qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
No data are currently available regarding the influence of hepatic dysfunction and/ or hepatic metastases on temsirolimus disposition (see section 4.2).
Não existem dados disponíveis acerca da influência do compromisso hepático e/ ou de metástases hepáticas na disponibilidade do temsirolímus (ver secção 4. 2).
Intracerebral bleeding Patients with central nervous system (CNS) tumours (primary CNS tumours or metastases) and/ or receiving anticoagulation therapy may be at an increased risk of developing intracerebral bleeding (including fatal outcomes) while receiving therapy with temsirolimus.
Hemorragia intracerebral Os doentes com tumores do sistema nervoso central (SNC) (tumores primários do SNC ou metástases) e/ ou em tratamento com terapêutica anticoagulante poderão apresentar um risco aumentado de desenvolver hemorragia intracerebral (incluindo resultados fatais) durante a terapêutica com temsirolímus.
Renal failure Renal failure (including fatal outcomes) has been observed in patients receiving TORISEL for advanced renal cell cancer and/ or with pre-existing renal insufficiency (see section 4.8).
3 Insuficiência renal Foi observada insuficiência renal (incluindo resultados fatais) em doentes em tratamento com TORISEL no cancro das células renais avançado e/ ou com insuficiência renal pré- existente (ver secção 4. 8).
Cataracts Cataracts have been observed in some patients who received the combination of temsirolimus and interferon-α.
Cataratas Foram observadas cataratas em alguns doentes tratados com a associação de temsirolímus e interferão - α.
Hypersensitivity/ infusion reactions Hypersensitivity/ infusion reactions (including some life-threatening and rare fatal reactions), including and not limited to flushing, chest pain, dyspnoea, hypotension, apnoea, loss of consciousness, hypersensitivity and anaphylaxis, have been associated with the administration of temsirolimus (see section 4.8).
Hipersensibilidade/ Reacções à perfusão Têm sido associadas à administração de temsirolímus reacções de hipersensibilidade/ reacções à perfusão (incluindo algumas com risco de vida e reacções fatais raras), incluindo mas não se limitando a rubor, dor no peito, dispneia, hipotensão, apneia, perda da consciência, hipersensibilidade e anafilaxia (ver secção 4. 8).
These reactions can occur very early in the first infusion, but may also occur with subsequent infusions.
Estas reacções podem ocorrer muito precocemente na primeira perfusão, mas podem também ocorrer nas perfusões subsequentes.
Patients should be monitored early during the infusion and appropriate supportive care should be available.
Os doentes devem ser monitorizados precocemente durante o decurso da perfusão e devem estar disponíveis os cuidados de suporte apropriados.
Temsirolimus infusion should be interrupted in all patients with severe infusion reactions and appropriate medical therapy administered.
A perfusão de temsirolímus deve ser interrompida em todos os doentes com reacções graves à perfusão e deve ser administrada a terapêutica médica apropriada.
A benefit-risk assessment should be done prior to the continuation of temsirolimus therapy in patients with severe or life-threatening reactions.
Deve ser feita uma avaliação do risco- benefício antes de continuar a terapêutica com temsirolímus em doentes com reacções graves ou que coloquem a vida em risco.
If a patient develops a hypersensitivity reaction during the TORISEL infusion, despite the premedication, the infusion must be stopped and the patient observed for at least 30 to 60 minutes (depending on the severity of the reaction).
Se um doente desenvolver uma reacção de hipersensibilidade durante a perfusão com TORISEL, apesar da pré- medicação, a perfusão deverá ser interrompida e o doente observado durante pelo menos 30 a 60 minutos (dependendo da gravidade da reacção).
At the discretion of the physician, treatment may be resumed after the administration of an H1-receptor antagonist (diphenhydramine or similar antihistamine) and a H2-receptor antagonist (intravenous famotidine 20 mg or intravenous ranitidine 50 mg) approximately 30 minutes before restarting the TORISEL infusion.
Fica ao critério do médico retomar o tratamento após a administração de um antagonista do receptor H1 (difenidramina ou um anti- histamínico similar) e de um antagonista do receptor H2 (20 mg de famotidina intravenosa ou 50 mg de ranitidina intravenosa) aproximadamente 30 minutos antes de re- iniciar a perfusão com TORISEL.
Administration of corticosteroids may be considered; however, the efficacy of corticosteroid treatment in this setting has not been established.
Deverá considerar- se a administração de corticosteróides; contudo, não foi estabelecida a eficácia do tratamento com corticosteróides nesta situação.
The infusion may then be resumed at a slower rate (up to 60 minutes) and should be completed within six hours from the time that TORISEL is first added to sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection.
A perfusão pode então ser retomada a uma velocidade mais lenta (até 60 minutos) e deve completar- se no período de seis horas a partir do momento em que TORISEL é inicialmente adicionado à solução injectável de cloreto de sódio a 9 mg/ ml (0, 9%).
Because it is recommended that an H1 antihistamine be administered to patients before the start of the intravenous temsirolimus infusion, temsirolimus should be used with caution in patients with known hypersensitivity to the antihistamine or in patients who cannot receive the antihistamine for other medical reasons.
Uma vez que se recomenda a administração de um anti- histamínico H1 aos doentes antes de iniciar a perfusão intravenosa com temsirolímus, o temsirolímus deve ser usado com precaução em doentes com hipersensibilidade conhecida a anti- histamínicos ou em doentes que não podem ser medicados com anti- histamínicos por outras razões médicas.
Hypersensitivity reactions, including anaphylactic/ anaphylactoid reactions, angioedema, exfoliative dermatitis and hypersensitivity vasculitis, have been associated with the oral administration of sirolimus.
Reacções de hipersensibilidade, incluindo reacções anafilácticas/ anafilactóides, angioedema, dermatite exfoliativa e vasculite alérgica foram associadas à administração oral de sirolímus.
Hyperglycaemia/ glucose intolerance/ diabetes mellitus Patients should be advised that treatment with TORISEL may be associated with an increase in blood glucose levels in diabetic and non-diabetic patients.
Hiperglicemia/ intolerância à glucose/ diabetes mellitus Os doentes devem ser informados de que o tratamento com TORISEL pode estar associado a um aumento do nível de glucose no sangue em doentes diabéticos e não diabéticos.
In a clinical trial, 26% of patients reported hyperglycaemia as an adverse event.
Num ensaio clínico, 26% dos doentes apresentaram hiperglicemia como acontecimento adverso.
This may result in the need for an increase in the dose of, or initiation of, insulin and/ or hypoglycaemic agent therapy.
Tal pode resultar na necessidade de um aumento da dose, ou o início de tratamento com insulina e/ ou com um agente hipoglicemiante.
Patients should be advised to report excessive thirst or any increase in the volume or frequency of urination.
Os doentes devem ser aconselhados a relatar sede excessiva ou qualquer aumento no volume ou frequência de micção.
4 Infections Patients may be immunosuppressed and should be carefully observed for the occurrence of infections, including opportunistic infections.
Infecções Os doentes podem estar imunodeprimidos e devem ser cuidadosamente observados para se detectar a ocorrência de infecções, incluindo infecções oportunistas.
Interstitial lung disease There have been cases of non-specific interstitial pneumonitis, including rare fatal reports, occurring in patients who received weekly intravenous TORISEL.
Alguns doentes
Some patients were asymptomatic with pneumonitis detected on computed tomography scan or chest radiograph.
4 eram assintomáticos, tendo a pneumonite sido detectada por exame de tomografia computadorizada ou radiografia ao tórax.
Others presented with symptoms such as dyspnoea, cough, and fever.
Outros apresentaram sintomas como dispneia, tosse e febre.
Some patients required discontinuation of TORISEL or treatment with corticosteroids and/ or antibiotics, while some patients continued treatment without additional intervention.
Em alguns doentes foi necessário interromper o TORISEL ou iniciar tratamento com corticosteróides e/ ou antibióticos, enquanto outros doentes continuaram o tratamento sem intervenção adicional.
Patients should be followed for clinical respiratory symptoms.
Os doentes devem ser monitorizados relativamente a sintomas clínicos respiratórios.
Hyperlipaemia The use of TORISEL in renal cell carcinoma patients was associated with increases in serum triglycerides and cholesterol.
Hiperlipidemia A utilização de TORISEL nos doentes com carcinoma das células renais foi associada a um aumento de triglicéridos e colesterol séricos.
In a clinical trial, hyperlipaemia was reported as an adverse event in 27% of patients.
Num ensaio clínico, a hiperlipidemia foi notificada como acontecimento adverso em 27% dos doentes.
This may require initiation, or increase, in the dose of lipid-lowering agents.
Pode ser necessário iniciar ou aumentar a dose de medicamentos antidislipidémicos.
Serum cholesterol and triglycerides should be tested before and during treatment with TORISEL.
Antes e durante o tratamento com TORISEL devem ser determinados os níveis séricos de colesterol e triglicéridos.
Wound healing complications The use of TORISEL has been associated with abnormal wound healing; therefore, caution should be exercised with the use of TORISEL in the peri-surgical period.
Complicações na cicatrização de feridas A utilização de TORISEL tem sido associada a uma cicatrização anormal; consequentemente, é necessário precaução na utilização de TORISEL no período peri- cirúrgico.
Concomitant use of angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors Angioneurotic oedema-type reactions (including delayed reactions occurring two months following initiation of therapy) have been observed in some patients who received temsirolimus and ACE inhibitors concomitantly (see section 4.5).
Utilização concomitante de inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA) Em alguns doentes que receberam concomitantemente temsirolímus e inibidores da ECA observaram- se reacções tipo edema angioneurótico (incluindo reacções tardias ocorrendo no período de dois meses após o início da terapêutica) (ver secção 4. 5).
Agents inducing CYP3A metabolism Agents such as carbemazepine, phenobarbital, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentine, and St.
Agentes indutores do metabolismo CYP3A Agentes tais como a carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, e Hipericão (Erva de S.
John’ s Wort are strong inducers of CYP3A4/ 5 and may decrease composite exposure of the active moieties, temsirolimus and its metabolite, sirolimus.
João) são fortes indutores do CYP3A4/ 5, o que pode diminuir a exposição às partes activas, temsirolímus e seu metabolito, sirolímus.
Therefore, continuous administration beyond 5-7 days with agents that have CYP3A4/ 5 induction potential should be avoided.
Assim, deve evitar- se a administração contínua para além de 5- 7 dias de agentes com o potencial de indução do CYP3A4/ 5.
Agents inhibiting CYP3A metabolism Agents such as protease inhibitors (indinavir, nelfinavir, ritonavir), antifungals (e. g., itraconazole, ketoconazole, voriconazole), calcium channel blockers (e. g., diltiazem, verapamil), macrolide antibiotics (e. g., clarithromycin, erythromycin), and cimetidine, grapefruit juice, aprepitant, fluvoxamine and nefazodone are strong CYP3A4 inhibitors and may increase blood concentrations of the active moieties, temsirolimus and its metabolite, sirolimus.
Agentes inibidores do metabolismo CYP3A Agentes tais como os inibidores da protease (indinavir, nelfinavir, ritonavir), antifúngicos (p. ex., itraconazol, cetoconazol, voriconazol), bloqueadores dos canais de cálcio (p. ex., diltiazem, verapamil), antibióticos macrólidos (p. ex., claritromicina, eritromicina), e cimetidina, sumo de toranja, aprepitant, fluvoxamina e nefazodona são fortes inibidores do CYP3A4 e podem aumentar as concentrações sanguíneas das partes activas, temsirolímus e seu metabolito, sirolímus.
Therefore, concomitant treatment with agents that have strong CYP3A4 inhibition potential should be avoided.
Assim, deve evitar- se o tratamento concomitante com agentes com elevado potencial de inibição do CYP3A4.
Concomitant treatment with agents that have moderate CYP3A4 inhibition potential should be carried out with caution (see section 4.5).
O tratamento concomitante com agentes com moderado potencial de inibição do CYP3A4 deve ser feito com precaução (ver secção 4. 5).
Alternative treatments with agents that do not have CYP3A4 inhibition potential should be considered.
Devem considerar- se tratamentos alternativos com agentes sem potencial de inibição do CYP3A4.
Vaccinations Immunosuppressants may affect responses to vaccination.
Vacinação Os imunossupressores podem afectar a resposta à vacinação.
During treatment with TORISEL, vaccination may be less effective.
Durante o tratamento com TORISEL, a vacinação pode ser menos efectiva.
The use of live vaccines should be avoided during treatment with TORISEL.
A utilização de vacinas vivas deve ser evitada durante o tratamento com TORISEL.
Examples of live vaccines are: measles, mumps, rubella, oral polio, BCG, yellow fever, varicella, and TY21a typhoid vaccines.
Exemplos de vacinas vivas são: sarampo, parotidite, rubéola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela e vacinas tifoides TY21a.
Excipients This medicinal product (concentrate-diluent mixture) contains 35% volume ethanol (alcohol); i. e., up to 693.5 mg per dose, equivalent to 17.6 ml beer, 7.3 ml wine per dose.
Excipientes Este medicamento (mistura concentrado- solvente) contém 35% de volume de etanol (álcool); i. e., até 693, 5 mg por dose, equivalente a 17, 6 ml de cerveja ou a 7, 3 ml de vinho por dose.
5 Harmful for those suffering from alcoholism.
Prejudicial para doentes que sofram de alcoolismo.
To be taken into account in pregnant or breast-feeding women, children and high-risk groups, such as patients with liver disease or epilepsy.
A ter em consideração em mulheres grávidas ou a amamentar, crianças e grupos de alto risco, tais como doentes com patologia hepática ou epilepsia.
Concomitant use of angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors Angioneurotic oedema-type reactions (including delayed reactions occurring two months following initiation of therapy) have been observed in some patients who received temsirolimus and ACE inhibitors concomitantly (see section 4.4).
5 Utilização concomitante de inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA) Em alguns doentes que receberam concomitantemente temsirolímus e inibidores da ECA observaram- se reacções tipo edema angioneurótico (incluindo reacções tardias ocorrendo no período de dois meses após o início da terapêutica) (ver secção 4. 4).
Agents inducing CYP3A metabolism Co-administration of TORISEL with rifampicin, a potent CYP3A4/ 5 inducer, had no significant effect on temsirolimus Cmax (maximum concentration) and AUC (area under the concentration vs. time curve) after intravenous administration, but decreased sirolimus Cmax by 65% and AUC by 56%, compared to TORISEL treatment alone.
Agentes indutores do metabolismo CYP3A A administração concomitante de TORISEL com rifampicina, um potente indutor do CYP3A4/ 5, não teve efeito significativo na Cmáx (concentração máxima) do temsirolímus e AUC (área sob a curva concentração vs tempo) após administração intravenosa, mas diminuiu a Cmáx do sirolímus em 65% e a AUC em 56%, comparativamente com o tratamento com TORISEL em monoterapia.
Therefore, concomitant treatment with agents that have CYP3A4/ 5 induction potential should be avoided (see section 4.4).
Por isso, deve evitar- se o tratamento concomitante com agentes com potencial de indução do CYP3A4/ 5 (ver secção 4. 4).
Agents inhibiting CYP3A metabolism Co-administration of TORISEL 5 mg with ketoconazole, a potent CYP3A4 inhibitor, had no significant effect on temsirolimus Cmax or AUC; however, sirolimus AUC increased 3.1-fold, and AUCsum (temsirolimus + sirolimus) increased 2.3-fold compared to TORISEL alone.
Agentes inibidores do metabolismo CYP3A A administração concomitante de TORISEL 5 mg com cetoconazol, um potente inibidor do CYP3A4, não teve efeito significativo na Cmáx do temsirolímus ou AUC; no entanto, a AUC do sirolímus aumentou 3, 1 vezes, e a AUCsoma (temsirolímus + sirolímus) aumentou 2, 3 vezes comparativamente ao TORISEL em monoterapia.
The effect on the unbound concentrations of sirolimus has not been determined, but is expected to be larger than the effect on whole- blood concentrations due to the saturable binding to red blood cells.
O efeito nas concentrações de sirolímus não ligado não foi determinado, mas espera- se que seja maior do que o efeito nas concentrações no sangue total devido a uma saturação da ligação aos glóbulos vermelhos.
The effect may also be more pronounced at a 25 mg dose.
O efeito pode também ser mais pronunciado numa dose de 25 mg.
Substances that are potent inhibitors of CYP3A4 activity (e. g., protease inhibitors, anti-fungals, macrolide antibiotics, nefazodone, selective serotonin re-uptake inhibitors) increase sirolimus blood concentrations.
Substâncias que sejam inibidores potentes da actividade do CYP3A4 (p. ex., inibidores da protease, anti- fúngicos, antibióticos macrólidos, nefazodona, inibidores selectivos da recaptação da serotonina) aumentam as concentrações sanguíneas de sirolímus.
Concomitant treatment of TORISEL with agents that have strong CYP3A4 inhibition potential should be avoided (see section 4.4).
Deve evitar- se o tratamento concomitante de TORISEL com agentes que tenham forte potencial inibidor do CYP3A4 (ver secção 4. 4).
Concomitant treatment with moderate CYP3A4 inhibitors should only be made with caution.
O tratamento concomitante com inibidores moderados do CYP3A4 deve ser efectuado com precaução.
Interaction with medicinal products metabolized by CYP2D6 In 23 healthy subjects, the concentration of desipramine, a CYP2D6 substrate, was unaffected when 25 mg of temsirolimus was co-administered.
Interacção com medicamentos metabolizados pelo CYP2D6 Em 23 indivíduos saudáveis, a concentração de desipramina, um substrato do CYP2D6, não foi afectada com a co- administração de 25 mg de temsirolímus.
No clinically significant effect is anticipated when TORISEL is co-administered with agents that are metabolised by CYP2D6.
Não são esperados efeitos clinicamente relevantes quando TORISEL é administrado concomitantemente com agentes metabolizados pelo CYP2D6.
Interactions with drugs that are P-glycoprotein substrates In an in vitro study, temsirolimus inhibited the transport of P-glycoprotein substrates with an IC50 value of 2 µM.
Interacções com fármacos que são substratos da glicoproteína- P Num estudo in vitro, o temsirolímus inibiu o transporte dos substratos da glicoproteína- P com um valor de IC50 de 2 μM.
The clinical relevance of this finding is not known.
Desconhece- se a relevância clínica destes resultados.
Amphiphilic agents Temsirolimus has been associated with phospholipidosis in rats.
Agentes anfifílicos O temsirolímus tem sido associado a fosfolipidose nos ratos.
Phospholipidosis has not been observed in mice or monkeys treated with temsirolimus, nor has it been documented in patients treated with temsirolimus.
A fosfolipidose não tem sido observada nos ratinhos e macacos tratados com temsirolímus, nem foi documentada nos doentes tratados com esta substância.
Although phospholipidosis has not been shown to be a risk for patients administered temsirolimus, it is possible that combined administration of temsirolimus with other amphiphilic agents such as amiodarone or statins could result in an increased risk of amphiphilic pulmonary toxicity.
Embora a fosfolipidose não se tenha revelado um risco para os doentes tratados com temsirolímus, é possível que a administração concomitante do temsirolímus com outros agentes anfifílicos, como a amiodarona ou estatinas, possa resultar num aumento do risco de toxicidade pulmonar anfifílica.
There are no adequate data from the use of temsirolimus in pregnant women.
Não existem dados suficientes sobre a utilização de temsirolímus em mulheres grávidas.
6 that was manifested as mortality and reduced foetal weights (with associated delays in skeletal ossification) in rats and rabbits.
Em estudos de reprodução em animais, o temsirolímus causou embrio/ fetotoxicidade que se manifestou pela mortalidade e redução do peso do feto (associado a atrasos na ossificação do esqueleto) em ratos e coelhos.
Teratogenic effects (omphalocele) were seen in rabbits.
Foram observados efeitos teratogénicos (onfalocelo) em coelhos.
In male rats, decreased fertility and partly reversible reductions in sperm counts were reported (see section 5.3).
Em ratos machos, foram relatadas diminuição da fertilidade e reduções parcialmente reversíveis na contagem de espermatozóides (ver secção 5. 3).
TORISEL must not be used during pregnancy, unless the risk for the embryo is justified by the expected benefit for the mother.
O TORISEL não pode ser utilizado durante a gravidez, a não ser que o risco para o embrião seja justificado pelo benefício esperado para a mãe.
Due to the unknown risk related to potential exposure during early pregnancy, women of childbearing potential must be advised not to become pregnant while using TORISEL.
6 Devido ao risco desconhecido associado a uma possível exposição durante a fase inicial da gravidez, mulheres em risco de engravidar têm de ser aconselhadas a evitar uma gravidez enquanto estiverem a ser tratadas com TORISEL.
Men with partners of childbearing potential should use medically acceptable contraception while receiving TORISEL (see section 5.3).
Os homens com companheiras em risco de engravidar devem utilizar contracepção adequada durante o tratamento com TORISEL (ver secção 5. 3).
It is unknown whether temsirolimus is excreted in human breast milk.
Desconhece- se se o temsirolímus é excretado no leite materno humano.
The excretion of temsirolimus in milk has not been studied in animals.
A excreção do temsirolímus no leite não foi estudada em animais.
However, sirolimus, the main metabolite of temsirolimus, is excreted in milk of lactating rats.
No entanto, o sirolímus, o principal metabolito do temsirolímus, é excretado no leite de ratos a amamentar.
Because of the potential for adverse reactions in breast-fed infants from temsirolimus, breast-feeding should be discontinued during therapy.
Dado o potencial de reacções adversas do temsirolímus em lactentes amamentados, durante o tratamento deve suspender- se a amamentação.
A total of 626 patients were randomly assigned in a phase 3, three-arm, randomised, open-label study of Interferon alfa (IFN-α) alone, TORISEL alone, and TORISEL and IFN-α.
Um total de 626 doentes foram distribuídos aleatoriamente num ensaio aberto, aleatorizado, de fase 3, de três braços, Interferão- α (IFN- α) agente único, TORISEL agente único e com TORISEL e IFN- α.
A total of 616 patients received treatment:
Receberam tratamento um total de 616 doentes:
200 patients received IFN-α weekly; 208 received TORISEL 25 mg weekly and 208 patients received a combination of IFN-α and TORISEL weekly.
200 doentes foram tratados semanalmente com IFN- α; 208 foram tratados semanalmente com TORISEL 25 mg; e 208 doentes foram tratados semanalmente com a associação IFN- α e TORISEL.
Based on the results of the phase 3 study, elderly patients may be more likely to experience certain adverse reactions, including face oedema and pneumonia.
Baseado nos resultados do ensaio de fase 3, os doentes idosos podem ser mais susceptíveis a determinadas reacções adversas incluindo edema da face e pneumonia.
The most serious reactions observed with TORISEL are hypersensitivity/ infusion reactions (including some life-threatening and rare fatal reactions), hyperglycaemia/ glucose intolerance, infections, interstitial lung disease, hyperlipaemia, intracerebral bleeding, renal failure, bowel perforation, and wound healing complication.
As reacções mais graves observadas com TORISEL são reacções de hipersensibilidade/ reacções à perfusão (incluindo algumas com risco de vida e reacções fatais raras), hiperglicemia/ intolerância à glucose, infecções, doença pulmonar intersticial, hiperlipidemia, hemorragia intracerebral, insuficiência renal, perfuração intestinal e complicações da cicatrização de feridas.
The most common (≥ 30%) adverse reactions (all grades) observed with TORISEL include anaemia, nausea, rash (including rash, pruritic rash, maculopapular rash, pustular rash), anorexia, oedema (including facial oedema and peripheral oedema), and asthenia.
As reacções adversas (todos os graus) mais frequentes (≥ 30%) observadas com TORISEL incluem anemia, náuseas, erupção cutânea (incluindo erupção cutânea, erupção cutânea prurítica, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea pustular) anorexia, edema (incluindo edema facial e edema periférico) e astenia.
Cataracts have been observed in some patients who received the combination of temsirolimus and interferon-α.
Foram observadas cataratas em alguns doentes tratados com a associação de temsirolímus e interferão - α.
See section 4.4 for additional information concerning serious adverse reactions, including appropriate actions to be taken if specific reactions occur.
Ver secção 4. 4 para informação adicional relativamente a reacções adversas graves, incluindo acções adequadas a serem tomadas se reacções específicas ocorrerem.
The following list contains adverse reactions seen in clinical trial (Study 1).
A tabela seguinte contém as reacções adversas observadas durante o ensaio clínico (Estudo 1).
Only events for which there is at least reasonable suspicion of a causal relationship to intravenous treatment with TORISEL are listed.
Foram apenas enumerados os acontecimentos para os quais há uma suspeição razoável de uma relação causal com o tratamento intravenoso com TORISEL.
Very common: ≥ 1/ 10
As reacções adversas são enumeradas de acordo com as seguintes categorias:
7 Common: ≥ 1/ 100 to < 1/ 10 Uncommon: ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100
Muito frequentes: ≥ 1/ 10 Frequentes: ≥ 1/ 100 a < 1/ 10 Pouco frequentes: ≥ 1/ 1. 000 a < 1/ 100
Adverse reactions in clinical trial 1
7 Reacções adversas no ensaio clínico 1
All
Grau
Grade
Classes de
System Organ Class
Reacções Adversas
Frequency
Graus
Adverse reactions
Sistemas de Órgãos
Investigations
Exames
Blood creatinine increased Increased aspartate aminotransferase Increased alanine aminotransferase
Aumento da creatinina no sangue
Blood and lymphatic system disorders
complementares de diagnóstico
Thrombocytopaenia
Aspartato aminotransferase aumentada
Very common Common Common Common
Frequentes Muito frequentes
Anaemia Neutropaenia Leucopoenia Lymphopaenia
Alanina aminotransferase aumentada Trombocitopenia
94 (45) 15 (7) 13 (6) 11 (5)
12 (6) 28 (14)
41 (20) 6 (3) 1 (1) 9 (4)
1 (1) 3 (1)
Nervous system disorders
sangue e sistema linfático Doenças do
Very common
Muito frequentes Frequentes Frequentes Frequentes Muito frequentes
Ageusia Intracerebral bleeding
Anemia Neutropenia Leucopenia Linfopenia Disgeusia
Eye disorders
sistema nervoso Afecções Oculares
Common
Frequentes Pouco frequentes Frequentes
Conjunctivitis (including lacrimation disorders)
Ageusia Hemorragia intracerebral Conjuntivite (incluindo alterações lacrimais)
Pericardial effusion (including haemodynamically significant pericardial effusions requiring intervention)
Derrame pericárdico (incluindo derrames pericárdicos hemodinamicamente significativos requerendo intervenção)
Frequency
Doenças
mediastinal disorders
respiratórias, torácicas e do mediastino
Very common Very common Common
Muito frequentes Muito frequentes Frequentes
Epistaxis Cough Pneumonitis [including fatal pneumonitis] (see section 4.4)
Epistaxis Tosse Pneumonite (incluindo pneumonite fatal) (ver secção 4. 4)
Common
Doenças
Abdominal pain
Derrame pleural Dor abdominal
Very common Very common Very common Very common Common Common Common Common Uncommon
Muito frequentes Muito frequentes Muito frequentes Muito frequentes Frequentes Frequentes Frequentes Frequentes Pouco frequentes Frequentes
Vomiting Stomatitis Diarrhoea Nausea Abdominal distension Oral pain Gingivitis Aphthous stomatitis Bowel perforation
Vómitos Estomatite Diarreia Náuseas Distensão abdominal Dor oral Gengivite Estomatite aftosa Perfuração intestinal Insuficiência renal (incluindo resultados fatais) (ver secção 4. 4)
Renal and urinary disorders
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Rash (including rash, pruritic rash, maculopapular rash, pustular rash)
Erupção cutânea (incluindo erupção cutânea, erupção cutânea prurítica, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea pustular)
Very common Very common Very common Very common Common
Muito frequentes Muito frequentes Muito frequentes Muito frequentes Frequentes Muito frequentes
Pruritus Acne Nail disorder Dry skin Exfoliative Dermatitis
Prurido Acne Alterações das unhas Pele seca Dermatite exfoliativa Dor nas costas
Musculoskeletal, and connective tissue disorders
musculosquelética s e dos tecidos conjuntivos
Metabolism and nutrition disorders
Doenças do
Hyperglycaemia/ diabetes mellitus*
Reacções adversas no ensaio clínico 1
53 (26)
Todos os
22 (11)
Grau
51 (24) 57 (27) 66 (32)
Classes de
1 (1) 8 (4) 6 (3)
Frequência
Hypophosphataemia
Reacções Adversas
17 (8)
Graus
11 (5)
3 & 4
9 Adverse reactions in clinical trial 1
Sistemas de Órgãos
System Organ Class
metabolismo e da
Adverse reactions
Hiperglicemia/ diabetes mellitus *
Grades n (%)
53 (26)
3 & 4 n (%)
22 (11)
Infections and infestations
nutrição Infecções e infestações
Very common
Muito frequentes Muito frequentes Muito frequentes Frequentes Muito frequentes
Bacterial and viral infections (including infection, cellulitis, herpes zoster, herpes simplex, bronchitis, abscess)
Hipercolesterolemia Hiperlipidemia Anorexia Hipofosfatemia Infecções bacteriana e viral (incluindo infecção, celulite, herpes zoster, herpes simplex, bronquite, abcesso)
Urinary tract infection (including dysuria, haematuria, cystitis, urinary frequency, urinary tract infection)
Infecção do tracto urinário (incluindo disúria, hematúria, cistite, alteração da frequência urinária, infecção do tracto urinário)
Very common Very common Common Common Common
Muito frequentes Muito frequentes Frequentes Frequentes
Pharyngitis Rhinitis Pneumonia Upper respiratory tract infection Folliculitis
Faringite Rinite Pneumonia Infecção do tracto respiratório superior
Venous thromboembolism (including deep vein thrombosis, pulmonary embolus)
Foliculite Tromboembolismo venoso (incluindo trombose venosa profunda, embolia pulmonar)
3 (1) 0 (0)
0 (0) 3 (1)
Mucositis
Hipertensão Tromboflebite Mucosite
39 (19)
14 (7) 2 (1) 39 (19)
2 (1)
3 (1) 0 (0) 2 (1)
Very common Very common Very common
Muito frequentes Muito frequentes Muito frequentes
Pain Chest pain Oedema (including oedema, facial oedema, peripheral oedema)
Dor Dor no peito Edema (incluindo edema, edema facial, edema periférico)
Very common
Doenças do sistema imunitário
Very common Common
Muito frequentes Muito frequentes Frequentes Frequentes
Asthenia Impaired wound healing
Pirexia Astenia Cicatrização de feridas diminuída Reacções alérgicas/ hipersensibilidade
106 (51) 3 (1)
51 (24) 106 (51) 3 (1) 18 (9)
23 (11) 0 (0)
1 (1) 23 (11) 0 (0) 0 (0)
*Patients should be advised that treatment with TORISEL may be associated with an increase in blood glucose levels in diabetic and non-diabetic patients.
* Os doentes devem ser avisados de que o tratamento com TORISEL pode estar associado com o aumento do níveis de glicose sanguínea em doentes diabéticos e não diabéticos.
There is no specific treatment for TORISEL intravenous overdose.
Não existe tratamento específico para sobredosagem com TORISEL intravenoso.
TORISEL has been safely administered to patients with renal cancer with repeated intravenous doses of temsirolimus as high as 220 mg/ m2.
O TORISEL tem sido administrado de modo seguro a doentes com cancro renal, em doses intravenosas repetidas de temsirolímus até 220 mg/ m2.
L01X E09 10 Temsirolimus is a selective inhibitor of mTOR (mammalian target of rapamycin).
O temsirolímus é um inibidor selectivo do mTOR (alvo da rapamicina do mamífero).
Temsirolimus binds to an intracellular protein (FKBP-12), and the protein-temsirolimus complex binds and inhibits the activity of mTOR that controls cell division.
O temsirolímus liga- se a uma proteína intracelular (FKBP- 12) e o complexo proteína- temsirolímus liga- se e inibe a
Inhibition of mTOR activity results in a G1 growth arrest in treated tumour cells resulting from selective disruption of translation of cell cycle regulatory proteins, such as D-type cyclins, c-myc, and ornithine decarboxylase.
A inibição da actividade do mTOR resulta numa suspensão da fase G1 do crescimento das células tumorais tratadas, devido a uma disrupção selectiva da tradução de proteínas reguladoras do ciclo celular, tais como, ciclinas tipo D, c- myc e ornitina descarboxilase.
Temsirolimus exerts its effect by binding in a complex with FKBP-12 and mTOR.
O temsirolímus exerce o seu efeito ligando- se num complexo com FKBP- 12 e mTOR.
When mTOR is bound in this complex, its ability to phosphorylate, and thereby control the activity of protein translation factors (4E-BP1 and S6K, both downstream of mTOR in the P13 kinase/ AKT pathway) that control cell division, is blocked.
Quando o mTOR se liga a este complexo, a sua capacidade de fosforilar e, por conseguinte, de controlar a actividade dos factores de tradução das proteínas (4E- BP1 e S6K, ambas a jusante do mTOR na via P13 quinase/ AKT) que controlam a divisão celular, é bloqueada.
In addition to regulating cell cycle proteins, mTOR can regulate translation of the hypoxia-inducible factors, HIF-1 and HIF-2 alpha.
Além de regular o ciclo celular das proteínas, o mTOR pode regular a tradução dos factores induzidos pela hipóxia, HIF- 1 e HIF- 2 alfa.
These transcription factors regulate the ability of tumours to adapt to hypoxic microenvironments and to produce the angiogenic factor vascular endothelial growth factor (VEGF).
Estes factores de transcrição regulam a capacidade do tumor se adaptar a microambientes de hipóxia e de produzir o factor de crescimento vascular endotelial angiogénico (VEGF).
The anti-tumour effect of temsirolimus, therefore, may also in part stem from its ability to depress levels of HIF and VEGF in the tumour or tumour microenvironment, thereby impairing vessel development.
Assim, o efeito anti- tumoral do temsirolímus, pode também, em parte, derivar da sua capacidade de diminuir os níveis de HIF e VEGF no tumor ou no microambiente do tumor, comprometendo o desenvolvimento de vasos.
Clinical Efficacy The safety and efficacy of TORISEL in the treatment of advanced renal cell carcinoma (RCC) were studied in the following two randomised clinical trials:
Eficácia clínica A segurança e a eficácia do TORISEL no tratamento do carcinoma das células renais avançado (CCR) foram avaliadas nos 2 estudos clínicos, aleatorizados, seguintes:
Study 1 Study 1 was a phase 3, multi-centre, three-arm, randomised, open-label study in previously untreated patients with advanced renal cell carcinoma and with 3 or more of 6 pre-selected prognostic risk factors (less than one year from time of initial RCC diagnosis to randomisation, Karnofsky performance status of 60 or 70, haemoglobin less than the lower limit of normal, corrected calcium of greater than 10 mg/ dl, lactate dehydrogenase > 1.5 times the upper limit of normal, more than one metastatic organ site).
Estudo 1 O Estudo 1 foi um estudo aberto de fase 3, multicêntrico, aleatorizado, com 3 braços, em doentes com carcinoma de células renais avançado não tratados previamente e com 3 ou mais de 6 factores de prognóstico de risco pré- seleccionados (menos de um ano entre a data inicial de diagnóstico de CCR e a aleatorização, grau de actividade de Karnofsky de 60 ou 70, hemoglobina menor que o limite inferior normal, cálcio corrigido superior a 10 mg/ dl, lactato desidrogenase 1, 5 vezes acima do limite superior normal, mais de um órgão metastizado).
The primary study endpoint was overall survival (OS).
O estudo teve como objectivo primário a sobrevida global (OS).
Secondary endpoints included progression-free survival (PFS), objective response rate (ORR), clinical benefit rate, time to treatment failure (TTF), and quality adjusted survival measurement.
Os objectivos secundários incluíram a sobrevida livre de progressão (PFS), a taxa de resposta objectiva (ORR), taxa de benefício clínico, o tempo até falência do tratamento (TTF), e parâmetros da sobrevida ajustada pela qualidade.
Patients were stratified for prior nephrectomy status within three geographic regions and were randomly assigned (1:1:1) to receive IFN-α alone (n = 207), TORISEL alone (25 mg weekly; n = 209), or the combination of IFN-α and TORISEL (n = 210).
Os doentes foram estratificados de acordo com o seu estado prévio à nefrectomia dentro de três regiões geográficas e distribuídos aleatoriamente( 1: 1: 1) para serem tratados com IFN- α em monoterapia (n = 207), ou com TORISEL em monoterapia (25 mg, semanalmente; n = 209), ou com a associação de IFN- α e TORISEL (n = 210).
In Study 1, TORISEL 25 mg was associated with a statistically significant advantage over IFN-α in the primary endpoint of OS at the 2nd pre-specified interim analysis (n = 446 events, p = 0.0078).
No Estudo 1, TORISEL 25 mg foi associado a uma vantagem estatisticamente significativa comparativamente ao IFN- α em relação ao objectivo primário de sobrevida global na 2ª análise intermédia pré- especificada (n = 446 eventos, p = 0, 0078).
The TORISEL arm showed a 49% increase in median OS compared with the IFN-α arm.
O braço correspondente a TORISEL em monoterapia demonstrou um aumento de 49% na mediana de OS comparativamente ao braço correspondente ao IFN- α.
TORISEL also was associated with statistically significant advantages over IFN-α in the secondary endpoints of PFS, TTF, and clinical benefit rate.
TORISEL também foi associado a vantagens estatisticamente significativas sobre o IFN- α nos objectivos secundários de PFS, TTF e taxa de benefício clínico.
The combination of TORISEL 15 mg and IFN-α did not result in a significant increase in overall survival when compared with IFN-α alone at either the interim analysis (median 8.4 vs.
A associação de 15 mg de TORISEL e IFN- α não resultou num aumento significativo da sobrevida global quando comparada com o IFN- α em monoterapia quer na análise intermédia (mediana 8, 4 vs.
7.3 months, hazard ratio = 0.96, p = 0.6965) or final analysis (median 8.4 vs.
7, 3 meses, taxa de risco = 0, 96, p=0, 6965), quer na análise final (mediana 8, 4 vs.
7.3 months, hazard ratio = 0.93, p = 0.4902).
7, 3 meses, taxa de risco =0, 93, p= 0, 4902).
Treatment with the combination of TORISEL and IFN-α resulted in a statistically significant increase in the incidence of certain grade 3-4 adverse events (weight loss, anaemia, neutropaenia, thrombocytopaenia and mucosal inflammation) when compared with the adverse events observed in the IFN-α or TORISEL-alone arms.
O tratamento com a associação TORISEL e IFN- α resultou num aumento estatisticamente significativo da incidência de determinados acontecimentos adversos de grau 3- 4 (perda de peso, anemia, neutropenia, trombocitopenia e inflamação das mucosas) quando comparado com os acontecimentos adversos observados nos braços do estudo relativos a IFN- α ou TORISEL em monoterapia.
Summary of efficacy results in TORISEL Study 1 a
10 Resumo dos resultados de eficácia de TORISEL no Ensaio 1 Valor de Pa
Hazard ratio
Taxa de Risco (IC 95%) b
Pre-specified interim analysis Median overall survival, Months
Análise intermédia pré- especificada
(95% CI) Final analysis
Mediana da Sobrevida Global Meses (IC 95%) Análise final
10.9 (8.6,
10, 9 (8, 6 - 12, 7)
0.73 (0.58, 0.92)
7, 3 (6, 1 - 8, 8)
11
0, 0078
Median overall survival, Months
0, 73 (0, 58 - 0, 92)
7.3 (6.1,
Mediana da
(95% CI) Median Progression- Free
sobrevida global Meses (IC 95%) Mediana da Avaliação Independente da
assessment Months (95% CI) Median Progression- Free
Sobrevida Livre de Progressão Meses (IC 95%) Mediana da Avaliação pelo Investigador da
0.74 (0.60, 0.91)
3, 2 (2, 2 - 4, 0)
Survival by investigator
0, 0042
1.9 (1.9,
0, 74 (0, 60 - 0, 91)
assessment Months (95% CI) Overall response rate by
Sobrevida Livre de Progressão Meses (IC 95%) Avaliação independente da taxa
0.0028
1, 9 (1, 9 - 2, 2)
5.3 (2.3,
0, 74 (0, 60 - 0, 90)
independent assessment% (95% CI)
de Resposta Global% (IC 95%)
CI = confidence interval; NA = not applicable. a.
IC = intervalo confiança; NA = não aplicável. a.
Based on log-rank test stratified by prior nephrectomy and region. b.
Baseado no teste log- rank estratificado por nefrectomia prévia e região b.
Based on Cox proportional hazard model stratified by prior nephrectomy and region (95% CI are descriptive, only). c.
Baseado no Modelo de Risco Proporcional de Cox estratificado por nefrectomia prévia e região. c.
Based on Cochran-Mantel-Hansel test stratified by prior nephrectomy and region.
Baseado no Teste de Cochran- Mantel- Haenszel estratificado por nefrectomia prévia e região.
In Study 1, 31% of patients treated with TORISEL were 65 or older.
No estudo clínico 1, 31% dos doentes tratados com TORISEL tinham idade igual ou superior a 65 anos.
In patients younger than 65, median overall survival was 12 months (95% CI 9.9, 14.2) with a hazard ratio of 0.67 (95% CI 0.52, 0.87) compared with those treated with IFN-α.
Nos doentes com menos de 65 anos, a mediana da sobrevida global foi de 12 meses (IC 95% 9, 9- 14, 2) com uma taxa de risco de 0, 67 (IC 95% 0, 52- 0, 87) comparativamente aos doentes tratados com IFN- α.
In patients 65 or older, median overall survival was 8.6 months (95% CI 6.4, 11.5) with a hazard ratio of 1.15 (95% CI 0.78, 1.68) compared with those treated with IFN-α.
Nos doentes com 65 ou mais anos de idade a mediana da sobrevida global foi de 8, 6 meses (IC 95% 6, 4- 11, 5) com uma taxa de risco de 1, 15 (IC 95% 0, 78- 1, 68), comparativamente aos doentes tratados com IFN- α.
Study 2 Study 2 was a randomised, double-blind, multi-centre, outpatient trial to evaluate the efficacy, safety, and pharmacokinetics of three dose levels of TORISEL when administered to previously treated patients with advanced RCC.
Estudo 2 O estudo 2 foi um estudo multicêntrico, aleatorizado, duplamente cego, em doentes em ambulatório para avaliar a eficácia, segurança e farmacocinética de três níveis de dose de TORISEL, quando administradas a doentes com CCR avançado, previamente tratados.
The primary efficacy endpoint was ORR, and OS was also evaluated.
O objectivo de eficácia primário foi a ORR, e a OS também foi avaliada.
One hundred eleven (111) patients were randomly assigned in a 1:1:1 ratio to receive 25 mg, 75 mg, or 250 mg temsirolimus intravenous weekly.
Cento e onze doentes (111) foram distribuídos aleatoriamente numa proporção de 1: 1: 1 para serem tratados com 25 mg, 75 mg, ou 250 mg de temsirolímus intravenoso semanalmente.
In the 25 mg arm (n = 36), all patients had metastatic disease; 4 (11%) had no prior chemo- or immunotherapy; 17 (47%) had one prior treatment, and 15 (42%) had 2 or more prior treatments for RCC.
No braço dos 25 mg (n = 36), todos os doentes tinham doença metastática; 4 (11%) não tinham sido sujeitos previamente a quimio - ou imunoterapia; 17 (47%) tinham um tratamento anterior e 15 (42%) tinham 2 ou mais tratamentos anteriores para CCR.
Twenty-seven (27, 75%) had undergone a nephrectomy.
Vinte e sete (27, 75%) tinham sido submetidos a uma nefrectomia.
Twenty-four (24, 67%) were Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) = 1, and 12 (33%) were ECOG PS = 0.
Vinte e quatro (24, 67%) tinham um grau de actividade (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 1 e 12 (33%) um PS ECOG = 0.
For patients treated weekly with 25 mg temsirolimus OS was 13.8 months (95% CI:
9, 0
9.0, 18.7 months); ORR was 5.6% (95% CI:
- 18, 7 meses); a ORR foi de 5, 6% (IC 95%:
Absorption Following administration of a single 25 mg intravenous dose of temsirolimus in patients with cancer, mean Cmax in whole blood was 585 ng/ ml (coefficient of variation, CV = 14%), and mean AUC in blood was 1627 ng• h/ ml (CV = 26%).
Absorção Após a administração de uma dose única intravenosa de 25 mg de temsirolímus em doentes com cancro, a Cmax média no sangue total foi 585 ng/ ml (coeficiente de variação, CV = 14%) e a AUC média no sangue foi de 1627 ng• h/ ml (CV = 26%).
Distribution Temsirolimus exhibits a polyexponential decline in whole blood concentrations, and distribution is attributable to preferential binding to FKBP-12 in blood cells.
Distribuição O temsirolímus apresenta um declive poliexponencial nas concentrações de sangue total, sendo a distribuição atribuída à ligação preferencial à FKBP- 12 nas células sanguíneas.
The mean (standard deviation, SD) dissociation constant (Kd) of binding was 5.1 (3.0) ng/ ml, denoting the concentration at which 50% of binding sites in blood cells were occupied.
A média (desvio padrão, DP) da constante de dissociação (kd) da ligação foi de 5, 1 (3, 0) ng/ ml, denotando a concentração na qual 50% dos locais de ligação das células do sangue foram ocupados.
Following a single
A distribuição do temsirolímus é dose- dependente com uma média (percentis 10o, 90o) de ligação específica máxima das células do sangue de 1, 4 mg (0, 47 a 2, 5 mg).
12 25 mg temsirolimus intravenous dose, mean steady-state volume of distribution in whole blood of patients with cancer was 172 liters.
Após a dose única de 25 mg de temsirolímus intravenoso, o volume de distribuição médio no estado estacionário no sangue total dos doentes com cancro foi de 172 litros.
Metabolism Sirolimus, an equally potent metabolite to temsirolimus, was observed as the principal metabolite in humans following intravenous treatment.
Metabolismo O sirolímus, um metabolito do temsirolímus igualmente potente, foi observado como sendo o principal metabolito nos seres humanos, após tratamento intravenoso.
During in vitro temsirolimus metabolism studies, sirolimus, seco-temsirolimus and seco-sirolimus were observed; additional metabolic pathways were hydroxylation, reduction and demethylation.
Durante os estudos in vitro do metabolismo do temsirolímus foram observados, sirolímus, seco- temsirolímus e seco- sirolímus; as vias metabólicas adicionais foram a hidroxilação, redução e desmetilação.
Following a single 25 mg intravenous dose in patients with cancer, sirolimus AUC was 2.7-fold that of temsirolimus AUC, due principally to the longer half-life of sirolimus.
Após a dose intravenosa única de 25 mg em doentes com cancro, a AUC do sirolímus foi 2, 7 vezes a AUC do temsirolímus, devido principalmente à mais prolongada semi- vida do sirolímus.
Elimination Following a single 25 mg intravenous dose of temsirolimus, temsirolimus mean ±SD systemic clearance was 11.4 ± 2.4 l/ h.
Eliminação Após uma dose intravenosa única de 25 mg de temsirolímus, a média ± DP da depuração sistémica do temsirolímus foi de 11, 4 ± 2, 4 l/ h.
Mean half-lives of temsirolimus and sirolimus were 17.7 hr and 73.3 hr, respectively.
A semi- vida média do temsirolímus e sirolímus foi de 17, 7h e 73, 3h, respectivamente.
Following administration of [14C] temsirolimus, excretion was predominantly via the faeces (78%), with renal elimination of active substance and metabolites accounting for 4.6% of the administered dose.
Após a administração de temsirolímus [14C], a excreção foi predominantemente por via fecal (78%), tendo a eliminação renal da substância activa e metabolitos sido estimada em 4, 6% da dose administrada.
Temsirolimus and sirolimus were demonstrated to be substrates for P-gp in vitro.
O temsirolímus e sirolímus demonstraram ser substratos da glicoproteína- P (gp- P) in vitro.
Possible effects of inhibition of P-gp on elimination of temsirolimus and sirolimus in vivo have not been investigated.
Não foram investigados os possíveis efeitos da inibição da gp- P na eliminação do temsirolímus e sirolímus in vivo.