qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Treatment of overdose with REYATAZ should consist of general supportive measures, including monitoring of vital signs and electrocardiogram (ECG), and observations of the patient's clinical status.
O tratamento da sobredosagem com REYATAZ deve consistir em medidas gerais de suporte, incluindo monitorização dos sinais vitais e electrocardiograma (ECG) e observações do estado clínico do doente.
If indicated, elimination of unabsorbed atazanavir should be achieved by emesis or gastric lavage.
Se indicado, a eliminação do atazanavir não absorvido deve ser conseguida por emese ou lavagem gástrica.
Administration of activated charcoal may also be used to aid removal of unabsorbed drug.
A administração de carvão activado também pode ser utilizada para auxiliar a remoção do fármaco não absorvido.
There is no specific antidote for overdose with REYATAZ.
Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com REYATAZ.
Since atazanavir is extensively metabolised by the liver and is highly protein bound, dialysis is unlikely to be beneficial in significant removal of this medicinal product.
Uma vez que o atazanavir é extensamente metabolizado pelo fígado e se liga grandemente às proteínas plasmáticas, não é provável que a diálise seja benéfica na remoção significativa deste medicamento.
Mechanism of action: atazanavir is an azapeptide HIV-1 protease inhibitor (PI).
Mecanismo de acção: o atazanavir é um azapeptido inibidor da protease do VIH- 1 (IP).
The compound selectively inhibits the virus-specific processing of viral Gag-Pol proteins in HIV-1 infected cells, thus preventing formation of mature virions and infection of other cells.
O composto inibe selectivamente o processamento específico pelo vírus das proteínas víricas Gag- Pol nas células infectadas pelo VIH- 1, impedindo, consequentemente, a formação de viriões maturos e a infecção de outras células.
Antiviral activity in vitro: atazanavir exhibits anti-HIV-1 activity (EC50 of 2 to 5 nM) in the absence of human serum against a variety of laboratory and clinical HIV isolates.
Actividade antivírica in vitro: o atazanavir exibe actividade anti- VIH- 1 (CE50 de 2 a 5 nM) contra uma variedade de isolados laboratoriais e clínicos de VIH na ausência de soro humano.
Atazanavir has activity against HIV-1 Group M subtype viruses A, B, C, D, AE, AG, F, G, and J isolates in cell culture.
O atazanavir apresenta actividade contra os isolados do virus VIH- 1 grupo M, subtipos A, B, C, D, AE, AG, F, G e
Atazanavir has activity against HIV-2 isolates (EC50 of 1.9 to 32 nM).
O atazanavir tem actividade contra isolados do VIH- 2 (EC50 de 1, 9 a 32 nM).
Combinations of atazanavir with stavudine, didanosine, lamivudine, zidovudine, nelfinavir, indinavir, ritonavir, saquinavir, amprenavir, did not result in antagonistic anti-HIV activity or enhanced cytotoxic effects at the highest concentrations used for antiviral evaluation.
As associações de atazanavir com estavudina, didanosina, lamivudina, zidovudina, nelfinavir, indinavir, ritonavir, saquinavir, amprenavir não resultaram em actividade anti- VIH antagonista, nem aumentaram os efeitos citotóxicos, nas concentrações mais elevadas utilizadas para avaliação antivírica.
Resistance Antiretroviral treatment naive patients In antiretroviral treatment naive patients, the I50L substitution, sometimes in combination with an A71V change, is the signature resistance substitution for atazanavir.
Resistência Tratamento anti- retroviral em doentes sem terapêutica prévia Nos doentes sem tratamento anti- retroviral prévio, a substituição I50L, por vezes em associação a uma alteração A71V, é a substituição de resistência característica para o atazanavir.
An atazanavir resistance phenotype is expressed in all recombinant viral clones containing the I50L substitution in a variety of genetic backgrounds.
Um fenotipo de resistência ao atazanavir é expresso em todos os clones víricos recombinantes contendo a substituição I50L numa variedade de padrões genéticos.
Resistance levels ranged from 3.5- to 29-fold.
Os níveis de resistência variaram de 3, 5 a 29 vezes.
There was no evidence of cross-resistance between atazanavir and amprenavir, with the presence of the I50L and I50V substitutions yielding selective resistance to atazanavir and amprenavir, respectively.
Não houve evidência de resistência cruzada entre o atazanavir e o amprenavir, com a presença das substituições I50L e I50V causando resistência selectiva ao atazanavir e amprenavir, respectivamente.
The N88S substitution has been rarely observed in patients with virologic failure on atazanavir treatment.
A substituição N88S raramente tem sido observada em doentes com falência virológica em tratamento com atazanavir.
While it may contribute to decreased susceptibility to atazanavir when it occurs with other protease substitutions, in clinical studies N88S by itself does not lead to phenotypic resistance to atazanavir or have a consistent impact on clinical efficacy.
Apesar de poder contribuir para uma susceptibilidade diminuída ao atazanavir quando ocorre com outras substituições da protease, em estudos clínicos, o N88S por si próprio não conduz a resistência fenotípica ao atazanavir ou tem um impacto consistente na eficácia clínica.
Antiretroviral treatment experienced patients In antiretroviral treatment experienced patients, 100 isolates from patients designated as virological failures on therapy that included either atazanavir, atazanavir + ritonavir, or atazanavir + saquinavir were determined to have developed resistance to atazanavir.
Tratamento anti- retroviral em doentes com terapêutica prévia Nos doentes previamente tratados com anti- retrovirais, 100 isolados de doentes designados como falência virológica com terapêutica que incluía ou atazanavir, atazanavir + ritonavir, ou atazanavir + saquinavir foram determinados como tendo desenvolvido resistência ao atazanavir.
Of the 60 isolates from patients treated with either atazanavir or atazanavir + ritonavir, 18 (30%) displayed the I50L phenotype previously described in naive patients.
Dos 60 isolados dos doentes tratados com atazanavir ou atazanavir + ritonavir, 18 (30%) mostraram o fenotipo I50L descrito antes nos doentes sem terapêutica prévia.
The resistance in antiretroviral treatment experienced patients mainly occurs by accumulation of the primary and secondary resistance substitutions described previously to be involved in protease inhibitor resistance.
A resistência nos doentes previamente tratados com anti- retrovirais ocorre principalmente por acumulação das substituições de resistência primárias e secundárias previamente descritas como estando envolvidas na resistência aos inibidores da protease.
These isolates developed higher levels of resistance to the other protease inhibitors.
Estes isolados desenvolveram níveis elevados de resistência a outros inibidores da protease.
Cross-resistance in vitro in viruses resistant to other protease inhibitors Atazanavir susceptibility was evaluated in 943 clinical isolates from patients without prior atazanavir exposure and exhibited a wide array of genotypic and phenotypic patterns.
Resistência cruzada in vitro em vírus resistentes a outros inibidores da protease A sensibilidade do atazanavir foi avaliada em 943 isolados clínicos de doentes sem exposição prévia ao atazanavir e que evidenciaram uma vasta gama de padrões genotípicos e fenotípicos.
In vitro, there was a clear trend toward decreased susceptibility to atazanavir as isolates exhibited high resistance levels to
In vitro, houve uma clara tendência para a diminuição da sensibilidade ao atazanavir uma vez que os isolados apresentaram níveis elevados de resistência a múltiplos inibidores da protease.
In general, susceptibility to atazanavir was retained (83% of isolates displayed < 2.5 fold change in EC50) among isolates resistant to no more than 2 protease inhibitors.
De modo geral, a sensibilidade ao atazanavir foi mantida (83% dos isolados apresentaram alteração < 2, 5 vezes na CE50) entre os isolados resistentes a não mais do que 2 inibidores da protease.
Eighteen percent of isolates had 4 or more of the following 6 substitutions considered critical substitutions for protease inhibitors: positions L10, M46, I54, V82, I84, and L90.
Dezoito por cento dos isolados tinham 4 ou mais das seguintes 6 substituições consideradas críticas para os inibidores da protease: substituições dos aminoácidos IP L10, M46, I54, V82, I84 e L90.
These isolates expressed a median fold change in EC50 relative to wildtype of 12.0 for atazanavir.
Estes isolados expressaram uma alteração mediana na CE50 relativa à estirpe selvagem de 12, 0 vezes para o atazanavir.
Therefore, viral isolates having at least 4 of these specific mutations would be considered resistant for atazanavir.
Consequentemente, os isolados víricos com, pelo menos, 4 destas mutações específicas seriam considerados resistentes para o atazanavir.
Clinical results In antiretroviral naive patients Study 138 is an international randomised, open-label, multicenter, prospective trial of 883 antiretroviral treatment naïve patients comparing REYATAZ/ ritonavir (300 mg/ 100 mg once daily) to lopinavir/ ritonavir (400 mg/ 100 mg twice daily), each in combination with fixed dose tenofovir/ emtricitabine (300 mg/ 200 mg tablets once daily).
Resultados clínicos Em doentes sem terapêutica anti- retroviral prévia O Estudo138 é um ensaio prospectivo, multicêntrico, sem ocultação, aleatorizado, internacional de 883 doentes sem tratamento anti- retroviral prévio, comparando o REYATAZ/ ritonavir (300 mg/ 100 mg uma vez por dia) a lopinavir/ ritonavir (400 mg/ 100 mg duas vezes ao dia), cada um em combinação com uma dose fixa de tenofovir/ emtricitabina (300 mg/ 200 mg comprimidos uma vez por dia).
The mean baseline CD4 cell count was 214 cells/ mm3 (range:
A contagem média dos valores de base de células CD4 foi de 214 células/ mm3 (intervalo:
2 to 810 cells/ mm3) and mean baseline plasma HIV-1 RNA was 4.94 log10 copies/ ml (range:
2 a 810 células / mm3) e o nível médio plasmático de base de ARN VIH- 1 foi de 4, 94 log10 cópias/ ml (intervalo:
2.6 to 5.88 log10 copies/ ml).
2, 6 a 5, 88 log10 cópias/ ml).
The REYATAZ/ ritonavir arm has similar (non-inferior) antiviral efficacy compared to the lopinavir/ ritonavir arm, as assessed by the proportion of patients with HIV RNA < 50 copies/ ml at week 48:
O ramo de REYATAZ/ ritonavir tem uma eficácia antiviral semelhante (não inferior) comparado com o ramo lopinavir/ ritonavir, avaliado pela proporção de doentes com ARN VIH < 50 cópias/ ml na semana 48:
78% of patients on REYATAZ/ ritonavir compared to 76% on lopinavir/ ritonavir (difference estimate of ATV/ RTV-LPV/ RTV:
78% de doentes em REYATAZ/ ritonavir comparado a 76% em lopinavir/ ritonavir (diferença estimada de ATV/ RTV- LPV/ RTV:
1.7% [95% CI, -3.8%, 7.1%] according to the Confirmed Virologic Response (CVR) Non-Completer = Failure (NC = F) definition of response.
1, 7% [IC de 95% - 3, 8%, 7, 1%]) de acordo com a definição da resposta virológica confirmada (RVC) Doentes que não finalizam o estudo = Falência (NC = F).
In a per protocol analysis which excluded non-completers (i. e. patients who discontinued before the week 48 HIV RNA assessment) and patients with major protocol deviations, the proportion of patients with HIV RNA < 50 copies/ ml at week 48 was 86% (338/ 392) for REYATAZ/ ritonavir and 89% (332/ 372) for lopinavir/ ritonavir (difference estimate of ATV/ RTV-LPV/ RTV: -3% [95% CI, -7.6%, 1.5%].
16 Numa análise por protocolo que excluíu os doentes que não completaram o estudo (i. e. doentes que interromperam o estudo antes da avaliação do ARN VIH na semana 48) e doentes com desvio significativo ao protocolo, a proporção de doentes com ARN VIH < 50 cópias/ ml na semana 48 foi 86% (338/ 392) para REYATAZ/ ritonavir e 89% (332/ 372) para lopinavir/ ritonavir (diferença estimada de ATV/ RTV- LPV/ RTV: - 3% [IC de 95%, - 7, 6%, 1, 5%].
Efficacy Outcomes at Week 48 (Study 138) for the CVR (NC=F) REYATAZ/ ritonavira (300 mg/ 100 mg once daily)
REYATAZ/ ritonavira (300 mg/ 100 mg uma vez dia)
analysis lopinavir/ ritonavirb (400 mg/ 100 mg twice daily)
lopinavir/ ritonavirb (400 mg/ 100 mg duas vezes dia)
Parameter
Parâmetro ARN VIH < 50 cópias/ ml,% c
HIV RNA < 50 copies/ ml,% c All patients Baseline Characteristics HIV RNA
Todos os doentes Caracteríticas de base ARN VIH
< 100,000 copies/ ml ≥ 100,000 copies/ ml
< 100. 000 cópias/ ml
16 CD4 count
17 Contagem CD4 78 (n=58)
< 50 cells/ mm3 50 to < 100 cells/ mm3
< 50 células/ mm3
100 to < 200 cells/ mm3 ≥ 200 cells/ mm3
100 a < 200 células/ mm3 ≥ 200 células/ mm3
HIV RNA Mean Change from Baseline, log10 copies/ ml
Alteração média de ARN VIH de base, log10 cópias/ ml
CD4 Mean Change from Baseline, cells/ mm3 All patients Baseline Characteristics HIV RNA
Alteração média de CD4 de base, células/ mm3 Todos os doentes Características de base ARN VIH
< 100,000 copies/ ml ≥ 100,000 copies/ ml a
< 100. 000 cópias/ ml ≥ 100. 000 cópias/ ml a
REYATAZ/ RTV with tenofovir/ emtricitabine (fixed dose 300 mg/ 200 mg tablets once daily). b Lopinavir/ RTV with tenofovir/ emtricitabine (fixed dose 300 mg/ 200 mg tablets once daily). c Intent-to-treat analysis, with missing values considered as failures. d Number of patients evaluable.
REYATAZ com RTV com tenofovir/ emtricitabina (dose fixa 300 mg/ 200 mg comprimidos uma vez por dia). b Lopinavir/ RTV com tenofovir/ emtricitabina (dose fixa 300 mg/ 200 mg comprimidos uma vez por dia). c Análise de intenção para tratar, com valores em falta considerados como falências. d Número de doentes avaliáveis.
In antiretroviral experienced patients Study 045 is a randomised, multicenter trial comparing REYATAZ (300 mg once daily) with ritonavir (100 mg once daily) to REYATAZ (400 mg once daily) with saquinavir soft gelatine capsules (1,200 mg once daily), and to lopinavir + ritonavir (400/ 100 mg fixed dose combination twice daily), each in combination with tenofovir (see sections 4.5 and 4.8) and one NRTI, in 347 (of 358 randomised) patients with virologic failure on two or more prior regimens containing at least one PI, NRTI, and NNRTI.
Em doentes com terapêutica anti- retroviral prévia O Estudo 045 é um ensaio multicêntrico, aleatorizado, que compara REYATAZ (300 mg uma vez por dia) com ritonavir (100 mg uma vez por dia) a REYATAZ (400 mg uma vez por dia) com cápsulas moles de saquinavir (1. 200 mg uma vez por dia), e a lopinavir + ritonavir (associação de dose fixa de 400/ 100 mg duas vezes por dia), cada em associação com tenofovir (ver secções 4. 5 e 4. 8) e um NRTI, em 347 doentes (dos 358 doentes aleatorizados) com falência virológica em dois ou mais regimes prévios contendo, pelo menos um IP, NRTI e NNRTI.
For randomised patients, the mean time of prior antiretroviral exposure was 138 weeks for PIs, 281 weeks for NRTIs, and 85 weeks for NNRTIs.
Para os doentes aleatorizados, o tempo médio de exposição anti- retroviral prévia foi 138 semanas para IP, 281 semanas para NRTI e 85 semanas para NNRTI.
At baseline, 34% of patients were receiving a PI and 60% were receiving an NNRTI.
Na linha de base, 34% dos doentes estavam a receber um IP e 60% um NNRTI.
Fifteen of 120 (13%) patients in the REYATAZ + ritonavir treatment arm and 17 of 123 (14%) patients in the lopinavir + ritonavir arm had four or more of the PI substitutions L10, M46, I54, V82, I84, and L90.
Quinze dos 120 doentes (13%) no ramo com REYATAZ/ ritonavir e 17 dos 123 doentes (14%) no ramo lopinavir/ ritonavir, tinham quatro, ou mais das substituições IP L10, M46, I54, V82, I84 e L90.
Thirty-two percent of patients in the study had a viral strain with fewer than two NRTI substitutions.
Trinta e dois por cento dos doentes no estudo tinham uma estirpe vírica com menos do que duas substituições a NRTI.
The mean baseline CD4 cell count was 337 cells/ mm3 (range:
A contagem média dos valores de base de células CD4 foi de 337 células/ mm3 (intervalo:
14 to 1,543 cells/ mm3) and the mean baseline plasma HIV-1 RNA level was 4.4 log10 copies/ ml (range:
14 a 1. 543 células/ mm3) e o nível médio plasmático de base de ARN VIH- 1 foi de 4, 4 log10 cópias/ ml (intervalo:
The population included in this study was moderately pretreated.
A população incluída neste estudo foi moderadamente pré - tratada.
The primary endpoint was the time-averaged difference in change from baseline in HIV RNA through 48 weeks.
O objectivo primário foi a alteração média a partir do valor basal para os níveis de ARN VIH ao longo das 48 semanas.
Through 48 weeks of treatment, the decreases from baseline in HIV RNA levels (primary endpoint) were 1.93 log10 copies/ ml for REYATAZ + ritonavir and 1.87 log10 copies/ ml for lopinavir + ritonavir.
Ao longo das 48 semanas de tratamento, as diminuições dos níveis de ARN VIH a partir do valor de base (objectivo primário) foram 1, 93 log10 cópias/ ml para o REYATAZ/ ritonavir e 1, 87 log10 cópias/ ml para o lopinavir/ ritonavir.
REYATAZ + ritonavir was similar (non-inferior) to lopinavir + ritonavir on this efficacy measure (time-averaged difference of 0.13, 97.5% confidence interval [-0.12, 0.39]).
REYATAZ/ ritonavir foi similar (não inferior) ao lopinavir/ ritonavir nesta medida de eficácia (diferença média quanto ao tempo de 0, 13; IC de 97, 5% [- 0, 12; 0, 39]).
Consistent results were obtained with the last observation carried forward method of analysis (time-averaged difference of 0.11, 97.5% confidence interval [-0.15, 0.36]).
Foram obtidos resultados consistentes utilizando o método de análise da última observação acumulada (diferença média quanto ao tempo de 0, 11; intervalo de confiança 97, 5% [- 0, 15; 0, 36]).
The proportions of patients with HIV RNA < 400 copies/ ml in the REYATAZ + ritonavir arm and the lopinavir + ritonavir arm were 53% and 54%, respectively, by intent-to-treat analysis, with missing values considered as failures.
A proporção de doentes com ARN- VIH < 400 cópias/ ml no ramo REYATAZ/ ritonavir e no ramo lopinavir/ ritonavir foram 53% e 54%, respectivamente, pela análise da intenção de tratamento, e considerando os valores em falta como insucessos.
The proportions of patients with HIV RNA < 50 copies/ ml in the REYATAZ + ritonavir arm and the lopinavir + ritonavir arm were 36% and 42%, respectively.
As proporções de doentes com ARN VIH < 50 cópias/ ml no ramo REYATAZ/ ritonavir e no ramo lopinavir/ ritonavir foram 36% e 42%, respectivamente.
By as-treated analysis, excluding missing values, the proportions of patients with HIV RNA < 400 copies/ ml (< 50 copies/ ml) in the REYATAZ + ritonavir arm and the lopinavir + ritonavir arm were 55% (40%) and 56% (46%), respectively.
Pela análise como tratada, excluindo os valores em falta, as proporções de doentes com ARN VIH < 400 cópias/ ml (< 50 cópias/ ml) no ramo REYATAZ/ ritonavir e no ramo lopinavir/ ritonavir foram de 55% (40%) e 56% (46%), respectivamente.
The mean increases from baseline in CD4 cell count were 110 cells/ mm3 and 121 cells/ mm3 in the REYATAZ + ritonavir and lopinavir + ritonavir arms, respectively.
Os aumentos médios dos valores de base da contagem de células CD4 foram 110 células/ mm3 e 121 células/ mm3 no ramo REYATAZ/ ritonavir e no ramo lopinavir/ ritonavir, respectivamente.
Analyses of data through 96 weeks of treatment demonstrated durability of antiviral activity.
A análise dos dados de 96 semanas de tratamento demonstraram durabilidade da actividade antivírica.
Mean HIV RNA changes from baseline at Week 96 (-2.29 log10 copies/ ml for REYATAZ + ritonavir and -2.08 log10 copies/ ml for lopinavir + ritonavir, time-averaged difference of 0.14, 97.5% confidence interval [-0.13, 0.41]) met criteria for non-inferiority based on observed cases.
As alterações do ARN- VIH médias a partir do valor de base na semana 96 (- 2, 29 log10 cópias/ ml para REYATAZ/ ritonavir e - 2, 08 log10 cópias/ ml para lopinavir/ ritonavir, diferença média de 0, 14; IC de 97, 5% [- 0, 13; 0, 41]) cumpriram os critérios de não inferioridade com base nos casos observados.
Consistent results were obtained with the last observation carried forward method of analysis.
18 Foram obtidos resultados consistentes com a última observação efectuada pelo método de análise.
The proportions of patients with HIV RNA < 400 copies/ ml (< 50 copies/ ml) for REYATAZ + ritonavir were 43% (32%) and for
A proporção de doentes com ARN- VIH < 400 cópias/ ml (< 50 cópias/ ml) para REYATAZ/ ritonavir foi de 43% (32%) e para lopinavir/ ritonavir foi de 46% (35%).
Patients completing treatment while in response after 48 weeks were censored.
Os doentes que completaram o tratamento mantendo resposta após 48 semanas foram excluídos da análise.
By as-treated analysis, excluding missing values, the proportions of patients with HIV RNA < 400 copies/ ml (< 50 copies/ ml) for REYATAZ + ritonavir were 84% (72%) and for lopinavir + ritonavir were 82% (72%).
Pela análise como tratada, excluindo os valores em falta, a proporção de doentes com ARN- VIH < 400 cópias/ ml (< 50 cópias/ ml) para REYATAZ/ ritonavir foi de 84% (72%) e para lopinavir/ ritonavir foi de 82% (72%).
It is important to note that at time of the 96-week analysis, 48% of patients overall remained on study.
É importante ter em consideração que na altura da análise às 96 semanas, 48% dos doentes permaneceram no estudo.
Through 48 weeks of treatment, two types of analyses were performed based on baseline genotypic mutations.
Ao longo de 48 semanas de tratamento foram realizados dois tipos de análises com base nas mutações genotípicas de base.
The first consisted in assessing the HIV RNA change from baseline in the subgroup of patients with < or ≥ of 4 of the following set of mutations:
O primeiro consistiu na avaliação da alteração do valor basal de ARN VIH no subgrupo de doentes com < ou ≥ de 4 do seguinte conjunto de mutações:
The second consisted in assessing the HIV RNA change from baseline in the subgroup of patients with < or ≥ of 4 of the following more specific set of mutations:
O segundo consistiu na avaliação da alteração do valor basal de ARN VIH no subgrupo de doentes com < ou ≥ de 4 do seguinte conjunto, mais específico, de mutações:
In the analysis performed for patients with ≥ 4 protease gene mutations among the following set of mutations 10, 20, 24, 32, 33, 36, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 and 90, the results significantly favoured the lopinavir + ritonavir arm.
Na análise realizada para doentes com ≥ 4 mutações do gene da protease do seguinte conjunto de mutações 10, 20, 24, 32, 33, 36, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 e 90, os resultados favoreceram significativamente o ramo de lopinavir + ritonavir.
There were too few patients with ≥ 4 of the second more specific set of mutations (i. e.
Houve poucos doentes com ≥ 4 das mutações do segundo conjunto mais específico (i. e.
10, 46, 54, 82, 84, 90) to assess the comparability of the REYATAZ + ritonavir and lopinavir + ritonavir regimens, but reduced virologic activity may be anticipated among patients with this resistance profile.
10, 46, 54, 82, 84, 90) para avaliar a comparabilidade dos regimes REYATAZ/ ritonavir e lopinavir/ ritonavir, mas pode ser de prever actividade virológica reduzida entre os doentes com este perfil de resistência.
REYATAZ + saquinavir was shown to be inferior to lopinavir + ritonavir.
REYATAZ/ saquinavir mostrou ser inferior a lopinavir/ ritonavir.
The pharmacokinetics of atazanavir were evaluated in healthy adult volunteers and in HIV-infected patients; significant differences were observed between the two groups.
A farmacocinética do atazanavir foi avaliada em voluntários adultos saudáveis e em doentes infectados pelo VIH; foram observadas diferenças substanciais entre os dois grupos.
The pharmacokinetics of atazanavir exhibit a non-linear disposition.
A farmacocinética do atazanavir tem uma disponibilidade não linear.
In healthy subjects, the AUC of atazanavir from the capsules and oral powder were similar.
Em indivíduos saudáveis, a AUC do atazanavir das cápsulas e do pó oral foi semelhante.
Absorption: in HIV-infected patients (n=33, combined studies), multiple dosing of REYATAZ 300 mg once daily with ritonavir 100 mg once daily with food produced a geometric mean (CV%) for atazanavir, Cmax of 4466 (42%) ng/ ml, with time to Cmax of approximately 2.5 hours.
Absorção: em doentes infectados pelo VIH (n=33, estudos combinados), múltiplas doses de 300 mg de REYATAZ uma vez por dia com 100 mg de ritonavir uma vez por dia com alimentos levou a uma média geométrica (CV%) da Cmax do atazanavir de 4466 ng/ ml (42%), com o tempo para Cmax aproximadamente 2, 5 horas.
The geometric mean (CV%) for atazanavir Cmin and AUC was 654 (76%) ng/ ml and 44185 (51%) ng• h/ ml, respectively.
A média geométrica (CV%) para Cmin e AUC do atazanavir foi 654 ng/ ml (76%) e 44185 ng. h/ ml (51%), respectivamente.
Food effect: co-administration of REYATAZ and ritonavir with food optimizes the bioavailability of atazanavir.
Efeito dos alimentos: a co- administração de REYATAZ com ritonavir com alimentos optimiza a biodisponibilidade do atazanavir.
Co-administration of a single 300-mg dose of REYATAZ and 100-mg dose of ritonavir with a light meal resulted in a 33% increase in the AUC and a 40% increase in both the Cmax and the 24-hour concentration of atazanavir relative to the fasting state.
A co- administração de uma dose única de 300 mg de REYATAZ e 100 mg de ritonavir com uma refeição ligeira resultou num aumento de 33% na AUC e num aumento de 40% tanto na Cmax como na concentração do atazanavir às 24 horas em relação ao estado de jejum.
Co-administration with a high-fat meal did not affect the AUC of atazanavir relative to fasting conditions and the Cmax was within 11% of fasting values.
A co- administração com uma refeição rica em gorduras não afectou a AUC do atazanavir em relação às condições em jejum e a Cmax estava nos 11% dos valores em jejum.
The 24-hour concentration following a high fat meal was increased by approximately 33% due to delayed absorption; the median Tmax increased from 2.0 to 5.0 hours.
A concentração às 24 horas após uma refeição rica em gorduras foi aumentada de aproximadamente 33% devido à absorção retardada; a mediana do Tmax aumentou de 2, 0 para 5, 0 horas.
Administration of REYATAZ with ritonavir with either a light or a high-fat meal decreased the coefficient of variation of AUC and Cmax by approximately 25% compared to the fasting state.
A administração de REYATAZ com ritonavir, tanto com uma refeição ligeira como com refeição rica em gorduras, diminuíu o coeficiente de variação da AUC e Cmax por cerca de 25% em comparação com o estado de jejum.
To enhance bioavailability and minimise variability, REYATAZ is to be taken with food.
Para melhorar a biodisponibilidade e minimizar a variabilidade, REYATAZ deve ser tomado com alimentos.
Distribution: atazanavir was approximately 86% bound to human serum proteins over a concentration range of 100 to 10,000 ng/ ml.
Distribuição: o atazanavir ligou- se em cerca de 86% às proteínas séricas humanas num intervalo de concentrações de 100 a 10. 000 ng/ ml.
Atazanavir binds to both alpha-1-acid glycoprotein (AAG) and albumin to a similar extent (89% and 86%, respectively, at 1,000 ng/ ml).
O atazanavir liga- se à alfa- 1- ácido glicoproteína (AAG) e albumina numa extensão semelhante (89% e 86%, respectivamente, a 1000 ng/ ml).
In a multiple-dose study in HIV-infected patients dosed with 400 mg of atazanavir once daily with a light meal for 12 weeks, atazanavir was detected in the cerebrospinal fluid and semen.
Num estudo de dose múltipla em doentes infectados pelo VIH, com a administração de 400 mg de atazanavir uma vez por dia com uma refeição ligeira durante 12 semanas, foi detectado atazanavir no líquido cerebrospinal e no sémen.
Metabolism: studies in humans and in vitro studies using human liver microsomes have demonstrated that atazanavir is principally metabolised by CYP3A4 isozyme to oxygenated metabolites.
Metabolismo: estudos em humanos e estudos in vitro utilizando microssomas hepáticos humanos demonstraram que o atazanavir é principalmente metabolizado pela isoenzima CYP3A4 em
Metabolites are then excreted in the bile as either free or glucuronidated metabolites.
Os metabolitos são depois excretados na bílis como metabolitos livres ou glucuronados.
Additional minor metabolic pathways consist of N-dealkylation and hydrolysis.
As vias metabólicas secundárias adicionais consistem em N- desalquilação e hidrólise.
Two minor metabolites of atazanavir in plasma have been characterised.
Foram caracterizados dois metabolitos secundários do atazanavir no plasma.
Neither metabolite demonstrated in vitro antiviral activity.
Nenhum metabolito demonstrou actividade antivírica in vitro.
18 Elimination: following a single 400-mg dose of 14C-atazanavir, 79% and 13% of the total radioactivity was recovered in the faeces and urine, respectively.
Eliminação: após uma dose única de 400 mg de 14C- atazanavir, 79% e 13% da radioactividade total foi recuperada das fezes e urina, respectivamente.
Unchanged drug accounted for approximately 20% and 7% of the administered dose in the faeces and urine, respectively.
O fármaco inalterado detectado nas fezes e urina correspondeu a aproximadamente 20% e 7% da dose administrada, respectivamente.
Mean urinary excretion of unchanged drug was 7% following 2 weeks of dosing at 800 mg once daily.
A excreção urinária média do fármaco inalterado foi de 7% após 2 semanas com administração de 800 mg uma vez por dia.
In HIV-infected adult patients (n=33, combined studies) the mean half-life within a dosing interval for atazanavir was 12 hours at steady state following a dose of 300 mg daily with ritonavir 100 mg once daily with a light meal.
Em doentes adultos infectados pelo VIH (n=33, estudos combinados), a semi- vida média de eliminação no intervalo das doses para o atazanavir foi 12 horas no estado estacionário após a administração de uma dose de 300 mg diários com 100 mg de ritonavir diários com uma refeição ligeira.
Impaired renal function: in healthy subjects, the renal elimination of unchanged atazanavir was approximately 7% of the administered dose.
Compromisso da função renal: em indivíduos saudáveis, a eliminação renal do atazanavir inalterado foi de aproximadamente 7% da dose administrada.
There are no pharmacokinetic data available on patients with renal insufficiency (see section 4.2); however, the impact of renal impairment on atazanavir elimination is anticipated to be minimal.
Não há dados farmacocinéticos disponíveis em doentes com compromisso renal (ver secção 4. 2); no entanto, o impacto esperado da insuficiência renal na eliminação do atazanavir é mínimo.
Impaired hepatic function: atazanavir is metabolised and eliminated primarily by the liver.
Compromisso da função hepática: o atazanavir é metabolizado e eliminado principalmente pelo fígado.
The effects of hepatic impairment on the pharmacokinetics of atazanavir after a 300 mg dose with ritonavir have not been studied.
Não foram estudados os efeitos do compromisso hepático na farmacocinética do atazanavir após uma dose de 300 mg com ritonavir.
Concentrations of atazanavir with or without ritonavir are expected to be increased in patients with moderately or severely impaired hepatic function (see sections 4.2, 4.3, and 4.4).
Espera- se que as concentrações de atazanavir, com ou sem ritonavir, sejam aumentadas nos doentes com compromisso hepático moderado ou grave (ver secções 4. 2, 4. 3 e 4. 4).
Age/ Gender: a study of the pharmacokinetics of atazanavir was performed in 59 healthy male and female subjects (29 young, 30 elderly).
Idade/ Sexo: foi realizado um estudo sobre a farmacocinética do atazanavir em 59 indivíduos saudáveis do sexo masculino e feminino (29 jovens, 30 idosos).
There were no clinically important pharmacokinetic differences based on age or gender.
Não houve diferenças clinicamente significativas na farmacocinética do atazanavir relativamente à idade ou sexo.
Race: a population pharmacokinetic analysis of samples from Phase II clinical trials indicated no effect of race on the pharmacokinetics of atazanavir.
Raça: a análise farmacocinética da população de amostras dos ensaios clínicos de Fase II não indicou efeito da raça na farmacocinética do atazanavir.
Infants, toddlers, children, and adolescents: the pharmacokinetics of atazanavir is being studied after multiple doses in paediatric patients, stratified by age.
Lactentes, bébés até aos dois anos, crianças e adolescentes: a farmacocinética do atazanavir nos doentes pediátricos, estratificados por idade, está a ser estudada após a administração de doses múltiplas.
There are insufficient data at this time to recommend a dose (see section 4.2).
De momento não há dados suficientes para recomendar uma dose (ver secção 4. 2).
In repeat-dose toxicity studies, conducted in mice, rats, and dogs, atazanavir-related findings were generally confined to the liver and included generally minimal to mild increases in serum bilirubin and liver enzymes, hepatocellular vacuolation and hypertrophy, and, in female mice only, hepatic single-cell necrosis.
Em estudos de toxicidade por dose repetida, realizados em ratinhos, ratos e cães, os resultados relacionados com o atazanavir foram geralmente confinados ao fígado e geralmente incluíram aumentos mínimos a ligeiros na bilirrubina sérica e enzimas hepáticas, vacuolização e hipertrofia hepatocelular e, apenas nos ratinhos fêmea, necrose das células hepáticas.
Systemic exposures of atazanavir in mice (males), rats, and dogs at doses associated with hepatic changes were at least equal to that observed in humans given 400 mg once daily.
As exposições sistémicas ao atazanavir em ratinhos (machos), ratos e cães em doses associadas a alterações hepáticas foram pelo menos iguais às observadas em humanos aos quais foi administrada a dose recomendada de 400 mg uma vez por dia.
In female mice, atazanavir exposure at a dose that produced single-cell necrosis was 12 times the exposure in humans given 400 mg once daily.
Noratinho fêmea, a exposição ao atazanavir com doses que produzem necrose das células hepáticas foi 12 vezes superior à exposição em humanos a quem foi administrada a dose de 400 mg uma vez por dia.
Serum cholesterol and glucose were minimally to mildly increased in rats but not in mice or dogs.
O colesterol sérico e a glucose foram minimamente a ligeiramente aumentados em ratos, mas não em ratinhos ou cães.
During in vitro studies, cloned human cardiac potassium channel (hERG), was inhibited by 15% at a concentration (30 μ M) of atazanavir corresponding to 30-fold the free drug concentration at Cmax in humans.
Durante os estudos in vitro, o canal cardíaco de potássio humano clonado (hERG), foi inibido em 15% numa concentração (30 μM) de atazanavir correspondente a 30 vezes a concentração de fármaco livre na Cmax em humanos.
Similar concentrations of atazanavir increased by 13% the action potential duration (APD90) in rabbit Purkinje fibres study.
Concentrações semelhantes de atazanavir, no estudo com fibras de Purkinje de coelho, aumentaram em 13% a duração do potencial de acção (APD90).
Electrocardiographic changes (sinus bradycardia, prolongation of PR interval, prolongation of QT interval, and prolongation of QRS complex) were observed only in an initial 2-week oral toxicity study performed in dogs.
As alterações electrocardiográficas (bradicardia sinusal, prolongamento do intervalo PR, prolongamento do intervalo QT, e prolongamento do complexo QRS) foram observadas apenas num estudo inicial de toxicidade
Subsequent 9-month oral toxicity studies in dogs showed no drug-related electrocardiographic changes.
Estudos de toxicidade oral subsequentes de 9 meses em cães não mostraram alterações electrocardiográficas relacionadas com o fármaco.
The clinical relevance of these non-clinical data is unknown.
Desconhece- se a relevância clínica destes dados pré- clínicos.
Potential cardiac effects of this product in humans cannot be ruled out (see sections 4.4 and 4.8).
Não podem ser excluídos os potenciais efeitos cardíacos deste medicamento no ser humano (ver secções 4. 4 e 4. 8).
The potential for PR prolongation should be considered in cases of overdose (see section4.9).
O potencial para prolongamento PR deve ser considerado em casos de sobredosagem (ver secção 4. 9).
In a fertility and early embryonic development study in rats, atazanavir altered oestrus cycling with no effects on mating or fertility.
Num estudo de desenvolvimento embrionário precoce e de fertilidade em ratos, o atazanavir alterou o ciclo estral sem efeitos no acasalamento ou fertilidade.
No teratogenic effects were observed in rats or rabbits at maternally toxic doses.
Não foram observados efeitos teratogénicos no rato ou coelho com doses maternalmente tóxicas.
In the pre- and postnatal development assessment in rats, atazanavir
Nos coelhos fêmea grávidos foram observadas lesões graves do estômago e intestino no coelho fêmea morto ou moribundo com doses maternas 2 e 4 vezes superiores à dose mais elevada administrada no estudo definitivo de desenvolvimento embrionário.
19 produced a transient reduction in body weight in the offspring at a maternally toxic dose.
Na avaliação do desenvolvimento pré e pós- natal em ratos, o atazanavir produziu uma redução transitória no peso corporal das ninhadas com doses maternas tóxicas.
Systemic exposure to atazanavir at doses that resulted in maternal toxicity was at least equal to or slightly greater than that observed in humans given 400 mg once daily.
A exposição sistémica ao atazanavir com doses que resultam em toxicidade materna foi, pelo menos, igual ou ligeiramente superior à observada em humanos a quem foi administrada a dose de 400 mg uma vez por dia.
Atazanavir was negative in an Ames reverse-mutation assay but did induce chromosomal aberrations in vitro in both the absence and presence of metabolic activation.
O atazanavir foi negativo num teste de Ames de mutação reversa mas induziu aberrações cromossómicas in vitro na ausência e na presença de activação metabólica.
In in vivo studies in rats, atazanavir did not induce micronuclei in bone marrow, DNA damage in duodenum (comet assay), or unscheduled DNA repair in liver at plasma and tissue concentrations exceeding those that were clastogenic in vitro.
Nos estudo in vivo em ratos, o atazanavir não induziu micronúcleos na medula óssea, lesões no ADN no duodeno (comet assay) nem alterou a reparação do DNA no fígado com concentrações plasmáticas e tecidulares que excedem as que foram clastogénicas in vitro.
In long-term carcinogenicity studies of atazanavir in mice and rats, an increased incidence of benign hepatic adenomas was seen in female mice only.
Nos estudos de carcinogenicidade a longo prazo do atazanavir em ratinhos e ratos, foi observada, apenas em ratinhos fêmea, uma incidência aumentada de adenomas hepáticos benignos.
The increased incidence of benign hepatic adenomas in female mice was likely secondary to cytotoxic liver changes manifested by single-cell necrosis and is considered to have no relevance for humans at intended therapeutic exposures.
A incidência aumentada de adenomas hepáticos benignos no ratinho fêmea foi considerada como provavelmente secundária às alterações hepáticas citotóxicas manifestadas por necrose da célula hepática e não foi considerada como tendo relevância para o ser humano nas exposições terapêuticas desejadas.
There were no tumorigenic findings in male mice or in rats.
Não houve achados tumorigénicos no ratinho macho nem em ratos.
Atazanavir increased opacity of bovine corneas in an in vitro ocular irritation study, indicating it may be an ocular irritant upon direct contact with the eye.
O atazanavir aumentou a opacidade da córnea de bovinos num estudo in vitro, indicando que pode ser irritante ocular em contacto directo com o olho.
Crospovidone Lactose monohydrate Magnesium stearate
Crospovidona Lactose mono- hidratada Estearato de magnésio
Capsule shells:
Invólucro da cápsula:
Gelatine Indigocarmin (E132) Titanium dioxide (E171)
Gelatina Indigotina (E132) Dióxido de titânio (E171)
Blue ink containing:
Tinta azul contendo:
Shellac Propylene glycol Ammonium hydroxide Indigocarmin (E132)
Goma laca Propilenoglicol Hidróxido de amónio Indigocarmim (E132)
White ink containing:
Tinta branca contendo:
Shellac Titanium dioxide (E171) Ammonium hydroxide Propylene glycol Simethicone
Goma laca Dióxido de titânio (E171) Hidróxido de amónio
20 6.5 Nature and contents of container
6. 5 Natureza e conteúdo do recipiente
Each carton contains one high-density polyethylene (HDPE) bottle closed with child-resistant polypropylene closure.
Cada embalagem contém um frasco de polietileno de alta densidade (PEAD) com fecho de polipropileno resistente à abertura por crianças.
Each bottle contains 60 hard capsules.
Cada frasco contém 60 cápsulas.
Each carton contains 60 x 1 capsules; 10 blister cards of 6 x 1 capsules each in Alu/ Alu perforated unit dose blisters.
Cada embalagem contém 60 x 1 cápsulas; 10 placas de 6 x 1 cápsulas em blisters de dose unitária de Alu/ Alu perfurados.
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH United Kingdom
BRISTOL- MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Reino Unido
02 March 2004 Date of latest renewal:
02 Março 2004 Data da última renovação:
{month year}
{mês ano}
REYATAZ 150 mg hard capsules
REYATAZ 150 mg cápsulas
Each capsule contains 150 mg of atazanavir (as sulphate)
Cada cápsula contém 150 mg de atazanavir (sob a forma de sulfato)
82.18 mg of lactose per capsule.
82, 18 mg de lactose por cápsula.
Hard capsule Opaque blue and powder blue capsule printed with white and blue inks, with "BMS 150 mg" on one half and with "3624" on the other half.
Cápsula opaca, azul e azul esmalte, impressa com tinta branca e azul, com "BMS 150 mg" numa metade e "3624" na outra metade.
22 Method of administration: for oral administration.
23 Modo de administração: para administração oral.
Particular caution should be used when prescribing REYATAZ in association with medicinal products which have the potential to increase the QT interval and/ or in patients with pre-existing risk factors (bradycardia, long congenital QT, electrolyte imbalances (see sections 4.8 and 5.3).
24 aumentar o intervalo QT e/ ou em doentes com factores de risco pré- existentes (bradicardia, QT longo congénito, desequilíbrio electrolítico (ver secções 4. 8 e 5. 3)).
23 There have been reports of increased bleeding, including spontaneous skin haematomas and haemarthroses, in type A and B haemophiliac patients treated with protease inhibitors.
Em doentes hemofílicos tipo A e B tratados com inibidores da protease foram relatados casos de aumento de hemorragia, incluindo o aparecimento espontâneo de hematomas cutâneos e hemartroses.
Immune reactivation syndrome In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of institution of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic pathogens may arise and cause serious clinical conditions, or aggravation of symptoms.
25 Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da terapêutica anti- retroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais e causar várias situações clínicas graves, ou o agravamento dos sintomas.
24 Relevant examples are cytomegalovirus retinitis, generalised and/ or focal mycobacterial infections, and Pneumocystis carinii pneumonia.
São exemplos relevantes a retinite por citomegalovírus, as infecções micobacterianas generalizadas e/ ou focais e a pneumonia por Pneumocystis carinii.
The Summary of Product Characteristics for ritonavir must be consulted before initiation of therapy with REYATAZ and ritonavir.
26 O Resumo das Características do Medicamento do ritonavir deve ser consultado antes do início da terapêutica com REYATAZ e ritonavir.
25 Other interactions Interactions between atazanavir/ ritonavir and protease inhibitors, antiretroviral agents other than protease inhibitors, and other non-antiretroviral medicinal products are listed in the tables below (increase is indicated as “↑”, decrease as “↓”, no change as “↔”, twice daily as “ BID” and once daily as “ QD”).
Outras interacções As interacções entre o atazanavir/ ritonavir e inibidores da protease, fármacos anti- retrovirais não inibidores da protease, e outros medicamentos não anti- retrovirais estão apresentadas nos quadros abaixo (aumento está indicado como “ ↑ ”, diminuição como “ ↓ ”, sem alteração como “ ↔ ”, duas vezes ao dia como “ BID ” e uma vez ao dia como “ QD ”).
26
AUC
28 Co-administered medicinal
29
30 Co-administered medicinal
Devem ser considerados métodos de contracepção fiáveis alternativos.
It is not known whether atazanavir is excreted in human milk.
33 Desconhece- se se o atazanavir é excretado no leite humano.
32 100 mg, the frequency of jaundice was 17%.
Entre os doentes a receber 300 mg de REYATAZ com 100 mg de ritonavir, a frequência da icterícia foi de 17%.
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders:
34 pouco frequentes: dispneia Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino:
common: vomiting, diarrhoea, abdominal pain, nausea, dyspepsia; uncommon: pancreatitis, gastritis, abdominal distension, stomatitis aphthous, flatulence, dry mouth
frequentes: vómitos, diarreia, dor abdominal, náuseas, Doenças gastrointestinais: dispepsia; pouco frequentes: pancreatite, gastrite, distensão abdominal, estomatite aftosa, flatulência, boca seca
uncommon: nephrolithiasis, hematuria, proteinuria, pollakiuria; rare: kidney pain
pouco frequentes: nefrolitíase, hematúria, proteinúria, Doenças renais e urinárias: polaquiúria; raras: dor renal
common: rash; uncommon: urticaria, alopecia, pruritus; rare: vesiculobullous rash, eczema, vasodilatation
frequentes: erupção cutânea; Afecções dos tecidos cutâneos e pouco frequentes: urticária, alopecia, prurido; subcutâneas: raras: erupção cutânea vesiculobolhosa, eczema, vasodilatação pouco frequentes: atrofia muscular, artralgia, mialgia; Afecções musculosqueléticas e dos raras: miopatia tecidos conjuntivos: pouco frequentes: perda de peso, ganho de peso, anorexia, Doenças do metabolismo e da aumento do apetite nutrição:
uncommon: hypertension
pouco frequentes: hipertensão Vasculopatias:
common: lipodystrophy syndrome, fatigue; uncommon: chest pain, malaise, pyrexia, asthenia; rare: gait disturbance
frequentes: síndrome de lipodistrofia, fadiga; Perturbações gerais e alterações pouco frequentes: dor torácica, mal- estar geral, pirexia, no local de administração: astenia; raras: perturbação da marcha pouco frequentes: hipersensibilidade Doenças do sistema imunitário:
common: jaundice; uncommon: hepatitis; rare: hepatosplenomegaly
frequentes: icterícia; Afecções hepatobiliares: pouco frequentes: hepatite; raras: hepatosplenomegalia
Reproductive system and breast disorders:
pouco frequentes: ginecomastia Doenças dos órgãos genitais e da mama:
Other marked clinical laboratory abnormalities (Grade 3 or 4) reported in ≥ 2% of patients receiving regimens containing REYATAZ and one or more NRTIs included: elevated creatine kinase (7%), elevated alanine aminotransferase/ serum glutamic-pyruvic transaminase (ALT/ SGPT) (4%), low neutrophils (4%), elevated aspartate aminotransferase/ serum glutamic-oxaloacetic transaminase (AST/ SGOT) (3%), and elevated lipase (2%).
35 Outras alterações laboratoriais clínicas acentuadas (Grau 3 ou 4) relatadas em ≥ 2% dos doentes a receber regimes contendo REYATAZ e um ou mais NRTIs incluem: creatina cinase elevada (7%), alanina aminotransferase/ transaminase glutâmica- pirúvica sérica (ALT/ SGPT) elevada (4%), neutrófilos baixos (4%), aspartato aminotransferase/ transaminase glutâmica- oxaloacética (AST/ SGOT) elevada (3%) e lipase elevada (2%).
34 high drug exposures, jaundice due to indirect (unconjugated) hyperbilirubinaemia (without associated liver function test changes) or PR interval prolongations may be observed (see sections 4.4 and 4.8).
Com doses elevadas que levam a exposições elevadas ao fármaco pode observar- se icterícia devida a hiperbilirrubinemia indirecta (não conjugada) (sem alterações dos testes da função hepática associadas) ou prolongamentos dos intervalos PR (ver secções 4. 4 e 4. 8).