qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Peripheral neuropathy can occur following the first course and can worsen with increasing exposure to paclitaxel.
A neuropatia periférica pode ocorrer após o primeiro ciclo e pode ser agravada com o aumento da exposição ao Paclitaxel.
Peripheral neuropathy was the cause of paclitaxel discontinuation in a few cases.
A neuropatia periférica foi a causa da descontinuação do Paclitaxel em alguns casos.
Sensory symptoms have usually improved or resolved within months of paclitaxel discontinuation.
Os sintomas sensoriais habitualmente melhoraram ou resolveram- se alguns meses após a descontinuação do paclitaxel.
Pre-existing neuropathies resulting from prior therapies are not a contraindication for paclitaxel therapy.
As neuropatias pré- existentes resultantes de tratamentos prévios não são uma contra- indicação para o tratamento com Paclitaxel.
6 The other most commonly reported nervous system disorder is somnolence, which affected 14% of patients.
A outra doenca do sistema nervoso relatada mais frequentemente, foi a sonolência que afectou 14% dos doentes.
Arthralgia was reported in 32% of all patients (5% severe) and myalgia in 47% (6% severe).
Artralgia foi relatada em 32% de todos os doentes (5% grave) e a mialgia foi observada em 47% (6% foi grave).
Injection site reactions including reactions secondary to extravasation were usually mild and consisted of erythema, tenderness, skin discoloration, or swelling at the injection site but can result in cellulitis.
As reacções do local da injecção incluindo as reacções secundárias ao extravasamento, foram geralmente moderadas e consistiram em eritema, sensibilidade, descoloração da pele, ou inchaço suave no local da injecção que podem resultar em celulite.
Recurrence of skin reactions at a site of previous extravasation following administration of paclitaxel at a different site i. e. “ recall” has been reported rarely.
O retorno de reacções da pele em um local da administração seguindo da extravasação precedente do Paclitaxel num local diferente, isto é, “ recall "foi relatado raramente.
There is no known specific treatment for extravasation reactions.
Não é conhecido um tratamento específico para reacções de extravasamento.
The table below lists undesirable effects associated with the administration of single agent paclitaxel as a 3 hour infusion in the metastatic setting (286 patients treated in Paxene clinical studies and 812 patients treated in other paclitaxel clinical studies), and those reported in the postmarketing surveillance of paclitaxel*.
Quando
Where event incidence differed between Paxene and other paclitaxel clinical studies, the most frequent incidence is presented.
7 há diferenças na incidência de eventos entre Paxene e outros estudos clínicos com paclitaxel, é referida a incidência mais frequente.
The frequency of undesirable effects listed below is defined using the following convention:
A frequência de efeitos indesejáveis abaixo referidos expressam- se usando a seguinte convenção:
Very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000), including isolated reports.
Muito frequentes (> 1/ 10); frequentes (> 1/ 100, < 1/ 10); pouco frequentes (> 1/ 1000, < 1/ 100); raros (> 1/ 10. 000, < 1/ 1. 000); muito raros (< 1/ 10. 000), incluindo comunicações isoladas.
Very common: infection (including herpes simplex, oral candidiasis, pharyngitis, rhinitis)
Muito frequentes: infecção (incluindo herpes simples, candidíase oral, faringite, rinite)
Common: flu syndrome
Frequentes: síndroma gripal.
Uncommon: severe infections, septic shock
Pouco frequentes: infecções graves, choque séptico.
Rare*: pneumonia Blood and lymphatic system disorders:
Raros (*): pneumonia
Very common: severe neutropenia, severe leucopenia, thrombocytopenia, anaemia, myelosuppression
Muito frequentes: neutropenia grave, leucopenia grave, trombocitopenia, anemia, mielodepressão.
Common: neutropenic fever
Frequentes: febre neutropénica
Uncommon: severe anaemia
Pouco frequentes: anemia grave
Very rare*: acute myeloid leukaemia, myelodysplastic syndrome Immune system disorders:
Muito raros (*): Leucemia mielodisplástico
Very common: minor hypersensitivity reactions (mainly flushing and rash)
Muito Frequentes: reacções menores de hipersensibilidade (principalmente rubor e exantema)
(delayed) hypersensitivity, significant hypersensitivity reactions requiring therapy (e. g., hypotension, angioneurotic oedema, respiratory distress, generalised urticaria)
Pouco frequentes: hipersensibilidade (atrasada), reacções de hipersensibilidade significativas requerendo tratamento (exemplo: hipotensão, edema angioneurótico, distúrbios respiratórios, urticária generalizada).
Rare*: anaphylactic reactions
Raros (*): reacções anafilácticas
Very rare*: anaphylactic shock (including fatal hypersensitivity) Metabolism and nutrition disorders:
Muito raros (*): choque hipersensibilidade fatal)
Very common: anorexia Uncommon: dehydration, weight loss and gain
Muito frequentes: anorexia
Psychiatric disorders:
Pouco frequentes: desidratação, perda ou ganho de peso.
Very rare*: confusional state
Muito raros (*): estado confusional
7 Nervous system disorders:
Doenças do sistema nervosos:
Very common: neuropathy (mainly peripheral), paraesthesia, somnolence
Muito frequentes: neuropatia (principalmente periférica) parastesia, sonolência.
Common: severe neuropathy (mainly peripheral), dizziness, nervousness, insomnia, depression, abnormal thinking, hypokinesia, abnormal gait, hypaesthesia, taste perversion, headache
Frequentes: neuropatia grave (principalmente periférica), tonturas, nervosismo, insónia, depressão, pensamentos anormais, hipoquinésia, passos anormais, hipastesia, perversão de sabor, cefaleias.
Rare*: motor neuropathy (with resultant minor distal weakness)
Neuropatia motora (com fraqueza distal menor)
Very rare*: acute encephalopathy, autonomic neuropathy (resulting in paralytic ileus and orthostatic hypotension), seizures
8 Muito raros (*): encefalopatia aguda, neuropatia autonómica (resultando em oclusão intestinal paralítica e hipotensão ortostática), convulsões.
Uncommon: dry eyes, amblyopia, visual field defect
Pouco frequentes: olhos secos, ambliopia, defeitos no campo visual.
Very rare*: optic nerve and/ or visual disturbances (scintillating scotoma), particularly in patients who have received higher doses than recommended
Distúrbios do nervo óptico e/ ou visuais (scotomata cintilante), particularmente em doentes que recebem doses mais elevadas que as recomendadas.
Ear and labyrinth disorders:
Afecções do ouvido e labirinto:
Common: tinnitus
Frequentes: acufenos
Very rare*: sensorineural hearing loss, vertigo
Muito raros: perda de audição neurosensorial, vertigens
Cardiac disorders:
Cardíopatias:
Common: tachycardia, palpitation, bradycardia, syncope
Frequentes: taquicardia, palpitação, bradicardia, síncope
Uncommon: congestive heart failure, cardiomyopathy, asymptomatic ventricular tachycardia, tachycardia with bigeminy, AV block and syncope, myocardial infarction
Pouco frequentes: insuficiência cardíaca congestiva, cardiomiopatia, taquicardia ventricular assintomática, taquicardia com bigemidade, bloqueio auriculo- ventricular e síncope, enfarte do miocárdio.
Very rare*: atrial fibrillation Vascular disorders:
Muito raros (*): fibrilhação auricular
Very common: hypotension
Muito frequentes: hipotensão
Common: vasodilatation (flushing)
Frequentes: vasodilatação (vermelhidão)
Uncommon: thrombophlebitis, hypertension, thrombosis
Pouco frequentes: tromboflebite, hipertensão, trombose,
Very rare*: shock Respiratory, thoracic and mediastinal disorders:
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino:
Common: dyspnoea, epistaxis Rare: pleural effusion, lung fibrosis
Frequentes: dispneia, epistaxis Raros: efusão pleural, fibrose pulmonar
Very rare*: cough, pulmonary hypertension
Muito raros (*): tosse, hipertensão pulmonar.
Very common: nausea, vomiting, diarrhoea, mucosal inflammation, constipation, stomatitis, abdominal pain
Muito frequentes: náuseas, vómitos, diarreia, inflamação das mucosas, obstipação, estomatite, dor abdominal
Common: dry mouth, mouth ulceration, melaena, dyspepsia
Frequentes: boca seca, ulceração na boca, melena, dispepsia
Very rare*: bowel obstruction, bowel perforation, pseudomembranous colitis, ischemic colitis, mesenteric thrombosis, necrotising enterocolitis, oesophagitis, ascites, acute pancreatitis
Muito raros (*): obstrução intestinal, perfuração intestinal, colite pseudomembranosa, colite isquémica, trombose mesentérica, enterocolite necrotisante, esofagite, ascite, pancreatite aguda
Very rare*: hepatic necrosis, hepatic encephalopathy
Muito raras (*): necrose hepática, encefalopatia hepática
Very common: alopecia Common: transient skin change, dry skin, exfoliative dermatitis, pruritis, rash, acne, transient and mild nail changes
Muito frequentes: alopécia Frequentes: alteração transitória da pele, pele seca, dermatite esfoliativa, prurido, erupção, acne, alterações ligeiras e transitórias das unhas.
Uncommon: changes in nail pigmentation or discoloration of nail bed
9 Pouco frequentes: alteração da pigmentação das unhas ou descoloração da base da unha
Rare*: erythema
Raros (*): eritema
Very rare*:
Muito raros (*):
Stevens-Johnson syndrome, epidermal necrolysis, erythema multiforme, urticaria, onycholysis (patients on therapy should wear sun protection on hands and feet)
Síndroma de Stevens- Johnson, necrose epidérmica, eritema multiforme, urticária, onicolise (os doentes tratados devem usar protectores solares nas mãos e pés)
Musculoskeletal and connective tissue disorders:
Afecções musculo- esqueléticas e do tecidos conjuntivos:
Very common: arthralgia, myalgia Common: bone pain, leg cramps, myasthenia, back pain
Muito frequentes: artralgia, mialgia Frequentes: dor óssea, espasmos nas pernas, miastenia, dores nas costas
Common: dysuria
Frequentes: disuria
Very common: asthenia, pain, oedema including peripheral and face
Muito frequentes: astenia, dor, edema incluindo o periférico e face.
Common: mild injection site reactions (erythema, tenderness, skin discoloration or swelling, pain, extravasation, can result in cellulitis and skin ulceration), malaise, chest pain, chills, pyrexia
Frequentes: reacções moderadas no local de administração (eritema, fraqueza, descoloração da pele ou suores, dores, extravasamento, que pode resultar em celulite e ulceração cutânea), mal estar, dor do peito, tremores, piréxia.
Investigations:
Exames complementares de diagnóstico
Common: severe elevation in transaminases, severe elevation in alkaline phosphatase
Frequentes: aumento grave das transaminases, aumento grave da fosfatase alcalina
Uncommon: severe elevation in bilirubin
Aumento grave da bilirrubina
Combination therapy
Tratamento em associação (terapia combinada)
The following discussion refers to two major trials for the first-line chemotherapy of ovarian cancer (paclitaxel + cisplatin: over 1050 patients) and two Phase III trials for the treatment of advanced NSCLC (paclitaxel + cisplatin: over 360 patients) (see section 5.1).
A discussão seguinte refere- se a dois dos principais estudos para o tratamento de primeira linha do carcinoma do ovário (paclitaxel + cisplatina: em mais de 1050 doentes) e dois ensaios de fase III para o tratamento do NSCLC avançado (paclitaxel + cisplatina: em mais de 360 doentes) (Ver 5. 1).
When administered as a 3 hour infusion for the first-line chemotherapy of ovarian cancer, neurotoxicity, arthralgia/ mayalgia, and hypersensitivity were reported as more frequent and severe by patients treated with paclitaxel followed by cisplatin than patients treated with cyclophosphamide followed by cisplatin.
Quando administrado numa perfusão de 3 horas, no tratamento de primeira linha do carcinoma do ovário, foram mais frequentemente reportados e com maior gravidade neurotoxicidade, artralgia/ mialgia, e hipersensibilidade,, em doentes tratados com paclitaxel seguido de cisplatina do que nos doentes tratados com ciclofosfamida seguida de cisplatina.
Myelosuppression appeared to be less frequent and severe with paclitaxel as a 3 hour infusion followed by cisplatin compared with cyclophosphamide followed by cisplatin.
A mielodepressão parece ser menos frequente e grave com o paclitaxel em perfusão de 3 horas seguido de cisplatina comparativamente a ciclofosfamida seguida de cisplatina.
Neurotoxicity, mainly peripheral neuropathy, appeared to be more frequent and severe with a 175 mg/ m2 3 hour infusion (85% neurotoxicity, 15% severe) than with a 135 mg/ m2 24 hour infusion (25% peripheral neuropathy, 3% severe) when paclitaxel was combined with cisplatin.
10 A neurotoxicidade, principalmente neuropatia periférica, parece ser mais frequente e grave com a perfusão de 175 mg/ m2, durante 3 horas (85% neurotoxicidade, 15% grave) do que com a perfusão de 135 mg / m2, durante 24 horas (25% neuropatia periférica, 3% grave) quando o Paclitaxel foi associado com a cisplatina.
In NSCLC and ovarian cancer patients treated with paclitaxel over 3 hours followed by cisplatin, there is an apparent increase in the incidence of severe neurotoxicity.
Nos doentes com NSCLC e carcinoma do ovário, tratados com paclitaxel durante 3 horas, seguido de cisplatina, há um aumento aparente na incidência de neurotoxicidade grave.
Peripheral neuropathy can occur following the first course and can worsen with increasing exposure to paclitaxel.
A neuropatia periférica pode ocorrer após o primeiro ciclo e piorar com o aumento da exposição ao paclitaxel.
Peripheral neuropathy was the cause of paclitaxel discontinuation in a few cases.
A neuropatia periférica foi a causa da interrupção de paclitaxel em alguns casos.
Sensory symptoms have usually improved or resolved within months of paclitaxel discontinuation.
Os sintomas sensoriais melhoraram ou regrediram alguns meses após a interrupção do paclitaxel.
Pre-existing neuropathies resulting from prior therapies are not a contraindication for paclitaxel therapy.
As neuropatias pre- existentes resultantes de tratamentos anteriores não são uma contra - indicação para o tratamento com o paclitaxel.
9 In eight published clinical trials (8 Phase III trials) including 4735 patients with advanced ovarian cancer and in twelve published clinical trials (one large Phase II and eleven Phase III trials) including 4315 NSCLC patients treated with paclitaxel and platinum-containing regimens, similar undesirable effects were observed compared to single-agent paclitaxel treatment.
Em oito ensaios clínicos publicados (8 ensaios de fase III) incluindo 4. 735 doentes com carcinoma do ovário avançado e em doze ensaios clínicos publicados (um largo de fase II e onze de fase III) incluindo 4. 315 doentes com NSCLC tratados com Paclitaxel e regimens contendo derivados de platina, observaram- se os mesmos efeitos indesejáveis que os observados com o paclitaxel em monoterapia.
Additionally ileus, effects on creatinine clearance, abnormal electrolytes (e. g. hyponatremia, hypomagnesemia), hyperglycaemia, cough and pneumonia occurred very rarely.
Adicionalmente ocorreram muito raramente, oclusão intestinal, efeitos sobre a depuração da creatinina, electrólitos anormais (exemplo, hiponatrémia, hipomagnesémia), hiperglicémia, tosse e pneumonia.
Pneumonitis in patients receiving concomitant radiotherapy and/ or gemcitabine has been reported very rarely.
A pneumonia por radiação tem sido relatada muito raramente em doentes recebendo simultaneamente radioterapia e/ ou gemncitabina.
AIDS related Kaposi’ s sarcoma
Sarcoma de Kaposi associado à SIDA:
The following undesirable effects relate to 107 AIDS-KS patients treated with 100 mg/ m2 Paxene administered as a 3 hour infusion as second-line chemotherapy in a clinical study, and were considered possibly or probably related to Paxene.
Os efeitos indesejáveis listados de seguida são baseados no ensaio clínico com 107 doentes tratados com Paxene 100 mg / m2, administrado em perfusão de 3 horas, como tratamento de segunda linha num estudo clínico e foram considerados possíveis ou provavelmente associados ao Paxene.
Except for haematological and hepatic events (see below), generally the frequency and severity of undesirable effects in AIDS-KS patients were similar to those noted in patients with other solid tumours treated with paclitaxel monotherapy.
Excepto para os efeitos indesejáveis hematológicos e hepáticos (listados abaixo), a frequência e gravidade dos efeitos indesejáveis são geralmente semelhantes entre os doentes com SK e os doentes com tumores sólidos tratados com paclitaxel em monoterapia.
Bone marrow suppression was the major dose-limiting toxicity of Paxene.
A mielodepressão foi o principal efeito tóxico dose- limitante do Paxene.
Severe neutropenia (< 500 cells/ mm3) occurred in 20% and 39% of patients during the first course of treatment and the entire treatment period respectively.
A neutropenia grave (< 500 células/ mm3) foi observada em 20% e 39% dos doentes, respectivamente, durante o primeiro ciclo e todo o período de tratamento.
Neutropenia was present for > 7 days in 41% and for 30-35 days in 8% of patients.
A neutropenia esteve presente durante > 7 dias em 41% dos casos e em 30- 35 dias em 8% dos doentes.
Neutropenia resolved in 35 days in all patients who were followed.
Foi resolvida em 35 dias em todos os doentes que foram seguidos.
The incidence of Grade 4 neutropenia lasting 7 days or more was 22%.
A incidência da neutropenia de grau 4 durante 7 ou mais dias foi 22%.
Neutropenic fever related to Paxene was reported in 14% of patients.
A febre neutropénica relatada para o paclitaxel foi registada em 14% dos doentes.
There were three septic episodes (2.8%) during Paxene administration related to the medicinal product that proved fatal.
Houve três episódios de sépsis (2, 8%) durante a administração de Paxene, com relação causal com o medicamento que se verificaram fatais.
Thrombocytopenia was observed in 50% of patients, and was severe (< 50,000 cells/ mm3) in 9%.
A trombocitopenia foi observada em 50% dos doentes, e foi grave (< 50. 000 células/ mm3) em 9%.
Bleeding episodes related to Paxene were reported in < 3% of patients and bleeding was localised.
Foram registados episódios hemorrágicos em menos de 3% dos doentes que receberam Paclitaxel, mas estes episódios foram localizados.
Anaemia (Hb < 11 g/ dL) was observed in 61% of patients and was severe (Hb < 8 g/ dL) in 10%.
Anemia (Hb < 11g/ dl) foi observada em 61% dos doentes e foi grave (Hb < 8 g/ dl) em 10%.
Red cell transfusions were required in 21% of patients.
A transfusão de eritrócitos foi necessária em 21% dos doentes.
Among patients (> 50% on protease inhibitors) with normal baseline liver function, 28%, 43% and 44% had elevations in bilirubin, alkaline phosphatase and AST (SGOT), respectively.
Nos doentes (> 50% sob inibidores das proteases) com função hepática basal normal; 28%, 43% e 44% tiveram aumento da bilirrubina, fosfatase alcalina e AST (SGOT), respectivamente.
For each of these parameters, the increases were severe in 1% of cases.
Para cada um destes parâmetros, os aumentos foram graves em 1% dos casos.
No known antidote exists for Paxene overdose.
Não existe nenhum antídoto para um sobredosagem de Paxene.
Treatment should be directed at the major anticipated toxicities, which are bone marrow suppression, mucositis and peripheral neuropathy.
Nesse caso o doente deve ser vigiado de perto e receber um tratamento para as principais toxicidades esperadas, as quais são a depressão da medula óssea, a mucosite e as neuropatias periféricas.
Antineoplastic agents (taxanes), ATC code:
Grupo farmacoterapêutico: agentes anti neoplásicos (taxanos), código ATC:
The active substance of Paxene is paclitaxel.
A substância activa contida em Paxene é o Paclitaxel.
The exact mechanism of the antitumour activity of paclitaxel is not known.
O mecanismo de acção anti tumoral exacto do Paclitaxel não é conhecido.
It is generally believed that paclitaxel promotes the assembly of microtubules from tubulin dimer and prevents depolymerisation.
Pensa- se que provoca o ligamento de microtubulos de dimeros da tubulina, impedindo assim a despolimerização.
Stabilisation results in the inhibition of the normal dynamic reorganisation of the microtubular network that is essential for vital interphase and mitotic cellular functions.
A estabilização tem então como efeito inibir a normal reorganização dinâmica da rede microtubular, que é essencial para a interfase vital e as funções mitóticas celulares.
In addition, paclitaxel induces bundles of microtubules throughout the cell cycle and multiple asters of microtubules during mitosis.
Por outro lado, o Paclitaxel induz o ligamento de microtubulos durante todo o ciclo celular e a criação de múltiplos ásteres de microtubulos durante a mitose.
Metastatic breast cancer:
Carcinoma metastásico da mama:
10 The efficacy and safety of Paxene (175 mg/ m² over 3 hours at 3-week intervals) in refractory metastatic breast cancer were investigated in 172 women in a multicentre, open-label Phase III trial.
A eficácia e segurança de Paxene (175 mg/ m2 durante 3 horas em intervalos de 3 semanas) no carcinoma da mama metastásico refractário foram investigadas em 172 mulheres em um ensaio de fase III aberto e multicentrico.
The clinical response rate was 18.5%, median time to progression was 2.8 months (CI:
A taxa da resposta clínica foi de 18, 5%, a mediana do tempo para a progressão foi de 2, 8 meses (IC:
2.1 - 3.3 months) and the median survival time was 9.9 months (CI:
2, 1 - 3, 3 meses) e a mediana do tempo de sobrevivência foi de 9, 9 meses (IC:
7.8 - 13.1 months).
7, 8 - 13, 1 meses).
The results obtained with Paxene are closely similar to those of published paclitaxel Phase III trials.
Os resultados obtidos com Paxene são quase idênticos aos dos ensaios da fase III do Paclitaxel publicados.
The efficacy and safety of paclitaxel were evaluated in two major, randomised, controlled trials (vs. cyclophosphamide 750 mg/ m2/ cisplatin 75 mg/ m2).
Carcinoma avançado do ovário (tratamento de primeira linha):, A segurança e eficácia do Paclitaxel foram avaliados em dois ensaios clínicos principais controlados aleatorizados (comparado com ciclofosfamida 750 mg/ m2 + cisplatina 75 mg/ m2).
In the first trial, over 650 patients with stage IIb-c, III or IV primary ovarian cancer received a maximum of 9 treatment courses of paclitaxel (175 mg/ m2 over 3 hours) followed by cisplatin (75 mg/ m2) or control.
No primeiro ensaio, com 650 doentes na fase IIb- c, III ou IV do carcinoma primário do ovário foi administrado paclitaxel (175 mg/ m2 durante 3 horas) seguido de cisplatina (75 mg/ m2) num máximo de 9 ciclos, ou tratamento controlo.
The second major trial evaluated a maximum of 6 courses of either paclitaxel (135 mg/ m² over 24 hours) followed by cisplatin (75 mg/ m²) or control in over 400 patients with stage III/ IV primary ovarian cancer, with a > 1 cm residual disease after staging laparotomy, or with distant metastases.
O segundo estudo principal avaliou um máximo de 6 ciclos com paclitaxel (135 mg/ m2, numa perfusão de 24 horas) seguido de cisplatina (75 mg/ m2) ou tratamento controlo em mais de 400 doentes com carcinoma primário do ovário de fase III ou IV com um tumor residual > 1 cm após laparotomia, ou com metastases distantes.
Although the two different paclitaxel posologies were not compared with each other directly, in both trials patients treated with paclitaxel in combination with cisplatin had a significantly longer time to progression (Study 1: median 15.3 months vs 11.5 months, p < 0.001; Study 2: median 17 months vs 13 months, p < 0.001), and longer survival time (Study 1: median 36 months vs 26 months, p= 0.0016; Study 2: median 36 months vs 24 months, p < 0.001), and in Study 1 a significantly higher response rate (Study 1:
Embora as duas posologias diferentes de paclitaxel não tenham sido comparadas uma com a outra, directamente, em ambos os ensaios, os doentes tratados com paclitaxel em associação com cisplatina tiveram um tempo de progressão significativamente mais longo (estudo 1: mediana 15, 3 meses vs 11, 5 meses, p < 0, 001; estudo 2: mediana 17 meses vs 13 meses, p < 0, 001) e um maior tempo de sobrevivência (estudo 1: mediana 36 meses vs 26 meses, p=0, 0016; estudo 2: mediana 36 meses vs 24 meses, p < 0, 001), e no estudo 1 houve uma taxa de resposta signiicativamente superior (estudo 1:
59% vs 45%, p= 0.014; Study 2:
59% vs 45%, p=0, 014; estudo 2:
60% vs 50%, NS), when compared with standard therapy.
60% vs 50%, NS), quando comparado com a terapia padrão.
Increased neurotoxicity, arthralgia/ myalgia but reduced myelosuppression were observed in advanced ovarian cancer patients administered 3 hour infusion paclitaxel/ cisplatin as compared to patients who received cyclophosphamide/ cisplatin.
O aumento da neurotoxicidade, artralgia/ mialgia, mas reduzida mielosupressão foram observados em doentes com carcinoma avançado do ovário, cuja perfusão de paclitaxel/ cisplatina decorreu em 3 horas, em comparação com os doentes que receberam ciclofosfamida/ csplatina.
Metastatic ovarian cancer (second-line treatment):
Carcinoma metastásico no ovário (tratamento de segunda linha):
The efficacy and safety of Paxene (175 mg/ m² over 3 hours repeated at 3-week intervals) in advanced metastatic ovarian cancer were investigated in 120 women in a multicentre, open-label extended Phase II trial.
A eficácia e segurança de Paxene (175 mg/ m2 durante 3 horas em intervalos repetidos de 3 semanas) no carcinoma metastásico do ovário avançado foram investigadas em 120 mulheres em um ensaio de fase II estendida, aberto e multicentrico.
The clinical response rate was 21.7% (CI:
A taxa da resposta clínica foi de 21, 7% (IC:
14.7 - 31.1%), median time to progression was 4.1 months (CI:
14, 7% - 31, 1%), a mediana do tempo para a progressão foi de 4, 1 meses (IC:
11.5 - 15.0 months).
11, 5 - 15, 0 meses).
The results obtained with Paxene are closely similar to those of published paclitaxel Phase III trials.
Os resultados obtidos com Paxene são quase idênticos àqueles dos ensaios da fase III do Paclitaxel publicados.
Efficacy of paclitaxel/ cisplatin combination has been demonstrated in two randomised, controlled trials in patients with locally advanced or metastatic NSCLC.
Carcinoma das células não pequenas do pulmão A eficácia da associação paclitaxel/ cisplatina foi demonstrada em dois ensaios clínicos controlados aleatorizados, em doentes com carcinoma das células não pequenas do pulmão, localmente avançado ou metastásico.
In the first study, 332 patients with locally advanced or metastatic NSCLC were randomised to receive cisplatin (80 mg/ m2) in combination with teniposide (100 mg/ m2; n= 166), or cisplatin (80 mg/ m2) and paclitaxel (175 mg/ m2; n= 166).
No primeiro estudo, 332 doentes com NSCLC localmente avançado ou metastásico foram aleatorizados para receber cisplatina (80 mg/ m2) em associação a Teniposido (100 mg/ m2; n= 166), ou cisplatina (80 mg / m2) e paclitaxel (175 mg/ m2; n= 166).
There was no advantage in survival (9.5 vs.
Não se observou vantagem no tempo de
5.0 months) with cisplatin/ paclitaxel vs cisplatin/ tenoposide.
12 sobrevivência (9, 5 vs 9, 9 meses) ou sobrevivência sem progressão da doença (5, 1 vs 5, 0 meses) com cisplatina/ paclitaxel vs cisplatina/ tenoposido.
26%), lesser overall side effects and improved short term QoL with cisplatin/ paclitaxel vs cisplatin/ tenoposide were considered important results in a palliative population.
No entanto, verifou- se com cisplatina/ placitaxel uma maior taxa de resposta (37% vs 26%), menos efeitos adversos e melhoria da qualidade de vida (QoL) a curto prazo versus cisplatina/ tenoposido, o que foi considerado um resultado importante na população paliativa.
6%).
A neurotoxicidade periférica de grau 2 ou 3 foi observada mais frequentemente com cisplatina/ paclitaxel (29% vs 6%).
In the second study, 599 patients with stage IIIB or IV disease were randomised to receive cisplatin (75 mg/ m2) and etoposide (100 mg/ m2; n= 200), or cisplatin (75 mg/ m2) and low-dose paclitaxel (135 mg/ m2; n= 198), or cisplatin (75 mg/ m2) and high-dose paclitaxel (250 mg/ m2) with G-CSF (n= 201).
No segundo estudo, 599 doentes com doença em estadio IIIB ou IV foram aleatorizados para receberem cisplatina (75 mg / m2) e etoposido (100 mg/ m2; n= 200) ou cisplatina (75 mg / m2) e dose baixa de paclitaxel (135 mg/ m2; n= 198) ou cisplatina (75 mg / m2) e dose elevada de paclitaxel (250 mg/ m2) com G- CSF (n=201).
Median survival for each paclitaxel-containing arm was not significantly different compared to etoposide/ cisplatin (p= 0.097 and 0.090 for high-dose paclitaxel and low-dose paclitaxel, respectively).
O tempo médio de sobrevivência para cada braço contendo paclitaxel não foi significativamente diferente comparado com etoposido/ cisplatina (p=0, 097 e 0, 090 para a dose mais elevada e mais baixa de paclitaxel, respectivamente).
With respect to progression free survival, highly statistically significant results were noted for the high-dose paclitaxel arm compared to etoposide/ cisplatin (p= 0.007).
Relativamente à sobrevivência sem progressão da doença, os resultados foram significativamente diferentes e foram notados no braço com a dose mais elevada do paclitaxel comparado com etoposido/ cisplatina (p=0, 007).
Response rates strongly favoured the paclitaxel-containing arms [13%, 30% and 26% for the etoposide/ cisplatin, high-dose paclitaxel (p < 0.001 vs etoposide/ cisplatin) and low-dose paclitaxel regimens (p= 0.003 vs
As taxas de resposta foram fortemente favoráveis aos braços contendo paclitaxel [13%, 30% e 26% para etoposido/ cisplatina, dose elevada de paclitaxel (p < 0, 001 vs etoposido/ cisplatina) e dose baixa de paclitaxel (p=0, 003 vs etoposido/ cisplatina), respectivamente].
A greater proportion of paclitaxel-treated patients had improvements in short-term QoL.
Uma maior proporção de doentes tratados com paclitaxel teve melhorias na qualidade de vida a curto prazo.
21%).
No entanto, a neurotoxicidade de grau 3 foi significativamente mais frequente com as doses elevadas de paclitaxel vs etoposido/ cisplatina (40% vs 21%).
The efficacy and safety of Paxene were investigated in a single, non-comparative study in 107 patients with advanced KS, previously treated with systemic chemotherapy.
A eficácia e segurança do Paxene foram testadas durante um estudo único não comparativo em 107 doentes com Sarcoma de Kaposi avançado previamente tratados com quimioterapia sistémica.
In the study, the majority of patients were administered granulocyte colony stimulating factor (G-CSF).
Neste estudo os doentes receberam factor de estimulação de crescimento de granulócitos (G- CSF).
The primary endpoint was best tumour response.
O critério de avaliação primário foi a melhor resposta do tumor.
Patients were given a 3 hour infusion of Paxene 100 mg/ m² administered every 14 days.
Foi administrada aos doentes, numa perfusão de 3 horas, 100 mg/ m² de Paxene, de 14 em 14 dias.
Of the 107 patients, 63 patients were considered resistant to liposomal anthracyclines.
Dos 107 doentes, 63 foram considerados resistentes às antraciclinas em lipossomas.
This subgroup of patients is considered to constitute the core efficacy population.
Este sub- grupo foi constituído como a população alvo em termos de eficácia.
The overall success rate (complete or partial response) after 15 cycles of treatment was 57% (CI 44 – 70%) in liposomal anthracycline-resistant patients.
A taxa total de sucesso (resposta parcial ou total) foi de 57% (valores compreendidos entre 44 e 70%), após 15 ciclos de tratamento em doentes resistentes às antraciclinas em lipossomas.
More than half of the responses were apparent after the first three cycles of treatment.
Mais de metade das respostas foram visíveis logo após os três primeiros ciclos de tratamento.
In liposomal anthracycline-resistant patients, the response rates were comparable for patients who had never received a protease inhibitor (55.6%) and those who received one at least 2 months prior to treatment with Paxene (60.9%).
Nos doentes resistentes às antraciclinas em lipossomas, os índices de resposta foram semelhantes aos índices dos doentes que nunca tinham tomado inibidores de proteases (55, 6%) e aos dos que tinham tomado um, pelo menos 2 meses antes do tratamento com Paxene (60, 9%).
The median time to progression in the core population was 468 days (95% CI 257-NE).
A mediana do tempo para a progressão na população alvo foi de 468 dias (95% IC 257 - NE).
Median survival for Paxene could not be computed, but the lower 95% bound was 617 days in core patients.
A mediana de sobrevivência do Paxene não pôde ser calculada, mas o limite inferior de 95% foi de 617 dias nos doentes alvo.
Following intravenous administration, plasma concentrations decline in a biphasic or triphasic manner.
Depois da administração intravenosa, a concentração no plasma diminui de forma bifásica ou trifásica.
The disposition of paclitaxel is non-linear (concentration dependent) as the systemic exposure increases more than expected following an increase in dosage.
A disponibilidade do Paclitaxel não é linear (dependendo da concentração), visto que a exposição sistémica do organismo ao produto aumenta mais do que se poderia prever pelo aumento da dose.
Based on in vitro studies, the degree of plasma protein binding has been reported to range from 88 to 98%.
Segundo estudos in vitro, o grau de ligação às proteínas plasmáticas oscila entre 88 a 98%.
In spite of this high protein binding, paclitaxel is widely distributed to tissues.
Apesar deste valor elevado, o Paclitaxel distribui- se amplamente pelos tecidos.
Pharmacokinetic parameters of paclitaxel at 175 mg/ m2 given over 3 hours in 13 patients with breast cancer were as follows: maximum concentration (Cmax) was 3,890 ng/ ml, area under the plasma concentration vs. time curve (AUClast) was 14,090 ng·h/ ml and clearance (CL) was 13.3 l/ h/ m2.
Os parâmetros farmacocinéticos de Paclitaxel a 175 mg/ m2 administrado durante 3 horas a 13 doentes com carcinoma de mama foram os seguintes: concentração máxima (Cmax) foi 3. 890 ng/ ml, a área sob a curva de concentração plasmática em função do tempo (AUC) foi 14. 090 ng· h/ ml e a depuração (CL) foi de 13, 3 l/ h/ m2.
Metastatic breast or ovarian cancer:
13 Carcinoma metastásico da mama ou do ovário:
Pharmacokinetic parameters of paclitaxel at 175 mg/ m2 given over 3 hours in 5 patients with breast cancer and 3 patients with ovarian cancer were as follows: maximum concentration (Cmax) was 4,213 ng/ ml, area under the plasma concentration vs. time curve (AUClast) was 12,603 ng·h/ ml and clearance (CL) was 20.4 l/ h/ m2.
Os parâmetros farmacocinéticos de Paclitaxel em 175 mg/ m2 administrado durante 3 horas a 3 doentes com carcinoma da mama e a 5 doentes com carcinoma no ovário foram os seguintes: concentração máxima (Cmax) foi 4. 213 ng/ ml, área sob da curva da concentração plasmática em função do tempo (AUC) foi 12. 603 ng h/ ml e depuração (CL) foi de 20, 4 l/ h/ m2.
Renal excretion plays a minor role in the elimination of paclitaxel, less than 10% of the dose has been reported to be excreted in the urine as unchanged drug.
A excreção renal tem uma importância mínima na eliminação do Paclitaxel, dado que em média menos de 10% da dose foi encontrada na urina sem sofrer alteração.
The major elimination pathway is metabolism followed by biliary excretion; in six patients 39% to 87% of an intravenous dose (175 mg/ m2) was excreted in faeces and, on average, only 10% of the dose was excreted as unchanged paclitaxel.
A principal via de eliminação é por metabolismo, seguido da eliminação biliar; entre 6 doentes, 39 a 87% da dose intravenosa administrada (175 mg/ m²) foi excretada nas fezes, com uma média apenas de uns 10% da dose, na forma inalterada de Paclitaxel.
Several metabolites have been detected, but only three of them have been identified:
Foram detectados vários metabolitos, tendo sido apenas identificados três:
6 alpha-hydroxypaclitaxel, 3’ -para-hydroxypaclitaxel and 6 alpha, 3’ -para-dihydroxypaclitaxel.
6 alfa- hidroxipaclitaxel, 3 ’ - para- hidroxipaclitaxel e 6 alfa, 3 ’ - para- hidroxipaclitaxel.
6 alpha-hydroxypaclitaxel is the major component excreted in faeces.
O componente principalmente excretado nas fezes é o 6 alfa- hidroxipaclitaxel.
In vitro studies have shown that CYP2C8 and 3A4 are involved in the formation of 6 alpha-hydroxypaclitaxel and 3’ -para-dihydroxypaclitaxel, respectively.
Os estudos in vitro realizados mostraram que o CYP2C8 e 3A4 estão também implicados na formação do 6 alfa - hidroxipaclitaxel e do 3 ’ para- dihidroxipaclitaxel, respectivamente.
12 Following an intravenous dose of 100 mg/ m2 given as a 3 hour infusion to 19 patients with AIDS- related Kaposi’ s sarcoma, the maximum concentrations ranged from 761 to 2,860 ng/ ml (mean 1,530) and average area under the plasma concentration vs. time curve (AUC) was 5,619 ng·h/ ml (range 2,609 - 9,428).
Depois de uma dose intravenosa de 100 mg/ m², administrada em forma de perfusão de 3 horas em 19 doentes que sofriam do Sarcoma de Kaposi associado à SIDA, as concentrações máximas oscilavam entre 761 a 2. 860 ng/ ml (1. 530 em média) e a área sob a curva de concentração plasmática em função do tempo (AUC) foi aproximadamente de 5. 619 ng· h/ ml (os valores variaram de 2. 609 a 9. 428).
Clearance was 20.6 l/ h/ m2 (range 11 - 38) and the volume of distribution was 291 l/ m2 (range 121 - 638).
A depuração foi de 20, 6 1/ h/ m² (de 11 a 38) e o volume de distribuição foi de 291 1/ m² (de 121 a 638).
The terminal elimination half-life averaged 23.7 hours (range 12 - 33).
A semi- vida do produto estabelece- se, em média, em 23, 7 horas (de 12 a 33).
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility:
Carcinogenese, mutagenese, efeitos sobre a fertilidade:
Paclitaxel has been shown to be genotoxic in vivo (micronucleus test in mice), but it did not induce mutagenicity in the Ames test or the Chinese hamster ovary/ hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase (CHO/ HGPRT) gene mutation assay.
Os estudos realizados mostraram que o Paclitaxel tem uma acção genotóxica in vivo (teste do micronúcleos no rato); no entanto não provocou nenhuma mutação no teste de Ames ou no ensaio de mutação
The carcinogenic potential of paclitaxel has not been studied.
O potencial carcinogénicoo do Paclitaxel ainda não foi objecto de estudo.
However, paclitaxel belongs to a class of substances which are potentially carcinogenic based on their mechanism of action.
No entanto, o Paclitaxel pertence a um grupo de substâncias que são potencialmente carcinogéneas devido ao seu mecanismo de acção.
Paclitaxel at low doses of 0.6 mg/ kg/ day was associated with low fertility and foetal toxicity in rats.
Também sabemos que o Paclitaxel provoca uma diminuição da fertilidade e um perigo para o feto no rato em doses pouco elevadas (0, 6 mg/ kg/ dia).
Animal studies showed non-reversible, toxic effects on the male reproductive organs at clinically relevant exposure levels.
Os estudos realizados com animais mostraram que o Paclitaxel produz efeitos tóxicos irreversíveis nos órgãos reprodutores masculinos a níveis de exposição clinicamente relevantes.
Polyethoxylated castor oil, Citric acid (anhydrous), Ethanol (approximately 392 mg/ ml).
Óleo de rícino polietoxilado, Ácido cítrico (anidro) Etanol (aproximadamente 392 mg/ ml).
Contact of the undiluted concentrate with plasticised PVC equipment or devices used to prepare solutions for infusion is not recommended.
É desaconselhado que o produto não diluído, esteja em contacto com equipamentos ou sistemas de perfusão contendo PVC.
In order to minimise patient exposure to the plasticiser DEHP [di-(2-ethylhexyl)phthalate], which may be leached from PVC infusion bags or sets, diluted Paxene solutions should be stored in bottles (glass, polypropylene) or plastic bags (polypropylene, polyolefin) and administered through polyethylene-lined administration sets.
Para evitar ao máximo a exposição do doente ao DEHP [di - (2 - etilhexil) ftalato), que poderá ser dissolvido de sacos ou de recipientes de PVC, as soluções de Paxene diluídas devem de ser conservadas em frascos (de vidro ou de polipropileno) ou em sacos de plástico (de polipropileno ou de poliolefino) e administradas através de um dispositivo de perfusão em polietileno.
2 years in the unopened vial.
2 anos em frasco para injectáveis fechado.
Chemical, physical and microbial stability of unused, undiluted product remaining in the vial has been demonstrated for up to 28 days when stored below 25 °C.
A estabilidade química, física e microbiológica do produto não diluído remanescente, não diluído, no frasco para injectáveis, demonstrou manter- se estável durante 28 dias, quando conservado abaixo de 25ºC.
Other in-use storage times and conditions are the responsibility of the user.
Quaisquer outras condições e tempos de conservação são da responsabilidade do utilizador.
Following dilution, chemical and physical in-use stability in polypropylene infusion bags has been demonstrated for 24 hours when stored below 25 ºC.
Após a sua diluição, a sua estabilidade química e física normal, nos sacos de perfusão de polipropileno foi demonstrada durante, pelo menos 24 horas a uma temperatura inferior a 25°C.
From a microbiological point of view, the diluted product should be used immediately.
Do ponto de vista microbiológico o produto diluído deve ser utilizado imediatamente.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 to 8 °C, unless dilution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
De modo contrário, o tempo de conservação habitual e as condições antes de começar a utilizar o produto são da responsabilidade do utilizador, não devendo normalmente ultrapassar 24 horas, a uma temperatura entre 2° e 8°C, excepto em caso de diluição sob condições assépticas validadas.
Keep container in the outer carton.
Manter o recipiente dentro da embalagem exterior.
30 mg/ 5 ml vial, 100 mg/ 16.7 ml vial, 300 mg/ 50 ml vial packaged in a carton.
Existem quatro embalagens diferentes: frascos para injectáveis de 30 mg/ 5 ml e frascos para injectáveis de 100 mg/ 16, 7 ml, frascos para injectáveis de 150 mg/ 25 ml e frascos para injectáveis de 300 mg/ 50ml também embalados em cartonagem externa.
The Paxene 30 mg vial is a 5 ml clear glass (type I) vial fitted with a flip-off cap.
O frasco para injectáveis de 30 mg de Paxene é um frasco de vidro transparente (tipo I) de 5 ml com uma cápsula quebrável.
The Paxene 100 mg vial is a 20 ml clear glass (type I) vial fitted with a flip-off cap
O frasco para injectáveis de 100 mg de Paxene é um frasco de vidro transparente (tipo I) de 20 ml com uma cápsula quebrável.
The Paxene 150 mg vial is a 30 ml clear glass (type I) vial fitted with a flip-off cap.
O frasco para injectáveis de 150 mg de Paxene é um frasco de vidro transparente (tipo I) de 30 ml com uma cápsula quebrável.
The Paxene 300 mg vial is a 50 ml clear glass (type I) vial fitted with a flip-off cap.
O frasco para injectáveis de 300 mg de Paxene é um frasco de vidro transparente (tipo I) de 50 ml com uma cápsula quebrável.
6.6 Instructions for use, handling and disposal
6. 6 Instruções de utilização e manipulação e eliminação
Preparation and administration precautions: paclitaxel is a cytotoxic anticancer drug and, as with other potentially toxic compounds, caution should be exercised in handling Paxene.
Precauções para a preparação e a administração: o Paclitaxel é um medicamento antineoplásico citotóxico; por conseguinte, como qualquer outro composto tóxico o Paxene deve ser manipulado com precaução.
The use of gloves, goggles and protective clothing is recommended.
Recomenda- se a utilização de luvas, óculos e roupas de protecção.
If Paxene solution contacts the skin, wash the skin immediately and thoroughly with soap and water.
Em caso de contacto da solução de Paxene com a pele, lave imediatamente e cuidadosamente a parte afectada com agua e sabão.
If Paxene contacts mucous membranes, the membranes should be flushed thoroughly with water.
Em caso de contacto da solução de Paxene com as mucosas, a zona afectada deve ser abundantemente enxaguada com água.
Paxene should only be prepared and administered by personnel appropriately trained in the handling of cytotoxic agents.
O Paxene deve ser apenas preparado e administrado por pessoal devidamente treinado na manipulação de agentes citotóxicos.
Pregnant staff should not handle Paxene.
Colaboradoras grávidas não devem manusear o Paxene.
Preparation for intravenous infusion:
Preparação para perfusão intravenosa: a solução de Paxene tem de ser diluída antes de ser perfundida.
Paxene concentrate for solution for infusion must be diluted prior to infusion.
O Paxene deve de ser diluído em solução intravenosa de Cloreto de Sódio a 0, 9% p/ v, em solução intravenosa de Glucose a 5% ou em solução intravenosa de Glucose a 5% misturada com uma solução intravenosa de Ringer para obter uma concentração final de 0, 3 a 1, 2 mg/ ml.
Paxene should be diluted in 0.9% w/ v sodium chloride solution for infusion, 5% glucose solution for infusion, or 5% glucose in Ringer’ s solution for infusion to a final concentration of 0.3 to 1.2 mg/ ml.
Após a sua diluição, a sua estabilidade química e física normal, nos sacos de perfusão de polipropileno foi
Following dilution, chemical and physical in-use stability in polypropylene infusion bags has been demonstrated for at least 24 hours below 25 °C.
15 demonstrada durante, pelo menos 24 horas a uma temperatura inferior a 25°C.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 to 8° C, unless dilution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
De modo contrário, o tempo de conservação habitual e as condições antes de utilização do produto são responsabilidade do utilizador, não devendo normalmente ultrapassar 24 horas, a uma temperatura entre 2° e 8°C, excepto em caso de diluição sob as condições assépticas exigidas e validadas.
Parenteral medicinal products should be inspected visually for particulate matter and discoloration prior to administration.
Os produtos que necessitam de uma administração parentérica devem de ser examinados visualmente antes de serem administrados, para identificar qualquer problema devido à presença de partículas ou qualquer descoloração.
Upon preparation, solutions may show haziness, which is attributed to the formulation vehicle.
Durante a preparação, a solução pode tornar- se turva, devido ao veículo utilizado na formulação.
Paxene solutions should be prepared and stored in glass, polypropylene, or polyolefin containers.
As soluções de Paxene devem ser preparadas e conservadas em recipientes de vidro, polipropileno ou poliolefina.
Non- PVC containing administration sets, such as those which are polyethylene-lined, should be used.
Os sistemas de administração a usar devem ser livres de PVC, tais como os de polietileno..
Paxene should be administered through an in-line filter with a microporous membrane not greater than 0.22 µm.
O Paxene deve ser administrado através de um filtro em linha constituído por uma membrana micropororosa com poro máximo de 0, 22 µm.
Use of filter devices such as those which incorporate short inlet and outlet PVC-coated tubing has not resulted in significant leaching of DEHP.
A utilização de dispositivo de filtragem contendo uma tubulação curta de saída e entrada revestidos de PVC não resultou em significativa absorção de DEHP.
Handling and disposal: procedures for proper handling and disposal of cytotoxic medicinal products should be followed.
Os procedimentos indicados para a manipulação e eliminação adequadas dos medicamentos citotóxicos devem ser seguidos
Norton Healthcare Limited Albert Basin Royal Docks London E16 2QJ United Kingdom
Norton Healthcare Limited Albert Basin, Royal Docks London E16 2Qj Reino Unido
EU/ 1/ 99/ 113/ 001-002 for 30 mg/ 5 ml and 150 mg/ 25 ml EU/ 1/ 99/ 113/ 003-004 for 100 mg/ 16.7 ml and 300 mg/ 50 ml
EU/ 1/ 99/ 113/ 001- 002 para 30 mg/ 6 ml e 150 mg/ 25 ml EU/ 1/ 99/ 113/ 003- 004 para 100 mg/ 16, 7 ml e 300 mg/ 50 ml
19th July 1999.
19 de Julho de 1999
IVAX Pharmaceuticals UK (Runcorn, Cheshire), Aston Lane North Preston Brook Runcorn, Cheshire, United Kingdom
IVAX Pharmaceuticals UK (Runcorn, Cheshire) Aston Lane North Preston Brook Runcorn Cheshire Reino Unido
Ostravská 29/ 305 747 70 Opava – Komárov Czech Republic
Ostravská 29/ 305 747 70 Opava - Komárov Républica Checa
CONDITIONS OF THE MARKETING AUTHORISATION
DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO