qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The effects of high fluticasone systemic exposure on ritonavir plasma levels is yet unknown.
A terapêutica de associação anti- retroviral foi associada a alterações metabólicas, tais como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistência à insulina, hiperglicemia e hiperlactacidemia (ver secção 4. 4).
Based on known metabolic profiles, clinically significant interactions are not expected between Kaletra and fluvastatin, dapsone, trimethoprim/ sulfamethoxazole, azithromycin or fluconazole.
Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da terapêutica anti- retroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais (ver secção 4. 4).
4.6 Pregnancy and lactation
Reacções adversas:
There are no data from the use of Kaletra in pregnant women.
Foram descritas as seguintes reacções adversas de intensidade moderada a grave, com possível ou provável relação com Kaletra.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
As reacções adversas são apresentadas por classes de sistemas de órgãos.
Kaletra should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência: muito frequentes > 1/ 10, frequentes > 1/ 100, < 1/ 10, pouco frequentes > 1/ 1000, < 1/ 100.
Studies in rats revealed that lopinavir is excreted in the milk.
62 Efeitos indesejáveis nos estudos clínicos em doentes adultos
It is not known whether this medicinal product is excreted in human milk.
Infecções e infestações
4.7 Effects on ability to drive and use machines
Pouco frequentes
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Otite média, bronquite, sinusite, furunculose, infecção bacteriana, infecção viral
Patients should be informed that nausea has been reported during treatment with Kaletra (see section 4.8).
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo quistos e polipos)
52 4.8 Undesirable effects
Pouco frequentes
In some studies, Kaletra was used in combination with efavirenz or nevirapine.
Neoplasia benigna da pele, quisto
Discontinuation due to adverse reactions was 4.5% (naïve patients) and 9% (experienced patients) over a 48 week period.
Doenças do sangue e do sistema linfático
Furthermore, rare increases in PR interval have been reported during Kaletra therapy (see section 4.4: sections pancreatitis and lipid elevations).
Anemia, leucopenia e linfadenopatia
Increased CPK, myalgia, myositis, and rarely, rhabdomyolysis have been reported with protease inhibitors, particularly in combination with nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
Hipogonadismo masculino, síndrome de Cushing, hipotiroidismo
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
Pouco frequentes
Combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
Avitaminose, desidratação, edema, aumento do apetite, acidose láctica, obesidade, anorexia, diabetes mellitus, hiperglicemia, hipocolesterolemia
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Perturbações do foro psiquiátrico
Adult patients
Frequentes
Adverse reactions:
Pouco frequentes
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness: very common > 1/ 10, common > 1/ 100 ,< 1/10, uncommon > 1/ 1000, < 1/ 100.
Sonhos anormais, agitação, ansiedade, confusão, depressão, disquinesia, instabilidade emocional, diminuição da líbido, nervosismo, pensamentos anormais
53 Undesirable effects in clinical studies in adult patients Infections and infestations
Doenças do sistema nervoso
Otitis media, bronchitis, sinusitis, furunculosis, bacterial infection, viral infection
Tonturas, amnésia, ataxia, encefalopatia, paralisia facial, hipertonia, neuropatia, nevrite periférica, sonolência, tremor, perda de paladar, alteração no paladar, enxaqueca, síndrome extrapiramidal
Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps)
Afecções oculares
Skin benign neoplasm, cyst
Visão anormal, problemas oculares
Blood and lymphatic system disorders
Afecções do ouvido e do labirinto
Uncommon
Zumbidos
Anaemia, leucopenia and lymphadenopathy
Palpitações, edema pulmonar, enfarte do miocárdio1
Endocrine disorders
Vasculopatias
Hypogonadism male, Cushing syndrome, hypothyroidism
Hipertensão, tromboflebite, vasculite, veias varicosas, tromboflebite profunda, problemas vasculares
Metabolic and nutritional disorders
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Avitaminosis, dehydration, oedema, increased appetite, lactic acidosis, obesity, anorexia, diabetes mellitus, hyperglycaemia, hypocholesteremia
Dispnea, rinite, aumento de tosse
Psychiatric disorders
Doenças gastrointestinais
Insomnia
Diarreia
Abnormal dreams, agitation, anxiety, confusion, depression, dyskinesia, emotional lability, decreased libido, nervousness, abnormal thinking
Náuseas, vómitos, dor abdominal, fezes moles, dispepsia, flatulência, problemas gastrointestinais
Nervous system disorders
63 Afecções hepatobiliares
Headache, paresthesia
Erupção cutânea, lipodistrofia, acne
Dizziness, amnesia, ataxia, encephalopathy, facial paralysis, hypertonia, neuropathy, peripheral neuritis, somnolence, tremor, taste loss, taste perversion, migraine, extrapyramidal syndrome
Alopécia, pele seca, eczema, dermatite esfoliativa, erupção maculopapular, alterações nas unhas, prurido, seborreia, descoloração da pele, úlceras da pele, edema facial, sudação, estrias na pele
Eye disorders Ear and labyrinth disorders Cardiac disorders Vascular disorders
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos Doenças renais e urinárias
Abnormal vision, eye disorder Tinnitus Palpitation, lung oedema, myocardial infarct1 Hypertension, thrombophlebitis, vasculitis, varicose vein, deep thrombophlebitis, vascular disorder
Artralgia, artrose, mialgia, dor lombar, problemas articulares Cálculos renais, anomalias urinárias, albuminúria, hipercalciúria, nefrite, hiperuricemia
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Doenças dos orgãos genitais e da mama
Dyspnoea, rhinitis, cough increased
Ejaculação anormal, amenorreia, aumento mamário, ginecomastia, impotência, menorragia
Gastrointestinal disorders
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Diarrhoea
Astenia, dor
Nausea, vomiting, abdominal pain, abnormal stools, dyspepsia, flatulence, gastrointestinal disorder
Dor no peito, dor substernal no peito, arrepios, febre, síndroma gripal, mal- estar, edema periférico, interacções medicamentosas
Uncommon
Exames complementares de diagnóstico
Abdomen enlarged, constipation, dry mouth, dysphagia, enterocolitis, eructation, oesophagitis, faecal incontinence, gastritis, gastroenteritis, haemorrhagic colitis, mouth ulcerations, pancreatitis2, sialadenitis, stomatitis, ulcerative stomatitis, periodontitis
Muito frequentes (Grau 3 ou 4)
Hepatobiliary disorders
Triglicéridos aumentados, colesterol total aumentado, GGT aumentada
Uncommon
Frequentes (Grau 3 ou 4) Pouco
Cholecystitis, hepatitis, hepatomegaly, liver fatty deposit, liver tenderness
Glucose aumentada, amilase aumentada, SGOT/ AST aumentada, SGPT/ ALT aumentada, testes anormais da função hepática
54 Skin and subcutaneous tissue disorders
1
Rash, lipodystrophy, acne
Tolerância diminuída à glucose, aumento de peso, perda de peso, bilirrubina aumentada, níveis hormonais alterados, testes laboratoriais anormais
Uncommon
64 Doentes pediátricos
Alopecia, dry skin, eczema, exfoliative dermatitis, maculopapular rash, nail disorder, pruritis, seborrhoea, skin discoloration, skin ulcer, face oedema, sweating, skin striae
Em crianças com 2 anos de idade ou mais, a natureza do perfil de segurança é semelhante à observada nos adultos.
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Efeitos indesejáveis nos estudos clínicos em doentes pediátricos
Arthralgia, arthrosis, myalgia, back pain, joint disorder
Infecção viral
Renal and urinary disorders
Doenças do sistema nervoso
Kidney calculus, urine abnormality, albuminuria, hypercalcinuria, nephritis, hyperuricemia
Alteração no paladar
Reproductive system and breast disorders
Doenças gastrointestinais
Abnormal ejaculation, amenorrhoea, breast enlargement, gynecomastia, impotence, menorrhagia
Obstipação, vómitos, pancreatite *
General disorders and administration site conditions
Afecções hepatobiliares
Asthenia, pain
Hepatomegalia
Chest pain, chest pain substernal, chills, fever, flu syndrome, malaise, peripheral oedema, drug interaction
Erupção cutânea, pele seca
Investigations
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Very common (Grade 3 or 4)
Frequentes
Increased triglycerides, increased total cholesterol, increased GGT
Febre
Increased glucose, increased amylase, increased
Exames complementares de diagnóstico
SGOT/ AST, increased SGPT/ ALT, liver function tests abnormal
Tempo de tromboplastina parcial activada aumentado, hemoglobina diminuída, plaquetas diminuídas, sódio aumentado, potássio aumentado, cálcio aumentado, bilirrubina aumentada, SGPT/ ALT aumentada, SGOT/ AST aumentada, colesterol total aumentado, amilase aumentada, ácido úrico aumentado, sódio diminuído, potássio diminuído, cálcio diminuído, neutrófilos diminuídos
Decreased glucose tolerance, weight gain, 1 2
* Ver secção 4. 4: pancreatite e lípidos
This event had a fatal outcome.
Experiência pós- comercialização
Uncommon
Foi descrita hepatite e raramente icterícia em doentes submetidos a tratamento com Kaletra com ou sem factores de risco identificáveis de hepatite.
weight loss, increased bilirubin, hormone level altered, lab test abnormal
Foi descrito síndrome de Stevens Johnson e eritema multiforme.
See section 4.4: pancreatitis and lipids
A sua frequência é desconhecida (ver secção 4. 4).
55 Paediatric patients
4. 9 Sobredosagem
In children 2 years of age and older, the nature of the safety profile is similar to that seen in adults.
Até à data, a experiência no ser humano da sobredosagem aguda com Kaletra é limitada.
Undesirable effects in clinical studies in paediatric patients Infections and infestations
Os sinais clínicos adversos observados em cães incluiram salivação, emese e diarreia/ fezes anormais.
Nervous system disorders
65 Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com Kaletra.
Taste perversion
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
Gastrointestinal disorders
5. 1 Propriedades farmacodinâmicas
Constipation, vomiting, pancreatitis*
Grupo farmacoterapêutico: inibidores da protease, código ATC:
Hepatomegaly
Mecanismo de acção:
Skin and subcutaneous tissue disorders
Lopinavir é um inibidor das proteases do VIH- 1 e VIH- 2.
Rash, dry skin
Efeitos no electrocardiograma:
General disorders and administration site conditions
No mesmo estudo e no Dia 3 também se observou um prolongamento modesto do intervalo PR nos indivíduos tratados com lopinavir/ ritonavir.
Common
Na ausência de soro humano, a IC50 média de lopinavir foi de 6, 5 nM contra vários isolados clínicos VIH- 1.
Fever
Resistência
Investigations
Selecção da resistência in vitro:
Common (Grade 3 or 4)
O VIH- 1 foi posto em contacto in vitro com lopinavir isolado e com lopinavir mais ritonavir, em
Increased activated partial thromboplastin time, decreased haemoglobin, decreased platelets, increased sodium, increased potassium, increased calcium, increased bilirubin, increased SGPT/ ALT, increased SGOT/ AST, increased total cholesterol, increased amylase, increased uric acid, decreased sodium, decreased potassium, decreased calcium, decreased neutrophils
Em geral, a caracterização in vitro da resistência cruzada fenotípica entre lopinavir e outros inibidores da protease sugere que a sensibilidade diminuída ao lopinavir está intimamente relacionada com a diminuição de sensibilidade ao ritonavir e indinavir, mas não está intimamente relacionada com a sensibilidade diminuída ao amprenavir, saquinavir e nelfinavir.
*see section 4.4: pancreatitis and lipids
Análise da resistência em doentes não submetidos a tratamento ARV prévio:
Post marketing experience
Num estudo de Fase II (M97- 720) durante 204 semanas de tratamento, foi efectuada com sucesso análise genotípica dos isolados virais em 11 de 16 doentes com RNA VIH confirmado acima de 400 cópias/ ml que não revelou quaisquer mutações locais activas ou primárias na protease (aminoácidos nas posições 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 e 90) ou resistência fenotípica ao inibidor da protease.
Hepatitis, and rarely jaundice, have been reported in patients on Kaletra therapy in the presence or absence of identifiable risk factors for hepatitis.
Destes, isolados de 96 indivíduos tratados com nelfinavir e de 51 indivíduos tratados com lopinavir/ ritonavir foram utilizados para teste de resistência.
Stevens-Johnson syndrome and erythema multiforme have been reported.
A resistência ao nelfinavir, definida como a presença da mutação D30N ou L90M na protease foi observada em 41/ 96 (43%) indivíduos.
Cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Em 0/ 51 (0%) indivíduos observou- se resistência ao lopinavir, definida como a presença de quaisquer mutações locais primárias ou activas na protease (ver acima).
The frequency of this is unknown (see section 4.4).
A ausência de resistência ao lopinavir foi confirmada por análise fenotípica.
4.9 Overdose
Análise da resistência em doentes previamente tratados com IPs:
To date, there is limited human experience of acute overdose with Kaletra.
As mutações V82A, I54V e M46I surgiram com mais frequência.
The adverse clinical signs observed in dogs included salivation, emesis and diarrhoea/ abnormal stool.
Neste painel, as seguintes mutações na protease VIH foram associadas a reduzida sensibilidade in vitro ao lopinavir:
The signs of toxicity observed in mice, rats or dogs included decreased activity, ataxia, emaciation, dehydration and tremors.
L10F/ I/ R/ V, K20M/ R, L241, M46I/ L, F53L, I54L/ T/ V, L63P, A71I/ L/ T/ V, V82A/ F/ T, I84V e L90M.
There is no specific antidote for overdose with Kaletra.
67 Continham também uma média de 3 mutações nas posições de aminoácidos 20, 24, 46, 53, 71 e 90.
Treatment of overdose with Kaletra is to consist of general supportive measures including monitoring of vital signs and observation of the clinical status of the patient.
Além das mutações descritas acima, observaram- se mutações V32I e I47A nos isolados rebound, com susceptibilidade reduzida ao lopinavir dos doentes previamente tratados com inibidores da protease que receberam tratamento com Kaletra.
If indicated, elimination of unabsorbed active substance is to be achieved by emesis or gastric lavage.
Além das mutações descritas acima, observaram- se mutações I47A e L76V nos isolados com rebound, com susceptibilidade reduzida ao lopinavir dos doentes tratados com Kaletra.
Since Kaletra is highly protein bound, dialysis is unlikely to be beneficial in significant removal of the active substance.
As conclusões relativas à importância de determinadas mutações ou padrões de mutação estão sujeitas a alteração com dados adicionais e recomenda- se que sejam sempre consultados os sistemas actuais de interpretação para análise dos resultados do teste de resistência.
56 5.
A EC50 do lopinavir contra os 56 isolados virais de base foi 0, 6 a 96 vezes mais elevada do que a EC50 contra o VIH tipo selvagem.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
O estudo não contém um braço controlo de doentes não tratados com Kaletra.
5.1 Pharmacodynamic properties
Resistência cruzada:
Pharmaco-therapeutic group: protease inhibitor, ATC code:
Dados clínico- farmacodinâmicos
J05AE06
68 Uso em Adultos
Mechanism of action:
2, 6 a 6, 8 log10 cópias/ ml).
Lopinavir provides the antiviral activity of Kaletra.
Durante as 48 semanas de tratamento, a proporção de doentes no braço com Kaletra com RNA plasmático < 50 cópias/ ml foi de 67% e de 52% no braço nelfinavir.
Lopinavir is an inhibitor of the HIV-1 and HIV-2 proteases.
O aumento médio na linha de base na contagem de células CD4 foi de 207 células/ mm3 no braço Kaletra e de 195 células/ mm3 no braço nelfinavir.
Inhibition of HIV protease prevents cleavage of the gag-pol polyprotein resulting in the production of immature, non-infectious virus.
Durante as 48 semanas de tratamento, uma proporção estatística e significativamente mais elevada de doentes no braço Kaletra apresentaram RNA HIV < 50 cópias/ ml relativamente ao braço nelfinavir.
QTcF interval was evaluated in a randomised, placebo and active (moxifloxacin 400 mg once daily) controlled crossover study in 39 healthy adults, with 10 measurements over 12 hours on Day 3.
Observou- se também resposta virológica sustentada ao Kaletra (em associação com inibidores nucleósidos/ nucleótidos da transcriptase reversa) num pequeno estudo de Fase II (M97- 720) ao longo de 360 semanas de tratamento.
The maximum mean (95% upper confidence bound) differences in QTcF from placebo were 3.6 (6.3) and 13.1(15.8) for 400/ 100 mg twice daily and supratherapeutic 800/ 200 mg twice daily LPV/ r, respectively.
No estudo foram tratados inicialmente cem doentes com Kaletra (incluindo 51 doentes tratados com 400/ 100 mg duas vezes ao dia e 49 doentes com 200/ 100 mg duas vezes ao dia ou 400/ 200 mg duas vezes ao dia).
The induced QRS interval prolongation from 6 ms to 9.5 ms with high dose lopinavir/ ritonavir (800/ 200 mg twice daily) contributes to QT prolongation.
Sessenta e um doentes completaram o estudo (35 doentes receberam a dose diária recomendada de 400/ 100 mg durante o estudo).
The two regimens resulted in exposures on Day 3 which were approximately 1.5 and 3- fold higher than those observed with recommended once daily or twice daily LPV/ r doses at steady state.
Durante as 360 semanas de tratamento, a proporção de doentes com RNA VIH < 400 (< 50) cópias/ ml foi de 61% (59%), e o correspondente aumento médio na contagem de células CD4 foi de 501 células/ mm3.
No subject experienced an increase in QTcF of ≥ 60 msec from baseline or a QTcF interval exceeding the potentially clinically relevant threshold of 500 msec.
Trinta e nove doentes (39%) suspenderam o tratamento, incluindo 16 (16%) suspensões devido a efeitos adversos, uma das quais foi associada a morte.
Modest prolongation of the PR interval was also noted in subjects receiving lopinavir/ ritonavir in the same study on Day 3.
Doentes submetidos a tratamento anti- retroviral prévio
The mean changes from baseline in PR interval ranged from 11.6 ms to 24.4 ms in the 12 hour interval post dose.
A contagem média de células CD4 na linha de base foi de 349 celulas / mm3 (limite:
Maximum PR interval was 286 msec and no second or third degree heart block was observed (see section 4.4).
72 a 807 células / mm3) e a média do RNA VIH- 1 na linha de base foi de 4, 0 log10 cópias/ ml (limite:
In the absence of human serum, the mean IC50 of lopinavir against five different HIV-1 laboratory strains was 19 nM.
O M98- 957 é um estudo randomizado, aberto, que avaliou o tratamento de Kaletra nos dois níveis de dosagem (400/ 100 mg e 533/ 133 mg, ambos 2 vezes ao dia) mais efavirenz (600 mg, 1vez ao dia) e análogos nucleósidos inibidores da transcriptase reversa em 57 doentes tratados com vários inibidores da protease e sem experiência com análogos não - nucleósidos inibidores da transcriptase reversa.
In the absence and presence of 50% human serum, the mean IC50 of lopinavir against HIV-1IIIB in MT4 cells was 17 nM and 102 nM, respectively.
Entre as semanas 24 e 48 os doentes randomizados para uma dose de 400/ 100 mg foram convertidos para uma dose de 533/ 133 mg.
In the absence of human serum, the mean IC50 of lopinavir was 6.5 nM against several HIV-1 clinical isolates.
13 a 1030
Resistance
69 células/ mm3).
In vitro selection of resistance:
Uso em Pediatria
HIV-1 isolates with reduced susceptibility to lopinavir have been selected in vitro.
Nenhum dos doentes havia recebido tratamento com análogos não- nucleósidos inibidores da transcriptase reversa.
HIV-1 has been passaged in vitro with lopinavir alone and with lopinavir plus ritonavir at concentration ratios representing the range of plasma concentration ratios observed during Kaletra therapy.
Os doentes não tratados previamente receberam também análogos nucleósidos inibidores da transcripase reversa.
Genotypic and phenotypic analysis of viruses selected in these passages suggest that the presence of ritonavir, at these concentration ratios, does not measurably influence the selection of lopinavir-resistant viruses.
Subsequentemente, todos os doentes continuaram com a dose de 300/ 75 mg por m2.
Overall, the in vitro characterisation of phenotypic cross-resistance between lopinavir and other protease inhibitors suggest that decreased susceptibility to lopinavir correlated closely with decreased susceptibility to ritonavir and indinavir, but did not correlate closely with decreased susceptibility to amprenavir, saquinavir, and nelfinavir.
Durante 48 semanas de tratamento, a proporção de doentes com RNA VIH < 400 cópias/ ml foi de 84% para os doentes não tratados com anti- retrovirais e de 75% para os doentes tratados com anti - retrovirais e os aumentos médios a partir da linha de base na contagem de células CD4 foram de 404 células/ mm3 e 284 células/ mm3, respectivamente.
Analysis of resistance in ARV-naïve patients:
5. 2 Propriedades farmacocinéticas
In a Phase III study (M98-863) of 653 patients randomised to receive stavudine plus lamivudine with either lopinavir/ ritonavir or nelfinavir, 113 nelfinavir-treated subjects and 74 lopinavir/ ritonavir- treated subjects had an HIV RNA above 400 copies/ ml while on treatment from Week 24 through Week 96.
As propriedades farmacocinéticas do lopinavir administrado concomitantemente com ritonavir foram avaliadas em voluntários saudáveis adultos e em doentes infectados pelo VIH; não se observaram diferenças substanciais entre os dois grupos.
Of these, isolates from 96 nelfinavir-treated subject and 51 lopinavir/ ritonavir-treated
Lopinavir é essencial e completamente metabolizado pela CYP3A.
57 subjects could be amplified for resistance testing.
Ritonavir inibe o metabolismo do lopinavir, aumentando desse modo os níveis plasmáticos do lopinavir.
Resistance to nelfinavir, defined as the presence of the D30N or L90M mutation in protease, was observed in 41/ 96 (43%) subjects.
Nos estudos, a administração de Kaletra 400/ 100 mg, 2 vezes ao dia, produz concentrações plasmáticas médias de lopinavir em fase de equilíbrio 15 a 20 vezes mais elevadas do que as de ritonavir nos doentes infectados pelo VIH.
Resistance to lopinavir, defined as the presence of any primary or active site mutations in protease (see above), was observed in 0/ 51 (0%) subjects.
Os níveis plasmáticos de ritonavir são 7% inferiores aos obtidos após a dose de ritonavir de 600 mg, 2 vezes ao dia.
Lack of resistance to lopinavir was confirmed by phenotypic analysis.
A EC50 antivírica in vitro do lopinavir é aproximadamente 10 vezes inferior à do ritonavir.
Analysis of resistance in PI-experienced patients:
A actividade antivírica do Kaletra é por conseguinte devido ao lopinavir.
The selection of resistance to lopinavir in patients having failed prior protease inhibitor therapy was characterised by analysing the longitudinal isolates from 19 protease inhibitor-experienced subjects in 2 Phase II and one Phase III studies who either experienced incomplete virologic suppression or viral rebound subsequent to initial response to Kaletra and who demonstrated incremental in vitro resistance between baseline and rebound (defined as emergence of new mutations or 2-fold change in phenotypic susceptibility to lopinavir).
A concentração de vale média em estado estacionário antes da dose da manhã foi de 5, 5 ± 4, 0 μg/ ml.
Incremental resistance was most common in subjects whose baseline isolates had several protease inhibitor-associated mutations, but < 40-fold reduced susceptibility to lopinavir at baseline.
A biodisponibilidade absoluta do lopinavir co - formulado com ritonavir no ser humano ainda não foi estabelecida.
Mutations V82A, I54V and M46I emerged most frequently.
Efeitos dos alimentos na absorção oral:
Mutations L33F, I50V and V32I combined with I47V/ A were also observed.
Por conseguinte, Kaletra comprimidos pode ser tomado com ou sem alimentos.
The 19 isolates demonstrated a 4.3-fold increase in IC50 compared to baseline isolates (from 6.2- to 43-fold, compared to wild-type virus).
Kaletra comprimidos mostrou também menor variabilidade farmacocinética sob todas as condições alimentares comparativamente com Kaletra cápsulas moles.
Genotypic correlates of reduced phenotypic susceptibility to lopinavir in viruses selected by other protease inhibitors.
70 Distribuição: em estado estacionário, lopinavir tem uma ligação às proteínas séricas de aproximadamente 98 – 99%.
The in vitro antiviral activity of lopinavir against 112 clinical isolates taken from patients failing therapy with one or more protease inhibitors was assessed.
Lopinavir possui ligação tanto à glicoproteina ácido- alfa- 1 (AAG) como à albumina, no entanto, apresenta maior afinidade com a AAG.
Within this panel, the following mutations in HIV protease were associated with reduced in vitro susceptibility to lopinavir:
Metabolismo: experiência in vitro com microsomas hepáticos humanos indica que lopinavir sofre essencialmente um metabolismo oxidativo.
L10F/ I/ R/ V, K20M/ R, L24I, M46I/ L, F53L, I54L/ T/ V, L63P, A71I/ L/ T/ V, V82A/ F/ T, I84V and L90M.
Lopinavir é largamente metabolizado pelo sistema do citocromo hepático P450, quase exclusivamente pela isozima CYP3A.
The median EC50 of lopinavir against isolates with 0 − 3, 4 − 5, 6 − 7 and 8 − 10 mutations at the above amino acid positions was 0.8, 2.7 13.5 and 44.0-fold higher than the EC50 against wild type HIV, respectively.
O ritonavir é um potente inibidor da CYP3A que inibe o metabolismo do lopinavir, aumentando assim os seus níveis plasmáticos.
The 16 viruses that displayed > 20-fold change in susceptibility all contained mutations at positions 10, 54, 63 plus 82 and/ or 84.
Um estudo do lopinavir marcado radioactivamente com 14C, no ser humano, revelou que 89% da radioactividade plasmática após uma única dose de Kaletra 400/ 100 mg foi devido à substância activa original.
In addition, they contained a median of 3 mutations at amino acid positions 20, 24, 46, 53, 71 and 90.
No ser humano, foram identificados pelo menos 13 metabolitos oxidativos do lopinavir.
In addition to the mutations described above, mutations V32I and I47A have been observed in rebound isolates with reduced lopinavir susceptibility from protease inhibitor experienced patients receiving Kaletra therapy.
O par epimérico 4- oxo e 4- hidroximetabolito são os principais metabolitos com actividade antivírica, mas compreendem apenas quantidades mínimas de radioactividade plasmática total.
Antiviral activity of Kaletra in patients failing protease inhibitor therapy: the clinical relevance of reduced in vitro susceptibility to lopinavir has been examined by assessing the virologic response to Kaletra therapy, with respect to baseline viral genotype and phenotype, in 56 patients previous failing therapy with multiple protease inhibitors.
O ritonavir revelou induzir enzimas metabólicas, resultando na indução do seu próprio metabolismo e possivelmente na indução do metabolismo do lopinavir.
The EC50 of lopinavir against the 56 baseline viral isolates ranged from 0.6 to 96-fold higher than the EC50 against wild type HIV.
As concentrações da pré- dose de lopinavir diminuem com o tempo, durante administrações múltiplas, estabilizando após aproximadamente 10 dias a 2 semanas.
After 48 weeks of treatment with Kaletra, efavirenz and nucleoside reverse transcriptase inhibitors, plasma HIV RNA ≤ 400 copies/ ml was observed in 93% (25/ 27), 73% (11/ 15), and 25% (2/ 8) of patients with< 10-fold, 10 to 40-fold, and > 40-fold reduced susceptibility to lopinavir at baseline, respectively.
Eliminação: após uma dose de 400/ 100 mg de lopinavir/ ritonavir marcado radioactivamente com 14C, aproximadamente 10, 4 ± 2, 3% e 82, 6 ± 2, 5% de uma dose administrada de lopinavir marcado radioactivamente com 14C podem ser recuperados, respectivamente, na urina e fezes.
In addition, virologic response was observed in 91% (21/ 23), 71% (15/ 21) and 33% (2/ 6) patients with 0 − 5, 6 − 7, and 8 − 10 mutations of the above mutations in HIV protease associated with reduced in vitro susceptibility to lopinavir.
O lopinavir inalterado foi recuperado em aproximadamente 2, 2% e 19, 8% da dose administrada, respectivamente, na urina e nas fezes.
Since these patients had not previously been exposed to either Kaletra or efavirenz, part of the response may be attributed to the antiviral activity of efavirenz, particularly in patients harbouring highly lopinavir resistant virus.
Após administrações múltiplas, menos de 3% da dose de lopinavir é excretada inalterada na urina.
The study did not contain a control arm of patients not receiving Kaletra.
A semi- vida eficaz (máxima a vale) do lopinavir durante um período de administração de 12 horas foi de cerca de 5 – 6 horas e a depuração oral aparente (CL/ F) do lopinavir é de 6 a 7 l/ h.
Cross-resistance:
Grupos Especiais:
Activity of other protease inhibitors against isolates that developed incremental resistance to lopinavir after Kaletra therapy in protease inhibitor experienced patients:
A farmacocinética de Kaletra solução oral 300/ 75 mg/ m2, 2 vezes ao dia, e 230/ 57, 5 mg/ m2, 2 vezes ao dia, foi estudada num total de 53 crianças, com idades compreendidas entre 6 meses e 12 anos.
The presence of cross resistance to other protease inhibitors was analysed in 18 rebound isolates that had demonstrated evolution of resistance to lopinavir during 3 Phase II and one Phase III studies of Kaletra in protease inhibitor-experienced patients.
A AUC média, Cmax e Cmin de lopinavir, em estado estacionário, foram 72, 6 ± 31, 1 μg• h/ ml, 8, 2 ± 2, 9 μg/ ml e 3, 4 ± 2, 1 μg/ ml, respectivamente, após Kaletra solução oral 230/ 57, 5 mg/ m2, 2 vezes ao dia, sem nevirapina (n=12) e foram 85, 8 ± 36, 9 μg• h/ ml, 10, 0 ± 3, 3 μg/ ml e 3, 6 ± 3, 5 μg/ ml, respectivamente, após 300/ 75 mg/ m2, 2 vezes ao dia, com nevirapina (n=12).
The median fold IC50 of lopinavir for these 18 isolates at baseline and rebound was 6.9- and 63-fold, respectively, compared to wild type virus.
O regime de 230/ 57, 5 mg/ m2, 2 vezes ao dia, sem nevirapina e o de 300/ 75 mg/ m2, 2 vezes ao dia, com nevirapina proporcionou concentrações plasmáticas de lopinavir semelhantes às obtidas nos doentes adultos que receberam o regime de 400/ 100 mg, 2 vezes ao dia, sem nevirapina.
In general, rebound isolates either retained (if cross-resistant at baseline) or developed significant cross-resistance to indinavir, saquinavir and atazanavir.
A farmacocinética de Kaletra não foi estudada nos idosos.
Modest decreases in amprenavir activity were noted with a median increase of IC50 from 3.7- to 8-fold in the baseline and rebound isolates, respectively.
Nos doentes adultos não foram observadas diferenças na farmacocinética, relacionadas com a idade ou sexo.
Isolates retained susceptibility to tipranavir with a median increase of IC50 in baseline and rebound isolates of 1.9- and 1.8– fold, respectively, compared to wild type virus.
Não foram identificadas diferenças farmacocinéticas devido à raça.
Please refer to the Aptivus Summary of Product
71 Insuficiência Renal:
58 Characteristics for additional information on the use of tipranavir, including genotypic predictors of response, in treatment of lopinavir-resistant HIV-1 infection.
A farmacocinética de Kaletra não foi estudada em doentes com insuficiência renal; no entanto, dado que a depuração renal do lopinavir é insignificante, não se espera uma redução na depuração total em doentes com insuficiência renal.
Clinical pharmacodynamic data
Insuficiência Hepática:
The effects of Kaletra (in combination with other antiretroviral agents) on biological markers (plasma HIV RNA levels and CD4 counts) have been investigated in a controlled study of Kaletra of 48 weeks duration, and in additional studies of Kaletra of 360 weeks duration.
Observou- se um aumento limitado nas concentrações totais de lopinavir de aproximadamente 30%, que não se espera que seja de relevância clínica (ver secção 4. 2).
Patients without prior antiretroviral therapy
5. 3 Dados de segurança pré- clínica
Study M98-863 is a randomised, double-blind trial of 653 antiretroviral treatment naïve patients investigating Kaletra (400/ 100 mg twice daily) compared to nelfinavir (750 mg three times daily) plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
As alterações hepáticas indicaram edema celular com degeneração focal.
By intent to treat analysis where patients with missing values are considered virologic failures, the proportion of patients at 48 weeks with HIV RNA < 400 copies/ ml in the Kaletra arm was 75% and 63% in the nelfinavir arm.
Embora a exposição que provocou estas alterações tenha sido comparável ou inferior à exposição clínica humana, as doses em animais foram 6 vezes superiores à dose clínica recomendada.
Mean baseline CD4 cell count was 259 cells/ mm3 (range:
A redução na tiroxina sérica originou uma libertação aumentada da TSH com resultante hipertrofia das células foliculares nas glândulas tiróides dos ratos.
2.6 to 6.8 log10 copies/ ml).
Estas alterações foram reversíveis com a suspensão da substância activa e não se verificaram em murganhos e cães.
Through 48 weeks of therapy, the proportion of patients in the Kaletra arm with plasma RNA < 50 copies/ ml was 67% and 52% in the nelfinavir arm.
Nos ratos observou- se anisocitose e poiquilocitose com teste de Coombs negativo, não se tendo verificado em murganhos ou cães.
The mean increase from baseline in CD4 cell count was 207 cells/ mm3 in the Kaletra arm and 195 cells/ mm3 in the nelfinavir arm.
Observou- se aumento nos baços com histiocitose nos ratos, mas não noutras espécies.
Through 48 weeks of therapy, a statistically significantly higher proportion of patients in the Kaletra arm had HIV RNA < 50 copies/ ml compared to the nelfinavir arm.
O colesterol sérico estava elevado nos roedores, mas não nos cães, enquanto os triglicéridos estavam elevados apenas nos murganhos.
Sustained virological response to Kaletra (in combination with nucleoside/ nucleotide reverse transcriptase inhibitors) has been also observed in a small Phase II study (M97-720) through 360 weeks of treatment.
Nos estudos in vitro, os canais de potássio clonados de coração humano (HERG) apresentaram inibição de cerca de 30% nas concentrações mais elevadas de lopinavir/ ritonavir testadas, correspondendo a uma exposição total ao lopinavir 7 vezes superior e um pico de níveis plasmáticos livres 15 vezes superiores aos obtidos nos humanos, na dose terapêutica máxima recomendada.
One hundred patients were originally treated with Kaletra in the study (including 51 patients receiving 400/ 100 mg twice daily and 49 patients at either 200/ 100 mg twice daily or 400/ 200 mg twice daily).
Em contrapartida, concentrações semelhantes de lopinavir/ ritonavir não demonstraram qualquer atraso na repolarização nas fibras cardíacas de Purkinje caninas.
Sixty-one patients completed the study (35 patients received the recommended 400/ 100 mg twice daily dose throughout the study).
Concentrações mais baixas de lopinavir/ ritonavir não produziram bloqueio significativo no potássio circulante (HERG).
Through 360 weeks of treatment, the proportion of patients with HIV RNA < 400 (< 50) copies/ ml was 61% (59%), and the corresponding mean increase in CD4 cell count was 501 cells/ mm3.
Os estudos de distribuição tecidular efectuados no rato não sugerem retenção cardíaca importante da substância activa; a AUC às 72 h no coração foi aproximadamente 50% da AUC medida no plasma.
Thirty-nine patients (39%) discontinued the study, including 16 (16%) discontinuations due to adverse events, one of which was associated with a death.
É portanto razoável esperar que os níveis cardíacos de lopinavir não sejam significativamente mais elevados do que os níveis plasmáticos.
Patients with prior antiretroviral therapy
Desconhece- se a relevância clínica destes dados pré- clínicos.
Study M97-765 is a randomised, double-blind trial evaluating Kaletra at two dose levels (400/ 100 mg and 400/ 200 mg, both twice daily) plus nevirapine (200 mg twice daily) and two nucleoside reverse transcriptase inhibitors in 70 single protease inhibitor experienced, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor naïve patients.
Em ratos, em doses tóxicas para as mães, observou- se toxicidade embriofetal (perda de gravidez, diminuição na viabilidade fetal, pesos corporais dos fetos diminuídos, frequência aumentada de alterações esqueléticas) e toxicidade no desenvolvimento pós- natal (diminuição na sobrevivência das crias).
Median baseline CD4 cell count was 349 cells/ mm3 (range 72 to 807 cells/ mm3) and median baseline plasma HIV-1 RNA was 4.0 log10 copies/ ml (range 2.9 to 5.8 log10 copies/ ml).
A exposição sistémica ao lopinavir/ ritonavir, em doses tóxicas
By intent to treat analysis where patients with missing values are considered virologic failures, the proportion of patients with HIV RNA < 400 (< 50) copies/ ml at 24 weeks was 75% (58%) and the mean increase from baseline in CD4 cell count was 174 cells/ mm3 for the 36 patients receiving the 400/ 100 mg dose of Kaletra.
72 para as mães e para o desenvolvimento, foi mais baixa do que a exposição terapêutica planeada para os humanos.
M98-957 is a randomised, open-label study evaluating Kaletra treatment at two dose levels (400/ 100 mg and 533/ 133 mg, both twice daily) plus efavirenz (600 mg once daily) and nucleoside reverse transcriptase inhibitors in 57 multiple protease inhibitor experienced, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor naïve patients.
Os estudos a longo prazo de carcinogenicidade de lopinavir/ ritonavir em murganhos revelaram uma indução mitogénica, não- genotóxica de tumores hepáticos, geralmente considerados como sendo de pouca relevância para risco humano.
Between week 24 and 48, patients randomised to a dose of 400/ 100 mg were converted to a dose of 533/ 133 mg.
Os estudos de carcinogenicidade em murganhos não revelaram quaisquer achados tumorigénicos.
By intent-to-treat analysis of both dose groups combined (n=57), where patients with missing values are considered virologic failures, the proportion of patients
Lopinavir/ ritonavir não revelou ser mutagénico nem clastogénico numa série de análises in vitro e in vivo, incluindo o teste de Ames de mutação bacteriana reversa, o teste de linfoma no murganho, o teste de micronúcleo no murganho e os testes de aberrações cromossómicas em linfócitos humanos.
59 with HIV RNA < 400 copies/ ml at 48 weeks was 65% and the mean increase from baseline CD4 cell count was 94 cells/ mm3.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
Paediatric Use
Lista dos excipientes
M98-940 is an open-label study of a liquid formulation of Kaletra in 100 antiretroviral naïve (44%) and experienced (56%) paediatric patients.
Copovidona Monolaurato de sorbitano Sílica coloidal anidra Fumarato sódico de estearilo
Patients were randomised to either 230 mg lopinavir/ 57.5 mg ritonavir per m2 or 300 mg lopinavir/ 75 mg ritonavir per m2.
Hipromelose Dióxido de titânio Macrogol 400 (Polietilenoglicol 400) Hidroxipropilcelulose Talco Sílica coloidal anidra Macrogol 3350 (Polietilenoglicol 3350) Óxido de ferro amarelo E172 Polissorbato 80
Naïve patients also received nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
6. 2 Incompatibilidades
Experienced patients received nevirapine plus up to two nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
6. 3 Prazo de validade
Safety, efficacy and pharmacokinetic profiles of the two dose regimens were assessed after 3 weeks of therapy in each patient.
3 anos.
Subsequently, all patients were continued on the 300/ 75 mg per m2 dose.
6. 4 Precauções especiais de conservação
Mean baseline CD4 cell count was 838 cells/ mm3 and mean baseline plasma HIV-1 RNA was 4.7 log10 copies/ ml.
O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.
5.2 Pharmacokinetic properties
6. 5 Natureza e conteúdo do recipiente
Lopinavir is essentially completely metabolised by CYP3A.
Frascos de polietileno de elevada densidade (HDPE) fechados com tampas de propileno.
The in vitro antiviral EC50 of lopinavir is approximately 10-fold lower than that of ritonavir.
Cada frasco contém 120 comprimidos.
Therefore, the antiviral activity of Kaletra is due to lopinavir.
Cada embalagem contém 1 frasco (120 comprimidos).
The mean steady-state trough concentration prior to the morning dose was 5.5 ± 4.0 μ g/ ml.
Blisters consistindo de PVC/ folha de fluoropolímero.
Lopinavir AUC over a 12 hour dosing interval averaged 82.8 ± 44.5 μ g• h/ ml.
Cada caixa contém 5 blisters, cada um contendo 8 comprimidos revestidos por película (40 comprimidos).
The absolute bioavailability of lopinavir co-formulated with ritonavir in humans has not been established.
Cada embalagem contém 3 caixas (120 comprimidos).
Effects of food on oral absorption:
73 6. 6 Precauções especiais de eliminação
Therefore, Kaletra tablets may be taken with or without food.
Não existem requisitos especiais.
Kaletra tablets have also shown less pharmacokinetic variability under all meal conditions compared to Kaletra soft capsules.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Distribution: at steady state, lopinavir is approximately 98 − 99% bound to serum proteins.
Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Reino Unido
Lopinavir binds to both alpha-1-acid glycoprotein (AAG) and albumin, however, it has a higher affinity for AAG.
NÚMERO( S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Ritonavir is a potent CYP3A inhibitor which inhibits the metabolism of lopinavir and therefore, increases plasma levels of lopinavir.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/ RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
At least 13 lopinavir oxidative metabolites have been identified in man.
Data da primeira autorização:
The 4-oxo and 4-hydroxymetabolite epimeric pair are the major metabolites with
20 de Março 2006
Pre-dose lopinavir concentrations decline with time during multiple dosing, stabilising after approximately 10 days to 2 weeks.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
Elimination: after a 400/ 100 mg 14C-lopinavir/ ritonavir dose, approximately 10.4 ± 2.3% and 82.6 ± 2.5% of an administered dose of 14C-lopinavir can be accounted for in urine and faeces, respectively.
MM/ AAAA
Special Populations
NOME DO MEDICAMENTO
Paediatrics:
Kaletra 100 mg/ 25 mg comprimidos revestidos por película
There are limited pharmacokinetic data in children below 2 years of age.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
The 230/ 57.5 mg/ m2 twice daily regimen without nevirapine and the 300/ 75 mg/ m2 twice daily regimen with nevirapine provided lopinavir plasma concentrations similar to those obtained in adult patients receiving the 400/ 100 mg twice daily regimen without nevirapine.
Cada comprimido revestido por película contém 100 mg de lopinavir co- formulado com 25 mg de ritonavir, como potenciador farmacocinético.
Gender, Race and Age:
Lista completa de excipientes, ver secção 6. 1.
Kaletra pharmacokinetics have not been studied in the elderly.
FORMA FARMACÊUTICA
Renal Insufficiency:
Comprimido revestido por película
Kaletra pharmacokinetics have not been studied in patients with renal insufficiency; however, since the renal clearance of lopinavir is negligible, a decrease in total body clearance is not expected in patients with renal insufficiency.
Amarelo claro com gravação [logotipo Abbott] e “ KC ”.
Hepatic Insufficiency:
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
5.3 Preclinical safety data
4. 1 Indicações terapêuticas
Repeat-dose toxicity studies in rodents and dogs identified major target organs as the liver, kidney, thyroid, spleen and circulating red blood cells.
Kaletra é indicado para o tratamento de crianças com mais de 2 anos de idade e adultos com infecção pelo VIH- 1, em combinação com outros anti- retrovirais.
Hepatic changes indicated cellular swelling with focal degeneration.
A maior parte da experiência com Kaletra foi obtida com o uso do produto em doentes que não haviam recebido tratamento anti- retroviral.
While exposure eliciting these changes were comparable to or below human clinical exposure, dosages in animals were over 6-fold the recommended clinical dose.
Os dados relativos a doentes previamente tratados com vários inibidores da protease são limitados.
Mild renal tubular degeneration was confined to mice exposed with at least twice the recommended human exposure; the kidney was unaffected in rats and dogs.
Existem dados limitados sobre a terapêutica de recurso em doentes nos quais o tratamento com Kaletra não foi bem- sucedido.
Reduced serum thyroxine led to an increased release of TSH with resultant follicular cell hypertrophy in the thyroid glands of rats.
A escolha de Kaletra para tratar doentes infectados pelo VIH- 1, que receberam anteriormente inibidores da protease, deve basear- se nos testes individuais de resistência viral e no historial de tratamento dos doentes (ver secções 4. 4 e 5. 1).
These changes were reversible with withdrawal of the active substance and were absent in mice and dogs.
Kaletra deve ser receitado por médicos com experiência no tratamento da infecção pelo VIH.
Enlarged spleens with
Os comprimidos de Kaletra devem ser engolidos inteiros e não devem ser mastigados, partidos ou esmagados.
61 histiocytosis were seen in rats but not other species.
A solução oral está disponível para os doentes que têm dificuldades de deglutição.
Serum cholesterol was elevated in rodents but not dogs, while triglycerides were elevated only in mice.
Consultar o Resumo das Características do Medicamento de Kaletra solução oral para instruções posológicas.
During in vitro studies, cloned human cardiac potassium channels (HERG) were inhibited by 30% at the highest concentrations of lopinavir/ ritonavir tested, corresponding to a lopinavir exposure 7-fold total and 15-fold free peak plasma levels achieved in humans at the maximum recommended therapeutic dose.
Uso em pediatria (2 anos de idade ou mais): a dose de Kaletra comprimidos no adulto (400/ 100 mg, duas vezes ao dia) pode ser usada em crianças com peso igual ou superior a 40 kg ou com uma Área de Superfície Corporal (ASC) * superior a 1, 4 m2.
In contrast, similar concentrations of lopinavir/ ritonavir demonstrated no repolarisation delay in the canine cardiac Purkinje fibres.
Para crianças com peso inferior a 40 kg ou com uma ASC entre 0, 5 e 1, 4 m2 e que conseguem engolir comprimidos, consultar os quadros de orientação posológica abaixo.
Lower concentrations of lopinavir/ ritonavir did not produce significant potassium (HERG) current blockade.
Para as crianças com dificuldades em engolir comprimidos, consultar o Resumo das Características do medicamento Kaletra solução oral.
Tissue distribution studies conducted in the rat did not suggest significant cardiac retention of the active substance; 72-hour AUC in heart was approximately 50% of measured plasma AUC.
75 Antes de prescrever Kaletra 100/ 25 mg comprimidos, deverá ser avaliada a capacidade das crianças engolirem os comprimidos inteiros.
Therefore, it is reasonable to expect that cardiac lopinavir levels would not be significantly higher than plasma levels.
Se uma criança não conseguir engolir de forma segura um comprimido de Kaletra, deve ser receitada a formulação de Kaletra solução oral.
In dogs, prominent U waves on the electrocardiogram have been observed associated with prolonged PR interval and bradycardia.
O quadro seguinte contém orientações posológicas para Kaletra 100/ 25 mg comprimidos, com base na ASC.
These effects have been assumed to be caused by electrolyte disturbance.
Orientações Posológicas Pediátricas
The clinical relevance of these preclinical data is unknown, however, the potential cardiac effects of this product in humans cannot be ruled out (see also sections 4.4 and 4.8).
2 comprimidos (200/ 50 mg) 3 comprimidos (300/ 75 mg)