzapina oral, os adolescentes registaram um aumento de peso significativamente maior do que os adultos.
The magnitude of changes in fasting total cholesterol, LDL cholesterol, triglycerides, and prolactin (see sections 4.4 and 4.8) were greater in adolescents than in adults.
A magnitude das alterações em jejum no colesterol total, colesterol LDL, triglicéridos e prolactina (ver secções 4. 4 e 4. 8) foi maior nos adolescentes do que nos adultos.
There are no data on maintenance of effect and limited data on long term safety (see sections 4.4 and 4.8).
Não há dados sobre a manutenção do efeito, e há dados limitados sobre a segurança a longo prazo (ver secções 4. 4 e 4. 8).
Olanzapine is metabolised in the liver by conjugative and oxidative pathways.
A olanzapina é metabolizada no fígado, pelas vias conjugativa e oxidativa.
The major circulating metabolite is the 10-N-glucuronide.
O principal metabolito circulante é o 10- N- glucuronido.
Cytochromes P450-CYP1A2 and P450-CYP2D6 contribute to the formation of the N-desmethyl and 2-hydroxymethyl metabolites; both exhibited significantly less in vivo pharmacological activity than olanzapine in animal studies.
Os citocromos P450- CYP1A2 e P450- CYP2D6 contribuem para a formação dos metabolitos N- desmetil e 2- hidroximetil, ambos exibindo significativamente menos actividade farmacológica in vivo do que a olanzapina em estudos animais.
The predominant pharmacologic activity is from the parent, olanzapine.
A actividade farmacológica predominante é a da olanzapina.
After a single IM injection with ZYPADHERA the slow dissolution of the olanzapine pamoate salt in muscle tissue begins immediately and provides a slow continuous release of olanzapine for more than four weeks.
Após uma injecção única por via intramuscular (IM) de ZYPADHERA, inicia- se imediatamente a lenta dissolução dos sais de pamoato de olanzapina no tecido muscular, o que permite uma libertação prolongada de olanzapina durante mais de quatro semanas.
The release becomes diminishingly smaller within eight to twelve weeks.
A libertação torna- se visivelmente menor ao fim de oito a doze semanas.
Antipsychotic supplementation is not required at the initiation of ZYPADHERA treatment (see section 4.2).
Não é necessária terapêutica antipsicótica suplementar no início do tratamento com ZYPADHERA (ver secção 4. 2).
The combination of the release profile and the dosage regimen (IM injection every two or four weeks) result in sustained olanzapine plasma concentrations.
A combinação do perfil de libertação com o regime posológico (injecção IM de duas em duas ou quatro em quatro semanas) resulta na manutenção das concentrações de olanzapina no plasma.
Plasma concentrations remain measurable for several months after each ZYPADHERA injection.
As concentrações no plasma mantêm- se mensuráveis durante vários meses após cada injecção de ZYPADHERA.
The half-life of olanzapine after ZYPADHERA is 30 days compared to 30 hours following oral administration.
A semivida da olanzapina após a injecção de ZYPADHERA é de 30 dias, comparativamente com 30 horas após a administração oral.
The absorption and elimination are complete approximately six to eight months after the last injection.
A absorção e a eliminação terminam cerca de seis a oito meses após a última injecção.
Oral olanzapine is rapidly distributed.
A olanzapina oral tem uma distribuição rápida.
The plasma protein binding of olanzapine is about 93% over the concentration range of 7 to about 1000 ng/ mL.
A ligação às proteínas plasmáticas da olanzapina é de cerca de 93% sobre o intervalo de concentração de 7 até cerca de 1. 000 ng/ ml.
In plasma, olanzapine is bound to albumin and α 1-acid glycoprotein.
No plasma a olanzapina liga- se predominantemente à albumina e à α1 - glicoproteína ácida.
Olanzapine plasma clearance after oral olanzapine is lower in females (18.9 l/ hr) versus males (27.3 l/ hr), and in non-smokers (18.6 l/ hr) versus smokers (27.7 l/ hr).
A depuração de olanzapina oral do plasma é mais prolongada em indivíduos do sexo feminino (18, 9 l/ h) do que em indivíduos do sexo masculino (27, 3 l/ h), e também mais prolongada em indivíduos não fumadores (18, 6 l/ h) do que em fumadores (27, 7 l/ h).
Similar pharmacokinetic differences between males and females and smokers and nonsmokers were observed in ZYPADHERA clinical trials.
Foram observadas diferenças farmacocinéticas semelhantes entre indivíduos do sexo masculino e feminino e entre fumadores e não- fumadores nos ensaios clínicos de ZYPADHERA.
However, the magnitude of the impact of gender, or smoking on olanzapine clearance is small in comparison to the overall variability between individuals.
Contudo, a importância do impacto da idade, sexo ou do tabaco na depuração da olanzapina é pequena em comparação com a variabilidade geral entre indivíduos.
After repeated IM injections with 150 to 300 mg ZYPADHERA every two weeks, the 10th to 90th percentile of steady-state plasma concentrations of olanzapine were between 4.2 and 73.2 ng/ ml.
Após várias injecções por via intramuscular com 150 a 300 mg de ZYPADHERA de duas em duas semanas, o 10º a 90º percentil das concentrações estáveis no plasma situaram- se entre 4, 2 e 73, 2 ng/ ml.
The plasma concentrations of olanzapine observed across the dose range of 150mg every 4 weeks to 300mg every 2 weeks illustrate increased systemic olanzapine exposure with increased ZYPADHERA doses.
Nos primeiros três meses de tratamento com
During the initial three months of treatment with ZYPADHERA, accumulation of olanzapine was observed but there was no additional accumulation during long-term use (12 months) in patients who were injected with up to 300 mg every two weeks.
15 ZYPADHERA, observou- se uma acumulação de olanzapina, mas não houve acumulação adicional durante o uso a longo prazo (12 meses) em doentes que fizeram até 300 mg injectáveis cada 2 semanas.
No specific investigations have been conducted in the elderly with ZYPADHERA.
Não foram realizados estudos específicos de ZYPADHERA com doentes idosos.
In healthy elderly (65 and over) versus non-elderly subjects, the mean elimination half-life was prolonged (51.8 versus
Embora não se recomende o tratamento com ZYPADHERA em doentes idosos, a menos que tenha sido determinado um regime posológico bem tolerado e eficaz com olanzapina oral, em idosos saudáveis com 65 anos ou mais comparativamente com indivíduos não idosos, a semivida média de eliminação foi prolongada (51, 8 versus 33, 8 horas) e a depuração foi menor (17, 5 versus 18. 2 l/ hr).
The pharmacokinetic variability observed in the elderly is within the range for the non-elderly.
A variabilidade farmacocinética observada nos doentes idosos está dentro dos limites observados nos não- idosos.
In 44 patients with schizophrenia > 65 years of age, dosing from 5 to 20 mg/ day was not associated with any distinguishing profile of adverse events.
Em 44 doentes com esquizofrenia com > 65 anos de idade, doses de 5 a 20 mg/ dia não ficaram associadas a um perfil diferente de acontecimentos adversos.
In renally impaired patients (creatinine clearance < 10 ml/ min) versus healthy subjects, there was no significant difference in mean elimination half-life (37.7 versus 32.4 hours) or clearance (21.2 versus 25.0 l/ hr).
Em doentes com compromisso renal (depuração da creatinina < 10 ml/ min) versus indivíduos saudáveis, não houve diferença significativa na semivida de eliminação média (37, 7 versus 32, 4 h) ou depuração (21, 2 versus 25, 0 l/ h).
Although patients with renal impairment were not studied with ZYPADHERA, it is recommended that a well-tolerated and effective dosage regimen using oral olanzapine is established in patients with renal impairment before treatment with ZYPADHERA is initiated (see section 4.2).
Embora ZYPADHERA não tenha sido estudado em doentes com compromisso renal, recomenda- se que seja estabelecido um regime com olanzapina oral bem tolerado e eficaz antes de se iniciar o tratamento com ZYPADHERA (ver secção 4. 2).
In smoking subjects with mild hepatic dysfunction, mean elimination half-life (39.3 hours) of orally administered olanzapine was prolonged and clearance (18.0 l/ hr) was reduced analogous to non- smoking healthy subjects (48.8 hours and 14.1 l/ hr, respectively).
Em indivíduos fumadores com disfunção hepática ligeira, a semivida de eliminação média (39, 3 h) da olanzapina oral foi prolongada e a depuração (18, 0 l/ h) foi reduzida de modo análogo a indivíduos não fumadores saudáveis (48, 8 h e 14, 1 l/ h, respectivamente).
Although patients with hepatic impairment were not studied with ZYPADHERA, it is recommended that a well-tolerated and effective dosage regimen using oral olanzapine is established in patients with hepatic impairment before treatment with ZYPADHERA is initiated (see section 4.2).
Embora ZYPADHERA não tenha sido estudado em doentes com disfunção hepática, recomenda- se que seja estabelecido um regime com olanzapina oral bem tolerado e eficaz antes de se iniciar o tratamento com ZYPADHERA em doentes com compromisso hepática (ver secção 4. 2).
In a study of oral olanzapine given to Caucasians, Japanese, and Chinese subjects, there were no differences in the pharmacokinetic parameters among the three populations.
Num estudo com indivíduos caucasianos, japoneses e chineses, não houve diferenças nos parâmetros farmacocinéticos entre as três populações.
Preclinical safety studies were performed using olanzapine pamoate monohydrate.
Foram realizados estudos de segurança pré- clínica com olanzapina (sob a forma de pamoato monohidrato).
The main findings found in repeat-dose toxicity studies (rat, dog), in a 2-year rat carcinogenicity study, and in toxicity to reproduction studies (rat, rabbit) were limited to injection site reactions for which no NOAEL could be determined.
Os principais dados obtidos em estudos de toxicidade com dose repetida (ratos e cães), num estudo de carcinogenicidade em ratos com a duração de 2 anos, e num estudo de toxicidade reprodutiva (ratos e coelhos) limitaram- se a reacções no local da injecção, para as quais não foi possível determinar qualquer NOAEL.
No new toxic effect resulting from systemic exposure to olanzapine could be identified.
Não foi identificado qualquer novo efeito tóxico resultante da exposição sistémica à olanzapina.
However, systemic concentrations in these studies were generally less than that seen at effect levels in the oral studies; thus the information on oral olanzapine is provided below for reference.
Fornece- se por isso a informação sobre olanzapina oral para referência.
Acute (single-dose) toxicity Signs of oral toxicity in rodents were characteristic of potent antipsychotic compounds: hypoactivity, coma, tremors, clonic convulsions, salivation, and depressed weight gain.
Toxicidade aguda (dose única) Sinais de toxicidade oral observados em roedores foram uma característica dos compostos antipsicóticos potentes: hipoactividade, coma, tremores, convulsões clónicas, salivação e diminuição do aumento de peso.
Clinical signs included sedation, ataxia, tremors, increased heart rate, laboured respiration, miosis, and anorexia.
Os sinais clínicos incluíam sedação, ataxia, tremores, aumento da frequência cardíaca, respiração forçada, miose e anorexia.
Growth parameters were decreased at high doses.
Os parâmetros de crescimento foram diminuídos em doses altas.
Reversible effects consistent with elevated prolactin in rats included decreased weights of ovaries and uterus and morphologic changes in vaginal epithelium and in mammary gland.
Os efeitos reversíveis consistentes com a elevação da prolactina nos ratos incluíram diminuição do peso dos ovários e útero e alterações morfológicas no epitélio vaginal e na glândula
Haematologic toxicity:
16 mamária.
Reversible neutropenia, thrombocytopenia, or anaemia developed in a few dogs treated with 8 or 10 mg/ kg/ day (total olanzapine exposure [AUC] is 12- to 15-fold greater than that of a man given a 12 mg dose).
Desenvolveu- se neutropénia reversível, trombocitopénia ou anemia em alguns cães tratados com 8 ou 10 mg/ kg/ dia (a exposição total à olanzapina [AUC] é 12 a 15 vezes maior do que a do homem com uma dose de 12 mg).
In cytopenic dogs, there were no undesirable effects on progenitor and proliferating cells in the bone marrow.
Em cães citopénicos, não se verificaram efeitos indesejáveis nas células progenitoras e proliferativas da medula óssea.
15 Olanzapine had no teratogenic effects.
Toxicidade reprodutiva A olanzapina não apresenta efeitos teratogénicos.
Oestrous cycles were affected at doses of 1.1 mg/ kg (3 times the maximum human dose) and reproduction parameters were influenced in rats given 3 mg/ kg (9 times the maximum human dose).
Os ciclos de cio foram afectados com doses de 1, 1 mg/ kg (3 vezes a dose máxima no homem) e os parâmetros da reprodução foram influenciados em ratos que tomaram 3 mg/ kg (9 vezes a dose máxima no homem).
In the offspring of rats given olanzapine, delays in foetal development and transient decreases in offspring activity levels were seen.
Nos descendentes dos ratos que receberam olanzapina, foram observados atrasos no desenvolvimento fetal e diminuições transitórias nos níveis de actividade da descendência.
Mutagenicity Olanzapine was not mutagenic or clastogenic in a full range of standard tests, which included bacterial mutation tests and in vitro and oral in vivo mammalian tests.
Mutagenicidade A olanzapina não demonstrou actividade mutagénica ou clastogénica numa gama completa de testes padrão, os quais incluíram testes de mutação bacteriana e testes in vitro e in vivo em mamíferos.
Carcinogenicity Based on the results of oral studies in mice and rats, it was concluded that olanzapine is not carcinogenic.
Carcinogenicidade Concluiu- se, com base nos resultados dos estudos em ratinhos e ratos que a olanzapina não é carcinogénica.
Powder No excipients.
Sem excipientes.
Solvent Croscarmellose sodium Mannitol Polysorbate 80 Water for injections Hydrochloric acid (for pH adjustment) Sodium hydroxide (for pH adjustment)
Solvente Croscarmelose sódica Manitol Polissorbato 80 Água para preparações injectáveis Ácido clorídrico (para ajuste do pH) Hidróxido de sódio (para ajuste do pH)
After reconstitution in the vial:
Após reconstituição no frasco:
If the product is not used right away, it should be shaken vigorously to re-suspend.
Se o produto não for usado imediatamente, deverá ser agitado vigorosamente para que se forme nova suspensão.
Once withdrawn from vial into syringe, the suspension should be used immediately.
Uma vez retirada do frasco para injectáveis para a seringa, a suspensão deverá ser utilizada de imediato.
Chemical and physical stability of the suspension in the vials has been demonstrated for 24 hours at 20-25 °C.
A estabilidade química e física da suspensão nos frascos para injectáveis foi demonstrada durante 24 h a 20- 25 °C.
From a microbiological point of view, the product should be used immediately.
Se