qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Treatment with concomitant TMZ can be continued when all of the following conditions are met: absolute neutrophil count ≥ 1.5 x 109/ l; thrombocyte count ≥ 100 x 109/ l; CTC non-haematological toxicity ≤ Grade 1 (except for alopecia, nausea, vomiting).
O tratamento com TMZ concomitante pode ser retomado quando todas as seguintes condições forem cumpridas: contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1, 5 x 109/ l; número de plaquetas ≥ 100 x 109/ l; CCT - toxicidade não hematológica ≤ Grau 1 (excepto para alopécia, náuseas, vómitos).
Four weeks after completing the TMZ + RT concomitant phase, TMZ is administered for up to 6 cycles of monotherapy treatment.
Quatro semanas após completar a fase concomitante de TMZ + RT, a TMZ é administrada durante um período de até 6 ciclos de tratamento em monoterapia.
Dose in Cycle 1 (monotherapy) is 150 mg/ m2 once daily for 5 days followed by 23 days without treatment.
A dose no Ciclo 1 (monoterapia) é de 150 mg/ m2 uma vez por dia durante 5 dias, seguindo- se 23 dias sem tratamento.
At the start of Cycle 2, the dose is escalated to 200 mg/ m2 if the CTC non- haematological toxicity for Cycle 1 is Grade ≤ 2 (except for alopecia, nausea and vomiting), absolute neutrophil count (ANC) is ≥ 1.5 x 109/ l, and the thrombocyte count is ≥ 100 x 109/ l.
No início do Ciclo 2 a dose é aumentada para 200 mg/ m2 desde que a CCT - toxicidade não hematológica para o Ciclo 1 seja de Grau ≤ 2 (excepto para alopécia, náuseas, vómitos), a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) seja ≥ 1, 5 x 109/ l e o número absoluto de plaquetas seja ≥ 100 x 109/ l.
If the dose was not escalated at Cycle 2, escalation should not be done in subsequent cycles.
Se a dose não foi aumentada no Ciclo 2, não deverá sê- lo nos ciclos subsequentes.
Once escalated, the dose remains at 200 mg/ m2 per day for the first 5 days of each subsequent cycle except if toxicity occurs.
Uma vez aumentada, a dose permanece nos 200 mg/ m2 diários durante os 5 dias iniciais de cada ciclo subsequente, excepto se ocorrer toxicidade.
Dose reductions and discontinuations during the monotherapy phase should be applied according to Tables 2 and 3.
As reduções da dose e suspensões da administração durante a fase de monoterapia devem ser aplicadas de acordo com as Tabelas 2 e 3.
During treatment a complete blood count should be obtained on Day 22 (21 days after the first dose of TMZ).
Durante o tratamento deve ser obtida uma contagem sanguínea completa no Dia 22 (21 dias após a administração da primeira dose de TMZ).
The dose should be reduced or administration discontinued according to Table 3.
A dose deve ser reduzida ou a administração suspensa de acordo com a Tabela 3.
TMZ dose levels for monotherapy treatment
Níveis posológicos de TMZ para o tratamento em monoterapia
Dose level
Dose TMZ 2
TMZ dose (mg/ m2/ day)
Observações
Remarks
posológico
Reduction for prior toxicity Dose during Cycle 1 Dose during Cycles 2-6 in absence of toxicity
Dose durante os Ciclos 2- 6 na ausência de toxicidade
TMZ dose reduction or discontinuation during monotherapy treatment
Redução da dose ou suspensão da administração de TMZ durante o tratamento em monoterapia
Reduce TMZ by 1 dose levela
Reduzir a TMZ em 1 nível posológicoa
Discontinue TMZ
Suspender a TMZ
Absolute neutrophil count Thrombocyte count CTC non-haematological Toxicity
Contagem absoluta de neutrófilos
See footnote b See footnote b
Ver nota de rodapé b
(except for alopecia, nausea, vomiting) a:
Número de plaquetas CCT - Toxicidade não hematológica (excepto para alopécia, náuseas, vómitos)
TMZ dose levels are listed in Table 2. b:
Os níveis posológicos de TMZ encontram- se listados na Tabela 2.
TMZ is to be discontinued if:
A TMZ deve ser suspensa se: o nível de dose - 1 (100 mg/ m2) ainda provoca toxicidade inaceitável
dose level -1 (100 mg/m2) still results in unacceptable toxicity the same Grade 3 non-haematological toxicity (except for alopecia, nausea, vomiting) recurs after dose reduction.
o mesmo Grau 3 de toxicidade não hematológica (excepto para alopécia, náuseas, vómitos) recorre após a redução da dose.
3 Adult and paediatric patients 3 years of age or older with recurrent or progressive malignant glioma:
Doentes adultos e pediátricos com 3 anos de idade ou mais, com glioma maligno recorrente ou progressivo:
A treatment cycle comprises 28 days.
Cada ciclo de tratamento tem a duração de 28 dias.
In patients previously un treated with chemotherapy, TMZ is administered orally at a dose of 200 mg/m2 once daily for the first 5 days followed by a 23 day treatment interruption (total of 28 days).
Em doentes não submetidos, anteriormente, a quimioterapia, a TMZ é administrada por via oral numa dose de 200 mg/ m2, uma vez por dia, durante os 5 dias iniciais, seguindo- se uma interrupção do tratamento durante 23 dias (total de 28 dias).
In patients previously treated with chemotherapy, the initial dose is 150 mg/m2 once daily, to be increased in the second cycle to 200 mg/m2 once daily, for 5 days if there is no haematological toxicity (see section 4.4)
Em doentes submetidos, previamente, a quimioterapia, a dose inicial é de 150 mg/ m2, uma vez por dia, que será aumentada no segundo ciclo para 200 mg/ m2, uma vez por dia, durante 5 dias, no caso de não existir toxicidade hematológica (ver secção 4. 4).
In patients 3 years of age or older, TMZ is only to be used in recurrent or progressive malignant glioma.
Em doentes com 3 anos de idade ou mais, a TMZ só deve ser utilizada no glioma maligno recorrente ou progressivo.
There is no clinical experience with use of TMZ in children under the age of 3 years.
Não há experiência clínica com o uso de TMZ em crianças com menos de 3 anos de idade.
Experience in older children is very limited (see sections 4.4 and 5.1).
A experiência em crianças mais velhas é muito limitada (ver secções 4. 4 e 5. 1).
Patients with hepatic or renal impairment
Doentes com compromisso renal ou hepático
The pharmacokinetics of TMZ were comparable in patients with normal hepatic function and in those with mild or moderate hepaticimpairment.
A farmacocinética da TMZ foi comparável em doentes com função hepática normal e em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado.
No data are available on the administration of TMZ in patients with severe hepatic impairment (Child’s Class C) or with renalimpairment.
Não existem dados disponíveis acerca da administração de TMZ em doentes com compromisso hepático grave (Classe C de Child) ou com compromisso renal.
Based on the pharmacokinetic properties of TMZ, it is unlikely that dose reductions are required in patients with severe hepatic impairment or any degree of renalimpairment.
Com base nas propriedades farmacocinéticas da TMZ, é improvável que seja necessário reduzir a dose em doentes com compromisso hepático grave ou com qualquer nível de compromisso renal.
However, caution should be exercised when TMZ is administered in these patients.
No entanto, deve haver prudência quando a TMZ é administrada a estes doentes.
Based on a population pharmacokinetic analysis in patients 19-78 years of age, clearance of TMZ is not affected by age.
Com base numa análise farmacocinética populacional de doentes com idades entre os 19 e os 78 anos, a depuração de TMZ não é afectada pela idade.
However, elderly patients (> 70 years of age) appear to be at increased risk of neutropenia and thrombocytopenia (see section 4.4).
No entanto, os doentes idosos (> 70 anos de idade) parecem correr um risco mais elevado de neutropenia e trombocitopenia (ver secção 4. 4).
Temodal hard capsules should be administered in the fasting state.
Temodal cápsulas deverá ser administrado em jejum.
The capsules must be swallowed whole with a glass of water and must not be opened or chewed.
4 As cápsulas devem ser deglutidas inteiras com um copo de água, não devendo ser abertas ou mastigadas.
If vomiting occurs after the dose is administered, a second dose should not be administered that day.
Se ocorrerem vómitos após a administração de uma dose, não deve ser administrada uma segunda dose nesse mesmo dia.
Hypersensitivity to the active substanceor to any of the excipients.
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.
Hypersensitivity to dacarbazine (DTIC).
Hipersensibilidade à dacarbazina (DTIC).
Severe myelosuppression (see section 4.4).
Mielossupressão grave (ver secção 4. 4).
Pneumocystis carinii pneumonia
Pneumonia por Pneumocytis carinii
Patients who received concomitant TMZ and RT in a pilot trial for the prolonged 42-day schedule were shown to be at particular risk for developing Pneumocystis carinii pneumonia (PCP).
Observou- se que doentes que receberam TMZ e RT concomitante num ensaio principal durante o período alargado de 42 dias estavam particularmente em risco de desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis carinii (PCP).
Thus, prophylaxis against PCP is required for all patients receiving concomitant TMZ and RT for the 42-day regimen (with a maximum of 49 days) regardless of lymphocyte count.
Consequentemente, é necessária profilaxia contra a PCP em todos os doentes que recebem TMZ e RT concomitante durante o regime de 42 dias (com um máximo de 49 dias) independentemente da contagem linfocitária que apresentem.
If lymphopenia occurs, they are to continue the prophylaxis until recovery of lymphopenia to grade ≤ 1.
Se ocorrer linfopenia, os doentes devem continuar a profilaxia até recuperação da linfopenia para um grau ≤ 1.
4 There may be a higher occurrence of PCP when TMZ is administered during a longer dosing regimen.
Pode existir uma maior ocorrência de PCP quando a TMZ é administrada durante um regime posológico mais prolongado.
However, all patients receiving TMZ, particularly patients receiving steroids, should be observed closely for the development of PCP, regardless of the regimen.
No entanto, todos os doentes que recebem TMZ, particularmente doentes que recebam esteróides, devem ser cuidadosamente observados para detecção do desenvolvimento de PCP independentemente do regime.
Cases of myelodysplastic syndrome and secondary malignancies, including myeloid leukaemia, have also been reported very rarely (see section 4.8).
Casos de síndrome mielodisplásica e neoplasias secundárias, incluindo leucemia mielóide, têm sido notificados muito raramente (ver secção 4. 8).
Anti-emetic therapy
Terapêutica anti- emética
Nausea and vomiting are very commonly associated with TMZ.
As náuseas e os vómitos estão muito frequentemente associados à TMZ.
Anti-emetic therapy may be administered prior to or following administration of TMZ.
A terapêutica anti- emética pode ser administrada antes ou após a administração de TMZ.
Anti-emetic prophylaxis is recommended prior to the initial dose of concomitant phase and it is strongly recommended during the monotherapy phase.
Recomenda- se profilaxia anti- emética antes da dose inicial da fase concomitante, e é fortemente recomendada durante a fase de monoterapia.
Patients with recurrent or progressive malignant glioma
Doentes com glioma maligno recorrente ou progressivo
Patients who have experienced severe (Grade 3 or 4) vomiting in previous treatment cycles may require anti-emetic therapy.
Os doentes que sofreram emese grave (Grau 3 ou 4) em ciclos de tratamento anteriores poderão necessitar de uma terapêutica anti- emética.
Laboratory parameters
Parâmetros laboratoriais
Prior to dosing, the following laboratory parameters must be met:
Antes de administrar o medicamento, devem ser satisfeitos os seguintes parâmetros laboratoriais:
ANC ≥ 1.5 x 109/l and platelet count ≥ 100 x 109/l.
ANC ≥ 1, 5 x 109/ l e número de plaquetas ≥ 100 x 109/ l.
A complete blood count should be obtained on Day 22 (21 days after the first dose) or within 48 hours of that day, and weekly until ANC > 1.5 x 109/l and platelet count > 100 x 109/l.
Deve efectuar- se uma contagem sanguínea completa no Dia 22 (21 dias após a administração da primeira dose) ou no período de 48 horas após aquele dia e, semanalmente, até o ANC > 1, 5 x 109/ l e o número de plaquetas > 100 x 109/ l.
If ANC falls to < 1.0 x 109/l or the platelet count is < 50 x 109/l during any cycle, the next cycle should be reduced one dose level (see section 4.2).
Se o ANC descer para < 1, 0 x 109/ l ou o número de plaquetas for < 50 x 109/ l, durante qualquer ciclo, deve
Dose levels include 100 mg/m2, 150 mg/m2, and 200 mg/m2.
Os níveis posológicos correspondem a 100 mg/ m2, 150 mg/ m2 e 200 mg/ m2.
The lowest recommended dose is 100 mg/m2.
A dose mínima recomendada é de 100 mg/ m2.
Paediatric use
Utilização pediátrica
There is no clinical experience with use of TMZ in children under the age of 3 years.
Não existe experiência clínica sobre a utilização de TMZ em crianças com menos de 3 anos de idade.
Experience in older children and adolescents is very limited (see sections 4.2 and 5.1).
A experiência em crianças mais velhas e adolescentes é muito limitada (ver secções 4. 2 e 5. 1).
Elderly patients (> 70 years of age)
Utilização em doentes idosos (> 70 anos de idade)
Elderly patients appear to be at increased risk of neutropenia and thrombocytopenia, compared with younger patients.
Os doentes idosos apresentam, provavelmente, um maior risco de sofrer neutropenia e trombocitopenia em comparação com os doentes mais jovens.
Therefore, special care should be taken when TMZ is administered in elderly patients.
Assim, devem tomar- se medidas de precaução especiais quando TMZ for administrado a doentes idosos.
Male patients
Doentes do sexo masculino
Men being treated with TMZ should be advised not to father a child up to 6 months after receiving the last dose and to seek advice on cryoconservation of sperm prior to treatment (see section 4.6).
Os homens que estão a ser medicados com TMZ devem ser aconselhados a não ter filhos durante um período de até 6 meses após receberem a última dose e a obterem informações sobre crioconservação de esperma antes do início do tratamento (ver secção 4. 6).
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.
Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, a deficiência em lactase de Lapp ou má absorção de glucose- galactose não devem tomar este medicamento.
5 In a separate phase I study, administration of TMZ with ranitidine did not result in alterations in the extent of absorption of temozolomide or the exposure to its active metabolite monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC).
Num estudo separado, de fase I, a administração de TMZ com ranitidina não provocou alterações no grau de absorção de temozolomida ou na exposição ao seu metabolito activo, a monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC).
Administration of TMZ with food resulted in a 33% decrease in Cmax and a 9% decrease in area under the curve (AUC).
A administração de TMZ com alimentos provocou uma diminuição de 33% da Cmáx e uma diminuição de 9% da área sob a curva (AUC).
As it cannot be excluded that the change in Cmax is clinically significant, Temodal should be administered without food.
Uma vez que não se pode excluir que a alteração da Cmáx é clinicamente significativa, Temodal deve ser administrado sem alimentos.
Based on an analysis of population pharmacokinetics in phase II trials, co-administration of dexamethasone, prochlorperazine, phenytoin, carbamazepine, ondansetron, H2 receptor antagonists, or phenobarbital did not alter the clearance of TMZ.
Com base numa análise farmacocinética da população nos ensaios de fase II, a depuração de TMZ não foi alterada pela administração concomitante de dexametasona, procloroperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetron, antagonistas dos receptores H2 ou fenobarbital.
Co-administration with valproic acid was associated with a small but statistically significant decrease in clearance of TMZ.
A administração concomitante de ácido valpróico esteve associada a uma pequena, mas estatisticamente significativa, diminuição da depuração da TMZ.
No studies have been conducted to determine the effect of TMZ on the metabolism or elimination of other medicinal products.
Não foram ainda realizados estudos para determinar o efeito da TMZ no metabolismo ou eliminação de outros fármacos.
However, since TMZ does not undergo hepatic metabolism and exhibits low protein binding, it is unlikely that it would affect the pharmacokinetics of other medicinal products (see section 5.2).
No entanto, uma vez que a TMZ não é metabolizada pelo fígado e apresenta uma fraca ligação às proteínas, é pouco provável que afecte a farmacocinética de outros medicamentos (ver secção 5. 2).
Use of TMZ in combination with other myelosuppressive agents may increase the likelihood of myelosuppression.
A utilização de TMZ em associação com outros fármacos mielossupressores poderá aumentar a possibilidade de ocorrer mielossupressão.
There are no data in pregnant women.
6 Não existem dados na mulher grávida.
In preclinical studies in rats and rabbits receiving 150 mg/m2 TMZ, teratogenicity and/or foetal toxicity were demonstrated (see section 5.3).
Nos estudos pré- clínicos efectuados no rato e coelho tratados com 150 mg/ m2 de TMZ, foi demonstrada teratogenicidade e/ ou toxicidade fetal (ver secção 5. 3).
Temodal hard capsules should not be administered to pregnant women.
Temodal cápsulas não deverá ser administrado a mulheres grávidas.
If use during pregnancy must be considered, the patient should be apprised of the potential risk to the foetus.
Se a utilização durante a gravidez tiver de ser considerada, a doente deve ser informada acerca dos potenciais riscos para o feto.
Women of childbearing potential should be advised to use effective contraception to avoid pregnancy while they are receiving TMZ.
As mulheres em risco de engravidar devem ser aconselhadas a utilizar um método contraceptivo eficaz para evitar a gravidez durante o tratamento com TMZ.
It is not known whether TMZ is excreted in human milk; thus, breast-feeding should be discontinued while receiving treatment with TMZ.
Desconhece- se se a TMZ é excretada no leite humano; portanto, a amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com TMZ.
Male fertility
Fertilidade masculina
TMZ can have genotoxic effects.
A TMZ poderá ter efeitos genotóxicos.
Therefore, men being treated with it should be advised not to father a child up to 6 months after receiving the last dose and to seek advice on cryoconservation of sperm prior to treatment, because of the possibility of irreversible infertility due to therapy with TMZ.
Nestas circunstâncias, os homens que estão a ser medicados com TMZ devem ser aconselhados a não terem filhos por um período até 6 meses após receberem a última dose e a obterem informações sobre a crioconservação do esperma antes do início da terapêutica, dada a possibilidade de virem a sofrer de infertilidade irreversível devido ao tratamento com TMZ.
The ability to drive and use machines may be impaired in patients treated with TMZ due to fatigue and somnolence.
A capacidade de conduzir e utilizar máquinas pode encontrar- se diminuída em doentes tratados com TMZ devido à ocorrência de fadiga e sonolência.
Clinical trial experience
Experiência em ensaios clínicos
In patients treated with TMZ, whether used in combination with RT or as monotherapy following RT for newly-diagnosed glioblastoma multiforme, or as monotherapy in patients with recurrent or progressive glioma, the reported very common adverse reactions were similar: nausea, vomiting, constipation, anorexia, headache and fatigue.
Em doentes tratados com TMZ, quer utilizada em associação com RT quer como monoterapia após a RT para o glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado, ou como em monoterapia em doentes com glioma recorrente ou progressivo, as reacções adversas muito frequentes notificadas foram semelhantes: náuseas, vómitos, obstipação, anorexia, cefaleias e fadiga.
Convulsions were reported very commonly in the newly- diagnosed glioblastoma multiforme patients receiving monotherapy, and rash was reported very
Foram notificadas muito frequentemente convulsões em doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado em monoterapia, e foi notificada muito frequentemente erupção cutânea em doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado tratados com TMZ em associação com RT e também em monoterapia, e frequentemente no glioma recorrente.
Most haematologic adverse reactions were reported commonly or very commonly in both indications (Tables 4 and 5);the frequency of grade 3-4 laboratory findings is presented after each table.
A maioria das reacções adversas hematológicas foram notificadas frequentemente ou muito frequentemente em ambas as indicações (Tabelas 4 e 5); a frequência de resultados laboratoriais de grau 3- 4 é apresentada depois de cada tabela.
In the tables undesirable effects are classified according to System Organ Class and frequency.
Nas tabelas, os efeitos indesejáveis são classificados de acordo com a Classe de Sistema de Órgãos e frequência.
Frequency groupings are defined according to the following convention:
Os grupos de frequência são definidos segundo a seguinte convenção:
Very common (≥ 1/10); Common (≥ 1/100 to < 1/10); Uncommon (≥ 1/1,000 to < 1/100).
Muito frequentes (≥ 1/ 10); Frequentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10); Pouco Frequentes (≥ 1/ 1. 000, < 1/ 100).
Newly-diagnosed glioblastoma multiforme
Glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado
Table 4.
A Tabela 4 descreve os acontecimentos adversos emergentes durante o tratamento em doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado durante as fases concomitante e de monoterapia do tratamento.
Treatment-emergent events during concomitant and monotherapy treatment phases in patients with newly-diagnosed glioblastoma multiforme
7 Tabela 4: Acontecimentos emergentes com o tratamento durante as fases de tratamento concomitante e em monoterapia em pacientes com gliobastoma multiforme recentemente diagnosticado
System Organ Class Infections and infestations
Classe de Sistema de Órgãos Infecções e infestações
concomitant RT n=288*
TMZ + radioterapia concomitante n=288 *
monotherapy n=224
TMZ em monoterapia n=224
Infection, Herpes simplex, wound infection, pharyngitis, candidiasis oral
Infecção, Herpes simplex, infecção de ferida, faringite, candidíase oral
Infection, candidiasis oral
Infecção, candidíase oral
Herpes simplex, herpes zoster, influenza–like symptoms
Herpes simplex, Herpes zoster, sintomas gripais
Lymphopenia, petechiae
Linfopenia, petéquias
Metabolism and nutrition
Doenças do metabolismo
Cushingoid disorders
Cushingóide e da nutrição
Cushingoid
Cushingóide
Very common:
Muito Frequentes:
Anorexia Hyperglycaemia, weight decreased Hypokalemia, alkaline phosphatase increased, weight increased
Anorexia Hiperglicemia, redução de peso Hipocaliemia, aumento da fosfatase alcalina, aumento de peso
Anorexia Weight decreased Hyperglycaemia, weight increased
Anorexia Redução de peso Hiperglicemia, aumento de peso
Psychiatric disorders
Perturbações do foro psiquiátrico Frequentes:
Anxiety, emotional lability, insomnia
Ansiedade, instabilidade emocional, insónias
Anxiety, depression, emotional lability, insomnia
Ansiedade, depressão, instabilidade emocional, insónias
Agitation, apathy, behaviour disorder, depression, hallucination
Agitação, apatia, alterações comportamentais, depressão, alucinações
Hallucination, amnesia
Alucinações, amnésia
Convulsions, headache
Muito Frequentes:
7 Common:
Frequentes:
Convulsions, consciousness decreased, somnolence, aphasia, balance impaired, dizziness, confusion, memory impairment, concentration impaired, neuropathy, paresthesia, speech disorder, tremor
Cefaleias Convulsões, estado de consciência diminuída, sonolência, afasia, equilíbrio alterado, tonturas, confusão, alteração da memória, concentração alterada, neuropatia, parestesias, deficiência na fala, tremores
Hemiparesis, aphasia, balance impaired, somnolence, confusion, dizziness, memory impairment, concentration impaired, dysphasia, neurological disorder (NOS), neuropathy, peripheral neuropathy, paresthesia, speech disorder, tremor
Convulsões, cefaleias Hemiparesia, afasia, equilíbrio alterado, sonolência, confusão, tonturas, alteração da memória, concentração alterada, disfasia, lesão neurológica NE, neuropatia, neuropatia periférica, parestesias, deficiência da fala, tremores
Status epilepticus, extrapyramidal disorder, hemiparesis, ataxia, cognition impaired, dysphasia, gait abnormal, hyperesthesia, hypoesthesia, neurological disorder (NOS), peripheral neuropathy
Estado epilético, perturbações extrapiramidais, hemiparesia, ataxia, alterações na cognição, disfasia, alterações da marcha, hiperestesia, hipotestesia, lesão neurológica NE, neuropatia periférica
Hemiplegia, ataxia, coordination abnormal, gait abnormal, hyperesthesia, sensory disturbance
Hemiplegia, ataxia, alteração da coordenação, alterações da marcha, hiperestesia, perturbações sensoriais
Vision blurred
Visão turva
Visual field defect, vision blurred, diplopia
Defeito do campo visual, visão turva, diplopia
Hemianopia, visual acuity reduced, vision disorder, visual field defect, eye pain
Hemianopia, redução da acuidade visual, afecções visuais, defeito do campo visual, dor ocular
Visual acuity reduced, eye pain, eyes dry
Redução da acuidade visual, dor ocular, secura ocular
Hearing impairment
Perturbações auditivas
Hearing impairment, tinnitus
Perturbações auditivas, acufenos
Otitis media, tinnitus, hyperacusis, earache
Otite média, acufenos, hiperacuidade, dores no ouvido
Deafness, vertigo, earache
Surdez, vertigens, dores no ouvido
Cardiac disorders Uncommon:
Pouco Frequentes:
Palpitation
Palpitações
Haemorrhage, oedema, oedema leg
Hemorragia, edema, edema nas pernas
Haemorrhage, deep venous thrombosis, oedema leg
Hemorragia, trombose venosa profunda, edema nas pernas
Cerebral haemorrhage, hypertension
Hemorragia cerebral, hipertensão
Dyspnoea, coughing
Dispneia, tosse
Pneumonia, upper respiratory infection, nasal congestion
Pneumonia, infecção do tracto respiratório superior, congestão nasal
Pneumonia, sinusitis, upper respiratory infection, bronchitis
Pneumonia, sinusite, infecção do tracto respiratório superior, bronquite
Gastrointestinal disorders Very common:
Doenças gastrointestinais Muito Frequentes:
Constipation, nausea, vomiting
Obstipação, náuseas, vómitos
Stomatitis, diarrhoea, abdominal pain, dyspepsia, dysphagia
Estomatite, diarreia, dor abdominal, dispepsia, disfagia
Abdominal distension, fecal incontinence, gastrointestinal disorder (NOS), gastroenteritis, haemorrhoids
Estomatite, diarreia, dispepsia, disfagia, xerostomia Distensão abdominal, incontinência fecal, doenças gastrointestinais (não especificadas), gastroenterite, hemorróidas
Skin and subcutaneous tissue disorders
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Muito Frequentes:
Skin exfoliation, photosensitivity reaction, pigmentation abnormal
Erupção cutânea, alopécia Dermatite, pele seca, eritema, prurido Exfoliação da pele, reacção de fotossensibilidade, alteração da pigmentação
Erythema, pigmentation abnormal, sweating increased
Erupção cutânea, alopécia Pele seca, prurido Eritema, alteração da pigmentação, sudorese
Muscle weakness, arthralgia
Fraqueza muscular, artralgia
Muscle weakness, arthralgia, musculoskeletal pain, myalgia
Fraqueza muscular, artralgia, dor musculosquelética, mialgia
Myopathy, back pain, musculoskeletal pain, myalgia
Miopatia, dor nas costas, dor musculo esquelética, mialgia
Myopathy, back pain
Miopatia, dor nas costas
Micturition frequency, urinary incontinence
Frequência de micção, incontinência urinária
Urinary incontinence
Incontinência urinária
Reproductive system and breast disorders Uncommon:
Doenças dos órgãos genitais e da mama Pouco Frequentes:
Impotence
Impotência
Vaginal haemorrhage, menorrhagia, amenorrhea, vaginitis, breast pain
Hemorragia vaginal, menorragia, amenorreia, vaginite, dor na mama
General disorders and administration site conditions Very common:
9 Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito Frequentes:
Allergic reaction, fever, radiation injury, face oedema, pain, taste perversion
Fadiga Reacção alérgica, febre, ferimentos causados pela radiação, edema facial, dor, alteração do paladar
Allergic reaction, fever, radiation injury, pain, taste perversion
Fadiga Reacção alérgica, febre, ferimentos causados pela radiação, dor, alteração do paladar
Asthenia, flushing, hot flushes, condition aggravated, rigors, tongue discolouration, parosmia, thirst
Astenia, rubor, afrontamentos, agravamento da patologia, calafrios, descoloração da língua, parosmia, sede
Asthenia, face oedema, pain, condition aggravated, rigors, tooth disorder, taste perversion
Astenia, edema facial, dor, agravamento da patologia, calafrios, alterações dentárias, alteração do paladar
Investigations
Exames complementares de diagnóstico Frequentes:
ALT increased
Aumento da ALAT
Hepatic enzymes increased, Gamma GT increased, AST increased
Aumento das enzimas hepaticas, aumento da Gama GT, aumento da ASAT
*A patient who was randomised to the RT arm only, received TMZ + RT.
* Um doente que foi colocado aleatoriamente no braço de RT isoladamente recebeu TMZ + RT.
Laboratory results
Resultados laboratoriais
Myelosuppression (neutropenia and thrombocytopenia), which is known dose-limiting toxicity for most cytotoxic agents, including TMZ, was observed.
Foi observada mielossupressão (neutropenia e trombocitopenia) que é uma conhecida toxicidade limitadora de dose para a maioria dos agentes citotóxicos, incluindo TMZ.
When laboratory abnormalities and adverse events were combined across concomitant and monotherapy treatment phases, Grade 3 or Grade 4 neutrophil abnormalities including neutropenic events were observed in 8% of the patients.
Quando as alterações laboratoriais e os acontecimentos adversos foram combinados cruzando as fases de tratamento concomitante e de monoterapia, foram observadas em 8% dos doentes alterações de Grau 3 ou Grau 4 nos neutrófilos, incluindo acontecimentos neutropénicos.
Grade 3 or Grade 4 thrombocyte abnormalities, including thrombocytopenic events were observed in 14% of the patients who received TMZ.
Em 14% dos doentes a receber TMZ foram observadas alterações de Grau 3 ou Grau 4 nas plaquetas, incluindo acontecimentos trombocitopénicos.
Recurrent or progressive malignant glioma
Glioma maligno recorrente ou progressivo
These reactions were usually
Nos ensaios clínicos, os efeitos indesejáveis relacionados com a terapêutica, mais frequentes, foram as perturbações do foro gastrointestinal, especificamente náuseas (43%) e vómitos (36%).
9 Grade 1 or 2 (0 – 5 episodes of vomiting in 24 hours) and were either self-limiting or readily controlled with standard anti-emetic therapy.
Estas reacções foram, geralmente, de Grau 1 ou 2 (0 - 5 episódios de vómitos em 24 horas), tendo sido quer autolimitados quer rapidamente controlados com a terapêutica anti- emética habitual.
The incidence of severe nausea and vomiting was 4%.
A incidência de náuseas e vómitos graves foi de 4%.
Table 5 includes adverse reactions reported during clinical trials for recurrent or progressive malignant glioma and following the marketing of Temodal.
A tabela 5 inclui reacções adversas notificadas durante os ensaios clínicos no glioma maligno recorrente ou progressivo e após a comercialização de Temodal.
Adverse reactions in patients with recurrent or progressive malignant glioma Infections and infestations
Reacções adversas em doentes com glioma maligno recorrente ou progressivo Infecções e infestações
Opportunistic infections, including PCP
Infecções oportunistas, PCP
Neutropenia or lymphopenia (grade 3-4), thrombocytopenia (grade 3-4)
Neutropenia ou linfopenia (graus 3- 4), trombocitopenia (graus 3- 4)
Pancytopenia, anaemia (grade 3-4), leukopenia
Pancitopenia, anemia (graus 3- 4), leucopenia
Anorexia Weight decrease
Anorexia Diminuição do peso
Headache Somnolence, dizziness, paresthesia
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Cefaleias Sonolência, tonturas, parestesias
Vomiting, nausea, constipation Diarrhoea, abdominal pain, dyspepsia
Vómitos, náuseas, obstipação Diarreia, dor abdominal, dispepsia
Rash, pruritus, alopecia Erythema multiforme, erythroderma, urticaria, exanthema
Erupção cutânea, prurido, alopécia Eritema multiforme, eritrodermia, urticária, exantema
Fatigue Fever, asthenia, rigors, malaise, pain, taste perversion Allergic reactions, including anaphylaxis, angioedema
Reacções alérgicas, incluíndo anafilaxia, angioedema
Grade 3 or 4 thrombocytopenia and neutropenia occurred in 19% and 17% respectively, of patients treated for malignant glioma.
Ocorreram trombocitopenia e neutropenia de Graus 3 ou 4 em 19% e 17%, respectivamente, dos doentes tratados por glioma maligno.
This led to hospitalisation and/or discontinuation of TMZ in 8% and 4%, respectively.
Este facto levou à hospitalização e/ ou interrupção do tratamento com TMZ em 8% e 4%, respectivamente.
Myelosuppression was predictable (usually within the first few cycles, with the nadir between Day 21 and Day 28), and recovery was rapid, usually within 1-2 weeks.
A ocorrência de mielossupressão era previsível (normalmente nos primeiros ciclos, com um valor mais baixo entre o Dia 21 e o Dia 28), verificando- se uma recuperação rápida, habitualmente no período de 1- 2 semanas.
No evidence of cumulative myelosuppression was observed.
Não foram observados sinais de mielossupressão cumulativa.
The presence of thrombocytopenia may increase the risk of bleeding, and the presence of neutropenia or leukopenia may increase the risk of infection.
A presença de trombocitopenia pode aumentar o risco de hemorragia, e a presença de neutropenia ou leucopenia pode aumentar o risco de infecção.
In a population pharmacokinetics analysis of clinical trial experience there were 101 female and 169 male subjects for whom nadir neutrophil counts were available and 110 female and 174 male subjects for whom nadir platelet counts were available.
Numa análise de farmacocinética da população de ensaios clínicos existiam 101 mulheres e 169 homens com o nadir da contagem de neutrofilos disponível e 110 mulheres e 174 homens com o nadir da contagem de plaquetas disponível.
There were higher rates of Grade 4 neutropenia (ANC < 0.5 x 109/l), 12% vs 5%, and thrombocytopenia (< 20 x 109/l), 9% vs 3%, in women vs men in the first cycle of therapy.
Foram encontradas em mulheres vs. homens maiores taxas de neutropenia de Grau 4 (ANC < 0, 5 x 109/ l), 12% vs 5%, e de trombocitopenia (< 20 x 109/ l), 9% vs 3% em mulheres vs homens, no primeiro ciclo de tratamento.
In a 400 subject recurrent glioma data set, Grade 4 neutropenia occurred in 8% of female vs 4% of male subjects and Grade 4 thrombocytopenia in 8% of female vs 3% of male
Num conjunto de dados de 400 indivíduos com glioma recorrente, ocorreu neutropenia de Grau 4 em 8% das mulheres vs 4% dos homens e trombocitopenia de Grau 4 em 8% das mulheres vs 3% dos homens no primeiro ciclo de tratamento.
In a study of 288 subjects with newly-diagnosed glioblastoma multiforme, Grade 4 neutropenia occurred in 3% of female vs 0% of male subjects and Grade 4 thrombocytopenia in 1% of female vs 0% of male subjects in the first cycle of therapy.
Num estudo de 288 indivíduos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado, ocorreu neutropenia de Grau 4 em 3% das mulheres vs 0% dos homens e trombocitopenia de Grau 4 em 1% das mulheres vs 0% dos homens no primeiro ciclo de tratamento.
Post-Marketing Experience
Experiência Pós- Comercialização:
Antineoplastic agents, and notably alkylating agents, have been associated with a potential risk of myelodysplastic syndrome (MDS) and secondary malignancies, including leukaemia.
Agentes antineoplásicos e agentes notavelmente alquilantes têm sido associados a um risco potencial de síndrome mielodisplásica (MDS) e neoplasias secundárias, incluindo leucemia.
Very rare cases of MDS and secondary malignancies, including myeloid leukaemia have been reported in patients treated with regimens that included TMZ.
Têm sido notificados casos muito raros de MDS e neoplasias secundárias, incluindo leucemia mielóide, em doentes tratados com regimes que incluíram TMZ.
Prolonged pancytopenia, which may result in aplastic anaemia has been reported very rarely.
Tem sido notificada muito raramente pancitopenia prolongada, que pode resultar em anemia aplástica.
Cases of toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome have been reported very rarely.
Têm sido notificados muito raramente casos de necrose epidérmica tóxica e síndrome de Stevens- Johnson.
Cases of interstitial pneumonitis/pneumonitis have been reported very rarely.
Têm sido notificados muito raramente casos de pneumonite intersticial/ pneumonite.
Doses of 500, 750, 1,000, and 1,250 mg/m2 (total dose per cycle over 5 days) have been evaluated clinically in patients.
Foram avaliadas, clinicamente, em doentes doses de 500, 750, 1. 000 e 1. 250 mg/ m2 (dose total por ciclo durante 5 dias).
Dose-limiting toxicity was haematological and was reported with any dose but is expected to be more severe at higher doses.
A toxicidade limitante da dose foi hematológica e foi notificada com qualquer dose, embora se espere que assuma maior gravidade com doses mais elevadas.
An overdose of 10,000 mg (total dose in a single cycle, over 5 days) was taken by one patient and the adverse reactions reported were pancytopenia, pyrexia, multi- organ failure and death.
Um doente tomou uma sobredosagem de 10. 000 mg (dose total num ciclo único, durante 5 dias), e as reacções adversas notificadas foram pancitopenia, pirexia, falência multi- orgânica e morte.
There are reports of patients who have taken the recommended dose for more than 5 days of treatment (up to 64 days) with adverse events reported including bone marrow suppression, with or without infection, in some cases severe and prolonged and resulting in death.
Existem notificações de doentes que tomaram a dose recomendada por mais de 5 dias de tratamento (até 64 dias) com acontecimentos adversos notificados que incluem supressão da medula óssea, com ou sem infecção, nalguns casos grave e prolongada e resultando em morte.
In the event of an overdose, haematological evaluation is needed.
Em caso de sobredosagem, é necessária avaliação hematológica.
Supportive measures should be provided as necessary.
Devem ser fornecidas medidas de suporte de acordo com as necessidades.
Antineoplastic agents - Other alkylating agents, ATC code:
Agentes anti- neoplásicos – Outros agentes alquilantes, código ATC:
Temozolomide is a triazene, which undergoes rapid chemical conversion at physiologic pH to the active monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC).
A temozolomida é um fármaco triazeno, que sofre uma rápida conversão química, a um pH fisiológico, no activo monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC).
The cytotoxicity of MTIC is thought to be due primarily to alkylation at the O6 position of guanine with additional alkylation also occurring at the N7 position.
Pensa- se que a citotoxicidade da MTIC seja atribuída, principalmente, à alquilação na posição O6 da guanina, verificando- se também alquilação adicional na posição N7.
Cytotoxic lesions that develop subsequently are thought to involve aberrant repair of the methyl adduct.
Considera- se que as lesões citotóxicas que surgem subsequentemente envolvem a reparação aberrante da adução metilo.
A total of 573 patients were randomised to receive either TMZ + RT (n=287) or RT alone (n=286).
Um total de 573 doentes foram aleatorizados para receber TMZ + RT (n=287) ou RT isoladamente (n=286).
Patients in the TMZ + RT arm received concomitant TMZ (75 mg/m2) once daily, starting the first day of RT until the last day of RT, for 42 days (with a maximum of 49 days).
Os doentes no braço de TMZ + RT receberam TMZ concomitante (75 mg/ m2) uma vez por dia, com início no primeiro dia de RT até ao último dia de RT, durante 42 dias (com um máximo de 49 dias).
This was followed by monotherapy TMZ (150 - 200 mg/m2) on Days 1 - 5 of every 28-day cycle for up to 6 cycles, starting 4 weeks after the end of RT.
Seguiu- se TMZ em monoterapia (150 – 200 mg/ m2) nos Dias 1 – 5 de cada ciclo de 28 dias, por um período de até 6 ciclos, com início 4 semanas após o final da RT.
Patients in the control arm received RT only.
Os doentes no braço controlo receberam apenas RT.
Pneumocystis carinii pneumonia (PCP) prophylaxis was required during RT and combined TMZ therapy.
Foi necessária profilaxia contra a pneumonia por Pneumocystis carinii (PCP) durante a terapêutica combinada de RT e TMZ.
TMZ was administered as salvage therapy in the follow-up phase in 161 patients of the 282 (57%) in the RT alone arm, and 62 patients of the 277 (22%) in the TMZ + RT arm.
A TMZ foi administrada como terapêutica de último recurso na fase de seguimento em 161 dos 282 doentes (57%) no braço da RT isolada, e em 62 dos 277 doentes (22%) no braço de TMZ + RT.
11 The hazard ratio (HR) for overall survival was 1.59 (95% CI for HR=1.33 -1.91) with a log-rank p < 0.0001 in favour of the TMZ arm.
A taxa de risco (RR) para a sobrevida global foi de 1, 59 (IC 95% para um RR=1, 33 – 1, 91), com um posto logarítmico p < 0, 0001 a favor do braço de TMZ.
The estimated probability of surviving 2 years or more (26% vs 10%) is higher for the RT + TMZ arm.
A probabilidade estimada de sobrevida durante 2 ou mais anos (26% vs 10%) é superior no braço de RT + TMZ.
The addition of concomitant TMZ to RT, followed by TMZ monotherapy in the treatment of patients with newly-diagnosed glioblastoma multiforme demonstrated a statistically significant improvement in overall survival (OS) compared with RT alone (Figure 1).
A adição de TMZ concomitante à RT, seguindo- se TMZ em monoterapia, no tratamento de doentes com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa da sobrevida global (OS) em comparação com a RT isoladamente (Figura 1).
Kaplan-Meier curves for overall survival (intent-to-treat population)
Curvas Kaplan- Meier para a sobrevida global (população em Intenção de Tratar)
The results from the trial were not consistent in the subgroup of patients with a poor performance status (WHO PS=2, n=70), where overall survival and time to progression were similar in both arms.
Os resultados do ensaio não foram consistentes no subgrupo de doentes com um nível de desempenho baixo (WHO PS=2, n=70), nos quais a sobrevivência global e o intervalo de tempo até à progressão foram semelhantes nos dois braços.
However, no unacceptable risks appear to be present in this patient group.
No entanto, neste grupo de doentes não parecem existir riscos inaceitáveis.
Recurrent or progressive malignant glioma
12 Glioma maligno recorrente ou progressivo
Data on clinical efficacy in patients with glioblastoma multiforme (Karnofsky performance status [KPS] ≥ 70), progressive or recurrent after surgery and RT, were based on two clinical trials with oral TMZ.
Os dados relativos à eficácia clínica, obtidos em doentes com glioblastoma multiforme (Karnofsky nível de desempenho [KPS] ≥ 70), de tipo progressivo ou recorrente, após intervenção cirúrgica e RT, fundamentaram- se em dois ensaios clínicos com TMZ oral.
One was a non-comparative trial in 138 patients (29% received prior chemotherapy), and the other was a randomised active-controlled trial of TMZ vs procarbazine in a total of 225 patients (67% received prior treatment with nitrosourea based chemotherapy).
Um dos estudos consistiu num ensaio não comparativo realizado em 138 doentes (29% dos quais previamente submetidos a quimioterapia), enquanto que o outro correspondeu a um ensaio activo controlado, de referência, com distribuição aleatória, sobre a TMZ vs procarbazina, realizado num total de 225 doentes (67% dos quais submetidos a um tratamento de quimioterapia prévio à base de nitrosureias).
In both trials, the primary endpoint was progression-free survival (PFS) defined by MRI scans or neurological worsening.
Em qualquer destes ensaios, foi utilizada, como parâmetro de avaliação final primário, a sobrevida sem progressão (PFS), definida com base em RMNs ou no agravamento neurológico.
In the non- comparative trial, the PFS at 6 months was 19%, the median progression-free survival was 2.1 months, and the median overall survival 5.4 months.
No ensaio não comparativo, a PFS aos 6 meses era de 19%, com uma mediana da sobrevida sem progressão de 2, 1 meses e uma mediana da sobrevida global de 5, 4 meses.
The objective response rate (ORR) based on MRI scans was 8%.
A taxa de resposta objectiva (ORR) com base em RMNs ascendeu a 8%.
In the randomised active-controlled trial, the PFS at 6 months was significantly greater for TMZ than for procarbazine (21% vs 8%, respectively – chi-square p = 0.008) with median PFS of 2.89 and 1.88 months respectively (log rank p = 0.0063).
No ensaio activo controlado com distribuição aleatória, a PFS aos 6 meses foi significativamente maior com a TMZ do que com a procarbazina (21% vs 8%, respectivamente – p = 0, 008, Qui- quadrado), sendo a mediana da PFS de 2, 89 e 1, 88 meses, respectivamente (p = 0, 0063, postos logarítmicos).
The median survival was 7.34 and 5.66 months for TMZ and procarbazine, respectively (log rank p = 0.33).
A mediana da sobrevida foi de 7, 34 e 5, 66 meses para a TMZ e para a procarbazina, respectivamente (p = 0, 33, postos logarítmicos).
At 6 months, the fraction of surviving patients was significantly higher in the TMZ arm (60%) compared with the procarbazine arm (44%) (chi-square p = 0.019).
Decorridos 6 meses, a percentagem dos doentes sobreviventes no ramo da TMZ foi significativamente maior (60%) do que no ramo da procarbazina (44%) (p = 0, 019, Qui- quadrado).
In patients with prior chemotherapy a benefit was indicated in those with a KPS ≥ 80.
Nos doentes previamente submetidos a quimioterapia foi demonstrado um benefício nos que apresentavam um KPS ≥ 80.
Data on time to worsening of neurological status favoured TMZ over procarbazine as did data on time to worsening of performance status (decrease to a KPS of < 70 or a decrease by at least 30 points).
Os dados relativos ao intervalo de tempo decorrido até ao agravamento do perfil neurológico demonstraram ser favoráveis à TMZ, quando comparada com a procarbazina; esta tendência foi igualmente observada no intervalo de tempo decorrido até ao agravamento do nível de desempenho (redução até um KPS < 70 ou redução de, pelo menos, 30 pontos).
The median times to progression in these endpoints ranged from 0.7 to 2.1 months longer for TMZ than for procarbazine (log rank p = < 0.01 to 0.03).
As medianas dos intervalos de tempo até à progressão destes parâmetros de avaliação final foram entre 0, 7 e 2, 1 meses mais prolongadas com a TMZ do que com a procarbazina (p = < 0, 01 a 0, 03, postos logarítmicos).
12 Recurrent anaplastic astrocytoma
Astrocitoma anaplásico recorrente
In a multicentre, prospective phase II trial evaluating the safety and efficacy of oral TMZ in the treatment of patients with anaplastic astrocytoma at first relapse, the 6 month PFS was 46%.
Num ensaio de fase II multicêntrico prospectivo, em que se procedeu à avaliação da segurança e eficácia da TMZ oral no tratamento de doentes com primeira recidiva de astrocitoma anaplásico, a PFS aos 6 meses foi de 46%.
The median PFS was 5.4 months.
A mediana da PFS foi de 5, 4 meses.
Median overall survival was 14.6 months.
A mediana da sobrevida global foi de 14, 6 meses.
Response rate, based on the central reviewer assessment, was 35% (13 CR and 43 PR) for the intent-to-treat population (ITT) n=162.
A taxa de resposta, baseada na avaliação do revisor central, foi de 35% (13 RC e 42 RP) na população com intenção de tratar (ITT) n=162.
In 43 patients stable disease was reported.
Registaram- se 43 respostas mantidas.
The 6-month event-free survival for the ITT population was 44% with a median event-free survival of 4.6 months, which was similar to the results for the progression-free survival.
A sobrevida livre de doença aos 6 meses, na população com ITT, foi de 44%, registando- se uma mediana de 4, 6 meses, semelhante aos resultados obtidos na sobrevida sem progressão.
For the eligible histology population, the efficacy results were similar.
No que se refere à população elegível com base na histologia, obtiveram- se resultados semelhantes em termos de eficácia.
Achieving a radiological objective response or maintaining progression-free status was strongly associated with maintained or improved quality of life.
A documentação radiológica de uma resposta positiva ou a não progressão da doença esteve fortemente associada a melhoria ou manutenção da qualidade de vida.