qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
EXJADE must therefore be taken on an empty stomach at least 30 minutes before food, preferably at the same time each day (see sections 4.2 and 5.2).
Assim, EXJADE deve tomado com o estômago vazio, pelo menos 30 minutos antes da ingestão de alimentos, de preferência à mesma hora cada dia (ver secções 4. 2 e 5. 2).
Deferasirox metabolism depends on UGT enzymes.
O metabolismo de deferasirox depende das enzimas UGT.
In a healthy volunteer study, the concomitant administration of EXJADE (single dose of 30 mg/ kg) and the potent UGT inducer, rifampicin, (repeated dose of 600 mg/ day) resulted in a decrease of deferasirox exposure by 44% (90% CI:
Num estudo com voluntários saudáveis, a administração concomitante de EXJADE (dose única de 30 mg/ kg) e o indutor potente do UGT, rifampicina, (dose repetida de 600 mg/ dia), resultaram numa diminuição da exposição do deferasirox em 44% (90% IC:
Therefore, the concomitant use of EXJADE with potent UGT inducers (e. g. rifampicin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, ritonavir) may result in a decrease in EXJADE efficacy (see section 4.4).
Pelo que, o uso concomitante de EXJADE com indutores potentes do UGT (p. ex. rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, ritonavir) pode resultar numa diminuição da eficácia de EXJADE (ver secção 4. 4).
The patient ’ s serum ferritin should be monitored during and after the combination, and the dose of EXJADE adjusted if necessary.
A ferritina sérica do doente deve ser monitorizada durante e após a associação e se necessário a dose de EXJADE pode ser ajustada.
In a healthy volunteer study, the concomitant administration of EXJADE and midazolam (a CYP3A4 probe substrate) resulted in a decrease of midazolam exposure by 17% (90% CI:
Num estudo com voluntários saudáveis, a administração concomitante de EXJADE e midazolam (um substrato do CYP3A4) resultou numa diminuição da exposição do midazolam em 17% (90% IC:
In the clinical setting, this effect may be more pronounced.
Em ambiente clínico, este efeito poderá ser mais pronunciado.
Therefore, due to a possible decrease in efficacy, caution should be exercised when deferasirox is combined with substances metabolised through CYP3A4 (e. g. ciclosporin, simvastatin, hormonal contraceptive agents, bepridil, ergotamine).
Deste modo, devido à possibilidade de diminuição da eficácia, deve ter- se precaução ao combinar deferasirox com substratos metabolisados através do CYP3A4 (p. ex.: ciclosporina, sinvastatina, agentes contraceptivos hormonais, bepridilo, ergotamina).
The safety of EXJADE in combination with other iron chelators has not been established.
Ainda não foi estabelecida a segurança de EXJADE em associação com outros quelantes do ferro.
Therefore, it must not be combined with other iron chelator therapies (see section 4.3).
Como tal, não deve ser associada com outras terapêuticas quelantes de ferro (ver secção 4. 3).
No interaction was observed between EXJADE and digoxin in healthy adult volunteers.
Não foi observada interacção entre EXJADE e digoxina em voluntários saudáveis adultos.
In a healthy volunteer study, the concomitant administration of deferasirox as a moderate CYP2C8 inhibitor (30 mg/ kg daily), with repaglinide, a CYP2C8 substrate, given as a single dose of 0.5 mg, increased repaglinide AUC and C max about 2.3-fold (90% CI [2.03-2.63]) and 1.6-fold (90% CI
6 Num estudo com voluntários saudáveis, a administração concomitante de deferasirox como um inibidor moderado do CYP2C8 (30 mg/ kg/ dia), com repaglinida, um substrato do CYP2C8, administrado numa dose única de 0, 5 mg, resultou num aumento na AUC e na Cmáx de repaglinida, de de cerca de 2, 3 vezes (90% IC [2, 03- 2, 63] e de 1, 6 vezes (90% IC [1, 42- 1, 84], respectivamente.
Since the interaction has not been established with dosages higher than 0.5 mg for repaglinide, the concomitant use of deferasirox with repaglinide should be avoided.
Considerando que a interacção não foi estabelecida com doses superiores a 0, 5 mg de repaglinida, o uso concomitante de deferasirox com repaglinida deve ser evitado.
If the combination appears necessary, careful clinical and blood glucose monitoring should be performed
Se for necessário utilizar a combinação, deve ser realizada uma cuidadosa monitorização clínica e dos níveis de glucose (ver secção 4. 4).
An interaction between deferasirox and other CYP2C8 substrates like paclitaxel cannot be excluded (see section 4.4).
Não pode ser excluída uma interacção entre o deferasirox e outros substratos do CYP2C8 como o paclitaxel (ver secção 4. 4).
The concomitant administration of EXJADE and vitamin C has not been formally studied.
A administração concomitante de EXJADE e vitamina C não foi formalmente estudada.
Doses of vitamin C up to 200 mg per day have not been associated with adverse consequences.
As doses de vitamina C até 200 mg por dia não foram associadas a consequências adversas.
The concomitant administration of EXJADE with substances that have known ulcerogenic potential, such as NSAIDs (including acetylsalicylic acid at high dosage), corticosteroids or oral bisphosphonates may increase the risk of gastrointestinal toxicity (see section 4.4).
A administração concomitante de EXJADE com substâncias que tenham potencial ulcerogénico conhecido, como os AINEs (incluindo ácido acetilsalicílico em doses elevadas), os corticosteróides ou os bifosfonatos orais, pode aumentar o risco de toxicidade gastrointestinal (ver secção 4. 4).
The concomitant administration of EXJADE with anticoagulants may also increase the risk of gastrointestinal haemorrhage.
A administração concomitante de EXJADE com anticoagulantes pode aumentar também o risco de hemorragia gastrointestinal.
Close clinical monitoring is required when deferasirox is combined with these substances.
É necessário efectuar- se uma monitorização clínica apertada quando o deferasirox é combinado com estas substâncias.
No clinical data on exposed pregnancies are available for deferasirox.
Gravidez No que respeita a deferasirox, não existem dados clínicos sobre as gravidezes a ele expostas.
Studies in animals have shown some reproductive toxicity at maternally toxic doses (see section 5.3).
Os estudos em animais revelaram alguma toxicidade reprodutiva em doses tóxicas para a mãe (ver secção 5. 3).
As a precaution, it is recommended that EXJADE not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Como precaução, recomenda- se que EXJADE não seja usado durante a gravidez, a não ser que seja claramente necessário.
In animal studies, deferasirox was found to be rapidly and extensively secreted into maternal milk.
Aleitamento Em estudos em animais, o deferasirox foi rápida e extensamente secretado para o leite materno.
No effect on the offspring was noted.
Não foi notado efeito na descendência.
It is not known if deferasirox is secreted into human milk.
Não é conhecido se o deferasirox é secretado no leite materno humano.
Breast- feeding while taking EXJADE is not recommended.
A amamentação não é recomendada durante o tratamento com deferasirox.
No fertility data is available for humans.
Fertilidade Não existem dados de fertilidade disponíveis em seres humanos.
In animals, no adverse effects on male or female fertility were found (see section 5.3).
Em animais, não foram observados efeitos adversos na fertilidade de machos ou fêmeas (ver secção 5. 3).
No studies on the effects of EXJADE on the ability to drive and use machines have been performed.
Não foram estudados os efeitos de EXJADE sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
Patients experiencing the uncommon adverse reaction of dizziness should exercise caution when driving or operating machinery (see section 4.8).
Os doentes que sintam tonturas como reacção adversa frequente devem ter precaução quando conduzem ou utilizam máquinas (ver secção 4. 8).
The most frequent reactions reported during chronic treatment with EXJADE in adult and paediatric patients include gastrointestinal disturbances in about 26% of patients (mainly nausea, vomiting, diarrhoea or abdominal pain) and skin rash in about 7% of patients.
As reacções adversas mais frequentes notificadas durante o tratamento crónico com EXJADE em doentes adultos e pediátricos incluiram distúrbios gastrointestinais em cerca de 26% dos doentes (principalmente náuseas, vómitos, diarreia ou dor abdominal) e erupção cutânea em cerca de 7% dos doentes.
Diarrhoea is reported more commonly in paediatric patients aged 2 to 5 years than in older patients.
A diarreia é notificada mais frequentemente em doentes pediátricos com idades entre 2 e 5 anos de idade do que em doentes adultos.
These reactions are dose- dependent, mostly mild to moderate, generally transient and mostly resolve even if treatment is continued.
Estas reacções são dependentes da dose, na maioria ligeiras a moderadas, geralmente transitórias e na maior parte dos casos resolvidas mesmo que o tratamento continue.
During clinical trials, increases in serum creatinine of > 33% on ≥ 2 consecutive occasions, sometimes above the upper limit of the normal range, occurred in about 36% of patients.
7 Durante os ensaios clínicos, os aumentos na creatinina sérica de > 33% em > 2 ocasiões consecutivas, mas algumas vezes acima do limite superior do intervalo normal ocorreram em cerca de 36% dos doentes.
These were dose- dependent.
Estes foram dose- dependentes e não aumentaram continuamente.
About two-thirds of the patients showing serum creatinine increase returned below the 33% level without dose adjustment.
Cerca de dois- terços dos doentes que revelavam um aumento da creatinina sérica retomaram abaixo do nível de 33% sem ajuste da dose.
In the remaining third the serum creatinine increase did not always respond to a dose reduction or a dose interruption.
No terço restante o aumento da creatinina sérica nem sempre respondeu a redução da dose ou a interrupção da dose.
Indeed, in some cases, only a stabilisation of the serum creatinine values has been observed after dose reduction (see section 4.4).
De facto, em alguns casos, somente se observou a estabilização dos valores de creatinina sérica após a redução da dose (ver secção 4. 4).
7 Gallstones and related biliary disorders were reported in about 2% of patients.
Foram notificados cálculos renais e perturbações biliares em cerca de 2% dos doentes.
Elevations of liver transaminases were reported as an adverse drug reaction in 2% of patients.
Foram notificadas elevações das transaminases hepáticas, como reacção adversa medicamentosa, em cerca de 2% dos doentes.
Elevations of transaminases greater than 10 times the upper limit of the normal range, suggestive of hepatitis, were uncommon (0.3%).
Elevações das transaminases superiores a 10 vezes o limite superior do intervalo normal, sugestivas de hepatite, foram pouco frequentes (0, 3%).
During postmarketing experience, hepatic failure, sometimes fatal, has been reported with EXJADE, especially in patients with pre-existing liver cirrhosis (see section 4.4).
Durante a experiência pós- comercialização com EXJADE, foi notificada insuficiência hepática, por vezes fatal, especialmente em doentes com cirrose hepática pré- existente (ver secção 4. 4).
As with other iron chelator treatment, high-frequency hearing loss and lenticular opacities (early cataracts) have been uncommonly observed in patients treated with EXJADE (see section 4.4).
Tal como outros tratamentos quelantes do ferro, foram observados pouco frequentemente perda de audição de frequências altas e opacidade do cristalino (cataratas precoces) em doentes tratados com EXJADE (ver secção 4. 4).
Adverse reactions are ranked below using the following convention: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000); not known (cannot be estimated form the available data).
Os efeitos indesejáveis são apresentados usando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/ 10); frequentes (≥1/ 100, < 1/ 10); pouco frequentes (≥1/ 1. 000, < 1/ 100); raros (≥1/ 10. 000, < 1/ 1. 000); muito raros (< 1/ 10. 000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).
U Table 1
Tabela 1
Blood and lymphatic system disorders
Doenças do sistema nervoso
Nervous system disorders
Cefaleias
Common:
Pouco frequentes:
Uncommon:
Tonturas Afecções oculares Pouco frequentes:
Eye disorders
Dor faringolaríngica Doenças gastrointestinais
Early cataract, maculopathy
Diarreia, obstipação, vómitos, náuseas, dor abdominal, distensão abdominal, dispepsia
Ear and labyrinth disorders
Pouco frequentes:
Hearing loss
Esofagite
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Doenças renais e urinárias Muito frequentes:
Pharyngolaryngeal pain
Proteinúria
Diarrhoea, constipation, vomiting, nausea, abdominal pain, abdominal distension, dyspepsia
Tubulopatia renal (síndrome de Fanconi adquirida), glicosúria Insuficiência renal aguda1 Desconhecido:
Gastrointestinal haemorrhage, gastric ulcer (including multiple ulcers), duodenal ulcer, gastritis
Erupção cutânea, prurido
Rare: and urinary disorders Very common:
Pouco frequentes:
Not known:
Perturbações gerais e alterações no local de administração Pouco frequentes:
Oesophagitis Blood creatinine increased Proteinuria Renal tubulopathy (acquired Fanconi’ s syndrome), glycosuria Acute renal failure 1 P P
Pirexia, edema, fadiga Doenças do sistema imunitário Reacções de hipersensibilidade (incluindo anafilaxia e angioedema) 1 Desconhecido:
Skin and subcutaneous tissue disorders
8 Afecções hepatobiliares
General disorders and administration site conditions
Aumento das transaminases
Immune system disorders
Hepatite, colelitíase
Hepatobiliary disorders
Insuficiência hepática
Not known:
Perturbações do foro psiquiátrico Pouco frequentes:
1
Ansiedade, perturbações do sono 1 Reacções adversas notificadas durante a experiência pós- comercialização.
These are derived from spontaneous reports for which it is not always possible to reliably establish frequency or a causal relationship to exposure to the medicinal product.
Estas derivam de notificações espontâneas para as quais nem sempre é possível estabelecer de forma credível uma frequência ou relação de causalidade com a exposição ao medicamento.
Cases of overdose (2-3 times the prescribed dose for several weeks) have been reported.
Foram descritos casos de sobredosagem (2- 3 vezes a dose prescrita durante várias semanas).
In one case, this resulted in subclinical hepatitis which resolved after a dose interruption.
Num dos casos, isto resultou em hepatite subclínica que se resolveu após uma interrupção da dose.
Single doses of 80 mg/ kg in iron-overloaded thalassaemic patients caused mild nausea and diarrhoea.
Doses únicas de 80 mg/ kg de sobrecarga de ferro em doentes talassémicos causaram náuseas ligeiras e diarreia.
Acute signs of overdose may include nausea, vomiting, headache and diarrhoea.
Os sinais agudos de sobredosagem podem incluir náuseas, vómitos, cefaleias e diarreia.
Overdose may be treated by induction of emesis or by gastric lavage, and by symptomatic treatment.
A sobredosagem pode ser tratada pela indução do vómito ou por lavagem gástrica e por tratamento sintomático.
Iron chelating agent, ATC code:
Agente quelante do ferro, código ATC:
Deferasirox is an orally active chelator that is highly selective for iron (III).
O deferasirox é um quelante oralmente activo que é altamente selectivo para o ferro (III).
It is a tridentate ligand that binds iron with high affinity in a 2:1 ratio.
É um ligando tridentado que se liga ao ferro com uma elevada afinidade numa razão de 2: 1.
Deferasirox promotes excretion of iron, primarily in the faeces.
O deferasirox promove a excreção do ferro, primariamente nas fezes.
Deferasirox has low affinity for zinc and copper, and does not cause constant low serum levels of these metals.
O deferasirox tem uma baixa afinidade para o zinco e o cobre e não provoca concentrações séricas baixas constantes destes metais.
In an iron-balance metabolic study in iron-overloaded adult thalassaemic patients, EXJADE at daily doses of 10, 20 and 40 mg/ kg induced the mean net excretion of 0.119, 0.329 and 0.445 mg Fe/ kg body weight/ day, respectively.
Num estudo metabólico de equilíbrio de ferro em doentes talassémicos adultos com sobrecarga de ferro, EXJADE em doses diárias de 10, 20 e 40 mg/ kg induziu uma excreção basal média de 0, 119; 0, 329 e 0, 445 mg Fe/ kg de peso corporal/ dia, respectivamente.
EXJADE has been investigated in 411 adult (age ≥ 16 years) and 292 paediatric patients (aged 2 to < 16 years) with chronic iron overload due to blood transfusions.
EXJADE foi estudado em 411 doentes adultos (idade ≥16 anos de idade) e 292 doentes pediátricos (idade 2 anos a < 16 anos de idade) com sobrecarga crónica de ferro devido a transfusões sanguíneas.
Of the paediatric patients 52 were aged 2 to 5 years.
Dos doentes pediátricos, 52 tinham entre 2 a 5 anos de idade.
The underlying conditions requiring transfusion included beta-thalassaemia, sickle cell disease and other congenital and acquired anaemias (myelodysplastic syndromes, Diamond- Blackfan syndrome, aplastic anaemia and other very rare anaemias).
As condições subjacentes requerendo transfusões sanguíneas incluíram beta- talassémia, doença de células falciformes e outras anemias congénitas ou adquiridas (síndromas mielodisplásticos, síndroma de Diamond- Blackfan, anemia aplástica e outras anemias muito raras).
Daily treatment at doses of 20 and 30 mg/ kg for one year in frequently transfused adult and paediatric patients with beta-thalassaemia led to reductions in indicators of total body iron; liver iron concentration was reduced by about -0.4 and -8.9 mg Fe/ g liver (biopsy dry weight (dw)) on average, respectively, and serum ferritin was reduced by about -36 and -926 µg/ l on average, respectively.
Doses diárias de tratamento de 20 e 30 mg/ kg durante um ano em doentes adultos e pediátricos com beta- talassémia sujeitos a transfusões frequentes levaram a reduções nos indicadores do ferro corporal total; a concentração hepática de ferro foi reduzida, em média, cerca de - 0, 4 e - 8, 9 mg Fe/ g de fígado (peso seco na biópsia dw), respectivamente, e a ferritina sérica foi reduzida, em média, em cerca de - 36 e - 926 μg/ l, respectivamente.
At these same doses the ratios of iron excretion: iron intake were 1.02 (indicating net iron balance) and 1.67 (indicating net iron removal), respectively.
Com estas mesmas doses, as taxas de eliminação de ferro foram: entrada de ferro de 1, 02 (indicando equilíbrio basal de ferro) e de 1, 67 (indicando remoção de ferro), respectivamente.
EXJADE induced similar responses in iron- overloaded patients with other anaemias.
EXJADE induziu respostas semelhantes em doentes com outras anemias com sobrecarga de ferro.
Daily doses of 10 mg/ kg for one year could maintain liver iron and serum ferritin levels and induce net iron balance in patients receiving infrequent transfusions or exchange transfusions.
Doses diárias de 10 mg/ kg durante um ano puderam manter os níveis de ferro hepático e de ferritina sérica e induzir um equilíbrio de ferro basal em doentes a receber transfusões pouco frequentes ou transfusões trocadas.
Serum ferritin assessed by monthly monitoring reflected changes in liver iron concentration indicating that trends in serum ferritin can be used to monitor response to therapy.
Dados clínicos limitados (29 doentes com função
Limited clinical data (29 patients with normal cardiac function at baseline) using MRI indicate that treatment with EXJADE 10-30 mg/ kg/ day for 1 year may also reduce levels of iron in the heart (on average, MRI T2* increased from 18.3 to 23.0 milliseconds).
9 cardíaca normal nos valores basais) usando RMN mostraram que o tratamento com EXJADE 10- 30 mg/ kg/ dia durante 1 ano pode também reduzir os níveis de ferro no coração (em média, RMN T2 * aumentou de 18, 3 para 23, 0 milisegundos).
The principal analysis of the pivotal comparative study in 586 patients suffering from beta- thalassaemia and transfusional iron overload did not demonstrate non-inferiority of EXJADE to deferoxamine in the analysis of the total patient population.
A principal análise de um estudo pivot comparativo em 586 doentes que sofriam de beta- talassémia e de sobrecarga de ferro devida a transfusão sanguínea não demonstrou não- inferioridade de EXJADE com deferoxamina na análise da população total de doentes.
It appeared from a post-hoc analysis of this study that, in the subgroup of patients with liver iron concentration ≥ 7 mg Fe/ g dw treated with EXJADE (20 and 30 mg/ kg) or deferoxamine (35 to ≥ 50 mg/ kg), the non-inferiority criteria were achieved.
Este facto surgiu de uma análise post doc deste ensaio onde, no subgrupo de doentes com concentração de ferro ≥7 mg Fe/ g dw tratados com EXJADE (20 e 30 mg/ kg) ou deferoxamina (35 a > 50 mg/ Kg), foi alcançado o critério de não - inferioridade.
However, in patients with liver iron concentration < 7 mg Fe/ g dw treated with EXJADE (5 and 10 mg/ kg) or deferoxamine (20 to 35 mg/ kg), non-inferiority was not established due to imbalance in the dosing of the two chelators.
Contudo, em doentes com uma concentração de ferro hepático < 7 mg Fe/ g dw tratados com EXJADE (5 e 10 mg/ kg) ou deferoxamina (20 a 35 mg/ kg), não foi estabelecida a não inferioridade devido ao desiquilíbrio na dose dos dois quelantes.
This imbalance occurred because patients on deferoxamine were allowed to remain on their pre-study dose even if it was higher than the protocol specified dose.
Este desiquilíbrio ocorreu porque permitiu- se que os doentes com deferoxamina continuassem no estudo de pré- dose mesmo quando esta era superior a dose especificada no protocolo.
Fifty- six patients under the age of 6 years participated in this pivotal study, 28 of them receiving EXJADE.
56 doentes com menos de 6 anos de idade participaram neste estudo pivot e destes, 28 recebem EXJADE.
9 It appeared from preclinical and clinical studies that EXJADE could be as active as deferoxamine when used in a dose ratio of 2:1 (i. e. a dose of EXJADE that is numerically half of the deferoxamine dose).
Dos estudos pré- clinicos e dos ensaios clínicos parece que EXJADE pode ser tão activo como a deferoxamina quando usado nas razões de dose de 2: 1 (ie, a dose de EXJADE é metade da dose de deferoxamina).
However, this dosing recommendation was not prospectively assessed in the clinical trials.
Contudo, esta recomendação não foi avaliada prospectivamente nos ensaios clínicos.
In addition, in patients with liver iron concentration ≥ 7 mg Fe/ g dw with various rare anaemias or sickle cell disease, EXJADE up to 20 and 30 mg/ kg produced a decrease in liver iron concentration and serum ferritin comparable to that obtained in patients with beta-thalassaemia.
Adicionalmente, em doentes com uma concentração de ferro hepático ≥7 mg Fe/ g dw com anemias raras várias ou anemia de celúlas falciformes, EXJADE, em doses superiores a 20 a 30 mg/ kg, produziu uma diminuição da concentração de ferro do fígado na LIC (concentração de ferro hepático) e ferritina sérica comparável à que é obtida nos doentes com beta- talassémia.
The absolute bioavailability (AUC) of deferasirox from
Absorção O deferasirox é absorvido após administração oral com uma mediana do tempo até à concentração plasmática máxima (tmax) de cerca de 1, 5 a 4 horas.
EXJADE tablets is about 70% compared to an intravenous dose.
A biodisponibilidade absoluta (AUC) do deferasirox dos comprimidos de EXJADE é de cerca de 70% comparativamente com uma dose intravenosa.
Total exposure (AUC) was approximately doubled when taken along with a high-fat breakfast (fat content > 50% of calories) and by about 50% when taken along with a standard breakfast.
A exposição total (AUC) foi aproximadamente dupla quando tomado juntamente com um pequeno- almoço rico em gordura (teor de gordura > 50% das calorias) e em cerca de 50% quando tomado com um pequeno- almoço padrão.
The bioavailability (AUC) of deferasirox was moderately (approx.
A biodisponibilidade (AUC) do deferasirox foi moderadamente (aprox.
13– 25%) elevated when taken 30 minutes before meals with normal or high fat content.
13- 25%) elevada quando tomado 30 minutos antes de refeições com teor em gordura normal ou elevado.
Deferasirox is highly (99%) protein bound to plasma proteins, almost exclusively serum albumin, and has a small volume of distribution of approximately 14 litres in adults.
Distribuição O deferasirox liga- se extensamente (99%) às proteínas plasmáticas, quase exclusivamente à albumina sérica e tem um volume de distribuição de aproximadamente 14 litros em adultos.
Glucuronidation is the main metabolic pathway for deferasirox, with subsequent biliary excretion.
Biotransformação A glucoronidação é a principal via metabólica para o deferasirox, com subsequente excreção biliar.
Deconjugation of glucuronidates in the intestine and subsequent reabsorption (enterohepatic recycling) is likely to occur.
É provável que ocorra desconjugação dos glucoronidatos no intestino e subsequente reabsorção (reciclagem enterohepática).
Deferasirox is mainly glucuronidated by UGT1A1 and to a lesser extent UGT1A3.
O deferasirox é principalmente glucoronidado pela UGT1A1 e em menor extensão pela UGT1A3.
CYP450-catalysed (oxidative) metabolism of deferasirox appears to be minor in humans (about 8%).
O metabolismo do deferasirox catalisado pelo CYP450 (oxidativo) parece ser menor em seres humanos (cerca de 8%).
No inhibition of deferasirox metabolism by hydroxyurea was observed in vitro.
Não foi observada inibição do metabolismo do deferasirox pela hidroxiureia in vitro.
Deferasirox and its metabolites are primarily excreted in the faeces (84% of the dose).
Eliminação O deferasirox e os seus metabolitos são primariamente excretados nas fezes (84% da dose).
Renal excretion of deferasirox and its metabolites is minimal (8% of the dose).
A excreção renal do deferasirox e dos seus metabolitos é mínima (8% da dose).
ranged from 8 to 16 hours.
A semi- vida de eliminação média (t1/ 2) variou entre 8 e 16 horas.
The transporters MRP2 and MXR (BCRP) are involved in the biliary excretion of deferasirox.
Os transportadores MRP2 e MXR (BCRP) estão envolvidos na eliminação biliar de deferasirox.
The C max and AUC 0-24h of deferasirox increase approximately linearly with dose under steady-state
10 Linearidade / não- linearidade Os valores de Cmax e AUC0- 24h do deferasirox aumentam aproximadamente de forma linear com a dose sob condições do estado de equilíbrio.
Upon multiple dosing exposure increased by an accumulation factor of 1.3 to 2.3.
Após doses múltiplas, a exposição aumentou num factor de acumulação de 1, 3 a 2, 3.
Paediatric patients The overall exposure of adolescents (12 to ≤ 17 years) and children (2 to < 12 years) to deferasirox after single and multiple doses was lower than that in adult patients.
Características nos doentes Doentes pediátricos A exposição global em adolescentes (12 a ≤17 anos de idade) e crianças (2 a < 12 anos de idade) ao deferasirox após doses únicas e múltiplas foi menor do que em doentes adultos.
In children younger than 6 years old exposure was about 50% lower than in adults.
Em crianças com idade inferior a 6 anos de idade, a exposição foi cerca de 50% inferior à de adultos.
Since dosing is individually adjusted according to response this is not expected to have clinical consequences.
Não se esperam consequências clínicas uma vez que a posologia deve ser ajustada individualmente de acordo com a resposta do doente.
Gender Females have a moderately lower apparent clearance (by 17.5%) for deferasirox compared to males.
Género As fêmeas têm uma depuração aparente para o deferasirox moderadamente inferior (em cerca de 17, 5%) comparativamente com os machos.
Elderly patients The pharmacokinetics of deferasirox have not been studied in elderly patients (aged 65 or older).
Doentes idosos A farmacocinética do deferasirox não foi estudada em doentes idosos (com mais de 65 anos de idade).
10 Renal or hepatic impairment The pharmacokinetics of deferasirox have not been studied in patients with renal or hepatic impairment.
Compromisso renal ou hepático A farmacocinética do deferasirox não foi estudada em doentes com compromisso renal ou hepático.
The pharmacokinetics of deferasirox were not influenced by liver transaminase levels up to 5 times the upper limit of the normal range.
A farmacocinética do deferasirox não foi influenciada por valores de transaminases hepáticas até 5 vezes superior ao limite superior do intervalo normal.
Preclinical data reveal no special hazard for patients with iron overload, based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity or carcinogenic potential.
Os dados pré- clínicos não revelam riscos especiais para doentes com sobrecarga de ferro, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade ou potencial carcinogénico.
The main findings were kidney toxicity and lens opacity (cataracts).
As principais descobertas foram toxicidade renal e opacidade do cristalino (cataratas).
The kidney toxicity is considered mainly due to iron deprivation in animals that were not previously overloaded with iron.
Foram observados características semelhantes em animais recém- nascidos e jovens. A toxicidade renal é considerada ser essencialmente devida à privação de ferro em animais que não tinham sido previamente sujeitos a uma sobrecarga com ferro.
Tests of genotoxicity in vitro were either negative (Ames test, chromosomal aberration test) or positive (V79 screen).
Os testes de genotoxicidade in vitro foram ou negativos (teste de Ames, teste de aberração cromossómica) ou positivos (teste V79).
Deferasirox caused formation of micronuclei in vivo in the bone marrow, but not liver, of non-iron-loaded rats at lethal doses.
Em doses letais, o deferasirox causou formação de micronúcleos in vivo na medula óssea mas não no fígado de ratos não sobrecarregados de ferro.
Deferasirox was not carcinogenic when administered to rats in a 2-year study and transgenic p53+/ - heterozygous mice in a 6-month study.
O deferasirox não foi carcinogénico quando administrado a ratos num estudo de 2 anos e a ratinhos transgénicos p53+ / - heterozigóticos num estudo de 6 meses.
The potential for toxicity to reproduction was assessed in rats and rabbits.
O potencial para toxicidade reprodutiva foi avaliado em ratos e coelhos.
Deferasirox was not teratogenic, but caused increased frequency of skeletal variations and stillborn pups in rats at high doses that were severely toxic to the non-iron-overloaded mother.
O deferasirox não foi teratogénico mas com doses altas causou nos ratos um aumento da frequência de alterações de esqueleto e de crias nado- mortas, que foram gravemente tóxicas para a mãe que não tinha sobrecarga de ferro.
Deferasirox did not cause other effects on fertility or reproduction.
O deferasirox não causou outros efeitos na fertilidade ou reprodução.
Lactose monohydrate Crospovidone type A Cellulose, microcrystalline Povidone Sodium lauryl sulphate Silica, colloidal anhydrous Magnesium stearate
Lactose mono- hidratada Crospovidona tipo A Celulose microcristalina Laurilsulfato de sódio Sílica coloidal anidra Estearato de magnésio
Dispersion in carbonated drinks or milk is not recommended due to foaming and slow dispersion, respectively.
A dispersão em bebidas carbonatadas ou leite não é recomendada devido a formação de espuma e dispersão lenta, respectivamente.
PVC/ PE/ PVDC/ Aluminium blisters.
PVC/ PE/ PVDC/ blisters de Aluminio.
Packs containing 28, 84 or 252 dispersible tablets.
Embalagens contendo 28, 84 ou 252 comprimidos dispersíveis.
11 Not all pack sizes may be marketed.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
EXJADE 250 mg dispersible tablets
EXJADE 250 mg comprimidos dispersíveis
Each dispersible tablet contains 250 mg deferasirox.
Cada comprimido dispersível contém 250 mg de deferasirox.
Off-white, round, flat tablets with bevelled edges and imprints (NVR on one face and J 250 on the other).
Comprimido esbranquiçado, redondo, achatado, com bordos biselados e gravações (NVR numa das faces e J 250 na outra).
Doses (in mg/ kg) must be calculated and rounded to the nearest whole tablet size.
As doses (em mg/ kg) devem ser calculadas e arredondadas para o tamanho de comprimido inteiro mais próximo..
13 An initial daily dose of 10 mg/ kg may be considered for patients who do not require reduction of body iron levels and who are also receiving less than 7 ml/ kg/ month of packed red blood cells (approximately < 2 units/ month for an adult).
13 Pode ser considerada uma dose inicial de 10 mg/ kg de peso corporal para doentes que não requerem uma redução dos níveis de ferro no organismo e que também estejam a receber menos de 7 ml/ kg/ mês de concentrado de eritrócitos (aproximadamente < 2 unidades/ mês para um adulto).
Patients with estimated creatinine clearance < 60 ml/ min.
14 Os doentes com a depuração da creatinina estimada < 60 ml/ min.
14 4.4 Special warnings and precautions for use
4. 4 Advertências e precauções especiais de utilização
If, despite dose reduction and interruption, the serum creatinine remains significantly elevated and there is also persistent abnormality in another marker of renal function (e. g. proteinuria, Fanconi’ s Syndrome), the patient should be referred to a renal specialist, and further specialised investigations (such as renal biopsy) may be considered.
15 Se, apesar da redução ou da interrupção, a creatinina sérica permanecer significativamente elevada e se existerem anormalidades persistentes em outros marcadores da função renal (por ex, proteinúria, síndrome Fanconi), o doente deve ser encaminhado para um médico especialista em nefrologia, e podem ser considerados exames específicos (tais como biópsia renal).
Monthly monitoring of serum ferritin is recommended in order to assess the patient’ s response to therapy (see section 4.2).
16 Recomenda- se a monitorização mensal da ferritina sérica para avaliar a resposta do doente ao tratamento (ver secção 4. 2).
16 The results of the tests for serum creatinine, serum ferritin and serum transaminases should be recorded and regularly assessed for trends.
Os resultados dos testes da creatinina sérica, da ferritina sérica e das transaminases devem ser registados e a sua concentração avaliada regularmente para avaliar a sua tendência.
In a healthy volunteer study, the concomitant administration of deferasirox as a moderate CYP2C8 inhibitor (30 mg/ kg/ daily), with repaglinide, a CYP2C8 substrate, given as a single dose of 0.5 mg, increased repaglinide AUC and C max about 2.3-fold (90% CI [2.03-2.63]) and 1.6-fold (90% CI
17 Num estudo com voluntários saudáveis, a administração concomitante de deferasirox como um inibidor moderado do CYP2C8 (30 mg/ kg/ dia), com repaglinida, um substrato do CYP2C8, administrado numa dose única de 0, 5 mg, resultou num aumento na AUC e na Cmáx de repaglinida, de de cerca de 2, 3 vezes (90% IC [2, 03- 2, 63] e de 1, 6 vezes (90% IC [1, 42- 1, 84], respectivamente.
An interaction between deferasirox and other CYP2C8 substrates like paclitaxel cannot be excluded (see section 4.4).
Se for necessário utilizar a combinação, deve ser realizada uma cuidadosa monitorização clínica e dos níveis de glucose (ver secção 4. 4). Não pode ser excluída uma interacção entre o deferasirox e outros substratos do CYP2C8 como o paclitaxel (ver secção 4. 4).
The concomitant administration of EXJADE with substances that have known ulcerogenic potential, such as NSAIDs (including acetylsalicylic acid at high dosage), corticosteroids or oral bisphosphonates may increase the risk of gastrointestinal toxicity (see section 4.4).
A administração concomitante de EXJADE com substâncias que tenham potencial ulcerogénico conhecido, como os AINEs (incluindo ácido acetilsalicílico em doses elevadas), os corticosteróides ou bifosfonatos orais, pode aumentar o risco de toxicidade gastrointestinal (ver secção 4. 4).
During clinical trials, increases in serum creatinine of > 33% on ≥ 2 consecutive occasions, sometimes above the upper limit of the normal range, occurred in about 36% of patients.
18 Durante os ensaios clínicos, os aumentos na creatinina sérica de > 33% em > 2 ocasiões consecutivas, mas algumas vezes acima do limite superior do intervalo normal ocorreram em cerca de 36% dos doentes.
18 Gallstones and related biliary disorders were reported in about 2% of patients.
Foram notificados cálculos renais e perturbações biliares em cerca de 2% dos doentes.
Skin and subcutaneous tissue disorders
19 Afecções hepatobiliares
Limited clinical data (29 patients with normal cardiac function at baseline) using MRI indicate that treatment with EXJADE 10-30 mg/ kg/ day for 1 year may also reduce levels of iron in the heart (on average, MRI T2* increased from 18.3 to 23.0 milliseconds).
20 cardíaca normal nos valores basais) usando RMN mostraram que o tratamento com EXJADE 10- 30 mg/ kg/ dia durante 1 ano pode também reduzir os níveis de ferro no coração (em média, RMN T2 * aumentou de 18, 3 para 23, 0 milisegundos).
20 It appeared from preclinical and clinical studies that EXJADE could be as active as deferoxamine when used in a dose ratio of 2:1 (i. e. a dose of EXJADE that is numerically half of the deferoxamine dose).
Dos estudos pré- clinicos e dos ensaios clínicos parece que EXJADE pode ser tão activo como a deferoxamina quando usado nas razões de dose de 2: 1 (ie, a dose de EXJADE é metade da dose de deferoxamina).
The C max and AUC 0-24h of deferasirox increase approximately linearly with dose under steady-state
21 Linearidade / não- linearidade Os valores de Cmax e AUC0- 24h do deferasirox aumentam aproximadamente de forma linear com a dose sob condições do estado de equilíbrio.
21 Renal or hepatic impairment The pharmacokinetics of deferasirox have not been studied in patients with renal or hepatic impairment.
Compromisso renal ou hepático A farmacocinética do deferasirox não foi estudada em doentes com compromisso renal ou hepático.
6.2 Incompatibilities
22 6. 2 Incompatibilidades
22 Not all pack sizes may be marketed.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
EXJADE 500 mg dispersible tablets
EXJADE 500 mg comprimidos dispersíveis
Each dispersible tablet contains 500 mg deferasirox.
Cada comprimido dispersível contém 500 mg de deferasirox.
Off-white, round, flat tablets with bevelled edges and imprints (NVR on one face and J 500 on the other).
Comprimido esbranquiçado, redondo, achatado, com bordos biselados e gravações (NVR numa das faces e J 500 na outra).
24 An initial daily dose of 10 mg/ kg may be considered for patients who do not require reduction of body iron levels and who are also receiving less than 7 ml/ kg/ month of packed red blood cells (approximately < 2 units/ month for an adult).
24 Pode ser considerada uma dose inicial de 10 mg/ kg de peso corporal para doentes que não requerem uma redução dos níveis de ferro no organismo e que também estejam a receber menos de 7 ml/ kg/ mês de concentrado de eritrócitos (aproximadamente < 2 unidades/ mês para um adulto).
Patients with estimated creatinine clearance < 60 ml/ min.
25 Os doentes com a depuração da creatinina estimada < 60 ml/ min.
25 4.4 Special warnings and precautions for use
4. 4 Advertências e precauções especiais de utilização
If, despite dose reduction and interruption, the serum creatinine remains significantly elevated and there is also persistent abnormality in another marker of renal function (e. g. proteinuria, Fanconi’ s Syndrome), the patient should be referred to a renal specialist, and further specialised investigations (such as renal biopsy) may be considered.
26 Se, apesar da redução ou da interrupção, a creatinina sérica permanecer significativamente elevada e se existerem anormalidades persistentes em outros marcadores da função renal (por ex, proteinúria, síndrome Fanconi), o doente deve ser encaminhado para um médico especialista em nefrologia, e podem ser considerados exames específicos (tais como biópsia renal).
Monthly monitoring of serum ferritin is recommended in order to assess the patient’ s response to therapy (see section 4.2).
27 Recomenda- se a monitorização mensal da ferritina sérica para avaliar a resposta do doente ao tratamento (ver secção 4. 2).
27 The results of the tests for serum creatinine, serum ferritin and serum transaminases should be recorded and regularly assessed for trends.
Os resultados dos testes da creatinina sérica, da ferritina sérica e das transaminases devem ser registados e a sua concentração avaliada regularmente para avaliar a sua tendência.
In a healthy volunteer study, the concomitant administration of deferasirox as a moderate CYP2C8 inhibitor (30 mg/ kg/ daily), with repaglinide, a CYP2C8 substrate, given as a single dose of 0.5 mg, increased repaglinide AUC and C max about 2.3-fold (90% CI [2.03-2.63]) and 1.6-fold (90% CI
28 Num estudo com voluntários saudáveis, a administração concomitante de deferasirox como um inibidor moderado do CYP2C8 (30 mg/ kg/ dia), com repaglinida, um substrato do CYP2C8, administrado numa dose única de 0, 5 mg, resultou num aumento na AUC e na Cmáx de repaglinida, de de cerca de 2, 3 vezes (90% IC [2, 03- 2, 63] e de 1, 6 vezes (90% IC [1, 42- 1, 84], respectivamente.
During clinical trials, increases in serum creatinine of > 33% on ≥ 2 consecutive occasions, sometimes above the upper limit of the normal range, occurred in about 36% of patients.
29 Durante os ensaios clínicos, os aumentos na creatinina sérica de > 33% em > 2 ocasiões consecutivas, mas algumas vezes acima do limite superior do intervalo normal ocorreram em cerca de 36% dos doentes.
29 Gallstones and related biliary disorders were reported in about 2% of patients.
Foram notificados cálculos renais e perturbações biliares em cerca de 2% dos doentes.
Skin and subcutaneous tissue disorders
30 Afecções hepatobiliares
30 4.9 Overdose
4. 9 Sobredosagem
Limited clinical data (29 patients with normal cardiac function at baseline) using MRI indicate that treatment with EXJADE 10-30 mg/ kg/ day for 1 year may also reduce levels of iron in the heart (on average, MRI T2* increased from 18.3 to 23.0 milliseconds).
31 cardíaca normal nos valores basais) usando RMN mostraram que o tratamento com EXJADE 10- 30 mg/ kg/ dia durante 1 ano pode também reduzir os níveis de ferro no coração (em média, RMN T2 * aumentou de 18, 3 para 23, 0 milisegundos).
31 It appeared from preclinical and clinical studies that EXJADE could be as active as deferoxamine when used in a dose ratio of 2:1 (i. e. a dose of EXJADE that is numerically half of the deferoxamine dose).
Dos estudos pré- clinicos e dos ensaios clínicos parece que EXJADE pode ser tão activo como a deferoxamina quando usado nas razões de dose de 2: 1 (ie, a dose de EXJADE é metade da dose de deferoxamina).
The C max and AUC 0-24h of deferasirox increase approximately linearly with dose under steady-state
32 Linearidade / não- linearidade Os valores de Cmax e AUC0- 24h do deferasirox aumentam aproximadamente de forma linear com a dose sob condições do estado de equilíbrio.
32 Renal or hepatic impairment The pharmacokinetics of deferasirox have not been studied in patients with renal or hepatic impairment.
Compromisso renal ou hepático A farmacocinética do deferasirox não foi estudada em doentes com compromisso renal ou hepático.
6.2 Incompatibilities
33 6. 2 Incompatibilidades
33 Not all pack sizes may be marketed.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
Name and address of the manufacturer responsible for batch release U U
Nome e endereço do fabricante responsável pela libertação do lote
The MAH shall set up a surveillance programme to collect information on the demographics of patients prescribed Exjade, any adverse reactions and reasons for discontinuation of Exjade.
O Titular da A. I. M deve implementar um programa de vigilância para recolher informação acerca das características demográficas dos doentes aos quais foi prescrito Exjade, quaisquer reacções adversas e as razões para a interrupção de Exjade.
The formal protocols for the sentinel monitoring surveillance should be reviewed by the CHMP.
O protocolo formal para a monitorização de vigilância permanente deve ser revisto pelo CHMP.
The need to monitor serum ferritin monthly
A necessidade de monitorizar a ferritina sérica mensalmente
That Exjade causes rises in serum creatinine in some patients o The need to monitor serum creatinine • On two occasions prior to initiation of treatment • Every week during the first month of initiation of treatment or after therapy modification • Monthly thereafter
Que Exjade aumenta a creatinina sérica em alguns doentes o A necessidade de monitorizar a creatinina sérica • Em duas ocasiões antes do início do tratamento • Em cada semana durante o primeiro mês de tratamento ou após a modificação da terapêutica • Posteriormente mensalmente
The need to reduce by 10 mg/kg the dose if serum creatinine rises: • Adults: > 33% above baseline and creatinine clearance < LLN (90 ml/min) • Paediatrics: either > ULN or creatinine clearance falls to < LLN at two consecutive visits.
A necessidade de reduzir a dose em 10 mg/ kg se a creatinia sérica aumentar: o • Adultos: > 33% acima dos valores basais e a depuração da creatinina < LLN (90 ml/ min) • Pediatria: quer > ULN ou quando a depuração da creatinina diminui para < LLN em duas vistas consecutivas.
The need t o interrupt treatment after a dose reduction if serum creatinine rises: • Adults and Paediatrics: remain > 33% above baseline or creatinine clearance < LLN (90 ml/min)
A necessidade de reduzir o tratamento após a redução da dose se a creatinina sérica o aumentar • Adultos e pediatria: permanecer > 33% acima dos valores basais ou quando depuração da creatinina < LLN (90 ml/ min)
• The importance of measuring creatinine clearance • Brief overview of methods of measuring creatinine clearance • That rises in serum transaminases occur in patients treated with Exjade o The need for liver function tests prior to prescription, then at monthly intervals or more often if clinically indicated o Not to prescribe to patients with pre-existing severe hepatic disease o The need to interrupt treatment if persistent and progressive increase in liver enzyme were noted. • The need for annual auditory and ophthalmic testing
36 A necessidade de considerar uma biópsia renal o • Quando a creatinina sérica é elevada e se não for detectada nenhuma outra anormalidade (como proteinúria, sinais de síndrome de Fanconi). • A importância de medir a depuração da creatinina • Análise breve dos métodos de análise de medição da depuração da creatinina • Que os aumentos das transaminases séricos ocorrem em doentes tratados com Exjade. o A importância dos testes da função hepática antes da prescrição, e depois em intervalos mensais ou mais frequentemente se indicado clinicamente o Não prescrever a doentes com doença hepática grave pré- existente o A necessidade de interromper o tratamento se for notado um aumento nas enzimas hepáticas persistente e progressivo • A necessidade de exames anuais auditivos e oftalmológicos
• The need for a guidance table highlighting pre-treatment measurements of serum creatinine, creatinine clearance, proteinuria, hepatic enzymes, ferritin, such as:
• A necessidade de uma tabela orientadora salientando as medidas de pré- tratamento da creatinina sérica, proteinúria, enzimas hepáticas, ferritina, tal como:
Serum creatinine at Day - X Serum creatinine at Day - Y
Antes de iniciar o tratamento Creatinina sérica no Dia - X Creatinina sérica no Dia - Y
• That the safety database of Exjade is limited and physicians are encouraged to enrol patients in a surveillance programme (sentinel site monitoring and paediatric registry) to increase knowledge about the incidence of important ADRs.
• Que a base de dados sobre a segurança de Exjade é restrita e os médicos são encorajados a incluir os doentes num programa de vigilância (site de monitorização permanente e registo dos doentes) para aumentar os conhecimentos acerca da incidência das reacções adversas importantes.