qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
It is absorbed by cells in the body, where it is converted by enzymes into fluorescent chemicals, particularly protoporphyrin IX (PPIX).
É absorvido por células no organismo, onde é convertido por enzimas em compostos químicos fluorescentes, particularmente em protoporfirina IX (PPIX).
Since glioma cells take up more of the active substance and convert it more rapidly into PPIX, higher levels of PPIX accumulate in the cancer cells than in normal tissue.
Dado que as células do glioma absorvem uma maior quantidade da substância activa e a convertem mais rapidamente em PPIX, acumulam- se níveis mais altos da PPIX nas células cancerígenas do que no tecido normal.
When illuminated under blue light of a specific wavelength, the PPIX in the tumour glows an intense red, while the normal brain tissue appears blue.
Quando iluminada sob luz azul de um comprimento de onda específico, a PPIX no tumor brilha num vermelho intenso, ao passo que o tecido cerebral normal aparece a azul.
This enables the surgeon to see the tumour more clearly during brain surgery and to remove it more accurately, sparing healthy brain tissue.
Isto permite que o cirurgião visualize o tumor com maior nitidez durante a cirurgia ao cérebro e proceda à sua remoção de forma mais exacta, poupando o tecido cerebral saudável.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged How has Gliolan been studied?
(44- 20) 74 18 84 00 Fax (44- 20) 74 18 84 16 E- mail: mail@ emea. europa. eu http: // www. emea. europa. eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Como foi estudado o Gliolan?
The effects of Gliolan were first tested in experimental models before being studied in humans.
Os efeitos do Gliolan foram primeiro estudados em modelos experimentais antes de serem estudados em seres humanos.
However, because 5-aminolevulinic acid is a naturally occurring substance which is already used in some other conditions, the company also presented data from the published literature.
Contudo, como o ácido 5- aminolevulínico é uma substância de ocorrência natural que já é utilizada noutras patologias, a empresa também apresentou dados da literatura publicada.
Gliolan has been studied in one main study involving 415 patients with malignant glioma who were about to undergo brain surgery to remove the tumour.
O Gliolan foi analisado num estudo principal que envolveu 415 doentes com glioma maligno que estavam prestes a ser submetidos a uma cirurgia ao cérebro para remoção do tumor.
The outcome of the operation was compared between patients taking Gliolan (operated under blue light) and that of patients who did not take any medicines to improve the visibility of the tumour (operated under normal white light).
O resultado da operação foi comparado entre os doentes que tomaram o Gliolan (operados sob luz azul) e os doentes que não tomaram nenhum medicamento para melhorar a visibilidade do tumor (operados sob luz branca normal).
The main measures of effectiveness were the proportion of patients who had no visible tumour on a brain scan taken 72 hours after the operation, and the proportion who survived six months without the brain tumour coming back or getting bigger (‘ progressing’).
Os parâmetros principais de eficácia foram a proporção de doentes sem tumor visível numa tomografia ao cérebro realizada 72 horas após a operação e a proporção de doentes que sobreviveram seis meses sem que o tumor cerebral voltasse a surgir ou a aumentar de volume (‘ progressão ’).
The brain scans were analysed by an expert who did not know whether the patients had received Gliolan or not.
As tomografias ao cérebro foram analisadas por um especialista que desconhecia se os doentes tinham recebido o Gliolan ou não.
What benefit has Gliolan shown during the studies?
Qual o benefício demonstrado pelo Gliolan durante os estudos?
Removal of the brain tumour during surgery was more complete when Gliolan was used.
A remoção do tumor cerebral durante a cirurgia foi mais completa quando se utilizou o Gliolan.
At 72 hours after the operation, 63.6% of the patients given Gliolan had no visible tumour on a brain scan, compared with 37.6% of those who did not receive Gliolan.
Decorridas 72 horas desde a operação, 63, 6% dos doentes que receberam o Gliolan não apresentaram qualquer tumor visível numa tomografia ao cérebro em comparação com 37, 6% dos doentes que não tinham recebido o Gliolan.
After six months, 20.5% of the patients given Gliolan were still alive without progression, compared with 11.0% of those who did not receive the medicine.
Passados seis meses, 20, 5% dos doentes que tinham recebido o Gliolan estavam ainda vivos e sem progressão, em comparação com 11, 0% dos doentes que não tinham recebido o medicamento.
What is the risk associated with Gliolan?
Qual é o risco associado ao Gliolan?
The most common side effects seen with Gliolan are due to a combination of the medicine itself, as well as anaesthesia and the removal of the tumour.
Os efeitos secundários mais frequentes observados com o Gliolan devem- se a uma combinação do próprio medicamento com a anestesia e a remoção do tumor.
The side effects seen most commonly (in more than 1 patient in 10) are anaemia (low red blood cell counts), thrombocytopenia (low blood platelet counts), leukocytosis (high levels of leukocytes, a type of white blood cell) and increased levels of liver enzymes in the blood (bilirubin, alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, gamma glutamyltransferase and amylase).
Os efeitos secundários observados com maior frequência (em mais de 1 doente em cada 10) são anemia (baixo número de glóbulos vermelhos), trombocitopenia (baixo número de plaquetas no sangue), leucocitose (níveis altos de leucócitos - glóbulos brancos) e aumento dos níveis de enzimas hepáticas no sangue (bilirrubina, alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, gama glutamiltransferase e amilase).
For the full list of all side effects reported with Gliolan, see the Package Leaflet.
Para a lista completa dos efeitos secundários comunicados relativamente ao Gliolan, consulte o Folheto Informativo.
Gliolan should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to 5-aminolevulinic acid hydrochloride or porphyrins.
O Gliolan não deve ser utilizado em pessoas que possam ser hipersensíveis (alérgicas) ao cloridrato de ácido 5- aminolevulínico ou a porfirinas.
It should also not be used by patients who have porphyria (an inability to break down porphyrins) or during pregnancy.
Também não deve ser utilizado por doentes com porfiria (incapacidade para decompor as porfirinas) ou durante a gravidez.
Why has Gliolan been approved?
Por que foi aprovado o Gliolan?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) noted that surgical treatment for malignant glioma should aim to remove as much of the tumour as possible while sparing healthy brain tissue.
O Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) registou que o tratamento cirúrgico do glioma maligno deve ter por objectivo remover a maior quantidade possível do tumor enquanto poupa o tecido cerebral saudável.
It concluded that Gliolan increases the ability of the tumour to be distinguished from healthy brain tissue during surgery, and that it increases the proportion of patients whose tumours are completely removed and extends the time that patients survive without progression.
O Comité concluiu que o Gliolan aumenta a capacidade do tumor ser distinguido em relação ao restante tecido cerebral saudável durante a cirurgia e, consequentemente, aumenta a proporção de doentes cujos tumores são completamente removidos e prolonga o tempo que os doentes sobrevivem sem progressão.
It recommended that Gliolan be given marketing authorisation.
O Comité decidiu que os benefícios do Gliolan são superiores aos seus riscos na visualização do tecido maligno durante a cirurgia de remoção do glioma maligno e recomendou que fosse concedida uma Autorização de Introdução no Mercado para o Gliolan.
Which measures are being taken to ensure the safe use of Gliolan?
Que medidas estão a ser adoptadas para garantir a utilização segura do Gliolan?
Before the medicine is launched, the company that makes Gliolan will set up training courses in all Member States for brain surgeons to inform them about how to use the medicine safely and effectively during surgery.
Antes de o medicamento ser lançado, a empresa responsável pelo fabrico do Gliolan organizará cursos de formação em todos os Estados- membros destinados a neurocirurgiões para os informar sobre o modo de utilização seguro e eficaz do medicamento durante a cirurgia.
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Gliolan to m e d a c Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH on 7 September 2007.
Outras informações sobre o Gliolan Em 7 de Setembro de 2007, a Comissão Europeia concedeu à m e d a c Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH uma Autorização de Introdução no Mercado, válida para toda a União Europeia, para o medicamento Gliolan.
The summary of opinion of the Committee for Orphan Medicinal Products for Gliolan is available here.
O resumo do parecer do Comité de Medicamentos Órfãos para o Gliolan está disponível aqui.
The full EPAR for Gliolan can be found here.
O EPAR completo sobre o Gliolan pode ser consultado aqui.
Strength
Conteúdo
Pharmaceutical Form
Dimensão da embalagem
Packaging
30 mg/ ml
Content
Via oral
Package size
1 frasco para
Powder for oral solution Powder for oral solution Powder for oral solution
Pó para solução oral
Oral use Oral use Oral use
Pó para solução oral
Vial (glass) Vial (glass) Vial (glass)
Frasco para injectáveis (vidro)
1 vial 2 vials 10 vials
10 frasco para injectáveis
Gliolan 30 mg/ ml powder for oral solution.
Gliolan 30 mg/ ml pó para solução oral.
One vial contains 1.17 g of 5-aminolevulinic acid, corresponding to 1.5 g 5-aminolevulinic acid hydrochloride (5-ALA HCl).
Um frasco para injectáveis contém 1, 17 g de ácido 5- aminolevulínico, correspondente a 1, 5 g de cloridrato de ácido 5- aminolevulínico (5- ALA HCl).
One ml of reconstituted solution contains 23.4 mg of 5-aminolevulinic acid, corresponding to 30 mg 5-aminolevulinic acid hydrochloride (5-ALA HCl).
Um ml de solução reconstituída contém 23, 4 mg de ácido 5- aminolevulínico, correspondente a 30 mg de cloridrato de ácido 5- aminolevulínico (5- ALA HCl).
Powder for oral solution.
Pó para solução oral.
The powder is a white to off-white cake.
O pó é um sólido branco a esbranquiçado.
Gliolan is indicated in adult patients for visualisation of malignant tissue during surgery for malignant glioma (WHO grade III and IV).
Gliolan é indicado para doentes adultos para a visualização de tecidos malignos durante a cirurgia de glioma maligno (OMS, grau III e IV).
This medicinal product should only be used by experienced neurosurgeons conversant with surgery of malignant gliomas and in-depth knowledge of functional brain anatomy who have completed a training course in fluorescence-guided surgery.
Este medicamento só deve ser utilizado por neurocirurgiões experientes e familiarizados com a cirurgia de gliomas malignos e com profundos conhecimentos da anatomia funcional do cérebro, que tenham frequentado um curso de formação completo sobre cirurgia guiada por fluorescência.
The recommended dosage is 20 mg 5-aminolevulinic acid hydrochloride per kilogram body weight.
A dose recomendada é 20 mg de cloridrato de ácido 5- aminolevulínico por quilograma de peso corporal.
The solution should be administered orally three hours (range 2-4 hours) before induction of anaesthesia.
A solução deve ser administrada oralmente, três horas (intervalo de 2 – 4 horas) antes da indução da anestesia.
Use of 5-ALA under conditions other than the ones used in the clinical trials entail an undetermined risk.
A utilização de 5- ALA em condições diferentes das utilizadas nos ensaios clínicos envolve um risco indeterminado.
Patients with renal or hepatic impairment No studies have been performed in patients with clinically relevant hepatic or renal impairment.
Doentes com insuficiência renal ou hepática Não foram realizados estudos em doentes com insuficiência renal ou hepática com relevância clínica.
Therefore, this medicinal product should be used with caution in such patients.
Por conseguinte, este medicamento deve ser usado com cuidado em tais doentes.
Paediatric population There is no experience in children.
População pediátrica Não existe experiência em crianças.
Elderly patients There are no special instructions for use in elderly patients with regular organ function.
Doentes idosos Não há instruções especiais para a utilização em doentes idosos com funções normais ao nível de órgãos.
• Hypersensitivity to 5-aminolevulinic acid hydrochloride or porphyrins. • Acute or chronic types of porphyria. • Pregnancy (see sections 4.6 and 5.3)
4. 3 Contra- indicações
5-ALA-induced fluorescence of brain tissue does not provide information about the tissue’ s underlying neurological function.
A fluorescência do tecido cerebral, induzida pelo 5- ALA, não fornece informações sobre a função neurológica subjacente do tecido.
Therefore, resection of fluorescing tissue should be weighed up carefully against the neurological function of fluorescing tissue.
Por conseguinte, a ressecção de tecido fluorescente deve ser ponderada cuidadosamente tendo em conta a função neurológica de tecido fluorescente.
Special care must be taken in patients with a tumour in the immediate vicinity of an important neurological function and pre-existing focal deficits (e. g. aphasia, vision disturbances, paresis etc.) that do not improve on corticosteroid treatment.
Deve- se ter um cuidado especial com os doentes com um tumor na proximidade imediata de uma função neurológica importante e défices focais preexistentes (por exemplo, afasia, perturbações visuais, paresia) que não melhoram com o tratamento com corticosteróides.
Fluorescence-guided resection in these patients has been found to impose a higher risk of critical neurological deficits.
Nestes doentes, concluiu- se que a ressecção guiada por fluorescência constituía um risco mais elevado de défices neurológicos críticos.
A safe distance to eloquent cortical areas and subcortical structures of at least 1 cm should be maintained independent of the degree of fluorescence.
Uma distância segura para zonas corticais e estruturas subcorticais eloquentes de, pelo menos, 1 cm deve ser mantida independente do grau de fluorescência.
In all patients with a tumour in the vicinity of an important neurological function, either pre- or intraoperative measures should be used to localise that function relative to the tumour in order to maintain safety distances.
Em todos os doentes com um tumor na proximidade de uma importante função neurológica, devem ser utilizadas medidas pré- operatórias ou intra- operatórias para localizar a função relacionada com o tumor, de modo a manter as distâncias de segurança.
After administration of this medicinal product, exposure of eyes and skin to strong light sources (e. g. operating illumination, direct sunlight or brightly focused indoor light) should be avoided for 24 hours.
Após a administração deste medicamento, a exposição dos olhos e da pele a fontes de luz fortes (como por exemplo, iluminação de trabalho, luz solar directa ou luz interior de foco intenso) deve ser evitada durante 24 horas.
Co-administration with other potentially phototoxic substances (e. g. tetracyclines, sulfonamides, fluoroquinolones, hypericin extracts) should be avoided (see also section 5.3).
A co- administração de outras substâncias potencialmente fototóxicas (como por exemplo, tetraciclinas, sulfonamidas, fluoroquinolonas, extractos de hipericina) deve ser evitada (ver também secção 5. 3).
Within 24 hours after administration, other potentially hepatotoxic medicinal products should be avoided.
Num período de 24 horas após a administração, devem ser evitados outros medicamentos potencialmente hepatotóxicos.
In patients with pre-existing cardiovascular disease, this medicinal product should be used with caution since literature reports have shown decreased systolic and diastolic blood pressures, pulmonary artery systolic and diastolic pressures as well as pulmonary vascular resistance.
Em doentes com uma doença cardiovascular preexistente, este medicamento deve ser usado com cuidado, visto que a documentação científica revelou um decréscimo das tensões arteriais sistólicas e diastólicas, tensões sistólicas e diastólicas da artéria pulmonar, assim como resistência vascular pulmonar.
One case of an increased phototoxic reaction (severe sunburn lasting for 5 days) has been reported in a patient after co-administration of 5-aminolevulinic acid and a hypericin extract (a known phototoxic agent).
Foi registado um caso de grande reacção fototóxica (queimadura solar grave durante 5 dias) num doente, após a co- administração de ácido 5- aminolevulínico e de um extracto de hipericina (um conhecido agente fototóxico).
Patients should not be exposed to any photosensitizing agent up to 2 weeks after administration of Gliolan.
Os doentes não devem ser expostos a qualquer agente fotosensibilizador até 2 semanas, após a administração de Gliolan.
Use in pregnancy There are no adequate data from the use of this medicinal product in pregnant woman.
Uso na gravidez Não existem dados suficientes sobre a utilização deste medicamento em mulheres grávidas.
Some limited animal studies suggest an embryotoxic acitivity of 5-ALA plus light exposure (see section 5.3).
Alguns estudos limitados em animais sugerem uma actividade embriotóxica do 5- ALA com a exposição à luz (ver secção 5. 3).
Therefore, this medicinal product should not be used during pregnancy.
Por conseguinte, este medicamento não deverá ser utilizado durante a gravidez.
Use in lactation It is unknown whether 5-ALA or its metabolite PPIX are excreted in human breast milk.
Uso no aleitamento Desconhece- se se o 5- ALA ou o seu metabolito PPIX são excretados no leite materno humano.
The excretion of 5-ALA or PPIX in milk has not been studied in animals.
A excreção do 5- ALA ou do PPIX no leite não foi estudada em animais.
Breast-feeding should be interrupted for 24 hours after treatment with this medicinal product.
A amamentação deve ser interrompida durante 24 horas, depois do tratamento com este medicamento.
Gliolan has no influence on the ability to drive and use machines.
Os efeitos de Gliolan sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos.
3
3 4. 8 Efeitos indesejáveis
- immediate reactions occurring after oral administration of the medicinal product before induction
- reacções imediatas após a administração oral do medicamento, antes da indução da anestesia
of anaesthesia (= active substance-specific side effects)
(= efeitos laterais específicos da substância activa)
- combined effects of 5-ALA, anaesthesia, and tumour resection (= procedure-specific side effects).
- efeitos combinados do 5- ALA, da anestesia e da ressecção do tumor (= efeitos laterais específicos
Very common (≥ 1/ 10) Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100) Rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000) Very rare (≤ 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Muito frequentes (≥ 1/ 10) Frequentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Pouco frequentes (≥ 1/ 1. 000, < 1/ 100) Raros (≥ 1/ 10. 000, < 1/ 1. 000) Muito raros (≤ 1/ 10. 000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).
Substance-specific side effects:
Efeitos laterais específicos da substância:
Cardiac disorders Gastrointestinal disorders Skin and subcutaneous tissue disorders
Cardiopatias Doenças gastrointestinais Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Hypotension Uncommon:
Hipotensão Pouco frequentes:
Nausea Uncommon:
Náuseas Pouco frequentes:
Photosensitivity reaction, photodermatosis
Reacção de fotosensibilidade, fotodermatose
The extent and frequency of procedure-related neurological side effects depend on the localisation of the brain tumour and the degree of resection of tumour tissue lying in eloquent brain areas (see section 4.4).
Efeitos laterais relacionados com o procedimento A extensão e a frequência dos efeitos laterais neurológicos relacionados com o procedimento dependem da localização do tumor cerebral e do grau de ressecção do tecido tumoral presente nas áreas cerebrais eloquentes (ver secção 4. 4).
Anaemia, thrombocytopenia, leukocytosis
Anemia, trombocitopenia, leucocitose
Neurological disorders (e. g. hemiparesis, aphasia, convulsions, hemianopsia) Very rare:
Doenças neurológicas (como por exemplo, hemiparesia, afasia, convulsões, hemianopsia)
Hypesthesia
Muito raros:
Cardiac disorders Vascular disorders Gastrointestinal disorders
Cardiopatias Vasculopatias Doenças gastrointestinais
Hypotension Common:
Frequentes:
Thromboembolism Common:
Frequentes:
Vomiting, nausea Very rare:
Muito raros:
Diarrhoea
Hipotensão Tromboembolismo Vómitos, náuseas Diarreia
Blood bilirubin increased, Alanine aminotransferase increased, Aspartate aminotransferase increased, Gamma glutamyltransferase increased, Blood amylase increased
Subida da bilirrubina sanguínea, subida da alanina aminotransferase, subida da aspartato aminotransferase, subida da gama- glutamiltransferase, subida da amilase sanguínea
In a single-arm study including 21 healthy male volunteers, erythema of the skin could be provoked by direct exposure to UVA light up to 24 hours after oral application of 20 mg/ kg body weight 5-ALA HCl.
Num estudo de ramo único, incluindo 21 voluntários saudáveis do sexo masculino, o eritema da pele pode ter sido provocado pela exposição directa à luz UVA até 24 horas, depois da administração oral de 20 mg de 5- ALA HCl / kg de peso corporal.
Possibly drug-related mild nausea was reported in 1out of 21 volunteers.
Náuseas ligeiras, possivelmente relacionadas com o fármaco, foram registadas em 1 dos 21 voluntários.
In another single-centre study, 21 patients with malignant glioma received 0.2, 2, or 20 mg/ kg body weight 5-ALA HCl followed by fluorescence-guided tumour resection.
Noutro estudo realizado num único centro, 21 doentes com glioma maligno foram sujeitos à administração de 0, 2 mg, 2 mg ou 20 mg de 5- ALA HCl / kg de peso corporal, seguida da ressecção do tumor guiada por fluorescência.
The only adverse reaction reported in this trial was one case of mild sunburn occurring in a patient treated with the highest dose.
A única reacção adversa registada neste ensaio foi um caso de queimadura solar leve, que ocorreu num doente tratado com a dose mais elevada.
In a single-arm study including 36 patients with malignant glioma, drug-related adverse events were reported in 4 patients (one patient: mild diarrhoea, one patient: moderate hypesthesia, one patient: moderate chills, and one patient: arterial hypotension 30 minutes after application of 5-ALA HCl).
4 Num estudo de ramo único, incluindo 36 doentes com glioma maligno, foram registados eventos adversos relacionados com o medicamento em 4 doentes (um doente: diarreia leve; um doente: hipestesia moderada; um doente: calafrios moderados; e um doente: hipotensão arterial 30 minutos depois da administração de 5- ALA HCl).
All patients received the medicinal product in a dose of 20 mg/ kg body weight and underwent fluorescence-guided resection.
Todos os doentes foram tratados com este medicamento, recebendo uma dose de 20 mg / kg de peso corporal, e submetidos a uma ressecção guiada por fluorescência.
Follow-up time was 28 days.
O período de seguimento foi de 28 dias.
4 In a comparative, unblinded phase-III trial (MC-ALS.3/ GLI), 201 patients with malignant gliomas received 5-ALA HCl in a dose of 20 mg/ kg body weight and 176 of these patients underwent fluorescence-guided resection with subsequent radiotherapy.
Num ensaio comparativo, aberto de fase III (MC- ALS. 3/ GLI), 201 doentes com gliomas malignos receberam 5- ALA HCl numa dose de 20 mg / kg de peso corporal, e 176 desses doentes submeteram - se a uma ressecção guiada por fluorescência com subsequente radioterapia.
173 patients received standard resection without administration of the medicinal product and subsequent radiotherapy.
173 doentes foram submetidos à ressecção padrão sem administração do medicamento e sujeitos a subsequente radioterapia.
Follow-up time comprised at least 180 days after administration.
O período de seguimento foi de, pelo menos, 180 dias depois da administração.
At least possibly related adverse reactions were reported in 2/ 201 (1.0%) patients: mild vomiting 48 hours after surgery, and mild photosensitivity 48 hours after study surgery.
As reacções adversas, que possam ter estado, pelo menos, possivelmente relacionadas, foram registadas em 2/ 201 (1, 0%) dos doentes: vómitos ligeiros 48 horas depois da cirurgia e fotosensibilidade leve 48 horas depois da cirurgia do ensaio.
Another patient accidentally received an overdose of the medicinal product (3000 mg instead of 1580 mg).
Outro doente recebeu acidentalmente uma sobredosagem do medicamento (3000 mg em vez de 1580 mg).
Respiratory insufficiency, which was reported in this patient, was managed by adaptation of ventilation and resolved completely.
A insuficiência respiratória, que foi registada neste doente, foi tratada com a adaptação de ventilação e solucionada por completo.
A more pronounced transient increase of liver enzymes without clinical symptoms was observed in the 5-ALA HCl- treated patients.
Foi observado um aumento transitório mais pronunciado das enzimas hepáticas sem sintomas clínicos nos doentes tratados com 5- ALA HCl.
Peak values occurred between 7 and 14 days after administration.
Os valores máximos ocorreram entre 7 e 14 dias depois da administração.
Increased levels of amylase, total bilirubin, and leukocytes, but decreased levels of thrombocytes and erythrocytes were observed, however differences between treatment groups were not statistically significant.
Foram observadas subidas nos níveis de amilase, bilirrubina total e leucócitos, mas descidas nos níveis de trombócitos e eritrócitos; no entanto, as diferenças entre os grupos de tratamento não foram estatisticamente significativas.
Within a clinical trial, a 63-year old patient with known cardiovascular disease was accidentally given an overdose of 5-ALA HCl (3000 mg instead of 1580 mg).
Num ensaio clínico, um doente de 63 anos com uma conhecida doença cardiovascular foi vítima de uma sobredosagem acidental de 5- ALA HCl (3000 mg em vez de 1580 mg).
During surgery he developed respiratory insufficiency, which was managed by adaptation of ventilation.
Durante a cirurgia, o doente desenvolveu uma insuficiência respiratória que conseguiu ser resolvida com a adaptação de ventilação.
After surgery the patient also displayed facial erythema.
Após a cirurgia, o doente também apresentava um eritema facial.
It was stated that the patient had been exposed to more light than permitted for the trial.
Foi afirmado que o doente tinha estado exposto a mais luz do que a permitida para o ensaio.
Respiratory insufficiency and erythema completely resolved.
A insuficiência respiratória e o eritema ficaram totalmente resolvidos.
In the event of overdose, supportive measures should be provided as necessary, including sufficient protection from strong light sources (e. g. direct sunlight).
Em caso de sobredosagem, devem ser fornecidas medidas de apoio, consoante a necessidade, incluindo a protecção suficiente contra fontes de luz fortes (como por exemplo, luz solar directa).
Pharmacotherapeutic group: sensitisers used in photodynamic therapy, ATC code:
Grupo farmacoterapêutico: sensibilizadores usados na terapia fotodinâmica; código ATC:
5-aminolevulinic acid (5-ALA), the active substance of Gliolan, is a natural biochemical precursor of heme that is metabolised in a series of enzymatic reactions to fluorescent porphyrins, particularly protoporphyrin IX (PPIX).
O ácido 5- aminolevulínico (5- ALA), a substância activa de Gliolan, é um precursor bioquímico natural de heme que é metabolizado, através de uma série de reacções enzimáticas, em porfirinas fluorescentes, particularmente em protoporfirina IX (PPIX).
5-ALA synthesis is regulated by an intracellular pool of free heme via a negative feedback mechanism.
A síntese do 5- ALA é regulada por uma acumulação intracelular de heme livre via um mecanismo de feedback negativo.
Systemic administration of 5-ALA results in an overload of the cellular porphyrin metabolism and accumulation of PPIX in various epithelia and cancer tissues.
A administração sistémica do 5- ALA resulta numa sobrecarga do metabolismo da porfirina celular e numa acumulação de PPIX em vários epitélios e tecidos cancerígenos.
Malignant glioma tissue (WHO-grade III and IV, e. g. glioblastoma multiforme, gliosarcoma or anaplastic astrocytoma) has also been demonstrated to synthesise and accumulate porphyrins in response to 5-ALA administration.
Também foi demonstrado que o tecido do glioma maligno (OMS – grau III e IV, como por exemplo, glioblastoma multiforme, gliosarcoma ou astrocitoma anaplásico) sintetiza e acumula porfirinas como resposta à administração de 5- ALA.
The concentration of PPIX is significantly lower in white matter than in cortex and tumour.
A concentração do PPIX é significativamente mais baixa na matéria branca do que no córtex e no tumor.
Tissue surrounding the tumour and normal brain may also be affected.
O tecido circundante ao tumor e o cérebro normal também podem ser afectados.
However, 5-ALA induced PPIX formation is significantly higher in malignant tissue than in normal brain.
No entanto, a formação de PPIX, induzida pelo 5- ALA, é significativamente mais elevada nos tecidos malignos do que no cérebro normal.
In contrast, in low-grade tumours (WHO-grade I and II, e. g. medulloblastoma, oligodendroglioma) no fluorescence could be observed after application of the active substance.
5 Pelo contrário, em tumores de baixo grau (OMS – graus I e II, como por exemplo, meduloblastoma, oligodendroglioma) não pôde ser observada qualquer fluorescência após a administração da substância activa.
Brain metastases revealed inconsistent or no fluorescence.
As metástases cerebrais revelaram inconsistência ou não fluorescência.
Ferrochelatase) involved in haemoglobin biosynthesis in tumour cells.
O fenómeno da acumulação de PPIX nos gliomas malignos de grau III e IV, segundo a OMS, pode ser explicado por uma absorção de 5- ALA mais elevada no tecido tumoral ou por um padrão alterado de expressão ou por uma actividade enzimática (como por exemplo, ferroquelatase) envolvido na biossíntese da hemoglobina nas células tumorais.
Explanations for higher 5-ALA uptake include a disrupted blood-brain barrier, increased neo-vascularisation, and the overexpression of membrane transporters in glioma tissue.
As explicações para uma absorção de 5- ALA mais elevada incluem uma ruptura na barreira sangue/ cérebro, um aumento da neovascularização e uma sobreexpressão dos transportadores de membrana no tecido do glioma.
After excitation with blue light (λ =400-410 nm), PPIX is strongly fluorescent (peak at λ =635 nm) and can be visualised after appropriate modifications to a standard neurosurgical microscope.
Após a estimulação com luz azul (λ=400- 410 nm), a PPIX é fortemente fluorescente (pico a λ=635 nm) e pode ser visualizada através de um microscópio neurocirúrgico padrão, sujeito às modificações adequadas.
5 Fluorescence emission can be classified as intense (solid) red fluorescence (corresponds to vital, solid tumour tissue) and vague pink fluorescence (corresponds to infiltrating tumour cells), whereas normal brain tissue lacking enhanced PPIX levels reflects the violet-blue light and appears blue.
A emissão de fluorescência pode ser classificada como fluorescência vermelha intensa (sólida) (corresponde ao tecido tumoral sólido e vital) e fluorescência rosa pálida (corresponde às células da infiltração do tumor), enquanto que o tecido cerebral normal, com falta de níveis acrescidos de PPIX, reflecte a luz azul violeta e parece azul.
Higher doses of 5-ALA HCl enhanced the fluorescence quality and the fluorescence extent of the tumour core compared to demarcation of the tumour core under standard white illumination in a monotone, non-falling fashion.
Num ensaio de fase I/ II, incluindo 21 doentes, foi detectada uma relação dose/ eficácia entre os níveis de dose e a extensão e a qualidade da fluorescência no núcleo tumoral: doses mais elevadas de 5- ALA HCl aumentam a qualidade da fluorescência e a sua extensão no núcleo tumoral, comparativamente à demarcação do núcleo tumoral sob iluminação branca padrão, monocromática e não decrescente.
The highest dose (20 mg/ kg body weight) was determined to be the most efficient.
A dose mais elevada (20 mg / kg de peso corporal) foi determinada como sendo a mais eficaz.
A positive predictive value of tissue fluorescence of 84.8% (90% CI:
Foi encontrado um valor preditivo positivo de fluorescência do tecido de 84, 8% (90% IC:
This value was defined as the percentage of patients with positive tumour cell identification in all biopsies taken from areas of weak and strong fluorescence.
Este valor foi definido como a percentagem de doentes com uma identificação positiva de células tumorais em todas as biópsias feitas em zonas de fluorescência fraca e forte.
The positive predictive value of strong fluorescence was higher (100.0%; 90% CI:
O valor predictivo positivo de fluorescência forte foi mais elevado (100, 0%; 90% IC:
91.1 %-100.0%) than of weak fluorescence (83.3%; 90% CI:
91, 1% - 100, 0%) do que o da fluorescência fraca (83, 3%; 90% IC:
Results were based on a phase-II trial including 33 patients receiving 5- ALA HCl in a dose of 20 mg/ kg body weight.
Os resultados basearam- se num ensaio de fase II, incluindo 33 doentes que receberam uma dose de 20 mg de 5- ALA HCl / kg de peso corporal.
The resulting fluorescence was used as an intraoperative marker for malignant glioma tissue with the aim of improving the surgical resection of these tumours.
A fluorescência resultante foi usada como um marcador intra- operatório para tecidos de glioma maligno com o objectivo de melhorar a ressecção cirúrgica destes tumores.
In a phase-III trial with 349 patients with suspected malignant glioma amenable to complete resection of contrast-enhancing tumour were randomised to fluorescence-guided resection after administration of 20 mg/ kg body weight 5-ALA HCl or conventional resection under white light.
Num ensaio de fase III, 349 doentes com suspeita de glioma maligno, tratável com a ressecção completa do tumor realçado por contraste, foram seleccionados aleatoriamente para uma ressecção guiada por fluorescência, após a administração de 20 mg de 5- ALA HCl / kg de peso corporal, ou para uma ressecção convencional sob luz branca.
Contrast-enhancing tumour was resected in 64% of patients in the experimental group compared to 38% in the control- group (p < 0.001).
Foi feita a ressecção do tumor realçado por contraste em 64% dos doentes do grupo experimental, comparativamente aos 38% do grupo de controlo (p < 0, 001).
At the visit six months after tumour resection, 20.5% of 5-ALA-treated-patients and 11% of patients who underwent standard surgery were alive at the six-month visit without progression.
Na consulta, seis meses depois da ressecção do tumor, 20, 5% dos doentes tratados com 5- ALA e 11% dos doentes submetidos à cirurgia padrão estavam vivos, aquando da consulta dos 6 meses, e sem sinais de progressão da doença.
The difference was statistically significant using the chi-square test (p=0.015).
A diferença foi estatisticamente significativa, usando o teste do qui - quadrado (p = 0, 015).
No significant increase in overall survival has been observed in this study, however, the trial was not powered to detect such a difference.
Não foi observado um aumento significativo na sobrevivência geral, neste estudo; no entanto, o ensaio não se destinava a detectar tal diferença.
General characteristics This medicinal product shows good solubility in aqueous solutions.
Características gerais Este medicamento apresenta uma boa solubilidade em soluções aquosas.
After ingestion, 5-ALA itself is not fluorescent but is taken up by tumour tissue (see section 5.1) and is intracellularily metabolised to fluorescent porphyrins, predominantly protoporphyrin IX (PPIX).
Após a ingestão, o próprio 5- ALA não é fluorescente, mas é assimilado pelo tecido tumoral (ver secção 5. 1) e é metabolizado, ao nível intracelular, em porfirinas fluorescentes, predominantemente, em protoporfirina IX (PPIX).
Absorption 5-ALA HCl as drinking solution is rapidly and completely absorbed and peak plasma levels of 5-ALA are reached 0.5– 2 hours after oral administration of 20 mg/ kg body weight.
6 O 5- ALA HCl como solução bebível é rápida e completamente absorvido, e os níveis plasmáticos máximos do 5- ALA são atingidos 0, 5– 2 horas depois da administração oral de 20 mg / kg de peso corporal.
Plasma levels return to baseline values 24 hours after administration of an oral dose of 20 mg/ kg body weight.
Os níveis plasmáticos voltam aos valores da linha de base, 24 horas depois da administração de uma dose oral de 20 mg / kg de peso corporal.
The influence of food has not been investigated because this medicinal product is generally given on empty stomach prior to induction of anaesthesia.
A influência dos alimentos não foi investigada porque este medicamento é administrado, geralmente, com o estômago vazio, antes da indução da anestesia.
Distribution and Biotransformation 5-ALA is preferentially taken up by the liver, kidney, endothelials and skin as well as by malignant gliomas (WHO grade III and IV) and metabolised to fluorescent PPIX.
Distribuição e biotransformação O 5- ALA é preferencialmente absorvido pelo fígado, rim, células endoteliais e pele, assim como pelos gliomas malignos (OMS – grau III e IV) e metabolizado em PPIX fluorescente.
Four hours after oral administration of 20 mg/ kg body weight 5-ALA HCl, the maximum PPIX plasma level is reached.
Quatro horas depois da administração oral de 20 mg de 5- ALA HCl / kg de peso corporal, é atingido o nível plasmático máximo da PPIX.
PPIX plasma levels rapidly decline during the subsequent 20 hours and are not detectable anymore 48 hours after administration.
Os níveis plasmáticos da PPIX descem rapidamente nas 20 horas subsequentes e não são detectáveis passadas 48 horas da administração.
At the recommended oral dose of 20 mg/ kg body weight, tumour to normal brain fluorescence ratios are usually high and offer lucid contrast for visual perception of tumour tissue under violet-blue light for at least 9 hours.
Com a dose oral recomendada de 20 mg / kg de peso corporal, a relação de fluorescência de cérebro normal/ tumor é normalmente elevada e proporciona um contraste lúcido para a percepção visual do tecido tumoral, sob uma luz azul violeta, durante, pelo menos, 9 horas.
6 Besides tumour tissue, faint fluorescence of the choroid plexus was reported.
Além do tecido tumoral, foi registada uma ligeira fluorescência do plexo coróide.
5-ALA is also taken up and metabolised to PPIX by other tissues, e. g. liver, kidneys or skin (see section 4.4).
O 5- ALA também é absorvido e metabolizado em PPIX por outros tecidos, como por exemplo, o fígado, os rins ou a pele (ver secção 4. 4).
Plasma protein binding of 5-ALA is unknown.
A ligação do 5- ALA às proteínas plasmáticas é desconhecida.
Elimination 5-ALA is eliminated quickly with a terminal half-life of 1-3 hours.
Eliminação O 5- ALA é eliminado rapidamente com uma semivida terminal de 1 – 3 horas.
Approximately 30% of an orally administered dose of 20 mg/ kg body weight are excreted unchanged in urine within 12 hours.
Aproximadamente 30% de uma dose oral de 20 mg / kg de peso corporal são excretados inalterados na urina, num período de 12 horas.
Linearity/ non-linearity There is dose proportionality between AUC0-inf. of 5-ALA values and different oral doses of this medicinal product.
Linearidade / não- linearidade Há uma proporcionalidade de dose entre a AUC0- inf. dos valores do 5- ALA e as diferentes doses orais destes medicamento.
Patients with renal or hepatic impairment Pharmacokinetics of 5-ALA in patients with renal or liver impairment has not been investigated.
Doentes com insuficiência renal ou hepática Não foi investigada a farmacocinética do 5- ALA nos doentes com insuficiência renal ou hepática.
Standard safety pharmacology experiments were performed under light protection in the mouse, rat and dog.
Foram realizados padrões de segurança farmacológica, sob protecção de luz, em ratinhos, ratos e cães.
5-ALA HCl administration does not influence the function of the gastro-intestinal and central nervous systems.
A administração do 5- ALA HCl não influencia a função dos sistemas nervoso central e gastrointestinal.
A slight increase in saluresis cannot be excluded.
Não pode ser excluído um ligeiro aumento de sódio na urina.
Single administration of high doses of 5-ALA HCl to mice or rats leads to unspecific findings of intolerance without macroscopic abnormalities or signs of delayed toxicity.
A administração única de doses elevadas de 5- ALA HCl em ratinhos ou ratos leva a descobertas não - específicas de intolerância sem anomalias macroscópicas ou sinais de toxicidade retardada.
Repeat-dose toxicity studies performed in rats and dogs demonstrate dose-dependent adverse reactions affecting changes in bile duct histology (non-reversible within a 14 day recovery period), transient increase in transaminases, LDH, total bilirubin, total cholesterin, creatinine, urea and vomiting (only in dogs).
Estudos de toxicidade, realizados com doses repetidas em ratos e em cães, demonstram reacções adversas dependentes da dose, nomeadamente com alterações na histologia do ducto biliar (irreversível num período de recuperação de 14 dias), aumentos transitórios nas transaminases, na LDH, na bilirrubina total, no colesterol total, na creatinina e na ureia, e vómitos (só nos cães).
Signs of systemic toxicity (cardiovascular and respiratory parameters) occurred at higher doses in the anaesthetised dog: at 45 mg/ kg body weight intravenously a slight decrease in peripheral arterial blood pressure and systolic left ventricular pressure was recorded.
Com doses mais elevadas, houve sinais de toxicidade sistémica (parâmetros cardiovasculares e respiratórios) no cão anestesiado: com 45 mg IV / kg de peso corporal, registou- se uma ligeira descida da tensão arterial periférica e da tensão ventricular esquerda sistólica.
Five minutes after administration, the baseline values had been reached again.
Cinco minutos depois da administração, os valores da linha de base tinham sido atingidos novamente.
The cardiovascular effects seen are considered to be related to the intravenous route of administration.
Foi considerado que os efeitos cardiovasculares observados estão relacionados com a via de administração intravenosa.
Phototoxicity observed after 5-ALA HCl treatment in vitro and in vivo is obviously closely related to dose- and time- dependent induction of PPIX synthesis in the irradiated cells or tissues.
A fototoxicidade, observada após um tratamento in vitro e in vivo com 5- ALA HCl, está obviamente e intimamente relacionada com uma indução, dependente da dose e do tempo, da síntese da PPIX nas células ou tecidos irradiados.
Destruction of sebaceous cells, focal epidermal necrosis with a transient acute inflammation and diffuse reactive changes in the keratinocytes as well as transient secondary oedema and inflammation of dermis are observed.
Foi observada a destruição de células sebáceas, necrose epidérmica focal com uma inflamação aguda transitória e alterações reactivas difusas nos queratinócitos, assim como edema secundário transitório e inflamação da derme.
Light exposed skin recovered completely except for a persistent reduction in the number of hair follicles.
A pele exposta à luz recuperou completamente, excepto numa redução persistente no número de folículos capilares.
Accordingly, general light protective measures of eyes and skin are recommended for at least 24 hours after administration of this medicinal product.
7 medidas de protecção para os olhos e para a pele, contra a luz em geral, durante, pelo menos, 24 horas após a administração deste medicamento.
Although pivotal studies on the reproductive and developmental behaviour of 5-ALA have not been performed, it can be concluded that 5-ALA induced porphyrin synthesis may lead to embryotoxic activity in mouse, rat and chick embryos only under the condition of direct concomitant light exposure.
Apesar de não terem sido feitos estudos essenciais sobre o comportamento do 5- ALA na reprodução e no desenvolvimento, é possível concluir que a síntese da porfirina induzida pelo 5- ALA pode levar a uma actividade embriotóxica nos embriões de ratinhos, de ratos e de pintos, só com a exposição directa concomitante à luz.
This medicinal product should, therefore, not be administered to pregnant women.
Por conseguinte, este medicamento não deverá ser administrado a mulheres grávidas.
Excessive single dose treatment of rats with 5-ALA reversibly impaired male fertility for two weeks after dosing.
Nos ratos, o tratamento com uma dose única excessiva de 5- ALA prejudicou reversivelmente a fertilidade masculina durante duas semanas, após a administração.
The majority of genotoxicity studies performed in the dark do not reveal a genotoxic potential of 5-ALA.
A maioria dos estudos de genotoxicidade realizados às escuras não revelou um potencial genotóxico para o 5- ALA.
The compound potentially induces photogenotoxicity after subsequent irradiation or light exposure which is obviously related to the induction of porphyrin synthesis.
O composto induz potencialmente a fotogenotoxicidade, após uma subsequente irradiação ou exposição à luz, o que está obviamente relacionado com a indução da síntese da porfirina.
Long-term in vivo carcinogenicity studies have not been conducted.
Não foram realizados estudos in vivo sobre a carcinogenicidade a longo prazo.
However, considering the therapeutic indication, a single oral treatment with 5-ALA HCl might not be related to any serious potential carcinogenic risk.
No entanto, tendo em conta a indicação terapêutica, um tratamento oral único com 5- ALA HCl pode não estar relacionado com qualquer risco carcinogénico potencial grave.
The reconstituted solution is physically-chemically stable for 24 hours at 25ºC.
A solução reconstituída é física e quimicamente estável durante 24 horas, a 25°C.
Colourless type II glass vial, with rubber stopper.
Frasco para injectáveis de vidro incolor de tipo II, com rolha de borracha.
1, 2 and 10 vials of powder.
1, 2 e 10 frascos para injectáveis de pó.
The oral solution is prepared by dissolving the amount of powder of one vial in 50 ml of tap water.
A solução oral é preparada, dissolvendo a quantidade de pó de um frasco para injectáveis em 50 ml de água potável.
The reconstituted solution is a clear and colourless to slightly yellowish fluid.
A solução reconstituída é um líquido transparente e incolor a ligeiramente amarelado.
Single use vial – discard any content remaining after first use.
Frasco para injectáveis de uso único – eliminar qualquer conteúdo remanescente após a primeira utilização.
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Fehlandtstraße 3 D-20354 Hamburg, Germany Tel. + 49 4103 8006 0 Fax: +49 4103 8006 100
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medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstraße 6 D-22880 Wedel Germany
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Gliolan should be used only by neurosurgeons who have attended a training course in accordance with the standards detailed below:
Gliolan só deve ser utilizado por neurocirurgiões que tenham frequentado um curso de formação, de acordo com os padrões abaixo discriminados: