qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Women of childbearing potential have to use effective contraception during treatment.
As mulheres em risco de engravidar deverão utilizar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento.
IntronA must be used with caution in fertile men.
O IntronA tem que ser utilizado com precaução em homens em idade fértil.
Decreased serum estradiol and progesterone concentrations have been reported in women treated with human leukocyte interferon.
Têm sido descritas descidas dos níveis séricos de estradiol e de progesterona em mulheres tratadas com interferão leucocitário humano.
There are no adequate data from the use of interferon alfa-2b in pregnant women.
Não existem dados suficientes sobre a utilização de interferão alfa- 2b em mulheres grávidas.
IntronA is to be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the foetus.
O IntronA só deverá ser utilizado durante a gravidez se os seus benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto.
It is not known whether the components of this medicinal product are excreted in human milk.
Desconhece- se se os componentes deste medicamento são excretados no leite materno.
Because of the potential for adverse reactions in nursing infants, nursing should be discontinued prior to initiation of treatment.
Devido ao potencial de indução de reacções adversas em lactentes, deve interromper- se a amamentação antes do início do tratamento.
Ribavirin causes serious birth defects when administered during pregnancy.
A ribavirina provoca graves anomalias congénitas no caso de ser administrada durante a gravidez.
Ribavirin therapy is contraindicated in women who are pregnant.
A terapêutica com ribavirina está contra- indicada em mulheres grávidas.
Extreme care must be taken to avoid pregnancy in female patients or in partners of male patients taking IntronA in combination with ribavirin.
Tem que ser usado extremo cuidado para evitar a gravidez em doentes do sexo feminino ou em parceiras sexuais de doentes do sexo masculino que tomam IntronA em associação com a ribavirina.
Females of childbearing potential and their partners must each use an effective contraceptive during treatment and for 4 months after treatment has been concluded.
Tanto as doentes do sexo feminino em idade fértil como os seus parceiros sexuais têm que utilizar um método contraceptivo eficaz no decurso do tratamento e durante o período de 4 meses após a conclusão do mesmo.
Male patients and their female partners must each use an effective contraceptive during treatment and for 7 months after treatment has been concluded (see ribavirin SPC).
Tanto os doentes do sexo masculino como as suas parceiras sexuais têm que utilizar um método contraceptivo eficaz no decurso do tratamento e durante o período de 7 meses após a conclusão do mesmo (ver o RCM da ribavirina).
Patients are to be advised that they may develop fatigue, somnolence, or confusion during treatment with IntronA, and therefore it is recommended that they avoid driving or operating machinery.
Dever- se- á advertir os doentes que poderão desenvolver fadiga, sonolência ou confusão durante o tratamento com IntronA, e assim recomenda- se que evitem conduzir veículos ou utilizar máquinas.
See ribavirin SPC for ribavirin-related undesirable effects if IntronA is to be administered in combination with ribavirin in patients with chronic hepatitis C.
Ver o RCM da ribavirina no que se refere aos efeitos indesejáveis da ribavirina caso se pretenda administrar o IntronA em associação com a ribavirina em doentes com hepatite C crónica.
In clinical trials conducted in a broad range of indications and at a wide range of doses (from 6 MIU/ m2/ week in hairy cell leukaemia up to 100 MIU/ m2/ week in melanoma), the most commonly reported undesirable effects were fever, fatigue, headache and myalgia.
Em ensaios clínicos realizados num amplo espectro de indicações e numa ampla gama de doses (de 6 MUI/ m2/ semana na tricoleucemia a 100 MUI/ m2/ semana no melanoma), os efeitos indesejáveis relatados com maior frequência foram febre, fadiga, cefaleias e mialgia.
Fever and fatigue were often reversible within 72 hours of interruption or cessation of treatment.
A febre e a fadiga eram geralmente reversíveis no período de 72 horas após a interrupção ou o termo do tratamento.
In clinical trials conducted in the hepatitis C population, patients were treated with IntronA alone or in combination with ribavirin for one year.
11 Em ensaios clínicos realizados numa população com hepatite C, os doentes receberam IntronA em monoterapia ou em associação com a ribavirina durante um ano.
All patients in these trials received 3 MIU of IntronA three times a week.
Todos os doentes incluídos nestes ensaios receberam 3 MUI de IntronA três vezes por semana.
 10 presented from clinical trials in naïve patients treated for one year.
Na Tabela 1 é apresentada a frequência de doentes que relataram efeitos indesejáveis (relacionados com o tratamento) em ensaios clínicos realizados em doentes que não receberam tratamento anterior durante um ano.
Severity was generally mild to moderate.
A gravidade foi geralmente ligeira a moderada.
The adverse reactions listed in Table 1 are based on experience from clinical trials and post- marketing.
As reacções adversas listadas na Tabela 1 baseiam- se na experiência em ensaios clínicos e pós- comercialização.
Within the organ system classes, adverse reactions are listed under headings of frequency using the following categories: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rarely (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rarely (< 1/ 10,000); not known.
De acordo com a classificação por sistemas de órgãos, as reacções adversas incluem- se em diferentes gamas de frequência usando as seguintes categorias: muito frequentes (≥1/ 10); frequentes (≥1/ 100, < 1/ 10); pouco frequentes (≥1/ 1. 000, < 1/ 100); raros (≥1/ 10. 000, < 1/ 1. 000); muito raros (< 1/ 10. 000); desconhecido.
Adverse reactions reported during clinical trials or following the marketing use of IntronA alone or in combination with ribavirin System Organ Class Infections and infestations
Classes de sistemas de órgãos Infecções e infestações Muito frequentes:
Rarely:
Raros:
Blood and lymphatic system disorders
Doenças do sangue e do sistema linfático Muito frequentes:
Very rarely:
Muito raros:
Very rarely:
Doenças do sistema imunitário§ Muito raros:
Common:
Doenças endócrinas Frequentes:
Hypothyroidism§, hyperthyroidism§ Diabetes, aggravated diabetes
Doenças do metabolismo e da nutrição Muito frequentes:
Very rarely: § Psychiatric disorders
Perturbações do foro psiquiátrico§ Muito frequentes:
Homicidal ideation, mental status change§, mania, bipolar disorders
Desconhecido: § Doenças do sistema nervoso Muito frequentes:
Mononeuropathies, coma§
Mononeuropatia, coma§ Desconhecido:
Common:
Reacções adversas Faringite *, infecção viral * Bronquite, sinusite, herpes simplex (resistente), rinite Infecção bacteriana Pneumonia§, sepsis Leucopenia Trombocitopenia, linfoadenopatia, linfopenia Anemia aplástica Aplasia pura da série vermelha, púrpura trombocitopénica idiopática, púrpura trombocitopénica trombótica Sarcoidose, exacerbação de sarcoidose Lúpus eritematoso sistémico, vasculite, artrite reumatóide (inicio ou agravamento), síndrome de Vogt- Koyanagi - Harada, reacções de hipersensibilidade aguda incluindo urticária, angioedema, bronconstricção, anafilaxia§ Hipotiroidismo§, hipertiroidismo§ Diabetes, agravamento de diabetes Anorexia Hipocalcemia, desidratação, hiperuricemia, sede Hiperglicemia, hipertrigliceridemia§, aumento do apetite Depressão, insónia, ansiedade, labilidade emocional *, agitação, nervosismo Confusão, perturbação do sono, redução da líbido Ideação suicida Suicídio, tentativa de suicídio, comportamento agressivo (por vezes dirigido contra outros), psicose incluindo alucinações Ideação homicida, alteração do estado mental§, mania, distúrbios bipolares Tonturas, cefaleias, diminuição da capacidade de concentração, xerostomia Tremor, parestesia, hipostesia, enxaqueca, rubor, sonolência, perversão do paladar Neuropatia periférica Hemorragia cerebrovascular, isquemia cerebrovascular, convulsões, alterações da consciência, encefalopatia 12
Vision blurred Conjunctivitis, vision abnormal, lacrimal gland disorder, eye pain
13 Afecções oculares Visão turva Muito frequentes:
oedema), retinal artery or vein obstruction§, optic neuritis, papilloedema, loss of visual acuity or visual field, cotton- wool spots§ Ear and labyrinth Common:
Conjuntivite, alterações da visão, afecção da glândula Frequentes: lacrimal, dor ocular Hemorragia da retina§, retinopatia (incluindo edema Raros: macular), obstrução das artérias ou veias da retina§, neurite óptica, edema papilar, perda de aquidade ou do campo visual, manchas algodonosas§ Afecções do ouvido e do labirinto Vertigem, acufenos Frequentes:
Cardiac disorders
Perda de audição, perturbações da audição Muito raros:
Vertigo, tinnitus Hearing loss, hearing disorder
Cardiopatias Palpitações, taquicardia Frequentes:
Very rarely:
Cardiomiopatia Raros:
Hypertension Peripheral ischaemia, hypotension§
Enfarte do miocárdio, isquémia cardíaca Muito raros:
Common:
Arritmia Desconhecido:
Gastrointestinal disorders
Vasculopatias Hipertensão Frequentes:
Pulmonary infiltrates§, pneumonitis§
Isquémia periférica, hipotensão§ Muito raros:
Nausea/vomiting, abdominal pain, diarrhoea, stomatitis, dyspepsia
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Dispneia *, tosse * Muito frequentes:
Stomatitis ulcerative, right upper quadrant pain, glossitis, gingivitis, constipation, loose stools
Doenças gastrointestinais Náuseas/ vómitos, dor abdominal, diarreia, estomatite, Muito frequentes: dispepsia Estomatite ulcerativa, dor no quadrante superior direito, Frequentes: glossite, gengivite, obstipação, fezes soltas Pancreatite, colite isquémica, colite ulcerosa, gengivorragia Muito raros:
Pancreatitis, ischaemic colitis, ulcerative colitis, gingival bleeding
Doença peridentária NE, afecção dentária NE§ Desconhecido:
Periodontal disorder NOS, dental disorder NOS§
Afecções hepatobiliares Hepatomegalia Frequentes:
Hepatomegaly Hepatotoxicity, (including fatality)
Hepatotoxicidade, (incluindo morte) Muito raros:
Alopecia, pruritus*, skin dry*, rash*, sweating increased Psoriasis (new or aggravated)§, rash maculopapular, rash erythematous, eczema, erythema, skin disorder
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Alopécia, prurido *, pele seca *, erupção cutânea *, Muito frequentes: hipersudorese Psoríase (início ou agravamento) §, erupção maculopapular, Frequentes: erupção eritematosa, eczema, eritema, afecção cutânea Síndrome de Stevens Johnson, necrólise epidérmica tóxica, Muito raros: eritema multiforme Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos Mialgia, artralgia, dor musculoesquelética Muito frequentes:
Very rarely:
Artrite Frequentes:
Stevens Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme
Rabdomiólise, miosite, cãibras nas pernas, dorsalgia Muito raros:
Myalgia, arthralgia, musculoskeletal pain Arthritis Rhabdomyolysis, myositis, leg cramps, back pain
Doenças renais e urinárias Alterações na frequência na micção Frequentes:
Micturition frequency Renal failure, renal insufficiency, nephrotic syndrome
Falência renal, insuficiência renal, síndrome nefrótico Muito raros:
Amenorrhea, breast pain, dysmenorrhea, menorrhagia, menstrual disorder, vaginal disorder
Doenças dos órgãos genitais e da mama Amenorreia, dor mamária, dismenorreia, menorragia, Frequentes: perturbação menstrual, afecção vaginal
Injection site inflammation, injection site reaction*, fatigue, rigors, fever§, flu-like symptoms§, asthenia, irritability, chest pain, malaise
14 Perturbações gerais e alterações no local de administração Inflamação no local da injecção, reacção no local da Muito frequentes: injecção *, fadiga, arrepios, febre§, sintomas de tipo gripal§, astenia, irritabilidade, dor torácica, mal- estar Dor no local da injecção Frequentes:
Very rarely:
Necrose no local da injecção, edema facial Muito raros:
Injection site pain Injection site necrosis, face oedema
Exames complementares de diagnóstico Muito frequentes:
* These events were only common with IntronA alone § See section 4.4
Diminuição do peso corporal * Estes acontecimentos foram apenas frequentes com IntronA em monoterapia § Ver secção 4. 4
These undesirable effects have also been reported with IntronA alone.
Estes efeitos indesejáveis foram também relatados com IntronA em monoterapia.
The undesirable effects seen with hepatitis C are representative of those reported when IntronA is administered in other indications, with some anticipated dose-related increases in incidence.
Os efeitos indesejáveis observados com a hepatite C são representativos dos relatados quando o IntronA é administrado noutras indicações, com alguns aumentos de incidência antecipados relacionados com a dose.
For example, in a trial of high-dose adjuvant IntronA treatment in patients with melanoma, incidences of fatigue, fever, myalgia, neutropaenia/anaemia, anorexia, nausea and vomiting, diarrhoea, chills, flu- like symptoms, depression, alopecia, altered taste, and dizziness were greater than in the hepatitis C trials.
Por exemplo, num ensaio de tratamento adjuvante de alta dose com IntronA em doentes com melanoma, as incidências de fadiga, febre, mialgia, neutropenia/ anemia, anorexia, náuseas e vómitos, diarreia, arrepios, sintomas tipo gripal, depressão, alopecia, paladar alterado e tonturas foram mais elevadas do que nos ensaios da hepatite C.
Severity also increased with high dose therapy (WHO Grade 3 and 4, in 66% and 14% of patients, respectively), in comparison with the mild to moderate severity usually associated with lower doses.
A gravidade também aumentou com a terapêutica de alta dose (níveis 3 e 4 da OMS, em 66% e 14% dos doentes, respectivamente), em comparação com a gravidade ligeira a moderada geralmente associada a doses mais baixas.
Undesirable effects were usually managed by dose adjustment.
Os efeitos indesejáveis são geralmente tratados através do ajuste da dose.
Cardiovascular (CVS) adverse events, particularly arrhythmia, appeared to be correlated mostly with pre-existing CVS disease and prior therapy with cardiotoxic agents (see section 4.4).
Os acontecimentos adversos cardiovasculares (EACV), em particular arritmias, pareceram estar relacionados, na maioria dos casos, com doença CV pré- existente e com a terapêutica cardiotóxica anterior (ver secção 4. 4).
Cardiomyopathy, that may be reversible upon discontinuation of interferon alpha, has been reported rarely in patients without prior evidence of cardiac disease (see section 4.4).
Foram referidos casos raros de cardiomiopatia, que pode ser reversível após suspensão do tratamento com interferão alfa, em doentes sem sinais anteriores de doença cardíaca (ver secção 4. 4).
A wide variety of autoimmune and immune-mediated disorders have been reported with alpha interferons including thyroid disorders, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis (new or aggravated), idiopathic and thrombotic thrombocytopenic purpura, vasculitis, neuropathies including mononeuropathies (see also section 4.4).
Tem sido notificada uma grande variedade de patologias auto- imunes e com mediação imunitária com a utilização de interferões alfa, incluindo alterações da tiróide, lúpus eritematoso sistémico, artrite reumatóide (início ou agravamento), púrpura trombocitopénica idiopática e trombótica, vasculite, neuropatias incluindo mononeuropatias (ver também secção 4. 4).
Clinically significant laboratory abnormalities, most frequently occurring at doses greater than 10 million IU daily, include reduction in granulocyte and white blood cell counts; decreases in haemoglobin level and platelet count; increases in alkaline phosphatase, LDH, serum creatinine and serum urea nitrogen levels.
As alterações laboratoriais clinicamente significativas que ocorrem mais frequentemente com doses superiores a 10 milhões de UI por dia incluem redução do número de neutrófilos e de leucócitos, descida dos níveis de hemoglobina e do número das plaquetas; aumento dos níveis séricos de fosfatase alcalina, LDH, creatinina e ureia.
Moderate and usually reversible pancytopenia has been reported.
Tem sido notificda pancitopenia moderada e geralmente reversível.
Increase in serum ALT/AST (SGPT/SGOT) levels have been noted as an abnormality in some non-hepatitis subjects and also in some patients with chronic hepatitis B coincident with clearance of viral DNAp.
Têm sido observados aumentos, considerados patológicos, dos níveis séricos de ALT/ AST (TGP/ TGO) em alguns indivíduos que não sofrem de hepatite e em alguns doentes com hepatite B crónica coincidente com depuração de ADNp viral.
For safety with respect to transmissible agents, see section 4.4.
Para questões de segurança respeitantes a agentes transmissíveis, ver a secção 4. 4.
Children and adolescents – Chronic Hepatitis C In clinical trials of 118 children or adolescents 3 to 16 years of age, 6% discontinued therapy due to adverse events.
Crianças e adolescentes – Hepatite C Crónica Em ensaios clínicos em 118 crianças ou adolescentes com idades entre os 3 e os 16 anos, 6% suspenderam a terapêutica devido a acontecimentos adversos.
In general, the adverse event profile in the limited paediatric population studied was similar to that observed in adults, although there is a paediatric specific concern regarding growth inhibition as decrease in height (mean percentile decrease of growth velocity of 9%) and weight (mean percentile decrease of 13%) percentile were observed during treatment (see section 4.4).
De uma forma geral, o perfil de acontecimentos adversos na limitada população pediátrica estudada foi semelhante ao observado em adultos, embora exista uma preocupação pediátrica específica em relação à inibição do crescimento uma vez que foram observadas durante o tratamento reduções dos percentis de altura (redução média do percentil da velocidade de crescimento de 9%) e peso (redução média do percentil de 13%) (ver secção 4. 4).
Furthermore, suicidal ideation or attempts were reported more frequently compared to adult patients (2.4% vs 1%) during treatment and during the 6 month follow-up after treatment.
Adicionalmente, foram notificadas ideação suicida ou tentativas de suicídio mais frequentemente em comparação com os doentes adultos (2, 4% versus 1%) durante o tratamento e 15 durante os 6 meses de acompanhamento após o tratamento.
As in adult patients, children and adolescents also experienced other psychiatric adverse events (e.g., depression, emotional lability, and somnolence) (see section 4.4).
Tal como os doentes adultos, as crianças e os adolescentes também sentiram outros acontecimentos adversos psiquiátricos (p. ex. depressão, labilidade emocional e sonolência) (ver secção 4. 4).
In addition, injection site disorders, fever, anorexia, vomiting, and emotional lability occurred more frequently in children and adolescents compared to adult patients.
Adicionalmente, as alterações no local da injecção, a febre, a anorexia, os vómitos e a labilidade emocional ocorreram mais frequentemente em crianças e adolescentes em comparação com os doentes adultos.
Dose modifications were required in 30% of patients, most commonly for anaemia and neutropaenia.
Foram necessárias alterações da dose em 30% dos doentes, maioritariamente por anemia e neutropenia.
The adverse reactions listed in Table 2 are based on experience from paediatric clinical trials.
As reacções adversas listadas na Tabela 2 baseiam- se na experiência em ensaios clínicos pediátricos.
Within the organ system classes, adverse reactions are listed under headings of frequency using the following categories: very common (≥1/10); common (≥1/100, < 1/10).
De acordo com a classifcação por sistema de orgãos, as reacções adversas incluem- se em diferentes gamas de frequência usando as seguintes categorias: muito frequentes (≥1/ 10); frequentes (≥1/ 100, < 1/ 10).
Table 2 Adverse reactions very commonly and commonly reported in paediatric clinical trials  13 Very common (≥1/10) - Common (≥1/100, < 1/10) System Organ Class Infection and infestations
Reacções adversas notificadas muito frequentemente e frequentemente em ensaios clínicos pediátricos Muito frequentes (≥1/ 10) – Frequentes (≥1/ 100, < 1/ 10) Classes de sistemas de órgãos Infecções e infestações Muito frequentes:
Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps)
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl. quistos e polipos) Frequentes:
Endocrine disorders
Doenças endócrinas Muito frequentes:
Hypothyroidism§, Hyperthyroidism§, virilism
Doenças do metabolismo e da nutrição Muito frequentes:
Common: § Psychiatric disorders
Frequentes: § Perturbações do foro psiquiátrico Muito frequentes:
Common: § Nervous system disorders
Doenças do sistema nervoso§ Muito frequentes:
Eye disorders
Afecções oculares Frequentes:
Vascular disorders
Vasculopatias Frequentes:
Conjunctivitis, eye pain, abnormal vision, lacrimal gland disorder
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Frequentes:
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Reacções adversas Infecção viral, faringite Infecção fúngica, infecção bacteriana, infecção pulmonar, otite média, abcesso dentário, infecção por herpes simplex, infecção do tracto urinário, vaginite, gastroenterite Neoplasia (não especificada) Anemia, neutropenia Trombocitopenia, linfadenopatia Hipotiroidismo§, Hipertiroidismo§, virilismo Anorexia Hipertrigliceridemia§, hiperuricémia, aumento do apetite Depressão, labilidade emocional, insónia Ideação suicida, reacção agressiva, confusão, alteração do comportamento, agitação, sonanbulismo, ansiedade, nervosismo, perturbação do sono, sonhos anormais, apatia Cefaleias, tonturas Hipercinesia, tremor, disfonia, parestesia, hipostesia, hiperestesia, diminuição da capacidade de concentração, sonolência, Conjutivite, dor ocular, alteração da visão, afecção da glândula lacrimal Doença de Raynaud, rubor, palidez Dispneia, taquipneia, epistáxis, tosse, congestão nasal, irritação nasal, rinorreia, crises esternutatórias
Dyspnoea, tachypnea, epistaxis, coughing, nasal congestion, nasal irritation, rhinorrhea, sneezing
16 Doenças gastrointestinais Diarreia, vómitos, náuseas, dor abdominal Muito frequentes:
Diarrhoea, vomiting, nausea, abdominal pain Mouth ulceration, stomatitis ulcerative, stomatitis, right upper quadrant pain, dyspepsia, glossitis, gastroesophogeal reflux, rectal disorder, gastrointestinal disorder, constipation, loose stools, toothache, tooth disorder
Ulceração oral, estomatite ulcerosa, estomatite, dor no Frequentes: quadrante superior direito, dispepsia, glossite, refluxo gastroesofágico, doença rectal, doença gastrointestinal, obstipação, fezes soltas, dores de dentes, afecção dentária Afecções hepatobiliares Função hepática alterada Frequentes:
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Alopécia, erupção cutânea Muito frequentes:
Alopecia, rash Photosensitivity reaction, maculopapular rash, eczema, acne, skin disorder, nail disorder, skin discolouration, pruritus, dry skin, erythema, bruise, sweating increased
Reacção de fotossensibilidade, erupção maculopapular, Frequentes: eczema, acne, afecção cutânea, afecção ungueal, descoloração cutânea, prurido, pele seca, eritema, contusão, hipersudorese Afecções musculoesquléticas e dos tecidos conjuntivos Artralgia, mialgia, dor musculoesquelética, Muito frequentes:
Female: amenorrhea, menorrhagia, menstrual disorder, vaginal disorder Male: testicular pain
Doenças renais e urinárias Enurese, perturbação da micção, incontinência urinária Frequentes:
Injection site inflammation, injection site reaction, fatigue, rigors, fever§, influenza-like symptoms§, malaise, irritability
Doenças dos órgãos genitais e da mama Sexo feminino: amenorreia, menorragia, perturbação Frequentes: menstrual, doença vaginal Sexo masculino: dor testicular Perturbações gerais e alterações no local de administração Inflamação no local de injecção, reacção no local de injecção, Muito frequentes: fadiga, arrepios, febre§, sintomas de tipo sintomas gripais§, mal- estar geral, irritabilidade Dor torácica, astenia, edema, dor no local de injecção Frequentes Exames complementares de diagnóstico Muito frequentes:
Common: § See section 4.4
Redução da taxa de crescimento (redução da altura e/ ou do peso para a idade) § Lesões e intoxicações Laceração cutânea Frequentes: § Ver secção 4. 4
Skin laceration
4. 9 Sobredosagem
No case of overdose has been reported that has led to acute clinical manifestations.
Não foram observados casos de sobredosagem que conduzissem a manifestações clínicas agudas.
However, as for any pharmacologically active compound, symptomatic treatment with frequent monitoring of vital signs and close observation of the patient is indicated.
Todavia, tal como se verifica com qualquer composto farmacologicamente activo, está indicado o tratamento sintomático com monitorização frequente dos sinais vitais e rigorosa observação do doente.
Immunostimulants, cytokines and immunomodulators, interferons, interferon alfa-2b, ATC code:
Imunoestimulantes, citoquinas e imunomoduladores, interferões, interferão alfa- 2b, código ATC:
IntronA is a sterile, stable, formulation of highly purified interferon alfa-2b produced by recombinant DNA techniques.
O IntronA é uma formulação estéril, estável de interferão alfa- 2b, altamente purificado, produzido através de técnicas de recombinação do ADN.
Recombinant interferon alfa-2b is a water-soluble protein with a molecular weight of approximately 19,300 daltons.
É obtido a partir de um
It is obtained from a clone of E. coli, which harbours a genetically engineered plasmid hybrid encompassing an interferon alfa-2b gene from human leukocytes.
17 clone de E. coli, o qual contém um plasmídeo obtido por engenharia genética, hibridizado com um gene de interferão alfa- 2b de leucócitos humanos.
The activity of IntronA is expressed in terms of IU, with 1 mg of recombinant interferon alfa-2b protein corresponding to 2.6 x l08 IU.
A actividade do IntronA é expressa em termos de UI, sendo 1 mg de proteína do interferão alfa- 2b recombinante correspondente a 2, 6 x 108 UI.
International Units are determined by comparison of the activity of the recombinant interferon alfa-2b with the activity of the international reference preparation of human leukocyte interferon established by the World Health Organisation.
As Unidades Internacionais são determinadas por comparação da actividade do interferão alfa- 2b recombinante com a actividade da preparação de referência internacional de interferão de leucócitos humanos estabelecida pela Organização Mundial de Saúde.
The interferons are a family of small protein molecules with molecular weights of approximately 15,000 to 21,000 daltons.
Os interferões são uma família de pequenas moléculas proteicas com pesos moleculares de aproximadamente 15. 000 a 21. 000 daltons.
They are produced and secreted by cells in response to viral infections or various synthetic and biological inducers.
São produzidos e segregados pelas células em resposta a infecções virais ou a vários indutores sintéticos e biológicos.
Three major classes of interferons have been identified: alpha, beta and gamma.
Foram identificadas três classes fundamentais de interferões: alfa, beta e gama.
These three main classes are themselves not homogeneous and may contain several different molecular species of interferon.
Estas três classes principais não são, por si só, homogéneas e podem conter várias espécies moleculares diferentes do interferão.
More than 14 genetically distinct human alpha interferons have been identified.
Foram identificados mais de 14 interferões alfa humanos, geneticamente distintos.
IntronA has been classified as recombinant interferon alfa-2b.
O IntronA foi classificado com interferão alfa- 2b recombinante.
Interferons exert their cellular activities by binding to specific membrane receptors on the cell surface.
Os interferões exercem as suas actividades celulares ligando- se a receptores de membrana específicos, existentes na superfície celular.
Human interferon receptors, as isolated from human lymphoblastoid (Daudi) cells, appear to be highly asymmetric proteins.
Os receptores do interferão humano, isolados de células humanas linfoblastóides (Daudi), parecem ser proteínas altamente assimétricas.
They exhibit selectivity for human but not murine interferons, suggesting species specificity.
Apresentam selectividade em relação aos interferões humanos mas não em relação aos interferões murinos, sugerindo uma especificidade de espécie.
Studies with other interferons have demonstrated species specificity.
Os estudos realizados com outros interferões demonstraram especificidade de espécie.
However, certain monkey species, eg, rhesus monkeys, are susceptible to pharmacodynamic stimulation upon exposure to human type 1 interferons.
Contudo, certas espécies de macacos, como por exemplo, os macacos Rhesus, são sensíveis à estimulação farmacodinâmica após exposição ao interferão tipo 1 humano.
 15 The results of several studies suggest that, once bound to the cell membrane, interferon initiates a complex sequence of intracellular events that include the induction of certain enzymes.
Os resultados obtidos em vários estudos sugerem que, após a sua ligação à membrana celular, o interferão inicia uma sequência complexa de acontecimentos intracelulares que incluem a indução de certas enzimas.
It is thought that this process, at least in part, is responsible for the various cellular responses to interferon, including inhibition of virus replication in virus-infected cells, suppression of cell proliferation and such immunomodulating activities as enhancement of the phagocytic activity of macrophages and augmentation of the specific cytotoxicity of lymphocytes for target cells.
Pensa- se que este processo é, pelo menos em parte, responsável pelas várias respostas celulares ao interferão, incluindo a inibição da replicação viral em células infectadas por vírus, supressão da proliferação celular e actividades imunomoduladoras, tais como potenciação da actividade fagocítica dos macrófagos e aumento da citotoxicidade específica dos linfócitos para as células alvo.
Any or all of these activities may contribute to interferon's therapeutic effects.
Todas ou algumas dessas actividade podem contribuir para os efeitos terapêuticos do interferão.
Recombinant interferon alfa-2b has exhibited antiproliferative effects in studies employing both animal and human cell culture systems as well as human tumour xenografts in animals.
O interferão alfa- 2b recombinante demonstrou efeitos anti- proliferativos em ensaios pré- clínicos em que foram utilizados tanto sistemas de culturas de células animais e humanas como xeno- enxertos de tumores humanos em animais.
It has demonstrated significant immunomodulatory activity in vitro.
Foi documentada a existência de uma actividade imunomodulatória significativa in vitro.
Recombinant interferon alfa-2b also inhibits viral replication in vitro and in vivo.
O interferão alfa- 2b recombinante inibe, igualmente, a replicação viral in vivo e in vitro.
Although the exact antiviral mode of action of recombinant interferon alfa-2b is unknown, it appears to alter the host cell metabolism.
Embora se desconheça o modo de acção anti- viral exacto do interferão alfa- 2b recombinante, este parece residir na alteração do metabolismo da célula hospedeira.
This action inhibits viral replication or if replication occurs, the progeny virions are unable to leave the cell.
Essa acção inibe a replicação viral ou, no caso de se verificar replicação, impede que os viriões resultantes abandonem a célula.
Chronic hepatitis B:
Hepatite B crónica:
Current clinical experience in patients who remain on interferon alfa-2b for 4 to 6 months indicates that therapy can produce clearance of serum HBV-DNA.
A experiência clínica actual obtida em doentes tratados durante 4 a 6 meses com interferão alfa- 2b indica que a terapêutica pode induzir depuração do ADN- VHB sérico.
An improvement in liver histology has been observed.
Foi observada melhoria dos achados histológicos hepáticos.
In adult patients with loss of HBeAg and HBV-DNA, a significant reduction in morbidity and mortality has been observed.
Nos doentes adultos em que tenha ocorrido negativação do AgHbe e ADN- VHB, foi observada uma redução significativa da morbilidade e mortalidade.
Interferon alfa-2b (6 MIU/m2 3 times a week for 6 months) has been given to children with chronic active hepatitis B.
O interferão alfa- 2b (6 MUI/ m2, 3 vezes por semana durante um período de 6 meses) foi administrado a crianças com hepatite B crónica activa.
Because of a methodological flaw, efficacy could not be demonstrated.
Dado ter existido uma imperfeição metodológica, não pode ser demonstrada a eficácia.
Moreover children treated with interferon alfa-2b experienced a reduced rate of growth and some cases of depression were observed.
Além disso, as crianças que receberam tratamento com interferão alfa- 2b sofreram uma taxa de crescimento reduzida e foram observados alguns casos de depressão.
Chronic hepatitis C:
Hepatite C crónica:
In adult patients receiving interferon in combination with ribavirin, the achieved sustained response rate is 47%.
Em doentes adultos que receberam interferão em associação com a ribavirina, a taxa de resposta mantida atingida é de 47%.
Superior efficacy has been demonstrated with the combination of pegylated interferon with ribavirin (sustained response rate of 61% achieved in a study performed in naïve patients with a ribavirin dose > 10.6 mg/kg, p < 0.01).
Tem sido demonstrada uma eficácia superior com a associação de 18 interferão peguilado com ribavirina (atingida uma taxa de resposta mantida de 61% num estudo efectuado em doentes adultos com uma dose de ribavirina > 10, 6 mg/ kg, p < 0, 01).
IntronA alone or in combination with ribavirin has been studied in 4 randomised Phase III clinical trials in 2,552 interferon-naïve patients with chronic hepatitis C.
IntronA em monoterapia e em associação com a ribavirina foi estudado em 4 ensaios clínicos de Fase III com distribuição aleatória, realizados em 2. 552 doentes com hepatite C crónica sem tratamento anterior com interferão.
The trials compared the efficacy of IntronA used alone or in combination with ribavirin.
Nos ensaios procedeu- se à comparação da eficácia do IntronA utilizado em monoterapia ou em associação com a ribavirina.
Efficacy was defined as sustained virologic response, 6 months after the end of treatment.
A eficácia foi definida como uma resposta virológica mantida 6 meses após o final do tratamento.
Eligible patients for these trials had chronic hepatitis C confirmed by a positive HCV-RNA polymerase chain reaction assay (PCR) (> 100 copies/ml), a liver biopsy consistent with a histologic diagnosis of chronic hepatitis with no other cause for the chronic hepatitis, and abnormal serum ALT.
Os doentes elegíveis para estes ensaios sofriam de hepatite C crónica confirmada através de um ensaio por reacção de polimerase em cadeia positivo para ARN- VHC (PCR) (> 100 cópias/ ml), uma biópsia hepática compatível com um diagnóstico histológico de hepatite crónica sem qualquer outra causa para a hepatite crónica e níveis séricos anómalos de ALT.
IntronA was administered at a dose of 3 MIU 3 times a week as monotherapy or in combination with ribavirin.
IntronA foi administrado na dose de 3 MUI, 3 vezes por semana, em monoterapia ou em associação com ribavirina.
The majority of patients in these clinical trials were treated for one year.
Nestes ensaios clínicos a maioria dos doentes recebeu tratamento durante um ano.
All patients were followed for an additional 6 months after the end of treatment for the determination of sustained virologic response.
Todos os doentes foram seguidos por um período adicional de 6 meses após o termo do tratamento para determinar a resposta virológica mantida.
Sustained virologic response rates for treatment groups treated for one year with IntronA alone or in combination with ribavirin (from two studies) are shown in Table 3.
As taxas de resposta virológica mantida dos grupos que receberam tratamento durante um ano com IntronA em monoterapia ou em associação com a ribavirina (dados de dois estudos) são apresentados na Tabela 3.
Co-administration of IntronA with ribavirin increased the efficacy of IntronA by at least two fold for the treatment of chronic heptatitis C in naïve patients.
A co- administração de IntronA com ribavirina aumentou em pelo menos duas vezes a eficácia do IntronA no tratamento da hepatite C crónica em doentes sem tratamento anterior.
HCV genotype and baseline virus load are prognostic factors which are known to affect response rates.
O genotipoVHC e a carga viral de base são factores de prognóstico que reconhecidamente afectam as taxas de resposta.
The increased response rate to the combination of IntronA + ribavirin, compared with IntronA alone, is maintained across all subgroups.
O aumento da taxa de resposta da associação de IntronA + ribavirina, comparativamente com IntronA em monoterapia, é mantido em todos os subgrupos.
The relative benefit of combination therapy with IntronA + ribavirin is particularly significant in the most difficult to treat subgroup of patients (genotype 1 and high virus load) (Table 3).
O benefício relativo da terapêutica combinada de IntronA + ribavirina é particularmente significativo no subgrupo de doentes mais difícil de tratar (genotipo 1 e carga viral elevada) (Tabela 3).
 16 Response rates in these trials were increased with compliance.
Nestes ensaios as taxas de resposta aumentaram com a adesão ao tratamento.
Regardless of genotype, patients who received IntronA in combination with ribavirin and received  80% of their treatment had a higher sustained response 6 months after 1 year of treatment than those who took < 80% of their treatment (56% vs.
Independentemente do genotipo, os doentes tratados com IntronA em associação com a ribavirina que receberam  80% da terapêutica tiveram uma resposta mantida mais elevada, 6 meses após 1 ano de tratamento, comparativamente com os que receberam < 80% da terapêutica (56% vs.
32% in trial C/I98-580).
32% no ensaio C/ I98- 580).
virologic response rates with IntronA + ribavirin (one year of treatment) by genotype and viral load
Taxas de resposta virológica mantida com IntronA + ribavirina (um ano de tratamento) por genotipo e carga viral
All Genotypes
Todos os Genotipos
 2 million copies/ml Genotype 1
 2 milhão de cópias/ ml Genotipo 1
> 2 million copies/ml
> 2 milhões de cópias/ ml
I IntronA (3 MIU 3 times a week) I/R IntronA (3 MIU 3 times a week) + ribavirin (1,000/1,200 mg/day)
I IntronA (3 MUI, 3 vezes por semana) I/ R IntronA (3 MUI, 3 vezes por semana) + ribavirina (1. 000/ 1. 200 mg/ dia)
HCV/HIV Co-infected patients Two trials have been conducted in patients co-infected with HIV and HCV.
Doentes co- infectados com VHC/ VIH 19 Foram realizados dois ensaios em doentes co- infectados com VIH e VHC.
Overall, in both studies, patients who received IntronA plus ribavirin, were less likely to respond than patients who received pegylated interferon alfa-2b with ribavirin.
No geral, em ambos os estudos, os doentes que receberam IntronA mais ribavirina, foram menos passíveis de responder do que os doentes que receberam interferão alfa- 2b peguilado com ribavirina.
The response to treatment in both of these trials is presented in Table 4.
A resposta ao tratamento em ambos os ensaios é apresentada na Tabela 4.
Study 1 (RIBAVIC; P01017) was a randomized, multicentre study which enrolled 412 previously untreated adult patients with chronic hepatitis C who were co-infected with HIV.
O Estudo 1 (RIBAVIC; P01017), um estudo multicêntrico, aleatorizadorandomizado envolveu 412 doentes adultos com hepatite C crónica, não submetidos a terapêutica prévia e que estavam co- infectados com VIH.
Patients were randomized to receive either pegylated interferon alfa-2b (1.5 µg/kg/week) plus ribavirin (800 mg/day) or IntronA (3 MIU TIW) plus ribavirin (800 mg/day) for 48 weeks with a follow-up period of 6 months.
Os doentes foram randomizadoaleatorizados para receberem ou interferão alfa- 2b peguilado (1, 5 µg/ kg/ semana) mais ribavirina (800 mg/ dia) ou IntronA (3 MUI TIW (três vezes por semana) três vezes por semana) mais ribavirina (800 mg/ dia) durante 48 semanas com um período de monitorização de 6 meses.
Study 2 (P02080) was a randomized, single centre study that enrolled 95 previously untreated adult patients with chronic hepatitis C who were co-infected with HIV.
O Estudo 2 (P02080), um estudo num único centro, randomizadoaleatorizado envolveu 95 doentes adultos com hepatite C crónica, não submetidos a terapêutica prévia e que estavam co- infectados com VIH.
Patients were randomized to receive either pegylated interferon alfa-2b (100 or 150 µg /week based on weight) plus ribavirin (800-1,200 mg/day based on weight) or IntronA (3 MIU TIW) plus ribavirin (800-1,200 mg/day based on weight).
Os doentes foram randomizadoaleatorizados para receberem ou interferão alfa- 2b peguilado (100 ou 150 µg/ semana com base no peso) mais ribavirina (800 - 1. 200 mg/ dia com base no peso) ou IntronA (3 MUI TIWtrês vezes por semana) mais ribavirina (800- 1. 200 mg/ dia com base no peso).
The duration of therapy was 48 weeks with a follow-up period of 6 months except for patients infected with genotypes 2 or 3 and viral load < 800,000 IU/ml (Amplicor) who were treated for 24 weeks with a 6-month follow-up period.
A duração da terapêutica foi de 48 semanas com um período de monitorização de 6 meses, excepto para os doentes infectados com os genotipos 2 ou 3 e carga viral < 800. 000 IUIml (Amplicor) que foram tratados durante 24 semanas com um período de monitorização de 6- meses.
Sustained virological response based on genotype after IntronA in combination with ribavirin versus pegylated interferon alfa-2b in combination with ribavirin in HCV/HIV co-infected patients Study 11 Study 22 pegylated pegylated interferon interferon alfa-2b alfa-2b (100 IntronA (1.5 µg/kg/ IntronA or (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + 150c µg/week) + ribavirin ribavirin ribavirin p + ribavirin (800- p (800 mg) (800 mg) valuea (800- 1,200 mg)d valueb
Resposta virológica mantida com base no genotipo após IntronA em combinação com ribavirina versus interferão alfa- 2b peguilado em combinação com ribavirina em doentes co- infectados com HCVHC/ HIVIH Estudo 11 Estudo 22 interferão alfa- 2b
27% (56/205) 20% (41/205) 0.047 44% (23/52) 21% (9/43) 17% (21/125) 6% (8/129) 0.006 38% (12/32) 7% (2/27)
44% (23/ 52) 0, 006 38% (12/ 32)
MIU = million international units; TIW = three times a week. a: p value based on Cochran-Mantel Haenszel Chi square test. b: p value based on chi-square test. c: subjects < 75 kg received 100 µg/week pegylated interferon alfa-2b and subjects ≥ 75 kg received 150 µg/week pegylated interferon alfa-2b. d: ribavirin dosing was 800 mg for patients < 60 kg, 1,000 mg for patients 60-75 kg, and 1,200 mg for patients > 75 kg.
MIUMUI = milhões de unidades internacionais; TIW = três vezes por semana. a: valor p com base no teste do Qui- quadrado de Cochran- Mantel Haenszel. b: valor p com base no teste do qui- quadrado. c: indivíduos com < 75 kg receberam 100 µg/ semana de interferão alfa- 2b peguilado e indivíduos com ≥ 75 receberam 150 µg/ semana de interferão alfa- 2b perfilado. d.: a dose de ribavirina foi de 800 mg a dose para doentes < 60 kg, de 1. 000 mg para doentes 60- 75 kg, e de 1. 200 mg para doentes > 75 kg.
Relapse patients:
Doentes que recidivaram:
A total of 345 interferon alpha relapse patients were treated in two clinical trials with IntronA monotherapy or in combination with ribavirin.
Um total de 345 doentes que recidivaram após o tratamento com interferão alfa receberam, no âmbito de dois ensaios clínicos, IntronA em monoterapia ou em associação com a ribavirina.
In these patients, the addition of ribavirin to IntronA increased by as much as 10-fold the efficacy of IntronA used alone in the treatment of chronic hepatitis C (48.6% vs.
Nestes doentes, a adição de ribavirina ao IntronA aumentou tanto quanto 10 vezes a eficácia do IntronA utilizado em monoterapia no tratamento da hepatite C crónica (48, 6% vs.
This enhancement in efficacy included loss of serum HCV (< 100 copies/ml by PCR), improvement in hepatic inflammation, and normalisation of ALT, and was sustained when measured 6 months after the end of treatment.
Este aumento da eficácia incluiu negativação do VHC sérico (< 100 cópias/ ml por PCR), melhoria da inflamação hepática e normalização dos níveis de ALT, e mantinha- se na avaliação efectuada 6 meses após o final do tratamento.
Long-Term efficacy data In a large study, 1,071 patients were enrolled after treatment in a prior non pegylated interferon alfa-2b or non pegylated interferon alfa-2b/ribavirin study to evaluate the durability of sustained virologic response and assess the impact of continued viral negativity on clinical outcomes.
Dados de eficácia a longo prazo Foram incluídos 1. 071 doentes num grande estudo, após tratamento num estudo anterior com interferão alfa- 2b não peguilado ou interferão alfa 2- b não peguilado/ ribavirina, para avaliar a 20 durabilidade da resposta virológica mantida e o impacto da negativação viral prolongada nos resultados clínicos.
462 patients completed at least 5 years of long-term follow-up and only 12 sustained responders' out of 492 relapsed during this study.
462 doentes completaram pelos menos 5 anos de acompanhamento a longo prazo e apenas 12 de 492 doentes com resposta mantida recidivaram durante este estudo.
The Kaplan-Meier estimate for continued sustained response over 5 years for all patients is 97% with a 95% Confidence Interval of [95%, 99%].
A estimativa de Kaplan- Meier para a resposta mantida prolongada durante 5 anos, para todos os doentes, é de 97% com um Intervalo de Confiança a 95% de [95%, 99%].
SVR after treatment of chronic HCV with non pegylated interferon alfa-2b (with or without ribavirin) results in long-term clearance of the virus providing resolution of the hepatic infection and clinical'cure' from chronic HCV.
A RVM após o tratamento da VHC crónica com interferão alfa- 2b não peguilado (com ou sem ribavirina) resulta numa eliminação do vírus a longo prazo, proporcionando a resolução da infecção hepática e a “ cura ” clínica da VHC crónica.
However, this does not preclude the occurrence of hepatic events in patients with cirrhosis (including hepatocarcinoma).
No entanto, isto não previne a ocorrência de acontecimentos hepáticos em doentes com cirrose (incluíndo hepatocarcinoma).
Clinical trials in paediatric patients with chronic hepatitis C:
Ensaios clínicos em doentes pediátricos com hepatite C crónica:
Children and adolescents 3 to 16 years of age with compensated chronic hepatitis C and detectable HCV-RNA (assessed by a central laboratory using a research-based RT-PCR assay) were enrolled in two multicentre trials and received IntronA 3 MIU/m2 3 times a week plus ribavirin 15 mg/kg per day for 1 year followed by 6 months follow-up after-treatment.
Crianças e adolescentes com idades entre os 3 e os 16 anos com hepatite C crónica compensada e ARN do VHC detectável (avaliado por um laboratório central utilizando um método de RT- PCR investigacional) foram incluídos em dois ensaios multicêntricos e receberam 3 MUI/ m2 3 vezes por semana de IntronA mais 15 mg/ kg por dia de ribavirina durante 1 ano, seguido de um período de acompanhamento de 6 meses após o tratamento.
A total of 118 patients were enrolled:
Foi incluído um total de 118 doentes:
57% male, 80% Caucasian, and 78% genotype 1,64%  12 years of age.
57% do sexo masculino, 80% Caucasianos e 78% do genotipo 1, 64% com idade ≤ 12 anos.
The population enrolled mainly consisted in children with mild to moderate hepatitis C.
A população incluída consistia maioritariamente em crianças com hepatite C ligeira a moderada.
Sustained virological response rates in children and adolescents were similar to those in adults.
As taxas de resposta virológica mantida em crianças e adolescentes foram semelhantes às dos adultos.