qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In the prevention population discontinuations of therapy due to any adverse reaction occurred in 10.7% of 581 EVISTA treated patients and 11.1% of 584 placebo-treated patients.
Na população de prevenção, a interrupção do tratamento como consequência de uma reacção adversa, ocorreu em 10, 7% das 581 doentes tratadas com EVISTA e em 11, 1% das 584 doentes tratadas com placebo.
In the treatment population discontinuations of therapy due to any clinical adverse event occurred in 12.8% of 2,557 EVISTA treated patients and 11.1% of 2,576 placebo treated patients.
Na população de tratamento, a interrupção do tratamento devida a algum acontecimento adverso ocorreu em 12, 8% de 2. 557 doentes tratadas com EVISTA e em 11, 1% de 2. 576 doentes tratadas com placebo.
The adverse reactions associated with the use of raloxifene in osteoporosis clinical trials are summarised in the table below.
As reacções adversas associadas com o uso do raloxifeno em estudos clínicos na osteoporose estão resumidas na tabela abaixo.
The following convention has been used for the classification of the adverse reactions: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000) very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Utilizou- se a seguinte convenção para classificação das reacções adversas: muito frequentes (≥1/ 10), frequentes (≥1/ 100, < 1/ 10), pouco frequentes (≥1/ 1000, < 1/ 100), raras (≥1/ 10000, < 1/ 1000), muito raras (< 1/ 10000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).
Vasodilation (hot flushes) Uncommon:
Vasculopatias Muito Frequentes: Vasodilatação (afrontamentos) Pouco frequentes:
Leg cramps General disorders and administration site conditions Very common:
Fenómenos tromboembólicos venosos, incluindo trombose venosa profunda, embolia pulmonar e trombose da veia central da retina Tromboflebite venosa superficial Afeções musculo- esqueléticas e dos tecidos conjuntivos Frequentes: cãibras nas pernas Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito Frequentes:
Flu syndrome Common:
Sindroma gripal Frequentes:
Peripheral oedema
Edema periférico.
Compared with placebo-treated patients the occurrence of vasodilatation (hot flushes) was modestly increased in EVISTA patients (clinical trials for the prevention of osteoporosis, 2 to 8 years postmenopausal, 24.3% EVISTA and 18.2% placebo; clinical trials for the treatment of osteoporosis, mean age 66, 10.6% for EVISTA and 7.1% placebo).
Comparado com doentes tratadas com placebo, a ocorrência de vasodilatação (afrontamentos) aumentou ligeiramente em doentes tratadas com EVISTA (estudos clínicos para a prevenção da osteoporose, 2 a 8 anos pós- menopausa, 24, 3% EVISTA e 18, 2% placebo; estudos clínicos para o tratamento da osteoporose, idade média 66 anos, 10, 6% EVISTA e 7, 1% placebo).
This adverse reaction was most common in the first 6 months of treatment, and seldom occurred de novo after that time.
Esta reacção adversa foi mais frequente nos primeiros 6 meses de tratamento e em raras ocasiões ocorreu pela primeira vez após esse período.
In a study of 10,101 postmenopausal women with documented coronary heart disease or at increased risk for coronary events (RUTH), the occurrence of vasodilatation (hot flushes) was 7.8% in the raloxifene-treated patients and 4.7% in the placebo-treated patients.
5 Num estudo em 10. 101 mulheres pós- menopáusicas com doença coronária documentada ou com risco elevado de acontecimentos coronários (RUTH), a frequência de ocorrência de vasodilatação (afrontamentos) foi 7, 8% nas doentes tratadas com raloxifeno e 4, 7% nas doentes tratadas com placebo.
Across all placebo-controlled clinical trials of raloxifene in osteoporosis, venous thromboembolic events, including deep vein thrombosis, pulmonary embolism, and retinal vein thrombosis occurred at a frequency of approximately 0.8% or 3.22 cases per 1,000 patient years.
Durante todos os estudos clínicos de raloxifeno na osteoporose controlados com placebo, ocorreram fenómenos tromboembólicos venosos, incluindo trombose venosa profunda, embolia pulmonar e trombose da veia central da retina, com uma frequência aproximada de 0, 8% ou 3, 22 casos por 1. 000 doentes/ ano.
A relative risk of 1.60 (CI 0.95, 2.71) was observed in EVISTA treated patients compared to placebo.
Nas doentes tratadas com EVISTA observou- se um risco relativo de 1, 60 (CI 0, 95; 2, 71) comparado com o placebo.
The risk of a thromboembolic event was greatest in the first four months of therapy.
O risco de ocorrer um fenómeno tromboembólico foi maior nos primeiros quatro meses de terapêutica.
Superficial vein thrombophlebitis occurred in a frequency of less than 1%.
Ocorreu tromboflebite venosa superficial com uma frequência inferior a 1%.
In the RUTH study, venous thromboembolic events occurred at a frequency of approximately 2.0% or 3.88 cases per 1000 patient-years in the raloxifene group and 1.4% or 2.70 cases per 1000 patient-years in the placebo group.
No estudo RUTH, ocorreram acontecimentos tromboembólicos venosos com uma frequência de aproximadamente 2, 0% ou 3, 88 casos por 1000 doentes- ano no grupo raloxifeno e 1, 4% ou 2, 70 casos por 1000 doentes- ano no grupo placebo.
The hazard ratio for all VTE events in the RUTH study was HR = 1.44 (1.06 – 1.95).
A taxa de risco para todos os acontecimentos tromboembólicos venosos no estudo RUTH foi HR=1, 44, (1, 06 - 1, 95).
Superficial vein thrombophlebitis occurred in a frequency of 1% in the raloxifene group and 0.6% in the placebo group.
Ocorreu tromboflebite superficial venosa com uma frequência de 1% no grupo de raloxifeno e 0, 6% no grupo de placebo.
5 Another adverse reaction observed was leg cramps (5.5% for EVISTA, 1.9% for placebo in the prevention population and 9.2% for EVISTA, 6.0% for placebo in the treatment population).
Outra reacção adversa observada foi cãibras nas pernas (5, 5% para o EVISTA e 1, 9% para o placebo nos estudos de prevenção e 9, 2% para o EVISTA e 6, 0% para o placebo nos estudos de tratamento).
In the RUTH study, leg cramps were observed in 12.1% of raloxifene-treated patients and 8.3% of placebo-treated patients.
No estudo RUTH, observaram- se cãibras nas pernas em 12, 1% das doentes tratadas com raloxifeno e em 8, 3% das doentes tratadas com placebo.
Flu syndrome was reported by 16.2% of EVISTA treated patients and 14.0% of placebo treated patients.
Foi notificado síndroma gripal por 16, 2% de doentes tratadas com EVISTA e por 14, 0% de doentes tratadas com placebo.
One further change was seen which was not statistically significant (p > 0.05), but which did show a significant dose trend.
Foi observada uma outra alteração, a qual não sendo estatisticamente significativa (p > 0, 05), mostrou uma tendência dependente da dose.
This was peripheral oedema, which occurred in the prevention population at an incidence of 3.1% for EVISTA and 1.9% for placebo; and in the treatment population occurred at an incidence of 7.1% for EVISTA and 6.1% for placebo.
Esta alteração foi o edema periférico, o qual ocorreu na população de prevenção com uma incidência de 3, 1% com EVISTA e 1, 9% com placebo; e na população de tratamento ocorreu com uma incidência de 7, 1% com EVISTA e 6, 1% com placebo.
In the RUTH study, peripheral oedema occurred in 14.1% of the raloxifene-treated patients and 11.7% of the placebo-treated patients, which was statistically significant.
No estudo RUTH, ocorreu edema periférico em 14, 1% das doentes tratadas com raloxifeno e em 11, 7% das doentes tratadas com placebo, o que foi estatisticamente significativo.
Slightly decreased (6-10%) platelet counts have been reported during raloxifene treatment in placebo- controlled clinical trials of raloxifene in osteoporosis.
Durante o tratamento com raloxifeno foi notificado uma diminuição ligeira na contagem de plaquetas (6- 10%) nos estudos clínicos de raloxifeno na osteoporose controlados com placebo.
Rare cases of moderate increases in AST and/ or ALT have been reported where a causal relationship to raloxifene can not be excluded.
Foram notificados casos raros de aumentos moderados de AST e/ ou ALT onde não pode ser excluída uma relação causal com o raloxifeno.
A similar frequency of increases was noted among placebo patients.
Nas doentes tratadas com placebo verificou- se um aumento similar da frequência.
In a study (RUTH) of postmenopausal women with documented coronary heart disease or at increased risk for coronary events, an additional adverse reaction of cholelithiasis occurred in 3.3% of patients treated with raloxifene and 2.6% of patients treated with placebo.
Num estudo (RUTH) em mulheres pós- menopáusicas com doença coronária documentada ou com risco elevado de acontecimentos coronários, ocorreu uma reacção adversa adicional, colelitíase, em 3, 3% das doentes tratadas com raloxifeno e 2, 6% das doentes tratadas com placebo.
Cholecystectomy rates for raloxifene (2.3%) were not statistically significantly different from placebo (2.0%).
As taxas de colecistectomia com raloxifeno (2, 3%) não apresentavam uma diferença estatisticamente significativa da do placebo (2, 0%).
EVISTA (n = 317) was compared with continuous combined (n = 110) hormone replacement therapy (HRT) or cyclic (n = 205) HRT patients in some clinical trials.
Em alguns estudos clínicos, EVISTA (n=317) foi comparado com terapêutica hormonal de substituição combinada contínua (n=110) ou com terapêutica hormonal de substituição cíclica (n=205).
The incidence of breast symptoms and uterine bleeding in raloxifene treated women was significantly lower than in women treated with either form of HRT.
A incidência dos sintomas na mama e de hemorragia uterina em mulheres tratadas com raloxifeno, foi significativamente mais baixa do que nas mulheres tratadas com qualquer uma das formas de terapêutica hormonal de substituição.
The adverse reactions reported in post-marketing experience and are presented in the table below.
As seguintes reacções adversas foram notificadas durante a experiência de pós comercialização sendo apresentadas na tabela seguinte.
Increased blood pressure Nervous system disorders Very rare:
Doenças do sangue e do sistema linfático Muito raros: trombocitopenia
6 4.9 Overdose
6 Doenças gastrointestinais Muito raros:
No cases of raloxifene overdose were reported during clinical trials.
Nalguns estudos clínicos, foram administradas doses diárias de 600 mg durante 8 semanas e 120 mg durante três anos. Não foram notificados casos de sobredosagem com raloxifeno durante os estudos clínicos.
In adults, symptoms of leg cramps and dizziness have been reported in patients who took more than 120 mg as a single ingestion.
Em adultos, foram notificados sintomas de cãibras nas pernas e tonturas em doentes que tomaram mais de 120 mg numa única ingestão.
In accidental overdose in children younger than 2 years of age, the maximum reported dose has been 180 mg.
Em casos de sobredosagem acidental em crianças com menos de 2 anos de idade, a dose máxima notificada foi 180 mg.
In children, symptoms of accidental overdose included ataxia, dizziness, vomiting, rash, diarrhea, tremor, and flushing, and elevation in alkaline phosphatase.
Em crianças os sintomas notificados incluíam ataxia, tonturas, vómitos, erupção cutânea, diarreia, tremores e rubor, assim como aumento da fosfatase alcalina.
The highest overdose has been approximately 1.5 grams.
A sobredosagem mais elevada foi aproximadamente 1, 5 gramas.
No fatalities associated with overdose have been reported.
Não foram notificadas mortes associadas a sobredosagem.
There is no specific antidote for raloxifene hydrochloride.
Não existe um antídoto específico para o cloridrato de raloxifeno.
Selective Oestrogen Receptor Modulator, ATC code:
Modulador Selectivo do Receptor do Estrogénio (SERM).
G03XC01.
Código ATC G03XC01.
As a selective oestrogen receptor modulator (SERM), raloxifene has selective agonist or antagonist activities on tissues responsive to oestrogen.
Como modulador selectivo do receptor do estrogénio (SERM), o raloxifeno tem actividades selectivas agonistas ou antagonistas sobre os tecidos que respondem ao estrogénio.
It acts as an agonist on bone and partially on cholesterol metabolism (decrease in total and LDL-cholesterol), but not in the hypothalamus or in the uterine or breast tissues.
Actua como agonista no osso e parcialmente no metabolismo do colesterol (diminuição no colesterol total e colesterol LDL), mas não no hipotálamo ou nos tecidos mamários ou uterinos.
Raloxifene's biological actions, like those of oestrogen, are mediated through high affinity binding to oestrogen receptors and regulation of gene expression.
Tal como os estrogénios, os efeitos biológicos do raloxifeno, estão mediados pela sua ligação de grande afinidade aos receptores do estrogénio e pela regulação da expressão do gene.
This binding results in differential expression of multiple oestrogen-regulated genes in different tissues.
Esta ligação provoca a expressão variável de múltiplos genes regulados por estrogénios em diferentes tecidos.
Recent data suggests that the oestrogen receptor can regulate gene expression by at least two distinct pathways which are ligand-, tissue-, and/ or gene-specific.
Dados recentes sugerem que o receptor do estrogénio pode regular a expressão do gene, pelo menos através de duas vias distintas, as quais são ligando -, tecido - e/ ou gene- específicos.
a) Skeletal Effects
a) Efeitos sobre o Esqueleto
The decrease in oestrogen availability which occurs at menopause, leads to marked increases in bone resorption, bone loss and risk of fracture.
7 A diminuição dos níveis de estrogénios que ocorre na menopausa, leva a um aumento significativo da reabsorção óssea, perca óssea e risco de fractura.
Bone loss is particularly rapid for the first 10 years after menopause when the compensatory increase in bone formation is inadequate to keep up with resorptive losses.
A perca óssea é particularmente rápida nos primeiros 10 anos após a menopausa quando o aumento compensatório na formação óssea não é suficiente para restabelecer as percas por reabsorção.
Other risk factors which may lead to the development of osteoporosis include early menopause; osteopenia (at least 1 SD below peak bone mass); thin body build; Caucasian or Asian ethnic origin; and a family history of osteoporosis.
Outros factores de risco que podem levar ao desenvolvimento de osteoporose incluem: menopausa precoce; osteopenia (pelo menos 1 desvio padrão abaixo do pico da massa óssea); constituição fina; origem étnica caucasiana ou asiática; e antecedentes familiares de osteoporose.
Replacement therapies generally reverse the excessive resorption of bone.
Os tratamentos de substituição, geralmente invertem a excessiva reabsorção do osso.
In postmenopausal women with osteoporosis, EVISTA reduces the incidence of vertebral fractures, preserves bone mass and increases bone mineral density (BMD).
Em mulheres pós- menopáusicas com osteoporose, EVISTA reduz a incidência de fracturas vertebrais, preserva a massa óssea e aumenta a densidade mineral óssea (BMD).
Based on these risk factors, prevention of osteoporosis with EVISTA is indicated for women within ten years of menopause, with BMD of the spine between 1.0 and 2.5 SD below the mean value of a normal young population, taking into account their high lifetime risk for osteoporotic fractures.
Com base nestes factores de risco, a prevenção da osteoporose com EVISTA está indicada para as mulheres no período dos dez anos após a menopausa, com a BMD da coluna entre 1, 0 e 2, 5 desvios padrão inferior ao valor médio da população jovem, tomando em consideração o seu elevado período de risco para as fracturas osteoporóticas durante a sua vida.
Likewise, EVISTA is indicated for the treatment of osteoporosis or established osteoporosis in women with BMD of the spine 2.5 SD below the mean value of a normal young population and/ or with vertebral fractures, irrespective of BMD.
Da mesma maneira EVISTA está indicado para o tratamento da osteoporose ou da osteoporose estabelecida em mulheres com BMD da coluna 2, 5 desvios padrão inferior ao valor médio da população jovem e/ ou com fracturas vertebrais, sem tomar em consideração a BMD.
i) Incidence of fractures.
i) Incidência de fracturas:
In a study of 7,705 postmenopausal women with a mean age of 66 years and with osteoporosis or osteoporosis with an existing fracture, EVISTA treatment for 3 years reduced the incidence of vertebral fractures by 47% (RR 0.53, CI 0.35, 0.79; p < 0.001) and 31% (RR 0.69, CI 0.56, 0.86; p < 0.001) respectively.
Num estudo com 7. 705 mulheres pós- menopáusicas com uma idade média de 66 anos e com osteoporose ou osteoporose com uma fractura existente, o tratamento com EVISTA durante três anos reduziu a incidência de fracturas vertebrais em 47% (RR 0, 53; CI 0, 35; 0, 79; p < 0, 001) e 31% (RR 0, 69; CI 0, 56; 0, 86; p < 0, 001) respectivamente.
Forty five women with osteoporosis or 15 women with
Quarenta e cinco mulheres com osteoporose ou 15 mulheres com osteoporose com uma fractura existente, necessitariam de ser tratadas com EVISTA durante três anos de maneira a prevenir uma ou mais fracturas vertebrais.
EVISTA treatment for 4 years reduced the incidence of vertebral fractures by 46% (RR 0.54, CI 0.38, 0.75) and 32% (RR 0.68, CI 0.56, 0.83) in patients with osteoporosis or osteoporosis with an existing fracture respectively.
O tratamento com EVISTA durante 4 anos reduziu a incidência de fracturas vertebrais em 46% (RR 0, 54, CI 0, 38, 0, 75) e 32% (RR 0, 68, CI 0, 56, 0, 83) em doentes com osteoporose ou osteoporose com fractura existente, respectivamente.
In the 4th year alone, EVISTA reduced the new vertebral fracture risk by 39% (RR 0.61, CI 0.43, 0.88).
No 4º ano apenas, EVISTA reduziu o risco de novas fracturas em 39% (RR 0, 61, CI 0, 43, 0, 88).
An effect on non-vertebral fractures has not been demonstrated.
Não ficou demonstrado um efeito sobre as fracturas não vertebrais.
From the 4th to the 8th year, patients were permitted the concomitant use of bisphosphonates, calcitonin and fluorides and all patients in this study received calcium and vitamin D supplementation.
Do 4º até ao 8º ano, foi permitido às doentes o uso concomitante de bifosfonatos, calcitonina e fluoretos e todas as doentes incluídas neste estudo, receberam suplementos de cálcio e de vitamina D.
In the RUTH study overall clinical fractures were collected as a secondary endpoint.
No estudo RUTH as fracturas clínicas em geral foram avaliadas como objectivo secundário.
EVISTA reduced the incidence of clinical vertebral fractures by 35% compared with placebo (HR 0.65, CI 0.47 0.89).
Evista reduziu a incidência de fracturas clínicas vertebrais em cerca de 35% comparativamente com placebo (HR 0, 65, CI 0, 47 0, 89).
These results may have been confounded by baseline differences in BMD and vertebral fractures.
Estes resultados podem ter sido afectados pelas diferenças iniciais entre os grupos na Densidade Mineral Óssea (BMD) e nas fracturas vertebrais.
There was no difference between treatment groups in the incidence of new nonvertebral fractures.
Não se verificaram diferenças entre os grupos de tratamento no que se refere à incidência de novas fracturas não vertebrais.
During the whole length of the study concomitant use of other bone-active medications was permitted.
Ao longo de todo o estudo foi permitido o uso concomitante de outras medicações com acção no osso.
ii) Bone Mineral Density (BMD):
ii) Densidade Mineral Óssea (BMD):
The efficacy of EVISTA once daily in postmenopausal women aged up to 60 years and with or without a uterus was established over a two-year treatment period.
A eficácia do EVISTA, administrado uma vez por dia, em mulheres pós- menopáusicas com idades até 60 anos e com ou sem útero, foi estabelecida durante um período de dois anos de tratamento.
The women were 2 to 8 years postmenopausal.
As mulheres eram pós- menopáusicas, entre 2 a 8 anos.
Three trials included 1,764 postmenopausal women who were treated with EVISTA and calcium or calcium supplemented placebo.
Três estudos clínicos incluíram 1. 764 mulheres pós- menopáusicas, as quais foram tratadas com EVISTA e cálcio ou placebo com suplemento de cálcio.
In one of these trials the women had previously undergone hysterectomy.
Num desses estudos, as mulheres tinham sido previamente histerectomizadas.
EVISTA produced significant increases in bone density of hip and spine as well as total body mineral mass compared to placebo.
EVISTA produziu aumentos significativos na densidade óssea da anca e coluna, assim como na massa mineral corporal total, comparativamente ao placebo.
This increase was generally a 2% increase in BMD compared to placebo.
No geral, este aumento foi de 2% na BMD comparado com placebo.
A similar increase in BMD was seen in the treatment population who received EVISTA for up to 7 years.
Verificou- se um aumento similar na BMD na população tratada com Evista até 7 anos.
In the prevention trials, the percentage of subjects experiencing an increase or decrease in BMD during raloxifene therapy was: for the spine 37% decreased and 63% increased; and for the total hip 29% decreased and 71% increased.
Nos estudos de prevenção a percentagem de indivíduos que sofreram um aumento ou uma diminuição na densidade mineral óssea (BMD) durante o tratamento com raloxifeno foi: para a coluna 37% de diminuição e 63% de aumento; e para o total da anca 29% de diminuição e 71% de aumento.
iii) Calcium kinetics.
iii) Cinética do Cálcio:
EVISTA and oestrogen affect bone remodelling and calcium metabolism similarly.
EVISTA e os estrogénios afectam, de modo similar, a reconstrução óssea e o metabolismo do cálcio.
EVISTA was associated with reduced bone resorption and a mean positive shift in calcium balance of 60 mg per day, due primarily to decreased urinary calcium losses.
EVISTA foi associado com a redução da reabsorção óssea e um balanço médio positivo do cálcio de 60 mg por dia, devido, principalmente, à diminuição das percas urinárias de cálcio.
iv) Histomorphometry (bone quality).
8 iv) Histomorfometria (qualidade óssea):
In a study comparing EVISTA with oestrogen, bone from patients treated with either medicinal product was histologically normal, with no evidence of mineralisation defects, woven bone or marrow fibrosis.
Num estudo comparativo de EVISTA com estrogénios, os ossos das doentes tratadas com qualquer um destes medicamentos eram histologicamente normais, sem evidência de defeitos de mineralização, osso esponjoso ou fibrose medular.
Raloxifene decreases resorption of bone; this effect on bone is manifested as reductions in the serum and urine levels of bone turnover markers, decreases in bone resorption based on radiocalcium kinetics studies, increases in BMD and decreases in the incidence of fractures.
O raloxifeno diminui a reabsorção óssea; este efeito no osso manifesta- se como reduções nos níveis séricos e urinários dos marcadores do metabolismo do osso, diminuição da reabsorção óssea baseada em estudos cinéticos com rádio- cálcio, aumentos na BMD e diminuições na incidência das fracturas.
b) Effects on lipid metabolism and cardiovascular risk
b) Efeitos sobre o metabolismo lipídico e risco cardiovascular
Clinical trials showed that a 60 mg daily dose of EVISTA significantly decreased total cholesterol (3 to 6%), and LDL cholesterol (4 to 10%).
Estudos clínicos mostraram que uma dose diária de EVISTA de 60 mg, diminui de modo significativo o colesterol total (3 a 6%) e o colesterol LDL (4 a 10%).
Women with the highest baseline cholesterol levels had the greatest decreases.
Mulheres com os níveis basais de colesterol mais elevados tiveram as maiores diminuições.
HDL cholesterol and triglyceride concentrations did not change significantly.
As concentrações do colesterol HDL e dos triglicéridos não se alteraram de modo significativo.
After 3 years therapy EVISTA decreased fibrinogen (6.71%).
Após 3 anos de tratamento, o EVISTA diminuiu o fibrinogénio (6, 71%).
In the osteoporosis treatment study, significantly fewer EVISTA-treated patients required initiation of hypolipidaemic therapy compared to placebo.
No estudo de tratamento da osteoporose, um número significativamente menor de doentes tratadas com EVISTA, necessitaram de iniciar uma terapêutica hipolipidémica comparativamente com placebo.
EVISTA therapy for 8 years did not significantly affect the risk of cardiovascular events in patients enrolled in the osteoporosis treatment study.
A terapêutica com EVISTA durante 8 anos não afectou significativamente o risco cardiovascular em doentes admitidas no estudo de tratamento da osteoporose.
Similarly, in the RUTH study, raloxifene did not affect the incidence of myocardial infarction, hospitalized acute coronary syndrome, stroke or overall mortality, including overall cardiovascular mortality, compared to placebo (for the increase in risk of fatal stroke see section 4.4).
De igual modo no estudo RUTH, o raloxifeno não afectou a incidência de enfarte do miocárdio, síndrome coronário agudo com hospitalização, acidente vascular cerebral ou mortalidade global, incluindo mortalidade cardiovascular geral, comparativamente com placebo (para o aumento do risco de acidente vascular cerebral fatal (ver secção 4. 4).
The relative risk of venous thromboembolic events observed during raloxifene treatment was 1.60 (CI 0.95, 2.71) when compared to placebo, and was 1.0 (CI 0.3, 6.2) when compared to oestrogen or
O risco relativo de fenómenos tromboembólicos venosos observados durante o tratamento com raloxifeno foi de 1, 60 (CI 0, 95; 2, 71) quando comparado com placebo e foi de 1, 0 (CI 0, 3; 6, 2) quando comparado com os estrogénios ou terapêutica hormonal de substituição.
The risk of a thromboembolic event was greatest in the first four months of therapy.
O risco dum fenómeno troboembólico foi maior nos primeiros quatro meses de tratamento.
c) Effects on the endometrium and on the pelvic floor
c) Efeitos no endométrio e no pavimento pélvico
In clinical trials, EVISTA did not stimulate the postmenopausal uterine endometrium.
Em estudos clínicos, EVISTA não estimulou o endométrio pós- menopáusico.
Compared to placebo, raloxifene was not associated with spotting or bleeding or endometrial hyperplasia.
Comparado com placebo, o raloxifeno não foi associado a hemorragias intermédias, hemorragia ou hiperplasia do endométrio.
Nearly 3,000 transvaginal ultrasound (TVUs) examinations were evaluated from 831 women in all dose groups.
Foram avaliadas quase 3. 000 ecografias transvaginais (TVUs) de 831 mulheres em todos os grupos de dosagem.
Raloxifene treated women consistently had an endometrial thickness which was indistinguishable from placebo.
Observou- se que não existiam diferenças na espessura do endométrio das mulheres tratadas com raloxifeno comparativamente às tratadas com placebo.
After 3 years of treatment, at least a 5 mm increase in endometrial thickness, assessed with transvaginal ultrasound, was observed in 1.9% of the 211 women treated with raloxifene 60 mg/ day compared to 1.8% of the 219 women who received placebo.
Após três anos de tratamento observou- se em 1, 9% das 211 mulheres tratadas com uma dose de 60 mg/ dia de raloxifeno comparadas com 1, 8% das 219 mulheres que receberam placebo, um aumento da espessura do endométrio de pelo menos 5 mm, avaliado através de ecografia transvaginal.
There were no differences between the raloxifene and placebo groups with respect to the incidence of reported uterine bleeding.
Não se observaram diferenças na incidência de hemorragia uterina entre os grupos tratados com raloxifeno e placebo.
Endometrial biopsies taken after six months therapy with EVISTA 60 mg daily demonstrated non- proliferative endometrium in all patients.
As biópsias do endométrio feitas após 6 meses de tratamento com uma dose de 60 mg por dia de EVISTA mostraram um endométrio não proliferativo em todas as doentes.
In addition, in a study with 2.5 x the recommended daily dose of EVISTA there was no evidence of endometrial proliferation and no increase in uterine volume.
Além disso, num estudo em que se administrou 2, 5 vezes a dose diária recomendada de EVISTA, não se observou nem proliferação do endométrio nem aumento do volume uterino.
In the osteoporosis treatment trial, endometrial thickness was evaluated annually in a subset of the study population (1,644 patients) for 4 years.
No estudo de tratamento da osteoporose, a espessura do endométrio foi avaliada anualmente num subconjunto da população do estudo (1644 doentes) durante 4 anos.
Endometrial thickness measurements in EVISTA treated women were not different from baseline after 4 years of therapy.
Após 4 anos de tratamento, as medições da espessura do endométrio em mulheres tratadas com EVISTA, não foram diferentes das da linha de base.
There was no difference between EVISTA and placebo treated women in the incidences of vaginal bleeding (spotting) or vaginal discharge.
Não houve diferença entre as mulheres tratadas com EVISTA e as mulheres tratadas com placebo no que diz respeito às incidências de hemorragias vaginais (sangramento) ou corrimento vaginal.
Fewer EVISTA treated women than placebo treated women required surgical intervention for uterine prolapse.
Um número inferior de mulheres tratadas com EVISTA ao das mulheres tratadas com placebo necessitou de intervenção cirúrgica para prolapso uterino.
Safety information following 3 years of raloxifene treatment suggests that raloxifene treatment does not increase pelvic floor relaxation and pelvic floor surgery.
Informação de segurança após 3 anos de tratamento com raloxifeno sugere que o tratamento com raloxifeno não aumenta o relaxamento do pavimento pélvico ou a cirurgia do pavimento pélvico.
After 4 years, raloxifene did not increase the risk of endometrial or ovarian cancer.
9 Após 4 anos, o raloxifeno não aumentou o risco de cancro do endométrio ou do ovário.
In postmenopausal women who received raloxifene treatment for 4 years, benign endometrial polyps were reported in 0.9% compared to 0.3% in women who received placebo treatment.
Em mulheres pós- menopáusicas tratadas com raloxifeno durante 4 anos, foram notificados pólipos benignos no endométrio em 0, 9% das mulheres em comparação com 0, 3% das mulheres tratadas com placebo.
d) Effects on breast tissue
d) Efeitos no tecido mamário
Across all placebo-controlled trials, EVISTA was indistinguishable from placebo with regard to frequency and severity of breast symptoms (no swelling, tenderness and breast pain).
EVISTA não estimula o tecido mamário. Em todos os estudos clínicos controlados com placebo, EVISTA foi indistinguível do placebo no que respeita à frequência e gravidade dos sintomas relacionados com a mama (não houve inchaço, sensibilidade e mastodinia).
Over the 4 years of the osteoporosis treatment trial (involving 7705 patients), EVISTA treatment compared to placebo reduced the risk of total breast cancer by 62% (RR 0.38; CI 0.21, 0.69), the risk of invasive breast cancer by 71% (RR 0.29, CI 0.13, 0.58) and the risk of invasive oestrogen receptor (ER) positive breast cancer by 79% (RR 0.21, CI 0.07, 0.50).
Após os 4 anos do estudo clínico do tratamento da osteoporose (envolvendo 7705 doentes), o tratamento com EVISTA comparativamente com placebo reduziu o risco de cancro da mama total em 62% (RR 0, 38; CI 0, 21, 0, 69), o risco de cancro da mama invasivo cerca de 71% (RR 0, 29, CI 0, 13, 0, 58) e o risco de cancro da mama invasivo com receptorores dos estrogénios (ER) positivos em 79% (RR 0, 21, CI 0, 07, 0, 50).
EVISTA has no effect on the risk of ER negative breast cancers.
EVISTA não tem qualquer efeito no risco de cancro da mama de receptor de estrogénio negativo.
These observations support the conclusion that raloxifene has no intrinsic oestrogen agonist activity in breast tissue.
Estas observações suportam a conclusão de que o raloxifeno não possui actividade agonista estrogénica intrínseca sobre o tecido mamário.
e) Effects on cognitive function
e) Efeitos na função congnitiva
No adverse effects on cognitive function have been seen.
Não se observaram efeitos adversos na função cognitiva.
Absorption
Absorção
Raloxifene is absorbed rapidly after oral administration.
O raloxifeno é absorvido rapidamente após administração oral.
Approximately 60% of an oral dose is absorbed.
Aproximadamente 60% de uma dose oral é absorvida.
Presystemic glucuronidation is extensive.
A glicuronização pré- sistémica é extensa.
Absolute bioavailability of raloxifene is 2%.
A biodisponibilidade absoluta do raloxifeno é de 2%.
The time to reach average maximum plasma concentration and bioavailability are functions of systemic interconversion and enterohepatic cycling of raloxifene and its glucuronide metabolites.
O tempo para atingir a máxima concentração plasmática média e a biodisponibilidade dependem da interconversão sistémica e do ciclo entero- hepático do raloxifeno e dos seus metabolitos glucoronidos.
Distribution
Distribuição
Raloxifene is distributed extensively in the body.
O raloxifeno é distribuído extensivamente pelo corpo.
The volume of distribution is not dose dependent.
O volume de distribuição não está dependente da dose.
Raloxifene is strongly bound to plasma proteins (98-99%).
O raloxifeno liga- se fortemente às proteínas plasmáticas (98- 99%).
Raloxifene undergoes extensive first pass metabolism to the glucuronide conjugates: raloxifene-4'- glucuronide, raloxifene-6-glucuronide, and raloxifene-6, 4′ -diglucuronide.
O raloxifeno sofre um extenso metabolismo de primeira passagem com formação de glucoronidos conjugados: raloxifeno- 4 ’ - glicuronídeo, raloxifeno- 6- glicuronídeo e raloxifeno- 6, 4 ’ - diglicuronídeo.
No other metabolites have been detected.
Não foram detectados outros metabolitos.
Raloxifene comprises less than 1% of the combined concentrations of raloxifene and the glucuronide metabolites.
O raloxifeno representa menos de 1% das concentrações combinadas de raloxifeno e dos metabolitos glucoronidos.
Raloxifene levels are maintained by enterohepatic recycling, giving a plasma half-life of 27.7 hours.
Os níveis de raloxifeno são mantidos pela recirculação enterohepática, resultando numa semi- vida plasmática de 27, 7 horas.
Results from single oral doses of raloxifene predict multiple dose pharmacokinetics.
Os resultados de doses orais únicas de raloxifeno são predictivas de farmocinética de múltipla dose.
Increasing doses of raloxifene result in slightly less than proportional increase in the area under the plasma time concentration curve (AUC).
O aumento das doses de raloxifeno, produz um aumento proporcional ligeiramente inferior na área debaixo da curva (AUC) da sua concentração plasmática.
Excretion
Excreção
The majority of a dose of raloxifene and glucuronide metabolites are excreted within 5 days and are found primarily in the faeces, with less than 6% excreted in urine.
A maior parte duma dose de raloxifeno e dos seus metabolitos glucoronidos são excretados no espaço de 5 dias e encontram- se, principalmente, nas fezes, sendo menos de 6% excretados na urina.
Special populations
Populações Especiais
Renal insufficiency - Less than 6% of the total dose is eliminated in urine.
10 Disfunção Renal - menos de 6% do total da dose é eliminada na urina.
In a population pharmacokinetic study, a 47% decrease in lean body mass adjusted creatinine clearance resulted in a 17% decrease in raloxifene clearance and a 15% decrease in the clearance of raloxifene conjugates.
Num estudo farmacocinético duma determinada população uma diminuição de 47% na massa corporal magra ajustada à depuração da creatinina resultou numa diminuição de 17% da depuração do raloxifeno e numa diminuição de 15% na depuração dos conjugados do raloxifeno.
Hepatic insufficiency - The pharmacokinetics of a single dose of raloxifene in patients with cirrhosis and mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) have been compared to that in healthy individuals.
Disfunção Hepática - a farmacocinética de uma dose única de raloxifeno em doentes com cirrose e disfunção hepática ligeira (classe A de Child- Pugh) foi comparada com a de indivíduos saudáveis.
Plasma raloxifene concentrations were approximately 2.5-fold higher than in controls and correlated with bilirubin concentrations.
As concentrações plasmáticas de raloxifeno foram, aproximadamente, 2, 5 vezes mais elevadas do que nos controlos e estiveram correlacionadas com as concentrações de bilirrubina.
In a 2-year carcinogenicity study in rats, an increase in ovarian tumors of granulosa/ theca cell origin was observed in high-dose females (279 mg/ kg/ day).
Num estudo de carcinogenicidade de 2 anos, em ratos fêmeas, a receberem doses elevadas (279 mg/ kg/ dia), observou- se um aumento nos tumores do ovário com origem nas células granulosa/ teca.
Systemic exposure (AUC) of raloxifene in this group was approximately 400 times that in postmenopausal women administered a 60 mg dose.
A exposição sistémica (AUC) ao raloxifeno neste grupo foi aproximadamente 400 vezes superior à obtida em mulheres pós- menopáusicas que tomaram uma dose de 60 mg.
In a 21-month carcinogenicity study in mice, there was an increased incidence of testicular interstitial cell tumours and prostatic adenomas and adenocarcinomas in males given 41 or 210 mg/ kg, and prostatic leiomyoblastoma in males given 210 mg/ kg.
Num estudo de carcinogenicidade de 21 meses em ratinhos machos, verificou- se um aumento da incidência de tumores das células intersticiais testiculares e de adenomas e adenocarcinomas prostáticos, nos ratinhos aos quais se administraram doses de 41 ou 210 mg/ kg e leiomioblastoma prostático nos ratinhos aos quais se administrou 210 mg/ kg.
In female mice, an increased incidence of ovarian tumours in animals given 9 to 242 mg/ kg (0.3 to 32 times the AUC in humans) included benign and malignant tumours of granulosa/ theca cell origin and benign tumours of epithelial cell origin.
Nos ratinhos fêmeas, aos quais se administraram 9 a 242 mg/ kg (0, 3 a 32 vezes a AUC em seres humanos), produziu- se um aumento da incidência de tumores do ovário, incluindo tumores benignos e malignos com origem nas células granulosa/ teca e tumores benignos com origem nas células epiteliais.
The female rodents in these studies were treated during their reproductive lives, when their ovaries were functional and highly responsive to hormonal stimulation.
Os roedores fêmeas nestes estudos, foram tratados durante o seu ciclo reprodutor, quando os seus ovários eram funcionais e extremamente reactivos à estimulação hormonal.
In contrast to the highly responsive ovaries in this rodent model, the human ovary after menopause is relatively unresponsive to reproductive hormonal stimulation.
Ao contrário da grande reactividade dos ovários neste modelo de roedores, o ovário humano após a menopausa é muito pouco reactivo à estimulação das hormonas reprodutoras.
Raloxifene was not genotoxic in any of the extensive battery of test systems applied.
O raloxifeno não foi genotóxico em nenhuma das extensas baterias de testes aplicadas.
10 The reproductive and developmental effects observed in animals are consistent with the known pharmacological profile of raloxifene.
Os efeitos observados na reprodução e desenvolvimento em animais são consistentes com o perfil farmacológico conhecido do raloxifeno.
At doses of 0.1 to 10 mg/ kg/ day in female rats, raloxifene disrupted estrous cycles of female rats during treatment, but did not delay fertile matings after treatment termination and only marginally reduced litter size, increased gestation length, and altered the timing of events in neonatal development.
Após doses de 0, 1 a 10 mg/ kg/ dia nos ratos fêmeas, o raloxifeno interrompeu os ciclos menstruais dos ratos fêmeas durante o tratamento, mas não atrasou os acasalamentos férteis após o final do tratamento e apenas reduziu, marginalmente, o tamanho da ninhada, aumentou o período de gestação e alterou o tempo dos acontecimentos no desenvolvimento neonatal.
When given during the preimplantation period, raloxifene delayed and disrupted embryo implantation resulting in prolonged gestation and reduced litter size but development of offspring to weaning was not affected.
Quando administrado durante o período de pré- implantação, o raloxifeno atrasou e interrompeu a implantação do embrião, resultando num prolongamento da gestação e redução do tamanho da ninhada, mas o desenvolvimento das crias até ao desmame, não foi afectado.
Teratology studies were conducted in rabbits and rats.
Efectuaram - se estudos teratológicos em coelhos e ratos.
In rabbits, abortion and a low rate of ventricular septal defects (≥ 0.1 mg/ kg) and hydrocephaly (≥ 10 mg/ kg) were seen.
Nos coelhos observou- se aborto e uma baixa taxa de defeitos do septo ventricular (≥ 0, 1 mg/ Kg) e hidrocefalia (≥10 mg/ Kg).
In rats retardation of foetal development, wavy ribs and kidney cavitation occurred (≥ 1 mg/ kg).
Nos ratos ocorreu atraso no desenvolvimento fetal, costelas ondulantes e cavitação renal (≥ 1 mg/ Kg).
Raloxifene is a potent antioestrogen in the rat uterus and prevented growth of oestrogen-dependent mammary tumours in rats and mice.
O raloxifeno é um potente anti- estrogénio no útero do rato e impediu o crescimento dos tumores mamários dependentes dos estrogénios nos ratos e nos ratinhos.
Povidone Polysorbate 80 Anhydrous lactose Lactose monohydrate Crospovidone Magnesium stearate
Povidona Polisorbato 80 Lactose anidra Lactose mono- hidratada Crospovidona Estearato de magnésio
Titanium dioxide (E 171) Polysorbate 80 Hypromellose Macrogol 400 Carnauba wax
Dióxido de titânio (E171) Polisorbato 80 Hipromelose Macrogol 400 Cera carnaúba
Shellac Propylene glycol Indigo carmine (E 132)
Goma- laca Propilenoglicol Indigotina (E132)
EVISTA tablets are packed either in PVC/ PE/ PCTFE blisters or in high density polyethylene bottles.
Os comprimidos de EVISTA são acondicionados em blisters de PVC/ PE/ PCTFE ou em frascos de polietileno de alta densidade.
Blister boxes contain 14, 28, or 84 tablets.
As caixas com blisters contêm 14, 28 ou 84 comprimidos.
Bottles contain 100 tablets.
Os frascos contêm 100 comprimidos.
Not all pack sizes may be marketed in all countries.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações em todos os países.
No special requirements.
Não existem requisitos especiais
Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48 D-81379 Munich Germany
Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48 D- 81379 Munich Alemanha
5 August 1998 Date of last renewal:
5 de Agosto de 1998 Data da última renovação:
MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDERS RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
TITULARES DAS AUTORIZAÇÕES DE FABRICO RESPONSÁVEIS PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
Lilly SA Avda de la Industria 30 28108 Alcobendas Madrid Spain
Avda. de la Industria 30 28108 Alcobendas- Madrid Espanha
• CONDITIONS OR RESTRICTIONS WITH REGARDS TO THE SAFE AND EFFECTIVE USE OF THE MEDICINAL PRODUCT
• CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ DO MEDICAMENTO
The Marketing Authorisation Holder will provide the PSUR at 3-yearly intervals.
O titular da autorização de introdução no mercado irá submeter Relatórios Periódicos de Segurança em intervalos de 3 anos.
16 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
ROTULAGEM
BOTTLE LABEL, BOTTLE CARTON:
RÓTULO DO FRASCO, CARTONAGEM DO FRASCO
EVISTA 60 mg film coated tablets raloxifene hydrochloride
EVISTA 60 mg comprimidos revestidos por película Cloridrato de raloxifeno
STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCE(S)
DESCRIÇÃO DAS SUBSTÂNCIA( S) ACTIVA( S)
Each film coated tablet contains 60 mg raloxifene hydrochloride, equivalent to 56 mg raloxifene
Cada comprimido revestido por película contém 60 mg de cloridrato de raloxifeno, equivalente a 56 mg de raloxifeno
Also includes lactose
Inclui também lactose Consulte o folheto informativo para informação adicional
100 film coated tablets
100 comprimidos revestidos por película
For oral use
Para administração oral
Marketing Authorisation Holder:
Titular de Autorização de Introdução no Mercado:
EU/ 1/ 98/ 073/ 004
EU/ 1/ 98/ 073/ 004.
INFORMATION IN BRAILLE
INFORMAÇÃO EM BRAILLE Evista
18 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
19 INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR
BLISTER BOX FILM COATED TABLETS:
CAIXA DO BLISTER DE COMPRIMIDOS REVESTIDOS POR PELÍCULA:
14 film coated tablets 28 film coated tablets 84 film coated tablets
14 comprimidos revestidos por película 28 comprimidos revestidos por película 84 comprimidos revestidos por película
EU/ 1/ 98/ 073/ 001 14 film coated tablets EU/ 1/ 98/ 073/ 002 28 film coated tablets EU/ 1/ 98/ 073/ 003 84 film coated tablets
EU/ 1/ 98/ 073/ 001 14 comprimidos revestidos por película EU/ 1/ 98/ 073/ 002 28 comprimidos revestidos por película EU/ 1/ 98/ 073/ 003 84 comprimidos revestidos por película
20 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
21 INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “ BLISTER ” OU FITAS CONTENTORAS
BLISTER (ALL BLISTER PACKS):
BLISTER (TODAS AS EMBALAGENS):
22 PACKAGE LEAFLET:
FOLHETO INFORMATIVO
INFORMATION FOR THE USER
23 FOLHETO INFORMATIVO:
EVISTA 60 mg film coated tablets raloxifene hydrochloride
EVISTA 60 mg, comprimidos revestidos por película (cloridrato de raloxifeno)
Read all of this leaflet carefully before you start taking your medicine. • Keep this leaflet.
Leia atentamente este folheto antes de tomar este medicamento. • Conserve este folheto.
It may harm them, even if their symptoms are the same as yours. • If any of the side effects gets serious, or if you notice any side effects not listed in this leaflet, please tell your doctor or pharmacist.
Não deve dá- lo a outros; o medicamento pode ser- lhes prejudicial, mesmo que apresentem os mesmos sintomas. • Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.
What EVISTA is and what it is used for 2.
O que é EVISTA e para que é utilizado 2.
How to take EVISTA 4.
Como tomar EVISTA 4.
How to store EVISTA 6.
Como conservar EVISTA 6.
WHAT EVISTA IS AND WHAT IT IS USED FOR
O QUE É EVISTA E PARA QUE É UTILIZADO
EVISTA belongs to a group of non-hormonal medicines called Selective Oestrogen Receptor Modulators (SERMs).
EVISTA pertence a um grupo de medicamentos não hormonais chamados moduladores selectivos do receptor do estrogénio (SERMs).
When a woman reaches the menopause, the level of the female sex hormone oestrogen goes down.
Quando uma mulher atinge a menopausa, o nível da hormona sexual feminina estrogénio, diminui.
EVISTA mimics some of the helpful effects of oestrogen after the menopause.
EVISTA imita alguns dos efeitos úteis do estrogénio após a menopausa.
EVISTA is used to treat and prevent osteoporosis in postmenopausal women.
EVISTA é utilizado no tratamento e na prevenção da osteoporose em mulheres pós- menopáusicas.
EVISTA reduces the risk of vertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis.
Reduz o risco de fracturas vertebrais em mulheres com osteoporose pós- menopausa.
A reduction in the risk of hip fractures has not been shown.
Não foi observada uma redução no risco de fracturas da anca.
Osteoporosis is a disease that causes your bones to become thin and fragile - this disease is especially common in women after the menopause.
A osteoporose é uma doença que leva os seus ossos a tornarem- se finos e frágeis - esta doença é especialmente comum nas mulheres após a menopausa.
Although it may have no symptoms at first, osteoporosis makes you more likely to break bones, especially in your spine, hips and wrists and may cause back pain, loss of height and a curved back.
Embora ao princípio possa não haver sintomas, a osteoporose torna- a mais susceptível de partir algum osso, especialmente na coluna, ancas e pulsos e pode causar dores nas costas, perda de peso e curvatura das costas.