qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In a developmental toxicity study conducted in monkeys, there was no indication of maternal toxicity, na
Um estudo de toxicidade do desenvolvimento efectuado em macacos não revelou quaisquer sinais de toxicidade materna, embriotoxicidade ou teratogenicidade.
Preclinical data on postnatal toxicity and fertility effects of adalimumab are not available (see section 5.3). i dic
Não se dispõe de dados pré- clínicos sobre a toxicidade pós- natal e sobre os efeitos de adalimumab na fertilidade (ver secção 5. 3).
Administration of adalimumab is not recommended during pregnancy.
Não se recomenda a utilização de adalimumab
Me
ad contraceptivo adequado para evitar a gravidez e continuar a utilizá- lo durante pelo menos cinco meses após o último tratamento com Trudexa.
Use during lactation
riz Utilização durante o aleitamento
It is not known whether adalimumab is excreted in human milk or absorbed systemically after ingestion.
Desconhece- se se adalimumab é excretado no leite humano ou absorvido por via sistémica após
7 However, because human immunoglobulins are excreted in milk, women must not breast-feed for at least five months after the last Trudexa treatment.
au Contudo, pelo facto das imunoglobulinas humanas serem excretadas no leite, as mulheres não devem amamentar durante pelo menos cinco meses após o último tratamento com Trudexa.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
4. 7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas ão Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. án
ris Clinical Trials
Ensaios clínicos j
These
Trudexa foi estudado em 5. 293 doentes no âmbito de ensaios controlados e de fase aberta até 60 to
tho trials included rheumatoid arthritis patients with short term and long standing disease as well as psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis and Crohn’ s disease patients.
Estes ensaios incluíram doentes com artrite reumatóide de curta evolução e com doença de evolução prolongada bem como doentes com artrite psoriática, espondilite anquilosante e doença de Crohn.
The data in Table 1 is based on the controlled Studies (I− IX, CLASSIC I, GAIN AND CHARM) (described in section 5.1) involving 3271 patients receiving Trudexa and 1809 patients receiving placebo or active comparator
Os dados indicados na Tabela 1 baseiam- se nos Estudos controlados (I- IX, CLASSIC I, GAIN n
au during the controlled period.
1. 809 doentes que receberam placebo ou o comparador activo durante o período controlado.
The proportion of patients who discontinued treatment due to adverse events during the double-blind, controlled portion of Studies I− IX, CLASSIC I, GAIN and CHARM was 5.7% for patients taking
A percentagem de doentes que suspendeu o tratamento devido a efeitos adversos durante a fase com dupla ocultação, controlada dos Estudos I- IX, CLASSIC I, GAIN e CHARM foi de 5, 7% nos doentes a
r Trudexa and 5.3% for control treated patients.
tratados com Trudexa e de 5, 3% nos doentes tratados com controlo. dic
ge Adverse events at least possibly causally-related to adalimumab for Studies I− IX, CLASSIC I, GAIN and CHARM, both clinical and laboratory, are displayed by system organ class and frequency (very lon common ≥ 1/ 10; common≥ 1/ 100 < 1/ 10; uncommon≥ 1/ 1000 to ≤ 1/ 100) and rare < 1/ 1000 in Table 1 below.
Na Tabela 1 a seguir, indicam- se os efeitos adversos em que existe pelo menos uma possível relação causal com adalimumab nos Estudos I- IX, CLASSIC I, GAIN e CHARM, tanto a nível clínico como laboratorial, por classe de sistema orgânico e frequência (muito frequente ≥ 1/ 10; frequente ≥ 1/ 100 a Me
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness. no
Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
Table 1 Undesirable Effects in Clinical Studies t
Tabela 1 Efeitos Indesejáveis em Estudos Clínicos
System Organ Class
Sistema de órgãos
Frequency uc
Frequência
Adverse Reaction
Efeitos adversos infecções respiratórias inferiores (incluindo
opportunistic infections (including tuberculosis, histoplasmosis), sepsis, abscess,
pneumonia, bronquite), infecções virais (incluindo influenza, infecções herpéticas), candidíase, infecções bacterianas (incluindo infecção do tracto urinário), infecção respiratória superior
joint infection, wound infection, skin infection (including cellulitis and impetigo), superficial fungal infections (including skin, nail and foot) i dic
sepsia, infecções oportunistas (incluindo Pouco tuberculose, histoplasmose), abcesso, infecção frequentes articular, infecção de feridas, infecção da pele (incluindo celulite e impetigo), infecções fúngicas superficiais (incluindo pele, unha e pé)
necrotising fasciitis, viral meningitis, diverticulitis
fasciite necrosante, meningite viral, diverticulite Raros
Neoplasms benign and malignant (including
papiloma cutâneo Pouco Neoplasias benignas, malignas e frequentes não especificadas (incluindo
cysts and polyps)
o quistos e pólipos)
lymphoma, solid organ tumours (including breast, ovarian, testicular), squamous cell carcinoma of the skin
ad linfoma, tumores sólidos (incluindo mamário, Raros ovárico, testicular), carcinoma epidermóide
8 Blood and the lymphatic system disorders
riz linfopenia, Doenças do sangue e do sistema linfático
Common
Frequentes Pouco
lymphopaenia
neutropenia (incluindo agranulocitose),
Uncommon
to leucopenia, trombocitopenia, anemia, frequentes linfadenopatia, leucocitose,
neutropaenia (including agranulocytosis), leucopaenia, thrombocytopaenia, anaemia,, lymphadenopathy, leucocytosis
lúpus eritematoso sistémico, angioedema, Doenças do sistema imunitário
ed
Pouco
Rare
ão
pancytopaenia, idiopathic thrombocytopaenia purpura
hipersensibilidade medicamentosa, alergia sazonal
systemic lupus erythematosus, angioedema, drug hypersensitivity, seasonal allergy
doença do soro Raros án
tho
Doenças endócrinas
serum sickness
alterações da tiróide (incluindo bócio)
Endocrine disorders
Doenças do metabolismo e da
Rare
Pouco j
thyroid disorder (including goitre)
hipocaliemia, aumento de lípidos, alterações de
au Metabolism and nutrition disorders
nutrição
Uncommon
frequentes to
Hypokalaemia, lipids increased, appetite disorders (including anorexia), hyperuricaemia
apetite (incluindo anorexia), hiperuricemia,,
hypercalcaemia
hipercalcemia
ge Psychiatric disorders
Perturbações do foro
Uncommon
me
lon
Pouco
mood disorders, anxiety (including nervousness and agitation)
alteração de humor, ansiedade, (incluindo nervoso
Nervous system disorders
psiquiátrico
dizziness (including vertigo), headache, neurologic sensation disorders (including paraesthesias)
tonturas (incluindo vertigem), cefaleias, alterações
no
Doenças do sistema nervoso a dic
syncope, migraine, tremor, sleep disturbances
síncope, enxaqueca, tremor, alterações do sono, Pouco frequentes
multiple sclerosis
esclerose múltipla Raro Me
Eye disorders
infecção, irritação ou inflamação da vista Afecções oculares
vision disorder, ocular sensation disorders
alterações de visão, sensação de doença ocular,
Panophthalmitis, iritis, glaucoma
panoftalmia, inflamação da íris, glaucoma Raros
Ear and labyrinth
Afecções do ouvido e do
tinnitus, ear discomfort (including pain and
zumbido, incómodo auricular (incluindo dor e
swelling)
labirinto
Vascular disorders Me
tumefacção)
Uncommon
Cardiopatias
asthma, dyspnoea, dysphonia, nasal congestion
arritmias, taquicardia, palpitações
pulmonary oedema, pharyngeal oedema, pleural effusion, pleurisy
paragem cardíaca, insuficiência da artéria coronária, angina pectoris, efusão pericárdica
ed Gastrointestinal disorders
Vasculopatias
diarrhoea, abdominal pain, stomatitis and mouth ulceration, nausea
hipertensão, vasodilatação, hematoma
rectal haemorrhage, gastritis, vomiting, dyspepsia, abdominal bloating, constipation,
oclusão vascular, estenose aórtica, tromboflebite, aneurisma da aorta
tho
ad tosse, dor nasofaringea Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Rare
Frequentes
intestinal stenosis, colitis, enteritis, oesophagitis
riz asma, dispneia, distonia, congestão nasal Pouco frequentes
au Hepato-biliary disorders
au diarreia, dor abdominal, estomatite e ulceração da Doenças gastrointestinais
hepatic enzymes increased
mucosa oral, náuseas
Rare
ão hemorragia rectal, gastrite, vómitos, dispepsia, Pouco inchaço abdominal, obstipação frequentes án
hepatic necrosis, hepatitis
estenose intestinal, colite, enterite, esofagite Raros
r ge Skin and subcutaneous tissue disorders
Afecções hepatobiliares
Common
Frequente j
rash, dermatitis and eczema, pruritus, hair loss
enzimas hepáticas aumentadas
lon
Raros
urticaria, psoriasis, ecchymosis and increased bruising, purpura
necrose hepática, hepatite
Rare
to
erythema multiforme, panniculitis
erupção cutânea, dermatite e eczema, prurido, Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas n me
Musculoskeletal,
Frequentes
Common
queda de cabelo
no
urticária, psoríase, equimoses e aumento das Pouco existentes, púrpura frequentes
musculoskeletal pain
eritema multiforme, paniculite Raros a dic
connective tissue and bone disorders
dor musculoesquelética Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos Me
Rare t
Frequente Raro
Renal and urinary
Doenças renais e urinárias
Uncommon uc
Pouco
haematuria, renal impairment, bladder and
hematúria, insuficiência renal, alterações na uretra
disorders
frequentes
urethral symptoms
e bexiga
rod
Pouco
Reproductive system and breast disorders lP
alteração do ciclo menstrual e hemorragia uterina
menstrual cycle and uterine bleeding disorders
reacção no local da injecção (incluindo dor,
General disorders and administration site conditions na
Perturbações gerais e alterações
injection site reaction (including pain, swelling, redness or pruritus)
tumefacção, vermelhidão ou prurido)
i
frequentes
dic
10
Investigations Me
frequentes Exames complementares de
blood creatine phosphokinase increased, activated partial thromboplastin time
creatinafosfoquinase sérica aumentada, tempo de
prolonged, autoantibodies present
tromboplastina parcial activada aumentada, presença de auto- anticorpos
Injection site reactions
o Reacções no local da injecção
10 In the twelve controlled trials, 16% of patients treated with Trudexa developed injection site reactions (erythema and/ or itching, haemorrhage, pain or swelling), compared to 10% of patients receiving placebo or active control.
ad Nos doze ensaios controlados, 16% dos doentes tratados com Trudexa desenvolveram reacções no local da injecção (eritema e/ ou prurido, hemorragia, dor ou edema), em relação a 10% dos doentes que receberam placebo ou controlo activo.
Injection site reactions generally did not necessitate discontinuation of the medicinal product.
riz justificaram a suspensão do medicamento.
The infections
to Nos doze ensaios controlados, a taxa de infecções foi de 1, 49 por doentes/ ano nos doentes tratados
ris consisted primarily of upper respiratory tract infections, bronchitis and urinary tract infections.
au com Trudexa e de 1, 42 por doentes/ ano nos doentes tratados com placebo e controlo activo.
Most patients continued on Trudexa after the infection resolved.
As infecções consistiam principalmente em infecções do aparelho respiratório superior, bronquites e infecções urinárias.
tho The incidence of serious infections was 0.03 per patient year in Trudexa treated patients and 0.03 per patient year in placebo and active control− treated patients.
A maioria dos doentes prosseguiu o tratamento com Trudexa após resolução da infecção. ão A incidência de infecções graves foi de 0, 03 por doentes/ ano nos doentes tratados com Trudexa e de 0, 03 por doentes/ ano nos doentes tratados com placebo e controlo activo. án
In controlled and open label studies with Trudexa, serious infections (including fatal infections, which
Em estudos controlados e de fase aberta com Trudexa, foram notificadas infecções graves (incluindo infecções fatais, as quais ocorreram raramente), que incluíram casos de tuberculose (incluindo situações miliares e extra- pulmonares) e infecções oportunistas invasivas (p. e. histoplasmose j
au occurred rarely) have been reported, which include reports of tuberculosis (including miliary and extra-pulmonary locations) and invasive opportunistic infections (e. g. disseminated histoplasmosis, pneumocystis carinii pneumonia, aspergillosis and listeriosis).
A maioria dos casos de to
Most of the cases of tuberculosis occurred within the first eight months after initiation of therapy and may reflect recrudescence of
tuberculose ocorreu nos primeiros oito meses após o início do tratamento e pode reflectir um agravamento de doença lactente. n
r ge latent disease.
Neoplasias e doenças linfoproliferativas me
Malignancies and lymphoproliferative disorders lon During the controlled portions of ten Trudexa trials at least 12 weeks in duration (I-IX and CHARM) in patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis and Crohn’ s disease, malignancies, other than lymphoma and non-melanoma skin cancer, were observed at a rate (95% confidence interval) of 5.7 (3.3, 10.1) per 1000 patient-years among no
Durante a parte controlada dos dez ensaios clínicos com Trudexa (I- IX e CHARM) com pelo menos 12 semanas de duração em doentes com artrite reumatóide activa moderada a grave, artrite psoriática, espondilite anquilosante e doença de Crohn, foram observadas neoplasias, para além de linfomas e a
The rate (95% confidence interval) of non-melanoma skin cancers was 7.6 (4.7, 12.4) per 1000 patient-years among Trudexa-treated patients and 2.0 (0.5, 8.2) per 1000 patient-years t
neoplasias cutâneas não melanomas numa taxa (intervalo de confiança 95%) de 5, 7 (3, 3, 10, 1) por 1000 doentes/ ano entre os 2. 887 doentes tratados com Trudexa contra uma taxa de 4, 1 (1, 5, 10, 9) por dic
among control patients.
1000 doentes/ ano entre os 1. 570 doentes tratados com controlo (a duração média de tratamento foi 5, 7 meses para Trudexa e 5, 5 meses para os doentes do grupo controlo).
Of these skin cancers, squamous cell carcinomas occurred at rates (95% uc
A taxa (intervalo de confiança 95%) observada de neoplasias cutâneas não melanomas foi de 7, 6 (4, 7, 12, 4) por 1000 doentes/ ano em Me
confidence interval) of 2.4 (1.0, 5.7) per 1000 patient-years among Trudexa-treated patients and 0 per 1000 patient-years among control patients.
Destas neoplasias cutâneas, ocorreram carcinomas celulares escamosos numa taxa (intervalo de confiança 95%) de 2, 4 (1, 0, 5, 7) por 1000 doentes/ ano em doentes tratados com Trudexa e 0 por 1000 doentes/ ano em doentes controlo.
The rate (95% confidence interval) of lymphomas was 1.0 rod
A taxa (intervalo de confiança 95%) de linfomas foi 1, 0 (0, 2, 3, 8) por 1000 doentes/ ano em doentes tratados com Trudexa e 1, 0 (0, 1, 7, 3) por 1000 doentes/ ano em doentes controlo.
(0.2, 3.8) per 1000 patient-years among Trudexa-treated patients and 1.0 (0.1, 7.3) per 1000 patient- years among control patients.
A taxa
When combining controlled portions of ten trials (I-IX and CHARM) and ongoing open label lP
11 observada de neoplasias cutâneas não melanomas é de aproximadamente 9, 0 por 1000 doentes/ ano, e a taxa observada de linfomas é de aproximadamente 1, 2 por 1000 doentes/ ano.
extension studies with a median duration of approximately 2. years including 4843 patients and over 13000 patient-years of therapy, the observed rate of malignancies, other than lymphoma and non- melanoma skin cancers is approximately 13.6 per 1000 patient years.
Na experiência pós comercialização desde Janeiro de 2003, predominantemente em doentes com artrite reumatóide, a taxa notificada de neoplasias para além de linfomas e neoplasias cutâneas não melanomas é de aproximadamente de 1, 7 por 1. 000 doentes/ ano.
The observed rate of non- melanoma skin cancers is approximately 9.0 per 1000 patient years, and the observed rate of na
As taxas notificadas de neoplasias cutâneas não melanomas e linfomas são de aproximadamente 0, 2 e 0, 4 por 1000 doentes/ ano, respectivamente (ver secção 4. 4).
lymphomas is approximately 1.2 per 1000 patient years.
Auto- anticorpos
In post-marketing experience from January 2003, predominately in patients with rheumatoid arthritis, i dic
o Foram colhidas amostras de soro dos doentes em múltiplos pontos temporais para pesquisa de auto -
the reported rate of malignancies other than lymphomas and non-melanoma skin cancers is approximately 1.7 per 1000 patient years.
ad anticorpos nos Estudos I- V na artrite reumatóide.
The reported rates for non-melanoma skin cancers and lymphomas are approximately 0.2 and 0.4 per 1000 patient years, respectively (see section 4.4).
Nestes ensaios, 11, 9% dos doentes tratados com Trudexa e 8, 1% dos doentes tratados com placebo e controlo activo, cujos títulos de anticorpos antinucleares eram negativos no início do estudo, apresentavam títulos positivos na semana 24.
Me
Dois
In these trials, 11.9% of patients treated with Trudexa and 8.1% of placebo and active control− treated patients that had negative baseline anti-nuclear antibody titres reported positive titres at week 24.
riz dos 3. 441 doentes tratados com Trudexa nos estudos da artrite reumatóide e artrite psoriática desenvolveram, pela primeira vez, sinais clínicos sugestivos de uma síndrome tipo lúpus.
Two patients out of 3441 treated with Trudexa in all rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis studies developed clinical signs suggestive of new-onset lupus-like syndrome.
O estado dos doentes melhorou após a suspensão da terapêutica.
The patients
Nenhum doente desenvolveu nefrite lúpica ou
No patients developed lupus nephritis or central nervous system symptoms.
to sintomas a nível do sistema nervoso central.
Liver Enzyme Elevations
au Aumento das enzimas hepáticas
Rheumatoid arthritis clinical trials: in controlled rheumatoid arthritis clinical trials (Studies I− IV),
Ensaios clínicos na artrite reumatóide: nos ensaios clínicos controlados na artrite reumatóide (Estudos I- IV), os aumentos de ALT foram similares nos doentes que receberam adalimumab ou placebo.
In patients with early rheumatoid arthritis (disease duration of less than 3 years) (Study V), elevations of ALT were more common in the combination arm (Trudexa / methotrexate) compared to the methotrexate monotherapy
Nos ão doentes com artrite reumatóide precoce (doença com uma duração inferior a 3 anos) (Estudo V), os aumentos de ALT foram mais frequentes no braço da associação (Trudexa/ metotrexato) quando comparados com o braço do metotrexato em monoterapia ou com o braço de Trudexa em monoterapia. án
Psoriatic arthritis clinical trials: elevations in ALT were more common in psoriatic arthritis patients
Ensaios clínicos na artrite psoriática: aumentos de ALT foram mais frequentes em doentes com artrite psoriática (Estudos VI- VII) quando comparados com doentes com artrite reumatóide em ensaios clínicos. j to
tho (Studies VI-VII) compared with patients in rheumatoid arthritis clinical studies.
Em todos os estudos (I- VII), os doentes com ALT aumentada, estavam assintomáticos e na maioria dos casos os aumentos foram transitórios e resolvidos com a continuação do tratamento. n
In all studies (I-VII), patients with raised ALT were asymptomatic and in most cases elevations were transient and resolved on continued treatment.
Ensaios clínicos na doença de Crohn: em ensaios clínicos controlados, os aumentos de ALT foram me
au Crohn’ s disease clinical trials: in controlled clinical trials, elevations of ALT were similar in patients receiving adalimumab or placebo.
similares em doentes que receberam adalimumab ou placebo.
r Additional Adverse Reactions from Postmarketing Surveillance or Phase IV Clinical Trials
Reacções adversas adicionais em ensaios Pós Comercialização ou em Ensaios Clínicos de Fase IV a
ge The additional adverse reactions in Table 2 have been reported from postmarketing surveillance or Phase IV clinical trials: lon Table 2 Undesirable Effects in Postmarketing Surveillance and Phase IV Clinical Studies no
As reacções adversas adicionais na tabela 2 são notificações de ensaios clínicos de Fase IV ou pós comercialização: dic
System Organ Class Hepatobiliary Disorders Nervous system disorders Respiratory, thoracic and mediastinal disorders t uc
Tabela 2 Efeitos Indesejáveis em ensaios Pós Comercialização e em Ensaios Clínicos de Fase IV Me
Adverse Reaction reactivation of hepatitis B demyelinating disorders (e. g. optic neuritis) interstitial lung disease, including pulmonary
reactivação de hepatite B
fibrosis Skin and subcutaneous tissue disorders Immune system disorders rod
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
cutaneous vasculitis anaphylaxis
Doenças do sistema imunitário
4.9 Overdose lP
anafilaxia
The highest dose level evaluated has been multiple intravenous doses of 10 mg/ kg. na
O nível posológico mais alto avaliado correspondeu a doses intravenosas múltiplas de 10 mg/ kg.
5.1 Pharmacodynamic properties i dic
5. 1 Propriedades farmacodinâmicas
Mechanism of action Me
o ad Mecanismo de acção
Adalimumab binds specifically to TNF and neutralizes the biological function of TNF by blocking its interaction with the p55 and p75 cell surface TNF receptors.
riz sua interacção com os receptores TNF p55 e p75 da superfície celular.
Adalimumab also modulates biological responses that are induced or regulated by TNF, including changes in the levels of adhesion molecules responsible for leukocyte migration (ELAM-1, VCAM-1, and ICAM-1 with an IC50 of 1-2 X 10-10 M).
to alterações dos níveis das moléculas de adesão responsáveis pela migração leucocitária (ELAM- 1, VCAM- 1 e ICAM- 1 com uma CI50 de 1- 2 X 10- 10 M).
12 Pharmacodynamic effects
au Efeitos farmacodinâmicos
After treatment with Trudexa, a rapid decrease in levels of acute phase reactants of inflammation (C-reactive protein (CRP) and erythrocyte sedimentation rate (ESR)) and serum cytokines (IL-6) was observed compared to baseline in patients with rheumatoid arthritis.
Após o tratamento com Trudexa em doentes com artrite reumatóide observou- se uma rápida descida ão dos níveis de marcadores de inflamação de fase aguda (proteína C reactiva (PCR) e da velocidade de sedimentação eritrocitária (VS)) e das citoquinas séricas (IL- 6) relativamente aos valores basais.
Serum levels of matrix metalloproteinases (MMP-1 and MMP-3) that produce tissue remodelling responsible for cartilage
Na sequência da administração de Trudexa verificou- se igualmente descida dos níveis séricos das án
ed destruction were also decreased after Trudexa administration.
metaloproteinases da matriz (MMP- 1 e MMP- 3) que produzem remodelação tissular responsável pela destruição da cartilagem.
Patients treated with Trudexa usually experienced improvement in haematological signs of chronic inflammation.
Nos doentes tratados com Trudexa observa- se geralmente melhoria dos sinais hematológicos de inflamação crónica. j
ris A rapid decrease in CRP levels was also observed in patients with Crohn’ s disease.
Uma diminuição rápida nos níveis de PCR foi também observada em doentes com Doença de Crohn. to
Clinical trials
Ensaios clínicos n
tho Rheumatoid arthritis
Artrite reumatóide me
Some patients
Trudexa foi avaliado em mais de 3. 000 doentes com artrite reumatóide que participaram em todos os ensaios clínicos.
au were treated for up to 60 months duration.
Alguns doentes foram tratados durante um período até 60 meses.
The efficacy and safety of Trudexa for the treatment of rheumatoid arthritis were assessed in five randomised, double-blind and well-controlled studies.
A eficácia e segurança de Trudexa no tratamento da artrite reumatóide foram avaliadas em cinco estudos com a
Study I evaluated 271 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18
distribuição aleatória, com dupla ocultação, bem controlados. dic
r ge years old, had failed therapy with at least one disease-modifying, anti rheumatic drug and had insufficient efficacy with methotrexate at doses of 12.5 to 25 mg (10 mg if methotrexate-intolerant) every week and whose methotrexate dose remained constant at 10 to 25 mg every week.
O Estudo I avaliou 271 doentes com artrite reumatóide activa moderada a grave, com idade ≥ 18 anos, em que uma terapêutica com pelo menos um medicamento anti- reumático modificador da doença não foi bem sucedida, em que a eficácia de metotrexato em doses semanais de 12, 5 a 25 mg (10 mg em Me
Doses of 20, 40 or 80 mg of Trudexa or placebo were given every other week for 24 weeks. lon Study II evaluated 544 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18 years old and had failed therapy with at least one disease-modifying, anti-rheumatic drugs.
caso de intolerância ao metotrexato) foi insuficiente e em que a dose semanal de metotrexato de 10 a 25 mg permaneceu constante.
Doses of 20 or 40 mg of Trudexa were given by subcutaneous injection every other week with placebo on no
Foram administradas doses de 20, 40 ou 80 mg de Trudexa ou placebo em semanas alternadas durante 24 semanas.
alternative weeks or every week for 26 weeks; placebo was given every week for the same duration.
Foram administradas doses de 20 ou 40 mg de Trudexa por injecção subcutânea em semanas alternadas, com placebo em semanas alternadas ou semanalmente durante 26 semanas; o placebo foi administrado todas as semanas durante idêntico período.
No other disease-modifying anti-rheumatic drugs were allowed.
Não foi permitida a utilização de quaisquer outros medicamentos anti- reumáticos modificadores da doença.
years old, had insufficient efficacy to methotrexate at doses of 12.5 to 25 mg (10 mg if methotrexate- intolerant) every week and whose methotrexate dose remained constant at 12.5 to 25 mg every week.
13 O Estudo III avaliou 619 doentes com artrite reumatóide activa moderada a grave, com idade ≥ 18 anos, em que a eficácia de metotrexato em doses semanais de 12, 5 a 25 mg (10 mg em caso de intolerância ao metotrexato) foi insuficiente e em que a dose semanal de metotrexato de 12, 5 a 25 mg permaneceu constante.
The first received placebo injections every week for 52 weeks. rod
O primeiro grupo recebeu injecções semanais de placebo durante 52 semanas.
The second received 20 mg of Trudexa every week for 52 weeks.
O segundo grupo recebeu semanalmente 20 mg de Trudexa durante 52 semanas.
The third group received 40 mg of Trudexa every other week with placebo injections on alternate weeks.
O terceiro grupo recebeu 40 mg de Trudexa em semanas alternadas com injecções de placebo em semanas alternadas.
Thereafter, patients enrolled in an open-label extension phase in which 40 mg of Trudexa was administered every other week up to 60 months. lP
Posteriormente, os doentes foram incluídos numa extensão de fase aberta aos quais foram administrados 40 mg de Trudexa em semanas alternadas até 60 meses.
Study IV primarily assessed safety in 636 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18 years old.
O Estudo IV avaliou principalmente a segurança em 636 doentes com artrite reumatóide activa
Patients were permitted to be either disease-modifying, na
Este estudo permitia a inclusão de doentes que não receberam
anti-rheumatic drug-naïve or to remain on their pre-existing rheumatologic therapy provided that therapy was stable for a minimum of 28 days.
ad tratamento com medicamentos anti- reumáticos modificadores da doença ou que continuaram o tratamento reumatológico pré- existente desde que o mesmo se tivesse mantido estável durante um período mínimo de 28 dias.
These therapies include methotrexate, leflunomide, hydroxychloroquine, sulfasalazine and/ or gold salts.
Estes tratamentos incluíram metotrexato, leflunomide, hidroxicloroquina,
or placebo every other week for 24 weeks. dic
riz sulfasalazina e/ ou sais de ouro.
This study evaluated the efficacy of Me
to O Estudo V avaliou 799 doentes não tratados previamente com metotrexato, doentes adultos com artrite reumatóide precoce activa moderada a grave (doença com uma duração média inferior a 9
Trudexa 40 mg every other week/ methotrexate combination therapy, Trudexa 40 mg every other week monotherapy and methotrexate monotherapy in reducing the signs and symptoms and rate of progression of joint damage in rheumatoid arthritis for 104 weeks.
Este estudo avaliou em 104 semanas, a eficácia da associação terapêutica Trudexa 40 mg em semanas alternadas/ metotrexato, Trudexa 40 mg em semanas alternadas em monoterapia e metotrexato em monoterapia na redução de sinais e sintomas e na redução da taxa de progressão da lesão estrutural em doentes com artrite reumatóide. ão O parâmetro de avaliação final primário dos Estudos I, II e III e o parâmetro de avaliação final secundário do Estudo IV consistiam na percentagem de doentes que atingia uma resposta ACR 20 na án
The primary end point in Studies I, II and III and the secondary endpoint in Study IV was the percent of patients who achieved an ACR 20 response at week 24 or 26.
O parâmetro de avaliação final primário no Estudo V consistiu na percentagem de doentes que atingia uma resposta ACR 50 na semana 52.
The primary endpoint in Study V was the percent of patients who achieved an ACR 50 response at week 52.
O Estudo III e V tinham parâmetros de avaliação final primária adicionais na semana 52, nomeadamente atraso na progressão da doença (avaliado por radiografia).
Study III and V had an
O Estudo III tinha também um parâmetro de avaliação de alterações na j
Study III also had a primary endpoint of changes in quality of life.
qualidade de vida. to
ACR response
Resposta ACR n
The percent of Trudexa-treated patients achieving ACR 20, 50 and 70 responses was consistent across
A percentagem de doentes tratados com Trudexa que atingiram respostas ACR 20, 50 e 70 foi me
ed trials I, II and III.
consistente em todos os ensaios I, II e III.
The results for the 40 mg every other week dose are summarised in Table 3.
Na Tabela 3, apresenta- se um resumo dos resultados obtidos com a dose de 40 mg administrada em semanas alternadas. a dic Me
Table 3:
14 Tabela 3:
ris (Percent of Patients)
Respostas ACR nos Ensaios Controlados com Placebo (Percentagem de Doentes)
Study Ia**
Estudo Ia **
Study IIa**
Estudo IIa **
Study IIIa**
Estudo IIIa **
Trudexab/ MTXc Placebo Trudexab Placebo/ n=63 n=110 n=113 MTXc n=200
Trudexab
Trudexab/ MTXc n=207
Placebo / MTXc Trudexab / MTXc
13.3% NA
46, 0%
65.1% NA
29, 5%
19.1% NA
63, 3%
46.0% NA
NA NA NA NA
Study I at 24 weeks, Study II at 26 weeks, and Study III at 24 and 52 weeks b 40 mg Trudexa administered every other week c MTX = methotrexate no
to b 40 mg de Trudexa administrados em semanas alternadas c MTX = metotrexato
**p < 0.01, Trudexa versus placebo
au ** p < 0, 01, Trudexa versus placebo
joints, physician and patient assessment of disease activity and pain, disability index (HAQ) scores uc
Nos Estudos I- IV, todos os componentes individuais dos critérios de resposta ACR (número de articulações com edema e hipersensibilidade, avaliação pelo médico e pelo doente da actividade da ão doença e da dor, pontuação do índice de incapacidade (HAQ) e valores PCR (mg/ dl)) registaram melhoria nas semanas 24 ou 26 relativamente ao placebo.
In Study III, these improvements were maintained throughout 52 weeks.
No Estudo III, estas melhorias mantiveram - se durante 52 semanas.
There rod
doentes que participaram na extensão de fase aberta até à semana 104.
were 114 out of 207 patients who continued on Humira 40 mg every other week for 60 months.
114 dos 207 doentes, continuaram com Humira 40 mg, em semanas alternadas, durante 60 meses.
Among those, 86, 72, and 41 patients had ACR 20/ 50/ 70 response, respectively at month 60.
Entre estes, 86, 72 e 41 doentes obtiveram uma resposta ACR 20/ 50/ 70, respectivamente, no mês 60. j
In Study IV, the ACR 20 response of patients treated with Trudexa plus standard of care was lP
No Estudo IV, a resposta ACR 20 dos doentes tratados com Trudexa em associação com cuidados to
statistically significantly better than patients treated with placebo plus standard of care (p < 0.001).
padrão foi superior à registada nos doentes tratados com placebo em associação com cuidados padrão, sendo a diferença estatisticamente significativa (p < 0, 001). n
In Studies I-IV, Trudexa-treated patients achieved statistically significant ACR 20 and 50 responses na
Nos Estudos I- IV, os doentes tratados com Trudexa atingiram logo após uma a duas semanas a seguir me
compared to placebo as early as one to two weeks after initiation of treatment.
ao início do tratamento, respostas ACR 20 e 50 estatisticamente significativas em relação ao placebo.
In Study V with early rheumatoid arthritis patients who were methotrexate naïve, combination therapy i
No Estudo V em doentes com artrite reumatóide precoce não tratados previamente com metotrexato, a associação terapêutica Trudexa e metotrexato originou respostas ACR mais rápidas e a
with Trudexa and methotrexate led to faster and significantly greater ACR responses than dic
significativamente superiores do que metotrexato e Trudexa em monoterapia na semana 52, sendo as dic
Me
respostas mantidas até à semana 104 (ver Tabela 4).
ACR Responses in Study V (percent of patients)
Respostas ACR no Estudo V (percentagem de doentes) Me
Trudexa/ MT
Resposta
Response
Trudexa/ MTX
n=257
p- valora
n=274
p- valorb
X
ACR 20
Week 52 Week 104
Semana 52 Semana 104 ACR 50
ed
15
a. p-value is from the pairwise comparison of methotrexate monotherapy and Trudexa/ methotrexate
a. valores- p comparativos emparelhados de metotrexato em monoterapia e da associação terapêutica Trudexa/ metotrexato usando o teste de Mann- Whitney U. b. valores- p comparativos emparelhados de Trudexa em monoterapia e da associação terapêutica Trudexa/ metotrexato usando o teste de Mann- Whitney U. c. valores- p comparativos emparelhados de Trudexa e metotrexato em monoterapia usando o teste de Mann- Whitney U.
ris combination therapy using the Mann-Whitney U test. b. p-value is from the pairwise comparison of Trudexa monotherapy and Trudexa/ methotrexate
Na semana 52, 42. 9% dos doentes tratados com a associação terapêutica Trudexa/ metotrexato atingiram remissão clínica (DAS28 < 2. 6) comparativamente com 20. 6% dos doentes tratados com
tho combination therapy using the Mann-Whitney U test c. p-value is from the pairwise comparison of Trudexa monotherapy and methotrexate monotherapy using the Mann-Whitney U test
Em doentes recentemente diagnosticados com artrite reumatóide moderada a grave, a associação
Trudexa/ methotrexate combination therapy was clinically and statistically superior to methotrexate (p < 0.001) and Trudexa monotherapy
ad terapêutica Trudexa/ metotrexato foi clinicamente e estatisticamente superior para o metotrexato (p < 0. 001) e Trudexa em monoterapia (p < 0. 001) originando uma redução da actividade da doença.
r (p < 0.001) in achieving a low disease state in patients with recently diagnosed moderate to severe
A resposta foi similar nos dois braços de monoterapia (p = 0. 447).
The response for the two monotherapy arms was similar (p = 0.447).
riz Resposta radiológica No estudo III, em que os doentes tratados com Trudexa tinham uma duração média de artrite
Radiographic response lon In Study III, where Trudexa treated patients had a mean duration of rheumatoid arthritis of approximately 11 years, structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change in modified total Sharp score and its components, the erosion score and joint space narrowing score.
to reumatóide de aproximadamente 11 anos, a lesão estrutural articular foi avaliada radiologicamente e expressa como alteração na escala total de Sharp modificada e respectivos componentes, escala de
patients receiving methotrexate alone at 6 and 12 months (see Table 5).
Doentes tratados com Trudexa/ metotrexato demonstraram uma progressão radiológica significativamente menor do que os doentes tratados apenas com metotrexato aos 6 e 12 meses (ver Tabela 5).
Data from the open-label extension phase indicate that the reduction in rate of progression of structural damage is maintained for 60 months in a subset of patients.
Dados da fase aberta de extensão indicam que a redução da taxa de progressão da lesão estrutural se manteve por 60 meses num subgrupo de ão doentes.
113/ 207 of patients originally treated with 40 mg Humira every t
113/ 207 dos doentes originalmente tratados com 40 mg de Humira em semanas alternadas, foram avaliados radiologicamente aos 5 anos.
progression of structural damage defined by a change in the TSS of zero or less.
Entre estes, 66 doentes não mostraram progressão da lesão estrutural definida por uma alteração de zero ou menos na TSS. án
Radiographic Mean Changes Over 12 Months in Study III rod
Alteração Média Radiológica durante 12 meses no Estudo III
P-value
P- valor
MTXa
to
40 mg every other week
40 mg em
TRUDEXA/ MTX (95% Confidence
(95% Intervalo de semanas confiançab) alternadas n
Total Sharp score Erosion score na
Escala de Erosão a
JSNd score
Escala de JSNd dic
methotrexate b 95% confidence intervals for the differences in change scores between methotrexate and Trudexa. i
a Metotrexato b Intervalo de confiança de 95% para as diferenças nas alterações das escalas entre metotrexato e Me
In Study V, structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change in Me
Trudexa. c Com base em análise estatística d Estreitamento do Espaço Articular
modified total Sharp score (see Table 6).
No Estudo V, a lesão estrutural articular foi avaliada radiologicamente e expressa como alteração na escala total de Sharp modificada (ver Tabela 6).
Radiographic Mean Changes at Week 52 in Study V
Alteração Média Radiológica durante a semana 12 no Estudo V
X
p- valorc
(95% confidence
(95% intervalo
confidence
de confiança)
interval)
de confiança)
Total Sharp score
Escala total de Sharp
3.0 (1.7-4.3)
3. 0 (1. 7- 4. 3) 1. 3 (0. 5- 2. 1)
1.3 (0.5-2.1)
< 0. 001 0. 0020
0.0020
1. 7
Erosion score JSN score
Escala de JSN
1.7 (1.0-2.4) 1.3 (0.5-2.1)
1. 3
0.8 (0.4-1.2) 0.5 (0-1.0)
(0. 5- 2. 1) 0. 5 (0- 1. 0)
< 0.001 < 0.001
< 0. 001 0. 0037
< 0.001 0.151
a. valores- p comparativos emparelhados de metotrexato em monoterapia e da associação terapêutica Trudexa/ metotrexato usando o teste de Mann- Whitney U.
ed a. p-value is from the pairwise comparison of methotrexate monotherapy and Trudexa/ methotrexate combination therapy using the Mann-Whitney U test. b. p-value is from the pairwise comparison of Trudexa monotherapy and Trudexa/ methotrexate
o b. valores- p comparativos emparelhados de Trudexa em monoterapia e da associação terapêutica Trudexa/ metotrexato usando o teste de Mann- Whitney U.
ris combination therapy using the Mann-Whitney U test c. p-value is from the pairwise comparison of Trudexa monotherapy and methotrexate monotherapy using the Mann-Whitney U test
ad c. valores- p comparativos emparelhados de Trudexa e metotrexato em monoterapia usando o teste de Mann- Whitney U.
tho Following 52 weeks and 104 weeks of treatment, the percentage of patients without progression (change from baseline in modified total Sharp score ≤ 0.5) was significantly higher with Trudexa/ methotrexate combination therapy (63.8% and 61.2% respectively) compared to methotrexate
riz Após 52 e 104 semanas de tratamento, a percentagem de doentes sem progressão (alteração desde o início do estudo na escala total de Sharp modificada ≤ 0. 5) foi significativamente superior na associação terapêutica Trudexa/ metotrexato (63. 8% e 61. 2% respectivamente) comparada com
au monotherapy (37.4% and 33.5% respectively, p < 0.001) and Trudexa monotherapy (50.7%, p < 0.002 and 44.5%, p < 0.001 respectively).
to metotrexato em monoterapia (37. 4% e 33. 5% respectivamente, p < 0. 001) e com Trudexa em monoterapia (50. 7%, p < 0. 002 e 44. 5%, p < 0. 001 respectivamente).
Quality of life and physical function
au Qualidade de vida e capacidade física
r ge Health-related quality of life and physical function was assessed using the disability index of the Health Assessment Questionnaire (HAQ) in the four original adequate and well-controlled trials, which was a pre-specified primary endpoint at week 52 in Study III.
Todas as doses/ regimes án
All doses/ schedules of Trudexa lon in all four studies showed statistically significantly greater improvement in the disability index of the HAQ from baseline to Month 6 compared to placebo and in Study III the same was seen at week 52.
posológicos de Trudexa utilizados nos quatro estudos associaram- se a melhorias do índice de incapacidade do HAQ desde o início do estudo até ao Mês 6, superiores às registadas com placebo, sendo a diferença estatisticamente significativa; no Estudo III, foram comprovadas as mesmas melhorias na semana 52.
Results from the Short Form Health Survey (SF 36) for all doses/ schedules of Trudexa in all four studies support these findings, with statistically significant physical component summary (PCS) no
Os resultados do Short Form Health Survey (SF 36) relativos a todas as j
scores, as well as statistically significant pain and vitality domain scores for the 40 mg every other week dose.
diferenças nas pontuações do resumo dos componentes físicos (PCS) bem como nas pontuações atribuídas à dor e domínio da vitalidade estatisticamente significativas com a dose de 40 mg administrada em semanas alternadas.
A statistically significant decrease in fatigue as measured by functional assessment of chronic illness therapy (FACIT) scores was seen in all three studies in which it was assessed (Studies I, III, IV). t uc
doença crónica (FACIT) nos três estudos em que este parâmetro foi avaliado (Estudos I, III, IV).
In Study III, improvement in physical function was maintained through week 260 (60 months) of open-label treatment.
No Estudo III, a melhoria na capacidade física foi mantida durante a semana 260 (60 meses) no tratamento de fase aberta.
Improvement in quality of life was measured up to week 156 (36 months) and rod
A melhoria da qualidade de vida foi avaliada até à semana 156 (36 meses) e a
improvement was maintained through that time.
a melhoria foi mantida durante este período de tempo dic
In Study V, the improvement in the HAQ disability index and the physical component of the SF 36 showed greater improvement (p < 0.001) for Trudexa/ methotrexate combination therapy versus lP
Me
Psoriatic arthritis na
Artrite psoriática
Study VI with 24 week duration, i dic
Trudexa, 40 mg em semanas alternadas, foi estudado em doentes com artrite psoriática activa moderada a grave em dois estudos controlados com placebo, Estudos VI e VII.
treated 313 adult patients who had an inadequate response to non-steroidal anti-inflammatory drug therapy and of these, approximately 50% were taking methotrexate.
No Estudo VI com 24 semanas de duração, foram tratados 313 doentes adultos que apresentaram uma resposta inadequada a uma terapêutica anti- inflamatória não esteróide e destes, aproximadamente 50% tinham sido tratados com metotrexato.
Me
No Estudo VII com 12 semanas de duração, foram tratados 100 doentes que apresentaram uma resposta inadequada a uma terapêutica com DMARD.
There is insufficient evidence of the efficacy of Trudexa in patients with ankylosing spondylitis-like psoriatic arthropathy due to the small number of patients studied (see Table 7).
Não há evidência suficiente da eficácia de Trudexa em doentes com artropatia psoriática de tipo espondilite anquilosante devido ao pouco número de doentes estudados (ver Tabela 7).
Table 7:
17 Tabela 7:
ACR Response in Placebo-Controlled Psoriatic Arthritis Studies (Percent of Patients)
Respostas ACR nos Ensaios controlados com Placebo em doentes com Artrite Psoriática (Percentagem de doentes)
Study VI
Estudo VI
Study VII
Estudo VII
58% ***
***
39%
o
tho *** p < 0.001 for all comparisons between Trudexa and placebo
*** p < 0. 001 para todas as comparações entre Trudexa e placebo
p < 0.05 for all comparisons between Trudexa and placebo
p < 0. 05 para todas as comparações entre Trudexa e placebo
au ACR responses in Study VI were similar with and without concomitant methotrexate therapy.
au A resposta ACR no Estudo VI foi similar com e sem terapêutica concomitante de metotrexato.
Trudexa treated patients demonstrated improvement in physical function as assessed by HAQ and Short Form Health Survey (SF 36), from base-line to week 24.
Os doentes tratados com Trudexa demonstraram melhoria na capacidade física avaliada por HAQ e por Short Form Health Survey (SF 36), desde o início do estudo até à semana 24. ão Espondilite anquilosante án
ge Trudexa 40 mg every other week was assessed in 393 patients in two randomised, 24 week double− blind, placebo− controlled studies in patients with active ankylosing spondylitis (mean lon baseline score of disease activity [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] was 6.3 in all groups) who have had an inadequate response to conventional therapy.
Trudexa 40 mg em semanas alternadas foi avaliado em dois estudos aleatórios, em dupla ocultação, controlados com placebo durante 24 semanas em 393 doentes com espondilite anquilosante activa (valores médios basais da actividade da doença [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] foi 6, 3 em todos os grupos) que apresentaram uma resposta inadequada à terapêutica j
Seventy-nine (20.1%) patients were treated concomitantly with disease modifying anti-rheumatic drugs, and 37 (9.4%) patients with glucocorticoids.
anti- reumáticos modificadores da doença e 37 doentes (9, 4%) com glucocorticóides.
The blinded period was followed by an open− label period no
Os doentes (n =215, 54, 7%) n
during which patients received Trudexa 40 mg every other week subcutaneously for up to an additional 28 weeks.
que não atingiram ASAS 20 nas Semanas 12, ou 16 ou 20 receberam 40 mg de adalimumab por via me
Subjects (n = 215, 54.7%) who failed to achieve ASAS 20 at Weeks 12, or 16 or 20 received early escape open-label adalimumab 40 mg every other week subcutaneously and were subsequently treated as non-responders in the double-blind statistical analyses. t uc
subcutânea em semanas alternadas, em resgate precoce de fase aberta e foram considerados subsequentemente como não respondedores na análise estatística de dupla ocultação.
In the larger study (VIII) with 315 patients, results showed statistically significant improvement of the signs and symptoms of ankylosing spondylitis in patients treated with Trudexa compared to placebo.
No estudo mais amplo (VIII), envolvendo 315 doentes, os resultados mostraram uma melhoria a
Significant response was first observed at Week 2 and maintained through 24 weeks (Table 8). rod
resposta significativa na Semana 2 que se manteve durante as 24 semanas (Tabela 8).
Table 8 - Efficacy Responses in Placebo-Controlled AS Study – Study VIII Reduction of Signs and Symptoms lP
Tabela 8 – Resultados de Eficácia num Estudo Controlado com Placebo na Espondilite Me
Response ASASa 20 na
Resposta ASASa 20
Trudexa N=208
Trudexa N =208
Week 2 Week 12 Week 24
Semana 2 Semana 12
3% 10% 11%
3% 10% 18
***, ** Statistically significant at p < 0.001, < 0.01 for all comparisons between Trudexa and placebo at Weeks 2, 12 and 24 a ASsessments in Ankylosing Spondylitis
o ***, ** Estatisticamente significativa p < 0. 001, < 0. 01 para todas as comparações entre Trudexa e placebo nas Semanas 2, 12 e 24
ed b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
ad a Avaliação da Espondilite Anquilosante b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
Trudexa treated patients had significantly greater improvement at Week 12 which was maintained through Week 24 in both the SF36 and Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire
riz Os doentes tratados com Trudexa apresentaram uma melhoria significativamente superior na Semana 12 a qual foi mantida até à Semana 24, no SF36 e no Questionário de Qualidade de Vida da Espondilite Anquilosante (ASQoL).
Similar trends (not all statistically significant) were seen in the smaller randomised, double− blind,
to Observaram- se resultados similares (nem todos estatisticamente significativos) em ensaios aleatórios
tho placebo controlled study (IX) of 82 adult patients with active ankylosing spondylitis.
au mais pequenos, em dupla ocultação, controlados com placebo (IX) envolvendo 82 doentes adultos com espondilite anquilosante activa.
Crohn’ s Disease
Doença de Crohn ão A segurança e eficácia de Trudexa foram avaliadas em mais de 1. 400 doentes com doença de Crohn activa moderada a grave (Crohn’ s Disease Activity Index (CDAI) ≥ 220 e ≤ 450) em estudos án