qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
(24 h), day 1, Ara-C 1 g/ m2 i. v.
(24 h), dia 1, Ara- C 1 g/ m2 i. v.
(2 h, q 12 h), days 2-3 (total of 8 courses)
(2 h, q 12 h), dias 2- 3 (total de 8 sequências)
VCR 2 mg i. v. monthly for 13 months; prednisolone 200 mg oral, 5 days per month for 13 months
VCR 2 mg i. v. mensalmente durante 13 meses; prednisolona 200 mg oral, 5 dias em cada mês durante 13 meses
All treatment regimens include administration of steroids for CNS prophylaxis.
Todos os regimes de tratamento incluem a administração de esteróides para profilaxia do SNC.
Ara-C: cytosine arabinoside; CP: cyclophosphamide; DEX: dexamethasone; MTX: methotrexate; 6-MP:
Ara- C: citosina arabinósido; CP: ciclofosfamida; DEX: dexametasona; MTX: metotrexato; 6- MP:
Teniposide; VCR: vincristine; IDA: idarubicine; i. v.: intravenous
6- mercaptopurina; VM26: teniposido; VCR: vincristina; IDA: idarrubicina; i. v.: via intravenosa
Relapsed/ refractory Ph+ ALL:
Ph+ALL Recorrentes/ refractários:
When imatinib was used as single agent in patients with relapsed/ refractory Ph+ ALL, it resulted, in the 53 out of 411 patients evaluable for response, in a haematological response rate of 30% (9% complete) and a major cytogenetic response rate of 23%.
Quando imatinib foi usado em monoterapia em doentes com Ph+ALL recorrentes/ refractários, originou, em 53 de 411 doentes avaliados relativamente a resposta, uma taxa de resposta hematológica de 30% (9% completos) e uma taxa de resposta citogenética major de 23%.
(Of note, out of the 411 patients, 353 were treated in an expanded access program without primary response data collected.) The median time to progression in the overall population of 411 patients with relapsed/ refractory Ph+ ALL ranged from 2.6 to 3.1 months, and median overall survival in the 401 evaluable patients ranged from 4.9 to 9 months.
A mediana do tempo de progressão na população total de 411 doentes com Ph+ALL recorrentes/ refractários variou entre 2, 6 a 3, 1 meses, e a mediana da sobrevivência global nos 401 doentes avaliados variou entre 4, 9 a 9 meses.
The data was similar when re-analysed to include only those patients age 55 or older.
A informação foi similar quando foi efectuada uma re- análise para incluir só os doentes com 55 anos ou mais.
Clinical studies in MDS/ MPD Experience with Glivec in this indication is very limited and is based on haematological and cytogenetic response rates.
Ensaios Clínicos em MSD/ MPD A experiência com Glivec nesta indicação é muito limitadae é baseada em taxas de resposta hematológica e citogenética.
There are no controlled trials demonstrating a clinical benefit or increased survival.
Não existem ensaios controlados demonstrando um benefício clínico ou aumento da sobrevida.
One open label, multicentre, phase II clinical trial (study B2225) was conducted testing Glivec in diverse populations of patients suffering from life-threatening diseases associated with Abl, Kit or PDGFR protein tyrosine kinases.
Foi efectuado um ensaio clínico aberto, multicêntrico, de Fase II (estudo B2225) com Glivec em várias populações de doentes sofrendo de doenças que põem a risco a vida associadas com a Abl, Kit ou PDGFR proteína tirosina cinases.
This study included 7 patients with MDS/ MPD who were treated with Glivec 400 mg daily.
Este estudo incluiu 7 doentes com MDS/ MPD que foram tratados com Glivec 400 mg por dia.
Three patients presented a complete haematological response (CHR) and one patient experienced a partial haematological response (PHR).
Três doentes apresentaram uma resposta hematológica completa (CHR) e um doente teve uma resposta hematológica parcial (PHR).
At the time of the original analysis, three of the four patients with detected PDGFR gene rearrangements developed haematological response (2 CHR and 1 PHR).
Na análise original, três dos quatro doentes com re- arranjos do gene PDGFR detectados desenvolveram resposta hematológica (2 CHR e 1 PHR).
The age of these patients ranged from 20 to 72 years.
A idade destes doentes variou entre 20 a 72 anos.
In addition a further 24 patients with MDS/ MPD were reported in 13 publications.
Para além disso, foram notificados outros 24 doentes com MDS/ MPD em 13 publicações.
21 patients were treated with Glivec 400 mg daily, while the other 3 patients received lower doses.
21 doentes foram tratados com Glivec 400 mg por dia, enquanto os outros 3 doentes receberam doses inferiores.
In eleven patients PDGFR gene rearrangements was detected, 9 of them achieved a CHR and 1 PHR.
Em onze doentes foi detectado re- arranjo do gene PDGFR, 9 dos quais atingiram CHR e 1 PHR.
The age of these patients ranged from 2 to 79 years.
A idade destes doentes variou entre 2 a 79 anos.
In a recent publication updated information from 6 of these 11 patients revealed that all these patients remained in cytogenetic remission (range 32-38 months).
Numa publicação recente, informação actualizada sobre 6 destes 11 doentes revelou que todos estes doentes se mantinham em remissão citogenética (intervalo 32- 38 meses).
The same publication reported long term follow-up data from 12 MDS/ MPD patients with PDGFR gene rearrangements (5 patients from study B2225).
A mesma publicação relatou dados de seguimento de longa duração de 12 doentes com MDS/ MPD com re- arranjo do gene PDGFR (5 doentes do estudo B2225).
These patients received Glivec for a median of 47 months (range 24 days – 60 months).
Estes doentes receberam Glivec durante um período médio de 47 meses (intervalo 24 dias – 60 meses).
In 6 of these patients follow-up now exceeds 4 years.
Em 6 destes doentes, o seguimento excede agora os 4 anos.
Eleven patients achieved rapid CHR; ten had complete resolution of cytogenetic abnormalities and a decrease
Onze doentes atingiram rapidamente CHR; dez tiveram resolução completa das anomalias genéticas e uma diminuição ou desaparecimento de fusão transcriptase, medida por RT- PCR.
Haematological and cytogenetic responses have been sustained for a median of 49 months (range 19-60) and 47 months (range 16-59), respectively.
A sobrevida
The overall survival is 65 months since diagnosis (range 25-234).
20 global é de 65 meses desde o diagnóstico (intervalo 25- 234).
Glivec administration to patients without the genetic translocation generally results in no improvement.
A administração de Glivec a doentes a doentes sem translocação genética não resulta geralmente em melhoria.
Clinical studies in HES/ CEL One open-label, multicentre, phase II clinical trial (study B2225) was conducted testing Glivec in diverse populations of patients suffering from life-threatening diseases associated with Abl, Kit or PDGFR protein tyrosine kinases.
Ensaios clínicos na síndrome hipereosinofílica avançada/ leucemia eosinofílica crónica Foi efectuado um ensaio clínico aberto, multicêntrico, de Fase II (estudo B2225) com Glivec em várias populações de doentes sofrendo de doenças que põem a risco a vida associadas com a Abl, Kit ou PDGFR proteína tirosina cinases.
In this study, 14 patients with HES/ CEL were treated with 100 mg to 1,000 mg of Glivec daily.
Neste estudo, 14 doentes com síndrome hipereosinofílica avançada/ leucemia eosinofílica crónica foram tratados com 100 mg a 1. 000 mg de Glivec por dia.
A further 162 patients with HES/ CEL, reported in 35 published case reports and case series received Glivec at doses from 75 mg to 800 mg daily.
Outros 162 doentes com síndrome hipereosinofílica avançada/ leucemia eosinofílica crónica, notificados em 35 relatos de casos publicados e séries de casos receberam Glivec em doses desde 75 mg a 800 mg por dia.
Cytogenetic abnormalities were evaluated in 117 of the total population of 176 patients.
As anomalias citogenéticas foram avaliadas em 117 doentes de uma população total de 176 doentes.
In 61 of these 117 patients FIP1L1-PDGFRα fusion kinase was identified.
Em 61 destes 117 doentes foi identificada FIP1L1- PDGFRα fusão cinase.
An additional four HES patients were found to be FIP1L1-PDGFRα - positive in other 3 published reports.
Verificou- se que outros quatro doentes adicionais com síndrome hipereosinofílica eram FIP1L1- PDGFRα- positivos em outros 3 relatos publicados.
All 65 FIP1L1-PDGFRα fusion kinase positive patients achieved a CHR sustained for months (range from 1+ to 44+ months censored at the time of the reporting).
Todos os 65 doentes FIP1L1- PDGFRα fusão cinase positivos atingiram uma CHR sustentada durante meses (entre 1+ a 44+ meses, censurados na altura do relato).
As reported in a recent publication 21 of these 65 patients also achieved complete molecular remission with a median follow-up of 28 months (range 13-67 months).
Conforme relatado numa publicação recente, 21 destes 65 doentes também atingiram remissão molecular completa com uma período de seguimento médio de 28 meses (intervalo 13- 67 meses).
The age of these patients ranged from 25 to 72 years.
A idade destes doentes variou entre 25 a 72 anos.
Additionally, improvements in symptomatology and other organ dysfunction abnormalities were reported by the investigators in the case reports.
Foram também relatadas melhorias na sintomatologia e outras anomalias orgânicas pelos investigadores nos casos relatatados.
Improvements were reported in cardiac, nervous, skin/ subcutaneous tissue, respiratory/ thoracic/ mediastinal, musculoskeletal/ connective tissue/ vascular, and gastrointestinal organ systems.
Foram relatadas melhorias nos sistemas de órgãos cardíaco, nervoso, pele/ tecido subcutâneo, respiratório/ torácico/ mediastínico, musculoesquelético/ tecido conectivo/ vascular e gastrointestinal.
Clinical studies in GIST One phase II, open-label, randomised, uncontrolled multinational study was conducted in patients with unresectable or metastatic malignant gastrointestinal stromal tumours (GIST).
Ensaios clínicos em doentes com GIST Foi efectuado um ensaio multicêntrico de fase II, aberto, aleatorizado e não controlado, em doentes com GIST malignos metastáticos ou irressecáveis.
In this study 147 patients were enrolled and randomised to receive either 400 mg or 600 mg orally once daily for up to 36 months.
Neste estudo foram incluídos 147 doentes, os quais foram aleatorizados para tratamento com 400 mg ou 600 mg por via oral, uma vez por dia, durante 36 meses.
These patients ranged in age from 18 to 83 years old and had a pathologic diagnosis of Kit-positive malignant GIST that was unresectable and/ or metastatic.
Os doentes tinham entre 18 e 83 anos e diagnóstico patológico de GIST maligno Kit - positivo metastático e/ ou irressecável.
Immunohistochemistry was routinely performed with Kit antibody (A-4502, rabbit polyclonal antiserum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) according to analysis by an avidin-biotin-peroxidase complex method after antigen retrieval.
Foram efectuados testes imunohistoquímicos por rotina com anticorpos para o Kit (A- 4502, antisoro policlonal de coelho, 1: 100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) e análise após detecção do antigénio pelo método do complexo avidina- biotina- peroxidase.
The primary evidence of efficacy was based on objective response rates.
A evidência primária de eficácia foram as taxas de resposta objectiva.
Tumours were required to be measurable in at least one site of disease, and response characterisation based on Southwestern Oncology Group (SWOG) criteria.
Os tumores deveriam ser mensuráveis em pelo menos uma localização da doença, e a resposta caracterizada com base nos critérios do Southwestern Oncology Group (SWOG).
Results are provided in Table 6.
Apresentam- se os resultados na Tabela 6
Best tumour response in trial STIB2222 (GIST)
Melhor resposta tumoral no ensaio STIB2222 (GIST)
All doses (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74)
Todas as doses (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74)
Best response Complete response
Melhor resposta Resposta completa
Partial response Stable disease Progressive disease Not evaluable Unknown
Resposta parcial Doença estabilizada Doença progressiva Não avaliável Desconhecido
There were no differences in response rates between the two dose groups.
Não se verificaram diferenças entre as taxas de resposta dos grupos tratados com as duas doses.
patients who had stable disease at the time of the interim analysis achieved a partial response with longer treatment (median follow-up 31 months).
Um número significativo de doentes que tinha doença estável aquando da análise interina, atingiu resposta parcial com o tratamento prolongado (mediana do período de seguimento de 31 meses).
12– 23).
A Mediana do tempo para resposta foi de 13 semanas (IC 95% 12– 23).
Median time to treatment failure in responders was 122 weeks (95% C. I 106– 147), while in the overall study population it was 84 weeks (95% C. I 71– 109).
A mediana do tempo para falência do tratamento nos doentes que responderam ao tratamento foi de 122 semanas (IC 95% 106– 147), enquanto que na população total do estudo foi de 84 semanas (IC 95% 71– 109).
The median overall survival has not been reached.
Não foi atingida a mediana da sobrevida global.
The Kaplan-Meier estimate for survival after 36-month follow-up is 68%.
A estimativa (método Kaplan- Meier) para a sobrevida após 36 meses de seguimento é de 68%.
20 In two clinical studies (study B2222 and an intergroup study S0033) the daily dose of Glivec was escalated to 800 mg in patients progressing at the lower daily doses of 400 mg or 600 mg.
21 Em dois ensaios clínicos (estudo B2222 e estudo intergrupos S0033) a dose diária de Glivec foi aumentada para 800 mg em doentes com progressão da doença nas doses diárias inferiores de 400 mg ou 600 mg.
The daily dose was escalated to 800 mg in a total of 103 patients; 6 patients achieved a partial response and 21 stabilisation of their disease after dose escalation for an overall clinical benefit of 26%.
A dose diária foi aumentada para 800 mg num total de 103 doentes; 6 doentes atingiram resposta parcial e 21 atingiram estabilização da doença após aumento da dose, para um benefício clínico global de 26%.
From the safety data available, escalating the dose to 800 mg daily in patients progressing at lower doses of 400 mg or 600 mg daily does not seem to affect the safety profile of Glivec.
A informação de segurança disponível indica que o aumento da dose para 800 mg por dia, em doentes com doses iniciais de 400 mg ou 600 mg por dia, não parece afectar o perfil de segurança de Glivec.
Clinical studies in DFSP One phase II, open label, multicentre clinical trial (study B2225) was conducted including 12 patients with DFSP treated with Glivec 800 mg daily.
Ensaios clínicos em DFSP Foi realizado um ensaio clínico de fase II, multicêntrico, em fase aberta (estudo B2225) que incluiu 12 doentes com DFSP tratados com Glivec 800 mg por dia.
The primary evidence of efficacy was based on objective response rates.
A idade dos doentes com DFSP variou entre 23 a 75 anos, o DFSP era metastático, recorrente localmente após a primeira cirurgia de ressecção e considerado não susceptível a outras cirurgias de ressecção no momento de entrada para o ensaio.
Out of the 12 patients enrolled, 9 responded, one completely and 8 partially.
Dos 12 doentes incluídos, 9 responderam, um completamente e 8 parcialmente.
Three of the partial responders were subsequently rendered disease free by surgery.
Três dos respondedores parciais foram subsequentemente considerados livres de doença pela cirurgia.
The median duration of therapy in study B2225 was 6.2 months, with a maximum duration of 24.3 months.
A mediana da duração do tratamento no estudo B2225 foi 6, 2 meses, com uma duração máxima de 24, 3 meses.
A further 6 DFSP patients treated with Glivec were reported in 5 published case reports, their ages ranging from 18 months to 49 years.
Outros 6 doentes com DFSP, com idades entre 18 meses e 49 anos, tratados com Glivec foram comunicados em 5 casos relato publicados.
The adult patients reported in the published literature were treated with either 400 mg (4 cases) or 800 mg (1 case) Glivec daily.
Os doentes adultos reportados na literatura publicada foram tratados com 400 mg (4 casos) ou 800 mg (1 caso) de Glivec por dia.
The paediatric patient received 400 mg/ m2/ daily, subsequently increased to 520 mg/ m2/ daily.
O doente pediátrico recebeu 400 mg/ m2 por dia dia, subsequentemente aumentados para 520 mg/ m2 por dia.
5 patients responded, 3 completely and 2 partially.
5 dos doentes responderam, 3 completamente e 2 parcialmente.
The median duration of therapy in the published literature ranged between 4 weeks and more than 20 months.
A mediana da duração do tratamento na literatura publicada variou entre 4 semanas e mais que 20 meses.
The translocation t(17:22)[(q22: q13)], or its gene product, was present in nearly all responders to Glivec treatment.
A translocação t( 17: 22) [q22: q13)], ou o produto do gene, esteve presente em quase todos os respondedores ao tratamento com Glivec.
Pharmacokinetics of Glivec The pharmacokinetics of Glivec have been evaluated over a dosage range of 25 to 1,000 mg.
Farmacocinética do Glivec A farmacocinética do Glivec foi avaliada ao longo de um intervalo posológico de 25 a 1. 000 mg.
Plasma pharmacokinetic profiles were analysed on day 1 and on either day 7 or day 28, by which time plasma concentrations had reached steady state.
Os perfis farmacocinéticos plasmáticos foram analisados do dia 1 e no dia 7 ou no dia 28, altura em as concentrações plasmáticas tinham atingido o estado de equilíbrio.
Absorption Mean absolute bioavailability for the capsule formulation is 98%.
Absorção A biodisponibilidade absoluta média para a formulação em cápsula é 98%.
There was high between-patient variability in plasma imatinib AUC levels after an oral dose.
Ocorreu uma elevada variabilidade inter- individual na AUC dos níveis plasmáticos de imatinib após uma dose oral.
When given with a high-fat meal, the rate of absorption of imatinib was minimally reduced (11% decrease in Cmax and prolongation of tmax by 1.5 h), with a small reduction in AUC (7.4%) compared to fasting conditions.
Quando administrado com uma refeição rica em gorduras, a taxa de absorção do imatinib foi reduzida minimamente (diminuição de 11% na Cmax e prolongamento do tmax em 1, 5 h), com uma pequena redução na AUC (7, 4%) quando comparada com as condições de jejum.
The effect of prior gastrointestinal surgery on drug absorption has not been investigated.
Não foi estudado o efeito da cirurgia gastrintestinal na absorção do fármaco.
Distribution At clinically relevant concentrations of imatinib, binding to plasma proteins was approximately 95% on the basis of in vitro experiments, mostly to albumin and alpha-acid-glycoprotein, with little binding to lipoprotein.
Distribuição Em concentrações de imatinib clinicamente relevantes, a ligação às proteínas plasmáticas foi aproximadamente 95% com base em experiências in vitro, principalmente à albumina e à alfa- ácido - glicoproteína, com uma ligação pequena às lipoproteínas.
Metabolism The main circulating metabolite in humans is the N-demethylated piperazine derivative, which shows similar in vitro potency to the parent.
Metabolismo O metabolito circulante principal no ser humano é o derivado da piperazina N- desmetilada, o qual mostra uma potência in vitro semelhante à do composto original.
The plasma AUC for this metabolite was found to be only 16% of the AUC for imatinib.
A AUC plasmática para este metabolito é 16% da AUC para o imatinib.
The plasma protein binding of the N-demethylated metabolite is similar to that of the parent compound.
A ligação do metabolito N- desmetilado às proteínas plasmáticas é semelhante à do composto inicial.
Imatinib and the N-demethyl metabolite together accounted for about 65% of the circulating radioactivity (AUC(0-48h)).
O imatinib e o metabolito N- desmetilado em conjunto representaram 65% da radioactividade em circulação (AUC( 0- 48h)).
The remaining circulating radioactivity consisted of a number of minor metabolites.
A restante radioactividade em circulação deveu- se a um determinado número de metabolitos minor.
The in vitro results showed that CYP3A4 was the major human P450 enzyme catalysing the biotransformation of imatinib.
Os resultados in vitro mostraram que a CYP3A4 foi a principal enzima P450 humana catalizadora da biotransformação do imatinib.
Of a panel of potential comedications (acetaminophen, aciclovir, allopurinol, amphotericin, cytarabine, erythromycin, fluconazole, hydroxyurea, norfloxacin, penicillin V) only erythromycin (IC50 50 µM) and fluconazole (IC50 118 µM) showed inhibition of imatinib metabolism which could have clinical relevance.
22 (acetaminofeno, aciclovir, alopurinol, anfotericina, citarabina, eritromicina, fluconazol, hidroxiureia, norfloxacina, penicilinaV), somente a eritromicina (CI50 50 µM) e o fluconazol (CI50 118 µM) mostraram inibição do metabolismo do imatinib potencialmente relevante a nível clínico.
21 Imatinib was shown in vitro to be a competitive inhibitor of marker substrates for CYP2C9, CYP2D6 and CYP3A4/ 5.
In vitro, o imatinib mostrou ser um inibidor competitivo de marcadores do CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4/ 5.
Ki values in human liver microsomes were 27, 7.5 and 7.9 µmol/ l, respectively.
Os valores de Ki em microssomas hepáticos humanos foram 27, 7, 5 e 7, 9 µmol/ l, respectivamente.
Maximal plasma concentrations of imatinib in patients are 2– 4 µmol/ l, consequently an inhibition of CYP2D6 and/ or CYP3A4/ 5-mediated metabolism of co-administered drugs is possible.
As concentrações plasmáticas máximas do imatinib em doentes são de 2– 4 µmol/ l, consequentemente, é possível a inibição de fármacos cujo metabolismo seja mediado pela CYP2D6 e/ ou CYP3A4/ 5 e que sejam administrados concomitantemente.
Imatinib did not interfere with the biotransformation of 5-fluorouracil, but it inhibited paclitaxel metabolism as a result of competitive inhibition of CYP2C8 (Ki = 34.7 µM).
O imatinib não interferiu com a biotransformação do 5- fluorouracilo, mas inibiu o metabolismo do paclitaxel devido a inibição competitiva da CYP2C8 (Ki = 34, 7 µM).
This Ki value is far higher than the expected plasma levels of imatinib in patients, consequently no interaction is expected upon co- administration of either 5-fluorouracil or paclitaxel and imatinib.
Este valor de Ki é muito superior aos níveis plasmáticos expectáveis nos doentes, consequentemente, não se prevê a ocorrência de interacção devido a administração concomitante de 5- fluorouracilo ou paclitaxel e imatinib.
Elimination Based on the recovery of compound(s) after an oral 14C-labelled dose of imatinib, approximately 81% of the dose was recovered within 7 days in faeces (68% of dose) and urine (13% of dose).
Eliminação Com base na recuperação dos compostos após uma dose oral de imatinib marcado radiactivamente com 14C, aproximadamente 81% da dose foram recuperados em 7 dias nas fezes (68% da dose) e urina (13% da dose).
Unchanged imatinib accounted for 25% of the dose (5% urine, 20% faeces), the remainder being metabolites.
O imatinib inalterado contou para 25% da dose (5% na urina, 20% nas fezes), sendo o restante os metabolitos.
Plasma pharmacokinetics Following oral administration in healthy volunteers, the t½ was approximately 18 h, suggesting that once-daily dosing is appropriate.
Farmacocinética plasmática Após administração oral em voluntários saudáveis, o t1/ 2 foi aproximadamente 18 h, sugerindo que a administração de uma dose diária é apropriada.
The increase in mean AUC with increasing dose was linear and dose proportional in the range of 25– 1,000 mg imatinib after oral administration.
O aumento na AUC média com o aumento da dose foi linear e é proporcional à dose no intervalo de 25– 1. 000 mg de imatinib, após administração oral.
There was no change in the kinetics of imatinib on repeated dosing, and accumulation was 1.5– 2.5-fold at steady state when dosed once daily.
Não houve alteração da cinética do imatinib com a administração repetida e a acumulação foi de 1, 5 – 2, 5 vezes, no estado de equilíbrio, quando administrado uma vez por dia.
Pharmacokinetics in GIST patients In patients with GIST steady-state exposure was 1.5-fold higher than that observed for CML patients for the same dosage (400 mg daily).
Farmacocinética em doentes com GIST Em doentes com GIST a exposição no estado de equilíbrio foi 1, 5 vezes superior à observada em doentes com LMC tratados com a mesma dose (400 mg por dia).
Based on preliminary population pharmacokinetic analysis in GIST patients, there were three variables (albumin, WBC and bilirubin) found to have a statistically significant relationship with imatinib pharmacokinetics.
Com base na análise preliminar da farmacocinética populacional em doentes com GIST, três variáveis (albumina, número de glóbulos brancos e bilirrubina) apresentaram relação estatisticamente significativa com a farmacocinética do imatinib.
Decreased values of albumin caused a reduced clearance (CL/ f); and higher levels of WBC led to a reduction of CL/ f.
A redução dos valores da albumina causou redução da clearance (CL/ f); e um número de glóbulos brancos aumentado causou redução da CL/ f.
However, these associations are not sufficiently pronounced to warrant dose adjustment.
No entanto, estas associações não foram suficientemente pronunciadas para suportar um ajuste da dose.
In this patient population, the presence of hepatic metastases could potentially lead to hepatic insufficiency and reduced metabolism.
Nesta população de doentes, a presença de metástases hepáticas poderia causar insuficiência hepática e diminuição do metabolismo.
Population pharmacokinetics Based on population pharmacokinetic analysis in CML patients, there was a small effect of age on the volume of distribution (12% increase in patients > 65 years old).
Farmacocinética da população Com base na análise da farmacocinética populacional em doentes com LMC, existe um pequeno efeito da idade sobre o volume de distribuição (aumento de 12% em doentes com > 65 anos de idade).
This change is not thought to be clinically significant.
Não se pensa que esta alteração seja clinicamente significativa.
The effect of bodyweight on the clearance of imatinib is such that for a patient weighing 50 kg the mean clearance is expected to be 8.5 l/ h, while for a patient weighing 100 kg the clearance will rise to 11.8 l/ h.
O efeito do peso corporal na depuração do imatinib é tal que, para um doente pesando 50 kg, se espera que a depuração média seja de 8, 5 l/ h, enquanto que para um doente pesando 100 kg a depuração irá aumentar para 11, 8 l/ h.
These changes are not considered sufficient to warrant dose adjustment based on kg bodyweight.
Estas alterações não são consideradas suficientes para justificar um ajuste da dose com base nos kg de peso corporal.
There is no effect of gender on the kinetics of imatinib.
Não há um efeito do sexo na cinética do imatinib.
Pharmacokinetics in children As in adult patients, imatinib was rapidly absorbed after oral administration in paediatric patients in both phase I and phase II studies.
Farmacocinética em crianças Tal como em doentes adultos, em estudos de fase I e fase II o imatinib foi rapidamente absorvido após administração oral em doentes pediátricos.
Dosing in children at 260 and 340 mg/ m2/ day achieved the same exposure, respectively, as doses of 400 mg and 600 mg in adult patients.
Após administração de doses de 260 e 340 mg/ m2 por dia foi obtida uma exposição similar à obtida em adultos, após administração de doses de 400 e 600 mg/ m2, respectivamente.
The comparison of AUC(0-24) on day 8 and day 1 at the 340 mg/ m2/ day dose level revealed a 1.7-fold drug accumulation after repeated once-daily dosing.
A comparação da AUC( 0- 24) no dia 8 e no dia 1, nos doentes tratados com a dose de 340 mg/ m2 por dia, revelou um factor de acumulação de 1, 7, após administração reiterada de doses diárias únicas.
Organ function impairment Imatinib and its metabolites are not excreted via the kidney to a significant extent.
Compromisso funcional dos órgãos O imatinib e os seus metabolitos não são excretados através dos rins numa extensão significativa.
Patients with mild and moderate impairment of renal function appear to have a higher plasma exposure than patients with normal renal function.
23 mais elevada do que doentes com função renal normal.
The increase is approximately 1.5- to 2-fold, corresponding to a 1.5-fold elevation of plasma AGP, to which imatinib binds strongly.
O aumento é de aproximadamente 1, 5 - a 2 - vezes, correspondendo a uma elevação de 1, 5- vezes da AGP plasmática, à qual o imatinib se liga fortemente.
The free drug clearance of imatinib is probably similar between patients with renal impairment and those with normal renal function, since renal excretion represents only a minor elimination pathway for imatinib (see sections 4.2 and 4.4).
A depuração do imatinib livre é provavelmente semelhante entre doentes com compromisso renal e aqueles com função renal normal, uma vez que a excreção renal representa apenas uma via de eliminação menor para o imatinib (ver secções 4. 2 e 4. 4).
Although the results of pharmacokinetic analysis showed that there is considerable inter-subject variation, the mean exposure to imatinib did not increase in patients with varying degrees of liver dysfunction as compared to patients with normal liver function (see sections 4.2, 4.4 and 4.8).
Apesar de os resultados da análise farmacocinética mostrarem considerável variação inter- individual, a exposição média ao imatinib não aumentou em doentes com graus variáveis de disfunção hepática, comparativamente a doentes com função hepática normal (ver secções 4. 2, 4. 4 e 4. 8).
22 5.3 Preclinical safety data
5. 3 Dados de segurança pré- clínica
The preclinical safety profile of imatinib was assessed in rats, dogs, monkeys and rabbits.
O perfil de segunça pré- clínica do imatinib foi avaliado em ratos, cães, macacos e coelhos.
Multiple dose toxicity studies revealed mild to moderate haematological changes in rats, dogs and monkeys, accompanied by bone marrow changes in rats and dogs.
Os estudos de toxicidade reiterada revelaram alterações hematológicas ligeiras a moderadas em ratos, cães e macacos, companhadas de alterações ao nível da medula óssea em ratos e cães.
The liver was a target organ in rats and dogs.
O fígado foi um órgão- alvo em ratos e cães.
Mild to moderate increases in transaminases and slight decreases in cholesterol, triglycerides, total protein and albumin levels were observed in both species.
Em ambas as espécies foi observado aumento ligeiro a moderado das transaminases e ligeira diminuição dos níveis de colesterol, trigliceridos, proteínas totais e albumina.
No histopathological changes were seen in rat liver.
Não foram observadas alterações histopatológicas hepáticas nos ratos.
Severe liver toxicity was observed in dogs treated for 2 weeks, with elevated liver enzymes, hepatocellular necrosis, bile duct necrosis, and bile duct hyperplasia.
Em cães tratados durante 2 semanas foi observada toxicidade hepática grave, com aumento das enzimas hepáticas, necrose hepatocelular, necrose e hiperplasia do ducto biliar.
Renal toxicity was observed in monkeys treated for 2 weeks, with focal mineralisation and dilation of the renal tubules and tubular nephrosis.
Foi observada toxicidade renal em macacos tratados durante 2 semanas, com mineralização focal e dilatação dos túbulos renais e nefrose tubular.
Increased blood urea nitrogen (BUN) and creatinine were observed in several of these animals.
Em vários destes animais observou- se aumento dos níveis sanguíneos de ureia (BUN) e da creatinina.
In rats, hyperplasia of the transitional epithelium in the renal papilla and in the urinary bladder was observed at doses ≥ 6 mg/ kg in the 13-week study, without changes in serum or urinary parameters.
No estudo de 13 semanas em ratos, observou- se hiperplasia do epitélio transicional na papila renal e na bexiga, para doses ≥ 6 mg/ kg, sem alterações nos parâmetros séricos ou urinários.
An increased rate of opportunistic infections was observed with chronic imatinib treatment.
Foi observado um aumento da taxa de infecções oportunistas após tratamento crónico com imatinib.
In a 39-week monkey study, no NOAEL (no observed adverse effect level) was established at the lowest dose of 15 mg/ kg, approximately one-third the maximum human dose of 800 mg based on body surface.
Num estudo de 39 semanas em macacos, não foi estabelecido NOAEL (dose sem efeitos tóxicos observados) para a dose inferior, 15 mg/ kg, a qual é aproximadamente um terço da dose máxima no ser humano, 800 mg, com base na superfície corporal.
Treatment resulted in worsening of normally suppressed malarial infections in these animals.
O tratamento induziu um agravamento de infecções palúdicas normalmente suprimidas nestes animais.
Imatinib was not considered genotoxic when tested in an in vitro bacterial cell assay (Ames test), an in vitro mammalian cell assay (mouse lymphoma) and an in vivo rat micronucleus test.
O imatinib não foi considerado genotóxico quando testado num ensaio in vitro em células bacterianas (teste de Ames), num ensaio in vitro em células de mamíferos (linfoma do ratinho) e no ensaio in vivo de formação de micronúcleos no rato.
Positive genotoxic effects were obtained for imatinib in an in vitro mammalian cell assay (Chinese hamster ovary) for clastogenicity (chromosome aberration) in the presence of metabolic activation.
Foram observados efeitos genotóxicos para o imatinib num ensaio in vitro em células de mamíferos (ovário de hamster Chinês) relativamente a clastogenicidade (aberrações cromossómicas), na presença de activação metabólica.
Two intermediates of the manufacturing process, which are also present in the final product, are positive for mutagenesis in the Ames assay.
Dois produtos intermédios do processo de fabrico, os quais estão também presentes no produto acabado, mostraram potencial mutagénico no teste de Ames.
One of these intermediates was also positive in the mouse lymphoma assay.
Um destes intermédios foi também positivo no ensaio do linfoma do ratinho.
In a study of fertility, in male rats dosed for 70 days prior to mating, testicular and epididymal weights and percent motile sperm were decreased at 60 mg/ kg, approximately equal to the maximum clinical dose of 800 mg/ day, based on body surface area.
No estudo de fertilidade em ratos machos tratados durante 70 dias previamente ao acasalamento, os pesos dos testículos e dos epidídimos e a mobilidade do espermatozóides (percentual) diminuíram nos ratos tratados com 60 mg/ kg, valor aproximado da dose máxima clínica de 800 mg por dia, com base na área corporal.
This was not seen at doses ≤ 20 mg/ kg.
Este efeito não foi observado para doses ≤ 20 mg/ kg.
A slight to moderate reduction in spermatogenesis was also observed in the dog at oral doses ≥ 30 mg/ kg.
Em cães foi também observada diminuição ligeira a moderada da espermatogénese, para doses ≥ 30 mg/ kg administradas por via oral.
When female rats were dosed 14 days prior to mating and through to gestational day 6, there was no effect on mating or on number of pregnant females.
Quando os ratos fêmea foram tratados desde 14 dias antes do acasalamento até ao dia 6 de gestação, não ocorreu efeito sobre o acasalamento ou o número de fêmeas prenhas.
At a dose of 60 mg/ kg, female rats had significant post- implantation foetal loss and a reduced number of live foetuses.
Numa dose de 60 mg/ kg, os ratos fêmeas apresentaram perda fetal pós- implantação significativamente superior e diminuição do número de fetos vivos.
This was not seen at doses ≤ 20 mg/ kg.
Este efeito não foi observado em doses ≤ 20 mg/ kg.
In an oral pre- and postnatal development study in rats, red vaginal discharge was noted in the 45 mg/ kg/ day group on either day 14 or day 15 of gestation.
Num estudo de desenvolvimento pré - e pós- natal, ocorreu corrimento vaginal avermelhado no grupo tratado com 45 mg/ kg por dia, por via oral, em ambos os dias 14 e 15 de gestação.
At the same dose, the number of stillborn pups as well as those dying between postpartum days 0 and 4 was increased.
Ainda
In the F1 offspring, at the same dose level, mean body weights were reduced from birth until terminal sacrifice and the number of litters achieving criterion for preputial separation was slightly decreased.
24 para este grupo, ocorreu, na primeira geração, redução do peso corporal médio desde a nascença até à altura em que os animais foram sacrificados e diminuição do número de crias que atingiram os critérios para separação prepucial.
F1 fertility was not affected, while an increased number of resorptions and a decreased number of viable foetuses was noted at 45 mg/ kg/ day.
A fertilidade desta primeira geração não foi afectada, tendo sido detectado aumento do número de reabsorções e diminuição do número de fetos viáveis nos animais tratados com a dose de 45 mg/ kg por dia.
The no observed effect level (NOEL) for both the maternal animals and the F1 generation was 15 mg/ kg/ day (one quarter of the maximum human dose of 800 mg).
O nível para ausência de efeitos tóxicos observados (NOEL) maternos e para a primeira geração foi a dose de 15 mg/ kg por dia (um quarto da dose máxima no ser humano, 800 mg).
Imatinib was teratogenic in rats when administered during organogenesis at doses ≥ 100 mg/ kg, approximately equal to the maximum clinical dose of 800 mg/ day, based on body surface area.
O imatinib foi teratogénico nos ratos, quando administrado durante a organogénese em doses ≥ 100 mg/ kg, valor aproximado da dose máxima clínica de 800 mg por dia, com base na área corporal.
Teratogenic effects included exencephaly or encephalocele, absent/ reduced frontal and absent parietal bones.
Os efeitos teratogénicos incluíram exencefalia ou encefalocele, ausência/ redução do tamanho dos ossos frontais e ausência dos ossos parietais.
These effects were not seen at doses ≤ 30 mg/ kg.
Estes efeitos não foram observados em doses ≤ 30 mg/ kg.
23 In the 2-year rat carcinogenicity study administration of imatinib at 15, 30 and 60 mg/ kg/ day resulted in a statistically significant reduction in the longevity of males at 60 mg/ kg/ day and females at ≥ 30 mg/ kg/ day.
Num estudo de carcinogenicidade efectuado no rato, com a duração de 2 anos, após administração de doses de 15, 30 e 60 mg/ kg de imatinib por dia, observou- se uma redução estatisticamente significativa da longevidade dos ratos machos, tratados com doses de 60 mg/ kg por dia, e da longevidade das fêmeas tratadas com doses ≥ 30 mg/ kg por dia.
Histopathological examination of decedents revealed cardiomyopathy (both sexes), chronic progressive nephropathy (females) and preputial gland papilloma as principal causes of death or reasons for sacrifice.
O exame histopatológico da descendência revelou cardiomiopatia (ambos os sexos), nefropatia crónica progressiva (fêmeas) e papiloma da glândula prepucial como as principais causas de morte ou motivos para sacrifício dos animais.
Target organs for neoplastic changes were the kidneys, urinary bladder, urethra, preputial and clitoral gland, small intestine, parathyroid glands, adrenal glands and non- glandular stomach.
Os órgãos- alvo em relação às alterações neoplásicas foram os rins, bexiga urinária, uretra, glândulas prepucial e clitorial, intestino delgado, glândula paratiróide, glândula adrenal e estômago não glandular.
Papilloma/ carcinoma of the preputial/ clitoral gland were noted from 30 mg/ kg/ day onwards, representing approximately 0.5 or 0.3 times the human daily exposure (based on AUC) at 400 mg/ day or 800 mg/ day, respectively, and 0.4 times the daily exposure in children (based on AUC) at 340 mg/ m2/ day.
Os papilomas/ carcinomas da glândula prepucial e clitorial foram observados em doses iguais ou superiores a 30 mg/ kg por dia, representando aproximadamente 0, 5 ou 0, 3 vezes a exposição humana diária (com base na AUC) com doses de 400 mg por dia ou 800 mg por dia, respectivamente, e 0, 4 vezes a exposição diária em crianças (com base na AUC) a 340 mg/ m2 por dia.
The no observed effect level (NOEL) was 15 mg/ kg/ day.
A dose sem efeitos observados (NOEL) foi de 15 mg/ kg por dia.
The renal adenoma/ carcinoma, the urinary bladder and urethra papilloma, the small intestine adenocarcinomas, the parathyroid glands adenomas, the benign and malignant medullary tumours of the adrenal glands and the non-glandular stomach papillomas/ carcinomas were noted at 60 mg/ kg/ day, representing approximately 1.7 or 1 times the human daily exposure (based on AUC) at 400 mg/ day or 800 mg/ day, respectively, and 1.2 times the daily exposure in children (based on AUC) at 340 mg/ m2/ day.
O adenoma/ carcinoma renal, o papiloma da bexiga urinária e da uretra, os adenocarcinomas do intestino delgado, os adenomas das glândulas da paratiróide, os tumores medulares malignos e benignos das glâdulas adrenais e os papilomas/ carcinomas do estômago não glandular foram observados após administração de doses de 60 mg/ kg por dia, representando, aproximadamente, 1, 7 a 1 vezes a exposição diária no ser humano (com base na AUC) para doses de 400 mg por dia ou 800 mg por dia, respectivamente, e 1, 2 vezes a exposição diária em crianças (com base na AUC) para doses de 340 mg/ m2 por dia.
The no observed effect level (NOEL) was 30 mg/ kg/ day.
A dose sem efeitos observados (NOEL) foi de 30 mg/ kg por dia.
The mechanism and relevance of these findings in the rat carcinogenicity study for humans are not yet clarified.
Permanece por clarificar o mecanismo e relevância para o ser humano destes resultados obtidos no estudo de carcinogenicidade no rato.
Non-neoplastic lesions not identified in earlier preclinical studies were the cardiovascular system, pancreas, endocrine organs and teeth.
Foram observadas lesões não neoplásicas não identificadas nos estudos pré- clínicos iniciais, nomeadamente ao nível do sistema cardiovascular, pâncreas, órgãos endócrinos, e dentes.
The most important changes included cardiac hypertrophy and dilatation, leading to signs of cardiac insufficiency in some animals.
As alterações mais relevantes incluíram hipertrofia e dilatação cardíacas, conduzindo a sinais de insuficiência cardíaca em alguns animais.
Cellulose microcrystalline Crospovidone Magnesium stearate Silica colloidal, anhydrous
Celulose microcristalina Crospovidona Estearato de magnésio Sílica coloidal anidra
Gelatin Iron oxide, yellow (E172) Titanium dioxide (E171)
Gelatina Óxido de ferro amarelo (E172) Dióxido de titânio (E171)
Printing ink:
de impressão:
Iron oxide, red (E172) Shellac Soya lecithin
Óxido de ferro vermelho (E172) Shellac Lecitina de soja
24 6.4 Special precautions for storage
6. 4 Precauções especiais de conservação
PVC/ aluminium blisters
Blisters em PVC/ alumínio.
Packs containing 30 capsules.
Embalagens contendo 30 cápsulas.
07.11.2001 Date of first renewal:
07. 11. 2001 Data da primeira renovação:
Glivec 100 mg hard capsules
Glivec 100 mg cápsulas
Each capsule contains 100 mg imatinib (as mesilate).
Cada cápsula contém 100 mg de imatinib (sob a forma de mesilato).
White to yellow powder in an orange to greyish-orange opaque capsule, marked “ NVR SI”.
Pó branco a amarelo numa cápsula opaca laranja a laranja- acinzentada, com a marca “ NVR SI ”.
Except in newly diagnosed chronic phase CML, there are no controlled trials demonstrating a clinical benefit or increased survival for these diseases.
Excepto nos casos de LMC em fase crónica diagnosticados de novo, não há ensaios clínicos controlados demonstrativos de benefício clínico ou aumento da sobrevivência para estas doenças
4.2 Posology and method of administration
27 4. 2 Posologia e modo de administração
26 haematological malignancies and malignant sarcomas, as appropriate.
A terapêutica deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento de doentes com neoplasias hematológicas e sarcomas malignos, conforme o adequado.
27 Treatment schedule:
Tratamento:
In adults the dose should be reduced from 400 to 300 mg or from 600 to 400 mg, or from 800 mg to 600 mg, and in children from 340 to 260 mg/ m2/ day.
Em adultos, a dose deverá ser reduzida de 400 mg para 300 mg ou de 600 mg para 400 mg, ou de 800 mg para 600 mg e, em crianças, de 340 para 260 mg/ m2/ dia.
Haematological adverse reactions Dose reduction or treatment interruption for severe neutropenia and thrombocytopenia are 28 recommended as indicated in the table below.
Reacções adversas hematológicas Para a neutropenia e trombocitopenia graves, são recomendadas a redução da dose ou a interrupção do tratamento, tal como indicado na tabela seguinte.
100 mg)
hipereosinofílica
platelets ≥ 75 x 109/ l.
plaquetas ≥ 75 x 109/ l.
Chronic phase CML, MDS/ MPD and GIST
avançada/ leucemia eosinofílica crónica (dose inicial 100 mg) LMC em fase crónica,
platelets < 10 x 109/ l
Se a citopenia não estiver relacionada com a leucemia, reduzir a dose de Glivec para 400 mg.
If cytopenia persists for 4 weeks and is still unrelated to leukaemia, stop Glivec until ANC ≥ 1 x 109/ l and platelets ≥ 20 x 109/ l, then resume treatment at 300 mg.
Se a citopenia persistir durante 4 semanas e ainda não estiver relacionada com a leucemia, interromper Glivec até ANC ≥ 1 x 109/ l e as plaquetas ≥ 20 x 109/ l e, depois, reiniciar o tratamento com 300 mg.
Paediatric accelerated phase CML and blast
Crianças com LMC em fase acelerada e crise
ANC < 0.5 x 109/ l and/ or
e/ ou plaquetas < 10 x 109/ l
2.
30
If cytopenia persists for 4 weeks and is still unrelated to leukaemia, stop Glivec until ANC ≥ 1 x 109/ l and platelets ≥ 20 x 109/ l, then resume treatment at 200 mg/ m2.
Se a citopenia persistir durante 4 semanas e ainda não estiver relacionada com a leucemia, interromper Glivec até ANC ≥ 1 x 109/ l e as plaquetas ≥ 20 x 109/ l e, depois, reiniciar o tratamento com 200 mg/ m2
4.3 Contraindications
31 4. 3 Contra- indicações
However, the occurrence of these cytopenias is likely to be related to the stage of the disease being treated and they were more frequent in patients with accelerated phase CML or blast crisis as compared to patients with chronic phase CML.
Contudo, é provável que a ocorrência destas citopenias esteja relacionada com a fase da doença que está a ser tratada, sendo são mais frequentes em doentes com LMC em fase acelerada ou crise blástica quando comparados com doentes com LMC em fase crónica.
Caution should be taken when administering Glivec with inhibitors of the CYP3A4 family.
Devem ser tomadas precauções quando se administra Glivec com inibidores da família do CYP3A4.
4.8 Undesirable effects
34 4. 8 Efeitos indesejáveis
GI tumour sites may have been the source of the GI bleeds (see section 4.4).
No ensaio em doentes com GIST, 7 (5%) doentes apresentaram hemorragias de grau 3 / 4 de acordo com os critérios comuns de toxicidade, compreendendo hemorragias gastrintestinais (3 doentes), hemorragias intratumorais (3 doentes) ou ambas (1 doente). Os tumores gastrintestinais poderão ter sido a causa das hemorragias gastrintestinais (ver secção 4. 4) As hemorragias gastrintestinais e tumorais poderão ser graves e, por vezes, fatais.
The most commonly reported (≥ 10%) drug-related adverse reactions in both settings were mild nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain, fatigue, myalgia, muscle cramps and rash.
As reacções adversas relacionadas com o medicamento que foram relatadas mais frequentemente (≥ 10%) em ambas as situações foram náuseas ligeiras, vómitos, diarreia, dor abdominal, fadiga, mialgia, e cãibras musculares, e exantema eritematoso.
33 When imatinib was combined with high dose chemotherapy in Ph+ ALL patients, transient liver toxicity in the form of transaminase elevation and hyperbilirubinaemia were observed.
Quando o imantinib foi associado a doses elevadas de quimioterapia em doentes Ph+ ALL, foi observada uma toxicidade hepática transitória na forma de elevação das transaminases e hiperbilirrubinemia.
Table 1
35 Tabela 1
Weight increased Weight decreased Blood creatinine increased, blood creatine phosphokinase increased, blood lactate dehydrogenase increased, blood alkaline phosphatase increased
Aumento de peso Diminuição de peso Creatinina sanguínea aumentada, aumento dos níveis sanguíneos de creatininafosfocinase, aumento dos níveis sanguíneos da lactato desidrogenase, fosfatase alcalina sanguínea aumentada
Acute febrile neutrophilic dermatosis (Sweet’ s syndrome), nail discolouration, angioneurotic oedema, rash vesicular, erythema multiforme, leucocytoclastic vasculitis, Stevens-Johnson syndrome
36 edema angioneurótico, erupção cutânea vesicular, eritema multiforme, vasculite leucocitoclástica, síndrome de Stevens- Johnson