qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Circadin tablets release melatonin slowly over a few hours, to mimic the natural production of melatonin in the body.
Os comprimidos de Circadin libertam a melatonina lentamente, ao longo de algumas horas, para mimetizar a produção natural de melatonina pelo organismo.
How has Circadin been studied?
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
The effects of Circadin were first tested in experimental models before being studied in humans.
Os efeitos do Circadin foram previamente testados em modelos experimentais antes de serem estudados em seres humanos.
The company also presented data from the scientific literature.
A empresa apresentou igualmente dados obtidos a partir da literatura científica.
The effects of Circadin have also been studied in three main studies involving a total of 681 patients aged over 55 years with primary insomnia.
Os efeitos do Circadin foram igualmente estudados em três estudos principais que envolveram um total de 681 doentes com insónia primária e com idades superiores a 55 anos.
The studies compared the effects of Circadin with those of placebo (a dummy treatment).
Os estudos compararam os efeitos do Circadin com os de um placebo (tratamento simulado).
The main measure of effectiveness was the proportion of patients who reported a significant improvement in their quality of sleep and ability to function normally on the following day, after three weeks of treatment.
O principal parâmetro de eficácia foi a percentagem de doentes que referiu uma melhoria significativa da sua qualidade do sono e da capacidade de funcionamento durante o dia, após três semanas de tratamento.
The patients assessed the severity of their symptoms using a standard questionnaire.
Os doentes avaliaram a gravidade dos seus sintomas utilizando um questionário padronizado.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
Qual o benefício demonstrado pelo Circadin durante os estudos?
Circadin was more effective than placebo at improving quality of sleep and the patients ’ ability to function normally on the following day.
O Circadin foi mais eficaz do que o placebo na melhoria da qualidade do sono e da capacidade de funcionamento dos doentes durante o dia.
When the results of all three studies were looked at together, 86 (32.4%) of the 265 patients taking Circadin reported a significant improvement in symptoms, compared with 51 (18.7%) of the 272 taking placebo.
Observando os resultados dos três estudos em conjunto, 86 (32, 4%) dos 265 doentes que estavam a tomar Circadin referiram uma melhoria significativa dos sintomas, comparativamente a 51 (18, 7%) dos 272 doentes que receberam placebo.
What is the risk associated with Circadin?
Qual é o risco associado ao Circadin?
Side effects are uncommon in patients treated with Circadin, but the most common side effects (seen in between 1 and 10 patients in 1,000) are irritability, nervousness, restlessness, insomnia, abnormal dreams, migraine, psychomotor hyperactivity (restlessness with increased activity), dizziness, somnolence (drowsiness), abdominal (tummy) pain, constipation, dry mouth, hyperbilirubinaemia (raised blood levels of bilirubin, a breakdown product of red blood cells, which can cause yellowing of the skin and eyes), hyperhidrosis (excessive sweating), asthenia (weakness) and increased weight.
O aparecimento de efeitos secundários em doentes tratados com o Circadin é pouco frequente, mas os efeitos mais frequentes associados à sua utilização (observados em entre 1 e 10 doentes em cada 1000) são irritabilidade, nervosismo, agitação, insónia, sonhos anómalos, enxaqueca, hiperactividade psicomotora (agitação com aumento da actividade), tonturas, sonolência, dor abdominal (dor de barriga), obstipação, boca seca, hiperbilirrubinemia (aumento dos níveis sanguíneos de bilirrubina, um produto da degradação dos glóbulos vermelhos, que pode provocar o amarelecimento da pele e dos olhos), hiperhidrose (sudação excessiva), astenia (fraqueza) e aumento de peso.
For the full list of all side effects reported with Circadin, see the Package Leaflet.
Para a lista completa dos efeitos secundários comunicados relativamente ao Circadin, consulte o Folheto Informativo.
Circadin can cause drowsiness, so it should be used with caution in people in whom this could pose a risk to safety, including those who need to drive or use machines.
O Circadin pode provocar sonolência, por isso deve ser utilizado com precaução em doentes em que este facto possa constituir um risco de segurança, incluindo as pessoas que precisam de conduzir ou de utilizar máquinas.
Patients should avoid alcohol before, during and after taking Circadin.
Os doentes devem evitar a ingestão de álcool antes, durante e após a utilização de Circadin.
Circadin should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to melatonin or any of the other ingredients.
O Circadin não deve ser utilizado em pessoas que possam ser hipersensíveis (alérgicas) à melatonina ou a qualquer um dos outros componentes.
Why has Circadin been approved?
Por que foi aprovado o Circadin?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that, although Circadin has been shown to have a small effect size in a relatively small fraction of patients, its benefits are greater than its risks for the short-term treatment of primary insomnia characterised by poor quality of sleep in patients who are aged 55 or over.
O Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) concluiu que, embora tenha sido demonstrado que o Circadin tem pouco efeito numa fracção relativamente pequena de doentes, os seus benefícios são superiores aos seus riscos para o tratamento a curto prazo da insónia primária, caracterizada por sono de má qualidade em doentes com idades iguais ou superiores a 55 anos.
The Committee recommended that Circadin be given marketing authorisation.
O Comité recomendou que fosse concedida uma Autorização de Introdução no Mercado para o Circadin.
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Circadin to Neurim Pharmaceuticals EEC Limited on 29 June 2007.
Outras informações sobre o Circadin Em 29 de Junho de 2007, a Comissão Europeia concedeu à Neurim Pharmaceuticals EEC Limited uma Autorização de Introdução no Mercado, válida para toda a União Europeia, para o medicamento Circadin.
The full EPAR for Circadin can be found here.
O EPAR completo sobre o Circadin pode ser consultado aqui.
This summary was last updated in 05-2007
Este resumo foi actualizado pela última vez em 05- 2007.
Invented name
Número EU
administration
Via de administração:
Prolonged-release tablet
Comprimidos de libertação prolongada
Circadin 2 mg prolonged-release tablets
Circadin 2 mg comprimidos de libertação prolongada
Each prolonged-release tablet contains 2 mg melatonin.
Cada comprimido de libertação prolongada contém 2 mg de melatonina.
Excipient: each prolonged-release tablet contains 80 mg lactose monohydrate.
Excipiente: cada comprimido de libertação prolongada contém 80 mg de lactose monohidratada.
Prolonged-release tablet.
Comprimido de libertação prolongada
White to off-white, round, biconvex tablets
Comprimidos biconvexos redondos de cor branca a branco sujo
Circadin is indicated as monotherapy for the short-term treatment of primary insomnia characterised by poor quality of sleep in patients who are aged 55 or over.
Circadin é indicado em monoterapia para o tratamento a curto prazo da insónia primária caracterizada por sono de má qualidade em doentes com idade igual ou superior a 55 anos.
Tablets should be swallowed whole.
Os comprimidos devem ser deglutidos inteiros.
The recommended dose is 2 mg once daily, 1-2 hours before bedtime and after food.
A dose recomendada é de um comprimido de 2 mg uma vez por dia, 1 a 2 horas antes da hora de deitar e depois de comer.
This dosage should be continued for three weeks.
Esta dosagem deverá manter- se durante três semanas.
Paediatric use Circadin is not recommended for use in children and adolescents below age 18 due to insufficient data on safety and efficacy.
Uso pediátrico Circadin não é recomendado em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos devido a dados insuficientes de segurança e eficácia.
Renal insufficiency The effect of any stage of renal insufficiency on melatonin pharmacokinetics has not been studied.
Insuficiência renal O efeito de qualquer estadio de insuficiência renal na farmacocinética da melatonina não foi estudado.
Caution should be used when melatonin is administered to such patients.
Deverão tomar- se precauções quando se administra melatonina a tais doentes.
Hepatic impairment There is no experience of the use of Circadin in patients with liver impairment.
Compromisso hepático Não há experiência de utilização de Circadin em doentes com insuficiência hepática.
Published data demonstrates markedly elevated endogenous melatonin levels during daytime hours due to decreased clearance in patients with hepatic impairment.
Os dados publicados demonstram níveis endógenos acentuadamente elevados de melatonina durante as horas do dia com luz devido à depuração reduzida em doentes com compromisso hepático.
Therefore, Circadin is not recommended for use in patients with hepatic impairment.
Por este motivo, não é recomendada a utilização de Circadin em doentes com compromisso hepático.
Circadin may cause drowsiness.
Circadin pode provocar sonolência.
Therefore the product should be used with caution if the effects of drowsiness are likely to be associated with a risk to safety.
Assim, o medicamento deverá ser utilizado com precaução caso os efeitos da sonolência possam pôr em risco a segurança.
2 No clinical data exist concerning the use of Circadin in individuals with autoimmune diseases.
2 Não existem dados clínicos sobre a utilização de Circadin em indivíduos com doenças autoimunes.
Therefore Circadin is not recommended for use in patients with autoimmune diseases.
Por este motivo, não é recomendada a utilização de Circadin em doentes com doenças autoimunes.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the LAPP lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.
Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de LAPP ou malabsorção de glucose- galactose não devem tomar este medicamento.
• Melatonin has been observed to induce CYP3A in vitro at supra-therapeutic concentrations.
• Observou- se que a melatonina induz o CYP3A in vitro em concentrações supra - terapêuticas.
The clinical relevance of the finding is unknown.
Desconhece- se a relevância clínica desta observação.
If induction occurs, this can give rise to reduced plasma concentrations of concomitantly administered drugs. • Melatonin does not induce CYP1A enzymes in vitro at supra-therapeutic concentrations.
Caso a indução ocorra, esta pode dar origem a concentrações plasmáticas reduzidas de medicamentos administrados concomitantemente. • A melatonina não induz as enzimas CYP1A in vitro a concentrações supra- terapêuticas.
Therefore, interactions between melatonin and other active substances as a consequence of melatonin’ s effect on CYP1A enzymes are not likely to be significant. • Melatonin’ s metabolism is mainly mediated by CYP1A enzymes.
Assim, as interacções entre a melatonina e outras substâncias activas em consequência do efeito da melatonina sobre as enzimas CYP1A não deverão ser significativas. • O metabolismo da melatonina é principalmente mediado pelas enzimas CYP1A.
Therefore, interactions between melatonin and other active substances as a consequence of their effect on CYP1A enzymes is possible. • Caution should be exercised in patients on fluvoxamine, which increases melatonin levels (by 17-fold higher AUC and a 12-fold higher serum Cmax) by inhibiting its metabolism by hepatic cytochrome P450 (CYP) isozymes CYP1A2 and CYP2C19.
Por este motivo, é possível que se registem interacções entre a melatonina e outras substâncias activas em consequência do seu efeito sobre as enzimas CYP1A. • Deverá agir- se com precaução no caso de doentes a tomar fluvoxamina, pois esta aumenta os níveis de melatonina (AUC 17 vezes superior e Cmax sérica 12 vezes superior), inibindo o seu metabolismo pelas isoenzimas CYP1A2 e CYP2C19 do citocromo hepático P450 (CYP).
The combination should be avoided. • Caution should be exercised in patients on 5- or 8-methoxypsoralen (5 and 8-MOP), which increases melatonin levels by inhibiting its metabolism. • Caution should be exercised in patients on cimetidine a CYP2D inhibitor, which increases plasma melatonin levels, by inhibiting its metabolism. • Cigarette smoking may decrease melantonin levels due to induction of CYP1A2. • Caution should be exercised in patients on oestrogens (e. g. contraceptive or hormone replacement therapy), which increase melatonin levels by inhibiting its metabolism by CYP1A1 and CYP1A2. • CYP1A2 inhibitors such as quinolones may give rise to increased melatonin exposure. • CYP1A2 inducers such as carbamazepine and rifampicin may give rise to reduced plasma concentrations of melatonin. • There is a large amount of data in the literature regarding the effect of adrenergic agonists/ antagonists, opiate agonists/ antagonists, antidepressant medicinal products, prostaglandin inhibitors, benzodiazepines, tryptophan and alcohol, on endogenous melatonin secretion.
Esta combinação deve ser evitada. • Deverá agir- se com precaução no caso de doentes a tomar 5 ou 8- metoxipsoraleno (5 e 8- MOP), que aumenta os níveis de melatonina, inibindo o seu metabolismo. • Deverá agir- se com precaução no caso de doentes a tomar cimetidina, um inibidor do CYP2D, que aumenta os níveis plasmáticos da melatonina, inibindo o seu metabolismo. • O tabagismo pode diminuir os níveis de melatonina devido à indução do CYP1A2. • Deverá agir- se com precaução no caso de doentes a tomar estrogénios (por exemplo, contraceptivos ou terapêutica hormonal de substituição), que aumentam os níveis de melatonina inibindo o seu metabolismo pelo CYP1A1 e pelo CYP1A2. • Os inibidores do CYP1A2, como as quinolonas, podem dar origem a uma maior exposição à melatonina. • Os indutores do CYP1A2, como a carbamazepina e a rifampicina, podem dar origem a concentrações plasmáticas reduzidas de melatonina. • Existe uma grande quantidade de informação na literatura da especialidade sobre o efeito dos agonistas/ antagonistas adrenérgicos, agonistas/ antagonistas opiáceos, medicamentos antidepressivos, inibidores das prostaglandinas, benzodiazepinas, triptofano e álcool sobre a secreção endógena de melatonina.
Whether or not these active substances interfere with the dynamic or kinetic effects of Circadin or vice versa has not been studied.
Não foi ainda estudado se estas substâncias activas interferem ou não nos efeitos dinâmicos ou cinéticos do Circadin ou vice- versa.
• Alcohol should not be taken with Circadin, because it reduces the effectiveness of Circadin on sleep. • Circadin may enhance the sedative properties of benzodiazepines and non-benzodiazepine hypnotics, such as zalepon, zolpidem and zopiclone.
• Não deve ingerir- se álcool com Circadin, uma vez que reduz a eficácia de Circadin sobre o sono. • Circadin pode potenciar as propriedades sedativas das benzodiazepinas e dos hipnóticos não benzodiazepínicos, como o zaleplom, o zolpidem e o zopiclona.
In a clinical trial, there was clear evidence for a transitory pharmacodynamic interaction between Circadin and zolpidem one hour following co-dosing.
Num ensaio clínico, foi clara a evidência de interacção farmacodinâmica transitória entre Circadin e zolpidem uma hora após a utilização concomitante.
No clinically significant pharmacokinetic interactions were found in each case.
A administração concomitante aumentou a falta de atenção, de memória e de coordenação em comparação com zolpidem administrado isoladamente. • Circadin foi administrado concomitantemente em estudos com tioridazina e imipramina, substâncias activas que afectam o sistema nervoso central.
However, Circadin co-administration resulted in increased feelings of tranquility and difficulty in
No
3 performing tasks compared to imipramine alone, and increased feelings of “ muzzy- headedness” compared to thioridazine alone.
3 entanto, a administração concomitante com Circadin resultou no aumento de sensações de tranquilidade e de dificuldade na realização de tarefas em comparação com a imipramina administrada isoladamente, e no aumento das sensações de "cabeça confusa" em comparação com a tioridazina administrada isoladamente.
For melatonin, no clinical data on exposed pregnancies are available.
No que respeita à melatonina, não existem dados clínicos sobre as gravidezes a ela expostas.
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or postnatal development (see section 5.3).
Os estudos em animais não indicam quaisquer efeitos nefastos directos ou indirectos no que respeita à gravidez, ao desenvolvimento embrionário/ fetal, parto ou ao desenvolvimento pós- natal (ver secção 5. 3).
In view of the lack of clinical data, use in pregnant women and by women intended to become pregnant is not recommended.
Tendo em vista a falta de dados clínicos, não é recomendada a utilização em mulheres grávidas e em mulheres que pretendem engravidar.
Endogenous melatonin was measured in human breast milk thus exogenous melatonin is probably secreted into human milk.
Foi detectada melatonina endógena no leite materno humano, pelo que a melatonina exógena será provavelmente secretada para o leite humano.
There are data in animal models including rodents, sheep, bovine and primates that indicate maternal transfer of melatonin to the foetus via the placenta or in the milk.
Existem dados em modelos animais, incluindo roedores, ovinos, bovinos e primatas, que indicam a transferência materna de melatonina para o feto através da placenta ou no leite.
Therefore, breast-feeding is not recommended in women under treatment with melatonin.
Assim, o aleitamento não é recomendado em mulheres que estejam em tratamento com melatonina.
Circadin has moderate influence on the ability to drive and use machines.
Os efeitos de Circadin sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são moderados.
Circadin may cause drowsiness, therefore the product should be used with caution if the effects of drowsiness are likely to be associated with a risk to safety.
Circadin pode causar sonolência, pelo que o medicamento deverá ser utilizado com precaução se os efeitos da sonolência puderem pôr em risco a segurança.
In clinical trials (in which a total of 1361 patients were taking Circadin and 1247 patients were taking placebo), 37.0% of patients receiving Circadin reported an adverse reaction compared with 31.8% taking placebo.
Em ensaios clínicos (nos quais um total de 1361 doentes estava a tomar Circadin e 1247 doentes estavam a tomar placebo), 37, 0% dos doentes a tomar Circadin referiram uma reacção adversa em comparação com 31, 8% dos que estavam a tomar um placebo.
Comparing the rate of patients with adverse reactions per 100 patient weeks, the rate was higher for placebo than Circadin (8.21 – placebo vs.
Comparando a taxa de doentes com reacções adversas por 100 doente- semanas, a taxa foi mais elevada para o placebo do que para o Circadin (8, 21 – placebo vs.
3.17 – Circadin).
3, 17 – Circadin).
The most common adverse reactions were headache, pharyngitis, back pain, and asthenia, which were common, by MedDRA definition, in both the Circadin and placebo treated groups.
As reacções adversas mais frequentes foram a cefaleia, a faringite, as dores nas costas e a astenia, que foram frequentes, segundo a definição de MedDRA, tanto nos grupos tratados com Circadin como com placebo.
The following adverse reactions were reported in clinical trials and were defined as possibly, probably or definitely related to treatment.
As seguintes reacções adversas foram referidas nos ensaios clínicos e foram definidas como estando possível, provável ou definitivamente relacionadas com o tratamento.
A total of 6.9% of subjects receiving Circadin reported an adverse reaction compared with 5.9% of subjects taking placebo.
Um total de 6, 9% dos indivíduos a receber Circadin referiu uma reacção adversa, em comparação com 5, 9% dos indivíduos a tomar placebo.
Only those adverse events occurring in subjects at an equivalent or greater rate than placebo have been included below.
No quadro abaixo apenas foram incluídas as reacções adversas ocorridas com uma frequência igual ou superior às ocorridas com placebo.
Very common (≥ 1/ 10); Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); Uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); Rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); Very rare (< 1/ 10,000), Not known (cannot be established from the available data).
Muito frequentes (≥ 1/ 10); Frequentes (≥ 1/ 100 a < 1/ 10); Pouco frequentes (≥ 1/ 1. 000 a < 1/ 100); Raros (≥ 1/ 10. 000 a < 1/ 1. 000); Muito raros (< 1/ 10. 000), Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).
Very
Muito
Class
sistemas de órgãos
Common
frequentes
Infections and Infestations
Infecções e infestações
Herpes zoster
Herpes zóster
Blood and Lymphatic System Disorders
Doenças do sangue e do sistema linfático
Leukopenia, Thrombocytopenia
Leucopenia, Trombocitopenia
Metabolism and Nutrition Disorders
4 Doenças do metabolismo e da nutrição
Irritability, Nervousness, Restlessness, Insomnia, Abnormal dreams
Irritabilidade, Nervosismo, Inquietação, Insónia, Sonhos anómalos
Mood altered, Aggression, Agitation, Crying, Early morning awakening, Libido increased
Alterações do humor, Agressividade, Agitação, Choro, Despertar muito cedo, Aumento da libido
Nervous System Disorders
Doenças do sistema nervoso
Migraine, Psychomotor hyperactivity, Dizziness, Somnolence
Enxaqueca, Hiperactividade psicomotora, Tonturas, Sonolência
Memory impairment, Disturbance in attention, Poor quality sleep
Perturbação da memória, Perturbação da atenção, Sono de má qualidade
Eye Disorders
Afecções oculares
Visual acuity reduced, Vision blurred, Lacrimation increased
Acuidade visual reduzida, Visão desfocada, Aumento da lacrimação
Ear and Labyrinth Disorders
Afecções do ouvido e do labirinto
Vertigo positional
Vertigem posicional
Hot flush
Afrontamentos
Gastrointestinal Disorders
Doenças gastrointestinais
Abdominal pain, Constipation, Dry mouth
Dor abdominal, Obstipação, Boca seca
Gastrointestinal disorder, Gastrointestinal upset, Vomiting, Bowel sounds abnormal, Flatulence, Salivary hypersecretion, Halitosis
Doenças gastrointestinais, Desconforto gastrointestinal, Vómitos, Ruídos intestinais anómalos, Flatulência, Hiper - secreção salivar, Halitose
Hepatobiliary Disorders
Afecções hepatobiliares
Hepatic enzyme increased, Liver function test abnormal, laboratory test abnormal
Aumento das enzimas hepáticas, Resultado anómalo do teste da função hepática, Análises laboratoriais anómalas
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Hyperhidrosis
Hiperhidrose
Eczema, Erythema, Rash pruritic, Pruritus, Dry skin, Nail disorder, Night sweats,
Eczema, Eritema, Erupção cutânea prurítica, Prurido, Pele seca, Disfunção nas unhas, Suores nocturnos
Musculoskeletal and Connective Tissue Disorders
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Muscle cramp, Neck pain
Cãibras musculares, Dores no pescoço
Reproductive System and Breast Disorders
Doenças dos órgãos genitais e da mama
General Disorders and Administration Site Conditions
Perturbações gerais e alterações no local de administração
4.9 Overdose
5 4. 9 Sobredosagem
5 No case of overdose has been reported.
Não foram descritos casos de sobredosagem.
Circadin has been administered at 5 mg daily doses in clinical trials over 12 months without significantly changing the nature of the adverse reactions reported.
Circadin foi administrado em doses diárias de 5 mg em ensaios clínicos durante 12 meses sem alterar significativamente a natureza das reacções adversas referidas.
Administration of daily doses of up to 300 mg of melatonin without causing clinically significant adverse reactions have been reported in the literature.
A administração de doses diárias até 300 mg de melatonina sem causar reacções adversas clinicamente significativas tem sido referida na literatura.
If overdose occurs, drowsiness is to be expected.
Em caso de sobredosagem, é de esperar uma certa sonolência.
Clearance of the active substance is expected within 12 hours after ingestion.
Prevê- se que a clearance da substância activa ocorra 12 horas após a ingestão.
No special treatment is required.
Não é necessário qualquer tratamento especial.
Melatonin Receptor Agonists, ATC code:
Agonistas do Receptor da Melatonina, código ATC:
Melatonin is a naturally occurring hormone produced by the pineal gland and is structurally related to serotonin.
A melatonina é uma hormona produzida naturalmente pela glândula pineal e está estruturalmente relacionada com a serotonina.
Physiologically, melatonin secretion increases soon after the onset of darkness, peaks at 2-4 am and diminishes during the second half of the night.
Fisiologicamente, a secreção de melatonina aumenta pouco depois de começar a escurecer, atinge o seu pico entre as 2 e as 4 horas da manhã e diminui durante a segunda metade da noite.
Melatonin is associated with the control of circadian rhythms and entrainment to the light-dark cycle.
A melatonina está associada ao controlo dos ritmos circadianos e à indução do ciclo luz- escuro.
It is also associated with a hypnotic effect and increased propensity for sleep.
Está também associada a um efeito hipnótico e ao aumento da propensão para dormir.
Mechanism of action The activity of melatonin at the MT1, MT2 and MT3 receptors is believed to contribute to its sleep- promoting properties, as these receptors (mainly MT1 and MT2) are involved in the regulation of circadian rhythms and sleep regulation.
Mecanismo de acção Pensa- se que a actividade da melatonina nos receptores MT1, MT2 e MT3 contribua para as suas propriedades promotoras do sono, uma vez que estes receptores (sobretudo o MT1 e o MT2) estão envolvidos na regulação dos ritmos circadianos e na regulação do sono.
Rationale for use Because of the role of melatonin in sleep and circadian rhythm regulation, and the age related decrease in endogenous melatonin production, melatonin may effectively improve sleep quality particularly in patients who are over 55 with primary insomnia.
Critério de utilização Devido ao papel que a melatonina desempenha na regulação do sono e do ritmo circadiano, e à diminuição, em função da idade, da produção endógena de melatonina, esta pode melhorar eficazmente a qualidade do sono, sobretudo em doentes com mais de 55 anos que sofram de insónia primária.
Clinical efficacy In clinical trials, where patients suffering from primary insomnia received Circadin 2 mg every evening for 3 weeks, benefits were shown in treated patients compared to placebo in sleep latency (as measured by objective and subjective means) and in subjective quality of sleep and daytime functioning (restorative sleep) with no impairment of vigilance during the day.
Eficácia clínica Nos ensaios clínicos em que doentes sofrendo de insónia primária receberam Circadin 2 mg todas as noites durante 3 semanas, foram observados benefícios nos doentes tratados comparativamente com os que receberam um placebo na latência do sono (conforme medida por meios objectivos e subjectivos) e na qualidade subjectiva do sono e no funcionamento durante o dia (sono reparador) sem afectar a vigilância durante o dia.
In a polysomnographic (PSG) study with a run-in of 2 weeks (single-blind with placebo treatment), followed by a treatment period of 3 weeks (double-blind, placebo-controlled, parallel group design) and a 3-week withdrawal period, sleep latency (SL) was shortened by 9 minutes compared to placebo.
Num estudo polisomnográfico (PSG) com uma fase de iniciação de 2 semanas (cego com tratamento por placebo), seguido de um período de tratamento de 3 semanas (concepção duplamente cega, controlada por placebo, de grupos paralelos) e um intervalo de segurança de 3 semanas, a latência do sono (LS) foi encurtada em 9 minutos em comparação com o placebo.
There were no modifications of sleep architecture and no effect on REM sleep duration by Circadin.
Não se verificaram quaisquer modificações no padrão de sono nem qualquer efeito na duração do sono REM por parte do Circadin.
Modifications in diurnal functioning did not occur with Circadin 2 mg.
Não ocorreram modificações no funcionamento diurno com Circadin 2 mg.
In an outpatient study with 2 week run-in baseline period with placebo, a randomised, double blind, placebo controlled, parallel group treatment period of 3 weeks and 2 week withdrawal period with placebo, the rate of patients who showed a clinically significant improvement in both quality of sleep and morning alertness was 47% in the Circadin group as compared to 27% in the placebo group.
Num estudo realizado em doentes em ambulatório com um período inicial de 2 semanas com placebo, um período de 3 semanas de tratamento aleatorizado, duplamente cego, controlado por placebo e de grupos paralelos e um intervalo de segurança de 2 semanas com placebo, a taxa de doentes que revelou uma melhoria clinicamente significativa, tanto na qualidade do sono como no estado de alerta matinal, foi de 47% no grupo de Circadin em comparação com 27% no grupo de placebo.
In addition, quality of sleep and morning alertness significantly improved with Circadin compared to placebo.
Além disso, a qualidade do sono e o estado de alerta matinal melhoraram significativamente com Circadin em comparação com o placebo.
Sleep variables gradually returned to baseline with no rebound, no increase in adverse events and no increase in withdrawal symptoms.
6 referência sem dependência, sem aumento dos acontecimentos adversos e sem aumento dos sintomas de abstinência.
In a second outpatient study with two week run in baseline period with placebo and a randomised, double blind, placebo controlled, parallel group treatment period of 3 weeks, the rate of patients who showed a clinically significant improvement in both quality of sleep and morning alertness was 26% in the Circadin group as compared to 15% in the placebo group.
Num segundo estudo realizado em doentes em ambulatório com um período inicial de duas semanas com placebo e um período de tratamento de 3 semanas, aleatorizado, duplamente cego, controlado por placebo e de grupos paralelos, a taxa de doentes que revelou uma melhoria clinicamente significativa tanto na qualidade do sono como no estado de alerta matinal foi de 26% no grupo de Circadin em comparação com 15% no grupo de placebo.
Circadin shortened patients’ reported
O Circadin encurtou a latência do sono referida pelos doentes em 24, 3 minutos contra 12, 9 minutos com placebo.
6 sleep latency by 24.3 minutes vs 12.9 minutes with placebo.
Além disso, a qualidade do sono, o número de vezes que acordaram e o estado de alerta matinal, referidos pelos doentes, melhoraram significativamente com Circadin em comparação com o placebo.
In addition, patients’ self-reported quality of sleep, number of awakenings and morning alertness significantly improved with Circadin compared to placebo.
A qualidade de vida melhorou significativamente com Circadin 2 mg em comparação com o placebo.
Quality of life was improved significantly with Circadin 2 mg compared to placebo.
5. 2 Propriedades farmacocinéticas
Absorption The absorption of orally ingested melatonin is complete in adults and may be decreased by up to 50% in the elderly.
Absorção A absorção de melatonina ingerida oralmente é total nos adultos e poderá diminuir até 50% nos idosos.
The kinetics of melatonin are linear over the range of 2-8 mg.
A cinética da melatonina é linear num intervalo de 2 a 8 mg.
Bioavailability is in the order of 15%.
A biodisponibilidade é da ordem dos 15%.
There is a significant first pass effect with an estimated first pass metabolism of 85%.
Existe um efeito de primeira passagem significativo com um metabolismo de primeira passagem estimado de 85%.
Tmax occurs after 3 hours in a fed state.
O Tmax ocorre 3 horas após a ingestão de alimentos.
The rate of melatonin absorption and Cmax following Circadin 2 mg oral administration is affected by food.
A taxa de absorção da melatonina e a Cmax após administração oral de Circadin 2 mg é afectada pelos alimentos.
The presence of food delayed the absorption of the melatonin resulting in a later (Tmax=3.0 h versus Tmax=0.75 h) and lower peak plasma concentration in the fed state (Cmax=1020pg/ ml versus Cmax=1176 pg/ ml).
A presença de alimentos atrasou a absorção da melatonina tendo como resultado um pico de concentração plasmática tardio (Tmax=3, 0 h contra Tmax=0, 75 h) e menor (Cmax=1020 pg/ ml contra Cmax=1176 pg/ ml) no caso de ingestão de alimentos.
Distribution The in vitro plasma protein binding of melatonin is approximately 60%.
Distribuição A ligação da melatonina às proteínas plasmáticas in vitro é de 60%.
Circadin is mainly bound to albumin, alpha1-acid glycoprotein and high density lipoprotein.
Circadin liga- se principalmente à albumina, à alfa1- glicoproteína ácida e à lipoproteína de alta densidade.
Biotransformation Experimental data suggest that isoenzymes CYP1A1, CYP1A2 and possibly CYP2C19 of the cytochrome P450 system are involved in melatonin metabolism.
Biotransformação Dados experimentais sugerem que as isoenzimas CYP1A1, CYP1A2 e, possivelmente, CYP2C19 do sistema do citocromo P450 estão envolvidas no metabolismo da melatonina.
The principal metabolite is 6- sulphatoxy-melatonin (6-S-MT), which is inactive.
O principal metabolito é 6- sulfatoxi- melatonina (6- S- MT), que é inactivo.
The site of biotransformation is the liver.
O local de biotransformação é o fígado.
The excretion of the metabolite is completed within 12 hours after ingestion.
A excreção do metabolito é concluída num prazo de 12 horas após a ingestão.
Elimination Terminal half life (t½) is 3.5-4 hours.
Eliminação A semi- vida terminal (t½) é de 3, 5- 4 horas.
Elimination is by renal excretion of metabolites, 89% as sulphated and glucoronide conjugates of 6-hydroxymelatonin and 2% is excreted as melatonin (unchanged drug).
A eliminação faz- se por excreção renal de metabolitos, 89% sob a forma de conjugados sulfatados e glucoronídios de 6- hidroximelatonina e 2% é excretado sob a forma de melatonina (fármaco inalterado).
Gender A 3-4-fold increase in Cmax is apparent for women compared to men.
Género Verifica- se um aumento de 3 a 4 vezes da Cmax nas mulheres em comparação com os homens.
A five-fold variability in Cmax between different members of the same sex has also been observed.
Foi igualmente observada uma variabilidade de cinco vezes da Cmax entre diferentes membros do mesmo sexo.
However, no pharmacodynamic differences between males and females were found despite differences in blood levels.
No entanto, não foram detectadas diferenças farmacodinâmicas entre homens e mulheres apesar das diferenças nos níveis sanguíneos.
Elderly Melatonin metabolism is known to decline with age.
Idosos Sabe- se que o metabolismo da melatonina diminui com a idade.
Across a range of doses, higher AUC and Cmax levels have been reported in older subjects compared to younger subjects, reflecting the lower metabolism of melatonin in the elderly.
Foram referidos níveis mais elevados de AUC e Cmax num intervalo de doses em indivíduos mais velhos em comparação com indivíduos mais novos, reflectindo a diminuição do metabolismo da melatonina nos idosos.
Cmax levels around 500 pg/ ml in adults (18-45) versus 1200 pg/ ml in elderly (55-69); AUC levels around 3,000 pg*h/ mL in adults versus 5,000 pg*h/ mL in the elderly.
Níveis de Cmax na ordem dos 500 pg/ ml em adultos (18- 45) contra 1200 pg/ ml em idosos (55- 69); níveis de AUC em torno de 3000 pg* h/ ml em adultos em comparação com 5000 pg* h/ ml nos idosos.
Renal impairment Company data indicates that there is no accumulation of melatonin after repeated dosing.
7 Compromisso renal Dados da empresa indicam que não há acumulação de melatonina após dosagem repetida.
This finding is compatible with the short half-life of melatonin in humans.
Este resultado é compatível com a curta semi- vida da melatonina nos seres humanos.
The levels assessed in the blood of the patients at 23:00 (2 hours after administration) following 1 and 3 weeks of daily administration were 411.4 ± 56.5 and 432.00 ± 83.2 pg/ ml respectively, and are similar to those found in in healthy volunteers following a single dose of Circadin 2 mg.
Os níveis avaliados no sangue dos doentes às 23: 00 horas (2 horas após a administração), após 1 e 3 semanas de administração diária, foram de 411, 4 ± 56, 5 e 432, 00 ± 83, 2 pg/ ml respectivamente e são semelhantes aos observados em voluntários saudáveis após uma dose única de Circadin 2 mg.
Hepatic impairment The liver is the primary site of melatonin metabolism and therefore, hepatic impairment results in higher endogenous melatonin levels.
Compromisso hepático O fígado é o principal local do metabolismo da melatonina, pelo que a insuficiência hepática resulta em níveis endógenos de melatonina mais elevados.
7 Plasma melatonin levels in patients with cirrhosis were significantly increased during daylight hours.
Os níveis plasmáticos de melatonina em doentes com cirrose aumentaram significativamente durante as horas do dia com luz.
Patients had a significantly decreased total excretion of 6-sulfatoxymelatonin compared with controls.
Os doentes tinham uma excreção total de 6- sulfatoxi- melatonina significativamente reduzida em comparação com os controlos.
Non-clinical data revealed no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity and genotoxicity.
Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade.
The No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) at 15 mg/ kg/ day in rats, is equivalent to an AUC which is considerably higher (x 15000) than the human exposure after ingestion of Circadin 2 mg.
O nível a que não se observaram efeitos adversos (NOAEL) a 15 mg/ kg/ dia em ratos é equivalente a uma AUC que é consideravelmente mais elevada (x 15000) do que a exposição humana após a ingestão de Circadin 2 mg.
The carcinogenicity study in the rat did not reveal any effect which may be relevant for humans.
O estudo de carcinogenicidade em ratos não revelou qualquer efeito que possa ser relevante para os seres humanos.
In reproductive toxicology, oral administration of melatonin in pregnant female mice, rats or rabbits did not result in adverse effects on their offspring, measured in terms of foetal viability, skeletal and visceral abnormalities, sex ratio, birthweight and subsequent physical, functional and sexual development.
Na toxicologia reprodutiva, a administração oral de melatonina a fêmeas grávidas de ratinhos, ratos ou coelhos não provocou efeitos adversos nas crias, avaliados em termos de viabilidade fetal, anomalias esqueléticas e viscerais, proporção de sexos, peso à nascença e posterior desenvolvimento físico, funcional e sexual.
A slight effect on post-natal growth and viability was found in rats only at very high doses, equivalent to approximately 2000 mg/ day in humans.
Foi detectado um ligeiro efeito no crescimento pós- natal e na viabilidade em ratos, apenas com doses muito elevadas, equivalentes a aproximadamente 2000 mg/ dia nos seres humanos.
Ammonio methacrylate copolymer type B Calcium hydrogen phosphate dihydrate Lactose monohydrate Silica, colloidal anhydrous Talc Magnesium stearate
Metacrilato de amónio copolímero tipo B Fosfato de cálcio dibásico Lactose mono- hidratada Sílica coloidal anidra Talco Estearato de magnésio
6.5 Nature and contents of container
8 6. 5 Natureza e conteúdo do recipiente
The tablets are packed in PVC/ PVDC opaque blister strips with aluminium foil backing.
Os comprimidos são embalados em blisters opacos de PVC/ PVDC com forro de folha de alumínio.
The pack consists of one blister strip containing 20 or 21 tablets.
A embalagem consiste num blister contendo 20 ou 21 comprimidos.
The blisters are then packed in cardboard boxes.
Os blisters são depois embalados em caixas de cartão.
8 Medicines no longer required should not be disposed of via wastewater or the municipal sewage system.
Os medicamentos que já não são necessários não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico.
Return them to a pharmacy or ask your pharmacist how to dispose of them in accordance with the national regulations.
Devolva- os a uma farmácia ou pergunte ao farmacêutico como deve eliminá- los de acordo com os normativos nacionais.
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited One Forbury Square The Forbury Reading Berkshire RG1 3EB United Kingdom e-mail: neurim@neurim. com
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited One Forbury Square The Forbury Reading Berkshire RG1 3EB Reino Unido e- mail: neurim@ neurim. com
MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDERS RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
TITULARES DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEIS PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
Penn Pharmaceutical Services Ltd Units 23-24 Tafarnaubach Industrial Estate Tredegar Gwent NP22 3AA UK
Penn Pharmaceutical Services Ltd Units 23- 24 Tafarnaubach Industrial Estate Tredegar Gwent NP22 3AA Reino Unido
Catalent Germany Schorndorf GmbH Steinbeisstrasse 2 D-73614 Schorndorf Germany
Catalent Germany Schorndorf GmbH Steinbeisstrasse 2 D- 73614 Schorndorf Alemanha
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance is in place and functioning prior to placing the product on the market.
O Titular da AIM deve certificar- se da implementação e funcionamento do sistema de farmacovigilância antes de colocar o produto no mercado.
Risk Management System
Sistema de Gestão do Risco
The MAH commits to performing the study detailed in the Pharmacovigilance Plan.
O Titular da AIM compromete- se a realizar o estudo especificado no plano de farmacovigilância.
An updated Risk Management Plan should be provided as per the CHMP Guideline on Risk Management System for medicinal products for human use.
Deve ser fornecido um plano de gestão de riscos actualizado de acordo com a Directiva do Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) relativa ao sistema de gestão de riscos para medicamentos para uso humano.
13 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
13 INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
CARTON
EMBALAGEM
Circadin 2 mg prolonged-release tablets melatonin
Circadin 2 mg comprimidos de libertação prolongada melatonina
Each tablet contains 2 mg melatonin.
Cada comprimido contém 2 mg de melatonina.
Contains lactose monohydrate See leaflet for further information
Consultar o folheto para mais informações.
Prolonged-release tablets 20 tablets 21 tablets
Comprimidos de libertação prolongada 20 comprimidos 21 comprimidos
Do not store above 25ºC.
Não conservar acima de 25°C.
17 PACKAGE LEAFLET:
17 FOLHETO INFORMATIVO:
Circadin 2 mg prolonged-release tablets Melatonin
Circadin 2 mg comprimidos de libertação prolongada Melatonina
It may harm them, even
O medicamento pode ser- lhes
What Circadin is and what it is used for 2.
O que é Circadin e para que é utilizado 2.
How to take Circadin 4.
Como tomar Circadin 4.
How to store Circadin 6.
Como conservar Circadin 6.
WHAT CIRCADIN IS AND WHAT IT IS USED FOR
O QUE É CIRCADIN E PARA QUE É UTILIZADO
The active substance of Circadin, melatonin, belongs to a natural group of hormones produced by the body.
A substância activa de Circadin, melatonina, pertence a um grupo natural de hormonas produzidas pelo organismo.
Circadin is used as monotherapy for the short-term treatment of primary insomnia (difficulty in getting to sleep or staying asleep, or poor quality of sleep for at least one month), characterised by poor quality of sleep in patients aged 55 years and older.
Circadin é utilizado como monoterapia para o tratamento a curto prazo da insónia primária (dificuldade em adormecer ou em ficar adormecido, ou sono de má qualidade durante, pelo menos, um mês) caracterizada por sono de má qualidade em doentes com idade igual e superior a 55 anos.
Do not take Circadin
Não tome Circadin
- if you are allergic (hypersensitive) to melatonin or any of the other ingredients of Circadin.
- se tem alergia (hipersensibilidade) à melatonina ou a qualquer outro componente de Circadin.
Take special care with Circadin
Tome especial cuidado com Circadin
- if drowsiness is likely to cause a risk to your safety;
- se a sonolência pode pôr em risco a sua segurança;
- if you suffer from any liver problems;
- se tiver problemas de fígado;
- if you suffer from kidney problems;
- se tiver problemas de rins;
- if you suffer from any autoimmune disease (where the body is ‘ attacked’ by its own
- se sofrer de alguma doença autoimune (em que o organismo é "atacado" pelo seu próprio
immune system).
sistema imunitário).
Taking other medicines
Ao tomar Circadin com outros medicamentos
Please tell your doctor or pharmacist if you are taking or have recently taken any other medicines, including medicines obtained without a prescription BEFORE you start the treatment as they may affect the action of Circadin.
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente quaisquer outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica, ANTES de iniciar o tratamento, dado que estes podem afectar a acção do Circadin.
These medicines include hypnotics and tranquilisers (e. g. benzodiazepines), fluvoxamine, thioridazine and imipramine (used to treat depression or psychiatric problems), oestrogen (contraceptives or hormone replacement therapy), cimetidine and psoralens (used to treat skin problems e. g. psoriasis).
Estes medicamentos incluem hipnóticos e tranquilizantes (por exemplo, benzodiazepinas), fluvoxamina, tioridazina e imipramina (utilizados no tratamento da depressão ou de problemas psiquiátricos), estrogénio (contraceptivos ou terapêutica hormonal de substituição), cimetidina e psoralenos (utilizados no tratamento de problemas da pele, por exemplo, psoríase).
18 Taking Circadin with food and drink Take Circadin after you have eaten.
18 Ao tomar Circadin com alimentos e bebidas Tome Circadin depois de ter comido.
Do not drink alcohol before, during or after taking Circadin.
Não beba álcool antes, durante ou depois de tomar Circadin.
It is not recommended to take Circadin if you are pregnant or suspect that you may be pregnant.
Não é recomendada a utilização de Circadin se estiver grávida ou se suspeita que pode estar grávida.
It is not recommended to take Circadin if you are breast feeding.
Não é recomendável tomar Circadin se estiver a amamentar.
Driving and using machines Circadin may cause drowsiness.
Condução de veículos e utilização de máquinas Circadin pode provocar sonolência.
If you are affected, you should not drive or operate machinery.
No caso de ser afectado, não deve conduzir nem utilizar máquinas.
If you suffer from continued drowsiness, then you should consult your doctor.
Se sofrer de sonolência contínua, consulte o seu médico.
Important information about some of the ingredients of Circadin Each prolonged-release tablet contains 80 mg of lactose-monohydrate.
Informações importantes sobre alguns componentes de Circadin Cada comprimido de libertação prolongada contém 80 mg de lactose monohidratada.
If you have been told by your doctor that you have an intolerance to some sugars, contact your doctor before taking this medicinal product.
Se o seu médico lhe disse que sofre de intolerância a alguns açúcares, contacte o seu médico antes de tomar Circadin.
HOW TO TAKE CIRCADIN
COMO TOMAR CIRCADIN
Always take Circadin exactly as your doctor has told you.
Tomar Circadin sempre de acordo com as indicações do médico.
The dose is one Circadin tablet taken daily by mouth, after food, 1-2 hours before bedtime, for 3 weeks.
A dose é de um comprimido de Circadin por dia por via oral, depois de comer, 1 a 2 horas antes da hora de deitar, durante 3 semanas.
You should swallow the tablet whole.
Deve engolir o comprimido inteiro.
Circadin tablets should not be crushed or cut in half.
Os comprimidos de Circadin não devem ser esmagados nem cortados ao meio.
If you take more Circadin than you should If you have accidentally taken too much of your medicine, contact your doctor or pharmacist as soon as possible.
Se tomar mais Circadin do que deveria Se, acidentalmente, tiver tomado mais do seu medicamento do que devia, contacte o seu médico ou farmacêutico logo que possível.
Taking more than the recommended daily dose may make you feel drowsy.
Tomar mais do que a dose diária recomendada poderá fazê- lo sentir- se sonolento.