qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Concomitant administration of EMEND with active substances that inhibit CYP3A4 activity (e. g. ritonavir, ketoconazole, clarithromycin, telithromycin) should be approached cautiously as the combination results in increased plasma concentrations of aprepitant (see section 4.5).
A administração concomitante de EMEND com substâncias activas que inibam a actividade do CYP3A4 (ex. ritonavir, cetoconazol, claritromicina, telitromicina) deve ser feita de forma cuidadosa, uma vez que da associação resulta um aumento das concentrações plasmáticas de aprepitant (ver secção 4. 5).
Aprepitant (125 mg/ 80 mg) is a substrate, a moderate inhibitor, and an inducer of CYP3A4.
O aprepitant (125 mg/ 80 mg) é um substrato, um inibidor moderado e um indutor do CYP3A4.
Aprepitant is also an inducer of CYP2C9.
O aprepitant é também um indutor do CYP2C9.
During treatment with EMEND, CYP3A4 is inhibited.
Durante o tratamento com EMEND, o CYP3A4 é inibido.
After the end of treatment, EMEND causes a transient moderate induction of CYP2C9 and a transient mild induction of CYP3A4 and glucuronidation.
Após o fim do tratamento, EMEND causa uma indução moderada transitória do CYP2C9 e uma indução ligeira transitória do CYP3A4 e da glucoronidação.
Effect of CYP3A4 inhibition by aprepitant on the pharmacokinetics of other active substances As a moderate inhibitor of CYP3A4, aprepitant (125 mg/ 80 mg) can increase plasma concentrations of co-administered active substances that are metabolised through CYP3A4.
Efeito da inibição do CYP3A4 pelo aprepitant na farmacocinética de outras substâncias activas Como inibidor moderado do CYP3A4, o aprepitant (125 mg/ 80 mg) pode aumentar as concentrações plasmáticas das substâncias activas co- administradas que são metabolizadas via CYP3A4.
The area under the curve (AUC) of orally administered CYP3A4 substrates may increase up to approximately 3-fold during the 3-day treatment with EMEND; the effect of aprepitant on the plasma concentrations of intravenously administered CYP3A4 substrates is expected to be smaller.
A área sob a curva (AUC) dos substratos do CYP3A4 administrados por via oral pode aumentar, aproximadamente, até ao triplo durante o tratamento de 3 dias com EMEND; espera- se que o aprepitant tenha um efeito menor nas concentrações plasmáticas dos substratos do CYP3A4 administrados por via intravenosa.
Caution is advised during concomitant administration of EMEND and CYP3A4 substrates.
É aconselhável precaução durante a administração concomitante de EMEND e substratos do CYP3A4.
EMEND must not be used concurrently with pimozide, terfenadine, astemizole, or cisapride (see section 4.3).
13 EMEND não pode ser usado concomitantemente com pimozida, terfenadina, astemizole ou cisaprida (ver secção 4. 3).
Inhibition of CYP3A4 by aprepitant could result in elevated plasma concentrations of theseactive substances, potentially causing serious or life-threatening reactions.
A inibição do CYP3A4 pelo aprepitant pode resultar num aumento das concentrações plasmáticas destas substâncias activas, podendo causar reacções graves ou ameaçadoras da vida.
13 Induction As a moderate inducer of CYP2C9 and a mild inducer of CYP3A4 and glucuronidation, aprepitant can decrease plasma concentrations of substrates eliminated by these routes.
Indução Sendo um indutor moderado do CYP2C9 e um indutor ligeiro do CYP3A4 e da glucoronidação, o aprepitant pode diminuir as concentrações plasmáticas dos substratos eliminados por estas vias.
This effect may become apparent only after the end of treatment with EMEND.
Este efeito pode tornar- se visível somente após o final do tratamento com EMEND.
For CYP2C9 and CYP3A4 substrates, the induction is transient with a maximum effect reached 3-5 days after end of the EMEND 3-day treatment.
Para os substratos do CYP2C9 e do CYP3A4, a indução é transitória, sendo o efeito máximo atingido 3- 5 dias após a conclusão do tratamento de 3 dias com EMEND.
The effect is maintained for a few days, thereafter slowly declines and is clinically insignificant by two weeks after end of EMEND treatment.
O efeito mantém- se durante alguns dias, diminuindo lentamente a partir daí, tornando- se clinicamente insignificante 2 semanas após a finalização do tratamento com EMEND.
Mild induction of glucuronidation is also seen with 80 mg oral aprepitant given for 7 days.
É também observada indução ligeira da glucoronidação com 80 mg de aprepitant administrado por via oral durante 7 dias.
Caution is advised when warfarin, acenocoumarol, tolbutamide, phenytoin or other active substances that are known to be metabolised by CYP2C9 are administered during this time period.
Não há dados sobre os efeitos no CYP2C8 e CYP2C19. É aconselhável usar- se de precaução quando se administram durante este período varfarina, acenocumarol, tolbutamida, fenitoína ou outras substâncias activas que se sabe serem metabolizadas pelo CYP2C9.
The usual oral dexamethasone dose should be reduced by approximately 50% when co-administered with EMEND 125 mg/ 80 mg regimen.
A dose oral habitual de dexametasona deverá ser reduzida em aproximadamente 50% quando co- administrada com o regime de 125 mg/ 80 mg de EMEND.
The dose of dexamethasone in chemotherapy induced nausea and vomiting clinical trials was chosen to account for active substance interactions (see section 4.2).
Nos ensaios clínicos de náusea e vómito induzidos pela quimioterapia, a dose de dexametasona foi seleccionada tomando em consideração as interacções das substâncias activas (ver secção 4. 2).
EMEND, when given as a regimen of 125 mg with dexamethasone co-administered orally as 20 mg on Day 1, and EMEND when given as 80 mg/ day with dexamethasone co- administered orally as 8 mg on Days 2 through 5, increased the AUC of dexamethasone, a CYP3A4 substrate, 2.2-fold on Days 1 and 5.
Quando se co- administrou por via oral o esquema terapêutico de 125 mg de EMEND com 20 mg de dexametasona no Dia 1, e 80 mg/ dia de EMEND com 8 mg de dexametasona do Dia 2 ao Dia 5, verificou- se um aumento da AUC da dexametasona de 2, 2 vezes nos Dias 1 e 5, por esta ser um substrato do CYP3A4.
The usual intravenously administered methylprednisolone dose should be reduced approximately 25%, and the usual oral methylprednisolone dose should be reduced approximately 50% when co-administered with EMEND 125 mg/ 80 mg regimen.
A dose habitual de metilprednisolona administrada por via intravenosa deverá ser reduzida em aproximadamente 25%, e a dose habitual de metilprednisolona administrada por via oral deverá ser reduzida em aproximadamente 50% quando co- administrada com o regime de 125 mg/ 80 mg de EMEND.
EMEND, when given as a regimen of 125 mg on Day 1 and 80 mg/ day on Days 2 and 3, increased the AUC of methylprednisolone, a CYP3A4 substrate, by 1.3-fold on Day 1 and by 2.5-fold on Day 3, when methylprednisolone was co-administered intravenously as 125 mg on Day 1 and orally as 40 mg on Days 2 and 3.
Quando se administrou EMEND, num esquema posológico de 125 mg no Dia 1 e de 80 mg/ dia nos Dias 2 e 3, verificou- se um aumento da AUC da metilprednisolona, um substrato do CYP3A4, de cerca de 1, 3 vezes no Dia 1 e de cerca de 2, 5 vezes no Dia 3, quando a metilprednisolona foi co- administrada no esquema terapêutico de 125 mg no Dia 1 por via intravenosa e de 40 mg nos Dias 2 e 3 por via oral.
During continuous treatment with methylprednisolone, the AUC of methylprednisolone may decrease at later time points within 2 weeks following initiation of dosing with EMEND, due to the inducing effect of aprepitant on CYP3A4.
Durante o tratamento contínuo com metilprednisolona, a AUC da metilprednisolona pode diminuir posteriormente durante 2 semanas após o início da administração de EMEND, devido ao efeito indutor do aprepitant no CYP3A4.
This effect may be expected to be more pronounced for orally administered methylprednisolone.
Pode prever- se um efeito mais pronunciado para a metilprednisolona administrada por via oral.
Chemotherapeutic agents:
Agentes quimioterápicos:
In pharmacokinetic studies, EMEND, when given as a regimen of 125 mg on Day 1 and 80 mg/ day on Days 2 and 3, did not influence the pharmacokinetics of docetaxel administered intravenously on Day 1 or vinorelbine administered intravenously on Day 1 or Day 8.
Em estudos de farmacocinética, EMEND, quando administrado num regime de 125 mg no Dia 1 e de 80 mg/ dia nos Dias 2 e 3, não influenciou a farmacocinética do docetaxel administrado por via intravenosa no Dia 1 ou da vinorelbina administrada por via intravenosa no Dia 1 ou no Dia 8.
Because the effect of EMEND on the pharmacokinetics of orally administered CYP3A4 substrates is greater than the effect of EMEND on the pharmacokinetics of intravenously administered CYP3A4 substrates, an interaction with orally administered chemotherapeutic agents metabolised primarily or in part by CYP3A4 (e. g. etoposide, vinorelbine) cannot be excluded.
Uma vez que o efeito de EMEND na farmacocinética de substratos do CYP3A4 administrados por via oral é superior ao efeito de EMEND na farmacocinética de substratos do CYP3A4 administrados por via intravenosa, não pode ser excluída uma interacção com agentes quimioterápicos administrados por via oral metabolizados principalmente ou em parte pelo CYP3A4 (ex. etoposido, vinorelbina).
Caution is advised and additional monitoring may be appropriate in patients receiving such agents orally (see section 4.4).
É aconselhável precaução e poderá ser necessária uma monitorização adicional nos doentes a receber esses agentes por via oral (ver secção 4. 4).
The potential effects of increased plasma concentrations of midazolam or other benzodiazepines metabolised via CYP3A4 (alprazolam, triazolam) should be considered when co- administering these agents with EMEND (125 mg/ 80 mg).
Os potenciais efeitos do aumento das concentrações plasmáticas de midazolam ou de outras benzodiazepinas metabolizadas através do CYP3A4 (alprazolam, triazolam) devem ser considerados quando estes agentes são co- administrados com EMEND (125 mg/ 80 mg).
EMEND increased the AUC of midazolam, a sensitive CYP3A4 substrate, 2.3-fold on Day 1 and 3.3- fold on Day 5, when a single oral dose of 2 mg midazolam was co-administered on Days 1 and 5 of a regimen of EMEND 125 mg on Day 1 and 80 mg/ day on Days 2 to 5.
14 EMEND aumentou a AUC do midazolam, um substrato sensível do CYP3A4, em 2, 3 vezes no Dia 1 e 3, 3 vezes no Dia 5, quando se co- administrou uma dose única de 2 mg de midazolam por via oral nos Dias 1 e 5 com um esquema posológico de EMEND 125 mg no Dia 1 e de 80 mg/ dia nos Dias 2 a 5.
In another study with intravenous administration of midazolam, EMEND was given as 125 mg on Day 1 and 80 mg/ day on Days 2 and 3, and 2 mg midazolam was given intravenously prior to the administration of the 3-day regimen of EMEND and on Days 4, 8, and 15.
Num outro estudo de administração intravenosa de midazolam, EMEND foi administrado na dosagem de 125 mg no Dia 1 e de 80 mg/ dia nos Dias 2 e 3, tendo sido administrado 2 mg de midazolam por via intravenosa antes da administração do esquema posológico de EMEND com duração de 3 dias, e nos Dias 4, 8 e 15.
EMEND increased the AUC of midazolam 25% on Day 4 and decreased the AUC of midazolam 19% on Day 8 and 4% on Day 15.
EMEND aumentou a AUC do midazolam em 25% no Dia 4 e diminuiu a AUC do midazolam em 19% no Dia 8 e em 4% no Dia 15.
These effects were not considered clinically important.
Estes efeitos não foram considerados clinicamente importantes.
14 In a third study with intravenous and oral administration of midazolam, EMEND was given as 125 mg on Day 1 and 80 mg/ day on Days 2 and 3, together with ondansetron 32 mg Day 1, dexamethasone 12 mg Day 1 and 8 mg Days 2-4.
Num terceiro estudo com administração intravenosa e oral de midazolam, EMEND foi administrado na dosagem de 125 mg no Dia 1 e de 80 mg/ dia nos Dias 2 e 3, em conjunto com 32 mg de ondansetron no Dia 1, 12 mg de dexametasona no Dia 1 e 8 mg nos Dias 2- 4.
This combination (i. e.
Esta associação (i. e.
EMEND, ondansetron and dexamethasone) decreased the AUC of oral midazolam 16% on Day 6, 9% on Day 8, 7% on Day 15 and 17% on Day 22.
EMEND, ondansetron e dexametasona) diminuiu a AUC do midazolam administrado por via oral em 16% no Dia 6, em 9% no Dia 8, em 7% no Dia 15 e em 17% no Dia 22.
An additional study was completed with intravenous administration of midazolam and EMEND.
Foi realizado um estudo adicional com administração intravenosa de midazolam e EMEND.
Intravenous 2 mg midazolam was given 1 hour after oral administration of a single dose of EMEND 125 mg.
Foram administrados 2 mg de midazolam por via intravenosa 1 hora após a administração oral de uma dose única de 125 mg de EMEND.
The plasma AUC of midazolam was increased by 1.5-fold.
A AUC plasmática do midazolam aumentou cerca de 1, 5 vezes.
This effect was not considered clinically important.
Este efeito não foi considerado clinicamente importante.
In patients on chronic warfarin therapy, the prothrombin time (INR) should be monitored closely during treatment with EMEND and for 2 weeks following each 3-day course of EMEND for chemotherapy induced nausea and vomiting (see section 4.4).
Nos doentes em tratamento crónico com varfarina, o tempo de protrombina (INR) deverá ser cuidadosamente monitorizado durante o tratamento com EMEND e nas 2 semanas após cada ciclo de 3 dias de EMEND para a náusea e vómito induzidos pela quimioterapia (ver secção 4. 4).
When a single 125 mg dose of EMEND was administered on Day 1 and 80 mg/ day on Days 2 and 3 to healthy subjects who were stabilised on chronic warfarin therapy, there was no effect of EMEND on the plasma AUC of R(+) or S(-) warfarin determined on Day 3; however, there was a 34% decrease in S(-) warfarin (a CYP2C9 substrate) trough concentration accompanied by a 14% decrease in INR 5 days after completion of dosing with EMEND.
Quando se administrou uma dose única de 125 mg de EMEND no Dia 1 e de 80 mg/ dia nos Dias 2 e 3 a indivíduos saudáveis que estavam estabilizados com terapêutica crónica com varfarina, não se registou qualquer efeito do EMEND na AUC plasmática da varfarina R( +) ou S (-) determinada no Dia 3; contudo, houve uma diminuição de 34% na concentração da varfarina S (-) no vale (um substrato do CYP2C9), acompanhada por uma diminuição de cerca de 14% no INR, 5 dias após a finalização da administração de EMEND.
EMEND, when given as 125 mg on Day 1 and 80 mg/ day on Days 2 and 3, decreased the AUC of tolbutamide (a CYP2C9 substrate) by 23% on Day 4, 28% on Day 8, and 15% on Day 15, when a single dose of tolbutamide 500 mg was administered orally prior to the administration of the 3-day regimen of EMEND and on Days 4, 8, and 15.
EMEND, quando administrado como 125 mg no Dia 1 e 80 mg/ dia nos Dias 2 e 3, diminuiu a AUC da tolbutamida (um substrato do CYP2C9) em cerca de 23% no Dia 4, 28% no Dia 8, e 15% no Dia 15, quando se administrou uma dose única de 500 mg de tolbutamida por via oral antes da administração do esquema posológico de EMEND com duração de 3 dias, e nos Dias 4, 8 e 15.
The efficacy of hormonal contraceptives may be reduced during and for 28 days after administration of EMEND.
A eficácia dos contraceptivos hormonais pode estar diminuida durante a administração de EMEND e nos 28 dias seguintes.
Alternative or back-up methods of contraception should be used during treatment with EMEND and for 2 months following the last dose of EMEND.
Deverão ser usados métodos de contracepção alternativos ou de reforço durante o tratamento com EMEND e durante 2 meses após a última administração de EMEND.
Aprepitant, when given once daily for 14 days as a 100 mg capsule with an oral contraceptive containing 35 μ g of ethinyl estradiol and 1 mg of norethindrone, decreased the AUC of ethinyl estradiol by 43%, and decreased the AUC of norethindrone by 8%.
O aprepitant, quando administrado uma vez por dia durante 14 dias em cápsulas de 100 mg, com um contraceptivo oral contendo 35 µg de etinilestradiol e 1 mg de noretindrona, diminuiu a AUC do etinilestradiol em cerca de 43%, e diminuiu a AUC da noretindrona em cerca de 8%.
In another study, single doses of an oral contraceptive containing ethinyl estradiol and norethindrone were administered on Days 1 through 21 with EMEND, given as a regimen of 125 mg on Day 8 and 80 mg/ day on Days 9 and 10 with ondansetron 32 mg intravenouslyon Day 8 and oral dexamethasone given as 12 mg on Day 8 and 8 mg/ day on Days 9, 10, and 11.
Num outro estudo, foram administradas do Dia 1 ao Dia 21, doses únicas de um contraceptivo oral contendo etinil estradiol e noretindrona com EMEND, num regime de 125 mg no Dia 8 e de 80 mg nos Dias 9 e 10, com 32 mg por via intravenosa de ondansetron no Dia 8 e com 12 mg de dexametasona por via oral no Dia 8 e 8 mg/ dia nos Dias 9, 10 e 11.
During days 9 through 21 in this study, there was as much as a 64% decrease in ethinyl estradiol trough concentrations and as much as a 60% decrease in norethindrone trough concentrations.
Neste estudo, do dia 9 ao dia 21, houve uma diminuição da ordem dos 64% nas concentrações no vale do etinil estradiol e uma diminuição da ordem dos 60% nas concentrações no vale de noretindrona.
Aprepitant does not seem to interact with the P-glycoprotein transporter, as suggested by the lack of interaction of aprepitant with digoxin.
15 Aprepitant não parece interagir com o transportador da glicoproteina- P, como demonstrado pela ausência de interacção do EMEND com a digoxina.
Effect of other agents on the pharmacokinetics of aprepitant Concomitant administration of EMEND with active substances that inhibit CYP3A4 activity (e. g., ritonavir, ketoconazole, clarithromycin, telithromycin) should be approached cautiously, as the combination results in increased plasma concentrations of aprepitant.
Efeito de outros agentes na farmacocinética do aprepitant A administração concomitante de EMEND com substâncias activas que inibam a actividade do CYP3A4 (ex. ritonavir, cetoconazol, claritromicina, telitromicina) deve ser efectuada com precaução, uma vez que da associação resulta um aumento das concentrações plasmáticas do aprepitant.
Concomitant administration of EMEND with active substances that strongly induce CYP3A4 activity (e. g. rifampicin, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital) should be avoided as the combination results in reductions of the plasma concentrations of aprepitant that may result in decreased efficacy of EMEND.
A administração concomitante de EMEND com substâncias activas que induzam fortemente a actividade do CYP3A4 (ex. rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) deve ser evitada, uma vez que a associação resulta numa redução das concentrações plasmáticas do aprepitant, o que poderá diminuir a eficácia do EMEND.
15 Ketoconazole:
Cetoconazol:
The potential for reproductive toxicity of aprepitant has not been fully characterized, since exposure levels above the therapeutic exposure in humans at the 125 mg/ 80 mg dose were not attained in animal studies.
O potencial de toxicidade reprodutiva do aprepitant não foi completamente caracterizado, uma vez que nos estudos com animais não se atingiram níveis de exposição superiores aos níveis de exposição terapêuticos em humanos com a dose de 125 mg/ 80 mg.
These studies did not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or postnatal development (see section 5.3).
Estes estudos não indicaram a existência de efeitos prejudiciais directos ou indirectos no que respeita a gravidez, desenvolvimento embrionário/ fetal, parto ou desenvolvimento pós- natal (ver secção 5. 3).
Aprepitant is excreted in the milk of lactating rats.
O aprepitant é excretado no leite de ratos lactantes.
Adverse reactions considered as drug-related by the investigator were reported in approximately 17% of patients treated with the aprepitant regimen compared with approximately 13% of patients treated with standard therapy in patients receiving highly emetogenic chemotherapy.
As reacções adversas consideradas pelo investigador como relacionadas com o fármaco, foram notificadas em aproximadamente 17% dos doentes tratados com o esquema terapêutico contendo aprepitant, em comparação com aproximadamente 13% dos doentes tratados com a terapêutica de referência em doentes a receber quimioterapia altamente emetizante.
Aprepitant was discontinued due to adverse reactions in 0.6% of patients treated with the aprepitant regimen compared with 0.4% of patients treated with standard therapy.
A administração de aprepitant foi descontinuada devido a reacções adversas em 0, 6% dos doentes tratados com o esquema terapêutico contendo aprepitant, em comparação com 0, 4% dos doentes tratados com a terapêutica de referência.
In a clinical study of patients receiving moderately emetogenic chemotherapy, clinical adverse reactions were reported in approximately 21% of patients treated with the aprepitant regimen compared with approximately 20% of patients treated with standard therapy.
Num estudo clínico com doentes a receber quimioterapia moderadamente emetizante, foram notificadas reacções adversas clínicas, aproximadamente, em 21% dos doentes tratados com o regime contendo aprepitant, em comparação com, aproximadamente, 20% dos doentes tratados com terapêutica de referência.
Aprepitant was discontinued due to adverse reactions in 1.1% of patients treated with the aprepitant regimen compared with 0.5% of patients treated with standard therapy.
16 em 1, 1% dos doentes tratados com o regime de aprepitant, em comparação com 0, 5% dos doentes tratados com terapêutica de referência.
The most common adverse reactions reported at a greater incidence in patients treated with the aprepitant regimen than with standard therapy in patients receiving highly emetogenic chemotherapy were: hiccups (4.6% versus 2.9%), asthenia/ fatigue (2.9% versus 1.6%), alanine aminotransferase (ALT) increased (2.8% versus 1.5%), constipation (2.2% versus 2.0%), headache (2.2% versus 1.8%), and anorexia (2.0% versus 0.5%).
As reacções adversas mais frequentemente notificadas com maior incidência em doentes tratados com o regime terapêutico contendo aprepitant versus as notificadas com a terapêutica de referência em doentes a receber quimioterapia altamente emetizante foram: soluços (4, 6% versus 2, 9%), astenia/ fadiga (2, 9% versus 1, 6%), elevação da alanina aminotransferase (ALT) (2, 8% versus 1, 5%), obstipação (2, 2% versus 2, 0%), cefaleias (2, 2% versus 1, 8%) e anorexia (2, 0% versus 0, 5%).
The most common adverse reaction reported at a greater incidence in patients treated with the aprepitant regimen than with standard therapy in patients receiving moderately emetogenic chemotherapy was fatigue (2.5% versus 1.6%).
A reacção adversa mais frequentemente notificada com maior incidência em doentes tratados com o regime de aprepitant do que com a terapêutica de referência em doentes a receber quimioterapia moderadamente emetizante foi a fadiga (2, 5% versus 1, 6%).
The following adverse reactions were observed in patients treated with the aprepitant regimen and at a greater incidence than with standard therapy:
Foram observadas as seguintes reacções adversas em doentes tratados com o esquema terapêutico de aprepitant e com uma incidência superior à registada com a terapêutica de referência:
System Organ Class
Classes de sistemas de órgãos
ALT increased, AST increased
elevação da ALT, elevação da AST
alkaline phosphatase increased, hyperglycaemia, microscopic haematuria, hyponatraemia, weight decreased
elevação da fosfatase alcalina, hiperglicémia, hematúria microscópica, hiponatrémia, diminuição de peso
bradycardia febrile neutropenia, anaemia
bradicárdia neutropénia febril, anemia
Uncommon Uncommon
pouco frequentes pouco frequentes
headache, dizziness
cefaleias, tonturas
dream abnormality, cognitive disorder
sonhos anómalos, alterações cognitivas.
conjunctivitis
conjuntivite
Uncommon
pouco frequentes
Ear and labyrinth disorders Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Afecções do ouvido e labirinto
tinnitus hiccups
pouco frequentes
Uncommon common
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
pharyngitis, sneezing, cough, postnasal drip, throat irritation
faringite, espirros, tosse, rinorreia posterior, garganta irritada
constipation, diarrhoea, dyspepsia, eructation
obstipação, diarreia, dispepsia, eructações
perforating duodenal ulcer, nausea*, vomiting*, acid reflux, dysgeusia, epigastric discomfort, obstipation, gastroesophageal reflux disease, abdominal pain, dry mouth, enterocolitis, flatulence, stomatitis
úlcera duodenal perfurada, náuseas *, vómitos *, refluxo ácido, disgeusia, desconforto epigástrico, obstipação grave, doença de refluxo gastroesofágico, dor abdominal, xerostomia, enterocolite, flatulência, estomatite.
Renal and urinary disorders Skin and subcutaneous tissue disorders
Doenças renais e urinárias Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
polyuria, dysuria, pollakiuria rash, acne, photosensitivity, hyperhidrosis, oily skin, pruritus, skin lesion
poliúria, disúria, polaquiúria exantema, acne, fotossensibilidade, hiperhidrose, pele oleosa, prurido, lesões cutâneas
muscle cramp, myalgia
cãibras musculares, mialgia
weight gain, polydipsia
aumento de peso, polidipsia.
Infection and infestations Vascular disorders General disorders and administration site conditions
Infecções e infestações Vasculopatias Perturbações gerais e alterações no local de administração
candidiasis, staphylococcal infection flushing/ hot flush asthaenia/ fatigue
candidíase, infecção por estafilococcus afrontamentos astenia/ fadiga
Uncommon Uncommon common
pouco frequentes pouco frequentes frequentes
oedema, chest discomfort, lethargy, thirst
edema, desconforto pré- cordial, letargia, sede
disorientation, euphoria, anxiety
desorientação, euforia, ansiedade
*Nausea and vomiting were efficacy parameters in the first 5 days of post-chemotherapy treatment and were reported as adverse reactions only thereafter.
* A náusea e vómito foram parâmetros de eficácia nos primeiros 5 dias após o tratamento de quimioterapia e foram notificados como reacções adversas apenas a partir daí.
The adverse reactions profiles in the Multiple-Cycle extension for up to 5 additional cycles of chemotherapy were generally similar to those observed in Cycle 1.
Os perfis de reacções adversas durante a extensão dos Ciclos- Múltiplos, até 5 ciclos adicionais de quimioterapia, foram geralmente semelhante aos observados no Ciclo 1.
Additional adverse reactions were observed in patients treated with aprepitant (40 mg) for postoperative nausea and vomiting and a greater incidence than with ondansetron: abdominal pain upper, bowel sounds abnormal, dysarthria, dyspnoea, hypoaesthesia, insomnia, miosis, nausea, sensory disturbance, stomach discomfort, visual acuity reduced, wheezing.
Foram observadas reacções adversas adicionais em doentes tratados com aprepitant (40 mg) para a náusea e vómito no pós- operatório e com maior incidência do que com ondansetron: dor abdominal superior, ruídos intestinais anómalos, disartria, dispneia, hipostesia, insónia, miose, náuseas, perturbações sensoriais, desconforto gástrico, diminuição da acuidade visual, respiração sibilante.
In addition, two serious adverse reactions were reported in clinical studies in postoperative nausea and vomiting (PONV) in patients taking a higher dose of aprepitant: one case of constipation, and one case of sub-ileus.
Adicionalmente, foram notificadas duas reacções adversas graves nos estudos clínicos de náusea e vómito no pós- operatório (NVPO) em doentes a tomar uma dose mais elevada de aprepitant: um caso de obstipação e um caso de subíleo.
One case of Stevens-Johnson syndrome was reported as a serious adverse event in a patient receiving aprepitant with cancer chemotherapy.
Foi notificado um caso de síndrome de Stevens- Johnson como um acontecimento adverso grave num doente a receber aprepitant com terapêutica oncológica.
17 One case of angioedema and urticaria was reported as a serious adverse event in a patient receiving aprepitant in a non-CINV/ non-PONV study.
Foi notificado um caso de angioedema e de urticária como acontecimento adverso grave num doente a receber aprepitant num estudo fora das indicações de prevenção da náusea e vómito no pós- operatório e de prevenção da náusea e vómito associados a quimioterapia.
Aprepitant is a selective high-affinity antagonist at human substance P neurokinin 1 (NK1) receptors.
O aprepitant é um antagonista selectivo, de elevada afinidade, dos receptores neuroquinina 1 (NK1) da substância P humana.
In 2 randomised, double-blind studies encompassing a total of 1,094 patients receiving chemotherapy that included cisplatin ≥ 70 mg/ m2, aprepitant in combination with an ondansetron/ dexamethasone regimen (see section 4.2) was compared with a standard regimen (placebo plus ondansetron 32 mg intravenously administered on Day 1 plus dexamethasone 20 mg orally on Day 1 and 8 mg orally twice daily on Days 2 to 4).
18 Em 2 estudos de distribuição aleatória em dupla ocultação que envolveram um total de 1. 094 doentes a fazer quimioterapia, que incluia ≥ 70 mg/ m2 de cisplatina, comparou- se o aprepitant em associação com um esquema terapêutico de ondansetron/ dexametasona (ver secção 4. 2) com um esquema terapêutico de referência (placebo com 32 mg de ondansetron administrado por via intravenosa administrado no Dia 1 com 20 mg de dexametasona administrados por via oral no Dia 1 e 8 mg administrados por via oral, duas vezes ao dia, nos Dias 2 a 4).
Efficacy was based on evaluation of the following composite measure: complete response (defined as no emetic episodes and no use of rescue therapy) primarily during Cycle 1.
A eficácia foi baseada na avaliação da seguinte determinação composta: resposta completa (definida como ausência de episódios de emese e ausência de utilização de terapêutica de recurso) principalmente durante o Ciclo 1.
The results were evaluated for each individual study and for the 2 studies combined.
Os resultados foram avaliados para cada estudo individual e para os 2 estudos combinados.
A summary of the key study results from the combined analysis is shown in Table 1.
O Quadro 1 mostra um resumo dos resultados essenciais da análise combinada.
18 Table 1 Percent of Patients Receiving Highly Emetogenic Chemotherapy Responding by Treatment Group and Phase — Cycle 1
Quadro 1 Percentagem de Doentes a Receber Quimioterapia Altamente Emetizante que Responderam, por Grupo e Fase de Tratamento — Ciclo 1
Aprepitant Regimen
Esquema
Standard Therapy
Terapêutica de
Differences*
Diferenças *
COMPOSITE MEASURES
terapêutico com Referência Aprepitant AVALIAÇÕES COMPOSTAS
(N= 524) †%
(N= 524) †%%
Complete Response (no emesis and no
Resposta Completa (sem emese e sem terapêutica de recurso)
rescue therapy)
Global (0- 120 horas) Fase aguda (0- 24 horas) Fase tardia (25- 120 horas)
INDIVIDUAL MEASURES No Emesis (no emetic episodes regardless of use of rescue therapy)
AVALIAÇÕES INDIVIDUAIS Sem Emese (sem episódios de emese, independentemente do uso de terapêutica de recurso)
Overall (0-120 hours) 0-24 hours 25-120 hours
Global (0- 120 horas) Fase aguda (0- 24 horas) Fase tardia (25- 120 horas)
22.2 12.7 22.6
22, 2 12, 7 20, 3
No Significant Nausea (maximum VAS < 25 mm on a scale of 0-100 mm)
Sem Náusea Significativa (VAS máximo < 25 mm numa escala de 0- 100 mm)
Overall (0-120 hours) 25-120 hours
Global (0- 120 horas) Fase tardia (25- 120 horas)
* The confidence intervals were calculated with no adjustment for gender and concomitant chemotherapy, which were included in the primary analysis of odds ratios and logistic models. † One patient in the Aprepitant Regimen only had data in the acute phase and was excluded from the overall and delayed phase analyses; one patient in the Standard Regimen only had data in the delayed phase and was excluded from the overall and acute phase analyses.
* Os intervalos de confiança foram calculados sem qualquer ajuste para o sexo e terapêutica concomitante, que foram incluidos na análise primária dos rácios de probabilidade e modelos logísticos. † Um doente no Regime Terapêutico com Aprepitant só teve dados na fase aguda e foi excluído da análise total e da fase tardia; um doente da Terapêutica de Referência só teve dados na fase tardia e foi excluído da análise total e da fase aguda.
The estimated time to first emesis in the combined analysis is depicted by the Kaplan-Meier plot in Figure 1.
19 O tempo calculado para a primeira emese na análise combinada é representado pelo diagrama de Kaplan- Meier na Figura 1.
Figure 1 Percent of Patients Receiving Highly Emetogenic Chemotherapy Who Remain Emesis Free Over Time – Cycle 1
Figura 1 Percentagem de Doentes a Receber Quimioterapia Altamente Emetizante Sem Emese Ao Longo Do Tempo – Ciclo 1
Aprepitant Regimen (N=520) Standard Therapy (N=523)
Esquema com Aprepitant (N=520) Terapêutica de Referência (N=523) Standard Therapy (N=523) 90% Percent of Patients
Time (hours)
Tempo (horas)
Statistically significant differences in efficacy were also observed in each of the 2 individual studies.
Foram também observadas diferenças estatisticamente significativas na eficácia em cada um dos 2 estudos individuais.
In the same 2 clinical studies, 851 patients continued into the Multiple-Cycle extension for up to 5 additional cycles of chemotherapy.
Nos mesmos 2 ensaios clínicos, 851 doentes continuaram na extensão de Ciclos- Múltiplos até 5 ciclos adicionais de quimioterapia.
The efficacy of the aprepitant regimen was apparently maintained during all cycles.
A eficácia do esquema terapêutico contendo aprepitant, aparentemente, mantêve- se durante todos os ciclos.
19 In a randomised, double-blind study in a total of 866 patients (864 females, 2 males) receiving chemotherapy that included cyclophosphamide 750-1500 mg/ m2; or cyclophosphamide 500- 1500 mg/ m2 and doxorubicin (< 60 mg/ m2) or epirubicin (< 100 mg/ m2), aprepitant in combination with an ondansetron/ dexamethasone regimen (see section 4.2) was compared with standard therapy (placebo plus ondansetron 8 mg orally (twice on Day 1, and every 12 hours on Days 2 and 3) plus dexamethasone 20 mg orally on Day 1).
Num estudo de distribuição aleatória em dupla ocultação que envolveu um total de 866 doentes (864 mulheres, 2 homens) a fazer quimioterapia, que incluia 750- 1500 mg/ m2 de ciclofosfamida; ou 500 - 1500 mg/ m2 de ciclofosfamida e doxorrubicina (< 60 mg/ m2) ou epirrubicina (< 100 mg/ m2), comparou- se o aprepitant em associação com um esquema de ondansetron/ dexametasona (ver secção 4. 2) com a terapêutica de referência (placebo e 8 mg de ondansetron administrado por via oral (duas vezes por dia no Dia 1 e de 12 em 12 horas nos Dias 2 e 3) e 20 mg de dexametasona por via oral no Dia 1.
Efficacy was based on evaluation of the composite measure: complete response (defined as no emetic episodes and no use of rescue therapy) primarily during Cycle 1.
A eficácia foi baseada na avaliação dos seguintes resultados compostos: resposta completa (definida como ausência de episódios de emese e ausência de utilização de terapêutica de recurso) principalmente durante o Ciclo 1.
A summary of the key study results is shown in Table 2.
No Quadro 2 é apresentado um resumo dos principais resultados do estudo.
Table 2 Percent of Patients Responding by Treatment Group and Phase — Cycle 1 Moderately Emetogenic Chemotherapy
20 Quadro 2 Percentagem de Doentes que Responderam, por Grupo e Fase de Tratamento — Ciclo 1 Quimioterapia Moderadamente Emetizante
Aprepitant Regimen
Regime
Standard Therapy
Terapêutica
COMPOSITE MEASURES
Referência
(N= 433) †%
(N= 433) †
Complete Response (no emesis and no rescue therapy)
Resposta Completa (sem emese e sem terapêutica de recurso)
Overall (0-120 hours) 0-24 hours 25-120 hours
Global (0- 120 horas) 0- 24 horas 25- 120 horas
Overall (0-120 hours) 0-24 hours 25-120 hours
Global (0- 120 horas) 0- 24 horas
60.9 79.5 65.3
60. 9 79. 5
55.7 78.3 61.5
55. 7 78. 3
5.3 1.3 3.9
5. 3 1. 3
(-1.3, 11.9) (-4.2, 6.8) (-2.6, 10.3)
(- 1. 3, 11. 9) (- 4. 2, 6. 8)
* The confidence intervals were calculated with no adjustment for age category (< 55 years, ≥ 55 years) and investigator group, which were included in the primary analysis of odds ratios and logistic models. † One patient in the Aprepitant Regimen only had data in the acute phase and was excluded from the overall and delayed phase analyses.
* Os intervalos de confiança foram calculados sem qualquer ajuste para a faixa etária (< 55 anos, ≥55 anos) e grupo de investigador, que foram incluidos na análise primária dos rácios de probabilidade e modelos logísticos. † Um doente no Regime Terapêutico com Aprepitant só teve dados na fase aguda e foi excluído da análise total e da fase tardia.
20 The estimated time to first emesis in the study is depicted by the Kaplan-Meier plot in Figure 2.
O tempo calculado para a primeira emese no estudo é representado pelo diagrama de Kaplan- Meier na Figura 2.
Figure 2 Percent of Patients Receiving Moderately Emetogenic Chemotherapy Who Remain Emesis Free Over Time – Cycle 1
Figura 2 Percentagem de Doentes a Receber Quimioterapia Moderadamente Emetizante Sem Emese Ao Longo Do Tempo – Ciclo 1
Aprepitant Regimen (N=432) Standard Therapy (N=424) 90%
Aprepitant Regimen (N=432) Esquema com Aprepitant (N=432) Terapêutica de Therapy (N=424) Standard Referência (N=424) 90%
In the same clinical study, 744 patients continued into the Multiple-Cycle extension for up to 3 additional cycles of chemotherapy.
21 No mesmo ensaio clínico, 744 doentes continuaram na extensão de Ciclos- Múltiplos até 3 ciclos adicionais de quimioterapia.
Oral administration of the capsule with an approximately 800 Kcal standard breakfast resulted in an up to 40% increase in AUC of aprepitant.
A administração oral da cápsula com um pequeno- almoço padrão de aproximadamente 800 Kcal resultou num aumento da AUC do aprepitant até 40%.
This increase is not considered clinically relevant.
Este aumento não é considerado clinicamente relevante.
The pharmacokinetics of aprepitant is non-linear across the clinical dose range.
A farmacocinética do aprepitant é não- linear ao longo do intervalo de doses clínicas.
In healthy young adults, the increase in AUC0-∞ was 26% greater than dose proportional between 80 mg and 125 mg single doses administered in the fed state.
Em adultos jovens saudáveis, o aumento da AUC0- ∞ foi 26% superior a um aumento proporcional à dose, entre doses únicas de 80 mg e de 125 mg administradas após uma refeição.
Following oral administration of a single 125 mg dose of EMEND on Day 1 and 80 mg once daily on Days 2 and 3, the AUC0-24hr (mean±SD) was 19.6±2.5 microgram x h/ ml and 21.2±6.3 microgram x h/ ml on Days 1 and 3, respectively.
Após a administração oral de uma dose única de 125 mg de EMEND no Dia 1 e de 80 mg uma vez por dia nos Dias 2 e 3, a AUC0- 24h (média±DP) foi, respectivamente, de 19, 6±2, 5 micrograma x h/ ml e de 21, 2±6, 3 micrograma x h/ ml nos Dias 1 e 3.
Cmax was 1.6±0.36 microgram/ ml and 1.4±0.22 microgram/ ml on Days 1 and 3, respectively.
A Cmáx foi, respectivamente, de 1, 6±0, 36 micrograma/ ml e de 1, 4±0, 22 micrograma/ ml nos Dias 1 e 3.
The geometric mean apparent volume of distribution at steady state (Vdss) is approximately 66 l in humans.
A média geométrica do volume de distribuição aparente no estado de equilíbrio (Vdss) é de aproximadamente 66 l no ser humano.
21 Metabolism Aprepitant undergoes extensive metabolism.
Metabolismo O aprepitant sofre uma extensa metabolização.
Twelve metabolites of aprepitant have been identified in human plasma.
Foram identificados doze metabolitos do aprepitant no plasma humano.
Following a single intravenously administered 100 mg dose of [14C]- fosaprepitant, a prodrug for aprepitant, to healthy subjects, 57% of the radioactivity was recovered in urine and 45% in faeces.
Após a administração intravenosa de uma dose única de 100 mg de fosaprepitant - [14C], um pró- fármaco do aprepitant, a indivíduos saudáveis, 57% da radioactividade foi recuperada na urina e 45% foi recuperada nas fezes.
The plasma clearance of aprepitant is dose-dependent, decreasing with increased dose and ranged from approximately 60 to 72 ml/ min in the therapeutic dose range.
A depuração plasmática do aprepitant é dependente da dose, diminuindo com o aumento da dose e oscilou entre aproximadamente 60 a 72 ml/ min no intervalo de doses terapêuticas.
The terminal half-life ranged from approximately 9 to 13 hours.
A semi- vida terminal variou aproximadamente entre 9 a 13 horas.
The Cmax was 10% higher on Day 1 and 24% higher on Day 5 in elderly relative to younger adults.
Estas
These differences are not considered clinically meaningful.
22 diferenças não são consideradas clinicamente significativas.
22 Relationship between concentration and effect Using a highly specific NK1-receptor tracer, positron emission tomography (PET) studies in healthy young men have shown that aprepitant penetrates into the brain and occupies NK1 receptors in a dose- and plasma- concentration-dependent manner.
Relação entre concentração e efeito Através do uso de um localizador de elevada especificidade para o receptor NK1, os estudos de tomografia por emissão de positrões (PET) em homens jovens saudáveis demonstraram que o aprepitant penetra no cérebro e ocupa os receptores NK1 de modo dependente da dose e da concentração plasmática.
However, it should be noted that systemic exposure in rodents was similar or even lower than therapeutic exposure in humans at the 125 mg/ 80 mg dose.
Contudo, deve ser realçado que a exposição sistémica nos roedores foi semelhante ou mesmo inferior à exposição terapêutica no ser humano a 125 mg/ 80 mg.
In particular, although no adverse effects were noted in reproduction studies at human exposure levels, the animal exposures are not sufficient to make an adequate risk assessment in man.
Em particular, apesar de não se terem observado efeitos adversos nos estudos de reprodução em níveis de exposição humana, as exposições animais não são suficientes para se proceder a uma adequada avaliação do risco no ser humano.
Capsule shell Gelatin Sodium laurilsulfate and silica colloidal anhydrous may be used Titanium dioxide (E 171)
Revestimento da cápsula Gelatina Podem ser utilizados laurilsulfato de sódio e sílica anidra coloidal Dióxido de titânio (E 171)
Different pack sizes including different strengths are available.
Encontram- se disponíveis embalagens de várias dimensões incluindo diferentes dosagens.
Aluminium blister containing one 80 mg capsule.
Blister de alumínio contendo uma cápsula de 80 mg.
Aluminium blister containing two 80 mg capsules.
Blister de alumínio contendo duas cápsulas de 80 mg.
5 Aluminium blisters each containing one 80 mg capsule.
5 blisters de alumínio, cada um contendo uma cápsula de 80 mg.
23 6.6 Special precautions for disposal
6. 6 Precauções especiais de eliminação
EMEND 125 mg hard capsules
EMEND 125 mg cápsulas
Each capsule contains 125 mg of aprepitant.
Cada cápsula contém 125 mg de aprepitant.
125 mg sucrose.
125 mg de sacarose.
Capsules are opaque with a white body and pink cap with “ 462” and “ 125 mg” printed radially in black ink on the body.
As cápsulas são opacas, com o corpo de cor branca e cabeça cor de rosa, e com “ 462 ” e “ 125 mg ” impressos radialmente no corpo com pigmento de cor preta.
EMEND 125 mg is given as part of combination therapy (see section 4.2).
EMEND 125 mg é administrado como parte de uma terapêutica combinada (ver secção 4. 2).
The recommended posology of EMEND is 125 mg orally (PO) once daily one hour before start of chemotherapy on Day 1 and 80 mg PO once daily on Days 2 and 3.
A posologia recomendada de EMEND é de 125 mg, administrados por via oral (VO), uma vez por dia, uma hora antes do ínicio da quimioterapia no Dia 1 e de 80 mg VO, administrados uma vez por dia, nos Dias 2 e 3.
25 Highly Emetogenic Chemotherapy Regimen
Regime para Quimioterapia Altamente Emetizante
mg PO 8 mg PO none none
VOl 8 mg VO - -
Dexamethasone was administered 30 minutes prior to chemotherapy treatment on Day 1 and in the morning on Days 2 to 4.
26 A dexametasona foi administrada 30 minutos antes do início da quimioterapia no Dia 1 e de manhã nos Dias 2 a 4.
12 mg PO
12 mg VOl
2
2 x 8 mg VO
For additional information on the co-administration with corticosteroids, see section 4.5.
Para informações adicionais sobre a co- administração com corticosteróides, ver a secção 4. 5.
Please refer to the Summary of Product Characteristics of co-administered antiemetic agents.
Consultar o Resumo das Características do Medicamento dos agentes anti- eméticos co- administrados.
(see section 4.5).
Co- administração com pimozida, terfenadina, astemizole ou cisaprida (ver secção 4. 5).
EMEND should be used with caution in these patients (see section 5.2).
O aprepitant deve ser usado com precaução nestes doentes (ver secção 5. 2).
EMEND should be used with caution in patients receiving concomitant orally administered active substances that are metabolised primarily through CYP3A4 (see section 4.5).
EMEND deve ser usado com precaução em doentes com administração concomitante de substâncias activas administrados por via oral que são principalmente metabolizados através do CYP3A4 (ver secção 4. 5).
Therefore, caution is advised due to the potential risk of ergot-related toxicity.
Consequentemente, é aconselhável usar- se de precaução devido ao potencial risco de toxicidade relacionada com os alcalóides derivados da cravagem de centeio.
John’ s Wort (Hypericum perforatum) is not recommended.
Não é recomendada a administração concomitante de EMEND preparações de plantas medicinais contendo hipericão (Hypericum perforatum).
Caution is advised during concomitant administration of EMEND and CYP3A4 substrates.
É aconselhável usar- se de precaução durante a administração concomitante de EMEND e substratos do CYP3A4.
EMEND must not be used concurrently with pimozide, terfenadine, astemizole, or cisapride (see section 4.3).
28 EMEND não pode ser usado concomitantemente com pimozida, terfenadina, astemizole ou cisaprida (ver secção 4. 3).
27 Induction As a moderate inducer of CYP2C9 and a mild inducer of CYP3A4 and glucuronidation, aprepitant can decrease plasma concentrations of substrates eliminated by these routes.
Indução Sendo um indutor moderado do CYP2C9 e um indutor ligeiro do CYP3A4 e da glucoronidação, o aprepitant pode diminuir as concentrações plasmáticas dos substratos eliminados por estas vias.
Caution is advised when warfarin, acenocoumarol, tolbutamide, phenytoin or other active substance that are known to be metabolised by CYP2C9 are administered during this time period.
Não há dados sobre os efeitos no CYP2C8 e CYP2C19. É aconselhável precaução quando se administram durante este período varfarina, acenocumarol, tolbutamida, fenitoína ou outras substâncias activasque se sabe serem metabolizados pelo CYP2C9.
The dose of dexamethasone in chemotherapy induced nausea and vomiting clinical trials was chosen to account foractive substance interactions (see section 4.2).
Nos ensaios clínicos de náusea e vómito induzidos pela quimioterapia, a dose de dexametasona foi seleccionada tomando em consideração as interacções das substâncias activas (ver secção 4. 2).
Because the effect of EMEND on the pharmacokinetics of orally administered CYP3A4 substrates is greater than the effect of EMEND on the pharmacokinetics of intravenously administered CYP3A4 substrates, an interaction with orally administered chemotherapeutic agents metabolised primarily or in part by CYP3A4 (e. g. etoposide, vinorelbine) cannot be excluded.
Uma vez que o efeito de EMEND na farmacocinética de substratos do CYP3A4 administrados por via oral é superior ao efeito de EMEND na farmacocinética de substratos do CYP3A4 administrados por via intravenosa, não pode ser excluída uma interacção com agentes quimioterápicos administrados por via oral metabolizados principalmente ou em parte pelo CYP3A4 (ex., etoposido, vinorelbina).
The potential effects of increased plasma concentrations of midazolam or other benzodiazepines metabolised via CYP3A4 (alprazolam, triazolam) should be considered when co- administering these agents with EMEND (125 mg/ 80 mg).
Os potenciais efeitos do aumento das concentrações plasmáticas de midazolam ou de outras benzodiazepinas metabolizadas através do CYP3A4 (alprazolam, triazolam) devem ser considerados quando estes agentes são co- administrados com EMEND (125 mg / 80 mg).