qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The preliminary results suggested that the overall risk for myopathy was 0.4% and that the hospitalisation rate for myopathy associated with the use of cerivastatin monotherapy was not increased relative to the other statins.
Os resultados preliminares sugeriram que o risco global de miopatia foi de 0, 4% e que a taxa de hospitalizações dos casos de miopatia associada ao uso de cerivastatina em monoterapia não era superior à das outras estatinas.
There was an 8-fold increased risk of myopathy when cerivastatin and gemfibrozil were taken concomitantly compared with monotherapy.
O risco de miopatia aumentou oito vezes quando a cerivastatina foi administrada simultaneamente com gemfibrozil, em comparação com a sua utilização em monoterapia.
All of these studies used the same population of patients to varying degrees and as such cannot be considered as independent.
Todos estes estudos utilizaram, em vários graus, a mesma população de doentes e, como tal, não podem ser considerados independentes.
GPRD database The study used a population based cohort of subjects who were newly diagnosed with hyperlipidaemia and/ or who received a prescription for a hypolipidaemic agent.
Base de dados GPRD Este estudo utilizou uma coorte baseada na população de indivíduos com diagnóstico recente de hiperlipidémia e/ ou aos quais fora prescrito um fármaco hipolipidemiante.
All cases of community acquired renal failure, myotoxicity, fulminant hepatic failure or death were identified.
Foram identificados todos os casos de insuficiência renal, miotoxicidade e insuficiência hepática fulminante adquirida na comunidade ou morte.
The cohort comprised 68 374 patients with first-time recorded hyperlipidaemia.
A coorte incluiu 68 374 doentes com um primeiro diagnóstico de hiperlipidémia.
Of these subjects, 23707 were untreated for some time during follow-up, 23343 were given statin prescriptions, 2283 were given fibrate prescriptions and 900 were given statin and fibrate prescriptions.
Destes indivíduos, 23 707 foram mantidos durante algum tempo sem tratamento no decurso do período de acompanhamento, 23 343 foram tratados com estatinas, 2 283 tinham foram tratados com fibratos e 900 com estatinas e fibratos.
Two thousand and fifty three patients reported muscle-related symptoms, no patients had a creatine kinase level of more than 1000 U/ l.
Dois mil e cinquenta e três doentes referiram sintomas relacionadas com os músculos e nenhum doente apresentou níveis de creatinacinase superiores a 1 000 U/ l.
Sixteen cases were identified as possible or probable cases of acquired renal failure.
Dezasseis casos foram identificados como casos possíveis ou prováveis de insuficiência renal adquirida.
The incidence in the statin group overall was 1.6 per 10,000 patient years with an incidence of 0 per 10,000 patient years in the cerivastatin group.
A incidência no grupo de estatinas considerado globalmente foi de 1, 6 por 10 000 doentes - ano, registando- se uma incidência de 0 por 10 000 doentes- ano no grupo da cerivastatina.
For the concurrent statin and fibrate group the rate was 27.2 per 10,000 patient years.
No grupo tratado concomitante com uma estatina e um fibrato, a taxa foi de 27, 2 por 10. 000 doentes- ano.
No cases of fulminant hepatic failure occurred during follow-up.
Não se registaram casos de insuficiência hepática fulminante durante o período de acompanhamento.
A total of 992 deaths from all causes occurred.
Ocorreu um total de 992 mortes por todas as causas.
The crude mortality rates were 8.3 per 1000 person- years for cerivastatin, 7.9 for atorvastatin, 10 for simvastatin, 10.8 for pravastatin and 11.9 for fluvastatin, as compared with 6.3 for fibrates, 4.2 in the untreated group.
As taxas de mortalidade reais foram de 8, 3 por 1 000 indivíduos- ano para a cerivastatina, 7, 9 para a atorvastatina, 10 para a simvastatina, 10, 8 para a pravastatina e 11, 9 para a fluvastatina, comparativamente com 6, 3 para os fibratos e 4, 2 no grupo não tratado.
Mediplus This UK database was examined for first time cases of myopathy, myositis or renal failure subsequent to any statin prescription.
Mediplus Analisou- se esta base de dados do RU relativamente à ocorrência dos primeiros casos de miopatia, miosite ou insuficiência renal subsequente à prescrição de qualquer estatina.
The analysis was repeated for those patients who had not switched statin.
A análise foi repetida em relação aos doentes que não tinham mudado de estatina.
There appeared to be little difference between statins for crude absolute risks of myopathy/ renal failure.
No que se refere aos riscos absolutos brutos de miopatia/ insuficiência renal, as diferenças entre as várias estatinas foram aparentemente reduzidas.
Additional data The review of the original data provided by the MAH elicited several issues for which the CPMP required further information.
Dados adicionais A análise dos dados originais facultados pelo TAIM levantou várias questões, levando o CPMP a requerer informações adicionais.
As a consequence a List of Outstanding Issues was adopted by the CPMP in December 2001.
Consequentemente, o CPMP adoptou, em Dezembro de 2001, uma Lista de Questões Pendentes.
Interaction between cerivastatin and clopidogrel
Interacção entre a cerivastatina e o clopidogrel
In vitro studies An investigation of the potential pharmacokinetic clopidogrel/ cerivastatin interaction was conducted in human liver microsomes.
Estudos in vitro Foi realizada uma investigação da potencial interacção farmacocinética de clopidogrel/ cerivastatina em microssomas hepáticos humanos.
The results suggest that any pharmacokinetic interaction is not due to the inhibition of CYP450 mediated metabolism of cerivastatin
Os resultados sugerem que qualquer eventual interacção farmacocinética não é atribuída à inibição do metabolismo da cerivastatina mediado pelo CYP450.
Clinical Trial data The Princess study was designed to determine whether early acute treatment with cerivastatin after a myocardial infarction would reduce the incidence of cardiovascular morbidity and mortality.
Dados dos ensaios clínicos O estudo Princess foi desenhado para averiguar se o tratamento agudo precoce com cerivastatina na sequência de um enfarte do miocárdio podia reduzir a incidência de morbilidade e mortalidade cardiovasculares.
Patients were randomised to either 0.4mg or placebo with optional titration to 0.8mg.
Neste estudo, os doentes foram distribuídos aleatoriamente pelo tratamento com uma EMEA 2002 CPMP/ 811/ 02 dose de 0, 4 mg ou placebo, procedendo- se opcionalmente a um ajustamento até 0, 8 mg.
This study was stopped following the suspension of marketing and distribution of cerivastatin.
Este estudo foi suspenso na sequência da suspensão da introdução no mercado e distribuição da cerivastatina.
Spontaneous data A reanalysis of spontaneous data reported to the MAH up to 30 September 2001 found 1579 confirmed cases of rhabdomyolysis amongst 7,620 reports.
Dados de notificações espontâneas Uma reanálise dos dados de notificações espontâneas ao TAIM até 30 de Setembro de 2001 revelou 1 579 casos confirmados de rabdomiólise entre 7 620 notificações.
Gemfibrozil or other fibrates had been co- prescribed in 576 (36.5%) of cases and clopidogrel in 246 (15.6%).
O gemfibrozil ou outros fibratos tinham sido co- prescritos em 576 (36, 5%) dos casos e clopidogrel em 246 (15, 6%).
Six cases had been co-prescribed gemfibrozil and clopidogrel.
Em seis casos tinha havido co- prescrição de gemfibrozil e clopidogrel.
The majority (85%) of rhabdomyolysis cases reported in association with concomitant clopidogrel use were in patients receiving either 0.4 or 0.8mg of cerivastatin.
A maioria (85%) dos casos de rabdomiólise notificados em associação com o uso concomitante de clopidogrel ocorreu em doentes tratados com 0, 4 ou 0, 8 mg de cerivastatina.
Seventeen cases had a fatal outcome (17.2% of all fatal cases).
Em dezassete casos, verificou- se desenlace fatal (17, 2% de todos os casos fatais).
There was an increase in the reporting rate of rhabdomyolysis when cerivastatin was prescribed at doses of 0.4mg or more with clopidogrel compared with monotherapy.
Observou- se um aumento da taxa de notificações de rabdomiólise quando a cerivastatina foi prescrita em doses iguais ou superiores a 0, 4 mg em associação com clopidogrel comparativamente com a monoterapia.
At a cerivastatin dose of 0.8mg, reporting rates were similar to those seen at that dose with concomitant gemfibrozil.
Com a dose de cerivastatina de 0, 8 mg, as taxas de notificações foram semelhantes às observadas com essa dose no tratamento concomitante com gemfibrozil.
There is a large amount of clinical evidence for an interaction between clopidogrel and cerivastatin leading to increased plasma levels of cerivastatin and hence an increased risk of rhabdomyolysis.
Existe um volume considerável de evidência clínica de que a interacção entre o clopidogrel e a cerivastatina determina um aumento dos níveis plasmáticos de cerivastatina e, consequentemente, um risco aumentado de rabdomiólise.
Based on the in vitro data the mechanism of the interaction does not appear to be due to inhibition of CYP450 mediated metabolism but the exact mechanism remains unknown.
Com base nos dados in vitro, conclui- se que o mecanismo de interacção não parece ser devido à inibição do metabolismo mediado pelo CYP450; continua, no entanto, a desconhecer- se qual o mecanismo exacto.
Neither of the interactions with gemfibrozil or clopidogrel were predictable based on the metabolism of cerivastatin.
Nenhuma das interacções com gemfibrozil ou clopidogrel eram previsíveis com base no metabolismo da cerivastatina.
The lack of a definite mechanism means that it is difficult to predict how many other possible interactions there may be which could lead to an increased risk of rhabdomyolysis.
A ausência de um mecanismo definido significa que é difícil prever qual o número de outras interacções possíveis eventualmente susceptíveis de provocar um aumento do risco de rabdomiólise.
MAH Justification that the risk of myopathy with cerivastatin 0.1-0.3mg does not exceed that of other equipotent dosages of the other statins.
Justificação do TAIM de que o risco de miopatia associado a cerivastatina 0, 1- 0, 3mg não é superior ao de outras dosagens equipotentes de outras estatinas.
Data from 8,804 patients enrolled in clinical studies who received cerivastatin 0.025mg up to 0.4mg for 8-24 weeks suggest that the percentage of patients with elevations of CPK ≥ 10xULN are similar at all the dosages and with placebo.
Os dados obtidos em 8 804 doentes que participaram em estudos clínicos e que receberam cerivastatina 0, 025 mg até 0, 4 mg durante 8- 24 semanas sugerem que a percentagem de doentes que apresentou elevações dos níveis de CPK ≥ 10xLSN é semelhante com todas as dosagens e com placebo.
Long term exposure (> 24weeks) show a slight increase for cerivastatin 0.4mg compared with that of the lower dosages or other statins.
A exposição a longo prazo (> 24 semanas) revela um ligeiro aumento com a cerivastatina 0, 4 mg em comparação com o registado com as dosagens mais baixas de outras estatinas.
The MAH argued that rhabdomyolysis is most likely to occur in the first 6-12 weeks of therapy and so the short term data are more relevant.
O TAIM argumentou que a probabilidade de ocorrência de rabdomiólise é maior nas primeiras 6- 12 semanas de terapêutica pelo que os dados a curto prazo são mais pertinentes.
Data from published clinical trials suggest that the risk of unconfirmed rhabdomyolysis (including cases in which increased CPK or muscle symptoms occur alone) with cerivastatin is similar to that of the other statins.
Os dados obtidos em ensaios clínicos publicados sugerem que o risco de rabdomiólise não confirmada (incluindo os casos em que ocorrem isoladamente aumentos dos níveis de CPK ou sintomas musculares) com cerivastatina é semelhante ao registado com as outras estatinas.
The MAH provided an update of the spontaneous reporting data from the FDA AERS database which included reports
O TAIM facultou uma actualização dos dados relativos a notificações espontâneas provenientes da bases de dados do Sistema de Notificação de Efeitos Adversos (AERS) da FDA, que incluiu as notificações recebidas até 7 de Agosto de 2001 (anteriormente 31 de Dezembro de 2000).
The reporting rates of confirmed cases of rhabdomyolysis in association with 0.2mg to 0.8mg cerivastatin monotherapy are greater than those with any of the other statins.
As taxas de notificações de casos confirmados de rabdomiólise em associação com 0, 2 mg a 0, 8 mg de cerivastatina em monoterapia são superiores às registadas com qualquer uma das outras estatinas.
The reporting rates for cerivastatin monotherapy at doses of 0.2mg and 0.4mg are higher than those for equipotent dosages of simvastatin and atorvastatin, respectively.
As taxas de notificações relativas à cerivastatina em monoterapia em doses de 0, 2 mg e 0, 4 mg são mais elevadas do que as registadas dosagens equipotentes com, respectivamente, simvastatina e atorvastatina.
The reporting rates for cerivastatin when used in combination with gemfibrozil at doses of 0.4mg and 0.8mg are greatly elevated compared with equipotent dosages of simvastatin and atorvastatin.
As taxas de notificações relativas à cerivastatina utilizada em associação com gemfibrozil em doses de 0, 4 mg e 0, 8 mg são substancialmente mais elevadas do que as registadas com dosagens equipotentes de simvastatina e atorvastatina.
Data on patients receiving concomitant cerivastatin and clopidogrel indicate an increased reporting rate of confirmed rhabdomyolysis.
EMEA 2002 CPMP/ 811/ 02 Os dados relativos aos doentes que receberam concomitantemente cerivastatina e clopidogrel indicam um aumento da taxa de notificações de rabdomiólise confirmada.
In non-US countries, the total number of confirmed cases of rhabdomyolysis was 16 with combined cerivastatin-clopidogrel use, of which 4 were deaths.
Em todos os países, excluindo os E. U. A., o número total de casos confirmados de rabdomiólise foi de 16 no tratamento combinado com cerivastatina- clopidogrel, 4 dos quais evoluíram para morte.
No cases of confirmed rhabdomyolysis with clopidogrel co-administration were reported with the other statins, except for 3 cases with simvastatin, but no fatalities.
3 casos, mas não se verificaram casos de morte.
When exposure data are considered, the reporting rate is considerably higher with cerivastatin.
Tendo em consideração os dados de exposição, a taxa de notificação é consideravelmente mais elevada para a cerivastatina
In the US, the total number of confirmed cases of rhabdomyolysis was 49 with combined cerivastatin- clopidogrel use, of which 8 were deaths.
Nos E. U. A., o número total de casos confirmados de rabdomiólise foi de 49 no caso da utilização combinada de cerivastatina- clopidogrel.
The reporting rate for cerivastatin was greatly in excess of that seen with simvastatin and pravastatin in combination with clopidogrel.
A taxa de notificação para a cerivastatina excedeu largamente as taxas de notificação observadas para a simvastatina e a pravastatina em combinação com o clopidrogel.
There were no reports for the other statins
Não houve notificações relativamente às outras estatinas.
Fatal rhabdomyolysis reported to the FDA before June 26, 2001 and associated with the different statins are summarized in the table 8, recently published in the New England Journal of Medicine.
Os casos de rabdomiólise fatal notificados à FDA até 26 de Junho de 2001 e associados às diferentes estatinas encontram- se resumidos no Quadro 8, recentemente publicado no New England Journal of Medicine.
Table 8:
Quadro 8:
Reported cases of fatal rhabdomyolysis for all statins dispensed in the USA since these products were launched
Casos de rabdomiólise fatal notificados com todas as estatinas dispensadas nos E. U. A. desde o lançamento destes medicamentos Cerivastatina Atorvastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Simvastatina Total
Atorvastatin
Data de aprovação
Lovastatin
06. 26. 97
Simvastatin
12. 17. 96
06.26.97
12. 31. 93
12.17.96
08. 31. 87
12.31.93
10. 31. 91
08.31.87
12. 23. 91
10.31.91
Casos fatais de
12.23.91
rabdomiólise
1
Taxa de notificações (por 1 milhão de prescrições)
Fatal rhabdomyolysis is a rare event among statin users, with reporting rates much lower than 1 death per million prescriptions in the case of most statins.
A rabdomiólise fatal é um efeito raro entre os utilizadores de estatinas, sendo as taxas de notificação muito inferiores a 1 morte por 1 milhão de prescrições no caso da maioria das estatinas.
The rate of fatal rhabdomyolysis associated with cerivastatin therapy, however, is 16 to 80 times as high as the rates of any other statin.
Contudo, a taxa de rabdomiólise fatal associada à terapêutica com cerivastatina é 16 a 80 vezes mais elevada do que as taxas de qualquer outra estatina.
After the exclusion of the cases in which gemfibrozil was co-administered, the reporting rate of fatal rhabdomyolysis is 1.9 per million prescriptions, 10 to 50 times higher than the rates associated with the other statins.
Após exclusão dos casos em que o gemfibrozil foi administrado concomitantemente, a taxa de notificações de rabdomiólise fatal é 1, 9 por 1 milhão de prescrições, ou seja, 10 a 50 vezes mais alta do que as taxas associadas às outras estatinas.
The number of fatal cases without clopidogrel co-medication were not presented in this paper.
O número de casos fatais sem administração concomitante de clopidogrel não foi apresentado neste documento.
US PACIFIC HEALTHCARE STUDY A final study report of the 3rd PacifiCare/ Prescription Solutions was received.
ESTUDO “ US PACIFIC HEALTHCARE ” Foi recebido um relatório final do estudo “ 3rd PacifiCare/ Prescription Solutions ”.
The preliminary report was included in the MAH's initial submission.
O relatório preliminar foi incluído na documentação inicialmente apresentada pelo TAIM.
The principal difference between the final report and the preliminary study report lies in the definition of renal failure included in the case definition.
A principal diferença entre o relatório final e o relatório do estudo preliminar reside na definição de insuficiência renal incluída na definição do caso.
Whereas all renal failure cases had been included in the preliminary report, the case definition this time was more restricted and resulted in a slightly lower number of cases.
Enquanto que no relatório preliminar foram incluídos todos os casos de insuficiência renal, desta vez a definição do caso foi mais restrita resultando num número de casos ligeiramente menor.
There were further details on co-morbidity, co-medications, death, hepatic reactions and mortality.
Foram apresentados pormenores adicionais sobre co- morbilidade, medicação concomitante, morte, reacções hepáticas e mortalidade.
However, overall the results were entirely consistent with previous reports.
Globalmente, contudo, os resultados foram inteiramente consistentes com relatórios anteriores.
Co prescribing of gemfibrozil was present in 3.2% of the cohort.
Registou- se co- prescrição de gemfibrozil em 3, 2% da coorte.
Unadjusted risk of myopathy ranged from 0.59% with lovastatin to 0.27% with pravastatin.
O risco não ajustado de miopatia variou entre 0, 59% com lovastatina e 0, 27% com pravastatina.
The risk for cerivastatin was 0.54%.
O risco associado à cerivastatina foi de 0, 54%.
None of the other statins had CPMP/ 811/ 02
O rácio de probabilidades ajustado para a miopatia na administração concomitante de cerivastatina e gemfibrozil em relação ao da pravastatina foi de 10, 5 (IC a 95% 4, 2 a 26, 2).
significantly raised odds ratios compared with pravastatin in concomitant treatment.
Nenhuma das outras estatinas aumentou significativamente os rácios de probabilidades comparativamente com a pravastatina numa terapêutica concomitante.
The adjusted odds ratio for myopathy for monotherapy cerivastatin compared with pravastatin was 1.4 (95% CI 1.09 to 1.74).
O rácio de EMEA 2002 CPMP/ 811/ 02 probabilidades ajustado para a miopatia com cerivastatina em monoterapia comparativamente com pravastatina foi de 1, 4 (IC a 95% 1, 09 a 1, 74).
Fluvastatin and atorvastatin had similarly raised odds ratios compared with pravastatin in monotherapy.
A fluvastatina e a atorvastatina apresentaram rácios de probabilidades igualmente elevados comparativamente com a pravastatina em monoterapia.
Of the myopathy cases, 6.2% were hospitalised: of those diagnosed as inpatients, the largest proportion (42%) were taking cerivastatin and more likely to have concurrent gemfibrozil than those with hospitalised myopathy and other statins.
Dos casos de miopatia, 6, 2% requereram hospitalização: a maior percentagem de diagnósticos efectuados em internamento (42%) estava a ser tratada com cerivastatina, sendo maior a probabilidade de estarem a ser medicados concomitantemente com gemfibrozil do que os casos de hospitalização por miopatia com outras estatinas.
Of those patients who experienced myopathy on cerivastatin, 61% were on ≤ 0.4mg, with 1% having been titrated from a low to a high dose and 37% switched from another statin to low dose cerivastatin.
Dos doentes que apresentaram miopatia com cerivastatina, 61% estavam a ser tratados com ≤ 0, 4 mg; 1% destes casos tinham sido titulados de uma dose baixa até uma dose alta e 37% tinham transitado de outra estatina para uma dose baixa de cerivastatina.
There was no difference between observed and expected rates of death across different statins.
Não se observaram diferenças entre as taxas de morte observadas e esperadas com as diferentes estatinas.
GPRD The preliminary report of the study was submitted as part of the MAH’ s initial response.
GPRD O relatório preliminar do estudo foi apresentado no âmbito da resposta inicial do TAIM.
This final study report included additional patients and increased the person-years available for analysis.
Este relatório final do estudo incluiu doentes adicionais, aumentando os indivíduos- ano disponíveis para análise.
The overall incidence rate for community acquired acute renal failure from all cases was 1.4 per 10,000.
A taxa de incidência global de insuficiência renal aguda adquirida na comunidade para todos os casos foi de 1, 4 por 10 000.
The incidence rate of acute renal failure was not statically different among different statins.
Na taxa de incidência de insuficiência renal aguda, não se observaram diferenças estatisticamente significativas entre as diferentes estatinas.
Only one case of acute renal failure assessed to be due to a crush injury presented with clinical symptoms of rhabdomyolysis.
Apenas um caso de insuficiência renal aguda atribuível a uma lesão por contusão apresentou sinais clínicos de rabdomiólise.
This yielded a community-acquired incidence rate of rhabdomyolysis of 2.9 per million person-years.
Estes valores deram origem a uma taxa de incidência de rabdomiólise adquirida na comunidade de 2, 9 por milhão de indivíduos- ano.
No cases of fulminant hepatic failure occurred during follow-up in the study population.
No decurso do período de acompanhamento, não se registaram casos de insuficiência hepática fulminante na população do estudo.
A total of 2,826 deaths from all causes occurred.
Ocorreu um total de 2 826 casos de morte por todas as causas.
The crude mortality rates were 11.9 per 1000 person- years for simvastatin, 12.2 for cerivastatin, 11.0 for atorvastatin, 10.8 for pravastatin, and 12.1 for fluvastatin, as compared with 7.9 for fibrates, 5.5 in the untreated group and 17.5 during the non- compliance period of patients treaded with hypolipidaemic agents at some point.
As taxas de mortalidade brutas foram de 11, 9 por 1 000 indivíduos- ano para a simvastatina, 12, 2 para a cerivastatina, 11, 0 para a atorvastatina, 10, 8 para a pravastatina e 12, 1 para a fluvastatina, comparativamente com 7, 9 para os fibratos, 5, 5 no grupo não tratado e 17, 5 durante o período de não adesão de doentes tratados em qualquer momento com fármacos hipolipidemiantes.
The mortality analysis was limited by a lack of control for cardiovascular risk factors such as smoking, diabetes and hypertension.
A análise de mortalidade foi limitada pela ausência de controlo dos factores de risco cardiovasculares, tais como tabagismo, diabetes e hipertensão.
In conclusion, this study did not show a significant statistical difference between the risk of community-acquired acute renal failure or all-cause mortality for cerivastatin when compared with simvastatin.
Em conclusão, este estudo não revelou uma diferença estatisticamente significativa entre o risco de insuficiência renal aguda adquirida na comunidade ou a mortalidade por todas as causas registada com cerivastatina comparativamente com simvastatina.
No statin related rhabdomyolysis was identified.
Não foi identificado qualquer caso de rabdomiólise relacionada com as estatinas.
However, given the small population exposed to cerivastatin (3,309 patients) and to statins in general, no conclusions can be drawn from this study concerning dose dependent severe myotoxicity or comparison of myotoxicity between the different statins.
Todavia, tendo em conta a pequena população exposta à cerivastatina (3. 309 doentes) e às estatinas em geral, não é possível extrair quaisquer conclusões deste estudo relativamente à miotoxicidade grave dose- dependente ou à comparação de miotoxicidade entre as diferentes estatinas.
The most common adverse drug reactions associated with statins are non-serious reactions such as gastrointestinal disturbances, headache, myalgia, CNS disturbances and sleep disorders.
DISCUSSÃO As reacções adversas ao fármaco mais frequentes associadas às estatinas consistem em reacções não graves, nomeadamente perturbações gastrintestinais, cefaleias, mialgia, perturbações do SNC e perturbações do sono.
Hepatoxicity and myopathies are the most clinically important adverse reactions.
As reacções adversas clinicamente mais importantes são a hepatotoxicidade e as miopatias.
The safety profile of cerivastatin, with the exception of the risk of myopathy, appears to be similar to that of the other statins.
O perfil de segurança da cerivastatina, com excepção do risco de miopatia, parece ser semelhante ao das outras estatinas.
Comparative data from published clinical trials suggest that the risk of hepatic and serious adverse events may be lower with cerivastatin.
Os dados comparativos de ensaios clínicos publicados sugerem que o risco de efeitos adversos hepáticos e graves pode ser menor com cerivastatina.
Data from the pooled analysis of cerivastatin clinial trials show that the incidence of adverse events indicative of muscle damage, including CPK ≥ 10xULN increases dose dependently.
Os dados de análises agrupadas de ensaios clínicos realizados com a cerivastatina demonstram que a incidência de efeitos adversos indicativos de lesão muscular, incluindo níveis de CPK ≥ 10xLSN aumenta em função da dose administrada.
This is particularly marked with the 0.8mg formulation, for which the incidence of rhabdomyolysis is between 4 and 10 fold greater than that of the other statins, though the CPMP/ 8
Uma análise dos dados de segurança de todos os ensaios publicados com as estatinas sugere que o tratamento com cerivastatina se encontra associado a um aumento do risco de rabdomiólise em EMEA 2002 CPMP/ 811/ 02 comparação com doses equipotentes das outras estatinas.
incidence of rhabdomyolysis with cerivastatin 0.4mg is 2 fold greater than with other statins.
Este facto é particularmente marcado com a formulação de 0, 8 mg, em que a incidência de rabdomiólise é entre 4 e 10 vezes mais elevada do que a das outras estatinas, enquanto que a incidência de rabdomiólise com cerivastatina 0, 4 mg é 2 vezes superior à das outras estatinas.
The MAH’ s point of view that very few cases of rhabdomyolysis have been reported during clinical trials, and therefore the higher incidence seen with cerivastatin compared with the other statins should be interpreted with caution, is accepted.
Aceita- se o ponto de vista do TAIM de que o número de casos de rabdomiólise notificados no decurso dos ensaios clínicos foi muito reduzido e, consequentemente, de que a maior incidência observada com a cerivastatina comparativamente com as outras estatinas deverá ser interpretada com precaução.
However due to the size of the studies and the patient population (highly selected and carefully monitored) the small number of cases is not unexpected.
Todavia, devido à dimensão dos estudos e à população de doentes (altamente seleccionada e cuidadosamente monitorizada), o pequeno número de casos não é inesperado.
The updated data from the FDA database suggests that the reporting rates of confirmed cases of rhabdomyolysis in association with 0.2mg to 0.8mg cerivastatin monotherapy are greater than those with any of the other statins.
Os dados actualizados da base de dados da FDA sugere que as taxas de notificações de casos confirmados de rabdomiólise em associação com cerivastatina 0, 2 mg a 0, 8 mg em monoterapia são superiores aos registados com qualquer uma das outras estatinas.
The reporting rates for 0.4mg and 0.8mg cerivastatin when used in combination with gemfibrozil are much higher than those seen with equipotent dosages of simvastatin and atorvastatin.
As taxas de notificação referidas na administração de cerivastatina em associação com gemfibrozil em doses de 0, 4 mg e 0, 8 mg são muito mais elevadas do que as observadas com dosagens equipotentes de simvastatina e atorvastatina.
Data on patients receiving concomitant cerivastatin and clopidogrel indicate an increased reporting rate of confirmed rhabdomyolysis.
Os dados relativos a doentes submetidos a uma terapêutica concomitante com cerivastatina e clopidogrel indicam um aumento da taxa de notificações de rabdomiólise confirmada.
The pharmacoepidemiological studies conducted in the US and the UK do not suggest an increased risk of myopathy with cerivastatin compared with the other statins when used as monotherapy.
Os estudos farmacoepidemiológicos realizados nos E. U. A. e no RU não sugerem um risco aumentado de miopatia com cerivastatina relativamente às outras estatinas quando o fármaco é utilizado em monoterapia.
However, there were some concerns over the methodology which make conclusions regarding the relative risk between statins difficult.
Existem, no entanto, algumas preocupações quanto à metodologia, que tornam difícil extrair conclusões sobre o risco relativo entre as estatinas.
The US studies confirm an increased risk of myopathy when cerivastatin was used in combination with gemfibrozil.
Os estudos realizados nos E. U. A. confirmam um aumento do risco de miopatia quando a cerivastatina foi utilizada em associação com gemfibrozil.
The available data from the PRINCESS study and spontaneous reports strongly suggest that the risk of rhabdomyolysis is increased when cerivastatin and clopidogrel are administered concomitantly, and that this increased risk is likely to be due to an interaction between these two substances.
Os dados facultados pelo estudo PRINCESS e as notificações espontâneas são fortemente sugestivos de que o risco de rabdomiólise aumenta quando a cerivastatina e o clopidogrel são administrados concomitantemente e que este aumento do risco é provavelmente devido a uma interacção entre estas duas substâncias.
Though no formal healthy volunteer studies have been conducted to confirm a pharmacokinetic interaction, there is currently no reason to believe that this is likely to be a pharmacodynamic interaction.
Embora não tenham sido realizados estudos formais em voluntários saudáveis para confirmar a existência de uma interacção farmacocinética, não existe presentemente qualquer razão para crer que esta possa corresponder a uma interacção farmacodinâmica.
Furthermore, the mechanism by which this possible interaction may occur remains unknown.
Para além disso, continua a desconhecer- se qual é o mecanismo subjacente a esta possível interacção.
What is apparent is that the interactions between cerivastatin and gemfibrozil or clopidogrel could not have been predicted based on what is currently known about their metabolism.
O que é aparente é que não teria sido possível prever as interacções entre a cerivastatina e o gemfibrozil ou o clopidogrel com base nos conhecimentos de que se dispõe actualmente sobre o seu metabolismo.
Despite the cancellation of the cerivastatin licences, the lack of a definitive mechanisms by which cerivastatin induces rhabdomyolysis and interacts with gemfibrozil and clopidogrel does have important implications for the balance of risks and benefits for cerivastatin.
Apesar da suspensão das autorizações relativas à cerivastatina, a ausência de um mecanismo inequívoco que leve a cerivastatina a induzir rabdomiólise e a interactuar com gemfibrozil e clopidogrel tem, efectivamente, importantes implicações para o equilíbrio de riscos e benefícios da cerivastatina.
CONCLUSIONS
CONCLUSÕES
Cerivastatin effectively and dose-dependently reduces total cholesterol, LDL – cholesterol, triglycerides and apolipoprotein B and increases HDL-cholesterol.
A cerivastatina reduz, de forma eficaz e dose- dependente, o colesterol total, o colesterol- LDL, os trigliceridos e a apolipoproteína B, aumentando o colesterol- HDL.
Atorvastatin and simvastatin may be more efficacious at the higher licensed dosages.
A atorvastatina e a simvastatina poderão ser mais eficazes nas posologias mais elevadas autorizadas.
Unlike some of the other statins, there are no data to demonstrate the efficacy of cerivastatin in either primary or secondary prevention of coronary heart disease but there is no reason to assume that it would not be beneficial.
Ao contrário do que se verifica com algumas das outras estatinas, não existem dados que demonstrem a eficácia da cerivastatina na prevenção, tanto primária como secundária, da doença coronária, embora não exista qualquer razão para pressupor que o fármaco não seja benéfico.
There is convincing evidence that the risk of rhabdomyolysis with cerivastatin is dose-dependent.
Existe evidencia convincente de que o risco de rabdomiólise com cerivastatina é dose- dependente.
The analysis of spontaneous data suggests that the risk of myotoxicity increases particularly from 0.4 mg.
A análise dos dados de notificações espontâneas sugere que o risco de miotoxicidade aumenta, em particular, a partir de 0, 4 mg.
Assessment of spontaneous adverse drug reaction reports shows an increased reporting rate of rhabdomyolysis, including fatal cases, with cerivastatin compared with other statins.
EMEA 2002 CPMP/ 811/ 02 A avaliação das notificações espontâneas de reacções adversas ao fármaco revela um aumento da taxa de notificações de rabdomiólise, incluindo casos fatais, com a cerivastatina em relação ao das outras estatinas.
This finding is maintained even when reports with interacting drugs are excluded.
Este achado mantém- se mesmo quando se excluem as notificações com fármacos passíveis de provocar interacções.
Data from pharmacoepidemiological studies do not support an increased risk with cerivastatin monotherapy.
Os dados de estudos farmacoepidemiológicos não corroboram um aumento do risco com a cerivastatina em monoterapia.
These studies do, however, confirm an increased risk when gemfibrozil is co- prescribed.
No entanto, estes estudos confirmam efectivamente o aumento do risco quando o gemfibrozil é prescrito concomitantemente.
The risk of rhabdomyolysis when cerivastatin is used in combination with gemfibrozil or clopidogrel is greatly increased.
O risco de rabdomiólise quando a cerivastatina é utilizada em associação com gemfibrozil ou clopidogrel é consideravelmente maior.
The lack of predictability of potential drug interactions with cerivastatin has
A ausência de previsibilidade das potenciais interacções medicamentosas com cerivastatina tem importantes implicações para o equilíbrio entre os riscos e benefícios.
Given the US experience, avoiding co- prescription with other potentially interacting products, is considered unrealistic.
Com base na experiência nos E. U. A., considera- se irrealista evitar a co- prescrição com outros produtos com potencial de interacção.
The CPMP therefore concluded that the balance of risks and benefits for cerivastatin is negative under normal conditions of use at all previously authorised doses.
O CPMP conclui, assim, que o equilíbrio de riscos e benefícios da cerivastatina é negativo em condições normais de utilização em todas as doses previamente autorizadas.
GROUNDS FOR WITHDRAWAL OF THE MARKETING AUTHORISATION(S)
FUNDAMENTOS PARA A SUSPENSÃO DA( S) AUTORIZAÇÃO (AUTORIZAÇÕES) DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
- Notwithstanding the intention of the Marketing Authorisation Holders to withdraw all Marketing
- Não obstante a intenção dos titulares da autorização de introdução no mercado de suspenderem todas
Authorisations for cerivastatin containing medicinal products authorised under the Mutual Recognition Procedure, the CPMP decided to continue the referral made under Article 36 of Directive 2001/ 83/ EC as there was a public health matter to be discussed.
as Autorizações de Introdução no Mercado relativas a medicamentos contendo cerivastatina, autorizados ao abrigo do Procedimento de Mútuo Reconhecimento, o CPMP decidiu prosseguir o pedido de arbitragem em conformidade com o artigo 36º da Directiva 2001/ 83/ CE por se tratar de um problema de saúde pública;
- the Committee agreed that cerivastatin containing medicinal products are effective in the treatment of
- o Comité concordou que os medicamentos contendo cerivastatina são eficazes no tratamento da
hyperlipidaemia but do not present a specific therapeutic benefit in relation to comparable compounds.
hiperlipidémia mas não apresentam um benefício terapêutico específico em relação a compostos comparáveis;
- the Committee agreed that there were concerns related to the safety profile of cerivastatin containing
- o Comité concordou em que havia preocupações relacionadas com o perfil de segurança de
medicinal products, in particular the risk of rhabdomyolysis.
medicamentos contendo cerivastatina, em particular o risco de rabdomiólise;
- the risk of rhabdomyolysis is greatly increased when cerivastatin is used concomitantly with
- o risco de rabdomiólise é consideravelmente aumentado quando a cerivastatina é utilizada
These interactions could not have been predicted on what is currently known about the metabolism of these drugs.
concomitantemente com gemfibrozil ou clopidogrel; estas interacções não poderiam ser previstas com base nos actuais conhecimentos sobre o metabolismo destes fármacos,
- the CPMP considered that the lack of predictability of potential drug interactions and the difficulties
- o CPMP considerou que a ausência de previsibilidadede de potenciais interacções medicamentosas e
in preventing co-prescription with other potentially interacting products constitutes a continuing risk.
as dificuldades em evitar a co- prescrição com outros produtos com potencial de interacção constituem um risco contínuo,
- the Committee, based on present evidence, considered the risk/ benefit balance of cerivastatin
- o Comité, com base nas provas apresentadas, considerou que o equilíbrio risco/ benefício de
containing medicinal products to be unfavourable.
medicamentos contendo cerivastatina é desfavorável,
- the CPMP has recommended the withdrawal of the Marketing Authorisations for cerivastatin
- o CPMP recomendou a suspensão das Autorizações de Introdução no Mercado relativas a
containing Medicinal Products authorised under the Mutual Recognition Procedure (see Annex I) since it considers that such medicinal products are harmful under normal conditions of use.
Medicamentos contendo cerivastatina concedidas no âmbito do Procedimento de Mútuo Reconhecimento (ver anexo I) em virtude de considerar que estes medicamentos são nocivos em condições normais de utilização.
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCT, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANT, MARKETING AUTHORISATION HOLDER IN THE MEMBER STATES
LISTA DAS DENOMINAÇÕES, FORMA FARMACÊUTICA, DOSAGEM, VIA DE ADMINISTRAÇÃO DO MEDICAMENTO, DO REQUERENTE, TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO NOS ESTADOS- MEMBROS
1 Member
1 Estado- Membr o
Route of
Titular da Autorização de Introdução no Mercado
Content
Requerente
State
Nome
Applicant
Dosage m
NL
Países Baixos
Estrada do Rio da Mó, nº8, 8A & 8B, Fervença, 2705-906 Terrugem SNT, PORTUGAL
Estrada do Rio da Mó, nº8, 8A & 8B, Fervença, 2705- 906 Terrugem SNT, PORTUGAL
200mg/ 100ml
Solução para Via intravenosa 200mg/ 100ml perfusão
AT
Áustria
DE
Alemanha
IT
Itália
Solution for infusion
Solução para Via intravenosa 200mg/ 100ml perfusão
200mg/ 100ml
Reino Unido
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET PRESENTED BY THE EMEA
CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS DA ALTERAÇÃO DO RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO, DA ROTULAGEM E DO FOLHETO INFORMATIVO APRESENTADOS PELA EMEA
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF CIPROFLOXACIN HIKMA AND ASSOCIATED NAMES (see Annex I)
RESUMO DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DA CIPROFLOXACINA HIKMA E DENOMINAÇÕES ASSOCIADAS (ver Anexo I)
Ciprofloxacin is a quinolone effective in vitro against a large number of Gram-negative aerobic bacteria as well as against some Gram-positive organisms.
A ciprofloxacina é uma quinolona eficaz, in vitro, contra um grande número de bactérias aeróbias gram- negativas, bem como contra alguns organismos gram- positivos.
Management of patients with complicated urinary tract infections (UTIs) currently includes empirical treatment with a broad-spectrum antibiotic (fluoroquinolone), and potential subsequent treatment for 10- 14 days based on urine culture and sensitivity.
Actualmente, a gestão de doentes com infecções complicadas do tracto urinário inclui tratamento experimental com um antibiótico de largo espectro (fluoroquinolona) e, potencialmente, um tratamento subsequente, durante 10- 14 dias, baseado na cultura de urina e na sensibilidade.
In order to avoid treatment failure and emergence of resistance it is a prerequisite that patient’ s compliance and dosing be adequate.
Para evitar o fracasso do tratamento e o desenvolvimento de resistência são indispensáveis a adesão por parte do doente e a adequação da dosagem.
The applicant/ MAH did not submit any clinical data to address the CHMP questions related to the risk/ benefit of the proposed dose in UTIs and the maximum adult daily dose, as this application is a so called ″ generic″ application (reference product/ originator Ciproxin from Bayer).
Ciproxina da Bayer).
The body of published literature and resistance data presented by the applicant provided adequate justification, both from an efficacy and safety (more likely to prevent bacterial resistance and no increase in adverse reactions) viewpoint, for the dosing regimen of 200-400 mg ciprofloxacin twice daily for the treatment of complicated UTI.
O conjunto de bibliografia científica publicada e de dados relativos à resistência apresentado pelo requerente forneceram justificação adequada, do ponto de vista da eficácia e da segurança (maior probabilidade de evitar a resistência bacteriana, sem aumento das reacções adversas), para a posologia de 200- 400 mg de Ciprofloxacina duas vezes por dia para o tratamento de infecções complicadas do tracto urinário.
This product being a solution intended for intravenous infusion, should be restricted to the treatment of complicated UTI’ s.
Sendo uma solução para perfusão intravenosa, a utilização deste medicamento deve restringir- se ao tratamento de infecções complicadas do tracto urinário.
From the published data, which have demonstrated for the proposed maximum dose 400 mg intravenous three times daily as a maximum dose, a superior prevention of antibiotic resistance without a significant increase in adverse reactions in serious and life-threatening infections of other organ systems, there is no reason to conclude that this favourable risk/ benefit profile would differ significantly in the treatment of complicated UTIs.
Tendo em conta os dados publicados, que demonstraram que a dose máxima proposta de 400 mg por via intravenosa três vezes ao dia assegura uma prevenção superior da resistência aos antibióticos, sem aumento significativo das reacções adversas, em infecções graves e potencialmente fatais de outros sistemas de órgãos, não há razão para concluir que este perfil risco/ benefício favorável possa ser significativamente diferente no tratamento de infecções complicadas do tracto urinário.
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
4 FUNDAMENTOS PARA A ALTERAÇÃO DO RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO, ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO
- The literature provided by the applicant support a dose of 200 – 400 mg twice daily in the treatment of
- A bibliografia científica fornecida pelo requerente em apoio da posologia de 200– 400 mg duas
complicated urinary tract infections and a maximum adult daily dose of 400 mg three times daily.
vezes ao dia no tratamento de infecções complicadas do tracto urinário, com uma dose máxima diária para adultos de 400 mg três vezes ao dia,
- The requested amendments to section 5.1 of the Summary of Product Characteristics including the
- As alterações solicitadas da secção 5. 1 do resumo das características do medicamento incluindo
breakpoints relevant to the indications are acceptable.
os limites de susceptibilidade pertinentes para as indicações são aceitáveis.
The CHMP has recommended that the indication should be complicated urinary tract infections with a recommended dose of 200 – 400 mg twice daily.
O CHMP recomendou que a indicação deve ser de infecções complicadas do tracto urinário, com uma dose recomendada de 200– 400 mg duas vezes ao dia.
In addition the maximum daily dose for the use of ciprofloxacin should be 400 mg three times daily.
Além disso, a dose máxima diária de Ciprofloxacina não deve exceder 400 mg três vezes ao dia.
In addition, other amendments to the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet not in relation with the outcome of the referral procedure were included in accordance with the Guideline on SPC, excipient guideline and the latest Quality Review of Documents templates.
Foram ainda introduzidas outras alterações ao resumo das características do medicamento, à rotulagem e ao folheto informativo, não relacionadas com o resultado do procedimento de consulta, nos termos das normas de orientação relativas ao resumo das características do medicamento e aos excipientes e de acordo com os mais recentes modelos de revisão da qualidade dos documentos.
The CHMP has therefore recommended the granting of the Marketing Authorisation(s) and the amendment of the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet of the Reference Member State.
Por conseguinte, o CHMP recomendou a concessão da( s) autorização( ões) de introdução no mercado e a alteração do resumo das características do medicamento, da rotulagem e do folheto informativo do Estado- Membro de referência.
These are set out in Annex III for Ciprofloxacin and associated names (see Annex I).
As alterações constam do Anexo III para a Ciprofloxacina e denominações associadas (ver Anexo I).
Ciprofloxacin Hikma 200 mg/ 100 ml, solution for infusion [To be completed nationally]
Ciprofloxacina Hikma 200 mg/ 100 ml, Solução para Perfusão
1 ml solution for infusion contains:
1 ml de solução para perfusão contém:
Ciprofloxacin lactate equivalent to 2 mg ciprofloxacin.
Lactato de ciprofloxacina equivalente a 2 mg de ciprofloxacina.
Each vial with 100 ml contains 200 mg ciprofloxacin.
Cada frasco para injectáveis de 100 ml contém 200 mg de ciprofloxacina.
Excipient 15.4 mmol (354 mg) sodium per 100 ml of solution for infusion For a full list of excipients, see section 6.1.
15. 4 mmol (354 mg) de sódio por 100 ml de solução para perfusão.
Solution for infusion Clear, colourless to slightly yellow solution pH of the solution:
Solução para perfusão Solução límpida, incolor a amarelo pálido. pH da solução:
Ciprofloxacin Hikma is indicated for the treatment of serious and/ or life-threatening infections caused by ciprofloxacin-susceptible pathogens.
Ciprofloxacina Hikma está indicada no tratamento de infecções graves e/ ou de risco de vida causadas por agentes patogénicos sensíveis à ciprofloxacina.
The following indications can be considered for treatment with Ciprofloxacin Hikma when oral therapy is not possible or not reliable:
As seguintes indicações podem ser consideradas para tratamento com Ciprofloxacina Hikma quando a terapêutica oral não é possível ou segura:
- complicated urinary tract infections
- infecções complicadas do tracto urinário