qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Less than 1% of the therapeutic dose of amprenavir is excreted unchanged in the urine.
Menos de 1% da dose terapêutica de amprenavir é excretada na urina na forma inalterada.
Renal clearance of ritonavir is also negligible, therefore the impact of renal impairment on amprenavir and ritonavir elimination should be minimal
A clearance renal do ritonavir é também negligenciável; assim, o impacto do compromisso renal na eliminação de amprenavir e ritonavir deverá ser mínimo.
Fosamprenavir is converted in man to amprenavir.
O fosamprenavir é convertido no homem em amprenavir.
The principal route of amprenavir and ritonavir elimination is hepatic metabolism.
A principal via de eliminação do amprenavir e ritonavir é por metabolização hepática.
The plasma amprenavir pharmacokinetics were evaluated in a 14 day repeat-dose study in HIV-1 infected adult subjects with mild, moderate, or severe hepatic impairment receiving fosamprenavir with ritonavir compared to matched control subjects with normal hepatic function.
A farmacocinética plasmática do amprenavir foi avaliada num estudo de dose repetida de 14 dias, em indivíduos adultos infectados com VIH- 1, com compromisso hepático ligeiro, moderado ou grave, tratados com fosamprenavir associado a ritonavir, em comparação com indivíduos controlo com função hepática normal.
In subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh score of 5-6), the dosage regimen of fosamprenavir 700 mg twice daily with a reduced dosing frequency of ritonavir 100 mg once daily provided slightly higher plasma amprenavir Cmax (17%), slightly higher plasma amprenavir AUC(0-12) (22%), similar plasma total amprenavir C12 values and approximately 117% higher plasma unbound amprenavir C12 values compared to subjects with normal hepatic function receiving the standard fosamprenavir / ritonavir 700 mg / 100 mg twice daily regimen.
5- 6), o regime posológico de fosamprenavir 700 mg duas vezes dia com uma redução da frequência posológica de ritonavir 100 mg uma vez dia, forneceu uma Cmax (17%) de amprenavir plasmático ligeiramente mais elevada, valores de AUC (0- 12) (22%) de amprenavir plamático ligeiramente mais elevados, valores de C12 de amprenavir plamático total semelhantes e valores de C12 de amprenavir plasmático livre aproximadamente 117% mais elevados em comparação com indivíduos com função hepática normal tratados com a dose padrão de fosamprenavir/ ritonavir 700mg/ 100mg duas vezes dia.
In subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh score of 7-9), a reduced dose of fosamprenavir 450 mg twice daily with a reduced dosing frequency of ritonavir 100 mg once daily is 20 predicted to deliver similar plasma amprenavir Cmax and AUC(0-12), but approximately 35% lower plasma total amprenavir C12 values and approximately 88% higher plasma unbound amprenavir C12 values than achieved in subjects with normal hepatic function receiving the standard fosamprenavir with ritonavir 700 mg / 100 mg twice daily regimen.
7- 9), a dose reduzida de fosamprenavir 450 mg duas vezes dia com uma frequência posológica reduzida de ritonavir 100 mg uma vez dia, é previsto originar uma Cmax e valores de AUC (0- 12) de amprenavir plasmático semelhantes, mas aproximadamente 35% mais baixa que os valores de C12 de amprenavir plasmático total e aproximadamente 88% mais elevada nos valores de C12 de amprenavir plasmático livre, do que os obtidos em indivíduos com função hepática normal tratados com a dose padrão de fosamprenavir com ritonavir 700 mg / 100mg duas vezes dia.
In subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh score of 10-13), a reduced dose of fosamprenavir 300 mg twice daily with a reduced dosing frequency of ritonavir 100 mg once daily delivered 19% lower plasma amprenavir Cmax, 23% lower AUC(0-12), and 38% lower C12 values, but similar unbound plasma amprenavir C12 values than achieved in subjects with normal hepatic function receiving the standard fosamprenavir with ritonavir 700 mg / 100 mg twice daily regimen.
10 a 13), uma dose reduzida de fosamprenavir 300 mg, duas vezes por dia, com uma frequência posológica reduzida de ritonavir 100 mg uma vez por dia, originou um Cmax de fosamprenavir plasmático 19% mais baixo, uma AUC (0- 12) 23% mais baixa, valores de C12 38% mais baixos, mas valores similares de C12 de amprenavir plasmático livre do que os obtidos em indivíduos com função hepática normal tratados com a dose padrão de fosamprenavir com ritonavir 700 mg/ 100 mg num regime de duas vezes por dia.
Despite reducing the dosing frequency of ritonavir, subjects with severe hepatic impairment had 64% higher ritonavir Cmax, 40% higher ritonavir AUC(0-24), and 38% higher ritonavir C12 than achieved in subjects with normal hepatic function receiving the standard fosamprenavir with ritonavir 700 mg / 100 mg twice daily regimen.
22 O fosamprenavir com ritonavir foi geralmente bem tolerado em indivíduos com compromisso hepático ligeiro, moderado ou grave, e estes regimes tiveram acontecimentos adversos e perfis laboratoriais clínicos semelhantes, como estudos anteriores em indivíduos infectados com VIH- 1 com função hepática normal.
Fosamprenavir with ritonavir was generally well-tolerated in subjects with mild, moderate, or severe hepatic impairment, and these regimens had similar adverse event and clinical laboratory profiles as previous studies of HIV-1 infected subjects with normal hepatic function.
O fosamprenavir associado a ritonavir está contra- indicado em doentes com compromisso hepático grave (ver secção 4. 3).
Toxicity was similar to that of amprenavir and occurred at amprenavir plasma exposure levels below human exposure after treatment with fosamprenavir in combination with ritonavir at the recommended dose.
A toxicidade foi semelhante à toxicidade de amprenavir e ocorreu a níveis de exposição plasmática de amprenavir inferiores aos obtidos após tratamento com fosampenavir em associação com ritonavir na dosagem recomendada.
In repeated dose toxicity studies in adult rats and dogs, fosamprenavir produced evidence of gastrointestinal disturbances (salivation, vomiting and soft to liquid faeces), and hepatic changes (increased liver weights, raised serum liver enzyme activities and microscopic changes, including hepatocyte necrosis).
Em estudos de toxicidade com dose repetida em ratos adultos e cães, o fosamprenavir originou distúrbios gastrintestinais (salivação, vómitos e fezes moles a líquidas), e alterações hepáticas (aumento do peso do fígado, aumento da actividade das enzimas hepáticas séricas e alterações microscópicas, incluindo necrose dos hepatócitos).
Toxicity was not aggravated when juvenile animals were treated as compared with adult animals, but the data did indicate a steeper dose response.
Quando os animais jovens foram tratados a toxicidade não se agravou comparativamente aos animais adultos no entanto os dados indicaram uma dose- resposta acentuada.
In reproductive toxicity studies with fosamprenavir in rats, male fertility was not affected, but in females gravid uterine weights, numbers of ovarian corpora lutea and uterine implantation sites were reduced.
Em estudos de toxicidade reprodutiva com fosamprenavir em ratos, a fertilidade masculina não foi afectada, mas em fêmeas grávidas o peso do útero, o número de corpos lúteos ováricos e os locais de implantação no útero foram reduzidos.
In pregnant rats and rabbits there were no major effects on embryo-foetal development.
Em ratos fêmea e coelhas grávidas não ocorreram efeitos major no desenvolvimento embriofetal.
However, the number of abortions increased.
Contudo, ocorreu um aumento do número de abortos.
In rabbits, systemic exposure at the high dose level was only 0.3 times human exposure at the maximum clinical dose and thus the developmental toxicity of fosamprenavir has not been fully determined.
Em coelhos, a exposição sistémica ao nível de dose mais elevada foi apenas 0, 3 vezes a exposição humana, à dose máxima clínica, pelo que a toxicidade de desenvolvimento do fosamprenavir não foi completamente determinada.
In rats exposed pre- and post-natally to fosamprenavir, pups showed impaired physical and functional development and reduced growth.
As crias de ratos fêmea expostas no pré e pós natal a fosamprenavir demonstraram um comprometimento do desenvolvimento físico e funcional e redução do crescimento.
Pup survival was decreased.
A sua sobrevivência diminuiu.
In addition, decreased number of implantation sites per litter and a prolongation of gestation were seen when pups were mated after reaching maturity.
Adicionalmente, observou- se uma diminuição do número de locais de implantação por ninhada e um prolongamento da gestação, quando as crias foram cruzadas, após atingirem a maturidade.
Fosamprenavir was not mutagenic or genotoxic in a standard battery of in vitro and in vivo assays.
O fosamprenavir não foi mutagénico ou genotóxico em ensaios padrão in vitro e in vivo.
In long-term carcinogenicity studies with fosamprenavir in mice and rats, there were increases in hepatocellular adenomas and hepatocellular carcinomas in mice at exposure levels equivalent to 0.1 to 0.3-fold those in humans given 700 mg of fosamprenavir plus 100mg ritonavir twice daily, and increases in hepatocellular adenomas and thyroid follicular cell adenomas in rats at exposure levels equivalent to 0.3 to 0.6-fold those in humans given 700 mg of fosamprenavir plus 100mg ritonavir twice daily.
Nos estudos de carcinogenicidade a longo prazo de fosamprenavir em ratos e ratinhos, observaram- se aumentos em adenomas hepatocelulares e em carcinomas hepatocelulares em ratinhos, em níveis de exposição equivalentes a 0, 1 a 0, 3 vezes aos níveis de exposição no humano, quando se administra 700 mg de fosamprenavir com 100 mg de ritonavir, duas vezes dia e, aumentos em adenomas hepatocelulares e adenomas das células foliculares da tiróide em ratos, em níveis de exposição equivalentes a 0, 3 a 0, 6 vezes aos níveis de exposição no humano, quando se administra 700 mg de fosamprenavir com 100 mg de ritonavir, duas vezes dia.
The relevance of the hepatocellular findings in the rodents for humans is uncertain; however, there is no evidence from clinical trials or marketed use to suggest that these findings are of clinical significance.
A relevância dos dados hepatocelulares em roedores para os humanos é incerta, contudo, não existem dados de ensaios clínicos ou dados de experiência pós- comercialização que sugiram que estes resultados sejam de significado clínico.
Repeat dose studies with fosamprenavir in rats produced effects consistent with hepatic enzyme induction, which predisposes rats to thyroid neoplasms.
Estudos de dose repetida com fosamprenavir em ratos produziram efeitos consistentes com indução hepática enzimática, o que predispõe os ratos a neoplasmas da tiróide.
The thyroid tumorigenic potential is regarded to be species-specific.
O potencial tumorogénico da tiróide é tido como sendo específico da espécie.
The clinical relevance of these findings is unknown.
A relevância clínica destes achados é desconhecida.
In rats 21 only there was an increase in interstitial cell hyperplasia in males at exposure levels equivalent to 0.5- fold those in humans, and an increase in uterine endometrial adenocarcinoma in females at an exposure level equivalent to 1.1-fold those in humans.
Apenas em ratos, ocorreu um aumento na hiperplasia das células intersticiais em machos, em níveis de exposição equivalentes a 0, 5 vezes ao nível de exposição nos humanos e, um aumento no adenocarcinoma do endométrio uterino nas fêmeas, em níveis de exposição equivalentes a 1, 1 vezes ao nível de exposição nos humanos.
The incidence of endometrial findings was slightly increased over concurrent controls, but within background range for female rats.
A incidência de achados associados ao endométrio, foi ligeiramente aumentada durante os controlos concorrentes, mas dentro dos limites conhecidos para ratos fêmea.
The relevance of the uterine endometrial adenocarcinomas for humans is uncertain; however there is no evidence from clinical trials or marketed use to suggest that these findings are of clinical significance.
A relevância dos adenocarcinomas do endométrio uterino para os humanos é incerta, contudo, não existem dados de ensaios clínicos ou dados de experiência pós- comercialização que sugiram que estes resultados sejam de significado clínico.
Microcrystalline cellulose Croscarmellose sodium Povidone K30 Magnesium stearate Colloidal anhydrous silica
Celulose microcristalina Croscarmelose sódica Povidona K30 Estearato de magnésio Sílica coloidal anidra
Hypromellose Titanium dioxide (E171) Glycerol triacetate Iron oxide red (E172)
Hipromelose Dióxido de titânio (E171) Triacetina Óxido de ferro vermelho (E172)
HDPE bottles with a child resistant polypropylene closure containing 60 tablets.
Frasco de HDPE com fecho de polipropileno resistente à abertura por crianças contendo 60 comprimidos.
Any unused product should be disposed of in accordance with local requirements..
Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford
Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Reino Unido
12 July 2004
12 de Julho de 2004
Telzir 50 mg/ ml oral suspension.
Telzir 50 mg/ ml suspensão oral.
Each ml of oral suspension contains 50 mg fosamprenavir as fosamprenavir calcium (equivalent to approximately 43 mg amprenavir).
Cada ml de suspensão oral contém 50 mg de fosamprenavir sob a forma de fosamprenavir cálcico (equivalente a aproximadamente 43 mg de amprenavir).
The suspension is white to off-white in colour.
A suspensão é branca a esbranquiçada.
In moderately antiretroviral experienced adults, Telzir in combination with low dose ritonavir has not been shown to be as effective as lopinavir / ritonavir.
Em adultos sujeitos a tratamento prévio moderado com anti- retrovirais, Telzir em associação com doses baixas de ritonavir não demonstrou ser tão eficaz como lopinavir / ritonavir.
In protease inhibitor (PI) experienced patients, the choice of Telzir should be based on individual viral resistance testing and treatment history (see section 5.1).
Em doentes sujeitos a tratamento prévio com inibidores da protease (IP), a escolha de Telzir deve ser baseada em testes de resistência vírica individual e na sua história terapêutica (ver secção 5. 1).
24 Caution is advised if the recommended dose of fosamprenavir with ritonavir detailed below are exceeded (see section 4.4).
Recomenda- se precaução se as doses recomendadas de fosamprenavir com ritonavir detalhadas abaixo forem excedidads (ver secção 4. 4.)
Telzir suspension is administered orally.
26 Telzir suspensão destina- se a administração oral.
Shake the bottle vigorously for 20 seconds before first dose is removed and 5 seconds before each subsequent dose.
Agitar vigorosamente o frasco durante 20 segundos antes da primeira dose e durante 5 segundos antes de cada dose subsequente.
Telzir is also available as 700 mg film-coated tablets.
Telzir está também disponível em comprimidos revestidos por película de 700 mg.
In adults, the oral suspension should be taken without food and on an empty stomach.
Nos adultos, a suspensão oral deve ser administrada sem alimentos e com o estômago vazio.
Please refer to the table below for the dosing recommendations in adults.
Consulte por favor a tabela abaixo para ver as recomendações posológicas dos adultos.
Paediatric patients (from 6 years of age)
Doentes pediátricos (a partir dos 6 anos de idade)
In paediatric patients, the oral suspension should be taken with food in order to aid palatability and assist compliance (see section 5.2).
Em doentes pediátricos a suspensão oral deve ser administrada com alimentos com o objectivo de melhorar o paladar e auxiliar a adesão à terapêutica (ver secção 5. 2)
Telzir oral suspension is the recommended option for the most accurate dosing in children based on body weight.
Telzir suspensão oral é a opção recomendada para obtenção da dose mais exacta em crianças tendo por base o peso corporal.
Please refer to the table below for the dosing recommendations in paediatric patients.
Consulte por favor a tabela abaixo para ver as recomendações posológicas em doentes pediátricos.
No dosing recommendations can be made for children weighing less than 25 kg.
Não se podem fazer recomendações posológicas para crianças com menos de 25 kg de peso.
Dosing recommendations for Telzir with ritonavir
Recomendações posológicas para Telzir com ritonavir
Body weight
Dose de Telzir
Telzir dose (TWICE DAILY)
(DUAS VEZES POR DIA)
Ritonavir dose (TWICE DAILY)
(DUAS VEZES POR DIA)
Adult (> 18
Adulto (> 18 anos)
Tablet or Oral suspension
Comprimido ou Suspensão oral 700 mg (1 comprimido ou 14 ml de suspensão)
100 mg
Cápsula ou Solução 100 mg
Oral suspension should be taken without food 6-17 years
Suspensão oral deve ser administrada sem alimentos 6- 17 anos
Tablet or Oral suspension
Comprimidos ou Suspensão oral 700 mg (1 comprimido or 14 ml de suspensão)
Oral suspension should be taken with food
Suspensão oral deve ser administrada com alimentos
Capsule or Solution
Cápsula ou Solução
18 mg/ kg (0.36 ml/ kg); maximum 700 mg or 14 ml
18 mg/ kg (0. 36 ml/ kg); máximo 700 mg ou 14 ml
Solution
Solução
18 mg/ kg (0.36 ml/ kg)
18 mg/ kg (0. 36 ml/ kg)
No dosing recommendations
Sem recomendações posológicas
< 6 years
< 6 anos
Not recommended
Não recomendado
9 ml Telzir oral suspension) twice daily with 100 mg ritonavir once daily.
7- 9) a dose recomendada é de 450 mg de fosamprenavir (isto é, 9 ml de Telzir suspensão oral) duas vezes dia com 100 mg de ritonavir uma vez dia.
Even with these dose adjustments for adults with, some patients with hepatic impairment may have higher or lower than anticipated amprenavir and/ or ritonavir plasma concentrations as compared to patients with normal hepatic function, due to increased inter-patient variability (see section 5.2), therefore a close monitoring of safety and virologic response is warranted.
Mesmo com estes ajustes de dose para adultos, alguns doentes com compromisso hepático poderão ter concentrações plasmáticas de amprenavir e/ ou ritonavir mais elevadas ou mais baixas do que o esperado, quando comparados a doentes com função hepática normal, devido à variabilidade inter - doentes aumentada (ver secção 5. 2), pelo que é necessária uma monitorização apertada da segurança e da resposta virológica.
In this patient population, the oral suspension should be taken without food and on an empty stomach.
Nesta população de doentes, a suspensão oral deve ser administrada sem alimentos e com o estômago vazio.
No dose recommendation can be made for children and adolescents with hepatic impairment as no studies have been conducted in these age groups.
Não é possível fazer uma recomendação da dose para crianças ou adolescentes com compromisso hepático uma vez que não foram conduzidos estudos nestes grupos etários.
26 Telzir must not be administered concurrently with medicinal products with narrow therapeutic windows that are substrates of cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), e. g. amiodarone, astemizole, bepridil, cisapride, dihydroergotamine, ergotamine, pimozide, quinidine, terfenadine, oral midazolam (for caution on parenterally administered midazolam, see section 4.5), oral triazolam.
28 bepridil, cisaprida, dihidroergotamina, ergotamina, pimozida, quinidina, terfenadina, midazolam oral (para precauções sobre a administração de midazolam por via parentérica ver secção 4. 5), triazolam oral.
Telzir with ritonavir must not be co-administered with medicinal products with narrow therapeutic windows that are highly dependent on CYP2D6 metabolism e. g. flecainide and propafenone (see section 4.5).
Telzir com ritonavir não deve ser co- administrado com medicamentos com janela terapêutica estreita que sejam altamente dependentes do metabolismo por CYP2D6, por ex. flecainida e propafenona (ver secção 4. 5).
(see section 4.5).
Está contraindicada a administração concomitante da combinação terapêutica rifampicina e Telzir com uma dose baixa de ritonavir (ver secção 4. 5).
Patients should be advised that treatment with the Telzir, or any other current antiretroviral therapy, does not cure HIV and that they may still develop opportunistic infections and other complications of HIV infection.
Os doentes devem ser alertados de que o tratamento com Telzir, ou qualquer outra terapêutica anti - retroviral corrente, não cura a infecção VIH, podendo continuar a desenvolver infecções oportunistas e outras complicações da infecção VIH.
In the pivotal studies of Telzir, in patients receiving fosamprenavir with ritonavir there was no evidence of an increased risk of rashes in patients with a history of sulphonamide allergy versus those who did not have a sulphonamide allergy.
Nos estudos piloto de Telzir, em doentes tratados com fosamprenavir com ritonavir, não houve evidência de aumento do risco de erupção cutânea em doentes com história de alergia a sulfonamidas versus os que não tinham alergia às sulfonamidas.
The Telzir oral suspension contains propyl and methyl parahydroxybenzoate.
Telzir suspensão oral contém para- hidroxibenzoato de propilo e para- hidroxibenzoato de metilo.
These products may cause an allergic reaction in some individuals.
Estes ingredientes podem provocar reacções alérgicas em alguns indivíduos.
This reaction may be delayed.
A reacção pode ser retardada.
Telzir with ritonavir should be used with caution and at reduced doses in adults with mild, moderate or severe hepatic impairment (see section 4.2). Patients with chronic hepatitis B or C and treated with combination antiretroviral therapy are at an increased risk of severe and potentially fatal hepatic adverse events.
Os doentes com hepatite B ou C crónica e tratados com terapêutica de associação anti- retrovirais têm um risco acrescido de acontecimentos adversos hepáticos graves e potencialmente fatais.
Patients with pre-existing liver dysfunction, including chronic active hepatitis, have an increased frequency of liver function abnormalities during combination antiretroviral therapy and should be monitored according to standard practice.
Os doentes com disfunção hepática pré- existente, incluindo hepatite crónica activa, apresentam um aumento da frequência de anomalias da função hepática, durante a terapêutica de associação anti - retroviral e devem ser monitorizados de acordo com a prática padronizada.
The use of Telzir concomitantly with halofantrine or lidocaine (systemic) is not recommended.
Não se recomenda a utilização concomitante de Telzir com halofantrina ou lidocaína (sistémica).
27 The use of Telzir concomitantly with PDE5 inhibitors (e. g. sildenafil and vardenafil) is not recommended (see section 4.5).
29 Não se recomenda a utilização concomitante de Telzir com inibidores da PDE5 (por ex. sildenafil e vardenafil) (ver secção 4. 5).
Further dose reduction may be necessary (see section 4.5).
Poderá ser necessária uma maior redução da dose (ver secção 4. 5).
Therapeutic concentration monitoring is recommended for tricyclic antidepressants (e. g. desipramine and nortriptyline) when co-administered with Telzir (see section 4.5).
Recomenda- se monitorização das concentrações terapêuticas dos antidepressivos tricíclicos (i. e. desipramina e nortriptilina) quando co- administrados com Telzir (ver secção 4. 5).
When warfarin or other oral anticoagulants are co-administered with Telzir a reinforced monitoring of INR (International normalised ratio) is recommended (see section 4.5).
Recomenda- se um aumento da monitorização do INR (International normalised ratio) quando a varfarina ou outro anticoagulante oral é co- administrado com Telzir (ver secção 4. 5).
Most patients with mild or moderate rash can continue Telzir.
A maioria dos doentes com erupção cutânea ligeira ou moderada pode manter o tratamento com Telzir.
Telzir should be permanently discontinued in case of severe rash, or in case of rash of moderate intensity with systemic or mucosal symptoms (see section 4.8).
O tratamento com Telzir deverá ser permanentemente interrompido em caso de erupção cutânea grave ou em caso de erupção cutânea de intensidade moderada acompanhada de sintomas sistémicos ou envolvimento das mucosas (ver secção 4. 8).
There have been reports of increased bleeding including spontaneous skin haematomas and haemarthroses in haemophiliac patients type A and B treated with protease inhibitors (PIs).
Em doentes hemofílicos do tipo A e B tratados com inibidores da protease (IP) foi notificado aumento da hemorragia, incluindo hematoma cutâneo espontâneo e hemartroses.
In some patients administration of factor VIII was necessary.
Em alguns doentes foi necessário administrar factor VIII adicional.
Hyperglycaemia
30 Hiperglicemia
28 New onset of diabetes mellitus, hyperglycaemia or exacerbations of existing diabetes mellitus have been reported in patients receiving antiretroviral therapy, including protease inhibitors.
Foi notificado desenvolvimento de diabetes mellitus, hiperglicemia ou exacerbação de diabetes mellitus pré- existente em doentes tratados com anti- retrovirais, incluindo inibidores da protease.
The full prescribing information for ritonavir must therefore be consulted prior to initiation of therapy with Telzir with ritonavir.
Portanto, deve ser consultada a informação completa sobre a prescrição de ritonavir antes de se iniciar a terapêutica com Telzir e ritonavir.
Ritonavir also inhibits CYP2D6 but to a lesser extent than CYP3A4.
O ritonavir também inibe o CYP2D6 mas numa extensão menor que o CYP3A4.
Therefore, any medicinal products that either share this metabolic pathway or modify CYP3A4 activity may modify the pharmacokinetics of amprenavir and ritonavir.
Portanto, todos os medicamentos que partilhem esta via metabólica ou que alterem a actividade da CYP3A4 podem alterar a farmacocinética do amprenavir e ritonavir.
Similarily, administration of fosamprenavir with ritonavir may modify the pharmacokinetics of other active substances that share this metabolic pathway.
Do mesmo modo, a administração de fosamprenavir e ritonavir pode também alterar a farmacocinética de outras substâncias activas que partilhem esta via metabólica.
Interaction studies have only been performed in adults.
31 Os estudos de interacção só foram realizados em adultos.
29 Telzir must not be administered concurrently with medicinal products with narrow therapeutic windows containing active substances that are substrates of cytochrome P450 3A4 (CYP3A4).
Substratos da CYP3A4 com índice terapêutico estreito Telzir não deve ser administrado concomitantemente com medicamentos com janela terapêutica estreita contendo substâncias activas que sejam substrato do citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
Co-administration may result in competitive inhibition of the metabolism of these active substances thus increasing their plasma levels and leading to serious and / or life-threatening adverse reactions such as cardiac arrhythmia (e. g. amiodarone, astemizole, bepridil, cisapride, pimozide, quinidine, terfenadine) or peripheral vasospasm or ischaemia (e. g. ergotamine, dihydroergotamine).
A administração concomitante pode resultar numa inibição competitiva do metabolismo destas substâncias activas, levando ao aumento dos níveis plasmáticos e conduzindo a acontecimentos adversos graves e/ ou com risco de vida, tais como arritmias cardíacas (por ex. amiodarona, astemizol, bepridil, cisaprida, pimozida, quinidina, terfenadina) ou vasospasmo periférico ou isquémia (por ex. ergotamina, dihidroergotamina).
CYP2D6 substrates with narrow therapeutic index Telzir with ritonavir must not be co-administered with medicinal products containing active substances that are highly dependent on CYP2D6 metabolism and for which elevated plasma concentrations are associated with serious and / or life-threatening adverse reactions.
Substratos da CYP2D6 com índice terapêutico estreito Telzir com ritonavir não devem ser co- administrados com medicamentos contendo substâncias activas altamente dependentes do metabolismo por CYP2D6 e para os quais estão associados acontecimentos adversos graves e/ ou com risco de vida em concentrações elevadas no plasma.
Rifampicin Rifampicin is a strong CYP3A4 inducer and has been shown to cause an 82% decrease in amprenavir AUC, which can result in virological failure and resistance development.
Rifampicina A rifampicina é um indutor potente do CYP3A4 e foi demonstrado que provoca uma diminuição de 82% da AUC do amprenavir, o que pode resultar em falência virulógica e desenvolvimento de resistências.
St John’ s wort (Hypericum perforatum) Serum levels of amprenavir and ritonavir can be reduced by concomitant use of the herbal preparation St John’ s wort (Hypericum perforatum).
Hipericão (Hypericum perforatum) Os níveis séricos de amprenavir e ritonavir podem ser reduzidos pela utilização concomitante da preparação medicinal hipericão (Hypericum perforatum).
Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
Análogos não nuclesídeos inibidores da transcriptase reversa
Efavirenz: there was no clinically relevant interaction when fosamprenavir 700 mg twice daily and ritonavir 100 mg twice daily was used concurrently with efavirenz (600 mg once daily).
Efavirenze: não se verificaram interacções clínicas relevantes quando se administrou concomitantemente 700 mg de fosamprenavir duas vezes dia e 100 mg de ritonavir duas vezes dia com efavirenze (600 mg uma vez dia).
Nevirapine: there was no clinically relevant interaction when fosamprenavir 700 mg twice daily and ritonavir 100 mg twice daily was used concurrently with nevirapine (200 mg twice daily).
Nevirapina: não se verificaram interacções clínicas relevantes quando se administrou concomitantemente 700 mg de fosamprenavir duas vezes dia e 100 mg de ritonavir duas vezes dia com nevirapina (200 mg duas vezes dia).
Nucleoside / Nucleotide reverse transcriptase inhibitors
Análogos nucleosídeos/ nucleotídeos inibidores da transcriptase reversa
Interaction studies with abacavir, lamivudine and zidovudine have been performed with amprenavir without ritonavir.
Foram realizados estudos de interacção entre amprenavir, sem ritonavir, e abacavir, lamivudina e zidovudina.
Based on data derived from these studies and because ritonavir is not expected to have a significant impact on the pharmacokinetics of NRTIs, the co-administration of fosamprenavir and ritonavir with these medicinal products is not expected to significantly alter the exposure of the co-administered active substances.
Com base nos dados obtidos neste estudo e porque não é esperado que ritonavir tenha um impacto significativo na farmacocinética dos NRTIs, não se espera que a co- administração de
No significant interaction is expected with didanosine gastro-resistent capsule
Não se esperam interacções significativas com as cápsulas gastro- resistentes de didanosina.
30 Tenofovir: no recommendations can be drawn at this stage on the co-administration of fosamprenavir with ritonavir with tenofovir.
Tenofovir: não é, por enquanto, possível recomendar a co- administração de fosamprenavir com ritonavir com tenofovir.
Therefore, concomitant administration of these medicinal products is not recommended.
Consequentemente, a administração concomitante destes medicamentos não é recomendada..
No interaction studies have been undertaken between fosamprenavir with ritonavir and the following protease inhibitors: indinavir, saquinavir, nelfinavir and atazanavir.
Não foram efectuados estudos de interacção entre fosamprenavir com ritonavir e os seguintes inibidores da protease: indinavir, saquinavir, nelfinavir e atazanavir.
Clarithromycin: a reduction in the clarithromycin dose should be considered when co-administered with Telzir with ritonavir in patients with renal impairment as moderate increases in clarithromycin concentrations are expected when coadministered with Telzir with ritonavir.
Claritromicina: deve ser considerada redução da dose de claritromicina quando co- administrada com Telzir com ritonavir em doentes com compromisso renal, uma vez que se espera um aumento moderado das concentrações de claritromicina quando administrada concomitantemente com Telzir com ritonavir.
When used with Telzir with ritonavir, high doses (> 200 mg/ day) of ketoconazole or itraconazole are not recommended.
Quando administrado com Telzir associado a ritonavir, não são recomendadas doses elevadas (> 200 mg/ dia) de cetoconazol ou itraconazol.
Rifabutin: compared to rifabutin administered alone (300 mg once daily), plasma rifabutin AUC (0- 48) was unchanged and Cmax was decreased 14% following co-administration of reduced doses of rifabutin (150 mg every other day) with fosamprenavir 700 mg twice daily with ritonavir 100 mg twice daily.
Rifabutina: após a administração concomitante de doses reduzidas de rifabutina (150 mg dia sim, dia não) com 700 mg de fosamprenavir duas vezes dia e 100 mg de ritonavir duas vezes dia, a AUC (0- 48) plasmática de rifabutina permaneceu inalterada e a Cmax diminuiu 14%, comparativamente à administração isolada de rifabutina (300 mg dia).
However, 25-O-desacetylrifabutin AUC (0-48) and Cmax were increased 11-fold and 6- fold respectively, which could potentially lead to an increase of rifabutin related adverse events, notably uveitis.
No entanto, a AUC (0- 48) e a Cmax de 25- O - desacetilrifabutina aumentou 11 vezes e 6 vezes, respectivamente, o que pode potencialmente levar a um aumento dos acontecimentos adversos relacionados com a rifabutina, como uveíte.
Based on historical comparison, rifabutin did not appear to reduce amprenavir exposure.
Com base em comparações anteriores a ribafutina não pareceu reduzir a exposição de amprenavir.
Other medicinal products
33 Outros medicamentos
The AUC and Cmax of amprenavir were decreased by 18% and 35% respectively, whilst the Cmin (C12h) was comparable, when a single 1400 mg dose of fosamprenavir was co-administered with a single 30 ml
A AUC e Cmax de amprenavir diminuíram 18% e 35% respectivamente, enquanto a Cmin (C12h) foi idêntica, quando uma única dose de 1400 mg de fosamprenavir foi administrada concomitantemente com uma única dose de 30 ml de suspensão de antiácido (equivalente a 3, 6 gramas de hidróxido de alumínio e 1, 8 gramas de hidróxido de magnésio).
The AUC and Cmin of amprenavir were increased by 20% and 19% respectively, with Cmax unchanged when fosamprenavir (700 mg twice daily) plus ritonavir (100 mg twice daily) was given concomitantly with phenytoin (300 mg once daily).
A AUC e Cmin de amprenavir aumentaram 20% e 19% respectivamente, com Cmax inalterada quando fosamprenavir (700 mg duas vezes dia) mais ritonavir (100 mg duas vezes dia) foram administrados concomitantemente com fenitoína (300 mg uma vez dia).
The AUC, Cmax and Cmin of phenytoin were decreased by 22%, 20% and 29% respectively.
A AUC, Cmax e Cmin da fenitoína foram diminuíram 22%, 20% e 29% respectivamente.
Systemic corticosteroid effects including Cushing’ s syndrome and adrenal suppression have been reported in patients receiving ritonavir and inhaled or intranasally administered fluticasone propionate; this could also occur with other corticosteroids metabolised via the P450 3A pathway e. g. budesonide.
Estes efeitos podem igualmente verificar- se com outros corticosteróides metabolisados via
HMG-CoA reductase inhibitors: if treatment with a HMG-CoA reductase inhibitor is indicated, pravastatin or fluvastatin is recommended because their metabolism is not dependent on CYP3A4 and interactions are not expected with protease inhibitors.
Inibidores da HMG- CoA redutase: se estiver indicado tratamento com inibidores da HMG- CoA redutase, recomenda- se a utilização de pravastatina ou fluvastatina porque o seu metabolismo não é dependente da CYP3A4, e não são esperadas interacções com os inibidores da protease.
Since increased concentrations of HMG-CoA reductase inhibitors may cause myopathy, including rhabdomyolysis, the combination of lovastatin or simvastatin with Telzir with ritonavir is not
Uma vez que o aumento das concentrações dos inibidores da HMG- CoA redutase podem causar miopatia, incluindo rabdomiólise, a associação destes fármacos a Telzir com ritonavir não é recomendada.
When used with Telzir with ritonavir, doses of atorvastatin no greater than 20 mg/ day should be administered, with careful monitoring for atorvastatin toxicity.
Quando utilizada com Telzir e ritonavir, não devem ser administradas doses de atorvastatina superiores a 20 mg/ dia e deve proceder- se a monitorização cuidadosa relativamente à toxicidade da atorvastatina.
Immunosuppressants: frequent therapeutic concentration monitoring of immunosuppresant levels is recommended until levels have stabilised as plasma concentrations of cyclosporin, rapamycin and tacrolimus may be increased when co-administered with fosamprenavir with ritonavir.
Imunosuppressores: recomenda- se monitorização frequente da concentração plasmática dos imunossupressores até estabilização dos níveis plasmáticos, uma vez que as concentrações plasmáticas de ciclosporina, rapamicina e tacrolimus podem aumentar, quando administradas concomitantemente com fosamprenavir com ritonavir.
Tricyclic antidepressants: careful monitoring of the therapeutic and adverse reactions of tricyclic antidepressants is recommended when they (for example desipramine and nortriptyline) are concomitantly administered with Telzir.
Antidepressivos tricíclicos: recomenda- se monitorização cuidadosa dos efeitos terapêuticos e acontecimentos adversos dos antidepressivos tricíclicos (por ex. desipramina e nortriptilina) quando administrados concomitantemente com Telzir.
Medicinal products whose plasma levels may be decreased when co-administered with Telzir
35 Medicamentos cujas concentrações plasmáticas podem ser diminuídas quando administrados concomitantemente com Telzir
Co-administration of fosamprenavir 700 mg twice daily + ritonavir 100 mg twice daily with an oral contraceptive containing ethinyl estradiol (EE) 0.035 mg/ norethisterone (NE) 0.5 mg once daily decreased plasma EE AUC(0- τ) and Cmax by 37% and 28%, respectively, and decreased plasma NE AUC(0-τ), Cmax, and Cτ by 34%, 38%, and 26%, respectively.
Co- administração de fosamprenavir 700 mg, duas vezes dia, e ritonavir 100 mg, duas vezes dia, com um contraceptivo oral contendo etinilestradiol (EE) 0, 035 mg/ noretisterona (NE) 0, 5 mg, uma vez dia, diminui a AUC (0- τ) plasmática e a Cmax de EE em 37% e 28%, respectivamente, e diminui a AUC (0- τ) plasmática, a Cmax e Cτ de NE em 34%, 38% e 26%, respectivamente.
Lactation Amprenavir-related material was found in rat milk, but it is not known whether amprenavir is excreted in human milk.
Foi detectado material relacionado com o amprenavir no leite de ratos fêmeas, mas desconhece- se se o amprenavir é excretado no leite humano.
It is therefore recommended that mothers treated with Telzir do not breast-feed their infants.
36 Recomenda- se por isso que as mulheres em tratamento com Telzir não amamentem os seus filhos.
It should be noted that the Telzir oral suspension has not been evaluated clinically in adults and that the adverse reaction profile detailed in this section is based on the experience in adults with the Telzir film coated tablets.
Deve referir- se que Telzir suspensão oral não foi avaliado clinicamente em adultos e que os efeitos indesejáveis detalhados nesta secção são baseados na experiência em adultos com Telzir comprimidos revestidos.
APV30003 in protease inhibitor experienced patients, fosamprenavir given in combination with low dose ritonavir either once daily (1400 mg / 200 mg) (n = 106) or twice daily (700 mg / 100 mg) (n = 106) in combination with two active reverse transcriptase inhibitors (RTIs).
APV30003, administração de fosamprenavir em associação com doses baixas de ritonavir, ambos uma vez dia, (1400 mg/ 200 mg) (n = 106) ou duas vezes dia (700 mg/ 100 mg) (n = 106) em associação com dois inibidores activos da transcriptase reversa (ITRs), em doentes com tratamento prévio com inibidores da protease.
The adverse reaction profile was similar across all the respective adult studies: antiretroviral naïve (APV30002) and protease inhibitor experienced (twice daily dosing, APV30003) patient populations.
O perfil de acontecimentos adversos foi semelhante ao longo dos respectivos estudos em adultos: população de doentes sem tratamento prévio com anti- retrovirais (APV30002) e população de doentes com tratamento prévio com inibidores da protease (regime posológico duas vezes dia, APV30003).
34 Adverse reactions are listed by MedDRA system organ class and absolute frequency.
Os acontecimentos adversos estão listados segundo a base de dados MedDRA, por classes de sistemas de órgãos e frequência.
Frequencies. are defined as:
As frequências, são definidas como:
Most of the adverse events below were reported from two large clinical studies in adults, where the adverse events were of at least moderate intensity (Grade 2 or more) occurring in at least 1% of patients and reported by investigators as being attributable to the medicinal products used in the studies.
A maioria dos acontecimentos adversos abaixo indicados foram notificados a partir de dois grandes estudos clínicos em adultos, onde os acontecimentos adversos foram, pelo menos, de intensidade moderada (Grau 2 ou superior) ocorrendo em pelo menos 1% dos doentes e notificados pelos investigadores como atribuíveis à medicação utilizada nos estudos.
Rash (see text below “ rash/ cutaneous reactions”)
Erupção cutânea (ver texto em baixo “ erupções cutâneas /
Rash / cutaneous reactions: erythematous or maculopapular cutaneous eruptions, with or without pruritus, may occur during therapy.
Erupções cutâneas / reacções cutâneas: durante o tratamento pode ocorrer erupção cutânea, eritematosa ou maculopapular, com ou sem prurido.
Severe or life-threatening cases of rash, including Stevens-Johnson syndrome are rare.
Casos de erupção cutânea grave ou com risco de vida, incluindo o síndrome de Stevens- Johnson, são raros.
35 Clinical chemistry abnormalities: clinical chemistry abnormalities (Grade 3 or 4) potentially related to treatment with fosamprenavir with ritonavir and reported in greater than or equal to 1% of adult patients, included: increased ALT (common), AST (common), serum lipase (common) and triglycerides (very common).
Alterações bioquímicas: as alterações bioquímicas (Grau 3 ou 4) possivelmente relacionadas com o tratamento com fosamprenavir com ritonavir e notificadas em pelo menos 1% dos doentes adultos incluem: aumento da ALT (frequentes), da AST (frequentes), da lipase sérica (frequentes) e dos triglicéridos (muito frequentes).
Grade 3 or 4 elevations in total cholesterol values were observed in less than 1% of adult patients (< 1% APV30002; 0% APV 30003).
Observou- se aumento dos valores de colesterol total de intensidade de Grau 3 ou 4 em menos de 1% dos doentes adultos (< 1% APV30002; 0% APV 30003).
Metabolic abnormalities: combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
Alterações metabólicas: a terapêutica de associação anti- retroviral tem sido associada a alterações metabólicas, tais como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistência à insulina, hiperglicemia e hiperlactatemia (ver secção 4. 4).
Haemophiliac patients: there have been reports of increased spontaneous bleeding in haemophiliac patients receiving antiretroviral protease inhibitors (see section 4.4).
38 Doentes hemofílicos: tem sido notificado aumento da hemorragia espontânea em doentes hemofílicos tratados com inibidores da protease (ver secção 4. 4).
If overdosage occurs, the patient should be monitored for evidence of toxicity (see section 4.8) and standard supportive treatment applied as necessary.
Caso ocorra sobredosagem, o doente deve ser monitorizado quanto à evidência de toxicidade (ver secção 4. 8), procedendo- se ao tratamento de suporte padrão conforme necessário.
Administration of fosamprenavir 700 mg twice daily with ritonavir 100 mg twice
A administração concomitante de ritonavir com fosamprenavir aumenta em, aproximadamente, 2 vezes a AUC de amprenavir e a Cτ, ss plasmática em 4 a 6 vezes, comparativamente aos valores obtidos quando o fosamprenavir é administrado isoladamente.
36 daily results in plasma amprenavir concentrations (data from study APV30003 in antiretroviral experienced patients) which results in protein adjusted median ratios of Cmin/ IC50 and Cmin/ IC95 of 21.7 (range 1.19-240) and 3.21 (range 0.26-30.0), respectively.
A administração de 700 mg de fosamprenavir duas vezes dia com 100 mg de ritonavir duas vezes dia resulta em concentrações plasmáticas de amprenavir (dados provenientes do estudo APV30003 em doentes sujeitos a terapêutica prévia com anti- retrovirais) que resulta, após ajuste de proteínas, num rácio médio Cmin/ IC50 e Cmin / IC95 de 2, 17 (intervalo de 1, 19- 240) e 3, 21 (intervalo de 0, 26- 30, 0), respectivamente.
The 50% inhibitory concentration (IC50) of amprenavir ranged from 0.012 to 0.08 µM in acutely infected cells and was 0.41 µM in chronically infected cells (1 µM = 0.50 µg/ ml).
A concentração inibitória 50% (CI50) do fosamprenavir varia entre 0, 012 a 0, 08 μM em células com infecção aguda e foi de 0, 41 μM em células cronicamente infectadas (1 μM = 0, 50 μg/ ml).
b) ART-naïve or PI-naïve patients
a) doentes sem tratamento prévio com TAR ou sem tratamento prévio com IP
37 In the studies of PI-experienced patients, APV30003 and its extension, APV30005 (fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg twice daily: n=107), the following mutations emerged in patients experiencing virological failure through 96 weeks:
Nos estudos em doentes com tratamento prévio com IP, APV30003 e a sua extensão, APV30005 (700 mg de fosamprenavir/ 100 mg de ritonavir duas vezes dia: n=107), surgiram as seguintes mutações em doentes apresentando falência virológica ao longo de 96 semanas:
Analyses based on genotypic resistance testing.
40 Análises baseadas em testes de resistência genotípica
Clinically validated phenotypic interpretation systems may be used in association with the genotypic data to estimate the activity of amprenavir / ritonavir or fosamprenavir / ritonavir in patients with PI- resistant isolates.
Sistemas de interpretação fenotípica clinicamente validados podem ser utilizados em conjunto com os dados da análise genotípica para estimar a actividade de amprenavir / ritonavir ou fosamprenavir / ritonavir, em doentes com isolados resistentes a IP.
Based on data from twenty-five antiretroviral naïve patients failing a fosamprenavir containing regimen (one of whom showed Baseline resistance to lopinavir and saquinavir and another to tipranavir) the resistance pathways associated with amprenavir produce limited cross-resistance to atazanavir/ ritonavir (three of 25 isolates), darunavir/ ritonavir (four of 25 isolates), indinavir/ ritonavir (one of 25 isolates), lopinavir/ ritonavir (three of 24 isolates, saquinavir (three of 24 isolates) and tipranavir/ ritonavir (four of 24 isolates).
Tendo como base dados de vinte cinco doentes sem tratamento prévio antiretroviral, em falência a um regime contendo fosamprenavir (um dos quais demonstrou resistência inicial ao lopinavir e saquinavir e outro ao tipranavir), as vias de resistência associadas com amprenavir produzem uma resistência cruzada limitada a atazanavir/ ritonavir (três de 25 isolados), darunavir/ ritonavir (quatro de 25 isolados), indinavir/ ritonavir (um de 25 isolados), lopinavir/ ritonavir (três de 24 isolados, saquinavir (três de 24 isolados) e tipranavir/ ritonavir (quatro de 24 isolados).
Cross-resistance between amprenavir and reverse transcriptase inhibitors is unlikely to occur because the enzyme targets are different.
Não é provável que ocorra resistência cruzada entre amprenavir e os inibidores da transcriptase reversa, uma vez que os alvos enzimáticos são diferentes.
38 Clinical experience with fosamprenavir boosted with ritonavir is mainly based on three open label studies.
A experiência clínica com fosamprenavir potenciado com ritonavir baseia- se essencialmente em três estudos abertos.
Two studies performed in antiretroviral naïve patients, one in comparison to nelfinavir (study APV30002) and one in comparison to lopinavir / ritonavir (study ESS100732), and one study in antiretroviral experienced patients, in comparison to lopinavir / ritonavir (study APV30003).
41 lopinavir/ ritonavir (estudo ESS100732) e, um estudo em doentes com tratamento prévio com anti - retrovirais, em comparação com lopinavir/ ritonavir (estudo APV30003).
Antiretroviral Naïve Adult Patients
Doentes Adultos sem Tratamento Prévio com Anti- retrovirais