qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction t
Uma falha na resposta ao tratamento da doença de Crohn pode indicar a presença de estenose fibrótica a
Trudexa has been studied both in rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis patients taking Trudexa as uc
Os dados disponíveis sugerem que Trudexa não agrava nem provoca estenoses. dic
monotherapy and those taking concomitant methotrexate.
4. 5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Me
Antibody formation was lower when Trudexa was given together with methotrexate in comparison with use as monotherapy.
Trudexa foi estudado tanto em doentes com artrite reumatóide e artrite psoriática, tratados com Trudexa em monoterapia, como em doentes submetidos a um tratamento concomitante com metotrexato.
Administration of Trudexa without methotrexate resulted in increased formation of antibodies, rod
A formação de anticorpos foi mais baixa quando Trudexa foi administrado com metotrexato relativamente ao uso em monoterapia.
In a developmental toxicity study conducted in monkeys, there was no indication of maternal toxicity, na
51 Um estudo de toxicidade do desenvolvimento efectuado em macacos não revelou quaisquer sinais de toxicidade materna, embriotoxicidade ou teratogenicidade.
Me
As mulheres em idade fértil são fortemente aconselhadas a usar um método contraceptivo adequado para evitar a gravidez e continuar a utilizá- lo pelo menos cinco meses após o último tratamento com Trudexa.
49 However, because human immunoglobulins are excreted in milk, women must not breast-feed for at least five months after the last Trudexa treatment.
riz Contudo, pelo facto das imunoglobulinas humanas serem excretadas no leite, as mulheres não devem amamentar durante pelo menos cinco meses após o último tratamento com Trudexa.
The data in Table 1 is based on the controlled Studies (I− IX, CLASSIC I, GAIN AND CHARM) (described in section 5.1) involving 3271 patients receiving Trudexa and 1809 patients receiving placebo or active comparator
Os dados indicados na Tabela 1 baseiam- se nos Estudos controlados (I- IX, CLASSIC I, GAIN e CHARM) (descritos na secção 5. 1) em que participaram 3. 271 doentes que receberam Trudexa e j
The proportion of patients who discontinued treatment due to adverse events during the double-blind, controlled portion of Studies I− IX, CLASSIC I, GAIN and CHARM was 5.7% for patients taking
A percentagem de doentes que suspendeu o tratamento devido a efeitos adversos durante a fase em dupla ocultação, controlada, dos Estudos I- IX, CLASSIC I, GAIN e CHARM, foi de 5, 7% nos n
r Trudexa and 5.3% for control treated patients.
doentes tratados com Trudexa e de 5, 3% nos doentes tratados com controlo. me
ge Adverse events at least possibly causally-related to adalimumab for Studies I− IX, CLASSIC I, GAIN and CHARM, both clinical and laboratory, are displayed by system organ class and frequency (very lon common ≥ 1/ 10; common≥ 1/ 100 < 1/ 10; uncommon≥ 1/ 1000 to ≤ 1/ 100) and rare < 1/ 1000 in Table 1 below.
Na Tabela 1 a seguir, indicam- se os efeitos adversos em que existe pelo menos uma possível relação causal com adalimumab nos Estudos I- IX, CLASSIC I, GAIN e CHARM, tanto a nível clínico como laboratorial, por classe de sistema orgânico e frequência (muito frequente ≥ 1/ 10; frequente ≥ 1/ 100 a a
opportunistic infections (including tuberculosis, histoplasmosis), sepsis, abscess,
sepsia, infecções oportunistas (incluindo tuberculose, histoplasmose), abcesso, infecção articular, infecções de feridas, infecções fúngicas superficiais (incluindo pele, unha e pé)
Me
52
necrotising fasciitis, viral meningitis, diverticulitis
fasciite necrosante, meningite viral, diverticulite
Neoplasms benign and malignant (including
Neoplasias benignas, malignas e
cysts and polyps)
papiloma cutâneo
lymphoma, solid organ tumours (including breast, ovarian, testicular), squamous cell carcinoma of the skin
frequente não especificadas (incluindo quistos e pólipos) linfoma, tumores sólidos (incluindo mamário, Raros ovárico, testicular), carcinoma epidermóide
50 Blood and the lymphatic system disorders
linfopenia Doenças do sangue e do sistema
lymphopaenia
o linfático neutropenia (incluindo agranulocitose), Pouco
Uncommon
ad leucopenia, trombocitopenia, anemia, frequentes linfadenopatia, leucocitose,
neutropaenia (including agranulocytosis), leucopaenia, thrombocytopaenia, anaemia,, lymphadenopathy, leucocytosis
riz pancitopenia, púrpura trombocitopénica idiopática Raros
ed
Alterações endócrinas
pancytopaenia, idiopathic thrombocytopaenia purpura
alterações da tiróide (incluindo bócio)
ris Immune system disorders
to lúpus eritematoso sistémico, angioedema, Doenças do sistema imunitário
systemic lupus erythematosus, angioedema, drug hypersensitivity, seasonal allergy
doença do soro Raro ão hipocaliemia, aumento dos lípidos, alterações de Doenças do metabolismo e da
Rare
apetite (incluindo anorexia) hiperuricemia
serum sickness
nutrição
Endocrine disorders
frequentes án
thyroid disorder (including goitre)
hipercalcemia
au Metabolism and nutrition disorders
Perturbações do foro
Hypokalaemia, lipids increased, appetite disorders (including anorexia), hyperuricaemia
alteração de humor, ansiedade, (incluindo nervoso
hypercalcaemia
psiquiátrico
Uncommon
frequentes j to
lon
e agitação)
mood disorders, anxiety (including nervousness and agitation)
tonturas (incluindo vertigens), cefaleias, Doenças do sistema nervoso
Nervous system disorders
n
dizziness (including vertigo), headache, neurologic sensation disorders (including paraesthesias)
alterações de sensação neurológica (incluindo
Uncommon
parestesias) me
syncope, migraine, tremor, sleep disturbances
síncope, enxaqueca, tremor, perturbações no sono, Pouco frequentes
multiple sclerosis
esclerose múltipla Raro a dic
Eye disorders
infecção, irritação ou inflamação ocular Afecções oculares
rod
Me
tinnitus, ear discomfort (including pain and
zumbido, incómodo auricular (incluindo dor e Afecções do ouvido e do
disorders
Pouco
swelling)
tumefacção)
na
labirinto
Rare
frequentes
hearing loss
Raro
Cardiac dic
perda de audição
arrhythmias, tachycardia, palpitations
paragem cardíaca, insuficiência da artéria Raros 53 coronária, angina pectoris, efusão pericárdica
vascular occlusion, aortic stenosis, thrombophlebitis, aortic aneurysm
oclusão vascular, estenose aórtica, tromboflebite, Pouco aneurisma da aorta frequentes
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
tosse, dor nasofaríngeal Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
cough, nasopharyngeal pain
o asma, dispneia, distonia, congestão nasal Pouco frequentes
asthma, dyspnoea, dysphonia, nasal congestion
ad edema pulmonar, edema faríngeo, derrame Raros pleural, pleurisia
pulmonary oedema, pharyngeal oedema, pleural effusion, pleurisy
riz diarreia, dor abdominal,, estomatite e ulceração Doenças gastrointestinais
diarrhoea, abdominal pain, stomatitis and mouth ulceration, nausea
da boca, násuseas
ris
to hemorragia rectal, gastrite, vómitos, dispepsia, Pouco
Uncommon
au inchaço abdominal, obstipação frequentes
rectal haemorrhage, gastritis, vomiting, dyspepsia, abdominal bloating, constipation,
estenose intestinal, colite, enterite, esofaringite Raros ão enzimas hepáticas aumentadas Afecções hepatobiliares
tho
Frequente
intestinal stenosis, colitis, enteritis, oesophagitis
necrose hepática, hepatite
au Hepato-biliary disorders
erupção cutânea, dermatite e eczema, prurido, Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Common
Frequentes j
hepatic enzymes increased
queda de cabelo
Rare
urticária, psoríase, equimoses e aumento das Pouco to
hepatic necrosis, hepatitis
existentes, púrpura frequentes
r ge Skin and subcutaneous tissue disorders
eritema multiforme, paniculite Raros n me
rash, dermatitis and eczema, pruritus, hair loss
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
lon
Dor musculosquelética
urticaria, psoriasis, ecchymosis and increased bruising, purpura
a
erythema multiforme, panniculitis
rabdamiólise
Musculoskeletal,
hematúria, insuficiência renal, alterações na Doenças renais e urinárias dic
no
bexiga e uretra frequentes
musculoskeletal pain
proteinúria, dor renal Raros Me
connective tissue and bone disorders
Doenças dos órgãos genitais e
rhabdomyolysis
alteração do ciclo menstrual e hemorragia uterina
Renal and urinary
da mama
Uncommon uc
frequentes
haematuria, renal impairment, bladder and
reacção no local da injecção (incluindo dor,
urethral symptoms
Perturbações gerais e alterações
proteinuria, renal pain
tumefacção, vermelhidão ou prurido)
Reproductive system and breast disorders lP
no local de administração
injection site reaction (including pain, swelling, redness or pruritus)
pirexia, fadiga (incluindo astenia e indisposição),
i
dor de peito, edema, síndrome gripal Pouco frequentes Exames complementares de
pyrexia, fatigue (including asthenia and malaise)
creatinafosfoquinase sérica aumentada, tempo de
dic
diagnóstico
chest pain, oedema, influenza like illness
tromboplastina parcial activada aumentada, presença de auto- anticorpos
Investigations Me
54 Complicações de intervenções
prolonged, autoantibodies present
lesões acidentais, cicatrização deficiente
Injury and poisoning
relacionadas com lesões e intoxicações
52 In the twelve controlled trials, 16% of patients treated with Trudexa developed injection site reactions (erythema and/ or itching, haemorrhage, pain or swelling), compared to 10% of patients receiving placebo or active control.
Nos doze ensaios controlados, 16% dos doentes tratados com Trudexa desenvolveram reacções no local da injecção (eritema e/ ou prurido, hemorragia, dor ou edema), em relação a 10% dos doentes que receberam placebo ou controlo activo.
Injection site reactions generally did not necessitate discontinuation of the medicinal product.
o justificaram a suspensão do medicamento.
Infections
ad Infecções
The infections
Nos doze ensaios controlados, a taxa de infecções foi de 1, 49 por doentes/ ano nos doentes tratados
ris consisted primarily of upper respiratory tract infections, bronchitis and urinary tract infections.
As infecções consistiam principalmente em infecções do aparelho respiratório superior, bronquites e infecções urinárias.
Most patients continued on Trudexa after the infection resolved.
to infecção.
tho The incidence of serious infections was 0.03 per patient year in Trudexa treated patients and 0.03 per patient year in placebo and active control− treated patients.
au A incidência de infecções graves foi de 0, 03 por doentes/ ano nos doentes tratados com Trudexa e de 0, 03 por doentes/ ano nos doentes tratados com placebo e controlo activo.
In controlled and open label studies with Trudexa, serious infections (including fatal infections, which
A maioria dos casos de án
Most of the cases of tuberculosis occurred within the first eight months after initiation of therapy and may reflect recrudescence of
tuberculose ocorreu nos primeiros oito meses após o início do tratamento e pode reflectir em agravamento de doença lactente.
r ge latent disease.
Neoplasias e doenças linfoproliferativas j to
Malignancies and lymphoproliferative disorders lon During the controlled portions of ten Trudexa trials at least 12 weeks in duration (I-IX and CHARM) in patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis and Crohn’ s disease, malignancies, other than lymphoma and non-melanoma skin cancer, were observed at a rate (95% confidence interval) of 5.7 (3.3, 10.1) per 1000 patient-years among no
Durante a parte controlada dos dez ensaios clínicos com Trudexa (I- IX e CHARM) com pelo menos 12 semanas de tratamento, em doentes com artrite reumatóide activa moderada a grave, artrite psoriática, espondilite anquilosante e doença de Crohn, foram observadas neoplasias, para além de n
The rate (95% confidence interval) of non-melanoma skin cancers was 7.6 (4.7, 12.4) per 1000 patient-years among Trudexa-treated patients and 2.0 (0.5, 8.2) per 1000 patient-years t
linfomas e neoplasias cutâneas não melanomas numa taxa (intervalo de confiança 95%) de 5, 7 (3, 3, me
confidence interval) of 2.4 (1.0, 5.7) per 1000 patient-years among Trudexa-treated patients and 0 per 1000 patient-years among control patients.
10, 1) por 1000 doentes/ ano entre os 2. 887 doentes tratados com Trudexa contra uma taxa de 4, 1 (1, 5, 10, 9) por 1000 doentes/ ano entre os 1. 570 doentes tratados com controlo (a duração média de tratamento foi 5, 7 meses para Trudexa e 5, 5 meses para os doentes do grupo controlo).
The rate (95% confidence interval) of lymphomas was 1.0 rod
A taxa (intervalo de confiança 95%) observada de neoplasias cutâneas não melanomas foi de 7, 6 (4, 7, 12, 4) a
(0.2, 3.8) per 1000 patient-years among Trudexa-treated patients and 1.0 (0.1, 7.3) per 1000 patient- years among control patients.
por 1000 doentes/ ano em doentes tratados com Trudexa e 2, 0 (0, 5, 8, 2) por 1000 doentes/ ano em doentes controlo.
When combining controlled portions of ten trials (I-IX and CHARM) and ongoing open label lP
Destas neoplasias cutâneas, ocorreram carcinomas celulures escamosos numa taxa dic
extension studies with a median duration of approximately 2. years including 4843 patients and over 13000 patient-years of therapy, the observed rate of malignancies, other than lymphoma and non- melanoma skin cancers is approximately 13.6 per 1000 patient years.
(intervalo de confiança 95%) de 2, 4 (1, 0, 5, 7) por 1000 doentes/ ano em doentes tratados com Trudexa e 0 por 1000 doentes/ ano em doentes controlo.
The observed rate of non- melanoma skin cancers is approximately 9.0 per 1000 patient years, and the observed rate of na
A taxa (intervalo de confiança 95%) de linfomas foi 1, 0 (0, 2, 3, 8) por 1000 doentes/ ano em doentes tratados com Trudexa e 1, 0 (0, 1, 7, 3) por Me
lymphomas is approximately 1.2 per 1000 patient years.
1000 doentes/ ano em doentes controlo.
In post-marketing experience from January 2003, predominately in patients with rheumatoid arthritis, i dic
Esta taxa total de neoplasias em doentes tratados com Trudexa foi semelhante à esperada para a idade, sexo, raça da população geral.
the reported rate of malignancies other than lymphomas and non-melanoma skin cancers is approximately 1.7 per 1000 patient years.
55 Na experiência pós comercialização desde Janeiro de 2003, predominantemente em doentes com artrite reumatóide, a taxa notificada de neoplasias para além de linfomas e neoplasias cutâneas não melanomas é de aproximadamente de 1, 7 por 1. 000 doentes/ ano.
Me
As taxas notificadas de neoplasias cutâneas não melanomas e linfomas são de aproximadamente 0, 2 e 0, 4 por 1000 doentes/ ano, respectivamente (ver secção 4. 4).
Patients had serum samples tested for autoantibodies at multiple time points in rheumatoid arthritis Studies I− V.
Foram colhidas amostras de soro dos doentes em múltiplos pontos temporais para pesquisa de auto - anticorpos nos Estudos I- V na artrite reumatóide.
In these trials, 11.9% of patients treated with Trudexa and 8.1% of placebo and active control− treated patients that had negative baseline anti-nuclear antibody titres reported positive titres at week 24.
Nestes ensaios, 11, 9% dos doentes tratados com Trudexa e 8, 1% dos doentes tratados com placebo e controlo activo, cujos títulos de anticorpos
Two patients out of 3441 treated with Trudexa in all rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis studies developed clinical signs suggestive of new-onset lupus-like syndrome.
o antinucleares eram negativos no início do estudo, apresentavam títulos positivos na semana 24.
The patients
Dois
53 improved following discontinuation of therapy.
O estado dos doentes melhorou após a suspensão da terapêutica.
No patients developed lupus nephritis or central nervous system symptoms.
riz sintomas a nível do sistema nervoso central.
Rheumatoid arthritis clinical trials: in controlled rheumatoid arthritis clinical trials (Studies I− IV),
to Ensaios clínicos na artrite reumatóide: nos ensaios clínicos controlados na artrite reumatóide (Estudos
ed elevations of ALT were similar in patients receiving adalimumab or placebo.
au I- IV), os aumentos de ALT foram similares nos doentes que receberam adalimumab ou placebo.
In patients with early rheumatoid arthritis (disease duration of less than 3 years) (Study V), elevations of ALT were more common in the combination arm (Trudexa / methotrexate) compared to the methotrexate monotherapy
Nos doentes com artrite reumatóide precoce (doença com uma duração inferior a 3 anos) (Estudo V), os aumentos de ALT foram mais frequentes no braço da associação (Trudexa/ metotrexato) quando comparados com o braço do metotrexato em monoterapia ou com o braço de Trudexa em monoterapia. ão Ensaios clínicos na artrite psoriática: aumentos de ALT foram mais frequentes em doentes com artrite psoriática (Estudos VI- VII) quando comparados com doentes com artrite reumatóide em ensaios án
ris arm or the Trudexa monotherapy arm.
clínicos.
Psoriatic arthritis clinical trials: elevations in ALT were more common in psoriatic arthritis patients
Em todos os estudos (I- VII), os doentes com ALT aumentada, estavam assintomáticos e na maioria dos casos os aumentos foram transitórios e resolvidos com a continuação do tratamento. j to
tho (Studies VI-VII) compared with patients in rheumatoid arthritis clinical studies.
Ensaios clínicos na doença de Crohn: em ensaios clínicos controlados, os aumentos de ALT foram similares em doentes que receberam adalimumab ou placebo. n
In all studies (I-VII), patients with raised ALT were asymptomatic and in most cases elevations were transient and resolved on continued treatment.
Reacções adversas adicionais em ensaios Pós Comercialização ou em Ensaios Clínicos de Fase IV me
au Crohn’ s disease clinical trials: in controlled clinical trials, elevations of ALT were similar in patients receiving adalimumab or placebo.
As reacções adversas adicionais descritas na tabela 2 são notificações em ensaios clínicos de Fase IV ou pós comercialização: a
r Additional Adverse Reactions from Postmarketing Surveillance or Phase IV Clinical Trials
Tabela 2 Efeitos Indesejáveis em ensaios Pós Comercialização e em Ensaios Clínicos de Fase IV dic
ge The additional adverse reactions in Table 2 have been reported from postmarketing surveillance or Phase IV clinical trials: lon Table 2 Undesirable Effects in Postmarketing Surveillance and Phase IV Clinical Studies no
reactivação de hepatite B
System Organ Class Hepatobiliary Disorders Nervous system disorders Respiratory, thoracic and mediastinal disorders t uc
Doenças do sistema nervoso Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Adverse Reaction reactivation of hepatitis B demyelinating disorders (e. g. optic neuritis) interstitial lung disease, including pulmonary
perturbações desmielinizantes (p. e. neurite óptica) doença pulmonar intersticial, incluindo fibrose pulmonar
4.9 Overdose lP
4. 9 Sobredosagem
No dose-limiting toxicity was observed during clinical trials.
56 No decurso dos ensaios clínicos não se observou toxicidade limitativa das doses.
Mechanism of action Me
Mecanismo de acção
Adalimumab binds specifically to TNF and neutralizes the biological function of TNF by blocking its interaction with the p55 and p75 cell surface TNF receptors.
o ad Adalimumab liga- se especificamente ao TNF e neutraliza a função biológica do TNF bloqueando a sua interacção com os receptores TNF p55 e p75 da superfície celular.
Adalimumab also modulates biological responses that are induced or regulated by TNF, including changes in the levels of adhesion molecules responsible for leukocyte migration (ELAM-1, VCAM-1, and ICAM-1 with an IC50 of 1-2 X 10-10 M).
riz Adalimumab modula também as respostas biológicas induzidas ou reguladas pelo TNF, incluindo as alterações dos níveis das moléculas de adesão responsáveis pela migração leucocitária (ELAM- 1, VCAM- 1 e ICAM- 1 com uma CI50 de 1- 2 X 10- 10 M).
54 Pharmacodynamic effects
to Efeitos farmacodinâmicos
After treatment with Trudexa, a rapid decrease in levels of acute phase reactants of inflammation (C-reactive protein (CRP) and erythrocyte sedimentation rate (ESR)) and serum cytokines (IL-6) was observed compared to baseline in patients with rheumatoid arthritis.
au Após o tratamento com Trudexa em doentes com artrite reumatóide observou- se uma rápida descida dos níveis de marcadores de inflamação de fase aguda (proteína C reactiva (PCR) e da velocidade de sedimentação eritrocitária (VS)) e das citoquinas séricas (IL- 6) relativamente aos valores basais.
Serum levels of matrix metalloproteinases (MMP-1 and MMP-3) that produce tissue remodelling responsible for cartilage
Na ão sequência de administração de Trudexa verificou- se igualmente descida dos níveis séricos das metaloproteinases da matriz (MMP- 1 e MMP- 3) que produzem remodelação tissular responsável pela destruição da cartilagem.
ed destruction were also decreased after Trudexa administration.
Nos doentes tratados com Trudexa observa- se geralmente melhoria dos án
Patients treated with Trudexa usually experienced improvement in haematological signs of chronic inflammation.
sinais hematológicos de inflamação crónica.
ris A rapid decrease in CRP levels was also observed in patients with Crohn’ s disease.
Uma diminuição rápida nos níveis de PCR foi também observada em doentes com Doença de Crohn j
Clinical trials
Ensaios clínicos to
tho Rheumatoid arthritis
Artrite reumatóide n
Some patients
Trudexa foi avaliado em mais de 3. 000 doentes com artrite reumatóide que participaram em todos os me
The efficacy and safety of Trudexa for the treatment of rheumatoid arthritis were assessed in five randomised, double-blind and well-controlled studies.
A eficácia e segurança de Trudexa no tratamento da artrite reumatóide foram avaliadas em cinco estudos com distribuição aleatória, com dupla ocultação, bem controlados. a
Study I evaluated 271 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18
O Estudo I avaliou 271 doentes com artrite reumatóide activa moderada a grave, com idade ≥ 18 anos, em que uma terapêutica com pelo menos um medicamento anti- reumático modificador da doença não dic
Doses of 20 or 40 mg of Trudexa were given by subcutaneous injection every other week with placebo on no
Foram administradas doses de 20, 40 ou 80 mg de Trudexa ou placebo Me
No other disease-modifying anti-rheumatic drugs were allowed.
em semanas alternadas durante 24 semanas.
Study III evaluated 619 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18 t uc
O Estudo II avaliou 544 doentes com artrite reumatóide activa moderada a grave com idade ≥ 18 anos e em que uma terapêutica com pelo menos um medicamento anti- reumático modificador da doença não foi bem sucedida.
years old, had insufficient efficacy to methotrexate at doses of 12.5 to 25 mg (10 mg if methotrexate- intolerant) every week and whose methotrexate dose remained constant at 12.5 to 25 mg every week.
O Estudo III avaliou 619 doentes com artrite reumatóide activa moderada a grave, com idade ≥ 18 anos, em que a eficácia de metotrexato em doses semanais de 12, 5 a 25 mg (10 mg em caso de intolerância ao metotrexato) foi insuficiente e em que a dose semanal de metotrexato de 12, 5 a 25 mg 57 permaneceu constante.
Study IV primarily assessed safety in 636 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18 years old.
O Estudo IV avaliou principalmente a segurança em 636 doentes com artrite reumatóide activa moderada a grave com idade ≥ 18 anos.
Patients were permitted to be either disease-modifying, na
Este estudo permitia a inclusão de doentes que não receberam tratamento com medicamentos anti- reumáticos modificadores da doença ou que continuaram o tratamento reumatológico pré- existente desde que o mesmo se tivesse mantido estável durante um
anti-rheumatic drug-naïve or to remain on their pre-existing rheumatologic therapy provided that therapy was stable for a minimum of 28 days.
o período mínimo de 28 dias.
These therapies include methotrexate, leflunomide, hydroxychloroquine, sulfasalazine and/ or gold salts.
Estes tratamentos incluiram metotrexato, neflunomide, hidroxicloroquina,
or placebo every other week for 24 weeks. dic
ad sulfasalazina e/ ou sais de ouro.
Study V evaluated 799 methotrexate-naïve, adult patients with moderate to severely active early rheumatoid arthritis (mean disease duration less than 9 months).
riz O Estudo V avaliou 799 doentes não tratados previamente com metotrexato, doentes adultos com artrite reumatóide precoce activa moderada a grave (doença com uma duração média inferior a 9 meses).
This study evaluated the efficacy of Me
Este estudo avaliou em 104 semanas, a eficácia da associação terapêutica Trudexa 40 mg em
Trudexa 40 mg every other week/ methotrexate combination therapy, Trudexa 40 mg every other week monotherapy and methotrexate monotherapy in reducing the signs and symptoms and rate of progression of joint damage in rheumatoid arthritis for 104 weeks.
to semanas alternadas/ metotrexato, Trudexa 40 mg em semanas alternadas em monoterapia e metotrexato em monoterapia na redução de sinais e sintomas e na redução da taxa de progressão da lesão estrutural
The primary end point in Studies I, II and III and the secondary endpoint in Study IV was the percent of patients who achieved an ACR 20 response at week 24 or 26.
O parâmetro de avaliação final primário dos Estudos I, II e III e o parâmetro de avaliação final secundário do Estudo IV consistiam na percentagem de doentes que atingia uma resposta ACR 20 na ão Semana 24 ou 26.
The primary endpoint in Study V was the percent of patients who achieved an ACR 50 response at week 52.
O parâmetro de avaliação final primário do Estudo V consistiu na percentagem de doentes que atingia uma resposta ACR 50 na Semana 52.
Study III and V had an
O Estudo III e V tinham um parâmetro de avaliação final primária adicional na semana 52, nomeadamente atraso na progressão da doença án
55 additional primary endpoint at 52 weeks of retardation of disease progression (as detected by X-ray results).
(avaliado por radiografia).
Study III also had a primary endpoint of changes in quality of life.
O Estudo III tinha também um parâmetro de avaliação de alterações na qualidade de vida.
ACR response
Resposta ACR j to
The percent of Trudexa-treated patients achieving ACR 20, 50 and 70 responses was consistent across
A percentagem de doentes tratados com Trudexa que atingiram respostas ACR 20, 50 e 70 foi consistente em todos os ensaios I, II e III.
The results for the 40 mg every other week dose are summarised in Table 3.
No Quadro 3, apresenta- se um resumo dos resultados obtidos com a dose de 40 mg administrada em semanas alternadas. n me
Placebo/ MTXc n=60
Placebo / MTXc dic
Trudexab/ MTXc Placebo Trudexab Placebo/ n=63 n=110 n=113 MTXc n=200
Trudexab / Trudexab
au ACR 20
ACR 20 Me
Study I at 24 weeks, Study II at 26 weeks, and Study III at 24 and 52 weeks b 40 mg Trudexa administered every other week c MTX = methotrexate no
Estudo I na semana 24, Estudo II na semana 26 e Estudo III nas semanas 24 e 52 b 40 mg de Trudexa administrados em semanas alternadas c MTX = metotrexato ** p < 0, 01, Trudexa versus placebo 58 Nos Estudos I- IV, todos os componentes individuais dos critérios de resposta ACR (número de articulações com edema e hipersensibilidade, avaliação pelo médico e pelo doente da actividade da doença e da dor, pontuação do índice de incapacidade (HAQ) e valores PCR (mg/ dl)) registaram melhoria nas semanas 24 ou 26 relativamente ao placebo.
There rod
Adicionalmente, as taxas de resposta ACR foram mantidas na maioria dos doentes que participaram na extensão de fase aberta até à semana 104.
Among those, 86, 72, and 41 patients had ACR 20/ 50/ 70 response, respectively at month 60.
Entre estes, 86, 72 e 41 doentes obtiveram uma resposta ACR 20/ 50/ 70, respectivamente, no mês 60.
In Study IV, the ACR 20 response of patients treated with Trudexa plus standard of care was lP
No Estudo IV, a resposta ACR 20 dos doentes tratados com Trudexa em associação com cuidados
statistically significantly better than patients treated with placebo plus standard of care (p < 0.001).
ad sendo a diferença estatisticamente significativa (p < 0, 001).
In Studies I-IV, Trudexa-treated patients achieved statistically significant ACR 20 and 50 responses na
Nos Estudos I- IV, os doentes tratados com Trudexa atingiram logo após uma a duas semanas a seguir
compared to placebo as early as one to two weeks after initiation of treatment.
riz ao início do tratamento, respostas ACR 20 e 50 estatisticamente significativas em relação ao placebo.
In Study V with early rheumatoid arthritis patients who were methotrexate naïve, combination therapy i
No Estudo V em doentes com artrite reumatóide precoce não tratados previamente com metotrexato, a
with Trudexa and methotrexate led to faster and significantly greater ACR responses than dic
to associação terapêutica Trudexa e metotrexato originou respostas ACR mais rápidas e significativamente superiores do que metotrexato e Trudexa em monoterapia na semana 52, sendo as
Me
au respostas mantidas até à semana 104 (ver Tabela 4).
ACR Responses in Study V (percent of patients)
Respostas ACR no Estudo V (percentagem de doentes) ão Resposta
p-valuea
N = 257
p-valueb
n = 274 án
54.4% 49.3%
54. 4% 49. 3% j
ACR 50
0. 317
ACR 70
ACR 70 n
27.2% 28.4%
27. 2% 28. 4% me
a. p-value is from the pairwise comparison of methotrexate monotherapy and Trudexa/ methotrexate
a. valores- p comparativos emparelhados de metotrexato em monoterapia e da associação terapêutica Trudexa/ metotrexato usando o teste de Mann- Whitney U. b. valores- p comparativos emparelhados de Trudexa em monoterapia e da associação terapêutica Trudexa/ metotrexato usando o teste de Mann- Whitney U. a
ris combination therapy using the Mann-Whitney U test. b. p-value is from the pairwise comparison of Trudexa monotherapy and Trudexa/ methotrexate
c. valores- p comparativos emparelhados de Trudexa e metotrexato em monoterapia usando o teste de dic
tho combination therapy using the Mann-Whitney U test c. p-value is from the pairwise comparison of Trudexa monotherapy and methotrexate monotherapy using the Mann-Whitney U test
Na semana 52, 42. 9% dos doentes tratados com a associação terapêutica Trudexa/ metotrexato atingiram remissão clínica (DAS 28 < 2. 6) comparativamente com 20. 6% dos doentes tratados com Me
au At week 52, 42.9% of patients who received Trudexa/ methotrexate combination therapy achieved clinical remission (DAS28 < 2.6) compared to 20.6% of patients receiving methotrexate monotherapy and 23.4% of patients receiving Trudexa monotherapy.
metotrexato em monoterapia e 23. 4% dos doentes tratados com Trudexa em monoterapia.
Trudexa/ methotrexate combination therapy was clinically and statistically superior to methotrexate (p < 0.001) and Trudexa monotherapy
Em doentes recentemente diagnosticados com artrite reumatóide moderada a grave, a associação terapêutica Trudexa/ metotrexato foi clinicamente e estatisticamente superior para o metotrexato (p < 0. 001) e Trudexa em monoterapia (p < 0. 001) originando uma redução da actividade da doença.
ge rheumatoid arthritis.
Resposta radiológica
Trudexa/ methotrexate patients demonstrated significantly less radiographic progression than no
No estudo III, em que os doentes tratados com Trudexa tinham uma duração média de artrite reumatóide de aproximadamente 11 anos, a lesão estrutural articular foi avaliada radiologicamente e expressa como alteração na escala total de Sharp modificada e respectivos componentes, escala de erosão e escala do estreitamento do espaço articular.
patients receiving methotrexate alone at 6 and 12 months (see Table 5).
59 Doentes tratados com Trudexa/ metotrexato demonstraram uma progressão radiológica significativamente menor do que os doentes tratados apenas com metotrexato aos 6 e 12 meses (ver Tabela 5).
Among those, 66 patients showed no uc
Entre estes, 66 doentes não mostraram progressão da lesão estrutural definida por uma alteração de zero ou menos na TSS.
lP
ad
40 mg every other week
40 mg em semanas
TRUDEXA/ MTX (95% Confidence
TRUDEXA/ MTX (95% Intervalo de confiançab)
Total Sharp score Erosion score na
Escala de Erosão
a
au
JSNd score
Escala de JSNd
methotrexate b 95% confidence intervals for the differences in change scores between methotrexate and Trudexa. i
Metotrexato ão b Intervalo de confiança de 95% para as diferenças nas alterações das escalas entre metotrexato e Trudexa. c Com base em análise estatística án
d Joint Space Narrowing
d Estreitamento do Espaço Articular
In Study V, structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change in Me
No Estudo V, a lesão estrutural articular foi avaliada radiologicamente e expressa como alteração na j
modified total Sharp score (see Table 6).
escala total de Sharp modificada (ver Tabela 6). to
Radiographic Mean Changes at Week 52 in Study V
Alteração Média Radiológica durante a semana 12 no Estudo V n
Trudexa/ MT
MTX me
n=274
Trudexa/ MTX
interval)
intervalo de
confidence
confiança)
0.0020
dic
Erosion score JSN score
Escala de Me
ed a. p-value is from the pairwise comparison of methotrexate monotherapy and Trudexa/ methotrexate combination therapy using the Mann-Whitney U test. b. p-value is from the pairwise comparison of Trudexa monotherapy and Trudexa/ methotrexate
JSN a. valores- p comparativos emparelhados de metotrexato em monoterapia e da associação terapêutica Trudexa/ metotrexato usando o teste de Mann- Whitney U. b. valores- p comparativos emparelhados de Trudexa em monoterapia e da associação terapêutica Trudexa/ metotrexato usando o teste de Mann- Whitney U. e. valores- p comparativos emparelhados de Trudexa e metotrexato em monoterapias usando o teste de Mann- Whitney U.
tho Following 52 weeks and 104 weeks of treatment, the percentage of patients without progression (change from baseline in modified total Sharp score ≤ 0.5) was significantly higher with Trudexa/ methotrexate combination therapy (63.8% and 61.2% respectively) compared to methotrexate
Após 52 e 104 semanas de tratamento, a percentagem de doentes sem progressão (alteração desde o início do estudo na escala total de Sharp modificada ≤ 0. 5) foi significativamente superior na associação terapêutica Trudexa/ metotrexato (63. 8% e 61. 2% respectivamente) comparada com
au monotherapy (37.4% and 33.5% respectively, p < 0.001) and Trudexa monotherapy (50.7%, p < 0.002 and 44.5%, p < 0.001 respectively).
60 metotrexato em monoterapia (37. 4% e 33. 5% respectivamente, p < 0. 001) e com Trudexa em monoterapia (50. 7%, p < 0. 002 e 44. 5%, p < 0. 001 respectivamente).
r ge Health-related quality of life and physical function was assessed using the disability index of the Health Assessment Questionnaire (HAQ) in the four original adequate and well-controlled trials, which was a pre-specified primary endpoint at week 52 in Study III.
A qualidade de vida e capacidade física relacionadas com a saúde foram avaliadas utilizando o índice de incapacidade do Questionário de Avaliação da Saúde (HAQ - Health Assessment Questionnaire) nos quatro ensaios originais bem controlados e adequados; no Estudo III, este índice correspondeu a um parâmetro de avaliação final primário pré- especificado na semana 52.
All doses/ schedules of Trudexa lon in all four studies showed statistically significantly greater improvement in the disability index of the HAQ from baseline to Month 6 compared to placebo and in Study III the same was seen at week 52.
Todas as doses/ regimes posológicos de Trudexa utilizados nos quatro estudos associaram- se a melhorias do índice de incapacidade do HAQ desde o início do estudo até ao Mês 6, superiores às registadas com placebo,
Results from the Short Form Health Survey (SF 36) for all doses/ schedules of Trudexa in all four studies support these findings, with statistically significant physical component summary (PCS) no
Os resultados do Short Form Health Survey (SF 36) relativos a todas as doses/ regimes posológicos de Trudexa nos quatro estudos confirmam estes achados, sendo as diferenças nas pontuações do resumo dos componentes físicos (PCS) bem como nas pontuações
scores, as well as statistically significant pain and vitality domain scores for the 40 mg every other week dose.
riz atribuídas à dor e domínio da vitalidade estatisticamente significativas com a dose de 40 mg administrada em semanas alternadas.
A statistically significant decrease in fatigue as measured by functional assessment of chronic illness therapy (FACIT) scores was seen in all three studies in which it was assessed (Studies I, III, IV). t uc
Observou- se uma redução estatisticamente significativa da fadiga, determinada com base numa avaliação funcional das pontuações atribuídas à terapêutica da
In Study III, improvement in physical function was maintained through week 260 (60 months) of open-label treatment.
to doença crónica (FACIT) nos três estudos em que este parâmetro foi avaliado (Estudos I, III, IV).
improvement was maintained through that time.
au No Estudo III, a melhoria na capacidade física foi mantida durante a semana 260 (60 meses) no tratamento de fase aberta.
In Study V, the improvement in the HAQ disability index and the physical component of the SF 36 showed greater improvement (p < 0.001) for Trudexa/ methotrexate combination therapy versus lP
A melhoria da qualidade de vida foi avaliada até à semana 156 (36 meses) e a melhoria foi mantida durante este período de tempo. ão No Estudo V, a associaçção terapêutica Trudexa/ metotrexato demonstrou uma grande melhoria no índice de incapacidade HAQ e no componente físico do SF 36 (p < 0. 001) comparativamente com metotrexato e Trudexa em monoterapia na semana 52, as quais foram mantidas durante a semana 104. án
methotrexate monotherapy and Trudexa monotherapy at week 52, which was maintained through week 104.
Artrite psoriática
Psoriatic arthritis na
Trudexa, 40 mg em semanas alternadas, foi estudado em doentes com artrite psoriática activa j
Trudexa, 40 mg every other week, was studied in patients with moderately to severely active psoriatic arthritis in two placebo-controlled studies, Studies VI and VII.
moderada a grave em dois estudos controlados com placebo, Estudos VI e VII.
Study VI with 24 week duration, i dic
No Estudo VI com 24 to
treated 313 adult patients who had an inadequate response to non-steroidal anti-inflammatory drug therapy and of these, approximately 50% were taking methotrexate.
semanas de duração, foram tratados 313 doentes adultos que apresentaram uma resposta inadequada a uma terapêutica anti- inflamatória não esteróide e destes, aproximadamente 50% tinham sido tratados com metotrexato.
Study VII with 12-week duration, treated 100 patients who had an inadequate response to DMARD therapy.
No Estudo VII com 12 semanas de duração, foram tratados 100 doentes que n
Me
apresentaram uma resposta inadequada a uma terapêutica com DMARD. me
There is insufficient evidence of the efficacy of Trudexa in patients with ankylosing spondylitis-like psoriatic arthropathy due to the small number of patients studied (see Table 7).
Não há evidência suficiente da eficácia de Trudexa em doentes com artropatia psoriática de tipo espondilite anquilosante devido ao pouco número de doentes estudados (ver Tabela 7). a
ACR Response in Placebo-Controlled Psoriatic Arthritis Studies (Percent of Patients)
(Percentagem de doentes)
*
39% b
tho *** p < 0.001 for all comparisons between Trudexa and placebo
*** p < 0. 001 para todas as comparações entre Trudexa e placebo 61
au ACR responses in Study VI were similar with and without concomitant methotrexate therapy.
A resposta ACR no Estudo VI foi similar com e sem terapêutica concomitante de metotrexato.
Trudexa treated patients demonstrated improvement in physical function as assessed by HAQ and Short Form Health Survey (SF 36), from base-line to week 24.
Os doentes tratados com Trudexa demonstraram melhoria na capacidade física avaliada por HAQ e por Short Form Health Survey (SF 36), desde o início do estudo até à semana 24.
r Ankylosing spondylitis
Espondilite anquilosante
ge Trudexa 40 mg every other week was assessed in 393 patients in two randomised, 24 week double− blind, placebo− controlled studies in patients with active ankylosing spondylitis (mean lon baseline score of disease activity [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] was 6.3 in all groups) who have had an inadequate response to conventional therapy.
Trudexa 40 mg em semanas alternadas foi avaliado em dois estudos aleatórios, em dupla ocultação,
Seventy-nine (20.1%) patients were treated concomitantly with disease modifying anti-rheumatic drugs, and 37 (9.4%) patients with glucocorticoids.
ad (valores médios basais da actividade da doença [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] foi 6. 3 em todos os grupos) que apresentaram uma resposta inadequada à terapêutica convencional.
The blinded period was followed by an open− label period no
Setenta e nove doentes (20, 1%) foram tratados concomitantemente com medicamentos
during which patients received Trudexa 40 mg every other week subcutaneously for up to an additional 28 weeks.
Os doentes (n =215, 54, 7%)
Subjects (n=215, 54.7%) who failed to achieve ASAS 20 at Weeks 12, or 16 or 20 received early escape open-label adalimumab 40 mg every other week subcutaneously and were subsequently treated as non-responders in the double-blind statistical analyses. t uc
to que não atingiram ASAS 20 nas Semanas 12, ou 16 ou 20 receberam 40 mg de adalimumab por via subcutânea em semanas alternadas em resgate precoce de fase aberta e foram considerados
In the larger study (VIII) with 315 patients, results showed statistically significant improvement of the signs and symptoms of ankylosing spondylitis in patients treated with Trudexa compared to placebo.
No estudo mais amplo (VIII), envolvendo 315 doentes, os resultados mostraram uma melhoria estatisticamente significativa dos sinais e sintomas da espondilite anquilosante em doentes tratados ão com Trudexa comparativamente com os doentes tratados com placebo.
Significant response was first observed at Week 2 and maintained through 24 weeks (Table 8). rod
Observou- se uma primeira resposta significativa na Semana 2 que se manteve durante as 24 semanas (Tabela 8). án
Table 8 - Efficacy Responses in Placebo-Controlled AS Study – Study VIII Reduction of Signs and Symptoms lP
Tabela 8 – Resultados de Eficácia num Estudo Controlado com Placebo na Espondilite Anquilosante - – Estudo VIII Redução de Sinais e Sintomas j
Placebo N=107
N
Trudexa N=208
= 107
dic
N = 208
Week 2 Week 12 Week 24
Semana 2
3% 10% 11%
10%
16%*** 38%*** 35%***
Semana 24
***, ** Statistically significant at p < 0.001, < 0.01 for all comparisons between Trudexa and placebo at Weeks 2, 12 and 24 a ASsessments in Ankylosing Spondylitis
***, ** Estatisticamente significativa p < 0. 001, < 0. 01 para todas as comparações entre Trudexa e placebo nas Semanas 2, 12 e 24 a Avaliação da Espondilite Anquilosante b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
Trudexa treated patients had significantly greater improvement at Week 12 which was maintained through Week 24 in both the SF36 and Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire
62 Os doentes tratados com Trudexa apresentaram uma melhoria significativamente superior na Semana 12 a qual foi mantida até à Semana 24, no SF36 e no Questionário de Qualidade de Vida da Espondilite Anquilosante (ASQoL).
tho placebo controlled study (IX) of 82 adult patients with active ankylosing spondylitis.
Observaram- se resultados similares (nem todos estatisticamente significativos) em ensaios aleatórios mais pequenos, em dupla ocultação, controlados com placebo (IX) envolvendo 82 doentes adultos com espondilite anquilosante activa.
Crohn’ s Disease
Doença de Crohn
au The safety and efficacy of Trudexa were assessed in over 1400 patients with moderately to severely active Crohn’ s disease (Crohn’ s Disease Activity Index (CDAI) ≥ 220 and ≤ 450) in randomised, double-blind, placebo-controlled studies.
A segurança e eficácia de Trudexa foram avaliadas em mais de 1. 400 doentes com doença de Crohn
478 of the enrolled patients (32%) were defined as having a
o activa moderada a grave (Crohn’ s Disease Activity Index (CDAI) ≥ 220 e ≤ 450) em estudos
r severe disease (CDAI score > 300 and concomitant corticosteroid and/ or immunosuppressants)
478 dos doentes envolvidos (32%) foram definidos como tendo uma doença grave (escala CDAI > 300 e corticosteróides e/ ou imunossupressores concomitantes) correspondendo à população definida na indicação (ver secção
ge corresponding to the population defined in the indication (see section 4.1).
Foi permitida a utilização concomitante de doses estáveis de aminosalicilatos, corticosteróides, e/ ou agentes imunomoduladores e 79% dos doentes continuaram a receber pelo menos um destes medicamentos.
Concomitant stable doses of aminosalicylates, corticosteroids, and/ or immunomodulatory agents were permitted and 79% of patients continued to receive at least one of these medications. lon Induction of clinical remission (defined as CDAI < 150) was evaluated in two studies, CLASSIC I and GAIN.
to A indução da remissão clínica (definida como CDAI < 150) foi avaliada em dois estudos, CLASSIC I
In GAIN, 325 patients who had lost no
No CLASSIC I, 299 doentes não tratados previamente com antagonistas- TNF foram randomizados para um dos quatro grupos de tratamento; placebo nas semanas 0 e 2, 160 mg de Trudexa na semana 0 e 80 mg na semana 2, 80 mg na semana 0 e 40 mg na semana 2, e 40 mg na semana 0 e 20 mg na semana 2.
response or were intolerant to infliximab were randomised to receive either 160 mg Trudexa at week 0 and 80 mg at week 2 or placebo at weeks 0 and 2.
No GAIN, 325 doentes que não responderam ou foram intolerantes ão ao infliximab foram randomizados para receber ou 160 mg de Trudexa na semana 0 e 80 mg na semana 2 ou placebo nas semanas 0 e 2.
The primary non-responders were excluded from the studies and therefore these patients were not further evaluated. t uc
Foram excluídos do estudo os não respondedores primários e estes doentes não foram avaliados. án
At week 4 patients were randomised to 40 mg every other week, 40 mg every week, or placebo with a total study duration of 56 weeks.
Na semana 4, os doentes foram randomizados para 40 mg em semanas alternadas, 40 mg todas as semanas, ou placebo com uma j
Patients in clinical rod
duração total de 56 semanas.
response (decrease in CDAI ≥ 70) at week 4 were stratified and analysed separately from those not in clinical response at week 4.
Doentes em resposta clínica (diminuição de CDAI ≥ 70) na semana 4 to
Corticosteroid taper was permitted after week 8.
A redução de corticosteróides foi permitida após a semana 8. n
CLASSIC I and GAIN induction of remission and response rates are presented in Table 9. lP Me
Indução da remissão e resposta clínica (Percentagem de Doentes) a
Induction of Clinical Remission and Response (Percent of Patients)
Doentes não tratados
Infliximab Naive Patients
previamente com Infliximab
Infliximab Experienced Patients
Infliximab
ed Week 4
N =76 Semana 4
g N=76
N =159
tho 100) All p-values are pairwise comparisons of proportions for Trudexa versus placebo * p < 0.001 **
Todos os valores- p são comparativos emparelhados entre Trudexa versus placebo * p < 0. 001 ** p < 0. 01
Similar remission rates were observed for the 160/ 80 mg and 80/ 40 mg induction regimens by week 8 and adverse events were more frequently noted in the 160/ 80 mg group.
Foram observadas taxas de remissão similares para 160/ 80 mg e 80/ 40 mg em dose de indução na semana 8 e os efeitos adversos foram mais frequentemente observados no grupo 160/ 80 mg.
r ge In CHARM, at week 4, 58% (499/ 854) of patients were in clinical response and were assessed in the primary analysis.
63 No CHARM, na semana 4, 58% (499/ 854) dos doentes apresentaram resposta clínica e foram avaliados n análise primária.
Clinical lon remission results remained relatively constant irrespective of previous TNF antagonist exposure.
Os resultados de remissão clínica permaneceram relativamente constantes independentemente de uma exposição prévia a antagonistas de TNF.
Clinical response (CR-100)
riz Resposta clínica (CR- 100)
Patients in steroid-free remission rod
Doentes em remissão sem tratamento com
for > =90 daysa Week 56 Clinical remission
to esteróides em > =90 diasa Semana 56
N=170 12%
N =170
N=172 36%*
N =172
N=157 41%*
N =157
Clinical response (CR-100)
au Remissão clínica Resposta clínica (CR- 100)
(3/ 66)
(3/ 66) ão