qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Adverse drug reactions are added to the appropriate category in the table below according to the highest incidence seen in any of the major clinical trials.
Na tabela seguinte, as reacções adversas medicamentosas são incluídas na categoria apropriada de acordo com a incidência mais elevada, observada em qualquer um dos ensaios clínicos major.
Within each frequency grouping adverse drug reactions are presented in the order of decreasing seriousness.
Dentro de cada grupo de frequência as reacções adversas medicamentosas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.
Some of the adverse drug reactions are reactions commonly seen with chemotherapy, (e. g. palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome with capecitabine and peripheral sensory neuropathy with paclitaxel or oxaliplatin); however, an exacerbation by Avastin therapy can not be excluded.
7 com paclitaxel ou oxaliplatina); no entanto, não se pode excluir uma exacerbação com a terapêutica com Avastin.
Very Common and Common Adverse Drug Reactions
Reacções adversas medicamentosas muito frequentes e frequentes
NCI-CTC Grade 3-5 Reactions (≥ 2% difference between the study arms in at
Reacções de Grau 3- 5 (NCI- CTC) (diferença entre os braços de estudo ≥ 2% em pelo menos um ensaio clínico)
All Grade Reactions (≥ 10% difference
braços de estudo ≥ 10% Sistema de Classe de
System Organ Class (SOC)
Órgãos (SOC)
least one clinical trial)
em pelo menos um ensaio clínico)
Infections and infestations
Muito frequentes
Sepsis Abscess Infection
Sepsis Infecções e infestações Abcesso Infecção
Blood and the
Doenças do sangue e
lymphatic systems disorders
do sistema linfático
Nervous system disorders
metabolismo e da nutrição Doenças do sistema
Peripheral sensory neuropathy
Neuropatia periférica
Cerebrovascular accident Syncope Somnolence Headache
Acidente
Eye disorder
sensorial
Cardiac disorders
cerebrovascular Síncope Sonolência Cefaleia
Cardiac failure congestive
Cefaleia
Supraventricular tachycardia
Afecção ocular Afecções oculares
7
Insuficiência cardíaca Cardiopatias congestiva Taquicardia supraventricular
NCI-CTC Grade 3-5 Reactions
Vasculopatias
All Grade Reactions
Hipertensão
(≥ 2% difference between the study arms in at
Tromboembolismo (arterial) * Trombose venosa profunda Hemorragia
(≥ 10% difference
Hipertensão
System Organ Class (SOC)
Doenças respiratórias,
least one clinical trial)
Embolismo pulmonar
between the study arms in at least one clinical trial)
torácicas e do
Common
Epistaxe
Very Common
mediastino
Hypertension
Diarreia
Thromboembolism (arterial)*
Perfuração intestinal
Hypertension
Obstipação
Deep vein thrombosis Haemorrhage Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Náusea
Pulmonary embolism Dyspnoea Hypoxia Epistaxis
Íleo
Dyspnoea Epistaxis Rhinitis
Estomatite
Diarrhoea Nausea
Vómito
Intestinal Perforation Ileus
Hemorragia do recto
Constipation Stomatitis
Afecções dos tecidos
Vomiting
Síndrome de
Intestinal obstruction Abdominal pain Gastrointestinal disorder
Dermatite exfoliativa
Rectal haemorrhage
cutâneos e subcutâneas
Skin and subcutaneous
eritrodisestesia
Palmar-plantar
Pele seca
Exfoliative dermatitis
palmo- plantar
tissue disorders
Descoloração da pele
erythrodysaesthesia syndrome
Fraqueza muscular
Dry skin discolouration
Reacções de Grau 3- 5 (NCI- CTC)
Musculoskeletal,
Reacções de todos os
Muscular weakness
Órgãos (SOC)
connective tissue and bone disorders
em pelo menos um ensaio clínico)
Renal and urinary
Muito frequentes
Proteinuria
Frequentes
Proteinuria
Muito frequentes
disorders
Doenças renais e
Urinary Tract Infection
Proteinúria
General disorders and
Proteinúria
administration site conditions
alterações no local de administração
Asthenia Pain
Astenia Dor
Data are unadjusted for the differential time on treatment.
* Conjunto de acontecimentos tromboembólicos arteriais incluindo acidente cerebrovascular, enfarte do miocárdio, acidente isquémico transitório e outros acontecimentos tromboembólicos arteriais Informação não ajustada relativamente à diferente duração do tratamento
Further information on selected serious adverse drug reactions:
Informações adicionais sobre determinadas reacções adversas medicamentosas:
Avastin has been associated with serious cases of gastrointestinal perforation or fistulae (see also under heading Fistulae).
Avastin tem sido associado a casos graves de perfuração gastrointestinal ou fístulas (ver também a secção Fístulas).
Gastrointestinal perforation have been reported in clinical trials with an incidence of less than 1% in patients with metastatic breast cancer or non-squamous non-small cell lung cancer, and in up to 2.0% in metastatic colorectal cancer patients.
No âmbito de ensaios clínicos a perfuração gastrointestinal foi notificada com uma incidência inferior a 1% em doentes com cancro da mama metastático ou cancro do pulmão de células não pequenas e não escamosas e em até 2, 0% em doentes com cancro colorrectal metastático.
Fatal outcome was reported in approximately a third of serious cases of gastrointestinal perforations, which represents between 0.2%-1% of all Avastin treated patients.
Casos com consequência fatal foram notificados em aproximadamente um terço dos casos de perfuração gastrointestinal grave, o que representa entre 0, 2% - 1% de todos os doentes tratados com Avastin.
The presentation of these events varied in type and severity, ranging from free air seen on the plain abdominal X-ray, which resolved without treatment, to intestinal perforation with abdominal abscess and fatal outcome.
A apresentação destes acontecimentos adversos variou no tipo e severidade, desde a observação de ar por raios- X simples do abdómen, que se resolveu sem qualquer tratamento, até uma perfuração intestinal com abcesso abdominal e morte.
In some cases underlying intra-abdominal inflammation was present, either from gastric ulcer disease, tumour necrosis, diverticulitis, or chemotherapy-associated colitis.
Em alguns casos existia inflamação intra- abdominal subjacente resultante ou de doença ulcerativa gástrica, necrose tumoral, diverticulite ou de colite associada a quimioterapia.
8 Fistulae (see section 4.4):
Fístulas (ver secção 4. 4):
Avastin use has been associated with serious cases of fistulae including events resulting in death.
A utilização de Avastin tem sido associada a casos graves de fístulas, incluindo acontecimentos resultando em morte.
In clinical trials, gastrointestinal fistulae have been reported with an incidence of up to 2% in patients with metastatic colorectal cancer, but were also reported less commonly in patients with other types of cancers.
Em ensaios clínicos, as fístulas gastrointestinais têm sido notificadas com uma incidência até 2% em doentes com cancro colorrectal metastático, mas foram também notificadas menos frequentemente em doentes com outros tipos de cancro.
Uncommon (≥ 0.1% to < 1%) reports of other types of fistulae that involve areas of the body other than the gastrointestinal tract (e. g. bronchopleural, urogenital and biliary fistulae) were observed across various indications.
Em outras indicações foram observadas notificações pouco frequentes (≥ 0. 1% a < 1%) de outros tipos de fístulas envolvendo áreas do corpo que não o tracto gastrointestinal (por ex.: broncopleural, urogenital e fístulas biliares).
Fistulae have also been reported in post-marketing experience.
Foram também notificadas fístulas em experiência pós- comercialização.
Events were reported at various time points during treatment ranging from one week to greater than 1 year from initiation of Avastin, with most events occurring within the first 6 months of therapy.
Foram notificados acontecimentos em várias alturas durante o tratamento, desde uma semana a mais de 1 ano após o início de Avastin, com a maioria dos acontecimentos a ocorrer durante os primeiros 6 meses de terapêutica.
Wound healing (see section 4.4):
Cicatrização de feridas (ver secção 4. 4):
As Avastin may adversely impact wound healing, patients who had major surgery within the last 28 days were excluded from participation in phase III clinical trials.
Uma vez que o Avastin pode ter um impacto negativo na cicatrização de feridas, excluíram- se da participação em ensaios de fase III os doentes submetidos a grande cirurgia nos 28 dias anteriores ao início do ensaio.
In clinical trials of metastatic carcinoma of the colon or rectum, there was no increased risk of post- operative bleeding or wound healing complications observed in patients who underwent major surgery 28-60 days prior to starting Avastin.
9 Nos ensaios clínicos no cancro metastizado do cólon ou do recto, não se observou risco aumentado de hemorragia pós- operatória ou de complicações na cicatrização de feridas em doentes submetidos a grande cirurgia 28 e 60 dias antes do início do tratamento com Avastin.
An increased incidence of post-operative bleeding or wound healing complication occurring within 60 days of major surgery was observed if the patient was being treated with Avastin at the time of surgery.
Nos doentes tratados com Avastin na altura da cirurgia, observou- se incidência aumentada de casos de hemorragia pós- operatória ou complicações na cicatrização nos 60 dias após a grande cirurgia.
The incidence varied between 10% (4/ 40) and 20% (3/ 15).
A incidência variou entre 10% (4/ 40) e 20% (3/ 15).
In locally recurrent and metastatic breast cancer, Grade 3-5 wound healing complications were observed in 1.1% of patients receiving Avastin + paclitaxel and in none of the patients receiving paclitaxel alone.
No cancro da mama localmente avançado ou metastático, observaram- se complicações na cicatrização de feridas de Grau 3- 5 em 1, 1% dos doentes submetidos a tratamento com Avastin + paclitaxel; nos doentes a fazer paclitaxel em monoterapia não se observou qualquer caso.
Hypertension (see section 4.4):
Hipertensão (ver secção 4. 4):
An increased incidence of hypertension (all grades) of up to 34% has been observed in Avastin-treated patients in clinical trials compared with up to 14% in those treated with comparator.
Em ensaios clínicos observou- se um aumento da incidência de hipertensão (todos os graus) de até 34% em doentes tratados com Avastin, comparativamente com uma incidência de até 14% nos doentes tratados com comparador.
Grade 3 and 4 hypertension (requiring oral anti-hypertensive medication) in patients receiving Avastin ranged from 3.0% to 17.9%.
Em doentes tratados com Avastin, a hipertensão de Grau 3 e 4 (com necessidade de medicação anti- hipertensiva oral) variou de 3, 0% a 17, 9%.
Grade 4 hypertension (hypertensive crisis) occurred in up to 1.0% of patients treated with Avastin and chemotherapy compared to up to 0.2% of patients treated with the same chemotherapy alone.
Em doentes tratados com Avastin e quimioterapia, a hipertensão de Grau 4 (crise hipertensiva) observou- se em até 1, 0%, comparativamente com até 0, 2% nos doentes tratados só com o mesmo regime de quimioterapia.
Hypertension was generally adequately controlled with oral anti-hypertensives such as angiotensin-converting enzyme inhibitors, diuretics and calcium-channel blockers.
A hipertensão foi, em geral, adequadamente controlada com anti- hipertensores orais, tais como inibidores da enzima de conversão da angiotensina, diuréticos e bloqueadores dos canais de cálcio.
It rarely resulted in discontinuation of Avastin treatment or hospitalisation.
A hipertensão raramente conduziu à descontinuação do tratamento com Avastin ou à hospitalização.
Very rare cases of hypertensive encephalopathy have been reported, some of which were fatal.
Foram notificados casos muito raros de encefalopatia hipertensiva, alguns dos quais fatais.
The risk of Avastin-associated hypertension did not correlate with the patients’ baseline characteristics, underlying disease or concomitant therapy.
O risco de hipertensão associada ao Avastin não esteve relacionado com as características iniciais do doente, com doença pré- existente ou com terapêutica concomitante.
Proteinuria (see section 4.4):
Proteinúria (ver secção 4. 4):
In clinical trials, proteinuria has been reported within the range of 0.7% to 38% of patients receiving Avastin.
Em ensaios clínicos foram notificados casos de proteinúria no intervalo de 0, 7% a 38% dos doentes tratados com Avastin.
Proteinuria ranged in severity from clinically asymptomatic, transient, trace proteinuria to nephrotic syndrome, with the great majority as Grade 1 proteinuria.
A proteinúria variou em gravidade, desde clinicamente assintomática, transitória e vestigial até síndrome nefrótico, embora a grande maioria dos casos de proteinúria tenha sido de Grau 1.
Grade 3 proteinuria was reported in < 3% of treated patients: however, in patients treated for advanced and/ or metastatic renal cell carcinoma this was up to 7%.
A proteinúria de Grau 3 foi notificada numa percentagem < 3% dos doentes tratados; no entanto, em doentes tratados para o cancro de células renais avançado e/ ou metastizado esta percentagem foi de até 7%.
Grade 4 proteinuria (nephrotic syndrome) was seen in up to 1.4% of treated patients.
A proteinúria de Grau 4 (síndrome nefrótico) foi observada em até 1, 4% dos doentes tratados.
The proteinuria seen in clinical trials was not associated with renal dysfunction and rarely required permanent discontinuation of therapy.
A proteinúria observada nos ensaios clínicos não esteve associada a disfunção renal e raramente exigiu a descontinuação permanente da terapêutica.
Testing for proteinuria is recommended prior to start of Avastin therapy.
Recomenda- se a análise da proteinúria antes do início da terapêutica com Avastin.
In most clinical studies urine protein levels of ≥ 2g / 24 hrs led to the holding of Avastin until recovery to < 2g/ 24 hrs.
Na maioria dos estudos clínicos a existência de níveis de proteínas na urina ≥ 2g / 24 horas conduziu à suspensão de Avastin até à recuperação para valores < 2g/ 24 horas.
9 Haemorrhage (see section 4.4):
Hemorragia (ver secção 4. 4):
In clinical trials across all indications the overall incidence of NCI-CTC Grade 3-5 bleeding events ranged from 0.4% to 5% in Avastin treated patients, compared with up to 2.9% of patients in chemotherapy control group.
Em ensaios clínicos realizados em várias indicações, a incidência global de acontecimentos hemorrágicos de Grau 3- 5 do NCI- CTC variou de 0, 4, 0% a 5% nos doentes tratados com Avastin, comparativamente com até 2, 9% dos doentes no grupo controlo de quimioterapia.
The haemorrhagic events that have been observed in clinical studies were predominantly tumour- associated haemorrhage (see below) and minor mucocutaneous haemorrhage (e. g. epistaxis).
Os acontecimentos hemorrágicos observados nos estudos clínicos foram predominantemente hemorragia associada ao tumor (ver a seguir) e hemorragias mucocutâneas ligeiras (por exemplo epistaxe).
Major or massive pulmonary haemorrhage/ haemoptysis has been observed primarily in studies in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC).
Hemorragia associada ao tumor (ver secção 4. 4) Casos de hemorragia pulmonar/ hemoptise major ou maciça foram observados principalmente em estudos realizados com doentes com cancro do pulmão de células não pequenas.
Possible risk factors include squamous cell histology, treatment with antirheumatic/ anti-inflammatory drugs, treatment with anticoagulants, prior radiotherapy, Avastin therapy, previous medical history of atherosclerosis, central tumour location and cavitation of tumours prior to or during therapy.
As únicas variáveis que mostraram estar correlacionadas de uma
The only variables that showed statistically significant correlations with bleeding were Avastin therapy and squamous cell histology.
10 forma estatisticamente significativa com hemorragia foram a terapêutica com Avastin e a histologia celular escamosa.
Patients with NSCLC of known squamous cell histology or mixed cell type with predominant squamous cell histology were excluded from subsequent phase III studies, while patients with unknown tumour histology were included.
Doentes com cancro do pulmão de células não pequenas com histologia celular do tipo escamosa ou mista conhecida com predominância de histologia celular escamosa foram excluídos de estudos de fase III subsequentes, embora tenham sido incluídos doentes com histologia tumoral desconhecida.
In patients with NSCLC excluding predominant squamous histology, all grade events were seen with a frequency of up to 9% when treated with Avastin plus chemotherapy compared with 5% in the patients treated with chemotherapy alone.
Em doentes com cancro do pulmão de células não pequenas, excluindo histologia com predomínio de células escamosas, observaram- se acontecimentos de todos os graus com uma frequência de até 9% quando tratados com Avastin mais quimioterapia, comparativamente com 5% nos doentes tratados só com quimioterapia.
Grade 3-5 events have been observed in up to 2.3% of patients treated with Avastin plus chemotherapy as compared with < 1% with chemotherapy alone.
Observaram- se acontecimentos de Grau 3- 5 em até 2, 3% de doentes tratados com Avastin mais quimioterapia, comparativamente com < 1% em doentes só a fazer quimioterapia.
Major or massive pulmonary haemorrhage/ haemoptysis can occur suddenly and up to two thirds of the serious pulmonary haemorrhages resulted in a fatal outcome.
Podem ocorrer repentinamente casos de hemorragia pulmonar/ hemoptise major ou maciça e até dois terços dos casos de hemorragia pulmonar grave foram fatais.
Gastrointestinal haemorrhages, including rectal bleeding and melaena have been reported in colorectal cancer patients, and have been assessed as tumour-associated haemorrhages.
Hemorragias gastrointestinais incluindo hemorragia rectal e melena foram notificadas em doentes com cancro colorrectal e têm sido avaliadas como hemorragias associadas ao tumor.
Tumour-associated haemorrhage was also seen rarely in other tumour types and locations, including a case of central nervous system (CNS) bleeding in a patient with hepatoma with occult CNS metastases (see section 4.3) and another patient who developed continuous oozing of blood from a thigh sarcoma with necrosis.
A hemorragia associada ao tumor foi também observada raramente em outros tipos e localizações tumorais, incluindo um caso de hemorragia do sistema nervoso central (SNS), num doente com um hepatoma e com metástases ocultas no SNS (ver secção 4. 3) e um outro doente que desenvolveu hemorragia persistente de um sarcoma na coxa com necrose.
Across all clinical trials, mucocutaneous haemorrhage has been seen in 20% - 40% of Avastin- treated patients.
No âmbito de todos os ensaios clínicos, foi observada hemorragia mucocutânea em 20% - 40% dos doentes tratados com Avastin.
These were most commonly NCI-CTC Grade 1 epistaxis that lasted less than 5 minutes, resolved without medical intervention and did not require any changes in the Avastin treatment regimen.
A maioria destes acontecimentos foi epistaxe de Grau 1, NCI- CTC, com duração inferior a 5 minutos, resolvendo- se sem qualquer intervenção médica e que não implicou alterações no regime de tratamento de Avastin.
Clinical safety data suggest that the incidence of minor mucocutaneous haemorrhage (e. g. epistaxis) may be dose-dependent.
A informação clínica de segurança sugere que a incidência de hemorragia mucocutânea minor (por ex. epistaxe) pode ser dose- dependente.
There have also been less common events of minor mucocutaneous haemorrhage in other locations, such as gingival bleeding or vaginal bleeding.
Também foram observados casos menos frequentes de hemorragia mucocutânea ligeira em diferentes localizações, tais como hemorragia gengival ou hemorragia vaginal.
Thromboembolism (see section 4.4):
Tromboembolismo (ver secção 4. 4):
An increased incidence of arterial thromboembolic events was observed in patients treated with Avastin across indications, including cerebrovascular accidents, myocardial infarction, transient ischemic attacks, and other arterial thromboembolic events.
Observou- se um aumento da incidência de acontecimentos tromboembólicos arteriais em doentes tratados com Avastin em várias indicações, incluindo acidentes cerebrovasculares, enfarte do miocárdio, acidente isquémico transitório e outros acontecimentos tromboembólicos arteriais.
In clinical trials, the overall incidence of arterial thromboembolic events ranged up to 3.8% in the Avastin containing arms compared with up to 1.7% in the chemotherapy control arms.
Nos ensaios clínicos, a incidência global de acontecimentos tromboembólicos arteriais variou até 3. 8% nos braços com Avastin, comparativamente com até 1, 7% nos braços controlo com quimioterapia.
Fatal outcome was reported in 0.8% of patients receiving Avastin compared to 0.5% in patients receiving chemotherapy alone.
Foram notificados casos com consequência fatal em 0, 8% dos doentes tratados com Avastin, comparativamente com 0, 5% dos doentes tratados apenas com quimioterapia.
Myocardial infarction was reported in 1.4% of patients
Acidentes cerebrovasculares (incluindo acidente isquémico transitório) foram notificados em até 2, 3% dos doentes tratados com Avastin em associação com quimioterapia, comparativamente com 0, 5% nos doentes tratados apenas com quimioterapia.
10 treated with Avastin in combination with chemotherapy compared to 0.7% of patients treated with chemotherapy alone.
Foram notificados casos de enfarte do miocárdio em 1, 4% dos doentes tratados com Avastin em associação com quimioterapia comparativamente com 0, 7% dos doentes tratados apenas com quimioterapia.
In one clinical trial, AVF2192g, patients with metastatic colorectal cancer who were not candidates for treatment with irinotecan were included.
No ensaio clínico AVF2192g, incluíram- se doentes com cancro colorrectal metastático que não eram candidatos para o tratamento com irinotecano.
In this trial arterial thromboembolic events were observed in 11% (11/ 100) of patients compared to 5.8% (6/ 104) in the chemotherapy control group.
Neste ensaio observaram- se acontecimentos tromboembólicos arteriais em 11% (11/ 100) dos doentes, comparativamente a 5, 8% (6/ 104) no grupo controlo com quimioterapia.
The incidence of venous thromboembolic events in clinical trials was similar in patients receiving Avastin in combination with chemotherapy compared to those receiving the control chemotherapy alone.
A incidência de acontecimentos tromboembólicos venosos em ensaios clínicos foi semelhante em doentes tratados com Avastin em associação com quimioterapia, comparativamente à verificada em
Venous thromboembolic events include deep venous thrombosis, pulmonary embolism and thrombophlebitis.
Os acontecimentos tromboembólicos venosos incluem trombose venosa profunda, embolismo pulmonar e tromboflebite.
In clinical trials across indications, the overall incidence of venous thromboembolic events ranged from 2.8% to 17.3% of Avastin-treated patients compared with 3.2% to 15.6% in the control arms.
Nos ensaios clínicos realizados em várias indicações, a incidência global de acontecimentos tromboembólicos venosos, variou de 2, 8% a 17, 3% nos doentes tratados com Avastin comparativamente com 3, 2% a 15, 6% nos doentes tratados nos grupos controlo.
Grade 3-5 venous thromboembolic events have been reported in up to 7.8% of patients treated with chemotherapy plus bevacizumab compared with up to 4.9% in patients treated with chemotherapy alone.
Foram notificados acontecimentos tromboembólicos venosos de Grau 3- 5 até um máximo de 7, 8% dos doentes tratados com quimioterapia e bevacizumab, comparativamente com um máximo de 4, 9% dos doentes tratados apenas com quimioterapia.
Patients who have experienced a venous thromboembolic event may be at higher risk for a recurrence if they receive Avastin in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone.
Doentes que tenham sofrido acontecimentos tromboembólicos venosos podem ter um risco superior de recorrência caso façam tratamento com Avastin em associação com quimioterapia, comparativamente a um tratamento apenas com quimioterapia.
Congestive Heart Failure (CHF) In clinical trials with Avastin, congestive heart failure (CHF) was observed in all cancer indications studied to date, but occurred predominantly in patients with metastatic breast cancer.
Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) Em ensaios clínicos com Avastin, observaram- se casos de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) em todas as indicações oncológicas estudadas até à data, mas predominantemente em doentes com cancro da mama metastático.
In two phase III studies (AVF2119g and E2100) in patients with metastatic breast cancer an increase of CHF Grade 3 or more with Avastin was seen.
Em dois estudos de fase III (AVF2119g e E2100) realizados em doentes com cancro da mama metastático observou- se um aumento de ICC de Grau 3 ou superior com Avastin.
CHF was reported in up to 3.5% of patients treated with Avastin compared with up to 0.9% in the control arms.
A ICC foi notificada até 3, 5% dos doentes tratados com Avastin comparativamente com até 0, 9% nos braços controlo.
Most of these patients showed improved symptoms and/ or left ventricular function following appropriate medical therapy.
A maioria destes doentes apresentou melhoria dos sintomas e/ ou melhoria da função ventricular esquerda no seguimento de tratamento médico adequado.
In most clinical trials of Avastin, patients with pre-existing CHF of NYHA (New York Heart Association (NYHA) II-IV were excluded, therefore, no information is available on the risk of CHF in this population.
Na maioria dos ensaios clínicos de Avastin, excluíram- se doentes com ICC pré- existente (New York Heart Association (NYHA) II- IV) pelo que não há informação disponível sobre o risco de ICC nesta população.
Prior anthracyclines exposure and/ or prior radiation to the chest wall may be possible risk factors for the development of CHF.
O tratamento prévio com antraciclinas e / ou com radiação da parede torácica podem ser factores de risco para o desenvolvimento de ICC.
Elderly Patients In randomised clinical trials, age > 65 years was associated with an increased risk of developing arterial thromboembolic events, including cerebrovascular accidents (CVAs), transient ischaemic attacks (TIAs) and myocardial infarctions (MIs).
Doentes idosos Em ensaios clínicos aleatorizados o tratamento de doentes com idade > 65 anos, com Avastin esteve associado a um risco aumentado de desenvolvimento de acontecimentos tromboembólicos arteriais incluindo acidentes vasculares cerebrais (AVCs), acidentes isquémicos transitórios (AITs) e enfartes do miocárdio (EMs).
Other reactions with a higher frequency seen in patients over 65 were grade 3-4 leucopenia and thrombocytopenia; and all grade neutropenia, diarrhoea, nausea, headache and fatigue as compared to those aged ≤ 65 years when treated with Avastin (see sections 4.4 and 4.8 under Thromboembolism).
Outras reacções observadas com uma frequência superior em doentes com mais de 65 anos foram: leucopenia e trombocitopenia de Grau 3- 4, neutropenia, diarreia, náuseas, cefaleia e fadiga de todos os graus, comparativamente com as observadas em doentes com idade ≤ 65 anos quando tratados com Avastin (ver secções 4. 4 e 4. 8 em Tromboembolismo).
No increase in the incidence of other reactions, including gastrointestinal perforation, wound healing complications, hypertension, proteinuria, congestive heart failure, and haemorrhage was observed in elderly patients (> 65 years) receiving Avastin as compared to those aged ≤ 65 years treated with Avastin.
Não foi observado um aumento da incidência de outras reacções, incluindo perfuração gastrointestinal, complicações na cicatrização de feridas, hipertensão, proteinúria, insuficiência cardíaca congestiva e hemorragia em doentes idosos (> 65 anos), comparativamente com doentes com idade ≤65 anos tratados com Avastin.
Laboratory Abnormalities:
Alterações laboratoriais:
Decreased neutrophil count, decreased white blood cell count and presence of urine protein may be associated with Avastin treatment.
A diminuição do número de neutrófilos, diminuição do número de leucócitos e presença de proteínas na urina podem estar associados ao tratamento com Avastin.
Across clinical trials, the following Grade 3 and 4 laboratory abnormalities occurred in patients treated with Avastin with at least a 2% difference compared to the corresponding control groups:
No decurso dos ensaios clínicos ocorreram as seguintes alterações laboratoriais, de Grau 3 e 4, em doentes tratados com Avastin, com pelo menos uma diferença de 2% comparativamente aos grupos controlo correspondentes: hiperglicemia, hemoglobina diminuída, hipocaliemia, hiponatremia, diminuição do número de glóbulos brancos, índice normalizado internacional (INR) aumentado.
Post-marketing experience:
12 Experiência pós- comercialização:
Adverse reactions reported in post-marketing setting
Reacções adversas notificadas em ambiente pós- comercialização
System Organ Class (SOC)
Sistema de Classe de Órgãos (SOC)
Reactions (frequency*)
Reacções (frequência *)
Hypertensive encephalopathy (very rare) (see also section 4.4 Special warnings and precautions for use, and Hypertension in section 4.8 Undesirable Effects)
Encefalopatia hipertensiva (muito raro) (ver também secção 4. 4 Doenças do sistema Advertências e precauções especiais de utilização, e Hipertensão na nervoso secção 4. 8 Efeitos Indesejáveis).
Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome (rare) (see also section 4.4 Special warnings and precautions for use)
Síndrome de Leucoencefalopatia Reversível Posterior (raro) (ver também a secção 4. 4 Advertências e precauções especiais de utilização).
Renal Thrombotic Microangiopathy, clinically manifested as proteinuria (frequency not known).
Microangiopatia Trombótica Renal, manifestada clinicamente por Vasculopatias proteinúria (frequência desconhecida).
For further information on proteinuria see section 4.4 Special warnings and precautions for use, and Proteinuria in section 4.8 Undesirable Effects.
Para mais informação sobre proteinúria ver secção 4. 4 Advertências e precauções especiais de utilização, e Proteinúria na secção 4. 8 Efeitos Indesejáveis.
Dysphonia (common) * if specified, the frequency has been derived from clinical trial data
Perfuração do septo nasal (desconhecida) Doenças respiratórias, torácicas e do Hipertensão pulmonar (desconhecida) mediastino Disfonia (frequente) * se especificada, a frequência foi obtida a partir de dados de ensaios clínicos
The highest dose tested in humans (20 mg/ kg of body weight, intravenous every 2 weeks) was associated with severe migraine in several patients.
A dose mais elevada testada no ser humano (20 mg/ kg de peso corporal, cada 2 semanas, por via intravenosa) foi associada, em diversos doentes, a enxaqueca severa.
Antineoplastic agents, monoclonal antibody, ATC code:
Agentes antineoplásicos, anticorpo monoclonal, código ATC:
Mechanism of action Bevacizumab binds to vascular endothelial growth factor (VEGF), the key driver of vasculogenesis and angiogenesis, and thereby inhibits the binding of VEGF to its receptors, Flt-1 (VEGFR-1) and KDR (VEGFR-2), on the surface of endothelial cells.
Mecanismo de acção O bevacizumab liga- se ao factor de crescimento do endotélio vascular (VEGF), o principal factor envolvido na vasculogénese e na angiogénese, inibindo desta forma a ligação do VEGF aos seus receptores, Flt- 1 (VEGFR- 1) e KDR (VEGFR- 2), na superfície das células endoteliais.
Neutralising the biological activity of VEGF regresses the vascularisation of tumours, normalises remaining tumour vasculature, and inhibits the formation of new tumour vasculature, thereby inhibiting tumour growth.
A neutralização da actividade biológica do VEGF regride a vascularização tumoral, normaliza a vasculatura remanescente do tumor e inibe a formação de novos vasos, inibindo assim o crescimento tumoral.
Pharmacodynamic effects Administration of bevacizumab or its parental murine antibody to xenotransplant models of cancer in nude mice resulted in extensive anti-tumour activity in human cancers, including colon, breast, pancreas and prostate.
Efeitos farmacodinâmicos A administração de bevacizumab ou do seu anticorpo murino homólogo, a modelos de xenotransplante de cancro, no ratinho nu, resultou numa intensa actividade antitumoral contra cancros humanos, incluindo os do cólon, mama, pâncreas e próstata.
Metastatic disease progression was inhibited and microvascular permeability was reduced.
A progressão das metástases foi inibida e a permeabilidade microvascular foi reduzida.
12 Clinical efficacy
13 Eficácia clínica
Metastatic carcinoma of the colon or rectum (mCRC)
Carcinoma metastizado do cólon ou recto
The safety and efficacy of the recommended dose (5 mg/ kg of body weight every two weeks) in metastatic carcinoma of the colon or rectum were studied in three randomised, active-controlled clinical trials in combination with fluoropyrimidine-based first-line chemotherapy.
Estudou- se a segurança e a eficácia da dose recomendada (5 mg/ kg de peso corporal, de duas em duas semanas) no carcinoma metastizado do cólon ou do recto em três ensaios clínicos aleatorizados, controlados por substância activa, em associação com quimioterapia de primeira linha contendo fluoropirimidinas.
Avastin was combined with two chemotherapy regimens:
O Avastin foi associado com 2 regimes de quimioterapia:
A weekly schedule of irinotecan/ bolus 5-fluorouracil/ folinic acid (IFL) for a total of 4 weeks of each 6 week-cycle (Saltz regimen). • AVF0780g:
Um esquema de administração semanal de irinotecano/ bólus de 5- fluorouracilo/ ácido folínico (IFL) durante um total de 4 semanas, de cada ciclo de 6 semanas (regime de Saltz). • AVF0780g:
In combination with bolus 5-fluorouracil/ folinic acid (5-FU/ FA) for a total of 6 weeks of each 8 week-cycle (Roswell Park regimen). • AVF2192g:
Em associação com bólus de 5- fluorouracilo/ ácido folínico (5- FU/ AF) durante um total de 6 semanas de cada ciclo de 8 semanas (regime de Roswell Park). • AVF2192g:
In combination with bolus 5-FU/ FA for a total of 6 weeks of each 8 week-cycle (Roswell Park regimen) in patients who were not optimal candidates for first-line irinotecan treatment.
Em associação com bólus de 5- fluorouracilo / ácido folínico (5- FU/ AF) durante um total de 6 semanas, de cada ciclo de 8 semanas (regime de Roswell Park), em doentes que não eram candidatos ideais para o tratamento de primeira linha com irinotecano.
Two additional studies were conducted in first (NO16966) and second line (E3200) treatment of metastatic carcinoma of the colon or rectum, with Avastin administered in the following dosing regimens, in combination with FOLFOX-4 (5FU/ LV/ Oxaliplatin) and XELOX (Capecitabine/ Oxaliplatin):
Realizaram- se dois estudos adicionais em primeira (NO16966) e segunda linhas (E3200) de tratamento do carcinoma metastizado do cólon ou do recto, em que Avastin foi administrado nas seguintes posologias, em associação com FOLFOX- 4 (5FU/ LV/ Oxaliplatina) e XELOX (Capecitabina/ Oxaliplatina):
Avastin 7.5 mg/ kg of body weight every 3 weeks in combination with oral capecitabine and intravenous oxaliplatin (XELOX) or Avastin 5 mg/ kg every 2 weeks in combination with leucovorin plus 5-fluorouracil bolus, followed by 5-fluorouracil infusion, with intravenous oxaliplatin (FOLFOX-4).
Avastin 7, 5 mg/ kg de peso corporal de 3 em 3 semanas em associação com capecitabina por via oral e oxaliplatina por via intravenosa (XELOX) ou Avastin 5 mg/ kg de 2 em 2 semanas em associação com folinato de cálcio e 5- fluorouracilo em bólus, seguido de perfusão de 5- fluorouracilo com oxaliplatina por via intravenosa (FOLFOX- 4).
Avastin 10 mg/ kg of body weight every 2 weeks in combination with leucovorin and 5-fluorouracil bolus, followed by 5-fluorouracil infusion, with intravenous oxaliplatin (FOLFOX-4).
Avastin 10 mg/ kg de peso corporal de 2 em 2 semanas em associação com folinato de cálcio e 5- fluorouracilo em bólus, seguido de perfusão de 5- fluorouracilo com oxaliplatina por via intravenosa (FOLFOX- 4).
This was a phase III randomised, double-blind, active-controlled clinical trial evaluating Avastin in combination with IFL as first-line treatment for metastatic carcinoma of the colon or rectum.
Tratou- se de um ensaio clínico de fase III, aleatorizado, com dupla ocultação, controlado por substância activa, para avaliar o Avastin em associação com IFL como tratamento de primeira linha do carcinoma metastizado do cólon ou do recto.
Eight hundred and thirteen patients were randomised to receive IFL + placebo (Arm 1) or IFL + Avastin (5 mg/ kg every 2 weeks, Arm 2).
Foram aleatorizados 813 doentes para tratamento com IFL + placebo (braço 1) ou com IFL + Avastin (5 mg/ kg de 2 em 2 semanas, braço 2).
A third group of 110 patients received bolus 5-FU/ FA+Avastin (Arm3).
Um terceiro grupo de 110 doentes recebeu bólus de 5- FU/ AF + Avastin (braço 3).
Enrollment in Arm 3 was discontinued, as pre-specified, once safety of Avastin with the IFL regimen was established and considered acceptable.
A inclusão de doentes no braço 3 foi interrompida, tal como previamente especificado, logo que foi estabelecida e considerada aceitável, a segurança do Avastin em associação com IFL.
All treatments were continued until disease progression.
Todos os tratamentos prosseguiram até se registar progressão da doença.
The overall mean age was 59.4 years; 56.6% of patients had an ECOG performance status of 0, 43% had a value of 1 and 0.4% had a value of 2.
A idade média dos doentes foi de 59, 4 anos; 56, 6% dos doentes apresentava uma performance status ECOG de 0, 43% tinha um valor de 1 e 0, 4% um valor de 2.
15.5% had received prior radiotherapy and 28.4% prior chemotherapy.
15, 5% dos doentes tinham sido previamente submetidos a radioterapia e 28, 4% a quimioterapia.
The primary efficacy variable of the trial was overall survival.
Neste ensaio, a principal variável de eficácia foi a sobrevivência global.
The addition of Avastin to IFL resulted in statistically significant increases in overall survival, progression-free survival and overall response rate (see Table 3).
A adição de Avastin a IFL resultou em aumentos estatisticamente significativos da sobrevivência global, sobrevivência livre de progressão e taxa de resposta global (ver a Tabela 3).
The clinical benefit, as measured by overall survival, was seen in all pre-specified patient subgroups, including those defined by age, sex, performance status, location of primary tumour, number of organs involved and duration of metastatic disease.
O benefício clínico do Avastin, determinado pela sobrevivência global, foi observado em todos os subgrupos pré- especificados de doentes, incluindo os definidos pela idade, sexo, performance status, localização do tumor primário, número de órgãos envolvidos e duração da doença metastizada.
The efficacy results of Avastin in combination with IFL-chemotherapy are displayed in Table 3.
Os resultados de eficácia do Avastin em associação com quimioterapia com IFL são apresentados na Tabela 3.
13 Table 3
14 Tabela 3
Efficacy results for study AVF2107g
Resultados de eficácia obtidos no estudo AVF2107g
Arm 1
Braço 1
Arm 2
Braço 2
IFL
Número de doentes Sobrevivência global
Median time (months)
Mediana (meses)
95% Confidence Interval b
Intervalo de confiança 95%
Hazard ratio
Hazard Ratio b
(p-value = 0.00004) Progression-free survival
6, 2
(p-value < 0.0001)
(valor de p < 0, 0001) Taxa de resposta global
Rate (%)
Taxa (%)
44.8
(valor de p = 0, 0036)
Relative to control arm.
5 mg/ kg de 2 em 2 semanas b Relativamente ao braço de controlo
Among the 110 patients randomised to Arm 3 (5-FU/ FA + Avastin) prior to discontinuation of this arm, the median overall survival was 18.3 months and the median progression free survival was 8.8 months.
Entre os 110 doentes aleatorizados para o Braço 3 (5- FU/ AF + Avastin), antes da descontinuação deste braço de tratamento, a sobrevivência global mediana foi de 18, 3 meses e a mediana da sobrevivência livre de progressão foi de 8, 8 meses,.
This was a phase II randomised, double-blind, active-controlled clinical trial evaluating the efficacy and safety of Avastin in combination with 5-FU/ FA as first-line treatment for metastatic colorectal cancer in patients who were not optimal candidates for first-line irinotecan treatment.
Tratou- se de um ensaio clínico aleatorizado de fase II, com dupla ocultação, controlado por substância activa, para avaliar a eficácia e segurança do Avastin em associação com 5- FU/ AF como tratamento de primeira linha do cancro colorrectal metastizado em doentes que não eram candidatos ideais ao tratamento de primeira linha com irinotecano.
One hundred and five patients were randomised to 5-FU/ FA + placebo arm and 104 patients to 5-FU/ FA + Avastin (5 mg/ kg every 2 weeks) arm.
Foram aleatorizados 105 doentes para o braço 5- FU/ AF + placebo e 104 doentes para o braço 5- FU/ AF + Avastin (5 mg/ kg de 2 em 2 semanas).
All treatments were continued until disease progression.
Todos os tratamentos prosseguiram até progressão da doença.
The addition of Avastin 5 mg/ kg every two weeks to 5-FU/ FA resulted in higher objective response rates, significantly longer progression-free survival, and a trend in longer survival as compared to 5-FU/ FA chemotherapy alone.
A adição de 5 mg/ kg de Avastin, de 2 em 2 semanas, ao 5- FU/ AF resultou em taxas de resposta objectiva mais elevadas, uma sobrevivência livre de progressão significativamente mais longa e uma tendência para uma sobrevivência global mais longa, comparativamente com as obtidas com a quimioterapia apenas com 5- FU/ AF.
This was a phase II randomised, active-controlled, open-labelled clinical trial investigating Avastin in combination with 5-FU/ FA as first-line treatment of metastatic colorectal cancer.
Tratou- se de um ensaio clínico de fase II aleatorizado, controlado por substância activa, aberto, destinado a investigar o Avastin em associação com o 5- FU/ AF como tratamento de primeira linha do cancro colorrectal metastizado.
The median age was 64 years.
A idade média foi de 64 anos.
19% of the patients had received prior chemotherapy and 14% prior radiotherapy.
19% dos doentes tinham sido tratados previamente com quimioterapia e 14% com radioterapia.
Seventy-one patients were randomised to receive bolus 5-FU/ FA or 5-FU/ FA + Avastin (5 mg/ kg every 2 weeks).
Setenta e um doentes foram aleatorizados para tratamento com 5- FU/ AF em bólus ou 5- FU/ AF + Avastin (5 mg/ kg de 2 em 2 semanas).
A third group of 33 patients received bolus 5-FU/ FA + Avastin (10 mg/ kg every 2 weeks).
Um terceiro grupo de 33 doentes recebeu bólus de 5- FU/ AF + Avastin (10 mg/ kg de 2 em 2 semanas).
Patients were treated until disease progression.
Os doentes foram tratados até progressão da doença.
The primary endpoints of the trial were objective response rate and progression-free survival.
Os objectivos primários do ensaio foram a taxa de resposta objectiva e a sobrevivência livre de progressão.
The addition of Avastin 5 mg/ kg every two weeks to 5-FU/ FA resulted in higher objective response rates, longer progression-free survival, and a trend in longer survival, compared with 5-FU/ FA chemotherapy alone (see Table 4).
A adição de 5 mg/ kg de Avastin, de 2 em 2 semanas, a 5- FU/ AF resultou numa maior taxa de resposta objectiva, numa maior sobrevivência livre de progressão e numa tendência para uma sobrevivência mais prolongada, comparativamente com o observado com quimioterapia apenas com 5- FU/ AF (ver a Tabela 4).
These efficacy data are consistent with the results from study AVF2107g.
Estes resultados de eficácia são consistentes com os resultados obtidos no estudo AVF2107g.
The efficacy data from studies AVF0780g and AVF2192g investigating Avastin in combination with 5-FU/ FA-chemotherapy are summarised in Table 4.
Na Tabela 4 indicam- se, em resumo, os resultados de eficácia obtidos nos estudos AVF0780g e AVF2192g destinados a estudar o Avastin em associação com a quimioterapia com 5- FU/ AF.
14 Table 4:
15 Tabela 4:
Efficacy results for studies AVF0780g and AVF2192g
Resultados de eficácia obtidos nos estudos AVF0780g e AVF2192g
5-FU/ FA
5- FU/ AF
5-FU/ FA + 5-FU/ FA + 5-FU/ FA +
5- FU/ AF + 5- FU/ AF + 5- FU/ AF +
5-FU/ FA +
5- FU/ AF +
Number of Patients Overall survival
Número de doentes Sobrevivência global
95% Confidence Interval c
Intervalo de confiança 95% c
13.63 – 19.32
13, 63 - 19, 32 0, 79
Hazard ratio
Hazard Ratio
0.79
Valor de p
p-value
0, 073
0.073
0, 978
0.978
0, 16
0.16
5, 5
Progression-free survival
9, 2
Median time (months)
Mediana (meses) Hazard Ratio
Rate (percent)
Taxa de resposta global
95% CI
IC 95% Valor de p
0.029
Duração da resposta
6.8
5, 59 - 9, 17
9.2
5, 88 - 13, 01
25– 75 percentile (months)
Percentil 25– 75 (meses)
5.59 - 9.17
3, 8 - 7, 8
mg/ kg every 2 weeks.
mg/ kg de 2 em 2 semanas
NR = Not reached.
10 mg/ kg de 2 em 2 semanas c Relativamente ao braço de controlo NR = Não atingida
NO16966 This was a phase III randomised, double-blind (for bevacizumab), clinical trial investigating Avastin 7.5 mg/ kg in combination with oral capecitabine and IV oxaliplatin (XELOX), administered on a 3- weekly schedule; or Avastin 5 mg/ kg in combination with leucovorin with 5-fluorouracil bolus, followed by 5-fluorouracil infusional, with IV oxaliplatin (FOLFOX-4), administered on a 2-weekly schedule.
NO16966 Este foi um ensaio clínico de fase III, aleatorizado, em dupla ocultação (para bevacizumab), para investigação de Avastin 7, 5 mg/ kg em associação com capecitabina por via oral e oxaliplatina por via intravenosa (XELOX), administrado de 3 em 3 semanas; ou Avastin 5 mg/ kg em associação com folinato de cálcio e 5- fluorouracilo em bólus, seguido de perfusão de 5- fluorouracilo com oxaliplatina por via intravenosa (FOLFOX- 4) administrado de 2 em 2 semanas.
The study contained two parts: an initial unblinded 2-arm part (Part I) in which patients were randomised to two different treatment groups (XELOX and FOLFOX-4) and a subsequent 2 x 2 factorial 4-arm part (Part II) in which patients were randomised to four treatment groups (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin).
O estudo conteve duas partes: uma parte inicial, sem ocultação, com 2 braços (Parte I), em que os doentes foram aleatorizados para dois grupos de tratamento diferentes (XELOX e FOLFOX- 4) e uma parte subsequente com 4 braços (Parte II) factorial 2 x 2, em que os doentes foram aleatorizados para quatro grupos de tratamento (XELOX + placebo, FOLFOX- 4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX- 4 + Avastin).
In Part II, treatment assignment was double-blind with respect to Avastin.
Na parte II, a determinação do tratamento foi em dupla ocultação relativamente a Avastin.
Approximately 350 patients were randomised into each of the 4 study arms in the Part II of the trial.
Foram aleatorizados aproximadamente 350 doentes para cada um dos 4 braços do estudo na Parte II do ensaio.
15 Table 5
16 Tabela 5 recto)
Treatment Regimens in Study N016966 (mCRC)
Regimes de tratamento no Estudo
Treatment Starting Dose
N016966 (Carcinoma metastizado do cólon ou do
Schedule
Tratamento 85
FOLFOX-4
FOLFOX- 4 ou
Oxaliplatin on Day 1
Oxaliplatina no Dia 1 Folinato de cálcio no Dia 1 e 2
or
Folinato de
Leucovorin on Day 1 and 2
IV 2 h
5-Fluorouracil Placebo or Avastin
Placebo ou Avastin
5-fluorouracil IV bolus/ infusion, each on Days 1 and 2 Day 1, prior to FOLFOX-4, every 2 weeks
Dia 1, antes de FOLFOX- 4, de 2 em 2 semanas
Oxaliplatin on Day 1
Oxaliplatina no Dia 1 Capecitabina oral duas vezes/ dia
1000 mg/ m oral bid
1000 mg/ m oral
Capecitabine oral bid for 2 weeks (followed by 1 week off treatment)
durante 2 semanas (seguido de 1
Day 1, prior to XELOX, q 3 weeks
Dia 1, antes de XELOX, de 3 em 3 semanas
5-Fluorouracil:
5- Fluorouracilo:
IV bolus injection immediately after leucovorin
Injecção em bólus intravenoso imediatamente após o folinato de cálcio
The primary efficacy parameter of the trial was the duration of progression-free survival.
O parâmetro primário de eficácia do ensaio foi a duração da sobrevivência livre de progressão.
In this study, there were two primary objectives: to show that XELOX was non-inferior to FOLFOX-4 and to show that Avastin in combination with FOLFOX-4 or XELOX chemotherapy was superior to chemotherapy alone.
Neste estudo houve dois objectivos primários: demonstrar que XELOX não era inferior a FOLFOX- 4 e demonstrar também que Avastin em associação com quimioterapia, FOLFOX- 4 ou XELOX, era superior à quimioterapia isolada.
Both co-primary objectives were met:
Ambos os objectivos primários foram atingidos: