qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Hypercholesterolaemia Treatment of primary hypercholesterolaemia or mixed dyslipidaemia, as an adjunct to diet, when response to diet and other non-pharmacological treatments (e. g. exercise, weight reduction) is inadequate.
Hipercolesterolémia Tratamento da hipercolesterolémia primária ou da dislipidémia mista, como adjuvante da dieta, sempre que a resposta à dieta e a outros tratamentos não farmacológicos (ex. exercício físico, perda de peso) for inadequada.
Treatment of homozygous familial hypercholesterolaemia as an adjunct to diet and other lipid- lowering treatments (e. g.
Tratamento da hipercolesterolémia familiar homozigótica como adjuvante da dieta e outros tratamentos hipolipemiantes (ex.
LDL apheresis) or if such treatments are not appropriate.
LDL- aferese) ou se tais tratamentos não forem apropriados.
Cardiovascular prevention Reduction of cardiovascular mortality and morbidity in patients with manifest atherosclerotic cardiovascular disease or diabetes mellitus, with either normal or increased cholesterol levels, as an adjunct to correction of other risk factors and other cardioprotective therapy (see section 5.1).
Prevenção cardiovascular Redução da mortalidade e morbilidade cardiovasculares em doentes com doença cardiovascular aterosclerótica evidente ou com diabetes mellitus, quer tenham níveis de colesterol normais ou aumentados, como adjuvante da correcção de outros factores de risco e de outras terapêuticas cardioprotectoras (ver secção 5. 1).
CPMP/ 459/ 04 4.2 Posology and method of administration
4. 2 Posologia e modo de administração
The patient should be placed on a standard cholesterol-lowering diet, and should continue on this diet during treatment with< Zocord >.
O doente deve estar a fazer uma dieta padronizada para a redução do colesterol, e deverá continuar com esta dieta durante o tratamento com < Zocord >.
The usual starting dose is 10-20 mg/ day given as a single dose in the evening.
A dose inicial habitual é de 10- 20 mg/ dia administrados em dose única à noite.
Patients who require a large reduction in LDL-C (more than 45%) may be started at 20-40 mg/ day given as a single dose in the evening.
Os doentes que necessitem de uma grande redução do C- LDL (mais de 45%) podem iniciar a terapêutica com 20- 40 mg/ dia em dose única administrada à noite.
Adjustments of dosage, if required, should be made as specified above.
Os ajustes posológicos, se necessários, devem ser efectuados da forma anteriormente especificada.
Homozygous familial hypercholesterolaemia
Hipercolesterolémia familiar homozigótica
Based on the results of a controlled clinical study, the recommended dosage is< Zocord > 40 mg/day in the evening or 80 mg/day in 3 divided doses of 20 mg, 20 mg, and an evening dose of 40 mg. < Zocord > should be used as an adjunct to other lipid-lowering treatments (e.g., LDL apheres is) in these patients or if such treatments are unavailable.
Com base nos resultados de um estudo clínico controlado, a posologia recomendada é de 40 mg/ dia de < Zocord > tomado à noite, ou de 80 mg/ dia, divididos por 3 administrações, duas diurnas de 20 mg e uma de 40 mg à noite. < Zocord > deve ser usado como um adjuvante de outros tratamentos hipolipemiantes (p. ex., LDL- aferese) neste grupo de doentes, ou só por si, quando não estiverem disponíveis tais terapêuticas.
The usual dose of< Zocord > is 20 to 40 mg/day given as a single dose in the evening in patients at high risk of coronary heart d isease (CHD, with or without hyperlipidaemia).
A dose habitual de < Zocord > é de 20 a 40 mg/ dia, em toma única à noite, nos doentes em elevado risco de doença cardíaca coronária (doença cardíaca coronária com ou sem hiperlipidémia).
Drug therapy can be initiated simultaneously with diet and exercise.
A terapêutica farmacológica poderá ser iniciada em simultâneo com a dieta e o exercício físico.
< Zocord > is effective alone or in combination with bile acid sequestrants.
< Zocord > é eficaz isoladamente ou em associação com sequestrantes dos ácidos biliares.
Dosing should occur either > 2 hours before or > 4 hours after administration of a bile acid sequestrant.
A administração deve ocorrer 2 horas antes ou 4 horas após a administração de um sequestrante dos ácidos biliares.
In patients taking cyclosporine, gemfibrozil, other fibrates (except fenofibrate) or lipid-lowering doses (≥ 1 g/ day) of niacin concomitantly with< Zocord >, the dose of < Zocord > should not exceed 10 mg/day.
Nos doentes a tomar ciclosporina, genfibrozil, outros fibratos (excepto o fenofibrato) ou doses hipolipemiantes (≥ 1 g/ dia) de niacina concomitantemente com < Zocord >, a dose de < Zocord > não deve exceder 10 mg/ dia.
(See sections 4.4 and 4.5.)
Em doentes a tomar amiodarona ou verapamil concomitantemente com < Zocord >, a dose de < Zocord > não deverá exceder 20 mg/ dia (ver secções 4. 4 e 4. 5).
Dosage in renal insufficiency
Posologia na insuficiência renal
No modification of dosage should be necessary in patients with moderate renal insufficiency.
Não deverá ser necessária uma modificação da posologia em doentes com insuficiência renal moderada.
In patients with severe renal insufficiency (creatinine clearance < 30 ml/ min), dosages above 10 mg/ day should be carefully considered and, if deemed necessary, implemented cautiously.
Nos doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/ min), as posologias acima de 10 mg/ dia deverão ser cuidadosamente consideradas e, se necessário, instituídas com precaução.
Use in the elderly
Uso nos idosos
No dosage adjustment is necessary.
Não é necessário qualquer ajuste posológico.
Use in children and adolescents
Uso nas crianças e nos adolescentes
Efficacy and safety of use in children have not been established.
A eficácia e segurança da utilização em crianças não foram estabelecidas.
Therefore< Zocord > is not recommended for paediatric use.
Consequentemente, < Zocord > não é recomendado para uso pediátrico.
CPMP/ 459/ 04 4.3 Contraindications
4. 3 Contra- indicações
• Hypersensitivity to simvastatin or to any of the excipients • Active liver disease or unexplained persistent elevations of serum transaminases • Pregnancy and lactation (see section 4.6) • Concomitant administration of potent CYP3A4 inhibitors (e. g. itraconazole, ketoconazole, HIV protease inhibitors, erythromycin, clarithromycin, telithromycin and nefazodone) (see section 4.5).
• Administração concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 (ex. itraconazol, cetoconazol, inibidores da protease do VIH, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodona) (ver secção 4. 5).
Myopathy/ Rhabdomyolysis Simvastatin, like other inhibitors of HMG-CoA reductase, occasionally causes myopathy manifested as muscle pain, tenderness or weakness with creatine kinase (CK) above ten times the upper limit of normal (ULN).
Miopatia/ Rabdomiólise A sinvastatina, tal como outros inibidores da redutase da HMG- CoA, provoca ocasionalmente miopatia que se manifesta como dor, sensibilidade ou fraqueza musculares, elevações de creatinaquinase (CK) mais de dez vezes superiores ao limite superior da normalidade (LSN).
Myopathy sometimes takes the form of rhabdomyolysis with or without acute renal failure secondary to myoglobinuria, and very rare fatalities have occurred.
Por vezes a miopatia toma a forma de rabdomiólise, com ou sem insuficiência renal aguda secundária a mioglobinúria, tendo ocorrido muito raramente casos de morte.
The risk of myopathy is increased by high levels of HMG-CoA reductase inhibitory activity in plasma.
O risco de miopatia é aumentado pelos elevados níveis de actividade inibidora da redutase da HMG- CoA plasmática.
The risk of myopathy/ rhabdomyolysis is dose related.
O risco de miopatia/ rabdomiólise depende da dose.
The incidence in clinical trials, in which patients were carefully monitored and some interacting medicinal products were excluded, has been approximately 0.03% at 20 mg, 0.08% at 40 mg and 0.4% at 80 mg.
Em estudos clínicos, nos quais os doentes foram cuidadosamente monitorizados e foram excluídos alguns dos fármacos que interagem, a incidência foi de aproximadamente 0, 03% com 20 mg, 0, 08% com 40 mg e de 0, 4% com 80 mg.
Creatine Kinase measurement Creatine Kinase (CK) should not be measured following strenuous exercise or in the presence of any plausible alternative cause of CK increase as this makes value interpretation difficult.
Medição da creatinaquinase A creatinaquinase (CK) não deverá ser medida após o exercício físico vigoroso ou na presença de qualquer outra causa passível de aumentar os níveis de CK, uma vez que isto torna difícil a interpretação daqueles valores.
If CK levels are significantly elevated at baseline (> 5 x ULN), levels should be re-measured within 5 to 7 days later to confirm the results.
Se os níveis basais de CK estiverem significativamente elevados (> 5 x LSN), deverão ser reavaliados após 5 a 7 dias para confirmar os resultados.
Before the treatment All patients starting therapy with simvastatin, or whose dose of simvastatin is being increased, should be advised of the risk of myopathy and told to report promptly any unexplained muscle pain, tenderness or weakness.
Antes do tratamento Todos os doentes a iniciar terapêutica com sinvastatina, ou cuja dose de sinvastatina esteja a ser aumentada, devem ser avisados sobre o risco de miopatia e aconselhados a relatar de imediato qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza musculares que ocorram sem explicação.
Caution should be exercised in patients with pre-disposing factors for rhabdomyolysis.
A prescrição de sinvastatina deve ser feita com precaução em doentes com factores predisponentes para rabdomiólise.
In order to establish a reference baseline value, a CK level should be measured before starting a treatment in the following situations:
Os níveis de CK devem ser avaliados antes do início da terapêutica com sinvastatina, para estabelecer um valor de referência basal, nas seguintes situações:
• Elderly (age > 70 years) • Renal impairment • Uncontrolled hypothyroidism • Personal or familial history of hereditary muscular disorders • Previous history of muscular toxicity with a statin or fibrate • Alcohol abuse.
• Idosos (idade > 70 anos) • Disfunção renal • Hipotiroidismo não controlado • História pessoal ou familiar de alterações musculares hereditárias • História prévia de toxicidade muscular devida a estatinas ou fibratos • Abuso de álcool.
In such situations, the risk of treatment should be considered in relation to possible benefit, and clinical monitoring is recommended.
Nestas situações, dever- se- á ter em consideração o risco do tratamento em relação ao possível benefício e recomenda- se a monitorização clínica.
If a patient has previously experienced a muscle disorder on a fibrate or a statin, treatment with a different member of the class should only be initiated with caution.
Se um doente já tiver tido anteriormente uma perturbação muscular com um fibrato ou com uma estatina, o tratamento com um produto diferente dessa classe deverá ser iniciado com precaução.
If CK levels are significantly elevated at baseline (> 5 x ULN), treatment should not be started.
Se os níveis basais de CK estiverem significativamente elevados (> 5 x LSN), o tratamento não deverá ser iniciado.
Whilst on treatment If muscle pain, weakness or cramps occur whilst a patient is receiving treatment with a statin, their CK levels should be measured.
Durante o tratamento Se ocorrer dor, fraqueza ou cãibras musculares durante o tratamento com sinvastatina, os níveis de CK devem ser medidos.
If these levels are found, in the absence of strenuous exercise, to be significantly elevated (> 5 x ULN), treatment should be stopped.
Se estes níveis estiverem significativamente elevados (> 5 x LSN), na ausência de exercício físico vigoroso, o tratamento deverá ser interrompido.
If muscular symptoms are severe and cause daily discomfort, even if CK levels are < 5 x ULN, treatment discontinuation may be considered.
Se os sintomas musculares forem graves e causarem desconforto diário, ainda que os níveis de CK sejam < 5 x LSN, deverá ser considerada a descontinuação do tratamento.
If myopathy is suspected for any other reason, treatment should be discontinued.
Se houver suspeita de miopatia por qualquer outra razão, o tratamento deve ser descontinuado.
If symptoms resolve and CK levels return to normal, then re-introduction of the statin or introduction of an alternative statin may be considered at the lowest dose and with close monitoring.
Se os sintomas desaparecerem e os níveis de CK normalizarem, poderá ser considerada a reintrodução da estatina ou a introdução de uma estatina alternativa, na dosagem mais baixa desde que seja efectuada uma monitorização cuidadosa.
Therapy with simvastatin should be temporarily stopped a few days prior to elective major surgery and when any major medical or surgical condition supervenes.
A terapêutica com sinvastatina deve ser temporariamente interrompida durante alguns dias antes de grande cirurgia electiva e quando surjam estados médicos ou cirúrgicos graves.
The risk of myopathy and rhabdomyolysis is significantly increased by concomitant use of simvastatin with potent inhibitors of CYP3A4 (such as itraconazole, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV protease inhibitors, nefazodone), as well as gemfibrozil and cyclosporine (see section 4.2)
Medidas para reduzir o risco de miopatia causado pelas interacções medicamentosas (ver também secção 4. 5) O risco de miopatia e rabdomiólise está significativamente aumentado pela utilização concomitante de sinvastatina com inibidores potentes do CYP3A4 (tais como o itraconazol, cetoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da protease do VIH, nefazodona), assim como com genfibrozil e ciclosporina (ver secção 4. 2).
The risk of myopathy and rhabdomyolysis is also increased by concomitant use of other fibrates, lipid-lowering doses (≥ 1 g/ day) of niacin or by concomitant use of amiodarone or verapamil with higher doses of simvastatin (see sections 4.2 and 4.5).
O risco de miopatia e rabdomiólise está também aumentado pelo uso concomitante de outros fibratos, doses hipolipemiantes (≥ 1 g/ dia) de niacina ou pelo uso concomitante de amiodarona ou verapamil com doses mais elevadas de sinvastatina (ver secções 4. 2 e 4. 5).
There is also a slight increase in risk when diltiazem is used with simvastatin 80 mg.
Ocorre também um ligeiro aumento do risco quando o diltiazem é usado com sinvastatina 80 mg.
Consequently, regarding CYP3A4 inhibitors, the use of simvastatin concomitantly with itraconazole, ketoconazole, HIV protease inhibitors, erythromycin, clarithromycin, telithromycin and nefazodone is contraindicated (see sections 4.3 and 4.5).
Consequentemente, no que diz respeito aos inibidores do CYP3A4, a utilização concomitante de sinvastatina com itraconazol, cetoconazol, inibidores da protease do VIH, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodona está contra- indicada (ver secções 4. 3 e 4. 5).
If treatment with itraconazole, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin or telithromycin is unavoidable, therapy with simvastatin must be suspended during the course of treatment.
Se o tratamento com itraconazol, cetoconazol, eritromicina, claritromicina ou telitromicina for inevitável, a terapêutica com sinvastatina tem que ser interrompida durante o tratamento.
Moreover, caution should be exercised when combining simvastatin with certain other less potent CYP3A4 inhibitors: cyclosporine, verapamil, diltiazem (see sections 4.2 and 4.5).
Além disso, deve usar- se de precaução quando se associa a sinvastatina com alguns inibidores menos potentes do CYP3A4: ciclosporina, verapamil, diltiazem (ver secções 4. 2 e 4. 5).
Concomitant intake of grapefruit juice and simvastatin should be avoided.
Deve ser evitada a ingestão concomitante de sumo de toranja e de sinvastatina.
The dose of simvastatin should not exceed 10 mg daily in patients receiving concomitant medication with cyclosporine, gemfibrozil, or lipid-lowering doses (≥ 1 g/ day) of niacin.
A dose de sinvastatina não deve exceder 10 mg por dia em doentes a tomar concomitantemente ciclosporina, genfibrozil ou doses hipolipemiantes (≥ 1 g/ dia) de niacina.
The combined use of simvastatin with gemfibrozil should be avoided, unless the benefits are likely to outweigh the increased risks of this drug combination.
A utilização de sinvastatina em associação com genfibrozil deve ser evitada, excepto quando for provável que os benefícios superem os riscos aumentados desta associação medicamentosa.
(See sections 4.2 and 4.5.)
Os benefícios da associação de 10 mg de sinvastatina por dia a outros fibratos (excepto o fenofibrato), niacina ou ciclosporina devem ser cuidadosamente ponderados em relação aos riscos potenciais destas associações (ver secções 4. 2 e 4. 5).
Caution should be used when prescribing fenofibrate with simvastatin, as either agent can cause myopathy when given alone.
Deve usar- se de precaução ao prescrever fenofibrato com sinvastatina, uma vez que qualquer um destes medicamentos administrados isoladamente pode causar miopatia.
The combined use of simvastatin at doses higher than 20 mg daily with amiodarone or verapamil should be avoided unless the clinical benefit is likely to outweigh the increased risk of myopathy (see sections 4.2 and 4.5).
Deve ser evitada a utilização combinada de sinvastatina em doses superiores a 20 mg por dia com amiodarona ou verapamil, excepto se for provável que o benefício clínico supere o risco aumentado de miopatia (ver secções 4. 2 e 4. 5).
In clinical studies, persistent increases (to > 3 x ULN) in serum transaminases have occurred in a few adult patients who received simvastatin.
Efeitos hepáticos Nos estudos clínicos, ocorreram, num número reduzido de doentes adultos tratados com sinvastatina, aumentos persistentes (para > 3 x LSN) das transaminases séricas.
When simvastatin was interrupted or discontinued in these patients, the transaminase levels usually fell slowly to pre-treatment levels.
Quando a administração de sinvastatina foi interrompida ou suspensa nestes doentes, os níveis de transaminases baixaram lentamente, de um modo geral, para os níveis anteriores ao tratamento.
It is recommended that liver function tests be performed before treatment begins and thereafter when clinically indicated.
Recomenda- se que sejam realizados testes de função hepática antes do início da terapêutica, e posteriormente quando indicado clinicamente.
Patients titrated to the 80-mg dose should receive an additional test prior to titration, 3 months after titration to the 80-mg dose, and periodically thereafter (e. g., semi-annually) for the first year of treatment.
Doentes tratados com uma dose de 80 mg devem fazer um teste adicional antes do início da titulação, 3 meses após a titulação para a dose de 80 mg e periodicamente (por ex. semestralmente) no primeiro ano de tratamento.
Special attention should be paid to patients who develop elevated serum transaminase levels, and in these patients, measurements should be repeated promptly and then performed more frequently.
Deverá ser dada atenção especial aos doentes que registem aumentos dos níveis das transaminases séricas, e, nestes doentes, os doseamentos deverão ser repetidos de imediato, e depois realizados mais frequentemente.
If the transaminase levels show evidence of progression, particularly if they rise to 3 x ULN and are persistent, simvastatin should be discontinued.
Se os níveis
The product should be used with caution in patients who consume substantial quantities of alcohol.
das transaminases séricas mostrarem aumentos progressivos, especialmente se aumentarem para mais de 3 x LSN e forem persistentes, a sinvastatina deverá ser suspensa.
As with other lipid-lowering agents, moderate (< 3 x ULN) elevations of serum transaminases have been reported following therapy with simvastatin.
Tal como acontece com outros agentes hipolipemiantes, têm sido referidas elevações moderadas das transaminases séricas (< 3 x LSN) na sequência do tratamento com sinvastatina.
These changes appeared soon after initiation of therapy with simvastatin, were often transient, were not accompanied by any symptoms and interruption of treatment was not required.
Estas alterações surgiram pouco tempo após o início do tratamento com sinvastatina, foram geralmente transitórias, não foram acompanhadas de quaisquer sintomas e não foi necessária a interrupção do tratamento.
Pharmacodynamic interactions
Interacções farmacodinâmicas
Interactions with lipid-lowering medicinal products that can cause myopathy when given alone The risk of myopathy, including rhabdomyolysis, is increased during concomitant administration with fibrates and niacin (nicotinic acid) (≥ 1 g/ day).
Interacções com fármacos hipolipemiantes que podem causar miopatia quando administrados isoladamente O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, está aumentado durante a administração concomitante com fibratos e niacina (ácido nicotínico) (≥ 1 g/ dia).
Additionally, there is a pharmacokinetic interaction with gemfibrozil resulting in increased simvastatin plasma levels (see below Pharmacokinetic interactions and sections 4.2 and 4.4).
Além disso, existe uma interacção farmacocinética com genfibrozil que resulta num aumento dos níveis plasmáticos de sinvastatina (ver a seguir Interacções farmacocinéticas e secções 4. 2 e 4. 4).
When simvastatin and fenofibrate are given concomitantly, there is no evidence that the risk of myopathy exceeds the sum of the individual risks of each agent.
Quando sinvastatina e fenofibrato são administrados concomitantemente, não há evidência de que o risco de miopatia exceda a soma dos riscos individuais de cada medicamento.
Adequate pharmacovigilance and pharmacokinetic data are not available for other fibrates.
Não estão disponíveis dados adequados de farmacovigilância e farmacocinética para outros fibratos.
Pharmacokinetic interactions
Interacções farmacocinéticas
Effects of other medicinal products on simvastatin
Efeito de outros medicamentos na sinvastatina
Interactions involving CYP3A4 Simvastatin is a substrate of cytochrome P450 3A4.
Interacções que envolvem o CYP3A4 A sinvastatina é um substrato do citocromo P450 3A4.
Potent inhibitors of cytochrome P450 3A4 increase the risk of myopathy and rhabdomyolysis by increasing the concentration of HMG-CoA reductase inhibitory activity in plasma during simvastatin therapy.
Os inibidores potentes do citocromo P450 3A4 aumentam o risco de miopatia e de rabdomiólise através do aumento da concentração de actividade inibidora plasmática da redutase da HMG- CoA durante a terapêutica com sinvastatina.
Such inhibitors include itraconazole, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV protease inhibitors, and nefazodone.
Estes inibidores incluem itraconazol, cetoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da protease do VIH e nefazodona.
Concomitant administration of itraconazole resulted in a more than 10-fold increase in exposure to simvastatin acid (the active beta-hydroxyacid metabolite).
A administração concomitante de itraconazol resultou num aumento de mais de 10 vezes na exposição ao ácido da sinvastatina (o metabolito beta- hidróxiácido activo).
Telithromycin caused an 11-fold increase in exposure to simvastatin acid.
A telitromicina causou um aumento de 11 vezes na exposição ao ácido da sinvastatina.
Therefore, combination with itraconazole, ketoconazole, HIV protease inhibitors, erythromycin, clarithromycin, telithromycin and nefazodone is contraindicated.
Consequentemente, está contra- indicada a utilização concomitante de sinvastatina com itraconazol, cetoconazol, inibidores da protease do VIH, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodona.
If treatment with itraconazole, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin or telithromycin is unavoidable, therapy with simvastatin must be suspended during the course of treatment.
Se o tratamento com itraconazol, cetoconazol, eritromicina, claritromicina ou telitromicina for inevitável, a terapêutica com sinvastatina deverá ser interrompida durante o tratamento.
Caution should be exercised when combining simvastatin with certain other less potent CYP3A4 inhibitors: cyclosporine, verapamil, diltiazem (see sections 4.2 and 4.4).
Deve usar- se de precaução quando se associa a sinvastatina com alguns inibidores menos potentes do CYP3A4: ciclosporina, verapamil, diltiazem (ver secções 4. 2 e 4. 4).
Cyclosporine The risk of myopathy/ rhabdomyolysis is increased by concomitant administration of cyclosporine particularly with higher doses of simvastatin (see sections 4.2 and 4.4).
Ciclosporina O risco de miopatia/ rabdomiólise está aumentado pela administração concomitante de ciclosporina, particularmente com doses mais elevadas de sinvastatina (ver secções 4. 2 e 4. 4).
Therefore, the dose of simvastatin should not exceed 10 mg daily in patients receiving concomitant medication with cyclosporine.
Consequentemente, a dose de sinvastatina não deve exceder 10 mg por dia em doentes a tomar concomitantemente ciclosporina.
Although the mechanism is not fully understood, cyclosporine increases the AUC of simvastatin acid presumably due, in part, to inhibition of CYP3A4.
Apesar do mecanismo não ser totalmente compreendido, a ciclosporina aumenta a AUC do ácido da sinvastatina, possivelmente devido, em parte, à inibição do CYP3A4.
Gemfibrozil Gemfibrozil increases the AUC of simvastatin acid by 1.9-fold, possibly due to inhibition of the glucuronidation pathway (see sections 4.2 and 4.4).
Genfibrozil
@EMEA 2004
Num ensaio clínico em curso, foi relatada miopatia em 6% dos doentes a tomar 80 mg de sinvastatina e amiodarona.
An analysis of the available clinical trials showed an approximately 1% incidence of myopathy in patients receiving simvastatin 40 mg or 80 mg and verapamil.
Uma análise dos ensaios clínicos disponíveis mostrou uma incidência de miopatia de aproximadamente 1% em doentes a tomar 40 mg ou 80 mg de sinvastatina e verapamil.
In a pharmacokinetic study, concomitant administration with verapamil resulted in a 2.3-fold increase in exposure of simvastatin acid, presumably due, in part, to inhibition of CYP3A4.
Num estudo de farmacocinética, a administração concomitante com verapamil resultou num aumento de 2, 3 vezes da exposição ao ácido da sinvastatina, possivelmente devido, em parte, à inibição do CYP3A4.
Therefore, the dose of simvastatin should not exceed 20 mg daily in patients receiving concomitant medication with amiodarone or verapamil, unless the clinical benefit is likely to outweigh the increased risk of myopathy and rhabdomyolysis.
Consequentemente, a dose de sinvastatina não deve exceder 20 mg por dia em doentes a tomar concomitantemente amiodarona ou verapamil, excepto se for provável que o benefício clínico ultrapasse o risco aumentado de miopatia e rabdomiólise.
Diltiazem An analysis of the available clinical trials showed a 1% incidence of myopathy in patients receiving simvastatin 80 mg and diltiazem.
Diltiazem Uma análise dos ensaios clínicos disponíveis mostrou uma incidência de miopatia de 1% em doentes a tomar 80 mg de sinvastatina e diltiazem.
The risk of myopathy in patients taking simvastatin 40 mg was not increased by concomitant diltiazem (see section 4.4).
O risco de miopatia em doentes a tomar 40 mg de sinvastatina não foi aumentado pelo uso concomitante de diltiazem (ver secção 4. 4).
In a pharmacokinetic study, concomitant administration of diltiazem caused a 2.7-fold increase in exposure of simvastatin acid, presumably due to inhibition of CYP3A4.
Num estudo de farmacocinética, a administração concomitante de diltiazem causou um aumento 2, 7 vezes na exposição ao ácido da sinvastatina possivelmente devido à inibição do CYP3A4.
Therefore, the dose of simvastatin should not exceed 40 mg daily in patients receiving concomitant medication with diltiazem, unless the clinical benefit is likely to outweigh the increased risk of myopathy and rhabdomyolysis.
Consequentemente, a dose de sinvastatina não deve exceder 40 mg por dia em doentes a tomar concomitantemente diltiazem, excepto se for provável que o benefício clínico ultrapasse o risco aumentado de miopatia e rabdomiólise.
Grapefruit juice Grapefruit juice inhibits cytochrome P450 3A4.
Sumo de toranja O sumo de toranja inibe o citocromo P450 3A4.
Concomitant intake of large quantities (over 1 litre daily) of grapefruit juice and simvastatin resulted in a 7-fold increase in exposure to simvastatin acid.
A ingestão concomitante de grandes quantidades (mais de 1 litro por dia) de sumo de toranja e sinvastatina resultou num aumento de 7 vezes na exposição ao ácido da sinvastatina.
Intake of 240 ml of grapefruit juice in the morning and simvastatin in the evening also resulted in a 1.9-fold increase.
A ingestão de 240 ml de sumo de toranja de manhã e de sinvastatina à noite, resultou também num aumento de 1, 9 vezes.
Intake of grapefruit juice during treatment with simvastatin should therefore be avoided.
Logo, deve ser evitada a ingestão de sumo de toranja durante o tratamento com sinvastatina.
Oral anticoagulants In two clinical studies, one in normal volunteers and the other in hypercholesterolaemic patients, simvastatin 20-40 mg/ day modestly potentiated the effect of coumarin anticoagulants: the prothrombin time, reported as International Normalized Ratio (INR), increased from a baseline of 1.7 to 1.8 and from 2.6 to 3.4 in the volunteer and patient studies, respectively.
Anticoagulantes orais Em dois estudos clínicos, um realizado em voluntários saudáveis e o outro em doentes hipercolesterolémicos, 20- 40 mg/ dia de sinvastatina, potenciou modestamente o efeito dos anticoagulantes cumarínicos: o tempo de protrombina registado como Razão Normalizada Internacional (INR) aumentou de um valor inicial de 1, 7 para 1, 8 no estudo efectuado em voluntários e de 2, 6 para 3, 4 no estudo efectuado nos doentes.
Very rare cases of elevated INR have been reported.
Foram relatados casos muito raros de aumento da INR.
In patients taking coumarin anticoagulants, prothrombin time should be determined before starting simvastatin and frequently enough during early therapy to ensure that no significant alteration of prothrombin time occurs.
Nos doentes a tomar anticoagulantes cumarínicos, o tempo de protrombina deverá ser determinado antes de iniciar a sinvastatina, e com a frequência necessária durante a fase inicial do tratamento, para assegurar que não ocorrerá alteração significativa no tempo de protrombina.
Once a stable prothrombin time has been documented, prothrombin times can be monitored at the intervals usually recommended for patients on coumarin anticoagulants.
Assim que se registar um tempo de protrombina estável, este poderá ser monitorizado a intervalos geralmente recomendados para doentes que tomam anticoagulantes cumarínicos.
If the dose of simvastatin is changed or discontinued, the same procedure should be repeated.
Caso se altere a dose ou se interrompa o tratamento com sinvastatina, dever- se- á repetir o mesmo procedimento.
Simvastatin therapy has not been associated with bleeding or with changes in prothrombin time in patients not taking anticoagulants.
A terapêutica com sinvastatina não foi associada a hemorragias ou a alterações do tempo de protrombina em doentes que não tomam anticoagulantes.
Effects of simvastatin on the pharmacokinetics of other medicinal products Simvastatin does not have an inhibitory effect on cytochrome P450 3A4.
Efeitos da simvastatna na farmacocinética de outros medicamentos A sinvastatina não tem um efeito inibidor no citocromo P450 3A4.
Therefore, simvastatin is not expected to affect plasma concentrations of substances metabolised via cytochrome P450 3A4.
Logo, não se espera que a sinvastatina afecte as concentrações plasmáticas de outras substâncias metabolizadas pelo citocromo P450 3A4.
Pregnancy
Gravidez
Safety in pregnant women has not been established.
EMEA 2004 CPMP/ 459/ 04
@EMEA 2004
< Zocord > está contra- indicado durante a gravidez (ver secção 4. 3).
Although there is no evidence that the incidence of congenital anomalies in offspring of patients taking< Zocord > or another closely related HMG-CoA reductase inhibitor differs from that observed in the general population, maternal treatment with < Zocord > may reduce the foetal levels of mevalonate which is a precursor of cholesterol biosynthesis.
Contudo, numa análise de aproximadamente 200 gestações, seguidas prospectivamente, expostas durante o primeiro trimestre a < Zocord > ou a outro fármaco estreitamente relacionado com um inibidor da redutase da HMG- CoA, a incidência de anomalias congénitas foi comparável à observada na população em geral.
Atherosclerosis is a chronic process, and ordinarily discontinuation of lipid-lowering medicinal products during pregnancy should have little impact on the long-term risk associated with primary hypercholesterolaemia.
Apesar de não haver evidência de que a incidência de anomalias congénitas nos recém- nascidos de doentes a tomar < Zocord > ou outro fármaco estreitamente relacionado com um inibidor da redutase da HMG- CoA difira da observada na população em geral, o tratamento materno com < Zocord > pode reduzir os níveis fetais de mevalonato, que é um precursor da biossíntese do colesterol.
For these reasons ,< Zocord > should not be used in women who are pregnant, trying to become pregnant or suspect they are pregnant.
A aterosclerose é um processo crónico e uma suspensão episódica dos fármacos hipolipemiantes durante a gravidez deverá ter muito pouco impacto no risco a longo prazo associado a hipercolesterolémia primária.
Treatment with< Zocord > should be suspended for the duration of pregnancy or until it has been determined that the woman is not pregnant.
Por estas razões, o < Zocord > não deve ser usado em mulheres grávidas, a tentar engravidar ou com suspeita de estarem grávidas.
(See section 4.3.)
O tratamento com < Zocord > deve ser suspenso durante o período da gravidez ou até que se determine que a mulher não está grávida (ver secção 4. 3).
Lactation
Aleitamento
It is not known whether simvastatin or its metabolites are excreted in human milk.
Não se sabe se a sinvastatina, ou algum dos seus metabolitos, é excretada no leite humano.
Because many medicinal products are excreted in human milk and because of the potential for serious adverse reactions, women taking< Zocord > should not breast-feed their infants (see section 4.3).
Uma vez que muitos medicamentos são excretados no leite humano, e devido ao potencial de reacções adversas graves, as mulheres que tomam < Zocord > não deverão amamentar os seus filhos (ver secção 4. 3).
< Zocord > has no or negligible influence on the ability to drive and use machines.
Os efeitos de < Zocord > sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.
However, when driving vehicles or operating machines, it should be taken into account that dizziness has been reported rarely in post-marketing experiences.
No entanto, durante a condução e utilização de máquinas, deve ser tomado em consideração que foram relatadas raramente tonturas na experiência pós- comercialização.
The frequencies of the following adverse events, which have been reported during clinical studies and/ or post-marketing use, are categorized based on an assessment of their incidence rates in large, long-term, placebo-controlled, clinical trials including HPS and 4S with 20,536 and 4,444 patients, respectively (see section 5.1).
As frequências dos seguintes acontecimentos adversos, que foram relatados durante os estudos clínicos e/ ou na pós- comercialização, são classificados com base numa avaliação das suas taxas de incidência em ensaios clínicos de grande dimensão, a longo prazo, controlados com placebo, que incluem os estudos HPS e 4S, respectivamente com, 20. 536 e 4. 444 doentes (ver secção 5. 1).
For HPS, only serious adverse events were recorded as well as myalgia, increases in serum transaminases and CK.
Para o HPS, os únicos acontecimentos adversos graves registados foram mialgia, aumentos das transaminases séricas e da CK.
For 4S, all the adverse events listed below were recorded.
Para o 4S, foram registados todos os acontecimentos adversos abaixo mencionados.
If the incidence rates on simvastatin were less than or similar to that of placebo in these trials, and there were similar reasonably causally related spontaneous report events, these adverse events are categorized as “ rare”.
Se as taxas de incidência sobre a sinvastatina foram menores ou semelhantes às do placebo nestes ensaios, e se houve acontecimentos semelhantes com razoável nexo de causalidade relatados espontaneamente, estes acontecimentos adversos são classificados como “ raros ”.
In HPS (see section 5.1) involving 20,536 patients treated with 40 mg/ day of< Zocord > (n = 10,269) or placebo (n = 10,267), the safety pr ofiles were comparable between patients treated with < Zocord > 40 mg and patients treated with placebo over the mean 5 years of the study.
No estudo HPS (ver secção 5. 1), que envolveu 20. 536 tratados com 40 mg/ dia de < Zocord > (n = 10. 269) ou com placebo (n = 10. 267), os perfis de segurança foram comparáveis entre doentes tratados com 40 mg de < Zocord > e doentes tratados com placebo durante os 5 anos de duração média do estudo.
Discontinuation rates due to side effects were comparable (4.8% in patients treated with< Zocord > 40 mg compared with 5.1% in patients treated with placebo).
As percentagens de interrupção devidas a efeitos colaterais foram comparáveis (4, 8% nos doentes tratados com 40 mg de < Zocord >, em comparação com 5, 1% nos doentes que receberam placebo).
The incidence of myopathy was < 0.1% in patients treated with< Zocord > 40 mg.
A incidência de miopatia foi < 0, 1% em doentes tratados com 40 mg de < Zocord >.
Elevated transaminases (> 3 x ULN confirmed by repeat test) occurred in 0.21% (n = 21) of patients treated with< Zocord > 40 mg compared with 0.09% (n = 9) of patients treated with placebo.
O aumento das transaminases (> 3 x LSN, confirmada por repetição do teste) ocorreu em 0, 21% (n = 21) dos doentes tratados com 40 mg de < Zocord >, em comparação com 0, 09% (n = 9) dos doentes que receberam placebo.
The frequencies of adverse events are ranked according to the following:
As frequências de acontecimentos adversos são classificadas do seguinte modo:
Very common (> 1/ 10), Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), Uncommon (≥ 1/ 1000, < 1/ 100), Rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1000), Very Rare (< 1/ 10,000) including isolated reports.
Muito frequentes (> 1/ 10), Frequentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10), Pouco frequentes (≥ 1/ 1000, < 1/ 100), Raros (≥ 1/ 10. 000, < 1/ 1000), Muito raros (< 1/ 10. 000) incluindo relatos isolados.
Blood and lymphatic system disorders:
Perturbações do sangue e do sistema linfático:
Rare: anaemia
Raros: anemia
Nervous system disorders:
Perturbações do sistema nervoso:
Rare: headache, paresthesia, dizziness, peripheral neuropathy
Raros: cefaleias, parestesias, tonturas, neuropatia periférica
Gastrointestinal disorders:
Perturbações gastrointestinais:
Rare: constipation, abdominal pain, flatulence, dyspepsia, diarrhoea, nausea, vomiting, pancreatitis
Raros: obstipação, dor abdominal, flatulência, dispepsia, diarreia, náuseas, vómitos, pancreatite
Hepato-biliary disorders:
Afecções hepatobiliares:
CPMP/ 459/ 04 Rare: hepatitis/ jaundice
Raros: hepatite/ icterícia
Skin and subcutaneous tissue disorders:
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:
Rare: rash, pruritus, alopecia
Raros: exantema, prurido, alopécia
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders:
Afecções musculosqueléticas, dos tecidos conjuntivos e dos ossos:
Rare: myopathy, rhabdomyolysis (see section 4.4), myalgia, muscle cramps
Raros: miopatia, rabdomiólise (ver secção 4. 4), mialgia, cãibras musculares
General disorders and administration site conditions:
Perturbações gerais e alterações no local de administração:
Rare: asthenia
Raros: astenia
An apparent hypersensitivity syndrome has been reported rarely which has included some of the following features: angioedema, lupus-like syndrome, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vasculitis, thrombocytopenia, eosinophilia, ESR increased, arthritis and arthralgia, urticaria, photosensitivity, fever, flushing, dyspnoea and malaise.
Registou- se, raramente, uma aparente síndrome de hipersensibilidade que incluíu algumas das seguintes manifestações: angioedema, síndroma do tipo lúpus, polimialgia reumática, dermatomiosite, vasculite, trombocitopénia, eosinofilia, velocidade de sedimentação aumentada, artrite e artralgia, urticária, fotossensibilidade, febre, rubor, dispneia e mal- estar.
Investigations:
Exames complementares de diagnóstico:
Rare: increases in serum transaminases (alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, γ - glutamyl transpeptidase) (see section 4.4 Hepatic effects), elevated alkaline phosphatase; increase in serum CK levels (see section 4.4).
Raros: aumentos das transaminases séricas (ALT, AST, γ- glutamil transpeptidase) (ver secção 4. 4 Efeitos hepáticos), aumento da fosfatase alcalina; aumento dos níveis séricos de CK (ver secção 4. 4).
To date, a few cases of overdosage have been reported; the maximum dose taken was 3.6 g.
Até à data, foram notificados alguns casos de sobredosagem; a dose máxima tomada foi de 3, 6 g.
All patients recovered without sequelae.
Todos os doentes recuperaram sem sequelas.
There is no specific treatment in the event of overdose.
Não existe tratamento específico em caso de sobredosagem.
In this case, symptomatic and supportive measures should be adopted.
Neste caso, dever- se- ão adoptar medidas genéricas sintomáticas e de suporte.
HMG-CoA reductase inhibitor ATC-Code:
Inibidor da redutase da HMG- CoA CÓDIGO ATC:
After oral ingestion, simvastatin, which is an inactive lactone, is hydrolyzed in the liver to the corresponding active beta-hydroxyacid form which has a potent activity in inhibiting HMG-CoA reductase (3 hydroxy – 3 methylglutaryl CoA reductase).
Após a administração oral, a sinvastatina, uma lactona inactiva, é hidrolisada no fígado na forma do beta- hidroxiácido activo correspondente, que tem uma actividade significativa na inibição da redutase da HMG- CoA (redutase da 3- hidroxi- 3- metilglutaril- CoA).
This enzyme catalyses the conversion of HMG-CoA to mevalonate, an early and rate-limiting step in the biosynthesis of cholesterol.
Esta enzima cataliza a conversão de HMG- CoA em mevalonato, um passo inicial e limitante da velocidade de biossíntese do colesterol.
< Zocord > has been shown to reduce both normal and elevated LDL-C concentrations.
< Zocord > demonstrou reduzir as concentrações normais ou elevadas de C- LDL.
LDL is formed from very-low-density protein (VLDL) and is catabolised predominantly by the high affinity LDL receptor.
As LDL são formadas por proteínas de muito baixa densidade (VLDL) e são catabolisadas predominantemente pelo receptor de elevada afinidade das LDL.
In this study, 10,269 patients were treated with< Zocord > 40 mg/day and 10,267 patients were treated with placebo for a mean duration of 5 years.
O mecanismo de redução das LDL pelo < Zocord > pode envolver a diminuição da concentração do colesterol das VLDL (VLDL- C) e a indução do receptor das LDL, EMEA 2004 CPMP/ 459/ 04
@EMEA 2004 all
No início do estudo, 6. 793 doentes (33%) apresentavam níveis de C- LDL inferiores a 116 mg/ dl; 5. 063 doentes (25%) apresentavam valores entre 116 mg/ dl e 135 mg/ dl; e 8. 680 doentes (42%) apresentavam valores superiores a 135 mg/ dl.
cause mortality (1328 [12.9%] for simvastatin-treated patients versus 1507 [14.7%] for patients given placebo; p = 0.0003), due to an 18% reduction in coronary death rate (587 [5.7%] versus 707 [6.9%]; p = 0.0005; absolute risk reduction of 1.2%).
O tratamento com 40 mg/ dia de < Zocord >, em comparação com o placebo, reduziu significativamente o risco de mortalidade por todas as causas (1328 [12, 9%] para os doentes tratados com sinvastatina versus 1507 [14, 7%] para os doentes que receberam placebo; p = 0, 0003) devido a uma diminuição de 18% das mortes por doença coronária (587 [5, 7%] versus 707 [6, 9%]; p = 0, 0005; redução do risco absoluto de 1, 2%).
The reduction in non-vascular deaths did not reach statistical significance .< Zocord > also decreased the risk of major coronary events (a composite endpoint comprised of non-fatal MI or CHD death) by 27% (p < 0 .0001). < Zocord > reduced the need for undergoing coronary revascularization procedures (including coronary artery bypass grafting or percutaneous transluminal coronary angioplasty) and peripheral and other non-coronary revascularization procedures by 30% (p < 0.0001) and 16% (p = 0.006), respectively. < Zocord > reduced the risk of stroke by 25% (p < 0.0001), attributable to a 30% reduction in ischemic stroke (p < 0.0001).
A redução das mortes por causas não- vasculares não foi estatisticamente significativa. < Zocord > reduziu também em cerca de 27% (p < 0, 0001) o risco de acontecimentos coronários major (engloba o parâmetro de avaliação final composto por enfarte do miocárdio não fatal ou morte por doença coronária). < Zocord > reduziu em cerca de 30% (p < 0, 0001) a necessidade de procedimentos de revascularização coronária (incluindo bypass das artérias coronárias e angioplastia coronária transluminosa percutânea) e em 16% (p = 0, 006) os procedimentos de revascularização periféricos e outros não coronários. < Zocord > reduziu em cerca de 25% (p < 0, 0001), o risco de AVC, atribuível a uma redução de 30% do AVC isquémico (p < 0, 0001).
In addition, within the subgroup of patients with diabetes ,< Zocord > reduced the risk of developing macrovascular complications, including peripheral revascularization procedures (surgery or angioplasty), lower limb amputations, or leg ulcers by 21% (p = 0.0293).
Além disso, no subgrupo de doentes com diabetes, < Zocord > reduziu em cerca de 21% (p = 0, 0293) o risco de desenvolvimento de complicações macrovasculares, incluindo procedimentos de revascularização periférica (cirurgia ou angioplastia), amputações dos membros inferiores, ou úlceras da perna.
The proportional reduction in event rate was similar in each subgroup of patients studied, including those without coronary disease but who had cerebrovascular or peripheral artery disease, men and women, those aged either under or over 70 years at entry into the study, presence or absence of hypertension, and notably those with LDL cholesterol below 3.0 mmol/ l at inclusion.
A redução proporcional da taxa de acontecimentos, foi semelhante em cada subgrupo de doentes estudados, incluindo os que não tinham doença coronária mas que tinham doença vascular cerebral ou arterial periférica, em homens e mulheres com menos ou mais de 70 anos à data de entrada no estudo, com presença ou ausência de hipertensão, e de salientar, nos que tinham níveis iniciais de colesterol das LDL inferiores a 3, 0 mmol/ l.
In the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), the effect of therapy with< Zocord > on total mortality was assessed in 4,444 patients with CHD and baseline total cholesterol 212-309 mg/dL (5.5-8.0 mmol/L).
No estudo 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) avaliou- se o efeito, na mortalidade total, da terapêutica com < Zocord > em 4. 444 doentes com doença coronária e com um colesterol total basal de 212- 309 mg/ dl (5, 5- 8 mmol/ l).
In this multicenter, randomised, double-blind, placebo-controlled study, patients with angina or a previous myocardial infarction (MI) were treated with diet, standard care, and either< Zocord > 20-40 mg/day (n = 2,221) or placebo (n = 2,223) for a median duration of 5.4 years. < Zocord > reduced the risk of death by 30% (absolute risk reduction of 3.3%).
Neste estudo multicêntrico, de distribuição aleatória, em dupla ocultação e controlado por placebo, os doentes com angina ou enfarte do miocárdio (EM) prévio foram tratados com dieta, com o tratamento habitual e com 20- 40 mg/ dia de < Zocord > (n = 2. 221) ou com placebo (n = 2. 223) durante um tempo médio de 5, 4 anos. reduziu o risco de morte em 30% (redução do risco absoluto de 3, 3%).
The risk of CHD death was reduced by 42% (absolute risk reduction of 3.5%) .< Zocord > also decreased the risk of having major coronary events (CHD death plus hospital-verified and silent nonfatal MI) by 34%.
O risco de morte por doença coronária foi reduzido em 42% (redução do risco absoluto de 3, 5%). < Zocord > reduziu também em 34% o risco de ocorrência de acontecimentos coronários major (morte por doença coronária com EM silencioso e não fatal confirmado em hospital).