qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
At higher oral doses Cmax and AUC increase less than proportionally to the dose.
A doses orais mais elevadas, a Cmax e a AUC aumentam menos que proporcionalmente em relação à dose.
In healthy subjects the absolute bioavailability of bosentan is approximately 50% and is not affected by food.
Em indivíduos saudáveis, a biodisponibilidade absoluta de bosentano é de cerca de 50%, não sendo afectada pelos alimentos.
The maximum plasma concentrations are attained within 3–5 hours.
As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas passadas 3 a 5 horas.
Bosentan is highly bound (> 98%) to plasma proteins, mainly albumin.
Bosentano liga- se em grande medida (> 98%) às proteínas plasmáticas, sobretudo à albumina.
Bosentan does not penetrate into erythrocytes.
Bosentano não penetra nos eritrócitos.
A volume of distribution (Vss) of about 18 litres was determined after an intravenous dose of 250 mg.
Determinou- se um volume de distribuição (Vss) de cerca de 18 litros após uma dose intravenosa de 250 mg.
Biotransformation and elimination
Biotransformação e eliminação
After a single intravenous dose of 250 mg, the clearance was 8.2 l/h.
Após a administração de uma única dose intravenosa de 250 mg, a clearance foi de 8, 2 l/ h.
The terminal elimination half-life (t1/2) is 5.4 hours.
A semi- vida de eliminação terminal (t1/ 2) é de 5, 4 horas.
16 Upon multiple dosing, plasma concentrations of bosentan decrease gradually to 50%–65% of those seen after single dose administration.
Após a administração de doses múltiplas, as concentrações plasmáticas de bosentano decrescem gradualmente até 50% a 65% das que se registam após a administração de uma única dose.
This decrease is probably due to auto-induction of metabolising liver enzymes.
Este decréscimo deve- se provavelmente à auto- indução de enzimas hepáticas metabolizantes.
Steady-state conditions are reached within 3–5 days.
As condições de estado estacionário são alcançadas no espaço de 3 a 5 dias.
Bosentan is eliminated by biliary excretion following metabolism in the liver by the cytochrome P450 isoenzymes, CYP2C9 and CYP3A4.
Bosentano é eliminado através da excreção biliar, seguindo metabolização hepática pelos isoenzimas do citocromo P450, CYP2C9 e CYP3A4.
Less than 3% of an administered oral dose is recovered in urine.
Recupera- se na urina menos de 3% de uma dose administrada oralmente.
Bosentan forms three metabolites and only one of these is pharmacologically active.
Bosentano forma três metabolitos e apenas um deles é farmacologicamente activo.
This metabolite is mainly excreted unchanged via the bile.
Este metabolito é principalmente excretado inalterado por via biliar.
In adult patients, the exposure to the active metabolite is greater than in healthy subjects.
Em doentes adultos, a exposição ao metabolito activo é maior do que em indivíduos sãos.
In patients with evidence of the presence of cholestasis, the exposure to the active metabolite may be increased.
A exposição ao metabolito activo pode estar aumentada em doentes com evidência de presença de colestase.
Bosentan is an inducer of CYP2C9 and CYP3A4 and possibly also of CYP2C19 and the P-glycoprotein.
Bosentano é um indutor de CYP2C9 e de CYP3A4 e também, possivelmente, de CYP2C19 e da Glicoproteína P.
In vitro, bosentan inhibits the bile salt export pump in hepatocyte cultures.
In vitro, bosentano inibe a bomba de saída dos sais biliares em culturas de hepatócitos.
In vitro data demonstrated that bosentan had no relevant inhibitory effect on the CYP isoenzymes tested (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4).
Dados in vitro demonstraram que bosentano não teve efeito inibidor relevante nos isoenzimas CYP examinados (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4).
Consequently, bosentan is not expected to increase the plasma concentrations of medicinal products metabolised by these isoenzymes.
Consequentemente, não se espera que bosentano aumente as concentrações plasmáticas dos medicamentos metabolizados por estes isoenzimas.
Pharmacokinetics in special populations
18 Farmacocinética em populações especiais
Based on the investigated range of each variable, it is not expected that the pharmacokinetics of bosentan will be influenced by gender, body weight, race, or age in the adult population to any relevant extent.
Com base na amplitude de cada uma das variáveis investigadas, não se espera que a farmacocinética do bosentano seja influenciada de forma relevante, na população adulta, pelo género, peso, raça ou idade.
No kinetic data are available in children under 3 years.
Não existem dados cinéticos disponíveis relativamente a crianças com menos de 3 anos de idade.
Children The pharmacokinetics of single and multiple oral doses were studied in paediatric patients with pulmonary arterial hypertension who were dosed on the basis of body weight (see sections 4.2 and 5.1).
Crianças A farmacocinética em doses orais únicas e múltiplas foi estudada em doentes pediátricos com hipertensão arterial pulmonar cuja dose foi ajustada de acordo com o peso corporal (ver secções 4. 2 e 5. 1).
The exposure to bosentan decreased with time in a manner consistent with the known auto- induction properties of bosentan.
A exposição ao bosentano diminuiu com o tempo de uma forma consistente com as propriedades auto- indutoras conhecidas para bosentano.
The mean AUC (CV%) values of bosentan in paediatric patients treated with 31.25, 62.5 or 125 mg b.i.d. were 3496 (49), 5428 (79), and 6124 (27) ng·h/ml, respectively, and were lower than the value of 8149 (47) ng·h/ml observed in adult patients with pulmonary arterial hypertension receiving 125 mg b.i.d.
Os valores médios da AUC (CV%) de bosentano em doentes pediátricos tratados com doses de 31, 25, 62, 5 ou 125 mg 2 vezes ao dia foram de 3496 (49), 5428 (79) e 6124 (27) ng· h/ ml, respectivamente, e foram inferiores ao valor de 8149 (47) ng· h/ ml observado em doentes adultos com hipertensão arterial pulmonar que receberam doses de 125 mg 2 vezes ao dia.
At steady state the systemic exposure in paediatric patients weighing 10–20 kg, 20–40 kg and > 40kg were 43%, 67% and 75%, respectively, of the adult systemic exposure.
No estado estacionário, a exposição sistémica em doentes pediátricos com pesos entre 10 e 20 kg, 20 e 40 kg e mais de 40 kg foi de 43%, 67% e 75%, respectivamente, da observada em doentes adultos.
The reason for this difference is unclear and possibly related to an increased hepatic metabolism and excretion.
Não é clara a razão desta diferença, e, provalvelmente estará relacionada com um maior metabolismo hepático assim como uma maior excreção.
The consequences of these findings regarding hepatotoxicity are unknown.
Desconhecem- se as consequências destes achados em relação à hepatotoxicidade.
Gender and the concomitant use of intravenous epoprostenol had no significant effect on the pharmacokinetics of bosentan.
Nem o sexo, nem o uso concomitante de epoprostenol endovenoso, tiveram um efeito significativo na farmacocinética de bosentano.
Hepatic impairment In patients with mildly impaired liver function (Child-Pugh class A) no relevant changes in the pharmacokinetics have been observed.
Compromisso hepático Não se observaram alterações relevantes na farmacocinética em doentes com compromisso ligeiro da função hepática (Child- Pugh classe A).
The steady state AUC of bosentan was 9% higher and the AUC of the active metabolite, Ro 48-5033, was 33% higher in patients with mild hepatic impairment than in healthy volunteers.
A AUC no estado estacionário de bosentano demonstrou ser 9% mais elevada e, a AUC do metabolito activo, Ro 48- 5033, foi 33% mais elevada em doentes com compromisso hepático ligeiro do que em voluntários saudáveis.
The pharmacokinetics of bosentan have not been studied in patients with Child- Pugh class B or C hepatic impairment and Tracleer is contra-indicated in this patient population (see section 4.3).
Não se estudou a farmacocinética de bosentano em doentes com compromisso hepático Child- Pugh de classe B ou C, e o Tracleer está contra- indicado nesta população de doentes (ver secção 4. 3).
Renal impairment In patients with severe renal impairment (creatinine clearance 15–30 ml/min), plasma concentrations of bosentan decreased by approximately 10%.
Compromisso renal Nos doentes com compromisso renal grave (clearance da creatinina 15 - 30 ml/ min), as concentrações plasmáticas de bosentano sofreram uma diminuição de cerca de 10%.
Plasma concentrations of bosentan metabolites increased about 2-fold in these patients as compared to subjects with normal renal function.
As concentrações plasmáticas dos metabolitos de bosentano aumentaram aproximadamente 2 vezes nestes doentes, em relação aos participantes com uma função renal normal.
No dose adjustment is required in patients with renal impairment.
Não é necessário qualquer ajuste de dose nos doentes com compromisso renal.
There is no specific clinical experience in patients undergoing dialysis.
Não existe experiência clínica específica em doentes a fazerem diálise.
Based on physicochemical properties and the high degree of protein binding, bosentan is not expected to be removed from the circulation by dialysis to any significant extent (see section 4.2).
Com base nas propriedades físico- químicas do fármaco e no alto nível da sua ligação às proteínas, não se prevê que bosentano seja removido da circulação, numa extensão significativa, através da diálise (ver secção 4. 2).
A 2-year carcinogenicity study in mice showed an increased combined incidence of hepatocellular adenomas and carcinomas in males, but not in females, at plasma concentrations about 2 to 4 times the plasma concentrations achieved at the therapeutic dose in humans.
Um estudo de carcinogenicidade de 2 anos, efectuado em ratinhos, demonstrou o aumento de uma incidência combinada de adenomas e carcinomas hepatocelulares em ratinhos do sexo masculino, mas não nos do sexo feminino, com concentrações plasmáticas de cerca de 2 a 4 vezes as concentrações plasmáticas alcançadas com a dose terapêutica para o ser humano.
In rats, oral administration of bosentan for 2 years produced a small, significant increase in the combined incidence of thyroid follicular cell adenomas and carcinomas in males, but not in females, at plasma concentrations about 9 to 14 times the plasma concentrations achieved at the therapeutic dose in humans.
A administração oral de bosentano em ratos durante 2 anos produziu um pequeno mas significativo aumento da incidência combinada de adenomas e carcinomas das células foliculares da tiróide em ratos do sexo masculino, mas não nos do sexo feminino, com concentrações plasmáticas de cerca de 9 a 14 vezes as concentrações plasmáticas alcançadas com a dose terapêutica para o ser humano.
Bosentan was negative in tests for genotoxicity.
Bosentano deu resultados negativos em testes de genotoxicidade.
There was evidence for a mild thyroid hormonal imbalance induced by bosentan in rats.
Registou- se evidência de um ligeiro desequilíbrio hormonal na tiróide, induzido por bosentano, em ratos.
However, there was no evidence of bosentan affecting thyroid function (thyroxine, TSH) in humans.
Não se registou, porém, evidência de que bosentano afectasse a função da tiróide (tiroxina, TSH) no ser humano.
The effect of bosentan on mitochondrial function is unknown.
Desconhece- se o efeito de bosentano na função mitocondrial.
Bosentan has been shown to be teratogenic in rats at plasma levels higher than 1.5 times the plasma concentrations achieved at the therapeutic dose in humans.
19 Bosentano demonstrou ser teratogénico em ratos a níveis plasmáticos 1, 5 vezes superiores às concentrações plasmáticas alcançadas com a dose terapêutica para o ser humano.
Teratogenic effects, including malformations of the head and face and of the major vessels, were dose dependent.
Os efeitos teratogénicos observados, incluindo malformações da cabeça e face e dos principais vasos sanguíneos, demonstraram depender da dose.
The similarities of the pattern of malformations observed with other ET receptor antagonists and in ET knock-out mice indicate a class effect.
As semelhanças do padrão de malformações observadas com outros antagonistas dos receptores de ET e em ratinhos cujo ET fora extraído indicam que este é um efeito de classe.
Appropriate precautions must be taken for women of child-bearing potential (see sections 4.3, 4.4, 4.6).
Devem tomar- se as precauções adequadas para mulheres em risco de engravidar (ver secções 4. 3, 4. 4, 4. 6).
In fertility studies in male and female rats at plasma concentrations 21 and 43 times, respectively, the expected therapeutic level in humans, no effects on sperm count, motility and viability, or on mating performance or fertility were observed, nor was there any adverse effect on the development of the pre-implantation embryo or on implantation.
Em estudos da fertilidade em ratos do sexo masculino e feminino a concentrações plasmáticas 21 e 43 vezes, respectivamente, superiores ao nível esperado para o ser humano, não se observaram efeitos na contagem, motilidade e viabilidade do esperma, nem no desempenho do acasalamento ou na fertilidade, nem se observou nenhum efeito adverso no desenvolvimento da pré- implantação do embrião ou na implantação.
Maize starch Pregelatinised starch Sodium starch glycollate Povidone Glycerol dibehenate Magnesium stearate
Amido de milho Amido pré- gelificado Carboximetilamido sódico Povidona Dibehenato de glicerilo Estearato de magnésio
Film coat:
Película de revestimento:
Hypromellose Glycerol triacetate Talc Titanium dioxide (E171) Iron oxide yellow (E172) Iron oxide red (E172) Ethylcellulose
Hipromelose Triacetina Talco Dióxido de titânio (E171) Óxido de ferro amarelo (E172) Óxido de ferro vermelho (E172) Etilcelulose
18 Do not store above 30°C.
Não conservar acima de 30°C.
PVC/PE/PVDC/aluminium-blisters containing 14 film-coated tablets.
Blisters de PVC/ PE/ PVDC/ alumínio contendo 14 comprimidos revestidos por película.
Cartons contain 14, 56 or 112 film-coated tablets.
As embalagens contêm 14, 56 ou 112 comprimidos revestidos por película.
No special requirements.
20 Não existem requisitos especiais.
Date of first authorisation:15 May 2002
15 de Maio de 2002
Date of renewal:
Data de renovação:
15 May 2007
15 de Maio de 2007
Tracleer 125 mg film-coated tablets
Tracleer 125 mg comprimidos revestidos por película
Each film-coated tablet contains 125 mg bosentan (as monohydrate).
Cada comprimido revestido por película contém 125 mg de bosentano (na forma de mono- hidrato).
Orange-white, oval, biconvex, film-coated tablets, embossed with “125” on one side.
Comprimidos ovais, biconvexos, revestidos por película cor de laranja esbranquiçada, com o sinal “ 125 ” gravado num dos lados.
Efficacy has been shown in: • Primary (idiopathic and familial) PAH • PAH secondary to scleroderma without significant interstitial pulmonary disease • PAH associated with congenital systemic-to-pulmonary shunts and Eisenmenger’s physiology
Foi comprovada a eficácia em: • HAP primária (idiopática e familiar) • HAP secundária à esclerodermia sem doença pulmonar intersticial significativa • HAP associada a shunts sistémico- pulmonares congénitos e síndrome de Eisenmenger
Pulmonary arterial hypertension.
Hipertensão Arterial Pulmonar
In the case of clinical deterioration (e.g., decrease in 6-minute walk test distance by at least 10% compared with pre-treatment measurement) despite Tracleer treatment for at least 8 weeks (target dose for at least 4 weeks), alternative therapies should be considered.
Em caso de deterioração clínica (por exemplo, uma diminuição de pelo menos 10% no teste da distância percorrida em 6 minutos, em comparação com o resultado registado antes do tratamento) apesar de se ter tratado o doente em questão com Tracleer durante, pelo menos, 8 semanas (pelo menos 4 semanas com a dose alvo), devem considerar- se terapias alternativas.
In the case of late clinical deterioration despite treatment with Tracleer (i.e., after several months of treatment), the treatment should be re-assessed.
Em caso de deterioração clínica tardia, apesar do tratamento com Tracleer (ou seja, após vários meses de tratamento), deve reavaliar- se o tratamento.
A careful risk/benefit assessment should be made, taking into consideration that the liver toxicity is dose dependent (see sections 4.4 and 5.1).
Deve fazer- se uma avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios, tendo em consideração que a toxicidade hepática depende da dose (ver secções 4. 4 e 5. 1).
20 Discontinuation of treatment
Interrupção do tratamento
The patient’s response to treatment and need for continued therapy should be re-evaluated on a regular basis.
A resposta dos doentes ao tratamento e a necessidade de tratamento continuado devem ser reavaliadas regularmente.
A careful risk/benefit assessment should be made, taking into consideration the liver toxicity of bosentan (see sections 4.4 and 4.8).
Deve ser feita uma avaliação cuidadosa da relação benefício/ risco, tendo em consideração a toxicidade hepática de bosentano (ver secções 4. 4 e 4. 8).
No dose adjustment is needed in patients with mild hepatic impairment (i.e., Child-Pugh class A) (see section 5.2).
Não é necessário qualquer ajuste posológico em doentes com compromisso hepático ligeiro (ou seja, do tipo Child- Pugh classe A) (ver secção 5. 2).
- Systemic sclerosis with ongoing digital ulcer disease:
Esclerose sistémica com úlceras digitais em curso:
• Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients • Child-Pugh Class B or C, i.e., moderate to severe hepatic impairment (see section 5.2) • Baseline values of liver aminotransferases, i.e., aspartate aminotransferases (AST) and/or alanine aminotransferases (ALT), greater than 3 times the upper limit of normal (see section 4.4) • Concomitant use of cyclosporine A (see section 4.5) • Pregnancy • Women of childbearing potential who are not using reliable methods of contraception (see sections 4.4, 4.5 and 4.6)
• Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes • Compromisso hepático Child- Pugh classe B ou C, ou seja, moderado a grave (ver secção 5. 2) • Valores basais de transaminases hepáticas, ou seja, de aspartato aminotransferases (AST) e/ ou alanina aminotransferases (ALT), três vezes superiores aos do limite superior normal (ver secção 4. 4) • Uso concomitante de ciclosporina A (ver secção 4. 5) • Gravidez • Mulheres em risco de engravidar que não estejam a utilizar métodos contraceptivos fiáveis (ver secções 4. 4, 4. 5 e 4. 6)
Transfer to a therapy that is recommended at the severe stage of the disease (e.g., epoprostenol) should be considered if the clinical condition deteriorates (see section 4.2).
Caso se observe uma deterioração da condição clínica, deve considerar- se a mudança para uma terapia que seja recomendada para o estadio grave da doença (p. ex. epoprostenol) (ver secção 4. 2).
The benefit/risk balance of bosentan has not been established in patients with WHO class I functional status of pulmonary arterial hypertension.
Não foi estabelecido o equilíbrio benefício/ risco de bosentano em doentes com hipertensão arterial pulmonar de classe funcional I da OMS.
Elevations in liver aminotransferases, i.e., aspartate and alanine aminotransferases (AST and/or ALT), associated with bosentan are dose dependent.
Os aumentos de transaminases hepáticas, isto é, de aspartato aminotransferase e de alanina aminotransferase (AST e/ ou ALT), associados a bosentano dependem da dose.
The se increases may be partly due to competitive inhibition of the elimination of bile salts from hepatocytes but other mechanisms, which have not been clearly established, are probably also involved in the occurrence of liver dysfunction.
Estes aumentos podem ser causados, em parte, pela inibição competitiva da eliminação de sais biliares dos hepatócitos mas outros mecanismos, que não foram claramente estabelecidos, estão também provavelmente envolvidos na ocorrência de disfunção hepática.
Liver dysfunction risk may also be increased when medicinal products that are inhibitors of the bile salt export pump (BSEP), e.g., rifampicin, glibenclamide and cyclosporine A (see sections 4.3 and 4.5), are co- administered with bosentan, but limited data are available.
O risco de disfunção hepática pode também aumentar sempre que se administrem medicamentos que são inibidores da bomba de saída dos sais biliares (BSEP ou “ bile salt export pump ”), tais como rifampicina, glibenclamida e ciclosporina A (ver secções 4. 3 e 4. 5) juntamente com bosentano, mas não se encontram disponíveis dados suficientes neste campo.
Recommendations in case of ALT/AST elevations
Recomendações em caso de aumento dos níveis de ALT/ AST
22 ALT/AST levels > 3 and ≤ 5 × ULN
Níveis de ALT/ AST > 3 e ≤ 5 × ULN
In case of associated clinical symptoms of liver injury, i.e., nausea, vomiting, fever, abdominal pain, jaundice, unusual lethargy or fatigue, flu-like syndrome (arthralgia, myalgia, fever), treatment must be stopped and re-introduction of Tracleer is not to be considered.
Caso se observem sintomas clínicos associados a lesões hepáticas, tais como náuseas, vómitos, febre, dores abdominais, icterícia, letargia ou fadiga invulgares ou sintomas gripais (artralgia, mialgia e febre) deve interromper- se o tratamento, não sendo possível voltar a introduzir Tracleer.
In placebo-controlled studies, bosentan-related decreases in haemoglobin concentration were not progressive, and stabilised after the first 4–12 weeks of treatment.
As reduções na concentração da hemoglobina relacionadas com bosentano, em estudos controlados com placebo, não foram progressivas e estabilizaram após as primeiras 4 a 12 semanas de tratamento.
Use in women of child-bearing potential
25 Uso em mulheres em risco de engravidar
23 Pulmonary veno-occlusive disease
Doença pulmonar veno- oclusiva
However, 1,611 patients (804 Tracleer- and 807 placebo-treated patients) with severe chronic heart failure (CHF) were treated for a mean duration of 1.5 years in a placebo- controlled study (study AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]).
No entanto, num estudo controlado com placebo (estudo AC- 052- 301/ 302 [ENABLE 1 & 2]), foram tratados 1 611 doentes com insuficiência cardíaca crónica (ICC) grave (804 com Tracleer e 807 com placebo) durante um período médio de 1, 5 anos.
Consequently, it is recommended that patients be monitored for signs of fluid retention (e.g., weight gain), especially if they concomitantly suffer from severe systolic dysfunction.
Portanto, recomenda- se que os doentes sejam monitorizados para sinais de retenção de líquidos (ex. aumento de peso), em especial se também sofrerem de disfunção sistólica grave.
Concomitant use with other medicinal products
26 Uso concomitante com outros medicamentos
The possibility 24 of altered efficacy of medicinal products metabolised by these isoenzymes should be considered.
Deve ser considerada a possibilidade de uma alteração na eficácia dos medicamentos metabolizados por estes isoenzimas.
Therefore, hormone- based contraceptives alone, regardless of the route of administration (i.e. oral, injectable, transdermal, and implantable forms), are not considered as reliable methods of contraception (see sections 4.4, 4.6).
Como tal, contraceptivos à base de hormonas por si só, independentemente da via de administração (i. e. formas oral, injectável, transdérmica e implantável), não são considerados como métodos de contracepção fiáveis (ver secções 4. 4, 4. 6).
Simvastatin: co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 5 days decreased the plasma concentrations of simvastatin (a CYP3A4 substrate), and its active β-hydroxy acid metabolite by 34% 25 and 46%, respectively.
A administração concomitante de Tracleer 125 mg duas vezes ao dia durante 5 dias reduziu as concentrações plasmáticas de sinvastatina (um substrato de CYP3A4), e do seu metabolito β- hidroxiácido activo em 34% e 46%, respectivamente.
Rifampicin: co-administration in 9 healthy subjects of Tracleer 125 mg twice daily for 7 days and rifampicin, a potent inducer of CYP2C9 and CYP3 A4, decreased the plasma concentrations of bosentan by 58%, and this decrease could achieve almost 90% in an individual case.
Rifampicina: a co- administração, em 9 indivíduos saudáveis, de Tracleer 125 mg duas vezes ao dia, durante 7 dias, e rifampicina, um indutor potente de CYP2C9 e CYP3A4, diminuiu as concentrações plasmáticas de bosentano em 58%, e esta diminuição pode atingir quase 90% num caso individual.
A subsequent significantly reduced effect of bosentan is expected when it is co-administered with rifampicin.
Estão em falta dados sobre outros indutores de CYP3A4, como por exemplo carbamazepina, fenobarbital, fenitoína e
Data on other CYP3 A4 inducers, e.g. carbamazepine, phenobarbital, phenytoin and St John's wort are lacking, but their concomitant administration is expected to lead to reduced systemic exposure to bosentan.
28 Erva de São João, mas é esperado que a sua administração concomitante conduza a exposição sistémica reduzida ao bosentano.
The re are minimal data on the use of Tracleer in pregnant women.
Os dados referentes ao uso de Tracleer em mulheres grávidas são escassos.
26 Use during lactation
Utilização durante o aleitamento
In tegrated findings from placebo-controlled trials
Resultados integrados de ensaios controlados com placebo
Placebo-controlled trials in primary (idiopathic/familial) PAH and PAH associated with connective tissue diseases
29 Ensaios controlados com placebo em HAP idiopática/ familiar e HAP associada a doenças do tecido conjuntivo
Flushing Hypotension Musculoskeletal and connective tissue disorders
Rubor Hipotensão Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Treatment discontinuations due to adverse events, during the clinical trials in patients with pulmonary arterial hypertension, at doses of 125 and 250 mg twice daily, occurred with the same frequency (5.8%) in bosentan and placebo-treated patients.
30 As interrupções do tratamento devidas a acontecimentos adversos, durante os ensaios clínicos feitos em doentes com hipertensão arterial pulmonar com doses de 125 e 250 mg duas vezes ao dia, ocorreram na mesma frequência (5, 8%) nos doentes a receber bosentano e nos que estavam a tomar placebo.
11.8%), palpitations (10.8% vs.
11, 8%), palpitações (10, 8% vs.
5.9%) and chest pain (8.1% vs.
0%).
Dyspnoea
Dispneia Doenças gastrointestinais
5% 3%
5%
10 6% 7 4%
10 6%
Peripheral oedema Peripheral oedema-worsening Fatigue Investigations
31 Dorsalgia Perturbações gerais e alterações no local de administração
6 0 3
4
24 14% 5 3% 5 3%
3%
The y returned, in all cases during the clinical programme, to pre-treatment levels, without sequelae, within a few days to 9 weeks either spontaneously or after dose reduction or discontinuation.
Estes aumentos voltaram, em todos os casos estudados durante o programa clínico, aos níveis registados antes de se iniciar o tratamento, sem sequelas, demorando desde alguns dias a 9 semanas a fazê- lo, e ocorrendo ou espontaneamente ou depois de se reduzir a dose ou de se interromper o tratamento.
In the two studies in patients with digital ulcers the incidence of elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) was 11.3% in bosentan-treated patients (N = 168) compared with 0.8% in placebo-treated patients (N = 1 29).
Nos dois estudos em doentes com úlceras digitais, a incidência de transaminases hepáticas elevadas (> 3 × ULN) foi 11, 3% nos doentes tratados com bosentano (N = 168), comparativamente com 0, 8% nos doentes tratados com placebo (N = 129).
29 Haemoglobin
32 Hemoglobina
In the post-marketing period cases of anaemia requiring red blood cell transfusion have been reported (see end of section 4.8).
Foram notificados no período pós- comercialização casos de anemia que requereram transfusão de eritrócitos (ver secção 4. 8).
The majority of adverse events reported during the post-marketing period have been similar to those reported in clinical trials.
A maioria dos acontecimentos adversos notificados durante o período pós- comercialização têm sido semelhantes aos notificados nos ensaios clínicos.
4.9 Overdose
33 4. 9 Sobredosagem
Bosentan has been administered as a single dose of up to 2400 mg to healthy subjects and up to 2000 mg/day for 2 months in patients with a disease other than pulmonary hypertension.
Bosentano tem sido administrado na forma de uma única dose até 2 400 mg a indivíduos saudáveis e até 2 000 mg/ dia durante 2 meses a doentes com doenças diferentes da hipertensão pulmonar.
Efficacy in adult patients with pulmonary arterial hypertension Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trials have been conducted in 32 (Study AC-052-351) and 213 (Study AC-052-352, BREATHE-1) adult patients with WHO functional class III–IV pulmonary arterial hypertension (primary pulmonary hypertension or pulmonary hypertension secondary mainly to scleroderma).
Após 4 semanas de Tracleer 62, 5 mg duas vezes ao dia, as
After 4 weeks of Tracleer 62.5 mg twice daily, the maintenance doses studied in these trials were 125 mg twice daily in AC-052-351 and 125 mg twice daily and 250 mg twice daily in AC-052-352.
34 doses de manutenção estudadas nestes ensaios foram de 125 mg duas vezes ao dia em AC- 052- 351 e 125 mg duas vezes ao dia e 250 mg duas vezes ao dia em AC- 052- 352.
Tracleer was added to patients' current therapy, which could include a combination of anticoagulants, vasodilators (e.g., calcium channel blockers), diuretics, oxygen, and digoxin, but not epoprostenol.
Adicionou- se Tracleer à terapia corrente dos doentes, a qual poderia incluir uma combinação de fármacos anticoagulantes, vasodilatadores (tais como bloqueadores dos canais de cálcio), diuréticos, oxigénio e digoxina, mas não epoprostenol.
31 250 mg twice daily were not statistically significant but there was a trend towards improved exercise capacity in the group treated with 250 mg twice daily.
As diferenças entre os dois grupos, o de 125 mg duas vezes ao dia e o de 250 mg duas vezes ao dia, não foram estatisticamente significativas, mas observou- se uma tendência para uma melhoria da capacidade para exercício no grupo tratado com 250 mg duas vezes ao dia.
In a randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trial (AC-052-364; EARLY),185 PAH patients in WHO functional class II (mean baseline 6-minute walk distance of 435 metres) received bosentan 62.5 mg b.i.d. for 4 weeks followed by 125 mg b.i.d.
Num ensaio aleatorizado, duplamente cego, multicêntrico, controlado com placebo (AC- 052- 364; EARLY), 185 doentes com HAP em classe funcional II da OMS (distância média percorrida, na linha basal, no teste de marcha dos 6 minutos de 435 metros) receberam 62, 5 mg de bosentano duas vezes por dia durante 4 semanas, seguido de 125 mg duas vezes por dia (n=93), ou placebo (n=92), durante 6 meses.
Placebo (n =88) Bosentan (n=80) Placebo (n=91) Bosentan (n=86) Baseline (BL); mean (SD) Change from BL; mean (SD) Treatment effect
Placebo (n =88) Bosentano (n=80) Placebo (n=91) Bosentano (n=86)
802 (365) 128 (465)
35 Linha basal (BL); média (SD)
The re was one hospitalisation related to PAH worsening in the bosentan group and 3 hospitalisations in the placebo group.Only one death occurred in each treatment group during the 6-month double-blind study period, therefore no conclusion can be drawn on survival.
Só ocorreu uma morte em cada um dos grupos de tratamento durante o período de estudo de 6 meses em dupla ocultação, não se podendo portanto tirar nenhuma conclusão em relação à sobrevivência.
The re are no studies to demonstrate beneficial effects on survival of treatment with Tracleer.
Não existem estudos que demonstrem efeitos benéficos na sobrevivência dos doentes tratados com Tracleer.
Study performed in children with pulmonary arterial hypertension One study has been conducted in children with pulmonary hypertension.
36 Estudo realizado em crianças com hipertensão arterial pulmonar Realizou- se um estudo em crianças com hipertensão pulmonar.
Tracleer has been evaluated in an open-label non-controlled study in 19 paediatric patients with pulmonary arterial hypertension (AC-052-356, BREATHE-3: primary pulmonary hypertension 10 patients, and pulmonary arterial hypertension related to congenital heart diseases 9 patients).
Tracleer foi avaliado num estudo aberto, não controlado, em 19 doentes pediátricos com hipertensão arterial pulmonar (AC- 052- 356, BREATHE- 3: hipertensão pulmonar primária em 10 doentes, e hipertensão arterial pulmonar relacionada com doenças cardíacas congénitas em 9 doentes).
33 Systemic sclerosis with digital ulcer disease Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trials have been conducted in 122 (Study AC-052-401, RAPIDS-1) and 190 (Study AC-052-331, RAPIDS-2) adult patients with systemic sclerosis and digital ulcer disease (either ongoing digital ulcers or a history of digital ulcers within the last year).
Esclerose sistémica com úlceras digitais Foram realizados dois ensaios multicêntricos, aleatorizados, com dupla ocultação, controlados com placebo em 122 (Estudo AC- 052- 401, RAPIDS- 1) e 190 (Estudo AC- 052- 331, RAPIDS- 2) doentes adultos com esclerose sistémica e úlceras digitais (tanto úlceras digitais em curso como com uma história de úlceras digitais no último ano).
No effect of bosentan on time to healing of digital ulcers was observed in either study.
37 Não foi observado qualquer efeito do bosentano no tempo de cicatrização de úlceras digitais em qualquer um dos estudos.
34 Upon multiple dosing, plasma concentrations of bosentan decrease gradually to 50%–65% of those seen after single dose administration.
Após a administração de doses múltiplas, as concentrações plasmáticas de bosentano decrescem gradualmente até 50% a 65% das que se registam após a administração de uma única dose.
Pharmacokinetics in special populations
38 Farmacocinética em populações especiais
The re was evidence for a mild thyroid hormonal imbalance induced by bosentan in rats.
Registou- se evidência de um ligeiro desequilíbrio hormonal na tiróide, induzido por bosentano, em ratos.
Bosentan has been shown to be teratogenic in rats at plasma levels higher than 1.5 times the plasma concentrations achieved at the therapeutic dose in humans.
39 Bosentano demonstrou ser teratogénico em ratos a níveis plasmáticos 1, 5 vezes superiores às concentrações plasmáticas alcançadas com a dose terapêutica para o ser humano.
Cartons contain 56 or 112 film-coated tablets.
As embalagens contêm 56 ou 112 comprimidos revestidos por película.
No t all pack sizes may be marketed.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6 Special precautions for disposal and other handling
40 6. 6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
15 May 2002
15 de Maio de 2002
Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH Basler Strasse 63-65 79100 Freiburg Germany
Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH Basler Strasse 63- 65 79100 Freiburg Alemanha
The MAH shall agree the details of a controlled distribution system with the National Competent Authorities and must implement such programme nationally to ensure that prior to prescribing all health care professionals who intend to prescribe and/or dispense Tracleer are provided with a Prescriber Kit containing the following:
O Titular de AIM acordará com as Autoridades Nacionais Competentes os detalhes de um sistema de distribuição controlada e deve implementar esse programa nacionalmente para assegurar que, anteriormente à prescrição, é facultado a todos os profissionais de saúde, que pretendam prescrever e/ ou dispensar Tracleer, um conjunto para o prescritor contendo o seguinte:
Information about Tracleer Patient Information Booklet/Patient Reminder Card
Informação relativa ao Tracleer Brochura de Informação para o Doente / Cartão para Memória do Doente
The MAH shall set up a surveillance programme/registry to collect information on the demographics, safety and outcome data from patients prescribed Tracleer to reduce the number of new digital ulcers in patients with systemic sclerosis and ongoing digital ulcer disease.
O Titular de AIM deverá instituir um programa de vigilância/ registo para recolher informação sobre a demografia, segurança e dados referentes aos doentes, aos quais foi prescrito Tracleer para diminuir o número de novas úlceras digitais em doentes com esclerose sistémica e úlceras digitais em curso.
The data to be collected shall be agreed with the CHMP.
A informação a recolher será acordada com o CHMP.
Details of the operation of the surveillance programme/registry shall be agreed with the National Competent Authorities in each Member State.
Os detalhes da operação do programa de vigilância/ registo devem ser acordados com as Autoridades Competentes Nacionais em cada Estado Membro.
The information provided about Tracleer shall contain the following key elements:
A informação fornecida relativa ao Tracleer deve conter os seguintes elementos chave:
That Tracleer is teratogenic in animals o Use in pregnant women is contraindicated o The need for effective contraception o That there is an interaction with hormonal contraceptives o Monthly pregnancy tests in women of child bearing potential are recommended.
Que Tracleer é teratogénico em animais Utilização em mulheres grávidas é contraindicada o A necessidade de uma contracepção eficaz o Que existe uma interacção com contraceptivos hormonais o São recomendados testes de gravidez mensais em mulheres em risco de engravidar. o
That Tracleer is hepatotoxic o Tracleer should not be used in Child Pugh Class B or C, ie moderate to severe hepatic impairment. o Need for liver function tests to be measured:
Que Tracleer é hepatotóxico Tracleer não deve ser utilizado em Child Pugh Classe B ou C, i. e., compromisso hepático o moderado a grave.
Prior to initiation of treatment At monthly intervals during complete course of the treatment Two weeks after any dose increase. o Need for close monitoring and dosage adjustment if levels rise above 3 x upper limit normal (ULN): > 3 and ≤ 5 x ULN:
Necessidade de realização de testes de função hepática: o Antes do início do tratamento Em intervalos mensais durante todo o período de tratamento Duas semanas após qualquer aumento de dose.
Confirm levels and if confirmed, reduce the daily dose or stop treatment and monitor liver function at least every 2 weeks. > 5 and ≤ 8 x ULN:
Necessidade de monitorização rigorosa e ajuste de dose se os níveis subirem acima de 3 x o limite superior dos valores normais (ULN): > 3 e ≤ 5 x ULN:
Confirm levels and if confirmed stop treatment and monitor liver function at least every 2 weeks.
Confirmar os níveis e se se confirmarem, reduzir a dose diária ou parar o tratamento e monitorizar a função hepática pelo menos a cada 2 semanas.
In the above circumstances, if the levels return to pre-treatment values, continuing or re-introducing Tracleer may be considered.
Confirmar níveis e se se confirmarem, parar o tratamento e monitorizar a função hepática pelo menos a cada 2 semanas.
39 > 8 x ULN or any of the above with associated clinical symptoms of liver injury:
Nas circunstâncias acima, se os níveis voltarem aos valores antes do tratamento, pode ser considerada a continuação ou re- introdução de Tracleer. > 8 x ULN ou qualquer uma das acima com associação de sintomas clínicos de lesão hepática:
Treatment must be stopped and re-introduction of Tracleer is not to be considered.
Tratamento tem que ser parado e não deve ser considerada a re - introdução de Tracleer.
That treatment with Tracleer is associated with a decrease in haemoglobin. o Need for blood monitoring Prior to initiation of treatment Monthly during the first 4 months Quarterly thereafter.
Necessidade de monitorização hematológica Antes do início do tratamento Mensalmente durante os primeiros 4 meses Trimestralmente depois disso.
That co-administration of Tracleer with cyclosporine is contraindicated.
co- administração de Tracleer com ciclosporina é contraindicada. base de dados de segurança de Tracleer na indicação para reduzir o número de novas
That the safety database of Tracleer in the indication to reduce the number of new digital ulcers in patients with systemic sclerosis and ongoing digital ulcer disease is limited and physicians are encouraged to enrol patients in the surveillance programme/registry to further increase knowledge about the product.
úlceras digitais em doentes com esclerose sistémica e úlceras digitais em curso é limitada e os médicos são encorajados a introduzir os doentes no programa de vigilância/ registo para aumento posterior do conhecimento acerca do medicamento.
The surveillance programme/registry should prompt doctors to report adverse reactions.
O programa de vigilância/ registo deve incitar os médicos a notificar reacções adversas.
The patient information shall contain the following information:
A informação para o doente deve conter a seguinte informação:
That Tracleer is teratogenic in animals That pregnant women must not take Tracleer That women of child bearing potential must use effective contraception That hormonal contraceptives on their own are not effective The need for regular pregnancy tests That Tracleer causes a decrease in haemoglobin and the need for regular blood tests That Tracleer is hepatotoxic and the need for regular monitoring of liver function
Que Tracleer é teratogénico em animais Que mulheres grávidas não devem tomar Tracleer Que mulheres em risco de engravidar devem utilizar contracepção eficaz Que os contraceptivos hormonais por si só não são eficazes A necessidade para testes de gravidez regulares Que Tracleer causa uma diminuição na hemoglobina e a necessidade de análises sanguíneas regulares
The MAH shall agree with each National Competent Authority the content of a "Reminder Letter" to all known prescribers of Tracleer, reminding them of the safety concerns with Tracleer in relation to pregnancy.
O Titular de AIM acordará com cada Autoridade Nacional Competente o conteúdo de uma “ Carta Lembrete “ a todos os prescritores conhecidos de Tracleer, lembrando- lhes das questões de segurança com Tracleer em relação à gravidez.
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version dated 23 May 2008 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
O Titular de AIM compromete- se a realizar os estudos e as actividades adicionais de farmacovigilância detalhadas no plano de Farmacovigilância, tal como acordado na versão datada de 23 de Maio de 2008 do Plano de Gestão de Risco (PGR) apresentado no módulo 1. 8. 2 do Pedido de AIM e quaisquer actualizações subsequentes do PGR acordadas pelo CHMP.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
De acordo com a Norma Orientadora do CHMP de Sistemas de Gestão do Risco para medicamentos de uso humano, o PGR actualizado deve ser submetido ao mesmo tempo que o próximo Relatório Periódico de Segurança (RPS).
When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities
Quando for recebida nova informação que possa ter impacto na Especificação de Segurança, Plano de Farmacovigilância ou actividades de minimização de risco
Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached
No espaço de 60 dias de um acontecimento relevante ser alcançado (farmacovigilância ou minimização de risco)
PSURs
44 RPSs
The MAH will submit 6-monthly PSURs including liver reports, unless otherwise specified by the CHMP.
O Titular de AIM submeterá Relatórios Periódicos de Segurança (RPSs) semestrais, incluindo relatórios hepáticos, excepto quando especificado de outro modo pelo CHMP.
42 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING [62.5 mg: boxes with 14, 56 and 112 tablets]
[62, 5 mg: embalagens contendo 14, 56, 112 comprimidos]
bosentan
bosentano
One film-coated tablet contains 62.5 mg bosentan (as monohydrate)
Um comprimido revestido por película contém 62, 5 mg de bosentano (como mono- hidrato)
14 film-coated tablets 56 film-coated tablets 112 film-coated tablets
14 comprimidos revestidos por película 56 comprimidos revestidos por película 112 comprimidos revestidos por película
44 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING [125 mg: boxes with 56 and 112 tablets]
[125 mg: embalagens contendo 56, 112 comprimidos]
One film-coated tablet contains 125 mg bosentan (as monohydrate)
Um comprimido revestido por película contém 125 mg de bosentano (como mono- hidrato)
56 film-coated tablets 112 film-coated tablets
56 comprimidos revestidos por película 112 comprimidos revestidos por película
46 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS [62.5 mg]
51 INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “ BLISTER ” OU FITAS CONTENTORAS [62, 5 mg]
Tracleer 62.5 mg tablets
Tracleer 62, 5 mg comprimidos
47 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS [125 mg]
52 INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “ BLISTER ” OU FITAS CONTENTORAS [125 mg]
48 PATIENT REMINDER CARD
53 CARTÃO PARA MEMÓRIA DO DOENTE
((Front cover)) Important Safety Reminders for Patients taking
((Capa Dianteira)) Avisos de Segurança Importantes para os Doentes a tomarem Tracleer (bosentano)
((Back cover)) Contraception
((Capa Traseira)) Contracepção
Tracleer (bosentan) This card contains important information about Tracleer.
Actualmente utiliza ou toma contraceptivos?
Yes No
Este cartão contém informação importante sobre Tracleer.
carefully before starting your treatment with Tracleer.
Por favor leia este cartão atentamente antes de começar o seu tratamento com Tracleer.
If Yes, write the names of these here:
O seu nome: __________________________________________________
Your name: __________________________________________________ Prescribing doctor: ________________________________________
Sim Não Se Sim, escreva os nomes deles aqui:
______________________________________ ______________________________________
______________________________________ Médico prescritor: ________________________________________ ______________________________________ Caso tenha dúvidas sobre Tracleer fale com o seu médico.
Actelion Registration Ltd.
Leve este cartão ao seu médico ou ao seu ginecologista na sua próxima Actelion Registration Ltd.
Take this card to your doctor or your gynaecologist at your next visit and he/she will be able to advise you on whether you need to use additional or alternative contraceptive methods.
consulta e ele será capaz de a aconselhar sobre se necessita de utilizar métodos contraceptivos adicionais ou alternativos.
((Inside 1)) If you are a female patient of child bearing age read this page carefully Pregnancy Tracleer may harm the development of the foetus.
Tracleer pode causar danos no desenvolvimento do feto.
Therefore, you should not take Tracleer if you are pregnant and you should also not become pregnant while taking Tracleer.
Por isso, não deve tomar Tracleer se estiver grávida e também não deve engravidar enquanto estiver a tomar Tracleer.
Moreover, if you are treated with Tracleer for pulmonary hypertension disease, the occurrence of a pregnancy can severely deteriorate the symptoms of your
Durante o tratamento com Tracleer o seu médico requererá que faça análises sanguíneas com intervalos regulares a fim de verificar a
((Inside 2)) Blood Test for Liver Function Some patients taking Tracleer were found to have abnormal liver function tests.
Para além disso, se está a ser tratada com Tracleer para a doença de hipertensão pulmonar, a ocorrência de uma gravidez pode deteriorar gravemente os sintomas da sua doença.
During treatment with Tracleer, your doctor will arrange for regular blood tests to check for changes in your liver function.
presença de alterações na sua função hepática.
Remember to have your liver blood test every month.
Lembre- se de fazer as suas análises sanguíneas hepáticas todos os meses.
After an increase in dose, an additional test will be done after 2 weeks.
Duas semanas depois de um aumento dose, é necessário fazer análises
Date of first monthly test: _________________________________
Necessita de utilizar um método contraceptivo de
disease.
adicionais.
If you suspect you may be pregnant, tell your doctor or gynaecologist.
Data da primeira análise mensal: _________________________________ Calendário de análises sanguíneas mensais da função hepática:
Contraception Birth control based on hormones – such as oral contraceptives or birth control
barreira – como um preservativo, diafragma ou esponja vaginal – adicionalmente a qualquer um destes tipos de métodos contraceptivos