qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Overall, the N-desmethyl metabolite contributed a mean of less than 7% (range 4-9%) of the total medicinal product related material accounted for in the urine and faeces.
No geral, o metabolito N- desmetilo teve um contributo médio de menos de 7% (intervalo de 4- 9%), do total dos produtos de eliminação relacionados com o medicamento, detectados na urina e fezes.
The topotecan-O-glucuronide and N-desmethyl topotecan-O-glucuronide in the urine were less than 2.0%.
A quantidade de topotecano- O- glucuronido e N- desmetilo topotecano- O - glucuronido na urina foi inferior a 2, 0%.
In vitro data using human liver microsomes indicate the formation of small amounts of N- demethylated topotecan.
Dados in vitro utilizando microssomas hepáticos humanos indicaram a formação de pequenas quantidades de topotecano N- desmetilado.
In vitro, topotecan did not inhibit human P450 enzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/ 9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, or CYP4A nor did it inhibit the human cytosolic enzymes dihydropyrimidine or xanthine oxidase.
In vitro, topotecano não inibiu as enzimas P450 humanas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/ 9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ou CYP4A, nem inibiu as enzimas citosólicas humanas di- hidropirimidina ou xantina- oxidase.
When given in combination with cisplatin (cisplatin day 1, topotecan days 1 to 5), the clearance of topotecan was reduced on day 5 compared to day 1 (19.1 L/ h/ m2 compared to 21.3 L/ h/ m2 [n=9]) (see section 4.5).
Quando administrado em associação com cisplatina (cisplatina no dia 1, topotecano nos dias 1 a 5), a depuração de topotecano foi reduzida no dia 5, em comparação com o dia 1 (19, 1 L/ h/ m2 comparativamente a 21, 3 l/ h/ m2 [n=9]) (ver secção 4. 5).
Plasma clearance in patients with hepatic impairment (serum bilirubin between 1.5 and 10 mg/ dl) decreased to about 67% when compared with a control group of patients.
A depuração plasmática em doentes com compromisso hepático (bilirrubina sérica entre 1, 5 e 10 mg/ dl) diminuiu para cerca de 67% quando comparada com um grupo controlo de doentes.
Topotecan half-life was increased by about 30% but no clear change in volume of distribution was observed.
A semi- vida do topotecano aumentou em cerca de 30%, mas não se observou nenhuma alteração nítida no volume de distribuição.
Plasma clearance of total topotecan (active and inactive form) in patients with hepatic impairment only decreased by about 10% compared with the control group of patients.
A depuração plasmática do topotecano total (formas activa e inactiva) em doentes com compromisso hepático diminuiu apenas em cerca de 10% quando comparada com o grupo controlo de doentes.
Plasma clearance in patients with renal impairment (creatinine clearance 41-60 ml/ min.) decreased to about 67% compared with control patients.
A depuração plasmática em doentes com compromisso renal (depuração da creatinina de 41 a 60 ml/ min) diminuiu para cerca de 67% em comparação com o grupo controlo de doentes.
Volume of distribution was slightly decreased and thus half-life only increased by 14%.
O volume de distribuição diminuiu ligeiramente e, em consequência, a semi- vida aumentou apenas 14%.
Mean half-life increased from 1.9 hours to 4.9 hours.
Em doentes com compromisso renal moderado, verificou- se a redução da depuração plasmática do topotecano para 34% do valor observado em doentes controlo.
In a population study, a number of factors including age, weight and ascites had no significant effect on clearance of total topotecan (active and inactive form).
A semi- vida média aumentou de 1, 9 horas para 4, 9 horas.
One study included a dose range of 1.4 mg/ m2 to 2.4 mg/ m2 in children (aged 2 up to 12 years, n = 18), adolescents (aged 12 up to 16 years, n = 9), and young adults (aged 16 to 21 years, n = 9) with
Num estudo populacional, vários factores incluindo a idade, peso e ascite não tiveram efeito significativo sobre a depuração do topotecano total (formas activa e inactiva).
11 refractory solid tumours.
11 População pediátrica
The second study included a dose range of 2.0 mg/ m2 to 5.2 mg/ m2 in children (n = 8), adolescents (n = 3), and young adults (n = 3) with leukaemia.
O segundo estudo incluiu um intervalo de dose entre 2, 0 mg/ m2 e 5, 2 mg/ m2 em crianças (n=8), adolescentes (n=3) e jovens adultos (n=3) com leucemia.
In these studies, there were no apparent differences in the pharmacokinetics of topotecan among children, adolescents, and young adult patients with solid tumours or leukaemia, but data are too limited to draw definite conclusions.
Nestes estudos, não existiram diferenças aparentes entre a farmacocinética do topotecano em crianças, adolescentes e jovens adultos com tumores sólidos ou leucemia, contudo, os dados obtidos são demasiado limitados para se obter conclusões definitivas.
Resulting from its mechanism of action, topotecan is genotoxic to mammalian cells (mouse lymphoma cells and human lymphocytes) in vitro and mouse bone marrow cells in vivo.
Resultante do seu mecanismo de acção, o topotecano é genotóxico para as células de mamíferos (células de linfoma do ratinho e linfocitos humanos) in vitro e para as células da medula óssea do ratinho in vivo.
Topotecan was also shown to cause embryo-foetal lethality when given to rats and rabbits.
O topotecano também mostrou provocar letalidade embriofetal quando administrado a ratos e coelhos.
In reproductive toxicity studies with topotecan in rats there was no effect on male or female fertility; however, in females super-ovulation and slightly increased pre-implantation loss were observed.
Nos estudos de toxicidade reprodutiva com topotecano em ratos não ocorreram efeitos na fertilidade do macho ou da fêmea; contudo, foi observado nas fêmeas uma super- ovulação e um aumento ligeiro na perda de pré- implantações.
The carcinogenic potential of topotecan has not been studied.
Não foi determinado o potencial carcinogénico do topotecano.
Tartaric acid (E334) Mannitol (E421) Hydrochloric acid (E507) Sodium hydroxide
Ácido tartárico (E334) Manitol (E421) Ácido clorídrico (E507) Hidróxido de sódio
Vials 3 years.
Frascos para injectáveis 3 anos.
Reconstituted and diluted solutions The product should be used immediately after reconstitution as it contains no antibacterial preservative.
Soluções reconstituídas e diluídas O produto deve ser utilizado imediatamente após reconstituição, uma vez que não contém conservante antibacteriano.
If reconstitution and dilution is performed under strict aseptic conditions (e. g. an LAF bench) the product should be used (infusion completed) within 12 hours at room temperature or 24 hours if stored at 2-8 0C after the first puncture of the vial.
Câmara de Fluxo Laminar) o produto deve ser utilizado (perfusão deve ser finalizada) dentro de 12 horas à temperatura ambiente ou em 24 horas se conservado a 2ºC e 8ºC após a primeira perfuração do frasco para injectáveis.
HYCAMTIN 1 mg is supplied in 5 ml type I flint glass vials, together with 13 mm grey butyl rubber stoppers and 13 mm aluminium seals with plastic flip-off caps.
HYCAMTIN 1 mg é fornecido em frascos para injectáveis de vidro de chumbo tipo I de 5 ml, com tampas cinzentas de borracha butílica de 13 mm e selos de alumínio de 13 mm com cápsulas de plástico com patilha de abertura.
HYCAMTIN 1 mg is available in cartons containing 1 vial and 5 vials.
HYCAMTIN 1 mg está disponível em embalagens com 1 e 5 frascos para injectáveis.
Not all pack sizes may be marketed.
6. 6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
6.6 Special precautions for disposal and other handling 12 HYCAMTIN 1 mg vials must be reconstituted with 1.1 ml water for injections.
Os frascos para injectáveis de 1 mg de HYCAMTIN devem ser reconstituídos com 1, 1 ml de água para injectáveis.
Since HYCAMTIN contains a 10% overage, the clear, reconstituted solution is yellow to yellow-green in colour and provides 1 mg per ml of topotecan.
Uma vez que HYCAMTIN contém uma sobrecarga de enchimento de 10%, a solução reconstituída é límpida de cor amarelo a amarelo- verde e contém 1 mg de topotecano por ml.
Further dilution of the appropriate volume of the reconstituted solution with either 0.9% w/ v sodium chloride intravenous infusion or 5% w/ v glucose intravenous infusion is required to a final concentration of between 25 and 50 microgram/ ml.
É necessária uma diluição adicional do volume apropriado da solução reconstituída com uma solução para perfusão intravenosa de cloreto de sódio a 0, 9% (p/ v) ou com uma solução para perfusão intravenosa de glucose a 5% (p/ v) para que se obtenha uma concentração final entre 25 e 50 micrograma/ ml.
The normal procedures for proper handling and disposal of anticancer medicinal products should be adopted, namely: − Personnel should be trained to reconstitute the medicinal product. − Pregnant staff should be excluded from working with this medicinal product. − Personnel handling this medicinal product during reconstitution should wear protective clothing including mask, goggles and gloves. − All items for administration or cleaning, including gloves, should be placed in high-risk, waste disposal bags for high-temperature incineration.
Deverão ser adoptados os procedimentos normais de manipulação e eliminação correctas de medicamentos anticancerosos, nomeadamente: − Os técnicos devem ser treinados na técnica de reconstituição do medicamento. − As técnicas grávidas não devem trabalhar com este medicamento. − Os técnicos que manipulam este medicamento devem usar vestuário de protecção incluindo máscara, óculos de protecção e luvas durante a reconstituição. − Todo o material utilizado na administração ou limpeza, incluindo luvas, deverão ser colocados em sacos de desperdício de alto risco para incineração a alta temperatura.
Liquid waste may be flushed with large amounts of water. − Accidental contact with the skin or eyes should be treated immediately with copious amounts of water.
Os desperdícios líquidos deverão ser descartados com grandes quantidades de água. − O contacto acidental com a pele ou os olhos deverá ser imediatamente tratado, lavando abundantemente com água.
1 mg vials:
Frascos para injectáveis de 1 mg:
5 vials 1 vial
5 frascos para injectáveis 1 frasco para injectáveis
12/ 11/ 1996 Date of last renewal:
12/ 11/ 1996 Data da última renovação:
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) http: // www. emea. europa. eu
HYCAMTIN 4 mg powder for concentrate for solution for infusion
HYCAMTIN 4 mg de pó para concentrado para solução para perfusão.
Each vial contains 4 mg topotecan (as hydrochloride).
Cada frasco para injectáveis contém 4 mg de topotecano (sob a forma de cloridrato).
Topotecan monotherapy is indicated for the treatment of: patients with metastatic carcinoma of the ovary after failure of first-line or subsequent therapy. patients with relapsed small cell lung cancer [SCLC] for whom re-treatment with the first-line regimen is not considered appropriate (see section 5.1).
O topotecano, em monoterapia, é indicado no tratamento de: doentes com carcinoma metastático do ovário após falência da terapêutica de primeira linha ou subsequente. doentes com recidiva do cancro do pulmão de pequenas células (CPPC) para os quais o tratamento com um regime de 1ª linha não é considerada apropriada (ver secção 5. 1).
Ovarian and Small Cell Lung Carcinoma
14 Carcinoma do Ovário e Carcinoma do Pulmão de Pequenas Células
Initial dose The recommended dose of topotecan is 1.5 mg/ m2 body surface area/ day administered by intravenous infusion over 30 minutes daily for 5 consecutive days with a 3 week interval between the start of each course.
Dose inicial A dose recomendada de topotecano é de 1, 5 mg/ m2 de área de superfície corporal/ dia administrada por perfusão intravenosa durante 30 minutos diariamente, durante 5 dias consecutivos, com um intervalo de 3 semanas entre o início de cada ciclo terapêutico.
If well tolerated, treatment may continue until disease progression (see sections 4.8 and 5.1).
Se o tratamento for bem tolerado pode continuar até progressão da doença (ver secções 4. 8 e 5. 1).
14 Subsequent doses Topotecan should not be re-administered unless the neutrophil count is ≥ 1 x 109/ l, the platelet count is ≥ 100 x 109/ l, and the haemoglobin level is ≥ 9g/ dl (after transfusion if necessary).
Doses subsequentes O topotecano não deverá voltar a ser administrado a menos que a contagem de neutrófilos seja ≥ 1 x 109/ l, a contagem plaquetária seja ≥ 100 x 109/ l e o nível de hemoglobina seja ≥ 9 g/ dl (se necessário, após transfusão).
If dose reduction is chosen for patients who experience severe neutropenia (neutrophil count < 0.5 x 109/ l) for 7 days or more, or severe neutropenia associated with fever or infection, or who have had treatment delayed due to neutropenia, the dose should be reduced by 0.25 mg/ m2/ day to 1.25 mg/ m2/ day (or subsequently down to 1.0 mg/ m2/ day if necessary)
Se for escolhida a redução da dose para doentes que apresentem neutropenia grave (contagem de neutrófilos < 0, 5 x 109/ l) durante 7 ou mais dias, ou neutropenia grave associada a febre ou infecção, ou que tiveram o tratamento adiado devido a neutropenia, a dose deve ser reduzida de 0, 25 mg/ m2/ dia para 1, 25 mg/ m2/ dia (ou reduzida posteriormente para 1, 0 mg/ m2/ dia, se necessário).
In clinical trials, topotecan was discontinued if the dose had been reduced to 1.0 mg/ m2 and a further dose reduction was required to manage adverse effects.
Nos ensaios clínicos, o topotecano era suspenso se a dose tivesse sido reduzida para 1, 0 mg/ m2 e se fosse necessária uma redução adicional para controlar acontecimentosadversos.
Subsequent doses Topotecan should not be re-administered unless the neutrophil count is more than or equal to 1.5 x 109/ l, the platelet count is more than or equal to 100 x 109/ l, and the haemoglobin level is more than or equal to 9g/ dl (after transfusion if necessary).
Doses subsequentes O topotecano não deverá voltar a ser administrado a menos que a contagem de neutrófilos seja ≥ 1, 5 x 109/ l, a contagem plaquetária seja ≥ 100 x 109/ l e o nível de hemoglobina seja ≥ 9 g/ dl (se necessário após transfusão).
If dose reduction is chosen for patients who experience severe neutropenia (neutrophil count less than 0.5 x 109/ l) for 7 days or more, or severe neutropenia associated with fever or infection or who have had treatment delayed due to neutropenia, the dose should be reduced by 20% to 0.60 mg/ m2/ day for subsequent courses (or subsequently down to 0.45 mg/ m2/ day if necessary).
Se for escolhida a redução da dose para doentes que apresentem neutropenia grave (contagem de neutrófilos < 0, 5 x 109/ l), durante 7 dias ou mais, ou neutropenia grave associada a febre ou infecção, ou que tiveram tratamento adiado devido a neutropenia, a dose deve ser reduzida em 20%, para 0, 60 mg/ m2/ dia nos ciclos subsequentes (ou posteriormente reduzida para 0, 45 mg/ m2/ dia, se necessário).
The recommended monotherapy dose of topotecan in patients with ovarian or small cell lung cancer and a creatinine clearance between 20 and 39 ml/ min is 0.75 mg/ m2 / day for 5 consecutive days.
A dose de topotecano recomendada, em monoterapia, em doentes com carcinoma do ovário ou carcinoma do pulmão de pequenas células e com depuração da creatinina entre 20 e 39 ml/ min é de 0, 75mg/ m2/ dia durante 5 dias consecutivos.
Combination therapy (Cervical carcinoma) In clinical studies with topotecan in combination with cisplatin for the treatment of cervical cancer, therapy was only initiated in patients with serum creatinine less than or equal to 1.5 mg/ dL.
15 Terapêutica de associação (Carcinoma do Colo do Útero) Nos estudos clínicos com topotecano em associação com cisplatina, para o tratamento do cancro do colo do útero, a terapêutica apenas foi iniciada em doentes com creatinina sérica < 1, 5 mg/ dl.
If cisplatin is discontinued, there are insufficient data regarding continuing monotherapy with topotecan in patients with cervical cancer.
Se a cisplatina for interrompida, não existem dados suficientes quanto à continuação da em monoterapia com topotecano em doentes com cancro do colo do útero.
15 Paediatrics The experience in children is limited, therefore no recommendation for treatment of paediatric patients with HYCAMTIN can be given (see sections 5.1 and 5.2).
População pediátrica A experiência em crianças é limitada, por isso, não pode ser dada nenhuma recomendação para o tratamento de doentes pediátricos com HYCAMTIN (ver secções 5. 1 e 5. 2).
As with other cytotoxic medicinal products, topotecan can cause severe myelosuppression.
Tal como outros medicamentos citotóxicos, o topotecano pode causar mielossuppressão grave.
This should be taken into account, e. g. in case patients at increased risk for tumour bleeds are considered for therapy.
Este facto deve ser tido em consideração, por exemplo, em casos em que os doentes com risco aumentado de hemorragia tumoral são considerados para a terapêutica.
There is insufficient experience of the use of topotecan in patients with severely impaired renal function (creatinine clearance < 20 ml/ min) or severely impaired hepatic function (serum bilirubin ≥ 10 mg/ dl) due to cirrhosis.
A experiência da utilização de topotecano em doentes com compromisso grave da função renal (depuração da creatinina < 20 ml/ min) ou com compromisso grave da função hepática (bilirrubina
Topotecan is not recommended to be used in these patient groups.
16 sérica ≥ 10 mg/ dl) devida a cirrose é insuficiente Não se recomenda a utilização de topotecano neste grupo de doentes.
Topotecan does not inhibit human P450 enzymes (see Section 5.2).
O topotecano não inibe as enzimas P450 humanas (ver secção 5. 2).
In a population study, the co- 16 administration of granisetron, ondansetron, morphine or corticosteroids did not appear to have a significant effect on the pharmacokinetics of total topotecan (active and inactive form).
Num estudo populacional, a administração concomitante de granissetrom, ondansetrom, morfina ou corticosteróides não pareceu ter um efeito significativo sobre a farmacocinética do topotecano total (formas activa e inactiva).
If either cisplatin or carboplatin is given on day 1 of the topotecan dosing, a lower dose of each agent must be given to improve tolerability compared to the dose of each agent which can be given if the platinum agent is given on day 5 of the topotecan dosing.
Se a cisplatina ou carboplatina for administrada no dia 1 do regime de topotecano, devem ser prescritas doses mais baixas de cada um dos compostos de forma a melhorar a tolerabilidade, comparativamente às doses de cada composto que podem ser administradas se o composto de platina for administrado no dia 5 do regime com topotecano.
4.8 Undesirable effects
17 4. 8 Efeitos indesejáveis
The overall haematological toxicity is lower in patients treated with topotecan in combination with cisplatin compared to topotecan monotherapy, but higher than with cisplatin alone.
A toxicidade hematológica total é mais baixa em doentes tratados com topotecano em associação com cisplatina, comparativamente com topotecano em monoterapia, mas é mais elevada que com cisplatina isolada.
17 The integrated safety data of topotecan monotherapy are presented below.
Apresentam- se seguidamente os dados integrados de segurança, para topotecano em monoterapia.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000), including isolated reports and not known (cannot be estimated from the available data).
As frequências são definidas como: muito frequentes (≥1/ 10); frequentes (≥1/ 100, < 1/ 10); pouco frequentes (≥1/ 1000, < 1/ 100); raros (≥1/ 10000, < 1/ 1000); muito raros (< 1/ 10000), incluindo notificações isoladas e desconhecidas (não podem ser calculadas a partir dos dados disponíveis).
General disorders and administration site conditions Very common: pyrexia, asthenia, fatigue.
18 Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito frequentes: pirexia, astenia, fadiga.
Very rare: extravasation*. *Extravasation has been reported very rarely.
Muito raros: extravasão *. * Foram notificados muito raramente, casos de extravasão têm sido muito raramente notificados.
The frequencies associated with the haematological and non-haematological adverse events listed below represent the adverse event reports considered to be related/ possibly related to topotecan 18 therapy.
As frequências associadas com os acontecimentos adversos hematológicos e não- hematológicos, abaixo listadas, representam os acontecimentos adversos considerados relacionados/ possivelmente relacionados com a terapêutica de topotecano.
Haematological Neutropenia:
Hematológicos Neutropenia:
Reports of significant sequelae associated with thrombocytopenia including fatalities due to tumour bleeds have been infrequent.
Notificações de sequelas significativas associadas a trombocitopenia foram raras, incluindo casos de morte devido a hemorragia tumoral, foram pouco frequentes.
Non-haematological Frequently reported non-haematological effects were gastrointestinal such as nausea (52%), vomiting (32%), and diarrhoea (18%), constipation (9%) and mucositis (15%).
Não Hematológicos Os efeitos não hematológicos frequentemente notificados foram de natureza gastrintestinal tais como náuseas (52%), vómitos (32%) e diarreia (18%), obstipação (9%) e mucosite (15%).
Other severe events occurring in patients that were recorded as related or possibly related to topotecan treatment were anorexia (12%), malaise (3%) and hyperbilirubinaemia (1%).
19 Outros efeitos graves que ocorreram em doentes, registados como relacionados ou possivelmente relacionados com o tratamento com topotecano foram anorexia (12%), mal estar (3%) e hiperbilirrubinemia (1%).
Hypersensitivity reactions including rash, urticaria, angioedema and anaphylactic reactions have been reported rarely.
As reacções de hipersensibilidade incluindo erupção cutânea, urticária, edema angioneurótico, e reacções anafilácticas foram notificadas raramente.
19 The anti-tumour activity of topotecan involves the inhibition of topoisomerase-I, an enzyme intimately involved in DNA replication as it relieves the torsional strain introduced ahead of the moving replication fork.
A actividade antitumoral do topotecano envolve a inibição da topoisomerase- I, uma enzima intimamente envolvida na replicação do ADN porque alivia a tensão de torsão introduzida à frente do garfo de replicação em movimento.
The response rate in the whole ovarian carcinoma programme (n = 392, all previously treated with cisplatin or cisplatin and paclitaxel) was 16%.
A taxa de resposta no programa global do carcinoma do ovário (n = 392 doentes, todas previamente tratadas com cisplatina ou cisplatina e paclitaxel) foi de 16%.
84 days for oral topotecan + BSC, 90 days for BSC] and for whom retreatment with i. v. chemotherapy was not considered appropriate.
84 dias para topotecano oral + BSC, 90 dias para BSC] e para os quais o tratamento com quimioterapia IV não foi considerado apropriado.
Oral topotecan plus BSC group had a statistically significant improvement in overall survival compared with the BSC alone group (Log- rank p=0.0104).
O grupo do BSC mais topotecano oral teve uma melhoria estatisticamente significativa na sobrevivência 20 global comparativamente ao grupo com apenas BSC (Log- rank p=0, 0104).
11.1, 18.6] for patients receiving BSC alone [p=0.0104].
A sobrevivência média para doentes tratadas com topotecano + BSC foi de 25, 9 semanas [IC 95% 18, 3, 31, 6] comparativamente a 13, 9 semanas [IC 95% 11, 1, 18, 6] para doentes a receber BSC isolado [p=0, 0104].
25.1 33.0 (21.1, 33.0) (29.1, 42.4) 1.31) 0.88 (0.7, 14.8 18.3 (5.3, 24.3) (12.2, 24.4)
(21, 1, 33, 0) 1, 31)
35.0 (31.0, 37.1) 1.11) 21.9 (15.3, 28.5)
42, 4) 0, 88 (0, 7,
Difference in response rate (95% CI)
(31, 0, 37, 1) 1, 11)
8.3 (-6.6, 23.1)
Taxa de resposta (%)
-3.6 (-12.6, 5.5)
21, 9
Median time to progression (weeks)
(IC 95%)
14.9
(11, 6, 34, 5)
13.1
(5, 3, 24, 3)
11.9
(12, 2, 24, 4)
14.6
(15, 3, 28, 5)
(95% CI)
Diferença na taxa de resposta (IC 95%)
(8.3, 21.3)
8, 3 (- 6, 6, 23, 1)
(11.6, 18.3)
- 3, 6 (- 12, 6, 5, 5)
(13.3, 18.9)
11, 9
Hazard ratio (95% CI) total number of patients treated.
(IC 95%) Risco relativo (IC 95%) =número total de doentes tratados.
0.90 (0.60, 1.35)
21, 3) 0, 90 (0, 60,
1.21 (0.96, 1.53)
14, 1) 1, 21 (0, 96,
Cervical Carcinoma
21 Carcinoma do Colo do Útero
In a randomised, comparative phase III trial conducted by the Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), topotecan plus cisplatin (n=147) was compared with cisplatin alone (n=146) for the treatment of histologically confirmed persistent, recurrent or Stage IVB carcinoma of the cervix where curative treatment with surgery and/ or radiation was not considered appropriate.
Num ensaio clínico randomizado, comparativo de fase III, conduzido pelo Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), topotecano adicionado a cisplatina (n=147) foi comparado com cisplatina isolada (n=146), para o tratamento do carcinoma do colo do útero persistente, confirmado histologicamente, recorrente ou de Fase IVB, onde o tratamento com cirurgia e/ ou radioterapia não foi considerado apropriado.
Topotecan plus cisplatin had a statistically significant benefit in overall survival relative to cisplatin monotherapy after adjusting for interim analyses (Log-rank p =0.033).
O topotecano adicionado a cisplatina teve um benefício estatistaticamente significativo na sobrevivência global, em relação à cisplatina em monoterapia, após ajuste para análises interinas (Log - rank p=0, 033).
21 Study results Study GOG-0179 ITT population
População com intenção de tratar (ITT) Cisplatina 50mg/ m2d. 1 + Cisplatina
In this study, forty-six (43%) patients received G-CSF over 192 (42.1%) courses; sixty-five (60%) received transfusions of Packed Red Blood Cells and fifty (46%) of platelets over 139 and 159 courses (30.5% and 34.9%) respectively.
Neste estudo, 46 doentes (43%) receberam G- CSF 22 durante 192 (42, 1%) ciclos; 65 doentes (60%) receberam transfusões de sangue (“ Packed red blood cells ”) e 50 doentes (46%) receberam plaquetas durante 139 e 159 ciclos (30, 5% e 34, 9%) respectivamente.
Following intravenous administration of topotecan at doses of 0.5 to 1.5 mg/ m2 as a 30 minute infusion daily for five days, topotecan demonstrated a high plasma clearance of 62 l/ h (SD 22), corresponding to approximately 2/ 3 of liver blood flow.
Após administração intravenosa de topotecano em doses de 0, 5 a 1, 5 mg/ m2 numa perfusão diária de 30 minutos durante 5 dias, o topotecano demonstrou ter uma depuração plasmática elevada de 62 l/ h (SD 22), correspondendo a aproximadamente dois terços do fluxo sanguíneo hepático.
Topotecan also had a high volume of 22 distribution, about 132 l, (SD 57) and a relatively short half-life of 2-3 hours.
O topotecano também teve um volume de distribuição elevado, de cerca de 132 l, (SD 57) e um tempo de semi- vida relativamente curto de 2 a 3 horas.
The mean metabolite: parent AUC ratio was less than 10% for both total topotecan and topotecan lactone.
O rácio médio de metabolito:
An O-glucuronidation metabolite of topotecan and N-desmethyl topotecan has been identified in the urine.
AUC composto de origem foi inferior a 10% para topotecano total e topotecano lactona. Foram identificados na urina um metabolito resultante da O- glucuronidação do topotecano e o topotecano N- desmetilo.
In patients with moderate renal impairment topotecan plasma clearance was reduced to 34% of the value in control patients.
Em 23 doentes com compromisso renal moderado, verificou- se a redução da depuração plasmática do topotecano para 34% do valor observado em doentes controlo.
Mean half-life increased from 1.9 hours to 4.9 hours.
A semi- vida média aumentou de 1, 9 horas para 4, 9 horas.
In a population study, a number of factors including age, weight and ascites had no significant effect on clearance of total topotecan (active and inactive form).
Num estudo populacional, vários factores incluindo a idade, peso e ascite não tiveram efeito significativo sobre a depuração do topotecano total (formas activa e inactiva).
23 Paediatrics
População pediátrica
The pharmacokinetics of topotecan given as a 30-minute infusion for 5 days were evaluated in two studies.
A farmacocinética de topotecano, quando administrado como uma perfusão de 30 minutos durante 5 dias foi avaliada em dois estudos.
One study included a dose range of 1.4 mg/ m2 to 2.4 mg/ m2 in children (aged 2 up to 12 years, n = 18), adolescents (aged 12 up to 16 years, n = 9), and young adults (aged 16 to 21 years, n = 9) with refractory solid tumours.
Um dos estudos incluiu um intervalo de dose entre 1, 4 mg/ m2 e 2, 4 mg/ m2 em crianças (dos 2 aos 12 anos, n=18), adolescentes (dos 12 aos 16 anos, n=9) e jovens adultos (dos 16 aos 21 anos, n=9) com tumores sólidos refractários.
Tartaric acid (E334) Mannitol (E421) Hydrochloric acid(E507) Sodium hydroxide
Ácido tartárico (E334) Manitol (E421) Ácido clorídrico (E507) Hidróxido de sódio
6.4 Special precautions for storage
24 6. 4 Precauções especiais de conservação e manuseamento
HYCAMTIN 4 mg is supplied in 17 ml type I flint glass vials, together with 20 mm grey butyl rubber stoppers and 20 mm aluminium seals with plastic flip-off caps.
HYCAMTIN 4 mg é fornecido em frascos para injectáveis de vidro de chumbo tipo I de 17 ml, com tampas cinzentas de borracha butílica de 20 mm e selos de alumínio de 20 mm com cápsulas de plástico com patilha de abertura.
24 HYCAMTIN 4 mg is available in cartons containing 1 vial and 5 vials.
HYCAMTIN 4 mg está disponível em embalagens com 1 e 5 frascos para injectáveis
HYCAMTIN 4 mg vials must be reconstituted with 4 ml water for injections.
Os frascos para injectáveis de 4 mg de HYCAMTIN devem ser reconstituídos com 4 ml de água para injectáveis.
The clear, reconstituted solution is yellow to yellow-green in colour and provides 1 mg per ml of topotecan.
A solução reconstituída é transparente de cor amarelo a amarelo esverdeado e contém 1 mg de topotecano por ml.
The normal procedures for proper handling and disposal of anticancer medicinal products should be adopted, namely: − Personnel should be trained to reconstitute the medicinal product. − Pregnant staff should be excluded from working with this medicinal product. − Personnel handling this medicinal product during reconstitution should wear protective clothing including mask, goggles and gloves. − All items for administration or cleaning, including gloves, should be placed in high-risk, waste disposal bags for high-temperature incineration.
Deverão ser adoptados os procedimentos normais de manipulação e eliminação correctas de medicamentos anticancerosos, nomeadamente: − Os técnicos devem ser treinados na técnica de reconstituição do medicamento. − As técnicas grávidas não devem trabalhar com este medicamento. − Os técnicos que manipulam este medicamento devem usar vestuário de protecção incluindo máscara, óculos de protecção e luvas, durante a reconstituição. − Todo o material utilizado na administração ou limpeza, incluindo luvas, deverão ser colocados em sacos de desperdício de alto risco para incineração a alta temperatura.
4 mg vials:
Frascos para injectáveis de 4 mg:
HYCAMTIN 0.25 mg hard capsules
HYCAMTIN 0, 25 mg cápsulas
Each capsule contains topotecan hydrochloride equivalent to 0.25 mg of topotecan.
Cada cápsula contém cloridrato de topotecano equivalente a 0, 25 mg de topotecano.
The capsules are opaque white to yellowish white and imprinted with ‘ HYCAMTIN’ and ‘ 0.25 mg’.
As cápsulas são branco opaco a branco amarelado e impressas com ‘ HYCAMTIN ’ e ‘ 0, 25 mg ’.
HYCAMTIN capsules are indicated as monotherapy for the treatment of adult patients with relapsed small cell lung cancer (SCLC) for whom re-treatment with the first-line regimen is not considered appropriate (see section 5.1).
HYCAMTIN cápsulas é indicado como monoterapia para o tratamento de doentes adultos com recidiva do cancro do pulmão de pequenas células (CPPC) para os quais a repetição do tratamento com o regime de 1ª linha não é considerada apropriada (ver secção 5. 1).
HYCAMTIN capsules should only be prescribed and therapy supervised by a physician experienced in the use of chemotherapeutic agents.
HYCAMTIN cápsulas deve ser prescrito e a terapêutica supervisionada, apenas por um médico experiente em quimioterapia.
Initial dose The recommended dose of HYCAMTIN capsules is 2.3 mg/ m2 body surface area/ day administered for 5 consecutive days with a 3 week interval between the start of each course.
Dose inicial A dose recomendada de HYCAMTIN cápsulas é de 2, 3 mg/ m2 de área corporal/ dia administrada durante 5 dias consecutivos, com um intervalo de 3 semanas entre o início de cada ciclo.
The capsule(s) must be swallowed whole, and must not be chewed crushed or divided.
A( s) cápsula( s) devem ser engolidas inteiras, e não devem ser mastigadas, esmagadas ou divididas.
Hycamtin capsules may be taken with or without food (see section 5.2).
As cápsulas de Hycamtin podem ser tomadas com ou sem alimentos (ver secção 5. 2).
Prior to administration of the first course of topotecan, patients must have a baseline neutrophil count of ≥ 1.5 x 109/ l, a platelet count of ≥ 100 x 109/ l and a haemoglobin level of ≥ 9 g/ dl (after transfusion if necessary)..
Antes da administração do primeiro ciclo com topotecano, os doentes devem ter, como valores base, uma contagem de neutrófilos ≥ 1, 5 x 109/ l, e uma contagem plaquetária ≥ 100 x 109/ l e um nível de hemoglobina ≥ 9 g/ dl (se necessário, após transfusão).
Subsequent doses Topotecan should not be re-administered unless the neutrophil count is ≥ 1 x 109/ l, the platelet count is ≥ 100 x 109/ l, and the haemoglobin level is ≥ 9 g/ dl (after transfusion if necessary).
Doses subsequentes O topotecano não deverá voltar a ser administrado, a menos que a contagem de neutrófilos seja ≥ 1 x 109/ l, a contagem plaquetária seja ≥ 100 x 109/ l, e o nível de hemoglobina seja ≥ 9 g/ dl (se necessário, após transfusão).
If dose reduction is chosen for patients who experience severe neutropenia (neutrophil count < 0.5 x 109/ l) for 7 days or more, or severe neutropenia associated with fever or infection, or who have had treatment delayed due to neutropenia, the dose should be reduced by 0.4 mg/ m2/ day to 1.9 mg/ m2/ day (or subsequently down to 1.5 mg/ m2/ day if necessary).
Se for escolhida a redução da dose para doentes que apresentem neutropenia grave (contagem de neutrófilos < 0, 5 x 109/ l), durante 7 ou mais dias, ou neutropenia grave associada a febre ou infecção, ou que tiveram o tratamento adiado devido a neutropenia, a dose deve ser reduzida de 0, 4 mg/ m2/ dia para 1, 9 mg/ m2/ dia (ou reduzida posteriormente para 1, 5 mg/ m2/ dia, se necessário).
26 Doses should be similarly reduced if the platelet count falls below 25 x 109/ l.
27 As doses deverão ser igualmente reduzidas se a contagem plaquetária descer abaixo de 25 x 109/ l.
In clinical trials, topotecan was discontinued if the dose needed to be reduced below 1.5 mg/ m2.
Nos ensaios clínicos, o topotecano era descontinuado se a dose necessitasse de ser reduzida para menos de 1, 5 mg/ m2.
For patients who experience Grade 3 or 4 diarrhoea, the dose should be reduced by 0.4 mg/ m2/ day for subsequent courses (see section 4.4).
Para doentes com diarreia de grau 3 ou 4, a dose deve ser reduzida em 0, 4 mg/ m2/ dia nos ciclos subsequentes (ver secção 4. 4).
Patients with Grade 2 diarrhoea may need to follow the same dose modification guidelines.
Doentes com diarreia de grau 2 podem necessitar de seguir as mesmas normas orientadoras de modificação de dose.
Dosage in renally impaired patients Patients with small cell lung carcinoma who participated in oral topotecan clinical trials had a serum creatinine less than or equal to 1.5 mg/ dl (133 µmol/ l) or a creatinine clearance of greater than or equal to 60 ml/ min.
Posologia em doentes com compromisso renal Os doentes com cancro do pulmão de pequenas células que participaram nos ensaios clínicos com topotecano oral tinham uma creatinina sérica inferior ou igual a 1, 5 mg/ dl (133 µmol/ l) ou uma depuração da creatinina igual ou superior a 60 ml/ min.
Dosing recommendations for patients receiving oral topotecan with Clcr less than 60 ml/ min have not been established (see section 4.4).
Não foram estabelecidas doses recomendadas em doentes a tomar topotecano oral com Clcr inferior a 60 ml/ min (ver secção 4. 4).
Dosage in hepatically impaired patients Pharmacokinetics of HYCAMTIN capsules have not been specifically studied in patients with impaired hepatic function.
Posologia em doentes com compromisso hepático A farmacocinética de HYCAMTIN cápsulas não foi especificamente estudada em doentes com compromisso da função hepática.
There are insufficient data available with HYCAMTIN capsules to make a dose recommendation for this patient group (see section 4.4).
Os dados disponíveis com HYCAMTIN cápsulas neste grupo de doentes são limitados para permitir recomendar uma dose (ver secção 4. 4).
Paediatrics The experience in children is limited, therefore no recommendation for treatment of paediatric patients with HYCAMTIN can be given (see section 5.1).
População pediátrica A experiência em crianças é limitada, pelo que, não é possível recomendar o tratamento de doentes pediátricos com HYCAMTIN (ver secção 5. 1).
Elderly No overall differences in effectiveness were observed between patients over 65 years and younger adult patients.
Idosos De um modo geral, não foram observadas diferenças na efectividade entre doentes com mais de 65 anos e doentes adultos mais jovens.
However in the two studies administering both oral and intravenous topotecan, patients older than 65 years old receiving oral topotecan experienced an increase in drug related diarrhoea compared to those younger than 65 years of age (see section 4.4 and 4.8).
Contudo, nos dois estudos com administração de ambos topotecano oral e intravenoso, os doentes com mais de 65 anos a receber topotecano oral sofreram um aumento na diarreia relacionada com medicamento, comparativamente aos que tinham menos de 65 anos de idade (ver secção 4. 4 e 4. 8).
HYCAMTIN is contraindicated in patients who − have a history of hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients − are breast feeding (see section 4.6) − already have severe bone marrow depression prior to starting first course, as evidenced by baseline neutrophils < 1.5 x 109/ l and/ or a platelet count of < 100 x 109/ l.
HYCAMTIN está contra- indicado em doentes que − têm história de hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes − estão a amamentar (ver secção 4. 6) − já têm depressão grave da medula óssea antes do início do primeiro ciclo de tratamento, evidenciada por valores- base da contagem de neutrófilos < 1, 5 x 109/ l e/ ou uma contagem plaquetária de < 100 x 109/ l.
Haematological toxicity is dose-related and full blood count including platelets should be monitored regularly (see section 4.2).
A toxicidade hematológica está relacionada com a dose e, o hemograma completo, incluindo contagem plaquetária, deverá ser monitorizado com regularidade (ver secção 4. 2).
Myelosuppression leading to sepsis and fatalities due to sepsis have been reported in patients treated with topotecan (see section 4.8).
Foi notificada mielossupressão, que conduziu a sepsis, e mortes devidas a sepsis em doentes tratados com topotecano (ver secção 4. 8).
Underlying risk factors include history of ILD, pulmonary fibrosis, lung cancer, thoracic exposure to radiation and use of pneumotoxic drugs and/ or colony stimulating factors.
Os factores de risco subjacentes incluem histórias de DIP, fibrose pulmonar, cancro do pulmão, exposição torácica à radiação e o uso de medicamentos pneumotóxicos e/ ou factores de crescimento de colónias.
Patients should be monitored for pulmonary symptoms indicative of interstitial lung disease (e. g. cough, fever, dyspnoea and/ or hypoxia), and topotecan should be discontinued if a new diagnosis of 27 ILD is confirmed.
Os doentes devem ser monitorizados quanto a sintomas pulmonares 28 indicativos de doença pulmonar intersticial (por exemplo: tosse, febre, dispneia e/ ou hipoxia), e o topotecano deve ser interrompido se for confirmado um novo diagnóstico de DIP.
Topotecan and topotecan in combination with cisplatin are commonly associated with clinically relevant thrombocytopenia.
O topotecano e o topotecano em associação com cisplatina são frequentemente associados com trombocitopenia clinicamente relevante.
As expected, patients with poor performance status (PS > 1) have a lower response rate and an increased incidence of complications such as fever, infection and sepsis (see section 4.8).
Como previsto, os doentes com mau performance status (PS > 1) têm uma menor taxa de resposta e uma incidência aumentada de complicações tais como febre, infecção e sepsis (ver secção 4. 8).
Topotecan is partly eliminated via renal excretion and renal impairment might lead to increased exposure to topotecan.
O topotecano é parcialmente eliminado por via renal e o compromisso renal pode levar a um aumento na exposição ao topotecano.
Dosing recommendations for patients receiving oral topotecan with Clcr less than 60 ml/ min have not been established.
Não foram estabelecidos ajustes na dose para doentes a receber topotecano oral com Clcr inferior a 60 ml/ min.
There is insufficient experience of the use of oral or intravenous topotecan in patients with severely impaired renal function (creatinine clearance < 20 ml/ min).
A experiência da utilização de topotecano oral ou intravenoso em doentes com compromisso grave da função renal (depuração da creatinina < 20 ml/ min) é insuficiente.
Topotecan is not recommended to be used in these patients.
Não se recomenda a utilização de topotecano nestes doentes.
A small number of hepatically impaired patients (serum bilirubin between 1.5 and 10 mg/ dl) were given intravenous topotecan at 1.5 mg/ m2 for five days every three weeks.
Foi administrado topotecano intravenoso a 1, 5 mg/ m2, durante cinco dias cada três semanas, a um reduzido número de doentes com compromisso hepático (bilirrubina sérica entre 1, 5 e 10 mg/ dl).
A reduction in topotecan clearance was observed however there are insufficient data available to make a dose recommendation for this patient group.
Observou- se uma diminuição na depuração de topotecano contudo, os dados disponíveis são insuficientes para fazer um ajuste na dose para este grupo de doentes.
There is insufficient experience of the use of topotecan in patients with severely impaired hepatic function (serum bilirubin ≥ 10 mg/ dl).
A experiência da utilização de topotecano em doentes com compromisso da função hepática grave (bilirrubina sérica ≥ 10 mg/ dl) é insuficiente.
Topotecan is not recommended to be used in these patients.
Não se recomenda o uso de topotecano nestes doentes.
Diarrhoea, including severe diarrhoea requiring hospitalization, has been reported during treatment with oral topotecan.
Durante o tratamento com topotecano oral, foi notificado diarreia, incluindo diarreia grave que requereu internamento.
Diarrhoea related to oral topotecan can occur at the same time as drug-related neutropenia and its sequelae.
A diarreia relacionada com topotecano oral pode ocorrer ao mesmo tempo que a neutropenia e respectivas sequelas, relacionadas com o medicamento.
Communication with patients prior to drug administration regarding these side effects and proactive management of early and all signs and symptoms of diarrhoea is important.
É importante alertar os doentes para estes efeitos secundários previamente à administração do medicamento e efectuar um tratamento pró – activo e antecipado de todos os sinais e sintomas de diarreia.
Cancer treatment-induced diarrhoea (CTID) is associated with significant morbidity and may be life-threatening.
A diarreia induzida pelo tratamento do cancro (DITC) está associada a uma morbilidade significativa e pode pôr a vida em risco.
Should diarrhoea occur during treatment with oral topotecan, physicians are advised to aggressively manage diarrhoea.
Caso ocorra diarreia durante o tratamento com topotecano oral, aconselha- se os médicos a um tratamento agressivo da diarreia.
Clinical guidelines describing the aggressive management of CTID includes specific recommendations on patient communication and awareness, recognition of early warning signs, use of anti-diarrhoeals and antibiotics, changes in fluid intake and diet, and need for hospitalization.
As normas clínicas que descrevem o tratamento da DITC incluem recomendações específicas sobre informação e sensibilização dos doentes, reconhecimento dos sintomas de alerta iniciais, utilização de anti- diarreicos e antibióticos, alterações na ingestão de fluidos e dieta, e necessidade de internamento.
Intravenous topotecan should be considered in the following clinical situations: uncontrolled emesis, swallowing disorders, uncontrolled diarrhoea, clinical conditions and medication that may alter gastrointestinal motility and drug absorption.
O topotecano intravenoso deve ser considerado nas seguintes situações clínicas: emese não controlada, transtornos na deglutição, diarreia não controlada, condições clínicas e medicação que possam alterar a motilidade gastrointestinal e a absorção de medicamentos.
In an intravenous population study, the co-administration of granisetron, ondansetron, morphine or corticosteroids did not appear to have a significant effect on the pharmacokinetics of total topotecan (active and inactive form).
Num estudo populacional por via intravenosa, a administração concomitante de granissetrom, ondansetrom, morfina ou corticosteróides não demonstrou ter um efeito significativo na farmacocinética do topotecano total (formas activa e inactiva).
Topotecan is a substrate for both ABCB1 (P-glycoprotein) and ABCG2 (BCRP).
O topotecano é um substrato para ambas ABCB1 (glicoproteína- P) e ABCG2 (BCRP).
Inhibitors of ABCB1 and ABCG2 administered with oral topotecan have been shown to increase topotecan exposure.
Os inibidores da ABCB1 e ABCG2 administrados com topotecano oral demonstraram aumentar a exposição ao topotecano.
Cyclosporin A (an inhibitor of ABCB1, ABCC1 [MRP-1], and CYP3A4) administered with oral topotecan increased topotecan AUC to approximately 2 - 2.5-fold of control.
A ciclosporina A (um inibidor da ABCB1, ABCC1 [MRP- 1], e CYP3A4) administrada com topotecano oral aumentou a AUC do topotecano para aproximadamente 2 - 2, 5 vezes o controlo.
Patients should be carefully monitored for adverse reactions when oral topotecan is administered with a drug known to inhibit ABCB1 or ABCG2 (see section 5.2).
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a reacções adversas quando o topotecano oral é administrado com um medicamento que se saiba inibir a ABCB1 ou a ABCG2 (ver secção 5. 2).
In combining topotecan with other chemotherapy agents, reduction of the doses of each medicinal 28 product may be required to improve tolerability.
29 Quando o topotecano é associado a outros quimioterápicos poderá ser necessária uma diminuição da dose de cada medicamento, para melhorar a tolerabilidade.
However, in combining with platinum agents, there is a distinct sequence-dependent interaction depending on whether the platinum agent is given on day 1 or 5 of the topotecan dosing.
Contudo, ao associar platinos, existe uma interacção sequência- dependente distinta, dependendo se o composto platinado é administrado no dia 1 ou 5 do regime terapêutico de topotecano.
If either cisplatin or carboplatin is given on day 1 of the topotecan dosing, a lower dose of each agent must be given to improve tolerability compared to the dose of each agent which can be given if the platinum agent is given on day 5 of the topotecan dosing.
Se a cisplatina ou a carboplatina for administrada no dia 1 do regime de topotecano, deve ser prescrita uma dose inferior de cada um dos fármacos de forma a melhorar a tolerabilidade, comparativamente às doses de cada composto que podem ser administradas se o composto de platina for administrado no dia 5 do regime com topotecano.
Currently there is only limited experience in combining oral topotecan with other chemotherapy agents.
A experiência actual da associação de topotecano oral com outros fármacos quimioterapêuticos é limitada.