qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Hepatic impairment No dose adjustment is necessary for patients with mild hepatic impairment.
Compromisso hepático Não é necessário qualquer ajuste posológico nos doentes com compromisso hepático ligeiro.
There are limited data in patients with moderate hepatic impairment and no data in patients with severe hepatic impairment (see sections 4.4 and 5.2).
Os dados relativos a doentes com compromisso hepático moderado são limitados e não existem dados relativos a doentes com compromisso hepático grave (ver secções 4. 4 e 5. 2).
Children and adolescents EMEND is not recommended for use in children below 18 years due to insufficient data on safety and efficacy.
Crianças e adolescentes EMEND não é recomendado em crianças com idade inferior a 18 anos devido a dados insuficientes de segurança e eficácia.
2 Method of administration The hard capsule should be swallowed whole.
2 Método de administração A cápsula deve ser engolida inteira.
EMEND may be taken with or without food.
EMEND pode ser tomado com ou sem alimentos.
There are limited data in patients with moderate hepatic impairment and no data in patients with severe hepatic impairment.
Os dados relativos a doentes com compromisso hepático moderado são limitados e não existem dados relativos a doentes com compromisso hepático grave.
EMEND should be used with caution in these patients (see section 5.2).
O EMEND deve ser usado com precaução nestes doentes (ver secção 5. 2).
EMEND (40 mg) should be used with caution in patients receiving concomitant administration of pimozide, terfenadine, astemizole, cisapride or ergot alkaloid derivatives.
EMEND (40 mg) deve ser usado com precaução em doentes com administração concomitante de pimozida, terfenadina, astemizole, cisaprida ou alcalóides derivados da cravagem do centeio.
Inhibition of cytochrome P450 isoenzyme 3A4 (CYP3A4) by aprepitant could result in elevated plasma concentrations of these active substances, potentially causing serious adverse reactions (see section 4.5).
A inibição da isoenzima 3A4 do citocromo P450 (CYP3A4) pelo aprepitant pode resultar num aumento das concentrações plasmáticas destas substâncias activas, podendo causar reacções adversas graves (ver secção 4. 5).
Concomitant administration of EMEND with active substances that strongly induce CYP3A4 activity (e. g. rifampicin, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital) should be avoided as the combination results in reductions of the plasma concentrations of aprepitant (see section 4.5).
A administração concomitante de EMEND com substâncias activas que induzam fortemente a actividade do CYP3A4 (ex. rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) deve ser evitada, uma vez que a associação resulta em reduções das concentrações plasmáticas de aprepitant (ver secção 4. 5).
John’ s Wort (Hypericum perforatum) is not recommended.
Não é recomendada a administração concomitante de EMEND com preparações de plantas medicinais contendo hipericão (Hypericum perforatum).
Concomitant administration of EMEND with active substances that inhibit CYP3A4 activity (e. g. ritonavir, ketoconazole, clarithromycin, telithromycin) should be approached cautiously, as the combination results in increased plasma concentrations of aprepitant (see section 4.5).
A administração concomitante de EMEND com substâncias activas que inibam a actividade do CYP3A4 (ex. ritonavir, cetoconazol, claritromicina, telitromicina) deve ser feita de forma cuidadosa, uma vez que da associação resulta um aumento das concentrações plasmáticas de aprepitant (ver secção 4. 5).
EMEND contains sucrose.
EMEND contém sacarose.
Patients with rare hereditary problems of fructose intolerance, glucose- galactose malabsorption or sucrase-isomaltase insufficiency should not take this medicine.
Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, má absorção de glucose- galactose ou insuficiência de sacarase- isomaltase, não deverão tomar este medicamento.
For further information on interaction potential of aprepitant at higher and multiple doses, please refer to the Summary of Product Characteristics for EMEND 80 mg hard capsules and EMEND 125 mg hard capsules.
Para informação adicional sobre as potenciais interacções de aprepitant em doses superiores e doses múltiplas consulte o Resumo das Características do Medicamento do EMEND 80 mg cápsulas e EMEND 125 mg cápsulas.
Aprepitant is a substrate and a dose-dependent inhibitor of CYP3A4.
O aprepitant é um substrato e um inibidor, dependente da dose, do CYP3A4.
During treatment, the single 40 mg dose of aprepitant recommended for PONV results in a weak inhibition of CYP3A4.
Durante o tratamento, o aprepitant na dose única de 40 mg recomendada para a náusea e vómito no pós- operatório resulta numa inibição fraca do CYP3A4.
Aprepitant has been studied at higher doses.
O aprepitant também foi estudado em doses superiores.
During treatment for chemotherapy induced nausea and vomiting (CINV), the 3-day 125 mg/ 80 mg regimen of aprepitant is a moderate inhibitor of CYP3A4.
Durante o tratamento da náusea e vómito induzidos pela quimioterapia (NVIQ), o aprepitant no esquema terapêutico de 3 dias de 125 mg/ 80 mg é um inibidor moderado do CYP3A4.
The effects of induction by a single 40 mg dose of aprepitant have not been studied, but it is unlikely that a 40 mg single dose will cause any clinically relevant induction.
Não foram estudados os efeitos indutores de uma dose única de 40 mg de aprepitant, mas é improvável que uma dose única de 40 mg cause alguma indução clinicamente relevante.
After the end of treatment with the 3-day CINV regimen, aprepitant causes a transient moderate induction of CYP2C9 and a transient mild induction of CYP3A4 and glucuronidation.
Após o fim do tratamento com o esquema posológico de 3 dias para NVIQ, EMEND causa uma indução moderada transitória do CYP2C9 e uma indução ligeira transitória do CYP3A4 e da glucoronidação.
Effect of CYP3A4 inhibition by aprepitant on the pharmacokinetics of other active substances As a weak inhibitor of CYP3A4, aprepitant (40 mg) can increase plasma concentrations of orally co-administered active substances that are metabolised through CYP3A4.
3 Efeito da inibição do CYP3A4 pelo aprepitant na farmacocinética de outras substâncias activas Como fraco inibidor do CYP3A4, o aprepitant (40 mg) pode aumentar as concentrações plasmáticas das substâncias activas co- administradas por via oral que são metabolizadas via CYP3A4.
The area under the curve (AUC) of orally administered CYP3A4 substrates may increase up to approximately 1.5-fold after a single 40 mg dose of aprepitant; the effect of aprepitant on the plasma concentrations of intravenously administered CYP3A4 substrates is expected to be smaller.
A área sob a curva (AUC) dos substratos do CYP3A4 administrados por via oral pode aumentar, aproximadamente, até 1, 5 vezes após uma dose única de 40 mg de aprepitant; espera- se que o aprepitant tenha um efeito menor nas concentrações plasmáticas dos substratos do CYP3A4 administrados por via intravenosa.
3 EMEND 40 mg should be used with caution in patients receiving pimozide, terfenadine, astemizole, cisapride, or ergot alkaloid derivatives.
EMEND 40 mg deve ser usado com precaução em doentes a receber pimozida, terfenadina, astemizole, cisaprida ou alcalódes derivados da cravagem do centeio.
Inhibition of CYP3A4 by aprepitant could result in elevated plasma concentrations of these active substances, potentially causing serious reactions.
A inibição do CYP3A4 pelo aprepitant pode resultar num aumento das concentrações plasmáticas destas substâncias activas, podendo causar reacções graves.
Corticosteroids:
Corticosteróides:
A single 40 mg dose of aprepitant, when co-administered with a single oral dose of dexamethasone 20 mg, increased the AUC of dexamethasone by 1.45-fold.
Uma dose única de 40 mg de aprepitant, quando co- administrada com uma dose única de 20 mg de dexametasona por via oral, aumentou a AUC da dexametasona em cerca de 1, 45 vezes.
No dose adjustment is recommended.
Não é recomendado qualquer ajuste posológico.
Although the concomitant administration of methylprednisolone with the single 40 mg dose of aprepitant has not been studied, a single 40 mg dose of aprepitant produces a weak inhibition of CYP3A4 and it is not expected to alter the plasma concentrations of methylprednisolone to a clinically significant degree.
Apesar de não ter sido estudada a administração concomitante de metilpredinosolona com a dose única de 40 mg de aprepitant, uma dose única de 40 mg de aprepitant produz uma fraca inibição do CYP3A4, não sendo de esperar que altere as concentrações plasmáticas de metilprednisolona de forma clinicamente significativa.
Therefore, no dose adjustment is recommended.
Consequentemente, não é recomendado qualquer ajuste posológico.
The AUC of orally administrated midazolam increased by 1.2-fold when a single dose of 40 mg aprepitant was co-administered with a single oral dose of 2 mg midazolam; this effect was not considered clinically important.
A AUC do midazolam administrado por via oral aumentou cerca de 1, 2 vezes quando se co- administrou uma dose única de 40 mg de aprepitant com uma dose oral única de 2 mg de midazolam; este efeito não foi considerado clinicamente importante.
The effect of a single 40 mg dose of aprepitant on oral contraceptives is unknown.
Desconhece- se o efeito de uma dose única de 40 mg de aprepitant sobre os contraceptivos orais.
With higher dose and multiple doses of aprepitant, the efficacy of hormonal contraceptives may be reduced during and for 28 days after administration.
Com doses superiores e doses múltiplas de aprepitant, a eficácia dos contraceptivos hormonais pode estar diminuida durante a administração e nos 28 dias seguintes.
For the single 40 mg aprepitant dose, no special precautions are considered necessary.
Não são consideradas necessárias quaisquer precauções especiais para a dose única de 40 mg de aprepitant.
5-HT3 antagonists:
Antagonistas da 5- HT3:
In clinical interaction studies, aprepitant did not have clinically important effects on the pharmacokinetics of ondansetron, granisetron, or hydrodolasetron (the active metabolite of dolasetron).
Nos estudos clínicos de interacção medicamentosa, o aprepitant não teve efeitos clinicamente importantes na farmacocinética do ondansetron, do granisetron ou do hidrodolasetron (o metabolito activo do dolasetron).
Aprepitant does not seem to interact with the P-glycoprotein transporter, as suggested by the lack of interaction of aprepitant with digoxin.
Aprepitant não parece interagir com o transportador da glicoproteina- P, como demonstrado pela ausência de interacção do EMEND com a digoxina.
Effect of other active substances on the pharmacokinetics of aprepitant CYP3A4 inhibitors Concomitant administration of EMEND with active substances that inhibit CYP3A4 activity (e. g., ritonavir, ketoconazole, clarithromycin, telithromycin) should be approached cautiously, as the combination results in increased plasma concentrations of aprepitant.
Efeito de outras substâncias activas na farmacocinética do aprepitant Inibidores do CYP3A4 A administração concomitante de EMEND com substâncias activas que inibam a actividade do CYP3A4 (ex. ritonavir, cetoconazol, claritromicina, telitromicina) deve ser efectuada com precaução, uma vez que da associação resulta um aumento das concentrações plasmáticas do aprepitant.
CYP3A4 inducers Concomitant administration of EMEND with active substances that strongly induce CYP3A4 activity (e. g. rifampicin, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital) should be avoided as the combination results in reductions of the plasma concentrations of aprepitant that may result in decreased efficacy.
Indutores do CYP3A4 A administração concomitante de EMEND com substâncias activas que induzam fortemente a actividade do CYP3A4 (ex. rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) deve ser evitada, uma vez que da associação resulta uma redução das concentrações plasmáticas do aprepitant, o que poderá diminuir a eficácia.
Ketoconazole:
Cetoconazol:
When a single 125 mg dose of aprepitant was administered on Day 5 of a 10-day regimen of 400 mg/ day of ketoconazole, a strong CYP3A4 inhibitor, the AUC of aprepitant increased approximately 5-fold and the mean terminal half-life of aprepitant increased approximately 3-fold.
Quando se administrou uma dose única de 125 mg de aprepitant no Dia 5 de um esquema terapêutico de 10 dias com 400 mg/ dia de cetoconazol, um forte inibidor do CYP3A4, a AUC do aprepitant aumentou aproximadamente 5 vezes e a semi- vida terminal média do aprepitant aumentou aproximadamente 3 vezes.
Rifampicin:
4 Rifampicina:
When a single 375 mg dose of aprepitant was administered on Day 9 of a 14-day regimen of 600 mg/ day of rifampicin, a strong CYP3A4 inducer, the AUC of aprepitant decreased 91% and the mean terminal half-life decreased 68%.
Quando se administrou uma dose única de 375 mg de aprepitant no Dia 9 de um esquema terapêutico de 14 dias com 600 mg/ dia de rifampicina, um forte indutor do CYP3A4, a AUC do aprepitant diminuiu 91% e a semi- vida terminal média diminuiu 68%.
In animal studies there was no indication of direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or postnatal development (see section 5.3).
Estudos realizados em animais não indicaram a existência de efeitos prejudiciais directos ou indirectos no que respeita a gravidez, desenvolvimento embrionário/ fetal, parto ou desenvolvimento pós- natal (ver secção 5. 3).
The potential effects on reproduction of alterations in neurokinin regulation are unknown.
Desconhecem- se os potenciais efeitos das alterações de regulação da neuroquinina na reprodução.
EMEND should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
EMEND não deve ser usado durante a gravidez, excepto se for estritamente necessário.
4 Aprepitant is excreted in the milk of lactating rats.
O aprepitant é excretado no leite de ratos lactantes.
It is not known whether aprepitant is excreted in human milk; therefore, breast-feeding is not recommended during treatment with EMEND.
Não se sabe se o aprepitant é excretado no leite humano; consequentemente, o aleitamento não é recomendado durante o tratamento com EMEND.
No studies on the effects of EMEND on the ability to drive and use machines have been performed.
Não foram estudados os efeitos de EMEND sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
However, when driving vehicles or operating machines, it should be taken into account that dizziness and fatigue have been reported after taking EMEND (see section 4.8).
No entanto, a conduzir ou a utilizar máquinas deve tomar- se em consideração que foram notificadas tonturas e fadiga após tomar EMEND (ver secção 4. 8).
The safety profile of aprepitant was evaluated in approximately 4,900 individuals.
O perfil de segurança do aprepitant foi avaliado em aproximadamente 4. 900 indivíduos.
Adverse reactions considered as drug-related by the investigator were reported in approximately 4% of patients treated with 40 mg aprepitant compared with approximately 6% of patients treated with 4 mg ondansetron IV.
As reacções adversas consideradas pelo investigador como relacionadas com o fármaco, foram notificadas em aproximadamente 4% dos doentes tratados com 40 mg de aprepitant, em comparação com aproximadamente 6% dos doentes tratados com 4 mg de ondansetron IV.
In controlled clinical studies in patients receiving general anesthesia, 564 patients were administered 40 mg aprepitant orally and 538 patients were administered 4 mg ondansetron IV.
Em estudos clínicos controlados em doentes que receberam anestesia geral, foram administrados 40 mg de aprepitant por via oral a 564 doentes e 4 mg de ondansetron IV a 538 doentes..
Most adverse reactions reported in these clinical studies were described as mild to moderate in intensity.
A maioria das reacções adversas notificadas nestes estudos clínicos foram descritas como tendo intensidade entre ligeira e moderada.
The most common adverse reaction reported at a greater incidence in patients treated with aprepitant (1.1%) than with ondansetron (1.0%) was ALT increased.
A reacção adversa mais frequentemente notificada com maior incidência em doentes tratados com aprepitant (1, 1%) do que com ondansetron (1, 0%) foi o aumento da ALT.
The following adverse reactions were observed in patients treated with aprepitant and at a greater incidence than with ondansetron:
Foram observadas as seguintes reacções adversas em doentes tratados com aprepitant e com uma incidência superior à registada com ondansetron:
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000) and very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
As frequências são definidas como: muito frequentes (≥1/ 10); frequentes (≥1/ 100 a < 1/ 10); pouco frequentes (≥1/ 1. 000 a < 1/ 100); raras (≥1/ 10. 000 a < 1/ 1. 000) e muito raras (< 1/ 10. 000), não conhecidas (não podem ser calculadas a partir dos dados disponíveis).
System Organ Class
Classes de Sistemas de Orgãos
Adverse reaction
Reacções adversas
ALT increased
elevação da ALT
common
frequentes
Cardiac disorders Nervous system disorders Eye disorders Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Cardiopatias Doenças do sistema nervoso Afecções oculares Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Bradycardia dysarthria, hypoaesthesia, sensory disturbance miosis, visual acuity reduced dyspnoea, wheezing
bradicárdia disartria, hipostesia, alterações sensoriais miose, diminuição da acuidade visual dispneia, respiração sibilante
uncommon uncommon uncommon uncommon
pouco frequentes pouco frequentes pouco frequentes pouco frequentes
abdominal pain upper, bowel sounds abnormal, dry mouth, nausea, stomach discomfort
dor abdominal superior, ruídos intestinais anómalos, xerostomia, náuseas, desconforto epigástrico
uncommon
pouco frequentes
In addition, two serious reactions were reported in clinical studies in postoperative nausea and vomiting (PONV) in patients taking a higher dose of aprepitant: one case of constipation, and one case of sub-ileus.
Adicionalmente, foram notificadas duas reacções graves nos estudos clínicos de náusea e vómito no pós- operatório (NVPO) em doentes a tomar uma dose mais elevada de aprepitant: um caso de obstipação e um caso de subíleo.
Additional adverse reactions were observed in patients treated with the aprepitant (125 mg/ 80 mg) regimen for chemotherapy induced nausea and vomiting and at a greater incidence than with standard therapy: abdominal pain, acid reflux, acne, alkaline phosphatase increased, anaemia, anorexia, anxiety, AST increased, asthaenia/ fatigue, candidiasis, chest discomfort, cognitive disorder, conjunctivitis, constipation, cough, diarrhoea, disorientation, dizziness, dream abnormality, dysgeusia, dyspepsia, dysuria, enterocolitis, epigastric discomfort, eructation, euphoria, febrile neutropenia, flatulence, flushing, gastroesophageal reflux disease, headache, hiccups, hot flush, hyperglycaemia, hyperhidrosis, hyponatraemia, lethargy, microscopic haematuria, muscle cramp, myalgia, nausea*, obstipation, oedema, oily skin, perforating duodenal ulcer, pharyngitis, photosensitivity, pollakiuria,
5 Foram observadas reacções adversas adicionais em doentes tratados com o regime de aprepitant (125 mg/ 80 mg) para a náusea e vómito induzidos pela quimioterapia e com maior incidência do que com a terapêutica de referência: dor abdominal, refluxo ácido, acne, elevação da fosfatase alcalina, anemia, anorexia, ansiedade, elevação da AST, astenia/ fadiga, candidíase, desconforto precordial, alterações cognitivas, conjuntivite, obstipação, tosse, diarreia, desorientação, tonturas, sonhos anómalos, disgeusia, dispepsia, disúria, enterocolite, desconforto epigástrico, eructações, euforia, neutropénia febril, flatulência, rubor facial, doença de refluxo gastroesofágico, cefaleias, soluços, afrontamentos, hiperglicémia, hiperhidrose, hiponatrémia, letargia, hematúria microscópca, cãibras musculares, mialgia, náuseas *, obstipação grave, edema, pele oleosa, úlcera duodenal perfurada, faringite, fotossensibilidade, polaquiúria, polidipsia, poliúria, corrimento pós- nasal, prurido, exantema, lesão cutânea, espirros, infecção por estafilococos, estomatite, sede, garganta irritada, acufenos, vómitos *, diminuição de peso, aumento de peso.
5 polydipsia, polyuria, postnasal drip, pruritus, rash, skin lesion, sneezing, staphylococcal infection, stomatitis, thirst, throat irritation, tinnitus, vomiting*, weight decreased, weight gain. *Nausea and vomiting were efficacy parameters in the first 5 days of post-chemotherapy treatment and were reported as reactions only thereafter.
* A náusea e vómito foram parâmetros de eficácia nos primeiros 5 dias após o tratamento de quimioterapia e foram notificados como reacções apenas a partir daí.
One case of Stevens-Johnson syndrome was reported as a serious adverse event in a patient receiving aprepitant with cancer chemotherapy.
Foi notificado um caso de síndrome de Stevens- Johnson como acontecimento adverso grave num doente a receber aprepitant com quimioterapia antineoplásica.
One case of angioedema and urticaria was reported as a serious adverse event in a patient receiving aprepitant in a non-CINV/ non-PONV study.
Foi notificado um caso de angioedema e de urticária como acontecimento adverso grave num doente a receber aprepitant num estudo fora das indicações de prevenção da náusea e vómito no pós- operatório e de prevenção da náusea e vómito associados a quimioterapia.
Post-marketing experience During post-marketing experience the following side effects have been reported (frequency not known):
Durante a experiência pós- comercialização foram notificados os seguintes efeitos secundários (frequência não conhecida):
Skin and subcutaneous tissue disorders: pruritus, rash, urticaria Immune system disorders: hypersensitivity reactions including anaphylactic reactions
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas: prurido, exantema, urticária Doenças do sistema imunitário: reacções de hipersensibilidade incluindo reacções anafilácticas
No specific information is available on the treatment of overdose with EMEND.
Não está disponível informação específica sobre o tratamento da sobredosagem com EMEND.
Drowsiness and headache were reported in one patient who ingested 1,440 mg of aprepitant.
Foram notificadas sonolência e cefaleias num doente que ingeriu 1. 440 mg de aprepitant.
In the event of overdose, EMEND should be discontinued and general supportive treatment and monitoring should be provided.
Em caso de sobredosagem, EMEND deve ser descontinuado e deve ser administrado tratamento de suporte geral e efectuada monitorização.
Because of the antiemetic activity of aprepitant, drug-induced emesis may not be effective.
Devido à actividade anti- emética do aprepitant, a emese induzida por fármacos pode não ser eficaz.
Aprepitant cannot be removed by haemodialysis.
O aprepitant não pode ser removido por hemodiálise.
Antiemetics and antinauseants, ATC code:
Anti- eméticos e anti- nauseosos, código ATC:
Aprepitant is a selective high-affinity antagonist at human substance P neurokinin 1 (NK1) receptors.
O aprepitant é um antagonista selectivo, de elevada afinidade, dos receptores da neuroquinina 1 (NK1) da substância P humana.
In 2 multicenter, randomized, double-blind, active comparator-controlled, parallel-group phase III clinical studies, aprepitant was compared with ondansetron for the prevention of postoperative nausea and vomiting in 1,658 patients undergoing open abdominal surgery.
Em 2 estudos clínicos de grupos paralelos de fase III, multicêntricos, com distribuição aleatória, em dupla ocultação, controlados com comparador activo, o aprepitant foi comparado com o ondansetron na prevenção da náusea e vómito no pós- operatório em 1. 658 doentes submetidos a cirurgia abdominal aberta.
The majority of patients were women (> 90%), mainly undergoing gynaecological surgery.
A maioria dos doentes eram mulheres (> 90%), principalmente submetidas a cirurgia
Patients were randomized to receive 40 mg aprepitant, 125 mg aprepitant, or 4 mg ondansetron.
Os doentes foram distribuídos aleatoriamente para receber 40 mg de aprepitant, 125 mg de aprepitant ou 4 mg de ondansetron.
Aprepitant was given orally (PO) with 50 ml of water 1 to 3 hours before anesthesia.
O aprepitant foi administrado por via oral com 50 ml de água, 1 a 3 horas antes da anestesia.
Ondansetron was given intravenously immediately before induction of anesthesia.
O ondansetron foi administrado por via intravenosa imediatamente antes da indução da anestesia.
The antiemetic activity of aprepitant was evaluated during the 0 to 48 hour period following the end of surgery.
A actividade anti- emética de aprepitant foi avaliada durante o período de 0 a 48 horas após o final da cirurgia.
The results show that a higher percentage of post-surgical patients experienced complete response (no emesis and no use of rescue) with aprepitant 40 mg than with ondansetron 4 mg (lower bound of C. I. is 0.0 indicating borderline significance) as described in Table 1.
Os resultados demonstram que há uma maior percentagem de doentes no pós- operatório a ter uma resposta completa (sem emese nem uso de terapêutica de recurso) com o aprepitant 40 mg do que com o ondansetron 4 mg (o limite inferior do I. C. é 0, 0 indicando uma significância do valor limite) conforme descrito no Quadro 1.
6 Table 1 Percent of Post-Operative Patients Responding by Treatment Group Combined Results from 2 Phase III Trials
Quadro 1 Percentagem de Doentes no Pós- Operatório que Responderam, por Grupo de Tratamento Resultados combinados de 2 Ensaios de Fase III
Ondansetron 4 mg IV (N=526)
Ondansetron 40 mg IV (N=526)
Percentage Point Difference (%) § and 95% C. I. #
95% #
95% C. I.
95%
Complete Response (0-24 hours) † †
Resposta Completa (0- 24 hours) †
Complete Response:
† Resposta Completa:
No emesis and no use of rescue § Difference (%) calculated as Aprepitant 40 mg minus Ondansetron 4 mg # Difference (%) and 95% C. I. calculated using stratified Miettinen-Nurminen method using Cochran-Mantel- Haenszel weights
95% calculados utilizado o método estratificado de Miettinen- Nurminen utilizando os pesos Cochran- Mantel- Haenszel
The reduction in risk for a vomiting episode over the 0 to 24 hour period with aprepitant 40 mg relative to ondansetron 4 mg was 53.3% (95% C. I.:
A redução no risco de ocorrência de um episódio de emese para além do período de 0 a 24 horas com o aprepitant 40 mg em relação ao ondansetron 4 mg foi de 53, 3% (I. C. 95%:
35.3 to 66.3) in an analysis that censors patients at the time of rescue use.
35, 3 a 66, 3) numa análise ao momento da utilização de terapêutica de recurso pelos doentes.
Aprepitant displays non-linear pharmacokinetics.
O aprepitant tem uma farmacocinética não- linear.
Both clearance and absolute bioavailability decrease with increasing dose.
A depuração e a biodisponibilidade absoluta diminuem com o aumento da dose.
Absorption The mean absolute oral bioavailability of aprepitant is 67% for the 80 mg capsule and 59% for the 125 mg capsule.
Absorção A biodisponibilidade oral média absoluta do aprepitant é de 67% para a cápsula de 80 mg e de 59% para a cápsula de 125 mg.
The mean peak plasma concentration (Cmax) of aprepitant occurred at approximately 4 hours (tmax).
A média do pico de concentração plasmática (Cmáx) do aprepitant ocorreu aproximadamente às 4 horas (tmáx).
Following oral administration of a single 40 mg dose of EMEND in the fasted state, the AUC0-∞ (mean ± SD) was 8.0 ± 2.1 microgram x h/ ml and the Cmax was 0.7 ± 0.24 microgram/ ml.
Após a administração oral de uma dose única de 40 mg de EMEND em jejum, a AUC0- ∞ (média±DP) foi de 8, 0 ± 2, 1 micrograma x h/ ml e a Cmáx foi de 0, 7±0, 24 micrograma/ ml.
The median tmax was 3.0 hours.
A mediana do tmáx foi de 3, 0 horas.
Concomitant intake of a 40 mg dose with a standard breakfast decreased the aprepitant Cmax by 18% but did not affect AUC.
A toma concomitante de uma dose de 40 mg com um pequeno- almoço normal apenas diminuiu a Cmáx do aprepitant em cerca de 18% mas não afectou a AUC.
This is not considered to be clinically important.
Este facto não é considerado clinicamente importante.
Distribution Aprepitant is highly protein bound, with a mean of 97%.
Distribuição O aprepitant tem uma ligação elevada às proteínas, numa média de 97%.
The geometric mean apparent volume of distribution at steady state (Vdss) is approximately 66 l in humans.
A média geométrica do volume de distribuição aparente no estado estacionário (Vdss) é de aproximadamente 66 l no ser humano.
Metabolism Aprepitant undergoes extensive metabolism.
Metabolismo O aprepitant sofre uma extensa metabolização.
In healthy young adults, aprepitant accounts for approximately 19% of the radioactivity in plasma over 72 hours following a single intravenous administration 100 mg dose of [14C]-fosaprepitant, a prodrug for aprepitant, indicating a substantial presence of metabolites in the plasma.
Em adultos jovens saudáveis, o aprepitant representa aproximadamente 19% da radioactividade do plasma durante 72 horas após a administração intravenosa de uma dose única de 100 mg de fosaprepitant - [14C], um pró- fármaco do aprepitant, indicando uma presença substancial de metabolitos no plasma.
Twelve metabolites of aprepitant have been identified in human plasma.
Foram identificados doze metabolitos
The metabolism of aprepitant occurs largely via oxidation at the morpholine ring and its side chains and the resultant metabolites were only weakly active.
O metabolismo do aprepitant ocorre principalmente por oxidação no anel morfolino e nas suas cadeias laterais, e os metabolitos resultantes apresentavam uma fraca actividade.
In vitro studies using human liver microsomes indicate that aprepitant is metabolised primarily by CYP3A4 and potentially with minor contribution by CYP1A2 and CYP2C19.
Os estudos in vitro usando microssomas de fígado humano indicam que o aprepitant é metabolizado principalmente pelo CYP3A4 e provavelmente, com uma menor contribuição, pelo CYP1A2 e pelo CYP2C19.
Elimination Aprepitant is not excreted unchanged in urine.
Eliminação O aprepitant não é excretado inalterado na urina.
Metabolites are excreted in urine and via biliary excretion in faeces.
Os metabolitos são excretados na urina e, por via biliar, excretados nas fezes.
Following a single intravenously administered 100 mg dose of [14C]-fosaprepitant, a prodrug for aprepitant to healthy subjects, 57% of the radioactivity was recovered in urine and 45% in faeces.
Após a administração intravenosa de uma dose única de 100 mg de fosaprepitant - [14C], um pró- fármaco do aprepitant, a indivíduos saudáveis, 57% da radioactividade foi recuperada na urina e 45% foi recuperada nas fezes.
7 The plasma clearance of aprepitant is dose-dependent, decreasing with increased dose and ranged from approximately 60 to 72 ml/ min in the therapeutic dose range.
A depuração plasmática do aprepitant é dependente da dose, diminuindo com o aumento da dose e oscilou entre aproximadamente 60 a 72 ml/ min no intervalo de doses terapêuticas.
The terminal half-life is approximately 9 hours after administration of a single 40 mg dose.
A semi- vida terminal é de aproximadamente 9 horas após a administração de uma dose única de 40 mg.
Pharmacokinetics in special populations Elderly:
Farmacocinética nas populações especiais Idosos:
Following oral administration of a single 125 mg dose of aprepitant on Day 1 and 80 mg once daily on Days 2 through 5, the AUC0-24hr of aprepitant was 21% higher on Day 1 and 36% higher on Day 5 in elderly (≥ 65 years) relative to younger adults.
Após a administração oral de uma dose única de 125 mg de aprepitant no Dia 1 e de 80 mg uma vez por dia dos Dias 2 a 5, a AUC0- 24h do aprepitant foi 21% superior no Dia 1 e 36% superior no Dia 5 nos idosos (≥65 anos), em comparação com os adultos mais jovens.
The Cmax was 10% higher on Day 1 and 24% higher on Day 5 in elderly relative to younger adults.
Nos idosos, a Cmáx foi 10% superior no Dia 1 e 24% superior no Dia 5, em comparação com os adultos mais jovens.
These differences are not considered clinically meaningful.
Estas diferenças não são consideradas clinicamente significativas.
No dosage adjustment for EMEND is necessary in elderly patients.
Não é necessário qualquer ajuste posológico de EMEND nos doentes idosos.
Following oral administration of a single 125 mg dose of aprepitant, the Cmax for aprepitant is 16% higher in females as compared with males.
Após a administração oral de uma dose única de 125 mg de aprepitant, a Cmáx do aprepitant é 16% superior mas mulheres, em comparação com os homens.
The half-life of aprepitant is 25% lower in females as compared with males and its tmax occurs at approximately the same time.
A semi- vida do aprepitant é 25% inferior nas mulheres, em comparação com os homens, e o seu tmáx ocorre aproximadamente na mesma altura.
No dosage adjustment for EMEND is necessary based on gender.
Não é necessário qualquer ajuste posológico de EMEND com base no sexo dos doentes.
Mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) does not affect the pharmacokinetics of aprepitant to a clinically relevant extent.
O compromisso hepático ligeiro (classe A de Child- Pugh) não afecta a farmacocinética do aprepitant de forma clinicamente relevante.
No dose adjustment is necessary for patients with mild hepatic impairment.
Não é necessário qualquer ajuste da dose nos doentes com compromisso hepático ligeiro.
Conclusions regarding the influence of moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B) on aprepitant pharmacokinetics cannot be drawn from available data.
A partir dos dados disponíveis não é possível retirar conclusões sobre a influência do compromisso hepático moderado (classe B de Child- Pugh) na farmacocinética do aprepitant.
There are no clinical or pharmacokinetic data in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C).
Não existem dados clínicos ou sobre farmacocinética em doentes com compromisso hepático grave (classe C de Child- Pugh).
A single 240 mg dose of aprepitant was administered to patients with severe renal impairment (CrCl < 30 ml/ min) and to patients with end stage renal disease (ESRD) requiring haemodialysis.
Administrou- se uma dose única de 240 mg de aprepitant a doentes com compromisso renal grave (Depuração da creatinina < 30 ml/ min) e a doentes com doença renal terminal (ESRD) a necessitarem de hemodiálise.
In patients with severe renal impairment, the AUC0-∞ of total aprepitant (unbound and protein bound) decreased by 21% and Cmax decreased by 32%, relative to healthy subjects.
Em doentes com compromisso renal grave, a AUC0- ∞ do aprepitant total (não ligado e ligado às proteínas) diminuiu cerca de 21% e a Cmáx diminuiu cerca de 32%, em comparação com os de indivíduos saudáveis.
In patients with ESRD undergoing haemodialysis, the AUC0-∞ of total aprepitant decreased by 42% and Cmax decreased by 32%.
Em doentes com ESRD a fazer hemodiálise, a AUC0- ∞ do aprepitant total diminuiu cerca de 42% e a Cmáx diminuiu cerca de 32%.
Due to modest decreases in protein binding of aprepitant in patients with renal disease, the AUC of pharmacologically active unbound aprepitant was not significantly affected in patients with renal impairment compared with healthy subjects.
Devido às moderadas diminuições na ligação do aprepitant às proteínas em doentes com doença renal, a AUC do aprepitant não- ligado farmacologicamente activo não foi significativamente afectada em doentes com compromisso renal, em comparação com indivíduos saudáveis.
Haemodialysis conducted 4 or 48 hours after dosing had no significant effect on the pharmacokinetics of aprepitant; less than 0.2% of the dose was recovered in the dialysate.
A hemodiálise realizada 4 ou 48 horas após a administração não teve efeito significativo na farmacocinética do aprepitant; menos de 0, 2% da dose foi recuperada no dialisado.
No dose adjustment for EMEND is necessary for patients with renal impairment or for patients with ESRD undergoing haemodialysis.
Não é necessário qualquer ajuste da dose de EMEND em doentes com compromisso renal ou nos doentes com ESRD a fazer hemodiálise.
Relationship between concentration and effect (PK/ PD) Using a highly specific NK1-receptor tracer, positron emission tomography (PET) studies in healthy young men have shown that aprepitant penetrates into the brain and occupies NK1 receptors in a dose- and plasma-concentration-dependent manner.
Relação entre concentração e efeito (PK/ PD) Através do uso de um localizador de elevada especificidade para o receptor NK1, os estudos de tomografia por emissão de positrões (PET) em homens jovens saudáveis demonstraram que o
Aprepitant plasma concentrations achieved with the 3- day regimen of EMEND are predicted to provide greater than 95% occupancy of brain NK1 receptors.
Prevê- se que as concentrações plasmáticas de aprepitant atingidas com o esquema terapêutico de 3 dias de EMEND causem uma ocupação dos receptores NK1 cerebrais superior a 95%.
5.3 Pre-clinical safety data
5. 3 Dados de segurança pré- clínica
Pre-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of single and repeated dose toxicity, genotoxicity, carcinogenic potential, and toxicity to reproduction.
Os dados pré- clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose única e de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade reprodutiva.
It should be noted that systemic exposure in male rats was lower than the therapeutic exposure in humans at 40 mg.
Deve ser realçado que a exposição sistémica nos ratos macho foi inferior à exposição terapêutica nos seres humanos com 40 mg.
Consequently, no adequate assessment of potential effects on male fertility in rats can be made.
Consequentemente, não pode ser realizada uma avaliação adequada dos efeitos potenciais na fertilidade nos ratos machos.
However, in a 9 month study in dogs, no organ weight changes nor gross or histomorphologic findings were present in male reproductive organs at systemic exposures 35-fold above the therapeutic exposure in humans at 40 mg.
Contudo, num estudo com a duração de 9 meses em cães, não se encontraram alterações no peso dos órgãos nem achados histomorfológicos ou de volume nos orgãos reprodutores masculinos com níveis de exposição sistémica 35 vezes superiores aos níveis de exposição terapêutica no ser humano a 40 mg.
Although no adverse effects were noted in reproduction studies when female animals were exposed 3.5- to 4-fold above the therapeutic exposure in humans at 40 mg, the potential effects on reproduction of alterations in neurokinin regulation are unknown.
Apesar de não se terem observado efeitos adversos nos estudos de reprodução quando animais fêmeas foram expostos 3, 5 a 4 vezes acima dos níveis de exposição terapêutica no ser humano a 40 mg, desconhecem- se os potenciais efeitos das alterações de regulação da neuroquinina na reprodução.
Capsule content Sucrose Microcrystalline cellulose (E 460) Hydroxypropyl cellulose (E 463) Sodium laurilsulfate
Conteúdo da cápsula Sacarose Celulose microcristalina (E 460) Hidroxipropilcelulose (E 463) Laurilsulfato de sódio
Capsule shell Gelatin Titanium dioxide (E 171) Yellow iron oxide (E 172) Sodium laurilsulfate and silica colloidal anhydrous may be used
Revestimento da cápsula Gelatina Dióxido de titânio (E 171) Óxido de ferro amarelo (E172) Podem ser utilizados laurilsulfato de sódio e sílica anidra coloidal
Printing ink Shellac Potassium hydroxide Black iron oxide (E 172)
Pigmento de impressão Goma laca Hidróxido de potássio Óxido de ferro negro (E 172)
Aluminium blister containing one 40 mg capsule.
Blister de alumínio contendo uma cápsula de 40 mg.
5 Aluminium blisters each containing one 40 mg capsule.
5 blisters de alumínio, cada um contendo uma cápsula de 40 mg.
Not all pack sizes may be marketed.
9 É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF AUTHORISATION
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/ RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
11 November 2003 Date of latest renewal:
11 Novembro 2003 Data da última renovação:
11 November 2008
11 Novembro 2008
EMEND 80 mg hard capsules
EMEND 80 mg cápsulas
Each capsule contains 80 mg of aprepitant.
Cada cápsula contém 80 mg de aprepitant.
80 mg sucrose.
80 mg de sacarose.
Capsules are opaque with a white body and cap with “ 461” and “ 80 mg” printed radially in black ink on the body.
As cápsulas são opacas, com o corpo e cabeça de cor branca, e com “ 461 ” e “ 80 mg ” impressos radialmente no corpo com pigmento de cor preta.
Prevention of acute and delayed nausea and vomiting associated with highly emetogenic cisplatin- based cancer chemotherapy in adults.
4. 1 Indicações terapêuticas
Prevention of nausea and vomiting associated with moderately emetogenic cancer chemotherapy in adults.
Prevenção da náusea e vómito associados a quimioterapia antineoplásica moderadamente emetizante em adultos.
EMEND 80 mg is given as part of combination therapy (see section 4.2).
EMEND 80 mg é administrado como parte de uma terapêutica combinada (ver secção 4. 2).
Posology EMEND is given for 3 days as part of a regimen that includes a corticosteroid and a 5-HT3 antagonist.
Posologia EMEND é administrado durante 3 dias como parte de um esquema terapêutico que inclui um corticosteróide e um antagonista da 5- HT3.
The recommended posology of EMEND is 125 mg orally (PO) once daily one hour before start of chemotherapy on Day 1 and 80 mg PO once daily on Days 2 and 3.
A posologia recomendada de EMEND é de 125 mg, administrados por via oral (VO), uma vez por dia, uma hora antes do ínicio da quimioterapia no Dia 1 e de 80 mg, VO administrados uma vez por dia, nos Dias 2 e 3.
Fosaprepitant 115 mg, a lyophilized prodrug of aprepitant, may be substituted for oral EMEND (125 mg), 30 minutes prior to chemotherapy, on Day 1 only of the chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) regimen as an intravenous infusion administered over 15 minutes.
Fosaprepitant 115 mg, um pró - fármaco liofilizado do aprepitant, sob a forma de perfusão intravenosa administrada durante 15 minutos, pode substituir o EMEND (125 mg) por via oral, 30 minutos antes da quimioterapia, apenas no Dia 1 do regime para náusea e vómito associados a quimioterapia antineoplásica (NVIQ).
Please refer to the Summary of Product Characteristics for fosaprepitant.
Consulte o Resumo das Características do Medicamento do fosaprepitant.
In clinical studies with EMEND, the following regimens were used for the prevention of nausea and vomiting associated with emetogenic cancer chemotherapy:
Nos ensaios clínicos com EMEND, foram usados os seguintes esquemas terapêuticos para a prevenção da náusea e vómito associados a quimioterapia antineoplásica emetizante:
11 Highly Emetogenic Chemotherapy Regimen
Regime para Quimioterapia Altamente Emetizante
Day 1
Dia 1
Day 2
Dia 2
Day 3
Dia 3
Day 4
Dia 4
125 mg PO
125 mg VO
80 mg PO 80 mg PO
80 mg VO 80 mg VO
Dexamethasone Ondansetron
Dexametasona Ondansetron
12 mg PO 32 mg IV
12 mg VO 32 mg IV
8
8 mg VO 8 mg VO - -
mg PO none
VO -
EMEND was administered orally 1 hour prior to chemotherapy treatment on Day 1 and in the morning on Days 2 and 3.
EMEND foi administrado por via oral 1 hora antes do início da quimioterapia no Dia 1 e de manhã nos Dias 2 e 3.
Dexamethasone was administered 30 minutes prior to chemotherapy treatment on Day 1 and in the morning on Days 2 to 4.
11 A dexametasona foi administrada 30 minutos antes do início da quimioterapia no Dia 1 e de manhã nos Dias 2 a 4.
The dose of dexamethasone was chosen to account for active substance interactions.
A dose de dexametasona foi escolhida tomando em consideração as interacções das substâncias activas.
Ondansetron was administered intravenously 30 minutes prior to chemotherapy treatment on Day 1.
O ondansetron foi administrado por via intravenosa 30 minutos antes do início da quimioterapia no Dia 1.
Moderately Emetogenic Chemotherapy Regimen
Regime para Quimioterapia Moderadamente Emetizante
80 mg PO
80 mg VO
12 mg PO
12 mg VO
x 8 mg PO
x 8 mg VO
Dexamethasone was administered 30 minutes prior to chemotherapy treatment on Day 1.
A dexametasona foi administrada 30 minutos antes do início da quimioterapia no Dia 1.
One 8 mg capsule of ondansetron was administered 30 to 60 minutes prior to chemotherapy treatment and one 8 mg capsule was administered 8 hours after first dose on Day 1.
Foi administrada 1 cápsula de 8 mg de ondansetron 30 a 60 minutos antes do início da quimioterapia e 1 cápsula de 8 mg, 8 horas após a primeira dose no Dia 1.
Efficacy data on combination with other corticosteroids and 5-HT3 antagonists are limited.
São limitados os dados relativos à eficácia da associação com outros corticóides e antagonistas da 5 - HT3.
For additional information on the co-administration with corticosteroids, see section 4.5. Please refer to the Summary of Product Characteristics co-administered antiemetics.
Para informações adicionais sobre a co- administração com corticosteróides, ver a secção 4. 5.
Method of administration The hard capsule should be swallowed whole.
Método de administração A cápsula deve ser engolida inteira.
Co-administration with pimozide, terfenadine, astemizole or cisapride (see section 4.5).
Co- administração com pimozida, terfenadina, astemizole ou cisaprida (ver secção 4. 5).
12 4.4 Special warnings and precautions for use
12 4. 4 Advertências e precauções especiais de utilização
EMEND should be used with caution in patients receiving concomitant orally administered active substances that are metabolised primarily through CYP3A4 (see section 4.5).
EMEND deve ser usado com precaução em doentes com administração concomitante de substâncias activas administradas por via oral que são principalmente metabolizadas através do CYP3A4 (ver secção 4. 5).
Additionally, concomitant administration with irinotecan should be approached with particular caution as the combination might result in increased toxicity.
Adicionalmente, a administração concomitante com irinotecan deve ser efectuada com especial precaução, uma vez que a associação poderá resultar num aumento de toxicidade.
Co-administration of EMEND with ergot alkaloid derivatives, which are CYP3A4 substrates, may result in elevated plasma concentrations of these active substances.
A co- administração de EMEND com alcalóides derivados da cravagem de centeio, que são substratos do CYP3A4, pode resultar no aumento das concentrações plasmáticas destas substâncias activas.
Therefore, caution is advised due to the potential risk of ergot-related toxicity.
Consequentemente, é aconselhável ter- se precaução devido ao potencial risco de toxicidade relacionada com os alcalóides derivados da cravagem de centeio.
Co-administration of EMEND with warfarin results in decreased prothrombin time, reported as International Normalised Ratio (INR).
A co- administração de EMEND com varfarina resulta numa redução do tempo de protrombina, referenciado como Razão Internacional Normalizada (INR).
In patients on chronic warfarin therapy, the INR should be monitored closely during treatment with EMEND and for 2 weeks following each 3-day course of EMEND for chemotherapy induced nausea and vomiting (see section 4.5).
Em doentes em tratamento crónico com varfarina, o INR deve ser cuidadosamente monitorizado durante o tratamento com EMEND e nas 2 semanas após cada ciclo de 3 dias de EMEND para a náusea e vómito induzidos pela quimioterapia (ver secção 4. 5).
The efficacy of hormonal contraceptives may be reduced during and for 28 days after administration of EMEND.
A eficácia dos contraceptivos hormonais pode estar diminuída durante a administração de EMEND e nos 28 dias seguintes.
Alternative or back-up methods of contraception should be used during treatment with EMEND and for 2 months following the last dose of EMEND (see section 4.5).
Deverão ser usados métodos de contracepção alternativos ou de reforço durante o tratamento com EMEND e durante 2 meses após a última administração de EMEND (ver secção 4. 5).