qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
4 mg
Ajustamento posológico na insuficiência renal A posologia em doentes com insuficiência renal deve basear- se na depuração da creatinina, de acordo com o quadro 1 a seguir:
33 1 55 72 60 00
Quadro 1:
Italy
Clearence da creatinina (ml/ min) ClCR ≥ 60 30 < ClCR < 60 15 < ClCR < 30 Doentes em hemodiálise *
92200 Neuilly-sur-Seine France
Dose recomendada 4 mg por dia 2 mg por dia 2 mg dia sim dia não
NOT MARKETED
2 mg no dia da diálise
EMEA/ CPMP/ 32703/ 03 1070 Bruxelles - Belgium
EMEA 2003 EMEA/ CPMP/ 32703/ 03 * O perindoprilato é dialisável a 70 ml / min.
COVERSYL
Nos após a diálise.
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3/ 13 doentes em hemodiálise, a dose deve ser tomada
PVC/ aluminium blister strip in
Ajustamento posológico na insuficiência hepática
Antonio Augusto Aguiar, 128 – 1069-133 Lisboa Portugal Les Laboratoires Servier
Não é necessário efectuar qualquer ajustamento posológico em doentes com insuficiência hepática (ver 4. 4 “ Advertências e precauções especiais de utilização ” e 5. 2 “ Propriedades farmacocinéticas ”).
blister strip in carton box PVC/ aluminium
Utilização pediátrico A eficácia e a segurança da utilização em crianças não foi estabelecida.
Spain 92200 Neuilly-sur-Seine – France
Assim, não se recomenda a utilização do medicamento em crianças.
Oral use
4. 3.
33 1 55 72 60 00 Fax:
Contra- indicações
NOT MARKETED, PVC/ aluminium
• Hipersensibilidade ao perindopril, a qualquer um dos excipientes ou a qualquer outro inibidor da ECA; • Antecedentes de angioedema associado a uma terapêutica prévia com inibidores da ECA; • Angioedema hereditário ou idiopático; • Segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver 4. 6 “ Gravidez e aleitamento ”).
4 mg
4. 4.
blister strip in carton box 30 & 90 tablets
Advertências e precauções especiais de utilização
No significant issues relating to Quality were identified.
Hipotensão Os Inibidores da ECA podem causar diminuição da pressão arterial.
The pharmaceutical particulars of the SPC were harmonised, except the sections, which need to be introduced nationally by the Member States when implementing the harmonised SPC (section 6).
Observa- se, raramente, hipotensão sintomática em doentes com hipertensão não complicada e a sua ocorrência é mais provável em doentes com depleção de volume, por exemplo, por terapêutica diurética, dieta com restrição em sal, diálise, diarreia ou vómitos, ou com hipertensão grave renina- dependente (ver 4. 5 “ Interacções medicamentosas e outras formas de interacção ” e 4. 8 “ Efeitos indesejáveis ”).
The divergences that previously existed across the SPCs of EU Member States included:
Em doentes com insuficiência cardíaca sintomática, com ou sem insuficiência renal associada, foi observada hipotensão sintomática.
Section 4.1 Therapeutic indications The MAH was requested to propose and scientifically justify a common EU wide approach as there were divergencies between national approvals regarding the wording and therefore the precise meaning of the indication in the Member States: • Hypertension (essential hypertension, arterial hypertension, hypertension, hypertension with more or less details regarding the type of hypertension.
A ocorrência deste efeito é mais provável em doentes com insuficiência cardíaca mais grave, que se reflecte na utilização de doses elevadas de diuréticos da ansa, hiponatremia ou insuficiência renal funcional.
One MS has also the following precision: treatment of essential hypertension as monotherapy or combined with thiazides type diuretics.) • Heart failure (heart failure, congestive heart failure, mild to moderate congestive heart failure, congestive heart failure as adjunctive/ in combination with diuretics and/ or digitalis, left ventricular heart insufficiency.
Nos doentes em risco elevado de hipotensão sintomática, o início da terapêutica e o ajustamento posológico devem ser rigorosamente monitorizados (ver 4. 2 “ Posologia e modo de administração ” e 4. 8 “ Efeitos indesejáveis ”).
After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of COVERSYL, the following was considered to be the most suitable harmonised Section 4.1 indications text:
As mesmas considerações aplicam- se aos doentes com isquémia cardíaca ou doença cerebrovascular, nos quais uma descida excessiva da pressão arterial pode provocar um enfarte do miocárdio ou um acidente cerebrovascular.
Treatment of symptomatic heart failure”
Se ocorrer hipotensão o doente deve ser deitado e, se necessário, deve receber por via intravenosa uma perfusão salina normal.
In these Member States, the initial dose is 1mg/ day.
Em alguns doentes com insuficiência cardíaca congestiva e com pressão arterial normal ou baixa, pode ocorrer uma descida adicional da pressão arterial com < COVERSYL e nomes associados >.
The one-month duration of titration (strictly one month or 3 to 4 weeks) has been approved in 14 of the 17 Member States.
Este efeito é previsível e não é, normalmente, motivo para interromper o tratamento.
4 weeks.
Se a hipotensão se tornar sintomática, pode ser necessária a redução da dose ou a interrupção do tratamento com < COVERSYL e nomes associados >.
Patients already treated with diuretics, as well as patients with renovascular hypertension or elderly, have been identified as being associated with a higher hypotensive risk related to ACE inhibitors use.
Estenose da aorta e da válvula mitral / cardiomiopatia hipertrófica Como com outros inibidor da ECA, < COVERSYL e nomes associados > deve ser administrado com precaução a doentes com estenose da válvula mitral e obstrução no efluxo do ventrículo esquerdo tal como estenose da aorta ou cardiomiopatia hipertrófica.
They may thus require a lower perindopril starting-dose of 2 mg as proposed in most of the SPCs.
Insuficiência renal Em caso de insuficiência renal (depuração da creatinina < 60 ml/ min) a posologia inicial de perindopril deve ser ajustada de acordo com os valores de depuração da creatinina do doente (ver 4. 2
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 EMEA 2003
“ Posologia e modo de administração ”), e a dose de manutenção de acordo com a resposta do doente ao tratamento.
As the 2 mg starting dose was shown to be well tolerated with respect to blood pressure reduction, the heart failure treatment should be started with the 2 mg dose, whatever the conditions.
A monitorização periódica, do potássio e da creatinina, faz parte da prática médica normal nestes doentes (ver 4. 8 “ Efeitos indesejáveis ”).
Regarding time of administration, the morning dose regimen reduces blood pressure over 24 hours whereas this control is not achieved with the evening dose (no significant fall in blood pressure in the interval between 18 and 24 hours after the dose).
Em doentes com insuficiência cardíaca sintomática, a hipotensão na sequência do início da terapêutica com inibidores da ECA pode provocar danos adicionais na função renal.
Since food and time affect absorption of perindoprilat, the tablets may be administered orally in a single daily dose in the morning before meals.
Tem sido descrita, nesta situação, insuficiência renal aguda normalmente reversível.
Overall, it is considered that there is no clinical experience concerning the effects of perindopril on renal haemodynamics and tubular function in cyclosporine-treated hypertensive renal allograft recipients.
Nalguns doentes com estenose bilateral da artéria renal ou estenose da artéria em rim único tratados com inibidores da ECA, foram observados aumentos da ureia sanguínea e creatinina sérica, normalmente reversíveis com a descontinuação do tratamento.
Based on the provided data, the SPC should state that no dosage adjustment is necessary in patients with hepatic impairment.
Este efeito é mais provável em doentes com insuficiência renal.
However, as for the other ACE inhibitors, a cross-reference to sections 4.4. “ Special warnings and special precautions for use” and 5.2 “ Pharmacokinetic properties” should be added, detailing results of the studies performed in these patients.
Se estiver também presente uma hipertensão renovascular, existe um risco aumentado de hipotensão grave e insuficiência renal.
In elderly, dosage adjustment should be done according to blood pressure response and to renal function.
Nestes doentes o tratamento deve começar sob rigorosa vigilância médica com doses baixas e cuidadosos aumentos posológicos.
Therefore, use in children is not recommended.
Uma vez que o tratamento com diuréticos pode contribuir para os efeitos acima mencionados, estes devem ser descontinuados e a função renal deve ser monitorizada durante as primeiras semanas de tratamento com < COVERSYL e nomes associados >.
After an assessment of the documentation provided by the MAH to substantiate scientifically the divergent information across member states and justify a proposed common wording, especially with regard to the recommended starting dose in hypertension, and the recommendations on dosage in renal impairment and paediatric use, and following an evaluation of the current EU-wide clinical practices relating to the use of COVERSYL, the wording considered to be the most suitable harmonised text for Section 4.2 Posology was agreed with the MAH (see Annex III).
Alguns doentes hipertensos sem doença vascular renal preexistente aparente, apresentaram aumentos da ureia sanguínea e da creatinina sérica, normalmente baixos e transitórios, especialmente quando o < COVERSYL e nomes associados > foi administrado concomitantemente com um diurético.
Section 4.3 Contraindications Different contra-indications have been approved in the EU Member States.
A ocorrência deste efeito é mais provável em doentes com insuficiência renal preexistente.
Currently, the following contra-indications have been included in the SPCs in some but not all Member States:
Pode ser necessária a redução da posologia e/ ou a descontinuação do diurético e/ ou do < COVERSYL e nomes associados >.
- hypersensitivity to perindopril or to any other ACE inhibitor;
Doentes hemodialisados Foram referidas reacções do tipo anafiláctico em doentes dialisados com membranas de alto fluxo e tratados concomitantemente com um inibidor da ECA.
- oedema related to previous treatment with an ACE inhibitor;
Nestes doentes deve considerar- se o uso de um tipo diferente de membrana de diálise ou um medicamento de uma classe anti- hipertensora diferente.
Some of them are commonly mentioned in most SPCs like the following:
Transplante renal Não existe experiência no que se refere à administração de < COVERSYL e nomes associados > em doentes com um transplante renal recente.
- Hypersensitivity to perindopril or to any other ACE inhibitor,
Hipersensibilidade/ Angioedema Foi notificado raramente em doentes tratados com um inibidor da ECA, incluindo o perindopril, angioedema da face, das extremidades, dos lábios, das mucosas, da língua, da glote e/ ou da laringe (ver 4. 8 “ Efeitos indesejáveis ”).
- History of angioedema related to previous treatment with an ACE inhibitor,
Nestes casos o perindopril deve ser imediatamente interrompido e iniciada monitorização adequada até ao completo desaparecimento dos sintomas.
The below listed contra-indications are less frequently mentioned, only in a few SPCs:
Quando o edema só atinge a face e os lábios, a evolução é em geral benigna, regredindo sem tratamento, apesar dos antihistamínicos serem úteis no alívio dos sintomas.
- Hypersensitivity to any component of COVERSYL,
O angioedema associado a um edema da laringe pode ser fatal.
- Hereditary idiopathic angioedema,
O doente deve permanecer sob vigilância médica rigorosa até à completa resolução dos sintomas.
- Bilateral renal artery stenosis or single functioning kidney,
Os inibidores da ECA causam uma taxa mais elevada de angioedema em doentes de raça negra do que em doentes de raça não negra.
- Aortic or mitral valve stenosis or hypertrophic cardiomyopathy
Os doentes com história de angioedema não associado à terapêutica com um inibidor da ECA, podem ter um risco aumentado de angioedema quando em tratamento com um inibidor da ECA (ver 4. 3 contra- indicações).
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After assessment of the documentation provided by the MAH to substantiate scientifically the divergent information across member states and justify a proposed common wording and following an evaluation of the current EU-wide clinical practices relating to the use of COVERSYL, the most suitable harmonised Section 4.4 Special Warnings and Precautions for Use text was approved (See Annex III).
Reacções do tipo anafiláctico durante a aferese de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) Foram relatados, raramente, casos de doentes que sofreram reacções do tipo anafiláctico, com risco de vida, ao receberem inibidores da ECA durante a aferese de lipoproteínas de baixa densidade com sulfato de dextrano.
All other sections of the SPC were harmonised as a result of the referral procedure (except see below; Administrative Issues).
Estas reacções foram evitadas com a interrupção temporária da terapêutica com o inibidor da ECA antes de cada aferese.
Other sections of the SPC which were not harmonised and which need to be introduced nationally by the Member States when implementing the harmonised SPC are the following:
Reacções anafilácticas durante a dessensibilização Doentes que receberam inibidores da ECA durante tratamentos de dessensibilização (p. ex.: com veneno de himenópteros) sofreram reacções do tipo anafiláctico.
MAH, MA number, date of first authorisation/ renewal of authorisation, Date of revision of the text.
Nos mesmos doentes, estas reacções foram evitadas quando os inibidores da ECA foram interrompidos temporariamente, no entanto reapareceram após readministração inadvertida.
Based on the documentation submitted by the MAH and the scientific discussion within the Committee, the CPMP considered that the benefit/ risk ratio of COVERSYL is favourable for use relating to treatment of hypertension and symptomatic heart failure.
Insuficiência hepática Os inibidores da ECA têm sido associados raramente a um síndroma que começa com icterícia colestática e progride para necrose hepática fulminante e (por vezes) morte.
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARIES OF PRODUCT CHARACTERISTICS
O mecanismo deste síndroma não está esclarecido.
• the scope of the referral was the harmonisation of the Summaries of Products Characteristics, • the Summary of Products Characteristic proposed by the Marketing Authorisation Holders has been assessed based on the documentation submitted and the scientific discussion within the Committee,
Os doentes medicados com inibidores da ECA que desenvolvam icterícia ou elevação marcada das enzimas hepáticas devem descontinuar o tratamento com o inibidor da ECA e fazer seguimento médico apropriado (ver 4. 8 Efeitos indesejáveis).
the CPMP has recommended the amendment of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics is set out in Annex III of the Opinion.
Neutropenia/ agranulocitose/ trombocitopenia/ anemia Foram notificados em doentes tratados com inibidores da ECA casos de neutropenia/ agranulocitose, trombocitopenia e anemia.
The major divergences identified at the start of the referral have been resolved.
Em doentes com função renal normal e sem outros factores de risco, raramente ocorre neutropenia.
THIS SPC IS THE ONE THAT WAS ANNEXED TO THE COMMISSION DECISION CONCERNING THIS REFERRAL; THE TEXT WAS VALID AT THAT TIME.
Alguns destes doentes desenvolveram infecções graves, as quais nalguns casos não responderam a terapêutica antibiótica intensiva.
IT IS NOT SUBSEQUENTLY MAINTAINED OR UPDATED BY THE EMEA, AND THEREFORE MAY NOT NECESSARILY REPRESENT THE CURRENT TEXT.
Se o perindopril for usado nestes doentes, recomenda - se a monitorização periódica do hemograma (série branca) e os doentes devem ser instruídos na detecção de qualquer sinal precoce de infecção.
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
Raça Os inibidores da ECA causam uma taxa mais elevada de angioedema em doentes de raça negra do que em doentes de raça não negra.
< COVERSYL and associated names (see annex I) > ,< strength >, tablets [To be implemented nationally]
Como com outros inibidores da ECA, o perindopril pode ser menos eficaz na diminuição da pressão arterial em doentes de raça negra do que nos de raça não negra, possivelmente devido a uma maior prevalência de renina baixa na população hipertensa de raça negra.
< COVERSYL and associated names > 2 mg:
Tosse A tosse tem sido notificada com o uso de inibidores da ECA.
2 mg perindopril tert-butylamine salt, equivalent to 1.669 mg perindopril
Caracteristicamente, a tosse é não - produtiva, é persistente e desaparece com a descontinuação do tratamento.
4 mg perindopril tert-butylamine salt, equivalent to 3.338 mg perindopril
A tosse induzida por um inibidor da ECA deve ser considerada como parte do diagnóstico diferencial da tosse.
2 mg perindopril tert-butylamine salt, equivalent to 1.669 mg perindopril 4 mg perindopril tert-butylamine salt, equivalent to 3.338 mg perindopril [To be implemented nationally] For excipients, see Section 6.1.
Cirurgia/ Anestesia Em doentes submetidos a grande cirurgia ou durante a anestesia com medicamentos com potencial hipotensor, o < COVERSYL e nomes associados > pode bloquear a formação de angiotensina II secundária à libertação compensatória de renina.
[To be implemented nationally]
O tratamento deve ser interrompido um dia antes da cirurgia.
4.1 Therapeutic indications Hypertension Treatment of hypertension Heart Failure Treatment of symptomatic heart failure
Se ocorrer hipotensão e for considerado ser devida a este mecanismo, pode ser corrigida por expansão de volume.
The dose should be individualised according to the patient profile (see 4.4 “ Special warnings and special precautions for use”) and blood pressure response.
Hipercaliémia Foi observado em alguns doentes tratados com inibidores da ECA, incluindo perindopril, aumentos do potássio sérico.
Patients with a strongly activated renin-angiotensin-aldosterone system (in particular, renovascular hypertension, salt and/ or volume depletion, cardiac decompensation or severe hypertension) may experience an excessive drop in blood pressure following the initial dose.
Os doentes em risco de hipercaliémia incluem os que têm insuficiência renal, diabetes mellitus não controlada, ou os que utilizam concomitantemente diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio e ainda os doentes a tomar simultaneamente outros medicamentos associados ao aumento do potássio sérico (ex.: heparina).
A starting dose of 2 mg is recommended in such patients and the initiation of treatment should take place under medical supervision.
Se o
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The subsequent dosage of< COVERSYL and associated names > should be adjusted according to blood pressure response.
uso concomitante dos medicamentos acima mencionados for considerado apropriado, recomenda- se uma monitorização regular do potássio sérico.
In severe heart failure and in other patients considered to be at high risk (patients with impaired renal function and a tendency to have electrolyte disturbances, patients receiving simultaneous treatment with diuretics and/ or treatment with vasodilating agents), treatment should be initiated under careful supervision (see 4.4 “ Special warnings and special precautions for use”).
Doentes diabéticos Em doentes diabéticos tratados com antidiabéticos orais ou insulina, o controlo da glicémia deve ser rigorosamente monitorizado durante o primeiro mês de tratamento com um inibidor da ECA (ver 4. 5 “ Interacções medicamentosas e outras formas de interacção ”, Antidiabéticos).
Blood pressure, renal function and serum potassium should be monitored closely, both before and during treatment with< COVERSYL and associated names > (see section 4.4 “Special warnings and special precautions for use”).
Lítio A combinação de lítio e perindopril não é geralmente recomendada (ver 4. 5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção)
Table 1: dosage adjustment in renal impairment
Diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio A combinação de perindopril com diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio não é geralmente recomendada (ver 4. 5 “ Interacções medicamentosas e outras formas de interacção ”).
creatinine clearance (ml/ min) ClCR ≥ 60 30 < ClCR < 60
Gravidez e Aleitamento (Ver 4. 3 “ Contra- indicações ” e 4. 6 “ Gravidez e aleitamento ”).
ClCR < 15
4. 5.
2 mg on the day of dialysis
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Therefore, use in children is not recommended.
Diuréticos Em doentes a fazer diuréticos e especialmente nos que têm depleção de volume e/ ou de sal, podeocorrer uma excessiva redução da pressão arterial após o início da terapêutica com um inibidor da ECA.
• Hypersensitivity to perindopril, to any of the excipients or to any other ACE inhibitor; • History of angioedema associated with previous ACE inhibitor therapy; • Hereditary or idiopathic angioedema; • Second and third trimesters of pregnancy (see 4.6 “ Pregnancy and lactation”).
A possibilidade de efeitos hipotensores pode ser reduzida pela descontinuação do diurético, aumento da volémia ou pela toma de sal antes do início da terapêutica que deve ser iniciada com doses baixas e aumento progressivo de perindopril.
In patients with symptomatic heart failure, with or without associated renal insufficiency, symptomatic hypotension has been observed.
Diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio Apesar de normalmente os níveis de potássio permanecerem dentro dos limites normais, pode ocorrer hipercaliémia em alguns doentes tratados com perindopril.
This is most likely to occur in those patients with more severe degrees of heart failure, as reflected by the use of high doses of loop diuretics, hyponatraemia or functional renal impairment.
Diuréticos poupadores de potássio (espirolactona, triantereno ou amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio podem levar a aumentos significativos no potássio sérico.
In patients at increased risk of symptomatic hypotension, initiation of therapy and dose adjustment should be closely monitored (see 4.2 “ Posology and method of administration” and 4.8 “ Undesirable effects”).
Assim a combinação de perindopril com os fármacos acima mencionados não é recomendada (ver 4. 4).
Similar considerations apply to patients with ischaemic heart or cerebrovascular disease in whom an excessive fall in blood pressure could result in a myocardial infarction or cerebrovascular accident.
Se a utilização concomitante for indicada devido a hipocaliémia demonstrada devem ser usados com precaução e sob monitorização frequente dos níveis de potássio.
A transient hypotensive response is not a contraindication to further doses, which can be given usually without difficulty once the blood pressure has increased after volume expansion.
Lítio Foram notificados durante a administração concomitante de lítio e inibidores da ECA aumentos reversíveis das concentrações séricas e toxicidade do lítio.
In some patients with congestive heart failure who have normal or low blood pressure, additional lowering of systemic blood pressure may occur with< COVERSYL and associated names >.
O uso concomitante de diuréticos tiazidicos pode aumentar o risco de toxicidade por lítio e agravar o risco já aumentado de toxicidade do lítio quando associado aos inibidores da ECA.
If hypotension becomes symptomatic, a reduction of dose or discontinuation of< COVERSYL and associated names > may be necessary.
A utilização de perindopril com lítio não é recomendada, mas se a associação for necessária, deve ser feita uma cuidadosa monitorização dos níveis séricos do lítio (ver 4. 4)
Renal impairment
Anti- inflamatórios não esteroides (AINE) incluindo aspirina ≥ 3g/ dia A administração de anti- inflamatórios não esteroides pode reduzir o efeito anti- hipertensor dos inibidores da ECA.
In patients with symptomatic heart failure, hypotension following the initiation of therapy with ACE inhibitors may lead to some further impairment in renal function.
Adicionalmente, os AINE e os inibidores da ECA exercem um efeito aditivo no aumento do potássio sérico que pode resultar numa deterioração da função renal.
Acute renal failure, usually reversible, has been reported in this situation.
Estes efeitos são, normalmente, reversíveis.
In some patients with bilateral renal artery stenosis or stenosis of the artery to a solitary kidney, who have been treated with ACE inhibitors, increases in blood urea and serum creatinine, usually reversible upon discontinuation of therapy, have been seen.
Pode ocorrer raramente insuficiência renal aguda, especialmente em doentes com a função renal comprometida tal como nos doentes idosos ou desidratados.
In these patients, treatment should be started under close medical supervision with low doses and careful dose titration.
Anti- hipertensores e vasodilatadores A utilização concomitante destes medicamentos pode aumentar o efeito hipotensor do perindopril.
Since treatment with diuretics may be a contributory factor to the above, they should be discontinued and renal function should be monitored during the first weeks of< COVERSYL and associated names > therapy.
A utilização concomitante de nitroglicerina e outros nitratos, ou outros vasodilatadores pode reduzir ainda mais a pressão arterial.
EMEA/ CPMP/ 32703/ 03
EMEA 2003 EMEA/ CPMP/ 32703/ 03 Antidiabéticos
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Some hypertensive patients with no apparent pre-existing renal vascular disease have developed increases in blood urea and serum creatinine, usually minor and transient, especially when COVERSYL has been given concomitantly with a diuretic.
Estudos epidemiológicos sugerem que a administração concomitante de inibidores da ECA e antidiabéticos (insulinas, hipoglicemiantes orais) pode aumentar o efeito hipoglicemiante com risco de hipoglicémia.
Haemodialysis patients
A ocorrência deste efeito é mais provável durante as primeiras semanas de tratamento combinado e em doentes com insuficiência renal.
In these patients consideration should be given to using a different type of dialysis membrane or different class of antihypertensive agent.
Ácido acetilsalicílico, trombolitícos, betabloqueantes, nitratos O perindopril pode ser utilizado concomitantemente com ácido acetilsalicilico (quando usado como trombolitico) outros tromboliticos, betabloquentes e / ou nitratos.
Kidney transplantation There is no experience regarding the administration of< COVERSYL and associated names > in patients with a recent kidney transplantation.
Antidepressores triciclicos/ antipsicóticos/ anestésicos A utilização concomitante de certos anestésicos, antidepressores triciclicos e antipsicóticos com inibidores da ECA pode provocar uma redução acrescida da pressão arterial (ver 4. 4).
Hypersensitivity/ Angioedema Angioedema of the face, extremities, lips, mucous membranes, tongue, glottis and/ or larynx has been reported rarely in patients treated with ACE inhibitors, including< COVERSYL and associated names > (see 4.8 Undesirable effects).
Simpaticomiméticos Os simpaticomiméticos podem reduzir os efeitos anti- hipertensores dos inibidores da ECA.
This may occur at any time during therapy.
Gravidez e aleitamento
In such cases ,< COVERSYL and associated names > should promptly be discontinued and appropriate monitoring should be initiated and continued until complete resolution of symptoms has occurred.
Gravidez < COVERSYL e nomes associados > não deve ser usado durante o primeiro trimestre da gravidez.
In those instances where swelling was confined to the face and lips the condition generally resolved without treatment, although antihistamines have been useful in relieving symptoms.
Quando uma gravidez é planeada ou está confirmada, a transferência para um tratamento alternativo deve ser iniciada o mais cedo possível.
Where there is involvement of the tongue, glottis or larynx, likely to cause airway obstruction, emergency therapy should be administered promptly.
Não foram realizados em humanos estudos controlados com inibidor da ECA, mas num número limitado de casos com exposição durante o primeiro trimestre não parece terem existido malformações consistente com fetotoxicidade humana, conforme abaixo descrito.
This may include the administration of adrenaline and/ or the maintenance of a patent airway.
O perindopril está contra- indicado durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez.
Angiotensin converting enzyme inhibitors cause a higher rate of angioedema in black patients than in non-black patients.
A exposição prolongada a um inibidor da ECA durante o segundo e terceiro trimestres induz fetotoxicida humana (diminuição da função renal, oligoâmnios, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) (ver 5. 3 “ Dados de segurança pré - clínica ”).
Patients with a history of angioedema unrelated to ACE inhibitor therapy may be at increased risk of angioedema while receiving an ACE inhibitor (See 4.3 Contraindications).
Se a exposição ao perindopril tiver ocorrido a partir do segundo trimestre da gravidez, recomenda- se uma avaliação da função renal e do crânio, por ultra- sonografia.
These reactions were avoided by temporarily withholding ACEinhibitor therapy prior to each apheresis.
Aleitamento Não se dispõe de dados sobre a excreção do perindopril no leite humano.
Hepatic failure Rarely, ACE inhibitors have been associated with a syndrome that starts with cholestatic jaundice and progresses to fulminant hepatic necrosis and (sometimes) death.
Deste modo, não se recomenda a utilização de < COVERSYL e nomes associados > em mulheres que amamentam.
The mechanism of this syndrome is not understood.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Neutropenia/ Agranulocytosis/ Thrombocytopenia/ Anaemia Neutropenia/ agranulocytosis, thrombocytopenia and anaemia have been reported in patients receiving ACE inhibitors.
Durante a condução de veículos ou utilização de máquinas deve ser tido em consideração que podem ocorrer ocasionalmente tonturas ou cansaço.
EMEA/ CPMP/ 32703/ 03
EMEA 2003 EMEA/ CPMP/ 32703/ 03 4. 8.
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patients developed serious infections, which in a few instances did not respond to intensive antibiotic therapy.
Os seguintes efeitos indesejáveis foram observados durante tratamentos com perindopril e classificados com a seguinte frequência:
If perindopril is used in such patients, periodic monitoring of white blood cell counts is advised and patients should be instructed to report any sign of infection.
Muito frequentes (> 1/ 10); frequentes (> 1/ 100, < 1/ 10); pouco frequentes (> 1/ 1000, < 1/ 100); raros (> 1/ 10000, < 1/ 1000); muito raros (< 1/ 10000), incluindo notificações isoladas.
Cough Cough has been reported with the use of ACE inhibitors.
Perturbações do foro psiquiátrico:
ACE inhibitor-induced cough should be considered as part of the differential diagnosis of cough.
Pouco frequentes: alterações do humor ou perturbações do sono
The treatment should be discontinued one day prior to the surgery.
Doenças do sistema nervoso:
Hyperkalaemia
Frequentes: dor de cabeça, tontura, vertigem, parestesia Muito raros: confusão
Elevations in serum potassium have been observed in some patients treated with ACE inhibitors, including perindopril.
Afecções oculares Frequentes: distúrbios da visão
Potassium sparing diuretics (e. g. spironolactone, triamterene, or
Afecções do ouvido e do labirinto Frequentes: zumbidos
EMEA/ CPMP/ 32703/ 03
Alterações cardiovasculares Frequentes: hipotensão e efeitos relacionados com hipotensão Muito raros: arritmia, angina de peito, enfarte do miocárdio e AVC, possivelmente secundário a excessiva hipotensão em doentes de alto risco (ver 4. 4 “ Advertências e precauções especiais de utilização ”).
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Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Frequentes: tosse, dispneia Pouco frequentes: broncoespasmo Muito raros: pneumonia eosinófila, rinite
 EMEA 2003
Doenças gastrointestinais:
amiloride), potassium supplements, or potassium-containing salt substitutes may lead to significant increases in serum potassium.
Afecções hepatobiliares:
Therefore the combination of perindopril with the above-mentioned drugs is not recommended (see section 4.4).
Muito raros: hepatite citolítica ou colestática (ver 4. 4 “ Advertências e precauções especiais de utilização ”).
If concomitant use is indicated because of demonstrated hypokalaemia they should be used with caution and with frequent monitoring of serum potassium.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) including aspirin ≥ 3 g/ day The administration of a non-steroidal anti-inflammatory drugs may reduce the antihypertensive effect of ACE inhibitors.
Frequentes: rash, prurido Pouco frequentes: angioedema da face, extremidades, lábios, mucosas, língua, glote e/ ou laringe, urticária (ver 4. 4 “ Advertências e precauções especiais de utilização ”).
These effects are usually reversible.
Muito raros: eritema multiforme
Rarely, acute renal failure may occur, especially in patients with compromised renal function such as those who are elderly or dehydrated.
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos:
Antihypertensive agents and vasodilators Concomitant use of these agents may increase the hypotensive effects of perindopril.
Frequentes: cãibras musculares.
Concomitant use with nitroglycerin and other nitrates, or other vasodilators, may further reduce blood pressure.
Doenças renais e urinárias:
Sympathomimetics Sympathomimetics may reduce the antihypertensive effects of ACE inhibitors.
Pouco frequentes: insuficiência renal Muito raros: falência renal aguda
When a pregnancy is planned or confirmed, the switch to an alternative treatment should be initiated as soon as possible.
Pouco frequentes: impotência
Perindopril is contraindicated during the second and third trimesters of pregnancy.
Perturbações gerais:
EMEA/ CPMP/ 32703/ 03 Lactation
EMEA 2003 EMEA/ CPMP/ 32703/ 03 Frequentes: astenia Pouco frequentes: sudação
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It is not known whether perindopril is excreted into human breast milk.
Doenças do sangue e do sistema linfático:
4.8 Undesirable effects The following undesirable effects have been observed during treatment with perindopril and ranked under the following frequency:
Foram notificados raramente diminuição na hemoglobina e hematócrito, trombocitopenia, leucopenia/ neutropenia e casos de agranulocitose ou pancitopenia.
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders:
Em doentes com deficiência congénita de G- 6PDH, foram notificados muito raramente casos de anemia hemolítica (ver 4. 4 “ Advertências e precauções especiais de utilização ”).
EMEA/ CPMP/ 32703/ 03 Renal and urinary disorders:
Exames complementares de diagnóstico:
Uncommon: impotence General disorders:
Pode ocorrer, especialmente em presença de insuficiência renal, falência cardíaca grave e hipertensão renovascular, aumento dos valores da ureia sanguínea e da creatinina plasmática e hipercaliémia reversível com a descontinuação do tratamento.
Common: asthenia Uncommon: sweating Blood and the lymphatic system disorders:
Foi notificado raramente aumento das enzimas hepáticos e da bilirrubina.
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4. 9.
 EMEA 2003
Sobredosagem
In patients with a congenital deficiency of G-6PDH, very rare cases of haemolytic anaemia have been reported (see section 4.4 Special warnings and special precautions for use).
Os dados disponíveis sobre a sobredosagem no Homem são limitados.
Elevation of liver enzymes and serum bilirubin have been reported rarely.
Os sintomas associados a uma sobredosagem com inibidores da ECA podem incluir hipotensão, choque circulatório, alterações electrolíticas, falência renal, hiperventilação, taquicardia, palpitações, bradicardia, vertigens, ansiedade e tosse.
The recommended treatment of overdosage is intravenous infusion of normal saline solution.
O tratamento recomendado para a sobredosagem é a administração, por perfusão intravenosa de uma solução salina normal.
If hypotension occurs, the patient should be placed in the shock position.
Se ocorrer hipotensão o doente deve ser colocado em posição de choque.
If available, treatment with angiotensin II infusion and/ or intravenous catecholamines may also be considered.
Se disponível, pode também ser considerado o tratamento por perfusão com angiotensina II e/ ou catecolaminas por via intravenosa.
(See 4.4 Special warnings and special precautions for use, Haemodialysis Patients.) Pacemaker therapy is indicated for therapy-resistant bradycardia.
O perindopril pode ser removido da circulação geral por hemodiálise (ver 4. 4 “ Advertências e precauções especiais de utilização ”, doentes hemodialisados). Recomenda- se terapêutica pacemaker em caso de bradicardia resistente à terapia.
Vital signs, serum electrolytes and creatinine concentrations should be monitored continuously.
Os sinais vitais, electrólitos no soro e concentrações de creatinina devem ser monitorizados permanentemente.
5.1 Pharmacodynamic properties ATC code:
CO9A AO4
C09A A04 Perindopril is an inhibitor of the enzyme that converts angiotensin I into angiotensin II (Angiotensin Converting Enzyme ACE).
O perindopril é um inibidor do enzima que converte a angiotensina I em angiotensina II (Enzima de Conversão da Angiotensina- ECA).
The converting enzyme, or kinase, is an exopeptidase that allows conversion of angiotensin I into the vasoconstrictor angiotensin II as well as causing the degradation of the vasodilator bradykinin into an inactive heptapeptide.
A enzima de conversão ou cinase é uma exopeptidase, que permite a conversão da angiotensina I na substância vasoconstritora, angiotensina II, provocando simultaneamente a degradação da substância vasodilatadora bradicinina num heptapéptido inactivo.
Inhibition of ACE results in a reduction of angiotensin II in the plasma, which leads to increased plasma renin activity (by inhibition of the negative feedback of renin release) and reduced secretion of aldosterone.
A inibição da ECA resulta numa redução da angiotensina II no plasma, que conduz ao aumento da actividade da renina plasmática (por inibição do feedback negativo sobre a libertação de renina) e à redução da secreção de aldosterona.
Since ACE inactivates bradykinin, inhibition of ACE also results in an increased activity of circulating and local kallikrein- kinin systems (and thus also activation of the prostaglandin system).
Uma vez que a ECA inactiva a bradicinina, a inibição da ECA também resulta numa actividade aumentada dos sistemas calicreíno- cinina circulantes e locais, (activando também o sistema prostagladina).
It is possible that this mechanism contributes to the blood pressure-lowering action of ACE inhibitors and is partially responsible for certain of their side effects (e. g. cough).
É possível que este mecanismo contribua para a acção hipotensora dos inibidores da ECA e seja parcialmente responsável por alguns dos seus efeitos secundários (por ex.: a tosse).
Perindopril acts through its active metabolite, perindoprilat.
O perindopril actua através do seu metabolito activo, o perindoprilato.
The other metabolites show no inhibition of ACE activity in vitro.
Os outros metabolitos não exercem um efeito inibitório da actividade da ECA in vitro.
EMEA/ CPMP/ 32703/ 03
EMEA 2003 EMEA/ CPMP/ 32703/ 03 Hipertensão
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 EMEA 2003
O perindopril é eficaz em todos os graus de hipertensão: ligeira, moderada, grave e observa- se uma redução das pressões arteriais sistólica e diastólica em decúbito e em posição ortostática.
Perindopril reduces peripheral vascular resistance, leading to blood pressure reduction.
O perindopril reduz a resistência vascular periférica, conduzindo à redução da pressão arterial.
As a consequence, peripheral blood flow increases, with no effect on heart rate.
Consequentemente, o fluxo sanguíneo periférico aumenta, sem exercer efeito na frequência cardíaca.
Renal blood flow increases as a rule, while the glomerular filtration rate (GFR) is usually unchanged.
Em regra o fluxo sanguíneo renal aumenta, enquanto que a taxa de filtração glomerular (TFG) se mantém, normalmente, inalterada.
The antihypertensive activity is maximal between 4 and 6 hours after a single dose and is sustained for at least 24 hours: trough effects are about 87-100% of peak effects.
A actividade anti- hipertensora é máxima entre 4 a 6 horas após uma dose única, e mantém- se durante, pelo menos, 24 horas: os efeitos no vale são cerca de 87- 100% dos efeitos máximos.
The decrease in blood pressure occurs rapidly.
A descida da pressão arterial ocorre rapidamente.
In responding patients, normalisation is achieved within a month and persists without the occurrence of tachyphylaxis.
Nos doentes que respondem à terapêutica, a normalização é atingida ao fim de um mês e mantém- se sem ocorrência de taquifilaxia.
Discontinuation of treatment does not lead to a rebound effect.
A interrupção do tratamento não provoca efeito “ rebound ”.
Perindopril reduces left ventricular hypertrophy.
O perindopril reduz a hipertrofia ventricular esquerda.
In man, perindopril has been confirmed to demonstrate vasodilatory properties.
No homem, foram confirmadas as propriedades vasodilatadoras do perindopril.
It improves large artery elasticity and decreases the media: lumen ratio of small arteries.
Melhora a elasticidade dos grandes vasos arteriais e diminui o rácio média / lúmen das pequenas artérias.
An adjunctive therapy with a thiazide diuretic produces an additive-type of synergy.
Uma terapêutica adjuvante com um diurético tiazídico origina sinergia de tipo aditivo.
The combination of an ACE inhibitor and a thiazide also decreases the risk of hypokalaemia induced by the diuretic treatment.
A associação de um inibidor da ECA a uma tiazida também diminui o risco de hipocaliémia induzida pelo tratamento diurético.
Heart failure< COVERSYL and associated names > reduces cardiac work by a decrease in pre-load and after-load.
Insuficiência cardíaca < COVERSYL e nomes associados > reduz o trabalho cardíaco por uma diminuição na pré e pós- carga.
Studies in patients with heart failure have demonstrated:
Os estudos realizados em doentes com insuficiência cardíaca demonstraram:
- decreased left and right ventricular filling pressures,
- diminuição das pressões de enchimento ventricular esquerda e direita,
- reduced total peripheral vascular resistance,
- redução da resistência vascular periférica total,
- increased cardiac output and improved cardiac index.
- aumento do débito cardíaco e melhoria do índice cardíaco.
In comparative studies, the first administration of 2 mg of< COVERSYL and associated names > to patients with mild to moderate heart failure was not associated with any significant reduction of blood pressure as compared to placebo.
Foi demonstrado em estudos comparativos que a primeira administração de 2mg de < COVERSYL e nomes associados > em doentes com insuficiência cardíaca ligeira a moderada não esteve associada a qualquer redução significativa da pressão arterial em comparação com o placebo.
5.2 Pharmacokinetic properties After oral administration, the absorption of perindopril is rapid and the peak concentration complete within 1 hour.
Após administração oral, a absorção do perindopril é rápida e a concentração plasmática máxima atinge- se em 1 hora.
Bioavailability is 65 to 70%.
A biodisponibilidade é de 65 a 70%.
About 20% of the total quantity of perindopril absorbed is converted into perindoprilat, the active metabolite.
Cerca de 20% da quantidade total de perindopril absorvido é transformado em perindoprilato, o metabolito activo.
In addition to active perindoprilat, perindopril yields five metabolites, all inactive.
Além do perindoprilato activo, o perindopril dá origem a cinco metabolitos, todos inactivos.
The plasma half-life of perindopril is equal to 1 hour.
O tempo de semi- vida plasmático do perindopril é de 1 hora.
The peak plasma concentration of perindoprilat is achieved within 3 to 4 hours.
A concentração plasmática máxima do perindoprilato é atingida em 3 a 4 horas.
As ingestion of food decreases conversion to perindoprilat, hence bioavailability ,< COVERSYL and associated names > should be administered orally in a single daily dose in the morning before a meal.
Como a ingestão de alimentos diminui a transformação em perindoprilato, e portanto a sua biodisponibilidade, < COVERSYL e nomes associados > deve ser administrado por via oral, numa única toma diária, de manhã antes duma refeição.
The volume of distribution is approximately 0.2 l/ kg for unbound perindoprilat.
O volume da distribuição é cerca de 0, 2 l/ kg para o perindoprilato livre.
Protein binding is slight (binding of perindoprilat to angiotensin converting enzyme is less than 30%), but is concentration-dependent.
A ligação às proteínas é pouco importante, (a ligação do perindoprilato à enzima de conversão da angiotensina é inferior a 30%), mas está dependente da concentração plasmática.
Perindoprilat is eliminated in the urine and the half-life of the unbound fraction is approximately 3 to 5 hours.
O perindoprilato é eliminado por via urinária e a semi- vida da sua fracção livre é aproximadamente 3 a 5 horas.
Dissociation of perindoprilat bound to angiotensin converting enzyme leads to an “ effective” elimination half-life of 25 hours, resulting in steady-state within 4 days.
A dissociação da ligação do perindoprilato à enzima de conversão da angiotensina conduz a uma semi- vida de eliminação "efectiva" de 25 horas, conduzindo ao estado estacionário em 4 dias.
After repeated administration, no accumulation of perindopril is observed.
Não se observou acumulação do perindopril após administração repetida.
Elimination of perindoprilat is decreased in the elderly, and also in patients with heart or renal failure.
A eliminação do perindoprilato está diminuída nos indivíduos idosos, nos doentes com insuficiência cardíaca ou insuficiência renal.
Dosage adjustment in renal insufficiency is desirable depending on the degree of impairment (creatinine clearance).
O ajustamento posológico em doentes com insuficiência renal é desejável em função do grau de insuficiência renal (depuração da creatinina).
Dialysis clearance of perindoprilat is equal to 70 ml/ min.
A depuração do perindoprilato por diálise é de 70 ml/ min.
Perindopril kinetics are modified in patients with cirrhosis: hepatic clearance of the parent molecule is reduced by half.
A cinética do perindopril é modificada em doentes com cirrose: a depuração hepática da molécula original é reduzida para metade.
However, the quantity of perindoprilat formed is not reduced and therefore no dosage adjustment is required (see also sections 4.2 “ Posology and method of administration” and 4.4 “ Special warnings and special precautions for use”).
Contudo, a quantidade de perindoprilato formado não é reduzida e, deste modo, não é necessário ajustamento posológico (ver 4. 2 “ Posologia e modo de administração ” e 4. 4 “ Advertências e precauções especiais de utilização ”).
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5. 3.
 EMEA 2003
Dados de Segurança Pré- Clínica
In the chronic oral toxicity studies (rats and monkeys), the target organ is the kidney, with reversible damage.
Em estudos de toxicidade crónica oral (ratos e macacos), o órgão atingido é o rim, com alterações reversíveis.
No mutagenicity has been observed in in vitro or in vivo studies.
Em estudos in vitro e in vivo não foi observada mutagenicidade.
Reproduction toxicology studies (rats, mice, rabbits and monkeys) showed no sign of embryotoxicity or teratogenicity.
Os estudos de toxicidade reprodutiva (ratinhos, ratos, coelhos e macacos) não demonstraram sinais de embriotoxicidade ou teratogenicidade.
However, angiotensin converting enzyme inhibitors, as a class, have been shown to induce adverse effects on late foetal development, resulting in foetal death and congenital effects in rodents and rabbits: renal lesions and an increase in peri- and postnatal mortality have been observed.
Contudo, os inibidores da ECA, enquanto classe, têm demonstrado provocar efeitos adversos no desenvolvimento fetal, provocando morte fetal e efeitos congénitos em roedores e coelhos: foram observadas lesões renais e um aumento na mortalidade peri e pós natal.
No carcinogenicity has been observed in long term studies in rats and mice.
Não se observou carcinogenicidade em estudos a longo termo, em ratos e ratinhos.
PHARMACEUTICAL PARTICULARS
Incompatibilidades
6.1 List of excipients< [To be implemented nationally] >
Precauções especiais de conservação
6.2 Incompatibilities< [To be implemented nationally] >
A aplicar por via nacional.
6.3 Shelf life< [To be implemented nationally] >
Natureza e conteúdo do recipiente