qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The Committee for Medicinal products for Human Use (CHMP) decided that Zeffix’ s benefits are greater than its risks for treatment of chronic hepatitis B in adults with compensated liver disease with evidence of active viral replication, persistently elevated serum ALT levels and histological evidence of active liver inflammation and/ or fibrosis, and in adults with decompensated liver disease.
O Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) decidiu que os benefícios do Zeffix são superiores aos seus riscos no tratamento da hepatite B crónica em adultos com doença hepática compensada com evidência de replicação viral activa, níveis séricos elevados e persistentes de ALT e evidência histológica de inflamação hepática activa e/ ou fibrose e nos adultos com doença hepática descompensada.
They recommended that Zeffix be given marketing authorisation.
O CHMP recomendou que fosse concedida uma Autorização de Introdução no Mercado para o Zeffix.
Zeffix was originally authorised under "Exceptional Circumstances", because, for scientific reasons, limited information was available at the time of approval.
O Zeffix foi originalmente autorizado mediante “ Circunstâncias Excepcionais ” porque, por motivos científicos, as informações disponíveis no momento da aprovação eram limitadas.
As the company had supplied the additional information requested, the "Exceptional Circumstances" ended on 18 May 2001.
Como a empresa apresentou as informações adicionais solicitadas, as “ Circunstâncias Excepcionais ” terminaram em 18 de Maio de 2001.
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Zeffix to Glaxo Group Ltd on 29 July 1999.
Outras informações sobre o Zeffix Em 29 de Julho de 1999, a Comissão Europeia concedeu à Glaxo Group Ltd uma Autorização de Introdução no Mercado, válida para toda a União Europeia, para o medicamento Zeffix.
The marketing authorisation was renewed on 29 July 2004.
A Autorização de Introdução no Mercado foi renovada em 29 de Julho de 2004.
The full EPAR for Zeffix is available here.
O EPAR completo sobre o Zeffix pode ser consultado aqui.
Strengths
Forma farmacêutica
Pharmaceutical forms
Via de administração
Zeffix Zeffix
Zeffix 100 mg
100 mg 100 mg
Zeffix 100 mg
5 mg/ ml
Zeffix 5 mg/ ml
Zeffix 100 mg film-coated tablets
Zeffix 100 mg comprimidos revestidos por película.
Zeffix film-coated tablets contain 100 mg lamivudine For a full list of excipients see section 6.1.
Lista completa de excipientes, ver secção 6. 1.
Film-coated tablet
Comprimidos revestidos por película.
Butterscotch coloured, film-coated, capsule shaped, biconvex and engraved “ GX CG5” on one face.
Os comprimidos são de cor bege, revestidos por película, oblongos, biconvexos e com gravação “ GX CG5 ” numa das faces.
Zeffix is indicated for the treatment of chronic hepatitis B in adults with:
Zeffix está indicado no tratamento da hepatite crónica B em adultos com:
compensated liver disease with evidence of active viral replication, persistently elevated serum alanine aminotransferase (ALT) levels and histological evidence of active liver inflammation and / or fibrosis.
persistentes de alaninaminotransferase (ALT) e evidência histológica de inflamação hepática activa e/ ou fibrose.
decompensated liver disease.
- doença hepática descompensada.
Therapy with Zeffix should be initiated by a physician experienced in the management of chronic hepatitis B.
A terapêutica com Zeffix deve ser iniciada por um médico experiente no controlo da hepatite B crónica.
Adults: the recommended dosage of Zeffix is 100 mg once daily.
Adultos: a dose recomendada de Zeffix é de 100 mg uma vez por dia.
Zeffix can be taken with or without food.
Zeffix pode ser tomado com ou sem alimentos.
• In patients with HBeAg positive chronic hepatitis B (CHB) treatment should be administered for at least 3-6 months after HBeAg seroconversion (HBeAg and HBV DNA loss with HBeAb detection) is confirmed, to limit the risk of virological relapse, or until HBsAg seroconversion.
• Em doentes com AgHBe positivos o tratamento para a hepatite B crónica (HBC) deverá ser administrado, pelo menos, 3- 6 meses após a seroconversão AgHBe (perda de AgHBe e VHB ADN com detecção de AcHBe) ser confirmada, para limitar o risco de recidiva virológica ou até seroconversão AgHBs.
This recommendation is based on limited data (see section 5.1). • In patients with HBeAg negative CHB (pre-core mutant), the optimal duration of treatment is unknown.
Esta recomendação baseia- se em dados limitados (ver secção 5. 1). • Não se conhece qual a duração óptima do tratamento, para doentes com HBC com AgHBe negativos (mutantes pré- core).
Treatment discontinuation may be considered following HBsAg seroconversion. • In patients with either HBeAg positive or HBeAg negative CHB, the development of YMDD variant HBV may result in a diminished therapeutic response to lamivudine, indicated by a rise in HBV DNA and ALT from previous on-treatment levels.
Pode considerar- se a interrupção do tratamento após seroconversão AgHBs. • Em doentes com HBC com AgHBe positivos ou negativos, o desenvolvimento da variante YMDD do VHB pode resultar numa diminuição da resposta terapêutica à lamivudina, demonstrada por um aumento nos níveis do ADN VHB e da ALT, relativamente aos níveis prévios obtidos no decurso do tratamento.
In patients with extended-duration YMDD variant HBV, a switch to or addition of an alternative agent should be considered (see section 5.1). • In patients with decompensated liver disease and liver transplant recipients, treatment cessation is not recommended.
Em doentes com variantes YMDD do VHB de longa duração a substituição ou a adição de um medicamento alternativo deve ser considerada (ver secção 5. 1). • Não se recomenda a interrupção do tratamento em doentes com doença hepática descompensada e em doentes sujeitos a transplante hepático.
If there is a loss of efficacy attributable to the emergence of YMDD variant HBV in these patients, additional or alternative therapies should be considered (see section 5.1).
Se nestes doentes existir perda de eficácia atribuível ao aparecimento da variante YMDD do VHB, devem ser consideradas terapêuticas
2 If Zeffix is discontinued, patients should be periodically monitored for evidence of recurrent hepatitis (see section 4.4).
Caso se interrompa o tratamento com Zeffix, os doentes devem ser monitorizados periodicamente para detecção de hepatite recorrente (ver secção 4. 4).
Children (less than 12 years of age) and adolescents (12 to 17 years of age):
Crianças (idade inferior a 12 anos) e adolescentes (12 a 17 anos de idade):
Zeffix is not recommended for use in children below age 12 and adolescents age 12 to 17 due to lack of data on safety and efficacy (see section 5.2).
Zeffix não é recomendado em crianças com idade inferior a 12 anos ou adolescentes com idade entre os 12 e os 17 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia (ver secção 5. 2).
Renal impairment: lamivudine serum concentrations (AUC) are increased in patients with moderate to severe renal impairment due to decreased renal clearance.
Insuficiência renal: as concentrações séricas de lamivudina (AUC) estão aumentadas em doentes com insuficiência renal moderada a grave, devido à diminuição da depuração renal.
The dosage should therefore be reduced for patients with a creatinine clearance of < 50 ml/ minute.
A dose deverá ser reduzida em doentes com depuração da creatinina < 50 ml/ minuto.
When doses below 100 mg are required Zeffix oral solution should be used (see Table 1 below).
Deve utilizar- se Zeffix solução oral quando forem necessárias doses inferiores a 100 mg (ver Tabela 1 abaixo).
Dosage of Zeffix in patients with decreased renal clearance.
Dose de Zeffix em doentes com diminuição da depuração renal.
30 to < 50
Depuração da creatinina ml/ min 30 a < 50
20 ml (100 mg)
Primeira dose de Zeffix solução oral (*) 20 ml (100 mg)
10 ml (50 mg)
Dose de manutenção Uma vez por dia 10 ml (50 mg)
15 to < 30
15 a < 30
5 to < 15
5 a < 15
* Zeffix oral solution containing 5 mg/ ml lamivudine.
(*) Zeffix solução oral contendo 5 mg/ ml de lamivudina.
Data available in patients undergoing intermittent haemodialysis (for less than or equal to 4 hrs dialysis 2-3 times weekly), indicate that following the initial dosage reduction of lamivudine to correct for the patient’ s creatinine clearance, no further dosage adjustments are required while undergoing dialysis.
Dados disponíveis de doentes submetidos a hemodiálise intermitente (diálise inferior ou igual a 4 horas, 2- 3 vezes por semana), indicam que, após a redução inicial da dose de lamivudina relativa à depuração da creatinina do doente, não são necessários ajustes de dose adicionais, enquanto em tratamento de diálise.
Hepatic impairment: data obtained in patients with hepatic impairment, including those with end-stage liver disease awaiting transplant, show that lamivudine pharmacokinetics are not significantly affected by hepatic dysfunction.
Insuficiência hepática: os dados obtidos em doentes com insuficiência hepática, incluindo aqueles com doença hepática terminal a aguardar transplante, mostram que a farmacocinética da lamivudina não é significativamente afectada pela disfunção hepática.
Based on these data, no dose adjustment is necessary in patients with hepatic impairment unless accompanied by renal impairment.
Com base nestes dados, não é necessário ajuste da dose em doentes com insuficiência hepática, a menos que seja acompanhada por insuficiência renal.
Lamivudine has been administered to children (2 years and above) and adolescents with compensated chronic hepatitis B.
A lamivudina tem sido administrada a crianças (idade igual ou superior a dois anos) e a adolescentes com hepatite B crónica compensada.
However, due to limitations of the data, the administration of lamivudine to this patient population is not currently recommended (see section 5.1).
Contudo, devido à limitação de dados disponíveis até esta data, a administração de lamivudina a esta população de doentes não é recomendada (ver secção 5. 1).
The efficacy of lamivudine in patients co-infected with Delta hepatitis or hepatitis C has not been established.
A eficácia da lamivudina em doentes co- infectados com hepatite Delta ou com hepatite C não foi demonstrada.
Data are limited on the use of lamivudine in HBeAg negative (pre-core mutant) patients and in those receiving concurrent immunosuppressive regimes, including cancer chemotherapy.
A informação sobre a utilização da lamivudina em doentes AgHBe negativos (mutação pré- core) e em doentes sujeitos a administração concomitante de regimes imunodepressores, incluindo quimioterapia oncológica, é limitada.
During treatment with Zeffix patients should be monitored regularly.
Durante o tratamento com Zeffix, os doentes devem ser monitorizados regularmente.
Serum ALT levels should be monitored at 3 month intervals and HBV DNA and HBeAg should be assessed every 6 months.
Os níveis séricos da ALT devem ser monitorizados de 3 em 3 meses e os níveis de ADN VHB e AgHBe devem ser avaliados a cada 6 meses.
3 Exacerbations of hepatitis
3 Exacerbações da hepatite
HBV viral subpopulations with reduced susceptibility to lamivudine (YMDD variant HBV) have been identified with extended therapy.
Em terapêutica prolongada, foram identificadas sub- populações de VHB com sensibilidade reduzida à lamivudina (variantes YMDD do VHB).
In some patients the development of YMDD variant HBV can lead to exacerbation of hepatitis, primarily detected by serum ALT elevations and re-emergence of HBV DNA.
Em alguns doentes o desenvolvimento da variante YMDD do VHB pode conduzir a exacerbação da hepatite, detectada primariamente pela elevação do nível sérico de ALT e re- aparecimento do ADN VHB.
In patients who have YMDD variant HBV and worsening liver disease (increasing ALT with or without decompensated cirrhosis) or recurrent hepatitis B after liver transplantation, a switch to or addition of an alternative agent should be considered.
Em doentes que tiveram variantes YMDD do VHB e agravamento da doença hepática (aumento da ALT com ou sem cirrose descompensada) ou hepatite B recorrente após transplante hepático, deve ser considerada a substituição ou a adição de um fármaco alternativo.
If Zeffix is discontinued or there is a loss of efficacy due to the development of YMDD variant HBV (see section 4.2), some patients may experience clinical or laboratory evidence of recurrent hepatitis.
Caso o tratamento com Zeffix seja descontinuado ou exista perda de eficácia devido ao desenvolvimento da variante YMDD do VHB (ver secção 4. 2), alguns doentes podem apresentar sinais clínicos ou laboratoriais de hepatite recorrente.
If Zeffix is discontinued, patients should be periodically monitored both clinically and by assessment of serum liver function tests (ALT and bilirubin levels), for at least four months, and then as clinically indicated.
Se Zeffix for descontinuado, os doentes devem ser monitorizados periodicamente, quer clinicamente quer por realização de testes séricos de avaliação da função hepática (níveis de ALT e bilirrubina), durante pelo menos quatro meses, e após este período conforme clinicamente indicado.
Exacerbation of hepatitis has primarily been detected by serum ALT elevations, in addition to the re-emergence of HBV DNA.
A exacerbação da hepatite tem sido primariamente detectada por elevação dos níveis séricos de ALT em adição à re- emergência de ADN VHB.
See Table 3 in Section 5.1 Clinical experience for more information regarding frequency of post treatment ALT elevations.
Para mais informação sobre a frequência da elevação dos níveis séricos de ALT no pós- tratamento, consultar a tabela 3 na secção 5. 1 Experiência clínica.
Most events have been self- limited, however some fatalities have been observed.
A maioria dos acontecimentos ocorridos foram auto - limitados, no entanto, foram observadas algumas ocorrências fatais.
For patients who develop evidence of recurrent hepatitis post-treatment, there are insufficient data on the benefits of re-initiation of lamivudine treatment.
A informação sobre os benefícios de reiniciar o tratamento com lamivudina em doentes que desenvolvam hepatite recorrente após o tratamento é limitada.
Transplantation recipients and patients with advanced liver disease are at greater risk from active viral replication.
Os doentes sujeitos a transplante ou com doença hepática avançada, estão em maior risco de replicação vírica activa.
Due to the marginal liver function in these patients, hepatitis reactivation at discontinuation of lamivudine or loss of efficacy during treatment may induce severe and even fatal decompensation.
Devido à função hepática marginal nestes doentes, a reactivação da hepatite após interrupção da lamivudina ou perda de eficácia durante o tratamento, poderá induzir descompensação grave e mesmo fatal.
These patients should be monitored for clinical, virological and serological parameters associated with hepatitis B, liver and renal function, and antiviral response during treatment (at least every month), and, if treatment is discontinued for any reason, for at least 6 months after treatment.
Estes doentes devem ser monitorizados relativamente aos parâmetros clínicos, virológicos e serológicos associados à hepatite B, funções hepática e renal e resposta antivírica, durante o tratamento (pelo menos mensalmente) e, caso o tratamento seja interrompido por qualquer motivo, durante pelo menos 6 meses após o tratamento.
HBV antigen/ antibody, and serum HBV DNA concentrations when possible.
Os parâmetros laboratoriais a monitorizar deverão incluir (no mínimo) ALT sérica, bilirrubina, albumina, ureia, creatinina e marcadores virológicos: antigénio/ anticorpo VHB e concentrações séricas de ADN VHB, se possível.
Patients experiencing signs of hepatic insufficiency during or post-treatment should be monitored more frequently as appropriate.
Os doentes que apresentarem sinais de insuficiência hepática durante ou após o tratamento devem ser monitorizados mais frequentemente, conforme apropriado.
HIV co-infection
Co- infecção pelo VIH
For the treatment of patients who are co-infected with HIV and are currently receiving or plan to receive treatment with lamivudine or the combination lamivudine-zidovudine, the dose of lamivudine prescribed for HIV infection (usually 150 mg/ twice daily in combination with other antiretrovirals) should be maintained.
Deve ser mantida a dose de lamivudina prescrita para a infecção VIH (normalmente 150 mg/ duas vezes por dia, em associação com outros antirretrovíricos), no tratamento de doentes co- infectados pelo VIH e que estejam, ou venham futuramente a receber tratamento com lamivudina ou associação lamivudina- zidovudina.
For HIV co-infected patients not requiring anti-retroviral therapy, there is a risk of HIV mutation when using lamivudine alone for treating chronic hepatitis B.
Em doentes co- infectados pelo VIH e que não necessitem terapêutica antirretrovírica, existe risco de mutação do VIH quando a lamivudina é utilizada isoladamente para o tratamento da hepatite B crónica.
Transmission of hepatitis B
Transmissão da hepatite B
There is no information available on maternal-foetal transmission of hepatitis B virus in pregnant women receiving treatment with lamivudine.
Não está disponível informação sobre a transmissão materno- fetal do vírus da hepatite B na mulher grávida sob tratamento com lamivudina.
The standard recommended procedures for hepatitis B virus immunisation in infants should be followed.
Devem ser seguidos os procedimentos padrão recomendados para a imunização de crianças contra o vírus da hepatite B.
Patients should be advised that therapy with lamivudine has not been proven to reduce the risk of transmission of hepatitis B virus to others and therefore, appropriate precautions should still be taken.
Os doentes devem ser advertidos de que a terapêutica com lamivudina não provou reduzir o risco de transmissão do vírus da hepatite B a outros indivíduos, devendo- se portanto continuar a tomar as precauções adequadas.
The likelihood of metabolic interactions is low due to limited metabolism and plasma protein binding and almost complete renal elimination of unchanged substance.
A probabilidade de interacções metabólicas é baixa devido ao limitado metabolismo e à ligação às proteínas plasmáticas e à eliminação renal quase completa da substância inalterada.
4 Lamivudine is predominantly eliminated by active organic cationic secretion.
A lamivudina é eliminada predominantemente por secreção catiónica orgânica activa.
The possibility of interactions with other medicinal products administered concurrently should be considered, particularly when their main route of elimination is active renal secretion via the organic cationic transport system e. g. trimethoprim.
Deve considerar- se a possibilidade de interacção com outros medicamentos administrados concomitantemente, particularmente quando a sua principal via de eliminação for a secreção renal activa através do sistema de transporte catiónico orgânico, por ex. trimetoprim.
Other medicinal products (e. g. ranitidine, cimetidine) are eliminated only in part by this mechanism and were shown not to interact with lamivudine.
Outros medicamentos (por ex. ranitidina, cimetidina) que são apenas eliminados em parte por este mecanismo mostraram não interagir com a lamivudina.
Substances shown to be predominately excreted either via the active organic anionic pathway, or by glomerular filtration are unlikely to yield clinically significant interactions with lamivudine.
Não é provável que as substâncias predominantemente excretadas através do sistema aniónico orgânico activo ou por filtração glomerular apresentem interacções clinicamente significativas com a lamivudina.
Administration of trimethoprim/ sulphamethoxazole 160 mg/ 800 mg increased lamivudine exposure by about 40%.
A administração de trimetoprim/ sulfametoxazol 160 mg/ 800 mg aumentou em 40% a exposição à lamivudina.
Lamivudine had no effect on the pharmacokinetics of trimethoprim or sulphamethoxazole.
A lamivudina não teve efeito na farmacocinética do trimetoprim ou do sulfametoxazol.
However, unless the patient has renal impairment, no dosage adjustment of lamivudine is necessary.
No entanto, a menos que o doente tenha insuficiência renal, não é necessário ajuste da dose de lamivudina.
A modest increase in Cmax (28%) was observed for zidovudine when administered with lamivudine, however overall exposure (AUC) was not significantly altered.
Porém, a exposição total (AUC) não foi alterada significativamente.
Zidovudine had no effect on the pharmacokinetics of lamivudine (see section 5.2).
A zidovudina não teve efeito na farmacocinética da lamivudina (ver secção 5. 2).
Lamivudine has no pharmacokinetic interaction with alpha-interferon when the two medicinal products are concurrently administered.
A lamivudina não tem interacções farmacocinéticas com o interferão- alfa quando os dois medicamentos são administrados concomitantemente.
There were no observed clinically significant adverse interactions in patients taking lamivudine concurrently with commonly used immunosuppressant medicinal products (e. g. cyclosporin A).
Não foram observadas interacções adversas clinicamente significativas em doentes a tomar lamivudina concomitantemente com os medicamentos imunodepressores vulgarmente utilizados (por ex. ciclosporina A).
However, formal interaction studies have not been performed.
No entanto, não foram realizados estudos formais de interacções.
Lamivudine may inhibit the intracellular phosphorylation of zalcitabine when the two medicinal products are used concurrently.
A lamivudina poderá inibir a fosforilação intracelular da zalcitabina quando os dois medicamentos são utilizados concomitantemente.
Zeffix is therefore not recommended to be used in combination with zalcitabine.
Portanto, não se recomenda a utilização de Zeffix em associação com zalcitabina.
Pregnancy: there are no adequate data from the use of lamivudine in pregnant women.
Gravidez: não existem dados suficientes sobre a utilização de lamivudina em mulheres grávidas.
Consistent with passive transmission of the substance across the placenta, lamivudine concentrations in infant serum at birth were similar to those in maternal and cord serum at delivery.
Em consistência com a transmissão placentária passiva da substância, as concentrações séricas de lamivudina no recém- nascido foram semelhantes às do soro materno e do cordão durante o parto.
Although animal reproductive studies are not always predictive of the human response, administration is not recommended during the first three months of pregnancy (see section 4.4).
Embora os estudos de reprodução animal nem sempre permitem prever a resposta humana, não se recomenda a administração durante os primeiros três meses de gravidez (ver secção 4. 4).
Lactation: following oral administration, lamivudine was excreted in breast milk at similar concentrations to those found in serum.
Aleitamento: após administração oral, a lamivudina foi excretada no leite humano em concentrações semelhantes às obtidas no soro.
It is therefore recommended that mothers taking lamivudine do not breast feed their infants.
Portanto, recomenda- se que as mulheres em tratamento com lamivudina não amamentem os seus filhos.
In clinical studies of patients with chronic hepatitis B, lamivudine was well tolerated.
A lamivudina foi bem tolerada nos estudos clínicos realizados em doentes com hepatite B crónica.
The incidence of adverse events and laboratory abnormalities (with the exception of elevations of ALT and CPK, see below) were similar between placebo and lamivudine treated patients).
A incidência de acontecimentos adversos e anomalias laboratoriais (com excepção do aumento de ALT e creatinafosfocinase, ver seguidamente) foram semelhantes nos doentes tratados com placebo e lamivudina.
The most common adverse events reported were malaise and fatigue, respiratory tract infections, throat and tonsil discomfort, headache, abdominal discomfort and pain, nausea, vomiting and diarrhoea.
Os acontecimentos adversos mais vulgarmente notificados foram mal- estar geral e fadiga, infecções do tracto respiratório, sintomas relacionados com a garganta e amígdalas, cefaleias, desconforto e dor abdominal, náuseas, vómitos e diarreia.
Adverse reactions are listed below by system organ class and frequency.
As reacções adversas estão listadas seguidamente por classes de sistemas de orgão e frequência.
Frequency categories are only assigned to those adverse reactions considered to be at least possibly causally related to lamivudine.
As categorias de frequência são atribuídas apenas às reacções adversas consideradas como tendo pelo menos uma possível relação causal relacionada com a lamivudina.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1000, < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1000) and very rare (< 1/ 10,000).
As frequências são definidas como: muito frequentes (≥ 1/ 10), frequentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10), pouco frequentes (≥ 1/ 1 000, < 1/ 100), raros (≥ 1/ 10 000, < 1/ 1 000) e muito raros (< 1/ 10 000).
5 The frequency categories assigned to the adverse reactions below are estimates: for most events, suitable data for calculating incidence are not available.
As categorias de frequência atribuídas às seguintes reacções adversas são estimativas: para a maioria dos acontecimentos, não estão disponíveis dados adequados para calcular a incidência.
Very common and common adverse drug reaction frequency categories were determined from clinical trial data and the background incidence in placebo groups was not taken into account.
As categorias de frequência de reacções adversas ao fármaco muito frequentes e frequentes, foram determinadas a partir dos resultados dos ensaios clínicos e não foi considerada a incidência previamente conhecida nos grupos placebo.
Adverse drug reactions identified through post-marketing surveillance were categorised as rare or very rare.
As reacções adversas ao fármaco identificadas durante a farmacovigilância pós - comercialização foram classificadas como raras ou muito raras.
ALT elevations (see section 4.4).
Aumento de ALT (ver secção 4. 4).
Exacerbations of hepatitis, primarily detected by serum ALT elevations, have been reported ‘ on- treatment’ and following lamivudine withdrawal.
Exacerbações de hepatite, detectadas primariamente por aumentos de ALT serológico, foram notificados durante o tratamento e após descontinuação da lamivudina.
Most events have been self-limited, however fatalities have been observed very rarely (see section 4.4).
A maioria dos acontecimentos foram auto- limitados, tendo- se observado muito raramente casos fatais (ver secção 4. 4).
Elevations of CPK Muscle disorders, including myalgia, cramps and rhabdomyolysis
Afecções do músculo, incluindo mialgia, cãibras e rabdomiólise.
In patients with HIV infection, cases of pancreatitis and peripheral neuropathy (or paresthesia) have been reported.
Em doentes com infecção VIH, foram notificados casos de pancreatite e de neuropatia periférica (ou parestesia).
In patients with chronic hepatitis B there was no observed difference in incidence of these events between placebo and lamivudine treated patients.
Em doentes com hepatite B crónica, não se observaram diferenças na incidência destas ocorrências entre os doentes tratados com placebo ou com lamivudina.
Cases of lactic acidosis, sometimes fatal, usually associated with severe hepatomegaly and hepatic steatosis, have been reported with the use of combination nucleoside analogue therapy in patients with HIV.
Foram notificados casos de acidose láctica, por vezes fatal, normalmente associados a hepatomegalia grave e esteatose hepática, com a utilização de terapêutica combinada com análogos de nucleósido em doentes com infecção VIH.
There have been rare reports of lactic acidosis in patients receiving lamivudine for hepatitis B.
Tem havido relatos raros de acidose láctica em doentes a tomar lamivudina para o tratamento da hepatite B.
Limited data are available on the consequences of ingestion of acute overdoses in humans.
Os dados disponíveis sobre as consequências da sobredosagem aguda no ser humano são limitados.
No specific signs or symptoms have been identified following such overdose.
Não foram identificados sinais ou sintomas específicos após tais sobredosagens.
If overdose occurs the patient should be monitored and standard supportive treatment applied as required.
Caso ocorra sobredosagem, o doente deve ser monitorizado procedendo- se ao tratamento padrão de suporte, conforme necessário.
Since lamivudine is dialysable, continuous haemodialysis could be used in the treatment of overdose, although this has not been studied.
Visto que a lamivudina é dialisável, a hemodiálise contínua poderia ser utilizada no tratamento da sobredosagem, embora esta hipótese não tenha sido estudada.
Pharmacotherapeutic group - nucleoside analogue, ATC Code:
Grupo farmacoterapêutico - análogo de nucleósido, Código ATC:
Lamivudine is an antiviral agent which is active against hepatitis B virus in all cell lines tested and in experimentally infected animals.
A lamivudina é um fármaco antivírico activo contra o vírus da hepatite B, em todas as linhagens celulares estudadas e em animais infectados experimentalmente.
Lamivudine is metabolised by both infected and uninfected cells to the triphosphate (TP) derivative which is the active form of the parent compound.
A lamivudina é metabolizada, quer por células infectadas quer por células não infectadas, em derivado trifosfato (TP), a forma activa do composto original.
The intracellular half life of the triphosphate in hepatocytes is 17-19 hours in vitro.
In vitro, a semi- vida intracelular do trifosfato nos hepatócitos é de 17- 19 horas.
Lamivudine-TP acts as a substrate for the HBV viral polymerase.
A lamivudina- TP actua como substracto da polimerase vírica do VHB.
The formation of further viral DNA is blocked by incorporation of lamivudine-TP into the chain and subsequent chain termination.
A formação de mais ADN vírico é bloqueada pela incorporação de lamivudina- TP na cadeia e subsequente terminação desta.
6 Lamivudine-TP does not interfere with normal cellular deoxynucleotide metabolism.
A lamivudina- TP não interfere com o metabolismo normal dos desoxinucleótidos celulares.
It is also only a weak inhibitor of mammalian DNA polymerases alpha and beta.
É também apenas um fraco inibidor das ADN- polimerases alfa e beta dos mamíferos.
Furthermore, lamivudine-TP has little effect on mammalian cell DNA content.
Além disso, a lamivudina - TP tem pouco efeito sobre o conteúdo em ADN das células de mamíferos.
In assays relating to potential substance effects on mitochondrial structure and DNA content and function, lamivudine lacked appreciable toxic effects.
Em ensaios relativos aos potenciais efeitos da lamivudina sobre as estruturas mitocondriais e conteúdo e função do ADN, esta não mostrou efeitos tóxicos apreciáveis.
It has a very low potential to decrease mitochondrial DNA content, is not permanently incorporated into mitochondrial DNA, and does not act as an inhibitor of mitochondrial DNA polymerase gamma.
Tem um potencial muito baixo para diminuir o conteúdo em ADN das mitocôndrias, não é permanentemente incorporada no ADN mitocondrial e não actua como inibidor das ADN- polimerases gama mitocondriais.
Experience in patients with HBeAg positive CHB and compensated liver disease: in controlled studies, 1 year of lamivudine therapy significantly suppressed HBV DNA replication [34-57% of patients were below the assay detection limits (Abbott Genostics solution hybridization assay, LLOD < 1.6pg/ ml)}, normalised ALT level (40-72% of patients), induced HBeAg seroconversion (HBeAg loss and HBeAb detection with HBV DNA loss [by conventional assay], 16-18% of patients), improved histology (38-52% of patients had a ≥ 2 point decrease in the Knodell Histologic Activity Index [HAI]) and reduced progression of fibrosis (in 3-17% of patients) and progression to cirrhosis.
Experiência em doentes com HBC com AgHBe positivo e doença hepática compensada: em estudos controlados a terapêutica com lamivudina durante 1 ano suprimiu significativamente a replicação do ADN VHB [34- 57% dos doentes encontravam- se abaixo dos limites de detecção do teste (teste de hibridação da solução Abbott Genostics, LLOD < 1. 6pg/ ml)], normalizou os níveis de ALT (40- 72% dos doentes), induziu a seroconversão AgHBe (perda de AgHBe e detecção de AcHBe com perda de ADN VHB [pelo teste convencional], 16- 18% dos doentes), melhorou a histologia (38- 52% dos doentes apresentaram um decréscimo ≥ 2 pontos no Índice da Actividade Histológica de Knodell [HAI]) e reduziu a progressão da fibrose (em 3- 17% dos doentes) e da sua progressão para cirrose.
Continued lamivudine treatment for an additional 2 years in patients who had failed to achieve HBeAg seroconversion in the initial 1 year controlled studies resulted in further improvement in bridging fibrosis.
O tratamento continuado com lamivudina por mais 2 anos, em doentes que não obtiveram seroconversão AgHBe no primeiro ano de estudos controlados, resultou numa melhoria da fibrose em ponte.
In patients with YMDD variant HBV, 41/ 82 (50%) patients had improvement in liver inflammation and 40/ 56 (71%) patients without YMDD variant HBV had improvement.
Em doentes com variante YMDD do VHB, 41/ 82 (50%) apresentaram melhoria da inflamação hepática e 40/ 56 (71%) dos doentes sem variante YMDD do VHB melhoraram.
Improvement in bridging fibrosis occurred in 19/ 30 (63%) patients without YMDD variant and 22/ 44 (50%) patients with the variant.
Ocorreu melhoria da fibrose em ponte em 19/ 30 (63%) dos doentes sem a variante YMDD e em 22/ 44 (50%) dos doentes com a variante.
Five percent (3/ 56) of patients without the YMDD variant and 13% (11/ 82) of patients with YMDD variant showed worsening in liver inflammation compared to pre-treatment.
Cinco por cento (3/ 56) dos doentes sem variante YMDD e 13% (11/ 82) dos doentes com variante YMDD demonstraram agravamento da inflamação hepática, comparativamente ao pré - tratamento.
Progression to cirrhosis occurred in 4/ 68 (6%) patients with the YMDD variant, whereas no patients without the variant progressed to cirrhosis.
A progressão para cirrose ocorreu em 4/ 68 (6%) dos doentes com variante YMDD, enquanto que nenhum doente sem a variante evoluiu para cirrose.
In an extended treatment study in Asian patients (NUCB3018) the HBeAg seroconversion rate and ALT normalisation rate at the end of the 5 year treatment period was 48% (28/ 58) and 47% (15/ 32), respectively.
Num extenso estudo de tratamento de doentes Asiáticos (NUCB3018) a taxa de seroconversão do AgHBe e a taxa de normalização da ALT no final do período de tratamento de 5 anos foi de 48% (28/ 58) e 47% (15/ 32), respectivamente.
HBeAg seroconversion was increased in patients with elevated ALT levels; 77% (20/ 26) of patients with pre-treatment ALT > 2 x ULN seroconverted.
A seroconversão do AgHBe foi maior em doentes com níveis de ALT elevados; 77% (20/ 26) de doentes com ALT > 2 x LSN seroconvertido no pré- tratamento.
At the end of 5 years, all patients had HBV DNA levels that were undetectable or lower than pre-treatment levels.
No final de 5 anos, todos os doentes apresentavam níves de ADN VHB indetectáveis ou inferiores aos do pré- tratamento.
Further results from the trial by YMDD variant status are summarised in Table 2.
Encontram- se sumarizados na tabela 2 resultados adicionais do ensaio segundo o estado da variante YMDD.
Efficacy results 5 years by YMDD status (Asian Study) NUCB3018
Resultados de eficácia de 5 anos em função do estado da variante YMDD (Estudo Asiático) NUCB3018
Subjects,% (no.)
Indivíduos,% (número)
YMDD variant HBV status HBeAg seroconversion
Estado da variante YMDD do VHB Seroconversão do AgHBe
Non-YMDD1
Sem- YMDD1
- All patients - Baseline ALT ≤ 1 x ULN2 - Baseline ALT > 2 x ULN
- Todos os doentes - Nível basal de ALT ≤ 1 x LSN2 - Nível basal de ALT > 2 x LSN
Undetectable HBV DNA
ADN VHB Indetectável
Baseline 3
Nível basal 3
positive< baseline positive> baseline
positivo < nível basal
ALT normalisation
Normalização de ALT
- Baseline
- Nível basal
above normal
acima do normal
above normal > baseline
acima do normal > nível basal
Patients designated as YMDD variant were those with ≥ 5% YMDD variant HBV at any annual time-point during the 5-year period.
Os doentes designados como variantes YMDD foram aqueles com variante YMDD do VHB ≥5% em qualquer dos pontos de 1 controlo anual durante o período de 5 anos.
Patients categorised as non-YMDD variant were those with > 95% wild-type HBV at all annual time-points during the 5-year study period
Os doentes categorizados como não variantes YMDD foram aqueles com estirpe selvagem do VHB > 95% em todos os pontos de controlo annual durante o período de 5 anos do estudo.
Upper limit of normal Abbott Genostics solution hybridisation assay (LLOD < 1.6 pg/ ml Chiron Quantiplex assay (LLOD 0.7 Meq/ ml)
Valor máximo dentro do limite normal Teste de hibridação da solução Abbott Genostics (LLOD < 1. 6 pg/ ml) Teste Chiron Quantiplex (LLOD 0. 7 Meq/ ml)
Comparative data according to YMDD status were also available for histological assessment but only up to three years.
Dados comparativos relativos ao estado da variante YMDD estavam também disponíveis para determinação histológica, mas apenas até 3 anos.
In patients with YMDD variant HBV, 18/ 39 (46%) had improvements in necroinflammatory activity and 9/ 39 (23%) had worsening.
Em doentes com variante YMDD do VHB, 18/ 39 (46%) apresentaram melhoria na actividade necro- inflamatória e 9/ 39 (23%) apresentaram agravamento.
In patients without the variant, 20/ 27 (74%) had improvements in necroinflammatory activity and 2/ 27 (7%) had worsening.
Em doentes sem a variante, 20/ 27 (74%) apresentaram melhoria na actividade necro - inflamatória e 2/ 27 (7%) apresentaram agravamento.
Following HBeAg seroconversion, serologic response and clinical remission are generally durable after stopping lamivudine.
Após seroconversão do AgHBe, a resposta serológica e a remissão clínica são geralmente estáveis após interrupção da lamivudina.
However, relapse following seroconversion can occur.
No entanto, pode ocorrer recidiva após seroconversão..
In a long-term follow-up study of patients who had previously seroconverted and discontinued lamivudine, late virological relapse occurred in 39% of the subjects.
Num estudo de seguimento a longo prazo, de doentes que tiveram previamente seroconversão e descontinuaram lamivudina, ocorreu recidiva virológica tardia em 39% dos indivíduos.
Therefore, following HBeAg seroconversion, patients should be periodically monitored to determine that serologic and clinical responses are being maintained.
Assim, após seroconversão do AgHBe os doentes devem ser monitorizados periodicamente para determinar a manutenção das respostas serológica e clínica.
In patients who do not maintain a sustained serological response, consideration should be given to retreatment with either lamivudine or an alternative antiviral agent for resumption of clinical control of HBV.
Em doentes que não mantenham uma resposta serológica estável deve considerar- se o re- tratamento com lamivudina ou com um fármaco antivírico alternativo para o controlo clínico do VHB.
In patients followed for up to 16 weeks after discontinuation of treatment at one year, post-treatment ALT elevations were observed more frequently in patients who had received lamivudine than in patients who had received placebo.
Em doentes seguidos durante 16 semanas após descontinuação do tratamento de um ano, foi observado mais frequentemente elevação dos níveis de ALT pós- tratamento nos doentes em tratamento com lamivudina do que naqueles a tomar placebo.
A comparison of post-treatment ALT elevations between weeks 52 and 68 in patients who discontinued lamivudine at week 52 and patients in the same studies who
Na tabela 3 estão incluídos dados comparativos de pós- tratamento da elevação dos níveis séricos de ALT às semanas 52 e 68, em
8 received placebo throughout the treatment course is shown in Table 3.
8 doentes que descontinuaram a terapêutica com lamivudina à semana 52 e em doentes que receberam placebo durante todo o ensaio.
The proportion of patients who had post-treatment ALT elevations in association with an increase in bilirubin levels was low and similar in patients receiving either lamivudine or placebo.
A proporção de doentes que apresentaram elevação da ALT pós - tratamento, em associação com um aumento nos níveis de bilirrubina, foi baixo e semelhante em doentes a receber lamivudina ou placebo.
Post-treatment ALT Elevations in 2 Placebo-Controlled Studies in Adults
Elevação de ALT Sérica Pós- tratamento em 2 Estudos Controlados por Placebo Realizados em Adultos
Patients with ALT Elevation/ Patients with Observations*
Doentes com elevação de ALT / Doentes com Observações *
Abnormal Value
Valores anormais
ALT ≥ 2 x baseline value ALT ≥ 3 x baseline value† ALT ≥ 2 x baseline value and absolute ALT
ALT ≥ 2 x valor basal ALT ≥ 3 x valor basal ** ALT ≥ 2 x valor basal e ALT absoluto > 500 IU/ l ALT ≥ 2xvalor basal; bilirrubina > 2 x LSN e ≥ 2 x valor basal
37/ 137 (27%) 29/ 137 (21%)
37/ 137 (27%) 29/ 137 (21%) 21/ 137 (15%) 1/ 137 (0, 7%)
22/ 116 (19%) 9/ 116 (8%)
22/ 116 (19%) 9/ 116 (8%) 8/ 116 (7%) 1/ 116 (0, 9%)
ULN = Upper limit of normal.
* Cada doente pode estar representado em uma ou mais categorias. ** Comparável a toxicidade de Grau 3, de acordo com os critérios modificados da OMS LSN = Limite superior normal
Experience in patients with HBeAg negative CHB: initial data indicate the efficacy of lamivudine in patients with HBeAg negative CHB is similar to patients with HBeAg positive CHB, with 71% of patients having HBV DNA suppressed below the detection limit of the assay, 67% ALT normalisation and 38% with improvement in HAI after one year of treatment.
Experiência em doentes com HBC com AgHBe negativo: dados iniciais indicam que a eficácia da lamivudina em doentes com HBC com AgHBe negativo é semelhante à eficácia em doentes com HBC com AgHBe positivo, com 71% dos doentes a apresentarem supressão do ADN VHB abaixo dos limites de detecção do teste, 67% com normalização da ALT e 38% com melhoria no HAI, após um ano de tratamento.
When lamivudine was discontinued, the majority of patients (70%) had a return of viral replication.
Quando a lamivudina foi interrompida a maioria dos doentes (70%) apresentaram retorno da replicação vírica.
Data is available from an extended treatment study in HBeAg negative patients (NUCAB3017) treated with lamivudine.
Existe informação disponível proveniente de um extenso estudo de tratamento em doentes AgHBe negativos (NUCAB3017) tratados com lamivudina.
After two years of treatment in this study, ALT normalisation and undetectable HBV DNA occurred in 30/ 69 (43%) and 32/ 68 (47%) patients respectively and improvement in necroinflammatory score in 18/ 49 (37%) patients.
Após dois anos de tratamento neste estudo, ocorreu normalização da ALT e níveis de ADN VHB indetectáveis em 30/ 69 (43%) e 32/ 68 (47%) doentes, respectivamente, e melhoria na classificação da necroinflamação em 18/ 49 (37%) doentes.
In patients without YMDD variant HBV, 14/ 22 (64%) showed improvement in necroinflammatory score and 1/ 22 (5%) patients worsened compared to pre-treatment.
Em doentes sem a variante YMDD do VHB, 14/ 44 (64%) apresentaram melhoria na classificação da necroinflamação e 1/ 22 (5%) apresentaram agravamento, comparativamente ao pré- tratamento.
In patients with the variant, 4/ 26 (15%) patients showed improvement in necroinflammatory score and 8/ 26 (31%) patients worsened compared to pre-treatment.
Em doentes com a variante, 4/ 26 (15%) doentes apresentaram melhoria na classificação da necroinflamação e 8/ 26 (31%) doentes apresentaram agravamento, comparativamente ao pré- tratamento.
No patients in either group progressed to cirrhosis.
Nenhum doente, em qualquer dos grupos, evoluiu para cirrose.
Frequency of emergence of YMDD variant HBV and impact on the treatment response: lamivudine monotherapy results in the selection of YMDD variant HBV in approximately 24% of patients following one year of therapy, increasing to 67% following 4 years of therapy.
Frequência do aparecimento da variante YMDD do VHB e impacto na resposta ao tratamento: a lamivudina em monoterapia conduz à selecção da variante YMDD do HBC em aproximadamente 24% dos doentes, após um ano de terapêutica, aumentando para 67% após 4 anos de terapêutica.
Development of YMDD variant HBV is associated with reduced treatment response in some patients, as evidenced by increased HBV DNA levels and ALT elevations from previous on-therapy levels, progression of signs and symptoms of hepatitis disease and/ or worsening of hepatic necroinflammatory findings.
O desenvolvimento da variante YMDD do VHB está associado a uma resposta diminuida ao tratamento em alguns doentes, como demonstrado pelo aumento dos níveis de ADN VHB e elevação da ALT relativamente ao níveis prévios obtidos no decurso da terapêutica, progressão de sinais e sintomas da doença hepática e/ ou agravamento dos achados hepáticos necro- inflamatórios.
The optimal therapeutic management of patients with YMDD variant HBV has not yet been established (see section 4.4).
O controlo terapêutico óptimo de doentes com a variante YMDD do VHB ainda não está estabelecido (ver secção 4. 4).
In a double-blind study in CHB patients with YMDD variant HBV and compensated liver disease (NUC20904), with a reduced virological and biochemical response to lamivudine (n=95), the addition of adefovir dipivoxil 10 mg once daily to ongoing lamivudine 100mg for 52 weeks resulted in a median decrease in HBV DNA of 4.6 log10 copies/ ml compared to a median increase of 0.3 log10 copies/ ml in those patients receiving lamivudine monotherapy.
Num estudo duplamente cego realizado em doentes com HBC com variante YMDD do VHB e doença hepática compensada (NUC20904), com uma reduzida resposta virológica e biquímica à lamivudina (n=95), a adição de 10 mg de adefovir dipivoxil uma vez dia a 100 mg de lamivudina, durante 52 semanas, resultou numa redução média do ADN VHB de 4, 6 log10 cópias/ ml, comparativamente a um aumento médio de 0, 3 log10 cópias/ ml nos doentes a receber lamivudina em monoterapia.
Normalisation of ALT levels occurred in 31% (14/ 45) of patients receiving combined therapy versus 6% (3/ 47) receiving lamivudine alone.
A normalização dos níveis da ALT aconteceu em 31% (14/ 45) dos doentes a receber terapêutica de associação versus 6% (3/ 47) a receber lamivudina isolada.
Forty patients (HBeAg negative or HBeAg positive) with either decompensated liver disease or recurrent HBV following liver transplantation and YMDD variant were also enrolled into an open label arm of the study.
Quarenta doentes (AgHBe negativos ou AgHBE positivos) com doença hepática descompensada ou VHB recorrente após transplante hepático e variante YMDD foram também envolvidos num braço do estudo em regime aberto.
Addition of 10 mg adefovir dipivoxil once daily to ongoing lamivudine 100mg for 52 weeks resulted in a median decrease in HBV DNA of 4.6 log10 copies/ ml.
A adição de 10 mg de adefovir dipivoxil uma vez dia a 100 mg de lamivudina, resultou numa redução média do ADN VHB de 4, 6 log10 cópias/ ml.
Improvement in liver function was also seen after one year of therapy
Verificou- se também melhoria na função hepática após um ano de terapêutica.
9 Experience in patients with decompensated liver disease: placebo controlled studies have been regarded as inappropriate in patients with decompensated liver disease, and have not been undertaken.
9 Experiência em doentes com doença hepática descompensada: não foram realizados estudos controlados por placebo, por terem sido considerados inapropriados em doentes com doença hepática descompensada.
In non-controlled studies, where lamivudine was administered prior to and during transplantation, effective HBV DNA suppression and ALT normalisation was demonstrated.
Em estudos não controlados, em que a lamivudina foi administrada antes e durante o transplante, foi demonstrada supressão efectiva do ADN VHB e normalização da ALT.
When lamivudine therapy was continued post transplantation there was reduced graft re-infection by HBV, increased HBsAg loss and on one-year survival rate of 76 – 100%.
Quando a terapêutica com lamivudina foi mantida após a transplante, verificou- se redução da reinfecção do transplante pelo VHB, maior redução do AgHBs e uma taxa de sobrevivência de um ano em 76 – 100% dos doentes.