qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
There is no clinical experience of pioglitazone in triple combination with other oral antidiabetic agents.
Não existe experiência clínica com pioglitazona na combinação tripla com outros agentes antidiabéticos orais.
Lactic acidosis:
Acidose láctica:
Lactic acidosis is a very rare, but serious, metabolic complication that can occur due to metformin accumulation.
A acidose láctica é uma complicação metabólica muito rara mas grave, que poderá ocorrer devido à acumulação de metformina.
Reported cases of lactic acidosis in patients on metformin have occurred primarily in diabetic patients with significant renal failure.
Os casos relatados de acidose láctica em doentes a tomar metformina, ocorreram predominantemente em doentes diabéticos com insuficiência renal significativa.
The incidence of lactic acidosis can and should be reduced by assessing also other associated risk factors such as poorly controlled diabetes, ketosis, prolonged fasting, excessive alcohol intake, hepatic insufficiency and any condition associated with hypoxia.
A incidência de acidose láctica pode e deve ser reduzida pela avaliação de outros factores de risco associados, como o controlo deficiente da diabetes, cetose, jejum prolongado, consumo excessivo de álcool, insuficiência hepática e qualquer estado associado a hipóxia.
Lactic acidosis is characterised by acidotic dyspnoea, abdominal pain and hypothermia followed by coma.
A acidose láctica é caracterizada por dispneia acidótica, dor abdominal e hipotermia seguida de coma.
Diagnostic laboratory findings are decreased blood pH, plasma lactate levels above 5mmol/ l, and an increased anion gap and lactate/ pyruvate ratio.
Os resultados do diagnóstico laboratorial são: diminuição do pH sanguíneo, níveis plasmáticos de lactato acima de 5 mmol/ l e um aumento da diferença aniónica e da taxa de lactato/ piruvato.
If metabolic acidosis is suspected, treatment with the medicinal product should be discontinued and the patient hospitalised immediately (see section 4.9).
Se houver suspeita de acidose metabólica, o tratamento com o medicamento deverá ser descontinuado e o doente deverá ser hospitalizado imediatamente (ver secção 4. 9).
Renal Function:
Função renal:
As metformin is excreted by the kidney, serum creatinine concentrations should be determined regularly:
Como a metformina é excretada pelo rim, as concentrações séricas da creatinina deverão ser determinadas regularmente:
- at least once a year in patients with normal renal function
- pelo menos uma vez por ano em doentes com função renal normal
- at least two to four times a year in patients with serum creatinine levels at the upper limits of
- pelo menos duas a quatro vezes por ano em doentes com níveis séricos de creatinina no limite
normal and in elderly subjects
superior normal e em doentes idosos.
3 Decreased renal function in elderly patients is frequent and asymptomatic.
A diminuição da função renal em doentes idosos é frequente e assintomática.
Special caution should be exercised in situations where renal function may become impaired, for example when initiating antihypertensive therapy or diuretic therapy and when starting treatment with a NSAID.
Deverão ser tomadas precauções especiais em situações em que poderá ocorrer insuficiência da função renal, por exemplo no início de terapêutica anti- hipertensiva ou com diuréticos, ou no início do tratamento com um AINE.
Fluid retention and cardiac failure:
Retenção de fluídos e insuficiência cardíaca:
Pioglitazone can cause fluid retention, which may exacerbate or precipitate heart failure.
A pioglitazona pode causar retenção de fluídos o que pode exacerbar ou precipitar uma insuficiência cardíaca.
When treating patients who have at least one risk factor for development of congestive heart failure (e. g. prior myocardial infarction or symptomatic coronary artery disease), physicians should start with the lowest available dose and increase the dose gradually.
No tratamento de doentes que têm pelo menos um factor de risco para desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva (i. e prévio enfarte de miocárdio ou doença arterial coronária
There have been cases of cardiac failure reported from the market when pioglitazone was used in combination with insulin. or patients with a history of cardiac failure.
Ocorreram casos de insuficiência cardíaca notificados pós- comercialização quando a pioglitazona foi utilizada em combinação com a insulina ou doentes com uma história de insuficiência cardíaca.
Since insulin and pioglitazone are associated with fluid retention, concomitant administration of insulin and Competact may increase the risk of oedema.
Uma vez que a insulina e a pioglitazona estão associados a retenção de fluídos, a administração concomitante de insulina e Competact pode aumentar o risco de edema.
Competact should be discontinued if any deterioration in cardiac status occurs.
Competact deve ser interrompido se ocorrer qualquer deterioração da função cardíaca.
Monitoring of Liver Function:
Monitorização da função hepática:
There have been rare reports of hepatocellular dysfunction during post-marketing experience with pioglitazone (see section 4.8).
Durante a experiência pós- comercialização foram notificados casos muito raros de disfunção hepato - celular com a pioglitazona (ver secção 4. 8).
It is recommended, therefore, that patients treated with Competact undergo periodic monitoring of liver enzymes.
Recomenda- se assim, que os doentes tratados com Competact façam uma monitorização periódica das enzimas hepáticas.
Liver enzymes should be checked prior to the initiation of therapy with Competact in all patients.
As enzimas hepáticas devem ser verificadas antes do início da terapêutica com pioglitazona em todos os doentes.
Therapy with Competact should not be initiated in patients with increased baseline liver enzyme levels (ALT > 2.5 X upper limit of normal) or with any other evidence of liver disease.
A terapêutica com Competact não deve ser iniciada em doentes com os níveis enzimáticos de base aumentados (ALT > 2, 5 X o limite superior normal) ou com qualquer evidência de doença hepática.
Following initiation of therapy with Competact, it is recommended that liver enzymes be monitored periodically according to clinical judgement.
No seguimento do início da terapêutica com Competact, recomenda- se que as enzimas hepáticas sejam monitorizadas periodicamente de acordo com a avaliação clínica.
If ALT levels are increased to 3 X upper limit of normal during Competact therapy, liver enzyme levels should be reassessed as soon as possible.
Se os níveis de ALT aumentarem para 3 X o limite superior do normal durante a terapêutica com Competact, os níveis das enzimas hepáticas devem ser reavaliados o mais depressa possível.
The decision whether to continue the patient on therapy with Competact should be guided by clinical judgement pending laboratory evaluations.
A decisão de continuar ou não a terapêutica do doente com Competact deve ser guiada pela avaliação clínica resultante dos resultados laboratoriais.
Weight Gain:
Aumento de peso:
In clinical trials with pioglitazone there was evidence of dose related weight gain, which may be due to fat accumulation and in some cases associated with fluid retention.
Em ensaios clínicos com pioglitazona houve evidência de aumento de peso dependente da dose, que pode dever- se a uma acumulação de gordura e nalguns casos estar associado a retenção de fluidos.
In some cases weight increase may be a symptom of cardiac failure, therefore weight should be closely monitored.
Nalguns casos, o aumento de peso pode ser sintoma de insuficiência cardíaca, devendo, por isso o peso deve ser vigiado regularmente.
Similar changes were seen in metformin (haemoglobin 3 - 4% and haematocrit 3.6 – 4.1% relative reductions) treated patients in comparative controlled trials with pioglitazone.
Verificaram- se alterações semelhantes em doentes tratados com metformina (hemoglobina 3 – 4% e hematócrito 3, 6 – 4, 1% de reduções relativas) em ensaios comparativos e controlados com pioglitazona.
4 Eye disorders:
Hipoglicemia:
Post-marketing reports of new-onset or worsening diabetic macular oedema with decreased visual acuity have been reported with thiazolidinediones, including pioglitazone.
Doenças oculares Os relatórios pós- comercialização, de desencadeamento ou agravamento de edema macular com diminuição da acuidade visual foram notificados com as tiazolidinedionas, incluindo a pioglitazona.
Many of these patients reported concurrent peripheral oedema.
Muitos destes doentes comunicaram edema periférico simultâneo.
It is unclear whether or not there is a direct association between pioglitazone and macular oedema but prescribers should be alert to the possibility of macular oedema if patients report disturbances in visual acuity; an appropriate ophthalmological referral should be considered.
4 associação directa entre a pioglitazona e o edema macular mas o prescritor deve ter em atenção a possibilidade de edema macular no caso de os doentes comunicarem doenças na acuidade visual; deve considerar- se um exame oftalmológico adequado.
Surgery:
Cirurgia:
As Competact contains metformin hydrochloride, the treatment should be discontinued 48 hours before elective surgery with general anaesthesia and should not be usually resumed earlier than 48 hours afterwards.
Como Competact contém cloridrato de metformina, o tratamento deverá ser suspenso 48 horas antes da cirurgia electiva com anestesia geral e não deverá ser reintroduzido antes de 48 horas após a intervenção.
Administration of iodinated contrast agent:
Administração de agentes de contraste iodados:
The intravascular administration of iodinated contrast agents in radiological studies can lead to renal failure.
A administração intravascular de agentes de contraste iodados em estudos radiológicos, poderá conduzir a insuficiência renal.
Therefore, due to the metformin active substance, Competact should be discontinued prior to, or at the time of the test and not reinstituted until 48 hours afterwards, and only after renal function has been re-evaluated and found to be normal (see section 4.5).
Por isso, devido à substância activa metformina, Competact deverá ser descontinuado antes, ou no momento do teste e não deverá ser reintroduzido nas 48 horas seguintes e apenas após a função renal ter sido reavaliada e considerada normal (ver secção 4. 5).
Polycystic ovarian syndrome:
Síndrome de ovário poliquístico:
Fractures were observed in 2.6% of women taking pioglitazone compared to 1.7% of women treated with a comparator.
Observaram- se fracturas em 2, 6% de mulheres a tomarem pioglitazona, comparativamente com 1, 7% de mulheres tratadas com comparador.
Glycaemic control should be monitored
O controlo glicémico deverá ser cuidadosamente monitorizado.
Pioglitazone dose adjustment within the recommended posology or changes in diabetic treatment should be considered (see section 4.5).
4. 5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
There have been no formal interaction studies for Competact.
Não existem estudos formais de interacção para Competact.
The following statements reflect the information available on the individual active substances (pioglitazone and metformin).
Os parágrafos seguintes reflectem a informação disponível acerca das substâncias activas individualmente (pioglitazona e metformina).
Studies in man suggest no induction of the main inducible cytochrome P450, 1A, 2C8/ 9 and 3A4.
5 Os estudos efectuados no ser humano não sugerem indução do citocromo indutível principal P450, 1A, 2C8/ 9 e 3A4.
Interactions with substances metabolised by these enzymes, e. g. oral contraceptives, cyclosporin, calcium channel blockers, and HMGCoA reductase inhibitors are not to be expected.
Não se prevêem interacções com substâncias metabolizadas por estas enzimas como por exemplo contraceptivos orais, ciclosporina, bloqueadores dos canais de cálcio e inibidores da HMGCoA reductase.
Since there is a potential for an increase in dose- related adverse events, a decrease in the dose of pioglitazone may be needed when gemfibrozil is concomitantly administered.
Dado que existe um potencial aumento do risco de acontecimentos adversos dose- dependentes, poderá ser necessária uma diminuição da dose de pioglitazona quando gemfibrozil for administrado concomitantemente.
Co-administration of pioglitazone with rifampicin (an inducer of cytochrome P450 2C8) is reported to result in a 54% decrease in AUC of pioglitazone.
Deverá ser considerada a monitorização cuidadosa do controlo da glicemia (ver secção 4. 4) A administração concomitante de pioglitazona com rifampicina (um indutor do citocromo P450 2C8) originou uma diminuição de 54% na AUC da pioglitazona.
There is increased risk of lactic acidosis in acute alcohol intoxication (particularly in the case of fasting, malnutrition or hepatic insufficiency) due to the metformin active substance of Competact (see section 4.4).
Existe um risco acrescido de acidose láctica na intoxicação alcoólica aguda (particularmente em casos de jejum, má nutrição ou insuficiência hepática) devido à metformina, uma substância activa de Competact (ver secção 4. 4).
Avoid consumption of alcohol and medicinal products containing alcohol.
Deverá ser evitado o consumo de álcool e de medicamentos que contenham álcool.
Intravascular administration of iodinated contrast agents in radiological studies may lead to renal failure, resulting in metformin accumulation and risk of lactic acidosis.
A administração intravascular de agentes de contraste iodados poderá conduzir a insuficiência renal, resultando na acumulação de metformina e risco de acidose láctica.
Metformin should be discontinued prior to, or at the time of the test and not reinstituted until 48 hours afterwards, and only after renal function has been re-evaluated and found to be normal.
A metformina deverá ser descontinuada antes, ou no momento do exame não devendo ser reintroduzida nas 48 horas seguintes e apenas após a função renal ter sido reavaliada e considerada normal.
Cationic drugs that are eliminated by renal tubular secretion (e. g. cimetidine) may interact with metformin by competing for common renal tubular transport systems.
Os fármacos catiónicos que são eliminados através de secreção tubular renal (como por exemplo a cimetidina) podem interagir com a metformina ao competir pelos sistemas de transporte tubular renais.
A study conducted in seven normal healthy volunteers showed that cimetidine, administered as 400 mg twice daily, increased metformin systemic exposure (AUC) by 50% and Cmax by 81%.
Um estudo conduzido em sete voluntários saudáveis normais mostrou que a cimetidina, administrada na dosagem de 400 mg duas vezes ao dia, aumentava a exposição sistémica da metformina (AUC) em 50% e a Cmax em 81%.
Therefore, close monitoring of glycaemic control, dose adjustment within the recommended posology and changes in diabetic treatment should be considered when cationic drugs that are eliminated by renal tubular secretion are co-administered.
Por essa razão, devem considerar- se a monitorização cuidadosa do controlo da glicemia, o ajuste das doses dentro da posologia recomendada e as alterações no tratamento da diabetes nos casos em que sejam administrados fármacos catiónicos que sejam eliminados por secreção tubular renal.
Combinations requiring precautions for use Glucocorticoids (given by systemic and local routes), beta-2-agonists, and diuretics have intrinsic hyperglycaemic activity.
Os glucocorticóides (administrados por via sistémica ou local), β- 2- agonistas e diuréticos, têm uma actividade hiperglicemiante intrínseca.
The patient should be informed and more frequent blood glucose monitoring performed, especially at the beginning of treatment.
O doente deverá ser informado e realizada uma monitorização da glicemia mais frequente, especialmente no início do tratamento.
If necessary, the dosage of the antihyperglycaemic medicinal product should be adjusted during therapy with the other medicinal product and on its discontinuation.
Se necessário, a dose do medicamento antidiabético deverá ser ajustada durante a terapêutica com outros medicamentos e durante a sua descontinuação.
ACE-inhibitors may decrease the blood glucose levels.
Os inibidores da ECA poderão diminuir a glicemia.
For Competact no preclinical or clinical data on exposed pregnancies or lactation are available.
Não estão disponíveis para Competact, dados pré- clínicos ou clínicos de exposição durante a gravidez ou aleitamento.
6 Risk related to pioglitazone:
Riscos associados à pioglitazona:
There are no adequate human data from the use of pioglitazone in pregnant women.
Não existem dados humanos suficientes sobre a utilização de pioglitazona em mulheres grávidas.
Animal studies have not shown teratogenic effects but have shown foetotoxicity related to the pharmacologic action (see section 5.3).
Os estudos em animais não mostraram efeitos teratogénicos, mas mostraram fetotoxicidade relacionada com a acção farmacológica (ver secção 5. 3).
Risk related to metformin:
6 Riscos associados à metformina:
Animal studies have not revealed teratogenic effects.
Os estudos em animais não revelaram efeitos teratogénicos.
Small clinical trials have not revealed metformin to have malformative effects.
Ensaios clínicos de pequena dimensão não revelaram que a metformina tenha efeitos de malformação.
However, Competact should not be used during pregnancy and in women of child-bearing age not using contraceptive measures.
No entanto, o Competact não deve ser utilizado durante a gravidez e em mulheres em idade fértil que não estejam a tomar medidas anticontraceptivas.
If a patient wishes to become pregnant or if a pregnancy occurs, treatment with Competact should be discontinued.
Se uma doente desejar engravidar ou se ocorrer gravidez, o tratamento com Competact deverá ser descontinuado.
Both pioglitazone and metformin have been shown to be present in the milk of lactating rats.
Ficou demonstrado que tanto a pioglitazona como a metformina se encontram presentes no leite de ratos fêmeas em fase de aleitamento.
It is not known whether breast-feeding will lead to exposure of the infant to the medicinal product.
Desconhece- se se o aleitamento poderá conduzir à exposição das crianças ao medicamento.
Competact must therefore not be used in women who are breast-feeding (see section 4.3).
Competact não deverá ser utilizado em mulheres que estejam a amamentar (ver secção 4. 3).
There have been no therapeutic clinical trials conducted with Competact tablets however bioequivalence of Competact with co-administered pioglitazone and metformin has been demonstrated (see section 5.2).
Não foram realizados ensaios clínicos com comprimidos de Competact, no entanto foi demonstrada a bioequivalência de Competact relativamente à administração concomitante de pioglitazona e metformina (ver secção 5. 2).
Adverse reactions reported in excess (> 0.5%) of placebo and as more than an isolated case in patients receiving pioglitazone in combination with metformin in double-blind studies are listed below as MedDRA preferred term by system organ class and absolute frequency.
As reacções adversas notificadas em número superior ao placebo (> 0, 5%) e em mais do que um caso isolado em doentes que receberam pioglitazona em combinação com metformina em estudos duplamente cegos são apresentados abaixo, por termo preferencial MedDRA, por classe de sistemas de orgãos e frequência absoluta.
Frequencies are defined as: common (> 1/ 100 ,< 1/10); uncommon (> 1/1000 ,< 1/100); rare (> 1/ 10000 ,< 1/1000); very rare (< 1/10000); isolated reports; not known (cannot be estimated from the available data).
As frequências são definidas como: frequentes (> 1/ 100, < 1/ 10); pouco frequentes (> 1/ 1000, < 1/ 100); raros (> 1/ 10000, < 1/ 1000); muito raros (< 1/ 10000); relatórios isolados; desconhecido (não pode estimar- se a partir dos dados disponíveis.
PIOGLITAZONE IN COMBINATION THERAPY WITH METFORMIN
PIOGLITAZONA EM TERAPÊUTICA DE COMBINAÇÃO COM METFORMINA
Blood and lymphatic system disorders
Doenças do sangue e do sistema linfático:
Eye disorders
Afecções oculares:
Common:
Frequentes: doenças da visão
Gastrointestinal disorders
Doenças gastrointestinais:
Uncommon:
Pouco frequentes: flatulência
Metabolism and nutrition disorders
Exames complementares de diagnóstico Frequentes: aumento de peso
Musculoskeletal system and connective tissue disorders
Afecções músculo- esqueléticos e do tecido conjuntivo:
Common:
Frequentes: artralgia
Nervous system disorders
Doenças do sistema nervoso:
Renal and urinary disorders
Doenças renais e urinárias:
Common:
Frequentes: hematúria
Reproductive system
Doenças dos orgãos genitais e da mama:
Common:
Frequentes: disfunção eréctil
In active comparator controlled trials oedema was reported in 6.3% of patients treated with metformin and pioglitazone, whereas the addition of sulphonylurea to metformin treatment resulted in oedema in 2.2% of patients.
7 Em ensaios controlados com comparador activo, foi notificado edema em 6, 3% dos doentes tratados com metformina e pioglitazona, enquanto a adição de sulfonilureia ao tratamento com metformina resultou em edema em 2, 2% dos doentes.
The reports of oedema were generally mild to moderate and usually did not require discontinuation of treatment.
As comunicações de edema foram geralmente de ligeiras a moderadas e habitualmente não obrigaram a suspender o tratamento.
In combination trials pioglitazone added to metformin resulted in mean weight increase over one year of 1.5 kg.
Em ensaios clínicos de combinação a pioglitazona adicionada à metformina resultou numa média de aumento de peso de 1, 5 kg, durante um ano.
Visual disturbance has been reported mainly early in treatment and is related to changes in blood glucose due to temporary alteration in the turgidity and refractive index of the lens as seen with other hypoglycaemic agents.
Foram notificadas doenças da visão principalmente no princípio do tratamento, relacionada com alterações na glicemia resultantes de alteração temporária na turgescência e no índice de refracção do cristalino tal como se verifica com outros agentes hipoglicemiantes.
Mean levels of liver enzymes decreased with treatment with pioglitazone.
Os níveis médios de enzimas hepáticas diminuiram com o tratamento com pioglitazona.
Rare cases of elevated liver enzymes and hepatocellular dysfunction have occurred in post-marketing experience.
Na pós- comercialização, ocorreram, casos raros de elevação das enzimas hepáticas e disfunção hepatocelular.
In controlled clinical trials the incidence of reports of heart failure with pioglitazone treatment was the same as in placebo, metformin and sulphonylurea treatment groups, but was increased when used in combination therapy with insulin.
Em ensaios clínicos controlados, a incidência de ocorrências de insuficiência cardíaca em doentes tratados com pioglitazona foi a mesma que nos grupos de doentes tratados com placebo, metformina e sulfonilureia, mas aumentou quando utilizada em terapêutica de combinação com insulina.
Heart failure has been reported rarely with marketing use of pioglitazone, but more frequently when pioglitazone was used in combination with insulin or in patients with a history of cardiac failure.
No entanto, isto não levou a um aumento da mortalidade neste ensaio Foi notificada muito raramente insuficiência cardíaca com pioglitazona comercializada, mas mais frequententemente quando a pioglitazona foi utilizada em combinação com insulina ou em doentes com história de insuficiência cardíaca.
Additional information on the individual active substances of the fixed dose combination
Informação adicional acerca das substâncias activas individuais da combinação de dose fixa
In double blind placebo controlled clinical trials with pioglitazone upper respiratory tract infection and hypoaesthesia were common; sinusitis and insomnia were uncommon.
Em ensaios clínicos com pioglitazona, controlados por placebo e com dupla ocultação, as infecções do tracto respiratório superior e hipostesia foram frequentes; a sinusite e a insónia foram pouco frequentes.
Macular oedema: not known
Edema macular:
8 Metformin
desconhecido
Metabolism and nutrition disorders:
Metformina
Very rare:
Doenças do metabolismo e nutrição:
Decrease of vitamin B12 absorption with decrease of serum levels during long-term use of metformin.
Muito raras: diminuição da absorção de vitamina B12 com diminuição dos níveis séricos durante o uso a longo prazo da metformina.
Consideration of such aetiology is recommended if a patient presents with megaloplastic anaemia.
A consideração desta etiologia recomenda- se se o doente apresentar anemia megaloplástica.
Lactic acidosis (see 4.4 Special warnings and precautions for use).
Muito raras: acidose láctica (ver 4. 4 Advertências e precauções especiais de utilização).
Taste disturbance
Perturbações do sabor
Gastrointestinal disorders:
8 Doenças gastrointestinais:
Gastrointestinal disorders such as nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain and loss of appetite.
Perturbações gastrointestinais, tais como náusea, vómito, diarreia, dor abdominal e perda de apetite.
These undesirable effects occur most frequently during initiation of therapy and resolve spontaneously in most cases.
Estes efeitos indesejáveis ocorrem mais frequentemente durante o início da terapêutica e resolvem- se espontaneamente na maior parte dos casos.
Hepatobiliary disorders:
Afecções hepato- biliares:
Isolated reports:
Comunicações isoladas:
Liver function tests abnormalities or hepatitis resolving upon metformin discontinuation.
Anormalidades nos testes da função hepática ou hepatite, resolvidos com a suspensão da metformina.
Skin reactions such as erythema, pruritis, urticaria.
Perturbações cutâneas, tais como eritema, prurido, urticária.
No data are available with regard to overdose of Competact.
Não existem dados disponíveis relativamente à sobredosagem com Competact.
Patients have taken pioglitazone at higher than the recommended highest dose of 45 mg daily.
Existem doentes que tomaram doses elevadas de pioglitazona superiores à dose mais alta recomendada de 45 mg por dia.
A large overdose of metformin (or coexisting risks of lactic acidosis) may lead to lactic acidosis which is a medical emergency and must be treated in hospital.
Uma elevada sobredosagem com metformina (ou factores de risco de acidose láctica coexistentes) poderá conduzir à acidose láctica que é uma situação de emergência médica que tem de ser tratada a nível hospitalar.
The most effective method to remove lactate and metformin is haemodialysis.
A hemodiálise é o método mais eficaz para remoção de lactato e metformina.
Combinations of oral blood glucose lowering drugs, ATC code:
Associações de medicamentos orais para diminuição da glicemia, código ATC:
Competact combines two antihyperglycaemic agents with complementary mechanisms of action to improve glycaemic control in patients with type 2 diabetes: pioglitazone, a member of the thiazolidinedione class and metformin hydrochloride, a member of the biguanide class.
Competact combina dois agentes antidiabéticos com mecanismos de acção complementares para melhorar o controlo da glicemia de doentes com diabetes tipo 2: pioglitazona, membro da classe das tiazolidinedionas e cloridrato de metformina, membro da classe das biguanidas.
Thiazolidinediones act primarily by reducing insulin resistance and biguanides act primarily by decreasing endogenous hepatic glucose production..
As tiazolidinedionas actuam principalmente por redução da resistência à insulina enquanto que as biguanidas actuam principalmente por diminuição da produção de glucose hepática endógena.
Pioglitazone appears to act via activation of specific nuclear receptors (peroxisome proliferator activated receptor gamma) leading to increased insulin sensitivity of liver, fat and skeletal muscle cells in animals.
A pioglitazona parece actuar através da activação de receptores nucleares específicos (gama receptor activado pelo proliferador de peroxissoma) conduzindo a uma sensibilidade aumentada à insulina por
A clinical trial of pioglitazone vs. gliclazide as monotherapy was extended to two years in order to assess time to treatment failure (defined as appearance of HbA1c ≥ 8.0% after the first six months of therapy).
Um ensaio clínico com pioglitazona versus gliclazida em monoterapia, foi alargado até dois anos, de modo a avaliar o tempo até ao fracasso do tratamento (definido pelo aparecimento de HbA1c ≥8, 0% após os primeiros seis meses de tratamento).
Kaplan-Meier analysis showed shorter time to treatment failure in patients treated with gliclazide, compared with pioglitazone.
A análise Kaplan- Meier mostrou um menor período de tempo até ao fracasso do tratamento em doentes tratados com gliclazida, comparativamente com pioglitazona.
Pioglitazone was associated with significant weight gain.
À pioglitazona foi associado um aumento de peso significativo.
Similar changes in body fat distribution on pioglitazone have been accompanied by an improvement in insulin sensitivity.
Alterações similares na distribuição da gordura corporal com pioglitazona foram acompanhadas de uma melhoria de sensibilidade à insulina.
In most clinical trials, reduced total plasma triglycerides and free fatty acids, and increased HDL- cholesterol levels were observed as compared to placebo, with small, but not clinically significant increases in LDL-cholesterol levels.
Na maioria dos ensaios clínicos, foram observadas reduções do total de triglicéridos no plasma e de ácidos gordos livres e aumento nos níveis de colesterol HDL quando comparadas com placebo, com um aumento pequeno, mas não clinicamente significativo dos níveis de colesterol LDL.
Pioglitazone did not cause statistically significant increases in LDL- cholesterol levels compared with placebo, whilst reductions where observed with metformin and gliclazide.
Em ensaios clínicos até dois anos de duração, a pioglitazona reduziu os triglicéridos e os ácidos gordos livres totais no plasma e aumentou os níveis de colesterol HDL, comparativamente ao placebo, metformina ou gliclazida. A pioglitazona não provocou aumentos estatisticamente significativos nos níveis de colesterol LDL, comparativamente ao placebo, enquanto se observaram reduções com metformina e gliclazida.
In a 20-week study, as well as reducing fasting triglycerides, pioglitazone reduced postprandial hypertriglyceridaemia through an effect on both absorbed and hepatically synthesised
Num ensaio de 20 semanas, a pioglitazona, para além de reduzir os triglicéridos em jejum, reduziu a hipertrigliceridemia pós- prandial através dum efeito quer sobre os triglicéridos absorvidos quer sobre os triglicéridos sintetizados hepaticamente.
These effects were independent of pioglitazone’ s effects on glycaemia and were statistically significantly different to glibenclamide.
Estes efeitos foram independentes dos efeitos da pioglitazona sobre a glicemia e foram do ponto de vista estatistico, significativamente diferentes da glibenclamida.
In PROactive, a cardiovascular outcome study, 5238 patients with type 2 diabetes mellitus and pre- existing major macrovascular disease were randomised to pioglitazone or placebo in addition to existing antidiabetic and cardiovascular therapy, for up to 3.5 years.
No ensaio cardiovascular PROactive, 5. 238 doentes com diabetes mellitus de tipo 2 e doença macrovascular major pré- existente, foram randomizados para pioglitazona ou placebo em adição a terapêutica antidiabética e cardiovascular existente durante 3, 5 anos.
To be eligibile patients had to have had one or more of the following: myocardial infarction, stroke, percutaneous cardiac intervention or coronary artery bypass graft, acute coronary syndrome, coronary artery disease, or peripheral arterial obstructive disease.
A fim de serem doentes elegíveis tinham que ter uma ou mais das seguintes condições: enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, intervenção cardíaca percutânea ou enxerto com bypass arterial coronário, síndrome coronário agudo, doença arterial coronária ou doença arterial obstrutiva periférica.
Almost half of the patients had a previous myocardial infarction and approximately 20% had had a stroke.
Quase metade dos doentes tinham tido anteriormente um enfarte do miocárdio e aproximadamente 20% tinham tido um
Although the study failed regarding its primary endpoint, which was a composite of all-cause mortality, non-fatal myocardial infarction, stroke, acute coronary syndrome, major leg amputation, coronary revascularisation and leg revascularisation, the results suggest that there are no long-term cardiovascular concerns regarding use of pioglitazone.
Apesar do ensaio ter falhado no que diz respeito ao objectivo primário, que era o conjunto de mortalidade por qualquer causa, enfarte de miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral, síndrome coronário agudo, amputação major dos membros inferiores, revascularização coronária e revascularização dos membros inferiores, os resultados sugerem que não existem preocupações cardiovasculares a longo prazo, no que diz respeito ao uso de pioglitazona.
However, the incidence of oedema, weight gain and heart failure were increased.
No entanto, aumentaram as incidências de edema, aumento de peso e insuficiência cardíaca.
Metformin is a biguanide with antihyperglycaemic effects, lowering both basal and postprandial plasma glucose.
A metformina é uma biguanida com efeitos antidiabéticos, diminuindo tanto a glucose plasmática basal como a pós- prandial.
It does not stimulate insulin secretion and therefore does not produce hypoglycaemia.
Não estimula a secreção de insulina, não originando hipoglicemia.
Metformin may act via three mechanisms:
A metformina poderá actuar por via de três mecanismos:
- by reduction of hepatic glucose production by inhibiting gluconeogenesis and glycogenolysis
- redução da produção de glucose hepática, inibindo a gluconeogénese e glicogenólise
- in muscle, by modestly increasing insulin sensitivity, improving peripheral glucose uptake and
- no músculo, por aumento moderado da sensibilidade à insulina, melhorando a captação e
utilisation
utilização da glucose periférica
- by delaying intestinal glucose absorption.
- atrasando a absorção intestinal da glucose.
Metformin stimulates intracellular glycogen synthesis by acting on glycogen synthase.
Ao actuar na glicogénio- sintetase, a metformina estimula a síntese intracelular de glicogénio.
Metformin increases the transport capacity of specific types of membrane glucose transporters (GLUT-1 and GLUT-4).
A metformina aumenta a capacidade de transporte de tipos específicos de transportadores de glucose de membrana (GLUT- 1 e GLUT- 4).
In humans, independently of its action on glycaemia, metformin has favourable effects on lipid metabolism.
Independentemente da sua acção sobre a glicemia, a metformina tem efeitos favoráveis no metabolismo lipídico em seres humanos.
This has been shown at therapeutic doses in controlled, medium-term or long-term clinical studies: metformin reduces total cholesterol, LDLc and triglyceride levels.
Estudos clínicos controlados a médio e longo prazo com doses terapêuticas demonstraram que a metformina reduz os níveis de colesterol total, LDLc e trigliceridos.
The prospective randomised (UKPDS) study has established the long-term benefit of intensive blood glucose control in type 2 diabetes.
O estudo prospectivo randomizado (UKPDS) estabeleceu o benefício a longo prazo do controlo intensivo da glicemia na diabetes tipo 2.
Analysis of the results for overweight patients treated with metformin after failure of diet alone showed:
A análise dos resultados dos doentes com excesso de peso tratados com metformina após fracasso de dieta isolada, demonstraram:
- a significant reduction of the absolute risk of any diabetes-related complication in the metformin
- redução significativa do risco absoluto de complicações relacionadas com a diabetes no grupo
group (29.8 events/ 1,000 patient-years) versus diet alone (43.3 events/ 1,000 patient-years), p=0.0023, and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups (40.1 events/ 1,000 patient-years), p=0.0034
metformina (29, 8 acontecimentos/ 1. 000 doentes- ano) em comparação com dieta isolada (43, 3 acontecimentos/ 1. 000 doentes- ano), p=0, 0023 e em comparação com os grupos tratados com sulfonilureia ou insulina em monoterapia (40, 1 acontecimentos/ 1. 000 doentes- ano), p=0, 0034
- a significant reduction of the absolute risk of any diabetes-related mortality: metformin 7.5
- redução significativa do risco absoluto da mortalidade associada à diabetes: metformina 7, 5
events/ 1,000 patient-years, diet alone 12.7 events/ 1,000 patient-years, p=0.017
acontecimentos/ 1. 000 doentes- ano, dieta isolada 12, 7 acontecimentos/ 1. 000 doentes- ano, p=0, 017
- a significant reduction of the absolute risk of overall mortality: metformin 13.5 events/ 1,000
- redução significativa do risco absoluto da mortalidade: metformina 13, 5 acontecimentos/ 1. 000
patient-years versus diet alone 20.6 events/ 1,000 patient-years, (p=0.011), and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups 18.9 events/ 1,000 patient-years (p=0.021)
doentes- ano em comparação com dieta isolada 20, 6 acontecimentos/ 1. 000 doentes- ano (p=0, 011), e em comparação com os grupos tratados com sulfonilureia ou insulina em monoterapia 18, 9 acontecimentos/ 1. 000 doentes- ano (p=0, 021)
- a significant reduction in the absolute risk of myocardial infarction: metformin 11 events/ 1,000
- redução significativa do risco absoluto de enfarte do miocárdio: metformina 11
patient-years, diet alone 18 events/ 1,000 patient-years, (p=0.01).
acontecimentos/ 1. 000 doentes- ano, dieta isoladamente 18 acontecimentos/ 1. 000 doentes- ano (p=0, 01).
11 5.2 Pharmacokinetic properties
5. 2 Propriedades farmacocinéticas
Bioequivalence studies in healthy volunteers have shown Competact to be bioequivalent to the administration of pioglitazone and metformin given as separate tablets.
Os estudos de bioequivalência em voluntários saudáveis mostraram que o Competact é bioequivalente à administração de pioglitazona e metformina administradas como comprimidos separados.
Food had no effect on the AUC and Cmax of pioglitazone when Competact was administered to healthy volunteers.
11 Os alimentos não provocaram nenhum efeito na AUC da proglitazona quando o Competact foi administrado a voluntários saudáveis.
However, in the case of metformin, in the fed state the mean AUC and Cmax were lower (13% and 28% respectively).
No entanto, no caso da metformina, após a ingestão de alimentos, a AUC e Cmax médias foram menores (13% e 28% respectivamente).
Tmax was delayed by food by approximately 1.9h for pioglitazone and 0.8 h for metfomin.
O tmax foi prolongado pelos alimentos em cerca de 1, 9 h para a pioglitazona e em 0, 8 h para a metformina.
The following statements reflect the pharmacokinetic properties of the individual active substances of Competact.
Os parágrafos seguintes reflectem as propriedades farmacocinéticas das substâncias activas de Competact individualmente.
Following oral administration, pioglitazone is rapidly absorbed, and peak plasma concentrations of unchanged pioglitazone are usually achieved 2 hours after administration.
Após administração oral, a pioglitazona é rapidamente absorvida e o pico das concentrações plasmáticas da pioglitazona inalterada é geralmente obtido 2 horas após administração.
Absolute bioavailability is greater than 80%.
A absorção não é influenciada pela ingestão de alimentos. A biodisponibilidade absoluta é superior a 80%.
On this basis M-IV contribution to efficacy is approximately three-fold that of pioglitazone, whilst the relative efficacy of M-II is minimal.
Nesta base, a contribuição do M- IV para a eficácia é aproximadamente três vezes a da pioglitazona, enquanto a eficácia relativa do M- II é mínima.
Following oral administration of radiolabeled pioglitazone to man, recovered label was mainly in faeces (55%) and a lesser amount in urine (45%).
Após administração oral de pioglitazona marcada radioactivamente no ser humano, esta foi recuperada principalmente nas fezes (55%) e, em menor quantidade, na urina (45%).
12 Elderly:
12 Doentes com insuficiência renal:
Thus free (unbound) pioglitazone concentration is unchanged.
Em doentes com insuficiência renal, as concentrações plasmáticas de pioglitazona e dos respectivos metabolitos são mais baixas do que as observadas nos indivíduos com função renal normal mas a depuração oral do fármaco original é semelhante. Deste modo, a concentração de pioglitazona livre (não ligada) mantém- se inalterada.
After an oral dose of metformin, tmax is reached in 2.5 h.
Após administração de uma dose oral de metformina, a tmax foi atingida em 2, 5 h.
Absolute bioavailability of a 500 mg metformin tablet is approximately 50-60% in healthy subjects.
A biodisponibilidade absoluta de um comprimido de 500 mg de metformina é aproximadamente 50- 60% em indivíduos saudáveis.
After an oral dose, the non-absorbed fraction recovered in faeces was 20-30%.
Após administração de uma dose oral, a fracção não absorvida recuperada nas fezes foi de 20- 30%.
After oral administration, metformin absorption is saturable and incomplete.
Após administração oral, a absorção da metformina é saturável e incompleta.
It is assumed that the pharmacokinetics of metformin absorption is non-linear.
Presume- se que a farmacocinética da absorção de metformina é não- linear.
At the usual metformin doses and dosing schedules, steady state plasma concentrations are reached within 24-48 h and are generally less than 1 µg/ ml.
Nas doses e esquemas de dosagem habituais de metformina, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio são atingidas em 24- 48 h e são geralmente menores que 1 g/ ml.
In controlled clinical trials, maximum metformin plasma levels (Cmax) did not exceed 4 µg/ ml, even at maximum doses.
Em ensaios clínicos controlados, os níveis plasmáticos máximos de metformina (Cmax) não excederam 4 g/ ml, mesmo em doses máximas.
Food decreases the extent and slightly delays the absorption of metformin.
Os alimentos diminuem a extensão e atrasam ligeiramente a absorção da metformina.
Following administration of a dose of 850 mg, a 40% lower plasma peak concentration, a 25% decrease in AUC and a 35 min prolongation of time to peak plasma concentration was observed.
Após administração de uma dose de 850 mg, foi observado um pico de concentração plasmática 40% menor, uma diminuição de 25% na AUC e um prolongamento de 35 min no tempo necessário para atingir o pico de concentração plasmática.
The clinical relevance of this decrease is unknown.
É desconhecida a relevância clínica desta diminuição.
Plasma protein binding is negligible.
A ligação às proteínas plasmáticas é negligenciável.
Metformin partitions into erythrocytes.
A metformina distribui- se pelos eritrócitos.
The blood peak is lower than the plasma peak and appears at approximately the same time.
O pico sanguíneo é menor que o pico plasmático e aparece aproximadamente ao mesmo tempo.
The red blood cells most likely represent a secondary compartment of distribution.
Os glóbulos vermelhos representam, provavelmente, um compartimento secundário de distribuição.
The mean Vd ranged between 63 – 276 l.
O Vd médio situou- se entre 63- 276 l.
Metformin is excreted unchanged in the urine.
A metformina é excretada inalterada na urina.
No metabolites have been identified in humans.
Não foram identificados metabolitos em seres humanos.
Renal clearance of metformin is > 400ml/ min, indicating that metformin is eliminated by glomerular filtration and tubular secretion.
A depuração renal da metformina é 400 ml/ min, o que indica que a metformina é eliminada por filtração glomerular e secreção tubular.
Following an oral dose, the apparent terminal elimination half-life is approximately 6.5 h.
Após uma dose oral, a semi- vida de eliminação terminal aparente é de aproximadamente 6, 5 h.
When renal function is impaired, renal clearance is decreased in proportion to that of creatinine and thus the elimination half-life is prolonged, leading to increased levels of metformin in plasma.
Quando existe insuficiência da função renal, a depuração renal diminui proporcionalmente à depuração da creatinina e assim a semi- vida é prolongada, conduzindo ao aumento dos níveis plasmáticos de metformina.
No animal studies have been conducted with the combined products in Competact.
Não foram realizados estudos em animais com as substâncias combinadas de Competact.
The following data are findings in studies performed with pioglitazone or metformin individually.
Os dados seguintes referem- se aos estudos realizados com pioglitazona e metformina individualmente.
13 Pioglitazone:
13 clínica.
In an animal model of familial adenomatous polyposis (FAP), treatment with two other thiazolidinediones increased tumour multiplicity in the colon.
Num modelo animal com polipose adenomatosa familiar (FAP), o tratamento com outras duas tiazolidinedionas aumentou a multiplicidade de tumores no cólon.
Preclinical data for metformin reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, carcinogenic potential, toxicity to reproduction.
Os dados pré- clínicos da metformina não revelam riscos especiais para o ser humanos, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade reprodutiva.
Tablet Core:
Núcleo do comprimido:
Microcrystalline cellulose Povidone (K30) Croscarmellose sodium Magnesium stearate
Celulose microcristalina Povidona (K30) Croscarmelose sódica Estearato de magnésio.
Film Coat:
Revestimento:
Hypromellose Macrogol 8000 Talc Titanium dioxide.
Hipromelose Macrogol 8000 Talco Dióxido de titânio
14 6.5 Nature and contents of container
6. 5 Natureza e conteúdo do recipiente
Aluminium/ aluminium blisters, packs of 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 and 180 tablets.
Blisters de alumínio/ alumínio, embalagens de 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 e 180 comprimidos.
6.6 Special precautions for disposal
14 6. 6 Precauções especiais de eliminação
28 July 2006
28 de Julho de 2006
MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDERS RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
16 A TITULAR( ES) DE AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL( VEIS) PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
Avda. de la Industria 30 28108 Alcobendas Madrid Spain
Avda. de la Industria 30 28108 Alcobendas Madrid Espanha
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in the July 2007 version, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Sistema de farmacovigilância O titular da AIM deve assegurar que o sistema de farmacovigilância, tal como descrito na versão de Julho de 2007, está assegurado e em funcionamento antes e enquanto o produto estiver no mercado.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 3.0 of the Risk Management Plan (RMP), and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Plano de Gestão de Risco O titular da AIM compromete- se a efectuar os estudos e actividades adicionais de farmacovigilância detalhados no Plano de Farmacovigilância, tal como acordado na versão 3. 0 do Plano de Gestão de Risco (RMP) e quaisquer outras subsequentes actualizações ao RMP acordadas com o CHMP.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
De acordo com as normas do CHMP sobre os sistemas de Gestão de Risco para medicamentos de uso humano, o RMP actualizado deve ser submetido ao mesmo tempo que o próximo Relatório Periódico de Segurança (RPS).
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA.
Além disso, deve ser submetido uma actualização ao Plano de Gestão de Risco • Quando for recebida nova informação que possa ter impacto nas actuais especificações de Segurança, no Plano de Farmacovigilância ou nas actividades de minimização do risco • No prazo de 60 dias de um importante marco (farmacovigilância ou minimização do risco) • A pedido da EMEA.
Competact 15 mg/ 850 mg film-coated tablets
Competact 15 mg/ 850 mg comprimidos revestidos por película
Pioglitazone (as hydrochloride) metformin hydrochloride
pioglitazona (cloridrato) cloridrato de metformina