qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Should treatment with any of these agents be required, it is recommended that therapy with Tasigna be interrupted if possible (see section 4.5).
Se for necessário o tratamento com qualquer um destes agentes, recomenda- se que a terapêutica com Tasigna seja interrompida, se possível (ver secção 4. 5).
If transient interruption of treatment with Tasigna is not possible, close monitoring of the individual for prolongation of the QT interval is indicated (see sections 4.2, 4.5 and 5.2).
Se a interrupção transitória do tratamento com Tasigna não for possível, é indicada a monitorização cuidadosa do indivíduos quanto ao prolongamento do intervalo QT (ver secções 4. 2, 4. 5 e 5. 2).
John’ s Wort) is likely to reduce exposure to nilotinib to a clinically relevant extent.
O uso concomitante de Tasigna com fármacos que sejam indutores potentes de CYP3A4 (por ex.: fenitoína, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e hipericão) poderá reduzir a exposição ao nilotinib de uma forma clinicamente significativa.
Therefore, in patients receiving Tasigna, coadministration of alternative therapeutic agents with less potential for CYP3A4 induction should be selected (see section 4.5).
Assim, em doentes a tomar Tasigna devem ser seleccionados agentes terapêuticos alternativos com menor potencial para a indução da CYP3A4 para administração conjunta (ver secção 4. 5).
Suppression of gastric acid secretion might result in lower exposure to nilotinib.
A supressão da secreção gástrica de ácido pode resultar numa exposição reduzida a nilotinib.
Therefore, concomitant use of antacids, H2 blockers, or proton pump inhibitors with Tasigna is not recommended
Desta forma, não se recomenda o uso concomitante de antiácidos, bloqueadores H2, ou inibidores da bomba de protões com Tasigna (ver secção 4. 5).
Food effect The bioavailability of nilotinib is increased by food.
Efeito dos alimentos A biodisponibilidade do nilotinib é aumentada pelos alimentos.
Tasigna should not be taken in conjunction with food (see sections 4.2 and 4.5) and should be taken 2 hours after a meal.
Tasigna não deve ser tomado conjuntamente com alimentos (ver secções 4. 2 e 4. 5) e deve ser tomado 2 horas após uma refeição.
No food should be consumed for at least one hour after the dose is taken.
Não devem ser consumidos alimentos durante pelo menos uma horas após a toma.
Grapefruit juice and other foods that are known to inhibit CYP3A4 should be avoided.
Deve ser evitado o sumo de toranja e outros alimentos reconhecidos como inibidores da CYP3A4.
Hepatic impairment Tasigna has not been investigated in patients with hepatic impairment.
Disfunção hepática Tasigna não foi estudado em doentes com disfunção hepática.
Clinical studies have excluded patients with alanine transaminase (ALT) and/ or aspartate transaminase (AST) > 2.5 (or > 5, if related to disease) times the upper limit of the normal range and/ or total bilirubin > 1.5 times the upper limit of the normal range.
Os ensaios clínicos excluíram doentes com alanina transaminase (ALT) e/ ou aspartato transaminase (AST) > 2, 5 (ou > 5, se relacionado com a doença) vezes o limite superior do intervalo normal e/ ou bilirrubina total > 1, 5 vezes o limite superior do intervalo normal.
Metabolism of nilotinib is mainly hepatic.
O metabolismo do nilotinib é essencialmente hepático.
Patients with hepatic impairment might therefore have increased exposure to nilotinib and should be treated with caution (see section 4.2).
Os doentes com disfunção hepática podem por isso ter exposição aumentada ao nilotinib e devem ser tratados com precaução (ver secção 4. 2).
Serum lipase Elevation in serum lipase has been observed.
Lipase sérica Foram observadas elevações da lipase sérica.
Caution is recommended in patients with previous history of pancreatitis.
Recomenda- se precaução em doentes com história anterior de pancreatite.
Lactose Tasigna capsules contain lactose.
Lactose As cápsulas de Tasigna contêm lactose.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicinal product.
Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glucose- galactose não devem tomar este medicamento.
Substances that may increase nilotinib serum concentrations Nilotinib is mainly metabolised in the liver and is also a substrate for the multi-drug efflux pump, P- glycoprotein (Pgp).
Substâncias que podem aumentar as concentrações séricas do nilotinib O nilotinib é principalmente metabolizado no fígado e é também substrato para a bomba de efluxo multi- fármacos, glicoproteína- P (Pgp).
Therefore, absorption and subsequent elimination of systemically absorbed nilotinib may be influenced by substances that affect CYP3A4 and/ or Pgp.
Assim, a absorção e subsequente eliminação do nilotinib absorvido sistemicamente podem ser influenciadas por substâncias que afectem a CYP3A4 e/ ou Pgp.
The exposure to nilotinib in healthy subjects was increased 3-fold when co-administered with the strong CYP3A4 inhibitor ketoconazole.
A exposição ao nilotinib em indivíduos saudáveis aumentou 3 vezes quando administrado em conjunto com cetoconazol, um forte inibidor da CYP3A4.
Concomitant treatment with strong CYP3A4 inhibitors, including ketoconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, moxifloxacin, clarithromycin, and telithromycin, should therefore be avoided (see sections 4.2 and 4.4).
Deve ser evitado o tratamento concomitante com inibidores fortes da CYP3A4, incluindo cetoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, moxifloxacina, claritromicina e telitromicina (ver secções 4. 2 e 4. 4).
Increased exposure to nilotinib might also be expected with moderate CYP3A4 inhibitors.
O aumento da exposição ao nilotinib pode ainda esperar- se com inibidores moderados do CYP3A4.
Alternative concomitant medications with no or minimal CYP3A4 inhibition should be considered.
Devem ser consideradas medicações concomitantes alternativas com inibição mínima ou ausência de inibição da CYP3A4.
Substances that may decrease nilotinib serum concentrations Rifampicin, a potent CYP3A4 inducer, decreases nilotinib Cmax by 64% and reduces nilotinib AUC by 80%.
5 Substâncias que podem diminuir as concentrações séricas do nilotinib A rifampicina, um indutor potente do CYP3A4, diminui a Cmax de nilotinib em 64% e reduz a AUC de nilotinib em 80%.
Rifampicin and nilotinib should not be used concomitantly.
A rifampicina e o nilotinib não devem ser utilizados concomitantemente.
John’ s Wort) is likewise likely to reduce exposure to nilotinib to a clinically relevant extent.
A administração concomitante de outros fármacos que induzam a CYP3A4 (por ex.: fenitoína, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e hipericão) poderá, da mesma forma, reduzir a exposição ao nilotinib de uma forma clinicamente relevante.
In patients for whom CYP3A4 inducers are indicated, alternative agents with less enzyme induction potential should be selected.
Em doentes nos quais estejam indicados indutores da CYP3A4 deverão ser selectionados agentes alternativos com menor potencial de indução enzimático.
Nilotinib has pH dependent solubility, therefore, absorption of nilotinib might be reduced by substances that suppress gastric acid secretion.
O nilotinib tem solubilidade dependente do pH, pelo que a absorção do nilotinib pode ser reduzida por substâncias que suprimem a secreção gástrica ácida.
The concomitant use of antacids, H2 blockers, or proton pump inhibitors with Tasigna is not recommended.
Não é recomendado o uso concomitante de anti - ácidos, bloqueadores H2, ou inibidores da bomba de protões com Tasigna.
Substances that may have their systemic concentration altered by nilotinib Nilotinib is a relatively strong inhibitor of CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 and UGT1A1 in vitro, potentially increasing the concentrations of substances eliminated by these enzymes.
Substâncias que podem ter a sua concentração sistémica alterada pelo nilotinib O nilotinib é um inibidor relativamente forte da CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e UGT1A1 in vitro, aumentando potencialmente as concentrações de substâncias eliminados por estes enzimas.
The clinical relevance of these potential interactions has not been studied but caution is advised especially with concomitant use of nilotinib and medicinal products with a narrow therapeutic index.
No entanto recomenda- se cuidado especialmente no uso concomitante de nilotinib e medicamentos com uma estreita janela terapêutica.
In addition, single-dose administration of Tasigna with orally administered midazolam to healthy subjects increased midazolam exposure by 30%.
Para além disso, a administração de uma dose única de Tasigna com midazolam de administração oral a indivíduos saudáveis, aumentou a exposição ao midazolam em 30%.
It cannot be excluded that the effect of nilotinib is greater at steady state.
Não se pode excluir que o efeito do nilotinib é maior no estado estacionário.
Caution should be exercised when co-administering Tasigna with substrates of these enzymes that have a narrow therapeutic index [e. g. astemizole, terfenadine, cisapride, pimozide,
Deve ter- se precaução quando se administra conjuntamente Tasigna com substratos destes enzimas que tenham uma estreita janela terapêutica [por ex.: astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, bepridil ou alcalóides ergot (ergotamina, dihidroergotamina)].
Since warfarin is metabolised by CYP2C9 and CYP3A4 it should be given with caution.
Uma vez que a varfarina é metabolizada pela CYP2C9 e CYP3A4, esta deve ser administrada com precaução.
Other medicinal products for anticoagulation should be considered.
Devem ser consideradas outras medicamentos anti- coagulantes.
Anti-arrhythmic medicinal products and other substances that may prolong QT Nilotinib should be used with caution in patients who have or may develop prolongation of QT, including those patients taking anti-arrhythmic medicinal products such as amiodarone, disopyramide, procainamide, quinidine and sotalol or other medicinal products that may lead to QT prolongation such as chloroquine, halofantrine, clarithromycin, haloperidol and methadone (see section 4.4).
Medicamentos anti- arrítmicos e outras substâncias que possam prolongar o intervalo QT O nilotinib deve ser usado com precaução em doentes que tenham ou possam desenvolver prolongamento do intervalo QT, incluindo doentes a tomar medicamentos anti- arrítmicos, tais como amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina e sotalol ou outros medicamentos que possam levar a um prolongamento do intervalo QT, tais como cloroquina, halofantrina, claritromicina, haloperidol e metadona (ver secção 4. 4).
Other interactions that may affect serum concentrations The absorption of Tasigna is increased if it is taken with food, resulting in higher serum concentration (see sections 4.2, 4.4 and 5.2).
Outras interacções que podem afectar as concentrações séricas A absorção de Tasigna aumenta se for tomado com alimentos, resultando em concentrações séricas mais elevadas (ver secções 4. 2, 4. 4 e 5. 2).
Pregnancy There are no data on the use of Tasigna in pregnant women.
Gravidez Não existem dados sobre a utilização de Tasigna em mulheres grávidas.
Tasigna should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Tasigna não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário.
If it is used during pregnancy, the patient must be informed of the potential risk to the foetus.
Se o medicamento for usado durante a gravidez, a doente deve ser informada do risco potencial para o feto.
Women of childbearing potential must be advised to use effective contraception during treatment with Tasigna.
As mulheres com potencial de conceber devem ser aconselhadas a usar contracepção efectiva durante o tratamento com Tasigna.
Lactation It is not known whether nilotinib is excreted in human milk.
Aleitamento Não se sabe se o nilotinib é excretado no leite humano.
Studies in animals demonstrate that it is excreted into milk.
Estudos em animais demonstraram que este é excretado no leite.
Women should not breast-feed during treatment with Tasigna, as a risk to the infant cannot be excluded.
As mulheres não devem amamentar durante o tratamento com Tasigna, uma vez que não se pode excluir risco para o lactente.
No studies on the effects of nilotinib on the ability to drive and use machines have been performed.
Não foram estudados os efeitos do nilotinib sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
Patients experiencing dizziness, fatigue, visual impairment or other undesirable effects with a potential impact on the ability to drive or use machines safely should refrain from these activities as long as the undesirable effects persist (see section 4.8).
Os doentes que sintam tonturas, fadiga, alterações visuais ou outros efeitos indesejáveis com potencial impacto na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas com segurança, devem evitar efectuar estas actividades enquanto os efeitos indesejáveis persistirem (ver secção 4. 8).
The data described below reflect exposure to Tasigna in 438 patients in an open-label multicentre study.
Os dados descritos abaixo reflectem a exposição a Tasigna em 438 doentes num estudo multicêntrico, aberto.
62% of patients in accelerated-phase CML (CML-AP) had a duration of exposure of 3 to 12 months and 10% of patients had a duration of exposure of more than 12 months.
No ponto de corte, 46% dos doentes com LMC em fase crónica (LMC- FC) tiveram uma duração da exposição de 6 a 12 meses e 18% dos doentes tiveram uma duração da exposição de mais de 12 meses; 62% dos doentes com LMC em fase acelerada (LMC- FA) tiveram uma duração da exposição de 3 a 12 meses e 10% dos doentes tiveram uma duração da exposição de mais de 12 meses.
The dose was 400 mg twice daily.
A dose foi 400 mg duas vezes por dia.
The median duration of exposure in days was 245 (1-502) for the CML-CP patients and 138 (2-503) for the CML- AP patients.
A mediana da duração da exposição em dias foi de 245 (1- 502) para os doentes com LMC- FC e 138 (2- 503) para os doentes com LMC- FA.
The most frequent non-haematological drug-related adverse events were rash, pruritus, nausea, fatigue and headache.
Os efeitos adverso não hematológicos mais frequentes relacionados com o fármaco foram erupção cutânea, prurido, náuseas, fadiga e cefaleias.
Most of these adverse events were mild to moderate in severity.
A maioria dos efeitos adversos foram ligeiros a moderados em termos de gravidade.
Constipation, diarrhoea, bone pain, arthralgia, muscle spasms and peripheral oedema were observed less commonly and have been of mild to moderate severity.
Foram observados obstipação, diarreia, dor óssea, artralgia, espasmos musculares e edema periférico menos frequentemente e foram de gravidade ligeira a moderada.
Discontinuation for adverse events regardless of causality was observed in 16% of CP and 14% of AP patients.
Foi observada descontinuação devida a efeitos adversos independentemente da causalidade em 16% dos doentes em fase crónica e em 14% dos doentes em fase acelerada.
Treatment emergent haematological toxicities included thrombocytopenia (27%), neutropenia (15%) and anaemia (13%).
As toxicidades hematológicas derivadas do tratamento incluíram trombocitopenia (27%), neutropenia (15%) e anemia (13%).
Pleural and pericardial effusions as well as complications of fluid retention occurred in < 1% of patients receiving Tasigna.
Em < 1% dos doentes a tomar Tasigna ocorreram derrames pleurais e pericárdicos bem como complicações de retenção de líquidos.
Congestive heart failure was observed in 1% of
Observou- se insuficiência cardíaca congestiva em 1% dos doentes.
Gastrointestinal and CNS haemorrhage were reported in 3% and 1% of patients, respectively.
Foram notificadas hemorragias gastrointestinais ou do SNC em 3% e 1% dos doentes, respectivamente.
QTcF exceeding 500 msec was observed in < 1% of patients.
Foi observado QTcF excedendo 500 ms em < 1% dos doentes.
No episodes of torsade de pointes (transient or sustained) were observed.
Não foram observados episódios de torsade de pointes (transitórios ou mantidos).
Non-haematological adverse reactions (excluding laboratory abnormalities) that are reported in at least 5% of the patients in Tasigna clinical studies are shown in Table 2.
As reacções adversas não hematológicas (excluindo anomalias laboratoriais) que foram notificadas em pelo menos 5% dos doentes nos ensaios clínicos com Tasigna são apresentadas na Tabela 2.
These are ranked under heading of frequency using the following convention: very common (≥ 1/ 10) or common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10).
Estes estão listados por ordem de frequência usando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/ 10) ou frequentes (≥1/ 100 a < 1/ 10).
Adverse reactions (≥ 5% of all patients, n=438)
Reacções adversas (≥5% do total de doentes, n=438)
System organ class
Classe de sistema de
Frequency Adverse All reaction
Frequência
grades
adversa
Chronic phase Grade 3-4
crónica Grau 3- 4
Accelerated phase Grade 3-4
acelerada Grau 3- 4
Nausea Constipation Diarrhoea Vomiting Abdominal pain
Muito frequentes
subcutaneous tissue disorders
subcutâneas
Pruritus Alopecia
Prurido
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Afecções
Common Common Common Common
Frequentes
Myalgia Arthralgia Muscle spasms Bone pain
musculoesqueléticas
Metabolism and Common nutrition disorders
Doenças do metabolismo e da nutrição
General disorders and administration site conditions
Perturbações gerais e alterações no local
Very common Common Common
Muito frequentes
Fatigue Asthenia Oedema peripheral
Fadiga
Additional data from clinical trials The following adverse reactions were reported in patients in the Tasigna clinical studies at a frequency of less than 5% (common is ≥ 1/ 100 to< 1/10; uncommon is > 1/1,000 to< 1/100; single events are captured as frequency not known [cannot be estimated from the available data]).
Dados adicionais dos ensaios clínicos As reacções adversas seguintes forma notificadas em doentes participantes nos ensaios clínicos com Tasigna com uma frequência inferior a 5% (frequente é de ≥1/ 100 a < 1/ 10; pouco frequente é de > 1/ 1. 000 a < 1/ 100; acontecimentos isolados são classificados como sendo de frequência desconhecida [não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis]).
For laboratory abnormalities, very common events (≥ 1/ 10) not included in Table 2 are also reported.
Para as anomalias laboratoriais são também notificados os acontecimentos muito frequentes (≥1/ 10) não incluídos na Tabela 2.
These adverse reactions are included based on clinical relevance and ranked in order of decreasing seriousness within each category.
Estas reacções adversas foram incluídas com base na relevância clínica e organizadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada categoria.
7 Investigations:
8 Exames complementares de diagnóstico:
Very common: lipase increased.
Muito frequentes: aumento da lipase.
Common: blood amylase increased, alanine aminotransferase increased, aspartate aminotransferase increased, blood bilirubin increased, blood alkaline phosphatase increased, gamma- glutamyltransferase increased, blood creatinine phosphokinase increased, blood glucose increased, weight decreased, weight increased.
Frequentes: aumento da amilase sérica, aumento da alanina aminotransferase, aumento da aspartato aminotransferase, aumento da bilirrubina sérica, aumento da fosfatase alcalina sérica, aumento da gama- glutamiltransferase, aumento da creatinina fosfocinase sérica, aumento da glucose sérica, diminuição de peso, aumento de peso.
Uncommon: blood lactate dehydrogenase increased, blood glucose decreased, blood creatinine increased, blood urea increased.
Pouco frequentes: aumento da lactato desidrogenase sérica, diminuição da glucose sérica, aumento da creatinina sérica, aumento da ureia sérica.
Not known: troponin increased, blood potassium decreased, blood bilirubin unconjugated increased.
Frequência desconhecida: aumento da troponina, diminuição do potássio sérico, aumento da bilirrubina não- conjugada sérica.
Common: palpitations, electrocardiogram QT prolonged.
Frequentes: palpitações, prolongamento QT no electrocardiograma.
Uncommon: cardiac failure, angina pectoris, atrial fibrillation, pericardial effusion, coronary artery disease, cardiomegaly, cardiac murmur, bradycardia.
Pouco frequentes: insuficiência cardíaca, angina pectoris, fibrilhação atrial, derrame pericárdico, doença coronária, cardiomegália, murmúrio cardíaco, bradicardia.
Not known: myocardial infarction, ventricular dysfunction, pericarditis, cardiac flutter, extrasystoles.
Frequência desconhecida: enfarte do miocárdio, disfunção ventricular, pericardite, flutter cardíaco, extrasístoles.
Common: febrile neutropenia, pancytopenia.
Frequentes: neutropenia febril, pancitopenia.
Uncommon: thrombocythaemia, leukocytosis.
Pouco frequentes: trombocitemia, leucocitose.
Common: dizziness, paraesthesia.
Frequentes: tonturas, parestesias.
Uncommon: intracranial haemorrhage, migraine, tremor, hypoaesthesia, hyperaesthesia.
Pouco frequentes: hemorragia intracraneana, enxaqueca, tremor, hipoestesia, hiperestesia.
Not known: brain oedema, loss of consciousness, optic neuritis, peripheral neuropathy.
Frequência desconhecida: edema cerebral, perda de consciência, nevrite óptica, neuropatia periférica.
Uncommon: eye haemorrhage, visual acuity reduced, periorbital oedema, conjunctivitis, eye irritation, dry eye.
Pouco frequentes: hemorragia ocular, diminuição da acuidade visual, edema periorbitário, conjuntivite, irritação do olho, olho seco.
Not known: papilloedema, diplopia, vision blurred, photophobia, eye swelling, blepharitis, eye pain.
Frequência desconhecida: papiloedema, diplopia, visão turva, fotofobia, inchaço do olho, blefarite, dor no olho.
Common: vertigo.
Frequentes: vertigens.
Not known: hearing impaired, ear pain.
Frequência desconhecida: perturbações da audição, dor de ouvidos.
Common: dyspnoea, dyspnoea exertional, cough, dysphonia.
Frequentes: dispneia, dispneia exercional, tosse, disfonia.
Uncommon: pulmonary oedema, pleural effusion, interstitial lung disease, pleuric pain, pleurisy, epistaxis, pharyngolaryngeal pain, throat irritation.
Pouco frequentes: edema pulmonar, derrame pleural, doença pulmonar intersticial, dor pleural, pleurisia, epistaxis, dor faringolaríngea, irritação da garganta.
Not known: pulmonary hypertension.
Frequência desconhecida: hipertensão pulmonar.
Common: abdominal discomfort, dyspepsia, flatulence.
Frequentes: desconforto abdominal, dispepsia, flatulência.
Uncommon: pancreatitis, gastrointestinal haemorrhage, melaena, abdominal distension, mouth ulceration, gastroesophageal reflux, stomatitis, dry mouth.
Pouco frequentes: pancreatite, hemorragia gastrointestinal, melenas, distensão abdominal, ulceração da boca, refluxo gastroesofágico, estomatite, boca seca.
Not known: gastrointestinal ulcer perforation, retroperitoneal haemorrhage, haematemesis, gastric ulcer, oesophagitis ulcerative, subileus.
Frequência desconhecida: perfuração de úlcera gastrointestinal, hemorragia retroperitoneal, hematemese, úlcera gástrica, esofagite ulcerativa, suboclusão intestinal.
Uncommon: dysuria, micturition urgency, nocturia, pollakiuria.
Pouco frequentes: disúria, urgência miccional, noctúria poliaquiúria.
Not known: renal failure, haematuria, urinary incontinence.
Frequência desconhecida: falha renal, hematúria, incontinência urinária.
Skin and subcutaneous tissue disorders:
9 Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas:
Common: night sweats, eczema, urticaria, erythema, hyperhidrosis, dry skin.
Frequentes: suores nocturnos, eczema, urticária, eritema, hiperhidrose, pele seca.
Uncommon: exfoliative rash, ecchymosis, swelling face.
Pouco frequentes: erupção cutânea exfoliativa, equimoses, inchaço da face.
Not known: erythema nodosum, skin ulcer, petechiae, photosensitivity.
Frequência desconhecida: eritema nodoso, úlceras cutâneas, petéquias, fotosensibilidade.
8 Musculoskeletal and connective tissue disorders:
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos:
Common: musculoskeletal chest pain, musculoskeletal pain.
Frequentes: dor musculosquelética no peito, dor musculosquelética.
Uncommon: muscular weakness.
Pouco frequentes: fraqueza muscular.
Not known: arthritis, joint swelling.
Frequência desconhecida: artrite, inchaço das articulações.
Uncommon: hyperthyroidism.
Pouco frequentes: hipertiroidismo.
Not known: hypothyroidism, thyroiditis.
Frequência desconhecida: hipotiroidismo, tiroidite.
Common: hypomagnesaemia, hyperkalaemia, hyperglycaemia.
Frequentes: hipomagnesemia, hipercaliemia, hiperglicemia.
Uncommon: hypokalaemia, hyponatraemia, hypocalcaemia, hypophosphataemia, dehydration, decreased appetite, increased appetite.
Pouco frequentes: hipocaliemia, hiponatremia, hipocalcemia, hipofosfatemia, desidratação, diminuição do apetite, aumento do apetite.
Not known: diabetes mellitus, hypercalcaemia, hyperphosphataemia.
Frequência desconhecida: diabetes mellitus, hipercalcemia, hiperfosfatemia.
Uncommon: pneumonia, urinary tract infection, gastroenteritis, pharyngitis.
Pouco frequentes: pneumonia, infecção do tracto urinário, gastroenterite, faringite.
Not known: sepsis, bronchitis, herpes simplex, candidiadis.
Frequência desconhecida: sepsis, bronquite, herpes simplex, candidíase.
Common: hypertension, flushing.
Frequentes: hipertensão, rubor.
Uncommon: hypertensive crisis, haematoma.
Pouco frequentes: crise hipertensiva, hematoma.
Not known: shock haemorrhagic, hypotension, thrombosis.
Frequência desconhecida: choque hemorrágico, hipotensão, trombose.
Common: pyrexia.
Frequentes: pirexia.
Uncommon: chest pain, face oedema, gravitational oedema, influenza-like illness, chills, malaise.
Pouco frequentes: dor no peito, edema da face, edema gravitacional, doença tipo- gripe, arrepios, malaise.
Uncommon: hepatitis.
Pouco frequentes: hepatite.
Not known: hepatotoxicity, hepatomegaly, jaundice.
Frequência desconhecida: hepatotoxicidade, hepatomegália, icterícia.
Uncommon: breast pain, gynaecomastia, erectile dysfunction.
Pouco frequentes: dor na mama, ginecomastia, disfunção eréctil.
Common: insomnia.
Frequentes: insónia.
Uncommon: depression, anxiety.
Pouco frequentes: depressão, ansiedade.
Not known: disorientation, confusional state.
Frequência desconhecida: desorientação, estado confusional.
9 Clinically relevant or severe abnormalities of routine haematological or biochemistry laboratory values are presented in Table 3.
10 As anomalias clinicamente relevantes ou graves dos valores laboratoriais de rotina hematológicos ou bioquímicos são apresentados na Tabela 3.
Grade 3-4 laboratory abnormalities
Anomalias laboratoriais nos Graus 3- 4
CML-CP n=318% Grade 3-4
CML- CP n=318% Grau 3- 4
CML-AP n=120% Grade 3-4
CML- AP n=120% Grau 3- 4
- Neutropenia - Thrombocytopenia - Anaemia
Parâmetros hematológicos - Neutropenia - Trombocitopenia - Anemia Parâmetros bioquímicos
- Elevated creatinine - Elevated lipase - Elevated SGOT (AST) - Elevated SGPT (ALT) - Hypophosphataemia - Elevated bilirubin (total)
- Creatinina elevada - Lipase elevada - SGOT (AST) elevada - SGPT (ALT) elevada - Hipofosfatemia - Bilirrubina elevada (total)
In the event of overdose, the patient should be observed and appropriate supportive treatment given.
Em caso de sobredosagem, o doente deve ser observado e instituído tratamento de suporte apropriado.
Protein-kinase inhibitors, ATC code:
Inibidor da proteína cinase, código ATC:
Tasigna is a potent inhibitor of the Abl tyrosine kinase activity of the Bcr-Abl oncoprotein both in cell lines and in primary Philadelphia-chromosome positive leukaemia cells.
Tasigna é um inibidor potente da actividade da tirosinacinase Abl da oncoproteína Bcr- Abl, nas linhagens celulares e nas células leucémicas primariamente positivas para o cromossoma Filadélfia.
The substance binds with high affinity to the ATP-binding site in such a manner that it is a potent inhibitor of wild-type Bcr-Abl and maintains activity against 32/ 33 imatinib-resistant mutant forms of Bcr-Abl.
A substância liga- se com elevada afinidade ao local de ligação do ATP de tal forma que é um potente inibidor de tipo selvagem Bcr- Abl e mantém actividade contra 32/ 33 formas mutantes de Bcr- Abl resistentes ao imatinib.
As a consequence of this biochemical activity, nilotinib selectively inhibits the proliferation and induces apoptosis in cell lines and in primary Philadelphia-chromosome positive leukaemia cells from CML patients.
Como consequência desta actividade bioquímica, o nilotinib inibe selectivamente a proliferação e induz a apoptose nas linhagens celulares e em células leucémicas primariamente positivas para o cromossoma Filadélfia de doentes com LMC.
In murine models of CML, as a single agent nilotinib reduces tumour burden and prolongs survival following oral administration.
Em modelos de murino de LMC, o nilotinib, como agente único, reduz a carga tumoral e prolonga a sobrevivência após administração oral.
Tasigna has little or no effect against the majority of other protein kinases examined, including Src, except for the PDGF, Kit and Ephrin receptor kinases, which it inhibits at concentrations within the range achieved following oral administration at therapeutic doses recommended for the treatment of CML (see Table 4).
Tasigna tem um efeito fraco ou não tem efeito contra a maioria das outras proteínas cinases examinadas, incluindo Src, excepto para os receptores cinases do PDGF, Kit e Ephrin, os quais inibe em concentrações dento do intervalo atingido após administração oral nas doses terapêuticas recomendadas para o tratamento da LMC (ver Tabela 4).
Kinase profile of nilotinib (phosphorylation IC50 nM)
Perfil cinase do nilotinib (fosforilação
Clinical studies An open-label, uncontrolled, multicentre Phase II study was conducted to determine the efficacy of Tasigna in patients with imatinib resistant or intolerant CML with separate treatment arms for chronic
11 Ensaios clínicos Foi conduzido um estudo aberto, não controlado, multicêntrico, de Fase III para determinar a eficácia de Tasigna em doentes com LMC resistentes ou intolerantes ao imatinib, com braços de tratamento separados para as fases crónica e acelerada da doença.
The study is ongoing.
O estudo encontra- se a decorrer.
Efficacy was based on 320 CP patients and 119 AP patients enrolled.
A eficácia foi baseada em 320 doentes em fase crónica e 119 doentes em fase acelerada.
Median duration of treatment was 341 days for CP patients and 202 days for AP patients (see Table 5).
A mediana da duração do tratamento foi de 341 dias para os doentes em FC e 202 dias para os doentes em FA (ver Tabela 5).
Tasigna was administered on a continuous basis (twice daily 2 hours after a meal and with no food for at least one hour after administration) unless there was evidence of inadequate response or disease progression.
Tasigna foi administrado num esquema contínuo (duas vezes por dia 2 horas após uma refeição e sem alimentos durante pelo menos uma hora após a administração) a não ser que existisse evidência de resposta inadequada ou progressão da doença.
Dose escalation to 600 mg twice daily was allowed.
Foi permitido o escalonamento de dose até 600 mg duas vezes por dia.
Duration of exposure with Tasigna
Duração da exposição com Tasigna
Median duration of therapy in days
Mediana da duração da terapêutica em dias
(25th-75th percentiles)
(percentis 25- 75)
Resistance to imatinib included failure to achieve a complete haematological response (by 3 months), cytogenetic response (by 6 months) or major cytogenetic response (by 12 months) or progression of disease after a previous cytogenetic or haematological response.
A resistência ao imatinib incluiu falência em atingir resposta hematológica completa (aos 3 meses), resposta citogenética (aos 6 meses) ou resposta citogenética importante (aos 12 meses) ou progressão da doença após uma resposta citogenética ou hematológica anterior.
Imatinib intolerance included patients who discontinued imatinib because of toxicity and were not in major cytogenetic response at time of study entry.
A intolerância ao imatinib incluiu doentes que descontinuaram o imatinib devido a toxicidade e que não estavam em resposta citogenética importante na altura da inclusão no estudo.
Overall, 73% of patients were imatinib-resistant, while 27% were imatinib-intolerant.
Globalmente, 73% dos doentes eram resistentes ao imatinib, enquanto 27% eram intolerantes ao imatinib.
The majority of patients had a long history of CML that included extensive prior treatment with other antineoplastic agents, including imatinib, hydroxyurea, interferon, and some had even failed organ transplant (Table 6).
A maioria dos doentes tinha uma história longa de LMC que incluía amplo tratamento anterior com outros agentes antineoplásicos, incluindo imatinib, hidroxicarbamida, interferão e alguns apresentaram falha na transplantação de órgãos (Tabela 6).
The median highest prior imatinib dose had been 600 mg/ day for CP patients and 800 mg/ day for AP patients.
Em média, a dose anterior de imatinib mais elevada foi de 600 mg/ dia para doentes em fase crónica e 800 mg/ dia para doentes em fase acelerada.
The highest prior imatinib dose was ≥ 600 mg/ day in 75% of all patients, with 41% of patients receiving imatinib doses ≥ 800 mg/ day.
A dose anterior de imatinib mais elevada fora ≥600 mg/ dia em 75% da totalidade dos doentes, com 41% dos doentes a receberem doses de imatinib de ≥800 mg/ dia.
CML disease history characteristics
Características da história de LMC
Median time (range) Imatinib
Mediana do tempo desde o diagnóstico em meses
since diagnosis in months
(intervalo) Imatinib
Resistant Intolerant without MCyR time of imatinib treatment in
Resistente Intolerante sem MCyR
days (25th-75th percentiles)
imatinib em dias (percentis 25- 75)
Prior hydroxyurea Prior interferon Prior bone marrow transplant
Hidroxicarbamida prévia Interferão prévio Transplante prévio de medula óssea
The primary endpoint in the CP patients was major cytogenetic response (MCyR), defined as elimination (CCyR, complete cytogenetic response) or significant reduction to < 35% Ph+ metaphases (partial cytogenetic response) of Ph+ haematopoietic cells.
O objectivo primário em doentes em fase crónica foi a resposta citgenética (MCyR), definida como eliminação (CCyR, resposta citogenética completa) ou redução significativa para < 35% metafases Ph+ (resposta citogenética parcial) das células hematopoiéticas Ph+.
Complete haematological response (CHR) in CP patients was evaluated as a secondary endpoint.
A resposta hematológica completa (CHR) em doentes em fase crónica foi avaliada como objectivo secundário.
The primary endpoint in the AP patients was overall confirmed haematological response (HR), defined as either a complete haematological response, no evidence of leukaemia or return to chronic phase.
O objectivo primário nos doentes em fase acelerada foi a resposta hematológica (HR) global confirmada, definida quer como resposta hematológica completa, ausência de evidência de leucemia ou retorno à fase crónica.
The MCyR rate in 320 CP patients was 49%.
12 A taxa de MCyR em 320 doentes em fase crónica foi 49%.
Most responders achieved their MCyR rapidly within 3 months (median 2.8 months) of starting Tasigna treatment and these were sustained (median duration has not been reached).
A maioria dos respondedores atingiram a sua MCyR rapidamente em 3 meses (mediana 2, 8 meses) após o início do tratamento com Tasigna e estas foram mantidas (mediana da duração não foi atingida).
Among 156 patients with MCyR 43 patients (27.6%) lost their MCyR.
Entre os 156 doentes com MCyR, 43 doentes (27, 6%) perderam a sua MCyR.
Patients with a CHR at baseline achieved a MCyR faster (1 vs.
Os doentes com CHR basal atingiram MCyR mais rapidamente (1 vs.
2.8 months).
2, 8 meses).
Of CP patients without a baseline CHR, 70% achieved a CHR and median time to CHR was 1 month and median duration of CHR has not been reached.
Dos doentes em fase crónica sem CHR basal, 70% atingiram CHR e a mediana do tempo para CHR foi de 1 mês e a mediana de duração da CHR não foi atingida.
11 The overall confirmed HR rate in 119 AP patients was 42%.
A taxa global de HR confirmada em 119 doentes em fase acelerada foi de 42%.
Most responders achieved a HR early with Tasigna treatment (median 1.0 months) and these have been durable (median duration has not been reached).
A maioria dos respondedores atingiram HR rapidamente com o tratamento com Tasigna (mediana 1, 0 meses) e estas foram duráveis (mediana de duração não foi atingida).
No patients have had a loss of CHR.
Nenhum doente teve perda de CHR.
The MCyR rate was 27% with a median time to response of 2.0 months.
A taxa de MCyR foi de 27% com uma mediana do tempo até resposta de 2, 0 meses.
The rates of response for the two treatment arms are reported in Table 7.
As taxas de resposta para os dois braços de tratamento são apresentadas na Tabela 7.
Response in CML
Resposta na LMC
(Best Response Rate)
(Melhor taxa de resposta)
Chronic Phase
Fase crónica
Accelerated Phase
Fase acelerada
Haematological Response (%)
Resposta hematológica (%)
Intolerant (n=94)
Intolerante (n=94)
Resistant (n=226)
Resistente (n=226)
Overall (95%CI)
Global (95% CI)
Complete NEL Return to CP Cytogenetic Response (%)
NEL Retorno à FC Resposta citogenética (%)
Major (95%CI) Complete Partial NEL = no evidence of leukaemia/ marrow 1
Global (95% CI) Completa Parcial
114 CP patients had a CHR at baseline and were therefore not assessable for complete haematological response
NEL = sem evidência de resposta leucémica/ medular 1 114 doentes em fase crónica tiveram CHR basal e, como tal, não foram avaliáveis para resposta hematológica completa
Efficacy data in patients with CML-BC are not yet available.
Dados de eficácia em doentes com LMC- CB ainda não estão disponíveis.
Separate treatment arms were also included in the Phase II study to investigate Tasigna in a group of CP and AP patients who had been extensively pre-treated with multiple therapies including a tyrosine kinase inhibitor agent in addition to imatinib.
Foram também incluídos braços de tratamento separados no estudo de Fase II para investigar Tasigna num grupo de doentes em fase crónica e fase acelerada que tinham sido extensivamente pré- tratados com múltiplas terapêuticas, incluindo um agente inibidor da tirosinacinase adicionalmente ao imatinib.
Of these patients 30/ 36 (83%) were treatment resistant not intolerant.
Destes doentes, 30/ 36 (83%) foram resistentes ao tratamento, não intolerantes.
In 22 CP patients evaluated for efficacy Tasigna induced a 32% MCyR rate and a 50% CHR rate.
Em 22 doentes em fase crónica avaliados para a eficácia, Tasigna induziu uma taxa de MCyR de 22% e 50% de CHR.
In 11 AP patients, evaluated for efficacy, treatment induced a 36% overall HR rate.
Em 11 doentes em fase acelerada avaliados para eficácia, o tratamento induziu uma HR global de 36%.
After imatinib failure, 24 different Bcr-Abl mutations were noted in 45% of chronic phase and 57% of accelerated phase CML patients who were evaluated for mutations.
Após falência do imatinib, foram notadas 24 mutações Bcr- Abl diferentes em 45% dos doentes com LMC em fase crónica e 57% dos doentes em fase acelerada que foram avaliados para mutações.
Tasigna demonstrated efficacy in patients harboring a variety of Bcr-Abl mutations associated with imatinib resistance, except T315I.
Tasigna demonstrou eficácia em doentes comportando uma variedade de mutações Bcr- Abl associadas com resistência ao imatinib, excepto T315I.
Absorption Peak concentrations of nilotinib are reached 3 hours after oral administration.
Absorção As concentrações- pico do nilotinib são atingidas 3 horas após administração oral.
Nilotinib absorption following oral administration was approximately 30%.
A absorção do nilotinib após administração oral foi de aproximadamente 30%.
In healthy volunteers, Cmax and area under the serum concentration-time curve (AUC) of nilotinib are increased by 112% and 82%, respectively, compared to fasting conditions when Tasigna is given with food.
Em voluntários saudáveis, os valores de Cmax e de área sob a curva de concentração plasmática- tempo (AUC) do nilotinib aumentaram em 112% e 82%, respectivamente, comparativamente com condições de jejum, quando Tasigna foi administrado com alimentos.
Administration of Tasigna 30 minutes or 2 hours after food increased bioavailability of nilotinib by 29% or 15%, respectively (see sections 4.2, 4.4 and 4.5).
A administração de Tasigna 30 minutos ou 2 horas após os alimentos aumentou a biodisponibilidade do nilotinib em 29% ou 15%, respectivamente (ver secções 4. 2, 4. 4 e 4. 5).
Distribution The blood-to-plasma ratio of nilotinib is 0.71.
Distribuição A relação sangue- plasma do nilotinib é de 0, 71.
Plasma protein binding is approximately 98% on the basis of in vitro experiments.
A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 98% com base em experiências in vitro.
Biotransformation Main metabolic pathways identified in healthy subjects are oxidation and hydroxylation.
Biotransformação As principais vias metabólicas identificadas em voluntários saudáveis são a oxidação e a hidroxilação.
Nilotinib is the main circulating component in the serum.
O nilotinib é o principal componente circulante no plasma.
None of the metabolites contribute significantly to the pharmacological activity of nilotinib.
Nenhum dos metabolitos contribui significativamente para a actividade farmacológica do nilotinib.
Nilotinib is primarily metabolised by CYP3A4, with possible minor contribution from CYP2C8.
O nilotinib é primariamente metabolizado pelo CYP3A4, com uma possível contribuição menor do CYP2C8.
12 Elimination After a single dose of radiolabelled nilotinib in healthy subjects, more than 90% of the dose was eliminated within 7 days, mainly in faeces (94% of the dose).
Eliminação Após uma dose única de nilotinib radiomarcado administrada a indivíduos saudáveis, mais de 90% da dose foi eliminada em 7 dias, principalmente nas fezes (94% da dose).
Parent drug accounted for 69% of the dose.
O fármaco parental contribuiu para 69% da dose.
Linearity / non-linearity Steady-state nilotinib exposure was dose-dependent, with less than dose-proportional increases in systemic exposure at dose levels higher than 400 mg given as once-daily dosing.
Linearidade / não- linearidade A exposição ao nilotinib no estado estacionário foi dependente da dose, com aumentos menores que os proporcionais à dose na exposição sistémica com níveis de dose superiores a 400 mg uma vez por dia.
Daily serum exposure to nilotinib with 400 mg twice-daily dosing at steady state was 35% higher than with 800 mg once-daily dosing.
A exposição sérica diária ao nilotinib com uma dose de 400 mg duas vezes por dia, no estado estacionário, foi 35% mais elevada do que com uma dose de 800 mg uma vez por dia.
There was no relevant increase in exposure to nilotinib when the dose was increased from 400 mg twice daily to 600 mg twice daily.
Não se registou nenhum aumento relevante na exposição ao nilotinib quando a dose foi aumentada de 400 mg duas vezes por dia para 600 mg duas vezes por dia.
Characteristics in patients Steady-state conditions were essentially achieved by day 8.
Características nos doentes As condições do estado estacionário são atingidas cerca do dia 8.
An increase in serum exposure to nilotinib between the first dose and steady state was approximately 2-fold for daily dosing and 3.8-fold for twice-daily dosing.
Um aumento na exposição sérica ao nilotinib entre a primeira dose e o estado estacionário foi aproximadamente 2- vezes para a posologia diária e 3, 8- vezes para posologia duas vezes por dia.
The apparent elimination half-life estimated from the multiple-dose pharmacokinetics with daily dosing was approximately 17 hours.
A semi- vida de eliminação aparente estimada da farmacocinética de doses múltiplas com a posologia diária foi de aproximadamente 17 horas.
Inter-patient variability in nilotinib pharmacokinetics was moderate to high.
A variabilidade inter- doentes na farmacocinética do nilotinib foi moderada a elevada.
Nilotinib has been evaluated in safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity and phototoxicity studies.
O nilotinib foi avaliado em estudos de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, toxicidade reprodutiva e fototoxicidade.
Nilotinib did not have effects on CNS or respiratory functions.
O nilotinib não teve efeitos sobre o SNC ou sobre a função respiratória.
In vitro cardiac safety studies demonstrated a preclinical signal for QT prolongation, based upon block of hERG currents and prolongation of the action potential duration in isolated rabbit hearts by nilotinib.
Estudos in vitro de segurança cardíaca demonstraram um sinal pré- clínico para prolongamento do intervalo QT, com base no bloqueio das correntes hERG e prolongamento da duração potencial de acção pelo nilotinib, em corações isolados de coelhos.
No effects were seen in ECG measurements in dogs or monkeys treated for up to 39 weeks or in a special telemetry study in dogs.
Não foram observados efeitos sobre os parâmetros do ECG em cães ou macacos tratados até 39 semanas ou num estudo especial de telemetria em cães.
Repeated-dose toxicity studies in dogs of up to 4 weeks’ duration and in cynomolgus monkeys of up to 9 months’ duration revealed the liver as the primary target organ of toxicity of nilotinib.
Estudos de toxicidade com doses repetidas em cães com duração até 4 semanas e em macacos cynomolgus até 9 meses revelaram o fígado como órgão alvo preferencial da toxicidade do nilotinib.
Alterations included increased alanine aminotransferase and alkaline phosphatase activity and histopathology findings (mainly sinusoidal cell or Kupffer cell hyperplasia/ hypertrophy, bile duct hyperplasia and periportal fibrosis).
Em geral, as alterações laboratoriais foram
In general the changes in clinical chemistry were fully reversible after a four-week recovery period and the histological alterations showed partial reversibility.
14 completamente reversíveis após um período de recuperação de quatro semanas e as alterações histológicas mostraram reversibilidade parcial.
Exposures at the lowest dose levels at which the liver effects were seen were lower than the exposure in humans at a dose of 800 mg/ day.
As exposições aos níveis de dose mais baixas para as quais se verificaram efeitos no fígado foram inferiores à exposição em seres humanos com uma dose de 800 mg/ dia.
Only minor liver alterations were seen in mice or rats treated for up to 26 weeks.
Foram observadas apenas alterações mínimas do fígado em ratinhos ou ratos tratados durante 26 semanas.
Mainly reversible increases in cholesterol levels were seen in rats, dogs and monkeys.
Foram observados aumentos reversíveis dos níveis de colesterol em ratos, cães e macacos.
Genotoxicity studies in bacterial in vitro systems and in mammalian in vitro and in vivo systems with and without metabolic activation did not reveal any evidence for a mutagenic potential of nilotinib.
Os estudos de genotoxicidade em sistemas bacterianos in vitro e em sistemas in vitro e in vivo em mamíferos, com e sem activação metabólica, não revelaram qualquer evidência de potencial mutagénico do nilotinib.
Nilotinib did not induce teratogenicity, but did show embryo- and foetotoxicity at doses that also showed maternal toxicity.
O nilotinib não induziu teratogenicidade, mas revelou toxicidade embrionária e fetal em doses que também revelaram toxicidade materna.
Increased post-implantation loss was observed in both the fertility study, which involved treatment of both males and females, and the embryotoxicity study, which involved treatment of females.
Foi observado um aumento das perdas pós- implantação quer num estudo de fertilidade, que envolveu tratamento de machos e fêmeas, quer num estudos de embriotoxicidade, que envolveu o tratamento de fêmeas.
Embryo-lethality and foetal effects (mainly decreased foetal weights, premature fusion of the facial bones (fused maxilla/ zygomatic) visceral and skeletal variations) in rats and increased resorption of foetuses and skeletal variations in rabbits were present in the embryotoxicity studies.
Nos estudos de embriotoxicidade registaram- se letalidade embrionária e efeitos fetais (essencialmente diminuição do peso dos fetos, fusão prematura dos ossos da face (fusão maxilozigomática), alterações viscerais e do esqueleto) em ratos e aumento na reabsorção de fetos e alterações do esqueleto em coelhos.