qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
19 In rare cases, patients on therapy with anti-asthma agents including montelukast may present with systemic eosinophilia, sometimes presenting with clinical features of vasculitis consistent with Churg- Strauss syndrome, a condition which is often treated with systemic corticosteroid therapy.
Em casos raros, doentes em tratamento com medicamentos anti- asmáticos, incluindo o montelucaste, podem apresentar eosinofilia sistémica, por vezes com sinais clínicos de vasculite consistente com a síndrome de Churg- Strauss, uma situação que é normalmente tratada com corticosteróides sistémicos.
These cases usually, but not always, have been associated with the reduction or withdrawal of oral corticosteroid therapy.
Estes casos foram geralmente associados, embora nem sempre, a redução ou interrupção da terapêutica com corticosteróides orais.
The possibility that leukotriene receptor antagonists may be associated with emergence of Churg-Strauss syndrome can neither be excluded nor established.
Não pode ser excluída, nem comprovada, a possibilidade dos antagonistas receptores leucotrienos estarem associados ao aparecimento da síndrome de Churg - Strauss.
Physicians should be alert to eosinophilia, vasculitic rash, worsening pulmonary symptoms, cardiac complications, and/ or neuropathy presenting in their patients.
Os médicos devem estar atentos para a ocorrência nos seu doentes de eosinofilia, exantema vasculítico, agravamento dos sintomas pulmonares, complicações cardíacas, e/ ou neuropatia.
Patients who develop these symptoms should be reassessed and their treatment regimens evaluated.
Os doentes que desenvolverem estes sintomas devem ser reanalisados e os seus esquemas de tratamento avaliados.
4.5 Interactions with other medicinal products and other forms of interaction
4. 5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Montelukast may be administered with other therapies routinely used in the prophylaxis and chronic treatment of asthma.
O montelucaste pode ser administrado com outras terapêuticas habitualmente usadas na profilaxia e tratamento crónico da asma.
In drug-interactions studies, the recommended clinical dose of montelukast did not have clinically important effects on the pharmacokinetics of the following medicinal products: theophylline, prednisone, prednisolone, oral contraceptives (ethinyl estradiol/ norethindrone 35/ 1), terfenadine, digoxin and warfarin.
Em estudos de interacção medicamentosa, a posologia clínica recomendada de montelucaste, não teve efeitos clinicamente importantes na farmacocinética dos seguintes medicamentos: teofilina, prednisona, prednisolona, contraceptivos orais (etinil - estradiol/ noretindrona 35/ 1), terfenadina, digoxina e varfarina.
The area under the plasma concentration curve (AUC) for montelukast was decreased approximately 40% in subjects with co-administration of phenobarbital.
A área sob a curva de concentração plasmática (AUC) de montelucaste diminuiu em aproximadamente 40% em indivíduos sob co- administração de fenobarbital.
Since montelukast is metabolised by CYP 3A4, caution should be exercised, particularly in children, when montelukast is coadministered with inducers of CYP 3A4, such as phenytoin, phenobarbital and rifampicin.
Dado que o montelucaste é metabolisado pelo CYP 3A4, dever- se- á ter precaução, particularmente nas crianças, quando o montelucaste for co- administrado com indutores do CYP3A4, tais como fenitoína, fenobarbital e rifampicina.
In vitro studies have shown that montelukast is a potent inhibitor of CYP 2C8.
Estudos in vitro demonstraram que o montelucaste é um potente inibidor do CYP 2C8.
However, data from a clinical drug-drug interaction study involving montelukast and rosiglitazone (a probe substrate representative of medicinal products primarily metabolized by CYP 2C8) demonstrated that montelukast does not inhibit CYP 2C8 in vivo.
No entanto, resultados de um estudo clínico sobre interacções medicamentosas com montelucaste e rosiglitazona (um substrato específico representativo dos medicamentos primariamente metabolizados pelo CYP2C8) demonstraram que o montelucaste não inibe o CYP2C8 in vivo.
Therefore, montelukast is not anticipated to markedly alter the metabolism of medicinal products metabolized by this enzyme (e. g., paclitaxel, rosiglitazone, and repaglinide.)
Consequentemente, não se prevê que o montelucaste altere de forma marcante o metabolismo de medicamentos metabolizados por esta enzima (por ex., paclitaxel, rosiglitazona e repaglinida).
Use during pregnancy
Utilização durante agravidez
Animal studies do not indicate harmful effects with respect to effects on pregnancy or embryonal/ foetal development.
Os estudos em animais não indicam quaisquer efeitos nefastos no que respeita à gravidez ou ao desenvolvimento embrionário/ fetal.
Limited data from available pregnancy databases do not suggest a causal relationship between SINGULAIR and malformations (i. e. limb defects) that have been rarely reported in worldwide post marketing experience.
Os dados limitados disponíveis nas bases de dados sobre gravidez não sugerem a existência de uma relação de causalidade entre SINGULAIR e malformações (i. e., defeitos nos membros) que foram raramente notificados durante a experiência de comercialização a nível mundial.
SINGULAIR may be used during pregnancy only if it is considered to be clearly essential.
SINGULAIR só pode ser utilizado durante a gravidez, se for considerado seja claramente necessário.
Use during lactation
Utilização durante o aleitamento
Studies in rats have shown that montelukast is excreted in milk (see section 5.3).
Estudos em ratos demonstraram que o montelucaste é excretado no leite (ver secção 5. 3).
It is not known if montelukast is excreted in human milk.
Não se sabe se o montelucaste é excretado no leite humano.
SINGULAIR may be used in breast-feeding mothers only if it is considered to be clearly essential.
21 SINGULAIR só pode ser utilizado em mães a amamentar se for considerado claramente necessário.
20 Montelukast is not expected to affect a patient’ s ability to drive a car or operate machinery.
Não se espera que o montelucaste afecte a capacidade dos doentes para conduzir veículos ou utilizar máquinas.
However, in very rare cases, individuals have reported drowsiness or dizziness.
Contudo, em casos muito raros, foi notificada sonolência ou tonturas.
10 mg film-coated tablets in approximately 4000 adult patients 15 years of age and older 5 mg chewable tablets in approximately 1750 paediatric patients 6 to 14 years of age 4 mg chewable tablets in 851 paediatric patients 2 to 5 years of age, and 4 mg granules in 175 paediatric patients 6 months to 2 years of age.
O montelucaste foi avaliado em estudos clínicos do modo a seguir descrito: • comprimidos revestidos por película de 10 mg, em aproximadamente 4. 000 doentes adultos com idade igual ou superior a 15 anos. • comprimidos para mastigar de 5 mg, em aproximadamente 1. 750 doentes pediátricos dos 6 aos 14 anos de idade. • comprimidos para mastigar de 4 mg, em 851 doentes pediátricos dos 2 aos 5 anos de idade, e • granulado de 4 mg, em 175 doentes pediátricos dos 6 meses aos 2 anos de idade.
The following drug-related adverse reactions in clinical studies were reported commonly (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) in patients treated with montelukast and at a greater incidence than in patients treated with placebo:
Foram frequentemente (≥1/ 100 a < 1/ 10) notificadas em estudos clínicos as seguintes reacções adversas relacionadas com o fármaco em doentes tratados com montelucaste, e com uma incidência superior à dos doentes tratados com placebo:
Paediatric Paediatric
Doentes Adultos Doentes Doentes
Paediatric
Doentes
15 years and
15 ou mais anos
6 to 14 years
6 a 14 anos de
2 to 5 years old
2 a 5 anos de
6 months up to
6 meses até 2 anos
Body System
Classes de
(one
(dois estudos de
8-week
idade
(one 12-week
idade (um estudo
2 years old
de idade
Class
Sistemas de
(two 12-week
12 semanas;
study; n=201)
(um estudo de 8
study; n=461)
de 12 semanas;
(one 6-week
(um estudo de 6
studies; n=795)
Órgãos
(two 56-week
n=795)
study; n=175)
semanas; n=201)
studies; n=615)
n=461)
Nervous system
semanas; n=175)
disorders
Doenças do
headache headache
(dois estudos de 56 semanas; n=615)
hyperkinesia
(um estudo de 48 semanas; n=278)
Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders
sistema nervoso Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Doenças
asthma
cefaleias cefaleias
Gastrointestina l disorders
hipercinésia asma
abdominal pain
gastrointesti - nais Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Perturbações gerais e alterações no local de administração
abdominal pain
dor abdominal
diarrhoea
dor abdominal sede
Skin and subcutaneous tissue disorders General disorders and administration site conditions
diarreia dermatite eczematosa, erupções cutâneas
With prolonged treatment in clinical trials with a limited number of patients for up to 2 years for adults, and up to 12 months for paediatric patients 6 to 14 years of age, the safety profile did not change.
O perfil de segurança não se alterou com o tratamento prolongado, em estudos clínicos com duração até 2 anos para adultos, e até 12 meses para doentes pediátricos dos 6 aos 14 anos de idade, com um número limitado de doentes.
Cumulatively, 502 paediatric patients 2 to 5 years of age were treated with montelukast for at least 3 months, 338 for 6 months or longer, and 534 patients for 12 months or longer.
Cumulativamente, 502 doentes pediátricos dos 2 aos 5 anos de idade foram tratados com montelucaste por um período de pelo menos 3 meses, 338 durante 6 meses ou mais e 534 doentes
The following adverse reactions have been reported in post-marketing use:
O perfil de segurança nestes doentes também não se alterou com o tratamento prolongado.
Blood and lymphatic system disorders: increased bleeding tendency.
O perfil de segurança em doentes pediátricos dos 6 meses aos 2 anos de idade não se alterou com o tratamento até 3 meses.
21 Immune system disorders: hypersensitivity reactions including anaphylaxis, hepatic eosinophilic infiltration.
Foram notificadas as seguintes reacções adversas na utilização pós- comercialização:
Hepatobiliary disorders: elevated levels of serum transaminases (ALT, AST), cholestatic hepatitis.
Doenças do sangue e do sistema linfático: aumento da tendência hemorrágica Doenças do sistema imunitário: reacções de hipersensibilidade incluindo anafilaxia e infiltração eosinofílica hepática Perturbações do foro psiquiátrico: sonhos anómalos incluindo pesadelos, alucinações, insónia, hiperactividade psicomotora (incluindo irritabilidade, nervosismo, agitação incluindo comportamento agressivo e tremores), depressão, ideação e comportamento suicidas (tendência para o suicídio) em casos muito raros.
General disorders and administration site conditions: asthenia/ fatigue, malaise, oedema.
Doenças do sistema nervoso: tonturas, sonolência, parestesia/ hipoestesia, convulsões Cardiopatias: palpitações Doenças gastrointestinais: diarreia, xerostomia, dispepsia, náuseas, vómitos Afecções hepatobiliares: níveis aumentados das transaminases séricas (AST e ALT), hepatite colestática Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas: angioedema, contusões, urticária, prurido, erupções cutâneas, eritema nodoso Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos: artralgia, mialgia incluindo cãibras musculares Perturbações gerais e alterações no local de administração: astenia/ fadiga, mal- estar, edema.
Very rare cases of Churg-Strauss Syndrome (CSS) have been reported during montelukast treatment in asthmatic patients (see section 4.4).
Foram notificados casos muito raros de Síndrome de Churg- Strauss (CSS) durante o tratamento com montelucaste em doentes asmáticos (ver secção 4. 4).
No specific information is available on the treatment of overdose with montelukast.
Não está disponível informação específica sobre o tratamento da sobredosagem com montelucaste.
In chronic asthma studies, montelukast has been administered at doses up to 200 mg/ day to adult patients for 22 weeks and in short term studies, up to 900 mg/ day to patients for approximately one week without clinically important adverse experiences.
Em estudos na asma crónica, o montelucaste foi administrado a doentes em doses até 200 mg/ dia, até 22 semanas, e em estudos de curto prazo, até 900 mg/ dia, por períodos aproximados de uma semana, sem experiências adversas de importância clínica.
There have been reports of acute overdose in post-marketing experience and clinical studies with montelukast.
Houve notificações de sobredosagem aguda na experiência pós- comercialização e nos estudos clínicos com montelucaste.
These include reports in adults and children with a dose as high as 1000 mg (approximately 61 mg/ kg in a 42 month old child).
Estas incluem notificações em adultos e crianças com uma dose de 1000 mg (aproximadamente 61 mg/ kg numa criança de 42 meses).
The clinical and laboratory findings observed were consistent with the safety profile in adults and paediatric patients.
Os resultados clínicos e laboratoriais observados foram consistentes com o perfil de segurança em adultos e em doentes pediátricos.
There were no adverse experiences in the majority of overdose reports.
Não ocorreram experiências adversas na maioria das notificações de sobredosagem.
The most frequently occurring adverse experiences were consistent with the safety profile of montelukast and included abdominal pain, somnolence, thirst, headache, vomiting, and psychomotor hyperactivity.
As experiências adversas que ocorreram mais frequentemente foram consistentes com o perfil de segurança do montelucaste e incluíram dor abdominal, sonolência, sede, cefaleias, vómitos e hiperactividade psicomotora.
It is not known whether montelukast is dialyzable by peritoneal- or hemo-dialysis.
Não se sabe se montelucaste é dialisável por hemodiálise ou diálise peritonial.
Leukotriene receptor antagonist ATC-code:
Antagonistas dos receptores dos leucotrienos Código ATC:
R03D C03
RO3D C03
The cysteinyl leukotrienes (LTC4, LTD4, LTE4) are potent inflammatory eicosanoids released from various cells including mast cells and eosinophils.
Os cisteínil- leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) são potentes agentes inflamatórios eicosanóides, libertados por várias células, incluindo os mastócitos e os eosinófilos.
These important pro-asthmatic mediators bind to cysteinyl leukotriene receptors (CysLT) found in the human airway and cause airway actions, including bronchoconstriction, mucous secretion, vascular permeability, and eosinophil recruitment.
23 respiratórias humanas e exercem actividade nas vias respiratórias, incluindo broncoconstrição, secreção de muco, permeabilidade vascular e mobilização de eosinófilos.
Montelukast is an orally active compound which binds with high affinity and selectivity to the CysLT1 receptor.
O montelucaste é um composto activo por via oral que se liga com alta afinidade e selectividade ao receptor Cys LT1.
In clinical studies, montelukast inhibits bronchoconstriction due to inhaled LTD4 at doses as low as 5 mg.
Nos estudos clínicos, doses tão baixas quanto 5 mg de montelucaste inibem a broncoconstrição induzida pelo LTD4 inalado.
Bronchodilation was observed within 2 hours of oral administration.
A broncodilatação foi observada no prazo de 2 horas da administração oral.
The bronchodilation effect caused by a β -agonist was additive to that caused by montelukast.
O efeito broncodilatador causado por um agonista beta foi aditivo ao causado pelo montelucaste.
Treatment with montelukast inhibited both early- and late-phase bronchoconstriction due to antigen challenge.
O tratamento com montelucaste inibiu as fases precoce e tardia da broncoconstrição, devido a estimulação antigénica.
Montelukast, compared with placebo, decreased peripheral blood eosinophils in adult and paediatric patients.
O montelucaste diminuiu o número de eosinófilos no sangue periférico, dos doentes adultos e pediátricos comparativamente com o placebo.
In a separate study, treatment with montelukast significantly decreased eosinophils in the airways (as measured in sputum).
Num estudo separado, o tratamento com montelucaste diminuiu significativamente o número de eosinófilos das vias respiratórias (conforme medições da expectoração).
In adult and paediatric patients 2 to 14 years of age, montelukast, compared with placebo, decreased peripheral blood eosinophils while improving clinical asthma control.
Em doentes adultos e pediátricos de 2 a 14 anos de idade, o montelucaste, em comparação com o placebo, diminuíu o número de eosinófilos no sangue periférico, enquanto se verificavam melhorias no controlo clínico da asma.
22 In studies in adults, montelukast, 10 mg once daily, compared with placebo, demonstrated significant improvements in morning FEV1 (10.4% vs 2.7% change from baseline), AM peak expiratory flow rate (PEFR) (24.5 L/ min vs 3.3 L/ min change from baseline), and significant decrease in total β -agonist use (-26.1% vs -4.6% change from baseline).
Em estudos com adultos, montelucaste 10 mg, uma vez por dia, demonstrou melhorias significativas no VEMS matinal (10, 4% vs 2, 7% em relação aos valores basais), débito expiratório máximo instantâneo (DEMI) matinal (24, 5 L/ min vs 3, 3 L/ min em relação aos valores basais), e diminuição significativa no uso total de agonistas beta (- 26, 1% vs - 4, 6% em relação aos valores basais), quando comparado com o placebo.
Improvement in patient-reported daytime and nighttime asthma symptoms scores was significantly better than placebo.
A melhoria dos sintomas asmáticos diurnos e nocturnos notificados pelo doente foi significativa, quando comparada com o placebo.
Studies in adults demonstrated the ability of montelukast to add to the clinical effect of inhaled corticosteroid (% change from baseline for inhaled beclomethasone plus montelukast vs beclomethasone, respectively for FEV1:
Estudos em adultos demonstraram a capacidade aditiva de efeitos clínicos de montelucaste com os corticosteróides inalados (alteração percentual em relação aos valores basais para a beclometasona inalada e montelucaste vs beclometasona isolada, respectivamente para VEMS:
5.43% vs 1.04%; β -agonist use: -8.70% vs 2.64%).
5, 43% vs 1, 04%; uso de agonistas beta: - 8, 70% vs 2, 64%).
Compared with inhaled beclomethasone (200 µg twice daily with a spacer device), montelukast demonstrated a more rapid initial response, although over the 12-week study, beclomethasone provided a greater average treatment effect (% change from baseline for montelukast vs beclomethasone, respectively for FEV1:
Comparado com a beclometasona inalada (200 microgrmas duas vezes por dia, com câmara expansora), o montelucaste demonstrou uma resposta inicial mais rápida, embora durante as 12 semanas do estudo a beclometasona tivesse um efeito terapêutico global, em média, superior (alteração percentual em relação aos valores basais para o montelucaste vs a beclometasona, respectivamente para VEMS:
7.49% vs 13.3%; β -agonist use: -28.28% vs -43.89%).
7, 49% vs 13, 3%; uso de agonistas beta: - 28, 28% vs - 43, 89%).
However, compared with beclomethasone, a high percentage of patients treated with montelukast achieved similar clinical responses (e. g., 50% of patients treated with beclomethasone achieved an improvement in FEV1 of approximately 11% or more over baseline while approximately 42% of patients treated with montelukast achieved the same response).
Contudo, comparativamente com a beclometasona, uma elevada percentagem dos doentes tratados com montelucaste teve respostas clínicas semelhantes (por exemplo, 50% dos doentes tratados com beclometasona conseguiram uma melhoria de VEMS de aproximadamente 11% ou mais em relação ao valor basal, enquanto que cerca de 42% dos doentes tratados com montelucaste conseguiram a mesma resposta).
In an 8-week study in paediatric patients 6 to 14 years of age, montelukast 5 mg once daily, compared with placebo, significantly improved respiratory function (FEV1 8.71% vs 4.16% change from baseline; AM PEFR 27.9 L/ min vs 17.8 L/ min change from baseline) and decreased "as-needed" β -agonist use (-11.7% vs +8.2% change from baseline).
8, 71% vs 4, 16%; alterações do DEMI matinal em relação aos valores basais:
In a 12-month study comparing the efficacy of montelukast to inhaled fluticasone on asthma control in paediatric patients 6 to 14 years of age with mild persistent asthma, montelukast was non-inferior to fluticasone in increasing the percentage of asthma rescue-free days (RFDs), the primary endpoint.
Num estudo com duração de 12 meses que comparou a eficácia do montelucaste com a da fluticasona inalada no controlo da asma em doentes pediátricos dos 6 aos 14 anos de idade com asma persistente ligeira, o montelucaste não foi inferior à fluticasona no aumento da percentagem de dias sem recurso a terapêutica de resgate (DSRTR), o parâmetro de avaliação primário.
Averaged over the 12-month treatment period, the percentage of asthma RFDs increased from 61.6 to 84.0 in the montelukast group and from 60.9 to 86.7 in the fluticasone group.
Calculando a média sobre o período de 12 meses de tratamento, a percentagem de DSRTR aumentou de 61, 6 para 84, 0 no grupo do montelucaste e de 60, 9 para 86, 7 no grupo da fluticasona.
The between group difference in LS mean increase in the percentage of asthma RFDs was statistically significant (- 2.8 with a 95% CI of -4.7, -0.9), but within the limit pre-defined to be clinically not inferior.
A diferença entre grupos no aumento médio de minímos quadrados (MQ) na percentagem de DSRTR foi estatisticamente significativa (de - 2, 8 com um IC 95% de - 4, 7; - 0, 9), mas dentro do limite pré- definido para não ser clinicamente inferior.
Both montelukast and fluticasone also improved asthma control on secondary variables assessed over the 12 month treatment period:
Quer o montelucaste, quer a fluticasona também melhoraram o controlo da asma no que se refere a parâmetros de avaliação secundários avaliados durante o período de 12 meses de tratamento:
FEV1 increased from 1.83 L to 2.09 L in the montelukast group and from 1.85 L to 2.14 L in the fluticasone group.
O VEMS aumentou de 1, 83 l para 2, 09 l no grupo do montelucaste e de 1, 85 l para 2, 14 l no grupo da fluticasona.
The between-group difference in LS mean increase in FEV1 was -0.02 L with a 95% CI of -0.06, 0.02.
A diferença entre grupos no aumento médio de MQ no VEMS foi de - 0, 02 l com um IC
The mean increase from baseline in% predicted FEV1 was 0.6% in the montelukast treatment group, and 2.7% in the fluticasone treatment group.
O aumento médio relativamente ao valor inicial em% estimada de VEMS foi de 0, 6% no grupo de tratamento do montelucaste e de 2, 7% no grupo de tratamento da fluticasona.
The difference in LS means for the change from baseline in the% predicted FEV1 was significant: -2.2% with a 95% CI of -3.6, -0.7.
A diferença nas médias de MQ para a variação relativamente ao valor inicial na% estimada de VEMS foi significativa: - 2, 2% com um IC 95% de - 3, 6; - 0, 7.
The percentage of days with β -agonist use decreased from 38.0 to 15.4 in the montelukast group, and from 38.5 to 12.8 in the fluticasone group.
A percentagem de dias com utilização de agonistas beta diminuiu de 38, 0 para 15, 4 no grupo do montelucaste e de 38, 5 para 12, 8 no grupo da fluticasona.
The between group difference in LS means for the percentage of days with β -agonist use was significant:
A diferença entre grupos nas médias de MQ para a percentagem de dias com utilização de agonistas beta foi significativa:
2.7 with a 95% CI of 0.9, 4.5.
2, 7 com um IC 95% de 0, 9; 4, 5.
The percentage of patients with an asthma attack (an asthma attack being defined as a period of worsening asthma that required treatment with oral steroids, an unscheduled visit to the doctor’ s office, an emergency room visit, or hospitalization) was 32.2 in the montelukast group and 25.6 in the fluticasone group; the odds ratio (95% CI) being significant: equal to 1.38 (1.04, 1.84).
A percentagem de doentes com um ataque de asma (sendo um ataque de asma definido por um período de agravamento da asma que necessita de tratamento com esteróides orais, uma visita não planeada ao consultório médico, uma vista ao serviço de urgência ou hospitalização) foi de 32, 2 no grupo do montelucaste e de 25, 6 no grupo da fluticasona; sendo a razão de vantagem (IC 95%) significativa: igual a 1, 38 (1, 04; 1, 84).
The percentage of patients with systemic (mainly oral) corticosteroid use during the study period was 17.8% in the montelukast group and 10.5% in the fluticasone group.
A percentagem de doentes com utilização de corticosteróides sistémicos (sobretudo orais) durante o período de estudo foi de 17, 8% no grupo do montelucaste e de 10, 5% no grupo da fluticasona.
The between group difference in LS means was significant:
A diferença entre grupos nas médias de MQ foi significativa:
7.3% with a 95%CI of 2.9; 11.7.
7, 3% com um IC 95% de 2, 9; 11, 7.
In a 12-week, placebo-controlled study in paediatric patients 2 to 5 years of age, montelukast 4 mg once daily improved parameters of asthma control compared with placebo irrespective of concomitant controller therapy (inhaled/ nebulized corticosteroids or inhaled/ nebulized sodium cromoglycate).
Num estudo de 12 semanas, controlado com placebo em doentes pediátricos dos 2 aos 5 anos de idade, 4 mg de montelucaste, uma vez por dia melhorou os parâmetros de controlo da asma, em comparação com o placebo, independentemente do uso de terapêutica de controlo concomitante (corticosteróides inalados/ nebulizados ou cromoglicato de sódio inalado/ nebulizado).
Sixty percent of patients were not on any other controller therapy.
Sessenta por cento dos doentes não estavam sob qualquer outra terapêutica de controlo.
Montelukast improved daytime symptoms (including coughing, wheezing, trouble breathing and activity limitation) and nighttime symptoms compared with placebo.
O montelucaste melhorou significativamente os sintomas diurnos (incluindo tosse, respiração difícil e ruidosa, dificuldades respiratórias e limitações da actividade) e os sintomas nocturnos, em comparação com o placebo.
Montelukast also decreased "as-needed" β -agonist use and 23 corticosteroid rescue for worsening asthma compared with placebo.
O montelucaste também diminuíu a utilização de agonistas beta de actuação rápida “ usados quando necessário ” e a necessidade de recorrer a corticosteróides devido a agravamento da asma, em comparação com o placebo.
Patients receiving montelukast had more days without asthma than those receiving placebo.
Os doentes a tomar montelucaste permaneceram mais dias sem asma do que aqueles que tomaram placebo.
A treatment effect was achieved after the first dose.
Foi obtido efeito terapêutico após a primeira dose.
In a 12-month, placebo-controlled study in paediatric patients 2 to 5 years of age with mild asthma and episodic exacerbations, montelukast 4 mg once daily significantly (p≤ 0.001) reduced the yearly rate of asthma exacerbation episodes (EE) compared with placebo (1.60 EE vs.
Num estudo de 12 meses, controlado com placebo em doentes pediátricos dos 2 aos 5 anos de idade com asma ligeira e exacerbações episódicas, o montelucaste 4 mg administrado uma vez por dia reduziu significativamente (p≤0, 001) a taxa anual de episódios de exacerbação (EE) de asma, em comparação com o placebo (respectivamente 1, 60 EE vs.
2.34 EE, respectively), [EE defined as ≥ 3 consecutive days with daytime symptoms requiring β -agonist use, or corticosteroids (oral or inhaled), or hospitalization for asthma].
2, 34 EE) [EE definidas por ≥ 3 dias consecutivos com sintomas diurnos com necessidade de utilização de agonistas beta, ou de corticosteróides (orais ou inalados), ou de hospitalização para tratamento da asma].
The percentage reduction in yearly EE rate was 31.9%, with a 95% CI of 16.9, 44.1.
A percentagem de redução na taxa anual de EE foi de 31, 9% com um IC 95% de 16, 9; 44, 1.
Efficacy of montelukast is supported in paediatric patients 6 months to 2 years of age by extrapolation from the demonstrated efficacy in patients 2 years of age and older with asthma, and is based on similar pharmacokinetic data, as well as the assumption that the disease course, pathophysiology and the medicinal products’ s effect are substantially similar among these populations.
A eficácia do montelucaste é suportada em doentes pediátricos dos 6 meses aos 2 anos de idade através da extrapolação da eficácia demonstrada em doentes asmáticos com idade igual ou superior a 2 anos, e com base nos semelhantes dados farmacocinéticos, assim como no pressuposto de que a evolução da doença, a patofisiologia e o efeito do medicamento são substancialmente semelhantes nestas populações.
Significant reduction of exercise-induced bronchoconstriction (EIB) was demonstrated in a 12-week study in adults (maximal fall in FEV1 22.33% for montelukast vs 32.40% for placebo; time to recovery to within 5% of baseline FEV1 44.22 min vs 60.64 min).
Foi demonstrada num estudo com adultos com a duração de 12 semanas uma redução significativa da broncoconstrição induzida pelo exercício (BIE) (queda máxima do VEMS 22, 33% para o montelucaste vs 32, 40% para o placebo; tempo de recuperação dentro de 5% dos valores basais VEMS 44, 22 minutos vs 60, 64 minutos).
This effect was consistent throughout the 12- week study period.
Este efeito foi consistente ao longo do período de 12 semanas do estudo.
Reduction in EIB was also demonstrated in a short term study in paediatric patients 6 to 14 years of age (maximal fall in FEV1 18.27% vs 26.11%; time to recovery to within 5% of baseline FEV1 17.76 min vs 27.98 min).
A redução do BIE foi também demonstrada num estudo de curta duração em doentes pediátricos de 6 a 14 anos (queda máxima do VEMS 18, 27% vs 26, 11%; tempo de recuperação dentro de 5% dos valores basais VEMS 17, 76 minutos vs 27, 98 minutos).
The effect in both studies was demonstrated at the end of the once-daily dosing interval.
O efeito em ambos os estudos foi demonstrado no final do intervalo da dose diária.
In aspirin-sensitive asthmatic patients receiving concomitant inhaled and/ or oral corticosteroids, treatment with montelukast, compared with placebo, resulted in significant improvement in asthma control (FEV1 8.55% vs -1.74% change from baseline and decrease in total β -agonist use -27.78% vs 2.09% change from baseline).
Em doentes asmáticos sensíveis à aspirina, a fazer terapêutica concomitante com corticosteróides inalados e/ ou orais, o tratamento com montelucaste, em comparação com o placebo, resultou numa melhoria do controlo da asma (alteração do VEMS 8, 55% vs - 1, 74% em relação aos valores basais e diminuição do uso total de agonistas beta - 27, 78% vs 2, 09% em relação aos valores basais).
5.2 Pharmacokinetic properties
25 5. 2 Propriedades farmacocinéticas
Absorption.
Absorção.
Montelukast is rapidly absorbed following oral administration.
O montelucaste é rapidamente absorvido após administração oral.
For the 10 mg film-coated tablet, the mean peak plasma concentration (Cmax) is achieved 3 hours (Tmax) after administration in adults in the fasted state.
Para o comprimido revestido de 10 mg, as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) são em média conseguidas em 3 horas (Tmax) após administração a adultos em jejum.
The mean oral bioavailability is 64%.
A biodisponibilidade oral é em média de 64%.
The oral bioavailability and Cmax are not influenced by a standard meal.
A biodisponibilidade oral e a Cmax não são influenciadas por uma refeição comum.
Safety and efficacy were demonstrated in clinical trials where the 10 mg film-coated tablet was administered without regard to the timing of food ingestion.
A segurança e eficácia foram demonstradas em estudos clínicos em que o comprimido revestido de 10 mg foi administrado independentemente do horário de refeições.
For the 5 mg chewable tablet, the Cmax is achieved in 2 hours after administration in adults in the fasted state.
Para o comprimido para mastigar de 5 mg, a Cmax é atingida 2 horas após a administração a adultos em jejum.
The mean oral bioavailability is 73% and is decreased to 63% by a standard meal.
A biodisponibilidade oral é, em média, de 73% e desce para 63% com uma refeição comum.
After administration of the 4 mg chewable tablet to paediatric patients 2 to 5 years of age in the fasted state, Cmax is achieved 2 hours after administration.
Após administração do comprimido para mastigar de 4 mg a doentes pediátricos dos 2 aos 5 anos de idade em jejum, a Cmax é atingida 2 horas após a administração.
The mean Cmax is 66% higher while mean Cmin is lower than in adults receiving a 10 mg tablet.
A Cmax média é 66% superior, enquanto que a Cmin média é inferior à dos adultos a tomar o comprimido de 10 mg.
The 4 mg granule formulation is bioequivalent to the 4 mg chewable tablet when administered to adults in the fasted state.
A formulação de granulado de 4 mg é bioequivalente à do comprimido para mastigar de 4 mg, quando administrada em jejum a adultos.
In paediatric patients 6 months to 2 years of age, Cmax is achieved 2 hours after administration of the 4 mg granules formulation.
Em doentes pediátricos dos 6 meses aos 2 anos de idade, a Cmáx é atingida 2 horas após a administração da formulação de granulado de 4 mg.
Cmax is nearly 2-fold greater than in adults receiving a 10 mg tablet.
A Cmáx é quase 2 vezes superior à dos adultos que tomam o comprimido de 10 mg.
The co-administration of applesauce or a high-fat standard meal with the granule formulation did not have a clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of montelukast as determined by AUC (1225.7 vs 1223.1 ng. hr/ mL with and without applesauce, respectively, and 1191.8 vs 1148.5 ng. hr/ mL with and without a high-fat standard meal, respectively).
A administração do granulado com de puré de maçã ou com uma refeição normal rica em gorduras não teve qualquer efeito clinicamente significativo na farmacocinética do montelucaste, tal como determinado pela AUC (respectivamente de 1225, 7 vs 1223, 1 ng. h/ ml com e sem puré de maçã, e respectivamente de 1191, 8 vs 1148, 5 ng. h/ ml com e sem uma refeição normal rica em gorduras.
Distribution.
Distribuição.
Montelukast is more than 99% bound to plasma proteins.
Mais de 99% do montelucaste liga- se às proteínas plasmáticas.
The steady-state volume of distribution of montelukast averages 8-11 liters.
O volume de distribuição do montelucaste é de 8 a 11 litros, no estado de equilíbrio.
In addition, concentrations of radiolabeled material at 24 hours post-dose were minimal in all other tissues.
Estudos feitos em ratos com montelucaste radiomarcado, apontam para uma distribuição mínima além da barreira hemato - encefálica.
24 Biotransformation.
Por outro lado, às 24 horas após a dose, eram mínimas as concentrações de material radiomarcado em todos os outros tecidos.
Montelukast is extensively metabolized.
O montelucaste é extensamente metabolizado.
In studies with therapeutic doses, plasma concentrations of metabolites of montelukast are undetectable at steady state in adults and children.
Em estudos com doses terapêuticas, as concentrações plasmáticas de metabolitos do montelucaste são indetectáveis na fase de equilíbrio, quer em adultos, quer em crianças.
In vitro studies using human liver microsomes indicate that cytochrome P450 3A4, 2A6 and 2C9 are involved in the metabolism of montelukast.
Estudos in vitro, usando microssomas de fígado humano, indicam que os citocromos P450 3A4, 2A6 e 2C9 estão envolvidos no metabolismo do montelucaste.
Based on further in vitro results in human liver microsomes, therapeutic plasma concentrations of montelukast do not inhibit cytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19, or 2D6.
Com base em outros resultados in vitro, obtidos com microssomas de fígado humano, conclui- se que concentrações plasmáticas terapêuticas de montelucaste não inibem os citocromos P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6.
The contribution of metabolites to the therapeutic effect of montelukast is minimal.
A contribuição dos metabolitos para o efeito terapêutico do montelucaste é mínima.
Elimination.
Eliminação.
The plasma clearance of montelukast averages 45 ml/ min in healthy adults.
A depuração plasmática do montelucaste é, em média, de 45 ml/ min, em adultos saudáveis.
Following an oral dose of radiolabeled montelukast, 86% of the radioactivity was recovered in 5-day fecal collections and < 0.2% was recovered in urine.
Após uma dose de montelucaste radiomarcado, 86% da radioactividade é recuperada nas fezes recolhidas durante 5 dias e é recuperada na urina < 0, 2%.
Coupled with estimates of montelukast oral bioavailability, this indicates that montelukast and its metabolites are excreted almost exclusively via the bile.
Combinados com estimativas da biodisponibilidade oral, estes dados indicam que o montelucaste e os seus metabolitos são quase exclusivamente excretados por via biliar.
Characteristics in Patients.
Características nos Doentes.
No dosage adjustment is necessary for the elderly or mild to moderate hepatic insufficiency.
Não são necessários ajustes posológicos para os idosos, ou para os doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada.
Studies in patients with renal impairment have not been undertaken.
Não foram realizados estudos em doentes com disfunção renal.
Because montelukast and its metabolites are eliminated by the biliary route, no dose adjustment is anticipated to be necessary in patients with renal impairment.
Dado que o montelucaste e os seus metabolitos são eliminados pela via biliar, não se prevê que sejam necessários acertos posológicos em doentes com disfunção renal.
There are no data on the pharmacokinetics of montelukast in patients with severe hepatic insufficiency (Child-Pugh score > 9).
Não há dados sobre a farmacocinética do montelucaste em doentes com insuficiência hepática grave (pontuação > 9 na escala de Child- Pugh).
With high doses of montelukast (20- and 60-fold the recommended adult dose), a decrease in plasma theophylline concentration was observed.
26 Foi observada uma diminuição na concentração plasmática de teofilina com doses elevadas de montelucaste (20 e 60 vezes a dose recomendada para adultos).
This effect was not seen at the recommended dose of 10 mg once daily.
Este efeito não foi observado com doses recomendadas de 10 mg uma vez por dia.
In animal toxicity studies, minor serum biochemical alterations in ALT, glucose, phosphorus and triglycerides were observed which were transient in nature.
Em estudos de toxicidade animal, foram observadas no plasma ligeiras alterações bioquímicas de ALT, glicose, fósforo e triglicéridos, de natureza transitória.
The signs of toxicity in animals were increased excretion of saliva, gastrointestinal symptoms, loose stools and ion imbalance.
Os sinais de toxicidade animal foram: aumento de excreção de saliva, sintomas gastro- intestinais, fezes moles e desequilíbrio iónico.
These occurred at dosages which provided > 17-fold the systemic exposure seen at the clinical dosage.
Estes fenómenos ocorreram com doses > 17 vezes a exposição sistémica verificada com a dose clínica.
In monkeys, the adverse effects appeared at doses from 150 mg/ kg/ day (> 232-fold the systemic exposure seen at the clinical dose).
Em macacos, os efeitos adversos apareceram com doses de 150 mg/ Kg/ dia (> 232 vezes a exposição sistémica verificada com a dose clínica).
In animal studies, montelukast did not affect fertility or reproductive performance at systemic exposure exceeding the clinical systemic exposure by greater than 24-fold.
Em estudos com animais, montelucaste não afectou a fertilidade nem a capacidade reprodutiva com uma exposição sistémica que excedeu 24 vezes a exposição sistémica clínica.
A slight decrease in pup body weight was noted in the female fertility study in rats at 200 mg/ kg/ day (> 69-fold the clinical systemic exposure).
Verificou- se uma ligeira redução no peso corporal das crias no estudo de fertilidade feminina efectuado em ratos com doses de 200 mg/ kg/ dia (> 69 vezes a exposição sistémica clínica).
In studies in rabbits, a higher incidence of incomplete ossification, compared with concurrent control animals, was seen at systemic exposure > 24-fold the clinical systemic exposure seen at the clinical dose.
Em estudos com coelhos, verificou- se uma maior incidência de ossificação incompleta, em comparação com os controlos dos outros animais, com uma dose sistémica > 24 vezes a exposição sistémica clínica vista com doses clínicas.
No abnormalities were seen in rats.
Não foram verificadas anomalias em ratos.
Montelukast has been shown to cross the placental barrier and is excreted in breast milk of animals.
Foi demonstardo que o montelucaste atravessa a barreira placentária e é excretado no leite materno de animais.
No deaths occurred following a single oral administration of montelukast sodium at doses up to 5,000 mg/ kg in mice and rats (15,000 mg/ m2 and 30,000 mg/ m2 in mice and rats, respectively), the maximum dose tested.
Não ocorreram mortes após uma administração oral única de montelucaste sódico em doses até 5000 mg/ kg, em murganhos e ratos (15. 000 mg/ m2 e 30. 000 mg/ m2 em murganhos e ratos, respectivamente) que correspone à dose máxima testada.
This dose is equivalent to 25,000 times the recommended daily adult human dose (based on an adult patient weight of 50 kg).
Esta dose é equivalente a 25. 000 vezes a dose diária recomendada no adulto humano (com base num peso de 50 kg do doente adulto).
Montelukast was determined not to be phototoxic in mice for UVA, UVB or visible light spectra at doses up to 500 mg/ kg/ day (approximately > 200-fold based on systemic exposure).
Foi determinado que o montelucaste não é fototoxico em murganhos usando UVA, UVB ou espectro de luz visível com doses até 500 mg/ kg/ dia (aproximadamente > 200 vezes com base na exposição sistémica).
Montelukast was neither mutagenic in in vitro and in vivo tests nor tumorigenic in rodent species.
O montelucaste não foi nem mutagénico nos testes in vitro e in vivo, nem tumorigénico em várias espécies de roedores.
Mannitol Hyprolose (E 463) Magnesium stearate
Manitol Hidroxipropilcelulose (E 463) Estearato de magnésio.
3 years.
3 anos.
Store in the original package in order to protect from light and moisture.
Conservar na embalagem de origem para proteger da luz e da humidade.
Packaged in polyethylene/ aluminum/ polyester sachet in:
27 Embalado em saqueta de polietileno/ alumínio/ poliéster em:
Cartons of 7, 20, 28 and 30 sachets.
7, 20, 28 e 30 saquetas.
6.6 Special precautions for disposal
6. 6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
MARKETING AUTHORIZATION HOLDER [To be completed nationally.]
[A ser completado nacionalmente]
MARKETING AUTHORIZATION NUMBER
NÚMERO( S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
[TO BE COMPLETED NATIONALLY.]
[A ser completado nacionalmente]
DATE OF first AUTHORIZATION/ RENEWAL OF the AUTHORIZATION
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/ RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
[To be completed nationally.]
[A ser completado nacionalmente]
SINGULAIR 4 MG CHEWABLE TABLETS
SINGULAIR 4 mg comprimidos para mastigar
ONE CHEWABLE TABLET CONTAINS MONTELUKAST SODIUM, WHICH IS EQUIVALENT TO 4 MG MONTELUKAST.
Um comprimido para mastigar contém montelucaste sódico, equivalente a 4 mg de montelucaste.
ASPARTAME (E 951) 1.2 MG PER TABLET.
1, 2 mg de aspartamo (E 951) por comprimido.
FOR A FULL LIST OF EXCIPIENTS, SEE SECTION 6.1.
Lista completa de excipientes, ver secção 6. 1.
CHEWABLE TABLET.
Comprimido para mastigar.
Pink, oval, bi-convex-shaped, SINGULAIR engraved on one side and MSD 711 on the other.
Cor de rosa, oval, com forma bi- convexa, com SINGULAIR gravado numa face e MSD 711 na outra.
SINGULAIR is indicated in the treatment of asthma as add-on therapy in those 2 to 5 year old patients with mild to moderate persistent asthma who are inadequately controlled on inhaled corticosteroids and in whom “ as-needed” short acting β -agonists provide inadequate clinical control of asthma.
SINGULAIR está indicado no tratamento da asma como terapêutica adjuvante nos doentes dos 2 aos 5 anos de idade com asma persistente ligeira a moderada, controlados de forma inadequada com corticosteróides inalados e nos quais os agonistas beta de actuação rápida “ usados quando necessário ” não proporcionam o controlo clínico adequado da asma.
For children who have problems consuming a chewable tablet, a granule formulation is available (see SINGULAIR 4 mg granule SPC).
Para as crianças com dificuldades em tomar o comprimido para mastigar, encontra- se disponível a formulação de granulado (consultar o RCM do SINGULAIR 4 mg granulado).
The dosage for paediatric patients 2-5 years of age is one 4 mg chewable tablet daily to be taken in the evening.
A posologia para doentes pediátricos dos 2 aos 5 anos de idade é de um comprimido para mastigar de 4 mg, tomado diariamente à noite.
If taken in connection with food, SINGULAIR should be taken 1 hour before or 2 hours after food.
Se tomado com alimentos, SINGULAIR deverá ser administrado 1 hora antes ou 2 horas depois dos alimentos.
The SINGULAIR 4 mg chewable tablet formulation is not recommended below 2 years of age.
A formulação de SINGULAIR 4 mg comprimido para mastigar não é recomendada em crianças com menos de 2 anos de idade.
General recommendations.
Recomendações gerais.
27 SINGULAIR as an alternative treatment option to low-dose inhaled corticosteroids for mild, persistent asthma:
29 SINGULAIR como tratamento alternativo aos corticosteróides inalados de baixa dosagem na asma persistente ligeira:
The use of montelukast as an alternative treatment option to low-dose inhaled corticosteroids for children with mild persistent asthma should only be considered for patients who do not have a recent history of serious asthma attacks that required oral corticosteroid use and who have demonstrated that they are not capable of using inhaled corticosteroids (see section 4.1).
A utilização de montelucaste como tratamento alternativo aos corticosteróides inalados de baixa dosagem em crianças com asma persistente ligeira só deve ser considerada em doentes sem história recente de ataques de asma graves que exigiram utilização de corticosteróides orais, e que tenham demonstrado não serem capazes de utilizar os corticosteróides inalados (ver secção 4. 1).
If satisfactory control of asthma is not achieved at follow-up (usually within one month), the need for an additional or different anti-inflammatory therapy based on the step system for asthma therapy should be evaluated.
Se não se alcançar o controlo satisfatório da asma na visita de acompanhamento (geralmente no prazo de um mês), deve ser avaliada a necessidade de uma terapêutica anti- inflamatória diferente ou adicional com base no esquema terapêutico para o tratamento da asma.
4 mg granules are available for paediatric patients 6 months to 5 years of age.
O granulado de 4 mg está disponível para doentes pediátricos dos 6 meses aos 5 anos de idade.
Montelukast should not be abruptly substituted for inhaled or oral corticosteroids.
O montelucaste não deve substituir de forma abrupta os corticosteróides inalados ou de administração oral.
In rare cases, patients on therapy with anti-asthma agents including montelukast may present with systemic eosinophilia, sometimes presenting with clinical features of vasculitis consistent with Churg- Strauss syndrome, a condition which is often treated with systemic corticosteroid therapy.
Em casos raros, doentes em tratamento com medicamentos anti- asmáticos, incluindo o montelucaste, podem apresentar eosinofilia sistémica, por vezes com sinais clínicos de vasculite consistente com a síndrome de Churg- Strauss, uma situação que é normalmente tratada com corticosteróides sistémicos.
The possibility that leukotriene receptor antagonists may be associated with emergence of Churg-Strauss syndrome can neither be excluded nor established.
Não pode ser excluída, nem comprovada, a possibilidade dos
28 SINGULAIR contains aspartame, a source of phenylalanine.
SINGULAIR contém aspartamo, uma fonte de fenilalanina.
Patients with phenylketonuria should take into account that each 4 mg chewable tablet contains phenylalanine in an amount equivalent to 0.674 mg phenylalanine per dose.
Os doentes com fenilcetonúria devem ter em consideração que cada comprimido para mastigar de 4 mg contém uma quantidade equivalente a 0, 674 mg de fenilalanina.