qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In HIV infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy, an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
15 Em doentes com infecção pelo VIH com défice imunológico grave na altura da instituição da terapêutica anti- retroviral combinada poder- se- á desenvolver uma reacção inflamatória a infecções oportunistas residuais ou assintomáticas (ver secção 4. 4).
There have been reports of increased spontaneous bleeding in haemophiliac patients receiving antiretroviral protease inhibitors (see section 4.4).
Têm sido notificados casos de aumento espontâneo de hemorragias, em doentes hemofílicos, que tomam anti- retrovirais, inibidores da protease (ver secção 4. 4).
Patients co-infected with hepatitis B and/or hepatitis C virus Among 1,968 treatment-experienced patients receiving PREZISTA co-administered with ritonavir 600/100 mg b.i.d., 236 patients were co-infected with hepatitis B or C.
Doentes co- infectados pelo vírus da hepatite B e/ ou hepatite C De entre 1. 968 doentes previamente submetidos a terapêutica tratados com PREZISTA, administrado em associação com 100 mg de ritonavir, duas vezes ao dia, 236 estavam co- infectados com hepatite B ou C.
Co-infected patients were more likely to have baseline and treatment emergent hepatic transaminase elevations than those without chronic viral hepatitis (see section 4.4).
Doentes co- infectados têm maior probabilidade de ter elevação das transaminases hepáticas, quer no início, quer durante o tratamento, do que os doentes sem hepatite viral crónica (ver secção 4. 4).
Human experience of acute overdose with PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir is limited.
A experiência humana de sobredosagem aguda com PREZISTA, administrado em associação com 100 mg de ritonavir é limitada.
Single doses up to 3,200 mg of darunavir as oral solution alone and up to 1,600 mg of the tablet formulation of darunavir in combination with ritonavir have been administered to healthy volunteers without untoward symptomatic effects.
Têm sido administradas a voluntários saudáveis, doses únicas até 3. 200 mg da solução oral de darunavir isoladamente e até 1. 600 mg da formulação em comprimidos de darunavir em associação com ritonavir, sem que se registassem reacções sintomáticas adversas.
There is no specific antidote for overdose with PREZISTA.
Não existe antídoto específico para a sobredosagem com PREZISTA.
Treatment of overdose with PREZISTA consists of general supportive measures including monitoring of vital signs and observation of the clinical status of the patient.
O tratamento da sobredosagem com PREZISTA consiste em medidas gerais de suporte, incluindo monitorização dos sinais vitais e observação do estado clínico do doente.
If indicated, elimination of unabsorbed active substance is to be achieved by emesis or gastric lavage.
Quando indicado, deve procurar eliminar- se a substância activa não absorvida por emése ou lavagem gástrica.
Administration of activated charcoal may also be used to aid in removal of unabsorbed active substance.
Pode também administrar- se carvão activado para ajudar à eliminação da substância activa não absorvida.
Since darunavir is highly protein bound, dialysis is unlikely to be beneficial in significant removal of the active substance.
Uma vez que o darunavir apresenta uma elevada ligação às proteínas, é improvável que a diálise seja benéfica na eliminação de uma quantidade considerável da substância activa.
Antiviral for systemic use, ATC code:
Antiviral para administração sistémica, código ATC:
Mechanism of action Darunavir is an inhibitor of the dimerisation and of the catalytic activity of the HIV-1 protease (KD of 4.5 x 10-12M).
Mecanismo de acção O darunavir é um inibidor da dimerização e da actividade catalítica da protease do VIH- 1 (KD de 4. 5 x 10- 12M).
It selectively inhibits the cleavage of HIV encoded Gag-Pol polyproteins in virus infected cells, thereby preventing the formation of mature infectious virus particles.
Inibe selectivamente a clivagem das poliproteínas do VIH, codificadas pelos genes Gag e Pol, em células infectadas pelo vírus, prevenindo assim a formação de partículas víricas infecciosas maduras.
Antiviral activity in vitro Darunavir exhibits activity against laboratory strains and clinical isolates of HIV-1 and laboratory strains of HIV-2 in acutely infected T-cell lines, human peripheral blood mononuclear cells and human monocytes/macrophages with median EC50 values ranging from 1.2 to 8.5 nM (0.7 to 5.0 ng/ml).
Actividade antiviral in vitro O darunavir demonstra actividade contra estirpes laboratoriais e isolados clínicos de VIH- 1 e estirpes laboratoriais de VIH- 2 em linhas de linfócitos T com infecção aguda, células mononucleares de sangue periférico humano e monócitos/ macrófagos humanos, apresentando valores medianos de CE50 entre 1, 2 e 8, 5 nM (0, 7 a 5, 0 ng/ ml).
Darunavir demonstrates antiviral activity in vitro against a broad panel of HIV-1 group M (A, B, C, D, E, F, G) and group O primary isolates with EC50 values ranging from < 0.1 to 4.3 nM.
O darunavir demonstra actividade antiviral in vitro contra um amplo painel de isolados primários de VIH- 1 do grupo M (A, B, C, D, E, F, G) e do grupo O, apresentando valores de CE50 compreendidos entre < 0, 1 e 4, 3 nM.
These EC50 values are well below the 50% cellular toxicity concentration range of 87 µM to > 100 µM.
Estes valores de CE50 são muito inferiores a 50% dos limites da concentração de toxicidade celular de 87 µM a > 100 µM.
15 The EC50 value of darunavir increases by a median factor of 5.4 in the presence of human serum.
O valor da CE50 de darunavir aumenta em um factor mediano de 5, 4 em presença de soro humano.
Darunavir showed synergistic antiviral activity when studied in combination with the protease inhibitors ritonavir, nelfinavir, or amprenavir and additive antiviral activity when studied in combination with the protease inhibitors indinavir, saquinavir, lopinavir, atazanavir, or tipranavir, the N(t)RTIs zidovudine, lamivudine, zalcitabine, didanosine, stavudine, abacavir, emtricitabine, or tenofovir, the NNRTIs nevirapine, delavirdine, or efavirenz and the fusion inhibitor enfuvirtide.
O darunavir revelou actividade antiviral sinérgica quando estudado em associação com os inibidores da protease ritonavir, nelfinavir ou amprenavir e actividade antiviral aditiva quando estudado em associação com os inibidores da protease indinavir, saquinavir, lopinavir, atazanavir ou tipranavir, com os NRTIs zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina, estavudina, abacavir, emtricitabina ou
No antagonism was observed between darunavir and any of those antiretrovirals.
16 tenofovir, com os NNRTIs nevirapina, delavirdina ou efavirenz e com o inibidor da fusão enfuvirtida.
Resistance In vitro selection of darunavir-resistant virus from wild type HIV-1 was lengthy (> 3 years).
Resistência A selecção in vitro de vírus resistentes ao darunavir, a partir de estirpes do tipo selvagem do VIH- 1, foi prolongada (> 3 anos).
The selected viruses were unable to grow in the presence of darunavir concentrations above 400 nM.
Os vírus seleccionados não conseguiram desenvolver- se em presença de concentrações de darunavir superiores a 400 nM.
Viruses selected in these conditions and showing decreased susceptibility to darunavir (range:
Os vírus seleccionados nestas condições, que apresentavam menor susceptibilidade ao darunavir (limites:
23-50-fold) harboured 2 to 4 amino acid substitutions in the protease gene.
23 – 50 vezes), continham 2 a 4 substituições de aminoácidos no gene da protease.
Identification of determinants of decreased susceptibility to darunavir in those viruses is under investigation.
Está em curso a identificação dos factores determinantes da redução da susceptibilidade ao darunavir nestes vírus.
53-641-fold change in EC50 values [FC]) from 9 HIV-1 strains harbouring multiple PI Resistance-Associated Mutations (RAMs) showed that a minimum of 8 darunavir in vitro selected mutations were required in the HIV-1 protease to render a virus resistant (FC > 10) to darunavir.
A selecção in vitro de estirpes de VIH- 1 resistentes ao darunavir (limites: alteração de 53 – 641 vezes dos valores da CE50 [FC]), a partir de 9 estirpes do VIH- 1 contendo múltiplas Mutações Associadas a Resistência (MARs) a IPs, mostraram que a protease do VIH- 1 deverá apresentar, no mínimo, 8 mutações para darunavir, seleccionadas in vitro, para conferir resistência ao vírus (FC > 10) relativamente ao darunavir.
In a pooled analysis of the POWER 1, 2 and 3 (see Clinical experience subsection) and DUET 1 and 2 (TMC125-C206 and TMC125-C216) trials the amino acid substitutions identified that developed on PREZISTA co-administered with ritonavir (600/100 mg b.i.d.) in ≥ 20% of the isolates from subjects who experienced virologic failure by rebound were V32I, I54L and L89V.
Na análise agrupada do POWER 1, 2 e 3 (ver subsecção Experiência clínica) e dos ensaios DUET 1 e 2 (TMC125- C206 e TMC125- C216), as substituições de aminoácidos identificadas e que se desenvolveram durante o tratamento com PREZISTA administrado em associação com ritonavir (600 mg/ 100 mg, duas vezes ao dia) em ≥ 20% dos isolados virais de indivíduos que tiveram falência virológica foram V32I, I54L e L89V.
Amino acid substitutions that developed in 10 to 20% of the isolates were V11I, I13V, L33F, I50V and F53L.
As substituições de aminoácidos que se desenvolveram em 10 a 20% dos isolados virais foram V11I, I13V, L33F, I50V e F53L.
Amino acid substitutions that developed in 5 to 10% of isolates were L10F, I15V, M36L, K43T, M46I, I47V, A71I, G73S, T74P, L76V, V82I and I84V.
As substituições de aminoácidos que desenvolveram em 5 a 10% dos isolados virais foram L10F, I15V, M36L, K43T, M46I, I47V, A71I, G73S, T74P, L76V, V82I e I84V.
Of the viruses isolated from patients experiencing virologic failure by rebound from the PREZISTA/ rtv 600/ 100 mg b. i. d. group of the POWER and DUET trials, 85% of those susceptible to darunavir at baseline developed decreased susceptibility to darunavir during treatment.
Dos isolados virais de indivíduos que tiveram falência virológica no grupo de PREZISTA/ rtv 600/ 100 mg duas vezes por dia (b. i. d.) dos ensaios POWER e DUET, 85% dos indivíduos susceptíveis ao darunavir no nível basal desenvolveram uma diminuição da susceptibilidade ao darunavir durante o tratamento.
In the same group of patients, 71% of viruses that were susceptible to tipranavir at baseline remained susceptible after treatment.
No mesmo grupo de indivíduos, 71% dos vírus que foram susceptíveis ao tipranavir no nível basal permaneceram susceptíveis após o tratamento.
Cross-resistance Darunavir has a < 10-fold decreased susceptibility against 90% of 3,309 clinical isolates resistant to amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir and/or tipranavir showing that viruses resistant to most PIs remain susceptible to darunavir.
Resistência cruzada Darunavir apresenta uma redução da susceptibilidade < 10 vezes contra 90% de 3. 309 isolados clínicos resistentes ao amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/ ou tipranavir, demonstrando que os vírus resistentes à maioria dos IPs continuam a ser sensíveis ao darunavir.
Clinical experience Efficacy of PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir in treatment-naïve patients There are no data on the efficacy of darunavir co-administered with 100 mg ritonavir in treatment-naïve HIV-1 infected patients.
Experiência clínica A eficácia de PREZISTA administrado em associação com 100 mg de ritonavir em doentes sem terapêutica anti- retroviral prévia Não existem dados sobre a eficácia de darunavir em associação com 100 mg de ritonavir no tratamento de doentes infectados pelo VIH- 1 sem terapêutica anti- retroviral prévia.
Efficacy of PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir in treatment-experienced patients The evidence of efficacy of PREZISTA co-administered with ritonavir (600/100 mg b.i.d.) in treatment-experienced patients is based on the 48 weeks analysis of the Phase III trial TITAN in treatment-experienced lopinavir naïve patients and on the analyses of 96 weeks data from the Phase IIb trials POWER 1, 2 and 3 in patients with high level of PI resistance.
A eficácia de PREZISTA administrado em associação com 100 mg de ritonavir em doentes previamente submetidos a terapêutica anti- retroviral A evidência da eficácia de PREZISTA, administrado em associação com ritonavir (600/ 100 mg b. i. d.), em doentes previamente submetidos a terapêutica fundamenta- se na análise às 48 semanas do ensaio de fase III TITAN, em doentes previamente submetidos a terapêutica, sem terapêutica prévia com lopinavir, e na análise dos dados às 96 semanas dos ensaios de fase IIb, POWER 1, 2 e 3, em doentes com elevados níveis de resistências aos IPs.
TITAN is an ongoing randomised, controlled, open-label Phase III trial comparing PREZISTA co-administered with ritonavir (600/100 mg b.i.d.) versus lopinavir/ritonavir (400/100 mg b.i.d) in treatment-experienced, lopinavir naïve HIV-1 infected adult patients.
O TITAN é um ensaio aleatorizado, controlado, aberto de fase III, em curso, que compara PREZISTA administrado em associação com ritonavir (600/ 100 mg b. i. d.) versus lopinavir/ ritonavir (400/ 100 mg b. i. d.) em doentes adultos infectados pelo VIH- 1 previamente submetidos a terapêutica, sem tratamento prévio com lopinavir.
Both arms used an Optimised Background Regimen (OBR) consisting of at least 2 antiretrovirals (NRTIs with or without NNRTIs).
Ambos os braços utilizaram um regime de suporte optimizado (OBR), consistindo em pelo menos 2 medicamentos anti- retrovirais (NRTIs com ou sem NNRTIs).
The mean baseline plasma HIV-1 RNA was 4.33 log10 copies/ml and the median baseline CD4+ cell count was 235 x 106 cells/l (range 3 – 831 x 106 cells/l) in the PREZISTA/ritonavir arm.
17 foi de 4, 33 log10 cópias/ ml e o valor inicial da mediana do número de células CD4+ foi de 235 x 106 células/ l (intervalo de 3 a 831 x 106 células/ l).
The table below shows the efficacy data of the 48 week analysis from the TITAN trial.
O quadro seguinte apresenta os dados de eficácia da análise às 48 semanas do ensaio TITAN.
Treatment difference (95% CI of difference)
Diferença no tratamento (IC de 95% da diferença)
HIV-1 RNA < 400 copies/mla
ARN do VIH- 1 < 400 cópias/ mla
HIV-1 RNA < 50 copies/mla
ARN do VIH- 1 < 50 cópias/ mla
mean HIV-1 RNA log change from baseline (log10 copies/ml)c
Média da variação do log ARN do VIH- 1 em relação aos valores iniciais (log10 cópias/ ml) c
median CD4+ cell count change from baseline (x 106/l)c a
Mediana da variação do número de células CD4+ em relação aos valores iniciais (x 106/ l) c a
Imputations according to the TLOVR algorithm b Based on a normal approximation of the difference in% response c NC=F d Difference in means
Imputações de acordo com o algoritmo TLOVR (TLOVR - tempo para perda de resposta virológica). b Baseada numa aproximação normal da diferença na% de resposta c NC=F d Diferença das médias.
Non-inferiority in virologic response, defined as the percentage of subjects with plasma HIV-1 RNA level < 400 copies/ml, was demonstrated (at the chosen 12% non-inferiority margin) for both Intent-To-Treat and On Protocol populations.
Foi demonstrada não- inferioridade (numa margem de não- inferioridade escolhida de 12%) na resposta virológica, definida como a percentagem de indivíduos com niveís plasmáticos de ARN VIH- 1 < 400 cópias/ ml, em ambas as populações intenção de tratar e em protocolo.
POWER 1 and POWER 2 are randomised, controlled trials consisting of an initial dose-finding part and a second long-term part in which all patients randomised to PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir received the recommended dose of 600/100 mg b.i.d.
O POWER 1 e POWER 2 são ensaios aleatorizados, controlados, que envolvem uma fase inicial, para determinação da dose e uma segunda fase de longa duração em que todos os doentes aleatorizados para tratamento com PREZISTA, administrado em associação com 100 mg de ritonavir, receberam a dose recomendada de 600/ 100 mg, 2 vezes ao dia.
HIV-1 infected patients who were eligible for these trials had previously failed more than 1 PI containing regimen.PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir plus an optimised background regimen (OBR) was compared to a control group receiving an investigator-selected PI(s) regimen plus an OBR.
PREZISTA, administrado em associação com 100 mg de ritonavir, combinado com um regime de suporte optimizado (OBR) foi comparado com um grupo de controlo tratado com um regime de IP( s), seleccionado pelo investigador, em associação com um OBR.
The OBR consisted of at least 2 NRTIs with or without enfuvirtide (ENF).
O OBR consistia em, pelo menos, 2 NRTIs com ou sem enfuvirtida (ENF).
POWER 3: additional data on the efficacy of PREZISTA co-administered with ritonavir 600/100 mg b.i.d. with OBR have been obtained in similar treatment-experienced patients participating in the non-randomised trial TMC114-C215.
POWER 3: obtiveram- se dados adicionais idênticos sobre a eficácia do PREZISTA, administrado em associação com 100 mg de ritonavir, 600/ 100 mg, 2 vezes por dia, juntamente com o OBR, nos doentes submetidos previamente a tratamento que participaram no ensaio não aleatorizado, TMC114- C215.
Entry criteria were the same as and baseline characteristics were comparable to those of POWER 1 and POWER 2.
Os critérios de inclusão foram os mesmos e as características iniciais eram comparáveis às do POWER 1 e POWER 2.
The table below shows the efficacy data of the 48-week analyses on the recommended 600 mg dose of PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir b.i.d. from the pooled POWER 1 and POWER 2 trials as well as from the POWER 3 trial.
O quadro a seguir apresenta os dados de eficácia das análises realizadas às 48 semanas, relativos à dose recomendada de 600 mg de PREZISTA, administrado em associação com 100 mg de ritonavir, 2 vezes por dia, dos ensaios agrupados POWER 1 e POWER 2 bem como do ensaio POWER 3.
Baseline characteristics
Características iniciais
POWER 1 and POWER 2 pooled data Outcomes at 48 weeks
Dados agrupados do POWER 1 e POWER 2 Resultados na semana 48
Mean plasma HIV-1 RNA
Média de níveis plasmáticos ARN do VIH- 1
4.61 log10 copies/ml (PREZISTA/ritonavir) 4.49 log10 copies/ml (control)
4, 61 log10 cópias/ ml (PREZISTA/ ritonavir) 4. 49 log10 cópias/ ml (controlo)
4.58 log10 copies/ml
4, 58 log10 cópias/ ml
Median CD4+ cell count
18 Mediana do número de células CD4+
153 x 106 cells/l (PREZISTA/ritonavir) 163 x 106 cells/l (control)
153x106 células/ l (PREZISTA/ ritonavir) 163 x 106 células/ l (controlo)
120 x 106 cells/l
120x106 células/ l
PREZISTA/ritonavir Control Treatment 600/100 mg b.i.d. n=124 difference n=131
PREZISTA/ ritonavir Controlo Diferença entre 600/ 100 mg 2 vezes n=124 tratamentos por dia n=131
PREZISTA/ritonavir 600/100 mg b.i.d. n=334
PREZISTA/ ritonavir 600/ 100 mg 2 vezes por dia n=334
HIV-1 RNA log10 mean change from baseline (log10 copies/ml)a
Alteração média do log10 ARN do VIH- 1 em relação aos valores iniciais (log10 cópias/ ml) a
CD4+ cell count mean change from baseline (x 106/l)b
Alteração média do número de células CD4+ em relação aos valores iniciais (x 106/ l) b
HIV RNA > 1 log10 below baselinec
Descida do log10 ARN do VIH ≥ 1 em relação aos valores iniciaisc
HIV RNA
ARN do VIH < 400 cópias/ mlc
HIV RNA < 50 copies/mlc a
ARN do VIH < 50 cópias/ mlc a
Non-completer is failure imputation: patients who discontinued prematurely are imputed with a change equal to 0 b Last Observation Carried Forward imputation c Imputations according to the TLOVR algorithm d 95% confidence intervals.
Aos doentes que não completaram o tratamento é atribuída falência: aos doentes que suspenderam prematuramente o tratamento é atribuída uma alteração igual a zero 0. b Imputação a LOCF (considerada a última observação efectuada). c Imputações de acordo com o algoritmo TLOVR (TLOVR - tempo para perda de resposta virológica). d Iintervalos de confiança de 95%.
Treatment with PREZISTA co-administered with ritonavir (600/100 mg b.i.d.) resulted in 56.5% (POWER 1 and 2) and 52.2% (POWER 3) of responders with a decrease of at least 1 log10 in HIV RNA from baseline, 38.9% (POWER 1 and 2) and 42.1% (POWER 3) of subjects with an HIV RNA level < 50 copies/ml and 49.6% (POWER 1 and 2) and 50.0% (POWER 3) respectively of subjects with an HIV RNA level less than 400 copies/ml.
A análise dos dados durante 96 semanas de tratamento nos três ensaios POWER mostrou eficácia anti - retroviral e benefício imunológico mantido. O tratamento com PREZISTA, co- administrado com ritonavir (600/ 100 mg b. i. d.), resultou em 56, 5% (POWER 1 e 2) e 52, 2% (POWER 3) de doentes que responderam com uma diminuição de pelo menos 1 log10 no ARN do VIH inicial, 38, 9% (POWER 1 e 2) e 42, 1% (POWER 3) de indivíduos com < 50 cópias/ ml de ARN do VIH e 49, 6% (POWER 1 e 2) e 50, 0% (POWER 3) de indivíduos com menos de 400 cópias/ ml de ARN do VIH.
The mean decrease in HIV RNA level compared to baseline was 1.58 (POWER 1 and 2) and 1.43 (POWER 3) log10 copies/ml and a mean increase in CD4+ cell count of 133 x 106 cells/l (POWER 1 and 2) and 103 x 106 cells/l (POWER 3) was observed.
Foi observada uma diminuição média no nível de ARN do VIH em comparação com os valoes iniciais de 1, 58 (POWER 1 e 2) e 1. 43 (POWER 3) log10 cópias/ ml e uma média de aumento no número de células CD4+ de 133 x 106 células/ l (POWER 1 e 2) e 103 x 106 células/ l (POWER 3).
Out of the 206 subjects who responded with complete viral suppression (< 50 copies/ml) at week 48, 177 subjects (86% of the responders at week 48) remained responders at week 96.
Dos 206 indivíduos que responderam com supressão viral completa (< 50 cópias/ ml) na semana 48, 177 indivíduos (86% dos que responderam na semana 48) continuavam com supressão virológica completa na semana 96.
Baseline genotype or phenotype and virologic outcome In a pooled analysis of the 600/100 mg b.i.d. groups of the POWER and DUET trials, the presence at baseline of 3 or more of mutations V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L or M, T74P, L76V, I84V or L89V was associated with a decreased virologic response to PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir.
Genótipo ou fenótipo iniciais e resultados virológicos Numa análise agrupada dos doentes com 600/ 100 mg b. i. d. dos ensaios POWER e DUET, a presença inicial de 3 ou mais mutações V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V ou L89V foi associada à diminuição da resposta virológica ao PREZISTA, administrado em associação com 100 mg de ritonavir.
The presence of these individual mutations was associated with a median of 13 to 15 PI resistance associated mutations of the IAS-USA list of mutations.
A presença destas mutações individuais foi associada com uma mediana de 13 a 15 mutações associadas a resistência a IPs da lista de mutações IAS- USA.
In early treatment-experienced patients (TITAN) three or more of these mutations were only found in 4% of the patients at baseline.
Em doentes previamente submetidos a terapêutica (TITAN) foram encontradas três ou mais mutações, em apenas 4% dos doentes na avaliação inicial dos doentes.
Response (HIV-1 RNA < 50 copies/ml at week 24) to PREZISTA co-administered with ritonavir (600/100 mg b.i.d.) by baseline genotype* and by use of enfuvirtide (ENF):
Resposta (ARN do VIH- 1 < 50 cópias/ ml à semana 24) a PREZISTA administrado em associação com ritonavir (600/ 100 mg, 2 vezes por dia) segundo genótipo inicial * e pela utilização de enfuvirtida (ENF):
As treated analysis of the POWER and DUET trials.
Segundo a análise dos ensaios POWER e DUET.
Number of mutations at baseline*
Número de mutações iniciais *
All subjects% n/N
Todos os indivíduos
Subjects with no/non-naïve use of ENF% n/N
Indivíduos sem utilização/ com utilização prévia de
Subjects with naïve use of ENF% n/N
ENF% n/ N
All ranges
Todos os intervalos
* Number of mutations from the list of mutations associated with a diminished response to PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L or M, T74P, L76V, I84V or L89V)
* Número de mutações da lista de mutações associadas com uma diminuição da resposta a PREZISTA/ ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V ou L89V)
Baseline darunavir phenotype (shift in susceptibility relative to reference) was shown to be a predictive factor of virologic outcome.
O fenótipo inicial para darunavir (alteração na susceptibilidade, relativamente à referência) demonstrou ser um factor preditivo dos resultados virológicos.
Response (HIV-1 RNA < 50 copies/ml at week 24) to PREZISTA co-administered with ritonavir (600/100 mg b.i.d.) by baseline darunavir phenotype and by use of enfuvirtide:
Resposta a PREZISTA (ARN do VIH- 1 < 50 cópias/ ml à semana 24) administrado em associação com ritonavir (600/ 100 mg, 2 vezes por dia), por fenótipo inicial para darunavir e pela utilização de enfuvirtida:
18 Baseline darunavir phenotype
Fenótipo inicial para darunavir
Subjects with no/non-naïve use of ENF% n/N
Indivíduos sem utilização de/ não naïve para ENF
Subjects with naïve use of ENF% n/N
Indivíduos com utilização naïve para ENF
The pharmacokinetic properties of darunavir, co-administered with ritonavir, have been evaluated in healthy adult volunteers and in HIV-1 infected patients.
Avaliaram- se as propriedades farmacocinéticas do darunavir, co- administrado com ritonavir, em voluntários saudáveis adultos e em doentes infectados por VIH- 1.
Exposure to darunavir was higher in HIV-1 infected patients than in healthy subjects.
A exposição ao darunavir foi maior nos doentes infectados por VIH- 1 do que em indivíduos saudáveis.
The increased exposure to darunavir in HIV-1 infected patients compared to healthy subjects may be explained by the higher concentrations of alpha-1-acid glycoprotein (AAG) in HIV-1 infected patients, resulting in higher darunavir binding to plasma AAG and, therefore, higher plasma concentrations.
O aumento da exposição ao darunavir em doentes infectados por VIH- 1 comparativamente com indivíduos saudáveis poderá ser explicado pela presença de concentrações mais elevadas da glicoproteína alfa- 1- ácido (AAG) em doentes com infecção por VIH- 1, resultando numa maior ligação do darunavir à AAG plasmática, e consequentemente, em maiores concentrações plasmáticas.
Darunavir is primarily metabolised by CYP3A.
O darunavir é metabolizado principalmente pelo CYP3A.
Ritonavir inhibits CYP3A, thereby increasing the plasma concentrations of darunavir considerably.
O ritonavir inibe o CYP3A, aumentando, assim, consideravelmente as concentrações plasmáticas do darunavir.
Absorption Darunavir was rapidly absorbed following oral administration.
Absorção O darunavir foi rapidamente absorvido após administração oral.
Maximum plasma concentration of darunavir in the presence of low dose ritonavir is generally achieved within 2.5-4.0 hours.
A concentração plasmática máxima de darunavir, na presença de uma dose baixa de ritonavir, é geralmente atingida no período de 2, 5- 4, 0 horas.
The absolute oral bioavailability of a single 600 mg dose of darunavir alone was approximately 37% and increased to approximately 82% in the presence of 100 mg b.i.d. ritonavir.
A biodisponibilidade oral absoluta de uma dose única de 600 mg de darunavir em monoterapia foi de aproximadamente 37%, aumentando para cerca de 82% na presença de 100 mg, 2 vezes por dia, de ritonavir.
(see section 4.4).
O efeito de potenciação global da farmacocinética pelo ritonavir traduziu- se por um aumento de cerca de 14 vezes na exposição sistémica ao darunavir quando se administrou por via oral uma dose única de 600 mg de darunavir, em associação com ritonavir numa dose de 100 mg, 2 vezes por dia (ver secção 4. 4).
When administered without food, the relative bioavailability of darunavir in the presence of low dose ritonavir is 30% lower as compared to intake with food.
20 Quando administrado sem alimentos, a biodisponibilidade relativa do darunavir em presença de uma dose baixa de ritonavir é 30% inferior à registada quando o fármaco é administrado com alimentos.
Therefore, PREZISTA tablets should be taken with ritonavir and with food.
Consequentemente, PREZISTA comprimidos deve ser tomado com ritonavir e com alimentos.
The type of food does not affect exposure to darunavir.
O tipo de alimentos não afecta a exposição ao darunavir.
Distribution Darunavir is approximately 95% bound to plasma protein.
Distribuição A ligação do darunavir às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 95%.
Darunavir binds primarily to plasma alpha-1-acid glycoprotein.
O darunavir liga- se principalmente à glicoproteína alfa- 1- ácido plasmática.
Following intravenous administration, the volume of distribution of darunavir alone was 88.1 ± 59.0 l (Mean ± SD) and increased to 131 ± 49.9 l (Mean ± SD) in the presence of 100 mg twice-daily ritonavir.
Após administração intravenosa, o volume de distribuição de darunavir isolado foi de 88, 1 ± 59, 0 l (média ±DP) e aumentou para 131 ± 49, 9 l (média ±DP), na presença de 100 mg de ritonavir, administrado duas vezes ao dia.
Metabolism In vitro experiments with human liver microsomes (HLMs) indicate that darunavir primarily undergoes oxidative metabolism.
Metabolismo As experiências in vitro com microssomas hepáticos humanos (HLMs) indicam que o darunavir sofre principalmente um metabolismo oxidativo.
Darunavir is extensively metabolised by the hepatic CYP system and almost exclusively by isozyme CYP3A4.
O darunavir é amplamente metabolizado pelo sistema CYP hepático e quase exclusivamente pela isoenzima CYP3A4.
A 14C-darunavir trial in healthy volunteers showed that a majority of the radioactivity in plasma after a single 400/100 mg darunavir with ritonavir dose was due to the parent active substance.
Um ensaio realizado com 14C- darunavir em voluntários saudáveis revelou que a maioria da radioactividade presente no plasma após uma dose única de 400/ 100 mg de darunavir com ritonavir foi devida ao fármaco original.
At least 3 oxidative metabolites of darunavir have been identified in humans; all showed activity that was at least 10-fold less than the activity of darunavir against wild type HIV.
Foram identificados pelo menos 3 metabolitos oxidativos de darunavir no homem; todos estes metabolitos revelaram uma actividade pelo menos 10 vezes inferior à actividade do darunavir contra o VIH de tipo selvagem.
Elimination After a 400/100 mg 14C-darunavir with ritonavir dose, approximately 79.5% and 13.9% of the administered dose of 14C-darunavir could be retrieved in faeces and urine, respectively.
Eliminação Após a administração de uma dose de 400/ 100 mg de 14C- darunavir com ritonavir, foram recuperados nas fezes e urina, respectivamente, cerca de 79, 5% e 13, 9% da dose de 14C- darunavir administrada.
Unchanged darunavir accounted for approximately 41.2% and 7.7% of the administered dose in faeces and urine,
O darunavir inalterado correspondeu a cerca de 41, 2% e 7, 7% da dose administrada, detectada nas fezes e na urina, respectivamente.
The terminal elimination half-life of darunavir was approximately 15 hours when combined with ritonavir.
A semivida de eliminação terminal do darunavir foi de aproximadamente 15 horas quando associado ao ritonavir.
The intravenous clearance of darunavir alone (150 mg) and in the presence of low dose ritonavir was 32.8 l/h and 5.9 l/h, respectively.
A depuração intravenosa do darunavir em monoterapia (150 mg) e em presença de uma dose baixa de ritonavir foi de 32, 8 l/ h e 5, 9 l/ h, respectivamente.
Special Populations Paediatrics There are no pharmacokinetic data available in children and adolescents.
Populações Especiais Pediátrica Não existem dados de farmacocinética disponíveis em crianças e adolescentes
Elderly Population pharmacokinetic analysis in HIV infected patients showed that darunavir pharmacokinetics are not considerably different in the age range (18 to 75 years) evaluated in HIV infected patients (n=12, age ≥ 65) (see section 4.4).
Idosos Uma análise farmacocinética da população em doentes infectados por VIH revelou que a farmacocinética de darunavir não apresenta diferenças consideráveis nos limites etários avaliados (18 a 75 anos) de doentes com infecção por VIH (n=12, idade ≥ 65) (ver secção 4. 4).
However, only limited data were available in patients above the age of 65 year.
Contudo, apenas dados limitados estavam disponíveis em doentes com mais de 65 anos de idade.
Gender Population pharmacokinetic analysis showed a slightly higher darunavir exposure (16.8%) in HIV infected females compared to males.
Sexo Uma análise farmacocinética da população revelou que a exposição ao darunavir é ligeiramente superior (16, 8%) nas mulheres com infecção por VIH do que nos homens.
This difference is not clinically relevant.
Esta diferença não é clinicamente relevante.
Renal impairment Results from a mass balance study with 14C-darunavir with ritonavir showed that approximately 7.7% of the administered dose of darunavir is excreted in the urine unchanged.
Compromisso renal Os resultados de um estudo de equilíbrio de massas realizado com 14C- darunavir com ritonavir revelaram que cerca de 7, 7% da dose administrada de darunavir são excretados na urina sob a forma inalterada.
Although darunavir has not been studied in patients with renal impairment, population pharmacokinetic analysis showed that the pharmacokinetics of darunavir were not significantly affected in HIV infected patients with moderate renal impairment (CrCl between 30-60 ml/min, n=20) (see sections 4.2 and 4.4).
Embora o darunavir não tenha sido estudado em doentes com compromisso renal, uma análise farmacocinética da população revelou que a farmacocinética do darunavir não foi significativamente afectada nos doentes com compromisso renal moderado (CrCl entre 30- 60 ml/ min., n=20) infectados por VIH (ver secções 4. 2 e 4. 4).
Hepatic impairment Darunavir is primarily metabolised and eliminated by the liver.
Compromisso hepático O darunavir é essencialmente metabolizado e eliminado pelo fígado.
In a multiple dose study with PREZISTA co-administered with ritonavir (600/100 mg) twice daily, it was demonstrated that the total plasma concentrations of darunavir in subjects with mild (Child-Pugh Class A, n=8) and moderate (Child-Pugh Class B, n=8) hepatic impairment were comparable with those in healthy subjects.
21 demonstrado que as concentrações plasmáticas totais de darunavir, em indivíduos com compromisso hepático ligeiro (Classe A de Child- Pugh, n=8) e moderado (Classe B de Child- Pugh, n=8), foram comparáveis com os parâmetros de indivíduos saudáveis.
However, unbound darunavir concentrations were approximately 55% (Child-Pugh Class A) and 100% (Child-Pugh Class B) higher, respectively.
No entanto, as concentrações de darunavir não ligado foram aproximadamente 55% (Classe A de Child- Pugh) e 100% (Classe B de Child- Pugh) mais elevadas, respectivamente.
The clinical relevance of this increase is unknown therefore, PREZISTA should be used with caution.
Desconhece- se a importância clínica deste aumento, portanto, deve utilizar- se PREZISTA com cuidado em tais doentes.
The effect of severe hepatic impairment on the pharmacokinetics of darunavir has not been studied (see sections 4.2, 4.3 and 4.4).
O efeito do compromisso hepático grave na farmacocinética do darunavir não foi estudado (ver secções 4. 2, 4. 3 e 4. 4).
Animal toxicology studies have been conducted at exposures up to clinical exposure levels with darunavir alone, in mice, rats and dogs and in combination with ritonavir in rats and dogs.
Foram efectuados estudos de toxicologia animal, com níveis de exposição superiores aos níveis de exposição dos ensaios, utilizando darunavir em monoterapia, no ratinho, rato e cão, e em associação com ritonavir no rato e no cão.
In repe ated-dose toxicology studies in mice, rats and dogs, there were only limited effects of treatment with darunavir.
Nos estudos de toxicologia de dose repetida realizados em ratinhos, ratos e cães, o tratamento com darunavir exerceu apenas efeitos limitados.
In rodents the target organs identified were the haematopoietic system, the blood coagulation system, liver and thyroid.
Nos roedores, os órgãos alvo identificados foram o sistema hematopoiético, o sistema de coagulação sanguínea, o fígado e a tiróide.
A variable but limited decrease in red blood cell-related parameters was observed, together with increases in activated partial thromboplastin time.
Foi observada uma redução variável, mas limitada, dos parâmetros relacionados com os eritrócitos, para além de aumento do tempo parcial da tromboplastina activada.
Changes were observed in liver (hepatocyte hypertrophy, vacuolation, increased liver enzymes) and thyroid (follicular hypertrophy).
Foram observadas alterações no fígado (hipertrofia dos hepatócitos, vacuolação, aumento das enzimas hepáticas) e na tiróide (hipertrofia folicular).
In the rat, the combination of darunavir with ritonavir lead to a small increase in effect on RBC parameters, liver and thyroid and increased incidence of islet fibrosis in the pancreas (in male rats only) compared to treatment with darunavir alone.
No rato, a associação de darunavir com ritonavir conduziu a uma pequeno aumento do efeito nos parâmetros da série eritróide, fígado e tiróide e aumento na incidência de fibrose dos ilhéus pancreáticos (apenas em ratos machos), quando comparado com o tratamento com darunavir isolado.
In the dog, no major toxicity findings or target organs were identified up to exposures equivalent to clinical exposure at the recommended dose.
No cão, não foram identificados achados de toxicidade major ou órgãos alvo com exposições equivalentes à exposição clínica correspondente à dose recomendada.
In a study conducted in rats, the number of corpora lutea and implantations were decreased in the presence of maternal toxicity.
Num estudo efectuado no rato, o número de corpos luteínicos e implantações uterinas diminuíram, na presença de toxicidade materna.
Otherwise, there were no effects on mating or fertility with darunavir treatment up to 1,000 mg/kg/day and exposure levels below (AUC-0.5 fold) of that in human at the clinically recommended dose.
Contudo, não se observaram efeitos sobre o acasalamento ou a fertilidade durante o tratamento com darunavir em doses máximas de 1. 000 mg/ kg/ dia e com níveis de exposição inferiores (AUC – 0, 5 vezes) aos registados no homem na dose clinicamente recomendada.
The
Até aos mesmos níveis posológicos, não se detectou teratogenicidade no rato e no coelho tratados com darunavir em monoterapia nem no ratinho tratado em associação com ritonavir.
20 exposure levels were lower than those with the recommended clinical dose in humans.
Os níveis de exposição foram inferiores aos registados no homem com a dose clínica recomendada.
In a pre- and postnatal development assessment in rats, darunavir with and without ritonavir, caused a transient reduction in body weight gain of the offspring pre-weaning and there was a slight delay in the opening of eyes and ears.
Uma avaliação do desenvolvimento pré - e pós- natal no rato revelou que o darunavir, com e sem ritonavir, provocou uma redução transitória do aumento de peso corporal das crias pré- desmame e houve um pequeno atraso na abertura dos olhos e ouvidos.
Darunavir in combination with ritonavir caused a reduction in the number of pups that exhibited the startle response on day 15 of lactation and a reduced pup survival during lactation.
O darunavir em associação com ritonavir provocou uma redução do número de cachorros que demonstraram resposta ao 15ºdia de aleitamento e reduziu a sobrevivência dos cachorros, no período de aleitamento.
These effects may be secondary to pup exposure to the active substance via the milk and/or maternal toxicity.
Estes efeitos podem ser secundários à exposição dos cachorros ao fármaco, via leite e/ ou toxicidade materna.
No post weaning functions were affected with darunavir alone or in combination with ritonavir.
A administração do darunavir em monoterapia ou em associação com ritonavir não afectou as funções após desmame.
In juvenile rats receiving darunavir up to days 23-26, increased mortality was observed with convulsions in some animals.
Foi observado um aumento da mortalidade e convulsões, em ratos juvenis que receberam darunavir até aos 23 a 26 dias de idade.
Exposure in plasma, liver and brain was considerably higher than in adult rats after comparable doses in mg/kg between days 5 and 11 of age.
As exposições no plasma, fígado e cérebro foram consideravelmente maiores do que em ratos adultos após doses comparáveis em mg/ kg entre os 5 e 11 dias de idade.
After day 23 of life, the exposure was comparable to that in adult rats.
Após o dia 23 de idade, a exposição foi comparável à dos ratos adultos.
The increased exposure was likely at least partly due to immaturity of the drug-metabolising enzymes in juvenile animals.
O aumento de exposição foi provável pelo menos em parte devida à imaturidade do sistema enzimático metabolisante de fármacos em ratos juvenis.
No treatment related mortalities were noted in juvenile rats dosed at 1,000 mg/kg darunavir (single dose) on day 26 of age or at 500 mg/kg (repeated dose) from day 23 to 50 of age, and the exposures and toxicity profile were comparable to those observed in adult rats.
Nenhuma mortalidade relacionada com o tratamento se observou em ratos juvenis que receberam doses de 1. 000 mg/ kg de darunavir (dose única) no dia 26 de idade ou com a dose de 500 mg/ kg (dose repetida) do dia 23 ao dia 50 de idade e as exposições e perfis de toxicidade foram comparáveis aos observados em ratos adultos.
In humans, the activity of drug-metabolising enzymes approaches adult values by 1 to 3 years of age.
A actividade de enzimas metabolizantes de fármacos em seres humanos entre os 1 e 3 anos de idade, aproximam- se dos valores de adultos.
Darunavir was evaluated for carcinogenic potential by oral gavage administration to mice and rats up to 104 weeks.
O potencial de carcinogenicidade do darunavir foi avaliado através da administração por intubação oral em ratinhos e ratos até 104 semanas.
Daily doses of 150, 450 and 1,000 mg/kg were administered to mice and doses of 50, 150 and 500 mg/kg were administered to rats.
Foram administradas doses diárias de 150, 450 e 1. 000 mg/ kg aos ratinhos e de 50, 150 e 500 mg/ kg aos ratos.
Dose-related increases in the incidences of hepatocellular adenomas and carcinomas were observed in males and females of both species.
Foram observados aumentos, relacionados com a dose, das incidências de adenomas e carcinomas hepatocelulares em machos e fêmeas de ambas as espécies.
Thyroid follicular cell adenomas were noted in male rats.
Verificou- se a ocorrência de adenomas das células foliculares da tiróide nos ratos machos.
Administration of darunavir did not cause a statistically significant increase in the incidence of any other benign or malignant neoplasm in mice or rats.
22 significativo na incidência de qualquer outro neoplasma benigno ou maligno em ratinhos ou ratos.
The observed hepatocellular and thyroid tumours in rodents are considered to be of limited relevance to humans.
Os tumores hepatocelulares e da tiróide observados em roedores são considerados de pouca relevância para o Homem.
Repeated administration of darunavir to rats caused hepatic microsomal enzyme induction and increased thyroid hormone elimination, which predispose rats, but not humans, to thyroid neoplasms.
A administração repetida de darunavir em ratos causou indução das enzimas hepáticas microssomais e aumentou a eliminação da hormona da tiróide, o que predispõe os ratos, mas não o Homem, a neoplasmas da tiróide.
At the highest tested doses, the systemic exposures (based on AUC) to darunavir were between 0.4- and 0.7-fold (mice) and 0.7- and 1-fold (rats), relative to those observed in humans at the recommended therapeutic doses.
A doses testadas mais elevadas, as exposições sistémicas ao darunavir (baseadas na AUC) foram entre 0, 4 e 0, 7 vezes (ratinhos) e 0, 7 e 1 vez (ratos) mais do que as observadas no Homem, nas doses terapêuticas recomendadas.
After 2 years administration of darunavir at exposures at or below the human exposure, kidney changes were observed in mice (nephrosis) and rats (chronic progressive nephropathy).
Foram observadas alterações renais nos ratinhos (nefrose) e ratos (nefropatia crónica progressiva), após 2 anos de administração de darunavir a exposições iguais ou inferiores à do Homem.
Darunavir was not mutagenic or genotoxic in a battery of in vitro and in vivo assays including bacterial reverse mutation (Ames), chromosomal aberration in human lymphocytes and in vivo micronucleus test in mice.
O darunavir não foi mutagénico ou genotóxico na bateria de ensaios in vitro e in vivo, incluindo o ensaio de mutação reversa (Ames), aberração cromossómica em linfócitos humanos e no teste do micronúcleo in vivo no ratinho.
Tablet core Microcrystalline cellulose Colloidal anhydrous silica Crospovidone Magnesium stearate
Núcleo do comprimido Celulose microcristalina Sílica coloidal anidra Crospovidona Estearato de magnésio
Tablet film-coat Poly(vinyl alcohol) – partially hydrolyzed Macrogol 3350 Titanium dioxide (E171) Talc Sunset yellow FCF (E110)
Revestimento do comprimido Álcool polivinílico – parcialmente hidrolisado Macrogol 3350 Dióxido de titânio (E171) Talco Amarelo sunset FCF (E110)
21 6.3 Shelf life
6. 3 Prazo de validade
High density polyethylene (HDPE) plastic bottle containing 120 tablets, fitted with polypropylene (PP) child resistant closure.
Frasco de plástico de polietileno de alta densidade (HDPE) contendo 120 comprimidos com fecho de polipropileno (PP) resistente à abertura por crianças.
One bottle
Um frasco
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium
Janssen- Cilag International NV
12 February 2007 Date of latest renewal:
12 de Fevereiro de 2007 Data da última renovação:
12 February 2008
12 de Fevereiro de 2008
PREZISTA 400 mg film-coated tablets
PREZISTA 400 mg comprimidos revestidos por película.
Each film-coated tablet contains 400 mg of darunavir (as ethanolate).
Cada comprimido revestido por película contém 400 mg de darunavir (sob a forma de etanolato).
Each tablet contains 0.834 mg sunset yellow FCF (E110).
Excipiente: cada comprimido contém 0, 834 mg do corante amarelo sunset FCF (E110).
Light orange oval shaped tablet, debossed with “400MG” on one side and “TMC” on the other side.
Comprimido de forma oval, cor de laranja clara, com a inscrição “ 400 MG ” numa das faces e “ TMC ” na face oposta.
PREZISTA 400 mg, co-administered with low dose ritonavir is indicated in combination with other antiretroviral medicinal products for the treatment of human immunodeficiency virus (HIV-1) infection in antiretroviral therapy (ART) naïve adults.
PREZISTA 400 mg, co- administrado com uma dose baixa de ritonavir é indicado, em associação com outros medicamentos anti- retrovirais, no tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH- 1) em doentes adultos sem terapêutica anti- retroviral (TAR) prévia.
Adults ART-naïve patients The recommended dosage of PREZISTA is 800 mg once daily (q.d.) taken with ritonavir 100 mg q.d. and with food.
Adultos Doentes sem TAR prévia A dose recomendada de PREZISTA é de 800 mg uma vez por dia (q. d.) administrados com 100 mg de ritonavir, uma vez por dia e com alimentos.
Patients should be instructed to take PREZISTA with low dose ritonavir within 30 minutes after completion of a meal.
Os doentes devem ser informados para tomarem PREZISTA com uma dose baixa de ritonavir, nos primeiros 30 minutos após o final da refeição.
ART-experienced patients For dosage recommendations in ART-experienced patients see the Summary of Product Characteristics for PREZISTA 300 mg and 600 mg tablets.
Doentes previamente submetidos a TAR Para recomendações de posologia em doentes previamente submetidos a TAR, ver o Resumo das Características do Medicamento para PREZISTA comprimidos a 300 mg e a 600 mg.
After therapy with PREZISTA has been initiated, patients should be advised not to alter the dosage or discontinue therapy without instruction of their physician.
Após o iníco do tratamento com PREZISTA, os doentes devem ser aconselhados a não alterar a posologia ou descontinuar o tratamento sem indicação do seu médico.
Children and adolescents PREZISTA is not recommended for use in children and adolescents because due to insufficient data on safety, efficacy and pharmacokinetics.
Crianças e adolescentes PREZISTA não é recomendado em crianças e adolescentes devido a dados insuficientes de segurança, eficácia e farmacocinética.