qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
7 administration of amprenavir and Kaletra, but close monitoring is advised because the safety and efficacy of this combination is unknown.
Não se recomenda qualquer posologia para a administração concomitante de amprenavir e Kaletra, aconselhando- se, no entanto, monitorização rigorosa, uma vez que se desconhece a segurança e eficácia desta associação.
• Nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NRTIs):
• Inibidores análogos de nucleósidos da transcriptase reversa (NRTIs):
Zidovudine: the AUC and Cmax of zidovudine were increased by 31% and 40%, respectively, when given with amprenavir.
Zidovudina: a AUC e a Cmax da zidovudina aumentaram 31% e 40%, respectivamente, após administração com amprenavir.
The AUC and the Cmax of amprenavir were unaltered.
A AUC e a Cmax do amprenavir não foram alteradas.
No dose adjustment for either medicinal product is necessary when zidovudine is administered in combination with amprenavir.
Não é necessário ajuste da dose, de qualquer dos fármacos, quando a zidovudina é administrada em associação com amprenavir.
Lamivudine: the AUC and Cmax of lamivudine and amprenavir, respectively, were both unaltered when these two medicinal products were given concomitantly.
Lamivudina: a AUC e a Cmax da lamivudina e do amprenavir, respectivamente, não foram alteradas após administração concomitante de ambos os fármacos.
No dose adjustment is necessary for either medicinal product when lamivudine is administered in combination with amprenavir.
Não é necessário ajuste da dose, de qualquer dos fármacos, quando a lamivudina é administrada em associação com amprenavir.
Abacavir: the AUC, Cmin and Cmax of abacavir were unaltered when given with amprenavir.
Abacavir: a AUC, a Cmin e a Cmax do abacavir não foram alteradas após administração com amprenavir.
The AUC, Cmin and Cmax of amprenavir were increased by 29%, 27%, and 47%, respectively.
A AUC, a Cmin e a Cmax do amprenavir aumentaram 29%, 27% e 47%, respectivamente.
No dose adjustment is necessary for either medicinal product when abacavir is administered in combination with amprenavir.
Não é necessário ajuste da dose, de qualquer dos fármacos, quando o abacavir é administrado em associação com amprenavir.
Didanosine: no pharmacokinetic study has been performed with Agenerase in combination with didanosine, however, due to its antacid component, it is recommended that didanosine and Agenerase should be administered at least one hour apart (see Antacids below).
Didanosina: não foram efectuados ensaios clínicos farmacocinéticos com Agenerase em associação com didanosina, no entanto, devido ao seu componente antiácido, recomenda- se que a didanosina e Agenerase sejam administrados com pelo menos uma hora de intervalo (ver Antiácidos, abaixo).
• Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs):
• Inibidores não- nucleósidos da transcriptase reversa (NNRTIs):
Efavirenz: efavirenz has been seen to decrease the Cmax, AUC and Cmin, ss of amprenavir by approximately 40% in adults.
Efavirenze: em adultos, o efavirenze diminuiu a Cmax, a AUC e a Cminss do amprenavir em aproximadamente 40%.
When amprenavir is combined with ritonavir, the effect of efavirenz is compensated by the pharmacokinetic booster effect of ritonavir.
Quando o amprenavir é associado ao ritonavir, o efeito do efavirenze é compensado pelo efeito intensificador farmacocinético do ritonavir.
Therefore, if efavirenz is given in combination with amprenavir (600 mg twice daily) and ritonavir (100 mg twice daily), no dose adjustment is necessary.
Portanto, se o efavirenze é administrado em associação ao amprenavir (600 mg, duas vezes por dia) e ritonavir (100 mg, duas vezes por dia), não é necessário ajuste da dose.
Further, if efavirenz is given in combination with amprenavir and nelfinavir, no dosage adjustment is necessary for any of the medicinal products.
Caso o efavirenze seja administrado em associação ao amprenavir e nelfinavir, não é necessário ajuste da dose de qualquer dos fármacos.
Treatment with efavirenz in combination with amprenavir and saquinavir is not recommended, as the exposure to both protease inhibitors would be decreased.
8 Não se recomenda a associação de efavirenze a amprenavir e saquinavir, pois a exposição a ambos os inibidores da protease estará diminuída.
No dose recommendation can be given for the co-administration of amprenavir with another protease inhibitor and efavirenz in children.
Não se podem fazer recomendações posológicas relativamente à administração concomitante de amprenavir com outros inibidores da protease e efavirenze em crianças.
Such combinations should be avoided in patients with hepatic impairment.
Estas associações deverão ser evitadas em doentes com compromisso hepático.
The effect of nevirapine on other protease inhibitors and the limited evidence available suggest that nevirapine may decrease the serum concentrations of amprenavir.
O efeito da nevirapina sobre outros inibidores da protease do VIH e resultados limitados, sugerem que a nevirapina poderá diminuir as concentrações séricas de amprenavir.
Delavirdine: the AUC, Cmax and Cmin of delavirdine were decreased by 61%, 47% and 88% respectively when given with amprenavir.
Delavirdina: a AUC, a C max e a Cmin da delavirdina foram reduzidas em 61%, 47% e 88%, respectivamente, quando administradas com amprenavir.
The AUC, Cmax and Cmin of amprenavir were increased by 130%, 40% and 125% respectively.
A AUC, a C max e a Cmin do amprenavir foram aumentadas em 130%, 40% e 125%, respectivamente.
No dose recommendations can be given for the co-administration of amprenavir and delavirdine.
Não existem recomendações posológicas para a administração concomitante de amprenavir e delavirdina.
If these medicinal products are used concomitantly care is advised, as delavirdine may be less effective due to decreased and potentially sub-therapeutic plasma concentrations.
Se estes fármacos forem usados concomitantemente, é aconselhada precaução, uma vez que a delavirdina pode tornar- se menos efectiva, devido à sua diminuição e consequente concentração plasmática sub- terapêutica potencial.
No dose recommendations can be given for the co-administration of amprenavir and low dose ritonavir with delavirdine.
Não se podem fazer recomendações posológicas relativamente à administração concomitante de amprenavir e ritonavir em dose baixa com delavirdina.
If these medicinal products are used concomitantly care is advised, and close clinical and virological monitoring should be performed since it is difficult to predict the effect of the combination of amprenavir and ritonavir on delavirdine.
Devem ser tomadas precauções se estes medicamentes forem administrados concomitantemente, e uma monitorização clínica e virológica apertada deve ser realizada, uma vez que é difícil prever o efeito da associação de amprenavir e ritonavir na delavirdina.
8 Antibiotics/ antifungals
Antibióticos/ antifúngicos
Rifabutin: co-administration of amprenavir with rifabutin resulted in a 193% increase in rifabutin AUC and an increase of rifabutin-related adverse events.
Rifabutina: a administração concomitante de amprenavir com rifabutina resultou num aumento de 193% na AUC da rifabutina e num aumento dos acontecimentos adversos relacionados com a rifabutina.
The increase in rifabutin plasma concentration is likely to result from inhibition of rifabutin CYP3A4 mediated metabolism by amprenavir.
É provável que o aumento da concentração plasmática de rifabutina se deva à inibição do metabolismo da rifabutina, mediado pela CYP3A4, pelo amprenavir.
When it is clinically necessary to co-administer rifabutin with Agenerase, a dosage reduction of at least half the recommended dose of rifabutin is advised, although no clinical data are available.
Apesar de não estarem disponíveis dados clínicos, quando for clinicamente necessária a administração concomitante de rifabutina com Agenerase, é necessário reduzir a dose de rifabutina para, pelo menos, metade da dose recomendada.
When ritonavir is co-administered a larger increase in rifabutin concentration may occur.
Quando o ritonavir é administrado concomitantemente pode ocorrer um maior aumento na concentração de rifabutina.
Clarithromycin: the AUC and Cmin of clarithromycin were unaltered and the Cmax decreased by 10% when given with amprenavir.
Claritromicina: a administração com amprenavir não alterou a AUC e a Cmin da claritromicina, a Cmax diminuiu 10%.
The AUC, Cmin and Cmax of amprenavir were increased by 18%, 39% and 15%, respectively.
A AUC, a Cmin e a Cmax do amprenavir aumentaram 18%, 39% e 15%, respectivamente.
No dose adjustment is necessary for either medicinal product when clarithromycin is administered in combination with amprenavir.
Não é necessário ajuste da dose, de qualquer dos fármacos, quando a claritromicina é administrada em associação com amprenavir.
When ritonavir is co-administered an increase in clarithromycin concentrations may occur.
Quando ritonavir é administrado concomitantemente pode ocorrer um aumento na concentração de claritromicina.
Erythromycin: no pharmacokinetic study has been performed with Agenerase in combination with erythromycin, however, plasma levels of both medicinal products may be increased when co-administered.
Eritromicina: não foram efectuados ensaios clínicos farmacocinéticos com Agenerase em associação com eritromicina, no entanto, os níveis plasmáticos de ambos os fármacos poderão estar aumentados em caso de administração concomitante.
Ketoconazole / Itraconazole: the AUC and Cmax of ketoconazole were increased by 44% and 19%, respectively when given with amprenavir alone.
Cetoconazol / Itraconazol: após administração com amprenavir em monoterapia, a AUC e a Cmax do cetoconazol aumentaram 44% e 19%, respectivamente.
The AUC and Cmax of amprenavir were increased by 31% and decreased by 16%, respectively.
A AUC do amprenavir aumentou 31%, e a Cmax diminuiu 16%.
Itraconazole concentrations are expected to increase in the same manner as ketoconazole.
Espera- se que as concentrações de itraconazol aumentem da mesma forma que as de cetoconazol.
No dose adjustment for any of the medicinal products is necessary when either ketoconazole or itraconazole is administered in combination with amprenavir.
Não é necessário ajuste da dose, de qualquer dos fármacos, quando cetoconazol ou itraconazol é administrado em associação com amprenavir.
Co- administration of fosamprenavir 700 mg with ritonavir 100 mg twice daily and ketoconazole 200 mg once daily increased plasma ketoconazole Cmax by 25% and increased AUC(0-τ) to values 2.69-fold those observed on administration of ketoconazole 200 mg once daily without concurrent fosamprenavir with ritonavir.
Co- administração de fosamprenavir 700 mg com ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia, e cetoconazol 200 mg, uma vez ao dia, aumenta a Cmax plasmática de cetoconazol em 25% e aumenta a AUC( 0- τ) 2, 69 vezes do que o observado, aquando da administração de cetoconazol 200 mg, uma vez ao dia, sem a administração concomitante de fosamprenavir com ritonavir.
The Cmax, AUC and Cmin of amprenavir were unchanged.
A Cmax, AUC e a Cmin de amprenavir não foram alteradas.
When used with Agenerase with ritonavir, high doses (> 200 mg/ day) of ketoconazole or itraconazole are not recommended.
Quando administrado com Agenerase associado a ritonavir, não são recomendadas doses elevadas (> 200 mg/ dia) de cetoconazol ou itraconazol.
Other possible interactions
9 Outras interacções possíveis
Other medicinal products, listed below, including examples of substrates, inhibitors or inducers of CYP3A4, may lead to interactions when administered with Agenerase.
Outros medicamentos, citados de seguida, incluindo exemplos de substratos, inibidores ou indutores da CYP3A4, poderão interagir com Agenerase, quando administrados concomitantemente.
The clinical significance of these possible interactions is not known and has not been investigated.
Não se conhece, nem foi investigado, o significado clínico destas possíveis interacções.
Patients should therefore be monitored for toxic reactions associated with these medicinal products when these are administered in combination with Agenerase.
Portanto, os doentes devem ser monitorizados relativamente a reacções tóxicas associadas a estes medicamentos, quando os mesmos forem administrados em associação com Agenerase.
Antacids: on the basis of the data for other protease inhibitors, it is advisable not to take antacids at the same time as Agenerase, since its absorption may be impaired.
Antiácidos: com base na informação relativa a outros inibidores da protease, não se recomenda a administração simultânea de antiácidos com Agenerase, pois a sua absorção poderá diminuir.
It is recommended that antacids and Agenerase should be administered at least one hour apart.
Recomenda- se a administração de antiácidos e Agenerase com, pelo menos, uma hora de intervalo.
Anticonvulsant active substances: concomitant administration of anticonvulsant active substances known as enzymatic inductors (phenytoin, phenobarbital, carbamazepine) with amprenavir may lead to a decrease in the plasma concentrations of amprenavir.
Substâncias activas anticonvulsivantes: a administração concomitante de substâncias activas anticonvulsivantes, conhecidas como indutores enzimáticos (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) com amprenavir, pode levar a uma diminuição da concentração plasmática de amprenavir.
These combinations should be used with caution and therapeutic concentration monitoring is recommended (see section 4.4).
Estas associações devem ser utilizadas com precaução, recomendando- se a monitorização da concentração terapêutica (ver secção 4. 4).
Calcium-channel blockers: amprenavir may lead to increased serum concentrations of calcium channel blockers such as amlodipine, diltiazem, felodipine, isradipine, nicardipine, nifedipine, nimodipine, nisoldipine and verapamil, possibly resulting in enhanced activity and toxicity of these medicinal products.
Bloqueadores dos canais de cálcio: o amprenavir poderá aumentar as concentrações séricas dos bloqueadores dos canais de cálcio tais como diltiazem, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina e verapamil, resultando possivelmente num aumento da actividade e toxicidade destes fármacos.
Erectile dysfunction agents: based on data for other protease inhibitors caution should be used when prescribing PDE5 inhibitors (e. g. sildenafil and vardenafil) to patients receiving Agenerase.
Medicamentos para a disfunção eréctil: com base na informação relativa a outros inibidores da protease, recomenda- se precaução na prescrição de inibidores da PDE5 (por ex. sildenafil e vardenafil) a doentes em tratamento com Agenerase.
Co- administration with Agenerase may substantially increase PDE5 inhibitor plasma concentrations and associated adverse events, including hypotension, visual changes and priapism (see section 4.4).
A administração concomitante com Agenerase pode aumentar substancialmente as concentrações plasmáticas dos inibidores da PDE5 e provocar reacções adversas associadas aos inibidores da PDE5, incluindo hipotensão, alterações da visão e priapismo (ver secção 4. 4).
9 Fluticasone propionate (interaction with ritonavir): in a clinical study where ritonavir 100 mg capsules bid were co-administered with 50 µg intranasal fluticasone propionate (4 times daily) for 7 days in healthy subjects, the fluticasone propionate plasma levels increased significantly, whereas the intrinsic cortisol levels decreased by approximately 86% (90% confidence interval 82-89%).
Propionato de fluticasona (interacção com ritonavir): num estudo clínico no qual ritonavir cápsulas 100 mg, duas vezes por dia, foi co- administrado com propionato de fluticasona, 50 µg por via nasal (4 vezes por dia), durante 7 dias em indivíduos saudáveis, os níveis plasmáticos de propionato de fluticasona aumentaram significativamente, enquanto que os níveis de cortisol endogeno decresceram 86%, aproximadamente (intervalo de confiança 90%, 82- 89%).
Greater effects may be expected when fluticasone propionate is inhaled.
Pode esperar- se uma exacerbação dos efeitos quando o propionato de fluticasona é inalado.
Systemic corticosteroid effects including Cushing’ s syndrome and adrenal suppression have been reported in patients receiving ritonavir and inhaled or intranasally administered fluticasone propionate; this could also occur with other corticosteroids metabolised via the P450 3A pathway e. g. budesonide.
Estes efeitos podem igualmente verificar- se com outros corticosteróides metabolisados via P450 3A, como por exemplo a budesonida.
Consequently, concomitant administration of Agenerase with ritonavir and these glucocorticoids is not recommended unless the potential benefit of treatment outweighs the risk of systemic corticosteroid effects (see section 4.4).
Consequentemente, não se recomenda a administração concomitante de Agenerase com ritonavir e estes glucocorticóides a não ser que o benefício potencial do tratamento supere o risco dos efeitos sistémicos dos corticosteróides (ver secção 4. 4).
A dose reduction of the glucocorticoid should be considered with close monitoring of local and systemic effects or a switch to a glucocorticoid, which is not a substrate for CYP3A4 (e. g. beclomethasone).
Deve considerar- se a redução da dose do glucocorticóide com monitorização cuidadosa dos efeitos locais e sistémicos, ou a substituição por um glucocorticóide que não seja substrato do CYP3A4 (por exemplo, a beclometasona).
Moreover, in case of withdrawal of glucocorticoids progressive dose reduction may have to be performed over a longer period.
Além disso, no caso de suspensão dos glucocorticóides, a redução progressiva da dose poderá ter de realizar- se por um período de tempo mais longo.
The effects of high fluticasone systemic exposure on ritonavir plasma levels is yet unknown.
Ainda não se conhecem os efeitos da elevada exposição sistémica da fluticasona nos níveis plasmáticos do ritonavir.
HMG-CoA reductase inhibitors which are highly dependent on CYP3A4 for metabolism, such as lovastatin and simvastatin, are expected to have markedly increased plasma concentrations when co-administered with Agenerase.
Inibidores da HMG- CoA redutase: é expectável que os inibidores da HMG- CoA redutase, tais como a lovastatina e a sinvastatina, altamente dependentes da CYP3A4 para a sua metabolização, tenham um aumento marcado das suas concentrações plasmáticas, quando administrados com Agenerase.
Since increased concentrations of HMG-CoA reductase inhibitors may cause myopathy, including rhabdomyolysis, the combination of these medicinal products with Agenerase is not recommended.
Uma vez que o aumento das concentrações dos inibidores da HMG- CoA redutase podem causar miopatia, incluindo rabdomiólise, a associação destes fármacos a Agenerase não é recomendada.
Atorvastatin is less dependent on CYP3A4 for metabolism.
A atorvastatina é menos dependente da CYP3A4 para a sua metabolização.
When used with Agenerase, the lowest possible dose of atorvastatin should be administered.
Deve ser administrada a menor dose possível de atorvastatina quando em concomitância com Agenerase.
The metabolism of pravastatin and fluvastatin is not dependent on CYP3A4, and interactions are not expected with protease inhibitors.
O metabolismo da pravastatina e da fluvastatina não é dependente da CYP3A4, e não são esperadas interacções com os inibidores da
If treatment with a HMG-CoA reductase inhibitor is indicated, pravastatin or fluvastatin is recommended.
Se estiver indicado tratamento com inibidores da HMG- CoA redutase, recomenda- se a fluvastatina ou pravastatina.
Immunosuppressants: frequent therapeutic concentration monitoring of immunosuppresant levels is recommended until levels have stabilised as plasma concentrations of cyclosporin, rapamycin and tacrolimus may be increased when co-administered with amprenavir (see section 4.4).
Imunossupressores: recomenda- se monitorização frequente da concentração plasmática dos imunossupressores até estabilização dos níveis plasmáticos, uma vez que as concentrações plasmáticas de ciclosporina, rapamicina e tacrolimus podem aumentar, quando administradas concomitantemente com amprenavir (ver secção 4. 4).
Midazolam: midazolam is extensively metabolized by CYP3A4.
Midazolam: o midazolam é metabolizado extensivamente pelo CYP3A4.
Coadministration with Agenerase with or without ritonavir may cause a large increase in the concentration of this benzodiazepine.
A co- administração com Agenerase com ou sem ritonavir pode originar um grande aumento na concentração desta benzodiazepina.
No drug interaction study has been performed for the co-administration of Agenerase with benzodiazepines.
Não foi realizado nenhum estudo sobre a interacção medicamentosa da coadministração de Agenerase com benzodiazepinas.
Based on data for other CYP3A4 inhibitors, plasma concentrations of midazolam are expected to be significantly higher when midazolam is given orally.
Com base na informação para outros inibidores do CYP3A4, espera- se que as concentrações plasmáticas do midazolam sejam significativamente superiores quando o midazolam é administrado oralmente.
Therefore Agenerase should not be co-administered with orally administered midazolam (see section 4.3), whereas caution should be used with co-administration of Agenerase and parenteral midazolam.
Assim, Agenerase não deve ser coadministrado com midazolam administrado oralmente (ver secção 4. 3), pelo que, deve tomar- se precaução na coadministração de Agenerase e midazolam via parentérica.
Data from concomitant use of parenteral midazolam with other protease inhibitors suggest a possible 3-4 fold increase in midazolam plasma levels.
A informação sobre a administração concomitante de midazolam via parentérica com outros inibidores da protease sugere um aumento possível de 3- 4 vezes nos níveis plasmáticos de midazolam.
If Agenerase with or without ritonavir is co-administered with parenteral midazolam, it should be done in an intensive care unit (ICU) or similar setting which ensures close clinical monitoring and appropriate medical management in case of respiratory depression and/ or prolonged sedation.
Se Agenerase com ou sem ritonavir for coadministrado com midazolam via parentérica, deverá ser efectuado numa unidade de cuidados intensivos (UCI) ou ambiente semelhante que assegure uma monitorização clínica cuidadosa e controlo médico adequeado numa situção de depressão respiratória a/ ou sedação prolongada.
Dosage adjustment for midazolam should be considered, especially if more than a single dose of midazolam is administered.
Deverá ser considerado um ajuste na dose do midazolam, especialmente se for administrada mais do que uma dose única de midazolam.
Methadone and opiate derivatives: co-administration of methadone with amprenavir resulted in a decrease in the Cmax and AUC of the active methadone enantiomer (R-enantiomer) of 25% and 13% respectively, whilst the Cmax, AUC and Cmin of the inactive methadone enantiomer (S-enantiomer) were decreased by 48%, 40% and 23% respectively.
Metadona e derivados dos opióides: a administração concomitante de metadona e amprenavir resultou numa diminuição da Cmax e da AUC do enantiómero activo da metadona (enantiómero R) de, respectivamente, 25% e 13%, enquanto que a Cmax, a AUC e a Cmin do enantiómero inactivo da metadona (enantiómero S) diminuíram, respectivamente, 48%, 40% e 23%.
When methadone is co-administered with amprenavir, patients should be monitored for opiate abstinence syndrome, in particular if low-dose ritonavir is also given.
Quando a metadona é administrada com amprenavir, os doentes devem ser monitorizados quanto ao síndrome de abstinência de opióides, em particular quando é também administrado ritonavir em baixas doses.
As compared to a non-matched historical control group, co-administration of methadone and amprenavir resulted in a 30%, 27% and 25% decrease in serum amprenavir AUC, Cmax and Cmin respectively.
Comparativamente a um grupo controlo histórico não emparelhado, a administração concomitante de metadona e amprenavir resultou numa diminuição de 30%, 27% e 25%, respectivamente, da AUC, Cmax e Cmin séricas de amprenavir.
No recommendations can currently be made regarding adjustment of amprenavir dose when amprenavir is co-administered with methadone due to the inherent low reliability of non- matched historical controls.
Não é possível fazer recomendações relativamente ao ajuste da dose de amprenavir na administração concomitante com metadona, devido ao baixo nível de confiança inerente aos controlos históricos não emparelhados.
10 Oral anticoagulants: a reinforced monitoring of the International Normalised Ratio is recommended in case of administration of Agenerase with warfarin or other oral anticoagulants, due to a possible decrease or increase of their antithrombotic effect (see section 4.4).
Anticoagulantes orais: em caso de administração de Agenerase com varfarina ou outro anticoagulante oral recomenda- se uma monitorização reforçada do International Normalised Ratio, devido ao possível aumento ou decréscimo do efeito antitrombótico (ver secção 4. 4).
Steroids: oestrogens and progestogens may interact with amprenavir.
Esteróides: os estrogénios e progestagénios podem interagir com o amprenavir.
However, the information currently available is not sufficient for determining the nature of the interaction.
No entanto, a informação actualmente disponível não é suficiente para determinar a natureza desta interacção.
Co-administration of 0.035 mg ethinyl estradiol plus 1.0 mg norethindrone resulted in a decrease of the amprenavir AUC and Cmin of 22% and 20% respectively, Cmax being unchanged.
A administração concomitante de 0, 035 mg etinilestradiol e 1, 0 mg noretindrona resultou numa diminuição da AUC e da Cmin do amprenavir de, respectivamente, 22% e 20%, sem alteração da Cmax.
The Cmin of ethinyl estradiol was increased by 32%, whilst the AUC and Cmin of norethindrone were increased by 18% and 45% respectively.
A Cmin do etinilestradiol aumentou em cerca de 32%, enquanto a AUC e a Cmin da noretindrona aumentaram, respectivamente, 18% e 45%.
Alternative methods of contraception are recommended for women of childbearing potential.
Recomenda- se a utilização de métodos contraceptivos alternativos em mulheres com possibilidade de engravidar.
When ritonavir is co-administered, the effect on hormonal contraceptive concentrations cannot be predicted, therefore, alternative methods of contraception are also recommended.
Quando ritonavir é administrado concomitantemente, não se pode prever o efeito sobre as concentrações dos contraceptivos hormonais, por isso, recomendam- se métodos contraceptivos alternativos.
Tricyclic antidepressants: careful monitoring of the therapeutic and adverse reactions of tricyclic antidepressants is recommended when they (for example desipramine and nortriptyline) are concomitantly administered with Agenerase (see section 4.4).
Antidepressivos tricíclicos: recomenda- se monitorização cuidadosa dos efeitos terapêuticos e reacções adversas dos antidepressivos tricíclicos (por ex. desipramina e nortriptilina) quando administrados concomitantemente com Agenerase (ver secção 4. 4).
Other substances: plasma concentrations of other substances may be increased by amprenavir.
Outras substâncias: o amprenavir poderá aumentar as concentrações plasmáticas de outras substâncias, incluindo: clozapina, cimetidina, dapsona e loratadina.
Some substances (e. g. lidocaine (by systemic route) and halofantrine) given with Agenerase may cause serious adverse reactions.
11 Algumas substâncias (por ex. lidocaína (por via sistémica) e halofantrina) podem provovar reacções adversas graves quando administradas com Agenerase.
Concomitant use is not recommended (see section 4.4).
Não se recomenda a sua utilização concomitante (ver secção 4. 4).
4.6 Pregnancy and lactation
4. 6 Gravidez e lactação
Pregnancy: there are no adequate data from the use of amprenavir in pregnant women.
Gravidez: não existem dados suficientes sobre a utilização de amprenavir em mulheres grávidas.
This medicinal product should be used during pregnancy only after careful weighing of the potential benefits compared to the potential risk to the foetus.
Este medicamento deve ser utilizado durante a gravidez somente após análise cuidadosa dos benefícios possíveis comparativamente ao risco potencial para o feto.
Lactation: amprenavir-related material was found in rat milk, but it is not known whether amprenavir is excreted in human milk.
No entanto, desconhece- se se o amprenavir é excretado no leite humano.
A reproduction study in pregnant rats dosed from the time of uterine implantation through lactation showed reduced body weight gains in the offspring during the nursing period.
Num estudo de toxicidade reprodutiva efectuado em ratos fêmeas grávidas, com administração desde a fase de implantação uterina até à fase de lactação, o aumento de peso da ninhada durante o período de lactação foi inferior.
The systemic exposure to the dams associated with this finding was similar to exposure in humans, following administration of the recommended dose.
A exposição sistémica das progenitoras associada a este efeito foi semelhante à exposição no ser humano, após administração da dose recomendada.
The subsequent development of the offspring, including fertility and reproductive performance, was not affected by the maternal administration of amprenavir.
O desenvolvimento subsequente desta ninhada, incluindo fertilidade e capacidade reprodutora, não foi afectado pela administração materna de amprenavir.
It is therefore recommended that mothers being treated with Agenerase do not breast-feed their infants.
Recomenda- se, portanto, que as mulheres em tratamento com Agenerase não amamentem os seus filhos.
Additionally, it is recommended that HIV infected women do not breast feed their infants in order to avoid transmission of HIV.
Além disso, recomenda- se que as mulheres com infecção VIH não amamentem os seus filhos de modo a evitar a transmissão do vírus.
No studies on the effects on ability to drive and use machines have been performed (see section 4.8).
Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas (ver secção 4. 8).
The safety of Agenerase has been studied in adults and children at least 4 years of age, in controlled clinical trials, in combination with various other antiretroviral agents.
A segurança de Agenerase em associação com vários outros agentes antirretrovíricos foi estudada em adultos e crianças de idade superior a 4 anos, em ensaios clínicos controlados.
Adverse events considered associated with the use of Agenerase are gastro-intestinal symptoms, rash and oral/ peri-oral paraesthesia.
Os acontecimentos adversos considerados como associados à utilização de Agenerase são sintomas gastrintestinais, erupções e parestesia oral/ peri- oral.
Most undesirable effects associated with Agenerase therapy were mild to moderate in severity, early in onset, and rarely treatment limiting.
A maioria dos efeitos indesejáveis associados à terapêutica com Agenerase foram de gravidade ligeira a moderada, de início precoce e raramente limitativos do tratamento.
For many of these events, it is unclear whether they are related to Agenerase, to concomitant treatment used in the management of HIV disease or to the disease process.
Para muitos destes efeitos, não está claro se estão relacionados com Agenerase, com terapêuticas concomitantes para o controlo da infecção VIH ou com o curso da doença.
11 In children, the nature of the safety profile is similar to that seen in adults.
Nas crianças, o perfil de segurança é semelhante ao observado nos adultos.
Adverse reactions are listed below by MedDRA body system organ class and by frequency.
As reacções adversas estão listadas segundo a classificação MedDRA, por classe de sistemas de órgãos e frequência.
The frequency categories used are:
As categorias de frequência utilizadas são:
≥ 1 in 10 ≥ 1 in 100 and < 1 in 10 ≥ 1 in 1,000 and < 1 in 100 ≥ 1 in 10,000 and < 1 in 1,000
≥ 1 em 10 Muito frequentes ≥ 1 em 100 e < 1 em 10 Frequentes ≥ 1 em 1 000 e < 1 em 100 Pouco frequentes ≥ 1 em 10 000 e < 1 em 1 000 Raros
Frequency categories for the events below have been based on clinical trials and postmarketing data.
As categorias de frequência para os seguintes acontecimentos adversos foi baseada na informação de ensaios clínicos e pós- comercialização.
Most of the adverse events below come from two clinical trials (PROAB3001, PROAB3006) involving PI naïve subjects receiving Agenerase 1200mg twice daily.
A maioria dos seguintes eventos adversos provêm de dois ensaios clínicos (PROAB3001, PROAB3006) envolvendo indivíduos sem tratamento prévio com PI a tomar 1200 mg de Agenerase duas vezes por dia.
Events (grade 2-4) reported by study investigators as attributable to study medication and occurring in > 1% of patients, are included as well as grade 3-4 treatment emergent laboratory abnormalities.
São incluídos os eventos adversos (grau 2- 4) notificados pelos investigadores como atribuíveis à medicação em estudo e que ocorreram em > 1% dos doentes, bem como alterações
Note that the background rates in comparator groups were not taken into account.
É de notar que não foram consideradas as taxas anteriores, nos grupos comparadores.
Elevated triglycerides, elevated amylase, abnormal fat redistribution, anorexia Hyperglycaemia, hypercholesterolaemia
Hiperglicemia, hipercolesterolemia
Elevated triglycerides, elevated amylase and hyperglycaemia (grade 3-4) were reported primarily in patients with abnormal values at baseline.
Os triglicéridos elevados, amilase elevada e hiperglicemia (grau 3- 4) foram primariamente notificados em doentes com valores iniciais alterados.
Elevations in cholesterol were of grade 3-4 intensity.
Os aumentos no colesterol foram de intensidade de grau 3- 4.
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
A terapêutica de associação antirretrovírica tem sido associada a uma redistribuição da gordura corporal (lipodistrofia) em doentes infectados pelo VIH, incluindo a perda da camada adiposa subcutânea periférica e facial, aumento de tecido adiposo intra- abdominal e visceral, hipertrofia mamária e acumulação de gordura dorsocervical (nuca de búfalo).
Symptoms of abnormal fat redistribution were infrequent in PROAB3001 with amprenavir.
Os sintomas da redistribuição anormal do tecido adiposo corporal não foram frequentes com o amprenavir, no PROAB3001.
Only one case (a buffalo hump) was reported in 113 (< 1%) antiretroviral naive subjects treated with amprenavir in combination with lamivudine/ zidovudine for a median duration of 36 weeks.
Foi notificado somente um caso (nuca de búfalo) em 113 (< 1%) indivíduos sem tratamento prévio com antirretrovíricos, tratados com amprenavir em associação com lamivudina/ zidovudina durante um período médio de 36 semanas.
In study PROAB3006, seven cases (3%) were reported in 245 NRTI-experienced subjects treated with amprenavir and in 27 (11%) of 241 subjects treated with indinavir, in combination with various NRTIs for a median duration of 56 weeks (p < 0.001).
No estudo PROAB3006, foram notificados sete casos (3%) em 245 indivíduos no grupo tratado com amprenavir previamente tratados com NRTIs e em 27 (11%) de 241 indivíduos no grupo tratado com indinavir, administrado em associação com vários NRTIs durante um período médio de 56 semanas (p < 0, 001).
Combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
A terapêutica de associação antirretrovírica tem sido associada a alterações metabólicas, tais como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistência à insulina, hiperglicemia e hiperlactatemia (ver secção 4. 4).
Mood disorders, depressive disorders
Alterações do humor, perturbações depressivas
Very Common:
Muito frequentes:
Headache Oral/ perioral paraesthesia, tremors, sleep disorders
Cefaleias Parestesia oral/ perioral, tremores, perturbações do sono
Gastrointestinal disorders
Doenças gastrintestinais
Diarrhoea, nausea, flatulence, vomiting Abdominal pain, abdominal discomfort, dyspeptic symptoms, loose stools
Diarreia, naúseas, flatulência, vómitos Dor abdominal, desconforto abdominal, sintomas dispépticos, fezes moles
12 Hepatobiliary disorders
Afecções hepatobiliares
Elevated transaminases Hyperbilirubinaemia
Transaminases elevadas Hiperbilirrubinemia
Elevated transaminases and hyperbilirubinaemia (grade 3-4) were reported primarily in patients with abnormal values at baseline.
Transaminases elevadas e hiperbilirrubinemia (grau 3- 4) foram primariamente relatadas em doentes com valores iniciais anómalos.
Almost all subjects with abnormal liver function tests were co-infected with Hepatitis B or C virus.
Quase todos os indivíduos com testes da função hepática anómalos tinham concomitantemente infecção pelos vírus da Hepatite B ou C.
Skin and subcutaneous tissue disorders
13 Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Rash Angioedema Stevens Johnson syndrome
Erupção cutânea Angioedema Síndrome de Stevens- Johnson
Rashes were usually mild to moderate, erythematous or maculopapular cutaneous eruptions, with or without pruritus, occurring during the second week of therapy and resolving spontaneously within two weeks, without discontinuation of treatment with amprenavir.
As erupções cutâneas foram geralmente de intensidade ligeira a moderada, eritematosas ou maculo - papulares, com ou sem prurido, ocorrendo durante a segunda semana de tratamento e resolvendo espontaneamente em duas semanas, sem interrupção do tratamento com amprenavir.
A higher incidence of rash was reported in patients treated with amprenavir in combination with efavirenz.
Nos indivíduos tratados com amprenavir em associação com efavirenze, foi relatada uma incidência superior de erupções cutâneas.
Severe or life-threatening skin reactions have also occurred in patients treated with amprenavir (see section 4.4).
Também ocorreram reacções cutâneas graves ou com risco de vida em doentes tratados com amprenavir (ver secção 4. 4).
Increased CPK, myalgia, myositis, and rarely rhabdomyolysis have been reported with protease inhibitors, particularly in combination with nucleoside analogues.
Foi notificado aumento da creatinafosfocinase, mialgia, miosite e, raramente, rabdomiólise, com os inibidores da protease, particularmente em associação com análogos de nucleósido.
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da terapêutica antirretroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais (ver secção 4. 4).
In PI experienced patients receiving Agenerase capsules 600 mg twice daily and low dose ritonavir, 100 mg twice daily, the nature and frequency of adverse events (grade 2-4) and Grade 3/ 4 laboratory abnormalities were similar to those observed with Agenerase alone, with the exception of elevated triglyceride levels, and elevated CPK levels which were very common in patients receiving Agenerase and low dose ritonavir.
Em doentes previamente tratados com IP e a tomar Agenerase cápsulas 600 mg, duas vezes por dia e ritonavir em dose baixa, 100 mg, duas vezes por dia, a natureza e a frequência dos eventos adversos (grau 2 – 4) e alterações laboratoriais de grau 3/ 4 foram semelhantes aos observados com Agenerase administrado isoladamente, com excepção do aumento dos níveis de triglicéridos e dos níveis de creatinafosfocinase que foram muito frequentes nos doentes a tomar Agenerase e ritonavir em dose baixa.
There are limited reports of overdose with Agenerase.
Há poucos relatos de sobredosagem com Agenerase.
If overdose occurs, the patient should be monitored for evidence of toxicity (see section 4.8) and standard supportive treatment provided as necessary.
Caso ocorra sobredosagem, o doente deve ser monitorizado relativamente a indícios de toxicidade (ver secção 4. 8), procedendo- se ao tratamento de suporte padrão conforme necessário.
Since amprenavir is highly protein bound, dialysis is unlikely to be helpful in reducing blood levels of amprenavir.
Como o amprenavir tem uma ligação às proteínas elevada, não é provável que a diálise seja útil na diminuição dos seus níveis sanguíneos.
13 Pharmacotherapeutic group; protease inhibitor; ATC Code:
Grupo farmacoterapêutico: inibidor da protease, código ATC:
Mechanism of Action
Mecanismo de Acção
Amprenavir is a competitive inhibitor of HIV-1 protease.
O amprenavir é um inibidor competitivo da protease do VIH- 1.
Amprenavir binds to the active site of HIV-1 protease and thereby prevents the processing of viral gag and gag-pol polyprotein precursors, resulting in the formation of immature non-infectious viral particles.
O amprenavir bloqueia o local activo da protease VIH – 1, prevenindo assim a progressão da gag vírica e das poliproteínas precursoras gag - pol, resultando na formação de partículas víricas imaturas não infecciosas.
The in vitro antiviral activity observed with fosamprenavir is due to the presence of trace amounts of amprenavir.
A actividade antivírica observada in vitro com fosamprenavir deve- se à presença de vestígios de amprenavir.
Antiviral activity in vitro
14 Actividade antivírica in vitro
The in vitro antiviral activity of amprenavir was evaluated against HIV-1 IIIB in both acutely and chronically infected lymphoblastic cell lines (MT-4, CEM-CCRF, H9) and in peripheral blood lymphocytes.
A actividade antivírica in vitro do amprenavir foi avaliada relativamente ao VIH- 1 IIIB em linhas celulares de linfoblastos com infecção aguda e crónica (MT- 4, CEM- CCRF, H9) e em linfócitos de sangue periférico.
The 50% inhibitory concentration (IC50) of amprenavir ranged from 0.012 to 0.08 µM in acutely infected cells and was 0.41 µM in chronically infected cells (1 µM = 0.50 µg/ ml).
A concentração inibitória 50% (CI50) do amprenavir varia entre 0, 012 a 0, 08 μM em células com infecção aguda e foi de 0, 41 μM em células cronicamente infectadas (1 μM = 0, 50 μg/ ml).
The relationship between in vitro anti-HIV-1 activity of amprenavir and the inhibition of HIV-1 replication in humans has not been defined.
A relação entre a actividade anti- VIH- 1 in vitro do amprenavir e a inibição da replicação de VIH- 1 em humanos não foi definida.
Resistance
Resistência
HIV-1 isolates with decreased susceptibility to amprenavir have been selected during in vitro serial passage experiments.
Foram selecionados isolados de VIH- 1 com sensibilidade diminuída ao amprenavir em experiências de passagem em série in vitro.
Reduced susceptibility to amprenavir was associated with virus that had developed I50V or I84V or V32I+I47V or I54M mutations.
A diminuição da sensibilidade ao amprenavir foi associada a vírus que desenvolveram mutações I50V, I84V, V32I+I47V ou I54M.
a) ART-naïve or PI-naïve patients
a) doentes sem tratamento prévio com TAR ou sem tratamento prévio com IP (Note:
Agenerase is not approved in ART-naive or PI-naive patients).
Agenerase não está aprovado em doentes sem tratamento prévio com TAR ou sem tratamento prévio com IP)
Various regimens have been assessed in the amprenavir/ fosamprenavir development programs with and without co-administration of ritonavir.
Foram avaliados vários regimes, em programas de desenvolvimento com amprenavir/ fosamprenavir, com ou sem co- administração de ritonavir.
Analysis of the virological failure samples across these regimens defined four main resistance pathways:
A análise de amostras de falência virológica durante estes regimes, definiu quatro principais vias de resistência:
Additional mutations observed which may contribute to resistance were:
As mutações adicionais observadas que podem contribuir para a resistência foram:
L10V/ F/ R, I13V, K20R/ T, L33F/ V, M36I, M46I/ L, I47V/ L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V, and I93L.
L10V/ F/ R, I13V, K20R/ T, L33F/ V, M361, M461/ L, 147V/ L Q58E, 162V, L63P, V77I, 185V e 193L.
When ART naïve patients were treated with the currently approved doses of fosamprenavir/ ritonavir, as for other ritonavir boosted PI regimens, the mutations described were infrequently observed.
Quando os doentes sem tratamento prévio com TAR foram tratados com as doses actualmente aprovadas de fosamprenavir/ ritonavir, assim como com outros regimes IP potenciados com ritonavir, as mutações descritas foram observadas pouco frequentemente.
Sixteen of 434 ART-naïve patients who received fosamprenavir 700mg/ ritonavir 100mg twice daily in ESS100732 experienced virological failure by Week 48 with 14 isolates genotyped.
Dezasseis dos 434 doentes sem tratamento prévio com TAR, que receberam fosamprenavir 700 mg/ ritonavir 100 mg duas vezes ao dia no estudo ESS100732, apresentaram falência virológica às 48 semanas com 14 isolados genotipados.
Three of 14 isolates had protease resistance mutations.
Três dos 14 isolados tinham mutações de resistência à protease.
One resistance mutation was observed in each of 3 isolates:
Foi observada uma mutação de resistência em cada um dos 3 isolados:
K20K/ R, I54I/ L and I93I/ L respectively.
K20K/ R, I54I/ L e I93I/ L respectivamente.
Genotypic analysis of isolates from 13 of 14 paediatric patients exhibiting virological failure among the 59 PI-naïve patients enrolled, demonstrated resistance patterns similar to those observed in adults.
A análise genotípica dos isolados demonstrou que em 13 de 14 doentes pediátricos que apresentaram falência virológica, entre os 59 doentes sem tratamento prévio IP envolvidos, foram observados padrões de resistência semelhantes aos observados em adultos.
b) PI-experienced patients
b) doentes com tratamento prévio com IP
14 In the studies of PI-experienced patients, PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg twice daily in sub-study A and B with 80 and 37 patients respectively), the following mutations emerged in patients with virological failure:
Nos estudos em doentes com tratamento prévio com IP, PRO30017 (600 mg de amprenavir com 100 mg de ritonavir, duas vezes dia no sub- estudo A e B com 80 e 37 doentes respectivamente), surgiram as seguintes mutações em doentes com falência virológica:
Fosamprenavir
15 Fosamprenavir
In the studies of PI-experienced patients, APV30003 and its extension, APV30005 (fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg twice daily: n=107), the following mutations emerged in patients experiencing virological failure through 96 weeks:
Nos estudos em doentes com tratamento prévio com IP, APV30003 e sua extensão, APV30005 (700 mg de fosamprenavir com 100 mg de ritonavir duas vezes dia: n=107;, surgiram as seguintes mutações em doentes apresentando falência virológica, ao longo de 96 semanas:
L10F/ I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/ L, I47V, I50V, I54L/ M/ S, A71I/ T/ V, G73S, V82A, I84V, and L90M.
L10F/ I,, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/ L, I47V, I50V, I54L/ M/ S,, A71I/ T/ V, G73S,, V82A, I84V,, e L90M.
In the paediatric studies APV20003 and APV29005, 67 PI-experienced patients were treated with fosamprenavir / ritonavir and of 22 virological failure isolates genotyped, nine patients were found with treatment-emergent protease mutations.
Nos estudos pediátricos, APV20003 e APV29005, 67doentes com tratamento prévio com IP foram tratados com fosamprenavir/ ritonavir e de 22 isolados genotipados de falência virológica, foram encontrados nove doentes com mutações de protease resultantes do tratamento.
The mutational profiles were similar to those described for PI-experienced adults treated with fosamprenavir / ritonavir.
Os padrões de mutação foram semelhantes aos descritos em adultos com tratamento prévio com IP e tratados com fosamprenavir/ ritonavir.
Analyses based on genotypic resistance testing.
Análises baseadas em testes de resistência genotípica
Genotypic interpretation systems may be used to estimate the activity of amprenavir / ritonavir or fosamprenavir / ritonavir in subjects with PI-resistant isolates.
Sistemas de interpretação genotípica podem ser utilizados para estimar a actividade de amprenavir/ ritonavir ou fosamprenavir/ ritonavir, em indivíduos com isolados resistentes a IP.