qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Evaluation should include serum electrolytes and ketones, blood glucose and, if indicated, blood pH, lactate, pyruvate, and metformin levels.
A avaliação deverá incluir os níveis séricos de electrólitos e cetonas, glicemia e, se indicado, pH sanguíneo, níveis de lactato, piruvato e metformina.
If acidosis of either form occurs, Efficib must be stopped immediately and other appropriate corrective measures initiated.
Caso se verifique a ocorrência de qualquer das formas de acidose, o tratamento com Efficib deve ser imediatamente suspenso e iniciadas outras medidas correctivas apropriadas.
Co-administration of multiple doses of sitagliptin (50 mg twice daily) and metformin (1,000 mg twice daily) did not meaningfully alter the pharmacokinetics of either sitagliptin or metformin in patients with type 2 diabetes.
A co- administração de doses múltiplas de sitagliptina (50 mg duas vezes por dia) e metformina (1. 000 mg duas vezes por dia) não alterou significativamente o perfil farmacocinético da sitagliptina nem da metformina em doentes com diabetes tipo 2.
Pharmacokinetic drug interaction studies with Efficib have not been performed; however, such studies have been conducted with the individual active substances of Efficib, sitagliptin and metformin.
Embora não tenham sido realizados estudos farmacocinéticos de interacção medicamentosa com Efficib, foram efectuados estudos com as substâncias activas individuais de Efficib, a sitagliptina e a metformina.
There is increased risk of lactic acidosis in acute alcohol intoxication (particularly in the case of fasting, malnutrition or hepatic insufficiency) due to the metformin active substance of Efficib (see section 4.4).
Existe um risco aumentado de acidose láctica na intoxicação alcoólica aguda (em particular nas situações de jejum, desnutrição ou insuficiência hepática) devido à metformina, substância activa de Efficib (ver secção 4. 4).
Consumption of alcohol and medicinal products containing alcohol should be avoided.
Deve evitar- se o consumo de álcool e de medicamentos que contenham álcool.
Cationic agents that are eliminated by renal tubular secretion (e. g., cimetidine) may interact with metformin by competing for common renal tubular transport systems.
Os agentes catiónicos que são eliminados por secreção tubular renal (por ex., cimetidina) poderão interagir com a metformina competindo pelos sistemas de transporte tubulares renais comuns.
A study conducted in seven normal healthy volunteers showed that cimetidine, administered as 400 mg twice daily, increased metformin systemic exposure (AUC) by 50% and Cmax by 81%.
Um estudo realizado em sete voluntários saudáveis demonstrou que a cimetidina, administrada sob forma de 400 mg duas vezes por dia, aumentou em cerca de 50% a exposição sistémica (AUC) à metformina e a Cmax em cerca de 81%.
Therefore, close monitoring of glycaemic control, dose adjustment within the recommended posology and changes in diabetic treatment should be considered when cationic agents that are eliminated by renal tubular secretion are co-administered.
Assim, quando são co- administrados agentes catiónicos que são eliminados por secreção renal tubular deve ser considerada uma cuidadosa monitorização do controlo glicémico, o ajuste da dose dentro da posologia recomendada e a introdução de alterações no tratamento antidiabético.
The intravascular administration of iodinated contrast agents in radiological studies may lead to renal failure, resulting in metformin accumulation and a risk of lactic acidosis.
A administração intravascular de meios de contraste iodados em estudos radiológicos poderá causar insuficiência renal, resultando na acumulação de metformina e risco de acidose láctica.
Therefore, Efficib should be discontinued prior to, or at the time of the test and not reinstituted until 48 hours afterwards, and only after renal function has been re-evaluated and found to be normal (see section 4.4).
Consequentemente, deve interromper- se o tratamento com Efficib antes, ou no momento da realização do teste e reinstitui- lo apenas 48 horas depois e só após a função renal ter sido reavaliada e considerada normal (ver secção 4. 4).
Combination requiring precautions for use Glucocorticoids (given by systemic and local routes) beta-2-agonists, and diuretics have intrinsic hyperglycaemic activity.
Associações que requerem precauções de utilização Os agonistas beta- 2, glucocorticóides (administrados pelas vias sistémica e local) e os diuréticos possuem uma actividade hiperglicémica intrínseca.
The patient should be informed and more frequent blood glucose monitoring performed, especially at the beginning of treatment with such medicinal products.
O doente deve ser informado e submetido a uma monitorização mais frequente dos níveis de glicemia, especialmente no início do tratamento com esses medicamentos.
If necessary, the dose of the anti-hyperglycaemic medicinal product should be adjusted during therapy with the other medicinal product and on its discontinuation.
Se necessário, deve ajustar- se a dose do medicamento hipoglicemiante durante a terapêutica com o outro medicamento e após a sua interrupção.
ACE-inhibitors may decrease the blood glucose levels.
Os inibidores da ECA (enzima de conversão da angiotensina) poderão reduzir os níveis de glicemia.
If necessary, the dose of the antihyperglycaemic medicinal product should be adjusted during therapy with the other medicinal product and on its discontinuation.
Se necessário, deve ajustar- se a dose do medicamento hipoglicemiante durante a terapêutica com o outro medicamento e após a sua interrupção.
Effects of other medicinal products on sitagliptin Clinical data described below suggest that the risk for clinically meaningful interactions following co- administration of other medicinal products is low.
5 Efeitos de outros medicamentos na sitagliptina Os dados clínicos a seguir descritos sugerem que é baixo o risco de interacções clinicamente significativas com outros medicamentos co- administrados.
A study was conducted to assess the effect of cyclosporine, a potent inhibitor of p-glycoprotein, on the pharmacokinetics of sitagliptin.
Foi realizado um estudo para avaliar o efeito da ciclosporina, um inibidor potente da glicoproteína- p, na farmacocinética da sitagliptina.
Co-administration of a single 100 mg oral dose of sitagliptin and a single 600 mg oral dose of cyclosporine increased the AUC and Cmax of sitagliptin by approximately 29% and 68%, respectively.
A co- administração de uma dose oral única de 100 mg de sitagliptina e de uma dose oral única de 600 mg de ciclosporina aumentou a AUC e a Cmáx da sitagliptina, aproximadamente, em cerca de 29% e 68%, respectivamente.
These changes in sitagliptin pharmacokinetics were not considered to be clinically meaningful.
Estas alterações na farmacocinética da sitagliptina não foram consideradas clinicamente significativas.
The renal clearance of sitagliptin was not meaningfully altered.
A depuração renal da sitagliptina não foi significativamente alterada.
Therefore, meaningful interactions would not be expected with other p-glycoprotein inhibitors.
Consequentemente, não serão de esperar interacções significativas com outros inibidores da glicoproteína- p.
5 In vitro studies indicated that the primary enzyme responsible for the limited metabolism of sitagliptin is CYP3A4, with contribution from CYP2C8.
Estudos in vitro indicaram que a principal enzima responsável pelo limitado metabolismo da sitagliptina é o CYP3A4, com contribuição do CYP2C8.
In patients with normal renal function, metabolism, including via CYP3A4, plays only a small role in the clearance of sitagliptin.
Em doentes com função renal normal, o metabolismo, incluindo o metabolismo pelo CYP3A4, desempenha apenas um pequeno papel na depuração da sitagliptina.
Metabolism may play a more significant role in the elimination of sitagliptin in the setting of severe renal insufficiency or ESRD.
O metabolismo pode desempenhar uma função mais significativa na eliminação da sitagliptina em caso de insuficiência renal grave ou doença renal terminal.
For this reason, it is possible that potent CYP3A4 inhibitors (i. e., ketoconazole, itraconazole, ritonavir, clarithromycin) could alter the phamacokinetics of sitagliptin in patients with severe renal insufficiency or ESRD.
Por esta razão, é possível que os inibidores potentes do CYP3A4 (i. e., cetoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina) alterem a farmacocinética da sitagliptina em doentes com insuficiência renal grave ou doença renal terminal.
The effects of potent CYP3A4 inhibitors in the setting of renal insufficiency has not been assessed in a clinical study.
Não foram avaliados num estudo clínico os efeitos dos inibidores potentes do CYP3A4 num quadro de insuficiência renal.
In vitro transport studies showed that sitagliptin is a substrate for p-glycoprotein and OAT3.
Os estudos in vitro sobre o transporte demonstraram que a sitagliptina é um substrato da glicoproteína - p e do transportador aniónico orgânico (OAT3).
OAT3 mediated transport of sitagliptin was inhibited in vitro by probenecid, although the risk of clinically meaningful interactions is considered to be low.
O transporte da sitagliptina mediado pelo OAT3 foi inibido in vitro pela probenecida, embora seja considerado baixo o risco de interacções clinicamente significativas.
Concomitant administration of OAT3 inhibitors has not been evaluated in vivo.
A administração concomitante de inibidores do OAT3 não foi avaliada in vivo.
Effects of sitagliptin on other medicinal products In vitro data suggest that sitagliptin does not inhibit nor induce CYP450 isoenzymes.
Efeitos da sitagliptina noutros medicamentos Os dados in vitro sugerem que a sitagliptina não inibe nem induz as isoenzimas do CYP450.
In clinical studies, sitagliptin did not meaningfully alter the pharmacokinetics of metformin, glyburide, simvastatin, rosiglitazone, warfarin, or oral contraceptives, providing in vivo evidence of a low propensity for causing interactions with substrates of CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, and organic cationic transporter (OCT).
Em estudos clínicos a sitagliptina não alterou de forma significativa a farmacocinética da metformina, gliburida, sinvastatina, rosiglitazona, varfarina ou dos contraceptivos orais, evidenciando in vivo uma baixa propensão para causar interacções com substratos do CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 e transportador catiónico orgânico (OCT).
Sitagliptin had a small effect on plasma digoxin concentrations, and may be a mild inhibitor of p-glycoprotein in vivo.
A sitagliptina exerceu um pequeno efeito sobre as concentrações plasmáticas de digoxina e pode ser um fraco inibidor da glicoproteína- p in vivo.
Sitagliptin had a small effect on plasma digoxin concentrations.
A sitagliptina exerceu um pequeno efeito nas concentrações plasmáticas de digoxina.
Following administration of 0.25 mg digoxin concomitantly with 100 mg of sitagliptin daily for 10 days, the plasma AUC of digoxin was increased on average by 11%, and the plasma Cmax on average by 18%.
Após a administração diária de 0, 25 mg de digoxina concomitantemente com 100 mg de sitagliptina durante 10 dias, observou- se um aumento médio de cerca de 11% da AUC plasmática da digoxina e de cerca de 18% da Cmáx plasmática.
No dose adjustment of digoxin is recommended.
Não se recomenda ajuste da dose da digoxina.
However, patients at risk of digoxin toxicity should be monitored for this when sitagliptin and digoxin are administered concomitantly.
Todavia, os doentes em risco de toxicidade por digoxina devem ser monitorizados quando a sitagliptina e a digoxina são administradas concomitantemente.
There are no adequate data from the use of sitagliptin in pregnant women.
Não existem dados adequados sobre a utilização de sitagliptina em mulheres grávidas.
Studies in animals have shown reproductive toxicity at high doses of sitagliptin (see section 5.3).
Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva com doses elevadas de sitagliptina (ver secção 5. 3).
A limited amount of data suggest the use of metformin in pregnant women is not associated with an increased risk of congenital malformations.
O limitado número de dados disponíveis sugere que a utilização de metformina em mulheres grávidas não está associado a um aumento do risco de malformações congénitas.
Animal studies with metformin do not indicate harmful effects with respect to pregnancy, embryonic or foetal development, parturition or postnatal development (see also section 5.3).
Os estudos com metformina em animais não indicam efeitos nocivos sobre a gravidez, desenvolvimento embrionário ou fetal, parto ou desenvolvimento pós- natal (ver também secção 5. 3).
Efficib should not be used during pregnancy.
Efficib não deve ser utilizado durante a gravidez.
If a patient wishes to become pregnant or if a pregnancy occurs, treatment with Efficib should be discontinued and switched to insulin treatment as soon as possible.
Se uma doente pretender engravidar ou se ocorrer uma gravidez, o tratamento com Efficib deve ser interrompido e substituído, logo que possível, por um tratamento com insulina.
No studies in lactating animals have been conducted with the combined active substances of Efficib.
6 Não foram realizados estudos em animais lactantes com a associação das substâncias activas de Efficib.
In studies performed with the individual active substances, both sitagliptin and metformin are excreted in the milk of lactating rats.
Nos estudos realizados com as substâncias activas individuais, tanto a sitagliptina como a metformina são excretadas no leite de ratos fêmea lactantes.
Metformin is excreted in human milk in small amounts.
A metformina é excretada no leite humano em pequenas quantidades.
It is not known whether sitagliptin is excreted in human milk.
Desconhece- se se a sitagliptina é excretada no leite humano.
Efficib must therefore not be used in women who are breast-feeding (see section 4.3).
O Efficib não deverá, portanto, ser utilizado em mulheres a amamentar (ver secção 4. 3).
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed with Efficib.
Não foram estudados os efeitos de Efficib sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
However, when driving or operating machines, it should be taken into account that dizziness and somnolence have been reported with sitagliptin.
No entanto, ao conduzir ou utilizar máquinas, dever- se- á ter em consideração que foram notificados casos de tonturas e sonolência com sitagliptina.
In addition, patients should be alerted to the risk of hypoglycaemia when Efficib is used in combination with other sulfonylurea agents.
Além disso, os doentes devem ser alertados para o risco de hipoglicemia quando Efficib é utilizado em associação com outras sulfonilureias.
6 4.8 Undesirable effects
4. 8 Efeitos indesejáveis
There have been no therapeutic clinical trials conducted with Efficib tablets however bioequivalence of Efficib with co-administered sitagliptin and metformin has been demonstrated (see section 5.2).
Embora não tenham sido realizados ensaios clínicos terapêuticos com Efficib comprimidos, tem sido demonstrada bioequivalência de Efficib com a administração simultânea de sitagliptina e metformina (ver secção 5. 2).
Sitagliptin and metformin Adverse reactions considered as drug related reported in excess (> 0.2% and difference > 1 patient) of placebo and in patients receiving sitagliptin in combination with metformin in double-blind studies are listed below as MedDRA preferred term by system organ class and absolute frequency (Table 1).
As reacções adversas consideradas como relacionadas com o fármaco cuja ocorrência foi superior à do placebo (> 0, 2% e > 1 doente de diferença) e que ocorreram em doentes tratados com sitagliptina em associação com metformina em estudos com dupla ocultação são especificadas a seguir usando a convenção MedDRA por classes de sistemas de órgãos e frequência absoluta (Quadro 1).
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000).
As frequências são definidas como: muito frequentes (≥ 1/ 10); frequentes (≥ 1/ 100 a < 1/ 10); pouco frequentes (≥ 1/ 1. 000 a < 1/ 100); raras (≥ 1/ 10. 000 a < 1/ 1. 000); muito raras (< 1/ 10. 000).
The frequency of adverse reactions identified from placebo-controlled clinical studies
Frequência de reacções adversas identificadas em estudos clínicos controlados com placebo
Adverse Reaction
Reacção Adversa
Frequency of adverse reaction by treatment regimen
Frequência da reacção adversa por regime terapêutico
Sitagliptin with Metformin1
Sitagliptina com Metformina1
Sitagliptin with Metformin and a Sulphonylurea2
Sitagliptina com Metformina e uma Sulfonilureia2
blood glucose decreased
Exames complementares de diagnóstico redução dos níveis de Pouco frequente glicemia
Nervous system disorders somnolence
Doenças do sistema nervoso sonolência
diarrhoea nausea constipation upper abdominal pain
diarreia náuseas obstipação dor no abdómen superior
Uncommon Common Uncommon
Pouco frequente Frequente Pouco frequente
Metabolism and nutrition disorders hypoglycaemia* *
Doenças do metabolismo e da nutrição hipoglicemia * *
Very common
Muito frequente
In clinical trials of sitagliptin as monotherapy and sitagliptin as part of combination therapy with metformin, rates of hypoglycaemia reported with sitagliptin were similar to rates in patients taking placebo.
Em ensaios clínicos que utilizaram sitagliptina em monoterapia e que utilizaram sitagliptina numa terapêutica de associação com a metformina, as taxas de hipoglicemia notificadas com sitagliptina foram semelhantes às registadas nos doentes que receberam placebo.
1 In this placebo-controlled 24-week study of sitagliptin 100 mg once daily added to ongoing metformin, the incidence of adverse reactions considered as drug-related in patients treated with sitagliptin added to ongoing metformin compared to treatment with placebo added to ongoing metformin was 9.3% and 10.1%, respectively.
7 1 Neste estudo controlado com placebo, com a duração de 24 semanas com sitagliptina 100 mg uma vez por dia adicionada ao tratamento em curso com metformina, a incidência de reacções adversas consideradas como relacionadas com o fármaco em doentes tratados com sitagliptina adicionada ao tratamento em curso com metformina, em comparação com o tratamento com placebo adicionado ao tratamento em curso com metformina, foi de 9, 3% e 10, 1%, respectivamente.
In an additional 1-year study of sitagliptin 100 mg once daily added to ongoing metformin, the incidence of adverse reactions considered as drug-related in patients treated with sitagliptin added to ongoing metformin compared to sulphonylurea added to ongoing metformin was 14.5% and 30.3%, respectively.
Num estudo adicional com a duração de 1 ano com sitagliptina 100 mg uma vez por dia adicionada ao tratamento em curso com metformina, a incidência de reacções adversas consideradas como relacionadas com o fármaco em doentes tratados com sitagliptina adicionada ao tratamento em curso com metformina, em comparação com uma sulfonilureia adicionada ao tratamento em curso com metformina, foi de 14, 5% e 30, 3%, respectivamente.
In pooled studies of up to 1 year in duration comparing sitagliptin added to ongoing metformin to a sulphonylurea agent added to ongoing metformin, adverse reactions considered as drug-related reported in patients treated with sitagliptin 100 mg occurring in excess (> 0.2% and difference > 1 patient) of that in patients receiving the sulphonylurea agent are as follows: anorexia (Metabolism and nutritional disorders; frequency uncommon) and weight decreased (Investigations; frequency uncommon).
Em estudos agrupados com uma duração máxima de 1 ano, que compararam a sitagliptina adicionada ao tratamento em curso com metformina com uma sulfonilureia adicionada ao tratamento em curso com metformina, as reacções adversas consideradas como relacionadas com o fármaco, notificadas em doentes tratados com sitagliptina 100 mg, que ocorreram em maior número (> 0, 2% e > 1 doente de diferença) do que em doentes tratados com a sulfonilureia, foram as seguintes: anorexia (Doenças do metabolismo e da nutrição; pouco frequentes) e diminuição de peso (Exames complementares de diagnóstico; pouco frequentes).
2 In this 24-week placebo-controlled study of sitagliptin 100 mg once daily added to ongoing combination treatment with glimepiride and metformin, the overall incidence of adverse reactions considered as drug-related in patients treated with the addition of sitagliptin to the ongoing treatment
2 Neste estudo controlado com placebo, com a duração de 24 semanas, com sitagliptina 100 mg uma vez por dia, adicionada à associação terapêutica em curso com glimepirida e metformina, a incidência global de reacções adversas consideradas como relacionadas com o fármaco nos doentes tratados com a adição de sitagliptina ao tratamento em curso com glimepirida e metformina foi de 18, 1%, em comparação com o tratamento com a adição de placebo ao tratamento em curso com glimepirida e metformina, que foi de 7, 1%.
In a 24-week study of initial combination therapy with sitagliptin and metformin administered twice daily (sitagliptin/ metformin 50 mg/ 500 mg or 50 mg/ 1,000 mg), the overall incidence of adverse reactions considered as drug-related in patients treated with the combination of sitagliptin and metformin compared to patients treated with placebo was 14.0% and 9.7%, respectively.
Num estudo com a duração de 24 semanas, de uma terapêutica associada inicial de sitagliptina e metformina, administrada duas vezes por dia (sitagliptina/ metformina 50 mg/ 500 mg ou 50 mg/ 1. 000 mg), a incidência global de reacções adversas consideradas como relacionadas com o fármaco, registada nos doentes tratados com a associação de sitagliptina e metformina, em comparação com a dos doentes tratados com placebo foi, respectivamente, de 14, 0% e 9, 7%.
The overall incidence of adverse reactions considered as drug-related in patients treated with the combination of sitagliptin and metformin was comparable to metformin alone (14.0% each) and greater than sitagliptin alone (6.7%), with the differences relative to sitagliptin alone primarily due to gastrointestinal adverse reactions.
A incidência global de reacções adversas consideradas como relacionadas com o fármaco em doentes tratados com a associação de sitagliptina e metformina foi comparável à da metformina isoladamente (14, 0% cada) e superior à da sitagliptina isoladamente (6, 7%), sendo as diferenças em relação à sitagliptina em monoterapia essencialmente atribuídas a reacções adversas do foro gastrointestinal.
Additional information on the individual active substances of the fixed dose combination Sitagliptin In addition, in monotherapy studies of up to 24 weeks in duration of sitagliptin 100 mg once daily alone compared to placebo, adverse reactions considered as drug-related reported in patients treated with sitagliptin in excess (> 0.2% and difference > 1 patient) of that in patients receiving placebo are headache, hypoglycaemia, constipation, and dizziness.
Sitagliptina Adicionalmente, nos estudos de monoterapia com a duração máxima de 24 semanas, de sitagliptina 100 mg uma vez por dia administrada isoladamente, em comparação com placebo, as reacções adversas consideradas como relacionadas com o fármaco notificadas em doentes tratados com a sitagliptina que ocorreram em maior número (> 0, 2% e > 1 doente de diferença) do que nos doentes que receberam placebo foram cefaleias, hipoglicemia, obstipação e tonturas.
In addition to the drug related adverse reactions described above, adverse events (reported regardless of causal relationship to medicinal product) occurring in at least 5% and more commonly in patients treated with sitagliptin included upper respiratory tract infection and nasopharyngitis.
Para além das reacções adversas atrás descritas relacionadas com o fármaco, os acontecimentos adversos (notificados independentemente da relação de causalidade com o medicamento), que ocorreram em pelo menos 5%, e com maior frequência em doentes tratados com sitagliptina, incluíram infecção do aparelho respiratório superior e nasofaringite.
Additional adverse events that occurred more frequently in patients treated with sitagliptin (not reaching the 5% level, but occurring with an incidence of > 0.5% higher with sitagliptin than that in the control group) included osteoarthritis and pain in extremity.
Os acontecimentos adversos adicionais que ocorreram mais frequentemente em doentes tratados com sitagliptina (não atingiram os 5%, mas a sua incidência foi > 0, 5% mais elevada com sitagliptina do que no grupo de controlo), incluíram osteoartrose e dor nas extremidades.
Across clinical studies, a small increase in white blood cell (WBC) count (approximately 200 cells/ microl difference in WBC vs placebo; mean baseline WBC approximately 6,600 cells/ microl) was observed due to an increase in neutrophils.
Esta observação foi
This observation was seen in most but not all studies.
8 comprovada na maioria dos estudos, mas não em todos.
This change in laboratory parameters is not considered to be clinically relevant.
Esta alteração dos parâmetros laboratoriais não é considerada clinicamente relevante.
No clinically meaningful changes in vital signs or in ECG (including in QTc interval) were observed with sitagliptin treatment.
Não se observaram alterações clinicamente significativas nos sinais vitais ou no ECG (incluindo o intervalo QTc) com o tratamento com sitagliptina.
Post-marketing data
Dados pós- comercialização
During post-marketing experience of Efficib or sitagliptin, one of the active substances of Efficib, the following additional adverse reactions have been reported (frequency not known): hypersensitivity reactions including anaphylaxis, angioedema, rash, urticaria, and exfoliative skin conditions including Stevens-Johnson syndrome (see section 4.4).
Durante a experiência pós- comercialização de Efficib ou de sitagliptina, uma das substâncias activas de Efficib, foram notificadas as seguintes reacções adversas adicionais (frequência desconhecida): reacções de hipersensibilidade que incluem anafilaxia, angioedema, exantema, urticária e perturbações cutâneas exfoliativas incluindo síndrome de Stevens- Johnson (ver secção 4. 4).
Clinical Trial Data and Post-marketing data
Dados Obtidos em Ensaios Clínicos e Pós- comercialização
Table 2 presents adverse reactions by system organ class and by frequency category.
No Quadro 2 indicam- se as reacções adversas por classes de sistemas de órgãos e por categoria de frequência.
Frequency categories are based on information available from metformin Summary of Product Characteristics available in the EU.
As categorias de frequência baseiam- se na informação contida no Resumo das Características do Medicamento da metformina disponível na UE.
Table 2.
Quadro 2.
The frequency of metformin adverse reactions identified from clinical trial and postmarketing data
Frequência de reacções adversas da metformina identificadas nos dados obtidos nos ensaios clínicos e pós- comercialização
Adverse reaction
Reacção adversa
8 Adverse reaction
Doenças gastrointestinais sintomas gastrointestinaisa
Frequency
Muito frequente
Gastrointestinal disorders
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
gastrointestinal symptomsa
urticária, eritema, prurido
Very common
Muito rara
Metabolism and nutrition disorders
Doenças do metabolismo e da nutrição acidose láctica défice de vitamina B12b
lactic acidosis vitamin B12 deficiencyb
Muito rara Muito rara
Very rare Very rare
Afecções hepatobiliares
Hepatobiliary disorders liver function disorders, hepatitis a
alterações da função hepática, hepatite
Very rare
Muito rara
Gastrointestinal symptoms such as nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain occur most frequently during initiation of therapy and resolve spontaneously in b
Os sintomas gastrointestinais como náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal e perda de apetite a
and loss of appetite most cases.
ocorrem mais frequentemente durante o início da terapêutica e resolvem- se espontaneamente na maioria dos casos.
Long-term treatment with metformin has been associated with a decrease in vitamin B12 absorption which may very rarely result in clinically significant vitamin B12 deficiency (e. g., megaloblastic anaemia).
vitamina B12, a qual poderá, em casos muito raros resultar num défice em vitamina B12 clinicamente significativo (por ex., anemia megaloblástica).
No data are available with regard to overdose of Efficib.
Não existem dados disponíveis relativamente a sobredosagem com Efficib.
During controlled clinical trials in healthy subjects, single doses of up to 800 mg sitagliptin were generally well tolerated.
No decurso dos ensaios clínicos controlados realizados em indivíduos saudáveis, foram geralmente bem toleradas doses únicas de sitagliptina até 800 mg.
Minimal increases in QTc, not considered to be clinically relevant, were observed in one study at a dose of 800 mg sitagliptin.
Num estudo com uma dose de 800 mg de
There is no experience with doses above 800 mg in humans.
Não há experiência com doses acima de 800 mg no ser humano.
In Phase I multiple-dose studies, there were no dose-related clinical adverse reactions observed with sitagliptin with doses of up to 600 mg per day for 10 days and 400 mg per day for periods of up to 28 days.
Em estudos de doses múltiplas de Fase I, não houve reacções adversas clínicas relacionadas com a dose observadas com sitagliptina quando foram administradas doses até 600 mg por dia durante 10 dias e de 400 mg por dia durante períodos até 28 dias.
A large overdose of metformin (or co-existing risks of lactic acidosis) may lead to lactic acidosis which is a medical emergency and must be treated in hospital.
Uma grande sobredosagem de metformina (ou riscos co- existentes de acidose láctica) poderá causar acidose láctica que é considerada uma emergência médica e deve ser tratada em meio hospitalar.
The most effective method to remove lactate and metformin is haemodialysis.
A hemodiálise é o método mais eficaz para remover o lactato e a metformina.
Sitagliptin is modestly dialyzable.
A sitagliptina é fracamente dialisável.
In clinical studies, approximately 13.5% of the dose was removed over a 3- to 4-hour haemodialysis session.
Em estudos clínicos, foi removida cerca de 13, 5% da dose durante uma sessão de hemodiálise de 3 a 4 horas.
Prolonged haemodialysis may be considered if clinically appropriate.
Poder- se- á considerar o prolongamento da hemodiálise, se clinicamente apropriado.
It is not known if sitagliptin is dialyzable by peritoneal dialysis.
Desconhece- se se a sitagliptina é dialisável por diálise peritoneal.
In the event of an overdose, it is reasonable to employ the usual supportive measures, e. g., remove unabsorbed material from the gastrointestinal tract, employ clinical monitoring (including obtaining an electrocardiogram), and institute supportive therapy if required.
Em caso de sobredosagem, é razoável aplicar as medidas de suporte habituais, por ex., remoção do material não absorvido do aparelho gastrointestinal, monitorização clínica (incluindo a realização de um electrocardiograma) e instituição de uma terapêutica de suporte, se necessário.
Combinations of oral blood glucose lowering drugs, ATC code:
Associações de fármacos hipoglicemiantes orais, código ATC:
Efficib combines two antihyperglycaemic agents with complementary mechanisms of action to improve glycaemic control in patients with type 2 diabetes: sitagliptin phosphate, a dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitor, and metformin hydrochloride, a member of the biguanide class.
Efficib associa dois fármacos anti- hiperglicémicos com mecanismos de acção complementares para melhorar o controlo da glicemia em doentes com diabetes tipo 2: fosfato de sitagliptina, um inibidor da dipeptidil peptidase 4 (DPP- 4) e cloridrato de metformina, um membro da classe das biguanidas.
9 Sitagliptin Sitagliptin phosphate is an orally-active, potent, and highly selective inhibitor of the dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) enzyme for the treatment of type 2 diabetes.
O fosfato de sitagliptina é um inibidor altamente selectivo, potente e activo por via oral, da enzima dipeptidil peptidase 4 (DPP- 4) indicado para o tratamento da diabetes tipo 2.
The DPP-4 inhibitors are a class of agents that act as incretin enhancers.
Os inibidores da DPP- 4 são uma classe de fármacos que actuam como potenciadores das incretinas.
By inhibiting the DPP-4 enzyme, sitagliptin increases the levels of two known active incretin hormones, glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP).
Ao inibir a enzima DPP- 4, a sitagliptina aumenta os níveis de duas hormonas incretinas activas conhecidas, o peptídeo- 1 semelhante ao glucagon (GLP- 1) e o polipeptídeo insulinotrópico dependente da glucose (GIP).
The incretins are part of an endogenous system involved in the physiologic regulation of glucose homeostasis.
As incretinas fazem parte de um sistema endógeno envolvido na regulação fisiológica da homeostase da glucose.
When blood glucose concentrations are normal or elevated, GLP-1 and GIP increase insulin synthesis and release from pancreatic beta cells.
Quando as concentrações de glucose no sangue são normais ou elevadas, o GLP- 1 e o GIP aumentam a síntese e a libertação de insulina a partir das células beta pancreáticas.
GLP-1 also lowers glucagon secretion from pancreatic alpha cells, leading to reduced hepatic glucose production.
O GLP- 1 reduz também a secreção de glucagon a partir das células alfa pancreáticas, induzindo redução da produção de glucose hepática.
When blood glucose levels are low, insulin release is not enhanced and glucagon secretion is not suppressed.
Quando os níveis de glucose no sangue são baixos, não se verifica estimulação da libertação da insulina nem supressão da secreção de glucagon.
Sitagliptin is a potent and highly selective inhibitor of the enzyme DPP-4 and does not inhibit the closely-related enzymes DPP-8 or DPP-9 at therapeutic concentrations.
A sitagliptina é um inibidor potente e altamente selectivo da enzima DPP- 4 e não inibe as enzimas estreitamente relacionadas DPP- 8 ou DPP- 9 em concentrações terapêuticas.
Sitagliptin differs in chemical structure and pharmacological action from GLP-1 analogues, insulin, sulphonylureas or meglitinides, biguanides, peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) agonists, alpha- glucosidase inhibitors, and amylin analogues.
A sitagliptina difere em termos de estrutura química e acção farmacológica dos análogos do GLP- 1, insulina, sulfonilureias ou meglitinidas, biguanidas, agonistas do receptor gama activado pelo proliferador do peroxisoma (PPARγ), inibidores da alfa- glucosidase e análogos da amilina.
Overall, sitagliptin improved glycaemic control when used in combination with metformin (as initial or add-on therapy) and in combination with a sulphonylurea and metformin, as measured by clinically relevant reductions in HbA1c from baseline at study endpoint (see Table 3).
Globalmente, a sitagliptina melhorou o controlo da glicemia quando utilizada em associação com a metformina (como terapêutica inicial ou adjuvante) e em associação com uma sulfonilureia e metformina, conforme avaliado pelas reduções clinicamente relevantes da HbA1c em relação ao valor basal no parâmetro de avaliação final do estudo (ver Quadro 3).
In clinical trials, sitagliptin as monotherapy improved glycaemic control with significant reductions in haemoglobin A1c (HbA1c) and fasting and postprandial glucose.
Em ensaios clínicos, a sitagliptina em monoterapia melhorou o controlo da glicemia induzindo reduções significaticas da hemoglobina A1c (HbA1c) e da glicemia em jejum e pós- prandial.
Reduction in fasting plasma glucose (FPG) was observed at 3 weeks, the first time point at which FPG was measured.
Observou - se redução da glicemia em jejum (GJ) às 3 semanas, o primeiro ponto temporal em que se procedeu à
The observed incidence of hypoglycaemia in patients treated with sitagliptin was similar to placebo.
A incidência de hipoglicemia observada em doentes tratados com sitagliptina foi semelhante à do placebo.
Body weight did not increase from baseline with sitagliptin therapy.
Não se verificou aumento do peso corporal em relação ao valor inicial durante a terapêutica com sitagliptina.
Improvements in surrogate markers of beta cell function, including HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), proinsulin to insulin ratio, and measures of beta cell responsiveness from the frequently-sampled meal tolerance test were observed.
Estudos de sitagliptina em associação com metformina
Studies of sitagliptin in combination with metformin In a 24-week, placebo-controlled clinical study to evaluate the efficacy and safety of the addition of sitagliptin 100 mg once daily to ongoing metformin, sitagliptin provided significant improvements in glycaemic parameters compared with placebo.
Num estudo clínico, controlado com placebo, com a duração de 24 semanas para avaliar a eficácia e segurança da adição de sitagliptina 100 mg uma vez por dia ao tratamento em curso com metformina, a sitagliptina proporcionou melhorias significativas nos parâmetros glicémicos em relação ao placebo.
Change from baseline in body weight was similar for patients treated with sitagliptin relative to placebo.
A alteração do peso corporal em relação ao valor inicial foi semelhante nos doentes tratados com sitagliptina em relação ao placebo.
In this study there was a similar incidence of hypoglycaemia reported for patients treated with sitagliptin or placebo.
Neste estudo foi notificada uma incidência de hipoglicemia semelhante nos doentes tratados com sitagliptina ou com placebo.
In a 24-week placebo-controlled factorial study of initial therapy, sitagliptin 50 mg twice daily in combination with metformin (500 mg or 1000 mg twice daily) provided significant improvements in glycaemic parameters compared with either monotherapy.
Num estudo de terapêutica inicial, factorial, controlado com placebo, com a duração de 24 semanas, verificou- se que a sitagliptina 50 mg duas vezes por dia em associação com metformina (500 mg ou 1. 000 mg duas vezes por dia) proporcionou melhorias significativas nos parâmetros glicémicos em comparação com qualquer um dos fármacos em monoterapia.
The decrease in body weight with the combination of sitagliptin and metformin was similar to that observed with metformin alone or placebo; there was no change from baseline for patients on sitagliptin alone.
A redução do peso corporal registada com a associação de sitagliptina e metformina foi semelhante à observada com metformina isoladamente ou com placebo; não se verificou qualquer alteração em relação ao valor inicial nos doentes tratados com sitagliptina em monoterapia.
The incidence of hypoglycaemia was similar across treatment groups.
A incidência de hipoglicemia foi semelhante em todos os grupos de tratamento.
Study of sitagliptin in combination with metformin and a sulphonylurea A 24-week placebo-controlled study was designed to evaluate the efficacy and safety of sitagliptin (100 mg once daily) added to glimepiride (alone or in combination with metformin).
Foi concebido um estudo controlado com placebo, com a duração de 24 semanas para avaliar a eficácia e segurança da sitagliptina (100 mg uma vez por dia) adicionada a glimepirida (em monoterapia ou em associação com metformina).
The addition of sitagliptin to glimepiride and metformin provided significant improvements in glycaemic parameters.
A adição de sitagliptina a glimepirida e metformina proporcionou melhorias significativas nos parâmetros da glicemia.
Patients treated with sitagliptin had a modest increase in body weight (+1.1 kg) compared to those given placebo.
Nos doentes tratados verificou- se um aumento discreto do peso corporal (+1, 1 kg) em relação aos doentes que receberam placebo.
10 Table 3:
Quadro 3:
HbA1c results in placebo-controlled combination therapy studies of sitagliptin and metformin*
Resultados da HbA1c nos estudos com terapêutica associada de sitagliptina e metformina controlados com placebo *
Mean change from
Alteração média em
Placebo-corrected mean change
Alteração média corrigida em
Study
Estudo
HbA1c (%)
médio da
baseline HbA1c (%)
relação aos valores
in HbA1c (%) at Week 24†
relação ao Placebo da HbA1c (%) na Semana 24 †
at Week 24†
na Semana 24 †
(95% CI)
(IC a 95%) - 0, 7 ‡
Sitagliptin 100 mg once daily added to ongoing metformin
terapêutica em curso com metformina (N=453) Sitagliptina 100 mg uma vez por dia adicionada à
added to ongoing glimepiride + metformin therapy (N=115) Initial Therapy (twice daily):
terapêutica em curso com glimepirida + metformina (N=115) Terapêutica Inicial (duas vezes por dia):
Sitagliptin 50 mg + metformin 500 mg (N=183) Initial Therapy (twice daily):
Sitagliptina 50 mg + metformina 500 mg (N=183) Terapêutica Inicial (duas vezes por dia):
Sitagliptin 50 mg + metformin 1000 mg (N=178)
Sitagliptina 50 mg + metformina 1, 000 mg (N=178)
* All Patients Treated Population (an intention-to-treat analysis). † Least squares means adjusted for prior antihyperglycaemic therapy status and baseline value. ‡ p < 0.001 compared to placebo or placebo + combination treatment.
11 * População de Todos os Doentes Tratados (uma análise por intenção de tratar). † Médias dos mínimos quadrados ajustadas para a situação da terapêutica anti- hiperglicemiante anterior e valor basal. ‡ P < 0, 001 em comparação com placebo ou com placebo + terapêutica associada.
In a 52-week study, comparing the efficacy and safety of the addition of sitagliptin 100 mg once daily or glipizide (a sulphonylurea agent) in patients with inadequate glycaemic control on metformin monotherapy, sitagliptin was similar to glipizide in reducing HbA1c (-0.7% mean change from baselines at week 52, with baseline HbA1c of approximately 7.5% in both groups).
Num estudo com a duração de 52 semanas que comparou a eficácia e segurança da adição de sitagliptina 100 mg uma vez por dia ou de glipizida (uma sulfonilureia) em doentes com controlo inadequado da glicemia em tratamento com metformina em monoterapia, a sitagliptina demonstrou ser semelhante a glipizida na redução da HbA1c (alteração média de – 0, 7% em relação ao valor basal na semana 52, com um nível basal da HbA1c de aproximadamente 7, 5% nos dois grupos).
The mean glipizide dose used in the comparator group was 10 mg per day with approximately 40% of patients requiring a glipizide dose of ≤ 5 mg/ day throughout the study.
A dose média de glipizida utilizada no grupo comparador foi de 10 mg por dia e cerca de 40% dos doentes necessitaram de uma dose de glipizida ≤ 5 mg/ dia durante todo o estudo.
However, more patients in the sitagliptin group discontinued due to lack of efficacy than in the glipizide group.
Verificou- se, contudo, que um número de doentes que suspendeu o tratamento devido a falta de eficácia foi maior no grupo da sitagliptina do que no grupo da glipizida.
Patients treated with sitagliptin exhibited a significant mean decrease from baseline in body weight (-1.5 kg) compared to a significant weight gain in patients administered glipizide (+1.1 kg).
Os doentes tratados com sitagliptina apresentaram uma redução média significativa do peso corporal (- 1, 5 kg) em relação ao valor inicial em comparação com os doentes tratados com glipizida (+1, 1 kg), que apresentaram um ganho ponderal significativo.
In this study, the proinsulin to insulin ratio, a marker of efficiency of insulin synthesis and release, improved with sitagliptin and deteriorated with glipizide treatment.
Neste estudo, o rácio pró- insulina/ insulina, um marcador da eficácia da síntese e da libertação de insulina, melhorou com o tratamento com sitagliptina e piorou com o tratamento com glipizida.
The incidence of hypoglycaemia in the sitagliptin group (4.9%) was significantly lower than that in the glipizide group (32.0%).
A incidência de hipoglicemia registada no grupo da sitagliptina (4, 9%) foi significativamente mais baixa do que no grupo da glipizida (32, 0%).
Metformin Metformin is a biguanide with antihyperglycaemic effects, lowering both basal and postprandial plasma glucose.
A metformina é uma biguanida com efeitos anti- hiperglicemiantes que reduz a glucose plasmática tanto basal como pós- prandial.
It does not stimulate insulin secretion and therefore does not produce hypoglycaemia.
Não estimula a secreção da insulina, logo, não induz hipoglicemia.
Metformin may act via three mechanisms:
A metformina poderá actuar através de três mecanismos:
- by reduction of hepatic glucose production by inhibiting gluconeogenesis and glycogenolysis
- por redução da produção de glucose hepática inibindo a gluconeogénese e a glicogenólise
- in muscle, by modestly increasing insulin sensitivity, improving peripheral glucose uptake and
- no músculo, aumentando modestamente a sensibilidade à insulina, melhorando a captação e
utilisation
utilização de glucose periférica
- by delaying intestinal glucose absorption.
- retardando a absorção intestinal da glucose.
Metformin stimulates intracellular glycogen synthesis by acting on glycogen synthase.
A metformina estimula a síntese do glicogénio intracelular actuando sobre a glicogénio sintase.
Metformin increases the transport capacity of specific types of membrane glucose transporters (GLUT-1 and GLUT-4).
A metformina aumenta a capacidade de transporte de tipos específicos de transportadores de membrana da glucose (GLUT- 1 e GLUT- 4).
In humans, independently of its action on glycaemia, metformin has favourable effects on lipid metabolism.
No ser humano, independentemente da sua acção sobre a glicemia, a metformina exerce efeitos favoráveis no metabolismo dos lípidos.
This has been shown at therapeutic doses in controlled, medium-term or long-term clinical studies: metformin reduces total cholesterol, LDLc and triglyceride levels.
Este facto foi demonstrado com doses terapêuticas em estudos clínicos controlados, realizados a médio ou a longo prazo: a metformina reduz os níveis de colesterol total, C- LDL e triglicéridos.
11 The prospective randomised (UKPDS) study has established the long-term benefit of intensive blood glucose control in type 2 diabetes.
O estudo prospectivo aleatorizado (UKPDS) estabeleceu o benefício a longo prazo do controlo intensivo da glicemia na diabetes tipo 2.
Analysis of the results for overweight patients treated with metformin after failure of diet alone showed:
A análise dos resultados obtidos em doentes com excesso de peso tratados com metformina após insucesso da dieta isoladamente demonstrou:
- a significant reduction of the absolute risk of any diabetes-related complication in the metformin
- uma redução significativa do risco absoluto de qualquer complicação relacionada com a
group (29.8 events/ 1,000 patient-years) versus diet alone (43.3 events/ 1,000 patient-years), p=0.0023, and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups (40.1 events/ 1,000 patient-years), p=0.0034
diabetes no grupo da metformina (29, 8 acontecimentos/ 1. 000 doentes- anos) versus dieta isoladamente (43, 3 acontecimentos/ 1. 000 doentes- anos), p=0, 0023 e versus grupos tratados com uma associação com sulfonilureia e insulina em monoterapia (40, 1 acontecimentos/ 1. 000 doentes- anos), p=0, 0034
- a significant reduction of the absolute risk of any diabetes-related mortality: metformin
- uma redução significativa do risco absoluto de qualquer mortalidade relacionada com a
7.5 events/ 1,000 patient-years, diet alone 12.7 events/ 1,000 patient-years, p=0.017
7, 5 acontecimentos/ 1. 000 doentes- anos com metformina, 12, 7 acontecimentos/ 1. 000 doentes- anos com dieta isoladamente, p=0, 017
- a significant reduction of the absolute risk of overall mortality: metformin
- uma redução significativa do risco absoluto de mortalidade global:
13.5 events/ 1,000 patient-years versus diet alone 20.6 events/ 1,000 patient-years, (p=0.011), and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups 18.9 events/ 1,000 patient-years (p=0.021)
13, 5 acontecimentos/ 1. 000 doentes- anos com metformina versus 20, 6 acontecimentos/ 1. 000 doentes- anos com dieta isoladamente, (p=0, 011) e versus grupos tratados com a associação com uma sulfonilureia e com insulina em monoterapia 18, 9 acontecimentos/ 1. 000 doentes- anos (p=0, 021)
- a significant reduction in the absolute risk of myocardial infarction: metformin
11 acontecimentos
11 events/ 1,000 patient-years, diet alone 18 events/ 1,000 patient-years, (p=0.01).
/ 1. 000 doentes- anos com metformina, 18 acontecimentos / 1. 000 doentes- anos com dieta isoladamente, (p=0, 01).