qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
dizziness, headache, paraesthesia diarrhoea, dyspepsia, nausea, vomiting erythema, pruritus, rash, urticaria
tonturas, cefaleias, parestesias diarreia, dispepsia, náuseas, vómitos eritema, prurido, exantema, urticária
Common Common Common
Frequentes Frequentes Frequentes
feeling hot
sensação de calor
Hypersensitivity reaction (see below)
Reacção de hipersensibilidade (ver a seguir)
An apparent hypersensitivity reaction has been reported (< 1%) This is characterised by multiple symptoms that may include: angio-oedema, pruritus, erythema, paraesthesia, loss of consciousness, vomiting, urticaria, flushing, dyspnoea, nausea, incontinence of urine and stool, cold sweats, shivering, chills, increased blood pressure, lip swelling, burning sensation, drug eruption, arthralgia, leg swelling, and tachycardia.
É caracterizada por múltiplos sintomas que podem incluir: angioedema, prurido, eritema, parestesias, perda de consciência, vómitos, urticária, rubor, dispneia, náuseas, incontinência urinária e fecal, suores frios, tremor, calafrios, aumento da pressão arterial, edema labial, sensação de ardor, erupção associada ao fármaco, artralgia, edema dos membros inferiores e taquicardia.
Investigations Marked and persistent increases of serum transaminases have been reported infrequently (see section 4.4).
Exames complementares de diagnóstico Têm sido notificados, com pouca frequência, aumentos marcados e persistentes dos níveis séricos das transaminases (ver secção 4. 4).
In controlled clinical studies, the incidence of clinically important elevations in serum transaminases (ALT and/ or AST ≥ 3 X ULN, consecutive) was 1.0% for patients treated with Pelzont with or without a statin.
Em estudos clínicos controlados, a incidência de aumentos clinicamente importantes dos níveis séricos das transaminases (ALT e/ ou AST ≥ 3 X LSN, em medições consecutivas) foi de 1, 0% nos doentes tratados com Pelzont, com ou sem uma estatina.
These elevations were generally asymptomatic and returned to baseline after discontinuation of therapy or with continued treatment.
Estes aumentos foram geralmente assintomáticos e voltaram aos valores basais após a suspensão da terapêutica ou com a continuação do tratamento.
Clinically important elevations of CK (≥ 10 X ULN) were seen in 0.3% of the patients treated with Pelzont with or without a statin (see section 4.4).
Observaram- se aumentos clinicamente importantes da CK (≥ 10 X LSN) em 0, 3% dos doentes tratados com Pelzont, com ou sem uma estatina (ver secção 4. 4).
As with other nicotinic acid medicinal products, elevations in fasting glucose (a median increase of approximately 4 mg/ dL), and uric acid (mean change from baseline of +14.7%), and reductions in platelet counts (a mean change from baseline of -14.0%) were reported in
Outras alterações dos valores laboratoriais notificadas consistiram em aumentos dos níveis de LDH, glucose em jejum, ácido úrico, bilirrubina total e amilase e reduções dos níveis de fósforo e do número de plaquetas (ver secção 4. 4).
8 controlled clinical studies with Pelzont (2000 mg/ 40 mg) (see section 4.4).
Tal como se verifica com outros medicamentos contendo ácido nicotínico, foram notificados aumentos na glucose em jejum (um aumento médio de aproximadamente 4 mg/ dl) e no ácido úrico (alteração média de +14, 7% em relação aos valores basais) e reduções no número de plaquetas (alteração média de - 14, 0% em relação aos valores basais) em estudos clínicos controlados com Pelzont (2. 000 mg/ 40 mg) (ver secção 4. 4).
In diabetic patients a median increase in HbA1c of 0.2% was observed (where modification of hypoglycaemic therapy was allowed).
Em doentes diabéticos observou- se um aumento mediano da HbA1c de 0, 2% (nos casos em que foi permitido alterar a terapêutica hipoglicemiante).
Nicotinic acid-related adverse reactions The following nicotinic acid-related adverse reactions have been seen in clinical trials or post-marketing experience with other nicotinic acid medicinal products at unknown frequency or in clinical trials with Pelzont (or the nicotinic acid component of Pelzont) in < 1% of the patients treated:
Estas reacções adversas ocorreram com uma frequência desconhecida ou em < 1% dos doentes tratados nos ensaios clínicos com Pelzont (ou o componente ácido nicotínico de Pelzont):
Atrial fibrillation and other cardiac arrhythmias, palpitations, tachycardia.
Fibrilhação auricular e outras arritmias cardíacas, palpitações, taquicardia.
Nervous system disorders:
8 Doenças do sistema nervoso:
Migraine, syncope.
Enxaqueca, síncope.
Cystoid macular oedema, toxic amblyopia.
Edema macular cistóide, ambliopia tóxica.
Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders:
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino:
Dyspnoea.
Dispneia.
Abdominal pain, mouth oedema, eructation, peptic ulcer.
Dor abdominal, edema oral, eructação, úlcera péptica.
Acanthosis nigricans, dry skin, hyperpigmentation, macular rash, sweating (night or cold sweat), vesicular rash.
Acantose nigricans, desidratação cutânea, hiperpigmentação, exantema macular, sudorese (nocturna ou suores frios), exantema vesicular.
Muscular weakness, myalgia.
Fraqueza muscular, mialgia.
Impaired glucose tolerance, gout.
Diminuição da tolerância à glucose, gota.
Hypotension, orthostatic hypotension.
Hipotensão, hipotensão ortostática.
Asthaenia, chills, face oedema, generalised oedema, pain, peripheral oedema.
Astenia, calafrios, edema facial, edema generalizado, dor, edema periférico.
Angio-oedema, type I hypersensitivity.
Angioedema, hipersensibilidade de tipo I.
Jaundice.
Icterícia.
Anxiety, insomnia.
Ansiedade, insónia.
Pelzont In the event of an overdose, it is reasonable to employ the usual symptomatic and supportive measures.
Pelzont Em caso de sobredosagem, é razoável utilizar as medidas sintomáticas e de suporte habituais.
Cases of overdose have been reported; the maximum dose of Pelzont taken was 5000 mg/ 100 mg.
Têm sido notificados casos de sobredosagem; a dose máxima de Pelzont tomada foi de 5000 mg/ 100 mg.
The most commonly reported adverse reactions from the subjects who received this higher dose were consistent with a high dose of nicotinic acid and included: flushing, headache, pruritus, nausea, dizziness, vomiting, diarrhoea, epigastric and abdominal pain/ discomfort, and back pain.
As reacções adversas mais frequentemente notificadas pelos indivíduos que receberam esta dose mais elevada foram consistentes com as registadas com uma dose elevada de ácido nicotínico, incluindo: rubor, cefaleias, prurido, náuseas, tonturas, vómitos, diarreia, dor/ desconforto epigástrico e abdominal e lombalgia.
Laboratory abnormalities included increased amylase and lipase, decreased haematocrit and occult blood in the stool.
As alterações laboratoriais incluíram aumento dos níveis de amilase e lipase, redução do hematócrito e presença de sangue oculto nas fezes.
Nicotinic acid For an overdose of nicotinic acid, supportive measures should be employed.
Ácido nicotínico Em caso de sobredosagem com ácido nicotínico devem ser utilizadas medidas de suporte.
Laropiprant During controlled clinical trials in healthy subjects, single doses of up to 900 mg laropiprant and multiple doses up to 450 mg once daily for 10 days were generally well tolerated.
Laropiprant No decurso de ensaios clínicos controlados realizados em indivíduos saudáveis, foram geralmente bem toleradas doses únicas de laropiprant até 900 mg e doses múltiplas até 450 mg uma vez por dia, administradas durante 10 dias.
There is no experience with doses of laropiprant above 900 mg in humans.
Não existe experiência com doses de laropiprant acima de 900 mg no ser humano.
Prolongation of collagen-induced platelet aggregation was observed in subjects taking multiple doses of 300 mg or greater (see section 5.1).
Observou- se prolongamento da agregação plaquetária induzida pelo colagénio em indivíduos que tomaram doses múltiplas iguais ou superiores a 300 mg (ver secção 5. 1).
Pharmacotherapeutic group: nicotinic acid and derivatives, ATC code:
Grupo farmacoterapêutico: ácido nicotínico e derivados, código ATC:
Pelzont contains nicotinic acid, which at therapeutic doses is a lipid-modifying agent, and laropiprant, a potent, selective antagonist of the prostaglandin D2 (PGD2) receptor subtype 1 (DP1).
Pelzont contém ácido nicotínico, o qual, em doses terapêuticas, é um fármaco modificador dos lípidos, e laropiprant, um potente antagonista selectivo do receptor do subtipo 1 (DP1) da prostaglandina D2 (PGD2).
Nicotinic acid lowers the levels of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), total cholesterol (TC), very low density lipoprotein cholesterol (VLDL-C), apolipoprotein B (apo B, the major LDL protein), triglycerides (TG), and lipoprotein(a) (Lp(a), a modified LDL particle) and elevates the levels of high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) and apolipoprotein A-I (apo A-I, the major protein component of HDL).
O ácido nicotínico reduz os níveis de colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (C- LDL), do colesterol total (CT), do colesterol das lipoproteínas de muito baixa densidade (C- VLDL), da apolipoproteína B (apo B, a principal proteína das LDL), dos triglicéridos (TG) e da lipoproteína( a) (Lp( a), uma partícula LDL modificada) e aumenta os níveis de colesterol das lipoproteínas de alta densidade (C- HDL) e da apolipoproteína A- I (apo A- I, o principal componente proteico das HDL).
Laropiprant suppresses PGD2 mediated flushing associated with administration of nicotinic acid.
Laropiprant suprime o rubor mediado pela PGD2 associado à administração do ácido nicotínico.
Laropiprant has no effect on lipid levels nor does it interfere with the effects of nicotinic acid on lipids.
Laropiprant não exerce efeito sobre os níveis lipídicos nem interfere nos efeitos do ácido nicotínico sobre os lípidos.
Nicotinic acid Mechanism of action The mechanisms by which nicotinic acid modifies the plasma lipid profile are not fully understood.
9 Ácido nicotínico Mecanismo de acção Não são totalmente conhecidos os mecanismos através dos quais o ácido nicotínico modifica o perfil lipídico plasmático.
Nicotinic acid inhibits release of free fatty acids (FFA) from adipose tissue, which may contribute to the reduced plasma LDL-C, TC, VLDL-C, apo B, TG, and Lp(a), as well as elevated HDL-C, and apo A-I, all of which are associated with lower cardiovascular risk.
O ácido nicotínico inibe a libertação de ácidos gordos livres (AGL) do tecido adiposo, o que poderá contribuir para a redução dos níveis plasmáticos de C- LDL, CT, C- VLDL, apo B, TG e Lp( a), bem como para o aumento dos níveis de colesterol das HDL e apo A- I, todos, parâmetros associados a um risco cardiovascular inferior.
Additional explanations that do not invoke plasma FFA reduction as the central driver of lipid profile modification include nicotinic acid-mediated inhibition of de novo lipogenesis or esterification of fatty acids into TG in the liver.
Outras explicações que não consideram a redução dos níveis plasmáticos de AGL como o desencadeador central da modificação do perfil lipídico incluem a inibição, mediada pelo ácido nicotínico, da lipogénese de novo ou a esterificação dos ácidos gordos em TG no fígado.
Pharmacodynamic effects Nicotinic acid causes a relative shift in the distribution of LDL subclasses from small, dense (most atherogenic) LDL particles to larger LDL particles.
Efeitos farmacodinâmicos O ácido nicotínico causa um desvio relativo na distribuição das subclasses das LDL, de partículas pequenas e densas (a maioria aterogénicas) das LDL para partículas de maiores dimensões das LDL.
Nicotinic acid also elevates the HDL2 subfraction to a greater extent than the HDL3 subfraction, thereby increasing the HDL2: HDL3 ratio, which is associated with decreased cardiovascular disease risk.
O ácido nicotínico induz também um aumento mais acentuado da subfracção HDL2 do que da subfracção HDL3, aumentando, assim, o rácio HDL2: HDL3, que se encontra associado a uma diminuição do risco de doença cardiovascular.
HDL is hypothesised to participate in the transport of cholesterol from tissues back to the liver, to suppress vascular inflammation associated with atherosclerosis, and to have anti-oxidative and anti-thrombotic effects.
Formula- se a hipótese de que as HDL participam no transporte do colesterol dos tecidos novamente para o fígado, suprimem a inflamação vascular associada à aterosclerose e exercem efeitos anti- oxidativos e anti- trombóticos.
Like LDL, cholesterol-enriched triglyceride-rich lipoproteins, including VLDL, intermediate-density lipoproteins (IDL), and remnants, can also promote atherosclerosis.
À semelhança das LDL, as lipoproteínas ricas em triglicéridos enriquecidas com colesterol, incluindo as VLDL, as lipoproteínas de densidade intermédia (IDL) e os remanescentes podem também promover a aterosclerose.
Elevated plasma TG levels are frequently found in a triad with low HDL-C levels and small LDL particles, as well as in association with non-lipid metabolic risk factors for coronary heart disease (CHD).
Observam- se frequentemente aumentos dos níveis plasmáticos de TG numa tríade constituída por níveis reduzidos de C- HDL e pequenas partículas das LDL, bem como em associação com factores de risco metabólico não lipídicos para doença coronária (DC).
Treatment with nicotinic acid reduces the risk of death and cardiovascular events, and slows progression or promotes regression of atherosclerotic lesions.
O tratamento com ácido nicotínico reduz o risco de morte e de acontecimentos cardiovasculares e atrasa a progressão ou promove a regressão de lesões ateroscleróticas.
The Coronary Drug Project, a five year study completed in 1975, showed that nicotinic acid had a statistically significant benefit in decreasing nonfatal, recurrent myocardial infarctions (MI) in men 30 to 64 years old with a history of MI.
O Coronary Drug Project, um estudo de cinco anos finalizado em 1975, demonstrou que o benefício do ácido nicotínico era estatisticamente significativo na redução de enfartes do miocárdio (EM) recorrentes, não fatais, em homens entre os 30 e 64 anos de idade com antecedentes de EM.
Though total mortality was similar in the two groups at five years, in a fifteen-year cumulative follow-up there were 11% fewer deaths in the nicotinic acid group compared to the placebo cohort.
Embora a mortalidade total aos cinco anos fosse semelhante nos dois grupos, um acompanhamento cumulativo de quinze anos revelou menos 11% de casos de morte no grupo tratado com ácido nicotínico em comparação com a coorte de placebo.
10 Laropiprant Mechanism of action Nicotinic acid-induced flushing is mediated primarily by release of prostaglandin D2 (PGD2) in the skin.
Laropiprant Mecanismo de acção O rubor induzido pelo ácido nicotínico é mediado principalmente pela libertação da prostaglandina D2 (PGD2) a nível cutâneo.
Genetic and pharmacologic studies in animal models have provided evidence that PGD2, acting through DP1, one of the two receptors for PGD2, plays a key role in nicotinic acid-induced flushing.
Os estudos farmacológicos e genéticos realizados em modelos animais mostraram evidência de que a PGD2, actuando através da DP1, um dos dois receptores para a PGD2, desempenha um papel fundamental no rubor induzido pelo ácido nicotínico.
Laropiprant is a potent and selective antagonist of DP1.
O laropiprant é um antagonista potente e selectivo da DP1.
Laropiprant is not expected to inhibit the production of prostaglandins.
Não é previsível que o laropiprant iniba a produção de prostaglandinas.
Pharmacodynamic effects Laropiprant has been shown to be effective in reducing flushing symptoms induced by nicotinic acid.
Efeitos farmacodinâmicos O laropiprant tem demonstrado ser eficaz na redução dos sintomas associados a rubor induzidos pelo ácido nicotínico.
The reduction in flushing symptoms (assessed by patient questionnaires) was correlated with a reduction in nicotinic acid-induced vasodilatation (assessed by measurements of skin blood flow).
A redução dos sintomas de rubor (avaliada com base em questionários apresentados aos doentes) correlacionou- se com uma redução da vasodilatação induzida pelo ácido nicotínico (avaliada por determinação do fluxo sanguíneo cutâneo).
In healthy subjects receiving Pelzont, pretreatment with acetylsalicylic acid 325 mg had no additional beneficial effects in reducing nicotinic acid-induced flushing symptoms compared to Pelzont alone (see section 4.8).
Em indivíduos saudáveis tratados com Pelzont, verificou- se que o pré- tratamento com ácido acetilsalicílico 325 mg não exerceu efeitos benéficos adicionais na redução dos sintomas do rubor induzido pelo ácido nicotínico comparativamente com Pelzont em monoterapia (ver secção 4. 8.).
Laropiprant also has affinity for the thromboxane A2 receptor (TP) (although it is substantially less potent at TP as compared to DP1).
Laropiprant possui também afinidade para o receptor do tromboxano A2 (embora seja substancialmente menos potente no receptor do tromboxano A2 do que no receptor DP1).
TP plays a role in platelet function; however, therapeutic doses of laropiprant had no clinically relevant effect on bleeding time and collagen-induced platelet aggregation (see section 4.5).
10 laropiprant não exerceram um efeito clinicamente relevante sobre o tempo de hemorragia e a agregação plaquetária induzida pelo colagénio (ver secção 4. 5).
Clinical studies Effect on lipids Pelzont was consistently efficacious across all prespecified patient subpopulations defined by race, gender, baseline LDL-C, HDL-C and TG levels, age and diabetes status.
Estudos clínicos Efeito nos lípidos Pelzont foi consistentemente eficaz em todas as sub- populações de doentes pré- especificadas definidas pela raça, sexo, níveis iniciais de C- LDL, C- HDL e TG, idade e situação da diabetes.
Patients taking Pelzont (2000 mg/ 40 mg) with or without a statin, versus placebo, had significantly decreased LDL-C (-18.9% vs. -0.5%), TG (-21.7% vs.
Os doentes tratados com Pelzont (2. 000 mg/ 40 mg), com ou sem uma estatina, versus placebo, registaram reduções significativas dos níveis de C- LDL (- 18, 9% vs. – 0, 5%), TG (- 21, 7% vs.
3.6%), LDL-C: HDL-C (-28.9% vs.
3, 6%), C- LDL: C- HDL (- 28, 9% vs.
2.3%), non-HDL-C (-19.0% vs.
2, 3%), C- não HDL (- 19, 0% vs.
2.5%), TC (-9.2% vs. -0.6%), Lp(a) (-17.6% vs.
2, 5%), CT (- 9, 2% vs. – 0, 6%), Lp( a) (- 17, 6% vs.
1.1%), and TC: HDL-C (-21.2% vs.
1, 1%) e CT: C- HDL (- 21, 2% vs.
1.9%) and also had significantly increased HDL-C (18.8% vs. -1.2%), and apo A-I (11.2% vs.
1, 9%) e registam também aumentos significativos dos níveis de C- HDL (18, 8% vs. – 1, 2%) e da apo A- I (11, 2% vs.
4.3%) as measured by percent change from baseline.
4, 3%) determinados com base na alteração percentual em relação aos valores basais.
In general, the between-group treatment effects on all lipid parameters were consistent across all patient subgroups examined.
Em geral, os efeitos em todos os parâmetros lipídicos nos vários grupos de tratamento foram consistentes em todos os subgrupos de doentes analisados.
Patients receiving Pelzont, nicotinic acid (prolonged-released formulation), or placebo were also taking statins (29% atorvastatin [5-80 mg], 54% simvastatin [10-80 mg], 17% other statins [2.5-180 mg] (pravastatin, fluvastatin, rosuvastatin, lovastatin)), of which 9% were also taking ezetimibe [10 mg].
Os doentes tratados com Pelzont, ácido nicotínico (formulação de libertação prolongada) ou placebo estavam também a tomar estatinas (29% com atorvastatina [5- 80 mg], 54% com sinvastatina [10- 80 mg], 17% com outras estatinas [2, 5- 180 mg] (pravastatina, fluvastatina, rosuvastatina, lovastatina)); 9% destes doentes estavam também a tomar ezetimiba [10mg].
The effect on lipids was similar whether Pelzont was given as monotherapy or was added to ongoing statin therapy with or without ezetimibe.
O efeito nos lípidos foi semelhante tanto nos casos em que Pelzont foi administrado em monoterapia como nos casos em que foi adicionado a uma terapêutica em curso com uma estatina, com ou sem ezetimiba.
The placebo-adjusted LDL-C, HDL-C and TG responses appeared greater among women compared to men and appeared greater among elderly patients (≥ 65 years) compared to younger patients (< 65 years).
As respostas dos níveis de C- LDL, C- HDL e TG, ajustadas para o placebo, pareceram ser mais acentuadas nas mulheres do que nos homens e mais acentuadas nos doentes idosos (≥65 anos) do que nos doentes mais jovens (< 65 anos).
In a multicentre, double-blind, 12-week factorial study, Pelzont 1000 mg/ 20 mg co-administered with simvastatin, when compared with simvastatin alone or Pelzont 1000 mg/ 20 mg alone, for 4 weeks, significantly lowered LDL-C (-44.2%, -37.4%, -8.2% respectively), TG (-25.8%, -15.7%, -18.7% respectively), TC (-27.9%, -25.8%, -4.9% respectively) and significantly increased HDL-C (19.2%, 4.2%, 12.5% respectively).
Num estudo factorial multicêntrico, com dupla ocultação, com a duração de 12 semanas, Pelzont 1. 000 mg/ 20 mg co- administrado com sinvastatina, em comparação com sinvastatina isoladamente ou Pelzont 1. 000 mg/ 20 mg isoladamente, durante 4 semanas, reduziu significativamente os níveis de C- LDL (- 44, 2%, - 37, 4%, - 8, 2% respectivamente), TG (- 25, 8%, - 15, 7%, - 18, 7% respectivamente), CT (- 27, 9%, - 25, 8%, - 4, 9% respectivamente) e aumentou significativamente os níveis de C- HDL (19, 2%, 4, 2%, 12, 5% respectivamente).
Pelzont (2000 mg/ 40 mg) co-administered with simvastatin when compared with simvastatin alone or Pelzont (2000 mg/ 40 mg) alone for 12 weeks, significantly lowered LDL-C (-47.9%, -37.0%, -17.0% respectively), TG (-33.3%, -14.7%, -21.6% respectively), apo B (-41.0%, -28.8%, -17.1%
A co- administração de Pelzont (2. 000 mg/ 40 mg) com sinvastatina, em comparação com a sinvastatina isoladamente ou com Pelzont (2. 000 mg/ 40 mg) isoladamente durante 12 semanas, reduziu significativamente os níveis de C- LDL (- 47, 9%, - 37, 0%, - 17, 0% respectivamente), TG (- 33, 3%, - 14, 7%, - 21, 6% respectivamente), apo B (- 41, 0%, - 28, 8%, - 17, 1% respectivamente), e CT (- 29, 6%, - 24, 9%, - 9, 1% respectivamente), assim como C- LDL: C- HDL (- 57, 1%, - 39, 8%, - 31, 2% respectivamente), C- não HDL (- 45, 8%, - 33, 4%, - 18, 1% respectivamente) e CT: C- HDL (- 43, 0%, - 28, 0%, - 24, 9% respectivamente) e aumentou significativamente o nível de C- HDL (27, 5%, 6, 0%, 23, 4% respectivamente).
Further analysis showed Pelzont (2000 mg/ 40 mg) co-administered with simvastatin when compared with simvastatin alone significantly increased apo A-I (8.6%, 2.3% respectively) and significantly decreased Lp(a) (-19.8%, 0.0% respectively).
Uma análise adicional revelou que Pelzont (2. 000 mg/ 40 mg) co- administrado com sinvastatina, em comparação com a sinvastatina isoladamente, aumentou significativamente os níveis de apo A- I (8, 6%, 2, 3% respectivamente) e reduziu significativamente a Lp( a) (- 19, 8%, 0, 0% respectivamente).
Efficacy and safety of Pelzont in combination with simvastatin > 40 mg were not included in this study.
Não foram incluídos neste estudo dados sobre a eficácia e segurança de Pelzont em associação com sinvastatina > 40 mg.
Flushing In two large clinical trials measuring patient-reported flushing symptoms, patients taking Pelzont experienced less flushing than those taking nicotinic acid (prolonged-release formulations).
Rubor Em dois ensaios clínicos de grandes dimensões, que avaliaram os sintomas de rubor notificados pelos doentes, os doentes a tomar Pelzont apresentaram menos episódios de rubor do que os tratados com ácido nicotínico (formulações de libertação prolongada).
In patients continuing in the first study (24 weeks), the frequency of moderate or greater flushing in patients treated with Pelzont declined and approached that of patients receiving placebo (see Figure 1), whereas in patients treated with nicotinic acid (prolonged-release formulation) the flushing frequency remained constant (after Week 6).
Nos doentes que continuaram no primeiro estudo (24 semanas), verificou- se uma redução da frequência de rubor moderado ou mais intenso nos doentes tratados com Pelzont, aproximando- se da observada nos doentes a receber placebo (ver Figura 1), enquanto que nos doentes tratados com ácido nicotínico (formulação de libertação prolongada) a frequência do rubor permaneceu constante (após a Semana 6).
Flushing efficacy of laropiprant has not been established past 24 weeks.
Não foi estabelecida a eficácia de laropiprant no rubor após 24 semanas.
1
Number of de Dias por Semana Número Days per Week 1
Weeks on Treatment
Semanas em Tratamento Weeks on Treatment
● Pelzont (1000 mg/ 20 mg to 2000 mg/ 40 mg at week 5) ▲ Nicotinic acid (prolonged-release 1000 mg to 2000 mg at week 5) ○ Placebo *Includes patients with moderate, severe, or extreme flushing symptoms † Dose advancement at Week 5
●Pelzont (1. 000 mg/ 20 mg a 2. 000 mg/ 40 mg na Semana 5) ▲Ácido nicotínico (libertação prolongada de 1. 000 mg a 2. 000 mg na semana 5) ○Placebo * Inclui doentes com sintomas associados a rubor moderados, graves ou extremos † Aumento da dose na Semana 5
In the second study (16 weeks) where acetylsalicylic acid was allowed, patients taking Pelzont experienced significantly fewer days per week with moderate or greater flushing compared to nicotinic acid (prolonged-release formulation taken as a 12-week multi-step 500 mg to 2000 mg titration) (p < 0.001).
No segundo estudo (16 semanas) em que foi permitida a utilização de ácido acetilsalicílico, o número de dias por semana com rubor moderado ou mais intenso foi significativamente menor nos doentes que tomaram Pelzont do que nos que tomaram ácido nicotínico (formulação de libertação prolongada administrada como uma titulação multifaseada de 500 mg para 2. 000 mg durante 12 semanas) (p < 0, 001).
Absorption Nicotinic acid Following a 2000 mg dose of nicotinic acid administered orally as two modified-release tablets of nicotinic acid/ laropiprant with food, nicotinic acid was absorbed with a median time to peak plasma concentration (Tmax) of 4 hours, a mean area under the plasma concentration-time curve (AUC0-last) of approximately 58.0 μ M·hr and a mean peak plasma concentration (Cmax) of approximately 20.2 μ M.
Absorção Ácido nicotínico Após a administração de uma dose de 2. 000 mg de ácido nicotínico por via oral, sob forma de dois comprimidos de libertação modificada de ácido nicotínico/ laropiprant, com alimentos, o tempo mediano de absorção do ácido nicotínico para atingir o pico da concentração plasmática (Tmáx) foi de 4 horas, a área sob a curva da concentração plasmática- tempo média (AUC0- last) foi de aproximadamente 58, 0 μM· h e o pico da concentração plasmática média (Cmáx) foi de aproximadamente 20, 2 μM.
Bioavailability with or without food is at least 72% based on the recovery of the nicotinic acid dose in the urine.
A biodisponibilidade, com ou sem alimentos é de, pelo menos, 72% com base na recuperação da dose do ácido nicotínico na urina.
The oral bioavailability of nicotinic acid is not altered when it is taken with a high-fat meal.
A biodisponibilidade oral do ácido nicotínico não é alterada quando o fármaco é tomado com uma refeição hiperlipídica.
Laropiprant Following a 40 mg dose of laropiprant administered orally as two modified-release tablets of nicotinic acid/ laropiprant with food, laropiprant is rapidly absorbed with a median Tmax of 1 hour, a mean AUC0- ∞ of approximately 13 μ M·hr, and a mean Cmax of approximately 1.6 μ M.
Laropiprant Após a administração de uma dose de 40 mg de laropiprant por via oral, sob forma de dois comprimidos de libertação modificada de ácido nicotínico/ laropiprant com alimentos, o laropiprant é rapidamente absorvido com um Tmáx mediano de 1 hora, uma AUC0- ∞ média de aproximadamente 13 μM· h e uma Cmáx média de aproximadamente 1, 6 μM.
The rate and extent of absorption are not altered with a high-fat meal.
A taxa e grau de absorção não são alterados com uma refeição hiperlipídica.
The pharmacokinetics of laropiprant are linear, displaying approximately dose-proportional increases in AUC and Cmax and no evidence of time-dependent clearance.
O perfil farmacocinético de laropiprant é linear, originando aumentos da AUC e da Cmáx aproximadamente proporcionais à dose, sem evidência de uma depuração dependente do tempo.
The mean absolute bioavailability of laropiprant is approximately 71% following a 40 mg dose when administered as two modified-release tablets of nicotinic acid/ laropiprant after an overnight fast.
A biodisponibilidade absoluta média do laropiprant é de aproximadamente 71% após uma dose de 40 mg administrada sob a forma de dois comprimidos de libertação modificada de ácido nicotínico/ laropiprant após um jejum nocturno.
Distribution Nicotinic acid Nicotinic acid is less than 20% bound to serum proteins.
12 Distribuição Ácido nicotínico A ligação do ácido nicotínico às proteínas séricas é inferior a 20%.
Laropiprant The mean volume of distribution at steady state following a single 40 mg intravenous dose of laropiprant to healthy subjects is approximately 70 litres.
Laropiprant O volume de distribuição médio no estado estacionário, após administração de uma dose intravenosa única de 40 mg de laropiprant a indivíduos saudáveis, é de aproximadamente 70 litros.
Laropiprant is highly bound (> 99%) to plasma proteins, and its binding is independent of concentration.
Laropiprant apresenta uma elevada ligação (> 99%) às proteínas plasmáticas, sendo a sua ligação independente da concentração.
Laropiprant crosses the placenta in rats and rabbits.
Laropiprant atravessa a placenta no rato e no coelho.
Metabolism Nicotinic acid Nicotinic acid undergoes extensive first-pass metabolism through two pathways that are dose and dose-rate dependent.
Metabolismo Ácido nicotínico O ácido nicotínico sofre um extenso metabolismo de primeira passagem através de duas vias, que são dependentes da dose e da taxa de absorção.
The first pathway results in the formation of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and nicotinamide.
A primeira via dá origem à formação de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) e nicotinamida.
In humans, nicotinamide is further predominantly metabolised to N-methylnicotinamide (MNA) and to N-methyl-2-pyridone-5-carboxamide (2PY).
No ser humano, a nicotinamida é ainda predominantemente metabolizada em N- metilnicotinamida (MNA) e em N- metil- 2- piridona- 5- carboxamida (2PY).
In the second pathway, glycine is conjugated with nicotinic acid to form nicotinuric acid (NUA).
Na segunda via, a glicina é conjugada com o ácido nicotínico para formar o ácido nicotinúrico (NUA).
With low doses of nicotinic acid or lower rates of absorption, the first pathway predominates.
Com doses baixas de ácido nicotínico ou taxas de absorção inferiores, predomina a primeira via.
At higher doses or higher rates of absorption, the NAD pathway is saturable, and an increasing fraction of the oral dose reaches the bloodstream unchanged as nicotinic acid.
Com doses mais altas ou maiores taxas de absorção, a via NAD é saturável e uma fracção crescente da dose oral atinge a circulação sanguínea inalterada sob a forma de ácido nicotínico.
The glycine conjugation pathway is not saturated across the clinically relevant dose range, based on the dose-proportional increase in the plasma concentrations of NUA from 1000 mg to 2000 mg.
A via de conjugação da glicina não é saturada no intervalo posológico clinicamente relevante, com base no aumento proporcional à dose das concentrações plasmáticas de NUA, de 1. 000 mg para 2. 000 mg.
In in vitro studies, nicotinic acid and its metabolites did not inhibit CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, or CYP3A4-mediated reactions or UGT1A1-mediated 3-glucuronidation of estradiol.
Nos estudos in vitro, o ácido nicotínico e os seus metabolitos não inibiram as reacções mediadas pelos CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4 ou a 3- glucuronidação do estradiol mediada pelo UGT1A1.
13 Laropiprant Laropiprant is metabolised primarily via acyl glucuronidation, with a smaller component of oxidative metabolism, followed by excretion of the glucuronide into faeces (via bile) and urine.
Laropiprant O laropiprant é metabolizado principalmente por acil- glucuronidação, com um componente menor de metabolismo oxidativo, seguindo- se a excreção do glucuronido nas fezes (por via biliar) e na urina.
Laropiprant and its acyl glucuronide conjugate are the major circulating components in human plasma.
O laropiprant e o seu conjugado acil- glucuronido são os principais componentes circulantes no plasma humano.
In vitro studies have shown that the acyl glucuronide conjugate of laropiprant had at least a 65-fold reduced affinity for DP1 as compared to laropiprant; thus, it is not expected to contribute to the overall DP1 activity of laropiprant.
Estudos in vitro demonstraram que o conjugado acil- glucuronido de laropiprant possui, pelo menos, uma afinidade 65 vezes menor para a DP1 do que o laropiprant; assim, não é previsível que contribua para a actividade DP1 global do laropiprant.
The major component (73% of radioactivity) in faeces is laropiprant (comprising unabsorbed active substance and/ or hydrolysed glucuronic acid conjugate).
O principal componente (73% da radioactividade) nas fezes é o laropiprant (englobando a substância activa não absorvida e/ ou o conjugado do ácido glucurónico hidrolisado).
In urine, the primary component is the acyl glucuronide conjugate (64% of radioactivity) with smaller contributions from the parent compound (5%).
Na urina, o principal componente relacionado com o fármaco é o conjugado acil- glucuronido (64% da radioactividade) com menores contribuições do composto original (5%).
The oxidative metabolism of laropiprant is catalysed primarily by CYP3A4, whereas several UGT isoforms (1A1, 1A3, 1A9 and 2B7) catalysed the acyl glucuronidation.
O metabolismo oxidativo do laropiprant é catalisado principalmente pelo CYP3A4, enquanto que as várias isoformas da UGT (1A1, 1A3, 1A9 e 2B7) catalisaram a acil- glucuronidação.
Elimination Nicotinic acid Nicotinic acid is predominantly excreted in the urine as metabolites.
Eliminação Ácido nicotínico O ácido nicotínico é excretado predominantemente na urina sob a forma de metabolitos.
Laropiprant Laropiprant is eliminated primarily via acyl glucuronidation, followed by excretion of the glucuronide in faeces (via bile) and urine.
Laropiprant Laropiprant é eliminado principalmente por acil- glucuronidação, seguindo- se a excreção do glucuronido nas fezes (por via biliar) e na urina.
Following oral administration of 14C-laropiprant in humans, approximately 68% of the dose was recovered in faeces (primarily as parent compound, comprising unabsorbed active substance and/ or hydrolysed glucuronic acid conjugate) and 22% was recovered in urine (primarily as metabolites).
Após a administração oral do laropiprant- 14C no ser humano, aproximadamente68% da dose foi recuperada nas fezes (principalmente como composto original, incluindo a substância activa não absorvida e/ ou o conjugado do ácido glucurónico hidrolisado) e 22% foi recuperada na urina (principalmente como metabolitos).
The majority of the dose was excreted within 96 hours.
A maior parte da dose foi excretada no período de 96 horas.
The apparent terminal half-life (t1/ 2) following a 40 mg dose of laropiprant administered as two modified-release tablets of nicotinic acid/ laropiprant with food was approximately 17 hours.
A semi- vida terminal aparente (t1/ 2) foi de aproximadamente 17 horas após uma dose de 40 mg de laropiprant, administrada sob a forma de dois comprimidos de libertação modificada de ácido nicotínico/ laropiprant com alimentos.
Pharmacokinetic steady state is achieved within 2 days of once-daily dosing of laropiprant, with minimal accumulation in AUC (approximately 1.3-fold) and Cmax (approximately 1.1-fold).
O estado estacionário farmacocinético é atingido no período de 2 dias após a administração de laropiprant uma vez por dia,
Characteristics in patients Renal insufficiency Pelzont:
Características dos doentes Insuficiência renal Pelzont:
Use in patients with renal insufficiency has not been studied.
Não foi estudada a utilização em doentes com insuficiência renal.
Nicotinic acid: see section 4.4.
Ácido nicotínico: ver secção 4. 4.
Administration of laropiprant 40 mg in non-dialysed patients with severe renal insufficiency resulted in no clinically meaningful change in the AUC and Cmax of laropiprant, compared to healthy control subjects.
Laropiprant: a administração de laropiprant 40 mg em doentes com insuficiência renal grave não submetidos a diálise não provocou alterações clinicamente significativas da AUC e Cmáx de laropiprant comparativamente com os indivíduos saudáveis de controlo.
As no effect was observed in severe renal insufficiency, no effect is expected in patients with mild and moderate renal insufficiency; however, the effects of end-stage renal failure and dialysis on laropiprant pharmacokinetics cannot be inferred from this study.
Uma vez que não se observou qualquer efeito na insuficiência renal grave, não se espera observar efeitos em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada; contudo, não é possível inferir, com base neste estudo, os efeitos da falência renal terminal e da diálise na farmacocinética de laropiprant.
Hepatic insufficiency Pelzont:
Insuficiência hepática Pelzont:
Use in patients with hepatic insufficiency has not been studied.
Não foi estudada a sua utilização em doentes com insuficiência hepática.
Nicotinic acid: see sections 4.3 and 4.4.
Ácido nicotínico: ver secções 4. 3 e 4. 4.
Consistent with the characteristics of a medicinal product that is primarily cleared by metabolism, moderate hepatic disease has a significant impact on laropiprant pharmacokinetics, with an increase in AUC and Cmax of approximately 2.8- and 2.2-fold respectively.
Consistentemente com as características de um medicamento que é eliminado principalmente pelo metabolismo, a doença hepática moderada exerce um impacto significativo na farmacocinética de laropiprant, verificando- se um aumento da AUC e Cmáx de, aproximadamente, 2, 8 e 2, 2 vezes, respectivamente.
No dose adjustment is necessary based on gender.
Não são necessários ajustes posológicos com base no sexo.
Gender has no clinically meaningful effect on pharmacokinetics of nicotinic acid (prolonged-release formulation).
O sexo não exerce qualquer efeito clinicamente significativo na farmacocinética do ácido nicotínico (formulação de libertação prolongada).
There is no difference in the oral bioavailability of nicotinic acid in men and women receiving Pelzont.
Não existe qualquer diferença na biodisponibilidade oral do ácido nicotínico em homens e mulheres tratados com Pelzont.
Women have a modest increase in plasma concentrations of nicotinuric acid and nicotinic acid compared to men.
Nas mulheres, verificou- se um pequeno aumento das concentrações plasmáticas de ácido nicotinúrico e de ácido nicotínico, em comparação com os homens.
Gender had no clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of laropiprant.
O sexo não exerce qualquer efeito clinicamente significativo na farmacocinética do laropiprant.
Elderly Nicotinic acid:
Idosos Ácido nicotínico:
There is no pharmacokinetic data in the elderly (≥ 65 years).
Não existem dados sobre a farmacocinética nos idosos (≥ 65 anos de idade).
Age has no clinically meaningful effect on pharmacokinetics of nicotinic acid (prolonged-release formulation) based on a composite analysis of subjects ages 18-65 years.
Uma análise composta de indivíduos com 18- 65 anos demonstrou que a idade não exerce um efeito clinicamente significativo na farmacocinética do ácido nicotínico (formulação de libertação prolongada).
There is no change in the oral bioavailability of nicotinic acid with age.
Não se observa qualquer alteração da biodisponibilidade oral do ácido nicotínico em função da idade.
No dose adjustment is necessary in the elderly.
Não são necessários ajustes posológicos nos idosos.
Age had no clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of laropiprant.
A idade não teve qualquer efeito clinicamente significativo na farmacocinética do laropiprant.
Paediatric Pelzont:
Doentes pediátricos Pelzont:
No studies have been performed in paediatric patients.
Não foram realizados estudos em doentes pediátricos.
Race Nicotinic acid:
Raça Ácido nicotínico:
No dose adjustment is necessary based on race.
Não são necessários ajustes posológicos com base na raça.
Race has no clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of nicotinic acid (prolonged-release formulation) based on pharmacokinetic data including subjects of Hispanic, White, Black, and Native American racial groups.
A raça não teve qualquer efeito clinicamente significativo na farmacocinética do ácido nicotínico (formulação de libertação prolongada) com base nos dados de farmacocinética obtidos em indivíduos dos seguintes grupos raciais: hispânico, caucasiano, negro e nativo americano.
Laropiprant:
14 Laropiprant: não são necessários ajustes posológicos com base na raça.
Race had no clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of laropiprant based on a composite analysis of pharmacokinetic data including subjects of White, Hispanic, Black, Asian, and Native American racial groups.
A raça não teve qualquer efeito clinicamente significativo na farmacocinética do laropiprant com base numa análise composta dos dados de farmacocinética obtidos em indivíduos dos seguintes grupos raciais: caucasiano, hispânico, negro, asiático e nativo americano.
Pelzont Effects in non-clinical studies were observed only at exposures considered sufficiently in excess of the maximum human exposure, indicating little relevance to human use.
Pelzont Apenas se observaram efeitos em estudos não clínicos a partir de níveis de exposição considerados suficientemente excessivos em relação ao nível máximo de exposição humana, pelo que se revelam pouco pertinentes para a utilização humana.
The safety of concomitant administration of nicotinic acid and laropiprant was assessed in dogs and rats.
A segurança da administração concomitante de ácido nicotínico e laropiprant foi avaliada no cão e no rato.
Toxicologic findings in these co-administration studies were consistent with those seen with nicotinic acid and laropiprant administered individually.
Os resultados toxicológicos observados nestes estudos de co- administração foram consistentes com os notificados com o ácido nicotínico e laropiprant administrados individualmente.
Nicotinic acid Degeneration in the stomach and hepatocyte vacuolation were observed in rats following 6 months of dosing at systemic exposure values at least 179 times the human exposure based on the AUC of the recommended daily human dose.
Ácido nicotínico Observou- se degeneração no estômago e vacuolização hepatocitária no rato após 6 meses de administração com níveis de exposição sistémica, pelo menos, 179 vezes superiores à exposição humana, com base na AUC da dose diária recomendada em seres humanos.
Retinopathy and/ or corneal lesions were observed in dogs following 6 months of dosing at systemic exposure values at least 240 times the human exposure based on the AUC of the recommended daily human dose.
Foi observada retinopatia e/ ou lesões da córnea no cão após 6 meses de administração com níveis de exposição sistémica, pelo menos, 240 vezes superiores à exposição humana, com base na AUC da dose diária recomendada em seres humanos.
15 Nicotinic acid was not carcinogenic in mice when administered for the duration of their life.
O ácido nicotínico não demonstrou ser carcinogénico no ratinho quando administrado vitaliciamente.
Mice in this study received approximately 9 to 13 times a human nicotinic acid dose of 2000 mg/ day as determined on a mg/ m2 basis.
Os ratinhos incluídos neste estudo receberam uma dose de ácido nicotínico cerca de 9 a 13 vezes superior à utilizada em seres humanos, de 2. 000 mg/ dia, determinada por mg/ m2.
Nicotinic acid showed no mutagenic effects in the in vitro assays.
O ácido nicotínico não demonstrou efeitos mutagénicos nos ensaios in vitro.
No studies are available on possible effects of high dose nicotinic acid on fertility or on postnatal development after in utero exposure.
Não existem estudos disponíveis sobre os possíveis efeitos de doses elevadas de ácido nicotínico na fertilidade ou no desenvolvimento pós- natal após exposição intra- uterina.
Nicotinic acid induced reproduction toxic effects in rats when dosed at 1000 mg/ kg/ day during days 5-16 of gestation.
O ácido nicotínico induziu efeitos tóxicos na reprodução em ratos, quando administrado em doses de 1. 000 mg/ kg/ dia durante os dias 5- 16 da gestação.
Decreased placental and fetal weights were observed.
Foram observadas diminuições no peso placentário e fetal.
Laropiprant Ketonuria and hepatocellular centrilobular hypertrophy were observed in rats in repeated dose toxicity studies for up to 6 months dosing.
Laropiprant Observou- se cetonúria e hipertrofia hepatocelular centrolobular no rato, em estudos de toxicidade de dose repetida com administração durante um período de até 6 meses.
The hepatocellular centrilobular hypertrophy was consistent with rodent specific enzyme induction.
A hipertrofia hepatocelular centrolobular foi consistente com a indução enzimática específica em roedores.
The no-observed-adverse-effect level (NOAEL) was at least 118 times the human exposure based on the AUC of the recommended daily human dose.
O nível de efeito adverso não observável (NOAEL) foi, pelo menos, 118 vezes superior à exposição humana, com base na AUC da dose diária recomendada em seres humanos.
Increases in serum alanine aminotransferase (ALT) levels were observed in all dog studies, at systemic exposure levels at least 14 times the human exposure based on the AUC of the recommended daily human dose.
Observaram- se aumentos dos níveis séricos de alanina aminotransferase (ALT) em todos os estudos realizados no cão, com níveis de exposição sistémica pelo menos 14 vezes superiores à exposição humana, com base na AUC da dose diária recomendada em seres humanos.
No other effects were observed in dog studies with exposures at least 100 times the human exposure based on the AUC of the recommended daily human dose.
Não foram observados outros efeitos nos estudos no cão com exposições pelo menos 100 vezes superiores à exposição humana, com base na AUC da dose diária recomendada em seres humanos.
Laropiprant was not carcinogenic in 2 year studies in mice and rats at the highest doses tested, which represents at least 218 to 289 times the human exposure based on the AUC of the recommended daily human dose.
Laropiprant não foi carcinogénico em estudos com a duração de 2 anos realizados no ratinho e rato com as doses máximas ensaiadas, representando pelo menos 218 a 289 vezes a exposição humana, com base na AUC da dose diária recomendada em seres humanos.
Laropiprant was not mutagenic or clastogenic in a series of genetic toxicology studies.
Laropiprant não demonstrou ser mutagénico ou clastogénico numa série de estudos de toxicologia genética.
No adverse effects on fertility were observed in male or female rats given laropiprant prior to mating and throughout mating, at systemic exposure levels at least 289 times the human exposure based on the AUC of the recommended daily human dose.
Não se observaram efeitos adversos na fertilidade dos ratos de ambos os sexos que receberam laropiprant antes e durante todo o período de acasalamento, em níveis de exposição sistémica pelo menos 289 vezes superiores à exposição humana, com base na AUC da dose diária recomendada em seres humanos.
Laropiprant was not teratogenic in rats or in rabbits at least 153 and 438 times the human exposure based on the AUC of the recommended daily human dose.
15 Laropiprant não foi teratogénico no rato ou no coelho em níveis pelo menos 153 e 438 vezes superiores aos da exposição humana, com base na AUC da dose diária recomendada em seres humanos.