qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In binding to these neuronal NCCs ziconotide inhibits the voltage sensitive calcium current into primary nociceptive afferents terminating in the superficial layers of the dorsal horn of the spinal cord.
Na ligação a estes NCC neuronais, a ziconotida inibe a corrente de cálcio sensível à voltagem em aferentes nociceptivos primários que terminam nas camadas superficiais do corno dorsal da espinal medula.
In turn, this inhibits their release of neurotransmitters (including Substance P) and therefore, the spinal signalling of pain.
Isto, por sua vez, inibe a sua libertação de neurotransmissores (incluindo a substância P) e, por conseguinte, a sinalização espinal da dor.
Though statistically significant relationships and reasonable correlation between cerebrospinal fluid (CSF) exposure (AUC, Cmax) and clinical response measures have been observed following 1 hour IT administration, no well-defined dose-concentration-response relationships have yet been identified.
Embora tenham sido observadas relações estatisticamente significativas e uma correlação razoável entre a exposição ao líquido cefalorraquidiano (LCR) (AUC, Cmax) e as medidas de resposta clínica após 1 hora de administração IT, ainda não foram identificadas relações dose- concentração- resposta bem definidas.
Many responsive patients obtain near-maximal analgesia within a few hours of delivery of an appropriate dose.
Muitos doentes que respondem positivamente obtêm uma analgesia praticamente máxima algumas horas após a administração de uma dose adequada.
However, maximal effects may be delayed for approximately 24 hours in some patients.
Contudo, em certos doentes, os efeitos máximos podem ser atrasados durante aproximadamente 24 horas.
Given the occurrence of analgesia and adverse drug reactions at similar doses, the recommended interval between dose increases is 48 hours or more.
Dada a ocorrência de analgesia e de reacções adversas ao fármaco com doses semelhantes, o intervalo recomendado entre aumentos de dose é de 48 horas ou mais.
If necessary the dose can be decreased by any amount (including stopping the infusion) for the management of adverse drug reactions.
Se for necessário, a dose pode ser reduzida em qualquer quantidade (incluindo parar a perfusão) para tratamento das reacções adversas ao fármaco.
Nervous system adverse reactions, particularly dizziness, nausea and abnormal gait appear to be correlated with CSF exposure, though a definitive relationship has not been established.
As reacções adversas no sistema nervoso, especialmente as tonturas, as náuseas e a marcha anormal, parecem estar correlacionadas com a exposição ao LCR, embora não tenha sido estabelecida uma relação definitiva.
Low plasma exposure occurs during IT infusion due to the low recommended IT infusion rates and relatively rapid plasma clearance (see section 5.2).
Durante a perfusão IT ocorre uma baixa exposição plasmática devido às baixas velocidades de perfusão IT recomendadas e à clearance plasmática relativamente rápida (ver secção 5. 2).
Therefore, pharmacological effects related to systemic exposure should be minimal.
Por este motivo, os efeitos farmacológicos relacionados com a exposição sistémica devem ser mínimos.
The median dose at response is approximately 6.0 μ g/ day and approximately 75% of responsive patients require ≤ 9.6 μ g/ day.
A dose mediana na resposta é de aproximadamente 6, 0 μg/ dia e aproximadamente 75% dos doentes que respondem positivamente necessitam de ≤ 9, 6 μg/ dia.
To limit the occurrence of serious adverse drug reactions, a maximum dose of 21.6 μ g/ day is recommended.
Para limitar a ocorrência de reacções adversas graves ao fármaco, recomenda- se uma dose máxima de 21, 6 μg/ dia.
However, in clinical trials it has been observed that patients who tolerate doses of 21.6 μ g/ day following slow titration over a 3 to 4-week period, generally tolerate higher doses up to 48.0 μ g/ day.
No entanto, foi observado em ensaios clínicos que os doentes que toleram doses de 21, 6 μg/ dia após uma titulação lenta ao longo de um período de 3 a 4 semanas, geralmente toleram doses superiores até 48, 0 μg/ dia.
There is no evidence of the development of pharmacological tolerance to ziconotide in patients.
Não há evidência de desenvolvimento de tolerância farmacológica à ziconotida nos doentes.
However, in view of limited data, the development of tolerance cannot be excluded.
Contudo, em vista dos dados limitados, não se pode excluir o desenvolvimento de tolerância.
Examination of the patency of the intrathecal catheter should be considered if the required ziconotide dose continually increases and there is no benefit or increase in drug reactions.
Deve considerar- se o exame da patência do cateter intratecal se a dose necessária de ziconotida aumentar continuamente e não houver benefício nem aumento das reacções ao fármaco.
There were three placebo-controlled clinical trials of IT ziconotide.
Foram feitos três ensaios clínicos controlados por placebo de ziconotida IT.
Two short-term studies, 95-001 (malignant pain) and 96-002 (non malignant pain), involving 366 patients, demonstrated the efficacy of IT ziconotide in severe chronic pain using the percent change in Visual Analog Scale of Pain Intensity (VASPI) as the primary efficacy measure.
8 Dois estudos de curta duração, 95- 001 (dor maligna) e 96- 002 (dor não maligna), envolvendo 366 doentes, demonstraram a eficácia da ziconotida IT na dor crónica intensa utilizando a alteração percentual na escala análoga de intensidade da dor (VASPI) como a medida de eficácia primária.
These studies were of short duration, 5 and 6 days respectively, and used a more rapid dose escalation and higher doses than recommended in Section 4.2.
Estes estudos foram de curta duração, 5 e 6 dias respectivamente, e utilizaram um escalonamento de dose mais rápido e doses mais elevadas do que o recomendado na Secção 4. 2.
8 Efficacy results from study 95-001
Resultados de eficácia do estudo 95- 001 Atribuição do tratamento inicial
Initial Treatment Assignment
Pontuação
Parameter
Parâmetro média da VASPI
Ziconotide (n = 71)
Ziconotida (n = 71) 74, 1 (± 13, 82)
Placebo (n = 40)
Placebo (n = 40) 77, 9 (± 13, 60)
p-value
Valor
74.1 (± 13.82)
de p -
77.9 (± 13.60)
na linha basal em mm (SD)
Mean VASPI score at end of initial titration in mm (SD)
Pontuação média da VASPI no fim da titulação inicial em mm (SD)
% improvement in VASPI score at end of initial titration (SD)
% de melhoria na pontuação da VASPI no fim da titulação inicial (SD)
Respondera n (%) Dose at end of titration (μ g/ hr)
Respondedora n (%) Dose no fim da titulação (μg/ h)
Mean Median Range
Média Mediana Intervalo
0.91 0.60 0.074 - 9.36
0, 91 0, 60 0, 074 - 9, 36
Responders were defined as those patients who 1) experienced a ≥ 30% drop in VASPI score compared to baseline; 2) had stable or decreased concomitant opioid analgesics; and 3) had opiate type unchanged from preinfusion if receiving opiates.
Definiram- se como respondedores os doentes que 1) registaram uma descida ≥ 30% na pontuação VASPI relativamente à linha basal; 2) mantiveram estáveis ou reduziram os analgésicos opióides concomitantes; e 3) não sofreram alterações no tipo de opiáceo a partir da preperfusão caso estivessem a receber opiáceos.
SD – Standard Deviation.
SD – Desvio padrão.
Efficacy results from study 96-002
Resultados de eficácia do estudo 96- 002
Initial Treatment Assignment
Atribuição do tratamento inicial Ziconotida (n = 169) b
Mean VASPI score at baseline in mm (SD)
média da VASPI
Responders were defined as those patients who 1) experienced a ≥ 30% drop in VASPI score compared to baseline; 2) had stable or decreased concomitant opioid analgesics; and 3) had opiate type unchanged from preinfusion if receiving opiates. b 164 patients provided VASPI scores for ziconotide at the end of titration.
Definiram- se como respondedores os doentes que 1) registaram uma descida ≥ 30% na pontuação VASPI relativamente à linha basal; 2) mantiveram analgésicos opióides concomitantes estáveis ou reduzidos; e 3) não sofreram alterações no tipo de opiáceo a partir da preperfusão caso estivessem a receber opiáceos. b 164 doentes forneceram pontuações VASPI para a ziconotida no fim da titulação.
The aetiologies of pain in studies 95-001 (malignant pain) and 96-002 (non-malignant pain) were varied and included bone pain (n = 38) mostly due to bone metastases (n = 34), myelopathy (n = 38), half of whom had spinal cord injury with paralysis (n = 19), neuropathy (n = 79), radiculopathy (n = 24), spinal pain (n = 91) mostly due to failed back surgery (n = 82), and other aetiologies (n = 82).
9 As etiologias de dor nos estudos 95- 001 (dor maligna) e 96- 002 (dor não maligna) foram variadas e incluíram dor óssea (n = 38) na maioria devida a metástases ósseas (n = 34), mielopatia (n = 38), metade das quais tinham lesões na medula espinal com paralisia (n = 19), neuropatia (n = 79), radiculopatia (n = 24), dor espinal (n = 91) na maioria devido a operação às costas falhada (n = 82), e outras etiologias (n = 82).
Some patients had more than one cause of pain.
Alguns doentes tinham mais de uma causa de dor.
The efficacy of IT ziconotide was apparent in all groups.
A eficácia da ziconotida IT foi aparente em todos os grupos.
Study 301 (n = 220) was of longer duration (21 days), involved more cautious up-titration and lower doses of IT ziconotide, and enrolled the most refractory population of patients studied in the three studies.
O estudo 301 (n = 220) foi de maior duração (21 dias), envolveu titulação ascendente mais cuidadosa e doses menores de ziconotida IT, e dele fizeram parte a população de doentes mais refractária estudada nos três estudos.
The
Todos os doentes do estudo 301 tinham falhado a terapêutica IT com combinações de analgésicos e os seus médicos consideravam que 97% dos doentes eram refractários aos tratamentos actualmente disponíveis.
9 majority had spinal pain (n = 134), especially failed back surgery (n = 110); a lower proportion had neuropathy (n = 36).
A maioria tinha dor espinal (n = 134), especialmente operação às costas falhada (n = 110); uma proporção mais baixa tinha neuropatia (n = 36).
Only five had malignant pain.
Apenas cinco tinham dor maligna.
The primary endpoint was the percent change in VASPI score.
O ponto final primário foi a alteração percentual na pontuação da VASPI.
The efficacy of IT ziconotide in study 301 was lower than in the previous two, short-term studies.
A eficácia da ziconotida IT no estudo 301 foi mais baixa do que nos dois estudos anteriores de curta duração.
The frequency and severity of adverse events were also lower.
A frequência e a gravidade de eventos adversos foram também mais baixas.
Efficacy results from study 301
Resultados de eficácia do estudo 301
Initial Treatment Assignment
Atribuição do tratamento inicial
Mean VASPI score at baseline in mm (SD)
Pontuação média da VASPI na linha basal em mm (SD)
Responders were defined as those who experienced a ≥ 30% drop in VASPI score compared to baseline.
Definiram- se como respondedores os doentes que registaram uma descida ≥ 30% na pontuação VASPI relativamente à linha basal.
Combination studies with IT Morphine
Estudos de combinação com morfina IT
Clinical studies 201 and 202 indicate that the combination of IT ziconotide and IT morphine may effectively reduce pain and decrease systemic opioid use over a sustained period of time for patients whose pain was inadequately controlled with their maximum tolerated dose of IT ziconotide (median 8.7 μ g/ day, mean 25.7 μ g/ day – study 201) or with IT morphine (study 202) alone.
Os estudos clínicos 201 e 202 indicam que a combinação da ziconotida IT com a morfina IT pode reduzir eficazmente a dor e diminuir a utilização sistémica de opióides durante um período de tempo sustentado para doentes cuja dor for inadequadamente controlada com a sua dose máxima tolerada de ziconotida IT (mediana 8, 7 μg/ dia, média 25, 7 μg/ dia – estudo 201) ou só com morfina IT (estudo 202).
When adding IT ziconotide to stable doses of IT morphine, as with the initiation of IT ziconotide monotherapy, the appearance of psychotic adverse events (e. g., hallucinations, paranoid reactions) or discontinuation due to increased adverse events may occur.
Quando se adiciona ziconotida IT a doses estáveis de morfina IT, como com a iniciação da monoterapêutica com ziconotida IT, poderão surgir eventos adversos psicóticos (exemplo, alucinações, reacções paranóides) ou poderá ter de interromper a terapêutica devido ao aumento de eventos adversos.
(see section 4.5).
(Ver secção 4. 5).
The CSF pharmacokinetics of ziconotide have been studied following one-hour IT infusions of 1 - 10 μ g of ziconotide in patients with chronic pain.
A farmacocinética da ziconotida no LCR foi estudada após uma hora de perfusões IT de 1 a 10 μg de ziconotida em doentes com dor crónica.
The plasma pharmacokinetics following intravenous doses (0.3 – 10 μ g/ kg/ 24 hr) were also studied.
Foi igualmente estudada a farmacocinética plasmática após doses intravenosas (0, 3 a 10 μg/ kg/ 24 h).
IT and intravenous pharmacokinetics data are summarised below.
Os dados IT e da farmacocinética intravenosa encontram- se resumidos a seguir.
CSF and Plasma Pharmacokinetics of Ziconotide [mean ± SD (median)]
10 Farmacocinética no LCR e plasmática da ziconotida [média ± SD (mediana)]
matrix
do
CL = clearance; Vd = distribution volume; t½ = half life
CL = clearance; Vd = volume de distribuição; t½ = semi- vida
Following one-hour IT administration (1 – 10 μ g), both cumulative exposure (AUC; range:
Após uma hora de administração IT (1 – 10 μg), tanto os valores da exposição cumulativa (AUC; intervalo:
83.6 – 608 ng/ h/ ml) and peak exposure (Cmax; range:
83, 6 – 608 ng/ h/ ml) como da exposição máxima (Cmax; intervalo:
Plasma concentrations
16, 4 – 132 ng/ ml) eram variáveis e dependentes da dose, mas pareciam apenas aproximadamente proporcionais à dose.
10 following continuous (≥ 48 h) IT infusion (≤ 21.6 μ g/ day) appear to be relatively low and typically undetectable (i. e., about 80% of plasma samples collected from pain patients contain no quantifiable medicinal product; < 0.04 ng/ ml).
As concentrações plasmáticas após perfusão IT (≤ 21, 6 μg/ dia) contínua (≥ 48 h) parecem ser relativamente baixas e tipicamente indetectáveis (isto é, cerca de 80% das amostras de plasma colhidas nos doentes da dor não contêm medicamento quantificável; < 0, 04 ng/ ml).
No accumulation of ziconotide in plasma following long-term IT administration (up to 9 months) has been observed.
Não foi observada acumulação de ziconotida no plasma após administração IT prolongada (até 9 meses).
Median ziconotide CSF volume of distribution (Vd:
A ziconotida mediana no volume de distribuição LCR (Vd:
99 ml) is between the spinal cord CSF volume (approximately 75 ml) and total CSF volume (approximately 130 ml).
99 ml) situa- se entre o volume de LCR na espinal medula (aproximadamente 75 ml) e o volume total de LCR (aproximadamente 130 ml).
Ziconotide appears to distribute mainly within the CSF until transferred to the systemic circulation.
A ziconotida parece distribuir- se principalmente no LCR até ser transferida para a circulação sistémica.
Upon reaching the systemic circulation, ziconotide appears to be more extensively distributed, based on a plasma distribution volume of approximately 30 l and is only about 53% bound (non-specifically) to human plasma proteins.
Uma vez chegada à circulação sistémica, a ziconotida parece ser distribuída de uma forma mais extensa, baseada num volume de distribuição plasmática de aproximadamente 30 l e liga- se (não especificamente) apenas cerca de 53% às proteínas plasmáticas humanas.
Ziconotide is a peptide consisting of 25 naturally-occurring amino acids of the L-configuration, and does not appear to be appreciably metabolised in the CSF.
A ziconotida é um péptido constituído por 25 aminoácidos de ocorrência natural da configuração L, não parecendo ser metabolizada de forma apreciável no LCR.
Following passage into the systemic circulation, ziconotide is expected to be primarily susceptible to proteolytic cleavage by various ubiquitous peptidases/ proteases present in most organs (e. g., kidney, liver, lung, muscle, etc.), and thus degraded to peptide fragments and its individual constituent free amino acids.
Após a passagem para a circulação sistémica, prevê- se que a ziconotida seja principalmente susceptível à clivagem proteolítica por diversas peptidases/ proteases ubíquas presentes na maioria dos órgãos (por exemplo, rim, fígado, pulmão, músculo, etc.) e, portanto, degradada em fragmentos de péptidos e nos seus aminoácidos livres constituintes individuais.
The generated free amino acids are expected to be taken up by cellular carrier systems and either subjected to normal intermediary metabolism or used as substrates for constitutive biosynthetic processes.
Prevê- se que os aminoácidos livres produzidos sejam captados por sistemas transportadores celulares e submetidos ao metabolismo intermédio normal ou utilizados como substratos para processos biossintéticos constitutivos.
Due to the wide distribution of these peptidases it is not expected that hepatic or renal impairment would affect the systemic clearance of ziconotide.
Devido à ampla distribuição destas peptidases, não se prevê que a insuficiência hepática ou renal afecte a clearance sistémica da ziconotida.
The biological activity of the various expected proteolytic degradation products has not been assessed.
A actividade biológica dos diversos produtos de degradação proteolítica previstos não foi avaliada.
It is unlikely that the degradation products of ziconotide will have significant biological activity, as peptides consisting of the individual peptide loop structures have been found to have binding affinities for N-type voltage sensitive calcium channels that are several orders of magnitude lower than that of the parent (ziconotide) compound.
É pouco provável que os produtos de degradação da ziconotida tenham uma actividade biológica significativa, uma vez que se descobriu que os péptidos constituídos pelas estruturas circulares de péptidos individuais têm afinidades de ligação pelos canais do cálcio sensíveis à voltagem de tipo N que são várias ordens de grandeza inferiores à do composto original (ziconotida).
Mean ziconotide CL (0.38 ml/ min) approximates adult human CSF turnover rate (0.3 - 0.4 ml/ min).
A clearance média da ziconotida (0, 38 ml/ min) aproxima- se da velocidade de renovação do LCR humano adulto (0, 3 – 0, 4 ml/ min).
Hence, ziconotide appears to be mainly eliminated from the CSF (mean t½ = 4.6 hr) by bulk flow of CSF out of the CNS through the arachnoid villi with subsequent transfer into the systemic circulation.
Assim, a ziconotida parece ser principalmente eliminada do LCR (t½ média= 4, 6 h) pelo fluxo do LCR para fora do SNC através das vilosidades aracnóides com a transferência subsequente para a circulação sistémica.
Very low circulating plasma concentrations of ziconotide may be observed following IT administration due to both the low IT infusion rate and relatively rapid plasma clearance.
É possível observar concentrações plasmáticas muito baixas de ziconotida em circulação após a administração IT devido tanto à baixa velocidade de perfusão IT como à clearance plasmática relativamente rápida.
The mean plasma elimination half-life (t½) is 1.3 hr.
A semi- vida (t½) média de eliminação plasmática é de 1, 3 h.
Ziconotide is a relatively small molecular weight peptide (MW = 2,639) and is filtered by the kidney glomerulus, but only minimal amounts of ziconotide (< 1%) are recovered in human urine following intravenous infusion.
A ziconotida é um péptido de peso molecular relativamente reduzido (PM = 2. 639) e é filtrada pelo glomérulo do rim, mas apenas quantidades mínimas de ziconotida (< 1%) são recuperadas na urina humana após perfusão intravenosa.
This is because almost all of the filtered active substance is rapidly endocytosed and ultimately transported back to the systemic circulation.
Tal sucede porque quase toda a substância activa filtrada é rapidamente sujeita a endocitose e por último transportada outra vez para a circulação sistémica.
Although only limited data are available, there is no obvious effect of race, height, weight, gender or age on CSF ziconotide exposure after IT administration.
Embora existam apenas dados limitados, não há nenhum efeito óbvio da raça, altura, peso, sexo ou idade na exposição da ziconotida no LCR após administração IT.
No formal studies assessing the impact of renal or hepatic dysfunction have been conducted; however, given that peptidases are present in various body organs, it is not anticipated that renal or hepatic dysfunction will significantly impact systemic exposure of ziconotide.
Não foram 11 realizados quaisquer estudos formais de avaliação do impacto da disfunção renal ou hepática; no entanto, considerando que as peptidases estão presentes em diversos órgãos, não se prevê que a disfunção renal ou hepática tenha um impacto significativo na exposição sistémica da ziconotida.
Preclinical toxic effects related to ziconotide administration were observed only at exposures considered sufficiently in excess of the human exposure to indicate little risk in clinical use.
Foram observados efeitos tóxicos pré- clínicos relacionados com a administração de ziconotida apenas em exposições consideradas suficientemente superiores relativamente à exposição humana para indicar um risco reduzido no uso clínico.
In subchronic continuous intrathecal infusion studies in rats and dogs, behavioural effects were seen at doses ≥ 8-fold the maximum recommended clinical intrathecal infusion dose of 21.6 μ g/ day (on a mg/ kg basis).
Em estudos de perfusão intratecal contínua subcrónica em ratos e cães, foram observados efeitos comportamentais com doses ≥ 8 vezes à dose de perfusão intratecal clínica recomendada de 21, 6 μg/ dia (numa base de mg/ kg).
These effects were defined by exaggerated pharmacological actions of ziconotide and not by neurotoxic lesions or target organ toxicity.
Estes efeitos foram definidos por acções farmacológicas exageradas da ziconotida e não por lesões neurotóxicas ou toxicidade dos órgãos- alvo.
Observations included transient and reversible neurological effects consisting of tremors, uncoordinated movements and hyper- and hypoactivity.
As observações incluíram efeitos neurológicos transitórios e reversíveis consistindo de tremores, movimentos descoordenados e hiper e hipoactividade.
The long-term consequences to neuronal function of continuous N-type calcium-channel block have not been demonstrated in experimental animals.
As consequências a longo prazo para a função neuronal do bloqueio contínuo dos canais de cálcio de tipo N não foram demonstradas em animais experimentais.
Changes in neurological signalling have not been studied in experimental animals.
As alterações na sinalização neurológica não foram estudadas em animais experimentais.
Ziconotide did not induce bacterial gene mutation and was not
A ziconotida não induziu mutação genética bacteriana e não foi genotóxica.
Chronic animal studies have not been performed to assess the carcinogenic potential of ziconotide.
Não foram realizados estudos crónicos em animais para avaliar o potencial carcinogénico da ziconotida.
However, ziconotide did not induce cell transformation in the in vitro Syrian hamster embryo (SHE) assay and did not increase cell proliferation (pre-neoplastic lesion formation) or apoptosis after subchronic intrathecal exposure in dogs.
No entanto, a ziconotida não induziu transformação celular na análise in vitro do embrião do hamster sírio (SHE) e não aumentou a proliferação celular (formação de lesões pré- neoplásticas) nem a apoptose após exposição intratecal subcrónica em cães.
In rat fertility studies, there were no effects in males while reductions in corpora lutea; implantation sites and number of live embryos were observed in females.
Em estudos de fertilidade realizados em ratos, não se registaram efeitos nos machos mas foram observadas reduções nos corpos lúteos, nos locais de implantação e no número de embriões vivos nas fêmeas.
No adverse effects on female reproduction and post-natal development in rats were seen at systemic exposures up to 2,300 times human exposures at the maximum recommended intrathecal dose.
Não foram observados efeitos adversos na reprodução das fêmeas e no desenvolvimento pós - natal em ratos com exposições sistémicas até 2. 300 vezes superiores às exposições humanas com a dose intratecal máxima recomendada.
Ziconotide was not teratogenic in rats and rabbits at exposures < 100 times human plasma levels.
A ziconotida não foi teratogénica nos ratos e nos coelhos com exposições < 100 vezes os níveis plasmáticos humanos.
These results do not indicate a significant risk to humans due to the relatively high systemic exposures needed to elicit these effects in rats and rabbits.
Estes resultados não indicam um risco significativo para os humanos devido às exposições sistémicas relativamente elevadas necessárias para provocar estes efeitos em ratos e coelhos.
Methionine Sodium chloride Water for injections Hydrochloric acid (pH adjuster) Sodium hydroxide (pH adjuster)
Metionina Cloreto de sódio Água para preparações injectáveis Ácido clorídrico (ajuste de pH) Hidróxido de sódio (ajuste de pH)
Chemical and physical in use stability has been demonstrated for 60 days at 37°C.
A estabilidade química e física durante a utilização foi demonstrada durante 60 dias a 37°C.
From a microbiological point of view, if the product is diluted it should be transferred to the infusion pump immediately.
De um ponto de vista microbiológico, se o produto for diluído deve ser imediatamente transferido para a bomba de perfusão.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2°C – 8°C, unless dilution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Se não for utilizado imediatamente, os tempos de conservação durante a utilização e as condições anteriores à utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não devem ultrapassar as 24 horas a uma temperatura de 2 a 8ºC, a não ser que a diluição tenha sido feita em condições assépticas controladas e validadas.
For storage conditions of the diluted medicinal product, see section 6.3.
Para condições de conservação do medicamento diluído, ver secção 6. 3.
Single-use Type I glass vials with butyl rubber stoppers coated with fluorinated polymer.
Frascos de vidro do tipo I para uma única utilização com tampas de borracha de butilo revestidas de polímero fluorado.
Each vial contains 1, 2 or 5 ml solution for infusion.
Cada frasco para injectáveis contém 1, 2 ou 5 ml de solução para perfusão.
One vial per carton.
Um frasco para injectáveis por embalagem.
6.6 Special precautions for disposal
6. 6 Precauções especiais para eliminação
If dilution is required, Prialt must be diluted aseptically with preservative-free sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection before use.
Se for necessária diluição, o Prialt deve ser diluído assepticamente com solução injectável de cloreto de sódio isenta de conservantes a 9 mg/ ml (0, 9%) antes de ser utilizado.
The concentration of the solution used in the infusion pump must be no lower than 5 μ g/ ml ziconotide in an external pump and 25 μ g/ ml in an internal pump.
A concentração da solução utilizada na bomba de perfusão não deve ser inferior a 5 μg/ ml de ziconotida numa bomba externa e 25 μg/ ml numa bomba interna.
Strict aseptic procedures must be used during the preparation and handling of the solution for infusion and refilling of the pump.
Deverão ser adoptados procedimentos assépticos rigorosos durante a preparação e a manipulação da solução para perfusão e o reenchimento da bomba.
The patient and health-care providers must be familiar with the handling of the external or internal infusion system and be aware of the need to guard against infection.
O doente e os profissionais de saúde devem estar familiarizados com a manipulação do sistema de perfusão externo ou interno e devem estar cientes da necessidade de se protegerem de infecções.
Prialt has been shown to be chemically and physically compatible with the implantable Synchromed pump and the external CADD-Micro pump at the concentration levels indicated above.
Foi demonstrado que o Prialt é química e fisicamente compatível com a bomba Synchromed implantável e com a bomba CADD- Micro externa, aos níveis de concentração indicados acima.
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 14 days at 37ºC in the Synchromed pump when the pump has not previously been exposed to the medicinal product.
Foi demonstrada estabilidade química e física em utilização durante 14 dias a 37ºC na bomba Synchromed, sem que a bomba tivesse sido anteriormente exposta ao medicamento.
The initial fill must therefore be replaced after 14 days.
O enchimento inicial deve portanto ser substituído ao fim de 14 dias.
Prialt was stable for 60 days at 37°C in the Synchromed pump previously exposed to the medicinal product.
O Prialt revelou- se estável durante 60 dias a 37°C na bomba Synchromed anteriormente exposta ao medicamento.
Stability has been demonstrated for 21 days at room temperature in the CADD-Micro pump.
Foi demonstrada estabilidade durante 21 dias à temperatura ambiente na bomba CADD- Micro.
Specific instructions for using the pumps must be obtained from the manufacturer.
É necessário solicitar aos fabricantes instruções específicas para utilização das bombas.
CE marked pumps equivalent to the Synchromed and CADD-Micro pump should be used to deliver Prialt.
Na administração do Prialt devem ser utilizadas bombas com marcação CE equivalentes à bomba Synchromed e à bomba CADD- Micro.
Pumps previously used to deliver other medicinal products must be washed out three times with sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection (preservative-free) before being filled with Prialt.
As bombas anteriormente utilizadas para administrar outros medicamentos devem ser lavadas três vezes com solução injectável de cloreto de sódio a 9 mg/ ml
The introduction of air into the pump reservoir or cartridge should be minimized, as oxygen can degrade ziconotide.
A introdução de ar no reservatório ou no cartucho da bomba deve ser minimizada, uma vez que o oxigénio pode degradar a ziconotida.
Prior to initiation of therapy, an internal pump must be rinsed three times with 2 ml of Prialt at 25 μ g/ ml.
Antes do início da terapêutica, uma bomba interna deve ser lavada três vezes com 2 ml de Prialt a 25 μg/ ml.
The concentration of Prialt in a naïve pump may be reduced due to adsorption onto the surfaces of the device, and/ or dilution by the residual space of the device.
A concentração de Prialt numa bomba que nunca tenha sido utilizada pode ser reduzida devido à adsorção nas superfícies do dispositivo e/ ou à diluição pelo espaço residual do dispositivo.
Because of this, after the first use of Prialt, the reservoir should be emptied and refilled after 14 days.
Por este motivo, após a primeira utilização de Prialt, o reservatório deve ser esvaziado e reenchido ao fim de 14 dias.
Subsequently the pump should be emptied and refilled every 60 days.
A partir daí, a bomba deve ser esvaziada e reenchida de 60 em 60 dias.
Prialt is a clear and colourless solution.
O Prialt é uma solução transparente e incolor.
It should be inspected visually for particulate matter and discolouration prior to administration.
Antes de ser administrado, deve ser inspeccionado visualmente para verificar se contém partículas ou sinais de descoloração.
The solution should not be used if discoloured or cloudy or if particulate matter is observed.
A solução não deve ser utilizada se se apresentar descolorada ou turva, ou se se observarem partículas.
Any unused solution should be discarded according to local regulations.
Qualquer solução não utilizada deve ser eliminada de acordo com a regulamentação local.
EU/ 1/ 04/ 302/ 001 – 1 ml solution for infusion.
EU/ 1/ 04/ 302/ 001 – 1 ml solução para perfusão.
EU/ 1/ 04/ 302/ 002 – 2 ml solution for infusion.
EU/ 1/ 04/ 302/ 002 – 2 ml solução para perfusão.
EU/ 1/ 04/ 302/ 003 – 5 ml solution for infusion.
EU/ 1/ 04/ 302/ 003 – 5 ml solução para perfusão.
21 February 2005
21 de Fevereiro de 2005
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) www. emea. europa. eu
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia do Medicamento (EMEA) www. emea. europa. eu
Prialt 25 micrograms/ ml solution for infusion.
Prialt 25 microgramas/ ml solução para perfusão.
One ml solution contains 25 μ g ziconotide (as ziconotide acetate).
Um ml de solução contém 25 μg de ziconotida (como acetato de ziconotida).
Each vial contains 500 μ g ziconotide (as ziconotide acetate).
Cada frasco para injectáveis contém 500 μg de ziconotida (sob a forma de acetato de ziconotida).
When low doses of ziconotide are required, for example when initiating titration, ziconotide must be diluted before use with preservative-free sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection.
Quando forem necessárias doses pequenas de ziconotida, por exemplo, quando se inicia a titulação, a ziconotida deve ser diluída antes de ser utilizada com solução injectável de cloreto de sódio isenta de conservantes a 9 mg/ ml (0, 9%).
(See section 6.6).
(Ver secção 6. 6).
15 Use in paediatric patients (< 18 years of age)
15 Utilização em doentes pediátricos (< 18 anos de idade)
Hypersensitivity reactions including anaphylaxis have not been observed during clinical trials and the immunogenicity of ziconotide administered by the IT route appears to be low.
Durante os ensaios clínicos não foram observadas reacções de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, e a imunogenicidade da ziconotida administrada por via IT parece ser baixa.
Cognitive and neuropsychiatric adverse reactions, particularly confusion, are common in patients treated with ziconotide.
16 As reacções adversas cognitivas e neuropsiquiátricas, especialmente a confusão, são frequentes em doentes tratados com ziconotida.
16 Episodes of acute psychiatric disturbances, such as hallucinations, paranoid reactions, hostility, delirium, psychosis and manic reactions have been reported in patients treated with ziconotide.
Em doentes tratados com ziconotida foram referidos episódios de perturbações psiquiátricas agudas como, por exemplo, alucinações, reacções paranóides, hostilidade, delírio, psicose e reacções maníacas.
Vomiting and anorexia, and peripheral edema were also observed when IT ziconotide was added to IT morphine.
Foram igualmente observados vómitos e anorexia bem como edema periférico quando a ziconotida IT foi adicionada à morfina IT.
17 4.6 Pregnancy and lactation
17 Não existem dados disponíveis relativos à utilização concomitante de agonistas opióides parciais (por exemplo, buprenorfina) com ziconotida.
18 Nervous system disorders
18 Doenças do sistema nervoso
19 Renal and urinary disorders
19 Pouco frequentes: rabdomiólise, miosite, dor dorsal, contracção espasmódica muscular, dor no pescoço
There was no indication of respiratory depression.
Não houve qualquer indicação de depressão respiratória.
This means that due to the rarity of the disease it has not been possible to obtain complete information on this medicinal product.
Isto significa que não foi possível obter informação detalhada sobre este medicamento devido à raridade da doença..
Ziconotide is a synthetic analogue of a ω -conopeptide, MVIIA, found in the venom of the Conus magus marine snail.
A ziconotida é um análogo sintético de um ω- conopéptido, MVIIA, que se encontra no veneno do caracol marinho Conus magus.
Two short-term studies, 95-001 (malignant pain) and 96-002 (non malignant pain), involving 366 patients, demonstrated the efficacy of IT ziconotide in severe chronic pain using the percent change in Visual Analog Scale of Pain Intensity (VASPI) as the primary efficacy measure.
Dois estudos de curta duração, 95- 001 (dor maligna) e 96- 002 (dor não maligna), envolvendo 366 doentes, demonstraram a eficácia da ziconotida IT na dor crónica intensa utilizando a alteração percentual na escala análoga de intensidade da dor (VASPI) como a medida de eficácia primária.
21 Efficacy results from study 95-001
21 Resultados de eficácia do estudo 95- 001
The aetiologies of pain in studies 95-001 (malignant pain) and 96-002 (non-malignant pain) were varied and included bone pain (n = 38) mostly due to bone metastases (n = 34), myelopathy (n = 38), half of whom had spinal cord injury with paralysis (n = 19), neuropathy (n = 79), radiculopathy (n = 24), spinal pain (n = 91) mostly due to failed back surgery (n = 82), and other aetiologies (n = 82).
As etiologias de dor nos estudos 95- 001 (dor maligna) e 96- 002 (dor não maligna) foram variadas e incluíram dor óssea (n = 38) na maioria devida a metástases ósseas (n = 34), mielopatia (n = 38), metade das quais tinham lesões na medula espinal com paralisia (n = 19), neuropatia (n = 79), radiculopatia (n = 24), dor espinal (n = 91) na maioria devido a operação às costas falhada (n = 82), e outras etiologias (n = 82).
Study 301 (n = 220) was of longer duration (21 days), involved more cautious up-titration and lower doses of IT ziconotide, and enrolled the most refractory population of patients studied in the three studies.
22 O estudo 301 (n = 220) foi de maior duração (21 dias), envolveu titulação ascendente mais cuidadosa e doses menores de ziconotida IT, e dele fizeram parte a população de doentes mais refractária estudada nos três estudos.
22 majority had spinal pain (n = 134), especially failed back surgery (n = 110); a lower proportion had neuropathy (n = 36).
A maioria tinha dor espinal (n = 134), especialmente operação às costas falhada (n = 110); uma proporção mais baixa tinha neuropatia (n = 36).
CSF and Plasma Pharmacokinetics of Ziconotide [mean ± SD (median)]
23 Farmacocinética no LCR e plasmática da ziconotida [média ± SD (mediana)]
23 following continuous (≥ 48 h) IT infusion (≤ 21.6 μ g/ day) appear to be relatively low and typically undetectable (i. e., about 80% of plasma samples collected from pain patients contain no quantifiable medicinal product; < 0.04 ng/ ml).
As concentrações plasmáticas após perfusão IT (≤ 21, 6 μg/ dia) contínua (≥ 48 h) parecem ser relativamente baixas e tipicamente indetectáveis (isto é, cerca de 80% das amostras de plasma colhidas nos doentes da dor não contêm medicamento quantificável; < 0, 04 ng/ ml).
No formal studies assessing the impact of renal or hepatic dysfunction have been conducted; however, given that peptidases are present in various body organs, it is not anticipated that renal or hepatic dysfunction will significantly impact systemic exposure of ziconotide.
Não foram 24 realizados quaisquer estudos formais de avaliação do impacto da disfunção renal ou hepática; no entanto, considerando que as peptidases estão presentes em diversos órgãos, não se prevê que a disfunção renal ou hepática tenha um impacto significativo na exposição sistémica da ziconotida.
25 6.5 Nature and contents of container
6. 5 Natureza e conteúdo do recipiente
Each vial contains 20 ml solution for infusion.
Cada frasco para injectáveis contém 20 ml de solução para perfusão.
Pumps previously used to deliver other medicinal products must be washed out three times with sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection (preservative-free) before being filled with Prialt.
As bombas anteriormente utilizadas para administrar outros medicamentos devem ser lavadas três vezes com solução injectável de cloreto de sódio a 9 mg/ ml (0, 9%) (isenta de conservantes) antes de serem cheias com Prialt.
Prior to initiation of therapy, an internal pump must be rinsed three times with 2 ml of Prialt at 25 μ g/ ml.
26 Antes do início da terapêutica, uma bomba interna deve ser lavada três vezes com 2 ml de Prialt a 25 μg/ ml.
EU/ 1/ 04/ 302/ 004 – 20 ml solution for infusion
EU/ 1/ 04/ 302/ 004 – 20 ml solução para perfusão.
Summary of Product Characteristics, section 4.2.)
Medicamento sujeito a receita médica restrita (ver anexo I: resumo das características do medicamento, secção 4. 2)
Clinical aspects A post-marketing registry study (PRIME) – will be performed.
Será efectuado um estudo de registo após introdução no mercado (PRIME).
This will be an open-label registry, which will provide long-term efficacy and safety data for IT ziconotide given to patients experiencing severe, chronic malignant and non-malignant pain.
Este consistirá num registo aberto, que proporcionará os dados de eficácia e segurança a longo prazo da ziconotida IT administrada a doentes com dor maligna e não maligna, crónica intensa.
Analyses of patient outcomes by pain aetiology (malignant, non-malignant), pain mechanism (neuropathic, non- neuropathic), and pain severity (VASPI score above or below 50 mm at baseline) will be conducted.
Serão realizadas análises dos resultados dos doentes através da etiologia da dor (maligna e não maligna), mecanismo da dor (neuropática e não neuropática) e intensidade da dor (classificação VASPI superior ou inferior a 50 mm como valor de base).
The registry will help to define the use of ziconotide in the clinical setting e. g. optimal dosing regimen, the possible development of tolerance.
O registo ajudará a definir a utilização de zicotonida no enquadramento clínico, por exemplo, o regime de dosagem ideal e o possível desenvolvimento de tolerância.
The use of ziconotide in combination with morphine or baclofen, rescue medication, the evaluation of health related quality of life, and the analysis of adverse events will also be taken into account.
A utilização de zicotonida em associação com morfina ou com baclofeno, a medicação de recurso, a avaliação de qualidade relacionada com saúde de vida e a análise de efeitos adversos serão também tidas em consideração.
Enrollment into the registry will continue until at least 150 patients have received Prialt.
A inclusão no registo continuará até pelo menos 150 doentes terem recebido Prialt.
The MAH should provide annual updates of the enrollment of patients in the PRIME registry at the time of the annual re-assessment and interim analysis as well.
O titular da AIM deve fornecer actualização anuais da inclusão de doentes no registo PRIME na altura da reavaliação anual e da análise preliminar.
This study commenced in March 2008.
Este estudo foi iniciado em Março de 2008.
The MAH should submit the final study report to the CHMP and consider the need for a submission of a variation to the SPC for any significant results arising from this study.
Após a finalização do estudo, o titular da AIM deve entregar o relatório final do estudo ao Comité Permanente dos Medicamentos de Uso Humano e considerar a necessidade de uma apresentação de uma variação ao RCM para quaisquer resultados significativos resultantes deste estudo.
31 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
31 INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR
Prialt 100 micrograms/ ml, solution for infusion, ziconotide
Prialt 100 microgramas/ ml solução para perfusão ziconotida
Each ml contains 100 micrograms ziconotide (as ziconotide acetate), (100 micrograms per vial),
Cada ml contém 100 microgramas de ziconotida (sob a forma de acetato) (100 microgramas por frasco),
Each ml contains 100 micrograms ziconotide (as ziconotide acetate), (200 micrograms per vial),
Cada ml contém 100 microgramas de ziconotida (sob a forma de acetato) (200 microgramas por frasco),
Each ml contains 100 micrograms ziconotide (as ziconotide acetate), (500 micrograms per vial),
Cada ml contém 100 microgramas de ziconotida (sob a forma de acetato) (500 microgramas por frasco),
methionine, sodium chloride, water for injections, hydrochloric acid and sodium hydroxide.
metionina, cloreto de sódio, água para injectáveis, ácido clorídrico e hidróxido de sódio.
1 ml (1 x 1 ml vial)
1 ml (1 x frasco de 1 ml)
2 ml (1 x 2 ml vial)
2 ml (1 x frasco de 2 ml)
5 ml (1 x 5 ml vial)
5 ml (1 x frasco de 5 ml)
For intrathecal use only
Apenas para utilização intratecal
Intrathecal infusion
Perfusão intratecal
34 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
35 INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR
Prialt 25 micrograms/ ml, solution for infusion, ziconotide
Prialt 25 microgramas/ ml solução para perfusão ziconotida
Each ml contains 25 micrograms ziconotide (as ziconotide acetate), (500 micrograms per vial),
Cada ml contém 25 micrograms de ziconotida (sob a forma de acetato de ziconotida), (500 microgramas por frasco),
20 ml (1 x 20 ml vial)
20 ml (1 x frasco de 20 ml)
36 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
37 INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
38 PACKAGE LEAFLET:
FOLHETO INFORMATIVO
INFORMATION FOR THE USER
INFORMAÇÕES PARA O UTILIZADOR
Prialt 100 micrograms/ ml, solution for infusion.
Prialt 100 microgramas/ ml, solução para perfusão.
Ziconotide
Ziconotida
- If you have any further questions, please ask your doctor.
- Caso tenha outras dúvidas, fale com o seu médico.
- If any of the side effects gets serious, or if you notice any side effects not listed in this leaflet,
- Se qualquer um dos efeitos secundários se agravar ou se detectar efeitos secundários não
please tell your doctor.
indicados neste folheto, informe o seu médico.
What Prialt is and what it is used for 2.
O que é Prialt e para que é utilizado 2.
Before you use Prialt 3.
Antes de utilizar Prialt 3.
How to use Prialt 4.
Como utilizar Prialt 4.
How to store Prialt 6.
Como conservar Prialt 6.
WHAT PRIALT IS AND WHAT IT IS USED FOR
O QUE É PRIALT E PARA QUE É UTILIZADO
Prialt contains a substance called ziconotide.
O Prialt contém uma substância designada por ziconotida.
This is one of a group of medicines, called analgesics or ‘ painkillers’.
Trata- se de uma substância de um grupo de medicamentos designados por analgésicos.
Prialt is used for the treatment of long-term pain when your existing treatment is not effective or causes severe side effects.
O Prialt é utilizado para o tratamento da dor prolongada quando o tratamento existente não se revela eficaz ou provoca efeitos secundários graves.
BEFORE YOU USE PRIALT
ANTES DE UTILIZAR PRIALT
Do not use Prialt:
Não utilize Prialt:
- If you are receiving an anticancer medicine into the space around your spinal cord.
se tem alergia (hipersensibilidade) à ziconotida ou a qualquer outro ingrediente do Prialt. se lhe estiver a ser administrado um medicamento contra o cancro no espaço em volta da espinal medula.
Take special care with Prialt:
Tome especial cuidado com Prialt:
- If you are receiving Prialt via a pump worn outside your body, it is important you check once
- se lhe estiverem a administrar Prialt através de uma bomba usada fora do seu corpo, é
daily for any signs of infection at the point where the tube enters your body.
importante que verifique uma vez por dia se há sinais de infecção no ponto onde o tubo entra no seu corpo.
- If you observe any signs of infection around the tube, such as skin redness, swelling, pain or
- se observar sinais de infecção em volta do tubo, como, por exemplo, vermelhidão da pele,
discharge, you must tell your doctor immediately and seek treatment for the infection.
inchaço, dor ou secreção, deve informar o seu médico imediatamente para ser tratado da infecção.
- If you develop any tenderness in the area around the tube without signs of infection, you should
- se a área em volta do tubo ficar sensível embora sem sinais de infecção, deve consultar o seu
seek advice from your doctor as soon as possible as tenderness may be an early sign of infection.
médico o mais rapidamente possível uma vez que a sensibilidade pode ser um sinal inicial de infecção.
- If you are receiving Prialt via a pump worn outside your body and any part of the infusion
- se lhe estiver a ser administrado Prialt através de uma bomba usada fora do seu corpo e qualquer
tubing becomes disconnected, you must contact your doctor immediately.
parte da tubagem de perfusão se desligar, deve contactar imediatamente o seu médico.
- If you have any of the following symptoms: high temperature, headache, stiff neck, tiredness,
- se tiver um destes sintomas: febre alta, dor de cabeça, rigidez do pescoço, cansaço, confusão,
confusion, feeling sick, vomiting or occasional fits, these may be signs of meningitis.
sensação de enjoo, vómitos ou crises ocasionais, poderão ser sinais de meningite.
You must tell your doctor immediately if you experience any of the above symptoms.
Deve informar imediatamente o seu médico se notar algum dos sintomas acima referidos.