qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Hypocalcaemia In clinical trials in osteoporosis, approximately 0.2% of patients had notable declines of serum calcium levels (less than 1.87 mmol/ l) following Aclasta administration.
Hipocalcemia Em ensaios clínicos na osteoporose, observou- se uma diminuição significativa dos níveis séricos de cálcio (menos de 1, 87 mmol/ l) em cerca de 0, 2% dos doentes tratados com Aclasta.
No symptomatic cases of hypocalcaemia were observed.
Não foram observados casos de hipocalcemia sintomática.
In the Paget’ s disease trials, symptomatic hypocalcaemia was observed in approximately 1% of patients, in all of whom it resolved.
Nos estudos na doença de Paget, foi observada hipocalcemia sintomática em aproximadamente 1% dos doentes, tendo sido resolvida em todos.
Based on laboratory assessment, transient asymptomatic calcium levels below the normal reference range (less than 2.10 mmol/ l) occurred in 2.3% of Aclasta-treated patients in a large clinical trial compared to 21% of Aclasta-treated patients in the Paget’ s disease trials.
Com base em análises laboratoriais, verificou- se uma diminuição transitória e assintomática dos níveis de cálcio abaixo do intervalo de referência considerado normal (menos de 2, 10 mmol/ l) em 2, 3% dos doentes tratados com Aclasta num ensaio clínico de grande dimensão comparativamente a 21% dos doentes tratados com Aclasta nos estudos na doença óssea de Paget.
The frequency of hypocalcaemia was much lower following subsequent infusions.
A frequência da hipocalcémia foi muito inferior após as perfusões subsequentes.
All patients received adequate supplementation with vitamin D and calcium in the post-menopausal osteoporosis trial, the prevention of clinical fractures after hip fracture trial, and the Paget’ s disease trials (see also section 4.2).
No ensaio clínico na osteoporose pós- menopáusica, no ensaio na prevenção de fracturas clínicas após fractura da anca, e nos ensaios na doença de Paget, todos os doentes receberam suplementos adequados de vitamina D e cálcio (ver também secção 4. 2).
In the trial for the prevention of clinical fractures following a recent hip fracture, vitamin D levels were not routinely measured but the majority of patients received a loading dose of vitamin D prior to Aclasta administration (see section 4.2).
No ensaio para a prevenção de fracturas clínicas após uma fractura recente da anca, os níveis de vitamina D não foram determinados por rotina, mas a maioria dos doentes tomaram uma dose de carga de vitamina D antes da administração de Aclasta (ver secção 4. 2).
Local reactions In a large clinical trial, local reactions at the infusion site, such as redness, swelling and/ or pain, were reported (0.7%) following the administration of zoledronic acid.
Reacções locais Num ensaio clínico de grande dimensão, após a administração do ácido zoledrónico foram notificadas reacções locais no local da perfusão, tais como rubor, edema e/ ou dor (0, 7%).
6 Osteonecrosis of the jaw Uncommonly, cases of osteonecrosis (primarily of the jaw) have been reported, predominantly in cancer patients treated with bisphosphonates, including zoledronic acid.
Osteonecrose da mandíbula Foram notificados casos pouco frequentes de osteonecrose (principalmente da mandíbula) predominantemente em doentes oncológicos tratados com bifosfonatos, incluindo o ácido zoledrónico.
Many of these patients had signs of local infection including osteomyelitis, and the majority of the reports refer to cancer patients following tooth extractions or other dental surgeries.
A maioria destes doentes apresentavam sinais de infecção local incluindo osteomielite, referindo- se a maior parte dos casos a doentes oncológicos após extracção dentária ou outras cirurgias dentárias.
Osteonecrosis of the jaw has multiple well documented risk factors including a diagnosis of cancer, concomitant therapies (e. g. chemotherapy, radiotherapy, corticosteroids) and co-morbid conditions (e. g. anaemia, coagulopathies, infection, pre- existing dental disease).
A osteonecrose da mandíbula tem múltiplos factores de riscos bem documentados incluindo diagnóstico de cancro, terapêuticas concomitantes (por ex, quimioterapia, radioterapia, corticosteróides) e condições de co- morbilidade (por ex, anemia, coagulopatias, infecção, doença dentária pré- existente).
Although causality has not been determined, it is prudent to avoid dental surgery as recovery may be prolonged (see section 4.4).
Apesar da causalidade ainda não ter sido determinada, é prudente evitar cirurgias dentárias já que pode prolongar o período de recuperação (ver secção 4. 4).
In a large clinical trial in 7,736 patients, osteonecrosis of the jaw has been reported in one patient treated with Aclasta and one patient treated with placebo.
Num ensaio clínico de grande dimensão, em 7. 736 doentes, foi notificada osteonecrose da mandíbula num doente tratado com Aclasta e num doente tratado com placebo.
Both cases resolved.
Ambos os casos tiveram evolução favorável, com resolução da doença.
There is no experience of acute intoxication with Aclasta.
Não há experiência de intoxicação aguda com Aclasta.
Patients who have received doses higher than those recommended should be carefully monitored.
Os doentes tratados com doses superiores às recomendadas deverão ser cuidadosamente monitorizados.
In the event of overdose leading to clinically significant hypocalcaemia, reversal may be achieved with supplemental oral calcium and/ or an intravenous infusion of calcium gluconate.
Caso ocorra sobredosagem com hipocalcemia clinicamente significativa, poderá conseguir- se reversão da situação através da administração oral de suplementos de cálcio e/ ou com uma perfusão intravenosa de gluconato de cálcio.
Bisphosphonate, ATC code:
Grupo farmacoterapêutico: bifosfonato, código ATC:
Mechanism of action Zoledronic acid belongs to the class of nitrogen-containing bisphosphonates and acts primarily on bone.
7 Mecanismo de acção O ácido zoledrónico pertence à classe dos bifosfonatos que contêm nitrogénio e actua principalmente sobre o osso.
It is an inhibitor of osteoclast-mediated bone resorption.
É um inibidor da reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos.
Pharmacodynamic effects Aclasta treatment rapidly reduced the rate of bone turnover from elevated post-menopausal levels with the nadir for resorption markers observed at 7 days, and for formation markers at 12 weeks.
Efeitos farmacodinâmicos O tratamento com Aclasta diminuiu rapidamente a elevada taxa de turnover ósseo pós- menopáusica, tendo o nível mais baixo dos marcadores de reabsorção óssea sido observado aos 7 dias, e dos marcadores de formação óssea às 12 semanas.
Thereafter bone markers stabilised within the pre-menopausal range.
Atingindo o nível mais baixo, os marcadores estabilizaram no intervalo pré- menopáusico.
There was no progressive reduction of bone turnover markers with repeated annual dosing.
Não ocorreu redução progressiva dos marcadores de turnover ósseo com a toma anual repetida.
Clinical efficacy in the treatment of post-menopausal osteoporosis (PFT) The efficacy and safety of Aclasta 5 mg once a year for 3 consecutive years were demonstrated in post-menopausal women (7,736 women aged 65– 89 years) with either: a femoral neck bone mineral density (BMD) with a T-score ≤ – 1.5 and at least two mild or one moderate existing vertebral fracture(s); or a femoral neck BMD T-score ≤ – 2.5 with or without evidence of existing vertebral fracture(s).
Eficácia clínica no tratamento da osteoporose pós- menopáusica (PFT) A eficácia e a segurança de Aclasta 5 mg uma vez por ano durante 3 anos consecutivos foram demonstradas, em mulheres pós- menopáusicas (7. 736 mulheres com idades entre os 65- 89 anos) ou com densidade mineral óssea (DMO) do colo do fémur com valor T- score < - 1, 5 e a existência de, pelo menos, duas fracturas vertebrais ligeiras ou uma fractura vertebral moderada; ou valor T- score DMO do colo do fémur < - 2, 5 com ou sem evidência de fracturas vertebrais existentes.
85% of patients were bisphosphonate-naïve.
85% dos doentes nunca tinham sido medicados com bifosfonatos.
Women who were evaluated for the incidence of vertebral fractures did not receive concomitant osteoporosis therapy, which was allowed for women contributing to the hip and all clinical fracture evaluations.
As mulheres que foram avaliadas quanto à incidência de fracturas vertebrais, não receberam terapêutica concomitante para a osteoporose, que apenas foi permitida ao grupo de mulheres em que foi determinada a incidência de fracturas da anca e de todas as fracturas clínicas.
Concomitant osteoporosis therapy included: calcitonin, raloxifene, tamoxifen, hormone replacement therapy, tibolone; but excluded other bisphosphonates.
A terapêutica concomitante para a osteoporose incluiu calcitonina, raloxifeno, tamoxifeno, terapêutica hormonal de substituição e tibolona; tendo sido excluídos outros bifosfonatos.
All women received 1,000 to 1,500 mg elemental calcium and 400 to 1,200 IU of vitamin D supplements daily.
Todas as mulheres receberam diariamente 1. 000 a 1. 500 mg de cálcio elementar e 400 a 1. 200 UI de vitamina D.
Effect on morphometric vertebral fractures Aclasta significantly decreased the incidence of one or more new vertebral fractures over three years and as early as the one year timepoint (see Table 2).
Efeito nas fracturas vertebrais morfométricas Aclasta diminuiu a incidência de novas fracturas vertebrais no final do estudo e logo no primeiro ano (ver Tabela 2).
7 Table 2
Tabela 2
Summary of vertebral fracture efficacy at 12, 24 and 36 months
Resumo dos resultados de eficácia nas fracturas vertebrais aos 12, 24 e 36 meses
Aclasta Placebo Absolute reduction in (%) (%) fracture incidence% (CI)
Aclasta Placebo Redução absoluta na Redução relativa na (%) (%) incidência de fracturas incidência de fracturas% (IC)% (IC)
At least one new vertebral fracture (0– 1 year)
Pelo menos uma nova fractura vertebral (0– 1 ano)
At least one new vertebral fracture (0– 2 year)
Pelo menos uma nova fractura vertebral (0 – 2 anos)
At least one new vertebral fracture (0– 3 year) ** p < 0.0001
Pelo menos uma nova fractura vertebral (0 – 3 anos) ** p < 0, 0001
Aclasta-treated patients aged 75 years and older exhibited a 60% reduction in the risk of vertebral fractures compared to placebo patients (p < 0.0001).
Os doentes tratados com Aclasta com idades iguais ou superiores a 75 anos exibiram 60% de redução de risco de fracturas vertebrais comparativamente com doentes que receberam placebo (p < 0, 0001).
Effect on hip fractures Aclasta demonstrated a consistent effect over 3 years, resulting in a 41% reduction in the risk of hip fractures (95% CI, 17% to 58%).
Efeito nas fracturas da anca Aclasta demonstrou um efeito consistente durante 3 anos, resultando numa redução de 41% do risco de ocorrência de fracturas da anca (IC 95%, 17% a 58%).
The hip fracture event rate was 1.44% for Aclasta-treated patients compared to 2.49% for placebo-treated patients.
A taxa de ocorrência de fractura da anca foi de 1, 44% nos doentes tratados com Aclasta comparativamente a 2, 49% nos doentes tratados com placebo.
The risk reduction was 51% in bisphosphonate-naïve patients and 42% in patients allowed to take concomitant osteoporosis therapy.
A redução do risco foi de 51% em doentes que nunca tinham sido medicados com bifosfonatos e 42% em doentes a quem foi permitido tomar terapêutica concomitante para a osteoporose.
Effect on all clinical fractures All clinical fractures were verified based on the radiographic and/ or clinical evidence.
8 Efeito em todas as fracturas clínicas Todas as fracturas clínicas foram verificadas com base em evidência radiográfica e/ ou clínica.
A summary of results is presented in Table 3.
É apresentado um resumo dos resultados na Tabela 3.
of key clinical fracture variables
Comparação da incidência de variáveis- chave entre os tratamentos
Placebo Absolute reduction (N=3,861) in fracture event
Placebo Redução absoluta Redução relativa do
Relative risk reduction in
índice do risco de
event rate (%)
taxa de taxa de
event rate (%)
acontecimentos de
rate% (CI)
fractura% (IC)
fracture incidence% (CI)
fracturas% (IC)
Any clinical fracture (1) Clinical vertebral fracture (2) Non-vertebral fracture (1) *p-value < 0.001, **p-value < 0.0001
Qualquer fractura clínica (1) Fractura clínica vertebral( 2) Fractura não- vertebral (1) * valor p < 0, 001, ** valor p < 0, 0001
(1) Excluding finger, toe and facial fractures (2) Including clinical thoracic and clinical lumbar vertebral fractures
(1) Excepto dedos das mãos, dedos dos pés e fracturas faciais (2) Incluindo fracturas clínicas de vértebras torácicas e vértebras lombares
Effect on bone mineral density (BMD) Aclasta significantly increased BMD at the lumbar spine, hip, and distal radius relative to treatment with placebo at all timepoints (6, 12, 24 and 36 months).
Efeito na densidade mineral óssea Aclasta aumentou significativamente a DMO da coluna lombar, da anca e do rádio distal relativamente ao placebo em todos os timepoints (6, 12, 24 e 36 meses).
Treatment with Aclasta resulted in a 6.7% increase in BMD at the lumbar spine, 6.0% at the total hip, 5.1% at the femoral neck, and 3.2% at the distal radius over 3 years as compared to placebo.
O tratamento com Aclasta traduziu- se num aumento de 6, 7% da DMO da coluna lombar, 6, 0% da anca total, 5, 1% do colo do fémur, e 3, 2% do rádio distal durante 3 anos comparativamente ao placebo.
Bone histology Bone biopsies were obtained from the iliac crest 1 year after the third annual dose in 152 post- menopausal patients with osteoporosis treated with Aclasta (N=82) or placebo (N=70).
Histologia óssea Foram obtidas biópsias ósseas da crista ilíaca 1 ano após a terceira dose anual em 152 doentes com osteoporose pós- menopáusica tratadas com Aclasta (N=82) ou placebo (N=70).
Histomorphometric analysis showed a 63% reduction in bone turnover.
A avaliação histomorfométrica mostrou uma redução de 63% do turnover ósseo.
In patients treated with Aclasta, no osteomalacia, marrow fibrosis or woven bone formation was detected.
Nos doentes tratados com Aclasta, não foi detectada osteomalácia, fibrose medular ou formação de osso reticular.
Microcomputed
Foi detectada tetraciclina marcada em 81 das 82 biópsias de doentes tratados com Aclasta.
8 tomography (μ CT) analysis demonstrated increased trabecular bone volume and preservation of trabecular bone architecture in patients treated with Aclasta compared to placebo.
A análise tomográfica micro computorizada (μCT) demonstrou aumento do volume do osso trabecular e preservação da sua arquitectura em doentes tratados com Aclasta comparativamente aos tratados com placebo.
Bone turnover markers Bone specific alkaline phosphatase (BSAP), serum N-terminal propeptide of type I collagen (P1NP) and serum beta-C-telopeptides (b-CTx) were evaluated in subsets ranging from 517 to 1,246 patients at periodic intervals throughout the study.
Marcadores de turnover ósseo Foram avaliados a fosfatase alcalina específica do osso (FAEO), os níveis séricos de polipéptido N - terminal de colagénio tipo I (P1NP) e o C- telopéptido beta de colagénio tipo I de ligação cruzada (β - CTx) em subgrupos de 517 a 1. 246 doentes, em intervalos periódicos durante o estudo.
Treatment with a 5 mg annual dose of Aclasta significantly reduced BSAP by 30% relative to baseline at 12 months which was sustained at 28% below baseline levels at 36 months.
O tratamento com uma dose anual de 5 mg de Aclasta reduziu significativamente a FAEO em 30% relativamente ao valor basal aos 12 meses e manteve- se 28% abaixo dos valores basais aos 36 meses.
P1NP was significantly reduced by 61% below baseline levels at 12 months and was sustained at 52% below baseline levels at 36 months.
O P1NP foi reduzido significativamente em 61% abaixo dos valores basais aos 12 meses e manteve- se 52% abaixo dos valores basais aos 36 meses.
B-CTx was significantly reduced by 61% below baseline levels at 12 months and was sustained at 55% below baseline levels at 36 months.
O valor de β - CTx foi reduzido significativamente em 61% abaixo dos valores basais aos 12 meses e manteve- se 55% abaixo dos valores basais aos 36 meses.
During this entire time period bone turnover markers were within the pre-menopausal range at the end of each year.
Durante todo este período de tempo, os marcadores de turnover ósseo mantiveram- se no intervalo pré - menopáusico no final de cada ano.
Repeat dosing did not lead to further reduction of bone turnover markers.
Doses repetidas não levaram a uma redução adicional dos marcadores de turnover ósseo.
Effect on height In the three-year osteoporosis study standing height was measured annually using a stadiometer.
Efeito na altura No estudo na osteoporose, com a duração de três anos, foi medida a altura anualmente usando um estadiómetro.
The Aclasta group revealed approximately 2.5 mm less height loss compared to placebo (95% CI:
O grupo que tomou Aclasta revelou aproximadamente menos 2, 5 mm de perda de altura comparativamente ao grupo que tomou placebo (IC 95%:
Days of disability Aclasta significantly reduced the mean days of limited activity and the days of bed rest due to back pain by 17.9 days and 11.3 days respectively compared to placebo and significantly reduced the mean days of limited activity and the days of bed rest due to fractures by 2.9 days and 0.5 days respectively compared to placebo (all p < 0.01).
Dias de incapacidade Aclasta reduziu significativamente o número médio de dias de actividade limitada e de dias de repouso no leito por raquialgias em 17, 9 dias e 11, 3 dias, respectivamente, comparativamente ao placebo e reduziu significativamente o número médio de dias de actividade limitada e de dias de repouso no leito
Clinical efficacy in the treatment of osteoporosis in patients at increased risk of fracture after a recent hip fracture (RFT) The incidence of clinical fractures, including vertebral, non-vertebral and hip fractures, was evaluated in 2,127 men and women aged 50-95 years (mean age 74.5 years) with a recent (within 90 days) low- trauma hip fracture who were followed for an average of 2 years on study medication.
Eficácia clínica no tratamento da osteoporose em doentes com elevados risco de fractura após sofrerem uma fractura recente da anca (RFT) A incidência de fracturas clínicas, incluindo fracturas vertebrais, não vertebrais e da anca, foi determinada em 2. 127 homens e mulheres com idades compreendidas entre os 50- 95 anos (idade média de 74, 5 anos) que sofreram uma fractura recente da anca (num período de 90 dias) causada por traumatismo ligeiro e que foram seguidos durante um tempo médio de 2 anos enquanto tomaram a medicação em estudo.
Approximately 42% of patients had a femoral neck BMD T-score below -2.5 and approximately 45% of the patients had a femoral neck BMD T-score above -2.5.
Aproximadamente 42% dos doentes apresentaram um valor de T- score da DMO do colo do fémur inferior a - 2, 5 e aproximadamente 45% dos doentes apresentaram um valor de T - score da DMO do colo do fémur superior a - 2, 5.
Aclasta was administered once a year, until at least 211 patients in the study population had confirmed clinical fractures.
Aclasta foi administrado uma vez por ano, até pelo menos 211 doentes no estudo terem confirmado fracturas clínicas.
Vitamin D levels were not routinely measured but a loading dose of vitamin D (50,000 to 125,000 IU orally or via the intramuscular route) was given to the majority of patients 2 weeks prior to infusion.
Os níveis de vitamina D não foram determinados por rotina, mas a maioria dos doentes receberam uma dose de carga de vitamina D (50. 000 a 125. 000 UI, por via oral ou intramuscular) 2 semanas antes da perfusão.
All participants received 1,000 to 1,500 mg of elemental calcium plus 800 to 1,200 IU of vitamin D supplementation per day.
Todos os doentes receberam 1. 000 a 1. 500 mg de suplemento de cálcio elementar mais 800 a 1. 200 UI de vitamina D por dia.
Ninety-five percent of the patients received their infusion two or more weeks after the hip fracture repair and the median timing of infusion was approximately six weeks after the hip fracture repair.
Noventa e cinco por cento dos doentes receberam a perfusão duas ou mais semanas após o tratamento da fractura da anca e a mediana do tempo até perfusão foi de aproximadamente seis semanas após o tratamento da fractura da anca.
The primary efficacy variable was the incidence of clinical fractures over the duration of the study.
A incidência de fracturas clínicas durante o estudo foi a variável primária de eficácia.
Effect on all clinical fractures The incidence rates of key clinical fracture variables are presented in Table 4.
Eficácia em todas as fracturas clínicas As taxas de incidência das variáveis chave de fracturas clínicas apresenta- se na Tabela 4.
Between treatment comparisons of the incidence of key clinical fracture variables
Comparação entre tratamentos na incidência de variáveis chave de fracturas clínicas
Outcome
Observação
Aclasta Placebo Absolute reduction (N=1,065) (N=1,062) in fracture event
Aclasta Placebo Redução absoluta
Relative risk reduction in
da incidência de
event rate event rate (%) (%)
fracturas% (IC)
rate% (CI)
entos (%)
fracture incidence% (CI)
das fracturas% (IC)
Any clinical fracture (1) Clinical vertebral fracture (2) Non-vertebral fracture (1) *p-value < 0.05, **p-value < 0.01
Qualquer fractura clínica (1) Fractura clínica vertebral (2) Fractura não vertebral (1) * valor p < 0, 05, ** valor p < 0, 01
(1) Excluding finger, toe and facial fractures (2) Including clinical thoracic and clinical lumbar vertebral fractures
(1) Excluindo fracturas dos dedos, dedos dos pés e faciais (2) Incluindo fracturas clínicas torácicas e das vértebras lombares
The study was not designed to measure significant differences in hip fracture, but a trend was seen towards reduction in new hip fractures.
Este estudo não foi desenhado para medir diferenças significativas nas fracturas da anca mas foi observada uma tendência para redução de novas fracturas da anca.
All cause mortality was 10% (101 patients) in the Aclasta-treated group compared to 13% (141 patients) in the placebo group.
A mortalidade atribuível a todas as causas foi de 10% (101 doentes) no grupo de tratamento Aclasta comparativamente a 13% (141 doentes) no grupo placebo.
This corresponds to a 28% reduction in the risk of all cause mortality (p=0.01).
Estes valores correspondem a uma redução de 28% do risco de mortalidade atribuível a todas as causas (p=0, 01).
The incidence of delayed hip fracture healing was comparable between Aclasta (34 [3.2%]) and placebo (29 [2.7%]).
A incidência do atraso da cicatrização da fractura da anca foi comparável entre Aclasta (34 [3, 2%] e placebo (29 [2, 7%]).
Effect on bone mineral density (BMD) In the HORIZON-RFT study Aclasta treatment significantly increased BMD at the total hip and femoral neck relative to treatment with placebo at all timepoints.
Efeito na densidade mineral óssea (DMO) No estudo HORIZON- RFT o tratamento com Aclasta aumentou significativamente a DMO total na anca e no colo do fémur relativamente ao tratamento com placebo em todos os tempos do estudo.
Treatment with Aclasta resulted in an increase in BMD of 5.4% at the total hip and 4.3% at the femoral neck over 24 months as compared to placebo.
O tratamento com Aclasta deu origem ao aumento da DMO em 5, 4% na anca total e em 4, 3% no colo do fémur durante 24 meses comparativamente com o placebo.
Clinical efficacy in men In the HORIZON-RFT study 508 men were randomised into the study and 185 patients had BMD assessed at 24 months.
10 Eficácia clínica em homens No estudo HORIZON- RFT foram aleatorizados 508 homens e 185 doentes tinham uma DMO avaliada aos 24 meses.
At 24 months a similar significant increase of 3.6% in total hip BMD was observed for patients treated with Aclasta as compared to the effects observed in post-menopausal women in the HORIZON-PFT study.
Aos 24 meses foi observado um aumento significativo semelhante de 3, 6% na DMO da anca total em doentes tratados com Aclasta quando comparado com os efeitos observados em mulheres pós- menopáusicas no estudo HORIZON RFT.
The study was not powered to show a reduction in clinical fractures in men; the incidence of clinical fractures was 7.5% in men treated with Aclasta versus 8.7% for placebo.
O estudo não tinha robustez para demonstrar uma redução nas fracturas clínicas nos homens; a incidência de fracturas clínicas foi de 6, 5% em homens tratados com Aclasta versus 8, 7% para o placebo.
In another study in men (study CZOL446M2308) an annual infusion of Aclasta was non-inferior to weekly alendronate for the percentage change in lumbar spine BMD at month 24 relative to baseline.
Noutro estudo em homens (estudo CZOL446M2308), uma perfusão anual de Aclasta não foi inferior ao alendronato semanal no que diz respeito à percentagem de alteração da DMO na coluna vertebral lombar aos 24 meses, relativamente ao valor basal.
Clinical efficacy in the treatment of Paget’ s disease of the bone Aclasta was studied in male and female patients aged above 30 years with primarily mild to moderate Paget’ s disease of the bone (median serum alkaline phosphatase level 2.6– 3.0 times the upper limit of the age-specific normal reference range at the time of study entry) confirmed by radiographic evidence.
Eficácia clínica no tratamento da doença óssea de Paget Aclasta foi estudado em doentes de ambos os sexos e de idade superior a 30 anos, com doença óssea de Paget principalmente ligeira a moderada (mediana dos níveis séricos de fosfatase alcalina 2, 6 – 3, 0 vezes superior aos valores máximos do intervalo de referência para a idade dos doentes, à data de inclusão no ensaio), conforme confirmado por evidência radiográfica.
The efficacy of one infusion of 5 mg zoledronic acid versus daily doses of 30 mg risedronate for 2 months was demonstrated in two 6-month comparative trials.
A eficácia de uma perfusão de 5 mg de Aclasta versus doses diárias de 30 mg de risedronato, administrado durante 2 meses, foi demonstrada em dois ensaios comparativos de 6 meses.
After 6 months, Aclasta showed 96% (169/ 176) and 89% (156/ 176) response and serum alkaline phosphatase (SAP) normalisation rates compared to 74% (127/ 171) and 58% (99/ 171) for risedronate (all p < 0.001).
Após 6 meses, Aclasta mostrou taxas de resposta e de normalização da fosfatase alcalina sérica (FAS) de 96% (169/ 176) e 89% (156/ 176) comparativamente a 74% (127/ 171) e 58% (99/ 171) para o risedronato (todos os p < 0, 001).
In the pooled results, a similar decrease in pain severity and pain interference scores relative to baseline were observed over 6 months for Aclasta and risedronate.
Numa análise interina aos 6 meses, observou- se diminuição similar nos índices de gravidade da dor e de alteração das actividades diárias devida à dor, relativamente aos valores basais, tanto para Aclasta como para risedronato.
10 Patients who were classified as responders at the end of the 6 month core study were eligible to enter an extended follow-up period.
Os doentes que apresentaram resposta terapêutica no final do estudo de 6 meses foram seleccionados para um estudo observacional alargado.
Of the 143 Aclasta-treated patients and 107 risedronate-treated patients who entered an extended observation study, after a median duration of follow-up of 18 months from time of dosing, 141 Aclasta-treated patients maintained their therapeutic response compared to 71 risedronate-treated patients.
Após observação por um período mediano de 18 meses desde a primeira administração, dos 143 doentes tratados com Aclasta e 107 doentes tratados com risedronato que foram incluídos no estudo observacional alargado, observou- se que 141 doentes tratados com Aclasta mantiveram a resposta terapêutica comparativamente a 71 doentes tratados com risedronato.
This corresponds to a 96% reduction of risk of relapse in Aclasta versus risedronate-treated patients.
Isto corresponde a uma redução de 96% da redução do risco de recorrência nos doentes tratados com Aclasta versus os tratados com risedronato.
Bone histology was evaluated in 7 patients with Paget’ s disease 6 months after treatment with 5 mg zoledronic acid.
Procedeu- se à avaliação histológica do osso em 7 doentes com doença de Paget, 6 meses após tratamento com 5 mg de ácido zoledrónico.
Bone biopsy results showed bone of normal quality with no evidence of impaired bone remodelling and no evidence of mineralisation defects.
Os resultados da biópsia óssea mostraram qualidade óssea normal sem evidência de diminuição da remodelação óssea e sem evidência de deficiências ao nível da mineralização.
These results were consistent with biochemical marker evidence of normalisation of bone turnover.
Estes resultados foram consistentes com evidência de normalização do ciclo de remodelação óssea obtida através de marcadores bioquímicos.
Single and multiple 5 and 15-minute infusions of 2, 4, 8 and 16 mg zoledronic acid in 64 patients yielded the following pharmacokinetic data, which were found to be dose independent.
Os seguintes dados farmacocinéticos, independentes da dose, foram obtidos em 64 doentes após perfusões únicas e múltiplas durante 5 e 15 minutos de doses de 2, 4, 8 e 16 mg de ácido zoledrónico.
After initiation of the zoledronic acid infusion, plasma concentrations of the active substance increased rapidly, achieving their peak at the end of the infusion period, followed by a rapid decline to < 10% of peak after 4 hours and < 1% of peak after 24 hours, with a subsequent prolonged period of very low concentrations not exceeding 0.1% of peak levels.
Após o início da perfusão de ácido zoledrónico, as concentrações plasmáticas da substância activa aumentaram rapidamente, atingindo um valor máximo no final do período de perfusão, seguido de uma rápida diminuição para < 10% do valor máximo 4 horas depois, e para < 1% do valor máximo 24 horas depois, e com um período subsequente prolongado de concentrações muito baixas, não superiores a 0, 1% dos níveis máximos.
Intravenously administered zoledronic acid is eliminated by a triphasic process: rapid biphasic disappearance from the systemic circulation, with half-lives of t½α 0.24 and t½β 1.87 hours, followed by a long elimination phase with a terminal elimination half-life of t½γ 146 hours.
O ácido zoledrónico administrado por via intravenosa é eliminado por um processo trifásico: rápido desaparecimento bifásico da circulação sistémica, com tempos de semi- vida t½α de 0, 24 horas e t½β 1, 87 horas, seguido de uma longa fase de eliminação com um tempo de semi- vida de eliminação terminal t½γ de 146 horas.
There was no accumulation of the active substance in plasma after multiple doses given every 28 days.
11 de doses múltiplas, cada 28 dias.
The early disposition phases (α and β, with t½ values above) presumably represent rapid uptake into bone and excretion via the kidneys.
As fases iniciais de eliminação (α e β, com os valores de t1/ 2 acima mencionados) representam possivelmente o uptake rápido no osso e a excreção renal.
Zoledronic acid is not metabolised and is excreted unchanged via the kidney.
O ácido zoledrónico não é metabolizado e é excretado por via renal na forma inalterada.
Over the first 24 hours, 39 ± 16% of the administered dose is recovered in the urine, while the remainder is principally bound to bone tissue.
Durante as primeiras 24 horas, 39 ± 16% da dose administrada é eliminada na urina, enquanto que o restante liga - se principalmente ao tecido ósseo.
From the bone tissue it is released very slowly back into the systemic circulation and eliminated via the kidney.
É libertado do tecido ósseo, muito lentamente, de novo para a circulação sistémica e eliminado por via renal.
The total body clearance is 5.04 ± 2.5 l/ h, independent of dose, and unaffected by gender, age, race or body weight.
A depuração total é de 5, 04 ± 2, 5 l/ h, independentemente da dose, sexo, idade, raça ou peso corporal.
The inter- and intra-subject variation for plasma clearance of zoledronic acid was shown to be 36% and 34%, respectively.
A variação intra - e inter- individual relativamente à depuração plasmática de ácido zoledrónico foi de 36% e 34%, respectivamente.
Increasing the infusion time from 5 to 15 minutes caused a 30% decrease in zoledronic acid concentration at the end of the infusion, but had no effect on the area under the plasma concentration versus time curve.
O aumento do tempo de perfusão de 5 para 15 minutos, provocou uma diminuição de 30% na concentração de ácido zoledrónico no final da perfusão, no entanto, não teve efeito sobre a área sob a curva de concentração plasmática versus tempo.
No specific drug-drug interaction studies have been conducted with zoledronic acid.
Não foram realizados estudos específicos de interacções medicamentosas com o ácido zoledrónico.
Since zoledronic acid is not metabolised in humans and the substance was found to have little or no capacity as a direct- acting and/ or irreversible metabolism-dependent inhibitor of P450 enzymes, zoledronic acid is unlikely to reduce the metabolic clearance of substances which are metabolised via the cytochrome P450 enzyme systems.
Visto o ácido zoledrónico não ser metabolizado no ser humano e ter demonstrado pouca ou nenhuma capacidade de acção directa e/ ou de inibição irreversível das enzimas do citocromo P450 de forma dependente do metabolismo, é pouco provável que o ácido zoledrónico reduza a depuração metabólica de substâncias que sejam metabolizadas pelas enzimas do citocromo P450.
Zoledronic acid is not highly bound to plasma proteins (approximately 43-55% bound) and binding is concentration independent.
O ácido zoledrónico não se liga extensivamente às proteínas plasmáticas (ligação de aproximadamente 43- 55%) e a ligação é independente da concentração.
Therefore, interactions resulting from displacement of highly protein-bound drugs are unlikely.
Portanto, não é provável que ocorram interacções resultantes da deslocação de fármacos com extensa ligação às proteínas.
Special populations (see section 4.2) The renal clearance of zoledronic acid was correlated with creatinine clearance, renal clearance representing 75 ± 33% of the creatinine clearance, which showed a mean of 84 ± 29 ml/ min (range 22 to 143 ml/ min) in the 64 patients studied.
Populações especiais (ver secção 4. 2) A depuração renal do ácido zoledrónico correlacionou- se com a depuração da creatinina, sendo que a depuração renal representou 75 ± 33% da depuração da creatinina, a qual teve um valor médio de 84 ± 29 ml/ min (variação de 22 a 143 ml/ min) nos 64 doentes estudados.
Small observed increases in AUC(0-24hr), by about 30% to 40% in mild to moderate renal impairment, compared to a patient with normal renal function, and lack of accumulation of drug with multiple doses irrespective of renal function, suggest that dose adjustments of zoledronic acid in mild (Clcr = 50– 80 ml/ min) and moderate renal impairment down to a creatinine clearance of 35 ml/ min are not necessary.
A ocorrência de ligeiros aumentos na AUC( 0- 24h), de cerca de 30% a 40% em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada, comparativamente com um doente com função renal normal, e a ausência de acumulação do fármaco após administração de doses múltiplas, independentemente da função renal, sugere que não é necessário ajuste de dose em doentes com insuficiência renal ligeira (Clcr = 50– 80 ml/ min) e moderada até um valor de depuração de creatinina de 35 ml/ min.
As only limited data are available in severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min), no dosing recommendations are possible for this population.
Não é possível proceder a recomendações posológicas em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/ min), pois a informação disponível é limitada.
11 5.3 Preclinical safety data
5. 3 Dados de segurança pré- clínica
Acute toxicity The highest non-lethal single intravenous dose was 10 mg/ kg body weight in mice and 0.6 mg/ kg in rats.
Toxicidade aguda A dose intravenosa única não letal mais elevada foi de 10 mg/ kg peso corporal no ratinho e de 0, 6 mg/ kg no rato.
In the single-dose dog infusion studies, 1.0 mg/ kg (6 fold the recommended human therapeutic exposure based on AUC) administered over 15 minutes was well tolerated with no renal effects.
Nos estudos de dose única administrada por perfusão no cão, a dose de 1, 0 mg/ kg (6 vezes a exposição terapêutica humana recomendada, com base na AUC) administrada ao longo de 15 minutos foi bem tolerada, sem efeitos renais.
Subchronic and chronic toxicity In the intravenous infusion studies, renal tolerability of zoledronic acid was established in rats when given 0.6 mg/ kg as 15-minute infusions at 3-day intervals, six times in total (for a cumulative dose that corresponded to AUC levels about 6 times the human therapeutic exposure) while five 15-minute infusions of 0.25 mg/ kg administered at 2– 3-week intervals (a cumulative dose that corresponded to 7 times the human therapeutic exposure) were well tolerated in dogs.
Toxicidade sub- crónica e crónica Nos estudos de administração por perfusão intravenosa, a tolerabilidade renal do ácido zoledrónico no rato foi demonstrada para a dose de 0, 6 mg/ kg, por perfusão intravenosa durante 15 minutos, com intervalos de 3 dias, num total de 6 administrações (para uma dose cumulativa que corresponde a níveis de AUC de 6 vezes a exposição terapêutica humana), enquanto que a dose de 0, 25 mg/ kg administrada por perfusão durante 15 minutos, com 2– 3 semanas de intervalo (dose cumulativa correspondente a 7 vezes a exposição terapêutica humana), foi bem tolerada no cão.
In the intravenous bolus studies, the doses that were well-tolerated decreased with increasing study duration:
Nos estudos de administração por bólus intravenoso, a dose bem tolerada diminuiu com o prolongamento do estudo:
0.2 and 0.02 mg/ kg daily was well tolerated for 4 weeks in rats and dogs, respectively but only 0.01 mg/ kg and 0.005 mg/ kg in rats and dogs, respectively, when given for 52 weeks.
0, 2 e 0, 02 mg/ kg por dia foram bem toleradas durante 4 semanas no rato e no cão, respectivamente, no entanto, estes valores foram de 0, 01 e 0, 005 mg/ kg no rato e no cão, respectivamente, após administração durante 52 semanas.
Longer-term repeat administration at cumulative exposures sufficiently exceeding the maximum intended human exposure produced toxicological effects in other organs, including the gastrointestinal tract and liver, and at the site of intravenous administration.
A administração repetida por períodos superiores, com doses cumulativas consideradas suficientemente excessivas em relação ao nível máximo de exposição humana, originou efeitos toxicológicos em outros órgãos, incluindo o tracto gastrintestinal e o fígado, bem como no local de
The clinical relevance of these findings is unknown.
Desconhece- se a relevância clínica destes resultados.
The most frequent finding in the repeat-dose studies consisted of increased primary spongiosa in the metaphyses of long bones in growing animals at nearly all doses, a finding that reflected the compound’ s pharmacological antiresorptive activity.
O dado mais frequente nos estudos de administração repetida consistiu no aumento da esponginosa primária nas metáfises dos ossos longos em animais em crescimento, o qual se observou para quase todas as doses, um dado que reflecte a actividade farmacológica do composto, de inibição da reabsorção óssea.
Reproduction toxicity Teratology studies were performed in two species, both via subcutaneous administration.
Toxicidade reprodutiva Os estudos de teratogenicidade foram efectuados em duas espécies, com administração por via subcutânea.
Teratogenicity was observed in rats at doses ≥ 0.2 mg/ kg and was manifested by external, visceral and skeletal malformations.
Observou- se teratogenicidade no rato para doses ≥ 0, 2 mg/ kg, a qual se manifestou por malformações esqueléticas, viscerais e externas.
Dystocia was observed at the lowest dose (0.01 mg/ kg body weight) tested in rats.
Observou- se distocia após administração da dose mais baixa (0, 01 mg/ kg peso corporal) testada no rato.
No teratological or embryo/ foetal effects were observed in rabbits, although maternal toxicity was marked at 0.1 mg/ kg due to decreased serum calcium levels.
Não se observaram efeitos teratogénicos ou embriofetais no coelho, apesar de ter ocorrido toxicidade materna significativa para doses de 0, 1 mg/ kg devido a diminuição dos níveis séricos de cálcio.
Mutagenicity and carcinogenic potential Zoledronic acid was not mutagenic in the mutagenicity tests performed and carcinogenicity testing did not provide any evidence of carcinogenic potential.
Potencial mutagénico e carcinogénico Nos estudos de mutagenicidade efectuados, o ácido zoledrónico não mostrou efeitos mutagénicos e os estudos de carcinogenicidade não evidenciaram potencial carcinogénico.
Mannitol Sodium citrate Water for injections
Manitol Citrato de sódio Água para preparações injectáveis
Aclasta must not be allowed to come into contact with any calcium-containing solutions.
Aclasta não deve ser misturado com soluções contendo cálcio.
Aclasta must not be mixed or given intravenously with any other medicinal products.
Aclasta não deve ser misturado ou administrado por via intravenosa com quaisquer outros medicamentos.
Unopened bottle:
Frasco inviolado:
After opening:
Após abertura:
24 hours at 2°C - 8°C
24 horas a 2°C - 8°C
12 From a microbiological point of view, the product should be used immediately.
Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2°C - 8°C.
Caso não seja utilizado imediatamente, o tempo e as condições de armazenamento anteriores à utilização são da responsabilidade do utilizador e não deverão ser superiores a 24 horas a 2°C - 8°C.
The unopened bottle does not require any special storage conditions.
Antes de aberto, o frasco não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.
100 ml transparent plastic (cycloolefinic polymer) bottle closed with a fluoro-polymer coated bromobutyl rubber stopper and an aluminium/ polypropylene cap with a flip component.
Frasco de 100 ml em plástico transparente (polímero cicloolefínico), fechado com rolha de borracha bromobutílica revestida com um polímero fluorado, fecho não roscado de alumínio e tampa de polipropileno.
Aclasta is supplied in packs containing one bottle as unit pack or in multi-packs comprising 5 packs, each containing 1 bottle.
Aclasta é comercializado em embalagens contendo um frasco como embalagem unitária ou em embalagens múltiplas incluindo 5 embalagens, cada uma contendo 1 frasco.
6.6 Special precautions for disposal and other handling
13 6. 6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
For single use only.
Apenas para utilização única.
Any unused solution should be discarded.
Qualquer porção de solução não utilizada deve ser eliminada.
Only clear solution free from particles and discoloration should be used.
A solução só deve ser utilizada se límpida e sem partículas visíveis ou descoloração.
If refrigerated, allow the refrigerated solution to reach room temperature before administration.
Se sujeito a refrigeração, a solução deverá atingir a temperatura ambiente antes da administração.
Aseptic techniques must be followed during the preparation of the infusion.
A perfusão deverá ser preparada de acordo com técnicas assépticas.
MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
14 A.
14 ANEXO II
Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nuremberg Germany
Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D- 90429 Nürnberg Alemanha
(See Annex I:
Medicamento de receita médica restrita, de utilização reservada a certos meios especializados (ver anexo I:
Summary of Product Characteristics, section 4.2)
Resumo das Características do Medicamento, secção 4. 2).
The Marketing Authorisation Holder (MAH) shall ensure that the educational programme implemented for the authorised indication of treatment of post-menopausal osteoporosis, is extended to the potential prescribers concerned by the new indication: treatment of osteoporosis in post- menopausal women and men at increased risk of fracture, including those with a recent low-trauma hip fracture.
O Titular de Autorização de Introdução no Mercado (A. I. M.) deve assegurar o programa educacional implementado para a indicação autorizada no tratamento da osteoporose pós- menopáusica é extensivo aos potenciais prescritores afectados pela nova indicação: tratamento da osteoporose em mulheres pós - menopáusicas e homens com elevado risco de fractura, incluindo aqueles com fractura recente da anca causada por traumatismo ligeiro.
The educational programme contains the following: • Physician educational material • Patient information pack
O programa educacional contém o seguinte: • Informação destinada ao médico • Pacote de informação destinada ao doente
The physician educational material should contain the following key elements: • The Summary of Product Characteristics • Reminder card with the following key messages: o Need to measure serum creatinine before treatment with Aclasta o Recommendation not to use Aclasta in patients with creatinine clearance < 35 ml/ min o Contraindication in pregnancy and in breast-feeding women due to potential teratogenicity o Need to ensure appropriate hydration of the patient o Need to infuse Aclasta slowly over a period of no less than 15 minutes o One-yearly dosing regime o Adequate calcium and vitamin D intake are recommended in association with Aclasta administration o Need for appropriate physical activity, non-smoking and healthy diet • Patient information pack
A informação destinada ao médico deve conter os seguintes elementos: • Resumo das Características do Medicamento • Um cartão relembrando as seguintes mensagens chave: o É necessário determinar a creatinina plasmática antes do tratamento com Aclasta o Não se recomenda o uso de Aclasta em doentes com depuração da creatinina < 35 ml/ min o Aclasta está contra- indicado na gravidez e em mulheres a amamentar devido ao potencial teratogénico o É necessário assegurar uma hidratação adequada do doente o É necessário administrar Aclasta por perfusão lenta durante um período não inferior a 15 minutos o Regime de administração anual o Recomenda- se a toma de quantidades adequadas de cálcio e vitamina D em associação com o tratamento com Aclasta o É necessário realizar actividade física adequada, não fumar e ter uma dieta saudável • Pacote de informação destinada ao doente
15 • OTHER CONDITIONS
16 • OUTRAS CONDIÇÕES
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in the version 3.0 dated 13 July 2007 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Sistema de Farmacovigilância O Titular da AIM deve assegurar que o sistema de farmacovigilância, tal como descrito na versão 3. 0 de 13 de Julho de 2007, incluido no Módulo 1. 8. 1 do pedido de Autorização de Introdução no Mercado, está implementado e em funcionamento antes e enquanto o produto se encontrar no mercado.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 004 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Plano de Gestão de Risco O Titular da AIM compromete- se a efectuar os estudos e as actividades adicionais de farmacovigilância descritas no Plano de Farmacovigilância, como descrito na versão 004 do Plano de Gestão de Risco (PGR) incluido no Módulo 1. 8. 2. do pedido de Autorização de Introdução no Mercado e todas as actualizações posteriores ao PGR acordado com o CHMP.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
De acordo com a Guideline do CHMP sobre Sistemas de Gestão de Risco para medicamentos de uso humano, o PGR actualizado deve ser submetido em simultâneo com o próximo Relatório Periódico de Segurança (RPS).