qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Pulmonary infiltrates, pneumonitis, and pneumonia, occasionally resulting in fatality, have been observed rarely in interferon alpha treated patients, including those treated with Viraferon.
Têm sido observados casos raros de infiltrados pulmonares, pneumonite e pneumonia, que resultaram, ocasionalmente, em morte, em doentes tratados com interferão alfa, incluindo nos tratados com
These symptoms have been reported more frequently when shosaikoto, a Chinese herbal medicine, is administered concomitantly with interferon alpha (see section 4.4). t uc
Estes sintomas foram relatados com maior frequência quando o interferão alfa foi administrado concomitantemente com shosaikoto,
(Also see ribavirin SPC if Viraferon is to be administered in combination with ribavirin in patients with chronic hepatitis C). rod
ad um medicamento fitofarmacêutico de origem chinesa (ver secção 4. 4).
4.6 Pregnancy and lactation lp
4. 6 Gravidez e aleitamento
Women of childbearing potential have to use effective contraception during treatment.
to As mulheres em risco de engravidar deverão utilizar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento.
Viraferon must be used with caution in fertile men.
Têm sido
Decreased serum estradiol and progesterone concentrations have been reported in women treated with human leukocyte interferon. na
au descritas descidas dos níveis séricos de estradiol e de progesterona em mulheres tratadas com interferão leucocitário humano.
There are no adequate data from the use of interferon alfa-2b in pregnant women. Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Os ão estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5. 3).
Viraferon is to be i dic
Desconhece- se o risco potencial para o ser humano.
used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the foetus.
O Viraferon só deverá ser utilizado durante a gravidez se os seus benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto. án
Because of the potential for adverse reactions in nursing infants, nursing should be discontinued prior to initiation of Me
Devido ao potencial de indução de reacções adversas em lactentes, deve interromper- se a amamentação antes do início do tratamento. j to
Extreme care must be taken to avoid pregnancy in female patients or in partners of male patients taking Viraferon in combination with ribavirin.
Tem que ser usado extremo cuidado para evitar a gravidez em doentes do sexo feminino ou n
Females of childbearing potential and their partners must each use an effective contraceptive during treatment and for 4 months after treatment has been concluded.
em parceiras sexuais de doentes do sexo masculino que tomam Viraferon em associação com a ribavirina.
Male patients and their female partners must
Tanto as doentes do sexo feminino em idade fértil como os seus parceiros sexuais têm que me
8 each use an effective contraceptive during treatment and for 7 months after treatment has been concluded (see ribavirin SPC).
utilizar um método contraceptivo eficaz no decurso do tratamento e durante o período de 4 meses após a conclusão do mesmo.
Patients are to be advised that they may develop fatigue, somnolence, or confusion during treatment with Viraferon, and therefore it is recommended that they avoid driving or operating machinery.
Me
s See ribavirin SPC for ribavirin-related undesirable effects if Viraferon is to be administered in combination
Ver o RCM da ribavirina no que se refere aos efeitos indesejáveis da ribavirina caso se pretenda administrar o Viraferon em associação com a ribavirina em doentes com hepatite C crónica.
uth in hairy cell leukaemia up to 100 MIU/ m2/ week in melanoma), the most commonly reported undesirable effects were fever, fatigue, headache and myalgia.
Em ensaios clínicos realizados num amplo espectro de indicações e numa ampla gama de doses (de 6 MUI/ m2/ semana na tricoleucemia a 100 MUI/ m2/ semana no melanoma), os efeitos indesejáveis relatados com maior frequência foram febre, fadiga, cefaleias e mialgia.
ra In clinical trials conducted in the hepatitis C population, patients were treated with Viraferon alone or in combination with ribavirin for one year.
9 Em ensaios clínicos realizados numa população com hepatite C, os doentes receberam Viraferon em monoterapia ou em associação com a ribavirina durante um ano.
All patients in these trials received 3 MIU of Viraferon three times a
Todos os doentes incluídos nestes ensaios receberam 3 MUI de Viraferon três vezes por semana.
The adverse reactions listed in Table 1 are based on experience from clinical trials and post-marketing.
As reacções adversas listadas na Tabela 1 baseiam- se na experiência em ensaios clínicos e pós- comercialização.
Within the organ lon system classes, adverse reactions are listed under headings of frequency using the following categories: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); rarely (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rarely (< 1/ 10,000); not known.
De acordo com a classificação por sistemas de órgãos, as reacções adversas incluem- se em diferentes gamas de frequência usando as seguintes categorias: muito frequentes (≥1/ 10); frequentes (≥1/ 100, < 1/ 10); raros (≥1/ 10. 000, < 1/ 1. 000); muito raros (< 1/ 10. 000);
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness. no
Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência
Table 1.
ad Tabela 1.
Adverse reactions reported during clinical trials or following the marketing use of Viraferon alone or in combination with ribavirin System Organ Class
Reacções adversas notificadas durante ensaios clínicos ou após comercialização de Viraferon isolado ou em combinação com ribavirina.
t
riz Classes de sistemas de órgãos Infecções e infestações Muito frequentes:
Adverse Reactions
Reacções adversas Faringite *, infecção viral *
Infections and infestations uc
to Bronquite, sinusite, herpes simplex (resistente), rinite Frequentes:
Rarely:
Pneumonia§ Raros:
Common:
au Doenças do sangue e do sistema linfático Leucopenia Muito frequentes:
Leukopaenia Thrombocytopaenia, lymphadenopathy, lymphopenia
Trombocitopenia, linfoadenopatia, linfopenia Frequentes:
Not known:
Anemia aplástica ão Muito raros:
Aplastic anaemia Pure red cell aplasia, idiopathic thrombocytopenic purpura, thrombotic thrombocytopenic purpura
Aplasia pura da série vermelha, púrpura trombocitopénica Desconhecido: idiopática, púrpura trombocitopénica trombótica Doenças do sistema imunitário§ án
Not known:
Sarcoidose, exacerbação de sarcoidose Muito raros:
Sarcoidosis, exacerbation of sarcoidosis Systemic lupus erythematosus, vasculitis, rheumatoid
Lúpus eritematoso sistémico, vasculite, artrite reumatóide Desconhecido:
arthritis (new or aggravated), Vogt-Koyanagi-Harada syndrome, acute hypersensitivity reactions including urticaria, angioedema, bronchoconstriction, anaphylaxis§ Me
urticária, angioedema, bronconstricção, anafilaxia§ to
Endocrine disorders Common:
Doenças endócrinas Hipotiroidismo§, hipertiroidismo§ Frequentes:
Metabolism and nutrition disorders
Diabetes, agravamento de diabetes Muito raros: n
Hypothyroidism§, hyperthyroidism§ Diabetes, aggravated diabetes
Doenças do metabolismo e da nutrição me
Very common:
Anorexia Muito frequentes:
Very rarely: § Psychiatric disorders
Hipocalcemia, desidratação, hiperuricemia, sede Frequentes:
Anorexia Hypocalcaemia, dehydration, hyperuricemia, thirst Hyperglycaemia, hypertriglyceridaemia§, increased appetite
Hiperglicemia, hipertrigliceridemia§, aumento do apetite Muito raros: § Perturbações do foro psiquiátrico a
Depression, insomnia, anxiety, emotional lability*, agitation, nervousness
Depressão, insónia, ansiedade, labilidade emocional *, Muito frequentes: agitação, nervosismo dic
Rarely:
Confusão, perturbação do sono, redução da líbido Frequentes:
Confusion, sleep disorder, libido decreased Suicide ideation Suicide, suicide attempts, aggressive behaviour (sometimes directed against others), psychosis including hallucinations
Suicídio, tentativa de suicídio, comportamento agressivo (por Muito raros: vezes dirigido contra outros), psicose incluindo alucinações Me
Dizziness, headache, concentration impaired, mouth dry Tremor, paresthesia, hypoesthesia, migraine, flushing,
Alteração do estado mental§ Desconhecido: § Doenças do sistema nervoso Tonturas, cefaleias, diminuição da capacidade de Muito frequentes: concentração, xerostomia Tremor, parestesia, hipostesia, enxaqueca, rubor, sonolência, Frequentes: perversão do paladar Hemorragia cerebrovascular, isquemia cerebrovascular, Muito raros: convulsões, alterações da consciência, encefalopatia, neuropatia, polineuropatia Mononeuropatia, coma§ Desconhecido:
Very common:
10 Afecções oculares Visão turva Muito frequentes:
Conjunctivitis, vision abnormal, lacrimal gland disorder, eye pain
Conjuntivite, alterações da visão, afecção da glândula Frequentes: lacrimal, dor ocular Hemorragia da retina§, retinopatia (incluindo edema Raros: macular), obstrução das artérias ou veias da retina§, neurite óptica, edema papilar, perda de aquidade ou do campo visual, manchas algodonosas§ Afecções do ouvido e do labirinto
Retinal haemorrhages§, retinopathies (including macular
o Vertigem, acufenos Frequentes:
Vertigo, tinnitus Hearing loss, hearing disorder no
ad Cardiopatias Palpitações, taquicardia Frequentes:
Palpitation, tachycardia Cardiomyopathy Myocardial infarction, cardiac ischaemia
riz Enfarte do miocárdio, isquémia cardíaca Muito raros:
Not known:
Arritmia Desconhecido:
Arrhythmia
Vasculopatias
Vascular disorders Common:
to Hipertensão Frequentes:
Hypertension Peripheral ischaemia, hypotension§
Isquémia periférica, hipotensão§ Muito raros:
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Very common:
au Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Dispneia *, tosse * Muito frequentes:
Epistaxis, respiratory disorder, nasal congestion, rhinorrhea, cough nonproductive
Epistaxe, perturbação respiratória, congestão nasal, rinorreia, Frequentes: tosse não produtiva ão Infiltrados pulmonares§, pneumonite§ Muito raros:
Nausea/ vomiting, abdominal pain, diarrhoea, stomatitis,
Doenças gastrointestinais Náuseas/ vómitos, dor abdominal, diarreia, estomatite, Muito frequentes: án
Stomatitis ulcerative, right upper quadrant pain, glossitis, gingivitis, constipation, loose stools
dispepsia Estomatite ulcerativa, dor no quadrante superior direito, Frequentes: glossite, gengivite, obstipação, fezes soltas Pancreatite, colite isquémica, colite ulcerosa, gengivorragia Muito raros: j
Periodontal disorder NOS, dental disorder NOS§
Doença peridentária NE, afecção dentária NE§ Desconhecido: to
Hepatomegaly Hepatotoxicity, (including fatality)
Hepatotoxicidade, (incluindo morte) Muito raros: n
Common:
Afecções dos tecidos cutâneos e me
Alopecia, pruritus*, skin dry*, rash*, sweating increased Psoriasis (new or aggravated)§, rash maculopapular, rash
subcutâneas Alopécia, prurido *, pele seca *, erupção cutânea *, Muito frequentes: hipersudorese Psoríase (início ou agravamento) §, erupção maculopapular, Frequentes: a
Musculoskeletal and connective tissue disorders
erupção eritematosa, eczema, eritema, afecção cutânea Síndrome de Stevens Johnson, necrólise epidérmica tóxica, Muito raros: dic
Stevens Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme
eritema multiforme Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos Me
Myalgia, arthralgia, musculoskeletal pain Arthritis
Mialgia, artralgia, dor musculoesquelética Muito frequentes:
ed Very rarely:
Artrite Frequentes:
Rhabdomyolysis, myositis, leg cramps, back pain
Rabdomiólise, miosite, cãibras nas pernas, dorsalgia Muito raros:
Micturition frequency
Doenças renais e urinárias Alterações na frequência na micção Frequentes:
Renal failure, renal insufficiency, nephrotic syndrome
Falência renal, insuficiência renal, síndrome nefrótico Muito raros:
Amenorrhea, breast pain, dysmenorrhea, menorrhagia,
Doenças dos órgãos genitais e da mama Amenorreia, dor mamária, dismenorreia, menorragia, Frequentes: perturbação menstrual, afecção vaginal Perturbações gerais e alterações no local de administração
ra Very common:
11 Muito frequentes:
Injection site inflammation, injection site reaction*, fatigue, rigors, fever§, flu-like symptoms§, asthenia, irritability, chest pain, malaise
Inflamação no local da injecção, reacção no local da injecção *, fadiga, arrepios, febre§, sintomas de tipo gripal§, astenia, irritabilidade, dor torácica, mal- estar
ge Common:
Frequentes:
Investigations
Exames complementares de diagnóstico Muito frequentes:
Injection site pain Injection site necrosis, face oedema lon
Dor no local da injecção Necrose no local da injecção, edema facial
Weight decrease
Diminuição do peso corporal * Estes acontecimentos foram apenas frequentes com Viraferon em monoterapia
*These events were only common with Viraferon alone § See section 4.4 no
o § Ver secção 4. 4
These undesirable effects have also been reported with Viraferon alone.
ad Estes efeitos indesejáveis foram também relatados com Viraferon em monoterapia.
Cardiovascular (CVS) adverse events, particularly arrhythmia, appeared to be correlated mostly with pre- t
Os acontecimentos adversos cardiovasculares (EACV), em particular arritmias, pareceram estar
Cardiomyopathy, that may uc
riz relacionados, na maioria dos casos, com doença CV pré- existente e com a terapêutica cardiotóxica anterior (ver secção 4. 4).
be reversible upon discontinuation of interferon alpha, has been reported rarely in patients without prior evidence of cardiac disease (see section 4.4). rod
Foram referidos casos raros de cardiomiopatia, que pode ser reversível após suspensão do tratamento com interferão alfa, em doentes sem sinais anteriores de doença cardíaca (ver
(see also section 4.4).
to secção 4. 4).
Clinically significant laboratory abnormalities, most frequently occurring at doses greater than 10 million IU na
Tem sido notificada com a utilização de interferões alfa uma grande variedade de patologias auto -
daily, include reduction in granulocyte and white blood cell counts; decreases in haemoglobin level and platelet count; increases in alkaline phosphatase, LDH, serum creatinine and serum urea nitrogen levels. i
au imunes e com mediação imunitária incluindo alterações da tiróide, lúpus eritematoso sistémico, artrite reumatóide (início ou agravamento), púrpura trombocitopénica idiopática e trombótica, vasculite, neuropatias incluindo mononeuropatias (ver também secção 4. 4). ão As alterações laboratoriais clinicamente significativas que ocorrem mais frequentemente com doses superiores a 10 milhões de UI por dia incluem redução do número de neutrófilos e de leucócitos, descida dos níveis de hemoglobina e do número das plaquetas; aumento dos níveis séricos de fosfatase án alcalina, LDH, creatinina e ureia.
Increase in serum ALT/ AST (SGPT/ SGOT) levels have been noted as an abnormality in some non-hepatitis dic
Têm sido observados aumentos, considerados patológicos, dos níveis séricos de ALT/ AST (TGP/ TGO) em alguns indivíduos que não sofrem de hepatite e em alguns doentes com hepatite B crónica coincidente com depuração de ADNp viral.
Me
Para questões de segurança respeitantes a agentes transmissíveis, ver a secção 4. 4. j to
Children and adolescents – Chronic Hepatitis C In clinical trials of 118 children or adolescents 3 to 16 years of age, 6% discontinued therapy due to adverse events.
Crianças e adolescentes – Hepatite C Crónica n
In general, the adverse event profile in the limited paediatric population studied was similar to that observed in adults, although there is a paediatric specific concern regarding growth inhibition as decrease in height (mean percentile decrease of growth velocity of 9%) and weight (mean percentile decrease of 13%)
De uma forma geral, o perfil de acontecimentos adversos na limitada população pediátrica estudada foi semelhante ao observado em adultos, embora exista uma preocupação pediátrica específica em relação à inibição do crescimento uma vez que foram observadas durante o tratamento reduções dos percentis de altura (redução média a
11 percentile were observed during treatment (see section 4.4).
do percentil da velocidade de crescimento de 9%) e peso (redução média do percentil de 13%) (ver secção 4. 4).
Furthermore, suicidal ideation or attempts were reported more frequently compared to adult patients (2.4% vs 1%) during treatment and during the 6 month follow-up after treatment.
frequentemente em comparação com os doentes adultos (2, 4% versus 1%) durante o tratamento e durante os 6 meses de acompanhamento após o tratamento.
As in adult patients, children and adolescents also experienced other psychiatric adverse events (e. g., depression, emotional lability, and somnolence) (see section 4.4).
Adicionalmente, as alterações no local da Me
In addition, injection site disorders, fever, anorexia, vomiting, and emotional lability occurred more frequently in children and adolescents compared to adult patients.
injecção, a febre, a anorexia, os vómitos e a labilidade emocional ocorreram mais frequentemente em crianças e adolescentes em comparação com os doentes adultos.
ed The adverse reactions listed in Table 2 are based on experience from paediatric clinical trials.
As reacções adversas listadas na Tabela 2 baseiam- se na experiência em ensaios clínicos pediátricos.
Within the organ system classes, adverse reactions are listed under headings of frequency using the following
De acordo com a classifcação por sistemas de órgãos, as reacções adversas incluem- se em diferentes gamas de frequência usando as seguintes categorias: muito frequentes (≥1/ 10); frequentes (≥1/ 100, < 1/ 10).
Within each frequency grouping, undesirable
Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência
ori effects are presented in order of decreasing seriousness.
12 Tabela 2.
uth Very common (≥ 1/ 10) - Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10) System Organ Class Infection and infestations
Reacções adversas notificadas muito frequentemente e frequentemente em ensaios clínicos pediátricos Muito frequentes (≥1/ 10) – Frequentes (≥1/ 100, < 1/ 10) Classes de sistemas de órgãos Infecções e infestações Muito frequentes:
ra Very common:
Frequentes:
Viral infection, pharyngitis Fungal infection, bacterial infection, pulmonary infection, otitis media, tooth abscess, herpes simplex, urinary tract infection,
Reacções adversas Infecção viral, faringite Infecção fúngica, infecção bacteriana, infecção pulmonar, otite média, abcesso dentário, infecção por herpes simplex, infecção do tracto urinário, vaginite, gastroenterite
ge vaginitis, gastroenteritis Neoplasms benign, malignant and unspecified (including lon cysts and polyps) Common:
o Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl. quistos e polipos)
Neoplasm (unspecified) no
ad Neoplasia (não especificada) Frequentes:
Endocrine disorders
riz Anemia, neutropenia Muito frequentes:
Anaemia, neutropaenia Thrombocytopaenia, lymphadenopathy t
Trombocitopenia, linfadenopatia Frequentes:
Hypothyroidism§, uc
Doenças endócrinas
Metabolism and nutrition
to Hipotiroidismo§, Muito frequentes:
Hyperthyroidism§, virilism
Hipertiroidismo§, virilismo Frequentes:
Psychiatric disorders
au Doenças do metabolismo e da nutrição Anorexia Muito frequentes:
Anorexia Hypertriglyceridemia§, hyperuricemia, increased appetite
Hipertrigliceridemia§, hiperuricémia, aumento do apetite Frequentes: § Perturbações do foro psiquiátrico ão Depressão, labilidade emocional, insónia Muito frequentes:
Depression, emotional lability, insomnia Suicidal ideation, aggressive reaction, confusion, behaviour disorder, agitation, somnambulism, anxiety, nervousness, sleep
Ideação suicida, reacção agressiva, confusão, alteração do Frequentes: comportamento, agitação, sonanbulismo, ansiedade, nervosismo, perturbação do sono, sonhos anormais, apatia án
Very common:
Doenças do sistema nervoso§ Cefaleias, tonturas Muito frequentes:
Hyperkinesia, tremor, dysphonia, paresthaesia, hypoaesthesia, hyperaesthesia, concentration impaired, somnolence
Hipercinesia, tremor, disfonia, parestesia, hipostesia, Frequentes: hiperestesia, diminuição da capacidade de concentração, j
Vascular disorders
sonolência, to
Conjunctivitis, eye pain, abnormal vision, lacrimal gland disorder
Afecções oculares Conjutivite, dor ocular, alteração da visão, afecção da Frequentes: n
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
glândula lacrimal Vasculopatias me
Raynaud’ s disease, flushing, pallor
Doença de Raynaud, rubor, palidez Frequentes:
Gastrointestinal disorders
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Dispneia, taquipneia, epistáxis, tosse, congestão nasal, Frequentes: a
Dyspnoea, tachypnea, epistaxis, coughing, nasal congestion, nasal irritation, rhinorrhea, sneezing
irritação nasal, rinorreia, crises esternutatórias Doenças gastrointestinais dic
12 Very common:
Diarreia, vómitos, náuseas, dor abdominal Muito frequentes:
Hepatobiliary disorders
Ulceração oral, estomatite ulcerosa, estomatite, dor no Frequentes: quadrante superior direito, dispepsia, glossite, refluxo Me
Diarrhoea, vomiting, nausea, abdominal pain Mouth ulceration, stomatitis ulcerative, stomatitis, right upper quadrant pain, dyspepsia, glossitis, gastroesophogeal reflux, rectal disorder, gastrointestinal disorder, constipation, loose stools, toothache, tooth disorder
gastroesofágico, doença rectal, doença gastrointestinal, obstipação, fezes soltas, dores de dentes, afecção dentária Afecções hepatobiliares Função hepática alterada Frequentes:
ed Skin and subcutaneous tissue disorders Very common:
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Alopécia, erupção cutânea Muito frequentes:
ori disorder, nail disorder, skin discolouration, pruritus, dry skin, erythema, bruise, sweating increased Musculoskeletal and
Reacção de fotossensibilidade, erupção maculopapular, Frequentes: eczema, acne, afecção cutânea, afecção ungueal, descoloração cutânea, prurido, pele seca, eritema, contusão, hipersudorese
Renal and urinary disorders
13 Afecções musculoesquléticas e dos tecidos conjuntivos Artralgia, mialgia, dor musculoesquelética, Muito frequentes:
Reproductive system and breast disorders
Doenças renais e urinárias Enurese, perturbação da micção, incontinência urinária Frequentes:
Enuresis, micturition disorder, urinary incontinence
Doenças dos órgãos genitais e da mama Sexo feminino: amenorreia, menorragia, perturbação Frequentes: menstrual, doença vaginal Sexo masculino: dor testicular
Female: amenorrhea, menorrhagia, menstrual disorder, vaginal disorder Male: testicular pain lon
o Perturbações gerais e alterações no local de administração
Injection site inflammation, injection site reaction, fatigue, rigors, no
ad Inflamação no local de injecção, reacção no local de injecção, Muito frequentes: fadiga, arrepios, febre§, sintomas de tipo sintomas gripais§, mal- estar geral, irritabilidade
fever§, influenza-like symptoms§, malaise, irritability
riz Dor torácica, astenia, edema, dor no local de injecção Frequentes Exames complementares de diagnóstico Muito frequentes:
Growth rate decrease (height and/ or weight decrease for age)§ uc
to Redução da taxa de crescimento (redução da altura e/ ou do peso para a idade) §
§ See section 4.4
au Lesões e intoxicações Laceração cutânea Frequentes: § Ver secção 4. 4 ão 4. 9 Sobredosagem
No case of overdose has been reported that has led to acute clinical manifestations.
Não foram descritos casos de sobredosagem que conduzissem a manifestações clínicas agudas.
However, as for any pharmacologically active compound, symptomatic treatment with frequent monitoring of vital signs and close na
Todavia, tal como se verifica com qualquer composto farmacologicamente activo, está indicado o án
observation of the patient is indicated. i
tratamento sintomático com monitorização frequente dos sinais vitais e rigorosa observação do doente.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES dic
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS j to
5.1 Pharmacodynamic properties Me
5. 1 Propriedades farmacodinâmicas
Immunostimulants, cytokines and immunomodulators, interferons, interferon alfa-2b, ATC code:
Imunoestimulantes, citoquinas e imunomoduladores, interferões, n
L03A B05
L03A B05 me
Viraferon is a sterile, stable, formulation of highly purified interferon alfa-2b produced by recombinant DNA techniques.
O Viraferon é uma formulação estéril, estável de interferão alfa- 2b, altamente purificado, produzido através de técnicas de recombinação do ADN.
Recombinant interferon alfa-2b is a water-soluble protein with a molecular weight of approximately 19,300 daltons.
É obtido a partir de um a
It is obtained from a clone of E. coli, which harbours a genetically engineered plasmid hybrid encompassing an interferon alfa-2b gene from human leukocytes.
clone de E. coli, o qual contém um plasmídeo obtido por engenharia genética, hibridizado com um gene de interferão alfa- 2b de leucócitos humanos. dic
13 The activity of Viraferon is expressed in terms of IU, with 1 mg of recombinant interferon alfa-2b protein corresponding to 2.6 x l08 IU.
A actividade do Viraferon é expressa em termos de UI, sendo 1 mg de proteína do interferão alfa- 2b recombinante correspondente a 2, 6 x 108 UI.
International Units are determined by comparison of the activity of the recombinant interferon alfa-2b with the activity of the international reference preparation of human leukocyte interferon established by the World Health Organisation.
As Unidades Internacionais são determinadas por comparação da actividade do interferão alfa- 2b recombinante com a actividade da preparação de Me
They are produced and secreted by cells in response to viral infections or various synthetic
São produzidos e segregados pelas células em resposta a infecções virais ou a vários indutores sintéticos e biológicos.
s Viraferon has been classified as recombinant interferon alfa-2b.
O Viraferon foi classificado com interferão alfa- 2b recombinante.
ori Interferons exert their cellular activities by binding to specific membrane receptors on the cell surface.
14 Os interferões exercem as suas actividades celulares ligando- se a receptores de membrana específicos, existentes na superfície celular.
Human interferon receptors, as isolated from human lymphoblastoid (Daudi) cells, appear to be highly
Os receptores do interferão humano, isolados de células humanas linfoblastóides (Daudi), parecem ser proteínas altamente assimétricas.
However, certain monkey species, eg, rhesus monkeys, are susceptible to pharmacodynamic stimulation upon exposure to human type
Contudo, certas espécies de macacos, como por exemplo, os macacos Rhesus, são sensíveis à estimulação farmacodinâmica após exposição ao interferão tipo 1 humano.
The results of several studies suggest that, once bound to the cell membrane, interferon initiates a complex
o Os resultados obtidos em vários estudos sugerem que, após a sua ligação à membrana celular, o interferão inicia uma sequência complexa de acontecimentos intracelulares que incluem a indução de
ge sequence of intracellular events that include the induction of certain enzymes.
ad certas enzimas.
It is thought that this process, at least in part, is responsible for the various cellular responses to interferon, including inhibition of virus replication in virus-infected cells, suppression of cell proliferation and such immunomodulating activities as lon enhancement of the phagocytic activity of macrophages and augmentation of the specific cytotoxicity of lymphocytes for target cells.
Pensa- se que este processo é, pelo menos em parte, responsável pelas várias respostas celulares ao interferão, incluindo a inibição da replicação viral em células infectadas por vírus, supressão da proliferação celular e actividades imunomoduladoras, tais como potenciação da
Recombinant interferon alfa-2b has exhibited antiproliferative effects in studies employing both animal and no
to O interferão alfa- 2b recombinante demonstrou efeitos anti- proliferativos em ensaios pré- clínicos em que foram utilizados tanto sistemas de culturas de células animais e humanas como xeno- enxertos de
human cell culture systems as well as human tumour xenografts in animals.
au tumores humanos em animais.
Although the exact antiviral t uc
O interferão alfa- 2b recombinante inibe, igualmente, a replicação viral in vivo e in vitro.
mode of action of recombinant interferon alfa-2b is unknown, it appears to alter the host cell metabolism.
Embora se ão desconheça o modo de acção anti- viral exacto do interferão alfa- 2b recombinante, este parece residir na alteração do metabolismo da célula hospedeira.
This action inhibits viral replication or if replication occurs, the progeny virions are unable to leave the cell. rod
Essa acção inibe a replicação viral ou, no caso de se verificar replicação, impede que os viriões resultantes abandonem a célula. án
Current clinical experience in patients who remain on interferon alfa-2b for 4 to 6 months indicates that therapy can produce clearance of serum HBV-DNA.
Foi observada melhoria dos j
An improvement in liver histology has been observed.
achados histológicos hepáticos.
In adult patients with loss of HBeAg and HBV-DNA, a significant reduction in morbidity and mortality has lp
Nos doentes adultos em que tenha ocorrido negativação do AgHbe e to
been observed. na
ADN- VHB, foi observada uma redução significativa da morbilidade e mortalidade.
Interferon alfa-2b (6 MIU/ m2 3 times a week for 6 months) has been given to children with chronic active hepatitis B.
O interferão alfa- 2b (6 MUI/ m2, 3 vezes por semana durante um período de 6 meses) foi administrado n
Moreover children treated with interferon alfa-2b experienced a reduced rate of growth and some cases of depression were observed. i dic
sofreram uma taxa de crescimento reduzida e foram observados alguns casos de depressão.
In adult patients receiving interferon in combination with ribavirin, the achieved sustained response rate is 47%.
Em doentes adultos que receberam interferão em associação com a ribavirina, a taxa de resposta a
Superior efficacy has been demonstrated with the combination of pegylated interferon with ribavirin Me
Tem sido demonstrada uma eficácia superior com a associação de dic
(sustained response rate of 61% achieved in a study performed in naïve patients with a ribavirin dose > 10.6 mg/ kg, p < 0.01).
interferão peguilado com ribavirina (atingida uma taxa de resposta mantida de 61% num estudo efectuado em doentes adultos com uma dose de ribavirina > 10, 6 mg/ kg, p < 0, 01).
Viraferon alone or in combination with ribavirin has been studied in 4 randomised Phase III clinical trials in 2,552 interferon-naïve patients with chronic hepatitis C.
em 4 ensaios clínicos de Fase III com distribuição aleatória, realizados em 2. 552 doentes com hepatite C crónica sem tratamento anterior com interferão.
The trials compared the efficacy of Viraferon used alone or in combination with ribavirin.
Nos ensaios procedeu- se à comparação da eficácia do Viraferon utilizado em monoterapia ou em associação com a ribavirina.
Eligible patients for these trials had chronic hepatitis C confirmed by a positive HCV-RNA polymerase chain reaction assay (PCR) (> 100 copies/ ml), a liver biopsy consistent with
Os doentes elegíveis para estes ensaios sofriam de hepatite C crónica confirmada através de um ensaio por reacção de polimerase em cadeia positivo para ARN- VHC (PCR) (> 100 cópias/ ml), uma biópsia hepática compatível com um diagnóstico histológico de hepatite crónica sem qualquer outra causa para a hepatite crónica e níveis séricos anómalos de ALT.
Viraferon was administered at a dose of 3 MIU 3 times a week as monotherapy or in combination with ribavirin.
Viraferon foi administrado na dose de 3 MUI, 3 vezes por semana, em monoterapia ou em associação com a ribavirina.
All patients were followed for an additional 6 months after the end of treatment for the determination of sustained virologic response.
15 Todos os doentes foram seguidos por um período adicional de 6 meses após o termo do tratamento para determinar a resposta virológica mantida.
ed combination with ribavirin (from two studies) are shown in Table 3.
As taxas de resposta virológica mantida dos grupos que receberam tratamento durante um ano com Viraferon em monoterapia ou em associação com a ribavirina (dados de dois estudos) são apresentados na Tabela 3.
Co-administration of Viraferon with ribavirin increased the efficacy of Viraferon by at least two fold for the
A co- administração de Viraferon com ribavirina aumentou em pelo menos duas vezes a eficácia do Viraferon no tratamento da hepatite C crónica em doentes sem tratamento anterior.
s treatment of chronic heptatitis C in naïve patients.
O genotipoVHC e a carga viral de base são factores de prognóstico que reconhecidamente afectam as taxas de resposta.
HCV genotype and baseline virus load are prognostic
O aumento da taxa de resposta da associação de Viraferon + ribavirina, comparativamente com
The increased response rate to the combination of Viraferon + ribavirin, compared with Viraferon alone, is maintained across all subgroups.
o Viraferon em monoterapia, é mantido em todos os subgrupos.
The relative benefit of combination therapy with Viraferon + ribavirin is particularly significant in the most difficult to treat subgroup of patients
O benefício relativo da terapêutica combinada de Viraferon + ribavirina é particularmente significativo no subgrupo de doentes mais
uth (genotype 1 and high virus load) (Table 3).
ad difícil de tratar (genotipo 1 e carga viral elevada) (Tabela 3).
Regardless of genotype, patients who received
Independentemente do
ra Viraferon in combination with ribavirin and received ≥ 80% of their treatment had a higher sustained response 6 months after 1 year of treatment than those who took < 80% of their treatment (56% vs.
riz genotipo, os doentes tratados com Viraferon em associação com a ribavirina que receberam ≥ 80% da terapêutica tiveram uma resposta mantida mais elevada, 6 meses após 1 ano de tratamento, comparativamente com os que receberam < 80% da terapêutica (56% vs.
32% in trial C/ I98-580).
32% no ensaio C/ I98- 580).
15
to
Sustained virologic response rates with Viraferon + ribavirin (one year of treatment) by genotype and viral load
Taxas de resposta virológica mantida com Viraferon + ribavirina (um ano de tratamento) por genotipo e carga viral
HCV Genotype
au Genotipo VHC
C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143
C95- 132/ I95- 143 ão
ed All Genotypes
Todos os Genotipos
41%
41% án
uth Genotype 1 ≤ 2 million copies/ ml Genotype 1
≤ 2 milhão de
ra > 2 million copies/ ml
> 2 milhões de cópias/ ml
I Viraferon (3 MIU 3 times a week) lon I/ R Viraferon (3 MIU 3 times a week) + ribavirin (1,000/ 1,200 mg/ day)
I/ R Viraferon (3 MUI, 3 vezes por semana) + ribavirina (1. 000/ 1. 200 mg/ dia) dic
who received Viraferon plus ribavirin, were less likely to respond than patients who received pegylated interferon alfa-2b with ribavirin.
No geral, em ambos os estudos, os doentes que receberam Viraferon mais ribavirina, foram menos passíveis de responder do que os doentes que receberam interferão alfa- 2b peguilado com ribavirina.
The response to treatment in both of these trials is presented in Table 4.
A resposta ao tratamento Me
Patients were randomized to receive uc
O Estudo 1 (RIBAVIC; P01017), um estudo multicêntrico, aleatorizado envolveu 412 doentes adultos com hepatite C crónica, não submetidos a terapêutica prévia e que estavam co- infectados com VIH.
either pegylated interferon alfa-2b (1.5 µg/ kg/ week) plus ribavirin (800 mg/ day) or Viraferon (3 MIU TIW) plus ribavirin (800 mg/ day) for 48 weeks with a follow-up period of 6 months.
Os doentes foram aleatorizados para receberem ou interferão alfa- 2b peguilado (1, 5 µg/ kg/ semana) mais ribavirina (800 mg/ dia) ou Viraferon (3 MUI TIW (três vezes por semana)) mais ribavirina (800 mg/ dia) durante 48 semanas com um período de monitorização de 6 meses.
Study 2 (P02080) was a randomized, single centre study that enrolled 95 previously untreated adult patients with chronic hepatitis C rod
O Estudo 2 (P02080), um estudo num único centro, aleatorizado envolveu 95 doentes adultos com hepatite C crónica, não submetidos a terapêutica prévia e que estavam co- infectados com VIH.
Patients were randomized to receive either pegylated interferon alfa-2b (100 or 150 µg / week based on weight) plus ribavirin (800-1,200 mg/ day based on weight) or Viraferon (3 MIU TIW) plus ribavirin (800-1,200 mg/ day based on weight).
Os doentes foram aleatorizados para receberem ou interferão alfa- 2b peguilado (100 ou 150 µg/ semana com base no peso) mais ribavirina (800 - 1. 200 mg/ dia com base no peso) ou Viraferon (3 MUI TIW) mais ribavirina (800- 1. 200 mg/ dia com base no peso).
The duration of therapy was 48 weeks with a lp
A
follow-up period of 6 months except for patients infected with genotypes 2 or 3 and viral load < 800,000 IU/ ml (Amplicor) who were treated for 24 weeks with a 6-month follow-up period.
16 duração da terapêutica foi de 48 semanas com um período de monitorização de 6 meses, excepto para os doentes infectados com os genotipos 2 ou 3 e carga viral < 800. 000 UI/ ml (Amplicor) que foram tratados durante 24 semanas com um período de monitorização de 6- meses.
16 Table 4
Tabela 4
Sustained virological response based on genotype ribavirin versus pegylated interferon alfa-2b in HCV/ HIV co-infected patients
Resposta virológica mantida com base no genotipo após Viraferon em combinação com ribavirina versus interferão alfa- 2b peguilado em combinação com ribavirina em doentes co- infectados com VHC/ VIH Estudo 11 Estudo 22 interferão
Study 22 pegylated
o alfa- 2b
pegylated
interferão alfa - 2b peguilado
alfa-2b (100
peguilado (100 ou
s
150cµg/ semana) (3 MUI TIW)
150c µg/ week) (3 MIU TIW)
semana) +
ori
+ ribavirina
(3 MIU TIW) +
(3 MUI TIW)
1,200 mg)d 1,200 mg)d
1. 200 mg)
uth All Genotype 1, 4
to Todos Genotipo 1, 4
27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0.047 44% (23/ 52) 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0.006 38% (12/ 32)
27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0, 047 17% (21/ 125) 6% (8/ 129)
ra Genotype 2, 3
au Genotipo 2, 3
ge a: p value based on Cochran-Mantel Haenszel Chi square test. b: p value based on chi-square test. c: subjects < 75 kg received 100 µg/ week pegylated interferon alfa-2b and subjects ≥ 75 kg received 150 µg/ week pegylated interferon alfa-2b. lon d: ribavirin dosing was 800 mg for patients< 60 kg, 1,000 mg for patients 60- 75 kg, and 1,200 mg for patients > 75 kg.
MUI = milhões de unidades internacionais; TIW = três vezes por semana. ão a: valor p com base no teste do Qui- quadrado de Cochran- Mantel Haenszel. b: valor p com base no teste do qui- quadrado. c: indivíduos com < 75 kg receberam 100 µg/ semana de interferão alfa- 2b peguilado e indivíduos com ≥ 75 receberam 150 µg/ semana de interferão alfa- 2b perfilado. án d: a dose de ribavirina foi de 800 mg para doentes < 60 kg, de 1. 000 mg para doentes 60- 75 kg, e de 1. 200 mg para doentes > 75 kg.
F27-F36. no
F27- F36. j to
A total of 345 interferon alpha relapse patients were treated in two clinical trials with t
Um total de 345 doentes que recidivaram após o tratamento com interferão alfa receberam, no âmbito de dois ensaios clínicos, Viraferon em monoterapia ou em associação com a n
Viraferon monotherapy or in combination with ribavirin.
ribavirina.
Viraferon increased by as much as 10-fold the efficacy of Viraferon used alone in the treatment of chronic hepatitis C (48.6% vs.
Nestes doentes, a adição de ribavirina ao Viraferon aumentou tanto quanto 10 vezes a eficácia do Viraferon utilizado em monoterapia no tratamento da hepatite C crónica (48, 6% vs. me
This enhancement in efficacy included loss of serum HCV (< 100 copies/ ml by PCR), improvement in hepatic inflammation, and normalisation of ALT, and was sustained when rod
Este aumento da eficácia incluiu negativação do VHC sérico (< 100 cópias/ ml por PCR), melhoria da inflamação hepática e normalização dos níveis de ALT, e mantinha- se na avaliação efectuada 6 meses após o final do tratamento. a
measured 6 months after the end of treatment.
Dados de eficácia a longo prazo Foram incluídos 1. 071 doentes num grande estudo, após tratamento num estudo anterior com dic
In a large study, 1,071 patients were enrolled after treatment in a prior non pegylated interferon alfa-2b or non pegylated interferon alfa-2b/ ribavirin study to evaluate the durability of sustained virologic response and assess the impact of continued viral negativity on clinical outcomes.
interferão alfa- 2b não peguilado ou interferão alfa 2- b não peguilado/ ribavirina, para avaliar a durabilidade da resposta virológica mantida e o impacto da negativação viral prolongada nos resultados clínicos.
462 patients completed at least 5 years na
462 doentes completaram pelos menos 5 anos de acompanhamento a longo prazo e Me
of long-term follow-up and only 12 sustained responders' out of 492 relapsed during this study.
apenas 12 de 492 doentes com resposta mantida recidivaram durante este estudo.
The Kaplan-Meier estimate for continued sustained response over 5 years for all patients is 97% with a 95% Confidence Interval of [95%, 99%]. i dic
A estimativa de Kaplan- Meier para a resposta mantida prolongada durante 5 anos, para todos os doentes, é de 97% com um Intervalo de Confiança a 95% de [95%, 99%].
SVR after treatment of chronic HCV with non pegylated interferon alfa-2b (with or without ribavirin) results in long-term clearance of the virus providing resolution of the hepatic infection and clinical'cure 'from chronic HCV.
A RVM após o tratamento da VHC crónica com interferão alfa- 2b não peguilado (com ou sem ribavirina) resulta numa eliminação do vírus a longo prazo, proporcionando a resolução da infecção hepática e a “ cura ” clínica da VHC crónica.
However, this does not preclude the occurrence of hepatic events in patients with cirrhosis Me
No entanto, isto não previne a ocorrência de acontecimentos hepáticos em doentes com cirrose (incluíndo hepatocarcinoma).
Children and adolescents 3 to 16 years of age with compensated chronic hepatitis C and detectable HCV- RNA (assessed by a central laboratory using a research-based RT-PCR assay) were enrolled in two multicentre trials and received Viraferon 3 MIU/ m2 3 times a week plus ribavirin 15 mg/ kg per day for 1 year followed by 6 months follow-up after-treatment.
17 investigacional) foram incluídos em dois ensaios multicêntricos e receberam 3 MUI/ m2 3 vezes por semana de Viraferon mais 15 mg/ kg por dia de ribavirina durante 1 ano, seguido de um período de acompanhamento de 6 meses após o tratamento.
57% male, 80% Caucasian, and 78% genotype 1,64% ≤ 12 years of age.
57% do sexo masculino, 80% Caucasianos e 78% do genotipo 1, 64% com idade ≤ 12 anos.
Sustained virological response rates in children and adolescents
As taxas de resposta virológica mantida em crianças e adolescentes foram semelhantes às dos adultos.
Study results are summarized in Table 5.
o Os resultados dos estudos estão resumidos na Tabela 5.
Table 5.
ad Tabela 5
Virological response in previously untreated paediatric patients
Resposta virológica em doentes pediátricos não submetidos a terapêutica prévia
ed Viraferon 3 MIU/ m2 3 times a week +
riz Viraferon 3 MUI/ m2 3 vezes por semana + ribavirina 15 mg/ kg/ dia
ori Overall Response1 (n=118)
to Resposta Global1 (n=118)
uth Genotype 1 (n=92)
au Genotipo 1 (n=92)
Genotype 2/ 3/ 4 (n=26)
Genotipos 2/ 3/ 4 (n=26) * Número (%) de doentes
Defined as HCV-RNA below limit of detection using a research based RT-PCR assay at end of treatment and during follow-up period
Definida como ARN do VHC abaixo do limite de detecção utilizando um ensaio de RT- PCR investigacional no final do tratamento e durante o período de acompanhamento án
ge 5.2 Pharmacokinetic properties lon The pharmacokinetics of Viraferon were studied in healthy volunteers following single 5 million IU/ m2 and 10 million IU doses administered subcutaneously, at 5 million IU/ m2 administered intramuscularly and as a 30-minute intravenous infusion.
A farmacocinética do Viraferon foi estudada em voluntários saudáveis após a administração subcutânea de doses únicas de 5 milhões de UI/ m2 e de 10 milhões de UI, de 5 milhões de UI/ m2 pela j
The mean serum interferon concentrations following subcutaneous and intramuscular injections were comparable.
concentrações séricas médias comparáveis do interferão após injecções subcutâneas e intramusculares.
Cmax occurred three to 12 hours after the lower dose and six to no
A Cmax foi atingido entre três e 12 horas após a injecção com a dose mais baixa e entre seis a oito horas n
eight hours after the higher dose.
com a dose mais elevada.
The elimination half-lives of interferon injections were approximately two to three hours, and six to seven hours, respectively.
As semi- vidas de eliminação do interferão, após a administração de injecções subcutâneas e intramusculares, foram de aproximadamente duas a três horas e de seis a sete me
Both subcutaneous and intramuscular administration resulted in bioavailabilities greater than 100%. t uc
As duas vias de administração, subcutânea e intramuscular, proporcionaram uma biodisponibilidade superior a 100%. a
After intravenous administration, serum interferon levels peaked (135 to 273 IU/ ml) by the end of the infusion, then declined at a slightly more rapid rate than after subcutaneous or intramuscular administration rod
Na sequência da administração intravenosa, os picos dos níveis séricos do interferão (135 a 273 UI/ ml) são atingidos no final da perfusão, descendo seguidamente a uma taxa ligeiramente dic
of medicinal product, becoming undetectable four hours after the infusion.
mais rápida do que após a administração do fármaco por via subcutânea ou intramuscular, não sendo detectáveis quatro horas após a perfusão.
The elimination half-life was approximately two hours.
Me
Urine levels of interferon were below the detection limit following each of the three routes of administration. lp
Os níveis urinários de interferão situavam- se abaixo do limite de detecção com qualquer das três vias de administração.
Multiple-dose pharmacokinetic properties for Viraferon injection and ribavirin na
As propriedades farmacocinéticas após dose múltipla de Viraferon injectável e cápsulas de ribavirina em crianças e adolescentes com hepatite C crónica entre os 5 e 16 anos de idade estão resumidas na Tabela 6.
The pharmacokinetics of Viraferon and ribavirin (dose-normalized) are similar in adults and children or adolescents. i dic Me
As propriedades farmacocinéticas de Rebetol e do interferão alfa - 2b (normalizadas pela dose) são semelhantes em adultos e em e crianças ou adolescentes.
18 Table 6.
18 Tabela 6
Mean (% CV) multiple-dose pharmacokinetic parameters for Viraferon and ribavirin capsules when administered to children or adolescents with chronic hepatitis C
Parâmetros farmacocinéticos médios (CV em%) após dose múltipla para o interferão alfa- 2b e as cápsulas de Rebetol quando administrados a crianças ou adolescentes
15 mg/ kg/ day as 2 divided doses (n = 17)
3 MUI/ m2 3 vezes por semana 15 mg/ kg/ dia em 2 doses
3 MIU/ m2 3 times a week (n = 54)
repartidas (n = 17)
Apparent clearance l/ hr/ kg
Depuração aparente l/ hr/ kg
ori *AUC12 (ng. hr/ ml) for ribavirin; AUC0-24 (IU. hr/ ml) for Viraferon
ad * AUC12 (ng. hr/ ml) para a ribavirina; AUC0- 24 (UI. hr/ ml) para Viraferon
Interferon neutralising factor assays were performed on serum samples of patients who received Viraferon in
Foram efectuados doseamentos dos factores neutralizantes do interferão em amostras de soro de
uth Schering-Plough monitored clinical trials.
riz doentes tratados com Viraferon, em ensaios clínicos controlados pela Schering- Plough.
The clinical incidence of neutralising factors developing in cancer patients treated systemically is 2.9% and in chronic hepatitis patients is 6.2%.
A incidência clínica do desenvolvimento de factores neutralizantes em doentes oncológicos, tratados por
ra all cases and have not been regularly associated with loss of response or any other autoimmune phenomenon.
Os títulos detectáveis são baixos em quase todos os casos e não têm sido geralmente associados a uma redução da resposta ou a qualquer outro fenómeno auto- imune.
In patients with hepatitis, no loss of response was observed apparently due to the low titres.
Não foi comprovada diminuição da resposta
ge 5.3 Preclinical safety data
au em doentes com hepatite, aparentemente devido aos baixos títulos observados.