qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The in vivo bioequivalence study shows an equivalent but statistically significant superiority for the test product for Cmax and a shorter Tmax, indicating that the test product has a slightly higher peripheral deposition.
O estudo de bioequivalência in vivo demonstra uma superioridade equivalente mas estatisticamente significativa do medicamento de teste no que respeita à Cmáx e um Tmáx mais curto, o que indica que o medicamento de teste tem uma deposição periférica ligeiramente superior.
Therefore, the different cloud size/ shape or the humid environment that exists in the respiratory tree may be relevant.
Assim, a diferença do tamanho/ forma da nuvem ou o ambiente húmido que existe na árvore respiratória pode ser relevante.
The in vitro tests performed in humid environment show non- equivalence due to superiority in the stages with the finest particles both separately and after pooling.
Os testes in vitro executados em ambiente húmido demonstram a não equivalência devida à superioridade nos estádios com as partículas mais finas, tanto separadamente como após a agregação dos dados.
Question 3 - The Applicant´s justification to widen the acceptance range taken from the draft guideline is not acceptable.
Questão 3 - A justificação do Requerente para alargar o intervalo de aceitação retirada da proposta de orientação não é aceitável.
The Applicant should provide evidence based on sensitive clinical studies (preferably studies investigating the relative potency) that a 20% difference lacks of clinical relevance.
O Requerente deve fornecer evidências com base em estudos clínicos sensíveis (de preferência estudos que investigam a potência relativa) de que uma diferença de 20% não tem relevância clínica.
The Applicant stated that for pharmacokinetic studies, equivalence is conventionally demonstrated by applying a +/ - 20% limit for the 90% CI and therefore applied these limits to the FDP comparison, despite the recent EMEA guidance recommending +/ - 15% limits for in vitro equivalence and +/ - 20% limits for in vivo pharmacokinetic equivalence.
O Requerente afirmou que, no caso de estudos farmacocinéticos, a equivalência é convencionalmente demonstrada aplicando um limite de + / - 20% para o IC de 90% e que, por conseguinte, aplicou estes mesmos limites à comparação FDP, apesar da recente orientação da EMEA que recomenda a aplicação de limites de + / - 15% para a equivalência in vitro e de + / - 20% para a equivalência farmacocinética in vivo.
The Applicant considered that the widening of the limits to +/ - 20% is justifiable and demonstrated that the results obtained fall within the +/ - 15% range, except for stage 3.
O Requerente considerou que o alargamento dos limites para + / - 20% é justificável e demonstrou que os resultados obtidos caem no intervalo de + / - 15%, excepto no que respeita ao estádio 3.
For stages representing extra fine particles (< 1.1µm), equivalence was also shown, with the exception of deposition in the filter stage (outside +15% but within +20%).
Nos estádios que representam as partículas extra- finas (< 1, 1 µm), a equivalência foi igualmente demonstrada, com a excepção da deposição no estádio de filtro (fora do limite de +15%,
In absolute terms, the values outside the +/ - 20% limit represent a negligible mean difference which is clinically irrelevant in the context of any overall potential increase in systemic exposure.
Em termos absolutos, os valores no exterior do limite de + / - 20% representam uma diferença média negligenciável, a qual é clinicamente irrelevante no contexto de qualquer aumento potencial da exposição sistémica.
Based on the draft OIP guideline, the Applicant initiated two parmacokinetic studies, both with a single dose administration of 800 µg salbutamol in healthy volunteers: studies 2007-59-DOS-5 (systemic safety study) and 2007-76-DOS-6 (pulmonary deposition study).
Com base na proposta de orientação sobre MIO, o Requerente iniciou dois estudos farmacocinéticos, ambos com a administração de uma dose única de 800 µg de salbutamol a voluntários saudáveis: os estudos 2007- 59- DOS- 5 (estudo de segurança sistémica) e 2007- 76- DOS- 6 (estudo de deposição pulmonar).
As seen in the interim analysis, the intra-subject variability for the pulmonary deposition study is about twice as high as for the systemic safety study, demonstrating that variability increases when only pulmonary deposition is assessed.
Tal como pode ser verificado na análise intercalar, a variabilidade intra- sujeitos do estudo no que respeita à deposição pulmonar é cerca de duas vezes superior à do estudo de segurança sistémica, o que demonstra que a variabilidade aumenta quando apenas a deposição pulmonar é avaliada.
The Applicant considered that the results from study 2007-59-DOS-5 demonstrate bioequivalence in terms of rate and extent of the total systemic absorption of inhaled salbutamol.
O Requerente considerou que os resultados do estudo 2007- 59- DOS- 5 demonstram a bioequivalência em termos da taxa e da extensão da absorção sistémica total de salbutamol inalado.
Based on the submitted expert report from study 2007-76-DOS-6, the Applicant concluded that “ the presented in vitro data for fine particle dose and the in vivo data for lung bioavailability as Cmax clearly point to the presence of therapeutic equivalence within the 20% limits for both airway and systemic beta-2 adrenoceptor mediated peak effects.
Com base no relatório especializado do estudo 2007- 76- DOS- 6, o Requerente concluiu que “ os dados in vitro apresentados relativamente à dose de partículas finas e os dados in vivo da biodisponibilidade no pulmão como Cmáx apontam claramente para a presença de uma equivalência terapêutica nos limites de 20%, tanto no que respeita aos efeitos de pico mediados pelos receptores adrenérgicos beta- 2, como para as vias respiratórias.
Moreover, the in vitro data for larger particle deposition together with the total (lung +gut) systemic bioavailability as AUC show evidence of overall systemic equivalence.
Além disso, os dados in vitro relativos à deposição de partículas de maiores dimensões, em conjunto com a biodisponibilidade sistémica total (pulmão + intestino) como AUC demonstram evidências de uma equivalência sistémica geral.
On the basis of these data the two formulations are considered to exhibit an equivalent therapeutic ratio and to be clinically interchangeable”.
Com base nestes dados, considera- se que as duas formulações exibem uma relação terapêutica equivalente e que são clinicamente permutáveis ”.
The CHMP stated that the draft guideline proposed a more conservative approach to the applied acceptance range mainly due to lack of experience in this filed and the fact that pooling may mask the differences in the evaluated products, as is the case for the current product.
O CHMP afirmou que a proposta de orientação sugere uma abordagem mais conservadora ao intervalo de aceitação aplicado, principalmente devido à falta de experiência neste campo e ao facto de a agregação dos dados poder dissimular as diferenças entre os produtos avaliados, tal como acontece com o presente medicamento.
The CHMP was of the opinion that the bioequivalence study (2207-59-DOS-5) demonstrated equivalency in safety profile when used without a spacer, as well as similar Cmax and Tmax values.
O CHMP considerou que o estudo de bioequivalência (2207- 59- DOS- 5) demonstrou a equivalência no que respeita ao perfil de segurança quando utilizado sem um espaçador, bem como valores de Cmáx e Tmáx semelhantes.
Question 4 - Raw data of the comparison with spacer have not been provided and neither the raw data nor results in humid conditions have been provided and discussed.
Questão 4 - Os dados não trabalhados da comparação com espaçador não foram fornecidos e, nem os dados não trabalhados, nem os resultados em condições húmidas foram fornecidos ou discutidos.
8 The Applicant provided raw data obtained under humid condition clearly demonstrating that the aerodynamic characteristic of salbutamol sulphate particles do not change under humid conditions.
O Requerente forneceu os dados não trabalhados obtidos em condições húmidas, que demonstram claramente que as características aerodinâmicas das partículas de sulfato de salbutamol não se alteram em condições húmidas.
In addition, because two clinical studies are submitted for demonstration of in vivo equivalence and for confirming the in vitro data, the in vitro results obtained under humid condition become less important.
Além do mais, dado que são submetidos dois estudos clínicos para demonstrar a equivalência in vivo e confirmar os dados in vitro, os resultados in vitro obtidos em condições húmidas tornam- se menos importantes.
The Applicant also decided to generate additional spacer data in order to obtain more reliable information on the particle size distribution when the compared inhalers are fitted with their respective spacer devices.
O Requerente decidiu também gerar dados adicionais com espaçador, de modo a obter informações mais fiáveis sobre a distribuição de tamanhos de partículas quando se colocam os dispositivos espaçadores nos respectivos inaladores sujeitos a comparação.
The data clearly shows that the spacer induces a significant depletion of large particles in the throat and an increase in fine particle dose (< 5 µm particles), with the confidence intervals for the single impactor stages within the +/ - 20% limit, except for stage 0.
Os dados demonstram claramente que o espaçador induz uma diminuição significativa das partículas de grande dimensão na garganta e um aumento da dose de partículas finas (partículas < 5 µm), encontrando- se os intervalos de confiança para os estádios individuais do impactor no limite de + / - 20%, excepto no que respeita ao estádio 0.
The Applicant considered that the overall data demonstrate that spacer use results in the same high extent of in vitro equivalence as inhaler testing without this device.
O Requerente considerou que os dados gerais demonstram que a utilização do espaçador resulta no mesmo nível elevado de equivalência in vitro que se verifica nos testes com inaladores sem este dispositivo.
The CHMP noted the inclusion of the requested raw data but considered that the results did not demonstrate similarity in all stages and that it was therefore difficult to conclude on therapeutic equivalence.
O CHMP tomou nota da inclusão dos dados não trabalhados solicitados, mas considerou que os resultados não demonstram a semelhança em todos os estádios e que, por conseguinte, é difícil tirar conclusões acerca da equivalência terapêutica.
The CHMP requested the Applicant to provide data from a PK study with concomitant use of a spacer.
O CHMP pediu ao Requerente que fornecesse os dados de um estudo de farmacocinética com a utilização concomitante de um espaçador.
Question 5 - The Applicant should justify why the product is considered equivalent when the particle size comparison with spacer is not able to demonstrate equivalence in the pool of throat + stage 0 + stage 1, pooled as desired by the Applicant with the 20% acceptance range and pool of stages 2 + 3, as desired by the Applicant, with the 15% acceptance range, mainly because the sample size of this comparison has not been calculated appropriately.
Questão 5 - O Requerente deve apresentar a razão pela qual o medicamento é considerado equivalente quando a comparação do tamanho das partículas com espaçador não consegue demonstrar a equivalência nos dados agregados referentes à garganta + estádio 0 + estádio 1, os quais foram agregados conforme pretendido pelo Requerente, com o intervalo de aceitação de 20%, e os dados agregados referentes aos estádios 2 + 3, conforme pretendido pelo Requerente, com o intervalo de aceitação de 15%, em particular porque a dimensão da amostra desta comparação não foi adequadamente calculada.
Following an additional request for clinical spacer studies, the Applicant decided to extend the previously submitted in vitro equivalence study with spacer use, including 7 generic and 10 reference batches (compared to 2 and 3 previously).
9 Na sequência de um pedido adicional de estudos clínicos com espaçadores, o Requerente decidiu alargar o estudo de equivalência in vitro com espaçador submetido anteriormente, com a inclusão de 7 lotes genéricos e 10 lotes de referência (em comparação com 2 e 3, anteriormente).
The equivalence limits were set at 80 - 125%.
Os limites de equivalência foram estabelecidos em 80 - 125%.
For stages with a small deposition of particles and a relatively high standard deviation it is particularly critical to reach a confidence interval within the defined limits.
Em relação aos estádios com uma deposição reduzida de partículas e um desvio padrão relativamente elevado, atingir um intervalo de confiança dentro dos limites definidos é particularmente importante.
Single stage comparison revealed that most of the values are within the ± 15% range (except from stage 0, 1 and filter) and after pooling, all values were within the ± 15% range.
Após a agregação dos dados, todos os valores se encontravam no intervalo de ± 15%.
The fine particle dose ratio was 1.01 and the corresponding confidence interval was 0.97 – 1.04 and the data therefore clearly demonstrate that the expected spacer effect is identical for test and reference product.
O quociente da dose de partículas finas foi de 1, 01 e o intervalo de confiança correspondente foi de 0, 97 – 1, 04, pelo que os dados demonstram claramente que o efeito esperado do espaçador é idêntico para o medicamento de teste e o medicamento de referência.
The Applicant also included results from a comparative pharmacokinetic study evaluating systemic safety, which demonstrates equivalence and considered that the equivalence of the Cmax values as identified from the systemic safety study supports the prediction of equivalent lung bioavailability and equivalent lung deposition.
O Requerente incluiu também os resultados de um estudo farmacocinético comparativo que avaliou a segurança sistémica, o qual demonstra a equivalência, e considerou que a equivalência dos valores de Cmáx, identificada no estudo de segurança sistémica apoia a previsão de uma biodisponibilidade e deposição nos pulmões equivalente.
The CHMP noted the additional data but remained of the opinion that the pooling method masked the differences between the test products and that in addition, the used spacer decreased the amount of the larger particles and increased the amount of fine particles.
O CHMP tomou nota dos dados adicionais, mas mantém a opinião de que o método de agregação dos dados dissimulou as diferenças entre os medicamentos testados e, além disso, que o espaçador utilizado reduziu a quantidade de partículas de maiores dimensões e aumentou a quantidade de partículas finas.
Although the claim of the Applicant that the PK bioequivalence study demonstrated equivalence without spacer was endorsed, the CHMP did not support the assumption that the data with the use of a spacer would provide the same evidence of equivalence and therefore considered that a PK study with a spacer is mandatory.
Apesar de a reivindicação do Requerente de que o estudo farmacocinético de bioequivalência demonstrou a equivalência sem espaçador ter sido aceite, o CHMP não apoiou o pressuposto de que os dados obtidos com utilização do espaçador proporcionariam a mesma evidência de equivalência e, por conseguinte, considerou que é obrigatória a realização de um estudo de farmacocinética com espaçador.
Question 6 - The first part of question 5 of the LoQ, “ The Applicant should discuss the storage stability of the product, in light of studies demonstrating that the inverted and lying orientations of the device are the most stable” has not been fully answered, since only discussions about upright and lying position, but not about inverted orientation has been submitted.
Questão 6 - A primeira parte da questão 5 da LdP, “ O Requerente deve discutir a estabilidade do armazenamento do produto à luz de estudos que demonstrem que as orientações invertida e horizontal do dispositivo são as mais estáveis ” não foi plenamente respondida, dado que apenas foram fornecidas discussões sobre a posição erecta e horizontal, mas não sobre a posição invertida.
The Applicant is required to present this discussion.
Solicita- se ao Requerente que apresente esta discussão.
Regarding the storage stability, the Applicant complemented the already submitted repriming study with comparative data from inverted storage and found that all investigated shots for the generic product comply with the specified delivered dose up to a storage period of 7 days.
No que respeita à estabilidade do armazenamento, o Requerente complementou o estudo inicial de reiniciação já submetido com dados comparativos de armazenamento na posição invertida, tendo observado que todas as emissões do medicamento genérico estão em conformidade com a dose entregue especificada até ao período de armazenamento de 7 dias.
The undesirable reflow from suspension formulation into the canister does not occur if the cans are stored in an inverted or lying position but may occur if the inhaler is stored in an upright position.
O refluxo indesejável da formulação em suspensão de volta para o recipiente não ocorre caso este seja armazenado na posição invertida ou horizontal, apesar de poder ocorrer caso o inalador seja armazenado na posição erecta.
The results provided as a whole clearly indicate the non inferiority of the generic product to the reference product and the Applicant considered both products to be fully interchangeable.
Os resultados totais fornecidos indicam claramente a não inferioridade do medicamento genérico em relação ao medicamento de referência, pelo que o Requerente considera que ambos os medicamentos são totalmente permutáveis.
The functionality of the applicator is not affected and therefore the aerosol cloud and the
Durante o desenvolvimento do medicamento, o Requerente optimizou o aplicador, introduzindo modificações na forma do dispositivo de modo a tornar possível o seu armazenamento nas duas orientações de armazenamento requeridas identificadas.
9 aerodynamic particle size distribution remain the same.
A funcionalidade do aplicador não é afectada e, por conseguinte, a nuvem de aerossol e a distribuição aerodinâmica de tamanhos de partícula permanecem idênticas.
The CHMP acknowledged the improved device design and agreed with the Applicant response, the issue was considered resolved.
O CHMP reconheceu o design melhorado do dispositivo e concordou com a resposta do Requerente, tendo a questão sido considerada resolvida.
Question 7 - In order to complete the comparative study between the reference and the test products, a comparative repriming study after storage at lying position (0°C) (initial stage of can life and partially emptied can) should be carried out to confirm their similarity of behaviour.
Questão 7 - De forma a completar o estudo comparativo entre o medicamento de referência e o medicamento testado, deverá ser efectuado um estudo comparativo de reiniciação após armazenamento na posição horizontal (0 °C) (estado inicial da vida do recipiente e recipiente parcialmente vazio), de modo a confirmar a semelhança dos comportamentos.
As stated earlier, the Applicant provided initial repriming studies on the test product which were complemented with a repriming study with the reference product and the CHMP considered that while the data demonstrate the effect of the position of the MDI on the deposited dose, this effect is observed in both the test and the reference product.
Tal como foi referido anteriormente, o Requerente forneceu os estudos iniciais de reiniciação sobre o medicamento testado, complementando- os com um estudo de reiniciação com o medicamento de referência, tendo o CHMP considerado que, apesar de os dados demonstrarem o efeito da posição do inalador sobre a dose depositada, este efeito é observado tanto no que respeita ao medicamento de
Therefore, the CHMP concluded that the products should be considered as interchangeable.
Por conseguinte, o CHMP concluiu que os medicamentos podem ser considerados como sendo permutáveis.
Conclusion of the assessment of the Applicant response to the List of Outstanding Issues
Conclusão da avaliação da resposta do Requerente à Lista de Questões Pendentes
In conclusion, the CHMP considered that the Applicant responses to the List of Outstanding Issues did allow the committee to conclude that the test and the reference product are similar when used without a spacer, with regards to safety aspects.
Em conclusão, o CHMP considerou que as respostas do Requerente à Lista de Questões Pendentes permitiu ao Comité concluir que o medicamento de teste e o medicamento de referência são semelhantes quando utilizados sem um espaçador, no que respeita aos aspectos de segurança.
However, equivalence between the test and reference products has still not been fully demonstrated although this may be addressed by submitting an analysis of the data from the ongoing study 2007-76-DOS-6, the CHMP addressed two outstanding issues to be discussed by the Applicant during an oral explanation:
No entanto, a equivalência entre o medicamento de teste e o medicamento de referência ainda não se encontra totalmente demonstrada, apesar de esta lacuna poder ser ultrapassada através da submissão de uma análise dos dados do estudo em curso 2007- 76- DOS- 6, tendo o CHMP determinado duas questões pendentes a serem discutidas pelo Requerente durante uma explicação oral:
The Applicant should provide in vivo equivalence when the products are used with and their spacers 2.
O Requerente deve abordar a equivalência in vivo quando os medicamentos são utilizados com e sem os seus espaçadores 2.
A comparison between reference and test products pulmonary deposition should be addressed (Study 2007-76-DOS-6)
Deve ser abordada uma comparação entre o medicamento de teste e o medicamento de referência no que respeita à deposição pulmonar (Estudo 2007- 76- DOS- 6)
The Applicant responded to the outstanding issues during an Oral Explanation held during the November CHMP meeting.
O Requerente respondeu às questões pendentes numa Explicação Oral que teve lugar durante a reunião de Novembro do CHMP.
The Applicant was able to present data from the pulmonary deposition study (Study 2007- 76-DOS-6) were presented and interpreted and this new in vitro data (without spacer in a normal and humid environment and with spacer in a normal environment) suggested a similar particle size distribution between the test and the reference product.
O Requerente pôde apresentar e interpretar os dados do estudo de deposição pulmonar (Estudo 2007- 76- DOS- 6), e estes novos dados in vitro (sem espaçador em ambiente normal e húmido e com espaçador em ambiente normal) sugeriram uma distribuição de tamanhos de partículas semelhante entre o medicamento de teste e o medicamento de referência.
The pharmacokinetic bioequivalence study also confirmed that both products possess the same systemic safety profile since bioequivalence in systemic levels (AUC and Cmax) have been shown.
O estudo farmacocinético de bioequivalência confirmou igualmente que ambos os medicamentos possuem o mesmo perfil de segurança sistémica, dado que ficou demonstrada a bioequivalência dos níveis sistémicos (AUC e Cmáx).
In addition, the study demonstrated indirectly the same lung deposition with a trend to a deeper lung deposition based on a higher ratio in Cmax and a shorter Tmax.
Além disso, o estudo demonstrou indirectamente a mesma deposição nos pulmões, com uma tendência para uma deposição mais profunda com base num índice superior de Cmáx e num Tmáx mais curto.
In the opinion of the CHMP, this small difference is not expected to be clinically significant and a pharmacodynamic study does not seem to be required.
Segundo o CHMP, não é expectável que esta pequena diferença seja clinicamente significativa, pelo que não parece ser necessária a realização de um estudo farmacodinâmico.
10 GROUNDS FOR POSITIVE OPINION
11 FUNDAMENTOS DO PARECER POSITIVO
The CHMP was of the opinion that based on the totality of the data submitted, including the data from the pulmonary deposition study (Study 2007-76-DOS-6), a similar particle size distribution between the test and the reference product could be demonstrated.
O CHMP considerou que, com base na totalidade dos dados submetidos, incluindo os dados do estudo de deposição pulmonar (Estudo 2007- 76- DOS- 6), uma distribuição de tamanhos de partículas semelhante entre o medicamento de teste e o medicamento de referência pôde ser demonstrada.
The pharmacokinetic bioequivalence data also confirmed that Sabumalin and the reference product possess the same systemic safety profile since bioequivalence in systemic levels (AUC and Cmax) have been shown, when used with or without a spacer.
Os dados de bioequivalência farmacocinética confirmaram igualmente que o Sabumalin e o medicamento de referência possuem o mesmo perfil de segurança sistémica, dado que a bioequivalência dos níveis sistémicos (AUC e Cmáx) foi demonstrada no âmbito da utilização com ou sem um espaçador.
In conclusion a Potential Serious Risk to Public Health was no longer identified and the CHMP concluded that the products are bioequivalent and that the benefit-risk ratio is positive.
Em conclusão, um Potencial Risco Grave para a Saúde Pública deixou de ser identificado e o CHMP concluiu que os medicamentos são bioequivalentes e que o perfil de benefício- risco é positivo.
Whereas
O CHMP,
- the CHMP considered that a similar particle size distribution between the test and the reference product was
- considerando demonstrada uma distribuição de tamanhos de partículas semelhante entre o
demonstrated,
medicamento de teste e o medicamento de referência,
- the CHMP considered that Sabumalin and the reference product possess the same systemic safety profile,
- considerando que o Sabumalin e o medicamento de referência apresentam o mesmo perfil de
as demonstrated by the bioequivalence in systemic levels (AUC and Cmax),
segurança sistémica, conforme demonstrado pela bioequivalência dos níveis sistémicos (AUC e Cmáx),
- the CHMP concluded that the products are bioequivalent and that the benefit-risk ratio is positive,
- tendo concluído que os medicamentos são bioequivalentes e que o perfil de benefício- risco é
11 ANNEX III
positivo,
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
recomendou a concessão das Autorizações de Introdução no Mercado, para as quais o Resumo das Características do Medicamento, a rotulagem e o folheto informativo válidos são as versões finais elaboradas no âmbito do procedimento do Grupo de Coordenação, estabelecidas no Anexo III, relativamente ao Sabumalin e denominações associadas (vide Anexo I).
13
13 As versões válidas do Resumo das Características do Medicamento, Rotulagem e Folheto Informativo são as versões finais realizadas durante o procedimento do grupo de Coordenação.
Ref.
Londres, 17 de Março de 2009 Ref. doc.
EMEA/ CHMP/ 194784/ 2009 EMEA/ H/ A-29/ 990
EMEA/ CHMP/ 194625/ 2009 EMEA/ H/ A- 29/ 990
Questions and answers on the referral for Sabumalin salbutamol, metered dose aerosol inhaler, 100 μ g/ dose
Perguntas e respostas relativas ao processo de arbitragem para o Sabumalin salbutamol, inalador de aerossol de dose calibrada, 100 μg/ dose
The European Medicines Agency (EMEA) has completed a referral procedure following a disagreement among Member States of the European Union regarding the authorisation of the medicine Sabumalin.
A Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) concluiu um processo de arbitragem na sequência de uma divergência entre Estados- Membros da União Europeia no que respeita à autorização do medicamento Sabumalin.
The Agency’ s Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) has concluded that the benefits of Sabumalin outweigh its risks, and that the marketing authorisation can be granted in Sweden as well as in the following Member States of the European Union:
O Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) da Agência concluiu que os benefícios do Sabumalin são superiores aos seus riscos e que a autorização de introdução no mercado pode ser concedida na Suécia, bem como nos seguintes Estados- Membros da União Europeia:
Belgium, Denmark, Estonia, Finland, Germany, Greece, Hungary, Italy, Latvia, Lithuania, the Netherlands, Norway, Poland, Portugal, Slovenia, Spain and the United Kingdom.
Alemanha, Bélgica, Dinamarca, Eslovénia, Espanha, Estónia, Finlândia, Grécia, Hungria, Itália, Letónia, Lituânia, Noruega, Países Baixos, Polónia, Portugal e Reino Unido.
The review was carried out under an ‘ Article 29’ referral 1.
A revisão foi efectuada nos termos de um processo previsto no artigo 29. º 1.
What is Sabumalin?
O que é o Sabumalin?
Sabumalin is a medicine in a pressurised inhaler that contains salbutamol as active substance.
Sabumalin é um medicamento contido num inalador pressurizado que contém salbutamol como substância activa.
Salbutamol is a beta2-adrenergic receptor agonist.
O salbutamol é um agonista do receptor adrenérgico beta2.
This means that salbutamol activates the beta2- receptors in the body.
Isto significa que o salbutamol activa os receptores beta2 no organismo.
When given by inhalation as in Sabumalin, salbutamol directly activates the beta2-receptors in the respiratory system.
Quando é administrado por inalação, como acontece com o Sabumalin, o salbutamol activa directamente os receptores beta2 no sistema respiratório.
This makes the airways widen, allowing the air to flow more freely.
Essa activação causa o alargamento das vias respiratórias, fazendo com que o ar circule mais livremente.
Sabumalin is used to treat the breathing difficulties caused by asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
O Sabumalin é utilizado no tratamento de dificuldades respiratórias causadas pela asma e pela doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC).
It can also be used to prevent asthma symptoms caused by exercise or other triggering factors, such as house dust, pollen, cats, dogs and cigarette smoke.
Pode também ser utilizado na prevenção de sintomas de asma causados pelo exercício ou outros factores indutores tais como pó, pólen, gatos, cães e fumo de cigarros.
Sabumalin is used to relieve symptoms, and its use should not delay the use of inhaled steroids.
O Sabumalin é utilizado para aliviar os sintomas e o seu uso não deve atrasar a utilização de esteróides inalados.
Sabumalin is a ‘ generic medicine’.
O Sabumalin é um “ medicamento genérico ”.
This means that Sabumalin is similar to a ‘ reference medicine’ already authorised in the European Union (EU) called Sultanol inhaler.
Isto significa que o Sabumalin é similar a um “ medicamento de referência ” já autorizado na União Europeia (UE) denominado Sultanol inhaler.
Why was Sabumalin reviewed?
Por que foi revisto o Sabumalin?
Hexal AG submitted Sabumalin to the Swedish medicines regulatory agency for a decentralised procedure on 5 December 2006.
Em 5 de Dezembro de 2006, a Hexal AG submeteu o Sabumalin à agência reguladora dos medicamentos da Suécia para um procedimento descentralizado.
This is a procedure when one Member State (the ‘ reference Member State’, in this instance Sweden) assesses a medicine with a view of granting a marketing authorisation that will be valid in this country as well as in other member states (the ‘ concerned Member States’, in this instance Belgium, Denmark, Estonia, Finland, Germany, Greece, Hungary, Italy, Latvia, Lithuania, the Netherlands, Norway, Poland, Portugal, Slovenia, Spain and the United Kingdom).
Este é um procedimento no qual um Estado- Membro (o “ Estado- Membro de Referência ”, neste caso a Suécia) avalia um medicamento com a finalidade de conceder uma autorização de introdução no mercado válida no seu país, bem como em outros Estados- Membros (os “ Estados- Membros Envolvidos ”, neste caso a Alemanha, Bélgica, Dinamarca, Eslovénia, Espanha, Estónia, Finlândia, Grécia, Hungria, Itália, Letónia, Lituânia, Noruega, Países Baixos, Polónia, Portugal e Reino Unido).
These member states were not able to reach an agreement.
Estes Estados- Membros não chegaram a acordo.
On 4 March 2008, the Swedish medicines regulatory agency referred the matter to the CHMP.
Em 4 de Março de 2008, a agência reguladora dos medicamentos da Suécia remeteu a questão para o CHMP.
The grounds for the referral were concerns regarding that there was not enough data showing that Sabumalin is equivalent to the reference medicine.
Os fundamentos do processo de arbitragem foram as preocupações relativas à insuficiência dos dados que demonstram que o Sabumalin é equivalente ao medicamento de referência.
Concerns were also raised regarding how to store the inhaler and the effect of the orientation of the inhaler on the delivery of the medicine.
Foram ainda referidas preocupações no que respeita à forma como o inalador deve ser armazenado e ao efeito da orientação do inalador quando o medicamento é administrado.
1 Article 29 of Directive 2001/ 83/ EC as amended, referral on the grounds of potential serious risk to public health 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
1 Artigo 29. º da Directiva 2001/ 83/ CE, com a última redacção que lhe foi dada, processo de arbitragem com base num potencial risco grave para a saúde pública 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
The European Commission issued a decision on 12 March 2009.
A Comissão Europeia emitiu uma decisão em 12 de Março de 2009.
Rapporteur:
Relator:
Co-rapporteur:
Co- relator:
Company responses provided on:
Data de início do processo:
Prof Michal Piroż ynski (Poland) Dr Gonzalo Calvo Rojas (Spain) 19 March 2008 30 May 2008, 20 October 2008 18 December 2008
Gonzalo Calvo Rojas (Espanha) 19 de Março de 2008
COMMITTEE FOR PROPRIETARY MEDICINAL PRODUCTS (CPMP) OPINION FOLLOWING AN ARTICLE 7(5) REFERRAL
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO DO ESTADO MEMBRO DE REFERÊNCIA COM ALTERAÇÕES
* Notes:
"Nota:
The Member States competent authorities will continue to keep the product under regular review.
Este RCM foi o anexado à Decisão da Comissão na sequência do procedimento de arbitragem ao abrigo do artigo 7( 5) para os medicamentos contendo salmeterol/ fluticasona.
SALMETEROL AND FLUTICASONE FIXED COMBINATION MEDICINAL PRODUCTS WITH MARKETING AUTHORISATION IN THE MEMBER STATES
Após a Decisão da Comissão, as Autoridades Competentes dos Estados Membros irão actualizar a informação sobre o produto conforme necessário.
Member State Marketing Authorisation Holder Invented Name
Assim, este RCM pode não representar necessariamente o texto actual. "
Inhalation powder, Inhalation
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
50/ 500
1/ 9
50/ 100, 50/ 250 and 50/ 500
< Nome de fantasia > 50/ 100 microgramas/ dose pó para inalação, dispensado em dose única. < Nome de fantasia > 50/ 250 microgramas/ dose pó para inalação, dispensado em dose única. < Nome de fantasia > 50/ 500 microgramas/ dose pó para inalação, dispensado em dose única.
13 rue du Tilleul B-1332 GENVAL, Belgium
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Inhalation powder, Inhalation pre-dispensed
Cada dose única de < nome de fantasia > contém:
Inhalation powder, Inhalation pre-dispensed
50 microgramas de salmeterol (sob a forma de xinafoato de salmeterol) e 100, 250 ou 500 microgramas de propionato de fluticasona.
Double foil 28 or 60 dose
Excipientes, ver 6. 1.
Double foil 28 or 60 dose
FORMA FARMACÊUTICA
Rua Dr.
Pó para inalação, dispensado em dose única.
Glaxo Wellcome S. A.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
Inhalation powder, Inhalation
4. 1 Indicações terapêuticas
SPAIN
Asma
Parque Tecnologico de Madrid, Calle Severo Ochoa 2, 28760, Tres Cantos, Madrid
< Nome de fantasia > está indicado no tratamento regular da asma, quando for adequada a utilização de um medicamento com esta associação (agonista beta- 2 de longa duração de acção e corticosteróide inalado):
Inhalation powder, Inhalation pre-dispensed
- Quando necessário em doentes não controlados adequadamente com corticosteróide inalado e
1x28, 1x60, 2x60, Double foil 3x60, 10x60 doses 28 or 60 dose
agonista beta- 2 de curta duração de acção inalado. ou
Parque Tecnologico de Madrid, Calle Severo Ochoa 2, 28760, Tres Cantos, Madrid
- Em doentes já controlados adequadamente com corticosteróide inalado e agonista beta- 2 de
50/ 100, 50/ 250 and 50/ 500
longa duração de acção.
50/ 100
Nota: a dosagem de < nome de fantasia > 50/ 100 microgramas não é adequada em adultos e crianças com asma grave.
Inhalation powder, Inhalation pre-dispensed
Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica (DPOC)
The CPMP considered that the restricted indication (i. e. “ symptomatic treatment of patients with severe COPD (FEV1 < 50% predicted normal) and a history of repeated exacerbations, who have significant symptoms despite regular bronchodilator therapy”) more closely mirrors the current clinical recommendations on the management of COPD (e. g.
< Nome de fantasia > está indicado no tratamento sintomático de doentes com DPOC grave (VEF1 < 50% considerado normal) e antecedentes de exacerbações repetidas, que apresentem sintomas significativos, apesar da terapêutica broncodilatadora regular.
Moreover, the separate components, a long acting β -agonist and an inhaled steroid, are standard pharmacological interventions in the management of advanced COPD; their availability in the same delivery system could represent a simplification of treatment for patients.
4. 2 Posologia e modo de administração
- Salmeterol and fluticasone fixed combination has been shown to be effective in patients with severe
< Nome de fantasia > destina- se apenas a utilização por inalação.
COPD (FEV1 < 50% predicted normal) and a history of repeated exacerbations, who have significant symptoms despite regular bronchodilator therapy;
Os doentes devem ser informados de que, para obtenção do benefício máximo, < nome de fantasia > deve ser administrado diariamente, mesmo quando assintomáticos.
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Os doentes devem ser regularmente reavaliados pelo médico, para assegurar que a dosagem de < nome de fantasia > que utilizam se mantém adequada, devendo esta ser apenas alterada por indicação do médico.
After the Commission Decision, the Member State competent authorities will update the product information as required.
A dose deve ser ajustada à dose mínima que permita manter o controlo efectivo dos sintomas.
50 micrograms of salmeterol (as salmeterol xinafoate) and 100, 250 or 500 micrograms of fluticasone propionate.
Nos casos em que se mantém o controlo dos sintomas com a dosagem mais baixa da associação duas vezes ao dia, poderá numa fase seguinte, tentar- se a monoterapia com corticosteróide inalado.
< Invented name > is indicated in the regular treatment of asthma where use of a combination product (long-acting beta-2-agonist and inhaled corticosteroid) is appropriate:
Como alternativa, para os doentes que necessitam de um agonista beta- 2 de longa duração de acção, a dose de < nome de fantasia > pode ser titulada para uma administração diária se, na opinião do médico, isso for adequado à manutenção do controlo da doença.
< Invented name > is indicated for the symptomatic treatment of patients with severe COPD (FEV1 < 50% predicted normal) and a history of repeated exacerbations, who have significant symptoms despite regular bronchodilator therapy.
No caso da posologia indicada ser de uma administração por dia e se o doente apresenta uma história de sintomatologia nocturna, essa administração deve ser feita à noite; se o doente apresentar uma história de sintomatologia principalmente durante o dia, a administração deve ser feita de manhã.
The dose should be titrated to the lowest dose at which effective control of symptoms is maintained.
Os doentes deverão receber a dosagem de < nome de fantasia > que contenha a dose de propionato de fluticasona apropriada à gravidade da sua doença.
If an individual patient should require dosages outside the recommended regimen, appropriate doses of beta-agonist and/ or corticosteroid should be prescribed.
Caso o doente necessite de doses não referidas no esquema posológico recomendado, deverão ser prescritas as doses adequadas de agonista beta e/ ou corticosteróide.
Recommended Doses:
Posologia recomendada:
Adults and adolescents 12 years and older:
Adultos e adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos:
One inhalation of 50 micrograms salmeterol and 100 micrograms fluticasone propionate twice daily. or One inhalation of 50 micrograms salmeterol and 250 micrograms fluticasone propionate twice daily. or One inhalation of 50 micrograms salmeterol and 500 micrograms fluticasone propionate twice daily.
Uma inalação de 50 microgramas de salmeterol e 100 microgramas de propionato de fluticasona duas vezes por dia. ou Uma inalação de 50 microgramas de salmeterol e 250 microgramas de propionato de fluticasona duas vezes por dia. ou Uma inalação de 50 microgramas de salmeterol e 500 microgramas de propionato de fluticasona duas vezes por dia.
Children 4 years and older:
Crianças de idade igual ou superior a 4 anos:
One inhalation of 50 micrograms salmeterol and 100 micrograms fluticasone propionate twice daily.
Uma inalação de 50 microgramas de salmeterol e 100 microgramas de propionato de fluticasona duas vezes por dia.
There are no data available for use of< invented name > in children aged under 4 years.
Não estão disponíveis dados sobre a utilização de < nome de fantasia > em crianças com idade inferior a quatro anos.
COPD
DPOC
One inhalation of 50 micrograms salmeterol and 500 micrograms fluticasone propionate twice daily.
Uma inalação de 50 microgramas de salmeterol e 500 microgramas de propionato de fluticasona duas vezes por dia.
Special patient groups:
Grupos especiais de doentes:
There is no need to adjust the dose in elderly patients or in those with renal impairment.
Não é necessário ajuste da dose em doentes idosos ou em doentes com insuficiência renal.
There are no data available for use of< invented name > in patients with hepatic impairment.
Não estão disponíveis dados sobre a utilização de < nome de fantasia > em doentes com insuficiência hepática.
Using the Diskus:
EMEA 2003 CPMP/ 1327/ 03 Utilização do Diskus:
The device is opened and primed by sliding the lever.
O dispositivo abre- se deslizando a alavanca.
The mouthpiece is then placed in the mouth and the lips closed round it.
A peça bocal introduz- se na boca e cerram- se os lábios à sua volta.
The dose can then be inhaled and the device closed.
A dose pode, então, ser inalada e o dispositivo fechado.
< Invented name > is contraindicated in patients with hypersensitivity to any of the active substances or to the excipient.
< Nome de fantasia > está contra- indicado em doentes com hipersensibilidade a qualquer das substâncias activas ou ao excipiente.
The management of asthma should normally follow a stepwise programme and patient response should be monitored clinically and by lung function tests.
O controlo da asma deverá, normalmente, seguir um programa sequencial e criterioso e a resposta do doente deve ser monitorizada clinicamente e por testes da função pulmonar.
< Invented name > should not be used to treat acute asthma symptoms for which a fast and short acting bronchodilator is required.
< Nome de fantasia > não deve ser utilizado no tratamento dos sintomas agudos da asma, situação que requer um broncodilatador de acção rápida e curta duração.
Patients should be advised to have their medicinal product to be used for relief in an acute asthma attack available at all times .< Invented name > is not intended for the initial management of asthma until the need for and approximate dosage of corticosteroids has been established.
Os doentes deverão ser aconselhados a ter sempre disponível o seu medicamento para alívio no caso de uma crise aguda de asma. < Nome de fantasia > não se destina ao controlo inicial da asma, até que a necessidade de corticosteróides e a dose aproximada esteja estabelecida.
Increasing use of short-acting bronchodilators to relieve symptoms indicates deterioration of control and patients should be reviewed by a physician.
O aumento da utilização de broncodilatadores de curta duração de acção para o alívio dos sintomas indica deterioração do controlo da doença pelo que os doentes deverão ser reavaliados por um médico.
Sudden and progressive deterioration in control of asthma is potentially life threatening and the patient should undergo urgent medical assessment.
A deterioração súbita e progressiva do controlo da asma representa um potencial risco de vida, pelo que o doente deve ser observado pelo médico com urgência.
Consideration should be given to increasing corticosteroid therapy.
Nestas situações deve considerar- se o aumento da dose de corticosteróides.
The patient should also be medically reviewed where the current dosage of< invented name > has failed to give adequate control of asthma.
Caso não se consiga um controlo adequado da asma com a posologia recomendada de < nome de fantasia >, o doente deverá ser reavaliado pelo médico.
For patients with asthma or COPD, consideration should be given to additional corticosteroid therapies.
Em doentes com asma ou DPOC, deverá considerar- se terapêutica corticosteróide adicional.
Treatment with< invented name > should not be stopped abruptly in patients with asthma due to risk of exacerbation.
O tratamento com < nome de fantasia > não deve ser interrompido bruscamente em doentes com asma devido ao risco de exacerbação.
Therapy should be down-titrated under physician supervision.
A terapêutica deverá ser ajustada à dose mais baixa sob supervisão médica.
For patients with COPD cessation of therapy may also be associated with symptomatic decompensation and should be supervised by a physician.
Em doentes com DPOC, a cessação da terapêutica poderá estar também associada à descompensação sintomática pelo que deverá ser supervisionada por um médico.
As with all inhaled medication containing corticosteroids ,< invented name > should be administered with caution in patients with pulmonary tuberculosis.
Tal como com toda a medicação inalada que contenha corticosteróides, < nome de fantasia > deve ser administrado com precaução em doentes com tuberculose pulmonar.
< Invented name > should be administered with caution in patients with severe cardiovascular disorders, including heart rhythm abnormalities, diabetes mellitus, untreated hypokalaemia or thyrotoxicosis.
< Nome de fantasia > deve ser administrado com precaução em doentes com problemas cardiovasculares graves, incluindo arritmia cardíaca, diabetes mellitus, hipocaliemia não tratada ou tirotoxicose.
Potentially serious hypokalaemia may result from systemic beta-2-agonist therapy but following inhalation at therapeutic doses plasma levels of salmeterol are very low.
A terapêutica sistémica com agonistas beta- 2 poderá originar hipocaliemia potencialmente grave, no entanto, após inalação de doses terapêuticas os níveis plasmáticos de salmeterol são muito baixos.
As with other inhalation therapy paradoxical bronchospasm may occur with an immediate increase in wheezing after dosing .< Invented name > should be discontinued immediately, the patient assessed and alternative therapy instituted if necessary.
Tal como com outra terapêutica inalada, poderá ocorrer broncospasmo paradoxal com aumento imediato de sibilos após administração. < Nome de fantasia > deve ser interrompido imediatamente, o doente observado e, se necessário, instituir- se terapêutica alternativa.
< Invented name > contains lactose up to 12.5 milligram / dose.
< Nome de fantasia > contém até 12, 5 miligramas/ dose de lactose.
This amount does not normally cause problems in lactose intolerant people.
Esta dose não causa normalmente problemas nos doentes com intolerância à lactose.
Care should be taken when transferring patients to< invented name > therapy, particularly if there is any reason to suppose that adrenal function is impaired from previous systemic steroid therapy.
Recomenda- se precaução na transferência de doentes para a terapêutica com < nome de fantasia >, particularmente se houver qualquer razão para suspeitar de diminuição da função supra- renal devida a terapêutica sistémica prévia com esteróides.
Systemic effects may occur with any inhaled corticosteroid, particularly at high doses prescribed for long periods.
Poderão ocorrer efeitos sistémicos com qualquer corticosteróide inalado, particularmente se prescrito em doses elevadas por períodos prolongados.
These effects are much less likely to occur than with oral corticosteroids.
Estes efeitos são muito menos prováveis do que com corticosteróides orais.