qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Prevention of Venous Thromboembolism (VTE) in patients following elective knee replacement surgery:
Prevenção do Tromboembolismo Venoso (TEV) em doentes após artroplastia electiva do joelho:
The recommended dose of Pradaxa is 220 mg once daily taken as 2 capsules of 110 mg.
A dose recomendada de Pradaxa é 220 mg, uma vez por dia, correspondendo a duas cápsulas de 110 mg.
Treatment should be initiated orally within 1 – 4 hours of completed surgery with a single capsule and continuing with 2 capsules once daily thereafter for a total of 10 days.
O tratamento deve ser iniciado com uma cápsula única, por via oral, 1 a 4 horas após a conclusão da cirurgia e continuado posteriormente com 2 cápsulas, uma vez por dia, até perfazer um total de 10 dias.
Prevention of Venous Thromboembolism (VTE) in patients following elective hip replacement surgery:
Prevenção do Tromboembolismo Venoso (TEV) em doentes após artroplastia electiva da anca:
Treatment should be initiated orally within 1 – 4 hours of completed surgery with a single capsule and continuing with 2 capsules once daily thereafter for a total of 28-35 days.
O tratamento deve ser iniciado com uma cápsula única, por via oral, 1 a 4 horas após a conclusão da cirurgia e continuado posteriormente com 2 cápsulas, uma vez por dia, até perfazer um total de 28 a 35 dias.
For both surgeries, if haemostasis is not secured, initiation of treatment should be delayed.
Em ambas as cirurgias, se a hemostase não estiver assegurada, o início do tratamento deve ser adiado.
If treatment is not started on the day of surgery then treatment should be initiated with 2 capsules once daily.
No caso do tratamento não ser iniciado no dia da cirurgia, o mesmo deverá iniciar- se com 2 cápsulas, uma vez por dia.
Special patient populations:
Sub- grupos especiais de doentes:
Treatment with Pradaxa in patients with severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min) is contraindicated (see section 4.3).
O tratamento com Pradaxa em doentes com disfunção renal grave (depuração de creatinina < 30ml/ min) é contraindicado (ver secção 4. 3).
2 In patients with moderate renal impairment (creatinine clearance 30-50 ml/ min), there is limited clinical experience.
A experiência clínica em doentes com disfunção renal moderada (depuração de creatinina 30- 50 ml/ min) é limitada.
These patients should be treated with caution.
Estes doentes devem ser tratados com precaução.
The recommended dose is 150 mg taken once daily as 2 capsules of 75 mg (see section 4.4 and 5.1).
A dose recomendada é 150 mg uma vez ao dia, o que corresponde a 2 cápsulas de 75 mg (ver secções 4. 4 e 5. 1).
After knee replacement surgery treatment should be initiated orally within 1 – 4 hours of completed surgery with a single capsule and continuing with 2 capsules once daily thereafter for a total of 10 days.
2 Após artroplastia do joelho, o tratamento deve ser iniciado oralmente, dentro de 1 a 4 horas após a conclusão da cirurgia, com uma única cápsula, e ser continuado com 2 cápsulas uma vez ao dia, até perfazer um total de 10 dias.
After hip replacement surgery treatment should be initiated orally within 1 – 4 hours of completed surgery with a single capsule and continuing with 2 capsules once daily thereafter for a total of 28-35 days.
Após artroplastia da anca, o tratamento deve ser iniciado oralmente, dentro de 1 a 4 horas após a conclusão da cirurgia, com uma única cápsula, e ser continuado com 2 cápsulas uma vez ao dia, até perfazer um total de 28 a 35 dias.
In elderly patients (> 75 years) there is limited clinical experience.
A experiência clínica em doentes idosos (> 75 anos) é limitada.
After knee replacement surgery treatment should be initiated orally within 1 – 4 hours of completed surgery with a single capsule and continuing with 2 capsules once daily thereafter for a total of 10 days.
Após artroplastia do joelho, o tratamento deve ser iniciado oralmente, dentro de 1 a 4 horas após a conclusão da cirurgia, com uma única cápsula, e ser continuado com 2 cápsulas uma vez ao dia, até perfazer um total de 10 dias.
Patients with elevated liver enzymes > 2 upper limit of normal (ULN) were excluded in clinical trials.
Os doentes com um aumento das enzimas hepáticas > 2 LSN (Limite Superior dos Valores Normais) foram excluídos dos ensaios clínicos.
Therefore the use of Pradaxa is not recommended in this population (see sections 4.4 and 5.2).
Deste modo, não se recomenda o uso de Pradaxa nesta população (ver secções 4. 4 e 5. 2).
ALT should be measured as part of the standard pre-operative evaluation (see section 4.4).
Os valores de ALT deverão ser medidos como parte integrante da avaliação pré- cirúrgica padrão (ver secção 4. 4)
There is very limited clinical experience in patients with a body weight < 50 kg or > 110 kg at the recommended posology.
A experiência clínica com a posologia recomendada em doentes com peso corporal < 50 kg ou > 110 kg é muito limitada.
Given the available clinical and kinetic data no adjustment is necessary (see section 5.2) but close clinical surveillance is recommended (see section 4.4).
Considerando os dados clínicos e farmacocinéticos disponíveis não é necessário proceder a ajuste de dose (ver secção 5. 2), sendo no entanto recomendada uma cuidadosa monitorização clínica (ver secção 4. 4).
Post-surgical patients with an increased risk for bleeding:
Doentes com risco aumentado de hemorragia pós- cirúrgica:
Patients at risk for bleeding or patients at risk of overexposure, notably patients with moderate renal impairment (creatinine clearance 30 – 50 ml/ min), should be treated with caution (see sections 4.4 and 5.1).
Doentes em risco de hemorragia ou doentes em risco de sobre exposição, nomeadamente doentes com disfunção renal moderada (depuração de creatinina 30- 50 ml/ min), devem ser tratados com precaução (ver secções 4. 4 e 5. 1).
There is no experience in children and adolescents.
Não existe experiência em crianças ou em adolescentes.
Pradaxa is not recommended for use in patients below 18 years due to lack of data on safety and efficacy.
O uso de Pradaxa não é recomendado em crianças com idade inferior a 18 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia.
Concomitant use of Pradaxa with Amiodarone:
Utilização concomitante de Pradaxa com Amiodarona:
Dosing should be reduced to 150 mg Pradaxa daily in patients who received concomitantly dabigatran etexilate and amiodarone (see section 4.5).
A dose de Pradaxa deverá ser reduzida para 150 mg por dia em doentes que estejam a receber concomitantemente dabigatrano etexilato e amiodarona (ver secção 4. 5).
Switching from Pradaxa treatment to parenteral anticoagulant:
Substituição de tratamento com Pradaxa por anticoagulantes administrados por via parentérica:
It is recommended to wait 24 hours after the last dose before switching from Pradaxa to a parenteral anticoagulant (see section 4.5).
3 Recomenda- se um tempo de espera de 24 horas após a última dose antes de substituir Pradaxa por um anticoagulante administrado por via parentérica (ver secção 4. 5).
3 Switching from parenteral anticoagulants treatment to Pradaxa:
Substituição de tratamento com anticoagulantes administrados por via parentérica por Pradaxa:
No data are available, therefore it is not recommended to start the administration of Pradaxa before the next scheduled dose of the parenteral anticoagulant would have been due (see section 4.5).
Não existem dados disponíveis, pelo que não é recomendado iniciar a administração de Pradaxa antes da dose seguinte de anticoagulante por via parentérica programada (ver secção 4. 5).
Pradaxa should be swallowed as a whole with water, with or without food.
A cápsula de Pradaxa deverá ser engolida inteira com água, com ou sem alimentos.
• Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients • Patients with severe renal impairment (CrCl < 30 ml/ min) • Active clinically significant bleeding • Organic lesion at risk of bleeding • Spontaneous or pharmacological impairment of haemostasis • Hepatic impairment or liver disease expected to have any impact on survival • Concomitant treatment with quinidine (see section 4.5)
• Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes • Doentes com disfunção renal grave (ClCr < 30 ml/ min) • Hemorragia activa clinicamente significativa • Lesões orgânicas em risco de hemorragia • Perturbação espontânea ou farmacológica da hemostase • Disfunção hepática ou doença hepática com previsível impacto na sobrevivência Tratamento concomitante com quinidina (ver secção 4. 5) •
Patients with elevated liver enzymes > 2 ULN were excluded in controlled clinical trials.
Os doentes com aumento das enzimas hepáticas > 2 LSN foram excluídos em ensaios clínicos controlados.
Therefore the use of Pradaxa is not recommended in this population.
Assim, o uso de Pradaxa nesta população não é recomendado.
ALT should be measured as part of the standard pre- operative evaluation.
Os valores de ALT deverão ser medidos como parte integrante da avaliação pré- cirúrgica padrão.
Haemorrhagic risk:
Risco hemorrágico:
Close clinical surveillance (looking for signs of bleeding or anaemia) is recommended throughout the treatment period, especially in the following situations that may increase the hemorrhagic risk: diseases associated with an increased risk of bleeding, such as congenital or acquired coagulation disorders, thrombocytopenia or functional platelet defects, active ulcerative gastrointestinal disease, recent biopsy or major trauma, recent intracranial haemorrhage or brain, spinal or ophthalmic surgery, bacterial endocarditis.
É recomendada uma cuidadosa monitorização clínica (procura de sinais de hemorragia ou de anemia) durante o período de tratamento, especialmente nas seguintes situações que podem aumentar o risco hemorrágico: doenças associadas a um aumento do risco hemorrágico, tais como alterações da coagulação congénitas ou adquiridas, trombocitopénia ou defeitos funcionais das plaquetas, doença ulcerativa gastrointestinal activa, biopsia recente ou trauma grave, hemorragia intracraniana recente ou cirurgia cerebral, espinal ou oftálmica, endocardite bacteriana.
Patients with moderate renal impairment have an increased exposure to dabigatran.
Doentes com disfunção renal moderada têm uma exposição aumentada ao dabigatrano.
Limited data is available in patients < 50 kg and the elderly (see sections 4.2 and 5.2).
Os dados disponíveis em doentes com peso corporal < 50 kg e em idosos são limitados (ver secções 4. 2 e 4. 5).
In these situations, Pradaxa should be used with caution and a close clinical surveillance (looking for signs of bleeding or anemia) is required throughout the treatment period (see section 4.2).
Nestas situações, o Pradaxa deve ser utilizado com precaução e é necessária uma vigilância clínica apertada (atenta a sinais de hemorragia ou anemia) durante o período de tratamento (ver secção 4. 2).
When severe bleedings occur treatment must be discontinued and the source of bleeding investigated (see section 4.9).
Se ocorrerem hemorragias graves o tratamento deve ser descontinuado e a origem da hemorragia investigada (ver secção 4. 9).
Agents that may enhance the risk of haemorrhage should not be administered concomitantly or should be administered with caution with Pradaxa (see section 4.5).
Agentes que possam aumentar o risco de hemorragia não devem ser administrados concomitantemente ou devem ser administrados com precaução quando associados a Pradaxa (ver secção 4. 5).
Patients at high surgical mortality risk and with intrinsic risk factors for thromboembolic events:
4 Doentes com elevado risco de mortalidade cirúrgica e com factores de risco intrínsecos para acontecimentos tromboembólicos:
There are limited efficacy and safety data for dabigatran available in these patients and therefore they should be treated with caution.
Consequentemente, estes doentes devem ser tratados com precaução.
4 Spinal anaesthesia/ epidural anaesthesia/ lumbar puncture:
Anestesia espinal/ anestesia epidural/ punção lombar:
In patients undergoing major orthopaedic surgery, epidural or spinal haematomas that may result in long- term or permanent paralysis cannot be excluded with the concurrent use of dabigatran and spinal/ epidural anaesthesia or spinal puncture.
Em doentes submetidos a cirurgia ortopédica major, os hematomas epidurais ou espinais, que podem resultar em paralesia prolongada ou permanente, não podem ser excluídos com o uso concomitante de dabigatrano e anestesia espinal/ epidural ou punção lombar.
The risk of these rare events may be higher with postoperative use of indwelling epidural catheters or the concomitant use of other medicinal products affecting haemostasis.
O risco destes acontecimentos raros pode ser mais elevado com o uso pós- operatório de anestesia através de cateter de longa duração ou com o uso de outros medicamentos que afectem a hemostase.
Therefore the use of Pradaxa is not recommended in patients undergoing anaesthesia with post-operative indwelling epidural catheters.
Consequentemente, o uso de Pradaxa não é recomendado em doentes submetidos a anestesia pós - operatória com cateteres de longa duração.
Administration of the first dose of Pradaxa should occur a minimum of two hours after the catheter is removed.
A primeira dose de Pradaxa deverá ser administrada no mínimo duas horas após a remoção do cateter.
These patients require frequent observation for neurological signs and symptoms.
Estes doentes devem ser frequentemente observados quanto aos sinais e sintomas neurológicos.
Hip fracture surgery:
Cirurgia por fractura da anca:
There is no data on the use of Pradaxa in patients undergoing hip fracture surgery.
Não há dados relativos ao uso de Pradaxa em doentes submetidos a cirurgia por fractura da anca.
Therefore treatment is not recommended.
Consequentemente o tratamento não é recomendado.
Colorants:
Corantes:
Pradaxa hard capsules contain the colorant sunset yellow (E110), which may cause allergic reactions.
As cápsulas de Pradaxa contêm o corante sunset yellow (E110), que poderá causar reacções alérgicas.
Anticoagulants and platelet aggregation agents:
Anticoagulantes e agentes de agregação plaquetária:
The following treatments are not recommended concomitantly with Pradaxa: unfractionated heparins and heparin derivatives, low molecular weight heparins (LMWH), fondaparinux, desirudin, thrombolytic agents, GPIIb/ IIIa receptor antagonists, clopidogrel, ticlopidine, dextran, sulfinpyrazone and vitamin K antagonists.
Os seguintes tratamentos não são recomendados concomitantemente com Pradaxa: heparinas não - fraccionadas e derivados de heparina, heparinas de baixo peso molecular (HBPM), fondaparinux, desirudina, agentes trombolíticos, antagonistas dos receptores GPIIb/ IIIa, clopidogrel, ticlopidina, dextrano, sulfimpirazona e antagonistas da vitamina K.
It should be noted that unfractionated heparin can be administered at doses necessary to maintain a patent central venous or arterial catheter (see sections 4.2 and 4.4).
Deve notar- se que a heparina não- fraccionada pode ser administrada em doses necessárias para manter um cateter central ou venoso funcionante (ver secções 4. 2 e 4. 4).
Interactions linked to dabigatran etexilate and dabigatran metabolic profile:
Interacções relacionadas com dabigatrano etexilato e com o perfil metabólico de dabigatrano:
Dabigatran etexilate and dabigatran are not metabolised by the cytochrome P450 system and have no in vitro effects on human cytochrome P450 enzymes.
O dabigatrano etexilato e o dabigatrano não são metabolizados pelo citocromo P450 e não exerceram efeitos in vitro nas enzimas do citocromo P450 humano.
Therefore, related medicinal product interactions are not expected with dabigatran.
Assim não são esperadas interacções medicamentosas com o dabigatrano.
NSAIDs:
AINEs:
When Pradaxa was coadministered with diclofenac, the plasma exposure of both medicinal products remained unchanged indicating a lack of a pharmacokinetic interaction between dabigatran etexilate and diclofenac.
Quando Pradaxa foi co- administrado com diclofenac, a exposição plasmática de ambos os medicamentos manteve- se inalterada, indicando não haver interacção farmacocinética entre o dabigatrano etexilato e o diclofenac.
However, due to the risk of haemorrhage, notably with NSAIDs with elimination half-lives > 12 hours, close observation for signs of bleeding is recommended (see section 4.4).
Contudo, devido ao risco de hemorragia, nomeadamente com AINEs com tempos de semi- vida de eliminação superiores a 12 horas, recomenda- se uma cuidadosa observação de sinais de hemorragia (ver secção 4. 4).
Transporter interactions:
5 Interacções a nível do transporte:
Amiodarone:
Amiodarona:
Amiodarone is an inhibitor of the efflux transporter P-glycoprotein and dabigatran etexilate a substrate of this transporter.
A amiodarona é um inibidor do transportador de efluxo glicoproteína P, sendo o dabigatrano etexilato um substrato deste transportador.
When Pradaxa was coadministered with amiodarone, the extent and rate of absorption of amiodarone and its active metabolite DEA were essentially unchanged.
Quando Pradaxa foi co- administrado com amiodarona, a extensão e taxa de absorção da amiodarona e do seu metabolito activo DEA permaneceram essencialmente inalteradas.
The dabigatran AUC and Cmax were increased by about 60% and 50%, respectively.
A AUC e a Cmax de dabigatrano aumentaram em cerca de 60% e 50%, respectivamente.
The mechanism of the interaction has not been completely clarified.
O mecanismo da interacção não está completamente clarificado.
In view of the long half-life of amiodarone the potential for drug interaction may exist for weeks after discontinuation of amiodarone.
Tendo em conta a longa semi- vida da amiodarona, poderá existir potencial de interacção medicamentosa durante semanas após a descontinuação da amiodarona.
5 Dosing should be reduced to 150 mg Pradaxa daily in patients who received concomitantly dabigatran etexilate and amiodarone (see section 4.2).
A dose de Pradaxa deverá ser reduzida para 150 mg por dia em doente que recebam concomitantemente dabigatrano etexilato e amiodarona (ver secção 4. 2).
P- glycoprotein inhibitors:
Inibidores da glicoproteína- P:
Caution should be exercised with strong P- glycoprotein inhibitors like verapamil, clarithromycin, and others.
É necessária precaução com inibidores fortes da glicoproteína- P, tais como verapamilo, claritromicina e outros.
The P- glycoprotein inhibitor quinidine is contraindicated (see section 4.3).
A quinidina, um inibidor da glicoproteína- P, é contraindicada (ver secção 4. 3).
P- glycoprotein inducers:
Indutores da glicoproteína- P:
Potent P- glycoprotein inducers such as rifampicin or St John’ s wort (Hypericum perforatum), may reduce the systemic exposure of dabigatran.
Indutores potentes da glicoproteína- P, tais como rifampicina ou hipericão (Hypericum perforatum), poderão diminuir a exposição sistémica do dabigatrano.
Caution is advised when co-administering these medicinal products.
Aconselha- se precaução aquando da co - administração destes fármacos.
In a study performed with 24 healthy subjects, when Pradaxa was coadministered with digoxin, no changes on digoxin and no clinical relevant changes on dabigatran exposure have been observed.
Num estudo realizado com 24 indivíduos saudáveis, quando Pradaxa foi co- administrado com digoxina não foram observadas alterações na exposição de digoxina nem alterações clinicamente significativas na exposição do dabigatrano.
When Pradaxa was coadministered with pantoprazole, a decrease in the dabigatran area under the plasma concentration - time curve of approximately 30% was observed.
Quando o Pradaxa foi co- administrado com pantoprazol, observou- se uma diminuição de aproximadamente 30% na área sob a curva da concentração plasmática/ tempo.
Pantoprazole and other proton- pump inhibitors were co-administered with Pradaxa in clinical trials and no effects on bleeding or efficacy were observed.
O pantoprazol e outros inibidores da bomba de protões foram co- administrados com Pradaxa em ensaios clínicos não tendo sido observados efeitos em termos de hemorragias ou de eficácia.
Ranitidine administration together with Pradaxa had no clinically relevant effect on the extent of absorption of dabigatran.
A administração de ranitidina juntamente com Pradaxa não teve efeito clínico relevante na extensão da absorção do dabigatrano.
There are no adequate data from the use of Pradaxa in pregnant women.
Não existem dados adequados sobre a utilização de Pradaxa em mulheres grávidas.
The potential risk for humans is unknown.
O potencial risco para os seres humanos é desconhecido.
Women of child-bearing potential should avoid pregnancy during treatment with dabigatran etexilate.
Mulheres em idade fértil devem evitar engravidar durante o tratamento com dabigatrano etexilato.
Pradaxa should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Pradaxa não deve ser utilizado durante a gravidez excepto se for claramente necessário.
There are no clinical data of the effect of dabigatran on infants during breast feeding.
Não existem dados clinicos relativos ao efeito do dabigatrano em recém- nascidos durante a amamentação.
Lactation should be discontinued during treatment with Pradaxa.
A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com Pradaxa.
A total of 10.084 patients were treated in 4 actively controlled VTE prevention trials with at least one dose of the medicinal product.
6 Foram tratados 10. 084 doentes, em 4 ensaios activamente controlados de prevenção de TEV, com pelo menos uma dose do medicamento.
Of these 5419 were treated with 150 mg or 220 mg daily of Pradaxa, while 389 received doses less than 150 mg daily and 1168 received doses in excess of 220 mg daily.
Destes, 5419 foram tratados com 150 mg ou 220 mg diários de Pradaxa, enquanto 389 receberam doses diárias inferiores a 150 mg e 1168 receberam doses superiores a 220 mg por dia.
The most commonly reported adverse reactions are bleedings occurring in total in approximately 14% of patients; the frequency of major bleeds (including wound site bleedings) is less than 2%.
As reacções adversas mais frequentemente notificadas foram hemorragias ocorridas, no geral, em aproximadamente 14% dos doentes; a frequência das hemorragias graves (incluindo hemorragias no local da ferida) é inferior a 2%.
6 The table 1 shows the number (%) of patients experiencing bleeding events during the treatment period in the VTE prevention in the two pivotal clinical trials, according to dose.
A tabela 1 mostra o número de doentes (%), que tiveram acontecimentos hemorrágicos durante o período de tratamento dos dois ensaios clínicos principais para prevenção do tromboembolismo venoso, em relação à dose.
Table 1 Bleeding events broken down to major and any bleeding in the pivotal hip and knee study
Acontecimentos hemorrágicos divididos em hemorragias graves e hemorragias totais nos estudos pivots da anca e joelho
Dabigatran etexilate 150 mg
Dabigatrano etexilato 150 mg
Dabigatran etexilate 220 mg
Dabigatrano etexilato 220 mg
Treated Major Bleeding Any bleeding
Tratados Hemorragias graves Hemorragias totais
Table 2 shows the adverse reactions ranked under headings of SOC and frequency using the following convention: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000).
A tabela 2 mostra as reacções adversas, classificadas por Classe de Sistemas de Orgãos (SOC) e frequência, utilizando a seguinte classificação: muito frequente (≥ 1/ 10); frequente (≥ 1/ 100, < 1/ 10); pouco comum (≥ 1/ 1000, < 1/ 100); raro (≥ 1/ 10000, < 1/ 1000); muito raro (< 1/ 10000).
SOC / Preferred Term.
SOC / Designações convencionais (DCs)
Dabigatran etexilate 150 mg
Dabigatrano etexilato 150 mg N (%)
Dabigatran etexilate 220 mg
Dabigatrano etexilato 220 mg N (%)
N (%)
Enoxaparina N (%)
Number of patients treated
Número de doentes tratados
Blood and lymphatic system disorders Common
Perturbações do sistema sanguíneo e linfático Frequente Anemia
Thrombocytopenia
Thrombocitopénia
Haematoma Traumatic haematoma Wound haemorhhage
Perturbações vasculares Frequente Hematoma Hematoma traumático
38 (1.4) 37 (1.4) 35 (1.3)
38 (1, 4) 37 (1, 4)
37 (1.4) 41 (1.5) 28 (1.0)
37 (1, 4) 41 (1, 5)
55 (1.8) 51 (1.6) 31 (1.0)
55 (1, 8) 51 (1, 6)
Uncommon
28 (1, 0)
Haemorrhage
31 (1, 0)
Respiratory and thoracic system disorders Uncommon
Perturbações do sistema respiratório e torácico Pouco frequente Epistaxis Perturbações gastrointestinais
Gastrointestinal disorders Common
Frequentes Hemorragia gastrointestinal
Rectal haemorrhage
Pouco frequentes Hemorragia rectal Hemorragia hemorroidal
8 (0.3) 2
15 (0, 6) 8 (0, 3)
Hepatobiliary disorders Uncommon
Afecções hepatobiliares/ Exames complementares de diagnóstico *
Alaninine aminotransferase increased
Aumento da alanina
7) 7
(0, 7)
9 (0.3)
(0, 9)
7 SOC / Preferred Term.
SOC / Designações convencionais (DCs) aminotransferase
abnormal
Aumento da aspartato aminotransferase
N (%)
9 (0, 3)
N (%)
15 (0, 5)
Hepatic enzyme increased Hyperbilirubinaemia Transaminases increased
Alteração da função hepática / Alteração dos testes da função hepática
4 (0.2) 4 (0.1) 0 (0.0)
10 (0, 4)
5 (0.2) 3 (0.1) 2 (0.1)
5 (0, 2)
11 (0.4) 4 (0.1) 1 (0.0)
11 (0, 4)
Skin and subcutaneous tissue disorder Common
4 (0, 1) 0 (0, 0) subcutâneo Frequente
Skin haemorrhage
Hemorragia cutânea
Musculoskeletal and connective tissue and bone disorders Uncommon
Perturbações musculosqueléticas, do tecido conjuntivo e do osso Pouco frequente
Haemarthrosis
Hemartroses
Renal and urinary disorders Common
Perturbações renais e urinárias Frequente
General disorders and administration site conditions Uncommon
Perturbações gerais e alterações no local de administração Pouco frequente
Injection site haemorrhage Bloody discharge Catheter site haemorrhage
Hemorragia no local de injecção
Investigations Common
6 (0, 2) 1 (0, 0)
Haematocrit decreased
Diminuição do hematócrito
Injury, poisoning and procedural complications Common
Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações Frequente
130 (4.8) 99 (3.6) 66 (2.4) 37 (1.4)
Secreções pela ferida
130 87 45 54
130 (4, 8)
(4.9) (3.2) (1.7) (2.0)
130 (4, 9)
(3.0) (3.7) (2.5) (1.8)
(3, 0)
Post procedural discharge
Anemia pós- operatória Hematoma pós- intervenção Hemorragia pós- intervenção Drenagem pós- intervenção
31 (1.0)
(3, 7) (2, 5) (1, 8) (1, 0)
Surgical and medial procedures Uncommon
Procedimentos cirúrgicos e médicos Pouco frequentes
Post procedural drainage Wound drainage
Drenagem pós - procedimento
Beyond the reported ALT findings the following laboratory chemistry data had been measured in phase 3 studies as presented in table 3.
Tabela 3:
ALT findings the following laboratory chemistry
Alterações da ALT em exames laboratoriais
Dabigatran etexilate 220 mg
Dabigatrano etexilato
Total rates of Alaninine aminotransferase increased 3 x ULN
alanina aminotransferase 3 x LSN
There is no antidote to dabigatran.
Não existe antídoto para o dabigatrano.
Doses of dabigatran etexilate beyond those recommended, expose the patient to increased risk of bleeding.
Doses de dabigatrano etexilato superiores às recomendadas expõem o doente a um risco aumentado de hemorragia.
In the event of haemorrhagic complications, treatment must be discontinued and the source of bleeding investigated.
Em caso de complicações hemorrágicas, o tratamento deve ser descontinuado e investigada a origem da hemorragia.
Since dabigatran is excreted predominantly by the renal route adequate diuresis must be maintained.
Uma vez que a via de excreção do dabigatrano é predominantemente renal, deve ser mantida uma diurese adequada.
The initiation of appropriate treatment, e. g. surgical haemostasis or the transfusion of fresh frozen plasma should be considered.
Deve ser considerada a iniciação de tratamento adequado, ex. hemostase cirúrgica ou transfusão de plasma fresco congelado.
Dabigatran can be dialysed; there is no clinical experience to demonstrate the utility of this approach in clinical studies.
O dabigatrano é dialisável, não existindo experiência clínica nos ensaios clínicos que demonstre a utilidade desta abordagem.
Pharmacotherapeutic group: direct thrombine inhibitors, ATC code:
Grupo farmacoterapêutico: inibidor directo da trombina, código ATC:
Dabigatran etexilate is a small molecule prodrug which does not exhibit any pharmacological activity.
O dabigatrano etexilato é uma molécula de profármaco pequena que não possui actividade farmacológica.
After oral administration, dabigatran etexilate is rapidly absorbed and converted to dabigatran by esterase- catalysed hydrolysis in plasma and in the liver.
Após administração oral, o dabigatrano etexilato é rapidamente absorvido e convertido, no plasma e no fígado, em dabigatrano por hidrólise catalisada pela esterase.
Dabigatran is a potent, competitive, reversible direct thrombin inhibitor and is the main active principle in plasma.
O dabigatrano é um potente inibidor directo da trombina, competitivo e reversível, e é o principal metabolito activo no plasma.
Since thrombin (serine protease) enables the conversion of fibrinogen into fibrin during the coagulation cascade, its inhibition prevents the development of thrombus.
Uma vez que a trombina (protease de serina) permite a conversão do fibrinogénio em fibrina durante a cascata de coagulação, a sua inibição previne o desenvolvimento de trombos.
Dabigatran also inhibits free thrombin, fibrin- bound thrombin and thrombin-induced platelet aggregation.
O dabigatrano também inibe a trombina livre, a trombina ligada à fibrina e a agregação plaquetária induzida pela trombina.
In-vivo and ex-vivo animal studies have demonstrated antithrombotic efficacy and anticoagulant activity of dabigatran after intravenous administration and of dabigatran etexilate after oral administration in various animal models of thrombosis.
Os estudos em animais in vivo e ex vivo demonstraram a eficácia anti- trombótica e a actividade anticoagulante do dabigatrano após administração intravenosa e do dabigatrano etexilato após administração oral em vários modelos animais de trombose.
There is a clear correlation between plasma dabigatran concentration and degree of anticoagulant effect based on phase II studies.
Com base em estudos de fase II, existe uma clara correlação entre a concentração plasmática do dabigatrano e o grau do efeito anticoagulante.
Steady state (after day 3) dabigatran peak plasma concentration, measured 2 - 4 hours after 220 mg dabigatran etexilate administration, is expected to be around 270 ng/ ml, with an expected range of 80 - 460 ng/ ml.
O pico da concentração plasmática do dabigatrano no estado estacionário (após o 3º dia), medido 2 a 4 horas após a administração de 220 mg de dabigatrano etexilato, é aproximadamente 270 ng/ ml, com um intervalo estimado entre 80 a 460 ng/ ml.
The dabigatran trough concentration, measured at the end of the dosing interval (24 hours after the last 220 mg dabigatran dose), is expected to be around 40 ng/ ml, with expected range of 10-90 ng/ ml.
A concentração de vale do dabigatrano, medida no fim do intervalo de dosagem (24 horas após a última dose de 220 mg de dabigatrano), é aproximadamente 40 ng/ ml, com um intervalo estimado entre 10 a 90 ng/ ml.
Ethnic origin:
Origem étnica:
More than 99% of efficacy and safety data were generated in Caucasians.
Mais de 99% dos dados de eficácia e segurança foram gerados em Caucasianos.
Clinical trials in Venous Thromboembolism (VTE) prophylaxis following major joint replacement surgery:
9 Ensaios clínicos na profilaxia do Tromboembolismo Venoso (TEV) após cirurgia major – artroplastia total:
In 2 large randomized, parallel group, double-blind, dose– confirmatory trials, patients undergoing elective major orthopaedic surgery (one for knee replacement surgery and one for hip replacement surgery) received Pradaxa 75 mg or 110 mg within 1-4 hours of surgery followed by 150 mg or 220 mg daily thereafter, haemostasis having been secured, or enoxaparin 40 mg on the day prior to surgery and daily thereafter.
Em 2 grandes ensaios aleatorizados, de grupos paralelos, com dupla ocultação, para confirmação de dose, os doentes que foram sujeitos a cirurgia ortopédica major electiva (um para artroplastia total do do joelho e outro para artroplastia total da anca) tomaram Pradaxa 75 mg ou 110 mg, 1- 4 horas após cirurgia seguidos de 150 mg ou 220 mg diariamente, estando a hemostase assegurada, ou enoxaparina 40 mg no dia anterior à cirurgia e diariamente a partir daí.
In the RE-MODEL trial (knee replacement) treatment was for 6 – 10 days and in the RE-NOVATE trial (hip replacement) for 28 – 35 days.
A duração do tratamento no ensaio RE- MODEL (artroplastia total do joelho) foi de 6- 10 dias e, no ensaio RE- NOVATE (artroplastia total da anca), foi de 28- 35 dias.
Totals of 2076 patients (knee) and 3494 (hip) were treated respectively.
Um total de 2076 doentes (joelho) e de 3494 (anca) foram, respectivamente, tratados.
Composite of total VTE (including PE, proximal and distal DVT, whatever symptomatic or asymptomatic detected by routine venography) and all-cause mortality constituted the primary end-point for both studies.
O parâmetro primário para ambos os ensaios foi o composto de TEV total (incluindo embolia pulmonar, trombose venosa profunda proximal e distal, tanto sintomática como assintomática, detectada através de venografia de rotina) e a mortalidade por qualquer causa.
9 Composite of major VTE (including PE and proximal DVT, whatever symptomatic or asymptomatic detected by routine venography) and VTE-related mortality constituted a secondary end-point and is considered of better clinical relevance.
O parâmetro secundário, considerado de maior relevância clínica, foi o composto de TEV grave (incluindo embolia pulmonar e trombose venosa profunda proximal, tanto sintomática como assintomática, detectada através de venografia de rotina) e a mortalidade relacionada com TEV.
Results of both studies showed that the antithrombotic effect of Pradaxa 220 mg and 150 mg were statistically non-inferior to that of enoxaparin on total VTE and all-cause mortality.
Os resultados de ambos os ensaios demonstraram que o efeito antitrombótico de 150 mg e 220 mg de Pradaxa não foram estatisticamente inferiores ao da enoxaparina no TEV total e mortalidade por qualquer causa.
The point estimate for incidence of Major VTE and VTE related mortality for the 150 mg dose was slightly worse than enoxaparin (table 4).
O valor estimado da incidência de TEV grave e mortalidade relacionada com TVE para a dose de 150 mg foi ligeiramente pior do que a enoxaparina (tabela 4).
Better results were seen with the 220mg dose where the point estimate of Major VTE was slightly better than enoxaparin (table 4). "
Foram observados melhores resultados com a dose de 220 mg, em que o valor estimado de TEV grave foi ligeiramente melhor do que a enoxaparina (tabela 4).
The clinical studies have been conducted in a patient population with a mean age > 65 years.
Os estudos clínicos foram realizados numa população de doentes com uma idade média de > 65 anos.
There were no differences in the phase 3 clinical studies for efficacy and safety data between men and women.
Não se verificaram quaisquer diferenças nos dados de eficácia e segurança entre homens e mulheres nos ensaios de fase 3.
In the studied patient population of RE-MODEL and RE-NOVATE (5539 patients treated), 51% suffered from concomitant hypertension, 9% from concomitant diabetes, 9% from concomitant coronary artery disease and 20% had a history of venous insufficiency.
Na população de doentes estudada do RE- MODEL e RE- NOVATE (5539 doentes tratados), 51% sofria concomitantemente de hipertensão, 9% de diabetes, 9% de doença arterial coronária e 20% tinha história de insuficiência venosa.
None of these diseases showed an impact on the effects of dabigatran on VTE-prevention or bleeding rates.
Nenhuma destas patologias demonstrou ter impacto nos efeitos do dabigatrano na prevenção de TEV ou nas taxas de hemorragia.
Data for the major VTE and VTE-related mortality endpoint were homogeneous with regards to the primary efficacy endpoint and are shown in table 4.
Os dados relativos aos resultados de TEV grave e de mortalidade relacionada com o TEV foram semelhantes no que respeita ao parâmetro primário de eficácia e são apresentados na tabela 4.
Analysis of major VTE and VTE-related mortality during the treatment period in the RE-MODEL and the RE-NOVATE orthopeadic surgery studies
Análise do TEV grave e da mortalidade associada com a TEV durante o período de tratamento dos estudos de cirurgia ortopédica RE- MODEL e RE- NOVATE
Trial RE-NOVATE (hip)
Ensaio RE- NOVATE (anca)
Dabigatran 150 mg
Dabigatrano etexilato 150 mg
Incidences (%) Risk ratio over
N Incidências (%) Diferença de risco vs.
enoxaparin
enoxaparina (%)
95% CI RE-MODEL (knee)
IC 95% Proporção de risco vs.
0.48, 1.27
- 2, 5; 0, 8
0.70, 1.70
- 1, 5; 2, 2
N
0, 78
506
1, 09
527
0, 48; 1, 27
511
0, 70; 1, 70
Incidences (%) Risk ratio over
N Incidências (%)
13 (2.6)
506 13 (2, 6)
20 (3.8)
527 20 (3, 8)
0.73
- 1, 0
1.08
0, 3
95% CI
IC 95% Proporção de risco vs.
0.36, 1.47
- 3, 1; 1, 2
0.58, 2.01
- 2, 0; 2, 6
Analysis of total VTE and all cause mortality during the treatment period in the RE-NOVATE and the RE-MODEL orthopaedic surgery studies
Análise do TEV total e mortalidade por qualquer causa durante o período de tratamento dos estudos de cirurgia ortopédica RE- MODEL e RE- NOVATE
Dabigatran 220 mg
Dabigatrano etexilato 220 mg
Incidences (%) Risk ratio over enoxaparin
N Incidências (%) Diferença de risco vs.
(0.63, 1.29)
(- 2, 9; 1, 6)
(0.93, 1.78)
(- 1, 6; 4, 4)
N
0, 9
503
1, 28
526
(0, 63; 1, 29)
512
0, 93; 1, 78
183 (36.4) 0.97
503 183 (36, 4)
213 (40.5) 1.07
526 213 (40, 5)
Major bleeding events by treatment in the individual RE-MODEL and the RE-NOVATE studies
Acontecimentos hemorrágicos graves por tratamento nos estudos individuais RE- MODEL e RE- NOVATE
Treated patients N Number of MBE N(%) RE-MODEL (knee)
Doentes tratados N Número de Acontecimentos
Treated patients N Number of MBE N(%)
Doentes tratados N Número de Acontecimentos
After oral administration, dabigatran etexilate is rapidly and completely converted to dabigatran, which is the active form in plasma.
Após administração oral, o dabigatrano etexilato é rápida e completamente convertido em dabigatrano, que é a forma plasmática activa.
The cleavage of the prodrug dabigatran etexilate by esterase-catalysed hydrolysis to the active principle dabigatran is the predominant metabolic reaction.
A clivagem do profármaco, dabigatrano etexilato, por hidrólise
The absolute bioavailability of dabigatran following oral administration of Pradaxa was approximately 6.5%.
A biodisponibilidade absoluta do dabigatrano após administração oral de Pradaxa foi aproximadamente 6, 5%.
After oral administration of Pradaxa in healthy volunteers, the pharmacokinetic profile of dabigatran in plasma is characterized by a rapid increase in plasma concentrations with Cmax attained within 0.5 and 2.0 hours post administration.
Após administração oral do Pradaxa em voluntários saudáveis, o perfil farmacocinético do dabigatrano no plasma é caracterizado por um rápido aumento nas concentrações plasmáticas sendo a Cmax alcançada 0, 5 a 2, 0 horas após administração.
A study evaluating post-operative absorption of dabigatran etexilate, 1-3 hours following surgery, demonstrated relatively slow absorption compared with that in healthy volunteers, showing a smooth plasma concentration-time profile without high peak plasma concentrations.
Um estudo que avaliou a absorção pós- operatória do dabigatrano etexilato, 1- 3 horas após a cirurgia, demonstrou uma absorção relativamente lenta quando comparada com voluntários saudáveis, mostrando um perfil de concentração plasmática- tempo mais plano, sem concentrações plasmáticas máximas elevadas.
Peak plasma concentrations are reached at 6 hours following administration in a postoperative period due to contributing factors such as anesthesia, gastrointestinal paresis, and surgical effects independent of the oral medicinal product formulation.
As concentrações plasmáticas máximas são atingidas 6 horas após administração em período pós- operatório devido a factores contribuintes como a anestesia, a paresia gastrointestinal e os efeitos cirúrgicos, independentes da formulação oral do medicamento.
It was demonstrated in a further study that slow and delayed absorption is usually only present on the day of surgery.
Num estudo posterior ficou demonstrado que a absorção lenta e atrasada está geralmente presente apenas no dia da cirurgia.
On subsequent days absorption of dabigatran is rapid with peak plasma concentrations attained 2 hours after medicinal product administration.
Nos dias subsequentes a absorção do dabigatrano é rápida sendo as concentrações plasmáticas máximas atingidas nas duas horas seguintes à administração do medicamento.
Food does not affect the bioavailability of dabigatran etexilate but delays the time to peak plasma concentrations by 2 hours.
A ingestão de alimentos não afecta a biodisponibilidade do dabigatrano etexilato mas aumenta em duas horas o tempo para atingir as concentrações plasmáticas máximas.
Low (34-35%) concentration independent binding of dabigatran to human plasma proteins was observed.
Observou- se uma baixa taxa de ligação independente do dabigatrano às proteínas plasmáticas humanas (34- 35%).
The volume of distribution of dabigtran of 60 – 70 L exceeded the volume of total body water indicating moderate tissue distribution of dabigatran.
O volume de distribuição do dabigatrano de 60- 70 L, excedeu o volume de água corporal total, indicando uma distribuição tecidular moderada.
Cmax and the area under the plasma concentration-time curve were dose proportional.
A Cmax e a área sob a curva da concentração plasmática/ tempo foram proporcionais à dose.
Plasma concentrations of dabigatran showed a biexponential decline with a mean terminal half-life of 12 - 14 hours in healthy volunteers and 14 – 17 hours in patients undergoing major orthopaedic surgery.
As concentrações plasmáticas do dabigatrano atingiram um declínio biexponencial com uma semi - vida terminal média de 12- 14 horas, em voluntários saudáveis, e 14- 17 horas, em doentes submetidos a cirurgia ortopédica major.
The half-life was independent of dose.
A semi- vida foi independente da dose.
Metabolism and elimination:
Metabolismo e eliminação:
Metabolism and excretion of dabigatran were studied following a single intravenous dose of radiolabeled dabigatran in healthy male subjects.
O metabolismo e a excreção do dabigatrano foram estudados após administração de uma dose única de dabigatrano marcado radioactivamente em indivíduos do sexo masculino saudáveis.
After an intravenous dose, the dabigatran-derived radioactivity was eliminated primarily in the urine (85%).
Após uma dose intravenosa, a radioactividade derivada do dabigatrano foi eliminada primeiramente na urina (85%).
Faecal excretion accounted for 6% of the administered dose.
A excreção fecal permitiu eliminar 6% da dose administrada.
Recovery of the total radioactivity ranged from 88 - 94% of the administered dose by 168 hours post dose.
A recuperação da radioactividade total variou entre 88- 94% da dose administrada em 168 horas após administração.
Dabigatran is subject to conjugation forming pharmacologically active acylglucuronides.
O dabigatrano é sujeito a conjugação, originando acilglucoronidos farmacologicamente activos.
Four positional isomers, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglucuronide exist, each accounts for less than 10% of total dabigatran in plasma.
Existem 4 isómeros de posição, 1- O, 2- O, 3- O, 4- O- acilglucoronidos, cada um dos quais contribuindo para menos de 10% do total de dabigatrano plasmático.
Traces of other metabolites were only detectable with highly sensitive analytical methods.
Apenas foi possível detectar vestígios de outros metabolitos através de métodos analíticos altamente sensíveis.
Dabigatran is eliminated primarily in the unchanged form in the urine, at a rate of approximately 100 ml/ min corresponding to the glomerular filtration rate.
O dabigatrano é primeiramente eliminado na urina na sua forma inalterada, a uma taxa aproximada de 100 ml/ min, que corresponde à taxa de filtração glomerular.
The exposure (AUC) of dabigatran after the oral administration of Pradaxa is approximately 2.7 fold higher in volunteers with moderate renal insufficiency (CrCL between 30 – 50 ml/ min) than in those without renal insufficiency.
A exposição (AUC) do dabigatrano após administração oral de Pradaxa, é aproximadamente 2, 7 vezes mais elevada, em voluntários com disfunção renal moderada (CLCr entre 30- 50 ml/ min) do que em não insuficientes renais.
In a small number of volunteers with severe renal insufficiency (CrCL 10 - 30 ml/ min), the exposure (AUC) to dabigatran was approximately 6 times higher and the half-life approximately 2 times longer than that observed in a population without renal insufficiency (see sections 4.2, 4.3 and 4.4).
Num pequeno número de voluntários com disfunção renal grave (ClCr 10- 30 ml/ min) a exposição (AUC) do dabigatrano foi cerca de 6 vezes mais elevada, e a semi- vida aproximadamente 2 vezes mais prolongada do que as observadas numa população sem disfunção renal (ver secções 4. 2, 4. 3 e 4. 4).
Specific pharmacokinetic studies with elderly subjects showed an increase of 40 to 60% in the AUC and of more than 25% in Cmax compared to young subjects.
12 Estudos farmacocinéticos específicos em idosos, demonstraram um aumento de 40 a 60% na AUC e, superior a 25% na Cmax quando comparados com indivíduos jovens.
Population-based pharmacokinetic studies have evaluated the pharmacokinetics of dabigatran after repeated doses in patients (up to 88 years).
Os estudos farmacocinéticos baseados na população avaliaram a farmacocinética do dabigatrano após administração de doses repetidas em doentes (até 88 anos).
The observed increase of dabigatran exposure correlated with the age-related reduction in creatinine clearance (see sections 4.2 and 4.4).
O aumento da exposição ao dabigatrano observado, está correlacionado com a redução na depuração da creatinina relacionada com a idade (ver secções 4. 2 e 4. 4).
No change in dabigatran exposure was seen in 12 subjects with moderate hepatic insufficiency (Child Pugh B) compared to 12 controls (see sections 4.2 and 4.4).
Não se verificou alteração na exposição ao dabigatrano em 12 indivíduos com disfunção hepática moderada (Child Pugh B), quando comparados com 12 controlos (ver secções 4. 2 e 4. 4).
Population pharmacokinetic studies have evaluated the pharmacokinetics of dabigatran in patients of 48 to 120 kg body weight.
Os estudos farmacocinéticos na população avaliaram a farmacocinetica do dabigatrano em doentes de 48 a 120 kg de peso corporal.
Body weight had a minor effect on the plasma clearance of dabigatran resulting in higher exposure in patients with low body weight (see section 4.2 and 4.4).
O peso corporal teve um efeito mínimo na depuração plasmática do dabigatrano resultando numa exposição superior em doentes com baixo peso corporal (ver secções 4. 2 e 4. 4).
Active substance exposure in female patients is about 40% to 50% higher than in male patients and no dose adjustment is recommended.
A exposição de doentes do sexo feminino à substância activa é cerca de 40 a 50% superior do que nos doentes do sexo masculino e não é recomendado qualquer ajuste de dose.
12 Ethnic origin:
Origem étnica:
The pharmacokinetics of dabigatran was investigated in Caucasian and Japanese volunteers after single and multiple doses.
A farmacocinética do dabigatrano foi investigada em voluntários Caucasianos e Japoneses após administração de doses única e múltiplas.
Ethnic origin does not affect the pharmacokinetics of dabigatran in a clinically relevant manner.
A origem étnica não afecta a farmacocinética do dabigatrano de forma clinicamente relevante.
No pharmacokinetic data in black patients are available.
Não existem dados farmacocinéticos em doentes de raça negra.
Pharmacokinetic interactions:
Interacções farmacocinéticas:
In vitro interaction studies did not show any inhibition or induction of the principal isoenzymes of cytochrome P450.
Os estudos de interacção in vitro não demonstraram qualquer inibição ou indução das principais isoenzimas do citocromo P450.