qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Patients were randomized to receive either Rebetol (800-1,200 mg/day based on weight) plus peginterferon alfa-2b (100 or 150 µg/week based on weight) or Rebetol (800- 1,200 mg/day based on weight) plus interferon alfa-2b (3 MIU TIW).
Os doentes foram aleatorizados para receber Rebetol (800- 1. 200 mg/ dia com base no peso) mais peginterferão alfa- 2b (100 ou 150 µg/ semana com base no peso) ou Rebetol (800- 1. 200 mg/ dia com base no peso) mais interferão alfa- 2b (3 MUI três vezes por semana).
The duration of therapy was 18 48 weeks with a follow-up period of 6 months except for patients infected with genotypes 2 or 3 and viral load < 800,000 IU/ml (Amplicor) who were treated for 24 weeks with a 6 month follow-up period.
A duração da terapêutica foi de 48 semanas com um período de acompanhamento de 6 meses, com excepção dos doentes infectados 20 pelos genotipos 2 ou 3 e carga viral < 800. 000 UI/ ml (Amplicor), que foram tratados durante 24 semanas com um período de acompanhamento de 6 meses.
Table 9 Sustained virological response based on genotype after Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b in HCV/HIV co-infected patients
Quadro 9 Resposta virológica mantida com base no genotipo após Rebetol em associação com o peginterferão alfa- 2b em doentes co- infectados com VHC/ VIH
Study 11
Estudo 11
Study 22
Estudo 22
Rebetol
Rebetol (800 mg/ dia)
Rebetol (800- Rebetol (800-
Rebetol (800 mg/ dia) + de
(800 mg/day)
Valor pa
1,200 mg/day) 1,200 mg/day) d d
Rebetol (800 - Rebetol (800 - Valor 1. 200 mg/ dia) 1. 200 mg/ dia) de pb d d
peginterferon (800 mg/day) + peginterferon
+ peginterferão alfa- 2b (1, 5 µg/ kg /
Interferon alfa-
Interferão alfa - 2b (3 MUI 3x/ semana)
alfa-2b (100
+ peginterferão + alfa- 2b (100 Interferão ou alfa- 2b 150cµg/ seman
2b (3 MIU
semana)
(3 MIU TIW) value
(3 MUI a) 3x/ semana)
All Genotype 1, 17 4
Todos Genotipo 1, 17 4
(41/205) 0.047 6% (8/129)
(41/ 205) 0, 047 6% (8/ 129)
44% (23/52) 0.006 38% (12/32)
44% (23/ 52) 0, 006 38% (12/ 32)
Rebetol dosing was 800 mg for patients < 60 kg, 1,000 mg for patients 60-75 kg, and 1,200 mg for patients > 75 kg.
MUI = milhões de unidades internacionais; 3x/ semana = três vezes por semana. a: valor de p baseado no teste de Chi quadrado Cochran- Mantel Haenszel. b: valor de p baseado no teste de Chi quadrado. c: indivíduos < 75 kg receberam 100 µg/ semana de peginterferão alfa- 2b e indivíduos ≥ 75 kg receberam 150 µg/ semana de peginterferão alfa- 2b. d: a dose de Rebetol foi 800 mg para doentes < 60 kg, 1. 000 mg para doentes 60- 75 kg, e 1. 200 mg para doentes > 75 kg.
Both the Metavir score and Ishak grade decreased among subjects treated with Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b.
Tanto a pontuação Metavir como o grau Ishak diminuíram entre os indivíduos tratados com Rebetol em associação com o peginterferão alfa- 2b.
This decline was significant among responders (-0.3 for Metavir and -1.2 for Ishak) and stable (-0.1 for Metavir and -0.2 for Ishak) among non- responders.
Esta diminuição foi significativa entre os que responderam (- 0, 3 para o Metavir e - 1, 2 para o Ishak) e estável (- 0, 1 para o Metavir e - 0, 2 para o Ishak) entre os que não responderam.
In terms of activity, about one-third of sustained responders showed improvement and none showed worsening.
Em termos de actividade, cerca de um terço dos que responderam de forma mantida demonstraram melhoria e nenhum demonstrou agravamento.
Previous treatment failure patients Retreatment of prior treatment failures (relapse and non-responder patients) with peginterferon alfa- 2b in combination with Rebetol In a non-comparative trial, 2,293 patients with moderate to severe fibrosis who failed previous treatment with combination alpha interferon/ribavirin were retreated with peginterferon alfa 2b, 1.5 microgram/kg subcutaneously, once weekly, in combination with weight adjusted Rebetol.
21 Doentes com falência prévia ao tratamento Repetição do tratamento de falências anteriores ao tratamento (recidivas e doentes que não responderam) com peginterferão alfa- 2b em associação com Rebetol Num estudo não comparativo, 2. 293 doentes com fibrose moderada a grave com falência prévia ao tratamento com a associação interferão alfa/ ribavirina, foram tratados de novo com 1, 5 micrograma/ Kg de peginterferão alfa 2b uma vez por semana, por via subcutânea, em associação com Rebetol ajustado ao peso.
Table 10 Rates of Response to retreatment in prior treatment failures
Tabela 10 Taxas de Resposta à Repetição do Tratamento em Falências Prévias ao Tratamento
Patients with undetectable HCV–RNA 19 at treatment Week 12 and SVR upon retreatement Overall
Doentes com ARN- VHC não detectável na semana 12 de Tratamento e RVM após Repetição do Tratamento População
Response Week 12% (n/N)
Resposta Semana 12% (n/ N)
Response SVR% (n/N) Week 12% 99% CI (n/N)
Resposta RVM% (n/ N) Semana 12% 99% IC (n/ N)
38.6 (549/1,423) 59.4 (326/549) 54.0,64.8
38, 6 (549/ 1. 423) 59, 4 (326/ 549) 54, 0; 64, 8
59.7 (129/216)
Genótipos 1/ 4
9.9 (123/1,242) 7.7, 12.1
9, 9 (123/ 1. 242) 7, 7; 12, 1
4
4 Pontuação METAVIR para Fibrose
Baseline Viral Load HVL (> 600,000 IU/ml)
Carga viral basal CVE (> 600 000 UI/ ml)
Overall, approximately 36% (821/2,286) of patients had undetectable plasma HCV-RNA levels at Week 12 of therapy measured using a research-based test (limit of detection 125 IU/ml).
De um modo geral, aproximadamente 36% (821/ 2. 286) dos doentes tinham níveis indetectáveis para ARN- VHC plasmático na Semana 12 do tratamento, determinado por um teste investigacional (limite de detecção 125 UI/ ml).
20 Non-responders to prior therapy with pegylated interferon alpha/ribavirin were less likely to achieve a Week 12 response to retreatment than non-responders to nonpegylated interferon alpha/ribavirin (12.4% vs.
Os que não responderam ao tratamento prévio com interferão alfa peguilado/ ribavirina tinham menor probabilidade de alcançar uma resposta à repetição do tratamento na Semana 12 do que os que não responderam ao tratamento com interferão alfa não peguilado/ ribavirina (12, 4% vs 28, 6%).
Retreatment of relapse patients with Rebetol and interferon alfa-2b combination treatment Two trials examined the use of Rebetol and interferon alfa-2b combination treatment in relapse patients (C95-144 and I95-145); 345 chronic hepatitis patients who had relapsed after previous interferon treatment were treated for six months with a six month follow-up.
Retratamento de doentes com recidiva ao tratamento associado de Rebetol e interferão alfa 2b Em dois ensaios foi investigado o uso do tratamento associado de Rebetol + interferão alfa- 2b em doentes com recaída (C95- 144 e I95- 145); trataram- se 345 doentes com hepatite crónica que tinham sofrido recaída após um tratamento prévio com interferão durante um período de seis meses com um período de acompanhamento de seis meses.
Combination therapy with Rebetol and interferon alfa-2b resulted in a sustained virological response that was ten-fold higher than that with interferon alfa-2b alone (49% vs 5%, p < 0.0001).
5%, p < 0, 0001).
This benefit was maintained irrespective of standard predictors of response to interferon alfa-2b such as virus level, HCV genotype and histological staging.
Este benefício persistiu independentemente dos factores de prognóstico padrão de resposta ao interferão alfa- 2b, nomeadamente nível viral, genotipo de VHC e estadio histológico.
Long-term efficacy data Two large long-term follow-up studies enrolled 1,071 patients and 567 patients after treatment in prior studies with nonpegylated interferon alfa-2b (with or without Rebetol) and pegylated interferon alfa- 2b (with or without Rebetol), respectively.
Dados de eficácia a longo prazo Após tratamento em estudos prévios, foram incluídos 1. 071 doentes e 567 doentes, em dois grandes estudos de acompanhamento, com interferão alfa- 2b não peguilado (com ou sem Rebetol) e interferão alfa- 2b peguilado (com ou sem Rebetol) respectivamente.
The purpose of the studies was to evaluate the durability of sustained virologic response (SVR) and assess the impact of continued viral negativity on clinical outcomes.
O objectivo dos estudos foi avaliar a durabilidade da resposta virológica mantida (RVM) e o impacto da negatividade viral prolongada nos resultados clínicos.
At least 5 years of long-term follow-up was completed after treatment in 462 patients and 327 patients, respectively.
Após o tratamento, foram completados pelos menos 5 anos de acompanhamento a longo prazo em 462 doentes e 327 doentes respectivamente.
12 out of 492 sustained responders and only 3 out of 366 sustained responders relapsed, respectively, in the studies.
12 dos 492 doentes com resposta mantida, sofreram reincidência e apenas 3 dos 366 doentes com resposta mantida, sofreram reincidência respectivamente durante os estudos.
The Kaplan-Meier estimate for continued sustained response over 5 years is 97% (95% CI:
A estimativa de Kaplan- Meier para a resposta mantida prolongada durante 5 anos é de 97% (95% IC:
95-99%) for patients receiving nonpegylated interferon alfa-2b (with or without Rebetol), and is 99% (95% CI:
95- 99%) para doentes que receberam interferão alfa- 2b não peguilado (com ou sem Rebetol) e é de 99% (95% IC:
98-100%) for patients receiving pegylated interferon alfa-2b (with or without Rebetol).
98- 100%) para doentes que receberam interferão alfa- 2b peguilado (com ou sem Rebetol).
SVR after treatment of chronic HCV with interferon alfa-2b (pegylated and nonpegylated,with or without Rebetol) results in long-term clearance of the virus providing resolution of the hepatic infection and clinical'cure' from chronic HCV.
A RVM após o tratamento da VHC crónica com interferão alfa- 2b (peguilado e não peguilado, com ou sem Rebetol) resulta numa eliminação do vírus a longo prazo, proporcionando a resolução da infecção 23 hepática e a “ cura ” clínica da VHC crónica.
Children and adolescents 3 to 16 years of age with compensated chronic hepatitis C and detectable HCV-RNA (assessed by a central laboratory using a research-based RT-PCR assay) were enrolled in two multicentre trials and received Rebetol 15 mg/kg per day plus interferon alfa-2b 3 MIU/m2 3 times a week for 1 year followed by 6 months follow-up after treatment.
Ensaios clínicos com Rebetol em crianças e adolescentes Crianças e adolescentes com idades entre os 3 e os 16 anos com hepatite C crónica compensada e ARN do VHC detectável (avaliado por um laboratório central utilizando um método de RT- PCR investigacional) foram incluídos em dois ensaios multicêntricos e receberam 15 mg/ kg por dia de Rebetol mais 3 MUI/ m2 3 vezes por semana de interferão alfa- 2b durante 1 ano, seguido de um período de acompanhamento de 6 meses após o tratamento.
57% male, 80% Caucasian, and 78% genotype 1, 64% ≤ 12 years of age.
57% do sexo masculino, 80% Caucasianos e 78% do genotipo 1, 64% com idade ≤ 12 anos.
Study results are summarized in Table 11.
Os resultados dos estudos estão resumidos no Quadro 11.
Table 11.
Quadro 11
Virological response in previously untreated children and adolescents Rebetol 15 mg/kg/day + interferon alfa-2b 3 MIU/m2 3 times a week
Resposta virológica em crianças e adolescentes não submetidos a terapêutica prévia Rebetol 15 mg/ kg/ dia + interferão alfa- 2b 3 MUI/ m2 3 vezes por semana
21 Genotype 2/3/4 (n=26) * Number (%) of patients
Genotipos 2/ 3/ 4 (n=26) * Número (%) de doentes
Ribavirin is absorbed rapidly following oral administration of a single dose (mean Tmax= 1.5 hours), followed by rapid distribution and prolonged elimination phases (single dose half-lives of absorption, distribution and elimination are 0.05, 3.73 and 79 hours, respectively).
A ribavirina é absorvida rapidamente após a administração oral de uma dose única (Tmáx média = 1, 5 horas) seguida de uma distribuição rápida e de fases de eliminação prolongadas (as semi- vidas de absorção de doses únicas, distribuição e eliminação são de 0, 05, 3, 73 e 79 horas, respectivamente).
Absorption is extensive with approximately 10% of a radiolabelled dose excreted in the faeces.
A absorção é extensa, sendo excretada nas fezes cerca de 10% de uma dose radiomarcada.
However, absolute bioavailability is approximately 45 %-65%, which appears to be due to first pass metabolism.
A biodisponibilidade absoluta é, no entanto, de aproximadamente 45- 65%, parecendo ser atribuída ao metabolismo de primeira passagem.
There is a linear relationship between dose and AUCtf following single doses of 200-1,200 mg ribavirin.
Existe uma relação linear entre a dose e a AUCtf após a administração de doses únicas de 200- 1. 200 mg de ribavirina.
Volume of distribution is approximately 5,000 l.
O volume de distribuição é de aproximadamente 5. 000 l.
Ribavirin does not bind to plasma proteins.
A ribavirina não se liga às proteínas plasmáticas.
Ribavirin has been shown to produce high inter- and intra-subject pharmacokinetic variability following single oral doses (intrasubject variability of approximately 30% for both AUC and Cmax), which may be due to extensive first pass metabolism and transfer within and beyond the blood compartment.
A ribavirina tem demonstrado uma elevada variabilidade farmacocinética inter - e intra- individual após a administração de doses orais únicas (variabilidade intra- individual de aproximadamente 30% tanto para a AUC como para a Cmáx), a qual poderá ser devida ao extenso metabolismo de primeira passagem e à transferência no interior e para o exterior do compartimento sanguíneo.
Ribavirin transport in non-plasma compartments has been most extensively studied in red cells, and has been identified to be primarily via an es-type equilibrative nucleoside transporter.
O transporte da ribavirina em compartimentos não plasmáticos foi objecto de estudos exaustivos em eritrócitos, tendo- se concluído que se processa essencialmente através de um transportador nucleosido de equilíbrio de tipo es.
This type of transporter is present on virtually all cell types and may account for the high volume of distribution of ribavirin.
Este tipo de transportador encontra- se presente em praticamente todos os tipos de células e pode ser responsável pelo elevado volume de distribuição da ribavirina.
The ratio of whole blood:plasma ribavirin concentrations is approximately 60: 1; the excess of ribavirin in whole blood exists as ribavirin nucleotides sequestered in erythrocytes.
A razão entre as concentrações de ribavirina no sangue total: plasma é de aproximadamente 60: 1; o excesso de 24 ribavirina no sangue total existe sobre a forma de nucleotidos de ribavirina sequestrados nos eritrócitos.
Ribavirin has two pathways of metabolism:
A ribavirina possui duas vias de metabolismo:
1) a reversible phosphorylation pathway; 2) a degradative pathway involving deribosylation and amide hydrolysis to yield a triazole carboxyacid metabolite.
1) uma via de fosforilação reversível; 2) uma via de degradação que envolve a deribosilação e a hidrólise do amido, dando origem ao metabolito ácido carboxitriazólico.
Both ribavirin and its triazole carboxamide and triazole carboxylic acid metabolites are also excreted renally.
Tanto a ribavirina como os seus metabolitos triazole carboxamida e ácido carboxitriazólico são também excretados por via renal.
Upon multiple dosing, ribavirin accumulates extensively in plasma with a six-fold ratio of multiple-dose to single-dose AUC12hr.
Após a administração de doses múltiplas, verifica- se uma extensa acumulação da ribavirina no plasma, registando- se uma relação sêxtupla da AUC12h da dose múltipla para a dose única.
Following oral dosing with 600 mg BID, steady-state was reached by approximately four weeks, with mean steady state plasma concentrations approximately 2,200 ng/ml.
Após a administração oral de doses de 600 mg 2 x dia, foi atingido o estado de equilíbrio no período de aproximadamente 4 semanas, registando- se concentrações plasmáticas médias em estado de equilíbrio de aproximadamente 2. 200 ng/ ml.
Upon discontinuation of dosing the half-life was approximately 298 hours, which probably reflects slow elimination from non-plasma compartments.
Após a suspensão do tratamento, foi detectada uma semi- vida de aproximadamente 298 horas, reflectindo, provavelmente, uma lenta eliminação dos compartimentos não plasmáticos.
Food effect:
Efeito dos alimentos:
The bioavailability of a single oral dose of ribavirin was increased by co-administration of a high fat meal (AUCtf and Cmax both increased by 70%).
A biodisponibilidade de uma dose oral única de ribavirina aumentou devido à administração concomitante de uma refeição com elevado teor em gorduras (tanto a AUCtf como a Cmáx aumentaram 70%).
It is possible that the increased bioavailability in this study was due to delayed transit of ribavirin or modified pH.
É possível que o aumento da biodisponibilidade observado neste estudo seja devido a um atraso na circulação de ribavirina ou a uma alteração do valor pH.
The clinical relevance of results from this single dose study is unknown.
Desconhece- se qual a relevância clínica dos resultados obtidos neste estudo de doses únicas.
In the pivotal clinical efficacy trial, patients were instructed to take ribavirin with food to achieve the maximal plasma concentration of ribavirin.
No ensaio pivot sobre a eficácia clínica os doentes foram instruídos para tomar a ribavirina em conjunto com alimentos a fim de se atingir a concentração plasmática máxima de ribavirina.
Single-dose ribavirin pharmacokinetics were altered (increased AUCtf and Cmax) in patients with renal dysfunction compared with control subjects (creatinine clearance > 90 ml/minute).
Observou- se alteração da farmacocinética de doses únicas de ribavirina (aumento da AUCtf e da Cmáx) em doentes com disfunção renal em comparação com os indivíduos de controlo (depuração de creatinina > 90 ml/ minuto).
This appears to be due to reduction of apparent clearance in these patients.
Esta parece ser devida a uma redução da depuração aparente nestes doentes.
Ribavirin concentrations are essentially unchanged by haemodialysis.
As concentrações de ribavirina mantêm- se essencialmente inalteradas por hemodiálise.
Single-dose pharmacokinetics of ribavirin in patients with mild, moderate or severe hepatic dysfunction (Child-Pugh Classification A, B or C) are similar to those of normal controls.
A farmacocinética de doses únicas de ribavirina em doentes com disfunção hepática ligeira, moderada ou grave (Classificação A, B ou C de Child- Pugh) é semelhante à dos controlos saudáveis.
Elderly patients (≥ 65 years of age):
Doentes idosos (≥ 65 anos de idade):
Specific pharmacokinetic evaluations for elderly subjects have not been performed.
Não foram realizadas avaliações de farmacocinética específicas em indivíduos idosos.
However, in a population pharmacokinetic study, age was not a key factor in the kinetics of ribavirin; renal function is the determining factor.
Contudo, num estudo da farmacocinética na população foi comprovado que a idade não constituía um factor chave de variação da cinética da ribavirina; o factor determinante é a função renal.
Population pharmacokinetic analysis was performed using sparsely sampled serum concentration values from four controlled clinical trials.
Foi realizada uma análise da farmacocinética na população utilizando valores de concentrações séricas obtidos em amostras dispersas em quatro ensaios clínicos controlados.
The clearance model developed showed that body weight, gender, age, and serum creatinine were the main covariates.
O modelo de depuração desenvolvido revelou que o peso corporal, o sexo, a idade e a creatinina sérica eram as principais covariáveis.
For males, clearance was approximately 20% higher than 22 for females.
No sexo masculino, a depuração foi cerca de 20% superior à do sexo feminino.
Clearance increased as a function of body weight and was reduced at ages greater than 40 years.
A depuração aumentou em função do peso corporal e diminuiu a partir dos 40 anos de idade.
Effects of these covariates on ribavirin clearance appear to be of limited clinical significance due to the substantial residual variability not accounted for by the model.
Os efeitos destas covariáveis sobre a depuração da ribavirina parecem ter uma relevância clínica limitada devido à considerável variabilidade residual, não tomada em consideração por este modelo.
Multiple-dose pharmacokinetic properties for Rebetol capsules and interferon alfa-2b in children and adolescents with chronic hepatitis C between 5 and 16 years of age are summarized in Table 12.
As propriedades farmacocinéticas após dose múltipla das cápsulas de Rebetol e do interferão alfa- 2b em crianças e adolescentes com hepatite C crónica entre os 5 e 16 anos de idade estão resumidas no Quadro 12.
The pharmacokinetics of Rebetol and interferon alfa-2b (dose-normalized) are similar in adults and children or adolescents.
As propriedades farmacocinéticas de Rebetol e do interferão alfa- 2b (normalizadas pela dose) são semelhantes em adultos e em crianças ou adolescentes.
Table 12.
Quadro 12
Mean (% CV) multiple-dose pharmacokinetic parameters for interferon alfa-2b and Rebetol capsules when administered to children or adolescents with chronic hepatitis C
Parâmetros farmacocinéticos médios (CV em%) após dose múltipla para o interferão alfa- 2b e as cápsulas de Rebetol quando administrados a crianças ou adolescentes com hepatite C crónica 25
Parameter
PARÂMETRO
15 mg/kg/day as 2 divided doses (n = 17)
3 MUI/ m2 3 vezes por semana 15 mg/ kg/ dia em 2 doses
3 MIU/m2
repartidas (n = 17)
clearance l/hr/kg
Depuração aparente l/ hr/ kg
*AUC12 (ng.hr/ml) for Rebetol; AUC0-24 (IU.hr/ml) for interferon alfa-2b
* AUC12 (ng. hr/ ml) para Rebetol; AUC0- 24 (UI. hr/ ml) para o interferão alfa- 2b
Ribavirin is embryotoxic or teratogenic, or both, at doses well below the recommended human dose in all animal species in which studies have been conducted.
A ribavirina demonstrou ser embriotóxica ou teratogénica, ou ambas, em doses muito inferiores à dose recomendada para o homem em todas as espécies animais estudadas.
Malformations of the skull, palate, eye, jaw, limbs, skeleton and gastrointestinal tract were noted.
Foram observadas malformações do crânio, palato, olhos, mandíbulas, membros, esqueleto e aparelho gastrointestinal.
The incidence and severity of teratogenic effects increased with escalation of the dose.
A incidência e gravidade dos efeitos teratogénicos aumentaram em função do aumento da dose.
Survival of foetuses and offspring was reduced.
Observou- se diminuição da sobrevivência dos fetos e das crias.
In a juvenile rat toxicity study, pups dosed from postnatal day 7 to 63 with 10, 25 and 50 mg/kg of ribavirin demonstrated a dose-related decrease in overall growth, which was subsequently manifested as slight decreases in body weight, crown-rump length and bone length.
Num estudo de toxicidade juvenil em ratos, crias doseadas desde o dia 7 após o nascimento até ao dia 63 com 10, 25 e 50 mg/ kg de ribavirina, demonstraram uma diminuição no crescimento global, relacionada com a dose, que posteriormente se manifestou sob a forma de ligeiras reduções no peso corporal, no comprimento do vértice da cabeça à região glútea e no comprimento ósseo.
At the end of the recovery period, tibial and femoral changes were minimal although generally statistically significant compared to controls in males at all dose levels and in females dosed with the two highest doses compared to controls.
No final do período de recuperação as alterações tibiais e femorais eram mínimas, embora geralmente estatisticamente significativas quando comparadas com os controlos, em machos em todas as doses e em fêmeas doseadas com as duas doses mais elevadas.
No histopathological effects on bone were observed.
Não foram observados efeitos histopatológicos no osso.
No ribavirin effects were observed regarding neurobehavioural or reproductive development.
Não se observaram efeitos da ribavirina sobre o desenvolvimento neurocomportamental ou reprodutivo.
Plasma concentrations achieved in rat pups were below human plasma concentrations at the therapeutic dose.
As concentrações plasmáticas alcançadas nas crias de rato encontravam- se abaixo das concentrações plasmáticas humanas em doses terapêuticas.
Erythrocytes are a primary target of toxicity for ribavirin in animal studies.
Os eritrócitos constituem o principal alvo de toxicidade da ribavirina nos estudos realizados em animais.
Anaemia occurs shortly after initiation of dosing, but is rapidly reversible upon cessation of treatment.
Observa- se anemia pouco depois do início da administração, a qual regride rapidamente após a suspensão do tratamento.
In 3- and 6-month studies in mice to investigate ribavirin-induced testicular and sperm effects, abnormalities in sperm, occurred at doses of 15 mg/kg and above.
Nos estudos com a duração de 3 e 6 meses, efectuados no ratinho, para investigar os efeitos testiculares e espermáticos induzidos pela ribavirina, foram detectadas alterações do esperma, com doses iguais ou superiores a 15 mg/ kg.
These doses in animals produce systemic exposures well below those achieved in humans at therapeutic doses.
Estas doses administradas em animais correspondem a exposições sistémicas muito inferiores às atingidas no homem com doses terapêuticas.
Upon cessation of treatment, essentially total recovery from ribavirin-induced testicular toxicity occurred within one or two spermatogenic cycles (see section 4.6).
Após interrupção do tratamento, verificou- se uma recuperação praticamente total da toxicidade testicular induzida pela ribavirina decorridos um ou dois ciclos de espermatogénese (ver secção 4. 6).
Genotoxicity studies have demonstrated that ribavirin does exert some genotoxic activity.
Os estudos de genotoxicidade demonstraram que a ribavirina apresenta alguma actividade genotóxica.
Ribavirin was active in the Balb/3T3 in vitro Transformation Assay.
A ribavirina foi activa no Ensaio de Transformação Balb/ 3T3 in vitro.
Genotoxic activity was observed in the mouse lymphoma assay, and at doses of 20-200 mg/kg in a mouse micronucleus assay.
Foi comprovada actividade genotóxica no ensaio do linfoma do ratinho e em doses de 20- 200 mg/ kg, num ensaio de micronúcleo do ratinho.
A dominant lethal assay in rats was negative, indicating that if mutations occurred in rats they were not transmitted through male gametes.
Obtiveram- se resultados negativos no teste do letal dominante realizado no rato, indicando que se ocorreram mutações nos ratos, estas não foram transmitidas pelos gâmetas masculinos.
Conventional carcinogenicity rodent studies with low exposures compared to human exposure under therapeutic conditions (factor 0.1 in rats and 1 in mice) did not reveal tumorigenicity of ribavirin.
A ribavirina não revelou tumorigenicidade em estudos de carcinogenicidade convencionais em roedores, com exposições baixas em comparação com a exposição humana sob condições terapêuticas (factor 0, 1 no rato e 1 no ratinho).
In addition, in a 26 week carcinogenicity study using the heterozygous p53(+/-) mouse model, ribavirin did not produce tumours at the maximally tolerated dose of 300 mg/kg (plasma exposure factor
Adicionalmente, num estudo de carcinogenicidade de 26 semanas utilizando o modelo do ratinho heterozigótico p53 (+ / -), a ribavirina não produziu tumores na dose máxima tolerada de 300 mg/ kg (factor de exposição plasmática de aproximadamente 2, 5 em comparação com a exposição humana).
These studies suggest that a carcinogenic potential of ribavirin in humans is unlikely.
Estes estudos sugerem que não é provável um potencial carcinogénico da ribavirina em seres humanos.
Ribavirin plus interferon alfa-2b:
26 Ribavirina mais interferão alfa- 2b:
When used in combination with peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b, ribavirin did not cause any effects not previously seen with either active substance alone.
Quando utilizada em associação com o peginterferão alfa- 2b ou o interferão alfa- 2b, a ribavirina não provocou quaisquer efeitos não previamente observados com qualquer das substâncias activas isoladamente.
The major treatment-related change was a reversible mild to moderate anaemia, the severity of which was greater than that produced by either active substance alone.
A principal alteração relacionada com o tratamento consistiu numa anemia, ligeira a moderada, reversível, cuja gravidade foi superior à da provocada por qualquer das substâncias isoladamente.
Microcrystalline cellulose, Lactose monohydrate, Croscarmellose sodium, Magnesium stearate.
Celulose microcristalina, Lactose mono- hidratada, Croscarmelose sódica, Estearato de magnésio.
Capsule shell:
Corpo da cápsula:
Gelatine, Titanium dioxide.
Gelatina, Dióxido de titânio.
Capsule imprint:
Impressão da cápsula:
Shellac, Propylene glycol, Ammonium hydroxide, Colouring agent (E 132).
Goma laca, Propilenoglicol, Hidróxido de amónio, Corante (E 132).
Ribavirin capsules are packaged in blisters consisting of polyvinyl chloride (PVC)/polyethylene (PE)/polyvinylidene chloride (PVdC).
As cápsulas de ribavirina são acondicionadas em blisters de cloreto de polivinilo (PVC) / polietileno (PE) / cloreto de polivinilideno (PVdC).
Packs of 84, 112, 140 and 168 capsules.
Embalagens de 84, 112, 140 e 168 cápsulas.
SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles 24 Belgium
SP Europe 73, rue de Stalle B- 1180 Bruxelles 27 Bélgica
84 hard capsules 112 hard capsules 140 hard capsules 168 hard capsules
84 cápsulas 112 cápsulas 140 cápsulas 168 cápsulas
7 May 1999 Date of last renewal:
7 Maio 1999 Data da última renovação:
02 September 2004
2 Setembro 2004
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) http: // www. emea. europa. eu /.
Rebetol 40 mg/ml oral solution
Rebetol 40 mg/ ml solução oral
Each ml of oral solution contains 40 mg of ribavirin.
Cada ml de solução oral contém 40 mg de ribavirina.
Rebetol contains 142 mg of sorbitol and 300 mg of sucrose per ml.
Rebetol contém 142 mg de sorbitol e 300 mg de sacarose por ml.
Clear, colourless to pale or light yellow oral solution
Solução oral límpida, incolor a amarela- pálida ou amarela- clara.
Rebetol is intended for use, in a combination regimen with interferon alfa-2b, for the treatment of children and adolescents 3 years of age and older, who have chronic hepatitis C, not previously treated, without liver decompensation, and who are positive for serum HCV-RNA.
Rebetol destina- se a ser utilizado, num regime de associação com o interferão alfa- 2b, para o tratamento de crianças e adolescentes com 3 ou mais anos de idade com hepatite C crónica, não submetidos a uma terapêutica prévia, sem descompensação hepática e que são seropositivos para ARN- VHC.
The expected benefit of treatment should be weighed against the safety findings observed for paediatric subjects in the clinical trials (See sections 4.4, 4.8 and 5.1).
O benefício esperado do tratamento deve ser ponderado contra os dados de segurança observados para os doentes pediátricos nos ensaios clínicos (ver secções 4. 4, 4. 8 e 5. 1).
There is no safety or efficacy information in children or adolescents on the use of Rebetol with pegylated or other forms of interferon (i.e., not alfa-2b).
Não se dispõe de informação relativa à segurança ou eficácia da utilização de Rebetol com interferão peguilado ou com outras formas de interferão (ou seja, não alfa- 2b) em crianças ou adolescentes.
Dose to be administered Rebetol oral solution is supplied in a concentration of 40 mg/ml.
Dose a administrar A solução oral de Rebetol é fornecida numa concentração de 40 mg/ ml.
Rebetol oral solution is administered in two divided doses (morning and evening) with food.
A solução oral de Rebetol é administrada em duas doses repartidas (de manhã e à noite) em conjunto com os alimentos.
In clinical studies performed in this population ribavirin was used in a dose of 15 mg/kg/day (Table 1).
Em ensaios clínicos realizados nesta população, a ribavirina foi utilizada numa dose de 15 mg/ kg/ dia (Quadro 1).
Rebetol must be used in combination with interferon alfa-2b solution for injection, administered at a dose of 3 million international units (MIU)/m2 three times a week.
Rebetol tem de ser utilizado em associação com a solução injectável de interferão alfa- 2b, administrada numa dose de 3 milhões de unidades internacionais (MUI) / m2 três vezes por semana.
26 Please refer also to the interferon alfa-2b Summary of Product Characteristics (SPC).
29 Por favor consulte também o Resumo das Características do Medicamento (RCM) do interferão alfa - 2b.
Table 1
Quadro 1 Solução Oral de Rebetol – Posologia Pediátrica
Measured Dose
Dose Medida
(Morning / Evening)
(Manhã / Noite)
Patients who weigh > 47 kg and are able to swallow capsules may take the equivalent dose of ribavirin 200 mg capsules in two divided doses (Please see SPC for ribavirin capsules).
Doentes que pesam > 47 kg e que são capazes de engolir cápsulas podem tomar a dose equivalente de cápsulas de ribavirina 200 mg em duas doses repartidas (por favor consulte o RCM das cápsulas de ribavirina).
Duration of treatment Genotype 1.
Duração do tratamento Genotipo 1:
The recommended duration of treatment is one year.
A duração do tratamento recomendada é de um ano.
Patients who fail to achieve virological response at 6 months are highly unlikely to become sustained virological responders (negative predictive value 96%).
É altamente improvável que os doentes que não atingem a resposta virológica às 12 semanas venham a apresentar resposta virológica mantida (valor preditivo negativo de 96%).
Virological response is defined as absence of detectable HCV-RNA at 12 weeks of treatment.
A resposta virológica é definida como ausência de ARN - VHC detectável às 12 semanas de tratamento.
Dose modification If severe adverse reactions or laboratory abnormalities develop during therapy with Rebetol oral solution and interferon alfa-2b, modify the dosages of each product if appropriate, until the adverse reactions abate.
Alteração da dose Caso se observe desenvolvimento de reacções adversas graves ou alterações laboratoriais durante a terapêutica com solução oral de Rebetol e interferão alfa- 2b, dever- se- ão modificar as posologias de cada produto, se apropriado, até ao desaparecimento das reacções adversas.
Guidelines were developed in clinical trials for dose modification (see Dosage modification guidelines, Table 2).
Foram desenvolvidas, no âmbito dos ensaios clínicos, normas orientadoras sobre a alteração da dose (ver Normas orientadoras sobre alterações posológicas, Quadro 2).
Table 2
Quadro 2
Dosage modification guidelines for children and adolescents Reduce only Rebetol Reduce only interferon
Normas orientadoras sobre alterações posológicas para crianças e adolescentes Reduzir apenas a Reduzir apenas a dose de Suspender a
dose to 7.5 mg/kg* per
dose de Rebetol
alfa-2b dose
interferão alfa- 2b para
day, if:
para 7, 5 mg/ kg * por dia, se:
to one-half dose, if:
metade, se:
Haemoglobin
Hemoglobina Leucócitos Neutrófilos Plaquetas
-
30
< 8.5 g/dl
- < 1, 5 x 109/ l < 0, 75 x 109/ l < 80 x 109/ l
< 1.5 x 109/l < 0.75 x 109/l < 80 x 109/l -
Bilirrubina – Directa
< 1.0 x 109/l < 0.5 x 109/l < 50 x 109/l 2.5 x ULN**
-
> 5 mg/dl
> 5 mg/ dl (durante
(for > 4 weeks)
4 semanas)
Alanine
Alaninaminotransferas
x baseline and
valores basais e
Children and adolescent patients whose dose of Rebetol is reduced to 7.5 mg/kg per day receive the dose in two divided amounts, in the morning and the evening ** Upper limit of normal
> 10 x LSN ** e/ aspartataminotransfe rase (ALT/ AST) * Os doentes crianças e adolescentes nos quais a dose de Rebetol é reduzida para 7, 5 mg/ kg por dia recebem a dose em duas quantidades repartidas, de manhã e à noite. ** Limite superior do normal
Patients with creatinine clearance < 50 ml/minute must not be treated with Rebetol (see section 4.3).
Os doentes com depuração de creatinina < 50 ml/ minuto não podem ser tratados com Rebetol (ver secção 4. 3).
If serum creatinine rises to > 2 mg/dl (see Table 2), Rebetol and interferon alfa-2b must be discontinued.
Se os níveis de creatinina sérica aumentarem para > 2 mg/ dl (ver o Quadro 2) o tratamento com Rebetol e interferão alfa- 2b tem de ser suspenso.
Therefore, no dose adjustment of Rebetol is required in patients with hepatic impairment.
Assim, não é necessário efectuar qualquer ajustamento da dose de Rebetol em doentes com compromisso hepático.
Patients co-infected with HCV/HIV:
Doentes co- infectados com VHC/ VIH:
Patients taking NRTI treatment in association with ribavirin and interferon alfa-2b or peginterferon alfa-2b may be at increased risk of mitochondrial toxicity, lactic acidosis and hepatic decompensation (see section 4.4).
Doentes que recebem um tratamento com NRTI em associação com ribavirina e interferão alfa- 2b ou peginterferão alfa- 2b podem ter um risco maior de toxicidade mitocondrial, acidose láctica e descompensação hepática (ver secção 4. 4).
- Pregnant women (see section 4.4).
- Mulheres grávidas (ver secção 4. 4).
In females of childbearing potential, Rebetol must not be
Em mulheres em idade fértil, a terapêutica com Rebetol só
initiated until a report of a negative pregnancy test has been obtained immediately prior to initiation of therapy.
pode ser instituída após ser obtido um resultado negativo num teste de gravidez imediatamente antes do início da terapêutica.
- Women who are breast-feed ing.
- Mulheres a amamentar.
with creatinine clearance < 50 ml/minute and/or on haemodialysis.
doentes com depuração da creatinina < 50 ml/ minuto e/ ou sob hemodiálise.
- Haemoglobinopathies (e.g., thalassemia, sickle-cell anaemia).
- Hemoglobinopatias (p. ex., talassemia, anemia de células falciformes).
Because of co-administration with interferon alfa-2b:
Devido à administração concomitante com o interferão alfa- 2b:
- Autoimmune hepatitis; or history of autoimmune disease.
- Hepatite auto- imune; ou antecedentes de doença auto- imune.
Psychiatric and Central Nervous System (CNS):
31 Sistema Nervoso Central (SNC) e Psiquiátrico:
Severe CNS effects, particularly depression, suicidal ideation and attempted suicide have been observed in some patients during Rebetol combination therapy with interferon alfa-2b, and even after treatment discontinuation mainly during the 6-month follow-up period.
Têm sido observados em alguns doentes efeitos graves sobre o SNC, particularmente depressão, ideação suicida e tentativa de suicídio, durante o tratamento associado de Rebetol com o interferão alfa- 2b, e após a suspensão do tratamento, maioritariamente durante o período de acompanhamento de 6 meses.
Among children and adolescents, treated with Rebetol in combination with interferon alfa-2b, suicidal ideation or attempts were reported more frequently compared to adult patients (2.4% versus 1%) during treatment and during the 6-month follow-up after treatment.
Entre as crianças e os adolescentes, tratados com Rebetol em associação com o interferão alfa- 2b, a ideação suicida ou tentativas de suicídio foram notificadas mais frequentemente, em comparação com os doentes adultos (2, 4% versus 1%) durante o tratamento e durante o período de acompanhamento de 6 meses após o tratamento.
As in adult patients, 28 children and adolescents experienced other psychiatric adverse events (e.g., depression, emotional lability, and somnolence).
Tal como os doentes adultos, as crianças e os adolescentes sofreram outros acontecimentos adversos psiquiátricos (p. ex. depressão, labilidade emocional e sonolência).
If psychiatric symptoms persist or worsen, or suicidal ideation is identified, it is recommended that treatment with Rebetol and interferon alfa-2b be discontinued, and the patient followed, with psychiatric intervention as appropriate.
Em caso de persistência ou agravamento dos sintomas psiquiátricos, ou identificação de ideação suicida, recomenda- se a suspensão do tratamento com Rebetol e interferão alfa- 2b e o acompanhamento do doente, com intervenção psiquiátrica se apropriado.
The safety and efficacy of this combination have been established only using ribavirin together with interferon alfa-2b.
A segurança e eficácia desta associação só foram estabelecidas utilizando ribavirina em associação com interferão alfa- 2b.
A decrease in haemoglobin levels to < 10 g/dl was observed in up to 14% of adult patients and in 7% of children and adolescents treated with Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b (adults only) or interferon alfa-2b (adult, children and adolescents) in clinical trials.
Foi observada, em ensaios clínicos, uma descida dos níveis de hemoglobina para valores < 10 g/ dl em até 14% dos doentes adultos e em 7% das crianças e dos adolescentes tratados com Rebetol em associação com o peginterferão alfa- 2b (apenas adultos) ou o interferão alfa- 2b (adultos e crianças ou adolescentes).
Although ribavirin has no direct cardiovascular effects, anaemia associated with Rebetol may result in deterioration of cardiac function, or exacerbation of the symptoms of coronary disease or both.
Embora a ribavirina não exerça quaisquer efeitos cardiovasculares directos, a anemia associada a Rebetol poderá provocar deterioração da função cardíaca, ou exacerbação dos sintomas de doença coronária, ou ambos.
Cardiac status must be assessed before start of therapy and monitored clinically during therapy; if any deterioration occurs, therapy must be stopped.
O estado cardíaco tem de ser avaliado antes do início da terapêutica e monitorizado clinicamente durante a terapêutica; a terapêutica tem que ser interrompida caso se verifique qualquer agravamento do estado cardíaco.
Adult patients with a history of congestive heart failure, myocardial infarction and/or previous or current arrhythmic disorders must be closely monitored.
Os doentes adultos com antecedentes de insuficiência cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio e/ ou doenças arrítmicas prévias ou actuais têm de ser mantidos sob cuidadosa vigilância.
There are no data in children and adolescents with a history of cardiac disease.
Não existem dados em crianças e adolescentes com antecedentes de doença cardíaca.
If an acute hypersensitivity reaction (e.g., urticaria, angioedema, bronchoconstriction, anaphylaxis) develops, Rebetol must be discontinued immediately and appropriate medical therapy instituted.
Em caso de desenvolvimento de uma reacção de hipersensibilidade aguda (p. ex., urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia), o tratamento com Rebetol tem de ser imediatamente suspenso e instituída uma terapêutica clínica apropriada.
Transient rashes do not necessitate interruption of treatment.
O aparecimento de erupções transitórias não justifica a suspensão do tratamento.
Ocular changes:
32 Alterações oculares:
Retinopathy including retinal haemorrhages, cotton wool spots, papilloedema, optic neuropathy and retinal artery or vein obstruction which may result in loss of vision have been reported in rare instances with combination therapy with alpha interferons.
Têm sido notificados casos raros de retinopatia incluindo hemorragias retinianas, exsudado algodonoso, edema papilar, neuropatia óptica e obstrução arterial ou venosa da retina, que podem conduzir a perda da visão, em casos de terapêutica associada com interferões alfa.
All patients should have a baseline eye examination.
Todos os doentes devem ser submetidos a um exame oftalomógico de base.
Patients with preexisting ophthalmologic disorders (e.g., diabetic or hypertensive retinopathy) should receive periodic ophthalmologic exams during combination therapy with alpha interferons.
Os doentes com doenças oculares pré- existentes (ex. retinopatia diabética ou hipertensiva) devem ser submetidos a exames oftálmicos periódicos durante a terapêutica associada com interferões alfa.
Any patient developing significant liver function abnormalities during treatment must be monitored closely.
Qualquer doente que desenvolva alterações significativas da função hepática durante o tratamento tem de ser mantido sob cuidadosa vigilância.
Discontinue treatment in patients who develop prolongation of coagulation markers which might indicate liver decompensation.
O tratamento tem de ser suspenso em doentes que desenvolvam prolongamento dos marcadores de coagulação susceptível de indicar insuficiência hepática.
29 Supplemental monitoring specific for children and adolescents
Monitorização suplementar específica para crianças e adolescentes
Therefore, the risk/benefit of the combined use of Rebetol and interferon alfa-2b should be assessed in young children prior to the initiation of therapy.
Assim sendo, o risco/ benefício da utilização associada de Rebetol e interferão alfa- 2b em crianças pequenas deve ser avaliado antes do início da terapêutica.
Physicians are advised to monitor the growth of children taking Rebetol in combination with interferon alfa-2b.
Recomenda - se que os médicos vigiem o crescimento de crianças a tomar Rebetol em associação com interferão alfa- 2b.
Thyroid Monitoring:
Monitorização da Tiróide:
Children and adolescents patients should be monitored every 3 months for evidence of thyroid dysfunction (e.g.
Os doentes crianças e adolescentes devem ser monitorizados em cada 3 meses para despiste de disfunção da tiróide (p. ex.
HCV/HIV Co-infection:
Co- infecção com VHC/ VIH:
Caution should be taken in HIV-positive subjects co-infected with HCV who receive nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) treatment (especially ddI and d4T) and associated interferon alfa-2b/ribavirin treatment.
Devem ser tomadas precauções em doentes VIH- positivos co- infectados com VHC, tratados com um inibidor nucleosido da transcriptase reversa (NRTI) (especialmente ddI e d4T) em associação com a terapêutica associada interferão alfa- 2b/ ribavirina.
In the HIV-positive population receiving an NRTI regimen, physicians should carefully monitor markers of mitochondrial toxicity and lactic acidosis when ribavirin is administered.
Na população VIH - positiva que recebe um regime de NRTI com administração de ribavirina, os médicos devem monitorizar cuidadosamente os marcadores de toxicidade mitocondrial e de acidose láctica.
In particular, co-administration of Rebetol and didanosine is not recommended due to the risk of mitochondrial toxicity (see section 4.5).
Em particular, não se recomenda a administração concomitante de Rebetol e didanosina devido ao risco de toxicidade mitocondrial (ver secção 4. 5).
Moreover, co-administration of Rebetol and stavudine should be avoided to limit the risk of overlapping mitochondrial toxicity.
Adicionalmente, a administração concomitante de Rebetol e estavudina deve ser evitada para limitar o risco de sobreposição da toxicidade mitocondrial.
Haematological abnormalities in HCV/HIV co-infected patients:
33 Alterações hematológicas em doentes co- infectados com VHC/ VIH:
Dental and periodontal disorders, which may lead to loss of teeth, have been reported in patients receiving Rebetol and interferon alfa-2b combination therapy.
Têm sido notificadas afecções dentais e periodontais, que podem levar a perda de dentição, em doentes que recebem terapêutica associada de Rebetol com o interferão alfa- 2b.
In addition, dry mouth could have a damaging effect on teeth and mucous membranes of the mouth during long-term treatment with the combination of Rebetol and interferon alfa-2b.
Adicionalmente, a xerostomia pode danificar a dentição e as membranas mucosas da boca durante o tratamento prolongado com a associação de Rebetol e o interferão alfa- 2b.
Standard haematological tests and blood chemistries (complete blood count [CBC] and differential, platelet count, electrolytes, serum creatinine, liver function tests, uric acid) must be conducted in all patients prior to initiating therapy.
Todos os doentes têm de ser submetidos a análises hematológicas e bioquímicas padrão do sangue (hemograma completo [CBC] e com contagem diferencial, contagem de plaquetas, electrólitos, creatinina sérica, provas da função hepática, ácido úrico) antes do início da terapêutica.
Acceptable baseline values that may be considered as a guideline prior to initiation of Rebetol therapy in children and adolescents:
Indicam- se seguidamente os valores basais considerados aceitáveis e utilizados como valores de referência antes do início da terapêutica com Rebetol em crianças e adolescentes:
≥ 11 g/dl (females); ≥ 12 g/dl (males) ≥ 100,000/mm3 ≥ 1,500/mm3
≥ 11 g/ dl (sexo feminino); ≥ 12 g/ dl (sexo masculino) Hemoglobina Plaquetas ≥ 100. 000/ mm3 ≥ 1. 500/ mm3 Contagem de Neutrófilos