qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The clinical results obtained so far do not indicate any interaction of Nespo with other substances.
o Os resultados clínicos obtidos até agora não indicam nenhuma interacção de Nespo com outras substâncias.
If darbepoetin alfa is given concomitantly with any of these drugs, blood levels of these drugs should be monitored and the dosage adjusted as the haemoglobin rises.
ad liguem fortemente aos glóbulos vermelhos e. g. ciclosporina, tacrolimus, se a darbepoetina alfa for administrada concomitantemente com algum destes fármacos, as suas concentrações plasmáticas devem ser monitorizadas, e a dose deverá ser ajustada dependendo do aumento de hemoglobina
19 4.6 Pregnancy and lactation
riz 4. 6 Gravidez e aleitamento
For Nespo no clinical data on exposed pregnancies are available.
to Não existem dados clínicos sobre a exposição de grávidas a Nespo.
Animal studies do not indicate direct harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or postnatal development.
au Estudos efectuados em animais não revelaram efeitos prejudiciais directos no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário/ fetal, parturição ou desenvolvimento pós- natal. o Deve- se ter precaução na prescrição a mulheres grávidas. nã Como não existe experiência clínica em mulheres no período de lactação não se deve administrar Nespo a mulheres que estejam a amamentar.
When Nespo therapy is absolutely indicated women must stop breast-feeding.
Quando o tratamento com Nespo é absolutamente necessário a mulher tem de parar a amamentação. já
There have been no observed effects with Nespo on the ability to drive and use machines.
Não foram observados efeitos de Nespo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. to
is or 4.8 Undesirable effects
4. 8 Efeitos indesejáveis en
th General
Gerais am
au There have been reports of serious allergic reactions including anaphylactic reaction, angioedema, dyspnoea, skin rash and urticaria associated with darbepoetin alfa.
Foram notificados casos de reacções alérgicas potencialmente graves que incluíam, reacção anafiláctica, angioedema, dispneia, erupção cutânea e urticária associadas com darbepoetina alfa.
Clinical Trial Experience er ng Chronic renal failure patients lo
Doentes com insuficiência renal crónica
Data presented from controlled studies included 1357 patients, 766 who received Nespo and 591 no
Os dados apresentados, obtidos de estudos controlados incluíram 1357 doentes, dos quais 766 M
patients who received r-HuEPO.
receberam Nespo e 591 doentes receberam r- HuEPO.
Injection site pain was reported as attributable to treatment in studies where Nespo was administered via subcutaneous injection.
Em estudos onde o Nespo foi administrado por via subcutânea foi reportada e atribuída ao tratamento Dor no local de injecção.
Incidence of undesirable effects considered related to treatment with Nespo from controlled clinical lp
21 A incidência de efeitos indesejáveis considerados relacionados com o tratamento com Nespo em estudos clínicos controlados é:
Cardiac Disorders ic
Cardiopatias Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Vascular disorders M
Vasculopatias
General Disorders and Administration Site Conditions
o Perturbações gerais e alterações no local de administração
Adverse reactions were determined based on pooled data from seven randomised, double-blind, placebo-controlled studies of Nespo with a total of 2112 patients (Nespo 1200, placebo 912).
riz As reacções adversas foram determinadas com base em dados agrupados de sete estudos de Nespo aleatorizados, em dupla ocultação, controlados com placebo, com um total de 2112 doentes (Nespo
Patients with solid tumours (e. g., lung, breast, colon, ovarian cancers) and lymphoid malignancies (e. g., lymphoma, multiple myeloma) were enrolled in the clinical studies.
Foram incluídos doentes com tumores sólidos (como por exemplo, cancros no pulmão, mama, cólon, ovário) e neoplasias linfóides (como por exemplo, linfoma, mieloma múltiplo) nos estudos clínicos.
20 Incidence of undesirable effects considered related to treatment with Nespo from controlled clinical studies are:
au A incidência dos efeitos indesejáveis considerados relacionados ao tratamento com o Nespo em estudos controlados é:
MedDRA system organ class Skin and Subcutaneous Tissue Disorders
Classes de sistemas de órgãos segundo a base de dados MedDRA
Vascular disorders
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10)
Frequente (≥1/ 100, < 1/ 10) já
General Disorders and Administration Site Conditions
Perturbações gerais e alterações no local de administração to
is The following adverse reactions have been identified during postmarketing use of Nespo:
As seguintes reacções adversas têm sido identificadas durante a pós- comercialização de Nespo: ic
or th • Pure Red Cell Aplasia.
Aplasia eritróide pura.
In isolated cases, neutralising anti-erythropoietin antibody mediated pure red cell aplasia (PRCA) associated with Nespo therapy have been reported predominantly in
Em casos isolados, a aplasia eritróide pura (PRCA) mediada por
au patients with CRF treated subcutaneously.
anticorpos neutralizantes anti- eritropoietina associada à terapêutica com Nespo foi notificada predominantemente em doentes com IRC tratados por via subcutânea.
In case PRCA is diagnosed, therapy with Nespo must be discontinued and patients should not be switched to another recombinant erythropoietic protein (see section 4.4).
No caso de ser diagnosticado PRCA, a terapêutica com Nespo deve ser descontinuada e a terapêutica não M
• er Allergic reactions, including anaphylactic reaction, angioedema, skin rash and urticaria. ng • Convulsions. lo
deve ser alterada para outra proteína recombinante eritropoiética (ver secção 4. 4).
4.9 Overdose no
• •
5.1 Pharmacodynamic properties in
5. 1 Propriedades farmacodinâmicas
Anti-anaemic ATC Code:
Grupo fármaco- terapêutico: antianémicos, Código ATC:
Human erythropoietin is an endogenous glycoprotein hormone that is the primary regulator of erythropoiesis through specific interaction with the erythropoietin receptor on the erythroid progenitor cells in the bone marrow.
A eritropoietina humana é uma hormona endógena glicoproteica que é a principal reguladora da eritropoiese através da interacção específica com o receptor da eritropoietina nas células progenitoras dos eritrócitos na medula óssea.
The production of erythropoietin primarily occurs in and is regulated by the M
A produção de eritropoietina endógena está alterada em doentes com insuficiência renal crónica e a principal causa da
kidney in response to changes in tissue oxygenation.
o sua anemia é devida à deficiência de eritropoietina.
Production of endogenous erythropoietin is impaired in patients with chronic renal failure and the primary cause of their anaemia is due to erythropoietin deficiency.
Em doentes oncológicos submetidos a quimioterapia a etiologia da anemia é multifactorial.
In patients with cancer receiving chemotherapy the etiology of anaemia is multifactorial.
Nestes doentes, a deficiência de eritropoietina e a
In these patients, erythropoietin deficiency and a reduced response of erythroid progenitor cells to endogenous erythropoietin both contribute significantly towards their anaemia.
ad resposta diminuída das células progenitoras eritróides à eritropoietina endógena contribuem de maneira significativa para a anemia destes doentes.
Darbepoetin alfa stimulates erythropoiesis by the same mechanism as the endogenous hormone.
riz A darbepoetina alfa estimula a eritropoiese pelo mesmo mecanismo da hormona endógena.
Darbepoetin alfa has five N-linked carbohydrate chains whereas the endogenous hormone and recombinant human erythropoietins (r-HuEPO) have three.
Os radicais de
The additional sugar residues are molecularly indistinct from those on the endogenous hormone.
to açúcar adicionais têm uma estrutura molecular idêntica aos que se encontram na hormona endógena.
Due to its increased carbohydrate content darbepoetin alfa has a longer terminal half-life than r-HuEPO and consequently a greater
Devido ao aumento no conteúdo de hidratos de carbono, a darbepoetina alfa tem uma semi- vida de
21 in vivo activity.
au eliminação mais longa que a r- HuEPO e, como tal, uma maior actividade in vivo.
Despite these molecular changes, darbepoetin alfa retains a very narrow specificity for the erythropoietin receptor.
Apesar destas alterações moleculares, a darbepoetina alfa mantém uma estreita especificidade para o receptor de eritropoietina.
Cancer patients receiving chemotherapy
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia nã
In a prospective, randomised double-blind, placebo-controlled study conducted in 314 lung cancer patients receiving platinum containing chemotherapy there was a significant reduction in transfusion requirements (p < 0.001).
o
Clinical studies have demonstrated that darbepoetin alfa had similar effectiveness when administered as a single injection either once every three weeks, once every two weeks, or weekly without any increase in total dose requirements.
Num estudo prospectivo, randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em 314 doentes com cancro do pulmão submetidos a uma quimioterapia contendo platina, observou- se uma diminuição significativa das necessidades transfusionais (p < 0, 001). já
ed The safety and effectiveness of once every three weeks dosing of Nespo therapy in reducing the requirement for red blood cell transfusions in patients undergoing chemotherapy was assessed in a
Estudos clínicos demonstraram que a darbepoetina alfa tinha uma eficácia similar quer fosse administrada uma vez a cada três semanas, uma vez a cada duas semanas, ou semanalmente, sem to
is randomised, double-blind, multinational study.
necessidade de aumento da dose requerida. en
This study was conducted in 705 anaemic patients with
A segurança e eficácia da terapêutica de Nespo na dose de uma a cada três semanas, para a redução da necessidade de transfusões de glóbulos vermelhos em doentes sujeitos a quimioterapia foi avaliada num estudo clínico multinacional, aleatorizado e com dupla- ocultação O estudo foi conduzido em 705 am
or non-myeloid malignancies receiving multi-cycle chemotherapy.
doentes anémicos com doenças malignas não- mielóides que recebiam vários ciclos de quimioterapia.
th reduced by 40% of the previous dose (e. g., for first dose reduction, to 300 μ g in the once every three weeks group and 1.35 μ g / kg in the once weekly group) if haemoglobin increased by more than 1 g/ dl
Em ambos os grupos, a dose foi reduzida em 40% em relação à dose anterior (p. e., para a primeira redução de dose, para 300 µg no grupo de uma vez cada três semanas e ic
au in a 14-day period.
1, 35 µg/ Kg no grupo de uma vez por semana) se a hemoglobina aumentasse em mais de 1g/ dl num período de 14 dias.
In the once every three weeks group, 72% of patients required dose reductions.
No grupo de uma vez a cada três semanas, 72% dos doentes necessitaram de ed
In the once weekly group, 75% of patients required dose reductions.
No grupo de uma vez por semana, 75% dos doentes necessitaram de reduções de dose.
This study supports 500 μ g once
Este estudo clínico suporta o facto de 500 µg administradas uma vez a cada três semanas ser comparável à administração de uma vez por semana, no que diz respeito à incidência dos doentes M
er every three weeks being comparable to once weekly administration with respect to the incidence of subjects receiving at least one red blood cell transfusion from week 5 to the end of treatment phase. ng In a prospective, randomised double-blind, placebo-controlled study conducted in 344 anaemic lo patients with lymphoproliferative malignancies receiving chemotherapy there was a significant reduction in transfusion requirements and an improvement in haemoglobin response (p < 0.001). no
receberem pelo menos uma transfusão de glóbulos vermelhos desde a semana 5 até ao final da fase de tratamento.
Erythropoetin is a growth factor that primarily stimulates red blood cell production.
23 A eritropoetina é um factor de crescimento que estimula principalmente a produção de glóbulos vermelhos.
Erythropoietin receptors may be expressed on the surface of a variety of tumour cells. du
Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de células tumorais.
of 2833 patients, of which four were double-blind placebo-controlled studies and one was an open- label study.
A sobrevivência e a progressão tumoral foram analizadas em cinco grandes estudos clínicos controlados, num total de 2833 doentes, sendo que quatro dos estudos eram duplamente ocultos e controlados com placebo e um estudo era aberto.
The lp
Dois dos estudos recrutaram doentes que estavam a receber quimioterapia.
In the open-label study there was no difference in overall survival between patients treated a
A concentração de hemoglobina desejada nos dois estudos era ≥ 13 g/ dl; nos restantes três estudos era entre 12 g/ dl e 14 g/ dl.
with recombinant human erythropoietin and controls.
No estudo aberto não foram observadas diferenças no tempo de sobrevida entre os grupos de doentes que receberam agentes estimuladores da eritropoiese ou o controlo.
In the four placebo-controlled studies the hazard in
Nos quatro estudos controlados com placebo, os riscos relativos obtidos, relativamente
ratios for overall survival ranged between 1.25 and 2.47 in favour of controls.
o ao tempo de sobrevivência, variaram entre 1, 25 e 2, 47, sendo favorável ao controlo.
These studies have shown a consistent unexplained statistically significant excess mortality in patients who have anaemia ic
Estes estudos revelaram um inexplicável, mas consistente e estatisticamente significativo, excesso de mortalidade
associated with various common cancers who received recombinant human erythropoietin compared ed
ad em doentes oncológicos com anemia que receberam estimuladores da eritropoiese, quando comparados com os que receberam o controlo.
Overall survival outcome in the trials could not be satisfactorily explained by differences in the incidence of thrombosis and related complications between those given recombinant human M
Os resultados dos tempos de sobrevivência não foram satisfatoriamente explicados pelas diferenças de incidência de tromboses e acontecimentos
erythropoietin and those in the control group.
riz relacionados entre os doentes que receberam estimuladores de eritropoiese e os que se encontravam no grupo de controlo.
A systematic review has also been performed involving more than 9000 cancer patients participating in 57 clinical trials.
to Foi ainda efectuada uma revisão sistemática de 57 estudos clínicos, onde participaram mais de 9000 doentes.
Meta-analysis of overall survival data produced a hazard ratio point estimate of 1.08 in favour of controls (95% CI:
A metanálise dos dados sobre o tempo de sobrevivência conduziu a uma estimativa do hazard
An increased relative risk of thromboembolic events (RR 1.67, 95% CI:
Observou- se um aumento do risco relativo de acontecimentos tromboembólicos (RR 1, 67, 95% IC:
1.35, 2.06, 35 trials and 6769 patients) was observed in patients treated with recombinant human erythropoietin.
1, 35, 2, 06, 35 estudos clínicos e 6769 doentes) em doentes tratados com estimuladores da eritropoiese. o Existem por isso evidências que sugerem a hipótese de um perigo significativo para os doentes nã oncológicos que são tratados com estimuladores da eritropoiese.
The extent to which these outcomes might apply to the administration of recombinant human erythropoietin to patients with cancer, treated with
A aplicação destes resultados a doentes oncológicos a receberem quimioterapia, tratados com estimuladores da eritropoiese de forma a atingir concentrações de hemoglobina inferiores a 13 g/ dl, não é clara devido ao pequeno número de doentes com estas características envolvidos na análise efectuada. já
5.2 Pharmacokinetic properties
5. 2 Propriedades farmacocinéticas to
Due to its increased carbohydrate content the level of darbepoetin alfa in the circulation remains above the minimum stimulatory concentration for erythropoiesis for longer than the equivalent molar dose of r-HuEPO, allowing darbepoetin alfa to be administered less frequently to achieve the same biological response.
Devido ao aumento do conteúdo de hidratos de carbono, a concentração de darbepoetina alfa em circulação permanece acima da concentração mínima estimuladora da eritropoiese durante mais tempo en
The terminal half-life of darbepoetin alfa is 21 hours (SD 7.5) when administered intravenously.
A semi- vida de eliminação ic
Clearance of darbepoetin alfa is 1.9 ml/ hr/ kg
é de aproximadamente 21 horas (DP 7, 5) quando administrada por via intravenosa.
is (SD 0.56) and the volume of distribution (Vss) is approximately equal to plasma volume (50 ml/ kg).
darbepoetina alfa é de 1, 9 ml/ h/ kg (DP 0, 56) e o volume de distribuição (Vss) é aproximadamente igual ao volume do plasma (50 ml/ kg).
Following monthly administration of darbepoetin alfa, at subcutaneous doses ranging from 0.6 to 2.1 µg/ kg, the terminal half-life was
Após administração mensal de darbepoetina alfa, por via subcutânea, em doses entre 0, 6 e 2, 1 μg/ kg, a M
th 73 hours (SD 24).
semi- vida de eliminação foi de 73 horas (DP 24).
In clinical studies, minimal
A superior semi- vida de eliminação da darbepoetina alfa administrada por via subcutânea quando comparada com a via intravenosa deve- se à cinética de absorção da via subcutânea.
Assessment of the pharmacokinetics of darbepoetin alfa in paediatric patients (3 to 16 years) with CRF no
24 A avaliação da farmacocinética da darbepoetina alfa em doentes pediátricos (dos 3 aos 16 anos de idade) com insuficiência renal crónica em diálise, ou não, determinaram perfis farmacocinéticos com períodos de amostragem até 1 semana (168 horas) após administração única subcutânea ou intravenosa.
Following intravenous administration, an approximate 25% difference between du
A comparação com os dados farmacocinéticos obtidos a partir de doentes adultos com insuficiência renal crónica com iguais períodos de amostragem, mostrou que a farmacocinética da darbepoetina alfa é semelhante em doentes adultos ou crianças com insuficiência renal crónica.
paediatric and adult patients in the area under the curve from time 0 to infinity (AUC[0-∞]) was observed; however, this difference was less than the 2-fold range in AUC(0- ∞) observed for the ro
Após administração intravenosa, verificou- se uma diferença de aproximadamente 25% na área sob a curva, do tempo 0 até ao infinito (AUC[ 0- ∞]) entre doentes crianças e adultos; no entanto, esta diferença foi inferior ao dobro do intervalo da AUC( 0- ∞) observada em crianças.
AUC(0-∞) was similar between adult and paediatric patients with CRF following subcutaneous administration.
A AUC( 0- ∞) em doentes adultos e crianças, após administração subcutânea, foi similar para adultos e crianças com insuficiência renal crónica.
Half-life was also similar between adult and paediatric patients with lp
Verificou- se ainda que a semi- vida, após administração intravenosa ou subcutânea, é similar
CRF following both intravenous and subcutaneous administration. a
o para doentes adultos ou crianças com insuficiência renal crónica.
Cancer patients receiving chemotherapy in
ad Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Following subcutaneous administration of 2.25 µg/ kg to adult cancer patients a mean peak ic
Após administração subcutânea de 2, 25 μg/ kg a doentes oncológicos adultos foi atingida uma
concentration of 10.6 ng/ ml (SD 5.9) of darbepoetin alfa was reached at a mean time of 91 hours ed
riz concentração máxima média de 10, 6 ng/ ml (DP 5, 9) da darbepoetina alfa num tempo médio de 91 horas (DP 19, 7).
These parameters were consistent with dose linear pharmacokinetics over a wide dose range (0.5 to 8 µg/ kg weekly and 3 to 9 µg/ kg every two weeks).
Estes parâmetros foram consistentes com uma farmacocinética de dose linear num amplo intervalo de doses (0, 5 a 8 μg/ kg semanalmente e 3 a 9 μg/ kg de duas em duas semanas).
Pharmacokinetic parameters did not M
Os
change on multiple dosing over 12 weeks (dosing every week or every two weeks).
to parâmetros farmacocinéticos não sofreram alterações com administrações múltiplas durante 12 semanas (administrações semanais ou quinzenais).
There was an expected moderate (< 2 fold) increase in serum concentration as steady state was approached, but no unexpected accumulation upon repeated administration.
Houve um aumento previsto mas moderado (< 2
A pharmacokinetic study in patients with chemotherapy-induced anaemia treated with 6.75 µg/ kg darbepoetin alfa administered SC every 3 weeks in combination with chemotherapy was conducted which allowed for full characterisation of the terminal half-life.
Um estudo farmacocinético em doentes com anemia induzida pela quimioterapia, tratados com 6, 75 μg/ kg de darbepoetina alfa administrada por via subcutânea a cada três semanas, em combinação com a quimioterapia, permitiu a caracterização o completa da semi- vida de eliminação.
In this study, mean (SD) terminal half-life was 74 (SD 27) hours.
Neste estudo, a semi- vida média (DP) de eliminação foi de 74 nã (DP 27) horas.
5.3 Preclinical safety data
5. 3 Dados de segurança pré- clínica já
Adverse events at very high doses were all considered to be related to an exaggerated pharmacological
Todos os efeitos adversos com doses muito elevadas consideram- se relacionados com um to
23 effect (decreased tissue perfusion due to increased blood viscosity).
efeito farmacológico exagerado (diminuição da perfusão tecidular por aumento da viscosidade do sangue).
These included myelofibrosis and splenic hypertrophy as well as broadening of the ECG-QRS complex in dogs but no dysrhythmia and no effect on the QT interval were observed.
QRS no electrocardiograma realizado em cães mas sem se terem observado arritmias nem alterações no intervalo QT. am
The carcinogenic potential of darbepoetin alfa has not been evaluated in long-term animal studies.
O potencial carcinogénico da darbepoetina alfa não foi avaliado em estudos em animais a longo prazo. ic ed
No alteration of fertility was detected.
alteração na fertilidade.
Package containing one or four pre-filled syringe(s) of a 15 µg Nespo solution for injection in 0.375 ml (40 µg/ ml).
Embalagem contendo uma ou quatro seringas pré- cheias de uma solução injectável com 15 μg de Nespo em 0, 375 ml (40 µg/ ml). en
24 6.6 Special precautions for disposal
6. 6 Precauções especiais de eliminação M
ed Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
26 Todo o medicamento que não for utilizado ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
MARKETING AUTHORISATION NUMBERS er ng EU/ 1/ 01/ 184/ 003 1 Pack Blister lo EU/ 1/ 01/ 184/ 004 4 Pack Blister EU/ 1/ 01/ 184/ 034 1 Pack Unblistered no
riz EU/ 1/ 01/ 184/ 004 – Embalagem blister 4 seringas EU/ 1/ 01/ 184/ 034 – Embalagem não blister 1 seringa
10.
19 Maio 2006 8 de Junho de 2001 o nã 10.
Nespo 20 micrograms solution for injection in a pre-filled syringe.
Nespo 20 microgramas, solução injectável em seringa pré- cheia.
Each pre-filled syringe contains 20 micrograms of darbepoetin alfa in 0.5 ml (40 µg/ ml).
Cada seringa pré- cheia contém 20 microgramas de darbepoetina alfa em 0, 5 ml (40 µg/ ml).
26 Adult patients with chronic renal failure
28 Adultos com insuficiência renal crónica
Clinical studies have demonstrated that adult patients receiving r-HuEPO one, two or three times weekly may be converted to once weekly or once every other week Nespo.
29 Estudos clínicos demonstraram que os doentes adultos que recebem r- HuEPO uma, duas ou três vezes por semana poderão ser convertidos para uma administração única semanal ou quinzenal de Nespo.
27 individual variability, titration to optimal therapeutic doses is expected for individual patients.
Devido à variabilidade individual, deve- se proceder à titulação da dose terapêutica óptima para cada indivíduo.
If a dose adjustment is required to maintain haemoglobin at the desired level, it is recommended that the dose is adjusted by approximately 25%.
30 Se for necessário ajustar a dose para manter a hemoglobina na concentração desejada, recomenda- se que a dose seja ajustada com correcções de aproximadamente 25%.
28 increase, the dose should be temporarily withheld until the haemoglobin begins to decrease, at which point therapy should be reinitiated at approximately 25% lower than the previous dose.
o Deverá ser feita uma monitorização cuidadosa do doente, de modo a garantir que o controlo dos
If the rise in haemoglobin is greater than 2 g/ dl (1.25 mmol/ l) in 4 weeks, the dose should be reduced by 25 to 50%.
31 Se, em 4 semanas, o aumento de hemoglobina for superior a 2 g/ dl (1, 25 mmol/ l), a dose deve ser reduzida de 25 a 50%.
29 4.4 Special warnings and precautions for use
4. 4 Advertências e precauções especiais de utilização
If blood pressure is difficult to control by initiation of appropriate measures, the haemoglobin may be reduced by decreasing or withholding the dose of Nespo (see section 4.2).
riz administração de Nespo (ver secção 4. 2).
This has been
anti- eritropoietina associados a proteínas recombinantes estimuladoras da eritropoiese, incluindo a darbepoetina alfa Esta tem sido predominantemente notificada em doentes com IRC tratados por via en
er predominantly reported in patients with CRF treated subcutaneously.
Ficou demonstrado que estes anticorpos reagem de forma cruzada com todas as proteínas estimuladoras da eritropoiese.
increased risk of death, serious cardiovascular events, and vascular access thrombosis was observed when erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) were administered to target a haemoglobin of greater ic
Em estudos clínicos, observou- se um aumento do risco de morte, de acontecimentos cardiovasculares graves e 32 trombose do acesso vascular, quando os Agentes Estimuladores da Eritropoiese foram administrados de modo a atingir valores de hemoglobina superiores a 12 g/ dl (7, 5 mmol/ l).
30 In patients with chronic renal failure and clinical evidence of ischaemic heart disease or congestive heart failure, the target haemoglobin should be determined individually.
riz Em doentes com insuficiência renal crónica e evidência clínica de cardiopatia isquémica ou de insuficiência cardíaca congestiva, os níveis alvo da hemoglobina devem ser determinados individualmente.
In these patients an upper limit of 12 g/ dl (7.5 mmol/ l) should be aimed for, unless severe symptoms (e. g. angina) dictate otherwise.
to que sintomas graves (e. g. angina) indiquem a necessidade de atingir outros níveis.
If an elevated or rising potassium level is observed then consideration should be given to ceasing Nespo administration until the level has been corrected.
Se for observado um nível elevado ou crescente de potássio, deve considerar- se a interrupção da administração de Nespo até este nível estar corrigido. o nã Doentes oncológicos
ed Effect on tumour growth
Efeito na progressão do tumor já
Erythropoietin
As epoetinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos vermelhos.
As with all growth factors,
Como os demais factores de crescimento, existe a preocupação de que as epoetinas to
In several controlled studies, epoetins have not been shown to improve overall survival or decrease the risk of tumour progression
Em vários estudos controlados, não ficou evidenciado que as epoetinas aumentem a sobrevida ou que diminuam o risco de progressão do tumor em doentes en
th in patients with anaemia associated with cancer.
oncológicos com anemia.
au In controlled clinical studies, use of Nespo and other erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) have shown:
• diminuição do tempo até progressão de doença em doentes com cancro da cabeça e do pescoço, em estadios avançados, a receberem radioterapia, quando são administrados para atingir valores ic
• er shortened time to tumour progression in patients with advanced head and neck cancer receiving ng radiation therapy when administered to target a haemoglobin of greater than 14 g/ dl (8.7 mmol/ l), ESAs are not indicated for use in this patient population. lo
de hemoglobina superiores a 14 g/ dl (8, 7 mmol/ l), não estando o uso dos AEE indicados para esta população de doentes. ed
• shortened overall survival and increased deaths attributed to disease progression at 4 months in no
• diminuição do tempo de sobrevida e um aumento da mortalidade associadas à progressão de doença aos 4 meses, em doentes com carcinoma da mama metastisado a receberem M
patients with metastatic breast cancer receiving chemotherapy when administered to target a haemoglobin of 12-14 g/ dl (7.5-8.7 mmol/ l) ct
quimioterapia, quando administrados para atingir valores de hemoglobina entre os 12 e 14 g/ dl (7, 5 e 8, 7 mmol/ l).
In view of the above, in some clinical situations blood transfusion should be the preferred treatment for the management of anaemia in patients with cancer.
De acordo com o acima descrito, em algumas situações clínicas, a transfusão sanguínea deverá ser o tratamento preferencial para o controlo da anemia em doentes com cancro.
The decision to administer recombinant lp
A, decisão de administrar eritropoietinas recombinantes deve basear- se numa avaliação da relação risco/ benefício com a 33 participação do doente, que deve também ter em consideração o contexto clínico específico.
erythropoietins should be based on a benefit-risk assessment with the participation of the individual patient, which should take into account the specific clinical context.
Se o valor de hemoglobina exceder os 12 g/ dl (7, 5 mmol/ l)), em doentes oncológicos ou com doença linfoproliferativa maligna, a alteração de dose descrita na secção 4. 2 deve ser cumprida rigorosamente no sentido de minimizar o potencial risco de acontecimentos tromboembólicos.
Factors that should be considered a
Deve- se monitorizar regularmente as plaquetas e a hemoglobina.
in this assessment should include the type of tumour and its stage; the degree of anaemia; life- in
4. 5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
expectancy; the environment in which the patient is being treated; and patient preference (see section ic
o Os resultados clínicos obtidos até agora não indicam nenhuma interacção de Nespo com outras
5.1). ed
ad substâncias.
In patients with solid tumours or lymphoproliferative malignancies, if the haemoglobin value exceeds 12 g/ dl (7.5 mmol/ l), the dosage adaptation described in section 4.2 should be closely respected, in M
No entanto, uma vez que existe um potencial risco de interacção com fármacos que se liguem fortemente aos glóbulos vermelhos e. g. ciclosporina, tacrolimus, se a darbepoetina alfa for administrada concomitantemente com algum destes fármacos, as suas concentrações plasmáticas
Platelet counts and haemoglobin level should also be monitored at regular intervals.
riz devem ser monitorizadas, e a dose deverá ser ajustada dependendo do aumento de hemoglobina
31 4.6 Pregnancy and lactation
to 4. 6 Gravidez e aleitamento
For Nespo no clinical data on exposed pregnancies are available.
Não existem dados clínicos sobre a exposição de grávidas a Nespo.
ed 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4. 7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas to
There have been no observed effects with Nespo on the ability to drive and use machines.
Não foram observados efeitos de Nespo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. en
is or 4.8 Undesirable effects
4. 8 Efeitos indesejáveis
au There have been reports of serious allergic reactions including anaphylactic reaction, angioedema, dyspnoea, skin rash and urticaria associated with darbepoetin alfa.
Foram notificados casos de reacções alérgicas potencialmente graves que incluíam reacção anafiláctica, angioedema, dispneia, erupção cutânea e urticária associadas com darbepoetina alfa. ic
Clinical Trial Experience er ng Chronic renal failure patients lo
Experiência nos Estudos clínicos ed
Incidence of undesirable effects considered related to treatment with Nespo from controlled clinical lp
34 A incidência de efeitos indesejáveis considerados relacionados com o tratamento com Nespo em estudos clínicos controlados é:
32 Incidence of undesirable effects considered related to treatment with Nespo from controlled clinical studies are:
au A incidência dos efeitos indesejáveis considerados relacionados ao tratamento com o Nespo em estudos controlados é:
Subject Incidence Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10)
Incidência nã
In isolated cases, neutralising anti-erythropoietin antibody mediated pure red cell aplasia (PRCA) associated with Nespo therapy have been reported predominantly in
Em casos isolados, a aplasia eritróide pura (PRCA) mediada por anticorpos neutralizantes anti- eritropoietina associada à terapêutica com Nespo foi notificada ed
au patients with CRF treated subcutaneously.
predominantemente em doentes com IRC tratados por via subcutânea.
In case PRCA is diagnosed, therapy with Nespo must be discontinued and patients should not be switched to another recombinant erythropoietic protein (see section 4.4).
M
In the event of polycythaemia, Nespo should be temporarily withheld (see section 4.2).
35 No caso de ocorrer policitemia, o Nespo deve ser temporariamente suspenso (ver Secção 4. 2).
Human erythropoietin is an endogenous glycoprotein hormone that is the primary regulator of erythropoiesis through specific interaction with the erythropoietin receptor on the erythroid progenitor cells in the bone marrow.
o A eritropoietina humana é uma hormona endógena glicoproteica que é a principal reguladora da eritropoiese através da interacção específica com o receptor da eritropoietina nas células progenitoras
Production of endogenous erythropoietin is impaired in patients with chronic renal failure and the primary cause of their anaemia is due to erythropoietin deficiency.
riz sua anemia é devida à deficiência de eritropoietina.
In these patients, erythropoietin deficiency and a reduced response of erythroid progenitor cells to endogenous erythropoietin both contribute significantly towards their anaemia.
Nestes doentes, a deficiência de eritropoietina e a resposta diminuída das células progenitoras eritróides à eritropoietina endógena contribuem de
Darbepoetin alfa stimulates erythropoiesis by the same mechanism as the endogenous hormone.
to maneira significativa para a anemia destes doentes.
Darbepoetin alfa has five N-linked carbohydrate chains whereas the endogenous hormone and recombinant human erythropoietins (r-HuEPO) have three.
au A darbepoetina alfa estimula a eritropoiese pelo mesmo mecanismo da hormona endógena.
The additional sugar residues are molecularly indistinct from those on the endogenous hormone.
A darbepoetina alfa tem cinco cadeias de hidratos de carbono ligadas aos átomos de azoto enquanto que a hormona endógena e as eritropoietinas humanas recombinantes (r- HuEPO) têm três.
Due to its increased carbohydrate content darbepoetin alfa has a longer terminal half-life than r-HuEPO and consequently a greater
Os radicais de o açúcar adicionais têm uma estrutura molecular idêntica aos que se encontram na hormona endógena. nã Devido ao aumento no conteúdo de hidratos de carbono, a darbepoetina alfa tem uma semi- vida de eliminação mais longa que a r- HuEPO e, como tal, uma maior actividade in vivo.
Despite these molecular changes, darbepoetin alfa retains a very narrow specificity for the erythropoietin receptor.
Apesar destas alterações moleculares, a darbepoetina alfa mantém uma estreita especificidade para o receptor de eritropoietina. já
Cancer patients receiving chemotherapy
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia to
In a prospective, randomised double-blind, placebo-controlled study conducted in 314 lung cancer patients receiving platinum containing chemotherapy there was a significant reduction in transfusion requirements (p < 0.001).
Num estudo prospectivo, randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em 314 doentes com cancro do pulmão submetidos a uma quimioterapia contendo platina, observou- se en
Clinical studies have demonstrated that darbepoetin alfa had similar effectiveness when administered as a single injection either once every three weeks, once every two weeks, or weekly without any increase in total dose requirements.
Estudos clínicos demonstraram que a darbepoetina alfa tinha uma eficácia similar quer fosse am
ed The safety and effectiveness of once every three weeks dosing of Nespo therapy in reducing the requirement for red blood cell transfusions in patients undergoing chemotherapy was assessed in a
administrada uma vez a cada três semanas, uma vez a cada duas semanas, ou semanalmente, sem necessidade de aumento da dose requerida.
is randomised, double-blind, multinational study.
A segurança e eficácia da terapêutica de Nespo na dose de uma a cada três semanas, para a redução da ic
This study was conducted in 705 anaemic patients with
necessidade de transfusões de glóbulos vermelhos em doentes sujeitos a quimioterapia foi avaliada num estudo clínico multinacional, aleatorizado e com dupla- ocultação O estudo foi conduzido em 705 ed
Patients were randomized to receive Nespo at 500 μ g once every three weeks or 2.25 μ g / kg once weekly.
Os doentes foram aleatorizados de modo a receber 500 µg de Nespo uma vez cada três semanas ou 2, 25 µg/ Kg uma vez por semana.
In both groups, the dose was
Em ambos os grupos, a dose foi reduzida em 40% em relação à dose M
th reduced by 40% of the previous dose (e. g., for first dose reduction, to 300 μ g in the once every three weeks group and 1.35 μ g / kg in the once weekly group) if haemoglobin increased by more than 1 g/ dl
anterior (p. e., para a primeira redução de dose, para 300 µg no grupo de uma vez cada três semanas e 1, 35 µg/ Kg no grupo de uma vez por semana) se a hemoglobina aumentasse em mais de 1g/ dl num período de 14 dias.
er every three weeks being comparable to once weekly administration with respect to the incidence of subjects receiving at least one red blood cell transfusion from week 5 to the end of treatment phase. ng In a prospective, randomised double-blind, placebo-controlled study conducted in 344 anaemic lo patients with lymphoproliferative malignancies receiving chemotherapy there was a significant reduction in transfusion requirements and an improvement in haemoglobin response (p < 0.001). no
Este estudo clínico suporta o facto de 500 µg administradas uma vez a cada três semanas ser comparável à administração de uma vez por semana, no que diz respeito à incidência dos doentes receberem pelo menos uma transfusão de glóbulos vermelhos desde a semana 5 até ao final da fase de tratamento.
Improvement in fatigue, as measured by the Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue) scale, was also observed. ct
36 Num estudo prospectivo randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em 344 doentes anémicos com doença maligna linfoproliferativa submetidos a quimioterapia, observou- se uma significativa redução das necessidades transfusionais e melhoria da resposta em termos dos valores de hemoglobina (p < 0, 001).
Survival and tumour progression have been examined in five large controlled studies involving a total ro
A sobrevivência e a progressão tumoral foram analizadas em cinco grandes estudos clínicos
of 2833 patients, of which four were double-blind placebo-controlled studies and one was an open- label study.
o controlados, num total de 2833 doentes, sendo que quatro dos estudos eram duplamente ocultos e controlados com placebo e um estudo era aberto.
The lp
Dois dos estudos recrutaram doentes que estavam a
target haemoglobin concentration in two studies was > 13 g/ dl; in the remaining three studies it was 12-14 g/ dl.
A concentração de hemoglobina desejada nos dois estudos era ≥ 13 g/ dl; nos restantes três estudos era entre 12 g/ dl e 14 g/ dl.
In the open-label study there was no difference in overall survival between patients treated a
No estudo aberto não foram observadas diferenças no tempo de sobrevida entre os grupos de doentes que receberam agentes estimuladores da eritropoiese
with recombinant human erythropoietin and controls.
riz ou o controlo.
In the four placebo-controlled studies the hazard in
Nos quatro estudos controlados com placebo, os riscos relativos obtidos, relativamente ao tempo de sobrevivência, variaram entre 1, 25 e 2, 47, sendo favorável ao controlo.
associated with various common cancers who received recombinant human erythropoietin compared ed
to em doentes oncológicos com anemia que receberam estimuladores da eritropoiese, quando comparados com os que receberam o controlo.
Overall survival outcome in the trials could not be satisfactorily explained by differences in the incidence of thrombosis and related complications between those given recombinant human M
au satisfatoriamente explicados pelas diferenças de incidência de tromboses e acontecimentos relacionados entre os doentes que receberam estimuladores de eritropoiese e os que se encontravam no grupo de controlo.
erythropoietin and those in the control group.
o
A systematic review has also been performed involving more than 9000 cancer patients participating in 57 clinical trials.
Foi ainda efectuada uma revisão sistemática de 57 estudos clínicos, onde participaram mais de 9000 nã doentes.
Meta-analysis of overall survival data produced a hazard ratio point estimate of 1.08 in favour of controls (95% CI:
A metanálise dos dados sobre o tempo de sobrevivência conduziu a uma estimativa do hazard ratio de 1. 08 (95% IC:
An increased relative risk of thromboembolic events (RR 1.67, 95% CI:
Observou- se um aumento do risco relativo de acontecimentos tromboembólicos (RR 1, 67, 95% IC: já
There is therefore consistent evidence to suggest that there may be significant harm to patients with cancer who are treated with recombinant human erythropoietin.
A aplicação destes resultados a to
The extent to which these outcomes might apply to the administration of recombinant human erythropoietin to patients with cancer, treated with
doentes oncológicos a receberem quimioterapia, tratados com estimuladores da eritropoiese de forma a atingir concentrações de hemoglobina inferiores a 13 g/ dl, não é clara devido ao pequeno número de en
34 chemotherapy to achieve haemoglobin concentrations less than 13 g/ dl, is unclear because few patients with these characteristics were included in the data reviewed.
doentes com estas características envolvidos na análise efectuada.
5.2 Pharmacokinetic properties
5. 2 Propriedades farmacocinéticas am
Due to its increased carbohydrate content the level of darbepoetin alfa in the circulation remains above the minimum stimulatory concentration for erythropoiesis for longer than the equivalent molar dose of r-HuEPO, allowing darbepoetin alfa to be administered less frequently to achieve the same biological response.
Devido ao aumento do conteúdo de hidratos de carbono, a concentração de darbepoetina alfa em circulação permanece acima da concentração mínima estimuladora da eritropoiese durante mais tempo que a dose molar equivalente da r- HuEPO, permitindo que a darbepoetina alfa seja administrada ic
Chronic renal failure patients
Doentes com insuficiência renal crónica M
er Data from 809 patients receiving Nespo in European clinical studies were analysed to assess the dose ng required to maintain haemoglobin; no difference was observed between the average weekly dose administered via the intravenous or subcutaneous routes of injection. lo
37 Dados recolhidos de 809 doentes envolvidos nos estudos clínicos com Nespo realizados na Europa foram analisados para avaliar a dose necessária para manter a hemoglobina, não se observou nenhuma diferença entre a dose média semanal administrada por via subcutânea ou por via intravenosa.
Assessment of the pharmacokinetics of darbepoetin alfa in paediatric patients (3 to 16 years) with CRF no
A avaliação da farmacocinética da darbepoetina alfa em doentes pediátricos (dos 3 aos 16 anos de idade) com insuficiência renal crónica em diálise, ou não, determinaram perfis farmacocinéticos com períodos de amostragem até 1 semana (168 horas) após administração única subcutânea ou intravenosa.
comparison showed that the pharmacokinetics of darbepoetin alfa were similar for paediatric and adult patients with CRF.
A comparação com os dados farmacocinéticos obtidos a partir de doentes adultos com insuficiência renal crónica com iguais períodos de amostragem, mostrou que a farmacocinética da darbepoetina alfa é semelhante em doentes adultos ou crianças com insuficiência renal crónica.
Following intravenous administration, an approximate 25% difference between du
Após
paediatric and adult patients in the area under the curve from time 0 to infinity (AUC[0-∞]) was observed; however, this difference was less than the 2-fold range in AUC(0- ∞) observed for the ro
o administração intravenosa, verificou- se uma diferença de aproximadamente 25% na área sob a curva, do tempo 0 até ao infinito (AUC[ 0- ∞]) entre doentes crianças e adultos; no entanto, esta diferença foi
pediatricpatients.
ad inferior ao dobro do intervalo da AUC( 0- ∞) observada em crianças.
CRF following both intravenous and subcutaneous administration. a
riz para doentes adultos ou crianças com insuficiência renal crónica.
Cancer patients receiving chemotherapy in
to Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
concentration of 10.6 ng/ ml (SD 5.9) of darbepoetin alfa was reached at a mean time of 91 hours ed
au concentração máxima média de 10, 6 ng/ ml (DP 5, 9) da darbepoetina alfa num tempo médio de 91 horas (DP 19, 7).
Pharmacokinetic parameters did not M
Estes parâmetros foram consistentes com uma farmacocinética de dose linear num amplo intervalo de doses (0, 5 a 8 μg/ kg semanalmente e 3 a 9 μg/ kg de duas em duas semanas).
change on multiple dosing over 12 weeks (dosing every week or every two weeks).
Os parâmetros farmacocinéticos não sofreram alterações com administrações múltiplas durante 12 o semanas (administrações semanais ou quinzenais).
There was an expected moderate (< 2 fold) increase in serum concentration as steady state was approached, but no unexpected accumulation upon repeated administration.
Houve um aumento previsto mas moderado (< 2 nã vezes) da concentração sérica quando se aproximou do estado de equilíbrio, mas não houve qualquer acumulação inesperada após administração reiterada.
A pharmacokinetic study in patients with chemotherapy-induced anaemia treated with 6.75 µg/ kg darbepoetin alfa administered SC every 3 weeks in combination with chemotherapy was conducted which allowed for full characterisation of the terminal half-life.
Um estudo farmacocinético em doentes com anemia induzida pela quimioterapia, tratados com 6, 75 μg/ kg de darbepoetina alfa administrada por via subcutânea a cada três semanas, em combinação com a quimioterapia, permitiu a caracterização já
In this study, mean (SD) terminal half-life was 74 (SD 27) hours.
Neste estudo, a semi- vida média (DP) de eliminação foi de 74 (DP 27) horas. to
Adverse events at very high doses were all considered to be related to an exaggerated pharmacological
Todos os efeitos adversos com doses muito elevadas consideram- se relacionados com um am
35 effect (decreased tissue perfusion due to increased blood viscosity).
efeito farmacológico exagerado (diminuição da perfusão tecidular por aumento da viscosidade do sangue).
These included myelofibrosis and splenic hypertrophy as well as broadening of the ECG-QRS complex in dogs but no dysrhythmia and no effect on the QT interval were observed.
Estes incluíram mielofibrose, hipertrofia esplénica, assim como o alargamento do complexo QRS no electrocardiograma realizado em cães mas sem se terem observado arritmias nem alterações no intervalo QT. ic ed
In the chronic toxicity studies no tumourigenic or unexpected mitogenic responses were observed in any tissue type.
O M
The carcinogenic potential of darbepoetin alfa has not been evaluated in long-term animal studies.
potencial carcinogénico da darbepoetina alfa não foi avaliado em estudos em animais a longo prazo.
Package containing one or four pre-filled syringe(s) of a 20 µg Nespo solution for injection in 0.5 ml (40 µg/ ml).
Embalagem contendo uma ou quatro seringas pré- cheias de uma solução injectável com 20 μg de Nespo em 0, 5 ml (40 µg/ ml). en
36 6.6 Special precautions for disposal
6. 6 Precauções especiais de eliminação M
ed Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
39 Todo o medicamento que não for utilizado ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.