qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Cardiovascular (CVS) adverse events, particularly arrhythmia, appeared to be correlated mostly with pre-existing CVS disease and prior therapy with cardiotoxic agents (see section 4.4).
200 Os acontecimentos adversos cardiovasculares (EACV), em particular arritmias, pareceram estar relacionados, na maioria dos casos, com doença CV pré- existente e com a terapêutica cardiotóxica anterior (ver secção 4. 4).
 181 Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps) Common:
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl. quistos e polipos) Frequentes:
Anaemia, neutropaenia Thrombocytopaenia, lymphadenopathy
Reacções adversas Infecção viral, faringite Infecção fúngica, infecção bacteriana, infecção pulmonar, otite média, abcesso dentário, infecção por herpes simplex, infecção do tracto urinário, vaginite, gastroenterite Neoplasia (não especificada) Anemia, neutropenia Trombocitopenia, linfadenopatia 201
Growth rate decrease (height and/or weight decrease for age)§
202 Exames complementares de diagnóstico Muito frequentes:
Any or all of these activities may contribute to interferon's therapeutic effects.  183 Recombinant interferon alfa-2b has exhibited antiproliferative effects in studies employing both animal and human cell culture systems as well as human tumour xenografts in animals.
O interferão alfa- 2b recombinante demonstrou efeitos anti- proliferativos em ensaios pré- clínicos em que foram utilizados tanto sistemas de culturas de células animais e humanas como xeno- enxertos de tumores humanos em animais.
Response rates in these trials were increased with compliance.
204 Nestes ensaios as taxas de resposta aumentaram com a adesão ao tratamento.
 185 Table 4
Tabela 4
+ ribavirin
205
 186, the benefit/risk of the combination of ribavirin and interferon alfa-2b needs to be carefully considered in this population (see sections 4.1, 4.4 and 4.8).
Devido à ausência de dados em crianças com progressão grave da doença e ao potencial para efeitos indesejáveis, a relação benefício/ risco da associação de ribavirina e interferão alfa- 2b necessita de ser cuidadosamente avaliada nesta população (ver secções 4. 1, 4. 4 e 4. 8).
Interferon neutralising factors are antibodies which neutralise the antiviral activity of interferon.
Os factores 207 neutralizantes do interferão são anticorpos que neutralizam a actividade anti- viral do interferão.
6.3 Shelf life
208 6. 3 Prazo de validade
1 ml of solution (corresponding to 10 MIU) in a vial (type I glass), with a stopper (halobutyl rubber) in a flip-off seal (aluminium) with a bonnet (polypropylene).
1 ml de solução (correspondente a 10 MUI) num frasco para injectáveis (vidro tipo I), com rolha (borracha de halobutilo) num vedante flip- off (alumínio) com tampa (polipropileno).
1 ml of solution (corresponding to 10 MIU) in a vial (type I glass), with a stopper (halobutyl rubber) in a flip-off seal (aluminium) with a bonnet (polypropylene) with 1 injection syringe, 1 injection needle and 1 cleansing swab.
1 ml de solução (correspondente a 10 MUI) num frasco (vidro tipo I), com rolha (borracha de halobutilo) num vedante flip- off (alumínio) com tampa (polipropileno) com 1 seringa para injectáveis, 1 agulha de injecção e 1 toalhete de limpeza.
Packs sizes of 1, 6 or 12 Not all pack sizes may be marketed.
Embalagens de 1, 6 ou 12 É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
 189 As with all parenteral medicinal products, prior to administration inspect IntronA, solution for injection or infusion, visually for particulate matter and discolouration.
À semelhança do que se verifica com todos os medicamentos para uso parentérico, IntronA solução injectável ou para perfusão deve ser submetido a uma observação visual antes da administração para detecção de partículas estranhas e de alterações da coloração.
EU/1/99/127/019 EU/1/99/127/020 EU/1/99/127/021 EU/1/99/127/022
EU/ 1/ 99/ 127/ 015 EU/ 1/ 99/ 127/ 016 EU/ 1/ 99/ 127/ 017 EU/ 1/ 99/ 127/ 018
IntronA 18 million IU/3 ml solution for injection or infusion
IntronA 18 milhões de UI/ 3 ml solução injectável ou para perfusão
One vial of IntronA solution for injection or infusion, multiple dose vial, contains 18 million IU of recombinant interferon alfa-2b produced in E.coli by recombinant DNA technology, in 3 ml of solution.
Um frasco para injectáveis de IntronA solução injectável ou para perfusão, frasco para injectáveis de dose múltipla, contém 18 milhões de UI de interferão alfa- 2b recombinante produzido em E. coli por tecnologia de DNA recombinante, em 3 ml de solução.
One ml of solution contains 6 million IU of interferon alfa-2b.
Um ml de solução contém 6 milhões de UI de interferão alfa- 2b.
Clinical experience indicates that a haematological and cytogenetic major/minor response is obtainable in the majority of patients treated.
211 A experiência clínica indica que é possível obter uma resposta hematológica e citogenética major/ minor na maioria dos doentes tratados.
 191 Combination therapy:
Terapêutica combinada:
For all patients, if no improvement on serum HBV-DNA is observed after 3 to 4 months of treatment (at the maximum tolerated dose), discontinue IntronA therapy.
212 Relativamente a todos os doentes: a terapêutica com IntronA deve ser interrompida se não for observada melhoria do ADN- VHB sérico após três a quatro meses de tratamento (na dose máxima tolerada).
 192 (See ribavirin capsule SPC for dose of ribavirin capsules and dosage modification guidelines for combination therapy.
(Ver o RCM de ribavirina cápsula no que se refere à dose das cápsulas de ribavirina e às directivas sobre alterações posológicas da terapêutica combinada.
Children and adolescents:
213 Crianças e adolescentes:
 193 Chronic Myelogenous Leukaemia:
Leucemia Mielóide Crónica:
If severe adverse events develop during interferon alfa -2b treatment, particularly if granulocytes decrease to < 500/mm3 or alanine aminotransferase/aspartate aminotransferase (ALT/AST) rises to > 5 x upper limit of normal, discontinue treatment temporarily until the adverse event abates.
214 Na eventualidade de ocorrerem acontecimentos adversos graves durante o tratamento com interferão alfa- 2b, em particular se os números de neutrófilos descerem para valores < 500/ mm3 ou se os níveis de alaninaminotransferase/ aspartataminotransferase (ALT/ AST) atingirem valores > 5 vezes o limite superior do normal, o tratamento deverá ser temporariamente interrompido até ao desaparecimento dos acontecimentos adversos.
 194 Children and adolescents:
Crianças e adolescentes:
Patients with existence of or history of severe psychiatric conditions:
215 Doentes com existência de, ou antecedentes de perturbações graves do foro psiquiátrico:
 195 Pulmonary infiltrates, pneumonitis, and pneumonia, occasionally resulting in fatality, have been observed rarely in interferon alpha treated patients, including those treated with IntronA.
Têm sido observados casos raros de infiltrados pulmonares, pneumonite e pneumonia, que resultaram, ocasionalmente, em morte, em doentes tratados com interferão alfa, incluindo nos tratados com IntronA.
More significant obtundation and coma, including cases of encephalopathy, have been observed in some patients, usually elderly, treated at higher doses.
216 Têm sido observados estados de maior aprofundamento da consciência e coma, incluindo casos de encefalopatia, em alguns doentes, geralmente idosos, tratados com as doses mais elevadas.
 196 Chronic Hepatitis C:
Hepatite C Crónica:
Any thyroid abnormality detected at that time must be treated with conventional therapy.
Qualquer alteração da função tiróideia detectada 217 nessa determinação deverá ser tratada com uma terapêutica convencional.
The most commonly reported potentially life-threatening or fatal adverse events
A administração de IntronA em associação com outros agentes quimioterapêuticos (por ex., Ara- C, ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido) poderá provocar um aumento do risco de toxicidade (gravidade e duração) que poderá ser fatal ou potencialmente fatal devido à administração concomitante do fármaco.
 197 include mucositis, diarrhoea, neutropaenia, renal impairment, and electrolyte disturbance.
Os acontecimentos adversos fatais ou potencialmente fatais referidos com maior frequência incluem mucosite, diarreia, neutropenia, insuficiência renal e alterações electrolíticas.
Dental and periodontal disorders:
218 Afecções dentais e periodontais:
4.6 Pregnancy and lactation
219 4. 6 Gravidez e aleitamento
 198 Women of childbearing potential have to use effective contraception during treatment.
As mulheres em risco de engravidar deverão utilizar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento.
Table 1.
As reacções adversas listadas na Tabela 1 baseiam- se na experiência em ensaios clínicos e pós- comercialização.
Adverse reactions reported during clinical trials or following the marketing use of IntronA alone or in combination with ribavirin System Organ Class Infections and infestations
De acordo com a classificação por sistemas de órgãos, as reacções adversas incluem- se em diferentes gamas de frequência usando as seguintes categorias: muito frequentes (≥1/ 10); frequentes (≥1/ 100, < 1/ 10); pouco frequentes (1/ 1. 000, < 1/ 100); raros (≥1/ 10. 000, < 1/ 1. 000); muito raros (< 1/ 10. 000); desconhecido.
Adverse Reactions
220 Tabela 1.
 199 Very rarely:
Desconhecido:
Eye disorders
Desconhecido:
Mononeuropathies, coma§
Afecções oculares Muito frequentes:
Vision blurred Conjunctivitis, vision abnormal, lacrimal gland disorder, eye pain
Afecções do ouvido e do labirinto Frequentes:
Ear and labyrinth
Reacções adversas Faringite *, infecção viral * Bronquite, sinusite, herpes simplex (resistente), rinite Infecção bacteriana Pneumonia§, sepsis Leucopenia Trombocitopenia, linfoadenopatia, linfopenia Anemia aplástica Aplasia pura da série vermelha, púrpura trombocitopénica idiopática, púrpura trombocitopénica trombótica Sarcoidose, exacerbação de sarcoidose Lúpus eritematoso sistémico, vasculite, artrite reumatóide (inicio ou agravamento), síndrome de Vogt- Koyanagi - Harada, reacções de hipersensibilidade aguda incluindo urticária, angioedema, bronconstricção, anafilaxia§ Hipotiroidismo§, hipertiroidismo§ Diabetes, agravamento de diabetes Anorexia Hipocalcemia, desidratação, hiperuricemia, sede Hiperglicemia, hipertrigliceridemia§, aumento do apetite Depressão, insónia, ansiedade, labilidade emocional *, agitação, nervosismo Confusão, perturbação do sono, redução da líbido Ideação suicida Suicídio, tentativa de suicídio, comportamento agressivo (por vezes dirigido contra outros), psicose incluindo alucinações Ideação homicida, alteração do estado mental§, mania, distúrbios bipolares Tonturas, cefaleias, diminuição da capacidade de concentração, xerostomia Tremor, parestesia, hipostesia, enxaqueca, rubor, sonolência, perversão do paladar Neuropatia periférica Hemorragia cerebrovascular, isquemia cerebrovascular, convulsões, alterações da consciência, encefalopatia Mononeuropatia, coma§ Visão turva Conjuntivite, alterações da visão, afecção da glândula lacrimal, dor ocular Hemorragia da retina§, retinopatia (incluindo edema macular), obstrução das artérias ou veias da retina§, neurite óptica, edema papilar, perda de aquidade ou do campo visual, manchas algodonosas§ Vertigem, acufenos 221
Vertigo, tinnitus Hearing loss, hearing disorder
Perda de audição, perturbações da audição
Vascular disorders
222 Cardiopatias Palpitações, taquicardia Frequentes:
200 cough nonproductive
Arritmia Desconhecido:
These undesirable effects have also been reported with IntronA alone.
223 Estes efeitos indesejáveis foram também relatados com IntronA em monoterapia.
Cardiomyopathy,
Os acontecimentos adversos cardiovasculares (EACV), em particular arritmias, pareceram estar relacionados, na maioria dos casos, com doença CV pré- existente e com a terapêutica cardiotóxica anterior (ver secção 4. 4).
 201 that may be reversible upon discontinuation of interferon alpha, has been reported rarely in patients without prior evidence of cardiac disease (see section 4.4).
Foram referidos casos raros de cardiomiopatia, que pode ser reversível após suspensão do tratamento com interferão alfa, em doentes sem sinais anteriores de doença cardíaca.
Skin and subcutaneous tissue disorders
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Frequentes:
Hepatic function abnormal
Doenças gastrointestinais Muito frequentes:
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Afecções hepatobiliares Frequentes:
Alopecia, rash Photosensitivity reaction, maculopapular rash, eczema, acne, skin disorder, nail disorder, skin discolouration, pruritus, dry skin, erythema, bruise, sweating increased
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Muito frequentes:
Renal and urinary disorders
Afecções musculoesquléticas e dos tecidos conjuntivos
Arthralgia, myalgia, musculoskeletal pain
Reacções adversas Infecção viral, faringite Infecção fúngica, infecção bacteriana, infecção pulmonar, otite média, abcesso dentário, infecção por herpes simplex, infecção do tracto urinário, vaginite, gastroenterite Neoplasia (não especificada) Anemia, neutropenia Trombocitopenia, linfadenopatia Hipotiroidismo§, Hipertiroidismo§, virilismo Anorexia Hipertrigliceridemia§, hiperuricémia, aumento do apetite Depressão, labilidade emocional, insónia Ideação suicida, reacção agressiva, confusão, alteração do comportamento, agitação, sonanbulismo, ansiedade, nervosismo, perturbação do sono, sonhos anormais, apatia Cefaleias, tonturas Hipercinesia, tremor, disfonia, parestesia, hipostesia, hiperestesia, diminuição da capacidade de concentração, sonolência, Conjutivite, dor ocular, alteração da visão, afecção da glândula lacrimal Doença de Raynaud, rubor, palidez Dispneia, taquipneia, epistáxis, tosse, congestão nasal, irritação nasal, rinorreia, crises esternutatórias Diarreia, vómitos, náuseas, dor abdominal Ulceração oral, estomatite ulcerosa, estomatite, dor no quadrante superior direito, dispepsia, glossite, refluxo gastroesofágico, doença rectal, doença gastrointestinal, obstipação, fezes soltas, dores de dentes, afecção dentária Função hepática alterada Alopécia, erupção cutânea Reacção de fotossensibilidade, erupção maculopapular, eczema, acne, afecção cutânea, afecção ungueal, descoloração cutânea, prurido, pele seca, eritema, contusão, hipersudorese 225
Reproductive system and breast disorders
Artralgia, mialgia, dor musculoesquelética, Muito frequentes:
Interferons exert their cellular activities by binding to specific membrane receptors on the cell surface.
226 Os interferões exercem as suas actividades celulares ligando- se a receptores de membrana específicos, existentes na superfície celular.
 204 Current clinical experience in patients who remain on interferon alfa-2b for 4 to 6 months indicates that therapy can produce clearance of serum HBV-DNA.
A experiência clínica actual obtida em doentes tratados durante 4 a 6 meses com interferão alfa- 2b indica que a terapêutica pode induzir depuração do ADN- VHB sérico.
Sustained virologic response rates for treatment groups treated for one year with IntronA alone or in combination with ribavirin (from two studies) are shown in Table 3.
As taxas de resposta virológica mantida dos grupos que 227 receberam tratamento durante um ano com IntronA em monoterapia ou em associação com a ribavirina (dados de dois estudos) são apresentados na Tabela 3.
Patients were randomized to receive either pegylated interferon alfa-2b (1.5 µg/kg/ week) plus ribavirin (800 mg/day) or IntronA (3 MIU TIW) plus ribavirin (800 mg/day) for 48 weeks with a follow-up period of 6 months.
Os doentes foram randomizadoaleatorizados para receberem ou interferão alfa- 2b peguilado (1, 5 µg/ kg/ semana) mais ribavirina (800 mg/ dia) ou IntronA (3 MUI TIW (três vezes por semana) três vezes por semana) mais ribavirina (800 mg/ dia) durante 48 semanas com um período de monitorização de 6 meses.
The duration of therapy was 48 weeks with a follow-up period of 6 months except for patients infected with genotypes 2 or 3 and viral load < 800,000 IU/ml (Amplicor) who were treated for 24 weeks with a 6-month follow-up period.
A duração da terapêutica foi de 48 semanas com um período de monitorização de 6 meses, excepto para os
Sustained virological response based on genotype ribavirin versus pegylated interferon alfa-2b in HCV/HIV co-infected patients
228 doentes infectados com os genotipos 2 ou 3 e carga viral < 800. 000 IUIml (Amplicor) que foram tratados durante 24 semanas com um período de monitorização de 6- meses.
after IntronA in combination with combination with ribavirin in
Tabela 4
Study 11
Resposta virológica mantida com base no genotipo após IntronA em combinação com ribavirina versus interferão alfa- 2b peguilado em combinação com ribavirina em doentes co- infectados com HCVHC/ HIVIH Estudo 11 Estudo 22 interferão alfa- 2b
Study 22 pegylated
interferão alfa -
pegylated
peguilado
150c µg/week) (3 MIU TIW)
(3 MIUMUI
+ ribavirin
semana) +
27% (56/205) 20% (41/205) 0.047 44% (23/52) 17% (21/125) 6% (8/129) 0.006 38% (12/32)
44% (23/ 52) 0, 006 38% (12/ 32)
Children and adolescents 3 to 16 years of age with compensated chronic hepatitis C and detectable HCV-RNA (assessed by a central laboratory using a research-based RT-PCR assay) were enrolled in two multicentre trials and received IntronA 3 MIU/m2 3 times a week plus ribavirin 15 mg/kg per day for 1 year followed by 6 months follow-up after-treatment.
Crianças e adolescentes com idades entre os 3 e os 16 anos com hepatite C crónica compensada e ARN do VHC detectável (avaliado por um laboratório central utilizando um método de RT- PCR investigacional) foram incluídos em dois ensaios multicêntricos e receberam 3 MUI/ m2 3 vezes por semana de IntronA mais 15 mg/ kg por dia de ribavirina durante 1 ano, seguido de um período de 229 acompanhamento de 6 meses após o tratamento.
 207, the benefit/risk of the combination of ribavirin and interferon alfa-2b needs to be carefully considered in this population (see sections 4.1, 4.4 and 4.8).
Devido à ausência de dados em crianças com progressão grave da doença e ao potencial para efeitos indesejáveis, a relação benefício/ risco da associação de ribavirina e interferão alfa- 2b necessita de ser cuidadosamente avaliada nesta população (ver secções 4. 1, 4. 4 e 4. 8).
 208 Table 6.
230 Tabela 6
Mean (% CV) multiple-dose pharmacokinetic parameters for IntronA and ribavirin capsules when administered to children or adolescents with chronic hepatitis C
Parâmetros farmacocinéticos médios (CV em%) após dose múltipla para o interferão alfa- 2b e as cápsulas de Rebetol quando administrados a crianças e adolescentes com hepatite C crónica
15 mg/kg/day as 2 divided doses (n = 17)
Ribavirina IntronA 3 MUI/ m2 3 vezes por semana 15 mg/ kg/ dia em 2 doses repartidas (n = 54) (n = 17)
max (ng/ml) AUC*
AUC *
After first opening the container:
Após a primeira abertura do recipiente:
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 28 days at 2ºC – 8ºC.
Foi demonstrada estabilidade química e física durante a utilização durante 28 dias a 2ºC - 8ºC.
From a microbiological point of view, once opened, the product may be stored for a maximum of 28 days at 2ºC – 8ºC.
Sob o ponto de vista microbiológico, após a abertura do recipiente, o produto deve ser guardado durante um período máximo de 12 dias a 2ºC - 8ºC.
Other in-use storage times and conditions are the responsibility of the user.
Quaisquer outros períodos de armazenamento e condições durante a utilização são da responsabilidade do utilizador.
3 ml of solution (corresponding to 18 MIU) in a vial (type I glass), with a stopper (halobutyl rubber) in a flip-off seal (aluminium) with a bonnet (polypropylene).
3 ml de solução (correspondente a 18 MUI) num frasco para injectáveis (vidro tipo I), com rolha (borracha de halobutilo) num vedante flip- off (alumínio) com tampa (polipropileno).
Pack sizes of 1, 2 or 12
Embalagens de 1, 2 ou 12
3 ml of solution (corresponding to 18 MIU) in a vial (type I glass), with a stopper (halobutyl rubber) in a flip-off seal (aluminium) with a bonnet (polypropylene) with 6 injection syringes, 6 injection needles and 12 cleansing swabs.
3 ml de solução (correspondente a 18 MUI) num frasco (vidro tipo I), com rolha (borracha de halobutilo) num vedante flip- off (alumínio) com tampa (polipropileno) com 6 seringas para injectáveis, 6 agulhas de injecção e 12 toalhetes de limpeza.
Pack sizes of 1, 2 or 12 Not all pack sizes may be marketed.
Embalagens de 1, 2 ou 12 É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
Detailed instructions for the subcutaneous use of the product are provided with the package leaflet (refer to “How to self inject IntronA”).
232 São fornecidas com o folheto informativo instruções detalhadas para a utilização do produto por via subcutânea (ver “ Como auto- injectar IntronA ”).
The appropriate dose of
Embora seja possível utilizar um frasco para injectáveis de qualquer volume para medir a dose requerida, a concentração final de interferão na solução de cloreto de sódio não deve ser inferior a 0, 3 milhões de UI/ ml.
 210 IntronA is withdrawn from the vial(s), added to 50 ml of 9 mg/ml (0.9%) sodium chloride solution for injection in a PVC bag or glass bottle for intravenous use and administered over 20 minutes.
A dose apropriada de IntronA é retirada do( s) frasco( s), adicionada a 50 ml de uma solução injectável de cloreto de sódio 9 mg/ ml (0, 9%) contida num saco de PVC ou frasco para injectáveis de vidro para uso intravenoso e administrada durante 20 minutos.
As with all parenteral medicinal products, prior to administration inspect IntronA, solution for injection or infusion, visually for particulate matter and discolouration.
À semelhança do que se verifica com todos os medicamentos para uso parentérico, IntronA solução injectável ou para perfusão deve ser submetido a uma observação visual antes da administração para detecção de partículas estranhas e de alterações da coloração.
 211 1.
233 1.
IntronA 25 million IU/2.5 ml solution for injection or infusion
IntronA 25 milhões de UI/ 2, 5 ml solução injectável ou para perfusão
One vial of IntronA solution for injection or infusion, multiple dose vial, contains 25 million IU of recombinant interferon alfa-2b produced in E.coli by recombinant DNA technology, in 2.5 ml of solution.
Um frasco para injectáveis de IntronA solução injectável ou para perfusão, frasco para injectáveis de dose múltipla, contém 25 milhões de UI de interferão alfa- 2b recombinante produzido em E. coli por tecnologia de DNA recombinante, em 2, 5 ml de solução.
One ml of solution contains 10 million IU of interferon alfa-2b.
Um ml de solução contém 10 milhões de UI de interferão alfa- 2b.
Clinical experience indicates that a haematological and cytogenetic major/minor response is obtainable in the majority of patients treated.
234 A experiência clínica indica que é possível obter uma resposta hematológica e citogenética major/ minor na maioria dos doentes tratados.
 212 Combination therapy:
Terapêutica combinada:
For all patients, if no improvement on serum HBV-DNA is observed after 3 to 4 months of treatment (at the maximum tolerated dose), discontinue IntronA therapy.
235 Relativamente a todos os doentes: a terapêutica com IntronA deve ser interrompida se não for observada melhoria do ADN- VHB sérico após três a quatro meses de tratamento (na dose máxima tolerada).
 213 (See ribavirin capsule SPC for dose of ribavirin capsules and dosage modification guidelines for combination therapy.
(Ver o RCM de ribavirina cápsula no que se refere à dose das cápsulas de ribavirina e às directivas sobre alterações posológicas da terapêutica combinada.
Children and adolescents:
236 Crianças e adolescentes:
 214 Chronic Myelogenous Leukaemia:
Leucemia Mielóide Crónica:
If severe adverse events develop during interferon alfa-2b treatment, particularly if granulocytes decrease to < 500/mm3 or alanine aminotransferase/aspartate aminotransferase (ALT/AST) rises to > 5 x upper limit of normal, discontinue treatment temporarily until the adverse event abates.
237 Na eventualidade de ocorrerem acontecimentos adversos graves durante o tratamento com interferão alfa- 2b, em particular se os números de neutrófilos descerem para valores < 500/ mm3 ou se os níveis de alaninaminotransferase/ aspartataminotransferase (ALT/ AST) atingirem valores > 5 vezes o limite superior do normal, o tratamento deverá ser temporariamente interrompido até ao desaparecimento dos acontecimentos adversos.
 215 Children and adolescents:
Crianças e adolescentes:
Patients with existence of or history of severe psychiatric conditions:
238 Doentes com existência de, ou antecedentes de perturbações graves do foro psiquiátrico:
 216 Pulmonary infiltrates, pneumonitis, and pneumonia, occasionally resulting in fatality, have been observed rarely in interferon alpha treated patients, including those treated with IntronA.
Têm sido observados casos raros de infiltrados pulmonares, pneumonite e pneumonia, que resultaram, ocasionalmente, em morte, em doentes tratados com interferão alfa, incluindo nos tratados com IntronA.
More significant obtundation and coma, including cases of encephalopathy, have been observed in some patients, usually elderly, treated at higher doses.
239 Têm sido observados estados de maior aprofundamento da consciência e coma, incluindo casos de encefalopatia, em alguns doentes, geralmente idosos, tratados com as doses mais elevadas.
 217 Chronic Hepatitis C:
Hepatite C Crónica:
IntronA treatment may be initiated if TSH levels can be maintained in the normal range by medication.
Poder- se- á iniciar o 240 tratamento com IntronA se a medicação permitir manter dentro dos limites normais os níveis de TSH.
 218 include mucositis, diarrhoea, neutropaenia, renal impairment, and electrolyte disturbance.
Os acontecimentos adversos fatais ou potencialmente fatais referidos com maior frequência incluem mucosite, diarreia, neutropenia, insuficiência renal e alterações electrolíticas.
In addition, dry mouth could have a damaging effect on teeth and mucous membranes of the mouth during long-term treatment with the combination of IntronA and ribavirin.
Adicionalmente, a xerostomia pode danificar a dentição e as membranas mucosas da boca durante o 241 tratamento prolongado com a associação de IntronA e ribavirina.
 219 Women of childbearing potential have to use effective contraception during treatment.
As mulheres em risco de engravidar deverão utilizar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento.
Decreased serum estradiol and progesterone concentrations have been reported in women treated with human leukocyte interferon.
Têm sido 242 descritas descidas dos níveis séricos de estradiol e de progesterona em mulheres tratadas com interferão leucocitário humano.
Pharyngitis*, infection viral* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistance), rhinitis Bacterial infection Pneumonia§, sepsis
Reacções adversas Faringite *, infecção viral * Bronquite, sinusite, herpes simplex (resistente), rinite Infecção bacteriana Pneumonia§, sepsis
Leukopaenia Thrombocytopaenia, lymphadenopathy, lymphopenia
243
Not known:
Trombocitopenia, linfoadenopatia, linfopenia Frequentes:
Immune system disorders§
Anemia aplástica Muito raros:
Aplastic anaemia Pure red cell aplasia, idiopathic thrombocytopenic purpura, thrombotic thrombocytopenic purpura
Aplasia pura da série vermelha, púrpura trombocitopénica Desconhecido: idiopática, púrpura trombocitopénica trombótica Doenças do sistema imunitário§ Sarcoidose, exacerbação de sarcoidose Muito raros:
Endocrine disorders
Lúpus eritematoso sistémico, vasculite, artrite reumatóide Desconhecido:
Sarcoidosis, exacerbation of sarcoidosis Systemic lupus erythematosus, vasculitis, rheumatoid arthritis (new or aggravated), Vogt-Koyanagi-Harada syndrome, acute hypersensitivity reactions including urticaria, angioedema, bronchoconstriction, anaphylaxis§
(inicio ou agravamento), síndrome de Vogt- Koyanagi - Harada, reacções de hipersensibilidade aguda incluindo urticária, angioedema, bronconstricção, anafilaxia§ Doenças endócrinas Hipotiroidismo§, hipertiroidismo§ Frequentes:
Metabolism and nutrition disorders
Diabetes, agravamento de diabetes Muito raros:
Hypothyroidism§, hyperthyroidism§ Diabetes, aggravated diabetes
Doenças do metabolismo e da nutrição Anorexia Muito frequentes:
Mononeuropathies, coma§
Hemorragia cerebrovascular, isquemia cerebrovascular, Muito raros: convulsões, alterações da consciência, encefalopatia Mononeuropatia, coma§, Desconhecido:
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
244 Isquémia periférica, hipotensão§ Muito raros:
Dyspnoea*, coughing* Epistaxis, respiratory disorder, nasal congestion, rhinorrhea,
245 Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Dispneia *, tosse * Muito frequentes:
Severity also increased with high dose therapy (WHO Grade 3 and 4, in 66% and 14% of patients, respectively), in comparison with the mild to moderate severity usually associated with lower doses.
A gravidade também aumentou com a 246 terapêutica de alta dose (níveis 3 e 4 da OMS, em 66% e 14% dos doentes, respectivamente), em comparação com a gravidade ligeira a moderada geralmente associada a doses mais baixas.
 222 that may be reversible upon discontinuation of interferon alpha, has been reported rarely in patients without prior evidence of cardiac disease (see section 4.4).
Foram referidos casos raros de cardiomiopatia, que pode ser reversível após suspensão do tratamento com interferão alfa, em doentes sem sinais anteriores de doença cardíaca.
Neoplasm (unspecified)
Reacções adversas Infecção viral, faringite Infecção fúngica, infecção bacteriana, infecção pulmonar, otite média, abcesso dentário, infecção por herpes simplex, infecção do tracto urinário, vaginite, gastroenterite Neoplasia (não especificada) 247
Endocrine disorders
Anemia, neutropenia Muito frequentes:
Common:
Trombocitopenia, linfadenopatia Frequentes:
Metabolism and nutrition
Doenças endócrinas Hipotiroidismo§, Muito frequentes:
Female: amenorrhea, menorrhagia, menstrual disorder, vaginal disorder Male: testicular pain
Doenças dos órgãos genitais e da mama Sexo feminino: amenorreia, menorragia, perturbação Frequentes: menstrual, doença vaginal Sexo masculino: dor testicular
Injection site inflammation, injection site reaction, fatigue, rigors, fever§, influenza-like symptoms§, malaise, irritability
248 Perturbações gerais e alterações no local de administração Inflamação no local de injecção, reacção no local de injecção, Muito frequentes: fadiga, arrepios, febre§, sintomas de tipo sintomas gripais§, mal- estar geral, irritabilidade Dor torácica, astenia, edema, dor no local de injecção Frequentes Exames complementares de diagnóstico Muito frequentes:
The results of several studies suggest that, once bound to the cell membrane, interferon initiates a complex sequence of intracellular events that include the induction of certain enzymes.
249 Os resultados obtidos em vários estudos sugerem que, após a sua ligação à membrana celular, o interferão inicia uma sequência complexa de acontecimentos intracelulares que incluem a indução de certas enzimas.
 225 Current clinical experience in patients who remain on interferon alfa-2b for 4 to 6 months indicates that therapy can produce clearance of serum HBV-DNA.
A experiência clínica actual obtida em doentes tratados durante 4 a 6 meses com interferão alfa- 2b indica que a terapêutica pode induzir depuração do ADN- VHB sérico.
The relative benefit of combination therapy with IntronA + ribavirin is particularly significant in the most difficult to treat subgroup of patients (genotype 1 and high virus load) (Table 3).
O benefício relativo da terapêutica combinada de 250 IntronA + ribavirina é particularmente significativo no subgrupo de doentes mais difícil de tratar (genotipo 1 e carga viral elevada) (Tabela 3).
Sustained virological res ponse based on genotype ribavirin versus pegylated interferon alfa-2b in HCV/HIV co-infected patients
Resposta virológica mantida com base no genotipo após IntronA em combinação com ribavirina versus interferão alfa- 2b peguilado em combinação com ribavirina em doentes co- infectados com HCVHC/ HIVIH Estudo 11 Estudo 22 Valorb Valora
Study 11
interferão alfa -
Study 22 pegylated
IntronA interferão
interferon
p
interferon
2b
alfa-2b (100
peguilado
alfa-2b
(3 MIUMUI p
or
251
(1.5 µg/kg/
(3 MIUMUI
(3 MIU TIW) +
peguilado
(800-
(100 ou
(800 mg) (800 mg)
150cµg/ semana)
value a
ribavirina
d
(800 -
1,200 mg)
1. 200 mg) d + ribavirina (800 mg) (800 - 1. 200 mg) d Todos Genotipo 1, 4
 228, the benefit/risk of the combination of ribavirin and interferon alfa-2b needs to be carefully considered in this population (see sections 4.1, 4.4 and 4.8).
Devido à ausência de dados em crianças com progressão grave da doença e ao potencial para efeitos indesejáveis, a relação benefício/ risco da associação de ribavirina e interferão alfa- 2b necessita de ser cuidadosamente avaliada nesta população (ver secções 4. 1, 4. 4 e 4. 8).
Study results are summarized in Table 5.
252 Os resultados dos estudos estão resumidos na Tabela 5.
Interferon neutralising factor assays were performed on serum samples of patients who received IntronA in Schering-Plough monitored clinical trials.
253 Foram efectuados doseamentos dos factores neutralizantes do interferão em amostras de soro de doentes tratados com IntronA, em ensaios clínicos controlados pela Schering- Plough.
6.3 Shelf life
254 6. 3 Prazo de validade
2.5 ml of solution (corresponding to 25 MIU) in a vial (type I glass), with a stopper (halobutyl rubber) in a flip-off seal (aluminium) with a bonnet (polypropylene).
2, 5 ml de solução (correspondente a 25 MUI) num frasco para injectáveis (vidro tipo I), com rolha (borracha de halobutilo) num vedante flip- off (alumínio) com tampa (polipropileno).
2.5 ml of solution (corresponding to 25 MIU) in a vial (type I glass), with a stopper (halobutyl rubber) in a flip-off seal (aluminium) with a bonnet (polypropylene) with 6 injection syringes, 6 injection needles and 12 cleansing swabs.
2, 5 ml de solução (correspondente a 25 MUI) num frasco (vidro tipo I), com rolha (borracha de halobutilo) num vedante flip- off (alumínio) com tampa (polipropileno) com 6 seringas para injectáveis, 6 agulhas de injecção e 12 toalhetes de limpeza.
 231 IntronA is withdrawn from the vial(s), added to 50 ml of 9 mg/ml (0.9%) sodium chloride solution for injection in a PVC bag or glass bottle for intravenous use and administered over 20 minutes.
A dose apropriada de IntronA é retirada do( s) frasco( s), adicionada a 50 ml de uma solução injectável de cloreto de sódio 9 mg/ ml (0, 9%) contida num saco de PVC ou frasco para injectáveis de vidro para uso intravenoso e administrada durante 20 minutos.
As with all parenteral medicinal products, prior to administration inspect IntronA, solution for injection or infusion, visually for particulate matter and discolouration.
255 À semelhança do que se verifica com todos os medicamentos para uso parentérico, IntronA solução injectável ou para perfusão deve ser submetido a uma observação visual antes da administração para detecção de partículas estranhas e de alterações da coloração.
 232 1.
256 1.
IntronA 18 million IU solution for injection, multidose pen
IntronA 18 milhões de UI solução injectável, caneta multidose
One cartridge contains 18 million IU of recombinant interferon alfa-2b produced in E.coli by recombinant DNA technology, in 1.2 ml.
Um cartucho contém 18 milhões de UI de interferão alfa- 2b recombinante produzido em E. coli por tecnologia de DNA recombinante, em 1, 2 ml.
One ml contains 15 million IU of interferon alfa-2b.
Um ml contém 15 milhões de UI de interferão alfa- 2b.
The pen is designed to deliver its contents of 18 million IU in doses ranging from 1.5 to 6 million IU.
A caneta é concebida para administrar o seu conteúdo de 18 milhões de UI em doses que variam de 1, 5 a 6 milhões de UI.
The pen will deliver a maximum of 12 doses of 1.5 million IU over a period not to exceed 4 weeks.
A caneta permitirá administrar um máximo de 12 doses de 1, 5 milhões de UI durante um período que não deve exceder as 4 semanas.
Solution for injection Solution is clear and colourless.
Solução injectável A solução é límpida e incolor.
 233 Clinical experience indicates that a haematological and cytogenetic major/minor response is obtainable in the majority of patients treated.
257 A experiência clínica indica que é possível obter uma resposta hematológica e citogenética major/ minor na maioria dos doentes tratados.
Multidose presentations must be for individual patient use only.
A apresentação multidose deve ser utilizada exclusivamente por um único doente.
For all patients, if no improvement on serum HBV-DNA is observed after 3 to 4 months of treatment (at the maximum tolerated dose), discontinue IntronA therapy.
258 Relativamente a todos os doentes: a terapêutica com IntronA deve ser interrompida se não for observada melhoria do ADN- VHB sérico após três a quatro meses de tratamento (na dose máxima tolerada).
IntronA is administered subcutaneously at a dose of 3 million IU three times a week (every other day) to adult patients, whether administered as monotherapy or in combination with
O IntronA é administrado a doentes adultos por via subcutânea numa dose de 3 milhões de UI, três vezes por semana (em dias alternados), quer seja utilizado em monoterapia quer em associação com a ribavirina.
Children and adolescents:
259 Crianças e adolescentes:
For
A posologia recomendada é de 2 milhões de UI/ m2, administradas por via subcutânea, três vezes por semana (em dias alternados) tanto em doentes esplenectomizados como em doentes não esplenectomizados.
 235 most patients with Hairy Cell Leukaemia, normalisation of one or more haematological variables occurs within one to two months of IntronA treatment.
Na maioria dos doentes com tricoleucemia, verifica- se normalização de uma ou mais variáveis hematológicas no período de um a dois meses de tratamento com IntronA.
If severe adverse events develop during interferon alfa-2b treatment, particularly if granulocytes decrease to < 500/mm3 or alanine aminotransferase/aspartate aminotransferase (ALT/AST) rises to > 5 x upper limit of normal, discontinue treatment temporarily until the adverse event abates.
260 Na eventualidade de ocorrerem acontecimentos adversos graves durante o tratamento com interferão alfa- 2b, em particular se os números de neutrófilos descerem para valores < 500/ mm3 ou se os níveis de alaninaminotransferase/ aspartataminotransferase (ALT/ AST) atingirem valores > 5 vezes o limite superior do normal, o tratamento deverá ser temporariamente interrompido até ao desaparecimento dos acontecimentos adversos.
If treatment with interferon alfa-2b is judged necessary in adult patients with existence or history of severe psychiatric conditions, this should only be initiated after having ensured appropriate individualised diagnostic and therapeutic management of the psychiatric condition.
Se é considerado necessário um tratamento com interferão alfa- 2b em doentes adultos com existência ou antecedentes de perturbações graves do foro psiquiátrico, este apenas deve ser iniciado após ter sido assegurado um diagnóstico individualizado apropriado e uma abordagem terapêutica da perturbação do 261 foro psiquiátrico.
IntronA must be used cautiously in patients with debilitating medical conditions, such as those with a history of pulmonary disease (e.g., chronic obstructive pulmonary disease) or diabetes mellitus prone  237 to ketoacidosis.
O IntronA deve ser utilizado com precaução em doentes com patologias clínicas debilitantes, por exemplo, com antecedentes de doença pulmonar (por ex., doença pulmonar crónica obstrutiva) ou diabetes mellitus com tendência para cetoacidose.
Caution must be observed also in patients with coagulation disorders (e.g., thrombophlebitis, pulmonary embolism) or severe myelosuppression.
Dever- se- á também usar de precaução em doentes com alterações da coagulação (por ex., tromboflebite, embolia pulmonar) ou mielossupressão grave.
More significant obtundation and coma, including cases of encephalopathy, have been observed in some patients, usually elderly, treated at higher doses.
262 Têm sido observados estados de maior aprofundamento da consciência e coma, incluindo casos de encefalopatia, em alguns doentes, geralmente idosos, tratados com as doses mais elevadas.
 238 Discontinue treatment with IntronA in patients with chronic hepatitis who develop prolongation of coagulation markers which might indicate liver decompensation.
O tratamento com IntronA deverá ser suspenso em doentes com hepatite crónica que desenvolvam prolongamento dos marcadores de coagulação ou do tempo de coagulação, indicativos de descompensação hepática.
In clinical trials using Intron A therapy, 2.8% patients overall developed thyroid abnormalities.
Foi demonstrado em ensaios clínicos da terapêutica com IntronA que no conjunto dos doentes, 2, 8% dos doentes, desenvolveram alterações da função tiróideia.
IntronA treatment may be initiated if TSH levels can be maintained in the normal range by medication.
Poder- se- á iniciar o 263 tratamento com IntronA se a medicação permitir manter dentro dos limites normais os níveis de TSH.
 239 Administration of IntronA in combination with other chemotherapeutic agents (e.g., Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicin, teniposide) may lead to increased risk of toxicity (severity and duration), which may be life-threatening or fatal as a result of the concomitantly administered medicinal product.
A administração de IntronA em associação com outros agentes quimioterapêuticos (por ex., Ara- C, ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido) poderá provocar um aumento do risco de toxicidade (gravidade e duração) que poderá ser fatal ou potencialmente fatal devido à administração concomitante do fármaco.
In addition, dry mouth could have a damaging effect on teeth and mucous membranes of the mouth during long-term treatment with the combination of IntronA and ribavirin.
Adicionalmente, a xerostomia pode danificar a dentição e as membranas mucosas da boca durante o 264 tratamento prolongado com a associação de IntronA e ribavirina.
 240 (Also see ribavirin SPC if IntronA is to be administered in combination with ribavirin in patients with chronic hepatitis C).
(Ver também o RCM da ribavirina caso se pretenda administrar o IntronA em associação com a ribavirina em doentes com hepatite C crónica).
Decreased serum estradiol and progesterone concentrations have been reported in women treated with human leukocyte interferon.
Têm sido 265 descritas descidas dos níveis séricos de estradiol e de progesterona em mulheres tratadas com interferão leucocitário humano.
Pharyngitis*, infection viral* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistance), rhinitis
Reacções adversas Faringite *, infecção viral * Bronquite, sinusite, herpes simplex (resistente), rinite Infecção bacteriana Pneumonia§, sepsis
Bacterial infection Pneumonia§, sepsis
266
Common:
Leucopenia Muito frequentes:
Leukopaenia Thrombocytopaenia, lymphadenopathy, lymphopenia Aplastic anaemia Pure red cell aplasia, idiopathic thrombocytopenic purpura, thrombotic thrombocytopenic purpura
Aplasia pura da série vermelha, púrpura trombocitopénica Desconhecido: idiopática, púrpura trombocitopénica trombótica Doenças do sistema imunitário§ Sarcoidose, exacerbação de sarcoidose Muito raros:
Common:
Cardiomiopatia Raros:
Hypertension
Enfarte do miocárdio, isquémia cardíaca Muito raros:
Pulmonary infiltrates§, pneumonitis§
267 Isquémia periférica, hipotensão§ Muito raros:
Nausea/vomiting, abdominal pain, diarrhoea, stomatitis, dyspepsia
268 Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Dispneia *, tosse * Muito frequentes:
Severity also increased with high dose therapy (WHO Grade 3 and 4, in 66% and 14% of
Por exemplo, num ensaio de tratamento adjuvante de alta dose com IntronA em doentes com melanoma, as incidências de fadiga, febre, mialgia, neutropenia/ anemia, anorexia, náuseas e vómitos, diarreia, arrepios, sintomas tipo gripal, depressão, alopecia, paladar alterado e tonturas foram mais elevadas do que nos ensaios da hepatite C.
 243 patients, respectively), in comparison with the mild to moderate severity usually associated with lower doses.
A gravidade também aumentou com a 269 terapêutica de alta dose (níveis 3 e 4 da OMS, em 66% e 14% dos doentes, respectivamente), em comparação com a gravidade ligeira a moderada geralmente associada a doses mais baixas.
Neoplasm (unspecified)
Reacções adversas Infecção viral, faringite Infecção fúngica, infecção bacteriana, infecção pulmonar, otite média, abcesso dentário, infecção por herpes simplex, infecção do tracto urinário, vaginite, gastroenterite Neoplasia (não especificada) 270
Thrombocytopaenia, lymphadenopathy
Anemia, neutropenia Muito frequentes:
Metabolism and nutrition disorders
Doenças endócrinas Hipotiroidismo§, Muito frequentes:
Injection site inflammation, injection site reaction, fatigue, rigors, fever§, influenza-like symptoms§, malaise, irritability
271 Perturbações gerais e alterações no local de administração Inflamação no local de injecção, reacção no local de injecção, Muito frequentes: fadiga, arrepios, febre§, sintomas de tipo sintomas gripais§, mal- estar geral, irritabilidade Dor torácica, astenia, edema, dor no local de injecção Frequentes Exames complementares de diagnóstico Muito frequentes:
The results of several studies suggest that, once bound to the cell membrane, interferon initiates a complex sequence of intracellular events that include the induction of certain enzymes.
272 Os resultados obtidos em vários estudos sugerem que, após a sua ligação à membrana celular, o interferão inicia uma sequência complexa de acontecimentos intracelulares que incluem a indução de certas enzimas.
Although the exact antiviral mode of action of recombinant interferon alfa-2b is unknown, it appears to alter the host cell  246 metabolism.
Embora se desconheça o modo de acção anti- viral exacto do interferão alfa- 2b recombinante, este parece residir na alteração do metabolismo da célula hospedeira.
The relative benefit of combination therapy with IntronA + ribavirin is particularly significant in the most difficult to treat subgroup of patients (genotype 1 and high virus load) (Table 3).
O benefício relativo da terapêutica combinada de 273 IntronA + ribavirina é particularmente significativo no subgrupo de doentes mais difícil de tratar (genotipo 1 e carga viral elevada) (Tabela 3).
3 2% in trial C/I98-580).
32% no ensaio C/ I98- 580).
 248 Table 4
Tabela 4
Sustained virological response based on genotype ribavirin versus pegylated interferon alfa-2b in HCV/HIV co-infected patients
Resposta virológica mantida com base no genotipo após IntronA em combinação com ribavirina versus interferão alfa- 2b peguilado em combinação com ribavirina em doentes co- infectados com HCVHC/ HIVIH Estudo 11 Estudo 22 Valora Valorb
interferon
interferão 274
alfa-2b (100
2b peguilado
alfa-2b
(3 MIUMUI
or
p
IntronA
p
150c µg/week) (3 MIU TIW)
alfa- 2b
+ ribavirin
peguilado
 249, the benefit/risk of the combination of ribavirin and interferon alfa-2b needs to be carefully considered in this population (see sections 4.1, 4.4 and 4.8).
Devido à ausência de dados em crianças com progressão grave da doença e ao potencial para efeitos indesejáveis, a relação benefício/ risco da associação de ribavirina e interferão alfa- 2b necessita de ser cuidadosamente avaliada nesta população (ver secções 4. 1, 4. 4 e 4. 8).
Study results are summarized in Table 5.
275 Os resultados dos estudos estão resumidos na Tabela 5.
Defined as HCV-RNA below limit of detection using a research based R T-PCR assay at end of treatment and during follow-up period
Definida como ARN do VHC abaixo do limite de detecção utilizando um ensaio de RT- PCR investigacional no final do tratamento e durante o período de acompanhamento
Interferon neutralising factor assays were performed on serum samples of patients who received IntronA in Schering-Plough monitored clinical trials.
276 Foram efectuados doseamentos dos factores neutralizantes do interferão em amostras de soro de doentes tratados com IntronA, em ensaios clínicos controlados pela Schering- Plough.
Disodium phosphate anhydrous, Sodium dihydrogen phosphate monohydrate, Edetate disodium,
Fosfato dissódico anidro, Fosfato monossódico di- hidratado, Edetato dissódico, Cloreto de sódio, M- cresol, Polissorbato 80, Água para preparações injectáveis q. s.
6.3 Shelf life
277 6. 3 Prazo de validade
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 27 days at 2ºC – 8ºC.
Foi demonstrada estabilidade química e física durante a utilização durante 27 dias a 2ºC - 8ºC.