qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Efficib A bioequivalence study in healthy subjects demonstrated that the Efficib (sitagliptin/ metformin hydrochloride) combination tablets are bioequivalent to co-administration of sitagliptin phosphate and metformin hydrochloride as individual tablets.
Efficib Um estudo de bioequivalência realizado em indivíduos saudáveis demonstrou que Efficib (sitagliptina/ cloridrato de metformina) comprimidos com associação é bioequivalente à co - administração de fosfato de sitagliptina e cloridrato de metformina em comprimidos individuais.
The following statements reflect the pharmacokinetic properties of the individual active substances of Efficib.
O seguinte texto reflecte as propriedades farmacocinéticas das substâncias activas individuais de Efficib.
Sitagliptin Absorption Following oral administration of a 100-mg dose to healthy subjects, sitagliptin was rapidly absorbed, with peak plasma concentrations (median Tmax) occurring 1 to 4 hours post-dose, mean plasma AUC of sitagliptin was 8.52 μ M• hr, Cmax was 950 nM.
Sitagliptina Absorção Após a administração de uma dose oral de 100 mg a indivíduos saudáveis, a sitagliptina foi rapidamente absorvida, registando- se picos das concentrações plasmáticas (mediana do Tmáx) entre 1 e 4 horas após a administração; a AUC plasmática média da sitagliptina foi de 8, 52 µM●h e a Cmáx de 950 nM.
The absolute bioavailability of sitagliptin is approximately 87%.
A biodisponibilidade absoluta da sitagliptina é de aproximadamente 87%.
Since co-administration of a high-fat meal with sitagliptin had no effect on the pharmacokinetics, sitagliptin may be administered with or without food.
Uma vez que a co- administração de uma refeição hiperlipídica com sitagliptina não exerceu qualquer efeito na farmacocinética, a sitagliptina pode ser administrada com ou sem alimentos.
Plasma AUC of sitagliptin increased in a dose-proportional manner.
A AUC plasmática da sitagliptina aumentou proporcionalmente à dose.
Dose-proportionality was not established for Cmax and C24hr (Cmax increased in a greater than dose-proportional manner and C24hr increased in a less than dose-proportional manner).
Não foi estabelecida a proporcionalidade com a dose para a Cmáx e para a C24h (a Cmáx apresentou um aumento moderadamente superior ao valor proporcional à dose, e C24h apresentou um aumento moderadamente inferior ao valor proporcional à dose).
Distribution The mean volume of distribution at steady state following a single 100-mg intravenous dose of sitagliptin to healthy subjects is approximately 198 litres.
Distribuição O volume médio de distribuição no estado estacionário após a administração de uma dose intravenosa única de 100 mg de sitagliptina a indivíduos saudáveis é de, aproximadamente, 198 litros.
The fraction of sitagliptin reversibly bound to plasma proteins is low (38%).
A fracção de sitagliptina que se liga, de modo reversível, às proteínas plasmáticas é baixa (38%).
Metabolism Sitagliptin is primarily eliminated unchanged in urine, and metabolism is a minor pathway.
Metabolismo A sitagliptina é principalmente eliminada sob forma inalterada na urina, sendo que o metabolismo é uma via de menor importância.
Approximately 79% of sitagliptin is excreted unchanged in the urine.
Cerca de 79% da sitagliptina é excretada sob forma inalterada na urina.
Following a [14C]sitagliptin oral dose, approximately 16% of the radioactivity was excreted as metabolites of sitagliptin.
Após a administração de uma dose oral de sitagliptina[ 14C], aproximadamente 16% da radioactividade foi excretada sob a forma de metabolitos de sitagliptina.
Six metabolites were detected at trace levels and are not expected to contribute to the plasma DPP-4 inhibitory activity of sitagliptin.
Seis metabolitos foram detectados em níveis vestigiais, não sendo previsível que contribuam para a actividade inibidora plasmática do DPP- 4 da sitagliptina.
In vitro studies indicated that the primary enzyme responsible for the limited metabolism of sitagliptin was CYP3A4, with contribution from CYP2C8.
Os estudos in vitro indicaram que a principal enzima responsável pelo limitado metabolismo da sitagliptina foi o CYP4A4, com contribuição do CYP2C8.
In vitro data showed that sitagliptin is not an inhibitor of CYP isoenzymes CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 or 2B6, and is not an inducer of CYP3A4 and CYP1A2.
Os dados in vitro demonstraram que a sitagliptina não é um inibidor das isoenzimas do CYP, CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6 e que não é um indutor do CYP3A4 e do CYP1A2.
12 Elimination Following administration of an oral [14C]sitagliptin dose to healthy subjects, approximately 100% of the administered radioactivity was eliminated in faeces (13%) or urine (87%) within one week of dosing.
Eliminação Após a administração oral de uma dose de sitagliptina[ 14C] a indivíduos saudáveis, cerca de 100% da radioactividade administrada foi eliminada nas fezes (13%) ou na urina (87%) no período de uma semana após a administração.
The apparent terminal t½ following a 100-mg oral dose of sitagliptin was approximately 12.4 hours.
A semi- vida terminal (t1/ 2) aparente após a administração de uma dose oral de 100 mg de sitagliptina foi de aproximadamente 12, 4 horas.
Sitagliptin accumulates only minimally with multiple doses.
A acumulação de sitagliptina é mínima com a administração de doses múltiplas.
The renal clearance was approximately 350 ml/ min.
A depuração renal foi de aproximadamente 350 ml/ min.
Elimination of sitagliptin occurs primarily via renal excretion and involves active tubular secretion.
A eliminação da sitagliptina ocorre primariamente por excreção renal e envolve secreção tubular activa.
Sitagliptin is a substrate for human organic anion transporter-3 (hOAT-3), which may be involved in the renal elimination of sitagliptin.
A sitagliptina é um substrato do transportador- 3 aniónico orgânico humano (hOAT- 3), o qual
The clinical relevance of hOAT-3 in sitagliptin transport has not been established.
Não foi estabelecida a relevância clínica do hOAT- 3 no transporte da sitagliptina.
Sitagliptin is also a substrate of p-glycoprotein, which may also be involved in mediating the renal elimination of sitagliptin.
A sitagliptina é também um substrato da glicoproteína- p, que poderá estar também envolvida na mediação da eliminação renal de sitagliptina.
However, cyclosporine, a p-glycoprotein inhibitor, did not reduce the renal clearance of sitagliptin.
Verificou- se, contudo, que a ciclosporina, um inibidor da glicoproteína- p, não reduziu a depuração renal da sitagliptina.
Sitagliptin is not a substrate for OCT2 or OAT1 or PEPT1/ 2 transporters.
A sitagliptina não é um substrato para os transportadores OCT2 ou OAT1 ou PEPT1/ 2.
In vitro, sitagliptin did not inhibit OAT3 (IC50=160 μ M) or p-glycoprotein (up to 250 μ M) mediated transport at therapeutically relevant plasma concentrations.
In vitro, a sitagliptina não inibiu o transporte mediado pelo OAT3 (CI50=160 μM) ou pela glicoproteína- p (até 250 μM) em concentrações plasmáticas com relevância terapêutica.
In a clinical study sitagliptin had a small effect on plasma digoxin concentrations indicating that sitagliptin may be a mild inhibitor of p-glycoprotein.
Num estudo clínico, a sitagliptina exerceu um pequeno efeito sobre as concentrações plasmáticas de digoxina indicando que a sitagliptina poderá ser um fraco inibidor da glicoproteína- p.
Characteristics in patients The pharmacokinetics of sitagliptin were generally similar in healthy subjects and in patients with type 2 diabetes.
Características dos doentes O perfil farmacocinético da sitagliptina foi geralmente semelhante em indivíduos saudáveis e em doentes com diabetes tipo 2.
Renal insufficiency A single-dose, open-label study was conducted to evaluate the pharmacokinetics of a reduced dose of sitagliptin (50 mg) in patients with varying degrees of chronic renal insufficiency compared to normal healthy control subjects.
Insuficiência renal Foi realizado um estudo aberto, com dose única, para avaliar a farmacocinética de uma dose reduzida de sitagliptina (50 mg) em doentes com vários graus de insuficiência renal crónica, em comparação com indivíduos de controlo saudáveis.
The study included patients with renal insufficiency classified on the basis of creatinine clearance as mild (50 to < 80 ml/ min), moderate (30 to < 50 ml/ min), and severe (< 30 ml/ min), as well as patients with end-stage renal disease (ESRD) on haemodialysis.
O estudo incluiu doentes com insuficiência renal classificados de acordo com a depuração da creatinina, em ligeira (50 a < 80 ml/ min.), moderada (30 a < 50 ml/ min.) e grave (< 30 ml/ min.), bem como indivíduos com doença renal terminal submetidos a hemodiálise.
Patients with mild renal insufficiency did not have a clinically meaningful increase in the plasma concentration of sitagliptin as compared to normal healthy control subjects.
Os doentes com insuficiência renal ligeira não apresentaram um aumento clinicamente significativo da concentração plasmática de sitagliptina, em comparação com os indivíduos de controlo saudáveis.
An approximately 2-fold increase in the plasma AUC of sitagliptin was observed in patients with moderate renal insufficiency, and an approximately 4-fold increase was observed in patients with severe renal insufficiency and in patients with ESRD on haemodialysis, as compared to normal healthy control subjects.
Em doentes com insuficiência renal moderada verificou- se um aumento de cerca de 2 vezes da AUC plasmática da sitagliptina, enquanto que os doentes com insuficiência renal grave e doença renal terminal, submetidos a hemodiálise, registaram um aumento de cerca de 4 vezes da AUC plasmática da sitagliptina, quando comparados com indivíduos de controlo saudáveis.
Sitagliptin was modestly removed by haemodialysis (13.5% over a 3- to 4-hour haemodialysis session starting 4 hours post-dose).
A sitagliptina foi fracamente removida por hemodiálise (13, 5% durante uma sessão de hemodiálise de 3 a 4 horas, iniciada 4 horas após a administração).
Sitagliptin is not recommended for use in patients with moderate or severe renal insufficiency including those with ESRD since experience in these patients is too limited (see section 4.2).
Não se recomenda a utilização de sitagliptina em doentes com insuficiência renal moderada ou grave, incluindo os doentes com doença renal terminal, uma vez que a experiência nestes doentes é muito limitada (ver secção 4. 2).
Hepatic insufficiency No dose adjustment for sitagliptin is necessary for patients with mild or moderate hepatic insufficiency (Child-Pugh score ≤ 9).
Insuficiência hepática Não são necessários ajustes da dose de sitagliptina em doentes com insuficiência hepática ligeira ou moderada (pontuação < 9 na escala de Child- Pugh).
There is no clinical experience in patients with severe hepatic insufficiency (Child-Pugh score > 9).
Não existe experiência clínica em doentes com insuficiência hepática grave (pontuação > 9 na escala de Child- Pugh).
However, because sitagliptin is primarily renally eliminated, severe hepatic insufficiency is not expected to affect the pharmacokinetics of sitagliptin.
Contudo, dado que a sitagliptina é principalmente eliminada por via renal, não se prevê que a insuficiência hepática grave afecte a farmacocinética da sitagliptina.
Elderly No dose adjustment is required based on age.
Idosos Não são necessários ajustes da dose em função da idade.
Age did not have a clinically meaningful impact on the pharmacokinetics of sitagliptin based on a population pharmacokinetic analysis of Phase I and Phase II data.
A idade não teve um impacto clinicamente significativo na farmacocinética da sitagliptina com base numa análise farmacocinética da população dos dados obtidos em estudos de Fase I e Fase II.
Elderly subjects (65 to 80 years) had approximately 19% higher plasma concentrations of sitagliptin compared to younger subjects.
Os idosos (65 a 80 anos) apresentaram concentrações plasmáticas de sitagliptina cerca de 19% superiores às dos indivíduos mais jovens.
Paediatric No studies with sitagliptin have been performed in paediatric patients.
Pediatria Não foram realizados estudos com sitagliptina em doentes pediátricos.
Other patient characteristics No dose adjustment is necessary based on gender, race, or body mass index (BMI).
Outras características dos doentes Não são necessários ajustes da dose em função do sexo, raça ou índice de massa corporal (IMC).
These characteristics had no clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of sitagliptin based on a 13 composite analysis of Phase I pharmacokinetic data and on a population pharmacokinetic analysis of Phase I and Phase II data.
Estas características não tiveram um efeito clinicamente significativo na farmacocinética da sitagliptina com base numa análise composta dos dados farmacocinéticos de Fase I e numa análise farmacocinética da população dos dados obtidos em estudos de Fase I e Fase II.
Metformin Absorption After an oral dose of metformin, tmax is reached in 2.5 h.
Absorção Após uma dose oral de metformina, a tmax é atingida em 2, 5 h.
Absolute bioavailability of a 500 mg metformin tablet is approximately 50-60% in healthy subjects.
A biodisponibilidade absoluta de um comprimido de 500 mg de metformina é de aproximadamente 50- 60% em indivíduos saudáveis.
After an oral dose, the non-absorbed fraction recovered in faeces was 20-30%.
Após uma dose oral, a fracção não absorvida recuperada nas fezes foi de 20- 30%.
It is assumed that the pharmacokinetics of metformin absorption is non-linear.
Presume- se que a farmacocinética da absorção da metformina é não linear.
At the usual metformin doses and dosing schedules, steady state plasma concentrations are reached within 24-48 h and are generally less than 1 µg/ ml.
Com as doses e regimes posológicos habituais de metformina, as concentrações plasmáticas no estado estacionário são atingidas no período de 24- 48 h, sendo geralmente inferiores a 1 µg/ ml.
In controlled clinical trials, maximum metformin plasma levels (Cmax) did not exceed 4 µg/ ml, even at maximum doses.
Em ensaios clínicos controlados verificou- se que os níveis plasmáticos máximos da metformina (Cmax) não excederam 4 µg/ ml, mesmo nas doses máximas.
Food decreases the extent and slightly delays the absorption of metformin.
Os alimentos reduzem o grau de absorção da metformina atrasando- a ligeiramente.
Following administration of a dose of 850 mg, a 40% lower plasma peak concentration, a 25% decrease in AUC and a 35 min prolongation of time to peak plasma concentration was observed.
Após a administração de uma dose de 850 mg, observou- se um pico da concentração plasmática 40% menor, uma redução de 25% da AUC e um prolongamento de 35 min. do tempo até ao pico da concentração plasmática.
The clinical relevance of this decrease is unknown.
Desconhece- se a relevância clínica desta diminuição.
Distribution Plasma protein binding is negligible.
Distribuição A ligação às proteínas plasmáticas é negligenciável.
The blood peak is lower than the plasma peak and appears at approximately the same time.
O pico sanguíneo é inferior ao pico plasmático, registando- se aproximadamente ao mesmo tempo.
The red blood cells most likely represent a secondary compartment of distribution.
Os eritrócitos representam, muito provavelmente, um compartimento de distribuição secundário.
The mean Vd ranged between 63 – 276 l.
O Vd médio oscilou entre 63 – 276 l.
Metabolism Metformin is excreted unchanged in the urine.
Metabolismo A metformina é excretada sob forma inalterada na urina.
No metabolites have been identified in humans.
Não foram identificados quaisquer metabolitos no ser humano.
Elimination Renal clearance of metformin is > 400 ml/ min, indicating that metformin is eliminated by glomerular filtration and tubular secretion.
Eliminação A depuração renal da metformina é > 400 ml/ min., indicando que a metformina é eliminada por filtração glomerular e secreção tubular.
When renal function is impaired, renal clearance is decreased in proportion to that of creatinine and thus the elimination half-life is prolonged, leading to increased levels of metformin in plasma.
Nos casos em que a função renal se encontra diminuída, a redução da depuração renal é proporcional à da creatinina pelo que a semi- vida de eliminação é prolongada, dando origem a um aumento dos níveis plasmáticos de metformina.
No animal studies have been conducted with Efficib.
Não foram realizados estudos em animais com Efficib.
In 16-week studies in which dogs were treated with either metformin alone or a combination of metformin and sitagliptin, no additional toxicity was observed from the combination.
Não foi observada toxicidade adicional em resultado da associação terapêutica em estudos de 16 semanas, nos quais os cães foram tratados com metformina em monoterapia ou em associação com a sitagliptina.
The NOEL in these studies was observed at exposures to sitagliptin of approximately 6 times the human exposure and to metformin of approximately 2.5 times the human exposure.
Nestes estudos, o NOEL (nível sem efeito) foi observado com exposições à sitagliptina cerca de 6 vezes superiores ao nível de exposição humana e com exposições à metformina cerca de 2, 5 vezes superiores ao nível da exposição humana.
The following data are findings in studies performed with sitagliptin or metformin individually.
Os dados seguintes correspondem a resultados obtidos em estudos realizados com a sitagliptina ou metformina individualmente.
Sitagliptin Renal and liver toxicity were observed in rodents at systemic exposure values 58 times the human exposure level, while the no-effect level was found at 19 times the human exposure level.
Foram observadas toxicidade renal e hepática em roedores com valores de exposição sistémica 58 vezes superiores ao nível de exposição humana, tendo- se verificado que o nível sem efeito é 19 vezes superior ao nível da exposição humana.
Incisor teeth abnormalities were observed in rats at exposure levels 67 times the clinical exposure level; the no- effect level for this finding was 58-fold based on the 14-week rat study.
No rato, observaram- se alterações nos dentes incisivos com níveis de exposição 67 vezes superiores ao nível de exposição clínico; relativamente a este resultado o nível sem efeito foi 58 vezes superior, com base num estudo realizado no rato com a duração de 14 semanas.
The relevance of these findings for humans is unknown.
Desconhece- se a relevância destas observações para o ser humano.
Transient treatment-related physical signs, some of which suggest neural toxicity, such as open-mouth breathing, salivation, white foamy emesis, ataxia, trembling, decreased activity, and/ or hunched posture were observed in dogs at exposure levels approximately 23 times the clinical exposure level.
15 toxicidade neural, tais como respiração através da boca, salivação, emese espumosa branca, ataxia, tremor, actividade diminuída e/ ou postura arqueada, com níveis de exposição cerca de 23 vezes superiores ao nível de exposição clínica.
In addition, very slight to slight skeletal muscle degeneration was also observed histologically at doses resulting in systemic exposure levels of approximately 23 times
Além disso, o exame histológico revelou degeneração muito ligeira a ligeira do músculo- esquelético em doses que resultaram em níveis de exposição sistémica cerca de 23 vezes superiores ao nível de exposição no ser humano.
A no-effect level for these findings was found at an exposure 6-fold the clinical exposure level.
O nível sem efeito relativamente a estes resultados foi 6 vezes superior ao nível de exposição clínica.
Sitagliptin has not been demonstrated to be genotoxic in preclinical studies.
A sitagliptina não demonstrou ser genotóxica em estudos pré- clínicos.
Sitagliptin was not carcinogenic in mice.
A sitagliptina não foi carcinogénica no ratinho.
In rats, there was an increased incidence of hepatic adenomas and carcinomas at systemic exposure levels 58 times the human exposure level.
No rato, registou- se uma maior incidência de adenomas e carcinomas hepáticos com níveis de exposição sistémica 58 vezes superiores ao nível de exposição no ser humano.
Since hepatotoxicity has been shown to correlate with induction of hepatic neoplasia in rats, this increased incidence of hepatic tumors in rats was likely secondary to chronic hepatic toxicity at this high dose.
Uma vez que a hepatotoxicidade demonstrou correlacionar- se com a indução de neoplasia hepática no rato, este aumento da incidência de tumores hepáticos observado no rato foi provavelmente secundário à toxicidade hepática crónica registada com esta dose elevada.
Because of the high safety margin (19-fold at this no-effect level), these neoplastic changes are not considered relevant for the situation in humans.
Devido à elevada margem de segurança (19 vezes neste nível sem efeito), estas alterações neoplásicas não são consideradas relevantes para o ser humano.
No treatment related effects on fertility were observed in male and female rats given sitagliptin prior to and throughout mating.
Não se observaram efeitos relacionados com o tratamento na fertilidade em ratos macho e fêmea aos quais se administrou sitagliptina antes e durante o acasalamento.
In a pre-/ postnatal development study performed in rats sitagliptin showed no adverse effects.
A sitagliptina não demonstrou quaisquer efeitos adversos num estudo de desenvolvimento pré/ pós - natal realizado no rato.
Reproductive toxicity studies showed a slight treatment-related increased incidence of fetal rib malformations (absent, hypoplastic and wavy ribs) in the offspring of rats at systemic exposure levels more than 29 times the human exposure levels.
Os estudos de toxicidade na reprodução revelaram um ligeiro aumento, relacionado com o tratamento, da incidência de malformações das costelas fetais (costelas ausentes, hipoplásicas e onduladas) nas crias de ratos, com níveis de exposição sistémica mais de 29 vezes acima dos níveis de exposição humana.
Maternal toxicity was seen in rabbits at more than 29 times the human exposure levels.
Observou- se toxicidade materna em coelhos com níveis de exposição mais de 29 vezes superiores aos níveis da exposição humana.
Because of the high safety margins, these findings do not suggest a relevant risk for human reproduction.
Devido às elevadas margens de segurança, estas observações não sugerem um risco relevante para a reprodução humana.
Sitagliptin is secreted in considerable amounts into the milk of lactating rats (milk/ plasma ratio:
A sitagliptina é excretada em quantidades consideráveis no leite do rato fêmea lactante (rácio leite/ plasma:
Metformin Preclinical data for metformin reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, carcinogenic potential, toxicity to reproduction.
Os dados pré- clínicos da metformina não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade reprodutiva.
Tablet core: microcrystalline cellulose (E460) povidone K29/ 32 (E1201) sodium lauril sulfate sodium stearyl fumarate
Núcleo do comprimido: celulose microcristalina (E460) povidona K29/ 32 (E1201) laurilsulfato de sódio fumarato sódico de estearilo
Film coating: polyvinyl alcohol macrogol 3350 talc (E553b) titanium dioxide (E171) iron oxide red (E172) iron oxide black (E172)
Revestimento do comprimido: álcool polivinílico macrogol 3350 talco (E553b) dióxido de titânio (E171) óxido de ferro vermelho (E172) óxido de ferro negro (E172)
6.2 Incompatibilities
16 6. 2 Incompatibilidades
24 months.
2 anos.
Opaque blisters (PVC/ PE/ PVDC and aluminum).
Blisters opacos (PVC/ PE/ PVDC e alumínio).
Packs of 14, 28, 56, 112, 168, 196 film-coated tablets, multi-packs containing 196 (2 packs of 98) film-coated tablets.
Embalagens de 14, 28, 56, 112, 168 ou 196 comprimidos revestidos por película, embalagens múltiplas com 196 (2 embalagens de 98) comprimidos revestidos por película.
Pack of 50 x 1 film-coated tablets in perforated unit dose blisters.
Embalagem de 50 x 1 comprimidos revestidos por película em blisters destacáveis para dose unitária.
Efficib 50 mg/ 1000 mg film-coated tablets
Efficib 50 mg/ 1. 000 mg comprimidos revestidos por película
Each tablet contains 50 mg of sitagliptin (as phosphate monohydrate) and 1,000 mg of metformin hydrochloride.
Cada comprimido contém 50 mg de sitagliptina (sob forma de fosfato mono- hidratado) e 1. 000 mg de cloridrato de metformina.
Capsule-shaped, red film-coated tablet with “ 577” debossed on one side.
Comprimido revestido por película, em forma de cápsula, de cor vermelha, com gravação “ 577 ” numa das faces.
For patients inadequately controlled on dual combination therapy with the maximal tolerated dose of metformin and a sulphonylurea The dose of Efficib should provide sitagliptin dosed as 50 mg twice daily (100 mg total daily dose) and a dose of metformin similar to the dose already being taken.
18 Doentes não controlados de forma adequada com uma associação terapêutica dupla da dose máxima tolerada de metformina e uma sulfonilureia A posologia de Efficib deve consistir em sitagliptina 50 mg administrada duas vezes por dia (dose diária total de 100 mg) mais a dose de metformina já em utilização.
17 For the different doses on metformin, Efficib is available in strengths of 50 mg sitagliptin and 850 mg metformin hydrochloride or 1,000 mg metformin hydrochloride.
Para obter as diferentes doses de metformina, Efficib apresenta- se em dosagens de 50 mg de sitagliptina e 850 mg de cloridrato de metformina ou 1. 000 mg de cloridrato de metformina.
- moderate and severe renal impairment (creatinine clearance < 60 ml/ min) (see section 4.4);
- compromisso renal moderado e grave (depuração da creatinina < 60 ml/ min.) (ver secção 4. 4); -
- acute conditions with the potential to alter renal function such as:
situações agudas com potencial para alterar a função renal, tais como:
Administration of iodinated contrast agent The intravascular administration of iodinated contrast agents in radiological studies can lead to renal failure which has been associated with lactic acidosis in patients receiving metformin.
20 Administração de meios de contraste iodados A administração intravascular de meios de contraste iodados em estudos radiológicos pode provocar insuficiência renal, a qual tem sido associada a acidose láctica em doentes em tratamento com metformina.
19 Change in clinical status of patients with previously controlled type 2 diabetes A patient with type 2 diabetes previously well controlled on Efficib who develops laboratory abnormalities or clinical illness (especially vague and poorly defined illness) should be evaluated promptly for evidence of ketoacidosis or lactic acidosis.
Alteração do estado clínico dos doentes com diabetes tipo 2 previamente controlada Um doente com diabetes tipo 2 anteriormente bem controlado com Efficib que desenvolva anomalias laboratoriais ou doença clínica (especialmente doença vaga e mal definida) deve ser imediatamente avaliado para identificação de cetoacidose ou de acidose láctica.
Effects of other medicinal products on sitagliptin Clinical data described below suggest that the risk for clinically meaningful interactions following co- administration of other medicinal products is low.
21 Efeitos de outros medicamentos na sitagliptina Os dados clínicos a seguir descritos sugerem que é baixo o risco de interacções clinicamente significativas com outros medicamentos co- administrados.
20 In vitro studies indicated that the primary enzyme responsible for the limited metabolism of sitagliptin is CYP3A4, with contribution from CYP2C8.
Estudos in vitro indicaram que a principal enzima responsável pelo limitado metabolismo da sitagliptina é o CYP3A4, com contribuição do CYP2C8.
In vitro transport studies showed that sitagliptin is a substrate for p-glycoprotein and OAT3.
Os estudos in vitro sobre o transporte demonstraram que a sitagliptina é um substrato da glicoproteína- p e do transportador aniónico orgânico (OAT3).
No studies in lactating animals have been conducted with the combined active substances of Efficib.
22 Não foram realizados estudos em animais lactantes com a associação das substâncias activas de Efficib.
21 4.8 Undesirable effects
4. 8 Efeitos indesejáveis
1 In this placebo-controlled 24-week study of sitagliptin 100 mg once daily added to ongoing metformin, the incidence of adverse reactions considered as drug-related in patients treated with sitagliptin added to ongoing metformin compared to treatment with placebo added to ongoing metformin was 9.3% and 10.1%, respectively.
23 1 Neste estudo controlado com placebo, com a duração de 24 semanas com sitagliptina 100 mg uma vez por dia adicionada ao tratamento em curso com metformina, a incidência de reacções adversas consideradas como relacionadas com o fármaco em doentes tratados com sitagliptina adicionada ao tratamento em curso com metformina, em comparação com o tratamento com placebo adicionado ao tratamento em curso com metformina, foi de 9, 3% e 10, 1%, respectivamente.
Additional information on the individual active substances of the fixed dose combination Sitagliptin In addition, in monotherapy studies of up to 24 weeks in duration of sitagliptin 100 mg once daily alone compared to placebo, adverse reactions considered as drug-related reported in patients treated with sitagliptin in excess (> 0.2% and difference > 1 patient) of that in patients receiving placebo are headache, hypoglycaemia, constipation, and dizziness.
Informação adicional sobre as substâncias activas individuais da associação de doses fixas Sitagliptina Adicionalmente, nos estudos de monoterapia com a duração máxima de 24 semanas, de sitagliptina 100 mg uma vez por dia administrada isoladamente, em comparação com placebo, as reacções adversas consideradas como relacionadas com o fármaco notificadas em doentes tratados com a sitagliptina que ocorreram em maior número (> 0, 2% e > 1 doente de diferença) do que nos doentes que receberam placebo foram cefaleias, hipoglicemia, obstipação e tonturas.
Across clinical studies, a small increase in white blood cell (WBC) count (approximately 200 cells/ microl difference in WBC vs placebo; mean baseline WBC approximately 6,600 cells/ microl) was observed due to an increase in neutrophils.
No decurso dos estudos clínicos, foi observado um pequeno aumento do número dos leucócitos (cerca de 200 células/ µl de diferença no número de leucócitos vs. placebo; número médio inicial de leucócitos cerca de 6. 600 células/ µl) devido a um aumento dos neutrófilos.
This observation was seen in most but not all studies.
Esta observação foi
This change in laboratory parameters is not considered to be clinically relevant.
24 comprovada na maioria dos estudos, mas não em todos.
23 Adverse reaction
Doenças gastrointestinais sintomas gastrointestinaisa
24 Sitagliptin Sitagliptin phosphate is an orally-active, potent, and highly selective inhibitor of the dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) enzyme for the treatment of type 2 diabetes.
O fosfato de sitagliptina é um inibidor altamente selectivo, potente e activo por via oral, da enzima dipeptidil peptidase 4 (DPP- 4) indicado para o tratamento da diabetes tipo 2.
25 Table 3:
Quadro 3:
* All Patients Treated Population (an intention-to-treat analysis). † Least squares means adjusted for prior antihyperglycaemic therapy status and baseline value. ‡ p < 0.001 compared to placebo or placebo + combination treatment.
27 * População de Todos os Doentes Tratados (uma análise por intenção de tratar). † Médias dos mínimos quadrados ajustadas para a situação da terapêutica anti- hiperglicemiante anterior e valor basal. ‡ P < 0, 001 em comparação com placebo ou com placebo + terapêutica associada.
- by delaying intestinal glucose absorption
- retardando a absorção intestinal da glucose.
26 The prospective randomised (UKPDS) study has established the long-term benefit of intensive blood glucose control in type 2 diabetes.
O estudo prospectivo aleatorizado (UKPDS) estabeleceu o benefício a longo prazo do controlo intensivo da glicemia na diabetes tipo 2.
Sitagliptin Absorption Following oral administration of a 100-mg dose to healthy subjects, sitagliptin was rapidly absorbed, with peak plasma concentrations (median Tmax) occurring 1 to 4 hours post-dose, mean plasma AUC of sitagliptin was 8.52 μ M• hr, Cmax was 950 nM.
Absorção Após a administração de uma dose oral de 100 mg a indivíduos saudáveis, a sitagliptina foi rapidamente absorvida, registando- se picos das concentrações plasmáticas (mediana do Tmáx) entre 1 e 4 horas após a administração; a AUC plasmática média da sitagliptina foi de 8, 52 µM●h e a Cmáx de 950 nM.
27 Elimination Following administration of an oral [14C]sitagliptin dose to healthy subjects, approximately 100% of the administered radioactivity was eliminated in faeces (13%) or urine (87%) within one week of dosing.
Eliminação Após a administração oral de uma dose de sitagliptina[ 14C] a indivíduos saudáveis, cerca de 100% da radioactividade administrada foi eliminada nas fezes (13%) ou na urina (87%) no período de uma semana após a administração.
Elimination of sitagliptin occurs primarily via renal excretion and involves active tubular secretion.
29 A eliminação da sitagliptina ocorre primariamente por excreção renal e envolve secreção tubular activa.
Sitagliptin is a substrate for human organic anion transporter-3 (hOAT-3), which may be involved in the renal elimination of sitagliptin.
A sitagliptina é um substrato do transportador- 3 aniónico orgânico humano (hOAT- 3), o qual pode estar envolvido na eliminação renal da sitagliptina.
An approximately 2-fold increase in the plasma AUC of sitagliptin was observed in patients with moderate renal insufficiency, and an approximately 4-fold increase was observed in patients with severe renal insufficiency and in patients with ESRD on haemodialysis, as compared to normal healthy control subjects.
Em doentes com insuficiência renal moderada verificou- se um aumento cerca de 2 vezes da AUC plasmática da sitagliptina, enquanto que os doentes com insuficiência renal grave e doença renal terminal, submetidos a hemodiálise, registaram um aumento cerca de 4 vezes da AUC plasmática da sitagliptina, quando comparados com indivíduos de controlo saudáveis.
These characteristics had no clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of sitagliptin based on a 28 composite analysis of Phase I pharmacokinetic data and on a population pharmacokinetic analysis of Phase I and Phase II data.
Estas características não tiveram um efeito clinicamente significativo na farmacocinética da sitagliptina com base numa análise composta dos dados farmacocinéticos de Fase I e numa análise farmacocinética da população dos dados obtidos em estudos de Fase I e Fase II.
Transient treatment-related physical signs, some of which suggest neural toxicity, such as open-mouth breathing, salivation, white foamy emesis, ataxia, trembling, decreased activity, and/ or hunched posture were observed in dogs at exposure levels approximately 23 times the clinical exposure level.
31 toxicidade neural, tais como respiração através da boca, salivação, emese espumosa branca, ataxia, tremor, actividade diminuída e/ ou postura arqueada, com níveis de exposição cerca de 23 vezes superiores ao nível de exposição clínica.
6.2 Incompatibilities
32 6. 2 Incompatibilidades
30 6.4 Special precautions for storage
6. 4 Precauções especiais de conservação
31 ANNEX II
33 ANEXO II
Via Complutense 140 ES-28805 Alcala de Henares - Madrid Spain
Via Complutense 140 ES- 28805 Alcala de Henares - Madrid Espanha
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 4 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Sistema de Farmacovigilância O Titular da AIM tem de garantir que o sistema de farmacovigilância, conforme descrito na versão 4 apresentada no Módulo 1. 8. 1. do Pedido de Autorização de Introdução no Mercado, está instalado e a funcionar antes e durante o tempo em que o medicamento estiver a ser comercializado.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 1.1 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Plano de Gestão de Risco O Titular da AIM compromete- se a realizar os estudos e as actividades de farmacovigilância adicionais que estão discriminadas no Plano de Farmacovigilância, conforme acordado na versão 1. 1 do Plano de Gestão de Risco (PGR) apresentado no Módulo 1. 8. 2. do Pedido de Autorização de Introdução no Mercado, assim como qualquer actualização subsequente do PGR aceite pelo CHMP.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
De acordo com as normas orientadoras do CHMP sobre Sistemas de Gestão de Risco para medicamentos de uso humano, o PGR actualizado deve ser submetido ao mesmo tempo que o próximo Relatório Periódico de Segurança (RPS).
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
Adicionalmente, deve ser submetido um RPS actualizado • Quando é recebida nova informação que possa ter impacto nas actuais Especificações de Segurança, Plano de Farmacovigilância ou actividades de minimização de risco • Dentro de 60 dias após ter sido atingido um objectivo importante (farmacovigilância ou minimização de risco) • A pedido da EMEA
35 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
37 INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
Outer carton for Efficib 50 mg/ 850 mg film-coated tablets
Embalagem exterior para Efficib 50 mg/ 850 mg comprimidos revestidos por película
Efficib 50 mg/ 850 mg film-coated tablets sitagliptin/ metformin hydrochloride
Efficib 50 mg/ 850 mg comprimidos revestidos por película sitagliptina/ cloridrato de metformina
14 film-coated tablets 28 film-coated tablets 56 film-coated tablets 112 film-coated tablets 168 film-coated tablets 196 film-coated tablets Multi-pack containing 196 (2 packs of 98) film-coated tablets 50 x 1 film-coated tablets
14 comprimidos revestidos por película 28 comprimidos revestidos por película 56 comprimidos revestidos por película 112 comprimidos revestidos por película 168 comprimidos revestidos por película 196 comprimidos revestidos por película Embalagem múltipla com 196 (2 embalagens de 98) comprimidos revestidos por película 50 x 1 comprimidos revestidos por película
36 Do not store above 30°C.
Não conservar acima de 30ºC.
EU/ 1/ 08/ 457/ 001 14 film-coated tablets EU/ 1/ 08/ 457/ 002 28 film-coated tablets EU/ 1/ 08/ 457/ 003 56 film-coated tablets EU/ 1/ 08/ 457/ 004 112 film-coated tablets EU/ 1/ 08/ 457/ 005 168 film-coated tablets EU/ 1/ 08/ 457/ 006 196 film-coated tablets EU/ 1/ 08/ 457/ 007 50 x 1 film-coated tablets EU/ 1/ 08/ 457/ 015 196 (2 x 98) film-coated tablets
EU/ 1/ 08/ 457/ 001 14 comprimidos revestidos por película EU/ 1/ 08/ 457/ 002 28 comprimidos revestidos por película EU/ 1/ 08/ 457/ 003 56 comprimidos revestidos por película EU/ 1/ 08/ 457/ 004 112 comprimidos revestidos por película EU/ 1/ 08/ 457/ 005 168 comprimidos revestidos por película EU/ 1/ 08/ 457/ 006 196 comprimidos revestidos por película EU/ 1/ 08/ 457/ 007 50 x 1 comprimidos revestidos por película EU/ 1/ 08/ 457/ 015 196 (2 x 98) comprimidos revestidos por película
37 PARTICULARS TO APPEAR ON THE INTERMEDIATE CARTON
39 INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM INTERMÉDIA
Multi-packs of 196 (2 packs of 98 film-coated tablets) – without blue box - 50 mg/ 850 mg film- coated tablets
Embalagens múltiplas com 196 (2 embalagens de 98 comprimidos revestidos por película) – sem blue box 50 mg/ 850 mg comprimidos revestidos por película
STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCE(S)
DESCRIÇÃO DAS SUBSTÂNCIAS ACTIVAS
Component of a multi-pack comprising 2 packs, each containing 98 film-coated tablets.
Componente de uma embalagem múltipla de 2 embalagens, cada uma contendo 98 comprimidos revestidos por película.
39 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS
41 INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “ BLISTER ”
Blister for Efficib 50 mg/ 850 mg film-coated tablets
Blister para Efficib 50 mg/ 850 mg comprimidos revestidos
Efficib 50 mg/ 850 mg tablets sitagliptin/ metformin HCl
Efficib 50 mg/ 850 mg comprimidos sitagliptina/ cloridrato de metformina
40 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
42 INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
Outer carton for Efficib 50 mg/ 1,000 mg film-coated tablets
Embalagem exterior para Efficib 50 mg/ 1. 000 mg comprimidos revestidos por película
Efficib 50 mg/ 1,000 mg film-coated tablets sitagliptin/ metformin hydrochloride
Efficib 50 mg/ 1. 000 mg comprimidos revestidos por película sitagliptina/ cloridrato de metformina
41 Do not store above 30°C.
Não conservar acima de 30ºC.
EU/ 1/ 08/ 457/ 008 14 film-coated tablets EU/ 1/ 08/ 457/ 009 28 film-coated tablets EU/ 1/ 08/ 457/ 010 56 film-coated tablets EU/ 1/ 08/ 457/ 011 112 film-coated tablets EU/ 1/ 08/ 457/ 012 168 film-coated tablets EU/ 1/ 08/ 457/ 013 196 film-coated tablets EU/ 1/ 08/ 457/ 014 50 x 1 film-coated tablets EU/ 1/ 08/ 457/ 016196 (2 x 98) film-coated tablets
EU/ 1/ 08/ 455/ 008 14 comprimidos revestidos por película EU/ 1/ 08/ 455/ 009 28 comprimidos revestidos por película EU/ 1/ 08/ 455/ 010 56 comprimidos revestidos por película EU/ 1/ 08/ 455/ 011 112 comprimidos revestidos por película EU/ 1/ 08/ 455/ 012 168 comprimidos revestidos por película EU/ 1/ 08/ 455/ 013 196 comprimidos revestidos por película EU/ 1/ 08/ 455/ 014 50 x 1 comprimidos revestidos por película EU/ 1/ 08/ 455/ 016 196 (2 x 98) comprimidos revestidos por película
42 PARTICULARS TO APPEAR ON THE INTERMEDIATE CARTON
44 INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM INTERMÉDIA
Multi-packs of 196 (2 packs of 98 film-coated tablets) – without bleu box - 50 mg/ 1,000 mg film- coated tablets
Embalagens múltiplas com 196 (2 embalagens de 98 comprimidos revestidos por película) – sem blue box 50 mg/ 1. 000 mg comprimidos revestidos por película
44 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS
46 INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “ BLISTER ”
Blister for Efficib 50 mg/ 1,000 mg film-coated tablets
Blister para Efficib 50 mg/ 1. 000 mg comprimidos revestidos
Efficib 50 mg/ 1,000 mg tablets sitagliptin/ metformin HCl
Efficib 50 mg/ 1. 000 mg comprimidos sitagliptina/ cloridrato de metformina
46 PACKAGE LEAFLET:
48 FOLHETO INFORMATIVO:
What Efficib is and what it is used for 2.
O que é Efficib e para que é utilizado 2.
How to take Efficib 4.
Como tomar Efficib 4.
How to store Efficib 6.
Como conservar Efficib 6.
WHAT EFFICIB IS AND WHAT IT IS USED FOR
O QUE É EFFICIB E PARA QUE É UTILIZADO
The name of your tablet is Efficib.
O nome do seu comprimido é Efficib.
It contains two different medicines called sitagliptin and metformin. • sitagliptin belongs to a class of medicines called DPP-4 inhibitors (dipeptidyl peptidase-4 inhibitors) • metformin belongs to a class of medicines called biguanides.
Este contém dois medicamentos diferentes denominados sitagliptina e metformina. • a sitagliptina pertence a uma classe de medicamentes denominados inibidores da DPP- 4 (inibidores da dipeptidil peptidase- 4) • a metformina pertence a uma classe de medicamentos denominados biguanidas.
They work together to control blood sugar levels in patients with a form of diabetes called ‘ type 2 diabetes mellitus’.
Estes medicamentos actuam em conjunto para controlar os níveis de açúcar no sangue em doentes com uma forma de diabetes designada por “ diabetes mellitus tipo 2 ”.
Efficib helps to improve the levels of insulin after a meal and lowers the amount of sugar made by your body.
Efficib ajuda a melhorar os níveis de insulina após uma refeição e reduz a quantidade de açúcar que é produzida pelo seu organismo.
Along with diet and exercise, this medicine helps lower your blood sugar.
Em associação com a dieta e o exercício, este medicamento ajuda a baixar os seus níveis de açúcar no sangue.
Efficib can be used alone or with another medicine for diabetes called a sulphonylurea.
Efficib pode ser utilizado isoladamente ou com outro medicamento para a diabetes denominado sulfonilureia.
What is type 2 diabetes?
O que é a diabetes tipo 2?
Type 2 diabetes is also called non-insulin-dependent diabetes mellitus, or NIDDM.
A diabetes tipo 2 é também designada diabetes mellitus não insulino- dependente ou DMNID.
Type 2 diabetes is a condition in which your body does not make enough insulin, and the insulin that your body produces does not work as well as it should.
A diabetes tipo 2 é uma doença em que o organismo não produz insulina suficiente e em que mesmo a insulina produzida pelo seu organismo não actua tão bem como deveria.
Your body can also make too much sugar.
O seu organismo pode também produzir demasiado açúcar.
When this happens, sugar (glucose) builds up in the blood.
Quando isto acontece, verifica- se acumulação de açúcar (glucose) no sangue.
This can lead to serious medical problems like heart disease, kidney disease, blindness, and amputation.
Este facto pode dar origem a problemas médicos graves, como doenças de coração, doenças de rins, cegueira e amputação.
Do not take Efficib:
Não tome Efficib:
- if you are allergic (hypersensitive) to sitagliptin or metformin or any of the other ingredients of
- se tem alergia (hipersensibilidade) à sitagliptina ou metformina ou a qualquer um dos outros
Efficib (listed in section 6)
componentes de Efficib (indicados na secção 6)
- if you have diabetic ketoacidosis (a complication of diabetes with rapid weight loss, nausea or
- se tem cetoacidose diabética (uma complicação da diabetes associada a rápida perda de peso,
vomiting) or have had a diabetic coma
náuseas ou vómitos) ou se esteve em coma diabético
- if you have problems with your kidneys
- se tem problemas de rins
- if you have a severe infection or are dehydrated
- se tem uma infecção grave ou sofre de desidratação
- if you are going to have an X-ray where you will be injected with a dye.
- se tiver de realizar um raio- X que necessite da injecção de um meio de contraste.
You will need to stop
Terá de parar o
taking Efficib at the time of the X-ray and for a few days after
tratamento com Efficib no momento em que realizar o raio- X e só retomar o tratamento alguns dias depois
- if you have recently had a heart attack or have severe circulatory problems, such as ‘ shock’ or
- se teve recentemente um enfarte do miocárdio ou tem problemas circulatórios graves, como
breathing difficulties
“ choque ” ou dificuldades respiratórias
- if you have liver problems
- se tem problemas de fígado
- if you drink alcohol to excess (either every day or only from time to time)
- se consome álcool em excesso (quer diariamente quer ocasionalmente)
- if you are breast-feeding
- se está a amamentar
Do not take Efficib if any of the above apply to you.
Não tome Efficib se qualquer das situações atrás indicadas se aplica a si.
If you are not sure, talk to your doctor or pharmacist before taking Efficib.
Em caso de dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Efficib.
Take special care with Efficib Check with your doctor or pharmacist before taking your medicine:
Tome especial cuidado com Efficib Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar o seu medicamento:
This is sometimes called insulin-dependent diabetes
- se tem diabetes tipo 1, por vezes designada diabetes insulino- dependente
- if you experience some of the following symptoms: feeling cold or uncomfortable, severe
- se apresentar alguns dos seguintes sintomas: sensação de frio ou desconforto, náuseas ou
nausea or vomiting, abdominal pain, unexplained weight loss, muscular cramps, or rapid breathing.
vómitos intensos, dor abdominal, perda de peso inexplicável, cãibras musculares ou respiração rápida.