qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Ritonavir was noted to be extensively metabolised by the hepatic cytochrome P450 system, primarily by the CYP3A isozyme family and to a lesser extent by the CYP2D6 isoform.
Verificou- se que o ritonavir é largamente metabolizado pelo sistema do citocromo P450 hepático, principalmente pela família da isoenzima CYP3A e, a um nível inferior, a isoforma CYP2D6.
Animal studies as well as in vitro experiments with human hepatic microsomes indicated that ritonavir primarily underwent oxidative metabolism.
Os estudos em animais bem como as experiências in vitro com microssomas hepáticos humanos indicaram que o ritonavir sofreu um metabolismo essencialmente oxidativo.
Four ritonavir metabolites have been identified in man.
Foram identificados quatro metabolitos de ritonavir no ser humano.
The isopropylthiazole 25 oxidation metabolite (M-2) is the major metabolite and has antiviral activity similar to that of parent drug.
O metabolito de oxidação isopropiltiazol (M- 2) é o principal metabolito e possui uma actividade antiviral semelhante à do medicamento original.
However, the AUC of the M-2 metabolite was approximately 3% of the AUC of parent drug.
Contudo, a AUC do metabolito M- 2 foi aproximadamente 3% da AUC do medicamento original.
Low doses of ritonavir have shown profound effects on the pharmacokinetics of other protease inhibitors (and other products metabolised by CYP3A4) and other protease inhibitors may influence the pharmacokinetics of ritonavir (see section 4.5).
Doses baixas de ritonavir têm efeitos importantes na farmacocinética de outros inibidores da protease (e outros medicamentos metabolizados pela CYP3A4) e os outros inibidores da protease podem influenciar a farmacocinética do ritonavir (ver secção 4. 5).
Human studies with radiolabelled ritonavir demonstrated that the elimination of ritonavir was primarily via the hepatobiliary system; approximately 86% of radiolabel was recovered from stool, part of which is expected to be unabsorbed ritonavir.
Os estudos efectuados no ser humano com ritonavir marcado radioactivamente demonstraram que a eliminação de ritonavir ocorreu principalmente através do sistema hepatobiliar; aproximadamente 86% do produto marcado radioactivamente foi recuperado nas fezes, parte do qual deverá corresponder a ritonavir não absorvido.
In these studies renal elimination was not found to be a major route of elimination of ritonavir.
Nestes estudos, a eliminação renal não foi considerada como uma das principais vias de eliminação de ritonavir.
This was consistent with the observations in animal studies.
Estes dados estão de acordo com as observações feitas nos estudos em animais.
No clinically significant differences in AUC or Cmax were noted between males and females.
Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na AUC e Cmax entre indivíduos do sexo masculino e feminino.
Ritonavir pharmacokinetic parameters were not statistically significantly associated with body weight or lean body mass.
Os parâmetros farmacocinéticos do ritonavir não foram associados de forma estatisticamente significativa ao peso corporal ou massa corporal magra.
Ritonavir plasma exposures in patients 50 – 70 years of age when dosed 100 mg in combination with lopinavir or at higher doses in the absence of other protease inhibitors is similar to that observed in younger adults.
As exposições plasmáticas ao ritonavir em doentes com 50- 70 anos de idade quando receberam 100 mg em associação com lopinavir ou em doses mais elevadas, sem outros inibidores da protease, são semelhantes às observadas em adultos mais jovens.
Patients with impaired liver function: after multiple dosing of ritonavir to healthy volunteers (500 mg twice daily) and subjects with mild to moderate hepatic impairment (Child Pugh Class A and B, 400 mg twice daily) exposure to ritonavir after dose normalisation was not significantly different between the two groups.
Após administração de doses múltiplas de ritonavir em voluntários saudáveis (500 mg, duas vezes ao dia) e em indivíduos com insuficiência hepática ligeira a moderada (Child Pugh Classe A e B, 400 mg, duas vezes ao dia), a exposição ao ritonavir após normalização da dose não foi significativamente diferente entre os dois grupos.
Ritonavir pharmacokinetic parameters have not been studied in patients with renal impairment.
Os parâmetros farmacocinéticos de ritonavir não foram estudados em doentes com insuficiência renal.
However, since the renal clearance of ritonavir is negligible, no changes in the total body clearance are expected in patients with renal impairment.
No entanto, visto que a depuração renal do ritonavir é negligível, não se esperam alterações na depuração total em doentes com insuficiência renal.
Paediatric Patients:
Crianças:
Ritonavir steady-state pharmacokinetic parameters were evaluated in HIV infected children above 2 years of age receiving doses ranging from 250 mg/m² twice daily to 400 mg/m² twice daily.
Os parâmetros de farmacocinética do ritonavir, em fase de equilíbrio, foram avaliados em crianças com mais de 2 anos infectadas pelo VIH que foram tratadas com doses desde 250 mg/ m2, duas vezes ao dia, até 400 mg/ m2, duas vezes ao dia.
Ritonavir concentrations obtained after 350 to 400 mg/m² twice daily in paediatric patients were comparable to those obtained in adults receiving 600 mg (approximately 330 mg/m²) twice daily.
As concentrações de ritonavir obtidas após 350 a 400 mg/ m2, duas vezes ao dia, em crianças, foram comparáveis às obtidas nos adultos tratados com 600 mg (aproximadamente 330 mg/ m2), duas vezes ao dia.
Across dose groups, ritonavir oral clearance (CL/F/m2) was approximately 1.5 to 1.7 times faster in paediatric patients above 2 years of age than in adult subjects.
Nos vários grupos de dosagem, a depuração oral do ritonavir (CL/ F/ m2) foi aproximadamente 1, 5 a 1, 7 vezes mais rápida nas crianças com mais de 2 anos de idade do que nos adultos.
Ritonavir steady-state pharmacokinetic parameters were evaluated in HIV infected children less than 2 years of age receiving doses ranging from 350 to 450 mg/m² twice daily.
Os parâmetros de farmacocinética do ritonavir, em fase de equilíbrio, foram avaliados em crianças infectadas pelo VIH, com menos de 2 anos de idade, que receberam doses de 350 a 450 mg/ m2, duas vezes ao dia.
Ritonavir concentrations in this study were highly variable and somewhat lower than those obtained in adults receiving 600 mg (approximately 330 mg/m²) twice daily.
25 baixas do que as obtidas em adultos tratados com 600 mg (aproximadamente 330 mg/ m2) duas vezes ao dia.
Across dose groups, ritonavir oral clearance (CL/F/m2) declined with age with median values of 9.0 L/h/m2 in children less than 3 months of age, 7.8 L/h/m2 in children between 3 and 6 months of age and 4.4 L/h/m2 in children between 6 and 24 months of age.
Nesses grupos de dosagem, a depuração oral do ritonavir (CL/ F/ m2) diminuiu com a idade, com valores médios de 9, 0 l/ h/ m2 em crianças com idade inferior a 3 meses, 7, 8 l/ h/ m2 em crianças entre 3 e 6 meses de idade e 4, 4 l/ h/ m2 em crianças entre 6 e 24 meses de idade.
Repeated dose toxicity studies in animals identified major target organs as the liver, retina, thyroid gland and kidney.
Os estudos de toxicidade de doses repetidas em animais identificaram órgãos alvo importantes como seja o fígado, retina, glândula tiróide e rim.
Hepatic changes involved hepatocellular, biliary and phagocytic elements and were accompanied by increases in hepatic enzymes.
As alterações hepáticas envolveram elementos hepatocelulares, biliares e elementos fagocitários e foram acompanhadas de aumentos das enzimas hepáticas.
Hyperplasia of the retinal pigment epithelium (RPE) and retinal degeneration have been seen in all of the rodent studies conducted with ritonavir, but have not been seen in dogs.
Observou- se uma hipertrofia do epitélio pigmentar da retina (RPE) e degenerescência da retina em todos os estudos com roedores, conduzidos com ritonavir, não tendo sido no entanto observadas em cães.
Ultrastructural evidence suggests that these retinal changes may be secondary to phospholipidosis.
Os sinais ultra estruturais sugerem que estas alterações na retina podem ser secundárias à fosfolipidose.
However, clinical trials revealed no evidence of drug-induced ocular changes in humans.
Contudo, os ensaios clínicos não revelaram qualquer evidência de alterações oculares induzidas pelo medicamento nos seres humanos.
All thyroid changes were reversible upon discontinuation of ritonavir.
Todas as alterações na tiróide foram reversíveis logo após a interrupção do ritonavir.
Clinical investigation in humans has revealed no clinically significant alteration in thyroid function tests.
A investigação clínica no ser humano não revelou qualquer alteração clínica significativa nos testes da função tiroideia.
Renal changes including tubular degeneration, chronic inflammation and proteinurea were noted in rats and are felt to be attributable to species-specific spontaneous disease.
As alterações renais incluindo degenerescência tubular, inflamação crónica e proteinúria foram observadas em ratos e parecem ser atribuíveis a doença espontânea específica da espécie.
Furthermore, no clinically significant renal abnormalities were noted in clinical trials.
Além disso, não foram observadas quaisquer anomalias renais clinicamente significativas, em ensaios clínicos.
26 Developmental toxicity observed in rats (embryolethality, decreased foetal body weight and ossification delays and visceral changes, including delayed testicular descent) occurred mainly at a maternally toxic dosage.
A toxicidade sobre o desenvolvimento observada nos ratos (letalidade embrionária, redução do peso corporal do feto e atrasos na ossificação e alterações viscerais, incluindo descida testicular retardada) ocorreu, principalmente, com uma dose tóxica materna.
Developmental toxicity in rabbits (embryolethality, decreased litter size and decreased foetal weights) occurred at a maternally toxic dosage.
A toxicidade sobre o desenvolvimento nos coelhos (letalidade embrionária, tamanho reduzido das ninhadas e redução no peso dos fetos) ocorreu com uma dose tóxica materna.
Ritonavir was not found to be mutagenic or clastogenic in a battery of in vitro and in vivo assays including the Ames bacterial reverse mutation assay using S. typhimurium and E. coli, the mouse lymphoma assay, the mouse micronucleus test and chromosomal aberration assays in human lymphocytes.
Não foi demonstrado que o ritonavir fosse mutagénico ou clastogénico numa série de testes in vitro e in vivo, incluindo o teste de Ames de mutação bacteriana inversa, utilizando S. typhimurium e E. coli, o teste de linfoma no ratinho, o teste de micronúcleo no ratinho e os testes de aberrações cromossómicas em linfócitos humanos.
Long term carcinogenicity studies of ritonavir in mice and rats revealed tumourigenic potential specific for these species, but are regarded as of no relevance for humans.
Os estudos de carcinogenicidade a longo prazo do ritonavir em ratinhos e ratos revelaram potencial tumorigénico específico para estas espécies, mas são considerados sem qualquer relevância para o ser humano.
Norvir oral solution contains: alcohol, purified water, polyoxyl 35 castor oil, propylene glycol, anhydrous citric acid, saccharin sodium, peppermint oil, creamy caramel flavour, sunset yellow E110
A solução oral de Norvir contém: álcool, água purificada, óleo de rícino de polietilenoglicol 35, propilenoglicol, ácido cítrico anidro, sacarina sódica, óleo de menta, aroma de caramelo, amarelo sunset E110
Norvir should not be diluted with water.
Norvir não deve ser diluído em água.
6 months
26 6 meses.
Store below 25°C and use within the expiry date shown on the bottle.
Conservar a temperatura inferior a 25 ºC e usar dentro do prazo de validade indicado no frasco.
Norvir oral solution is supplied in amber coloured multiple-dose polyethylene terephthalate (PET) bottles in a 90 ml size.
A solução oral de Norvir é fornecida em frascos de cor âmbar de tereftalato de polietileno (PET) de doses múltiplas, com capacidade para 90 ml.
Each pack contains 5 bottles of 90 ml (450 ml).
Cada embalagem contém 5 frascos de 90 ml (450 ml).
A dosage cup containing graduations at 3.75 ml (300 mg dose), 5 ml (400 mg dose), 6.25 ml (500 mg dose) and 7.5 ml (600 mg dose) is provided.
É fornecido também um copo doseador contendo graduações a 3, 75 ml (dose de 300 mg), 5 ml (dose de 400 mg), 6, 25 ml (dose de 500 mg) e 7, 5 ml (dose de 600 mg).
Shake well before each use.
Agitar bem antes de usar.
If, after shaking, particles or precipitate can be seen in the solution, the patient should take the next dose and see their doctor about a fresh supply.
Se após agitação se observarem partículas ou precipitação na solução, o doente deve tomar a próxima dose e dirigir- se ao seu médico para uma nova embalagem.
The dosage cup or oral syringe should be cleaned immediately with hot water and dish soap after use.
Logo após a sua utilização, o copo doseador ou seringa oral devem ser lavados com água quente e detergente.
When cleaned immediately, drug residue is removed.
Se forem lavados imediatamente, os resíduos de medicamento são eliminados.
The device must be dry prior to use
Ambos devem estar secos antes de ser utilizados.
26 August 1996 Date of last renewal:
26 de Agosto 1996 Data da última renovação:
27 August 2006
27 de Agosto 2006
Norvir 100 mg soft capsules
Norvir 100 mg cápsulas moles
Each soft capsule contains 100 mg ritonavir.
Cada cápsula mole contém 100 mg de ritonavir.
Excipients (per soft capsule):
Excipientes (por cápsula mole):
Alcohol (12%w/w) Castor Oil Polyoxyl 35
Álcool (12% p/ p) Óleo de rícino de polietilenoglicol 35
The capsule is white with “Abbott A” and the code “DS100” imprinted on the shell in black ink.
A cápsula é branca com o logótipo “ Abbott A ” e o código “ DS100 ” impressos a tinta preta no revestimento.
Ritonavir is indicated in combination with other antiretroviral agents for the treatment of HIV-1 infected patients (adults and children of 2 years of age and older).
Ritonavir está indicado, em combinação com outros medicamentos antirretrovíricos, no tratamento de doentes com infecção pelo VIH- 1 (adultos e crianças com 2 anos de idade ou mais).
Ritonavir soft capsules are administered orally and should preferably be ingested with food.
Norvir solução é administrado por via oral e deve ser ingerido, preferencialmente, com alimentos.
As ritonavir is primarily metabolised by the liver, ritonavir may be appropriate for use with caution as a pharmacokinetic enhancer in patients with renal insufficiency depending on the
Dado que ritonavir é sobretudo metabolizado pelo fígado, pode ser adequado para uso com precaução como potenciador farmacocinético em doentes com insuficiência renal, dependendo do inibidor da protease específico com o qual for co- administrado.
However, since the renal clearance of ritonavir is negligible, the decrease in the total body clearance is not expected in patients with renal impairment.
No entanto, visto que a 28 depuração renal do ritonavir é negligível, não se prevê diminuição na depuração total nos doentes com compromisso renal.
The recommended dosage of Norvir soft capsules is 600 mg (6 capsules) twice daily by mouth.
A posologia recomendada de Norvir cápsulas moles é de 600 mg (6 cápsulas) duas vezes ao dia, por via oral.
Treatment should be initiated at 300 mg (3 capsules) twice daily for a period of three days and increased by 100 mg (1 capsule) twice daily increments up to 600 mg twice daily over a period of no longer than 14 days.
O tratamento deve ser iniciado com 300 mg (3 cápsulas) duas vezes ao dia durante um período de 3 dias e aumentado com incrementos de 100 mg (1 cápsula) duas vezes ao dia, até 600 mg, 2xdia, por um período de tempo não superior a 14 dias.
Paediatric use (2 years of age and above): the recommended dosage of Norvir in children is 350 mg/m² by mouth twice daily and should not exceed 600 mg twice daily.
Uso pediátrico (2 anos de idade ou mais): a dose recomendada de Norvir em crianças é de 350 mg/ m2, por via oral, duas vezes ao dia e não deve exceder 600 mg, duas vezes ao dia.
Norvir should be started at 250 mg/m² and increased at 2 to 3 day intervals by 50 mg/m² twice daily (please refer to the Norvir 80 mg/ml oral solution Summary of Product Characteristics)
Norvir deve ser iniciado com uma dose de 250 mg/ m2, duas vezes ao dia, com aumentos de 50 mg/ m2, duas vezes ao dia, em intervalos de 2 a 3 dias (ver Resumo das Características do Medicamento para Norvir solução oral a 80 mg/ ml).
For older children it may be feasible to substitute soft capsules for the maintenance dose of the oral solution.
Nas crianças mais crescidas poderá ser possível usar cápsulas moles para manutenção da dose da solução oral.
Dosage conversion from oral solution to soft capsules for children
Conversão da dose de solução oral para cápsulas moles, em crianças:
Oral solution dose 175 mg (2.2 ml) twice daily 350 mg (4.4 ml) twice daily 437.5 mg (5.5 ml) twice daily 525 mg (6.6 ml) twice daily
175 mg (2, 2 ml) 2xdia 350 mg (4, 4 ml) 2xdia 437, 5 mg (5, 5 ml) 2xdia 525 mg (6, 6 ml) 2xdia
Capsule dose 200 mg in the morning and 200 mg in the evening 400 mg in the morning and 300 mg in the evening 500 mg in the morning and 400 mg in the evening 500 mg in the morning and 500 mg in the evening
200 mg de manhã e 200 mg à noite 400 mg de manhã e 300 mg à noite 500 mg de manhã e 400 mg à noite 500 mg de manhã e 500 mg à noite
The safety and efficacy of ritonavir in children under the age of 2 have not been established.
com menos de 2 anos de idade não foram
The renal clearance of ritonavir is negligible, therefore, a decrease in the total body clearance is not expected in patients with renal impairment.
A depuração renal do ritonavir é negligível; por isso, não se prevê uma diminuição na depuração total nos doentes com compromisso renal.
Pharmacokinetic data indicate that no dose adjustment is necessary in patients with mild to moderate hepatic impairment (see section 5.2).
Os dados de farmacocinética indicam que não é necessário qualquer ajuste na dose dos doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado (ver secção 5. 2).
Special Populations:
29 Populações especiais:
Pharmacokinetic data indicated that no dose adjustment is necessary for elderly patients (see section 5.2).
Os dados de farmacocinética indicaram que não é necessário ajuste da dose nos doentes idosos (ver secção 5. 2).
30 4.3 Contraindications
4. 3 Contra- indicações
Concomitant Drug Levels Increased α1-Adrenoreceptor Antagonist
Níveis Aumentados do Medicamento Concomitante Antagonista dos Receptores Alfa1 Adrenérgicos
Concomitant use of ritonavir (400 mg twice daily and more) and voriconazole is contraindicated due to a reduction in voriconazole plasma concentrations and possible loss of effect (see section 4.5)
O uso concomitante de ritonavir (400 mg duas vezes dia e mais) e voriconazol é contra- indicado devido a redução nas concentrações plasmáticas de voriconazol e possível perda de efeito (ver secção 4. 5)
Antihistamines
30 Anti- histamínicos
31 Antimycobacterial
Antimicobacterianos
Sedatives/hypnotics
Sedativos/ hipnóticos
Clorazepate, diazepam, estazolam, flurazepam, oral midazolam and triazolam
Clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam por via oral e triazolam
(For caution on parenterally administered midazolam, see section 4.5.)
(Para precauções sobre a administração parentérica de midazolam, ver secção 4. 5)
Herbal preparations containing St John’s wort (Hypericum perforatum) due to the risk of decreased plasma concentrations and reduced clinical effects of ritonavir (see section 4.5).
Preparações de plantas medicinais contendo Hipericão (Hypericum perforatum) devido ao risco de concentrações plasmáticas diminuídas e de efeitos clínicos diminuídos do ritonavir (ver secção 4. 5).
Ritonavir is not a cure for HIV-1 infection or AIDS.
O ritonavir não é uma cura para a infecção pelo VIH- 1 ou SIDA.
Patients receiving Ritonavir or any other antiretroviral therapy may continue to develop opportunistic infections and other complications of HIV-1 infection.
Os doentes tratados com ritonavir ou com qualquer outra terapêutica antirretrovírica podem continuar a desenvolver infecções oportunistas e outras complicações da infecção pelo VIH- 1.
Patients should be advised that current antiretroviral therapy has not been proven to prevent the risk of transmission of HIV to others through blood or sexual contact.
31 Os doentes devem ser informados de que a terapêutica antirretrovírica actual não demonstrou evitar o risco de transmissão do VIH aos outros através do sangue ou contacto sexual.
Ritonavir dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer 32 Patients with chronic diarrhoea or malabsorption:
Ritonavir administrado como medicamento antirretrovírico ou como potenciador farmacocinético
Serious persistent vomiting and/or diarrhoea associated with ritonavir use might also compromise renal function.
Vómitos graves e persistentes e/ ou diarreia associados ao uso de ritonavir podem também comprometer a função renal.
In some of these the hyperglycaemia was severe and in some cases also associated with ketoacidosis.
Em alguns destes casos a hiperglicemia foi grave e em outros foi também associada a cetoacidose.
Immune Reactivation Syndrome: in HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of institution of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymtomatic or residual opportunistic pathogens may arise and cause serious clinical conditions, or aggravation of symptoms.
Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da terapêutica antirretrovírica combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais e causar várias situações clínicas graves, ou o agravamento dos sintomas.
Liver disease:
32 Doença hepática:
33 Renal disease:
Doença renal:
Although the etiology is considered to be multifactorial (including corticosteroid use, alcohol consumption, severe immunosuppression, higher body mass index), cases of osteonecrosis have been reported in patients with advanced HIV-disease and/or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença por VIH avançada e/ ou exposição prolongada a terapêutica anti- retroviral combinada (TARC), apesar da etiologia ser considerada multifactorial (incluindo a utilização de corticosteróides, o consumo de álcool, a imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado).
This medicinal product contains small amounts of ethanol (alcohol), less than 100 mg per maximum dose of 600 mg.
Este medicamento contém pequenas quantidades de etanol (álcool), menos de 100 mg por dose máxima de 600 mg.
The following Warnings and Precautions should be considered when ritonavir is used as a antiretroviral agent.
As seguintes Advertências e Precauções deverão ser consideradas quando ritonavir é administrado como medicamento antirretrovírico.
When ritonavir is used as a pharmacokinetic enhancer, full details on the warnings and precautions relevant to that particular PI must be considered, therefore the Summary of Product Characteristics, section 4.4, for the particular PI must be consulted to determine if the information below is applicable.
Quando o ritonavir é administrado como potenciador farmacocinético, devem considerar- se as informações completas de advertências e precauções desse IP específico, pelo que deve ser consultada a secção 4. 4 do Resumo das Características do Medicamento desse IP para determinar se a informação abaixo é aplicável.
PDE5 inhibitors:
Inibidores PDE5:
Caution must also be exercised and reduced doses should be considered if ritonavir is used concurrently with atorvastatin, which is metabolised to a lesser extent by CYP3A.
Deverá também ter- se precaução e deverá considerar- se uma redução nas doses se o ritonavir for usado concomitantemente com atorvastatina, que é metabolizada em menor
In patients who are already taking digoxin when ritonavir is introduced, the digoxin dose should be reduced to one-half of the patients’ normal dose and patients need to be followed more closely than usual for several weeks after initiating co-administration of ritonavir and digoxin.
Nos doentes que já estejam a tomar digoxina quando é iniciado o tratamento com ritonavir, a dose de digoxina deve ser reduzida para metade da dose normal do doente e este deve ser vigiado mais cuidadosamente do que o habitual, durante várias semanas, após iniciada a co- administração de ritonavir e digoxina.
34 In patients who are already taking ritonavir when digoxin is introduced, digoxin should be introduced more gradually than usual.
Nos doentes que já estejam a tomar ritonavir quando é iniciado o tratamento com digoxina, esta deve ser introduzida de forma mais gradual do que o habitual.
Concomitant use of ritonavir and fluticasone or other glucocorticoids that are metabolised by CYP3A4 is not recommended unless the potential benefit of treatment outweighs the risk of systemic corticosteroid effects, including Cushing’s syndrome and adrenal suppression (see section 4.5).
Não é recomendado o uso concomitante de ritonavir e fluticazona ou outros glucocorticóides que são metabolizados pela CYP3A4, a não ser que o benefício potencial supere o risco de efeitos sistémicos dos corticosteróides, incluindo síndrome de Cushing e supressão supra - renal (ver secção 4. 5).
For a description of the mechanisms and potential mechanisms contributing to the interaction profile of the PIs, see section 4.5.
Para uma descrição dos mecanismos e potenciais mecanismos que contribuem para o perfil de interacção dos IPs, ver secção 4. 5.
Co-administration of saquinavir and ritonavir has led to severe adverse events, mainly diabetic ketoacidosis and liver disorders, especially in patients with pre-existing liver disease.
A co - administração de saquinavir e ritonavir causou efeitos adversos graves, principalmente cetoacidose e problemas hepáticos, especialmente em doentes com doença hepática preexistente.
Saquinavir/ritonavir should not be given together with rifampicin, due to the risk of severe hepatotoxicity (presenting as increased hepatic transaminases) if the three medicines are given together (see section 4.5).
A combinação saquinavir/ ritonavir não deve ser administrada juntamente com rifampicina, devido ao risco de hepatotoxicidade grave (manifestando- se com transaminases hepáticas elevadas) se os três fármacos forem administrados em conjunto (ver secção 4. 5).
35 Ritonavir dosed as a pharmacokinetic enhancer or as an antiretroviral agent
Ritonavir administrado como potenciador farmacocinético ou como medicamento antirretrovírico
Ritonavir has a high affinity for several cytochrome P450 (CYP) isoforms and may inhibit oxidation with the following ranked order:
O ritonavir possui elevada afinidade para várias isoformas do citocromo P450 (CYP) e pode inibir a oxidação pela seguinte ordem de grandeza:
The inhibitory effect of ritonavir (with or without other protease inhibitors) on P-gp activity may decrease over time (eg digoxin and fexofenadine-see table “Ritonavir effects on non-antiretroviral drugs” below).
O efeito inibitório do ritonavir (com ou sem outros inibidores da protease) na actividade gp- P pode diminuir ao longo do tempo (por ex. digoxina e fexofenadina – ver quadro abaixo “ Efeitos do ritonavir nos medicamentos não- antirretrovíricos ”.
Serum levels of ritonavir can be reduced by concomitant use of herbal preparations containing St John’s wort (Hypericum perforatum).
Os níveis séricos de ritonavir podem ser reduzidos pelo uso concomitante de preparações de plantas medicinais com hipericão (Hypericum perforatum).
This is due to the induction of drug metabolising enzymes by St John’s wort.
Isto deve- se à indução das enzimas que metabolizam os medicamentos pelo hipericão.
Herbal preparations containing St John’s wort must not be used in combination with ritonavir.
As preparações de plantas medicinais que contenham hipericão não devem ser usadas em associação com ritonavir.
If a patient is already taking St John’s wort, stop St John’s wort and if possible check viral levels.
Se um doente estiver já a tomar hipericão, suspender a sua administração e, se possível, verificar os níveis virais.
Ritonavir levels may increase on stopping St John’s wort.
Os níveis de ritonavir podem aumentar quando a administração de hipericão é interrompida.
The inducing effect may persist for at least 2 weeks after cessation of treatment with St John’s wort (see section 4.3).
O efeito indutor pode persistir durante pelo menos 2 semanas após a suspensão do tratamento com hipericão (ver secção 4. 3).
Drugs that are affected by the use of ritonavir
Medicamentos que são afectados pelo uso de ritonavir
Interactions between ritonavir and protease inhibitors, antiretroviral agents other than protease inhibitors and other non-antiretroviral drugs are listed in the tables below.
35 As interacções entre ritonavir e inibidores da protease, medicamentos antirretrovíricos além dos inibidores da protease e outros medicamentos antirretrovíricos são descritas nos quadros abaixo.
Dose of Co-administered
Dose de Medicamento Co -
Dose of NORVIR
Dose de NOR
Drug
Medicamento Dose de Medicamento Co - Dose de NORVIR Medicamento
Drug
administrado
36 Ritonavir increases the serum levels of darunavir as a result of CYP3A inhibition.
Ritonavir aumenta os níveis séricos de darunavir como resultado da inibição da CYP3A.
100 q12h
100 cad
↑ 15-fold ↔
↑ 15- vezes ↔
Ritonavir100 mg twice daily with saquinavir 1000 mg twice daily provides saquinavir systemic exposure over 24 hours similar to or greater than those achieved with saquinavir 1200 mg three times daily without ritonavir.
Ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia com saquinavir 1000 mg, duas vezes ao dia, proporciona uma exposição sistémica a saquinavir durante 24 horas semelhante ou superior à obtida com saquinavir 1200 mg, três vezes ao dia, sem ritonavir.
In a clinical study investigating the interaction of rifampicin 600 mg once daily and saquinavir 1000 mg with ritonavir 100 mg twice daily in healthy volunteers, severe hepatocellular toxicity with transaminase elevations up to > 20-fold the upper limit of normal after 1 to 5 days of co-administration was noted.
36 Num estudo clínico investigando a interacção entre a rifampicina 600 mg uma vez ao dia e saquinavir 1000 mg com ritonavir 100 mg duas vezes ao dia, em voluntários saudáveis, verificou - se após 1 a 5 dias de co- administração, uma toxicidade hepatocelular grave com aumento de transaminases até 20 vezes superior ao limite superior dos valores normais.
Ritonavir increases the serum levels of tipranavir as a result of CYP3A inhibition.
Ritonavir aumenta os níveis sanguíneos de tipranavir como resultado da inibição da CYP3A.
2.
Baseado na comparação de estudo cruzado para 400 mg atazanavir, uma vez ao dia.
3.
Baseado na comparação de estudo cruzado para 1200 mg amprenavir, duas vezes ao dia.
Dose of NORVIR
Dose de Medicamento Dose de Medicamento A
Assessed
Avaliado
600 q12h 2 h later
600 cada
Didanosine 200 q12h 600 q12h 2 h later Didanosine
Didanosina 200 cada 12h 600 cada 12h, 2 h Didanosina
As ritonavir is recommended to be taken with food and didanosine should be taken on an empty stomach, dosing should be separated by 2.5 h.
depois Dado que ritonavir é recomendado para ser tomado com alimentos e a didanosina deve ser tomada com o estômago vazio, estes medicamentos devem ser tomados com um intervalo de 2, 5 h.
100 q12h 100 q12h Maraviroc ↑ 161%
100 cada 12 h 100 cada 12 h Maraviroc
Maraviroc 100 q12h 100 q12h Maraviroc
Maraviroc 100 cada 12 h 100 cada 12 h Maraviroc
600 q12h
600 cada
Co-administration of ritonavir with nevirapine does not lead to clinically relevant changes in the pharmacokinetics of either nevirapine or ritonavir.
A co- administração de ritonavir com nevirapina não causou alterações clinicamente relevantes na farmacocinética tanto da nevirapina como do ritonavir.
300 q6h
300 cada
Zidovudine 200 q8h 300 q6h Zidovudine
Zidovudina 200 cada 8h 300 cada 6h Zidovudina
Dose of Co- administered Drug (mg)
Dose de medicamento Co - administrado (mg)
Dose of NORVIR (mg)
Dose de NORVI R (mg)
Morphine levels may be decreased due to induction of glucuronidation by co-administered ritonavir dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer.
Os níveis de morfina podem estar diminuídos devido a indução de glucuronidação pelo ritonavir co- administrado como medicamento antirretrovírico ou como potenciador farmacocinético.
Antiarrthymics Amiodarone, bepridil, encainide, flecanide, propafenone, quinidine
Amiodarona, bepridilo, encaínida, flecaínida, propafenona, quinidina
Ritonavir co-administration is likely to result in increased plasma concentrations of amiodarone, bepridil, encainide, flecanide, propafenone, and quinidine and is therefore contraindicated (see section 4.3).
É possível que a co- administração de ritonavir resulte em concentrações plasmáticas aumentadas de amiodarona, bepridilo, encaínida, flecaínida, propafenona, e quinidina, pelo que é contra- indicada (ver secção 4. 3).
Antiasthmatic Theophylline1
0. 5 dose única IV
3 mg/kg q8h
300 cada 12 h, 3 dias
500 q12h
↑ 86%
↓ 43%
ND
↓ 32%
38 ↔
Dose of Co- administered Drug (mg)
0. 4 dose única oral
Dose of NORVIR (mg)
200 cada 12 h, 13 dias
Effect on Co- administered Drug AUC
↑ 22%
Effect on Co- administered Drug Cmax
Esta interacção pode
Anticancer agents
dever- se à modificação
Vincristine, vinblastine
da glicoproteina P, do
Serum concentrations may be increased when co-administered with ritonavir resulting in the potential for increased incidence of adverse events.
Os níveis aumentados de digoxina observados nos doentes tratados com ritonavir podem diminuir ao longo do tempo (ver secção 4. 4).
Anticoagulant Warfarin S-Warfarin R-Warfarin
Antiasmáticos Teofilina 1
5, single dose
3 mg/ kg cada 8h
400 q12h
500 cada 12h ↓ 43%
↑ 9% ↓ 33%
↓ 32%
↓ 9% ↔
S- Varfarina R- Varfarina
Induction of CYP1A2 and CYP2C9 lead to decreased levels of R- warfarin while little pharmacokinetic effect is noted on S- warfarin when co-administered with ritonavir.
5, dose única 400 cada 12h ↑ 9% ↓ 9% ↓ 33% ↔ A indução da CYP1A2 e CYP2C9 causou níveis diminuídos de varfarina, verificando- se pequeno efeito farmacocinético na S- varfarina quando co- administrada com ritonavir.
100 single oral dose 500 q12h ↑ 145% ↑ 22% The AUC and Cmax of the 2-hydroxy metabolite were decreased 15 and 67%, respectively.
A AUC e Cmax do metabolito 2- hidroxi diminuíram 15 e 67%, respectivamente.
50, single dose
50, dose única
↑ 2.4-fold
↑ 2, 4- vezes
An increase in the incidence in trazodone-related adverse events was noted when co-administered with ritonavir dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer.
39 Verificou- se um aumento na incidência de acontecimentos adversos relacionados com trazodona quando co- administrada com ritonavir como medicamento antirretrovírico ou como potenciador farmacocinético.
Due to the large increase in rifabutin AUC, the concomitant use of rifabutin with ritonavir dosed as an antiretroviral agent is contraindicated (see section 4.3).
Devido ao elevado aumento na AUC da rifabutina, o uso concomitante desta com ritonavir administrado como medicamento antirretrovírico é contra- indicado (ver secção 4. 3).
The reduction of the rifabutin dose to 150 mg 3 times per week may be indicated for select PIs when co-administered with ritonavir as a pharmacokinetic enhancer.
Pode ser indicada redução na dose de rifabutina para 150 mg três vezes por semana para determinados IPs, quando co- administrada com ritonavir como potenciador farmacocinético.
The Summary of Product Characteristics of the co-administered protease inhibitor should be consulted for specific recommendations.
Consultar o Resumo das Características do Medicamento para recomendações específicas.
Consideration should be given to official guidance on the appropriate treatment of tuberculosis in HIV-infected patients.
Devem ser consideradas orientações oficiais sobre o tratamento adequado da tuberculose em doentes infectados pelo VIH.
Concomitant use of ritonavir dosed as an antiretroviral agent and voriconazole is contraindicated due to reduction in voriconazole concentrations (see section 4.3).
200 cada 12h 400 cada 12h ↓ 82% ↓ 66% 200 cada 12h 100 cada 12h ↓ 39% ↓ 24% O uso concomitante de ritonavir administrado como medicamento antirretrovírico e voriconazol está contra- indicado, devido a redução nas concentrações de voriconazol (ver secção 4. 3).
Co-administration of voriconazole and ritonavir dosed as a pharmacokinetic enhancer should be avoided, unless an assessment of the benefit/risk to the patient justifies the use of voriconazole.
Deve ser evitada a co- administração de voriconazol e ritonavir administrado como potenciador farmacocinético, a não ser que a avaliação do benefício/ risco para o doente justifique o uso de voriconazol.
Atovaquone
40 Atovaquona
Careful monitoring of serum levels or therapeutic effects is recommended when atovaquone is concomitantly administered with ritonavir.
Recomenda - se monitorização cuidadosa dos níveis séricos ou dos efeitos terapêuticos quando a atovaquona é administrada concomitantemente com ritonavir.
Clarithromycin doses greater than 1 g per day should not be co- administered with ritonavir dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer.
Doses de claritromicina superiores a 1 g por dia não deverão ser co - administradas com ritonavir administrado como medicamento antirretrovírico ou como potenciador farmacocinético.
Careful monitoring of therapeutic and adverse effects is recommended when erythromycin or itraconazole is used concomitantly administered with ritonavir.
Recomenda- se monitorização cuidadosa dos efeitos terapêuticos e efeitos adversos quando a eritromicina ou itraconazol são administrados concomitantemente com ritonavir.
200 daily 500 q12h ↑ 3.4-fold ↑ 55% Ritonavir inhibits CYP3A-mediated metabolism of ketoconazole.
200 por dia 500 cada 12h ↑ 3, 4- vezes ↑ 55% Ritonavir inibe o metabolismo do cetoconazol mediado pela CYP3A.
Dose of Co- administered Drug (mg)
Antagonistas dos Canais de Cálcio Amlodipina, diltiazem, nifedipina
Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine
41 Derivados da Cravagem do Centeio Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina
GI motility agent Cisapride
Modificadores da motilidade GI
HMG Co-A Reductase Inhibitors Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravstatin, Rosuvastatin, Simvastatin
Atorvastatina, Fluvastatina, Lovastatina, Pravastatina, Rosuvastatina, Sinvastatina Contraceptivos hormonais
If treatment with an HMG-CoA reductase inhibitor is indicated, pravastatin or fluvastatin is recommended.
Se for recomendado tratamento com um inibidor da HMG - CoA reductase, recomenda- se o uso de pravastatina ou fluvastatina.
Due to reductions in ethinyl estradiol concentrations, barrier or other non-hormonal methods of contraception should be considered with concomitant ritonavir use when dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer.
50 µg dose 500 cada 12h ↓ 40% ↓ 32% única Devido a reduções nas concentrações de etinilestradiol, deve ser considerado o uso de métodos contraceptivos de barreira ou não hormonais com o uso concomitante com ritonavir administrado como medicamento antirretrovírico ou como potenciador farmacocinético.
Cyclosporine, tacrolimus, everolimus
Imunosupressores Ciclosporina, tacrolimus, everolimus
Phosphodiesterase inhibitors Sildenafil
Inibidores da fosfodiesterase Sildenafil
Concomitant use of sildenafil with ritonavir dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer is not recommended and in no instance should sildenafil doses exceed 25 mg in 48 hours (see also section 4.4).
100, dose única 500 cada 12h ↑ 11- vezes ↑ 4- vezes Não é recomendado o uso concomitante de sildenafil com ritonavir administrado como medicamento antirretrovírico ou como potenciador farmacocinético e em nenhuma circunstância deverão as doses de sildenafil exceder 25 mg em 48 horas (ver secção 4. 4).
The concomitant use of tadalafil with ritonavir dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer should be with caution at reduced doses of no more than 10 mg tadalafil every 72 hours with increased monitoring for adverse events (see section 4.4).
42 O uso concomitante de tadalafil com ritonavir administrado como medicamento antirretrovírico ou como potenciador farmacocinético deve ser feito com precaução com doses reduzidas não superiores a 10 mg de tadalafil, cada 72 horas, com maior monitorização dos efeitos adversos (ver secção 4. 4).
↑ 49-fold
↑ 49- vezes
Ritonavir co-administration is likely to result in increased plasma concentrations of triazolam and is therefore contraindicated (see section 4.3).
0. 125 dose 200, 4 doses ↑ > 20 vezes ↑ 87% única É possível que a co- administração de ritonavir resulte em concentrações plasmáticas aumentadas de triazolam, pelo que é contra- indicada (ver secção 4. 3).
500 q 12h
500 cada 12h
500 q12h, 10 days
500 cada 12h, 10 dias
Alprazolam metabolism was inhibited following the introduction of ritonavir.
43 O metabolismo do alprazolam foi inibido após a introdução de ritonavir.
200 µg qd
200 µg, uma vez dia
86% in the above study) have been reported in patients receiving ritonavir and inhaled or intranasal fluticasone propionate; similar effects could also occur with other corticosteroids metabolised by CYP3A eg, budesonide.
Em doentes tratados com ritonavir e propionato de fluticasona administrado por via inalatória ou nasal foram notificados efeitos sistémicos dos corticosteróides, incluindo síndrome de Cushing e supressão supra- renal (os níveis plasmáticos de cortisol estavam diminuídos 86% no estudo referido acima); efeitos semelhantes podem igualmente verificar- se com outros corticosteróides metabolizados pela CYP3A, como por exemplo budesonida.
20 200 q12h ↑ 28% ↑ 9% Careful monitoring of therapeutic and adverse effects is recommended when prednisolone is concomitantly administered with ritonavir.
44 Recomenda- se monitorização cuidadosa dos efeitos terapêuticos e efeitos adversos quando a prednisolona é administrada concomitantemente com ritonavir.
Not determined 3.
4.
Based on interaction studies with the ritonavir boosted protease inhibitors (lopinavir/ritonavir, atazanavir), concurrent administration of omeprazole or ranitidine does not significantly modify ritonavir efficacy as a pharmacokinetic enhancer despite a slight change of exposure (about 6 - 18%).
Com base nos estudos de interacção com inibidores da protease potenciados com ritonavir (lopinavir/ ritonavir, atazanavir), a administração concomitante de omeprazol ou ranitidina não modifica significativamente a eficácia do ritonavir como potenciador farmacocinético, apesar de uma ligeira alteração na exposição (cerca de 6- 18%).
These limited data indicate no increase in the rate 46 of birth defects compared to rates observed in population-based birth defect surveillance systems.
Estes dados limitados não mostram qualquer aumento na percentagem de malformações relativamente às percentagens observadas nos sistemas de vigilância de malformações na população geral.
4.8 Undesirable effects
45 4. 8 Efeitos indesejáveis
The following adverse reactions of moderate to severe intensity with possible or probable relationship to Ritonavir have been reported.
Foram descritas as seguintes reacções adversas de intensidade moderada a grave, com possível ou provável relação com ritonavir.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness: very common (> 1/10); common (> 1/100 to < 1/10); uncommon (> 1/1000 to < 1/100); rare (> 1/10,000 to < 1/1,000).
Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência: muito frequentes > 1/ 10; frequentes > 1/ 100; pouco frequentes > 1/ 1. 000 < 1/ 100; raros > 1/ 10. 000 < 1/ 1. 000.
48 Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
A terapêutica de associação antirretrovírica está associada à redistribuição da gordura corporal (lipodistrofia) em doentes com VIH, incluindo a perda de gordura facial subcutânea e periférica, aumento da gordura visceral e intra- abdominal, hipertrofia mamária e acumulação de gordura dorsocervical (cachaço de búfalo).
Combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
A terapêutica de associação antirretrovírica está associada a anomalias metabólicas, tais como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistência à insulina, hiperglicemia e hiperlactacidemia (ver secção 4. 4).
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
47 Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da terapêutica antirretrovírica combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais (ver secção 4. 4).
Maximal inhibition of metabolism of the co-administered protease inhibitor is generally achieved with ritonavir doses of 100 mg daily to 200 mg twice daily, and is dependent on the co-administered protease inhibitor.
Geralmente obtém- se inibição máxima do metabolismo do inibidor da protease co- administrado com doses de ritonavir de 100 mg por dia ou 200 mg duas vezes ao dia e esta depende do inibidor da protease co- administrado.
For additional information on the effect of ritonavir on co-administered protease inhibitor metabolism, see Section 4.5 and refer to the Summary of Product Characteristics of the particular co-administered PIs.
Para informação adicional sobre o efeito de ritonavir no metabolismo do inibidor da protease co- administrado, ver Secção 4. 5 e consultar o Resumo das Características do Medicamento dos IPs específicos co- administrados.
49 Ritonavir is an orally active peptidomimetic inhibitor of the HIV-1 and HIV-2 aspartyl proteases.
O ritonavir é um inibidor peptidomimético das aspartil proteases do VIH- 1 e VIH- 2, activo por via oral.
Inhibition of HIV protease renders the enzyme incapable of processing the gag-pol polyprotein precursor which leads to the production of HIV particles with immature morphology that are unable to initiate new rounds of infection.
A inibição da protease do VIH torna a enzima incapaz de processar o precursor da poliproteína gag- pol, o que conduz à produção de partículas VIH com morfologia imatura, incapazes de iniciar novos ciclos de infecção.
However, due to ritonavir’s metabolic inhibitory properties its use as a pharmacokinetic enhancer of other protease inhibitors is the prevalent use of ritonavir in clinical practice (see section 4.2).
48 ritonavir, o seu uso mais predominante na prática clínica é a administração como potenciador farmacocinético de outros inibidores da protease (ver secção 4. 2).
Effects on the Electrocardiogram
Efeitos no electrocardiograma
QTcF interval was evaluated in a randomised, placebo and active (moxifloxacin 400 mg once daily) controlled crossover study in 45 healthy adults, with 10 measurements over 12 hours on Day 3.
O intervalo QTcF foi avaliado num estudo cruzado, aleatorizado, controlado com placebo e substância activa (400 mg de moxifloxacina, uma vez ao dia) em 45 adultos saudáveis, nos quais foram efectuadas 10 medições durante 12 horas no Dia 3.
In general, as mutations associated with ritonavir resist ance accumulate, susceptibility to select other PIs may decrease due to cross-resistance.
Em geral, porque as mutações associadas à resistência ao ritonavir se acumulam, a sensibilidade para selecccionar outros IP pode diminuir devido a resistência cruzada.
1.29 log10) in the ritonavir group versus -0.01 log10 in the control group.
1, 29 log10) no grupo tratado com ritonavir versus - 0, 01 log10 no grupo de controlo.