qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
A total of 334 patients achieving a complete or partial remission following induction therapy were randomised in a second step to MabThera maintenance therapy (n=167) or observation (n=167).
Na segunda fase, o total de 334 doentes, que atingiram a remissão completa ou parcial, após a terapêutica de indução, foram aleatorizados para receber terapêutica de manutenção com MabThera (n=167) ou para observação (n=167).
MabThera maintenance treatment consisted of a single infusion of MabThera at 375 mg/ m2 body surface area given every 3 months until disease progression or for a maximum period of two years.
O tratamento de manutenção com MabThera consistiu numa perfusão única de MabThera 375 mg/ m2 de superfície corporal, administrada de 3 em 3 meses, até à progressão da doença, ou pelo período máximo de dois anos.
The final efficacy analysis included all patients randomized to both parts of the study.
A análise final da eficácia incluiu todos os doentes aleatorizados para as duas fases do ensaio.
After a median observation time of 31 months for patients randomised to the induction phase, R-CHOP significantly improved the outcome of patients with relapsed/ refractory follicular NHL when compared to CHOP (see Table 4).
Após o tempo mediano de observação de 31 meses, dos doentes aleatorizados na fase de indução, R- CHOP melhorou significativamente os resultados nos doentes com LNH folicular refractário/ recidivante em comparação com CHOP (ver a Tabela 4).
19 Table 4
21 Tabela 4
R-CHOP (31 months median observation time)
Fase de indução: resumo dos resultados de eficácia de CHOP vs R- CHOP (mediana do tempo de observação de 31 meses) CHOP R- CHOP valor de p Redução do Risco1)
Primary Efficacy 1)
Eficácia Primária 1)
Estimates were calculated by hazard ratios 2) Last tumour response as assessed by the investigator.
As estimativas foram calculadas pela probabilidade de risco 2) Última resposta tumoral de acordo com a avaliação do investigador.
The “ primary” statistical test for “ response” was the trend test of CR versus PR versus non-response (p < 0.0001) Abbreviations:
O teste estatístico “ primário ” para “ resposta ” foi o teste de tendência para a CR versus PR versus não- resposta (p < 0, 0001) Abreviaturas:
NA, not available; ORR: overall response rate; CR: complete response; PR: partial response
NA: não disponível; ORR: taxa de resposta global; CR: resposta completa; PR: resposta parcial
For patients randomized to the maintenance phase of the trial, the median observation time was 28 months from maintenance randomisation.
Para os doentes aleatorizados na fase de manutenção do ensaio clínico, a mediana do tempo de observação foi de 28 meses a partir da aleatorização para a manutenção.
Maintenance treatment with MabThera led to a clinically relevant and statistically significant improvement in the primary endpoint, PFS, (time from maintenance randomisation to relapse, disease progression or death) when compared to observation alone (p < 0.0001 log-rank test). The median PFS was 42.2 months in the MabThera maintenance arm compared to 14.3 months in the observation arm.
A mediana da PFS foi de 42, 2 meses no braço a receber MabThera em manutenção, em comparação com 14, 3 meses no braço em observação.
Using a cox regression analysis, the risk of experiencing progressive disease or death was reduced by 61% with MabThera maintenance treatment when compared to observation (95% CI; 45 %-72%).
Usando a análise de regressão de cox, o risco de progressão da doença ou morte foi reduzido em 61% pelo tratamento de manutenção com MabThera, em comparação com a observação (IC 95%; 45% - 72%).
57% in the observation group.
A estimativa Kaplan- Meier da taxa sem progressão da doença, aos 12 meses, foi de 78% no grupo em manutenção com MabThera vs 57% no grupo em observação.
An analysis of overall survival confirmed the significant benefit of MabThera maintenance over observation (p=0.0039 log-rank test).
A análise da sobrevivência global confirmou o benefício significativo da manutenção com MabThera sobre a observação (p=0, 0039 teste log- rank).
MabThera maintenance treatment reduced the risk of death by 56% (95% CI; 22 %-75%).
O tratamento de manutenção com MabThera reduziu o risco de morte em 56% (IC 95%; 22% - 75%).
Table 5
22 Tabela 5
Maintenance phase: overview of efficacy results MabThera vs. observation (28 months median observation time)
Fase de manutenção: resumo dos resultados de eficácia de MabThera vs. observação (mediana do tempo de observação de 28 meses)
Kaplan-Meier Estimate of
Objectivo de Eficácia
Observation MabThera (N = 167) (N=167)
Estimativa Kaplan- Meier da mediana do tempo até um acontecimento (Meses) Observação MabThera Log- Rank (N = 167) (N=167) valor de p
Log-Rank p value
Redução do Risco
Progression-free survival (PFS)
Sobrevivência livre de progressão (PFS)
Overall Survival
Sobrevivência Global
Time to new lymphoma treatment
Tempo até novo tratamento do linfoma
Disease-free survivala
Sobrevivência livre de doençaa
Subgroup Analysis PFS
Análise de Subgrupos PFS 71% < 0, 0001
55%
OS 55% 0, 0348
20 NR: not reached; a: only applicable to patients achieving a CR
NR: não atingido; a: aplicável apenas aos doentes que atingiram a CR
The benefit of MabThera maintenance treatment was confirmed in all subgroups analysed, regardless of induction regimen (CHOP or R-CHOP) or quality of response to induction treatment (CR or PR) (table 5).
O benefício do tratamento de manutenção com MabThera foi confirmado em todos os subgrupos analisados, independentemente do regime de indução (CHOP ou R- CHOP) ou da qualidade da resposta ao tratamento de indução (CR ou PR) (tabela 5).
22.1 months, p=0.0071).
O tratamento de manutenção com MabThera prolongou significativamente a mediana da PFS nos doentes que responderam à terapêutica de indução com CHOP (PFS mediana de 37, 5 meses vs 11, 6 meses, p < 0, 0001) assim como nos doentes que responderam à indução com R- CHOP (PFS mediana de 51, 9 meses vs 22, 1 meses, p=0, 0071).
Although subgroups were small, MabThera maintenance treatment provided a significant benefit in terms of overall survival for both patients responding to CHOP and patients responding to R-CHOP, although longer follow-up is required to confirm this observation.
Apesar dos subgrupos serem pequenos, o tratamento de manutenção com MabThera originou um benefício significativo na sobrevivência global dos doentes que responderam a CHOP e nos que responderam a R- CHOP, embora seja necessário um acompanhamento mais prolongado para confirmar esta observação.
Diffuse large B cell non-Hodgkin’ s lymphoma
Linfoma não- Hodgkin difuso de grandes células B
In a randomised, open-label trial, a total of 399 previously untreated elderly patients (age 60 to 80 years) with diffuse large B cell lymphoma received standard CHOP chemotherapy (cyclophosphamide 750 mg/ m2, doxorubicin 50 mg/ m2, vincristine 1.4 mg/ m2 up to a maximum of 2 mg on day 1, and prednisolone 40 mg/ m2/ day on days 1-5) every 3 weeks for eight cycles, or MabThera 375 mg/ m2 plus CHOP (R-CHOP).
Num ensaio randomizado, aberto, um total de 399 doentes idosos (com idades entre os 60 e 80 anos) com linfoma difuso de grandes células B, não tratados previamente, receberam o regime CHOP convencional (750 mg/ m2 de ciclofosfamida, 50 mg/ m2 de doxorrubicina, 1, 4 mg/ m2 de vincristina até um máximo de 2 mg no dia 1 e 40 mg/ m2/ dia de prednisona, nos dias 1- 5), de 3 em 3 semanas, durante oito ciclos, ou 375 mg/ m2 de MabThera mais CHOP (R- CHOP).
MabThera was administered on the first day of the treatment cycle.
MabThera foi administrado no primeiro dia do ciclo de tratamento.
The final efficacy analysis included all randomised patients (197 CHOP, 202 R-CHOP), and had a median follow-up duration of approximately 31 months.
A análise final da eficácia incluiu todos os doentes randomizados (197 CHOP, 202 R- CHOP) e um tempo mediano de observação de aproximadamente 31 meses.
The two treatment groups were well balanced in baseline disease characteristics and disease status.
Os dois grupos de tratamento eram bem equilibrados nas características basais e no estadio da doença.
The final analysis confirmed that R-CHOP treatment was associated with a clinically relevant and statistically significant improvement in the duration of event-free survival (the primary efficacy parameter; where events were death, relapse or progression of lymphoma, or institution of a new anti-lymphoma treatment) (p = 0.0001).
A análise final confirmou que o tratamento com R- CHOP estava associado a uma melhoria clinicamente relevante, e estatisticamente significativa na duração da sobrevivência sem acontecimentos (parâmetro primário da eficácia; sendo
Kaplan Meier estimates of the median duration of event-free survival were 35 months in the R-CHOP arm compared to 13 months in the CHOP arm, representing a risk reduction of 41%.
A estimativa Kaplan Meier da duração média da sobrevivência sem acontecimentos foi de 35 meses no grupo tratado com R- CHOP, em comparação com 13 meses no grupo tratado com CHOP, representando uma redução do risco de 41%.
At 24 months, estimates for overall survival were 68.2% in the R-CHOP arm compared to 57.4% in the CHOP arm.
Aos 24 meses a estimativa da sobrevivência global foi de 68, 2% no grupo tratado com R- CHOP, em comparação 57, 4% no grupo tratado com CHOP.
A subsequent analysis of the duration of overall survival, carried out with a median follow-up duration of 60 months, confirmed the benefit of R-CHOP over CHOP treatment (p=0.0071), representing a risk reduction of 32%.
Uma análise subsequente da duração da sobrevivência global, realizada com um tempo mediano de observação de 60 meses, confirmou o benefício do tratamento R- CHOP relativamente ao CHOP (p=0, 0071), representando uma redução do risco de 32%.
The analysis of all secondary parameters (response rates, progression-free survival, disease-free survival, duration of response) verified the treatment effect of R-CHOP compared to CHOP.
A análise de todos os parâmetros secundários (taxa de resposta, sobrevivência sem progressão da doença, sobrevivência sem doença, duração da resposta) verificou o efeito do tratamento R- CHOP em comparação com CHOP.
The complete response rate after cycle 8 was 76.2% in the R-CHOP group and 62.4% in the CHOP group (p=0.0028).
Após 8 ciclos, a taxa de respostas completas foi de 76, 2% no grupo R- CHOP e 62, 4% no grupo CHOP (p=0, 0028).
The risk of disease progression was reduced by 46% and the risk of relapse by 51%.
O risco de progressão da doença foi reduzido em 46% e o risco de recidiva em 51%.
In all patients subgroups (gender, age, age adjusted IPI, Ann Arbor stage, ECOG, β 2 microglobulin, LDH, albumin, B symptoms, bulky disease, extranodal sites, bone marrow involvement), the risk ratios for event-free survival and overall survival (R-CHOP compared with CHOP) were less than 0.83 and 0.95 respectively.
Em todos os subgrupos de doentes (sexo, idade, Índice Internacional de Prognóstico ajustado à idade, estadio Ann Arbor, ECOG, β- 2 microglobulina, HDL, albumina, sintomas B, doença volumosa, locais extranodais, envolvimento da medula óssea), a taxa de risco da sobrevivência sem acontecimentos e da sobrevivência global (R- CHOP relativamente a CHOP) foi inferior a 0, 83 e 0, 95, respectivamente.
R-CHOP was associated with improvements in outcome for both high- and low-risk patients according to age adjusted IPI.
R- CHOP foi associado a benefícios nos doentes de baixo risco e nos doentes de alto risco de acordo com o IIP ajustado à idade.
Clinical laboratory findings Of 67 patients evaluated for human anti-mouse antibody (HAMA), no responses were noted.
Resultados clínicos laboratoriais Nos 67 doentes estudados não se observou resposta em relação a anticorpos humanos anti- rato (HAMA).
Of 356 patients evaluated for HACA, 1.1% (4 patients) were positive.
Dos 356 doentes estudados em relação ao HACA, 1, 1% foi positivo (4 doentes).
In an open-label randomized trial, a total of 817 previously untreated patients with CLL were randomized to receive either FC chemotherapy (fludarabine 25 mg/ m2, cyclophosphamide 250 mg/ m2, days 1-3) every 4 weeks for 6 cycles or MabThera in combination with FC (R-FC).
Num ensaio aleatorizado, aberto, um total de 817 doentes com LLC, não tratados previamente, foram distribuídos para receber quimioterapia FC (25mg/ m2 fludarabina, 250 mg/ m2 ciclofosfamida, nos dias 1- 3) cada 4 semanas durante 6 ciclos ou MabThera em associação com FC (R- FC).
MabThera was administered at a dosage of 375 mg/ m2 during the first cycle one day prior to chemotherapy and at a dosage of 500 mg/ m2 on day 1 of each subsequent treatment cycle.
MabThera foi administrado numa dose de 375 mg/ m2 durante o primeiro ciclo um dia antes da quimioterapia e numa dose de 500 mg/ m2 no dia 1 de cada ciclo de tratamento subsequente.
A total of 810 patients (403 R-FC, 407 FC) were analyzed for efficacy (Table 6).
Um total de 810 doentes (403 R- FC, 407 FC) foi analisado quanto à eficácia (Tabela 6).
The primary endpoint of progression-free survival was 40 months median in the R-FC group and 32 months in the FC group (p < 0.0001, log-rank test).
O objectivo primário foi uma mediana de sobrevivência livre de progressão de 40 meses no grupo R- FC e 32 meses no grupo FC (p < 0, 0001; teste log- rank).
The analysis of overall survival showed an improved survival in favour of the R-FC arm (p=0.0427, log-rank test), however longer follow-up is
A análise da sobrevivência global demonstrou um aumento da sobrevivência favorável ao braço R- FC (p=0, 0427; teste log- rank), no entanto, é necessário um período de acompanhamento superior para confirmar esta observação.
The benefit in terms of PFS was consistently observed in most patient subgroups analyzed according to disease risk at baseline.
O benefício em termos de PFS foi observado de forma consistente na maioria dos sub- grupos de doentes analisados de acordo com o risco de doença no início.
Table 6
24 Tabela 6
First-line treatment of chronic lymphocytic leukaemia
Tratamento de primeira linha de leucemia linfocítica crónica
FC alone (20.7 months median observation time)
Resumo dos resultados de eficácia para MabThera com FC vs FC em monoterapia (a mediana de tempo de observação foi de 20, 7 meses)
Efficacy Parameter
Estimativa Kaplan- Meier da mediana do
Kaplan-Meier Estimate of
Parâmetro de Eficácia
Risk
Redução do
Median Time to Event (Months) FC R-FC Log-Rank
tempo até um acontecimento FC R- FC (N = 407) (N = 403)
(N=403)
(Meses) Log- Rank valor de p
p value
Risco
Event Free Survival
Sobrevivência livre de acontecimentos
Response rate (CR, nPR, or PR)
Taxa de resposta (CR, nPR ou PR)
CR rates
Taxas CR
Duration of response* Disease free survival (DFS)** Time to new treatment
Duração da resposta * Sobrevivência livre de doença (DFS) **
NR.
40, 2 NR
40.2 NR NR
0, 0040 0, 7882
0.0040 0.7882 0.0052
Tempo até novo tratamento
Response rate and CR rates analysed using Chi-squared Test. *: only applicable to patients achieving a CR, nPR, PR; applicable **: only applicable to patients achieving a CR;
Taxa de resposta e taxas CR analisadas através do teste Qui- quadrado. *: apenas aplicável a doentes que atinjam CR, nPR, PR; NR: não atingido; n. a.: não aplicável **: apenas aplicável a doentes que atinjam CR
NR: not reached
Número de
n. a. not
Probabilidade
Progression-Free Survival according to Binet stage (ITT)
Valor de p
Progression-free survival (PFS)
(PFS)
Number of patients
doentes
Hazard Ratio (95% CI)
de risco
p-value (Wald test, not
(teste Wald,
adjusted)
(IC 95%)
Confidence Interval
Intervalo de confiança
Results from other supportive studies using MabThera in combination with other chemotherapy regimens (including CHOP, FCM, PC, PCM) for the treatment of CLL patients have also demonstrated high overall response rates with promising PFS rates without adding relevant toxicity to the treatment.
Os resultados de outros estudos que suportam a utilização de MabThera em associação com outros regimes de quimioterapia (incluindo CHOP, FCM, PC, PCM) para o tratamento de doentes com LLC também demonstraram elevadas taxas de resposta global com taxas de PFS promissoras sem acréscimo de toxicidade relevante para o tratamento.
Clinical Experience in Rheumatoid Arthritis
Experiência Clínica na Artrite Reumatóide
The efficacy and safety of MabThera in alleviating the symptoms and signs of rheumatoid arthritis was demonstrated in three randomized, controlled, double-blind, multicenter studies.
A eficácia e a segurança de MabThera no tratamento dos sinais e sintomas da artrite reumatóide foram demonstradas em três ensaios clínicos multicêntricos, aleatorizados, controlados e em dupla ocultação.
22 Study 1 was a double blind comparative study which included 517 patients that had experienced an inadequate response or intolerance to one or more TNF inhibitor therapies.
O ensaio clínico 1 consistiu num estudo comparativo, em dupla ocultação, que incluiu 517 doentes com uma resposta inadequada ou que foram intolerantes a uma ou mais terapêuticas inibidoras do
Eligible patients had active rheumatoid arthritis for at least 6 months, diagnosed according to the criteria of the American College of Rheumatology (ACR), with swollen joint count (SJC) (8 (66 joint count), and tender joint count (TJC) (8 (68 joint count) and elevated CRP or ESR.
Os doentes elegíveis tinham artrite reumatóide activa, há pelo menos 6 meses, diagnosticada de acordo com os critérios do American College of Rheumatology (ACR), incluindo contagem de articulações tumefactas (SJC) (8( 66 articulações) e articulações dolorosas (TJC) (8( 68 articulações) e CRP ou ESR elevadas.
The primary endpoint was the percent of patients who achieved an ACR20 response at week 24.
O objectivo primário foi a percentagem de doentes que atingiu uma resposta ACR20, na semana 24.
Patients received two 1000 mg intravenous infusions of MabThera, each following an intravenous infusion of 100 mg methylprednisone and separated by an interval of 15 days.
Os doentes receberam duas perfusões intravenosas de 1000 mg de MabThera, separadas entre si por um intervalo de 15 dias e cada uma precedida por uma perfusão intravenosa de 100 mg de metilprednisolona.
All patients received concomitant oral methotrexate (10-25 mg/ week) and 60 mg oral prednisone on days 2-7 and 30 mg on days 8-14 following the first infusion.
Todos os doentes receberam concomitantemente, por via oral, metotrexato (10- 25 mg/ semana) e 60 mg de prednisolona nos dias 2- 7 e 30 mg nos dias 8- 14 após a primeira perfusão.
Patients were followed beyond week 24 for long term endpoints, including radiographic assessment at 56 weeks.
Os doentes foram seguidos para além da semana 24, para obtenção de resultados a longo prazo, incluindo a avaliação radiográfica à 56ª semana.
During this time 81% of patients, from the original placebo group received rituximab between weeks 24 an 56, under an open label extension study protocol.
Durante este período, 81% dos doentes do grupo placebo inicial receberam rituximab entre a 24ª e a 56ª semana, integrados num ensaio clínico de extensão, aberto.
Study 2 was a randomized, double-blind, double-dummy, controlled, 3 x 3 multifactorial study which compared two different dose levels of rituximab given with or without one of two peri infusional corticosteroid regimens in combination with weekly methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis which had not responded to treatment with 1 to 5 other DMARDs.
Foram comparadas duas doses diferentes de rituximab, administradas com ou sem um dos dois regimes de corticosteróides, por perfusão, em associação com metotrexato, uma vez por semana.
Study 3 was a double-blind, double-dummy, controlled study evaluating rituximab monotherapy, and rituximab in combination with either cyclophosphamide or methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis which had not responded to one or more prior DMARDs
O ensaio clínico 3 consistiu num estudo controlado, em dupla ocultação e com duplo placebo, que avaliou o rituximab em monoterapia e o rituximab em associação com a ciclofosfamida ou o metotrexato, em doentes com artrite reumatóide activa, que não responderam a um ou mais DMARDs anteriores.
The comparator group in all three studies was weekly methotrexate (10-25 mg weekly).
O grupo comparador nos três estudos recebeu metotrexato, uma vez por semana (10- 25 mg por semana).
Disease activity outcomes In all three studies, rituximab 2 x 1000 mg significantly increased the proportion of patients achieving at least a 20% improvement in ACR score compared with patients treated with methotrexate alone (Table 7).
Resultados sobre a actividade da doença Nos três ensaios clínicos, 2 x 1000 mg de rituximab aumentaram significativamente a proporção de doentes que atingiram pelo menos uma melhoria de 20% no índice ACR, em comparação com os doentes tratados com metotrexato em monoterapia (Tabela 7).
The treatment effect was similar in patients independent of rheumatoid factor status, age, gender, body surface area, race, number of prior treatments or disease status.
O efeito do tratamento nos doentes foi semelhante, independentemente da presença do factor reumatóide, idade, sexo, superfície corporal, raça, número de tratamentos anteriores e do estadio da doença.
Clinically and statistically significant improvement was also noted on all individual components of the ACR response (tender and swollen joint counts, patient and physician global assessment, disability index scores (HAQ), pain assessment and C-Reactive Proteins (mg/ dL).
Foi também observada uma melhoria clinicamente e estatisticamente significativa em todos os componentes individuais da resposta ACR (número de articulações tumefactas e dolorosas, avaliação global do doente e do médico, índice de incapacidade (HAQ), avaliação da dor e Proteínas C Reactivas (mg/ dL).
Table 7
26 Tabela 7
Cross-Study Comparison of ACR Responses at Week 24 (ITT Population)
Ensaio Clínico Cruzado Comparando as Respostas ACR, na Semana 24 (População ITT)
ACR Response Placebo+MTX Rituximab+MTX
Resposta ACR Placebo+MTX Rituximab+MTX
Study 1
36 (18%)
N= 201 N= 298
37 (12%) 1
Study 2
Ensaio Clínico 2
153 (51%)1 80 (27%)1 37 (12%)1 N= 185
Ensaio Clínico 3
Study 3 1
N= 40 28 (70%) 3
MTX – Methotrexate
p ≤ 0, 0001; 2 p ≤ 0, 001; MTX - Metotrexato
In study 3, the ACR20 response in patients treated with rituximab alone was 65% compared with 38% on methotrexate alone (p=0.025).
No ensaio clínico 3, a resposta ACR20 nos doentes tratados com rituximab em monoterapia foi de 65%, em comparação com 38% com metotrexato isolado (p=0, 025).
23 Rituximab treated patients had a significantly greater reduction in disease activity score (DAS28) than patients treated with methotrexate alone (Mean change in DAS28 from baseline -1.9 vs. -0.4, p < 0.0001, respectively).
Os doentes tratados com rituximab apresentaram uma redução significativamente superior no índice de actividade da doença (DAS28), em relação aos doentes tratados com metotrexato isolado (a variação média do DAS28, desde o início do tratamento, foi de - 1, 9 vs - 0, 4, p < 0, 0001, respectivamente).
A good to moderate European League Against Rheumatism (EULAR) response was achieved by significantly more rituximab treated patients compared to patients treated with methotrexate alone (Table 9).
Foi atingida uma resposta European League Against Rheumatism (EULAR) boa a moderada por um número significativamente maior de doentes tratados com rituximab, em comparação com os doentes tratados com metotrexato, em monoterapia (Tabela 9).
Radiographic response In Study 1, conducted in patients with inadequate response or intolerance to one or more TNF inhibitor therapies, structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change in modified total Sharp score and its components, the erosion score and joint space narrowing score.
Resposta radiográfica No Ensaio clínico 1, realizado em doentes com uma resposta inadequada ou intolerantes a uma ou mais terapêuticas inibidoras do TNF, a lesão estrutural das articulações foi avaliada radiograficamente e expressa pela alteração no índice de Sharp total modificado e nos seus componentes, no índice de erosão e no índice de estreitamento do espaço articular.
Patients originally receiving rituximab/ MTX demonstrated significantly less radiographic progression than patients originally receiving methotrexate alone at 56 weeks.
Na 56ª semana, os doentes que receberam inicialmente rituximab/ MTX apresentaram uma progressão radiográfica significativamente inferior aos doentes que receberam apenas metotrexato.
Of the patients originally receiving methotrexate alone, 81% received rituximab either as rescue between weeks 16-24 or in the extension trial, before week 56.
Antes da 56ª semana, 81% dos doentes que receberam inicialmente metotrexato isolado foram tratados com rituximab como recurso nas semanas 16- 24 ou no ensaio clínico de extensão.
A higher proportion of patients receiving the original rituximab/ MTX treatment also had no erosive progression over 56 weeks (Table 8).
A proporção de doentes que não apresentaram erosão progressiva à 56ª semana foi também superior nos doentes tratados inicialmente com rituximab/ MTX (Tabela 8).
56 weeks in Study 1
Alteração radiográfica média à 56ª semana no Ensaio clínico 1
Rituximab +MTX 2 × 1g
Placebo+MTX Rituximab +MTX 2 × 1g
Study 1 Total Sharp score
Ensaio clínico 1
p=0.0046 Erosion Score
Índice de Sharp total
p=0.0114 Joint Space narrowing score
p=0, 0046 Índice de erosão
p=0.0006 Proportion of patients with no erosive
p=0, 0114 Índice de estreitamento de espaço
Significant reductions in disability index (HAQ-DI), fatigue (FACIT-F) (Table 9), and improvement in both the physical and mental health domains of the SF-36 were observed in patients treated with rituximab compared to patients treated with methotrexate alone (SF-36 Physical 5.8 vs.
27 Resultados sobre a qualidade de vida Nos doentes tratados com rituximab foi observada uma redução significativa no índice de incapacidade (HAQ- DI) e de fadiga (FACIT- F) (Tabela 9) e uma melhoria nos domínios relativos à saúde física e mental do SF- 36, em comparação com os doentes tratados com metotrexato isolado (Ensaio Clínico 1:
1.3, respectively, Study 1).
SF- 36 Físico 5, 8 vs 0, 9, SF- 36 Mental 4, 7 vs 1, 3, respectivamente).
Disease Activity and Quality of Life Outcomes at Week 24 in Study 1
Resultados sobre a Actividade da Doença e a Qualidade de Vida, na Semana 24
Week 24 response:
Resposta na Semana 24:
Change from baseline
Alterações desde o início do
p-value
média (DP)
EULAR Good/ moderate
EULAR Boa/ moderada 2
MTX Health assessment questionnaire (HAQ), Functional assessment of chronic illness therapy (FACIT-F)
MTX, 2 Health assessment questionnaire (HAQ), 3 Functional assessment of chronic illness therapy (FACIT- F)
At week 24, in all three studies, the proportion of rituximab treated patients showing a clinically relevant improvement in HAQ-DI (defined as an individual total score decrease of > 0.25) was higher than among patients receiving methotrexate alone.
Nos três ensaios clínicos, na semana 24, a proporção de doentes tratados com rituximab que apresentaram uma melhoria clinicamente relevante no HAQ- DI (definida como a diminuição da pontuação total individual de > 0, 25) foi superior à verificada nos doentes que receberam metotrexato isolado.
Laboratory evaluations A total of 96/ 1039 (9.2%) patients with rheumatoid arthritis tested positive for HACA in clinical studies following therapy with MabThera.
Avaliação laboratorial Nos ensaios clínicos, um total de 96/ 1039 (9, 2%) doentes com artrite reumatóide apresentaram testes de HACA positivos, na sequência da terapêutica com MabThera.
The emergence of HACA was not associated with clinical deterioration or with an increased risk of reactions to subsequent infusions in the majority of patients.
Nestes doentes, o aparecimento de HACA não foi associado à deterioração clínica, ou ao aumento do risco, de reacções a perfusões subsequentes.
24 The presence of HACA may be associated with worsening of infusion or allergic reactions after the second infusion of subsequent courses.
A presença de HACA pode estar associada ao agravamento das reacções alérgicas ou à perfusão, após a segunda perfusão em ciclos de tratamento subsequentes.
Furthermore, in one case with HACA, failure to deplete B cells after receipt of further treatment courses has been observed.
Adicionalmente, num caso de HACA, após a administração de ciclos de tratamento subsequentes, foi observada a falência da depleção das células B.
In 675 patients in clinical studies, the following shifts in anti-nuclear antibody (ANA) status were observed before and after rituximab:
Em 675 doentes nos ensaios clínicos, foram observados as seguintes alterações na presença de anticorpos anti- nucleares (ANA), antes e depois do rituximab:
26% ANA negative to positive and 32% ANA positive to negative.
26% ANA passaram de negativo a positivo e 32% ANA passaram de positivo a negativo.
There was no evidence of new onset autoimmune disease.
Não houve qualquer evidência de novos desenvolvimentos de doença auto- imune.
In rheumatoid factor (RF) positive patients, marked decreases were observed in rheumatoid factor concentrations following treatment with rituximab in all three studies (range 45-64%).
Nos doentes com factor reumatóide (RF) positivo, nos três ensaios clínicos, após o tratamento com rituximab foi observada uma diminuição marcada na concentração do factor reumatóide (45- 64%).
Hyperuricemia (grade 3/ 4) occurred in 143/ 950 (15%) patients, with the majority post-infusion on days 1 and/ or 15.
Em 143/ 950 (15%) doentes ocorreu hiperuricemia (grau 3/ 4), na maior parte dos casos nos dias 1 e/ ou 15, após a perfusão.
It was not associated with any clinical symptoms, and none of these patients developed evidence of renal disease.
Esta não foi associada a qualquer sintoma clínico e nenhum destes doentes desenvolveu evidência de doença renal.
Plasma total immunoglobulin concentrations, total lymphocytes counts, and white cells generally remained within normal limits following MabThera treatment, with the exception of a transient drop in white cells counts over the first four weeks following therapy.
A concentração plasmática total de imunoglobulinas, a contagem total de linfócitos, e os glóbulos brancos, permaneceram geralmente dentro do limite normal após o tratamento com MabThera, com excepção de uma descida transitória na contagem de glóbulos brancos nas primeiras quatro semanas após a terapêutica.
Titers of Ig G antigen specific antibody to mumps, rubella, varicella, tetanus toxoid, influenza and streptococcus pneumococci remained stable over 24 weeks following exposure to MabThera in rheumatoid arthritis patients.
Em doentes com artrite reumatóide, os títulos dos anticorpos IgG específicos dos antigénios da papeira, rubéola, varicela, toxina do tétano, gripe e estreptococos pneumococci permaneceram estáveis durante 24 semanas, após a exposição a MabThera.
Multiple course therapy Following completion of the 24-week double blind comparative study period, patients were permitted to enroll into an open-label long term follow up study.
Os doentes
Patients received subsequent courses of MabThera as needed according to the treating clinician’ s assessment of disease activity and irrespective of the peripheral B lymphocyte count.
28 receberam ciclos de Mabthera subsequentes conforme a necessidade, segundo a avaliação da actividade da doença pelo médico e independentemente do valor da contagem de linfócitos B periféricos.
The time interval between courses was variable, with the majority of patients receiving further therapy 6-12 months after the previous course.
O intervalo de tempo entre os ciclos foi variável, tendo a maioria dos doentes recebido terapêutica 6- 12 meses após o ciclo anterior.
Some patients required even less frequent retreatment.
Nalguns doentes foi necessário tratamento menos frequente.
The response to further therapy was at least the same magnitude as that following the initial treatment course, as evidenced by the change from baseline DAS28.
A resposta à terapêutica subsequente foi pelo menos da mesma magnitude do que após o ciclo de tratamento inicial, como evidenciado pela alteração do DAS28, desde o início do tratamento.
Mean change in DAS28 from original baseline: first course -2.18, second course -2.75.
Alteração média do DAS28, desde o início do tratamento: primeiro ciclo - 2, 18; segundo ciclo - 2, 75.
non-Hodgkin’ s lymphoma
Linfoma não- Hodgkin
Based on a population pharmacokinetic analysis in 298 NHL patients who received single or multiple infusions of rituximab as a single agent or in combination with CHOP therapy (applied rituximab doses ranged from 100 to 500 mg/ m2), the typical population estimates of nonspecific clearance (CL1), specific clearance (CL2) likely contributed by B cells or tumor burden, and central compartment volume of distribution (V1) were 0.14 L/ day, 0.59 L/ day, and 2.7 L, respectively.
Com base numa análise farmacocinética populacional envolvendo 298 doentes com LNH que receberam uma perfusão única ou perfusões múltiplas de rituximab, em monoterapia ou em associação com regime CHOP (as doses de rituximab administradas variaram entre 100 e 500 mg/ m2), as estimativas típicas da população relativamente à depuração inespecífica (CL1), à depuração específica (CL2), para a qual contribuíram provavelmente as células B ou a carga tumoral, e ao volume de distribuição do compartimento central (V1) foram de 0, 14 L/ dia, 0, 59 L/ dia e 2, 7 L, respectivamente.
The estimated median terminal elimination half-life of rituximab was 22 days (range, 6.1 to 52 days).
A mediana estimada do tempo de semi- vida de eliminação terminal do rituximab foi de 22 dias (intervalo de 6, 1 a 52 dias).
Baseline CD19-positive cell counts and size of measurable tumor lesions contributed to some of the variability in CL2 of rituximab in data from 161 patients given 375 mg/ m2 as an intravenous infusion for 4 weekly doses.
A contagem inicial de células CD19- positivas e a dimensão das lesões tumorais mensuráveis contribuiu para alguma da variabilidade na CL2 do rituximab nos dados de 161 doentes, aos quais foram administradas 4 perfusões intravenosas de rituximab na dose de 375 mg/ m2, no regime de uma perfusão por semana.
Patients with higher CD19-positive cell counts or tumor lesions had a higher CL2.
Os doentes com contagens mais elevadas de células CD19- positivas ou de maiores lesões tumorais apresentaram uma CL2 superior.
However, a large component of inter-individual variability remained for CL2 after correction for CD19-positive cell counts and tumor lesion size.
No entanto, uma componente significativa de variabilidade inter- individual permaneceu para a CL2 após ajuste da contagem de células CD19- positivas e dimensão da lesão tumoral.
V1 varied by body surface area (BSA) and CHOP therapy.
O V1 variou por área de superfície corporal (ASC) e regime CHOP.
This variability in V1 (27.1% and 19.0%) contributed by the range in BSA (1.53 to 2.32 m2) and concurrent CHOP therapy, respectively, were relatively small.
Esta variabilidade no V1 (27, 1% e 19, 0%) para a qual contribuíram, respectivamente, o intervalo de ASC (1, 53 a 2, 32 m2) e o regime CHOP concomitante, foi relativamente pequena.
Age, gender and WHO performance status had no effect on the pharmacokinetics of rituximab.
A idade, o sexo, a raça e o performance status de acordo com a OMS não tiveram efeito na farmacocinética do rituximab.
This analysis suggests that dose adjustment of rituximab with any of the tested covariates is not expected to result in a meaningful reduction in its pharmacokinetic variability.
Esta análise sugere que o ajuste de dose de rituximab com qualquer uma das co- variáveis testadas não deverá resultar na redução significativa da sua variabilidade farmacocinética.
Rituximab, administered as an intravenous infusion at a dose of 375 mg/ m2 at weekly intervals for 4 doses to 203 patients with NHL naive to rituximab, yielded a mean Cmax following the fourth infusion of 486 µg/ mL (range, 77.5 to 996.6 µg/ mL).
A administração de 4 perfusões intravenosas de rituximab na dose de 375 mg/ m2, no regime de uma perfusão por semana, a 203 doentes com LNH sem experiência prévia de tratamento com rituximab, demonstraram uma Cmax média após a quarta perfusão foi de 486 µg/ mL (intervalo de 77, 5 a 996, 6 µg/ mL).
Rituximab was detectable in the serum of patients 3 – 6 months after completion of last treatment.
O rituximab foi detectável no soro de doentes aos 3 - 6 meses após o final do último tratamento.
25 Upon administration of rituximab at a dose of 375 mg/ m2 as an intravenous infusion at weekly intervals for 8 doses to 37 patients with NHL, the mean Cmax increased with each successive infusion, spanning from a mean of 243 µg/ mL (range, 16 – 582 µg/ mL) after the first infusion to 550 µg/ mL (range, 171 – 1177 µg/ mL) after the eighth infusion.
Na administração de 8 perfusões intravenosas de rituximab na dose de 375 mg/ m2, no regime de uma perfusão por semana, a 37 doentes com LNH, a Cmax média aumentou em cada perfusão sucessiva, variando de uma média de 243 µg/ mL (intervalo de 16 – 582 µg/ mL) após a primeira perfusão, até 550 µg/ mL (intervalo de 171 – 1177 µg/ mL) após a oitava perfusão.
The pharmacokinetic profile of rituximab when administered as 6 infusions of 375 mg/ m2 in combination with 6 cycles of CHOP chemotherapy was similar to that seen with rituximab alone.
O perfil farmacocinético do rituximab, quando administrado como 6 perfusões de 375 mg/ m2 em associação com 6 ciclos de regime de quimioterapia CHOP, foi semelhante ao observado com rituximab em monoterapia.
Following two intravenous infusions of rituximab at a dose of 1000 mg, two weeks apart, the mean terminal half-life was 20.8 days (range, 8.58 to 35.9 days), mean systemic clearance was 0.23 L/ day (range, 0.091 to 0.67 L/ day), and mean steady-state distribution volume was 4.6 L (range, 1.7 to 7.51 L).
Após duas perfusões intravenosas de 1000 mg de rituximab, com um intervalo de duas semanas, o tempo de semi- vida terminal foi de 20, 8 dias (8, 58- 35, 9 dias), a depuração sistémica média foi de 0, 23 L/ dia (0, 091- 0, 67 L/ dia), e o volume de distribuição médio no estado de equilíbrio foi de 4, 6 L (1, 7- 7, 51 L).
Population pharmacokinetic analysis of the same data gave similar mean values for systemic clearance and half-life, 0.26 L/ day and 20.4 days, respectively.
A análise farmacocinética da população para os mesmos dados, originou valores de depuração sistémica e de tempo de semi- vida médios semelhantes:
Population pharmacokinetic analysis revealed that BSA and gender were the most significant covariates to explain inter-individual variability in pharmacokinetic parameters.
A análise farmacocinética da população revelou que a área de superfície corporal e o sexo foram as co- variáveis mais significativas para explicar a variabilidade inter- individual nos
After adjusting for BSA, male subjects had a larger volume of distribution and a faster clearance than female subjects.
Após o ajustamento para a área de superfície corporal, os homens apresentaram um volume de distribuição superior e uma depuração mais rápida do que as mulheres.
The gender- related pharmacokinetic differences are not considered to be clinically relevant and dose adjustment is not required.
As diferenças na farmacocinética relacionadas com o sexo, não foram consideradas clinicamente relevantes, pelo que não são requeridos ajustes da dose.
Following the intravenous administration of 500 and 1000 mg doses of rituximab on two occasions, two weeks apart, mean Cmax values were 183 μ g/ mL (range, 81.8 to 279 μ g/ mL) and 370 μ g/ mL (212 to 637 μ g/ mL), and mean half-lives were 17.9 days (range, 12.3 to 31.3 days) and 19.7 days (range, 12.3 to 34.6 days), respectively.
Após a administração intravenosa de 500 e 1000 mg de rituximab, em duas situações, com duas semanas de intervalo, o valor da Cmax média foi de 183 μg/ mL (81, 8- 279 μg/ mL) e 370 μg/ mL (212 - 637 μg/ mL), e o tempo de semi- vida médio foi de 17, 9 dias (12, 3 – 31, 3 dias) e 19, 7 dias (12, 3 – 34, 6 dias), respectivamente.
No pharmacokinetic data are available in patients with hepatic or renal impairment.
Não estão disponíveis dados farmacocinéticos de doentes com insuficiência hepática e renal.
No pharmacokinetic data are available for patients receiving multiple courses of therapy.
Não estão disponíveis dados farmacocinéticos de doentes que receberam ciclos de terapêutica múltiplos.
The pharmacokinetic (PK) parameters in the anti-TNF inadequate responder population, following the same dosage regimen (2 x 1000 mg, iv, 2 weeks apart), were similar with a mean maximum serum concentration of 369 μ g/ mL and a mean terminal half-life of 19.2 days.
Os parâmetros farmacocinéticos (PK) na população com resposta inadequada aos anti- TNF, na sequência do mesmo regime de dose (2 x 1000 mg, iv, com um intervalo de 2 semanas), foram semelhantes, sendo a concentração sérica máxima média de 369 μg/ mL e o tempo de semi- vida terminal médio de 19, 2 dias.
Rituximab has shown to be highly specific to the CD20 antigen on B cells.
O rituximab revelou ser altamente específico em relação ao antigénio CD20 nas células B.
Toxicity studies in cynomolgus monkeys have shown no other effect than the expected pharmacological depletion of B cells in peripheral blood and in lymphoid tissue.
Os estudos de toxicidade realizados em macacos Cynomolgus não revelaram a existência de qualquer efeito, para além da depleção farmacológica esperada das células B no sangue periférico e no tecido linfóide.
Developmental toxicity studies have been performed in cynomolgus monkeys at dosages up to 100 mg/ kg (treatment on gestation days 20-50) and have revealed no evidence of toxicity to the foetus due to rituximab.
Os estudos de toxicidade do desenvolvimento foram realizados em macacos cynomolgus, com doses até 100 mg/ kg (tratamento nos dias 20- 50 de gestação) e não evidenciaram toxicidade fetal devido ao rituximab.
However, dose-dependent pharmacologic depletion of B cells in the lymphoid organs of the foetuses was observed, which persisted post natally and was accompanied by a decrease in IgG level in the newborn animals affected.
No entanto, verificou- se uma depleção farmacológica das células B nos órgãos linfóides do feto, dependente da dose, que persistiu após o nascimento e foi acompanhada por uma diminuição no nível de IgG nos animais recém- nascidos afectados.
B cell counts returned to normal in these animals within 6 months of birth and did not compromise the reaction to immunization.
Nestes animais, a contagem de células B voltou ao normal dentro de 6 meses, após o nascimento e não comprometeu a reacção à imunização.
No long-term animal studies have been performed to establish the carcinogenic potential of rituximab, or to determine its effects on fertility in males or females.
Não se realizaram estudos prolongados em animais para estabelecer o potencial carcinogénico do rituximab, nem para determinar os seus efeitos sobre a fertilidade nos machos e nas fêmeas.
Standard tests to investigate mutagenicity have not been carried out, since such tests are not relevant for this molecule.
Não se realizaram os testes convencionais para investigar a ocorrência de mutagenicidade, dado que esses testes não são relevantes para esta molécula.
However, due to its character it is unlikely that rituximab has any mutagenic potential.
No entanto, dadas as suas características, é improvável que o rituximab possua qualquer potencial mutagénico.
Sodium citrate Polysorbate 80 Sodium chloride Sodium hydroxide Hydrochloric acid Water for injections
Citrato de sódio Polissorbato 80 Cloreto de sódio Hidróxido de sódio Ácido clorídrico Água para preparações injectáveis
26 6.2 Incompatibilities
6. 2 Incompatibilidades
No incompatibilities between MabThera and polyvinyl chloride or polyethylene bags or infusion sets have been observed.
Não se observaram incompatibilidades entre MabThera e os sacos ou os dispositivos, de cloreto de polivinilo ou de polietileno, destinados à administração da perfusão.
The prepared infusion solution of MabThera is physically and chemically stable for 24 hours at 2 °C - 8 °C and subsequently 12 hours at room temperature.
A solução de MabThera preparada para perfusão é fisicamente e quimicamente estável durante 24 horas a 2 °C – 8 °C e subsequentemente 12 horas à temperatura ambiente.
From a microbiological point of view, the prepared infusion solution should be used immediately.
As condições e o tempo de armazenamento antes da utilização, caso a solução não seja usada imediatamente, são da responsabilidade do utilizador e normalmente não deverá ser superior a
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 °C – 8 °C, unless dilution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
30 24 horas a 2 °C – 8 °C, excepto se a diluição tiver sido efectuada em condições assépticas controladas e validadas.
Keep the container in the outer carton in order to protect from light.
Manter os frascos para injectáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
Clear Type I glass vials with butyl rubber stopper containing 100 mg of rituximab in 10 ml.
Frascos para injectáveis, de vidro tipo I, transparente, com rolha de borracha butílica contendo 100 mg de rituximab em 10 ml.
Packs of 2 vials.
Embalagens com 2 frascos para injectáveis.
MabThera is provided in sterile, preservative-free, non-pyrogenic, single use vials.
MabThera é fornecido em frascos para injectáveis para administração única, estéreis, isentos de conservantes e pirogénios.
Aseptically withdraw the necessary amount of MabThera, and dilute to a calculated concentration of 1 to 4 mg/ ml rituximab into an infusion bag containing sterile, pyrogen-free sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection or 5% D-Glucose in water.
Retirar, em condições assépticas, a quantidade necessária de MabThera e diluir para uma concentração calculada entre 1 e 4 mg/ ml de rituximab, para uma bolsa de perfusão contendo solução aquosa, estéril e isenta de pirogénios, de cloreto de sódio 9 mg/ ml (0, 9%) para perfusão ou de D- glucose a 5% em água.
For mixing the solution, gently invert the bag in order to avoid foaming.
Para agitar a solução, inverter cuidadosamente o saco para evitar a formação de espuma.
Care must be taken to ensure the sterility of prepared solutions.
Deve - se ter cuidado para garantir a esterilidade das soluções preparadas.
Since the medicinal product does not contain any anti-microbial preservative or bacteriostatic agents, aseptic technique must be observed.
Dado que o medicamento não contém qualquer conservante antimicrobiano nem agentes bacteriostáticos, deve- se utilizar técnica asséptica.
Parenteral medicinal products should be inspected visually for particulate matter and discoloration prior to administration.
Antes da sua administração, os medicamentos para uso parentérico devem ser inspeccionados visualmente para detecção de eventuais partículas ou coloração anómala.
2 June 1998 Date of last renewal:
2 de Junho de 1998 Data da última renovação:
20 MAY 2008
20 de Maio de 2008
28 1.
32 1.
MabThera 500 mg (10 mg/ ml) concentrate for solution for infusion
MabThera 500 mg (10 mg/ ml) concentrado para solução para perfusão.
Each single-use vial containing 500 mg of Rituximab.
Cada frasco para injectáveis para administração única contém 500 mg de Rituximab.
Non-Hodgkin’ s lymphoma
Linfoma não- Hodgkin (LNH)
Rheumatoid arthritis
33 Artrite reumatóide
MabThera in combination with methotrexate is indicated for the treatment of adult patients with severe active rheumatoid arthritis who have had an inadequate response or intolerance to other disease-
MabThera em associação com o metotrexato é indicado no tratamento dos doentes adultos com artrite reumatóide activa, grave, que tiveram uma resposta inadequada ou foram intolerantes a outros fármacos anti- reumáticos modificadores da doença (DMARD), incluindo uma ou mais terapêuticas inibidoras do factor de necrose tumoral (TNF).
Monotherapy/ maintenance The recommended dose of MabThera used as a maintenance treatment for patients with relapsed/ refractory follicular NHL who have responded to induction treatment with chemotherapy, with or without MabThera is:
Monoterapia/ Manutenção A dose recomendada de MabThera, utilizado como terapêutica de manutenção, para tratamento de doentes com LNH folicular recidivante/ refractário que tenham respondido a terapêutica de indução com quimioterapia, com ou sem MabThera, é de: