qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In the pivotal study, CARISA, Ranexa was added to treatment with atenolol 50 mg once daily, amlodipine 5 mg once daily, or diltiazem 180 mg once daily.
No estudo piloto CARISA, Ranexa foi adicionado ao tratamento com 50 mg de atenolol uma vez ao dia, 5 mg de amlodipina uma vez ao dia ou 180 mg de diltiazem uma vez ao dia.
Eight-hundred and twenty-three patients (23% women) were randomised to receive 12 weeks of treatment with Ranexa 750 mg twice daily, 1000 mg twice daily, or placebo.
Distribuíram- se aleatoriamente 823 doentes (23% mulheres) de forma a serem tratados durante 12 semanas com 750 mg de Ranexa duas vezes ao dia, 1000 mg duas vezes ao dia ou placebo.
Ranexa demonstrated greater efficacy than placebo in prolonging exercise time at trough at 12 weeks for both doses studied when used as an add-on therapy.
No entanto,
However, there was no difference in exercise duration between the two doses (24 seconds compared to placebo; p ≤ 0.03).
8 não houve diferença da duração do esforço entre as duas dosagens (24 segundos em comparação com placebo; p ≤ 0, 03).
Ranexa resulted in significant decreases in the number of angina attacks per week and consumption of short-acting nitroglycerin compared to placebo.
Em comparação com placebo, Ranexa resultou num decréscimo significativo do número de crises anginosas por semana e do consumo de nitroglicerina de curta acção.
Tolerance to ranolazine did not develop during treatment and a rebound increase in angina attacks was not observed following abrupt discontinuation.
Não se desenvolveu tolerância à ranolazina durante o tratamento, nem se verificou um aumento rebound das crises de angina após a sua interrupção abrupta.
The improvement in exercise duration in women was about 33% of the improvement in men at the 1000 mg twice-daily dose level.
Com a posologia de 1000 mg duas vezes ao dia, a melhoria da duração do esforço nas mulheres foi de cerca de 33% da melhoria observada nos homens.
However, men and women had similar reductions in frequency of angina attacks and nitroglycerin consumption.
Contudo, homens e mulheres exibiram uma redução similar da frequência das crises anginosas e do consumo de nitroglicerina.
Given the dose-dependent side effects and similar efficacy at 750 and 1000 mg twice daily, a maximum dose of 750 mg twice daily is recommended.
Considerando os efeitos secundários dependentes da dose e a idêntica eficácia com 750 e 1000 mg duas vezes ao dia, recomenda- se a utilização de uma posologia máxima de 750 mg duas vezes ao dia.
In a second study, ERICA, Ranexa was added to treatment with amlodipine 10 mg once daily (the maximum labelled dose).
Num segundo estudo, o ERICA, Ranexa foi adicionado ao tratamento com 10 mg de amlodipina uma vez ao dia (dose máxima indicada).
Five-hundred and sixty-five patients were randomised to receive an initial dose of Ranexa 500 mg twice daily or placebo for 1 week, followed by 6 weeks of treatment with Ranexa 1000 mg twice daily or placebo, in addition to concomitant treatment with amlodipine 10 mg once daily.
Distribuíram- se aleatoriamente 565 doentes de forma a serem tratados com uma posologia inicial de Ranexa de 500 mg duas vezes ou dia ou placebo durante uma semana, seguida de 6 semanas de tratamento com 1000 mg de Ranexa duas vezes ao dia ou placebo, além do tratamento concomitante com 10 mg de amlodipina uma vez ao dia.
Additionally, 45% of the study population also received long-acting nitrates.
Além disso, 45% da população foi ainda tratada com nitratos de longa acção.
Ranexa resulted in significant decreases in the number of angina attacks per week (p = 0.028) and consumption of short-acting nitroglycerin (p = 0.014) compared to placebo.
Em comparação com placebo, Ranexa resultou num decréscimo significativo do número de crises anginosas por semana (p = 0, 028) e do consumo de nitroglicerina de curta acção (p = 0, 014).
Both the average number of angina attacks and nitroglycerin tablets consumed decreased by approximately one per week.
Tanto o número de crises anginosas como de comprimidos de nitroglicerina consumidos diminuiu em cerca de um por semana.
In the main dose-finding study, MARISA, ranolazine was used as monotherapy.
No principal estudo de determinação da dose, MARISA, utilizou- se a ranolazina como monoterapêutica.
One-hundred and ninety-one patients were randomised to treatment with Ranexa 500 mg twice daily, 1000 mg twice daily, 1500 mg twice daily, and matching placebo, each for 1 week in a crossover design.
Distribuíram- se aleatoriamente 191 doentes entre tratamento com 500 mg de Ranexa duas vezes ao dia, 1000 mg duas vezes ao dia, 1500 mg duas vezes ao dia e o placebo correspondente, cada um durante uma semana, segundo um desenho transversal.
Ranexa was significantly superior to placebo in prolonging exercise time, time to angina, and time to 1 mm ST segment depression at all doses studied with an observed dose-response relationship.
Ranexa foi significativamente superior a placebo no prolongamento do tempo de esforço, tempo até à angina e tempo até a depressão de 1 mm do segmento ST em todas as dosagens estudadas, tendo- se observado uma relação dose- resposta.
Improvement of exercise duration was statistically significant compared to placebo for all three doses of ranolazine from 24 seconds at 500 mg twice daily to 46 seconds at 1500 mg twice daily, showing a dose-related response.
Em comparação com placebo, a melhoria da duração do esforço foi estatisticamente significativa em todas as três dosagens de ranolazina, variando de 24 segundos com 500 mg duas vezes ao dia até 46 segundos com 1500 mg duas vezes ao dia, o que revela uma resposta relacionada com a dose.
In this study, exercise duration was longest in the 1500 mg group; however, there was a disproportional increase in side effects, and the 1500 mg dose was not studied further.
Neste estudo, a duração do esforço atingiu o valor mais elevado no grupo tratado com 1500 mg; no entanto, verificou- se um aumento desproporcional dos efeitos secundários, o que fez com que não se prosseguisse o estudo desta dosagem.
8 death (relative risk ranolazine: placebo 0.87), or the frequency of symptomatic documented arrhythmias (3.0% versus 3.1%) between Ranexa and placebo when added to standard medical therapy (including beta-blockers, calcium channel blockers, nitrates, anti-platelet agents, lipid-lowering medicinal products, and ACE inhibitors).
Num estudo alargado (MERLIN- TIMI 36) que incluiu 6560 doentes com SCA de tipo AI (angina instável) / EMSEST (enfarte do miocárdio sem elevação do segmento ST), não se verificaram diferenças do risco de mortalidade global (risco relativo ranolazina: placebo 0, 99), morte súbita cardíaca (risco relativo ranolazina: placebo 0, 87) ou frequência de arritmias sintomáticas documentadas (3, 0% face a 3, 1%) entre Ranexa e placebo quando adicionado à terapêutica médica convencional (incluindo betabloqueantes, bloqueadores dos canais de cálcio, nitratos, agentes antiplaquetários, medicamentos hipolipemiantes e inibidores da ECA).
Approximately one-half of the patients in MERLIN-TIMI 36 had a history of angina.
Cerca de metade dos doentes do MERLIN- TIMI 36 tinham antecedentes de angina.
The results showed that exercise duration was 31 seconds longer in ranolazine patients versus placebo patients (p = 0.002).
Os resultados mostraram que a duração do esforço foi 31 segundos mais prolongada nos doentes tratados com ranolazina do que nos doentes tratados com placebo (p = 0, 002).
The Seattle Angina Questionnaire showed significant effects on several dimensions, including angina frequency (p < 0.001), compared to placebo-treated patients.
O Seattle Angina Questionnaire revelou efeitos significativos em diversas dimensões, tais como a frequência de angina (p < 0, 01), em comparação com os doentes tratados com placebo.
A small proportion of non-Caucasians was included in the controlled clinical studies; therefore, no conclusions can be drawn regarding the effect and safety in non-Caucasians.
A proporção de doentes não- caucasianos incluídos nos estudos clínicos controlados foi baixa, pelo que não se podem tirar conclusões quanto ao efeito e à segurança do medicamento neste grupo.
After oral administration of Ranexa, peak plasma concentrations (Cmax) are typically observed between 2 and 6 hours.
Após a administração oral de Ranexa, a concentração plasmática máxima (Cmax) é normalmente observada decorridas 2 a 6 horas.
Steady state is generally achieved within 3 days of twice-daily dosing.
O estado de equilíbrio é geralmente alcançado nos 3 dias após a dosagem diária dupla.
Absorption:
9 Absorção:
The mean absolute bioavailability of ranolazine after oral administration of immediate- release ranolazine tablets ranged from 35− 50%, with large inter-individual variability.
A biodisponibilidade absoluta média da ranolazina após a administração oral de comprimidos deste fármaco de libertação imediata variou entre 35 e 50%, com uma grande variabilidade entre indivíduos.
Ranexa exposure increases more than in proportion to dose.
A exposição a Ranexa aumenta mais do que em proporção com a dose.
There was a 2.5- to 3-fold increase in steady-state AUC as the dose was increased from 500 mg to 1000 mg twice daily.
Verificou- se um aumento de 2, 5 a 3 vezes da AUC no estado estacionário quando a posologia se aumentou de 500 mg para 1000 mg duas vezes ao dia.
In a pharmacokinetic study in healthy volunteers, steady-state Cmax was, on average, approximately 1770 (SD 1040) ng/ ml, and steady-state AUC0-12 was, on average, 13,700 (SD 8290) ng x h/ ml following a dose of 500 mg twice daily.
Num estudo farmacocinético em voluntários saudáveis, a Cmax no estado de equilíbrio, em média, foi de cerca de 1770 (DP 1040) ng/ ml e a AUC0- 12 no estado de equilíbrio, em média, foi de 13 700 (DP 8290) ng x h/ ml e de após a administração de uma dose de 500 mg duas vezes ao dia.
Food does not affect the rate and extent of absorption of ranolazine.
Os alimentos não afectam a taxa e a extensão da absorção de ranolazina.
Approximately 62% of ranolazine is bound to plasma proteins, mainly alpha-1 acid glycoprotein and weakly to albumin.
Cerca de 62% da ranolazina está ligada a proteínas do plasma, sobretudo a alfa- 1 glicoproteína ácida e, de forma fraca, à albumina.
The mean steady-state volume of distribution (Vss) is about 180 l.
O volume de distribuição (Vee) médio no estado de equilíbrio é de cerca de 180 l.
Ranolazine is eliminated primarily by metabolism.
A ranolazina é eliminada sobretudo por metabolismo.
Less than 5% of the dose is excreted unchanged in the urine and faeces.
Menos de 5% da dose é excretada na urina e nas fezes na forma inalterada.
Following oral administration of a single 500 mg dose of [14C]-ranolazine to healthy subjects, 73% of the radioactivity was recovered in urine and 25% in faeces.
Após a administração oral de uma dose única de 500 mg de [14C] - ranolazina a indivíduos saudáveis, 73% da radioactividade foi recuperada na urina e 25% nas fezes.
Clearance of ranolazine is dose-dependent, decreasing with increased dose.
A depuração da ranolazina depende da dose, diminuindo quando esta aumenta.
The elimination half-life is about 2− 3 hours after intravenous administration.
A semi- vida de eliminação é de cerca de 2– 3 horas após a administração intravenosa.
The terminal half-life at steady state after oral administration of ranolazine is about 7 hours, due to the absorption rate-limited elimination.
A semi- vida terminal no estado de equilíbrio, após a administração oral de ranolazina, é de cerca de 7 horas, devido à eliminação limitada pela taxa de absorção.
Ranolazine undergoes rapid and extensive metabolism.
A ranolazina sofre metabolismo rápido e extenso.
In healthy young adults, ranolazine accounts for approximately 13% of the radioactivity in plasma following a single oral 500 mg dose of [14C]-ranolazine.
Em adultos jovens e saudáveis, a ranolazina é responsável por cerca de 13% da radioactividade no plasma após uma dose oral única de 500 mg de [14C] - ranolazina.
A large number of metabolites has been identified in human plasma (47 metabolites), urine (> 100 metabolites), and faeces (25 metabolites).
Foi identificado um grande número de metabolitos no plasma humano (47 metabolitos), na urina (> 100 metabolitos) e nas fezes (25 metabolitos).
Fourteen primary pathways have been identified of which O-demethylation and N-dealkylation are the most important.
Foram identificadas 14 vias primárias, das quais a O- desmetilação e a N- desalquilação são as mais importantes.
In vitro studies using human liver microsomes indicate that ranolazine is metabolised primarily by CYP3A4, but also by CYP2D6.
Estudos in vitro em microssomas hepáticos humanos indicam que a ranolazina é metabolizada sobretudo pelo CYP3A4, mas também pelo CYP2D6.
At 500 mg twice daily, subjects lacking CYP2D6 activity (poor metabolisers, PM) had 62% higher AUC than subjects with CYP2D6 metabolising capacity (extensive metabolisers, EM).
Na dosagem de 500 mg duas vezes ao dia, os indivíduos desprovidos de actividade do CYP2D6 (maus metabolizadores, MM) exibiram uma AUC 62% maior do que os indivíduos com capacidade de metabolismo do CYP2D6 (metabolizadores extensivos, ME).
The corresponding difference at the 1000 mg twice-daily dose was 25%.
A diferença correspondente na dosagem de 1000 mg duas vezes ao dia foi de 25%.
The influence of various factors on the pharmacokinetics of ranolazine was assessed in a population pharmacokinetic evaluation in 928 angina patients and healthy subjects.
A influência de vários factores na farmacocinética da ranolazina foi avaliada numa avaliação farmacocinética populacional de 928 doentes com angina e indivíduos saudáveis.
Gender effects:
Efeitos por sexo:
Gender had no clinically relevant effect on pharmacokinetic parameters.
O sexo não teve efeitos clinicamente relevantes nos parâmetros farmacocinéticos.
Age alone had no clinically relevant effect on pharmacokinetic parameters.
Por si, a idade não teve efeitos clinicamente relevantes nos parâmetros farmacocinéticos.
However, the elderly may have increased ranolazine exposure due to age-related decrease in renal function.
Contudo, os idosos podem apresentar maior exposição à ranolazina devido ao decréscimo da função renal associado à idade.
9 Body weight:
Peso:
Compared to subjects weighing 70 kg, exposure was estimated to be about 1.4-fold higher in subjects weighing 40 kg.
Estimou- se que a exposição eram 1, 4 vezes mais elevada em indivíduos com 40 kg do que em indivíduos com 70 kg.
CHF NYHA Class III and IV were estimated to have about 1.3-fold higher plasma concentrations.
Estimou- se que os doentes com ICC de Classe III e IV NYHA apresentam concentrações plasmáticas 1, 3 vezes mais elevadas.
In a study evaluating the influence of renal function on ranolazine pharmacokinetics, ranolazine AUC was on average 1.7- to 2-fold higher in subjects with mild, moderate, and severe renal impairment compared with subjects with normal renal function.
Verificou- se uma grande
There was a large inter-individual variability in AUC in subjects with renal impairment.
10 variabilidade entre indivíduos da AUC nos sujeitos com insuficiência renal.
The AUC of metabolites increased with decreased renal function.
A AUC dos metabolitos aumentou com o decréscimo da função renal.
The AUC of one pharmacologically active ranolazine metabolite was 5-fold increased in patients with severe renal impairment.
A AUC de um metabolito farmacologicamente activo da ranolazina foi 5 vezes mais elevado em doentes com insuficiência renal severa.
In the population pharmacokinetic analysis, a 1.2-fold increase in ranolazine exposure was estimated in subjects with moderate impairment (creatinine clearance 40 ml/ min).
Na análise farmacocinética populacional, estimou- se em 1, 2 vezes o aumento da exposição a ranolazina em indivíduos com insuficiência moderada (clearance da creatinina 40 ml/ min).
In subjects with severe renal impairment (creatinine clearance 10– 30 ml/ min), a 1.3- to 1.8-fold increase in ranolazine exposure was estimated.
Em indivíduos com insuficiência renal severa (clearance da creatinina de 10 a 30 ml/ min), estimou- se em 1, 3 a 1, 8 vezes o aumento da exposição a ranolazina.
The influence of dialysis on the pharmacokinetics of ranolazine has not been evaluated.
A influência da diálise na farmacocinética da ranolazina não foi avaliada.
The pharmacokinetics of ranolazine have been evaluated in patients with mild or moderate hepatic impairment.
Avaliou- se a farmacocinética da ranolazina em doentes com insuficiência hepática ligeira ou moderada.
There are no data in patients with severe hepatic impairment.
Não existem dados em doentes com insuficiência hepática severa.
Ranolazine AUC was unaffected in patients with mild hepatic impairment but increased 1.8-fold in patients with moderate impairment.
A AUC da ranolazina não foi afectada em doentes com insuficiência hepática ligeira, mas aumentou 1, 8 vezes em doentes com insuficiência moderada.
QT prolongation was more pronounced in these patients.
O prolongamento do intervalo QT foi mais pronunciado nestes doentes.
Paediatrics:
Doentes pediátricos:
The pharmacokinetic parameters of ranolazine have not been studied in the paediatric population (< 18 years).
Os parâmetros farmacocinéticos da ranolazina não foram estudados na população pediátrica (< 18 anos).
Adverse reactions not observed in clinical studies, but seen in animals at levels similar to clinical exposure, were as follows:
As reacções adversas não observadas durante os estudos clínicos, mas constatadas nos animais sujeitos a níveis de exposição análogos aos níveis de exposição clínica, foram as seguintes:
Ranolazine was associated with convulsions and increased mortality in rats and dogs at plasma concentrations approximately 3-fold higher than at the proposed maximum clinical dose.
A ranolazina esteve associada a convulsões e ao aumento da mortalidade em ratos e cães em concentrações plasmáticas aproximadamente 3 vezes superiores à dosagem clínica máxima proposta.
Chronic toxicity studies in rats indicated that treatment was associated with adrenal changes at exposures slightly greater than those seen in clinical patients.
Os estudos de toxicidade crónica em ratos indicaram que o tratamento estava associado a alterações supra- renais em níveis de exposição ligeiramente superiores aos observados nos doentes em circunstâncias clínicas.
This effect is associated with increased plasma cholesterol concentrations.
Este efeito está associado a um aumento da concentração plasmática de colesterol.
No similar changes have been identified in humans.
Não foram identificadas alterações análogas em seres humanos.
No effect on the adreno-cortical axis was noted in humans.
Não foi encontrado qualquer efeito no eixo supra- renal cortical em seres humanos.
In long-term carcinogenicity studies at doses of ranolazine up to 50 mg/ kg/ day (150 mg/ m2/ day) in mice and 150 mg/ kg/ day (900 mg/ m2/ day) in rats, no relevant increases in the incidence of any tumour types were seen.
Em estudos de carcinogenicidade de longa duração de ranolazina em dosagens até 50 mg/ kg/ dia (150 mg/ m2/ dia), realizados em ratinhos, e de 150 mg/ kg/ dia (900 mg/ m2/ dia), realizados em ratos, não se observaram aumentos relevantes da incidência de qualquer tipo de tumor.
These doses are equivalent to 0.1 and 0.8 times, respectively, the maximum recommended human dose of 2 grams on a mg/ m2 basis, and represent the maximum tolerated doses in these species.
Estas dosagens são equivalentes a 0, 1 e a 0, 8 vezes, respectivamente, a dosagem máxima recomendada em seres humanos de 2 gramas em termos de mg/ m2, representando as dosagens máximas toleradas nestas espécies.
Signs of embryonal and maternal toxicity, but not teratogenicity, were seen at doses of ranolazine up to 400 mg/ kg/ day (2400 mg/ m2/ day) in rats and 150 mg/ kg/ day (1275 mg/ m2/ day) in rabbits.
Foram detectados sinais de toxicidade embrionária e materna, ainda que não de teratogenicidade, em dosagens de ranolazina até 400 mg/ kg/ dia (2400 mg/ m2/ dia), administradas a ratos e de 150 mg/ kg/ dia (1275 mg/ m2/ dia) administradas a coelhos.
These doses represent 2 and 1 times, respectively, the maximum recommended human dose.
Estas doses representam respectivamente, o dobro e o equivalente, à dose máxima recomendada em seres humanos.
Carnauba wax Hypromellose Magnesium stearate Methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer (1:1) Microcrystalline cellulose Sodium hydroxide Titanium dioxide
Excipientes de todos os comprimidos de libertação prolongada de ranolazina Cera de carnaúba Hipromelose Estearato de magnésio Copolímero de etilacrilato e ácido metacrílico (1: 1) Celulose microcristalina
Additional excipients for 375 mg tablet:
Excipientes adicionais dos comprimidos de 375 mg:
Polyethylene glycol Polysorbate 80 Blue #2/ Indigo Carmine Aluminium Lake (E132)
Macrogol Polissorbato 80 Azul nº2 / Laca de Alumínio e Indigotina, Indigotina (E132)
PVC/ PVDC/ Aluminium blisters of 10 tablets per blister card.
Blisters de PVC/ PVDC/ Alumínio de 10 comprimidos por blister.
Each carton contains 3, 6, or 10 blister cards (30, 60, or 100 tablets) or one HDPE bottle containing 60 tablets.
Cada embalagem exterior contém 3, 6 ou 10 blisters (30, 60 ou 100 comprimidos) ou um frasco de polietileno de alta densidade contém 60 comprimidos.
Menarini International Operations Luxembourg S. A.
Menarini International Operations Luxembourg, S. A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luxembourg
1, Avenue de la Gare, L- 1611 Luxembourg Luxemburgo
60 tablets in blister pack 60 tablets in bottle 30 tablets in blister pack 100 tablets in blister pack
60 comprimidos embalados em blisters 60 comprimidos em frasco 30 comprimidos embalados em blisters 100 comprimidos embalados em blisters
09 July 2008
09 Julho 2008
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
12 Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) http: // www. emea. europa. eu /.
Ranexa 500 mg prolonged-release tablets
Ranexa 500 mg comprimidos de libertação prolongada
Each tablet contains 500 mg of ranolazine.
Cada comprimido contém 500 mg de ranolazina.
Each tablet contains 0.12 mg azo colouring agent E110.
Cada comprimido contém 0, 12 mg do corante azo E110.
Prolonged-release tablet Light orange oval-shaped tablet engraved with CVT500 on one side.
Comprimido de libertação prolongada Comprimido oval cor- de- laranja claro, com o código CVT500 gravado num lado.
Hepatic impairment:
14 Insuficiência hepática:
13 Elderly:
Idosos:
The risk for increased exposure leading to adverse events in these different subgroups is higher in patients lacking CYP2D6 activity (poor metabolisers, PM) than subjects with CYP2D6 metabolising capacity (extensive metabolisers, EM) (see section 5.2).
As
The above precautions are based on the risk in a CYP2D6 PM patient, and are needed when the CYP2D6 status is unknown.
15 precauções acima indicadas baseiam- se no risco de um doente ser MF de CYP2D6 e e são necessárias quando é desconhecida a situação em termos de CYP2D6.
14 when treating patients with a history of congenital or a family history of long QT syndrome, in patients with known acquired QT interval prolongation, and in patients treated with drugs affecting the QTc interval (see section 4.5 also).
Por conseguinte, há que usar de cautela quando se tratam doentes com antecedentes congénitos ou história familiar de síndrome do intervalo QT longo, doentes com prolongamento do intervalo QT adquirido conhecido e doentes tratados com fármacos que afectem o intervalo QTc (ver também a secção 4. 5).
Azo colouring agent E110:
Agente corante do grupo azo E110:
This medicinal product contains the azo colouring agent E110 which may cause allergic reactions.
Este medicamento contém o agente corante do grupo azo E110, que pode causar reacções alérgicas.
CYP2D6 inhibitors:
16 Inibidores do CYP2D6:
The potent CYP2D6 inhibitor paroxetine, at a dose of 20 mg once daily, increased steady-state plasma concentrations of ranolazine 1000 mg twice daily by an average of 1.2-fold.
A paroxetina, potente inibidor do CYP2D6, numa posologia de 20 mg uma vez ao dia, aumentou as concentrações plasmáticas em estado de equilíbrio de 1000 mg de ranolazina duas vezes ao dia, em média, em 1, 2 vezes.
15 Available data suggest that ranolazine is a mild inhibitor of CYP2D6.
Os dados existentes sugerem que a ranolazina é um inibidor ligeiro do CYP2D6.
The potential for inhibition of CYP2B6 has not been evaluated.
O potencial de inibição do CYP2B6 não foi avaliado.
Undesirable effects in patients receiving Ranexa are generally mild to moderate in severity and often develop within the first 2 weeks of treatment.
17 Os efeitos indesejáveis em doentes tratados com Ranexa são geralmente de gravidade ligeira a moderada e surgem com frequência nas primeiras 2 semanas de tratamento.
The adverse events, considered to be at least possibly related to treatment, are listed below by body system, organ class, and absolute frequency.
Abaixo enumeram- se por classes de sistemas de órgãos e frequência absoluta os episódios adversos que se consideram, pelo menos em potência, estar relacionados com o tratamento.
Eye disorders Uncommon: blurred vision, visual disturbance.
Afecções oculares Pouco frequentes: visão enevoada, perturbações visuais.
General disorders and administration site conditions Common: asthenia.
18 Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes: astenia.
Investigations Uncommon: increased blood creatinine, increased blood urea, prolonged QT corrected interval, increased platelet or white blood cell count, decreased weight.
Exames complementares de diagnóstico Pouco frequentes: aumento da creatinina no sangue, aumento da ureia no sangue, intervalo QT corrigido prolongado, aumento da contagem plaquetária ou leucocitária, perda de peso.
17 (≥ 75 years of age) than younger patients (< 75 years of age): constipation (8% versus 5%), nausea (6% versus 3%), hypotension (5% versus 1%), and vomiting (4% versus 1%).
De entre os episódios referidos com mais frequência, ocorreram mais comummente com Ranexa (frequências corrigidas segundo o placebo) nos idosos (≥ 75 anos) do que nos doentes mais jovens (< 75 anos): obstipação (8% face a 5%), náuseas (6% face a 3%), hipotensão (5% face a 1%) e vómitos (4% face a 1%).
In patients with mild or moderate renal impairment (creatinine clearance ≥ 30– 80 ml/ min) compared to those with normal renal function (creatinine clearance > 80 ml/ min), the most commonly reported events and their placebo-corrected frequencies included: constipation (8% versus 4%), dizziness (7% versus 5%), and nausea (4% versus 2%).
Nos doentes com insuficiência renal ligeira ou moderada (clearance da creatinina ≥ 30– 80 ml/ min), em comparação com os doentes com função renal normal (clearance da creatinina > 80 ml/ min), os acontecimentos referidos mais frequentemente, assim como as respectivas frequências corrigidas segundo o placebo, foram: obstipação (8% face a 4%), tonturas (7% face a 5%) e náuseas (4% face a 2%).
Pharmacotherapeutic group:
19 Grupo farmacoterapêutico:
18 Electrocardiographic effects:
Efeitos electrocardiográficos:
These effects of ranolazine on the surface electrocardiogram are believed to result from inhibition of the fast-rectifying potassium current, which prolongs the ventricular action potential, and from inhibition of the late sodium current, which shortens the ventricular action potential.
Crê- se que estes efeitos da ranolazina no electrocardiograma de superfície resultam da inibição da corrente rectificadora rápida de potássio, que prolonga o potencial de acção ventricular, e da inibição da corrente tardia de sódio, que encurta o potencial de acção ventricular.
A population analysis of combined data from 1,308 patients and healthy volunteers demonstrated a mean increase in QTc from baseline of 2.4 msec per 1000 ng/ ml ranolazine plasma concentration.
Uma análise populacional de dados combinados de 1308 doentes e voluntários saudáveis demonstrou haver um aumento médio do intervalo QTc, face ao valor basal, de 2, 4 ms por concentração plasmática de ranolazina de 1000 ng/ ml.
Eight-hundred and twenty-three patients (23% women) were randomised to receive 12 weeks of treatment with Ranexa 750 mg twice daily, 1000 mg twice daily, or placebo.
Ranexa demonstrou maior eficácia
Ranexa demonstrated greater efficacy than placebo in prolonging exercise time at trough at 12 weeks for both doses studied when used as an add-on therapy.
20 do que placebo no prolongamento do tempo de esforço no momento de concentração mínima, às 12 semanas, com ambas as dosagens estudadas quando utilizadas como terapêutica auxiliar.
However, there was no difference in exercise duration between the two doses (24 seconds compared to placebo; p ≤ 0.03).
No entanto, não houve diferença da duração do esforço entre as duas dosagens (24 segundos em comparação com placebo; p ≤ 0, 03).
Improvement of exercise duration was statistically significant compared to placebo for all three doses of ranolazine
Ranexa foi significativamente superior a placebo no prolongamento do tempo de esforço, tempo até à angina e tempo até a depressão de 1 mm do segmento ST em todas as dosagens estudadas, tendo- se observado uma relação dose- resposta.
19 from 24 seconds at 500 mg twice daily to 46 seconds at 1500 mg twice daily, showing a dose-related response.
Em comparação com placebo, a melhoria da duração do esforço foi estatisticamente significativa em todas as três dosagens de ranolazina, variando de 24 segundos com 500 mg duas vezes ao dia até 46 segundos com 1500 mg duas vezes ao dia, o que revela uma resposta relacionada com a dose.
In a large outcome study (MERLIN-TIMI 36) in 6,560 patients with UA/ NSTEMI ACS, there was no difference in the risk of all-cause mortality (relative risk ranolazine: placebo 0.99), sudden cardiac death (relative risk ranolazine: placebo 0.87), or the frequency of symptomatic documented arrhythmias (3.0% versus 3.1%) between Ranexa and placebo when added to standard medical therapy (including beta-blockers, calcium channel blockers, nitrates, anti-platelet agents, lipid-lowering medicinal products, and ACE inhibitors).
Num estudo alargado (MERLIN- TIMI 36) que incluiu 6560 doentes com SCA de tipo AI (angina instável) / EMSEST (enfarte do miocárdio sem elevação do segmento ST), não se verificaram diferenças do risco de mortalidade global (risco relativo ranolazina: placebo 0, 99), morte súbita cardíaca (risco relativo ranolazina: placebo 0, 87) ou frequência de arritmias sintomáticas documentadas (3, 0% face a 3, 1%) entre Ranexa e placebo quando adicionado à terapêutica médica convencional (incluindo betabloqueantes, bloqueadores dos canais de cálcio, nitratos, agentes antiplaquetários, medicamentos hipolipemiantes e inibidores da ECA).
After oral administration of Ranexa, peak plasma concentrations (Cmax) are typically observed between 2 and 6 hours.
21 Após a administração oral de Ranexa, a concentração plasmática máxima (Cmax) é normalmente observada decorridas 2 a 6 horas.
20 Gender effects:
Efeitos por sexo:
Body weight:
Peso:
Renal impairment:
22 Insuficiência renal:
In a study evaluating the influence of renal function on ranolazine pharmacokinetics, ranolazine AUC was on average 1.7- to 2-fold higher in subjects with mild, moderate, and severe renal impairment compared with subjects with normal renal function.
Num estudo que avaliou a influência da função renal na farmacocinética da ranolazina, a sua AUC foi, em média, 1, 7 a 2 vezes mais elevada em indivíduos com insuficiência renal ligeira, moderada e severa do que em indivíduos com função renal normal.
There was a large inter-individual variability in AUC in subjects with renal impairment.
Verificou- se uma grande variabilidade entre indivíduos da AUC nos sujeitos com insuficiência renal.
Excipients for all ranolazine prolonged-release tablets:
Excipientes de todos os comprimidos de libertação prolongada de ranolazina Cera de carnaúba Hipromelose
Carnauba wax Hypromellose Magnesium stearate Methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer (1:1) Microcrystalline cellulose Sodium hydroxide Titanium dioxide
23 Estearato de magnésio Copolímero de etilacrilato e ácido metacrílico (1: 1) Celulose microcristalina Hidróxido de sódio Dióxido de titânio
Additional excipients for 500 mg tablet:
Excipientes adicionais dos comprimidos de 500 mg:
Polyethylene glycol Polysorbate 80 Yellow #6/ Sunset Yellow FCF Aluminium Lake (E110)
Polietilenoglicol Polissorbato 80 Amarelo nº 6 / Laca de Alumínio Amarelo sunset (E110)
Ranexa 750 mg prolonged-release tablets
Ranexa 750 mg comprimidos de libertação prolongada
Each tablet contains 750 mg of ranolazine.
Cada comprimido contém 750 mg de ranolazina.
Each tablet contains 0.04 mg azo colouring agent E102 and 12.0 mg lactose monohydrate.
Cada comprimido contém 0, 04 mg do corante azo E102 e 12, 0 mg de lactose mono - hidratada.
Prolonged-release tablet Pale green oval-shaped tablet engraved with CVT750 on one side.
Comprimido de libertação prolongada Comprimido oval verde claro, com o código CVT750 gravado num lado.
Careful dose titration is recommended in patients with mild to moderate renal impairment (creatinine clearance 30– 80 ml/ min) (see sections 4.4, 4.8, and 5.2).
Ranexa está
Ranexa is contraindicated in patients with severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min) (see sections 4.3 and 5.2).
26 contra- indicado em doentes com insuficiência renal severa (clearance da creatinina < 30 ml/ min) (ver secções 4. 3 e 5. 2).
The risk for increased exposure leading to adverse events in these different subgroups is higher in patients lacking CYP2D6 activity (poor metabolisers, PM) than subjects with CYP2D6 metabolising capacity (extensive metabolisers, EM) (see section 5.2).
27 O risco de maior exposição conducente a episódios adversos nestes diferentes subgrupos é mais elevado nos doentes sem actividade do CYP2D6 (metabolizadores fracos, MF) do que nos doentes cujo CYP2D6 tem capacidade de metabolização (metabolizadores potentes, MP) (ver secção 5. 2).
The above precautions are based on the risk in a CYP2D6 PM patient, and are needed when the CYP2D6 status is unknown.
As precauções acima indicadas baseiam- se no risco de um doente ser MF de CYP2D6 e e são necessárias quando é desconhecida a situação em termos de CYP2D6.
25 when treating patients with a history of congenital or a family history of long QT syndrome, in patients with known acquired QT interval prolongation, and in patients treated with drugs affecting the QTc interval (see section 4.5 also).
Por conseguinte, há que usar de cautela quando se tratam doentes com antecedentes congénitos ou história familiar de síndrome do intervalo QT longo, doentes com prolongamento do intervalo QT adquirido conhecido e doentes tratados com fármacos que afectem o intervalo QTc (ver também a secção 4. 5).
This medicinal product contains lactose.
Este medicamento contém lactose.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency, or glucose-galactose malabsorption should not take this medicinal product.
Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em lactase de Lapp ou problemas de absorção de glicose- galactose não devem tomar este medicamento.
Azo colouring agent E102:
Agente corante do grupo azo E102:
This medicinal product contains the azo colouring agent E102 which may cause allergic reactions.
Este medicamento contém o agente corante do grupo azo E102, que pode causar reacções alérgicas.
Verapamil (120 mg three times daily) increases ranolazine steady-state concentrations 2.2-fold.
Recomenda- se o
Careful dose titration of Ranexa is recommended in patients treated with P-gp inhibitors.
28 aumento cuidadoso da dosagem de Ranexa em doentes tratados com inibidores da P- gp.
26 Effects of ranolazine on other medicinal products
Efeitos da ranolazina noutros medicamentos
27 Psychiatric disorders Uncommon: anxiety, insomnia.
Perturbações do foro psiquiátrico Pouco frequentes: ansiedade, insónia.
Musculoskeletal and connective tissue disorders Uncommon: pain in extremity, muscle cramp, joint swelling.
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos 30 Pouco frequentes: dor nas extremidades, cãibras musculares, edema das articulações.
28 Elderly, renal impairment, and low weight:
Idosos, insuficiência renal e peso baixo:
Approximately 62% of ranolazine is bound to plasma proteins, and therefore, complete clearance by haemodialysis is unlikely.
31 Cerca de 62% da ranolazina está ligada a proteínas plasmáticas; por conseguinte, é improvável que ocorra eliminação completa por hemodiálise.
29 Pharmacodynamic effects
Efeitos farmacodinâmicos
In the pivotal study, CARISA, Ranexa was added to treatment with atenolol 50 mg once daily, amlodipine 5 mg once daily, or diltiazem 180 mg once daily.
33 No estudo piloto CARISA, Ranexa foi adicionado ao tratamento com 50 mg de atenolol uma vez ao dia, 5 mg de amlodipina uma vez ao dia ou 180 mg de diltiazem uma vez ao dia.
Ranexa demonstrated greater efficacy than placebo in prolonging exercise time at trough at 12 weeks for both doses studied when used as an add-on therapy.
Ranexa demonstrou maior eficácia do que placebo no prolongamento do tempo de esforço no momento de concentração mínima, às 12 semanas, com ambas as dosagens estudadas quando utilizadas como terapêutica auxiliar.
30 In the main dose-finding study, MARISA, ranolazine was used as monotherapy.
No principal estudo de determinação da dose, MARISA, utilizou- se a ranolazina como monoterapêutica.
5.2 Pharmacokinetic properties
34 5. 2 Propriedades farmacocinéticas
31 PM) had 62% higher AUC than subjects with CYP2D6 metabolising capacity (extensive metabolisers, EM).
Na dosagem de 500 mg duas vezes ao dia, os indivíduos desprovidos de actividade do CYP2D6 (maus metabolizadores, MM) exibiram uma AUC 62% maior do que os indivíduos com capacidade de metabolismo do CYP2D6 (metabolizadores extensivos, ME).
CHF:
35 ICC:
These doses are equivalent to 0.1 and 0.8 times, respectively, the maximum
Em estudos de carcinogenicidade de longa duração de ranolazina em dosagens até 50 mg/ kg/ dia (150 mg/ m2/ dia), realizados em ratinhos, e de 150 mg/ kg/ dia (900 mg/ m2/ dia), realizados em ratos, não se observaram aumentos relevantes da incidência de qualquer tipo de tumor.
32 recommended human dose of 2 grams on a mg/ m2 basis, and represent the maximum tolerated doses in these species.
Estas dosagens são equivalentes a 0, 1 e a 0, 8 vezes, respectivamente, a dosagem máxima recomendada em seres humanos de 2 gramas em termos de mg/ m2, representando as dosagens máximas toleradas nestas espécies.
Carnauba wax Hypromellose Magnesium stearate Methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer (1:1) Microcrystalline cellulose Sodium hydroxide Titanium dioxide
Excipientes de todos os comprimidos de libertação prolongada de ranolazina Cera de carnaúba Hipromelose Estearato de magnésio Copolímero de etilacrilato e ácido metacrílico (1: 1) Celulose microcristalina Hidróxido de sódio Dióxido de titânio
Additional excipients for 750 mg tablet:
Excipientes adicionais dos comprimidos de 750 mg:
Glycerol triacetate Lactose monohydrate Blue #1/ Brilliant Blue FCF Aluminium Lake (E133) and Yellow #5/ Tartrazine Aluminium Lake (E102)
Triacetina Lactose mono- hidratada Azul nº 1 / Laca de Alumínio Azul Brilhante (E133) e Amarelo nº 5/ Laca de Alumínio de tartarazina (E102)
Each carton contains 3, 6, or 10 blister cards (30, 60, or 100 tablets) or one HDPE bottle containing 60 tablets.
Cada embalagem exterior contém 3, 6 u 10 blisters (30, 60 ou 100 comprimidos) ou um frasco de polietileno de alta densidade contém 60 comprimidos.
33 8.
37 8.
Pharos House Wye Valley Business Park Hay-on-Wye Hereford HR3 5PG United Kingdom
Pharos House Wye Valley Business Park Hay- on- Wye Hereford HR3 5PG Reino Unido
The MAH must agree the details of a Patient Alert Card (PAC) with the National Competent Authorities and must provide this PAC directly to the pharmacy with each Ranexa shipment.
Cabe ao titular de AIM definir as informações a incluir num Cartão de Alerta do Doente (CAD) com as Autoridades Nacionais Competentes, assim como fornecer este CAD directamente à farmácia com cada dispensa de Ranexa.
The Pharmacist should be requested to distribute a PAC to each patient at the time Ranexa is dispensed.
Deve solicitar- se ao Farmacêutico que distribua o CAD a cada doente aquando avia uma receita de Ranexa.
Patient information The PAC should include the following information for the patient: • That the card should be shown to any doctor involved in their treatment • That prior to Ranexa treatment the patient should tell their doctor if they have any of the following:
Informação para o Doente O CAD deve incluir a seguinte informação destinada ao doente: • Que o cartão deve ser mostrado a qualquer médico envolvido no seu tratamento • Que, antes do tratamento com Ranexa, o doente deve informar o médico no caso de se verificar alguma das seguintes situações: • Problemas renais
36 • Kidney problems • Liver problems • Have ever had an abnormal electrocardiogram (ECG) • Is taking medications to treat epilepsy, bacterial or fungal infections, HIV infection, depression or heart rhythm disorders • Is taking the herbal remedy St John’ s Wort • Is taking allergy medicines
40 • Problemas hepáticos • Alguma vez tiver tido um electrocardiograma (ECG) com resultados anormais • Estiver a tomar medicamentos para tratar epilepsia, infecções bacterianas ou fúngicas, infecção por VIH, depressão ou arritmias cardíacas • Estiver a tomar o medicamento de ervanária hipericão • Estiver a tomar medicamentos antialérgicos
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 2 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Sistema de farmacovigilância Cabe ao Titular da AIM garantir que o sistema de farmacovigilância, tal como descrito na versão 2 apresentada no Módulo 1. 8. 1 do Pedido de Autorização de Introdução no Mercado, está montado e a funcionar antes e enquanto o produto está no mercado.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 0005 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Plano de Gestão de Riscos O titular de AIM compromete- se a realizar os estudos e actividades adicionais de farmacovigilância detalhados no Plano de Farmacovigilância, tal como acordado na versão 0005 do Plano de Gestão de Riscos (PGR) apresentado no Módulo 1. 8. 2 do Pedido de Autorização de Introdução no Mercado e subsequentes actualizações do PGR acordadas pelo CHMP.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
Em conformidade com a Norma Orientadora do CHMP sobre Sistemas de Gestão de Riscos para medicamentos de uso humano, o PGR deve ser apresentado em simultâneo com o Relatório Periódico de Segurança (RPS) subsequente.
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
Além disso, deve submeter- se um PGR actualizado: • Quando se receba nova informação que possa influenciar as Especificações de Segurança, o Plano de Farmacovigilância ou as actividades de minimização do risco actuais • Menos de 60 dias antes de qualquer marco importante (farmacovigilância ou minimização do risco) • A pedido da EMEA
39 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
43 INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO E NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
Carton containing blister strips or carton containing HDPE bottle and bottle label.
Embalagem exterior com blisters ou embalagem exterior com frasco de polietileno de alta densidade e rótulo do frasco.
Ranexa 375 mg prolonged-release tablets Ranolazine
Ranexa 375 mg comprimidos de libertação prolongada Ranolazina
Each prolonged-release tablet contains 375 mg ranolazine.
Cada comprimido de libertação prolongada contém 375 mg de ranolazina.
30 prolonged-release tablets 60 prolonged-release tablets 100 prolonged-release tablets
30 comprimidos de libertação prolongada 60 comprimidos de libertação prolongada 100 comprimidos de libertação prolongada
For oral use.
Uso oral.
Swallow whole.
Engolir inteiro.
Do not chew.
Não mastigar.
41 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
45 INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “ BLISTER ” OU FITAS CONTENTORAS
PVC/ PVDC/ Aluminium blisters
Blisters de PVC/ PVDC/ Alumínio
42 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
46 INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO E NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
Ranexa 500 mg prolonged-release tablets Ranolazine
Ranexa 500 mg comprimidos de libertação prolongada Ranolazina
Each prolonged-release tablet contains 500 mg ranolazine.
Cada comprimido de libertação prolongada contém 500 mg de ranolazina.
Contains colouring agent E110; see package leaflet for further information.
Contém o corante E110; ver folheto informativo para mais informações.
44 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
48 INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “ BLISTER ” OU FITAS CONTENTORAS
45 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
49 INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO E NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
Ranexa 750 mg prolonged-release tablets Ranolazine
Ranexa 750 mg comprimidos de libertação prolongada Ranolazina
Each prolonged-release tablet contains 750 mg ranolazine.
Cada comprimido de libertação prolongada contém 750 mg de ranolazina.
Contains colouring agent E102 and lactose; see package leaflet for further information.
Contém o corante E102 e lactose; ver folheto informativo para mais informações.
47 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
51 INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “ BLISTER ” OU FITAS CONTENTORAS
49 PACKAGE LEAFLET:
53 FOLHETO INFORMATIVO:
Ranexa 375 mg prolonged-release tablets Ranexa 500 mg prolonged-release tablets Ranexa 750 mg prolonged-release tablets Ranolazine
Ranexa 375 mg comprimidos de libertação prolongada Ranexa 500 mg comprimidos de libertação prolongada Ranexa 750 mg comprimidos de libertação prolongada Ranolazina
In addition to this leaflet, you will be given a Patient Alert Card, which contains important safety information that you need to know before you are given Ranexa and during treatment with Ranexa.
Além deste folheto, ser- lhe- á dado um Cartão de Alerta do Doente, que contém informações importantes de segurança que necessita de conhecer antes de lhe ser receitado Ranexa e durante o tratamento com Ranexa.
- Keep this leaflet and the Patient Alert Card.
- Conserve este folheto e o Cartão de Alerta do Doente.
- Always show the Patient Alert Card to any doctor involved in your treatment, including physicians
- Mostre sempre o Cartão de Alerta do Doente a qualquer médico envolvido no seu tratamento,
treating conditions other than angina pectoris.
incluindo médicos que estejam a tratar outras doenças além da angina.
- Please make sure you have a list of all your other medicines with you at any visit to a health care
- Certifique- se de que tem consigo uma lista de todos os outros medicamentos que toma sempre que
professional.
vai a uma consulta com um profissional de saúde.
What Ranexa is and what it is used for 2.
O que é Ranexa e para que é utilizado 2.
How to take Ranexa 4.
Como tomar Ranexa 4.
How to store Ranexa 6.
Como conservar Ranexa 6.
WHAT RANEXA IS AND WHAT IT IS USED FOR
O QUE É RANEXA E PARA QUE É UTILIZADO