qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Overall and cardiovascular mortality were numerically higher in the female patients (38 vs.
Titular da Autorização de Introdução no Mercado Nome
30 and 17 vs.
Dosagem
The effect of atorvastatin on fatal and non-fatal cardiovascular disease was also assessed in a randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled trial, the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) in patients with type 2 diabetes, 40-75 years of age, without prior history of cardiovascular disease, and with LDL-C ≤ 4.14 mmol/ l (160 mg/ dl) and TG≤ 6.78 mmol/ l (600 mg/ dl).
Forma farmacêutica
The absolute and relative risk reduction effect of atorvastatin were as follows:
Via de administração
Relative
Grécia
Risk
Grécia
Event Major cardiovascular events (fatal and non-fatal AMI, silent MI, acute CHD death, unstable angina, CABG, PTCA,
Comprimido revestido por película
(%)
Via oral
Placebo)
Grécia
revascularisation, stroke) MI (fatal and non-fatal AMI, silent MI) Strokes (Fatal and non-fatal) 1
Comprimido revestido por película
37% 42% 48%
Via oral
83 vs.
Grécia
61 deaths in the atorvastatin group, p=0.0592).
Comprimido revestido por película
• no untoward safety findings related to the extension of the indication have been identified.
Via oral
• the CHMP, as a consequence, considered the benefit/ risk balance for the above-mentioned extension of indication to be favourable,
Itália
11 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
Comprimido revestido por película
12 1.
Itália
QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION
Comprimido revestido por película
Each film-coated tablet contains 10 mg atorvastatin (as atorvastatin calcium (trihydrate)).
Itália
Excipients:
PARKE- DAVIS SpA
Each {PRODUCT NAME} 10 mg film-coated tablet contains 32.80 mg lactose monohydrate.
40mg
For a full list of excipients, see section 6.1.
Comprimido revestido por película
3.
Itália
4.1 Therapeutic indications
Comprimido revestido por película
Hypercholesterolaemia
Via oral
{PRODUCT NAME} is indicated as an adjunct to diet for reduction of elevated total cholesterol, LDL-cholesterol, apolipoprotein B, and triglycerides in patients with primary hypercholesterolaemia including familial hypercholesterolaemia (heterozygous variant) or combined (mixed) hyperlipidaemia (Corresponding to Types IIa and IIb of the Fredrickson classification) when response to diet and other nonpharmacological measures is inadequate.
Luxemburgo
4.2 Posology and method of administration
Comprimido revestido por película
The patient should be placed on a standard cholesterol-lowering diet before receiving {PRODUCT NAME} and should continue on this diet during treatment with {PRODUCT NAME}.
Via oral
Dosage should be individualized according to baseline LDL-C levels, the goal of therapy, and patient response.
Luxemburgo
Adapted from “ Prevention of coronary heart disease in clinical practice:
Comprimido revestido por película
Recommendations of the Second Joint Task Force of European and Other Societies on Coronary Prevention” in Atherosclerosis 140 (1998) 199-270.
Via oral
Primary hypercholesterolaemia and combined (mixed) hyperlipidaemia
Luxemburgo
Homozygous familial hypercholesterolaemia
Comprimido revestido por película
In a compassionate-use study of 64 patients there were 46 patients for whom confirmed LDL receptor information was available.
Via oral
The dosage of atorvastatin in patients with homozygous familial hypercholesterolemia is 10 to 80 mg daily.
Luxemburgo
Dosage in patients with renal insufficiency
Comprimido revestido por película
Renal disease has no influence on the atorvastatin plasma concentrations nor lipid effects of {PRODUCT NAME}; thus, no adjustment of dose is required.
Via oral
Geriatric use
Holanda
Pediatric use should only be carried out by specialists.
Comprimido revestido por película
4.3 Contraindications
Via oral
14 {PRODUCT NAME} is contraindicated in patients: − with hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients of this medication − with active liver disease or unexplained persistent elevations of serum transaminases exceeding 3 times the upper limit of normal − with myopathy − during pregnancy − while breast-feeding − in women of child-bearing potential not using appropriate contraceptive measures.
Holanda
Liver function tests should be performed before the initiation of treatment and periodically thereafter.
Comprimido revestido por película
Patients who develop any signs or symptoms suggestive of liver injury should have liver function tests performed.
Via oral
{PRODUCT NAME} should be used with caution in patients who consume substantial quantities of alcohol and/ or have a history of liver disease.
Holanda
Skeletal muscle effects
Pfizer bv
Before the treatment Atorvastatin should be prescribed with caution in patients with pre-disposing factors for rhabdomyolysis.
40mg
If CPK levels are significantly elevated (> 5 times ULN) at baseline, treatment should not be started.
Comprimido revestido por película
Creatine phosphokinase measurement Creatine phosphokinase (CPK) should not be measured following strenuous exercise or in the presence of any plausible alternative cause of CPK increase as this makes value interpretation difficult.
Via oral
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, Lapp lactose deficiency or glucose- galactose malabsorption should not take this medicine.
80mg
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
Comprimido revestido por película
The risk of myopathy during treatment with HMG-CoA reductase inhibitors is increased with concurrent administration of ciclosporin, fibric acid derivatives, macrolide antibiotics including erythromycin, azole antifungals, or niacin and on rare occasions has resulted in rhabdomyolysis with renal dysfunction secondary to myoglobinuria.
Portugal
Inhibitors of cytochrome P450 3A4
Laboratórios Pfizer, Lda
Atorvastatin is metabolized by cytochrome P450 3A4.
Comprimido revestido por película
Inhibitors of P-glycoprotein
Via oral
Itraconazole
20mg
Concomitant administration of atorvastatin 40 mg and itraconazole 200 mg daily resulted in a 3-fold increase in atorvastatin AUC.
Comprimido revestido por película
Protease inhibitors
Via oral
Contains one or more components that inhibit CYP3A4 and can increase plasma concentrations of medicinal products metabolized by CYP3A4.
40mg
Inducers of cytochrome P450 3A4
Comprimido revestido por película
The effect of inducers of cytochrome P450 3A4 (e. g. rifampicin or phenytoin) on {PRODUCT NAME} is unknown.
Via oral
Other concomitant therapy
Portugal
This may possibly lead to increased plasma levels of atorvastatin (see section 4.4).
Laboratórios Pfizer, Lda
However, digoxin concentrations increased approximately 20% following administration of digoxin with 80 mg atorvastatin daily.
Zarator 80 mg 80mg
Patients taking digoxin should be monitored appropriately.
Comprimido revestido por película
Oral contraceptives Coadministration of {PRODUCT NAME} with an oral contraceptive produced increases in plasma concentrations of norethindrone and ethinyl oestradiol.
Via oral
17 Colestipol Plasma concentrations of atorvastatin and its active metabolites were lower (by approx.
Espanha
Nevertheless, patients receiving warfarin should be closely monitored when {PRODUCT NAME} is added to their therapy.
Comprimido revestido por película
Phenazone Coadministration of multiple doses of {PRODUCT NAME} and phenazone showed little or no detectable effect in the clearance of phenazone.
3 Estado- Membro
Cimetidine An interaction study with cimetidine and {PRODUCT NAME} was conducted, and no interaction was seen.
Titular da Autorização de Introdução no Mercado Nome
Amlodipine Atorvastatin pharmacokinetics were not altered by the coadministration of atorvastatin 80 mg and amlodipine 10 mg at steady state.
Dosagem
Other In clinical studies in which {PRODUCT NAME} was administered with antihypertensives or hypoglycaemic agents no clinically significant interactions were seen.
Forma farmacêutica
4.6 Pregnancy and lactation
Via de administração
There is evidence from animal studies that HMG-CoA reductase inhibitors may influence the development of embryos or foetuses.
Zarator
In rats, plasma concentrations of atorvastatin and its active metabolites are similar to those in milk.
20mg
4.7 Effects on ability to drive and use machines
Comprimido revestido por película
{PRODUCT NAME} has negligible influence on the ability to drive and use machines.
Espanha
Less than 2% of patients were discontinued from clinical trials due to side effects attributed to {PRODUCT NAME}.
40mg
Based on data from clinical studies and extensive post-marketing experience, the following table presents the adverse event profile for {PRODUCT NAME}.
Comprimido revestido por película
Estimated frequencies of events are ranked according to the following convention: common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (≤ 1/ 10,000).
Via oral
Gastrointestinal disorders
Espanha
Blood and lymphatic system disorders
Comprimido revestido por película
Uncommon: thrombocytopenia.
Via oral
Immune system disorders
Suécia
Uncommon: alopecia, hyperglycaemia, hypoglycaemia, pancreatitis.
Comprimido revestido por película
Psychiatric
Via oral
Common: insomnia.
Suécia
Hepato-biliary disorders
20mg
Rare: hepatitis, cholestatic jaundice.
Comprimido revestido por película
Skin/ Appendages
Via oral
Common:
Suécia
Ear and Labyrinth Disorders
Comprimido revestido por película
Uncommon: tinnitus
Via oral
19 Musculoskeletal disorders
Suécia
Reproductive system disorders
Comprimido revestido por película
Uncommon: impotence.
Via oral
Uncommon: malaise, weight gain.
CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS DA ALTERAÇÃO DO RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO APRESENTADOS PELA EMEA
Investigations
5 CONCLUSÕES CIENTÍFICAS
As with other HMG-CoA reductase inhibitors elevated serum transaminases have been reported in patients receiving {PRODUCT NAME}.
RESUMO GLOBAL DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DA ATORVASTATINA (Sortis e denominações associadas - ver Anexo I)
These changes were usually mild, transient, and did not require interruption of treatment.
O Sortis e as denominações associadas contêm atorvastatina, um conhecido inibidor da redutase da HMG- CoA (estatina), registada na UE desde 1996, através do procedimento de reconhecimento mútuo e de procedimentos nacionais.
Clinically important (> 3 times upper normal limit) elevations in serum transaminases occurred in 0.8% patients on {PRODUCT NAME}.
As indicações actualmente aprovadas para a atorvastatina são as seguintes:
These elevations were dose related and were reversible in all patients.
- adjuvante da dieta na redução dos níveis elevados de colesterol total, colesterol das LDL,
Elevated serum creatine phosphokinase (CPK) levels greater than 3 times upper limit of normal occurred in 2.5% of patients on {PRODUCT NAME}, similar to other HMG-CoA reductase inhibitors in clinical trials.
apolipoproteína B e triglicéridos em doentes com hipercolesterolémia primária, incluindo hipercolesterolémia familiar (variante heterozigótica) ou hiperlipidémia combinada (mista) (correspondente aos Tipos IIa e IIb da classificação de Fredrickson), quando a resposta à dieta e a outras medidas não farmacológicas é inadequada;
Levels above 10 times the normal upper range occurred in 0.4% {PRODUCT NAME}-treated patients (see section 4.4).
homozigótica em adjunção de outras terapêuticas de redução dos lípidos (por exemplo, aférese das LDL) ou quando essas terapêuticas não estão disponíveis.
4.9 Overdose
Informação de base sobre a alteração do tipo II através do procedimento de reconhecimento mútuo No processo inicial de alteração do tipo II apresentado no âmbito do procedimento de reconhecimento mútuo, o requerente solicitou a seguinte indicação: “ Prevenção de acidentes cardiovasculares em doentes com múltiplos factores de risco (por exemplo, doentes com diabetes do tipo 2 com um factor de risco e doentes hipertensos com três factores de risco) e com níveis de colesterol normais ou elevados, mas sem doença coronária clinicamente evidente. ”
Specific treatment is not available for {PRODUCT NAME} overdosage.
Este texto da indicação baseava- se nos resultados de dois ensaios aleatorizados controlados realizados com atorvastatina a 10 mg, na prevenção primária das doenças cardiovasculares.
Should an overdose occur, the patient should be treated symptomatically and supportive measures instituted, as required.
A atorvastatina reduziu significativamente a frequência de acidentes coronários e cardiovasculares, de acidentes vasculares cerebrais e de procedimentos de revascularização em toda a coorte objecto do estudo.
Liver function tests should be performed and serum CPK levels should be monitored.
O estudo CARDS incluiu 2 838 doentes (com idades compreendidas entre 40 e 75 anos) com níveis de colesterol normais a ligeiramente elevados, com diabetes do tipo 2 e 1 outro factor de risco cardiovascular, mas sem doença coronária clinicamente evidente.
Due to extensive atorvastatin binding to plasma proteins, haemodialysis is not expected to significantly enhance atorvastatin clearance.
A atorvastatina reduziu significativamente a frequência de acidentes cardiovasculares importantes (“ major ”), a frequência de enfartes do miocárdio fatais, não fatais e silenciosos e a frequência de acidentes vasculares cerebrais.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
No relatório de avaliação final (1 de Novembro de 2005), o Estado- Membro de referência propôs, e o titular da Autorização de Introdução no Mercado aceitou, a seguinte indicação: “ Prevenção de acidentes cardiovasculares em doentes com diabetes do tipo 2 e um outro factor de risco, com níveis de colesterol normais a ligeiramente elevados, sem doença coronária clinicamente evidente. ”,
5.1 Pharmacodynamic properties
limitando, assim, a indicação à população incluída no ensaio CARDS e relegando os resultados do ensaio ASCOT- LLA para uma descrição na secção 5. 1 do Resumo das Características do Medicamento, com base na ausência de eficácia demonstrada no subgrupo feminino.
C10AA05
Na reunião plenária de Dezembro, o CHMP adoptou uma lista de questões (LoQ), centrada nos seguintes pontos:
Atorvastatin is a selective, competitive inhibitor of HMG-CoA reductase, the rate-limiting enzyme responsible for the conversion of 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A to mevalonate, a precursor of sterols, including cholesterol.
Como reflectir adequadamente no Resumo das Características do Medicamento a ausência de um efeito significativo da atorvastatina relativamente ao objectivo primário compósito e aos diversos objectivos secundários no subgrupo feminino?
Triglycerides and cholesterol in the liver are incorporated into very low-density lipoproteins (VLDL) and released into the plasma for delivery to peripheral tissues.
Deve a população- alvo do estudo ASCOT- LLA ser excluída da indicação proposta, excluindo, desta forma, do tratamento, os doentes não diabéticos em elevado risco cardiovascular?
Low- density lipoprotein (LDL) is formed from VLDL and is catabolized primarily through the receptor with high affinity to LDL (LDL receptor).
É o efeito cardioprotector da atorvastatina mais elevado quando esta é conjugada com terapêutica( s) anti- hipertensiva( s) específica( s) e deve esse facto ser reflectido no Resumo das Características do Medicamento?
Atorvastatin lowers plasma cholesterol and lipoprotein serum concentrations by inhibiting HMG-CoA reductase and subsequently cholesterol biosynthesis in the liver and increases the number of hepatic LDL receptors on the cell surface for enhanced uptake and catabolism of LDL.
Em que medida pode a indicação terapêutica requerida ser aplicada a dosagens de atorvastatina diferentes da utilizada nos estudos CARDS e ASCOT- LLA?
Atorvastatin produces a profound and sustained increase in LDL receptor activity coupled with a beneficial change in the quality of circulating LDL particles.
Panorâmica das indicações aprovadas na UE para a atorvastatina com base nos estudos ASCOT- LLA e CARDS.
Atorvastatin is effective in reducing LDL-C in patients with
Avaliação da eficácia clínica
20 homozygous familial hypercholesterolaemia, a population that has not usually responded to lipid- lowering medication.
A principal questão debatida pelo CHMP foram os resultados do ensaio ASCOT- LLA, principalmente o facto de não terem sido estabelecidos benefícios e de existir uma tendência adversa em termos de mortalidade no subgrupo feminino e, em segundo lugar, o impacto da interacção observada, em alguns subgrupos, entre a amlodipina anti- hipertensiva e a atorvastatina nos resultados do principal ensaio.
Atorvastatin has been shown to reduce concentrations of total-C (30% - 46%), LDL-C (41% - 61%), apolipoprotein B (34% - 50%), and triglycerides (14% - 33%) while producing variable increases in HDL-C and apolipoprotein A1 in a dose response study.
O requerente avançou argumentos em apoio da tese segundo a qual os resultados do ensaio ASCOT- LLA relativos às mulheres e baseados em análises de subgrupo constituem, muito provavelmente, resultados fortuitos, não sendo considerados suficientemente sólidos, em termos científicos, para servirem de base a medidas regulamentares.
These results are consistent in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia, nonfamilial forms of hypercholesterolaemia, and mixed hyperlipidaemia, including patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus.
O requerente forneceu ainda uma justificação adequada e objectiva contra uma eventual restrição no sentido de excluir as mulheres da indicação proposta, tendo em conta o estado actual dos conhecimentos sobre os efeitos benéficos, globais e para as mulheres, da terapêutica com estatina, incluindo os resultados dos ensaios, orientações e recomendações internacionais.
Reductions in total-C, LDL-C, and apolipoprotein B have been proven to reduce risk for cardiovascular events and cardiovascular mortality.
A principal preocupação prende- se com o “ risco de doenças cardiovasculares ”.
Mortality and morbidity studies with atorvastatin have not yet completed.
É óbvio que o benefício absoluto, ajustado à idade, da prevenção primária das doenças cardiovasculares é muito inferior nas mulheres do que nos homens, visto que o risco de doenças cardiovasculares das mulheres é, para a
Atherosclerosis
7 mesma idade, inferior.
In the Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study (REVERSAL), the effect of intensive lipid lowering with atorvastatin 80 mg and standard degree of lipid lowering with pravastatin 40 mg on coronary atherosclerosis was assessed by intravascular ultrasound (IVUS), during angiography, in patients with coronary heart disease.
Para que a atorvastatina tenha a mesma eficácia absoluta em ambos os sexos, é, pois, necessário tratar mulheres com o mesmo risco absoluto que os homens, ou seja, mulheres com mais factores de risco adicionais, como, por exemplo, mais idade, menopausa, etc.
In this randomized, double- blind, multicenter, controlled clinical trial, IVUS was performed at baseline and at 18 months in 502 patients.
Os médicos não devem esquecer que a decisão de tratar mulheres se deve basear não só nas orientações clínicas de tratamento, mas também na determinação do risco cardiovascular absoluto, tendo em conta o sexo, a idade, o tabagismo, a tensão arterial, os níveis de colesterol, etc.
In the atorvastatin group (n=253), there was no progression of atherosclerosis.
(com recurso, por exemplo, aos modelos Score e Framingham).
The median percent change, from baseline, in total atheroma volume (the primary study criteria) was - 0.4% (p=0.98) in the atorvastatin group and +2.7% (p=0.001) in the pravastatin group (n=249).
Não obstante, o CHMP considerou pertinente referir esta conclusão, incluindo uma declaração factual no parágrafo que sintetiza os resultados do ensaio ASCOT- LLA na secção 5. 1 do Resumo das Características do Medicamento.
When compared to pravastatin the effects of atorvastatin were statistically significant (p=0.02).
Um ponto pouco polémico foi a aplicabilidade dos resultados do ensaio a outras dosagens de atorvastatina.
The effect of intensive lipid lowering on cardiovascular endpoints (e. g. need for revascularisation, non fatal myocardial infarction, coronary death) was not investigated in this study.
O local apropriado para as posologias recomendadas é a secção 4. 2, e não a secção 4. 1, do Resumo das Características do Medicamento, tendo sido acrescentadas as posologias recomendadas.
In the atorvastatin group, LDL-C was reduced to a mean of 2.04 mmol/ L ± 0.8 (78.9 mg/ dl ± 30) from baseline 3.89 mmol/ l ± 0.7 (150 mg/ dl ± 28) and in the pravastatin group, LDL-C was reduced to a mean of 2.85 mmol/ l ± 0.7 (110 mg/ dl ± 26) from baseline 3.89 mmol/ l ± 0.7 (150 mg/ dl ± 26) (p < 0.0001).
Por último, o texto da indicação que melhor reflecte os resultados dos ensaios avaliados foi objecto de aceso debate.
Atorvastatin also significantly reduced mean TC by 34.1% (pravastatin: -18.4%, p < 0.0001), mean TG levels by 20% (pravastatin: -6.8%, p < 0.0009), and mean apolipoprotein B by 39.1% (pravastatin: -22.0%, p < 0.0001).
Apesar de concordar com o pedido do requerente no sentido de não excluir as mulheres e os doentes não diabéticos da indicação, o CHMP considera que a indicação solicitada, que reflecte as populações de doentes dos ensaios ASCOT- LLA e CARDS, é demasiado vasta.
Atorvastatin increased mean HDL-C by 2.9% (pravastatin: +5.6%, p=NS).
Indiscutivelmente, muitos dos doentes eram de baixo risco, principalmente as mulheres incluídas no ensaio ASCOT- LLA.
There was a 36.4% mean reduction in CRP in the atorvastatin group compared to a 5.2% reduction in the pravastatin group (p < 0.0001).
Em consequência, o CHMP é favorável à restrição da indicação a doentes com elevado risco de um primeiro acidente cardiovascular, o que obriga o prescritor a proceder a uma avaliação individual do risco, em vez de seguir um algoritmo, para decidir da terapêutica.
Therefore, they cannot be extrapolated to the lower dose strengths.
À luz do que precede, o CHMP conclui que a indicação para a atorvastatina “ Prevenção de acidentes cardiovasculares em doentes considerados em alto risco de um primeiro acidente cardiovascular, como adjuvante na correcção de outros factores de risco ” reflecte adequadamente os dados disponíveis.
The safety and tolerability profiles of the two treatment groups were comparable.
Conclusão geral sobre a relação benefício/ risco
21 Acute coronary syndrome
Na sua reunião de 20- 23 de Março de 2006, o CHMP, tendo apreciado os dados relativos à eficácia apresentados pelo titular da Autorização de Introdução no Mercado, concluiu que havia sido demonstrado que a atorvastatina, enquanto adjuvante na correcção de outros factores de risco, era eficaz na prevenção de acidentes cardiovasculares em doentes considerados em alto risco de um primeiro acidente cardiovascular.
In the MIRACL study, atorvastatin 80 mg has been evaluated in 3,086 patients (atorvastatin n=1,538; placebo n=1,548) with an acute coronary syndrome (non Q-wave MI or unstable angina).
O CHMP recomendou a concessão da alteração de tipo II no sentido da extensão da indicação.
Treatment was initiated during the acute phase after hospital admission and lasted for a period of 16 weeks.
FUNDAMENTOS PARA A ALTERAÇÃO DO RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Treatment with atorvastatin 80 mg/ day increased the time to occurrence of the combined primary endpoint, defined as death from any cause, nonfatal MI, resuscitated cardiac arrest, or angina pectoris with evidence of myocardial ischaemia requiring hospitalization, indicating a risk reduction by 16% (p=0.048).
8 Considerando que, • O CHMP considerou o pedido apresentado ao abrigo do nº 12 do artigo 6º do Regulamento (CE) nº 1084/ 2003 da Comissão para a atorvastatina (Sortis e denominações associadas – ver anexo I), • O titular da Autorização de Introdução no Mercado transpôs o texto proposto pelo CHMP para o Resumo das Características do Medicamento.
This was mainly due to a 26% reduction in re-hospitalisation for angina pectoris with evidence of myocardial ischaemia (p=0.018).
- Para a secção 4. 1, é proposta a seguinte indicação:
The other secondary endpoints did not reach statistical significance on their own (overall:
Prevenção de acidentes cardiovasculares em doentes considerados em elevado risco de um primeiro acidente cardiovascular (ver secção 5. 1), como adjuvante na correcção de outros factores de risco.
22.4%).
- A posologia constante da secção 4. 2 foi revista, tendo passado a ter a seguinte redacção:
The safety profile of atorvastatin in the MIRACL study was consistent with what is described in Section 4.8.
Para obter níveis de colesterol (das LDL) conformes com as actuais orientações poderão ser necessárias doses mais elevadas.
Prevention of cardiovascular disease
- A secção 5. 1 foi actualizada, a fim de incluir os resultados dos ensaios ASCOT- LLA e
The effect of atorvastatin on fatal and non-fatal coronary heart disease was assessed in a randomized, double-blind, placebo-controlled study, the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA).
Prevenção de doenças cardiovasculares O efeito da atorvastatina em doenças coronárias fatais e não fatais foi avaliado num estudo aleatorizado com dupla ocultação e controlado por placebo da Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT- LLA).
Patients were hypertensive, 40-79 years of age, with no previous myocardial infarction or treatment for angina, and with TC levels ≤ 6.5 mmol/ l (251 mg/ dl).
Os doentes eram hipertensos, com idades compreendidas entre 40 e 79 anos, sem antecedentes de enfarte do miocárdio ou de tratamento para angina e com níveis de colesterol total iguais ou inferiores a 6, 5 mmol/ l (251 mg/ dl).
All patients had at least 3 of the pre-defined cardiovascular risk factors: male gender, age ≥ 55 years, smoking, diabetes, history of CHD in a first-degree relative, TC: HDL-C > 6, peripheral vascular disease, left ventricular hypertrophy, prior cerebrovascular event, specific ECG abnormality, proteinuria/ albuminuria.
Todos os doentes apresentavam pelo menos três dos factores de risco cardiovascular predefinidos: sexo masculino, idade igual ou superior a 55 anos, tabagismo, diabetes, antecedentes de doença coronária num parente de primeiro grau, colesterol total: colesterol das HDL superior a 6, doença vascular periférica, hipertrofia ventricular esquerda, acidente vascular cerebral prévio, anomalia específica em electrocardiograma, proteinúria/ albuminúria.
Not all included patients were estimated to have a high risk for a first cardiovascular event.
Nem todos os doentes eram considerados em elevado risco de um primeiro acidente cardiovascular.
Patients were treated with anti-hypertensive therapy (either amlodipine or atenolol-based regimen) and either atorvastatin 10 mg daily (n=5,168) or placebo (n=5,137).
Os doentes foram submetidos a uma terapia anti- hipertensiva (um regime à base de amlodipina ou atenolol) e a 10 mg diários de atorvastatina (n=5168) ou a placebo (n=5137).
The absolute and relative risk reduction effect of atorvastatin was as follows:
O efeito de diminuição do risco absoluto ou relativo foi o seguinte:
Relative Risk
Redução
No. of Events (Atorvastatin
Redução do
Absolute Risk
acidentes
Reduction
absoluto1
vs Placebo)
relativo
Reduction1
(Sortis vs
Event
Acidente
Fatal CHD plus non-fatal MI Total cardiovascular events and revascularization procedures Total coronary events
DC fatal e EM não fatal Total de acidentes cardiovasculares e de
100 vs.
100
1
Total de acidentes coronários
178 vs 247
178
Based on difference in crude events rates occurring over a median follow-up of 3.3 years.
1 Com base na diferença nas taxas reais de acidentes registados durante um período de acompanhamento médio de 3, 3 anos.
CHD = coronary heart disease; MI = myocardial infarction.
DC = doença coronária; EM = enfarte do miocárdio.
Total mortality and cardiovascular mortality were not significantly reduced (185 vs.
A mortalidade total e a mortalidade cardiovascular não registaram uma redução significativa (185 vs.
212 events, p=0.17 and 74 vs.
212 acidentes, p = 0, 17 e 74 vs.
82 events, p=0.51).
82 acidentes, p = 0, 51).
In the subgroup analyses by gender (81% males, 19% females), a beneficial effect of atorvastatin was seen in males but could not be established in females possibly due to the low event rate in the female subgroup.
Na análise de subgrupos por sexo (81% de homens e 19% de mulheres), os efeitos benéficos da 9 atorvastatina foram observados nos homens, mas não puderam ser estabelecidos nas mulheres, devido, possivelmente, à menor taxa de acidentes no subgrupo feminino.
Overall and cardiovascular mortality were numerically higher in the female patients (38 vs.
A mortalidade geral e a mortalidade cardiovascular foram numericamente superiores em doentes do sexo feminino (38 vs.
30 and 17 vs.
30 e 17 vs.
12), but this was not statistically significant.
12), o que no entanto não tem relevância estatística.
There was significant treatment interaction by antihypertensive baseline therapy.
Observou- se uma significativa interacção entre o tratamento e a terapêutica inicial anti- hipertensiva.
The primary endpoint (fatal CHD plus non-fatal MI) was significantly reduced by atorvastatin in patients treated with Amlodipine (HR 0.47 (0.32-0.69), p=0.00008), but not in those treated with Atenolol (HR 0.83 (0.59-1.17), p=0.287).
O objectivo primário (doença coronária fatal e enfarte do miocárdio não fatal) foi significativamente reduzido pela atorvastatina nos doentes tratados com amlodipina (HR 0, 47 (0, 32- 0, 69) p=0, 00008), mas não nos doentes tratados com atenolol (HR 0, 83 (0, 59- 1, 17), p = 0, 287).
The effect of atorvastatin on fatal and non-fatal cardiovascular disease was also assessed in a randomized, double-blind, multicenter, placebo-controlled trial, the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) in patients with type 2 diabetes, 40-75 years of age, without prior history of
O efeito da atorvastatina nas doenças cardiovasculares fatais e não fatais foi igualmente avaliado num ensaio aleatorizado, com dupla ocultação, multicêntrico e controlado por placebo, o Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), em doentes com diabetes do tipo 2, idade compreendida entre 40 e 75 anos, sem antecedentes de doença cardiovascular e com níveis de colesterol das LDL iguais ou inferiores a 4, 14 mmol/ l (160 mg/ dl) e de triglicéridos iguais ou inferiores a 6, 78 mmol/ l (600 mg/ dl).
22 cardiovascular disease, and with LDL-C ≤ 4.14 mmol/ l (160 mg/ dl) and TG ≤ 6.78 mmol/ l (600 mg/ dl).
Os doentes foram tratados com 10 mg diárias de atorvastatina (n = 1428) ou com placebo (n = 1410), e tiveram um acompanhamento médio de 3, 9 anos.
All patients had at least 1 of the following risk factors: hypertension, current smoking, retinopathy, microalbuminuria or macroalbuminuria.
O efeito da atorvastatina na diminuição do risco absoluto e relativo foi o seguinte:
Patients were treated with either atorvastatin 10 mg daily (n=1,428) or placebo (n=1,410) for a median follow-up of 3.9 years.
Redução
The absolute and relative risk reduction effect of atorvastatin was as follows:
Nº de
Relative Risk
Redução do
No. of Events (Atorvastatin
do risco
Reduction
relativo
vs Placebo)
(Sortis vs
Event
Valor
Major cardiovascular events (fatal and non-fatal AMI, silent MI, acute CHD death, unstable angina, CABG, PTCA, revascularization, stroke)
cirurgia de bypass da artéria coronária, angioplastia coronária transluminal percutânea, revascularização, acidente vascular cerebral)
MI (fatal and non-fatal AMI, silent MI)
EM (EAM fatal e não fatal, EM silencioso)
Strokes (Fatal and non-fatal) 1
Acidentes vasculares cerebrais (fatais e não fatais)
6.4 Special precautions for storage
0, 0163
This medicinal product does not require any special storage conditions.
1 Com base na diferença nas taxas reais de acidentes registados durante um período de acompanhamento médio de 3, 9 anos.
6.5 Nature and contents of container
EAM = enfarte agudo do miocárdio; DC = doença coronária; EM = enfarte do miocárdio.
Blister packs containing 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98 and 100 film-coated tablets.
Não ficou provada uma diferença no efeito da terapêutica em função do sexo, idade ou nível inicial do colesterol das LDL dos doentes.
Hospital packs containing 200 (10 x 20) or 500 film-coated tablets.
Observou- se uma tendência favorável relativamente à taxa de mortalidade (82 óbitos no grupo com placebo contra 61 óbitos no grupo com atorvastatina, p = 0, 0592).
The blisters consist of a forming film made of polyamide/ aluminum foil/ polyvinyl chloride and a backing made of either paper/ polyester/ aluminum foil/ vinyl heat-seal coating or aluminum foil/ vinyl heat-seal coating.
Observou- se uma redução do risco relativo de morte de 27% (82 óbitos no grupo com placebo contra 61 óbitos no grupo com atorvastatina), no limite da relevância estatística (p = 0, 0592).
Not all pack sizes may be marketed.
• não foram identificados quaisquer resultados adversos em matéria de segurança relacionados com a extensão da indicação.
MARKETING AUTHORISATION HOLDER
10 • em consequência, o CHMP considerou favorável a relação risco/ benefício da supramencionada extensão de indicação,
< [See Annex I - To be completed nationally] > [For referral procedures]
O CPMP recomendou a concessão da alteração das autorizações de introdução no mercado cujos Resumo das Características do Medicamento, rotulagem e Folheto Informativo constam do anexo III para a atorvastatina (Sortis e nomes associados - ver anexo I).
< [To be completed nationally] >
11 ANEXO III
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO, ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO
DATE OF REVISION OF THE TEXT
12 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
26 1.
13 1.
< [See Annex I - To be completed nationally] > [For referral procedures] {PRODUCT NAME} 20mg film-coated tablet
< [Ver anexo I - A ser completado nacionalmente] > [For referral procedures] {Nome (de fantasia)} 10 mg comprimido revestido por película.
Each film-coated tablet contains 20 mg atorvastatin (as atorvastatin calcium (trihydrate)).
Cada comprimido revestido por película contém 10 mg de atorvastatina (sob a forma de atorvastatina cálcica (trihidrato)).
Each {PRODUCT NAME} 20 mg film-coated tablet contains 65.61 mg lactose monohydrate.
Cada {Nome (de fantasia)} 10 mg comprimido revestido por película contém 32, 80 mg de lactose monohidratada.
White elliptical, film-coated tablets debossed "20" on one side and "PD 156" on the other.
Comprimidos revestidos por película brancos, elípticos com a gravação "10" numa face e "PD 155" na outra face.
Hypercholesterolaemia
Hipercolesterolémia
{PRODUCT NAME} is indicated as an adjunct to diet for reduction of elevated total cholesterol, LDL-cholesterol, apolipoprotein B, and triglycerides in patients with primary hypercholesterolaemia including familial hypercholesterolaemia (heterozygous variant) or combined (mixed) hyperlipidaemia (Corresponding to Types IIa and IIb of the Fredrickson classification) when response to diet and other nonpharmacological measures is inadequate.
{Nome (de fantasia)} está indicado como adjuvante da dieta para a redução de níveis elevados de colesterol total, colesterol LDL, apolipoproteína B e triglicéridos em doentes com hipercolesterolémia primária incluindo hipercolesterolémia familiar (variante heterozigótica) ou hiperlipidémia combinada (mista) (correspondente aos Tipos IIa e IIb da Classificação de Fredrickson), quando a resposta à dieta e a outras medidas não farmacológicas é inadequada.
LDL apheresis) or if such treatments are unavailable.
{Nome (de fantasia)} também está indicado na redução do colesterol total e colesterol LDL em doentes com hipercolesterolémia familiar homozigótica como adjuvante a outras terapêuticas de redução de lípidos (por ex., aferese das LDL), ou quando essas terapêuticas não estão disponíveis.
Prevention of cardiovascular disease
Prevenção da doença cardiovascular
Prevention of cardiovascular events in patients estimated to have a high risk for a first cardiovascular event (see section 5.1), as an adjunct to correction of other risk factors.
Prevenção de eventos cardiovasculares em doentes nos quais se estima existir um risco elevado de ocorrência do primeiro evento cardiovascular, como complemento para a correcção de outros factores de risco (ver secção 5. 1).
The patient should be placed on a standard cholesterol-lowering diet before receiving {PRODUCT NAME} and should continue on this diet during treatment with {PRODUCT NAME}.
O doente deve seguir uma dieta- padrão de redução dos lípidos antes de iniciar o tratamento com {Nome (de fantasia)} e mantê- la durante o tratamento com {Nome (de fantasia)}.
Dosage should be individualized according to baseline LDL-C levels, the goal of therapy, and patient response.
As doses devem ser individualizadas de acordo com os níveis basais de C- LDL, com o objectivo terapêutico e em função da resposta do doente.
The usual starting dose is 10 mg once a day.
14 A dose inicial habitual é de 10 mg em toma única diária.
Adjustment of dosage should be made at intervals of 4 weeks or more.
O ajuste posológico deve ser feito a intervalos mínimos de 4 semanas.
The maximum dose is 80 mg once a day.
A dose máxima é de 80 mg em toma única diária.
Each daily dose of atorvastatin is given all at once and may be given at any time of day with or without food.
Cada dose diária de atorvastatina deverá ser administrada de uma só vez, em qualquer momento do dia, com ou sem alimentos.
27 For patients with established coronary heart disease or other patients at increased risk of ischemic events, the treatment goal is LDL-C < 3 mmol/ l (or < 115 mg/ dl) and total cholesterol < 5 mmol/ l (or < 190 mg/ dl).
O objectivo do tratamento em doentes com doença coronária diagnosticada ou em doentes com risco aumentado de eventos isquémicos, é atingir valores de C- LDL < 3 mmol/ l (ou < 115 mg/ dl) e colesterol total < 5 mmol/ l (ou < 190 mg/ dl).
Recommendations of the Second Joint Task Force of European and Other Societies on Coronary Prevention” in Atherosclerosis 140 (1998) 199-270.
Recommendations of the Second Joint Task Force of European and Other Societies on Coronary Prevention ” in Atherosclerosis 140 (1998) 199- 270.
Primary hypercholesterolaemia and combined (mixed) hyperlipidaemia
Hipercolesterolémia primária e hiperlipidémia combinada (mista)
The majority of patients are controlled with {PRODUCT NAME} 10 mg once a day.
Na sua maioria os doentes são controlados com {Nome (de fantasia)} 10 mg em toma única diária.
A therapeutic response is evident within 2 weeks, and the maximum therapeutic response is usually achieved within 4 weeks.
A resposta terapêutica é evidente dentro de 2 semanas e a resposta terapêutica máxima é, habitualmente obtida em 4 semanas.
The response is maintained during chronic therapy.
A resposta mantém- se durante o tratamento crónico.
Heterozygous familial hypercholesterolaemia
Hipercolesterolémia familiar heterozigótica
Patients should be started with {PRODUCT NAME} 10 mg daily.
Os doentes deverão iniciar o tratamento diário com {Nome (de fantasia)} 10 mg.
Doses should be individualised and adjusted every 4 weeks to 40 mg daily.
As doses deverão ser individualizadas e ajustadas cada 4 semanas até 40 mg diários.
Thereafter, either the dose may be increased to a maximum of 80 mg daily or a bile acid sequestrant may be combined with 40 mg atorvastatin once daily.
Posteriormente, ou se aumenta a dose para um máximo de 80 mg diários ou se associa uma resina sequestrante de ácidos biliares com 40 mg da atorvastatina uma vez ao dia.
In a compassionate-use study of 64 patients there were 46 patients for whom confirmed LDL receptor information was available.
Num estudo de uso compassivo envolvendo 64 doentes, verificou- se que em 46 doentes havia informação confirmada sobre receptores LDL.
From these 46 patients, the mean percent reduction in LDL-C was approximately 21%.
Nestes 46 doentes, a redução média observada no C - LDL foi, aproximadamente 21%.
Atorvastatin was administered at doses up to 80 mg/ day.
Atorvastatina foi administrada em doses até 80 mg/ dia.
The dosage of atorvastatin in patients with homozygous familial hypercholesterolemia is 10 to 80 mg daily.
A posologia da atorvastatina em doentes com hipercolesterolémia familiar homozigótica varia entre 10 e 80 mg diários.
LDL apheresis) in these patients or if such treatments are unavailable.
Nestes doentes, a atorvastatina deve ser administrada em associação com outras terapêuticas hipolipemiantes (por exemplo, aferese das LDL), ou quando essas terapêuticas não estão disponíveis.
In the primary prevention trials, the dose was 10 mg/ day.
Nos ensaios clínicos de prevenção primária, a dose utilizada foi de 10 mg por dia.
Higher dosages may be necessary in order to attain (LDL-) cholesterol levels according to current guidelines.
Podem ser necessárias doses mais altas de modo a obter níveis de colesterol (LDL) de acordo com as orientações actuais.
Dosage in patients with renal insufficiency
Posologia em doentes com insuficiência renal
Renal disease has no influence on the atorvastatin plasma concentrations nor lipid effects of {PRODUCT NAME}; thus, no adjustment of dose is required.
A doença renal não afecta as concentrações plasmáticas da atorvastatina nem os efeitos lipídicos de {Nome (de fantasia)}; não é portanto necessário, ajustar a dose.
Geriatric use
Utilização no idoso
Efficacy and safety in patients older than 70 using recommended doses is similar to that seen in the general population.
A eficácia e a segurança da administração das doses recomendadas, em doentes com mais de 70 anos são similares às observadas na população geral.
Pediatric use
15 Utilização em crianças
Pediatric use should only be carried out by specialists.
O uso pediátrico só deve ser prescrito por especialistas.
Experience in pediatrics is limited to a small number of patients (age 4 - 17 years) with severe dyslipidemias, such as homozygous familial hypercholesterolemia.
A experiência em pediatria é limitada a um pequeno número de doentes (4 a 17 anos de idade) com dislipidémias graves, designadamente hipercolesterolémia familiar homozigótica.
The recommended starting dose in this population is 10 mg of atorvastatin per day.
A dose inicial recomendada nesta população é de 10 mg de atorvastatina por dia.
The dose may be increased to 80 mg daily, according to the response and tolerability.
A dose poderá ser aumentada para 80 mg diários, em função da resposta e da tolerabilidade.
Developmental safety data in this population have not been evaluated.
Nesta população ainda não foram avaliados dados adicionais de segurança.
28 {PRODUCT NAME} is contraindicated in patients: − with hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients of this medication − with active liver disease or unexplained persistent elevations of serum transaminases exceeding 3 times the upper limit of normal − with myopathy − during pregnancy − while breast-feeding − in women of child-bearing potential not using appropriate contraceptive measures.
{Nome (de fantasia)} está contra- indicado em doentes: − com hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes do medicamento, − com doença hepática activa ou em caso de elevação persistente e inexplicável das transaminases séricas, mais de 3 vezes o limite superior normal, − com miopatia, − na gravidez − durante o aleitamento, − em mulheres em idade fértil que não usam métodos contraceptivos adequados.
Liver effects
Efeitos hepáticos
Liver function tests should be performed before the initiation of treatment and periodically thereafter.
Recomenda- se a realização de testes da função hepática antes do início do tratamento e posteriormente de forma periódica.
Patients who develop any signs or symptoms suggestive of liver injury should have liver function tests performed.
Nos doentes que desenvolvam sinais ou sintomas sugestivos de lesão hepática deverão ser efectuados testes da função hepática.
Patients who develop increased transaminase levels should be monitored until the abnormality(ies) resolve.
Os doentes com níveis aumentados de transaminases deverão ser vigiados até ao desaparecimento da anomalia ou anomalias.
Should an increase in transaminases of greater than 3 times the upper limit of normal persist, reduction of dose or withdrawal of {PRODUCT NAME} is recommended (see section 4.8).
Quando persistir um aumento das transaminases, superior a 3 vezes o limite máximo normal, recomenda- se a redução da dose ou a suspensão de {Nome (de fantasia)} (ver secção 4. 8).
{PRODUCT NAME} should be used with caution in patients who consume substantial quantities of alcohol and/ or have a history of liver disease.
{Nome (de fantasia)} deve ser utilizado com precaução em doentes que consomem quantidades consideráveis de álcool e/ ou que têm história clínica de doença hepática.
Skeletal muscle effects
Efeitos no músculo esquelético
Atorvastatin, like other HMG-CoA reductase inhibitors, may in rare occasions affect the skeletal muscle and cause myalgia, myositis, and myopathy that may progress to rhabdomyolysis, a potentially life-threatening condition characterised by markedly elevated CPK levels (> 10 times ULN), myoglobinaemia and myoglobinuria which may lead to renal failure.
A atorvastatina, tal como os outros inibidores da HMG CoA redutase, pode raramente afectar o músculo esquelético e originar mialgia, miosite e miopatia que poderão progredir para rabdomiólise, uma condição potencialmente ameaçadora da vida, caracterizada pela acentuada elevação dos níveis de CPK (> 10 vezes o Limite Superior Normal), mioglobinémia e mioglobinúria, podendo originar falência renal.
Before the treatment Atorvastatin should be prescribed with caution in patients with pre-disposing factors for rhabdomyolysis.
Antes de iniciar o tratamento A atorvastatina deverá ser prescrita com precaução em doentes com factores predisponentes para a rabdomiólise.
A creatine phosphokinase (CPK) level should be measured before starting statin treatment in the following situations: − Renal impairment − Hypothyroidism − Personal or familial history of hereditary muscular disorders − Previous history of muscular toxicity with a statin or fibrate − Previous history of liver disease and/ or where substantial quantities of alcohol are consumed − In elderly (age > 70 years), the necessity of such measurement should be considered, according to the presence of other predisposing factors for rhabdomyolysis
Recomenda- se a determinação dos níveis de creatina fosfoquinase (CPK) antes de iniciar o tratamento com estatinas, em doentes em que se verifique alguma das seguintes situações: − Insuficiência renal − Hipotiroidismo − Antecedentes pessoais ou familiares de alterações musculares hereditárias − Antecedentes de toxicidade muscular devida a estatinas ou fibratos − Antecedentes de doença hepática e/ ou hábitos de grande consumo de álcool − Nos idosos (idade > 70 anos), deverá ser considerada a necessidade de determinação dos níveis de CPK, de acordo com a presença de outros factores predisponentes para a rabdomiólise.
In such situations, the risk of treatment should be considered in relation to possible benefit, and clinical monitoring is recommended.
Nestas situações, o risco do tratamento deverá ser ponderado relativamente ao potencial benefício, pelo
If CPK levels are significantly elevated (> 5 times ULN) at baseline, treatment should not be started.
Se antes do tratamento, os níveis de CPK se encontrarem significativamente elevados (> 5 vezes o Limite Superior Normal), então o tratamento não deverá ser iniciado.
Creatine phosphokinase measurement Creatine phosphokinase (CPK) should not be measured following strenuous exercise or in the presence of any plausible alternative cause of CPK increase as this makes value interpretation difficult.
Determinação da Creatina Fosfoquinase Os valores de creatina fosfoquinase (CPK) não deverão ser determinados após exercício físico intenso ou na presença de uma outra causa plausível de elevação da CPK, uma vez que estas situações dificultam a interpretação dos resultados.
If CPK levels are significantly elevated at baseline (> 5 times ULN), levels should be remeasured within 5 to 7 days later to confirm the results.
Se os níveis de CPK se encontrarem significativamente elevados (> 5 vezes o Limite Superior Normal) antes do tratamento, a determinação deverá ser repetida após 5 a 7 dias para confirmação dos resultados.