qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
When co- administered with ritonavir at the recommended dosage (see section 4.2) there is a net inhibition of P450 CYP3A.
Quando co- administrado com ritonavir na posologia recomendada (ver secção 4. 2), ocorre uma inibição global da isoforma CYP3A do citocromo P450.
Co-administration of APTIVUS and low dose ritonavir with agents primarily metabolised by CYP3A may result in changed plasma concentrations of tipranavir or the other agents, which could alter their therapeutic and adverse effects (see list and details of considered agents, below).
A co- administração de APTIVUS e ritonavir em dose baixa, com agentes metabolizados sobretudo pela CYP3A, pode resultar na alteração das concentrações plasmáticas de tipranavir ou dos outros agentes, o que pode alterar os seus efeitos terapêuticos e adversos (ver em baixo, lista e pormenores dos agentes considerados).
Agents that are contraindicated specifically due to the expected magnitude of interaction and potential for serious adverse reactions are detailed in this section, and listed in section 4.3.
Os agentes especificamente contra- indicados, devido à magnitude de interacção e potencial para provocar reacções adversas graves, encontram- se detalhados nesta secção, e são apresentados na secção 4. 3.
A cocktail study was conducted in 16 healthy volunteers with twice-daily APTIVUS/ ritonavir 500/ 200 mg capsule administration for 10 days to assess the net effect on the activity of hepatic CYP 1A2
Um estudo cocktail foi conduzido em16 voluntários saudáveis com a administração de cápsulas de APTIVUS/ ritonavir 500/ 200 mg duas vezes ao dia, durante 10 dias, para avaliar o efeito de rede na actividade das isoformas hepáticas CYP1A2 (cafeína), 2C9 (varfarina), 2D6 (dextrometorfano) e das isoformas intestinais/ hepáticas CYP3A4 (midazolam) e glicoproteína- P (Pgp) (digoxina).
At steady state, there was a significant induction of CYP 1A2 and a slight induction on CYP 2C9.
No estado estacionário, registou- se uma indução significativa da CYP1A2 e uma indução ligeira da CYP2C9.
Potent inhibition of CYP 2D6 and both hepatic and intestinal CYP 3A4 activities were observed.
Observou- se uma potente inibição da CYP2D6 e das actividades hepática e intestinal da CYP3A4.
Pgp activity is significantly inhibited after the first dose, but there was a slight induction at steady state.
A actividade da Pgp é inibida significativamente após a primeira dose, mas registou- se uma ligeira indução no estado estacionário.
Practical recommendations deriving from this study are displayed below.
Recomendações práticas decorrentes deste estudo são indicadas abaixo.
Studies in human liver microsomes indicated tipranavir is an inhibitor of CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 and CYP 2D6.
Estudos em microssomas hepáticos humanos indicam que o tipranavir é um inibidor de CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 e CYP 2D6.
The potential net effect of tipranavir/ ritonavir on CYP 2D6 is inhibition, because ritonavir is also a CYP 2D6 inhibitor.
O potencial efeito de rede do tipranavir/ ritonavir é a inibição uma vez que o ritonavir é também um inibidor do CYP2D6.
The in vivo net effect of tipranavir/ ritonavir on CYP 1A2, CYP 2C9 and CYP 2C19, indicates, through a preliminary study, an inducing potential of APTIVUS/ ritonavir on CYP1A2 and, to a lesser extent, on CYP2C9 and P-gp after several days of treatment.
O efeito de rede in vivo, do tipranavir/ ritonavir nos CYP1A2, CYP2C9 e CYP2C19, indica, através de um estudo preliminar, um potencial de indução de APTIVUS/ ritonavir na CYP1A2 e, em menor extensão, na CYP2C9 e Pgp, após vários dias de tratamento.
Data are not available to indicate whether tipranavir inhibits or induces glucuronosyl transferases.
Não existem dados disponíveis que indiquem se o tipranavir inibe ou induz as glucoronosil tranferases.
In vitro studies show that tipranavir is a substrate and also an inhibitor of Pgp.
Estudos in vitro demonstraram que o tipranavir é um substracto e também um inibidor da Pgp.
It is difficult to predict the net effect of APTIVUS co-administered with low dose ritonavir on oral bioavailability and plasma concentrations of agents that are dual substrates of CYP3A and Pgp.
É difícil prever o efeito de rede de APTIVUS, co- administrado com ritonavir em dose baixa na biodisponibilidade oral e nas concentrações plasmáticas de agentes que sejam duplamente substratos para CYP3A e Pgp.
The net effect will vary depending on the relative affinity of the co-administered drugs for CYP3A and Pgp, and the extent of intestinal first-pass metabolism/ efflux.
O efeito de rede varia, dependendo da afinidade relativa para CYP3A e Pgp dos fármacos co- administrados e a extensão do metabolismo/ efluxo da primeira passagem intestinal.
Co-administration of APTIVUS and agents that induce CYP3A and/ or Pgp may decrease tipranavir concentrations and reduce its therapeutic effect (see list and details of considered agents, below).
8 A co- administração de APTIVUS e de agentes que induzam o CYP3A e/ ou Pgp pode diminuir as concentrações de tipranavir, e reduzir o seu efeito terapêutico (ver lista e pormenores dos agentes considerados, em baixo).
Co- administration of APTIVUS and medicinal products that inhibit Pgp may increase tipranavir plasma concentrations.
A co- administração de APTIVUS com medicamentos que inibem a Pgp podem aumentar as concentrações plasmáticas de tipranavir.
Nucleoside reverse transcriptase inhibitors:
Inibidores nucleósidos da transcriptase reversa:
Since there is no significant impact of nucleoside and nucleotide analogues on the P450 enzyme system no dosage adjustment of APTIVUS is required when co-administered with these agents.
Visto que não existe um impacto significativo dos análogos nucleósidos e nucletótidos, no sistema enzimático P450, não é necessário ajustar a posologia de APTIVUS quando co- administrado com estes agentes.
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, decreases the AUC of abacavir by approximately 40% and the AUC of zidovudine by approximately 35%.
APTIVUS, co- administrado com ritonavir em dose baixa, diminui a AUC do abacavir em aproximadamente 40% e a AUC da zidovudina em aproximadamente 35%.
There is no impact on glucuronidated-ZDV levels.
Não há impacto nos níveis de ZDV conjugada com ácido glucurónico.
The clinical relevance of these reductions has not been established, but may decrease the efficacy of these antiretroviral agents.
A relevância clínica destas reduções ainda não foi estabelecida, mas pode diminuir a eficácia destes agentes anti- retrovirais.
Therefore the concomitant use of tipranavir, co-administered with low dose ritonavir, with either abacavir or zidovudine is not recommended unless there are no other available NRTIs suitable for patient management.
Deste modo, não se recomenda o uso concomitante de zidovudina ou abacavir com tipranavir, co- administrado com ritonavir em dose baixa, excepto se não houver disponível outro INTR apropriado para o doente.
In such cases no dosage adjustment of abacavir or zidovudine can be recommended.
Nestes casos não se recomendam ajustes de dose de abacavir ou xidovudina.
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, causes a reduction in the AUC of didanosine.
APTIVUS, co- administrado com ritonavir em dose baixa, causa uma redução da AUC da didanosina.
The clinical relevance of the reduction in didanosine levels has not been established.
A relevância clínica da redução dos níveis de didanosina ainda não foi estabelecida.
Dosing of enteric-coated didanosine and APTIVUS soft capsules, co-administered with low dose ritonavir, should be separated by at least 2 hours to avoid formulation incompatibility.
As administrações de didanosina com revestimento entérico e APTIVUS cápsulas moles, co- administrado com ritonavir em dose baixa, devem ter um intervalo entre si de pelo menos 2 horas, para evitar incompatibilidades de formulações.
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, does not cause a significant change in the AUC of lamivudine or stavudine.
Lamivudina e estavudina: tipranavir, co- administrado com ritonavir em dose baixa, não causa uma variação significativa da AUC da lamivudina ou estavudina.
No dosage adjustment of lamivudine or stavudine is recommended.
Não se recomenda qualquer ajuste da posologia de lamivudina ou estavudina.
Nucleotide reverse transcriptase inhibitors:
Inibidores nucleótidos da transcriptase reversa:
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, did not cause a significant change in the plasma concentrations of tenofovir.
APTIVUS, co- administrado com ritonavir em dose baixa, não causou uma variação significativa da AUC de tenofovir.
No dosage adjustment of tenofovir is recommended.
Não se recomenda qualquer ajuste da posologia de tenofovir.
Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs):
Inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa (INNTR):
Steady-state efavirenz 600 mg qd co-administered with steady-state APTIVUS and low- dose ritonavir (500/ 200 mg bid) did not significantly alter tipranavir AUC and Cmax and increased Cp12h by 19.2% which is not considered as clinically relevant.
Efavirenz: efavirenz 600 mg, 1xdia, no estado estacionário administrado com APTIVUS e ritonavir em dose baixa (500/ 200 mg, 2x dia) no estado estacionário não alterou significativamente a AUC e Cmax do tipranavir e aumentou em 19, 2% a Cp12h o que não é considerado clinicamente relevante.
APTIVUS, co-administered with low-dose ritonavir, had no significant impact on the Cmin of efavirenz.
APTIVUS co- administrado com ritonavir em dose baixa não teve um impacto significativo na Cmin do efavirenz.
However, the limited data available from a phase IIa study in HIV-infected patients suggest that no significant interaction is expected between nevirapine and APTIVUS co-administered with low dose ritonavir.
Nevirapina: não foi realizado nenhum estudo de interacção entre APTIVUS e ritonavir em dose baixa (500/ 200 mg, 2x dia) e nevirapina No entanto, os poucos dados disponíveis de um estudo de fase IIa em doentes com VIH sugerem que não se espera interacção significativa entre nevirapina e APTIVUS co- administrado com ritonavir em dose baixa.
Moreover a study with APTIVUS and low dose ritonavir and another NNRTI (efavirenz) did not show any clinically relevant interaction (see above).
Adicionalmente, um estudo com APTIVUS e ritonavir em dose baixa e outro INNTR (efavirenz) não demonstrou qualquer interacção clinicamente relevante.
Therefore no dose adjustments are necessary.
Deste modo não são necessários ajustes de dose.
Protease Inhibitors:
Inibidores da Protease:
In a clinical study of dual-boosted protease inhibitor combination therapy in multiple-treatment experienced HIV-positive adults, APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, caused a 55%, 70% and 78% reduction in the Cmin of amprenavir, lopinavir and saquinavir, respectively.
Num estudo clínico que avaliou uma terapêutica de combinação de regime duplo de inibidores da protease potenciados, em doentes adultos infectados por VIH, já submetidos a múltiplos tratamentos, APTIVUS, co- administrado com ritonavir em dose baixa, provocou uma redução de 55%, 70% e 78% da Cmin de amprenavir, lopinavir e saquinavir, respectivamente.
Therefore the concomitant administration of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, with amprenavir/ ritonavir, lopinavir/ ritonavir or saquinavir/ ritonavir, is not recommended, as the clinical relevance of the reduction in their levels has not been established.
Assim, não se recomenda a administração concomitante de APTIVUS, co - administrado com ritonavir em dose baixa com amprenavir/ ritonavir, lopinavir/ ritonavir e saquinavir/ ritonavir, uma vez que a relevância clínica da redução dos seus níveis ainda não foi estabelecida.
If the combination is nevertheless considered necessary, a monitoring of the plasma levels of these protease inhibitors is strongly encouraged.
Se, no entanto, a combinação for considerada necessária, aconselha- se vivamente a monitorização dos níveis plasmáticos destes inibidores da protease.
Co-administration of Tipranavir/ ritonavir and Atazanavir/ ritonavir:
9 Co- administração de Tipranavir/ ritonavir e Atazanavir/ ritonavir:
In a study performed in healthy volunteers co-administration of atazanavir 300 mg with TPV/ r 500/ 100 mg bid resulted on one hand in a marked increase of Tipranavir exposure (notably Cp12h ratio of 1.75 with 90% CI [1.39-2.20]) and ritonavir exposure (AUC ratio of 1.51 with 90% CI [1.24- 1.83] and Cmax ratio of 1.38 with 90% CI [1.13-1.67]) associated with a risk of over-toxicity and on the other hand on a marked decrease of atazanavir exposure associated with a risk of loss of efficacy (AUC0-24h ratio of 0.32 with 90% CI [0.29-0.36], Cmax ratio of 0.43 with 90% CI [0.38-0.50] and Cp24h ratio of 0.19 with 90% CI [0.15-0.24]).
Num estudo realizado em voluntários saudáveis, a co- administração de 300mg de atazanavir com 500mg/ 100mg de Tipranavir/ ritonavir, duas vezes ao dia, originou, por um lado, um aumento profundo da exposição a Tipranavir (razão de Cp12h de 1, 75 com IC a 90% [1, 39- 2, 20]) e a ritonavir (razão de AUC de 1, 51 com IC a 90% [1, 24- 1, 83] e razão de Cmax de 1, 38 com IC a 90% [1, 13- 1, 67]) associado a risco de sobretoxicidade e, por outro lado, um profundo decréscimo da exposição a atazanavir, associada a risco de perda de eficácia (razão de AUC0- 24h de 0, 32 com IC a 90% [0, 29 - 0, 36], razão de Cmax de 0, 43 com IC a 90% [0, 38- 0, 50] e razão de Cp24h de 0, 19 com IC a 90% [0, 15 - 0, 24]).
Consequently, this co-administration is not recommended.
Consequentemente, esta co- administração não é recomendada.
If the co-administration is nevertheless considered necessary, a close monitoring of the safety of tipranavir and a monitoring of plasma concentrations of atazanavir are strongly encouraged.
Se, no entanto, a co- administração for considerada necessária, é fortemente encorajada a rigorosa monitorização da segurança do tipranavir e das concentrações plasmáticas do atazanavir.
No data are currently available on interactions of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, with protease inhibitors other than those listed above.
Não estão actualmente disponíveis dados sobre as interacções de APTIVUS, co- administrado com ritonavir em dose baixa, com inibidores da protease, que não os acima indicados.
Hence their combination with tipranavir co- administered with low dose ritonavir, is not recommended (see section 4.4).
Deste modo, a sua combinação com tipranavir, co- administrado com ritonavir em dose baixa, não é recomendada (ver secção 4. 4).
Fusion inhibitors:
Inibidores de Fusão:
In studies where tipranavir co-administered with low-dose ritonavir was used with or without enfuvirtide, it has been observed that the steady-state plasma tipranavir trough concentration of patients receiving enfuvirtide were 45% higher as compared to patients not receiving enfuvirtide.
Em estudos em que o tipranavir co- administrado com ritonavir em dose baixa foi utilizado com ou sem enfuvirtida, verificou- se que a concentração plasmática de ritonavir no estado estacionário em doentes a receber enfuvirtida foi 45% superior quando comparada com a de doentes que não estavam a receber enfuvirtida.
No information is available for the parameters AUC and Cmax.
Não existe informação disponível para os parâmetros AUC e Cmax.
A pharmacokinetic interaction is mechanistically unexpected and the interaction has not been confirmed in a controlled interaction study.
Uma interacção farmacocinética é mecanisticamente inesperada e a interacção não foi confirmada num estudo de interacção controlado.
The clinical impact of the observed data, especially regarding the tipranavir/ ritonavir safety profile, remains unknown.
O impacto clínico dos dados observados, especialmente no que diz respeito ao perfil de segurança do tipranavir/ ritonavir, permanece desconhecido.
Nevertheless, the clinical data available from the RESIST trials did not suggest any significant alteration of the tipranavir/ ritonavir safety profile when combined with enfuvirtide as compared to patients treated with tipranavir/ ritonavir without enfuvirtide.
No entanto, os dados clínicos obtidos com os estudos RESIST não sugerem nenhuma alteração significativa no perfil de segurança do tipranavir/ ritonavir quando combinado com o enfuvirtida, em comparação com doentes tratados com tipranavir/ ritonavir sem enfuvirtida.
Carbamazepine, phenobarbital, and phenytoin induce CYP3A4 and should be used with caution in combination with APTIVUS/ ritonavir.
Carbamazepina, fenobarbital e fenitoína induzem a CYP3A4 e devem ser utilizados com precaução em combinação com APTIVUS/ ritonavir.
Concomitant use of carbamazepine at a dose of 200mg BID resulted in decreased concentrations of tipranavir (Cmin decreased by 61% compared to historical controls), which may result in decreased effectiveness.
A utilização concomitante de carbamazepina na dose de 200 mg, duas vezes ao dia, resultou numa diminuição das concentrações de tipranavir (diminuição da Cmin em 61% quando comparada com os controlos históricos), o que pode resultar numa diminuição da efectividade.
Higher doses of carbamazepine may result in even larger decreases in tipranavir plasma concentrations.
Doses mais elevadas de carbamazepina podem resultar em diminuições mais acentuadas nas concentrações plasmáticas de tipranavir.
The total Cmin of carbamazepine and its active metabolite Cmin is increased by 23% which is not expected to have clinical consequences.
A Cmin total de carbamazepina e a Cmin do seu metabolito activo é aumentada em 23%, a qual não se espera que tenha consequências clínicas.
Fluconazole increases the AUC and Cmin of tipranavir by
APTIVUS, co- administrado com ritonavir em dose baixa, não afecta substancialmente a farmacocinética do fluconazol em estado estacionário.
9 56% and 104%, respectively, when compared to historical data.
O fluconazol aumenta a AUC e a Cmin do tipranavir em 56% e 104%, respectivamente, quando comparado com os dados históricos.
No dosage adjustments are recommended.
Não são recomendados ajustes da posologia.
Fluconazole doses > 200 mg/ day are not recommended.
Não são recomendadas doses de fluconazol > 200 mg/ dia.
Itraconazole/ ketoconazole:
Itraconazol/ cetoconazol:
Based on theoretical considerations APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, is expected to increase itraconazole or ketoconazole concentrations.
Com base em considerações teóricas, é de esperar que APTIVUS, co - administrado com ritonavir em dose baixa, aumente as concentrações de itraconazol ou cetoconazol.
Itraconazole or ketoconazole should be used with caution (doses > 200 mg/ day are not recommended).
O itraconazol ou cetoconazol devem ser utilizados com cautela (não são recomendadas doses > 200 mg/ dia).
Due to multiple enzyme systems being involved in voriconazole metabolism, it is difficult to predict the interaction.
Voriconazol: é difícil prever uma interação com voriconazol devido aos múltiplos sistemas enzimáticos envolvido no seu metabolismo.
10 HMG CoA reductase inhibitors:
Inibidores da HMG- CoA reductase:
The HMG-CoA reductase inhibitors simvastatin and lovastatin are highly dependent on CYP3A for metabolism, thus concomitant use of APTIVUS co-administered with low dose ritonavir, with simvastatin or lovastatin are contra-indicated due to an increased risk of myopathy, including rhabdomyolysis (see section 4.3).
10 Sinvastatina e lovastatina: os inibidores da HMG- CoA reductase, sinvastatina e lovastatina, apresentam elevada dependencia do CYP3A para o seu metabolismo, pelo que o uso concomitante de APTIVUS co- administrado com ritonavir em dose baixa com sinvastatina e lovastatina está contra - indicado, devido ao aumento do risco de miopatia, incluindo rabdomiólise (ver secção 4. 3).
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, increases the plasma concentrations of single dose atorvastatin by approximately 8-10 fold and reduces the AUCs of its metabolites by approximately 85%.
APTIVUS, co- administrado com ritonavir em dose baixa, aumenta as concentrações plasmáticas de atorvastatina em aproximadamente 8 a 10 vezes e reduz as AUC dos metabolitos em cerca de 85%.
Atorvastatin does not significantly change the AUC, Cmax or Cmin of tipranavir.
A atorvastatina não altera significativamente a AUC, a Cmax ou a Cmin do tipranavir.
Other HMG-CoA reductase inhibitors should be considered such as pravastatin, fluvastatin or rosuvastatin.
Deve ser considerada a utilização de outros inibidores da HMG- CoA reductase, como a pravastatina, a fluvastatina ou a rosuvastatina.
However, if atorvastatin is specifically required for patient management, careful monitoring is necessary (see section 4.4).
No entanto, se a atorvastatina for mesmo requerida, é necessário uma monitorização cuidadosa (ver secção 4. 4).
CYP isoenzyme inducers:
Indutores da isoenzima CYP:
Rifampicin is a strong CYP3A4 inducer and has been shown to cause profound decreases in concentrations of other protease inhibitors which can result in virological failure and resistance development.
A rifampicina é um indutor potente do CYP3A4 e foi demonstrado que provoca diminuição acentuada nas concentrações de outros inibidores da protease, o que pode resultar em falência virológica e desenvolvimento de resistências.
The combination of rifampicin with APTIVUS with concomitant low-dose ritonavir is contraindicated (see section 4.3).
Está contraindicada a administração concomitante da combinação terapêutica rifampicina e APTIVUS com uma dose baixa de ritonavir (ver secção 4. 3)
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, increases plasma concentrations of rifabutin by up to 3 fold, and its active metabolite by up to 20 fold.
APTIVUS, co- administrado com ritonavir em dose baixa, aumenta as concentrações plasmáticas de rifabutina até 3 vezes, e do seu metabolito activo, até 20 vezes.
Rifabutin increases the Cmin of tipranavir by 16%.
A rifabutina aumenta a Cmin de tipranavir em 16%.
Dosage reductions of rifabutin by at least 75% of the usual 300 mg/ day are recommended (ie 150 mg on alternate days, or three times per week).
Recomenda- se a redução da posologia de rifabutina em pelo menos 75% dos 300 mg/ dia usuais (ou seja, 150 mg em dias alternados ou três vezes por semana).
Patients receiving rifabutin with APTIVUS/ ritonavir should be closely monitored for emergence of adverse events associated with rifabutin therapy.
Doentes que recebam rifabutina com APTIVUS / ritonavir devem ser cuidadosamente monitorizados em relação à ocorrência de efeitos adversos, associados à terapêutica com rifabutina.
Further dosage reduction may be necessary.
Pode ser necessária uma nova redução da posologia.
St John’ s wort (Hypericum perforatum):
Hipericão (Hypericum perforatum):
Plasma levels of tipranavir can be reduced by concomitant use of the herbal preparation St John’ s wort (Hypericum perforatum).
Os níveis plasmáticos de tipranavir podem ser reduzidos pela administração concomitante de produtos contendo Hipericão (Hypericum perforatum).
This is due to induction of drug metabolising enzymes by St John’ s wort.
Isto deve- se ao facto do hipericão induzir enzimas que metabolizam o fármaco.
Herbal preparations containing St John’ s wort should not be used concomitantly with APTIVUS.
Produtos naturais que contenham hipericão, não devem ser administrados concomitantemente com APTIVUS.
If a patient is already taking St John’ s wort, stop St John’ s wort, check viral levels and if possible tipranavir levels.
Se um doente já se encontrar a tomar hipericão, deve- se suspender a sua administração, verificar os níveis virais e, se possível, verificar os níveis de tipranavir.
Tipranavir levels may increase on stopping St John’ s wort, and the dose of APTIVUS may need adjusting.
Os níveis de tipranavir poderão aumentar depois de suspender o hipericão, e a dose de APTIVUS poderá necessitar de ser ajustada.
The inducing effect of St John’ s wort may persist for at least 2 weeks after cessation of treatment (see section 4.3).
O efeito indutor do hipericão poderá manter- se durante um mínimo de 2 semanas após suspensão da terapêutica (ver secção 4. 3).
CYP isoenzyme inhibitors:
Inibidores da isoenzima CYP:
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, increases the AUC and Cmin of clarithromycin by 19% and 68%, respectively, and decreases the AUC of the 14-hydroxy active metabolite by over 95%.
APTIVUS, co- administrado com ritonavir em dose baixa, aumenta a AUC e a Cmin da claritromicina em 19% e 68%, respectivamente, e reduz a AUC do metabolito activo 14- hidroxi em mais de 95%.
Whilst the changes in clarithromycin parameters are not considered clinically relevant, the reduction in the 14-OH metabolite AUC should be considered for the treatment of infections caused by Haemophilus influenzae in which the 14-OH metabolite is most active.
Enquanto as variações dos parâmetros de claritromicina não são consideradas clinicamente relevantes, a redução na AUC do metabolito 14- OH deve ser considerada para o tratamento de infecções causadas por Haemophilus influenzae no qual o metabolito 14- OH é mais activo.
Clarithromycin increases the Cmin of tipranavir by more than 100%.
A claritromicina aumenta a Cmin de tipranavir em mais de 100%.
This large increase in Cmin may be clinically relevant.
Este grande aumento da Cmin pode ser clinicamente relevante.
Patients using clarithromycin at doses higher than 500 mg twice daily should be carefully monitored for signs of toxicity.
Os doentes que tomam claritromicina em doses superiores a 500 mg duas vezes por dia, devem ser cuidadosamente monitorizados, relativamente a sinais de toxicidade.
For patients with CLCR < 30 ml/ min the dose of clarithromycin should be decreased by 75%.
No caso de doentes com compromisso renal, devem ser ponderados os seguintes ajustes da posologia: em doentes com CLCR entre 30 e 60 ml/ min, a dose de claritromicina deve ser reduzida em 50%, Em doentes com CLCR < 30 ml/ min, a dose de claritromicina deve ser reduzida 75%.
No dosage adjustments for patients with normal renal function are necessary.
Não é necessário ajustar a posologia em doentes com função renal normal.
Other agents:
Outros agentes:
Co-administration of APTIVUS with low dose ritonavir, with active substances that are highly dependent on CYP3A for clearance and for which elevated plasma concentrations are associated with serious and/ or life-threatening events is contraindicated.
11 A co- administração de APTIVUS e ritonavir em dose baixa, com substâncias activas altamente dependentes do CYP3A para a sua depuração, e para as quais as elevadas concentrações plasmáticas estão associadas a acontecimentos graves, ou que colocam a vida em risco, está contra- indicada.
These active substances include antiarrhythmics (amiodarone, bepridil, quinidine), antihistamines (astemizole, terfenadine), ergot derivatives (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), gastointestinal motility agents (cisapride), neuroleptics (pimozide, sertindole) and sedatives/ hypnotics (triazolam) (see section 4.3).
Estas substâncias activas incluem anti arrítmicos (amiodarona, bepridilo, quinidina), anti histamínicos (astemizol, terfenadina), derivados ergotamínicos (di- hidroergotamina, ergonovine, ergotamina, metilergonovine), modificadores da motilidade gástrica (cisaprida), neurolépticos (pimozida, sertindol) e sedativos/ hipnóticos (triazolam), (ver secção 4. 3).
11 In addition, co-administration of APTIVUS with low dose ritonavir, with drugs that are highly dependent on CYP2D6 for clearance, such as the antiarrhythmics flecainide, propafenone and metoprolol given in heart failure, is contraindicated (see section 4.3).
Adicionalmente, a co- administração de tipranavir com ritonavir em dose baixa com fármacos altamente dependentes do CYP2D6 para a depuração, tais como os antiarrítmicos flecainida, propafenona e metoprolol administrado na insuficiência cardíaca, é contra- indicada (ver secção 4. 3).
Some anti-infectives are not recommended (halofantrine, lumefantrine) as well as miscellaneous agents (tolterodine) (see section 4.4).
Alguns anti- infecciosos não são recomendados (halofantrina, lumefantrina) assim como agentes mixtos (tolterodina) (ver secção 4. 4).
Oral contraceptives/ oestrogens:
Contraceptivos orais/ estrogénios:
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, decreases the AUC and Cmax of ethinyl-oestradiol by 50%, but does not significantly alter the pharmacokinetic behaviour of norethindrone.
APTIVUS, co- administrado com ritonavir em dose baixa, diminui a AUC e a Cmax do etinilestradiol em 50%, mas não altera significativamente o comportamento farmacocinético da noretisterona.
The concomitant administration with APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, is not recommended.
A administração concomitante de APTIVUS e ritonavir em dose baixa não é recomendada.
Alternative or additional contraceptive measures are to be used when oestrogen based oral contraceptives are co-administered with APTIVUS and low dose ritonavir.
Devem ser utilizadas medidas alternativas ou adicionais de contracepção, quando se co- administram contraceptivos orais baseados no estrogénio com APTIVUS e ritonavir em dose baixa.
Patients using oestrogens as hormone replacement therapy should be clinically monitored for signs of oestrogen deficiency (see section 4.4 and section 4.6).
Doentes a tomar estrogénios como terapêutica hormonal de substituição, devem ser clinicamente monitorizados relativamente a sinais de deficiência de estrogéneos (ver secção 4. 4 e secção 4. 6).
Particular caution should be used when prescribing the phosphodiesterase (PDE5) inhibitors sildenafil or vardenafil in patients receiving APTIVUS co-administered with low dose ritonavir.
Deve ter- se uma precaução especial, ao prescrever os inibidores selectivos da fosfodiesterase (PDE5) sildenafil ou vardenafil em doentes a tomar APTIVUS co- administrado com ritonavir em dose baixa.
Co-administration of APTIVUS and low dose ritonavir with PDE5 inhibitors is expected to substantially increase PDE5 concentrations and may result in an increase in PDE5 inhibitor-associated adverse events including hypotension, visual changes and priapism.
A co- administração de APTIVUS e ritonavir em dose baixa com inibidores PDE5, leva a um aumento substancial das concentrações de inibidores PDE5, e pode resultar num aumento de acontecimentos adversos associados aos inibidores PDE5, incluindo hipotensão, alterações visuais e priapismo.
In a pharmacokinetic study performed in healthy male volunteers, co-administration of APTIVUS and low dose ritonavir with single dose tadalafil increased tadalafil exposure (AUC increased by 2.3 fold) at the first dose and did not change tadalafil exposure at steady-state.
Num estudo de farmacocinética realizado em adultos saudáveis do sexo masculino, a co - administração de APTIVUS e ritonavir em dose baixa com tadalafil em dose única aumentou a exposição ao tadalafil (a AUC aumentou 2, 3 vezes) na primeira dose e não alterou a exposição ao tadalafil no estado estacionário.
Therefore it is recommended to prescribe tadalafil after at least 7 days of APTIVUS/ ritonavir dosing.
Consequentemente, é recomendado prescrever o tadalafil a partir de 7 dias após a dose de APTIVUS/ ritonavir.
Narcotic analgesics (Methadone/ Meperidine):
Analgésicos narcóticos (metadona/ meperidina):
Co-administration of APTIVUS and low dose ritonavir with single dose methadone was demonstrated to decrease methadone pharmacokinetic parameters (AUC0-24h ratio of 0.47 with 90% CI [0.44; 0.51] and Cmax ratio of 0.45 with 90% CI [0.41; 0.49]), in a study conducted in fasted healthy subjects.
A co- administração de APTIVUS e ritonavir em dose baixa com dose única de metadona, demonstrou diminuir os parâmetros farmacocinéticos da metadona (razão de AUC0- 24h de 0, 47 com IC a 90% [0, 44- 0, 51] e razão de Cmax de 0, 45 com IC a 90% [0, 41- 0, 49]), num estudo conduzido em indivíduos saudáveis em jejum.
Therefore in such cases, patients should be monitored for opiate withdrawal syndrome.
Consequentemente, nestes casos, os doentes devem ser monitorizados relativamente à síndrome de abstinência aos opiáceos.
Dosage of methadone may need to be increased.
Pode ser necessário aumentar a posologia da metadona.
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, is expected to decrease meperidine concentrations and increase normeperidine metabolite concentrations.
É de esperar que APTIVUS, co- administrado com ritonavir em dose baixa, diminua as concentrações de meperidina, e aumente as concentrações do metabolito normeperidina.
Dosage increase and long-term use of meperidine with APTIVUS co-administered with low dose ritonavir are not recommended due to the increased concentrations of the metabolite normeperidine which has both analgesic activity and CNS stimulant activity (eg seizures).
Não se recomenda, nem o aumento da posologia nem o tratamento de longa duração com meperidina, com APTIVUS co - administrado com ritonavir em dose baixa, devido ao aumento das concentrações do metabolito normeperidina que possui, quer actividade analgésica, quer actividade estimuladora do SNC (por exemplo, convulsões).
Concentrations of cyclosporin, tacrolimus, or sirolimus cannot be predicted when co-administered with APTIVUS co-administered with low dose ritonavir, due to conflicting effect of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, on CYP 3A and Pgp.
Imunomoduladores (ciclosporina, tacrolímus, sirolímus): não se conseguem prever as concentrações de ciclosporina, tacrolímus e sirolímus, quando co- administradas com APTIVUS e ritonavir em dose baixa, devido a um efeito conflituoso do APTIVUS co- administrado com ritonavir em dose baixa no CYP 3A e na Pgp.
More frequent concentration monitoring of these medicinal products is recommended until blood levels have been stabilised.
Recomenda- se uma monitorização mais frequente das concentrações destes fármacos até que os níveis sanguíneos estabilizem.
Warfarin and other oral anticoagulants:
12 Varfarina e outros anticoagulantes orais:
Co-administration of APTIVUS with low dose ritonavir and warfarin may alter the metabolism of S-warfarin (initial inhibition and after 10 days a net induction was observed).
A co- administração de APTIVUS com ritonavir em dose baixa e varfarina pode alterar o metabolismo da S- varfarina (observaram- se uma inibição inicial e uma indução em rede ao fim de 10 dias).
Consequently, APTIVUS co-administered with low dose ritonavir, may be associated with changes in INR (International Normalised Ratio) values, and may affect anticoagulation (thrombogenic effect) or increase the risk of bleeding.
Consequentemente, APTIVUS co- administrado com ritonavir em dose baixa pode ser associado a alterações nos valores de INR (Razão Normalizada Internacional) e pode afectar a anticoagulação (efeito trombogénico) ou aumentar o risco de hemorragia.
Close clinical and biological (INR measurement) monitoring is recommended when these medicinal products are combined.
Recomenda - se uma monitorização clínica e biológica (medição INR) cuidadosa quando estes medicamentos são combinados.
When APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, was co-administered with 20 ml of aluminium- and magnesium-based liquid antacid, tipranavir AUC12h, Cmax and Cmin were reduced by 25-29%.
Quando APTIVUS, co- administrado com ritonavir em dose baixa, foi administrado concomitantemente com 20 ml de antiácido líquido à base de alumínio e magnésio, as AUC12h, Cmax e Cmin de tripanavir reduziram- se em 25% - 29%.
Dosing of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, with antacids should be separated by at least a two hours time interval.
A administração de APTIVUS/ ritonavir com antiácidos deve ser separada por um intervalo de pelo menos duas horas.
12 Proton pump inhibitors:
Inibidores da bomba de protões:
In clinical pharmacokinetic studies of tipranavir/ ritonavir in combination with omeprazole (40 mg qd), no clinically important changes in tipranavir/ ritonavir plasma concentrations were observed and thus no tipranavir/ ritonavir dose adjustment is required.
Em estudos de farmacocinética clínica com tipranavir/ ritonavir em combinação com omeprazol (40 mg uma vez por dia), não se observaram alterações clinicamente importantes nas concentrações plasmáticas de tipranavir/ ritonavir e, assim, não é necessário ajuste de dose.
Tipranavir/ ritonavir at steady state resulted in decreases in omeprazole AUC and Cmax by 71% and 73%, respectively.
Tipranavir/ ritonavir no estado estacionário resultou numa diminuição da AUC e da Cmax do omeprazol em 71% e 73%, respectivamente.
Similar effects were observed for the S-enantiomer, esomeprazole.
Foram observados efeitos similares para o enantiómero S, esomeprazol.
Therefore, the combined use of tipranavir/ ritonavir with either omeprazole or esomeprazole is not recommended (see section 4.4).
Assim sendo, não é recomendada a utilização combinada de tipranavir/ ritonair tanto com omeprazol como com esomeprazol (ver secção 4. 4).
There are no data available indicating that omeprazole or esomeprazole dose adjustments will overcome the observed pharmacokinetic interaction.
Não existem dados disponíveis que indiquem que ajustes de dose do omeprazol ou do esomeprazol irão ultrapassar a interacção farmacocinética observada.
Recommendations for maximal doses of omeprazole or esomeprazole are found in the corresponding product information.
As recomendações relativas às doses máximas de omeprazol ou esomeprazol encontram- se na informação do produto correspondente.
H2-receptor antagonists:
Antagonistas dos receptores H2:
No data are available for H2-receptor antagonists in combination with tipranavir and low dose ritonavir.
Não existem dados disponíveis para antagonistas dos receptores H2 em combinação com tipranavir e ritonavir em dose baixa.
An increase in gastric pH that may result from H2-receptor antagonist therapy is not expected to have an impact on tipranavir plasma concentrations.
Não é esperado que um aumento do pH gástrico, que pode resultar da terapêutica com antagonistas dos receptores H2, tenha impacto nas concentrações plasmáticas do tipranavir.
Caution should be exercised when such drugs are combined with tipranavir and low dose ritonavir.
Deve ser tomada precaução quando estes fármacos são combinados com tipranavir e ritonavir em dose baixa.
Based on data from the cocktail study where caffeine (CYP1A2 substrate) AUC was reduced by 43%, APTIVUS/ ritonavir is expected to decrease theophylline concentrations.
Com base nos dados fornecidos pelo estudo cocktail, onde a AUC da cafeína (substracto da CYP1A2) foi reduzida em 43%, prevê- se que APTIVUS/ ritonavir diminua as concentrações de teofilina.
Theophylline plasma concentrations should be monitored during the first two weeks of co- administration with APTIVUS/ ritonavir and the theophylline dose should be increased as needed.
As concentrações plasmáticas de teofilina devem ser monitorizadas durante as duas primeiras semanas de co- administração com APTIVUS/ ritonavir e a dose de teofilina deverá ser aumentada se necessário.
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, is expected to increase desipramine concentrations.
Prevê- se que APTIVUS, co- administrado com ritonavir em dose baixa, aumente as concentrações de desipramina.
Dosage reduction and concentration monitoring of desipramine is recommended.
Recomenda- se a redução da posologia e a monitorização da concentração de desipramina.
Concomitant use of APTIVUS/ ritonavir and oral midazolam is contra-indicated (see section 4.3).
A utilização concomitante de APTIVUS/ ritonavir e midazolam oral está contra- indicada (ver secção 4. 3).
Ritonavir is a potent inhibitor of CYP3A4 and therefore will affect drugs metabolised by this enzyme.
Ritonavir é um potente inibidor da CYP3A4 e como tal irá afectar os fármacos metabolizados por esta enzima.
When co-administered with APTIVUS/ ritonavir at steady-state concentrations of intravenously administered single dose midazolam were increased 2.8 fold (AUC0-24h) and concentrations of orally administered midazolam were increased 10 fold.
Quando co- administrado com APTIVUS/ ritonavir, as concentrações de midazolam administrado em dose única por via intravenosa no estado estacionário, foram aumentadas 2, 8 vezes (AUC 0- 24h) e, as concentrações de midazolam administrado oralmente foram aumentadas 10 vezes.
If APTIVUS/ ritonavir is administered with parenteral midazolam, close clinical monitoring for respiratory depression and/ or prolonged sedation should be instituted and dosage adjustment should be considered.
Se APTIVUS/ ritonavir for administrado com midazolam por via parentérica, uma monitorização clínica cuidadosa da depressão respiratória e/ ou sedação prolongada deve ser instituída e um ajustamento da dose deve ser considerado.
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, may double the exposure of orally administered digoxin at first dose, while the net effect at steady state may rather consist in a slight decrease in digoxin exposure.
APTIVUS, co- administrado com ritonavir em dose baixa, pode duplicar a exposição à digoxina administrada oralmente na primeira dose, enquanto o efeito de rede no estado estacionário
Monitoring of digoxin serum concentrations is recommended until steady state has been obtained.
Recomenda- se uma monitorização das concentrações séricas de digoxina até que se tenha atingido o estado estacionário.
In a pharmacokinetic study performed in healthy volunteers, concomitant use of low dose ritonavir (200 mg twice daily) with a single dose of trazodone led to an increased plasma concentration of trazodone (AUC increased by 2.4 fold).
Trazodona: num estudo farmacocinético realizado em voluntários sãos, o uso concomitante de ritonavir em dose baixa (200 mg, duas vezes dia) com uma dose única de trazodona, levou a um aumento das concentrações plasmáticas da trazodona (AUC aumentou cerca 2, 4 vezes).
Adverse events of nausea, dizziness, hypotension and syncope have been observed following co-administration of trazodone and ritonavir in this study.
Neste estudo, após a co- administração de trazodona e ritonavir, foram observados efeitos adversos como náuseas, tonturas, hipotensão e síncope.
However, it is unknown whether the combination of tipranavir/ ritonavir might cause a larger increase in trazodone exposure.
No entanto, desconhece- se se a combinação tipranavir/ ritonavir possa levar a um aumento da exposição à trazodona.
The combination should be used with caution and a lower dose of trazodone should be considered.
A combinação deve ser utilizada com precaução e deve ser considerada a utilização de uma dose baixa de trazodona.
Bupropion:
Bupropiom:
APTIVUS co-administered with low-dose ritonavir at steady-state resulted in approximately a 50% decrease in bupropion Cmax and AUC0-12h.
APTIVUS, co- administrado com ritonavir em dose baixa no estado estacionário, resultou na diminuição de aproximadamente 50% da Cmax e da AUC0- 12h do bupropiom.
This effect may be due to induction of bupropion metabolism.
Este efeito poderá dever- se à indução do metabolismo do bupropiom.
There was no relevant change in TPV Cmin.
Não houve alteração significativa da Cmin do tipranavir.
If the co- administration with bupropion is judged unavoidable, this should be done under close clinical monitoring for bupropion efficacy, without exceeding the recommended dosage, despite the observed induction.
Se a administração concomitante do bupropiom for considerada inevitável, deverá ser feita sob apertada monitorização clínica da eficácia do bupropiom, sem exceder a dose recomendada, apesar da indução observada.
The pharmacokinetic
Um estudo de interacção farmacodinâmica em voluntários saudáveis demonstrou que a administração de loperamida e APTIVUS, co- administrado com ritonavir em dose baixa, não provoca qualquer alteração clinicamente significativa da resposta respiratória ao dióxido de carbono.
13 analysis showed that the AUC and Cmax of loperamide are reduced by 51% and 61%, respectively, and the Cmin of tipranavir by 26%.
A análise farmacocinética mostrou que a AUC e a Cmax de loperamida diminuem 51% e 61%, respectivamente, e a Cmin de tipranavir 26%.
In a clinical study where ritonavir 100 mg capsules bid were co-administered with 50 µg intranasal fluticasone propionate (4 times daily) for 7 days in healthy subjects, the fluticasone propionate plasma levels increased significantly, whereas the intrinsic cortisol levels decreased by approximately 86% (90% confidence interval 82-89%).
82- 89%).
Greater effects may be expected when fluticasone propionate is inhaled.
Efeitos superiores poderão ser esperados quando o propionato de fluticasona é inalado.
Systemic corticosteroid effects including Cushing's syndrome and adrenal suppression have been reported in patients receiving ritonavir and inhaled or intranasally administered fluticasone propionate; this could also occur with other corticosteroids metabolised via the P450 3A pathway eg budesonide.
Os efeitos sistémicos dos corticosteróides, incluindo Síndrome de Cushing e supressão adrenal, foram notificados em doentes a receber ritonavir e propionato de fluticasona inalado ou por administração intranasal; isto também pode ocorrer com outros corticosteróides metabolizados via P450 3A, por exemplo budesonido.
Consequently, concomitant administration of tipranavir, co-administered with low dose ritonavir, and these glucocorticoids is not recommended unless the potential benefit of treatment outweighs the risk of systemic corticosteroid effects (see section 4.4).
Consequentemente, a administração concomitante de tipranavir, co- administrado com ritonavir em dose baixa e estes glucocorticóides não se recomendada excepto se os benefícios potenciais do tratamento superarem o risco dos efeitos sistémicos dos corticosteróides (ver secção 4. 4).
A dose reduction of the glucocorticoid should be considered with close monitoring of local and systemic effects or a switch to a glucocorticoid, which is not a substrate for CYP3A4 (e. g. beclomethasone).
Deve considerar- se a redução da dose de glucocorticóide com monitorização dos efeitos locais e sistémicos ou, a mudança para um glucocorticóide que não actue como substracto para o CYP3A4 (por exemplo, beclometasona).
Moreover, in case of withdrawal of glucocorticoids progressive dose reduction may have to be performed over a longer period.
Além disso, no caso de suspensão do glucocorticóide poderá ser necessário realizar, por um período de tempo alargado, uma progressiva redução da dose.
The effects of high fluticasone systemic exposure on ritonavir plasma levels are as yet unknown.
Não se conhecem os efeitos da exposição sistémica alargada à fluticasona nos níveis plasmáticos do ritonavir.
There are no adequate data from the use of APTIVUS in pregnant women.
Não existem dados suficientes sobre a utilização de APTIVUS em mulheres grávidas.
Tipranavir should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the foetus.
Tipranavir apenas deve ser utilizado durante a gravidez, se os benefícios potenciais justificarem o risco potencial para o feto.
APTIVUS adversely interacts with oral contraceptives.
APTIVUS interage de forma negativa com os contraceptivos orais.
Therefore, an alternative, effective, safe method of contraception should be used during treatment.
Consequentemente, deve ser utilizado um método contraceptivo alternativo, eficaz e seguro, durante o tratamento.
Consistent with the recommendation that HIV-infected mothers should not breast-feed their infants under any circumstances to avoid risking postnatal transmission of HIV, mothers should discontinue breast-feeding if they are receiving APTIVUS.
Em linha com a recomendação de que, as mães infectadas com o VIH, não devem amamentar os filhos em nenhuma circunstância, a fim de evitar o risco de transmissão pós- natal do VIH, as mães deverão interromper o aleitamento, caso sejam submetidas a tratamento com APTIVUS.
Patients should be informed that APTIVUS soft capsules contain small amounts of alcohol (7% ethanol, ie 100 mg per capsule or 200 mg per dose).
Doentes devem ser informados que APTIVUS cápsulas moles contém pequena quantidade de álcool (7% etanol, isto é, 100 mg por cápsula ou até 200 mg por dose).
APTIVUS co-administered with low dose ritonavir, has been associated with reports of significant liver toxicity.
APTIVUS co- administrado com ritonavir em dose baixa foi associado a notificações de toxicidade hepática significativa.