qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In a subset of the study patients with a baseline GFR > 40 mL/ min and normal urinary protein excretion, calculated GFR was higher at 1 and 2 years in patients converted to Rapamune than for the corresponding subset of calcineurin inhibitor continuation patients.
29 GFR > 40 ml/ min e excreção proteica urinária normal, a GFR calculada foi mais elevada ao ano 1 e 2 em doentes convertidos para Rapamune do que no subgrupo correspondente de doentes que continuaram com inibidores da calcineurina.
An unacceptably high frequency of PTLD was seen in a paediatric clinical transplant study when full dose Rapamune was administered to children and adolescents in addition to full dose calcineurin inhibitors with basiliximab and corticosteroids (see section 4.8).
Num estudo clínico realizado em doentes pediátricos transplantados verificou- se uma frequência elevada inaceitável de DLAT quando a dose total de Rapamune foi administrada a crianças e a adolescentes em adição à dose total de inibidores da calcineurina com basiliximab e corticosteróides (ver secção 4. 8).
Information directly related to the tablet formulation is summarised specifically in the Oral Tablet section.
5. 2 Propriedades farmacocinéticas
Oral solution Following administration of the oral solution, sirolimus is rapidly absorbed, with a time to peak concentration of 1 hour in healthy subjects receiving single doses and 2 hours in patients with stable renal allografts receiving multiple doses.
Solução oral Após a administração da solução oral, o sirolímus é rapidamente absorvido com um tempo para atingir a concentração máxima de 1 hora em indivíduos saudáveis que tomaram doses únicas e 2 horas em transplantados renais estáveis que tomaram doses múltiplas.
The systemic availability of sirolimus in combination with simultaneously administered ciclosporin (Sandimune) is approximately 14%.
A disponibilidade sistémica do sirolímus, quando administrado em simultâneo com a ciclosporina (Sandimmun), é de aproximadamente 14%.
Upon repeated administration, the average blood concentration of sirolimus is increased approximately 3-fold.
Após administração repetida, a concentração sanguínea média do sirolímus aumenta aproximadamente 3 vezes.
The terminal half-life in stable renal transplant patients after multiple oral doses was 62  16 h.
A semi- vida terminal em doentes transplantados renais estáveis após doses orais múltiplas foi de 62 (16 h.
Clinical studies of Rapamune did not include a sufficient number of patients > 65 years of age to determine whether they will respond differently than younger patients.
30 O número de doentes com mais de 65 anos incluídos nos estudos clínicos com Rapamune é insuficiente para concluir se nestes doentes a resposta ao sirolímus é diferente da obtida em doentes mais jovens.
Sirolimus trough concentration data in 35 renal transplant patients > 65 years of age were similar to those in the adult population (n = 822) from 18 to 65 years of age.
As concentrações sanguíneas mínimas do sirolímus de 35 doentes transplantados renais com mais de 65 anos foram idênticas às concentrações sanguíneas nos doentes adultos (n=822) com idades entre os 18 e os 65 anos.
Sirolimus concentrations were measured in concentration-controlled trials of paediatric renal-transplant patients who were also receiving ciclosporin and corticosteroids.
Determinaram- se as concentrações de sirolímus em ensaios com controlo da concentração realizados em doentes pediátricos transplantados renais medicados também com ciclosporina e corticosteróides.
In severe hepatically impaired patients (Child-Pugh classification C), mean values for sirolimus AUC and t1/ 2 were increased 210% and 170% respectively, and CL/ F was decreased by 67% compared to normal healthy subjects.
Em doentes com compromisso hepático grave (classificação de Child- Pugh C), os valores médios para a AUC e t1/ 2 do sirolímus aumentaram 210% e 170%, respectivamente, e a CL/ F diminuiu 67% comparativamente a indivíduos normais e saudáveis.
30 Oral Tablet In healthy subjects, the mean extent of bioavailability of sirolimus after single-dose administration of the tablet formulation is about 27% higher relative to the oral solution.
Comprimidos orais Em indivíduos saudáveis, a biodisponibilidade média do sirolímus após administração de uma dose única de comprimidos é cerca de 27% superior, relativamente à solução oral.
The mean Cmax was decreased by 35% and mean tmax increased by 82%.
A Cmax média diminuiu 35% e o tmax médio aumentou 82%.
The difference in bioavailability was less marked upon steady-state administration to renal transplant recipients, and therapeutic equivalence has been demonstrated in randomised study of 477 patients.
A diferença na biodisponibilidade foi menor no estado estacionário, após administração a doentes transplantados renais, tendo sido demonstrada equivalência terapêutica num estudo aleatório com 477 doentes.
When switching patients between oral solution and tablet formulations, it is recommended to give the same dose and to verify the sirolimus trough concentration 1 to 2 weeks later to assure that it remains within recommended target ranges.
Quando se muda a terapêutica de solução oral para comprimidos, recomenda- se a administração da mesma dose e confirmação do valor da concentração mínima de sirolímus no sangue após 1 ou 2 semanas, para assegurar que o mesmo se mantém no intervalo pretendido.
Also when switching between different tablet strengths, verification of trough concentrations is recommended.
Quando se altera a dosagem dos comprimidos é igualmente recomendável efectuar- se o controlo da concentração mínima.
In 24 healthy volunteers receiving Rapamune tablets with a high-fat meal, Cmax, tmax and AUC showed increases of 65%, 32%, and 23%, respectively.
Em 24 voluntários saudáveis que tomaram Rapamune comprimidos com uma refeição de alto teor lipídico, a Cmax, tmax e AUC apresentaram aumentos de 65%, 32% e 23%, respectivamente.
To minimise variability, Rapamune tablets should be taken consistently with or without food.
Recomenda- se tomar o Rapamune sempre da mesma forma com ou sem alimentos.
Grapefruit juice affects CYP3A4-mediated metabolism and must, therefore, be avoided.
O sumo de toranja afecta o metabolismo mediado pela CYP3A4 e deve por isso ser evitado.
Sirolimus concentrations, following the administration of Rapamune tablets (5 mg) to healthy subjects as single doses are dose proportional between 5 and 40 mg.
Após administração de dose única de Rapamune comprimidos (5 mg) a voluntários saudáveis, as concentrações de sirolímus são proporcionais à dose entre 5 e 40 mg.
Initial Therapy (2 to 3 months post-transplant):
Terapêutica inicial (2- 3 meses após transplantação): na maioria dos doentes tratados com Rapamune
In most patients receiving Rapamune tablets with a loading dose of 6 mg followed by an initial maintenance dose of 2 mg, whole blood sirolimus trough concentrations rapidly achieved steady-state concentrations within the recommended target range (4 to 12 ng/ ml, chromatographic assay).
31 comprimidos com uma dose de sobrecarga de 6 mg seguida de dose de manutenção inicial de 2 mg, as concentrações de sirolímus no sangue total atingiram rapidamente as concentrações no estado estacionário dentro do intervalo pretendido (4 a 12 ng/ ml, doseamento cromatográfico).
Sirolimus pharmacokinetic parameters following daily doses of 2 mg Rapamune tablets administered in combination with ciclosporin microemulsion (4 hours prior to Rapamune tablets) and corticosteroids in 13 renal transplant patients, based on data collected at months 1 and 3 after transplantation, were:
Os parâmetros farmacocinéticos do sirolímus após a administração de doses diárias de 2 mg de Rapamune comprimidos, em associação com a microemulsão de ciclosporina (4 horas antes do Rapamune comprimidos) e corticosteróides em 13 doentes transplantados renais, com base nos dados obtidos 1 e 3 meses após transplantação foram:
Cmin, ss, 7.39  2.18 ng/ ml; Cmax, ss, 15.0  4.9 ng/ ml; tmax, ss, 3.46  2.40 h; AUC, ss, 230  67 ng h/ ml; CL/ F/ WT, 139  63 ml/ h/ kg (parameters calculated from LC-MS/ MS assay results).
Cmin, ss 7, 39 ± 2, 18 ng/ ml; Cmax, ss 15, 0 ± 4, 9 ng/ ml; tmax, ss 3, 46 ± 2, 40 h; AUCτ, ss 230 ± 67 ng• h/ ml; CL/ F/ WT 139 ± 63 ml/ h/ kg (parâmetros calculados com base nos resultados do doseamento por LC- MS/ MS).
The corresponding results for the oral solution in the same clinical trial were Cmin, ss 5.40  2.50 ng/ ml, Cmax, ss 14.4  5.3 ng/ ml, tmax, ss 2.12  0.84 h, AUC, ss 194  78 ng h/ ml, CL/ F/ W 173  50 ml/ h/ kg.
Os resultados correspondentes para a solução oral no mesmo ensaio clínico foram Cmin, ss 5, 40 ± 2, 50 ng/ ml, Cmax, ss 14, 4 ± 5, 3 ng/ ml, tmax, ss 2, 12 ±0, 84 h, AUCτ, ss 194 ± 78 ng• h/ ml, CL/ F/ W 173 ± 50 ml/ h/ kg.
Whole blood trough sirolimus concentrations, as measured by LC/ MS/ MS, were significantly correlated (r2 = 0.85) with AUC , ss.
As concentrações sanguíneas mínimas do sirolímus, doseadas por LC- MS/ MS, estão significativamente correlacionadas (r2=0, 85) com a AUCτ, ss.
Based on monitoring in all patients during the period of concomitant therapy with ciclosporin, mean (10th, 90th percentiles) troughs (expressed as chromatographic assay values) and daily doses were 8.6  3.0 ng/ ml (5.0 to 13 ng/ ml) and 2.1  0.70 mg (1.5 to 2.7 mg), respectively (see section 4.2).
Baseado na monitorização de todos os doentes durante o período de terapêutica concomitante com a ciclosporina, as médias (percentis 10, 90) das concentrações mínimas (expressas como valores de doseamento cromatográfico) e as doses diárias foram de 8, 6 (3, 0 ng/ ml (5, 0 a 13 ng/ ml) e 2, 1 (0, 70 mg (1, 5 a 2, 7 mg), respectivamente (ver secção 4. 2).
From month 3 to month 12, following discontinuation of ciclosporin, mean (10th, 90th percentiles) troughs (expressed as chromatographic assay values) and daily doses were 19  4.1 ng/ ml (14 to 24 ng/ mL) and 8.2  4.2 mg (3.6 to 13.6 mg), respectively (see section 4.2).
Terapêutica de manutenção: do 3º ao 12º mês após a interrupção da ciclosporina, as médias (percentis 10, 90) das concentrações mínimas (expressas como valores de doseamento cromatográfico) e as doses diárias foram de 19 (4, 1 ng/ ml (14 a 24 ng/ ml) e 8, 2 (4, 2 mg (3, 6 a 13, 6 mg), respectivamente (ver secção 4. 2).
Therefore, the sirolimus dose was approximately 4-fold higher to account for both the absence of the pharmacokinetic interaction with ciclosporin (2-fold increase) and the augmented immunosuppressive requirement in the absence of ciclosporin (2-fold increase).
Por consequência, a dose de sirolímus foi cerca de 4 vezes superior para compensar a ausência de interacção com a ciclosporina (aumento para o dobro) e a necessidade de aumentar a imunossupressão na ausência da ciclosporina (aumento para o dobro).
31 Carcinogenicity studies conducted in mouse and rat showed increased incidences of lymphomas (male and female mouse), hepatocellular adenoma and carcinoma (male mouse) and granulocytic leukaemia (female mouse).
Estudos de carcinogenicidade efectuados em ratinhos e ratos mostraram aumento na incidência de linfomas (ratinho macho e fêmea), adenoma e carcinoma hepatocelulares (ratinho macho) e leucemia granulocítica (ratinho fêmea).
Lactose monohydrate Macrogol Magnesium stearate Talc.
Lactose mono- hidratada Macrogol Estearato de magnésio Talco.
Tablet coating:
Revestimento dos comprimidos:
Red opacode S-1-15095 (shellac glaze ~45% in ethanol, red iron oxide (E172), isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, propylene glycol, ammonium hydroxide, simethicone).
Macrogol Monoleato de glicerilo Verniz farmacêutico Sulfato de cálcio anidro Celulose microcristalina Sacarose Dióxido de titânio Poloxamero 188 α- tocoferol Povidona Cera de carnaúba Opacode S- 1- 15095 vermelho (goma laca ~ 45% em etanol, óxido de ferro vermelho (E172), álcool isopropílico, álcool n- butílico, propilenoglicol, hidróxido de amónia e simeticone).
32 6.5 Nature and contents of container
6. 5 Natureza e conteúdo do recipiente
Clear polyvinyl chloride (PVC)/ polyethylene (PE)/ polychlorotrifluoroethylene (Aclar) aluminium blister packages of 30 and 100 tablets.
Blister de cloreto de polivinilo (PVC) transparente/ polietileno (PE) / policlorofluoroetileno (Aclar) e alumínio em embalagens de 30 e de 100 comprimidos.
Rapamune 2 mg coated tablets.
Rapamune 2 mg comprimidos revestidos.
Each tablet contains 2 mg sirolimus.
Cada comprimido contém 2 mg de sirolímus.
Yellow to beige coloured, triangular-shaped coated tablet marked “ RAPAMUNE 2 mg ” on one side.
Comprimido revestido beije- amarelado, de forma triangular, marcado com “ RAPAMUNE 2 mg ” num dos lados.
Use in children and adolescents (< 18 years):
Utilização em crianças e adolescentes (< 18 anos):
Ciclosporin inhibits the metabolism of sirolimus, and
36 Após interrupção da terapêutica com ciclosporina recomenda- se um intervalo de concentrações mínimas de 12 a 20 ng/ ml (doseamento cromatográfico).
35 consequently, sirolimus levels will decrease when ciclosporin is discontinued unless the sirolimus dose is increased.
A ciclosporina inibe o metabolismo do sirolímus, pelo que os níveis do sirolímus diminuem quando a ciclosporina é descontinuada, a menos que a dose de sirolímus seja aumentada.
The recommended ranges 24-hour trough concentration for sirolimus are based on chromatographic methods.
Os intervalos de concentrações mínimas de 24 horas recomendados para o sirolímus baseiam- se em métodos cromatográficos.
Adjustments to the targeted range should be made according to the assay being utilised to determine the sirolimus trough concentrations.
Devem efectuar- se ajustes no intervalo de concentração pretendido em função do método de doseamento a ser utilizado para determinar as concentrações sanguíneas mínimas de sirolímus.
Based on information from subsequent clinical trials, the use of Rapamune, mycophenolate mofetil, and corticosteroids, in combination with IL-2 receptor antibody (IL2R Ab) induction, is not recommended in the de novo renal transplant setting (see section 5.1).
37 Com base em informação de estudos clínicos subsequentes, a utilização de Rapamune, micofenolato de mofetil e corticosteróides, em combinação com IL- 2 na indução de anticorpos do receptor (IL2R Ab), não é recomendada em situações de transplante renal de novo (ver secção 5. 1).
36 In hepatically impaired patients, it is recommended that sirolimus whole blood trough levels be closely monitored.
Em doentes com compromisso hepático, recomenda- se que os níveis mínimos do sirolímus no sangue total sejam cuidadosamente monitorizados.
In rare cases, the concomitant administration of sirolimus and ACE inhibitors has resulted in angioneurotic oedema-type reactions.
38 Em casos raros a administração concomitante de sirolímus e inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECAs) resultou em reacções tipo edema angioneurótico.
37 Cytomegalovirus (CMV) prophylaxis is recommended for 3 months after transplantation, particularly for patients at increased risk for CMV disease.
Recomenda- se a profilaxia da infecção por citomegalovírus (CMV) nos primeiros 3 meses após a transplantação, particularmente nos doentes que apresentem um risco aumentado de infecção por CMV.
The concomitant use of Rapamune with a calcineurin inhibitor may increase the risk of calcineurin inhibitor-induced haemolytic uraemic syndrome/ thrombotic thrombocytopenic purpura/ thrombotic microangiopathy (HUS/ TTP/ TMA).
39 O uso concomitante de Rapamune com um inibidor da calcineurina pode aumentar o risco de síndrome hemolítico urémico/ púrpura trombocitopénica trombótica/ microangiopatia trombótica (HUS/ TTP/ TMA) induzido pelo inibidor da calcineurina.
Single-dose sirolimus did not affect the pharmacokinetics of ciclosporin (microemulsion) in healthy volunteers when administered simultaneously or 4 hours apart.
A administração de uma dose única de sirolímus não afectou a farmacocinética da de ciclosporina (microemulsão) em voluntários saudáveis quando administrados simultaneamente ou com 4 horas de intervalo.
39 the results cannot exclude the possibility of changes in the pharmacokinetics that might affect the efficacy of the oral contraceptive during long term treatment with Rapamune.
Outras interacções possíveis Os inibidores moderados e fracos da CYP3A4 podem diminuir o metabolismo do sirolímus e aumentar os seus níveis sanguíneos (e. g. bloqueadores dos canais de cálcio: nicardipina; antifúngicos: clotrimazol, fluconazol; antibióticos: troleandomicina; outros fármacos: bromocriptina, cimetidina, danazol e inibidores da protease).
Following administration of radiolabelled sirolimus, radioactivity is excreted in the milk of lactating rats.
41 Após a administração de sirolímus marcado com isótopo radioactivo em ratos, a radioactividade foi excretada no leite.
The most commonly reported adverse drug reactions (occurring in > 10% of patients) are thrombocytopenia, anaemia, pyrexia, hypertension, hypokalaemia, hypophosphataemia, urinary tract infection, hypercholesterolaemia, hyperglycaemia, hypertriglyceridaemia, abdominal pain, lymphocoele, peripheral oedema, arthralgia, acne, diarrhoea, pain, constipation, nausea, headache, increased blood creatinine, and increased blood lactate dehydrogenase (LDH).
As reacções adversas ao medicamento mais frequentemente notificadas (que ocorrem em > 10% dos doentes) são trombocitopenia, anemia, pirexia, hipertensão, hipocaliemia, hipofosfatemia, infecções do tracto urinário, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hipertrigliceridemia, dor abdominal, linfocelo, edema periférico, artralgia, acne, diarreia, dor, obstipação, náuseas, cefaleias, creatinina sanguínea aumentada e lactato desidrogenase (LDH) sanguínea aumentada.
40 Adverse reactions based on experience from clinical trials and postmarketing experience are presented in the following table by system organ class and frequency of occurrence.
As reacções adversas resultantes da experiência de ensaios clínicos e da experiência pós- comercialização são apresentadas na tabela seguinte por classes de sistemas de órgãos e frequência de ocorrência.
41 System Organ Class
Cardiopatias
Deep vein thrombosis Pneumonitis Pleural effusion Epistaxis
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Stomatitis
43 Perturbações
42 Cases of BK virus associated nephropathy, as well as cases of JC virus associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), have been reported in patients treated with immunosuppressants, including Rapamune.
Foram notificados casos de nefropatia associada a vírus BK, bem como casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada a vírus JC em doentes tratados com imunossupressores, incluíndo o Rapamune.
Hepatotoxicity has been reported, the risk may increase as the trough sirolimus level increases.
Tem sido notificada hepatotoxicidade, risco que pode aumentar com o aumento dos níveis mínimos de sirolímus.
Paediatric population Controlled clinical trials with posology comparable to that currently indicated for the use of Rapamune in adults — that is, use in combination with ciclosporin and corticosteroids for 2 to 3 months post-transplantation followed by withdrawal of ciclosporin thereafter— have not been conducted in children or adolescents ( 18 years of age).
População pediátrica Não foram realizados em crianças ou adolescentes (< 18 anos de idade) ensaios clínicos controlados com uma posologia comparável à indicada correntemente para utilização de Rapamune em adultos,
43 Among 89 patients known to be EBV seronegative prior to transplantation, 13 (15.6%) were reported to have developed PTLD.
Entre os 89 doentes que reconhecidamente eram seronegativos relativamente ao EBV antes do transplante, foram notificados 13 (15, 6%) casos de desenvolvimento de DLAT.
Clinical Trials Patients at low to moderate immunological risk were studied in the phase 3 ciclosporin elimination-Rapamune maintenance trial, which included patients receiving a renal allograft from a cadaveric or living donor.
Estudos Clínicos No ensaio de fase 3 de eliminação da ciclosporina - manutenção do Rapamune foram estudados doentes com um risco imunológico ligeiro a moderado, incluindo doentes transplantados renais de
Patients at high immunological risk of graft loss were not studied in sufficient number in the ciclosporin elimination- Rapamune maintenance trials and are not recommended for this treatment regimen.
Não foi estudado um número suficientes de doentes com alto risco imunológico de perda do transplante nos ensaios de eliminação da ciclosporina - manutenção do Rapamune e não se recomenda este regime de tratamento nestes doentes.
In two multi-centre clinical studies, de novo renal transplant patients treated with Rapamune, mycophenolate mofetil (MMF), corticosteroids, and an IL-2 receptor antagonist had significantly higher acute rejection rates and numerically higher death rates compared to patients treated with a calcineurin inhibitor, MMF, corticosteroids, and an IL-2 receptor antagonist (see section 4.4).
Em dois estudos clínicos multicêntricos, doentes transplantados renais de novo tratados com Rapamune, micofenolato de mofetil (MMF), corticosteróides e um antagonista do receptor IL- 2
Information directly related to the tablet formulation is summarised specifically in the Oral Tablet section.
Grande parte da informação geral sobre a farmacocinética foi obtida utilizando a solução oral, a qual se resume em seguida. A informação relativa aos comprimidos resume- se especificamente na secção Comprimidos orais.
The terminal half-life in stable renal transplant patients after multiple oral doses was 62  16 h.
A semi- vida terminal em doentes transplantados renais estáveis após doses orais múltiplas foi de 62 ± 16 h.
In paediatric patients on dialysis (30% to 50% reduction in glomerular filtration rate) within age ranges of 5 to 11 years and 12 to 18 years, the mean weight-normalised CL/ F was larger for younger paediatric patients (580 ml/ h/ kg) than for older paediatric patients (450 ml/ h/ kg) as compared with adults (287 ml/ h/ kg).
47 Em doentes pediátricos dialisados (redução de 30% a 50% na taxa de filtração glomerular), com idades compreendidas entre os 5 e 11 anos e os 12 e 18 anos, a média da CL/ F normalizada com o peso foi maior em doentes pediátricos mais jovens (580 ml/ h/ kg) do que em doentes pediátricos mais velhos (450 ml/ h/ kg) comparativamente aos adultos (287 ml/ h/ kg).
46 Oral Tablet In healthy subjects, the mean extent of bioavailability of sirolimus after single-dose administration of the tablet formulation is about 27% higher relative to the oral solution.
Comprimidos orais Em indivíduos saudáveis, a biodisponibilidade média do sirolímus após administração de uma dose única de comprimidos é cerca de 27% superior, relativamente à solução oral.
In most patients receiving Rapamune tablets with a loading dose of 6 mg followed by an initial maintenance dose of 2 mg, whole blood sirolimus trough concentrations rapidly achieved steady-state concentrations within the recommended target range (4 to 12 ng/ ml, chromatographic assay).
Terapêutica inicial (2- 3 meses após transplantação): na maioria dos doentes tratados com Rapamune comprimidos com uma dose de sobrecarga de 6 mg seguida de dose de manutenção inicial de 2 mg, as concentrações de sirolímus no sangue total atingiram rapidamente as concentrações no estado estacionário dentro do intervalo pretendido (4 a 12 ng/ ml, doseamento cromatográfico).
Sirolimus pharmacokinetic parameters following daily doses of 2 mg Rapamune tablets administered in combination with ciclosporin microemulsion (4 hours prior to Rapamune tablets) and corticosteroids in 13 renal transplant patients, based on data collected at months 1 and 3 after transplantation, were:
Os parâmetros farmacocinéticos do sirolímus após a administração de doses diárias de 2 mg de Rapamune comprimidos, em associação com a microemulsão de ciclosporina (4 horas antes do Rapamune comprimidos) e corticosteróides em 13 doentes transplantados renais, com base nos dados obtidos 1 e
Based on monitoring in all patients during the period of concomitant therapy with ciclosporin, mean (10th, 90th percentiles) troughs (expressed as chromatographic assay values) and daily doses were 8.6  3.0 ng/ ml (5.0 to 13 ng/ ml) and 2.1  0.70 mg (1.5 to 2.7 mg), respectively (see section 4.2).
Baseado na monitorização de todos os doentes durante o período de terapêutica concomitante com a ciclosporina, as médias (percentis 10, 90) das concentrações mínimas (expressas como valores de doseamento cromatográfico) e as doses diárias foram de 8, 6 ± 3, 0 ng/ ml (5, 0 a 13 ng/ ml) e 2, 1 ± 0, 70 mg (1, 5 a 2, 7 mg), respectivamente (ver secção 4. 2).
From month 3 to month 12, following discontinuation of ciclosporin, mean (10th, 90th percentiles) troughs (expressed as chromatographic assay values) and daily doses were 19  4.1 ng/ ml (14 to 24 ng/ ml) and 8.2  4.2 mg (3.6 to 13.6 mg), respectively (see section 4.2).
Terapêutica de manutenção: do 3º ao 12º mês após a interrupção da ciclosporina, as médias (percentis 10, 90) das concentrações mínimas (expressas como valores de doseamento cromatográfico) e as doses diárias foram de 19 ± 4, 1 ng/ ml (14 a 24 ng/ ml) e 8, 2 ± 4, 2 mg (3, 6 a 13, 6 mg), respectivamente (ver secção 4. 2).
Adverse reactions not observed in clinical studies, but seen in animals at exposure levels similar to clinical exposure levels and with possible relevance to clinical use were as follows: pancreatic islet cell vacuolation, testicular tubular degeneration, gastrointestinal ulceration, bone fractures and calluses, hepatic haematopoiesis, and pulmonary phospholipidosis.
As reacções adversas não observadas durante os estudos clínicos, mas constatadas nos animais sujeitos a níveis de exposição análogos aos níveis de exposição clínica e com eventual relevância para a utilização clínica, foram os seguintes: vacuolização celular dos ilhéus pancreáticos, degeneração dos túbulos testiculares, ulceração gastrointestinal, fracturas ósseas e calosas, hematopoiese hepática e fosfolipidose pulmonar.
Sirolimus was not mutagenic in the in vitro bacterial reverse mutation assays, the Chinese hamster ovary cell chromosomal aberration assay, the mouse lymphoma cell forward mutation assay, or the in vivo mouse micronucleus assay.
O sirolímus não se revelou mutagénico nos ensaios de mutação reversa bacteriana in vitro, no ensaio de aberração cromossómica da célula do Ovário do Hamster Chinês, no ensaio de mutação da célula do linfoma do rato ou no ensaio in vivo do micronúcleo no rato.
47 Carcinogenicity studies conducted in mouse and rat showed increased incidences of lymphomas (male and female mouse), hepatocellular adenoma and carcinoma (male mouse) and granulocytic leukaemia (female mouse).
Estudos de carcinogenicidade efectuados em ratinhos e ratos mostraram aumento na incidência de linfomas (ratinho macho e fêmea), adenoma e carcinoma hepatocelulares (ratinho macho) e leucemia granulocítica (ratinho fêmea).
In rats, sirolimus caused embryo/ foetotoxicity that was manifested as mortality and reduced foetal weights (with associated delays in skeletal ossification).
O sirolímus provocou embrio/ fetotoxicidade em ratos, que se manifestou sob a forma de mortalidade e diminuição dos pesos fetais (acompanhada de atrasos na ossificação do esqueleto).
(see section 4.6).
(ver secção 4. 6).
Lactose monohydrate Macrogol Magnesium stearate Talc.
Lactose mono- hidratada Macrogol Estearato de magnésio 49 Talco.
Macrogol Glyceryl monooleate Pharmaceutical glaze Anhydrous calcium sulphate Microcrystalline cellulose Sucrose Titanium dioxide Brown iron oxide (E172) Yellow iron oxide (E172) Poloxamer 188  -tocopherol Povidone Carnauba wax Red opacode S-1-15095 (shellac glaze ~45% in ethanol, red iron oxide (E172), isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, propylene glycol, ammonium hydroxide, simethicone).
Macrogol Monoleato de glicerilo Verniz farmacêutico Sulfato de cálcio anidro Celulose microcristalina Sacarose Dióxido de titânio Óxido de ferro castanho (E172) Óxido de ferro amarelo (E172) Poloxamero 188 α- tocoferol Povidona Cera de carnaúba Opacode S- 1- 15095 vermelho (goma laca ∼45% em etanol, óxido de ferro vermelho (E172), álcool isopropílico, álcool n- butílico, propilenoglicol, hidróxido de amónia e simeticone).
48 6.5 Nature and contents of container
6. 5 Natureza e conteúdo do recipiente
Any unused product or waste material would be disposed of in accordance with local requirements.
Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
49 ANNEX II
51 ANEXO II
Wyeth Pharmaceuticals New Lane, Havant, Hampshire, PO9 2NG United Kingdom
Wyeth Pharmaceuticals New Lane, Havant, Hampshire, PO9 2NG Reino Unido
The Marketing Authorisation Holder will continue to submit annual PSURs.
O Titular da Autorização de Introdução no Mercado continuará a submeter RPSs anuais.
51 ANNEX III
53 ANEXO III
53 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING TEXT FOR 60 ml OUTER CARTON (CONTAINING SYRINGES/ BOTTLE IN CARTON)
TEXTO A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR DE 60 ml DE RAPAMUNE (EMBALAGEM QUE CONTĒM SERINGAS/ FRASCO EM EMBALAGEM)
Rapamune 1 mg/ ml oral solution Sirolimus
Sirolímus.
Each ml of Rapamune contains 1 mg sirolimus.
Cada ml de Rapamune contém 1 mg de sirolímus.
Also contains: ethanol (1.5% to 2.5%), propylene glycol, soya fatty acids.
Contém também: etanol (1, 5% a 2, 5%), propilenoglicol, ácidos gordos de soja.
60 ml oral solution 30 dosing syringes 1 syringe adapter 1 carrying case
60 ml de solução oral 30 seringas doseadoras 1 adaptador para seringa 1 estojo.
The bottle containing Rapamune can be removed from the carton and stored directly in the refrigerator.
O frasco que contém Rapamune pode ser retirado da embalagem e conservado directamente no frigorífico.
Use within 30 days after opening bottle.
Depois da abertura do frasco, utilizar no prazo de 30 dias.
Wyeth Europa Ltd Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH United Kingdom
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Reino Unido.
55 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING TEXT FOR RAPAMUNE INTERMEDIATE CARTON:
57 INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO E NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
60 ml BOTTLE
FRASCO DE 60 ml
60 ml oral solution
60 ml de solução oral
57 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING TEXT FOR RAPAMUNE FIX-A-FORM BOTTLE LABEL:
TEXTO A INCLUIR NO RÓTULO DE FRASCO DE RAPAMUNE:
Peel back for further information
Destacar para mais informações
Date opened
Data de abertura
59 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING CARTONS – PACK SIZES 30 AND 100 TABLETS
CARTONAGEM – EMBALAGENS DE 30 E 100 COMPRIMIDOS REVESTIDOS
Rapamune 1 mg coated tablets Sirolimus
Rapamune 1 mg comprimidos revestidos.
Each Rapamune tablet contains 1 mg sirolimus
Cada comprimido de Rapamune contém 1 mg de sirolímus.
Also contains: lactose monohydrate, sucrose
Contém também: lactose mono- hidratada, sacarose
30 coated tablets 30 x 1 mg 100 coated tablets 100 x 1 mg
100 x 1 mg.
Wyeth Europa Ltd Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH United Kingdom
Wyeth Europa Ltd Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH Reino Unido
Rapamune 1 mg tablets Sirolimus
Rapamune 1 mg comprimidos Sirolímus.
62 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING CARTONS – PACK SIZES 30 AND 100 TABLETS
CARTONAGEM – APRESENTAÇÕES DE 30 E DE 100 COMPRIMIDOS
Rapamune 2 mg coated tablets Sirolimus
Rapamune 2 mg comprimidos revestidos.
Each Rapamune tablet contains 2 mg sirolimus
Cada comprimido de Rapamune contém 2 mg de sirolímus.
30 coated tablets 30 x 2 mg 100 coated tablets 100 x 2 mg
100 x 2 mg.
Do not store above 25˚ C.
Não conservar acima de 25°C.
64 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
66 INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “ BLISTER ” OU FITAS CONTENTORAS
Rapamune 2 mg tablets Sirolimus
Rapamune 2 mg comprimidos Sirolímus.
66 PACKAGE LEAFLET:
68 FOLHETO INFORMATIVO:
Rapamune 1mg/ ml oral solution Sirolimus
Rapamune 1 mg/ ml solução oral Sirolímus
Please read all of this leaflet carefully before you start taking this medicine.  Keep this leaflet.
Leia atentamente este folheto antes de tomar este medicamento. − Conserve este folheto.
It may harm them, even if their symptoms are the same as yours.  If any of the side effects gets serious, or if you notice any other effects not mentioned in this leaflet, please inform your doctor or pharmacist.
Não deve dá- lo a outros; o medicamento pode ser- lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas. − Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.
What Rapamune is and what it is used for 2.
O que é o Rapamune e para que é utilizado 2.
Before you take Rapamune 3.
Antes de tomar o Rapamune 3.
How to take Rapamune 4.
Como tomar o Rapamune 4.
How to store Rapamune 6.
Como conservar Rapamune 6.
WHAT RAPAMUNE IS AND WHAT IT IS USED FOR
O QUE É O RAPAMUNE E PARA QUE É UTILIZADO?
Rapamune belongs to a group of medicines called immunosuppressants.
O Rapamune pertence a um grupo de medicamentos chamados imunossupressores.
It helps to control your body’ s immune system after you have received an organ transplant.
Ajuda a controlar o sistema imunitário do seu organismo após ter recebido um transplante de órgão.
It is used to prevent your body from rejecting transplanted kidneys and is normally used with medicines called corticosteroids and initially with ciclosporin.
É utilizado para prevenir o seu organismo da rejeição de rins transplantados e normalmente é utilizado com medicamentos chamados corticosteróides e, inicialmente, com ciclosporina.
BEFORE YOU TAKE RAPAMUNE
ANTES DE TOMAR O RAPAMUNE
Do not take Rapamune  if you are allergic (hypersensitive) to sirolimus or any of the other ingredients of Rapamune.
Não tome o Rapamune − se tem alergia (hipersensibilidade) ao sirolímus ou a qualquer outro componente de Rapamune.
Take special care with Rapamune  if you have any liver problems or have had a disease which may have affected your liver, please tell your doctor as this may affect the dose of Rapamune that you receive.  immunosuppressive medicines may decrease your body ’ s ability to fight infection, and may increase the risk of developing cancer of the lymphoid tissues and skin.
Tome especial cuidado com o Rapamune − se tem algum problema no fígado ou teve uma doença que possa ter afectado o seu fígado, informe o seu médico pois tal pode afectar a dose de Rapamune que irá tomar; − os medicamentos imunossupressores podem diminuir a capacidade do seu organismo para combater as infecções e podem aumentar o risco de cancro dos tecidos linfóides e da pele.
Your doctor will perform tests to monitor the levels of Rapamune in your blood.
O seu médico irá realizar exames para avaliar os níveis de Rapamune no seu sangue.
Your doctor will also perform tests to monitor your kidney function and, possibly, your liver function, during therapy with Rapamune.
O seu médico irá também realizar exames para avaliar a sua função renal e, possivelmente, a sua função hepática, durante o tratamento com Rapamune.
Exposure to sunlight and UV light should be limited by wearing protective clothing and using a sunscreen with a high protection factor because of the increased risk for skin cancer.
Devido ao aumento do risco de cancro de pele, a exposição à luz solar e UV deve ser evitada, utilizando vestuário protector bem como um protector solar com um factor de protecção alto.
Taking other medicines Please tell your doctor or pharmacist if you are taking, or have recently taken any other medicines, including those obtained without a prescription.
Tomar com outros medicamentos Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.
Some medicines can interfere with the action of
Alguns medicamentos podem interferir com a acção do Rapamune.
John’ s Wort (Hypericum perforatum).
Informe o seu médico ou farmacêutico, particularmente se estiver a tomar algum dos seguintes medicamentos: − qualquer outro imunossupressor, excluindo a ciclosporina ou corticosteróides; − antibióticos ou medicamentos antifúngicos utilizados para tratar as infecções, como por exemplo, rifampicina, claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina, rifabutina, clotrimazol, fluconazol, itraconazol, cetoconazol e voriconazol; 69 − medicamentos para a tensão arterial alta ou medicamentos para problemas de coração, incluindo nicardipina, verapamilo e diltiazem; − medicamentos anti- epilépticos incluindo carbamazepina, fenobarbital e fenitoína; − medicamentos utilizados no tratamento das úlceras ou outros problemas gastrointestinais tais como cisapride, cimetidina, metoclopramida; − bromocriptina (utilizado no tratamento da doença de Parkinson e diversos problemas hormonais), danazol (utilizado no tratamento de problemas ginecológicos) ou inibidores da protease (utilizados no tratamento do HIV); − chá de hipericão (Hypericum perforatum).
The use of Rapamune may lead to increased blood concentrations of cholesterol and triglycerides that may require treatment.
A utilização de Rapamune pode causar aumento das concentrações de colesterol e triglicéridos no sangue que pode necessitar de tratamento.
Medicines known as “ statins” and “ fibrates” used to treat elevated cholesterol and triglycerides have been associated with an increased risk of muscle breakdown (rhabdomyolysis).
Os medicamentos denominados "estatinas" e "fibratos" utilizados para tratar o colesterol e os triglicéridos elevados têm sido associados com o risco aumentado de degradação muscular (rabdomiólise).
Please inform your doctor if you are taking drugs to lower your blood fats.
Informe o seu médico se está a tomar medicamentos para baixar as gorduras no sangue.
Taking Rapamune with food and drink Rapamune should be taken consistently, either with or without food.
Tomar Rapamune com alimentos ou bebidas O Rapamune deve ser tomado sempre da mesma forma, com ou sem alimentos.
Rapamune should be diluted only with water or orange juice.
O Rapamune só deve ser diluído com água ou sumo de laranja.
Do not take Rapamune with grapefruit juice.
Não tome o Rapamune com sumo de toranja.
Pregnancy and breast feeding You must use effective contraception methods during treatment with Rapamune and for 12 weeks after treatment has stopped.
Gravidez e aleitamento Durante o tratamento com Rapamune e nas 12 semanas após terminar o tratamento, use métodos contraceptivos eficazes.
If you are unsure, or think you may have become pregnant, talk to your doctor.
Se tiver dúvidas ou pensa que pode ter engravidado, fale com o seu médico.
Decreased sperm count has been associated with the use of Rapamune and usually resolves after discontinuation.
Tem sido associado à utilização de Rapamune a diminuição da contagem de espermatozóides que geralmente normaliza com a paragem do tratamento.
It is not known whether Rapamune passes into breast milk.
Não se sabe se o Rapamune passa para o leite materno.
Patients taking Rapamune should discontinue breast-feeding.
As doentes que tomam Rapamune devem interromper o aleitamento.
Use in children and adolescents There is limited experience with the administration of Rapamune in children and adolescents.
Utilização em crianças e adolescentes A experiência de administração de Rapamune a crianças e adolescentes é limitada.
Driving and using machines No specific studies on the effects of Rapamune on the ability to drive and use machines have been conducted.
Condução de veículos e utilização de máquinas Não foram efectuados estudos acerca dos efeitos do Rapamune na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
Although Rapamune treatment is not expected to affect your ability to drive, if you have any concerns please consult your doctor.
Embora não se espere que o tratamento com Rapamune afecte a sua capacidade de conduzir, se tem dúvidas, consulte o seu médico.
Important information about one of the ingredients of Rapamune WARNING:
Informações importantes sobre um dos componentes do Rapamune AVISO:
This medicine contains 1.5% to 2.5% ethanol.
Este medicamento contém 1, 5% a 2, 5% de etanol.
Each 2 mg dose contains up to 50 mg of alcohol.
Cada dose de 2 mg contém até 50 mg de álcool.
Alcohol may be harmful for those suffering from alcoholism, epilepsy, brain injury or disease as well as for pregnant women and children.
O álcool pode ser prejudicial para quem sofre de alcoolismo, epilepsia, perturbações cerebrais ou doença cerebral, bem como para mulheres grávidas e crianças.
Alcohol may modify or increase the effect of other medicines.
O álcool pode modificar ou aumentar o efeito de outros medicamentos.
HOW TO TAKE RAPAMUNE
COMO TOMAR O RAPAMUNE
Rapamune is for oral use only.
O Rapamune destina- se apenas a ser tomado por via oral.
Always take Rapamune exactly as your doctor has told you.
Tome sempre o Rapamune exactamente de acordo com as indicações do seu médico.
You should check with your doctor or pharmacist if you are not sure.
Se tiver dúvidas, confirme com o seu médico ou farmacêutico.
Your doctor will decide exactly what dose of Rapamune you must take and how often to take it.
O seu médico decide exactamente qual a dose de Rapamune que deve tomar e quantas vezes a vai tomar.
Follow your doctor’ s instructions exactly and never change the dose yourself.
Não pare
Do not stop taking your medicine unless your doctor tells you to.
70 de tomar o seu medicamento sem que o seu médico lhe diga para o fazer.
If you stop taking your medicine, you risk losing your transplant.
Se parar de tomar o seu medicamento corre o risco de perder o transplante.
Usually for an adult your doctor will give you an initial dose of 6 mg at the time of the kidney transplant operation.
Habitualmente, para um adulto, o seu médico dar- lhe- á uma dose inicial de 6 mg na altura da operação de transplantação do rim.
Then you will need to take 2 mg of Rapamune each day, unless otherwise directed by your doctor.
Depois irá precisar de tomar 2 mg de Rapamune por dia, ou consoante a indicação do seu médico.
Your dose will be adjusted depending on the level of Rapamune in your blood.
A dose será ajustada em função dos seus níveis de Rapamune no sangue.
Your doctor will need to perform a blood test to measure Rapamune concentrations.
O seu médico irá precisar de fazer um exame ao seu sangue para medir as concentrações de Rapamune.
If you are also taking ciclosporin, then you must take the two medicines approximately 4 hours apart.
Se estiver a tomar também ciclosporina, deve tomar os dois medicamentos com um intervalo de aproximadamente 4 horas.
Instructions on how to dilute Rapamune
Instruções para diluir o Rapamune
Remove the safety cap from the bottle by squeezing the tabs on the cap and twisting.
Para tal aperte as marcas na tampa e rode.
Insert the syringe adapter into the bottle until it is flush with the top of the bottle.
Insira o adaptador da seringa no frasco até ficar nivelado com o topo do frasco.
Do not attempt to remove the syringe adapter from the bottle once inserted.
Não tente retirar o adaptador da seringa do frasco após ter sido inserido.
With the plunger fully depressed, insert one of the dosing syringes into the opening in the adapter.
Com o êmbolo totalmente premido, insira uma das seringas doseadoras dentro da abertura do adaptador.
Withdraw the exact amount of Rapamune oral solution as prescribed by your doctor by gently pulling out the plunger of the dosing syringe until the bottom of the black line of the plunger is level with the appropriate mark on the dosing syringe.
Retire a quantidade exacta de solução oral de Rapamune tal como o seu médico receitou, puxando o êmbolo da seringa doseadora para fora, suavemente, até que a base da linha a preto do êmbolo fique ao nível da marca apropriada da seringa doseadora.
The bottle should remain in an upright position when withdrawing the solution.
O frasco deve estar na posição vertical enquanto se está a retirar a solução.
If bubbles form in the dosing syringe during withdrawal, empty the Rapamune solution back into the bottle and repeat the withdrawal procedure.
Se se formarem bolhas na seringa doseadora durante a remoção, verta a solução de Rapamune novamente para o frasco e repita o procedimento de remoção.
You may have been instructed to take your Rapamune oral solution at a particular time of day.
É possível que tenha recebido instruções para tomar a sua solução oral de Rapamune num determinado momento do dia.
If it is necessary to carry your medication with you, fill the dosing syringe to the appropriate mark and place a cap securely on it – the cap should snap into place.
Se precisar de levar a medicação consigo encha a seringa doseadora e coloque a tampa de modo seguro - a tampa deve dar um estalido quando colocada.
Then place the capped dosing syringe in the carrying case provided.
Em seguida coloque a seringa doseadora no estojo fornecido.
Once in the syringe the medication may be kept at room temperature (not exceeding 25 C) or refrigerated and should be used within 24 hours.
Uma vez colocada na seringa, a medicação pode ser mantida à temperatura ambiente (não excedendo 25ºC) ou no frigorífico e deve ser usada no prazo de 24 horas.
Empty the contents of the dosing syringe into only a glass or plastic container holding at least 60 ml of water or orange juice.
71 Verta o conteúdo da seringa doseadora para um copo de vidro ou plástico com pelo menos 60 ml de água ou sumo de laranja.
Stir well for one minute and drink immediately.
Mexa bem durante um minuto e beba imediatamente.
Refill the glass with at least 120 ml of water or orange juice, stir well, and drink immediately.
Encha novamente o copo com pelo menos 120 ml de água ou sumo de laranja, mexa bem e beba imediatamente.
No other liquids, including grapefruit juice, should be used for dilution.
Não devem ser usados quaisquer outros líquidos, nomeadamente o sumo de toranja, para a diluição.
The dosing syringe and cap are to be used once and then discarded.
A seringa doseadora com tampa deve ser usada uma vez e depois rejeitada.
When refrigerated the solution in the bottle may develop a slight haze.
Quando refrigerada, a solução contida no frasco pode apresentar- se turva.
If this occurs, simply bring your Rapamune 1 mg/ 1 ml oral solution to room temperature and shake gently.
Se tal acontecer, basta levar o Rapamune solução oral à temperatura ambiente e agitar lentamente.
The presence of this haze does not affect the quality of Rapamune.
A presença desta turvação não afecta a qualidade do Rapamune.
If you take more Rapamune than you should If you have taken more medicine than you were told contact a doctor or go to the nearest hospital emergency department straight away.
Caso tenha tomado mais Rapamune do que deveria Caso tenha tomado mais Rapamune do que o indicado, consulte um médico ou dirija- se a um serviço de urgência hospitalar imediatamente.
Always take the labelled medicine bottle with you, even if it is empty.
Leve sempre consigo o frasco do medicamento com o respectivo rótulo, mesmo que esteja vazio.
If you forget to take Rapamune If you forget to take Rapamune, take it as soon as you remember, but not within 4 hours of the next dose of ciclosporin.
Caso se tenha esquecido de tomar o Rapamune Caso se tenha esquecido de tomar o Rapamune, tome- o assim que se lembrar, mas não nas 4 horas que se seguem à próxima dose de ciclosporina.
After that, continue to take your medicines as usual.
Depois continue a tomar os seus medicamentos como habitualmente.
Do not take a double dose to make up for a forgotten dose, and always take Rapamune and ciclosporin approximately 4 hours apart.
Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose que se esqueceu de tomar e tome sempre o Rapamune e a ciclosporina com um intervalo de aproximadamente 4 horas.
If you miss a dose of Rapamune completely, you should inform your doctor.
Se falhar completamente uma dose de Rapamune, informe o seu médico.
Like all medicines, Rapamune can cause side effects, although not everybody gets them.
Como todos os medicamentos, o Rapamune pode causar efeitos secundários, no entanto estes não se manifestam em todas as pessoas.
However, since Rapamune is taken in combination with other medicines, the side effects cannot always be attributed with absolute certainty to Rapamune.
Porém, uma vez que o Rapamune é tomado em associação com outros medicamentos, os efeitos secundários não podem ser sempre atribuídos, com absoluta certeza, ao Rapamune.