qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Patients at risk for the development of hyperkalaemia include those with renal insufficiency, diabetes mellitus, or those using concomitant potassium-sparing diuretics, potassium supplements or potassium-containing salt substitutes, or those patients taking other drugs associated with increases in serum potassium (e.g. heparin).
Os doentes que se encontram em risco de desenvolvimento de hipercaliemia incluem os que têm insuficiência renal, diabetes mellitus, ou os que utilizam concomitantemente diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos de sal contendo potássio, ou os doentes que estejam a tomar outros fármacos associados a aumentos do potássio sérico (por ex. heparina).
If concomitant use of the above-mentioned agents is deemed appropriate, regular monitoring of serum potassium is recommended (see section 4.5).
Quando se considera apropriado o uso concomitante dos agentes supracitados, recomenda - se proceder à monitorização regular do potássio sérico (ver secção 4. 5).
In diabetic patients treated with oral antidiabetic agents or insulin, glycaemic control should be closely monitored during the first month of treatment with an ACE inhibitor (see section 4.5)
Doentes diabéticos Nos doentes diabéticos tratados com agentes antidiabéticos orais ou insulina, o controlo glicémico deve ser cuidadosamente monitorizado no decurso do primeiro mês de tratamento com um inibidor da ECA (ver secção 4. 5).
Lithium The combination of lithium and Zestril is generally not recommended (see section 4.5).
Lítio Não se recomenda, geralmente, a associação de lítio e Zestril. (ver secção 4. 5).
Pregnancy and lactation Lisinopril should not be used during the first trimester of pregnancy.
Gravidez e aleitamento Zestril não deve ser utilizado durante o primeiro trimestre da gravidez.
Zestril is contraindicated in the second and third trimesters of pregnancy (see section 4.3).
Zestril está contra- indicado no segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver secção 4. 3).
When pregnancy is detected, lisinopril treatment should be discontinued as soon as possible (see section 4.6).
Quando a gravidez é confirmada, deve- se suspender o tratamento com lisinopril logo que possível (ver secção 4. 6).
Use of lisinopril is not recommended during breast-feeding.
Não se recomenda a utilização de lisinopril durante o aleitamento.
Diuretics When a diuretic is added to the therapy of a patient receiving Zestril the antihypertensive effect is usually additive.
Diuréticos Quando um diurético é adicionado à terapêutica de um doente tratado com Zestril, o efeito anti - hipertensor é geralmente aditivo.
Patients already on diuretics and especially those in whom diuretic therapy was recently instituted, may occasionally experience an excessive reduction of blood pressure when Zestril is added.
Os doentes que já se encontrem em terapêutica diurética, e especialmente aqueles em que esta foi recentemente instituída podem, ocasionalmente, ter uma redução excessiva da pressão arterial quando se adiciona Zestril.
The possibility of symptomatic hypotension with Zestril can be minimised by discontinuing the diuretic prior to initiation of treatment with Zestril (see section 4.4).
A possibilidade de hipotensão sintomática com Zestril pode ser minimizada pela suspensão do diurético antes do início do tratamento com Zestril (ver secção 4. 4 e secção 4. 2).
Potassium supplements, potassium-sparing diuretics or potassium-containing salt substitutes Although in clinical trials, serum potassium usually remained within normal limits, hyperkalaemia did occur in some patients.
Suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio ou substitutos do sal contendo potássio Embora nos ensaios clínicos o potássio sérico permaneça geralmente dentro dos limites normais, registou- se hipercaliemia nalguns doentes.
Risk factors for the development of hyperkalaemia include renal insufficiency, diabetes mellitus, and concomitant use of potassium-sparing diuretics (e.g., spironolactone, triamterene or amiloride), potassium supplements or potassium-containing salt substitutes.
Os factores de risco para o desenvolvimento de hipercaliemia incluem insuficiência renal, diabetes mellitus e o uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio (por ex. espironolactona, triamtereno ou amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal que contenham potássio.
The use of potassium supplements, potassium-sparing diuretics or potassium-containing salt substitutes, particularly in patients with impaired renal function, may lead to a significant increase in serum potassium.
O uso de suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio ou substitutos do sal que contenham potássio, particularmente em doentes com insuficiência renal, pode levar a um aumento significativo do potássio sérico.
If Zestril is given with a potassium-losing diuretic, diuretic -induced hypokalaemia may be ameliorated.
EMEA 2004 CPMP/ 423/ 04 Lítio
Lithium Reversible increases in serum lithium concentrations and toxicity have been reported during concomitant administration of lithium with ACE inhibitors.
Foram notificados aumentos reversíveis das concentrações séricas de lítio, bem como de toxicidade, durante a administração concomitante de lítio e inibidores da ECA.
Concomitant use of thiazide diuretics may increase the risk of lithium toxicity and enhance the already increased lithium toxicity with ACE inhibitors.
O uso concomitante de diuréticos da tiazida poderá aumentar o risco de toxicidade do lítio e potenciar a toxicidade já aumentada do lítio por acção dos inibidores da ECA.
Use of Zestril with lithium is not recommended, but if the combination proves necessary, careful monitoring of serum lithium levels should be performed (see section 4.4).
O uso concomitante de Zestril e lítio não é recomendado, mas caso esta associação terapêutica se revele necessária, dever- se- á proceder à monitorização cuidadosa dos níveis séricos do lítio (ver secção 4. 4).
Non steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) including acetylsalicylic acid = 3 G/day Chronic administration of NSAIDs may reduce the antihypertensive effect of an ACE inhib itor.
Anti- inflamatórios não- esteróides (AINEs) incluindo ácido acetilsalicílico ≥ 3g/ dia A administração crónica de AINEs poderá reduzir o efeito anti- hipertensivo de um inibidor da ECA.
NSAIDs and ACE inhibitors exert an additive effect on the increase in serum potassium and may result in a deterioration of renal function.
Os AINEs e os inibidores da ECA exercem um efeito aditivo sobre o aumento do potássio sérico e poderá resultar numa deterioração da função renal.
These effects are usually reversible.
Estes efeitos são, geralmente, reversíveis.
Rarely, acute renal failure may occur, especially in patients with compromised renal function such as the elderly or dehydrated.
Raramente, poderá ocorrer insuficiência renal aguda, em especial nos doentes com função renal comprometida, tal como nos idosos ou nos doentes desidratados.
Other antihypertensive agents Concomitant use of these agents may increase the hypotensive effects of Zestril.
Outros agentes anti- hipertensores O uso concomitante destes agentes poderá aumentar os efeitos hipotensores de Zestril.
Concomitant use with glyceryl trinitrate and other nitrates, or other vasodilators, may further reduce blood pressure.
O uso concomitante com gliceril trinitrato e outros nitratos, ou com outros vasodilatadores, poderá reduzir ainda mais a pressão arterial.
Concomitant use of certain anaesthetic medicinal products, tricyclic antidepressants and antipsychotics with ACE inhibitors may result in further reduction of blood pressure (see section 4.4)
Antidepressivos tricíclicos / Antipsicóticos / Anestésicos O uso concomitante de alguns medicamentos anestésicos, antidepressivos tricíclicos e antipsicóticos com inibidores da ECA poderá resultar numa redução adicional da pressão arterial (ver secção 4. 4)
Sympathomimetics Sympathomimetics may reduce the antihypertensive effects of ACE inhibitors.
Simpaticomiméticos Os simpaticomiméticos podem reduzir os efeitos anti- hipertensivos dos inibidores da ECA.
Antidiabetics Epidemiological studies have suggested that concomitant administration of ACE inhibitors and antidiabetic medicinal products (insulins, oral hypoglycaemic agents) may cause an increased blood glucose lowering effect with risk of hypoglycaemia.
Antidiabéticos Os estudos epidemiológicos têm sugerido que a administração concomitante de inibidores da ECA e de medicamentos antidiabéticos (insulinas, agentes hipoglicémicos orais) poderão causar um aumento do efeito de diminuição da glucose sanguínea com risco de hipoglicemia.
This phenomenon appeared to be more likely to occur during the first weeks of combined treatment and in patients with renal impairment.
A ocorrência deste fenómeno pareceu ser mais provável durante as primeiras semanas de tratamento combinado e nos doentes com insuficiência renal.
Acetylsalicylic acid, thrombolytics, beta-blockers, nitrates Zestril may be used concomitantly with acetylsalicylic acid (at cardiologic doses), thrombolytics, beta- blockers and/or nitrates.
Ácido acetilsalicílico, trombolíticos, bloqueadores- beta, nitratos Zestril pode ser utilizado concomitantemente com ácido acetilsalicílico (em doses cardiológicas), trombolíticos, bloqueadores- beta e/ ou nitratos.
Pregnancy Zestril should not be used during the first trimester of pregnancy.
Gravidez Zestril não deve ser utilizado durante o primeiro trimestre da gravidez.
When pregnancy is planned or confirmed the switch to an alternative treatment should be initiated as soon as possible.
Quando uma gravidez é planeada ou confirmada, deve- se iniciar um tratamento alternativo logo que possível.
Controlled studies with ACE inhibitors have not been done in humans, but a limited number of cases with first trimester toxicity exposure have not appeared to manifest malformations consistent with human foetotoxicity as described below.
Não foram realizados, no ser humano, quaisquer estudos controlados com inibidores da ECA, embora num número limitado de casos em que ocorreu exposição com toxicidade durante o primeiro trimestre de gravidez não se observassem quaisquer indícios de malformações consistentes com a fetotoxicidade humana, conforme se descreve seguidamente.
Zestril is contraindicated during the second and third trimester of pregnancy (see section 4.3).
Zestril está contra- indicado durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver secção 4. 3).
Prolonged ACE inhibitor exposure during the second and third trimesters is known to induce human foetotoxicity (decreased renal function, oligohydramnios, skull ossification retardation) and neonatal toxicity (renal failure, hypotension, hyperkalaemia, see also section 5.3).
È conhecido que a exposição prolongada a inibidores da ECA durante o segundo e terceiro trimestres induz fetotoxicidade humana (função renal diminuída, oligoâmnios, atraso da calcificação do crânio) e toxicidade neo- natal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliémia (ver igualmente secção 5. 3).
Should exposure to Zestril have occurred from the second trimester of pregnancy, an ultrasound check of renal function and the skull is recommended.
Caso tenha ocorrido exposição a Zestril a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda- se a realização de um exame ultrassonográfico da função renal e do crânio.
Infants whose mothers have taken Zestril should be closely observed for hypotension, oliguria and hyperkalaemia.
Os lactentes cujas mães tenham sido submetidas a tratamento com Zestril deverão ser cuidadosamente observados no que se refere a hipotensão, oligúria e hipercaliémia.
Zestril, which crosses the placenta, has been removed from the neonatal circulation by peritoneal dialysis with some clinical benefit, and theoretically may be removed by exchange transfusion.
Zestril, que atravessa a barreira placentária, foi removido da circulação neonatal por diálise peritoneal com algum benefício clínico e, teoricamente, pode ser removido por exsanguinotransfusão. EMEA 2004 CPMP/ 423/ 04 Aleitamento
Lactation It is not known whether Zestril is excreted into human breast milk.
Desconhece- se se Zestril é excretado no leite materno humano.
Lisinopril is excreted into the milk of lactating rats.
Lisinopril é excretado no leite das fêmeas lactentes do rato.
The use of Zestril is not recommended in women who are breast-feeding.
Não se recomenda a utilização de Zestril nas mulheres que estejam a amamentar.
4.7 Effects on ability to drive and use machines When driving vehicles or operating machines it should be taken into account that occasionally dizziness or tiredness may occur.
Na condução ou utilização de máquinas, deve ter- se em conta que podem ocorrer, ocasionalmente, tonturas ou fadiga.
4.8 Undesirable effects The following undesirable effects have been observed and reported during treatment with Zestril and other ACE inhibitors with the following frequencies:
Os efeitos indesejáveis que se seguem foram observados e notificados durante o tratamento com Zestril e com outros inibidores da ECA, apresentando as seguintes frequências:
Very common (≥10%), common (≥1%, < 10%), uncommon (≥0.1, < 1%), rare (≥0.01, < 0.1%), very rare (< 0.01%) including isolated reports.
Muito frequentes (> 10%), frequentes (> 1%, < 10%), pouco frequentes (> 0, 1, < 1%), raros (> 0, 01, < 0, 1%), muito raros (< 0, 01%) incluindo casos isolados.
Blood and the lymphatic system disorders: rare: decreases in haemoglobin, decreases in haematocrit.
Doenças do sangue e do sistema linfático: raros: muito raros:
CPMP/423/04
hipoglicemia.
37/42
Doenças do sistema nervoso e perturbações do foro psiquiátrico: frequentes:
©EMEA 2004
tonturas, cefaleias
very rare:
pouco frequentes:
bone marrow depression, anaemia, thrombocytopenia, leucopenia, neutropenia, agranulocytosis (see section 4.4), haemolytic anaemia, lymphadenopathy, autoimmune disease
alterações do humor, parestesias, vertigem, alterações do paladar, perturbações do sono.
Metabolism and nutrition disorders very rare:
raros:
hypoglycaemia
confusão mental.
Nervous system and psychiatric disorders: common: uncommon: rare:
Cardiopatias e vasculopatias: frequentes:
dizziness, headache mood alterations, paraesthesia, vertigo, taste disturbance, sleep disturbances. mental confusion
efeitos ortostáticos (incluindo hipotensão)
Cardiac and vascular disorders: common: uncommon:
pouco frequentes:
Raynaud’s phenomenon
enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral, possivelmente devidos a hipotensão excessiva em doentes de alto risco (ver secção 4. 4), palpitações, taquicardia, fenómeno de Raynaud.
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: common: uncommon: very rare:
Doenças respiratórias, frequentes: pouco frequentes: muito raros:
cough rhinitis bronchospasm, sinusitis, allergic alveolitis/eosinophilic pneumonia
torácicas e do mediastino: tosse rinite broncospasmo, sinusite, alveolite alérgica / pneumonia eosinofílica.
Gastrointestinal disorders: common: uncommon: rare: very rare:
Doenças gastrointestinais: frequentes: pouco frequentes: raros: muito raros:
diarrhoea, vomiting nausea, abdominal pain and indigestion dry mouth pancreatitis, intestinal angioedema, hepatitis- either hepatocellular or cholestatic, jaundice and hepatic failure (see section 4.4)
diarreia, vómitos náuseas, dor abdominal e indigestão secura de boca pancreatite, angioedema intestinal, hepatite - tanto hepatocelular como colestática, icterícia, insuficiência hepática.
Skin and subcutaneous tissue disorders: uncommon: rare:
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: pouco frequentes: raros:
rash, pruritus hypersensitivity/angioneurotic oedema: angioneurotic oedema of the face, extremities, lips, tongue, glottis, and/or larynx (see section 4.4), urticaria, alopecia, psoriasis
exantema, prurido hipersensibilidade/ edema angioneurótico: edema angioneurótico da face, extremidades, lábios, língua, glote e/ ou laringe (ver secção 4. 4), urticária, alopecia, psoríase. EMEA 2004
very rare:
CPMP/ 423/ 04 muito raros:
diaphoresis, pemphigus, toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson Syndrome, erythema multiforme.
38/ 43 diaforése, pênfigo, necrólise epidérmica tóxica, Síndrome de Stevens - Johnson, eritema multiforme.
A symptom complex has been reported which may include one or more of the following: fever, vasculitis, myalgia, arthralgia/arthritis, a positive antinuclear antibodies (ANA), elevated red blood cell sedimentation rate (ESR), eosinophilia and leucocytosis, rash, photosensitivity or other dermatological manifestations may occur.
Foi notificado um complexo sintomático que poderá incluir um ou mais dos efeitos seguintes: poderão ocorrer febre, vasculite, mialgia, artralgia/ artrite, anticorpos antinucleares positivos (ANA), taxa de sedimentação dos eritrócitos elevada (TSE), eosinofilia e leucocitose, exantema, fotossensibilidade ou outras manifestações dermatológicas.
Renal and urinary disorders: common: rare: very rare:
Doenças renais e urinárias: frequentes: raros: muito raros:
renal dysfunction uraemia, acute renal failure oliguria/anuria
disfunção renal uremia, insuficiência renal aguda. oligúria/ anúria.
Reproductive system and breast disorders: uncommon: rare
Doenças dos órgãos genitais e da mama: pouco frequentes: raros
impotence gynaecomastia
impotência ginecomastia.
General disorders and administration site conditions: uncommon:
Perturbações gerais e pouco frequentes:
CPMP/423/04 Investigations:
alterações no local de administração: fadiga, astenia.
uncommon:
Exames complementares de diagnóstico: pouco frequentes:
increases in blood urea, increases in serum creatinine, increases in liver enzymes, hyperkalaemia
aumentos da uremia, aumentos da creatinina sérica, aumentos das enzimas hepáticas, hipercaliemia.
increases in serum bilirubin, hyponatraemia.
aumentos da bilirrubina sérica, hiponatremia.
Limited data are available for overdose in humans.
Os dados disponíveis sobre a sobredosagem no Homem são limitados.
Symptoms associated with overdosage of ACE inhibitors may include hypotension, circulatory shock, electrolyte disturbances, renal failure, hyperventilation, tachycardia, palpitations, bradycardia, dizziness, anxiety and cough.
Os sintomas associados à sobredosagem com inibidores da ECA podem incluir hipotensão, choque circulatório, perturbações dos electrólitos, falência renal, hiperventilação, taquicardia, palpitações, bradicardia, tonturas, ansiedade e tosse.
The recommended treatment of overdose is intravenous infusion of normal saline solution.
O tratamento recomendado da sobredosagem inclui a perfusão intravenosa de uma solução de soro fisiológico.
If hypotension occurs, the patient should be placed in the shock position.
Se ocorrer hipotensão, o doente deverá ser colocado em posição de choque.
If available, treatment with angiotensin II infusion and/or intravenous catecholamines may also be considered.
Caso se encontre disponível, o tratamento com perfusão de angiotensina II e/ ou catecolaminas por via intravenosa poderá também ser considerado.
If ingestion is recent, take measures aimed at eliminating Zestril (e.g., emesis, gastric lavage, administration of absorbents and sodium sulphate).
Se a ingestão for recente, dever- se- ão tomar medidas destinadas a eliminar Zestril (por ex. emése, lavagem gástrica, administração de absorventes e de sulfato de sódio).
Zestril may be removed from the general circulation by haemodialysis (see section 4.4).
Zestril pode ser removido da circulação geral através de hemodiálise (ver secção 4. 4).
Pacemaker therapy is indicated for therapy-resistant bradycardia.
A terapêutica com pacemaker está indicada na bradicardia resistente ao tratamento.
Vital signs, serum electrolytes and creatinine concentrations should be monitored frequently.
Dever- se- á monitorizar frequentemente os sinais vitais, os electrólitos séricos e a creatinina.
5.
5. 1.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
Propriedades farmacodinâmicas
5.1 Pharmacodynamic properties Pharmacotherapeutic group:
Grupo farmacoterapêutico:
Angiotensin converting enzyme inhibitors, ATC code:
Inibidores da enzima de conversão da angiotensina, Código ATC:
C09A A03
C09A A03 Zestril é um inibidor da peptidil dipeptidase.
It inhibits the angiotensin converting enzyme (ACE) that catalyses the conversion of angiotensin I to the vasoconstrictor peptide, angiotensin II.
Zestril inibe a enzima de conversão da angiotensina (ECA) que catalisa a conversão da angiotensina I, no péptido vasoconstritor, a angiotensina II.
Angiotensin II also stimulates aldosterone secretion by the adrenal cortex.
A angiotensina II também estimula a secreção de aldosterona pelo córtex supra- renal.
Inhibition of ACE results in decreased concentrations of angiotensin II which results in decreased vasopressor activity and reduced aldosterone secretion.
A inibição da ECA provoca uma redução das concentrações angiotensina II, o que conduz a uma diminuição da actividade vasopressora e à redução da secreção de aldosterona.
The latter decrease may result in an increase in serum potassium concentration.
Esta última redução poderá resultar num aumento da concentração de potássio sérico.
Whilst the mechanism through which lisinopril lowers blood pressure is believed to be primarily suppression of the renin-angiotensin-aldosterone system, lisinopril is antihypertensive even in patients with low renin hypertension.
Embora se pense que o mecanismo de acção do lisinopril na redução da pressão arterial se deva principalmente à supressão do sistema renina- angiotensina- aldosterona, o lisinopril tem um efeito anti - EMEA 2004 CPMP/ 423/ 04
ACE is identical to kininase II, an enzyme that degrades bradykinin.
hipertensor mesmo em doentes hipertensos com baixos níveis de renina.
Whether increased levels of bradykinin, a potent vasodilatory peptide, play a role in the therapeutic effects of lisinopril remains to be elucidated.
Continua por elucidar se o aumento dos níveis de bradiquinina, um potente vasodilatador peptídico, desempenham um papel nos efeitos terapêuticos de lisinopril.
The effect of Zestril on mortality and morbidity in heart failure has been studied by comparing a high dose (32.5 mg or 35 mg once daily) with a low dose (2.5 mg or 5 mg once daily).
O efeito de Zestril sobre a mortalidade e morbilidade na insuficiência cardíaca têm sido estudados por comparação de uma dose alta (32, 5 mg ou 35 mg, uma vez por dia) com uma dose baixa (2, 5 mg ou 5 mg, uma vez por dia).
In a study of 3164 patients, with a median follow up period of 46 months for surviving patients, high dose Zestril produced a 12% risk reduction in the combined endpoint of all-cause mortality and all-cause hospitalisation (p = 0.002) and an 8% risk reduction in all-cause mortality and cardiovascular hospitalisation (p = 0.036) compared with low dose.
Num estudo realizado em 3164 doentes, com um período mediano de acompanhamento de 46 meses para os doentes sobreviventes, a dose mais elevada de lisinopril produziu uma redução do risco de 12% no parâmetro de avaliação final combinado de mortalidade por todas as causas e hospitalização por todas as causas (p=0, 002) e uma redução do risco de 8% na mortalidade por todas as causas e hospitalização por causa cardiovascular (p=0, 036), quando comparado com a dose mais baixa.
Risk reductions for all-cause mortality (8%; p = 0.128) and cardiovascular mortality (10%; p = 0.073) were observed.
As reduções de risco observadas foram de 8% (p=0, 128) para a mortalidade por todas as causas e de 10% (p=0, 073) para a mortalidade cardiovascular.
In a post-hoc analysis, the number of hospitalisations for heart failure was reduced by 24% (p=0.002) in patients treated with high-dose Zestril compared with low dose.
Numa análise “ post hoc ”, o número de hospitalizações por insuficiência cardíaca registou uma redução de 24% (p=0, 002) nos doentes tratados com doses elevadas de Zestril, quando comparado com o grupo tratado com as doses baixas.
Symptomatic benefits were similar in patients treated with high and low doses of Zestril.
Os benefícios sintomáticos foram semelhantes aos observados nos doentes tratados com doses altas e doses baixas de Zestril.
The results of the study showed that the overall adverse event profiles for patients treated with high or low dose Zestril were similar in both nature and number.
Os resultados do estudo demonstraram que o perfil global de efeitos secundários para os doentes tratados com doses elevadas ou reduzidas de Zestril foi semelhante quer em natureza quer em número.
Predictable events resulting from ACE inhibition, such as hypotension or altered renal function, were manageable and rarely led to treatment withdrawal.
Os efeitos previsíveis da inibição da ECA, tais como a hipotensão ou função renal alterada, foram tratados e raramente conduziram à interrupção do tratamento.
Cough was less frequent in patients treated with high dose Zestril compared with low dose.
A tosse foi menos frequente em doentes tratados com doses altas de Zestril em comparação com a dose baixa.
The risk reduction
No ensaio GISSI- 3, em que se utilizou um desenho factorial de 2x2 para comparar os efeitos de Zestril e de gliceril trinitrato administrados em monoterapia ou em associação durante 6 semanas, versus controlo, num total de 19394 indivíduos, nos doentes que receberam tratamento nas 24 horas seguintes a um enfarte agudo do miocárdio, Zestril produziu uma redução estatisticamente significativa do risco de mortalidade de 11% versus o controlo (2p=0, 03).
with glyceryl trinitrate was not significant but the combination of Zestril and glyceryl trinitrate produced a significant risk reduction in mortality of 17% versus control (2p=0.02).
A redução do risco com gliceril trinitrato não foi significativa, embora a combinação de Zestril e gliceril trinitrato tenha produzido uma redução significativa na mortalidade de 17% versus o controlo (2p=0, 02).
In the sub-groups of elderly (age > 70 years) and females, pre-defined as patients at high risk of mortality, significant benefit was observed for a combined endpoint of mortality and cardiac function.
Nos subgrupos de idosos (idade > 70 anos) e doentes do sexo feminino, pré- definidos como doentes em elevado risco de mortalidade, observaram- se benefícios significativos no parâmetro de avaliação final combinado de mortalidade e função cardíaca.
The combined endpoint for all patients, as well as the high-risk sub-groups, at 6 months also showed significant benefit for those treated with Zestril or Zestril plus glyceryl trinitrate for 6 weeks, indicating a prevention effect for Zestril.
O parâmetro de avaliação final combinado para todos os doentes, bem como os subgrupos de alto risco demonstraram igualmente, decorridos 6 meses, benefícios significativos para os doentes tratados com Zestril ou com Zestril e gliceril trinitrato durante 6 semanas, o que indica um efeito profiláctico para Zestril.
As would be expected from any vasodilator treatment, increased incidences of hypotension and renal dysfunction were associated with Zestril treatment but these were not associated with a proportional increase in mortality.
Tal como seria de esperar com um tratamento vasodilatador, o tratamento com Zestril apresentou- se associado a um aumento das incidências de hipotensão e disfunção renal, embora estes efeitos não se encontrassem associados a um aumento proporcional da mortalidade.
In a double-blind, randomised, multicentre trial which compared Zestril with a calcium channel blocker in 335 hypertensive Type 2 diabetes mellitus subjects with incipient nephropathy characterised by microalbuminuria, Zestril 10 mg to 20 mg administered once daily for 12 months, reduced systolic/diastolic blood pressure by 13/10 mmHg and urinary albumin excretion rate by 40%.
Num ensaio com dupla- ocultação, distribuição aleatória, multicêntrico, em que se comparou Zestril com um bloqueador dos canais de cálcio em 335 indivíduos hipertensos com diabetes mellitus do Tipo 2 e com nefropatia incipiente caracterizada por microalbuminúria, Zestril 10 mg a 20 mg administrado uma vez por dia durante 12 meses reduziu a pressão arterial sistólica/ diastólica em 13/ 10 mm Hg, e a taxa de excreção urinária de albumina em 40%.
When compared with the calcium channel blocker, which produced a similar reduction in blood pressure, those treated with Zestril showed a significantly greater reduction in urinary albumin excretion rate, providing evidence that the ACE inhibitory action of Zestril reduced microalbuminuria by a direct mechanism on renal tissues in addition to its blood pressure lowering effect.
Comparativamente com o bloqueador dos canais do cálcio, que produziu uma redução semelhante na pressão arterial, os doentes tratados com Zestril mostraram uma redução significativamente superior na taxa de excreção urinária de albumina, evidenciando que a acção inibidora da ECA pelo Zestril reduziu a microalbuminúria através de um mecanismo directo sobre os tecidos renais, para além do seu efeito redutor da pressão arterial.
Lisinopril treatment does not affect glycaemic control as shown by a lack of significant effect on levels of glycated haemoglobin (HbA 1c).
O tratamento com lisinopril não afecta o controlo glicémico, conforme demonstrado pela ausência de efeito significativo sobre os níveis de hemoglobina glicada (HbA1c).
5.2 Pharmacokinetic properties Lisinopril is an orally active non-sulphydryl-containing ACE inhibitor.
O lisinopril é um inibidor da ECA, oralmente activo, que não contém sulfidril.
Absorption Following oral administration of lisinopril, peak serum concentrations occur within about 7 hours, although there was a trend to a small delay in time taken to reach peak serum concentrations in acute myocardial infarction patients.
Absorção Após administração oral do lisinopril, as concentrações plasmáticas máximas ocorrem decorridas, aproximadamente, 7 horas, embora se observe uma tendência para um ligeiro atraso no tempo necessário para atingir as concentrações plasmáticas máximas nos doentes com enfarte agudo do miocárdio.
The absolute bioavailability is reduced approximately 16% in patients with heart failure.
Com base na recuperação urinária, verificou- se que a extensão da absorção média do lisinopril é de, aproximadamente, 25%, com variabilidade inter- individual de 6- 60% em todas as doses testadas (5- 80 mg). A biodisponibilidade absoluta está reduzida em, aproximadamente, 16% nos doentes com insuficiência cardíaca.
Lisinopril absorption is not affected by the presence of food.
A absorção do lisinopril não é afectada pela presença de alimentos.
Distribution Lisinopril does not appear to be bound to serum proteins other than to circulating angiotensin converting enzyme (ACE).
Distribuição O lisinopril não se encontra, aparentemente, ligado a outras proteínas séricas para além da enzima de conversão da angiotensina (ECA) circulante.
Studies in rats indicate that lisinopril crosses the blood-brain barrier poorly.
Estudos efectuados em ratos indicam que o lisinopril não atravessa facilmente a barreira hemato- encefálica.
Elimination Lisinopril does not undergo metabolism and is excreted entirely unchanged into the urine.
Eliminação Lisinopril não sofre qualquer metabolismo e é excretado na urina, totalmente sob a forma inalterada.
On multiple dosing lisinopril has an effective half-life of accumulation of 12.6 hours.
O lisinopril administrado em doses repetidas apresenta uma semi- vida de acumulação efectiva de 12, 6 horas.
The clearance of lisinopril in healthy subjects is approximately 50 ml/min.
A depuração de lisinopril nos indivíduos saudáveis é de aproximadamente 50 ml/ min.
Declining serum concentrations exhibit a prolonged terminal phase, which does not contribute to drug accumulation.
Na diminuição das concentrações séricas verifica- se uma fase terminal prolongada, que não contribui para acumulação do fármaco.
This terminal phase probably represents saturable binding to ACE and is not proportional to dose.
Esta fase terminal deve- se provavelmente a uma saturação das ligações à ECA e não é proporcional à dose.
Hepatic impairment Impairment of hepatic function in cirrhotic patients resulted in a decrease in lisinopril absorption (about 30% as determined by urinary recovery) but an increase in exposure (approximately 50%) compared to healthy subjects due to decreased clearance.
Insuficiência hepática A insuficiência da função hepática nos doentes cirróticos produziu uma redução da absorção de lisinopril (cerca de 30%, conforme determinado pela recuperação urinária), induzindo contudo um aumento da exposição (cerca de 50%), em comparação com os indivíduos saudáveis, devido a uma redução da depuração.
Renal impairment Impaired renal function decreases elimination of lisinopril, which is excreted via the kidneys, but this decrease becomes clinically important only when the glomerular filtration rate is below 30 ml/min.
Insuficiência renal A insuficiência renal reduz a eliminação de lisinopril, que é excretado por via renal, embora esta redução só se torne clinicamente importante quando a taxa de filtração glomerular é inferior a 30 ml/ min.
In mild to moderate renal impairment (creatinine clearance 30-80 ml/min) mean AUC was increased by 13% only, while a 4.5-fold increase in mean AUC was observed in severe renal impairment (creatinine clearance 5-30 ml/min).
Na insuficiência renal ligeira a moderada (depuração da creatinina 30- 80 ml/ min) a AUC média foi aumentada em apenas 13%, enquanto que na insuficiência renal grave foi observado um aumento de 4. 5 vezes da AUC média (depuração da creatinina 5- 30 ml/ min).
CPMP/423/04
O lisinopril pode ser removido por diálise.
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Insuficiência cardíaca Os doentes com insuficiência cardíaca apresentam uma exposição ao lisinopril superior à observada nos indivíduos saudáveis (um aumento médio da AUC de 125%), embora com base na recuperação urinária de lisinopril se observe uma redução de aproximadamente 16% na absorção, quando comparado com os indivíduos saudáveis.
©EMEA 2004
EMEA 2004 CPMP/ 423/ 04 Idosos
Lisinopril can be removed by dialysis.
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Heart failure Patients with heart failure have a greater exposure of lisinopril when compared to healthy subjects (an increase in AUC on average of 125%), but based on the urinary recovery of lisinopril, there is reduced absorption of approximately 16% compared to healthy subjects.
Os doentes de idade mais avançada apresentam valores sanguíneos mais elevados, bem como valores mais elevados na área sob a curva de concentração plasmática versus o tempo (aumento de aproximadamente 60%), quando comparados com os indivíduos mais jovens.
Elderly Older patients have higher blood levels and higher values for the area under the plasma concentration time curve (increased approximately 60%) compared with younger subjects.
Dados de segurança pré- clínica
5.3 Preclinical safety data Preclinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of general pharmacolo gy, repeated dose toxicity, genotoxicity, and carcinogenic potential.
Os dados pré- clínicos não revelaram qualquer perigo para o ser humano, com base nos estudos convencionais sobre farmacologia geral, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogénico.
Angiotensin converting enzyme inhibitors, as a class, have been shown to induce adverse effects on the late foetal development, resulting in foetal death and congenital effects, in particular affecting the skull.
Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina têm demonstrado, como classe, induzir efeitos adversos sobre o desenvolvimento fetal tardio, resultando em morte fetal e efeitos congénitos, que afectam em particular o crânio.
Foetotoxicity, intrauterine growth retardation and patent ductus arteriosus have also been reported.
Foi igualmente notificada fetotoxicidade, atraso do desenvolvimento intrauterino e patência do canal arterial.
These developmental anomalies are thought to be partly due to a direct action of ACE inhibitors on the foetal renin-angiotensin system and partly due to ischaemia resulting from maternal hypotension and decreases in foetal-placental blood flow and oxygen/nutrients delivery to the foetus.
Pensa- se que estas alterações do desenvolvimento se devam parcialmente a uma acção directa dos inibidores da ECA sobre o sistema renina- angiotensina do feto, bem como em parte a uma isquemia decorrente da hipotensão materna e de reduções do fluxo sanguíneo fetal- placentário e do transporte de oxigénio/ nutrientes para o feto.
[To be implemented nationally]
Manitol Hidrogenofosfato de cálcio Óxido Vermelho de Ferro, em todos os comprimidos excepto os de 2, 5 (E172)
6.2 Incompatibilities
Amido de milho Amido pré- gelatinizado Estearato de Magnésio
[To be implemented nationally]
Incompatibilidades
6.3 Shelf life
Desconhecidas.
[To be implemented nationally]
Semi- vida
6.4 Special precautions for storage
4 anos.
[To be implemented nationally]
Precauções especiais de conservação
6.5 Nature and contents of container
Conservar a temperatura inferior a 30ºC.
[To be implemented nationally]
Natureza e conteúdo do recipiente
6.6 Instructions for use and handling
Frascos de HDPE (60 e 100).
[To be implemented nationally]
5x8, 400 e 500.
MARKETING AUTHORISATION HOLDER
Instruções de utilização e manipulação
MARKETING AUTHORISATION NUMBER
EMEA 2004 CPMP/ 423/ 04 Não existem requisitos especiais.
CPMP/423/04
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41/42
7.
©EMEA 2004
8.
DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF AUTHORISATION
DATA DA ÚLTIMA ACTUALIZAÇÃO
DATE OF (PARTIAL) REVISION OF THE TEXT
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
CPMP/423/04
EMEA 2004 CPMP/ 423/ 04
42/42
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LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
LISTA DAS DENOMINAÇÕES, DAS FORMAS FARMACÊUTICAS, DOSAGENS E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DO MEDICAMENTO, DOS TITULARES DAS AUTORIZAÇÕES DE INTRODUÇÃO NO MERCADO E DA APRESENTAÇÃO E DIMENSÃO DAS EMBALAGENS NOS ESTADOS- MEMBROS
Marketing Authorisation Holder
Titular da Autorização de Introdução Denominações no Mercado
film coated tablets
Comprimidos revestido por película
Succursale belge Chaussée de Waterloo 1135 1180 Bruxelles Belgique
Titular da Autorização de Introdução Denominações
ZOCOR
Forma farmacêutica
20 mg
Estado- Membro
tablets
no Mercado
oral use
Dosagem
Marketing Authorisation Holder
Titular da Autorização de Introdução Denominações
5 mg
Estado- Membro
France
5/ 40
Laboratoires SANOFI-SYNTHELABO FRANCE 174, Avenue de France 75013 Paris, France
Titular da Autorização de Introdução Denominações
LODALES
Forma farmacêutica
 EMEA 2004
Titular da Autorização de Introdução Denominações
Member State
Forma farmacêutica
Marketing Authorisation Holder
Via de administração
Invented name
Estado- Membro
Strength
no Mercado
CPMP/ 459/ 04
Alemanha
9/ 46
40 mg
Member State
CPMP/ 459/ 04
Invented name
7/ 40
Strength
Titular da Autorização de Introdução Denominações
40 mg
Estado- Membro
film coated tablets
no Mercado
tablets
Grécia
10/ 46
8/ 40
10 mg
Estado- Membro
tablets
Irlanda
11/ 46
9/ 40
Marketing Authorisation
Titular da Autorização de Introdução Denominações
administration
Via de administração
80 mg
Estado- Membro
Norway
EMEA 2004
P. O.
13/ 40
Box 581 2003 PC Haarlem, The Netherlands
Titular da Autorização de Introdução Denominações
17/ 46
40 mg
film-coated tablets
Comprimidos revestido por película
Portugal
EMEA 2004
 EMEA 2004
Forma farmacêutica
Marketing Authorisation
Via de administração
Pharmaceutical Form
no Mercado
20/ 46
16/ 40
oral use
Suécia
22/ 46
40 mg
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARIES OF PRODUCT CHARACTERISTICS PRESENTED BY THE EMEA
CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS DA ALTERAÇÃO DOS RESUMOS DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO APRESENTADOS PELA EMEA
CPMP/ 459/ 04 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
EMEA 2004 CPMP/ 459/ 04 CONCLUSÕES CIENTÍFICAS
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF ZOCORD AND ASSOCIATED NAMES (see Annex I)
RESUMO GERAL DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DO ZOCORD E DENOMINAÇÕES ASSOCIADAS (consultar o Anexo I)
- Quality issues
- Questões relativas à qualidade
No significant issues relating to Quality were identified.
Não foram identificados problemas significativos referentes à Qualidade.
The pharmaceutical particulars of the SPC were harmonised, except the sections, which need to be introduced nationally by the Member States when implementing the harmonised SPC (section 6).
As informações farmacêuticas do RCM foram harmonizadas, exceptuando as secções que necessitam de ser introduzidas localmente pelos Estados- Membros aquando da implementação do RCM harmonizado (secção 6).
- Efficacy issues
- Questões relativas à eficácia
The divergences that previously existed across the SPCs of EU Member States included:
As divergências que existiam previamente ao nível dos RCM dos Estados- Membros da UE incluíam:
Section 4.1 Therapeutic Indications
Secção 4. 1 Indicações Terapêuticas
The MAH was requested to propose and scientifically justify a common EU wide approach as there were divergences between national approvals regarding the use of Zocord in:
Foi solicitado ao Titular da AIM que propusesse e justificasse cientificamente uma abordagem comum a toda a UE, uma vez que existiam divergências entre as aprovações nacionais relativamente ao uso do Zocord no respeitante ao seguinte:
Secondary prevention of cardiovascular events has been approved in all Member States, Iceland and Norway.
A prevenção secundária de acontecimentos cardiovasculares foi aprovada em todos os Estados- Membros, Islândia e Noruega.
However, the wording (and therefore the precise meaning) of the indication is very different from country to country.
Contudo, o texto (e por conseguinte o significado exacto) da indicação é muito diferente de país para país.
Primary hypercholesterolemia (Fredrickson´s type’ s IIa and IIb) has been approved in all Member States, Iceland and Norway.
A hipercolesterolemia primária (tipos IIa e IIb de Fredrickson) foi aprovada em todos os Estados- Membros, Islândia e Noruega.
However, the wording (and therefore the precise meaning) of the indication is very different in the nationally approved SPCs.
No entanto, o texto (e por conseguinte o significado exacto) da indicação é muito diferente nos RCM aprovados a nível nacional.
Dysbetalipoproteinemia (Fredrickson’ s type III) has only been granted in some Member States.
Disbetalipoproteinemia (tipo III de Fredrickson) foi concedida apenas em alguns Estados- Membros.
Hypertriglyceridemia (Fredrickson’ s type’ s IV) has only been granted in some Member States.
Hipertrigliceridemia (tipo IV de Fredrickson) foi concedida apenas em alguns Estados- Membros.
Homozygous familial hypercholesterolemia has been granted as “ an adjunct to diet and other non- dietary measures when those measures have been inadequate” in some Member States and in others it has been granted as “ an adjunct to diet and other non-dietary measures when diet and other non- pharmacological measures have been inadequate”.
Hipercolesterolemia familiar homozigótica foi concedida como « adjuvante da dieta e outras medidas não dietéticas quando essas medidas tiverem sido inadequadas » em alguns Estados- Membros e, noutros, foi concedida como « adjuvante da dieta e outras medidas não dietéticas quando a dieta e outras medidas não farmacológicas tiverem sido inadequadas ».
• Treatment of primary hypercholesterolaemia or mixed dyslipidaemia, treatment of homozygous familial hypercholesterolaemia.
• Tratamento da hipercolesterolemia primária ou dislipidemia mista, tratamento da hipercolesterolemia familiar homozigótica.
Simvastatin has been shown to reduce both normal and elevated low-density lipoproteins (LDL) cholesterol concentrations.
Foi demonstrado que a sinvastatina reduz tanto as concentrações normais como as elevadas de colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL).
LDL are formed from very-low-density protein (VLDL) and are catabolised predominantly by the high affinity LDL receptor.
As LDL são formadas a partir de proteínas de densidade muito baixa (VLDL), sendo catabolizadas predominantemente pelo receptor de LDL de alta afinidade.
The mechanism of the LDL-lowering effect of simvastatin may involve both reduction of VLDL cholesterol concentration and induction of the LDL receptor, leading to reduced production and increased catabolism of LDL cholesterol.
O mecanismo através do qual a sinvastatina reduz as LDL poderá envolver tanto a redução da concentração de colesterol VLDL como a indução do receptor LDL, conduzindo a uma redução da produção e a um aumento do catabolismo do colesterol LDL.
Apolipoprotein B also falls substantially during treatment with simvastatin.
Os níveis da apolipoproteína B também sofrem uma redução considerável durante o tratamento com sinvastatina.
In addition, simvastatin moderately increases high density lipoprotein (HDL) cholesterol and reduces plasma triglycerides.
Para além disso, a sinvastatina aumenta de forma moderada o colesterol das lipoproteínas de alta densidade (HDL) e reduz os triglicéridos plasmáticos.
As a result of these changes the ratios of total to HDL cholesterol and LDL to HDL cholesterol are reduced.
Como resultado destas alterações, as razões entre o colesterol total e o colesterol HDL e entre o colesterol LDL e o colesterol HDL são reduzidas.
• dysbetalipoproteinemia
• disbetalipoproteinemia
evaluate the efficacy of simvastatin in patients with combined hyperlipidaemia (elevated cholesterol and triglycerides).
Uma indicação para a disbetalipoproteinemia (hiperlipidemia tipo III de Fredrickson) foi aprovada em 6 Estados- Membros (Áustria, França, Islândia, Irlanda, Países Baixos e Portugal).
This condition includes a number of diseases such as familial combined hyperlipidemia, other poorly characterised polygenic syndromes, and dysbetalipoproteinemia.
Esta indicação baseou- se principalmente no estudo 133, um estudo aleatório com dupla ocultação, controlado por placebo, concebido para avaliar a eficácia da sinvastatina em doentes com hiperlipidemia combinada (níveis elevados de colesterol e triglicéridos).
The study included men and women 21 to 70 years with combined hyperlipidemia defined as LDL cholesterol greater than 130 mg/ dl, and triglycerides between 300 and 700 mg/ dl at Weeks -4 and -2.
O estudo incluiu homens e mulheres com idades compreendidas entre os 21 e os 70 anos com hiperlipidemia combinada definida como níveis de colesterol LDL superiores a 130 mg/ dl e de triglicéridos entre os 300 e os 700 mg/ dl nas semanas - 4 e - 2.
Patients with type 2 diabetes mellitus were eligible to participate provided hemoglobin A1C at Week -4 was not ≤ 10%.
Os doentes com diabetes mellitus de tipo 2 foram considerados elegíveis para participar desde que a hemoglobina A1C na semana - 4 não fosse ≤10%.
One hundred and thirty patients were randomised to 80 mg simvastatin, 40 mg simvastatin or placebo.
Cento e trinta doentes foram distribuídos aleatoriamente pelo tratamento com doses de 80 mg de sinvastatina, 40 mg de sinvastatina ou placebo.
The primary objective were to determine the LDL cholesterol lowering efficacy of simvastatin 80 mg/ day plus diet, and simvastatin 40 mg/ day plus diet relative to diet plus placebo in patients with combined hyperlipidaemia at the end of a 6-week treatment period.
O principal objectivo foi determinar a eficácia na redução do colesterol LDL da administração de 80 mg/ dia de sinvastatina juntamente com a dieta e de 40 mg/ dia de sinvastatina juntamente com a dieta em relação à administração de dieta e placebo em doentes com hiperlipidemia combinada ao fim de um período de tratamento de 6 semanas.
To evaluate in patients with combined hyperlipidaemia treated for 6 weeks:
Os objectivos secundários foram: avaliar em doentes com hiperlipidemia combinada tratados durante 6 semanas: