qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Disease exacerbations or infusion related events may indicate the development of antibodies against natalizumab.
Exacerbações da doença ou acontecimentos relacionados com a perfusão podem indicar o desenvolvimento de anticorpos contra o natalizumab.
In these cases the presence of antibodies should be evaluated and if these remain positive in a confirmatory test after 6 weeks, treatment should be discontinued, as persistent antibodies are associated with a substantial decrease in efficacy of TYSABRI and an increased incidence of hypersensitivity reactions (see section 4.8).
Caso estes permaneçam positivos num teste de confirmação após 6 semanas, o tratamento deve ser interrompido, visto que a presença de anticorpos persistentes está associada a uma diminuição
Since patients who have received an initial short exposure to TYSABRI and then had an extended period without treatment are more at risk for hypersensitivity upon redosing, the presence of antibodies should be evaluated and if these remain positive in a confirmatory test after 6 weeks treatment should not be resumed.
Visto que os doentes que tenham sido submetidos a uma breve exposição inicial ao TYSABRI e estando durante um período alargado sem tratamento possuem um risco acrescido de hipersensibilidade, após administração de nova dose, a presença de anticorpos deve ser avaliada e, caso estes permaneçam positivos num teste de confirmação após 6 semanas, o tratamento não deve ser retomado.
Hepatic Events
Efeitos hepáticos
Spontaneous serious adverse reactions of liver injury have been reported during the post marketing phase.
Durante a fase de pós- comercialização, foram notificadas reacções adversas graves espontâneas de lesões hepáticas.
These liver injuries may occur at any time during treatment, even after the first dose.
Estas lesões podem ocorrer em qualquer altura durante o tratamento, mesmo após a primeira administração.
In some instances, the reaction reoccurred when TYSABRI was reintroduced.
Nalguns casos, a reacção reincidiu aquando da reintrodução de TYSABRI.
5 medical history of an abnormal liver test have experienced an exacerbation of abnormal liver test while on TYSABRI.
Nalguns doentes com um historial médico de provas hepáticas anormais, verificou- se uma exacerbação da prova hepática anormal, durante a toma de TYSABRI.
Patients should be monitored as appropriate for impaired liver function, and be instructed to contact their physician in case signs and symptoms suggestive of liver injury occur, such as jaundice and vomiting.
Os doentes devem ser monitorizados de modo adequado, quanto a um compromisso da função hepática, e serem informados de que devem contactar o seu médico em caso de sinais e sintomas que possam indicar a ocorrência de lesão do fígado, como a icterícia e os vómitos.
In cases of significant liver injury TYSABRI should be discontinued.
Nos casos de lesão significativa do fígado, a toma de TYSABRI deve ser interrompida.
Stopping TYSABRI therapy
Interromper a terapêutica com TYSABRI
If a decision is made to stop treatment with natalizumab, the physician needs to be aware that natalizumab remains in the blood, and has pharmacodynamic effects (e. g increased lymphocyte counts) for approximately 12 weeks following the last dose.
Se for tomada uma decisão de interromper o tratamento com natalizumab, o médico precisa de estar ciente de que natalizumab se mantém na corrente sanguínea, e possui efeitos farmacodinâmicos (por exemplo aumento da contagem de linfócitos) durante cerca de 12 semanas após a última dose.
Starting other therapies during this interval will result in a concomitant exposure to natalizumab.
O início de outras terapêuticas durante este intervalo resultará numa exposição concomitante ao natalizumab.
For drugs such as interferon and glatiramer acetate, concomitant exposure of this duration was not associated with safety risks in clinical trials.
No caso de fármacos como os interferões e o acetato de glatiramero, a exposição concomitante com esta duração não esteve associada a riscos de segurança nos ensaios clínicos.
No data are available in MS patients regarding concomitant exposure with immunosuppressant medication.
Não se encontram disponíveis dados de doentes com EM relativamente à exposição concomitante com medicamentos imunossupressores.
Use of these medicines soon after the discontinuation of natalizumab may lead to an additive immunosuppressive effect.
A utilização destes medicamentos pouco tempo depois da suspensão do tratamento com natalizumab pode dar origem a um efeito cumulativo de imunossupressão.
This should be carefully considered on a case-by-case basis, and a wash-out period of natalizumab might be appropriate.
Isto deve ser cuidadosamente considerado caso a caso, e poderá ser apropriado um período de eliminação do natalizumab.
Short courses of steroids used to treat relapses were not associated with increased infections in clinical trials.
Nos ensaios clínicos, o recurso a ciclos curtos de esteróides utilizados para o tratamento de recidivas não esteve associado a um aumento das infecções.
There are no adequate data from the use of natalizumab in pregnant women.
Não existem dados suficientes sobre a utilização de natalizumab em mulheres grávidas.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver 5. 3).
Natalizumab should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
O natalizumab não deverá ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário.
If a woman becomes pregnant while taking TYSABRI, discontinuation of TYSABRI should be considered.
Se uma mulher engravidar enquanto está a tomar TYSABRI, deve considerar- se a hipótese de interrupção do tratamento.
It is not known whether TYSABRI is excreted in human milk, but it has been observed in animal studies (see section 5.3).
Não se sabe se TYSABRI é excretado no leite materno mas este efeito foi observado em estudos realizados em animais (ver secção 5. 3).
Patients receiving TYSABRI should not breastfeed their infants.
Doentes que estejam a ser tratadas com TYSABRI não devem amamentar.
Based on the pharmacological mechanism of action of natalizumab, the use of TYSABRI is not expected to affect patient's ability to drive and use machines.
Com base no mecanismo de actuação farmacológica do natalizumab, não se prevê que a utilização do TYSABRI possa afectar a capacidade do doente de conduzir e utilizar máquinas.
In placebo-controlled trials in 1,617 MS patients treated with natalizumab for up to 2 years (placebo:
Em ensaios controlados por placebo realizados em 1. 617 doentes com EM tratados com natalizumab durante um máximo de 2 anos (placebo:
1,135), adverse events leading to discontinuation of therapy occurred in 5.8% of patients treated with natalizumab (placebo:
1. 135), ocorreram efeitos adversos que levaram à interrupção da terapêutica em 5, 8% dos doentes tratados com natalizumab (placebo:
Over the 2-year duration of the studies, 43.5% of patients treated with natalizumab reported adverse drug reactions (placebo:
Ao longo dos 2 anos de duração dos estudos, 43, 5% dos doentes tratados com natalizumab referiram reacções adversas ao medicamento (placebo:
Adverse drug reactions reported with natalizumab with an incidence of 0.5% greater than reported with placebo are shown below.
Estão indicadas abaixo as reacções adversas ao medicamento referidas com natalizumab, com uma incidência 0, 5% superior ao referido com placebo.
The reactions are reported as MedDRA preferred terms under the MedDRA primary system organ class.
As reacções são referidas como termos preferenciais MedDRA na classe de sistemas de orgãos primários MedDRA.
Frequencies were defined as follows:
As frequências foram definidas da seguinte maneira:
Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100).
Frequentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10), pouco frequentes (≥ 1/ 1. 000, < 1/ 100).
6 Nervous system disorders Common
Doenças do sistema nervoso Frequentes
Headache Dizziness
Cefaleia Tonturas
Gastrointestinal disorders Common
Doenças gastrointestinais Frequentes
Musculoskeletal and connective tissue disorders Common
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Frequentes
Infections and infestations Common
Infecções e infestações Frequentes
Urinary tract infection Nasopharyngitis
Infecção das vias urinárias Nasofaringite
and administration site conditions
Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes
Rigors Pyrexia Fatigue
Arrepios Pirexia Fadiga
Immune system disorders Common Uncommon
Doenças do sistema imunitário Frequentes Pouco frequentes
Urticaria Hypersensitivity
Urticária Hipersensibilidade
Infusion reactions
Reacções à perfusão
In 2-year controlled clinical trials in MS patients, an infusion-related event was defined as an adverse event occurring during the infusion or within 1 hour of the completion of the infusion.
Em ensaios clínicos controlados, com duração de 2 anos, realizados em doentes com EM, um efeito relacionado com a perfusão foi definido como efeito adverso que ocorre durante a perfusão ou no período de 1 hora a seguir à conclusão da mesma.
These occurred in 23.1% of MS patients treated with natalizumab (placebo:
Estes ocorreram em 23, 1% dos doentes com EM tratados com natalizumab (placebo:
Events reported more commonly with natalizumab than with placebo included dizziness, nausea, urticaria and rigors.
Os efeitos referidos mais frequentemente com natalizumab do que com placebo incluíram tonturas, náuseas, urticária e rigidez.
In 2-year controlled clinical trials in MS patients, hypersensitivity reactions occurred in up to 4% of patients.
Em ensaios clínicos controlados, com duração de 2 anos, realizados em doentes com EM, ocorreram reacções de hipersensibilidade num máximo de 4% dos doentes.
Anaphylactic/ anaphylactoid reactions occurred in less than 1% of patients receiving TYSABRI.
As reacções de
Hypersensitivity reactions usually occurred during the infusion or within the 1-hour period after the completion of the infusion (See section 4.4).
7 hipersensibilidade ocorreram, geralmente, durante a perfusão ou até 1 hora após a conclusão da perfusão (Ver secção 4. 4).
In post-marketing experience, there have been reports of hypersensitivity reactions which have occurred with one or more of the following associated symptoms: hypotension, hypertension, chest pain, chest discomfort, dyspnoea, angioedema, in addition to more usual symptoms such as rash and urticaria.
Na experiência pós- comercialização foram comunicadas reacções de hipersensibilidade que ocorreram juntamente com um ou mais dos seguintes sintomas associados: hipotensão, hipertensão, dor no peito, desconforto no peito, dispneia, angioedema, além de sintomas mais habituais como erupção cutânea e urticária.
In 10% of patients antibodies against natalizumab were detected in 2-year controlled clinical trials in MS patients.
Em ensaios clínicos controlados de 2 anos realizados em doentes com EM, foram detectados anticorpos em 10% dos doentes.
Persistent anti-natalizumab antibodies (one positive test reproducible on retesting at least 6 weeks later) developed in approximately 6% of patients.
Desenvolveram- se anticorpos anti- natalizumab persistentes (um teste positivo, reproduzido na repetição do teste pelo menos 6 semanas mais tarde) em cerca de 6% dos doentes.
Antibodies were detected on only one occasion in an additional 4% of patients.
Foram detectados anticorpos em apenas uma ocasião noutros 4% dos doentes.
Persistent antibodies were associated with a substantial decrease in the effectiveness of TYSABRI and an increased incidence of hypersensitivity reactions.
Os anticorpos persistentes estiveram associados a uma diminuição substancial da eficácia do TYSABRI e ao aumento da incidência de reacções de hipersensibilidade.
Additional infusion-related reactions associated with persistent antibodies included rigors, nausea, vomiting and flushing (see section 4.4).
Outras reacções relacionadas com a perfusão, associadas a anticorpos persistentes incluíram rigidez, náuseas, vómitos e rubor (ver secção 4. 4).
If, after approximately 6 months of therapy, persistent antibodies are suspected, either due to reduced efficacy or due to occurrence of infusion-related events, they may be detected and confirmed with a subsequent test 6 weeks after the first positive test.
Se, ao fim de aproximadamente 6 meses de terapêutica, houver suspeita de anticorpos persistentes devido à eficácia reduzida ou devido à ocorrência de efeitos relacionados com a perfusão, estes podem ser detectados e confirmados com um novo teste, 6 semanas após o primeiro teste positivo.
Given that efficacy may be reduced or the incidence of hypersensitivity or infusion-related reactions may be increased in a patient with persistent antibodies, treatment should be discontinued in patients who develop persistent antibodies.
Tendo em conta que a eficácia pode ser reduzida ou que a incidência de reacções de hipersensibilidade ou reacções associadas à perfusão pode aumentar num doente com anticorpos persistentes, o tratamento deve ser suspenso em doentes que desenvolvam este tipo de anticorpos.
7 Infections, including PML and opportunistic infections
Infecções, incluindo LMP e infecções oportunistas
In 2-year controlled clinical trials in MS patients, the rate of infection was approximately 1.5 per patient-year in both natalizumab- and placebo-treated patients.
Em ensaios clínicos controlados, com duração de 2 anos, realizados em doentes com EM, a taxa de infecção foi aproximadamente 1, 5 por doente/ ano tanto em doentes tratados com natalizumab como com placebo.
The nature of the infections was generally similar in natalizumab- and placebo-treated patients.
A natureza das infecções foi, de um modo geral, semelhante nos doentes tratados com natalizumab e com placebo.
A case of cryptosporidium diarrhoea was reported in MS clinical trials.
Foi referido um caso de diarreia provocada por cryptosporidium nos ensaios clínicos de EM.
In other clinical trials, cases of additional opportunistic infections have been reported, some of which were fatal.
Noutros ensaios clínicos, foram referidos casos de outras infecções oportunistas, algumas das quais fatais.
In clinical trials, herpes infections (Varicella-Zoster virus, Herpes-simplex virus) occurred slightly more frequently in natalizumab-treated patients than in placebo-treated patients.
Em ensaios clínicos, a ocorrência de infecções por herpes (vírus Varicela- Zóster, vírus Herpes- simplex) foi ligeiramente mais frequente em doentes tratados com natalizumab do que em doentes tratados com placebo.
In post marketing experience, there have been reports of serious cases, including one fatal case of herpes encephalitis.
Na experiência pós- comercialização, foram notificados casos graves, incluindo um caso fatal de encefalite por Herpes.
The majority of patients did not interrupt natalizumab therapy during infections and recovery occurred with appropriate treatment.
A maioria dos doentes não interrompeu a terapêutica com natalizumab durante as infecções e a recuperação ocorreu com o tratamento adequado.
In clinical trials, cases of PML have been reported.
Em ensaios clínicos, foram referidos casos de LMP.
PML usually leads to severe disability or death (see section 4.4).
A LMP conduz normalmente a incapacidade grave ou morte (ver secção 4. 4).
In pivotal clinical trials, two cases, including one fatality, occurred in MS patients who were being treated with concomitant interferon beta-1a therapy for more than 2 years.
Em ensaios clínicos principais, ocorreram dois casos, incluindo uma fatalidade, em doentes com EM que estavam a ser tratados concomitantemente com interferão beta- 1a há mais de 2 anos.
In another trial, one patient with Crohn’ s disease, who had a long history of treatment with immunosuppressants and associated lymphopenia also developed PML and died.
Noutro ensaio, um doente com doença de Crohn, que tinha um longo historial de tratamento com imunossupressores e leucopenia associada também desenvolveu LMP e morreu.
PML has been reported in post-marketing experience in patients treated with TYSABRI monotherapy.
Na experiência pós- comercialização, foram comunicados casos de LMP em doentes que receberam TYSABRI em monoterapia.
Spontaneous cases of serious liver injuries, increased liver enzymes, hyperbilirubinaemia have been reported during the post marketing phase (see section 4.4).
Durante a fase de pós- comercialização, foram registados casos espontâneos de lesões hepáticas graves, aumento de enzimas hepáticas e hiperbilirubinemia (ver secção 4. 4).
Malignancies
Mutagénese
No differences in incidence rates or the nature of malignancies between natalizumab- and placebo-treated patients were observed over 2 years of treatment.
No
However, observation over longer treatment periods is required before any effect of natalizumab on malignancies can be excluded.
8 entanto, é necessária uma observação por períodos de tratamento mais prolongados antes de se poder excluir qualquer efeito do natalizumab sobre mutagénese.
Effects on laboratory tests
Efeitos em testes laboratoriais
TYSABRI treatment was associated with increases in circulating lymphocytes, monocytes, eosinophils, basophils and nucleated red blood cells.
O tratamento com TYSABRI esteve associado a aumentos dos linfócitos, monócitos, eosinófilos, basófilos e glóbulos vermelhos nucleados na circulação.
Elevations in neutrophils were not seen.
Não foram observados aumentos nos neutrófilos.
Increases from baseline for lymphocytes, monocytes, eosinophils and basophils ranged from 35% to 140% for individual cell types but mean cell counts remained within normal ranges.
O aumento dos linfócitos, monócitos, eosinófilos e basófilos relativamente à linha basal variou entre 35% e 140% para tipos individuais de células mas a contagem média de células manteve - se dentro dos limites normais.
During treatment with TYSABRI, small reductions in haemoglobin (mean decrease 0.6 g/ dl), haematocrit (mean decrease 2%) and red blood cell counts (mean decrease 0.1 x 106/ l) were seen.
Durante o tratamento com TYSABRI, foram observadas pequenas reduções nas contagens de hemoglobina (decréscimo médio 0, 6 g/ dl), hematócrito (decréscimo médio 2%) e glóbulos vermelhos (decréscimo médio 0, 1 x 106/ l).
All changes in haematological variables returned to pre-treatment values, usually within 16 weeks of last dose of TYSABRI and the changes were not associated with clinical symptoms.
Todas as alterações nas variáveis hematológicas voltaram aos valores anteriores ao tratamento, geralmente no prazo de 16 semanas da última dose de TYSABRI, não tendo as alterações estado associadas a sintomas clínicos.
Selective Immunosuppressive Agent, ATC code:
Agente imunossupressor selectivo, código ATC:
L04AA23.
L04AA23
8 Natalizumab is a selective adhesion-molecule inhibitor and binds to the α 4-subunit of human integrins, which is highly expressed on the surface of all leukocytes, with the exception of neutrophils.
Natalizumab é um inibidor selectivo da molécula de adesão e liga- se à sub- unidade α4 de integrinas humanas que se expressa acentuadamente na superfície de todos os leucócitos, à excepção dos neutrófilos.
Specifically, natalizumab binds to the α 4β 1 integrin, blocking the interaction with its cognate receptor, vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), and ligands osteopontin, and an alternatively spliced domain of fibronectin, connecting segment-1 (CS-1).
O natalizumab liga- se especificamente à integrina α4β1, bloqueando a interacção com o seu receptor cognato, molécula- 1 de adesão às células vasculares (VCAM- 1) e os ligandos, a osteopontina e um domínio alternativamente inserido de fibronectina, o segmento de ligação 1 (CS- 1).
Natalizumab blocks the interaction of α 4β 7 integrin with the mucosal addressin cell adhesion molecule-1 (MadCAM-1).
O natalizumab bloqueia a interacção da integrina α4β7 com a molécula 1 de adesão da célula de adressina mucosal (MadCAM- 1).
Disruption of these molecular interactions prevents transmigration of mononuclear leukocytes across the endothelium into inflamed parenchymal tissue.
A perturbação destas interacções moleculares impede a transmigração dos leucócitos mononucleares através do endotélio para o tecido parenquimal inflamado.
A further mechanism of action of natalizumab may be to suppress ongoing inflammatory reactions in diseased tissues by inhibiting the interaction of α 4-expressing leukocytes with their ligands in the extracellular matrix and on parenchymal cells.
Um outro mecanismo de actuação do natalizumab pode ser a supressão de reacções inflamatórias activas em tecidos doentes, inibindo a interacção de leucócitos que revelam α4 com os respectivos ligandos na matriz extra- celular e em células parenquimais.
As such, natalizumab may act to suppress inflammatory activity present at the disease site, and inhibit further recruitment of immune cells into inflamed tissues.
Como tal, o natalizumab pode actuar de modo a suprimir a actividade inflamatória presente no local da doença e inibir a progressão do recrutamento de células imunes para os tecidos inflamados.
In MS, lesions are believed to occur when activated T-lymphocytes cross the blood-brain barrier (BBB).
Na EM, crê- se que as lesões ocorrem quando linfócitos T activados atravessam a barreira hemato - encefálica.
Leukocyte migration across the BBB involves interaction between adhesion molecules on inflammatory cells and endothelial cells of the vessel wall.
A migração dos leucócitos através da barreira hemato- encefálica envolve interacção entre moléculas de adesão em células inflamatórias e células endoteliais da parede do vaso.
Under normal conditions, VCAM-1 is not expressed in the brain parenchyma.
Em condições normais, a VCAM- 1 não é expressa no parênquima cerebral.
However, in the presence of pro-inflammatory cytokines, VCAM-1 is upregulated on endothelial cells and possibly on glial cells near the sites of inflammation.
No entanto, na presença de citocinas pro- inflamatórias, aumenta a expressão da VCAM- 1 nas células endoteliais e possivelmente em células da glia próximas dos locais da inflamação.
In the setting of central nervous system (CNS) inflammation in MS, it is the interaction of α 4β 1 with VCAM-1, CS-1 and osteopontin that mediates the firm adhesion and transmigration of leukocytes into the brain parenchyma and may perpetuate the inflammatory cascade in CNS tissue.
No quadro da inflamação do sistema nervoso central (SNC) na EM, é a interacção do α4β1 com a VCAM- 1, CS- 1 e a osteopontina que medeia a adesão firme e a transmigração de leucócitos para o parênquima cerebral e pode perpetuar a cascata inflamatória no tecido do SNC.
Blockade of the molecular interactions of α 4β 1 with its targets reduces inflammatory activity present in the brain in MS and inhibits further recruitment of immune cells into inflamed tissue, thus reducing the formation or enlargement of MS lesions.
O bloqueio das interacções moleculares de α4β1 com os respectivos alvos reduz a actividade inflamatória presente no cérebro na EM e inibe a progressão do recrutamento de células imunes para os tecidos inflamados, reduzindo, assim, a formação ou o aumento das lesões resultantes da EM.
Clinical efficacy
9 Eficácia clínica
TYSABRI is indicated as a single disease modifying therapy in relapsing remitting multiple sclerosis to prevent relapses and delay progression of disability.
TYSABRI está indicado como terapia única de modificação da doença na esclerose múltipla com exacerbação- remissão para prevenir recidivas e retardar a progressão da incapacidade.
Due to safety concerns (see sections 4.4 and 4.8) treatment is restricted to the following patient groups:
Devido a preocupações que têm a ver com segurança (ver secções 4. 4 e 4. 8), a terapêutica está restrita aos grupos de doentes seguintes:
• Patients who have failed to respond to a full and adequate course of a beta-interferon.
• Doentes que não responderam a um ciclo completo e adequado de interferão beta.
Patients should have had at least 1 relapse in the previous year while on therapy, and have at least 9 T2-hyperintense lesions in cranial MRI or at least 1 Gadolinium-enhancing lesion.
Os doentes devem ter tido pelo menos 1 recidiva no ano anterior durante o tratamento e ter pelo menos 9 lesões T2 hipertensas na ressonância magnética craniana ou pelo menos 1 lesão realçada por gadolínio.
• Patients with rapidly evolving severe relapsing remitting multiple sclerosis, defined by 2 or more disabling relapses in one year, and with 1 or more Gadolinium enhancing lesions on brain MRI or a significant increase in T2 lesion load as compared to a previous recent MRI.
• Doentes com esclerose múltipla com exacerbação- remissão grave em rápida evolução, definida por 2 ou mais recidivas incapacitantes no espaço de um ano e com 1 ou mais lesões realçadas por gadolínio numa imagem do cérebro obtida por ressonância magnética ou um aumento significativo da carga de lesões T2 comparativamente com uma ressonância magnética anterior recente.
Efficacy as monotherapy has been evaluated in one randomised, double-blind, placebo-controlled study lasting 2 years (AFFIRM study) in relapsing-remitting MS patients who had experienced at least 1 clinical relapse during the year prior to entry and had a Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS) score between 0 and 5.
A eficácia em monoterapêutica foi avaliada num estudo randomizado, duplamente cego, controlado por placebo com duração de 2 anos (estudo AFFIRM) em doentes com EM com exacerbação- remissão que sofreram pelo menos 1 recidiva clínica durante o ano anterior à inclusão no estudo e tiveram uma pontuação entre 0 e 5 na escala EDSS de Kurtzke.
Median age was 37 years, with a median disease duration of 5 years.
A média de idades era de 37 anos, com uma duração média da doença de 5 anos.
The patients were randomised with a 2:1 ratio to receive TYSABRI 300 mg (n = 627) or placebo (n = 315) every 4 weeks for up to 30 infusions.
Os doentes foram distribuídos aleatoriamente numa proporção de 2: 1 para receber TYSABRI 300 mg (n = 627) ou placebo (n = 315), de 4 em 4 semanas até um máximo de 30 perfusões.
Neurological evaluations were performed every 12 weeks and at times of suspected relapse.
Foram realizadas avaliações neurológicas de 12 em 12 semanas e sempre que houve suspeita de recidiva.
MRI evaluations for T1-weighted gadolinium (Gd)-enhancing lesions and T2-hyperintense lesions were performed annually.
Foram realizadas anualmente avaliações com imagiologia por ressonância magnética para detecção de lesões T1- ponderadas realçadas por gadolínio (Gd) e lesões hiperintensas T2.
Study features and results are presented in the table below.
As características e resultados do estudo são apresentados no quadro a seguir.
9 AFFIRM study:
10 Estudo AFFIRM:
Main features and results Monotherapy; randomised double-blind placebo-controlled Design parallel-group trial for 120 weeks Subjects
Principais características e resultados Monoterapêutica; ensaio de grupo paralelo duplamente cego, Concepção controlado por placebo e randomizado durante 120 semanas Indivíduos
RRMS (McDonald criteria)
RRMS (critérios McDonald)
Treatment One year endpoint Two year endpoint
Tratamento Ponto final de um ano Ponto final de dois anos
Placebo / Natalizumab 300 mg i. v. every 4 weeks Relapse rate Progression on EDSS
Placebo / Natalizumab 300 mg IV de 4 em 4 semanas Taxa de recidivas Progressão na EDSS
Relapse rate derived variables / MRI-derived variables Placebo Natalizumab 315 627
Variáveis derivadas da taxa de recidivas / Variáveis derivadas Pontos finais secundários da ressonância magnética Indivíduos Randomizados Concluindo 1 ano Concluindo 2 anos
Age yrs, median (range) MS-history yrs, median (range) Time since diagnosis, yrs median
Idade anos, mediana (intervalo) História EM anos, mediana
(range) Relapses in previous 12 months,
anos (intervalo) Recidivas nos últimos 12 meses,
median (range) EDSS-baseline, median (range)
mediana( intervalo) Linha base EDSS,
1.0 (0-12) 2 (0-6.0)
mediana( intervalo)
RESULTS Annual relapse rate
RESULTADOS Taxa anual de recidiva Ao fim de um ano (ponto final
After one year (primary endpoint) After two years
Ao fim de dois anos
One year
Um ano
Rate ratio 0.33 CI95% 0.26; 0.41
Relação da taxa 0, 33 CI95% 0, 26; 0, 41
Relapse free
Sem recidiva
Two years
Dois anos
Rate ratio 0.32 CI95% 0.26; 0.40
Relação da taxa 0, 32 CI95% 0, 26; 0, 40
After one year
Ao fim de um ano
After two years
Ao fim de dois anos
Disability
Incapacidade
29%
Percentagem da progressão1 29%
Hazard ratio 0.58, CI95% 0.43; 0.73, p < 0.001 Proportion progressed1(24-week
Proporção de risco 0, 58, CI95% 0, 43;
confirmation)
(confirmação de 24 semanas)
Hazard ratio 0.46, CI95% 0.33; 0.64, p < 0.001 MRI (0-2 years)
Proporção de risco 0, 46, CI95% 0, 33;
Median% change in T2-
ressonância magnética (0- 2 anos) Alteração mediana% no volume de
hyperintense lesion volume
lesão T2 hiperintensa médio de lesões T2
Mean number of new or newly-
hiperintensas novas ou
enlarging T2-hyperintense lesions Mean number of T1-hypointense
Número médio de lesões T1
lesions Mean number of Gd-enhancing
Número médio de lesões realçadas
lesions
por gadolínio
Progression of disability was defined as at least a 1.0 point increase on the EDSS from a baseline EDSS > =1.0 sustained for 12 or 24 weeks or at least a 1.5 point increase on the EDSS from a baseline EDSS =0 sustained for 12 or 24 weeks.
11 1 A progressão da incapacidade foi definida como pelo menos um aumento de 1, 0 pontos na EDSS a partir de uma linha basal EDSS > =1, 0 mantida durante 12 ou 24 semanas ou pelo menos um aumento de 1, 5 pontos na EDSS a partir de uma linha basal de EDSS =0 mantida durante 12 ou 24 semanas.
In the sub-group of patients indicated for treatment of rapidly evolving relapsing remitting MS (patients with 2 or more relapses and 1 or more Gd+ lesion), the annualised relapse rate was 0.282 in
No subgrupo de doentes indicados para tratamento de EM com exacerbação- remissão em rápida evolução (doentes com 2 ou mais recidivas e 1 ou mais lesões Gd+), a taxa média anual de recidiva foi de 0, 282 no grupo tratado com TYSABRI (n= 148) e 1, 455 no grupo de placebo (n= 61) (p < 0, 001).
Hazard ratio for disability progression was 0.36 (95% CI:
A proporção de risco para progressão de incapacidade foi de 0, 36 (95% CI:
These results were obtained from a post hoc analysis and should be interpreted cautiously.
Estes resultados foram obtidos a partir de uma análise post hoc e devem ser interpretados com precaução.
No information on the severity of the relapses before inclusion of patients in the study is available.
Não se encontram disponíveis informações sobre a gravidade das recidivas antes da inclusão de doentes no estudo.
Following the repeat intravenous administration of a 300 mg dose of natalizumab to MS patients, the mean maximum observed serum concentration was 110 ± 52 μ g/ ml.
Na sequência da administração repetida de uma dose de 300 mg de natalizumab por via intravenosa a doentes com EM, a concentração sérica máxima média observada foi de 110 ± 52 μg/ ml.
Mean average steady-state trough natalizumab concentrations over the dosing period ranged from 23 μ g/ ml to 29 μ g/ ml.
A média das concentrações mínimas de natalizumab em estado de equilíbrio ao longo do período de tratamento variou entre 23 μg/ ml e 29 μg/ ml.
The predicted time to steady-state was approximately 36 weeks.
O tempo previsto para alcançar o estado de equilíbrio foi de aproximadamente 36 semanas.
A population pharmacokinetics analysis was conducted on samples from over 1,100 MS patients receiving doses ranging from 3 to 6 mg/ kg natalizumab.
Foi realizada uma análise farmacocinética da população em amostras de mais de 1. 100 doentes de EM a receber doses de natalizumab entre 3 e 6 mg/ kg.
Of these, 581 patients received a fixed 300 mg dose as monotherapy.
Destes, 581 doentes receberam uma dose fixa de 300 mg como monoterapêutica.
The mean ± SD steady-state clearance was 13.1 ± 5.0 ml/ h, with a mean ± SD half-life of 16 ± 4 days.
A média da clearance ± DP em estado de equilíbrio foi 13, 1 ± 5, 0 ml/ h, com uma semi- vida média ± DP de 16 ± 4 dias.
The analysis explored the effects of selected covariates including body weight, age, gender, hepatic and renal function, and presence of anti-natalizumab antibodies upon pharmacokinetics.
A análise explorou os efeitos de co - variáveis seleccionadas incluindo peso corporal, idade, sexo, função hepática e renal e a presença de anticorpos contra natalizumab na farmacocinética.
Only body weight and the presence of anti-natalizumab antibodies were found to influence natalizumab disposition.
Apenas o peso corporal e a presença de anticorpos anti- natalizumab foram confirmados como capazes de influenciar a disposição do natalizumab.
Body weight was found to influence clearance in a less-than-proportional manner, such that a 43% change in body weight resulted in a 31% to 34% change in clearance.
Concluiu- se que o peso corporal influencia a clearance duma forma menos proporcional, de tal forma que uma alteração de 43% no peso corporal resultou numa alteração entre 31% a 34% na clearance.
The change in clearance was not clinically significant.
A alteração na clearance não foi clinicamente significativa.
The presence of persistent anti-natalizumab antibodies increased natalizumab clearance approximately 3-fold, consistent with reduced serum natalizumab concentrations observed in persistently antibody-positive patients, (see section 4.8).
A presença de anticorpos persistentes anti - natalizumab aumentou cerca de 3 vezes mais a clearance do natalizumab, consistente com as concentrações séricas do natalizumab reduzidas, observadas em doentes com resultado positivo para anticorpos persistentes, (ver secção 4. 8).
The pharmacokinetics of natalizumab in paediatric MS patients or in patients with renal or hepatic insufficiency has not been studied.
Não foi estudada a farmacocinética de natalizumab em doentes pediátricos com EM ou em doentes com insuficiência renal ou hepática.
The effect of plasma exchange on natalizumab clearance and pharmacodynamics was evaluated in a study of 12 MS patients.
O efeito da plasmaferese na clearance e farmacodinâmica do natalizumab foi avaliado num estudo de 12 doentes com EM.
Estimates of the total drug removal after 3 plasma exchanges (over a 5-8 day interval) was approximately 70-80%.
A estimativa da eliminação total do fármaco depois de 3 plasmafereses (ao longo de um intervalo de 5- 8 dias) foi cerca de 70- 80%.
This compares to approximately 40% seen in earlier studies in which measurements occurred after drug discontinuation over a similar period of observation.
Isto compara- se a cerca de 40% registado em estudos anteriores nos quais as medições ocorreram após a interrupção do medicamento ao longo de um período de observação semelhante.
The impact of plasma exchange on the restitution of lymphocyte migration and ultimately its clinical usefulness is unknown.
O impacto da plasmaferese na restitutição da migração de linfócitos e, em última análise, a sua utilidade clínica, é desconhecido.
Consistent with the pharmacological activity of natalizumab, altered trafficking of lymphocytes was seen as white blood cell increases as well as increased spleen weights in most in vivo studies.
De maneira consistente com a actividade farmacológica do natalizumab, observou- se a circulação alterada de linfócitos sob a forma de glóbulos bancos bem como o aumento no peso do baço na maior parte dos estudos in vivo.
These changes were reversible and did not appear to have any adverse toxicological consequences.
Estas alterações foram reversíveis e não pareceram ter quaisquer consequências toxicológicas adversas.
In studies conducted in mice, growth and metastasis of melanoma and lymphoblastic leukaemia tumour cells was not increased by the administration of natalizumab.
O crescimento e a metástase de células tumorais de melanoma e células tumorais linfoblásticas de leucemia não aumentaram com a administração de natalizumab em estudos realizados com ratos.
No clastogenic or mutagenic effects of natalizumab were observed in the Ames or human chromosomal aberration assays.
12 Não foram observados quaisquer efeitos clastogénicos ou mutagénicos do natalizumab no teste de Ames ou em análises a aberrações cromossómicas humanas.
Natalizumab showed no effects on in vitro assays of α 4-integrin-positive tumour line proliferation or cytotoxicity.
O natalizumab não revelou quaisquer efeitos, em análises in vitro, de proliferação ou citotoxicidade da linha tumoral positiva de integrina α4.
Reductions in female guinea pig fertility were observed in one study at doses in excess of the human dose; natalizumab did not affect male fertility.
Num dos estudos, foram observadas reduções na fertilidade da fêmea cobaia quando se utilizaram doses superiores à dose humana; natalizumab não teve qualquer efeito sobre a fertilidade masculina.
The effect of natalizumab on reproduction was evaluated in 5 studies, 3 in guinea pigs and 2 in cynomolgus monkeys.
O efeito do natalizumab sobre a reprodução foi avaliado em 5 estudos, 3 realizados com cobaias e 2 com macacos cynomolgus.
These studies showed no evidence of teratogenic effects or effects on growth of offspring.
Estes estudos não revelaram indícios de efeitos teratogénicos nem de efeitos sobre o crescimento das crias.
In one study in guinea pigs, a small reduction in pup survival was noted.
Num estudo realizado com cobaias, observou- se uma pequena redução na taxa de sobrevivência das crias.
In a study in monkeys, the number of abortions was doubled in the natalizumab 30 mg/ kg treatment groups versus matching control groups.
Num estudo realizado com macacos, o número de abortos duplicou nos grupos tratados com natalizumab 30 mg/ kg relativamente aos grupos de controlo correspondentes.
This was the result of a high incidence of abortions in treated groups in the
Este foi o resultado de uma elevada incidência de aborto nos grupos tratados do primeiro coorte que não foi observado no segundo coorte.
No effects on abortion rates were noted in any other study.
Não foram observados quaisquer efeitos nos índices de abortos em qualquer outro estudo.
A study in pregnant cynomolgus monkeys demonstrated natalizumab-related changes in the foetus that included mild anaemia, reduced platelet counts, increased spleen weights and reduced liver and thymus weights.
Um estudo realizado com macacas cynomolgus grávidas revelou alterações relacionadas com o natalizumab no feto que incluíam anemia ligeira, redução na contagem de plaquetas, aumento do peso do baço e diminuição do peso do fígado e do timo.
These changes were associated with increased splenic extramedullary haematopoiesis, thymic atrophy and decreased hepatic haematopoiesis.
Estas alterações estiveram associadas ao aumento de hematopoiese extra- medular esplénica, atrofia do timo e hematopoiese hepática diminuída.
Platelet counts were also reduced in offspring born to mothers treated with natalizumab until parturition, however there was no evidence of anaemia in these offspring.
As contagens de plaquetas também diminuíram em crias nascidas de mães tratadas com natalizumab até ao parto, não havendo no entanto qualquer indício de anemia nessas crias.
All changes were observed at doses in excess of the human dose and were reversed upon clearance of natalizumab.
Todas as alterações foram observadas com doses superiores à dose humana e foram revertidas após a clearance de natalizumab.
In cynomolgus monkeys treated with natalizumab until parturition, low levels of natalizumab were detected in the breast milk of some animals, indicating the possibility for transfer of natalizumab into breast milk in humans (see section 4.6).
Nas macacas cynomolgus tratadas com natalizumab até ao parto, foram detectados níveis reduzidos de natalizumab no leite materno de alguns animais, indicando a possibilidade de passagem de natalizumab para o leite materno nos seres humanos (ver secção 4. 6).
Sodium phosphate, monobasic, monohydrate Sodium phosphate, dibasic, heptahydrate Sodium chloride Polysorbate 80 (E433) Water for Injections.
Fosfato de sódio monobásico mono- hidratado Fosfato de sódio dibásico hepta- hidratado Cloreto de sódio Polissorbato 80 (E433) Água para preparações injectáveis.
TYSABRI must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section 6.6.
O TYSABRI não deve ser misturado com outros medicamentos, excepto os mencionados na secção 6. 6.
Diluted solution
Solução diluída
After dilution, immediate use is recommended.
Após a diluição, recomenda- se a utilização imediata.
If not used immediately, the diluted solution must be stored at 2˚ C - 8˚ C and infused within 8 hours of dilution.
Se não for utilizada imediatamente, a solução diluída deve ser conservada a uma temperatura entre 2°C - 8°C e a perfusão administrada nas 8 horas seguintes à diluição.
In-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user.
Os prazos e condições para conservação em utilização são da responsabilidade do utilizador.
6.4 Special precautions for storage
13 6. 4 Precauções especiais de conservação
Store in a refrigerator (2 ˚ C - 8˚ C).
Conservar no frigorífico (2°C – 8°C).
For storage conditions of the diluted medicinal product see section 6.3.
Para as condições de conservação do medicamento diluído, ver secção 6. 3.
15 ml TYSABRI in a vial (type I glass) with a stopper (bromobutyl rubber) and a seal (aluminium) with a flip-off cap.
15 ml de TYSABRI num frasco para injectáveis (vidro Tipo I) com uma rolha (borracha de bromobutilo) e um vedante (alumínio) com uma tampa de abertura fácil.
Pack size of one vial per carton.
Embalagem: um frasco para injectáveis por caixa.
Instructions for use:
Instruções de uso:
Inspect the TYSABRI vial for particles prior to dilution and administration.
Inspeccionar o frasco para injectáveis de TYSABRI quanto a partículas, antes da diluição e administração.
If particles are observed and/ or the liquid in the vial is not colourless, clear to slightly opalescent, the vial must not be used.
Se se observarem partículas e/ ou se o líquido no frasco para injectáveis não for incolor, transparente a ligeiramente opalescente, este não deve ser utilizado.
Use aseptic technique when preparing TYSABRI solution for intravenous (IV) infusion.
Utilizar técnica asséptica ao preparar a solução TYSABRI para perfusão intravenosa (IV).
Remove flip-off cap from the vial.
Retirar a tampa de abertura fácil do frasco para injectáveis.
Insert the syringe needle into the vial through the centre of the rubber stopper and remove 15 ml concentrate for solution for infusion.
Introduzir a agulha da seringa no frasco para injectáveis através do centro da rolha de borracha e retirar 15 ml de concentrado para solução para perfusão.
Add the 15 ml concentrate for solution for infusion to 100 ml sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection.
Adicionar os 15 ml de concentrado para solução para perfusão a 100 ml de solução de cloreto de sódio a 9 mg/ ml (0, 9%) para injecção.
Gently invert the TYSABRI solution to mix completely.
Inverter cuidadosamente a solução TYSABRI para injectáveis de modo a misturar completamente.
TYSABRI must not be mixed with other medicinal products or diluents.
TYSABRI não deve ser misturado com outros medicamentos ou diluentes.
5 Visually inspect the diluted product for particles or discolouration prior to administration.
Inspeccionar visualmente o produto diluído para verificar se apresenta partículas ou descoloração antes da administração.
Do not use if it is discoloured or if foreign particles are seen.
Não utilizar se observar descoloração ou partículas estranhas.
The diluted product is to be used as soon as possible and within 8 hours of dilution.
O produto diluído deve ser utilizado o mais rapidamente possível e sempre nas 8 horas seguintes à diluição.
If the diluted product is stored at 2˚ C - 8˚ C (do not freeze), allow the solution to warm to room temperature prior to infusion.
Se o produto diluído for conservado a uma temperatura entre 2˚C - 8˚C (não congelar), deixe a solução atingir a temperatura ambiente antes da perfusão.
The diluted solution is to be infused intravenously over 1 hour at a rate of approximately 2 ml/ minute.
A solução diluída deve ser administrada por perfusão intravenosa ao longo de 1 hora a uma velocidade de aproximadamente 2 ml/ minuto.
After the infusion is complete, flush the intravenous line with sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection.
Após a conclusão da perfusão, lave a linha intravenosa com uma solução injectável de cloreto de sódio a 9 mg/ ml (0, 9%).
Each vial is for single– use only.
Cada frasco para injectáveis destina- se apenas a uma única utilização.
Any unused product or waste material must be disposed of in accordance with local requirements.
Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
27th June 2006
27 de Junho de 2006
Biogen Idec Inc 5000 Davis Drive Research Triangle Park NC 27709-4627 USA
Biogen Idec Inc 5000 Davis Drive Research Triangle Park NC 27709- 4627 EUA
Robijnlaan 8 NL-2132 Hoofddorp The Netherlands
Robijnlaan 8 NL- 2132 Hoofddorp Holanda
Biogen Idec Denmark Manufacturing ApS Biogen Idec Allé 1 DK-3400 Hillerød Denmark
Biogen Idec Denmark Manufacturing ApS Biogen Idec Allé 1 DK- 3400 Hillerød Dinamarca
The Marketing Authorisation Holder must implement nationally, prior to marketing, and as agreed with the competent authorities in the Member States that all physicians who intend to prescribe TYSABRI are provided with a physician pack containing the following elements: • Product information • Physician information about TYSABRI • Patient alert card.
O Titular da AIM (TAIM) deve implementar, a nível nacional, antes da introdução no mercado e conforme acordado com as autoridades competentes nos Estados Membros, a distribuição, a todos os médicos que pretendem receitar TYSABRI, de um pacote de médico contendo os seguintes elementos: • Informação sobre o medicamento • Informação para o médico sobre o TYSABRI • Cartão de Advertência ao Doente
The physician information about TYSABRI shall contain the following key elements: • Restricted indication • Atypical/ opportunistic infections in particular PML including:
A informação para o médico sobre o TYSABRI deve conter os seguintes elementos essenciais: • Indicação restrita • Infecções atípicas/ oportunistas em particular LMP, incluindo:
Diagnosis of PML including differentiation between PML and MS relapse PML management algorithm Possibility of other opportunistic infections
Diagnóstico de LMP incluindo diferenciação entre LMP e recidiva de EM Algoritmo de gestão de LMP Possibilidade de outras infecções oportunistas
• Infusion reactions • Hypersensitivity reactions • Antibody formation
• Reacções à perfusão • Reacções de hipersensibilidade • Formação de anticorpos
15 • Need to inform patients about the benefits and risk of TYSABRI and provide them with a patient alert card.
17 • Necessidade de informar os doentes sobre os benefícios e riscos do TYSABRI e fornecer- lhes um Cartão de Advertência ao Doente
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance is in place and functioning before the product is placed on the market and for as long as the marketed product remains in use.
O TAIM deve certificar- se da implementação e funcionamento do sistema de farmacovigilância antes do medicamente ser colocado no mercado e enquanto o medicamente comercializado continuar a ser utilizado.
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan.
O TAIM compromete- se a realizar os estudos e actividades adicionais de farmacovigilância especificados no plano de farmacovigilância.
An updated Risk Management Plan should be provided as per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use.
Deve ser fornecido um plano de gestão de risco actualizado de acordo com a Directiva do Comité Permanente dos Medicamentos de Uso Humano sobre sistemas de gestão de risco para medicamentos de uso humano.
The MAH will submit PSURs on 6 monthly basis until otherwise specified.
O titular da AIM irá submeter Relatórios Periódicos de Segurança (RPSs) de 6 em 6 meses até indicação em contrário.
18 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
20 INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
TYSABRI 300 mg concentrate for solution for infusion natalizumab
TYSABRI 300 mg, concentrado para solução para perfusão natalizumab