qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
tissue disorders Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders
suores nocturnos, +
alopecia
cutâneas
sweats, +skin disorder hypertonia, myalgia, arthralgia, back pain, neck pain, pain
afecção cutânea hipertonia, mialgia, artralgia, lombalgia, dor no pescoço, dor
toxic epidermal necrolysis6
Perturbações gerais
Renal and urinary disorders
febre, arrepios,
renal failure3
dor no local de
General disorders and administration
e alterações no local de administração
fever, chills, asthenia,
astenia, cefaleia
tumour pain, flushing, malaise, cold syndrome, +
tumor, rubor, mal- estar, síndrome gripal, +fadiga, + arrepios, + falência multi- orgânica3
pain at the infusion site
perfusão
site conditions
13 Classes de Sistemas
headache
Frequentes
fatigue, + shivering, + multi-organ failure3
Desconhecida
Investigations
Frequentes
decreased IgG levels
Frequentes
For each term, the frequency count was based on reactions of all grades (from mild to severe), except for terms marked with "+" where the frequency count was based only on severe (≥ grade 3 NCI common toxicity criteria) reactions.
Apenas é notificada a maior frequência observada nos ensaios.
Only the highest frequency observed in the trials is reported 1 see also section infection below 2 see also section haematologic adverse reactions below 3 see also section infusion-related reactions below.
1 ver também a secção da infecção abaixo 2 ver também a secção das reacções adversas do foro hematológico abaixo 3 ver também a secção das reacções relacionadas com a perfusão abaixo.
Rarely fatal cases reported 4 signs and symptoms of cranial neuropathy.
Casos fatais raramente notificados 4 sinais e sintomas de neuropatia craniana.
Occurred at various times up to several months after completion of MabThera therapy 5 observed mainly in patients with prior cardiac condition and/ or cardiotoxic chemotherapy and were mostly associated with infusion-related reactions 6 includes fatal cases
Ocorridos várias vezes até vários meses após o final da terapêutica com MabThera 5 observado principalmente em doentes com condição cardíaca prévia e/ ou quimioterapia cardiotóxica e foram maioritariamente associados a reacções relaciondadas com a perfusão 6 inclui casos fatais
The following terms have been reported as adverse events during clinical trials, however, were reported at a similar or lower incidence in the MabThera-arms compared to control arms: haematotoxicity, neutropenic infection, urinary tract infection, sensory disturbance, pyrexia.
Os termos seguintes foram notificados como acontecimentos adversos durante ensaios clínicos, no entanto, foram notificados com uma incidência menor ou semelhante nos braços com MabThera comparativamente aos braços controlo: hematotoxicidade, infecção neutropénica, infecção do tracto urinário, alterações sensoriais, pirexia.
Infusion-related reactions Signs and symptoms suggestive of an infusion-related reaction were reported in more than 50% of patients in clinical trials, and were predominantly seen during the first infusion, usually in the first one to two hours.
Reacções relacionadas com a perfusão Foram notificados sinais e sintomas sugestivos de reacções relacionadas com a perfusão em mais de 50% dos doentes em ensaios clínicos, e foram observados predominantemente durante a primeira perfusão, geralmente na primeira ou segunda hora.
These symptoms mainly comprised fever, chills and rigors.
Estes sintomas incluíram principalmente febre, arrepios e calafrios.
Other symptoms included flushing, angioedema, bronchospasm, vomiting, nausea, urticaria/ rash, fatigue, headache, throat irritation, rhinitis, pruritus, pain, tachycardia, hypertension, hypotension, dyspnoea, dyspepsia, asthenia and features of tumor lysis syndrome.
Outros sintomas incluíram rubor, angioedema, broncospasmo, vómitos, náusea, urticária/ erupção cutânea, fadiga, cefaleia, irritação da garganta, rinite, prurido, dor, taquicardia, hipertensão, hipotensão, dispneia, dispepsia, astenia e características de síndrome de lise tumoral.
Severe infusion-related reactions (such as bronchospasm, hypotension) occurred in about 10% of the cases.
Reacções graves relacionadas com a perfusão (tais como broncospasmo, hipotensão) ocorreram em cerca de 10% dos casos.
Additional reactions reported in some cases were myocardial infarction, atrial fibrillation and pulmonary oedema.
Reacções adicionais notificadas em alguns casos foram enfarte do miocárdio, fibrilhação auricular e edema pulmonar.
12 events (heart failure, myocardial infarction, atrial fibrillation), pulmonary oedema, multi-organ failure, tumour lysis syndrome, cytokine release syndrome, renal failure, and respiratory failure were reported at lower or unknown frequencies.
Exacerbações de condições cardíacas pré- existentes, tais como angina pectoris ou insuficiência cardíaca congestiva ou acontecimentos cardíacos graves (insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, fibrilhação auricular), edema pulmonar, falência multi- orgânica, síndrome de lise tumoral, síndrome de libertação de citoquinas, insuficiência renal e insuficiência respiratória foram notificadas com uma frequência menor ou desconhecida.
The incidence of infusion-related symptoms decreased substantially with subsequent infusions and is < 1% of patients by the eighth cycle of MabThera(-containing) treatment.
A incidência de reacções relacionadas com a perfusão diminuiu substancialmente com perfusões subsequentes e é < 1% dos doentes no oitavo ciclo de tratamento contendo MabThera.
Infections MabThera induces B-cell depletion in about 70-80% of patients, but was associated with decreased serum immunoglobulins only in a minority of patients.
Infecções O MabThera induz depleção das células B em cerca de 70- 80% dos doentes, mas foi associada à diminuição das imunoglobulinas séricas apenas numa minoria dos doentes.
Localized candida infections as well as Herpes zoster was reported at a higher incidence in the MabThera-containing arm of randomized studies.
Infecções candida localizadas, bem como por Herpes zoster, foram notificadas com uma incidência maior nos braços dos ensaios aleatorizados contendo MabThera.
Severe infections were reported in about 4% of patients.
Infecções graves foram notificadas em cerca de 4% dos doentes.
Higher frequencies of infections overall, including grade 3 or 4 infections, were observed during MabThera maintenance treatment up to 2 years when compared to observation. There was no cumulative toxicity in terms of infections reported over a 2-year treatment period.
Em termos de infecções notificadas durante um período de tratamento de 2 anos, não houve toxicidade cumulativa.
In addition, other serious viral infections either new, reactivated or exacerbated, some of which were fatal, have been reported with MabThera treatment.
Adicionalmente, outras infecções virais graves, quer novas, reactivadas ou exacerbadas, algumas das quais fatais, foram notificadas durante o tratamento com MabThera.
The majority of patients had received MabThera in combination with chemotherapy or as part of a hematopoetic stem cell transplant.
A maioria dos doentes tinha recebido MabThera em associação com quimioterapia como parte do transplante de células estaminais hematopoiéticas.
Examples of these serious viral infections are infections caused by the herpes viruses (Cytomegalovirus, Varicella Zoster Virus and Herpes Simplex Virus), JC virus (progressive multifocal leukoencephalopathy (PML)) and hepatitis C virus.
São exemplos destas infecções virais graves as infecções causadas por vírus herpes (Citomegalovirus, Vírus Varicela Zoster e Vírus Herpes Simplex), vírus JC (leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) e vírus da hepatite C.
Cases of hepatitis B reactivation, have been reported, the majority of which were in subjects receiving MabThera in combination with cytotoxic chemotherapy.
Foram notificados casos de reactivação da hepatite B, a maioria dos quais em indivíduos a receber MabThera em associação com quimioterapia citotóxica.
Progression of Kaposi’ s sarcoma has been observed in rituximab-exposed patients with pre-existing Kaposi’ s sarcoma.
14 de Kaposi em doentes expostos ao rituximab com sarcoma de Kaposi pré- existente.
These cases occurred in non-approved indications and the majority of patients were HIV positive.
Estes casos ocorreram em indicações não aprovadas e a maioria dos doentes era VIH positivo.
Haematologic Adverse Reactions In clinical trials with MabThera monotherapy given for 4 weeks, haematological abnormalities occurred in a minority of patients and were usually mild and reversible.
Reacções adversas do foro hematológico Em ensaios clínicos com MabThera em monoterapia administrado durante 4 semanas, ocorreram alterações hematológicas numa minoria dos doentes, e estas foram geralmente ligeiras e reversíveis.
Severe (grade 3/ 4) neutropenia was reported in 4.2%, anaemia in 1.1% and thrombocytopenia in 1.7% of the patients.
Foi notificada neutropenia grave (grau 3/ 4) em 4, 2%, anemia em 1, 1% e trombocitopenia em 1, 7% dos doentes.
4%, grade 3/ 4) were reported at a higher incidence when compared to observation.
Durante a terapêutica de manutenção com MabThera até 2 anos, foi notificada leucopenia (5% vs 2%, grau 3/ 4) e neutropenia (10% vs 4%, grau 3/ 4) com uma incidência maior comparativamente ao grupo em observação.
The incidence of thrombocytopenia was low (< 1, grade 3/ 4%) and was not different between treatment arms.
A incidência de trombocitopenia foi baixa (< 1%, grau 3/ 4) e não foi diferente entre os braços de tratamento.
CVP 14%; R-CHOP 97% vs.
Em ensaios com MabThera em associação com quimioterapia, leucopenia de grau 3/ 4 (R- CHOP 88% vs CHOP 79%; R- FC 23% vs FC 12%), neutropenia (R- CVP 24% vs CVP 14%; R- CHOP 97% vs.
FC 1%) were reported higher frequencies when compared to chemotherapy alone.
CHOP 88%; R- FC 30% vs FC 19%), pancitopenia (R- FC 3% vs FC 1%) foram notificadas com maiores frequências quando comparadas a quimioterapia isoladamente.
However, the higher incidence of neutropenia in patients treated with MabThera and chemotherapy was not associated with a higher incidence of infections and infestations compared to patients treated with chemotherapy alone and the neutropenia was not prolonged in the MabThera group.
No entanto, a maior incidência de neutropenia em doentes tratados com MabThera e quimioterapia não foi associada a maior incidência de infecções e infestações comparativamente a doentes tratados com quimioterapia isoladamente, e a neutropenia não foi prolongada no grupo MabThera.
There were no differences reported for the incidence of thrombocytopenia or anaemia.
Não houve diferenças notificadas para a incidência de trombocitopenia ou anemia.
Some cases of late neutropenia occurring more than four weeks after the last infusion of MabThera were reported.
Foram notificados alguns casos de neutropenia tardia ocorrendo mais de quatro semanas após a última perfusão de MabThera.
FC 71%).
No estudo em primeira linha na LLC, os doentes em estadio Binet C experimentaram mais acontecimentos adversos no braço R- FC comparativamente aos do braço FC (R- FC 83%, FC 71%).
In studies of MabThera in patients with Waldenstrom’ s macroglobulinaemia, transient increases in serum IgM levels have been observed following treatment initiation, which may be associated with hyperviscosity and related symptoms.
Em ensaios de MabThera em doentes com macroglobulinemia de Waldenstrom, foram observados aumentos transitórios dos níveis séricos de IgM após o início do tratamento, os quais poderiam estar associados à hiperviscosidade e sintomas relacionados.
The transient IgM increase usually returned to at least baseline level within 4 months.
O aumento transitório da IgM voltou geralmente para pelo menos o nível basal, no período de 4 meses.
Cardiovascular reactions Cardiovascular reactions during clinical trials with MabThera monotherapy were reported in 18.8% of patients with the most frequently reported events being hypotension and hypertension.
Reacções cardiovasculares Foram notificadas reacções cardiovasculares durante ensaios clínicos com MabThera em monoterapia em 18, 8% dos doentes, com a hipotensão e a hipertensão como os acontecimentos notificados mais frequentemente.
Cases of grade 3 or 4 arrhythmia (including ventricular and supraventricular tachycardia) and angina pectoris during infusion were reported.
Foram notificados durante a perfusão casos de arritmia de grau 3 ou 4 (incluindo taquicardia ventricular e supraventricular) e angina pectoris.
During maintenance treatment, the incidence of grade 3/ 4 cardiac disorders was comparable between patients treated with MabThera and observation.
Durante o tratamento de manutenção, a incidência de alterações cardíacas de grau 3/ 4 foi comparável entre os doentes tratados com MabThera e os em observação.
In studies evaluating MabThera in combination with chemotherapy, the incidence of
Acontecimentos cardíacos foram notificados como acontecimentos adversos graves (incluindo fibrilhação auricular, enfarte do miocárdio, insuficiência ventricular esquerda, isquémia do miocárdio) em 3% dos doentes tratados com MabThera comparativamente a < 1% em observação.
13 grade 3 and 4 cardiac arrhythmias, predominantly supraventricular arrhythmias such as tachycardia and atrial flutter/ fibrillation, was higher in the R-CHOP group (14 patients, 6.9%) as compared to the CHOP group (3 patients, 1.5%).
Em ensaios avaliando MabThera em associação com quimioterapia, a incidência de arritmias cardíacas de grau 3 e 4, predominantemente arritmias supraventriculares, tais como taquicardia e fibrilhação/ flutter auricular, foi maior no grupo R- CHOP (14 doentes, 6, 9%), comparativamente ao grupo CHOP (3 doentes, 1, 5%).
All of these arrhythmias either occurred in the context of a MabThera infusion or were associated with predisposing conditions such as fever, infection, acute myocardial infarction or pre-existing respiratory and cardiovascular disease.
Todas estas arritmias ocorreram no contexto de uma perfusão de MabThera ou foram associadas a condições predisponentes, tais como febre, infecção, enfarte agudo do miocárdio ou doença respiratória e cardiovascular pré- existente.
No difference between the R-CHOP and CHOP group was observed in the incidence of other grade 3 and 4 cardiac events including heart failure, myocardial disease and manifestations of coronary artery disease.
Não se observou diferença na incidência de outros acontecimentos cardíacos de grau 3 e 4 entre o grupo R- CHOP e CHOP, incluindo insuficiência cardíaca, doença miocárdica e manifestações de doença arterial coronária.
In the CLL first-line study, the overall incidence of grade 3 or 4 cardiac disorders was low (4% R-FC, 3% FC).
No estudo em primeira linha na LLC, a incidência global de alterações cardíacas de grau 3 ou 4 foi baixa (4% R- FC, 3% FC).
Neurologic events During the treatment period, four patients (2%) treated with R-CHOP, all with cardiovascular risk factors, experienced thromboembolic cerebrovascular accidents during the first treatment cycle.
Acontecimentos neurológicos Durante o período de tratamento, quatro doentes (2%) tratados com R- CHOP, todos com factores de risco cardiovascular, experienciaram acidentes tromboembólicos cerebrovasculares durante o primeiro ciclo de tratamento.
There was no difference between the treatment groups in the incidence of other thromboembolic events.
Não houve diferença entre os grupos de tratamento relativamente à incidência de outros acontecimentos tromboembólicos.
In contrast, three patients (1.5%) had cerebrovascular events in the CHOP group, all of which occurred during the follow-up period.
Por outro lado, três doentes (1, 5%) tiveram acontecimentos cerebrovasculares no grupo CHOP, todos ocorrendo durante o período de seguimento.
In the CLL first-line study, the overall incidence of grade 3 or 4 nervous system disorders was low (4% R-FC, 4% FC).
No estudo em primeira linha na LLC, a incidência global de alterações neurológicas de grau 3 ou 4 foi baixa (4% R- FC, 4% FC).
Gastrointestinal Disorders Gastrointestinal perforation in some cases leading to death has been observed in patients receiving MabThera for treatment of non Hodgkin lymphoma.
15 Alterações gastrointestinais Foi observada perfuração gastrointestinal, em alguns casos levando à morte, em doentes a receber MabThera para tratamento do linfoma não- Hodgkin.
In the majority of these cases, MabThera was administered with chemotherapy.
Na maioria dos casos MabThera foi administrado com quimioterapia.
IgG levels In the clinical trial evaluating MabThera maintenance treatment, median IgG levels were below the lower limit of normal (LLN) (< 7 g/ L) after induction treatment in both the observation and the MabThera groups.
Níveis de IgG Em ensaios clínicos para avaliação de MabThera como terapêutica de manutenção, os níveis medianos de IgG foram menores que o limite inferior do normal (LLN) (< 7 g/ L) após o tratamento de indução em ambos os grupos, de observação e MabThera.
In the observation group, the median IgG level subsequently increased to above the LLN, but remained constant in the MabThera group.
No grupo de observação, os níveis medianos de IgG aumentaram subsequentemente para valores acima do LLN, mas permaneceram constantes no grupo MabThera.
The proportion of patients with IgG levels below the LLN was about 60% in the MabThera group throughout the 2 year treatment period, while it decreased in the observation group (36% after 2 years).
A proporção de doentes com níveis de IgG abaixo do LLN foi de cerca de 60% no grupo MabThera ao longo dos 2 anos do período de tratamento, enquanto no grupo de observação decresceu (36% após 2 anos).
Patient subpopulations (MabThera monotherapy) Elderly patients(≥ 65 years):
Doentes idosos (≥ 65 anos):
The incidence of ADRs of all grades and grade 3 / 4 ADR was similar in elderly patients compared to younger patients (< 65 years).
A incidência de RAMs de todos os graus e RAM de grau 3/ 4 foi semelhante nos doentes idosos quando comparada a doentes mais jovens (< 65 anos).
15.4%).
Doença volumosa Houve uma maior incidência de RAMs de grau 3/ 4 em doentes com doença volumosa do que em doentes sem doença volumosa (25, 6% versus 15, 4%).
The incidence of ADRs of any grade was similar in these two groups.
A incidência de RAMs de qualquer grau foi semelhante nos dois grupos.
Re-treatment The percentage of patients reporting ADRs upon re-treatment with further courses of MabThera was similar to the percentage of patients reporting ADRs upon initial exposure (any grade and grade 3/ 4 ADRs).
Re- tratamento A percentagem de doentes que reportaram RAMs durante o re- tratamento com MabThera foi semelhante à percentagem de doentes que reportaram RAMs na exposição inicial (RAMs de qualquer grau e grau 3/ 4).
Experience from rheumatoid arthritis
Experiência na artrite reumatóide
The overall safety profile of MabThera in rheumatoid arthritis is based on data from patients from clinical trials and from post-marketing surveillance.
O perfil global de segurança de MabThera na artrite reumatóide é baseado em dados de doentes de ensaios clínicos e de experiência pós- comercialização.
The clinical efficacy of MabThera, given together with methotrexate was studied in three double blind controlled clinical trials (one phase III two phase II trials) in patients with rheumatoid arthritis.
A eficácia clínica de MabThera, em associação com o metotrexato, foi estudada em três ensaios clínicos controlados e em dupla ocultação (um ensaio de fase III e dois ensaios de fase II), em doentes com artrite reumatóide.
More than 1000 patients received at least one treatment course and were followed for periods ranging from 6 months to over 3 years; nearly 600 patients received two or more courses of treatment during the follow up period.
Mais de 1000 doentes receberam pelo menos um ciclo de tratamento e foram seguidos por períodos variáveis entre 6 meses a 3 anos; aproximadamente 600 doentes receberam dois ou mais ciclos de tratamento, durante o período de acompanhamento.
14 Patients received 2 x 1000 mg of MabThera separated by an interval of two weeks; in addition to methotrexate (10-25 mg/ week).
Os doentes receberam 2 x 1000 mg de MabThera, separados por um intervalo de duas semanas; em associação com o metotrexato (10- 25 mg/ semana).
MabThera infusions were administered after an intravenous infusion of 100 mg methylprednisolone; patients also received treatment with oral prednisone for 15 days.
As perfusões de MabThera foram administradas após uma perfusão intravenosa de 100 mg de metilprednisolona; os doentes receberam também tratamento oral com prednisolona durante 15 dias.
ADRs, which occurred with at least a 2% difference compared to the control arm and more frequently by patients who had received at least one infusion of MabThera than among patients that had received placebo in the phase III trial and the combined population included in phase II studies, are listed in the Table below.
Na Tabela abaixo estão descritas as RAMs que ocorreram com uma diferença de pelo menos 2% comparativamente ao braço controlo, e mais frequentemente nos doentes que receberam pelo menos uma perfusão de MabThera, em comparação com os doentes que receberam placebo, no ensaio clínico de fase III e na população combinada dos ensaios clínicos de fase II.
Frequencies are defined as very common (≥ 1/ 10) and common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10).
As frequências são definidas como muito frequente (≥1/ 10) e frequente (≥1/ 100 a < 1/ 10).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness
Dentro de cada classe de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade.
The most frequent adverse reactions considered due to receipt of 2x1000 mg MabThera in Phase II and III studies were acute infusion reactions.
Nos ensaios clínicos de Fase II e III, as reacções adversas mais frequentes devido à administração de 2x1000 mg de MabThera foram reacções agudas à perfusão.
Infusion reactions occurred in 15% patients following the first infusion of rituximab and 5% in placebo patients.
As reacções relacionadas com a perfusão ocorreram em 15% dos doentes, após a primeira perfusão de rituximab e em 5% dos doentes a receber placebo.
Infusion reactions decreased to 2% following the second infusion in both rituximab and placebo groups.
Após a segunda perfusão, as reacções relacionadas com a perfusão diminuíram para 2%, no grupo do rituximab e no grupo placebo.
The safety information collected during post marketing experience reflects the expected adverse reaction profile as seen in clinical trials for MabThera (see section 4.4).
16 experiência pós- comercialização reflecte o perfil de reacções adversas esperado, tal como observado em ensaios clínicos com MabThera (ver secção 4. 4).
Summary of Adverse Drug Reactions Reported in Clinical Trials or During Postmarketing Surveillance Occurring in Patients with Rheumatoid Arthritis receiving MabThera
Resumo de Reacções Adversas Medicamentosas notificadas nos ensaios clínicos ou durante a vigilância pós- comecialização ocorridas em Doentes com Artrite Reumatóide a receber Mabthera
System Organ Infections and Infestations
Classes de Sistemas de
Uncommon
Orgãos
Immune System Disorders General disorders and administration site conditions
Muito
hypercholesterolemia
Frequentes
Paraesthesia, migraine dyspepsia
Frequentes infecções do tracto
Musculo skeletal disorders
Pouco frequentes
arthralgia / musculoskeletal pain, osteoarthritis
Qualquer infecção, Infecções e Infestações urinário infecção do tracto respiratório superior * Reacções * Reacções Doenças do sistema relacionadas com a relacionadas com a imunitário perfusão (edema perfusão (naúseas, generalizado, calafrios, rinite, broncoespasmo, síbilo, urticária, afrontament edema da laringe, os), hipertensão, edema angioneurótico, erupção cutânea, Perturbações gerais e prurido generalizado, pirexia, prurido, alterações no local de anafilaxia, reacção irritação da garganta administração anafilactóide) e hipotensão
*Reactions occurring during or within 24 hours of infusion.
Hipercolesterolemia Doenças do Metabolismo e da Nutrição Parastesia, Doenças do Sistema enxaqueca Nervoso dispepsia Doenças Gastrointestinais Artralgia / Afecções Dor Musculosqueléticas musculoesquelética, osteoartrite * Reacções que ocorrem durante ou no período de 24 horas após a perfusão.
See also infusion-related reactions below.
Ver também reacções relacionadas com a perfusão abaixo.
Infusion related reactions may occur as a result of hypersensitivity and/ or to the mechanism of action.
Reacções relacionadas com a perfusão podem ocorrer como resultado de hipersensibilidade e/ ou do mecanismo de acção.
The following terms have been reported as adverse events during clinical trials, however, were reported at a similar incidence in the MabThera-arms compared to control arms: lower respiratory tract infections/ pneumonia, abdominal pain upper, muscle spasms and asthenia.
Os termos seguintes foram notificados como acontecimentos adversos durante os ensaios clínicos, no entanto, foram notificados com uma incidência semelhante nos braços MabThera comparativamente aos braços controlo: infecções do tracto respiratório inferior/ pneumonia, dor abdominal, espasmos musculares e astenia.
Multiple Courses The limited clinical trial data on multiple courses of treatment of RA patients seem to be associated with a similar ADR profile to that observed following first exposure.
Ciclos Múltiplos Os dados limitados dos ensaios clínicos no tratamento de doentes com AR com ciclos múltiplos, parecem estar associados a um perfil de RAMs semelhante ao observado após a primeira exposição.
However, worsening of infusion or allergic reactions and failure to B cell deplete following rituximab cannot be excluded in HACA positive patients after repeated exposure to rituximab on the basis of available data.
No entanto, com base nos dados disponíveis, na sequência da repetição da exposição dos doentes HACA positivos a rituximab, não pode ser excluído o agravamento das reacções à perfusão ou das reacções alérgicas e a falência da depleção das células B após o rituximab.
The incidence of acute infusion reactions following subsequent treatment courses was generally lower than the incidence following the first infusion of MabThera.
A incidência das reacções agudas à perfusão nos ciclos de tratamento subsequentes foi geralmente inferior à incidência na primeira perfusão de MabThera.
15 Infusion-related reactions Symptoms suggesting an acute infusion reaction (e. g. pruritis, fever, urticaria/ rash, chills, pyrexia, rigors, sneezing, angioneurotic edema, throat irritation, cough and bronchospasm, with or without associated hypotension or hypertension) were observed in 79/ 540 (15%) patients following their first exposure to MabThera; In a study comparing the effect of glucocorticoid regimen, these events were observed in 5/ 149 (3%) of patients following their first rituximab placebo infusion and 42/ 192 (22%) of patients receiving their first infusion of 1000 mg rituximab.
Num estudo comparando o efeito do regime de glucocorticóides, estes acontecimentos foram observados em 5/ 149 (3%) doentes, na primeira perfusão de placebo e em 42/ 192 (22%) doentes que receberam a primeira perfusão de 1000 mg de rituximab.
Premedication with intravenous glucocorticoid significantly reduced the incidence and severity of these events.
A pré- medicação com glucocorticóides intravenosos reduziu significativamente a incidência e a gravidade destes acontecimentos adversos.
Of the patients who received 1000 mg rituximab without premedication with glucocorticoids, 18/ 65 (28%) experienced an acute infusion reaction, compared with 24/ 127 (19%) in patients given intravenous glucocorticoid premedication, respectively.
Dos doentes que receberam 1000 mg de rituximab, sem pré- medicação com glucocorticóides, 18/ 65 (28%) desenvolveram uma reacção aguda à perfusão, em comparação com 24/ 127 (19%) doentes que receberam pré- medicação com glucocorticóides intravenosos.
Infections The rate of infection was approximately 0.9 per patient year in MabThera treated patients.
Infecções Nos doentes tratados com MabThera a taxa de infecções foi de aproximadamente 0, 9 por doente ano.
The infections consisted mostly of upper respiratory tract infections and urinary tract infections.
As infecções foram na sua maioria infecções das vias respiratórias superiores e infecções das vias urinárias.
The incidence of clinically significant infection, some of which were fatal, was 0.05 per patient year in MabThera treated patients.
Nos doentes tratados com MabThera a incidência de infecções clinicamente significativas, algumas das quais foram fatais, foi de 0, 05 por doente ano.
Cases of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy with fatal outcome have been reported following use of MabThera for the treatment of autoimmune diseases.
Foram notificados casos de Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva com desenlace fatal após a utilização de MabThera no tratamento de doenças auto- imunes.
This includes Rheumatoid Arthritis and off-label autoimmune diseases, including Systemic Lupus Erythematosus (SLE) and Vasculitis.
Estas incluem a Artrite Reumatóide e outras doenças auto- imunes não- aprovadas, como o Lúpus Eritematoso Sistémico (LES) e a Vasculite.
All the reported cases had multiple risk factors for PML, including either the underlying disease and or long-term immunosuppressive therapy or chemotherapy.
Todos os casos notificados apresentavam múltiplos factores de risco para a LMP, incluindo a doença subjacente e/ ou a terapêutica imunossupressora ou quimioterapia de longa duração.
Malignancies The clinical data, particularly the number of repeated courses, are too limited to assess the potential incidence of malignancies following exposure to rituximab, although present data do not seem to suggest any increased risk.
Neoplasias malignas Os dados clínicos, referentes ao número de ciclos múltiplos, em particular, são muito limitados para avaliar a incidência potencial de neoplasias malignas após a exposição a rituximab.
Long-term safety evaluations are ongoing.
No entanto, a informação actual não parece sugerir um risco aumentado.
Cardiovascular Cardiac events were observed in 11% patients in clinical studies with MabThera.
Cardiovascular Nos ensaios clínicos com MabThera, foram observados acontecimentos cardíacos em 11% dos doentes.
In placebo controlled studies, serious cardiac events were reported equally in MabThera and placebo treated patients (2%).
Nos ensaios controlados com placebo, os acontecimentos cardíacos graves foram notificados com igual frequência nos doentes tratados com MabThera e nos doentes tratados com placebo (2%).
There has been no experience of overdose in human clinical trials.
Não se observou ocorrência de sobredosagem no decorrer dos ensaios clínicos em seres humanos.
However, single doses higher than 1000 mg have not been tested in controlled clinical trials.
No entanto, não se testaram doses únicas superiores a 1000 mg nos ensaios clínicos controlados.
Pharmacotherapeutic group: monoclonal antibodies, ATC code:
Grupo farmaco- terapêutico: anticorpos monoclonais, código ATC:
Rituximab binds specifically to the transmembrane antigen, CD20, a non-glycosylated phosphoprotein, located on pre-B and mature B lymphocytes.
O rituximab liga- se especificamente ao antigénio transmembranar, CD20, uma fosfoproteína não- glicosilada, localizada nos linfócitos B maduros e nos linfócitos pré- B.
The antigen is expressed on > 95% of all B cell non-Hodgkin’ s lymphomas.
O antigénio exprime- se em > 95% de todos os linfomas não- Hodgkin das células B.
CD20 is found on both normal and malignant B cells, but not on haematopoietic stem cells, pro- B cells, normal plasma cells or other normal tissue.
O CD20 encontra- se nas células B normais e nas malignas, mas não se encontra nas células hematopoiéticas indiferenciadas, nas pró- células B, nas células plasmáticas normais ou noutros tecidos normais.
This antigen does not internalise upon antibody binding and is not shed from the cell surface.
Este antigénio não se internaliza pela ligação aos anticorpos, nem se desprende da superfície celular.
CD20 does not circulate in the plasma as a free antigen and, thus, does not compete for antibody binding.
O CD20 não circula no plasma sob a forma de antigénio livre, pelo que não compete para a ligação aos anticorpos.
16 The Fab domain of rituximab binds to the CD20 antigen on B lymphocytes and the Fc domain can recruit immune effector functions to mediate B cell lysis.
18 O domínio Fab do rituximab liga- se ao antigénio CD20 nos linfócitos B e o domínio Fc pode recrutar as funções efectoras imunes para mediar a lise das células B.
Possible mechanisms of effector-mediated cell lysis include complement-dependent cytotoxicity (CDC) resulting from C1q binding, and antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) mediated by one or more of the Fcγ receptors on the surface of granulocytes, macrophages and NK cells.
Os possíveis mecanismos da lise celular, mediada pelas funções efectoras, incluem a citotoxicidade dependente do complemento (CDC) resultante da ligação ao C1q e a citotoxicidade celular dependente dos anticorpos (ADCC) mediada por um ou mais receptores Fcγ na superfície dos granulócitos, macrófagos e células NK.
Rituximab binding to CD 20 antigen on B lymphocytes has also been demonstrated to induce cell death via apoptosis.
O rituximab ligado ao antigénio CD20 dos linfócitos B demonstrou, também, induzir a morte celular por apoptose.
Peripheral B cell counts declined below normal following completion of the first dose of MabThera.
A contagem das células B periféricas diminuiu para valores inferiores aos normais após a primeira dose de MabThera.
In patients treated for hematological malignancies, B cell repletion began within 6 months of treatment returning to normal levels between 9 and 12 months after completion of therapy.
Nos doentes tratados devido a tumores hematológicos, a recuperação das células B iniciou- se 6 meses após o tratamento, atingindo o valor normal entre 9 e 12 meses após a conclusão do tratamento.
In rheumatoid arthritis patients, immediate depletion of B cells in the peripheral blood was observed following two infusions of 1000 mg MabThera separated by a 14 day interval.
Nos doentes com artrite reumatóide, após duas perfusões de 1000 mg de MabThera com um intervalo de 14 dias, foi observada a depleção imediata das células B periféricas.
Peripheral blood B cell counts begin to increase from week 24 and evidence for repopulation is observed in the majority of patients by week 40, whether MabThera was administered as monotherapy or in combination with methotrexate.
A contagem das células B periféricas começou a aumentar a partir da semana 24 e a re- população foi observada na semana 40, na maioria doentes, quer tenham recebido Mabthera em monoterapia ou em associação com o metotrexato.
Clinical Experience in Non-Hodgkin’ s lymphoma and in chronic lymphocytic leukaemia
Experiência Clínica no linfoma não- Hodgkin e na leucemia linfocítica crónica
Monotherapy Initial treatment, weekly for 4 doses In the pivotal study, 166 patients with relapsed or chemoresistant low-grade or follicular B cell NHL received 375 mg/ m2 of MabThera as an intravenous infusion once weekly for four weeks.
Monoterapia Tratamento inicial, 4 doses, uma dose uma vez por semana No estudo fundamental, 166 doentes com LNH das células B folicular ou de baixo grau, recidivante ou resistente à quimioterapia, receberam 375 mg/ m2 de MabThera, sob a forma de perfusão intravenosa, uma vez por semana, durante quatro semanas.
The overall response rate (ORR) in the intent-to-treat (ITT) population was 48% (CI95% 41% - 56%) with a 6% complete response (CR) and a 42% partial response (PR) rate.
A taxa de resposta global (TRG) na população “ intent to treat ” (ITT) foi de 48% (IC95% 41% - 56%), sendo a taxa de resposta completa (RC) de 6% e a taxa de resposta parcial (RP) de 42%.
The projected median time to progression (TTP) for responding patients was 13.0 months.
O valor mediano do tempo decorrido até progressão (TDP), projectado, nos doentes que apresentaram resposta favorável foi de 13, 0 meses.
38%), and higher in patients with chemosensitive relapse as compared to chemoresistant (defined as duration of response < 3 months) relapse (50% vs.
Numa análise dos subgrupos, a TRG foi superior em doentes com sub- tipos histológicos B, C e D da International Working Formulation (IWF) relativamente aos doentes com sub- tipo A de IWF (58% vs 12%), superior em doentes cuja lesão mais extensa apresentava diâmetro máximo < 5 cm vs > 7 cm (53% vs 38%) e superior em doentes em recidiva sensíveis à quimioterapia relativamente aos doentes em recidiva resistentes (definida como uma duração da resposta < 3 meses) à quimioterapia (50% vs 22%).
ORR in patients previously treated with autologous bone marrow transplant (ABMT) was 78% versus 43% in patients with no ABMT.
A TRG em doentes com transplante autólogo da medula óssea (TAMO), anteriormente tratados foi de 78% versus 43% nos doentes sem TAMO.
Neither age, sex, lymphoma grade, initial diagnosis, presence or absence of bulky disease, normal or high LDH nor presence of extranodal disease had a statistically significant effect (Fisher’ s exact test) on response to MabThera.
A idade, o sexo, o grau do linfoma, o diagnóstico inicial, a presença ou ausência da doença volumosa, HDL normal ou elevado e a presença de doença extranodal não tiveram efeito estatisticamente significativo (teste exacto de Fisher) na resposta a MabThera.
A statistically significant correlation was noted between response rates and bone marrow involvement.
Foi verificada uma correlação estatisticamente significativa entre a taxa de resposta e o envolvimento da medula óssea.
40% of patients with bone marrow involvement responded compared to 59% of patients with no bone marrow involvement (p=0.0186).
40% dos doentes com envolvimento da medula óssea responderam, em comparação com 59% dos doentes sem envolvimento da medula óssea (p=0, 0186).
This finding was not supported by a stepwise logistic regression analysis in which the following factors were identified as prognostic factors: histological type, bcl-2 positivity at baseline, resistance to last chemotherapy and bulky disease.
Esta observação não foi suportada pela análise de regressão logística faseada na qual os seguintes factores foram identificados como factores de prognóstico: tipo histológico, bcl- 2 positivo inicial, resistência à última quimioterapia e doença volumosa.
Initial treatment, weekly for 8 doses In a multi-centre, single-arm study, 37 patients with relapsed or chemoresistant, low grade or follicular B cell NHL received 375 mg/ m2 of MabThera as intravenous infusion weekly for eight doses.
Tratamento inicial, 8 doses, uma dose uma vez por semana Num ensaio multicêntrico, de braço único, 37 doentes com LNH das células B folicular ou de baixo grau, recidivante ou resistente à quimioterapia, receberam oito vezes, 375 mg/ m2 de MabThera por perfusão intravenosa, uma vez por semana.
The ORR was 57% (95% Confidence interval (CI); 41% – 73%; CR 14%, PR 43%) with a projected median TTP for responding patients of 19.4 months (range 5.3 to 38.9 months).
A TRG foi de 57% (Intervalo de Confiança 95%; 41% - 73%; RC 14%, RP 43%), com um valor mediano de TDP, projectado, nos doentes que apresentaram resposta favorável, de 19, 4 meses (intervalo de 5, 3 a 38, 9 meses).
Initial treatment, bulky disease, weekly for 4 doses In pooled data from three studies, 39 patients with relapsed or chemoresistant, bulky disease (single lesion ≥ 10 cm in diameter), low grade or follicular B cell NHL received 375 mg/ m2 of MabThera as intravenous infusion weekly for four doses.
19 Tratamento inicial, doença volumosa, 4 doses, uma dose uma vez por semana Nos dados agrupados de três ensaios, 39 doentes com LNH das células B folicular ou de baixo grau, com doença volumosa (lesões individuais de diâmetro ≥ 10 cm), recidivante ou resistente à quimioterapia, receberam quatro vezes 375 mg/ m2 de MabThera por perfusão intravenosa, uma vez por semana.
The ORR was 36% (CI95% 21% – 51%; CR 3%, PR 33%) with a median TTP for responding patients of 9.6 months (range 4.5 to 26.8 months).
A TRG foi de 36% (IC95% 21% - 51%; RC 3%, RP 33%), com um valor mediano de TDP, projectado, nos doentes que apresentaram resposta favorável, de 9, 6 meses (intervalo de 4, 5 a 26, 8 meses).
Re-treatment, weekly for 4 doses In a multi-centre, single-arm study, 58 patients with relapsed or chemoresistant low grade or follicular B cell NHL, who had achieved an objective clinical response to a prior course of MabThera, were re- treated with 375 mg/ m2 of MabThera as intravenous infusion weekly for four doses.
Re- tratamento, 4 doses, uma dose uma vez por semana Num ensaio clínico multicêntrico, de braço único, 58 doentes com LNH das células B folicular ou de baixo grau, recidivante ou resistente à quimioterapia, que obtiveram uma resposta clínica objectiva a um ciclo de tratamento anterior com MabThera, foram tratados, novamente, 4 vezes com 375 mg/ m2 de MabThera por perfusão intravenosa, uma vez por semana.
Three of the patients had received two courses of MabThera before enrollment and thus were given a third course
Três dos doentes haviam recebido, previamente ao seu envolvimento no ensaio, 2 ciclos de tratamento com MabThera, pelo que fizeram o terceiro ciclo de tratamento no estudo.
Two patients were re-treated twice in the study.
Dois doentes receberam dois ciclos de tratamento durante o ensaio.
For the 60 re-treatments on study, the ORR was 38% (CI95% 26% – 51%; 10% CR, 28% PR) with a projected median TTP for responding patients of 17.8 months (range 5.4 – 26.6).
Nos 60 re- tratamentos do ensaio clínico, a TRG foi de 38% (ICI95% 26% - 51%; RC 10%, RP 28%), com um valor de TDP mediano, projectado, nos doentes que apresentaram resposta favorável, de 17, 8 meses (intervalo de 5, 4- 26, 6).
This compares favourably with the TTP achieved after the prior course of MabThera (12.4 months).
Relativamente ao TDP, estes resultados são melhores do que os obtidos após o primeiro ciclo de tratamento com MabThera (12, 4 meses).
Initial treatment, in combination with chemotherapy In an open-label randomised trial, a total of 322 previously untreated patients with follicular lymphoma were randomised to receive either CVP chemotherapy (cyclophosphamide 750 mg/ m2, vincristine 1.4 mg/ m2 up to a maximum of 2 mg on day 1, and prednisolone 40 mg/ m2/ day on days 1 -5) every 3 weeks for 8 cycles or MabThera 375 mg/ m2 in combination with CVP (R-CVP).
Em associação com quimioterapia, tratamento inicial Num ensaio clínico aberto e randomizado, 322 doentes com linfoma folicular, não tratados previamente, foram aleatorizados para receber o regime de quimioterapia CVP (750 mg/ m2 de ciclofosfamida, 1, 4 mg/ m2 de vincristina até um máximo de 2 mg no dia 1 e 40 mg/ m2/ dia de prednisolona, nos dias 1- 5) de 3 em 3 semanas, durante oito ciclos, ou 375 mg/ m2 de MabThera em associação com CVP (R- CVP).
MabThera was administered on the first day of each treatment cycle.
MabThera foi administrado no primeiro dia de cada ciclo de tratamento.
A total of 321 patients (162 R-CVP, 159 CVP) received therapy and were analysed for efficacy.
321 doentes (162 R- CVP, 159 CVP) receberam tratamento e foram analisados quanto à eficácia.
The median follow up of patients was 53 months.
O tempo de observação mediano foi de 53 meses.
R-CVP led to a significant benefit over CVP for the primary endpoint, time to treatment failure (27 months vs.
R- CVP evidenciava um benefício significativamente superior ao CVP no endpoint primário, o tempo até falência do tratamento (27 meses vs.
6.6 months, p < 0.0001, log-rank test).
6, 6 meses, p < 0, 0001, teste log- rank).
The proportion of patients with a tumour response (CR, CRu, PR) was significantly higher (p < 0.0001 Chi-Square test) in the R-CVP group (80.9%) than the CVP group (57.2%).
A proporção de doentes com resposta tumoral (CR, CRu, PR) foi significativamente superior (p < 0, 0001 teste Qui- quadrado) no grupo R- CVP (80, 9%) em relação ao grupo CVP (57, 2%).
Treatment with R-CVP significantly prolonged the time to disease progression or death compared to CVP, 33.6 months and 14.7 months, respectively (p < 0.0001, log-rank test).
O tratamento com R- CVP prolongou significativamente o tempo até à progressão de doença ou morte comparativamente ao CVP, 33, 6 meses e 14, 7 meses, respectivamente (p < 0, 0001, teste log- rank).
The median duration of response was 37.7 months in the R-CVP group and was 13.5 months in the CVP group (p < 0.0001, log-rank test).
A duração média da resposta foi de 37, 7 meses no grupo R- CVP e de 13, 5 meses no grupo CVP (p < 0, 0001, teste log- rank).
The difference between the treatment groups with respect to overall survival showed a significant clinical difference (p=0.029, log-rank test stratified by center): survival rates at 53 months were 80.9% for patients in the R-CVP group compared to 71.1% for patients in the CVP group
A diferença entre os grupos de tratamento relativamente à sobrevivência global demonstrou uma diferença clínica significativa (p=0, 029, teste log- rank estratificado por centro): as taxas de sobrevivência aos 53 meses foram de 80, 9% para os doentes no grupo R- CVP comparativamente a 71, 1% para os doentes no grupo CVP.
Results from three other randomized trials using MabThera in combination with chemotherapy regimen other than CVP (CHOP, MCP, CHVP/ Interferon-α) have also demonstrated significant improvements in response rates, time-dependent parameters as well as in overall survival.
Os resultados de três outros estudos aleatorizados utilizando MabThera em associação com um regime de quimioterapia diferente do CVP (CHOP, MCP, CHVP/ Interferão- α) também demonstraram melhorias significativas nas taxas de resposta, nos parâmetros dependentes do tempo, bem como na sobrevivência global.
Key results from all four studies are summarized in table 3.
Os resultados dos quatro estudos são sumarizados na tabela 3.
18 Table 3
20 Tabela 3
Summary of key results from four phase III randomized studies evaluating the benefit of MabThera with different chemotherapy regimens in follicular lymphoma
Resumo dos resultados relevantes de quatro estudos de fase III, aleatorizados, para avaliação do benefício de MabThera com diferentes regimes de quimioterapia no linfoma folicular
Median Median Treatment, CR,
Tempo mediano TTF/ PFS / EFS Taxas Treatmento, de ORR, CR,
rates,
Estudo
months mo Median TTP:
mediano, de OS, n acompanhamento,%% meses% meses TTP mediano:
CVP, 159 57 10 14.7
53- meses CVP, 159 57 10 14, 7 71, 1 53
53 33.6 R-CVP, 162 81 41
33, 6 80, 9 R- CVP, 162 81 41 p < 0, 0001 p=0, 029
P < 0.0001
18- meses TTF mediano:
Not reached p < 0.001
Não atingido
48-months
48- meses
Median PFS:
PFS mediano:
28.8 OSHO-39
74 28, 8
Not reached
87
74
OSHO- 39
p < 0.0001
Não atingido p < 0, 0001
Median EFS:
42- meses CHVP- IFN, EFS mediano:
Not reached
Não atingido
EFS – Event Free Survival TTP – Time to progression or death PFS – Progression-Free Survival TTF – Time to Treatment Failure OS rates – survival rates at the time of the analyses
EFS – Sobrevivência livre de eventos TTP – Tempo até à progressão da doença ou morte PFS – Sobrevivência livre de progressão TTF – Tempo até falência do tratamento Taxas de OS – Taxas de sobrevivência no momento da análise
Maintenance therapy In a prospective, open label, international, multi-centre, phase III trial, 465 patients with relapsed/ refractory follicular NHL were randomised in a first step to induction therapy with either CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone; n=231) or MabThera plus CHOP (R-CHOP, n=234).
Terapêutica de manutenção Num ensaio clínico de fase III, prospectivo, aberto, multicêntrico e internacional, 465 doentes com LNH folicular refractário/ recidivante foram aleatorizados, na primeira fase, para receber terapêutica de indução com CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona; n=231) ou MabThera mais CHOP (R- CHOP, n=234).
The two treatment groups were well balanced with regard to baseline characteristics and disease status.
Os dois grupos de tratamento estavam bem equilibrados relativamente às características basais e ao estadio da doença.