qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Patients receiving VIRACEPT TID (n=11) achieved nelfinavir peak plasma concentrations (Cmax) of 3.0 ± 1.6 µg/ml and morning and evening trough concentrations of 1.4 ± 0.6 µg/ml and 1.0 ± 0.5 µg/ml, respectively.
Doentes a receber VIRACEPT três vezes por dia (n=11) alcançaram concentrações plasmáticas máximas (Cmax) de nelfinavir de 3, 0 + / - 1, 6 µg/ ml e as concentrações alcançadas de manhã e à noite foram de 1, 4 ± 0, 6 µg/ ml e de 1, 0 ± 0, 5 µg/ ml, respectivamente.
The difference between morning and afternoon or evening trough concentrations for the TID and BID regimens was also observed in healthy volunteers who were dosed at precise 8- or 12-hour intervals.
A diferença entre as concentrações alcançadas de manhã e à noite com os regimes "duas vezes por dia" e "três vezes por dia" foi também observada em voluntários saudáveis com administrações com intervalos precisos de 8 ou 12 horas.
The pharmacokinetics of nelfinavir are similar during BID and TID administration.
16 A farmacocinética do nelfinavir é semelhante durante a administração duas vezes por dia ou três vezes por dia.
In patients, the nelfinavir AUC0-24 with 1250 mg BID administration was 52.8 ± 15.7 µg⋅h/ml (n=10) and with 750 mg TID administration was 43.6 ± 17.8 µg⋅h/ml (n=11).
Em doentes, a AUC0- 24 do nelfinavir após administração de 1250 mg, duas vezes por dia, foi de 52, 8 ±15, 7 µg. h/ ml (n=10) e após administração de 750 mg, três vezes por dia, foi de 43, 6 ± 17, 8 µg. h/ ml (n=11).
Trough drug exposures remain at least twenty fold greater than the mean IC95 throughout the dosing interval for both regimens.
A exposição ao fármaco mantém- se, pelo menos, 20 vezes superior à média IC95 no intervalo de dose de ambos os regimes.
The clinical relevance of relating in vitro measures to drug potency and clinical outcome has not been established.
Não foi estabelecida a relevância clínica da relação de valores in vitro com a potência do fármaco e o resultado clínico.
A greater than dose-proportional increase in nelfinavir plasma concentrations was observed after single doses; however, this was not observed after multiple dosing.
No entanto, isto não aconteceu após administração de doses múltiplas.
The absolute bioavailability of VIRACEPT has not been determined.
Não foi determinada a biodisponibilidade absoluta do VIRACEPT.
Effect of food on gastrointestinal absorption: maximum plasma concentrations and area under the plasma concentration-time curve were consistently 2 to 3-fold higher under fed conditions compared to fasting.
Efeito dos alimentos na absorção gastrointestinal: as concentrações plasmáticas máximas e a “ área sob a curva ” da concentração plasmática/ tempo foram invariavelmente 2 a 3 vezes mais elevadas com ingestão de alimentos, do que em jejum.
The increased plasma concentrations with food were independent of fat content of the meals.
O aumento das concentrações plasmáticas com alimentos foi independente do teor de gordura das refeições.
The effect of meal content on nelfinavir exposure was investigated in a study using the 250 mg film-coated tablets formulation.
O efeito da composição da refeição na exposição ao nelfinavir foi investigado num estudo em que se utilizou a formulação comprimidos revestidos por película de 250 mg.
Steady state nelfinavir AUC and Cmax were respectively 15% and 20% higher when doses followed a 800 kcal/50% fat meal compared to those following a light meal
A AUC e a Cmax do nelfinavir, no estado de equilíbrio, foram 15% e 20% mais elevadas, respectivamente, quando administradas após uma refeição de 800 kcal com um teor de gordura de 50%, comparativamente com as observadas após a administração conjunta com uma refeição ligeira (350 kcal com um teor em gordura de 33%).
15 (350 kcal/33% fat), suggesting that meal content has less effect on nelfinavir exposures during multiple dosing than would be anticipated based on data from single dose studies.
Tal observação sugere que a composição da refeição tem menos efeito na exposição ao nelfinavir, em administração múltipla, do que o que seria de esperar com base em dados obtidos nos estudos de dose única.
Distribution: in both animals and humans, the estimated volumes of distribution (2-7 l/kg) exceeded total body water, suggesting extensive penetration of nelfinavir into tissues.
Distribuição: tanto nos animais como nos seres humanos, os volumes de distribuição estimados (2- 7 l/ kg) excederam a quantidade total de água do organismo, o que sugere uma penetração extensa do nelfinavir nos tecidos.
Although no studies have been conducted in humans, studies with a single 50 mg/kg dose of 14C-nelfinavir in rats showed that concentrations in the brain were lower than in other tissues, but exceeded the in vitro EC95 for antiviral activity.
Embora não tenham sido realizados estudos com seres humanos, estudos com uma dose única de 50 mg/ kg de 14C- nelfinavir em ratos mostraram que as concentrações no cérebro eram inferiores às verificadas noutros tecidos, mas ultrapassavam as CE95 in vitro quanto à actividade antivírica.
Nelfinavir in serum is extensively protein-bound (≥ 98%).
O nelfinavir presente no soro encontra- se extensamente ligado às proteínas (≥ 98%).
Metabolism: unchanged nelfinavir comprised 82-86% of the total plasma radioactivity after a single oral 750 mg dose of 14C-nelfinavir.
Metabolismo: o nelfinavir inalterado representava 82- 86% do total de radioactividade do plasma, depois de uma dose oral única de 750 mg de 14C- nelfinavir.
In vitro, multiple cytochrome P-450 isoforms including CYP3A, CYP2C19/C9 and CYP2D6 are responsible for metabolism of nelfinavir.
In vitro, diversas isoformas do citocromo P- 450, incluindo o CYP3A, CYP2C19/ C9 e o CYP2D6, são responsáveis pelo metabolismo do nelfinavir.
One major and several minor oxidative metabolites were found in plasma.
Foram encontrados no plasma um metabolito oxidativo principal e vários secundários.
The major oxidative metabolite, M8 (tert-butyl hydroxy nelfinavir), has in vitro antiviral activity equal to the parent drug and its formation is catalysed by the polymorphic cytochrome CYP2C19.
O metabolito oxidativo principal, o M8 (terc- butil hidroxi nelfinavir) possui actividade antivírica in vitro igual à do fármaco original e a sua formação é catalisada pelo citocromo polimórfico CYP2C19.
The further degradation of M8 appears to be catalysed by CYP3A4.
A degradação posterior do M8 parece ser catalisada pelo CYP3A4.
In subjects with normal CYP2C19 activity, plasma levels of this metabolite are approximately 25% of the total plasma nelfinavir-related concentration.
Em indivíduos com uma actividade normal do CYP2C19 normal, os níveis plasmáticos deste metabolito são aproximadamente 25% da concentração total plasmática do nelfinavir.
It is expected that in CYP2C19 poor metabolisers or in patients receiving concomitantly strong CYP2C19 inhibitors (see section 4.5), nelfinavir plasma levels would be elevated whereas levels of tert-butyl hydroxy nelfinavir would be negligible or non-measurable.
Nos doentes que são metabolizadores fracos relativamente ao CYP2C19 ou em doentes tratados concomitantemente com inibidores potentes do CYP2C19 (ver secção 4. 5), espera- se um aumento dos níveis plasmáticos do nelfinavir, enquanto os níveis de terc- butil hidroxi nelfinavir serão negligenciáveis ou não mensuráveis.
Limited clinical data suggest that patients with very low or non-measurable plasma concentrations of the metabolite and elevated concentrations of nelfinavir do not show a reduced virological response or a different safety profile when compared with the whole study population.
Os poucos dados clínicos disponíveis sugerem que os doentes com concentração plasmática muito pequena ou não mensurável do metabolito e concentrações elevadas de nelfinavir, não mostram uma resposta virológica diminuída ou um perfil de segurança diferente do observado na totalidade da população do estudo.
Elimination: oral clearance estimates after single doses (24-33 l/h) and multiple doses (26-61 l/h) indicate that nelfinavir exhibits medium to high hepatic bioavailability.
Eliminação: estimativas da clearance oral após ingestão de doses únicas (24- 33 l/ h) e de doses múltiplas (26- 61 l/ h) indicam que o nelfinavir é um fármaco com biodisponibilidade hepática média a elevada.
The terminal half-life in plasma was typically 3.5 to 5 hours.
A semi- vida terminal no plasma foi, regra geral, de 3, 5 a 5 horas.
The majority (87%) of an oral 750 mg dose containing 14 C-nelfinavir was recovered in the faeces; total faecal radioactivity consisted of nelfinavir (22%) and numerous oxidative metabolites (78%).
A maior parte (87%) de uma dose oral de 750 mg de 14C- nelfinavir foi recuperada nas fezes; a radioactividade fecal total consistia em nelfinavir (22%) e numerosos metabolitos oxidativos (78%).
Only 1-2% of the dose was recovered in urine, of which unchanged nelfinavir was the major component.
Foi recuperado apenas 1- 2% da dose na urina, sendo o nelfinavir inalterado o componente principal.
Pharmacokinetics in children and the elderly: in children between the ages of 2 and 13 years, the clearance of orally administered nelfinavir is approximately 2 to 3 times higher than in adults, with large intersubject variability.
17 Farmacocinética em situações clínicas especiais Farmacocinética em crianças e idosos: em crianças com idade compreendida entre 2 e 13 anos, a clearance do nelfinavir é aproximadamente 2 a 3 vezes superior à verificada em adultos, com grande variabilidade inter- individual.
Administration of VIRACEPT oral powder or tablets with food at a dose of approximately 25-30 mg/kg TID achieves steady-state plasma concentrations similar to adult patients receiving 750 mg TID.
A administração de VIRACEPT pó oral ou comprimidos, com alimentos numa dose de aproximadamente 25- 30 mg/ kg, 3 vezes por dia, atinge concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio semelhantes às atingidas em doentes adultos que tenham recebido uma dose de 750 mg, 3 vezes por dia.
In an open prospective study, the pharmacokinetics of BID and TID VIRACEPT regimens in 18 HIV infected children aged 2-14 years were investigated.
Num estudo aberto, prospectivo, foi investigada a farmacocinética do VIRACEPT nos regimes duas vezes por dia e três vezes por dia, em 18 crianças infectadas pelo VIH com idade compreendida entre 2 e 14 anos.
Children weighing less than 25 kg received 30-37 mg/kg nelfinavir TID or 45-55 mg/kg nelfinavir BID.
Crianças com menos de 25 kg receberam 30- 37 mg/ kg de nelfinavir, três vezes por dia ou 45- 55 mg/ kg de nelfinavir, duas vezes por dia.
Children over 25 kg received 750 mg TID or 1250 mg BID.
Crianças com mais de 25 kg receberam 750 mg, três vezes por dia ou 1250 mg, duas vezes por dia.
The Cmin, Cmax and AUC0-24 were all significantly higher with the BID regimen compared with the TID regimen.
Os valores das Cmin, Cmax e AUC0- 24 foram todos significativamente superiores com o regime duas vezes por dia comparativamente com o regime três vezes por dia.
In addition, in twice daily application, 14 out of 18 (78%) and 11 out of 18 (61%) reached Cmin values of 1-3 µg/ml and Cmax values of 3-4 µg/ml, whereas in TID application only 4 out of 18 (22%) and 7 out of 18 (39%) reached these values.
Além disso, na administração duas vezes por dia, 14 de 18 (78%) e 11 de 18 (61%) alcançaram valores de Cmin de 1- 3 µg/ ml e de Cmax de 3- 4 µg/ ml, enquanto que na administração três vezes por dia, apenas 4 de 18 (22%) e 7 de 18 (39%) alcançaram os referidos valores.
There are no data available in the elderly.
Não há dados disponíveis sobre os idosos.
Pharmacokinetics in patients with liver impairment:
Farmacocinética em doentes com insuficiência hepática:
Pharmacokinetics of nelfinavir after a single dose of 750 mg was studied in patients with liver impairment and healthy volunteers.
A farmacocinética do nelfinavir foi estudada após administração de dose única de 750 mg, em doentes com insuficiência hepática e em voluntários saudáveis.
A 49 %-69% increase was observed in AUC of nelfinavir in the hepatically impaired groups with impairment (Child-Turcotte Classes A to C) compared to the healthy group.
Observou- se um aumento de 49- 69% na AUC do nelfinavir no grupo de doentes com insuficiência hepática (Classes Child- Turcotte A a C) comparativamente com o grupo dos voluntários saudáveis.
Specific dose recommendations for nelfinavir cannot be made based on the results of this study.
Tendo como base os resultados deste estudo, não se podem fazer recomendações de dose específicas para o nelfinavir.
During in vitro studies, cloned human cardiac potassium channels (hERG) were inhibited by high concentrations of nelfinavir and its active metabolite M8. hERG potassium channels were inhibited by 20% at nelfinavir and M8 concentrations that are about four- to five-fold and seventy-fold, respectively, above the average free therapeutic levels in humans.
Os canais de potássio hERG foram inibidos em 20% com concentrações de nelfinavir e M8 que são cerca de 4 - 5 vezes e 70 vezes superiores, respectivamente, ao valor médio dos níveis terapêuticos livres no Homem.
By contrast, no effects suggesting prolongation of the QT-interval of the ECG were observed at similar doses in dogs or in isolated cardiac tissue.
Pelo contrário, não se observaram efeitos que sugiram o prolongamento do intervalo QT no ECG, em cães ou em tecido cardíaco isolado, com doses semelhantes.
The clinical relevance of these in vitro data is unknown.
Desconhece- se a relevância clínica destes dados in vitro.
However, based on data from products known to prolong the QT-interval, a block of hERG potassium channels of > 20% may be clinically relevant.
Contudo, tendo como base dados obtidos a partir de fármacos conhecidos por prolongarem o intervalo QT, um bloqueio dos canais de potássio hERG > 20% pode ser clinicamente relevante.
Therefore the potential for QT prolongation should be considered in cases of overdose (see section 4.9).
Desta forma, em casos de sobredosagem deve considerar- se o potencial para prolongamento do intervalo QT (ver secção 4. 9).
Acute and chronic toxicity: oral acute and chronic toxicity studies were conducted in the mouse (500 mg/kg/day), rat (up to 1,000 mg/kg/day) and monkey (up to 800 mg/kg/day).
Toxicidade aguda e crónica: foram realizados estudos de toxicidade aguda e crónica no ratinho (500 mg/ kg/ dia), no rato (até 1000 mg/ kg/ dia) e no macaco (até 800 mg/ kg/ dia).
There were increased liver weights and dose-related thyroid follicular cell hypertrophy in rats.
Verificou- se, nos ratos, um aumento de peso do fígado e hipertrofia dose dependente das células foliculares da tiróide.
Weight loss and general physical decline was observed in monkeys together with general evidence of gastrointestinal toxicity.
Nos macacos foi observada uma perda de peso e um declínio físico geral, bem como sinais gerais de toxicidade gastrointestinal.
Mutagenicity: in vitro and in vivo studies with and without metabolic activation have shown that nelfinavir has no mutagenic or genotoxic activity.
Mutagenicidade: estudos in vitro e in vivo, com e sem activação metabólica, demonstraram que o nelfinavir não tem actividade mutagénica ou genotóxica.
Carcinogenicity:
Carcinogenicidade:
Two year oral carcinogenicity studies with nelfinavir mesilate were conducted in mice and rats.
Realizaram- se estudos de carcinogenicidade com a duração de 2 anos em ratinhos e ratos, com mesilato de nelfinavir oral.
In mice, administration of up to 1000 mg/kg/day did not result in any evidence for an oncogenic effect.
A administração de até 1000 mg/ kg/ dia no ratinho, não originou qualquer evidência de efeito oncogénico.
In rats administration of 1000 mg/kg/day resulted in increased incidences of thyroid follicular cell adenoma and carcinoma, relative to those for controls.
A administração de 1000 mg/ kg/ dia no rato resultou num aumento da incidência de adenoma e carcinoma das células foliculares da tiróide, em relação aos controlos.
Systemic exposures were 3 to 4 times those for humans given therapeutic doses.
As exposições sistémicas foram 3 a 4 vezes superiores às observadas no Homem, nas doses terapêuticas.
Administration of 300 mg/kg/day resulted in an increased incidence of thyroid follicular cell adenoma.
A administração de 300 mg/ kg/ dia resultou num aumento da incidência de adenoma das células foliculares da tiróide.
Chronic nelfinavir treatment of rats has been demonstrated to produce effects consistent with enzyme induction, which predisposed rats, but not humans, to thyroid neoplasms.
O tratamento crónico do rato com nelfinavir, demonstrou produzir efeitos consistentes com a indução enzimática, o que predispôs o rato mas não o Homem, a neoplasias
The weight of evidence indicates that nelfinavir is unlikely to be a carcinogen in humans.
A relevância desta evidência indica que é pouco provável que o nelfinavir seja carcinogénico no Homem.
The oral powder contains:
O pó oral contém:
- dibasic potassium phosphate
- fosfato de potássio dibásico
- hydroxypropyl methylcellulose
- hidroxipropilmetilcelulose
- sucrose palmitate
- palmitato de sacarose
- natural and artificial flavour
- aromatizantes naturais e artificiais
This medicinal product must not be mixed with acidic substances due to taste (see section 4.2).
Este medicamento não deve ser misturado com substâncias ácidas devido ao sabor (ver secção 4. 2).
VIRACEPT 50 mg/g oral powder is provided in HDPE plastic bottles fitted with polypropylene child resistant closures with a polyethylene liner.
VIRACEPT 50 mg/ g pó oral é fornecido em frascos de plástico HDPE fechados com uma tampa de polipropileno revestida interiormente por polietileno, resistente à abertura por crianças.
Each bottle contains 144 grams of oral powder and is supplied with a 1 gram (white) and a 5 gram (blue) polypropylene scoop.
Cada frasco contém 144 gramas de pó oral e é fornecido com duas colheres- medida de polipropileno uma de 1 grama (branca) e outra de 5 gramas (azul).
Measure out a level scoop of powder by using the handle of the second scoop to scrape off the extra powder.
Deverá nivelar o enchimento da colher em uso, utilizando o cabo da outra colher para retirar o pó a mais 2. misture o pó com água, leite, fórmula para lactentes, leite de soja, suplementos dietéticos ou papas 3.
2. mix powder with water, milk, formula, soy milk, dietary supplements or pudding 3. do not mix powder with acidic food or juice 4. powder mixed in the media as described under 2 is recommended to be used within 6 hours
Recomenda- se que o pó misturado nos meios descritos em 2 seja usado nas 6 horas que se seguem à mistura
DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/ RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO:
22 January 1998 Date of latest renewal:
22 de Janeiro de 1998 Data da última renovação:
23 January 2008
23 de Janeiro de 2008
VIRACEPT 250 mg film-coated tablets.
VIRACEPT 250 mg comprimidos revestidos por película
Each film-coated tablet contains nelfinavir mesilate corresponding to 250 mg of nelfinavir.
Cada comprimido revestido por película contém mesilato de nelfinavir correspondente a 250 mg de nelfinavir.
Blue, oblong biconvex film-coated tablets.
Comprimidos revestidos por película azuis e oblongos biconvexos
VIRACEPT is indicated in antiretroviral combination treatment of human immunodeficiency virus (HIV-1) infected adults, adolescents and children of 3 years of age and older.
VIRACEPT está indicado, no tratamento combinado anti- retroviríco de adultos, adolescentes e crianças com idade igual ou superior a 3 anos, infectados com o vírus da imunodeficiência humana (VIH- 1).
VIRACEPT is administered orally and should always be ingested with food (see section 5.2).
VIRACEPT é administrado por via oral, devendo ser sempre ingerido com alimentos (ver secção 5. 2).
Patients older than 13 years: the recommended dosage of VIRACEPT film-coated tablets is 1250 mg (five 250 mg tablets) twice a day (BID) or 750 mg (three 250 mg tablets) three times a day (TID) by mouth.
Doentes com mais de 13 anos: a dose recomendada de VIRACEPT comprimidos revestidos por película é de 1250 mg (5 comprimidos de 250 mg), duas vezes por dia (BID) ou 750 mg (3 comprimidos de 250 mg), três vezes por dia (TID) por via oral.
The efficacy of the BID (twice daily) regimen has been evaluated versus the TID (three times daily) regimen primarily in patients naïve to PIs (see section 5.1).
A eficácia do regime posológico BID (duas vezes por dia) versus o regime posológico TID (três vezes por dia) foi primeiro avaliada em doentes naives aos IPs (ver ponto 5. 1.).
Patients aged 3 to 13 years: for children, the recommended starting dose is 50-55 mg/kg BID or, if using a TID regimen, 25 – 30 mg/kg body weight per dose.
Doentes com 3 a 13 anos: para crianças, a dose inicial recomendada é de 50- 55 mg/ kg, duas vezes por dia (BID), ou de 25- 30 mg/ kg de peso, no caso da administração três vezes por dia (TID).
For children unable to take tablets, VIRACEPT oral powder may be administered (see Summary of Product Characteristics for VIRACEPT oral powder).
Para crianças incapazes de tomar comprimidos pode administrar- se VIRACEPT pó oral (ver o Resumo das Características do Medicamento referente ao VIRACEPT pó oral).
The recommended dose of VIRACEPT film-coated tablets to be administered BID to children aged 3 to 13 years is as follows:
21 A dose recomendada de VIRACEPT comprimidos revestidos por película a ser administrada duas vezes por dia a crianças de 3 a 13 anos, é a seguinte:
Weight kg
(kg)
Number of VIRACEPT 250 mg film-coated tablets per dose*
película de VIRACEPT 250 mg, por toma *
18
18 a < 22 ≥ 22
19 The recommended dose of VIRACEPT film-coated tablets to be administered TID to children aged 3 to 13 years is as follows:
A dose recomendada de VIRACEPT comprimidos revestidos por película a ser administrada três vezes por dia a crianças de 3 a 13 anos, é a seguinte:
18
18 a < 23 ≥ 23
*see Summary of Product Characteristics for VIRACEPT oral powder for patients with less than 18 kg body weight.
* Para crianças com menos de 18 kg ver o Resumo das Características do Medicamento do VIRACEPT pó oral.
Renal and hepatic impairment: there are no data specific for patients with renal impairment and therefore specific dosage recommendations cannot be made.
Compromisso renal e hepático: não existem dados específicos relativamente a doentes com insuficiência renal e, por conseguinte, não se podem fazer recomendações posológicas específicas.
Co-administration with medicinal products with narrow therapeutic windows and which are substrates of CYP3A4 [e.g., terfenadine, astemizole, cisapride, amiodarone, quinidine, pimozide, triazolam, orally administered midazolam (for caution on parenterally administered midazolam, see section 4.5), ergot derivatives; see section 4.5].
A co- administração com medicamentos com janela terapêutica estreita e que sejam substrato do CYP3A4 [por ex. com terfenadina, astemizol, cisaprida, amiodarona, quinidina, pimozida, triazolam, midazolam administrado por via oral (ver secção 4. 5 para precauções sobre o midazolam administrado por via parentérica), derivados da cravagem do centeio; ver secção 4. 5].
John’s wort (Hypericum perforatum) must not be used while taking nelfinavir due to the risk of decreased plasma concentrations and reduced clinical effects of nelfinavir (see section 4.5).
Produtos contendo hipericão (Hypericum perforatum) não devem ser utilizados durante o tratamento com nelfinavir, devido ao risco de redução das concentrações plasmáticas do nelfinavir e perda do efeito terapêutico (ver secção 4. 5).
Relevant examples are cytomegalovirus retinitis, generalised and/or focal mycobacterium infections, and Pneumocystis carinii pneumonia.
22 citomegalovírus, as infecções micobacterianas generalizadas e/ ou focais e a pneumonia por Pneumocystis carinii.
The safety and efficacy of nelfinavir has not been established in patients with significant underlying liver disorders.
Doença hepática: A segurança e eficácia do nelfinavir não foram estabelecidas em doentes com doença hepática pré- existente significativa.
Patients with pre-existing liver dysfunction including chronic active hepatitis have an increased frequency of liver function abnormalities during combination antiretroviral therapy and should be
Os doentes com disfunção hepática pré- existente, incluindo hepatite crónica activa, apresentam um aumento da frequência de alterações da função hepática durante a terapêutica anti- retroviral combinada e deverão ser monitorizados de acordo com a prática habitual.
In the absence of such studies, caution should be exercised, as increases in nelfinavir levels and/or increases in liver enzymes may occur.
Na ausência destes estudos, deve usar- se de prudência, visto que podem ocorrer aumento dos níveis de nelfinavir e/ ou aumento das enzimas hepáticas.
Although the aetiology is considered to be multifactorial (including corticosteroid use, alcohol consumption, severe immunosuppression, higher body mass index), cases of osteonecrosis have been reported particularly in patients with advanced HIV-disease and/or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença por VIH avançada e/ ou exposição prolongada a terapêutica anti- retroviral combinada (TARC), apesar da etiologia ser considerada multifactorial (incluindo a utilização de corticosteróides, o consumo de álcool, a imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado).
Renal Impairment:
Compromisso renal:
Combination with other medicinal products:
Combinação com outros medicamentos:
Caution is advised whenever VIRACEPT is co- administered with medicinal products which are inducers or inhibitors and/or substrates of CYP3A4; such combinations may require dose adjustment (see also sections 4.3, 4.5 and 4.8).
É aconselhável precaução sempre que VIRACEPT é co - administrado com fármacos indutores ou inibidores e/ ou substratos do CYP3A4; tais associações podem requerer um ajustamento de dose (ver também as secções 4. 3, 4. 5 e 4. 8).
The HMG (hydroxyl-3-methyl-glutaryl)-CoA reductase inhibitors simvastatin and lovastatin are highly dependent on CYP3A4 for metabolism, thus concomitant use of VIRACEPT with simvastatin or lovastatin is not recommended due to an increased risk of myopathy including rhabdomyolysis.
Os inibidores da HMG (hidroxi- 3- metilglutaril) - CoA redutase, simvastatina e lovastatina, são largamente dependentes do CYP3A4 para o seu metabolismo, pelo que não se recomenda o uso concomitante de VIRACEPT com a simvastatina ou lovastatina, devido ao risco aumentado de miopatia, incluindo rabdomiólise.
Co-administration of a PI with sildenafil is expected to substantially increase sildenafil concentration and may result in an increase in sildenafil associated adverse events, including hypotension, visual changes, and priapism.
Prevê- se que a co- administração de um IP com sildenafil aumente substancialmente a concentração deste e aumente os acontecimentos adversos associados ao sildenafil, incluindo hipotensão, alterações na visão e priapismo (ver secção 4. 5).
Potent inducers of CYP3A (e.g., phenobarbital and carbamazepine) may reduce nelfinavir plasma concentrations.
Os indutores potentes do CYP3A (por ex. fenobarbital e carbamazepina) podem reduzir as concentrações plasmáticas do nelfinavir.
Methadone AUC may be decreased when co-administered with VIRACEPT; therefore upward adjustment of methadone dose may be required during concomitant use with VIRACEPT (see section 4.5).
23 A AUC da metadona pode diminuir com a co- administração com VIRACEPT, pelo que pode ser necessário fazer- se um ajuste (aumento) da dose de metadona durante a utilização concomitante com VIRACEPT (ver secção 4. 5).
Co-administration of the combination oral contraceptive containing norethindrone and 17 α-ethinylestradiol with VIRACEPT resulted in a decrease in AUC of the contraceptive drug; therefore alternative contraceptive measure should also be considered (see section 4.5).
Desta forma, deve também considerar- se a utilização de formas alternativas de contracepção (ver secção 4. 5).
In some of these the hyperglycaemia was severe and in some cases also associated with ketoacidosis.
Nalguns deles, a hiperglicemia era grave e às vezes acompanhada de cetoacidose.
21 Patients with haemophilia:
Doentes com hemofilia:
There have been reports of increased bleeding, including spontaneous skin haematomas and haemarthroses, in haemophiliac patients type A and B treated with PIs.
Em doentes hemofílicos dos tipos A e B, tratados com IPs, foi reportado um aumento de hemorragias, incluindo hematomas cutâneos e hemartroses, espontâneos.
In more than half of the reported cases, treatment with PIs was continued or reintroduced if treatment had been discontinued.
Em mais de metade dos casos relatados, o tratamento com IPs foi continuado ou retomado depois de ter sido interrompido.
A causal relationship has been evoked, although the mechanism of action has not been elucidated.
Foi evocada uma relação causal, embora o mecanismo de acção não tenha sido explicado.
A connection between visceral lipomatosis and PIs and lipoatrophy and nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) has been hypothesised.
Coloca- se como hipótese a existência de uma relação entre a lipomatose visceral e os IPs e a lipoatrofia e os análogos nucleósidos da transcriptase reversa (NRTIs).
A higher risk of lipodystrophy has been associated with individual factors such as older age, and with drug related factors such as longer duration of antiretroviral treatment and associated metabolic disturbances.
Um risco mais elevado de lipodistrofia tem sido associado a factores individuais como a velhice e a factores farmacológicos como uma maior duração do tratamento anti - retrovírico e a alterações metabólicas associadas.
Since it is recommended that didanosine be administered on an empty stomach, VIRACEPT should be administered (with food) one hour after or more than 2 hours before didanosine.
24 VIRACEPT deve ser administrado com alimentos uma hora depois ou mais de 2 horas antes da administração da didanosina.
22 Non-nucleoside Analogue Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTIs):
Análogos não nucleósidos Inibidores da Transcriptase Reversa:
Other potent inducers of CYP3A (e.g., phenobarbital, carbamazepine) may also reduce nelfinavir plasma concentrations.
Outros indutores potentes do CYP3A (como por exemplo, fenobarbital e carbamazepina) também podem reduzir as concentrações plasmáticas do nelfinavir.
John’s wort (Hypericum perforatum):
Hipericão (Hypericum perforatum):
John’ s wort.
Os níveis plasmáticos do nelfinavir podem ser reduzidos pela administração concomitante de preparações contendo hipericão (Hypericum perforatum).
John’ s wort must not be used concomitantly with VIRACEPT.
Isto deve- se à indução das enzimas metabolizantes do fármaco e/ ou das proteínas de transporte por parte do hipericão.
John’s wort, stop St.
Os produtos contendo hipericão não devem ser usados concomitantemente com VIRACEPT.
John’s wort, check viral levels and if possible nelfinavir levels.
Se o doente estiver a tomar hipericão deve parar- se a sua administração e verificar os níveis da carga viral e os níveis de nelfinavir.
John’s wort, and the dose of VIRACEPT may need adjusting.
Os níveis de nelfinavir podem aumentar depois da retirada do hipericão, podendo ser necessário o ajuste da dose de VIRACEPT.
John’s wort may persist for at least 2 weeks after cessation of treatment (see section 4.3).
O efeito indutor do hipericão pode persistir durante 2 ou mais semanas após a suspensão do tratamento com a mesma (ver secção 4. 3).
Based on the metabolic profiles, a clinically relevant drug interaction would not be expected with other specific inhibitors of CYP3A (e.g., fluconazole, itraconazole, clarithromycin, erythromycin); however, the possibility cannot be excluded.
25 ocorrência de uma interacção medicamentosa clinicamente relevante com outros inibidores específicos do CYP3A (como por exemplo, fluconazol, itraconazol, claritromicina, eritromicina); no entanto essa possibilidade não pode ser excluída.
Co-administration of nelfinavir with inhibitors of CYP2C19 (e.g., fluconazole, fluoxetine, paroxetine, lansoprazole, imipramine, amitriptyline and diazepam) may be expected to reduce the conversion of nelfinavir to its major active metabolite M8 (tert-butyl hydroxy nelfinavir) with a concomitant increase in plasma nelfinavir levels (see section 5.2).
É expectável que a co- administração do nelfinavir com inibidores do CYP2C19 (por ex. fluconazol, fluoxetina, paroxetina, lansoprazol, imipramina, amitriptilina e diazepam) diminua a conversão do nelfinavir no seu principal metabolito activo, o M8 (terc- butil hidroxi nelfinavir) com um aumento concomitante no nível plasmático do nelfinavir (ver secção 5. 2).
Limited clinical trial data from patients receiving one or more of these medicinal products with nelfinavir indicated that a clinically significant effect on safety and efficacy is not expected.
Os dados limitados obtidos nos ensaios clínicos, em doentes em tratamento com um ou mais destes fármacos e nelfinavir, indicaram que não é de esperar a ocorrência de efeitos clinicamente significativos na segurança e eficácia.
23 The absorption of nelfinavir may be reduced in conditions where gastric pH is increased, therefore concomitant use of VIRACEPT with Proton Pump Inhibitors is not recommended (see section 4.4), except for omeprazole which is contra-indicated (see section 4.3).
A absorção de nelfinavir pode ser reduzida em situações em que o pH gástrico está aumentado, por conseguinte, a utilização concomitante de VIRACEPT com inibidores da bomba de protões não se recomenda (ver secção 4. 4), estando contra- indicada no caso do omeprazol (ver secção 4. 3).
Co-administration of nelfinavir 1250 mg BID with methadone 80 +/- 21 mg once a day in HIV negative methadone maintenance patients resulted in a 47% decrease in methadone AUC.
A co- administração de 1250 mg de nelfinavir, duas vezes por dia e de 80 mg ± 21 mg de metadona, uma vez por dia, em doentes VIH- negativos a fazer manutenção com metadona, resultou num decréscimo de 47% na AUC da metadona.
Nelfinavir increases terfenadine plasma concentrations; therefore, VIRACEPT must not be administered concurrently with terfenadine because of the potential for serious and/or life-threatening cardiac arrhythmias.
O nelfinavir aumenta as concentrações plasmáticas da terfenadina; portanto, VIRACEPT não pode ser administrado conjuntamente com a terfenadina, devido à possibilidade de ocorrerem arritmias cardíacas graves ou com perigo de vida.
If VIRACEPT is co-administered with parenteral midazolam, it should be done in an intensive care unit (ICU) or similar setting which ensures close clinical monitoring and appropriate medical management in case of respiratory depression and/or prolonged sedation.
Se o Viracept for co- administrado com midazolam administrado por via parentérica, a co- administração deverá ser feita numa unidade de cuidados intensivos (UCI) ou em
For other compounds that are substrates for CYP3A (e.g., calcium channel blockers including bepridil, immunosuppressants including tacrolimus and ciclosporin, and sildenafil) plasma concentrations may be elevated when co-administered with VIRACEPT; therefore, patients should be monitored for toxicities associated with such medicinal products.
Assim, os doentes devem ser monitorizados em relação às manifestações de toxicidade associadas a esses medicamentos.
Oral contraceptives: administration of nelfinavir 750 mg TID and a combination oral contraceptive which included 0.4 mg of norethindrone and 35 μg of 17 α-ethinylestradiol for 7 days resulted in a 47% decrease in ethinylestradiol and an 18% decrease in norethindrone plasma AUC.
Contraceptivos orais: a administração de 750 mg de nelfinavir, três vezes por dia, com um contraceptivo oral combinado que incluía 0, 4 mg de noretindrona e 35 microgramas de 17- alfa- etinil estradiol durante 7 dias resultou numa diminuição de 47% da AUC plasmática do etinilestradiol e numa diminuição de 18% da AUC plasmática da noretindrona.
Amprenavir 800 mg TID
cápsulas moles de X 4 dias gelatina 1200 mg dose única Amprenavir
No dosage adjustment needed for
necessário o
either product Non-nucleoside Analogue Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTIs) Efavirenz 600 mg 750 mg TID QD
Análogos não nucleósidos Inibidores da Transcriptase Reversa Efavirenz 600 mg 750 mg TID Uma vez/ dia
No dosage adjustment needed for either product
Não é necessário o ajuste de dose de nenhum dos fármacos.
The following adverse events with an at least possible relationship to nelfinavir (i.e. adverse reactions) were reported most frequently: diarrhoea, nausea, and rash.
Os seguintes acontecimentosadversos com pelo menos uma relação possível com o nelfinavir (isto é reacções adversas) foram notificadas muito frequentemente: diarreia, naúseas e erupções cutâneas.
Table 3:
29 Tabela 3:
(Very common (≥ 10%); common (≥ 1% and < 10%) Body System Frequency of Reaction
(Muito frequentes (≥ 10%); frequentes (≥ 1% e < 10%)) Reacções adversas Sistema de órgão Frequência da Reacção Doenças gastrointestinais
27 Metabolism and nutrition disorders:
Doenças do metabolismo e da nutrição:
Skin and subcutaneous tissue disorders:
30 Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas:
Overdoses of nelfinavir could theoretically be associated with prolongation of the QT-interval of the ECG (see also section 5.3).
A sobredosagem com nelfinavir pode teoricamente estar associada ao prolongamento do intervalo QT no ECG (ver 5. 3).
Pharmacotherapeutic group: direct acting antivirals, ATC code:
Grupo farmacoterapêutico: antivírico de acção directa, código ATC:
The EC95 (95% effective concentration) of nelfinavir ranged from 7 to 111 nM (mean of 58 nM).
O nelfinavir
Nelfinavir demonstrated additive to synergistic effects against HIV in combination with reverse transcriptase inhibitors zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), didanosine (ddI), zalcitabine (ddC) and stavudine (d4T) without enhanced cytotoxicity.
31 demonstrou efeitos aditivos a sinérgicos contra o VIH em associação com os inibidores da transcriptase reversa zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC), didanosina (ddI), zalcitabina (ddC) e estavudina (d4T), sem aumento da citotoxicidade.
HIV isolates with reduced susceptibility to nelfinavir have been selected in vitro.
Resistência medicamentosa: seleccionaram- se isolados do VIH in vitro, com susceptibilidade reduzida ao nelfinavir.
Decreases in HIV RNA observed with nelfinavir monotherapy were less pronounced and of shorter duration.
A diminuição do ARN VIH observada com nelfinavir em monoterapia, foi menos pronunciada e de menor duração.
29 The efficacy of the BID regimen has been evaluated versus the TID regimen with VIRACEPT 250 mg tablets primarily in patients naïve to PIs.
A eficácia do regime de administração duas vezes por dia foi avaliada versus a do regime de administração três vezes por dia, com VIRACEPT 250 mg comprimidos, essencialmente em doentes naives aos IPs.
Proportion of patients with HIV RNA below LOQ (sensitive and ultrasensitive assays) at Week 48 Assay
32 Proporção de doentes com níveis de ARN VIH inferiores ao limite inferior de detecção (LOQ) (ensaios sensíveis e ultra- sensíveis) à semana 48 Ensaio
The BID regimen produced statistically significantly higher peak nelfinavir plasma levels versus the TID regimen.
O regime posológico BID (duas vezes por dia) produziu níveis máximos plasmáticos de nelfinavir com resultado estatístico significativamente mais elevado do que o regime posológico TID (três vezes por dia).
No important differences in safety or tolerability were observed between the BID and TID dosing groups, with the same proportion of patients in each arm experiencing adverse events of any intensity, irrespective of relationship to trial medication.
Não se observaram diferenças significativas na segurança e tolerabilidade entre os grupos com regime posológico duas vezes por dia e três vezes por dia, tendo cada um destes braços apresentado a mesma proporção de doentes com acontecimentos adversos de qualquer intensidade, independentemente da relação com a medicação do ensaio.
Study M98-863 is a randomised, double blind trial of 653 antiretroviral-naïve patients investigating lopinavir/ritonavir (400/100 mg BID n=326) compared to nelfinavir (750 mg TID n=327), each in combination with lamivudine (150 mg twice daily) and stavudine (40 mg twice daily).
O estudo M98- 863 é um ensaio clínico aleatorizado, duplamente cego, onde 653 doentes sem experiência terapêutica prévia com anti- retrovíricos foram tratados com lopinavir/ ritonavir (400/ 100 mg, duas vezes por dia; n= 326) ou com nelfinavir (750 mg, três vezes por dia; n= 327), ambos em associação com lamivudina (150 mg, duas vezes por dia) e estavudina (40 mg, duas vezes
Median baseline CD4+ cell count was 232 cells/mm3
Em ambos os grupos, a mediana do valor inicial da contagem de células CD4 foi 232 células/ mm3.
The mean increase from baseline in CD4+ cell count at week 48 was 195 cells/mm3 and 207 cells/mm3 in the nelfinavir and lopinavir/ritonavir groups respectively.
Na semana 48, o aumento médio da contagem de células CD4, desde o início do estudo, foi de 195 células/ mm3 e 207 células/ mm3 nos grupos de tratamento de nelfinavir e lopinavir/ ritonavir, respectivamente.
Through 48 weeks of therapy, a statistically significantly higher proportion of patients in the lopinavir/ritonavir arm had HIV-1 RN A< 50 copies/ml compared to the nelfinavir arm.
Ao longo de 48 semanas de tratamento, uma proporção mais elevada e estatisticamente significativa de doentes no braço de lopinavir/ ritonavir apresentavam RNA - VIH- 1 < 50 cópias/ ml, comparando com o braço de nelfinavir.
Study APV30002 is a randomised, open-label trial of 649 antiretroviral treatment naïve patients with advanced HIV-disease, investigating fosamprenavir/ritonavir (1400 mg/200 mg QD n=322) compared to nelfinavir (1250 mg BID n=327), each in combination with lamivudine (150 mg twice daily) and abacavir (300 mg twice daily).
O estudo APV3002 é um ensaio clínico aleatorizado, aberto, onde 649 doentes sem experiência terapêutica prévia com anti- retrovíricos e com doença avançada, fizeram tratamento com fosamprenavir/ ritonavir (1400 mg/ 200 mg, uma vez por dia; n=322) ou com nelfinavir (1250 mg, duas vezes por dia; n=327), ambos administrados com lamivudina (150 mg, duas vezes por dia) e abacavir (300 mg, duas vezes por dia).
Absorption: after single or multiple oral doses of 500 to 750 mg (two to three 250 mg tablets) with food, peak nelfinavir plasma concentrations were typically achieved in 2 to 4 hours.
Absorção: depois da ingestão de doses orais únicas ou múltiplas de 500 a 750 mg (dois a três comprimidos revestidos por película de 250 mg) com alimentos, as concentrações plasmáticas máximas do nelfinavir foram, regra geral, atingidas em 2 a 4 horas.
Patients receiving VIRACEPT BID (n=10) achieved nelfinavir Cmax of 4.0 ± 0.8 µg/ml and morning and evening trough concentrations of 2.2 ± 1.3 µg/ml and 0.7 ± 0.4 µg/ml, respectively.
Doentes a receber VIRACEPT duas vezes por dia (n=10) alcançaram a Cmax de nelfinavir de 4, 0 ± 0, 8 µg/ ml e os valores alcançados de manhã e à noite foram de 2, 2 ±1, 3 µg/ ml e 0, 7 ± 0, 4 µg/ ml, respectivamente.
The difference between morning and afternoon or evening trough concentrations for the TID and BID regimens was also observed in healthy volunteers who were dosed at precise 8- or 12-hour intervals.
A diferença entre as concentrações alcançadas de manhã e à noite com os regimes de duas vezes por dia e três vezes por dia foi também observada em voluntários saudáveis com administrações com intervalos precisos de 8 ou 12 horas.
The pharmacokinetics of nelfinavir are similar during BID and TID administration.
34 A farmacocinética do nelfinavir é semelhante durante a administração de duas vezes por dia ou três vezes por dia.
In patients, the nelfinavir AUC0-24 with 1250 mg BID administration was 52.8 ± 15.7 µg⋅h/ml (n=10) and with 750 mg TID administration was 43.6 ± 17.8 µg⋅h/ml (n=11).
Em doentes, a AUC0- 24 do nelfinavir após administração de 1250 mg BID foi de 52, 8 ± 15, 7 µg. h/ ml (n=10) e após administração de 750 mg TID foi de 43, 6 ± 17, 8 µg. h/ ml (n=11).
Effect of food on gastrointestinal absorption: maximum plasma concentrations and area under the plasma concentration-time curve were consistently 2 to 3-fold higher under fed conditions compared to fasting.
Efeito dos alimentos na absorção gastrointestinal: as concentrações plasmáticas máximas e a área sob a curva da concentração plasmática/ tempo foram invariavelmente 2 a 3 vezes mais elevadas com ingestão de alimentos, do que em jejum.
The increased plasma concentrations with food were independent of fat content of the
O aumento das concentrações plasmáticas com alimentos foi independente do teor de gordura das refeições.
Steady state nelfinavir AUC and Cmax were respectively 15% and 20% higher when doses followed a 800 kcal/50% fat meal compared to those following a light meal (350 kcal/33% fat), suggesting that meal content has less effect on nelfinavir exposures during multiple dosing than would be anticipated based on data from single dose studies.
A AUC e a Cmax do nelfinavir, no estado de equilíbrio, foram 15% e 20% mais elevadas, respectivamente, quando administradas após uma refeição de 800 kcal com um teor de gordura de 50%, comparativamente com as observadas após a administração conjunta com uma refeição ligeira (350 kcal com um teor em gordura de 33%).
The major oxidative metabolite, M8 (tert-butyl hydroxy nelfinavir), has in vitro antiviral activity equal to the parent drug and its formation is catalysed by the polymorphic cytochrome CYP2C19.
O principal metabolito oxidativo, o M8 (terc- butil hidroxi nelfinavir) possui actividade antivírica in vitro igual à do fármaco original e a sua formação é catalisada pelo citocromo polimórfico CYP2C19.
In subjects with normal CYP2C19 activity, plasma levels of this metabolite are approximately 25% of the total plasma nelfinavir-related concentration.
Em indivíduos com actividade normal do CYP2C19, os níveis plasmáticos deste metabolito são aproximadamente 25% da concentração plasmática total do nelfinavir.
It is expected that in CYP2C19 poor metabolisers or in patients receiving concomitantly strong CYP2C19 inhibitors (see section 4.5), nelfinavir plasma levels would be elevated whereas levels of tert-butyl hydroxy nelfinavir would be negligible or non-measurable.
Nos doentes que são metabolizadores fracos relativamente ao CYP2C19 ou em doentes tratados concomitantemente com inibidores potentes do CYP2C19 (ver secção 4. 5), espera- se um aumento dos níveis plasmáticos do nelfinavir, enquanto os níveis de terc - butil hidroxi nelfinavir serão negligenciáveis ou não mensuráveis.
Pharmacokinetics in special clinical situations:
35 Farmacocinética em situações clínicas especiais:
Pharmacokinetics in children and the elderly: in children between the ages of 2 and 13 years, the clearance of orally administered nelfinavir is approximately 2 to 3 times higher than in adults, with large intersubject variability.
Farmacocinética em crianças e idosos: em crianças com idade compreendida entre 2 e 13 anos, a clearance do nelfinavir é aproximadamente 2 a 3 vezes superior à verificada em adultos, com grande variabilidade inter- individual.
Administration of VIRACEPT oral powder or film-coated tablets with food at a dose of approximately 25-30 mg/kg TID achieves steady-state plasma concentrations similar to adult patients receiving 750 mg TID.
A administração de VIRACEPT pó oral ou comprimidos revestidos por película, com alimentos numa dose de aproximadamente 25- 30 mg/ kg, três vezes por dia, atinge concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio semelhantes às atingidas em doentes adultos que tenham recebido uma dose de 750 mg, três vezes por dia.
In an open prospective study, the pharmacokinetics of BID and TID VIRACEPT regimens in 18 HIV infected children aged 2-14 years were investigated.
Num estudo aberto, prospectivo, foi investigada a farmacocinética dos regimes de duas vezes por dia e três vezes por dia com VIRACEPT, em 18 crianças infectadas pelo VIH com idade compreendida entre 2 e 14 anos.
The Cmin, Cmax and AUC0-24 were all significantly higher with the BID regimen compared with the TID regimen.
Os valores das Cmin, Cmax e AUC0- 24 foram todos significativamente superiores com o regime de duas vezes por dia comparativamente com o regime três vezes por dia.