qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Of these, isolates from 96 nelfinavir-treated subject and 51 lopinavir/ ritonavir-treated subjects could be amplified for resistance testing.
Destes, isolados de 96 indivíduos tratados com nelfinavir e de 51 indivíduos tratados com lopinavir/ ritonavir foram utilizados para teste de resistência.
In addition to the mutations described above, mutations V32I and I47A have been observed in rebound isolates with reduced lopinavir susceptibility from protease inhibitor experienced patients receiving Kaletra therapy.
43 rebound, com susceptibilidade reduzida ao lopinavir dos doentes previamente tratados com inibidores da protease que receberam tratamento com Kaletra.
37 Antiviral activity of Kaletra in patients failing protease inhibitor therapy: the clinical relevance of reduced in vitro susceptibility to lopinavir has been examined by assessing the virologic response to Kaletra therapy, with respect to baseline viral genotype and phenotype, in 56 patients previous failing therapy with multiple protease inhibitors.
Além das mutações descritas acima, observaram- se mutações I47A e L76V nos isolados com rebound, com susceptibilidade reduzida ao lopinavir dos doentes tratados com Kaletra.
The EC50 of lopinavir against the 56 baseline viral isolates ranged from 0.6 to 96-fold higher than the EC50 against wild type HIV.
Actividade antivírica de Kaletra em doentes nos quais o tratamento com inibidores da protease falhou: a relevância clínica da reduzida sensibilidade in vitro ao lopinavir foi examinada pela avaliação da resposta virológica ao tratamento com Kaletra, relativamente ao genótipo e fenótipo viral de base, em 56 doentes nos quais o tratamento anterior com vários inibidores da protease falhou.
Isolates retained susceptibility to tipranavir with a median increase of IC50 in baseline and rebound isolates of 1.9- and 1.8– fold, respectively, compared to wild type virus.
Os isolados mantiveram susceptibilidade ao tripanavir com um aumento médio da IC50 nos isolados da linha de base e de ressalto de 1, 9 e 1, 8 vezes, respectivamente, comparativamente com os vírus de tipo selvagem.
Please refer to the Aptivus Summary of Product Characteristics for additional information on the use of tipranavir, including genotypic predictors of response, in treatment of lopinavir-resistant HIV-1 infection.
Consultar o Resumo das Características do Medicamento Aptivus para informação adicional sobre a utilização de tipranavir, incluindo indicadores da resposta genotípica no tratamento da infecção por VIH- 1 resistente ao lopinavir.
Adult Use
44 Uso em Adultos
Study M98-863 is a randomised, double-blind trial of 653 antiretroviral treatment naïve patients investigating Kaletra (400/ 100 mg twice daily) compared to nelfinavir (750 mg three times daily) plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
O estudo M98- 863 é um ensaio randomizado, duplamente cego, realizado em 653 doentes que não haviam recebido tratamento anti- retroviral anterior, que avaliou Kaletra (400/ 100 mg, 2 vezes ao dia) comparado com nelfinavir (750 mg, 3 vezes ao dia) mais análogos nucleósidos inibidores da transcriptase reversa.
All patients converted to open-label Kaletra at the 400/ 100 mg twice daily
Todos os doentes foram convertidos para Kaletra 400/ 100 mg duas vezes ao dia entre a semana 48 e a semana 72.
Median baseline CD4 cell count was 349 cells/ mm3 (range 72 to 807 cells/ mm3) and median baseline plasma HIV-1 RNA was 4.0 log10 copies/ ml (range 2.9 to 5.8 log10 copies/ ml).
2, 6 a 6, 8 log10 cópias/ ml).
By intent-to-treat analysis where patients with missing values are considered virologic failures, the proportion of patients with HIV RNA < 400 (< 50) copies/ ml at 24 weeks was 75% (58%) and the mean increase from baseline in CD4 cell count was 174 cells/ mm3 for the 36 patients receiving the 400/ 100 mg dose of Kaletra.
Na análise de intenção de tratamento na qual os doentes com valores em falta são considerados fracassos virológicos, a proporção de doentes com RNA VIH- 1 < 400 (< 50) cópias/ ml, às 24 semanas, foi de 75% (58%) e o aumento médio a partir da linha de base na contagem de células CD4 foi de 174 células/ mm3, para os 36 doentes que receberam a dose de Kaletra de 400/ 100 mg.
M98-957 is a randomised, open-label study evaluating Kaletra treatment at two dose levels (400/ 100 mg and 533/ 133 mg, both twice daily) plus efavirenz (600 mg once daily) and nucleoside reverse transcriptase inhibitors in 57 multiple protease inhibitor experienced, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor naïve patients.
O M98- 957 é um estudo randomizado, aberto, que avaliou o tratamento de Kaletra nos dois níveis de dosagem (400/ 100 mg e 533/ 133 mg, ambos 2 vezes ao dia) mais efavirenz (600 mg, 1xdia) e análogos nucleósidos inibidores da transcriptase reversa em 57 doentes tratados com vários inibidores da protease e sem experiência com análogos não nucleósidos inibidores da transcriptase reversa.
Median baseline CD4 cell count was 220 cells/ mm3 (range13 to 1030 cells/ mm3).
13 a 1030 células/ mm3).
By intent-to-treat analysis of both dose groups combined (n=57), where patients with missing values are considered virologic failures, the proportion of patients with HIV RNA < 400 copies/ ml at 48 weeks was 65% and the mean increase from baseline CD4 cell count was 94 cells/ mm3.
45 em falta são considerados como fracassos virológicos, a proporção de doentes com RNA VIH- 1 < 400 cópias/ ml, às 48 semanas, foi de 65% e o aumento médio a partir da linha de base na contagem de células CD4 foi de 94 células/ mm3.
All patients were non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor naïve.
Nenhum dos doentes havia recebido tratamento com análogos não- nucleósidos inibidores da transcriptase reversa.
Naïve patients also received nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
Os doentes não tratados previamente receberam também análogos nucleósidos inibidores da transcripase ireversa.
Safety, efficacy and pharmacokinetic profiles of the two dose regimens were assessed after 3 weeks of therapy in each patient.
Os perfis de segurança, eficácia e farmacocinética dos dois regimes de tratamento foram avaliados, em cada doente, após 3 semanas de tratamento.
Through 48 weeks of therapy, the proportion of patients with HIV RNA < 400 copies/ ml was 84% for antiretroviral naïve patients and 75% for antiretroviral experienced patients and the mean increase from baseline in CD4 cell count were 404 cells/ mm3 and 284 cells/ mm3 respectively.
Durante 48 semanas de tratamento, a proporção de doentes com RNA VIH < 400 cópias/ ml foi de 84% para os doentes não tratados com anti- retrovirais e de 75% para os doentes tratados com anti - retrovirais e os aumentos médios a partir da linha de base na contagem de células CD4 foram de 404 células/ mm3 e 284 células/ mm3, respectivamente.
39 Absorption: multiple dosing with 400/ 100 mg Kaletra twice daily for 3 to 4 weeks and without meal restriction produced a mean ± SD lopinavir peak plasma concentration (Cmax) of 9.6 ± 4.4 μ g/ ml, occurring approximately 4 hours after administration.
Absorção: doses múltiplas com 400/ 100 mg de Kaletra, 2 vezes ao dia, durante 3 a 4 semanas e sem restrição alimentar produziram uma concentração plasmática máxima média ± DP de lopinavir (Cmax) de 9, 6 ± 4, 4 μg/ ml, ocorrendo aproximadamente 4 horas após a administração.
Kaletra soft capsules and liquid have been shown to be bioequivalent under nonfasting conditions (moderate fat meal).
Kaletra cápsulas moles e líquido, revelaram ser bioequivalentes em presença de alimentos (refeição com teor moderado de gorduras).
Administration of Kaletra with a high fat meal (872 kcal, 55.8% from fat) increased lopinavir AUC and Cmax by 96% and 43%, respectively, for soft capsules, and 130% and 56%, respectively, for oral solution.
46 respectivamente 96% e 43%, para as cápsulas moles e respectivamente 130% e 56% para a solução oral.
Distribution: at steady state, lopinavir is approximately 98 − 99% bound to serum proteins.
Distribuição: em estado estacionário, lopinavir liga- se às proteínas séricas de aproximadamente 98 – 99%.
Lopinavir binds to both alpha-1-acid glycoprotein (AAG) and albumin, however, it has a higher affinity for AAG.
Lopinavir possui ligação tanto à glicoproteina ácido- alfa- 1 (AAG) como à albumina, no entanto, apresenta maior afinidade com a AAG.
At steady state, lopinavir protein binding remains constant over the range of observed concentrations after 400/ 100 mg Kaletra twice daily, and is similar between healthy volunteers and HIV-positive patients.
Em estado estacionário, a ligação às proteínas de lopinavir continua constante, acima do limite das concentrações observadas após 400/ 100 mg de Kaletra, 2 vezes ao dia e é semelhante entre os voluntários saudáveis e doentes VIH- positivos.
Lopinavir is extensively metabolised by the hepatic cytochrome P450 system, almost exclusively by isozyme CYP3A.
Lopinavir é largamente metabolizado pelo sistema do citocromo hepático P450, quase exclusivamente pela isozima CYP3A.
Ritonavir is a potent CYP3A inhibitor which inhibits the metabolism of lopinavir and therefore, increases plasma levels of lopinavir.
O ritonavir é um potente inibidor da CYP3A que inibe o metabolismo do lopinavir, aumentando assim os seus níveis plasmáticos.
Special Populations
Grupos Especiais
The 230/ 57.5 mg/ m2 twice daily regimen without nevirapine and the 300/ 75 mg/ m2 twice daily regimen with nevirapine provided lopinavir plasma concentrations similar to those obtained in adult patients receiving the 400/ 100 mg twice daily regimen without nevirapine.
O regime de 230/ 57, 5 mg/ m2, 2 vezes ao dia, sem nevirapina e o de 300/ 75 mg/ m2, 2 vezes ao dia, com nevirapina, proporcionou concentrações plasmáticas de lopinavir semelhantes às obtidas nos doentes adultos que receberam o regime de 400/ 100 mg, 2 vezes ao dia, sem nevirapina.
40 Gender, Race and Age:
47 Sexo, Raça e Idade:
While exposure eliciting these changes were comparable to or below human clinical exposure, dosages in animals were over 6-fold the recommended clinical dose.
Embora a exposição que provocou estas alterações tenha sido comparável ou inferior à exposição clínica humana, as doses em animais foram 6 vezes superiores à dose clínica recomendada.
Mild renal tubular degeneration was confined to mice exposed with at least twice the recommended human exposure; the kidney was unaffected in rats and dogs.
A degeneração tubular renal ligeira limitou- se a murganhos expostos a pelo menos duas vezes a dose recomendada para o ser humano; o rim não foi afectado nos ratos e cães.
During in vitro studies, cloned human cardiac potassium channels (HERG) were inhibited by 30% at the highest concentrations of lopinavir/ ritonavir tested, corresponding to a lopinavir exposure 7-fold total and 15-fold free peak plasma levels achieved in humans at the maximum recommended therapeutic dose.
Nos estudos in vitro, os canais de potássio clonados de coração humano (HERG) apresentaram inibição de cerca de 30% nas concentrações mais elevadas de lopinavir/ ritonavir testadas, correspondendo a uma exposição total ao lopinavir 7 vezes superior e um pico de níveis plasmáticos livres 15 vezes superiores aos obtidos nos seres humanos, na dose terapêutica máxima recomendada.
These effects have been assumed to be caused by electrolyte disturbance.
Estes efeitos foram considerados como sendo causados por perturbação electrolítica.
The clinical relevance of these preclinical data is unknown, however, the potential cardiac effects of this product in humans cannot be ruled out (see also sections 4.4 and 4.8).
No entanto, não podem ser excluídos os potenciais efeitos cardíacos deste medicamento nos seres humanos (ver também secções 4. 4 e 4. 8).
In rats, embryofoetotoxicity (pregnancy loss, decreased foetal viability, decreased foetal body weights, increased frequency of skeletal variations) and postnatal developmental toxicity (decreased survival of pups) was observed at maternally toxic dosages.
Em ratos, com doses tóxicas para as mães, observou- se toxicidade embriofetal (perda de gravidez, diminuição na viabilidade fetal, pesos corporais dos fetos diminuídos, frequência aumentada de alterações esqueléticas) e toxicidade no desenvolvimento pós- natal (diminuição na sobrevivência das crias).
41 Long-term carcinogenicity studies of lopinavir/ ritonavir in mice revealed a nongenotoxic, mitogenic induction of liver tumours, generally considered to have little relevance to human risk.
Os estudos a longo prazo de carcinogenicidade de lopinavir/ ritonavir em murganhos revelaram uma indução mitogénica, não- genotóxica de tumores hepáticos, geralmente considerados como sendo de pouca relevância para risco humano.
Oral solution contains: alcohol (42% v/ v), high fructose corn syrup, propylene glycol, purified water, glycerol, povidone, magnasweet-110 flavour (mixture of monoammonium glycyrrhizinate and glycerol), vanilla flavour (containing p-hydroxybenzoic acid, p-hydroxybenzaldehyde, vanillic acid, vanillin, heliotrope, ethyl vanillin), polyoxyl 40 hydrogenated castor oil, cotton candy flavour (containing ethyl maltol, ethyl vanillin, acetoin, dihydrocoumarin, propylene glycol), acesulfame potassium, saccharin sodium, sodium chloride, peppermint oil, sodium citrate, citric acid, menthol.
A solução oral contém: álcool (42% v/ v) xarope de milho de elevado teor em fructose, propilenoglicol, água purificada, glicerol, povidona, aroma magnasweet- 110 (mistura de glicerrizinato mono- amónio e glicerol), aroma de baunilha (contendo ácido p- hidroxibenzoico, p- hidroxibenzaldeído, ácido vanílico, vanilina, heliotropo, etil vanilina), óleo de rícino hidrogenado polioxilo 40, aroma de algodão doce (contendo etil maltol, etil vanilina, acetoína, dihidrocoumarina, propilenoglicol) acessulfame potássio, sacarina sódica, cloreto de sódio, óleo de hortelã pimenta, citrato de sódio, ácido cítrico, mentol.
6.4 Special precautions for storage
49 6. 4 Precauções especiais de conservação
Store in a refrigerator (2°C - 8°C).
Conservar no frigorífico (2ºC - 8 ºC).
If kept outside of the refrigerator, do not store above 25°C and discard any unused contents after 42 days (6 weeks).
Conservação em uso: se conservado fora do frigorífico, não deve ser mantido acima dos 25 ºC e qualquer porção não utilizada após 42 dias (6 semanas) deve ser rejeitada.
Amber coloured multiple-dose polyethylene terephthalate (PET) bottles in a 60 ml size.
Frascos de cor âmbar de tereftalato de polietileno (PET) de doses múltiplas, com capacidade para 60 ml.
Each pack contains 5 bottles of 60 ml (300 ml).
Cada embalagem contém 5 frascos de 60 ml (300 ml).
The pack also contains 5 x 5 ml syringes with 0.1 ml graduations from 0 to 5 ml (400/ 100 mg).
A embalagem contém também 5 seringas de 5 ml, com graduações de 0, 1 ml, de 0 a 5 ml (400/ 100 mg).
Kaletra 200 mg/ 50 mg film-coated tablets
Kaletra 200 mg/ 50 mg comprimidos revestidos por película
Each film-coated tablet contains 200 mg of lopinavir co-formulated with 50 mg of ritonavir as a pharmacokinetic enhancer.
Cada comprimido revestido por película contém 200 mg de lopinavir co- formulado com 50 mg de ritonavir, como potenciador farmacocinético.
Yellow embossed with [Abbott logo] and “ KA”.
Amarelo com gravação [logotipo Abbott] e “ KA ”.
Kaletra tablets should be swallowed whole and not chewed, broken or crushed
Os comprimidos de Kaletra devem ser engolidos inteiros e não devem ser mastigados, partidos ou esmagados.
Oral solution is available to patients who have difficulty swallowing.
Uso no adulto e adolescente: a posologia recomendada de Kaletra comprimidos é de dois comprimidos de 200/ 50 mg, 2 vezes ao dia, tomados com ou sem alimentos A solução oral está disponível para os doentes com dificuldades de deglutição.
Refer to the Summary of Product Characteristics for Kaletra oral solution for dosing instructions.
Consultar o Resumo das Características do Medicamento para posologia de Kaletra solução oral.
Paediatric use (2 years of age and above): the adult dose of Kaletra tablets (400/ 100 mg twice daily) may be used in children 40 kg or greater or with a Body Surface Area (BSA)* greater than 1.4 m2.
Uso em pediatria (2 anos de idade ou mais): a dose de Kaletra comprimidos no adulto (400/ 100 mg, 2 vezes ao dia) pode ser usada em crianças com peso igual ou superior a 40 kg ou com uma Área de Superfície Corporal (ASC) * superior a 1, 4 m2.
For children weighing less than 40 kg or with a BSA between 0.5 and 1.4 m2 and able to swallow tablets, please refer to the Kaletra 100 mg/ 25 mg tablets Summary of Product Characteristics.
Para crianças com peso inferior a 40 kg ou com uma ASC entre 0, 5 a 1, 4 m2 e que conseguem engolir comprimidos, consultar o Resumo das Características do medicamento Kaletra 100 mg / 25 mg comprimidos.
For children unable to swallow tablets, please refer to the Kaletra oral solution Summary of Product Characteristics.
Para crianças que não conseguem engolir comprimidos, consultar o Resumo das Características do Medicamento de Kaletra solução oral.
* Body surface area can be calculated with the following equation:
51 * A área de superfície corporal pode ser calculada de acordo com a seguinte equação:
Kaletra is not recommended for use in children below 2 years of age due to insufficient data on safety and efficacy (see section 5.1).
Não se recomenda o uso de Kaletra em crianças com idade inferior a 2 anos devido a dados insuficientes de segurança e eficácia (ver secção 5. 1).
44 Concomitant Therapy:
Terapêutica concomitante:
Efavirenz or nevirapine
Efavirenz ou nevirapina
The following table contains dosing guidelines for Kaletra tablets based on BSA when used in combination with efavirenz or nevirapine in children.
O quadro seguinte contém orientações posológicas para Kaletra comprimidos, com base na ASC, quando usado em associação com efavirenz ou nevirapina, em crianças.
Paediatric Dosing Guidelines with concomitant efavirenz or nevirapine
Orientações Posológicas Pediátricas na utilização concomitante com efavirenz ou nevirapina
Body Surface Area (m2)
Área de Superfície Corporal (m2)
Recommended lopinavir/ ritonavir dosing (mg) twice daily.
Dose recomendada de lopinavir/ ritonavir (mg), 2 vezes ao dia
The adequate dosing may be achieved with the two available strengths of Kaletra tablets:
A dose adequada pode ser conseguida com as duas concentrações disponíveis de Kaletra comprimidos:
100/ 25 mg and 200/ 50 mg. *
100/ 25 mg e 200/ 50 mg *
≥ 0.5 to < 0.8 ≥ 0.8 to < 1.2
≥ 0, 5 a < 0, 8 ≥ 0, 8 a < 1, 2 ≥ 1, 2 a < 1, 4 ≥ 1, 4 * Os comprimidos de Kaletra não devem
400/ 100 mg 500/ 125 mg
200/ 50 mg 300/ 75 mg 400/ 100 mg 500/ 125 mg ser mastigados, partidos ou esmagados
In HIV-infected patients with mild to moderate hepatic impairment, an increase of approximately 30% in lopinavir exposure has been observed but is not expected to be of clinical relevance (see section 5.2).
(ver secção 5. 2).
Renal impairment: no dose adjustment is necessary in patients with renal impairment.
Compromisso renal: não é necessário qualquer ajuste da dose nos doentes com compromisso renal.
Kaletra should not be co-administered with medicinal products that are highly dependent on CYP3A for clearance and for which elevated plasma concentrations are associated with serious and/ or life threatening events.
Kaletra não deve ser administrado concomitantemente com fármacos que dependem grandemente da CYP3A para depuração e para os quais concentrações plasmáticas elevadas estão associadas a acontecimentos graves e/ ou potencialmente fatais.
These medicinal products include astemizole, terfenadine, oral midazolam (for caution on parenterally administered midazolam, see section 4.5), triazolam, cisapride, pimozide, amiodarone, ergot alkaloids (e. g. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine and methylergonovine) and vardenafil.
Estes medicamentos incluem astemizol, terfenadina, midazolam oral (para precauções sobre a administração por via parentérica de midazolam, ver secção 4. 5), triazolam, cisapride,
In case of concomitant antiviral therapy for hepatitis B or C, please refer to the relevant product information for these medicinal products.
Em caso de terapêutica antivírica concomitante para hepatite B ou C, deverá consultar- se o Resumo das Características para estes Medicamentos.
45 Patients with pre-existing liver dysfunction including chronic hepatitis have an increased frequency of liver function abnormalities during combination antiretroviral therapy and should be monitored according to standard practice.
Os doentes com disfunção hepática preexistente, incluindo hepatite crónica, apresentam uma frequência aumentada de anomalias na função hepática durante a terapêutica anti- retroviral combinada e devem ser monitorizados de acordo com a prática habitual.
In most of these cases patients have had a prior history of pancreatitis and/ or concurrent therapy with other medicinal products associated with pancreatitis.
53 de pancreatite e/ ou tratamento concomitante com outros medicamentos associados à pancreatite.
Patients who exhibit these signs or symptoms should be evaluated and Kaletra therapy should be suspended if a diagnosis of pancreatitis is made (see section 4.8).
Os doentes que apresentam estes sinais ou sintomas devem ser avaliados e o tratamento com Kaletra suspenso, no caso de um diagnóstico de pancreatite (ver secção 4. 8).
Fat redistribution and metabolic disorders
Redistribuição do tecido adiposo e alterações metabólicas
Clinical examination should include evaluation for physical signs of fat
O exame clínico deve incluir a avaliação dos sinais físicos da redistribuição do tecido adiposo.
PR interval prolongation
54 Prolongamento do intervalo PR
If treatment with a HMG-CoA reductase inhibitor is indicated, pravastatin or fluvastatin is recommended (see section 4.5).
Se for indicado tratamento com um inibidor da HMG- CoA reductase, recomenda- se o uso de pravastatina ou fluvastatina (ver secção 4. 5).
47 Other
Outros
It does not reduce the risk of passing HIV to others through sexual contact or blood contamination.
Não reduz o risco de transmissão do VIH para outros, através do contacto sexual ou contaminação sanguínea.
Appropriate precautions should be taken.
Devem tomar- se precauções apropriadas.
People taking Kaletra may still develop infections or other illnesses associated with HIV disease and AIDS.
Os doentes tratados com Kaletra ainda podem desenvolver infecções ou outras doenças associadas ao VIH e SIDA.
Concomitant use of Kaletra and fluticasone or other glucocorticoids that are metabolised by CYP3A4 is not recommended unless the potential benefit of treatment outweighs the risk of systemic corticosteroid effects, including Cushing’ s syndrome and adrenal suppression (see section 4.5).
Não se recomenda o uso concomitante de Kaletra com fluticasona ou outros glucocorticóides que são metabolizados pelo CYP3A4, a não ser que o benefício potencial do tratamento supere o risco dos efeitos sistémicos dos corticosteróides, incluindo síndrome de Cushing e supressão supra- renal (ver secção 4. 5).
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
55 4. 5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
All interaction studies, when otherwise not stated, were performed using Kaletra capsules, which gives an approximately 20% lower exposure of lopinavir than the 200/ 50 mg tablets.
Todos os estudos de interacção, quando não indicado em contrário, foram efectuados com Kaletra cápsulas, o que dá uma exposição ao lopinavir aproximadamente 20% inferior à dos comprimidos 200/ 50 mg.
Didanosine: it is recommended that didanosine be administered on an empty stomach; therefore, didanosine may be co-administered with Kaletra tablets without food.
Didanosina: recomenda- se administrar didanosina com o estômago vazio; consequentemente, a didanosina pode ser administrada concomitantemente com Kaletra comprimidos, sem alimentos.
Kaletra induces glucuronidation; therefore Kaletra has the potential to reduce zidovudine and abacavir plasma concentrations.
Kaletra induz a glucuronidação, pelo que possui o potencial para reduzir as concentrações plasmáticas da zidovudina e do abacavir.
In a study performed in healthy volunteers to explore the interaction between Kaletra tablets (400/ 100 mg twice daily) and efavirenz (600 mg once daily), efavirenz has been shown to decrease the lopinavir concentrations by 30 - 40%.
Num estudo efectuado em voluntários saudáveis para avaliar a interacção entre Kaletra comprimidos (400/ 100 mg, 2 vezes ao dia) e efavirenz (600 mg, 1 vez ao dia), o efavirenz diminuiu as concentrações do lopinavir cerca de 30 – 40%.
When Kaletra tablet dosages were increased to 500/ 125 mg twice daily during co-administration of efavirenz 600 mg once daily in healthy volunteers, lopinavir pharmacokinetic parameters were similar to those obtained with Kaletra tablets 400/ 100 mg twice daily administered alone.
Quando as doses de Kaletra comprimidos foram aumentadas para 500/ 125 mg, 2 vezes ao dia, durante a administração concomitante com efavirenz 600 mg, uma vez ao dia, em voluntários saudáveis, os parâmetros farmacocinéticos do lopinavir foram semelhantes aos obtidos com Kaletra comprimidos 400/ 100 mg, 2 vezes ao dia, administrado isoladamente.
Therefore, the Kaletra tablets dosage should be increased to 500/ 125 mg twice daily when co-administered with efavirenz 600 mg once daily.
Por conseguinte, a dose de Kaletra comprimidos deve ser aumentada para 500/ 125 mg, 2 vezes ao dia, quando administrado concomitantemente com efavirenz 600 mg, uma vez ao dia.
48 Similar pharmacokinetic interactions are expected for the co-administration of Kaletra tablets with the NNRTI nevirapine and with the protease inhibitors nelfinavir and amprenavir.
56 Esperam- se interacções farmacocinéticas semelhantes para a administração concomitante de Kaletra comprimidos e o NNRTI nevirapina e com os inibidores da protease nelfinavir e amprenavir.
The same recommendations for monitoring apply in these cases of co-administration.
Nestes casos de administração concomitante aplicam- se as mesmas recomendações de monitorização.
Kaletra (400/ 100 mg twice daily) has been studied in combination with reduced doses of amprenavir, indinavir, nelfinavir and saquinavir in steady-state controlled healthy volunteer studies relative to clinical doses of each HIV protease inhibitor in the absence of ritonavir.
Kaletra (400/ 100 mg, 2 vezes ao dia) foi estudado em associação com doses reduzidas de amprenavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir em estudos controlados, em festado estacionário e efectuados em voluntários saudáveis, relativamente a doses clínicas de cada inibidor da protease VIH, na ausência de ritonavir.
Amprenavir: see recommendations described for Kaletra tablets co-administration with efavirenz.
Amprenavir: ver recomendações descritas para a administração concomitante de Kaletra comprimidos e efavirenz.
Furthermore, concentrations of lopinavir do not appear to be affected when both medicinal products, Kaletra and indinivir, are combined, based on historical comparison with Kaletra alone.
Além disso, as concentrações de lopinavir não parecem ser afectadas quando ambos os medicamentos, Kaletra e indinavir, são associados, com base na comparação histórica com Kaletra usado isolado.
Nelfinavir: see recommendations described for Kaletra tablets co-administration with efavirenz.
Nelfinavir: ver recomendações descritas para a administração concomitante de Kaletra comprimidos e efavirenz.
Furthermore, concentrations of lopinavir do not appear to be affected when both medicinal products, Kaletra and saquinavir, are combined, based on historical comparison with Kaletra alone.
Além disso, as concentrações de lopinavir não parecem ser afectadas quando ambos os medicamentos, Kaletra e saquinavir, são associados, com base na comparação histórica com Kaletra isolado.
Ritonavir:
57 Ritonavir:
Kaletra co-administered with an additional 100 mg ritonavir twice daily resulted in an increase of lopinavir AUC and Cmin of 33% and 64%, respectively, as compared to Kaletra alone.
Kaletra administrado concomitantemente com 100 mg adicionais de ritonavir, 2 vezes ao dia, originou um aumento na AUC do lopinavir e Cmin de 33% e 64%, respectivamente, relativamente a Kaletra isolado.
(bepridil, systemic lidocaine and quinidine): concentrations may be increased when co-administered with Kaletra.
Anticoagulantes: as concentrações de varfarina podem ser afectadas quando administrada concomitantemente com Kaletra.
Caution is warranted and therapeutic concentration monitoring is recommended when available.
Recomenda- se monitorização da INR (relação normalizada internacional).
Anticancer agents (eg vincristine, vinblastine): these agents may have their serum concentrations increased when co-administered with lopinavir/ ritonavir resulting in the potential for increased adverse events usually associated with these anticancer agents.
Anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitoína, carbamazepina): induzem a CYP3A e podem diminuir as concentrações de lopinavir.
Anticoagulants: warfarin concentrations may be affected when co-administered with Kaletra.
Adicionalmente, a administração concomitante de fenitoína e lopinavir/ ritonavir resultou em diminuições moderadas nas concentrações de fenitoína em estado estacionário.
It is recommended that INR (international normalised ratio) be monitored.
Os níveis de fenitoína devem ser controlados em caso de administração concomitante com lopinavir/ ritonavir.
Anticonvulsants (phenobarbital, phenytoin, carbamazepine): will induce CYP3A4 and may decrease lopinavir concentrations.
Bupropiona: em voluntários saudáveis, a AUC e Cmax da bupropiona e do seu metabolito activo, hidroxibupropiona, diminuiram cerca de 50% quando administrados concomitantemente com lopinavir/ ritonavir cápsulas 400/ 100 mg, 2 vezes ao dia, em estado estacionário.
In addition, co-administration of phenytoin and lopinavir/ ritonavir resulted in moderate decreases in steady-state phenytoin concentrations.
Neste estudo observaram- se efeitos adversos de náuseas, tonturas, hipotensão e síncope após a administração concomitante de trazodona e ritonavir.
Phenytoin levels should be monitored when co-administering with lopinavir/ ritonavir.
No entanto, desconhece- se se a associação de lopinavir/ ritonavir origina um aumento semelhante na exposição à trazodona.
Bupropion: in healthy volunteers, the AUC and Cmax of bupropion and of its active metabolite, hydroxybupropion, were decreased by about 50% when co-administered with lopinavir/ ritonavir capsules 400/ 100 mg twice daily at steady-state.
No caso de administração concomitante de Kaletra e digoxina recomenda- se precaução e monitorização terapêutica das concentrações de digoxina, se disponível.
This effect may be due to induction of bupropion metabolism.
58 aumente significativamente os níveis de digoxina.
Therefore, if the co-administration of lopinavir/ ritonavir with bupropion is judged unavoidable, this should be done under close clinical monitoring for bupropion efficacy, without exceeding the recommended dosage, despite the observed induction.
Ao iniciar o tratamento com digoxina em doentes já tratados com Kaletra é esperado um menor aumento das concentrações de digoxina.
Trazodone: in a pharmacokinetic study performed in healthy volunteers, concomitant use of low dose ritonavir (200 mg twice daily) with a single dose of trazodone led to an increase in plasma concentrations of trazodone (AUC increased by 2.4 fold).
Bloqueadores dos canais de cálcio derivados da di- hidropiridina (por ex.: felodipina, nifedipina, nicardipina): podem ter as suas concentrações séricas aumentadas por Kaletra.
Adverse events of nausea, dizziness, hypotension and syncope were observed following co-administration of trazodone and ritonavir in this study.
Dado que concentrações aumentadas de inibidores da HMG- CoA reductase podem causar miopatia, incluindo rabdomiólise, não se recomenda a associação destes medicamentos com Kaletra.
However, it is unknown whether the combination of lopinavir/ ritonavir causes a similar increase in trazodone exposure.
Quando a atorvastatina foi administrada concomitantemente com Kaletra, observou- se um aumento médio de 4, 7 e 5, 9 vezes respectivamente, na Cmax e AUC da atorvastatina.
The combination should be used with caution and a lower dose of trazodone should be considered.
Quando usada com Kaletra deve administrar- se a dose mais baixa possível de atorvastatina.
Digoxin: plasma concentrations of digoxin may be increased when co-administered with Kaletra.
O metabolismo da rosuvastatina não depende da CYP3A.
Caution is warranted and therapeutic drug monitoring of digoxin concentrations, if available, is recommended in case of co-administration of Kaletra and digoxin.
No entanto, quando administrada concomitantemente com Kaletra observou- se um aumento médio de 5 vezes e 2 vezes, respectivamente, na Cmax e AUC da rosuvastatina.
Particular caution should be used when prescribing Kaletra in patients taking digoxin as the acute inhibitory effect of ritonavir on Pgp is expected to significantly increase digoxin levels.
Resultados de um estudo de interacção de Kaletra com pravastatina não revelaram qualquer interacção clinicamente importante.
The increased digoxin level may lessen over time as Pgp induction develops.
O metabolismo da pravastatina e fluvastatina não depende da CYP3A e não se esperam interacções com Kaletra.
Initiation of digoxin in patients already taking Kaletra is expected to result in lower increase of digoxin concentrations.
Se for recomendado o tratamento com um inibidor da HMG- CoA reductase, recomenda- se a utilização de pravastatina ou fluvastatina
(e. g. felodipine, nifedipine, nicardipine): may have their serum concentrations increased by Kaletra.
Dexametasona: pode induzir a CYP3A e pode diminuir as concentrações de lopinavir.
HMG-CoA reductase inhibitors which are highly dependent on CYP3A4 metabolism, such as lovastatin and simvastatin, are expected to have markedly increased plasma concentrations when co-administered with Kaletra.
Inibidores da fosfodiesterase: os inibidores da fosfodiesterase cujo metabolismo é dependente da CYP3A4, como o tadalafil e sildenafil, quando administrados concomitantemente com regimes contendo ritonavir, incluindo Kaletra espera- se resultar num aumento de aproximadamente 2 e 11 vezes na AUC, respectivamente, e pode resultar num aumento do inibidor PDE5 associado a reacções adversas incluindo hipotensão, síncope, alterações visuais e erecção prolongada.
Since increased concentrations of HMG-CoA reductase inhibitors may cause myopathy, including rhabdomyolysis, the combination of these medicinal products with Kaletra is not recommended.
Espera- se que a administração concomitante de vardenafil com regimes contendo ritonavir, incluindo Kaletra, resulte num aumento de 49 vezes na AUC do vardenafil.
Atorvastatin is less dependent on CYP3A for metabolism.
É contra- indicada a utilização de vardenafil com Kaletra (ver secção 4. 3).
When atorvastatin was given concurrently with Kaletra, a mean 4.7-fold and 5.9-fold increase in atorvastatin Cmax and AUC, respectively, was observed.
Sildenafil: a administração concomitante de sildenafil 100 mg, dose única, com ritonavir, 500 mg, 2 vezes ao dia, em estado estacionário, originou um aumento de 1000% nos níveis plasmáticos da AUC do sildenafil.
When used with Kaletra, the lowest possible dose of atorvastatin should be administered.
Com base nestes dados, não se recomenda o uso concomitante de sildenafil com Kaletra e em nenhuma circunstância deverá a dose inicial de sildenafil exceder 25 mg em 48 horas.
Rosuvastatin is not dependent on CYP3A.
(ver secção 4. 4).
However, when given concurrently with Kaletra a mean 5-fold and 2-fold increase in rosuvastatin Cmax and AUC, respectively, was observed.
Ciclosporina, sirolímus (rapamicina) e tacrolímus: as concentrações podem aumentar quando administrados concomitantemente com Kaletra.
Results from an interaction study with Kaletra and pravastatin reveal no clinically significant interaction.
Recomenda- se monitorização mais frequente das concentrações terapêuticas até que os níveis sanguíneos destes fármacos tenham estabilizado.
50 dependent on CYP3A4, and interactions are not expected with Kaletra.
Cetoconazol e itraconazol: podem ter concentrações séricas aumentadas pelo Kaletra.
If treatment with a HMG-CoA reductase inhibitor is indicated, pravastatin or fluvastatin is recommended.
Não se recomendam doses elevadas de cetoconazol e itraconazol (> 200 mg/ dia).
Dexamethasone: may induce CYP3A4 and may decrease lopinavir concentrations.
Voriconazol: devido ao potencial para concentrações diminuídas de voriconazol, a administração concomitante de voriconazol e uma dose baixa de ritonavir (100 mg, 2 vezes ao
Particular caution must be used when prescribing sildenafil or tadalafil in patients receiving Kaletra with increased monitoring for adverse events.
59 dia) como acontece em Kaletra, deve ser evitada a menos que uma avaliação do benefício/ risco para o doente justifique o uso de voriconazol.
Co-administration of vardenafil with rtionavir containing regimens including Kaletra is expected to result in 49-fold increase in vardenafil AUC.
Claritromicina: esperam- se aumentos ligeiros na AUC da claritromicina quando administrada concomitantemente com Kaletra.
The use of vardenafil with Kaletra is contraindicated (see section 4.3).
Nos doentes com compromisso hepático ou renal deve ser considerada a redução na dose da claritromicina (ver secção 4. 4).
Cyclosporin, sirolimus (rapamycin) and tacrolimus: concentrations may be increased when co-administered with Kaletra.
Buprenorfina: a buprenorfina (na dose de 16 mg por dia) administrada concomitantemente com lopinavir/ ritonavir (na dose 400/ 100 mg, 2 vezes ao dia) não mostrou interacção clinicamente importante.
More frequent therapeutic concentration monitoring is recommended until plasma levels of these products have been stabilised.
Kaletra pode ser administrado concomitantemente com buprenorfina sem qualquer ajuste da dose.
Ketoconazole and itraconazole: may have serum concentrations increased by Kaletra.
Metadona: foi demonstrado que Kaletra reduz as concentrações plasmáticas da metadona.
High doses of ketoconazole and itraconazole (> 200 mg/ day) are not recommended.
Recomenda- se a monitorização das concentrações plasmáticas da metadona.
Voriconazole: due to the potential for reduced voriconazole concentrations, co-administration of voriconazole and low dose ritonavir (100 mg twice daily) as contained in Kaletra should be avoided unless an assessment of the benefit/ risk to patient justifies the use of voriconazole.
Em caso de administração concomitante de Kaletra com contraceptivos contendo etinilestradiol (idependentemente da formulação contraceptiva, isto é, oral ou adesivo), deverão usar- se medidas de contracepção adicionais.
Clarithromycin: moderate increases in clarithromycin AUC are expected when co-administered with Kaletra.
Rifabutina: quando a rifabutina e Kaletra foram administrados concomitantemente durante 10 dias, a Cmax e AUC da rifabutina (substância original e metabolito activo 25- O- desacetil) aumentaram cerca de 3, 5 e 5, 7 vezes, respectivamente.
For patients with renal or hepatic impairment dose reduction of clarithromycin should be considered (see section 4.4).
Com base nestes dados, recomenda- se uma redução na dose de rifabutina de 75% (isto é, 150 mg em dias alternados ou 3 vezes por semana) quando administrada com Kaletra.
Buprenorphine: buprenorphine (dosed at 16 mg daily) co-administered with lopinavir/ ritonavir (dosed at 400/ 100 mg twice daily) showed no clinically significant interaction.
A rifampicina administrada com Kaletra provoca grandes reduções nas concentrações de lopinavir que, por sua vez, pode diminuir significativamente o efeito terapêutico do lopinavir.
Kaletra can be co-administered with buprenorphine with no dose adjustment.
Um ajuste na dose de Kaletra 400 mg/ 400 mg, duas vezes ao dia, permitiu compensar o efeito indutor da CYP 3A4 pela rifampicina.
Kaletra was demonstrated to lower plasma concentrations of methadone.
No entanto, esse ajuste da dose pode estar associado a aumentos nas ALT/ AST e aumento nos problemas gastrointestinais.
Monitoring plasma concentrations of methadone is recommended.
A dose de Kaletra poderá ser aumentada somente após o início do tratamento com rifampicina (ver secção 4. 4).
Contraceptives: levels of ethinyl oestradiol were decreased when oestrogen-based oral contraceptives were co-administered with Kaletra.
Hipericão: os níveis séricos de lopinavir e ritonavir podem ser reduzidos pelo uso concomitante de preparações de plantas medicinais com hipericão (Hypericum perforatum).
In case of co-administration of Kaletra with contraceptives containing ethinyl oestradiol (whatever the contraceptive formulation e. g. oral or patch), alternative methods of contraception are to be used.
As preparações de plantas medicinais que contenham hipericão não devem portanto ser associadas a lopinavir e ritonavir.
Rifabutin: when rifabutin and Kaletra were co-administered for 10 days, rifabutin (parent substance and active 25-O-desacetyl metabolite) Cmax and AUC were increased by 3.5- and 5.7-fold, respectively.
Suspender a administração de hipericão se um doente já o estiver a tomar e, se possível, verificar os níveis virais.
On the basis of these data, a rifabutin dose reduction of 75% (i. e.
Os níveis de lopinavir e ritonavir podem aumentar quando a administração de hipericão é interrompida.
150 mg every other day or 3 times per week) is recommended when administered with Kaletra.
A dose de Kaletra pode necessitar de ajustamento.
Further reduction may be necessary.
O efeito indutor pode persistir durante pelo menos 2 semanas após a suspensão do tratamento com hipericão (ver secção 4. 3).
Rifampicin: co-administration of Kaletra with rifampicin is not recommended.
Midazolam: midazolam é extensivamente metabolizado pela CYP3A4.
Rifampicin administered with Kaletra causes large decreases in lopinavir concentrations which may in turn significantly decrease the lopinavir therapeutic effect.
Um estudo de fenotipagem efectuado em 14 voluntários saudáveis mostrou um aumento da AUC cerca de 13 vezes com midazolam oral e um aumento cerca de 4 vezes com midazolam por via parentérica.
A dose adjustment of Kaletra 400 mg/ 400 mg twice daily has allowed compensating for the CYP 3A4 inducer effect of rifampicin.
Se Kaletra for co- administrado com midazolam por via
However, such a dose adjustment might be associated with ALT/ AST elevations and with increase in gastrointestinal disorders.
Deve ser considerado ajuste da dose de midazolam, especialmente se for administrada mais do que uma dose única de midazolam.
Therefore, this co-administration should be avoided unless judged strictly necessary.
Pode esperar- se uma exacerbação dos efeitos quando o propionato de fluticasona é inalado.
If this co-administration is judged unavoidable, increased dose of Kaletra at 400 mg/ 400 mg twice daily may be administered with rifampicin under close safety and therapeutic drug monitoring.
Consequentemente, não se recomenda a administração concomitante de Kaletra e estes glucocorticóides, a não ser que o benefício potencial do tratamento supere o risco de efeitos sistémicos dos corticosteróides (ver secção 4. 4).
The Kaletra dose should be titrated upward only after rifampicin has been initiated (see section 4.4).
Deve considerar- se a redução da dose do glucocorticóide com monitorização cuidadosa dos efeitos locais e sistémicos, ou a substituição por um glucocorticóide que não seja substrato do CYP3A4 (por exemplo a beclometasona).
51 St John’ s wort: serum levels of lopinavir and ritonavir can be reduced by concomitant use of the herbal preparation St John’ s wort (Hypericum perforatum).
Com base nos perfis metabólicos conhecidos, não se esperam interacções clinicamente importantes entre Kaletra e fluvastatina, dapsona, trimetoprim/ sulfametoxazol, azitromicina ou fluconazole.
This is due to the induction of drug metabolising enzymes by St John’ s wort.
Não existem dados relativos ao uso de Kaletra em mulheres grávidas.
Herbal preparations containing St John’ s wort should therefore not be combined with lopinavir and ritonavir.
Desconhece- se o potencial risco para os humanos.
If a patient is already taking St John’ s wort, stop St John’ s wort and if possible check viral levels.
Kaletra não deverá ser usado durante a gravidez, a não ser se manifestamente necessário.
Lopinavir and ritonavir levels may increase on stopping St John’ s wort.
Estudos efectuados em ratos revelaram que lopinavir é excretado no leite.
The dose of Kaletra may need adjusting.
Desconhece- se se este fármaco é excretado no leite humano.
The inducing effect may persist for at least 2 weeks after cessation of treatment with St John’ s wort (see section 4.3).
As mulheres infectadas pelo VIH não devem amamentar os seus bébes em nenhuma circunstância, para evitar a transmissão do VIH.
Midazolam: midazolam is extensively metabolised by CYP3A4.
4. 7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Co-administration with Kaletra may cause a large increase in the concentration of this benzodiazepine.
Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
A phenotyping cocktail study in 14 healthy volunteers showed an increase of AUC by about 13 fold with oral midazolam and an increase by about 4 fold with parenteral midazolam.
Os doentes devem ser informados que foram notificadas náuseas durante o tratamento com Kaletra (ver secção 4. 8).
Therefore, Kaletra should not be co-administered with orally administered midazolam (see section 4.3), whereas caution should be used with co-administration of Kaletra and parenteral midazolam.
A segurança de Kaletra foi investigada em estudos de Fase II/ III, em 612 doentes, dos quais 442 receberam uma dose de 400/ 100 mg, 2 vezes ao dia.
If Kaletra is co-administered with parenteral midazolam, it should be done in an intensive care unit (ICU) or similar setting which ensures close clinical monitoring and appropriate medical management in case of respiratory depression and/ or prolonged sedation.
Em alguns estudos, Kaletra foi usado em associação com efavirenz ou nevirapina.
Dosage adjustment for midazolam should be considered especially if more than a single dose of midazolam is administered.
A reacção adversa mais frequente associada ao tratamento com Kaletra foi diarreia e foi geralmente de gravidade ligeira a moderada.
Fluticasone propionate (interaction with ritonavir): in a clinical study where ritonavir 100 mg capsules twice daily were co − administered with 50 μ g intranasal fluticasone propionate (4 times daily) for seven days in healthy subjects, the fluticasone propionate plasma levels increased significantly, whereas the intrinsic cortisol levels decreased by approximately 86% (90% confidence interval 82 − 89%).
61 adversas foi de 4, 5% (doentes não tratados) e de 9% (doentes já tratados), durante um período de 48 semanas.
Greater effects may be expected when fluticasone propionate is inhaled.
É importante notar que foram descritos casos de pancreatite em doentes recebendo Kaletra, incluindo aqueles que desenvolveram hipertrigliceridemia.
Systemic corticosteroid effects including Cushing's syndrome and adrenal suppression have been reported in patients receiving ritonavir and inhaled or intranasally administered fluticasone propionate; this could also occur with other corticosteroids metabolised via the P450 3A pathway eg budesonide.
Além disso, durante o tratamento com Kaletra foram descritos aumentos raros no intervalo PR (ver secção 4. 4: secções pancreatite e aumento do teor lipídico).
Consequently, concomitant administration of Kaletra and these glucocorticoids is not recommended unless the potential benefit of treatment outweighs the risk of systemic corticosteroid effects (see section 4.4).
Com os inibidores da protease foram descritas CPK aumentada, mialgia, miosite e raramente rabdomiólise, particularmente em associação com análogos nucleósidos inibidores da transcriptase reversa.
A dose reduction of the glucocorticoid should be considered with close monitoring of local and systemic effects or a switch to a glucocorticoid, which is not a substrate for CYP3A4 (eg beclomethasone).
A terapêutica de associação anti- retroviral foi associada à redistribuição do tecido adiposo corporal (lipodistrodia) em doentes infectados pelo VIH, incluindo a perda da camada adiposa subcutânea periférica e facial, aumento de tecido adiposo intra- abdominal e visceral, hipertrofia mamária e acumulação de gordura dorsoservical (nuca de búfalo).