qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
10 6.6 Special precautions for disposal and other handling
6. 6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Detailed instructions for preparation and administration are contained in the user package leaflet provided with BeneFIX.
O folheto informativo fornecido com BeneFIX contém instruções detalhadas para a preparação e administração do produto.
Reconstitute lyophilised BeneFIX powder for solution for injection with the supplied solvent (water for injection) using the sterile double-ended transfer needle.
11 Reconstituir o pó liofilizado BeneFIX para solução injectável com o solvente fornecido (água para preparações injectáveis) utilizando a agulha estéril de transferência de ponta- dupla.
Reconstitution should be performed on a flat level surface such as a table to ensure that the needle is positioned properly on top of the vial, inserted vertically i. e. perpendicular to the stopper surface Gently rotate the vial until all powder is dissolved.
A reconstituição deve ser efectuada sobre uma superfície plana horizontal, por exemplo uma mesa, para assegurar que a agulha é posicionada adequadamente no topo do frasco para injectáveis e inserida na vertical, ou seja, perpendicularmente à superfície da tampa do frasco, e rodar suavemente o frasco até que todo o pó esteja dissolvido.
After reconstitution, the solution is drawn through the sterile filter spike (supplied) into a sterile disposable syringe.
Após reconstituição, a solução é puxada através da agulha filtro estéril (fornecida) para o interior da seringa estéril descartável.
The solution should be discarded if visible particulate matter or discolouration is observed.
A solução deverá ser rejeitada se forem observadas partículas visíveis ou descoloração.
BeneFIX is administered by intravenous (IV) injection after reconstitution of the lyophilised powder for injection with the supplied water for injections.
BeneFIX é administrado por injecção intravenosa (IV) após reconstituição do pó injectável liofilizado com a água para preparações injectáveis fornecida.
BeneFIX, when reconstituted, contains polysorbate-80, which is known to increase the rate of di-(2- ethylhexyl)phthalate (DEHP) extraction from polyvinyl chloride (PVC).
BeneFIX, quando reconstituído, contém polissorbato 80, que se sabe aumentar a taxa de extracção do di - (2- etilhexil) ftalato (DEHP) do cloreto de polivinilo (PVC).
This should be considered during the preparation and administration of BeneFIX.
Deve ter- se este facto em consideração durante a preparação e a administração de BeneFIX.
It is important that the recommendations in section 4.2 be followed closely.
É importante que se sigam rigorosamente as recomendações da secção 4. 2.
The reconstituted solution should be used immediately or within 3 hours.
A solução reconstituída deve ser utilizada imediatamente ou no período de 3 horas.
Because the use of BeneFIX by continuous infusion has not been evaluated, BeneFIX should not be mixed with infusion solutions or be given in a drip.
Uma vez que a utilização de BeneFIX por perfusão contínua não foi avaliada, BeneFIX não deve ser misturado com soluções para perfusão ou ser administrado sob gotejamento.
27 August 1997 Date of last renewal:
27 de Agosto de 1997 Data da última renovação:
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicine Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) http: // www. emea. europa. eu /
BeneFIX 500 IU powder and solvent for solution for injection.
BeneFIX 500 UI pó e solvente para solução injectável
Each vial contains nominally 500 IU nonacog alfa (recombinant coagulation factor IX).
Cada frasco para injectáveis contém nominalmente 500 UI de nonacog alfa (factor IX de coagulação recombinante).
After reconstitution with the accompanying 5 ml water for injection, each ml of the solution contains approximately 100 IU/ ml nonacog alfa.
Após reconstituição com os 5 ml de água para preparações injectáveis que o acompanham, cada ml de solução contém aproximadamente 100 UI/ ml de nonacog alfa.
Each vial contains 50 mg sucrose.
Cada frasco para injectáveis contém 50 mg de sacarose.
13 parameters such as half-life and recovery, as well as the clinical situation into consideration in order to adjust the dose as appropriate.
13 A quantidade a ser administrada e a frequência da administração devem sempre ser orientadas para a eficácia clínica no caso individual.
Factor IX level required (%) or (IU/ dl)
necessário (%) ou (UI/ dl)
Life-threatening haemorrhages
Hemorragias de risco de vida Cirurgia
until adequate wound healing, then
Repetir a perfusão cada 8- 24 horas até a
therapy for at least another 7 days to maintain a factor IX activity of 30% to 60% (IU/ dl)
ferida sarar adequadamente, depois tratamento durante pelo menos mais 7 dias para manter a actividade de factor IX de 30% a 60% (UI/ dl).
In patients with high levels of inhibitor factor IX therapy may not be effective and other therapeutic options must be considered.
Em doentes com níveis elevados de inibidor de factor IX, o tratamento pode não ser eficaz e devem ser consideradas outras opções terapêuticas.
Method of administration
15 Modo de administração
BeneFIX is administered by intravenous infusion after reconstitution of the lyophilised powder for solution for injection with sterile water for injection (see section 6.6).
BeneFIX é administrado por perfusão intravenosa após reconstituição do pó liofilizado para solução injectável com água para preparações injectáveis estéril (ver secção 6. 6)
In most of the cases, an infusion rate of up to 4 ml per minute has been used.
Na maioria dos casos, foi utilizado um débito de perfusão até 4 ml por minuto.
The rate of administration should be determined by the patient’ s comfort level.
O débito de administração deve ser determinado pelo nível de conforto do doente.
15 4.3 Contraindications
4. 3 Contra- indicações
Patients known to have major deletion mutations of the factor IX gene should be observed closely for signs and symptoms of acute hypersensitivity reactions, particularly during the early phases of initial exposure to product.
Doentes que se sabe possuírem mutações major por eliminação no gene do factor IX devem ser observados cuidadosamente relativamente a sinais e sintomas de reacções agudas de hipersensibilidade, particularmente durante as fases iniciais de exposição ao produto.
Because of the risk of allergic reactions with factor IX concentrates, the initial administrations of factor IX should, according to the treating physician’ s judgement, be performed under medical observation where proper medical care for allergic reactions could be provided.
16 Devido ao risco de ocorrência de reacções alérgicas com os concentrados de factor IX, as administrações iniciais de factor IX devem, de acordo com a opinião do médico assistente, ser realizadas sob vigilância clínica num local onde seja possível obter a adequada assistência médica em caso de ocorrência de reacções alérgicas.
Since the use of factor IX complex concentrates has historically been associated with the development of thromboembolic complications, the use of factor IX-containing products may be potentially hazardous in patients with signs of fibrinolysis and in patients with
Uma vez que o uso de concentrados de complexo de factor IX tem estado historicamente associado ao desenvolvimento de complicações tromboembólicas, o uso de produtos contendo factor IX pode ser potencialmente prejudicial em doentes com sinais de fibrinólise e em doentes com coagulação intravascular disseminada.
Because of the potential risk of thrombotic complications, clinical surveillance for early signs of thrombotic and consumptive coagulopathy should be initiated with appropriate biological testing when administering this product to patients with liver disease, to patients post-operatively, to neonates, or to patients at risk of thrombotic phenomena or DIC.
Devido ao potencial risco de complicações trombóticas, a vigilância clínica de sinais precoces de coagulopatia trombótica e destrutiva deve ser iniciada, com os testes biológicos adequados, quando este produto é administrado a doentes com doença hepática, doentes em pós- operatório, recém- nascidos, ou doentes em risco de fenómenos trombóticos ou coagulação intravascular disseminada.
Based on the rare occurrence of haemophilia B in women, experience regarding the use of factor IX during pregnancy and breast-feeding is not available.
Com base na rara ocorrência de hemofilia B em mulheres, a experiência no que diz respeito à utilização de factor IX durante a gravidez e lactação, não existe.
The frequency of adverse reactions reported in association with BeneFIX would be categorized as uncommon (≥ 1/ 1000 to ≤ 1/ 100) or rare (≥ 1/ 10,000 to ≤ 1/ 1000).
A frequência de reacções adversas observadas em associação com BeneFIX seria categorizada como pouco frequente (≥ 1/ 1. 000 a ≤ 1/ 100) ou raro (≥ 1/ 10. 000 a ≤ 1/ 1. 000).
Adverse reactions based on experience from clinical trials and postmarketing experience are presented below by system organ class and frequency of occurrence.
17 As reacções adversas baseadas na experiência de ensaios clínicos e experiência pós- comercialização são apresentadas abaixo por classe de sistema de órgãos e frequência de ocorrência.
17 Nervous system disorders
Doenças do sistema nervoso
A clinically relevant, low responding inhibitor was detected in 1 out of 65 BeneFIX patients (including 9 patients participating only in the surgery study) who had previously received plasma derived products.
Foi detectada a presença de inibidor de fraca resposta clinicamente relevante em 1 de 65 doentes tratados com BeneFIX (incluindo 9 doentes que participaram apenas no estudo cirúrgico), e que foram
Nephrotic syndrome has been reported following high doses of plasma derived Factor IX to induce immune tolerance in haemophilia B patients with factor IX inhibitors and a history of allergic reactions.
Foi registado o aparecimento de síndrome nefrótico após a administração de doses elevadas de Factor IX derivado do plasma que levou à indução de tolerância imunológica em doentes de hemofilia B com inibidores de factor IX e história de reacções alérgicas.
18 Renal
Renal
5.2 Pharmacokinetic properties
19 5. 2 Propriedades farmacocinéticas
19 Table 1.
Quadro 1.
Recombinant Factor IX Summary of Pharmacokinetic Parameters for Activity Data by Month in Previously Treated Patients
Resumo dos Parâmetros Farmacocinéticos, em Doentes Previamente Tratados, do Factor IX Recombinante para Dados de Actividade por Mês Parâmetro Recuperação (%)
Parameter Recovery (%)
SD 10, 31 9, 04 8, 75 9, 24 8, 80
Month n Mean Median SD Range 95% CI 0 56 33.7 31.5 10.31 15.3– 62.2 30.9, 36.4 6 53 31.8 31.0 9.04 15.3– 56.7 29.4, 34.3 12 50 31.3 30.5 8.75 16.2 – 53.1 28.8, 33.7 18 47 30.7 28.9 9.24 12.6– 62.1 28.0, 33.5 24 47 31.0 30.6 8.80 16.2– 59.4 28.4, 33.6
95% CI 30, 9; 36, 4 29, 4; 34, 3 28, 8; 33, 7 28, 0; 33, 5 28, 4; 33, 6
FIX increase (IU/ dl per IU/ kg)
Aumento de FIX (UI/ dl por UI/ kg)
AUC0- ∞ (IU × hr/ dl)
AUC0- ∞ (UI × hora/ dl)
0 54 2.0 1.5 1.60 0.07-5.73 1.6,2.5
532, 4; 619, 1 515, 7; 608, 0 531, 1; 624, 1
Initial Phase (hrs)
Semi- vida Fase inicial (horas)
AUC0 - ∞ = Area Under the Curve MRT = Mean Residence Time SD = Standard Deviation CI = Confidence Interval
AUC0 - ∞ = Área Sob a Curva MRT = Tempo Médio de Permanência 20 SD = Desvio Padrão CI = Intervalo de Confiança
20 A 28% lower recovery of recombinant Factor IX in comparison to plasma derived Factor IX was shown.
Foi revelada uma recuperação 28% inferior para Factor IX recombinante em comparação com Factor IX derivado do plasma.
Pharmacokinetic parameters of recombinant Factor IX have also been determined after single and multiple intravenous doses in different species.
Os parâmetros farmacocinéticos de Factor IX recombinante foram igualmente determinados após administração de doses única e múltiplas em espécies diferentes.
The pharmacokinetic parameters obtained in studies comparing recombinant Factor IX to plasma derived Factor IX were similar to those obtained in human studies.
Os parâmetros farmacocinéticos obtidos em estudos de comparação entre Factor IX recombinante e Factor IX derivado do plasma foram semelhantes aos obtidos em estudos humanos.
The reconstituted product should be used immediately, but no longer than 3 hours after reconstitution.
O produto reconstituído deve ser utilizado de imediato, mas em não mais que 3 horas após reconstituição.
500 IU of powder in a vial (type 1 glass) with a stopper (chlorobutyl) and a flip-off seal (aluminium).
21 500 UI de pó num frasco para injectáveis (vidro tipo 1) com uma tampa (clorobutil) e um selo destacável (alumínio).
Reconstitute lyophilised BeneFIX powder for solution for injection with the supplied solvent (water for injection) using the sterile double-ended transfer needle.
Reconstituir o pó liofilizado BeneFIX para solução injectável com o solvente fornecido (água para preparações injectáveis) utilizando a agulha estéril de transferência de ponta- dupla.
BeneFIX 1000 IU powder and solvent for solution for injection
BeneFIX 1000 UI pó e solvente para solução injectável
Each vial contains nominally 1000 IU nonacog alfa (recombinant coagulation factor IX).
Cada frasco para injectáveis contém nominalmente 1000 UI de nonacog alfa (factor IX de coagulação recombinante).
After reconstitution with the accompanying 10 ml water for injection, each ml of the solution contains approximately 100 IU/ ml nonacog alfa.
Após reconstituição com os 10 ml de água para preparações injectáveis que o acompanham, cada ml de solução contém aproximadamente 100 UI/ ml de nonacog alfa.
Each vial contains 100 mg sucrose.
Cada frasco para injectáveis contém 100 mg de sacarose.
The amount to be administered and the frequency of administration should always be oriented to the clinical effectiveness in the individual case.
24 A quantidade a ser administrada e a frequência da administração devem sempre ser orientadas para a eficácia clínica no caso individual.
Repeat infusion every 24 hours for 3- 4 days or more until pain and acute disability are resolved.
Repetir a perfusão cada 24 horas durante 3 - 4 dias ou mais até a dor e a incapacidade aguda desaparecerem.
During the course of treatment, appropriate determination of factor IX levels is advised to guide the dose to be administered and the frequency of repeated infusions.
25 Durante o tratamento, a determinação apropriada dos níveis de factor IX é aconselhável para determinar a dose a administrar e a frequência das perfusões repetidas.
26 4.3 Contraindications
4. 3 Contra- indicações
Sufficient data have not been obtained from ongoing clinical studies on the treatment of previously untreated patients (PUPs), with BeneFIX.
26 Não foram obtidos resultados suficientes nos estudos clínicos em curso sobre o tratamento de doentes previamente não tratados (DPNT) com BeneFIX.
Nephrotic syndrome has been reported following attempted immune tolerance induction in haemophilia B patients with Factor IX inhibitors and a history of allergic reaction.
27 Foi observado um síndroma nefrótico no seguimento de uma tentativa de indução de tolerância imunológica em doentes com hemofilia B com inibidores de Factor IX e história de reacção alérgica.
28 Nervous system disorders
Doenças do sistema nervoso
Uncommon:
28 Pouco frequente:
A clinically relevant, low responding inhibitor was detected in 1 out of 65 BeneFIX patients (including 9 patients participating only in the surgery study) who had previously received plasma derived products.
Foi detectada a presença de inibidor de fraca resposta clinicamente relevante em 1 de 65 doentes tratados com BeneFIX (incluindo 9 doentes que participaram apenas no estudo cirúrgico), e que foram previamente tratados com produtos derivados do plasma.
29 Renal
Renal
Pharmacotherapeutic group: antihaemorrhagic Blood Coagulation Factor IX; ATC code:
Grupo farmacoterapêutico: factor IX de Coagulação Sanguínea anti- hemorrágico
Recombinant coagulation factor IX is a single chain glycoprotein with an approximate molecular mass of 55,000 Daltons that is a member of the serine protease family of vitamin K-dependent coagulation factors.
O Factor IX de coagulação recombinante é uma glicoproteína de cadeia simples, com uma massa molecular aproximada de 55. 000 Daltons, a qual é membro da família das serina- proteases dos factores de coagulação dependentes da vitamina K.
30 Table 1.
30 Quadro 1.
Month n Mean Median SD Range 95% CI 0 56 33.7 31.5 10.31 15.3– 62.2 30.9, 36.4 6 53 31.8 31.0 9.04 15.3– 56.7 29.4, 34.3 12 50 31.3 30.5 8.75 16.2 – 53.1 28.8, 33.7 18 47 30.7 28.9 9.24 12.6– 62.1 28.0, 33.5 24 47 31.0 30.6 8.80 16.2– 59.4 28.4, 33.6
Mês N Média Mediana SD Intervalo 95% CI 0 56 33, 7 31, 5 10, 31 15, 3– 62, 2 30, 9; 36, 4 6 53 31, 8 31, 0 9, 04 15, 3– 56, 7 29, 4; 34, 3 12 50 31, 3 30, 5 8, 75 16, 2– 53, 1 28, 8; 33, 7 18 47 30, 7 28, 9 9, 24 12, 6– 62, 1 28, 0; 33, 5 24 47 31, 0 30, 6 8, 80 16, 2– 59, 4 28, 4; 33, 6
Pharmacokinetic parameters of recombinant Factor IX have also been determined after single and
Os parâmetros farmacocinéticos de Factor IX recombinante foram igualmente determinados após administração de doses única e múltiplas em espécies diferentes.
5.3 Preclinical safety data
31 5. 3 Dados de segurança pré- clínica
1000 IU of powder in a vial (type 1 glass) with a stopper (chlorobutyl) and a flip-off seal (aluminium).
1000 UI de pó num frasco para injectáveis (vidro tipo 1) com uma tampa (clorobutil) e um selo destacável (alumínio).
32 6.6 Special precautions for disposal and other handling
6. 6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Reconstitute lyophilised BeneFIX powder for solution for injection with the supplied solvent (water for injection) using the sterile double-ended transfer needle.
32 Reconstituir o pó liofilizado BeneFIX para solução injectável com o solvente fornecido (água para preparações injectáveis) utilizando a agulha estéril de transferência de ponta- dupla.
BeneFIX 250 IU powder and solvent for solution for injection.
BeneFIX 250 UI pó e solvente para solução injectável.
After reconstitution with the accompanying 5 ml (0.234%) sodium chloride solution for injection, each ml of the solution contains approximately 50 IU nonacog alfa.
Após reconstituição com os 5 ml de solução injectável de cloreto de sódio (0, 234%) acompanhante, cada ml de solução contém aproximadamente 50 UI de nonacog alfa.
Each vial contains 40 mg sucrose.
Cada frasco para injectáveis contém 40 mg de sacarose.
The amount to be administered and the frequency of administration should always be oriented to the clinical effectiveness in the individual case.
34 A quantidade a ser administrada e a frequência da administração devem sempre ser orientadas para a eficácia clínica no caso individual.
For a recovery 0.8 IU/ dl (average increase of factor IX), then:
Para uma recuperação de 0, 8 UI/ dl (aumento médio de factor IX), então:
1.3 IU/ kg
1, 3 UI/ Kg
Repeat infusion every 8-24 hours
Repetir a perfusão cada 8 - 24 horas até a
(pre- and
(pré - e
until adequate wound healing, then
ferida sarar adequadamente, depois
postoperative)
pós- operatório)
therapy for at least another 7 days to maintain a factor IX activity of 30% to 60% (IU/ dl)
tratamento durante pelo menos mais 7 dias para manter a actividade de factor IX de 30% a 60% (UI/ dl).
Method of administration
36 Modo de administração
BeneFIX is administered by intravenous infusion after reconstitution of the lyophilised powder for solution for injection with sterile 0.234% sodium chloride solution (see section 6.6).
(ver secção 6. 6).
37 4.3 Contraindications
4. 3 Contra- indicações
Because of the risk of allergic reactions with factor IX concentrates, the initial administrations of factor IX should, according to the treating physician’ s judgement, be performed under medical observation where proper medical care for allergic reactions could be provided.
37 Devido ao risco de ocorrência de reacções alérgicas com os concentrados de factor IX, as administrações iniciais de factor IX devem, de acordo com a opinião do médico assistente, ser realizadas sob vigilância clínica num local onde seja possível obter a adequada assistência médica em caso de ocorrência de reacções alérgicas.
To minimize the possibility of agglutination, it is important to limit the amount of blood entering the tubing.
Para minimizar a possibilidade de aglutinação é importante limitar a quantidade de sangue que entra nos tubos.
Adverse reactions based on experience from clinical trials and postmarketing experience are presented below by system organ class and frequency of occurrence.
38 As reacções adversas baseadas na experiência de ensaios clínicos e experiência pós- comercialização são apresentadas abaixo por classe de sistema de órgãos e frequência de ocorrência.
Cellulitis, phlebitis, injection site reaction (including burning infusion site and injection site stinging), injection site discomfort
Celulite, flebite, reacção no local de injecção (incluindo sensação de queimadura no local da perfusão e picadas no local de injecção), desconforto no local de injecção Raro:
Neutralising antibodies (factor IX inhibition)* Hypersensitivity/ allergic reactions; such reactions may include anaphylaxis*, bronchospasm/ respiratory distress, hypotension, angioedema, tachycardia, chest tightness, generalised urticarial, hives, rash, burning sensation in jaw and skull, chills (rigors), tingling, flushing, lethargy, restlessness, dry cough/ sneezing
Reacções de hipersensibilidade/ alérgicas; estas reacções podem incluir anafilaxia *, broncoespasmo/ dificuldade respiratória, hipotensão, taquicardia, angioedema, sensação de opressão torácica, urticária generalizada, urticária, rubor, sensação de queimadura na região maxilar e no crânio, arrepios (calafrios), zumbidos, erupção cutânea, letargia, agitação, tosse seca/ espirros
Nephrotic syndrome has been reported following high doses of plasma derived Factor IX to induce immune tolerance in haemophilia B patients with factor IX inhibitors and a history of allergic reactions.
39 Foi registado o aparecimento de síndrome nefrótico após a administração de doses elevadas de Factor IX derivado do plasma que levou à indução de tolerância imunológica em doentes de hemofilia B com inibidores de factor IX e história de reacções alérgicas.
The medicinal product has been authorised under “ Exceptional Circumstances”
A autorização de Introdução no Mercado deste medicamento foi concedida mediante “ Circunstâncias Excepcionais ”.
Infusion of BeneFIX into 56 PTP patients (baseline data) with haemophilia B has shown an in vivo recovery ranging from 15 to 62% (mean 33.7 +/ - 10.3%).
40 A perfusão de BeneFIX em 56 doentes DPT (dados de base) com hemofilia B revelou uma recuperação in vivo que variou de 15 a 62% (média 33, 7 ± 10, 3%).
Recombinant Factor IX Parameters for Activity Data by Month in Previously Treated Patients
Resumo dos Parâmetros Farmacocinéticos, em Doentes Previamente Tratados, do Factor IX Recombinante para Dados de Actividade por Mês
Month n Mean Median SD Range 0 56 33.7 31.5 10.31 15.3– 62.2
Mês n Média Mediana SD Intervalo 95% CI 0 56 33, 7 31, 5 10, 31 15, 3– 62, 2 30, 9; 36, 4 6 53 31, 8 31, 0 9, 04 15, 3– 56, 7 29, 4; 34, 3 12 50 31, 3 30, 5 8, 75 16, 2– 53, 1 28, 8; 33, 7 18 47 30, 7 28, 9 9, 24 12, 6– 62, 1 28, 0; 33, 5 24 47 31, 0 30,. 6 8, 80 16, 2– 59, 4 28, 4; 33, 6
95% CI 30.9, 36.4
0 56 0., 75 0, 70 0, 23 0, 34– 1, 38 0, 69; 0, 81
41 Table 1.
53 50 47 47
Recombinant Factor IX Parameters for Activity Data by Month in Previously Treated Patients
0, 69 0, 68 0, 64 0, 68
Parameter
0, 20 0, 19 0, 21 0, 20
Month n Mean Median SD Range 95% CI 6 53 31.8 31.0 9.04 15.3– 56.7 29.4, 34.3 12 50 31.3 30.5 8.75 16.2– 53.1 28.8, 33.7 18 47 30.7 28.9 9.24 12.6 – 62.1 28.0, 33.5 24 47 31.0 30.6 8.80 16.2– 59.4 28.4, 33.6
0, 65; 0, 76 0, 64; 0, 75 0, 62; 0, 74 0, 63; 0, 75
FIX increase (IU/ dl per IU/ kg)
Eliminação semi- vida (horas)
0 56 0.75 0.70 0.23 0.34– 1.38 0.69, 0.81 6 53 0.71 0.69 0.20 0.34– 1.26 0.65, 0.76 12 50 0.70 0.68 0.19 0.36 – 1.18 0.64, 0.75 18 47 0.68 0.64 0.21 0.28– 1.38 0.62, 0.74 24 47 0.69 0.68 0.20 0.36– 1.32 0.63, 0.75
19, 1 18, 2 16, 6 16, 3 17, 3
Elimination half-life (hrs)
4, 97 6, 26 5, 89 7, 02 6, 84
0.12-9.98 0.13-14.34 0.13-6.21 0.11-7.43
0, 07– 5, 73 0, 12– 9, 98 0, 13– 14, 34 0, 13– 6, 21 0, 11– 7, 43
1.5,3.0 1.5,3.0 1.4,2.6 1.1,2.4
1, 6; 2, 5 1, 5; 3, 0 1, 5; 3, 0 1. 4; 2, 6 1, 1; 2, 4
4.66-13.64 5.55-15.11 4.63-17.22 5.31-19.65 4.78-17.60
4, 66– 13, 64 5, 55– 15, 11 4, 63– 17, 22 5, 31– 19, 65 4, 78– 17, 60
15.81-46.09 13.44-42.26 14.83-38.75 15.30-50.75 15.65-47.52
15, 81– 46, 09 13, 44– 42, 26 14, 83– 38, 75 15, 30– 50, 75 15, 65– 47, 52
AUC0 - ∞ = Area Under the Curve MRT = Mean Residence Time SD = Standard Deviation CI = Confidence Interval
AUC0 - ∞ = Área Sob a Curva MRT = Tempo Médio de Permanência SD = Desvio Padrão CI = intervalo de Confiança
A 28% lower recovery of recombinant Factor IX in comparison to plasma derived Factor IX was shown.
41 Foi revelada uma recuperação 28% inferior para Factor IX recombinante em comparação com Factor IX derivado do plasma.
42 Structural differences of the recombinant Factor IX molecule compared with plasma derived Factor IX appear to contribute to the different recovery compared to plasma derived Factor IX.
As diferenças estruturais entre a molécula de Factor IX recombinante e Factor IX derivado do plasma parecem contribuir para a diferente recuperação observada com Factor IX derivado do plasma.
Solvent Sodium chloride solution
Solvente Solução de cloreto de sódio
Store and transport refrigerated (2°C - 8°C).
Conservar e transportar refrigerado (2 ºC - 8 ºC).
Do not freeze, in order to prevent damage to the prefilled syringe.
Para prevenir dano na seringa pré- cheia não congelar.
250 IU of powder in a 10 ml vial (type 1 glass) with a stopper (chlorobutyl) and a flip-off seal (aluminium) and 5 ml of solvent in a prefilled syringe (type 1 glass) with a plunger stopper (bromobutyl), a tip-cap (bromobutyl) and a sterile vial adapter reconstitution device, a sterile infusion set, two alcohol swabs, a plaster, and a gauze pad.
42 250 UI de pó num frasco para injectáveis de 10 ml (vidro tipo 1) com uma tampa (clorobutil) e um selo destacável (alumínio) e 5 ml de solvente numa seringa pré- cheia (vidro tipo 1) com um êmbolo (bromobutil), uma ponta (bromobutil) e um adaptador estéril para frasco para injectáveis, dispositivo para reconstituição, um sistema de perfusão estéril, duas compressas com álcool, um emplastro e uma compressa de gaze.
43 6.6 Special precautions for disposal and other handling
6. 6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
BeneFIX is administered by intravenous (IV) injection after reconstitution of the lyophilised powder for injection with the supplied solvent (0.234% w/ v sodium chloride solution) in the pre-filled syringe.
BeneFIX é administrado por injecção intravenosa (IV) após reconstituição do pó liofilizado para uso injectável com o solvente fornecido (solução de cloreto de sódio 0, 234% p/ v) na seringa pré- cheia.
After reconstitution with the accompanying 5 ml (0.234%) sodium chloride solution for injection, each ml of the solution contains approximately 100 IU nonacog alfa
Após reconstituição com os 5 ml de solução injectável de cloreto de sódio (0, 234%) acompanhante, cada ml de solução contém aproximadamente 100 UI de nonacog alfa.
The amount to be administered and the frequency of administration should always be oriented to the clinical effectiveness in the individual case.
44 A quantidade a ser administrada e a frequência da administração devem sempre ser orientadas para a eficácia clínica no caso individual.
Factor IX level required (%) or (IU/ dl)
Nível de Factor IX necessário (%) ou (UI/ dl)
Frequency of doses (hours)/ Duration of Therapy (days)
Frequência das Doses (horas) / Duração da Terapêutica (dias)
During the course of treatment, appropriate determination of factor IX levels is advised to guide the dose to be administered and the frequency of repeated infusions.
45 Durante o tratamento, a determinação apropriada dos níveis de factor IX é aconselhável para determinar a dose a administrar e a frequência das perfusões repetidas.
BeneFIX is administered by intravenous infusion after reconstitution of the lyophilised powder for solution for injection with sterile 0.234% sodium chloride solution (see section 6.6).
(ver secção 6. 6)
47 4.3 Contraindications
4. 3 Contra- indicações
Sufficient data have not been obtained from ongoing clinical studies on the treatment of previously untreated patients (PUPs), with BeneFIX.
46 Não foram obtidos resultados suficientes nos estudos clínicos em curso sobre o tratamento de doentes previamente não tratados (DPNT) com BeneFIX.
Nephrotic syndrome has been reported following attempted immune tolerance induction in haemophilia B patients with Factor IX inhibitors and a history of allergic reaction.
47 Foi observado um síndroma nefrótico no seguimento de uma tentativa de indução de tolerância imunológica em doentes com hemofilia B com inibidores de Factor IX e história de reacção alérgica.
49 Nervous system disorders
Doenças do sistema nervoso
Uncommon:
48 Pouco frequente:
50 Renal
Renal
51 Table 1.
50 Quadro 1.
Month n Mean Median SD Range 95% CI 0 56 33.7 31.5 10.31 15.3– 62.2 30.9, 36.4 6 53 31.8 31.0 9.04 15.3– 56.7 29.4, 34.3 12 50 31.3 30.5 8.75 16.2 – 53.1 28.8, 33.7 18 47 30.7 28.9 9.24 12.6– 62.1 28.0, 33.5 24 47 31.0 30.6 8.80 16.2– 59.4 28.4, 33.6
Mês n Média Mediana SD Intervalo 95% CI 0 56 33, 7 31, 5 10, 31 15, 3– 62, 2 30, 9; 36, 4 6 53 31, 8 31, 0 9, 04 15, 3– 56, 7 29, 4; 34, 3 12 50 31, 3 30, 5 8, 75 16, 2– 53, 1 28, 8; 33, 7 18 47 30, 7 28, 9 9, 24 12, 6– 62, 1 28, 0; 33, 5 24 47 31, 0 30, 6 8, 80 16, 2– 59, 4 28, 4; 33, 6
52 recombinant Factor IX to plasma derived Factor IX were similar to those obtained in human studies.
Os parâmetros farmacocinéticos obtidos em estudos de comparação entre Factor IX recombinante e Factor IX derivado do plasma foram semelhantes aos obtidos em estudos humanos.
5.3 Preclinical safety data
51 5. 3 Dados de segurança pré- clínica
500 IU of powder in a 10 ml vial (type 1 glass) with a stopper (chlorobutyl) and a flip-off seal (aluminium) and 5 ml of solvent in a prefilled syringe (type 1 glass) with a plunger stopper (bromobutyl), a tip-cap (bromobutyl) and a sterile vial adapter reconstitution device, a sterile infusion set, two alcohol swabs, a plaster, and a gauze pad.
500 UI de pó num frasco para injectáveis de 10 ml (vidro tipo 1) com uma tampa (clorobutil) e um selo destacável (alumínio) e 5 ml de solvente numa seringa pré- cheia (vidro tipo 1) com um êmbolo (bromobutil), uma ponta (bromobutil) e um adaptador estéril para frasco para injectáveis, dispositivo para reconstituição, um sistema de perfusão estéril, duas compressas com álcool, um emplastro e uma compressa de gaze.
6.6 Special precautions for disposal and other handling
52 6. 6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
After reconstitution with the accompanying 5 ml (0.234%) sodium chloride solution for injection, each ml of the solution contains approximately 200 IU nonacog alfa
Após reconstituição com os 5 ml de solução injectável de cloreto de sódio (0, 234%) acompanhante, cada ml de solução contém aproximadamente 200 UI de nonacog alfa.
The amount to be administered and the frequency of administration should always be oriented to the clinical effectiveness in the individual case.
54 A quantidade a ser administrada e a frequência da administração devem sempre ser orientadas para a eficácia clínica no caso individual.
During the course of treatment, appropriate determination of factor IX levels is advised to guide the dose to be administered and the frequency of repeated infusions.
55 Durante o tratamento, a determinação apropriada dos níveis de factor IX é aconselhável para determinar a dose a administrar e a frequência das perfusões repetidas.
57 4.3 Contraindications
4. 3 Contra- indicações
Sufficient data have not been obtained from ongoing clinical studies on the treatment of previously untreated patients (PUPs), with BeneFIX.
56 Não foram obtidos resultados suficientes nos estudos clínicos em curso sobre o tratamento de doentes previamente não tratados (DPNT) com BeneFIX.
In the case of shock, the current medical standards for shock-treatment should be observed.
Em caso de choque, os actuais padrões clínicos para o tratamento de choque devem ser observados.
Nephrotic syndrome has been reported following attempted immune tolerance induction in haemophilia B patients with Factor IX inhibitors and a history of allergic reaction.
57 Foi observado um síndroma nefrótico no seguimento de uma tentativa de indução de tolerância imunológica em doentes com hemofilia B com inibidores de Factor IX e história de reacção alérgica.
59 Nervous system disorders
Doenças do sistema nervoso
Immune system disorders
58 Doenças do sistema imunitário
60 Renal
Renal
Pharmacotherapeutic group: antihaemorrhagic Blood Coagulation Factor IX; ATC code:
59 Grupo farmacoterapêutico: factor IX de Coagulação Sanguínea anti- hemorrágico Código ATC:
61 Table 1.
60 Quadro 1.
Month n Mean Median SD Range 95% CI 0 56 33.7 31.5 10.31 15.3– 62.2 30.9, 36.4 6 53 31.8 31.0 9.04 15.3– 56.7 29.4, 34.3 12 50 31.3 30.5 8.75 16.2 – 53.1 28.8, 33.7 18 47 30.7 28.9 9.24 12.6– 62.1 28.0, 33.5 24 47 31.0 30.6 8.80 16.2– 59.4 28.4, 33.6
Mês N Média Mediana SD Intervalo 95% CI 0 56 33. 7 31, 5 10, 31 15, 3– 62, 2 30, 9; 36, 4 6 53 31, 8 31, 0 9, 04 15, 3– 56, 7 29, 4; 34, 3 12 50 31, 3 30, 5 8, 75 16, 2– 53, 1 28, 8; 33, 7 18 47 30, 7 28, 9 9, 24 12, 6– 62, 1 28, 0; 33, 5 24 47 31, 0 30, 6 8, 80 16, 2– 59, 4 28, 4; 33, 6
A 28% lower recovery of recombinant BeneFIX in comparison to plasma derived Factor IX was shown.
Foi revelada uma recuperação 28% inferior para Factor IX recombinante em comparação com Factor IX derivado do plasma.
Pharmacokinetic parameters of recombinant Factor IX have also been determined after single and multiple
Os parâmetros farmacocinéticos de Factor IX recombinante foram igualmente determinados após administração de doses única e múltiplas em espécies diferentes.
5.3 Preclinical safety data
61 5. 3 Dados de segurança pré- clínica
63 6.5 Nature and contents of container
6. 5 Natureza e conteúdo do recipiente
1000 IU of powder in a 10 ml vial (type 1 glass) with a stopper (chlorobutyl) and a flip-off seal (aluminium) and 5 ml of solvent in a prefilled syringe (type 1 glass) with a plunger stopper (bromobutyl), a tip-cap (bromobutyl) and a sterile vial adapter reconstitution device, a sterile infusion set, two alcohol swabs, a plaster, and a gauze pad.
1000 UI de pó num frasco para injectáveis de 10 ml (vidro tipo 1) com uma tampa (clorobutil) e um selo destacável (alumínio) e 5 ml de solvente numa seringa pré- cheia (vidro tipo 1) com um êmbolo (bromobutil), uma ponta (bromobutil) e um adaptador estéril para frasco para injectáveis, dispositivo para reconstituição, um sistema de perfusão estéril, duas compressas com álcool, um emplastro e uma compressa de gaze.
6.6 Special precautions for disposal and other handling
6. 6 Instruções de utilização e manipulação e eliminação
BeneFIX is administered by intravenous (IV) injection after reconstitution of the lyophilised powder for injection with the supplied solvent (0.234% w/ v sodium chloride solution) in the pre-filled syringe.
62 BeneFIX é administrado por injecção intravenosa (IV) após reconstituição do pó liofilizado para uso injectável com o solvente fornecido (solução de cloreto de sódio 0, 234% p/ v) na seringa pré- cheia.
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. eu. int/
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) http: // www. emea. europa. eu /.
BeneFIX 2000 IU powder and solvent for solution for injection.
BeneFIX 2000 UI pó e solvente para solução injectável
Each vial contains nominally 2000 IU nonacog alfa (recombinant coagulation factor IX).
Cada frasco para injectáveis contém nominalmente 2000 UI de nonacog alfa (factor IX de coagulação recombinante).
After reconstitution with the accompanying 5 ml (0.234%) sodium chloride solution for injection, each ml of the solution contains approximately 400 IU nonacog alfa.
Após reconstituição com os 5 ml de solução injectável de cloreto de sódio (0, 234%) acompanhante, cada ml de solução contém aproximadamente 400 UI de nonacog alfa.
The amount to be administered and the frequency of administration should always be oriented to the clinical effectiveness in the individual case.
64 A quantidade a ser administrada e a frequência da administração devem sempre ser orientadas para a eficácia clínica no caso individual.
During the course of treatment, appropriate determination of factor IX levels is advised to guide the dose to be administered and the frequency of repeated infusions.
65 Durante o tratamento, a determinação apropriada dos níveis de factor IX é aconselhável para determinar a dose a administrar e a frequência das perfusões repetidas.
BeneFIX is administered by intravenous infusion after reconstitution of the lyophilised powder for solution for injection with sterile 0.234% sodium chloride solution (see section 6.6).
BeneFIX é administrado por perfusão intravenosa após reconstituição do pó liofilizado para solução injectável com com solução de cloreto de sódio 0, 234% estéril (ver secção 6. 6).
68 4.3 Contraindications
4. 3 Contra- indicações
Sufficient data have not been obtained from ongoing clinical studies on the treatment of previously untreated patients (PUPs), with BeneFIX.
66 Não foram obtidos resultados suficientes nos estudos clínicos em curso sobre o tratamento de doentes previamente não tratados (DPNT) com BeneFIX.
Nephrotic syndrome has been reported following attempted immune tolerance induction in haemophilia B patients with Factor IX inhibitors and a history of allergic reaction.
67 Foi observado um síndroma nefrótico no seguimento de uma tentativa de indução de tolerância imunológica em doentes com hemofilia B com inibidores de Factor IX e história de reacção alérgica.
4.8 Undesirable effects
68 4. 8 Efeitos indesejáveis
70 Nervous system disorders
Doenças do sistema nervoso
Allergic reactions have occurred in close temporal association with development of factor IX inhibitor (see also section 4.4).
Ocorreram reacções alérgicas em associação temporal próxima com o desenvolvimento de inibidor de factor IX (ver também secção 4. 4.).
The treatment required depends on the nature and severity of side-effects (see also section 4.4).
O tratamento necessário depende da natureza e gravidade dos efeitos indesejáveis (ver também secção 4. 4.).
Inhibitor development
69 Formação de inibidores
This means that due to the rarity of the disease it has not been possible to obtain complete information on this medicinal product.
70 Isto significa que não foi possível obter informação detalhada sobre este medicamento devido à raridade da doença.
72 Table 1.
71 Quadro 1.
Parameter Recovery (%)
Recuperação (%)
Month n Mean Median SD Range 95% CI 0 56 33.7 31.5 10.31 15.3– 62.2 30.9, 36.4 6 53 31.8 31.0 9.04 15.3– 56.7 29.4, 34.3 12 50 31.3 30.5 8.75 16.2 – 53.1 28.8, 33.7 18 47 30.7 28.9 9.24 12.6– 62.1 28.0, 33.5 24 47 31.0 30.6 8.80 16.2– 59.4 28.4, 33.6
30, 9; 36, 4 29, 4; 34, 3 28, 8; 33, 7 28, 0; 33, 5 28, 4; 33, 6
24.35,27.60 24.01,27.15 22.75,26.47 22.55,26.94 23.00,27.17
24, 35; 27, 60 24, 01; 27, 15 22, 75; 26, 47 22, 55; 26, 94 23, 00 27, 17
A 28% lower recovery of recombinant Factor IX in comparison to plasma derived Factor IX was shown.
Foi revelada uma recuperação 28% inferior para Factor IX recombinante em comparação com Factor IX recombinante.
The pharmacokinetic parameters obtained in studies comparing recombinant Factor IX to plasma derived Factor IX were similar to those obtained in human studies.
Os parâmetros farmacocinéticos obtidos em estudos de comparação entre Factor IX recombinante e Factor IX recombinante foram semelhantes aos obtidos em estudos humanos.
Structural differences of the recombinant Factor IX molecule compared with plasma derived Factor IX appear to contribute to the different recovery compared to plasma derived Factor IX.
As diferenças estruturais entre a molécula de Factor IX recombinante e Factor IX recombinante parecem contribuir para a diferente recuperação observada com Factor IX recombinante.
5.3 Preclinical safety data
72 5. 3 Dados de segurança pré- clínica
74 6.5 Nature and contents of container
6. 5 Natureza e conteúdo do recipiente
2000 IU of powder in a 10 ml vial (type 1 glass) with a stopper (chlorobutyl) and a flip-off seal (aluminium) and 5 ml of solvent in a prefilled syringe (type 1 glass) with a plunger stopper (bromobutyl), a tip-cap (bromobutyl) and a sterile vial adapter reconstitution device, a sterile infusion set, two alcohol swabs, a plaster, and a gauze pad.
2000 UI de pó num frasco para injectáveis de 10 ml (vidro tipo 1) com uma tampa (clorobutil) e um selo destacável (alumínio) e 5 ml de solvente numa seringa pré- cheia (vidro tipo 1) com um êmbolo (bromobutil), uma ponta (bromobutil) e um adaptador estéril para frasco para injectáveis, dispositivo para reconstituição, um sistema de perfusão estéril, duas compressas com álcool, um emplastro e uma compressa de gaze.
BeneFIX, when reconstituted, contains polysorbate-80, which is known to increase the rate of di-(2- ethylhexyl)phthalate (DEHP) extraction from polyvinyl chloride (PVC).
73 BeneFIX, quando reconstituído, contém polissorbato 80, que se sabe aumentar a taxa de extracção do di - (2- etilhexil) ftalato (DEHP) do cloreto de polivinilo (PVC).
Wyeth BioPharma One Burtt Road Andover MA 01810 USA
Wyeth BioPharma One Burtt Road Andover MA 01810 EUA
Sebastian de los Reyes, Madrid Spain
Sebastian de los Reyes, Madrid Espanha
The Marketing Authorisation Holder (MAH) shall ensure that, at launch, all physicians who are expected to prescribe/ use BeneFIX are provided with an Educational pack containing the following: • Physician information pack • Patient information pack
O Titular da Autorização de Introdução no Mercado (AIM) deve assegurar que, na altura do lançamento, todos os médicos presumivelmente prescritores/ utilizadores de BeneFIX recebam material educacional contendo o seguinte: • Pasta de documentação destinada ao médico • Pasta de documentação destinada ao doente
Both information packs are to be used as part of an educational plan provided to minimise risk of medication errors that may be associated with transition to reformulated BeneFIX and a new strength of BeneFIX.
Ambas as pastas de documentação se destinam a ser parte de um plano educacional destinado a minimizar o risco de erros de medicação que podem estar associados à transição para o BeneFIX reformulado e a uma nova dosagem de BeneFIX.
The physician information pack should contain the following key elements: • Summary of product characteristics, including highlighted changes that have been made for reformulated BeneFIX • Clear demarcation of reformulated BeneFIX from original BeneFIX, with clear descriptions of new EU-specific packaging for reformulated BeneFIX. • Training kit and instructions on step-by-step use of the R2 reconstitution kit. • Transition management information regarding administration of new reformulated BeneFIX, prohibition of mixing up with current BeneFIX, and information about use of the new 2000 IU dosage vial. • Information regarding the changed solvent type from sterile water to 0.234% normal saline, and regarding reduced solvent volume for some dosage vials.
A pasta de documentação destinada ao médico contém os seguintes elementos chave: • Resumo das características do medicamento, incluindo as alterações assinaladas que foram efectuadas para o BeneFIX reformulado. • Demarcação clara entre o BeneFIX reformulado e o BeneFIX original, com descrição clara da nova rotulagem específica UE para o BeneFIX reformulado. • Material de treino e instruções de utilização passo a passo do kit de reconstituição R2. • Informação sobre a gestão da transição relativamente à administração do novo BeneFIX reformulado, proibição da mistura com BeneFIX original e informação acerca da utilização do novo frasco para injectáveis com a dosagem de 2000 UI. • Informação acerca da alteração do tipo de solvente, de água estéril para solução salina normal 0, 234%, e relativamente à redução do volume de solvente para algumas dosagens.
Together with highlighting of the correct technique of application this should aim at risk minimisation of red blood cell agglutination.
Juntamente com o ênfase da técnica correcta de aplicação, tal deve ter como objectivo a minimização do risco de aglutinação de glóbulos vermelhos.
The patient information pack to be used by health care professionals in education of the patients: • Patient information leaflet
A pasta de documentação destinada ao doente para ser utilizada por profissionais de saúde na educação dos doentes: • Folheto informativo para o doente. • Kit de treino R2.
77 • R2 training kit • Visualisation material for correct reconstitution and administration of the product • Instructions to patients to deplete their supply of current BeneFIX through their usual usage schedule before starting reformulated BeneFIX.
Instruções para o doente para esgotar o seu fornecimento de BeneFIX original através do seu padrão de utilização habitual antes de iniciar o BeneFIX reformulado.
This will involve using vials of original BeneFIX product along with the appropriate use of accompanying original BeneFIX sterile water solvent. • Instructions that patients should not mix vials of current and reformulated product for a given dose prior to transition to the new reformulated BeneFIX, and necessity not to mix up these two products.
Tal irá envolver a utilização de frascos para injectáveis de produto BeneFIX original, juntamente com a utilização apropriada do solvente água para preparações injectáveis estéril que acompanha o BeneFIX original.
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version dated April 2006 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
O titular da AIM deve assegurar que o sistema de farmacovigilância, tal como descrito na versão submetida em Abril de 2006 apresentado no Módulo 1. 8. 1 da Autorização de Introdução no Mercado, está implementado e em funcionamento antes e durante a comercialização do produto.
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version dated 19 April 2007 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
O titular da AIM compromete- se a realizar os estudos e actividades de farmacovigilância adicionais descritas no Plano de Farmacovigilância, como acordado na versão do Plano de Gestão de Risco (RMP), datado de 19 de Abril de 2007, apresentado no Módulo 1. 8. 2 da Autorização de Introdução no Mercado, e qualquer actualização subsequente do RMP acordada pelo CHMP.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
De acordo com as Orientações do CHMP acerca de Sistemas de Gestão de Risco para medicamentos de uso humano, deve ser submetido um RMP actualizado em simultâneo com o próximo Relatório Periódico de Segurança (RPS).
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
Adicionalmente, deverá ser submetido um RMP actualizado • Quando é recebida nova informação que poderá ter impacto na actual Especificação de Segurança, Plano de Farmacovigilância ou actividades de minimização do risco • No prazo de 60 dias antes de um importante marco (farmacovigilância ou minimização do risco) ser atingido • A pedido da EMEA
The MAH will submit 6-monthly PSURs unless otherwise specified by the CHMP.
O titular da AIM submeterá relatórios periódicos de segurança semestrais, excepto se existir outra indicação do CHMP.