qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Guillain-Barré syndrome, dizziness, headache, syncope sometimes accompanied by tonic-clonic movements.
Doenças do sistema nervoso: síndrome de Guillain- Barré, tonturas, cefaleias, síncope por vezes acompanhada de movimentos tónico- clónicos.
Gastrointestinal disorders: nausea, vomiting.
Doenças gastrointestinais: náuseas, vómitos.
Musculoskeletal and connective tissue disorders: arthralgia, myalgia.
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos: artragias, mialgias.
5 General disorders and administration site conditions: asthenia, fatigue, malaise.
Perturbações gerais e alterações no local de administração: astenia, fadiga, mal- estar geral.
There have been reports of administration of higher than recommended doses of Gardasil.
Existem notificações relativas à administração de doses de Gardasil superiores às recomendadas.
In general, the adverse event profile reported with overdose was comparable to recommended single doses of Gardasil.
De um modo geral, o perfil de reacções adversas notificadas em sobredosagem foi comparável ao de doses únicas recomendadas de Gardasil.
Viral Vaccine, ATC code:
Vacina viral, código ATC:
Mechanism of Action
Mecanismo de acção
Gardasil is an adjuvanted non-infectious recombinant quadrivalent vaccine prepared from the highly purified virus-like particles (VLPs) of the major capsid L1 protein of HPV types 6, 11, 16 and 18.
Gardasil é uma vacina quadrivalente recombinante não infecciosa, com adjuvante, preparada a partir de partículas tipo vírus (VLPs) altamente purificadas da proteína principal da cápside L1, dos tipos 6, 11, 16 e 18 do HPV.
The VLPs contain no viral DNA, they cannot infect cells, reproduce or cause disease.
As VLPs não contêm ADN viral, não podem infectar as células, reproduzir- se ou provocar doença.
HPV only infects humans, but animal studies with analogous papillomaviruses suggest that the efficacy of LI VLP vaccines is mediated by the development of a humoral immune response.
O HPV infecta apenas o ser humano, mas os estudos realizados em animais com papilomavírus análogos, sugerem que a eficácia das vacinas VLP L1 é mediada pelo desenvolvimento de uma resposta imunitária humoral.
HPV 16 and HPV 18 are estimated to be responsible for approximately 70% of cervical cancers; 80% of adenocarcinoma in situ (AIS); 45-70% of high-grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN 2/ 3); 25% of low grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN 1); approximately 70% of HPV related high- grade vulvar (VIN 2/ 3) and vaginal (VaIN 2/ 3) intraepithelial neoplasia.
Os tipos 6 e 11 do HPV são responsáveis por cerca de 90% dos casos de verrugas
HPV 6 and 11 are responsible for approximately 90% of genital warts and 10% of low grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN 1).
6 genitais e 10% dos casos de neoplasia intra- epitelial cervical de baixo grau (CIN 1).
CIN 3 and AIS have been accepted as immediate precursors of invasive cervical cancer.
As lesões CIN 3 e AIS foram aceites como percursores imediatos do cancro do colo do útero invasivo.
The term "premalignant genital lesions" in section 4.1 corresponds to high-grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN 2/ 3), high-grade vulvar intraepithelial neoplasia (VIN 2/ 3) and high- grade vaginal intraepithelial neoplasia (VaIN 2/ 3).
O termo “ lesões genitais pré- cancerosas ” na secção 4. 1 corresponde a neoplasia intra- epitelial cervical de alto grau (CIN 2/ 3), neoplasia intra- epitelial vulvar de alto grau (VIN 2/ 3) e neoplasia intra- epitelial vaginal de alto grau (VaIN 2/ 3).
Clinical Studies
Ensaios Clínicos
The efficacy of Gardasil was assessed in 4 placebo-controlled, double-blind, randomized Phase II and III clinical studies including a total of 20,541 16- to 26-year old women, who were enrolled and vaccinated without pre-screening for the presence of HPV infection.
541 mulheres entre os 16 e os 26 anos de idade, que foram incluídas e vacinadas sem efectuarem o rastreio prévio de despiste de infecção pelo HPV.
The primary efficacy endpoints included HPV 6-, 11-, 16-, or 18-related vulvar and vaginal lesions (genital warts, VIN, VaIN) and CIN of any grade (Protocol 013, FUTURE I), HPV 16- or 18-related CIN 2/ 3 and AIS (Protocol 015, FUTURE II), HPV 6-, 11-, 16-, or 18-related persistent infection (Protocol 007), and HPV 16-related persistent infection (Protocol 005).
Os objectivos primários de eficácia incluíram as lesões vaginais e vulvares (verrugas genitais, VIN, VaIN) e CIN de qualquer grau associadas aos tipos 6, 11, 16 ou 18 do HPV (Protocolo 013, FUTURE I), CIN 2/ 3 e AIS associados aos tipos 16 ou 18 do HPV (Protocolo 015, FUTURE II), infecção persistente associada aos tipos 6, 11, 16 ou 18 do HPV (Protocolo 007) e infecção persistente associada ao tipo 16 do HPV (Protocolo 005).
Efficacy results are presented for the combined analysis of study protocols.
Aqui são apresentados os resultados de eficácia da análise combinada dos protocolos dos ensaios.
The efficacy for HPV 16/ 18 related CIN 2/ 3 or AIS is based on data from protocols 005 (16-related endpoints only), 007, 013, and 015.
A eficácia para CIN 2/ 3 ou AIS associados aos tipos 16/ 18 do HPV é baseada nos dados dos protocolos 005 (avaliados apenas os objectivos associados ao tipo 16 do HPV), 007, 013 e 015.
The efficacy for all other endpoints is based on protocols 007, 013, and 015.
A eficácia para todos os outros objectivos é baseada nos protocolos 007, 013 e 015.
The median duration of follow-up for these studies was 4.0, 3.0, 3.0, and 3.0 years for Protocol 005, Protocol 007, Protocol 013, and Protocol 015, respectively.
A duração mediana de seguimento para estes ensaios foi de 4, 0, 3, 0, 3, 0 e 3, 0 anos para o Protocolo 005, Protocolo 007, Protocolo 013 e Protocolo 015, respectivamente.
The median duration of follow-up for the combined protocols (005, 007, 013, and 015) was 3.6 years.
A duração mediana de seguimento para os protocolos combinados (005, 007, 013 e 015) foi de 3, 6 anos.
Results of individual studies support the results from the combined analysis.
Os resultados dos ensaios individuais sustentam os resultados da análise combinada.
Gardasil was efficacious against HPV disease caused by each of the four vaccine HPV type.
Gardasil foi eficaz contra a doença associada ao HPV, causada por cada um dos quatro tipos de HPV presentes na vacina.
At end of study, subjects enrolled in the two Phase-III studies (Protocol-013 and Protocol-015), were followed for up to 4 years (median 3.7 years).
No fim do ensaio, os indivíduos envolvidos nos dois ensaios de fase III (Protocolo 013 e Protocolo 015), foram acompanhados por um período de até 4 anos (mediana 3, 7 anos).
6 Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN) Grade 2/ 3 (moderate to high-grade dysplasia) and adenocarcinoma in situ (AIS) were used in the clinical trials as a surrogate marker for cervical cancer.
A Neoplasia Intra- epitelial Cervical (CIN) de Grau 2/ 3 (displasia de grau moderado a alto) e o adenocarcinoma in situ (AIS) foram utilizados nos ensaios clínicos como um marcador clínico (“ surrogate marker ”) de cancro do colo do útero.
Prophylactic Efficacy against Vaccine HPV Types (HPV 6, 11, 16, or 18)
Eficácia na Profilaxia contra os tipos de HPV presentes na vacina (tipos 6, 11, 16 ou 18 do HPV)
The primary analyses of efficacy, with respect to vaccine HPV types (HPV 6, 11, 16, and 18), were conducted in the per-protocol efficacy (PPE) population (n= all 3 vaccinations within 1 year of enrolment, no major protocol deviations and naïve to the relevant HPV type(s) prior to dose 1 and through 1 month Postdose 3 (Month 7)).
As análises primárias de eficácia, respeitante aos tipos de HPV presentes na vacina (tipos 6, 11, 16 e 18 do HPV) foram efectuadas na população de eficácia por- protocolo (PPE) (n = as 3 doses de vacinação no período de 1 ano após a inclusão, sem desvios significativos ao protocolo, e sem exposição prévia ao( s) tipo( s) relevante (s) de HPV antes da dose 1 e durante 1 mês após a dose 3 (Mês 7)).
Efficacy was measured starting after the Month 7 visit.
A avaliação da eficácia iniciou- se após a consulta do Mês 7.
Overall, 73% of subjects were naïve (PCR negative and seronegative) to all 4 HPV types at enrolment.
De um modo geral, 73% dos indivíduos nunca tinham estado expostos (PCR negativos e seronegativos) aos 4 tipos de HPV da vacina no momento da inclusão.
Efficacy in subjects naïve to the relevant vaccine HPV type(s)
Eficácia em indivíduos sem exposição prévia ao( s) tipo( s) relevante( s) de HPV da vacina
The efficacy results for relevant endpoints analysed at 2 years post-enrolment and at end of study (median duration of follow-up = 3.6 years) in the per-protocol population are presented in the Table 1.
Os resultados de eficácia para os principais objectivos avaliados aos 2 anos pós- inclusão e no fim do ensaio (duração mediana de seguimento = 3, 6 anos), na população por- protocolo, são apresentados na Tabela 1.
In a supplemental analysis, the efficacy of Gardasil was evaluated against HPV 16/ 18-related CIN 3 and AIS.
Numa análise suplementar, foi avaliada a eficácia de Gardasil contra CIN 3 e AIS associados aos tipos 16/ 18 do HPV.
Analysis of efficacy of Gardasil against high grade cervical lesions in the PPE population
Análise da eficácia de Gardasil contra lesões do colo do útero de alto grau na população PPE
of cases of cases
Gardasil% de
Efficacy of cases
Placebo
of cases
% de
at end of
Eficácia aos 2 anos
Number Number
Eficácia *** no fim do
at 2 years Number
Número de Número de
Number Number at 2 years Number Number
Número de (IC de 95%)
study
Número de
of of
ensaio
(95% CI) of
casos casos
of of (95% CI) of of
casos
(95% CI)
casos
subjects* subjects*
Número de Número de indivíduos * indivíduos *
subjects* subjects*
Número de indivíduos *
HPV 16/ 18-related
Número de indivíduos *
100.0
100, 0 2 **
CIN 2/ 3 or AIS
associados ao HPV 16/ 18 CIN 3
HPV 16/ 18-related CIN 3
associada ao
100 (86.5, 100.0)
100, 0
100
96, 9
AIS
HPV 16/ 18 AIS
(14.8, 100.0)
(86, 5, 100, 0)
(30.6, 100.0)
0 8493
*Number of subjects with at least one follow-up visit after Month 7 **Based on virologic evidence, this CIN 3 case in a patient chronically infected with HPV 52 is likely to be causally related to HPV 52.
* Número de indivíduos com, pelo menos, uma visita de seguimento após o Mês 7. ** Este caso de CIN 3 ocorreu numa participante que apresentava evidência virológica de infecção crónica pelo HPV 52 e é provável que a CIN 3 estivesse causalmente associada ao HPV 52.
In only 1 of 11 specimens HPV 16 was found (at Month 32.5) and was not detected in tissue excised during LEEP (Loop Electro-Excision Procedure).
O HPV 16 só foi detectado em 1 das 11 amostras colhidas (ao Mês 32, 5) e não foi detectado no tecido excisado por LEEP (Procedimento de Electro- Excisão em Ansa).
In the second CIN 3 case observed in a patient infected with HPV 51 at Day 1 (in 2 of 9 specimens); HPV 16 was detected at a Month 51 biopsy (in 1 of 9 specimens) and HPV 56 was detected in 3 of 9 specimens at Month 52 in tissue excised during LEEP. ***Patients were followed for up to 4 years (median 3.6 years) Note:
No segundo caso de CIN 3 observado, numa participante infectada pelo HPV 51, no Dia 1 (em 2 das 9 amostras), foi detectado HPV 16 numa biópsia ao Mês 51 (em 1 de 9 amostras) e foi detectado HPV 56 em 3 de 9 amostras ao Mês 52, no tecido excisado por LEEP. *** Os participantes foram acompanhados por um período de até 4 anos (mediana 3, 6 anos).
Point estimates and confidence intervals are adjusted for person-time of follow-up.
As estimativas pontuais e os intervalos de confiança foram ajustados para o tempo de seguimento de cada indivíduo.
At end of study and in the combined protocols,
No fim do ensaio e na análise combinada de protocolos,
the efficacy of Gardasil against HPV 6-, 11-, 16-, 18-related CIN 1 was 95.9% (95% CI:
91, 4, 98, 4).
91.4, 98.4) the efficacy of Gardasil against HPV 6-, 11-, 16-, 18-related CIN (1, 2, 3) or AIS was 96.0% (95% CI:
a eficácia de Gardasil contra CIN (1, 2, 3) ou AIS associados aos tipos 6, 11, 16 e 18 do HPV foi de 96% (IC de 95%:
92.3, 98.2)
92, 3, 98, 2).
the efficacy of Gardasil against HPV 6-, 11-, 16-, 18-related VIN2/ 3 and VaIN 2/ 3 was 100% (95% CI:
a eficácia de Gardasil contra VIN 2/ 3 e VaIN 2/ 3 associadas aos tipos 6, 11, 16 e 18 do HPV foi de, respectivamente, 100% (IC de 95%:
67.2, 100) and 100% (95% CI:
67, 2, 100) e 100% (IC de 95%:
55.4, 100) respectively
55, 4, 100).
7 the efficacy of Gardasil against HPV 6-, 11-, 16-, 18-related genital warts was 99.0% (95% CI:
a eficácia de Gardasil contra as verrugas genitais associadas aos tipos 6, 11, 16 e 18 do HPV foi de 99, 0% (IC de 95%:
In Protocol 012 the efficacy of Gardasil against the 6 month definition of persistent infection [samples positive on two or more consecutive visits 6 months apart (±1 month) or longer] related to HPV 16 was 98.7% (95% CI:
No Protocolo 012, a eficácia de Gardasil contra a infecção persistente a 6 meses [definida como amostras positivas em duas ou mais visitas consecutivas em 6 meses (± 1 mês) ou mais] associado ao HPV 16 foi de 98, 7% (IC de 95%:
95.1, 99.8) and 100.0% (95% CI:
95, 1, 99, 8) e 100% (IC de 95%:
93.2, 100.0) for HPV 18 respectively, after a follow-up of up to 4 years (mean of 3.6 years).
93, 2, 100) para o HPV 18, respectivamente, após um período de seguimento de até 4 anos (média de 3, 6 anos).
For the 12 month definition of persistent infection, efficacy against HPV 16 was 100.0% (95% CI:
Para a infecção persistente a 12 meses, a eficácia contra o HPV 16 foi de 100% (IC de 95%:
93.9, 100.0) and 100.0% (95% CI:
93, 9, 100, 0) e 100% (IC de 95%:
79.9, 100.0) for HPV 18 respectively.
79, 9, 100, 0) para o HPV 18, respectivamente.
Efficacy in individuals with evidence of HPV 6, 11, 16, or 18 infection or disease at day 1
Eficácia em indivíduos com evidência de infecção ou doença por HPV 6, 11, 16 ou 18 ao dia 1
There was no evidence of protection from disease caused by vaccine HPV types for which subjects were PCR positive at day 1.
Não houve evidência de protecção contra a doença causada por tipos de HPV da vacina para os quais os indivíduos eram PCR positivos ao dia 1.
Individuals who were already infected with one or more vaccine-related HPV types prior to vaccination were protected from clinical disease caused by the remaining vaccine HPV types.
Os indivíduos que antes da vacinação estavam já infectados com um ou mais tipos de HPV da vacina, ficaram protegidos da doença clínica causada pelos restantes tipos de HPV da vacina.
Efficacy in subjects with and without prior infection or disease due to HPV 6, 11, 16, or 18
8 Eficácia em indivíduos com ou sem infecção ou doença pré- existente por HPV 6, 11, 16 ou 18
The modified intention to treat (ITT) population included women regardless of baseline HPV status at Day 1, who received at least one vaccination and in whom case counting started at 1 month Postdose 1.
A população intenção- de- tratar (ITT) modificada incluiu mulheres que receberam pelo menos uma dose de vacinação e para as quais a contagem de casos começou 1 mês após a Dose 1, independentemente do nível basal de HPV ao Dia 1.
This population approximates to the general population of women with respect to prevalence of HPV infection or disease at enrolment.
Esta população assemelha- se à população feminina geral, em termos de eventual prevalência de infecção ou doença por HPV, à data da inclusão.
Efficacy of Gardasil in high grade cervical lesions in the modified ITT-population including women regardless of baseline HPV status
Eficácia de Gardasil na prevenção das lesões do colo do útero de alto grau, na população ITT modificada, que incluiu mulheres independentemente do nível basal de HPV
cases
Gardasil% de
of cases
Placebo
at end of
Eficácia ** aos 2 anos
Number of Number
Eficácia ** no fim do
at 2 years Num
Número de Número de
subjects*
Número de
of
ensaio
(95% CI) of of
casos casos
of (95% CI) of of
casos
subjects*
Número de indivíduos *
HPV 16- or HPV
AIS
39.0
39, 0 146
18-related CIN 2/ 3 or AIS
associados ao HPV 16 ou HPV18 CIN 3
HPV 16/ 18- related CIN 3
associada ao
34.3 (12.7, 50.8)
34, 3
HPV 16/ 18-
HPV 16/ 18
(< 0, 87.6)
(12, 7, 50, 8)
(< 0, 87.3)
60, 0 (< 0, 87, 3)
*Number of subjects with at least one follow-up visit after 30 days after Day 1 **Percent efficacy is calculated from the combined protocols.
* Número de indivíduos com, pelo menos, uma visita de seguimento 30 dias após o Dia 1. ** A percentagem de eficácia é calculada a partir da análise combinada dos protocolos.
The efficacy for HPV 16/ 18 related CIN 2/ 3 or AIS is based on data from protocols 005 (16-related endpoints only), 007, 013, and 015.
A eficácia contra CIN 2/ 3 ou AIS associados ao HPV 16/ 18 é baseada em dados dos protocolos 005 (avaliados apenas os objectivos associados ao tipo 16 do HPV), 007, 013 e 015.
Patients were followed for up to 4 years (median 3.6 years).
Os participantes foram acompanhados por um período de até 4 anos (mediana 3, 6 anos).
Note: point estimates and confidence intervals are adjusted for person-time of follow-up.
As estimativas pontuais e os intervalos de confiança foram ajustados para o tempo de seguimento de cada indivíduo.
Efficacy against HPV 6-, 11-, 16-, 18-related VIN 2/ 3 was 73.3% (95% CI:
A eficácia contra VIN 2/ 3 associada aos tipos 6, 11, 16 e 18 do HPV foi de 73, 3% (IC de 95%:
40.3, 89.4), against HPV 6-, 11-, 16-, 18-related VaIN 2/ 3 was 85.7% (95% CI:
40, 3, 89, 4); contra VaIN 2/ 3 associada aos tipos 6, 11, 16 e 18 do HPV foi de 85, 7% (IC de 95%:
37.6, 98.4), and against HPV 6-, 11-, 16-, 18- related genital warts was 80.3% (95% CI:
37, 6, 98, 4) e contra as verrugas genitais associadas aos tipos 6, 11, 16 e 18 do HPV foi de 80, 3% (IC de 95%:
73.9, 85.3) in the combined protocols at end of study.
73, 9, 85, 3) na análise combinada dos protocolos no fim do ensaio.
Overall 12% of the combined study population had an abnormal Pap test suggestive of CIN at Day 1.
Globalmente, 12% da população da análise combinada apresentava, ao Dia 1, um teste de Papanicolau (Pap) anómalo sugestivo de CIN.
Among subjects with an abnormal Pap test at Day 1 who were naïve to the relevant vaccine HPV types at Day 1, efficacy of the vaccine remained high.
Entre os indivíduos com um teste de Pap anómalo ao Dia 1 que nunca tinham estado expostos aos tipos relevantes de HPV da vacina ao Dia 1, a eficácia da vacina manteve- se elevada.
Among subjects with an abnormal Pap test at Day 1 who were already infected with the relevant vaccine HPV types at Day 1, no vaccine efficacy was observed.
Entre os indivíduos com um teste de Pap anómalo ao Dia 1 e que se encontravam já infectados com os tipos relevantes de HPV da vacina ao Dia 1, não foi observada eficácia da vacina.
8 Protection Against the Overall Burden of Cervical HPV disease in 16- Through 26-Year-Old Women
Redução do Impacto Global da Patologia do Colo do Útero associada ao HPV em mulheres dos 16 aos 26 anos.
The impact of Gardasil against the overall risk for cervical, HPV disease (i. e., disease caused by any HPV type) was evaluated starting 30 days after the first dose in 17,599 subjects enrolled in the two phase III efficacy trials (Protocols 013 and 015).
O impacto de Gardasil na redução do risco global da patologia do colo do útero por HPV (ie, doença causada por qualquer tipo de HPV) foi avaliado iniciando- se 30 dias após a primeira dose em 17. 599 indivíduos incluídos nos 2 ensaios clínicos de eficácia de fase III (protocolos 013 e 015).
Among subjects who were naïve to 14 common HPV types and had a negative Pap test at Day 1, administration of Gardasil reduced the incidence of CIN 2/ 3 or AIS caused by vaccine- or non-vaccine HPV types by 42.7% (95% CI:
9 negativo ao Dia 1, a administração de Gardasil reduziu a incidência de CIN 2/ 3 ou AIS causados pelos tipos de HPV, presentes ou não na vacina, em 42, 7% (IC de 95%:
23.7, 57.3) and of genital warts by 82.8% (95% CI:
23, 7, 57, 3) e de verrugas genitais em 82, 8% (IC de 95%:
74.3, 88.8)at end of study.
74, 3, 88, 8), no fim do ensaio.
In the modified ITT population, the benefit of the vaccine with respect to the overall incidence of CIN 2/ 3 or AIS (caused by any HPV type) and of genital warts was much lower, with a reduction of 18.4% (95% CI:
Na população intenção- de- tratar (ITT) modificada, o benefício da vacina, em termos de redução de incidência global de CIN 2/ 3 ou AIS (causados por qualquer tipo de HPV) e de verrugas genitais, foi muito mais baixo, com uma redução de 18, 4% (IC de 95%:
7.0, 28.4) and 62.5% (95% CI:
7, 0, 28, 4) e de 62, 5% (IC de 95%:
54.0, 69.5), respectively, as Gardasil does not impact the course of infections or disease that are present at vaccination onset.
54, 0, 69, 5), respectivamente, uma vez que Gardasil não tem impacto no curso de infecções ou doenças existentes no início da vacinação.
Impact on Definitive Cervical Therapy Procedures
Impacto nos Procedimentos Terapêuticos Definitivos do Colo do Útero
The impact of Gardasil on rates of Definitive Cervical Therapy Procedures regardless of causal HPV types was evaluated in 18,150 subjects enrolled in Protocol 007, Protocols 013 and 015.
O impacto de Gardasil nas taxas de Procedimentos Terapêuticos Definitivos do Colo do Útero independentemente dos tipos de HPV causais, foi avaliado em 18. 150 indivíduos incluídos no Protocolo 007, Protocolos 013 e 015.
In the HPV naïve population (naïve to 14 common HPV types and had a negative Pap test at Day 1), Gardasil reduced the proportion of women who experienced, a definitive cervical therapy procedure (Loop Electro-Excision Procedure or Cold-Knife Conization) by 41.9% (95% CI:
Na população sem exposição prévia ao HPV (sem exposição prévia aos 14 tipos comuns de HPV e com um teste de Pap negativo ao Dia 1), Gardasil reduziu em 41, 9% (IC de 95%:
27.7, 53.5) at end of study.
27, 7, 53, 5) a proporção de mulheres submetidas ao procedimento terapêutico definitivo do colo do útero (LEEP, Procedimento de Electro- Excisão em Ansa ou Conização a Frio), no fim do ensaio.
In the ITT population the corresponding reduction was 23.9% (95% CI:
Na população intenção- de- tratar (ITT) a redução correspondente foi de 23, 9% (IC de 95%:
Cross-protective efficacy The efficacy of Gardasil against CIN (any grade) and CIN 2/ 3 or AIS caused by 10 non-vaccine HPV types (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) structurally related to HPV 16 or HPV 18 was evaluated in the combined Phase III efficacy database (N = 17,599) after a median follow-up of 3.7 years (at end of study).
A eficácia de Gardasil contra CIN (qualquer grau) e CIN 2/ 3 ou AIS causados por 10 tipos de HPV não presentes na vacina (tipos 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) estruturalmente relacionados com o HPV 16 ou com o HPV 18, foi avaliada na base de dados de eficácia de Fase III combinada (N= 17. 599) após um período mediano de seguimento de 3, 7 anos (no fim do ensaio).
Efficacy against disease endpoints caused by pre-specified combinations of non-vaccine HPV types was measured.
Foi avaliada a eficácia contra os objectivos de doença causados por associações pré- especificadas de tipos de HPV não presentes na vacina.
The studies were not powered to assess efficacy against disease caused by individual HPV types.
Os ensaios não tiveram poder estatístico para avaliar a eficácia contra a patologia causada pelos tipos individuais de HPV.
The primary analysis was done in type-specific populations that required women to be negative for the type being analyzed, but who could be positive for other HPV types (96% of the overall population).
A análise primária foi realizada em populações tipo- específicas que implicavam que a mulher fosse negativa para o tipo de HPV em análise, podendo ser positiva para outros tipos de HPV (96% da população total).
The primary time point analysis after 3 years did not reach statistical significance for all pre-specified endpoints.
A primeira análise após 3 anos não obteve significado estatístico para todos os objectivos pré- especificados.
The final end-of-study results for the combined incidence of CIN 2/ 3 or AIS in this population after a median follow-up of 3.7 years are shown in Table 3.
Os resultados finais do ensaio para a incidência combinada de CIN 2/ 3 ou AIS nesta população após um período mediano de seguimento de 3, 7 anos estão apresentados na Tabela 3.
For composite endpoints, statistically significant efficacy against disease was demonstrated against HPV types phylogenetically related to HPV 16 (primarily HPV 31) whereas no statistically significant efficacy was observed for HPV types phylogenetically related to HPV 18 (including HPV 45).
Para os objectivos compostos, foi demonstrada eficácia estatisticamente significativa contra patologia causada pelos tipos de HPV filogeneticamente relacionados com o HPV 16 (maioritariamente o HPV 31), não tendo sido observada eficácia estatisticamente significativa para os tipos de HPV filogeneticamente relacionados com o HPV 18 (incluindo o HPV 45).
For the 10 individual HPV types, statistical significance was only reached for HPV 31.
Para os 10 tipos individuais de HPV, foi apenas alcançada significância estatística para o HPV 31.
9 Table 3:
10 Tabela 3:
Results for CIN 2/ 3 or AIS in Type-Specific HPV-Naïve Subjects † (end of study results) Naïve to ≥ 1 HPV Type
Resultados contra CIN 2/ 3 ou AIS em indivíduos sem exposição prévia aos tipos específicos de HPV † Indivíduos sem exposição prévia > 1 tipo de HPV Objectivo composto ‡
Gardasil
Casos no grupo Gardasil®
Placebo
Casos no grupo Placebo
cases
% Eficácia
cases
IC de 95%
(HPV 31/ 45) ‡
(HPV 31/ 45) (HPV 31/ 33/ 45/ 52/ 58) §
(HPV 31/ 33/ 45/ 52/ 58) § 10 non-vaccine HPV Types ║
10 tipos de HPV não 162 presentes na vacina║
111
Tipos associados ao 111 HPV 16 (espécies A9)
9.1, 44.9
9, 1; 44, 9 26, 2; 74, 1 †
HPV HPV HPV HPV HPV
< 0; 52, 1 †
31 33 35 52 58
HPV 33 29
23 29 13 44 24
HPV 35 13
HPV-18 related types (A7 species)
HPV 58 24
< 0, 53.9
0, 0%
HPV 39 HPV 45 HPV 59
< 0; 76, 8 †
15 11 9
HPV 59 9
34
Espécies A5 (HPV 34 51)
34
Espécies A6 (HPV 34 56) †
The studies were not powered to assess efficacy against disease caused by individual HPV types. ‡ Efficacy was based on reductions in HPV 31-related CIN 2/ 3 or AIS § Efficacy was based on reductions in HPV 31-, 33-, 52-, and 58-related CIN 2/ 3 or AIS ║ Includes assay-identified non-vaccine HPV types 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, and 59.
Os ensaios não tiveram poder estatístico para avaliar eficácia contra patologia causada pelos tipos individuais de HPV. ‡ A eficácia foi baseada na redução de CIN 2/ 3 ou de AIS associados ao tipo 31 do HPV § A eficácia foi baseada na redução de CIN 2/ 3 ou de AIS associados aos tipos 31 -, 33 -, 52 - e 58 - do HPV ║ Inclui os tipos 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 e 59 do HPV identificados pelo teste não presentes na vacina
Assays to Measure Immune Response
Estudos para Medição da Resposta Imunitária
No minimum antibody level associated with protection has been identified for HPV vaccines.
Para as vacinas contra o HPV, não foi identificado nenhum título mínimo de anticorpos associado à protecção conferida.
The immunogenicity of Gardasil was assessed in 8,915 (Gardasil n = 4,666; placebo n = 4,249) women 18 to 26 years of age and 3,400 female (Gardasil n = 1,471; placebo n = 583) and male (Gardasil n = 1,071; placebo n = 275) adolescents 9 to 17 years of age.
A imunogenicidade do Gardasil foi avaliada em 8. 915 (Gardasil n = 4. 666; placebo n = 4. 249) mulheres entre os 18 e os 26 anos de idade e 3. 400 adolescentes do sexo feminino (Gardasil n = 1. 471; placebo n = 538) e masculino (Gardasil n = 1. 071; placebo n = 275) entre os 9 e os 17 anos de idade.
This assay measures antibodies against a single neutralizing epitope for each individual HPV type.
Na avaliação da imunogenicidade para cada tipo de HPV da vacina, foram utilizados imunoensaios tipo - específicos; o imunoensaio competitivo baseado em Luminex (cLIA), com padrões específicos de cada tipo, mede os níveis de anticorpos contra um único epítopo neutralizante de cada tipo de HPV individual.
Immune Responses to Gardasil
Respostas Imunitárias a Gardasil
In the clinical studies, 99.9%, 99.8%, 99.8%, and 99.6% of individuals who received Gardasil became anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, and anti-HPV 18-seropositive respectively, by 1 month Postdose 3 across all age groups tested.
Nos ensaios clínicos, 99, 9%, 99, 8%, 99, 8% e 99, 6% dos indivíduos que receberam Gardasil tornaram- se seropositivos para anti- HPV 6, anti- HPV 11, anti- HPV 16 e anti- HPV18, respectivamente, ao fim de 1 mês após a dose 3, em todos os grupos etários testados.
Gardasil induced high anti-HPV Geometric Mean Titres (GMTs) 1 month Postdose 3 in all age groups tested.
Gardasil induziu elevados Títulos Médios Geométricos (GMTs) de anti- HPV 1 mês após a dose 3, em todos os grupos etários testados.
Anti-HPV levels in placebo subjects who had cleared an HPV infection (seropositive and PCR negative) were substantially lower than those induced by the vaccine.
11 Os títulos de anti- HPV nos indivíduos do grupo placebo que tinham erradicado uma infecção prévia pelo HPV (seropositivos e PCR negativos) foram substancialmente mais baixos que os títulos induzidos pela vacina.
Furthermore, anti-HPV levels (GMTs) in vaccinated subjects remained at or above serostatus cut-off during the long-term follow-up of the phase III studies (see below under Persistence).
Adicionalmente, os níveis de anti- HPV (GMTs) nos indivíduos vacinados mantiveram- se iguais ou acima dos níveis estabelecidos como limite de seropositividade durante a fase de seguimento a longo prazo dos ensaios clínicos de fase III (ver abaixo sob Persistência).
10 Bridging the Efficacy of Gardasil from Young Adult Women to Young Adolescents
Bridging da Eficácia de Gardasil de Mulheres Adultas Jovens para Adolescentes Jovens
A clinical study (Protocol 016) compared the immunogenicity of Gardasil in 10- to 15-year-old boys and girls to those in 16- to 23-year old adolescent and young women.
Num ensaio clínico (Protocolo 016), comparou- se a imunogenicidade de Gardasil em rapazes e raparigas entre os 10 e os 15 anos com a imunogenicidade em adolescentes e mulheres jovens entre os 16 e os 23 anos de idade.
In the vaccine group, 99.1 to 100% became seropositive to all vaccine serotypes by 1 month Postdose 3.
No grupo vacina, 99, 1 a 100% tornaram- se seropositivos para todos os serotipos da vacina, ao fim de 1 mês após a dose 3.
Table 4 compares the 1 month Postdose 3 anti-HPV 6, 11, 16, and 18 GMTs in 9- to 15-year-old boys and girls with those in 16- to 26-year old young women.
Na Tabela 4 comparam- se os GMTs de anti- HPV 6, 11, 16 e 18 dos rapazes e raparigas entre os 9 e os 15 anos com os das mulheres jovens entre os 16 e os 26 anos de idade, 1 mês após a dose 3.
9- to 15-Year-Old Females 16- to (Protocols 016 and 018) n GMT (95% CI)
1387 (1299, 1481)
GMT- Geometric mean titre in mMU/ ml (mMU = milli-Merck units)
GMT - Título Médio Geométrico em mMU/ ml (mMU= unidades mili- Merck)
Anti-HPV responses at Month 7 among 9- to 15-year-old girls and boys were non-inferior to anti-HPV responses in 16- to 26-year-old young women for whom efficacy was established in the phase III studies.
As respostas anti- HPV ao Mês 7 nos rapazes e raparigas entre os 9 e os 15 anos de idade não foram inferiores às respostas anti- HPV nas mulheres jovens entre os 16 e os 26 anos de idade, para as quais a eficácia foi estabelecida nos ensaios clínicos de fase III.
Immunogenicity was related to age and Month 7 anti-HPV levels were significantly higher in younger individuals below 12 years of age than in those above that age.
A imunogenicidade esteve relacionada com a idade e os níveis anti- HPV ao Mês 7 foram significativamente superiores nos indivíduos mais jovens, abaixo dos 12 anos de idade, do que nos indivíduos com uma idade superior a esta.
On the basis of this immunogenicity bridging, the efficacy of Gardasil in 9- to 15-year-old girls is inferred.
Com base no bridging da imunogenicidade, inferiu- se a eficácia de Gardasil nas raparigas entre os 9 e os 15 anos de idade.
Immunogenicity and safety of Gardasil have been demonstrated in 9- to 15-year-old boys.
A imunogenicidade e a segurança de Gardasil foram demonstradas nos rapazes entre os 9 e os 15 anos de idade.
Protective efficacy has not been evaluated in males.
A eficácia protectora não foi avaliada no sexo masculino.
Persistence
Persistência
In Protocol 007 peak anti-HPV 6, 11, 16, 18 GMTs were observed at Month 7.
No Protocolo 007, observaram- se níveis máximos de GMTs de anti HPV 6, 11, 16 e 18 ao Mês 7.
The GMTs declined through Month 24 and then stabilized until at least Month 60.
Os GMTs diminuíram até ao Mês 24 e depois estabilizaram até, pelo menos, ao Mês 60.
The exact duration of immunity following a 3-dose series has not been established.
Não foi estabelecida a duração exacta da imunidade após um esquema de 3 doses.
In phase III studies, at end of study 90%, 95%, 98% and 60% of subjects who received Gardasil in the per-protocol immunogenicity population were anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 and anti HPV 18 seropositive, respectively.
Nos ensaios clínicos de Fase III, no fim do ensaio, 90%, 95%, 98% e 60% dos indivíduos que receberam Gardasil, na população de imunogenicidade por- protocolo foram seropositivos para o anti- HPV 6, anti - HPV 11, anti- HPV 16 e anti- HPV 18, respectivamente.
Subjects who were seronegative for anti-HPV 6, 11, 16, 18 in the cLIA at end of study were still protected against clinical disease.
Mesmo nos indivíduos que eram seronegativos para o anti- HPV 6, 11, 16 e 18 no teste cLIA, no fim do ensaio, a protecção contra doença clínica manteve- se.
Evidence of Anamnestic (Immune Memory) Response
12 Evidência de Resposta Anamnéstica (Memória Imunitária)
Evidence of an anamnestic response was seen in vaccinated individuals who were seropositive to relevant HPV type(s) prior to vaccination.
Observou- se evidência de uma resposta anamnéstica em indivíduos vacinados que eram seropositivos para o( s) tipo( s) relevante( s) de HPV antes da vacinação.
In addition, a subset of vaccinated individuals who received a challenge dose of Gardasil 5 years after the onset of vaccination, exhibited a rapid and strong anamnestic response that exceeded the anti-HPV GMTs observed 1 month Postdose 3.
Adicionalmente, um subgrupo de indivíduos vacinados que receberam uma dose de Gardasil 5 anos após o início da vacinação, como provocação antigénica, apresentaram uma rápida e forte resposta anamnéstica com GMTs de anti- HPV que excederam os GMTs medidos 1 mês após a dose 3.
Evaluation of pharmacokinetic studies is not required for vaccines.
Não é exigido o estudo das propriedades farmacocinéticas das vacinas.
11 Single-dose and repeated-dose toxicity and local tolerance studies revealed no special hazards to humans.
Os estudos de toxicidade de dose única e de doses repetidas e os estudos de tolerabilidade local não revelaram quaisquer perigos especiais para o ser humano.
Gardasil induced specific antibody responses against HPV types 6, 11, 16, and 18 in pregnant rats, following one or multiple intramuscular injections.
No rato, Gardasil induziu respostas com produção de anticorpos específicos contra os tipos 6, 11, 16 e 18 do HPV em fêmeas grávidas, após uma ou múltiplas injecções intramusculares.
Antibodies against all four HPV types were transferred to the offspring during gestation and possibly during lactation.
Os anticorpos contra os quatro tipos de HPV foram transferidos para os descendentes durante a gestação e possivelmente durante o aleitamento.
There were no treatment- related effects on developmental signs, behaviour, reproductive performance, or fertility of the offspring.
Não se observaram efeitos relacionados com o tratamento nos sinais relativos ao desenvolvimento, comportamento, capacidade de reprodução ou fertilidade dos descendentes.
6.1 List of excipients
6. 1 Lista dos Excipientes
Sodium chloride L-histidine Polysorbate 80 Sodium borate Water for injections
Cloreto de sódio L- histidina Polissorbato 80 Borato de sódio Água para preparações injectáveis
For adjuvant, see section 2.
Para o adjuvante, ver secção 2.
0.5 ml suspension in a vial (Type 1 glass) with stopper (FluroTec-coated or Teflon-coated chlorobutyl elastomer) and flip-off plastic cap (aluminium crimp band) in a pack size of 1, 10 or 20.
13 0, 5 ml de suspensão em frasco para injectáveis (vidro de Tipo 1) com tampa (elastómero clorobutílico revestido com FluroTec ou revestido com Teflon) e cápsula de plástico de abertura fácil (banda frisada de alumínio) em embalagens de 1, 10 ou 20.
Not all pack sizes are marketed.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
The vaccine should be used as supplied; no dilution or reconstitution is necessary.
A vacina deve ser usada conforme fornecida; não é necessária qualquer diluição ou reconstituição.
The full recommended dose of the vaccine should be used.
Deve usar- se toda a dose recomendada da vacina.
Thorough agitation immediately before administration is necessary to maintain suspension of the vaccine.
É necessária uma boa agitação imediatamente antes da administração de forma a manter a suspensão da vacina.
Parenteral drug products should be inspected visually for particulate matter and discolouration prior to administration.
Antes da administração, os medicamentos para administração parentérica devem ser visualmente inspeccionados para detecção de partículas ou de descoloração.
Discard the product if particulates are present or if it appears discoloured.
Rejeite o produto se estiverem presentes quaisquer partículas ou se detectar qualquer descoloração.
Single-dose Vial Use 12 Withdraw the 0.5 ml dose of vaccine from the single-dose vial using a sterile needle and syringe free of preservatives, antiseptics, and detergents.
Utilização do frasco para injectáveis de dose unitária Retirar a dose de 0, 5 ml da vacina do frasco para injectáveis de dose unitária usando uma agulha estéril e uma seringa isenta de conservantes, antisépticos e detergentes.
Once the single-dose vial has been penetrated, the withdrawn vaccine should be used promptly, and the vial must be discarded.
Após o frasco para injectáveis de dose unitária ter sido perfurado, a vacina retirada deve ser imediatamente utilizada e o frasco para injectáveis deve ser rejeitado.
20th September 2006
20 Setembro 2006
Gardasil, suspension for injection in a pre-filled syringe.
Gardasil, suspensão injectável em seringa pré- cheia.
20 micrograms 40 micrograms 40 micrograms 20 micrograms.
20 microgramas 40 microgramas 40 microgramas 20 microgramas.
Suspension for injection in a pre-filled syringe.
Suspensão injectável em seringa pré- cheia.
The need for a booster dose has not been established.
15 Não foi estabelecida a necessidade de uma dose de reforço.
14 Paediatric population:
População pediátrica:
Since no vaccine is 100% effective and Gardasil will not provide protection against every HPV type, or against existing HPV infections, routine cervical screening remains critically important and should follow local recommendations.
16 existentes, o rastreio do colo do útero mantém- se criticamente importante e deverão ser seguidas as recomendações locais.
Sustained protective efficacy has been observed for 15 4.5 years after completion of the 3-dose series.
Tem sido observado que a eficácia protectora se mantém durante 4, 5 anos após ser completado um esquema de 3 doses.
The data on Gardasil administered during pregnancy did not indicate any safety signal.
17 Os dados relativos à administração de Gardasil durante a gravidez não revelaram qualquer sinal em termos de segurança.
16 In 5 clinical trials (4 placebo-controlled), subjects were administered Gardasil or placebo on the day of enrolment and approximately 2 and 6 months thereafter.
Em 5 ensaios clínicos (4 controlados por placebo), os indivíduos receberam Gardasil ou placebo no dia da inclusão e aproximadamente 2 e 6 meses depois.
Because these events were reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not possible to reliably estimate their frequency or to establish, for all events, a causal relationship to vaccine exposure.
Uma vez que estas reacções foram notificadas voluntariamente a partir duma população de tamanho incerto, não é possível estimar a sua frequência com confiança ou estabelecer, para todas as reacções, uma relação causal com a exposição à vacina..
17 General disorders and administration site conditions: asthenia, fatigue, malaise.
Perturbações gerais e alterações no local de administração: astenia, fadiga, mal- estar geral.
HPV only infects humans, but animal studies with analogous papillomaviruses suggest that the efficacy of LI VLP vaccines is mediated by the development of a humoral immune response.
As VLPs não contêm ADN viral, não podem infectar as células, reproduzir- se ou provocar doença. O HPV infecta apenas o ser humano, mas os estudos realizados em animais com papilomavírus análogos, sugerem que a eficácia das vacinas VLP L1 é mediada pelo desenvolvimento de uma resposta imunitária humoral.
HPV 6 and 11 are responsible for approximately 90% of genital warts and 10% of low grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN 1).
19 genitais e 10% dos casos de neoplasia intra- epitelial cervical de baixo grau (CIN 1).
The efficacy of Gardasil was assessed in 4 placebo-controlled, double-blind, randomized Phase II and III clinical studies including a total of 20,541 16- to 26-year old women, who were enrolled and vaccinated without pre-screening for the presence of HPV infection.
A eficácia de Gardasil foi avaliada em 4 ensaios clínicos de Fase II e III, aleatorizados, em dupla ocultação, controlados por placebo, incluindo um total de 20. 541 mulheres entre os 16 e os 26 anos de idade, que foram incluídas e vacinadas sem efectuarem o rastreio prévio de despiste de infecção pelo HPV.
18 Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN) Grade 2/ 3 (moderate to high-grade dysplasia) and adenocarcinoma in situ (AIS) were used in the clinical trials as a surrogate marker for cervical cancer.
A Neoplasia Intra- epitelial Cervical (CIN) de Grau 2/ 3 (displasia de grau moderado a alto) e o adenocarcinoma in situ (AIS) foram utilizados nos ensaios clínicos como um marcador clínico (“ surrogate marker ”) de cancro do colo do útero.
The primary analyses of efficacy, with respect to vaccine HPV types (HPV 6, 11, 16, and 18), were conducted in the per-protocol efficacy (PPE) population (n= all 3 vaccinations within 1 year of enrolment, no major protocol deviations and naïve to the relevant HPV type(s) prior to dose 1 and through 1 month Postdose 3 (Month 7)).
As análises primárias de eficácia, respeitante aos tipos de HPV presentes na vacina (tipos 6, 11, 16 e 18 do HPV) foram efectuadas na população de eficácia por- protocolo (PPE) (n = as 3 doses de vacinação no período de 1 ano após a inclusão, sem desvios significativos ao protocolo, e sem exposição prévia ao( s) tipo( s) relevante( s) de HPV antes da dose 1 e durante 1 mês após a dose 3 (Mês 7)).
Efficacy in subjects naïve to the relevant vaccine HPV type(s)
Eficácia em indivíduos sem exposição prévia ao( s) tipo( s) relevante( s) de HPV da vacina.
the efficacy of Gardasil against HPV 6-, 11-, 16-, 18-related CIN 1 was 95.9% (95% CI:
a eficácia de Gardasil contra CIN 1 associada aos tipos 6, 11, 16 e 18 do HPV foi de 95, 9% (IC de 95%: 91, 4, 98, 4).
19 the efficacy of Gardasil against HPV 6-, 11-, 16-, 18-related genital warts was 99.0% (95% CI:
55, 4, 100) a eficácia de Gardasil contra as verrugas genitais associadas aos tipos 6, 11, 16 e 18 do HPV foi de 99, 0% (IC de 95%:
Efficacy in subjects with and without prior infection or disease due to HPV 6, 11, 16, or 18
Eficácia em indivíduos com ou sem infecção ou doença pré- existente por HPV 6, 11, 16 ou 18
The modified intention to treat (ITT) population included women regardless of baseline HPV status at Day 1, who received at least one vaccination and in whom case counting started at 1 month Postdose 1.
21 A população intenção- de- tratar (ITT) modificada incluiu mulheres que receberam pelo menos uma dose de vacinação e para as quais a contagem de casos começou 1 mês após a Dose 1, independentemente do nível basal de HPV ao Dia 1.
73.9, 85.3) in the combined protocols at end of study.
73, 9, 85, 3) na análise combinada dos protocolos, no fim do ensaio.
20 Protection Against the Overall Burden of Cervical HPV disease in 16- Through 26-Year-Old Women
Redução do Impacto Global da Patologia do Colo do Útero associada ao HPV em mulheres dos 16 aos 26 anos.
Among subjects who were naïve to 14 common HPV types and had a negative Pap test at Day 1, administration of Gardasil reduced the incidence of CIN 2/ 3 or AIS caused by vaccine- or non-vaccine HPV types by 42.7% (95% CI:
Entre os indivíduos que nunca tinham estado expostos aos 14 tipos mais comuns de HPV e com um teste de Pap negativo ao Dia 1, a administração de Gardasil reduziu a incidência de CIN 2/ 3 ou AIS causados pelos tipos de HPV, presentes ou não na vacina, em 42, 7% (IC de 95%:
23.7, 57.3) and of genital warts by 82.8% (95% CI:
23, 7, 57, 3) e de verrugas genitais em
21 Table 3:
23 Tabela 3:
In the clinical studies, 99.9%, 99.8%, 99.8%, and 99.6% of individuals who received Gardasil became anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, and anti-HPV 18-seropositive respectively, by 1 month Postdose 3 across all age groups tested.
Nos ensaios clínicos, 99, 9%, 99, 8%, 99, 8% e 99, 6% dos indivíduos que receberam Gardasil tornaram- se seropositivos para anti- HPV 6, anti- HPV 11, anti- HPV 16 e anti- HPV- 18, respectivamente, ao fim de 1 mês após a dose 3, em todos os grupos etários testados.
Anti-HPV levels in placebo subjects who had cleared an HPV infection (seropositive and PCR negative) were substantially lower than those induced by the vaccine.
24 Os títulos de anti- HPV nos indivíduos do grupo placebo que tinham erradicado uma infecção prévia pelo HPV (seropositivos e PCR negativos) foram substancialmente mais baixos que os títulos induzidos pela vacina.
Furthermore, anti-HPV levels (GMTs) in vaccinated subjects remained at or above serostatus cut-off during the long-term follow-up of the phase III studies (see below under Persistence).
Adicionalmente, os níveis de anti- HPV (GMTs) nos indivíduos vacinados mantiveram- se iguais ou acima dos níveis estabelecidos como limite de seropositividade durante a fase de seguimento a longo prazo dos ensaios clínicos de fase III (ver abaixo sob Persistência)
22 Bridging the Efficacy of Gardasil from Young Adult Women to Young Adolescents
Bridging da Eficácia de Gardasil de Mulheres Adultas Jovens para Adolescentes Jovens
9- to 15-Year-Old Males (Protocols 016 and 018) n GMT (95% CI)
1038 (975, 1106) 915
9- to 15-Year-Old Females 16- to (Protocols 016 and 018) n GMT (95% CI)
1387 (1299, 1481) 915
883 1038 (975, 1106) 1387 (1299, 1481) 6053 (5599, 6543) 1356 (1253, 1469)
6053 (5599, 6543) 913 1356 (1253, 1469) 920
Evidence of Anamnestic (Immune Memory) Response
25 Evidência de Resposta Anamnéstica (Memória Imunitária)
23 Single-dose and repeated-dose toxicity and local tolerance studies revealed no special hazards to humans.
Os estudos de toxicidade de dose única e de doses repetidas e os estudos de tolerabilidade local não revelaram quaisquer perigos especiais para o ser humano.
0.5 ml suspension in a pre-filled syringe (Type 1 glass) with plunger stopper (siliconized FluroTec- coated bromobutyl elastomer or non-coated chlorobutyl elastomer) and tip cap (bromobutyl) with needle guard (safety) device, without needle or with one or two needle(s) - pack size of 1, 10 or 20.
26 bromobutílico siliconizado revestido com FluroTec ou elastómero clorobutílico não revestido) e tampa na extremidade (bromobutilo) com dispositivo de protecção (segurança) da agulha, sem agulha ou com uma ou duas agulha( s) – embalagens de 1, 10 ou 20.
0.5 ml suspension in a pre-filled syringe (Type 1 glass) with plunger stopper (siliconized FluroTec- coated bromobutyl elastomer or non-coated chlorobutyl elastomer) and tip cap (bromobutyl) without needle guard (safety) device without needle or with one or two needle(s) - pack size of 1, 10 or 20.
0, 5 ml de suspensão numa seringa pré- cheia (vidro de Tipo 1) com tampão no êmbolo (elastómero bromobutílico siliconizado revestido com FluroTec ou elastómero clorobutílico não revestido) e tampa na extremidade (bromobutilo) sem dispositivo de protecção (segurança) da agulha, sem agulha ou com uma ou duas agulha( s) – embalagens de 1, 10 ou 20.