qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Elderly As metformin is excreted via the kidney, and elderly patients have a tendency to decreased renal function, elderly patients taking AVANDAMET should have their renal function monitored regularly (see sections 4.3 and 4.4).
Idosos Como a metformina é excretada por via renal, e os doentes idosos têm tendência para diminuição da função renal, em doentes idosos a tomar AVANDAMET a função renal deverá ser monitorizada regularmente (ver secções 4. 3 e 4. 4).
Patients with renal impairment AVANDAMET should not be used in patients with renal failure or renal dysfunction, e. g. serum creatinine levels > 135 μ mol/ l in males and > 110 μ mol/ l in females and/ or creatinine clearance < 70 ml/ min (see sections 4.3 and 4.4).
Doentes com compromisso renal AVANDAMET não deverá ser utilizado em doentes com insuficiência renal ou disfunção renal, p. ex. níveis séricos de creatinina > 135 μmol/ l em homens e > 110 μmol/ l em mulheres e/ ou depuração da creatinina < 70 ml/ min (ver secções 4. 3 e 4. 4).
Children and adolescents AVANDAMET is not recommended for use in children and adolescents below 18 years of age as there are no data available on its safety and efficacy in this age group (see sections 5.1 and 5.2).
Crianças e adolescentes AVANDAMET não é recomendado em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia neste grupo etário (ver secções 5. 1 e 5. 2).
AVANDAMET is contraindicated in patients with:
AVANDAMET está contra- indicado em doentes com:
- hypersensitivity to rosiglitazone, to metformin hydrochloride or to any of the excipients
- hipersensibilidade à rosiglitazona, ao cloridrato de metformina ou a qualquer um dos
- cardiac failure or history of cardiac failure (New York Heart Association (NYHA) stages I to
- insuficiência cardíaca, ou história de insuficiência cardíaca (classes New York Heart Association
- an Acute Coronary Syndrome (unstable angina, NSTEMI and STEMI) (see section 4.4)
(NYHA) I a IV) − uma Síndrome Coronário Agudo (angina instável, enfarte do miocárdio sem elevação do segmento ST, NSTEMI, e enfarte do miocárdio com elevação do segmento ST, STEMI) (ver secção 4. 4)
- acute or chronic disease which may cause tissue hypoxia such as:
- doença crónica ou aguda que possa causar hipóxia tecidular tal como:
cardiac or respiratory failure recent myocardial infarction shock
insuficiência cardíaca ou respiratória enfarte do miocárdio recente choque
- hepatic impairment
- compromisso hepático
- acute alcohol intoxication, alcoholism (see section 4.4)
- intoxicação alcoólica aguda, alcoolismo (ver secção 4. 4)
- diabetic ketoacidosis or diabetic pre-coma
- cetoacidose diabética ou pré- coma diabético
- renal failure or renal dysfunction e. g. serum creatinine levels > 135 µmol/ l in males and
insuficiência renal ou disfunção renal p. ex. níveis séricos de creatinina > 135 μmol/ l em
> 110 µmol/ l in females and/ or creatinine clearance < 70 ml/ min (see section 4.4)
homens e > 110 μmol/ l em mulheres e/ ou depuração da creatinina < 70 ml/ min (ver secção 4. 4)
- acute conditions with the potential to alter renal function such as:
- situações agudas com potencial para alterar a função renal, como:
dehydration severe infection shock intravascular administration of iodinated contrast agents (see section 4.4) lactation.
desidratação infecção grave choque administração intravascular de agentes de contraste iodados (ver secção 4. 4)
Lactic acidosis Lactic acidosis is a very rare, but serious, metabolic complication that can occur due to metformin accumulation.
3 A acidose láctica é uma complicação metabólica muito rara mas grave, que poderá ocorrer devido à acumulação de metformina.
Reported cases of lactic acidosis in patients on metformin have occurred primarily in diabetic patients with significant renal failure.
Os casos notificados de acidose láctica em doentes a tomar metformina, ocorreram predominantemente em doentes diabéticos com insuficiência renal significativa.
The incidence of lactic acidosis can and should be reduced by also assessing other associated risk factors such as poorly controlled diabetes, ketosis,
A incidência de acidose láctica, pode e deve ser reduzida pela avaliação de outros factores de risco associados, como o controlo deficiente da diabetes, cetose, jejum prolongado, consumo excessivo de álcool, insuficiência hepática e qualquer estado associado a hipóxia.
Diagnostic laboratory findings are decreased blood pH, plasma lactate levels above 5 mmol/ l and an increased anion gap and lactate/ pyruvate ratio.
Os resultados do diagnóstico laboratorial são: diminuição do pH sanguíneo, níveis plasmáticos de lactato acima de 5 mmol/ l e um aumento da diferença aniónica e da taxa de lactato/ piruvato.
If metabolic acidosis is suspected, treatment with the medicinal product should be discontinued and the patient hospitalised immediately (see section 4.9).
Se houver suspeita de acidose metabólica, o tratamento com o medicamento deverá ser interrompido e o doente deverá ser hospitalizado imediatamente (ver secção 4. 9).
Renal function As metformin is excreted by the kidney, serum creatinine concentrations should be determined regularly:
Função renal Como a metformina é excretada pelo rim, as concentrações séricas da creatinina deverão ser determinadas regularmente:
- at least two to four times a year in patients with serum creatinine levels at the upper limit of
- pelo menos duas a quatro vezes por ano em doentes com níveis séricos de creatinina no limite
normal and in elderly patients.
superior normal e em doentes idosos.
Special caution should be exercised in situations where renal function may become impaired, for example when initiating antihypertensive or diuretic therapy or when starting treatment with an NSAID.
Deverão ser tomadas precauções especiais em situações em que poderá ocorrer compromisso da função renal, por exemplo no início de terapêutica anti- hipertensiva ou com diuréticos, ou no início do tratamento com um anti - inflamatório não- esteróide (AINE).
Fluid retention and cardiac failure Thiazolidinediones can cause fluid retention which may exacerbate or precipitate signs or symptoms of congestive heart failure.
Retenção de fluidos e insuficiência cardíaca As tiazolidinedionas poderão causar retenção de fluidos que pode exacerbar ou precipitar os sinais ou sintomas de insuficiência cardíaca congestiva.
Rosiglitazone can cause dose-dependent fluid retention.
A rosiglitazona pode causar retenção de fluidos dose - dependente.
All patients, particularly those receiving concurrent insulin but also sulphonylurea therapy, those at risk for heart failure, and those with reduced cardiac reserve, should be monitored for signs and symptoms of adverse reactions relating to fluid retention, including weight gain and heart failure.
Todos os doentes, particularmente aqueles tratados com terapêutica de associação com insulina ou com sulfonilureia, com risco de insuficiência cardíaca, e aqueles com a função cardíaca reduzida, devem ser monitorizados relativamente a sinais e sintomas de reacções adversas relacionadas com a retenção de fluidos, incluindo aumento de peso e insuficiência cardíaca.
AVANDAMET must be discontinued if any deterioration in cardiac status occurs.
AVANDAMET deve ser interrompido se se verificar qualquer deterioração da função cardíaca.
The use of AVANDAMET in combination with a sulphonylurea or insulin may be associated with increased risks of fluid retention and heart failure (see section 4.8).
A utilização de AVANDAMET na terapêutica de associação com uma sulfonilureia ou insulina, poderá estar associada a um aumento do risco de retenção de fluidos e insuficiência cardíaca (ver secção 4. 8).
The decision to initiate AVANDAMET in combination with a sulphonylurea should include consideration of alternative therapies.
A decisão de iniciar AVANDAMET em associação com uma sulfonilureia deverá ter em consideração as alternativas terapêuticas.
Increased monitoring of the patient is recommended if AVANDAMET is used in combination particularly with insulin but also with a sulphonylurea.
Recomenda- se o aumento da monitorização do doente, caso AVANDAMET seja utilizado em associação com insulina ou com uma sulfonilureia.
Heart failure was also reported more frequently in patients with a history of heart failure; oedema and heart failure was also reported more frequently in elderly patients and in patients with mild or moderate renal failure.
Também foi notificada insuficiência cardíaca mais frequente em doentes com uma história de insuficiência cardíaca; foram também notificados mais frequentemente edema e insuficiência cardíaca em doentes idosos e em doentes com insuficiência renal ligeira ou moderada.
Since NSAIDs, insulin and rosiglitazone are all associated with fluid retention, concomitant administration may increase the risk of oedema.
Uma vez que os AINE’ s, a insulina e a rosiglitazona estão todos associados à retenção de fluidos, a administração concomitante pode aumentar o risco de edema.
Myocardial Ischaemia The available data indicate that treatment with rosiglitazone may be associated with an increased risk of myocardial ischaemic events (see section 4.8).
4 Isquemia do miocárdio Os dados disponíveis indicam que o tratamento com rosiglitazona poderá estar associado a um aumento do risco de acontecimentos isquémicos do miocárdio (ver secção 4. 8).
4 Acute Coronary Syndrome (ACS) Patients experiencing an ACS have not been studied in rosiglitazone controlled clinical trials.
Síndrome Coronário Agudo (SCA) Os doentes com SCA não foram estudados nos ensaios clínicos controlados com rosiglitazona.
There is limited experience with rosiglitazone in patients with elevated liver enzymes (ALT > 2.5 times the upper limit of normal).
A experiência de utilização da rosiglitazona em doentes com valores elevados das enzimas hepáticas (ALT > 2, 5 vezes o limite superior normal) é limitada.
Therefore, liver enzymes should be checked prior to the initiation of therapy with AVANDAMET in all patients and periodically thereafter based on clinical judgement.
Assim, os valores das enzimas hepáticas deverão ser verificados antes do início do tratamento com AVANDAMET, em todos os doentes e periodicamente a partir daí com base na avaliação clínica.
Therapy with AVANDAMET should not be initiated in patients with increased baseline liver enzyme levels (ALT > 2.5 times the upper limit of normal) or with any other evidence of liver disease.
O tratamento com AVANDAMET não deve ser iniciado em doentes com valores basais das enzimas hepáticas aumentados (ALT > 2, 5 vezes acima do limite superior normal) ou com qualquer outra evidência de doença hepática.
If ALT levels are increased to > 3 times the upper limit of normal during AVANDAMET therapy, liver enzyme levels should be reassessed as soon as possible.
Se os valores de ALT aumentarem para valores acima de 3 vezes o limite superior normal, durante a terapêutica com AVANDAMET, os níveis das enzimas hepáticas devem ser reavaliados o mais breve possível.
If ALT levels remain > 3 times the upper limit of normal, therapy should be discontinued.
Se os níveis de ALT se mantiverem acima de 3 vezes o limite superior normal, o tratamento deve ser interrompido.
The decision whether to continue the patient on therapy with AVANDAMET should be guided by clinical judgement pending laboratory evaluations.
A decisão da continuação do tratamento com AVANDAMET deve ser do médico assistente com base nos resultados laboratoriais.
If jaundice is observed, therapy should be discontinued.
Se for observado o aparecimento de icterícia, o tratamento deve ser interrompido.
Many of these patients reported concurrent peripheral oedema.
Muitos destes doentes notificaram edema periférico associado.
It is unclear whether or not there is a direct association between rosiglitazone and macular oedema but prescribers should be alert to the possibility of macular oedema if patients report disturbances in visual acuity and appropriate ophthalmologic referral should be considered.
Desconhece - se se existe uma relação directa entre a rosiglitazona e o edema macular, no entanto os médicos deverão estar informados para possibilidade de ocorrência de edema macular se os doentes notificarem perturbações na acuidade visual, devendo ser considerada a avaliação oftalmológica apropriada.
Anaemia Rosiglitazone treatment is associated with a dose-related reduction of haemoglobin levels.
Anemia O tratamento com rosiglitazona está associado a uma redução dose- dependente dos níveis de hemoglobina.
In patients with low haemoglobin levels before initiating therapy, there is an increased risk of anaemia during treatment with AVANDAMET.
Nos doentes com valores baixos de hemoglobina antes do início do tratamento, existe um risco acrescido de anemia durante o tratamento com AVANDAMET.
Hypoglycaemia Patients receiving AVANDAMET in combination with a sulphonylurea or insulin may be at risk for dose-related hypoglycaemia.
Hipoglicemia Os doentes em tratamento com AVANDAMET em terapêutica de associação com uma sulfonilureia ou insulina poderão correr risco de hipoglicemia dose- dependente.
Increased monitoring of the patient and a reduction in the dose of the concomitant agent may be necessary.
Poderá ser necessário o aumento da monitorização do doente e uma redução da dose do agente concomitante.
Surgery As AVANDAMET contains metformin hydrochloride, the treatment should be discontinued 48 hours before elective surgery with general anaesthesia and should not usually be resumed earlier than 48 hours afterwards.
5 Como AVANDAMET contém cloridrato de metformina, o tratamento deverá ser suspenso 48 horas antes da cirurgia electiva com anestesia geral e não deverá ser reintroduzido antes de 48 horas após a intervenção.
Therefore, due to the metformin active substance, AVANDAMET should be discontinued prior to, or at the time of the test and not reinstituted until 48 hours afterwards, and only after renal function has been re-evaluated and found to be normal (see section 4.5).
Por isso, devido à substância activa metformina, AVANDAMET deverá ser interrompido antes, ou no momento do teste e não deverá ser reintroduzido nas 48 horas seguintes e apenas após a função renal ter sido reavaliada e considerada normal (ver secção 4. 5).
5 Bone disorders In a long-term study an increased incidence of bone fractures (foot, hand and arm) was observed in female patients taking rosiglitazone as monotherapy (see section 4.8).
Afecções ósseas Num estudo de longa duração, foi observado um aumento da incidência de fracturas ósseas (pé, mão e braço) em doentes do sexo feminino tratadas com rosiglitazona em monoterapia (ver secção 4. 8).
Other precautions Premenopausal women have received rosiglitazone during clinical studies.
Outras precauções Em estudos clínicos, foi administrada rosiglitazona a mulheres na fase de pré- menopausa.
AVANDAMET should be used with caution during concomitant administration of CYP2C8 inhibitors (e. g. gemfibrozil) or inducers (e. g. rifampicin), due to the effect on rosiglitazone pharmacokinetics (see section 4.5).
AVANDAMET deverá ser utilizado com precaução durante a administração concomitante com inibidores (p. ex.: gemfibrozil) ou indutores (p. ex.: rifampicina) do CYP2C8, devido ao efeito sobre a farmacocinética da rosiglitazona (ver secção 4. 5).
Furthermore, AVANDAMET should be used with caution during concomitant administration of cationic medicinal products that are eliminated by renal tubular secretion (e. g. cimetidine) due to the effect on metformin pharmacokinetics (see section 4.5).
Adicionalmente, AVANDAMET deverá ser utilizado com precaução durante a administração concomitante com medicamentos catiónicos eliminados por secreção tubular renal (p. ex.: cimetidina), devido ao efeito sobre a farmacocinética da metformina (ver secção 4. 5).
AVANDAMET dose adjustment within the recommended posology or changes in diabetic treatment should be considered.
Deverá ser considerado o ajuste da dose de AVANDAMET dentro do regime posológico recomendado ou alterações ao tratamento da diabetes.
All patients should continue their diet with regular distribution of carbohydrate intake during the day.
Todos os doentes deverão continuar a sua dieta com uma distribuição regular do consumo de hidratos de carbono ao longo do dia.
Overweight patients should continue their energy-restricted diet.
Os doentes com excesso de peso deverão continuar a sua dieta com restrição calórica.
The usual laboratory tests for diabetes monitoring should be performed regularly.
Deverão ser efectuados regularmente os testes laboratoriais habituais para a monitorização da diabetes.
AVANDAMET tablets contain lactose and therefore should not be administered to patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
Os comprimidos de AVANDAMET contêm lactose, pelo que não deverão ser administrados a doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose- galactose.
There have been no formal interaction studies for AVANDAMET, however the concomitant use of the active substances in patients in clinical studies and in widespread clinical use has not resulted in any unexpected interactions.
Não existem estudos formais de interacção para AVANDAMET, no entanto o uso concomitante das substâncias activas em doentes em estudos clínicos e na sua vasta utilização clínica não originou interacções inesperadas.
The following statements reflect the information available on the individual active substances (rosiglitazone and metformin).
Os parágrafos seguintes reflectem a informação disponível acerca das substâncias activas individualmente (rosiglitazona e metformina).
There is increased risk of lactic acidosis in acute alcohol intoxication (particularly in the case of fasting, malnutrition or hepatic insufficiency) due to the metformin active substance of AVANDAMET (see section 4.4).
Existe um risco acrescido de acidose láctica na intoxicação alcoólica aguda (particularmente em casos de jejum, má nutrição ou insuficiência hepática) devido à metformina, uma substância activa de AVANDAMET (ver secção 4. 4).
Cationic medicinal products that are eliminated by renal tubular secretion (e. g. cimetidine) may interact with metformin by competing for common renal tubular transport systems.
6 Os medicamentos catiónicos eliminados por secreção tubular renal (p. ex.: cimetidina), poderão interagir com a metformina por competição nos sistemas de transporte tubular renal.
A study conducted in seven normal healthy volunteers showed that cimetidine, administered as 400 mg twice daily, increased metformin systemic exposure (AUC) by 50% and Cmax by 81%.
Um estudo realizado em sete voluntários saudáveis mostrou que a cimetidina, administrada 400 mg duas vezes por dia, aumentou a exposição sistémica (AUC) da metformina em 50% e a Cmáx em 81%.
Therefore, close monitoring of glycaemic control, dose adjustment within the recommended posology and changes in diabetic treatment should be considered when cationic medicinal products that are eliminated by renal tubular secretion are co-administered (see section 4.4).
Assim, deverá ser considerada a monitorização cuidadosa do controlo glicémico, o ajuste da dose dentro do regime posológico recomendado e alterações ao tratamento da diabetes, quando forem administrados concomitantemente medicamentos catiónicos eliminados por secreção tubular renal (ver secção 4. 4).
In vitro studies demonstrate that rosiglitazone is predominantly metabolised by CYP2C8, with CYP2C9 as only a minor pathway.
Estudos in vitro demonstram que a rosiglitazona é metabolizada predominantemente pelo CYP2C8, representando o CYP2C9 uma via menor de metabolização.
Co-administration of rosiglitazone with gemfibrozil (an inhibitor of CYP2C8) resulted in a twofold increase in rosiglitazone plasma concentrations.
A administração concomitante de rosiglitazona com gemfibrozil (um inibidor do CYP2C8) originou um aumento de duas vezes nas concentrações plasmáticas da roglitasona.
6 Co-administration of rosiglitazone with rifampicin (an inducer of CYP2C8) resulted in a 66% decrease in rosiglitazone plasma concentrations.
A administração concomitante de rosiglitazona com rifampicina (um indutor do CYP2C8) originou uma diminuição de 66% na concentração plasmática da rosiglitazona.
It cannot be excluded that other inducers (e. g. phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, St John’ s wort) may also affect rosiglitazone exposure.
Não se poderá excluir o facto de outros indutores (p. ex: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, Hipericão) poderem também afectar a exposição à rosiglitazona.
Clinically significant interactions with CYP2C9 substrates or inhibitors are not anticipated.
Não se esperam interacções clinicamente significativas com substratos ou inibidores de CYP2C9.
Concomitant administration of rosiglitazone with the oral antihyperglycaemic agents glibenclamide and acarbose did not result in any clinically relevant pharmacokinetic interactions.
A administração concomitante da rosiglitazona com os agentes antidiabéticos orais, glibenclamida e acarbose não resultou em qualquer interacção farmacocinética clinicamente relevante.
Intravascular administration of iodinated contrast agents may lead to renal failure, resulting in metformin accumulation and a risk of lactic acidosis.
A administração intravascular de agentes de contraste iodados poderá conduzir a insuficiência renal, resultando na acumulação de metformina e risco de acidose láctica.
Metformin should be discontinued prior to, or at the time of the test and not reinstituted until 48 hours afterwards and only after renal function has been re-evaluated and found to be normal.
A metformina deverá ser interrompida antes, ou no momento do exame não devendo ser reintroduzida nas 48 horas seguintes e apenas após a função renal ter sido reavaliada e considerada normal.
Combination requiring precautions for use Glucocorticoids (given by systemic and local routes) beta-2-agonists, and diuretics have intrinsic hyperglycaemic activity.
Associações que requerem precauções de utilização Os glucocorticóides (administrados por via sistémica ou local) agonistas- β2 e diuréticos, têm uma actividade hiperglicemiante intrínseca.
If necessary, the dosage of the antihyperglycaemic medicinal product should be adjusted during therapy with the other medicinal product and on its discontinuation.
Se necessário, a dose do medicamento antidiabético deverá ser ajustada durante a terapêutica com outros medicamentos e durante a sua interrupção.
ACE-inhibitors may decrease the blood glucose levels.
Os inibidores da ECA poderão diminuir os níveis de glucose no sangue.
For AVANDAMET no preclinical or clinical data on exposed pregnancies or lactation are available.
Não estão disponíveis dados pré- clínicos ou clínicos de exposição durante a gravidez ou lactação para AVANDAMET.
There are no adequate data from the use of rosiglitazone in pregnant women.
Não existem dados suficientes sobre a utilização de rosiglitazona em mulheres grávidas.
Therefore, AVANDAMET should not be used during pregnancy.
7 Assim, AVANDAMET não deverá ser utilizado durante a gravidez.
If a patient wishes to become pregnant or if pregnancy occurs, treatment with AVANDAMET should be discontinued unless the expected benefit to the mother outweighs the potential risk to the foetus.
Se uma doente desejar engravidar ou se ocorrer gravidez, o tratamento com AVANDAMET deverá ser interrompido, excepto se o benefício esperado para a mãe exceder o risco potencial para o feto.
Both rosiglitazone and metformin have been detected in the milk of experimental animals.
Tanto a rosiglitazona como a metformina foram detectadas no leite de animais de experiência.
AVANDAMET must therefore not be used in women who are breast-feeding (see section 4.3).
AVANDAMET não deverá ser utilizado em mulheres que estejam a amamentar (ver secção 4. 3).
AVANDAMET has no or negligible influence on the ability to drive and use machines.
Os efeitos de AVANDAMET sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.
Adverse reactions are presented below for each of the component parts of AVANDAMET.
Estão descritas de seguida as reacções adversas para cada um dos componentes de AVANDAMET.
An adverse reaction is only presented for the fixed dose combination if it has not been seen in one of the component parts of AVANDAMET or if it occurred at a higher frequency than that listed for a component part.
As reacções adversas relacionadas com a associação fixa só são referidas caso não tenham sido observadas para um dos componentes de AVANDAMET ou se ocorreram com maior frequência do que a descrita para um dos componentes.
7 Adverse reactions for each treatment regimen are presented below by system organ class and absolute frequency.
São referidas de seguida, por classes de sistemas de órgãos e frequência absoluta, reacções adversas para cada regime terapêutico.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1000) and very rare (< 1/ 10,000 including isolated reports).
As frequências são definidas do seguinte modo: muito frequentes (≥1/ 10), frequentes (≥1/ 100 a < 1/ 10), e pouco frequentes (≥1/ 1. 000 a < 1/ 100) raros (≥1/ 10. 000 a < 1/ 1. 000) e muito raros (< 1/ 10. 000 incluindo notificações isoladas).
Data from double-blind studies confirm that the safety profile of concomitant rosiglitazone and metformin is similar to that of the combined adverse reaction profile for the two medicinal products.
Dados de estudos clínicos em dupla ocultação confirmam que o perfil de segurança de rosiglitazona em associação com metformina é semelhante ao perfil de reacções adversas combinado para os dois medicamentos.
Data with AVANDAMET is also consistent with this combined adverse reaction profile.
Os dados de AVANDAMET são também consistentes com este perfil de efeitos adversos combinado.
Clinical trial data (addition of insulin to established AVANDAMET therapy) In a single study (n=322) where insulin was added to patients established on AVANDAMET, no new adverse events were observed in excess of those already defined for either AVANDAMET or rosiglitazone combination therapies.
Dados dos ensaios clínicos (adição de insulina à terapêutica estabelecida com AVANDAMET) Num estudo (n=322) em que se adicionou insulina a doentes em terapêutica estabelecida com AVANDAMET, não foram observados novos acontecimentos adversos em excesso relativamente aos previamente definidos para AVANDAMET ou para terapêuticas de associação com rosiglitazona.
However, the risk of both fluid related adverse events and hypoglycaemia are increased when AVANDAMET is used in combination with insulin.
No entanto, o risco de reacções adversas relacionadas com retenção de fluidos e hipoglicemia está aumentado quando AVANDAMET é utilizado em associação com insulina.
Clinical trial data Adverse reactions for each treatment regimen are presented below by system organ class and absolute frequency.
Dados dos ensaios clínicos São referidas de seguida, por sistemas de classes de órgãos e frequência absoluta, reacções adversas para cada regime terapêutico *.
Table 1 lists adverse reactions identified from an integrated clinical trial population of over 5,000 rosiglitazone-treated patients.
8 A tabela 1 descreve as reacções adversas de uma população total dos ensaios clínicos com mais de 5000 doentes tratados com rosiglitazona.
Within each system organ class, adverse reactions are presented in the table by decreasing frequency for the rosiglitazone monotherapy treatment regimen.
As reacções adversas estão descritas na tabela por ordem decrescente de frequência para o regime terapêutico de rosiglitazona em monoterapia dentro de cada classe de sistema de órgãos.
Frequency of adverse reaction by treatment regimen Rosiglitazone Rosiglitazone with Rosiglitazone with monotherapy metformin metformin and sulphonylurea
Frequência das reacções adversas por regime terapêutico Rosiglitazona em Rosiglitazona com Rosiglitazona com monoterapia metformina metformina e sulfonilureia
Blood and the lymphatic system disorders anaemia granulocytopaenia
Doenças do sangue e do sistema linfático anemia granulocitopenia
Metabolism and nutrition disorders hypercholesterolaemia1 hypertriglyceridaemia
Doenças do metabolismo e da nutrição hipercolesterolemia1 hipertrigliceridemia
hyperlipaemia weight increase increased appetite
hiperlipemia aumento de peso aumento do apetite
Nervous system disorders dizziness* headache*
Doenças do sistema nervoso tonturas * cefaleias *
cardiac failure2
insuficiência cardíaca2
Gastrointestinal disorders constipation
Doenças gastrointestinais obstipação
Musculoskeletal and connective tissue disorders bone fractures4 myalgia*
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos fracturas ósseas4 mialgia *
*The frequency category for the background incidence of these events, as taken from placebo group data from clinical trials, is'common '.
* A categoria de frequência atribuída à incidência basal destes acontecimentos, retirada a partir dos dados do grupo placebo dos ensaios clínicos, é “ frequente ”.
1 Hypercholesterolaemia was reported in up to 5.3% of patients treated with rosiglitazone (monotherapy, dual or triple oral therapy).
1 A hipercolesterolemia foi notificada em até 5, 3% dos doentes tratados com rosiglitazona (monoterapia, terapêutica oral dupla ou tripla).
The elevated total cholesterol levels were associated with an increase in both LDLc and HDLc, but the ratio of total cholesterol:
Os níveis elevados de colesterol total estiveram associados ao aumento das LDLc e HDLc, no entanto a razão de colesterol total:
HDLc was unchanged or improved in long term studies.
HDLc manteve- se inalterada ou melhorou nos estudos a longo prazo.
2 An increased incidence of heart failure has been observed when rosiglitazone was added to treatment regimens with a sulphonylurea (either as dual or triple therapy), and appeared higher with 8 mg rosiglitazone compared to 4 mg rosiglitazone (total daily dose).
2 Foi observado um aumento da incidência de insuficiência cardíaca quando a rosiglitazona foi adicionada a regimes de tratamento com uma sulfonilureia (em associação dupla ou tripla), sendo
The incidence of heart failure on triple oral therapy was 1.4% in the main double blind study, compared to 0.4% for metformin plus sulphonylurea dual therapy.
No principal estudo de dupla ocultação, a incidência de insuficiência cardíaca em terapêutica oral tripla foi de 1, 4%, comparado com 0, 4% para a terapêutica dupla com metformina e sulfonilureia.
In a placebo-controlled one-year trial in patients with congestive heart failure NYHA class I-II, worsening or possible worsening of heart failure occurred in 6.4% of patients treated with rosiglitazone, compared with 3.5% on placebo.
Em doentes com insuficiência cardíaca congestiva, classes NYHA I- II, um ensaio clínico controlado com placebo com duração de um ano, demonstrou um agravamento ou possível agravamento da insuficiência cardíaca em 6, 4% dos doentes tratados com rosiglitazona, comparado com 3, 5% em doentes a receber placebo.
9 3 In a retrospective analysis of data from 42 pooled short-term clinical studies, the overall incidence of events typically associated with cardiac ischaemia was higher for rosiglitazone containing regimens, 1.99% versus combined active and placebo comparators, 1.51% [Hazard ratio 1.31 (95% confidence interval 1.01 - 1.70)].
3 Numa análise retrospectiva dos dados do conjunto de 42 ensaios clínicos de curta duração, a incidência total de acontecimentos tipicamente associados a isquémica cardíaca foi mais elevada para os regimes terapêuticos com rosiglitazona, 1, 99%, versus comparadores activos em associação e placebo, 1, 51% [Taxa de risco 1, 31 (Intervalo de confiança 95%, 1, 01 – 1, 70)].
4 In a long-term randomised (4 to 6 year) monotherapy study in recently diagnosed patients with type 2 diabetes mellitus, an increased incidence of bone fractures was noted after the first year of treatment in female patients taking rosiglitazone (9.3%, 2.7 patients per 100 patient years) vs metformin (5.1%, 1.5 patients per 100 patient years) or glyburide/ glibenclamide (3.5%, 1.3 patients per 100 patient years).
4 Num estudo aleatorizado, a longo prazo (4 a 6 anos), em monoterapia, em doentes com diabetes mellitus tipo 2 recentemente diagnosticada, foi observado um aumento da incidência de fracturas ósseas após o primeiro ano de tratamento em doentes do sexo feminino a tomar rosiglitazona (9, 3%, 2, 7 doentes por 100 doentes- ano) vs metformina (5, 1%, 1, 5 doentes por 100 doente- anos) ou gliburida/ glibenclamida (3, 5%, 1, 3 doentes por 100 doentes- ano).
In double-blind clinical trials with rosiglitazone the incidence of elevations of ALT greater than three times the upper limit of normal was equal to placebo (0.2%) and less than that of the active comparators (0.5% metformin/ sulphonylureas).
Em ensaios clínicos de dupla ocultação com a rosiglitazona, a incidência do aumento da ALT maior que três vezes o limite superior do valor normal foi igual à do grupo placebo (0, 2%) e inferior à relativa às substâncias activas de comparação (0, 5% metformina / sulfonilureias).
The incidence of all adverse events relating to liver and biliary systems was < 1.5% in any treatment group and similar to placebo.
A incidência de todos os efeitos adversos relativos aos sistemas hepático e biliar foi < 1, 5% em qualquer dos grupos de tratamento e semelhante ao placebo.
Post-marketing data In addition to the adverse reactions identified from clinical trial data, the adverse reactions presented in Table 2 have been identified in post approval use of rosiglitazone.
Dados do período de pós- comercialização Para além das reacções adversas identificadas nos ensaios clínico, as reacções adversas apresentadas na tabela 2 foram identificadas durante a utilização de rosiglitazona após a sua aprovação.
angioedema skin reactions (e. g. urticaria, pruritis, rash) 5
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas (ver Doenças do sistema imunitário) angioedema reacções cutâneas (e. g. urticária, prurido, erupção cutânea) 5
In very rare cases, a fatal outcome has been reported.
Foram notificados muito raramente casos fatais.
Clinical Trial Data and Post-marketing data
Dados dos ensaios clínicos e período de pós- comercialização
Table 3.
A tabela 3 refere as reacções adversas por sistemas de classes de órgãos e categoria de frequência.
The frequency of metformin adverse reactions identified from clinical trial and post- marketing data
Frequência de reacções adversas identificadas nos ensaios clínicos e período de pós - comercialização para a metformina
gastrointestinal symptoms6
sintomas gastrointestinais6
Metabolism and nutrition disorders lactic acidosis vitamin B12 deficiency7
Doenças do metabolismo e da nutrição acidose láctica deficiência em vitamina B127
Hepatobiliary disorders liver function disorders Hepatitis
Afecções hepatobiliares alterações da função hepática hepatite
Skin and subcutaneous disorders
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
urticaria erythema pruritis 6
urticária eritema prurido 6
Very rare Very rare Very rare
Muito raros Muito raros Muito raros
Gastrointestinal symptoms such as nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain and loss of appetite occur most frequently during initiation of therapy and resolve spontaneously in most cases.
Os sintomas gastrointestinais como náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal e perda de apetite ocorrem mais frequentemente durante o início da terapêutica e resolvem- se espontaneamente na maioria dos casos.
7 Long-term treatment with metformin has been associated with a decrease in vitamin B12 absorption which may very rarely result in clinically significant vitamin B12 deficiency (e. g. megaloblastic anaemia).
7 O tratamento a longo prazo com metformina esteve associado a uma diminuição da absorção de vitamina B12 que pode resultar muito raramente numa deficiência em vitamina B12 clinicamente significativa (i. e. anemia megaloblástica).
No data are available with regard to overdose of AVANDAMET.
Não existem dados disponíveis relativamente à sobredosagem com AVANDAMET.
In clinical studies in volunteers rosiglitazone has been administered at single oral doses of up to 20 mg and was well tolerated.
Em estudos clínicos em voluntários, a rosiglitazona foi administrada em doses orais únicas até 20 mg tendo sido bem tolerada.
In the event of an overdose, it is recommended that appropriate supportive treatment is initiated as dictated by the patient's clinical status.
Em caso de sobredosagem, recomenda- se que seja iniciado o tratamento de suporte adequado, de acordo com o estado clínico do doente.
The most effective method to remove lactate and metformin is haemodialysis, however rosiglitazone is highly protein bound and is not cleared by haemodialysis.
A hemodiálise é o método mais eficaz para remoção de lactato e metformina, no entanto a rosiglitazona apresenta uma elevada taxa de ligação às proteínas plasmáticas e não é eliminada por hemodiálise.
11 5.
12 5.
Combinations of oral blood glucose lowering medicinal products, ATC code:
Associações de medicamentos orais para diminuição da glicemia, código ATC:
AVANDAMET combines two antihyperglycaemic agents with complimentary mechanisms of action to improve glycaemic control in patients with type 2 diabetes: rosiglitazone maleate, a member of the thiazolidinedione class and metformin hydrochloride, a member of the biguanide class.
AVANDAMET combina dois agentes antidiabéticos com mecanismos de acção complementares para melhorar o controlo da glicemia de doentes com diabetes tipo 2: maleato de rosiglitazona, membro da classe das tiazolidinedionas e cloridrato de metformina, membro da classe das biguanidas.
Thiazolidinediones act primarily by reducing insulin resistance and biguanides act primarily by decreasing endogenous hepatic glucose production.
As tiazolidinedionas actuam principalmente por redução da resistência à insulina enquanto que as biguanidas actuam principalmente por diminuição da produção de glucose hepática endógena.
Rosiglitazone Rosiglitazone is a selective agonist at the PPARγ (peroxisome proliferator activated receptor gamma) nuclear receptor and is a member of the thiazolidinedione class of antihyperglycaemic agents.
Rosiglitazona A rosiglitazona é um agonista selectivo do receptor nuclear PPARγ (receptor gama proliferador activado do peroxisoma) e é um membro da classe das tiazolidinedionas, dos medicamentos antidiabéticos.
Rosiglitazone was associated with increases in weight.
A rosiglitazona esteve associada a aumentos no peso.
Consistent with the mechanism of action, rosiglitazone in combination with metformin reduced insulin resistance and improved pancreatic ß-cell function.
A rosiglitazona em associação com metformina reduziu a resistência à insulina e melhorou a função das células β pancreáticas, o que é consistente com o seu mecanismo de acção.
As a consequence of different but complementary mechanisms of action, combination therapy of rosiglitazone with metformin resulted in additive effects on glycaemic control in type 2 diabetic patients.
Em consequência de mecanismos de acção diferentes mas complementares, a terapêutica em associação de rosiglitazona com metformina, resultou em efeitos aditivos no controlo da glicemia de doentes diabéticos tipo 2.
In studies with a maximal duration of three years, rosiglitazone given once or twice daily in dual oral therapy with metformin produced a sustained improvement in glycaemic control (FPG and HbA1c).
Em estudos com duração máxima de três anos, a rosiglitazona administrada uma ou duas vezes por dia em terapêutica oral dupla com metformina originou uma melhoria sustentada do controlo da glicemia (GPJ e HbA1c).
An outcome study has not been completed with rosiglitazone, therefore the long-term benefits associated with improved glycaemic control of rosiglitazone have not been demonstrated.
Não foi completado um estudo de efeitos com rosiglitazona, não estando por isso demonstrados os benefícios a longo prazo associados ao melhor controlo da glicemia.
At 18 months, in an ongoing long term comparator study, rosiglitazone in dual oral therapy with metformin was non-inferior to the combination of sulphonylurea plus metformin for lowering HbA1c.
Num estudo de longo prazo a decorrer com comparador, ao fim de 18 meses a terapêutica oral dupla de rosiglitazona com metformina demonstrou não- inferioridade na redução da HbA1c em relação à associação de sulfonilureia e metformina.
An active controlled clinical trial (rosiglitazone up to 8 mg daily or metformin up to 2,000 mg daily) of 24 weeks duration was performed in 197 children (10-17 years of age) with type 2 diabetes.
Realizou- se um ensaio clínico controlado (rosiglitazona até 8 mg por dia ou metformina até 2000 mg por dia) com duração de 24 meses em 197 crianças (10- 17 anos de idade) com diabetes tipo 2.
Improvement in HbA1c from baseline achieved statistical significance only in the metformin group.
A melhoria da HbA1c a partir dos valores basais só atingiu significado estatístico no grupo tratado com
Rosiglitazone failed to demonstrate non-inferiority to metformin.
A rosiglitazona falhou na demonstração de não- inferioridade relativamente à metformina.
Following rosiglitazone treatment, there were no new safety concerns noted in children compared to adult patients with type 2 diabetes mellitus.
Não foram identificados novos problemas de segurança após o tratamento com rosiglitazona em crianças quando comparado com os doentes adultos com diabetes mellitus tipo 2.
No long-term efficacy and safety data are available in paediatric patients.
Não estão disponíveis dados sobre eficácia e segurança a longo prazo nos doentes pediátricos.
12 There are no studies completed assessing long-term cardiovascular outcome in patients receiving rosiglitazone in combination with metformin.
Não existem estudos completos que avaliem os resultados cardiovasculares a longo prazo em doentes a receber rosiglitazona em associação com metformina.
Metformin Metformin is a biguanide with antihyperglycaemic effects, lowering both basal and postprandial plasma glucose.
Metformina A metformina é uma biguanida com efeitos antidiabéticos, diminuindo tanto a glucose plasmática basal como a pós- prandial.
- by reduction of hepatic glucose production by inhibiting gluconeogenesis and glycogenolysis,
- redução da produção de glucose hepática, inibindo a gluconeogénese e glicogenólise,
utilisation,
utilização da glucose periférica,
This has been shown at therapeutic doses in controlled, medium-term or long-term clinical studies: metformin reduces total cholesterol, LDLc and triglyceride levels.
Estudos clínicos controlados a médio e longo prazo com doses terapêuticas, demonstraram que: a metformina reduz os níveis de colesterol total, LDLc e trigliceridos.
The prospective randomised (UKPDS) study has established the long-term benefit of intensive blood glucose control in type 2 diabetes.
O estudo prospectivo randomizado (UKPDS) estabeleceu o benefício a longo prazo do controlo da glicemia intensivo na diabetes tipo 2.
Analysis of the results for overweight patients treated with metformin after failure of diet alone showed:
A análise dos resultados dos doentes com excesso de peso tratados com metformina após falência de dieta isolada, demonstraram:
group (29.8 events/ 1,000 patient-years) versus diet alone (43.3 events/ 1,000 patient-years), p=0.0023, and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups (40.1 events/ 1,000 patient-years), p=0.0034
metformina (29, 8 acontecimentos/ 1. 000 doentes- ano) em comparação com dieta isolada (43, 3 acontecimentos/ 1. 000 doentes- ano), p=0, 0023, e em comparação com os grupos tratados com sulfonilureia ou insulina em monoterapia (40, 1 acontecimentos/ 1. 000 doentes- ano), p=0, 0034
- a significant reduction of the absolute risk of diabetes-related mortality: metformin
- redução significativa do risco absoluto da mortalidade associada à diabetes: metformina 7, 5
7.5 events/ 1,000 patient-years, diet alone 12.7 events/ 1,000 patient-years, p=0.017
acontecimentos/ 1. 000 doentes- ano, dieta isolada 12, 7 acontecimentos/ 1. 000 doentes- ano, p=0, 017
patient-years versus diet alone 20.6 events/ 1,000 patient-years (p=0.011), and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups 18.9 events/ 1,000 patient-years (p=0.021)
doentes- ano em comparação com dieta isolada 20, 6 acontecimentos/ 1. 000 doentes- ano (p=0, 011), e em comparação com os grupos tratados com sulfonilureia ou insulina em monoterapia 18, 9 acontecimentos/ 1. 000 doentes- ano (p=0, 021)
patient-years, diet alone 18 events/ 1,000 patient-years (p=0.01).
acontecimentos/ 1. 000 doentes- ano, dieta isoladamente 18 acontecimentos/ 1. 000 doentes- ano (p=0, 01).
AVANDAMET Absorption No statistically significant difference was observed between the absorption characteristics of rosiglitazone and metformin from the AVANDAMET tablet and those obtained from rosiglitazone maleate and metformin hydrochloride tablets, respectively.
AVANDAMET Absorção Não se observou diferença estatisticamente significativa entre as características de absorção da rosiglitazona e metformina do comprimido de AVANDAMET e aquelas obtidas para os comprimidos de maleato de rosiglitazona e cloridrato de metformina, respectivamente.
Food had no effect on the AUC of rosiglitazone or metformin when AVANDAMET was administered to healthy volunteers.
Os alimentos não provocaram nenhum efeito na AUC da rosiglitazona ou da metformina quando AVANDAMET foi administrado a voluntários saudáveis.
In the fed state, Cmax was lower (22% rosiglitazone and 15% metformin) and tmax delayed (by approximately 1.5 h rosiglitazone and 0.5 h metformin).
Após a ingestão de alimentos, a Cmax foi menor (22% rosiglitazona e 15% metformina) e o tmax prolongado (aproximadamente 1, 5 h para a
This food-effect is not considered clinically significant.
Este efeito dos alimentos não foi considerado clinicamente significativo.
The following statements reflect the pharmacokinetic properties of the individual active substances of AVANDAMET.
Os parágrafos seguintes reflectem as propriedades farmacocinéticas das substâncias activas de AVANDAMET individualmente.
13 Absolute bioavailability of rosiglitazone following both a 4 and an 8 mg oral dose is approximately 99%.
Rosiglitazona Absorção A biodisponibilidade absoluta da rosiglitazona, tanto após uma dose oral de 4 mg, como de 8 mg, é cerca de 99%.
Rosiglitazone plasma concentrations peak at around 1 h after dosing.
O pico de concentração plasmática de rosiglitazona é atingido cerca de 1 h após a toma.
Plasma concentrations are approximately dose proportional over the therapeutic dose range.
As concentrações plasmáticas são aproximadamente proporcionais à dose ao longo do intervalo de dose terapêutica.
Administration of rosiglitazone with food resulted in no change in overall exposure (AUC), although a small decrease in Cmax (approximately 20-28%) and a delay in tmax (approximately 1.75 h) were observed compared to dosing in the fasting state.
A administração de rosiglitazona com alimentos não provocou alteração na exposição global (AUC), embora tenha sido observado uma pequena diminuição na Cmax (aproximadamente 20- 28%) e um atraso no tmax (aproximadamente 1, 75 h), em comparação com a administração em jejum.
These small changes are not clinically significant and, therefore, it is not necessary to administer rosiglitazone at any particular time in relation to meals.
Estas pequenas alterações não são clinicamente significativas e, por conseguinte, não é necessário administrar a rosiglitazona em nenhum momento em particular, em relação às refeições.
Distribution The volume of distribution of rosiglitazone is approximately 14 l in healthy volunteers.
Distribuição Em voluntários saudáveis, o volume de distribuição da rosiglitazona é cerca de 14 l.
The contribution of the major metabolite (a para-hydroxy-sulphate) to the overall antihyperglycaemic activity of rosiglitazone has not been fully elucidated in man and it cannot be ruled out that the metabolite may contribute to the activity.
A contribuição do principal metabolito (para - hidroxi- sulfato) para a actividade antidiabética global da rosiglitazona, no Homem, não foi completamente esclarecida e não se pode excluir que o metabolito possa contribuir para essa actividade.