qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
All Patients (n= 2,182) Percent (%) of Patients
Total de doentes (n= 2. 182) Percentagem (%) de doentes
Grades
Todos os graus
Grades
Graus 3/ 4
Common: febrile neutropenia Nervous system disorders
Frequente: neutropenia febril Doenças do sistema nervoso
Very common: headache Common: neuropathy (including
Muito frequente: cefaleias Frequente: neuropatia (incluindo
peripheral neuropathy) Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
neuropatia periférica) Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Very common: pleural effusion, dyspnoea, cough Gastrointestinal disorders
Muito frequente: derrame pleural, dispneia, tosse Doenças gastrointestinais
Very common: diarrhoea, nausea, vomiting, abdominal pain
Muito frequente: diarreia, náuseas, vómitos, dor abdominal Frequente: hemorragia gastrointestinal, inflamação das mucosas (incluindo
mucositis/ stomatitis),
mucosite/ estomatite),
dyspepsia, abdominal distension Skin and subcutaneous tissue disorders a
dispepsia, distensão abdominal Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas a
Very common: skin rash
Muito frequente: erupção cutânea Frequente: prurido Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Very common: musculoskeletal pain Common: arthralgia,
Muito frequente: dor musculosquelética Frequente: artralgia, mialgia Doenças do metabolismo e da nutrição
Common: anorexia Infections and infestations
Frequente: anorexia Infecções e infestações Muito frequente: infecção (incluindo
Very common: infection (including bacterial, viral, fungal, non-specific) Vascular disorders
bacteriana, viral, fúngica, não- específica) Vasculopatias
10
10 15
3
3 2
Very common: haemorrhageb General disorders and administration site conditions
Muito frequente: hemorragiab Perturbações gerais e alterações no local de administração c
Very common: superficial oedemac, fatigue, pyrexia Common: pain, asthenia, chest pain a
Muito frequente: edema superficial, fatiga, pirexia Frequente: dor, astenia, dor no peito a
Includes drug eruption, erythema, erythema multiforme, erythrosis, exfoliative rash, fungal rash, generalised erythema, genital rash, heat rash, milia, rash, rash erythematous, rash follicular, rash generalised, rash macular, rash maculo-papular, rash papular, rash pruritic, rash pustular, rash vesicular, skin exfoliation, skin irritation, and urticaria vesiculosa. b Excludes gastrointestinal bleeding and CNS bleeding; these ADRs are reported under the gastrointestinal disorders system organ class and the nervous system disorders system organ class, respectively. c Includes auricular swelling, conjunctival oedema, eye oedema, eye swelling, eyelid oedema, face oedema, gravitational oedema, lip oedema, localised oedema, macular oedema, oedema genital, oedema mouth, oedema peripheral, orbital oedema, penile oedema, periorbital oedema, pitting oedema, scrotal oedema, swelling face, and tongue oedema.
Inclui erupção farmacológica, eritema, eritema multiforme, eritrose, erupção cutânea exfoliativa, erupção cutânea fúngica, eritema generalizado, erupção cutânea genital, erupção pelo calor, milia, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea folicular, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea papular, erupção cutânea prurítica, erupção cutânea pustular, erupção cutânea vesicular, descamação da pele, irritação cutânea e urticária vesiculosa. b Exclui hemorragia gastrointestinal e hemorragia do SNC; estas reacções adversas medicamentosas são notificadas, respectivamente, na classe das doenças gastrointestinais e na classe das doenças do sistema nervoso central. c Inclui tumefacção auricular, edema conjuntival, edema do olho, tumefacção do olho, edema palpebrar, edema facial, edema gravitacional, edema do lábio, edema localizado, edema macular, edema genital, edema da boca, edema periférico, edema orbital, edema peniano, edema periorbitário, edema punctiforme, edema escrotal, tumefacção da face e edema da língua.
The following adverse drug reactions were reported in patients in the SPRYCEL clinical trials at a frequency of < 5%:
As reacções adversas medicamentosas que se seguem foram notificadas em doentes nos ensaios clínicos com SPRYCEL com uma frequência de < 5%:
Investigations Common: weight decreased, weight increased Uncommon: blood creatine phosphokinase increased
Exames complementares de diagnóstico Frequentes: perda de peso, ganho de peso Pouco frequentes: creatinafosfoquinase no sangue aumentada
Cardiac disorders Common: congestive heart failure/ cardiac dysfunction, pericardial effusion, arrhythmia (including tachycardia), palpitations Uncommon: myocardial infarction, pericarditis, ventricular arrhythmia (including ventricular tachycardia), angina pectoris, cardiomegaly Rare: cor pulmonale, myocarditis, acute coronary syndrome
Cardiopatias Frequentes: insuficiência cardíaca congestiva/ afecção cardíaca, derrame pericárdico, arritmia (incluindo taquicardia), palpitações Pouco frequentes: enfarte do miocárdio, pericardite, arritmia ventricular (incluindo taquicardia ventricular), angina de peito, cardiomegalia Raras: cor pulmonale, miocardite, síndrome coronário agudo
Blood and lymphatic system disorders Common: pancytopenia Rare: aplasia pure red cell
Doenças do sangue e do sistema linfático Frequentes: pancitopenia Raras: aplasia dos glóbulos vermelhos puros
CNS bleeding, syncope, tremor, amnesia Rare: cerebrovascular accident, transient ischaemic attack, convulsion
Doenças do sistema nervoso Frequentes: tonturas, disgeusia, sonolência Pouco frequentes: hemorragia do SNC, síncope, tremor, amnésia Raras: acidente cerebrovascular, acidente isquémico transitório, convulsões
Eye disorders Common: visual disorder (including visual disturbance, vision blurred, and visual acuity reduced), dry eye Uncommon: conjunctivitis
Afecções oculares Frequentes: alterações da visão (incluindo perturbação da visão, visão turva e acuidade visual reduzida), secura ocular Pouco frequentes: conjuntivite
Ear and labyrinth disorders Common: tinnitus Uncommon: vertigo
Afecções do ouvido e do labirinto Frequentes: zumbidos Pouco frequentes: vertigens
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Common: pulmonary oedema, lung infiltration, pneumonitis Uncommon: bronchospasm, pulmonary hypertenstion, asthma Rare: acute respiratory distress syndrome
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Frequentes: edema pulmonar, infiltração pulmonar, pneumonite Pouco frequentes: broncospasmo, hipertensão pulmonar, asma Raras: síndrome de dificuldade respiratória aguda
Gastrointestinal disorders Common: colitis (including neutropenic colitis), gastritis, constipation, oral soft tissue disorder Uncommon: pancreatitis, upper gastrointestinal ulcer, oesophagitis, ascites, anal fissure, dysphagia
11 Doenças gastrointestinais Frequentes: colite (incluindo colite neutropénica), gastrite, obstipação, patologias dos tecidos moles da boca Pouco frequentes: pancreatite, úlcera gastrointestinal superior, esofagite, ascite, fissura anal, disfagia
Renal and urinary disorders Uncommon: renal failure, urinary frequency, proteinuria
Doenças renais e urinárias Pouco frequentes: insuficiência renal, frequência da micção, proteinúria
Skin and subcutaneous tissue disorders Common: alopecia, dermatitis (including eczema), acne, dry skin, urticaria, hyperhidrosis Uncommon: acute febrile neutrophilic dermatosis, photosensitivity, pigmentation disorder, panniculitis, skin ulcer, bullous conditions, nail disorder, palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Frequentes: alopécia, dermatite (incluindo eczema), acne, pele seca, urticária, hiperidrose Pouco frequentes: dermatose neutrófila febril aguda, fotossensibilidade, doenças da pigmentação, paniculite, úlceras cutâneas, patologias bolhosas, afecções das unhas, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar
Musculoskeletal and connective tissue disorders Common: muscle inflammation, muscular weakness Uncommon: rhabdomyolysis, musculoskeletal stiffness Rare: tendonitis
Afecções muscolosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Frequentes: inflamação muscular, fraqueza muscular Pouco frequentes: rabdomiólise, rigidez musculosquelética Raras: tendinite
Metabolism and nutrition disorders Common: appetite disturbances Uncommon: hyperuricaemia
Doenças do metabolismo e da nutrição Frequentes: perturbações do apetite Pouco frequentes: hiperuricemia
Infections and infestations Common: sepsis (including fatal outcome), pneumonia (including bacterial, viral, and fungal), upper respiratory tract infection/ inflammation, herpes viral infection, enterocolitis infection
Infecções e infestações Frequentes: sepsis (incluindo desfechos fatais), pneumonia (incluindo bacteriana, viral e fúngica), infecção / inflamação do tracto respiratório superior, infecção pelo vírus do herpes, infecção enterocolítica
Injury, poisoning, and procedural complications Common: contusion
Complicações de intervenções, lesões e intoxicações Frequentes: contusão
Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps) Uncommon: tumour lysis syndrome
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl. quistos e polipos) Pouco frequentes: síndrome de lise tumoral
Vascular disorders Common: hypertension, flushing Uncommon: hypotension, thrombophlebitis Rare: livedo reticularis
Vasculopatias Frequentes: hipertensão, rubor Pouco frequentes: hipotensão, tromboflebite Raras: livedo reticular
11 General disorders and administration site conditions Common: generalised oedema, chills Uncommon: malaise Rare: temperature intolerance
Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes: edema generalizado, arrepios Pouco frequentes: mal- estar Raras: intolerância a temperatura
Immune System Disorders Uncommon: hypersensitivity (including erythema nodosum)
Doenças do sistema imunitário Pouco frequentes: hipersensibilidade (incluindo eritema nodoso)
Hepatobiliary disorders Uncommon: hepatitis, cholestasis Rare: cholecystitis
Afecções hepatobiliares Pouco frequentes: hepatite, colestase Raras: colecistite
Reproductive system and breast disorders Uncommon: gynecomastia, irregular menstruation
Doenças dos órgãos genitais e da mama Pouco frequentes: ginecomastia, menstruação irregular
Psychiatric disorders Common: depression, insomnia Uncommon: anxiety, confusional state, affect lability, libido decreased
Perturbações do foro psiquiátrico Frequentes: depressão, insónia Pouco frequentes: ansiedade, estado confusional, labilidade emotiva, líbido diminuída
Laboratory test abnormalities:
12 Alterações nos valores dos testes laboratoriais:
In CML, cytopenias (thrombocytopenia, neutropenia, and anaemia) were a consistent finding.
Na LMC, as citopenias (trombocitopenia, neutropenia e anemia) foram um achado consistente.
However, the occurrence of cytopenias was also clearly dependent on the stage of the disease.
No entanto, a ocorrência de citopenias foi também claramente dependente da fase da doença.
The frequency of grade 3 and 4 haematological abnormalities is presented in Table 4.
No Quadro 4 apresenta- se a frequência de alterações hematológicas de grau 3 ou 4.
Table 4:
Quadro 4:
CTC Grades 3/ 4 Haematological Laboratory Abnormalities in Clinical Studies
Alterações hematológicas grau 3 ou 4 nos ensaios clínicos
Lymphoid Blast Phase
linfóide e
Haematology Parameters
Parâmetros hematológicos
a Myeloid Blast Chronic Phase Accelerated Phase Phase (n= 1150) (n= 502) (n= 280) Percent (%) of Patients
Fase crónica Fase acelerada mielóide (n= 502) (n= 1. 150) (n= 280) Percentagem (%) de doentes
and Ph+ ALL (n= 250)
Ph+ LLA (n= 250)
The chronic phase data include patients treated with any dose of SPRYCEL.
Os dados da fase crónica incluem doentes tratados com qualquer dose de SPRYCEL.
CTC grades: neutropenia (Grade 3 ≥ 0.5– 1.0 × 109/ l, Grade 4 < 0.5 × 109/ l); thrombocytopenia (Grade 3 ≥ 10– 50 × 109/ l, Grade 4 < 10 × 109/ l); anaemia (hemoglobin Grade 3 ≥ 65– 80 g/ l, Grade 4 < 65 g/ l).
Graus CTC: neutropenia (Grau 3 ≥ 0. 5– 1. 0 × 109/ l, Grau 4 < 0. 5 × 109/ l); trombocitopenia (Grau 3 ≥ 10– 50 × 109/ l, Grau 4 < 10 × 109/ l); anemia (hemoglobina Grau 3 ≥ 65– 80 g/ l, Grau 4 < 65 g/ l).
In the Phase III dose-optimisation study in patients with chronic phase CML, the frequency of neutropenia, thrombocytopenia and anaemia was lower in the SPRYCEL 100 mg once daily than in the SPRYCEL 70 mg twice daily group.
No estudo de fase III de optimização da dose em doentes com LMC em fase crónica, a frequência de neutropenia, trombocitopenia e anemia foi inferior no grupo com 100 mg de SPRYCEL uma vez por dia do que no grupo de 70 mg de SPRYCEL duas vezes por dia.
In patients who experienced severe myelosuppression, recovery generally occurred following brief dose interruptions and/ or reductions and permanent discontinuation of treatment occurred in 1% of patients.
Em doentes que tiveram mielossupressão grave, a recuperação geralmente ocorreu após breves interrupções da dose e/ ou redução da dose e a interrupção permanente do tratamento ocorreu em 1% dos doentes.
Most patients continued treatment without further evidence of myelosuppression.
A maioria dos doentes continuaram o tratamento sem evidência adicional de mielossupressão.
Grade 3 or 4 elevations of transaminases or bilirubin were reported in < 5% of patients with chronic or accelerated phase CML but elevations were reported with an increased frequency of 4 to 7% in patients with myeloid or lymphoid blast CML and Ph+ ALL.
Foram notificados aumentos nas transaminases ou bilirrubina de grau 3 ou 4 em < 5% dos doentes com LMC em fase crónica ou acelerada, mas os aumentos foram notificados com frequência aumentada em 4 a 7% nos doentes com LMC blástica mielóide ou blástica linfóide e LLA Ph+.
It was usually managed with dose reduction or interruption.
Geralmente foi controlada com a redução ou interrupção da dose.
In the phase III dose optimisation studies, grade 3 or 4 elevations of transaminases or bilirubin were reported in ≤ 1% of patients with chronic phase CML with similar low
Nos estudos de fase III de optimização da dose foram notificados aumentos nas transaminases ou bilirrubina de grau 3 ou 4 em ≤ 1% dos doentes com LMC em fase crónica com incidência baixa similar nos quatro grupos de tratamento; os aumentos foram notificados em 1% a 4% dos doentes com LMC em fase avançada e LLA Ph+.
Approximately 5% of the dasatinib-treated patients who had normal baseline levels experienced grade 3 or 4 transient hypocalcemia at some time during the course of the study.
Aproximadamente 5% dos doentes tratados com dasatinib que tinham níveis basais normais tiveram hipocalcemia transitória grau 3 ou 4 em alguma altura do decurso do estudo.
In general; there was no association of decreased calcium with clinical symptoms.
Em geral não houve associação da diminuição do cálcio com os sintomas clínicos.
Patients developing grade 3 or 4 hypocalcemia often had recovery with oral supplementation.
Os doentes a desenvolver hipocalcemia de grau 3 ou 4 frequentemente recuperaram com suplementos orais.
Grade 3 and 4 hypocalcemia and hypophosphatemia were reported in patients with all phases of CML but were reported with an increased frequency in patients with myeloid or lymphoid blast phase CML and Ph+ ALL.
Foram notificados hipocalcemia de grau 3 e 4 e hipofosfatemia em doentes em todas as fases de LMC, mas foram notificados com frequência aumentada em doentes com LMC em fase blástica mielóide ou linfóide e LLA Ph+.
In 5 Phase II clinical trials in patients with leukaemia, repeated baseline and on-treatment ECGs were obtained at pre-specified time points and read centrally for 865 patients receiving SPRYCEL 70 mg twice daily.
Em 5 ensaios clínicos de Fase II em doentes com leucemia foram obtidos ECG repetidos no início e durante o tratamento em pontos temporais pré- especificados e analisados centralmente para 865 doentes a receber 70 mg de SPRYCEL duas vezes por dia.
QT interval was corrected for heart rate by Fridericia's method.
O intervalo QT foi corrigido para a frequência cardíaca pelo método de Fridericia.
At all post-dose time points on day 8, the mean changes from baseline in QTcF interval were 4 -6 msec, with associated upper 95% confidence intervals < 7 msec.
Em todos os pontos temporais pós- dose no dia 8, as alterações médias no intervalo QTcF a partir do basal foram de 4- 6 mseg, com intervalos de confiança superiores a 95% < 7 mseg associados.
Of the 2,182 patients who received SPRYCEL in clinical trials, 18 had QTc prolongation reported as an adverse event.
13 clínicos, 18 doentes tiveram prolongamento QTc notificado como acontecimento adverso.
Seventeen patients (< 1%) experienced a QTcF > 500 msec (see section 4.4).
Dezassete doentes (< 1%) tiveram QTcF > 500 mseg (ver secção 4. 4).
Experience with overdose of SPRYCEL in clinical studies is limited to isolated cases.
A experiência com a sobredosagem de SPRYCEL em estudos clínicos é limitada a casos isolados.
The highest reported dose ingested was 280 mg per day for one week with no associated clinical symptoms.
A maior ingestão notificada foi de 280 mg por dia durante uma semana sem sintomas clínicos associados.
Since dasatinib is associated with severe myelosuppression (see section 4.4), patients who ingested more than the recommended dose should be closely monitored for myelosuppression and appropriate supportive treatment given.
Uma vez que dasatinib está associado a mielossupressão grave (ver secção 4. 4), os doentes que ingerirem mais do que a dose recomendada devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a mielossupressão e deve ser instituído tratamento de suporte adequado.
Protein kinase inhibitor, ATC code:
Grupo farmacoterapêutico: inibidor da proteína cinase, código ATC:
Dasatinib inhibits the activity of the BCR-ABL kinase and SRC family kinases along with a number of other selected oncogenic kinases including c-KIT, ephrin (EPH) receptor kinases, and PDGFβ receptor.
O dasatinib inibe a actividade da cinase BCR- ABL e cinases da familia SRC juntamente com um número de outras cinases oncogénicas seleccionadas, incluindo c- KIT, cinases do receptor da efrina (EPH) e receptor PDGFβ.
Dasatinib is a potent, subnanomolar inhibitor of the BCR-ABL kinase with potency at concentration of 0.6-0.8 nM.
O dasatinib é um inibidor potente subnanomolar da cinase BCR- ABL com actividade na concentração de 0, 6- 0, 8 nM.
It binds to both the inactive and active conformations of the BCR-ABL enzyme.
Liga- se tanto à conformação inactiva como activa da enzima BCR- ABL.
In vitro, dasatinib is active in leukaemic cell lines representing variants of imatinib-sensitive and resistant disease.
In vitro, o dasatinib é activo nas linhagens celulares leucémicas representando as variantes da doença sensíveis e resistentes ao imatinib.
These non-clinical studies show that dasatinib can overcome imatinib resistance resulting from BCR-ABL overexpression, BCR-ABL kinase domain mutations, activation of alternate signaling pathways involving the SRC family kinases (LYN, HCK), and multidrug resistance gene overexpression.
Estes estudos não clínicos mostram que o dasatinib pode superar a resistência ao imatinib resultante da sobre- expressão da BCR- ABL, mutações no domínio da cinase BCR- ABL, activação de vias de sinalização alternativas envolvendo a família de cinases SRC (LYN, HCK), e sobre- expressão do gene de resistência a vários fármacos.
Additionally, dasatinib inhibits SRC family kinases at subnanomolar concentrations.
Adicionalmente, o dasatinib inibe a família de cinases SRC em concentrações subnanomolares.
In vivo, in separate experiments using murine models of CML, dasatinib prevented the progression of chronic CML to blast phase and prolonged the survival of mice bearing patient-derived CML cell lines grown at various sites, including the central nervous system.
In vivo, em experiências separadas usando modelos murinos de LMC, o dasatinib preveniu a progressão de LMC crónica para a fase blástica e prolongou a sobrevivência dos ratinhos com crescimento de linhagens celulares derivadas de doentes com LMC, em vários locais, incluindo o sistema nervoso central.
Clinical trials:
Ensaios clínicos:
In the Phase I study, haematologic and cytogenetic responses were observed in all phases of CML and in Ph+ ALL in the first 84 patients treated and followed for up to 27 months.
No estudo de fase I foram observadas respostas hematológicas e citogenéticas em todas as fases da LMC e na LLA Ph+ nos primeiros 84 doentes tratados e seguidos até 27 meses.
Responses were durable across all phases of CML and Ph+ ALL.
As respostas foram duráveis em todas as fases de LMC e LLA Ph+.
A total of 2,182 patients were evaluated in clinical trials; of these 25% were ≥ 65 years of age and 5% were ≥ 75 years of age.
Foi avaliado um total de 2. 182 doentes em ensaios clínicos; destes 25% tinham ≥ 65 anos de idade e 5% tinham ≥ 75 anos de idade.
Safety and efficacy of dasatinib have not yet been studied in paediatric patients.
A segurança e eficácia de dasatinib não foi ainda estudada nos doentes pediátricos.
13 Phase II clinical trials in CML:
Ensaios clínicos de fase II na LMC:
Four single-arm, uncontrolled, open-label phase II clinical trials were conducted to determine the safety and efficacy of dasatinib in patients with CML in chronic, accelerated, or myeloid blast phase, who were either resistant or intolerant to imatinib.
Foram realizados quatro ensaios clínicos de fase II de ramo único, não controlados, sem ocultação, para determinar a segurança e eficácia de dasatinib em doentes com LMC em fase crónica, acelerada ou blástica mielóide, que fossem resistentes ou intolerantes ao imatinib.
One randomized non-comparative trial was conducted in chronic phase patients who failed initial treatment with 400 or 600 mg imatinib.
Foi conduzido um ensaio aleatorizado não- comparativo em doentes em fase crónica, com insucesso ao tratamento inicial com 400 ou 600 mg de imatinib.
The starting dose was 70 mg dasatinib twice daily.
A dose inicial de dasatinib foi de 70 mg duas vezes por dia.
Dose modifications were allowed for improving activity or management of toxicity (see section 4.2).
Foram permitidas modificações da dose para aumentar a actividade ou gerir a toxicidade (ver secção 4. 2).
The efficacy of dasatinib is based on haematological and cytogenetic response rates.
A eficácia de dasatinib baseia- se nas taxas de respostas hematológicas e citogenéticas.
Durability of response and estimated survival rates provide additional evidence of dasatinib clinical benefit.
A duração da resposta e as taxas de sobrevivência estimadas fornecem a evidência adicional de benefício clínico de dasatinib.
Chronic Phase CML:
14 LMC em fase crónica:
Two clinical trials were conducted in patients resistant or intolerant to imatinib; the primary efficacy endpoint in these trials was Major Cytogenetic Response (MCyR).
Foram realizados dois ensaios clínicos em doentes resistentes ou intolerantes ao imatinib; nestes ensaios clínicos, o objectivo principal de eficácia foi a Resposta Citogenética Maior (RCyM):
1- An open-label, randomised, non-comparative multicenter study was conducted in patients who failed initial treatment with 400 or 600 mg imatinib.
1 - Foi realizado um estudo multicêntrico, sem ocultação, aleatorizado, não- comparativo em doentes que tiveram falência ao tratamento inicial com 400 ou 600 mg de imatinib.
They were randomised (2:1) to either dasatinib (70 mg twice daily) or imatinib (400 mg twice daily).
Os doentes foram aleatorizados (2: 1) para o dasatinib (70 mg duas vezes por dia) ou imatinib (400 mg duas vezes por dia).
Crossover to the alternative treatment arm was allowed if patients showed evidence of disease progression or intolerance that could not be managed by dose modification.
Foi permitida a passagem para o ramo de tratamento alternativo no caso dos doentes que evidenciassem progressão da doença ou intolerância que não pudesse ser controlada pela modificação da dose.
The primary endpoint was MCyR at 12 weeks.
O objectivo principal foi a MCyR às 12 semanas.
Results are available for 150 patients:
Estão disponíveis os resultados para 150 doentes:
101 were randomised to dasatinib and 49 to imatinib (all imatinib-resistant).
101 foram aleatorizados para dasatinib e 49 para o imatinib (todos resistentes ao imatinib).
The median time from diagnosis to randomisation was 64 months in the dasatinib group and 52 months in the imatinib group.
O tempo mediano desde o diagnóstico até a aleatorização foi de 64 meses no grupo do dasatinib e de 52 meses no grupo do imatinib.
All subjects were extensively pretreated.
Todos os indivíduos foram extensivamente pré- tratados.
Prior complete haematologic response (CHR) to imatinib was achieved in 93% of the overall patient population.
Foi atingida resposta hematológica completa (RHC) prévia ao imatinib em 93% do total de doentes.
A prior MCyR to imatinib was achieved in 28% and 29% of the patients in the dasatinib and imatinib arms, respectively.
Foi atingida RCyM prévia ao imatinib em 28% e 29% dos doentes nos ramos de dasatinib e de imatinib, respectivamente.
Median duration of treatment was 23 months for dasatinib (with 44% of patients treated for > 24 months to date) and 3 months for imatinib (with 10% of patients treated for > 24 months to date).
A duração mediana do tratamento foi de 23 meses para o dasatinib (com 44% dos doentes tratados durante > 24 meses até ao momento) e 3 meses para o imatinib (com 10% dos doentes tratados durante > 24 meses até ao momento).
Ninety-three percent of patients in the dasatinib arm and 82% of patients in the imatinib arm achieved a CHR prior to crossover.
Noventa e três por cento dos doentes no ramo do dasatinib e 82% dos doentes no ramo do imatinib atingiram RHC prévia ao cruzamento.
At 3 months, a MCyR occurred more often in the dasatinib arm (36%) than in the imatinib arm (29%).
Aos 3 meses, a RCyM ocorreu mais frequentemente no ramo do dasatinib (36%) do que no ramo do imatinib (29%).
Notably, 22% of patients reported a complete cytogenetic response (CCyR) in the dasatinib arm while only 8% achieved a CCyR in the imatinib arm.
Notavelmente, 22% dos doentes apresentaram resposta citogenética completa (RCyC) no ramo com dasatinib, enquanto apenas 8% atingiram RCyC no ramo com imatinib.
With longer treatment and follow-up (median of 24 months), MCyR was achieved in 53% of the dasatinib-treated patients (CCyR in 44%) and 33% of the imatinib-treated patients (CCyR in 18%) prior to crossover.
Com tratamento mais prolongado e acompanhamento (mediana de 24 meses), atingiu- se a RCyM em 53% dos doentes tratados com dasatinib (RCyC em 44% dos doentes) e em 33% dos doentes tratados com imatinib (RCyC em 18% dos doentes) antes do cruzamento.
Among patients who had received imatinib 400 mg prior to study entry, MCyR was achieved in 61% of patients in the dasatinib arm and 50% in the imatinib arm.
Entre os doentes que tinham recebido 400 mg de imatinib antes da entrada no estudo, a RCyM foi atingida em 61% dos doentes no ramo do dasatinib e em 50% dos doentes no ramo do imatinib.
Based on the Kaplan-Meier estimates, the proportion of patients who maintained MCyR for 1 year was 92% (95% CI:
Com base nas estimativas de Kaplan- Meier, a proporção de doentes que mantiveram RCyM durante um ano foi de 92% (95% IC:
[49%-100%]) for imatinib (CCyR 100%).
[85% - 100%] para dasatinib (97% RCyC, 95% IC: [92% - 100%]) e de 74% para o imatinib (100% RCyC, 95% IC: [49% - 100%]).
[82%-98%]) for dasatinib (CCyR 94%, 95% CI:
A proporção de doentes que mantiveram RCyM durante 18 meses foi 90% (95% IC: [82% - 98%] para dasatinib (94% RCyC, 95% IC:
[49%-100%]) for imatinib (CCyR 100%).
[87% - 100%] e 74% para imatinib (95% IC: [49% - 100%] (100% RCyC).
Based on the Kaplan-Meier estimates, the proportion of patients who had progression-free survival (PFS) for 1 year was 91% (95% CI:
Com base nas estimativas de Kaplan- Meier, a proporção de doentes que obtiveram sobrevivência sem progressão (SSP) durante um ano foi de 91% (95% IC:
[54%-91%]) for imatinib.
[85% - 97%] para dasatinib e de 73% para o imatinib (95% IC: [54% - 91%]).
[43%-87%]) for imatinib.
A proporção de doentes que tiveram SSP aos dois anos foi 86% (95% IC: [78% - 93%] para dasatinib e 65% para imatinib (95% IC: [43% - 87%].
A total of 43% of the patients in the dasatinib arm, and 82% in the imatinib arm had treatment failure, defined as disease progression or cross-over to the other treatment (lack of response, study drug intolerance, etc.).
Um total de 43% de doentes no ramo de dasatinib e 82% no ramo de imatinib tiveram falência terapêutica definida como progressão da doença ou cruzamento para outro tratamento (falta de resposta, intolerância ao fármaco em estudo, etc).
The rate of major molecular response (defined as BCR-ABL/ control transcripts ≤ 0.1% by RQ-PCR in peripheral blood samples) prior to crossover was 29% for dasatinib and 12% for imatinib.
A taxa da principal resposta molecular antes do cruzamento (definida como BCR- ABL/ control transcriptos ≤ 0, 1% pelo RQ- PCR em amostras do sangue periférico) foi 29% para dasatinib e 12% para imatinib.
14 2- An open-label, single-arm, multicenter study was conducted in patients resistant or intolerant to imatinib (i. e. patients who experienced significant toxicity during treatment with imatinib that precluded further treatment).
2 - Foi realizado um estudo multicêntrico, sem ocultação, de ramo único, em doentes resistentes ou intolerantes ao imatinib (i. e. doentes que apresentaram toxicidade significativa durante o tratamento com imatinib que impediu a continuação do tratamento).
A total of 387 patients received dasatinib 70 mg twice daily (288 resistant and 99 intolerant).
Um total de 387 doentes recebeu 70 mg de dasatinib duas vezes por dia (288 doentes resistentes e 99 doentes intolerantes).
The median time from diagnosis to start of treatment was 61 months.
O tempo mediano desde o diagnóstico até ao início do tratamento foi de 61 meses.
The majority of the patients (53%) had received prior imatinib treatment for more than 3 years.
A maioria dos doentes (53%) tinha recebido tratamento prévio com imatinib durante mais de 3 anos.
Most resistant patients (72%) had received > 600 mg imatinib.
A maioria dos doentes resistentes (72%) tinham recebido > 600 mg de imatinib.
In addition to imatinib, 35% of patients had received prior cytotoxic chemotherapy, 65% had received prior interferon, and 10% had received a prior stem cell transplant.
Para além do imatinib, 35% dos doentes tinham previamente recebido quimioterapia citotóxica, 65% tinham previamente recebido interferão e 10% tinham previamente recebido um transplante de células
Thirty-eight percent of patients had baseline mutations known to confer imatinib resistance.
Trinta e oito por cento dos doentes tinham mutações basais conhecidas por conferir resistência ao imatinib.
Median duration of treatment on dasatinib was 24 months with 51% of patients treated for > 24 months to date.
A duração mediana do tratamento com dasatinib foi de 24 meses com 51% dos doentes tratados por > 24 meses até ao momento.
Efficacy results are reported in Table 5.
Os resultados de eficácia estão descritos no Quadro 5.
MCyR was achieved in 55% of imatinib-resistant patients and 82% of imatinib-intolerant patients.
A RCyM foi atingida em 55% dos doentes resistentes ao imatinib e em 82% dos doentes intolerantes ao imatinib.
With a minimum of 24 months follow-up, 21 of the 240 patients who had achieved a MCyR had progressed and the median duration of MCyR had not been reached.
Com um mínimo de 24 meses de acompanhamento, 21 dos 240 doentes que tinham atingido RCyM tinham progressão e a duração mediana da RCyM não tinha sido atingida.
Based on the Kaplan-Meier estimates, 95% (95% CI:
Com base nas estimativas de Kaplan- Meier, 95% dos doentes (95% IC:
[92%-98%]) of the patients maintained MCyR for 1 year and 88% (95% CI:
[92% - 98%]) mantiveram RCyM durante um ano e 88% dos doentes (95% IC:
[83%-93%]) maintained MCyR for 2 years.
[83% - 93%] mantiveram RCyM durante 2 anos.
[86%-95%]).
A proporção de doentes que mantiveram RCyC durante 1 ano foi de 97% (95% IC: [94% - 99%] e durante 2 anos foi 90% (95% IC: [86% - 95%].
Fifty-five percent of the imatinib-resistant patients with no prior MCyR to imatinib (n= 288) achieved a MCyR with dasatinib.
Cinquenta e cinco por cento dos doentes resistentes ao imatinib sem RCyM anterior ao imatinib (n= 288) atingiu uma RCyM com dasatinib.
There were 45 different BCR-ABL mutations in 38% of patients enrolled in this trial.
Houve 45 mutações BCR- ABL diferentes em 38% dos doentes envolvidos neste ensaio.
Complete haematologic response or MCyR was achieved in patients harboring a variety of BCR-ABL mutations associated with imatinib resistance except T315I.
A resposta hematológica completa ou RCyM foi atingida em doentes com uma variedade de mutações BCR- ABL associadas com resistência ao imatinib excepto T3151.
The rates of MCyR at 2 years were similar whether patients had any baseline BCR-ABL mutation, P-loop mutation, or no mutation (63%, 61% and 62%, respectively).
As taxas de RCyM aos 2 anos foram semelhantes se os doentes tivessem qualquer mutação BCR- ABL basal, mutação loop- P, ou sem mutação (63%, 61% e 62%, respectivamente).
Among imatinib-resistant patients, the estimated rate of PFS was 88% (95% CI:
Entre os doentes resistentes ao imatinib, a taxa estimada de sobrevida sem progressão foi 88% (95% IC:
[69%-81%]) at 2 years.
[84% - 92%] ao fim de 1 ano e 75% (95% IC: [69% - 81%] ao fim de 2 anos.
Among imatinib-intolerant patients, the estimated rate of PFS was 98% (95% CI:
Entre os doentes intolerantes ao imatinib, a taxa estimada de sobrevida sem progressão foi 98% (95% IC:
[95%-100%]) at 1 year and 94% (95% CI:
[95% - 100%] ao fim de 1 ano e 94% (95% IC:
[88%-99%]) at 2 years.
[88% - 99%]) ao fim de 2 anos.
The rate of major molecular response at 24 months was 45% (35% for imatinib-resistant patients and 74% for imatinib-intolerant patients).
A taxa da principal resposta molecular aos 24 meses foi 45% (35% nos doentes resistentes ao imatinib e 74% nos doentes intolerantes ao imatinib).
Accelerated Phase CML:
LMC em fase acelerada:
An open-label, single-arm, multicenter study was conducted in patients intolerant or resistant to imatinib.
Foi realizado um estudo multicêntrico de ramo único, sem ocultação, em doentes intolerantes ou resistentes ao imatinib.
A total of 174 patients received dasatinib 70 mg twice daily (161 resistant and 13 intolerant to imatinib).
Um total de 174 doentes receberam 70 mg de dasatinib duas vezes por dia (161 resistentes e 13 intolerantes ao imatinib).
The median time from diagnosis to start of treatment was 82 months.
O tempo mediano desde o diagnóstico até ao início do tratamento foi de 82 meses.
Median duration of treatment on dasatinib was 14 months with 31% of patients treated for > 24 months to date.
A duração mediana do tratamento com dasatinib foi de 14 meses com 31% dos doentes tratados por > 24 meses até ao momento.
The rate of major molecular response (assessed in 41 patients with a CCyR) was 46% at 24 months.
A taxa da principal resposta molecular (avaliada em 41 doentes com uma RCyC) foi 46% aos 24 meses.
Further efficacy results are reported in Table 5.
Os resultados adicionais de eficácia estão descritos no Quadro 5.
Myeloid Blast Phase CML:
LMC em fase blástica mielóide:
A total of 109 patients received dasatinib 70 mg twice daily (99 resistant and 10 intolerant to imatinib).
Um total de 109 doentes receberam 70 mg de dasatinib duas vezes por dia (99 resistentes e 10 intolerantes ao imatinib).
The median time from diagnosis to start of treatment was 48 months.
O tempo mediano desde o diagnóstico até ao início do tratamento foi de 48 meses.
Median duration of treatment on dasatinib was 3.5 months with 12% of patients treated for > 24 months to date.
A duração mediana do tratamento com dasatinib foi de 3, 5 meses com 12% dos doentes tratados por > 24 meses até ao momento.
The rate of major molecular response (assessed in 19 patients with a CCyR) was 68% at 24 months.
A taxa da principal resposta molecular (avaliada em 19 doentes com uma RCyC) foi 68% aos 24 meses.
Further efficacy results are reported in Table 5.
Resultados adicionais de eficácia estão descritos no Quadro 5.
Clinical trials in Lymphoid Blast Phase CML and Ph+ ALL:
Ensaios clínicos na LMC em fase blástica linfóide e LLA Ph+:
An open-label, single-arm, multicenter study was conducted in patients with lymphoid blast phase CML or Ph+ ALL who were resistant or intolerant to prior imatinib therapy.
Foi realizado um estudo multicêntrico de ramo único, sem ocultação, em doentes com LMC em fase blástica linfóide ou LLA Ph+ resistentes ou intolerantes à terapêutica prévia com imatinib.
A total of 48 patients with lymphoid blast CML received dasatinib 70 mg twice daily (42 resistant and 6 intolerant to imatinib).
Um total de 48 doentes com LMC blástica linfóide receberam 70 mg de dasatinib duas vezes por dia (42 resistentes e 6 intolerantes ao imatinib).
The median time from diagnosis to start of treatment was 28 months.
O tempo mediano desde o diagnóstico até ao início do tratamento foi de 28 meses.
Median duration of treatment on dasatinib was 3 months with 2% treated for > 24 months to date.
A duração mediana do tratamento com dasatinib foi de 3 meses com 2% tratados por > 24 meses até ao momento.
The rate of major molecular response (all 22 treated patients with a CCyR) was 50% at 24 months.
A taxa da principal resposta molecular (todos os 22 doentes tratados com uma RCyC) foi 50% aos 24 meses.
In addition, 46 patients with Ph+ ALL received dasatinib 70 mg twice daily (44 resistant and 2 intolerant to imatinib).
Adicionalmente, 46 doentes com LLA Ph+ receberam 70 mg de dasatinib duas vezes por dia (44 resistentes e 2 intolerantes ao imatinib).
Median duration of
O tempo mediano desde o diagnóstico até ao início do tratamento foi de 18 meses.
15 treatment on dasatinib was 3 months with 7% of patients treated for > 24 months to date.
A duração mediana do tratamento com dasatinib foi de 3 meses com 7% dos doentes tratados por > 24 meses até ao momento.
The rate of major molecular response (all 25 treated patients with a CCyR) was 52% at 24 months.
A taxa da principal resposta molecular (todos os 25 doentes tratados com uma RCyC) foi 52% aos 24 meses.
Of note, major haematologic responses (MaHR) were achieved quickly (most within 35 days of first dasatinib administration for patients with lymphoid blast CML, and within 55 days for patients with Ph+ ALL).
16 hematológicas (MaHR) foram obtidas rapidamente (a maioria nos 35 dias após a primeira administração de dasatinib para os doentes com LMC blástica linfóide, e em 55 dias para os doentes com LLA Ph+).
Table 5:
Eficácia de SPRYCEL nos estudos clínicos de Fase II em ramo únicoa Quadro 5:
Efficacy in Phase II SPRYCEL Single-Arm
Blástica
Clinical Studiesa Myeloid Lymphoid
Blástica
Chronic
Crónica
Accelerated
Acelerada
Blast Blast
linfóide (n= 48)
(n= 387)
(n= 387) (%)
Haematologic Response Rateb (%) MaHR (95% CI)
MaHR (95% IC) RHC (95% IC)
Duration of MaHR (%; Kaplan-Meier Estimates)
Duração da MaHR (%; estimativa Kaplan- Meier)
1 Year 2 Year
1 ano 2 anos
Cytogenetic Response (%) MCyR (95% CI) CCyR (95% CI)
Resposta citogenéticac (%) MCyR (95% IC)
Survival (%; Kaplan-Meier Estimates) Progression-Free
Sobrevivência (%; estimativas Kaplan- Meier) Sem progressão
Overall a
Global a
Numbers in bold font are the results of primary endpoints. b Haematologic response criteria (all responses confirmed after 4 weeks):
Os números em bold são os valores dos resultados principais. b Critérios de resposta hematológica (todas as respostas confirmadas após 4 semanas):
Major haematologic response:
Resposta hematológica total:
(MaHR) = complete haematologic response (CHR) + no evidence of leukemia (NEL).
(MaHR) = resposta hematológica completa (RHC), sem evidência de leucemia (NEL).
WBC ≤ institutional ULN, platelets < 450,000/ mm3, no blasts or promyelocytes in peripheral blood, < 5% myelocytes plus metamyelocytes in peripheral blood, basophils in peripheral blood < 20%, and no extramedullary involvement.
Glóbulos brancos (WBC) ≤ ULN estabelecido, plaquetas < 450. 000/ mm3, ausência de blastos e promielócitos no sangue periférico, mielócitos+metamielócitos < 5% no sangue periférico, < 20% basófilos no sangue periférico, e ausência de envolvimento extramedular.
CHR (advanced CML/ Ph+ ALL):
RHC (LMC avançada / LLA Ph+):
WBC ≤ institutional ULN, ANC ≥ 1000/ mm3, platelets ≥ 100,000/ mm3, no blasts or promyelocytes in peripheral blood, bone marrow blasts ≤ 5%, < 5% myelocytes plus metamyelocytes in peripheral blood, basophils in peripheral blood < 20%, and no extramedullary involvement.
WBC ≤ ULN institucional, contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1. 000/ mm3, plaquetas ≥ 100. 000/ mm3, ausência de blastos e promielócitos no sangue, blastos da medula óssea ≤ 5%, mielócitos + metamielócitos < 5% no sangue periférico, < 20% basófilos no sangue periférico, e ausência de envolvimento extramedular.
NEL: same criteria as for CHR but ANC ≥ 500/ mm3 and< 1000/mm3, or platelets ≥ 20,000/mm3 and ≤ 1 00,000/mm3. c Cytogenetic response criteria: complete (0% Ph+ metaphases) or partial (> 0%– 35%).
NEL: mesmos critérios que para RHC mas contagem absoluta de neutrófilos ≥ 500/ mm3 e < 1. 000/ mm3, e/ ou plaquetas ≥ 20. 000/ mm3 e ≤ 100. 000/ mm3. c Critérios para resposta citogenética: completa (0% metafases Ph+) ou parcial (> 0% – 35%).
MCyR (0% – 35%) combines both complete and partial responses. n/ a = not applicable CI = confidence interval ULN = upper limit normal range.
Resposta citogenética major (RCyM) (0% – 35%) combina as respostas completa e parcial. n/ a = não aplicável IC = intervalo de confiança ULN = limite superior do intervalo normal.
The outcome of patients with bone marrow transplantation after dasatinib treatment has not been fully evaluated.
Não foi completamente avaliada a evolução dos doentes com transplante de medula óssea após o tratamento com dasatinib.
Phase III Clinical Trials Two randomised, open-label studies were conducted to evaluate the efficacy of dasatinib administered once daily compared with dasatinib administered twice daily:
Ensaios clínicos de fase III Foram realizados dois ensaios aleatorizados, sem ocultação, para avaliar a eficácia de dasatinib administrado uma vez por dia em comparação com dasatinib administrado duas vezes por dia:
1- In the study of chronic phase CML, the primary endpoint was MCyR in imatinib-resistant patients.
1 - No estudo da LMC em fase crónica, o objectivo principal foi a RCyM em doentes resistentes ao imatinib.
The main secondary endpoint was MCyR by total daily dose level in the imatinib-resistant patients.
O objectivo secundário principal foi a RCyM pelo nível da dose diária total nos doentes resistentes ao imatinib.
Other secondary endpoints included duration of MCyR, progression-free survival, and overall survival.
Outros objectivos secundários incluíram a duração da RCyM, sobrevivência sem progressão e sobrevivência total.
A total of 670 patients, of whom 498 were imatinib-resistant, were randomised to the dasatinib 100 mg once daily, 140 mg once daily, 50 mg twice daily, or 70 mg twice daily group.
Um total de 670 doentes, dos quais 498 eram resistentes ao imatinib, foram aleatorizados em grupos para receber 100 mg de dasatinib uma vez por dia, 140 mg uma vez por dia, 50 mg duas vezes por dia ou 70 mg duas vezes por dia.
Median duration of treatment was approximately 8 months (range < 1– 15 months).
A duração mediana do tratamento foi de aproximadamente 8 meses (intervalo < 1- 15 meses).
16 Response rates are presented in Table 6.
17 As taxas de resposta são apresentadas no Quadro 6.
Efficacy was achieved across all dasatinib treatment groups with the once daily schedule demonstrating comparable efficacy (non-inferiority) to the twice daily schedule on the primary efficacy endpoint (difference in MCyR 2.8%; 95% confidence interval [-6% - 11.6%]).
A eficácia foi atingida em todos os grupos de tratamento de dasatinib com o regime posológico de uma administração diária a demonstrar eficácia comparável (não inferioridade) ao regime posológico de duas administrações diárias para o objectivo principal de eficácia (diferença na RCyM 2, 8%; intervalo de confiança 95% [- 6% - 11, 6%]).
The main secondary endpoint of the study also showed comparable efficacy (non-inferiority) between the 100 mg total daily dose and the 140 mg total daily dose (difference in MCyR -0.8%; 95% confidence interval [-9.6% - 8.0%]).
O objectivo secundário principal do estudo também mostrou eficácia comparável (não inferioridade) entre a dose diária total de 100 mg e a dose diária total de 140 mg (diferença na RCyM - 0, 8%; intervalo de confiança 95% [- 9, 6% - 8, 0%]).
Durations of MCyR, progression-free survival, and overall survival were similar across the four treatment groups.
A duração da RCyM, a sobrevivência sem progressão e a sobrevivência total foram similares entre os quatro grupos de tratamento.
The median overall survival had not been reached for any of the four treatment groups.
A sobrevivência global média não foi atingida em qualquer dos quatro grupos de tratamento.
Table 6:
Quadro 6:
Efficacy of SPRYCEL in Phase III Dose-Optimisation Study: Chronic 100 mg once daily 50 mg twice daily 140 mg once daily n = 167 n = 168 n = 167
Eficácia de SPRYCEL num estudo de fase III de optimização da dose:
Phase CML 70 mg twice daily n = 168
LMC em fase crónica 50 mg duas vezes 140 mg uma vez 70 mg duas vezes 100 mg uma vez por dia por dia por dia por dia n = 167 n = 168 n = 167 n = 168
Percent (%) of Patients a Haematologic Response Rate (%) CHR
Percentagem (%) de doentes a
b
Taxa de resposta
90
hematológica (%)
92
RHC
Cytogenetic Response (%) MCyR All Patients (95% CI) Imatinib-
Resposta citogenética (%) RCyM Todos os doentes (95% IC) Doentes
resistant patients (n/ N) CCyR
resistentes ao imatinib (n/ N) RCyC
All Patients Imatinib-
Todos os doentes Doentes
resistant patients (n/ N) a
resistentes ao imatinib (n/ N) a
Haematologic response criteria (all responses confirmed after 4 weeks):
Critérios de resposta hematológica (todas as respostas confirmadas após 4 semanas):
WBC ≤ institutional ULN, platelets < 450,000/ mm3, no blasts or promyelocytes in peripheral blood, < 5% myelocytes plus metamyelocytes in peripheral blood, basophils in peripheral blood< 20%, and no extramedullary involvement. b Cytogenetic response criteria: complete (0% Ph+ metaphases) or partial (> 0%–35%).
WBC ≤ ULN estabelecido, plaquetas < 450. 000/ mm3, ausência de blastos e promielócitos no sangue periférico, mielócitos+metamielócitos < 5% no sangue periférico, < 20% basófilos no sangue periférico, e ausência de envolvimento extramedular. b Critérios para resposta citogenética: completa (0% metafases Ph+) ou parcial (> 0% – 35%).
MCyR (0% – 35%) combines both complete and partial responses.
RCyM (0% – 35%) combina as respostas completa e parcial.
2- In the study of advanced phase CML and Ph+ALL, the primary endpoint was MaHR.
2 - No estudo de LMC em fase avançada e LLA Ph+, o objectivo principal foi MaHR.
A total of 611 patients were randomised to either the dasatinib 140 mg once daily or 70 mg twice daily group.
Um total de 611 doentes foi aleatorizado em grupos para receber 140 mg de dasatinib uma vez por dia ou 70 mg duas vezes por dia.
Median duration of treatment was approximately 6 months (range < 1-16 months).
A duração mediana do tratamento foi de aproximadamente 6 meses (intervalo < 1- 16 meses).
The once daily schedule demonstrated comparable efficacy (non-inferiority) to the twice daily schedule on the primary efficacy endpoint (difference in MaHR 0.2%; 95% confidence interval [-7.8% - 8.1%]).
O regime posológico de uma administração diária demonstrou eficácia comparável (não inferioridade) ao regime posológico de duas administrações diárias no objectivo principal de eficácia (diferença na MaHR 0, 2%; intervalo de confiança 95% [- 7, 8% - 8, 1%]).
However, with a follow-up of 6 months, the duration of response seems to favor the twice daily schedule across the different phases of advanced disease, particularly phases with lymphoid transformation.
No entanto, com um acompanhamento de 6 meses, a duração da resposta parece ser favorável para o regime posológico de duas administrações diárias entre as diferentes fases da doença avançada, particularmente fases com transformação linfóide.