qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
IntronA is supplied as a powder at strengths of 30 million IU/ml for single-dose use.
143 IntronA apresenta- se sob a forma de pó nas concentrações de 30 milhões de UI/ ml para administração de doses únicas.
 126 Preparation of IntronA for intravenous infusion:
Preparação de IntronA para perfusão intravenosa:
 127 1.
144 1.
IntronA 3 million IU/0.5 ml solution for injection or infusion
IntronA 3 milhões de UI/ 0, 5 ml solução injectável ou para perfusão
One vial of IntronA solution for injection or infusion, single dose vial, contains 3 million IU of recombinant interferon alfa-2b produced in E.coli by recombinant DNA technology, in 0.5 ml of solution.
Um frasco para injectáveis de IntronA solução injectável ou para perfusão, frasco para injectáveis de dose unitária, contém 3 milhões de UI de interferão alfa- 2b recombinante produzido em E. coli por tecnologia de DNA recombinante, em 0, 5 ml de solução.
Solution for injection or infusion Solution is clear and colourless.
Solução injectável ou para perfusão A solução é límpida e incolor.
Clinical experience indicates that a haematological and cytogenetic major/minor response is obtainable in the majority of patients treated.
A experiência clínica indica que é possível obter uma resposta hematológica e citogenética major/ minor na maioria dos doentes tratados.
Combination therapy:
145 Terapêutica combinada:
The combination of interferon alfa-2b and cytarabine (Ara-C) administered during the first 12 months of treatment has been demonstrated to significantly increase the rate of  128 major cytogenetic responses and to significantly prolong the overall survival at three years when compared to interferon alfa-2b monotherapy.
A terapêutica combinada de interferão alfa- 2b com citarabina (Ara- C), administrada durante os primeiros 12 meses de tratamento, tem demonstrado melhorar significativamente a taxa de resposta citogenética major e prolongar significativamente a sobrevida global aos três anos, em comparação com interferão alfa- 2b em monoterapia.
For all patients, if no improvement on serum HBV-DNA is observed after 3 to 4 months of treatment (at the maximum tolerated dose), discontinue IntronA therapy.
Relativamente a todos os doentes: a terapêutica com IntronA deve ser interrompida se não for observada melhoria do ADN- VHB sérico após três a quatro meses de tratamento (na dose máxima tolerada).
Children 3 years of age or older and adolescents:
146 Crianças com 3 ou mais anos de idade e adolescentes:
(See ribavirin capsule SPC for dose of ribavirin capsules and dosage modification guidelines for combination therapy.
(Ver o RCM de ribavirina cápsula no que se refere à dose das cápsulas de ribavirina e às directivas sobre alterações posológicas da terapêutica combinada.
For paediatric patients who weigh < 47 kg or cannot swallow capsules, see
Para doentes pediátricos com um peso inferior a 47 kg ou que não conseguem engolir cápsulas, ver o RCM de ribavirina solução oral).
Genotype 2/3:
147 Genotipos 2 ou 3:
Some patients have been shown to benefit from IntronA
A posologia de IntronA recomendada é de 4 a 5 milhões de UI/ m2, administrada diariamente por via subcutânea.
 130 5 million IU/m2 administered daily subcutaneously in association with cytarabine (Ara-C) 20 mg/m2 administered daily subcutaneously for 10 days per month (up to a maximum daily dose of 40 mg).
Alguns doentes têm demonstrado obter benefícios com uma dose de 5 milhões de UI/ m2 de IntronA, administrada diariamente por via subcutânea em associação com 20 mg/ m2 de citarabina (Ara- C) administrada diariamente por via subcutânea durante 10 dias por mês (até uma dose diária máxima de 40 mg).
Adjunctively with chemotherapy, interferon alfa -2b may be administered subcutaneously, at a dose of 5 million IU three times a week (every other day) for a duration of 18 months.
Conjuntamente com quimioterapia, o interferão alfa- 2b pode ser administrado por via subcutânea, numa dose de 5 milhões de UI, três vezes por semana (em dias alternados) durante um período de 18 meses.
If severe adverse events develop during interferon alfa-2b treatment, particularly if granulocytes decrease to < 500/mm3 or alanine aminotransferase/aspartate aminotransferase (ALT/AST) rises to > 5 x upper limit of normal, discontinue treatment temporarily until the adverse event abates.
Na eventualidade de ocorrerem acontecimentos adversos graves durante o tratamento com interferão alfa- 2b, em particular se os números de neutrófilos descerem para valores < 500/ mm3 ou se os níveis de alaninaminotransferase/ aspartataminotransferase (ALT/ AST) atingirem valores > 5 vezes o limite superior do normal, o tratamento deverá ser temporariamente interrompido até ao desaparecimento dos acontecimentos adversos.
Although the optimal (minimum) dose for full clinical benefit is unknown, patients must be treated at the recommended dose, with dose reduction for toxicity as described.
148 Embora se desconheça qual é a dose ideal (mínima) que permite obter um benefício clínico completo, os doentes devem ser tratados com a dose recomendada, reduzindo- se a dose em função da toxicidade, conforme atrás descrito.
Patients with existence of or history of severe psychiatric conditions:
Doentes com existência de, ou antecedentes de perturbações graves do foro psiquiátrico:
If such a reaction develops, discontinue the medication and institute appropriate medical therapy.
Caso se verifique uma reacção deste tipo, deve interromper- se a medicação e instituir- se uma 149 terapêutica clínica adequada.
The  132 aetiology has not been defined.
A etiologia destes casos não se encontra ainda definida.
More significant obtundation and coma, including cases of encephalopathy, have been observed in some patients, usually elderly, treated at higher doses.
Têm sido observados estados de maior aprofundamento da consciência e coma, incluindo casos de encefalopatia, em alguns doentes, geralmente idosos, tratados com as doses mais elevadas.
It is recommended that those patients who have pre-existing cardiac abnormalities and/or are in advanced stages of cancer have electrocardiograms taken prior to and during the course of treatment.
Recomenda- se que os doentes com doenças cardíacas pré- existentes e/ ou doenças oncológicas em estadios avançados sejam submetidos a 150 um electrocardiograma antes e durante o tratamento.
 133 Combination therapy with ribavirin:
Terapêutica combinada com ribavirina:
Prior to initiation of Intron A therapy for the treatment of chronic hepatitis C, evaluate serum thyroid-stimulating hormone (TSH) levels.
Antes do início da terapêutica com IntronA para o tratamento da hepatite C crónica, deve proceder- se à determinação dos níveis séricos da tirotrofina (TSH).
Supplemental monitoring specific for children and adolescents Thyroid Monitoring:
151 Monitorização suplementar específica para crianças e adolescentes Monitorização da Tiróide:
Therefore, the risk/benefit of the combined use of interferon alfa-2b and ribavirin should be assessed in young children prior to the initiation of therapy.
Assim sendo, o risco/ benefício da utilização combinada de interferão alfa - 2b e ribavirina em crianças pequenas deve ser avaliado antes do início da terapêutica.
Caution should be used when adding IntronA and ribavirin to HAART therapy (see ribavirin SPC).
A adição de IntronA e ribavirina à terapêutica HAART deve ser efectuada com cuidado (consultar o RCM da ribavirina).
Because of
Os acontecimentos adversos fatais ou potencialmente fatais referidos com maior frequência incluem mucosite, diarreia, neutropenia, insuficiência renal e alterações electrolíticas.
 134 the risk of increased toxicity, careful adjustments of doses are required for IntronA and for the concomitant chemotherapeutic agents (see section 4.5).
Devido ao risco de aumento da toxicidade, é necessário proceder a cuidadosos ajustes das doses de IntronA e dos agentes quimioterapêuticos concomitantes (ver secção 4. 5).
Standard haematological tests and blood chemistries (complete blood count and differential, platelet count, electrolytes, liver enzymes, serum protein, serum bilirubin and serum creatinine) are to be conducted in all patients prior to and periodically during systemic treatment with IntronA.
Deverão ser realizados exames laboratoriais de rotina e análises bioquímicas (hemograma completo e diferencial, contagem de plaquetas, electrólitos, enzimas hepáticas, proteínas séricas, bilirrubina sérica 152 e creatinina sérica) em todos os doentes antes e periodicamente durante o tratamento sistémico com IntronA.
During concomitant therapy with xanthine agents, serum theophylline levels must be monitored and dosage adjusted if necessary.
Durante a terapêutica concomitante com agentes xantínicos, deve proceder- se à monitorização dos níveis de teofilina e efectuar os ajustes posológicos, se necessário.
 135 Women of childbearing potential have to use effective contraception during treatment.
As mulheres em risco de engravidar deverão utilizar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento.
It is not known whether the components of this medicinal product are excreted in human milk.
153 Desconhece- se se os componentes deste medicamento são excretados no leite materno.
In clinical trials conducted in the hepatitis C population, patients were treated with IntronA alone or in combination with ribavirin for one year.
Em ensaios clínicos realizados numa população com hepatite C, os doentes receberam IntronA em monoterapia ou em associação com a ribavirina durante um ano.
Endocrine disorders
Desconhecido:
Sarcoidosis, exacerbation of sarcoidosis Systemic lupus erythematosus, vasculitis, rheumatoid arthritis (new or aggravated), Vogt-Koyanagi-Harada syndrome, acute hypersensitivity reactions including urticaria, angioedema, bronchoconstriction, anaphylaxis§
Reacções adversas Faringite *, infecção viral * Bronquite, sinusite, herpes simplex (resistente), rinite Infecção bacteriana Pneumonia§, sepsis Leucopenia Trombocitopenia, linfoadenopatia, linfopenia Anemia aplástica Aplasia pura da série vermelha, púrpura trombocitopénica idiopática, púrpura trombocitopénica trombótica
Metabolism and nutrition disorders
154 Doenças do sistema imunitário§ Sarcoidose, exacerbação de sarcoidose Muito raros:
Hypothyroidism§, hyperthyroidism§ Diabetes, aggravated diabetes
Lúpus eritematoso sistémico, vasculite, artrite reumatóide Desconhecido:
Psychiatric disorders§
Diabetes, agravamento de diabetes Muito raros:
Anorexia Hypocalcaemia, dehydration, hyperuricemia, thirst Hyperglycaemia, hypertriglyceridaemia§, increased appetite
Doenças do metabolismo e da nutrição Anorexia Muito frequentes:
Depression, insomnia, anxiety, emotional lability*, agitation, nervousness
Hipocalcemia, desidratação, hiperuricemia, sede Frequentes:
Homicidal ideation, mental status change§, mania, bipolar disorders
Hiperglicemia, hipertrigliceridemia§, aumento do apetite Muito raros:
Dizziness, headache, concentration impaired, mouth dry Tremor, paresthesia, hypoesthesia, migraine, flushing, somnolence, taste perversion
Perturbações do foro psiquiátrico§ Depressão, insónia, ansiedade, labilidade emocional *, Muito frequentes: agitação, nervosismo Confusão, perturbação do sono, redução da líbido Frequentes:
Very rarely:
Ideação suicida Raros:
Peripheral neuropathy Cerebrovascular haemorrhage, cerbrovascular ischaemia, seizure, impaired consciousness, encephalopathy
Suicídio, tentativa de suicídio, comportamento agressivo (por Muito raros: vezes dirigido contra outros), psicose incluindo alucinações Ideação homicida, alteração do estado mental§, mania, Desconhecido: distúrbios bipolares Doenças do sistema nervoso§ Tonturas, cefaleias, diminuição da capacidade de Muito frequentes: concentração, xerostomia Tremor, parestesia, hipostesia, enxaqueca, rubor, sonolência, Frequentes: perversão do paladar Neuropatia periférica Pouco frequentes:
Mononeuropathies, coma§
Hemorragia cerebrovascular, isquemia cerebrovascular, Muito raros: convulsões, alterações da consciência, encefalopatia Mononeuropatia, coma§ Desconhecido:
Vision blurred Conjunctivitis, vision abnormal, lacrimal gland disorder, eye pain
Afecções oculares Visão turva Muito frequentes:
Retinal haemorrhages§, retinopathies (including macular oedema), retinal artery or vein obstruction§, optic neuritis, papilloedema, loss of visual acuity or visual field, cotton- wool spots§
Conjuntivite, alterações da visão, afecção da glândula Frequentes: lacrimal, dor ocular Hemorragia da retina§, retinopatia (incluindo edema Raros: macular), obstrução das artérias ou veias da retina§, neurite óptica, edema papilar, perda de aquidade ou do campo visual, manchas algodonosas§ Afecções do ouvido e do labirinto Vertigem, acufenos Frequentes:
137 cough nonproductive
Arritmia Desconhecido:
Stomatitis ulcerative, right upper quadrant pain, glossitis, gingivitis, constipation, loose stools
155 Doenças gastrointestinais Náuseas/ vómitos, dor abdominal, diarreia, estomatite, Muito frequentes: dispepsia Estomatite ulcerativa, dor no quadrante superior direito, Frequentes: glossite, gengivite, obstipação, fezes soltas Pancreatite, colite isquémica, colite ulcerosa, gengivorragia Muito raros:
Injection site inflammation, injection site reaction*, fatigue, rigors, fever§, flu-like symptoms§, asthenia, irritability, chest pain, malaise
Doenças dos órgãos genitais e da mama Amenorreia, dor mamária, dismenorreia, menorragia, Frequentes: perturbação menstrual, afecção vaginal Perturbações gerais e alterações no local de administração Inflamação no local da injecção, reacção no local da Muito frequentes: injecção *, fadiga, arrepios, febre§, sintomas de tipo gripal§, astenia, irritabilidade, dor torácica, mal- estar Dor no local da injecção Frequentes:
Cardiomyopathy,
156 Os acontecimentos adversos cardiovasculares (EACV), em particular arritmias, pareceram estar relacionados, na maioria dos casos, com doença CV pré- existente e com a terapêutica cardiotóxica anterior (ver secção 4. 4).
 138 that may be reversible upon discontinuation of interferon alpha, has been reported rarely in patients without prior evidence of cardiac disease (see section 4.4).
Foram referidos casos raros de cardiomiopatia, que pode ser reversível após suspensão do tratamento com interferão alfa, em doentes sem sinais anteriores de doença cardíaca.
Table 2 Adverse reactions very commonly and commonly reported in paediatric clinical trials Very common (≥1/10) - Common (≥1/100, < 1/10) System Organ Class Infection and infestations
Reacções adversas notificadas muito frequentemente e frequentemente em ensaios clínicos pediátricos Muito frequentes (≥1/ 10) – Frequentes (≥1/ 100, < 1/ 10) Classes de sistemas de órgãos Infecções e infestações Muito frequentes:
Anaemia, neutropaenia Thrombocytopaenia, lymphadenopathy
Reacções adversas Infecção viral, faringite Infecção fúngica, infecção bacteriana, infecção pulmonar, otite média, abcesso dentário, infecção por herpes simplex, infecção do tracto urinário, vaginite, gastroenterite Neoplasia (não especificada) Anemia, neutropenia Trombocitopenia, linfadenopatia 157
Metabolism and nutrition
Hipotiroidismo§, Muito frequentes:
Psychiatric disorders§
Hipertiroidismo§, virilismo Frequentes:
Anorexia Hypertriglyceridemia§, hyperuricemia, increased appetite
Doenças do metabolismo e da nutrição Anorexia Muito frequentes:
Nervous system disorders§
Hipertrigliceridemia§, hiperuricémia, aumento do apetite Frequentes:
Depression, emotional lability, insomnia Suicidal ideation, aggressive reaction, confusion, behaviour disorder, agitation, somnambulism, anxiety, nervousness, sleep disorder, abnormal dreaming, apathy
Perturbações do foro psiquiátrico§ Depressão, labilidade emocional, insónia Muito frequentes:
Headache, dizziness Hyperkinesia, tremor, dysphonia, paresthaesia, hypoaesthesia, hyperaesthesia, concentration impaired, somnolence
Ideação suicida, reacção agressiva, confusão, alteração do Frequentes: comportamento, agitação, sonanbulismo, ansiedade, nervosismo, perturbação do sono, sonhos anormais, apatia Doenças do sistema nervoso§ Cefaleias, tonturas Muito frequentes:
Conjunctivitis, eye pain, abnormal vision, lacrimal gland disorder
Hipercinesia, tremor, disfonia, parestesia, hipostesia, Frequentes: hiperestesia, diminuição da capacidade de concentração, sonolência, Afecções oculares Conjutivite, dor ocular, alteração da visão, afecção da Frequentes: glândula lacrimal Vasculopatias Doença de Raynaud, rubor, palidez Frequentes:
Dyspnoea, tachypnea, epistaxis, coughing, nasal congestion, nasal irritation, rhinorrhea, sneezing
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Dispneia, taquipneia, epistáxis, tosse, congestão nasal, Frequentes: irritação nasal, rinorreia, crises esternutatórias Doenças gastrointestinais Diarreia, vómitos, náuseas, dor abdominal Muito frequentes:
Enuresis, micturition disorder, urinary incontinence
Doenças renais e urinárias Enurese, perturbação da micção, incontinência urinária Frequentes:
Female: amenorrhea, menorrhagia, menstrual disorder, vaginal disorder Male: testicular pain
Doenças dos órgãos genitais e da mama Sexo feminino: amenorreia, menorragia, perturbação Frequentes: menstrual, doença vaginal Sexo masculino: dor testicular Perturbações gerais e alterações no local de administração Inflamação no local de injecção, reacção no local de injecção, Muito frequentes: fadiga, arrepios, febre§, sintomas de tipo sintomas gripais§, mal- estar geral, irritabilidade Dor torácica, astenia, edema, dor no local de injecção Frequentes
Growth rate decrease (height and/or weight decrease for age)§
158 Exames complementares de diagnóstico Muito frequentes:
Recombinant interferon alfa-2b is a water-soluble protein with a molecular weight of approximately 19,300 daltons.
O interferão alfa- 2b recombinante é uma proteína solúvel em água com um peso molecular de aproximadamente 19. 300 daltons.
It is obtained from a clone of E. coli, which harbours a genetically engineered plasmid hybrid encompassing an interferon alfa-2b gene from human leukocytes.
É obtido a partir de um clone de E. coli, o qual contém um plasmídeo obtido por engenharia genética, hibridizado com um gene de interferão alfa- 2b de leucócitos humanos.
The results of several studies suggest that, once bound to the cell membrane, interferon initiates a complex sequence of intracellular events that include the induction of certain enzymes.
Os resultados obtidos em vários estudos sugerem que, após a sua ligação à membrana celular, o interferão inicia uma sequência complexa de acontecimentos intracelulares que incluem a indução de certas enzimas.
It is thought that this process, at least in part, is responsible for the various cellular responses to interferon, including inhibition of virus replication in virus-infected cells, suppression of cell proliferation and such immunomodulating activities as enhancement of the phagocytic activity of macrophages and augmentation of the specific cytotoxicity of lymphocytes for target cells.
Pensa- se que este processo é, pelo menos em parte, responsável pelas várias respostas celulares ao interferão, incluindo a inibição da replicação viral em células infectadas por vírus, supressão da proliferação celular e actividades imunomoduladoras, tais como potenciação da actividade fagocítica dos macrófagos e aumento da citotoxicidade específica dos linfócitos para as
 141 Current clinical experience in patients who remain on interferon alfa-2b for 4 to 6 months indicates that therapy can produce clearance of serum HBV-DNA.
A experiência clínica actual obtida em doentes tratados durante 4 a 6 meses com interferão alfa- 2b indica que a terapêutica pode induzir depuração do ADN- VHB sérico.
Superior efficacy has been demonstrated with the combination of pegylated interferon with ribavirin (sustained response rate of 61% achieved in a study performed in naïve patients with a ribavirin dose > 10.6 mg/kg, p < 0.01).
Tem sido demonstrada uma eficácia superior com a associação de interferão peguilado com ribavirina (atingida uma taxa de resposta mantida de 61% num estudo efectuado em doentes adultos com uma dose de ribavirina > 10, 6 mg/ kg, p < 0, 01).
Regardless of genotype, patients who received IntronA in combination with ribavirin and received  80% of their treatment had a higher sustained response 6 months after 1 year of treatment than those who took < 80% of their treatment (56% vs.
160 terapêutica tiveram uma resposta mantida mais elevada, 6 meses após 1 ano de tratamento, comparativamente com os que receberam < 80% da terapêutica (56% vs.
32% in trial C/I 98-580).
32% no ensaio C/ I98- 580).
HCV/HIV Co-infected patients Two trials have been conducted in patients co-infected with HIV and HCV.
Doentes co- infectados com VHC/ VIH Foram realizados dois ensaios em doentes co- infectados com VIH e VHC.
 143 Table 4
Tabela 4
Sustained virological response based on genotype ribavirin versus pegylated interferon alfa-2b in HCV/HIV co-infected patients
Resposta virológica mantida com base no genotipo após IntronA em combinação com ribavirina versus interferão alfa- 2b peguilado em combinação com ribavirina em doentes co- infectados com HCVHC/ HIVIH Estudo 11 Estudo 22
after IntronA in combination with combination with ribavirin in
interferão alfa - 2b peguilado
pegylated
interferão alfa- 2b
interferon
IntronA MIUMUI
(1.5 µg/kg/
peguilado
150c µg/week) (3 MIU TIW)
semana) +
(3 MIU TIW) +
(100 ou
+ ribavirin
Valorb
(800-
d
(800 mg) (800 mg)
+ ribavirina
d
161
1, 200 mg)
1. 200 mg)
Long-Term efficacy data In a large study, 1,071 patients were enrolled after treatment in a prior non pegylated interferon alfa-2b or non pegylated interferon alfa-2b/ribavirin study to evaluate the durability of sustained virologic response and assess the impact of continued viral negativity on clinical outcomes.
Dados de eficácia a longo prazo Foram incluídos 1. 071 doentes num grande estudo, após tratamento num estudo anterior com interferão alfa- 2b não peguilado ou interferão alfa 2- b não peguilado/ ribavirina, para avaliar a durabilidade da resposta virológica mantida e o impacto da negativação viral prolongada nos resultados clínicos.
 144, the benefit/risk of the combination of ribavirin and interferon alfa-2b needs to be carefully considered in this population (see sections 4.1, 4.4 and 4.8).
Devido à ausência de dados em crianças com progressão grave da doença e ao potencial para efeitos indesejáveis, a relação benefício/ risco da associação de ribavirina e interferão alfa- 2b necessita de ser cuidadosamente avaliada nesta população (ver secções 4. 1, 4. 4 e 4. 8).
Virological response in previously untreated paediatric patients IntronA 3 MIU/m2 3 times a week + ribavirin 15 mg/kg/day
prévia IntronA 3 MUI/ m2 3 vezes por semana + ribavirina 15 mg/ kg/ dia
Overall Response1
Resposta Global1 (n=118)
After intravenous administration, serum interferon levels peaked (135 to 273 IU/ml) by the end of the infusion, then declined at a slightly more rapid rate than after subcutaneous or intramuscular administration of medicinal product, becoming undetectable four hours after the infusion.
Na sequência da administração intravenosa, os picos dos níveis séricos do interferão (135 a 273 UI/ ml) são atingidos no final da perfusão, descendo seguidamente a uma taxa ligeiramente mais rápida do que após a administração do fármaco por via subcutânea ou intramuscular, não sendo detectáveis quatro horas após a perfusão.
Mean (% CV) multiple-dose pharmacokinetic parameters for IntronA and ribavirin capsules when administered to children or adolescents with chronic hepatitis C
interferão alfa- 2b e as cápsulas de Rebetol quando administrados a crianças e adolescentes com hepatite C crónica
Interferon neutralising factors are antibodies which neutralise the antiviral activity of interferon.
Os factores 163 neutralizantes do interferão são anticorpos que neutralizam a actividade anti- viral do interferão.
Disodium phosphate anhydrous, Sodium dihydrogen phosphate monohydrate, Edetate disodium,
Fosfato dissódico anidro, Fosfato monossódico di- hidratado, Edetato dissódico, Cloreto de sódio, M- cresol, Polissorbato 80, Água para preparações injectáveis.
6.3 Shelf life
164 6. 3 Prazo de validade
Within its shelf-life, for the purpose of transport, the solution can be kept at or below 25ºC for a period up to seven days before use.
Dentro do seu período de validade, para efeitos de transporte, a solução deve ser mantida a temperaturas iguais ou inferiores a 25ºC durante um período de até sete dias antes da sua utilização.
IntronA can be put back in the refrigerator at any time during this seven- day period.
Durante esse período o IntronA pode ser recolocado, em qualquer momento, no frigorífico.
If the product is not used during the seven-day period, it cannot be put back in the refrigerator for a new storage period and must be discarded.
Se o produto não for utilizado durante o período de sete dias, não poderá ser recolocado no frigorífico, tendo de ser eliminado.
0.5 ml of solution (corresponding to 3 MIU) in a vial (type I glass), with a stopper (halobutyl rubber) in an flip-off seal (aluminium) with a bonnet (polypropylene).
0, 5 ml de solução (correspondente a 3 MUI) num frasco para injectáveis (vidro tipo I), com rolha (borracha de halobutilo) num vedante flip- off (alumínio) com tampa (polipropileno).
0.5 ml of solution (corresponding to 3 MIU) in a vial (type I glass), with a stopper (halobutyl rubber) in an flip-off seal (aluminium) with a bonnet (polypropylene). with 1 injection syringe, 1 injection needle and 1 cleansing swab.
0, 5 ml de solução (correspondente a 3 MUI) num frasco (vidro tipo I), com rolha (borracha de halobutilo) num vedante flip- off (alumínio) com tampa (polipropileno) com 1 seringa para injectáveis, 1 agulha de injecção e 1 toalhete de limpeza.
Not all pack sizes may be marketed.
Embalagens de 1, 6 ou 12 É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
IntronA solution for injection or infusion, may be injected directly after withdrawal of the appropriate doses from the vial with a sterile injection syringe.
IntronA solução injectável ou para perfusão pode ser injectado directamente após extraírem- se do frasco as doses apropriadas, utilizando uma seringa para injectáveis estéril.
Detailed instructions for the subcutaneous use of the product are provided with the package leaflet (refer to “How to self inject IntronA”).
São fornecidas com o folheto informativo instruções detalhadas para a utilização do produto por via subcutânea (ver “ Como Auto- injectar IntronA ”).
The infusion is to be prepared immediately prior to use.
A perfusão deve ser preparada imediatamente antes da utilização.
Any size vial may be used to measure the required dose; however, final concentration of interferon in sodium chloride solution must be not less than 0.3 million IU/ml.
Embora seja possível utilizar um frasco para injectáveis de qualquer volume para medir a dose requerida, a concentração final de interferão na solução de cloreto de sódio não deve ser inferior a 0, 3 milhões de UI/ ml.
The appropriate dose of IntronA is withdrawn from the vial(s), added to 50 ml of 9 mg/ml (0.9%) sodium chloride solution for injection in a PVC bag or glass bottle for intravenous use and administered over 20 minutes.
A dose apropriada de IntronA é retirada do( s) frasco( s), adicionada a 50 ml de uma solução injectável de cloreto de sódio 9 mg/ ml (0, 9%) contida num saco de PVC ou frasco para injectáveis de vidro para uso intravenoso e administrada durante 20 minutos.
 147 As with all parenteral medicinal products, prior to administration inspect IntronA, solution for injection or infusion, visually for particulate matter and discolouration.
À semelhança do que se verifica com todos os medicamentos para uso parentérico, IntronA solução injectável ou para perfusão deve ser submetido a uma observação visual antes da administração para detecção de partículas estranhas e de alterações da coloração.
The solution should be clear and colourless.
A solução deve apresentar- se límpida e incolor.
 148 1.
166 1.
IntronA 5 million IU/0.5 ml solution for injection or infusion
IntronA 5 milhões de UI/ 0, 5 ml solução injectável ou para perfusão
One vial of IntronA solution for injection or infusion, single dose vial, contains 5 million IU of recombinant interferon alfa-2b produced in E.coli by recombinant DNA technology, in 0.5 ml of solution.
Um frasco para injectáveis de IntronA solução injectável ou para perfusão, frasco para injectáveis de dose unitária, contém 5 milhões de UI de interferão alfa- 2b recombinante produzido em E. coli por tecnologia de DNA recombinante, em 0, 5 ml de solução.
CLINIC AL PARTICULARS
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
Combination therapy:
167 Terapêutica combinada:
The combination of interferon alfa-2b and cytarabine (Ara-C) administered during the first 12 months of treatment has been demonstrated to significantly increase the rate of  149 major cytogenetic responses and to significantly prolong the overall survival at three years when compared to interferon alfa-2b monotherapy.
A terapêutica combinada de interferão alfa- 2b com citarabina (Ara- C), administrada durante os primeiros 12 meses de tratamento, tem demonstrado melhorar significativamente a taxa de resposta citogenética major e prolongar significativamente a sobrevida global aos três anos, em comparação com interferão alfa- 2b em monoterapia.
Treatment should be dis continued in case of severe leukopaenia (< 1,200/mm3), severe neutropaenia (< 750/mm3) or severe thrombocytopaenia (< 70,000/mm3).
O tratamento deve ser interrompido em caso de leucopenia grave (< 1. 200/ mm3), neutropenia grave (< 750/ mm3) ou trombocitopenia grave (< 70. 000/ mm3).
Children 3 years of age or older and adolescents:
168 Crianças com 3 ou mais anos de idade e adolescentes:
Genotype 2/3:
169 Genotipos 2 ou 3:
 151 5 million IU/m2 administered daily subcutaneously in association with cytarabine (Ara-C) 20 mg/m2 administered daily subcutaneously for 10 days per month (up to a maximum daily dose of 40 mg).
Alguns doentes têm demonstrado obter benefícios com uma dose de 5 milhões de UI/ m2 de IntronA, administrada diariamente por via subcutânea em associação com 20 mg/ m2 de citarabina (Ara- C) administrada diariamente por via subcutânea durante 10 dias por mês (até uma dose diária máxima de 40 mg).
In patients who are in the plateau phase (more than 50% reduction of myeloma protein) following initial induction chemotherapy, interferon alfa -2b may be administered as monotherapy, subcutaneously, at a dose of 3 million IU/m2 three times a week (every other day).
Em doentes que se encontrem numa fase de estabilização (redução superior a 50% da proteína do mieloma), na sequência de uma quimioterapia de indução inicial, o interferão alfa- 2b pode ser administrado em monoterapia, por via subcutânea, numa dose de 3 milhões de UI/ m2, três vezes por semana (em dias alternados).
CHOP -like regimens are advised, but clinical experience is available only with CHVP (combination of cyclophosphamide, doxorubicin, teniposide and prednisolone).
Embora se recomende a utilização de protocolos tipo CHOP, dispõe- se apenas de experiência clínica com CHVP (combinação de ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido e prednisolona).
Although the optimal (minimum) dose for full clinical benefit is unknown, patients must be treated at the recommended dose, with dose reduction for toxicity as described.
170 Embora se desconheça qual é a dose ideal (mínima) que permite obter um benefício clínico completo, os doentes devem ser tratados com a dose recomendada, reduzindo- se a dose em função da toxicidade, conforme atrás descrito.
If such a reaction develops, discontinue the medication and institute appropriate medical therapy.
Caso se verifique uma reacção deste tipo, deve interromper- se a medicação e instituir- se uma 171 terapêutica clínica adequada.
The  153 aetiology has not been defined.
A etiologia destes casos não se encontra ainda definida.
It is recommended that those patients who have pre-existing cardiac abnormalities and/or are in advanced stages of cancer have electrocardiograms taken prior to and during the course of treatment.
Recomenda- se que os doentes com doenças cardíacas pré- existentes e/ ou doenças oncológicas em estadios avançados sejam submetidos a 172 um electrocardiograma antes e durante o tratamento.
 154 Combination therapy with ribavirin:
Terapêutica combinada com ribavirina:
The mechanism by which Intron A may alter thyroid status is unknown.
Desconhece- se qual o mecanismo do IntronA que poderá ser responsável pela alteração da função tiróideia.
Supplemental monitoring specific for children and adolescents Thyroid Monitoring:
173 Monitorização suplementar específica para crianças e adolescentes Monitorização da Tiróide:
 155 the risk of increased toxicity, careful adjustments of doses are required for IntronA and for the concomitant chemotherapeutic agents (see section 4.5).
Devido ao risco de aumento da toxicidade, é necessário proceder a cuidadosos ajustes das doses de IntronA e dos agentes quimioterapêuticos concomitantes (ver secção 4. 5).
Standard haematological tests and blood chemistries (complete blood count and differential, platelet count, electrolytes, liver enzymes, serum protein, serum bilirubin and serum creatinine) are to be conducted in all patients prior to and periodically during systemic treatment with IntronA.
Deverão ser realizados exames laboratoriais de rotina e análises bioquímicas (hemograma completo e diferencial, contagem de plaquetas, electrólitos, enzimas hepáticas, proteínas séricas, bilirrubina sérica 174 e creatinina sérica) em todos os doentes antes e periodicamente durante o tratamento sistémico com IntronA.
 156 Women of childbearing potential have to use effective contraception during treatment.
As mulheres em risco de engravidar deverão utilizar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento.
It is not known whether the components of this medicinal product are excreted in human milk.
175 Desconhece- se se os componentes deste medicamento são excretados no leite materno.
Adverse reactions reported during clinical trials or following the marketing use of IntronA alone or in combination with ribavirin System Organ Class Infections and infestations
Reacções adversas notificadas durante ensaios clínicos ou após comercialização de IntronA isolado ou em combinação com ribavirina.
Not known: § Immune system disorders
Classes de sistemas de órgãos Infecções e infestações Muito frequentes:
Endocrine disorders
Pouco frequentes:
Hypothyroidism§, hyperthyroidism§ Diabetes, aggravated diabetes
Doenças do sangue e do sistema linfático Muito frequentes:
Rarely:
Muito raros:
Confusion, sleep disorder, libido decreased Suicide ideation Suicide, suicide attempts, aggressive behaviour (sometimes directed against others), psychosis including hallucinations
Reacções adversas Faringite *, infecção viral * Bronquite, sinusite, herpes simplex (resistente), rinite Infecção bacteriana Pneumonia§, sepsis Leucopenia Trombocitopenia, linfoadenopatia, linfopenia Anemia aplástica Aplasia pura da série vermelha, púrpura trombocitopénica idiopática, púrpura trombocitopénica trombótica
Nervous system disorders§
176 Doenças do sistema imunitário§ Sarcoidose, exacerbação de sarcoidose Muito raros:
Homicidal ideation, mental status change§, mania, bipolar disorders
Lúpus eritematoso sistémico, vasculite, artrite reumatóide Desconhecido:
Dizziness, headache, concentration impaired, mouth dry Tremor, paresthesia, hypoesthesia, migraine, flushing, somnolence, taste perversion
(inicio ou agravamento), síndrome de Vogt- Koyanagi - Harada, reacções de hipersensibilidade aguda incluindo urticária, angioedema, bronconstricção, anafilaxia§ Doenças endócrinas Hipotiroidismo§, hipertiroidismo§ Frequentes:
Very rarely:
Diabetes, agravamento de diabetes Muito raros:
Peripheral neuropathy Cerebrovascular haemorrhage, cerbrovascular ischaemia, seizure, impaired consciousness, encephalopathy
Doenças do metabolismo e da nutrição Anorexia Muito frequentes:
Eye disorders
Hipocalcemia, desidratação, hiperuricemia, sede Frequentes:
Mononeuropathies, coma§
Hiperglicemia, hipertrigliceridemia§, aumento do apetite Muito raros:
Common:
Ideação suicida Raros:
Vision blurred Conjunctivitis, vision abnormal, lacrimal gland disorder, eye pain
Hemorragia cerebrovascular, isquemia cerebrovascular, Muito raros: convulsões, alterações da consciência, encefalopatia Mononeuropatia, coma§ Desconhecido:
Ear and labyrinth
Afecções oculares Visão turva Muito frequentes:
Very rarely:
Perda de audição, perturbações da audição Muito raros:
Rarely:
Cardiomiopatia Raros:
Not known:
Enfarte do miocárdio, isquémia cardíaca Muito raros:
Vascular disorders
Arritmia Desconhecido:
Very rarely:
Vasculopatias Hipertensão Frequentes:
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Isquémia periférica, hipotensão§ Muito raros:
Dyspnoea*, coughing* Epistaxis, respiratory disorder, nasal congestion, rhinorrhea, cough nonproductive
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Dispneia *, tosse * Muito frequentes:
Nausea/vomiting, abdominal pain, diarrhoea, stomatitis, dyspepsia
Epistaxe, perturbação respiratória, congestão nasal, rinorreia, Frequentes: tosse não produtiva Infiltrados pulmonares§, pneumonite§ Muito raros:
Stomatitis ulcerative, right upper quadrant pain, glossitis, gingivitis, constipation, loose stools
177 Doenças gastrointestinais Náuseas/ vómitos, dor abdominal, diarreia, estomatite, Muito frequentes: dispepsia Estomatite ulcerativa, dor no quadrante superior direito, Frequentes: glossite, gengivite, obstipação, fezes soltas Pancreatite, colite isquémica, colite ulcerosa, gengivorragia Muito raros:
Amenorrhea, breast pain, dysmenorrhea, menorrhagia, menstrual disorder, vaginal disorder
Doenças dos órgãos genitais e da mama Amenorreia, dor mamária, dismenorreia, menorragia, Frequentes: perturbação menstrual, afecção vaginal Perturbações gerais e alterações no local de administração Inflamação no local da injecção, reacção no local da Muito frequentes: injecção *, fadiga, arrepios, febre§, sintomas de tipo gripal§, astenia, irritabilidade, dor torácica, mal- estar Dor no local da injecção Frequentes:
Injection site inflammation, injection site reaction*, fatigue, rigors, fever§, flu-like symptoms§, asthenia, irritability, chest pain, malaise
Necrose no local da injecção, edema facial Muito raros:
 159 The undesirable effects seen with hepatitis C are representative of those reported when IntronA is administered in other indications, with some anticipated dose-related increases in incidence.
Os efeitos indesejáveis observados com a hepatite C são representativos dos relatados quando o IntronA é administrado noutras indicações, com alguns aumentos de incidência antecipados relacionados com a dose.
Cardiovascular (CVS) adverse events, particularly arrhythmia, appeared to be correlated mostly with pre-existing CVS disease and prior therapy with cardiotoxic agents (see section 4.4).
178 Os acontecimentos adversos cardiovasculares (EACV), em particular arritmias, pareceram estar relacionados, na maioria dos casos, com doença CV pré- existente e com a terapêutica cardiotóxica anterior (ver secção 4. 4).
 160 Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps) Common:
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl. quistos e polipos) Frequentes:
Anaemia, neutropaenia Thrombocytopaenia, lymphadenopathy
Reacções adversas Infecção viral, faringite Infecção fúngica, infecção bacteriana, infecção pulmonar, otite média, abcesso dentário, infecção por herpes simplex, infecção do tracto urinário, vaginite, gastroenterite Neoplasia (não especificada) Anemia, neutropenia Trombocitopenia, linfadenopatia 179
Common:
Hipotiroidismo§, Muito frequentes:
Metabolism and nutrition disorders
Hipertiroidismo§, virilismo Frequentes:
Hypothyroidism§, Hyperthyroidism§, virilism
Doenças do metabolismo e da nutrição Anorexia Muito frequentes:
Anorexia Hypertriglyceridemia§, hyperuricemia, increased appetite
Hipertrigliceridemia§, hiperuricémia, aumento do apetite Frequentes:
Growth rate decrease (height and/or weight decrease for age)§
180 Exames complementares de diagnóstico Muito frequentes:
Any or all of these activities may contribute to interferon's therapeutic effects.  162 Recombinant interferon alfa-2b has exhibited antiproliferative effects in studies employing both animal and human cell culture systems as well as human tumour xenografts in animals.
O interferão alfa- 2b recombinante demonstrou efeitos anti- proliferativos em ensaios pré- clínicos em que foram utilizados tanto sistemas de culturas de células animais e humanas como xeno- enxertos de tumores humanos em animais.
Response rates in these trials were increased with compliance.
182 Nestes ensaios as taxas de resposta aumentaram com a adesão ao tratamento.
Study 11
IntronA i
Study 22 pegylated
interferão alfa - IntronA interferão
interferon
2b peguilado
interferon
(3 MIUMUI
alfa-2b (100
Valora
or
(3 MIUMUI
IntronA
Valorb
(1.5 µg/kg/
(1, 5 µg/ kg /
150c µg/week) (3 MIU TIW)
peguilado
+ ribavirin
183
ribavirin
(100 ou
p
150cµg/ semana)
(800-
ribavirina
1,200 mg)
+ ribavirina (800 - 1. 200 mg) d
1, 200 mg)
Todos Genotipo 1, 4
 165, the benefit/risk of the combination of ribavirin and interferon alfa-2b needs to be carefully considered in this population (see sections 4.1, 4.4 and 4.8).
Devido à ausência de dados em crianças com progressão grave da doença e ao potencial para efeitos indesejáveis, a relação benefício/ risco da associação de ribavirina e interferão alfa- 2b necessita de ser cuidadosamente avaliada nesta população (ver secções 4. 1, 4. 4 e 4. 8).
Interferon neutralising factor assays were performed on serum samples of patients who received IntronA in Schering-Plough monitored clinical trials.
185 Foram efectuados doseamentos dos factores neutralizantes do interferão em amostras de soro de doentes tratados com IntronA, em ensaios clínicos controlados pela Schering- Plough.
6.3 Shelf life
186 6. 3 Prazo de validade
0.5 ml of solution (corresponding to 5 MIU) in a vial (type I glass), with a stopper (halobutyl rubber) in a flip-off seal (aluminium) with a bonnet (polypropylene).
0, 5 ml de solução (correspondente a 5 MUI) num frasco para injectáveis (vidro tipo I), com rolha (borracha de halobutilo) num vedante flip- off (alumínio) com tampa (polipropileno).
0.5 ml of solution (corresponding to 5 MIU) in a vial (type I glass), with a stopper (halobutyl rubber) in a flip-off seal (aluminium) with a bonnet (polypropylene) with 1 injection syringe, 1 injection needle and 1 cleansing swab.
0, 5 ml de solução (correspondente a 5 MUI) num frasco (vidro tipo I), com rolha (borracha de halobutilo) num vedante flip- off (alumínio) com tampa (polipropileno) com 1 seringa para injectáveis, 1 agulha de injecção e 1 toalhete de limpeza.
 168 As with all parenteral medicinal products, prior to administration inspect IntronA, solution for injection or infusion, visually for particulate matter and discolouration.
À semelhança do que se verifica com todos os medicamentos para uso parentérico, IntronA solução injectável ou para perfusão deve ser submetido a uma observação visual antes da administração para detecção de partículas estranhas e de alterações da coloração.
 169 1.
188 1.
IntronA 10 million IU/ml solution for injection or infusion
IntronA 10 milhões de UI/ ml solução injectável ou para perfusão
One vial of IntronA solution for injection or infusion, single dose vial, contains 10 million IU of recombinant interferon alfa-2b produced in E.coli by recombinant DNA technology, in 1 ml of solution.
Um frasco para injectáveis de IntronA solução injectável ou para perfusão, frasco para injectáveis de dose unitária, contém 10 milhões de UI de interferão alfa- 2b recombinante produzido em E. coli por tecnologia de DNA recombinante, em 1 ml de solução.
Combination therapy:
189 Terapêutica combinada:
The combination of interferon alfa-2b and cytarabine (Ara-C) administered during the first 12 months of treatment has been demonstrated to significantly increase the rate of
A terapêutica combinada de interferão alfa- 2b com citarabina (Ara- C), administrada durante os primeiros 12 meses de tratamento, tem demonstrado melhorar significativamente a taxa de resposta citogenética major e prolongar significativamente a sobrevida global aos três anos, em comparação com interferão alfa- 2b em monoterapia.
Children 3 years of age or older and adolescents:
190 Crianças com 3 ou mais anos de idade e adolescentes:
Genotype 2/3:
191 Genotipos 2 ou 3:
 172 5 million IU/m2 administered daily subcutaneously in association with cytarabine (Ara-C) 20 mg/m2 administered daily subcutaneously for 10 days per month (up to a maximum daily dose of 40 mg).
Alguns doentes têm demonstrado obter benefícios com uma dose de 5 milhões de UI/ m2 de IntronA, administrada diariamente por via subcutânea em associação com 20 mg/ m2 de citarabina (Ara- C) administrada diariamente por via subcutânea durante 10 dias por mês (até uma dose diária máxima de 40 mg).
Although the optimal (minimum) dose for full clinical benefit is unknown, patients must be treated at the recommended dose, with dose reduction for toxicity as described.
192 Embora se desconheça qual é a dose ideal (mínima) que permite obter um benefício clínico completo, os doentes devem ser tratados com a dose recomendada, reduzindo- se a dose em função da toxicidade, conforme atrás descrito.
If such a reaction develops, discontinue the medication and institute appropriate medical therapy.
Caso se verifique uma reacção deste tipo, deve interromper- se a medicação e instituir- se uma 193 terapêutica clínica adequada.
The  174 aetiology has not been defined.
A etiologia destes casos não se encontra ainda definida.
It is recommended that those patients who have pre-existing cardiac abnormalities and/or are in advanced stages of cancer have electrocardiograms taken prior to and during the course of treatment.
Recomenda- se que os doentes com doenças cardíacas pré- existentes e/ ou doenças oncológicas em estadios avançados sejam submetidos a 194 um electrocardiograma antes e durante o tratamento.
 175 Combination therapy with ribavirin:
Terapêutica combinada com ribavirina:
Supplemental monitoring specific for children and adolescents Thyroid Monitoring:
195 Monitorização suplementar específica para crianças e adolescentes Monitorização da Tiróide:
 176 the risk of increased toxicity, careful adjustments of doses are required for IntronA and for the concomitant chemotherapeutic agents (see section 4.5).
Devido ao risco de aumento da toxicidade, é necessário proceder a cuidadosos ajustes das doses de IntronA e dos agentes quimioterapêuticos concomitantes (ver secção 4. 5).
Standard haematological tests and blood chemistries (complete blood count and differential, platelet count, electrolytes, liver enzymes, serum protein, serum bilirubin and serum creatinine) are to be conducted in all patients prior to and periodically during systemic treatment with IntronA.
Deverão ser realizados exames laboratoriais de rotina e análises bioquímicas (hemograma completo e diferencial, contagem de plaquetas, electrólitos, enzimas hepáticas, proteínas séricas, bilirrubina sérica 196 e creatinina sérica) em todos os doentes antes e periodicamente durante o tratamento sistémico com IntronA.
 177 Women of childbearing potential have to use effective contraception during treatment.
As mulheres em risco de engravidar deverão utilizar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento.
It is not known whether the components of this medicinal product are excreted in human milk.
197 Desconhece- se se os componentes deste medicamento são excretados no leite materno.
Nervous system disorders§
198 Doenças do sistema imunitário§ Sarcoidose, exacerbação de sarcoidose Muito raros:
Stomatitis ulcerative, right upper quadrant pain, glossitis, gingivitis, constipation, loose stools
199 Doenças gastrointestinais Náuseas/ vómitos, dor abdominal, diarreia, estomatite, Muito frequentes: dispepsia Estomatite ulcerativa, dor no quadrante superior direito, Frequentes: glossite, gengivite, obstipação, fezes soltas Pancreatite, colite isquémica, colite ulcerosa, gengivorragia Muito raros:
 180 The undesirable effects seen with hepatitis C are representative of those reported when IntronA is administered in other indications, with some anticipated dose-related increases in incidence.
Os efeitos indesejáveis observados com a hepatite C são representativos dos relatados quando o IntronA é administrado noutras indicações, com alguns aumentos de incidência antecipados relacionados com a dose.