qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Concomitant use with other immunosuppressive agents Sirolimus has been administered concurrently with the following agents in clinical studies: ciclosporin, azathioprine, mycophenolate mofetil, corticosteroids and cytotoxic antibodies.
Utilização concomitante com outros imunossupressores Em estudos clínicos, o sirolímus foi administrado concomitantemente com os seguintes fármacos: ciclosporina, azatioprina, micofenolato de mofetil, corticosteróides e anticorpos citotóxicos.
Sirolimus in combination with other immunosuppressive agents has not been extensively investigated.
A associação do sirolímus com outros imunossupressores não foi significativamente investigada.
Based on information from subsequent clinical trials, the use of Rapamune, mycophenolate mofetil, and corticosteroids, in combination with IL-2 receptor antibody (IL2R Ab) induction, is not recommended in the de novo renal transplant setting (see section 5.1).
Com base em informação de estudos clínicos subsequentes, a utilização de Rapamune, micofenolato de mofetil e corticosteróides, em combinação com IL- 2 na indução de anticorpos do receptor (IL2R Ab), não é recomendada em situações de transplante renal de novo (ver secção 5. 1).
Immunosuppressants may affect response to vaccination.
Os imunossupressores podem afectar a resposta à vacinação.
During treatment with immunosuppressants, including Rapamune, vaccination may be less effective.
Durante o tratamento com imunossupressores, incluindo o Rapamune, a vacinação pode ser menos eficaz.
The use of live vaccines should be avoided during treatment with Rapamune.
A utilização de vacinas vivas deve ser evitada durante o tratamento com Rapamune.
In hepatically impaired patients, it is recommended that sirolimus whole blood trough levels be closely monitored.
Em doentes com compromisso hepático, recomenda- se que os níveis mínimos do sirolímus no sangue total sejam cuidadosamente monitorizados.
In patients with severe hepatic impairment, reduction in maintenance dose by one half is recommended based on decreased clearance (see sections 4.2 and 5.2).
Em doentes com compromisso hepático grave, recomenda- se a redução para metade da dose de manutenção com base na depuração diminuída (ver secções 4. 2 e 5. 2).
Since half-life is prolonged in these patients, therapeutic drug monitoring after a loading dose or a change of dose should be performed for a prolonged period of time until stable concentrations are reached (see sections 4.2 and 5.2).
Uma vez que a semi- vida está prolongada nestes doentes, deve efectuar- se a monitorização terapêutica do fármaco por um período de tempo prolongado, após uma dose de sobrecarga ou uma alteração da dose, até que se atinjam concentrações estavéis (ver secções 4. 2 e 5. 2).
Co-administration of sirolimus with strong inhibitors of CYP3A4 (such as ketoconazole, voriconazole, itraconazole, telithromycin or clarithromycin) or inducers of CYP3A4 (such as rifampin, rifabutin) is not recommended (see section 4.5).
4 Não se recomenda a administração simultânea de sirolímus e potentes inibidores da CYP3A4 (tais como cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina ou claritromicina) ou indutores da CYP3A4 (tais como rifampicina ou rifabutina) (ver secção 4. 5).
4 Increased susceptibility to infection and the possible development of lymphoma and other malignancies, particularly of the skin, may result from immunosuppression (see section 4.8).
O aumento da susceptibilidade à infecção e a possibilidade de se desenvolver linfoma e outras doenças malignas, particularmente cutâneas, pode ser uma consequência da imunossupressão (ver secção 4. 8).
Oversuppression of the immune system can also increase susceptibility to infection including opportunistic infections, fatal infections, and sepsis.
A imunossupressão acentuada pode igualmente aumentar a susceptibilidade às infecções, incluindo infecções oportunistas, fatais e septicemia.
Patients treated with immunosuppressants, including Rapamune, are at increased risk for opportunistic infections (bacterial, fungal, viral and protozoal).
Os doentes tratados com imunossupressores, incluindo o Rapamune, estão em risco aumentado de sofrer infecções oportunistas (bacterianas, fúngicas, virais e por protozoários).
Among these conditions are BK virus associated nephropathy and JC virus associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML).
Entre estas incluem- se a nefropatia associada ao vírus BK e a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC.
These infections are often related to a high total immunosuppressive burden and may lead to serious or fatal conditions that physicians should consider in the differential diagnosis in immunosuppressed patients with deteriorating renal function or neurological symptoms.
Estas infecções estão frequentemente relacionadas com uma carga imunossupressora total elevada e podem conduzir a um estado grave ou fatal, que os médicos devem tomar em consideração no diagnóstico diferencial dos doentes com imunossupressão que apresentem sintomas de deterioração da função renal ou neurológica.
The safety and efficacy of Rapamune as immunosuppressive therapy have not been established in liver or lung transplant patients, and therefore, such use is not recommended.
A segurança e eficácia de Rapamune como terapêutica imunossupressora não foram estabelecidas em doentes transplantados hepáticos ou pulmonares, pelo que esta utilização não é recomendada.
In two clinical studies in de novo liver transplant patients the use of sirolimus plus ciclosporin or tacrolimus was associated with an increase in hepatic artery thrombosis, mostly leading to graft loss or death.
Em dois estudos clínicos em doentes com transplante hepático de novo a utilização de sirolímus com ciclosporina ou com tacrolimus foi relacionada com um aumento de trombose da artéria hepática, que na maior parte dos casos levou à perda do transplante ou à morte.
There have been reports of impaired or delayed wound healing in patients receiving Rapamune, including lymphocele and wound dehiscence.
Foram notificados casos de atraso na cicatrização da ferida ou compromisso da mesma em doentes tratados com Rapamune, incluindo linfocelo e deiscência da ferida.
Patients with a BMI greater than 30 kg/ m2 may be at increased risk of abnormal wound healing based on data from the medical literature.
Doentes com um IMC superior a 30 kg/ m2 podem ter um risco aumentado de cicatrização anómala da ferida de acordo com dados de literatura médica.
There have also been reports of fluid accumulation, including peripheral oedema, lymphoedema, pleural effusion, and pericardial effusions (including haemodynamically significant effusions in children and adults), in patients receiving Rapamune.
Foram também notificados casos de acumulação de fluidos, incluindo edema periférico, linfedema, derrame pleural e derrame pericárdico (incluindo derrames hemodinamicamente significativos em crianças e adultos) em doentes tratados com Rapamune.
Cases of bronchial anastomotic dehiscence, most fatal, have been reported in de novo lung transplant patients when sirolimus has been used as part of an immunosuppressive regimen.
Foram notificados casos de deiscência anastomótica brônquica, a maioria fatais, em doentes transplantados pulmonares de novo quando o sirolímus foi utilizado como parte de um regime imunossupressor.
Hypersensitivity reactions, including anaphylactic/ anaphylactoid reactions, angioedema, exfoliative dermatitis, and hypersensitivity vasculitis, have been associated with the administration of sirolimus (see section 4.8).
Reacções de hipersensibilidade, incluindo reacções anafilácticas/ anafilactóides, angioedema, dermatite exfoliativa e vasculite de hipersensibilidade foram associadas à administração de sirolímus (ver secção 4. 8).
In rare cases, the concomitant administration of sirolimus and ACE inhibitors has resulted in angioneurotic oedema-type reactions.
Em casos raros a administração concomitante de sirolímus e inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECAs) resultou em reacções tipo edema angioneurótico.
As usual for patients with increased risk for skin cancer, exposure to sunlight and UV light should be limited by wearing protective clothing and using a sunscreen with a high protection factor.
Como é habitual, nos doentes com risco aumentado de cancro de pele, a exposição à luz solar e UV deve ser evitada, utilizando vestuário protector, bem como um protector solar com um factor de protecção elevado.
Cases of Pneumocystis carinii pneumonia have been reported in patients not receiving antimicrobial prophylaxis.
Foram notificados casos de pneumonia por Pneumocystis carinii em doentes não submetidos a profilaxia antimicrobiana.
Therefore, antimicrobial prophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonia should be administered for the first 12 months following transplantation.
Por isso, deve ser administrada profilaxia antimicrobiana para a pneumonia por Pneumocystis carinii durante os primeiros 12 meses após a transplantação.
Cytomegalovirus (CMV) prophylaxis is recommended for 3 months after transplantation, particularly for patients at increased risk for CMV disease.
Recomenda- se a profilaxia da infecção por citomegalovírus (CMV) nos primeiros 3 meses após a transplantação, particularmente nos doentes que apresentem um risco aumentado de infecção por CMV.
5 Rapamune.
5 A utilização do Rapamune em doentes transplantados renais esteve associada a níveis séricos aumentados de colesterol e triglicéridos, o que pode requerer tratamento médico.
Similarly the risk/ benefit of continued Rapamune therapy should be re-evaluated in patients with severe refractory hyperlipidemia.
Nos doentes que apresentem hiperlipidémia a relação risco/ benefício deve ser avaliada antes do início de um regime imunossupressor que inclua o Rapamune.
In clinical trials, the concomitant administration of Rapamune and HMG-CoA reductase inhibitors and/ or fibrates was well tolerated.
Em ensaios clínicos a administração concomitante de Rapamune e inibidores da HMG- CoA redutase e/ ou fibratos foi aparentemente bem tolerada.
During Rapamune therapy, patients administered an HMG-CoA reductase inhibitor and/ or fibrate, should be monitored for the possible development of rhabdomyolysis and other adverse effects as described in the respective Summary of Product Characteristics of these agents.
Durante o tratamento com Rapamune, os doentes tratados com inibidores da HMG- CoA redutase e/ ou fibratos, devem ser monitorizados relativamente ao possível desenvolvimento de rabdomiólise e outros acontecimentos adversos referidos nos respectivos Resumos das Características do Medicamento destes fármacos.
Renal function should be monitored during concomitant administration of Rapamune and ciclosporin.
A função renal deve ser monitorizada durante a administração concomitante de Rapamune e ciclosporina.
Appropriate adjustment of the immunosuppression regimen should be considered in patients with elevated serum creatinine levels.
Deve efectuar- se um ajuste adequado do regime de imunossupressão nos doentes com níveis elevados de creatinina sérica.
Caution should be exercised when co-administering other agents that are known to have a deleterious effect on renal function.
Recomenda- se precaução na utilização concomitante de outros fármacos que apresentem efeitos nocivos sobre a função renal.
Patients treated with ciclosporin and Rapamune beyond 3 months had higher serum creatinine levels and lower calculated glomerular filtration rates compared to patients treated with ciclosporin and placebo or azathioprine controls.
Os doentes tratados com ciclosporina e Rapamune para além dos 3 meses apresentam níveis superiores de creatinina sérica e valores inferiores da taxa de filtração glomerular comparativamente aos doentes tratados com ciclosporina e placebo ou aos de controlo que tomaram azatioprina.
Patients who were successfully withdrawn from ciclosporin had lower serum creatinine levels and higher calculated glomerular filtration rates, as well as lower incidence of malignancy, compared to patients remaining on ciclosporin.
Os doentes em que a ciclosporina foi descontinuada com sucesso apresentaram níveis inferiores de creatinina sérica e valores superiores da taxa de filtração glomerular, bem como uma menor incidência de neoplasia, comparativamente aos doentes que continuaram o tratamento com ciclosporina.
The continued co-administration of ciclosporin and Rapamune as maintenance therapy cannot be recommended.
A administração concomitante e continuada de ciclosporina e Rapamune como terapêutica de manutenção não pode ser recomendada.
In patients with delayed graft function, sirolimus may delay recovery of renal function.
O sirolímus pode atrasar a recuperação da função renal em doentes com atraso na função do transplante.
Periodic quantitative monitoring of urinary protein excretion is recommended.
Recomenda- se a monitorização quantitativa periódica da excreção proteica urinária.
In a study evaluating conversion from calcineurin inhibitors to Rapamune in maintenance renal transplant patients, increased urinary protein excretion was commonly observed at 6 to 24 months after conversion to Rapamune (see section 5.1).
Num estudo de avaliação da conversão de inibidores da calcineurina para Rapamune em doentes transplantados renais em manutenção, observou- se frequentemente o aumento da excreção proteica urinária aos 6 a 24 meses após conversão para Rapamune (ver secção 5. 1).
New onset nephrosis (nephrotic syndrome) was also reported in 2% of the patients in the study (see section 4.8).
Em 2% dos doentes no estudo foi também notificado o aparecimento de novo de nefrose (síndrome nefrótico) (ver secção 4. 8).
The safety and efficacy of conversion from calcineurin inhibitors to Rapamune in maintenance renal transplant patients have not been established.
Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia da conversão de inibidores da calcineurina para Rapamune em doentes transplantados renais em manutenção.
The concomitant use of Rapamune with a calcineurin inhibitor may increase the risk of calcineurin inhibitor-induced haemolytic uraemic syndrome/ thrombotic thrombocytopenic purpura/ thrombotic microangiopathy (HUS/ TTP/ TMA).
O uso concomitante de Rapamune com um inibidor da calcineurina pode aumentar o risco de síndrome hemolítico urémico/ púrpura trombocitopénica trombótica/ microangiopatia trombótica (HUS/ TTP/ TMA) induzido pelo inibidor da calcineurina.
Sirolimus is extensively metabolised by the CYP3A4 isozyme in the intestinal wall and liver.
O sirolímus é extensamente metabolizado na parede do intestino e no fígado pela isoenzima CYP3A4.
Sirolimus is also a substrate for the multidrug efflux pump, P-glycoprotein (P-gp) located in the small intestine.
O sirolímus é também um substrato da bomba de efluxo de multifármacos, glicoproteína P (P- gp), localizada no intestino delgado.
Therefore, absorption and the subsequent elimination of sirolimus may be influenced by substances that affect these proteins.
Portanto, a absorção e subsequente eliminação do sirolímus podem ser afectadas por substâncias que interferem com essas proteínas.
Inhibitors of CYP3A4 (such as ketoconazole, voriconazole, itraconazole, telithromycin, or clarithromycin) decrease the metabolism of sirolimus and increase sirolimus levels.
Os inibidores da CYP3A4 (tais como cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina ou claritromicina) diminuem o metabolismo do sirolímus e aumentam os níveis de sirolímus.
Inducers of CYP3A4 (such as rifampin or rifabutin) increase the metabolism of sirolimus and decrease sirolimus levels.
Os indutores da CYP3A4 (tais como rifampicina ou rifabutina) aumentam o metabolismo do sirolímus e diminuem os níveis de sirolímus.
Co-administration of sirolimus with strong inhibitors of CYP3A4 or inducers of CYP3A4 is not recommended (see section 4.4).
Não se recomenda a administração simultânea de sirolímus com potentes inibidores da CYP3A4 ou indutores da CYP3A4 (ver secção 4. 4).
Ciclosporin (CYP3A4 substrate):
6 Ciclosporina (substrato da CYP3A4):
The rate and extent of sirolimus absorption was significantly increased by ciclosporin A (CsA).
A taxa e extensão da absorção do sirolímus foi significativamente aumentada pela ciclosporina A (CsA).
Sirolimus administered concomitantly (5 mg), and at 2h (5 mg) and 4h (10 mg) after CsA (300 mg) resulted in increased sirolimus AUC by approximately 183%, 141% and 80% respectively.
A administração simultânea de sirolímus (5 mg) e ao fim de 2 h (5 mg) e de 4 h (10 mg) após a ciclosporina (300 mg) teve como consequência um aumento da AUC do sirolímus de aproximadamente 183%, 141% e 80%, respectivamente.
The effect of CsA was also reflected by increases in sirolimus Cmax and tmax.
O efeito da ciclosporina reflectiu- se igualmente no aumento da Cmax e da tmax do sirolímus.
When given 2 hours before CsA administration, sirolimus Cmax and AUC were not affected.
Quando administrado 2 horas antes da administração de ciclosporina, a Cmax e a AUC do sirolímus não foram afectadas.
Single-dose sirolimus did not affect the pharmacokinetics of ciclosporin (microemulsion) in healthy volunteers when administered simultaneously or 4 hours apart.
O sirolímus em dose única não afectou a farmacocinética da ciclosporina (microemulsão) em voluntários saudáveis, quando administrados simultaneamente ou com 4 horas de intervalo.
It is recommended that Rapamune be administered 4 hours after ciclosporin (microemulsion).
Recomenda- se que o Rapamune seja administrado 4 horas após a ciclosporina (microemulsão).
6 Rifampicin (CYP3A4 inducer):
Rifampicina (indutor da CYP3A4):
Administration of multiple doses of rifampicin decreased sirolimus whole blood concentrations following a single 10 mg dose of Rapamune oral solution.
A administração de doses repetidas de rifampicina diminuiu a concentração do sirolímus no sangue total após a administração de uma dose única de 10 mg de Rapamune solução oral.
Rifampicin increased the clearance of sirolimus by approximately 5.5-fold and decreased AUC and Cmax by approximately 82% and 71%, respectively.
A rifampicina aumentou a depuração do sirolímus cerca de 5, 5 vezes e diminuiu a AUC e Cmax em 82% e 71%, respectivamente.
Co-administration of sirolimus and rifampicin is not recommended (see section 4.4).
Não se recomenda a administração simultânea de sirolímus e rifampicina (ver secção 4. 4).
Ketoconazole (CYP3A4 inhibitor):
Cetoconazol (inibidor da CYP3A4):
Multiple-dose ketoconazole administration significantly affected the rate and extent of absorption and sirolimus exposure as reflected by increases in sirolimus Cmax, tmax, and AUC of 4.4-fold, 1.4-fold, and 10.9-fold, respectively.
A administração de doses repetidas de cetoconazol afectou significativamente a taxa de absorção, a extensão da absorção e a exposição ao sirolímus como se pode demonstrar pelo aumento da Cmax, tmax e AUC em 4, 4 vezes, 1, 4 vezes e 10, 9 vezes, respectivamente.
Co-administration of sirolimus and ketoconazole is not recommended (see section 4.4).
Não se recomenda a administração simultânea de sirolímus e cetoconazol (ver secção 4. 4).
Voriconazole (CYP3A4 inhibitor):
Voriconazol (inibidor da CYP3A4):
Co-administration of sirolimus (2 mg single dose) with multiple-dose administration of oral voriconazole (400 mg every 12 hours for 1 day, then 100 mg every 12 hours for 8 days) in healthy subjects has been reported to increase sirolimus Cmax and AUC by an average of 7-fold and 11-fold respectively.
Foi relatado que a administração simultânea de sirolímus (2 mg dose única) com a administração oral de doses múltiplas de voriconazol (400 mg de 12 em 12 h no 1º dia, seguido de 100 mg de 12 em 12 h durante 8 dias) em indivíduos saudáveis provocou um aumento da Cmax e da AUC do sirolímus, em média, de 7 vezes e 11 vezes, respectivamente.
Co-administration of sirolimus and voriconazole is not recommended (see section 4.4).
Não se recomenda a administração simultânea de sirolímus e voriconazol (ver secção 4. 4).
Diltiazem (CYP3A4 inhibitor):
Diltiazem (inibidor da CYP3A4):
The simultaneous oral administration of 10 mg of Rapamune oral solution and 120 mg of diltiazem significantly affected the bioavailability of sirolimus.
A administração oral simultânea de solução oral de Rapamune 10 mg e de 120 mg de diltiazem afectou significativamente a biodisponibilidade do sirolímus.
Sirolimus Cmax, tmax, and AUC were increased 1.4-fold, 1.3-fold, and 1.6-fold, respectively.
A Cmax, tmax e AUC do sirolímus aumentaram respectivamente 1, 4 vezes, 1, 3 vezes e 1, 6 vezes.
Sirolimus did not affect the pharmacokinetics of either diltiazem or its metabolites desacetyldiltiazem and desmethyldiltiazem.
O sirolímus não afectou a farmacocinética do diltiazem nem dos seus metabolitos desacetildiltiazem e desmetildiltiazem.
If diltiazem is administered, sirolimus blood levels should be monitored and a dose adjustment may be necessary.
No caso de administração concomitante de diltiazem, deve fazer- se a monitorização dos níveis sanguíneos do sirolímus e pode ser necessário ajuste posológico.
Verapamil (CYP3A4 inhibitor):
Verapamilo (inibidor da CYP3A4):
Multiple-dose administration of verapamil and sirolimus oral solution significantly affected the rate and extent of absorption of both drugs.
A administração de doses múltiplas de verapamilo e solução oral de sirolímus afectou significativamente a taxa e extensão da absorção de ambos os fármacos.
Whole blood sirolimus Cmax, tmax, and AUC were increased 2.3-fold, 1.1-fold, and 2.2-fold, respectively.
A Cmax, a tmax e a AUC do sirolímus no sangue total aumentaram 2, 3 vezes, 1, 1 vezes e 2, 2 vezes, respectivamente.
Plasma S-(-) verapamil Cmax and AUC were both increased 1.5-fold, and tmax was decreased 24%.
A Cmax e a AUC do verapamilo S - (-) no plasma aumentaram ambas 1, 5 vezes e a tmax diminuiu 24%.
Sirolimus levels should be monitored and appropriate dose reductions of both medications should be considered.
Os níveis de sirolímus devem ser monitorizados e devem considerar- se as reduções adequadas das doses de ambos os medicamentos.
Erythromycin (CYP3A4 inhibitor):
Eritromicina (inibidor da CYP3A4):
Multiple-dose administration of erythromycin and sirolimus oral solution significantly increased the rate and extent of absorption of both drugs.
A administração de doses múltiplas de eritromicina e solução oral de sirolímus aumentou significativamente a taxa e extensão da absorção de ambos os fármacos.
Whole blood sirolimus Cmax, tmax, and AUC were increased 4.4-fold, 1.4-fold, and 4.2-fold, respectively.
A Cmax, a tmax e a AUC do sirolímus no sangue total aumentaram 4, 4 vezes, 1, 4 vezes e 4, 2 vezes, respectivamente.
The Cmax, tmax, and AUC of plasma erythromycin base were increased 1.6-fold, 1.3-fold, and 1.7-fold, respectively.
A Cmax, a tmax e a AUC da eritromicina base no plasma aumentaram 1, 6 vezes, 1, 3 vezes e 1, 7 vezes, respectivamente.
No clinically significant pharmacokinetic interaction was observed between sirolimus and 0.3 mg norgestrel/ 0.03 mg ethinyl estradiol.
Não se observou nenhuma interacção farmacocinética significativa entre o sirolímus e a formulação de 0, 3 mg de norgestrel / 0, 03 mg de etinilestradiol.
Although the results of a single dose drug interaction study with an oral contraceptive suggest the lack of a pharmacokinetic interaction, the results cannot exclude the possibility of changes in the pharmacokinetics that might affect the efficacy of the oral contraceptive during long term treatment with Rapamune.
Embora os resultados de um estudo de interacção de dose única com um contraceptivo oral sugiram a ausência de interacção farmacocinética, não se pode excluir a possibilidade de ocorrerem alterações farmacocinéticas susceptíveis de alterar a farmacocinética do contraceptivo oral durante o tratamento crónico com Rapamune.
Other possible interactions Moderate and weak inhibitors of CYP3A4 may decrease the metabolism of sirolimus and increase sirolimus blood levels (e. g. calcium channel blockers: nicardipine; antifungal agents: clotrimazole, fluconazole; antibiotics: troleandomycin; other substances: bromocriptine, cimetidine, danazol, protease inhibitors).
7 Outras interacções possíveis Os inibidores moderados e fracos da CYP3A4 podem diminuir o metabolismo do sirolímus e aumentar os seus níveis sanguíneos (e. g. bloqueadores dos canais de cálcio: nicardipina; antifúngicos: clotrimazol, fluconazol; antibióticos: troleandomicina; outros fármacos: bromocriptina, cimetidina, danazol e inibidores da protease).
John's wort (Hypericum perforatum), anticonvulsants: carbamazepine, phenobarbital, phenytoin).
Os indutores da CYP3A4 podem aumentar o metabolismo do sirolímus e reduzir os seus níveis sanguíneos (e. g. chá de hipericão (Hypericum perforatum), anticonvulsivantes: carbamazepina, fenobarbital e fenitoína).
Although sirolimus inhibits human liver microsomal cytochrome P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4/ 5 in vitro, the active substance is not expected to inhibit the activity of these isozymes in vivo since the sirolimus concentrations necessary to produce inhibition are much higher than those observed in
Embora o sirolímus iniba o citocromo microsomal hepático humano P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/ 5 in vitro, não se prevê que a substância activa iniba estas isoenzimas in vivo, dado que as concentrações de sirolímus necessárias para provocar inibição são muito superiores às observadas nos doentes tratados com as doses terapêuticas de Rapamune.
Inhibitors of P-gp may decrease the efflux of sirolimus from intestinal cells and increase sirolimus levels.
Os inibidores da P- gp podem diminuir o efluxo do sirolímus das células da parede intestinal e assim aumentar os níveis circulantes do sirolímus.
Grapefruit juice affects CYP3A4 mediated metabolism and should therefore be avoided.
O sumo de toranja afecta o metabolismo mediado pela CYP3A4 e deve por isso ser evitado.
Pharmacokinetic interactions may be observed with gastrointestinal prokinetic agents such as cisapride and metoclopramide.
Podem observar- se interacções farmacocinéticas com fármacos procinéticos gastrointestinais tais como cisapride e metoclopramida.
No clinically significant pharmacokinetic interaction was observed between sirolimus and any of the following substances: acyclovir, atorvastatin, digoxin, glibenclamide, methylprednisolone, nifedipine, prednisolone, and trimethoprim/ sulphamethoxazole.
Não foi detectada nenhuma interacção farmacocinética com significado clínico entre o sirolímus e os seguintes fármacos: aciclovir, atorvastatina, digoxina, glibenclamida, metilprednisolona, nifedipina, prednisolona e trimetoprim/ sulfametoxazole.
There are no adequate data from the use of sirolimus in pregnant women.
Não existem dados suficientes sobre a utilização de sirolímus em mulheres grávidas.
Rapamune should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
O Rapamune não deve ser usado durante a gravidez, salvo se for claramente necessário.
Effective contraception must be used during Rapamune therapy and for 12 weeks after Rapamune has been stopped.
Deve ser usada contracepção eficaz durante o tratamento com Rapamune e durante 12 semanas após a sua interrupção.
Following administration of radiolabelled sirolimus, radioactivity is excreted in the milk of lactating rats.
Após a administração de sirolímus marcado com isótopo radioactivo em ratos, a radioactividade foi excretada no leite.
It is not known whether sirolimus is excreted in human milk.
Desconhece- se se o sirolímus é excretado no leite materno humano.
Because of the potential for adverse reactions in nursing infants from sirolimus, nursing should be discontinued during therapy.
Dado o potencial de reacções adversas do sirolímus em recém- nascidos amamentados, durante o tratamento deve suspender- se a amamentação.
Impairments of sperm parameters have been observed among some patients treated with Rapamune.
Tem sido observado em alguns doentes tratados com Rapamune o compromisso dos parâmetros do esperma.
These effects have been reversible upon discontinuation of Rapamune in most cases (see section 5.3).
Estes efeitos têm sido reversíveis com a descontinuação de Rapamune na maioria dos casos (ver secção 5. 3).
The most commonly reported adverse drug reactions (occurring in  10% of patients) are thrombocytopenia, anaemia, pyrexia, hypertension, hypokalaemia, hypophosphataemia, urinary tract infection, hypercholesterolaemia, hyperglycaemia, hypertriglyceridaemia, abdominal pain, lymphocoele, peripheral oedema, arthralgia, acne, diarrhoea, pain, constipation, nausea, headache, increased blood creatinine, and increased blood lactate dehydrogenase (LDH).
As reacções adversas ao medicamento mais frequentemente notificadas (que ocorrem em > 10% dos doentes) são trombocitopenia, anemia, pirexia, hipertensão, hipocaliemia, hipofosfatemia, infecções do tracto urinário, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hipertrigliceridemia, dor abdominal, linfocelo, edema periférico, artralgia, acne, diarreia, dor, obstipação, náuseas, cefaleias, creatinina sanguínea aumentada e lactato desidrogenase (LDH) sanguínea aumentada.
The incidence of any adverse event(s) may increase as the trough sirolimus level increases.
8 A incidência de qualquer acontecimento adverso pode aumentar à medida que os níveis mínimos de sirolímus aumentam.
Adverse reactions based on experience from clinical trials and postmarketing experience are presented in the following table by system organ class and frequency of occurrence.
As reacções adversas resultantes da experiência de ensaios clínicos e da experiência pós- comercialização são apresentadas na tabela seguinte por classes de sistemas de órgãos e frequência de ocorrência.
Only events for which there is at least reasonable suspicion of a causal relationship to Rapamune treatment are listed.
Apenas são listados os acontecimentos relativamente aos quais exista pelo menos uma suspeita razoável de relação de causalidade com o tratamento com Rapamune.
Most patients were on immunosuppressive regimens which included Rapamune in combination with other immunosuppressive agents.
A maioria dos doentes encontrava- se em regimes imunossupressores que incluíam Rapamune em associação com outros agentes imunossupressores.
8 System Organ Class
Classes de Sistemas de Órgãos Infecções e
Very common ( 1/ 10)
Muito frequentes (≥1/ 10) Infecções do tracto
Common ( 1/ 100 to < 1/ 10)
Frequentes (≥1/ 100 a < 1/ 10) Septicemia
Uncommon ( 1/ 1000 to < 1/ 100)
Pouco frequentes (≥1/ 1. 000 a < 1/ 100)
Rare ( 1/ 10000 to < 1/ 1000)
Raros (≥1/ 10. 000 a < 1/ 1. 000)
Infections and infestations
infestações
Urinary tract infection
urinário
Sepsis Pneumonia Pyelonephritis Herpes simplex Fungal, viral, and bacterial infections (such as mycobacterial infections, including tuberculosis, Epstein-Barr virus, CMV, and Herpes zoster)
Pneumonia Pielonefrite Herpes simplex Infecções fúngicas, virais e bacterianas (tais como infecções por micobactérias, incluindo tuberculose, vírus de Epstein- Barr, CMV e Herpes zoster)
Skin Cancer
Cancro da pele
Lymphoma / post transplant lymphoproliferative disorder
Linfoma / doença linfoproliferativa pós- transplantação
Blood and lymphatic system disorders
Doenças do
Thrombotic thrombocytopenic purpura/ haemolytic uraemic syndrome Leukopenia Neutropenia
Púrpura
Immune system disorders
sangue e do sistema linfático Doenças do sistema imunitário
Hypersensitivity reactions, including anaphylactic/ anaphylactoid reactions, angioedema, exfoliative dermatitis, and hypersensitivity vasculitis (see section 4.4)
Anemia
Metabolism and Hypokalaemia nutrition disorders
trombocitopénica trombótica / síndrome hemolítico urémico Leucopenia Neutropenia
Hypophosphataemia Hypercholesterolaemia Hyperglycaemia Hypertriglyceridaemia
Reacções de hipersensibilidade, incluindo reacções anafilácticas / anafilactóides, angioedema, dermatite exfoliativa e vasculite de hipersensibilidade (ver secção 4. 4)
9 System Organ Class Nervous system disorders
9 Hipocaliemia Doenças do Hipofosfatemia metabolismo e da Hipercolesterolemia nutrição Hiperglicemia Hipertrigliceridemia Cefaleias Doenças do sistema nervoso Cardiopatias
Very common ( 1/ 10) Headache
Derrames pericárdicos (incluindo derrames hemodinamicamente significativos em crianças e adultos)
Common ( 1/ 100 to < 1/ 10)
Embolia pulmonar
Uncommon ( 1/ 1000 to < 1/ 100)
Derrame pleural Epistaxe
Rare ( 1/ 10000 to < 1/ 1000)
pulmonar
Cardiac disorders
Doenças gastrointestinais Afecções hepatobiliares
Tachycardia
Dor abdominal Diarreia Obstipação Náuseas
Pericardial effusion (including haemodynamically significant effusions in children and adults)
Estomatite Testes de função hepática com resultados anómalos
Vascular disorders Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Lymphocele Hypertension
Erupção cutânea
Deep vein thrombosis Pneumonitis Pleural effusion Epistaxis
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Pulmonary embolism Pulmonary haemorrhage
Osteonecrose
Lymphoedema Alveolar proteinosis
Doenças renais e urinárias
Gastrointestinal disorders
Proteinúria
Abdominal pain Diarrhoea Constipation Nausea
Síndrome nefrótico (ver secção 4. 4)
Stomatitis
Perturbações
Pancreatitis
Edema periférico
Hepatobiliary disorders
Cicatrização
Liver function tests abnormal
gerais e alterações
Skin and subcutaneous tissue disorders
no local de administração
Acne
Dor
Rash
Edema
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Exames
Arthralgia
Lactato
Osteonecrosis
Aspartato
Renal and urinary disorders
complementares
Proteinuria
desidrogenase
Nephrotic syndrome (see section 4.4)
aminotransferase
General disorders and administration site conditions
de diagnóstico
Oedema peripheral Pyrexia Pain
sanguínea aumentada
Investigations
aumentada
Blood lactate dehydrogenase increased Blood creatinine increased
Creatinina sanguínea aumentada
Aspartate aminotransferase increased Alanine aminotransferase increased
Alanina aminotransferase aumentada
Immunosuppression increases the susceptibility to the development of lymphoma and other malignancies, particularly of the skin (see section 4.4).
A imunossupressão aumenta a susceptibilidade ao desenvolvimento de linfoma e outras neoplasias, particularmente cutâneas (ver secção 4. 4).
Cases of BK virus associated nephropathy, as well as cases of JC virus associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), have been reported in patients treated with immunosuppressants, including Rapamune.
Foram notificados casos de nefropatia associada a vírus BK, bem como casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada a vírus JC em doentes tratados com imunossupressores, incluíndo o Rapamune.
10 Hepatotoxicity has been reported, the risk may increase as the trough sirolimus level increases.
10 Tem sido notificada hepatotoxicidade, risco que pode aumentar com o aumento dos níveis mínimos de sirolímus.
There have been rare reports of fatal hepatic necrosis with elevated trough sirolimus levels.
Foram notificados casos raros de necrose hepática fatal com níveis mínimos de sirolímus elevados.
Cases of interstitial lung disease (including pneumonitis and infrequently bronchiolitis obliterans organising pneumonia (BOOP) and pulmonary fibrosis), some fatal, with no identified infectious etiology have occurred in patients receiving immunosuppressive regimens including Rapamune.
Ocorreram casos de doença pulmonar intersticial (incluindo pneumonite e, com pouca frequência, pneumonia organizada como bronquiolite obliterante (BOOP) e fibrose pulmonar), por vezes fatal, sem identificação da etiologia infecciosa, em doentes tratados com regimes imunossupressores que incluíam Rapamune.
In some cases, the interstitial lung disease has resolved upon discontinuation or dose reduction of Rapamune.
Em alguns casos, a doença pulmonar intersticial resolveu- se com a interrupção ou redução da dose de Rapamune.
The risk may be increased as the trough sirolimus level increases.
O risco pode aumentar à medida que os níveis mínimos de sirolímus aumentam.
Impaired healing following transplant surgery has been reported, including fascial dehiscence, incisional hernia, and anastomotic disruption (e. g. wound, vascular, airway, ureteral, biliary).
Foram notificados casos de cicatrização diminuída após cirurgia de transplante, incluindo deiscência fascial, hérnia incisional e rotura anastomótica (por exemplo, ferida, vascular, vias aéreas, ureteral, biliar).
The concomitant use of sirolimus with a calcineurin inhibitor may increase the risk of calcineurin inhibitor-induced HUS/ TTP/ TMA.
O uso concomitante de sirolímus com um inibidor da calcineurina pode aumentar o risco de HUS/ TTP/ TMA induzido pelo inibidor da calcineurina.
Focal segmental glomerulosclerosis has been reported.
Foi notificada glomeruloesclerose segmentar focal.
In an ongoing study evaluating the safety and efficacy of conversion from calcineurin inhibitors to sirolimus (target levels of 12 - 20 ng/ mL) in maintenance renal transplant patients, enrollment was stopped in the subset of patients (n=90) with a baseline glomerular filtration rate of less than 40 mL/ min (see section 5.1).
Num estudo a decorrer para avaliar a eficácia e segurança da conversão de inibidores da calcineurina para sirolímus (níveis alvo de 12 - 20 ng/ ml) como terapêutica de manutenção em doentes transplantados renais, o recrutamento foi suspenso no subgrupo de doentes (n=90) com valores basais de taxa de filtração glomerular inferiores a 40 ml/ min (ver secção 5. 1).
There was a higher rate of serious adverse events including pneumonia, acute rejection, graft loss and death in this sirolimus treatment arm (n=60, median time post-transplant 36 months).
Observou- se uma taxa superior de acontecimentos adversos graves incluindo pneumonia, rejeição aguda, perda do transplante e morte neste braço de tratamento com sirolímus (n=60, mediana do tempo após transplantação de 36 meses).
Paediatric population Controlled clinical trials with posology comparable to that currently indicated for the use of Rapamune in adults — that is, use in combination with ciclosporin and corticosteroids for 2 to 3 months post-transplantation followed by withdrawal of ciclosporin thereafter— have not been conducted in children or adolescents ( 18 years of age).
População pediátrica Não foram realizados em crianças ou adolescentes (< 18 anos de idade) ensaios clínicos controlados com uma posologia comparável à indicada correntemente para utilização de Rapamune em adultos, isto é, em associação com ciclosporina e corticosteróides durante 2 a 3 meses após o transplante, seguida de descontinuação subsequente da ciclosporina.
Safety was assessed in a controlled clinical trial enrolling renal transplant patients  18 years of age considered of high-immunologic risk, defined as a history of one or more acute allograft rejection episodes and/ or the presence of chronic allograft nephropathy on a renal biopsy (see section 5.1).
A segurança foi avaliada num ensaio clínico controlado que incluiu doentes transplantados renais < 18 anos de idade considerados de elevado risco imunológico, definido pela história de um ou mais episódios de rejeição aguda do transplante homólogo e/ ou por apresentarem nefropatia crónica do transplante homólogo determinada por biópsia renal (ver secção 5. 1).
The use of Rapamune in combination with calcineurin inhibitors and corticosteroids was associated with an increased risk of deterioration of renal function, serum lipid abnormalities (including but not limited to increased serum triglycerides and cholesterol), and urinary tract infections.
A utilização de Rapamune com inibidores da calcineurina e corticosteróides esteve associada a um risco aumentado de deterioração da função renal, anomalias dos lípidos séricos (incluindo, mas não limitado a, triglicéridos e colesterol séricos aumentados) e infecções do tracto urinário.
The treatment regimen studied (continuous use of Rapamune in combination with calcineurin inhibitor) is not indicated for adult or paediatric patients (see section 4.1).
O regime terapêutico estudado (utilização continuada de Rapamune em associação com um inibidor da calcineurina) não está indicado em doentes adultos ou pediátricos (ver secção 4. 1).
In another study enrolling renal transplant patients  20 years of age that was intended to assess the safety of progressive corticosteroid withdrawal (beginning at six months post-transplantation) from an immunosuppressive regimen initiated at transplantation that included full-dose immunosuppression with both Rapamune and a calcineurin inhibitor in combination with basiliximab induction, of the 274 patients enrolled, 19 (6.9%) were reported to have developed post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD).
Entre os 89 doentes que
Among 89 patients known to be EBV seronegative prior to transplantation, 13 (15.6%) were reported to have developed PTLD.
11 reconhecidamente eram seronegativos relativamente ao EBV antes do transplante, foram notificados 13 (15, 6%) casos de desenvolvimento de DLAT.
All patients who developed PTLD were aged  18 years.
Todos os doentes que desenvolveram DLAT tinham < 18 anos de idade.
There is insufficient experience to recommend the use of Rapamune in children and adolescents (see section 4.2).
A experiência para recomendar a utilização de Rapamune em crianças e adolescentes é insuficiente (ver secção 4. 2).
11 4.9 Overdose
4. 9 Sobredosagem
At present, there is minimal experience with overdose.
Até ao momento, a experiência com sobredosagem é mínima.
One patient experienced an episode of atrial fibrillation after ingestion of 150 mg of Rapamune.
Um doente sofreu um episódio de fibrilhação auricular após a ingestão de 150 mg de Rapamune.
In general, the adverse effects of overdose are consistent with those listed in section 4.8.
De um modo geral, os acontecimentos adversos resultantes de sobredosagem estão de acordo com os referidos na secção 4. 8.
General supportive measures should be initiated in all cases of overdose.
Em todos os casos de sobredosagem devem ser iniciadas as medidas gerais de suporte.
Based on the poor aqueous solubility and high erythrocyte and plasma protein binding of Rapamune, it is anticipated that Rapamune will not be dialysable to any significant extent.
Baseado na fraca solubilidade aquosa e na elevada ligação do Rapamune aos eritrócitos e proteínas plasmáticas, é de esperar que o Rapamune não seja significativamente dialisável.
Pharmacotherapeutic group: selective immunosuppressant agents.
Grupo farmacoterapêutico: imunossupressores selectivos.
Sirolimus inhibits T cell activation induced by most stimuli, by blocking calcium dependent and calcium independent intracellular signal transduction.
O sirolímus inibe a activação das células T induzida pela maioria dos estímulos, por bloqueio do sinal intracelular de transdução dependente e independente do cálcio.
Studies demonstrated that its effects are mediated by a mechanism that is different from that of ciclosporin, tacrolimus, and other immunosuppressive agents.
Os estudos demonstraram que os seus efeitos são mediados por um mecanismo diferente do da ciclosporina, do tacrolimus e de outros imunossupressores.
The inhibition of mTOR results in blockage of several specific signal transduction pathways.
A evidência experimental sugere que o sirolímus se liga a uma proteína citosólica específica, a FKPB- 12, e que o complexo FKPB 12- sirolímus inibe a activação do Alvo da Rapamicina de mamífero (mTOR), uma quinase crítica para a progressão do ciclo celular.
The net result is the inhibition of lymphocyte activation, which results in immunosuppression.
A inibição da mTOR tem como consequência o bloqueio de numerosos sinais específicos das vias de transdução.
In animals, sirolimus has a direct effect on T and B cell activation suppressing immune mediated reactions such as allograft rejection.
Nos animais, o sirolímus tem um efeito directo na activação das células T e B suprimindo as reacções mediadas pelo sistema imunitário tais como a rejeição de transplantes homólogos.
Clinical Trials Patients at low to moderate immunological risk were studied in the phase 3 ciclosporin elimination-Rapamune maintenance trial, which included patients receiving a renal allograft from a cadaveric or living donor.
Estudos Clínicos No ensaio de fase 3 de eliminação da ciclosporina - manutenção do Rapamune foram estudados doentes com um risco imunológico ligeiro a moderado, incluindo doentes transplantados renais de dadores vivos ou cadáveres.
In addition, re-transplant recipients whose previous grafts survived for at least 6 months after transplantation were included.
Foram ainda incluídos doentes retransplantados cujos transplantes prévios sobreviveram durante pelo menos 6 meses após a transplantação.
Ciclosporin was not withdrawn in patients experiencing Banff Grade 3 acute rejection episodes, who were dialysis-dependent, who had a serum creatinine > 400  mol/ l, or who had inadequate renal function to support ciclosporin withdrawal.
A ciclosporina não foi retirada em doentes que apresentaram episódios de rejeição aguda de grau 3 da classificação de Banff, dependentes de diálise, com valores de creatinina sérica > 400 µmol/ l ou com função renal inadequada para permitir a retirada da ciclosporina.
Patients at high immunological risk of graft loss were not studied in sufficient number in the ciclosporin elimination- Rapamune maintenance trials and are not recommended for this treatment regimen.
Não foi estudado um número suficiente de doentes com alto risco imunológico de perda do transplante nos ensaios de eliminação da ciclosporina - manutenção do Rapamune e não se recomenda este regime de tratamento nestes doentes.
At 12, 24 and 36 months, graft and patient survival were similar for both groups.
Aos 12, 24 e 36 meses a sobrevivência do transplante e do doente foi semelhante em ambos os grupos.
At 48 months, there was a statistically significant difference in graft survival in favour of the Rapamune following ciclosporin elimination group compared to the Rapamune with ciclosporin therapy group (including and excluding loss to follow-up).
Aos 48 meses houve uma diferença estatisticamente significativa na sobrevivência do transplante, com vantagem para o Rapamune, no seguimento do grupo de eliminação da ciclosporina comparativamente ao grupo tratado com Rapamune e ciclosporina (incluindo e excluindo perdas para follow- up).
4.2%, respectively).
No grupo de eliminação da ciclosporina houve uma taxa significativamente mais elevada de rejeição aguda provada por biopsia, comparativamente ao grupo de manutenção com ciclosporina, durante o período após a aleatorização aos 12 meses (9, 8% vs 4, 2%, respectivamente).
Thereafter, the difference between the two groups was not significant.
Posteriormente a diferença entre os dois grupos não foi significativa.
The mean calculated glomerular filtration rate (GFR) at 12, 24, 36, 48 and 60 months was significantly higher for patients receiving Rapamune following ciclosporin elimination than for those in the Rapamune with ciclosporin therapy group.
A média da taxa de filtração glomerular (GFR) calculada aos 12, 24, 36, 48 e 60 meses foi significativamente mais elevada em doentes tratados com Rapamune após eliminação de ciclosporina,
12 (8.4% vs.
12 do que para aqueles no grupo de tratamento de Rapamune com ciclosporina.
3.8%, respectively).
Aos 60 meses, a incidência de neoplasias não cutâneas foi significativamente mais elevada na coorte que continuou a ciclosporina quando comparada com a coorte que descontinuou a ciclosporina (8, 4% vs 3, 8%, respectivamente).
For skin carcinoma, the median time to first occurrence was significantly delayed.
O tempo médio de aparecimento do primeiro carcinoma cutâneo foi significativamente maior.
The safety and efficacy of conversion from calcineurin inhibitors to Rapamune in maintenance renal transplant patients (6-120 months after transplantation) was assessed in a randomised, multicentre, controlled trial, stratified by calculated GFR at baseline (20-40 mL/ min vs > 40 mL/ min).
A segurança e a eficácia da conversão de inibidores da calcineurina para Rapamune em doentes transplantados renais em manutenção (6- 120 meses após transplantação) foram avaliadas num estudo controlado, multicêntrico, randomizado, estratificado por um valor calculado de base da GFR (20- 40 ml/ min vs > 40 ml/ min).
Concomitant immunosuppressive agents included mycophenolate mofetil, azathioprine, and corticosteroids.
Foram incluídos os fármacos imunossupressores concomitantes micofenolato de mofetil, azatioprina e corticosteróides.