qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
However, since this increase is within the normal variability of the bioavailability of ibandronic acid, no dose adjustment is considered necessary when Bondenza is administered with H2- antagonists or other active substances which increase gastric pH.
No entanto, uma vez que este aumento se encontra dentro da variabilidade normal da biodisponibilidade do ácido ibandrónico, não se considera necessário o ajuste da dose quando Bondenza é administrado com antagonistas dos receptores H2 ou outros fármacos que aumentem o pH gástrico.
Pharmacokinetic interaction studies in postmenopausal women have demonstrated the absence of any interaction potential with tamoxifen or hormone replacement therapy (oestrogen).
Os estudos de interacção farmacocinética realizados em mulheres pós- menopáusicas demonstraram a ausência de qualquer interacção potencial com o tamoxifeno ou com a terapêutica hormonal de substituição (estrogénios).
No interaction was observed when co-administered with melphalan/ prednisolone in patients with multiple myeloma.
Não foi observada interacção com a administração concomitante de melfalano/ prednisolona em doentes com mieloma múltiplo.
4 4.6 Pregnancy and lactation
4. 6 Gravidez e aleitamento
Pregnancy There are no adequate data from the use of ibandronic acid in pregnant women.
Gravidez Não existem dados adequados da utilização de ácido ibandrónico em mulheres grávidas.
Studies in rats have shown some reproductive toxicity (see section 5.3).
Os estudos realizados em ratos demonstraram alguma toxicidade a nível da reprodução (ver secção 5. 3).
Bondenza should not be used during pregnancy.
Bondenza não deve ser utilizado durante a gravidez.
Lactation It is not known whether ibandronic acid is excreted in human milk.
Aleitamento Não se sabe se o ácido ibandrónico é excretado no leite humano.
Studies in lactating rats have demonstrated the presence of low levels of ibandronic acid in the milk following intravenous administration.
Estudos efectuados em ratos fêmeas lactantes demonstraram a presença de níveis baixos de ácido ibandrónico no leite, após administração intravenosa.
Bondenza should not be used during lactation.
Bondenza não deve ser utilizado durante a amamentação.
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
The safety of ibandronic acid 2.5 mg daily was evaluated in 1251 patients treated in 4 placebo- controlled clinical studies; 73% of these patients came from the pivotal three-year treatment study (MF 4411).
A segurança de ácido ibandrónico 2, 5 mg diários foi avaliada em 1251 doentes tratados no âmbito de 4 ensaios clínicos controlados com placebo; 73% destes doentes participaram no estudo principal para o tratamento, com 3 anos de duração (MF4411).
The overall safety profile of ibandronic acid 2.5 mg daily in all these studies was similar to that of placebo.
O perfil de segurança global de ácido ibandrónico 2, 5 mg diários em todos estes estudos foi semelhante ao do placebo.
The overall proportion of patients who experienced an adverse reaction, i. e. adverse event with a possible or probable relationship to trial medication, in the pivotal treatment study (MF 4411) was 19.8% for ibandronic acid and 17.9% for placebo.
A percentagem total de doentes que teve uma reacção adversa, i. e. um acontecimento adverso com relação causal possível ou provável com a medicação do ensaio, no estudo principal para o tratamento (MF 4411) foi de 19, 8% com ácido ibandrónico e de 17, 9% com placebo.
In a two-year study in postmenopausal women with osteoporosis (BM 16549) the overall safety of Bondenza 150 mg once monthly and ibandronic acid 2.5 mg daily was similar.
Num estudo com duração de dois anos, realizado em mulheres pós- menopáusicas com osteoporose (BM 16549), a segurança global de Bondenza 150 mg uma vez por mês e de ácido ibandrónico 2, 5 mg uma vez por dia, foi semelhante.
The overall proportion of patients who experienced an adverse reaction, was 22.7% and 25.0% for Bondenza 150 mg once monthly and 21.5% and 22.5% for ibandronic acid 2.5 mg daily after one and two years, respectively.
A proporção total de doentes que teve uma reacção adversa foi de 22, 7% e 25, 0% para o Bondenza 150 mg uma vez por mês e de 21, 5% e 22, 5% para o ácido ibandrónico 2, 5 mg diários após um ano e dois anos, respectivamente.
The majority of adverse reactions were mild to moderate in intensity.
A maioria das reacções adversas foi de intensidade ligeira a moderada.
Most cases did not lead to cessation of therapy.
Na maioria dos casos essas reacções não conduziram à suspensão da terapêutica.
Table 1 and table 2 list adverse reactions occurring in more than 1% of patients treated with Bondenza 150 mg monthly or 2.5 mg daily in study BM 16549 and in patients treated with ibandronic acid 2.5 mg daily in study MF 4411.
A tabela 1 e a tabela 2 indicam as reacções adversas que ocorreram em mais de 1% dos doentes tratados com Bondenza 150 mg uma vez por mês ou com 2, 5 mg diários, no estudo BM 16549 e em doentes tratados com ácido ibandrónico 2, 5 mg diários no estudo MF 4411.
The tables show the adverse reactions in the two studies that occurred with a higher incidence than in patients treated with placebo in study MF 4411.
As tabelas mostram as reacções adversas que ocorreram nos dois estudos com uma incidência superior do que nos doentes tratados com placebo no estudo MF 4411.
Data at one year from BM 16549 are represented in Table 1 and cumulative data for the two years from BM 16549 are represented in table 2.
5 Os dados a um ano do estudo BM 16549 são descritos na tabela 1 e os dados cumulativos a dois anos são descritos na tabela 2.
Common adverse reactions (> 1/ 100, ≤ 1/ 10) in phase III osteoporosis studies that were considered by the investigator to be possibly or probably related to treatment - One year data from study BM 16549 and three year data from placebo-controlled fracture study MF 4411
Reacções adversas frequentes (> 1/ 100, ≤ 1/ 10) em estudos de fase III na osteoporose que foram consideradas pelo investigador como possivelmente ou provavelmente relacionadas com o tratamento – Dados a um ano do estudo BM 16549 e dados a três anos do estudo de fracturas controlado por placebo MF 4411 Dados a 1 ano do estudo BM 16549 Dados a 3 anos do estudo MF 4411 Classes de sistemas de
One year data in study BM 16549
Bondenza 150
Three year data in study MF 4411
ácido ácido
System Organ Class/ Adverse reaction Gastrointestinal system
órgãos / Reacção adversa Doenças gastrointestinais
Bondenza 150 mg ibandronic acid once monthly 2.5 mg daily (N=396) (N=395) (%) (%)
mg uma vez por mês (N=396) (%)
ibandronic acid Placebo 2.5 mg daily (N=975) (N=977) (%) (%)
ibandrónico 2, 5 mg diários (N=395) (%)
Gastro-oesophageal reflux disease
ibandrónico 2, 5 mg diários (N=977) (%)
0.4 0.1
(N=975) (%)
Diarrhoea
Afecção de refluxo gastresofágico
Three year data in study MF 4411
0, 4
System Organ Class/ Adverse reaction
0, 1
Bondenza 150 mg ibandronic acid once monthly 2.5 mg daily (N=396) (N=395) (%) (%)
Diarreia Dor abdominal Dispepsia Náuseas Flatulência Doenças do sistema nervoso
Abdominal pain Dyspepsia Nausea Flatulence Nervous system
1, 8 2, 8 5, 8 3, 5 1, 0
3.5 2.8 3.3 5.8 3.3 3.5 0.5 1.0
1, 4 2, 1 4, 3 1, 8 0, 4
2.1 2.9 4.3 2.9 1.8 2.3 0.4 0.7
1, 0 2, 9 2, 9 2, 3 0, 7
Headache General disorders
Cefaleia Perturbações gerais e alterações no local de administração
0.8 0.6
0, 6
Influenza like illness* Fatigue Musculoskeletal system
Estado gripal * Fadiga Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
0.3 0.2 0.3 0.4
0, 2 0, 4
Arthralgia Myalgia Skin disorders
Artralgia Mialgia Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
1.0 0.3 1.5 0.3
0, 4 1, 8
0.4 0.4 1.8 0.8
0, 4 0, 8
Rash MedDRA version 6.1
Erupção cutânea MedDRA versão 6. 1
0.8 1.0
1, 2
* Transient, influenza-like symptoms have been reported with Bondenza 150 mg once monthly, typically in association with the first dose.
* Registaram- se sintomas tipo gripe, transitórios, com a administração de Bondenza 150 mg uma vez por mês, tipicamente em associação com a primeira dose.
Such symptoms were generally of short duration, mild or moderate in intensity, and resolved during continuing treatment without requiring remedial measures.
Estes sintomas foram em geral de curta duração, de intensidade ligeira a moderada e resolveram- se com a continuação do tratamento, sem necessidade de outras medidas terapêuticas.
Influenza-like illness includes events reported as acute phase reaction or symptoms including myalgia, arthralgia, fever, chills, fatigue, nausea, loss of appetite, or bone pain.
O estado gripal inclui acontecimentos notificados como reacção de fase aguda ou sintomas incluindo mialgia, artralgia, febre, calafrios, fadiga, náuseas, perda de apetite ou dor óssea.
Cumulative common adverse reactions (> 1/ 100, ≤ 1/ 10) in Phase III osteoporosis studies that were considered by the investigator to be possibly or probably related to treatment - Two year data from study BM 16549 and three year data from placebo-controlled fracture study MF 4411
Reacções adversas cumulativas frequentes (> 1/ 100, ≤ 1/ 10) em estudos de fase III na osteoporose que foram consideradas pelo investigador como possivelmente ou provavelmente relacionadas com o tratamento – Dados a dois anos do estudo BM 16549 e dados a três anos do estudo de fracturas controlado por placebo MF 4411
Two year cumulative data in study BM 16549
Dados cumulativos a dois anos do estudo BM 16549
Three year data in study MF 4411
Dados a três anos do estudo MF 4411
System Organ Class/ Adverse reaction Gastrointestinal system
Classes de sistemas de órgãos / Reacção adversa Doenças gastrointestinais
Bondenza 150 mg ibandronic acid once monthly 2.5 mg daily (N=396) (N=395) (%) (%)
Bondenza 150 mg ácido uma vez por mês ibandrónico (N=396) 2, 5 mg diários (%) (N=395) (%)
ibandronic acid Placebo 2.5 mg daily (N=975) (N=977) (%) (%)
ácido Placebo ibandrónico (N=975) 2, 5 mg diários (%) (N=977) (%)
Gastritis Gastro-oesophageal reflux disease
Gastrite Afecção de refluxo gastresofágico
Oesophagitis Diarrhoea Abdominal pain Dyspepsia Nausea Nervous system
Esofagite Diarreia Dor abdominal Dispepsia Náuseas Doenças do sistema nervoso
Two year cumulative data in study BM 16549
Estado gripal * Afecções musculosqueléticas
System Organ Class/ Adverse reaction
Cãibra muscular Dor musculosquelética
Myalgia Musculoskeletal stiffness Skin disorders
Artralgia Mialgia Rigidez musculosquelética Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Rash MedDRA version 7.1
Erupção cutânea MedDRA versão 7. 1
* Transient, influenza-like symptoms have been reported with Bondenza 150 mg once monthly, typically in association with the first dose.
* Registraram- se sintomas tipo gripe, transitórios, com a administração de Bondenza 150 mg uma vez por mês, tipicamente em associação com a primeira dose.
Adverse reactions occurring at a frequency of less than or equal to 1%
Reacções adversas que ocorreram com uma frequência igual ou inferior a 1%
The following list provides information on adverse reactions reported in study MF 4411 occurring more frequently with ibandronic acid 2.5 mg daily than with placebo and study BM 16549 occurring more frequently with Bondenza 150 mg once monthly than with ibandronic acid 2.5 mg daily.
A lista seguinte fornece informação sobre as reacções adversas notificadas no estudo MF 4411 que ocorreram mais frequentemente com ácido ibandrónico 2, 5 mg diários do que com placebo e no estudo BM 16549 que ocorreram mais frequentemente com Bondenza 150 mg uma vez por mês do que com ácido ibandrónico 2, 5 mg diários.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness:
Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência:
Uncommon (1/ 100 – 1/ 1,000) Gastro-intestinal Disorders:
Pouco frequentes (1/ 100 – 1/ 1000) Doenças gastrointestinais:
gastritis, oesophagitis including oesophageal ulcerations or strictures, vomiting, dysphagia
gastrite, esofagite incluindo ulceração ou aperto esofágico, vómitos, disfagia
Nervous System Disorders:
Doenças do sistema nervoso:
Musculoskeletal and Connective Tissue Disorders:
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
dizziness back pain
tonturas dor nas costas
Rare (1/ 1,000 – 1/ 10,000)
Raros (1/ 1000 – 1/ 10000)
Gastro-intestinal Disorders:
Doenças gastrointestinais:
Immune System Disorders:
Doenças do sistema imunitário:
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders:
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas:
duodenitis hypersensitivity reactions angioedema, face oedema, urticaria
duodenite reacções de hipersensibilidade angioedema, edema da face, urticária
Patients with a previous history of gastrointestinal disease including patients with peptic ulcer without recent bleeding or hospitalisation, and patients with dyspepsia or reflux controlled by medication were included in the once monthly treatment study.
No estudo de tratamento mensal, foram incluídos doentes com antecedentes de doença gastrointestinal, incluindo doentes com úlcera gástrica sem episódios recentes de hemorragia ou de hospitalização, e doentes com dispepsia ou refluxo controladas com medicação.
For these patients, there was no difference in the incidence of upper gastrointestinal adverse events with the 150 mg once monthly regimen compared to the 2.5 mg daily regimen.
Para estes doentes não se observaram diferenças na incidência de acontecimentos adversos do tracto gastrointestinal superior entre o regime de tratamento com 150 mg uma vez por mês, e o regime de tratamento com 2, 5 mg diários.
Laboratory test findings In the pivotal three-year study with ibandronic acid 2.5 mg daily (MF 4411) there was no difference compared with placebo for laboratory abnormalities indicative of hepatic or renal dysfunction, an impaired haematologic system, hypocalcaemia or hypophosphataemia.
Resultados dos testes laboratoriais No estudo principal com duração de 3 anos, realizado com ácido ibandrónico 2, 5 mg diários (estudo MF 4411) não se observaram diferenças, relativamente ao placebo, nas alterações dos parâmetros laboratoriais indicadores de disfunção hepática ou renal, de alteração hematológica, hipocalcemia ou hipofosfatemia.
Similarly, no differences were noted between the groups in study BM 16549 after one and two years.
Do mesmo modo, também não se observaram diferenças entre os grupos no estudo BM 16549 após um ano e após dois anos.
Post-marketing Experience Osteonecrosis of the jaw has been reported in patients treated by bisphosphonates.
Experiência pós- comercialização Foi notificada osteonecrose da mandíbula em doentes tratados com bifosfonatos.
The majority of the reports refer to cancer patients, but such cases have also been reported in patients treated for osteoporosis.
A maioria dos relatos referem- se a doentes com cancro, mas também foram notificados casos em doentes tratados para a osteoporose.
Osteonecrosis of the jaw is generally associated with tooth extraction and / or local infection (including osteomyelitis).
A osteonecrose da mandíbula está geralmente associada a extracção de dente e/ ou infecção local (incluindo osteomielite).
Diagnosis of cancer, chemotherapy, radiotherapy, corticosteroids and poor oral hygiene are also deemed as risk factors (see section 4.4).
Diagnóstico de cancro, quimioterapia, radioterapia, corticosteróides e fraca higiene oral são também considerados factores de risco (ver secção 4. 4).
7 4.9 Overdose
4. 9 Sobredosagem
No specific information is available on the treatment of over dosage with Bondenza.
Não existem informações específicas sobre o tratamento da sobredosagem com Bondenza.
However, based on a knowledge of this class of compounds, oral over-dosage may result in upper gastrointestinal adverse reactions (such as upset stomach, dyspepsia, oesophagitis, gastritis, or ulcer) or hypocalcaemia.
No entanto, com base no conhecimento desta classe de fármacos, a sobredosagem por via oral pode resultar em reacções adversas do tracto gastrointestinal superior (tais como indisposição gástrica, dispepsia, esofagite, gastrite ou úlcera) ou hipocalcemia.
Milk or antacids should be given to bind Bondenza, and any adverse reactions treated symptomatically.
Deve administrar- se leite ou antiácidos para se ligarem ao Bondenza, e qualquer reacção adversa que surja deve ser tratada sintomaticamente.
Owing to the risk of oesophageal irritation, vomiting should not be induced and the patient should remain fully upright.
Devido ao risco de irritação esofágica, não se deve induzir o vómito e o doente deve permanecer em posição vertical.
Bisphosphonates, ATC code:
Bifosfonatos, código ATC:
Mechanism of action Ibandronic acid is a highly potent bisphosphonate belonging to the nitrogen-containing group of bisphosphonates, which act selectively on bone tissue and specifically inhibit osteoclast activity without directly affecting bone formation.
Mecanismo de acção O ácido ibandrónico é um bifosfonato muito potente pertencente ao grupo dos bifosfonatos nitrogenados, que actuam selectivamente no tecido ósseo e inibem especificamente a actividade dos osteoclastos sem afectar directamente a formação óssea.
It does not interfere with osteoclast recruitment.
Não interfere com a mobilização dos osteoclastos.
Ibandronic acid leads to progressive net gains in bone mass and a decreased incidence of fractures through the reduction of elevated bone turnover towards premenopausal levels in postmenopausal women.
Nas mulheres pós- menopáusicas, o ácido ibandrónico conduz a aumentos progressivos da massa óssea e a uma diminuição da incidência de fracturas através da redução da remodelação óssea aumentada, para os níveis observados antes da menopausa.
Pharmacodynamic effects The pharmacodynamic action of ibandronic acid is inhibition of bone resorption.
Efeitos farmacodinâmicos A acção farmacodinâmica do ácido ibandrónico é a inibição da reabsorção óssea.
In vivo, ibandronic acid prevents experimentally induced bone destruction caused by cessation of gonadal function, retinoids, tumours or tumour extracts.
No rato jovem (em fase de crescimento
In young (fast growing) rats, the endogenous bone resorption is also inhibited, leading to increased normal bone mass compared with untreated animals.
8 rápido), a reabsorção óssea endógena é também inibida, o que conduz ao aumento da massa óssea normal, comparativamente à observada em animais não tratados.
Animal models confirm that ibandronic acid is a highly potent inhibitor of osteoclastic activity.
Modelos animais confirmam que o ácido ibandrónico é um inibidor muito potente da actividade osteoclástica.
In growing rats, there was no evidence of impaired mineralization even at doses greater than 5,000 times the dose required for osteoporosis treatment.
No rato em crescimento não se observaram indícios de diminuição da mineralização, mesmo para doses superiores a 5000 vezes a dose necessária ao tratamento da osteoporose.
Both daily and intermittent (with prolonged dose-free intervals) long-term administration in rats, dogs and monkeys was associated with formation of new bone of normal quality and maintained or increased mechanical strength even at doses in the toxic range.
A administração prolongada, tanto diária como intermitente (com intervalos prolongados sem medicação) no rato, cão e macaco esteve associada à formação de novo tecido ósseo de qualidade normal e de resistência mecânica idêntica ou aumentada, mesmo com doses tóxicas.
In humans, the efficacy of both daily and intermittent administration with a dose-free interval of 9-10 weeks of ibandronic acid was confirmed in a clinical trial (MF 4411), in which ibandronic acid demonstrated anti-fracture efficacy.
No ser humano, a eficácia da administração tanto diária como intermitente de ácido ibandrónico, com um intervalo sem tratamento de 9- 10 semanas, foi confirmada num ensaio clínico (MF 4411), no qual o ácido ibandrónico demonstrou possuir eficácia anti- fractura.
In animal models ibandronic acid produced biochemical changes indicative of dose-dependent inhibition of bone resorption, including suppression of urinary biochemical markers of bone collagen degradation (such as deoxypyridinoline, and cross-linked N-telopeptides of type I collagen (NTX)).
Em modelos animais, o ácido ibandrónico originou alterações bioquímicas indicadoras de inibição dependente da dose da reabsorção óssea, incluindo a supressão dos marcadores bioquímicos urinários da degradação do colagénio ósseo (tais como a desoxipiridinolina e os N- telopéptidos de ligações cruzadas do colagénio do tipo I (NTX).
In a Phase 1 bioequivalence study conducted in 72 postmenopausal women receiving 150 mg orally every 28 days for a total of four doses, inhibition in serum CTX following the first dose was seen as early as 24 hours post-dose (median inhibition 28%), with median maximal inhibition (69%) seen 6 days later.
Num estudo de bioequivalência de fase I, realizado em 72 mulheres pós- menopáusicas em tratamento com 150 mg por via oral, de 28 em 28 dias, num total de 4 doses, a inibição do CTX sérico após a primeira dose foi logo observada 24 horas após a administração (inibição mediana de 28%), com uma inibição mediana máxima (69%) observada 6 dias depois.
Following the third and fourth dose, the median maximum inhibition 6 days post dose was 74% with reduction to a median inhibition of 56% seen 28 days following the fourth dose.
Após a terceira e a quarta dose, a inibição mediana máxima, 6 dias depois da administração foi de 74%, com diminuição para uma inibição mediana de 56% observada 28 dias depois da quarta dose.
With no further dosing, there is a loss of suppression of biochemical markers of bone resorption.
Se não houver administrações posteriores verifica- se uma perda da supressão dos marcadores bioquímicos da reabsorção óssea.
Clinical efficacy Independent risk factors, for example, low BMD, age, the existence of previous fractures, a family history of fractures, high bone turnover and low body mass index should be considered in order to identify women at increased risk of osteoporotic fractures.
Eficácia clínica De modo a identificar as mulheres com risco aumentado de fracturas osteoporóticas, devem ser considerados factores de risco independentes como, por exemplo, DMO diminuída, idade, existência de fracturas prévias, antecedentes familiares de fracturas, elevada remodelação óssea e baixo índice de massa corporal.
Bondenza 150 mg once monthly
Bondenza 150 mg uma vez por mês
8 Bone mineral density (BMD) Bondenza 150 mg once monthly was shown to be at least as effective as ibandronic acid 2.5 mg daily at increasing BMD in a two year, double-blind, multicentre study (BM 16549) of postmenopausal women with osteoporosis (lumbar spine BMD T score below -2.5 SD at baseline).
Densidade mineral óssea (DMO) Num estudo clínico multicêntrico (BM 16549) com duração de dois anos, em regime de dupla ocultação, realizado em mulheres pós- menopáusicas com osteoporose (DMO da coluna lombar com índice T inferior a - 2, 5 desvios padrão na linha de base), Bondenza 150 mg uma vez por mês revelou ser pelo menos tão eficaz como ácido ibandrónico 2, 5 mg diários no aumento da DMO.
This was demonstrated in both the primary analysis at one year and in the confirmatory analysis at two years endpoint (Table 3).
Isto foi demonstrado quer na análise primária do objectivo a um ano quer na análise confirmatória do objectivo a dois anos (tabela 3).
Mean relative change from baseline of lumbar spine, total hip, femoral neck and trochanter BMD after one year (primary analysis) and two years of treatment (Per-Protocol Population) in study BM 16549.
Variação média relativa à linha de base da DMO da coluna lombar, anca total, colo do fémur e trocânter após um ano (análise primária) e dois anos de tratamento (População definida no protocolo) no estudo BM 16549.
One year data in study BM 16549
Dados a dois anos do estudo Dados a um ano do estudo BM 16549 BM 16549 Variação média relativa à linha de base% [IC 95%]
Two year data in study BM 16549
9 Dados a dois anos do estudo Dados a um ano do estudo BM 16549 BM 16549 Variação média relativa
Mean relative changes from baseline% [95% CI]
95%]
ibandronic acid Bondenza 2.5 mg daily 150 mg once (N=318) monthly (N=320)
(N=318)
Lumbar spine L2-L4 BMD
vez por mês (N=320)
3.9 [3.4, 4.3] 4.9 [4.4, 5.3]
2, 5 mg diários (N=294)
5.0 [4.4, 5.5] 6.6 [6.0, 7.1]
vez por mês (N=291)
Total hip BMD
DMO da anca total
Femoral neck BMD
DMO do colo do fémur
Trochanter BMD
DMO do trocânter
Furthermore, Bondenza 150 mg once monthly was proven superior to ibandronic acid 2.5 mg daily for increases in lumbar spine BMD in a prospectively planned analysis at one year, p=0.002, and at two years, p < 0.001.
Além disso, Bondenza 150 mg uma vez por mês demonstrou ser superior a ácido ibandrónico 2, 5 mg diários relativamente ao aumento da DMO da coluna lombar numa análise prospectivamente planeada a um ano, p=0, 002 e a dois anos, p < 0, 001.
At one year (primary analysis), 91.3% (p=0.005) of patients receiving Bondenza 150 mg once monthly had a lumbar spine BMD increase above or equal to baseline (BMD responders), compared with 84.0% of patients receiving ibandronic acid 2.5 mg daily.
Ao fim de um ano (análise primária), 91, 3% (p=0, 005) dos doentes tratados com Bondenza 150 mg uma vez por mês apresentaram uma DMO da coluna lombar superior ou igual ao valor na linha de base (respondedores DMO), comparativamente com 84, 0% dos doentes tratados com ácido ibandrónico 2, 5 mg diários.
At two years, 93.5% (p=0.004) and 86.4% of patients receiving Bondenza 150 mg once monthly or ibandronic acid 2.5 mg daily, respectively, were responders.
Ao fim de dois anos, 93, 5% (p=0, 004) e 86, 4% dos doentes tratados com Bondenza 150 mg uma vez por mês ou ácido ibandrónico 2, 5 mg diários, respectivamente, responderam ao tratamento.
For total hip BMD, 90.0% (p < 0.001) of patients receiving Bondenza 150 mg once monthly and 76.7% of patients receiving ibandronic acid 2.5 mg daily had total hip BMD increases above or equal to baseline at one year.
Relativamente à DMO da anca total, 90, 0% (p < 0, 001) dos doentes tratados com Bondenza 150 mg uma vez por mês e 76, 7% dos doentes tratados com ácido ibandrónico 2, 5 mg diários apresentaram uma DMO da anca total superior ou igual ao valor na linha de base ao fim de um ano.
At two years 93.4% (p < 0.001) of patients receiving Bondenza 150 mg once monthly and 78.4%, of patients receiving ibandronic acid 2.5 mg daily had total hip BMD increases above or equal to baseline.
Ao fim de dois anos, 93, 4% (p < 0, 001) dos doentes tratados com Bondenza 150 mg uma vez por mês e 78, 4% dos doentes tratados com ácido ibandrónico 2, 5 mg diários apresentaram uma DMO da anca total superior ou igual ao valor na linha de base.
When a more stringent criterion is considered, which combines both lumbar spine and total hip BMD, 83.9% (p < 0.001) and 65.7% of patients receiving Bondenza 150 mg once monthly or ibandronic acid 2.5 mg daily, respectively, were responders at one year.
Quando é considerado um critério mais rigoroso, em que se associa a DMO da coluna lombar com a da totalidade da anca, 83, 9% (p < 0, 001) e 65, 7% dos doentes tratados com Bondenza 150 mg uma vez por mês ou ácido ibandrónico 2, 5 mg diários, respectivamente, responderam ao tratamento ao fim de um ano.
At two years, 87.1% (p < 0.001) and 70.5%, of patients met this criterion in the 150 mg monthly and 2.5 mg daily arms respectively.
Ao fim de dois anos, 87, 1% (p < 0, 001) e 70, 5% dos doentes cumpriram este critério no braço de tratamento com 150 mg mensais e 2, 5 mg diários respectivamente.
Biochemical markers of bone turn-over Clinically meaningful reductions in serum CTX levels were observed at all time points measured, i. e. months 3, 6, 12 and 24.
Marcadores bioquímicos da remodelação óssea Observaram- se diminuições clinicamente significativas nos níveis séricos do CTX em todas as ocasiões em que se procedeu à determinação, i. e. nos meses 3, 6, 12 e 24.
After one year (primary analysis) the median relative change from baseline was -76% for Bondenza 150 mg once monthly and -67% for ibandronic acid 2.5 mg daily.
Após um ano (análise primária) a variação mediana relativamente à linha de base foi de – 76% para Bondenza 150 mg uma vez por mês e de – 67% para ácido ibandrónico 2, 5 mg diários.
At two years the median relative change was -68% and -62%, in the 150 mg monthly and 2.5 mg daily arms respectively.
Ao fim de dois anos a variação mediana relativa foi de – 68% e – 62%, nos braços de tratamento com 150 mg mensais e 2, 5 mg diários, respectivamente.
At one year, 83.5% (p= 0.006) of patients receiving Bondenza 150 mg once monthly and 73.9% of patients receiving ibandronic acid 2.5 mg daily were identified as responders (defined as a decrease
Ao fim de um ano, 83, 5% (p=0, 006) dos doentes tratados com Bondenza 150 mg uma vez por mês e 73, 9% dos doentes tratados com ácido ibandrónico 2, 5 mg diários foram identificados como doentes que responderam à terapêutica (resposta definida como uma diminuição ≥50% relativamente à linha de base).
At two years 78.7% (p=0.002) and 65.6% of patients were identified as responders in the 150 mg monthly and 2.5 mg daily arms respectively.
Ao fim de dois anos, 78, 7% (p=0, 002) e 65, 6% dos doentes foram identificados como doentes que responderam à terapêutica, nos braços de tratamento com 150 mg mensais e 2, 5 mg diários respectivamente.
Based on the results of study BM 16549, Bondenza 150 mg once monthly is expected to be at least as effective in preventing fractures as ibandronic acid 2.5 mg daily.
Com base nos resultados do estudo BM 16549, espera- se que Bondenza 150 mg uma vez por mês seja pelo menos tão eficaz na prevenção de fracturas como ácido ibandrónico 2, 5 mg diários.
Ibandronic acid 2.5 mg daily
Ácido ibandrónico 2, 5 mg por dia
In the initial three-year, randomised, double-blind, placebo-controlled, fracture study (MF 4411), a statistically significant and medically relevant decrease in the incidence of new radiographic morphometric and clinical vertebral fractures was demonstrated (table 4).
10 Demonstrou- se uma diminuição, estatisticamente significativa e clinicamente relevante, na incidência de novas fracturas vertebrais radiográficas (por critérios morfométricos) e fracturas clínicas, num estudo de fracturas (MF 4411), com duração de 3 anos, aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo (tabela 4).
In this study, ibandronic acid was evaluated at oral doses of 2.5 mg daily and 20 mg intermittently as an exploratory regimen.
Neste estudo, o ácido ibandrónico foi avaliado em doses orais de 2, 5 mg diários e 20 mg intermitentemente como regime exploratório.
Ibandronic acid was taken 60 minutes before the first food or drink of the day (post-dose fasting period).
O ácido ibandrónico foi administrado 60 minutos antes da primeira ingestão de alimentos ou bebidas do dia (período de jejum após a administração).
The study enrolled women aged 55 to 80 years, who were at least 5 years postmenopausal, who had a BMD at lumbar spine of 2 to 5 SD below the premenopausal mean (T-score) in at least one vertebra [L1-L4], and who had one to four prevalent vertebral fractures.
O estudo envolveu mulheres com idades entre os 55 e os 80 anos, pós- menopáusicas há pelo menos 5 anos, com DMO na coluna lombar de 2 a 5 desvios padrão abaixo do valor médio observado antes da menopausa (índice T) em pelo menos uma vértebra [L1- L4], e que tivessem tido uma a quatro fracturas vertebrais prévias.
All patients received 500 mg calcium and 400 IU vitamin D daily.
Todos os doentes receberam 500 mg de cálcio e 400 UI de vitamina D por dia.
Efficacy was evaluated in 2,928 patients. ibandronic acid 2.5 mg administered daily, showed a statistically significant and medically relevant reduction in the incidence of new vertebral fractures.
O ácido ibandrónico 2, 5 mg diários mostrou uma diminuição estatisticamente significativa e clinicamente relevante, na incidência de novas fracturas vertebrais.
This regimen reduced the occurrence of new radiographic vertebral fractures by 62% (p=0.0001) over the three year duration of the study.
Este regime diminuiu a ocorrência de novas fracturas vertebrais radiográficas em 62% (p=0, 0001), ao longo dos 3 anos de duração do estudo.
A relative risk reduction of 61% was observed after 2 years (p=0.0006).
Foi observada uma diminuição do risco relativo de 61% após 2 anos (p=0, 0006).
No statistically significant difference was attained after 1 year of treatment (p=0.056).
Não foi atingida diferença estatisticamente significativa após 1 ano de tratamento (p=0, 056).
The anti-fracture effect was consistent over the duration of the study.
O efeito antifractura foi consistente durante toda a duração do estudo.
There was no indication of a waning of the effect over time.
Não houve qualquer indício de uma diminuição do efeito com o passar do tempo.
The incidence of clinical vertebral fractures was also significantly reduced by 49% (p=0.011).
A incidência de fracturas vertebrais clínicas, também diminuiu significativamente em 49% (p=0, 011).
The strong effect on vertebral fractures was furthermore reflected by a statistically significant reduction of height loss compared to placebo (p < 0.0001).
O intenso efeito nas fracturas vertebrais reflectiu- se ainda numa redução, estatisticamente significativa, da diminuição da altura, comparativamente ao placebo (p < 0, 0001).
Results from 3 years fracture study MF 4411 (%, 95% CI)
Resultados do estudo de fracturas com 3 anos de duração, MF 4411 (%, IC de 95%)
ibandronic acid 2.5 mg daily (N=977) 62% (40.9, 75.1)
ácido ibandrónico 2, 5 mg diários (N=977)
Incidence of new morphometric vertebral fractures
Incidência de novas fracturas vertebrais morfométricas
Relative risk reduction of clinical vertebral fracture
Incidência de fracturas vertebrais clínicas
49% (14.03, 69.49)
2, 75% (1, 61, 3, 89)
Incidence of clinical vertebral fracture BMD – mean change relative to baseline lumbar spine at year 3
DMO da coluna lombar - variação média relativa à linha de base, ao fim de 3 anos
5.33% (3.73, 6.92) 1.26% (0.8, 1.7)
1, 26% (0, 8, 1, 7)
2.75% (1.61, 3.89) 6.54% (6.1, 7.0)
6, 54% (6, 1, 7, 0)
BMD – mean change relative to baseline total hip at year 3
DMO da anca total – variação média relativa à linha de base, ao fim de 3 anos
The treatment effect of ibandronic acid was further assessed in an analysis of the subpopulation of patients who at baseline had a lumbar spine BMD T-score below – 2.5.
O efeito do tratamento com ácido ibandrónico foi ainda avaliado numa análise da sub- população de doentes que apresentavam um índice T da DMO da coluna lombar inferior a – 2, 5 relativamente à linha de base.
The vertebral fracture risk reduction was very consistent with that seen in the overall population.
A redução do risco de fracturas vertebrais foi muito consistente com o observado na população total.
Results from 3 years fracture study MF 4411 (%, 95% CI) for patients with lumbar spine BMD T-score below – 2.5 at baseline
Resultados nos doentes com índice T da DMO da coluna lombar inferior a – 2, 5 na linha de base, no estudo de fracturas com 3 anos de duração, MF 4411 (%, IC de 95%)
ibandronic acid 2.5 mg daily (N=575) 59% (34.5, 74.3)
ácido ibandrónico 2, 5 mg diários (N=575)
Relative risk reduction of clinical vertebral fracture
Redução do risco relativo de fracturas vertebrais clínicas
Incidence of clinical vertebral fracture
Incidência de fracturas vertebrais clínicas
BMD – mean change relative to baseline lumbar spine at year 3
DMO da coluna lombar - variação média relativa à linha de base, ao fim de 3 anos
In the overall patient population of the study MF4411, no reduction was observed for non-vertebral fractures, however daily ibandronate appeared to be effective in a high-risk subpopulation (femoral neck BMD T-score < -3.0), where a non-vertebral fracture risk reduction of 69% was observed.
No entanto, o ibandronato diário pareceu ser efectivo na sub- população em risco elevado (índice T da DMO do colo do fémur < - 3, 0), na qual foi observada uma diminuição de 69% do risco de fractura não vertebral.
Daily treatment with 2.5 mg resulted in progressive increases in BMD at vertebral and nonvertebral sites of the skeleton.
O tratamento diário com 2, 5 mg resultou em aumentos progressivos da DMO em locais vertebrais e não vertebrais do esqueleto.
Three-year lumbar spine BMD increase compared to placebo was 5.3% and 6.5% compared to baseline.
O aumento da DMO da coluna lombar, ao fim de 3 anos, comparativamente com a observada com placebo foi de 5, 3% e de 6, 5% comparativamente à linha de base.
Increases at the hip compared to baseline were 2.8% at the femoral neck, 3.4% at the total hip, and 5.5% at the trochanter.
O aumento da DMO na anca, comparativamente à linha de base foi de 2, 8% no colo do fémur, de 3, 4% para a totalidade da anca e de 5, 5% no trocanter.
Biochemical markers of bone turnover (such as urinary CTX and serum Osteocalcin) showed the expected pattern of suppression to premenopausal levels and reached maximum suppression within a period of 3-6 months.
Os marcadores bioquímicos da remodelação óssea (tais como CTX urinário e Osteocalcina sérica) apresentaram o perfil esperado de supressão para níveis anteriores à menopausa e atingiram a supressão máxima no período de 3- 6 meses.
A clinically meaningful reduction of 50% of biochemical markers of bone resorption was observed as early as one month after start of treatment with ibandronic acid 2.5 mg.
Observou- se uma diminuição com significado clínico, de 50% dos marcadores bioquímicos da reabsorção óssea, logo 1 mês após o início do tratamento com ácido ibandrónico 2, 5 mg.
Following treatment discontinuation, there is a reversion to the pathological pre-treatment rates of elevated bone resorption associated with postmenopausal osteoporosis.
Após a descontinuação do tratamento, verifica- se uma reversão para os valores patológicos de elevada reabsorção óssea, anteriores ao tratamento e associados à osteoporose pós- menopausa.
The histological analysis of bone biopsies after two and three years of treatment of postmenopausal women showed bone of normal quality and no indication of a mineralization defect.
A análise histológica das biópsias ósseas, após dois e três anos de tratamento de mulheres pós - menopáusicas, mostrou osso de qualidade normal, sem indícios de distúrbios da mineralização.
The primary pharmacological effects of ibandronic acid on bone are not directly related to actual plasma concentrations, as demonstrated by various studies in animals and humans.
Os principais efeitos farmacológicos do ácido ibandrónico no osso não estão directamente relacionados com a concentração plasmática, tal como demonstrado por vários estudos realizados no animal e no ser humano.
Absorption The absorption of ibandronic acid in the upper gastrointestinal tract is rapid after oral administration and plasma concentrations increase in a dose-proportional manner up to 50 mg oral intake, with greater than dose-proportional increases seen above this dose.
Acima desta dose observam- se aumentos superiores aos aumentos proporcionais à dose.
Maximum observed plasma concentrations were reached within 0.5 to 2 hours (median 1 hour) in the fasted state and absolute bioavailability was about 0.6%.
A concentração plasmática máxima observada foi alcançada em 0, 5 a 2 horas (mediana 1 hora) em jejum e a biodisponibilidade absoluta foi de cerca de 0, 6%.
The extent of absorption is impaired when taken together with food or beverages (other than plain water).
A absorção sofre uma redução quando a ingestão é feita juntamente com alimentos ou bebidas (excepto com água não gaseificada).
Bioavailability is reduced by about 90% when ibandronic acid is administered with a standard breakfast in comparison with bioavailability seen in fasted subjects.
A biodisponibilidade diminui cerca de 90% quando ácido ibandrónico é administrado com um pequeno - almoço convencional, comparativamente com a biodisponibilidade observada em indivíduos em jejum.
There is no meaningful reduction in bioavailability provided ibandronic acid is taken 60 minutes before the first food of the day.
Não se observa qualquer diminuição significativa da biodisponibilidade desde que o ácido ibandrónico seja administrado 60 minutos antes da primeira refeição do dia.
Both bioavailability and BMD gains are reduced when food or beverage is taken less than 60 minutes after ibandronic acid is ingested.
Quer a biodisponibilidade quer os efeitos benéficos na DMO diminuem quando a administração de ácido ibandrónico é feita menos de 60 minutos antes da ingestão de alimentos ou bebidas.
11 Distribution After initial systemic exposure, ibandronic acid rapidly binds to bone or is excreted into urine.
12 Distribuição Após exposição sistémica inicial, o ácido ibandrónico liga- se rapidamente ao osso ou é excretado na urina.
In humans, the apparent terminal volume of distribution is at least 90 l and the amount of dose reaching the bone is estimated to be 40-50% of the circulating dose.
No ser humano, o volume de distribuição final aparente é de pelo menos 90 l e a dose que alcança o osso é estimada em 40- 50% da dose circulante.
Protein binding in human plasma is approximately 85% - 87% (determined in vitro at therapeutic concentrations), and thus there is a low potential for interaction with other medicinal products due to displacement.
A ligação às proteínas do plasma humano é de aproximadamente 85% - 87% (determinada in vitro para concentrações terapêuticas), pelo que o potencial para a ocorrência de interacções com outros medicamentos devidas a deslocação é reduzido.
Metabolism There is no evidence that ibandronic acid is metabolised in animals or humans.
Metabolismo Não há qualquer indício de que o ácido ibandrónico seja metabolizado, quer no animal quer no ser humano.
Elimination The absorbed fraction of ibandronic acid is removed from the circulation via bone absorption (estimated to be 40-50% in postmenopausal women) and the remainder is eliminated unchanged by the kidney.
Eliminação A fracção absorvida do ácido ibandrónico é removida da circulação por meio de absorção óssea (estimada em 40- 50% em mulheres pós- menopáusicas), sendo o restante eliminado na forma inalterada pelo rim.
The unabsorbed fraction of ibandronic acid is eliminated unchanged in the faeces.
A fracção do ácido ibandrónico não absorvida é eliminada, na forma inalterada, nas fezes.
The range of observed apparent half-lives is broad, the apparent terminal half-life is generally in the range of 10-72 hours.
O intervalo de valores observados para a semi- vida aparente é amplo, a semi- vida final aparente é geralmente da ordem de 10- 72 horas.
As the values calculated are largely a function of the duration of study, the dose used, and assay sensitivity, the true terminal half-life is likely to be substantially longer, in common with other bisphosphonates.
Uma vez que os valores calculados são em grande parte uma função da duração do estudo, a dose utilizada, e a sensibilidade do método, a verdadeira semi- vida final é provável que seja substancialmente superior, tal como para outros bifosfonatos.
Early plasma levels fall quickly reaching 10% of peak values within 3 and 8 hours after intravenous or oral administration respectively.
Os níveis plasmáticos iniciais descem rapidamente, atingindo 10% do valor máximo no espaço de 3 e 8 horas após administração intravenosa ou oral, respectivamente.
Total clearance of ibandronic acid is low with average values in the range 84-160 ml/ min.
A depuração total do ácido ibandrónico é baixa e apresenta valores médios da ordem de 84 - 160 ml/ min.
Renal clearance (about 60 mL/ min in healthy postmenopausal females) accounts for 50-60% of total clearance and is related to creatinine clearance.
A depuração renal (cerca de 60 ml/ min em mulheres pós- menopáusicas saudáveis) contribui para 50- 60% da depuração total e está relacionada com a depuração da creatinina.
The difference between the apparent total and renal clearances is considered to reflect the uptake by bone.
Considera- se que a diferença entre a depuração total aparente e a depuração renal aparente reflecte a absorção por parte do osso.
Pharmacokinetics in special clinical situations
Farmacocinética em situações clínicas especiais
Gender Bioavailability and pharmacokinetics of ibandronic acid are similar in men and women.
Sexo A biodisponibilidade e os parâmetros farmacocinéticos do ácido ibandrónico são similares nos homens e nas mulheres.
Race There is no evidence for any clinically relevant inter-ethnic differences between Asians and Caucasians in ibandronic acid disposition.
Raça Não há indícios de qualquer diferença inter- étnica clinicamente relevante entre asiáticos e caucasianos, no que se refere à farmacocinética do ácido ibandrónico.
There are few data available on patients of African origin.
Há poucos dados disponíveis sobre doentes de origem africana.
Patients with renal impairment Renal clearance of ibandronic acid in patients with various degrees of renal impairment is linearly related to creatinine clearance.
Doentes com compromisso renal A depuração renal do ácido ibandrónico em doentes com diversos graus de compromisso renal está relacionada, de forma linear, com a depuração da creatinina.
No dose adjustment is necessary for patients with mild or moderate renal impairment (CLcr equal or greater than 30 ml/ min), as shown in study BM 16549 where the majority of patients had mild to moderate renal impairment.
De acordo com o estudo BM 16549, no qual a maioria dos doentes tinha compromisso renal ligeiro a moderado, não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (CLcr igual ou superior a 30 ml/ min).
Subjects with severe renal failure (CLcr less than 30 ml/ min) receiving daily oral administration of 10 mg ibandronic acid for 21 days, had 2-3 fold higher plasma concentrations than subjects with normal renal function and total clearance of ibandronic acid was 44 ml/ min.
Os indivíduos com insuficiência renal grave (CLcr inferior a 30 ml/ min) a receber uma dose diária oral de 10 mg de ácido ibandrónico, durante 21 dias, apresentaram concentrações plasmáticas 2- 3 vezes mais elevadas do que os indivíduos com função renal normal e a depuração total do ácido ibandrónico foi de 44 ml/ min.
After intravenous administration of 0.5 mg, total, renal, and non-renal clearances decreased by 67%, 77% and 50%, respectively, in subjects with severe renal failure but there was no reduction in tolerability associated with the increase in exposure.
Em indivíduos com insuficiência renal grave a depuração total, renal e não renal, após administração intravenosa de 0, 5 mg, diminui em 67%, 77% e 50%, respectivamente, mas não se registou qualquer diminuição na tolerabilidade associada ao aumento da exposição.
Due to the limited clinical experience, Bondenza is not recommended in patients with severe renal impairment (see section 4.2 and section 4.4).
Devido à limitada experiência clínica, não se recomenda o uso de Bondenza em doentes com compromisso renal grave (ver secção 4. 2 e secção 4. 4).
The pharmacokinetics of ibandronic acid was not assessed in patients with end-stage renal disease managed by other than hemodialysis.
Os parâmetros farmacocinéticos do ácido ibandrónico não foram avaliados em doentes com doença renal terminal controlados por outros meios que não a hemodiálise.
The pharmacokinetics of ibandronic acid in these patients is unknown, and ibandronic acid should not be used under these circumstances.
Desconhece- se a farmacocinética do ácido ibandrónico nestes doentes e este não deverá ser utilizado nestas situações.
Patients with hepatic impairment There are no pharmacokinetic data for ibandronic acid in patients who have hepatic impairment.
13 Doentes com compromisso hepático Não existem dados farmacocinéticos relativos ao ácido ibandrónico em doentes com compromisso hepático.
The liver has no significant role in the clearance of ibandronic acid which is not metabolised but is cleared by renal excretion and by uptake into bone.
O fígado não tem um papel significativo na depuração do ácido ibandrónico, que não é metabolizado, sendo eliminado por excreção renal e por fixação ao osso.
Therefore dose adjustment is not necessary in patients with hepatic impairment.
Por conseguinte, não é necessário o ajuste da dose em doentes com compromisso hepático.