qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The ETVr substitutions at residues rtT184, rtS202 and rtM250 alone have only a modest effect on entecavir susceptibility, and have not been observed in the absence of LVDr substitutions in more than 1000 patient samples sequenced.
As substituições de ETVr nos resíduos rtT184, rtS202 e rtM250 isoladamente, tiveram apenas um efeito ligeiro na susceptibilidade ao entecavir, e não foram observadas na ausência de substituições de LVDr em mais de 1000 amostras de doentes sequenciadas.
Resistance is mediated by reduced inhibitor binding to the altered HBV reverse transcriptase, and resistant HBV exhibits reduced replication capacity in cell culture.
A resistência é mediada pela redução da ligação do inibidor à transcriptase reversa do VHB alterada, e o VHB resistente mostra capacidade de replicação reduzida em cultura celular.
Clinical experience: the demonstration of benefit is based on histological, virological, biochemical, and serological responses after 48 weeks of treatment in active-controlled clinical trials of 1,633 adults with chronic hepatitis B infection and evidence of viral replication.
Experiência clínica: a demonstração do benefício é baseada em respostas histológicas, virológicas, bioquímicas e serológicas após 48 semanas de tratamento em ensaios clínicos com controlo activo em 1. 633 adultos com infecção pela hepatite B crónica e evidência de replicação viral.
In all studies, histological improvement was defined as a ≥ 2-point decrease in Knodell necro- inflammatory score from baseline with no worsening of the Knodell fibrosis score.
Em todos os estudos, a melhoria histológica foi definida como uma diminuição ≥ 2 pontos do basal na pontuação necro- inflamatória do Índice Knodell, sem agravamento da pontuação da fibrose do Índice Knodell.
Responses for patients with baseline Knodell Fibrosis Scores of 4 (cirrhosis) were comparable to overall responses on all efficacy outcome measures (all patients had compensated liver disease).
As respostas de doentes com valores basais na pontuação da fibrose do Índice Knodell de 4 (cirrose) foram comparáveis às respostas globais em todas as medidas de eficácia (todos os doentes tinham doença hepática compensada).
High baseline Knodell necroinflammatory scores (> 10) were associated with greater histological improvement in nucleoside- naive patients.
Os valores do basal elevados (> 10) na pontuação necro - inflamatória do Índice Knodell foram associados a maiores melhorias histológicas nos doentes sem terapêutica prévia com nucleósidos.
Baseline ALT levels ≥ 2 x ULN and baseline HBV DNA ≤ 9.0 log10 copies/ ml were both associated with higher rates of virologic response (Week 48 HBV DNA < 400 copies/ ml) in nucleoside-naive HBeAg-positive patients.
Em doentes positivos para o AgHBe sem terapêutica prévia com nucleósidos, os níveis de ALT no basal ≥ 2 x LSN e o ADN VHB ≤ 9, 0 log10 cópias/ ml no basal, foram ambos associados a taxas de resposta virológica superiores (semana 48 ADN VHB < 400 cópias/ ml).
Regardless of baseline characteristics, the majority of patients showed histological and virological responses to treatment.
A maioria dos doentes mostrou respostas histológica e virológica ao tratamento, independentemente das características basais.
Experience in nucleoside-naive patients with compensated liver disease:
Experiência em doentes sem terapêutica prévia com nucleósidos com doença hepática compensada:
Results at 48 weeks of randomised, double blind studies comparing entecavir (ETV) to lamivudine
Os resultados às 48 semanas de estudos aleatorizados, em dupla ocultação, que compararam o entecavir (ETV) com a lamivudina (LVD) nos doentes positivos para o AgHBe (022) e negativos para o AgHBe (027) estão apresentados na tabela.
8 (LVD) in HBeAg positive (022) and HBeAg negative (027) patients are presented in the table.
Doentes sem terapêutica prévia com nucleósidos
HBeAg Positive (study 022)
Positivos para o AgHBe (estudo 022) ETV LVD 0, 5 mg 100 mg uma vez uma vez por por dia dia a a
HBeAg Negative (study 027)
Negativos para o AgHBe (estudo 027) ETV LVD 0, 5 mg 100 mg uma vez uma vez por por dia dia a 287a
ETV
N Melhoria histológicab Melhoria da pontuação da fibrose do Índice Ishak
LVD ETV
314 314 72% * 62% 39% 35%
ETV LVD ETV
296 70% * 61% 36% 38%
LVD
Agravamento da pontuação da fibrose do Índice Ishak
0.5 mg
8% 10%
100 mg 0.5 mg
12% 15%
0.5 mg 100 mg 0.5 mg
N Redução na carga viral (log10 cópias/ ml) c
once daily once daily once daily a a a
354 355 - 6, 86 * - 5, 39
once daily
325 313 - 5, 04 * - 4, 53
n Histological improvementb Ishak fibrosis score improvement Ishak fibrosis score worsening n Viral load reduction (log10 copies/ ml)c HBV DNA undetectable (< 300 copies/ ml by PCR)c
ADN VHB não detectável (< 300 cópias/ ml por PCR) c
314 314 296 72%* 62% 70%* 39% 35% 36% 8% 10% 12% 354 355 325 -6.86* -5.39 -5.04* 67%* 36% 90%*
67% * 36%
287a 61% 38% 15% 313 -4.53 72%
90% * 72%
ALT normalisation (≤ 1 times ULN)
Normalização da ALT (≤ 1 vezes o LSN)
71%
78% * 71%
HBeAg Seroconversion *p value vs lamivudine < 0.05 a
Seroconversão AgHBe * valor de p vs lamivudina < 0, 05 a
patients with evaluable baseline histology (baseline Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2) b a primary endpoint c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ ml)
doentes com histologia no basal avaliável (valor no basal na pontuação necro- inflamatória do Índice Knodell ≥ 2) b um endpoint principal c ensaio Roche Cobas Amplicor PCR (LLOQ = 300 cópias/ ml)
Experience in lamivudine-refractory patients:
Experiência em doentes resistentes à lamivudina:
In a randomised, double-blind study in HBeAg positive lamivudine-refractory patients (026), with 85% of patients presenting LVDr mutations at baseline, patients receiving lamivudine at study entry either switched to entecavir 1 mg once daily, with neither a washout nor an overlap period (n = 141), or continued on lamivudine 100 mg once daily (n = 145).
Num estudo aleatorizado, em dupla ocultação, com doentes positivos para o AgHBe, resistentes à lamivudina (026), com 85% dos doentes a apresentar mutações LVDr no basal, os doentes a receber lamivudina na inclusão do estudo ou foram mudados para 1 mg de entecavir uma vez por dia, sem período de washout nem período de sobreposição (n = 141), ou continuaram a receber 100 mg de lamivudina uma vez por dia (n = 145).
Results at 48 weeks are presented in the table.
Os resultados às 48 semanas estão apresentados na tabela.
Lamivudine-refractory HBeAg positive (study 026) ETV 1.0 mg once daily LVD 100 mg once daily n
Doentes resistentes à lamivudina Positivos para o AgHBe (estudo 026)
124a
LVD 100
116a
mg uma vez por dia 116a
Histological improvementb Ishak fibrosis score improvement Ishak fibrosis score worsening n Viral load reduction (log10 copies/ ml)c HBV DNA undetectable (< 300 copies/ ml by PCR)c
Melhoria histológicab Melhoria da pontuação da fibrose do Índice Ishak
55%* 34%* 11% 141 -5.11* 19%*
11%
28% 16% 26% 145 -0.48 1%
145 - 0, 48 1%
patients with evaluable baseline histology (baseline Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2) b a primary endpoint. c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ ml)
doentes com histologia no basal avaliável (valor no basal na pontuação necro- inflamatória do Índice Knodell ≥ 2) b um endpoint principal. c ensaio Roche Cobas Amplicor PCR (LLOQ = 300 cópias/ ml)
Results beyond 48 weeks of treatment:
Resultados após 48 semanas de tratamento:
Treatment was discontinued when prespecified response criteria were met either at 48 weeks or during the second year of treatment.
O tratamento foi interrompido quando os critérios de resposta pré- especificados foram cumpridos quer às 48 semanas ou durante o segundo ano de tratamento.
Response criteria were HBV virological suppression (HBV DNA < 0.7 MEq/ ml by bDNA) and loss of HBeAg (in HBeAg positive patients) or ALT < 1.25 times ULN (in HBeAg negative patients).
Os critérios de resposta foram a supressão virológica VHB (ADN VHB < 0, 7 mEq/ ml por bADN) e perda de AgHBe (em doentes positivos para o AgHBe) ou ALT < 1, 25 vezes LSN (em doentes negativos para o AgHBe).
Patients in response were followed for an additional 24 weeks off-
Os doentes a responder foram seguidos, adicionalmente, durante 24 semanas sem tratamento.
Patients who met virologic but not serologic or biochemical response criteria continued blinded treatment.
Os doentes que cumpriram os critérios de resposta virológica, mas não serológica ou bioquímica, continuaram o tratamento em ocultação.
Patients who did not have a virologic response were offered alternative treatment.
Aos doentes que não tiveram resposta virológica foi proposto tratamento alternativo.
Nucleoside-naive:
Doentes sem terapêutica prévia com nucleósidos:
HBeAg positive (study 022): treatment with entecavir for up to 96 weeks (n = 354) resulted in cumulative response rates of 80% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR, 87% for ALT normalisation, 31% for HBeAg seroconversion and 2% for HBsAg seroconversion (5% for HBsAg loss).
Doentes positivos para o AgHBe (estudo 022): o tratamento com entecavir até às 96 semanas (n = 354) resultou em taxas cumulativas de resposta de 80% para ADN VHB < 300 cópias/ ml por PCR, 87% para normalização da ALT, 31% para a seroconversão AgHBe e 2% para a seroconversão AgHBs (5% para a perda de AgHBs).
For lamivudine (n = 355), cumulative response rates were 39% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR, 79% for ALT normalisation, 26% for HBeAg seroconversion, and 2% for HBsAg seroconversion (3% for HBsAg loss).
As taxas de resposta cumulativas para a lamivudina (n = 355) foram de 39% para ADN VHB < 300 cópias/ ml por PCR, 79% para a normalização da ALT, 26% para a seroconversão AgHBe e 2% para a seroconversão AgHBs (3% para a perda de AgHBs).
At end of dosing, among patients who continued treatment beyond 52 weeks (median of 96 weeks), 81% of 243 entecavir-treated and 39% of 164 lamivudine-treated patients had HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR while ALT normalisation (≤ 1 times ULN) occurred in 79% of entecavir- treated and 68% of lamivudine-treated patients.
No final das administrações, dos doentes que continuaram o tratamento para além das 52 semanas (média de 96 semanas), 81% dos 243 doentes tratados com entecavir e 39% dos 164 doentes tratados com lamivudina tiveram ADN VHB < 300 cópias/ ml por PCR no final das administrações, enquanto a normalização da ALT (≤ 1 vez LSN) ocorreu em 79% dos doentes tratados com entecavir e em 68% dos doentes tratados com lamivudina.
HBeAg negative (study 027): treatment with entecavir up to 96 weeks (n = 325) resulted in cumulative response rates of 94% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR and 89% for ALT normalisation versus 77% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR and 84% for ALT normalisation for lamivudine-treated patients (n = 313).
10 Doentes negativos para o AgHBe (estudo 027): o tratamento com entecavir até às 96 semanas (n = 325) resultou em taxas cumulativas de resposta de 94% para ADN VHB < 300 cópias/ ml por PCR e 89% para normalização da ALT versus 77% para ADN VHB < 300 cópias/ ml por PCR e 84% para normalização da ALT para os doentes tratados com lamivudina (n = 313).
For 26 entecavir-treated and 28 lamivudine-treated patients who continued treatment beyond 52 weeks (median 96 weeks), 96% of entecavir-treated and 64% of lamivudine-treated patients had HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR at end of dosing.
Para os 26 doentes tratados com entecavir e os 28 doentes tratados com lamivudina que continuaram o tratamento para além das 52 semanas (média de 96 semanas), 96% dos doentes tratados com entecavir e 64% dos doentes tratados com lamivudina tiveram ADN VHB < 300 cópias/ ml por PCR no final das administrações.
ALT normalisation (≤ 1 times ULN) occurred in 27% of entecavir-treated and 21% of lamivudine-treated patients at end of dosing.
A normalização da ALT (≤ 1 vez LSN) ocorreu em 27% dos doentes tratados com entecavir e em 21% dos doentes tratados com lamivudina no final das administrações.
For patients who met protocol-defined response criteria, response was sustained throughout the 24-week post-treatment follow-up in 75% (83/ 111) of entecavir responders vs 73% (68/ 93) for lamivudine responders in study 022 and 46% (131/ 286) of entecavir responders vs 31% (79/ 253) for lamivudine responders in study 027.
Para os doentes que cumpriram o critério de resposta pré- definido no protocolo, a resposta foi mantida ao longo das 24 semanas de acompanhamento após o tratamento em 75% (83/ 111) dos doentes que responderam ao entecavir vs 73% (68/ 93) dos doentes que responderam à lamivudina no estudo 022 e em 46% (131/ 286) dos doentes que responderam ao entecavir versus 31% (79/ 253) dos doentes que responderam à lamivudina no estudo 027.
By 48 weeks of post-treatment follow-up, a substantial number of HBeAg negative patients lost response.
Um número substancial de doentes negativos para o AgHBe deixaram de responder na semana 48 do acompanhamento após o tratamento.
Lamivudine-refractory:
Doentes resistentes à lamivudina:
HBeAg positive (study 026): treatment with entecavir for up to 96 weeks (n = 141) resulted in cumulative response rates of 30% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR, 85% for ALT normalisation and 17% for HBeAg seroconversion.
Doentes positivos para o AgHBe (estudo 026): o tratamento com entecavir até às 96 semanas (n = 141) resultou em taxas cumulativas de resposta de 30% para o ADN VHB < 300 cópias/ ml por PCR e de 85% para a normalização da ALT e de 17% para a seroconversão AgHBe.
For the 77 patients who continued entecavir treatment beyond 52 weeks (median 96 weeks), 40% of patients had HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR and 81% had ALT normalisation (≤ 1 times ULN) at end of dosing.
Para os 77 doentes que continuaram o tratamento com entecavir para além das 52 semanas (média de 96 semanas), 40% dos doentes tiveram ADN VHB < 300 cópias/ ml por PCR e 81% tiveram normalização da ALT (≤ 1 vez LSN) no final das administrações.
Age/ gender:
Idade/ sexo:
There was no apparent difference in efficacy for entecavir based on gender (≈ 25% women in the clinical trials) or age (≈ 5% of patients > 65 years of age).
Não houve diferença aparente na eficácia do entecavir baseada no sexo (cerca de 25% de mulheres nos ensaios clínicos) ou na idade (cerca de 5% dos doentes > 65 anos de idade).
Special populations HIV/ HBV co-infected patients receiving concomitant HAART: study 038 included 67 HBeAg positive and 1 HBeAg negative patients co-infected with HIV.
Populações especiais Doentes co- infectados pelo VIH/ VHB a receber, concomitantemente, HAART: o estudo 038 incluíu 67 doentes positivos para o AgHBe e 1 doente negativo para o AgHBe co- infectados pelo VIH.
Patients had stable controlled HIV (HIV RNA < 400 copies/ ml) with recurrence of HBV viraemia on a lamivudine-containing HAART regimen.
Os doentes tinham VIH estável controlado (ARN VIH < 400 cópias/ ml) com recorrência de viremia VHB num regime HAART contendo lamivudina.
HAART regimens did not include emtricitabine or tenofovir disoproxil fumarate.
Os regimes HAART não incluíram emtricitabina nem tenofovir disoproxil fumarato.
At baseline entecavir-treated patients had a median duration of prior lamivudine therapy of 4.8 years and median CD4 count of 494 cells/ mm3 (with only 5 subjects having CD4 count < 200 cells/ mm3).
No basal, os doentes tratados com entecavir tinham uma duração média da terapêutica prévia com lamivudina de 4, 8 anos a uma contagem CD4 média de 494 células/ mm3 (tendo apenas 5 indivíduos tido contagem CD4 < 200 células/ mm3).
Patients continued their lamivudine-regimen and were assigned to add either entecavir 1 mg once daily (n = 51) or placebo (n = 17) for 24 weeks followed by an additional 24 weeks where all received entecavir.
Os doentes continuaram o regime com lamivudina e receberam, adicionalmente, ou 1 mg de entecavir uma vez por dia (n = 51) ou placebo (n = 17) durante 24 semanas, seguido de 24 semanas adicionais em que todos receberam entecavir.
At 24 weeks the reduction in HBV viral load was significantly greater with entecavir (-3.65 vs an increase of 0.11 log10 copies/ ml).
Após 24 semanas, a redução na carga viral do VHB foi significativamente maior com entecavir (- 3, 65 vs um aumento de 0, 11 log10 cópias/ ml).
For patients originally assigned to entecavir treatment, the reduction in HBV DNA at 48 weeks was -4.20 log10 copies/ ml, ALT normalisation had occurred in 37% of patients with abnormal baseline ALT and none achieved HBeAg seroconversion.
Para os doentes que inicialmente estavam a receber tratamento com entecavir, a redução no ADN VHB às 48 semanas foi de - 4, 20 log10 cópias/ ml, a normalização da ALT ocorreu em 37% dos doentes com ALT alterada no basal e nenhum alcançou seroconversão AgHBe.
10 HIV/ HBV co-infected patients not receiving concomitant HAART: entecavir has not been evaluated in HIV/ HBV co-infected patients not concurrently receiving effective HIV treatment.
Doentes co- infectados pelo VIH/ VHB que não estejam a receber, concomitantemente, HAART: o entecavir não foi avaliado em doentes co- infectados pelo VIH/ VHB que não estivessem a receber, concomitantemente, tratamento eficaz para o VIH.
Reductions in HIV RNA have been reported in HIV/ HBV co-infected patients receiving entecavir monotherapy without HAART.
Foram notificadas reduções no ARN VIH nos doentes co- infectados pelo VIH/ VHB a receber entecavir em monoterapia sem HAART.
In some cases, selection of HIV variant M184V has been observed, which has implications for the selection of HAART regimens that the patient may take in the future.
Em alguns casos foi observada a selecção da variante M184V do VIH, que tem implicações para a selecção de regimes HAART que o doente poderá tomar no futuro.
Therefore, entecavir should not be used in this setting due to the potential for development of HIV resistance (see section 4.4).
Consequentemente, o entecavir não deve ser utilizado nesta situação devido ao potencial para o desenvolvimento de resistência ao VIH (ver secção 4. 4).
Patients with decompensated liver disease: a randomised open-label study (048) comparing entecavir 1.0 mg once daily with adefovir 10 mg once daily in patients with hepatic decompensation is ongoing.
11 Doentes com doença hepática descompensada: está a decorrer um estudo aleatorizado, sem ocultação (048) a comparar 1, 0 mg de entecavir uma vez por dia com 10 mg de adefovir uma vez por dia em doentes com descompensação hepática.
Clinical resistance: patients in clinical trials initially treated with entecavir 0.5 mg (nucleoside-naive) or 1.0 mg (lamivudine-refractory) and with an on-therapy PCR HBV DNA measurement at or after Week 24 were monitored for resistance.
Resistência clínica: os doentes em ensaios clínicos inicialmente tratados com 0, 5 mg de entecavir (sem terapêutica prévia com nucleósidos) ou 1, 0 mg (resistentes à lamivudina) e sob terapêutica com medição do ADN VHB por PCR na semana 24, ou após, foram monitorizados quanto a resistência.
Through Week 240 in nucleoside-naive studies, genotypic evidence of ETVr substitutions at rtT184, rtS202, or rtM250 was identified in 3 patients treated with entecavir, 2 of whom experienced virologic breakthrough (see table).
Até à semana 240, nos estudos em doentes sem terapêutica prévia com nucleósidos, foi identificada evidência genotípica de substituições ETVr no rtT184, rtS202 ou rtM250 em 3 doentes tratados com entecavir, dois dos quais com recidiva virológica (ver tabela).
These substitutions were observed only in the presence of LVDr substitutions (rtM204V and rtL180M).
Estas substituições apenas foram observadas na presença de substituições LVDr (rtM204V e rtL180M).
Emerging Genotypic Entecavir Resistance Through Year 5, Nucleoside-Naive Studies a
Aparecimento de resistência genotípica ao entecavir até ao Ano 5 em estudos em que não tinham sido utilizados previamente nucleósidos a
Year 1
Ano 1
Year 2
Ano 2
Year 3
Ano 3
Patients treated and monitored for b resistance Patients in specific year with:
Doentes tratados e monitorizados b quanto a resistência Doentes em ano específico com:
c - emerging genotypic ETVr
- Aparecimento de ETVr c genotípica
c - genotypic ETVr with virologic d breakthrough Cumulative probability of:
c - ETVr genotípica com recidiva d virológica Probabilidade cumulativa de:
- emerging genotypic ETVr
- aparecimento de ETVr c genotípica
c - genotypic ETVr with virologic d breakthrough a
c - ETVr genotípica com recidiva d virológica a
Results reflect use of a 1-mg dose of entecavir for 147 of 149 patients in Year 3 and all patients in Years 4 and 5 and of combination entecavir-lamivudine therapy (followed by long-term entecavir therapy) for a median of 20 weeks for 130 of 149 patients in Year 3 and for 1 week for 1 of 121 patients in Year 4 in a rollover study. b Includes patients with at least one on-therapy HBV DNA measurement by PCR at or after week 24 through week 58 (Year 1), after week 58 through week 102 (Year 2), after week 102 through week 156 (Year 3), after week 156 through week 204 (Year 4), or after week 204 through week 252 (Year 5). c Patients also have LVDr substitutions. d ≥ 1 log10 increase above nadir in HBV DNA by PCR, confirmed with successive measurements or at the end of the windowed time point.
Os resultados reflectem a utilização de uma dose de 1 mg de entecavir em 147 de 149 doentes no Ano 3 e em todos os doentes nos Anos 4 e 5 e de uma terapêutica de associação entecavir- lamivudina (seguida de uma terapêutica de entecavir a longo prazo), durante uma média de 20 semanas, em 130 de 149 doentes no Ano 3 e por 1 semana para 1 de 121 doentes no Ano 4 num estudo rollover. b Inclui doentes com, pelo menos, uma medição com terapêutica do ADN VHB por PCR na semana 24, ou após, até à semana 58 (Ano 1), após a semana 58 até à semana 102 (Ano 2), após a semana 102 até à semana 156 (Ano 3), apóa a semana 156 até à semana 204 (Ano 4), ou após a semana 204 até à semana 252 (Ano 5). c Doentes também com substituições LVDr. d Aumento ≥1 log10 sobre o valor mínimo no ADN VHB determinado por PCR, confirmado com medições sucessivas ou no final do intervalo de tempo.
ETVr substitutions (in addition to LVDr substitutions rtM204V/ I ± rtL180M) were observed at baseline in isolates from 10/ 187 (5%) lamivudine-refractory patients treated with entecavir and monitored for resistance, indicating that prior lamivudine treatment can select these resistance substitutions and that they can exist at a low frequency before entecavir treatment.
Foram observadas substituições ETVr (em adição a substituições LVDr rtM204V/ I + rtL180M) no basal em isolados de 10/ 187 (5%) doentes resistentes à lamivudina tratados com entecavir e monitorizados quanto à resistência, indicando que o tratamento prévio com lamivudina pode seleccionar estas substituições de resistência e que podem existir, numa frequência baixa, antes do tratamento com o entecavir.
Through Week 240, 3 of the 10 patients experienced virologic breakthrough (≥ 1 log10 increase above nadir).
Até à semana 240, 3 de 10 doentes tiveram recidiva virológica (aumento ≥ 1 log10 sobre o valor mínimo).
Emerging entecavir resistance in lamivudine-refractory studies through Week 240 is summarized in the table.
O aparecimento de resistência ao entecavir em estudos com doentes resistentes à lamivudina até à semana 240 está resumido na tabela.
11 Genotypic Entecavir Resistance Through Year 5, Lamivudine-Refractory Studies
12 Aparecimento de resistência genotípica até ao Ano 5 em estudos com doentes resistentes à lamivudina
Year 3a
Ano 3a
Year 4 a
Ano 4 a
Year 5 a
Ano 5 a
Patients treated and monitored for b resistance Patients in specific year with:
Doentes tratados e monitorizados b quanto a resistência Doentes em anos específicos com:
- emerging genotypic ETVr
c - Aparecimento de ETVr genotípica
- emerging genotypic ETVr
aparecimento de ETVr genotípica
e 10.7%
e
Results reflect use of combination entecavir-lamivudine therapy (followed by long-term entecavir therapy) for a median of 13 weeks for 48 of 80 patients in Year 3, a median of 38 weeks for 10 of 52 patients in Year 4, and for 16 weeks for 1 of 33 patients in Year 5 in a rollover study. b Includes patients with at least one on-therapy HBV DNA measurement by PCR at or after week 24 through week 58 (Year 1), after week 58 through week 102 (Year 2), after week 102 through week 156 (Year 3), after week 156 through week 204 (Year 4), or after week 204 through week 252 (Year 5). c Patients also have LVDr substitutions. d ≥ 1 log10 increase above nadir in HBV DNA by PCR, confirmed with successive measurements or at the end of the windowed time point. e ETVr occurring in any year; virologic breakthrough in specified year.
Os resultados reflectem a utilização de uma terapêutica de associação entecavir- lamivudina (seguida de uma terapêutica de entecavir a longo prazo) durante uma mediana de 13 semanas em 48 de 80 doentes no Ano 3, uma mediana de 38 semanas em 10 de 52 doentes no Ano 4, e durante 16 semanas em 1 de 33 doentes no Ano 5, num estudo rollover. b Inclui doentes com, pelo menos, uma medição do ADN VHB por PCR na semana 24, ou após, até à semana 58 (Ano 1), após a semana 58 até à semana 102 (Ano 2), após a semana 102 até à semana 156 (Ano 3), após a semana 156 até à semana 204 (Ano 4), ou após a semana 204 até à semana 252 (Ano 5). c Doentes também com substituições LVDr. d Aumento ≥1 log10 sobre o valor mínimo no ADN VHB determinado por PCR, confirmado com medições sucessivas ou no final do intervalo de tempo. e Aparecimento de ETVr em qualquer ano; recidiva num ano específico.
Among lamivudine-refractory patients with baseline HBV DNA < 107 log10 copies/ ml, 64% (9/ 14) achieved HBV DNA < 300 copies/ ml at Week 48.
Entre os doentes resistentes à lamivudina com ADN VHB < 107 log10 cópias/ ml no basal, 64% (9/ 14) atingiram ADN VHB < 300 cópias/ ml na semana 48.
These 14 patients had a lower rate of genotypic entecavir resistance (cumulative probability 18.8% through 5 years of follow-up) than the overall study population (see table).
Estes 14 doentes tiveram menor taxa de resistência genotípica ao entecavir (probabilidade cumulativa de 18, 8% aos 5 anos de acompanhamento) do que o global da população do estudo (ver tabela).
Also, lamivudine-refractory patients who achieved HBV DNA < 104 log10 copies/ ml by PCR at Week 24 had a lower rate of resistance than those who did not (5-year cumulative probability 17.6% [n=50] versus 60.5% [n=135], respectively).
Também, os doentes resistentes à lamivudina com ADN VHB < 104 log10 cópias/ ml pelo PCR na semana 24 tiveram menor taxa de resistência do que os que não tiveram (probabilidade cumulativa aos 5 anos de 17, 6% [n=50] versus 60, 5% [n=135], respectivamente).
Absorption: entecavir is rapidly absorbed with peak plasma concentrations occurring between 0.5-1.5 hours.
Absorção: o entecavir é rapidamente absorvido com as concentrações plasmáticas de pico a ocorrer entre 0, 5 - 1, 5 horas.
The absolute bioavailability has not been determined.
A biodisponibilidade absoluta não foi determinada.
Based on urinary excretion of unchanged drug, the bioavailability has been estimated to be at least 70%.
Com base na excreção urinária do fármaco inalterado, a biodisponibilidade foi estimada em, pelo menos, 70%.
There is a dose- proportionate increase in Cmax and AUC values following multiple doses ranging from 0.1-1 mg.
Após a administração de doses múltiplas de 0, 1 - 1 mg, há um aumento nos valores de Cmax e de AUC proporcional à dose.
Steady-state is achieved between 6-10 days after once daily dosing with ≈ 2 times accumulation.
O estado estacionário é atingido entre 6 - 10 dias após a administração uma vez ao dia com cerca do dobro da acumulação.
Cmax and Cmin at steady-state are 4.2 and 0.3 ng/ ml, respectively, for a dose of 0.5 mg, and 8.2 and 0.5 ng/ ml, respectively, for 1 mg.
A Cmax e a Cmin no estado estacionário são de 4, 2 e de 0, 3 ng/ ml, respectivamente, para uma dose de 0, 5 mg e de 8, 2 e 0, 5 ng/ ml, respectivamente para uma dose de 1 mg.
The tablet and oral solution were bioequivalent in healthy subjects; therefore, both forms may be used interchangeably.
O comprimido e a solução oral foram bioequivalentes em indivíduos saudáveis; consequentemente, ambas as formas farmacêuticas podem ser utilizadas alternadamente.
0.75 hour fasted), a decrease in Cmax of 44-46%, and a decrease in AUC of 18-20%.
A administração de 0, 5 mg de entecavir com uma refeição padrão com elevado teor lipídico (945 kcal, 54, 6 g lípidos) ou uma refeição ligeira (379 kcal, 8, 2 g lípidos) resultou num atraso mínimo na absorção (1 - 1, 5 horas com alimentos vs 0, 75 horas em jejum), numa diminuição na Cmax de 44 - 46%, e numa diminuição na AUC de 18 - 20%.
The lower Cmax and AUC when taken with food is not considered to be of clinical relevance in nucleoside-naive patients but could affect efficacy in lamivudine-refractory patients (see section 4.2).
A diminuição na Cmax e na AUC da administração com alimentos não é considerada como sendo de relevância clínica nos doentes sem terapêutica prévia com nucleósidos, mas pode afectar a eficácia nos doentes resistentes à lamivudina (ver secção 4. 2).
Distribution: the estimated volume of distribution for entecavir is in excess of total body water.
13 Distribuição: o volume de distribuição estimado para o entecavir é em excesso do total da água corporal.
Protein binding to human serum protein in vitro is ≈ 13%.
A ligação das proteínas às proteínas séricas humanas in vitro é de cerca de 13%.
Metabolism: entecavir is not a substrate, inhibitor or inducer of the CYP450 enzyme system.
Metabolismo: o entecavir não é um substrato, inibidor ou indutor do sistema enzimático CYP450.
Following administration of 14C-entecavir, no oxidative or acetylated metabolites and minor amounts of the phase II metabolites, glucuronide and sulfate conjugates, were observed.
Após a administração de 14C- entecavir não foram observados metabolitos oxidativos ou acetilados e foram observados, em pequenas quantidades, conjugados glucuronido e sulfato, metabolitos da fase II.
12 Elimination: entecavir is predominantly eliminated by the kidney with urinary recovery of unchanged drug at steady-state of about 75% of the dose.
Eliminação: o entecavir é predominantemente eliminado pelo rim, com recuperação urinária de fármaco inalterado no estado estacionário de cerca de 75% da dose.
Renal clearance is independent of dose and ranges between 360-471 ml/ min suggesting that entecavir undergoes both glomerular filtration and net tubular secretion.
A depuração renal é independente da dose e varia entre 360 - 471 ml/ min, sugerindo que o entecavir sofre filtração glomerular e secreção tubular.
After reaching peak levels, entecavir plasma concentrations decreased in a bi-exponential manner with a terminal elimination half-life of ≈ 128-149 hours.
Após serem atingidos os níveis de pico, as concentrações plasmáticas de entecavir diminuem de forma bi- exponencial com uma semi- vida terminal de cerca de 128 - 149 horas.
The observed drug accumulation index is ≈ 2 times with once daily dosing, suggesting an effective accumulation half-life of about 24 hours.
O índice de acumulação de fármaco observado é cerca de 2 vezes com uma administração diária, sugerindo uma semi- vida de acumulação efectiva de cerca de 24 horas.
Hepatic impairment: pharmacokinetic parameters in patients with moderate or severe hepatic impairment were similar to those in patients with normal hepatic function.
Compromisso hepático: os parâmetros farmacocinéticos nos doentes com compromisso hepático moderado ou grave foram similares aos dos doentes com função hepática normal.
Renal impairment: entecavir clearance decreases with decreasing creatinine clearance.
Compromisso renal: a depuração do entecavir diminui com a diminuição da depuração da creatinina.
A 4 hour period of haemodialysis removed ≈ 13% of the dose, and 0.3% was removed by CAPD.
Um período de hemodiálise de 4 horas removeu cerca de 13% da dose, e 0, 3% foi removida por CAPD.
The pharmacokinetics of entecavir following a single 1 mg dose in patients (without chronic hepatitis B infection) are shown in the table below:
A farmacocinética do entecavir após uma dose única de 1 mg em doentes (sem infecção por hepatite B crónica) é mostrada na tabela seguinte:
Baseline Creatinine Clearance (ml/ min)
Depuração da creatinina no basal (ml/ min)
Unimpaired
Sem
> 80
insuficiência > 50; ≤ 80 > 80
≤ 80
20 - <
Haemodialysis
controlada com hemodiálise
with CAPD
controlada com CAPD
10.4 (37.2)
8, 1 10, 4 (30, 7) (37, 2)
AUC(0-T) (ng·h / ml)
AUC( 0- t) (ng· h / ml)
51.5
27, 9 51, 5
(22.8)
(25, 6) (22, 8)
383.2
383, 2 197, 9 (101, 8) (78, 1)
197.9
135, 6 (31, 6)
135.6
40, 3 (10, 1)
(153.7)
588, 1 309, 2 (153, 7) (62, 6)
Post-Liver transplant: entecavir exposure in HBV-infected liver transplant recipients on a stable dose of cyclosporine A or tacrolimus (n = 9) was ≈ 2 times the exposure in healthy subjects with normal renal function.
Após transplante hepático: a exposição ao entecavir em receptores de transplante hepático infectados pelo VHB medicados com uma dose estável de ciclosporina A ou tacrolimus (n = 9) foi cerca de 2 vezes a exposição em indivíduos saudáveis com função renal normal.
Altered renal function contributed to the increase in entecavir exposure in these patients (see section 4.4).
A função renal alterada contribuiu para o aumento na exposição ao entecavir nestes doentes (ver secção 4. 4).
AUC was 14% higher in women than in men, due to differences in renal function and weight.
Sexo: a AUC foi 14% superior nas mulheres do que nos homens devido a diferenças na função renal e no peso.
After adjusting for differences in creatinine clearance and body weight there was no difference in exposure between male and female subjects.
Após acerto para diferenças na depuração da creatinina e no peso corporal não houve diferença na exposição entre indivíduos do sexo masculino e feminino.
Elderly: the effect of age on the pharmacokinetics of entecavir was evaluated comparing elderly subjects in the age range 65-83 years (mean age females 69 years, males 74 years) with young subjects in the age range 20-40 years (mean age females 29 years, males 25 years).
Idoso: o efeito da idade na farmacocinética do entecavir foi avaliado comparando indivíduos idosos de idades entre 65 - 83 anos (idade média dos indivíduos do sexo feminino 69 anos, do sexo masculino 74 anos) com indivíduos jovens de idades entre 20 - 40 anos (idade média dos indivíduos do sexo feminino 29 anos, do sexo masculino 25 anos).
AUC was 29% higher in elderly than in young subjects, mainly due to differences in renal function and weight.
Após acerto para
After adjusting for differences in creatinine clearance and body weight, elderly subjects had a 12.5% higher AUC than young subjects. The population pharmacokinetic analysis covering patients in the age range 16-75 years did not identify age as significantly influencing entecavir pharmacokinetics.
A análise da farmacocinética da população englobando doentes com idades entre 16 - 75 anos não identificou a idade como influenciando significativamente a farmacocinética do entecavir.
Race: the population pharmacokinetic analysis did not identify race as significantly influencing entecavir pharmacokinetics.
Raça: a análise da farmacocinética da população não identificou a raça como influenciando significativamente a farmacocinética do entecavir.
However, conclusions can only be drawn for the Caucasian and Asian groups as there were too few subjects in the other categories.
No entanto, apenas podem ser tiradas conclusões dos grupos Caucasianos e Asiáticos uma vez que houve muito poucos indivíduos nas outras categorias.
In repeat-dose toxicology studies in dogs, reversible perivascular inflammation was observed in the central nervous system, for which no-effect doses corresponded to exposures 19 and 10 times those in humans (at 0.5 and 1 mg respectively).
Nos estudos de toxicidade de dose repetida efectuados no cão foi observada inflamação perivascular reversível no sistema nervoso central, para a qual as doses sem efeito corresponderam a exposições 19 e 10 vezes as do ser humano (com 0, 5 e 1 mg, respectivamente).
This finding was not observed in repeat-dose studies in other species, including monkeys administered entecavir daily for 1 year at exposures ≥ 100 times those in humans.
Estes resultados não foram observados em estudos de dose repetida noutras espécies, incluindo macacos aos quais foi administrado entecavir diariamente durante 1 ano com exposições ≥ 100 vezes as do ser humano.
In reproductive toxicology studies in which animals were administered entecavir for up to 4 weeks, no evidence of impaired fertility was seen in male or female rats at high exposures.
Em estudos de toxicidade reprodutiva nos quais foi administrado entecavir a animais até 4 semanas, não foi observada evidência de alteração na fertilidade em ratos do sexo masculino ou feminino com exposições elevadas.
Testicular changes (seminiferous tubular degeneration) were evident in repeat-dose toxicology studies in rodents and dogs at exposures ≥ 26 times those in humans.
Nos estudos de toxicidade de dose repetida em roedores e cães foram evidentes alterações testiculares (degeneração tubular seminífera) com exposições ≥ 26 vezes as do ser humano.
No testicular changes were evident in a 1-year study in monkeys.
Num estudo de 1 ano em macacos não foram evidentes alterações testiculares.
In pregnant rats and rabbits administered entecavir, no effect levels for embryotoxicity and maternal toxicity corresponded to exposures ≥ 21 times those in humans.
Com a administração de entecavir em ratos e coelhos gestantes em exposições ≥ 21 vezes as do ser humano não se atingiram níveis para efeitos embriotóxicos nem para toxicidade materna.
In rats, maternal toxicity, embryo- foetal toxicity (resorptions), lower foetal body weights, tail and vertebral malformations, reduced ossification (vertebrae, sternebrae, and phalanges), and extra lumbar vertebrae and ribs were observed at high exposures.
Nos ratos, com exposições elevadas, foi observada toxicidade materna, toxicidade embriofetal (reabsorções), peso corporal do feto baixo, malformações da cauda e vértebras, ossificação reduzida (vértebras, esterno e falanges), e costelas e vértebras extra lombares.
In rabbits, embryo-foetal toxicity (resorptions), reduced ossification (hyoid), and an increased incidence of 13th rib were observed at high exposures.
Nos coelhos, com exposições elevadas, foi observada toxicidade embriofetal (reabsorções), ossificação reduzida (hióide), e um aumento na incidência da 13ª costela.
In a peri-postnatal study in rats, no adverse effects on offspring were observed.
Num estudo peri- postnatal em ratos, não foram observados efeitos adversos nas ninhadas.
In a separate study wherein entecavir was administered to pregnant lactating rats at 10 mg/ kg, both foetal exposure to entecavir and secretion of entecavir into milk were demonstrated.
Num estudo separado em que foi administrado 10 mg/ kg de entecavir a ratos do sexo feminino em gestação a amamentar, foi demonstrada exposição fetal ao entecavir e secreção do entecavir no leite.
No evidence of genotoxicity was observed in an Ames microbial mutagenicity assay, a mammalian- cell gene mutation assay, and a transformation assay with Syrian hamster embryo cells.
Não foi observada evidência de genotoxicidade no teste de mutagenicidade mitocondrial de Ames, num teste de mutação de genes em células de mamíferos, e num teste de transformação com células embrionárias de hamster Syrian.
A micronucleus study and a DNA repair study in rats were also negative.
Foram também negativos um estudo de micronúcleo e um estudo de reparação de ADN efectuados em ratos.
Entecavir was clastogenic to human lymphocyte cultures at concentrations substantially higher than those achieved clinically.
O entecavir foi clastogénico para as células de linfócitos humanos em concentrações substancialmente superiores às atingidas clinicamente.
Two-year carcinogenicity studies: in male mice, increases in the incidences of lung tumours were observed at exposures ≥ 4 and ≥ 2 times that in humans at 0.5 mg and 1 mg respectively.
Estudos de carcinogenicidade de dois anos: em ratinhos do sexo masculino foram observados aumentos nas incidências de tumores no pulmão com exposições ≥ 4 e ≥ 2 vezes as do ser humano com 0, 5 mg e 1 mg, respectivamente.
Tumour development was preceded by pneumocyte proliferation in the lung which was not observed in rats, dogs, or monkeys, indicating that a key event in lung tumour development observed in mice likely was species-specific.
O desenvolvimento de tumores foi precedido de proliferação pneumocítica no pulmão, que não foi observada em ratos, cães ou macacos, indicando que um acontecimento chave no desenvolvimento de tumores do pulmão observado no ratinho provavelmente foi específico da espécie.
Increased incidences of other tumours including brain gliomas in male and female rats, liver carcinomas in male mice, benign vascular tumours in female mice, and liver adenomas and carcinomas in female rats were seen only at high lifetime exposures.
Incidências aumentadas de outros tumores incluindo gliomas cerebrais no rato do sexo masculino e feminino, carcinomas hepáticos no ratinho do sexo masculino, tumores vasculares benignos no ratinho do sexo feminino e adenomas hepáticos e carcinomas hepáticos em ratos de sexo feminino foram apenas observados com exposições elevadas durante a vida.
However, the no effect levels could not be precisely established.
No entanto, os níveis sem efeito não puderam ser estabelecidos com precisão.
The predictivity of the findings for humans is not known.
Não é conhecida a previsibilidade destes dados para o ser humano.
Crospovidone Lactose monohydrate Magnesium stearate Cellulose, Microcrystalline Povidone
Crospovidona Lactose mono- hidratada Estearato de magnésio Celulose microcristalina Povidona
Titanium dioxide Hypromellose Macrogol 400 Polysorbate 80 (E433)
Dióxido de titânio Hipromelose Macrogol 400 Polissorbato 80 (E433)
Each carton contains either:
Cada embalagem contém:
30 x 1 film-coated tablets; 3 blister cards of 10 x 1 film-coated tablets each in Alu/ Alu perforated unit dose blisters, or 90 x 1 film-coated tablets; 9 blister cards of 10 x 1 film-coated tablets each in Alu/ Alu perforated unit dose blisters.
30 x 1 comprimido revestido por película; 3 placas de blister de 10 x 1 comprimido revestido por película cada um em blisters Alu/ Alu, perfurados, de dose unitária, ou 90 x 1 comprimido revestido por película; 9 placas de blister de 10 x 1 comprimido revestido por película cada um em blisters Alu/ Alu, perfurados, de dose unitária.
High-density polyethylene (HDPE) bottle with child resistant polypropylene closure containing 30 film-coated tablets.
O frasco de polietileno de alta densidade (HDPE) com fecho de polipropileno resistente à abertura por crianças contém 30 comprimidos revestidos por película.
Not all pack sizes and container types may be marketed.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações e tipos de recipiente.
Blister packs:
Embalagens com blister:
EU/ 1/ 06/ 343/ 003 EU/ 1/ 06/ 343/ 006
EU/ 1/ 06/ 343/ 003 EU/ 1/ 06/ 343/ 006 Embalagens com frasco:
26 June 2006
26 de Junho de 2006
Baraclude 1 mg film-coated tablets
Baraclude 1 mg comprimidos revestidos por película
Each tablet contains 1 mg entecavir (as monohydrate).
Cada comprimido contém 1 mg de entecavir (sob a forma mono- hidratada).
Excipients: each tablet contains 241 mg lactose.
Excipientes: cada comprimido contém 241 mg de lactose.
Pink and triangular-shaped tablet with “ BMS ” debossed on one side and “ 1612” on the other.
Comprimido cor- de- rosa e de formato triangular com a marcação "BMS" numa das faces e "1612" na outra.
With prolonged treatment for more than 2 years, regular reassessment is recommended to confirm that continuing the selected therapy remains appropriate for the patient.
18 durante mais de 2 anos, é recomendada a reavaliação regular para confirmar que a continuação da terapêutica seleccionada permanece adequada para o doente.
17 Children and adolescents:
Crianças e adolescentes:
In patients with compensated liver disease, these increases in serum ALT are generally not accompanied by an increase in serum bilirubin concentrations or hepatic decompensation.
19 estes aumentos na ALT sérica geralmente não são acompanhados por um aumento nas concentrações séricas de bilirrubina ou descompensação hepática.
18 Acute exacerbation of hepatitis has also been reported in patients who have discontinued hepatitis B therapy.
Também foram notificadas exacerbações agudas de hepatite em doentes que interromperam a terapêutica para a hepatite B.
Liver transplant recipients: there are limited data on efficacy and safety of entecavir in liver transplant recipients.
20 Receptores de transplante de fígado: os dados sobre eficácia e segurança do entecavir nos receptores de transplante de fígado são limitados.
Lactose: this medicinal product contains 241 mg of lactose in each 1 mg daily dose.
Lactose: este medicamento contém 241 mg de lactose em cada dose diária de 1 mg.
Given that the potential risks to the developing foetus are unknown, women of child-bearing potential should use effective contraception.
21 Uma vez que se desconhecem os riscos potenciais para o feto em desenvolvimento, as mulheres em risco de engravidar deverão utilizar um método contraceptivo eficaz.
20 4.8 Undesirable effects
4. 8 Efeitos indesejáveis
Experience in lamivudine-refractory patients:
22 Experiência nos doentes resistentes à lamivudina:
21 Treatment beyond 48 weeks: continued treatment with entecavir for a median duration of 96 weeks did not reveal any new safety signals.
Tratamento para além de 48 semanas: o tratamento continuado com entecavir por uma duração média de 96 semanas não revelou quaisquer sinais de segurança novos.
Gender/ age: there was no apparent difference in the safety profile of entecavir with respect to gender (≈ 25% women in the clinical trials) or age (≈ 5% of patients > 65 years of age).
23 Sexo/ idade: não houve diferença aparente no perfil de segurança do entecavir relativamente ao sexo (cerca de 25% de mulheres nos ensaios clínicos) ou idade (cerca de 5% de doentes com idade > 65 anos).
23 (LVD) in HBeAg positive (022) and HBeAg negative (027) patients are presented in the table.
Doentes sem terapêutica prévia com nucleósidos
Patients in response were followed for an additional 24 weeks off-
Os critérios de resposta foram a supressão virológica VHB (ADN VHB < 0, 7 mEq/ ml por bADN) e perda de AgHBe (em doentes positivos para o AgHBe) ou ALT < 1, 25 vezes LSN (em doentes negativos para o AgHBe).
24 treatment.
Os doentes a responder foram seguidos, adicionalmente, durante 24 semanas sem tratamento.
HBeAg negative (study 027): treatment with entecavir up to 96 weeks (n = 325) resulted in cumulative response rates of 94% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR and 89% for ALT normalisation versus 77% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR and 84% for ALT normalisation for lamivudine-treated patients (n = 313).
26 Doentes negativos para o AgHBe (estudo 027): o tratamento com entecavir até às 96 semanas (n = 325) resultou em taxas cumulativas de resposta de 94% para ADN VHB < 300 cópias/ ml por PCR e 89% para normalização da ALT versus 77% para ADN VHB < 300 cópias/ ml por PCR e 84% para normalização da ALT para os doentes tratados com lamivudina (n = 313).
25 HIV/ HBV co-infected patients not receiving concomitant HAART: entecavir has not been evaluated in HIV/ HBV co-infected patients not concurrently receiving effective HIV treatment.
Doentes co- infectados pelo VIH/ VHB que não estejam a receber, concomitantemente, HAART: o entecavir não foi avaliado em doentes co- infectados pelo VIH/ VHB que não estivessem a receber, concomitantemente, tratamento eficaz para o VIH.
Patients with decompensated liver disease: a randomised open-label study (048) comparing entecavir 1.0 mg once daily with adefovir 10 mg once daily in patients with hepatic decompensation is ongoing.
27 Doentes com doença hepática descompensada: está a decorrer um estudo aleatorizado, sem ocultação (048) a comparar 1, 0 mg de entecavir uma vez por dia com 10 mg de adefovir uma vez por dia em doentes com descompensação hepática.
26 Genotypic Entecavir Resistance Through Year 5, Lamivudine-Refractory Studies
28 Aparecimento de resistência genotípica até ao Ano 5 em estudos com doentes resistentes à lamivudina
Distribution: the estimated volume of distribution for entecavir is in excess of total body water.
29 Distribuição: o volume de distribuição estimado para o entecavir é em excesso do total da água corporal.