qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Levodopa dose should not be decreased when Tasmar therapy is being discontinued due to side effects related to too much levodopa.
A dose de levodopa não deve ser reduzida quando o tratamento com Tasmar é suspenso devido aos efeitos secundários relacionados com o excesso de levodopa.
However, when Tasmar therapy is being discontinued for reasons other than too much levodopa, levodopa dosage may have to be increased to levels equal to or greater than before initiation of Tasmar therapy, especially if the patient had large decreases in levodopa when starting Tasmar.
No entanto, quando a terapêutica com Tasmar é suspensa por outras razões que não sejam o excesso de levodopa, poderá ser necessário aumentar a dose de levodopa até níveis iguais ou superiores aos anteriores ao início do tratamento com Tasmar, especialmente se o doente tiver tido fortes reduções da dose de levodopa quando iniciou o Tasmar.
In all cases, patients should be educated on the symptoms of levodopa underdosage and what to do if it occurs.
Em todos os casos, os doentes devem ser educados quanto aos sintomas de um défice de levodopa e o que fazer nessa situação.
Adjustments in levodopa are most likely to be required within 1-2 days of Tasmar discontinuation.
É mais provável que os ajustamentos de dose de levodopa sejam requeridos 1 a 2 dias após a suspensão de Tasmar.
Patients with impaired renal function (see 5.2):
Doentes com insuficiência renal (ver 5. 2):
No dose adjustment of Tasmar is recommended for patients with mild or moderate renal impairment (creatinine clearance of 30 ml/ min or greater).
Não é recomendado nenhum ajustamento de dose de Tasmar em doentes com insuficiência renal ligeira ou moderada (depuração da creatinina de 30 ml/ min ou superior).
Patients with hepatic impairment (see 4.3):
Doentes com insuficiência hepática (ver 4. 3):
Tasmar is contraindicated for patients with liver disease or increased liver enzymes.
Tasmar é contra- indicado em doentes com doença hepática ou valores aumentados de enzimas hepáticas.
No dose adjustment of Tasmar is recommended for elderly patients.
Não se recomenda nenhum ajustamento da dose de Tasmar para os doentes idosos.
Tasmar should not be used in children as there are no data available.
Tasmar não deve ser usado em crianças por não existir informação disponível.
There is no identified potential use of tolcapone in paediatric patients.
Não está identificada qualquer utilização potencial do tolcapone em doentes pediátricos.
Method of administration Tasmar is administered orally three times daily.
Modo de administração Tasmar é administrado por via oral três vezes por dia.
The first dose of the day of Tasmar should be taken together with the first dose of the day of a levodopa preparation, and the subsequent doses should be given approximately 6 and 12 hours later.
A primeira dose diária de Tasmar deve ser tomada com a primeira dose do dia da preparação de levodopa e as doses subsequentes devem ser dadas aproximadamente 6 e 12 horas mais tarde.
Tasmar may be taken with or without food (see 5.2).
Tasmar pode ser tomado com ou sem alimentos (ver 5. 2).
Tasmar tablets are film-coated and should be swallowed whole because tolcapone has a bitter taste.
Os comprimidos de Tasmar são revestidos por película e devem ser deglutidos inteiros, porque tolcapone tem um sabor amargo.
Tasmar can be combined with all pharmaceutical formulations of levodopa/ benserazide and levodopa/ carbidopa (see also 4.5).
Tasmar pode ser combinado com todas as formas farmacêuticas de levodopa/ benserazida e de levodopa/ carbidopa (ver também 4. 5).
Tasmar is contraindicated in patients with:
Tasmar é contra- indicado em doentes com:
• Evidence of liver disease or increased liver enzymes • Severe dyskinesia • A previous history of Neuroleptic Malignant Syndrome Symptom Complex (NMS) and / or non- traumatic Rhabdomyolysis or Hyperthermia. • Hypersensitivity to tolcapone or any of its other ingredients. • Phaeochromocytoma.
3 • Disquinésia grave. • História anterior de complexo de sintomas Síndrome Maligno dos Neurolépticos (SMN) e/ ou Rabdomiólise não traumática ou Hipertermia. • Hipersensibilidade ao tolcapone ou a qualquer dos seus outros ingredientes. • Feocromocitoma.
3 4.4 Special warnings and special precautions for use
4. 4 Advertências e precauções especiais de utilização
Tasmar therapy should only be initiated by physicians experienced in the management of advanced Parkinson’ s disease, to ensure an appropriate risk-benefit assessment.
A terapêutica com Tasmar deve ser iniciada apenas por médicos com experiência no tratamento da doença de Parkinson avançada, a fim de garantir uma avaliação adequada do risco - benefício.
Tasmar should not be prescribed until there has been a complete informative discussion of the risks with the patient.
Tasmar não deve ser prescrito sem que com o doente tenha havido uma discussão informativa completa dos riscos.
Tasmar should be discontinued if substantial clinical benefits are not seen within 3 weeks of the initiation of the treatment regardless of dose.
Tasmar deve ser suspenso se não forem observados benefícios clínicos substanciais nas 3 semanas seguintes ao início do tratamento, independentemente da dose.
Liver Injury:
Lesão hepática:
Because of the risk of rare but potentially fatal acute liver injury, Tasmar is only indicated for use in patients with levodopa-responsive idiopathic Parkinson’ s disease and motor fluctuations, who failed to respond to or are intolerant of other COMT inhibitors.
Devido ao risco de lesão hepática aguda, rara mas potencialmente fatal, Tasmar está indicado apenas em doentes com doença de Parkinson idiopática que respondem à levodopa e com flutuações motoras, que não respondam ou sejam intolerantes a outros inibidores da COMT.
Periodic monitoring of liver enzymes cannot reliably predict the occurrence of fulminant hepatitis.
A monitorização periódica das enzimas hepáticas não permite prever com confiança a ocorrência de hepatite fulminante.
However, it is generally believed that early detection of medication-induced hepatic injury along with immediate withdrawal of the suspect medication enhances the likelihood for recovery.
No entanto, crê- se em geral que a detecção precoce de lesão hepática induzida por medicação, acompanhada da retirada imediata da medicação suspeita, aumente a probabilidade de recuperação.
Liver injury has most often occurred between 1 month and 6 months after starting treatment with Tasmar.
A lesão hepática ocorreu mais frequentemente entre 1 e 6 meses após o início do tratamento com Tasmar.
Additionally late onset hepatitis after approximately 18 months of treatment has been reported rarely.
Ademais, em raras ocasiões foram notificados casos de hepatites de manifestação tardia depois de aproximadamente 18 meses de tratamento.
It should also be noted that female patients may have a higher risk of liver injury (see 4.8).
Deve também salientar- se que no sexo feminino o risco de lesão hepática poderá ser maior (ver 4. 8).
Before starting treatment:
Antes do início do tratamento:
If liver function tests are abnormal or there are signs of impaired liver function, Tasmar should not be prescribed.
Se as provas de função hepática estiverem fora do normal ou se existirem sinais de insuficiência hepática, Tasmar não deve ser prescrito.
If Tasmar is to be prescribed, the patient should be informed about the signs and symptoms which may indicate liver injury, and to contact the physician immediately.
Se Tasmar tiver que ser prescrito, o doente deve ser informado dos sinais e sintomas que podem indicar lesão hepática e para contactar imediatamente o médico.
During treatment:
Durante o tratamento:
Liver function should be monitored every 2 weeks for the first year of therapy, every 4 weeks for the next 6 months and every 8 weeks thereafter.
A função hepática deve ser monitorizada de 2 em 2 semanas durante o primeiro ano de tratamento, de 4 em 4 semanas durante os 6 meses seguintes e de 8 em 8 semanas daí em diante.
If the dose is increased to 200 mg tid, liver enzyme monitoring should take place before increasing the dose and then be re-initiated following the sequence of frequencies as above.
Se a dose for aumentada para 200 mg três vezes por dia, a monitorização das enzimas hepáticas deve ser feita antes do aumento de dose e depois reiniciada seguindo a sequência de frequências acima descrita.
Treatment should be immediately discontinued if ALT and/ or AST exceed the upper limit of normal or if symptoms or signs suggesting the onset of hepatic failure (persistent nausea, fatigue, lethargy, anorexia, jaundice, dark urine, pruritus, right upper quadrant tenderness) develop.
O tratamento deverá ser imediatamente suspenso se a ALT e/ ou a AST excederem o limite superior do normal ou se aparecerem sintomas ou sinais sugestivos de desenvolvimento de insuficiência hepática (náuseas persistentes, fadiga, letargia, anorexia, icterícia, coloração escura da urina, prurido e sensibilidade no quadrante direito superior).
If treatment is discontinued:
Se o tratamento for suspenso:
Patients who show evidence of acute liver injury while on Tasmar and are withdrawn from the drug may be at increased risk for liver injury if Tasmar is re- introduced.
Os doentes que apresentem indícios de lesão hepática aguda durante o tratamento com Tasmar e que sejam retirados do tratamento, poderão ter um maior risco de desenvolverem doença hepática caso o Tasmar lhes seja reinstituído.
Accordingly, such patients should not be considered for re-treatment.
Por conseguinte, estes doentes não devem normalmente ser considerados para repetição do tratamento.
Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS):
Síndrome Maligno dos Neurolépticos (SMN):
In Parkinson`s patients, NMS tends to occur when discontinuing or stopping dopaminergic- enhancing medications.
Nos doentes de Parkinson, o SMN tende a ocorrer quando se suspendem ou interrompem os medicamentos dopaminérgicos.
Therefore, if symptoms occur after discontinuing Tasmar, physicians should consider increasing the patient’ s levodopa dose (see 4.2).
Portanto, se ocorrerem sintomas após a suspensão de Tasmar, os médicos deverão considerar um aumento da dose de levodopa do doente (ver 4. 2).
Isolated cases consistent with NMS have been associated with Tasmar treatment.
4 Casos isolados consistentes com SMN foram associados ao tratamento com Tasmar.
Symptoms have usually onset during Tasmar treatment or shortly after Tasmar has been discontinued.
Os sintomas tiveram geralmente início durante o tratamento com Tasmar ou pouco depois de Tasmar ter sido suspenso.
NMS is characterised by motor symptoms (rigidity, myoclonus and tremor), mental status changes (agitation, confusion, stupor and coma), elevated temperature, autonomic dysfunction (labile blood pressure, tachycardia) and elevated serum creatine phosphokinase (CPK) which may be a consequence of myolysis.
O SMN é caracterizado por sintomas motores (rigidez, mioclonia e tremor), alterações mentais (agitação, confusão, estupor e coma), aumento da temperatura, alterações do sistema nervoso autónomo (pressão arterial instável, taquicardia) e aumento da creatina fosfoquinase sérica (CPK), que pode ser uma consequência da miólise.
A diagnosis of NMS should be considered even if not all the above findings are present.
Um diagnóstico de SMN deve ser tido em consideração mesmo se nem todos os sintomas acima indicados estiverem presentes.
Under such a diagnosis Tasmar should be immediately discontinued and the patient should be followed up closely.
Na presença deste diagnóstico, Tasmar deve ser imediatamente suspenso e o doente cuidadosamente vigiado.
To reduce the risk of NMS, Tasmar should not be prescribed for patients with severe dyskinesia or a previous history of NMS including rhabdomyolysis or
A fim de reduzir o risco de SMN, Tasmar não deve ser prescrito em doentes com disquinésia grave ou com história anterior de SMN incluindo rabdomiólise ou hipertermia (ver 4. 3).
Patients receiving multiple medications with effects on different CNS pathways (e. g. antidepressants, neuroleptics, anticholinergics) may be at greater risk of developing NMS.
Nos doentes que tomam diversos medicamentos com acção em diferentes vias do SNC (por exemplo, antidepressivos, neurolépticos, anticolinérgicos), o risco de desenvolverem SMN pode ser maior.
Dyskinesia, nausea and other levodopa-associated adverse reactions:
Disquinésia, náuseas e outras reacções adversas associadas à levodopa:
Patients may experience an increase in levodopa-associated adverse reactions.
Os doentes podem apresentar um aumento das reacções adversas associadas à levodopa.
Reducing the dose of levodopa (see 4.2) may often mitigate these adverse reactions.
Estas reacções adversas podem muitas vezes ser atenuadas pela redução da dose de levodopa (ver 4. 2).
Diarrhoea:
Diarreia:
In clinical trials, diarrhoea developed in 16% and 18% of patients receiving Tasmar 100 mg tid and 200 mg tid respectively, compared to 8% of patients receiving placebo.
Nos ensaios clínicos ocorreram diarreias em 16% e 18% dos doentes que receberam, respectivamente, 100 mg e 200 mg de Tasmar três vezes por dia, comparativamente a 8% dos doentes que receberam placebo.
Diarrhoea associated with Tasmar usually began 2 to 4 months after initiation of therapy.
As diarreias associadas ao Tasmar geralmente tiveram início 2 a 4 meses após o início da terapêutica.
Diarrhoea led to withdrawal of 5% and 6% of patients receiving Tasmar 100 mg tid and 200 mg tid respectively, compared to 1% of patients receiving placebo.
A diarreia levou a suspensão em 5% e 6% dos doentes tratados com, respectivamente, 100 mg e 200 mg de Tasmar três vezes por dia, comparativamente a 1% dos doentes que receberam placebo.
Benserazide interaction:
Interacção com a benserazida:
Due to the interaction between high dose benserazide and tolcapone (resulting in increased levels of benserazide), the prescriber should, until more experience has been gained, be observant of dose-related adverse events (see 4.5).
Devido à interacção entre doses altas de benserazida e o tolcapone (dando origem a um aumento dos níveis de benserazida), o médico prescritor, até que mais experiência seja obtida, deve estar vigilante quanto a acontecimentos adversos relacionados com a dose (ver 4. 5).
MAO inhibitors:
Inibidores da MAO:
Tasmar should not be given in conjunction with non-selective monoamine oxidase (MAO) inhibitors (e. g. phenelzine and tranylcypromine).
Tasmar não deve ser administrado conjuntamente com inibidores da mono - aminoxidase (MAO) não- selectivos (por exemplo, fenelzina e tranilcipromina).
The combination of MAO-A and MAO-B inhibitors is equivalent to non-selective MAO-inhibition, therefore they should not both be given concomitantly with Tasmar and levodopa preparations (see also 4.5).
A combinação de inibidores da MAO- A e inibidores da MAO- B é equivalente a uma inibição não selectiva da MAO, portanto, não devem ambos ser administrados concomitantemente com Tasmar e com preparações de levodopa (ver também 4. 5).
Selective MAO-B inhibitors should not be used at higher than recommended doses (e. g. selegiline 10 mg/ day) when co- administered with Tasmar.
Os inibidores selectivos da MAO- B não devem ser utilizados em doses superiores às recomendadas (por exemplo, 10 mg/ dia de selegilina) quando se administrem concomitantemente com Tasmar.
Since clinical information is limited regarding the combination of warfarin and tolcapone, coagulation parameters should be monitored when these drugs are co-administered.
Uma vez que é limitada a informação clínica sobre a combinação de varfarina e tolcapone, os parâmetros da coagulação devem ser monitorizados quando estes fármacos se administram concomitantemente.
Lactose intolerance:
Intolerância à lactose:
Each tablet contains 7.5 mg lactose; this quantity is probably not sufficient to induce symptoms of lactose intolerance.
Cada comprimido contém 7, 5 mg de lactose; provavelmente esta quantidade não é suficiente para induzir sintomas de intolerância à lactose.
Patients with severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min) should be treated with caution.
Doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/ min) devem ser tratados com precaução.
No information on the tolerability of tolcapone in these populations is available (see 5.2).
Não se dispõe de informação sobre a tolerabilidade do tolcapone nestas populações (ver 5. 2).
Tasmar, as a COMT inhibitor, is known to increase the bioavailability of the co-adminstered levodopa.
5 Sabe- se que Tasmar, sendo um inibidor da COMT, aumenta a biodisponibilidade da levodopa administrada concomitantemente.
The consequent increase in dopaminergic stimulation can lead to the dopaminergic side effects observed after treatment with COMT inhibitors.
O aumento consequente da estimulação dopaminérgica pode levar aos efeitos secundários dopaminérgicos observados após tratamento com inibidores da COMT.
The most common of these are increased dyskinesia, nausea, vomiting, abdominal pain, syncope, orthostatic complains, constipation, sleep disorders, somnolence, hallucination.
Destes efeitos, os mais comuns são o aumento de disquinésia, náuseas, vómitos, dor abdominal, síncope, queixas ortostáticas, obstipação, distúrbios do sono, sonolência, alucinações.
Levodopa has been associated with somnolence and episodes of sudden sleep onset.
A levodopa está associada a sonolência e a episódios de adormecimento súbito.
Sudden onset of sleep during daily activities, in some cases without awareness or warning signs, has been reported very rarely.
Foi muito raramente relatado adormecimento súbito durante as actividades diárias, em alguns casos sem que tenha havido consciência disso ou sinais de aviso.
Patients must be informed of this and advised to exercise caution while driving or operating machines during treatment with levodopa.
Os doentes devem ser informados deste facto e aconselhados a tomarem precauções quando conduzirem ou utilizarem máquinas durante o tratamento com levodopa.
Patients who have experienced somnolence and/ or an episode of sudden sleep onset must refrain from driving or operating machines.
Os doentes que sofreram de sonolência e/ ou de um episódio de adormecimento súbito devem abster - se de conduzir ou utilizar máquinas.
Furthermore a reduction of levodopa dosage or termination of therapy may be considered.
Além disso, deve ser considerada a redução posológica da levodopa ou a suspensão do tratamento.
Protein binding:
Ligação às proteínas:
Although tolcapone is highly protein bound, in vitro studies have shown that tolcapone did not displace warfarin, tolbutamide, digitoxin and phenytoin from their binding sites at therapeutic concentrations.
Embora o tolcapone se ligue intensamente às proteínas, os estudos in vitro demonstraram que o tolcapone em concentrações terapêuticas não deslocou a varfarina, tolbutamida, digitoxina e fenitoína dos seus locais de ligação.
5 Catechols and other drugs metabolised by catechol-O-methyltransferase (COMT):
Catecóis e outros fármacos metabolizados pela catecol- O- metiltransferase (COMT):
Tolcapone may influence the pharmacokinetics of drugs metabolised by COMT.
Tolcapone pode influenciar a farmacocinética dos fármacos metabolizados pela COMT.
No effects were seen on the pharmacokinetics of the COMT substrate carbidopa.
Não foram observados efeitos na farmacocinética da carbidopa, substrato da COMT.
An interaction was observed with benserazide, which may lead to increased levels of benserazide and its active metabolite.
Foi observada interacção com a benserazida que pode conduzir a níveis aumentados de benserazida e do seu metabolito activo.
The magnitude of the effect was dependent on the dose of benserazide.
A amplitude do efeito foi dependente da dose de benserazida.
The plasma concentrations of benserazide observed after co-administration of tolcapone and benserazide-25 mg/ levodopa were still within the range of values observed with levodopa/ benserazide alone.
As concentrações plasmáticas de benserazida observadas após administração concomitante de tolcapone e benserazida- 25 mg/ levodopa permaneceram ainda dentro do intervalo de valores observado com apenas levodopa/ benserazida.
On the other hand, after co-administration of tolcapone and benserazide-50 mg/ levodopa the benserazide plasma concentrations could be increased above the levels usually observed with levodopa/ benserazide alone.
Por outro lado, após administração concomitante de tolcapone e benserazida- 50 mg/ levodopa, as concentrações plasmáticas de benserazida aumentaram acima dos níveis normalmente observados com apenas levodopa/ benserazida.
The effect of tolcapone on the pharmacokinetics of other drugs metabolised by COMT such as α -methyldopa, dobutamine, apomorphine, adrenaline and isoprenaline have not been evaluated.
Não foi avaliado o efeito do tolcapone na farmacocinética de outros fármacos metabolizados pela COMT, tais como a α- metildopa, dobutamina, apomorfina, adrenalina e isoprenalina.
The prescriber should be observant of adverse effects caused by putative increased plasma levels of these drugs when combined with Tasmar.
O médico prescritor deve estar vigilante quanto a efeitos adversos causados pelo suposto aumento dos níveis plasmáticos destes fármacos quando se combinem com Tasmar.
Effect of tolcapone on the metabolism of other drugs:
Efeito do tolcapone no metabolismo de outros fármacos:
Due to its affinity for cytochrome CYP2C9 in vitro, tolcapone may interfere with drugs whose clearance is dependent on this metabolic pathway, such as tolbutamide and warfarin.
Devido à sua afinidade in vitro para o citocromo CYP2C9, tolcapone pode interferir com fármacos cuja depuração dependa desta via metabólica, tal como a tolbutamida e varfarina.
In an interaction study, tolcapone did not change the pharmacokinetics of tolbutamide.
Num estudo de interacções, tolcapone não alterou a farmacocinética da tolbutamida.
Therefore, clinically relevant interactions involving cytochrome CYP2C9 appear unlikely.
Portanto, parecem improváveis interacções clinicamente relevantes envolvendo o citocromo CYP2C9.
Since clinical information is limited regarding the combination of warfarin and tolcapone, coagulation parameters should be monitored when these drugs are co-administered.
Sendo limitada a informação clínica relativa à combinação de varfarina e o tolcapone, os parâmetros da coagulação devem ser monitorizados quando estes fármacos sejam administrados concomitantemente.
Tolcapone did not change the pharmacokinetics of desipramine, even though both drugs share glucuronidation as their main metabolic pathway.
Tolcapone não alterou a farmacocinética da desipramina, se bem que ambos os fármacos partilhem a glucuronização como principal via metabólica.
Drugs that increase catecholamines:
Fármacos que aumentam as catecolaminas:
Since tolcapone interferes with the metabolism of catecholamines, interactions with other drugs affecting catecholamine levels are theoretically possible.
Dado que o tolcapone interfere com o metabolismo das catecolaminas, são teoricamente possíveis interacções com outros fármacos que alteram os níveis de catecolaminas.
Tolcapone did not influence the effect of ephedrine, an indirect sympathomimetic, on hemodynamic parameters or plasma catecholamine levels, either at rest or during exercise.
Tolcapone não influenciou o efeito da efedrina, um simpaticomimético indirecto, ao nível dos parâmetros hemodinâmicos ou dos níveis plasmáticos de catecolaminas, quer em repouso quer durante o exercício.
Since tolcapone did not alter the tolerability of ephedrine, these drugs can be co-administered.
Uma vez que tolcapone não alterou a tolerabilidade da efedrina, estes fármacos podem ser administrados concomitantemente.
When Tasmar was given together with levodopa/ carbidopa and desipramine, there was no significant change in blood pressure, pulse rate and plasma concentrations of desipramine.
Quando Tasmar foi administrado em conjunto com levodopa/ carbidopa e desipramina, não houve alteração significativa da pressão arterial, frequência do pulso e concentrações plasmáticas de
Overall, the frequency of adverse events increased slightly.
No total, a frequência de acontecimentos adversos aumentou ligeiramente.
These adverse events were predictable based on the known adverse reactions to each of the three drugs individually.
Estes acontecimentos adversos eram previsíveis, com base nas reacções adversas conhecidas de cada um dos três fármacos individualmente.
Therefore, caution should be exercised when potent noradrenaline uptake inhibitors such as desipramine, maprotiline, or venlafaxine are administered to Parkinson’ s disease patients being treated with Tasmar and levodopa preparations.
Portanto, deve haver precaução quando se administrem inibidores potentes da captação da noradrenalina, tais como desipramina, maprotilina ou venlafaxina, em doentes com doença de Parkinson em tratamento com Tasmar e preparações de levodopa.
In clinical trials, patients receiving Tasmar/ levodopa preparations reported a similar adverse event profile independent of whether or not they were also concomitantly administered selegiline (a MAO-B inhibitor).
Nos ensaios clínicos, os doentes tratados com Tasmar/ preparações de levodopa relataram um perfil semelhante de acontecimentos adversos, independentemente de serem ou não tratados concomitantemente com selegilina (um inibidor da MAO- B).
In rats and rabbits, embryo-foetal toxicity was observed after tolcapone administration (see 5.3).
Foi observada toxicidade embriofetal em ratos e coelhos, após administração de tolcapone (ver 5. 3).
There are no adequate data from the use of tolcapone in pregnant women.
Não existem dados adequados da utilização de tolcapone em mulheres grávidas.
Therefore, Tasmar should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the foetus.
Portanto, Tasmar só deve ser utilizado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.
In animal studies, tolcapone was excreted into maternal milk.
Nos estudos em animais, tolcapone foi excretado no leite materno.
The safety of tolcapone in infants is unknown; therefore, women should not breast-feed during treatment with Tasmar.
Desconhece- se a segurança do tolcapone em lactentes; portanto, as mães não devem amamentar durante o tratamento com Tasmar.
No studies on the effects of Tasmar on the ability to drive and use machines have been performed.
Não foram realizados estudos sobre os efeitos de Tasmar na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
There is no evidence from clinical studies that Tasmar adversely influences a patient’ s ability to drive and use machines.
Dos estudos clínicos não há evidência de que Tasmar influencie negativamente a capacidade dos doentes para conduzirem e utilizarem máquinas.
However patients should be advised that their ability to drive and operate machines may be compromised due to their Parkinson’ s disease symptoms.
No entanto, os doentes devem ser avisados de que a capacidade para conduzirem e utilizarem máquinas pode estar comprometida pelos sintomas da doença de Parkinson.
Tasmar, as a COMT inhibitor, is known to increase the bioavailability of the co-adminstered levodopa.
Sabe- se que Tasmar, sendo um inibidor da COMT, aumenta a biodisponibilidade da levodopa administrada concomitantemente.
Patients being treated with Levodopa and presenting with somnolence and/ or sudden sleep episodes must be informed to refrain from driving or engaging in activities where impaired alertness may put themselves or others at risk of serious injury or death (e. g. operating machines) until such recurrent episodes and somnolence have resolved (see also Section 4.4)
Os doentes em tratamento com levodopa e que apresentem sonolência e/ ou episódios de adormecimento súbito devem ser informados da necessidade de se absterem de conduzir ou exercer actividades em que a redução da vigília acarrete risco de danos graves ou morte para eles ou outras pessoas (p. ex. utilizar máquinas), até que estes episódios recorrentes e a sonolência se resolvam (ver também Secção 4. 4).
The most commonly observed adverse events associated with the use of Tasmar, occurring more frequently than in placebo-treated patients are listed in the table below.
São apresentados na tabela seguinte os eventos adversos mais frequentes associados ao uso de Tasmar, os quais ocorreram com maior frequência do que nos doentes tratados com placebo.
However, Tasmar, as a COMT inhibitor, is known to increase the bioavailability of the co-adminstered levodopa.
Sabe- se, no entanto, que Tasmar, sendo um inibidor da COMT, aumenta a biodisponibilidade da levodopa administrada concomitantemente.
The most common of these are increased dyskinesia, nausea, vomiting, abdominal pain, syncope, orthostatic complains, constipation, sleep disorders, somnolence, hallucination.
Destes efeitos, os mais comuns são o aumento de disquinésia, náuseas, vómitos, dor abdominal, síncope, queixas ortostáticas, obstipação, distúbios do sono, sonolência, alucinações.
The only adverse event commonly leading to discontinuation of Tasmar in clinical trials was diarrhoea (see 4.4).
O único acontecimento adverso que habitualmente levou à suspensão de Tasmar nos ensaios clínicos foi a diarreia (ver 4. 4).
Increases to more than three times the upper limit of normal (ULN) in alanine aminotransferase (ALT) occurred in 1% of patients receiving Tasmar 100 mg three times daily, and 3% of patients at 200 mg three times daily.
Em 1% dos doentes que receberam 100 mg de Tasmar três vezes por dia e em 3% dos doentes que receberam 200 mg de Tasmar três vezes ao dia, ocorreram aumentos da alanina aminotransferase
Increases were approximately two times more likely in females.
7 (ALT) até mais de três vezes o limite superior do normal (LSN).
The increases usually appeared within 6 to 12 weeks of starting treatment, and were not associated with any clinical signs or symptoms.
Os aumentos surgiram geralmente 6 a 12 semanas após o início do tratamento, e não se lhes associaram quaisquer sinais ou sintomas clínicos.
In about half the cases, transaminase levels returned spontaneously to baseline values whilst patients continued Tasmar treatment.
Em cerca de metade dos casos, os níveis de transaminases regressaram espontaneamente aos valores basais enquanto os doentes prosseguiam o tratamento com Tasmar.
For the remainder, when treatment was discontinued, transaminase levels returned to pre-treatment levels.
Nos restantes doentes, os níveis de transaminases regressaram aos níveis anteriores ao tratamento quando o mesmo foi suspenso.
Rare cases of severe hepatocellular injury resulting in death have been reported during marketed use (see 4.4).
Casos raros de lesão hepatocelular grave com desenlace fatal foram relatados durante a comercialização do produto (ver 4. 4).
Isolated cases of patients with symptoms suggestive of Neuroleptic Malignant Syndrome Symptom Complex (see 4.4) have been reported following reduction or discontinuation of Tasmar and following introduction of Tasmar when this was accompanied by a significant reduction in other concomitant dopaminergic medications.
Foram relatados casos isolados de doentes com sintomas sugestivos de Síndrome Maligno dos Neurolépticos (ver 4. 4) após redução ou suspensão de Tasmar e após introdução de Tasmar quando acompanhado de uma redução significativa de outros medicamentos dopaminérgicos administrados concomitantemente.
In addition, rhabdomyolysis, secondary to NMS or severe dyskinesia, has been observed.
Foi também observada rabdomiólise secundária ao SMN ou disquinésia grave.
Urine discolouration:
Descoloração da urina:
Tolcapone and its metabolites are yellow and can cause a harmless intensification in the colour of the patient’ s urine.
Tolcapone e os seus metabolitos são de cor amarela e podem causar uma inofensiva intensificação da cor da urina do doente.
Experience with Tasmar obtained in parallel placebo-controlled randomised studies in patients with Parkinson’ s disease is shown in the following table, which lists adverse reactions with a potential relationship to Tasmar.
Na tabela seguinte apresenta- se a experiência com Tasmar obtida em estudos paralelos, aleatorizados, controlados com placebo, em doentes com doença de Parkinson, enumerando as reacções adversas potencialmente relacionadas com Tasmar.
Summary of potentially Tasmar-related adverse reactions, with crude incidence rates for the phase III placebo-controlled studies:
Resumo das reacções adversas potencialmente relacionadas com Tasmar, com taxas de incidência brutas dos estudos controlados com placebo de fase III:
7
Placebo N=298 (%)
100 mg tid
100 mg 3xd N=296 (%)
200 mg tid
200 mg 3xd N=298 (%)
System organ class
Anorexia Diarreia
Incidence*
Frequentes
Adverse Events Placebo N=298 (%)
Vómitos Obstipação Xerostomia Dor abdominal Dispepsia
Tolcapone N=296 (%)
8, 4 6, 4 4, 7 4, 7 4, 1
Tolcapone N=298 (%)
9, 7 8, 4 6, 4 5, 7 3, 0
Gastrointestinal disorders Very common Nausea Anorexia Diarrhoea Common Vomiting Constipation Xerostomia
Perturbações gerais e alterações no local de administração
17.8 12.8 7.7 3.7 5.0 2.3
Infecções e infestações
30.4 18.9 15.5 8.4 6.4 4.7
4, 7
34.9 22.8 18.1 9.7 8.4 6.4
2, 7
Abdominal pain 2.7 Dyspepsia 1.7
Perturbações do foro psiquiátrico
4.7 4.1
18, 1
5.7 3.0
23, 6
General disorders and administration site conditions
24, 8
Common
Sonhos
Chest pain 1.3
17, 1
3.4
21, 3
1.0
16, 4
Infections and infestations
Tolcapone
Common
Tolcapone
Upper 3.4 respiratory tract infection
Classe de Sistema de Órgãos
4.7
Incidência *
7.4
Efeitos Adversos excessivos
Nervous system disorders Very common Dyskinesia Dystonia Headache Dizziness Common Hypokinesia Psychiatric disorders Very common Sleep disorder Excessive dreaming
Placebo N=298 (%)
19.8 17.1 7.4 9.7 0.7 18.1 17.1
100 mg 3xd N=296 (%)
41.9 18.6 9.8 13.2 0.7 23.6 21.3
200 mg 3xd N=298 (%)
51.3 22.1 11.4 6.4 2.7 24.8 16.4
Sonolência Confusão Alucinações
Somnolence Confusion Hallucination Renal and urinary Common Urine disorders discoloration
13, 4 8, 7 5, 4
13.4 8.7 5.4 0.7
17, 9 10, 5 8, 4
17.9 10.5 8.4 2.4
Descoloração da 0, 7 urina
Respiratory, thoracic and Common Influenza mediastinal disorders
Doenças respiratórias, Frequentes torácicas e do mediastino
1.7
Síndrome gripal 1, 7
Skin and subcutaneous Common Sweating tissue disorders increased
Afecções dos tecidos Frequentes cutâneos e subcutâneos
Vascular disorders Very common Orthostatic complaints
Vasculopatias Muito frequentes
Common Syncope
Frequentes
* Very common (> 1/ 10); common (> 1/ 100< 1/10), uncommon (> 1/1,000 < 1/ 100); rare (1/10,000 < 1/ 1,000); very rare (< 1/10,000)
* Muito frequentes (> 1/ 10); frequentes (> 1/ 100, < 1/ 10); pouco frequentes (> 1/ 1. 000 < 1/ 100); raras (> 1/ 10. 000, < 1/ 1. 000); muito raras (< 1/ 10. 000)
Isolated cases of either accidental or intentional overdose with tolcapone tablets have been reported.
Foram relatados casos isolados de sobredosagem acidental ou intencional com comprimidos de tolcapone.
However clinical circumstances of these cases were so diverse, that no general conclusions can be drawn from the cases.
No entanto, as circunstâncias clínicas foram tão diversas que se não podem tirar conclusões gerais destes casos.
The highest dose of tolcapone administered to humans was 800 mg three times daily, with and without levodopa coadministration, in a one week study in healthy elderly volunteers.
A dose mais elevada de tolcapone que foi administrada em seres humanos foi de 800 mg três vezes por dia, com e sem administração concomitante de levodopa, num estudo de uma semana em voluntários idosos saudáveis.
The peak plasma concentrations of tolcapone at this dose were on average 30 µg/ ml (compared to 3 and 6 µg/ ml with 100 mg tid and 200 mg tid of tolcapone respectively).
O pico das concentrações plasmáticas de tolcapone com esta dose foi, em média, de 30 µg/ ml (em comparação com 3 e 6 µg/ ml para, respectivamente, 100 mg e 200 mg de tolcapone três vezes por dia).
Nausea, vomiting and dizziness were observed, particularly in combination with levodopa.
Foram observadas náuseas, vómitos e tonturas, particularmente em combinação com levodopa.
8 Management of overdose:
Tratamento da sobredosagem:
Hospitalisation is advised.
Aconselha- se a hospitalização.
General supportive care is indicated.
Estão indicadas as medidas gerais de suporte.
Based on the physicochemical properties of the compound, hemodialysis is unlikely to be of benefit.
Com base nas propriedades físico- químicas do produto, é improvável que a hemodiálise seja de utilidade.
Tolcapone is an orally active, selective and reversible catechol-O-methyltransferase (COMT) inhibitor.
Tolcapone é um inibidor selectivo e reversível da catecol- O- metiltransferase (COMT), activo por via oral.
Administered concomitantly with levodopa and an aromatic amino acid decarboxylase inhibitor (AADC-I), it leads to more stable plasma levels of levodopa by reducing metabolism of levodopa to 3-methoxy-4-hydroxy-L-phenylalanine (3-OMD).
Administrado concomitantemente com levodopa e um inibidor da descarboxilase dos aminoácidos aromáticos (AADC- I), conduz a níveis plasmáticos mais estáveis de levodopa, através da redução do metabolismo da levodopa em 3- metoxi- 4- hidroxi- L- fenilalanina (3- OMD).
High levels of plasma 3-OMD have been associated with poor response to levodopa in Parkinson’ s disease patients.
Níveis plasmáticos elevados de 3- OMD são associados a resposta fraca à levodopa nos doentes com doença de Parkinson.
Tolcapone markedly reduces the formation of 3-OMD.
Tolcapone reduz marcadamente a formação de 3- OMD.
Anti-Parkinson drug, ATC code:
Fármaco antiparkinsónico; código ATC:
Clinical pharmacology
9 Farmacologia clínica
Studies in healthy volunteers have shown that tolcapone reversibly inhibits human erythrocyte COMT activity after oral administration.
Estudos realizados em voluntários saudáveis demonstraram que tolcapone administrado por via oral inibe reversivelmente a actividade da COMT nos eritrócitos humanos.
The inhibition is closely related to plasma tolcapone concentration.
A inibição está estreitamente relacionada com a concentração plasmática de tolcapone.
With 200 mg tolcapone, maximum inhibition of erythrocyte COMT activity is, on average, greater than 80%.
Com 200 mg de tolcapone, a inibição máxima da actividade eritrocitária da COMT é, em média, superior a 80%.
During dosing with Tasmar 200 mg three times daily, erythrocyte COMT inhibition at trough is 30% to 45%, with no development of tolerance.
Durante o regime posológico de 200 mg de Tasmar três vezes por dia, a inibição da actividade eritrocitária da COMT no vale é de 30% a 45%, sem desenvolvimento de tolerância.
Transient elevation above pretreatment levels of erythrocyte COMT activity was observed after withdrawal of tolcapone.
Após suspensão do tolcapone, foi observada uma elevação transitória da actividade eritrocitária da COMT acima dos níveis prévios ao tratamento.
However, a study in Parkinson’ s patients confirmed that after treatment discontinuation there was no significant change in levodopa pharmacokinetics or in patient response to levodopa compared to pretreatment levels.
No entanto, um estudo em doentes com Parkinson confirmou que, após a suspensão do tratamento, não houve alteração significativa na farmacocinética da levodopa nem na resposta do doente à levodopa, em comparação com os níveis prévios ao tratamento.
When Tasmar is administered together with levodopa, it increases the relative bioavailability (AUC) of levodopa approximately twofold.
Quando se administra Tasmar juntamente com levodopa, a biodisponibilidade relativa (AUC) da levodopa eleva- se aproximadamente para o dobro.
This is due to a decrease in clearance in L-dopa resulting in a prolongation of the terminal elimination half-life (t1/ 2) of levodopa.
Isto é devido a uma diminuição da depuração da L - dopa que dá lugar ao prolongamento da semi- vida de eliminação terminal (t1/ 2) da levodopa.
In general, the average peak levodopa plasma concentration (Cmax) and the time of its occurrence (tmax) were unaffected.
Em geral, não foram afectados o pico médio da concentração plasmática de levodopa (Cmax) nem o tempo para alcançá- lo (tmax).
The onset of effect occurs after the first administration.
O efeito manifesta- se após a primeira administração.
Studies in healthy volunteers and parkinsonian patients have confirmed that the maximum effect occurs with 100 – 200 mg tolcapone.
Os estudos em voluntários saudáveis e em doentes parkinsónicos confirmaram que o efeito máximo ocorre com 100- 200 mg de tolcapone.
Plasma levels of 3- OMD were markedly and dose-dependently decreased by tolcapone when given with levodopa/ AADC-I (aromatic amino acid decarboxylase - inhibitor) (benserazide or carbidopa).
Os níveis plasmáticos de 3- OMD diminuíram consideravelmente e em função da dose de tolcapone, quando este foi administrado com levodopa/ AADC- I (inibidor da descarboxilase dos aminoácidos aromáticos) (benserazida ou carbidopa).
Tolcapone’ s effect on levodopa pharmacokinetics is similar with all pharmaceutical formulations of levodopa/ benserazide and levodopa/ carbidopa; it is independent of levodopa dose, levodopa/ AADC-I (benserazide or carbidopa) ratio and the use of sustained-release formulations.
O efeito do tolcapone na farmacocinética da levodopa é semelhante com todas as formulações farmacêuticas de levodopa/ benserazida e de levodopa/ carbidopa; é independente da dose de levodopa, da relação levodopa/ AADC- I (benserazida ou carbidopa) e do uso de formulações de libertação prolongada.
Double blind placebo controlled clinical studies have shown a significant reduction of approximately 20% to 30% in OFF time and a similar increase in ON time, accompanied by reduced severity of symptoms in fluctuating patients receiving Tasmar.
Os estudos clínicos de dupla ocultação, controlados com placebo, demonstraram uma redução significativa de aproximadamente 20% a 30% do tempo em OFF e um aumento semelhante do tempo em ON, acompanhados de redução da gravidade dos sintomas em doentes com flutuações tratados com Tasmar.
Investigator’ s global assessments of efficacy also showed significant improvement.
As avaliações globais de eficácia realizadas pelo investigador revelaram também uma melhoria significativa.
A double-blind trial compared Tasmar with entacapone in Parkinson's disease patients who had at least three hours of OFF time per day while receiving optimised levodopa therapy.
Um ensaio clínico de dupla ocultação comparou Tasmar 100 mg com entacapone em doentes com doença de Parkinson que tinham tido pelo menos três horas de tempo em OFF por dia enquanto recebiam tratamento optimizado com levodopa.
The primary outcome was the proportion of patients with a 1 or more hour increase in ON time (see Table 1).
O resultado primário foi a proporção de doentes com um aumento do tempo em ON de 1 ou mais horas (ver Tabela 1).
1 Primary and Secondary Outcome of double-blind Trial Primary Outcome
1 Resultado primário e secundário do ensaio de dupla ocultação Resultado primário
Number (proportion) with ≥ 1 hour ON time response Secondary Outcome
Número (proporção) com resposta ≥ 1 hora no 32 (43%) tempo ON Resultado secundário
-5.2; 26.6
p=0, 191 - 5, 2; 26, 6
19 (25%)
Número (proporção) com melhoria moderada 19 (25%) ou marcada Número (proporção) com melhoria de ambos
-1.4; 28.1
p=0, 080 - 1, 4; 28, 1
13 (17%)
os resultados primário e secundário 13 (17%)
In the therapeutic range, tolcapone pharmacokinetics are linear and independent of levodopa/ AADC-I (benserazide or carbidopa) coadministration.
No intervalo terapêutico, a farmacocinética do tolcapone é linear e independente da administração concomitante de levodopa/ AADC- I (benserazida ou carbidopa).
Tolcapone is rapidly absorbed with a tmax of approximately 2 hours.
Tolcapone é absorvido rapidamente com um tmax de aproximadamente 2 horas.
The absolute bioavailability of an oral administration is around 65%.
A biodisponibilidade absoluta de uma administração oral é cerca de 65%.
Tolcapone does not accumulate with three times daily dosing of 100 or 200 mg.
Tolcapone não se acumula com a posologia de 100 ou 200 mg três vezes por dia.
At these doses, Cmax is approximately 3 and 6 µg/ ml, respectively.
Nestas doses, a Cmax é aproximadamente de 3 e 6 µg/ ml, respectivamente.
Food delays and decreases the absorption of tolcapone, but the relative bioavailability of a dose of tolcapone taken with a meal is still 80% to 90%.
Os alimentos retardam e reduzem a absorção de tolcapone, mas a biodisponibilidade relativa de uma dose de tolcapone tomada com uma refeição é ainda de 80% a 90%.
The volume of distribution (Vss) of tolcapone is small (9 l).
O volume de distribuição (Vss) do tolcapone é pequeno (9 l).
Tolcapone does not distribute widely into tissues due to its high plasma protein binding (> 99.9%).
Tolcapone não se distribui amplamente nos tecidos devido à sua forte ligação às proteínas plasmáticas (> 99, 9%).
In vitro experiments have shown that tolcapone binds mainly to serum albumin.
Os ensaios in vitro revelaram que o tolcapone se liga principalmente à albumina sérica.
Metabolism/ Elimination:
Metabolismo/ Eliminação:
Tolcapone is almost completely metabolised prior to excretion, with only a very small amount (0.5% of dose) found unchanged in urine.
Tolcapone é quase completamente metabolizado antes da sua excreção, com apenas uma quantidade muito pequena (0, 5% da dose) detectada inalterada na urina.
The main metabolic pathway of tolcapone is conjugation to its inactive glucuronide.
A principal via metabólica do tolcapone é a conjugação no seu glucuronido inactivo.
In addition, the compound is methylated by COMT to 3-O-methyl-tolcapone and metabolised by cytochromes P450 3A4 and P450 2A6 to a primary alcohol (hydroxylation of the methyl group), which is subsequently oxidised to the carboxylic acid.
Além disso, o composto é metilado pela COMT em 3- O- metil- tolcapone e metabolizado pelos citocromos P450 3A4 e P450 2A6 num álcool primário (hidroxilação do grupo metilo), o qual é em seguida oxidado a ácido carboxílico.
The reduction to a putative amine, as well as the subsequent N-acetylation, occurs to a minor extent.
A redução na amina correspondente seguida de N- acetilação, ocorre em menor grau.
After oral administration, 60% of drug-related material is excreted into urine and 40% into faeces.
Após administração oral, 60% dos derivados do fármaco são excretados na urina e 40% nas fezes.
Tolcapone is a low-extraction-ratio drug (extraction ratio = 0.15), with a moderate systemic clearance of about 7 L/ h.
Tolcapone é um fármaco com um coeficiente de extracção baixo (coeficiente de extracção = 0, 15) com depuração sistémica moderada de cerca de 7 l/ h.
The t1/ 2 of tolcapone is approximately 2 hours.
O t1/ 2 do tolcapone é aproximadamente de 2 horas.
Because of the risk of liver injury observed during post-marketing use, Tasmar is contraindicated in patients with liver disease or increased liver enzymes.
Devido ao risco de lesão hepática observado na utilização pós- introdução no mercado, Tasmar é contra- indicado em doentes com doença hepática ou com valores aumentados das enzimas hepáticas.
A study in patients with hepatic impairment has shown that moderate non-cirrhotic liver disease had no impact on the pharmacokinetics of tolcapone.
Um estudo realizado em doentes com insuficiência hepática demonstrou que uma doença hepática moderada não cirrótica não teve nenhum impacto na farmacocinética do tolcapone.
However, in patients with moderate cirrhotic liver disease, clearance of unbound tolcapone was reduced by almost 50%.
No entanto, em doentes com cirrose hepática moderada, a depuração do tolcapone não ligado foi reduzida em quase 50%.
This reduction may increase the average concentration of unbound drug two-fold.
Esta redução pode aumentar para o dobro a concentração média do fármaco não ligado.
The pharmacokinetics of tolcapone have not been investigated in patients with renal impairment.
Não foi investigada a farmacocinética do tolcapone em doentes com insuficiência renal.
However, the relationship of renal function and tolcapone pharmacokinetics has been investigated using population pharmacokinetics during clinical trials.
No entanto, a relação entre a função renal e a farmacocinética do tolcapone foi investigada utilizando os dados de farmacocinética da população durante os ensaios clínicos.