qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The solution should be administered slowly, at a rate as determined by the patient’ s comfort level, not to exceed 10 ml per minute.
A solução deve ser administrada devagar, a um débito determinado pelo nível de conforto do doente, sem exceder 10 ml por minuto.
The pulse rate should be determined before and during administration of ADVATE.
A pulsação deve ser medida antes e durante a administração de ADVATE.
Should a significant increase occur, reducing the rate of administration or temporarily interrupting the injection usually allows the symptoms to disappear promptly (see sections 4.4 and 4.8).
No caso de ocorrer aumento significativo, a redução do débito de administração ou a interrupção temporária da administração permite, habitualmente, o rápido desaparecimento dos sintomas (ver secções 4. 4 e 4. 8).
02 March 2004 Date of last renewal:
02 Março 2004 Data da última renovação:
04 March 2009
04 Março 2009
ADVATE 500 IU powder and solvent for solution for injection.
ADVATE 500 UI pó e solvente para solução injectável.
Each vial contains nominally 500 IU* human coagulation factor VIII (rDNA), octocog alfa**.
Cada frasco para injectáveis contém 500 UI * factor VIII de coagulação humana (rADN), octocog alfa **.
After reconstitution, each ml solution for injection contains approximately 100 IU octocog alfa. * The potency (International Units) is determined using the chromogenic assay against an in-house standard that is referenced to the WHO standard.
Após reconstituição, cada ml da solução injectável contém aproximadamente 100 UI de octocog alfa.
ADVATE does not contain von Willebrand Factor in pharmacologically effective quantities and is therefore not indicated in von Willebrand disease.
ADVATE não contém Factor de von Willebrand em quantidades farmacologicamente efectivas e, por isso, não está indicado para a doença de von Willebrand.
12 One IU of factor VIII activity is equivalent to that quantity of factor VIII in one ml of normal human plasma.
13 Uma UI de actividade de factor VIII é equivalente à quantidade de factor VIII em um ml de plasma humano normal.
The calculation of the required dose of factor VIII is based on the empirical finding that 1 IU factor VIII per kg body weight raises the plasma factor VIII activity by 2 IU/ dl.
O cálculo da dose necessária de factor VIII baseia- se no conhecimento empírico de que 1 UI de factor VIII por kg de peso corporal aumenta a actividade de factor VIII plasmático em cerca de 2 UI/ dl.
Under certain circumstances (e. g. presence of a low titre inhibitor) doses larger than those calculated using the formula may be necessary.
Em algumas circunstâncias (por ex., presença de um baixo título de inibidor), podem ser necessárias doses superiores às calculadas através da fórmula.
During the course of treatment, appropriate determination of plasma factor VIII levels is advised to guide the dose to be administered and the frequency of repeated injections.
14 Durante o tratamento, recomenda- se a determinação adequada dos níveis plasmáticos de factor VIII para a orientação da dose a administrar e a frequência de repetição das injecções.
In the case of major surgical interventions in particular, precise monitoring of the substitution therapy by means of plasma 13 factor VIII activity assay is indispensable.
No caso específico de grandes intervenções cirúrgicas, é indispensável a monitorização exacta da terapêutica de substituição através do doseamento da actividade do factor VIII plasmático.
Prophylaxis For long-term prophylaxis against bleeding in patients with severe haemophilia A, the usual doses are 20 to 40 IU of factor VIIIper kg body weight at intervals of 2 to 3 days.
Profilaxia Para a profilaxia a longo prazo contra a hemorragia em doentes com hemofilia A grave, as doses habituais são de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal, em intervalos de 2 a 3 dias.
Cases of recurrent inhibitor (low titre) have been observed after switching from one factor VIII product to another in previously treated patients with more than 100 exposure days who have a history of inhibitor development.
15 troca de um medicamento com factor VIII para outro, em doentes previamente tratados com mais de 100 dias de exposição com historial de desenvolvimento de inibidores.
14 No interaction studies have been performed with ADVATE.
Não foram realizados estudos de interacção com ADVATE.
Based on the rare occurrence of haemophilia A in women, experience regarding the use of factor VIII during pregnancy and breast- feeding is not available.
Com base na ocorrência rara de hemofilia A em mulheres, não estão disponíveis dados relativos à experiência de utilização de factor VIII durante a gravidez e aleitamento.
The following table 2 provides the frequency of adverse drug reactions in clinical trials:
16 A tabela 2 que se segue fornece a frequência de reacções adversas medicamentosas em ensaios clínicos:
3 Neonates (age 0 – 1 month), infants (age 1 month – 2 years), children (age 2 - 12 years), adolescents (age 12 - 16 years) and adults (age over 16 years)
5 3 1
15 Table 2 Frequency of adverse drug reactions (ADRs) in clinical trials
2, 14 1, 28 0, 43
MedDRA Standard System Organ Class
Frequente Frequente Pouco frequente
Adverse reaction
Tremores Enxaqueca Disgeusia
Patients
0, 43 0, 43 0, 43
Adverse Experience Rate
Afecções oculares Vasculopatias
Frequency
0, 43 0, 43 0, 43 0, 43
(% patients)a Eye disorders Vascular disorders
Pouco frequente Pouco frequente Pouco frequente Pouco frequente
Eye inflammation Haematoma Hot flush Pallor
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
0.43 0.43 0.43 0.43
Pouco frequente
Uncommon Uncommon Uncommon Uncommon
Diarreia Dor abdominal superior
Respiratory, thoracic and Dyspnoea mediastinal disorders
Pouco frequente Pouco frequente
Uncommon
3 1 1 1 1
Gastrointestinal Diarrhoea disorders Abdominal pain upper Nausea Vomiting Skin and subcutaneous Pruritus tissue disorders Rash Hyperhidrosis Dermatitis diaper General disorders and Pyrexia administration site Oedema peripheral conditions
Frequente Poucofrequente Pouco frequente Pouco frequente Pouco frequente
Haematocrit decreased Laboratory test abnormal Injury, poisoning and Post procedural procedural complications complication
17 Tabela 2 Frequência de reacções adversas medicamentosas (RAMs) em ensaios clínicos
16 Inhibitor Development The immunogenicity of ADVATE was evaluated in previously treated patients.
Desenvolvimento de Inibidores A imunogenicidade de ADVATE foi avaliada em doentes tratados previamente.
During clinical trials with ADVATE in 145 paediatric and adult patients 4 diagnosed with severe to moderately severe haemophilia A (FVIII ≤ 2%), with previous exposure to factor VIII concentrates ≥ 150 days, one patient developed a low-titre inhibitor (2.4 BU in the modified Bethesda assay) after 26 exposure days to ADVATE.
Durante ensaios clínicos com ADVATE em 145 doentes 4 pediátricos e adultos diagnosticados com hemofilia A (FVIII ≤ 2%) grave a moderadamente grave, com exposição anterior a concentrados de factor VIII ≥ 150 dias, um doente desenvolveu um baixo título de inibidor (2, 4 UB no doseamento Bethesda modificado) após 26 dias de exposição a ADVATE.
As with other intravenous products, allergic type hypersensitivity reactions, including anaphylaxis/ anaphylactoid reactions, have been reported with ADVATE (frequency not known).
18 Tal como com outros medicamentos intravenosos, com ADVATE têm sido notificadas reacções de hipersensibilidade de tipo alérgico, incluindo reacções de anafilaxia/ anafilactóides (frequência desconhecida).
The factor VIII/ von Willebrand Factor complex consists of two molecules (factor VIII and von Willebrand factor) with different physiological functions.
O complexo factor VIII/ factor de von Willebrand consiste em duas moléculas (factor VIII e factor de von Willebrand) com diferentes funções fisiológicas.
ADVATE contains recombinant coagulation factor VIII (octocog alfa), a glycoprotein that is biologically equivalent to the factor VIII glycoprotein found in human plasma.
ADVATE contém factor VIII (octocog alfa) recombinante de coagulação sanguínea, uma glicoproteína que é biologicamente equivalente à glicoproteína factor VIII encontrada no plasma humano.
Haemophilia A is a sex-linked hereditary disorder of blood coagulation due to decreased levels of factor VIII activity and results in profuse bleeding into joints, muscles or internal organs, either
A hemofilia A é uma doença hereditária da coagulação sanguínea, ligada ao sexo, devido à diminuição dos níveis de actividade do factor VIII e resulta em hemorragias profusas nas articulações, músculos ou órgãos internos quer espontaneamente quer em resultado de um trauma acidental ou cirúrgico.
The plasma levels of factor VIII are increased by replacement therapy, thereby enabling a temporary correction of the factor VIII deficiency and correction of the bleeding tendency.
Os níveis plasmáticos do factor VIII são aumentados através da terapêutica de substituição, permitindo assim uma correcção temporária da deficiência de factor VIII e a correcção da tendência hemorrágica.
Table 3 Summary of pharmacokinetic parameters for ADVATE in 100 patients with severe to moderately severe haemophilia A (factor VIII ≤ 2%) Interquartile PK Parameter
Tabela 3 Resumo dos parâmetros farmacocinéticos de ADVATE em 100 doentes com Hemofilia A grave a moderadamente grave (factor VIII ≤ 2%)
Mean
Desvio -
SD
Escala
Median
padrão
AUC0-∞ (IU· h/ dl) t1/ 2 (h) Adjusted Recovery
AUC0- ∞ (UI· h/ dl)
Data from single-dose administrations of ADVATE in 53 paediatric patients less than 6 years of age were used to obtain this table.
19 Foram utilizados os dados relativos a administrações de dose única de ADVATE em 53 doentes pediátricos com idade inferior a 6 anos para obter esta tabela.
18 Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on studies of safety pharmacology, acute toxicology, repeated dose toxicity, local toxicity and genotoxicity.
Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicologia aguda, toxicidade de dose repetida,, toxicidade local e genotoxicidade.
6.3 Shelf life
20 6. 3 Prazo de validade
19 6.6 Special precautions for disposal and other handling
6. 6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
ADVATE is to be administered intravenously after reconstitution of the lyophilized product with the provided sterilised water for injections.
ADVATE destina- se à administração por via intravenosa após reconstituição do liofilizado com a água estéril para preparações injectáveis fornecida.
For administration the use of a luer-lock syringe is required.
Usar no espaço de 3 horas após a reconstituição.
- Use within three hours after reconstitution.
-
ADVATE 1000 IU powder and solvent for solution for injection.
ADVATE 1000 UI pó e solvente para solução injectável.
Each vial contains nominally 1000 IU* human coagulation factor VIII (rDNA), octocog alfa**.
Cada frasco para injectáveis contém 1000 UI * factor VIII de coagulação humana (rADN), octocog alfa **.
After reconstitution, each ml solution for injection contains approximately 200 IU octocog alfa. * The potency (International Units) is determined using the chromogenic assay against an in-house standard that is referenced to the WHO standard.
Após reconstituição, cada ml da solução injectável contém aproximadamente 200 UI de octocog alfa.
22 One IU of factor VIII activity is equivalent to that quantity of factor VIII in one ml of normal human plasma.
24 Uma UI de actividade de factor VIII é equivalente à quantidade de factor VIII em um ml de plasma humano normal.
During the course of treatment, appropriate determination of plasma factor VIII levels is advised to guide the dose to be administered and the frequency of repeated injections.
25 Durante o tratamento, recomenda- se a determinação adequada dos níveis plasmáticos de factor VIII para a orientação da dose a administrar e a frequência de repetição das injecções.
In the case of major surgical interventions in particular, precise monitoring of the substitution therapy by means of plasma 23 factor VIII activity assay is indispensable.
No caso específico de grandes intervenções cirúrgicas, é indispensável a monitorização exacta da terapêutica de substituição através do doseamento da actividade do factor VIII plasmático.
Cases of recurrent inhibitor (low titre) have been observed after switching from one factor VIII product to another in previously treated patients with more than 100 exposure days who have a history of inhibitor development.
26 troca de um medicamento com factor VIII para outro, em doentes previamente tratados com mais de 100 dias de exposição com historial de desenvolvimento de inibidores.
24 No interaction studies have been performed with ADVATE.
Não foram realizados estudos de interacção com ADVATE.
The following table 2 provides the frequency of adverse drug reactions in clinical trials:
27 A tabela 2 que se segue fornece a frequência de reacções adversas medicamentosas em ensaios clínicos:
5 Neonates (age 0 – 1 month), infants (age 1 month – 2 years), children (age 2 - 12 years), adolescents (age 12 - 16 years) and adults (age over 16 years)
5 3 1
25 Table 2 Frequency of adverse drug reactions (ADRs) in clinical trials
2, 14 1, 28 0, 43
Haematocrit decreased Laboratory test abnormal Injury, poisoning and Post procedural procedural complications complication
28 Tabela 2 Frequência de reacções adversas medicamentosas (RAMs) em ensaios clínicos
26 Inhibitor Development The immunogenicity of ADVATE was evaluated in previously treated patients.
Desenvolvimento de Inibidores A imunogenicidade de ADVATE foi avaliada em doentes tratados previamente.
During clinical trials with ADVATE in 145 paediatric and adult patients 6 diagnosed with severe to moderately severe haemophilia A (FVIII ≤ 2%), with previous exposure to factor VIII concentrates ≥ 150 days, one patient developed a low-titre inhibitor (2.4 BU in the modified Bethesda assay) after 26 exposure days to ADVATE.
Durante ensaios clínicos com ADVATE em 145 doentes 6 pediátricos e adultos diagnosticados com hemofilia A (FVIII ≤ 2%) grave a moderadamente grave, com exposição anterior a concentrados de factor VIII ≥ 150 dias, um doente desenvolveu um baixo título de inibidor (2, 4 UB no doseamento Bethesda modificado) após 26 dias de exposição a ADVATE.
As with other intravenous products, allergic type hypersensitivity reactions, including anaphylaxis/ anaphylactoid reactions, have been reported with ADVATE (frequency not known).
29 Tal como com outros medicamentos intravenosos, com ADVATE têm sido notificadas reacções de hipersensibilidade de tipo alérgico, incluindo reacções de anafilaxia/ anafilactóides (frequência desconhecida).
Data from single-dose administrations of ADVATE in 53 paediatric patients less than 6 years of age were used to obtain this table.
30 Foram utilizados os dados relativos a administrações de dose única de ADVATE em 53 doentes pediátricos com idade inferior a 6 anos para obter esta tabela.
28 Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on studies of safety pharmacology, acute toxicology, repeated dose toxicity, local toxicity and genotoxicity.
Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicologia aguda, toxicidade de dose repetida,, toxicidade local e genotoxicidade.
29 6.6 Special precautions for disposal and other handling
6. 6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
ADVATE 1500 IU powder and solvent for solution for injection.
ADVATE 1500 UI pó e solvente para solução injectável.
Each vial contains nominally 1500 IU* human coagulation factor VIII (rDNA), octocog alfa**.
Cada frasco para injectáveis contém 1500 UI * factor VIII de coagulação humana (rADN), octocog alfa **.
After reconstitution, each ml solution for injection contains approximately 300 IU octocog alfa. * The potency (International Units) is determined using the chromogenic assay against an in-house standard that is referenced to the WHO standard.
Após reconstituição, cada ml da solução injectável contém aproximadamente 300 UI de octocog alfa.
32 One IU of factor VIII activity is equivalent to that quantity of factor VIII in one ml of normal human plasma.
35 Uma UI de actividade de factor VIII é equivalente à quantidade de factor VIII em um ml de plasma humano normal.
Under certain circumstances (e. g. presence of a low-titre inhibitor) doses larger than those calculated using the formula may be necessary.
Em algumas circunstâncias (por ex., presença de um baixo título de inibidor), podem ser necessárias doses superiores às calculadas através da fórmula.
During the course of treatment, appropriate determination of plasma factor VIII levels is advised to guide the dose to be administered and the frequency of repeated injections.
36 Durante o tratamento, recomenda- se a determinação adequada dos níveis plasmáticos de factor VIII para a orientação da dose a administrar e a frequência de repetição das injecções.
In the case of major surgical interventions in particular, precise monitoring of the substitution therapy by means of plasma 33 factor VIII activity assay is indispensable.
No caso específico de grandes intervenções cirúrgicas, é indispensável a monitorização exacta da terapêutica de substituição através do doseamento da actividade do factor VIII plasmático.
Cases of recurrent inhibitor (low titre) have been observed after switching from one factor VIII product to another in previously treated patients with more than 100 exposure days who have a history of inhibitor development.
37 troca de um medicamento com factor VIII para outro, em doentes previamente tratados com mais de 100 dias de exposição com historial de desenvolvimento de inibidores.
34 No interaction studies have been performed with ADVATE.
Não foram realizados estudos de interacção com ADVATE.
The following table 2 provides the frequency of adverse drug reactions in clinical trials:
38 A tabela 2 que se segue fornece a frequência de reacções adversas medicamentosas em ensaios clínicos:
7 Neonates (age 0 – 1 month), infants (age 1 month – 2 years), children (age 2 - 12 years), adolescents (age 12 - 16 years) and adults (age over 16 years)
5 3 1
35 Table 2 Frequency of adverse drug reactions (ADRs) in clinical trials
2, 14 1, 28 0, 43
Haematocrit decreased Laboratory test abnormal Injury, poisoning and Post procedural procedural complications complication
39 Tabela 2 Frequência de reacções adversas medicamentosas (RAMs) em ensaios clínicos
36 Inhibitor Development The immunogenicity of ADVATE was evaluated in previously treated patients.
Desenvolvimento de Inibidores A imunogenicidade de ADVATE foi avaliada em doentes tratados previamente.
During clinical trials with ADVATE in 145 paediatric and adult patients 8 diagnosed with severe to moderately severe haemophilia A (FVIII ≤ 2%), with previous exposure to factor VIII concentrates ≥ 150 days, one patient developed a low-titre inhibitor (2.4 BU in the modified Bethesda assay) after 26 exposure days to ADVATE.
Durante ensaios clínicos com ADVATE em 145 doentes 8 pediátricos e adultos diagnosticados com hemofilia A (FVIII ≤ 2%) grave a moderadamente grave, com exposição anterior a concentrados de factor VIII ≥ 150 dias, um doente desenvolveu um baixo título de inibidor (2, 4 UB no doseamento Bethesda modificado) após 26 dias de exposição a ADVATE.
As with other intravenous products, allergic type hypersensitivity reactions, including anaphylaxis/ anaphylactoid reactions, have been reported with ADVATE (frequency not known).
40 Tal como com outros medicamentos intravenosos, com ADVATE têm sido notificadas reacções de hipersensibilidade de tipo alérgico, incluindo reacções de anafilaxia/ anafilactóides (frequência desconhecida).
Data from single-dose administrations of ADVATE in 53 paediatric patients less than 6 years of age were used to obtain this table.
41 Foram utilizados os dados relativos a administrações de dose única de ADVATE em 53 doentes pediátricos com idade inferior a 6 anos para obter esta tabela.
38 Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on studies of safety pharmacology, acute toxicology, repeated dose toxicity, local toxicity and genotoxicity.
Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicologia aguda, toxicidade de dose repetida,, toxicidade local e genotoxicidade.
6.3 Shelf life
42 6. 3 Prazo de validade
39 6.6 Special precautions for disposal and other handling
6. 6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
ADVATE 2000 IU powder and solvent for solution for injection.
ADVATE 2000 UI pó e solvente para solução injectável.
Each vial contains nominally 2000 IU* human coagulation factor VIII (rDNA), octocog alfa**.
Cada frasco para injectáveis contém 2000 UI * factor VIII de coagulação humana (rADN), octocog alfa **.
After reconstitution, each ml solution for injection contains approximately 400 IU octocog alfa. * The potency (International Units) is determined using the chromogenic assay against an in-house standard that is referenced to the WHO standard.
Após reconstituição, cada ml da solução injectável contém aproximadamente 400 UI de octocog alfa.
42 One IU of factor VIII activity is equivalent to that quantity of factor VIII in one ml of normal human plasma.
46 Uma UI de actividade de factor VIII é equivalente à quantidade de factor VIII em um ml de plasma humano normal.
During the course of treatment, appropriate determination of plasma factor VIII levels is advised to guide the dose to be administered and the frequency of repeated injections.
47 Durante o tratamento, recomenda- se a determinação adequada dos níveis plasmáticos de factor VIII para a orientação da dose a administrar e a frequência de repetição das injecções.
In the case of major surgical interventions in particular, precise monitoring of the substitution therapy by means of plasma 43 factor VIII activity assay is indispensable.
No caso específico de grandes intervenções cirúrgicas, é indispensável a monitorização exacta da terapêutica de substituição através do doseamento da actividade do factor VIII plasmático.
Cases of recurrent inhibitor (low titre) have been observed after switching from one factor VIII product to another in previously treated patients with more than 100 exposure days who have a history of inhibitor development.
48 troca de um medicamento com factor VIII para outro, em doentes previamente tratados com mais de 100 dias de exposição com historial de desenvolvimento de inibidores.
44 No interaction studies have been performed with ADVATE.
Não foram realizados estudos de interacção com ADVATE.
The following table 2 provides the frequency of adverse drug reactions in clinical trials:
49 A tabela 2 que se segue fornece a frequência de reacções adversas medicamentosas em ensaios clínicos:
9 Neonates (age 0 – 1 month), infants (age 1 month – 2 years), children (age 2 - 12 years), adolescents (age 12 - 16 years) and adults (age over 16 years)
5 3 1
45 Table 2 Frequency of adverse drug reactions (ADRs) in clinical trials
2, 14 1, 28 0, 43
Uncommon Uncommon Uncommon Uncommon
Doenças gastrointestinais
Respiratory, thoracic and Dyspnoea mediastinal disorders
Diarreia Dor abdominal superior
Uncommon
Pouco frequente Pouco frequente
Gastrointestinal Diarrhoea disorders Abdominal pain upper Nausea Vomiting Skin and subcutaneous Pruritus tissue disorders Rash Hyperhidrosis Dermatitis diaper General disorders and Pyrexia administration site Oedema peripheral conditions
Náuseas Vómitos
0.85 0.43 0.43 0.43 0.85 0.85 0.43 0.43 1.28 0.43
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Uncommon Uncommon Uncommon Uncommon Uncommon Uncommon Uncommon Uncommon Common Uncommon
Frequente Poucofrequente Pouco frequente Pouco frequente Pouco frequente
Chest pain Chills Feeling abnormal Investigations Anti-factor VIII antibody positive
Anticorpo anti - factor VIII positivo
Alanine aminotransferase increased
Diminuição do factor VIII de coagulação b
Coagulation factor VIII level decreasedb
Diminuição do hematócrito
Haematocrit decreased Laboratory test abnormal Injury, poisoning and Post procedural procedural complications complication
Teste laboratorial anómalo
0.43 0.43 0.43
Frequência
Uncommon Uncommon Uncommon
ocorrência da reacção adversa (%
Post procedural haemorrhage
Complicações pós - intervenção
Procedural site reaction
com lesões e intoxicações
Follow-up inhibitor tests in this patient after withdrawal from the study were negative.
Reacção no local da intervenção
The frequency of FVIII inhibitors detected so far is within the expected and previously observed range.
Pouco frequente
The patient’ s immune response to trace amounts of contaminating proteins was analysed by examining titres of antibodies to these proteins, laboratory parameters and reported adverse events.
a) Percentagem de doentes calculada com base no número total de doentes (234). b) A diminuição não esperada nos níveis de factor VIII de coagulação ocorreu num doente durante a perfusão contínua de ADVATE após cirurgia (dias 10- 14 do pós- operatório).
Of the 182 treated patients who were assessed for antibodies to Chinese hamster ovary (CHO) cell protein, 3 showed a statistically significant upward trend in titres by linear regression analysis and 4 displayed sustained peaks or transient spikes.
A hemostase foi sempre mantida durante este período, e os níveis de factor VIII plasmático e as taxas de depuração voltaram aos níveis apropriados cerca do dia 15 do pós- operatório.
One patient had both a statistically significant upward trend and displayed a sustained peak in anti-CHO protein antibody level, but no other signs or symptoms indicative of an allergic or hypersensitivity response.
Os doseamentos de inibidores do factor VIII realizados após o fim da perfusão contínua e no fim do estudo revelaram resultados negativos.
Of the 182 treated patients who were assessed for antibodies to murine IgG, 10 showed a statistically significant upward trend by linear regression analysis and 2 displayed a sustained peak or transient spike.
Durante ensaios clínicos com ADVATE em 145 doentes 10 pediátricos e adultos diagnosticados com hemofilia A (FVIII ≤ 2%) grave a moderadamente grave, com exposição anterior a concentrados de factor VIII ≥ 150 dias, um doente desenvolveu um baixo título de inibidor (2, 4 UB no doseamento Bethesda modificado) após 26 dias de exposição a ADVATE.
One patient had both a statistically significant upward trend and displayed a sustained peak in anti-murine IgG antibody level.
Neste doente, após afastamento do estudo, os testes de seguimento do inibidor foram negativos.
Four of these patients reported isolated events of urticaria, pruritus, rash, and slightly elevated eosinophil counts amongst numerous repeated exposures to the study product.
Também em 53 doentes pediátricos com idade inferior a 6 anos, diagnosticados com hemofilia A (FVIII ≤ 2%) grave a moderadamente grave, com exposição anterior a concentrados de factor VIII ≥ 50 dias, não foi detectado inibidor de FVIII.
As with other intravenous products, allergic type hypersensitivity reactions, including anaphylaxis/ anaphylactoid reactions, have been reported with ADVATE (frequency not known).
Destes, 4 tinham título alto (≥ 5 UB) e 1 tinha título baixo (< 5 UB).
4.9 Overdose
Dos 182 doentes tratados que foram avaliados quanto a anticorpos à IgG murina, 10 mostraram uma tendência de subida estatisticamente significativa pela análise de regressão linear e 2 revelaram um pico constante ou ponto transitório.
No symptoms of overdose with recombinant coagulation factor VIII have been reported.
Um doente apresentou em simultâneo tendência de subida estatisticamente significativa e também revelou um pico constante no nível de anticorpo anti- IgG murina.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
10 doentes pediátricos (idade 0 – 16 anos) e adultos (idade superior a 16 anos)
5.1 Pharmacodynamic properties
4. 9 Sobredosagem
Pharmacotherapeutic group: antihaemorrhagics, blood coagulation factor VIII.
Não foram observados casos de sobredosagem com o factor VIII recombinante de coagulação.
B02BD02.
5.
The factor VIII/ von Willebrand Factor complex consists of two molecules (factor VIII and von Willebrand factor) with different physiological functions.
5. 1 Propriedades farmacodinâmicas
Activated factor VIII acts as a Cofactor for activated Factor IX, accelerating the conversion of Factor X to activated Factor X.
Grupo farmacoterapêutico: anti- hemorrágicos, factor VIII de coagulação sanguínea.
Activated Factor X converts prothrombin to thrombin.
B02BD02.
Thrombin then converts fibrinogen into fibrin and a clot can be formed.
O complexo factor VIII/ factor de von Willebrand consiste em duas moléculas (factor VIII e factor de von Willebrand) com diferentes funções fisiológicas.
Haemophilia A is a sex-linked hereditary disorder of blood coagulation due to decreased levels of factor VIII activity and results in profuse bleeding into joints, muscles or internal organs, either
ADVATE contém factor VIII (octocog alfa) recombinante de coagulação sanguínea, uma glicoproteína que é biologicamente equivalente à glicoproteína factor VIII encontrada no plasma humano.
10 paediatric patients (age 0 – 16 years) and adult patients (age over 16 years)
Octocog alfa é uma glicoproteína constituída por 2 332 aminoácidos com uma massa molecular aproximada de 280 kD.
47 spontaneously or as a result of accidental or surgical trauma.
Quando administrado em perfusão a um doente hemofílico, o octocoog alfa liga- se ao Factor de von Willebrand endógeno na circulação do doente.
The plasma levels of factor VIII are increased by replacement therapy, thereby enabling a temporary correction of the factor VIII deficiency and correction of the bleeding tendency.
O factor VIII activado actua como um Cofactor para o Factor IX activado, acelerando a conversão do Factor X em Factor X activado.
5.2 Pharmacokinetic properties
O Factor X activado converte a protrombina em trombina.
The analysis of plasma samples was conducted in a central laboratory using a one-stage clotting assay.
Todos os estudos farmacocinéticos com ADVATE foram efectuados em doentes previamente tratados com hemofilia A grave a moderadamente grave (linha de base do factor VIII ≤ 2%).
The pharmacokinetic parameters derived from a crossover study of ADVATE in 100 previously treated patients ≥ 10 years of age are listed in table 3 below.
A análise das amostras de plasma foi realizada num laboratório central usando o doseamento de formação de coágulo de uma etapa.
Table 3 Summary of pharmacokinetic parameters for ADVATE in 100 patients with severe to moderately severe haemophilia A (factor VIII ≤ 2%) Interquartile PK Parameter
Os parâmetros farmacocinéticos resultantes de um ensaio cruzado com ADVATE em 100 doentes previamente tratados com idade ≥ 10 anos encontram- se descritos na tabela 3 abaixo.
Mean
Tabela 3 Resumo dos parâmetros farmacocinéticos de ADVATE em 100 doentes com Hemofilia A grave a moderadamente grave (factor VIII ≤ 2%)
SD
Parâmetro farmacocinético
Median
Desvio -
Range
Escala
528 3.1
padrão
1549 11.1
Mediana
668 2.8
interquartil
(IU/ dl/ IU/ kg) Cmax (IU/ dl) Clearance (dl/ kg· h) MRT (h) VSS (dl/ kg) * Geometric mean
AUC0- ∞ (UI· h/ dl)
2.38* 120* 0.037 15.2 0.52
528
0.50 26 0.030 4.8 0.39
1 549
2.42 119 0.033 14.1 0.48
t1/ 2 (h) Recuperação Ajustada
PK Parameter AUC0-∞ (IU· h/ dl) t1/ 2 (h) Adjusted Recovery
(UI/ dl/ UI/ kg)
Mean 1195* 9.7
120 *
SD 430 1.9
0, 50
(IU/ dl/ IU/ kg) Cmax (IU/ dl) Clearance (dl/ kg· h) MRT (h) VSS (dl/ kg) * Geometric Mean
2, 42
1.84* 93* 0.044 12.2 0.51
0, 68
0.42 22 0.014 3.1 0.12
Cmax (UI/ dl)
Adjusted recovery and terminal half-life (t1/ 2) was approximately 20% lower in young children (less than 6 years of age) than in adults, which may be due in part to the known higher plasma volume per kilogram body weight in younger patients.
119
Pharmacokinetic data with ADVATE on previously untreated patients are currently not available.
38
5.3 Preclinical safety data
Depuração (dl/ kg· h) MRT (h) VSS (dl/ kg) * Média geométrica
Powder Mannitol Sodium chloride Histidine Trehalose Calcium chloride Trometamol Polysorbate 80 Glutathione (reduced)
52 Foram utilizados os dados relativos a administrações de dose única de ADVATE em 53 doentes pediátricos com idade inferior a 6 anos para obter esta tabela.
Solvent Sterilised water for injections
Tabela 4 Resumo dos parâmetros farmacocinéticos de ADVATE em 53 doentes pediátricos com Hemofilia A grave a moderadamente grave
6.2 Incompatibilities
Parâmetro farmacocinético
In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not be mixed with other medicinal products or solvents.
Média 1 195 *
6.3 Shelf life
Desvio- padrão
Unopened powder vial 2 years.
AUC0- ∞ (UI· h/ dl) t1/ 2 (h) Recuperação Ajustada
6.4 Special precautions for storage
430 1, 9
Store in a refrigerator (2°C – 8°C).
(UI/ dl/ UI/ kg) Cmax (UI/ dl)
Do not freeze.
0, 42 22
During the shelf life, the product may be kept at room temperature (up to 25°C) for a single period not exceeding 2 months.
Depuração (dl/ kg· h) MRT (h)
Keep the vial in the outer carton in order to protect from light.
0, 044 12, 2
For storage conditions of the reconstituted medicinal product, see section 6.3.
0, 014 3, 1
6.5 Nature and contents of container
VSS (dl/ kg) * Média geométrica
Each pack contains a powder vial, a vial containing 5 ml solvent (both type I glass closed with chlorobutyl rubber stoppers) and a device for reconstitution (BAXJECT II).
0, 51
6.6 Special precautions for disposal and other handling
0, 12
ADVATE is to be administered intravenously after reconstitution of the lyophilized product with the provided sterilised water for injections.
A recuperação ajustada e semi- vida terminal (t1/ 2) foi cerca de 20% mais baixa nas crianças jovens (menos de 6 anos de idade) do que nos adultos podendo ser devido, em parte, ao conhecido superior volume plasmático por quilograma de peso corporal em doentes mais jovens.
After reconstitution the solution should be clear, colourless and free from foreign particles.
Actualmente, não estão disponíveis dados farmacocinéticos com ADVATE em doentes previamente não tratados.
49
5. 3 Dados de segurança pré- clínica
- For reconstitution use only the sterilised water for injections and the reconstitution device
Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicologia aguda, toxicidade de dose repetida,, toxicidade local e genotoxicidade.
provided in the pack.
6.
For administration the use of a luer-lock syringe is required.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
- Use within three hours after reconstitution.
6. 1 Lista dos excipientes
- Do not refrigerate the preparation after reconstitution.
Pó Manitol Cloreto de sódio Histidina Trealose Cloreto de cálcio Trometamol Polissorbato 80 Glutationa (reduzida)
- Dispose any unused product or waste material in accordance with local requirements.
Solvente Água estéril para preparações injectáveis
- Do not use if the BAXJECT II device, its sterile barrier system or its packaging is damaged or
Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos ou solventes.
shows any sign of deterioration.
53 6. 3 Prazo de validade
Reconstitution Aseptic Technique should be used
Frasco do pó fechado 2 anos.
If the product is still stored in a refrigerator, take both the ADVATE powder and solvent vials from the refrigerator and let them reach room temperature (between 15°C and 25°C).
Após reconstituição Foi demonstrada estabilidade química e física durante 3 horas a 25ºC.
Wash your hands thoroughly using soap and warm water.
Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser usado imediatamente após a reconstituição.
Remove caps from powder and solvent vials.
6. 4 Precauções especiais de conservação
Cleanse stoppers with alcohol swabs.
Conservar no frigorífico (2°C – 8°C).
Place the vials on a flat clean surface.
Não congelar.
Open the package of BAXJECT II device by peeling away the paper lid without touching the inside (Fig. a).
Durante a validade, o medicamento pode ser conservado à temperatura ambiente (até 25°C) por um período único não superior a 2 meses.
Do not remove the device from the package.
Deve registar na embalagem, a data de inicio da conservação à temperatura ambiente.
Do not use if the BAXJECT II device, its sterile barrier system or its packaging is damaged or shows any sign of deterioration.
O medicamento não deve voltar a ser colocado no frigorífico.
Turn the package over and insert the clear plastic spike through the solvent stopper.
Manter o frasco para injectáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
Grip the package at its edge and pull the package off BAXJECT II (Fig. b).
Condições de conservação do medicamento reconstituído, ver secção 6. 3.
Do not remove the blue cap from the BAXJECT II device.
6. 5 Natureza e conteúdo do recipiente
With BAXJECT II attached to the solvent vial, invert the system so that the solvent vial is on top of the device.
Cada embalagem contém um frasco para injectáveis com pó, um frasco para injectáveis com 5 ml de solvente (ambos de vidro tipo I fechados com tampas de borracha de clorobutilo) e um dispositivo para reconstituição (BAXJECT II).
Insert the white plastic spike through the ADVATE stopper.
6. 6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
The vacuum will draw the solvent into the ADVATE vial (Fig. c).
ADVATE destina- se à administração por via intravenosa após reconstituição do liofilizado com a água estéril para preparações injectáveis fornecida.
Swirl gently until all material is dissolved.
Após reconstituição, a solução deve ser transparente, incolor e livre de partículas estranhas.
Be sure that ADVATE is completely dissolved, otherwise not all reconstituted solution will pass through the device filter.
Para a reconstituição, utilizar apenas a água estéril para preparações injectáveis e o dispositivo de
The product dissolves rapidly (usually in less than 1 minute).
reconstituição fornecido na embalagem.
After reconstitution the solution should be clear, colourless and free from foreign particles.
Usar no espaço de 3 horas após a reconstituição.
Fig. a
-
Fig. b
Não refrigerar a preparação após a reconstituição.
Fig. c
-
Administration Use Aseptic Technique
Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências
Parenteral medicinal products should be inspected for particulate matter prior to administration, whenever solution and container permit.
-
DO NOT DRAW AIR INTO THE SYRINGE.
locais.
Connect the syringe to BAXJECT II (Fig. d).
Não utilizar se o dispositivo BAXJECT II, o seu sistema de barreira estéril ou a sua embalagem
Invert the system (the vial with the reconstituted solution has to be on top).
estiverem danificados ou apresentarem sinais de deterioração.
Draw the reconstituted solution into the syringe by pulling the plunger back slowly (Fig. e).
Reconstituição Deve ser usada Técnica Asséptica
Disconnect the syringe.
Se o medicamento ainda estiver guardado no frigorífico, retirar ambos os frascos para injectáveis de ADVATE, contendo o pó e o solvente, do frigorífico e deixar que atinjam a temperatura ambiente (entre 15ºC e 25°C).
Attach a butterfly needle to the syringe.
Lavar as mãos muito bem com sabão e água quente.
The solution should be administered slowly, at a rate as determined by the patient’ s comfort level, not to exceed 10 ml
Retirar as cápsulas de fecho dos frascos do pó e do solvente.
50 per minute.
4.
The pulse rate should be determined before and during administration of ADVATE.
Limpar as tampas com compressas de álcool.
Should a significant increase occur, reducing the rate of administration or temporarily interrupting the injection usually allows the symptoms to disappear promptly (see sections 4.4 and 4.8).
Colocar os frascos numa superfície plana limpa.
Fig. d
5.
Fig. e
54 6.
MARKETING AUTHORISATION HOLDER
Segurar a embalagem pela sua extremidade e retirar a embalagem do BAXJECT II (Fig. b).
Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vienna Austria
Não remover a cápsula azul do dispositivo BAXJECT II.
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
O vácuo provocará a passagem do solvente para o interior do frasco de ADVATE (Fig. c).
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
Agitar suavemente até que todo o material esteja dissolvido.
Date of first authorisation:
O produto dissolve- se rapidamente (geralmente em menos de 1 minuto).
04 March 2009
Após a reconstituição a solução deve ser transparente, incolor e livre de partículas estranhas.
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
Fig. b
51 1.
Fig. c
ADVATE 3000 IU powder and solvent for solution for injection.
Administração Usar Técnica Asséptica.
QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION
A solução só deverá ser usada quando estiver límpida e incolor.
Each vial contains nominally 3000 IU* human coagulation factor VIII (rDNA), octocog alfa**.
NÃO DEIXAR ENTRAR AR NA SERINGA.
After reconstitution, each ml solution for injection contains approximately 600 IU octocog alfa. * The potency (International Units) is determined using the chromogenic assay against an in-house standard that is referenced to the WHO standard.
2.
The specific activity is approximately 4,000- 10,000 IU/ mg protein. ** Human coagulation factor VIII produced by recombinant DNA technology in Chinese hamster ovary (CHO) cells.
Inverter o sistema (o frasco para injectáveis com a solução reconstituída deve ficar em cima).
Prepared without the addition of any (exogenous) human- or animal-derived protein in the cell culture process, purification or final formulation.
Aspirar a solução reconstituída para dentro da seringa puxando o êmbolo lentamente para trás (Fig.
Excipients:
3.
0.45 mmol sodium (10 mg) per vial.
A solução deve ser administrada devagar, a um débito determinado pelo nível de conforto do doente, sem exceder 10 ml por minuto.
For a full list of excipients, see section 6.1.
A pulsação deve ser medida antes e durante a administração de ADVATE.
3.
Fig. d
PHARMACEUTICAL FORM
Fig. e
Powder and solvent for solution for injection.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
White to off-white friable powder.
Baxter AG Industriestrasse 67 A- 1221 Viena Áustria
CLINICAL PARTICULARS
NÚMERO( S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
4.1 Therapeutic indications
EU/ 1/ 03/ 271/ 005
Treatment and prophylaxis of bleeding in patients with haemophilia A (congenital factor VIII deficiency).
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/ RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
ADVATE does not contain von Willebrand Factor in pharmacologically effective quantities and is therefore not indicated in von Willebrand disease.
02 Março 2004 Data da última renovação:
4.2 Posology and method of administration
04 Março 2009
Treatment should be initiated under the supervision of a physician experienced in the treatment of haemophilia.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
Posology The posology and duration of the substitution therapy depend on the severity of the factor VIII deficiency, on the location and extent of the bleeding and on the patient’ s clinical condition.
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia do Medicamento (EMEA) http: // www. emea. europa. eu /
On demand treatment The dose of factor VIII (FVIII)is expressed in International Units (IU), which are related to the WHO standard for factor VIII products.
NOME DO MEDICAMENTO
52 One IU of factor VIII activity is equivalent to that quantity of factor VIII in one ml of normal human plasma.
ADVATE 3000 UI pó e solvente para solução injectável.
Required units (IU) = body weight (kg) x desired factor VIII rise (%) x 0.5
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
In case of the following haemorrhagic events, the factor VIII activity should not fall below the given plasma activity level (in% of normal or IU/ dl) in the corresponding period.
Cada frasco para injectáveis contém 3000 UI * factor VIII de coagulação humana (rADN), octocog alfa **.
The followingtable 1 can be used to guide dosing in bleeding episodes and surgery:
Após reconstituição, cada ml da solução injectável contém aproximadamente 600 UI de octocog alfa.
Table 1 Guide for dosing in bleeding episodes and surgery Degree of haemorrhage/ type of surgical procedure Haemorrhage
* A potência (Unidades Internacionais) é determinada usando o doseamento cromogénico contra um padrão interno de referência ao padrão da OMS.
Factor VIII level required (% or IU/ dl)
A actividade específica é de aproximadamente 4. 000 – 10. 000 UI/ mg de proteína. ** Factor VIII de coagulação humana, produzido por tecnologia do ADN recombinante em células do ovário do hamster Chinês (OHC).
Frequency of doses (hours)/ duration of therapy (days)
0, 45 mmol de sódio (10 mg) por frasco para injectáveis.
Early haemarthrosis, muscle bleeding or oral bleeding.
Lista completa de excipientes, ver secção 6. 1.
20 – 40
FORMA FARMACÊUTICA
Repeat injections every 12 to 24 hours (8 to 24 hours for patients under the age of 6) for at least 1 day, until the bleeding episode, as indicated by pain, is resolved or healing is achieved.
Pó e solvente para solução injectável.
More extensive haemarthrosis, muscle bleeding or haematoma.
Pó branco a esbranquiçado friável.
Repeat injections every 12 to 24 hours (8 to 24 hours for patients under the age of 6) for 3 – 4 days or more until pain and acute disability are resolved.
Após reconstituição, a solução é transparente, incolor, livre de partículas estranhas e tem um pH de 6, 7 a 7, 3.
Life threatening haemorrhages.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
60 – 100
4. 1 Indicações terapêuticas
Repeat injections every 8 to 24 hours (6 to 12 hours for patients under the age of 6) until threat is resolved.
Tratamento e profilaxia da hemorragia em doentes com hemofilia A (deficiência congénita de factor VIII).
Minor Including tooth extraction.
ADVATE não contém Factor de von Willebrand em quantidades farmacologicamente efectivas e, por isso, não está indicado para a doença de von Willebrand.
30 – 60
4. 2 Posologia e modo de administração
Every 24 hours (12 to 24 hours for patients under the age of 6), at least 1 day, until healing is achieved.
O tratamento deve ser iniciado sob a vigilância de um médico com experiência no tratamento da hemofilia.
Repeat injections every 8 to 24 hours (6 to 24 hours for patients under the age of 6) until adequate wound healing, then continue therapy for at least another 7 days to maintain a factor VIII activity of 30% to 60% (IU/ dl).
Posologia A posologia e a duração da terapêutica de substituição dependem da gravidade da deficiência de factor VIII, localização e extensão da hemorragia e do estado clínico do doente.
The dose and frequency of administration should be adapted to the clinical response in the individual case.
Tratamento “ On demand ” A dose de factor VIII (FVIII) é expressa em Unidades Internacionais (UI), as quais estão relacionadas com o padrão da OMS para produtos de factor VIII.
Under certain circumstances (e. g. presence of a low titre inhibitor) doses larger than those calculated using the formula may be necessary.
A actividade de factor VIII no plasma é expressa quer em percentagem (relativa ao plasma humano normal) quer em UI (relativas ao padrão internacional para o factor VIII no plasma).
During the course of treatment, appropriate determination of plasma factor VIII levels is advised to guide the dose to be administered and the frequency of repeated injections.
57 Uma UI de actividade de factor VIII é equivalente à quantidade de factor VIII em um ml de plasma humano normal.
In the case of major surgical interventions in particular, precise monitoring of the substitution therapy by means of plasma 53 factor VIII activity assay is indispensable.
O cálculo da dose necessária de factor VIII baseia- se no conhecimento empírico de que 1 UI de factor VIII por kg de peso corporal aumenta a actividade de factor VIII plasmático em cerca de 2 UI/ dl.
Individual patients may vary in their response to factor VIII, achieving different levels of in vivo recovery and demonstrating different half-lives.
Unidades necessárias (UI) = peso corporal (kg) x aumento desejado de factor VIII (%) x 0, 5