qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In rats, embryofoetotoxicity (pregnancy loss, decreased foetal viability, decreased foetal body weights, increased frequency of skeletal variations) and postnatal developmental toxicity (decreased survival of pups) was observed at maternally toxic dosages.
Se for mais conveniente para os doentes, Kaletra 200/ 50 mg comprimidos pode também ser considerado isolado ou em associação com Kaletra 100/ 25 mg comprimidos, para atingir a dose recomendada.
The systemic exposure to lopinavir/ ritonavir at the maternal and developmental toxic dosages was lower than the intended therapeutic exposure in humans.
* A área de superfície corporal pode ser calculada de acordo com a seguinte equação:
Long-term carcinogenicity studies of lopinavir/ ritonavir in mice revealed a nongenotoxic, mitogenic induction of liver tumours, generally considered to have little relevance to human risk.
Kaletra não é recomendado para uso em crianças com menos de 2 anos de idade devido a dados insuficientes de segurança e eficácia (ver secção 5. 1).
Carcinogenicity studies in rats revealed no tumourigenic findings.
Efavirenz ou nevirapina
Lopinavir/ ritonavir was not found to be mutagenic or clastogenic in a battery of in vitro and in vivo assays including the Ames bacterial reverse mutation assay, the mouse lymphoma assay, the mouse micronucleus test and chromosomal aberration assays in human lymphocytes.
O quadro seguinte contém orientações posológicas para Kaletra 100/ 25 mg comprimidos com base na ASC quando administrado em crianças, em associação com efavirenz ou nevirapina.
PHARMACEUTICAL PARTICULARS
Área da Superfície Corporal
6.1 List of excipients
Número recomendado de
Tablet contents:
(m2)
Copovidone Sorbitan laurate Colloidal anhydrous silica Sodium stearyl fumarate
comprimidos 100/ 25 mg, duas vezes ao dia
Film-coating:
≥ 0, 5 a < 0, 8 ≥ 0, 8 a < 1, 2
Hypromellose Titanium dioxide Macrogols type 400 (Polyethylene glycol 400) Hydroxypropyl cellulose Talc Colloidal anhydrous silica Macrogols type 3350 (Polyethylene glycol 3350) Yellow ferric oxide E172 Polysorbate 80
2 comprimidos (200/ 50 mg) 3 comprimidos (300/ 75 mg)
62 6.2 Incompatibilities
≥ 1, 2 a < 1, 4 ≥ 1, 4
Not applicable.
4 comprimidos (400/ 100 mg) 5 comprimidos (500/ 125 mg)
6.3 Shelf life
Se for mais conveniente para os doentes, Kaletra 200/ 50 mg comprimidos pode também ser considerado isolado ou em associação com Kaletra 100/ 25 mg comprimidos, para atingir a dose recomendada.
3 years.
Kaletra não deve ser administrado nestes doentes (ver secção 4. 3).
6.4 Special precautions for storage
4. 3 Contra- indicações
This medicinal product does not require any special storage conditions.
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.
6.5 Nature and content of container
Doentes com insuficiência hepática grave.
Each bottle contains 120 tablets.
Kaletra contém lopinavir e ritonavir, que são ambos inibidores da isoforma CYP3A do citocromo P450.
Blisters consisting of PVC/ fluoropolymer foil.
Kaletra não deve ser administrado concomitantemente com fármacos que dependem grandemente da CYP3A para depuração e para os quais concentrações plasmáticas elevadas estão associadas a acontecimentos graves e/ ou potencialmente fatais.
Each pack contains 3 cartons (120 tablets).
Estes medicamentos incluem astemizol, terfenadina, midazolam oral (sobre precauções na administração por via parentérica de midazolam, ver secção 4. 5), triazolam, cisaprida, pimozida, amiodarona e alcalóides da cravagem do centeio (por ex. ergotamina, di - hidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) e vardenafil.
6.6 Special precautions for disposal
Preparações de plantas medicinais que contenham hipericão (Hypericum perforatum) não devem ser usadas enquanto se está a tomar lopinavir e ritonavir devido ao risco de ocorrer redução das concentrações plasmáticas e redução dos efeitos clínicos de lopinavir e ritonavir (ver secção 4. 5).
No special requirements.
4. 4 Advertências e precauções especiais de utilização
MARKETING AUTHORISATION HOLDER
Doentes com patologias subjacentes
Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL United Kingdom
Kaletra está contra- indicado em doentes com compromisso hepático grave (ver secção 4. 3).
MARKETING AUTHORISATION NUMBERS
Se existir evidência de agravamento da doença hepática nestes doentes, deve considerar- se a interrupção ou a suspensão do tratamento.
EU/ 1/ 01/ 172/ 004 EU/ 1/ 01/ 172/ 005
Dado que o lopinavir e ritonavir possuem elevada ligação às proteínas, é pouco provável que sejam significativamente removidos por hemodiálise ou diálise peritoneal.
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
Hemofilia: em doentes hemofílicos tipo A e B tratados com inibidores de protease foram notificados casos de aumento de hemorragia, incluindo aparecimento espontâneo de
Date of first authorisation:
77 hematomas e hemartroses.
20 March 2006
Em alguns doentes foi administrado adicionalmente factor VIII.
DATE OF REVISION OF THE TEXT
Aumento do teor lipídico
{MM/ YYYY}
Pancreatite
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
Aumentos consideráveis nos triglicéridos são um factor de risco para desenvolvimento de pancreatite.
Kaletra 100 mg/ 25 mg film-coated tablets
Os doentes que apresentam estes sinais ou sintomas devem ser avaliados e o tratamento com Kaletra suspenso, no caso de um diagnóstico de pancreatite (ver secção 4. 8).
QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION
Hiperglicemia
Each film-coated tablet contains 100 mg of lopinavir co-formulated with 25 mg of ritonavir as a pharmacokinetic enhancer.
Nalguns destes casos a hiperglicemia foi grave e por vezes foi também associada a cetoacidose.
For a full list of excipients, see section 6.1.
Redistribuição do tecido adiposo e alterações metabólicas
PHARMACEUTICAL FORM
O conhecimento sobre o mecanismo é incompleto.
Film-coated tablet
78 Síndrome de Reactivação Imunológica
Pale yellow debossed with [Abbott logo] and “ KC”.
Qualquer sintoma de inflamação deve ser avaliado e, quando necessário, instituído o tratamento.
CLINICAL PARTICULARS
Osteonecrose
4.1 Therapeutic indications
Prolongamento do intervalo PR
Kaletra is indicated for the treatment of HIV-1 infected children above the age of 2 years and adults, in combination with other antiretroviral agents.
Lopinavir/ ritonavir mostrou causar prolongamento do intervalo PR, modesto e assintomático, em alguns adultos saudáveis.
Most experience with Kaletra is derived from the use of the product in antiretroviral therapy naïve patients.
Kaletra contém lopinavir e ritonavir, que são ambos inibidores da isoforma CYP3A do P450.
Data in heavily pretreated protease inhibitor experienced patients are limited.
É provável que Kaletra aumente as concentrações plasmáticas dos medicamentos que são essencialmente metabolizados pela CYP3A.
There are limited data on salvage therapy on patients who have failed therapy with Kaletra.
Estes aumentos nas concentrações plasmáticas dos medicamentos administrados concomitantemente podem aumentar ou prolongar o seu efeito terapêutico e efeitos adversos (ver secções 4. 3 e 4. 5).
The choice of Kaletra to treat protease inhibitor experienced HIV-1 infected patients should be based on individual viral resistance testing and treatment history of patients (see sections 4.4 and 5.1).
Se for indicado tratamento com um inibidor da HMG- CoA reductase, recomenda- se a utilização de pravastatina ou fluvastatina (ver secção 4. 5).
4.2 Posology and method of administration
Nos estudos pré- clínicos foram descritos efeitos cardíacos com
Kaletra should be prescribed by physicians who are experienced in the treatment of HIV infection.
79 Kaletra; por conseguinte, os potenciais efeitos cardíacos de Kaletra não podem ser actualmente excluídos (ver secções 4. 8 e 5. 3).
Kaletra tablets should be swallowed whole and not chewed, broken or crushed.
A administração concomitante de Kaletra com rifampicina não é recomendada.
Adult and adolescent use: the recommended dosage of Kaletra tablets is two 200/ 50 mg tablets twice daily taken with or without food.
Não reduz o risco de transmissão do VIH por contacto sexual ou contaminação sanguínea.
Oral solution is available to patients who have difficulty swallowing.
Devem tomar- se precauções apropriadas.
Refer to the Summary of Product Characteristics for Kaletra oral solution for dosing instructions.
Os doentes tratados com Kaletra ainda podem desenvolver infecções ou outras doenças associadas ao VIH e SIDA.
Paediatric use (2 years of age and above): the adult dose of Kaletra tablets (400/ 100 mg twice daily) may be used in children 40 kg or greater or with a Body Surface Area (BSA)* greater than 1.4 m2.
Não se recomenda a utilização concomitante de Kaletra com fluticasona ou outros glucocorticóides que são metabolizados pelo CYP3A4, a não ser que o benefício potencial do tratamento supere o risco dos efeitos sistémicos dos corticosteróides, incluindo síndrome de Cushing e supressão supra- renal (ver secção 4. 5).
For children weighing less than 40 kg or with a BSA between 0.5 and 1.4 m2 and able to swallow tablets, refer to the dosing guideline tables below.
Kaletra contém lopinavir e ritonavir, que são ambos inibidores in vitro da isoforma CYP3A do citocromo P450.
For children unable to swallow tablets, please refer to the Kaletra oral solution Summary of Product Characteristics.
Kaletra não inibe a CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ou CYP1A2, em concentrações clinicamente relevantes (ver secção 4. 3).
Before prescribing Kaletra 100/ 25 mg tablets, infants and young children should be assessed for the ability to swallow intact tablets.
In vivo, Kaletra mostrou induzir o seu próprio metabolismo e aumentar a biotransformação de alguns fármacos metabolizados pelas enzimas do citocromo P450 e por glucuronidação.
If a child is unable to reliably swallow a Kaletra tablet, Kaletra oral solution formulation should be prescribed.
Os medicamentos que estão especificamente contra- indicados, por se esperar interacção importante e potencial para o desenvolvimento de efeitos adversos graves, estão descritos na secção 4. 3.
64 The following table contains dosing guidelines for Kaletra 100/ 25 mg tablets based on BSA.
Todos os estudos de interacção, quando não indicado em contrário, foram efectuados com Kaletra cápsulas, o que dá uma exposição ao lopinavir aproximadamente 20% inferior à dos comprimidos doseados a 200/ 50 mg.
Paediatric Dosing Guidelines
Fármacos anti- retrovirais
Body Surface Area (m2)
Análogos nucleósidos/ nucleótidos inibidores da transcriptase reversa (NRTIs):
Recommended number of
Estavudina e Lamivudina: não se observou qualquer alteração na farmacocinética do lopinavir quando Kaletra foi administrado isolado ou em combinação com estavudina e lamivudina, em estudos clínicos.
100/ 25 mg tablets twice-daily
80 Didanosina: recomenda- se administrar didanosina com o estômago vazio; consequentemente, a didanosina pode ser administrada concomitantemente com Kaletra comprimidos, sem alimentos.
≥ 0.5 to < 0.9 ≥ 0.9 to < 1.4
Zidovudina e Abacavir:
2 tablets (200/ 50 mg) 3 tablets (300/ 75 mg)
Desconhece- se o significado clínico desta potencial interacção.
≥ 1.4
Concentrações mais elevadas de tenofovir podem potenciar os efeitos adversos associados ao tenofovir, incluindo problemas renais.
4 tablets (400/ 100 mg)
Análogos não- nucleósidos inibidores da transcriptase reversa (NNRTIs):
If more convenient for patients, the Kaletra 200/ 50 mg tablets may also be considered alone or in combination with the Kaletra 100/ 25 mg tablet to achieve the recommended dose.
Por conseguinte, a dose de Kaletra comprimidos deve ser aumentada para 500/ 125 mg, 2 vezes ao dia, quando administrado concomitantemente com efavirenz 600 mg, uma vez ao dia.
* Body surface area can be calculated with the following equation:
Nestes casos de administração concomitante aplicam- se as mesmas recomendações de monitorização.
BSA (m2) = √ (Height (cm) X Weight (kg) / 3600)
Administração concomitante com outros inibidores da protease (IPs) VIH:
Children less than 2 years of age:
Também foi discutido o efeito adicional de ritonavir na farmacocinética do lopinavir.
Kaletra is not recommended for use in children below 2 years of age due to insufficient data on safety and efficacy (see section 5.1).
Consequentemente, a administração concomitante de Kaletra com IPs exige monitorização cuidadosa.
Efavirenz or nevirapine
Amprenavir: ver recomendações descritas para a administração concomitante de Kaletra comprimidos e efavirenz.
The following table contains dosing guidelines for Kaletra 100/ 25 mg tablets based on BSA when used in combination with efavirenz or nevirapine in children.
Fosamprenavir: a administração concomitante de doses padrão de lopinavir/ ritonavir com fosamprenavir resulta numa redução significativa nas concentrações de amprenavir.
Paediatric Dosing Guidelines with concomitant efavirenz or nevirapine
Consequentemente, não se recomenda a administração concomitante destes medicamentos.
Body Surface Area (m2)
Além disso, as concentrações de lopinavir não parecem ser afectadas quando ambos os medicamentos, Kaletra e indinavir, são associados, com base na comparação histórica com Kaletra isolado.
Recommended number of
Nelfinavir: ver recomendações descritas para a administração concomitante de Kaletra comprimidos e efavirenz.
100/ 25 mg tablets twice-daily
Saquinavir: saquinavir 800 mg, duas vezes ao dia, administrado concomitantemente com Kaletra, produz um aumento na AUC do saquinavir de cerca de 9, 6 vezes relativamente ao saquinavir 1200 mg, 3 vezes ao dia, administrado isolado.
≥ 0.5 to < 0.8 ≥ 0.8 to < 1.2
Saquinavir 800 mg, duas vezes ao dia, administrado simultaneamente com Kaletra, produziu um aumento na AUC do saquinavir de aproximadamente 30%, relativamente a saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg, duas vezes ao dia, e produz uma exposição semelhante à descrita após saquinavir/ ritonavir 400/ 400 mg, duas vezes ao dia.
2 tablets (200/ 50 mg) 3 tablets (300/ 75 mg)
Quando o saquinavir 1200 mg, duas vezes ao dia, foi associado a Kaletra, não se observou um aumento adicional das concentrações.
4 tablets (400/ 100 mg) 5 tablets (500/ 125 mg)
Outros medicamentos:
If more convenient for patients, the Kaletra 200/ 50 mg tablets may also be considered alone or in combination with the Kaletra 100/ 25 mg tablet to achieve the recommended dose.
Kaletra pode ser administrado concomitantemente com anti- ácidos sem qualquer ajuste de dose.
Hepatic impairment:
Anti- arrítmicos:
In HIV-infected patients with mild to moderate hepatic impairment, an increase of approximately 30% in lopinavir exposure has been observed but is not expected to be of clinical relevance (see section 5.2).
(bepridilo, lidocaína sistémica e quinidina): as concentrações podem aumentar quando administrados concomitantemente com Kaletra.
No data are available in patients with severe hepatic impairment.
Tem de se ter precaução e recomenda- se a monitorização da concentração terapêutica, quando disponível.
Kaletra should not be given to these patients (see section 4.3).
Antineoplásicos (vincristina, vinblastina): estes medicamentos podem apresentar concentrações séricas aumentadas quando administrados concomitantemente com lopinavir/ ritonavir, resultando em potencial aumento de acontecimentos adversos, geralmente associados a estes medicamentos antineoplásicos.
Renal impairment: no dose adjustment is necessary in patients with renal impairment.
Anticoagulantes: as concentrações de varfarina podem ser afectadas quando administrada concomitantemente com Kaletra.
Caution is warranted when Kaletra is used in patients with severe renal impairment (see section 4.4).
Recomenda- se monitorização da INR (relação normalizada internacional).
4.3 Contraindications
Anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitoína, carbamazepina): induzem a CYP3A e podem diminuir as concentrações de lopinavir.
Hypersensitivity to the active substances or to any of the excipients.
Os níveis de fenitoína devem ser controlados em caso de administração concomitante com lopinavir/ ritonavir.
Patients with severe hepatic insufficiency.
Este efeito pode ser devido a indução do metabolismo da bupropiona.
Kaletra contains lopinavir and ritonavir, both of which are inhibitors of the P450 isoform CYP3A.
No entanto, desconhece- se se a associação de lopinavir/ ritonavir origina um aumento semelhante na exposição à trazodona.
Kaletra should not be co-administered with medicinal products that are highly dependent on CYP3A
A associação deve ser usada com precaução e deve considerar- se a utilização de uma dose mais baixa de trazodona.
65 for clearance and for which elevated plasma concentrations are associated with serious and/ or life threatening events.
Digoxina: as concentrações plasmáticas de digoxina podem aumentar quando administrada concomitantemente com Kaletra.
These medicinal products include astemizole, terfenadine, oral midazolam (for caution on parenterally administered midazolam, see section 4.5), triazolam, cisapride, pimozide, amiodarone, ergot alkaloids (e. g. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine and methylergonovine) and vardenafil.
Os níveis aumentados de digoxina podem diminuir ao longo do tempo quando se desenvolve indução da Pgp.
Herbal preparations containing St John’ s wort (Hypericum perforatum) must not be used while taking lopinavir and ritonavir due to the risk of decreased plasma concentrations and reduced clinical effects of lopinavir and ritonavir (see section 4.5).
Bloqueadores dos canais de cálcio derivados da di- hidropiridina (por ex.: felodipina, nifedipina, nicardipina): podem ter as suas concentrações séricas aumentadas por Kaletra.
4.4 Special warnings and precautions for use
O metabolismo da atorvastatina é menos dependente da CYP3A.
Patients with coexisting conditions
O metabolismo da rosuvastatina não depende da CYP3A.
Hepatic impairment: the safety and efficacy of Kaletra has not been established in patients with significant underlying liver disorders.
No entanto, quando administrada concomitantemente com Kaletra observou- se um aumento médio de 5 e 2 vezes, respectivamente, na Cmax e AUC da rosuvastatina.
Kaletra is contraindicated in patients with severe liver impairment (see section 4.3).
Deverá usar- se de precaução ao administrar Kaletra com rosuvastatina.
Patients with chronic hepatitis B or C and treated with combination antiretroviral therapy are at an increased risk for severe and potentially fatal hepatic adverse reactions.
O metabolismo da pravastatina e fluvastatina não depende da CYP3A e não se esperam interacções com Kaletra.
In case of concomitant antiviral therapy for hepatitis B or C, please refer to the relevant product information for these medicinal products.
Se for recomendado o tratamento com um inibidor da HMG- CoA reductase, recomenda- se a utilização de pravastatina ou fluvastatina
Patients with pre-existing liver dysfunction including chronic hepatitis have an increased frequency of liver function abnormalities during combination antiretroviral therapy and should be monitored according to standard practice.
Ter especial precaução com monitorização mais cuidada dos efeitos adversos, ao prescrever sildenafil e tadalafil em doentes tratados com Kaletra.
If there is evidence of worsening liver disease in such patients, interruption or discontinuation of treatment should be considered.
Espera- se que a administração concomitante de vardenafil com regimes contendo ritonavir, incluindo Kaletra, resulte num aumento de 49 vezes na AUC do vardenafil.
Renal impairment: since the renal clearance of lopinavir and ritonavir is negligible, increased plasma concentrations are not expected in patients with renal impairment.
Ciclosporina, sirolímus (rapamicina) e tacrolímus: as concentrações podem aumentar quando administrados concomitantemente com Kaletra.
Because lopinavir and ritonavir are highly protein bound, it is unlikely that they will be significantly removed by haemodialysis or peritoneal dialysis.
Recomenda- se monitorização mais frequente das concentrações terapêuticas até que os níveis plasmáticos destes fármacos tenham estabilizado.
Haemophilia: there have been reports of increased bleeding, including spontaneous skin haematomas and haemarthrosis in patients with haemophilia type A and B treated with protease inhibitors.
Cetoconazol e itraconazol: podem ter concentrações séricas aumentadas pelo Kaletra.
In some patients additional factor VIII was given.
Não se recomendam doses elevadas de cetoconazol e itraconazol (> 200 mg/ dia).
In more than half of the reported cases, treatment with protease inhibitors was continued or reintroduced if treatment had been discontinued.
Voriconazol: devido ao potencial para concentrações diminuídas de voriconazol, a administração concomitante de voriconazol e uma dose baixa de ritonavir (100 mg, duas vezes ao dia) como acontece em Kaletra, deve ser evitada a menos que uma avaliação do benefício/ risco para o doente justifique a utilização de voriconazol.
A causal relationship had been evoked, although the mechanism of action had not been elucidated.
Claritromicina: esperam- se aumentos ligeiros na AUC da claritromicina quando administrada concomitantemente com Kaletra.
Haemophiliac patients should therefore be made aware of the possibility of increased bleeding.
Nos doentes com compromisso hepático ou renal deve ser considerada redução na dose da claritromicina (ver secção 4. 4).
Lipid elevations
Kaletra pode ser administrado concomitantemente com buprenorfina sem qualquer ajuste da dose.
Treatment with Kaletra has resulted in increases, sometimes marked, in the concentration of total cholesterol and triglycerides.
Metadona: foi demonstrado que Kaletra reduz as concentrações plasmáticas da metadona.
Triglyceride and cholesterol testing is to be performed prior to initiating Kaletra therapy and at periodic intervals during therapy.
Recomenda- se a monitorização das concentrações plasmáticas da metadona.
Particular caution should be paid to patients with high values at baseline and with history of lipid disorders.
Contraceptivos: os níveis de etinilestradiol estavam diminuídos quando foram administrados concomitantemente contraceptivos orais à base de estrogénio com Kaletra.
Lipid disorders are to be managed as clinically appropriate (see also section 4.5 for additional information on potential interactions with HMG-CoA reductase inhibitors).
Em caso de administração concomitante de Kaletra com contraceptivos contendo etinilestradiol (independentemente da formulação contraceptiva, isto é, oral ou adesivo), deverão usar- se medidas de contracepção adicionais.
Pancreatitis
Poderá ser necessária redução adicional.
Cases of pancreatitis have been reported in patients receiving Kaletra, including those who developed hypertriglyceridaemia.
Rifampicina: a administração concomitante de Kaletra com rifampicina não é recomendada.
In most of these cases patients have had a prior history of pancreatitis and/ or concurrent therapy with other medicinal products associated with pancreatitis.
A rifampicina administrada com Kaletra provoca grandes reduções nas concentrações de lopinavir que, por sua vez, pode diminuir significativamente o efeito terapêutico do lopinavir.
Marked triglyceride elevation is a risk factor for development of pancreatitis.
Um ajuste na dose de Kaletra 400 mg/ 400 mg, duas vezes ao dia, permitiu compensar o efeito indutor da CYP 3A4 pela rifampicina.
Patients with advanced HIV disease may be at risk of elevated triglycerides and pancreatitis
No entanto, esse ajuste da dose pode estar associado a aumento nas ALT/ AST e aumento nos distúrbios gastrointestinais.
Pancreatitis should be considered if clinical symptoms (nausea, vomiting, abdominal pain) or abnormalities in laboratory values (such as increased serum lipase or amylase values) suggestive of
Por conseguinte, esta administração concomitante deve ser evitada, a não ser quando considerada absolutamente
66 pancreatitis should occur.
84 necessária.
Patients who exhibit these signs or symptoms should be evaluated and Kaletra therapy should be suspended if a diagnosis of pancreatitis is made (see section 4.8).
A dose de Kaletra só pode ser aumentada após o início do tratamento com rifampicina (ver secção 4. 4).
Hyperglycaemia
As preparações de plantas medicinais que contenham hipericão não devem portanto ser associadas a lopinavir e ritonavir.
New onset diabetes mellitus, hyperglycaemia or exacerbation of existing diabetes mellitus has been reported in patients receiving protease inhibitors.
Se o doente já estiver a tomar hipericão suspender a sua administração e, se possível, verificar os níveis da virémia.
In some of these the hyperglycaemia was severe and in some cases also associated with ketoacidosis.
Os níveis de lopinavir e ritonavir podem aumentar quando a administração de hipericão é interrompida.
Many patients had confounding medical conditions some of which required therapy with agents that have been associated with the development of diabetes mellitus or hyperglycaemia.
O efeito indutor pode persistir durante pelo menos 2 semanas após a suspensão do tratamento com hipericão (ver secção 4. 3).
Fat redistribution and metabolic disorders
Midazolam: midazolam é extensivamente metabolizado pela CYP3A4.
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients.
Propionato de fluticasona (interacção com ritonavir): num estudo clínico no qual o ritonavir cápsulas 100 mg, duas vezes por dia, foi administrado concomitantemente com propionato de fluticasona, 50 μg por via nasal (quatro vezes ao dia) durante 7 dias, em indivíduos saudáveis, os níveis plasmáticos de propionato de fluticasona aumentaram significativamente, enquanto os níveis de cortisol endógeno decresceram aproximadamente 86% (intervalo de confiança 90%, 82 - 89%).
The long-term consequences of these events are currently unknown.
Pode esperar- se uma exacerbação dos efeitos quando o propionato de fluticasona é inalado.
Knowledge about the mechanism is incomplete.
Estes efeitos podem igualmente verificar- se com outros corticosteróides metabolizados pela via P450 3A, como por exemplo a budesonida.
A connection between visceral lipomatosis and protease inhibitors (PIs) and lipoatrophy and nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) has been hypothesised.
Consequentemente, não se recomenda a administração concomitante de Kaletra e estes glucocorticóides, a não ser que o benefício potencial do tratamento supere o risco de efeitos sistémicos dos corticosteróides (ver secção 4. 4).
A higher risk of lipodystrophy has been associated with individual factors such as older age, and with drug related factors such as longer duration of antiretroviral treatment and associated metabolic disturbances.
Deve considerar- se a redução da dose do glucocorticóide com monitorização cuidadosa dos efeitos locais e sistémicos, ou a substituição por um glucocorticóide que não seja substrato para CYP3A4 (por exemplo a beclometasona).
Clinical examination should include evaluation for physical signs of fat redistribution.
Além disso, no caso de suspensão dos glucocorticóides, a redução progressiva da dose poderá ter de realizar- se por um período de tempo mais longo.
Consideration should be given to measurement of fasting serum lipids and blood glucose.
Ainda não se conhecem os efeitos da elevada exposição sistémica da fluticasona nos níveis plasmáticos de ritonavir.
Lipid disorders should be managed as clinically appropriate (see section 4.8).
Com base nos perfis metabólicos conhecidos, não se esperam interacções clinicamente importantes entre Kaletra e fluvastatina, dapsona, trimetoprim/ sulfametoxazol, azitromicina ou fluconazole.
Immune Reactivation Syndrome
4. 6 Gravidez e aleitamento
Typically, such reactions have been observed within the first few weeks or months of initiation of CART.
Não existem dados relativos à utilização de Kaletra em mulheres grávidas.
Relevant examples are cytomegalovirus retinitis, generalised and/ or focal mycobacterial infections, and Pneumocystis carinii pneumonia.
Estudos efectuados em animais revelaram toxicidade na reprodução (ver secção 5. 3).
Any inflammatory symptoms should be evaluated and treatment instituted when necessary.
Desconhece- se o potencial
Osteonecrosis
85 risco para os humanos.
Although the etiology is considered to be multifactorial (including corticosteroid use, alcohol consumption, severe immunosuppression, higher body mass index), cases of osteonecrosis have been reported particularly in patients with advanced HIV-disease and/ or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Desconhece- se se este fármaco é excretado no leite humano.
Patients should be advised to seek medical advice if they experience joint aches and pain, joint stiffness or difficulty in movement.
As mulheres infectadas pelo VIH não devem amamentar os seus bebés em nenhuma circunstância, para evitar a transmissão do VIH.
PR interval prolongation
4. 7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Lopinavir/ ritonavir has been shown to cause modest asymptomatic prolongation of the PR interval in some healthy adult subjects.
Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
Kaletra should be used with caution in such patients (see section 5.1).
Os doentes devem ser informados de que foram notificadas náuseas durante o tratamento com Kaletra (ver secção 4. 8).
Interactions with medicinal products
4. 8 Efeitos indesejáveis
Kaletra contains lopinavir and ritonavir, both of which are inhibitors of the P450 isoform CYP3A.
A segurança de Kaletra foi investigada em estudos de Fase II/ III, em 612 doentes, dos quais 442 receberam uma dose de 400/ 100 mg, duas vezes ao dia.
Kaletra is likely to increase plasma concentrations of medicinal products that are primarily metabolised by CYP3A.
Em alguns estudos, Kaletra foi usado em associação com efavirenz ou nevirapina.
Caution must also be exercised and reduced doses should be considered if Kaletra is used concurrently with rosuvastatin or with atorvastatin, which is metabolised to a lesser extent by CYP3A4.
A reacção adversa mais frequente associada ao tratamento com Kaletra foi diarreia e foi geralmente de gravidade ligeira a moderada.
If treatment with a HMG-CoA reductase inhibitor is indicated, pravastatin or fluvastatin is recommended (see section 4.5).
A suspensão do tratamento devido a reacções adversas foi de 4, 5% (doentes sem tratamento anti- retroviral prévio) e de 9% (doentes com tratamento anti- retroviral prévio), durante um período de 48 semanas.
Particular caution must be used when prescribing Kaletra and medicinal products known to induce QT interval prolongation such as: chlorpheniramine, quinidine, erythromycin, clarithromycin.
É importante notar que foram descritos casos de pancreatite em doentes recebendo Kaletra, incluindo aqueles que desenvolveram hipertrigliceridemia.
Indeed, Kaletra could increase concentrations of the co-administered medicinal products and this may result in an increase of their associated cardiac adverse events.
Além disso, durante o tratamento com Kaletra foram descritos aumentos raros no intervalo PR (ver secção 4. 4: secções pancreatite e aumento do teor lipídico).
Cardiac events have been reported with Kaletra in preclinical studies; therefore, the potential cardiac effects of Kaletra cannot be currently ruled out (see sections 4.8 and 5.3).
Com os inibidores da protease foram descritas CPK aumentada, mialgia, miosite e raramente rabdomiólise, particularmente em associação com análogos nucleósidos inibidores da transcriptase reversa.
Rifampicin in combination with Kaletra causes large decreases in lopinavir concentrations which may in turn significantly decrease the lopinavir therapeutic effect.
A terapêutica de associação antir- retroviral foi associada à redistribuição do tecido adiposo corporal (lipodistrodia) em doentes infectados pelo VIH, incluindo a perda da camada adiposa subcutânea periférica e facial, aumento de tecido adiposo intra- abdominal e visceral, hipertrofia mamária e acumulação de gordura dorsocervical (nuca de búfalo).
Adequate exposure to lopinavir/ ritonavir may be achieved when a higher dose of Kaletra is used but this is associated with a higher risk of liver and gastrointestinal toxicity.
A terapêutica de associação anti- retroviral foi associada a alterações metabólicas, tais como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistência à insulina, hiperglicemia e hiperlactacidemia (ver secção 4. 4).
Therefore, this co-administration should be avoided unless judged strictly necessary (see section 4.5).
Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da terapêutica anti- retroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais (ver secção 4. 4).
Other
Doentes adultos
Kaletra is not a cure for HIV infection or AIDS.
Foram descritas as seguintes reacções adversas de intensidade moderada a grave, com possível ou provável relação com Kaletra.
It does not reduce the risk of passing HIV to others through sexual contact or blood contamination.
As reacções adversas são apresentadas por classes de sistemas de órgãos.
Appropriate precautions should be taken.
Infecções e infestações
People taking Kaletra may still develop infections or other illnesses associated with HIV disease and AIDS.
Otite média, bronquite, sinusite, furunculose, infecção bacteriana, infecção viral
Concomitant use of Kaletra and fluticasone or other glucocorticoids that are metabolised by CYP3A4 is not recommended unless the potential benefit of treatment outweighs the risk of systemic corticosteroid effects, including Cushing’ s syndrome and adrenal suppression (see section 4.5).
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo quistos e polipos)
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
Doenças do sangue e do sistema linfático
Kaletra contains lopinavir and ritonavir, both of which are inhibitors of the P450 isoform CYP3A in vitro.
Anemia, leucopenia e linfadenopatia
Co-administration of Kaletra and medicinal products primarily metabolised by CYP3A may result in increased plasma concentrations of the other medicinal product, which could increase or prolong its therapeutic and adverse reactions.
Pouco frequentes
Kaletra does not inhibit CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 or CYP1A2 at clinically relevant concentrations (see section 4.3).
Hipogonadismo masculino, síndrome de Cushing, hipotiroidismo
This may result in lowered plasma concentrations and potential decrease of efficacy of co-administered medicinal products.
Doenças do metabolismo e da nutrição
Medicinal products that are contraindicated specifically due to the expected magnitude of interaction and potential for serious adverse events are listed in section 4.3.
Avitaminose, desidratação, edema, aumento do apetite, acidose láctica, obesidade, anorexia, diabetes mellitus, hiperglicemia, hipocolesterolemia
All interaction studies, when otherwise not stated, were performed using Kaletra capsules, which gives an approximately 20% lower exposure of lopinavir than the 200/ 50 mg tablets.
Sonhos anormais, agitação, ansiedade, confusão, depressão, disquinesia, instabilidade emocional, diminuição da líbido, nervosismo, pensamentos anormais
Antiretroviral agents
Doenças do sistema nervoso
Nucleoside/ Nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NRTIs):
Cefaleias, parestesia
Stavudine and Lamivudine: no change in the pharmacokinetics of lopinavir was observed when Kaletra was given alone or in combination with stavudine and lamivudine in clinical studies.
Tonturas, amnésia, ataxia, encefalopatia, paralisia facial, hipertonia, neuropatia, nevrite periférica, sonolência, tremor, perda de paladar, alteração no paladar, enxaqueca, síndrome extrapiramidal
68 Didanosine: it is recommended that didanosine be administered on an empty stomach; therefore, didanosine may be co-administered with Kaletra tablets without food.
Visão anormal, problemas oculares
Zidovudine and Abacavir:
Afecções do ouvido e do labirinto
Kaletra induces glucuronidation; therefore Kaletra has the potential to reduce zidovudine and abacavir plasma concentrations.
Pouco frequentes
The clinical significance of this potential interaction is unknown.
Palpitações, edema pulmonar, enfarte do miocárdio1
Tenofovir: when tenofovir disoproxil fumarate was co-administered with Kaletra, tenofovir concentrations were increased by approximately 30% with no changes noted in lopinavir or ritonavir concentrations.
Hipertensão, tromboflebite, vasculite, veias varicosas, tromboflebite profunda, problemas vasculares
Higher tenofovir concentrations could potentiate tenofovir associated adverse events, including renal disorders.
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs):
Dispneia, rinite, aumento de tosse
In a study performed in healthy volunteers to explore the interaction between Kaletra tablets (400/ 100 mg twice daily) and efavirenz (600 mg once daily), efavirenz has been shown to decrease the lopinavir concentrations by 30 - 40%.
Náuseas, vómitos, dor abdominal, fezes moles, dispepsia, flatulência, problemas gastrointestinais
When Kaletra tablet dosages were increased to 500/ 125 mg twice daily during co-administration of efavirenz 600 mg once daily in healthy volunteers, lopinavir pharmacokinetic parameters were similar to those obtained with Kaletra tablets 400/ 100 mg twice daily administered alone.
Aumento do abdómen, obstipação, xerostomia, disfagia, enterocolite, eructação, esofagite, incontinência fecal, gastrite, gastroenterite, colite hemorrágica, ulcerações da boca, pancreatite2, sialadenite, estomatite, estomatite ulcerativa, periodontite
Therefore, the Kaletra tablets dosage should be increased to 500/ 125 mg twice daily when co-administered with efavirenz 600 mg once daily.
Colecistite, hepatite, hepatomegalia, depósitos adiposos no fígado, sensibilidade hepática
The same recommendations for monitoring apply in these cases of co-administration.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Co-administration with other HIV protease inhibitors (PIs):
Erupção cutânea, lipodistrofia, acne
Kaletra (400/ 100 mg twice daily) has been studied in combination with reduced doses of amprenavir, indinavir, nelfinavir and saquinavir in steady-state controlled healthy volunteer studies relative to clinical doses of each HIV protease inhibitor in the absence of ritonavir.
Alopécia, pele seca, eczema, dermatite esfoliativa, erupção maculopapular, alterações nas unhas, prurido, seborreia, descoloração da pele, úlceras da pele, edema facial, sudação, estrias na pele
Comparisons to published pharmacokinetic data with ritonavir-enhanced amprenavir and saquinavir regimens are also described.
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos Doenças renais e urinárias
Additionally, the effect of additional ritonavir on the pharmacokinetics of lopinavir are discussed.
Pouco frequentes Pouco frequentes
Note that the historical comparisons to ritonavir-enhanced protease inhibitor regimens should be interpreted with caution (see details of combinations below).
Artralgia, artrose, mialgia, dor lombar, problemas articulares Cálculos renais, anomalias urinárias, albuminúria, hipercalciúria, nefrite, hiperuricemia
Appropriate doses of HIV-protease inhibitors in combination with Kaletra with respect to safety and efficacy have not been established.
Doenças dos órgãos genitais e da mama
Therefore, the concomitant administration of Kaletra with PIs requires close monitoring.
Ejaculação anormal, amenorreia, aumento mamário, ginecomastia, impotência, menorragia
Amprenavir: see recommendations described for Kaletra tablets co-administration with efavirenz.
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Fosamprenavir: co-administration of standard doses of lopinavir/ ritonavir with fosamprenavir results in a significant reduction in amprenavir concentrations.
Dor no peito, dor substernal no peito, arrepios, febre, síndroma gripal, mal- estar, edema periférico, interacções medicamentosas
Co-administration of increased doses of fosamprenavir 1400 mg twice daily with lopinavir/ ritonavir 533/ 133 mg twice daily to protease inhibitor-experienced patients resulted in a higher incidence of gastrointestinal adverse events and elevations in triglycerides with the combination regimen without increases in virological efficacy, when compared with standard doses of fosamprenavir/ ritonavir.
Muito frequentes (Grau 3 ou 4)
Therefore, concomitant administration of these medicinal products is not recommended.
Triglicéridos aumentados, colesterol total aumentado, GGT aumentada
Indinavir: indinavir 600 mg twice daily in combination with Kaletra produces similar indinavir AUC, higher Cmin (by 3.5-fold) and lower Cmax relative to indinavir 800 mg three times daily alone.
Glucose aumentada, amilase aumentada, SGOT/ AST aumentada, SGPT/ ALT aumentada, testes alterados da função hepática
Furthermore, concentrations of lopinavir do not appear to be affected when both medicinal products, Kaletra and indinivir, are combined, based on historical comparison with Kaletra alone.
Tolerância diminuída à glucose, aumento de peso, perda de peso, bilirrubina aumentada, níveis hormonais alterados, testes laboratoriais alterados
Nelfinavir: see recommendations described for Kaletra tablets co-administration with efavirenz.
Este evento teve um resultado fatal 2 Ver secção 4. 4: pancreatite e lípidos
Saquinavir: saquinavir 800 mg twice daily co-administered with Kaletra produces an increase of saquinavir AUC by 9.6-fold relative to saquinavir 1200 mg three times daily given alone.
88 Doentes pediátricos
69 Saquinavir 800 mg twice daily co-administered with Kaletra resulted in an increase of saquinavir AUC by approximately 30% relative to saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg twice daily, and produces similar exposure to those reported after saquinavir/ ritonavir 400/ 400 mg twice daily.
Em crianças com 2 anos de idade ou mais, a natureza do perfil de segurança é semelhante à observada nos adultos.
When saquinavir 1200 mg twice daily was combined with Kaletra, no further increase of concentrations was noted.
Efeitos indesejáveis nos estudos clínicos em doentes pediátricos
Furthermore, concentrations of lopinavir do not appear to be affected when both medicinal products, Kaletra and saquinavir, are combined, based on historical comparison with Kaletra alone.
Obstipação, vómitos, pancreatite *
Ritonavir:
Frequentes
Kaletra co-administered with an additional 100 mg ritonavir twice daily resulted in an increase of lopinavir AUC and Cmin of 33% and 64%, respectively, as compared to Kaletra alone.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Other medicinal products:
Erupção cutânea, pele seca
Kaletra can be co-administered with acid reducing agents with no dose adjustment.
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Antiarrhythmics:
* Ver secção 4. 4: pancreatite e lípidos
(bepridil, systemic lidocaine and quinidine): concentrations may be increased when co-administered with Kaletra.
Foi descrita hepatite e raramente icterícia em doentes submetidos a tratamento com Kaletra com ou sem factores de risco identificáveis de hepatite.
Caution is warranted and therapeutic concentration monitoring is recommended when available.
Foi descrito síndrome de Stevens Johnson e eritema multiforme.
Anticancer agents (eg vincristine, vinblastine): these agents may have their serum concentrations increased when co-administered with lopinavir/ ritonavir resulting in the potential for increased adverse events usually associated with these anticancer agents.
A sua frequência é desconhecida (ver secção 4. 4).
Anticoagulants: warfarin concentrations may be affected when co-administered with Kaletra.
Até à data, a experiência no ser humano da sobredosagem aguda com Kaletra é limitada.
Anticonvulsants (phenobarbital, phenytoin, carbamazepine): will induce CYP3A4 and may decrease lopinavir concentrations.
Os sinais de toxicidade observados em murganhos, ratos ou cães, incluíram diminuição de actividade, ataxia, emaciação, desidratação e tremores.
In addition, co-administration of phenytoin and lopinavir/ ritonavir resulted in moderate decreases in steady-state phenytoin concentrations.
O tratamento da sobredosagem com Kaletra deve consistir de medidas de suporte gerais, incluindo monitorização dos sinais vitais e observação do estado clínico do doente.
Phenytoin levels should be monitored when co-administering with lopinavir/ ritonavir.
Pode também ser usada administração de carvão activado para remover o fármaco não absorvido.
Bupropion: in healthy volunteers, the AUC and Cmax of bupropion and of its active metabolite, hydroxybupropion, were decreased by about 50% when co-administered with lopinavir/ ritonavir capsules 400/ 100 mg twice daily at steady-state.
J05AE06
This effect may be due to induction of bupropion metabolism.
Lopinavir proporciona a actividade antivírica de Kaletra.
Therefore, if the co-administration of lopinavir/ ritonavir with bupropion is judged unavoidable, this should be done under close clinical monitoring for bupropion efficacy, without exceeding the recommended dosage, despite the observed induction.
A inibição da protease do VIH evita a clivagem da poliproteina gag- pol produzindo vírus imaturos, não- infecciosos.
Trazodone: in a pharmacokinetic study performed in healthy volunteers, concomitant use of low dose ritonavir (200 mg twice daily) with a single dose of trazodone led to an increase in plasma concentrations of trazodone (AUC increased by 2.4 fold).
As diferenças médias máximas (limite superior do intervalo de confiança de 95%) no QTcF do placebo foram de 3, 6 (6, 3) e 13, 1 (15, 8) para a dosagem de lopinavir/ ritonavir de 400/ 100 mg duas vezes ao dia e para a dosagem supra- terapêutica de 800/ 200 mg duas vezes ao dia, respectivamente.
Adverse events of nausea, dizziness, hypotension and syncope were observed following co-administration of trazodone and ritonavir in this study.
O prolongamento do intervalo QRS induzido de 6 ms para 9, 5 ms com a dose elevada de lopinavir/ ritonavir (800/ 200 mg duas vezes ao dia) contribui para o prolongamento QT.
However, it is unknown whether the combination of lopinavir/ ritonavir causes a similar increase in trazodone exposure.
Os dois regimes resultaram em exposições no Dia 3 que foram cerca de 1, 5 e 3 vezes mais elevadas do que as observadas com as dosagens recomendadas de lopinavir/ ritonavir, administradas uma vez ao dia ou duas vezes ao dia, no estado estacionário.
The combination should be used with caution and a lower dose of trazodone should be considered.
Nenhum indivíduo apresentou um aumento no intervalo QTcF ≥ 60 milésimos de segundo (msec) comparativamente aos valores iniciais ou um intervalo QTcF que excedesse o limite potencialmente relevante do ponto de vista clínico de 500 milésimos de segundo (msec).
Digoxin: plasma concentrations of digoxin may be increased when co-administered with Kaletra.
No mesmo estudo e no Dia 3 também se observou um prolongamento modesto do intervalo PR nos indivíduos tratados com lopinavir/ ritonavir.
Caution is warranted and therapeutic drug monitoring of digoxin concentrations, if available, is recommended in case of co-administration of Kaletra and digoxin.
As alterações médias relativamente aos valores iniciais no intervalo PR foram de 11, 6 a 24, 4 ms no intervalo de 12 horas após a administração.
Particular caution should be used when prescribing Kaletra in patients taking digoxin as the acute inhibitory effect of ritonavir on Pgp is
O intervalo PR máximo observado foi de 286 milésimos de segundo (msec) e não se observaram bloqueios cardíacos de segundo ou de terceiro grau (ver secção 4. 4).
70 expected to significantly increase digoxin levels.
Na ausência de soro humano, a IC50 média de lopinavir contra 5 estirpes laboratoriais diferentes de VIH- 1 foi de 19 nM.
The increased digoxin level may lessen over time as Pgp induction develops.
Na ausência e presença de 50% de soro humano, a IC50 média de lopinavir contra o VIH- 1IIIB em células MT4 foi, respectivamente, de 17 nM e 102 nM.
Initiation of digoxin in patients already taking Kaletra is expected to result in lower increase of digoxin concentrations.
Na ausência de soro humano, a IC50 média de lopinavir foi de 6, 5 nM contra vários isolados clínicos VIH- 1.
Dihydropyridine calcium channel blockers:
Selecção da resistência in vitro:
(e. g. felodipine, nifedipine, nicardipine): may have their serum concentrations increased by Kaletra.
Os isolados de VIH- 1 com reduzida sensibilidade ao lopinavir foram seleccionados in vitro.