qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Effect of ambrisentan on xenobiotic transporters
Efeito do ambrisentam nos transportadores de xenobióticos
In vitro, ambrisentan has no inhibitory effect on the P-glycoprotein (Pgp)-mediated efflux of digoxin and is a weak substrate for Pgp-mediated efflux.
5 In vitro, o ambrisentam não tem efeito inibitório no efluxo da digoxina mediado pela Glicoproteína P (Pgp) e é um substracto fraco para o efluxo mediado pela Pgp.
Additional in vitro studies in rat and human hepatocytes showed that ambrisentan did not inhibit sodium-taurocholate co-transporter (NTCP), organic anion export pump (OATP), bile salt export pump (BSEP) and multi-drug resistance protein isoform-2 (MRP2).
Estudos adicionais in vitro no rato e em hepatócitos humanos demonstraram que o ambrisentam não inibiu o co- transportador sódio- taurocolato (NTCP), a bomba exportadora de aniões orgânicos (OATP), a bomba exportadora de sais de bílis (BSEP) e a proteína isoforma- 2 multi- resistente (MRP2).
In vitro studies in rat hepatocytes also showed that ambrisentan has no inductive effects on Pgp, BSEP or MRP2.
Estudos in vitro no hepatócito do rato também demonstraram que o ambrisentam não tem efeitos indutivos na Pgp, BSEP ou MRP2.
5 Steady-state administration of ambrisentan in healthy volunteers had no clinically relevant effects on the single-dose pharmacokinetics of digoxin, a substrate for Pgp (see section 5.2).
A administração de ambrisentam no estado estacionário em voluntários saudáveis não teve efeitos clínicos relevantes na farmacocinética de dose- única da digoxina, um substracto para a Pgp (ver secção 5. 2).
Volibris is contraindicated in pregnancy (see section 4.3).
Volibris é contra- indicado na gravidez (ver secção 4. 3).
Animal studies have shown that ambrisentan is teratogenic.
Os estudos em animais demonstraram que o ambrisentam é teratogénico.
There is no experience in humans.
Não existe experiência em seres humanos.
Monthly pregnancy tests during treatment with Volibris are recommended.
São recomendados testes de gravidez mensais durante o tratamento com Volibris.
Women receiving Volibris must be advised of the risk of foetal harm and alternative therapy initiated if pregnancy occurs (see sections 4.3, 4.4 and 5.3).
As mulheres a tomar Volibris têm de ser informadas do risco de dano fetal e deve ser iniciada uma terapêutica alternativa caso ocorra uma gravidez (ver secções 4. 3, 4. 4. e 5. 3).
It is not known whether ambrisentan is excreted in human breast milk.
Desconhece- se se o ambrisentam é excretado no leite humano.
The excretion of ambrisentan in milk has not been studied in animals.
A excreção de ambrisentam no leite não foi estudada em animais.
Therefore lactation is contraindicated in patients taking Volibris (see section 4.3).
Consequentemente Volibris está contra- indicado durante o aleitamento (ver secção 4. 3).
The development of testicular tubular atrophy in male animals has been linked to the chronic administration of ERAs, including ambrisentan (see section 5.3).
O desenvolvimento de atrofia tubular testicular em animais macho foi associado à administração crónica dos AREs, incluindo o ambrisentam (ver secção 5. 3).
The effect on male human fertility is not known.
Desconhece- se o efeito na fertilidade humana masculina.
Chronic administration of ambrisentan was not associated with a change in plasma testosterone in clinical studies.
A administração crónica de ambrisentam não foi associada a uma alteração na testosterona plasmática nos estudos clínicos.
Experience from clinical studies
Experiência dos estudos clínicos
Safety of Volibris has been evaluated in clinical trials of more than 483 patients with PAH (see section 5.1).
6 A segurança de Volibris foi avaliada em ensaios clínicos envolvendo mais de 483 doentes com HAP (ver secção 5. 1).
Adverse drug reactions (ADR) identified from 12 week placebo controlled clinical trial data are listed below by system organ class and frequency.
As reacções adversas identificadas a partir da 12ª semana através dos dados dos ensaios clinicos controlados com placebo encontram- se listadas abaixo por sistema de orgãos e classe de frequência.
With longer observation in uncontrolled studies (mean observation of 79 weeks), the safety profile was similar to that observed in the short term studies.
Com uma observação mais longa em estudos não controlados (média de observação de 79 semanas), o perfil de segurança foi similar ao observado nos estudos de curto termo.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000).
As frequências são definidas como: muito frequentes (≥1/ 10), frequentes (≥1/ 100 a < 1/ 10), pouco frequentes (≥1/ 1 000 a < 1/ 100), raros (≥1/ 10 000 a < 1/ 1 000) muito raros (< 1/ 10 000).
For dose-related adverse reactions the frequency category reflects the higher dose of Volibris.
Para reacções adversas relacionadas com a dose, a categoria da frequência reflete a dose mais elevada de Volibris.
Frequency categories do not account for other factors including varying study duration, pre-existing conditions and baseline patient characteristics.
As classes de frequência não têm em conta outros factores incluindo variação da duração do estudo, condições pré- existentes e características de base dos doentes.
Adverse reaction frequency categories assigned based on clinical trial experience may not reflect the frequency of adverse events occurring during normal clinical practice.
A classe de frequência das reacções adversas atribuídas com base na experiência dos ensaios clínicos pode não reflectir a frequência dos acontecimentos adversos que ocorrem durante a prática clínica normal.
Cardiac disorders
Cardiopatias Palpitação
Anaemia (decreased haemoglobin, decreased haematocrit)
Doenças do sangue e do sistema linfático Anemia (diminuição da hemoglobina, diminuição Frequentes do hematócrito)
Headache (including sinus headache, migraine)1
Doenças do sistema nervoso Dor de cabeça (incluindo dor nos seios frontais, enxaqueca) 1
Upper respiratory (e. g. nasal2, sinus) congestion, sinusitis, nasopharyngitis, rhinitis
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Congestão respiratória superior (por exemplo nasal 2, dos seios), sinusite, nasofaringite, rinite
Abdominal pain Constipation
Dor abdominal Obstipação
Vascular disorders Flushing
Vasculopatias Vermelhidão
General disorders and administration site conditions
Perturbações gerais e alterações no local de administração Edema periférico, retenção de fluidos3
Immune system disorders
Muito frequentes
Hypersensitivity reactions (e. g. angioedema, rash)
Doenças do sistema imunitário Reacções de hipersensibilidade (por exemplo angioedema, erupções cutâneas)
1 The frequency of headache appeared higher with 10 mg Volibris.
1 A frequência da dor de cabeça pareceu ser superior com Volibris 10 mg.
2 The incidence of nasal congestion was dose related during Volibris therapy.
2 A incidência da congestão nasal foi relacionada com a dose durante a terapêutica com Volibris.
3 Peripheral oedema was reported more frequently with 10 mg Volibris.
7 3 O edema periférico foi reportado mais frequentemente com Volibris 10 mg.
In clinical studies peripheral oedema was reported more commonly and tended to be more severe in patients ≥ 65 years (see section 4.4).
Nos estudos clínicos o edema periférico foi reportado mais frequentemente e teve tendência a ser mais grave em doentes com idade ≥65 anos (ver secção 4. 4).
Laboratory abnormalities
Anomalias laboratoriais
Decreased haemoglobin (see section 4.4).
Diminuição na hemoglobina (ver secção 4. 4).
The frequency of decreased haemoglobin (anaemia) was higher with 10 mg Volibris.
A frequência da diminuição na hemoglobina (anemia) foi superior com Volibris 10 mg.
Across the 12 week placebo controlled Phase III clinical studies, mean haemoglobin concentrations decreased for patients in the Volibris groups and were detected as early as week 4 (decrease by 0.83 g/ dl); mean changes from baseline appeared to stabilise over the subsequent 8 weeks.
Ao longo da 12ª semana dos estudos clínicos de Fase III controlados com placebo, as concentrações médias de hemoglobina diminuíram nos doentes dos grupos de Volibris e foram detectadas tão cedo quanto a semana 4 (diminuição de 0, 83 g/ dl); as alterações médias a partir dos valores basais pareceram estabilizar ao longo das subsequentes 8 semanas.
A total of 17 patients (6.5%) in the Volibris treatment groups had decreases in haemoglobin of ≥ 15% from baseline and which fell below the lower limit of normal.
Um total de 17 doentes (6, 5%) nos grupos de tratamento com Volibris apresentou diminuições na hemoglobina ≥15% a partir dos valores basais os quais cairam abaixo do limite inferior normal.
Post-marketing data
Dados do período de pós- comercialização
7 In addition to adverse reactions identified from clinical studies, the following adverse reactions were identified during post-approval use of Volibris.
Para além das reacções adversas identificadas nos estudos clínicos, foram identificadas as seguintes reacções adversas durante o período de pós- comercialização de Volibris.
Frequencies are defined as: ‘ not known’ (cannot be estimated from the available data).
As frequências são definidas como: "desconhecido" (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).
Cardiac disorders
Cardiopatias Desconhecido Insuficiência cardíaca4
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Desconhecido Dispneia5
4 Most of the reported cases of cardiac failure were associated with fluid retention.
4 A maioria dos casos de insuficiência cardiaca notificados foram associados a retenção de fluidos.
5 Cases of worsening dyspnoea of unclear aetiology have been reported shortly after starting Volibris therapy.
5 Foram notificados casos de agravamento da dispneia de etiologia desconhecida pouco tempo após iniciar a terapêutica com Volibris.
There is no experience in PAH patients of Volibris at daily doses greater than 10 mg.
Não existe experiência na administração de Volibris em doentes com HAP em doses diárias superiores a 10 mg.
In healthy volunteers, single doses of 50 and 100 mg (5 to 10 times the maximum recommended dose) were associated with headache, flushing, dizziness, nausea and nasal congestion.
Em voluntários saudáveis, doses únicas de 50 e 100 mg (5 a 10 vezes a dose máxima recomendada) foram associadas a dor de cabeça, vermelhidão, vertigem, náuseas e congestão nasal.
Due to the mechanism of action, an overdose of Volibris could potentially result in hypotension (see section 5.3).
Devido ao mecanismo de acção, uma sobredosagem de Volibris poderá potencialmente resultar em hipotensão (ver secção 5. 3).
In the case of pronounced hypotension, active cardiovascular support may be required.
Em caso de hipotensão pronunciada, pode ser necessário suporte cardiovascular activo.
No specific antidote is available.
Não está disponível antídoto específico.
Pharmacotherapeutic group: other anti-hypertensives, ATC code:
Grupo farmacoterapêutico: outros anti- hipertensores, código ATC:
Ambrisentan is an orally active, propanoic acid-class, ERA selective for the endothelin A (ETA) receptor.
8 O ambrisentam é um antagonista do receptor da endotelina (ARE), oralmente activo, da classe do ácido- propanóico, selectivo para o receptor da endotelina A (ETA).
Endothelin plays a significant role in the pathophysiology of PAH.
A endotelina tem um papel significativo na fisiopatologia da HAP.
• Ambrisentan blocks the ETA receptor subtype, localized predominantly on vascular smooth muscle cells and cardiac myocytes.
• O ambrisentam bloqueia o receptor da endotelina do sub- tipo ETA, localizado predominantemente nas células do músculo vascular liso e nos miócitos cardíacos.
This prevents endothelin-mediated activation of second messenger systems that result in vasoconstriction and smooth muscle cell proliferation. • The selectivity of ambrisentan for the ETA over the ETB receptor is expected to retain ETB receptor mediated production of the vasodilators nitric oxide and prostacyclin.
Este facto previne a activação mediada pela endotelina de sistemas mensageiros secundários que resultam em vasoconstrição e proliferação das células do músculo liso. • É previsível que a selectividade do ambrisentam para o receptor ETA sobre o ETB mantenha a produção dos vasodilatadores óxido nítrico e prostaciclina mediada pelo receptor ETB.
8 Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo controlled, Phase 3 pivotal studies were conducted (ARIES-1 and 2).
Foram realizados dois estudos aleatorizados, duplamente cegos, multicêntricos, controlados com placebo, fundamentais de fase 3 (ARIES 1 e 2).
ARIES-1 included 201 patients and compared Volibris 5 mg and 10 mg with placebo.
O estudo ARIES - 1 incluiu 201 doentes e comparou Volibris 5 mg e 10 mg com placebo.
ARIES-2 included 192 patients and compared Volibris 2.5 mg and 5 mg with placebo.
O estudo ARIES - 2 incluiu 192 doentes e comparou Volibris 2, 5 mg e 5 mg com placebo.
In both studies, Volibris was added to patients’ supportive/ background medication, which could have included a combination of digoxin, anticoagulants, diuretics, oxygen and vasodilators (calcium channel blockers, ACE inhibitors).
Em ambos os estudos, Volibris foi adicionado à terapêutica de suporte/ retaguarda dos doentes, a qual poderia incluir uma combinação de digoxina, anticoagulantes, diuréticos, oxigénio e vasodilatadores (bloqueadores dos canais de cálcio, inibidores da ECA).
Patients enrolled had IPAH or PAH associated with connective tissue disease.
Os doentes incluidos no estudo apresentavam HAP idiopática ou HAP associada a doença do tecido conjuntivo.
The majority of patients had WHO functional Class II (38.4%) or Class III (55.0%) symptoms.
A maioria dos doentes encontrava- se em Classe funcional II (38, 4%) ou Classe III (55, 0%) da OMS.
Patients with pre-existent hepatic disease (cirrhosis or clinically significantly elevated aminotransferases) and patients using other targeted therapy for PAH (e. g. prostanoids) were excluded.
Foram excluídos doentes com doença hepática pré- existente (cirrose ou transaminases elevadas clinicamente significativas) e doentes a usar outra terapêutica direccionada para a HAP (por exemplo prostanóides).
Haemodynamic parameters were not assessed in these studies.
Os parâmetros hemodinâmicos não foram avaliados nestes estudos.
The primary endpoint defined for the Phase 3 studies was improvement in exercise capacity assessed by change from baseline in 6 minute walk distance (6MWD) at 12 weeks.
O objectivo primário definido para os estudos de Fase 3 foi a melhoria na capacidade de exercício avaliada pela alteração dos valores iniciais da distância percorrida numa caminhada de 6 minutos às 12 semanas.
In both studies, treatment with Volibris resulted in a significant improvement in 6MWD for each dose of Volibris.
Em ambos os estudos, o tratamento com Volibris resultou numa melhoria significativa na distância percorrida numa caminhada de 6 minutos para cada dose de Volibris.
The placebo-adjusted improvement in mean 6MWD at week 12 compared to baseline was 30.6 m (95% CI:
A melhoria da distância percorrida numa caminhada de 6 minutos corrigida pelo placebo na semana 12 comparada com os valores iniciais foi de 30, 6 m (95% IC:
2.9 to 58.3; p=0.008) and 59.4 m (95% CI:
2, 9 a 58, 3; p = 0, 008) e 59, 4 m (95% IC:
29.6 to 89.3; p < 0.001) for the 5 mg group, in ARIES 1 and 2 respectively.
29, 6 a 89, 3; p < 0, 001) para o grupo dos 5 mg, no estudo ARIES 1 e 2 respectivamente.
The placebo-adjusted improvement in mean 6MWD at week 12 in patients in the 10 mg group in ARIES-1 was 51.4 m (95% CI:
A melhoria da distância percorrida numa caminhada de 6 minutos corrigida pelo placebo na semana 12 no grupo dos 10 mg no estudo ARIES- 1 foi de 51, 4 m (95% IC:
26.6 to 76.2; p < 0.001).
26, 6 a 76, 2; p < 0, 001).
A pre-specified combined analysis of the Phase 3 studies (ARIES-C) was conducted.
Foi realizada uma análise combinada pré- especificada dos estudos de Fase 3 (ARIES- C).
The placebo-adjusted mean improvement in 6MWD was 44.6 m (95% CI:
A melhoria média na distância percorrida numa caminhada de 6 minutos corrigida pelo placebo foi de 44, 6 m (95% IC:
24.3 to 64.9; p < 0.001) for the 5 mg dose, and 52.5 m (95% CI:
24, 3 a 64, 9 m; p < 0, 001) para a dose de 5 mg, e 52, 5 m (95% IC:
28.8 to 76.2; p < 0.001) for the 10 mg dose.
28, 8 a 76, 2 m; p < 0, 001) para a dose de 10 mg.
In ARIES-2, Volibris (combined dose group) significantly delayed the time to clinical worsening of PAH compared to placebo (p < 0.001), the hazard ratio demonstrated a 80% reduction (95% CI:
No estudo ARIES- 2, Volibris (no grupo de dose combinada) atrasou significativamente o tempo para agravamento clínico da HAP comparado com placebo (p < 0, 001), a razão de casualidade demonstrou uma redução de 80% (95% IC:
The measure included: death, lung transplantation, hospitalisation for PAH, atrial septostomy, addition of other PAH therapeutic agents and early escape criteria.
A medida incluiu: morte, transplante de pulmão, hospitalização por HAP, septostomia arterial, adição de outros agentes terapêuticos da HAP e critérios precoces de abandono.
A statistically significant increase (3.41 ± 6.96) was observed for the combined dose group in the physical functioning scale of the SF-36 Health Survey compared with placebo (-0.20 ± 8.14, p=0.005).
Foi observado um aumento estatisticamente significativo (3, 41 ± 6, 96) para o grupo de dose combinada na escala física funcional da SF- 36 Health Survey corrigida com placebo (- 0, 20 ± 8, 14; p=0, 005).
Treatment with Volibris led to a statistically significant improvement in Borg Dyspnea Index (BDI) at week 12 (placebo-adjusted BDI of -1.1 (95% CI: -1.8 to -0.4; p=0.019; combined dose group)).
O tratamento com Volibris levou a uma melhoria estatisticamente significativa no Borg Dyspnea Index (BDI) na semana 12 (corrigida pelo placebo BDI de - 1, 1 (95% IC: - 1, 8 a 0, 4; p=0, 019; grupo de dose combinada)).
Long term data
Dados de longo termo
Patients enrolled into ARIES 1 and 2 were eligible to enter a long term open label extension study ARIES E (n=383).
9 Os doentes envolvidos nos estudos ARIES 1 e 2 foram seleccionados para entrar num estudo aberto de extensão a longo termo ARIES E (n=383).
The effect of Volibris on the outcome of the disease is unknown.
O efeito de Volibris no resultado da doença é desconhecido.
The observed probability of survival at 1 year for subjects receiving Volibris (combined Volibris dose group) was 95% and at 2 years was 84%.
A probabilidade de sobrevivência observada no primeiro ano para indivíduos a receber Volibris (no grupo de dose combinada de Volibris) foi de 95% e no segundo ano foi de 84%.
In an open label study (AMB222), Volibris was studied in 36 patients to evaluate the incidence of increased serum aminotransferase concentrations in patients who had previously discontinued other ERA therapy due to aminotransferase abnormalities.
Num estudo aberto (AMB222), Volibris foi estudado em 36 doentes para avaliar a incidência do aumento das concentrações das transaminases séricas em doentes que tinham previamente descontinuado a terapêutica com outro ARE devido a anomalias nas transaminases.
During a mean of 53 weeks of treatment with Volibris, none of the patients enrolled had a confirmed serum ALT > 3xULN that required permanent discontinuation of treatment.
Durante uma média de 53 semanas de tratamento com Volibris, nenhum dos doentes envolvidos teve confirmação de valores séricos de ALT > 3xULN que requeresse descontinuação permanente do tratamento.
Fifty percent of patients had increased from 5 mg to 10 mg Volibris during this time.
Durante este período cinquenta por cento dos doentes foi aumentado de Volibris 5 mg para 10 mg.
The cumulative incidence of serum aminotransferase abnormalities > 3xULN in all Phase 2 and 3 studies (including respective open label extensions) was 17 of 483 subjects over a mean exposure duration of 79.5 weeks.
A incidência cumulativa de anomalias das transaminases séricas > 3xULN em todos os estudos de Fase 2 e 3 (incluindo as respectivas extensões abertas) foi de 17 em 483 indivíduos ao longo de uma duração média de exposição de 79, 5 semanas.
This is an event rate of 2.3 events per 100 patient years of exposure for Volibris.
Esta é uma taxa de incidência de 2, 3 eventos por 100 anos de exposição dos doentes a Volibris.
Other clinical information
Outra informação clínica
9 An improvement in haemodynamic parameters was observed in patients with PAH after 12 weeks (n=29) in a Phase 2 study (AMB220).
Foi observada uma melhoria nos parâmetros hemodinâmicos em doentes com HAP após 12 semanas (n=29) num estudo de Fase 2 (AMB220).
Treatment with Volibris resulted in an increase in mean cardiac index, a decrease in mean pulmonary artery pressure, and a decrease in mean pulmonary vascular resistance.
O tratamento com Volibris resultou num aumento do índice cardíaco médio, numa diminuição na pressão arterial pulmonar média, e numa diminuição na resistência pulmonar vascular média.
No clinically meaningful effects on the pharmacokinetics of ambrisentan or sildenafil were seen during a drug-drug interaction study in healthy volunteers, and the combination was well tolerated.
Não foram registados efeitos clinicamente significativos na farmacocinética do ambrisentam ou do sildenafil durante o estudo de interacção fármaco- fármaco em voluntários saudáveis, e a combinação foi bem tolerada.
The number of patients who received concomitant Volibris and sildenafil in ARIES-E and AMB222 was 22 patients (5.7%) and 17 patients (47%), respectively.
O número de doentes que receberam concomitantemente Volibris e sildenafil no estudo ARIES- E e AMB222 foi de 22 doentes (5, 7%) e 17 doentes (47%), respectivamente.
No additional safety concerns were identified in these patients.
Não foram identificadas questões de segurança adicionais nestes doentes.
Ambrisentan is absorbed rapidly in humans.
O Ambrisentan é rapidamente absorvido em humanos.
After oral administration, maximum plasma concentrations (Cmax) of ambrisentan typically occur around 1.5 hours post-dose under both fasted and fed conditions.
Após administração oral, as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) de ambrisentam ocorreram tipicamente cerca de 1, 5 horas pós- dose após administração tanto em jejum como com alimentos.
Cmax and area under the plasma concentration-time curve (AUC) increase dose proportionally over the therapeutic dose range.
A Cmax e a área sob a curva da concentração plasmática x tempo (AUC) aumentou proporcionalmente à dose ao longo do intervalo de dose terapêutica.
Steady-state is generally achieved following 4 days of repeat dosing.
O estado estacionário é geralmente atingido após 4 dias de dose repetida.
A food-effect study involving administration of ambrisentan to healthy volunteers under fasting conditions and with a high-fat meal indicated that the Cmax was decreased 12% while the AUC remained unchanged.
Um estudo relativo ao efeito dos alimentos envolvendo a administração de ambrisentam a voluntários saudáveis em condições de jejum e após uma refeição rica em gordura, indicou que a Cmax foi diminuida em 12% enquanto que a AUC permaneceu inalterada.
This decrease in peak concentration is not clinically significant, and therefore ambrisentan can be taken with or without food.
Esta diminuição na concentração máxima não é clinicamente significativa, e portanto o ambrisentam pode ser administrado com ou sem alimentos.
Ambrisentan is highly plasma protein bound.
O ambrisentam liga- se em grande medida às proteínas plasmáticas.
The in vitro plasma protein binding of ambrisentan was, on average, 98.8% and independent of concentration over the range of 0.2 – 20 microgram/ ml.
A ligação às proteínas plasmáticas do ambrisentam in vitro foi, em média, 98, 8% e independente da concentração ao longo do intervalo de 0, 2 - 20 microgramas/ ml.
Ambrisentan is primarily bound to albumin (96.5%) and to a lesser extent to alpha1-acid glycoprotein.
O ambrisentam liga- se principalmente à albumina (96, 5%) e em menor extensão à alfa1 glicoproteína ácida.
The distribution of ambrisentan into red blood cells is low, with a mean blood: plasma ratio of 0.57 and 0.61 in males and females, respectively.
10 A distribuição de ambrisentam para os glóbulos vermelhos é baixa, com uma razão média sangue: plasma de 0, 57 e 0, 61 em machos e fêmeas, respectivamente.
Ambrisentan is a non-sulphonamide (proprionic acid) ERA.
O ambrisentam é um ERA não sulfonamidico (ácido- propanóico).
Ambrisentan is glucuronidated via several UGT isoenzymes (UGT1A9S, UGT2B7S and UGT1A3S) to form ambrisentan glucuronide (13%).
O ambrisentam é glucuronisado através de várias isoenzimas UGT (UGT1A9S, UGT2B7S e UGT1A3S) para formar ambrisentam glucuronídeo (13%).
Ambrisentan also undergoes oxidative metabolism mainly by CYP3A4 and to a lesser extent by CYP3A5 and CYP2C19 to form 4-hydroxymethyl ambrisentan (21%) which is further glucuronidated to 4-hydroxymethyl ambrisentan glucuronide (5%).
O ambrisentam sofre também metabolismo oxidativo principalmente pelo CYP3A4 e em menor extensão pelo CYP3A5 e CYP2C19 para formar o 4- hidroximetil ambrisentan (21%) o qual é posteriormente glucoronisado a 4- hidroximetil ambrisentan glucuronídeo (5%).
The binding affinity of 4-hydroxymethyl ambrisentan for the human endothelin receptor is 65-fold less than ambrisentan.
A afinidade de ligação do 4- hidroximetil ambrisentam ao receptor humano da endotelina é 65 vezes inferior à do ambrisentam.
Therefore at concentrations observed in the plasma (approximately 4% relative to parent ambrisentan), 4-hydroxymethyl ambrisentan is not expected to contribute to pharmacological activity of ambrisentan.
Portanto, pelas concentrações observadas no plasma (aproximadamente 4% em relação à molécula original de ambrisentam), não se espera que o 4- hidroximetil ambrisentam contribua para a actividade farmacológica do ambrisentam.
In vitro data have shown that at therapeutic concentrations, ambrisentan does not inhibit UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 or cytochrome P450 enzymes 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 and 3A4.
Dados in vitro têm demonstrado que nas concentrações terapêuticas, o ambrisentam não inibe as enzimas UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 ou as enzimas do citocromo P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4.
Additional in vitro studies showed that ambrisentan does not inhibit NTCP, OATP or BSEP.
Estudos adicionais in vitro demonstraram que o ambrisentam não inibe o NTCP, OATP ou a BSEP.
Furthermore, ambrisentan does not induce MRP2, Pgp or BSEP.
Adicionalmente, o ambrisentam não induz a MRP2, P- gp ou BSEP.
10 The effects of steady-state ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a single dose of warfarin (25 mg), as measured by PT and INR, were investigated in 20 healthy volunteers.
Os efeitos do estado estacionário de ambrisentam (10 mg uma vez ao dia) na farmacocinética e farmacodinâmica de uma dose única de varfarina (25 mg), conforme medidos pelo tempo de protrombina (TP) e INR, foram investigados em 20 voluntários saudáveis.
Ambrisentan did not have any clinically relevant effects on the pharmacokinetics or pharmacodynamics of warfarin.
O ambrisentam não teve qualquer efeito clinicamente relevante na farmacocinética ou farmacodinâmica da varfarina.
Similarly, co-administration with warfarin did not affect the pharmacokinetics of ambrisentan (see section 4.5).
De modo semelhante, a administração concomitante com varfarina não afectou a farmacocinética do ambrisentam (ver secção 4. 5).
The effect of 7-day dosing of sildenafil (20 mg three times daily) on the pharmacokinetics of a single dose of ambrisentan, and the effects of 7-day dosing of ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of sildenafil were investigated in 19 healthy volunteers.
Os efeitos de uma administração durante 7 dias de sildenafil (20 mg três vezes dia) na farmacocinética de uma dose única de ambrisentam, e os efeitos de uma administração durante 7 dias de ambrisentam (10 mg uma vez dia) na farmacocinética de uma dose única de sildenafil foram investigados em 19 voluntários saudáveis.
With the exception of a 13% increase in sildenafil Cmax following co-administration with ambrisentan, there were no other changes in the pharmacokinetic parameters of sildenafil, N-desmethyl-sildenafil and ambrisentan.
À excepção de um aumento de 13% na Cmax de sildenafil após co- administração com ambrisentam, não se registaram outras alterações nos parâmetros farmacocinéticos do sildenafil, N- desmetil- sildenafil e ambrisentam.
This slight increase in sildenafil Cmax is not considered clinically relevant (see section 4.5).
O ligeiro aumento na Cmax de sildenafil não é considerado clinicamente relevante (ver secção 4. 5).
The effects of steady-state ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of tadalafil, and the effects of steady-state tadalafil (40 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of ambrisentan were studied in 23 healthy volunteers.
Os efeitos da administração em estado estacionário de ambrisentam (10 mg uma vez por dia) na farmacocinética de uma dose única de tadalafil e os efeitos da administração em estado estacionário de tadalafil (40 mg uma vez por dia) na farmacocinética de uma dose única de ambrisentam foram estudados em 23 voluntários saudáveis.
Ambrisentan did not have any clinically relevant effects on the pharmacokinetics of tadalafil.
O ambrisentam não teve nenhum efeito clinicamente relevante na farmacocinética do tadalafil.
Similarly, co-administration with tadalafil did not affect the pharmacokinetics of ambrisentan (see section 4.5).
De forma similar, a administração concomitante com tadalafil não afectou a farmacocinética do ambrisentam (ver secção 4. 5).
The effects of repeat dosing of ketoconazole (400 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of 10 mg ambrisentan were investigated in 16 healthy volunteers.
Os efeitos de doses repetidas de cetoconazol (400 mg uma vez ao dia) na farmacocinética de uma dose única de 10 mg de ambrisentam foram investigados em 16 voluntários saudáveis.
Exposures of ambrisentan as measured by AUC(0-inf) and Cmax were increased by 35% and 20%, respectively.
As exposições ao ambrisentam como expressas pelas medidas por AUC (0- inf) e Cmax foram aumentadas em 35% e 20%, respectivamente.
This change in exposure is unlikely to be of any clinical relevance and therefore Volibris may be co-administered with ketoconazole.
É pouco provável que esta alteração na exposição tenha alguma relevância clínica e portanto Volibris pode ser co- administrado com cetoconazole.
The effects of repeat dosing of ambrisentan (10 mg) on the pharmacokinetics of single dose digoxin were studied in 15 healthy volunteers.
11 Os efeitos de doses repetidas de ambrisentam (10 mg) na farmacocinética de uma dose única de digoxina foram estudados em 15 voluntários saudáveis.
Multiple doses of ambrisentan resulted in slight increases in digoxin AUC0-last and trough concentrations, and a 29% increase in digoxin Cmax.
Doses múltiplas de ambrisentam resultaram em ligeiros aumentos na AUC0- last da digoxina e depressões nas concentrações, e um aumento de 29% na Cmax da digoxina.
The increase in digoxin exposure observed in the presence of multiple doses of ambrisentan was not considered clinically relevant, and no dose adjustment of digoxin is warranted (see section 4.5).
O aumento na exposição à digoxina observado na presença de doses múltiplas de ambrisentam não foi considerado clinicamente relevante, e não se justifica qualquer ajuste na dose de digoxina (ver secção 4. 5).
The effects of 12 days dosing with ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of oral contraceptive containing ethinyl estradiol (35 μ g) and norethindrone (1 mg) were studied in healthy female volunteers.
Os efeitos da administração de ambrisentam durante 12 dias (10 mg uma vez por dia) na farmacocinética de uma dose única de contraceptivos orais contendo etinilestradiol (35 µg) e noretindrona (1 mg) foram estudados em voluntárias saudáveis.
The Cmax and AUC(0 –∞) were slightly decreased for ethinyl estradiol (8% and 4%, respectively), and slightly increased for norethindrone (13% and 14%, respectively).
A Cmax e a AUC( 0- ∞) diminuiram ligeiramente para o etinilestradiol (8% e 4% respectivamente), e aumentaram ligeiramente para a noretindrona (13% e 14% respectivamente).
These changes in exposure to ethinyl estradiol or norethindrone were small and are unlikely to be clinically significant (see section 4.5).
Estas mudanças na exposição do etinilestradiol e da noretindrona foram pequenas e não se espera que sejam clinicamente significativas (ver secção 4. 5).
Ambrisentan and its metabolites are eliminated primarily in the bile following hepatic and/ or extra-hepatic metabolism.
O ambrisentam e os seus metabolitos são eliminados principalmente na bílis após metabolização hepática e/ ou extra- hepática.
Approximately 22% of the administered dose is recovered in the urine following oral administration with 3.3% being unchanged ambrisentan.
Aproximadamente 22% da dose administrada é recuperada na urina após administração oral, sendo que 3, 3% é ambrisentam na forma inalterada.
Plasma elimination half-life in humans ranges from 13.6 to 16.5 hours.
O tempo de semi- vida plasmática no ser humano varia de 13, 6 a 16, 5 horas.
Based on the results of a population pharmacokinetic analysis in healthy volunteers and patients with PAH, the pharmacokinetics of ambrisentan were not significantly influenced by gender or age (see section 4.2).
Com base nos resultados da análise farmacocinética de uma população de voluntários saudáveis e de doentes com HAP, a farmacocinética do ambrisentam não foi significativamente influenciada pelo sexo ou idade (ver secção 4. 2).
Renal impairment
Disfunção renal
11 Ambrisentan does not undergo significant renal metabolism or renal clearance (excretion).
O ambrisentam não sofre metabolismo renal significativo ou depuração renal (excreção).
In a population pharmacokinetic analysis, creatinine clearance was found to be a statistically significant covariate affecting the oral clearance of ambrisentan.
Numa análise farmacocinética populacional, a depuração da creatinina revelou ser uma co- variante estatisticamente significativa que afectou a depuração oral do ambrisentam.
The magnitude of the decrease in oral clearance is modest (20-40%) in patients with moderate renal impairment and therefore is unlikely to be of any clinical relevance.
A magnitude da diminuição na depuração oral é modesta (20- 40%) em doentes com disfunção renal moderada e portanto é pouco provável que tenha alguma relevância clínica.
However, caution should be used in patients with severe renal impairment (see section 4.2).
No entanto, deve ter- se precaução em doentes com disfunção renal grave (ver secção 4. 2).
Hepatic impairment
Disfunção hepática
The main routes of metabolism of ambrisentan are glucuronidation and oxidation with subsequent elimination in the bile and therefore hepatic impairment would be expected to increase exposure (Cmax and AUC) of ambrisentan.
As principais vias de metabolização de ambrisentam são a glucuronidação e oxidação com subsequente eliminação na bílis e portanto seria expectável que a disfunção hepática aumentasse a exposição (Cmaxe AUC) ao ambrisentam.
In a population pharmacokinetic analysis, the oral clearance was shown to be decreased as a function of increasing bilirubin levels.
Numa análise farmacocinética populacional, foi demonstrado que a depuração oral se encontrava diminuída em função de níveis aumentados de bilirubina.
However, the magnitude of effect of bilirubin is modest (compared to the typical patient with a bilirubin of 0.6 mg/ dl, a patient with an elevated bilirubin of 4.5 mg/ dl would have approximately 30% lower oral clearance of ambrisentan).
No entanto, a magnitude do efeito da bilirubina é modesta (comparando com um doente típico com uma bilirubina de 0, 6 mg/ dl, um doente com uma elevada bilirubina de 4, 5 mg/ dl teria aproximadamente uma depuração oral do ambrisentam 30% inferior).
The pharmacokinetics of ambrisentan in patients with severe hepatic impairment (with or without cirrhosis) has not been studied.
A farmacocinética do ambrisentam em doentes com disfunção hepática grave (com ou sem cirrose) não foi estudada.
Therefore Volibris should not be initiated in patients with severe hepatic impairment or clinically significant elevated hepatic aminotransferases (> 3xULN) (see sections 4.3 and 4.4).
Assim sendo Volibris não deve ser iniciado em doentes com disfunção hepática grave ou elevadas transaminases hepáticas com significado clinico (> 3xULN) (ver secções 4. 3. e 4. 4).
Due to the class primary pharmacologic effect, a large single dose of ambrisentan (i. e. an overdose) could lower arterial pressure and have the potential for causing hypotension and symptoms related to vasodilation.
Devido ao efeito farmacológico primário relacionado com a classe, uma grande dose única de ambrisentam (i. e. sobredosagem) poderia baixar a pressão arterial e ter o potencial de causar hipotensão e sintomas relacionados com vasodilatação.
Ambrisentan was not shown to be an inhibitor of bile acid transport or to produce overt hepatotoxicity.
12 O ambrisentam não demonstrou ser inibidor do transporte do ácido biliar ou produzir hepatotoxicidade evidente.
Inflammation and changes in the nasal cavity epithelium have been seen in rodents after chronic administration at exposures below the therapeutic levels in humans.
Foram observadas inflamação e alterações no epitélio da cavidade nasal nos roedores após a administração crónica a exposições abaixo dos níveis terapêuticos em humanos.
In dogs, slight inflammatory responses were observed following chronic high dose administration of ambrisentan at exposures greater than 20– fold that observed in patients.
Nos cães, foram observadas respostas inflamatórias ligeiras após administração crónica de doses elevadas de ambrisentam, a exposições superiores a 20 vezes as observadas nos doentes.
Nasal bone hyperplasia of the ethmoid turbinates has been observed in the nasal cavity of rats treated with ambrisentan, at exposure levels 3-fold the clinical AUC.
Foi observada hiperplasia do osso nasal dos etmóides turbinados na cavidade nasal dos ratos tratados com ambrisentam, a níveis de exposição 3 vezes a AUC clínica.
Nasal bone hyperplasia has not been observed with ambrisentan in mice or dogs.
A hiperplasia do osso nasal não foi observada com ambrisentam em ratinhos ou cães.
In the rat, hyperplasia of nasal turbinate bone is a recognised response to nasal inflammation, based on experience with other compounds.
No rato, a hiperplasia do osso nasal turbinado é uma resposta reconhecida à inflamação nasal, com base na experiência com outros compostos.
Ambrisentan was clastogenic when tested at high concentrations in mammalian cells in vitro.
O ambrisentan foi clastogénico quando testado em elevadas concentrações in vitro nas células de mamíferos.
No evidence for mutagenic or genotoxic effects of ambrisentan were seen in bacteria or in two in vivo rodent studies.
Não foi registada evidência para efeitos mutagénicos ou genotóxicos do ambrisentam em bactérias ou em dois estudos in vivo em roedores.
There were no treatment-related increases in the incidence of tumours in 2 year oral studies in rats and mice.
Não existiram aumentos relacionados com o tratamento na incidência de tumores no 2º ano dos estudos orais em ratos e ratinhos.
Testicular tubular atrophy, which was occasionally associated with aspermia, was observed in oral repeat dose toxicity and fertility studies with male rats and mice without safety margin.
Foi observada atrofia testicular tubular, a qual foi associada ocasionalmente a aspermia, em estudos de toxicidade oral de dose repetida e estudos de fertilidade com ratos e ratinhos machos sem margem de segurança.
The testicular changes were not fully recoverable during the off-dose periods evaluated.
As alterações testiculares não foram completamente recuperáveis na avaliação feita durante os períodos sem terapêutica.
However no testicular changes were observed in dog studies of up to 39 weeks duration at an exposure 35– fold that seen in humans based on AUC.
No entanto, não foram observadas alterações testiculares nos estudos em cães com duração até à 39 semana a uma exposição 35 vezes superior à registada nos humanos com base na AUC.
The effect of ambrisentan on male human fertility is not known.
Desconhece- se o efeito do ambrisentam na fertilidade humana masculina.
12 Ambrisentan has been shown to be teratogenic in rats and rabbits.
O ambrisentam demonstrou ser teratogénico em ratos e coelhos.
Abnormalities of the lower jaw, tongue, and/ or palate were seen at all doses tested.
Foram vistas anomalias na mandíbula inferior, língua, e/ ou palato em todas as doses testadas.
In addition, interventricular septal defects, trunk vessel defects, thyroid and thymus abnormalities, ossification of the basisphenoid bone and increased incidence of left umbilical artery were seen in the rat study.
Adicionalmente, foram observados nos estudos dos ratos defeitos do septo intraventricular, defeitos dos vasos do tronco, anomalias na tiroide e timo, ossificação do osso basiesfenóide e um aumento na incidência da artéria umbilical esquerda.
Teratogenicity is a suspected class effect of ERAs.
A teratogenicidade é um efeito suspeito da classe dos ERAs.
Administration of ambrisentan to female rats from late-pregnancy through lactation caused adverse events on maternal behaviour, reduced pup survival and impairment of the reproductive capability of the offspring (with observation of small testes at necropsy), at exposure 3-fold the AUC at the maximum recommended human dose.
A administração de ambrisentam a ratos fêmea desde o final da gravidez até ao aleitamento causou acontecimentos adversos no comportamento materno, reduziu a sobrevivência das crias e causou compromisso da capacidade reprodutiva da descendência (com observação de pequenos testículos na necrópsia), a uma exposição 3 vezes a AUC na dose humana máxima recomendada.
Tablet core Lactose monohydrate Microcrystalline cellulose Croscarmellose sodium Magnesium stearate
Núcleo do comprimido Lactose mono- hidratada Celulose microcristalina Croscarmelose sódica Estearato de magnésio
Film coat Polyvinyl alcohol (Partially Hydrolyzed) Talc (E553b) Titanium dioxide (E171) Macrogol / PEG 3350 Lecithin (Soya) (E322) Allura red AC Aluminium Lake (E129)
13 Revestimento Álcool polivinílico (Parcialmente Hidrolizado) Talco (E553b) Dióxido de titânio (E171) Macrogol / PEG 3350 Lecitina (Soja) (E322) FD & C vermelho nº40 (E129)
PVC/ PVDC/ aluminium foil blisters.
Blisters de PVC/ PVDC/ alumínio.
Pack sizes of 10 or 30 film-coated tablets.
Embalagens com 10 ou 30 comprimidos revestidos por película.
No special requirements.
Não existem precauções especiais.
21 April 2008
21 Abril 2008
Volibris 10 mg film-coated tablets
Volibris 10 mg comprimidos revestidos por película
Each tablet contains 10 mg of ambrisentan.
Cada comprimido contém 10 mg de ambrisentam.
Each tablet contains lactose monohydrate (approximately 90 mg), Lecithin (Soya) (E322) (approximately 0.25 mg) and Allura red AC Aluminium Lake (E129) (approximately 0.45 mg).
Cada comprimido contém lactose mono- hidratada (aproximadamente 90 mg), Lecitina (Soja) (E322) (aproximadamente 0, 25 mg) e FD & C vermelho nº40 (E129) (aproximadamente 0. 45 mg).
Deep-pink, oval, convex, film-coated tablet with “ GS ” debossed on one side and “ KE3” on the other side.
Comprimido revestido por película, rosa forte, oval, convexo com a gravação "GS" numa das faces e "KE3" na outra face.
15 Volibris is not recommended for use in patients below 18 years of age due to a lack of data on safety and efficacy.
16 Volibris não é recomendado em crianças com idade inferior a 18 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia.
16 Liver function abnormalities have been associated with PAH.
17 Foram associadas à HAP anomalias da função hepática.
Excipients
18 Excipientes
17 Volibris tablets contain lactose monohydrate.
Os comprimidos de Volibris contêm lactose mono- hidratada.
In vitro, ambrisentan has no inhibitory effect on the P-glycoprotein (Pgp)-mediated efflux of digoxin and is a weak substrate for Pgp-mediated efflux.
19 In vitro, o ambrisentam não tem efeito inibitório no efluxo da digoxina mediado pela Glicoproteína P (Pgp) e é um substracto fraco para o efluxo mediado pela Pgp.
18 Steady-state administration of ambrisentan in healthy volunteers had no clinically relevant effects on the single-dose pharmacokinetics of digoxin, a substrate for Pgp (see section 5.2).
A administração de ambrisentam no estado estacionário em voluntários saudáveis não teve efeitos clínicos relevantes na farmacocinética de dose- única da digoxina, um substracto para a Pgp (ver secção 5. 2).
Safety of Volibris has been evaluated in clinical trials of more than 483 patients with PAH (see section 5.1).
20 A segurança de Volibris foi avaliada em ensaios clínicos envolvendo mais de 483 doentes com HAP (ver secção 5. 1).
Anaemia (decreased haemoglobin, decreased haematocrit)
Anemia (diminuição da hemoglobina, diminuição Frequentes do hematócrito)
General disorders and administration site conditions
Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito frequentes Edema periférico, retenção de fluidos3
3 Peripheral oedema was reported more frequently with 10 mg Volibris.
21 3 O edema periférico foi reportado mais frequentemente com Volibris 10 mg.
20 In addition to adverse reactions identified from clinical studies, the following adverse reactions were identified during post-approval use of Volibris.
Para além das reacções adversas identificadas nos estudos clínicos, foram identificadas as seguintes reacções adversas durante o período de pós- comercialização de Volibris.
Ambrisentan is an orally active, propanoic acid-class, ERA selective for the endothelin A (ETA) receptor.
22 O ambrisentam é um antagonista do receptor da endotelina (ARE), oralmente activo, da classe do ácido- propanóico, selectivo para o receptor da endotelina A (ETA).
21 Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo controlled, Phase 3 pivotal studies were conducted (ARIES-1 and 2).
Foram realizados dois estudos aleatorizados, duplamente cegos, multicêntricos, controlados com placebo, fundamentais de fase 3 (ARIES 1 e 2).
Patients enrolled into ARIES 1 and 2 were eligible to enter a long term open label extension study ARIES E (n=383).
23 Os doentes envolvidos nos estudos ARIES 1 e 2 foram seleccionados para entrar num estudo aberto de extensão a longo termo ARIES E (n=383).
22 An improvement in haemodynamic parameters was observed in patients with PAH after 12 weeks (n=29) in a Phase 2 study (AMB220).
Foi observada uma melhoria nos parâmetros hemodinâmicos em doentes com HAP após 12 semanas (n=29) num estudo de Fase 2 (AMB220).
The distribution of ambrisentan into red blood cells is low, with a mean blood: plasma ratio of 0.57 and 0.61 in males and females, respectively.
24 A distribuição de ambrisentam para os glóbulos vermelhos é baixa, com uma razão média sangue: plasma de 0, 57 e 0, 61 em machos e fêmeas, respectivamente.
23 The effects of steady-state ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a single dose of warfarin (25 mg), as measured by PT and INR, were investigated in 20 healthy volunteers.
Os efeitos do estado estacionário de ambrisentam (10 mg uma vez ao dia) na farmacocinética e farmacodinâmica de uma dose única de varfarina (25 mg), conforme medidos pelo tempo de protrombina (TP) e INR, foram investigados em 20 voluntários saudáveis.
The effects of repeat dosing of ambrisentan (10 mg) on the pharmacokinetics of single dose digoxin were studied in 15 healthy volunteers.
25 Os efeitos de doses repetidas de ambrisentam (10 mg) na farmacocinética de uma dose única de digoxina foram estudados em 15 voluntários saudáveis.
24 Ambrisentan does not undergo significant renal metabolism or renal clearance (excretion).
O ambrisentam não sofre metabolismo renal significativo ou depuração renal (excreção).
Ambrisentan was not shown to be an inhibitor of bile acid transport or to produce overt hepatotoxicity.
26 O ambrisentam não demonstrou ser inibidor do transporte do ácido biliar ou produzir hepatotoxicidade evidente.
25 Ambrisentan has been shown to be teratogenic in rats and rabbits.
O ambrisentam demonstrou ser teratogénico em ratos e coelhos.