qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
13 Rosuvastatin increases the number of hepatic LDL receptors on the cell-surface, enhancing uptake and catabolism of LDL and it inhibits the hepatic synthesis of VLDL, thereby reducing the total number of VLDL and LDL particles.
A rosuvastatina aumenta o número de receptores hepáticos das LDL na superfície celular, potenciando a captação e o catabolismo das LDL e inibindo a síntese hepática das VLDL, reduzindo, desta forma, o número total de partículas de VLDL e LDL.
Pharmacodynamic effects Crestor reduces elevated LDL-cholesterol, total cholesterol and triglycerides and increases HDL- cholesterol.
Efeitos farmacodinâmicos Crestor reduz os níveis elevados de colesterol- LDL, colesterol total e trigliceridos e aumenta o nível de colesterol- HDL.
It also lowers ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG and increases ApoA-I (see Table 1).
Reduz ainda a ApoB, colesterol não- HDL, C- VLDL e TG- VLDL e aumenta a ApoA- I (ver Tabela 1).
Crestor also lowers the LDL-C/ HDL-C, total C/ HDL-C and nonHDL-C/ HDL-C and the ApoB/ ApoA-I ratios.
Crestor reduz também as razões de C- LDL/ C- HDL, C total/ C- HDL e colesterol não - HDL/ C- HDL bem como a razão de ApoB/ ApoA- I.
Table 1 Dose response in patients with primary hypercholesterolaemia (type IIa and IIb) (adjusted mean percent change from baseline)
Tabela 1 Dose- resposta em doentes com hipercolesterolemia primária (tipos IIa e IIb) (alteração percentual média ajustada em relação aos valores basais)
LDL- C
C - C - C -
Total- C
C não -
HDL- C
ApoA- I
nonHDL- C
Total
ApoA-I
HDL
-3
- 3 - 7
-7 -5 3
- 3
A therapeutic effect is obtained within 1 week following treatment initiation and 90% of maximum response is achieved in 2 weeks.
O efeito terapêutico é obtido uma semana após o início do tratamento, atingindo- se 90% da resposta máxima decorridas 2 semanas.
The maximum response is usually achieved by 4 weeks and is maintained after that.
A resposta máxima é geralmente obtida às 4 semanas, mantendo- se subsequentemente.
Clinical efficacy Crestor is effective in adults with hypercholesterolaemia, with and without hypertriglyceridaemia, regardless of race, sex, or age and in special populations such as diabetics, or patients with familial hypercholesterolaemia.
Eficácia clínica Crestor é eficaz em adultos com hipercolesterolémia, com e sem hipertrigliceridémia, independentemente da sua raça, sexo ou idade, bem como em populações especiais, nomeadamente diabéticos ou doentes com hipercolesterolémia familiar.
From pooled phase III data, Crestor has been shown to be effective at treating the majority of patients with type IIa and IIb hypercholesterolaemia (mean baseline LDL-C about 4.8 mmol/ l) to recognised European Atherosclerosis Society (EAS; 1998) guideline targets; about 80% of patients treated with 10 mg reached the EAS targets for LDL-C levels (< 3 mmol/ l).
Com base nos dados agrupados de fase III, Crestor demonstrou ser eficaz no tratamento da maioria dos doentes com hipercolesterolémia tipo IIa e IIb (C- LDL média basal cerca de 4, 8 mmol/ l), levando- os a atingir os valores alvo preconizados nas normas orientadoras da European Atherosclerosis Society (EAS; 1998); cerca de 80% dos doentes tratados com 10 mg atingiram os valores alvo EAS preconizados para os níveis de C- LDL (< 3 mmol/ l).
In a large study, 435 patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia were given Crestor from 20 mg to 80 mg in a force-titration design.
Num estudo de grandes dimensões, 435 doentes com hipercolesterolémia familiar heterozigótica, receberam Crestor entre 20 mg e 80 mg, segundo um protocolo de titulação forçada.
All doses showed a beneficial effect on lipid parameters and treatment to target goals.
Todas as doses demonstraram exercer um efeito benéfico sobre os parâmetros lipídicos e foram atingidos os objectivos alvo em tratamento.
Following titration to a daily dose of 40 mg (12 weeks of treatment), LDL-C was reduced by 53%.
Após a titulação para uma dose diária de 40 mg (12 semanas de tratamento), a C - LDL foi reduzida em 53%.
33% of patients reached EAS guidelines for LDL-C levels (< 3 mmol/ l).
33% dos doentes atingiram os valores alvo das normas orientadoras EAS para os níveis de C- LDL (< 3 mmol/ l).
In a force-titration, open label trial, 42 patients with homozygous familial hypercholesterolaemia were evaluated for their response to Crestor 20 - 40 mg.
14 Num estudo clínico aberto, de titulação forçada, foi avaliada a resposta a Crestor 20- 40 mg em 42 doentes com hipercolesterolémia familiar homozigótica.
In the overall population, the mean LDL-C reduction was 22%.
Na população global, foi obtida uma redução média da C- LDL de 22%.
In clinical studies with a limited number of patients, Crestor has been shown to have additive efficacy in lowering triglycerides when used in combination with fenofibrate and in increasing HDL-C levels when used in combination with niacin (see Section 4.4 Special warnings and special precautions for use).
Advertências e precauções especiais de utilização).
Rosuvastatin has not been proven to prevent the associated complications of lipid abnormalities, such as coronary heart disease as mortality and morbidity studies with Crestor have not yet been completed.
Estudos de mortalidade e morbilidade com Crestor não se encontram ainda terminados, pelo que a rosuvastatina ainda não demonstrou prevenir as complicações associadas a desordens lipídicas, tal como a doença coronária.
14 Absorption:
Absorção:
Maximum rosuvastatin plasma concentrations are achieved approximately 5 hours after oral administration.
São atingidas concentrações plasmáticas máximas de rosuvastatina aproximadamente 5 horas após a administração oral.
The absolute bioavailability is approximately 20%.
A biodisponibilidade absoluta é aproximadamente de 20%.
Rosuvastatin is taken up extensively by the liver which is the primary site of cholesterol synthesis and LDL-C clearance.
A rosuvastatina é captada extensamente pelo fígado, o principal local de síntese do colesterol e de depuração do C- LDL.
The volume of distribution of rosuvastatin is approximately 134 L.
O volume de distribuição da rosuvastatina é de aproximadamente 134 L.
Approximately 90% of rosuvastatin is bound to plasma proteins, mainly to albumin.
A rosuvastatina apresenta uma ligação de aproximadamente 90% às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina.
Rosuvastatin undergoes limited metabolism (approximately 10%).
A rosuvastatina sofre um metabolismo limitado (cerca de 10%).
In vitro metabolism studies using human hepatocytes indicate that rosuvastatin is a poor substrate for cytochrome P450- based metabolism.
Estudos de metabolismo in vitro utilizando hepatócitos humanos indicam que a rosuvastatina é um substrato pobre para o metabolismo mediado pelo citocromo P450.
CYP2C9 was the principal isoenzyme involved, with 2C19, 3A4 and 2D6 involved to a lesser extent.
O CYP2C9 foi a principal isoenzima envolvida, com a 2C19, 3A4 e 2D6 envolvidas em menor extensão.
The main metabolites identified are the N-desmethyl and lactone metabolites.
Os principais metabolitos identificados são o N - desmetil e a lactona.
The N- desmethyl metabolite is approximately 50% less active than rosuvastatin whereas the lactone form is considered clinically inactive.
O metabolito N- desmetil é aproximadamente 50% menos activo que a rosuvastatina, enquanto que a lactona é considerada clinicamente inactiva.
Rosuvastatin accounts for greater than 90% of the circulating HMG-CoA reductase inhibitor activity.
A rosuvastatina é responsável por mais de 90% da actividade inibidora da HMG- CoA redutase circulante.
Approximately 90% of the rosuvastatin dose is excreted unchanged in the faeces (consisting of absorbed and non-absorbed active substance) and the remaining part is excreted in urine.
Aproximadamente 90% da dose de rosuvastatina é excretada sob a forma inalterada nas fezes (consistindo em substância activa absorvida e não absorvida) e o remanescente excretado na urina.
Approximately 5% is excreted unchanged in urine.
Aproximadamente 5% é excretada sob a forma inalterada na urina.
The plasma elimination half-life is approximately 19 hours.
A semi- vida de eliminação plasmática é cerca de 19 horas.
The elimination half-life does not increase at higher doses.
A semi- vida de eliminação plasmática não aumenta com doses mais elevadas.
The geometric mean plasma clearance is approximately 50 litres/ hour (coefficient of variation 21.7%).
A média geométrica da depuração plasmática é de aproximadamente 50 litros/ hora (coeficiente de variação 21, 7%).
As with other HMG-CoA reductase inhibitors, the hepatic uptake of rosuvastatin involves the membrane transporter OATP-C.
Tal como com os outros inibidores da HMG- CoA redutase, a captação hepática da rosuvastatina envolve o transportador de membrana OATP- C.
This transporter is important in the hepatic elimination of rosuvastatin.
Este transportador é importante na eliminação hepática da rosuvastatina.
Systemic exposure of rosuvastatin increases in proportion to dose.
A exposição sistémica da rosuvastatina aumenta em proporção à dose.
There are no changes in pharmacokinetic parameters following multiple daily doses.
Não existem alterações nos parâmetros farmacocinéticos após múltiplas doses diárias.
Age and sex:
Idade e sexo:
There was no clinically relevant effect of age or sex on the pharmacokinetics of rosuvastatin.
A idade e o sexo não exerceram quaisquer efeitos clinicamente relevantes sobre a farmacocinética da rosuvastatina.
Pharmacokinetic studies show an approximate 2-fold elevation in median AUC compared with western Caucasians in both Japanese subjects residing in Japan, and Chinese subjects living in Singapore.
Estudos farmacocinéticos revelaram um aumento de aproximadamente 2 vezes a AUC mediana em indivíduos Japoneses residentes no Japão e em indivíduos Chineses residentes em Singapura, comparativamente a indivíduos Caucasianos ocidentais.
The contribution of environmental and genetic factors to these observed differences has not been determined.
A contribuição de factores ambientais e genéticos para as diferenças observadas ainda não foi determinada.
A population pharmacokinetic analysis revealed no clinically relevant differences in pharmacokinetics between Caucasian and Black groups.
Uma análise farmacocinética populacional não revelou diferenças clinicamente significativas na farmacocinética entre grupos Caucasianos e Negros.
In a study in subjects with varying degrees of renal impairment, mild to moderate renal disease had no influence on plasma concentration of rosuvastatin or the N-desmethyl metabolite.
Num estudo realizado em indivíduos com diferentes graus de insuficiência renal, verificou- se que a doença renal ligeira a moderada não exerceu qualquer influência sobre a concentração plasmática da rosuvastatina ou do metabolito N- desmetil.
Subjects with severe impairment (CrCl < 30 ml/ min) had a 3-fold increase in plasma concentration and a 9-fold increase in the N-desmethyl metabolite concentration compared to healthy volunteers.
Indivíduos com insuficiência renal grave (Depuração da Creatinina < 30 ml/ min) apresentaram um aumento da concentração plasmática da rosuvastatina 3 vezes superior e 9 vezes superior do metabolito N- desmetil, comparativamente à dos voluntários saudáveis.
Steady-state plasma concentrations of rosuvastatin in subjects undergoing haemodialysis were approximately 50% greater compared to healthy volunteers.
Em indivíduos sujeitos a hemodiálise, as concentrações plasmáticas da rosuvastatina no estado estacionário foram aproximadamente 50% superiores comparativamente à dos voluntários saudáveis.
In a study with subjects with varying degrees of hepatic impairment there was no evidence of increased exposure to rosuvastatin in subjects with Child-Pugh scores of 7 or below.
Num estudo realizado em indivíduos com vários graus de insuficiência hepática não se verificou aumento da exposição à rosuvastatina, em indivíduos com pontuações 7 ou inferior na classificação de Child- Pugh.
However, two subjects with Child-Pugh scores of 8 and 9 showed an increase in systemic exposure of at least 2-fold compared to subjects with lower Child-Pugh scores.
Contudo, em dois indivíduos que apresentavam pontuações 8 e 9 na classificação de Child- Pugh observou- se um aumento da exposição sistémica de pelo menos duas vezes, comparativamente à dos indivíduos com pontuações mais baixas na classificação de Child- Pugh.
There is no experience in subjects with Child-Pugh scores above 9.
Não existe experiência em indivíduos com pontuações na classificação de Child- Pugh superiores a 9.
Preclinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity and carcinogenicity potential.
Os dados pré- clínicos não revelam risco especial para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogénico.
In a rat pre- and postnatal study, reproductive toxicity was evident from reduced litter sizes, litter weight and pup
Estes efeitos foram observados com doses maternotóxicas de exposições sistémicas muito acima do nível de exposição terapêutica.
15 survival.
6.
These effects were observed at maternotoxic doses at systemic exposures several times above the therapeutic exposure level.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
Tablet core Lactose monohydrate Microcrystalline cellulose Calcium phosphate Crospovidone Magnesium stearate
Núcleo do comprimido Lactose monohidratada Celulose microcristalina Fosfato de cálcio Crospovidona Estearato de magnésio
Tablet coat Lactose monohydrate Hypromellose Glycerol triacetate Titanium dioxide (E171) Ferric oxide, yellow (E172)
Revestimento do comprimido Lactose monohidratada Hipromelose Triacetato de glicerilo Dióxido de titânio (E171) Óxido de ferro, vermelho (E172)
Not applicable.
6. 2 Incompatibilidades 16 Não aplicável.
HDPE bottles:
Frascos de HDPE:
Keep container tightly closed.
Manter o recipiente bem fechado.
Blisters of aluminium laminate/ aluminium foil of 7, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 98 and 100 tablets and HDPE bottles of 30 and 100 tablets.
Blisters de alumínio laminado/ folha de alumínio de 7, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 98 e 100 comprimidos e frascos de HDPE de 30 e 100 comprimidos.
< [See Annex I- to be completed nationally] >
< Ver anexo I - A ser completado nacionalmente >
{Name and address}
{Nome e endereço}
[To be completed nationally]
< A ser completado nacionalmente >
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES Member State EU/ EEA
LISTA DAS DENOMINAÇÕES, FORMA FARMACÊUTICA, DOSAGENS, VIA DE ADMINISTRAÇÃO DO MEDICAMENTO, TITULARES DAS AUTORIZAÇÕES DE INTRODUÇÃO NO MERCADO NOS ESTADOS- MEMBROS
4 Member State EU/ EEA
2 Estado- Membro UE/ EEE
(Invented) name
fantasia
film-coated tablets
comprimidos revestidos por oral película
5 Member State EU/ EEA
3 Estado- Membro UE/ EEE
6 Member State EU/ EEA
4 Estado- Membro UE/ EEE
2 and 4, rue Lionel Terray 92500 RUEIL-MALMAISON France
2 and 4, rue Lionel Terray 92500 RUEIL- MALMAISON França
7 Member State EU/ EEA
5 Estado- Membro UE/ EEE
8 Member State EU/ EEA
6 Estado- Membro UE/ EEE
9 Member State EU/ EEA
7 Estado- Membro UE/ EEE
Marketing Authorisation Holder GR-144 51 Athens
Titular da Autorização de Introdução no Mercado GR- 144 51 Athens
Hard gelatine capsules
Cápsulas de gelatina
10 Member State EU/ EEA
8 Estado- Membro UE/ EEE
Varexan 40 mg
40 mg
11 Member State EU/ EEA
9 Estado- Membro UE/ EEE
12 Member State EU/ EEA
10 Estado- Membro UE/ EEE
13 Member State EU/ EEA
11 Estado- Membro UE/ EEE
14 Member State EU/ EEA
12 Estado- Membro UE/ EEE
15 Member State EU/ EEA
13 Estado- Membro UE/ EEE
16 Member State EU/ EEA
14 Estado- Membro UE/ EEE
Prague Czech Republic
Prague República Checa
Hard gelatine capsules
cápsulas de gelatina
17 Member State EU/ EEA
15 Estado- Membro UE/ EEE
18 Member State EU/ EEA
16 Estado- Membro UE/ EEE
19 Member State EU/ EEA
17 Estado- Membro UE/ EEE
20 Member State EU/ EEA
18 Estado- Membro UE/ EEE
21 Member State EU/ EEA
19 Estado- Membro UE/ EEE
22 ANNEX II
20 ANEXO II
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARIES OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET PRESENTED BY THE EMEA
CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS DA ALTERAÇÃO DO RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO, DA ROTULAGEM E DO FOLHETO INFORMATIVO APRESENTADOS PELA EMEA
23 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
21 CONCLUSÕES CIENTÍFICAS
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF DIOVAN AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
RESUMO DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DE DIOVAN E DENOMINAÇÕES ASSOCIADAS (VER ANEXO I)
Diovan contains valsartan, an orally Angiotensin II Receptor Antagonist (AIIRA).
O Diovan contém valsartan, um antagonista dos receptores da angiotensina II (ARAII).
Diovan was included in the list of products for Summary of Products Characteristics (SPC) harmonization, drawn up by the CMD(h), in accordance with Article 30(2) of Directive 2001/ 83/ EC, as amended, as the above-mentioned medicinal product does not have the same SPC across all EU Member States, Iceland and Norway.
Com efeito, o RCM do medicamento supramencionado não é igual em todos os Estados- Membros da UE, Islândia e Noruega.
Critical Evaluation A number of areas of disharmony in the product information for Diovan have been evaluated by the CHMP and a revised PI was adopted.
Avaliação crítica Diversos pontos de divergência na informação sobre o medicamento Diovan foram objecto de avaliação pelo CHMP, tendo sido adoptada uma versão revista da informação sobre o medicamento.
The main areas for harmonisation were as follows.
Os principais pontos objecto da harmonização foram as seguintes.
4.1 - Therapeutic Indications
4. 1 – Indicações terapêuticas
Regarding the indication in hypertension, the CHMP considered that valsartan is an established therapy for hypertension and there is no substantial discrepancy between the national SPCs.
No que respeita à indicação no tratamento da hipertensão, o CHMP considerou que o valsartan é um tratamento reconhecido para a hipertensão e que não existe discrepância substancial entre os RCM nacionais.
The CHMP was also of the opinion that the 320 milligram dose provides a modest, statistically significant additional reduction in MSDBP and MSSBP compared to 160mg and a similarly modest increase in the rate of blood pressure control.
O CHMP foi também de parecer que a dose de 320 miligramas permite uma redução suplementar modesta mas estatisticamente significativa da tensão arterial sistólica e diastólica média em posição sentada, em comparação com a dose de 160 mg, e um aumento igualmente modesto da taxa de controlo da tensão arterial.
The proposed harmonized text for this section is acceptable by the majority of CHMP members in regard to this indication; therefore the following wording was adopted:
Consequentemente, foi adoptado o seguinte texto:
“ Treatment of essential hypertension”
“ Tratamento da hipertensão essencial ”
Regarding the indication in recent myocardial infarction the CHMP noted that this indication was limited to patients intolerants to ACE inhibitors in some Member States.
No que respeita à indicação no tratamento do enfarte do miocárdio recente, o CHMP referiu o facto de, em alguns Estados- Membros, esta indicação estar limitada aos doentes com intolerância aos inibidores ECA.
The CHMP considered the VALIANT study which demonstrated that valsartan given as monotherapy is at least as effective as captopril given as monotherapy in the reduction of total mortality after an acute myocardial infarction.
O CHMP tomou em consideração o estudo VALIANT, que demonstrou que o valsartan em monoterapia é, no mínimo, tão eficaz como o captopril em monoterapia na redução da mortalidade total após um enfarte agudo do miocárdio.
The results for the pre-specified secondary endpoints support that valsartan is as effective as captopril.
Os resultados dos critérios de avaliação secundários pré- determinados confirmam que o valsartan é tão eficaz como o captopril.
Considering the non inferiority in clinical outcome of valsartan compared to current standard treatment, an ACEI, the CHMP adopted the following harmonised wording for this indication:
Considerando a não inferioridade dos resultados clínicos do valsartan em comparação com o actual tratamento padrão, um inibidor ECA, o CHMP adoptou o seguinte texto harmonizado relativamente a esta indicação:
“ Treatment of clinically stable patients with symptomatic heart failure or asymptomatic left ventricular systolic dysfunction after a recent (12 hours – 10 days) myocardial infarction”
“ Tratamento de doentes clinicamente estáveis com insuficiência cardíaca sintomática ou insuficiência sistólica ventricular esquerda assintomática após enfarte do miocárdio recente (entre 12 horas e 10 dias) ”
The therapeutic indication for heart failure is supported primarily by a large long-term morbidity trial Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) Valsartan reduced the risk related to first morbid event, mortality, the total number of Heart Failure (HF) hospitalizations.
O Valsartan reduziu o risco do primeiro evento mórbido, bem como a mortalidade e o número total de hospitalizações por insuficiência cardíaca.
Valsartan also demonstrated beneficial effects on signs and symptoms of HF.
O Valsartan também demonstrou efeitos benéficos nos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca.
This indication was approved in all Member States and the CHMP adopted the following wording:
Esta indicação foi aprovada em todos os Estados- Membros e o CHMP adoptou o seguinte texto:
“ Treatment of symptomatic heart failure when Angiotensin Converting Enzyme (ACE) inhibitors could not be used, or as add-on therapy to ACE inhibitors when beta blockers could not be used”
“ Tratamento da insuficiência cardíaca sintomática quando não podem ser usados os inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA), ou como terapia adjuvante aos inibidores ECA quando não possam ser usados betabloqueadores ”.
4.2 - Posology
4. 2 - Posologia
The first area of disagreement is about the use of triple combination (Valsartan + ACEI+ BB) in chronic HF.
O primeiro ponto de divergência é a utilização da associação tripla (Valsartan + inibidor ECA+ betabloqueador) no tratamento da insuficiência cardíaca crónica.
The dosing schedule for the therapeutic use of valsartan in heart failure was based on the Val-HeFT study.
22 A posologia do valsartan no tratamento da insuficiência cardíaca baseia- se no estudo Val- HeFT.
In addition the VALIANT study demonstrated that mortality was not increased in patients receiving the triple combination.
Além disso, o estudo VALIANT demonstrou que a mortalidade não aumentava nos doentes tratados com a associação tripla.
Therefore in the situation of potential use of the triple combination
Por conseguinte, numa situação de potencial utilização da associação tripla, o texto do RCM foi alterado de forma a indicar que é necessário proceder com precaução (em substituição da menção “ não recomendado ”).
24 the text within the SPC has been adjusted to indicate that caution (rather than “ not recommended”) is appropriate
O CHMP considerou que, até à data, não há justificação suficiente para a administração da associação tripla.
The CHMP considered that there is little support for the triple combination use so far.
Segundo o CHMP, a formulação “ não recomendado ” deve ser usada até que existam dados mais sólidos sobre o perfil benefício/ risco da associação tripla.
In CHMP’ s opinion the wording “ not recommended” should be used until there is more solid supportive benefit/ risk-profile evidence to triple combination.
Portanto, o TAIM deve abordar a falta de benefício clínico (adicional) e o aumento do número de reacções adversas.
Therefore the MAH should address the lack of (additional) clinical benefit and increased adverse events In conclusion; the CHMP adopts the revised text: “ The recommended starting dose of Diovan is 40 mg twice daily.
Em conclusão, o CHMP adopta o texto revisto: “ A dose inicial recomendada de Diovan é de 40 mg duas vezes ao dia.
Uptitration to 80 mg and 160 mg twice daily should be done at intervals of at least two weeks to the highest dose, as tolerated by the patient.
O aumento da dose para 80 mg e 160 mg duas vezes ao dia deve ser feita a intervalos de, pelo menos, duas semanas até ser alcançada a dose máxima, conforme a tolerância pelo doente.
Consideration should be given to reducing the dose of concomitant diuretics.
Deve considerar- se a redução da dose de diuréticos administrados concomitantemente.
The maximum daily dose administered in clinical trials is 320 mg in divided doses.
A dose diária máxima administrada em estudos clínicos foi de 320 mg repartidos por diversas tomas.
Valsartan may be administered with other heart failure therapies.
O valsartan pode ser administrado em associação com outras terapias de insuficiência cardíaca.
However, the triple combination of an ACE inhibitor, a beta blocker and valsartan is not recommended (see sections 4.4 and 5.1).
No entanto, a associação tripla de um inibidor ECA, um betabloqueador e valsartan não é recomendada (ver as secções 4. 4 e 5. 1).
Evaluation of patients with heart failure should always include assessment of renal function .”
A avaliação de doentes com insuficiência cardíaca deve incluir sempre a avaliação da função renal. ”
Acknowledging the comments from the CHMP and the Rapporteurs and in the absence of any new data regarding triple therapy with valsartan, the MAH proposed to substitute the wording “ the triple combination of an ACE inhibitor, a beta blocker and valsartan is not recommended” in chronic heart failure as requested in the relevant sections of the SPC (sections 4.2 and 4.4).
Tendo em conta as observações do CHMP e dos relatores, e na ausência de novos dados relativos à terapêutica tripla com o valsartan, O TAIM propôs, como solicitado, o texto “ a tripla associação de um inibidor ECA, um betabloqueador e valsartan não é recomendada ” na indicação terapêutica relativa à insuficiência cardíaca crónica, nas secções correspondentes do RCM (secções 4. 2 e 4. 4).
The issue has been solved
O texto proposto pelo CHMP foi aceite pelo TAIM e a questão ficou resolvida.
In section 4.2 there are also differences in SPC across Member States in relation to the dosage recommendation in patients with renal and hepatic impairment.
Na secção 4. 2 do RCM existem também diferenças entre os Estados- Membros em relação à dose recomendada em doentes com insuficiência renal e hepática.
Regarding renal impairment, the use of valsartan 80 mg as the starting dose, with no dosage adjustment, in patients with reduced renal function (creatinine clearance rate > 10 ml/ min) is supported by both efficacy and safety data from Study 27 and by pharmacokinetic data from Study 12.
No que respeita à insuficiência renal, a administração de valsartan 80 mg como dose inicial, sem ajuste da dose, a doentes com função renal reduzida (taxa de depuração da creatinina > 10 ml/ min) é justificada pelos dados de eficácia e segurança resultantes do estudo 27, bem como pelos dados farmacocinéticos do estudo 12.
In Study 27 the kinetic of valsartan was also investigated in hypertensive patients with impairment of renal function (creatine clearance rate:
No estudo 27 a cinética do valsartan também foi investigada em doentes hipertensos com insuficiência renal (taxa de depuração da creatinina:
The CHMP considered that the elimination of valsartan at steady-state is similar in patients with renal impairment when compared with healthy volunteers and adopted the following wording: “ No dosage adjustment is required for patients with a creatinine clearance > 10 ml/ min .”
O CHMP considerou que a eliminação do valsartan em estado de equilíbrio é semelhante nos doentes com insuficiência renal e nos voluntários saudáveis, tendo adoptado o seguinte texto: “ Não é necessário o ajuste da dose em doentes com uma depuração da creatinina > 10 ml/ min. ”
Regarding hepatic impairment, the CHMP noted that the majority of valsartan is eliminated, mainly as unchanged drug in the bile, through hepatic clearance.
Em relação à insuficiência hepática, o CHMP notou que a maior parte do valsartan é eliminada, essencialmente como medicamento inalterado, na bílis, através da depuração hepática.
Valsartan does not undergo extensive biotransformation and 70% of the available dose is excreted.
O valsartan não sofre uma biotransformação extensiva, sendo 70% da dose disponível excretada.
The potential for hepatic function per se to affect the kinetics of valsartan is therefore limited, except in the case of biliary obstruction or cholestatic liver disease (defined as an alkaline phosphatase concentration > 2 X Upper Limit of Normal).
A possibilidade de a função hepática per se afectar a cinética do valsartan é, portanto, limitada, excepto no caso de obstrução biliar ou doença hepática colestática (definida como uma concentração de fosfatase alcalina mais de duas vezes superior ao limite superior normal).
In Study 46, the exposure to valsartan was determined in patients with mild and moderate impairment of liver function.
No estudo 46, a exposição ao valsartan foi determinada em doentes com insuficiência hepática leve a moderada.
Exposure to valsartan is not correlated with the degree of liver dysfunction, although the presence of liver disease tended to increase the valsartan plasma AUC.
A exposição ao valsartan não está correlacionada com o nível da insuficiência hepática, mesmo quando a presença de doença hepática tenda a aumentar a AUC e o índice plasmático do valsartan.
Based on the modest magnitude of the observed increase in AUC, and the wide therapeutic index for valsartan, no initial dose adjustment is considered necessary in patients with mild to moderate impairment of hepatic function (without cholestasis).
Com base no modesto aumento observado no AUC, e o elevado índice terapêutico do valsartan, não é considerado necessário o ajuste da dose em doentes com insuficiência hepática leve a moderada (sem colestase).
Based on a pharmacokinetic study, the dose of valsartan should not exceed 80 mg in these patients and should be used with caution.
Com base num estudo farmacocinético, a dose de valsartan não deve exceder 80 mg nestes doentes e deve ser administrada com precaução.
Valsartan should not be administered in patients with severe hepatic impairment, cirrhosis or biliary obstruction.
O valsartan não deve ser administrado em doentes com insuficiência hepática grave, cirrose ou obstrução biliar.
The wording proposed by the MAH in the SPC was acceptable to the CHMP and the following wording was adopted: “ In patients with mild to moderate hepatic impairment without cholestasis the dose of valsartan should not exceed 80 mg (see section 4.4) .”
O CHMP considerou aceitável o texto proposto pelo TAIM no RCM, tendo sido adoptado o seguinte texto: “ Em doentes com insuficiência hepática leve a moderada sem colestase, a dose de valsartan não deve exceder 80 mg (ver a secção 4. 4). ”
4.3 - Contraindications There was disagreement on whether the use of Diovan should be contraindicated in patients with renal failure.
23 Não se chegou a acordo sobre se a utilização de Diovan deveria ser contra- indicada em doentes com insuficiência renal.
Having assessed the data available, the CHMP considered that the use of valsartan 80 mg as the starting dose, with no dosage adjustment, in patients with reduced renal function (creatinine
Após avaliação dos dados disponíveis, o CHMP considerou que a utilização de 80 mg como dose inicial, sem ajuste da dose, em doentes com função renal reduzida (taxa de depuração da creatinina > 10 ml/ min) é justificada pelos dados de eficácia e segurança dos diversos estudos.
The safety and tolerability of valsartan in patients with severe renal failure (creatinine clearance of < 10 ml/ min) was not evaluated in any clinical study.
A segurança e a tolerabilidade do valsartan em doentes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 10 ml/ min) não foi avaliada em nenhum estudo clínico.
However, no safety issue can be predicted because valsartan would not have specific safety issues associated with renal failure in general.
No entanto, é impossível prever eventuais problemas de segurança porque o valsartan não apresenta problemas de segurança específicos associados à insuficiência renal em geral.
The CHMP considered it acceptable to remove this contraindication, as the primary route of elimination of valsartan is via biliary route and renal clearance accounts for less than 30% of plasma clearance.
O CHMP considerou aceitável retirar esta contra- indicação, uma vez que a via biliar é a principal via de eliminação do valsartan, sendo a depuração renal responsável por menos de 30% da depuração do plasma.
Based on this data, the tolerability would be expected to be similar between those two groups.
Com base nestes dados, julga- se que a tolerabilidade seja semelhante entre esses dois grupos.
The CHMP also considered that in view of the fact that Diovan is eliminated via the biliary route, it should be contraindicated in patients with severe liver diseases and “ should not be administered in patients with severe hepatic impairment, cirrhosis or biliary obstruction.
O CHMP também considerou que, dado o Diovan ser eliminado através da via biliar, deve ser contra - indicado em doentes em doenças hepáticas graves e “ não deve ser administrado em doentes com insuficiência hepática grave, cirrose ou obstrução biliar.
With reference to the contraindication for the use of Diovan during pregnancy or lactation, the CHMP in line with the recommendations of the Pharmacovigilance experts considered that the contraindication shall be removed and the following recommendation included in the specific section relevant to pregnancy and lactation as follows: “ Because no information is available regarding the use of valsartan during breastfeeding, Diovan (Valsartan) is not recommended and alternative treatments with better established safety profiles during breast-feeding are preferable, especially while nursing a newborn or preterm infant”.
Em relação à contra- indicação do Diovan durante a gravidez ou o aleitamento, o CHMP, em consonância com as recomendações dos peritos em farmacovigilância, considerou que a contra- indicação deve ser retirada e incluída a seguinte recomendação na secção relativa à gravidez e ao aleitamento: “ Como não estão disponíveis informações sobre a utilização do valsartan durante o aleitamento, não se recomenda a utilização do Diovan (valsartan), sendo preferíveis tratamentos alternativos com perfis de segurança mais consolidados, designadamente em caso de aleitamento de recém- nascidos ou de bebés prematuros ”.
4.5 - Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4. 5 – Interacção com outros medicamentos e outras formas de interacção
The CHMP considered the precautions for the concomitant use of other medicinal products containing or raising the level of potassium and adopted the following wording: “ If a medicinal product that affects potassium levels is considered necessary in combination with valsartan, monitoring of potassium plasma levels is advised”.
O CHMP considerou as precauções da utilização concomitante de outros medicamentos que contenham ou aumentem o nível de potássio e adoptou o seguinte texto: “ Caso seja considerada necessária a administração de um medicamento susceptível de afectar os níveis de potássio em associação com o valsartan, recomenda- se a monitorização dos níveis de potássio no plasma ”.
The CHMP also considered that special precaution would be needed for patients with hepatic impairment and/ or cholestasis, as the majority of valsartan is eliminated, mainly as unchanged drug in the bile, by hepatic clearance.
O CHMP considerou também que seriam necessárias precauções especiais em doentes com insuficiência hepática e/ ou colestase, uma vez que a maior parte do valsartan é eliminado essencialmente na bílis, como medicamento inalterado, através da depuração hepática.
Based on the wide therapeutic index for valsartan, no initial dose adjustment is considered necessary in patients with mild to moderate impairment of hepatic function (without cholestasis).
Com base no elevado índice terapêutico do valsartan, não se considera necessário o ajuste da dose em doentes com insuficiência hepática leve a moderada (sem colestase).
Based on a pharmacokinetic study, the dose of valsartan should not exceed 80 mg in these patients and should be used with caution.
Com base no estudo farmacocinético, a dose de valsartan não deve exceder 80 mg nestes doentes e deve ser administrada com precaução.
The CHMP agreed about the proposed wording for precautions in dosing Diovan, considering that no dosage adjustment is required for patients with a creatinine clearance > 10ml/ min and that in patients with mild to moderate hepatic impairment without cholestasis the dose of valsartan should not exceed 80 mg (see section 4.4).
O CHMP concordou com o texto proposto relativamente às precauções a tomar com a dosagem do Diovan, tendo considerado desnecessário o ajuste da dose em doentes com uma depuração da creatinina > 10 ml/ min; em doentes com insuficiência hepática leve a moderada sem colestase, a dose do valsartan não deve exceder 80 mg (ver a secção 4. 4).
Sessions 4.5, 5.1, and 5.2 have been updated in order to guarantee the safety of the medicine.
As secções 4. 5, 5. 1 e 5. 2 foram actualizadas de forma a garantir a segurança do medicamento.
The following sentence has been added to Section 5.2: “ Diovan has not been studied in patients with severe hepatic dysfunction”.
Foi adicionada a seguinte frase à secção 5. 2: “ O Diovan não foi estudado em doentes com insuficiência hepática grave ”.
In patients with a creatinine clearance < 10 ml/ min and patients undergoing dialysis no data are available, therefore valsartan should be used with caution in these patients.
Não há dados disponíveis em relação a doentes com uma depuração de creatinina < 10 ml/ min e a doentes que efectuam diálise, pelo que o valsartan deve ser administrado com precaução a estes doentes.
4.8 - Undesirable effect
4. 8 – Efeitos indesejáveis
The main discussion for this section concerned the presentation of ADRs in the SPC.
O debate principal em relação a esta secção centrou- se na apresentação das reacções adversas no RCM.
The MAH created a single table containing all relevant ADRs from all three indications: hypertension, post- MI, and CHF.
O TAIM criou uma tabela com todas as reacções adversas nas três indicações: hipertensão, tratamento pós - enfarte do miocárdio e insuficiência cardíaca crónica.
However, the CHMP, requested to summarize all indications in one table, according to the ` Guideline of SPC `.
No entanto, o CHMP solicitou que fossem resumidas numa tabela todas as indicações, em conformidade com as directrizes sobre RCM.
The MAH proposed to add indication-specific foot-notes, but the CHMP considered that the proposed extensive use of footnotes has little value for the prescriber and ADRs have been moved to the frequency category representing the highest frequency (see attached SPC and PIL).
O TAIM propôs adicionar notas de rodapé específicas de cada indicação, mas o CHMP considerou que o uso excessivo de notas de rodapé se reveste de pouco interesse para o médico que prescreve, pelo que as reacções adversas foram deslocadas para a categoria de frequência relativa à frequência mais elevada (ver o RCM e a nota em anexo).
26 GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARIES OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
24 FUNDAMENTOS DA ALTERAÇÃO DO RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO, DA ROTULAGEM E DO FOLHETO INFORMATIVO
- the scope of the referral was the harmonisation of the Summaries of Products Characteristics,
- o âmbito da consulta foi a harmonização dos Resumos das Características do Medicamento, da rotulagem e
labelling and package leaflet.
do folheto informativo,
- the Summaries of Products Characteristic, labelling and package leaflet proposed by the Marketing
- os Resumos das Características do Medicamento, da rotulagem e do folheto informativo propostos pelos
Authorisation Holders have been assessed based on the documentation submitted and the scientific discussion within the Committee,
titulares da Autorização de Introdução no Mercado foram avaliados com base na documentação apresentada e no debate científico no seio do Comité,
the CHMP has recommended the amendment of the Marketing Authorisation(s) for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are set out in Annex III for Diovan and associated names (see Annex I).
o CHMP recomendou a alteração da( s) Autorização( ões) de Introdução no Mercado para o medicamento Diovan e denominações associadas, cujo Resumo das Características do Medicamento, da rotulagem e do folheto informativo se encontram no Anexo III (ver Anexo I).
27 ANNEX III
25 ANEXO III
28 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
26 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Diovan and associated names (see Annex I) 40 mg film-coated tablets Diovan and associated names (see Annex I) 40 mg capsules, hard Diovan and associated names (see Annex I) 80 mg film-coated tablets Diovan and associated names (see Annex I) 80 mg capsules, hard Diovan and associated names (see Annex I) 160 mg film-coated tablets Diovan and associated names (see Annex I) 160 mg capsules, hard Diovan and associated names (see Annex I) 320 mg film-coated tablets [See Annex I – To be completed nationally]
Diovan e nomes associados (ver Anexo I) 40 mg comprimidos revestidos por película Diovan e nomes associados (ver Anexo I) 40 mg cápsulas Diovan e nomes associados (ver Anexo I) 80 mg comprimidos revestidos por película Diovan e nomes associados (ver Anexo I) 80 mg cápsulas Diovan e nomes associados (ver Anexo I) 160 mg comprimidos revestidos por película Diovan e nomes associados (ver Anexo I) 160 mg cápsulas Diovan e nomes associados (ver Anexo I) 320 mg comprimidos revestidos por película [Ver Anexo I – A ser completado nacionalmente]
One film-coated tablet contains 40 mg of valsartan One capsule contains 40 mg of valsartan One film-coated tablet contains 80 mg of valsartan One capsule contains 80 mg of valsartan One film-coated tablet contains 160 mg of valsartan One capsule contains 160 mg of valsartan One film-coated tablet contains 320 mg of valsartan
Um comprimido revestido por película contém 40 mg de valsartan Uma cápsula contém 40 mg de valsartan Um comprimido revestido por película contém 80 mg de valsartan Uma cápsula contém 80 mg de valsartan Um comprimido revestido por película contém 160 mg de valsartan Uma cápsula contém 160 mg de valsartan Um comprimido revestido por película contém 320 mg de valsartan
Recent myocardial infarction Treatment of clinically stable patients with symptomatic heart failure or asymptomatic left ventricular systolic dysfunction after a recent (12 hours-10 days) myocardial infarction (see sections 4.4 and 5.1).
Enfarte do miocárdio recente Tratamento de doentes clinicamente estáveis com insuficiência cardíaca sintomática ou disfunção ventricular sistólica esquerda assintomática após um enfarte do miocárdio recente (12 horas – 10 dias) (ver secção 4. 4. e 5. 1).
Heart failure Treatment of symptomatic heart failure when Angiotensin Converting Enzyme (ACE) inhibitors cannot be used, or as add-on therapy to ACE inhibitors when beta blockers cannot be used (see sections 4.4 and 5.1).
Insuficiência cardíaca Tratamento da insuficiência cardíaca sintomática quando não for possível utilizar inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA) ou como terapêutica adicional aos inibidores da ECA quando não for possível utilizar bloqueadores- beta (ver secção 4. 4 e 5. 1).
Hypertension Treatment of essential hypertension.
Hipertensão Tratamento da hipertensão essencial.
Heart failure Treatment of symptomatic heart failure when Angiotensin Converting Enzyme (ACE) inhibitors cannot be used, or as add-on therapy to ACE inhibitors when beta blockers cannot be used (see sections 4.4 and 5.1).
28 Tratamento da insuficiência cardíaca sintomática quando não for possível utilizar inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA) ou como terapêutica adicional aos inibidores da ECA quando não for possível utilizar bloqueadores- beta (ver secção 4. 4 e 5. 1).
30 Hypertension Treatment of essential hypertension.
Hipertensão Tratamento da hipertensão essencial.
Recent myocardial infarction In clinically stable patients, therapy may be initiated as early as 12 hours after a myocardial infarction.
Enfarte do miocárdio recente Em doentes clinicamente estáveis a terapêutica pode ser iniciada logo ao fim de 12 horas após um enfarte do miocárdio.
After an initial dose of 20 mg twice daily, valsartan should be titrated to 40 mg, 80 mg, and 160 mg twice daily over the next few weeks.
Após uma dose inicial de 20 mg duas vezes por dia, a dose de valsartan deve ser ajustada até 40 mg, 80 mg e 160 mg duas vezes por dia durante as semanas seguintes.
The starting dose is provided by the 40 mg divisible tablet.
A dose inicial é obtida a partir do comprimido divisível de 40 mg.
The target maximum dose is 160 mg twice daily.
A dose máxima que se pretende atingir é de 160 mg duas vezes por dia.
In general, it is recommended that patients achieve a dose level of 80 mg twice daily by two weeks after treatment initiation and that the target maximum dose, 160 mg twice daily, be achieved by three months, based on the patient's tolerability.
Em geral, recomenda- se que os doentes alcancem um nível de dose de 80 mg duas vezes por dia até duas semanas após o início do tratamento e que a dose máxima a atingir, 160 mg duas vezes por dia, seja alcançada ao fim de três meses, com base na tolerabilidade do doente.
If symptomatic hypotension or renal dysfunction occur, consideration should be given to a dosage reduction.
Se ocorrer hipotensão sintomática ou disfunção renal deve considerar - se uma redução da dose.
Valsartan may be used in patients treated with other post-myocardial infarction therapies, e. g. thrombolytics, acetylsalicylic acid, beta blockers, statins, and diuretics.
Valsartan pode ser usado em doentes tratados com outras terapêuticas pós- enfarte do miocárdio, por ex., tromboliticos, ácido acetilsalicílico, bloqueadores- beta, estatinas e diuréticos.
The combination with ACE inhibitors is not recommended (see sections 4.4 and 5.1).
A associação com inibidores da ECA não é recomendada (ver secção 4. 4. e 5. 1).
Evaluation of post-myocardial infarction patients should always include assessment of renal function.
A avaliação dos doentes no pós- enfarte do miocárdio deve incluir sempre a avaliação da função renal.
Heart failure The recommended starting dose of Diovan is 40 mg twice daily.
Insuficiência cardíaca A dose inicial recomendada de Diovan é de 40 mg duas vezes por dia.
Uptitration to 80 mg and 160 mg twice daily should be done at intervals of at least two weeks to the highest dose, as tolerated by the patient.
O ajuste crescente para 80 mg e 160 mg duas vezes por dia deve ser efectuado a intervalos de pelo menos duas semanas, até à dose mais elevada que for tolerada pelo doente.
Consideration should be given to reducing the dose of concomitant diuretics.
Deve ser considerada a redução da dose dos diuréticos concomitantes.
The maximum daily dose administered in clinical trials is 320 mg in divided doses.
A dose diária máxima administrada em ensaios clínicos é de 320 mg em dose divididas.
Valsartan may be administered with other heart failure therapies.
Valsartan pode ser administrado com outras terapêuticas para a insuficiência cardíaca.
However, the triple combination of an ACE inhibitor, a beta blocker and valsartan is not recommended (see sections 4.4 and 5.1).
No entanto, a associação tripla com um inibidor da ECA, um bloqueador- beta e valsartan não é recomendada (ver secção 4. 4 e 5. 1).
Evaluation of patients with heart failure should always include assessment of renal function.
A avaliação dos doentes com insuficiência cardíaca deve incluir sempre a avaliação da função renal.
Hypertension The recommended starting dose of Diovan is 80 mg once daily.
Hipertensão A dose inicial recomendada de Diovan é de 80 mg uma vez por dia.
The antihypertensive effect is substantially present within 2 weeks, and maximal effects are attained within 4 weeks.
O efeito antihipertensivo está substancialmente presente no espaço de 2 semanas e os efeitos máximos atingem- se no período de 4 semanas.