qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Due to the lack of data in children with severe progression of the disease, and the potential for undesirable effects, the benefit/risk of the combination of ribavirin and interferon alfa-2b needs to be carefully considered in this population (see sections 4.1, 4.4 and 4.8).
Devido à ausência de dados em crianças com progressão grave da doença e ao potencial para efeitos indesejáveis, a relação benefício/ risco da associação de ribavirina e interferão alfa- 2b necessita de ser cuidadosamente avaliada nesta população (ver secções 4. 1, 4. 4 e 4. 8).
Table 5.
Os resultados dos estudos estão resumidos na Tabela 5.
Virological response in previously untreated paediatric patients IntronA 3 MIU/m2 3 times a week + ribavirin 15 mg/kg/day
Resposta virológica em doentes pediátricos não submetidos a terapêutica Tabela 5 prévia IntronA 3 MUI/ m2 3 vezes por semana + ribavirina 15 mg/ kg/ dia
 18 Overall Response1 (n=118)
Resposta Global1 (n=118)
Genotype 2/3/4 (n=26) *Number (%) of patients
Genotipos 2/ 3/ 4 (n=26) * Número (%) de doentes
Defined as HCV-RNA below limit of detection using a research based RT-PCR assay at end of treatment and during follow-up period
Definida como ARN do VHC abaixo do limite de detecção utilizando um ensaio de RT- PCR investigacional no final do tratamento e durante o período de acompanhamento
The pharmacokinetics of IntronA were studied in healthy volunteers following single 5 million IU/m2 and 10 million IU doses administered subcutaneously, at 5 million IU/m2 administered intramuscularly and as a 30-minute intravenous infusion.
A farmacocinética do IntronA foi estudada em voluntários saudáveis após a administração subcutânea de doses únicas de 5 milhões de UI/ m2 e de 10 milhões de UI, de 5 milhões de UI/ m2 pela via intramuscular e em perfusão intravenosa administrada durante 30 minutos.
The mean serum interferon concentrations following subcutaneous and intramuscular injections were comparable.
Foram demonstradas concentrações séricas médias comparáveis do interferão após injecções subcutâneas e intramusculares.
C max occurred three to 12 hours after the lower dose and six to eight hours after the higher dose.
A C max foi atingido entre três e 12 horas após a injecção com a dose mais baixa e entre seis a oito horas com a dose mais elevada.
The elimination half-lives of interferon injections were approximately two to three hours, and six to seven hours, respectively.
As semi- vidas de eliminação do interferão, após a administração de injecções subcutâneas e intramusculares, foram de aproximadamente duas a três horas e de seis a sete horas, respectivamente.
Serum levels were below the detection limit 16 and 24 hours, respectively, post-injection.
Os níveis séricos registados 16 e 24 horas após a injecção, respectivamente, eram inferiores ao limite de detecção.
Both subcutaneous and intramuscular administration resulted in bioavailabilities greater than 100%.
As duas vias de administração, subcutânea e intramuscular, proporcionaram uma biodisponibilidade superior a 100%.
After intravenous administration, serum interferon levels peaked (135 to 273 IU/ml) by the end of the infusion, then declined at a slightly more rapid rate than after subcutaneous or intramuscular administration of medicinal product, becoming undetectable four hours after the infusion.
Na sequência da administração intravenosa, os picos dos níveis séricos do interferão (135 a 273 UI/ ml) são atingidos no final da perfusão, descendo seguidamente a uma taxa ligeiramente mais rápida do que após a administração do fármaco por via subcutânea ou intramuscular, não sendo
The elimination half-life was approximately two hours.
A semi- vida de eliminação foi de aproximadamente duas horas.
Urine levels of interferon were below the detection limit following each of the three routes of administration.
Os níveis urinários de interferão situavam- se abaixo do limite de detecção com qualquer das três vias de administração.
Multiple-dose pharmacokinetic properties for IntronA injection and ribavirin capsules in children and adolescents with chronic hepatitis C, between 5 and 16 years of age, are summarized in Table 6.
As propriedades farmacocinéticas após dose múltipla de IntronA injectável e cápsulas de ribavirina em crianças e adolescentes com hepatite C crónica entre os 5 e 16 anos de idade estão resumidas na Tabela 6.
The pharmacokinetics of IntronA and ribavirin (dose-normalized) are similar in adults and children or adolescents.
As propriedades farmacocinéticas de Rebetol e do interferão alfa- 2b (normalizadas pela dose) são semelhantes em adultos e crianças ou adolescentes.
Mean (% CV) multiple-dose pharmacokinetic parameters for IntronA and ribavirin capsules when administered to children or adolescents with chronic hepatitis C
interferão alfa- 2b e as cápsulas de Rebetol quando administrados a crianças ou adolescentes com hepatite C crónica
Parameter
Parâmetro
15 mg/kg/day as 2 divided doses (n = 17)
15 mg/ kg/ dia em 2 doses repartidas (n = 17)
3 MIU/m2 3 times a week (n = 54)
3 MUI/ m 3 vezes por semana (n = 54)
3,275 (25) 29,774 (26)
3. 275 (25) 29. 774 (26)
Apparent clearance l/hr/kg
Depuração aparente l/ hr/ kg
Not done
Não determinada
*AUC 12 (ng.hr/ml) for ribavirin; AUC 0-24 (IU.hr/ml) for IntronA
* AUC 12 (ng. hr/ ml) para a ribavirina; AUC 0- 24 (UI. hr/ ml) para IntronA
Interferon neutralising factor assays were performed on serum samples of patients who received IntronA in Schering-Plough monitored clinical trials.
Foram efectuados doseamentos dos factores neutralizantes do interferão em amostras de soro de doentes tratados com IntronA, em ensaios clínicos controlados pela Schering- Plough.
Interferon neutralising factors are antibodies which neutralise the antiviral activity of interferon.
Os factores neutralizantes do interferão são anticorpos que neutralizam a actividade anti- viral do interferão.
The clinical incidence of neutralising factors developing in cancer patients treated systemically is 2.9% and in chronic hepatitis patients is 6.2%.
A incidência clínica do desenvolvimento de factores neutralizantes em doentes oncológicos, tratados por via sistémica, é de 2, 9% enquanto que em doentes com hepatite crónica é de 6, 2%.
The detectable titres are low in almost all cases and have not been regularly associated with loss of response or any other autoimmune phenomenon.
Os títulos detectáveis são baixos em quase todos os casos e não têm sido geralmente associados a uma redução da resposta ou a qualquer outro fenómeno auto- imune.
In patients with hepatitis, no loss of response was observed apparently due to the low titres.
Não foi comprovada diminuição da resposta em doentes com hepatite, aparentemente devido aos baixos títulos observados.
Although interferon is generally recognised as being species specific, toxicity studies in animals were conducted.
Embora se considere, geralmente, que o interferão é específico em relação à espécie, foram realizados estudos toxicológicos em animais.
Injections of human recombinant interferon alfa-2b for up to three months have shown no evidence of toxicity in mice, rats, and rabbits.
A administração de injecções de interferão alfa- 2b recombinante humano durante até três meses a ratinhos, ratos e coelhos não revelou a existência de toxicidade.
Daily dosing of cynomolgus monkeys with 20 x 106 IU/kg/day for 3 months caused no remarkable toxicity.
A administração diária de 20  106/ UI/ kg/ dia durante 3 meses ao macaco cynomolgus não causou toxicidade digna de nota.
Toxicity was demonstrated in monkeys given 100 x 106 IU/kg/day for 3 months.
Foi demonstrada toxicidade em macacos que receberam 100  106/ UI/ kg/ dia durante 3 meses.
In studies of interferon use in non-human primates, abnormalities of the menstrual cycle have been observed (see section 4.4).
Os estudos realizados com o interferão em primatas não humanos revelaram alterações do ciclo menstrual (ver secção 4. 4).
Results of animal reproduction studies indicate that recombinant interferon alfa-2b was not teratogenic in rats or rabbits, nor did it adversely affect pregnancy, foetal development or reproductive capacity in offspring of treated rats.
Os resultados obtidos nos estudos de reprodução animal indicam que o interferão alfa- 2b recombinante não foi teratogénico no rato e no coelho e não afectou negativamente a gravidez, o desenvolvimento fetal ou a capacidade de reprodução em crias do rato submetidas a um tratamento.
Interferon alfa-2b has been shown to have abortifacient effects in Macaca mulatta (rhesus monkeys) at 90 and 180 times the recommended intramuscular or subcutaneous dose of 2 million IU/m2.
O interferão alfa- 2b demonstrou exercer efeitos abortivos na Macaca mulatta (macaco rhesus) em doses 90 e 180 vezes superiores à dose intramuscular ou subcutânea recomendada de 2 milhões de UI/ m2.
Abortion was observed in all dose groups (7.5 million, 15 million and 30 million IU/kg), and was statistically significant versus control at the mid- and high-dose groups (corresponding to 90 and 180 times the recommended intramuscular or subcutaneous dose of 2 million IU/m2).
Foram observados casos de aborto em todos os grupos posológicos (7, 5 milhões, 15 milhões e 30 milhões de UI/ kg), sendo a sua incidência estatisticamente significativa versus os grupos tratados com as doses intermédias e mais elevadas (correspondendo a 90 e 180 vezes a dose intramuscular ou subcutânea recomendada de 2 milhões de UI/ m2).
High doses of other forms of interferons alpha and beta are known to produce dose- related anovulatory and abortifacient effects in rhesus monkeys.
Sabe- se que a administração de doses elevadas de outras formas de interferões alfa e beta pode produzir efeitos anovulatórios e abortivos relacionados com a dose, no macaco rhesus.
Mutagenicity studies with interferon alfa-2b revealed no adverse events.
22 Os estudos de mutagenicidade realizados com interferão alfa- 2b não revelaram quaisquer acontecimentos adversos.
No studies have been conducted in juvenile animals to examine the effects of treatment with interferon alfa-2b on growth, development, sexual maturation, and behaviour (see section 4.4 and Rebetol SPC if IntronA is to be administered in combination with ribavirin).
Não foram conduzidos estudos em animais jovens para examinar os efeitos do tratamento com interferão alfa- 2b sobre o crescimento, o desenvolvimento, a maturação sexual e o comportamento (ver secção 4. 4 e o RCM do Rebetol se o IntronA se destina a ser administrado em associação com a ribavirina).
Glycine, Disodium phosphate anhydrous, Sodium dihydrogen phosphate monohydrate,
Glicina, Fosfato dissódico anidro, Fosfato monossódico di- hidratado, Solução de albumina humana.
Solvent: water for injections
Solvente: água para preparações injectáveis
An immediate use is recommended.
É recomendada a utilização imediata.
However, the chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 24 hours at 25ºC.
No entanto, foi demonstrada estabilidade química e física na utilização durante um período de 24 horas a 25ºC.
Within its shelf-life, for the purpose of transport and/or to facilitate ambulatory use the non- reconstituted product can be kept at or below 25°C for a period up to four weeks before use.
Dentro do seu período de validade, para efeitos de transporte e/ ou para facilitar a utilização ambulatória, o produto não reconstituído pode ser mantido a temperaturas iguais ou inferiores a 25ºC no período de quatro semanas antes da sua utilização.
If the product is not reconstituted during the four-week period, it cannot be put back in the refrigerator for a new storage period and must be discarded.
Se o produto não for reconstituído no período de quatro semanas, não poderá ser recolocado no frigorífico, tendo de ser eliminado.
24 mg of powder (corresponding to 1 MIU) in a vial (type I glass), with a stopper (butyl rubber) in a flip-off seal (aluminium) with a bonnet (polypropylene) and 1 ml water for injections in an ampoule (type I glass) with 1 injection syringe, 2 injection needles and 1 cleansing swab.
24 mg de pó (correspondente a 1 MUI) num frasco para injectáveis (vidro tipo I), com rolha (borracha de butilo) num vedante flip- off (alumínio) com tampa (polipropileno) e 1 ml de água para preparações injectáveis numa ampola (vidro tipo I) com 1 seringa para injectáveis, 2 agulhas de injecção e 1 toalhete de limpeza.
Pack sizes of 1 or 12.
Embalagens de 1 ou 12.
Reconstitution of IntronA, powder for solution for injection or infusion, for parenteral administration:
Reconstituição de IntronA, pó para solução injectável ou para perfusão, para administração parentérica:
IntronA is supplied as a powder at strengths of 1 million IU/ml for single-dose use.
23 IntronA apresenta- se sob a forma de pó nas concentrações de 1 milhão de UI/ ml para administração de doses únicas.
Vials must be reconstituted with 1 ml of water for injections.
O conteúdo dos frascos deve ser reconstituído em 1 ml de água para preparações injectáveis.
The reconstituted solutions are isotonic for parenteral administration.
As soluções reconstituídas são isotónicas para administração parentérica.
Proper precautions should be taken during reconstitution to prevent microbial contamination (refer to package leaflet).
Durante a reconstituição, devem ser tomadas as devidas precauções para prevenir a contaminação microbiana (ver folheto informativo).
Using a sterilised injection syringe and injection needle, inject 1 ml water for injections into the vial of IntronA.
Utilizando uma seringa para injectáveis e agulha para injecção esterilizadas, injectar no frasco contendo IntronA 1 ml de água para preparações injectáveis.
Agitate gently to facilitate complete dissolution of the powder.
Agitar ligeiramente para facilitar a completa dissolução do pó.
The appropriate dose can then be withdrawn with a sterile injection syringe and injected.
A dose apropriada pode ser de seguida extraída com uma seringa para injectáveis estéril e injectada.
As for all parenteral medicinal products, inspect the reconstituted solution visually for particulate matter and discolouration prior to administration.
Tal como se verifica com todos os medicamentos para uso parentérico, a solução reconstituída deve ser submetida a uma observação visual, antes da administração, para detecção de partículas estranhas e alterações da coloração.
The reconstituted solution should be clear and colourless.
A solução reconstituída deve apresentar- se límpida e incolor.
Detailed instructions for the subcutaneous use of the product are provided with the package leaflet (refer to “How to self inject IntronA”).
São fornecidas com o folheto informativo instruções detalhadas para a utilização do produto por via subcutânea (ver "Como auto- injectar IntronA ”).
 21 Preparation of IntronA for intravenous infusion:
Preparação de IntronA para perfusão intravenosa:
The infusion must be prepared immediately prior to use.
A perfusão deve ser preparada imediatamente antes da utilização.
The lyophilised powder form of IntronA is to be reconstituted by adding 1 ml of water for injections to the vial.
A formulação em pó liofilizado de IntronA deve ser reconstituída adicionando ao frasco 1 ml de água para injectáveis.
The calculated amount of interferon for the appropriate dose then is withdrawn from the vial(s), added to 100 ml of 9 mg/ml (0.9%) sodium chloride solution for injection and administered over 20 minutes.
A quantidade calculada de interferão para se obter a dose apropriada deve ser seguidamente retirada do( s) frasco( s), adicionada a 100 ml de uma solução injectável de cloreto de sódio 9 mg/ ml (0, 9%) e administrada durante 20 minutos.
Final concentration of interferon in sodium chloride solution must not be less than 1 x 105 IU/ml.
A concentração final de interferão na solução de cloreto de sódio não deve ser inferior a 1 x 105 UI/ ml.
NO OTHER MEDICINAL PRODUCT CAN BE INFUSED CONCOMITANTLY WITH INTRONA.
NENHUM OUTRO MEDICAMENTO PODERÁ SER PERFUNDIDO CONCOMITANTEMENTE COM INTRONA.
Any unused product must be discarded after withdrawal of the dose.
Qualquer produto não utilizado terá de ser eliminado após extrair a dose.
SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgium
SP Europe 73, rue de Stalle B- 1180 Bruxelles Bélgica
9 March 2000 Date of last renewal:
9 Março 2000 Data da última renovação:
23 May 2005
23 Maio 2005
IntronA 3 million IU/ml powder and solvent for solution for injection or infusion
IntronA 3 milhões de UI/ ml pó e solvente para solução injectável ou para perfusão
One vial of powder contains 3 million IU of interferon alfa-2b produced in E.coli by recombinant DNA technology.
Um frasco para injectáveis de pó contém 3 milhões de UI de interferão alfa- 2b produzido em E. coli por tecnologia de DNA recombinante.
After reconstitution, 1 ml contains 3 million IU of interferon alfa-2b.
Após reconstituição, 1 ml contém 3 milhões de UI de interferão alfa- 2b.
Treatment of adult patients with chronic hepatitis B associated with evidence of hepatitis B viral replication (presence of HBV-DNA and HBeAg), elevated alanine aminotransferase (ALT) and histologically proven active liver inflammation and/or fibrosis.
Tratamento de doentes adultos com hepatite B crónica associada a sinais de replicação do vírus de hepatite B (presença de ADN de VHB e AgHbe), níveis elevados de alaninaminotransferase (ALT) e inflamação hepática activa e/ ou fibrose documentadas histologicamente.
The best way to use IntronA in th is indication is in combination with ribavirin.
O melhor método para utilizar IntronA nesta indicação é em associação com a ribavirina.
Treatment of adult patients with Philadelphia chromosome or bcr/abl translocation positive chronic myelogenous leukaemia.
Tratamento de doentes adultos com cromossoma Filadélfia ou com leucemia mielóide crónica com translocação bcr/ abl.
Clinical experience indicates that a haematological and cytogenetic major/minor response is obtainable in the majority of patients treated.
25 A experiência clínica indica que é possível obter uma resposta hematológica e citogenética major/ minor na maioria dos doentes tratados.
 23 Combination therapy:
Terapêutica combinada:
As adjuvant therapy in patients who are free of disease after surgery but are at high risk of systemic recurrence, e.g., patients with primary or recurrent (clinical or pathological) lymph node involvement.
Como terapêutica adjuvante em doentes que se encontram em remissão após cirurgia mas que estejam em risco de sofrer recorrência sistémica, por ex., em doentes com envolvimento dos gânglios linfáticos, primário ou recorrente (clinica ou histologicamente).
The administered dose should be reduced by 50% in case of occurrence of haematological disorders (white blood cells < 1,500/mm3, granulocytes < 1,000/mm3, thrombocytes < 100,000/mm3).
A dose administrada deve ser reduzida em 50% em caso de ocorrência de alterações hematológicas (leucócitos < 1. 500/ mm3, granulócitos < 1. 000/ mm3, plaquetas < 100. 000/ mm3).
Treatment should be discontinued in case of severe leukopaenia (< 1,200/mm3), severe neutropaenia (< 750/mm3) or severe thrombocytopaenia (< 70,000/mm3).
O tratamento deve ser interrompido em caso de leucopenia grave (< 1. 200/ mm3), neutropenia grave (< 750/ mm3) ou trombocitopenia grave (< 70. 000/ mm3).
For all patients, if no improvement on serum HBV-DNA is observed after 3 to 4 months of treatment (at the maximum tolerated dose), discontinue IntronA therapy.
26 Relativamente a todos os doentes: a terapêutica com IntronA deve ser interrompida se não for observada melhoria do ADN- VHB sérico após três a quatro meses de tratamento (na dose máxima tolerada).
Interferon alfa-2b 3 MIU/m2 is administered subcutaneously 3 times a week (every other day) in combination with ribavirin capsules or oral solution administered orally in two divided doses daily with food (morning and evening).
O interferão alfa- 2b 3 MUI/ m2 é administrado por via subcutânea 3 vezes por semana (em dias alternados) em associação com as cápsulas ou com a solução oral de ribavirina administrada por via oral em duas doses diárias repartidas, tomadas com alimentos (de manhã e à noite).
 24 (See ribavirin capsule SPC for dose of ribavirin capsules and dosage modification guidelines for combination therapy.
(Ver o RCM de ribavirina cápsula no que se refere à dose das cápsulas de ribavirina e às directivas sobre alterações posológicas da terapêutica combinada.
Treatment should be continued for another 6-month period (i.e., a total of 12 months) in patients who exhibit negative HCV-RNA at month 6, and with viral genotype 1 (as determined in a pre-treatment sample) and high pre-treatment viral load.
O tratamento deve ser continuado durante um período adicional de 6 meses (i. e. um total de 12 meses) nos doentes em que tenha ocorrido negativação do ARN- VHC no mês 6 e com genotipo 1 do vírus (determinado numa amostra colhida antes do início do tratamento) e uma elevada carga viral antes da instituição do tratamento.
Children and adolescents:
27 Crianças e adolescentes:
Genotype 2/3:
Genotipos 2 ou 3:
Virological responses after 1 year of treatment and 6 months of follow-up were 36% for genotype 1 and 81% for genotype 2/3/4.
As respostas virológicas após 1 ano de tratamento e 6 meses de acompanhamento foram de 36% para o genotipo 1 e 81% para os genotipos 2/ 3/ 4.
The recommended dosage is 2 million IU/m2 administered subcutaneously three times a week (every other day) for both splenectomised and non-splenectomised patients.
A posologia recomendada é de 2 milhões de UI/ m2, administradas por via subcutânea, três vezes por semana (em dias alternados) tanto em doentes esplenectomizados como em doentes não esplenectomizados.
 25 Chronic Myelogenous Leukaemia:
Leucemia Mielóide Crónica:
The recommended dosage of IntronA is 4 to 5 million IU/m2 administered daily subcutaneously.
A posologia de IntronA recomendada é de 4 a 5 milhões de UI/ m2, administrada diariamente por via subcutânea.
Some patients have been shown to benefit from IntronA 5 million IU/m2 administered daily subcutaneously in association with cytarabine (Ara-C) 20 mg/m2 administered daily subcutaneously for 10 days per month (up to a maximum daily dose of 40 mg).
Alguns doentes têm demonstrado obter benefícios com uma dose de 5 milhões de UI/ m2 de IntronA, administrada diariamente por via subcutânea em associação com 20 mg/ m2 de citarabina (Ara- C) administrada diariamente por via subcutânea durante 10 dias por mês (até uma dose diária máxima de 40 mg).
When the white blood cell count is controlled, administer the maximum tolerated dose of IntronA (4 to 5 million IU/m2 daily) to maintain haematological remission.
Quando o número de leucócitos se encontra estável, deve administrar- se a dose máxima tolerada de IntronA (4 a 5 milhões de UI/ m2 por dia) para manter a remissão hematológica.
In patients who are in the plateau phase (more than 50% reduction of myeloma protein) following initial induction chemotherapy, interferon alfa-2b may be administered as monotherapy, subcutaneously, at a dose of 3 million IU/m2 three times a week (every other day).
Em doentes que se encontrem numa fase de estabilização (redução superior a 50% da proteína do mieloma), na sequência de uma quimioterapia de indução inicial, o interferão alfa- 2b pode ser administrado em monoterapia, por via subcutânea, numa dose de 3 milhões de UI/ m2, três vezes por semana (em dias alternados).
As induction therapy, interferon alfa-2b is administered intravenously at a dose of 20 million IU/m2 daily for five days a week for a four-week period; the calculated interferon alfa-2b dose is added to sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection and administered as a 20- minute infusion (see section 6.6).
Como terapêutica de indução, o interferão alfa- 2b é administrado, por via intravenosa, numa dose de 20 milhões de UI/ m2, diariamente, cinco dias por semana, durante um período de quatro semanas; a dose calculada de interferão alfa- 2b é adicionada a uma solução injectável de cloreto de sódio 9 mg/ ml (0, 9%) e administrada em perfusão durante 20 minutos (ver secção 6. 6).
As maintenance treatment, the recommended dose is 10 million IU/m2 administered subcutaneously three days a week (every other day) for 48 weeks.
Como terapêutica de manutenção, a dose recomendada é de 10 milhões de UI/ m2, administrada por via subcutânea, três dias por semana (em dias alternados) durante 48 semanas.
If severe adverse events develop during interferon alfa-2b treatment, particularly if granulocytes decrease to < 500/mm3 or alanine aminotransferase/aspartate aminotransferase (ALT/AST) rises to > 5 x upper limit of normal, discontinue treatment temporarily until the adverse event abates.
28 Na eventualidade de ocorrerem acontecimentos adversos graves durante o tratamento com interferão alfa- 2b, em particular se os números de neutrófilos descerem para valores < 500/ mm3 ou se os níveis de alaninaminotransferase/ aspartataminotransferase (ALT/ AST) atingirem valores > 5 vezes o limite superior do normal, o tratamento deverá ser temporariamente interrompido até ao desaparecimento dos acontecimentos adversos.
If intolerance persists after dose adjustment or if granulocytes decrease to < 250/mm3 or ALT/AST rises to > 10 x upper limit of normal, discontinue interferon alfa-2b therapy.
Deve suspender- se a terapêutica com interferão alfa- 2b, em caso de persistência de intolerância após ajuste da posologia, do número de neutrófilos descer para < 250/ mm3 ou os níveis ALT/ AST atingirem valores > 10 vezes o limite superior do normal.
- A history of severe pre-existing cardiac disease, e.g., uncontrolled congestive heart failure,
- Antecedentes de doença cardíaca grave pré- existente, por ex., insuficiência cardíaca congestiva
- Epilepsy and/or compromised central nervous system (CNS) function (see section 4.4).
- Epilepsia e/ ou alteração da função do sistema nervoso central (SNC) (ver secção 4. 4).
 26 Children and adolescents:
Crianças e adolescentes:
As in adult patients, children and adolescents experienced other psychiatric adverse events (e.g., depression, emotional lability, and somnolence).
Tal como em doentes adultos, as crianças e os adolescentes sofreram outros acontecimentos adversos psiquiátricos (p. ex., depressão, labilidade emocional e sonolência).
Patients with existence of or history of severe psychiatric conditions:
29 Doentes com existência de, ou antecedentes de perturbações graves do foro psiquiátrico:
Acute hypersensitivity reactions (e.g., urticaria, angioedema, bronchoconstriction, anaphylaxis) to interferon alfa-2b have been observed rarely during IntronA therapy.
Foram observados, durante a terapêutica com IntronA, casos raros de reacções de hipersensibilidade de carácter agudo (por ex., urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia) ao interferão alfa- 2b.
IntronA must be used cautiously in patients with debilitating medical conditions, such as those with a history of pulmonary disease (e.g., chronic obstructive pulmonary disease) or diabetes mellitus prone to ketoacidosis.
O IntronA deve ser utilizado com precaução em doentes com patologias clínicas debilitantes, por exemplo, com antecedentes de doença pulmonar (por ex., doença pulmonar crónica obstrutiva) ou diabetes mellitus com tendência para cetoacidose.
Caution must be observed also in patients with coagulation disorders (e.g., thrombophlebitis, pulmonary embolism) or severe myelosuppression.
Dever- se- á também ter precaução com doentes com alterações da coagulação (por ex., tromboflebite, embolia pulmonar) ou mielossupressão grave.
 27 Pulmonary infiltrates, pneumonitis, and pneumonia, occasionally resulting in fatality, have been observed rarely in interferon alpha treated patients, including those treated with IntronA.
Têm sido observados casos raros de infiltrados pulmonares, pneumonite e pneumonia, que resultaram, ocasionalmente, em morte, em doentes tratados com interferão alfa, incluindo nos tratados com IntronA.
More significant obtundation and coma, including cases of encephalopathy, have been observed in some patients, usually elderly, treated at higher doses.
30 Têm sido observados estados de maior aprofundamento da consciência e coma, incluindo casos de encefalopatia, em alguns doentes, geralmente idosos, tratados com as doses mais elevadas.
Adult patients with a history of congestive heart failure, myocardial infarction and/or previous or current arrhythmic disorders, who require IntronA therapy, must be closely monitored.
Deve proceder- se a uma cuidadosa monitorização dos doentes adultos com antecedentes de insuficiência cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio e/ ou arritmias anteriores ou actuais, que necessitem de ser submetidos a uma terapêutica com IntronA.
It is recommended that those patients who have pre-existing cardiac abnormalities and/or are in advanced stages of cancer have electrocardiograms taken prior to and during the course of treatment.
Recomenda- se que os doentes com doenças cardíacas pré- existentes e/ ou doenças oncológicas em estadios avançados sejam submetidos a um electrocardiograma antes e durante o tratamento.
 28 Appropriate vaccination (hepatitis A and B) should be considered for patients in regular/repeated receipt of human plasma-derived albumin.
Deve considerar- se efectuar as vacinações apropriadas (hepatites A e B) nos doentes que recebam regular/ repetidamente albumina derivada de plasma humano.
Standard measures to prevent infections resulting from the use of medicinal products prepared from human blood or plasma include selection of donors, screening of individual donations and plasma pools for specific markers of infection and the inclusion of effective manufacturing steps for the inactivation/removal of viruses.
As medidas padrão para a prevenção das infecções que resultam da utilização de medicamentos preparados a partir de sangue ou plasma humano incluem a selecção de dadores, o ensaio das dávidas individuais e das pools de plasma no que se refere a marcadores de infecção específicos e a inclusão de fases de fabrico eficazes para a inactivação/ remoção de vírus.
Chronic Hepatitis C:
31 Hepatite C Crónica:
All patients in the chronic hepatitis C studies had a liver biopsy before inclusion, but in certain cases (i.e. patients with genotype 2 and 3), treatment may be possible without histological confirmation.
Foi efectuada uma biópsia hepática em todos os doentes dos estudos na hepatite C crónica, antes da sua inclusão, mas em certos casos (p. ex. doentes com genotipos 2 e 3) o tratamento poderá ser possível sem confirmação histológica.
If thyroid abnormalities are detected, the patient’s thyroid status should be evaluated and treated as clinically appropriate.
Se forem detectadas alterações na tiróide, a situação da tiróide do doente deve ser avaliada e tratada conforme clinicamente apropriado.
Children and adolescents should be monitored every 3 months for evidence of thyroid dysfunction (e.g.
As crianças e os adolescentes devem ser monitorizados em cada 3 meses para despiste de disfunção da tiróide (p. ex.
A general reversal of these trends was noted during the 6 months follow-up post treatment.
Foi observada uma regressão geral destas tendências durante os 6 meses de acompanhamento após tratamento.
However, based on interim data from a long-term follow-up study, 12 (14%) of 84 children had a > 15 percentile decrease in rate of linear growth, of whom 5 (6%) children had a > 30 percentile decrease despite being off treatment for more than 1 year.
No entanto, com base em dados intermédios de um estudo de acompanhamento de longo termo, 12 (14%) de 84 crianças tiveram uma redução no seu percentil > 15 relativamente à sua taxa de crescimento linear, das quais 5 (6%) crianças tiveram uma redução no percentil > 30 apesar de não estarem em tratamento há mais de 1 ano.
Therefore, the risk/benefit of the combined use of interferon alfa-2b and
Adicionalmente, os resultados pré- clínicos de toxicidade juvenil demonstraram uma pequena diminuição no crescimento global, relacionada com a dose, em ratos recém- nascidos que receberam ribavirina (ver secção 5. 3).
 29 ribavirin should be assessed in young children prior to the initiation of therapy.
Assim sendo, o risco/ benefício da utilização combinada de interferão alfa - 2b e ribavirina em crianças pequenas deve ser avaliado antes do início da terapêutica.
HCV/HIV Coinfection:
Co- infecção VHC/ VIH:
Administration of IntronA in combination with other chemotherapeutic agents (e.g., Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicin, teniposide) may lead to increased risk of toxicity (severity and duration), which may be life-threatening or fatal as a result of the concomitantly administered medicinal product.
A administração de IntronA em associação com outros agentes quimioterapêuticos (por ex., Ara- C, ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido) poderá provocar um aumento do risco de toxicidade (gravidade e duração) que poderá ser fatal ou potencialmente fatal devido à administração concomitante do fármaco.
Interferons may affect the oxidative metabolic process.
Os interferões podem afectar o processo metabólico oxidativo.
This must be considered during concomitant therapy with medicinal products metabolised by this route, such as the xanthine derivatives
Este facto deve ser tido em consideração durante a terapêutica concomitante com medicamentos que são metabolizados através desta via, tal como os derivados da xantina, teofilina ou aminofilina.
During concomitant therapy with xanthine agents, serum theophylline levels must be monitored and dosage adjusted if necessary.
Durante a terapêutica 33 concomitante com agentes xantínicos, deve proceder- se à monitorização dos níveis de teofilina e efectuar os ajustes posológicos, se necessário.
Administration of IntronA in combination with other chemotherapeutic agents (e.g., Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicin, teniposide) may lead to increased risk of toxicity (severity and duration) (see section 4.4).
A administração de IntronA em associação com outros agentes quimioterapêuticos (por ex., Ara- C, ciclofosfamida, doxorubicina, teniposido) poderá provocar um risco aumentado de toxicidade (gravidade e duração) (ver secção 4. 4).
In clinical trials conducted in a broad range of indications and at a wide range of doses (from 6 MIU/m2/week in hairy cell leukaemia up to 100 MIU/m2/week in melanoma), the most commonly reported undesirable effects were fever, fatigue, headache and myalgia.
Em ensaios clínicos realizados num amplo espectro de indicações e numa ampla gama de doses (de 6 MUI/ m2/ semana na tricoleucemia a 100 MUI/ m2/ semana no melanoma), os efeitos indesejáveis relatados com maior frequência foram febre, fadiga, cefaleias e mialgia.
In clinical trials conducted in the hepatitis C population, patients were treated with IntronA alone or in combination with ribavirin for one year.
34 Em ensaios clínicos realizados numa população com hepatite C, os doentes receberam IntronA em monoterapia ou em associação com a ribavirina durante um ano.
In Table 1 the frequency of patients reporting (treatment related) undesirable effects is presented from clinical trials in naïve patients treated for one year.
Na Tabela 1 é apresentada a frequência de doentes que relataram efeitos indesejáveis (relacionados com o tratamento) em ensaios clínicos realizados em doentes que não receberam tratamento anterior durante um ano.
The adverse reactions listed in Table 1 are based on experience from clinical trials and post-
As reacções adversas listadas na Tabela 1 baseiam- se na experiência em ensaios clínicos e pós- comercialização.
Within the organ system classes, adverse reactions are listed under headings of frequency using the following categories: very common (≥1/10); common (≥1/100, < 1/10); uncommon (≥1/1,000, < 1/100); rarely (≥1/10,000, < 1/1,000); very rarely (< 1/10,000); not known.
De acordo com a classificação por sistemas de órgãos, as reacções adversas incluem- se em diferentes gamas de frequência usando as seguintes categorias: muito frequentes (≥1/ 10); frequentes (≥1/ 100, < 1/ 10); pouco frequentes (≥1/ 1. 000, < 1/ 100); raros (≥1/ 10. 000, < 1/ 1. 000); muito raros (< 1/ 10. 000); desconhecido.
Very rarely:
Desconhecido:
Immune system disorders§
Doenças do sistema imunitário§ Muito raros:
Very rarely:
Doenças endócrinas Frequentes:
Metabolism and nutrition disorders
Muito raros:
Psychiatric disorders§
Perturbações do foro psiquiátrico§ Muito frequentes:
Very rarely:
Pouco frequentes:
Eye disorders
Muito raros:
Common:
Reacções adversas Faringite *, infecção viral * Bronquite, sinusite, herpes simplex (resistente), rinite Infecção bacteriana Pneumonia§, sepsis Leucopenia Trombocitopenia, linfoadenopatia, linfopenia Anemia aplástica Aplasia pura da série vermelha, púrpura trombocitopénica idiopática, púrpura trombocitopénica trombótica Sarcoidose, exacerbação de sarcoidose Lúpus eritematoso sistémico, vasculite, artrite reumatóide (inicio ou agravamento), síndrome de Vogt- Koyanagi - Harada, reacções de hipersensibilidade aguda incluindo urticária, angioedema, bronconstricção, anafilaxia§ Hipotiroidismo§, hipertiroidismo§ Diabetes, agravamento de diabetes Anorexia Hipocalcemia, desidratação, hiperuricemia, sede Hiperglicemia, hipertrigliceridemia§, aumento do apetite Depressão, insónia, ansiedade, labilidade emocional *, agitação, nervosismo Confusão, perturbação do sono, redução da líbido Ideação suicida Suicídio, tentativa de suicídio, comportamento agressivo (por vezes dirigido contra outros), psicose incluindo alucinações Ideação homicida, alteração do estado mental§, mania, distúrbios bipolares Tonturas, cefaleias, diminuição da capacidade de concentração, xerostomia Tremor, parestesia, hipostesia, enxaqueca, rubor, sonolência, perversão do paladar Neuropatia periférica Hemorragia cerebrovascular, isquemia cerebrovascular, convulsões, alterações da consciência, encefalopatia 35
Vision blurred Conjunctivitis, vision abnormal, lacrimal gland disorder, eye pain
36 Afecções oculares Visão turva Muito frequentes:
Retinal haemorrhages§, retinopathies (including macular oedema), retinal artery or vein obstruction§, optic neuritis, papilloedema, loss of visual acuity or visual field, cotton-
Conjuntivite, alterações da visão, afecção da glândula Frequentes: lacrimal, dor ocular Hemorragia da retina§, retinopatia (incluindo edema Raros: macular), obstrução das artérias ou veias da retina§, neurite óptica, edema papilar, perda de aquidade ou do campo visual, manchas algodonosas§ Afecções do ouvido e do labirinto Vertigem, acufenos Frequentes:
Injection site inflammation, injection site reaction*, fatigue, rigors, fever§, flu-like symptoms§, asthenia, irritability, chest pain, malaise
37 Perturbações gerais e alterações no local de administração Inflamação no local da injecção, reacção no local da Muito frequentes: injecção *, fadiga, arrepios, febre§, sintomas de tipo gripal§, astenia, irritabilidade, dor torácica, mal- estar Dor no local da injecção Frequentes:
Investigations
Necrose no local da injecção, edema facial Muito raros:
*These events were only common with IntronA alone § See section 4.4
Diminuição do peso corporal * Estes acontecimentos foram apenas frequentes com IntronA em monoterapia § Ver secção 4. 4
Cardiomyopathy, that may be reversible upon discontinuation of interferon alpha, has been reported rarely in patients without prior evidence of cardiac disease (see section 4.4).
Foram referidos casos raros de cardiomiopatia, que pode ser reversível após suspensão do tratamento com interferão alfa, em doentes sem sinais anteriores de doença cardíaca.
Moderate and usually reversible pancytopenia has been reported.
Tem sido notificada pancitopenia moderada e geralmente reversível.
Paediatric population
População Pediátrica
Furthermore, suicidal ideation or attempts were reported more frequently compared to adult patients (2.4% vs 1%) during treatment and during the 6 month follow-up after treatment.
Adicionalmente, foram notificadas ideação suicida ou tentativas de suicídio mais frequentemente em comparação com os doentes adultos (2, 4% versus 1%) durante o tratamento e durante os 6 meses de acompanhamento após o tratamento.
As in adult patients, children and adolescents also experienced other psychiatric adverse events (e.g., depression, emotional lability, and somnolence) (see section 4.4).
Tal como os doentes adultos, as crianças e 38 os adolescentes também sentiram outros acontecimentos adversos psiquiátricos (p. ex. depressão, labilidade emocional e sonolência) (ver secção 4. 4).
Table 2 Adverse reactions very commonly and commonly reported in paediatric clinical trials Very common (≥1/10) - Common (≥1/100, < 1/10) System Organ Class  Infection and infestations
Reacções adversas notificadas muito frequentemente e frequentemente em ensaios clínicos pediátricos Muito frequentes (≥1/ 10) – Frequentes (≥1/ 100, < 1/ 10) Classes de sistemas de órgãos Infecções e infestações Muito frequentes:
Anorexia Hypertriglyceridemia§, hyperuricemia, increased appetite
Perturbações do foro psiquiátrico§ Muito frequentes:
Nervous system disorders§
Doenças do sistema nervoso§ Muito frequentes:
Dyspnoea, tachypnea, epistaxis, coughing, nasal congestion, nasal irritation, rhinorrhea, sneezing
39 Doenças gastrointestinais Diarreia, vómitos, náuseas, dor abdominal Muito frequentes:
It is obtained from a clone of E. coli, which harbours a genetically engineered plasmid hybrid encompassing an interferon alfa-2b gene from human leukocytes.
40 clone de E. coli, o qual contém um plasmídeo obtido por engenharia genética, hibridizado com um gene de interferão alfa- 2b de leucócitos humanos.
 36 The results of several studies suggest that, once bound to the cell membrane, interferon initiates a complex sequence of intracellular events that include the induction of certain enzymes.
Os resultados obtidos em vários estudos sugerem que, após a sua ligação à membrana celular, o interferão inicia uma sequência complexa de acontecimentos intracelulares que incluem a indução de certas enzimas.
Superior efficacy has been demonstrated with the combination of pegylated interferon with ribavirin (sustained response rate of 61% achieved in a study performed in naïve patients with a ribavirin dose > 10.6 mg/kg, p < 0.01).
Tem sido demonstrada uma eficácia superior com a associação de 41 interferão peguilado com ribavirina (atingida uma taxa de resposta mantida de 61% num estudo efectuado em doentes adultos com uma dose de ribavirina > 10, 6 mg/ kg, p < 0, 01).
Response rates in these trials were increased with compliance.
Nestes ensaios as taxas de resposta aumentaram com a adesão ao tratamento.
Regardless of genotype, patients who received IntronA in combination with ribavirin and received  80% of their treatment had a higher
Independentemente do genotipo, os doentes tratados com IntronA em associação com a ribavirina que receberam  80% da terapêutica tiveram uma resposta mantida mais elevada, 6 meses após 1 ano de tratamento, comparativamente com os que receberam < 80% da terapêutica (56% vs.
HCV/HIV Co-infected patients Two trials have been conducted in patients co-infected with HIV and HCV.
Doentes co- infectados com VHC/ VIH 42 Foram realizados dois ensaios em doentes co- infectados com VIH e VHC.
Sustained virological response based on genotype ribavirin versus pegylated interferon alfa-2b in HCV/HIV co-infected patients
Resposta virológica mantida com base no genotipo após IntronA em combinação com ribavirina versus interferão alfa- 2b peguilado em combinação com ribavirina em doentes co- infectados com HCVHC/ HIVIH Estudo 11 Estudo 22 interferão alfa- 2b
after IntronA in combination with combination with ribavirin in
interferão alfa -
Study 11
peguilado
Study 22 pegylated
IntronA
pegylated
2b peguilado
alfa-2b (100
(100 ou
or c
(3
IntronA
MIUMUI
(1.5 µg/kg/
150cµg/ semana)
150
(3 MIUMUI
µg/week) (3 MIU TIW)
+ ribavirina
(3 MIU TIW) +
semana) +
ribavirin
Valorb
ribavirin
ribavirina
(800-
Valora
(800 mg) (800 mg)
ribavirina p
value a
p
All
Todos Genotipo 1, 4
27% (56/205) 20% (41/205) 0.047 44% (23/52)
27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0, 047 17% (21/ 125) 6% (8/ 129)
0.006
44% (23/ 52) 0, 006 38% (12/ 32)
Long-Term efficacy data In a large study, 1,071 patients were enrolled after treatment in a prior non pegylated interferon alfa-2b or non pegylated interferon alfa-2b/ribavirin study to evaluate the durability of sustained virologic response and assess the impact of continued viral negativity on clinical outcomes.
Dados de eficácia a longo prazo Foram incluídos 1. 071 doentes num grande estudo, após tratamento num estudo anterior com interferão alfa- 2b não peguilado ou interferão alfa 2- b não peguilado/ ribavirina, para avaliar a 43 durabilidade da resposta virológica mantida e o impacto da negativação viral prolongada nos resultados clínicos.
Overall Response1 (n=118)
Resposta Global1 (n=118)
Mutagenicity studies with interferon alfa-2b revealed no adverse events.
45 Os estudos de mutagenicidade realizados com interferão alfa- 2b não revelaram quaisquer acontecimentos adversos.
24 mg of powder (corresponding to 3 MIU) in a vial (type I glass), with a stopper (butyl rubber) in a flip-off seal (aluminium) with a bonnet (polypropylene) and 1 ml of water for injections in an ampoule (type I glass) with 1 injection syringe, 2 injection needles and 1 cleansing swab.
24 mg de pó (correspondente a 3 MUI) num frasco para injectáveis (vidro tipo I), com rolha (borracha de butilo) num vedante flip- off (alumínio) com tampa (polipropileno) e 1 ml de água para preparações injectáveis numa ampola (vidro tipo I) com 1 seringa para injectáveis, 2 agulhas de injecção e 1 toalhete de limpeza.
Pack sizes of 1
Embalagem de 1
24 mg of powder (corresponding to 3 MIU) in a vial (type I glass), with a stopper (butyl rubber) in a flip-off seal (aluminium) with a bonnet (polypropylene) and 1 ml of water for injections in an ampoule (type I glass) Pack sizes of 6 Not all pack sizes may be marketed.
24 mg de pó (correspondente a 3 MUI) num frasco (vidro tipo I), com rolha (borracha de butilo) num vedante flip- off (alumínio) com tampa (polipropileno) e 1 ml de água para preparações injectáveis numa ampola (vidro tipo I) Embalagem de 6 É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
Not all dosage forms and strengths are appropriate for some indications.
46 Nem todas as apresentações e dosagens são apropriadas para algumas indicações.
IntronA is supplied as a powder at strengths of 3 million IU/ml for single-dose use.
IntronA apresenta- se sob a forma de pó nas concentrações de 3 milhões de UI/ ml para administração de doses únicas.
 42 As for all parenteral medicinal products, inspect the reconstituted solution visually for particulate matter and discolouration prior to administration.
Tal como se verifica com todos os medicamentos para uso parentérico, a solução reconstituída deve ser submetida a uma observação visual, antes da administração, para detecção de partículas estranhas e alterações da coloração.
Preparation of IntronA for intravenous infusion:
Preparação de IntronA para perfusão intravenosa:
 43 1.
48 1.
IntronA 5 million IU/ml powder and solvent for solution for injection or infusion
IntronA 5 milhões de UI/ ml pó e solvente para solução injectável ou para perfusão
One vial of powder contains 5 million IU of interferon alfa-2b produced in E.coli by recombinant DNA technology.
Um frasco para injectáveis de pó contém 5 milhões de UI de interferão alfa- 2b produzido em E. coli por tecnologia de DNA recombinante.
After reconstitution, 1 ml contains 5 million IU of interferon alfa-2b.
Após reconstituição, 1 ml contém 5 milhões de UI de interferão alfa- 2b.
Clinical experience indicates that a haematological and cytogenetic major/minor response is obtainable in the majority of patients treated.
49 A experiência clínica indica que é possível obter uma resposta hematológica e citogenética major/ minor na maioria dos doentes tratados.
 44 Combination therapy:
Terapêutica combinada:
For all patients, if no improvement on serum HBV-DNA is observed after 3 to 4 months of treatment (at the maximum tolerated dose), discontinue IntronA therapy.
50 Relativamente a todos os doentes: a terapêutica com IntronA deve ser interrompida se não for observada melhoria do ADN- VHB sérico após três a quatro meses de tratamento (na dose máxima tolerada).
 45 (See ribavirin capsule SPC for dose of ribavirin capsules and dosage modification guidelines for combination therapy.
(Ver o RCM de ribavirina cápsula no que se refere à dose das cápsulas de ribavirina e às directivas sobre alterações posológicas da terapêutica combinada.
Children and adolescents:
51 Crianças e adolescentes:
 46 Chronic Myelogenous Leukaemia:
Leucemia Mielóide Crónica: