qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
9 GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARIES OF PRODUCT CHARACTERISTICS AND PACKAGE LEAFLETS
FUNDAMENTOS DA ALTERAÇÃO DOS RESUMOS DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO E DOS FOLHETOS INFORMATIVOS
- The Committee considered the referral made under article 31 of Directive 2001/ 83/ EC, as
- o Comité analisou a questão submetida à sua apreciação ao abrigo do artigo 31º da Directiva
amended, for medicinal products containing topical pimecrolimus.
2001/ 83/ CE, com a última redacção que lhe foi dada, relativa a medicamentos contendo pimecrolimus tópico;
- The Committee considered that pimecrolimus cream is effective in the treatment of mild or
- o Comité considerou que o creme com pimecrolimus é eficaz no tratamento da dermatite
moderate atopic dermatitis; however the CHMP considered that the therapeutic indications should be restricted for patients where treatment with topical corticosteroids is either inadvisable or not possible.
atópica ligeira ou moderada; contudo o CHMP considerou que as indicações terapêuticas devem restringir- se aos doentes em que o tratamento com corticosteróides tópicos não é recomendável ou é impossível;
- The Committee acknowledged that cases of malignancy (including skin cancer and
- o Comité teve conhecimento de relatos de casos de malignidade (incluindo cancro cutâneo e
lymphoma) have been reported in patients treated with pimecrolimus cream.
linfoma) em doentes tratados com creme com pimecrolimus.
In view of the available data (including pre-clinical, clinical and epidemiological) the CHMP concluded that a potential association with the use of pimecrolimus cannot be ruled out and therefore further data are needed to ensure an acceptable long term safety profile.
Tendo em conta os dados disponíveis (incluindo dados pré- clínicos, clínicos e epidemiológicos), o CHMP concluiu que a potencial associação com a utilização do pimecrolimus não pode ser excluída, pelo que são necessários dados adicionais para garantir um perfil de segurança aceitável a longo prazo;
- The Committee, as a consequence, considered the benefit/ risk balance of medicinal products
- por conseguinte, o Comité considerou que o perfil de benefício/ risco dos medicamentos com
containing pimecrolimus cream to be favourable in the “ treatment of patients aged 2 years and over with mild or moderate atopic dermatitis where treatment with topical corticosteroids is either inadvisable or not possible.
pimecrolimus é favorável no “ tratamento de doentes com idade igual ou superior a 2 anos com dermatite atópica ligeira ou moderada, quando o tratamento com corticosteróides tópicos não é recomendável ou é impossível.
This may include intolerance to topical corticosteroids, lack of effect of topical corticosteroids and use on the face and neck where prolonged intermittent treatment with topical corticosteroids may be inappropriate”.
Estes casos podem incluir intolerância a corticosteróides tópicos, ausência de efeito dos corticosteróides tópicos e utilização no rosto e no pescoço, zonas em que o tratamento intermitente prolongado com corticosteróides tópicos pode ser desaconselhado ”.
Furthermore the CHMP concluded that the following information should be included in the Summaries of Product Characteristics and relevant sections of the Package Leaflets:
Adicionalmente, o CHMP concluiu que as seguintes informações deverão ser incluídas nos Resumos das Características do Medicamento e nas secções pertinentes dos Folhetos Informativos:
The treatment with pimecrolimus cream should only be initiated by physicians with experience in the diagnosis and treatment of atopic dermatitis.
O tratamento com pimecrolimus só deve ser recomendado por médicos com experiência no diagnóstico e tratamento de dermatite atópica.
A statement to highlight that pimecrolimus should not be applied to lesions, which are considered to be potentially malignant or pre-malignant.
Declaração que chame a atenção para o facto de o pimecrolimus não dever ser aplicado em lesões consideradas potencialmente malignas ou pré- malignas.
Pimecrolimus cream should not be used in immunocompromised adults or children.
O creme com pimecrolimus não deve ser utilizado em adultos ou crianças imunocomprometidos.
A statement that pimecrolimus cream should not be used in children under 2 years.
Declaração no sentido de que o creme com pimecrolimus não deve ser utilizado em crianças com menos de 2 anos de idade.
A statement reflecting the cases of malignancies reported in the post-marketing
Declaração com indicação dos casos de malignidades relatados na fase de farmacovigilância,
10 ANNEX III
10 o CHMP recomendou a manutenção das Autorizações de Introdução no Mercado para os medicamentos indicados no Anexo I.
Therefore, Annex III may not necessarily represent the current text.
As versões alteradas das secções pertinentes dos Resumos das Características do Medicamento e dos Folhetos Informativos constam do Anexo III.
< < Invented Name > >
{Nome (de fantasia)}
1 g of cream contains 10 mg of pimecrolimus.
1 g de creme contém 10 mg de pimecrolimus.
Whitish and homogeneous.
Esbranquiçado e homogéneo.
Treatment of patients aged 2 years and over with mild or moderate atopic dermatitis where treatment with topical corticosteroids is either inadvisable or not possible.
Tratamento de doentes com idade igual ou superior a 2 anos com dermatite atópica ligeira ou moderada em que o tratamento com corticosteróides tópicos não é aconselhável ou não é possível.
This may include: • Intolerance to topical corticosteroids • Lack of effect of topical corticosteroids • Use on the face and neck where prolonged intermittent treatment with topical corticosteroids may be inappropriate
Tal poderá incluir: • Intolerância aos corticosteróides tópicos • Ineficácia dos corticosteróides tópicos • Utilização no rosto e no pescoço, zonas em que o tratamento prolongado intermitente com corticosteróides tópicos poderá ser inadequado
< Invented Name > should be initiated by physicians with experience in the diagnosis and treatment of atopic dermatitis.
{Nome (de fantasia)} deve ser iniciado por médicos com experiência no diagnóstico e no tratamento da dermatite atópica.
< Invented Name > can be used in the short term for the treatment of the signs and symptoms of atopic eczema and intermittently in the long term for the prevention of progression to flares. < Invented Name > treatment should begin at the first appearance of signs and symptoms of atopic dermatitis. < Invented Name > should only be applied to areas affected with atopic dermatitis. < Invented Name > should be used for as short period as possible during flares of disease.
{Nome (de fantasia)} pode ser utilizado a curto termo para tratamento dos sinais e sintomas do eczema atópico e intermitentemente a longo termo para prevenção da progressão para erupções.
The patient or caregiver should stop using < Invented Name > when signs and symptoms resolve.
O tratamento com {Nome (de fantasia)} deve ser iniciado assim que surjam os primeiros sinais e sintomas de dermatite atópica.
Treatment should be intermittent, short-term and not continuous. < Invented Name > should be applied thinly to the affected areas twice daily.
{Nome (de fantasia)} deve ser aplicado numa camada fina nas áreas afectadas duas vezes por dia.
Data from clinical studies support intermittent treatment with < Invented Name > for up to 12 months.
Dados de estudos clínicos suportam o tratamento intermitente com {Nome (de fantasia)} durante até 12 meses.
If no improvement occurs after 6 weeks, or in case of disease exacerbation, < Invented Name > should be stopped.
Se não ocorrer uma melhoria após 6 semanas, ou em caso de exacerbação da doença, o tratamento com {Nome (de fantasia)} deve ser interrompido.
The diagnosis of atopic dermatitis should be re-evaluated and further therapeutic options considered.
Deve ser reavaliado o diagnóstico de dermatite atópica e devem ser consideradas outras opções terapêuticas.
Adults Apply a thin layer of < Invented Name > to the affected skin twice daily and rub in gently and completely.
13 Adultos Aplicar uma camada fina de {Nome (de fantasia)} na pele afectada, duas vezes por dia, e esfregar suavemente até penetração completa.
Each affected region of the skin should be treated with < Invented Name > until clearance occurs and then treatment should be discontinued.
Cada região de pele afectada deve ser tratada com {Nome (de fantasia)} até ao desaparecimento da lesão e, nessa altura, o tratamento deve ser interrompido.
12 < Invented Name > may be used on all skin areas, including the head and face, neck and intertriginous areas, except on mucous membranes. < Invented Name > should not be applied under occlusion (see Section 4.4 “Special warnings and precautions for use”).
{Nome (de fantasia)} não deve ser aplicado sob oclusão (ver Secção 4. 4 Advertências e precauções especiais de utilização).
In the long-term management of atopic dermatitis (eczema), < Invented Name > treatment should begin at first appearance of signs and symptoms of atopic dermatitis to prevent flares of the disease. < Invented Name > should be used twice daily.
No controlo a longo termo da dermatite atópica (eczema), o tratamento com {Nome (de fantasia)} deve ser iniciado assim que surjam os primeiros sinais e sintomas de dermatite atópica, para prevenir as erupções cutâneas causadas pela doença.
Emollients can be applied immediately after using < Invented Name >.
{Nome (de fantasia)} deve ser usado duas vezes por dia.
Paediatric patients
Os emolientes podem ser aplicados imediatamente após a utilização de {Nome (de fantasia)}.
The use of < Invented Name > in patients under 2 years of age is not recommended until further data become available.
Doentes pediátricos A utilização de {Nome (de fantasia)} em doentes com idade inferior a 2 anos não é recomendada até estarem disponíveis dados adicionais.
For children (2-11 years) and adolescents (12-17 years) the posology and method of administration are the same as for adults.
Para crianças (2- 11 anos) e adolescentes (12- 17 anos) a posologia e modo de administração são idênticos aos dos adultos.
Atopic dermatitis (eczema) is rarely observed in patients aged 65 and over.
Doentes idosos A dermatite atópica (eczema) é observada raramente em doentes com idade superior a 65 anos.
Clinical studies with < Invented Name > did not include a sufficient number of patients in this age range to determine whether they respond differently from younger patients.
Os estudos clínicos com {Nome (de fantasia)} não incluíram um número suficiente de doentes neste nível etário para determinar se eles respondem de forma diferente comparativamente a doentes mais novos.
Hypersensitivity to pimecrolimus, other macrolactams or to any of the excipients.
Hipersensibilidade ao pimecrolimus, outras macrolactamas ou a qualquer dos excipientes.
For excipients, see 6.1.
Para excipientes, ver 6. 1.
< Invented Name > cream should not be used in patients with congenital or acquired immunodeficiencies or in patients on therapy that causes immunosuppression.
{Nome (de fantasia)} não deve ser usado em doentes com imunodeficiências congénitas ou adquiridas ou em doentes submetidos a terapia que provoque imunossupressão.
Long-term effect on the local skin immune response and on the incidence of skin malignancies is unknown. < Invented Name > should not be applied to potentially malignant or pre-malignant skin lesions.
{Nome (de fantasia)} não deve ser aplicado em erupções cutâneas malignas ou pré - malignas.
< Invented Name > should not be applied to areas affected by acute cutaneous viral infections (herpes simplex, chicken pox).
{Nome (de fantasia)} não deve ser aplicado em áreas afectadas por infecções virais agudas cutâneas (herpes simples, varicela).
< Invented Name > has not been evaluated for its efficacy and safety in the treatment of clinically infected atopic dermatitis.
A eficácia e segurança de {Nome (de fantasia)} não foram avaliadas no tratamento de dermatite atópica infectada clinicamente.
Before commencing treatment with < Invented Name >, clinical infections at treatment sites should be cleared.
Antes de se iniciar o tratamento com {Nome (de fantasia)}, as infecções clínicas nos locais de tratamento devem ser excluídas.
While patients with atopic dermatitis are predisposed to superficial skin infections including eczema herpeticum (Kaposi's varicelliform eruption), treatment with < Invented Name > may be associated with an increased risk of skin herpes simplex virus infection, or eczema herpeticum (manifesting as rapid spread of vesicular and erosive lesions).
Uma vez que os doentes com dermatite atópica apresentam uma predisposição a infecções cutâneas superficiais incluindo eczema herpético (erupção variceliforme de Kaposi), o tratamento com {Nome (de fantasia)} pode estar associado a um risco aumentado de infecções cutâneas pelo vírus herpes simples, ou eczema herpético (manifestando- se através de uma disseminação rápida de lesões vesiculares e erosivas).
In the presence of herpes simplex skin infection, < Invented Name > treatment at the site of infection should be discontinued until the viral infection has cleared.
Na presença de infecção cutânea por herpes simples, o tratamento com {Nome (de fantasia)} no local da infecção deve ser interrompido até a infecção viral ter desaparecido.
Patients with severe atopic dermatitis may have an increased risk of skin bacterial infections (impetigo) during treatment with < Invented Name >.
14 Os doentes com dermatite atópica grave podem apresentar um risco aumentado de infecções cutâneas bacterianas (impetigo) durante o tratamento com {Nome (de fantasia)}.
Use of < Invented Name > may cause mild and transient reactions at the site of application, such as a feeling of warmth and/or burning sensation.
A utilização de {Nome (de fantasia)} pode causar reacções ligeiras e transitórias no local de aplicação, tais como uma sensação de calor e/ ou de ardor.
If the application site reaction is severe, the risk-benefit of treatment should be re-evaluated.
Se a reacção no local de aplicação for grave, a relação risco- benefício do tratamento deve ser re- avaliada.
13 Care should be taken to avoid contact with eyes and mucous membranes.
Deve ser evitado o contacto com os olhos e com as membranas mucosas.
If accidentally applied to these areas, the cream should be thoroughly wiped off and/or rinsed off with water.
Em caso de aplicação acidental nestas áreas, o creme deve ser cuidadosamente retirado e/ ou a zona abrangida lavada com água.
Physicians should advise patients on appropriate sun protection measures, such as minimisation of the time in the sun, use of sunscreen product and covering the skin with appropriate clothing (see Section 4.5 “Interaction with other medicinal products and other forms of interaction”).
Os médicos devem aconselhar os doentes sobre as medidas apropriadas de protecção solar, tais como a minimização do tempo de exposição solar, a utilização de protectores solares e cobertura da pele com vestuário apropriado (ver Secção 4. 5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).
< Invented Name > contains cetyl alcohol and stearyl alcohol which may cause local skin reactions. < Invented Name > also contains propylene glycol, which may cause skin irritation.
{Nome (de fantasia)} também contém propilenoglicol, que pode causar irritação cutânea.
< Invented Name > contains the active substance pimecrolimus, a calcineurin inhibitor.
{Nome (de fantasia)} contém a substância activa pimecrolimus, um inibidor da calcineurina.
In transplant patients, prolonged systemic exposure to intense immunosuppression following systemic administration of calcineurin inhibitors has been associated with an increased risk of developing lymphomas and skin malignancies.
Em doentes transplantados, a exposição sistémica prolongada a imunossupressão intensa após administração sistémica de inibidores da calcineurina esteve associada a um aumento do risco de desenvolvimento de linfomas e doenças malignas cutâneas.
Cases of malignancies, including cutaneous and other types of lymphoma, and skin cancers have been reported in patients using pimecrolimus cream (see section 4.8).
Foram relatados casos de doenças malignas, incluindo linfoma cutâneo e outros tipos de linfoma, e cancros da pele em doentes a utilizar pimecrolimus creme (ver secção 4. 8).
However, patients with atopic dermatitis treated with < Invented Name > have not been found to have significant systemic pimecrolimus levels.
No entanto, os doentes com dermatite atópica tratados com {Nome (de fantasia)} não apresentaram níveis sistémicos significativos de pimecrolimus.
Populations with potentially higher risk of systemic exposure.
Populações com risco de exposição sistémica potencialmente superior
< Invented Name > has not been studied in patients with Netherton’s syndrome.
A utilização de {Nome (de fantasia)} não foi estudada em doentes com síndrome de Netherton.
Due to the potential for increased systemic absorption of pimecrolimus, < Invented Name > is not recommended in patients with Netherton's syndrome.
Devido ao potencial para uma absorção sistémica aumentada de pimecrolimus, não se recomenda a utilização de {Nome (de fantasia)} em doentes com síndrome de Netherton.
As the safety of < Invented Name > has not been established in erythrodermic patients, the use of the product in this patient population cannot be recommended.
Uma vez que a segurança de {Nome (de fantasia)} não foi estabelecida em doentes com eritrodermia, a utilização do medicamento nesta população de doentes não pode ser recomendada.
The use of < Invented Name > under occlusion has not been studied in patients.
A utilização de {Nome (de fantasia)} sob oclusão não foi estudada em doentes.
Occlusive dressings are not recommended.
Não são recomendados pensos oclusivos.
In patients with severely inflamed and/or damaged skin, the systemic concentrations may be higher.
4. 5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Potential interactions between < Invented Name > and other medicinal products have not been systematically evaluated.
As interacções potenciais entre {Nome (de fantasia)} e outros medicamentos não foram avaliadas sistematicamente.
Pimecrolimus is exclusively metabolised by CYP 450 3A4.
O pimecrolimus é metabolizado exclusivamente pelo CYP 450 3A4.
Based on its minimal extent of absorption, interactions of < Invented Name > with systemically administered medicinal products are unlikely to occur (see Section 5.2 “Pharmacokinetic properties”).
Com base na sua extensão de absorção mínima, é improvável que ocorram interacções entre {Nome (de fantasia)} e medicamentos administrados por via sistémica (ver Secção 5. 2 Propriedades farmacocinéticas).
The present data indicate that < Invented Name > can be used simultaneously with antibiotics, antihistamines and corticosteroids (oral/nasal/inhaled).
Os dados actuais indicam que {Nome (de fantasia)} pode ser usado simultaneamente com antibióticos, antihistamínicos e corticosteróides (orais/ nasais/ de inalação).
Based on the minimal extent of absorption, a potential systemic interaction with vaccination is unlikely to occur.
Com base na extensão de absorção mínima, é improvável que ocorra uma potencial interacção sistémica com a vacinação.
However, this interaction has not been studied.
No entanto, esta interacção não foi estudada.
Therefore, in patients with extensive disease, it is recommended to administer vaccinations during treatment-free intervals.
15 doença extensa, é recomendado que as vacinas sejam administradas durante os intervalos sem tratamento.
There is no experience with concomitant use of immunosuppressive therapies given for atopic eczema such as UVB, UVA, PUVA, azathioprine and cyclosporin A.
Não existe experiência sobre a utilização concomitante de terapêuticas imunossupressoras usadas para o tratamento do eczema atópico tais como radiação UVB, UVA, PUVA, azatioprina e ciclosporina A.
< Invented Name > has no photocarcinogenic potential in animals (see section 5.3. “Preclinical Safety Data”).
{Nome (de fantasia)} não tem potencial fotocarcinogénico em animais (ver Secção 5. 3 Dados de segurança pré- clínica).
However, since the relevance to man is unknown excessive exposure of the skin to ultraviolet light including light from a solarium, or therapy with PUVA, UVA or UVB should be avoided during treatment with < Invented Name >.
No entanto, uma vez que não se conhece a relevância para o ser humano, durante o tratamento com {Nome (de fantasia)} deve ser evitada a exposição excessiva da pele à luz ultravioleta incluindo luz de solários, ou terapêutica com PUVA, UVA ou UVB.
Pregnancy There are no adequate data from the use of < Invented Name > in pregnant women.
Gravidez Não existem dados adequados sobre a utilização de {Nome (de fantasia)} em mulheres grávidas.
Animal studies using dermal application do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to embryonal/fetal development.
Estudos em animais usando aplicação dérmica não indicam efeitos nocivos directos ou indirectos em relação ao desenvolvimento embrionário/ fetal.
Studies in animals after oral application have shown reproductive toxicity (see Section 5.3 “Preclinical safety data”).
Estudos em animais após aplicação oral mostraram toxicidade reprodutiva (ver Secção 5. 3 Dados de segurança pré- clínica).
Based on the minimal extent of pimecrolimus absorption after topical application of < Invented Name > (see Section 5.2 “Pharmacokinetic properties”), the potential risk for humans is considered limited.
Com base na extensão de absorção mínima do pimecrolimus após aplicação tópica de {Nome (de fantasia)} (ver Secção 5. 2 Propriedades farmacocinéticas), o risco potencial para o ser humano é considerado limitado.
However, < Invented Name > should not be used during pregnancy.
No entanto, {Nome (de fantasia)} não deve ser usado durante a gravidez.
Lactation Animal studies on milk excretion after topical application were not conducted and the use of < Invented Name > in breastfeeding women has not been studied.
Aleitamento Não foram realizados estudos em animais para avaliar a excreção no leite após aplicação tópica e a utilização de {Nome (de fantasia)} em mulheres a amamentar não foi estudada.
It is not known whether pimecrolimus is excreted in the milk after topical application.
Não se sabe se o pimecrolimus é excretado no leite após aplicação tópica.
However, based on the minimal extent of pimecrolimus absorption after topical application of < Invented Name >, (see Section 5.2 “Pharmacokinetic properties”), the potential risk for humans is considered limited.
No entanto, com base na extensão de absorção mínima do pimecrolimus após aplicação tópica de {Nome (de fantasia)}, (ver secção 5. 2 Propriedades farmacocinéticas), considera- se que o risco potencial para o ser humano é limitado.
Caution should be exercised when < Invented Name > is administered to breastfeeding women.
Recomenda- se precaução quando {Nome (de fantasia)} for utilizado em mulheres a amamentar.
Breastfeeding mothers may use < Invented Name > but should not apply < Invented Name > to the breast in order to avoid unintentional oral uptake by the newborn.
As mulheres a amamentar podem utilizar {Nome (de fantasia)} mas não devem aplicar o creme na mama de modo a evitar uma ingestão oral não intencional pelo recém- nascido.
< Invented Name > has no known effect on the ability to drive and use machines.
{Nome (de fantasia)} não tem qualquer efeito conhecido na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
The most common adverse events were application site reactions which were reported by approximately 19% of the patients treated with < Invented Name > and 16% of patients in the control groups.
Os efeitos adversos mais frequentes foram reacções no local de aplicação as quais foram reportadas por aproximadamente 19% dos doentes tratados com {Nome (de fantasia)} e 16% dos doentes nos grupos controlo.
These reactions generally occurred early in treatment, were mild/moderate and were of short duration.
Estas reacções ocorreram geralmente no início do tratamento, foram ligeiras/ moderadas e de curta duração.
Frequency estimates: very common (≥1/10); common (≥1/100, < 1/10); uncommon (≥1/1,000, < 1/100); rare (≥1/10,000, < 1/1,000); very rare (< 1/10,000, including isolated reports).
Estimativas de frequência: muito frequentes (≥ 1/ 10); frequentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10); pouco frequentes (≥ 1/ 1. 000, < 1/ 100); raros (≥ 1/ 10. 000, < 1/ 1. 000); muito raros (< 1/ 10. 000, incluindo relatos isolados).
- very common: application site burning.
- muito frequentes: ardor no local de aplicação.
- common: application site reactions (irritation, pruritus and erythema), skin infections
- frequentes: reacções no local de aplicação (irritação, prurido e eritema), infecções cutâneas
(folliculitis).
(foliculite).
- uncommon: furuncle, impetigo, herpes simplex, herpes zoster, herpes simplex dermatitis
- pouco frequentes: furúnculos, impetigo, herpes simples, herpes zoster, dermatite por herpes
(eczema herpeticum), molluscum contagiosum, skin papilloma, application site disorders such as rash, pain, paraesthesia, desquamation, dryness, oedema, and condition aggravated.
simples (eczema herpético), molluscum contagiosum, papiloma cutâneo, perturbações no local de aplicação tais como exantema, dor, parestesia, descamação, secura, edema e condição agravada.
- rare: alcohol intolerance (in most cases, flushing, rash, burning, itching or swelling occurred
- Raros: intolerância ao álcool (na maioria dos casos, rubor, erupções cutâneas, ardor, prurido ou
shortly after the intake of alcohol), allergic skin reactions (e.g.dermatitis, urticaria).
edema ocorreram pouco após a ingestão de álcool), reacções alérgicas cutâneas (por ex.: dermatite, urticária).
Post marketing:
Pós- comercialização:
Cases of malignancy, including cutaneous and other types of lymphoma, and skin cancers, have been reported in patients using pimecrolimus cream (See Section 4.4).
Foram relatados casos de doenças malignas, incluindo linfoma cutâneo e outros tipos de linfoma, e cancros da pele em doentes a utilizar pimecrolimus creme (ver secção 4. 4).
15 4.9 Overdose
4. 9 Sobredosagem
There has been no experience of overdose with < Invented Name >.
Não houve qualquer experiência de sobredosagem com {Nome (de fantasia)}.
No incidents of accidental ingestion have been reported.
Não foram relatados incidentes de ingestão acidental.
Other dermatologicals, ATC code:
Outros medicamentos dermatológicos, código ATC:
Non-clinical pharmacology Pimecrolimus is a lipophilic anti-inflammatory ascomycin macrolactam derivative and a cell selective inhibitor of the production and release of pro-inflammatory cytokines.
Farmacologia não clínica O pimecrolimus é um anti- inflamatório lipofílico derivado macrolactâmico da ascomicina e um inibidor celular selectivo da produção e libertação de citocinas pró- inflamatórias.
Pimecrolimus binds with high affinity to macrophilin-12 and inhibits the calcium-dependent phosphatase calcineurin.
O pimecrolimus liga- se com afinidade elevada à macrofilina- 12 e inibe a fosfatase da calcineurina dependente de cálcio.
As a consequence, it blocks the synthesis of inflammatory cytokines in T cells.
Como consequência, bloqueia a síntese de citocinas inflamatórias nas células T.
Pimecrolimus exhibits high anti-inflammatory activity in animal models of skin inflammation after topical and systemic application.
O pimecrolimus mostra uma elevada actividade anti- inflamatória em modelos animais de inflamação cutânea após aplicação tópica e sistémica.
In the pig model of allergic contact dermatitis, topical pimecrolimus is as effective as potent corticosteroids.
No modelo de dermatite alérgica de contacto no porco, o pimecrolimus tópico é tão eficaz como os corticosteróides potentes.
Unlike corticosteroids, pimecrolimus does not cause skin atrophy in pigs and does not affect Langerhans´cells in murine skin.
Ao contrário dos corticosteróides, o pimecrolimus não causa atrofia cutânea em porcos e não afecta as células de Langerhan na pele de murino.
Pimecrolimus neither impairs the primary immune response nor affects lymph nodes in murine allergic contact dermatitis.
O pimecrolimus não diminui a resposta imunitária primária nem afecta os nódulos linfáticos na dermatite alérgica de contacto em murino.
Topical pimecrolimus penetrates similarly into, but permeates much less through human skin than corticosteroids, indicating a very low potential of pimecrolimus for systemic absorption.
O pimecrolimus tópico tem uma penetração similar, mas uma permeação muito menor através da pele humana do que os corticosteróides, indicando um potencial muito baixo para absorção sistémica.
In conclusion, pimecrolimus has a skin-selective pharmacological profile different from corticosteroids.
Em conclusão, o pimecrolimus tem um perfil farmacológico selectivo para a pele diferente daquele dos corticosteróides.
Clinical data The efficacy and safety profile of < Invented Name > has been evaluated in more than 2,000 patients including infants (≥3 months), children, adolescents, and adults enrolled in phase II and III studies.
Dados clínicos O perfil de eficácia e segurança de {Nome (de fantasia)} foi avaliado em mais de 2000 doentes incluindo bebés (≥3 meses), crianças, adolescentes e adultos que participaram em estudos de fase II e III.
Over 1,500 of these patients were treated with < Invented Name > and over 500 were treated with control treatment i.e. either < Invented Name > vehicle and/or topical corticosteroids.
Mais de 1500 destes doentes foram tratados com {Nome (de fantasia)} e mais de 500 foram tratados com tratamento controlo, i. e., com veículo de {Nome (de fantasia)} e/ ou corticosteróides tópicos.
Two 6-week, vehicle-controlled trials were conducted including a total of 403 paediatric patients aged 2 to 17 years.
17 Tratamento a curto termo (agudo) Crianças e adolescentes: foram conduzidos dois ensaios de 6 semanas, controlados por veículo incluindo um total de 403 doentes pediátricos com idades de 2 a 7 anos.
Patients were treated twice daily with < Invented Name >.
Os doentes foram tratados duas vezes por dia com {Nome (de fantasia)}.
The data of both studies were pooled.
Os dados de ambos os estudos foram agrupados.
A similar 6-week study was conducted in 186 patients aged 3-23 months.
Bebés: foi conduzido um estudo semelhante de 6 semanas em 186 doentes com idades de 3- 23 meses.
In these three 6-week studies, the efficacy results at endpoint were as follows:
Nestes três estudos de 6 semanas, os resultados de eficácia para os objectivos foram os seguintes:
Infants
Bebés
< Invente
{Nome (de Veículo Valor de p {Nome (de
Vehicle p-value < Invente Vehicle
Veículo Valor de p
Criteria
Critério
d Name > (N=136) 1% (N=267)
fantasia)} (N = fantasia)} 1% 136) 1% (N = 267) (N = 123)
(N=63)
(N = 63)
Clear or almost clear 1 Improvement 2
Livre ou quase livre1 Melhoria2
34.8% 18.4% 59.9% 33%
34, 8% 18, 4% < 0, 001 54, 5%
< 0.001 not done
23, 8% < 0, 001
23.8% 40%
59, 9% 33% Não 68% realizado
< 0.001 Not done
40% Não realizado
EASI°:
Prurido:
Absent or mild Overall (mean% change)3
Ausente ou ligeiro Global (alt.% média) 3
EASI°:
EASI0
Head/Neck (mean% change)3
Cabeça/ Pescoço (alt.% média) 3
* Investigators Global Assessment ° Eczema Area Severity Index (EASI): mean% change in clinical signs (erythema, infiltration, excoriation, lichenification) and body surface area involved 1: p-value based on CMH test stratified by centre 2 Improvement=lower IGA than at baseline 3: p-value based on ANCOVA model of EASI at Day 43 endpoint, with centre and treatment as factors and baseline (Day 1) EASI a covariate;
Melhoria = IGA mais baixo do que na origem 3: valor de p baseado no modelo ANCOVA de EASI no objectivo do Dia 43, com o centro e tratamento como factores e o EASI na origem (Dia 1) como co- variável
A significant improvement in pruritus was observed within the first week of treatment in 44% of children and adolescents and in 70% of infants.
Foi observada uma melhoria significativa no prurido na primeira semana de tratamento em 44% das crianças e adolescentes e em 70% dos bebés.
Adults: < Invented Name > was less effective than 0.1% betamethasone-17-valerate in the short-term treatment (3 weeks) of adults with moderate to severe atopic dermatitis.
{Nome (de fantasia)} foi menos eficaz do que betametasona- 17- valerato a 0, 1% no tratamento a curto termo (3 semanas) de adultos com dermatite atópica moderada a grave.
Long-term treatment Two double-blind studies of long-term management of atopic dermatitis were undertaken in 713 children and adolescents (2-17 years) and 251 infants (3-23 months). < Invented Name > was evaluated as foundation therapy.
{Nome (de fantasia)} foi avaliado como terapêutica base.
< Invented Name > was used at first signs of itching and redness to prevent progression to flares of atopic dermatitis.
{Nome (de fantasia)} foi usado aos primeiros sinais de ardor e rubor para prevenir a progressão para erupções de dermatite atópica.
Only in case of a flare of severe disease not controlled by < Invented Name >, treatment with medium potency topical corticosteroids was initiated.
Apenas em caso de erupção de doença grave não controlada pelo {Nome (de fantasia)}, foi iniciado o tratamento com corticosteróides tópicos de média potência.
When corticosteroid therapy was initiated for the treatment of flares, < Invented Name > therapy was discontinued.
Quando a terapêutica com corticosteróides foi iniciada para o tratamento das erupções, a terapêutica com {Nome (de fantasia)} foi interrompida.
The control group received < Invented Name > vehicle in order to maintain blinding.
O grupo controlo recebeu veículo de {Nome (de fantasia)} de modo a manter a ocultação dos estudos.
Both studies showed a significant reduction in the incidence of flares (p < 0.001) in favour of < Invented Name > treatment; < Invented Name > treatment showed better efficacy in all secondary assessments (Eczema Area Severity Index, Investigators Global Assessment, subject assessment); pruritus was controlled within a week with < Invented Name >.
Ambos os estudos mostraram uma redução significativa na incidência das erupções (p < 0, 001) no tratamento com {Nome (de fantasia)}; o tratamento com {Nome (de fantasia)} mostrou melhor eficácia em todas as avaliações secundárias (Índice de Gravidade da Área do Eczema, Avaliação Global de Investigadores, avaliação do indivíduo); o prurido foi controlado numa semana com {Nome (de fantasia)}.
More patients treated with < Invented Name > completed 6 months [children (61% < Invented Name > vs 34% control), infants (70% < Invented Name > vs 33% control)] and 12 months with no flare [children (51% < Invented Name > vs 28% control), infants (57% < Invented Name > vs 28% control)].
Mais doentes tratados com {Nome (de fantasia)} completaram os 6 meses (crianças [61% com {Nome (de fantasia)} vs 34% com controlo]; bebés [70% com {Nome (de fantasia)} vs
< Invented Name > had a sparing effect on the use of topical corticosteroids: more patients treated with < Invented Name > did not use corticosteroids in 12 months [children (57% < Invented Name > vs 32% control), infants (64% < Invented Name > vs 35% control)].
64% com {Nome (de fantasia)} vs 35% com controlo).
The efficacy of < Invented Name > was maintained over time.
A eficácia de {Nome (de fantasia)} foi mantida ao longo do tempo.
A 6-month randomized, double-blind, parallel group, vehicle-controlled study of similar design was performed in 192 adults with moderate to severe atopic dermatitis.
Foi realizado um estudo de 6 meses randomizado, em dupla ocultação, de grupos paralelos, controlado por veículo de características semelhantes em 192 adultos com dermatite atópica moderada a grave.
Topical corticosteroid medication was used on 14.2 ± 24.2% of the days of the 24-week treatment period in < Invented Name > group and on 37.2 ± 34.6% of the days in the control group (p < 0.001).
Foi usada medicação tópica com corticosteróides em 14, 2 ± 24, 2% dos dias do período de tratamento de 24 semanas no grupo com {Nome (de fantasia)} e em 37, 2 ± 34, 6% dos dias no grupo controlo (p < 0, 001).
A total of 50.0% of the patients treated
Um total de 50, 0% dos doentes tratados com {Nome (de fantasia)} não experimentou qualquer erupção comparado com 24, 0% dos doentes randomizados para o grupo controlo.
17 with < Invented Name > did not experience any flare compared with 24.0% of the patients randomized to the control group.
Foi conduzido um estudo de um ano em dupla ocultação em adultos com dermatite atópica moderada a grave para comparar {Nome (de fantasia)} com o creme de triancinolona acetonido a 0, 1% (para o tronco e extremidades) mais creme de acetato de hidrocortisona a 1% (para a face, pescoço e áreas intertriginosas).
A one year double-blind study in adults with moderate to severe atopic dermatitis was conducted to compare < Invented Name > to 0,1% triamcinolone acetonide cream (for trunk and extremities) plus 1% hydrocortisone acetate cream (for face, neck and intertriginous areas).
Tanto {Nome (de fantasia)} como os corticosteróides tópicos foram usados sem restrições.
Both < Invented Name > and topical corticosteroids were used without restrictions.
Metade dos doentes no grupo controlo recebeu corticosteróides tópicos durante mais de 95% dos dias do estudo.
Half of the patients in the control group received topical corticosteroids for more than 95% of study days. < Invented Name > was less effective than 0,1% triamcinolone acetonide cream (for trunk and extremities) plus 1% hydrocortisone acetate cream (for face, neck and intertriginous areas) in the long-term treatment (52 weeks) of adults with moderate to severe atopic dermatitis.
{Nome (de fantasia)} foi menos eficaz que o creme de triancinolona acetonido a 0, 1% (para o tronco e extremidades) mais creme de acetato de hidrocortisona a 1% (para a face, pescoço e áreas intertriginosas) no tratamento a longo termo (52 semanas) de adultos com dermatite atópica moderada a grave.
Long-term clinical trials were 1 year in duration.
Os ensaios clínicos a longo termo tiveram a duração de 1 ano.
There is no clinical data beyond 1 year of treatment.
Não existem dados clínicos para além de 1 ano de tratamento.
Frequency of application greater than twice daily has not been studied.
Não foi estudada uma frequência de aplicação superior a duas vezes por dia.
Tolerability studies demonstrated that < Invented Name > has not shown contact sensitising, phototoxic or photosensitising potential, nor did they show any cumulative irritation.
Estudos especiais Os estudos de tolerabilidade demonstraram que {Nome (de fantasia)} não mostrou potencial de sensibilização por contacto, fototóxico ou fotossensibilizante, nem mostraram qualquer irritação cumulativa.
The atrophogenic potential of < Invented Name > in humans was tested in comparison to medium and highly potent topical steroids (betamethasone-17-valerate 0.1% cream, triamcinolone acetonide 0.1% cream) and vehicle in sixteen healthy volunteers treated for 4 weeks.
O potencial atrofogénico de {Nome (de fantasia)} em seres humanos foi testado em comparação com esteróides tópicos média e altamente potentes (creme de betametasona- 17- valerato a 0, 1%, creme de acetonido de triancinolona a 0, 1%) e veículo em dezasseis voluntários saudáveis tratados durante 4 semanas.
Both topical corticosteroids induced a significant reduction in skin thickness measured by echography, as compared to < Invented Name > and vehicle, which did not induce a reduction of skin thickness.
Ambos os corticosteróides tópicos induziram uma redução significativa na espessura da pele medida por ecografia, comparados com {Nome (de fantasia)} e veículo, os quais não induziram uma redução da espessura cutânea.
Data in animals The bioavailability of pimecrolimus in mini-pigs following a single dermal dose (applied for 22h under semi-occlusion) was 0.03%.
Dados em animais A biodisponibilidade do pimecrolimus em cobaios após uma dose dérmica única (aplicada durante 22 h sob semi- oclusão) foi 0, 03%.
The amount of active substance-related material in the skin at the application site (almost exclusively unchanged pimecrolimus) remained practically constant for 10 days.
A quantidade de substância activa na matéria existente na pele no local de aplicação (quase exclusivamente pimecrolimus inalterado) permaneceu praticamente constante durante 10 dias.
Data in humans
Dados em seres humanos
Absorption in adults Systemic exposure to pimecrolimus was investigated in 12 adults with atopic dermatitis who were treated with < Invented Name > twice daily for 3 weeks.
A área de superfície
The affected body surface area (BSA) ranged from 15-59%.
19 corporal (ASC) afectada variou de 15- 59%.
77.5% of pimecrolimus blood concentrations were below 0.5 ng/ml and 99.8% of the total samples were below 1 ng/ml.
77, 5% das concentrações sanguíneas de pimecrolimus estiveram abaixo de 0, 5 ng/ ml e 99, 8% das amostras totais estiveram abaixo de 1 ng/ ml.
The highest pimecrolimus blood concentration was 1.4 ng/ml in one patient.
A concentração sanguínea mais elevada de pimecrolimus foi 1, 4 ng/ ml num doente.
In 40 adult patients treated for up to 1 year with < Invented Name >, having 14-62% of their BSA affected at baseline, 98% of pimecrolimus blood concentrations were below 0.5 ng/ml.
Em 40 doentes adultos tratados até 1 ano com {Nome (de fantasia)}, tendo 14- 62% da sua ASC afectada no início, 98% das concentrações sanguíneas de pimecrolimus foram inferiores a 0, 5 ng/ ml.
A maximum blood concentration of 0.8 ng/ml was measured in only 2 patients in week 6 of treatment.
Uma concentração sanguínea máxima de 0, 8 ng/ ml foi medida em apenas 2 doentes da semana 6 de tratamento.
There was no increase in blood concentration over time in any patient during the 12 months of treatment.
Não houve nenhum aumento na concentração sanguínea ao longo do tempo em qualquer doente durante os 12 meses de tratamento.
In 8 adult atopic dermatitis patients, in which AUC levels could be quantified, the AUC (0-12h) values ranged from 2.5 to 11.4 ng h/ml.
Em 8 doentes adultos com dermatite atópica, nos quais puderam ser quantificados níveis de AUC, os valores de AUC( 0- 12h) variaram de 2, 5 a 11, 4 ng. h/ ml.
Absorption in children Systemic exposure to pimecrolimus was investigated in 58 paediatric patients aged 3 months to 14 years.
Absorção em crianças A exposição sistémica ao pimecrolimus foi investigada em 58 doentes pediátricos com idades de 3 meses a 14 anos.
The affected BSA ranged from 10-92%.
A ASC afectada variou de 10- 92%.
These children were treated with < Invented Name > twice daily for 3 weeks and five out of them were treated for up to 1 year on a “as needed” basis.
Estas crianças foram tratadas com {Nome (de fantasia)} duas vezes por dia durante 3 semanas e cinco delas foram tratadas durante até 1 ano numa base "quando necessário".
18 Pimecrolimus blood concentrations were consistently low regardless of the extent of lesions treated or duration of therapy.
As concentrações sanguíneas de pimecrolimus foram consistentemente baixas independentemente da extensão das lesões tratadas ou da duração da terapêutica.
They were in a range similar to that measured in adult patients.
Estas mantiveram- se num intervalo semelhante ao medido em doentes adultos.
Around 60% of pimecrolimus blood concentrations were below 0.5 ng/ml and 97% of all samples were below 2 ng/ml.
Cerca de 60% das concentrações sanguíneas de pimecrolimus estiveram abaixo de 0, 5 ng/ ml e 97% de todas as amostras estiveram abaixo de 2, 0 ng/ ml.
The highest blood concentrations measured in 2 paediatric patients aged 8 months to 14 years were 2.0 ng/ml.
As concentrações sanguíneas mais elevadas medidas em 2 doentes pediátricos com idades de 8 meses a 14 anos foram 2, 0 ng/ ml.
In infants (aged 3 to 23 months), the highest blood concentration measured in one patient was 2.6 ng/ml.
Em bebés (com idades de 3 a 23 meses), a concentração sanguínea mais elevada medida num doente foi 2, 6 ng/ ml.
In the 5 children treated for 1 year, blood concentrations were consistently low (maximum blood concentration was 1.94 ng/ml in 1 patient).
Nas 5 crianças tratadas durante 1 ano, as concentrações sanguíneas foram consistentemente baixas (concentração sanguínea máxima foi 1, 94 ng/ ml em 1 doente).
There was no increase in blood concentration over time in any patient during the 12 months of treatment.
Não houve aumento na concentração sanguínea ao longo do tempo em qualquer doente durante os 12 meses de tratamento.
In 8 paediatric patients aged 2-14 years, AUC (0-12h) ranged from 5.4 to 18.8 ng h/ml.
Em 8 doentes pediátricos com idades de 2- 14 anos, a AUC( 0- 12h) variou de 5, 4 a 18, 8 ng. h/ ml.
AUC ranges observed in patients with < 40% BSA affected at baseline were comparable to those in patients with ≥40% BSA.
Os intervalos de AUC observados em doentes com < 40% da ASC afectada na origem foram comparáveis aos de doentes com ≥40% da ASC.
The maximum body surface area treated was 92% in clinical pharmacology studies and up to 100% in Phase III trials.
A área de superfície corporal máxima tratada foi 92% em estudos de farmacologia clínica e até 100% em ensaios de Fase III.
Distribution, Metabolism, and Excretion Consistent with its skin selectivity, after topical application, pimecrolimus blood levels are very low.
Distribuição, Metabolismo e Excreção Consistentemente com a sua selectividade cutânea, após aplicação tópica, os níveis sanguíneos de pimecrolimus são muito baixos.
Therefore pimecrolimus metabolism could not be determined after topical administration.
Como tal, o metabolismo do pimecrolimus não pode ser determinado após administração tópica.
After single oral administration of radiolabeled pimecrolimus in healthy subjects, unchanged pimecrolimus was the major active substance-related component in blood and there were numerous minor metabolites of moderate polarity that appeared to be products of O-demethylations and oxygenation.
Após administração oral única de pimecrolimus marcado radioactivamente em indivíduos saudáveis, o pimecrolimus inalterado foi o principal componente detectado no sangue e também numerosos metabolitos menores de polaridade moderada que pareceram ser produtos de O- desmetilações e oxigenações.
Active substance-related radioactivity was excreted principally via the faeces (78.4%) and only a small fraction (2.5%) was recovered in urine.
A substância activa marcada radioactivamente foi excretada principalmente através das fezes (78, 4%) e apenas uma pequena fracção (2, 5%) foi recuperada na urina.
Total mean recovery of radioactivity was 80.9%.
A recuperação média total de radioactividade foi 80, 9%.
Parent compound was not detected in urine and less than 1% of radioactivity in faeces was accounted for by unchanged pimecrolimus.
O composto original não foi detectado na urina e menos de 1% da radioactividade nas fezes foi atribuída ao pimecrolimus inalterado.
No metabolism of pimecrolimus was observed in human skin in vitro.
Não foi observado metabolismo do pimecrolimus na pele humana in vitro.
5.3 Preclinical safety data
20 5. 3 Dados de segurança pré- clínica
Conventional studies of repeated dose toxicity, reproductive toxicity and carcinogenicity using oral administration produced effects at exposures sufficiently in excess of those in man to be of negligible clinical significance.
Estudos convencionais de toxicidade com dose repetida, toxicidade reprodutiva e carcinogenicidade após administração oral produziram efeitos em exposições que excedem suficientemente aquelas atingidas no ser humano, para ter significado clínico negligenciável.
Pimecrolimus had no genotoxic, antigenic, phototoxic, photoallergenic or photocarcinogenic potential.
O pimecrolimus não teve potencial genotóxico, antigénico, fototóxico, fotoalergénico ou fotocarcinogénico.
Dermal application in embryo/fetal developmental studies in rats and rabbits and in carcinogenicity studies in mice and rats were negative.
A aplicação dérmica em estudos de desenvolvimento embrionário/ fetal em ratos e coelhos e em estudos de carcinogenicidade em murganhos e ratos foi negativa.
Effects on reproductive organs and altered sex hormone functions were seen in male and female rats in repeated dose toxicity studies after oral administration of 10 or 40 mg/kg/day (= 20 to 60 times the maximum human exposure after dermal application).
Foram observados efeitos nos órgãos reprodutores e funções alteradas das hormonas sexuais em ratos macho e fêmea em estudos de toxicidade de dose repetida após administração oral de 10 ou 40 mg/ kg/ dia (= 20 a 60 vezes a exposição máxima humana após aplicação dérmica).