qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In view of its pharmacodynamic effects, rivastigmine should not be given concomitantly with other cholinomimetic substances and might interfere with the activity of anticholinergic medicinal products.
Atendendo aos seus efeitos farmacodinâmicos, a rivastigmina não deve ser administrada concomitantemente com outras substâncias colinomiméticas e pode interferir com a actividade dos medicamentos anticolinérgicos.
No pharmacokinetic interaction was observed between oral rivastigmine and digoxin, warfarin, diazepam or fluoxetine in studies in healthy volunteers.
Não se observou qualquer interacção farmacocinética da rivastigmina oral com digoxina, varfarina, diazepam ou fluoxetina nos estudos em voluntários saudáveis.
The increase in prothrombin time induced by warfarin is not affected by administration of oral rivastigmine.
O aumento do tempo de protrombina induzido pela varfarina não é afectado pela administração oral de rivastigmina.
No untoward effects on cardiac conduction were observed following concomitant administration of digoxin and oral rivastigmine.
Não se observaram quaisquer efeitos indesejáveis sobre a condução cardíaca após a administração concomitante de digoxina e rivastigmina oral.
Concomitant administration of rivastigmine with commonly prescribed medicinal products, such as antacids, antiemetics, antidiabetics, centrally acting antihypertensives, beta blockers, calcium channel blockers, inotropic agents, antianginals, non-steroidal anti-inflammatory agents, oestrogens, analgesics, benzodiazepines and antihistamines, was not associated with an alteration in the kinetics of rivastigmine or an increased risk of clinically relevant untoward effects.
A administração concomitante de rivastigmina com medicamentos prescritos usualmente, como antiácidos, antieméticos, antidiabéticos, anti- hipertensores que actuam centralmente, beta- bloqueantes, bloqueadores dos canais de cálcio, agentes inotrópios, anti- anginosos, agentes anti- inflamatórios não esteróides, estrogénios, analgésicos, benzodiazepinas e anti- histamínicos, não foi associada a uma alteração da cinética da rivastigmina nem a um aumento do risco de efeitos indesejáveis clinicamente 64 relevantes.
According to its metabolism, metabolic interactions with other medicinal products appear unlikely, although rivastigmine may inhibit the butyrylcholinesterase mediated metabolism of other substances.
Devido ao seu metabolismo, parecem improváveis interacções metabólicas com outros medicamentos, apesar da rivastigmina poder inibir o metabolismo mediado pela butirilcolinesterase de outras substâncias.
No clinical data on exposed pregnancies are available.
Não existem dados clínicos sobre as gravidezes expostas à rivastigmina.
No effects on fertility or embryofoetal development were observed in rats and rabbits, except at doses related to maternal toxicity.
Não se observaram quaisquer efeitos sobre a fertilidade nem sobre o desenvolvimento embriofetal em ratos e coelhos, excepto em doses relacionadas com toxicidade materna.
Rivastigmine should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
A rivastigmina não deve ser utilizada durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário.
59 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4. 7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Furthermore, rivastigmine may induce syncope or delirium.
Além disso, a rivastigmina pode induzir síncope ou delírios.
Therefore, in patients with dementia treated with rivastigmine, the ability to continue driving or operating complex machines should be routinely evaluated by the treating physician.
Logo, em doentes com demência tratados com rivastigmina, a capacidade de continuar a conduzir ou utilizar máquinas complexas deve ser regularmente avaliada pelo médico assistente.
The overall incidence of adverse events (AEs) in patients treated with Exelon 9.5 mg/ 24 h transdermal patches was lower than the rate in patients who received 3 to 12 mg/ day Exelon capsule treatment (50.5% with Exelon 9.5 mg/ 24 h transdermal patches vs 63.3% with Exelon capsules; 46.0% of patients on placebo reported AEs).
A incidência global de acontecimentos adversos (AAs) em doentes tratados com Exelon 9, 5 mg/ 24 h sistemas transdérmicos foi menor do que nos doentes que receberam tratamento com Exelon cápsulas 3 a 12 mg/ dia (50, 5% com Exelon 9, 5 mg/ 24 h sistemas transdérmicos vs 63, 3% com Exelon cápsulas; 46, 0% dos doentes que receberam placebo notificaram AAs).
Gastrointestinal adverse reactions, including nausea and vomiting, were the most common adverse reactions in patients who received active treatment, and occurred at a substantially lower rate in the Exelon 9.5 mg/ 24 h transdermal patch group compared to the Exelon capsule group (7.2% vs 23.1% for nausea and 6.2% vs 17.0% for vomiting; 5.0% and 3.3% of patients on placebo reported nausea and vomiting, respectively).
As reacções adversas gastrointestinais, incluindo náuseas e vómitos, foram as reacções adversas mais comuns em doentes que receberam tratamento activo, e ocorreram numa taxa substancialmente mais baixa no grupo de Exelon 9, 5 mg/ 24 h sistemas transdérmicos do que no grupo de Exelon cápsulas (7, 2% vs 23, 1% para náuseas e 6, 2% vs 17, 0% para vómitos; 5, 0% e 3, 3% dos doentes que receberam placebo notificaram náuseas e vómitos, respectivamente).
Table 1 displays the adverse reactions (events reasonably believed to be causally related to the medicinal product) reported in 291 patients with Alzheimer’ s dementia treated in a specific 24-week double-blind, placebo and active-controlled clinical study with Exelon transdermal patches at target dose of 9.5 mg/ 24 h (4.6 mg/ 24 h titrated to 9.5 mg/ 24 h).
A Tabela 1 mostra as reacções adversas (acontecimentos que se pensa terem relação causal com o medicamento) notificadas em 291 doentes com demência de Alzheimer tratados num ensaio clínico específico de 24 semanas, com dupla ocultação, controlado por placebo e activamente, com sistemas transdérmicos de Exelon numa dose alvo de 9, 5 mg/ 24 h (4, 6 mg/ 24 h titulado a 9, 5 mg/ 24 h).
Very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000).
As reacções adversas estão agrupadas por classe de frequência, as mais frequentes primeiro, usando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/ 10); frequentes (≥1/ 100, < 1/ 10); pouco frequentes (≥1/ 1. 000, < 1/ 100); raros (≥1/ 10. 000, < 1/ 1. 000); muito raros (< 1/ 10. 000).
Urinary tract infection
Infecção urinária
Psychiatric disorders
65 Perturbações do foro psiquiátrico
Anxiety, depression, delirium
Ansiedade, depressão, delírios
Headache, syncope Extrapyramidal symptoms
Cefaleias, síncope Sintomas extrapiramidais
Nausea, vomiting, diarrhoea, dyspepsia, abdominal pain Gastric ulcer
Náuseas, vómito, diarreia, dispepsia, dor abdominal Úlcera gástrica
Rash
Erupção cutânea
Application site skin reactions (e. g. application site erythema, application site pruritus, application site oedema, application site dermatitis, application site irritation), asthenic conditions (e. g. fatigue, asthenia), pyrexia, weight decreased
Reacções cutâneas no local de aplicação (ex: eritema no local de aplicação, prurido no local de aplicação, edema no local de aplicação, dermatite no local de aplicação, irritação no local de aplicação), condições asténicas (ex: fadiga, astenia), pirexia, perda de peso
When doses higher than 9.5 mg/ 24 h were used in the above-mentioned study, dizziness, insomnia, agitation, decreased appetite, atrial fibrillation and cardiac failure were observed more frequently than
Quando foram utilizadas doses superiores a 9, 5 mg/ 24 h no estudo supracitado, foram observadas mais frequentemente tonturas, insónias, agitação, diminuição do apetite, fibrilhação auricular e insuficiência cardíaca, do que com 9, 5 mg/ 24 h ou placebo, sugerindo uma relação dose- efeito.
However, these events did not occur at a higher frequency with Exelon 9.5 mg/ 24 h transdermal patches than with placebo.
No entanto, estes acontecimentos não ocorreram com uma maior frequência com Exelon 9, 5 mg/ 24 h sistemas transdérmicos do que com o placebo.
Dizziness (very common); agitation, somnolence, malaise, tremor, confusion, sweating increased (common); insomnia, accidental fall, elevated liver function tests (uncommon); seizures, duodenal ulcers, angina pectoris (rare); cardiac arrhythmia (e. g. atrio-ventricular block, atrial fibrillation and tachycardia), hypertension, pancreatitis, gastrointestinal haemorrhage, hallucination (very rare); and some cases of severe vomiting were associated with oesophageal rupture (unknown).
As seguintes reacções adversas foram apenas observadas com Exelon cápsulas e solução oral e não nos ensaios clínicos com Exelon 9, 5 mg/ 24 h sistemas transdérmicos: tonturas (muito frequentes); agitação, sonolência, mal- estar, tremor, confusão, sudorese aumentada (frequentes); insónia, queda acidental, aumento nos testes da função hepática (pouco frequentes); convulsões, úlceras duodenais, angina pectoris (raros); arritmia cardíaca (p. ex. bloqueio auriculoventricular, fibrilhação auricular e taquicardia), hipertensão, pancreatite, hemorragia gastrointestinal, alucinações (muito raros); alguns casos de vómitos graves foram associados a ruptura esofágica (desconhecidos).
Skin irritation In clinical trials, skin reactions were measured at each visit using a skin irritation rating scale that rated the degree of erythema, oedema, scaling, fissures, pruritus and pain/ stinging/ burning at the application site.
Irritação cutânea Nos ensaios clínicos, as reacções cutâneas foram medidas, em cada visita, usando uma escala de classificação da irritação cutânea que classifica o grau de eritema, edema, escarificação, fissuras, prurido e dor/ picada/ queimadura no local de aplicação.
The most commonly observed symptom was erythema which disappeared within 24 hours in the vast majority of patients.
O sintoma mais frequentemente observado foi o eritema, que desapareceu em 24 horas na maioria dos doentes.
In a 24-week double-blind study, the most commonly observed symptoms (skin irritation rating scale) with Exelon 9.5 mg/ 24 h transdermal patches were very slight (21.8%), mild (12.5%) or moderate (6.5%) erythema or very slight (11.9%), mild (7.3%) or moderate (5.0%) pruritus.
Num estudo de 24 semanas de dupla ocultação, os sintomas mais frequentemente observados (escala de classificação da irritação cutânea) com Exelon 9, 5 mg/ 24 h sistemas transdérmicos foram eritema muito leve (21, 8%), ligeiro (12, 5%) ou moderado (6, 5%) ou prurido muito leve (11, 9%), ligeiro (7, 3%) ou moderado (5, 0%).
The most commonly observed severe symptoms with Exelon 9.5 mg/ 24 h transdermal patches were pruritus (1.7%) and erythema (1.1%).
Os sintomas graves mais frequentemente observados com Exelon 9, 5 mg/ 24 h sistemas transdérmicos foram prurido (1, 7%) e eritema (1, 1%).
Most skin reactions were limited to the application site and resulted in discontinuation in only 2.4% of the patients in the Exelon 9.5 mg/ 24 h transdermal patch group.
A maioria das reacções cutâneas ficou limitada ao local de aplicação e resultou em interrupção em apenas 2, 4% dos doentes no grupo de Exelon 9, 5 mg/ 24 h sistemas transdérmicos.
Symptoms Most cases of accidental overdose of oral rivastigmine have not been associated with any clinical signs or symptoms and almost all of the patients concerned continued rivastigmine treatment.
Sintomas A maioria dos casos de sobredosagem acidental com rivastigmina oral não esteve associada a sinais nem a sintomas clínicos e quase todos os doentes envolvidos continuaram o tratamento com rivastigmina.
Due to the known vagotonic effect of cholinesterase inhibitors on heart rate, bradycardia and/ or syncope may also occur.
Devido ao conhecido efeito vagotónico dos inibidores da colinesterase sobre o ritmo cardíaco, podem também ocorrer bradicárdia e/ ou síncope.
Ingestion of 46 mg of oral rivastigmine occurred in one case; following conservative management the patient fully recovered within 24 hours.
Num caso ocorreu a ingestão de 46 mg de rivastigmina oral; no seguimento da terapêutica de suporte, o doente recuperou completamente no
There are currently no data on overdose with Exelon transdermal patches.
Não estão disponíveis actualmente dados de sobredosagem com sistemas transdérmicos de Exelon.
Treatment As rivastigmine has a plasma half-life of about 3.4 hours and a duration of acetylcholinesterase inhibition of about 9 hours, it is recommended that in cases of asymptomatic overdose all Exelon transdermal patches should be removed immediately and no further transdermal patch should be applied for the next 24 hours.
Tratamento Como a rivastigmina tem uma semi- vida plasmática de cerca de 3, 4 horas e uma duração da inibição da acetilcolinesterase de cerca de 9 horas, recomenda- se que em caso de sobredosagem assintomática todos os sistemas transdérmicos de Exelon sejam removidos imediatamente e não seja aplicado mais nenhum sistema transdérmico nas 24 horas seguintes.
In overdose accompanied by severe nausea and vomiting, the use of antiemetics should be considered.
Em situações de sobredosagens acompanhadas de náuseas e vómitos graves, deve ser considerada a utilização de antieméticos.
Symptomatic treatment for other adverse reactions should be given as necessary.
Deve ser administrado tratamento sintomático para outras reacções adversas, de acordo com as necessidades.
Thus, rivastigmine may have an ameliorative effect on
A rivastigmina é um inibidor da acetil - e butirilcolinesterase do tipo carbamato, admitindo- se que facilita a neurotransmissão colinérgica pelo atraso na degradação da acetilcolina libertada por neurónios colinérgicos funcionalmente intactos.
61 cholinergic-mediated cognitive deficits in dementia associated with Alzheimer’ s disease.
Assim, a rivastigmina pode ter um efeito benéfico nos défices cognitivos, mediados pelo sistema colinérgico, na demência associada à doença de Alzheimer.
Rivastigmine interacts with its target enzymes by forming a covalently bound complex that temporarily inactivates the enzymes.
A rivastigmina interage com as suas enzimas alvo, através da formação de um complexo ligado covalentemente que inactiva as enzimas temporariamente.
In patients with Alzheimer’ s disease, inhibition of AChE in CSF by oral rivastigmine was dose-dependent up to 6 mg given twice daily, the highest dose tested.
Em doentes com doença de Alzheimer, a inibição da AChE no LCR pela rivastigmina oral foi dependente da dose até 6 mg administrados duas vezes por dia, a dose mais elevada testada.
Inhibition of butyrylcholinesterase activity in CSF of 14 Alzheimer patients treated by oral rivastigmine was similar to that of AChE.
A inibição da actividade da butirilcolinesterase no LCR de 14 doentes com doença de Alzheimer, tratados com rivastigmina oral, foi semelhante à inibição da AChE.
Clinical studies in Alzheimer’ s dementia The efficacy of Exelon transdermal patches in patients with Alzheimer’ s dementia has been demonstrated in a 24-week double-blind core study and its open-label extension phase.
Ensaios clínicos na demência de Alzheimer A eficácia dos sistemas transdérmicos de Exelon em doentes com demência de Alzheimer foi demonstrada num estudo principal de 24 semanas, com dupla ocultação, e na sua extensão de fase aberta.
Patients involved in this study had an MMSE (Mini-Mental State Examination) score of 10– 20.
Os doentes envolvidos neste estudo tinham uma pontuação de 10- 20 na escala MMSE (Mini - Mental State Examination).
Efficacy was established by the use of independent, domain-specific assessment tools which were applied at regular intervals during the 24-week treatment period.
A eficácia foi estabelecida pelo uso de instrumentos de avaliação independentes, específicos para esta área, e que foram aplicados em intervalos periódicos durante as 24 semanas de tratamento.
These include the ADAS-Cog (a performance-based measure of cognition) and the ADCS-CGIC (a comprehensive global assessment of the patient by the physician incorporating caregiver input), and the ADCS-ADL (a caregiver-rated assessment of the activities of daily living including personal hygiene, feeding, dressing, household chores such as shopping, retention of ability to orient oneself to surroundings as well as involvement in activities related to finances).
Estes incluíram a ADAS- Cog (uma medida de cognição baseada no desempenho), a ADCS- CGIC (uma avaliação global e abrangente do doente pelo médico incorporando a participação do cuidador) e a ADCS- ADL (uma avaliação, quantificada pelo cuidador, das actividades da vida diária incluindo higiene pessoal, alimentação, vestuário, tarefas domésticas tais como fazer compras, conservação da capacidade de orientação de si próprio em relação ao meio circundante, assim como envolvimento em actividades relacionadas com finanças).
The 24-week results for the three assessment tools are summarised in Table 2.
Os resultados das 24 semanas para estes três instrumentos estão sumariados na Tabela 2.
Table 2
67 Tabela 2
transdermal patches
sistemas transdérmicos
12 mg/ day
12 mg/ dia
ITT-LOCF population ADAS-Cog
ITT – população LOCF ADAS- Cog
Mean baseline ± SD Mean change at week 24 ± SD p-value versus placebo ADCS-CGIC
Valor basal médio ± DP Média das diferenças às 24 semanas ± DP
Mean score ± SD p-value versus placebo ADCS-ADL
Valor médio ± DP Valor de p versus placebo ADCS- ADL
Mean baseline ± SD Mean change at week 24 ± SD p-value versus placebo * p≤ 0.05 versus placebo
Valor basal médio ± DP Média das diferenças às 24 semanas ± DP
Intent-To-Treat; LOCF:
Intenção de tratar; LOCF:
Last Observation Carried Forward 1 Based on ANCOVA with treatment and country as factors and baseline value as a covariate.
Baseado na análise ANCOVA com o tratamento e o país como factores e o valor basal como covariável.
Negative ADAS-Cog changes indicate improvement.
Uma variação negativa da ADAS- Cog indica melhoria.
Positive ADCS-ADL changes indicate improvement.
Uma variação positiva da ADCS - ADL indica melhoria.
2 Based on CMH test (van Elteren test) blocking for country.
2 Baseado no teste CMH (van Elteren Test) bloqueado por país.
ADCS-CGIC scores < 4 indicate improvement.
Valores de ADCS- CGIC < 4 indicam melhoria.
The results for clinically relevant responders from the 24-week study are provided in Table 3.
Na Tabela 3 são apresentados os resultados nos doentes com resposta clinicamente relevante do estudo de 24 semanas.
Clinically relevant improvement was defined a priori as at least 4-point improvement on the ADAS- Cog, no worsening on the ADCS-CGIC, and no worsening on the ADCS-ADL.
Neste estudo, a melhoria clinicamente relevante foi definida a priori como a melhoria de pelo menos 4 pontos na ADAS- Cog, ausência de agravamento na ADCS- CGIC e ausência de agravamento na ADCS- ADL.
62 Table 3
Tabela 3
Patients with clinically significant response (%)
Doentes com resposta clinicamente relevante (%)
12 mg/ day
mg/ dia
ITT-LOCF population At least 4 points improvement on ADAS-Cog with no worsening on ADCS- CGIC and ADCS-ADL
Pelo menos 4 pontos de melhoria na ADAS- Cog sem agravamento na ADCS - CGIC e ADCS- ADL
= 282 10.5
= 256 19, 0
As suggested by compartmental modelling, 9.5 mg/ 24 h transdermal patches exhibited exposure similar to that provided by an oral dose of 12 mg/ day.
Os modelos compartimentais para os sistemas transdérmicos 9, 5 mg/ 24 sugeriram uma exposição similar à obtida com uma dose oral de 12 mg/ dia.
5.2 Pharmacokinetic properties
68 5. 2 Propriedades farmacocinéticas
Absorption Absorption of rivastigmine from Exelon transdermal patches is slow.
Absorção A absorção da rivastigmina a partir dos sistemas transdérmicos de Exelon é lenta.
After the first dose, detectable plasma concentrations are observed after a lag time of 0.5-1 hour.
Após a primeira dose são observadas concentrações plasmáticas detectáveis depois de um intervalo de 0, 5- 1 hora.
Cmax is reached after 10-16 hours.
A Cmax é atingida após 10- 16 horas.
After the peak, plasma concentrations slowly decrease over the remainder of the 24-hour period of application.
Depois do pico, as concentrações plasmáticas diminuem lentamente durante o restante período de aplicação de 24 horas.
With multiple dosing (such as at steady state), after the previous transdermal patch is replaced with a new one, plasma concentrations initially decrease slowly for about 40 minutes on average, until absorption from the newly applied transdermal patch becomes faster than elimination, and plasma levels begin to rise again to reach a new peak at approximately 8 hours.
Com doses múltiplas (como no estado estacionário), depois do sistema transdérmico prévio ser substituído por um novo, inicialmente as concentrações plasmáticas diminuem lentamente durante aproximadamente 40 minutos em média, até a absorção do novo sistema transdérmico aplicado ser mais rápida do que a eliminação, e os níveis plasmáticos começarem a aumentar até atingir um novo pico após aproximadamente 8 horas.
At steady state, trough levels are approximately 50% of peak levels, in contrast to oral administration, with which concentrations fall off to virtually zero between doses.
No estado estacionário, os níveis mínimos são aproximadamente 50% dos níveis do pico, em contraste com a administração oral, onde as concentrações caem para zero virtual entre as doses.
Although less pronounced than with the oral formulation, exposure to rivastigmine (Cmax and AUC) increased over-proportionally by a factor of 2.6 when escalating from 4.6 mg/ 24 h to 9.5 mg/ 24 h.
Apesar de menos pronunciado do que com a formulação oral, a exposição à rivastigmina (Cmax e AUC) aumenta proporcionalmente com um factor de 2, 6 quando se transfere de 4, 6 mg/ 24 h para 9, 5 mg/ 24 h.
The fluctuation index (FI), a measure of the relative difference between peak and trough concentrations((Cmax-Cmin)/ Cavg), was 0.58 for Exelon 4.6 mg/ 24 h transdermal patches and 0.77 for Exelon 9.5 mg/ 24 h transdermal patches, thus demonstrating a much smaller fluctuation between trough and peak concentrations than for the oral formulation (FI = 3.96 (6 mg/ day) and 4.15 (12 mg/ day)).
O índice de flutuação (IF), uma medida da diferença relativa entre picos e concentrações mínimas (Cmax – Cmin/ Cavg), foi de 0, 58 para Exelon 4, 6 mg/ 24 h sistemas transdérmicos e 0, 77 para Exelon 9, 5 mg/ 24 h sistemas transdérmicos, demonstrando uma flutuação muito menor entre as concentrações mínima e pico do que com a formulação oral (IF=3, 96 (6 mg/ dia) e 4, 15 (12 mg/ dia)).
The dose of rivastigmine released from the transdermal patch over 24 hours (mg/ 24 h) cannot be directly equated to the amount (mg) of rivastigmine contained in a capsule with respect to plasma concentration produced over 24 hours.
A dose de rivastigmina libertada do sistema transdérmico em 24 horas (mg/ 24 h) não pode ser directamente comparada à quantidade (mg) de rivastigmina contida numa cápsula no que diz respeito à concentração plasmática durante 24 horas.
The single-dose inter-subject variability in rivastigmine pharmacokinetic parameters (normalised to dose/ kg bodyweight) was 43% (Cmax) and 49% (AUC0-24h) after transdermal administration versus 74% and 103%, respectively, after the oral form.
Com uma dose única, a variabilidade interindividual nos parâmetros farmacocinéticos da rivastigmina (normalizados à dose/ kg de peso corporal) foi de 43% (Cmax) e de 49% (AUC0- 24h) após administração transdérmica versus 74% e 103%, respectivamente, depois da forma oral.
The inter-patient variability in a steady-state study in Alzheimer’ s dementia was at most 45% (Cmax) and 43% (AUC0-24h) after use of the transdermal patch, and 71% and 73%, respectively, after administration of the oral form.
A variabilidade interindividual no estado estacionário num estudo na demência de Alzheimer foi de 45% (Cmax) e 43% (AUC0- 24h) após a utilização do sistema transdérmico, e de 71% e 73%, respectivamente, depois da administração da forma oral.
A relationship between active substance exposure at steady state (rivastigmine and metabolite NAP226-90) and bodyweight was observed in Alzheimer’ s dementia patients.
Uma relação entre a exposição à substância activa no estado estacionário (rivastigmina e metabolito NAP226- 90) e o peso corporal foi observada nos doentes com demência de Alzheimer.
Compared to a patient with a body weight of 65 kg, the rivastigmine steady-state concentrations in a patient with a body weight of 35 kg would be approximately doubled, while for a patient with a body weight of 100 kg the concentrations would be approximately halved.
Em comparação com um doente com um peso corporal de 65 kg, as concentrações de rivastigmina no estado estacionário num doente com um peso corporal de 35 kg serão aproximadamente o dobro, enquanto que para um doente com um peso corporal de 100 kg, as concentrações serão aproximadamente metade.
The effect of bodyweight on active substance exposure suggests special attention to patients with very low body weight during up-titration (see section 4.4).
O efeito do peso corporal na exposição à substância activa sugere que é necessário atenção especial aos doentes com peso corporal muito baixo durante a fase de titulação crescente (ver secção 4. 4).
63 Exposure (AUC ∞) to rivastigmine (and metabolite NAP266-90) was highest when the transdermal patch was applied to the upper back, chest, or upper arm and approximately 20– 30% lower when applied to the abdomen or thigh.
A exposição (AUC∞) à rivastigmina (e ao metabolito NAP266- 90) foi maior quando o sistema transdérmico foi aplicado na parte superior das costas, tórax ou parte superior do braço e aproximadamente 20- 30% menor quando aplicado no abdómen ou coxa.
There was no relevant accumulation of rivastigmine or the metabolite NAP226-90 in plasma in patients with Alzheimer’ s disease, except that plasma levels were higher on the second day of transdermal patch therapy than on the first.
Não ocorreu acumulação relevante de rivastigmina ou do metabolito NAP226- 90 no plasma dos doentes com doença de Alzheimer, excepto nos níveis plasmáticos do segundo dia de terapêutica com o sistema transdérmico que foram superiores aos do primeiro dia.
Distribution Rivastigmine is weakly bound to plasma proteins (approximately 40%).
Distribuição A ligação da rivastigmina às proteínas plasmáticas é fraca (aproximadamente 40%).
It readily crosses the blood-brain barrier and has an apparent volume of distribution in the range of 1.8-2.7 l/ kg.
Atravessa rapidamente a barreira hematoencefálica e tem um volume de distribuição aparente da ordem de 1, 8- 2, 7 l/ kg.
Metabolism Rivastigmine is rapidly and extensively metabolised with an apparent elimination half-life in plasma of approximately 3.4 hours after removal of the transdermal patch.
69 Metabolismo A rivastigmina é rápida e extensamente metabolizada com um tempo de semi- vida de eliminação no plasma de aproximadamente 3, 4 horas após a remoção do sistema transdérmico.
Elimination was absorption rate limited (flip-flop kinetics), which explains the longer t½ after transdermal patch (3.4 h) versus oral or intravenous administrations (1.4 to 1.7 h).
A eliminação foi limitada pela taxa de absorção (cinética flip- flop), o que explica o t1/ 2 mais longo após a aplicação do sistema transdérmico (3, 4 h) versus administrações oral e intravenosa (1, 4 a 1, 7 h).
Metabolism is primarily via cholinesterase-mediated hydrolysis to the metabolite NAP226-90.
O metabolismo é primariamente por hidrólise mediada pela colinesterase, ao metabolito NAP226- 90.
In vitro, this metabolite shows minimal inhibition of acetylcholinesterase (< 10%).
In vitro, este metabolito apresenta inibição mínima da acetilcolinesterase (< 10%).
Based on evidence from in vitro and animal studies, the major cytochrome P450 isoenzymes are minimally involved in rivastigmine metabolism.
Baseado na evidência dos estudos in vitro e em animais, as isoenzimas mais importantes do citocromo P450 estão minimamente envolvidas no metabolismo da rivastigmina.
Total plasma clearance of rivastigmine was approximately 130 litres/ h after a 0.2 mg intravenous dose and decreased to 70 litres/ h after a 2.7 mg intravenous dose, which is consistent with the non-linear, over-proportional pharmacokinetics of rivastigmine due to saturation of its elimination.
A clearance plasmática total da rivastigmina foi de aproximadamente 130 litros/ h após uma dose intravenosa de 0, 2 mg e diminuiu para 70 litros/ h depois de uma dose intravenosa de 2, 7 mg, o que é consistente com a farmacocinética não linear, sobre - proporcional da rivastigmina devido à saturação da sua eliminação.
The metabolite-to-parent AUC∞ ratio was around 0.7 after transdermal patch versus 3.5 after oral administration, indicating that much less metabolism occurred after dermal compared to oral treatment.
O rácio AUC∞ do metabolito/ composto de origem foi aproximadamente de 0, 7 após a aplicação do sistema transdérmico versus 3, 5 depois da administração oral, indicando que ocorreu muito menos metabolismo após aplicação na derme comparando com o tratamento oral.
Less NAP226-90 is formed following application of the transdermal patch, presumably because of the lack of presystemic (hepatic first pass) metabolism, in contrast to oral administration.
É formado menos NAP226 - 90 depois da aplicação do sistema transdérmico, presumivelmente devido à ausência de metabolismo pré- sistémico (efeito de primeira passagem no fígado), em contraste com a administração oral.
Elimination Unchanged rivastigmine is found in trace amounts in the urine; renal excretion of the metabolites is the major route of elimination after transdermal patch administration.
Eliminação É encontrada rivastigmina não alterada em quantidades vestigiais na urina; a excreção renal dos metabolitos é a mais importante via de eliminação após a administração do sistema transdérmico.
Following administration of oral 14C- rivastigmine, renal elimination was rapid and essentially complete (> 90%) within 24 hours.
Após a administração de 14C- rivastigmina oral, a eliminação renal foi rápida e praticamente completa (> 90%) em 24 horas.
Elderly subjects Age had no impact on the exposure to rivastigmine in Alzheimer’ s disease patients treated with Exelon transdermal patches.
Idosos A idade não tem impacto na exposição à rivastigmina em doentes com doença de Alzheimer tratados com sistemas transdérmicos de Exelon.
Subjects with hepatic impairment No study was conducted with Exelon transdermal patches in subjects with hepatic impairment.
Indivíduos com compromisso hepático Não foram realizados estudos com sistemas transdérmicos de Exelon em doentes com compromisso hepático.
After oral administration, the Cmax of rivastigmine was approximately 60% higher and the AUC of rivastigmine was more than twice as high in subjects with mild to moderate hepatic impairment than in healthy subjects.
Após administração oral, a Cmax de rivastigmina foi aproximadamente 60% superior e a AUC da rivastigmina foi mais de duas vezes superior em indivíduos com compromisso hepático ligeiro a moderado do que em indivíduos saudáveis.
Subjects with renal impairment No study was conducted with Exelon transdermal patches in subjects with renal impairment.
Indivíduos com compromisso renal Não foram realizados estudos com sistemas transdérmicos de Exelon em indivíduos com compromisso renal.
After oral administration, Cmax and AUC of rivastigmine were more than twice as high in Alzheimer patients with moderate renal impairment compared with healthy subjects; however there were no changes in Cmax and AUC of rivastigmine in Alzheimer patients with severe renal impairment.
Após administração oral, a Cmax e a AUC da rivastigmina foram mais de duas vezes superiores em doentes com doença de Alzheimer com compromisso renal moderado comparado com indivíduos saudáveis; no entanto, não existiram alterações na Cmax e AUC da rivastigmina em doentes com doença de Alzheimer com compromisso renal grave.
Oral and topical repeated-dose toxicity studies in mice, rats, rabbits, dogs and minipigs revealed only effects associated with an exaggerated pharmacological action.
Os estudos de toxicidade por administração repetida oral e tópica em ratinhos, ratos, coelhos, cães e porcos anões apenas revelaram efeitos associados a uma acção farmacológica potenciada.
Oral and topical dosing in animal studies was limited due to the sensitivity of the animal models used.
As doses orais e tópicas utilizadas em estudos animais foram limitadas devido à sensibilidade dos modelos animais utilizados.
64 Rivastigmine was not mutagenic in a standard battery of in vitro and in vivo tests, except in a chromosomal aberration test in human peripheral lymphocytes at a dose exceeding 104 times the foreseen clinical exposure.
A rivastigmina não foi mutagénica numa bateria padrão de testes in vitro e in vivo, excepto num teste de aberração cromossómica em linfócitos periféricos humanos numa dose 104 vezes superior à exposição clínica previsível.
No evidence of carcinogenicity was found in oral and topical studies in mice and in an oral study in rats at the maximum tolerated dose.
70 Não se encontrou evidência de carcinogenicidade nos estudos orais e tópicos em ratinhos e num estudo oral em ratos na dose máxima tolerada.
The exposure to rivastigmine and its metabolites was approximately equivalent to human exposure with highest doses of rivastigmine capsules and transdermal patches.
A exposição à rivastigmina e aos seus metabolitos foi aproximadamente equivalente à exposição em humanos com as doses máximas de cápsulas e sistemas transdérmicos de rivastigmina.
Oral studies in pregnant rats and rabbits gave no indication of teratogenic potential on the part of rivastigmine.
Estudos de administração oral em fêmeas de ratos e coelhos grávidas não deram indicação de potencial teratogénico por parte da rivastigmina.
Specific dermal studies in pregnant animals have not been conducted.
Não foram realizados estudos específicos na derme de fêmeas grávidas.
Rivastigmine transdermal patches were not phototoxic.
Os sistemas transdérmicos de rivastigmina não foram fototóxicos.
In some other dermal toxicity studies, a mild irritant effect on the skin of laboratory animals, including controls, was observed.
Noutros estudos de toxicidade na derme foi observado um ligeiro efeito irritante na pele dos animais de laboratório, incluindo controlos.
This may indicate a potential for Exelon transdermal patches to induce mild erythema in patients.
Esta situação pode indicar que os sistemas transdérmicos de Exelon podem potencialmente induzir um eritema ligeiro nos doentes.
When administered to rabbit eyes in primary eye irritation studies, rivastigmine caused reddening and swelling of the conjunctiva, corneal opacities and miosis which persisted for 7 days.
Quando administrada nos olhos de coelhos, nos estudos de irritação ocular primária, a rivastigmina causou vermelhidão e edema da conjuntiva, opacidade da córnea e miose que persistiu por 7 dias.
Therefore, the patient/ caregiver should avoid contact with the eyes after handling of the patch (see section 4.4).
Logo os doentes/ prestadores de cuidados devem evitar o contacto com os olhos depois de manusear o sistema transdérmico (ver secção 4. 4).
Backing layer:
Camada de suporte:
- polyethylene terephthalate film, lacquered.
- filme lacrado de tereftalato de polietileno.
Medicinal product matrix:
Matriz do medicamento:
- alpha-tocopherol,
- alfa- tocoferol;
- poly(butylmethacrylate, methyl-methacrylate),
- poli( butilmetacrilato, metilmetacrilato);
- acrylic copolymer.
- copolímero acrílico.
Adhesive matrix:
Matriz adesiva:
- silicone oil,
- óleo de silicone;
Release liner:
Camada de libertação:
- polyester film, fluoropolymer-coated.
- filme poliéster, revestido por fluoropolímero.
To prevent interference with the adhesive properties of the transdermal patch, no cream, lotion or powder should be applied to the skin area where the medicinal product is to be applied.
Para prevenir a interferência com as propriedades adesivas do sistema transdérmico, não devem ser aplicados cremes, loções ou pós na área da pele onde o medicamento irá ser aplicado.
Keep the transdermal patch in the sachet until use.
Manter o sistema transdérmico dentro da saqueta até utilizar.
65 6.5 Nature and contents of container
6. 5 Natureza e conteúdo do recipiente
Primary packaging material Each child-resistant sachet is made of a paper/ polyester/ aluminium/ polyacrylonitrile multilaminated material.
Material de acondicionamento primário Cada saqueta, com protecção para crianças, é constituída por um material multilaminado de papel/ poliéster/ alumínio/ poliacrilonitrilo.
One sachet contains one transdermal patch.
71 Cada saqueta contém um sistema transdérmico.
Secondary packaging material The sachets are packed in a carton.
Material de acondicionamento secundário As saquetas são embaladas em cartão.
Available in packs containing 7 or 30 sachets and in multipacks containing 60 (2x 30) or 90 (3x 30) sachets.
Existem embalagens contendo 7 ou 30 saquetas e embalagens múltiplas contendo 60 (2x 30) ou 90 (3x 30) saquetas.
Used transdermal patches should be folded in half, with the adhesive side inwards, placed in the original sachet and discarded safely and out of the reach and sight of children.
Os sistemas transdérmicos usados devem ser dobrados a meio, com o lado adesivo para dentro, colocados na saqueta original e eliminados seguramente e fora do alcance e da vista das crianças.
Any used or unused transdermal patches should be disposed of in accordance with local requirements or returned to the pharmacy.
Os sistemas transdérmicos usados e não usados devem ser eliminados de acordo com as exigências locais ou devolvidos à farmácia.
Exelon 9.5 mg/ 24 h transdermal patch
Exelon 9, 5 mg/ 24 h sistema transdérmico
Each transdermal patch releases 9.5 mg of rivastigmine per 24 hours.
Cada sistema transdérmico liberta 9, 5 mg de rivastigmina em 24 horas.
Each transdermal patch of 10 cm2 contains 18 mg of rivastigmine.
Cada sistema transdérmico de 10 cm2 contém 18 mg de rivastigmina.
The outside of the backing layer is beige and labelled with “ Exelon”, “ 9.5 mg/ 24 h” and “ BHDI”.
A parte exterior da camada de revestimento é bege e rotulada com “ Exelon ”, “ 9. 5 mg/ 24 h ” e “ BHDI ”.
Switching from capsules or oral solution to transdermal patches Based on comparable exposure between oral and transdermal rivastigmine (see section 5.2), patients 67 treated with Exelon capsules or oral solution can be switched to Exelon transdermal patches as follows: • A patient on a dose of 3 mg/ day oral rivastigmine can be switched to 4.6 mg/ 24 h transdermal patches. • A patient on a dose of 6 mg/ day oral rivastigmine can be switched to 4.6 mg/ 24 h transdermal patches. • A patient on a stable and well tolerated dose of 9 mg/ day oral rivastigmine can be switched to 9.5 mg/ 24 h transdermal patches.
A mudança de cápsulas ou de solução oral para sistemas transdérmicos Com base na comparação da exposição entre a rivastigmina oral e transdérmica (ver secção 5. 2), os doentes tratados com Exelon cápsulas ou solução oral podem ser transferidos para sistemas transdérmicos de Exelon da seguinte forma: • Um doente que toma uma dose de rivastigmina oral de 3 mg/ dia pode ser transferido para sistemas transdérmicos 4, 6 mg/ 24 h; • Um doente que toma uma dose de rivastigmina oral de 6 mg/ dia pode ser transferido para sistemas transdérmicos 4, 6 mg/ 24 h; • Um doente que toma uma dose fixa e bem tolerada de rivastigmina oral de 9 mg/ dia pode ser transferido para sistemas transdérmicos 9, 5 mg/ 24 h.
68 Care must be taken when prescribing Exelon transdermal patches: • to patients with sick sinus syndrome or conduction defects (sino-atrial block, atrio-ventricular block) (see section 4.8) • to patients with active gastric or duodenal ulcers or patients predisposed to these conditions because rivastigmine may cause increased gastric secretions (see section 4.8) • to patients predisposed to urinary obstruction and seizures because cholinomimetics may induce or exacerbate these diseases. • to patients with a history of asthma or obstructive pulmonary disease.
Tem de se ter cuidado quando se prescrevem sistemas transdérmicos de Exelon a: • doentes com síndrome do nódulo sinusal ou defeitos de condução (bloqueio sinoauricular, bloqueio auriculoventricular) (ver secção 4. 8); • doentes com úlceras gástricas ou duodenais activas ou doentes predispostos a estas condições porque a rivastigmina pode causar aumento das secreções gástricas (ver secção 4. 8); • doentes com predisposição para obstrução urinária e convulsões pois os colinomiméticos podem induzir ou exacerbar estas doenças; • doentes com história de asma ou doença pulmonar obstrutiva.
Concomitant administration of rivastigmine with commonly prescribed medicinal products, such as antacids, antiemetics, antidiabetics, centrally acting antihypertensives, beta blockers, calcium channel blockers, inotropic agents, antianginals, non-steroidal anti-inflammatory agents, oestrogens, analgesics, benzodiazepines and antihistamines, was not associated with an alteration in the kinetics of rivastigmine or an increased risk of clinically relevant untoward effects.
A administração concomitante de rivastigmina com medicamentos prescritos usualmente, como antiácidos, antieméticos, antidiabéticos, anti- hipertensores que actuam centralmente, beta- bloqueantes, bloqueadores dos canais de cálcio, agentes inotrópios, anti- anginosos, agentes anti- inflamatórios não esteróides, estrogénios, analgésicos, benzodiazepinas e anti- histamínicos, não foi associada a uma alteração da cinética da rivastigmina nem a um aumento do risco de efeitos indesejáveis clinicamente 75 relevantes.
69 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4. 7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Psychiatric disorders
76 Perturbações do foro psiquiátrico
71 cholinergic-mediated cognitive deficits in dementia associated with Alzheimer’ s disease.
Assim, a rivastigmina pode ter um efeito benéfico nos défices cognitivos, mediados pelo sistema colinérgico, na demência associada à doença de Alzheimer.
Table 2
78 Tabela 2
72 Table 3
Tabela 3
5.2 Pharmacokinetic properties
79 5. 2 Propriedades farmacocinéticas
73 Exposure (AUC ∞) to rivastigmine (and metabolite NAP266-90) was highest when the transdermal patch was applied to the upper back, chest, or upper arm and approximately 20– 30% lower when applied to the abdomen or thigh.
A exposição (AUC∞) à rivastigmina (e ao metabolito NAP266- 90) foi maior quando o sistema transdérmico foi aplicado na parte superior das costas, tórax ou parte superior do braço e aproximadamente 20- 30% menor quando aplicado no abdómen ou coxa.
Metabolism Rivastigmine is rapidly and extensively metabolised with an apparent elimination half-life in plasma of approximately 3.4 hours after removal of the transdermal patch.
80 Metabolismo A rivastigmina é rápida e extensamente metabolizada com um tempo de semi- vida de eliminação no plasma de aproximadamente 3, 4 horas após a remoção do sistema transdérmico.
74 Rivastigmine was not mutagenic in a standard battery of in vitro and in vivo tests, except in a chromosomal aberration test in human peripheral lymphocytes at a dose exceeding 104 times the foreseen clinical exposure.
A rivastigmina não foi mutagénica numa bateria padrão de testes in vitro e in vivo, excepto num teste de aberração cromossómica em linfócitos periféricos humanos numa dose 104 vezes superior à exposição clínica previsível.
No evidence of carcinogenicity was found in oral and topical studies in mice and in an oral study in rats at the maximum tolerated dose.
81 Não se encontrou evidência de carcinogenicidade nos estudos orais e tópicos em ratinhos e num estudo oral em ratos na dose máxima tolerada.
75 6.5 Nature and contents of container
6. 5 Natureza e conteúdo do recipiente
One sachet contains one transdermal patch.
82 Cada saqueta contém um sistema transdérmico.
Capsule, hard Novartis Farmacéutica, S. A.
Cápsula Novartis Farmacéutica, S. A.
Planta de Producción Ronda de Santa Maria 158 E-08210 Barberà del Vallès, Barcelona Spain
Planta de Producción Ronda de Santa Maria 158 E- 08210 Barberà del Vallès, Barcelona Espanha
Oral solution Novartis Pharma S. A. S.
Solução oral Novartis Pharma S. A. S.
26, rue de la Chapelle F-68333 Huningue France
26, rue de la Chapelle F- 68333 Huningue França
Transdermal patch Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nuremberg Germany
Sistema transdérmico Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D- 90429 Nuremberga Alemanha
PSURs:
Relatórios Periódicos de Segurança (RPSs):
The Marketing Authorisation Holder will submit PSURs every six months for a period of two years after the Commission Decision on the extension of the indication to treat symptomatic mild to moderately severe dementia in patients with idiopathic Parkinson’ s disease, then yearly for two years and then every three years thereafter.
O titular desta Autorização de Introdução no Mercado irá submeter os RPSs semestralmente durante um período de dois anos após a Decisão da Comissão para a extensão na indicação do tratamento sintomático da demência ligeira a moderadamente grave em doentes com doença de Parkinson idiopática; anualmente durante os dois anos seguintes e depois em cada três anos.
Pharmacovigilance system:
Sistema de farmacovigilância:
The Marketing Authorization Holder ensures that the system of pharmacovigilance, as described in version 2 dated 22 July 2008 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorization, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
O Titular da Autorização de Introdução no Mercado deve assegurar que o sistema de farmacovigilância, tal como descrito na versão 2 datada de 22 de Julho de 2008 apresentada no Módulo 1. 8. 1. do pedido de Autorização de Introdução no Mercado, está implementado e em funcionamento antes e enquanto o produto estiver no mercado.
Risk Management Plan:
Plano de gestão de risco:
The Marketing Authorization Holder commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 1.1 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorization Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
85 actividades de farmacovigilância adicionais, detalhadas no Plano de Farmacovigilância, tal como acordado na versão 1. 1 do Plano de Gestão de Risco (PGR) apresentado no Módulo 1. 8. 2 do pedido de Autorização de Introdução no Mercado, assim como todas as actualizações subsequentes do PGR acordadas pelo CHMP.
80 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
88 INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
FOLDING BOX
CARTONAGEM
Exelon 1.5 mg hard capsules Rivastigmine
Exelon 1, 5 mg cápsulas Rivastigmina
1 capsule contains rivastigmine 1.5 mg present as rivastigmine hydrogen tartrate.
1 cápsula contém 1, 5 mg de rivastigmina na forma de hidrogenotartarato de rivastigmina.
28 hard capsules 56 hard capsules 112 hard capsules
28 cápsulas 56 cápsulas 112 cápsulas
To be swallowed whole without crushing or opening.
Engolir a cápsula inteira, sem a partir ou abrir.
82 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
90 INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “ BLISTER ” OU FITAS CONTENTORAS
Monday Tuesday Wednesday Thursday Friday Saturday Sunday
Segunda- feira Terça- feira Quarta- feira Quinta- feira Sexta- feira Sábado Domingo
83 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
91 INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO E NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
FOLDING BOX AND BOTTLE LABEL
CARTONAGEM E RÓTULO DO FRASCO
250 hard capsules
250 cápsulas
Exelon 1.5 mg [folding box only]
Exelon 1, 5 mg [apenas na cartonagem]
85 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
93 INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
Exelon 3.0 mg hard capsules Rivastigmine
Exelon 3, 0 mg cápsulas Rivastigmina
1 capsule contains rivastigmine 3.0 mg present as rivastigmine hydrogen tartrate.
1 cápsula contém 3, 0 mg de rivastigmina na forma de hidrogenotartarato de rivastigmina.
87 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
95 INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “ BLISTER ” OU FITAS CONTENTORAS
88 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
96 INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO E NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
Exelon 3.0 mg [folding box only]
Exelon 3, 0 mg [apenas na cartonagem]
90 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
98 INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
Exelon 4.5 mg hard capsules Rivastigmine
Exelon 4, 5 mg cápsulas Rivastigmina