qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Complete remission was the disappearance of all evidence of disease, whereas partial remission was improved blood counts and the reduction in the number of cancerous cells.
A remissão completa consistiu no desaparecimento de todos os indícios patológicos, ao passo que a remissão parcial consistiu na melhoria dos hemogramas e redução do número de células neoplásicas.
What benefit has LITAK shown during the studies?
Qual o benefício demonstrado pelo LITAK durante os estudos?
In the main study, 60 (97%) of 62 patients had either complete or partial remission, and 47 (76%) had complete remission.
No estudo principal, 60 (97%) dos 62 doentes apresentaram uma remissão completa ou parcial e 47 (76%) uma remissão completa.
These results were similar to those seen in other published studies using intravenous cladribine and were better than results seen with alternative treatments such as interferon alfa and pentostatin.
Estes resultados foram semelhantes aos registados noutros estudos publicados com a cladribina por via intravenosa, tendo sido melhores do que os resultados observados com tratamentos alternativos, como o interferão alfa e a pentostatina.
What is the risk associated with LITAK?
Qual é o risco associado ao LITAK?
The most common side effects with LITAK (seen in more than 1 patient in 10) are infections, pancytopenia or myelosuppression (low blood cell counts), purpura (bruising), immunosuppression (a weakened immune system), decreased appetite, headache, dizziness, abnormal breath and chest sounds, cough, nausea (feeling sick), vomiting, constipation, diarrhoea, rash, diaphoresis (excessive sweating), injection site reactions (pain and inflammation at the site of injection), fever, fatigue (tiredness), chills and asthenia (weakness).
Os efeitos secundários mais frequentes associados ao LITAK (observados em mais de 1 em cada 10 doentes) são infecções, pancitopenia ou mielossupressão (hemogramas de valores baixos), púrpura (equimoses), imunossupressão (um sistema imunitário debilitado), redução do apetite, dores de cabeça, tonturas, ruídos respiratórios anormais, tosse, náuseas (sensação de enjoo), vómitos, obstipação, diarreia, erupção cutânea, diaforese (sudação excessiva), reacções no local da injecção (dor e inflamação no local da injecção), febre, fadiga (cansaço), arrepios e astenia (fraqueza).
For the full list of all side effects reported with LITAK, see the Package Leaflet.
Para a lista completa dos efeitos secundários comunicados relativamente ao LITAK, consulte o Folheto Informativo.
LITAK should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to cladribine or any of the other ingredients.
O LITAK não deve ser utilizado em pessoas que possam ser hipersensíveis (alérgicas) à cladribina ou a qualquer um dos outros componentes.
LITAK should also not be used during pregnancy or breast-feeding, in patients less than 16 years of age, in patients with moderate to severe kidney or liver disease or in combination with other medicines that reduce the production of blood cells.
O LITAK não deve também ser utilizado durante a gravidez ou o período de amamentação, em doentes com idade inferior a 16 anos, em indivíduos com doença renal ou hepática moderada a grave ou em associação com outros medicamentos que reduzam a produção de células sanguíneas.
Why has LITAK been approved?
Porque foi aprovado o LITAK?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that LITAK’ s benefits are greater than its risks for the treatment of hairy cell leukaemia.
O Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) concluiu que os benefícios do LITAK são superiores aos seus riscos no tratamento da leucemia de células pilosas.
The Committee recommended that LITAK be given marketing authorisation.
O Comité recomendou a concessão de uma autorização de introdução no mercado para o LITAK.
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the EU for LITAK to Lipomed GmbH on 14 April 2004.
Outras informações sobre o LITAK Em 14 de Abril de 2004, a Comissão Europeia concedeu à Lipomed GmbH uma Autorização de Introdução no Mercado, válida para toda a União Europeia, para o medicamento LITAK.
The summary of opinion of the Committee for Orphan Medicinal Products for LITAK is available here.
O resumo do parecer emitido pelo Comité de Medicamentos Órfãos para o LITAK está disponível aqui.
The full EPAR for LITAK can be found here.
O EPAR completo sobre o LITAK pode ser consultado aqui.
EU numbers
Número EU
LITAK 2 mg/ ml solution for injection
LITAK 2 mg/ ml solução injectável
1 ml of solution for injection contains 2 mg of cladribine (2-CdA).
1 ml da solução injectável contém 2 mg de cladribina (2- CdA).
Each vial of LITAK contains 10 mg of cladribine in 5 ml of solution for injection.
Cada frasco de LITAK contém 10 mg de cladribina em solução injectável de 5 ml.
Clear, colourless solution.
Solução transparente e incolor.
LITAK is indicated for the treatment of hairy cell leukaemia.
O LITAK está indicado para o tratamento de leucemia de células pilosas.
Therapy with LITAK should be initiated by a qualified physician with experience in cancer chemotherapy.
O tratamento com LITAK deverá ser iniciado por um médico qualificado, com experiência em quimioterapia oncológica.
LITAK is supplied as a ready-to-use solution for injection.
O LITAK é fornecido como solução para injecção pronta a usar.
The recommended dose is directly withdrawn by a syringe and injected without dilution.
A dose recomendada é retirada directamente com uma seringa e injectada sem diluição.
Allow LITAK to warm up to room temperature prior to administration.
Deixe aquecer o LITAK à temperatura ambiente antes de administrar.
The recommended treatment for hairy cell leukaemia is a single course of LITAK given by subcutaneous bolus injection at a dose of 0.14 mg/ kg body weight/ day for 5 consecutive days.
O tratamento recomendado para a leucemia de células pilosas é uma administração única em bólus de LITAK por injecção subcutânea, numa dose de 0, 14 mg/ kg de peso corporal/ dia, durante 5 dias consecutivos.
Deviations from the dosage regimen indicated above are not advised (see Section 4.9 Overdose).
Não se recomendam desvios ao regime posológico acima indicado (ver secção 4. 9).
Experience with patients older than 75 years is limited.
A experiência com doentes com mais de 75 anos é limitada.
Elderly patients should be treated by individual assessment and careful monitoring of the blood counts and of the renal and hepatic function.
Os doentes idosos devem ser avaliados individualmente com uma monitorização rigorosa da concentração em circulação e da função renal e hepática.
The risk requires assessment on a case-by-case basis.
O risco inerente deverá ser avaliado caso a caso.
There are no data on the use of LITAK in patients with renal or hepatic impairment.
Não estão disponíveis dados sobre a utilização de LITAK em doentes com insuficiência renal ou hepática.
LITAK is contraindicated in patients with moderate to severe renal impairment (creatinine clearance ≤ 50 ml/ min) or with moderate to severe hepatic impairment (Child-Pugh score ≥ 4) (see Section 4.3 Contraindications, Section 4.4 Special warnings and special precautions for use and Section 5.2 Pharmacokinetic properties).
LITAK está contra- indicado em doentes com insuficiência renal moderada a grave (depuração da creatinina ≤ 50 ml/ min) ou com insuficiência hepática moderada a grave (escala de Child- Pugh ≥ 4) (ver secções 4. 3, 4. 4, e 5. 2).
Paediatric use LITAK is contraindicated in patients less than 16 years of age.
Utilização pediátrica O LITAK está contra- indicado em doentes com idade inferior a 16 anos.
2 During pregnancy and lactation.
2 Durante a gravidez e aleitamento.
In patients less than 16 years of age.
Em doentes com idade inferior a 16 anos.
In patients with moderate to severe renal impairment (creatinine clearance ≤ 50 ml/ min) or with moderate to severe hepatic impairment (Child-Pugh score ≥ 4) (see also Section 4.4 Special warnings and special precautions for use).
Em doentes com insuficiência renal moderada a grave (depuração da creatinina ≤ 50 ml/ min) ou com insuficiência hepática moderada a grave (escala de Child- Pugh ≥ 4) (ver secção 4. 4).
Concomitant use of other myelosuppressive medicinal products.
Utilização concomitante de outros fármacos mielossupressores.
Cladribine is an antineoplastic and immunosuppressive substance that can induce considerable toxic adverse reactions, such as myelo- and immunosuppression, long-lasting lymphocytopenia, and opportunistic infections.
Enquanto substância antineoplásica e imunossupressora, a cladribina pode induzir reacções adversas tóxicas consideráveis, tais como a mielossupressão e a imunossupressão, linfocitopenia de longa duração e infecções oportunistas.
Patients undergoing treatment with cladribine should be closely monitored for signs of haematologic and non-haematologic toxicities.
Os doentes em tratamento com cladribina devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a sinais de toxicidade hematológicos e não- hematológicos.
Particular caution is advised and risks/ benefits should be carefully evaluated if administration of cladribine is considered in patients with increased infection risk, manifested bone marrow failure or infiltration, myelosuppressive pre-treatments, as well as in patients with suspected or manifested renal and hepatic insufficiency.
Recomenda- se precaução especial e avaliação cuidadosa dos riscos/ benefícios, caso a administração de cladribina seja considerada em doentes com risco elevado de infecção, disfunção ou infiltração medular óssea manifesta, tratamentos mielossupressores anteriores, bem como em doentes com insuficiência renal e hepática suspeita ou manifesta.
Patients with active infection should be treated for the underlying condition prior to receiving therapy with cladribine.
Os doentes com infecção activa devem ser tratados da patologia preexistente antes de iniciarem a terapêutica com cladribina.
Although anti-infective prophylaxis is not generally recommended, it may be beneficial for patients immunocompromised prior to therapy with cladribine or for patients with a pre-existing agranulocytosis.
Embora duma forma geral, a profilaxia anti- infecciosa seja desaconselhada, ela poderá ser benéfica, antes do tratamento com cladribina, nos doentes com compromisso imunológico ou em doentes com agranulocitose preexistente.
If severe toxicity occurs, the physician should consider delaying or discontinuing the therapy with the medicinal product until serious complications resolve.
Caso ocorra toxicidade grave, o médico deverá considerar o atraso ou a descontinuação da terapêutica com o fármaco, até que as complicações graves regridam.
In case of infections, antibiotic treatment should be initiated as required.
No caso de infecções, deve ser iniciado tratamento antibiótico adequado.
It is recommended that patients receiving cladribine should receive irradiated cellular blood components/ products to prevent transfusion-related graft-versus-host disease (Ta-GVHD).
Recomenda- se que os doentes tratados com cladribina recebam produtos/ componentes de células hemáticas irradiadas, a fim de prevenir doença de enxerto contra hospedeiro relacionada com transfusões (Ta- GVHD).
Secondary malignancies Like other nucleoside analogues, treatment with cladribine is associated with myelosuppression and profound and prolonged immunosuppression.
Malignidades secundárias À semelhança de outros análogos de nucleósidos, o tratamento com cladribina encontra- se associado à mielossupressão e à imunossupressão profunda e prolongada.
Treatment with these agents is associated with the occurrence of second malignancies.
O tratamento com estas substâncias activas encontra- se associado à ocorrência de malignidades secundárias.
Secondary malignancies are expected to occur in patients with hairy cell leukaemia.
Podem ocorrer malignidades secundárias em doentes com leucemia de células pilosas.
Their frequency varies widely, ranging from 2% to 21%.
A sua frequência tem um amplo espectro de variação entre 2% e 21%.
The peak risk is at 2 years after diagnosis with a median between 40 and 66 months.
O risco máximo situa- se nos 2 anos após o diagnóstico, com um risco médio entre os 40 e os 66 meses.
The cumulative frequencies of second malignancy are 5%, 10-12% and 13-14% following 5, 10 and 15 years respectively after diagnosis of hairy cell leukaemia.
As frequências cumulativas de malignidade secundária são de 5%, 10- 12% e 13- 14% passados, respectivamente, 5, 10 e 15 anos sobre o diagnóstico de leucemia de células pilosas.
Following cladribine, the incidence of second malignancies ranges from 0% to 9.5% after a median observation period of 2.8 to 8.5 years.
Após o tratamento com cladribina, a incidência de neoplasias malignas secundárias situa- se entre 0% e 9, 5% após um período médio de observação de 2, 8 a 8, 5 anos.
The frequency of second malignancy following treatment with LITAK was 3.4% in all 232 hairy cell leukaemia patients treated during a 10-year period.
A frequência de malignidade secundária a seguir ao tratamento com LITAK foi de 3, 4% nos 232 doentes portadores de leucemia de células pilosas, que foram tratados durante um período de 10 anos.
The highest incidence of second malignancy with LITAK was 6.5% after a median follow up of time of 8.4 years.
A maior incidência de malignidade secundária com LITAK foi de 6, 5% após um tempo médio de follow- up de 8, 4 anos.
Therefore, patients treated with cladribine should be regularly monitored.
Os doentes tratados com cladribina devem, por isso, ser regularmente monitorizados.
Haematology During the first month following treatment, myelosuppression is most notable and red blood cell or platelet transfusions may be required.
Hematologia Durante o primeiro mês a seguir ao tratamento, a mielossupressão é mais acentuada e pode ser necessária uma transfusão de eritrócitos ou de trombócitos.
Patients with symptoms of bone marrow depression should be treated with caution since further suppression of bone marrow function should be anticipated.
Os doentes com sintomas de depressão medular óssea devem ser tratados com especial cuidado, visto que deve ser antecipado um agravamento da supressão da função da medula óssea.
Therapeutic risks and benefits should be carefully evaluated in patients with active or suspected infections.
Devem avaliar- se cuidadosamente os riscos e benefícios terapêuticos em doentes com infecções agudas ou suspeitas.
The risk of severe myelotoxicity and long-lasting immunosuppression is increased in patients with a disease-related bone marrow infiltration or a previous myelosuppressive treatment.
Em doentes com uma infiltração medular óssea relacionada com uma patologia ou com tratamento mielossupressor anterior, o risco de mielotoxicidade grave e de imunossupressão de longa duração é aumentado.
Dose reduction and regular monitoring of the patient is required in such cases.
Nesses casos, é necessária a redução de dose e a monitorização regular do doente.
Pancytopenia is normally reversible and the intensity of bone marrow aplasia is dose-dependent.
A pancitopenia é normalmente reversível e a intensidade da aplasia medular óssea depende da dose.
An increased incidence of opportunistic infections is expected during, and for 6 months following, therapy with cladribine.
3 maior de infecções oportunistas durante o tratamento e 6 meses após a terapêutica com cladribina.
3 complications (anaemia, neutropenia, thrombocytopenia, infections, haemolysis or bleedings), and to survey haematologic recovery.
A monitorização cuidadosa e regular da contagem das células do sangue periférico é essencial durante o tratamento e nos 2 a 4 meses subsequentes à terapêutica com cladribina, para detectar potenciais reacções adversas e complicações consequentes (anemia, neutropenia, trombocitopenia, infecções, hemólises ou hemorragias), e para controlar a recuperação hematológica.
Fever of unknown origin frequently occurs in patients treated for hairy cell leukaemia and is manifested predominantly during the first 4 weeks of therapy.
Frequentemente ocorre febre de origem desconhecida em doentes tratados para a leucemia de células pilosas, que se manifesta sobretudo durante as primeiras 4 semanas da terapêutica.
The origin of febrile events should be investigated by appropriate laboratory and radiologic tests.
A origem de estados febris deve ser investigada por testes laboratoriais e radiológicos adequados.
Less than a third of febrile events are associated with a documented infection.
Menos de um terço dos estados febris estão associados a uma infecção documentada.
In case of fever related to infections or agranulocytosis, an antibiotic treatment is indicated.
No caso de febre relacionada com infecções ou agranulocitoses, é indicado o tratamento antibiótico.
Renal and hepatic function There are no data on the use of LITAK in patients with renal or hepatic impairment.
Função renal e hepática Não estão disponíveis dados sobre a utilização de LITAK em doentes com insuficiência renal ou hepática.
Clinical experience is very limited and safety of LITAK in these patients is not well established (see Section 5.2 Pharmacokinetic properties).
A experiência clínica é muito limitada e não foi completamente estabelecida a segurança de LITAK neste grupo de doentes (ver secção 5. 2).
Careful treatment is required in elderly patients and in patients with known or suspected renal or hepatic dysfunction.
É necessária precaução especial no tratamento de doentes idosos e de doentes com alterações da função renal ou hepática conhecida ou suspeita.
For all patients treated with LITAK, periodic assessment of renal and hepatic function is advised as clinically indicated.
Para todos os doentes tratados com LITAK, recomendam- se avaliações periódicas da função renal e hepática, conforme clinicamente indicado.
Prevention of tumour lysis syndrome In patients with a high tumour burden, prophylactic allopurinol therapy to control serum levels of uric acid, together with adequate or increased hydration, should be commenced 24 hours before the start of chemotherapy.
Prevenção da síndrome de lise tumoral Em doentes com uma carga tumoral muito elevada, a terapêutica profiláctica com alopurinol para controlar os níveis séricos do ácido úrico, juntamente com hidratação adequada ou aumento de hidratação, deverão ser iniciados 24 horas antes do início da quimioterapia.
A daily oral dose of 100 mg of allopurinol is recommended for a period of 2 weeks.
Recomenda- se a administração oral de uma dose diária de 100 mg de alopurinol por um período de 2 semanas.
In case of an accumulation of the serum uric acid above the normal range, the dose of allopurinol may be increased to 300 mg/ day.
No caso de subida dos níveis séricos do ácido úrico, a dose de alopurinol pode ser aumentada para 300 mg/ dia.
Impairment of fertility Men being treated with cladribine are advised not to father a child up to 6 months after treatment and to seek advice of cryoconservation of sperm prior to treatment because of the possibility of infertility due to therapy with cladribine (see Section 5.3 Preclinical safety data).
Diminuição da fertilidade Os homens tratados com cladribina não devem procriar nos 6 meses posteriores ao tratamento e devem ser advertidos de que devem aconselhar- se sobre crioconservação de esperma antes do tratamento, pela possibilidade de infertilidade devido ao tratamento com cladribina (ver secção 5. 3).
Due to a potential increase of haematological toxicity and bone marrow suppression, cladribine should not be used concomitantly with other myelosuppressive medicinal products.
Devido ao possível aumento da toxicidade hematológica e da supressão medular óssea, a cladribina não deve ser usada concomitantemente com outros fármacos mielossupressores.
Cross-reactions with other antineoplastic agents in vitro (e. g. doxorubicin, vincristine, cytarabine, cyclophosphamide) and in vivo have not been observed.
Não foram observadas reacções cruzadas com outros fármacos antineoplásicos nem in vitro (por ex., doxorubicina, vincristina, citarabina, ciclofosfamida) nem in vivo.
However, an in vitro study revealed cross-resistance between cladribine and nitrogen mustard (chlormethine); for cytarabine, one author has described an in vivo cross-reaction without loss of activity.
Contudo, um estudo in vitro revelou resistência cruzada entre a cladribina e a mostarda nitrogenada (clormetina); para a citarabina um autor descreveu uma reacção cruzada in vivo sem perda de actividade.
Due to the similar intracellular metabolism, cross-resistance with other nucleoside analogues, such as fludarabine or 2’ -deoxycoformycin may occur.
Devido à semelhança do metabolismo intracelular, pode ocorrer resistência cruzada com outros análogos de nucleósidos, tais como a fludarabina ou a 2 ’ - deoxicoformicina.
Therefore, simultaneous administration of nucleoside analogues with cladribine is not advisable.
Por este motivo, não se recomenda a administração simultânea de análogos de nucleósidos com cladribina.
Corticosteroids have been shown to enhance the risk for severe infections when used in combination with cladribine and should not be given concomitantly with cladribine.
Foi demonstrado que os corticosteróides aumentam o risco de infecções graves quando usados em conjunto com cladribina, pelo que não devem ser administrados concomitantemente com cladribina.
Since interactions with drugs undergoing intracellular phosphorylation, such as antiviral agents, or with inhibitors of adenosine uptake may be expected, their concomitant use with cladribine is not recommended.
Por serem esperadas interacções com fármacos sujeitos a fosforilização intracelular, tais como os agentes antivirais, ou com os inibidores da absorção da adenosina, não se recomenda o seu uso concomitante com cladribina.
Cladribine causes serious birth defects when administered during pregnancy.
A cladribina causa anomalias congénitas graves quando administrada durante a gravidez.
Animal studies and in vitro studies with human cell lines demonstrated the teratogenicity and mutagenicity of cladribine.
Estudos em animais e estudos in vitro com linhagens de células humanas demonstraram a teratogénese e mutagenicidade da cladribina.
Cladribine is contraindicated during pregnancy.
A cladribina está contra- indicada durante a gravidez.
Women of childbearing potential have to use effective contraception during treatment with cladribine.
As mulheres com potencial reprodutivo deverão usar contraceptivos eficazes durante o tratamento com cladribina.
In case of pregnancy during therapy with cladribine, the woman should be informed about the potential hazard to the foetus.
No caso de ocorrer uma gravidez durante a terapêutica com cladribina, a mulher deve ser informada sobre os potenciais riscos para o feto.
It is unknown whether cladribine is excreted in human milk.
4 Desconhece- se se a cladribina é excretada no leite materno humano.
Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants, cladribine is contraindicated during lactation.
Devido ao risco de reacções adversas graves em lactantes, a cladribina está contra- indicada durante o aleitamento.
Therefore, nursing is contraindicated during or following treatment with cladribine.
Por esta razão, o aleitamento está contra- indicado durante e após o tratamento com cladribina.
4 Cladribine may strongly impair the patient’ s performance.
Os efeitos de LITAK sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são consideráveis.
In case of drowsiness or dizziness, driving a vehicle or operating machines should be avoided.
Em caso de sonolência ou tonturas, deve evitar- se conduzir veículos ou operar máquinas.
Very common adverse reactions observed during the three most relevant clinical trials with LITAK in 279 patients treated for various indications and in 62 patients with hairy cell leukaemia (HCL) were myelosuppression, especially severe neutropenia (41% (113/ 279), 98% (HCL, 61/ 62)), severe thrombocytopenia (21% (58/ 279), 50% (HCL, 31/ 62)) and severe anaemia (14% (21/ 150), 55% (HCL, 34/ 62)), as well as severe immunosuppression/ lymphopenia (63% (176/ 279), 95% (HCL, 59/ 62)), infections (39% (110/ 279), 58% (HCL, 36/ 62)) and fever (up to 64%).
Durante os ensaios clínicos com LITAK em 279 doentes tratados a várias indicações e em 62 doentes com leucemia de células pilosas (HCL) foram observadas as seguintes reacções adversas muito frequentes: mielossupressão, especialmente a neutropenia grave (41% (113/ 279), 98% (HCL, 61/ 62)), trombocitopenia grave (21% (58/ 279), 50% (HCL, 31/ 62)) e anemia grave (12% (21/ 150), 54% (HCL, 34/ 62)), bem como imunossupressão/ linfopenia grave (63% (176/ 279), 95% (HCL, 59/ 62)), infecções (39% (110/ 279), 58% (HCL, 36/ 62)) e febre (até 64%).
Culture-negative fever following treatment with cladribine occurs in 10-40% of patients with hairy cell leukaemia and is rarely observed in patients with other neoplastic disorders.
Em 10- 40% dos doentes com leucemia de células pilosas ocorreu febre de cultura negativa após o tratamento com cladribina, tendo sido observada febre apenas raramente em doentes com outras alterações neoplásicas.
Skin rashes (2 - 31%) are mainly described in patients with other concomitant medications known to cause rash (antibiotics and/ or allopurinol).
As erupções cutâneas (rash) (2 - 31%) foram maioritariamente descritas em doentes tratados concomitantemente com outras substâncias conhecidas por provocarem rash (antibióticos e/ ou alopurinol).
Gastrointestinal adverse events like nausea (5 - 28%), vomiting (1 - 13%), and diarrhoea (3 - 12%) as well as fatigue (2 - 48%), headache (1 - 23%), and decreased appetite (1 - 22%) have been reported during treatment with cladribine.
Durante o tratamento com cladribina foram observados efeitos adversos gastrointestinais como náuseas (5 - 28%), vómitos (1 - 13%) e diarreia (3 - 12%), bem como fadiga (2
LITAK is unlikely to cause alopecia; mild and transient alopecia for a few days was observed in 4/ 523 patients during the treatment with LITAK, but could not clearly be associated with cladribine.
foi observada alopecia ligeira e transitória, por poucos dias, em 4/ 523 doentes durante o tratamento com LITAK, sem que tal pudesse ser claramente associado à cladribina.
Adverse reactions that have been reported including information on frequency are listed in the table below.
As reacções adversas que foram relatadas, juntamente com informação sobre a respectiva frequência, estão enumeradas na tabela abaixo.
The frequencies are defined as follows:
A frequência foi estabelecida do seguinte modo:
Very common (> 1/ 10), common (> 1/ 100 ,< 1/10), uncommon (> 1/ 1,000 ,< 1/100), rare (> 1/ 10,000, < 1/ 1,000), very rare (< 1/ 10,000) including isolated reports.
Muito frequente (> 1/ 10), frequente (> 1/ 100, < 1/ 10), pouco frequente (> 1/ 1000, < 1/ 100), raro (> 1/ 10. 000, < 1/ 1000), muito raro (< 1/ 10. 000) incluindo registos isolados.
For severity, please see text below the table.
No que se refere à gravidade, é favor consultar o texto por baixo da tabela.
5 Infections and infestations Very common: infections * (e. g. pneumonia *, septicaemia *) Neoplasms benign, malignant Common: second malignancies * and unspecified
5 Infecções e infestações Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas
Vascular disorders
Perturbações vasculares
Very common: pancytopenia/ myelosuppression *, purpura Common: petechiae, haemorrhages *
Muito frequente: pancitopenia/ mielossupressão *, púrpura Frequente: petéquia, hemorragias *
Immune system disorders
Perturbações do sistema imunológico
Very common: immunosuppression * Uncommon: haemolytic anaemia * Very rare: graft-versus-host disease *, tumour lysis syndrome *
Muito frequente: imunossupressão * Pouco frequente: anemia hemolítica * Muito raro: doença do enxerto contra hospedeiro *, síndrome de lise tumoral *
Metabolism and nutrition disorders
Perturbações do metabolismo e da nutrição
Very common: decreased appetite
Muito frequente: falta de apetite
Very common: headache, dizziness Common: insomnia, anxiety Uncommon: somnolence, paraesthesia, weakness, lethargy, polyneuropathy, confusion, ataxia Very rare: depression, epileptic seizure
Muito frequente: cefaleia, tonturas Frequente: insónia, ansiedade Pouco frequente: sonolência, parestesias, fraqueza, letargia, polineuropatia, confusão, ataxia Muito raro: depressão, crise epiléptica
Eye disorders
Perturbações oculares
Uncommon: conjunctivitis Very rare: blepharitis
Pouco frequente: conjuntivite Muito raro: blefarite
Cardiac disorders
Perturbações cardíacas
Common: tachycardia, heart murmur, hypotension, epistaxis, myocardial ischemia *
Frequente: taquicardia, sopro cardíaco, hipotensão, epistaxe, isquemia miocárdica *
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Perturbações respiratórias e mediastínicas
Very common: abnormal breath sounds, abnormal chest sounds, cough Common: shortness of breath, pulmonary interstitial infiltrates mostly due to infectious aetiology, mucositis Uncommon: pharyngitis Very rare: lung embolism
Muito frequente: ruídos respiratórios anormais, ruídos peitorais anormais, tosse Frequente: apneia, infiltrados pulmonares intersticiais sobretudo devido a etiologia infecciosa, mucosite Pouco frequente: faringite Muito raro: embolia pulmonar
Gastrointestinal disorders
Perturbações gastrintestinais
Very common: nausea, vomiting, constipation, diarrhoea Common: gastrointestinal pain, flatulence
Muito frequente: náuseas, vómitos, obstipação, diarreia Frequente: dor gastrintestinal, flatulência
Hepato-biliary disorders
Perturbações hepato- biliares
Common: reversible, mostly mild increases in bilirubin and transaminases Very rare: cholecystitis
Frequente: aumento reversível, maioritariamente ligeiro da bilirrubina e das transaminases Muito raro: colecistite
Skin and subcutaneous tissue disorders
Perturbações da pele e do tecido Muito frequente: erupções (rash), exantema localizado, diaforese. subcutâneo
Very common: rash, localised exanthema, diaphoresis Common: pruritus, skin pain, erythema, urticaria Uncommon: phlebitis
Frequente: prurido, dor na pele, eritema, urticária Pouco frequente: flebite
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Perturbações músculo - esqueléticas e do tecido conjuntivo
Common: myalgia, arthralgia, arthritis, bone pain
Frequente: mialgia, artralgia, artrite, dor nos ossos
General disorders and administration site conditions * see descriptive section below.
Perturbações gerais e reacções no local de administração * ver secção descritiva abaixo.
Very common: injection site reactions, fever, fatigue, chills, asthenia Common: oedema, malaise, pain Uncommon: cachexia Very rare: amyloidosis
Muito frequente: reacção no local da injecção, febre, fadiga, arrepios, astenia Frequente: edema, indisposição, estado doloroso Pouco frequente: caquexia Muito raro: amiloidose
Non-haematological adverse reactions are generally mild to moderate in severity.
As reacções adversas não- hematológicas são, geralmente, de gravidade ligeira a moderada.
Treatment of nausea with antiemetics is usually not necessary.
O tratamento das náuseas com anti- eméticos não é normalmente necessário.
Adverse reactions related to skin and subcutaneous tissue are mostly mild or moderate and transient, usually resolving within a cycle interval of 30 days.
As reacções adversas relacionadas com a pele e com o tecido subcutâneo são geralmente ligeiras a moderadas e transitórias, regredindo, em regra, dentro de um intervalo de ciclo de 30 dias.
Since patients with an active hairy cell leukaemia mostly present with low blood counts, especially low neutrophil counts, more than 90% of the cases have transient severe neutropenias (< 1.0 x 109/ l).
Visto que os doentes com uma leucemia de células pilosas activa apresentam contagens sanguíneas baixas, especialmente contagens de granulócitos neutrófilos baixas, são observadas neutropenias graves transitórias (< 1, 0 x 109/ l) em mais de 90% dos casos.
The use of haematopoietic growth factors neither improves the recovery of neutrophil counts nor decreases the incidence of fever.
O uso de factores de crescimento hematopoiéticos nem aumenta a recuperação das contagens de neutrófilos nem diminui a incidência da febre.
Severe thrombocytopenias (< 50 x 109/ l) are observed in about 20% to 30% of all patients.
Deverão ser esperadas trombocitopenias graves (< 50 x 109/ l) em cerca de 20% a 30% de todos os doentes.
Lymphocytopenia lasting for several months and immunosuppression with an increased risk of infections are expected.
Espera- se linfocitopenia com duração de vários meses e imunossupressão com um risco 6 acrescido de infecções.
The recovery of cytotoxic T-lymphocytes and natural killer cells occurs within 3 to 12 months.
A recuperação de linfócitos- T citotóxicos e células- NK ocorre no período de 3 a 12 meses.
A complete recovery of T-helper cells and B-lymphocytes is delayed for up to 2 years.
Uma recuperação completa de células adjuvantes de T e de linfócitos- B é retardada até 2 anos.
6 Cladribine induces a severe and prolonged reduction of CD4+ and CD8+ T-lymphocytes.
A cladribina induz uma redução grave e prolongada de linfócitos- T CD4+ e CD8+.
At present there exists no experience on possible long-term consequences of this immunosuppression.
Presentemente, não existe experiência sobre consequências a longo prazo desta imunossupressão.
Severe long-term lymphocytopenias are reported occasionally which, however, could not be associated with late infectious complications.
Existem relatos ocasionais de linfocitopenias graves prolongadas, mas que não foram associadas a complicações infecciosas tardias.
The most common severe complications with partially fatal outcome are opportunistic infections (e. g. pneumocystis carinii, toxoplasmosa gondii, listeria, candida, herpes viruses, cytomegalovirus and atypical mycobacteria).
As complicações graves mais frequentes com consequências parcialmente fatais são as infecções oportunistas (por ex., pneumocystis carinii, toxoplasmosa gondii, listeria, cândida, vírus de herpes, citomegalovírus e micobactérias atípicas).
Forty percent of the patients who were treated with LITAK at a dose of 0.7 mg/ kg body weight per cycle suffered from infections.
Quarenta por cento dos doentes tratados com uma dose de 0, 7 mg/ kg de peso corporal de LITAK por ciclo sofreram de infecções.
These were on average more severe than the infections manifested in 27% of all patients receiving a reduced dose of 0.5 mg/ kg body weight per cycle.
Estas foram, em média, mais graves do que as infecções observadas em 27% dos doentes que receberam uma dose reduzida de 0, 5 mg/ kg de peso corporal por ciclo.
Forty-three percent of patients with hairy cell leukaemia experienced infectious complications at standard dosage regimen.
Em 43% dos doentes com leucemia de células pilosas foram observadas complicações infecciosas num regime de dosagem standard.
One third of these infections have to be considered as severe (e. g. septicaemia, pneumonia).
Um terço destas infecções foi considerado grave (por ex., septicemia, pneumonia).
At least 10 cases with acute autoimmune haemolytic anaemia are known.
São conhecidos pelo menos 10 casos de anemia hemolítica auto- imune aguda.
All patients have been successfully treated by corticosteroids.
Todos os doentes foram tratados com êxito por corticosteróides.
Serious adverse events like ileus, severe hepatic failure, renal failure, cardiac failure, atrial fibrillation, cardiac decompensation, apoplexy, neurological disturbances in speech and swallowing, tumour lysis syndrome with acute renal failure, transfusion-related graft-versus-host disease, Stevens-Johnson syndrome / Lyell syndrome (toxic epidermal necrolysis), haemolytic anaemia, hypereosinophilia (with erythematous skin rash, pruritus, and facial oedema) are rare.
Foram raramente observados efeitos adversos como ilens, insuficiência hepática grave, insuficiência cardíaca, fibrilhação atrial, descompensação cardíaca, apoplexia, distúrbios neurológicos na fala e na deglutição, síndrome de lise tumoral com insuficiência renal aguda, doença de enxerto contra hospedeiro relacionada com transfusões, síndrome de Stevens- Johnson / síndrome de Lyell (necrólise epidérmica tóxica), anemia hemolítica, hipereosinofilia (com erupção cutânea eritematosa, prurido e edema facial).
The majority of deaths related to the medicinal product are due to infectious complications.
A maioria das mortes relacionadas com o fármaco deveu- se a complicações infecciosas.
Further rare cases with fatal outcome, reported in association with LITAK chemotherapy, were second malignancy, cerebro- and cardiovascular infarctions, graft-versus-host disease caused by multiple transfusions of non-irradiated blood, as well as tumour lysis syndrome with hyperuricaemia, metabolic acidosis, and acute renal failure.
Outros casos raros com consequências fatais relatados em associação com a quimioterapia com LITAK foram malignidades secundárias, enfartes cardiovasculares e cerebrais, doença de enxerto contra hospedeiro causada por múltiplas transfusões de sangue não irradiado, bem como síndrome de lise tumoral com hiperuricemia, acidose metabólica e insuficiência renal aguda.
Common symptoms of overdosage are nausea, vomiting, diarrhoea, severe bone marrow depression (including anaemia, thrombocytopenia, leukopenia, and agranulocytosis), acute renal insufficiency as well as irreversible neurologic toxicity (paraparesis / quadriparesis), Guillan-Barré syndrome, and Brown-Séquard syndrome.
Os sintomas comuns de sobredosagem são náuseas, vómitos, diarreia, depressão medular óssea grave (incluindo anemia, trombocitopenia, leucopenia e agranulocitose), insuficiência renal aguda, bem como toxicidade neurológica irreversível (paraparesia/ quadriparesia), síndrome de Guillain- Barré e síndrome de Brown- Séquard.
Acute, irreversible neuro- and nephrotoxicity have been described in individual patients treated at a dose which was ≥ 4 times higher than the recommended regimen for hairy cell leukaemia.
Foram observadas neurotoxicidade e nefrotoxicidade aguda e irreversível em doentes individuais tratados com uma dose 4 vezes superior ao regime recomendado para a leucemia de células pilosas.
No specific antidotal therapy exists.
Não existe uma terapêutica antídoto específica.
Immediate discontinuation of therapy, careful observation, and initiation of appropriate supportive measures (blood transfusions, dialysis, haemofiltration, antiinfectious therapy, etc.) are the indicated treatment of overdosage of cladribine.
O tratamento adequado para a sobredosagem de cladribina é a descontinuação imediata da terapêutica, a monitorização cuidadosa e a iniciação de medidas de suporte adequadas (transfusões de sangue, diálise, hemofiltragem, terapêutica anti - infecciosa, etc.).
Patients who have been exposed to overdosage of cladribibe should be monitored haematologically for at least four weeks.
Os doentes que tenham sido expostos a sobredosagem de cladribina devem ser monitorizados do ponto de vista hematológico durante, pelo menos, 4 semanas.
Purine analogue (cytostatic medicinal product)
Análogo da purina (fármaco citostático), código ATC:
LITAK contains cladribine as active substance, a purine nucleoside analogue acting as an antimetabolite.
O LITAK contém como substância activa cladribina, um análogo nucleósido da purina que actua como antimetabolito.
The single substitution of chlorine for hydrogen at position 2 distinguishes cladribine from its natural counterpart 2'-deoxyadenosine and renders the molecule resistant to deamination by adenosine deaminase.
Apenas a substituição do átomo de hidrogénio por um átomo de cloro na posição 2
Cellular resistance and sensitivity
7 distingue a cladribina do seu duplicado natural, 2 '- deoxiadenosina, o que confere à molécula resistência à deaminação por deaminase da adenosina.
7 Cladribine is a prodrug which is taken up rapidly in cells after parenteral administration, and is phosphorylated intracellularly to the active nucleotide 2-chlorodeoxyadenosine-5'-triphosphate (CdATP) by deoxycytidine kinase (dCK).
Resistência e sensibilidade celular A cladribina é uma pró- droga que é rapidamente absorvida nas células após administração parentérica e é fosforilada por via intracelular para o nucleotídeo activo 2- clorodeoxiadenosina- 5 '- trifosfato (CdATP) por cinase da desoxicitidina (dCK).
An accumulation of active CdATP is observed predominantly in cells with a high dCK activity and a low deoxynucleotidase activity, particularly in lymphocytes and in other haematopoietic cells.
Uma acumulação de CdATP activo observa- se predominantemente em células com uma elevada actividade de dCK e baixa actividade de deoxinucleotidase, particularmente em linfócitos e em outras células hematopoiéticas.
The cytotoxicity of cladribine is dose-dependent.
A citotoxicidade da cladribina depende da dose.
Non- haematologic tissues seem to be unaffected, explaining the low incidence of non-haematopoietic toxicity of the cytostatic medicinal product.
Os tecidos não- hematológicos parecem não ser afectados, o que explica a baixa incidência da toxicidade não- hematopoiética deste fármaco citostático.
Unlike other nucleoside analogues cladribine is toxic in rapidly proliferating cells as well as in resting cells.
Ao contrário de outros análogos de nucleósidos, a cladribina é tóxica tanto em células de proliferação rápida como em células inactivas.
No cytotoxic effect of cladribine could be observed in cell lines of solid tumours.
Não foi observado qualquer efeito citotóxico da cladribina em linhagens de células de tumores sólidos.
The mechanism of action of cladribine is attributed to the incorporation of CdATP into DNA strands: the synthesis of new DNA in dividing cells is blocked and the DNA repair mechanism is inhibited resulting in an accumulation of DNA strand breaks and a decrease of NAD (nicotinamide adenine dinucleotide) and ATP concentration even in resting cells.
O mecanismo de acção da cladribina é atribuído à incorporação de CdATP em cadeias de ADN: a síntese de ADN novo em células divididas é bloqueada e o mecanismo de reparação do ADN é inibido, resultando na acumulação de intervalos da cadeia de ADN e numa diminuição da concentração de NAD (nicotinamida- adenina- dinucleótido) e de ATP, mesmo em células inactivas.
Furthermore, CdATP inhibits ribonucleotide reductase, the enzyme responsible for the conversion of ribonucleotides into deoxyribonucleotides.
Além disso, o CdATP inibe a reductase ribonucleótida, a enzima responsável pela conversão de ribonucleótidos em desoxirribonucleótidos.
Cell death occurs from energy depletion and apoptosis.
A morte celular ocorre devido à depleção de energia e à apoptose.
Clinical pharmacokinetics Absorption Cladribine shows complete bioavailability after parenteral administration; the mean area under the concentration versus time curve (AUC) in plasma is comparable after continuous or intermittent 2- hour intravenous infusion and after subcutaneous injection.
Propriedades farmacocinéticas clínicas Absorção A cladribina apresenta biodisponibilidade total após administração parentérica; a área média sob a concentração versus curva de tempo (AUC) no plasma é comparável após infusão intravenosa contínua ou intermitente de 2 horas e após injecção subcutânea.
Distribution The steady-state plasma concentration of cladribine amounts to about 7 ng/ ml and is reached within 5 to 8 hours after the start of a 2-hour infusion.
Distribuição A concentração de cladribina no plasma em estado de equilíbrio é de cerca de 7 ng/ ml e é alcançada ao fim de 5 a 8 horas após iniciar uma infusão de 2 horas.
A maximum plasma concentration Cmax of 48 ng/ ml is measured on average 112 minutes after the infusion.
A concentração máxima no plasma Cmax de 48 ng/ mL é atingida em média cerca de 112 minutos após a infusão.
After subcutaneous bolus injection a maximum plasma concentration Cmax of 91 ng/ ml is reached on average after 20 minutes only (dose:
Após injecção subcutânea do bólus, é alcançada uma concentração máxima no plasma Cmax de 91 ng/ ml, em média, logo após 20 minutos (dose:
0.14 mg/ kg body weight/ day).
0, 14 mg/ kg de peso corporal/ dia).
In another study using a dose of 0.10 mg/ kg body weight/ day, the maximum plasma concentration Cmax after continuous intravenous infusion was 5.1 ng/ ml (tmax:
Num outro estudo em que se utilizou a dose de 0, 10 mg/ kg de peso corporal por dia, a concentração máxima de plasma Cmax após infusão intravenosa contínua foi de 5, 1 ng/ ml (tmax:
12 hours) compared to 51 ng/ ml after subcutaneous bolus injection (tmax:
12 horas) comparativamente a 51 ng/ ml após a injecção subcutânea do bólus (tmax:
The clinical relevance of the different peak plasma concentrations after intravenous and subcutaneous administration of cladribine has not been examined.
A relevância clínica dos diferentes picos de concentração no plasma após administração intravenosa e subcutânea de cladribina não foi investigada.
Intracellular concentration of cladribine exceeds plasma drug concentration by 128 to 375 times.
A concentração intracelular de cladribina excede a concentração da substância no plasma 128 a 375 vezes.
The mean volume of distribution of cladribine is 9.2 l/ kg.
O volume médio de distribuição de cladribina é de 9, 2 l/ kg.
Plasma protein binding of cladribine is 25% on average with a wide interindividual variation (5 - 50%).
A ligação de cladribina às proteínas é, em média, de 25%, observando- se, no entanto, uma larga variação interindividual (5 - 50%).
Intrathecal concentrations of cladribine average 18 - 25% of the plasma concentrations in studies with intravenous administration.
Em estudos realizados com administração intravenosa, as concentrações intratecais de cladribina corresponderam, em média, a 18 - 25% das concentrações plasmáticas.
Peak cerebrospinal fluid concentrations of 6 and 2 ng/ ml, respectively, could be measured after intermittent 2-hour infusion or continuous intravenous infusion (dose:
Os picos das concentrações de líquido cefalorraquidiano de 6 e 2 ng/ ml foram atingidos, respectivamente, após infusão intravenosa intermitente de 2 horas ou infusão intravenosa contínua (dose:
0.12 mg/ kg body weight/ day).
0, 12 mg/ kg de peso corporal/ dia).
In one single patient administered LITAK by subcutaneous bolus, intrathecal concentration after 2 hours reached 8.75% of the plasma concentration, but further experience is needed.
A um único doente foi administrado LITAK em bólus por via subcutânea, tendo a concentração intratecal atingido 8, 75% da concentração plasmática 2 horas mais tarde, sendo no entanto necessária mais experiência.
Metabolism Intracellular cladribine is metabolised predominantly by deoxycytidine kinase to 2-chlorodeoxyadenosine-5'-monophosphate that is further phosphorylated to the diphosphate by nucleoside monophosphate kinase and to the active metabolite 2-chlorodeoxyadenosine- 5'-triphosphate (CdATP) by nucleoside diphosphate kinase.
8 Metabolismo A cladribina intracelular é metabolizada predominantemente por cinase de desoxicitidina para 2 - clorodeoxiadenosina- 5 '- monofosfato, que é depois fosforilado para o difosfato por cinase de monofosfato nucleósido e para o metabolito activo 2- clorodeoxiadenosina- 5' - trifosfato (CdATP) por cinase de difosfato nucleósido.
Elimination Pharmacokinetic studies in humans showed that the plasma concentration curve of cladribine fits a 2- or 3-compartment model with α - and β -half-lives of on average 35 minutes and 6.7 hours, respectively.
de, em média, 35
8 intermittent 2-hour intravenous infusion on 5 consecutive days (0.14 mg/ kg body weight/ day).
A semivida terminal do plasma t1/ 2 ocorreu 7 - 10 horas após administração intravenosa contínua de 7 dias (0, 10 mg/ kg de peso corporal/ dia) e foi atingida, em média, 19, 5 horas após infusão intravenosa intermitente de 2 horas em 5 dias consecutivos (0, 14 mg/ kg de peso corporal/ dia).
The biexponential decline of the serum concentration of cladribine after subcutaneous bolus injection is comparable to elimination parameters after 2-hour intravenous infusion with an initial and terminal half-life of approximately 2 hours and 11 hours, respectively.
O declive biexponencial da concentração sérica da cladribina após injecção subcutânea do bólus é comparável aos parâmetros de eliminação após infusão intravenosa de 2 horas, com uma semivida inicial e terminal de aproximadamente 2 e 11 horas, respectivamente.