qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Possible systemic effects include adrenal suppression, growth retardation in children and adolescents, decrease in bone mineral density, cataract and glaucoma.
Os efeitos sistémicos possíveis incluem depressão da função supra- renal, atraso do crescimento em crianças e adolescentes, diminuição da densidade mineral óssea, cataratas e glaucoma.
It is important, therefore, for asthma patients that the dose of inhaled corticosteroid is titrated to the lowest dose at which effective control is maintained.
É por isso importante que nos doentes asmáticos a dose de corticosteróide inalado seja ajustada à dose mínima que permita manter um controlo efectivo.
It is recommended that the height of children receiving prolonged treatment with inhaled corticosteroid is regularly monitored.
Recomenda- se a monitorização regular da altura das crianças em tratamento prolongado com corticosteróides inalados.
Additional systemic corticosteroid cover should be considered during periods of stress or elective surgery.
Deverá considerar- se a administração adicional de corticosteróides sistémicos durante períodos de stress ou cirurgia electiva.
The benefits of inhaled fluticasone propionate therapy should minimise the need for oral steroids, but patients transferring from oral steroids may remain at risk of impaired adrenal reserve for a considerable time.
Os benefícios da terapêutica com propionato de fluticasona inalado deverão minimizar a necessidade de esteróides orais, no entanto, os doentes transferidos da terapêutica com esteróides orais ou os doentes que necessitaram anteriormente de doses elevadas de terapêutica corticosteróide de emergência, poderão permanecer em risco de diminuição da reserva supra- renal, durante um período de tempo considerável.
This possibility of residual impairment should always be borne in mind in emergency and elective situations likely to produce stress, and appropriate corticosteroid treatment must be considered.
A possibilidade de diminuição residual deve sempre ser considerada em situações de emergência ou electivas, passíveis de produzirem stress, devendo ser considerado o tratamento corticosteróide apropriado.
The extent of the adrenal impairment may require specialist advice before elective procedures.
O grau de depressão supra- renal poderá requerer o conselho de um médico especialista antes de procedimentos electivos.
Due to the very low plasma concentrations achieved after inhaled dosing clinically significant drug interactions are in general unlikely.
Devido ao facto das concentrações plasmáticas obtidas após inalação serem muito baixas, a ocorrência de interacções medicamentosas clinicamente significativas é geralmente pouco provável.
Care should be taken when co-administering known strong CYP3A4 inhibitors (e. g. ketoconazole, ritonavir) as there is potential for increased systemic exposure to fluticasone propionate.
Deve tomar- se precaução na administração concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 (p. ex. cetoconazol, ritonavir) devido ao seu potencial para aumentar a exposição sistémica ao propionato de fluticasona.
Any increased exposure during long-term concomitant treatment may can result in enhanced cortisol suppression.
Qualquer aumento da exposição no decorrer do tratamento concomitante a longo termo, pode provocar o aumento da supressão de cortisol.
A few cases of such significant drug interactions have been reported (see 4.4 ‘ Special Warnings and Precautions for Use’).
Foram notificados alguns casos deste tipo de interacção medicamentosa significativa (ver 4. 4.
Both non-selective and selective beta-blockers should be avoided unless there are compelling reasons for their use.
Advertências e precauções especiais de utilização).
Concomitant use of other beta-adrenergic containing drugs can have a potentially additive effect.
Devem evitar- se os bloqueadores beta, selectivos e não selectivos em doentes asmáticos, a não ser que haja razões de força maior para a sua utilização.
There are insufficient data on the use of salmeterol and fluticasone propionate during pregnancy and lactation in man to assess the possible harmful effects.
Os dados sobre a utilização de salmeterol e propionato de fluticasona durante a gravidez e aleitamento humano são insuficientes para avaliar os possíveis efeitos prejudiciais.
In animal studies foetal abnormalities occur after administration of beta-2-adrenoreceptor agonists and glucocorticosteroids (see 5.3 ‘ Preclinical Safety Data’).
Dados de segurança pré- clínica).
Administration of< invented name > to pregnant women should only be considered if the expected benefit to the mother is greater than any possible risk to the foetus.
A administração de < nome de fantasia > durante a gravidez deve ser apenas considerada se o benefício esperado para a mãe for superior a qualquer possível risco para o feto.
The lowest effective dose of fluticasone propionate needed to maintain adequate asthma control should be used in the treatment of pregnant women.
No tratamento da mulher grávida deve ser utilizada a menor dose efectiva de propionato de fluticasona, necessária para manter o controlo adequado da asma.
There are no data available for human breast milk.
Não existem dados disponíveis relativamente à excreção no leite humano.
Both salmeterol and fluticasone propionate are excreted into breast milk in rats.
No rato, o salmeterol e o propionato de fluticasona são excretados no leite.
Administration of< invented name > to women who are breastfeeding should only be considered if the expected benefit to the mother is greater than any possible risk to the child.
A administração de < nome de fantasia > a mulheres a amamentar deve ser apenas considerada se o benefício esperado para a mãe for superior a qualquer possível risco para o lactente.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
4. 7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
No studies of the effect on the ability to drive and use machines have been performed
Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
As< invented name > contains salmeterol and fluticasone propionate, the type and severity of adverse reactions associated with each of the compounds may be expected.
Como < nome de fantasia > contém salmeterol e propionato de fluticasona, poderão esperar- se o tipo e gravidade das reacções adversas associadas a cada uma das substâncias.
There is no incidence of additional adverse events following concurrent administration of the two compounds.
Não há evidência de efeitos adversos adicionais após administração concomitante dos dois compostos.
As with other inhalation therapy, paradoxical bronchospasm may occur.
Tal como com outra terapêutica de inalação, poderá ocorrer broncospasmo paradoxal.
Adverse events which have been associated with salmeterol or fluticasone propionate are given below.
Descrevem- se seguidamente os efeitos adversos que foram associados ao salmeterol ou ao propionato de fluticasona.
CPMP/ 1327/ 03 Salmeterol:
Salmeterol:
The pharmacological side effects of beta-2-agonist treatment, such as tremor, palpitations and headache, have been reported, but tend to be transient and reduce with regular therapy.
Foram notificados os efeitos secundários farmacológicos da terapêutica com agonistas beta- 2, tais como tremor, palpitações e cefaleias, que tendem a ser transitórios e a diminuir com o tratamento regular.
Cardiac arrhythmias (including atrial fibrillation, supraventricular tachycardia and extrasystoles) may occur in some patients.
Em alguns doentes poderão ocorrer arritmias cardíacas (incluindo fibrilhação auricular, taquicardia supraventricular e extrassístoles).
There have been reports of arthralgia, myalgia, muscle cramps, oropharyngeal irritation and hypersensitivity reactions, including rash, oedema and angioedema.
Foi notificada artralgia, mialgia, cãibras musculares, irritação orofaríngea e reacções de hipersensibilidade, incluindo eritema, edema e edema angioneurótico.
Hoarseness and candidiasis (thrush) of the mouth and throat can occur in some patients.
Em alguns doentes poderá ocorrer rouquidão e candidíase da boca e garganta.
Both hoarseness and incidence of candidiasis may be relieved by gargling with water after using the product.
Poderá obter- se alivio da rouquidão e candidíase bochechando com água após a utilização de < nome de fantasia >.
Symptomatic candidiasis can be treated with topical anti-fungal therapy whilst still continuing with the< invented name >.
A candidíase sintomática pode ser tratada com terapêutica antifúngica tópica, continuando o tratamento com < nome de fantasia >.
Cutaneous hypersensitivity reactions have been reported.
Foram notificadas reacções de hipersensibilidade cutânea.
Rare cases of facial and oropharyngeal oedema have been reported.
Foram notificadas casos raros de edema facial e orofaríngeo.
Possible systemic effects include adrenal suppression, growth retardation in children and adolescents, decrease in bone mineral density, cataract and glaucoma (see 4.4 ‘ Special Warnings and Precautions For Use’).
Advertências e precauções especiais de utilização.)
< Invented name > clinical trials:
Ensaios clínicos com < Nome de fantasia >:
The following undesirable effects were commonly (> 1/ 100 and < 1/ 10) reported:
Os efeitos indesejáveis notificados com frequência (> 1/ 100 e < 1/ 10) foram os seguintes:
Hoarseness/ dysphonia, throat irritation, headache, candidiasis of mouth and throat and palpitations.
Rouquidão/ disfonia, irritação da garganta, cefaleias, candidíase da boca e garganta e palpitações.
There are no data available from clinical trials on overdose with< invented name >, however data on overdose with both drugs are given below:
Não existem dados disponíveis relativos à sobredosagem com < nome de fantasia > nos ensaios clínicos, no entanto, apresenta- se seguidamente informação sobre a sobredosagem com ambos os fármacos:
The signs and symptoms of salmeterol overdose are tremor, headache and tachycardia.
Os sinais e sintomas da sobredosagem com salmeterol são tremor, cefaleias e taquicardia.
The preferred antidotes are cardioselective beta-blocking agents, which should be used with caution in patients with a history of bronchospasm.
Os bloqueadores beta cardio- selectivos são o antídoto preferencial, devendo, no entanto, ser utilizados com precaução em doentes com história de broncospasmo.
If< invented name > therapy has to be withdrawn due to overdose of the beta agonist component of the drug, provision of appropriate replacement steroid therapy should be considered.
Caso seja necessário interromper a terapêutica com < nome de fantasia > devido a sobredosagem do componente agonista beta, deve ser considerada a terapêutica esteróide de substituição adequada.
Additionally, hypokalaemia can occur and potassium replacement should be considered.
Poderá, também, ocorrer hipocaliemia, devendo ser considerada a reposição de potássio.
Acute inhalation of fluticasone propionate doses in excess of those recommended may lead to temporary suppression of adrenal function.
A inalação aguda de doses de propionato de fluticasona superiores às recomendadas pode conduzir a supressão temporária da função supra- renal.
This does not need emergency action as adrenal function is recovered in a few days, as verified by plasma cortisol measurements.
Não são necessárias medidas de emergência, pois a função supra- renal recupera em alguns dias, como pode ser verificado pelo doseamento do cortisol plasmático.
However, if higher than recommended dosage is continued over prolonged periods, some degree of adrenal suppression may result.
Contudo, se se mantiver a administração de doses superiores às recomendadas durante períodos prolongados, pode ocorrer um certo grau de supressão supra- renal.
Monitoring of adrenal reserve may be necessary.
A monitorização da reserva supra- renal poderá ser necessária.
In cases of fluticasone propionate overdose< invented name > therapy may still be continued at a suitable dosage for symptom control (see 4.4 ‘Special Warnings and Precautions for Use’).
Em caso de sobredosagem com propionato de fluticasona, pode continuar- se o tratamento com < nome de fantasia >, a uma dosagem apropriada para o controlo dos sintomas (ver 4. 4.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
Advertências e precauções especiais de utilização).
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5.
 EMEA 2003
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Pharmacodynamic Properties
5. 1 Propriedades farmacodinâmicas
Adrenergics and other anti-asthmatics, ATC code:
Grupo farmacoterapêutico: adrenérgicos e outros anti- asmáticos, Código ATC:
< Invented name > COPD clinical trials:
Ensaios Clínicos na DPOC com < Nome de fantasia >:
Placebo-controlled clinical trials, over 6 and 12 months, have shown that regular use of< invented name > 50/500 micrograms improves lung function and reduces breathlessness and the use of relief medication.
Ensaios clínicos controlados com placebo durante 6 e 12 meses, demonstraram que o uso regular de < nome de fantasia > 50/ 500 microgramas melhora a função pulmonar e reduz a dificuldade em respirar e o uso de medicação de alívio.
Over a 12 month period the risk of COPD exacerbations was reduced from 1.42 per year to 0.99 per year compared with placebo and the risk of exacerbations requiring oral corticosteroids was significantly reduced from 0.81 to 0.47 per year compared with placebo.
Durante um período de 12 meses o risco de exacerbações da DPOC foi reduzido de 1, 42 para 0, 99 por ano, comparativamente ao placebo e o risco de exacerbações que requerem o uso de corticosteróides orais foi significativamente reduzido de 0, 81 para 0, 47 por ano, comparativamente ao placebo.
Mechanism of action:
Mecanismo de acção:
< Invented name > contains salmeterol and fluticasone propionate which have differing modes of action.
< Nome de fantasia > contém salmeterol e propionato de fluticasona, os quais têm diferentes modos de acção.
The respective mechanisms of action of both drugs are discussed below:
Descreve- se seguidamente o mecanismo de acção de ambos os fármacos.
Salmeterol is a selective long-acting (12 hour) beta-2-adrenoceptor agonist with a long side chain which binds to the exo-site of the receptor.
O salmeterol é um agonista selectivo dos receptores beta- 2 adrenérgicos, de longa duração de acção (12 horas), com uma longa cadeia lateral que se liga ao exo- sítio do receptor.
Salmeterol produces a longer duration of bronchodilation, lasting for at least 12 hours, than recommended doses of conventional short-acting beta-2-agonists.
O salmeterol produz uma broncodilatação de duração superior, durante pelo menos 12 horas, comparativamente às doses recomendadas dos agonistas beta- 2 convencionais de curta duração de acção.
Fluticasone propionate given by inhalation at recommended doses has a glucocorticoid anti- inflammatory action within the lungs, resulting in reduced symptoms and exacerbations of asthma, without the adverse effects observed when corticosteroids are administered systemically.
O propionato de fluticasona administrado por inalação nas doses recomendadas, tem acção anti - inflamatória glucocorticóide nos pulmões, reduzindo os sintomas e exacerbações da asma, sem os efeitos adversos observados com os corticosteróides administrados por via sistémica.
When salmeterol and fluticasone propionate were administered in combination by the inhaled route, the pharmacokinetics of each component were similar to those observed when the drugs were administered separately.
A farmacocinética do salmeterol e do propionato de fluticasona, administrados em associação por inalação, é semelhante à observada quando os fármacos são administrados separadamente.
For pharmacokinetic purposes therefore each component can be considered separately.
Assim, a farmacocinética de cada um destes componentes pode ser considerada separadamente.
Salmeterol:
EMEA 2003 CPMP/ 1327/ 03 Salmeterol:
Salmeterol acts locally in the lung therefore plasma levels are not an indication of therapeutic effects.
O salmeterol actua localmente no pulmão e, por conseguinte, os níveis plasmáticos não são indicativos dos efeitos terapêuticos.
In addition there are only limited data available on the pharmacokinetics of salmeterol because of the technical difficulty of assaying the drug in plasma due to the low plasma concentrations at therapeutic doses (approximately 200 picogram/ ml or less) achieved after inhaled dosing.
Além disso, a informação disponível sobre a farmacocinética do salmeterol é limitada devido à dificuldade técnica de doseamento do fármaco no plasma, resultante das baixas concentrações plasmáticas (aproximadamente iguais ou inferiores a 200 picogramas/ ml) obtidas após inalação de doses terapêuticas.
The absolute bioavailability of inhaled fluticasone propionate in healthy subjects varies between approximately 10-30% of the nominal dose depending on the inhalation device used.
A biodisponibilidade absoluta do propionato de fluticasona inalado em indivíduos saudáveis varia aproximadamente entre 10- 30% da dose nominal, dependendo do dispositivo de inalação utilizado.
In patients with asthma or COPD a lesser degree of systemic exposure to inhaled fluticasone propionate has been observed.
Em doentes com asma ou DPOC foi observado um menor grau de exposição sistémica ao propionato de fluticasona inalado.
The remainder of the inhaled dose may be swallowed but contributes minimally to systemic exposure due
A absorção sistémica ocorre principalmente através dos pulmões, sendo inicialmente rápida e depois prolongada.
to the low aqueous solubility and pre-systemic metabolism, resulting in oral availability of less than 1%.
O restante da dose inalada poderá ser deglutida, no entanto, a sua contribuição para a exposição sistémica é mínima devido à baixa solubilidade aquosa e metabolização pré- sistémica, resultando numa disponibilidade oral inferior a 1%.
There is a linear increase in systemic exposure with increasing inhaled dose.
A exposição sistémica aumenta de forma linear com o aumento da dose inalada.
The disposition of fluticasone propionate is characterised by high plasma clearance (1150 ml/ min), a large volume of distribution at steady-state (approximately 300 l) and a terminal half-life of approximately 8 hours.
A farmacocinética do propionato de fluticasona caracteriza- se pela sua elevada clearance plasmática (1150 ml/ min), por um elevado volume de distribuição no estado estacionário (aproximadamente 300 l) e semi- vida terminal de, aproximadamente, 8 horas.
Plasma protein binding is 91%.
A ligação às proteínas plasmáticas é de 91%.
Fluticasone propionate is cleared very rapidly from the systemic circulation.
O propionato de fluticasona é multio rapidamente eliminado da circulação sistémica.
The main pathway is metabolism to an inactive carboxylic acid metabolite, by the cytochrome P450 enzyme CYP3A4.
A principal via é a metabolização pelo enzima CYP3A4 do citocromo P450, com formação de um metabolito inactivo do ácido carboxílico.
Other unidentified metabolites are also found in the faeces.
São também encontrados nas fezes outros metabolitos não identificados.
The renal clearance of fluticasone propionate is negligible.
A clearance renal do propionato de fluticasona é desprezível.
Less than 5% of the dose is excreted in urine, mainly as metabolites.
Menos de 5% da dose de propionato de fluticasona é excretada na urina, principalmente sob a forma de metabolitos.
The main part of the dose is excreted in faeces as metabolites and unchanged drug.
A maior parte da dose é excretada nas fezes sob a forma de metabolitos ou na forma inalterada.
The only safety concerns for human use derived from animal studies of salmeterol xinafoate and fluticasone propionate given separately were effects associated with exaggerated pharmacological actions.
A única informação relevante para a utilização segura no Homem, proveniente dos estudos no animal efectuados com o xinafoato de salmeterol e com o propionato de fluticasona administrados em separado, consistiu na ocorrência de efeitos associados a acções farmacológicas excessivas.
In animal reproduction studies, glucocorticosteroids have been shown to induce malformations (cleft palate, skeletal malformations).
Nos estudos de reprodução em animais, os glucocorticosteróides demonstraram induzir malformações (fenda palatina e malformações ao nível do esqueleto).
However, these animal experimental results do not seem to be relevant for man given recommended doses.
No entanto, estes resultados experimentais no animal não parecem ser relevantes para o Homem, nas doses recomendadas.
Animal studies with salmeterol xinafoate have shown embryofoetal toxicity only at high exposure levels.
Os estudos efectuados no animal com o xinafoato de salmeterol demonstraram toxicidade embriofetal somente a níveis de exposição elevados.
Following co-administration, increased incidences of transposed umbilical artery and incomplete ossification of occipital bone were found in rats at doses associated with known glucocorticoid-induced abnormalities.
Após administração concomitante no rato em doses associadas à indução de anomalias pelos glucocorticóides, observou- se um aumento na incidência de transposição da artéria umbilical e ossificação incompleta do osso occipital.
Lactose monohydrate.
Lactose monohidratada.
6.2 Incompatibilities
EMEA 2003 CPMP/ 1327/ 03 6. 2 Incompatibilidades
Not applicable.
Não aplicável.
Do not store above 30°C
Não conservar acima de 30°C
CPMP/ 1327/ 03 6.5 Nature and contents of container
6. 5 Natureza e conteúdo do recipiente
The inhalation powder is contained in blisters held on a formed PVC coated base, with a peelable foil laminate lid.
O pó para inalação está contido em alvéolos dispostos numa base moldada em PVC, coberta por folha laminada.
The strip is contained in a moulded plastic device.
A fita está contida num dispositivo plástico moldado.
The plastic devices are available in cardboard containers, which hold 1 x 28 dose Diskus or 1 x 60 dose Diskus or 2 x 60 dose Diskus or 3 x 60 dose Diskus or 10 x 60 dose Diskus
1 Diskus x 28 doses ou 1 Diskus x 60 doses ou 2 Diskus x 60 doses ou 3 Diskus x 60 doses ou 10 Diskus x 60 doses
6.6 Instructions for use and handling
6. 6 Instruções de utilização e manipulação
The Diskus releases a powder which is inhaled into the lungs.
O Diskus liberta o pó que é inalado até aos pulmões.
A dose indicator on the Diskus indicates the number of doses left.
O mostrador de doses no Diskus indica quantas doses ainda contém.
For detailed instructions for use see the Patient Information Leaflet.
Para instruções de utilização detalhadas ver Folheto Informativo.
To be completed as appropriate
A completar como apropriado
Marketing Authorisation Holder
Titular da Autorização de Introdução no Mercado
Applicant
Requerente
(Invented) Name
Nome de fantasia Nome
inhalation, suspension
Suspensão pressurizada para inalação
Inhalation use
Via inalatoria
SalbuHEXAL N
83607 Holzkirchen Alemanha
Hexal AG
µg/ dose
Sanohex
Suspensão pressurizada Via inalatoria para inalação
Sweden
Suécia
3 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
3 CONCLUSÕES CIENTÍFICAS
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF SANOHEX AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
RESUMO DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DE SANOHEX E DENOMINAÇÕES ASSOCIADAS (VIDE ANEXO I)
Sanohex is a metered dose aerosol inhaler containing a suspension formulation of salbutamol sulphate 100 µg/ spray, with HFA 134a as propellant.
O Sanohex é um inalador de aerossol de dose calibrada que contém uma suspensão de uma formulação de sulfato de salbutamol 100 µg/ emissão, que utiliza HFA 134a como gás propulsor.
The CHMP noted the Applicant response, but considered that the data was not analysed according to the methodological requirements for clinical comparison.
4 O CHMP tomou nota da resposta do Requerente, mas considerou que os dados não tinham sido analisados em conformidade com os requisitos metodológicos para uma comparação clínica.
4 Question 2 - The Applicant´s justification of the selected pooling of stages is not acceptable.
Questão 2 - A justificação do Requerente para a agregação de estádios seleccionada não é aceitável.
b) The Applicant indeed considered that it is the amount of respirable particles < 4.7 µm that will ultimately determine bronchodilator efficacy, particularly for stages 3/ 4/ 5 (i. e. particle size 1.1-4.7 µm) which correspond to bronchial deposition where the airway smooth muscle beta-2 adrenoceptors are located.
5 b) De facto, o Requerente considerou que é a quantidade de partículas respiráveis < 4, 7 µm que determina, em última análise, a eficácia broncodilatadora, em particular no que respeita aos estádios 3/ 4/ 5 (ou seja, tamanhos de partícula de 1, 1- 4, 7 µm), os quais correspondem a uma deposição no local dos brônquios onde os receptores adrenérgicos beta- 2 do músculo liso das vias respiratórias se encontram localizados.
For stages representing extra fine particles (< 1.1µm), equivalence was also shown, with the exception of deposition in the filter stage (outside +15% but within +20%).
Nos estádios que representam as partículas extra- finas (< 1, 1 µm), a equivalência foi igualmente demonstrada, com a excepção da deposição no estádio de filtro (fora do limite de +15%, mas dentro do limite de +20%).
In absolute terms, the values outside the +/ - 20% limit represent a negligible mean difference which is clinically irrelevant in the context of any overall potential increase in systemic exposure.
Em termos absolutos, os valores no exterior do limite de + / - 20%
6 The Applicant provided raw data obtained under humid condition clearly demonstrating that the aerodynamic characteristic of salbutamol sulphate particles do not change under humid conditions.
O Requerente forneceu os dados não trabalhados obtidos em condições húmidas, que demonstram claramente que as características aerodinâmicas das partículas de sulfato de salbutamol não se alteram em condições húmidas.
Following an additional request for clinical spacer studies, the Applicant decided to extend the previously submitted in vitro equivalence study with spacer use, including 7 generic and 10 reference batches (compared to 2 and 3 previously).
7 Na sequência de um pedido adicional de estudos clínicos com espaçadores, o Requerente decidiu alargar o estudo de equivalência in vitro com espaçador submetido anteriormente, com a inclusão de 7 lotes genéricos e 10 lotes de referência (em comparação com 2 e 3, anteriormente).
7 aerodynamic particle size distribution remain the same.
A funcionalidade do aplicador não é afectada e, por conseguinte, a nuvem de aerossol e a distribuição aerodinâmica de tamanhos de partícula permanecem idênticas.
As stated earlier, the Applicant provided initial repriming studies on the test product which were complemented with a repriming study with the reference product and the CHMP considered that while the data demonstrate the effect of the position of the MDI on the deposited dose, this effect is observed in both the test and the reference product.
Tal como foi referido anteriormente, o Requerente forneceu os estudos iniciais de reiniciação sobre o medicamento testado, complementando- os com um estudo de reiniciação com o medicamento de referência, tendo o CHMP considerado que, apesar de os dados demonstrarem o efeito da posição do inalador sobre a dose depositada, este efeito é observado tanto no que respeita ao medicamento de teste, como ao medicamento de referência.
Conclusion of the assessment of the Applicant response to the List of Outstanding Issues
8 Conclusão da avaliação da resposta do Requerente à Lista de Questões Pendentes
8 GROUNDS FOR POSITIVE OPINION
9 FUNDAMENTOS DO PARECER POSITIVO
The pharmacokinetic bioequivalence data also confirmed that Sanohex and the reference product possess the same systemic safety profile since bioequivalence in systemic levels (AUC and Cmax) have been shown, when used with or without a spacer.
Os dados de bioequivalência farmacocinética confirmaram igualmente que o Sanohex e o medicamento de referência possuem o mesmo perfil de segurança sistémica, dado que a bioequivalência dos níveis sistémicos (AUC e Cmáx) foi demonstrada no âmbito da utilização com ou sem um espaçador.
Whereas
O CHMP:
- the CHMP considered that Sanohex and the reference product possess the same systemic safety profile, as
- considerando que o Sanohex e o medicamento de referência apresentam o mesmo perfil de segurança
demonstrated by the bioequivalence in systemic levels (AUC and Cmax),
sistémica, conforme demonstrado pela bioequivalência dos níveis sistémicos (AUC e Cmáx),
9 ANNEX III
positivo,
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
recomendou a concessão das Autorizações de Introdução no Mercado, para as quais o Resumo das Características do Medicamento, a rotulagem e o folheto informativo válidos são as versões finais elaboradas no âmbito do procedimento do Grupo de Coordenação, estabelecidas no Anexo III, relativamente ao Sanohex e denominações associadas (vide Anexo I).
11
11 As versões válidas do Resumo das Características do Medicamento, Rotulagem e Folheto Informativo são as versões finais realizadas durante o procedimento do grupo de Coordenação.
EMEA/ CHMP/ 194790/ 2009 EMEA/ H/ A-29/ 991
EMEA/ CHMP/ 194674/ 2009 EMEA/ H/ A- 29/ 991
Questions and answers on the referral for Sanohex salbutamol, metered dose aerosol inhaler, 100 μ g/ dose
Perguntas e respostas relativas ao processo de arbitragem para o Sanohex salbutamol, inalador de aerossol de dose calibrada, 100 μg/ dose
The European Medicines Agency (EMEA) has completed a referral procedure following a disagreement among Member States of the European Union regarding the authorisation of the medicine Sanohex.
A Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) concluiu um processo de arbitragem na sequência de uma divergência entre Estados- Membros da União Europeia no que respeita à autorização do medicamento Sanohex.
The Agency’ s Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) has concluded that the benefits of Sanohex outweigh its risks, and that the marketing authorisation can be granted in Sweden as well as in the following Member States of the European Union:
O Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) da Agência concluiu que os benefícios do Sanohex são superiores aos seus riscos e que a autorização de introdução no mercado pode ser concedida na Suécia, bem como nos seguintes Estados- Membros da União Europeia:
Austria, Germany, Ireland and Spain.
Alemanha, Áustria, Espanha e Irlanda.
What is Sanohex?
O que é o Sanohex?
Sanohex is a medicine in a pressurised inhaler that contains salbutamol as active substance.
Sanohex é um medicamento contido num inalador pressurizado que contém salbutamol como substância activa.
When given by inhalation as in Sanohex, salbutamol directly activates the beta2-receptors in the respiratory system.
Quando administrado por inalação, como acontece com o Sanohex, o salbutamol activa directamente os receptores beta2 no sistema respiratório.
Sanohex is used to treat the breathing difficulties caused by asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
O Sanohex é utilizado no tratamento de dificuldades respiratórias causadas pela asma e pela doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC).
Sanohex is used to relieve symptoms, and its use should not delay the use of inhaled steroids.
O Sanohex é utilizado para aliviar os sintomas e o seu uso não deve atrasar a utilização de esteróides inalados.
Sanohex is a ‘ generic medicine’.
O Sanohex é um “ medicamento genérico ”.
This means that Sanohex is similar to a ‘ reference medicine’ already authorised in the European Union (EU) called Sultanol inhaler.
Isto significa que o Sanohex é similar a um “ medicamento de referência ” já autorizado na União Europeia (UE) denominado Sultanol inhaler.
Why was Sanohex reviewed?
Por que foi revisto o Sanohex?
Hexal AG submitted Sanohex to the Swedish medicines regulatory agency for a decentralised procedure on 5 December 2006.
Em 5 de Dezembro de 2006, a Hexal AG submeteu o Sanohex à agência reguladora dos medicamentos da Suécia para um procedimento descentralizado.
This is a procedure when one Member State (the ‘ reference Member State’, in this instance Sweden) assesses a medicine with a view of granting a marketing authorisation that will be valid in this country as well as in other member states (the ‘ concerned Member States’, in this instance Austria, Germany, Ireland and Spain).
Este é um procedimento no qual um Estado- Membro (o “ Estado- Membro de Referência ”, neste caso a Suécia) avalia um medicamento com a finalidade de conceder uma autorização de introdução no mercado válida no seu país, bem como em outros Estados- Membros (os “ Estados- Membros envolvidos ”, neste caso Alemanha, Áustria, Espanha e Irlanda).
The grounds for the referral were concerns regarding that there was not enough data showing that Sanohex is equivalent to the reference medicine.
Os fundamentos do processo de arbitragem foram as preocupações relativas à insuficiência dos dados que demonstram que o Sanohex é equivalente ao medicamento de referência.
What are the conclusions of the CHMP?
Quais foram as conclusões do CHMP?
Based on evaluation of the currently available data and the scientific discussion within the Committee, the CHMP concluded that the benefits of Sanohex outweigh its risks, and that therefore the marketing authorisation for Sanohex should be granted in all concerned member states.
Com base na avaliação dos dados disponíveis actualmente e na discussão científica em sede do Comité, o CHMP concluiu que os benefícios do Sanohex são superiores aos seus riscos, pelo que a
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Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. autorização de introdução no mercado deve ser concedida para o Sanohex em todos os Estados- Membros envolvidos.
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Opinion date:
Data do parecer:
Prof Michal Piroż ynski (Poland) Dr Gonzalo Calvo Rojas (Spain) 19 March 2008 30 May 2008, 20 October 2008 18 December 2008
Gonzalo Calvo Rojas (Espanha) 19 de Março de 2008 30 de Maio de 2008, 20 de Outubro de 2008 18 de Dezembro de 2008
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
LISTA DAS DENOMINAÇÕES, FORMAS FARMACÊUTICAS, DOSAGENS, VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DOS MEDICAMENTOS, TITULARES DAS AUTORIZAÇÃÕES DE INTRODUÇÃO NO MERCADO NOS ESTADOS- MEMBROS
EMEA/ CHMP/ 116517/ 2006/ EN
EMEA/ CHMP/ 116517/ 2006/ PT
Member State
Estado- Membro
Product Name
Nome de fantasia
Glaxo SmithKline Pharma GmbH, Albert-Schweitzer-Gasse 6 A-1140 Wien Austria
Glaxo SmithKline Pharma GmbH, Albert- Schweitzer- Gasse 6, A - 1140 Wien, Austria
Inhalation powder, predispensed
Pó para inalação, dispensado em dose única
Inhalation use
Via inalatória.
GlaxoSmithKline s. a. / n. v., Rue du Tilleul 13, B-1332 Genval Belgium
GlaxoSmithKline s. a. / n. v., Rue du Tilleul 13, B- 1332 Genval, Bélgica
GlaxoSmithKline s. a. / n. v., Rue du Tilleul 13 B-1332 Genval Belgium
GlaxoSmithKline s. a. / n. v., Rue du Tilleul 13, B- 1332 Genval, Bélgica
GlaxoSmithKline Pharma A/ S, Nykær 68 DK-2605 Brøndby Denmark
GlaxoSmithKline Pharma A/ S, Nykær 68, DK- 2605 Brøndby, Dinamarca
GlaxoSmithKline Pharma A/ S, Nykær 68 DK-2605 Brøndby Denmark
GlaxoSmithKline Pharma A/ S, Nykær 68, DK- 2605 Brøndby, Denmark
Denmark GlaxoSmithKline Pharma A/ S, Nykær 68 DK-2605 Brøndby Denmark
GlaxoSmithKline Pharma A/ S, Nykær 68, DK- 2605 Brøndby, Denmark
Box 24 FIN-02231 Espoo Finland
Box 24, FIN- 02231 Espoo, Finlândia
Finland GlaxoSmithKline Oy Piispansilta 9A, P. O.
Finlândia GlaxoSmithKline Oy, Piispansilta 9A, P. O.
France Laboratoire GlaxoSmithKline 100 route de Versailles 78163 Marly-le-roi Cedex, France
França Laboratoire GlaxoSmithKline 100 route de Versailles 78163 Marly- le- roi Cedex, França
France Laboratoire GlaxoSmithKline 100 route de Versailles 78163 Marly-le-roi Cedex France
França Laboratoire GlaxoSmithKline 100 route de Versailles 78163 Marly- le- roi Cedex, França
Germany Schwarz Pharma Deutschland GmbH Alfred-Nobel-Str.
Alemanha Schwarz Pharma Deutschland
Inhalation powder, predispensed
Pó para inalação,
EMEA/ CHMP/ 116517/ 2006/ EN
GmbH
© EMEA 2007
dispensado em dose
Germany
única
Schwarz Pharma Deutschland GmbH Alfred-Nobel-Str.
Alemanha Schwarz Pharma Deutschland
Inhalation powder, predispensed
Via inalatória.
Germany
dispensado em dose única
Inhalation powder, predispensed
dispensado em dose
Inhalation use
Alfred- Nobel- Str.
Greece
única
GlaxoSmithKline A. E. B. E Leof.
Grécia GlaxoSmithKline A. E. B. E Leof.
Kifisias 266 15232 Halandri, Athens, Greece
Kifisias 266 15232 Halandri, Athens, Grécia
Kifisias 266 15232 Halandri, Athens Greece
Kifisias 266 15232 Halandri, Athens, Grécia
Inhalation powder, predispensed.
Pó para inalação, dispensado em dose única
Fleming, 2 37135 Verona Italy
Fleming, 2 37135 Verona – Itália
Fleming, 2 37135 Verona Italy
Fleming, 2 37135 Verona - Itália
Spain GlaxoSmithKline SA Parque Tecnologico de Madrid, Calle Severo Ochoa 2, 28760, Tres Cantos, Madrid Spain
Espanha GlaxoSmithKline SA Parque Tecnologico de Madrid, Calle Severo Ochoa 2, 28760, Tres Cantos, Madrid, Espanha
inhalation powder, predispensed
Pó para inalação, dispensado em dose única
Sweden GlaxoSmithKline AB Box 516 SE-169 29 Solna Sweden
Suécia GlaxoSmithKline AB Box 516, SE- 169 29 Solna Suécia
Sweden GlaxoSmithKline AB Box 516, SE-169 29 Solna Sweden
Suécia GlaxoSmithKline AB Box 516, SE- 169 29 Solna Suécia
The Netherlands GlaxoSmithKline B. V.
Países Baixos GlaxoSmithKline B. V.
Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist The Netherlands
Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist, Países Baixos
United Kingdom Glaxo Wellcome UK Limited, Stockley Park West, Uxbridge, Middlesex UB11 1BT United Kingdom
Reino Unido Glaxo Wellcome UK Limited, trading as Allen & Hanburys Stockley Park West, Uxbridge, Middlesex UB11 1BT, Reino Unido
Iinhalation use
Via inalatória.
OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET PRESENTED BY THE EMEA
CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS DA ALTERAÇÃO DO RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO, DA ROTULAGEM E DO FOLHETO INFORMATIVO APRESENTADOS PELA EMEA
EMEA/ CHMP/ 116517/ 2006/ EN SCIENTIFIC CONCLUSIONS
EMEA/ CHMP/ 116517/ 2006/ PT CONCLUSÕES CIENTÍFICAS
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF SERETIDE DISKUS AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
E DENOMINAÇÕES ASSOCIADAS (VIDE ANEXO I)
Seretide Diskus and associated names (see Annex I of Opinion) contain salmeterol and fluticasone propionate, a fixed dose combination of the long acting β -agonist (LABA) salmeterol and the inhaled corticosteroid (ICS) fluticasone propionate (FP) indicated in the regular treatment of asthma where use of a combination product (long-acting beta-2-agonist and inhaled corticosteroid) is appropriate: - patients not adequately controlled with inhaled corticosteroids and ‘ as needed’ inhaled short acting beta-2-agonist or - patients already adequately controlled on both inhaled corticosteroid and long- acting beta-2-agonist.
O Seretaide Diskus e denominações associadas (vide Anexo I do Parecer) contêm salmeterol e propionato de fluticasona, uma associação de dose fixa do salmeterol, um agonista beta de acção prolongada, e do propionato de fluticasona (PF), um corticosteróide inalado (CI), indicada no tratamento regular da asma, quando for adequada a utilização de um medicamento de associação (agonista beta- 2 de acção prolongada e corticosteróide inalado): - doentes não controlados adequadamente com corticosteróides inalados e agonista beta- 2 de curta duração de acção inalado ‘ conforme necessário ’ ou – doentes já controlados adequadamente com corticosteróide inalado e agonista beta- 2 de longa duração de acção.
In the MRP Sweden is the Reference Member State and Austria, Belgium, Denmark, Finland, France, Greece, Germany, Italy, Ireland, Luxembourg, The Netherlands, Portugal, Spain and the UK are Concerned Member States.
O Seretaide Diskus e denominações associadas (vide Anexo I) foram aprovados em diversos Estados- Membros da UE através do procedimento de reconhecimento mútuo em que o Estado- Membro de referência foi a Suécia e os Estados- Membros interessados a Alemanha, a Áustria, a Bélgica, a Dinamarca, a Espanha, a Finlândia, a França, a Grécia, a Itália, a Irlanda, o Luxemburgo, os Países Baixos, Portugal e o Reino Unido.
The MAHs applied for a type II variation subject to MRP to extend the current approved indications to include initial maintenance therapy (IMT) with the fixed dose combination in patients with chronic persistent asthma.
Os titulares da Autorização de Introdução no Mercado (AIM) requereram uma alteração de tipo II, sujeita a PRM, que consistia na extensão das indicações aprovadas para incluir a terapêutica de manutenção inicial (TMI) com a associação de dose fixa nos doentes com asma persistente crónica.
The main objection relating to the identification of the patient population especially those patients who would respond to inhaled corticosteroids alone had not been adequately identified.
Em 3 de Agosto de 2005, o Estados- Membro de referência e os Estados- Membros interessados rejeitaram a extensão da indicação, alegando que não fora tida em consideração a objecção principal, relacionada com a identificação da população de doentes, em especial dos doentes com resposta à monoterapia com corticosteróides inalados.
The MAHs were of the opinion that the issues identified during the MRP were issues of clinical management and as such cannot be addressed by conducting further clinical trials.
Os titulares da AIM consideraram que as questões identificadas no decorrer do PRM eram do âmbito da gestão clínica e, como tal, não podiam ser abordadas através da realização de ensaios clínicos adicionais.
On 12 August 2005, the MAHs presented to the EMEA a referral under Article 6(13) of Commission Regulation (EC) No 1084/ 2003.
Em 12 de Agosto de 2005, os titulares da AIM desencadearam junto da EMEA o procedimento previsto no n. º 13 do artigo 6. º do Regulamento (CE) n. º 1084/ 2003 da Comissão.
The issue to be considered by CHMP was whether it is appropriate to introduce initial maintenance therapy with the fixed dose combination of salmeterol and fluticasone propionate in all patients with chronic persistent asthma.
O objecto de recurso foi a questão de saber se era ou não adequado implementar a terapêutica de manutenção inicial (TMI) com a associação de dose fixa de salmeterol e propionato de fluticasona em todos os doentes com asma persistente crónica.
The CHMP performed a re-evaluation of the type II variation application data.
O CHMP procedeu a uma reavaliação dos elementos que instruíram o pedido de alteração de tipo II.
A discussion on the appropriateness of initial maintenance therapy with the fixed dose combination took place in CHMP based on the Rapporteur’ s and Co-Rapporteur’ s Assessment Reports and the data presented by the Marketing Authorisation Holders (MAHs).
Uma discussão sobre a adequação da terapêutica de manutenção inicial com a associação de dose fixa teve lugar no CHMP com base nos relatórios de avaliação do Relator e do Co- Relator e nos dados apresentados pelos titulares da AIM.
EFFICACY
EFICÁCIA
The MAHs have demonstrated in a series of substantial and well conducted clinical studies that in patients with moderate chronic persistent asthma poorly controlled on a short acting β -agonist alone the introduction of combination therapy with salmeterol and fluticasone is more effective in improving disease control than the introduction of salmeterol or fluticasone alone.
Os titulares da AIM demonstraram, numa série de estudos clínicos substanciais e devidamente realizados, que, no caso dos doentes com asma persistente crónica moderada não adequadamente controlada com um agonista beta de curta duração de acção em monoterapia, a introdução da terapêutica de associação com salmeterol e fluticasona é mais eficaz na melhoria do controlo da doença do que a introdução de salmeterol ou fluticasona em monoterapia.
A subpopulation from the GOAL study (Gaining Optimal Asthma ControL study) i. e. stratum 1, addendum, step 1 (patients without ICS at entry who fulfilled the criteria for moderate persistent asthma and who are randomised to Seretide 50/ 100 or FP 100 mcg), can be considered as an adequate target population to assess the adequacy of Seretide as IMT.
Uma subpopulação do estudo GOAL (Gaining Optimal Asthma ControL), ou seja, estrato 1, adenda, etapa 1 (doentes não tratados com CI à data da inclusão e que satisfaziam os critérios de asma persistente moderada e que foram distribuídos aleatoriamente para Seretaide 50/ 100 ou para o PF 100 mcg), pode ser considerada uma população- alvo apropriada para avaliar a adequação do Seretaide enquanto TMI.
Patients with mild persistent asthma are not considered to be candidates for a combination therapy as IMT and patients with a more severe disease would deserve more intensive therapeutic approaches.
Os doentes com asma persistente ligeira não são encarados como candidatos a uma terapêutica de associação como TMI e os doentes com uma forma mais grave da doença merecem abordagens terapêuticas mais intensivas.
The CHMP had a concern that a general recommendation i. e. the therapeutic indication in the Summary of Product Characteristics (SPC), will result in over treatment particularly in patients who would have responded to inhaled corticosteroids alone.
O CHMP manifestou receios de que uma recomendação geral, isto é, a indicação terapêutica no Resumo das Características do Medicamento (RCM), pudesse resultar num sobretratamento, em especial nos doentes com resposta à monoterapia com corticosteróides inalados.
The MAH’ s proposed therapeutic indication to include “ patients with persistent asthma not adequately controlled on "as needed" inhaled short- acting beta-2-agonists alone who exhibit a combination of at least two of the following clinical features of asthma: airflow limitation, daily use of rescue medication, daily symptoms (day-time and/ or night-time )” was not considered acceptable as it does not effectively identify a population in need of combination therapy.
A indicação terapêutica proposta pelos titulares da AIM no sentido de incluir “ doentes com asma persistente não controlados adequadamente com agonistas beta- 2 de curta duração de acção inalados "conforme necessário" em monoterapia que apresentam uma combinação de pelo menos duas das seguintes características clínicas da asma: limitação do fluxo de ar, uso diário de medicação de emergência, sintomas diários (durante o dia e/ ou durante a noite) ” não foi considerada aceitável dado que não identifica efectivamente uma população que necessita de terapêutica de associação.
Nevertheless the CHMP acknowledged that current clinical guidelines (e. g. the Global Initiative for Asthma (GINA) guidelines) describe circumstances which could lead to the initiation of maintenance therapy with the combination.
Não obstante, o CHMP reconheceu que as directrizes clínicas actuais (por exemplo, as directrizes da GINA (Global Initiative for Asthma)) descrevem circunstâncias passíveis de levar à implementação de uma terapêutica de manutenção com a associação.
Therefore the CHMP considered it acceptable to give guidance to physicians as to the most appropriate dose strategy for initiating maintenance therapy with the fixed dose combination.
Por conseguinte, o CHMP considerou aceitável orientar os médicos em termos de estratégia posológica mais apropriada para iniciar a terapêutica de manutenção com a associação de dose fixa.
A recommendation in section 4.2 “ Posology and method of administration” was considered acceptable.
Foi considerada aceitável a inclusão de uma recomendação nesse sentido na secção 4. 2 “ Posologia e modo de administração ”.
The recommendation included in section 4.2 allows a short term trial of Seretide Diskus in adults and adolescents with moderate persistent asthma for whom rapid control of asthma is essential.
A recomendação incluída na secção 4. 2 permite a realização de um teste de curta duração do Seretaide Diskus em adultos e adolescentes com asma persistente moderada nos quais é essencial um controlo rápido da asma.
The initial starting dose is 1 inhalation of 50 mcg salmeterol/ 100 mcg FP twice daily.
A dose inicial é de 1 inalação de 50 mcg salmeterol/ 100 mcg PF duas vezes ao dia.
The wording also indicates the importance for stepping down to inhaled corticosteroids alone once asthma control is attained.
O texto aponta também para a importância da transferência para os corticosteróides inalados em monoterapia uma vez assegurado o controlo da asma.