qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Gabapentin is indicated as adjunctive therapy in the treatment of partial seizures with and without secondary generalization in adults and children aged 6 years and above (see section 5.1).
Gabapentina está indicada como terapêutica de associação no tratamento de crises parciais com ou sem generalização secundária em adultos e crianças com idade igual ou superior a 6 anos (ver secção 5. 1).
26 Gabapentin is indicated as monotherapy in the treatment of partial seizures with and without secondary generalization in adults and adolescents aged 12 years and above.
28 Gabapentina está indicada em monoterapia no tratamento de crises parciais com ou sem generalização secundária em adultos e adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos.
Treatment of peripheral neuropathic pain
Tratamento da dor neuropática periférica
Gabapentin is indicated for the treatment of peripheral neuropathic pain such as painful diabetic neuropathy and post-herpetic neuralgia in adults.
Gabapentina está indicada no tratamento da dor neuropática periférica, tal como neuropatia diabética dolorosa e neuralgia pós- herpética em adultos.
Gabapentin can be given with or without food and should be swallowed whole with sufficient fluid- intake (e. g. a glass of water).
A gabapentina pode ser administrada com ou sem alimentos e os comprimidos ou as cápsulas devem ser engolidos inteiros com uma quantidade suficiente de líquido (por exemplo, um copo de água).
For all indications a titration scheme for the initiation of therapy is described in Table 1, which is recommended for adults and adolescents aged 12 years and above.
Na Tabela 1 está descrito o esquema de titulação recomendável para o início da terapêutica para adultos e crianças com idade igual ou superior a12 anos de idade, para todas as indicações.
Dosing instructions for children under 12 years of age are provided under a separate sub-heading later in this section.
As instruções posológicas para crianças com idade inferior a 12 anos são fornecidas mais à frente, nesta
Table 1 DOSING CHART – INITIAL TITRATION Day 1 300 mg once a day
Tabela 1 Esquema posológico – Titulação inicial Dia 1 300 mg uma vez por dia
Day 2 300 mg two times a day
Dia 2 300 mg duas vezes por dia
Day 3 300 mg three times a day
Dia 3 300 mg três vezes por dia
Epilepsy Epilepsy typically requires long-term therapy.
A epilepsia geralmente requer uma terapêutica de longa duração.
Dosage is determined by the treating physician according to individual tolerance and efficacy.
A dose é determinada pelo médico prescritor de acordo com a tolerância e eficácia individual.
When in the judgment of the clinician there is a need for dose reduction, discontinuation, or substitution with an alternative medication, this should be done gradually over a minimum of one week.
Quando o médico decidir que há necessidade de reduzir a dose, descontinuar ou substituir por outro medicamento alternativo, deverá fazê- lo de forma gradual durante, pelo menos, uma semana.
Adults and adolescents:
Adultos e adolescentes:
In clinical trials, the effective dosing range was 900 to 3600 mg/ day.
Nos ensaios clínicos, o intervalo posológico eficaz foi de 900 a 3600 mg/ dia.
Therapy may be initiated by titrating the dose as described in Table 1 or by administering 300 mg three times a day (TID) on Day 1.
A terapêutica pode ser iniciada através da titulação da dose descrita na Tabela 1, ou pela administração de 300 mg três vezes ao dia no Dia 1.
Thereafter, based on individual patient response and tolerability, the dose can be further increased in 300 mg/ day increments every 2-3 days up to a maximum dose of 3600 mg/ day.
Seguidamente, com base na resposta e tolerabilidade individual do doente, a dose pode ser aumentada em incrementos de 300 mg/ dia, a cada 2- 3 dias, até um máximo de 3600 mg/ dia.
Slower titration of gabapentin dosage may be appropriate for individual patients.
Uma titulação posológica mais lenta da gabapentina pode ser apropriada para alguns doentes.
The minimum time to reach a dose of 1800 mg/ day is one week, to reach 2400 mg/ day is a total of 2 weeks, and to reach 3600 mg/ day is a total of 3 weeks.
O tempo mínimo para se atingir a dose de 1800 mg/ dia é de uma semana, para atingir 2400 mg/ dia é de duas semanas e para atingir 3600 mg/ dia é de três semanas.
Dosages up to 4800 mg/ day have been well tolerated in long-term open-label clinical studies.
Nos ensaios clínicos abertos de longa duração foram bem toleradas doses até 4800 mg/ dia.
The total daily dose should be divided in three single doses, the maximum time interval between the doses should not exceed 12 hours to prevent breakthrough convulsions.
O tempo máximo de intervalo entre as doses não deve ser superior a 12 horas, para prevenir surtos de convulsões.
Children aged 6 years and above:
Crianças com idade igual ou superior a 6 anos:
The starting dose should range from 10 to 15 mg/ kg/ day and the effective dose is reached by upward titration over a period of approximately three days.
A dose inicial deve variar entre 10 e 15 mg/ kg/ dia e a dose eficaz é alcançada pela titulação ascendente ao longo de um período de 3 dias, aproximadamente.
The effective dose of gabapentin in children aged 6 years and older is 25 to 35 mg/ kg/ day.
A dose eficaz de gabapentina em crianças com idade igual ou superior a 6 anos é de 25 a 35 mg/ kg/ dia.
Dosages up to 50 mg/ kg/ day have been well tolerated in a long- term clinical study.
Em ensaios clínicos de longa duração foram bem toleradas doses até 50 mg/ kg/ dia.
The total daily dose should be divided in three single doses, the maximum time interval between doses should not exceed 12 hours.
O tempo máximo de intervalo entre as doses não deve ser superior a 12 horas.
It is not necessary to monitor gabapentin plasma concentrations to optimize gabapentin therapy.
29 Para optimizar a terapêutica com gabapentina não é necessário monitorizar a sua concentração plasmática.
Further, gabapentin may be used in combination with other antiepileptic medicinal products without concern for alteration of the plasma concentrations of gabapentin or serum concentrations of other antiepileptic medicinal products.
Além disto, a gabapentina pode ser administrada em associação com outros medicamentos antiepilépticos sem preocupação de alterações na concentração plasmática da gabapentina ou nas concentrações séricas dos outros medicamentos antiepilépticos.
27 Peripheral neuropathic pain
Dor neuropática periférica
The therapy may be initiated by titrating the dose as described in Table 1.
A terapêutica pode ser iniciada pela titulação da dose descrita na Tabela 1.
Alternatively, the starting dose is 900 mg/ day given as three equally divided doses.
Alternativamente, a dose inicial é de 900 mg/ dia administrada em três doses diárias divididas.
In the treatment of peripheral neuropathic pain such as painful diabetic neuropathy and post-herpetic neuralgia, efficacy and safety have not been examined in clinical studies for treatment periods longer than 5 months.
A eficácia e segurança no tratamento da dor neuropática periférica, tal como neuropatia diabética dolorosa e nevralgia pós- herpética, não foram investigados em estudos clínicos para períodos de tratamento superiores a 5 meses.
If a patient requires dosing longer than 5 months for the treatment of peripheral neuropathic pain, the treating physician should assess the patient’ s clinical status and determine the need for additional therapy.
Se um doente necessitar mais de 5 meses de terapêutica para o tratamento da dor neuropática periférica, o médico deve avaliar a condição clínica do doente e determinar a necessidade de terapêutica adicional.
Instruction for all areas of indication
Instruções para todas as indicações terapêuticas
In patients with poor general health, i. e., low body weight, after organ transplantation etc., the dose should be titrated more slowly, either by using smaller dosage strengths or longer intervals between dosage increases.
Em doentes com mau estado global de saúde, isto é, baixo peso corporal, após transplante de órgãos, etc, a titulação da dose deve ser mais lenta, através da utilização de dosagens mais baixas ou intervalos superiores entre o aumento de doses.
Use in elderly patients (over 65 years of age)
Utilização em idosos (idade superior a 65 anos)
Elderly patients may require dosage adjustment because of declining renal function with age (see Table 2).
Os idosos podem necessitar de ajuste das doses devido ao declínio da função renal devido à idade (ver Tabela 2).
Somnolence, peripheral oedema and asthenia may be more frequent in elderly patients.
Sonolência, edema periférico e astenia podem ser mais frequentes em doentes idosos.
Use in patients with renal impairment
Utilização em doentes com insuficiência renal
Dosage adjustment is recommended in patients with compromised renal function as described in Table 2 and/ or those undergoing haemodialysis.
Recomenda- se o ajuste da dose em doentes com compromisso da função renal, como descrito na Tabela 2, e/ ou em doentes a fazer hemodiálise.
Gabapentin 100 mg capsules can be used to follow dosing recommendations for patients with renal insufficiency.
As cápsulas de 100 mg de gabapentina podem ser utilizadas para seguir as recomendações posológicas, em doentes com insuficiência renal.
Table 2 DOSAGE OF GABAPENTIN IN ADULTS BASED ON RENAL FUNCTION Creatinine Clearance (ml/ min) ≥ 80 50-79 30-49 15-29 < 15c a
Tabela 2 POSOLOGIA DE GABAPENTINA EM ADULTOS COM BASE NA FUNÇÃO RENAL Dose Diária Total a Depuração de Creatinina (mg/ dia) (ml/ min)
Total Daily Dosea (mg/ day) 900-3600 600-1800 300-900 150b-600 150b-300
900- 3600
Total daily dose should be administered as three impairment (creatinine clearance < 79 ml/ min). b To be administered as 300 mg every other day. c
50 30
divided doses.
– 79 – 49
Reduced dosages are for patients with renal
600- 1800 300- 900 150b- 600
For patients with creatinine clearance < 15 ml/ min, the daily dose should be reduced in proportion to creatinine clearance (e. g., patients with a creatinine clearance of 7.5 ml/ min should receive one-half the daily dose that patients with a creatinine clearance of 15 ml/ min receive).
As doses reduzidas destinam- se aos doentes com insuficiência renal (depuração de creatinina < 79 ml/ min) b Administrar 300 mg em dias alternados. c Para doentes com depuração da creatinina < 15 ml/ min, a dose diária deve ser reduzida em proporção com a depuração da creatinina (por exemplo, doentes com depuração da creatinina de 7, 5 ml/ min devem receber metade da dose diária que os doentes com depuração da creatina de 15 ml/ min recebem).
28 Use in patients undergoing haemodialysis
Utilização em doentes a fazer hemodiálise
For anuric patients undergoing haemodialysis who have never received gabapentin, a loading dose of 300 to 400 mg, then 200 to 300 mg of gabapentin following each 4 hours of haemodialysis, is recommended.
Para doentes anúricos em hemodiálise, que nunca tomaram gabapentina, recomenda- se uma dose de carga de 300 mg a 400 mg de gabapentina e, posteriormente, de 200 mg a 300 mg, após cada 4 horas de hemodiálise.
On dialysis-free days, there should be no treatment with gabapentin.
Nos dias em que o doente não faz diálise, não deve haver tratamento com gabapentina.
For renally impaired patients undergoing haemodialysis, the maintenance dose of gabapentin should be based on the dosing recommendations found in Table 2.
Para doentes com insuficiência renal a fazerem hemodiálise, a dose de manutenção de gabapentina deve ser baseada nas recomendações posológicas descritas na Tabela 2.
In addition to the maintenance dose, an additional 200 to 300 mg dose following each 4-hour haemodialysis treatment is recommended.
Para além da dose de manutenção, recomenda- se uma dose adicional de 200 mg a 300 mg, após cada sessão de 4 horas de hemodiálise.
If a patient develops acute pancreatitis under treatment with gabapentin, discontinuation of gabapentin should be considered (see section 4.8).
Se um doente desenvolver pancreatite aguda durante o tratamento com gabapentina, a descontinuação da gabapentina deve ser considerada (ver secção 4. 8).
Although there is no evidence of rebound seizures with gabapentin, abrupt withdrawal of anticonvulsants in epileptic patients may precipitate status epilepticus (see section 4.2).
Apesar de não haver evidência de efeitos de rebound com gabapentina, a retirada súbita de anticonvulsivantes em doentes com epilepsia pode precipitar o status epilepticus (ver secção 4. 2).
As with other antiepileptic medicinal products, some patients may experience an increase in seizure frequency or the onset of new types of seizures with gabapentin.
Tal como com outros medicamentos antiepilépticos, alguns doentes podem sofrer um aumento da frequência das crises ou desenvolver novos tipos de crise com a gabapentina.
As with other anti-epileptics, attempts to withdraw concomitant anti-epileptics in treatment refractory patients on more than one anti-epileptic, in order to reach gabapentin monotherapy have a low success rate.
Tal como com outros antiepilépticos, as tentativas de retirar antiepilépticos concomitantes no tratamento de doentes refractários a mais do que um antiepiléptico, para se fazer gabapentina em monoterapia, tem uma taxa de sucesso baixa.
Gabapentin is not considered effective against primary generalized seizures such as absences and may aggravate these seizures in some patients.
A gabapentina não é considerada eficaz nas crises primárias generalizadas, tais como crises de ausência, e pode agravar estas crises em alguns doentes.
Therefore, gabapentin should be used with caution in patients with mixed seizures including absences.
Assim, a gabapentina deve ser utilizada com precaução em doentes com crises mistas, incluindo crises de ausência.
No systematic studies in patients 65 years or older have been conducted with gabapentin.
Não foram realizados estudos sistemáticos com gabapentina em doentes com idade igual ou superior a 65 anos de idade.
In one double blind study in patients with neuropathic pain, somnolence, peripheral oedema and asthenia occurred in a somewhat higher percentage in patients aged 65 years or above, than in younger patients.
Num estudo com dupla ocultação realizado em doentes com dor neuropática ocorreu sonolência, edema periférico e astenia numa percentagem um pouco superior em doentes com idade igual ou superior a 65 anos, à notificada nos doentes mais jovens.
Apart from these findings, clinical investigations in this age group do not indicate an adverse event profile different from that observed in younger patients.
À parte destes resultados, as investigações clínicas neste grupo etário não indicam um perfil de eventos adversos diferente do observado em doentes mais jovens.
The effects of long-term (greater than 36 weeks) gabapentin therapy on learning, intelligence, and development in children and adolescents have not been adequately studied.
Os efeitos a longo prazo da terapêutica com gabapentina (mais de 36 meses) na aprendizagem, inteligência e desenvolvimento de crianças e adolescentes, não foram adequadamente estudados.
The benefits of prolonged therapy must therefore be weighed against the potential risks of such therapy.
Os benefícios da terapêutica prolongada devem, por isso, ser ponderados relativamente aos seus riscos potenciais.
Laboratory tests False positive readings may be obtained in the semi-quantitative determination of total urine protein by dipstick tests.
Na determinação semi- quantitativa do total de proteínas na urina pelo teste dipstick, pode obter- se resultados falsos positivos.
It is therefore recommended to verify such a positive dipstick test result by methods based on a different analytical principle such as the Biuret method, turbidimetric or dye-binding methods, or to use these alternative methods from the beginning.
É por isso recomendado que se verifique esse resultado positivo por métodos baseados num princípio analítico diferente, tal como o método de Biuret, turbidimétrico ou dye- binding, ou utilizar estes métodos alternativos desde o início.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose- galactose malabsorption should not take this medicine [this text will only be included in the capsules SPC].
Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactose Lapp ou malabsorção de glucose- galactose não devem tomar este medicamento [este texto será incluído, apenas, no RCM das cápsulas].
29 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4. 5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
In a study involving healthy volunteers (N=12), when a 60 mg controlled-release morphine capsule was administered 2 hours prior to a 600 mg gabapentin capsule, mean gabapentin AUC increased by 44% compared to gabapentin administered without morphine.
Num estudo envolvendo voluntários saudáveis (N=12), quando uma cápsula de libertação controlada de 60 mg de morfina foi administrada 2 horas antes da administração de uma cápsula de gabapentina de 600 mg, a AUC média da gabapentina aumentou em 44%, comparativamente à gabapentina administrada sem morfina.
Therefore, patients should be carefully observed for signs of CNS depression, such as somnolence, and the dose of gabapentin or morphine should be reduced appropriately.
Assim, os doentes devem ser cuidadosamente observados para sinais de depressão do SNC, como sonolência, e a dose da gabapentina ou morfina deve ser adequadamente reduzida.
No interaction between gabapentin and phenobarbital, phenytoin, valproic acid, or carbamazepine has been observed.
Não se observaram interacções entre a gabapentina, fenobarbital, fenitoína, ácido valpróico ou carbamazepina.
Gabapentin steady-state pharmacokinetics are similar for healthy subjects and patients with epilepsy receiving these antiepileptic agents.
A farmacocinética, em estado de equilíbrio, da gabapentina é similar nos indivíduos saudáveis e nos doentes com epilepsia, tratados com estes medicamentos antiepilépticos.
Coadministration of gabapentin with oral contraceptives containing norethindrone and/ or ethinyl estradiol, does not influence the steady-state pharmacokinetics of either component.
A administração concomitante de gabapentina com contraceptivos orais contendo noretindrona e/ ou etinilestradiol não afecta a farmacocinética, em estado de equilíbrio, de nenhum dos componentes.
Coadministration of gabapentin with antacids containing aluminium and magnesium, reduces gabapentin bioavailability up to 24%.
A co- administração de gabapentina com antiácidos contendo alumínio e magnésio reduz a biodisponibilidade da gabapentina até 24%.
It is recommended that gabapentin be taken at the earliest two hours following antacid administration.
Recomenda- se que a gabapentina seja administrada, pelo menos, 2 horas depois da administração do antiácido.
Renal excretion of gabapentin is unaltered by probenecid.
A excreção renal de gabapentina não é alterada pelo probenecide.
A slight decrease in renal excretion of gabapentin that is observed when it is coadministered with cimetidine is not expected to be of clinical importance.
Não se prevê que a ligeira redução na excreção renal da gabapentina, observada quando o fármaco é administrado, concomitantemente, com a cimetidina, tenha algum significado clínico.
Risk related to epilepsy and antiepileptic medicinal products in general
Risco relacionado com a epilepsia e com os medicamentos antiepiléticos em geral
The risk of birth defects is increased by a factor of 2 – 3 in the offspring of mothers treated with an antiepileptic medicinal product.
O risco de malformações congénitas é 2 a 3 vezes superior nos descendentes de grávidas medicadas com medicamentos antiepilépticos.
Most frequently reported are cleft lip, cardiovascular malformations and neural tube defects.
As malformações mais frequentemente relatadas são fenda labial, malformações cardiovasculares e alterações do tubo neural.
Multiple antiepileptic drug therapy may be associated with a higher risk of congenital malformations than monotherapy, therefore it is important that monotherapy is practised whenever possible.
A terapêutica com vários fármacos antiepiléticos pode estar associada a um maior risco de malformações congénitas, do que a monoterapia, pelo que é importante que se opte pela monoterapia sempre que possível.
Specialist advice should be given to women who are likely to become pregnant or who are of childbearing potential and the need for antiepileptic treatment should be reviewed when a woman is planning to become pregnant.
Todas as mulheres em idade fértil, ou com possibilidade de engravidar, devem receber aconselhamento médico especializado e deve ser reavaliada a necessidade do tratamento antiepilético, quando a mulher está a planear engravidar.
No sudden discontinuation of antiepileptic therapy should be undertaken as this may lead to breakthrough seizures, which could have serious consequences for both mother and child.
A terapêutica com antiepilépticos não deve ser interrompida subitamente, uma vez que pode aumentar o risco de crises, com graves consequências para a mãe e para a criança.
Developmental delay in children of mothers with epilepsy has been observed rarely.
Foi raramente observado um atraso no desenvolvimento de crianças de mães com epilepsia.
It is not possible to differentiate if the developmental delay is caused by genetic, social factors, maternal epilepsy or the antiepileptic therapy.
Não é possível distinguir se o atraso de crescimento é causado por factores genéticos ou sociais, pela epilepsia materna ou terapêutica antiepilética.
Risk related to gabapentin
32 Risco relacionado com a gabapentina
There are no adequate data from the use of gabapentin in pregnant women.
Não existe informação adequada sobre a utilização de gabapentina em mulheres grávidas.
Gabapentin should not be used during pregnancy unless the potential benefit to the mother clearly outweighs the potential risk to the foetus.
A gabapentina não deve ser utilizada durante a gravidez, a menos que o potencial benefício para a mãe se sobreponha, claramente, ao risco potencial para o feto.
No definite conclusion can be made as to whether gabapentin is associated with an increased risk of congenital malformations when taken during pregnancy, because of epilepsy itself and the presence of concomitant antiepileptic medicinal products during each reported pregnancy.
Não se podem retirar conclusões definitivas sobre se a gabapentina está associada a um risco aumentado de malformações congénitas quando administrada durante a gravidez, pela própria epilepsia e pela presença de medicamentos antiepiléticos concomitantes, durante cada uma das gravidezes referidas.
30 Gabapentin is excreted in human milk.
A gabapentina é excretada no leite humano.
Because the effect on the breast-fed infant is unknown, caution should be exercised when gabapentin is administered to a breast-feeding mother.
Uma vez que se desconhece o efeito no lactente deve ter - se cuidado quando a gabapentina é administrada à mãe que amamenta.
Gabapentin should be used in breast-feeding mothers only if the benefits clearly outweigh the risks.
A gabapentina só deve ser utilizada em mães que amamentam se os benefícios se sobrepuserem claramente aos riscos.
Gabapentin may have minor or moderate influence on the ability to drive and use machines.
A gabapentina pode ter influência ligeira ou moderada na capacidade de conduzir e de utilizar máquinas.
Gabapentin acts on the central nervous system and may cause drowsiness, dizziness or other related symptoms.
A gabapentina actua no sistema nervoso central e pode causar sonolência, tonturas, ou outros sintomas relacionados.
Even, if they were only of mild or moderate degree, these undesirable effects could be potentially dangerous in patients driving or operating machinery.
Mesmo que estes efeitos indesejáveis fossem, apenas, de grau ligeiro a moderado, poderiam ser potencialmente perigosos em doentes a conduzir ou operar máquinas.
This is especially true at the beginning of the treatment and after increase in dose.
Este facto é especialmente verdadeiro no início do tratamento e após o aumento da dose.
The adverse reactions observed during clinical studies conducted in epilepsy (adjunctive and monotherapy) and neuropathic pain have been provided in a single list below by class and frequency (very common (> 1/ 10), common (> 1/ 100 ,< 1/10), uncommon (> 1/ 1000 ,< 1/100) and rare (> 1/10 ,000; < 1/1,000).
As reacções adversas observadas em ensaios clínicos realizados em epilepsia (em associação e em monoterapia) e na dor neuropática estão descritos na lista abaixo por sistema de órgãos e frequência (muito frequentes (> 1/ 10), frequentes (> 1/ 100 < 1/ 10), pouco frequentes (> 1 /, 000, < 1/ 100) e raros (> 1/ 10000, < 1/ 1000).
Where an adverse reaction was seen at different frequencies in clinical studies, it was assigned to the highest frequency reported.
Quando uma reacção adversa foi observada com frequências diferentes em ensaios clínicos, foi classificado na frequência mais elevada.
Viral infection Common:
Infecções e infestações Muito frequentes: infecção vírica Frequentes:
Pneumonia, respiratory infection, urinary tract infection, infection, otitis media
pneumonia, infecção respiratória, infecção do tracto urinário,, infecção, otite média
Blood and the lymphatic system disorders Common:
Doenças do sangue e do sistema linfático Frequentes:
Immune system disorders Rare: allergic reactions (e. g. urticaria)
Doenças do sistema imunitário Raros:
Metabolism and Nutrition Disorders Common:
reacções alérgicas (por exemplo, urticária)
anorexia, increased appetite
Frequentes: anorexia, aumento do apetite
hostility, confusion and emotional lability, depression, anxiety, nervousness, thinking abnormal
hostilidade, confusão e labilidade emocional, depressão, ansiedade, nervosismo, perturbações do pensamento
hallucinations
alucinações
Nervous system disorders Very Common: somnolence, dizziness, ataxia, Common:
33 Doenças do sistema nervoso Muito frequentes: sonolência, tonturas, ataxia Frequentes:
convulsions, hyperkinesias, dysarthria, amnesia, tremor, insomnia, headache, sensations such as paresthesia, hypaesthesia, coordination abnormal, nystagmus, increased, decreased, or absent reflexes
convulsões, hipercinesia, disartria, amnésia, tremor, insónias, cefaleias, sensações tais como parestesias, hipostesia, alterações da coordenação, nistagmo, reflexos aumentados, diminuídos ou ausentes
movement disorders (e. g. choreoathetosis, dyskinesia, dystonia)
alterações do movimento (por exemplo, coreoatetose, discinesia, distonia)
visual disturbances such as amblyopia, diplopia
alterações visuais tais como ambliopia, diplopia
Ear and Labyrinth disorders Common:
Frequentes:
vertigo tinnitus
vertigem zumbidos
31 Cardiac disorders Rare: palpitations
Raros:
Vascular disorder Common:
Vasculopatias Frequentes:
hypertension, vasodilatation
hipertensão, vasodilatação
dyspnoea, bronchitis, pharyngitis, cough, rhinitis
dispneia, bronquite, faringite, tosse, rinite
vomiting, nausea, dental abnormalities, gingivitis, diarrhea, abdominal pain, dyspepsia, constipation, dry mouth or throat, flatulence
vómito, naúseas, anomalias dentárias, gengivite, diarreia, dor abdominal,
Rare:
pancreatite
pancreatitis
Afecções hepatobiliares
Hepatobiliary disorders Rare: hepatitis, jaundice
Raros:
facial oedema, purpura most often described as bruises resulting from physical trauma, rash, pruritus, acne
edema facial, púrpura mais frequentemente descrita como equimoses provocados por traumatismo físico, erupção, prurido, acne
Stevens-Johnson syndrome, angioedema, erythema multiforme, alopecia
síndrome de Stevens- Johnson, angioedema, eritema multiforme, alopecia
Musculoskeletal, Common:
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Frequentes:
connective tissue and bone disorders arthralgia, myalgia, back pain, twitching
artralgia, mialgia, dor lombar, espasmo
Rare:
Doenças renais e urinárias Pouco frequentes: incontinência Raros:
incontinence acute renal failure
falência renal aguda
Reproductive system and breast disorders Common:
Doenças dos órgãos genitais e da mama Frequentes:
impotence
impotência
and administration site conditions
Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito frequentes: fadiga, febre Frequentes:
peripheral or generalized oedema, abnormal gait, asthenia, pain, malaise, flu syndrome
edema periférico ou generalizado, alteração da marcha, astenia, dor, mal- estar geral, síndrome gripal
withdrawal reactions (mostly anxiety, insomnia, nausea, pains, sweating), chest pain.
reacção de abstinência (maioritariamente ansiedade, insónia, naúseas, dores, suores), dor no peito.
Sudden unexplained deaths have been reported where a causal relationship to treatment with gabapentin has not been established.
Foram relatadas mortes súbitas inexplicáveis, não tendo 34
Investigations
sido estabelecida relação causal com o tratamento com gabapentina.
Common:
Exames complementares de diagnóstico Frequentes:
WBC (white blood cell count) decreased, weight gain Blood glucose fluctuations in patients with diabetes, elevated liver function tests
diminuição da contagem dos glóbulos brancos, aumento de peso flutuações da glicémia em doentes com diabetes, testes da função hepática elevados
Injury and poisoning Common:
Frequentes:
accidental injury, fracture, abrasion
lesões acidentais, fractura, abrasão
Under treatment with gabapentin cases of acute pancreatitis were reported.
Foram relatados casos de pancreatite aguda, em doentes sob tratamento com gabapentina.
Causality with gabapentin is unclear (see section 4.4).
A causalidade com a gabapentina não é clara (ver secção 4. 4).
Respiratory tract infections, otitis media, convulsions and bronchitis were reported only in clinical studies in children.
As infecções do trato respiratório, otite média, convulsões e bronquite foram relatadas apenas em ensaios clínicos em crianças.
Additionally, in clinical studies in children, aggressive behaviour and hyperkinesias were reported commonly.
Adicionalmente, foram notificados com frequência, comportamento agressivo e movimentos espasmódicos, em ensaios clínicos em crianças.
32 4.9 Overdose
4. 9 Sobredosagem
Acute, life-threatening toxicity has not been observed with gabapentin overdoses of up to 49 g.
Com sobredoses de gabapentina até 49 g, não se observou toxicidade aguda com risco de vida.
Symptoms of the overdoses included dizziness, double vision, slurred speech, drowsiness, lethargy and mild diarrhoea.
Os sintomas de sobredosagem incluiram tonturas, visão dupla, fala entaramelada, sonolência, letargia e diarreia ligeira.
All patients recovered fully with supportive care.
Todos os doentes recuperaram completamente com tratamento de suporte.
Reduced absorption of gabapentin at higher doses may limit drug absorption at the time of overdosing and, hence, minimize toxicity from overdoses.
A absorção reduzida da gabapentina em doses mais elevadas pode limitar a absorção do fármaco no momento da sobredosagem e, consequentemente, minimizar a toxicidade da sobredosagem.
Although gabapentin can be removed by haemodialysis, based on prior experience it is usually not required.
Apesar de ser possível remover a gabapentina por hemodiálise, com base em experiências anteriores, não é, geralmente, necessário.
However, in patients with severe renal impairment, haemodialysis may be indicated.
No entanto, a hemodiálise pode estar indicada em doentes com insuficiência renal grave.
An oral lethal dose of gabapentin was not identified in mice and rats given doses as high as 8000 mg/ kg.
A dose letal oral de gabapentina não foi identificada nos ratinhos e ratos com doses tão elevadas como 8000 mg/ kg.
Signs of acute toxicity in animals included ataxia, laboured breathing, ptosis, hypoactivity, or excitation.
Os sinais de toxicidade aguda em animais incluiram ataxia, dificuldades respiratórias, ptose, hipoactividade ou excitação.
Pharmacotherapeutic groups:
Grupo Farmacoterapêutico:
Other antiepileptics ATC code:
Outros antiepiléticos Código ATC:
The precise mechanism of action of gabapentin is not known.
O mecanismo de acção preciso da gabapentina não é conhecido.
Gabapentin is structurally related to the neurotransmitter GABA (gamma-aminobutyric acid) but its mechanism of action is different from that of several other active substances that interact with GABA synapses including valproate, barbiturates, benzodiazepines, GABA transaminase inhibitors, GABA uptake inhibitors, GABA agonists, and GABA prodrugs.
A gabapentina é estruturalmente relacionada com o neurotransmissor GABA (ácido γ- amino- butírico), mas o seu mecanismo de acção é diferente dos mecanismos de acção de outras substâncias activas que interagem com as sinapses GABA, nomeadamente valproato, barbitúricos, benzodiazepinas, inibidores das transaminases do GABA, inibidores da recaptação do GABA, agonistas do GABA e pró- fármacos do GABA.
In vitro studies with radiolabeled gabapentin have characterized a novel peptide binding site in rat brain tissues including neocortex and hippocampus that may relate to anticonvulsant and analgesic activity of gabapentin and its structural derivatives.
Estudos in vitro com gabapentina radioactivamente marcada, caracterizaram um novo local de ligação de péptidos, em tecidos de cérebro de rato, nomeadamente no neocórtex e no hipocampo, que pode estar relacionado com a actividade anticonvulsiva e analgésica da gabapentina e dos seus derivados estruturais.
The binding site for gabapentin has been identified as the alpha2-delta subunit of voltage-gated calcium channels.
O local de ligação para a gabapentina foi identificado como sub- unidade alfa2 - delta dos canais de cálcio voltagem- dependente.
Gabapentin at relevant clinical concentrations does not bind to other common drug or neurotransmitter receptors of the brain including GABAA, GABAB, benzodiazepine, glutamate, glycine or N-methyl-d- aspartate receptors.
Em concentrações clínicas relevantes, a gabapentina não se liga a outros receptores de fármacos ou de neurotransmissores no cérebro, incluindo os receptores GABAA, GABAB, de benzodiazepinas, glutamato, glicina ou N- metil- d- aspartato (NMDA).
Gabapentin does not interact with sodium channels in vitro and so differs from phenytoin and carbamazepine.
35 A gabapentina não interage, in vitro, com os canais de sódio, distinguindo- se portanto da fenitoína e da carbamazepina.
Gabapentin partially reduces responses to the glutamate agonist N-methyl-D-aspartate (NMDA) in some test systems in vitro, but only at concentrations greater than 100 µM, which are not achieved in vivo.
A gabapentina reduz parcialmente as respostas ao agonista do glutamato, N- metil - D- aspartato (NMDA), em alguns sistemas de ensaio in vitro, mas apenas em concentrações superiores a 100 µM, que não são atingidas in vivo.
Gabapentin slightly reduces the release of monoamine neurotransmitters in vitro.
A gabapentina reduz, ligeiramente, a libertação dos neurotransmissores monoaminas in vitro.
Gabapentin administration to rats increases GABA turnover in several brain regions in a manner similar to valproate sodium, although in different regions of brain.
A administração de gabapentina a ratos aumenta o turnover do GABA em várias regiões cerebrais, de forma similar ao valproato de sódio, embora em regiões cerebrais diferentes.
The relevance of these various actions of gabapentin to the anticonvulsant effects remains to be established.
A relevância destas várias acções da gabapentina com os efeitos anticonvulsivos ainda não foi estabelecida.
In animals, gabapentin readily enters the brain and prevents seizures from maximal electroshock, from chemical convulsants including inhibitors of GABA synthesis, and in genetic models of seizures.
Em animais, a gabapentina penetra, rapidamente, no cérebro e previne as crizes induzidas por electrochoque máximo, por convulsivantes químicos, incluindo os inibidores da síntese de GABA, e nos modelos genéticos de crises.
A clinical trial of adjunctive treatment of partial seizures in paediatric subjects, ranging in age from 3 to 12 years, showed a numerical but not statistically significant difference in the 50% responder rate in favour of the gabapentin group compared to placebo.
Um ensaio clínico para o tratamento adjuvante de crises parciais, em indivíduos pediátricos, entre os 3 e 12 anos de idade, revelou uma diferença numérica, embora não estatisticamente significativa, na taxa de resposta de 50% em favor do grupo da gabapentina comparativamente ao grupo placebo.
Additional post-hoc analyses of the responder rates by age did not reveal a statistically significant effect of age, either as a continuous or dichotomous variable (age groups 3-5 and 6-12 years).
Adicionalmente, análises post- hoc por idades, das taxas dos doentes que responderam, não revelaram efeitos estatisticamente significativos na idade, quer como variável contínua ou dicotómica (grupos de idade de 3- 5 e 6- 12 anos).
The data from this additional post-hoc analysis are summarised in the table below:
Os dados desta análise post- hoc adicional estão sumarisados na tabela abaixo:
33 Response (≥ 50% Improved) by Treatment and Age MITT* Population
Resposta (Melhoria ≥ 50%) por Tratamento e Idade População ITM * Idade
4/ 21 (19.0%)
Idade inferior a 6 anos 4/ 21 (19, 0%) Idade compreendida 17/ 99 (17, 2%) entre os 6 e 12 anos
4/ 17 (23.5%)
4/ 17 (23, 5%) 20/ 96 (20, 8%)
20/ 96 (20.8%)
0, 7362 0, 5144
*The modified intent to treat population was defined as all patients randomised to study medication who also had evaluable seizure diaries available for 28 days during both the baseline and double-blind phases.
** A população em intenção de tratar modificada foi definida como todos os doentes aleatorizados para o estudo de medicação, que também tiveram crises diárias avaliadas durante 28 dias, durante o início do estudo e a fase de dupla- ocultação.
Following oral administration, peak plasma gabapentin concentrations are observed within 2 to 3 hours.
5. 2 Propriedades farmacocinéticas
Gabapentin bioavailability (fraction of dose absorbed) tends to decrease with increasing dose.
A biodisponibilidade da gabapentina (fracção da dose absorvida) tende a decrescer com o aumento da dose.
Absolute bioavailability of a 300 mg capsule is approximately 60%.
A biodisponibilidade absoluta de uma cáspula de 300 mg é de 60%, aproximadamente.
Food, including a high-fat diet, has no clinically significant effect on gabapentin pharmacokinetics.
Os alimentos, incluindo alimentos ricos em gordura, não têm efeitos, clinicamente significativos, na farmacocinética da gabapentina.
Gabapentin pharmacokinetics are not affected by repeated administration.
A farmacocinética da gabapentina não é afectada pela sua administração repetida.
Although plasma gabapentin concentrations were generally between 2 µg/ ml and 20 µg/ ml in clinical studies, such concentrations were not predictive of safety or efficacy.
Apesar de, nos estudos clínicos, as concentrações plasmáticas da gabapentina terem variado entre 2 µg/ ml e 20 µg/ ml, estas concentrações não foram preditivas da segurança ou eficácia.
Pharmacokinetic parameters are given in Table 3.
A Tabela 3 apresenta os parâmetros farmacocinéticos da gabapentina.
Table 3 Summary of gabapentin mean (%CV) steady-state pharmacokinetic parameters following every eight hours administration
Tabela 3 Sumário dos parâmetros farmacocinéticos médios da gabapentina (CV%) em estado de equilíbrio após administração de 8 em 8 horas
Pharmacokinetic parameter
Parâmetro farmacocinético
Mean
(N = 7)
%CV
(N = 14)
%CV
Média CV%
Mean
Média CV%
Cmax (µg/ ml) tmax (hr) T1/ 2 (hr) AUC (0-8) µg• hr/ ml)
Cmáx (µg/ ml) Tmáx (horas) T1/ 2 (horas) AUC (0- 8) (µg. h/ ml) Ae% (%)
4.02 2.7 5.2 24.8
4, 02 2, 7 5, 2 24, 8 NA
5.74 2.1 10.8 34.5
5, 74 2, 1 10, 8 34, 5 47, 2
(38) (54) (89) (34)
(38) (54) (89) (34) (25)
8.71 1.6 10.6 51.4
8, 71 1, 6 10, 6 51, 4 34, 4
(37)
36
Cmax = Maximum steady state plasma concentration tmax = Time for Cmax T1/ 2 = Elimination half-life AUC(0-8) = Steady state area under plasma concentration-time curve from time 0 to 8 hours postdose Ae% = Percent of dose excreted unchanged into the urine from time 0 to 8 hours postdose NA = Not available
Cmáx = Concentração plasmática máxima em estado de equilíbrio Tmáx = Tempo para Cmáx T1/ 2 = Semi- vida de eliminação AUC( 0- 8) = Área Sob a Curva em estado de equilíbrio desde o tempo 0 até 8 horas após a dose Ae% = Percentagem da dose excretada na urina sob a forma inalterada desde o tempo 0 até 8 horas após a dose NA = não disponível
Gabapentin is not bound to plasma proteins and has a volume of distribution equal to 57.7 litres.
A gabapentina não se liga às proteínas plasmáticas e tem um volume de distribuição de 57, 7 litros.
In patients with epilepsy, gabapentin concentrations in cerebrospinal fluid (CSF) are approximately 20% of
Em doentes com epilepsia, as concentrações de gabapentina no líquido cefalo- raquidiano (LCR) perfazem cerca de 20% das correspondentes concentrações plasmáticas mínimas em estado de equilíbrio.
34 corresponding steady-state trough plasma concentrations.
A gabapentina está presente no leite materno das mulheres que amamentam.
There is no evidence of gabapentin metabolism in humans.
Não existe evidência de metabolismo da gabapentina no homem.
Gabapentin does not induce hepatic mixed function oxidase enzymes responsible for drug metabolism.
A gabapentina não induz as enzimas oxidases hepáticas de função mista responsáveis pelo metabolismo dos fármacos.
Gabapentin is eliminated unchanged solely by renal excretion.
A gabapentina é eliminada, exclusivamente, por excreção renal sob a forma inalterada.
The elimination half-life of gabapentin is independent of dose and averages 5 to 7 hours.
A semi- vida de eliminação da gabapentina é independente da dose e tem uma duração média de 5 a 7 horas.
In elderly patients, and in patients with impaired renal function, gabapentin plasma clearance is reduced.
Em doentes idosos e em doentes com insuficiência renal, a depuração plasmática da gabapentina está reduzida.
Gabapentin elimination-rate constant, plasma clearance, and renal clearance are directly proportional to creatinine clearance.
A velocidade de eliminação, a depuração plasmática e a depuração renal da gabapentina são directamente proporcionais à depuração da creatinina.
Gabapentin is removed from plasma by haemodialysis.
A gabapentina é removida do plasma por hemodiálise.
Dosage adjustment in patients with compromised renal function or undergoing haemodialysis is recommended (see section 4.2).
Recomenda- se o ajuste da dose em doentes com compromisso da função renal ou em doentes a fazer hemodiálise (ver secção 4. 2).
Gabapentin pharmacokinetics in children were determined in 50 healthy subjects between the ages of 1 month and 12 years.
A farmacocinética da gabapentina em crianças foi determinada em 50 indivíduos saudáveis com idades compreendidas entre 1 mês e 12 anos.
In general, plasma gabapentin concentrations in children > 5 years of age are similar to those in adults when dosed on a mg/ kg basis.
De um modo geral, a concentração plasmática da gabapentina em crianças > 5 anos de idade é semelhante à obtida em adultos quando a dose foi calculada por mg/ kg.
Linearity/ Non-linearity
Linearidade/ Não- linearidade
Ae%, CL/ F, Vd/ F.
A biodisponibilidade da gabapentina (fracção da dose absorvida) diminui com o aumento da dose, o que origina a não- lineariedade dos parâmetros farmacocinéticos, como o parâmetro da biodisponibilidade (F) por exemplo, Ae%, CL/ F, Vd/ F.
Elimination pharmacokinetics (pharmacokinetic parameters which do not include F such as CLr and T1/ 2), are best described by linear pharmacokinetics.
Os parâmetros farmacocinéticos de eliminação (parâmetros farmacocinéticos que não incluam o F, como a CLr e o T1/ 2) são melhor descritos pela farmacocinética linear.
Steady state plasma gabapentin concentrations are predictable from single-dose data.
As concentrações plasmáticas da gabapentina, no estado de equilíbrio são previsíveis a partir dos dados da toma única.
Gabapentin was given in the diet to mice at 200, 600, and 2000 mg/ kg/ day and to rats at 250, 1000, and 2000 mg/ kg/ day for two years.
Durante 2 anos, adicionou- se 200, 600 e 2000 mg/ kg/ dia de gabapentina à dieta de ratinhos, e 250, 1000 e 2000 mg/ kg/ dia de gabapentina à dieta de ratos.
A statistically significant increase in the incidence of pancreatic acinar cell tumors was found only in male rats at the highest dose.
Observou- se um aumento, estatisticamente significativo, na incidência de tumores de células acinares pancreáticas apenas nos ratos machos e com a dose mais elevada.
Peak plasma drug concentrations in rats at 2000 mg/ kg/ day are 10 times higher than plasma concentrations in humans given 3600 mg/ day.
As concentrações plasmáticas máximas nos ratos com 2000 mg/ kg/ dia são 10
The pancreatic acinar cell tumors in male rats are low-grade malignancies, did not affect survival, did not metastasize or invade surrounding tissue, and were similar to those seen in concurrent controls.
Os tumores de células acinares pancreáticas nos ratos machos são de baixo grau de malignidade, não afectaram a sobrevivência, não mestatizaram nem invadiram os tecidos vizinhos e foram semelhantes aos observados nos controlos concorrentes.
The relevance of these pancreatic acinar cell tumors in male rats to carcinogenic risk in humans is unclear.
A importância dos tumores de células acinares pancreáticas nos ratos machos para o risco carcinogénico no homem não está esclarecida.
Mutagenesis
Mutagénese
Gabapentin demonstrated no genotoxic potential.
A gabapentina não demonstrou ter potencial genotóxico.
It was not mutagenic in vitro in standard assays using bacterial or mammalian cells.
A gabapentina não foi mutagénica nos testes habituais in vitro em bactérias ou células de mamíferos.
Gabapentin did not induce structural chromosome aberrations in mammalian cells in vitro or in vivo, and did not induce micronucleus formation in the bone marrow of hamsters.
A gabapentina não induziu aberrações cromossómicas estruturais em células de mamíferos in vitro ou in vivo, nem induziu a formação de micronúcleos na medula óssea de hamsters.
Impairment of Fertility
Diminuição da fertilidade
No adverse effects on fertility or reproduction were observed in rats at doses up to 2000 mg/ kg (approximately five times the maximum daily human dose on a mg/ m2 of body surface area basis).
Não se observaram efeitos adversos na fertilidade ou reprodução, em ratos com doses até 2000 mg/ kg (aproximadamente cinco vezes à dose diária máxima humana, com base em mg/ m2¨da área de superfície corporal).
35 Teratogenesis
Teratogénese
Gabapentin did not increase the incidence of malformations, compared to controls, in the offspring of mice, rats, or rabbits at doses up to 50, 30 and 25 times respectively, the daily human dose of 3600 mg, (four, five or eight times, respectively, the human daily dose on a mg/ m2 basis).
Comparativamente com os controlos, a gabapentina não aumentou a incidência de malformações nas crias do ratinho, rato, ou coelho com doses até 50, 30 e 25 vezes, respectivamente, a dose humana diária de 3600 mg (quatro, cinco ou oito vezes, respectivamente, a dose diária humana com base em mg/ m2).
Gabapentin induced delayed ossification in the skull, vertebrae, forelimbs, and hindlimbs in rodents, indicative of fetal growth retardation.
Nos roedores, a gabapentina atrasou a ossificação do crânio, vértebras, membros anteriores e posteriores, o que é indicativo de atraso de crescimento fetal.
These effects occurred when pregnant mice received oral doses of 1000 or 3000 mg/ kg/ day during organogenesis and in rats given 500, 1000, or 2000 mg/ kg prior to and during mating and throughout gestation.
Estes efeitos ocorreram quando as ratinhas grávidas receberam doses orais de 1000 ou 3000 mg/ kg/ dia, durante a organogénese e em ratos fêmea com 500, 1000, ou 2000 mg/ kg antes e durante o acasalamento ao longo da gestação.
These doses are approximately 1 to 5 times the human dose of 3600 mg on a mg/ m2 basis.
Estas doses equivalem a, aproximadamente, 1 a 5 vezes a dose humana de 3600 mg com base em mg/ m2.
No effects were observed in pregnant mice given 500 mg/ kg/ day (approximately 1/ 2 of the daily human dose on a mg/ m2 basis).
Não se observaram efeitos nas ratinhas grávidas com 500 mg/ kg/ dia (aproximadamente ½ da dose humana diária com base em mg/ m2).