qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Calcium-channel blockers: amprenavir may lead to increased serum concentrations of calcium channel blockers such as amlodipine, diltiazem, felodipine, isradipine, nicardipine, nifedipine, nimodipine, nisoldipine and verapamil, possibly resulting in enhanced activity and toxicity of these medicinal products.
Bloqueadores dos canais de cálcio: o amprenavir poderá aumentar as concentrações séricas dos boqueadores dos canis de cálcio tais como diltiazem, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina e verapamil, resultando possivelmente num aumento da actividade e toxicidade destes fármacos.
29 Erectile dysfunction agents: based on data for other protease inhibitors caution should be used when prescribing PDE5 inhibitors (e. g. sildenafil and vardenafil) to patients receiving Agenerase.
Medicamentos para a disfunção eréctil: com base na informação relativa a outros inibidores da protease, recomenda- se precaução na prescrição de inibidores da PDE5 (por ex. sildenafil e vardenafil) a doentes em tratamento com Agenerase.
Co- administration with Agenerase may substantially increase PDE5 inhibitor plasma concentrations and associated adverse events, including hypotension, visual changes and priapism (see section 4.4).
A administração concomitante comAgenerase pode aumentar substancialmente as concentrações plasmáticas dos inibidores da PDE5 e provocar reacções adversas associadas aos inibidores da PDE5, incluindo hipotensão, alterações da visão e priapismo (ver secção 4. 4).
Fluticasone propionate (interaction with ritonavir): in a clinical study where ritonavir 100 mg capsules bid were co-administered with 50 µg intranasal fluticasone propionate (4 times daily) for 7 days in healthy subjects, the fluticasone propionate plasma levels increased significantly, whereas the intrinsic cortisol levels decreased by approximately 86% (90% confidence interval 82-89%).
Propionato de fluticasona (interacção com ritonavir): num estudo clínico no qual ritonavir cápsulas 100 mg, duas vezes por dia, foi co- administrado com propionato de fluticasona, 50 µg por via nasal (4 vezes por dia), durante 7 dias em indivíduos saudáveis, os níveis plasmáticos de propionato de fluticasona aumentaram significativamente, enquanto que os níveis de cortisol endogeno decresceram 86%, aproximadamente (intervalo de confiança 90%, 82- 89%).
When used with Agenerase, the lowest possible dose of atorvastatin should be administered.
Deve ser administrada a menor dose possível de atorvastatina quando em concomitância com Agenerase,.
The metabolism of pravastatin and fluvastatin is not dependent on CYP3A4, and interactions are not expected with protease inhibitors.
O metabolismo da pravastatina e da fluvastatina não é dependente da CYP3A4, e não são esperadas interacções com os inibidores da protease.
If treatment with a HMG-CoA reductase inhibitor is indicated, pravastatin or fluvastatin is recommended.
Se estiver indicado tratamento com inibidores da HMG- CoA, recomenda- se a fluvastatina ou pravastatina.
Immunosuppressants: frequent therapeutic concentration monitoring of immunosuppresant levels is recommended until levels have stabilised as plasma concentrations of cyclosporin, rapamycin and tacrolimus may be increased when co-administered with amprenavir (see section 4.4).
31 Imunossupressores: recomenda- se monitorização frequente da concentração plasmática dos imunossupressores até estabilização dos níveis plasmáticos, uma vez que as concentrações plasmáticas de ciclosporina, rapamicina e tacrolimus podem aumentar, quando administradas concomitantemente com amprenavir (ver secção 4. 4).
30 As compared to a non-matched historical control group, co-administration of methadone and amprenavir resulted in a 30%, 27% and 25% decrease in serum amprenavir AUC, Cmax and Cmin respectively.
Comparativamente a um grupo controlo histórico não emparelhado, a administração concomitante de metadona e amprenavir resultou numa diminuição de 30%, 27% e 25%, respectivamente, da AUC, Cmax e Cmin séricas de amprenavir.
Oral anticoagulants: a reinforced monitoring of the International Normalised Ratio is recommended in case of administration of Agenerase with warfarin or other oral anticoagulants, due to a possible decrease or increase of their antithrombotic effect (see section 4.4).
Anticoagulantes orais: em caso de administração de Agenerase com varfarina ou outro anticoagulante oral recomenda- se uma monitorização reforçada do International Normalised Ratio, devido ao possível aumento ou decréscimo do efeito antitrombótico (ver secção 4. 4).
Co-administration of 0.035 mg ethinyl estradiol plus 1.0 mg norethindrone resulted in a decrease of the amprenavir AUC and Cmin of 22% and 20% respectively, Cmax being unchanged.
A administração concomitante de 0, 035 mg etinilestradiol e 1, 0 mg noretindrona resultou numa diminuição da AUC e Cmin do amprenavir de, respectivamente, 22% e 20%, sem alteração da Cmax.
The Cmin of ethinyl estradiol was increased by 32%, whilst the AUC and Cmin of norethindrone were increased by 18% and 45% respectively.
A Cmin do etinilestradiol aumentou em cerca de 32%, enquanto a AUC e Cmin da noretindrona aumentaram, respectivamente, 18% e 45%.
When ritonavir is co-administered, the effect on hormonal contraceptive concentrations cannot be predicted, therefore, alternative methods of contraception are also recommended.
Quando o ritonavir é administrado concomitantemente, não se pode prever o efeito sobre as concentrações dos contraceptivos hormonais, por isso, recomendam- se métodos contraceptivos alternativos.
These include substances such as: clozapine, cimetidine, dapsone and loratadine.
Outras substâncias: o amprenavir poderá aumentar as concentrações plasmáticas de outras substâncias, incluindo: clozapina, cimetidina, dapsona e loratadina.
Some substances (e. g. lidocaine (by systemic route) and halofantrine) given with Agenerase may cause serious adverse reactions.
Algumas substâncias (por ex. lidocaína (por via sistémica) e halofantrina) podem provovar reacções adversas graves quando administradas com Agenerase.
4.6 Pregnancy and lactation
32 4. 6 Gravidez e lactação
Additionally, it is recommended that HIV infected women do not breast-feed their infants in order to avoid transmission of HIV.
Além disso, recomenda- se que as mulheres com infecção VIH não amamentem os seus filhos de modo a evitar a transmissão do vírus.
The safety of Agenerase has been studied in adults and children of at least 4 years of age, in controlled clinical trials, in combination with various other antiretroviral agents.
A segurança de Agenerase em associação com vários outros agentes antirretrovíricos foi estudada em adultos e crianças de idade superior a 4 anos, em ensaios clínicos controlados.
Adverse events considered associated with the use of Agenerase are gastro-intestinal symptoms, rash and oral/ peri-oral
Os acontecimentos adversos considerados como associados com à utilização de Agenerase são sintomas gastrintestinais, erupções e parestesia oral/ peri- oral.
Most undesirable effects associated with Agenerase therapy were mild to moderate in severity, early in onset, and rarely treatment-limiting.
A maioria dos efeitos indesejáveis associados à terapêutica com Agenerase foram de gravidade ligeira a moderada, de início precoce e raramente limitativos do tratamento.
In children, the nature of the safety profile is similar to that seen in adults.
Nas crianças, o perfil de segurança é semelhante ao observado nos adultos.
Events (grade 2-4) reported by study investigators as attributable to study medication and occurring in > 1% of patients, are included as well as grade 3-4 treatment emergent laboratory abnormalities.
São incluídos os eventos adversos (grau 2- 4) notificados pelos investigadores como atribuíveis à medicação em estudo e que ocorreram em > 1% dos doentes, bem como alterações laboratoriais de grau 3- 4 emergentes do tratamento.
Metabolism and nutrition disorders
33 Doenças do metabolismo e da nutrição
Nervous system disorders
Doenças do Sistema Nervoso
32 Gastrointestinal disorders
Doenças gastrintestinais
In PI experienced patients receiving Agenerase capsules 600 mg twice daily and low dose ritonavir, 100 mg twice daily, the nature and frequency of adverse events (grade 2-4) and Grade 3/ 4 laboratory abnormalities were similar to those observed with Agenerase alone, with the exception of elevated triglyceride levels, and elevated CPK levels which were very common in patients receiving Agenerase and low dose ritonavir.
Em doentes previamente tratados com IP a tomar Agenerase cápsulas 600 mg, duas vezes por dia e ritonavir em dose baixa, 100 mg, duas vezes por dia, a natureza e a frequência dos eventos adversos (grau 2 – 4) e alterações laboratoriais de grau 3/ 4 foram semelhantes aos observados com Agenerase administrado isoladamente, com excepção do aumento dos níveis de triglicéridos e dos níveis de creatinafosfocinase que foram muito frequentes nos doentes a tomar Agenerase e ritonavir em dose baixa.
If overdose occurs, the patient should be monitored for evidence of toxicity (see section 4.8), and standard supportive treatment provided as necessary.
Caso ocorra sobredosagem, o doente deve ser monitorizado relativamente a indícios de toxicidade (ver secção 4. 8), procedendo- se ao tratamento de suporte padrão conforme necessário.
Pharmacotherapeutic group; protease inhibitor; ATC Code:
Grupo farmacoterapêutico: inibidor da protease, código ATC:
Antiviral activity in vitro
Actividade antivírica in vitro
The in vitro antiviral activity of amprenavir was evaluated against HIV-1 IIIB in both acutely and chronically infected lymphoblastic cell lines (MT-4, CEM-CCRF, H9) and in peripheral blood lymphocytes.
A actividade antivírica in vitro do amprenavir foi avaliada relativamente ao VIH- 1 IIIB em linhas celulares de linfoblastos com infecção aguda e crónica (MT- 4, CEM- CCRF, H9) e em linfócitos de
Resistance
Resistências
HIV-1 isolates with decreased susceptibility to amprenavir have been selected during in vitro serial passage experiments Reduced susceptibility to amprenavir was associated with virus that had developed I50V or I84V or V32I+I47V or I54M mutations.
A diminuição da sensibilidade ao amprenavir foi associada a vírus que desenvolveram mutações I50V, I84V, V32I+I47V ou I54M.
34 b) PI-experienced patients
b) doentes com tratamento prévio com IP
In the studies of PI-experienced patients, PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg twice daily in sub-study A and B with 80 and 37 patients respectively), the following mutations emerged in patients with virological failure:
Nos estudos em doentes com tratamento prévio com IP, PRO30017 (600 mg de amprenavir com 100 mg de ritonavir, duas vezes dia no sub- estudo A e B com 80 e 37 doentes respectivamente), surgiram as seguintes mutações em doentes com falência virológica:
In the studies of PI-experienced patients, APV30003 and its extension, APV30005 (fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg twice daily: n=107), the following mutations emerged in patients experiencing virological failure through 96 weeks:
Nos estudos em doentes com tratamento prévio com IP, APV30003 e sua extensão, APV30005 (700 mg de fosamprenavir com 100 mg de ritonavir duas vezes dia: n=107), surgiram as seguintes mutações em doentes apresentando falência virológica, ao longo de 96 semanas:
In the paediatric studies APV20003 and APV29005, 67 PI-experienced patients were treated with fosamprenavir / ritonavir and of 22 virological failure isolates genotyped, nine patients were found with treatment-emergent protease mutations.
36 Nos estudos pediátricos, APV20003 e APV29005, 67doentes com tratamento prévio com IP foram tratados com fosamprenavir/ ritonavir e de 22 isolados genotipados de falência virológica, foram encontrados nove doentes com mutações de protease resultantes do tratamento.
Analyses based on phenotypic resistance testing.
Análises baseadas em testes de resistência fenotípica
Clinically validated phenotypic interpretation systems may be used in association with the genotypic data to estimate the activity of amprenavir / ritonavir or fosamprenavir / ritonavir in patients with PI- resistant isolates.
Sistemas de interpretação fenotípica clinicamente validados podem ser utilizados em associação com os dados genotípicos para estimar a actividade de amprenavir/ ritonavir ou fosamprenavir/ ritonavir, em indivíduos com isolados resistentes a IP.
Resistance testing diagnostic companies have developed clinical phenotypic cut-offs for FPV/ RTV that can be used to interpret resistance test results.
Companhias dos testes de diagnóstico de resistência desenvolveram limites fenotipicos clínicos máximos para FPV/ RTV que podem ser usados para a análise dos resultados dos testes de resistência.
Cross-Resistance
Resistência cruzada
Based on data from twenty-five antiretroviral naïve patients failing a fosamprenavir containing regimen (one of whom showed Baseline resistance to lopinavir and saquinavir and another to tipranavir) the resistance pathways associated with amprenavir produce limited cross-resistance to atazanavir/ ritonavir (three of 25 isolates), darunavir/ ritonavir (four of 25 isolates), indinavir/ ritonavir (one of 25 isolates), lopinavir/ ritonavir (three of 24 isolates), saquinavir (three of 24 isolates) and tipranavir/ ritonavir (four of 24 isolates)..
Tendo como base dados de vinte cinco doentes sem tratamento prévio antiretroviral, em falência a um regime contendo fosamprenavir (um dos quais demonstrou resistência inicial ao lopinavir e saquinavir e outro ao tipranavir) as vias de resistência associadas com amprenavir produzem uma resistência cruzada limitada a atazanavir/ ritonavir (três em 25 isolados), darunavir/ ritonavir (quatro em 25 isolados), indinavir/ ritonavir (um em 25 isolados) lopinavir/ ritonavir (3 em 24 isolados), saquinavir (3 em 24 isolados) e tipranavir/ ritonavir (quatro em 24 isolados).
Conversely amprenavir retains activity against some isolates with resistance to other PIs and this retained activity would depend on the number and type of protease resistance mutations present in the isolates.
Inversamente, amprenavir mantém actividade contra alguns isolados com resistência a outros IP e, esta actividade mantida dependeria do número e do tipo de mutações de resistência à protease presentes nos isolados.
35 The number of key PI-resistance mutations increases markedly the longer a failing PI-containing regimen is continued.
O número de mutações- chave para a resistência aos IP aumenta acentuadamente com a duração de um regime terapêutico contendo IP em falência terapêutica.
Cross resistance between amprenavir and reverse transcriptase inhibitors, is unlikely to occur because the enzyme targets are different.
É pouco provável o desenvolvimento de resistência cruzada entre o amprenavir e os inibidores da transcriptase reversa, pois as enzimas- alvo são diferentes.
Clinical experience:
37 Experiência clínica:
PI-experienced adults, boosted Agenerase capsules
Adultos com tratamento previo com IP, cápsulas de Agenerase potenciado
Results at week 16
Resultados na semana 16
(2.34– 6.07)
4, 10 (2, 34 – 6, 07)
(range 0-2)
1. 0 (intervalo 0- 2)
RNA AAUCMB (log10 copies/ ml)
(−0, 250;
(− 0.250, 0.335)c
0, 335) c
Plasma HIV-1 RNA below 400 copies/ ml (%)
VIH – 1 RNA plasma
Intent To Treat (Exposed) Population:
(−21; 9) c inferior a 400 cópias/ ml (%) a População com intenção de tratar (Exposta):
Observed analysis b Mean stratified difference c 95% confidence interval 1 Primary mutations were as defined by the IAS USA at the time of the original analysis, 2002 D30N, M46I/ L, G48V, I50V, V82A/ F/ T/ S, I84V, L90M.
Análise observacional b Diferença média estratificada c Intervalo de confiança 95% 1 As mutações primárias foram definidas como no EUA IAS na altura da análise original, 2002 D30N, M46I/ L, G48V, I50V, V82A/ F/ T/ S, I84V, L90M.
Heavily pre-treated children, unboosted Agenerase
38 Crianças previamente sujeitas a terapêutica altamente potente, Agenerase não potenciado
Based on these data, careful consideration should be given to the expected benefit of unboosted Agenerase when optimising therapy for PI experienced children.
Com base nesta informação, deverá considerar- se cuidadosamente o benefício esperado de Agenerase não potenciado na optimização da terapêutica em crianças com terapêutica prévia com IP
A second peak is observed after 10 to 12 hours and may represent either delayed absorption or enterohepatic recirculation.
Observa- se um segundo pico após 10 a 12 horas, que poderá relacionar- se com a absorção retardada ou com a circulação enterohepática.
At therapeutic dosages (1200 mg twice daily), the mean maximum steady state concentration (Cmax, ss) of amprenavir capsules is 5.36 µg/ ml (0.92-9.81) and the minimum steady state concentration (Cmin, ss) is 0.28 µg/ ml (0.12-0.51).
Em doses terapêuticas (1200 mg, duas vezes por dia), a concentração máxima média no estado de equilíbrio (Cmax,. ss) de amprenavir (cápsulas) é de 5, 36 μg/ ml (0, 92- 9, 81) e a concentração mínima média no estado de equilíbrio (Cmin,. ss) é de 0, 28 μg/ ml (0, 12- 0, 51).
The bioavailability of the oral solution at equivalent doses is lower than that of the capsules, with an AUC and Cmax approximately 14% and 19% lower, respectively (see section 4.2).
Em doses equivalentes, a solução oral tem biodisponibilidade inferior comparativamente às cápsulas, com AUC e Cmax aproximadamente 14% e 19%, respectivamente, inferiores (ver secção 4. 2).
The AUC and Cmin of amprenavir were increased by 64% and 508% respectively and the Cmax decreased by 30% when ritonavir (100 mg twice daily) was coadministered with amprenavir (600 mg twice daily) compared to values achieved after 1200 mg twice daily doses of amprenavir.
Após administração de ritonavir (100 mg, duas vezes por dia) em associação com amprenavir (600 mg, duas vez por dia), a AUC e Cmin do amprenavir aumentaram 64% e 508% respectivamente e a Cmax diminuiu 30% em comparação com os valores atingidos após administração de 1200 mg de amprenavir, duas vezes por dia.
Therefore, although food affects the extent and rate of absorption, the steady-state trough concentration (Cmin, ss) was not affected by food intake.
Portanto, apesar de os alimentos alterarem o grau e velocidade de absorção, a concentração mínima no estado de equilíbrio (Cmin., ss) não foi afectada pela ingestão de alimentos.
Distribution: the apparent volume of distribution is approximately 430 litres (6 l/ kg assuming a 70 kg body weight), suggesting a large volume of distribution, with penetration of amprenavir freely into tissues beyond the systemic circulation.
Distribuição: o volume aparente de distribuição é de aproximadamente 430 litros (6 l/ kg, considerando 70 kg de peso corporal), sugerindo um elevado volume de distribuição com livre penetração do amprenavir nos tecidos, superior à circulação sistémica.
Amprenavir is primarily bound to the alpha– 1-acid glycoprotein (AAG), but also to albumin.
Liga- se principalmente à glicoproteína ácida alfa- 1 (GAA), mas também à albumina.
Concentrations of AAG have
Esta alteração causará diminuição
37 been shown to decrease during the course of antiretroviral therapy.
39 da concentração plasmática total de substância activa, no entanto, é provável que a quantidade de amprenavir livre, forma activa, não seja alterada.
This change will decrease the total active substance concentration in the plasma, however the amount of unbound amprenavir, which is the active moiety, is likely to be unchanged.
Enquanto que as concentrações absolutas de substância activa livre permanecem constantes, a percentagem de substância activa livre variará de forma directamente proporcional às concentrações totais de substância activa no estado de equilíbrio, entre a Cmax., ss e a Cmin,. ss ao longo do intervalo de administração.
While absolute free active substance concentrations remain constant, the percent of free active substance will fluctuate directly with total active substance concentrations at steady-state go from Cmax, ss to Cmin, ss over the course of the dosing interval.
Este facto resultará numa variação no volume de distribuição aparente da substância activa total.
This will result in a fluctuation in the apparent volume of distribution of total active substance but the volume of distribution of free active substance does not change.
No entanto, o volume de distribuição da substância activa livre não é alterado.
Therefore medicinal products that are inducers, inhibitors or substrates of CYP3A4 must be used with caution when administered concurrently with Agenerase (see sections 4.3, 4.4 and 4.5).
Portanto, os medicamentos indutores, inibidores ou substratos da CYP3A4 devem ser utilizados com precaução quando administrados concomitantemente com Agenerase (ver secções 4. 3, 4. 4 e 4. 5).
Following multiple oral doses of amprenavir (1200 mg twice a day), there is no significant active substance accumulation.
Após administração oral reiterada de amprenavir (1 200 mg, duas vezes por dia) não há acumulação significativa da substância activa.
The primary route of elimination of amprenavir is via hepatic metabolism with less than 3% excreted unchanged in the urine.
A principal via de eliminação do amprenavir é por metabolização hepática sendo menos de 3% excretado na urina na forma inalterada.
The metabolites and unchanged amprenavir account for approximately 14% of the administered amprenavir dose in the urine, and approximately 75% in the faeces.
Os metabolitos e o amprenavir na forma inalterada representam aproximadamente 14% da dose administrada de amprenavir excretada na urina, e aproximadamente 75% nas fezes.
The AUC increased nearly three fold in patients with moderate impairment and four fold in patients with severe hepatic impairment.
A AUC aumentou aproximadamente 3 vezes em doentes com insuficiência moderada e 4 vezes em doentes com compromisso hepático grave.
These dosing regimens will provide plasma amprenavir levels comparable to those achieved in healthy subjects given a 1200 mg dose twice daily without concomitant administration of ritonavir.
Estes regimes posológicos proporcionarão níveis plasmáticos de amprenavir comparáveis aos atingidos em indivíduos saudáveis a tomar uma dose de 1200 mg duas vezes por dia sem administração concomitante de ritonavir.
In long-term carcinogenicity studies with amprenavir in mice and rats, there were benign hepatocellular adenomas in males at exposure levels equivalent to 2.0-fold (mice) or 3.8-fold (rats) those in humans given 1200 mg twice daily of amprenavir alone.
40 (ratinhos) ou 3, 8 vezes (ratos) a dose humana de 1200 mg duas vezes por dia de amprenavir em monoterapêutica.
38 A higher incidence of hepatocellular carcinoma was seen in all amprenavir male mouse treatment groups.
Foi observado uma maior incidência de carcinoma hepatocelular em todos os grupos ratos macho sujeitos ao tratamento com amprenovir.
The mechanism for the hepatocellular adenomas and carcinomas found in these studies has not been elucidated and the significance of the observed effects for humans is uncertain.
O mecanismo para os adenomas e carcinomas hepatocelulares encontrados nestes ensaios clínicos não foi elucidativo e o significado dos efeitos observados para o ser humano é desconhecido.
Toxicity studies in young animals, treated from four days of age, resulted in high mortality in both the control animals and those receiving amprenavir.
Nos estudos de toxicidade em animais jovens, tratados a partir dos quatro dias de idade, ocorreu mortalidade elevada em ambos os animais controlo e tratados com amprenavir.
These results imply that young animals lack fully developed metabolic pathways enabling them to excrete amprenavir or some critical components of the formulation (e. g. propylene glycol, PEG400).
Estes resultados mostram que o animal jovem não possui as vias metabólicas completamente desenvolvidas, que lhe permitiriam excretar o amprenavir ou alguns excipientes críticos da formulação (por ex. propilenoglicol, PEG 400).
However, the possibility of anaphylactic reaction related to PEG400 cannot be excluded.
Contudo, não se pode excluir a possibilidade de reacção anafiláctica relacionada com o PEG 400.
However, at systemic plasma exposures significantly below (rabbits) or not significantly higher (rat) than the expected human exposures during therapeutic dosing, a number of minor changes, including thymic elongation and minor skeletal variations were seen, indicating developmental delay.
No entanto, numa exposição plasmática sistémica significativamente inferior (coelhas) ou não significativamente superior (rata) à exposição estimada para o ser humano, após administração de doses terapêuticas, foram observadas algumas alterações menores, incluindo aumento do comprimento do timo e alterações ósseas menores, indicativas de atraso no desenvolvimento.
Capsule shell: gelatin, glycerol, d-sorbitol (E420) and sorbitans solution, titanium dioxide, red printing ink.
Invólucro da cápsula: gelatina, glicerol, d- sorbitol (E420) e solução de sorbitanos, dióxido de titânio corante vermelho.
Capsule contents: d-alpha tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (TPGS), macrogol 400 (PEG 400), propylene glycol.
41 Conteúdo da cápsula: succinato de d- alfa tocoferol polietilenoglicol 1000 (TPGS), macrogol 400 (PEG 400), propilenoglicol.
39 6.3 Shelf life
6. 3 Prazo de validade
One or two white High Density Polyethylene (HDPE) bottles, each containing 240 capsules.
Um ou dois frascos em polietileno branco de alta densidade (HPDE), cada contendo 240 cápsulas.
MARKETING AUTHORISATION NUMBERS
NÚMERO( S) DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) hppt: // www. emea. europa. eu
Agenerase 15 mg/ ml oral solution.
Agenerase 15 mg/ ml solução oral.
Agenerase oral solution contains 15 mg/ ml of amprenavir.
Agenerase solução oral contém 15 mg/ ml de amprenavir.
The oral solution is clear, pale yellow to yellow with grape, bubblegum and peppermint flavouring.
A solução oral é límpida, amarela pálida a amarela, com aroma de uva, pastilha elástica e menta.
Agenerase oral solution, in combination with other antiretroviral agents, is indicated for the treatment of protease inhibitor (PI) experienced HIV-1 infected adults and children above the age of 4 years.
Agenerase solução oral está indicado, em associação com outros antirretrovíricos, para o tratamento de adultos e crianças, de idade superior a 4 anos, infectados pelo VIH- 1 sujeitos a tratamento prévio com inibidores da protease (IP).
The choice of amprenavir should be based on individual viral resistance testing and treatment history of patients (see section 5.1).
A escolha de amprenavir deve ser baseada em testes de resistência vírica individual e na história terapêutica do doente (ver secção 5. 1).
The benefit of Agenerase oral solution boosted with ritonavir has not been demonstrated either in PI naïve patients or in PI experienced patients.
O benefício da solução oral de Agenerase potenciada com ritonavir ainda não foi demonstrado quer em doentes sem tratamento prévio com IP quer em doentes já expostos a tratamento com IP.
Agenerase oral solution is administered orally and can be taken with or without food.
Agenerase destina- se a administração por via oral e pode ser tomado com ou sem alimentos.
Agenerase is also available as capsules.
Agenerase está também disponível em cápsulas.
Amprenavir is 14% less bioavailable from the Agenerase oral solution than from the capsules; therefore, Agenerase capsules and Agenerase oral solution are not interchangeable on a milligram per milligram basis (see section 5.2).
Portanto, as cápsulas e a solução oral de Agenerase não podem ser substituídos numa base de miligrama por miligrama (ver secção 5. 2).
Patients should discontinue Agenerase oral solution as soon as they are able to swallow the capsule formulation (see section 4.4).
Os doentes deverão interromper o tratamento com Agenerase solução oral assim que conseguirem deglutir as cápsulas (ver secção 4. 4).
Patients of 4 years and older unable to swallow Agenerase capsules: the recommended dose of Agenerase oral solution is 17 mg (1.1 ml)/ kg three times a day, in combination with other antiretroviral agents, without exceeding a total daily dose of 2800 mg (see section 5.1).
Doentes de idade igual ou superior a 4 anos, com dificuldade em deglutir as cápsulas: a dose recomendada de Agenerase solução oral é 17 mg (1, 1 ml) / kg, três vezes por dia, em associação com outros antirretrovíricos, sem exceder uma dose diária total de 2800 mg (ver secção 5. 1).
The pharmacokinetic interactions between amprenavir and low doses of ritonavir or other protease inhibitors have not yet been evaluated in children.
As interacções farmacocinéticas entre amprenavir e ritonavir em doses baixas ou de outros inibidores da protease, não foram ainda avaliadas em crianças.
Additionally, as no dosing recommendations can be made regarding the concomitant use of Agenerase oral solution and low dose ritonavir, the use of this combination must be avoided in these patient populations.
Adicionalmente, como não há recomendações posológicas relativamente à administração concomitante de Agenerase solução oral e ritonavir em dose baixa, deve ser evitada esta associação nesta população de doentes.
41 Children less than 4 years of age:
43 Crianças de idade inferior a 4 anos:
(see sections 4.3 and 5.3).
Agenerase solução oral está contra- indicado em crianças de idade inferior a 4 anos (ver secções 4. 3 e 5. 3).
(see section 5.2).
Idosos: a farmacocinética, a eficácia e a segurança do amprenavir não foram estudadas em doentes de idade superior a 65 anos (ver secção 5. 2).
Renal impairment: although no dose adjustment is considered necessary for amprenavir, Agenerase oral solution is contraindicated in patients with renal failure (see section 4.3).
Compromisso renal: apesar de não ser considerado necessário ajuste da dose do amprenavir, Agenerase solução oral está contra- indicado em doentes com falência renal (ver secção 4. 3)
Agenerase oral solution is contraindicated in patients with hepatic impairment or failure (see section 4.3) (see Summary of Product Characteristics of Agenerase Capsules for prescribing information)
Agenerase solução oral está contra- indicado em doentes com insuficiência ou falência hepática (ver secção 4. 3).
Because of the potential risk of toxicity from the large amount of the excipient propylene glycol, Agenerase oral solution is contraindicated in infants and children below the age of 4 years, pregnant women, patients with hepatic impairment or failure and patients with renal failure.
Devido ao potencial risco de toxicidade decorrente da elevada quantidade do excipiente propilenoglicol, Agenerase solução oral está contra- indicado em lactentes e crianças de idade inferior a 4 anos, mulheres grávidas, doentes com insuficiência ou falência hepática e em doentes com falência renal.
Agenerase oral solution is also contraindicated in patients treated with disulfiram or other medicinal products that reduce alcohol metabolism (e. g. metronidazole) and preparations that contain alcohol (e. g. ritonavir oral solution) or additional propylene glycol (see section 4.4and 5.1).
Agenerase solução oral está também contra- indicado em doentes tratados com dissulfiram ou outros medicamentos que reduzam o metabolismo do álcool (por ex. metronidazol) e formulações que contenham álcool (por ex. solução oral de ritonavir) ou propilenoglicol adicional (ver secções 4. 4 e 5. 1).
Co-administration may result in competitive inhibition of the metabolism of these medicinal products and create the potential for serious and/ or life-threatening adverse events such as cardiac arrhythmia (e. g. amiodarone, bepridil, quinidine, terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide), respiratory depression and / or prolonged sedation (e. g. oral triazolam and oral midazolam (for caution on parenterally administred midazolam, see section 4.5)) or peripheral vasospasm or ischaemia and ischaemia of other tissues, including cerebral or myocardial ischaemia (e. g. ergot derivatives).
A administração concomitante pode originar inibição competitiva do metabolismo destes medicamentos, com potencial para acontecimentos adversos graves e/ ou com risco de vida, tais como arritmias cardíacas (por ex. terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida), sedação prolongada ou depressão respiratória (por ex. amiodarona, bepridilo, quinidina, triazolam, diazepam, flurazepam, midazolam), depressão respiratória e/ ou sedação prolongada (por ex. triazolam oral e midazolam oral (para precauções sobre a administração de midazolam por via parentérica, ver secção 4. 5)) ou vasospasmo periférico ou isquémia e isquémia de outros tecidos, incluindo isquémia cerebral ou do miocárdio (por ex. derivados da ergotamina).
Herbal preparations containing St John’ s wort (Hypericum perforatum) must not be used while taking amprenavir due to the risk of decreased plasma concentrations and reduced clinical effects of amprenavir (see section 4.5).
As preparações medicinais contendo erva de São João (Hypericum perforatum) não devem ser utilizadas concomitantemente com amprenavir devido ao risco de diminuição das concentrações plasmáticas e dos efeitos clínicos do amprenavir (consultar secção 4. 5).
Patients should be advised that Agenerase, or any other current antiretroviral therapy does not cure HIV and that they may still develop opportunistic infections and other complications of HIV infection.
Os doentes devem ser alertados de que Agenerase, ou qualquer terapêutica antirretrovírica corrente, não cura a infecção VIH, podendo continuar a desenvolver infecções oportunistas e outras complicações da infecção VIH.
On the basis of current pharmacodynamic data amprenavir should be used in combination with at least two other antiretrovirals.
Com base nos dados farmacodinâmicos actuais, o amprenavir deve ser utilizado em associação com, pelo menos, dois outros antirretrovíricos.
The principal route of metabolism of amprenavir and the propylene glycol excipient is via the liver, Agenerase oral solution is contraindicated in patients with hepatic impairment or failure (see section 4.3).
A principal via de metabolização do amprenavir e do excipiente propilenoglicol é a via hepática, pelo que Agenerase solução oral está contra- indicado em doentes com insuficiência ou falência hepática (ver secção 4. 3).
42 Patients taking the oral solution of Agenerase, particularly those with renal impairment or those with decreased ability to metabolise propylene glycol (e. g. those of Asian origin), should be monitored for adverse reactions potentially related to the high propylene glycol content (550 mg/ ml), such as seizures, stupor, tachycardia, hyperosmolarity, lactic acidosis, renal toxicity, haemolysis.
44 Os doentes em tratamento com a solução oral de Agenerase, particularmente aqueles com compromisso renal ou capacidade de metabolização do propilenoglicol diminuída (por ex. doentes de origem asiática), devem ser monitorizados relativamente a reacções adversas potencialmente relacionadas com o elevado conteúdo em propilenoglicol (550 mg/ ml), tais como convulsões, estupor, taquicardia, hiperosmolaridade, acidose láctica, toxicidade renal, hemólise.
For patients with renal failure, hepatic impairment or failure, children and pregnant women, see section 4.3.
Doentes com falência renal, insuficiência ou falência hepática, crianças e mulheres grávidas, ver secção 4. 3.
The concomitant administration of Agenerase oral solution with disulfiram or other medicinal products that reduce alcohol metabolism (e. g. metronidazole), or preparations that contain alcohol (e. g. ritonavir oral solution) or additional propylene glycol is contraindicated (see sections 4.3and 4.5).
A administração concomitante de Agenerase solução oral com dissulfiram ou outros medicamentos que reduzam o metabolismo do álcool (por ex. metronidazol), ou formulações que contenham álcool (por ex. solução oral de ritonavir) ou propilenoglicol adicional está contra- indicada (ver secções 4. 3 e 4. 5).
Agenerase may be less effective due to decreased amprenavir plasma concentrations in patients taking these medicinal products concomitantly (see section 4.5).
Agenerase poderá ser menos eficaz em doentes que tomam estes medicamentos concomitantemente, devido ao decréscimo das concentrações plasmáticas de amprenavir (ver secção 4. 5).
A reduction of rifabutin dosage of at least 50% is recommended when administered with Agenerase (see section 4.5).
Recomenda- se redução da dose de rifabutina em pelo menos 50%, quando administrada com Agenerase (ver secção 4. 5).
Co-administration of amprenavir with methadone leads to a decrease of methadone concentrations.
45 A administração concomitante de amprenavir e metadona conduz à redução das concentrações de metadona.
Therefore, when methadone is co-administered with amprenavir, patients should be monitored for opiate abstinence syndrome, in particular if low-dose ritonavir is also given.
Portanto, quando a metadona é administrada com amprenavir, os doentes devem ser monitorizados quanto ao síndrome de abstinência de opióides, em particular quando existe também toma de ritonavir em baixas doses.
No recommendations can currently be made regarding adjustment of amprenavir dose when amprenavir is co-administered with methadone.
Presentemente, não podem ser feitas recomendações relativamente ao ajustae da dose de amprenavir quando este é administrado com metadona.
43 Agenerase oral solution contains vitamin E (46 IU/ ml), therefore additional vitamin E supplementation is not recommended.
Agenerase solução oral contém vitamina E (46 UI/ ml), pelo que não se recomenda a administração adicional de suplementos de vitamina E.
Agenerase oral solution contains 1 mg potassium per ml.
Agenerase solução oral contém 1 mg de potássio por ml.
This must be considered when prescribing to patients with reduced kidney function or patients on a controlled potassium diet.
Este facto deve ser tido em consideração quando se prescreve Agenerase a doentes com função renal reduzida ou com dieta controlada de potássio.
Agenerase oral solution also contains 4 mg sodium per ml.
Agenerase solução oral contém 4 mg de sódio por ml.
This must be taken into consideration when prescribing to patients on a controlled sodium diet.
Este facto deve ser tido em consideração quando se prescreve Agenerase a doentes com dieta controlada de sódio.
There have been reports of increased bleeding, including spontaneous skin haematomas and haemarthroses in haemophiliac patients type A and B treated with protease inhibitors.
Em doentes hemofílicos do tipo A e B tratados com inibidores da protease foi notificado aumento da hemorragia, incluindo hematoma cutâneo espontâneo e hemartroses.
Immune Reactivation Syndrome
46 Síndrome de Reactivação Imunológica
Amprenavir is primarily metabolised in the liver by CYP3A4.
O amprenavir é principalmente metabolizado no fígado pela enzima CYP3A4.
Similarly, amprenavir might also modify the pharmacokinetics of other medicinal products that share this metabolic pathway.
Do mesmo modo, o amprenavir pode também alterar a farmacocinética de outros medicamentos que partilhem esta via metabólica.
Co-administration may result in competitive inhibition of the metabolism of these active substances thus increasing their plasma level and leading to serious and / or life-threatening adverse reactions such as cardiac arrhythmia (e. g. amiodarone, astemizole, bepridil, cisapride, pimozide, quinidine, terfenadine) or peripheral vasospasm or ischaemia (e. g. ergotamine, dihydroergotamine) (see section 4.3).
A administração concomitante pode resultar numa inibição competitiva do metabolismo destas substâncias activas, levando ao aumento dos níveis plasmáticos e conduzindo a reacções adversas graves e/ ou com risco de vida, tais como arritmias cardíacas (por ex. amiodarona, astemizol, bepridilo, cisaprida, pimozida, quinidina, terfenadina) ou vasospasmo periférico ou isquémia (por ex. ergotamina, dihidroergotamina) (ver secção 4. 3).
Rifampicin Rifampicin is a strong CYP3A4 inducer and has been shown to cause an 82% decrease in amprenavir AUC, which can result in virological failure and resistance development.
A rifampicina é um indutor potente do CYP3A4 e foi demonstrado que provoca uma diminuição de 82% da AUC do amprenavir, o que pode resultar em falência virulógica e desenvolvimento de resistências.
Of note, the following interaction data was obtained in adults.
47 São de salientar os seguintes dados sobre interacções obtidos em adultos:
Antiretroviral agents
Antirretrovíricos
• Protease inhibitors (PIs)
• Inibidores da protease (IP):
The AUC, Cmin and Cmax of amprenavir were increased by 33%, 25%, and 18%, respectively.
A AUC, a Cmin e a Cmax do amprenavir aumentaram 33%, 25% e 18%, respectivamente.
45 Saquinavir: the AUC, Cmin and Cmax of saquinavir were decreased by 19% and 48% and increased by 21%, respectively, when given with amprenavir.
Saquinavir: após administração com amprenavir, a AUC e a Cmin do saquinavir diminuíram 19% e 48%, respectivamente, e a Cmax aumentou 21%.
The AUC, Cmin and Cmax of amprenavir were decreased by 32%, 14% and 37%, respectively.
A AUC, a Cmin e a Cmax do amprenavir diminuíram 32%, 14% e 37%, respectivamente.
Nelfinavir: the AUC, Cmin and Cmax of nelfinavir were increased by 15%, 14%, and 12% respectively when given with amprenavir.
Nelfinavir: após administração com amprenavir, a AUC, a Cmin e a Cmax do nelfinavir aumentaram 15%, 14% e 12%, respectivamente.
In clinical trials, doses of amprenavir 600 mg twice daily and ritonavir 100 mg twice daily have been used; confirming the safety and efficacy of this regimen.
Ritonavir: após administração de ritonavir (100 mg, duas vezes por dia) em associação com amprenavir cápsulas (600 mg, duas vez por dia), a AUC e Cmin do amprenavir aumentaram 64% e 508% respectivamente e a Cmax diminuiu 30% em comparação com os valores atingidos após a administração de 1 200 mg de amprenavir cápsulas, duas vezes por dia.
Agenerase oral solution and ritonavir oral solution should not be co-administered (see section 4.3).
Nos ensaios clínicos, têm sido administradas doses de amprenavir de 600 mg, duas vezes por dia, e de 100 mg de ritonavir, duas vezes por dia; confirmando a segurança e a eficácia deste regime posológico - não devem ser administrados concomitantemente Agenerase solução oral e ritonavir solução oral (ver secção 4. 3).
Lamivudine: the AUC and Cmax of lamivudine and amprenavir, respectively, were both unaltered when these two medicinal products were given concomitantly.
48 Lamivudina: a AUC e a Cmax da lamivudina e do amprenavir, respectivamente, não foram alteradas após administração concomitante de ambos os fármacos.
The AUC, Cmin, and Cmax of amprenavir were increased by 29%, 27%, and 47% respectively.
A AUC, a Cmin e a Cmax do amprenavir aumentaram 29%, 27% e 47%, respectivamente.
Didanosine: no pharmacokinetic study has been performed with Agenerase in combination with didanosine, however, due to its antacid component, it is recommended that didanosine and Agenerase should be administered at least one hour apart (see Antacids below).
Didanosina: não foram efectuados ensaios clínicos s farmacocinéticos com Agenerase em associação com didanosina, no entanto, devido ao seu componente antiácido, recomenda- se que a didanosina e Agenerase sejam administrados com pelo menos uma hora de intervalo (ver Antiácidos, abaixo).
Efavirenz: efavirenz has been seen to decrease the Cmax, AUC, and Cmin, ss of amprenavir by approximately 40% in adults.
Efavirenze: em adultos, o efavirenze diminuiu a Cmax, a AUC e a Cminss do amprenavir em aproximadamente 40%.
46 compensated by the pharmacokinetic booster effect of ritonavir.
Quando o amprenavir é associado ao ritonavir, o efeito do efavirenze é compensado pelo efeito intensificador farmacocinético do ritonavir.
Treatment with efavirenz in combination with amprenavir and saquinavir is not recommended, as the exposure to both protease inhibitors would be decreased.
Não se recomenda a associação de efavirenze a amprenavir e saquinavir, pois a exposição a ambos os inibidores da protease estará diminuída.
No dose recommendations can be given for the co-administration of amprenavir and delavirdine.
Não existem recomendações posológicas para a co- administração de amprenavir e delavirdina.
If these medicinal products are used concomitantly care is advised, as delavirdine may be less effective due to decreased and potentially sub-therapeutic plasma concentrations.
Se estes fármacos forem usados concomitantemente, é aconselhada precaução, uma vez que a delavirdina pode tornar- se menos efectiva, devido à sua diminuição e consequente concentração plasmática sub - terapêutica potencial.
Erythromycin: no pharmacokinetic study has been performed with Agenerase in combination with erythromycin, however, plasma levels of both medicinal products may be increased when co-administered.
49 Eritromicina: não foram efectuados ensaios clínicos s farmacocinéticos com Agenerase em associação com eritromicina, no entanto, os níveis plasmáticos de ambos os fármacos poderão estar aumentados em caso de administração concomitante.
Ketoconazole / Itraconazole: the AUC and Cmax of ketoconazole were increased by 44% and 19% respectively when given with amprenavir.
Cetoconazol / Itraconazol: após administração com amprenavir, as AUC e Cmax do cetoconazol aumentaram 44% e 19%, respectivamente.
The AUC and Cmax of amprenavir were increased by 31% and decreased by 16% respectively.
A AUC do amprenavir aumentou 31%, e a Cmax diminuiu 16%.
Agenerase oral solution is contraindicated in patients treated with metronidazole (see section 4.3).
Agenerase solução oral está contra- indicado em doentes tratados com metronidazol (ver secção 4. 3).
47 monitored for toxic reactions associated with these medicinal products when these are administered in combination with Agenerase.
Portanto, os doentes devem ser monitorizados relativamente a reacções tóxicas associadas a estes medicamentos, quando os mesmos forem administrados em associação com Agenerase.
Alcohol and inhibitors of alcohol metabolism:
Álcool e inibidores do metabolismo do álcool:
Agenerase oral solution contains propylene glycol (550 mg/ ml), which is primarily metabolised via alcohol dehydrogenase.
Agenerase solução oral contém propilenoglicol (550 mg/ ml), que é principalmente metabolizado via desidrogenase alcoólica.
Therefore, concomitant administration with disulfiram or other medicinal products that reduce alcohol metabolism (e. g. metronidazole) or preparations that contain alcohol (e. g. ritonavir oral solution) or propylene glycol is contraindicated (see sections 4.3 and 4.4).
A administração concomitante com dissulfiram, ou outros medicamentos que reduzam o metabolismo do álcool (por ex. metronidazol) ou formulações que contenham álcool (por ex. solução oral de ritonavir) ou propilenoglicol está contra- indicada (ver secções 4. 3 e 4. 4).
Calcium-channel blockers: amprenavir may lead to increased serum concentrations of calcium channel blockers such as amlodipine, diltiazem, felodipine, isradipine, nicardipine, nifedipine, nimodipine, nisoldipine and verapamil, possibly resulting in enhanced activity and toxicity of these medicinal products.
Bloqueadores dos canais de cálcio: o amprenavir poderá aumentar as concentrações séricas dos bloqueadores dos canis de cálcio tais como diltiazem, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina e veramapil, resultando possivelmente num aumento da actividade e toxicidade destes fármacos.
Co- administration with Agenerase may substantially increase PDE5 inhibitor plasma concentrations and associated adverse events, including hypotension, visual changes and priapism (see section 4.4).
A administração concomitante com Agenerase pode aumentar substancialmente as concentrações plasmáticas dos inibidores PDE5 e provocar reacções adversas associadas aos inibidores da PDE5, incluindo hipotensão, alterações da visão e priapismo (ver secção 4. 4).
Systemic corticosteroid effects including Cushing’ s syndrome and adrenal suppression have been reported in patients receiving ritonavir and inhaled or intranasally administered fluticasone propionate; this could also occur with other corticosteroids metabolised via the P450 3A pathway e. g. budesonide.
Estes efeitos