qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Ritonavir dosed as a pharmacokinetic enhancer or as an antiretroviral agent inhibits CYP3A4 and as a result is expected to increase the plasma concentrations of calcium channel antagonists.
Ritonavir administrado como potenciador farmacocinético ou como medicamento antirretrovírico inibe a CYP3A4, pelo que se prevê que aumente as concentrações plasmáticas dos antagonistas dos canais de cálcio.
Careful monitoring of therapeutic and adverse effects is recommended when these medicines are concomitantly administered with ritonavir.
Recomenda- se monitorização cuidadosa dos efeitos terapêuticos e efeitos adversos quando estes medicamentos são administrados concomitantemente com ritonavir.
Ritonavir co-administration is likely to result in increased plasma concentrations of ergot derivatives and is therefore contraindicated (see section 4.3).
É possível que a co- administração de ritonavir resulte em concentrações plasmáticas aumentadas dos derivados da cravagem do centeio, pelo que é contra- indicada (ver secção 4. 3).
GI motility agent Cisapride
Modificadores da motilidade GI Cisaprida Inibidores da HMG Co- A Reductase
Ritonavir co-administration is likely to result in increased plasma concentrations of cisapride and is therefore contraindicated (see section 4.3).
É possível que a co- administração de ritonavir resulte em concentrações plasmáticas aumentadas de cisaprida, pelo que é contra- indicada (ver secção 4. 3).
16 Ritonavir effects on Non-antiretroviral Co-administered Drugs Co-administered Drug
Atorvastatina, Fluvastatina, Lovastatina, Pravastatina, Rosuvastatina, Sinvastatina Contraceptivos Hormonais
HMG-CoA reductase inhibitors which are highly dependent on CYP3A metabolism, such as lovastatin and simvastatin, are expected to have markedly increased plasma concentrations when co-administered with ritonavir dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer.
Os inibidores da HMG- CoA reductase que são altamente dependentes do metabolismo pela CYP3A, tais como a lovastatina e sinvastatina, podem ter as suas concentrações plasmáticas substancialmente aumentadas quando co- administrados com ritonavir como medicamento antirretrovírico ou como potenciador farmacocinético.
Since increased concentrations of lovastatin and simvastatin may predispose patients to myopathies, including rhabdomyolysis, the combination of these medicinal products with ritonavir is contraindicated (see section 4.3).
Dado que as concentrações aumentadas de lovastatina e sinvastatina podem causar miopatias, incluindo rabdomiólise, a associação destes medicamentos com ritonavir é contra- indicada (ver secção 4. 3).
Atorvastatin is less dependent on CYP3A for metabolism.
A atorvastatina é menos dependente do metabolismo pela CYP3A.
While rosuvastatin elimination is not dependent on CYP3A, an elevation of rosuvastatin exposure has been reported with ritonavir co-administration.
Embora a eliminação da rosuvastatina não seja dependente da CYP3A, foi descrito um aumento na exposição à rosuvastatina com a administração concomitante de ritonavir.
When used with ritonavir dosed as a pharmacokinetic enhancer or as an antiretroviral agent, the lowest possible doses of atorvastatin or rosuvastatin should be administered.
Quando usadas com ritonavir como potenciador farmacocinético ou como medicamento antirretrovírico, devem administrar- se as doses mais baixas possíveis de atorvastatina ou rosuvastatina.
The metabolism of pravastatin and fluvastatin is not dependent on CYP3A, and interactions are not expected with ritonavir.
O metabolismo da pravastatina e fluvastatina não depende da CYP3A e não se esperam interacções com ritonavir.
If treatment with an HMG-CoA reductase inhibitor is indicated, pravastatin or fluvastatin is recommended.
Se for recomendado tratamento com um inibidor da HMG- CoA reductase, recomenda- se o uso de pravastatina ou fluvastatina.
50 µg single dose
Etinilestradiol
Due to reductions in ethinyl estradiol concentrations, barrier or other non-hormonal methods of contraception should be considered with concomitant ritonavir use when dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer.
50 µg dose única 500 cada 12h ↓ 40% ↓ 32% Devido a reduções nas concentrações de etinilestradiol, deve ser considerado o uso de métodos contraceptivos de barreira ou não hormonais com o uso concomitante com ritonavir administrado como medicamento antirretrovírico ou como potenciador farmacocinético.
Ritonavir is likely to change the uterine bleeding profile and reduce the effectiveness of estradiol-containing contraceptives (see section 4.4).
É possível que ritonavir altere o perfil de hemorragia uterina e reduza a eficácia dos contraceptivos contendo estradiol (ver secção 4. 4).
Immunosupressants Cyclosporine, tacrolimus, everolimus
Ciclosporina, tacrolimus, everolimus
Ritonavir dosed as a pharmacokinetic enhancer or as an antiretroviral agent inhibits CYP3A4 and as a result is expected to increase the plasma concentrations of cyclosporine, tacrolimus or everolimus.
Ritonavir administrado como potenciador farmacocinético ou como medicamento antirretrovírico inibe a CYP3A4, pelo que se prevê que aumente as concentrações plasmáticas de ciclosporina, tacrolimus ou everolimus.
Phosphodiesterase inhibitors Sildenafil
16 Inibidores da fosfodiesterase Sildenafil
100, single dose
100, dose única
500 q12h
500 cada 12h ↑ 11- vezes
↑ 11-fold
↑ 4- vezes
Concomitant use of sildenafil with ritonavir dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer is not recommended and in no instance should sildenafil doses exceed 25 mg in 48 hours (see also section 4.4).
Não é recomendado o uso concomitante de sildenafil com ritonavir administrado como medicamento antirretrovírico ou como potenciador farmacocinético e em nenhuma circunstância deverão as doses de sildenafil exceder 25 mg em 48 horas (ver secção 4. 4).
Concomitant use of sildenafil with ritonavir is contraindicated in pulmonary arterial hypertension patients.
O uso concomitante de sildenafil com ritonavir está contra- indicado nos doentes com hipertensão arterial pulmonar.
20, single dose
20, dose única
200 q12h
200 cada 12h ↑ 124%
The concomitant use of tadalafil with ritonavir dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer should be with caution at reduced doses of no more than 10 mg tadalafil every 72 hours with increased monitoring for adverse events (see section 4.4).
O uso concomitante de tadalafil com ritonavir administrado como medicamento antirretrovírico ou como potenciador farmacocinético deve ser feito com precaução com doses reduzidas não superiores a 10 mg de tadalafil, cada 72 horas, com maior monitorização dos efeitos adversos (ver secção 4. 4).
5, single
5, dose única
600 q12h
600 cada 12h ↑ 49- vezes
↑ 13-fold
↑ 13- vezes
The concomitant use of vardenafil and ritonavir dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer should be with caution at reduced doses of no more than 2.5 mg every 72 hours with increased monitoring for adverse events (see section 4.4).
O uso concomitante de vardenafil e ritonavir administrado como medicamento antirretrovírico ou como potenciador farmacocinético deve ser feito com precaução, com doses reduzidas não superiores a 2. 5 mg, cada 72 horas, com maior monitorização dos efeitos adversos (ver secção 4. 4).
Sedatives/hynoptics Clorazepate, diazepam, estazolam, flurazepam, oral and parenteral midazolam and triazolam
Sedativos/ hipnóticos Clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam por via oral e parentérica e triazolam
Ritonavir co-administration is likely to result in increased plasma concentrations of clorazepate, diazepam, estazolam and flurazepam and is therefore contraindicated (see section 4.3).
É possível que a co- administração de ritonavir resulte em concentrações plasmáticas aumentadas de clorazepato, diazepam, estazolam e flurazepam, pelo que é contra- indicada (ver secção 4. 3).
Midazolam is extensively metabolised by CYP3A4.
Midazolam é extensamente metabolizado pelo CYP3A4.
Co-administration with Norvir may cause a large increase in the concentration of this benzodiazepine.
A co - administração com Norvir pode causar um grande aumento na concentração desta benzodiazepina.
No drug interaction study has been performed for the co-administration of Norvir with benzodiazepines.
Não se realizou nenhum estudo de interacção medicamentosa para a co- administração de Norvir com benzodiazepinas.
Based on data for other CYP3A4 inhibitors, plasma concentrations of midazolam are expected to be significantly higher when midazolam is given orally.
Com base em informação referente outros inibidores da CYP3A4, espera- se que as concentrações plasmáticas do midazolam aumentem significativamente quando o midazolam é administrado por via oral.
Therefore, Norvir should not be co-administered with orally administered midazolam (see section 4.3), whereas caution should be used with co-administration of Norvir and parenteral midazolam.
Por conseguinte, Norvir não deve ser co- administrado com midazolam administrado por via oral (ver secção 4. 3), no entanto deve usar- se de precaução ao co- administrar Norvir com midazolam administrado por via parentérica.
Data from concomitant use of parenteral midazolam with other protease inhibitors suggest a possible 3 – 4 fold increase in midazolam plasma levels.
A informação relativa ao uso concomitante de midazolam administrado por via parentérica com outros inibidores da protease sugerem um possível aumento de 3- 4 vezes nos níveis plasmáticos de midazolam.
If Norvir is co-administered with parenteral midazolam, it should be done in an intensive care unit (ICU) or similar setting which ensures close clinical monitoring and appropriate medical management in case of respiratory depression and/or prolonged sedation.
Se Norvir for co- administrado com midazolam administrado por via parentérica, a administração deverá ser feita numa unidade de cuidados intensivos (UCI) ou em local semelhante, de modo a garantir uma monitorização clínica rigorosa e gestão médica adequado em caso de depressão respiratória e/ ou sedação prolongada.
Dosage adjustment for midazolam should be considered, especially if more than a single dose of midazolam is administered.
Deve ser considerado o ajuste da dose de midazolam, especialmente se for administrada mais do que uma dose única de midazolam.
0.125 single dose 200, 4 doses ↑ > 20 fold ↑ 87% Ritonavir co-administration is likely to result in increased plasma concentrations of triazolam and is therefore contraindicated (see section 4.3).
0. 125 dose única 200, 4 doses ↑ > 20 vezes ↑ 87% É possível que a co- administração de ritonavir resulte em concentrações plasmáticas aumentadas de triazolam, pelo que é contra- indicada (ver secção 4. 3).
Meperidine
Meperidina Metabolito normeperidina
50 oral single dose
50 dose única oral
500 q12h
500 cada 12h ↓ 62% ↑ 47%
The use of meperidine and ritonavir is contraindicated due to the increased concentrations of the metabolite, normeperidine, which has both analgesic and CNS stimulant activity.
É contra- indicado o uso de meperidina com ritonavir devido a concentrações aumentadas do metabolito, normeperidina, que possui actividade analgésica e estimuladora do SNC.
Elevated normeperidine concentrations may increase the risk of CNS effects (eg, seizures), see section 4.3.
Concentrações elevadas de normeperidina podem aumentar o risco de efeitos no SNC (por ex., convulsões), ver secção 4. 3.
1, single dose
1, dose única
200 q12h, 2 days
200 cada 12h, 2 dias
↑2.5 fold
↑2, 5 vezes
500 q12h, 10 days
500 cada
↓ 12%
12h, 10 dias ↓ 12%
Alprazolam metabolism was inhibited following the introduction of ritonavir.
O metabolismo do alprazolam foi inibido após a introdução de ritonavir.
After ritonavir use for 10 days, no inhibitory effect of ritonavir was observed.
Após o uso de ritonavir durante 10 dias, não se observou qualquer efeito inibitório do ritonavir.
Caution is warranted during the first several days when alprazolam is co-administered with ritonavir dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer, before induction of alprazolam metabolism develops.
Deve ter- se precaução durante os primeiros dias quando alprazolam é co- administrado com ritonavir como medicamento antirretrovírico ou como potenciador farmacocinético, antes de ter ocorrido indução do metabolismo do alprazolam.
Ritonavir dosed as a pharmacokinetic enhancer or as an antiretroviral agent inhibits CYP3A and as a result is expected to increase the plasma concentrations of buspirone.
Ritonavir administrado como potenciador farmacocinético ou como medicamento antirretrovírico inibe a CYP3A, pelo que se prevê aumento das concentrações plasmáticas da buspirona.
Careful monitoring of therapeutic and adverse effects is recommended when buspirone concomitantly administered with ritonavir.
Recomenda- se monitorização cuidadosa dos efeitos terapêuticos e efeitos adversos quando a buspirona é administrada concomitantemente com ritonavir.
Sleeping agent Zolpidem
Sedativos Zolpidem
Zolpidem and ritonavir may be co-administered with careful monitoring for excessive sedative effects.
Zolpidem e ritonavir podem ser co- administrados com monitorização cuidadosa de efeitos sedativos excessivos.
Smoke cessation Bupropion
Antitabágicos Bupropiona
100 mg q12h 600 mg q12h
100 mg cada 12h 600 mg cada 12h
Bupropion is primarily metabolised by CYP2B6.
A bupropiona é essencialmente metabolizada pela CYP2B6.
Concurrent administration of bupropion with repeated doses of ritonavir is expected to decrease bupropion levels.
Espera- se que a administração concomitante de bupropiona com doses repetidas de ritonavir diminua os níveis da bupropiona.
These effects are thought to represent induction of bupropion metabolism.
Considera- se que estes efeitos representam indução no metabolismo da bupropiona.
However, because ritonavir has also been shown to inhibit CYP2B6 in vitro, the recommended dose of bupropion should not be exceeded.
No entanto, dado que o ritonavir mostrou também inibir a CYP2B6 in vitro, a dose recomendada de bupropiona não deve ser excedida.
In contrast to long-term administration of ritonavir, there was no significant interaction with bupropion after short-term administration of low doses of ritonavir (200 mg twice daily for 2 days), suggesting reductions in bupropion concentrations may have onset several days after initiation of ritonavir co-administration.
Contrariamente à administração prolongada de ritonavir, não se observou interacção importante com a bupropiona após a administração a curto prazo de doses baixas de ritonavir (200 mg duas vezes ao dia durante 2 dias) sugerindo que possam ocorrer reduções nas concentrações de bupropiona vários dias após o início da administração concomitante de ritonavir.
Steroids Fluticasone propionate aqueous nasal spray
Esteróides Propionato de fluticasona Spray nasal aquoso
100 q12h
200 µg, uma vez 100 cada 12h dia
↑ ~350-fold
↑ ~350- vezes
↑ ~ 25-fold
↑ ~ 25- vezes
Systemic corticosteroid effects including Cushing's syndrome and adrenal suppression (plasma cortisol levels were noted to be decreased 86% in the above study) have been reported in patients receiving ritonavir and inhaled or intranasal fluticasone propionate; similar effects could also occur with other corticosteroids metabolised by CYP3A eg, budesonide.
Em doentes tratados com ritonavir e propionato de fluticasona administrado por via inalatória ou nasal foram notificados efeitos sistémicos dos corticosteróides, incluindo síndrome de Cushing e supressão supra- renal (os níveis plasmáticos de cortisol estavam diminuídos 86% no estudo referido acima); efeitos semelhantes podem igualmente verificar- se com outros corticosteróides metabolizados pela CYP3A, como por exemplo budesonida.
Consequently, concomitant administration of ritonavir dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer and these glucocorticoids is not recommended unless the potential benefit of treatment outweighs the risk of systemic corticosteroid effects (see section 4.4).
Consequentemente, não se recomenda a administração concomitante de ritonavir administrado como medicamento antirretrovírico ou como potenciador farmacocinético a não ser que o potencial benefício supere o risco de efeitos sistémicos dos corticosteróides (ver secção 4. 4).
A dose reduction of the glucocorticoid should be considered with close monitoring of local and systemic effects or a switch to a glucocorticoid, which is not a substrate for CYP3A4 (eg, beclomethasone).
Deverá ser considerada uma redução na dose do glucocorticóide com monitorização cuidadosa dos efeitos sistémicos e locais ou a substituição por um glucocorticóide que não seja substrato da CYP3A4 (por ex. beclometasona).
Moreover, in case of withdrawal of glucocorticoids progressive dose reduction may be required over a longer period.
Além disso, no caso de suspensão dos glucocorticóides, pode ser necessária redução progressiva da dose por um período de tempo mais longo.
Ritonavir dosed as a pharmacokinetic enhancer or as an antiretroviral agent inhibits CYP3A and as a result is expected to increase the plasma concentrations of dexamethasone.
Ritonavir administrado como potenciador farmacocinético ou como medicamento antirretrovírico inibe a CYP3A, pelo que se prevê aumento nas concentrações plasmáticas da dexametasona.
Careful monitoring of therapeutic and adverse effects is recommended when dexamethasone is concomitantly administered with ritonavir.
Recomenda- se monitorização cuidadosa dos efeitos terapêuticos e efeitos adversos quando a dexametasona é administrada concomitantemente com ritonavir.
Prednisolone
Prednisona
20 200 q12h ↑ 28% ↑ 9%
20 200 cada 12h ↑ 28% ↑ 9%
Careful monitoring of therapeutic and adverse effects is recommended when prednisolone is concomitantly administered with ritonavir.
18 Recomenda- se monitorização cuidadosa dos efeitos terapêuticos e efeitos adversos quando a prednisolona é administrada concomitantemente com ritonavir.
The AUC of the metabolite prednisolone increased by 37 and 28% after 4 and 14 days ritonavir, respectively.
A AUC do metabolito prednisolona aumentou 37 a 28%, respectivamente, após 4 e 14 dias com ritonavir.
Not determined 1.
Não determinado
Sulfamethoxazole was co-administered with trimethoprim.
Baseado na comparação de um grupo paralelo Sulfametoxazol foi co- administrado com trimetoprim.
Cardiac and neurologic events have been reported when ritonavir has been co-administered with disopyramide, mexiletine or nefazadone.
Quando o ritonavir foi co- administrado com disopiramida, mexiletina ou nefazadona foram notificados acontecimentos neurológicos e cardíacos.
The possibility of drug interaction cannot be excluded.
Não pode ser excluída a possibilidade de interacção medicamentosa.
In addition to the interactions listed above, as ritonavir is highly protein bound, the possibility of increased therapeutic and toxic effects due to protein binding displacement of concomitant medications should be considered.
Além das interacções descritas acima, dado que ritonavir possui elevada ligação às proteínas, deve ser considerada a possibilidade de aumento de efeitos tóxicos e efeitos terapêuticos, devido a substituição da ligação às proteínas dos medicamentos concomitantes.
Important information regarding drug interactions when ritonavir is used a pharmacokinetic enhancer is also contained in the Summary of Product Characteristics of the co-administered protease inhibitor.
No Resumo das Características do Medicamento do inibidor da protease co- administrado é incluída informação importante relativa às interacções medicamentosas quando ritonavir é usado como potenciador farmacocinético.
Proton pump inhibitors and H2-receptor antagonists: proton pump inhibitors and H2-receptor antagonists (e.g. omeprazole or ranitidine) may reduce concentrations for co-administered protease inhibitors.
Inibidores da bomba de protões e antagonistas dos receptores H2: os inibidores da bomba de protões e antagonistas dos receptores H2 (por ex. omeprazol ou ranitidina) podem diminuir as concentrações dos inibidores da protease co- administrados.
For specific information regarding the impact of co-administration of acid reducing agents, refer to the SmPC of the co-administered protease inhibitor.
Para informação específica relativa ao impacto da administração concomitante de fármacos redutores de acidez, consultar o RCM do inibidor da protease co- administrado.
Based on interaction studies with the ritonavir boosted protease inhibitors (lopinavir/ritonavir, atazanavir), concurrent administration of omeprazole or ranitidine does not significantly modify ritonavir efficacy as a pharmacokinetic enhancer despite a slight change of exposure (about 6 - 18%).
Com base nos estudos de interacção com inibidores da protease potenciados com ritonavir (lopinavir/ ritonavir, atazanavir), a administração concomitante de omeprazol ou ranitidina não modifica significativamente a eficácia do ritonavir como potenciador farmacocinético, apesar de uma ligeira alteração na exposição (cerca de 6 – 18%).
A limited number (> 800) of pregnant women were exposed to ritonavir during pregnancy; a very limited number (< 300) were exposed during the first trimester.
Um número limitado (> 800) de mulheres grávidas foram expostas a ritonavir durante a gravidez; um número muito limitado (< 300) foram expostas durante o primeiro trimestre de gravidez.
These data largely refer to exposures where ritonavir was used in combination therapy and not at therapeutic ritonavir doses but at lower doses as a pharmacokinetic enhancer for other PIs.
Estes dados referem- se largamente a exposições nas quais o ritonavir foi usado com terapêutica concomitante, não nas doses terapêuticas de ritonavir mas em doses mais baixas como um potenciador farmacocinético de outros IPs.
These limited data indicate no increase in the rate of birth defects compared to rates observed in population-based birth defect surveillance systems.
Estes dados limitados não mostram qualquer aumento na percentagem de malformações relativamente às percentagens observadas nos sistemas de vigilância de malformações na população geral.
Animal data have shown reproductive toxicity (see 5.3).
Os dados em animais demonstraram toxicidade na reprodução (ver 5. 3).
The use of Norvir may be considered in pregnancy only when the benefits outweigh the risk to the foetus.
O uso de Norvir pode ser considerado na gravidez apenas quando os benefícios prevalecerem sobre o risco para o feto.
Ritonavir adversely interacts with oral contraceptives (OCs).
O ritonavir interage de modo adverso com os contraceptivos orais (COs).
Therefore, an alternative, effective and safe method of contraception should be used during treatment.
Por conseguinte, durante o tratamento deverá ser usado um método contraceptivo alternativo, seguro e eficaz.
It is not known whether this medicine is excreted in human milk.
Desconhece- se se este medicamento é excretado no leite humano.
Milk excretion has not been measured in the animal studies, however a study in rats showed some effects on offspring development during lactation which are compatible with excretion of ritonavir in milk in that species.
A excreção no leite não foi avaliada nos estudos em animais, no entanto, um estudo em ratos mostrou alguns efeitos no desenvolvimento dos recém- nascidos durante a lactação que são compatíveis com a excreção de ritonavir no leite dessa espécie.
HIV infected women should not breast-feed their infants under any circumstances to avoid transmission of HIV.
As mulheres infectadas pelo VIH não deverão amamentar a fim de evitar a transmissão do VIH aos recém- nascidos.
20 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4. 7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
As somnolence and dizziness are known undesirable effects, this should be taken into account when driving or using machinery.
O facto de sonolência e tonturas serem efeitos adversos conhecidos, isso deverá ser tomado em consideração na condução de veículos e na utilização de máquinas.
Norvir oral solution contains alcohol (43%).
19 A solução oral de Norvir contém álcool (43%).
Adverse events associated with the use of ritonavir as a pharmacokinetic enhancer are dependent on the specific co-administered PI.
Os acontecimentos adversos associados ao uso de ritonavir como potenciador farmacocinético dependem do IP específico co- administrado.
For information on adverse events refer to the SPC of the specific co-administered PI.
Para informação sobre efeitos adversos, consultar o RCM do IP específico co- administrado.
In the original clinical studies (Phase II/III), adverse events with possible, probable or unknown relationship to ritonavir were reported in ≥ 2% of 1033 patients.
Nos estudos clínicos iniciais (Fase II/ III) foram notificados, em ≥ 2% dos 1033 doentes, os seguintes acontecimentos adversos com relação possível, provável ou desconhecida com o ritonavir:
The following adverse reactions of moderate to severe intensity with possible or probable relationship to ritonavir have been reported.
Foram descritas as seguintes reacções adversas de intensidade moderada a grave, com possível ou provável relação com ritonavir.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness: very common (> 1/10); common (> 1/100 to < 1/10); uncommon (> 1/1000 to < 1/100); rare( > 1/10,000 to < 1/1,000).
Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência: muito frequentes > 1/ 10; frequentes > 1/ 100; pouco frequentes > 1/ 1. 000 < 1/ 100; raros > 1/ 10. 000 < 1/ 1. 000.
Undesirable Effects in Clinical Studies and Post-marketing in Adult Patients Immune system disorders
Efeitos Indesejáveis em Estudos Clínicos e Pós- comercialização, em Doentes Adultos
Allergic reactions including urticaria, mild skin eruptions, bronchospasm and angioedema
Reacções alérgicas incluindo urticária, erupções ligeiras da pele, broncoespasmo e angioedema
Anaphylaxis and Stevens Johnson syndrome
Anafilaxia e síndrome Stevens Johnson
Decreased WBC, decreased haemoglobin, decreased neutrophils, increased eosinophils
Leucócitos diminuídos, hemoglobina diminuída, neutrófilos diminuídos, eosinófilos aumentados
Increased WBC, increased neutrophils and increased prothrombin time
Leucócitos aumentados, neutrófilos aumentados e tempo de protrombina aumentado
Uncommon
Pouco frequentes Raros
Dehydration, diabetes mellitus
Desidratação, diabetes mellitus Hiperglicemia
Taste perversion, circumoral and peripheral paresthesia, headache
Alteração do paladar, parestesia periférica e circum- oral, cefaleias
Dizziness, paraesthesia, hyperaesthesia, somnolence, insomnia, anxiety
Tonturas, parestesia, hiperestesia, sonolência, insónias, ansiedade
Seizure, syncope
Convulsões, síncope
Pharyngitis, cough increased
Faringite, tosse aumentada
Abdominal pain, nausea, diarrhoea, vomiting
Dor abdominal, náuseas, diarreia, vómitos
Dyspepsia, anorexia, local throat irritation, flatulence, dry mouth, eructation, mouth ulcer
Dispepsia, anorexia, irritação local na garganta, flatulência, boca seca, eructação, úlceras na boca
Hepatitis and jaundice
Hepatite e icterícia
Rash, pruritus, sweating, lipodystrophy
Erupção cutânea, prurido, sudação, lipodistrofia
Musculosketal and connective tissue disorders
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Increased CPK, myalgia
CPK aumentado, mialgia
Myositis, rhabdomyolysis
Miosite, rabdomiólise
Acute renal failure
Insuficiência renal aguda
Fever, pain weight loss
Febre, dor, perda de peso
Increased GGT, increased CPK, increased triglycerides, increased SGPT, increased SGOT, increased amylase, increased uric acid, decreased potassium, decreased free and total thyroxin
GGT aumentada, CPK aumentada, triglicéridos aumentados, SGPT aumentada, SGOT aumentada, amilase aumentada, ácido úrico aumentado, potássio diminuído, tiroxina total e livre diminuída.
Increased glucose, decreased total calcium, increased magnesium, increased bilirubin, increased alkaline phosphatase
Glucose aumentada, cálcio total diminuído, magnésio aumentado, bilirrubina aumentada, fosfatase alcalina aumentada.
Events noted as having Unknown frequency were identified via post-marketing surveillance.
Os acontecimentos descritos como sendo de Frequência desconhecida foram identificados através da vigilância pós- comercialização.
Hepatic transaminase elevations exceeding five times the upper limit or normal, clinical hepatitis, and jaundice have occurred in patients receiving ritonavir alone or in combination with other antiretrovirals.
Em doentes tratados com ritonavir, isolado ou em associação com outros medicamentos antirretrovíricos, observaram- se aumentos nas transaminases hepáticas, excedendo cinco vezes o limite máximo normal, hepatite clínica e icterícia.
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
A terapêutica de associação antirretrovírica está associada à redistribuição da gordura corporal (lipodistrofia) em doentes com VIH, incluindo a perda de gordura facial subcutânea e periférica, aumento da gordura visceral e intra- abdominal, hipertrofia mamária e acumulação de gordura dorsocervical (cachaço de búfalo).
Combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
21 A terapêutica de associação antirretrovírica está associada a anomalias metabólicas, tais como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistência à insulina, hiperglicemia e hiperlactacidemia (ver secção 4. 4).
22 In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da terapêutica antirretrovírica combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais (ver secção 4. 4).
Pancreatitis has been observed in patients receiving ritonavir therapy, including those who developed hypertriglyceridemia.
Nos doentes tratados com ritonavir observou- se pancreatite, incluindo naqueles que desenvolveram hipertrigliceridemia.
In some cases fatalities have been observed.
Observaram- se alguns casos fatais.
Patients with advanced HIV disease may be at risk of elevated triglycerides and pancreatitis (see section 4.4).
Os doentes com doença por VIH avançada podem estar em risco de aumento de triglicéridos e de pancreatite (ver secção 4. 4).
Human experience of acute overdose with ritonavir is limited.
A experiência humana da sobredosagem aguda com ritonavir é limitada.
One patient in clinical trials took ritonavir 1500 mg/day for two days and reported paraesthesia, which resolved after the dose was decreased.
Um doente num ensaio clínico recebeu 1500 mg/ dia de ritonavir durante dois dias e referiu parestesias que desapareceram depois da redução da dose.
A case of renal failure with eosinophilia has been reported.
Na pós- comercialização foi descrito um caso de insuficiência renal com eosinofilia.
The signs of toxicity observed in animals (mice and rats) included decreased activity, ataxia, dyspnoea and tremors.
Os sinais de toxicidade observados em animais (ratinhos e ratos) incluíram diminuição da actividade, ataxia, dispneia e tremores.
There is no specific antidote for overdose with ritonavir.
Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com ritonavir.
Treatment of overdose with ritonavir should consist of general supportive measures including monitoring of vital signs and observation of the clinical status of the patient.
O tratamento da sobredosagem deverá consistir em medidas de suporte gerais incluindo os sinais vitais e observação do estado clínico do doente.
Due to the solubility characteristics and possibility of transintestinal elimination, it is proposed that management of overdose could entail gastric lavage and administration of activated charcoal.
Devido às características de solubilidade e possibilidade de eliminação trans- intestinal, propõe- se, como tratamento para a sobredosagem, a lavagem gástrica e a utilização de carvão activado.
Since ritonavir is extensively metabolised by the liver and is highly protein bound, dialysis is unlikely to be beneficial in significant removal of the medicine.
Dado que o ritonavir é largamente metabolizado pelo fígado e possui uma ligação forte às proteínas, é pouco provável que a diálise seja benéfica na remoção significativa do medicamento.
Pharmacokinetic enhancement by ritonavir is based on ritonavir’s activity as a potent inhibitor of CYP3A- mediated metabolism.
A potenciação farmacocinética do ritonavir baseia- se na actividade do ritonavir como um potente inibidor do metabolismo mediado pela CYP3A4.
The degree of enhancement is related to the metabolic pathway of the co-administered protease inhibitor and the impact of the co-administered protease inhibitor on the metabolism of ritonavir.
O grau de potenciação está relacionado com a via metabólica do inibidor da protease co- administrado e o impacto do inibidor da protease co - administrado no metabolismo do ritonavir.
Maximal inhibition of metabolism of the co-administered protease inhibitor is generally achieved with ritonavir doses of 100 mg daily to 200 mg twice daily, and is dependent on the co-administered protease inhibitor.
Geralmente obtém- se inibição máxima do metabolismo do inibidor da protease co- administrado com doses de ritonavir de 100 mg por dia ou 200 mg, duas vezes ao dia e esta depende do inibidor da protease co- administrado.
For additional information on the effect of ritonavir on co-administered protease inhibitor metabolism, see section 4.5 and refer to the Summary of Product Characteristics of the particular co-administered PIs.
Para informação adicional sobre o efeito de ritonavir no metabolismo do inibidor da protease co- administrado, ver Secção 4. 5 e consultar o Resumo das Características do Medicamento dos IPs específicos co- administrados.
Ritonavir is an orally active peptidomimetic inhibitor of the HIV-1 and HIV-2 aspartyl proteases.
O ritonavir é um inibidor peptidomimético das aspartil proteases do VIH- 1 e VIH- 2, activo por via oral.
Inhibition of HIV protease renders the enzyme incapable of processing the gag-pol polyprotein precursor which leads to the production of HIV particles with immature morphology that are unable to initiate new rounds of infection.
A inibição da protease do VIH torna a enzima incapaz de processar o precursor da poliproteína gag- pol, o que conduz à produção de partículas VIH com morfologia imatura, incapazes de iniciar
Ritonavir has selective affinity for the HIV protease and has little inhibitory activity against human aspartyl proteases.
O ritonavir possui uma afinidade selectiva para a protease do VIH e possui reduzida actividade inibidora das aspartil proteases humanas.
Ritonavir was the first protease inhibitor (approved in 1996) for which efficacy was proven in a study with clinical endpoints.
Ritonavir foi o primeiro inibidor da protease (aprovado em 1996) para o qual foi demonstrada eficácia num estudo com objectivos clínicos.
However, due to ritonavir’s metabolic inhibitory properties its use as a 23 pharmacokinetic enhancer of other protease inhibitors is the prevalent use of ritonavir in clinical practice (see section 4.2).
No entanto, devido às propriedades inibitórias do metabolismo do ritonavir, o seu uso mais predominante na prática clínica é a administração como potenciador farmacocinético de outros inibidores da protease (ver secção 4. 2).
QTcF interval was evaluated in a randomised, placebo and active (moxifloxacin 400 mg once daily) controlled crossover study in 45 healthy adults, with 10 measurements over 12 hours on Day 3.
Efeitos no electrocardiograma O intervalo QTcF foi avaliado num estudo cruzado, aleatorizado, controlado com placebo e substância activa (400 mg de moxifloxacina, uma vez ao dia) em 45 adultos saudáveis, nos quais foram efectuadas 10 medições durante 12 horas no Dia 3.
The maximum mean (95% upper confidence bound) difference in QTcF from placebo was 5.5 (7.6) for 400 mg twice daily ritonavir.
A diferença média máxima (limite superior do intervalo de confiança de 95%) no QTcF do placebo foi de 5, 5 (7, 6) para a dosagem de ritonavir de 400 mg duas vezes ao dia.
The Day 3 ritonavir exposure was approximately 1.5 fold higher than that observed with the 600 mg twice daily dose at steady state.
A exposição ao ritonavir no Dia 3 foi aproximadamente 1, 5 vezes superior à observada com 600 mg, duas vezes ao dia, no estado estacionário.
Modest prolongation of the PR interval was also noted in subjects receiving ritonavir in the same study on Day 3.
No mesmo estudo e no Dia 3 também se observou um prolongamento modesto do intervalo PR nos indivíduos tratados com ritonavir.
The mean changes from baseline in PR interval ranged from 11.0 to 24.0 msec in the 12 hour interval post dose.
As alterações médias relativamente aos valores iniciais no intervalo PR foram de 11, 0 a 24, 0 milésimos de segundo (msec) no intervalo de 12 horas após a administração.
Maximum PR interval was 252 msec and no second or third degree heart block was observed (see section 4.4).
O intervalo PR máximo observado foi de 252 milésimos de segundo (msec) e não se observaram bloqueios cardíacos de segundo ou de terceiro grau (ver secção 4. 4).
Ritonavir-resistant isolates of HIV-1 have been selected in vitro and isolated from patients treated with therapeutic doses of ritonavir.
Foram seleccionados in vitro isolados de VIH- 1 resistentes ao ritonavir e isolados de doentes tratados com doses terapêuticas de ritonavir.
Reduction in the antiretroviral activity of ritonavir is primarily associated with the protease mutations V82A/F/T/S and I84V.
A redução na actividade antirretrovírica de ritonavir está essencialmente associada às mutações V28A/ F/ T/ S e 184V da protease.
Accumulation of other mutations in the protease gene (including at positions 20, 33, 36, 46, 54, 71, and 90) can also contribute to ritonavir resistance.
A acumulação de outras mutações no gene da protease (incluindo nas posições 20, 33, 36, 46, 54 71 e 90) pode também contribuir para resistência ao ritonavir.
In general, as mutations associated with ritonavir resistance accumulate, susceptibility to select other PIs may decrease due to cross-resistance.
Em geral, porque as mutações associadas à resistência ao ritonavir se acumulam, a sensibilidade para selecccionar outros IP pode diminuir devido a resistência cruzada.
The Summary of Product Characteristics of other protease inhibitors or official continuous updates should be consulted for specific information regarding protease mutations associated with reduced response to these agents.
Para informação específica relativa às mutações da protease associadas a redução na resposta a estes medicamentos devem ser consultados os Resumo das Características do Medicamento de outros inibidores da protease ou as actualizações oficiais contínuas.
Clinical pharmacodynamic data
Resultados clínicos de farmacodinâmica
The effects of ritonavir (alone or combined with other antiretroviral agents) on biological markers of disease activity such as CD4 cell count and viral RNA were evaluated in several studies involving HIV-1 infected patients.
Os efeitos do ritonavir (isoladamente ou em combinação com outros antirretrovíricos) nos marcadores biológicos de actividade da doença, tais como a contagem de células CD4 e ARN vírico, foram avaliados em vários estudos com doentes infectados pelo VIH- 1.
The following studies are the most important.
Os estudos seguintes são os mais importantes.
Adult Use
Uso em Adultos
A controlled study completed in 1996 with ritonavir as add-on therapy in HIV-1 infected patients extensively pre-treated with nucleoside analogues and baseline CD4 cell counts ≤ 100 cells/μl showed a reduction in mortality and AIDS defining events.
Um estudo controlado, completado em 1996, com ritonavir como terapêutica adicional em doentes infectados pelo VIH- 1, com extensa terapêutica prévia com análogos de nucleósidos e contagens iniciais de células CD4 ≤ 100 células/ μl mostrou uma redução na mortalidade e no número de elementos de diagnóstico de SIDA.
The mean average change from baseline over 16 weeks for HIV RNA levels was -0.79 log10 (maximum mean decrease:
A alteração média, ao longo das 16 semanas, a partir do valor inicial, para os níveis de ARN do VIH foi de - 0, 79 log10 (redução média máxima:
1.29 log10) in the ritonavir group versus-0.01 log10 in the control group.
1, 29 log10) no grupo tratado com ritonavir versus - 0, 01 log10 no grupo de controlo.
The most frequently used nucleosides in this study were zidovudine, stavudine, didanosine and zalcitabine.
Os análogos de nucleósidos mais utilizados neste estudo foram a zidovudina, estavudina, didanosina e zalcitabina.
In a study completed in 1996 recruiting less advanced HIV-1 infected patients (CD4 200-500 cells/μl) without previous antiretroviral therapy, ritonavir in combination with zidovudine or alone reduced viral load in plasma and increased CD4 count.
23 Num estudo completado em 1996 em doentes com infecção pelo VIH- 1 em fase menos avançada (CD4 200500 células/ μl) e sem terapêutica antirretrovírica prévia, o ritonavir, em combinação com a zidovudina ou isoladamente, reduziu a carga vírica plasmática e aumentou a contagem de células CD4.
The mean average change from baseline over 48 weeks for HIV RNA levels was -0.88 log10 in the ritonavir group versus -0.66 log10 in the ritonavir + zidovudine group versus -0.42 log10 in the zidovudine group.
A variação média a partir dos valores iniciais e durante as 48 semanas, dos níveis de ARN do VIH foi de - 0, 88 log10 no grupo tratado com ritonavir, comparativamente com - 0, 66 log10 no grupo tratado com ritonavir e zidovudina e com - 0, 42 log10 no grupo tratado com zidovudina.
The continuation of ritonavir therapy should be evaluated by viral load because of the possibility of the emergence of resistance as described under section 4.1 Therapeutic indications.
A continuação do tratamento com ritonavir deverá ser avaliada pela carga vírica devido à possibilidade de emergência de resistência como descrito na secção 4. 1 Indicações terapêuticas.
24 In an open label trial completed in 1998 in HIV infected, clinically stable children there was a significant difference (p = 0.03) in the detectable RNA levels in favour of a triple regimen (ritonavir, zidovudine and lamivudine) following 48 weeks treatment.
Num estudo aberto, completado em 1998, efectuado em crianças clinicamente estáveis, infectadas pelo VIH, observou- se uma diferença significativa (p = 0, 03) nos níveis detectáveis de ARN a favor de um regime triplo (ritonavir, zidovudina e lamivudina) após 48 semanas de tratamento.
In a study completed in 2003, 50 HIV-1 infected, protease inhibitor and lamivudine naïve children age 4 weeks to 2 years received ritonavir 350 or 450 mg/m2 every 12 hours co-administered with zidovudine 160 mg/m2 every 8 hours and lamivudine 4 mg/kg every 12 hours.
Num estudo completado em 2003, 50 crianças com infecção VIH- 1, com idades compreendidas entre 4 meses a 2 anos e não tratadas previamente com inibidor da protease e lamivudina, receberam 350 ou 450 mg/ m2 de ritonavir cada 12 horas, co- administrado com zidovudina 160 mg/ m2 cada 8 horas e lamivudina 4 mg/ kg cada 12 horas.
In intent to treat analyses, 72% and 36% of patients achieved reduction in plasma HIV-1 RNA of ≤ 400 copies/ml at Week 16 and 104, respectively.
Na análise intenção de tratamento 72% e 36% dos doentes atingiram redução no ARN VIH- 1 plasmático ≤ 400 cópias/ ml às Semanas 16 e 104, respectivamente.
Response was similar in both dosing regimens and across patient age.
A resposta foi semelhante em ambos os regimes de tratamento e grupos etários.
There is no parenteral formulation of ritonavir, therefore the extent of absorption and absolute bioavailability have not been determined.
Não existe uma formulação parentérica de ritonavir, não tendo sido, por conseguinte, determinada a extensão de absorção e a biodisponibilidade absoluta.
The pharmacokinetics of ritonavir during multiple dose regimens were studied in non-fasting HIV-infected adult volunteers.
A farmacocinética do ritonavir, nos regimes de dose múltipla com alimentos, foi estudada em voluntários adultos infectados pelo VIH.
Upon multiple dosing, ritonavir accumulation is slightly less than predicted from a single dose due to a time and dose-related increase in apparent clearance (Cl/F).
Com doses múltiplas, a acumulação de ritonavir situa- se ligeiramente abaixo dos valores previstos para uma dose única devido a um aumento na depuração aparente (Cl/ F) relacionado com a dose e o tempo.
Trough concentrations of ritonavir decrease over time, possibly due to enzyme induction, but appeared to stabilise by the end of 2 weeks.
As concentrações de vale do ritonavir diminuem com o tempo, possivelmente devido a indução enzimática, mas parecem estabilizar após 2 semanas.
The time to maximum concentration (Tmax) remained constant at approximately 4 hours with increasing dose.
O tempo até à concentração máxima (Tmax) permaneceu constante em aproximadamente 4 horas com doses crescentes.
Renal clearance averaged less than 0.1 l/h and was relatively constant throughout the dosage range.
A depuração renal foi em média inferior a 0, 1 l/ h e foi relativamente constante nos limites de dose.
The pharmacokinetic parameters observed with various dosing schemes of ritonavir alone are shown in the table below.
Os parâmetros de farmacocinética observados com vários esquemas de dosagem de ritonavir isolado são apresentados no quadro abaixo.
Ritonavir Dosing Regimen
Regime de Administração de Ritonavir
100
100 mg 2xdia1
100 mg twice 200 mg once daily1 daily
200 mg
200 mg twice daily
200 mg 2xdia
600 mg twice daily
600 mg 2xdia
Ctrough (µg/ml)
Cvale (μg/ ml)
AUC12 or 24 (µg•h/ml)
AUC12 ou 24 (μg• h/ ml)
~5 ~5
~5 17, 2 ± 6, 6
Cl/F (L/h) 1
~5 16, 1
17.2 ± 6.6
~4 10, 8 ± 3, 1
10.8 ± 3.1
~8 10, 0 ± 3, 2
10.0 ± 3.2
~3 a 5 8, 8 ± 3, 2
Values expressed as geometric means.
Valores expressos como média geométrica.
Note: ritonavir was dosed after a meal for all listed regimens.
Nota: ritonavir foi administrado após uma refeição em todos os regimes descritos
Ingestion of ritonavir with food results in higher ritonavir exposure than ingestion in the fasted state.
A ingestão de ritonavir com alimentos resulta numa exposição aumentada ao ritonavir comparativamente com a ingestão em jejum.
The apparent volume of distribution (VB/F) of ritonavir is approximately 20 - 40 l after a single 600 mg dose.
O volume de distribuição aparente (VB/ F) de ritonavir é de aproximadamente 20 - 40 l após uma dose única de 600 mg.
The protein binding of ritonavir in human plasma is approximately 98 - 99% and is constant over the concentration range of 1.0 – 100 μg /ml.
24 aproximadamente 98 - 99% e é constante no intervalo das concentrações de 1, 0 – 100 μg/ ml.
Ritonavir binds to both human alpha 1-acid glycoprotein (AAG) and human serum albumin (HSA) with comparable affinities.
O ritonavir liga- se quer à glicoproteina ácida alfa- l humana (AAG), quer à albumina do soro humano (HSA), com afinidades comparáveis.
Tissue distribution studies with 14C-labelled ritonavir in rats showed the liver, adrenals, pancreas, kidneys and thyroid to have the highest concentrations of ritonavir.
Estudos de distribuição nos tecidos com ritonavir marcado com carbono 14, em ratos, revelaram que as concentrações mais elevadas de ritonavir ocorreram no fígado, supra- renais, pâncreas, rins e tiróide.
Tissue to plasma ratios of approximately 1 measured in rat lymph nodes suggests that ritonavir distributes into lymphatic tissues.
A relação tecido/ plasma de aproximadamente 1, medida nos gânglios linfáticos de ratos, sugere que o ritonavir se distribui pelos tecidos linfáticos.
Ritonavir penetrates minimally into the brain.
A penetração do ritonavir no cérebro é mínima.