qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged How has Tarceva been studied?
(44- 20) 74 18 84 00 Fax (44- 20) 74 18 84 16 E- mail: mail@ emea. europa. eu http: // www. emea. europa. eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged O erlotinib bloqueia os receptores do factor de crescimento epidérmico, que podem ser encontrados na superfície de determinadas células tumorais.
The effects of Tarceva were first tested in experimental models before being studied in humans.
Os efeitos do Tarceva foram previamente estudados em modelos experimentais antes de serem estudados em seres humanos.
The main study in non-small cell lung cancer involved 731 patients who had not responded to at least one previous chemotherapy treatment.
O estudo principal para o cancro do pulmão de células não pequenas incluiu 731 doentes que não responderam a pelo menos um tratamento anterior de quimioterapia.
The main study in pancreatic cancer involved 569 patients with advanced, unresectable (unable to be removed by surgery) or metastatic pancreatic cancer, in combination with gemcitabine.
O estudo principal para o cancro pancreático incluiu 569 doentes com cancro pancreático avançado, não ressecável (impossível de remover por cirurgia) ou metastático, em associação com gemcitabina.
In both studies, Tarceva was compared with placebo (a dummy treatment) and the main measure of effectiveness was ‘ median survival’ (time until 50% of the patients were still alive).
Em ambos os estudos, o Tarceva foi comparado com placebo (um tratamento simulado) e o principal parâmetro de eficácia foi a “ mediana de sobrevivência ” (tempo decorrido até 50% dos doentes permanecerem vivos).
What benefit has Tarceva shown during the studies?
Qual o benefício demonstrado pelo Tarceva durante os estudos?
For lung cancer, the median survival for the Tarceva patients was 6.7 months, compared with 4.7 months for the patients treated with placebo.
Para o cancro do pulmão, a mediana de sobrevivência nos doentes tratados com o Tarceva foi de 6, 7 meses, comparativamente a 4, 7 meses nos doentes que receberam placebo.
After 12 months, 31.2% of the patients taking erlotinib were still alive, compared with 21.5% of patients treated with placebo.
Ao fim de 12 meses, 31, 2% dos doentes a tomar o erlotinib continuavam vivos comparativamente a 21, 5% dos doentes que receberam o placebo.
When looking at the results in patients who received Tarceva, and according to their tumour type, the survival figures were 8.6 months in patients who were ‘ EGFR-positive’ (those who had tumour cells that were shown to carry EGFR), compared with 5.0 months in patients who were EGFR-negative.
Quando se analisam os resultados dos doentes que receberam o Tarceva, e consoante o tipo de tumor, os valores de sobrevivência foram de 8, 6 meses nos doentes que eram EGFR- positivos (com células tumorais que se demonstrou transportarem EGFR), em comparação com 5, 0 meses nos doentes que eram EGFR- negativos.
For metastatic pancreatic cancer, the mediansurvival in the patients treated with Tarceva was 5.9 months, compared to 5.1 months in those taking placebo.
Para o cancro pancreático metastático, a mediana de sobrevivência dos doentes tratados com o Tarceva foi de 5, 9 meses, comparativamente a 5, 1 meses nos doentes que tomaram placebo.
However, there was no survival advantage for patients with advanced pancreatic cancer that had not spread beyond the pancreas.
Não obstante, não se verificou qualquer vantagem em termos de sobrevivência nos doentes com cancro pancreático localmente (não disseminado além do pâncreas) avançado.
What is the risk associated with Tarceva?
Qual é o risco associado ao Tarceva?
In clinical studies, the most common side effects when taking Tarceva (seen in more than 1 patient in 10) were rash and diarrhoea.
Nos estudos clínicos, os efeitos secundários mais frequentes (observados em mais de 1 doente em cada 10) foram erupção cutânea e diarreia.
Most of these were not serious and could be managed without treatment.
A maior parte destes não foram graves e puderam ser resolvidos sem tratamento.
More serious rash and diarrhoea occurred in approximately 5-10% of Tarceva-treated patients and each side effect caused up to 1% of patients to stop treatment.
Casos mais graves de erupção cutânea e diarreia ocorreram em cerca de 5- 10% dos doentes tratados com o Tarceva, e cada um destes efeitos secundários levou à suspensão do tratamento em até 1% dos doentes.
They may need to be treated in hospital.
Os doentes com diarreia grave e persistente devem contactar o seu médico, uma vez que correm risco de vir a ter níveis baixos de potássio no sangue e insuficiência renal, e podem necessitar de tratamento hospitalar.
For the full list of side effects reported with Tarceva, please see the Package Leaflet.
Para a lista completa dos efeitos secundários comunicados relativamente ao Tarceva, consulte o Folheto Informativo.
Tarceva should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to erlotinib or any of the other ingredients.
O Tarceva não deve ser usado em pessoas com possível hipersensibilidade (alergia) ao erlotinib ou a qualquer outro dos componentes.
It should be used with caution if the patient is taking other medicines, including warfarin (a medicine used to thin the blood), ketoconazole (to treat fungal infections), antibiotics (erythromycin, clarithromycin) or St.
Deve ser usado com precaução se o doente estiver a tomar outros medicamentos, incluindo varfarina (medicamento usado para fluidificar o sangue), cetoconazol (para o tratamento de infecções fúngicas), antibióticos (eritromicina, claritromicina) ou erva de S.
John’ s wort (a herbal remedy).
João (remédio à base de plantas).
Smoking should also be stopped as it could decrease the amount of medicine in the blood.
É aconselhável suspender o consumo de tabaco dado que fumar pode diminuir a quantidade de medicamento no sangue.
Why has Tarceva been approved?
Por que foi aprovado o Tarceva?
The Committee for Medicinal products for Human Use (CHMP) concluded that Tarceva had shown that it is effective in the treatment of patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer after failure of at least one prior chemotherapy regimen, although there was not enough justification for, or data on its use in patients whose tumours are EGFR-negative.
O Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) concluiu que o Tarceva demonstrou a sua eficácia no tratamento de doentes com cancro do pulmão de células não pequenas, localmente avançado ou metastizado, após falência de pelo menos um regime de quimioterapia, apesar da inexistência de justificação ou dados suficientes para o seu uso nos doentes com tumores EGFR- negativos.
The committee decided that Tarceva’ s benefits are greater than its risks for these types of cancer, as well as for metastatic cancer of the pancreas.
O CHMP concluiu que os benefícios do Tarceva são superiores aos seus riscos para estes tipos de cancro, bem como para o cancro pancreático metastático.
For pancreatic cancer, the committee concluded that doctors and patients should take the patient ’ s chances of survival into account when prescribing Tarceva.
No que diz respeito ao cancro pancreático, o Comité concluiu que médicos e doentes devem ter em conta as probabilidades de sobrevivência do doente ao prescreverem o Tarceva.
The committee recommended that Tarceva be given marketing authorisation.
O Comité recomendou que fosse concedida uma Autorização de Introdução no Mercado para o Tarceva.
Other information about Tarceva:
Outras informações sobre o Tarceva
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Tarceva to Roche Registration Limited on 19 September 2005.
Em 19 de Setembro de 2005, a Comissão Europeia concedeu à Roche Registration Limited uma Autorização de Introdução no Mercado, válida para toda a União Europeia, para o medicamento Tarceva.
The full EPAR for Tarceva is available here.
O EPAR completo do Tarceva pode ser consultado aqui.
Packaging
Tarceva 25 mg
EU/ 1/ 05/ 311/ 001 EU/ 1/ 05/ 311/ 002 EU/ 1/ 05/ 311/ 003
revestidos por película EU/ 1/ 05/ 311/ 002
Film coated tablets Film coated tablets Film coated tablets
Comprimidos revestidos por película
Oral use Oral use Oral use
Blister (PVC/ alum.)
Blister (PVC/ Alu) Blister (PVC/ Alu) Blister (PVC/ Alu)
Blister (PVC/ alum.)
Tarceva 25 mg film-coated tablets
Tarceva 25 mg comprimidos revestidos por película
Tarceva 25 mg One film-coated tablet contains 25 mg erlotinib (as erlotinib hydrochloride).
Tarceva 25 mg Um comprimido revestido por película contém 25 mg de erlotinib (sob a forma de cloridrato de erlotinib).
Film-coated tablet White to yellowish, round, biconvex tablets with ‘ Tarceva 25’ and logo printed in brownish yellow on one side.
Comprimido revestido por película Comprimidos brancos a amarelados, redondos, biconvexos, com ‘ Tarceva 25 ’ e logo impresso em amarelo acastanhado numa das faces.
Non-small cell lung cancer (NSCLC):
Cancro do pulmão de células não pequenas (CPCNP):
Tarceva is indicated for the treatment of patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer after failure of at least one prior chemotherapy regimen.
Tarceva está indicado no tratamento de doentes com cancro do pulmão de células não pequenas, localmente avançado ou metastizado, após falência de pelo menos um regime de quimioterapia.
When prescribing Tarceva, factors associated with prolonged survival should be taken into account.
Ao prescrever Tarceva devem ser tidos em consideração os factores associados a sobrevivência prolongada.
No survival benefit or other clinically relevant effects of the treatment have been demonstrated in patients with EGFR- negative tumours (see section 5.1).
Em doentes com tumores EGFR- negativos, o tratamento não demonstrou benefício de sobrevivência ou outros efeitos clinicamente relevantes (ver secção 5. 1).
Pancreatic cancer:
Cancro pancreático:
Tarceva in combination with gemcitabine is indicated for the treatment of patients with metastatic pancreatic cancer.
Tarceva em associação com gemcitabina está indicado no tratamento de doentes com cancro pancreático metastático.
When prescribing Tarceva, factors associated with prolonged survival should be taken into account (see section 4.2 and 5.1).
Ao prescrever Tarceva devem tomar- se em consideração os factores associados ao aumento da sobrevivência (ver secção 4. 2 e 5. 1).
No survival advantage could be shown for patients with locally advanced disease.
Em doentes com doença localmente avançada, não foi demonstrada vantagem em termos de sobrevivência.
Tarceva treatment should be supervised by a physician experienced in the use of anticancer therapies.
O tratamento com Tarceva deve ser supervisionado por um médico experiente na utilização de terapêuticas antineoplásicas.
Non-small cell lung cancer:
Cancro do pulmão de células não pequenas:
The recommended daily dose of Tarceva is 150 mg taken at least one hour before or two hours after the ingestion of food.
A dose diária recomendada de Tarceva é de 150 mg, administrados pelo menos uma hora antes ou duas horas depois da ingestão de alimentos.
Pancreatic cancer:
2 Cancro pancreático:
The recommended daily dose of Tarceva is 100 mg taken at least one hour before or two hours after the ingestion of food, in combination with gemcitabine (see the summary of product characteristics of gemcitabine for the pancreatic cancer indication).
A dose diária recomendada de Tarceva é de 100 mg administrados pelo menos 1 hora antes ou duas horas após a ingestão de alimentos, em associação com gemcitabina (ver Resumo das Características da gemcitabina na indicação cancro pancreático).
In patients who do not develop rash within the first 4 – 8 weeks of treatment, further Tarceva treatment should be re-assessed (see section 5.1).
Deve reavaliar- se a continuação do tratamento com Tarceva nos doentes que não desenvolvem erupção cutânea durante as primeiras 4- 8 semanas de tratamento (ver secção 5. 1).
2 When dose adjustment is necessary, reduce in 50 mg steps (see section 4.4).
Se for necessário o ajuste da dose, esta deverá ser diminuída em 50 mg de cada vez (ver secção 4. 4).
Tarceva is available in strengths of 25 mg, 100 mg and 150 mg.
Tarceva encontra- se disponível em dosagens de 25 mg, 100 mg e 150 mg.
Concomitant use of CYP3A4 substrates and modulators may require dose adjustment (see section 4.5).
A utilização concomitante com substratos ou moduladores do CYP3A4 pode necessitar de ajuste da dose (ver secção 4. 5).
Erlotinib is eliminated by hepatic metabolism and biliary excretion.
O erlotinib é eliminado por metabolismo hepático e excreção biliar.
Although erlotinib exposure was similar in patients with moderately impaired hepatic function (Child-Pugh score 7-9) compared with patients with adequate hepatic function, caution should be used when administering Tarceva to patients with hepatic impairment.
Embora a exposição ao erlotinib tenha sido semelhante em doentes com compromisso hepático moderado (pontuação Child- Pugh 7- 9) comparativamente a doentes com função hepática normal, deve ter- se cuidado ao administrar Tarceva a doentes com compromisso hepático.
Dose reduction or interruption of Tarceva should be considered if severe adverse reactions occur.
Deve considerar- se a redução de dose ou a interrupção de Tarceva se ocorrerem reacções adversas graves.
The safety and efficacy of erlotinib has not been studied in patients with severe hepatic impairment.
Não foi estudada a segurança e a eficácia de erlotinib em doentes com compromisso hepático grave.
Use of Tarceva in patients with severe hepatic impairment is not recommended (see section 5.2).
Não se recomenda a utilização de Tarceva em doentes com compromisso hepático grave (ver secção 5. 2).
The safety and efficacy of erlotinib has not been studied in patients with renal impairment (serum creatinine concentration > 1.5 times the upper normal limit).
Não foi estudada a segurança e a eficácia de erlotinib em doentes com compromisso renal (concentração sérica da creatinina > 1, 5 vezes o limite superior normal).
Based on pharmacokinetic data no dose adjustments appear necessary in patients with mild or moderate renal impairment (see section 5.2).
Com base nos dados de farmacocinética, não parece ser necessário o ajuste da dose em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado (ver secção 5. 2).
Use of Tarceva in patients with severe renal impairment is not recommended.
Não se recomenda a utilização de Tarceva em doentes com compromisso renal grave.
Paediatric use:
Uso em pediatria:
The safety and efficacy of erlotinib has not been studied in patients under the age of 18 years.
Não foi estudada a segurança e a eficácia de erlotinib em doentes com idade inferior a 18 anos.
Use of Tarceva in paediatric patients is not recommended.
Não se recomenda a utilização de Tarceva em doentes pediátricos.
Cigarette smoking has been shown to reduce erlotinib exposure by 50-60%.
O tabaco demonstrou reduzir a exposição ao erlotinib em 50- 60%.
The maximum tolerated dose of Tarceva in NSCLC patients who currently smoke cigarettes was 300 mg.
Em doentes com CPCNP que fumam cigarros a dose máxima tolerada de Tarceva foi de 300 mg.
Efficacy and long term safety of a dose higher than the recommended starting doses have not been established in patients who continue to smoke cigarettes (see sections 4.5 and 5.2).
Não foi estabelecida a eficácia e a segurança a longo prazo de uma dose maior que as doses iniciais recomendadas em doentes que continuam a fumar cigarros (ver secções 4. 5 e 5. 2).
Therefore, current smokers should be advised to stop smoking, as plasma concentrations of erlotinib in smokers as compared to non-smokers are reduced.
Assim, os fumadores devem ser aconselhados a deixar de fumar, uma vez que as concentrações plasmáticas de erlotinib nos fumadores são reduzidas, comparativamente aos não fumadores.
Severe hypersensitivity to erlotinib or to any of the excipients.
Hipersensibilidade grave ao erlotinib ou a qualquer um dos excipientes.
Potent inducers of CYP3A4 may reduce the efficacy of erlotinib whereas potent inhibitors of CYP3A4 may lead to increased toxicity.
Os indutores potentes do CYP3A4 podem diminuir a eficácia de erlotinib enquanto que os inibidores potentes do CYP3A4 podem conduzir ao aumento da toxicidade.
Concomitant treatment with these types of agents should be avoided (see section 4.5).
Deve evitar- se o tratamento concomitante com este tipo de fármacos (ver secção 4. 5).
Current smokers should be advised to stop smoking, as plasma concentrations of erlotinib in smokers as compared to non-smokers are reduced.
Os doentes fumadores devem ser aconselhados a deixar de fumar, uma vez que as concentrações plasmáticas de erlotinib nos fumadores são menores, comparativamente às dos não fumadores.
The degree of reduction is likely to be clinically significant (see section 4.5).
É provável que o nível de redução das concentrações seja clinicamente significativo (ver secção 4. 5).
Cases of interstitial lung disease (ILD)-like events, including fatalities, have been reported uncommonly in patients receiving Tarceva for treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC), pancreatic cancer or other advanced solid tumours.
Foram notificados casos de acontecimentos do tipo doença pulmonar intersticial (DPI), pouco frequentes, incluindo casos fatais, em doentes submetidos a terapêutica com Tarceva para tratamento do cancro do pulmão de células não pequenas, cancro pancreático ou outros tumores sólidos em estado avançado.
In the pivotal study BR.21 in NSCLC, the incidence of ILD (0.8%) was the same in both the placebo and Tarceva groups.
No estudo principal BR. 21, no cancro do pulmão de células não pequenas, a incidência de acontecimentos do tipo DPI (0, 8%) foi a mesma nos grupos tratados com placebo ou com Tarceva.
In the pancreatic cancer study in combination with gemcitabine, the incidence of ILD-like events was 2.5% in the Tarceva plus gemcitabine group versus 0.4% in the placebo plus gemcitabine treated group.
No estudo do cancro pancreático, em associação com gemcitabina, a incidência de acontecimentos do tipo DPI foi de 2, 5% no grupo de Tarceva mais gemcitabina versus 0, 4% no grupo tratado com placebo mais gemcitabina.
The overall incidence in Tarceva-treated patients from all studies (including uncontrolled studies and studies with concurrent chemotherapy) is approximately 0.6% compared to 0.2% in patients on placebo.
3 estudos (incluindo estudos não controlados e estudos com tratamento concomitante com quimioterapia), é de aproximadamente 0, 6% comparativamente com 0, 2% em doentes tratados com placebo.
Reported diagnoses in patients suspected of having ILD-like events included pneumonitis, radiation pneumonitis, hypersensitivity pneumonitis, interstitial pneumonia, interstitial lung disease, obliterative bronchiolitis, pulmonary fibrosis, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), alveolitis, and lung infiltration.
Os diagnósticos descritos para os doentes com suspeita de acontecimentos do tipo DPI incluíram pneumonite, pneumonite por radiações, pneumonite de hipersensibilidade, pneumonia intersticial, doença pulmonar intersticial, bronquiolite obliterante, fibrose pulmonar, Síndrome de Dificuldade Respiratória Aguda (SDRA), alveolite e infiltração pulmonar.
Symptoms started from a few days to several months after initiating Tarceva therapy.
Os sintomas manifestaram- se num período de alguns dias a vários meses após o início do tratamento com Tarceva.
Confounding or contributing factors such as concomitant or prior chemotherapy, prior radiotherapy, pre-existing parenchymal lung disease, metastatic lung disease, or pulmonary infections were frequent.
Foi frequente a existência de factores de confusão ou contributivos, tais como o tratamento concomitante ou prévio com quimioterapia, radioterapia prévia, doença pré- existente do parênquima pulmonar, doença pulmonar metastizada ou infecções pulmonares.
3 In patients who develop acute onset of new and/ or progressive unexplained pulmonary symptoms such as dyspnoea, cough and fever, Tarceva therapy should be interrupted pending diagnostic evaluation.
Nos doentes que desenvolverem manifestações agudas de sintomas pulmonares inexplicáveis, novos e/ ou progressivos, tais como dispneia, tosse e febre, a terapêutica com Tarceva deve ser interrompida até avaliação do diagnóstico.
Patients treated concurrently with erlotinib and gemcitabine should be monitored carefully for the possibility to develop ILD-like toxicity.
Os doentes tratados simultaneamente com erlotinib e gemcitabina devem ser monitorizados cuidadosamente para a possibilidade de desenvolverem toxicidade do tipo DPI.
If ILD is diagnosed, Tarceva should be discontinued and appropriate treatment initiated as necessary (see section 4.8).
Se for diagnosticada DPI, o Tarceva deve ser descontinuado e deverá instituir- se o tratamento adequado, conforme necessário (ver secção 4. 8).
Diarrhoea has occurred in approximately 50% of patients on Tarceva and moderate or severe diarrhoea should be treated with e. g. loperamide.
A diarreia moderada a grave deverá ser tratada com por ex. loperamida.
In some cases dose reduction may be necessary.
Em alguns casos pode ser necessária a diminuição da dose.
In the clinical studies doses were reduced by 50 mg steps.
Nos ensaios clínicos, as doses foram reduzidas em intervalos de 50 mg.
Dose reductions by 25 mg steps have not been investigated.
Não foram estudadas reduções de dose em intervalos de 25 mg.
In the event of severe or persistent diarrhoea, nausea, anorexia, or vomiting associated with dehydration, Tarceva therapy should be interrupted and appropriate measures should be taken to treat the dehydration (see section 4.8).
Em caso de diarreia grave ou persistente, náuseas, anorexia ou vómitos associados a desidratação, a terapêutica com Tarceva deve ser interrompida e devem instituir- se as medidas adequadas ao controlo da desidratação (ver secção 4. 8).
There have been rare reports of hypokalaemia and renal failure (including fatalities).
Foram notificados raramente casos de hipocaliemia e insuficiência renal (incluindo casos fatais).
Some cases were secondary to severe dehydration due to diarrhoea, vomiting and/ or anorexia, while others were confounded by concomitant chemotherapy.
Alguns casos foram secundários à desidratação grave, devido a diarreia, vómitos e/ ou anorexia, enquanto outros foram confundidos pela quimioterapia concomitante.
In more severe or persistent cases of diarrhoea, or cases leading to dehydration, particularly in groups of patients with aggravating risk factors (concomitant medications, symptoms or diseases or other predisposing conditions including advanced age), Tarceva therapy should be interrupted and appropriate measures should be taken to intensively rehydrate the patients intravenously.
Em casos mais graves ou persistentes de diarreia ou casos que conduzam a desidratação, particularmente em grupos de doentes com factores de risco agravantes (medicação concomitante, sintomas ou doenças ou outras condições predisponentes, incluindo idade avançada), o tratamento com Tarceva deve ser interrompido e devem ser tomadas as medidas apropriadas para uma rehidratação intensa por via intravenosa.
In addition, renal function and serum electrolytes including potassium should be monitored in patients at risk of dehydration.
Adicionalmente, em doentes em risco de desidratação, a função renal e os electrólitos plasmáticos incluindo o potássio, devem ser monitorizados.
Rare cases of hepatic failure (including fatalities) have been reported during use of Tarceva.
Durante a utilização de Tarceva foram notificados casos raros de insuficiência hepática (incluindo casos fatais).
Confounding factors have included pre-existing liver disease or concomitant hepatotoxic medications.
Factores de confundimento incluíram doença hepática pré- existente ou medicação hepatotóxica concomitante.
Therefore, in such patients, periodic liver function testing should be considered.
Assim, nestes doentes, deve considerar- se a realização de testes periódicos da função hepática.
Tarceva dosing should be interrupted if changes in liver function are severe (see section 4.8).
A dose de Tarceva deve ser interrompida se as alterações da função hepática forem graves (ver secção 4. 8).
The tablets contain lactose and should not be administered to patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
Os comprimidos contêm lactose, pelo que não deverão ser administrados a doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, insuficiência em lactase de Lapp ou má- absorção de glucose- galactose.
Erlotinib is characterised by a decrease in solubility at pH above 5.
O erlotinib é caracterizado por uma diminuição na solubilidade para valores de pH superiores a 5.
Drugs that alter the pH of the upper GI tract, like proton pump inhibitors, H2 antagonists and antacids, may alter the solubility of erlotinib and hence its bioavailability.
Fármacos que alterem o pH do tracto gastrointestinal superior, como os inibidores da bomba de protões, antagonistas H2 e antiácidos, podem alterar a solubilidade do erlotinib e consequentemente a sua biodisponibilidade.
Increasing the dose of Tarceva when coadministered with such agents is not likely to compensate for the loss of exposure.
Não é provável que o aumento da dose de Tarceva quando co- administrado com estes fármacos compense a perda de exposição.
Combination of erlotinib with proton pump inhibitors should be avoided.
Deve evitar- se a associação de erlotinib com inibidores da bomba de protões.
The effects of concomitant administration of erlotinib with H2 antagonists and antacids are unknown; however, reduced bioavailability is likely.
No entanto, é provável uma biodisponibilidade reduzida.
Therefore, concomitant administration of these combinations should be avoided (see section 4.5).
Assim, deve evitar- se a administração concomitante destas associações (ver secção 4. 5).
If the use of antacids is considered necessary during treatment with Tarceva, they should be taken at least 4 hours before or 2 hours after the daily dose of Tarceva.
Caso a utilização de antiácidos seja considerada necessária durante o tratamento com Tarceva, estes devem ser administrados pelo menos 4 horas antes ou 2 horas após a dose diária de Tarceva.
Erlotinib is a potent inhibitor of CYP1A1, and a moderate inhibitor of CYP3A4 and CYP2C8, as well as a strong inhibitor of glucuronidation by UGT1A1 in vitro.
O erlotinib, in vitro, é um inibidor potente do CYP1A1, e um inibidor moderado do CYP3A4 e do CYP2C8, bem como um forte inibidor da glucuronidação por UGT1A1.
The physiological relevance of the strong inhibition of CYP1A1 is unknown due to the very limited expression of CYP1A1 in human tissues.
Desconhece- se a relevância fisiológica da forte inibição do CYP1A1 devido à muito limitada expressão do CYP1A1 nos tecidos humanos.
When erlotinib was co-administered with ciprofloxacin, a moderate CYP1A2 inhibitor, the erlotinib exposure [AUC] increased significantly by 39%, while no statistically significant change in Cmax was found.
Quando o erlotinib foi administrado em simultâneo com ciprofloxacina, um inibidor moderado do CYP1A2, a exposição ao erlotinib [AUC] aumentou significativamente em 39% enquanto que não houve alteração estatisticamente significativa da concentração máxima (Cmax).
Similarly, the exposure to the active metabolite increased by about 60% and 48% for AUC and Cmax, respectively.
Da mesma forma, a exposição ao metabolito activo aumentou em cerca de 60% e 48% para a AUC e Cmax, respectivamente.
The clinical relevance of this increase has not been established.
A relevância clínica deste aumento não foi estabelecida.
Caution should be exercised when ciprofloxacin or potent CYP1A2 inhibitors (e. g. fluvoxamine) are combined with erlotinib.
Quando a ciprofloxacina ou inibidores potentes do CYP1A2 (por ex. fluvoxamina) são associados com erlotinib, deve ter- se precaução.
If adverse events related to erlotinib are observed, the dose of erlotinib may be reduced.
Caso se observem acontecimentos adversos relacionados com erlotinib, a dose de erlotinib pode ser reduzida.
In another clinical study, erlotinib was shown not to affect pharmacokinetics
O pré- tratamento ou a co- administração de Tarceva não alterou a clearance de substratos prototípicos do CYP3A4, midazolam e eritromicina, mas parece ter originado uma diminuição da biodisponibilidade oral do midazolam até 24% Noutro ensaio clínico, o erlotinib revelou não afectar os parâmetros farmacocinéticos do paclitaxel, substrato do CYP3A4/ 2C8, administrado concomitantemente.
Significant interactions with the clearance of other CYP3A4 substrates are therefore unlikely.
Desta forma, são improváveis interacções significativas na clearance de outros substratos do CYP3A4.
The inhibition of glucuronidation may cause interactions with medicinal products which are substrates of UGT1A1 and exclusively cleared by this pathway.
A inibição da glucuronidação pode causar interacções com medicamentos que são substratos do UGT1A1 e eliminados exclusivamente por esta via.
Gilbert’ s disease) may exhibit increased serum concentrations of bilirubin and must be treated with caution.
Os doentes com baixo nível de expressão de UGT1A1 ou distúrbios genéticos da glucuronidação (por exemplo doença de Gilbert) podem apresentar concentração sérica aumentada de bilirrubina e devem ser tratados com cuidado.
Erlotinib is metabolised in the liver by the hepatic cytochromes in humans, primarily CYP3A4 and to a lesser extent by CYP1A2.
No ser humano, o erlotinib é metabolizado no fígado pelos citocromos hepáticos, essencialmente pelo CYP3A4 e, em menor extensão, pelo CYP1A2.
Extrahepatic metabolism by CYP3A4 in intestine, CYP1A1 in lung, and CYP1B1 in tumour tissue also potentially contribute to the metabolic clearance of erlotinib.
O metabolismo extra- hepático pelo CYP3A4 no intestino, pelo CYP1A1 no pulmão e pelo CYP1B1 no tecido tumoral, também contribui potencialmente para a eliminação metabólica do erlotinib.
Potential interactions may occur with active substances which are metabolised by, or are inhibitors or inducers of, these enzymes.
Pode ocorrer interacção com substâncias activas que sejam metabolizadas por estes enzimas, ou que sejam seus inibidores ou indutores.
Potent inhibitors of CYP3A4 activity decrease erlotinib metabolism and increase erlotinib plasma concentrations.
Os inibidores potentes da actividade do CYP3A4 diminuem o metabolismo do erlotinib e aumentam a sua concentração plasmática.
In a clinical study, the concomitant use of erlotinib with ketoconazole (200 mg orally twice daily for 5 days), a potent CYP3A4 inhibitor, resulted in an increase of erlotinib exposure (86% of AUC and 69% of Cmax).
Num ensaio clínico, a utilização concomitante do erlotinib com o cetoconazol (200 mg por via oral, duas vezes por dia, durante 5 dias), um inibidor potente do CYP3A4, resultou num aumento da exposição ao erlotinib (86% na AUC e 69% na Cmax).
Therefore, caution should be used when erlotinib is combined with a potent CYP3A4 inhibitor, e. g. azole antifungals (i. e. ketoconazole, itraconazole, voriconazole), protease inhibitors, erythromycin or clarithromycin.
Assim, deve ter- se cuidado ao associar o erlotinib com um inibidor potente do CYP3A4, como por exemplo antifúngicos do grupo dos azóis (i. e. cetoconazol, itraconazol, voriconazol), inibidores da protease, eritromicina ou claritromicina.
If necessary the dose of erlotinib should be reduced, particularly if toxicity is observed.
Se necessário, a dose de erlotinib deve ser diminuída, especialmente se for observada toxicidade.
Potent inducers of CYP3A4 activity increase erlotinib metabolism and significantly decrease erlotinib plasma concentrations.
Os indutores potentes da actividade do CYP3A4 aumentam o metabolismo do erlotinib e diminuem significativamente a sua concentração plasmática.
In a clinical study, the concomitant use of erlotinib and rifampicin (600 mg orally once daily for 7 days), a potent CYP3A4 inducer, resulted in a 69% decrease in the median erlotinib AUC.
Num ensaio clínico, a utilização concomitante de erlotinib e de rifampicina (600 mg por via oral, uma vez por dia durante 7 dias), um indutor potente do CYP3A4, resultou numa diminuição de 69% na mediana da AUC do erlotinib.
Co-administration of rifampicin with a single 450 mg dose of Tarceva resulted in a mean erlotinib exposure (AUC) of 57.5% of that after a single 150 mg Tarceva dose in the absence of rifampicin treatment.
A administração concomitante de rifampicina com uma dose única de 450 mg de Tarceva originou uma exposição média (AUC) ao erlotinib de 57, 5%, em relação à obtida após a administração de uma dose única de 150 mg de Tarceva, na ausência de tratamento com rifampicina.
Co-administration of Tarceva with CYP3A4 inducers should therefore be avoided.
Desta forma, deve evitar- se a administração concomitante de Tarceva com indutores do CYP3A4.
For patients who require concomitant treatment with Tarceva and a potent CYP3A4 inducer such as rifampicin an increase in dose to 300 mg should be considered while their safety (including renal and liver functions and serum electrolytes) is closely monitored, and if well tolerated for more than 2 weeks, further increase to 450 mg could be considered with close safety monitoring.
Caso tolerem
Reduced exposure may also occur with other inducers e. g. phenytoin, carbamazepine, barbiturates or St.
5 bem a medicação ao longo de mais de 2 semanas, pode considerar- se o aumento da dose para 450 mg, mantendo uma monitorização de segurança cuidadosa.
Johns Wort (hypericum perforatum).
Pode ainda ocorrer diminuição da exposição com outros indutores ex. fenitoína, carbamazepina, barbitúricos ou hipericão (Hypericum perforatum).
Caution should be observed when these active substances are combined with erlotinib.
Deve ter- se cuidado ao usar estas substâncias activas em associação com o erlotinib.
Alternate treatments lacking potent CYP3A4 inducing activity should be considered when possible.
Sempre que possível, devem ser considerados tratamentos alternativos, que não tenham uma forte actividade indutora do CYP3A4.
International Normalized Ratio (INR) elevations, and bleeding events including gastrointestinal bleeding have been reported in clinical studies, some associated with concomitant warfarin administration (see section 4.8) and some with concomitant NSAID administration.
No decurso dos ensaios clínicos registou- se aumento do Índice Internacional Normalizado (IIN) e episódios hemorrágicos, incluindo hemorragia gastrointestinal, alguns dos quais associados à administração concomitante de varfarina (ver secção 4. 8) ou à administração concomitante de AINEs.
Patients taking warfarin or other coumarin-derivative anticoagulants should be monitored regularly for changes in prothrombin time or INR.
Os doentes em tratamento com varfarina ou com outros anticoagulantes derivados da cumarina devem ser monitorizados regularmente relativamente a alterações no tempo de protrombina ou do IIN.
Results of a pharmacokinetic interaction study indicated a significant 2.8-, 1.5- and 9-fold reduced AUCinf, Cmax and plasma concentration at 24 hours, respectively, after administration of Tarceva in smokers as compared to non-smokers (see section 5.2).
Os resultados de um estudo de interacção farmacocinética indicam uma redução significativa de 2, 8; 1, 5 e 9 vezes na AUCinf, Cmax e concentração plasmática às 24 horas, respectivamente, após a administração de Tarceva a fumadores, comparativamente a não fumadores (ver secção 5. 2).
Therefore, patients who are still smoking should be encouraged to stop smoking as early as possible before initiation of treatment with Tarceva, as plasma erlotinib concentrations are reduced otherwise.
Desta forma, os doentes que fumam devem ser encorajados a deixar de fumar, o mais cedo possível, antes de iniciarem o tratamento com Tarceva, caso contrário as concentrações plasmáticas de erlotinib são reduzidas.
The clinical effect of the decreased exposure has not been formally assessed but it is likely to be clinically significant.
O efeito clínico de uma exposição menor não foi avaliado formalmente, mas é provável que seja clinicamente significativo.
Erlotinib is a substrate for the P-glycoprotein active substance transporter.
O erlotinib é um substrato para o transportador de substâncias activas glicoproteína P.
Concomitant administration of inhibitors of Pgp, e. g. cyclosporine and verapamil, may lead to altered distribution and/ or altered elimination of erlotinib.
A administração concomitante de inibidores da glicoproteína P, ex. ciclosporina e verapamil podem conduzir a alterações da distribuição e/ ou da eliminação do erlotinib.
CNS toxicity has not been established.
As consequências desta interacção, por ex. toxicidade para o SNC, não foram estabelecidas.
Caution should be exercised in such situations.
Deve ter- se cuidado nestas situações.
Co-administration of
Os fármacos que alterem o pH do tracto gastrointestinal superior podem modificar a solubilidade do erlotinib e consequentemente a sua biodisponibilidade.
5 erlotinib with omeprazole, a proton pump inhibitor (PPI), decreased the erlotinib exposure [AUC] and maximum concentration [Cmax] by 46% and 61%, respectively.
A administração simultânea de erlotinib e omeprazol, um inibidor da bomba de protões, diminuiu a exposição ao erlotinib [AUC] e a concentração máxima [Cmax] em 46% e 61%, respectivamente.
There was no change to Tmax or half-life.
Não houve alteração do Tmax ou da semi- vida.
Concomitant administration of Tarceva with 300 mg ranitidine, an H2-receptor antagonist, decreased erlotinib exposure [AUC] and maximum concentrations [Cmax] by 33% and 54%, respectively.
A administração concomitante de Tarceva com 300 mg de ranitidina, um antagonista do receptor H2, reduziu a exposição ao erlotinib [AUC] e a concentração máxima [Cmax] em 33% e 54%, respectivamente.
Increasing the dose of Tarceva when co-administered with such agents is not likely to compensate for this loss of exposure.
Não é provável que o aumento da dose de Tarceva, quando este é administrado em simultâneo com estes fármacos, compense esta perda de exposição.
However, when Tarceva was dosed in a staggered manner 2 hours before or 10 hours after ranitidine 150 mg b. i. d., erlotinib exposure [AUC] and maximum concentrations [Cmax] decreased only by 15% and 17%, respectively.
No entanto, quando Tarceva é administrado de forma desfasada, 2 horas antes ou 10 horas após 150 mg de ranitidina 2 vezes por dia, a exposição ao erlotinib [AUC] e a concentração máxima [Cmax] diminuíram em apenas 15% e 7%, respectivamente.
The effect of antacids on the absorption of erlotinib have not been investigated but absorption may be impaired, leading to lower plasma levels.
Não foi estudado o efeito dos antiácidos na absorção de erlotinib, mas esta pode estar comprometida conduzindo a níveis plasmáticos inferiores.
In summary, the combination of erlotinib with proton pump inhibitors should be avoided.
Em suma, deve evitar- se a associação de erlotinib com inibidores da bomba de protões.
If the use of antacids is considered necessary during treatment with Tarceva, they should be taken at least 4 hours before or 2 hours after the daily dose of Tarceva.
Caso a utilização de antiácidos seja considerada necessária durante tratamento com Tarceva, estes devem ser administrados pelo menos 4 horas antes ou 2 horas após a dose diária de Tarceva.
Tarceva must be taken at least 2 hours before or 10 hours after ranitidine dosing.
Ao considerar a utilização de ranitidina, esta deve ser feita de forma desfasada, isto é, Tarceva deve ser administrado pelo menos 2 horas antes ou 10 horas após a administração de ranitidina.
In a Phase Ib study, there were no significant effects of gemcitabine on the pharmacokinetics of erlotinib nor were there significant effects of erlotinib on the pharmacokinetics of gemcitabine.
Num estudo de Fase Ib, a gemcitabina não influenciou significativamente a farmacocinética do erlotinib; o erlotinib também não influenciou significativamente a farmacocinética da gemcitabina.
Erlotinib increases platinum concentrations.
O erlotinib aumenta as concentrações de platina.
In a clinical study, the concomitant use of erlotinib with carboplatin and paclitaxel led to an increase of total platinum AUC0-48 of 10.6%.
Num estudo clínico, a utilização concomitante de erlotinib com carboplatina e paclitaxel originou um aumento de 10, 6% na AUC0- 48 total da platina.
Although statistically significant, the magnitude of this difference is not considered to be clinically relevant.
Apesar de estatisticamente significativa, a magnitude desta diferença não é considerada clinicamente relevante.
In clinical practice, there may be other co-factors leading to an increased exposure to carboplatin like renal impairment.
Na prática clínica outros factores podem contribuir para o aumento da exposição à carboplatina, como o compromisso renal.
There were no significant effects of carboplatin or paclitaxel on the pharmacokinetics of erlotinib.
A carboplatina e o paclitaxel não tiveram efeitos significativos na farmacocinética do erlotinib.
Capecitabine may increase erlotinib concentrations.
A capecitabina pode aumentar as concentrações de erlotinib.
When erlotinib was given in combination with capecitabine, there was a statistically significant increase in erlotinib AUC and a borderline increase in Cmax when compared with values observed in another study in which erlotinib was given as single agent.
Quando o erlotinib foi administrado em associação com a capecitabina, houve um aumento estatisticamente significativo na AUC do erlotinib
There were no significant effects of erlotinib on the pharmacokinetics of capecitabine.
O erlotinib não teve efeitos significativos na farmacocinética da capecitabina.
There are no studies in pregnant women using erlotinib.
Não existem estudos da utilização de erlotinib na mulher grávida.
Studies in animals have shown some reproductive toxicity (see section 5.3).
Os estudos realizados em animais revelaram a existência de alguma toxicidade a nível da reprodução (ver secção 5. 3).
Adequate contraceptive methods should be used during therapy, and for at least 2 weeks after completing therapy.
As mulheres em idade fértil devem ser advertidas a evitar uma gravidez durante o tratamento com Tarceva e deverão utilizar um método contraceptivo adequado durante o tratamento e até pelo menos 2 semanas após a sua conclusão.
Treatment should only be continued in pregnant women if the potential benefit to the mother outweighs the risk to the foetus.
Em caso de gravidez, o tratamento só deverá prosseguir se o benefício potencial para a mãe for superior ao risco para o feto.
It is not known whether erlotinib is excreted in human milk.
Desconhece- se se o erlotinib é excretado no leite humano.
Because of the potential harm to the infant, mothers should be advised against breastfeeding while receiving Tarceva.
Face ao potencial perigo para o bebé, a mãe deve ser advertida a não amamentar durante o tratamento com Tarceva.
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed; however erlotinib is not associated with impairment of mental ability.
Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas; contudo o erlotinib não está associado a alterações das capacidades mentais.
Non-small cell lung cancer (Tarceva administered as single agent in study BR.21):
Cancro do pulmão de células não pequenas (Tarceva administrado como único fármaco, no estudo BR. 21):
Rash (75%) and diarrhoea (54%) were the most commonly reported adverse drug reactions (ADRs).
As reacções adversas medicamentosas (RAMs) mais frequentemente reportadas foram erupção cutânea (75%) e diarreia (54%).
Most were Grade 1/ 2 in severity and manageable without intervention.
A maior parte destas reacções apresentaram gravidade de Grau 1/ 2 e foram controladas sem intervenção.
Grade 3/ 4 rash and diarrhoea occurred in 9% and 6%, respectively in Tarceva-treated patients and each resulted in study discontinuation in 1% of patients.
Ocorreu erupção cutânea e diarreia de Grau 3/ 4 em 9% e 6%, respectivamente, dos doentes tratados com Tarceva, tendo resultado em abandono do estudo de 1% dos doentes, em cada uma das circunstâncias.
Dose reduction for rash and diarrhoea was needed in 6% and 1% of patients, respectively.
Foi necessária a diminuição da dose, devido à ocorrência de erupção cutânea e de diarreia, em 6% e 1% dos doentes, respectivamente.
In study BR.21, the median time to onset of rash was 8 days, and the median time to onset of diarrhoea was 12 days.
No estudo BR. 21, a mediana do tempo decorrido até ao aparecimento de erupção cutânea foi de 8 dias, enquanto que para a diarreia foi de 12 dias.
6 Adverse events occurring more frequently (≥ 3%) in Tarceva-treated patients than in the placebo group in the pivotal study BR.21, and in at least 10% of patients in the Tarceva group, are summarised by National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) Grade in Table 1.
Na tabela 1 estão resumidos, de acordo com os critérios comuns de toxicidade do “ National Cancer Institute- Common Toxicity Criteria ” (NCI- CTC), os acontecimentos adversos que ocorreram mais frequentemente (≥3%) em doentes tratados com Tarceva do que em doentes pertencentes ao grupo tratado com placebo, no estudo principal BR. 21, e em pelo menos 10% dos doentes pertencentes ao grupo tratado com Tarceva.
Very common ADRs in study BR.21
RAMs muito frequentes no ensaio clínico BR. 21
Erlotinib N = 485
Erlotinib N = 485 Qualquer
NCI-CTC
Grau NCI- CTC
3
3 grau
Grade Grade
grau
MedDRA Preferred Term Total patients with any AE Infections and infestations
Classes de sistemas de órgãos segundo a base de dados MedDRA Total de doentes com qualquer
Infection* Metabolism and nutrition disorders
Infecção *
Anorexia Eye disorders
Anorexia Afecções oculares
Conjunctivitis Keratoconjunctivitis sicca Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Conjuntivite Queratoconjuntivite seca Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Dyspnoea Cough Gastrointestinal disorders
Dispneia
Rash*** Pruritus Dry skin General disorders and administration site conditions
Erupção cutânea ***
* Severe infections, with or without neutropenia, have included pneumonia, sepsis, and cellulitis. ** Can lead to dehydration, hypokalemia and renal failure. *** Rash included dermatitis acneiform.
* Infecções graves, com ou sem neutropenia, incluíram pneumonia, sépsis e celulite ** Pode originar desidratação, hipocaliemia e insuficiência renal *** Erupção cutânea incluiu dermatite acneiforme
Pancreatic cancer (Tarceva administered concurrently with gemcitabine in study PA.3):
Cancro pancreático (Tarceva administrado concomitantemente com gemcitabina no estudo PA. 3):
The most common adverse reactions in pivotal study PA.3 in pancreatic cancer patients receiving Tarceva 100 mg plus gemcitabine were fatigue, rash and diarrhoea.
As reacções adversas mais frequentes no estudo principal PA. 3 em doentes com cancro pancreático em tratamento com 100 mg de Tarceva mais gemcitabina foram fadiga, erupção cutânea e diarreia.
In the Tarceva plus gemcitabine arm, Grade 3/ 4 rash and diarrhoea were each reported in 5% of patients.
No grupo de Tarceva mais gemcitabina foram notificados casos de erupção cutânea de Grau 3/ 4, em 5% dos doentes, e diarreia em 5% dos doentes.
The median time to onset of rash and diarrhoea was 10 days and 15 days, respectively.
O tempo mediano até ao aparecimento da erupção cutânea e diarreia foi de 10 e 15 dias, respectivamente.
Rash and diarrhoea each resulted in dose reductions in 2% of patients, and resulted in study discontinuation in up to 1% of patients receiving Tarceva plus gemcitabine.
Quer a erupção cutânea quer a diarreia implicaram a redução da dose em 2% dos doentes e a interrupção do estudo em até 1% dos doentes em tratamento com Tarceva mais gemcitabina.