qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The CHMP considered that the number of patients successfully titrating to an effective dose is close to the one observed for both Actiq and Effentora and observed that as 97% of the patients successfully titrating to an effective dose were able to complete the randomisation phase of the study, no particular safety issues were identified.
O CHMP considerou que o número de doentes titulados com sucesso até atingirem uma dose eficaz está próximo do número observado para o Actiq e para o Effentora, e salientou que cerca de 97% dos doentes titulados com sucesso até atingirem uma dose eficaz puderam completar a fase de aleatorização do estudo, não tendo sido identificadas questões de segurança particulares.
The Applicant referred to the provided analysis of Pain Intensity Difference (PID) for Rapinyl compared to placebo from the 10 minute time point in the EN3267-005 study.
O Requerente fez referência à análise fornecida relativa à Diferença na Intensidade da Dor (PID, do inglês Pain Intensity Difference) para o Rapinyl em comparação com o placebo, a partir do ponto temporal correspondente aos 10 minutos, no estudo EN3267- 005.
While no analysis of 30% and 50% responders at 10 and 15 minutes was conducted in the interim analysis, this analysis was requested from the sponsor in the final clinical study report.
Embora não tenha sido realizada a análise dos doentes com 30% e 50% de resposta aos 10 e 15 minutos na análise interina, esta foi solicitada ao promotor no relatório final do estudo clínico.
In the absence of the data, the Applicant provided data demonstrating a direct correlation between 33% responder analysis and PID, and used the current available pain data and the PID values to estimate the responder rates between active and placebo treatment at earlier time points.
Na ausência de dados, o Requerente forneceu outros dados que demonstram uma correlação directa entre a análise dos doentes com 33% de resposta e a PID, e utilizou os dados relativos à dor actualmente disponíveis e os valores da PID para calcular as taxas de doentes com resposta entre o tratamento activo e o tratamento com placebo, em pontos temporais mais cedo.
While not validated, the results obtained from the extrapolations compared favourably to Effentora and Actiq.
Embora não tenham sido validados, os resultados obtidos a partir das extrapolações comparam- se favoravelmente com o Effentora e o Actiq.
In conclusion, the Applicant believes that the demonstration of a statistically significant improvement in PID at 10 and 15 minutes in EN3267- 005 is the appropriate, clinically relevant measure of the early effectiveness of Rapinyl, and that an improvement in PID is directly reflected in an increase in responder rate.
Em conclusão, o Requerente acredita que a demonstração de uma melhoria estatisticamente significativa na PID, aos 10 e 15 minutos, no estudo EN3267- 005, constitui a medida apropriada e clinicamente relevante da eficácia inicial do Rapinyl, e que uma melhoria na PID se reflecte directamente num aumento da taxa de doentes com resposta.
The Applicant also presented and extensively discussed exposure data for the 131 patients that successfully titrated in studies EN3267-005 and 007 and for the patients completing the 3 and 12-month follow-up periods.
O Requerente também apresentou os dados de exposição ao fármaco (pronunciando- se extensivamente sobre os mesmos) obtidos para os 131 doentes que foram titulados com sucesso nos estudos EN3267- 005 e 007, e para os doentes que completaram os períodos de acompanhamento de 3 e 12 meses.
The Applicant discussed the previously provided SAE dataset up to the 18th January 2008 safety cut- off and considered that the new safety data supplemented the bridging strategy and was in line with a further review of SAE data up to the 15th May-08.
O Requerente pronunciou- se sobre o conjunto de dados relativos a EAGs previamente fornecido, contendo dados obtidos até ao corte da base de dados de segurança ocorrido em 18 de Janeiro de 2008, e considerou que os novos dados de segurança complementavam a estratégia de analogia, e estavam em consonância com uma revisão posterior dos dados relativos a EAGs, obtidos até 15 de Maio de 2008.
The Applicant described the observed SAE signals and noted that only one case was evaluated as related to the study drug by the investigator..
O Requerente descreveu os sinais dos EAGs observados e referiu que apenas um caso foi avaliado pelo investigador como estando relacionado com o fármaco em estudo.
The Applicant also discussed the difference between the volunteers (opioid-naïve) and the target patient population (chronic opioid users), noting that the pattern of related events was consistent with available literature on the safety profile of fentanyl products and the absence of dose-related trends in the incidence of adverse events.
O Requerente também se pronunciou sobre a diferença verificada entre os voluntários (que nunca tinham recebido opióides) e a população- alvo de doentes (utilizadores crónicos de opióides), referindo que o padrão de eventos relacionados era consistente com a literatura disponível sobre o perfil de segurança de produtos contendo fentanil e a ausência de tendências relacionadas com a dose na incidência de eventos adversos.
A large number of Rapinyl doses have been administered during these Phase III studies and high doses of Rapinyl have been used for long periods of administration without any cause for concern over the nature and frequency of reported SAEs.
Foi administrado um grande número de doses de Rapinyl durante estes estudos de Fase III, e foram utilizadas doses elevadas de Rapinyl durante longos períodos de administração, sem quaisquer motivos de preocupação relativamente à natureza e frequência dos EAGs registados.
Thus the Applicant considered the safety-profile of Rapinyl to be appropriate for this indication.
Logo, o Requerente considerou o perfil de segurança do Rapinyl como sendo apropriado para o fim a que se destina.
The CHMP was reassured by the 13 absence of safety signals related to SAEs were reported but requested the Applicant to submit a full safety analysis as conditions to the Marketing Authorisations.
O CHMP foi tranquilizado pela ausência de problemas de segurança relacionados com EAGs registados, mas solicitou ao Requerente que apresentasse uma análise de segurança completa como condição para a atribuição da Autorização de Introdução no Mercado.
The Applicant provided the case narratives for all the deaths notified to the Applicant and reviewed the adverse events with an outcome of death, and concluded that these deaths not considered as related to the study drug by the study investigators.
O Requerente forneceu as narrativas de todos os casos de morte sobre os quais tinha sido notificado, e reviu os eventos adversos que tinham resultado em morte, tendo concluído que estas mortes não tinham sido consideradas, pelos investigadores dos estudos, como estando relacionadas com o fármaco em estudo.
One patient had a successful suicide attempt but while suicidal ideation is known to be more common in patients with cancer than in the general population, neither suicide nor suicidal ideation has been reported as an adverse event associated with Actiq nor with Fentora/ Effentora and based on the similar pharmacokinetic profile of Rapinyl and Actiq, the Applicant believes that this was a sporadic case, consistent with the investigator’ s assessment as being unrelated.
Um doente cometera suicídio mas, embora se saiba que a tendência para o suicídio é mais comum em doentes com cancro do que na população em geral, nem o suicídio, nem a tendência para o mesmo, foram reportados como constituindo um evento adverso associado ao Actiq ou ao Fentora/ Effentora e, com base no perfil farmacocinético semelhante do Rapinyl e do Actiq, o Requerente acredita que este foi um caso esporádico, consistente com a avaliação do investigador de que o mesmo não esteve relacionado com o fármaco em estudo.
The CHMP reviewed the death narratives and agreed with the Applicant conclusions.
O CHMP analisou as narrativas das mortes e concordou com as conclusões do Requerente.
However, the successful suicidal attempt requires attention, and because depression and mood liability are adverse events listed in the SPC of Actiq, the CHMP considered that these kinds of events should be closely monitored and requested the issue to be followed up in post-marketing Pharmacovigilance.
14 indicados no RCM do Actiq, o CHMP considerou que este tipo de eventos deverão ser monitorizados de perto e recomendou que a questão fosse acompanhada na farmacovigilância pós- comercialização.
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARIES OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
FUNDAMENTOS PARA A ALTERAÇÃO DO RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO PRODUTO, ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO
The CHMP welcomed the new interim analyses of efficacy and safety data for Rapinyl, but considered that the new data must be regarded as preliminary data, as the complete trial results are not yet available for assessment.
O CHMP acolheu com satisfação a nova análise interina dos dados de eficácia e segurança relativos ao Rapinyl, mas considerou que os mesmos têm de ser considerados como dados preliminares, dado que os resultados do ensaio completo ainda não estão disponíveis para avaliação.
Even though the number of patients analysed is rather low, information is now available on the treatment of BTP in cancer patients at a dose range from 100 µg up to 800 µg and there were no new safety signals.
Mesmo considerando que o número de doentes analisados é bastante baixo, agora já está disponível informação sobre o tratamento da dor episódica intensa em doentes oncológicos, com dosagens entre os 100 µg e os 800 µg, e não se verificaram novos problemas de segurança.
This was supported by the known properties of fentanyl, the submitted clinical data, the revised SPC version recommending strict individual dose titration, and the proposed Risk Management Plan.
Isto é apoiado pelas propriedades conhecidas do fentanil, pelos dados clínicos submetidos, pela versão revista do RCM recomendando uma titulação de dose estritamente individual e pelo Plano de Gestão de Risco proposto.
The efficacy data show that Rapinyl is statistically different from placebo in the treatment of BTP and these results seem clinically relevant.
Os dados de eficácia mostram que o Rapinyl é estatisticamente diferente do placebo no tratamento da dor episódica intensa, e estes resultados aparentam ser clinicamente relevantes.
An extrapolation of the PID at 10 and 15 minutes to responder rates has been provided by the Applicant.
O Requerente forneceu uma extrapolação da PID aos 10 e 15 minutos para as taxas de doentes com resposta.
This calculation seems reasonable, however, responder analysis should be provided when available.
Este cálculo parece razoável, no entanto deve ser fornecida uma análise dos doentes com resposta quando estiver disponível.
The available data on exposition was provided as requested and even if the data are not the definitive ones, the CHMP considered that exposure to Rapinyl is sufficient at this point in time.
Tal como solicitado, foram fornecidos os dados disponíveis sobre a exposição ao fármaco e, mesmo tendo em conta que os dados não são os definitivos, o CHMP considerou que a exposição ao Rapinyl é suficiente nestes pontos temporais.
Due to the low number of patients exposed for a long time, the final results of the studies EN3267-005 and EN3267-007 should be provided as conditions to the Marketing Authorisations.
Devido ao baixo número de doentes expostos ao fármaco durante um longo período, os resultados finais dos estudos EN3267- 005 e EN3267- 007 devem ser fornecidos como condições para a atribuição de Autorização de Introdução no Mercado.
From the efficacy and safety data provided, Rapinyl seems to be comparable to other fentanyl containing products (Actiq and Effentora) for the treatment of BTP in cancer patients.
Pela análise dos dados de eficácia e segurança fornecidos, o Rapinyl aparenta ser comparável com outros produtos que contêm fentanil (Actiq e Effentora), para o tratamento da dor episódica intensa em doentes oncológicos.
However, due to the quite low number of patients exposed for a long time, the Applicant was asked to provide the final results of the studies EN3267-005 and EN3267-007 and the full safety analysis data on SAEs as conditions to the Marketing Authorisations.
No entanto, devido ao número bastante baixo de doentes expostos ao fármaco durante um longo período, foi solicitado ao Requerente que apresentasse os resultados finais dos estudos EN3267- 005 e EN3267- 007, bem como os dados da análise de segurança completa relativos aos EAGs, como condições para a atribuição de Autorização de Introdução no Mercado.
In addition, the suicidality should be monitored, as depression and mood liability are part of the reported AEs for Actiq.
Além disso, a tendência para o suicídio deve ser monitorizada, dado que a depressão e as alterações de humor fazem parte dos EAs reportados para o Actiq.
In conclusion, the CHMP considered that the Applicant had answered the questions adequately.
Em conclusão, o CHMP considerou que o Requerente respondeu adequadamente às questões.
Based on the review of the data and on the Applicant responses to list of outstanding issues and to the remaining issues, the CHMP considered the benefit/ risk ratio of Rapinyl to be positive and the application for Rapinyl sublingual tablet 50, 100, 200, 300, 400, 600 and 800 μ g to be approvable, provided that the Applicant implements the amendments made to the text of the Product Information and fulfills the conditions to the Marketing Authorisation as described in Annex IV.
Com base na revisão dos dados e nas respostas do Requerente à Lista de Questões por Esclarecer e às Questões Pendentes, o CHMP considerou o rácio beneficio/ risco do Rapinyl como sendo positivo e o pedido de AIM para o Rapinyl comprimido sublingual, nas doses de 50, 100, 200, 300, 400, 600 e 800 µg, como sendo aprovável, desde que o Requerente implemente as alterações feitas ao texto da Informação do Produto e cumpra as condições para a atribuição da Autorização de Introdução no Mercado, conforme descrito no Anexo IV.
- the responses provided by the Applicant, in particular the additional clinical data submitted during
- as respostas fornecidas pelo Requerente, em particular os dados clínicos adicionais submetidos
the CHMP referral procedure, successfully addressed the CHMP concerns,
durante o procedimento de arbitragem do CHMP, respondem com sucesso às dúvidas do CHMP,
- the dose range of Rapinyl and the dose proportionalilty between Actiq and Rapinyl was considered
- as dosagens do Rapinyl e a proporcionalidade de dose entre o Actiq e o Rapinyl foram consideradas
as established
como estando estabelecidas
- and provided that the Applicant fulfils the conditions to the Marketing Authorisation as listed in
- e desde que o Requerente cumpra as condições para a atribuição da Autorização de Introdução no
Annex IV
Mercado conforme indicadas no Anexo IV
- the CHMP considered the benefit/ risk of Rapinyl to be positive
- o CHMP considerou o rácio benefício/ risco do Rapinyl como sendo positivo
15 ANNEX III
15 o CHMP recomendou a alteração do Resumo das Características do Produto e a concessão das Autorizações de Introdução no Mercado para as quais o Resumo das Características do Produto, rotulagem e folheto informativo estão estabelecidos no Anexo III para o Rapinyl e designações associadas (consultar Anexo I).
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
As condições para a concessão da Autorização de Introdução no Mercado são indicadas no Anexo IV.
Rapinyl and associated names (see Annex I) 50 microgram sublingual tablets [See Annex I - To be completed nationally]
Rapinyl e nomes associados (ver Anexo I) 50 microgramas comprimidos sublinguais [Ver Anexo I – A ser completado nacionalmente]
Rapinyl 100 microgram sublingual tablets Rapinyl 200 microgram sublingual tablets Rapinyl 300 microgram sublingual tablets Rapinyl 400 microgram sublingual tablets Rapinyl 600 microgram sublingual tablets Rapinyl 800 microgram sublingual tablets
Rapinyl (100 microgramas) comprimidos sublinguais Rapinyl (200 microgramas) comprimidos sublinguais Rapinyl (300 microgramas) comprimidos sublinguais Rapinyl (400 microgramas) comprimidos sublinguais Rapinyl (600 microgramas) comprimidos sublinguais Rapinyl (800 microgramas) comprimidos sublinguais
Each sublingual tablet contains 50 micrograms fentanyl (as citrate) 100 micrograms fentanyl (as citrate) 200 micrograms fentanyl (as citrate) 300 micrograms fentanyl (as citrate) 400 micrograms fentanyl (as citrate) 600 micrograms fentanyl (as citrate) 800 micrograms fentanyl (as citrate)
Cada comprimido sublingual contém 50 microgramas de fentanilo (como citrato) 100 microgramas de fentanilo (como citrato) 200 microgramas de fentanilo (como citrato) 300 microgramas de fentanilo (como citrato) 400 microgramas de fentanilo (como citrato) 600 microgramas de fentanilo (como citrato) 800 microgramas de fentanilo (como citrato)
50 microgram sublingual tablet is a white pentagon-shaped tablet 100 microgram sublingual tablet is a white round tablet 200 microgram sublingual tablet is a white oval-shaped tablet 300 microgram sublingual tablet is a white triangle-shaped tablet 400 microgram sublingual tablet is a white diamond-shaped tablet 600 microgram sublingual tablet is a white “ D” -shaped tablet 800 microgram sublingual tablet is a white capsule-shaped tablet
O comprimido sublingual de 50 microgramas é um comprimido branco em forma de pentágono O comprimido sublingual de 100 microgramas é um comprimido branco e redondo O comprimido sublingual de 200 microgramas é um comprimido branco em forma oval O comprimido sublingual de 300 microgramas é um comprimido branco em forma de triângulo O comprimido sublingual de 400 microgramas é um comprimido branco em forma de diamante O comprimido sublingual de 600 microgramas é um comprimido branco em forma de “ D ” O comprimido sublingual de 800 microgramas é um comprimido branco em forma de cápsula
Management of breakthrough pain in adult patients using opioid therapy for chronic cancer pain.
Tratamento de episódios súbitos de dor em doentes adultos utilizando tratamento com opióides para a dor crónica provocada pelo cancro.
Breakthrough pain is a transient exacerbation of otherwise controlled chronic background pain.
A dor episódica é uma exacerbação transitória da dor crónica provocada pelo cancro controlada em outros contextos.
Rapinyl should only be administered to patients who are considered tolerant to their opioid therapy for persistent cancer pain.
O Rapinyl deve ser administrado apenas em doentes que sejam considerados tolerantes ao seu tratamento com opióides para a dor persistente provocada pelo cancro.
Patients can be considered opioid tolerant if they take at least 60 mg oral morphine per day, 25 micrograms transdermal fentanyl per hour, or an equianalgesic dose of another opioid for a week or longer.
Os doentes são considerados tolerantes aos opióides se tomarem diariamente pelo menos 60 mg de morfina por via oral, 25 microgramas de fentanilo transdérmico por hora ou uma dose equianalgésica de outro opióide, durante uma semana ou mais.
Rapinyl sublingual tablets should be administered directly under the tongue at the deepest part.
19 Os comprimidos sublinguais de Rapinyl devem ser administrados directamente debaixo da língua, na sua parte mais profunda.
Rapinyl sublingual tablets should not be swallowed, but allowed to completely dissolve in the 18 sublingual cavity without chewing or sucking.
Os comprimidos sublinguais de Rapinyl não devem ser engolidos, devendo ser permitida a sua completa dissolução na cavidade sublingual, sem mastigação ou sucção.
Patients should be advised not to eat or drink anything until the sublingual tablet is completely dissolved.
Os doentes devem ser aconselhados a não comer ou beber nada até que o comprimido sublingual esteja completamente dissolvido.
In patients who have a dry mouth water may be used to moisten the buccal mucosa before taking Rapinyl.
Nos doentes que sofram de xerostomia, poderá usar- se água para humedecer a mucosa bucal antes da administração de Rapinyl.
Dose titration:
Ajuste da dose:
The optimal dose of Rapinyl will be determined by upward titration, on an individual patient basis.
A dose óptima de Rapinyl será determinada por ajuste ascendentecrescente, individualmente para cada doente.
Several doses are available for use during the dose titration phase.
Estão disponíveis várias doses para utilização durante a fase de ajuste da dose.
The initial dose of Rapinyl used should be 100 micrograms, titrating upwards as necessary through the range of available dosage strengths.
A dose inicial de Rapinyl usada deverá ser 100 microgramas, e o ajuste deverá ser crescente, conforme necessário, através da gama de dosagens disponíveis.
The 50 microgram strength sublingual tablet may be used for an intermediate dose-titration step.
A dosagem do comprimido sublingual de 50 microgramas pode ser utilizado para um ajuste de dose intermédio.
Patients should be carefully monitored until an appropriate dose is reached, i. e. that provides adequate analgesia with acceptable adverse reactions for each episode of breakthrough pain.
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados até que se alcance uma dose apropriada, i. e. que permita alcançar um estado de analgesia adequada, com reacções adversas aceitáveis para cada caso de dor episódica.
Switching from other fentanyl containing products to Rapinyl must not occur at a 1:1 ratio because of different absorption profiles.
A mudança de outros medicamentos que contenham fentanilo para o Rapinyl não deverá ocorrer num rácio de 1: 1 devido a diferentes perfis de absorção.
If patients are switched from another fentanyl containing product, a new dose titration with Rapinyl is required.
Se os doentes mudarem de outro medicamento que contenha fentanilo, é necessário proceder- se a um novo ajuste de dose com Rapinyl.
The following dose regimen is recommended for titration, although in all cases the physician should take into account the clinical need of the patient, age and concomitant illness.
Recomenda- se o seguinte regime de dose para o ajuste, embora em todos os casos o médico deva ter em consideração a necessidade clínica, a idade e a doença concomitante do doente.
All patients must start therapy with a single 100 microgram sublingual tablet.
Todos os doentes deverão iniciar o tratamento com um único comprimido sublingual de 100 microgramas.
If adequate analgesia is not obtained within 15-30 minutes of administration of a single sublingual tablet, a second 100 microgram sublingual tablet may be administered.
Caso não se obtenha analgesia adequada, dentro de um período de 15- 30 minutos após a administração de um único comprimido sublingual, pode administrar- se um segundo comprimido sublingual de 100 microgramas.
If inadequate pain relief is obtained with 2 x 100 microgram sublingual tablets, an increase in dose to the next higher available strength for the next episode of breakthrough pain should be considered.
Caso se consiga um nível insuficiente de alívio da dor com 2 comprimidos sublinguais de 100 microgramas, deverá considerar- se um aumento da dose para o nível superior de dosagens a administrar no próximo episódio de dor.
Dose escalation should continue in a stepwise manner until adequate analgesia is achieved.
O aumento da dose deverá ser continuado, passo a passo, até que se consiga alcançar um estado de analgesia adequado.
This titration should follow the course of administering a single sublingual tablet, with administration of a supplemental second sublingual tablet after 15-30 minutes, if inadequate pain relief is obtained.
Este ajuste deverá seguir o esquema de administração de um único comprimido sublingual, com administração de um segundo comprimido sublingual suplementar após 15- 30 minutos, caso se consiga um nível insuficiente de alívio da dor.
The dose strength for the supplemental sublingual tablet should be increased from 100 to 200 micrograms at doses of 400 micrograms and higher.
A dose do comprimido sublingual suplementar deverá ser aumentado de 100 para 200 microgramas, em doses de 400 microgramas ou mais.
This is illustrated in the schedule below.
Isto é ilustrado na tabela abaixo apresentada.
No more than two (2) sublingual tablets should be administered for a single episode of breakthrough pain during this titration phase.
Não devem ser administrados mais de dois (2) comprimidos sublinguais para um único caso de dor episódica durante esta fase de ajuste.
Strength (micrograms) of first sublingual
Dosagem (microgramas) do primeiro
Strength (micrograms) of supplemental
Dosagem (microgramas) do segundo
tablet per episode of breakthrough pain
comprimido sublingual por caso de dor
(second) sublingual tablet to be taken 15-30 minutes after first tablet, if required
administrar, se necessário, 15- 30 minutos depois do primeiro comprimento
If adequate analgesia is achieved at the higher dose, but undesirable effects are considered unacceptable, an intermediate dose (using the 50 microgram or 100 microgram sublingual tablet where appropriate) may be administered.
20 Caso se consiga um nível adequado de analgesia através da administração da dose superior, mas os efeitos indesejáveis sejam considerados inaceitáveis, poderá administrar- se uma dose intermédia (com um comprimido sublingual de 50 ou 100 microgramas, conforme se julgue apropriado).
Doses higher than 800 micrograms have not been evaluated in clinical studies.
As doses superiores a 800 microgramas não foram avaliadas em estudos clínicos.
In order to minimise the risk of opioid– related adverse reactions and to identify the appropriate dose, it is imperative that patients be monitored closely by health professionals during the titration process.
De forma a minimizar o risco de reacções adversas relacionadas com os opióides e a identificar a dose apropriada, é imperativo que os doentes sejam monitorizados de perto pelos profissionais de saúde durante o processo de titulação.
19 Maintenance therapy:
Tratamento de manutenção:
Once an appropriate dose has been established, which may be more than one tablet, patients should be maintained on this dose and should limit consumption to a maximum of four Rapinyl doses per day.
Assim que tenha sido estabelecida uma dose apropriada, a qual poderá corresponder a mais do que um comprimido, os doentes devem ser mantidos nesta dose e devem limitar o consumo a um máximo de quatro doses de Rapinyl por dia.
Dose re-adjustment:
Reajuste da dose:
If the response (analgesia or adverse reactions) to the titrated Rapinyl dose markedly changes, an adjustment of dose may be necessary to ensure that an optimal dose is maintained.
Caso a resposta (analgesia ou reacções adversas) à dose titulada de Rapinyl se altere claramente, poderá ser necessário um ajuste da dose para garantir que se mantém uma dose óptima.
If more than four episodes of breakthrough pain are experienced per day over a period of more than four consecutive days, then the dose of the long acting opioid used for persistent pain should be re- evaluated.
Caso se verifiquem mais de quatro casos de dor episódica por dia, durante um período de mais de quatro dias consecutivos, a dose do opióide de longa acção utilizado para a dor persistente deverá ser reavaliada.
If the long acting opioid or dose of long acting opioid is changed the Rapinyl dose should be re-evaluated and re-titrated as necessary to ensure the patient is on an optimal dose.
Se o opióide ou a dose do opióide de longa acção for alterado( a), a dose de Rapinyl deverá ser reavaliada e re- titulada, conforme necessário, com vista a garantir que o doente se encontra numa dose óptima.
It is imperative that any dose re-titration of any analgesic is monitored by a health professional.
É imperativo que o re- titulação da dose de qualquer analgésico seja monitorizado por um profissional de saúde.
Discontinuation of therapy:
Interrupção do tratamento:
For patients no longer requiring any opioid therapy, the Rapinyl dose should be taken into consideration before a gradual downward titration of opioids to minimise possible withdrawal effects.
Para doentes que já não necessitem de qualquer tratamento com opióides, deverá considerar- se a dose de Rapinyl antes de uma titulação decrescente gradual de opióidesde forma a minimizar possiveis efeitos de privação.
In patients who continue to take their chronic opioid therapy for persistent pain but no longer require treatment for breakthrough pain, Rapinyl therapy may usually be discontinued immediately.
Em doentes que continuem com o seu tratamento crónico com opióides para a dor persistente, mas que já não necessitem de tratamento para a dor episódica, o tratamento com Rapinyl pode geralmente ser imediatamente descontinuado.
Rapinyl must not be used in patients less than 18 years of age due to a lack of data on safety and efficacy.
O Rapinyl não deverá ser utilizado em ciranças com idade inferior e 18 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia
Use in elderly patients Dose titration needs to be approached with particular care and patients observed carefully for signs of fentanyl toxicity (see section 4.4).
A titulação de dose deve ser efectuado com especial cuidado e os doentes deverão ser cuidadosamente observados devido à possibilidade de manifestação de sintomas de toxicidade ao fentanilo (ver secção 4. 4).
Use in patients with renal and hepatic impairment Patients with kidney or liver dysfunction should be carefully observed for signs of fentanyl toxicity during the Rapinyl titration phase (see section 4.4).
Utilização em doentes com perturbação renal e hepática Os doentes com disfunção renal ou hepática deverão ser observados atentamente devido à possibilidade de manifestação de sintomas de toxicidade ao fentanilo durante a fase de ajuste do Rapinyl (ver secção 4. 4).
Opioid-naïve patients because of the risk of life-threatening respiratory depression.
Doentes a quem nunca foram administrados opioides devido ao risco de depressão respiratória potencialmente fatal.
Severe respiratory depression or severe obstructive lung conditions.
21 Depressão respiratória grave ou situações de obstrução pulmonar grave.
Patients and their carers must be instructed that Rapinyl contains an active substance in an amount that can be fatal to a child, and therefore to keep all tablets out of the reach and sight of children.
4. 4 Advertências e precauções especiais de utilização Os doentes e os seus prestadores de cuidados devem ser informados de que o Rapinyl contém uma substância activa numa quantidade que pode ser fatal para uma criança e que, assim sendo, devem manter todos os comprimidos fora do alcance e da vista das crianças.
Due to the potentially serious undesirable effects that can occur when taking an opioid therapy such as Rapinyl, patients and their carers should be made fully aware of the importance of taking Rapinyl correctly and what action to take should symptoms of overdose occur.
Devido à possibilidade de ocorrência de efeitos indesejáveis graves quando se faz um tratamento com opióides como o Rapinyl, os doentes e os seus prestadores de cuidados deverão ser alertados para a importância da correcta administração de Rapinyl e para a forma como devem reagir caso se manifestem sintomas de sobredosagem.
Before Rapinyl therapy is initiated, it is important that the patient’ s long-acting opioid treatment used to control their persistent pain has been stabilised.
Antes de se dar início ao tratamento com Rapinyl, é importante que a terapêutica do doente com opióides de longa acção utilizado para controlar a sua dor persistente tenha estabilizado.
Upon repeated administration of opioids such as fentanyl, tolerance and physical and/ or psychological dependence may develop.
A administração repetida de opióides tais como o fentanilo, pode desenvolver- se tolerância e dependência física e/ ou psicológica.
Iatrogenic addiction following therapeutic use of opioids is rare.
A dependência iatrogénica após o uso terapêutico de opióides é rara.
20 In common with all opioids, there is a risk of clinically significant respiratory depression associated with the use of Rapinyl.
Tal como todos os opióides, existe um risco de depressão respiratória clinicamente significativa associado à utilização de Rapinyl.
Particular caution should be exercised during dose titration with Rapinyl in patients with chronic obstructive pulmonary disease or other medical conditions predisposing them to respiratory depression (e. g. myasthenia gravis) because of the risk of further respiratory depression, which could lead to respiratory failure.
Deverão ser tomadas precauções especiais durante a titulação da dose com Rapinyl em doentes com doença pulmonar obstrutiva crónica ou outras condições médicas que os predisponham para a depressão respiratória (e. g. myasthenia gravis) devido ao risco de mais depressão respiratória, que pode mesmo provocar insuficiência respiratória.
Rapinyl should only be administered with extreme caution in patients who may be particularly susceptible to the intracranial effects of hyperkapnia, such as those showing evidence of raised intracranial pressure, reduced consciousness, coma or brain tumours.
O Rapinyl apenas deve ser administrado com muito cuidado em doentes que se possam ser particularmente susceptíveis aos efeitos intracranianos de hipercapnia, tais como os que apresentam sinais de pressão intracraniana elevada, consciência reduzida, coma ou tumores cerebrais.
In patients with head injuries, the clinical course may be masked by the use of opioids.
Em doentes com lesões na cabeça, a evolução clínica pode ser mascarado pela utilização de opióides.
In such a case, opioids should be used only if absolutely necessary.
Nesse caso, deverão utilizar- se opióides apenas se estritamente necessário.
Intravenous fentanyl has been shown to cause bradycardia.
Foi comprovado que o fentanilo intravenoso causa bradicardia.
Rapinyl should be used with caution in patients with bradyarrhythmias.
O Rapinyl deve ser utilizado com precaução em doentes com bradiarritmias.
Data from intravenous studies with fentanyl suggest that elderly patients may have reduced clearance, a prolonged half-life and they may be more sensitive to the active substance than younger patients.
Os dados de estudos intravenosos com fentanilo sugerem que os doentes idosos podem apresentar depuração reduzida, uma semi- vida prolongada e podem ser mais sensíveis à substância activa que os doentes mais novos.
Elderly, cachectic, or debilitated patients should be observed carefully for signs of fentanyl toxicity and the dose reduced if necessary.
Os doentes idosos, caquéticos ou debilitados deverão ser cuidadosamente observados devido à possibilidade de manifestação de sintomas de toxicidade ao fentanilo e, se necessário, a dose deve ser reduzida.
Rapinyl should be administered with caution to patients with liver or kidney dysfunction, especially during the titration phase.
O Rapinyl deve ser administrado com cuidado em doentes com disfunção hepática ou renal, especialmente durante a fase de titulação.
The use of Rapinyl in patients with hepatic or renal impairment may increase the bioavailability of fentanyl and decrease its systemic clearance, which could lead to accumulation and increased and prolonged opioid effects.
A utilização de Rapinyl em doentes com disfunções hepáticas ou renais pode aumentar a biodisponibilidade do fentanilo e diminuir a sua depuração sistémica, o que pode provocar acumulação e efeitos opióides aumentados e prolongados.
Care should be taken in treating patients with hypovolaemia and hypotension.
Deve prestar- se especial atenção à administração em doentes com hipovolemia e hipotensão.
Rapinyl has not been studied in patients with mouth wounds or mucositis.
O Rapinyl não foi ainda estudado em doentes com feridas bucais ou mucosite.
There may be a risk of increased systemic drug exposure in such patients and therefore extra caution is recommended during dose titration.
Nestes doentes, poderá haver um risco de exposição sistémica aumentada ao medicamento e, por isso, recomenda- se especial atenção durante a titulação da dose.
There should be no noticeable effects on cessation of treatment with Rapinyl, but possible symptoms of withdrawal are anxiety, tremor, sweating, paleness, nausea and vomiting.
Não se prevêem efeitos relevantes na paragem do tratamento com Rapinyl, embora se possam verificar sintomas de privação, tais como ansiedade, tremor, sudação, palidez, náuseas e vómitos.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
22 4. 5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Fentanyl is metabolised by CYP3A4.
O fentanilo é metabolizado pelo CYP3A4.
Active substances that inhibit CYP3A4 activity such as macrolide antibiotics (e. g. erythromycin), azole antifungal agents (e. g. ketoconazole, itraconazole) or certain protease inhibitors (e. g. ritonavir) may increase the bioavailability of fentanyl by decreasing its systemic clearance, potentially enhancing or prolonging opioid effects.
Substâncias activas que inibem a actividade do CYP3A4 tais como os antibióticos macrólidos (e. g. eritromicina), os agentes antifúngicos azol (e. g. cetoconazol, itraconazol) ou alguns inibidores da protease (e. g. ritonavir) podem aumentar a biodisponibilidde do fentanilo ao diminuírem a sua depuração sistémica, potencialmente aumentando ou prolongando os efeitos dos opióides.
Grapefruit juice is also known to inhibit CYP3A4.
O sumo de toranja é um conhecido inibidor do CYP3A4.
Fentanyl should therefore be given to patients with caution if administered concomitantly with CYP3A4 inhibitors.
Por isso, deverá administrar- se o fentanilo com precaução nos doentes quando em simultâneo com os inibidores do CYP3A4.
Concomitant use of other CNS depressants, such as other morphine derivatives (analgesics and antitussives), general anaesthetics, skeletal muscle relaxants, sedative antidepressants, sedative H1 antihistamines, barbiturates, anxiolytics (ie benzodiazepines), hypnotics, antipsychotics, clonidine and related substances may produce increased CNS depressant effects.
A utilização concomitante de outros depressores do SNC, tais como outros derivados da morfina (analgésicos e antitússicos), anestésicos gerais, relaxantes dos músculos esqueléticos, antidepressivos sedativos, anti- histamínicos H1 sedativos, barbitúricos, ansiolíticos (i. e. benzodiazepinas), hipnóticos, antipsicóticos, clonidina e substâncias relacionadas, poderá produzir efeitos aumentados de depressão do SNC.
Respiratory depression, hypotension and profound sedation may occur.
Poderá ocorrer depressão respiratória, hipotensão e sedação profunda.
Alcohol potentiates the sedative effects of morphine-based analgesics, therefore concomitant administration of alcoholic beverages or medicinal products containing alcohol with Rapinyl is not recommended.
O álcool potencia os efeitos sedativos dos analgésicos à base de morfina, e por isso, não é recomendada a administração de bebidas alcoólicas ou medicamentos que contenham álcool concomitantemente com Rapinyl.
Rapinyl is not recommended for use in patients who have received monoamine oxidase (MAO) inhibitors within 14 days because severe and unpredictable potentiation by MAO inhibitors has been reported with opioid analgesics.
A utilização de Rapinyl não é recomendada em doentes a quem tenham sido administrados inibidores de monoamino- oxidase (IMAO) no período dos 14 dias anteriores, uma vez que foi reconhecida a potenciação grave e imprevisível dos analgésicos opióides pelos inibidores de MAO.
21 The concomitant use of partial opioid agonists/ antagonists (e. g. buprenorphine, nalbuphine, pentazocine) is not recommended.
A utilização concomitante de agonistas/ antagonistas opióides parciais (e. g. buprenorfina, nalbufina, pentazocina) não é recomendada.
They have high affinity to opioid receptors with relatively low intrinsic activity and therefore partially antagonise the analgesic effect of fentanyl and may induce withdrawal symptoms in opioid dependent patients.
Possuem elevada afinidade para os receptores opióides com uma actividade intrínseca relativamente baixa e, por esta razão, antagonizam parcialmente o efeito analgésico do fentanilo e podem induzir sintomas de privação em doentes dependentes de opióides.
The safety of fentanyl in pregnancy has not been established.
A segurança do fentanilo na gravidez não foi ainda estabelecida.
Fentanyl should only be used during pregnancy when clearly necessary.
O fentanilo deve apenas ser utilizado durante a gravidez quando estritamente necessário.
Long-term treatment during pregnancy may cause withdrawal symptoms in the new-born infant.
O tratamento a longo prazo durante a gravidez poderá causar sintomas de privação no recém- nascido.
Fentanyl should not be used during labour and delivery (including caesarean section) since fentanyl crosses the placenta and may cause respiratory depression in the foetus or in the new-born infant.
O fentanilo não deve ser utilizado durante o trabalho de parto ou parto (incluindo cesariana) uma vez que o fentanilo atravessa a placenta e pode causar depressão respiratória no feto ou no recém- nascido.
Fentanyl is excreted into breast milk and may cause sedation and respiratory depression in the breast- fed child.
O fentanilo é excretado para o leite materno e pode causar sedação e depressão respiratória na criança em amamentação.
Fentanyl should only be used by breast-feeding women if the benefits clearly outweigh the potential risks for both mother and child.
O fentanilo deve apenas ser utilizado pelas mulheres a amamentar se os benefícios ultrapassarem claramente os riscos potenciais para a mãe e para a criança.
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Não foram realizados estudos sobre os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
However, fentanyl may impair the mental or physical ability to perform potentially hazardous tasks such as driving or operating machinery.
No entanto, o fentanilo pode diminuir a capacidade mental ou física para a realização de tarefas potencialmente perigosas tais como a condução ou utilização de maquinaria.
Patients should be advised not to drive or operate machinery if they become dizzy or drowsy or experience blurred or double vision while taking Rapinyl.
Os doentes devem ser advertidos para o facto de não deverem conduzir ou utilizar maquinaria, caso sintam tonturas ou sonolência ou tenham visão turva ou dupla visão enquanto tomam Rapinyl.
4.8 Undesirable effects
23 4. 8 Efeitos indesejáveis
Undesirable effects typical of opioids are to be expected with Rapinyl; they tend to decrease in intensity with continued use.
É esperada a manifestação dos efeitos indesejáveis típicos dos opióides com Rapinyl; estes tendem a diminuir de intensidade com o uso continuado.
The most serious potential adverse reactions associated with opioid use are respiratory depression (which could lead to respiratory arrest), hypotension and shock.
As reacções adversas potenciais mais graves associadas à utilização de opióides são a depressão respiratória (que pode provocar paragem respiratória), hipotensão e choque.
Other very commonly reported adverse reactions include: nausea, vomiting, constipation, headache, somnolence/ fatigue and dizziness.
Outras reacções adversas muito comummente reportadas incluem: náuseas, vómitos, obstipação, dor de cabeça, sonolência/ fadiga e tonturas.
Adverse reactions from clinical studies with Rapinyl in patients and volunteers, with a suspected relationship to treatment, are listed below by system organ class and frequency (very common ≥ 1/ 10; common ≥ 1/ 100 to < 1/ 10).
As reacções adversas em ensaios clínicos com Rapinyl em doentes e voluntários, com uma suspeita relação com o tratamento, são listados abaixo, por sistema órgão- classe e frequência (muito frequentes ≥ 1/ 10; frequentes ≥ 1/ 100, < 1/ 10).
Dizziness, somnolence, headache Common:
Tonturas, sonolência, dor de cabeça Frequentes:
Vasovagal reaction, hypoaesthesia, paraesthesia, hyperacusis
Reacção vasovagal, hipoestesia, paraestesia, hiperacúsia
Eye disorders Common:
Afecções oculares Frequentes:
Vision abnormal
Visão anormal
Respiratory depression, rhinitis, pharyngitis
Depressão respiratória, rinite, faringite
Vomiting, abdominal pain, diarrhoea, constipation, stomach discomfort, dyspepsia, dry mouth 22 Skin and subcutaneous tissue disorders Common:
Vómitos, dor abdominal, diarreia, obstipação, desconforto no estômago, dispepsia, xerostomia
Rash, pruritus
Erupção cutânea, prurido
Orthostatic hypotension, flushing, hot flush
Hipotensão ortostática, vermelhidão, afrontamentos
Fatigue Common:
Fadiga Frequentes:
Asthenia, application site irritation
Astenia, irritação local
Depression, anorexia, concentration impaired, euphoria
Depressão, anorexia, falta de concentração, euforia
All the above adverse reactions were reported in opioid naïve volunteers administered with Rapinyl.
Todas as reacções adversas supramencionadas foram reportadas em voluntários que nunca tinham sido tratados com opióides, aos quais foi administrado Rapynil.
Patients (n=23) treated with Rapinyl only experienced dizziness, nausea and vomiting.
Os doentes (n=23) tratados com Rapinyl apenas sentiram tonturas, náuseas e vómitos.
The following adverse reactions associated with other medicinal products containing fentanyl have also been reported (very common ≥ 1/ 10; common ≥ 1/ 100 to < 1/ 10; uncommon ≥ 1/ 1000 to < 1/ 100; rare ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1000; very rare < 1/ 10,000; not known (cannot be estimated from available data)):
000, < 1/ 1. 000; muito raros < 1/ 10. 000; desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).
Bradycardia, tachycardia, hypertension Very rare:
Bradicardia, taquicardia, hipertensão Muito raros:
Arrhythmias
Arritmias
Myoclonus, insomnia, taste disorders Uncommon:
24 Pouco frequentes:
Abnormal gait/ coordination, vertigo, amnesia, speech disorders, tremor
Marcha/ coordenação anormal, vertigens, amnésia, distúrbios da fala, tremores
Respiratory thoracic and mediastinal disorders Uncommon:
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Pouco frequentes:
Hypoventilation, asthma, dyspnoea, Very rare:
Hipoventilação, asma, dispneia Muito raros:
Apnoea, haemoptysis
Apnea, hemoptise
Gastro-intestinal occlusion, dysphagia, mouth ulcers/ stomatitis, tongue disorder Uncommon:
Oclusão gastrointestinal, disfagia, úlceras bucais/ estomatite, distúrbio da língua Pouco frequentes:
Enlarged abdomen, flatulence, thirst Rare:
Abdómen aumentado, flatulência, sede Raros:
Hiccups
Soluços
Urinary retention, change in urinary frequency Very rare: bladder spasm, oliguria
Espasmo vesical, oligúria
Accidental injuries
Lesões acidentais
Malaise
Mal- estar
Hallucinations, confusion, anxiety, nervousness, abnormal thinking, abnormal dreams Uncommon:
Alucinações, confusão, ansiedade, nervosismo, pensamento anormal, sonhos anormais Pouco frequentes:
Agitation, depersonalisation, emotional lability 23 4.9 Overdose
Agitação, despersonalização, instabilidade emocional
The symptoms of fentanyl overdose are an extension of its pharmacological actions, the most serious effect being respiratory depression, which may lead to respiratory arrest.
Os sintomas de sobredosagem provocados pelo fentanilo são um prolongamento das suas acções farmacológicas, sendo o efeito mais grave a depressão respiratória, a qual pode provocar paragem respiratória.
Management of opioid overdose in the immediate term includes removal of any remaining Rapinyl sublingual tablets from the mouth, physical and verbal stimulation of the patient and an assessment of the level of consciousness.
No imediato a gestão de sobredosagem provocada por opióides inclui a remoção de restos de comprimidos sublinguais de Rapinyl da boca, a estimulação física e verbal do doente e uma avaliação do seu nível de consciência.
A patent airway should be established and maintained.
Deve ser estabelecida e mantida uma via de ventilação desobstruída.
If necessary an oropharyngeal airway or endotracheal tube should be inserted, oxygen administered and mechanical ventilation initiated, as appropriate.
Se necessário, deve ser inserida uma cânula orofaríngea ou uma sonda endotraqueal, deve ser administrado oxigénio e deve ser iniciada a ventilação mecânica, conforme se julgue adequado.