qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
CPMP/ 811/ 02
EMEA 2002 CPMP/ 811/ 02 ESPANHA
Spain
ESPANHA
Sweden
SUÉCIA
Blister
por película
14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 and 160 tablets
50, 98, 100 e 160 comprimidos
Bayer plc Bayer House Strawberry Hill Newbury Berkshire RG14 1JA – UK
plc
14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 and 160 tablets
14, 20, 28, 30,
CPMP/ 811/ 02
Bayer
15
House
 EMEA 2002
por película
United Kingdom
50, 98, 100 e
16
por película
 EMEA 2002
50, 98, 100 e 160 comprimidos
United Kingdom
EMEA 2002 CPMP/ 811/ 02 REINO UNIDO
17
por película
ANNEX II
por película
CPMP/ 811/ 02 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
EMEA 2002 CPMP/ 811/ 02 ANEXO II CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS DA RETIRADA DAS AUTORIZAÇÕES DE INTRODUÇÃO NO MERCADO APRESENTADOS PELA EMEA EMEA 2002 CPMP/ 811/ 02 CONCLUSÕES CIENTÍFICAS
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF CERIVASTATIN CONTAINING MEDICINAL PRODUCTS AUTHORISED UNDER THE MUTUAL RECOGNITION PROCEDURE.
RESUMO DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DOS MEDICAMENTOS CONTENDO CERIVASTATINA AUTORIZADOS AO ABRIGO DO PROCEDIMENTO DE RECONHECIMENTO MÚTUO.
Cerivastatin (Lipobay) is an HMG CoA reductase inhibitor authorised in Europe through the Mutual Recognition system at doses of 0.1- 0.4mg for the treatment of hyperlipidaemia.
A cerivastatina (Lipobay) é um inibidor da HMG CoA reductase autorizado na Europa ao abrigo do sistema de Reconhecimento Mútuo em doses de 0, 1 - 0, 4 mg para o tratamento da hiperlipidemia.
Warnings about the risk of myopathy, including rhabdomyolysis, as well as warnings about the interaction with gemfibrozil have been included in product information since Lipobay was first licensed in the EU.
Desde a primeira autorização de Lipobay na UE que as informações sobre fármaco incluem advertências sobre o risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, bem como advertências sobre a sua interacção com gemfibrozil.
In the US a specific contra-indication against co-prescription with gemfibrozil was added to product information in 1999.
Nos E. U. A., foi acrescentada às informações sobre o fármaco, em 1999, uma contra- indicação específica relativa à sua prescrição concomitante com gemfibrozil.
The Europe-wide update of Lipobay product information (Type II variation), was under discussion when the Spanish authorities raised concerns about a number of reports in Spain of fatal cases of rhabdomyolysis in association with Lipobay.
A discussão da actualização do Resumo das Características do Medicamento (alteração de Tipo II) a nível europeu estava em curso quando as autoridades espanholas referiram a sua preocupação com o número de notificações de casos fatais de rabdomiólise em associação com Lipobay apresentadas em Espanha.
There were concerns about a possibly increased risk of rhabdomyolysis associated with the use of cerivastatin – particularly in combination with gemfibrozil.
Havia preocupações com um possível aumento do risco de rabdomiólise relacionado com o uso de cerivastatina – em particular em associação com gemfibrozil.
Following discussions between the UK, as Reference Member State for Lipobay, Spain and the marketing authorisation holder (MAH), Bayer, an Urgent Safety Restriction took place on 25/ 26 June.
Na sequência de discussões entre o RU, na qualidade de Estado Membro de Referência para o Lipobay, a Espanha e o titular da autorização de introdução no mercado (TAIM), Bayer, foi aplicada, em 25/ 26 de Junho, uma Medida Urgente de Segurança.
The changes to the Summary of Product Characteristics (SPC) included the following: the introduction of a contraindication to the concomitant use of cerivastatin and gemfibrozil, restriction of the maximum dose to 0.4mg and reinforcement of the importance of dose titration.
Foram introduzidas no Resumo das Características do Medicamento (RCM) as seguintes alterações: introdução de uma contra- indicação relativa ao uso concomitante de cerivastatina e gemfibrozil, limitação da dose máxima a 0, 4 mg e reforço da importância do ajustamento da dose.
On 8 August 2001 Bayer announced that it was voluntarily suspending its marketing and distribution of cerivastatin from both the European and US markets pending further evaluation of the risk of rhabdomyolysis associated with its use.
Em 8 de Agosto de 2001, a Bayer anunciou que suspendia voluntariamente a comercialização e distribuição da cerivastatina tanto nos mercados da Europa como dos E. U. A., na pendência de uma nova avaliação do risco de rabdomiólise associado à sua utilização.
On 19 September 2001, Portugal notified the EMEA of a referral under Article 15a of Directive 75/ 319/ EEC (now Article 36 of Directive 2001/ 83/ EC) regarding all cerivastatin containing medicinal products approved under a Mutual Recognition procedure.
Em 19 de Setembro de 2001, Portugal notificou a EMEA de um pedido de arbitragem nos termos do artigo 15ºA da Directiva 75/ 319/ CEE (actualmente artigo 36º da Directiva 2001/ 83/ EC) relativo a todos os medicamentos contendo cerivastatina aprovados ao abrigo de um Procedimento de Reconhecimento Mútuo.
Portugal requested that a full assessment of the risk-benefit of cerivastatin be carried out because of concerns regarding a possible increased risk of rhabdomyolysis.
Portugal solicitou a realização de uma avaliação completa do risco- benefício de cerivastatina devido a preocupações relacionadas com um possível aumento do risco de rabdomiólise.
OVERVIEW OF EFFICACY
QUESTÕES RELATIVAS À EFICÁCIA
The main points are summarised below.
Teve lugar no seio do CPMP um debate sobre a eficácia de medicamentos contendo cerivastatina com base nos relatórios de avaliação do relator e co- relator e nos dados apresentados pelo TAIM, cujos pontos principais são adiante referidos.
Pooled analysis of efficacy from clinical trials The analysis included 19 randomised, double-blind, placebo and/ or active controlled studies that were conducted between Summer 1992 and Summer 2000.
Análise agrupada dos dados de eficácia a partir de nos ensaios clínicos A análise incluiu 19 estudos com distribuição aleatória, com dupla ocultação, controlados com placebo e/ ou um fármaco activo, realizados no período compreendido entre o Verão de 1992 e a Verão de 2000.
The studies were performed in 7568 patients, the majority with primary hypercholesterolaemia, though some enrolled patients with mixed hyperlipidaemia and hypertriglyceridaemia.
Os estudos foram efectuados em 7 568 doentes, a maioria dos quais com hipercolesterolémia primária, embora alguns doentes apresentassem hiperlipidémia mista e hipertrigliceridémia.
Table 1 shows the changes in lipid parameters at 8 weeks.
No Quadro 1 apresentam- se as alterações dos parâmetros lipídicos registadas às 8 semanas.
The reduction in LDL-C across all cerivastatin dosages is significantly different from placebo (p < 0.0001), ranging from -22.7% (0.1mg) to -41.9% (0.8mg) after 8 weeks of treatment.
A redução do C- LDL observada com todas as dosagens de cerivastatina difere significativamente da registada com placebo (P < 0, 0001), variando entre - 22, 7% (0, 1 mg) e - 41, 9% (0, 8 mg) após 8 semanas de tratamento.
The difference between all cerivastatin dosages is also significant (p < 0.01).
A diferença entre todas as dosagens de cerivastatina é também significativa (P < 0, 01).
The effects on LDL-C though maintained are slightly lower after 52 weeks.
Os efeitos sobre o C- LDL, embora se mantenham, são ligeiramente menores após 52 semanas.
CPMP/ 8 Table
Alterações dos parâmetros lipídicos após 8 semanas - análise por população destinada a ser tratada, médias de QM ajustadas
Changes in lipid parameters after 8 weeks - ITT population, LS means adjusted
Grupo de Tratamento
 EMEA 2002
C- HDL
Treatment Group Placebo Cerivastatin 0.1mg Cerivastatin 0.2mg Cerivastatin 0.3mg Cerivastatin 0.4mg Cerivastatin 0.8mg
Placebo Cerivastatina 0, 1mg Cerivastatina 0, 2mg Cerivastatina 0, 3mg Cerivastatina 0, 4mg Cerivastatina 0, 8mg
LDL-C -0.2% -22.7% -28.1% -32.2% -35.1% -41.9%
- 0, 2% - 22, 7% - 28, 1% - 32, 2% - 35, 1% - 41, 9%
TC +0.6% -15.8% -19.9% -23.1% -25.0% -29.8%
+0, 6% - 15, 8% - 19, 9% - 23, 1% - 25, 0% - 29, 8%
TG +2.9% -7.2% -10.6% -14.7% -15.0% -18.7%
+2, 9% - 7, 2% - 10, 6% - 14, 7% - 15, 0% - 18, 7%
HDL-C +1.1% +4.7% +5.4% +6.8% +7.4% +8.4%
+1, 1% +4, 7% +5, 4% +6, 8% +7, 4% +8, 4%
Apo B +2.2% -16.4% -19.8% -24.4% -26.0% -31.0%
+2, 2% - 16, 4% - 19, 8% - 24, 4% - 26, 0% - 31, 0%
Comparative efficacy of the statins Published data on the comparative efficacy of the statins demonstrates a pattern of equipotent LDL cholesterol lowering doses as shown in Table 2 below.
Eficácia comparativa das estatinas Os dados publicados sobre a eficácia comparativa das estatinas demonstram um padrão de doses redutoras do colesterol das LDL equipotentes, conforme indica o Quadro 2 em baixo.
A lowering of LDL-cholesterol of 27% was found with doses of 10mg simvastatin or 20mg lovastatin or 20mg pravastatin or 40mg fluvastatin or 0.2mg cerivastatin.
As doses de simvastatina 10 mg ou lovastatina 20mg ou pravastatina 20 mg ou fluvastatina 40mg ou cerivastatina 0, 2 mg induziram uma descida de 27% do colesterol das LDL.
This is consistent with the MAH's examination of published clinical trial data.
Estes resultados corroboram a análise de dados procedentes de ensaios clínicos publicados efectuada pelo TAIM.
Circulation 2000; 101:207-213)
Eficácia comparativa de seis estatinas actualmente disponíveis sobre os lípidos e lipoproteínas em doentes sem hipertrigliceridémia (adaptado de Maron e outros., Circulation 2000; 101: 207- 213)
Equipotent dose of statin (mg)
Dose equipotente de estatinas (mg)
Change in Lipid and lipoprotein levels
Alteração dos níveis de lipoproteínas
0.2 0.4 0.8 ---- ----
0, 2 0, 4 0, 8 ---- ----
-22% -27% -27% -34% -32% -41% -37% -48% -42% -55%
- 22% - 27% - 27% - 34% - 32% - 41% - 37% - 48% - 42% - 55%
4-8% 4-8% 4-8% 4-8% 4-8%
4- 8% 4- 8% 4- 8% 4- 8% 4- 8%
-10-15% -10-15% -15-25% -20-30% -25-35%
- 10- 15% - 10- 15% - 15- 25% - 20- 30% - 25- 35%
The review of the original data provided by the MAH elicited several issues for which the CPMP required further information.
A análise dos dados originais facultados pelo TAIM levantou várias questões, levando a que o CPMP solicitasse informações suplementares.
The additional data suggest that cerivastatin 0.4mg provides a cholesterol lowering efficacy at a similar range to 10mg atorvastatin, 20mg simvastatin or 40mg pravastatin.
Os dados adicionais sugerem que a cerivastatina 0, 4 mg possui uma eficácia hipocolesterolemiante semelhante à da atorvastatina 10 mg, da simvastatina 20 mg ou da pravastatina 40 mg.
Primary and secondary prevention studies Large-scale clinical trials of lovastatin, pravastatin and simvastatin have shown the benefits of using statins in both primary and secondary prevention of heart disease, as well as long-term prevention.
Estudos de prevenção primária e secundária Os ensaios clínicos em larga escala da lovastatina, pravastatina e simvastatina demonstraram os benefícios do uso das estatinas na prevenção, tanto primária como secundária, da doença cardíaca bem como na prevenção a longo prazo.
No such data exist for cerivastatin.
Não se dispõe de dados deste tipo relativamente à cerivastatina.
CONCLUSIONS OF THE CPMP ON EFFICACY
CONCLUSÕES DO CPMP SOBRE A EFICÁCIA
Cerivastatin effectively and dose-dependently (0.1-0.8mg/ day) reduces total cholesterol, LDL- cholesterol, triglycerides and increases HDL-cholesterol.
A cerivastatina reduz de forma eficaz e dose- dependente (0, 1- 0, 8 mg/ DIA) o colesterol total, o colesterol das LDL e os trigliceridos e aumenta o colesterol das HDL.
According to the submitted documentation, the 0.4mg daily dose, corresponding to the highest MR approved dose, would provide a cholesterol- lowering efficacy at a similar range to atorvastatin 10mg, simvastatin 20mg or pravastatin 40mg/ day.
Em conformidade com a documentação apresentada, a dose diária de 0, 4 mg, correspondente à dose máxima recomendada aprovada, demonstra uma eficácia hipocolesterolemiante de amplitude semelhante à da atorvastatina 10 mg, da simvastatina 20 mg ou da pravastatina 40 mg/ dia.
The data suggest that superior efficacy is possible at the licensed higher dosages of atorvastatin or simvastatin.
Os dados sugerem que é possível obter uma eficácia superior com as dosagens mais altas autorizadas de atorvastatina ou simvastatina.
No trials have been completed which examine the efficacy of cerivastatin in either primary- or secondary-prevention of coronary heart disease.
Não foram realizados ensaios para averiguar a eficácia da cerivastatina na prevenção primária ou secundária da doença coronária.
However, there is no reason to believe that the beneficial effect observed following treatment with other statins would not also apply to cerivastatin.
Todavia, não existe qualquer razão para crer que o efeito benéfico observado após o tratamento com outras estatinas não seria igualmente aplicável à cerivastatina.
OVERVIEW OF SAFETY
EMEA 2002 CPMP/ 811/ 02 QUESTÕES RELATIVAS À SEGURANÇA
A discussion on the safety of cerivastatin containing medicinal products took place at CPMP based on the assessment reports of the Rapporteur and co-Rapporteur and the data presented by the MAH.
Teve lugar no seio do CPMP um debate sobre a segurança de medicamentos contendo cerivastatina com base nos relatórios de avaliação do relator e co- relator e nos dados apresentados pelo TAIM.
CPMP/ 811/ 0
Apresenta- se seguidamente um resumo dos pontos principais.
Commonly reported adverse drug reactions in association with the statins include gastrointestinal disturbances, headache, myalgia, dyspepsia, central nervous system disturbances and sleep disorders.
As reacções adversas relatadas com frequência em associação com as estatinas incluem perturbações gastrintestinais, cefaleias, mialgia, dispepsia, perturbações do sistema nervoso central e perturbações do sono.
Hepatotoxicity and myopathies, including rhabdomyolysis are the most clinically serious adverse reactions.
As reacções adversas clinicamente mais graves são a hepatotoxicidade e as miopatias, incluindo a rabdomiólise.
Pre-clinical Data Toxicology data confirmed the myotoxicity of cerivastatin
Dados pré- clínicos Os dados toxicológicos confirmaram a miotoxicidade da cerivastatina
Pharmacokinetic data Cerivastatin is readily and completely (98%) absorbed from the gastrointestinal tract with plasma concentrations peaking within 2-3 hours of dosing and mono-exponential decay thereafter.
Dados farmacocinéticos A cerivastatina é rápida e completamente (98%) absorvida pelo aparelho gastrintestinal; as concentrações plasmáticas atingem o pico no período de 2- 3 horas após a administração declinando a seguir d eforma mono- exponencial.
Cerivastatin pharmacokinetics are linear: maximum plasma concentration (Cmax) and area under the curve (AUC) increase dose-proportionally over the dose range of 0.05 to 0.8 mg.
A farmacocinética da cerivastatina é linear: a concentração plasmática máxima (Cmax) e a área sob a curva (AUC) aumentam proporcionalmente à dose nos limites posológicos de 0, 05 a 0, 8 mg.
At 60% the bioavailability of cerivastatin is greater than that of any of the other statins.
A 60%, a biodisponibilidade da cerivastatina é superior à de qualquer outra estatina.
Cerivastatin is exclusively cleared by hepatic metabolism.
A cerivastatina é depurada exclusivamente por metabolismo hepático.
Metabolites M-1 (demethylated) and metabolite M-23 (hydroxylated) represent the two metabolic pathways with M-1 formation catalysed by cytochrome P450 CYP2C8 and CYP3A4 and M-23 catalysed by CYP2C8 alone.
Os metabolitos M- 1 (desmetilados) e o metabolito M- 23 (hidroxilado) representam as duas vias metabólicas, sendo a formação do M1 catalisada pelo citocrómio P450 CYP2C8 e CYP3A4 e a do M- 23 catalisada apenas pelo CYP2C8.
A third minor metabolite (M-24) is not detectable in human plasma.
Um terceiro metabolito minor (M- 24) não é detectável no plasma humano.
All three metabolites are active inhibitors of HMG CoA reductase with similar potency to the parent drug.
Os três metabolitos são inibidores activos da HMG CoA reductase possuindo uma potência semelhante à do fármaco original.
Approximately 70% of the administered dose is excreted as metabolites in the faeces and 30% in the urine.
Cerca de 70% da dose administrada é excretada sob a forma de metabolitos nas fezes e 30% na urina.
Pharmacokinetic effects of interactions Maximal doses of the potent inhibitors of CYP3A4, erythromycin and itraconazole increased cerivastatin concentrations by up to 50%, without any effects on safety parameters or tolerability in interaction studies.
Efeitos farmacocinéticos das interacções As doses máximas dos potentes inibidores do CYP3A4, a eritromicina e o itraconazol, aumentaram as concentrações de cerivastatina até 50%, sem exercer quaisquer efeitos sobre os parâmetros de segurança ou a tolerabilidade em estudos de interacção.
However, the potential for interaction between cerivastatin and CYP2C8 inhibitors, or the effect CYP enzyme inducing agents on the bioavailability of cerivastatin has not been adequately investigated.
Não foi, contudo, convenientemente investigado o potencial de interacção entre a cerivastatina e os inibidores do CYP2C8, nem o efeito de fármacos indutores da enzima CYP sobre a biodisponibilidade da cerivastatina.
In May 2001, the MAH investigated the potential pharmacokinetic interaction with gemfibrozil via a randomised 2-way crossover study assessing the influence of a 3 day pre and co-treatment of 600mg bid of gemfibrozil on the pharmacokinetics of a single oral dose of 0.2mg cerivastatin.
Em Maio de 2001, o TAIM investigou a interacção farmacocinética potencial com gemfibrozil num estudo com distribuição aleatória, cruzado, de 2 vias destinado a avaliar a influência de um tratamento prévio e concomitante de 600 mg de gemfibrozil 2xdia com a duração de 3 dias sobre a farmacocinética de uma dose oral única de 0, 2 mg de cerivastatina.
The ratio of the AUC on combination therapy to that on monotherapy was 4.22.
O rácio da AUC da terapêutica combinada relativamente à monoterapia foi de 4, 22 (3, 48 – 5, 12).
(3.48 – 5.12) Similarly the ratio for the Cmax was 1.82 (1.52-2.17).
O rácio da Cmax foi, igualmente, de 1, 82 (1, 52- 2, 17).
In addition, individual plasma concentration / time profiles showed prolonged systemic exposure and altered elimination half lives, indicating a substantial interaction between the two drugs.
Além disso, os perfis individuais da concentração plasmática / tempo revelaram uma exposição sistémica prolongada e semi- vidas de eliminação alteradas, indicando uma interacção substancial entre os dois fármacos.
Clinical Trial data The MAH provided a pooled analysis of 19 studies carried out between Summer 1992 and Summer 2000.
Dados dos ensaios clínicos O TAIM apresentou uma análise agrupada de 19 estudos realizados entre o Verão de 1992 e o Verão de 2000.
The studies were all randomised, double-blind with at least one control arm and lasted a minimum of 8 weeks.
Todos os estudos foram efectuados com distribuição aleatória, com dupla ocultação, incluíram pelo menos um ramo de controlo e tiveram uma duração mínima de 8 semanas.
Six of the studies (3506 patients) had long term extensions (48-100 weeks) and as such constituted a “ long term” safety population.
Seis dos estudos (3506 doentes) incluíram extensões a longo prazo (48- 100 semanas), constituindo, portanto, uma população de segurança “ a longo prazo ”.
As can be seen from table 3, following short term treatment, elevations of CPK > 10xULN are similar for patients treated with cerivastatin at doses between 0.2mg and 0.4mg but there is a 7-fold increase for patients treated with 0.8mg.
Procedeu- se à comparação dos dados de segurança a curto prazo com os dados agrupados relativos ao placebo, enquanto que a segurança a longo prazo foi comparada com um grupo de tratamento conjunto que agrupava os dados relativos à lovastatina, simvastatina, à luvastatina e à pravastatina. EMEA 2002 CPMP/ 811/ 02 Conforme ilustra o quadro 3, na sequência de um tratamento a curto prazo, as elevações dos níveis de CPK > 10xLSN são semelhantes nos doentes tratados com cerivastatina em doses compreendidas entre 0, 2 mg e 0, 4 mg, mas o aumento é 7 vezes superior nos doentes tratados com 0, 8 mg.
3
Quadro 3:
'Short-term 'treatment emergent increase of CPK (normal and low baseline levels)
Aumento dos níveis de CPK (níveis basais normais e baixos) decorrente de um tratamento a 'curto- prazo'
Cerivastatin
Cerivastatina Placebo
Level of
Nível
Placebo
de
increase
aumento
0.1mg
0, 1mg
0.2mg
0, 2mg
0.3mg
0, 3mg
0.4mg
0, 4mg
0.8mg
0, 8mg
> 1xULN > 3xULN > 5xULN > 10xULN
> 1xLSN > 3xLSN > 5xLSN > 10xLSN
The most frequently affected body systems in both the long and short-term analyses were body as a whole, digestive system and respiratory system.
Os sistemas orgânicos afectados com maior frequência, tanto nas análises a curto como a longo prazo, foram o organismo como um todo, o sistema digestivo e o sistema respiratório.
For most body systems the other statins had a similar incidence of adverse events when compared with cerivastatin.
Na maioria dos sistemas orgânicos, a incidência de efeitos adversos com as outras estatinas foi semelhante à da cerivastatina.
For events which may indicate drug- induced muscle damage (increased CPK, myalgia, leg pain, arthralgia) the incidence of these events with 0.8mg cerivastatin is higher than that for lower dosages of cerivastatin and other statins.
No que se refere aos efeitos susceptíveis de indicar lesão muscular induzida pelo fármaco (aumento dos níveis de CPK, mialgia, dor nos membros inferiores, artralgia), a sua incidência é mais elevada com cerivastatina 0, 8 mg do que com as doses mais baixas de cerivastatina e com as outras estatinas.
For increased CPK the incidence at 0.8mg is approximately twice that seen with other statins.
Relativamente ao aumento dos níveis de CPK, a incidência registada com 0, 8 mg é cerca de duas vezes superior à observada com as outras estatinas.
A similar picture is true for adverse events that led to discontinuation.
O quadro é semelhante relativamente aos efeitos adversos que justificaram a suspensão do tratamento.
Long-term treatment emergent increase of CPK (normal and low baseline levels) Cerivastatin
Aumento dos níveis de CPK (níveis basais normais e baixos) decorrente do tratamento a longo prazo Cerivastatina
Level of
0, 4mg
Other
0, 8mg
increase > 1xULN > 3xULN > 5xULN > 10xULN
> 1xLSN > 3xLSN > 5xLSN > 10xLSN
As can be seen from Table 4 following long term treatment the percentage of patients experiencing CPK elevations > 10xULN for cerivastatin 0.1mg to 0.3mg are similar to that seen with other statins.
Conforme ilustra o Quadro 4, a percentagem de doentes que apresentaram elevações dos níveis de CPK > 10xLSN com cerivastatina 0, 1mg a 0, 3 mg após um tratamento prolongado é semelhante à observada com as outras estatinas.
This percentage is slightly increased for cerivastatin 0.4mg (~2-fold), while for patients treated with cerivastatin 0.8mg, there is an approximately 7-fold increase.
Esta percentagem aumenta ligeiramente com a cerivastatina 0, 4 mg (+2 vezes), aumentando cerca de 7 vezes nos doentes tratadas com cerivastatina 0, 8 mg.
When analysed by age and gender, the highest reporting rate of CPK elevation > 5xULN for the 0.8mg group was observed in elderly women (≥ 65 years) which may indicate a potential risk group.
A análise por sexo e idade revela que a maior taxa de casos de elevação dos níveis de CPK > 5xLSN no grupo de 0, 8 mg foi observada em mulheres idosas (≥ 65 anos), o que poderá indicar um grupo de risco potencial.
The overall incidences of all adverse events show a dose-dependent increase in the short-term studies.
As incidências globais de todos os efeitos adversos revelam um aumento dose- dependente nos estudos a curto prazo.
The dose-dependent increase is less pronounced for the long-term studies for which there is no difference between cerivastatin 0.4mg and 0.8mg.
O aumento dose- dependente é menos marcado nos estudos a longo prazo em que não é detectada qualquer diferença entre a cerivastatina 0, 4 mg e 0, 8 mg.
This may be due to the small number of higher dose studies.
Este facto pode ficar a dever- se ao pequeno número de estudos realizados com as doses mais altas.
A similar pattern is seen for serious adverse events and adverse events leading to discontinuation.
Observa- se um padrão semelhante em relação aos efeitos adversos graves e aos efeitos adversos justificativos da suspensão do tratamento.
The incidence of adverse events which may indicate drug-induced muscle damage (CPK increased, myalgia, athralgia, and leg pain), is clearly higher on cerivastatin 0.8mg as compared with the lower dosages or other statins.
A incidência de efeitos adversos susceptíveis de indicar lesão muscular induzida pelo fármaco (aumento dos níveis de CPK, mialgia, artralgia e dor nos membros inferiores), é inequivocamente mais
For cerivastatin dosages ≤ 0.4mg, when patients are treated short term the percentage of patients experiencing elevations of CPK > 10xULN is similar across the dosages and comparable with placebo.
Utilizando dosagens de cerivastatina ≤ 0, 4 mg num tratamento a curto prazo, a percentagem de doentes que apresenta elevações dos níveis de CPK > 10xLSN é semelhante entre as dosagens e comparável à do placebo.
However, the long term data show a slight increase (~2-fold) for cerivastatin 0.4mg compared with that of the lower dosages or other statins.
Contudo, os dados a longo prazo revelam um ligeiro aumento (+2 vezes) com a cerivastatina 0, 4 mg relativamente às dosagens mais baixas ou às outras estatinas.
With long-term treatment the incidence of CPK > 10xULN with cerivastatin 0.8mg is approximately 3-fold that with cerivastatin 0.4mg and 7-fold that with other statins.
No tratamento a longo prazo, a incidência de níveis de CPK > 10xLSN com cerivastatina 0, 8 mg é cerca de 3 vezes superior à observada com cerivastatina 0, 4 mg e 7 vezes mais elevada que a registada com outras estatinas.
There were no reports of rhabdomyolysis in any of the treatment groups.
Não foram referidos casos de rabdomiólise em qualquer dos grupos de tratamento.
This is hardly surprising given that this is likely to be a highly-selected, carefully monitored population.
Este facto dificilmente poderá ser considerado surpreendente uma vez que a população estudada foi, provavelmente, uma população altamente seleccionada e cuidadosamente monitorizada.
Comparative safety data from published trials The MAH performed a literature search on safety of the statins and statin-fibrate combinations.
Dados de segurança comparativos de ensaios publicados O TAIM realizou uma pesquisa bibliográfica sobre a segurança das estatinas e de associações de estatinas com fibratos.
The incidence of rhabdomyolysis (confirmed and unconfirmed), elevated ALT/ AST adverse events leading
Nos Quadros 5 e 6 apresenta- se a incidência de rabdomiólise (confirmada e não confirmada), níveis elevados de ALT/ AST, efeitos adversos justificativos de suspensão e efeitos adversos graves (EAG) registados com a cerivastatina 0, 4 mg e 0, 8 mg e com doses equipotentes das outras estatinas.
Incidence of rhabdomyolysis (confirmed (c) and unconfirmed (u), raised AST/ ALT and Serious adverse events (SAE) for cerivastatin 0.4mg and equipotent dose of the other statins.
Incidência de rabdomiólise (confirmada (c) e não confirmada (u), elevação dos níveis de AST/ ALT e efeitos adversos graves (EAG) com cerivastatina 0, 4 mg e uma dose equipotente de outras estatinas.
Incidence (%)
Incidência (%)
(mg/ day)
(mg/ dia)
Rhabdo (C)
(C)
Rhabdo (U)
(U)
Discontd due to AEs
Suspensão devido a EAs
SAE
EAG
Cerivastatin 0.4 mg
Cerivastatina 0, 4 mg
0mg
0mg
Lovastatin 40mg
Lovastatina 40mg
Fluvastatin 80mg
Fluvastatina 80mg
Incidence of rhabdomyolysis (confirmed (c) and unconfirmed (u), raised AST/ ALT and Serious adverse events (SAE) for cerivastatin 0.8mg and equipotent dose of the other statins.
Incidência de rabdomiólise (confirmada (c) e não confirmada (u), elevação dos níveis de AST/ ALT e efeitos adversos graves (EAG) com cerivastatina 0, 8 mg e com uma dose equipotente de outras estatinas.
Discontd due to AEs
Suspensão devido a EA
Cerivastatin 0.8 mg
Cerivastatina 0. 8 mg
Atorvastatin 20mg
Atorvastatina 20mg
Simvastatin 40mg
Simvastatina 40mg
Lovastatin 80mg
Lovastatina 80mg
0mg* 0
0mg * 0
Not licensed in EU
Não autorizada na UE
These data suggest that the incidence of confirmed rhabdomyolysis for cerivastatin 0.4mg and 0.8mg in published trials is greater than the other statins.
Estes dados sugerem que a incidência de rabdomiólise confirmada referida com a cerivastatina 0, 4 mg e 0, 8 mg em ensaios publicados é superior à das outras estatinas.
The same is not true, however, for the incidence of unconfirmed cases, which on the whole is comparable with the other statins.
Tal não é o caso, no entanto, relativamente à incidência de casos não confirmados, a qual é, globalmente, comparável à registada com as outras estatinas.
For the statin-fibrate combination these data do not suggest any increased incidence of rhabdomyolysis (confirmed or unconfirmed) when any statin is used in combination with any fibrate
Relativamente à associação das estatinas com fibratos, estes dados não EMEA 2002 CPMP/ 811/ 02 sugerem qualquer aumento da incidência de rabdomiólise (confirmada ou não confirmada) quando se utiliza qualquer estatina em associação com qualquer fibrato.
The incidence of serious adverse events with cerivastatin 0.4mg is comparable with atorvastatin, but slightly higher than that seen with simvastatin and considerably less than that with lovastatin at equipotent doses.
A incidência de efeitos adversos graves com cerivastatina 0, 4mg é comparável à registada com atorvastatina, mas ligeiramente superior à da simvastatina e consideravelmente inferior à da registada com lovastatina em doses equipotentes.
While for 0.8mg cerivastatin the incidence is less than any of the other statins but the data are very limited.
A incidência observada com cerivastatina 0, 8 mg é inferior à de qualquer uma das outras estatinas, mas os dados são muito limitados.
This is compared with 113 (1.4%), 106 (0.6%) and 5 (0.05%) deaths in patients treated with lovastatin, simvastatin and atorvastatin, respectively.
Não foram notificados casos de morte nos doentes tratados com cerivastatina, comparativamente com 113 (1, 4%), 106 (0, 6%) e 5 (0, 05%) mortes registadas em doentes tratados com, respectivamente, lovastatina, simvastatina e atorvastatina.
Overall these data suggest that the incidence of confirmed, but not unconfirmed rhabdomyolysis is higher with cerivastatin than with the other statins.
Globalmente, estes dados sugerem que a incidência de rabdomiólise confirmada e não confirmada é mais elevada com cerivastatina do que as outras estatinas.
The MAH comments that suspected rhabdomyolysis (confirmed and unconfirmed) is the worst case scenario.
O TAIM observa que os casos de rabdomiólise suspeita (confirmada e não confirmada) correspondem ao pior cenário possível.
However, myalgia a commonly reported symptom was classified as unconfirmed rhabdomyolysis unless accompanied by CPK > 10xULN, indicators of renal failure or necessitated hospitalisation.
Todavia, a mialgia, um sintoma referido com frequência, foi classificada como rabdomiólise não confirmada salvo quando acompanhada de níveis de CPK > 10xLSN, indicadores de insuficiência renal ou requerendo hospitalização.
Therefore, the
O impacto deste procedimento seria diluir qualquer aumento da incidência de rabdomiólise não confirmada com cerivastatina.
most appropriate comparison is that of confirmed rhabdomyolysis. numbers of cases underlying these assumptions are very low.
Considera- se, portanto, que a comparação mais adequada fundamenta- se nos casos de rabdomiólise confirmada.
It should be noted that the
Dever- se- á salientar que o número de casos em que se baseiam estes pressupostos é muito pequeno.
Post Marketing Data
Dados Pós- Comercialização
Exposure Data Data suggest that cerivastatin is used much less frequently than the other statins.
Dados relativos à exposição Os dados sugerem que a cerivastatina é utilizada com muito menos frequência do que as outras estatinas.
Spontaneous reports Up to 8 August 2001 a total of 5,667 reports containing 11,637 suspected adverse drug reactions associated with the use of cerivastatin have been received by Bayer global drug safety.
Notificações espontâneas Até 8 de Agosto de 2001 o Departamento Global Drug Safety da Bayer recebeu um total de 5 667 notificações contendo 11 637 reacções adversas ao fármaco suspeitas de estarem associadas ao uso de cerivastatina.
The majority of the reported reactions (78%) belong to the following COSTART body systems- Musculoskeletal (3,417; 29%), Body as a whole (1,814; 16%), Digestive (1,663; 14%), Metabolic and Nutritional (1,354; 12%), Nervous (914; 8%) and Urogenital (768; 7%).
A maioria das reacções notificadas (78%) pertence aos seguintes sistemas orgânicos COSTART - Músculo- esquelético (3 417; 29%), Organismo como um todo (1 814; 16%), Digestivo (1 663; 14%), Metabólico e Nutricional (1 354; 12%), Nervoso (914; 8%) e Urogenital (768; 7%).
For serious ADRs, 55% belonged to the Musculoskeletal, Urogenital and Metabolic and Nutritional body systems and reflect the reports of rhabdomyolysis.
Relativamente às RAF graves, 55% eram referentes aos sistemas orgânicos Músculo- esquelético, Urogenital e Metabólico e Nutricional e reflecte as notificações de rabdomiólise.
Rhabdomyolysis There were 1302 (23%) cases of confirmed and 1603 (28%) cases of unconfirmed rhabdomyolysis. “ Suspected” rhabdomyolysis therefore comprises 51% of all spontaneous reports.
A rabdomiólise “ suspeita ” corresponde, portanto, a 51% do total das notificações espontâneas.
With 0.4 mg cerivastatin monotherapy, the reporting rate of rhabdomyolysis is greater than that seen with lower doses of cerivastatin.
Com 0, 4mg de cerivastatina em monoterapia, a taxa de notificação de rabdomiólise foi maior do que a taxa de notificação observada com doses inferiores de cerivastatina.
Reporting rates of rhabdomyolysis with the 0.8mg dose were greatly in excess of those seen with both the 0.4mg and lower doses.
As taxas de notificação de rabdomiólise com a dose de 0, 8mg excederam largamente as taxas de notificação observadas com ambas as dosagens de 0, 4mg e as dosagens inferiores de cerivastatina.
When cerivastatin was used concomitantly with fibrates (primarily gemfibrozil), there was a substantially higher reporting rate with increasing dose, depending on the reporting region.
Quando a cerivastatina foi utilizada concomitantemente com fibratos (principalmente gemfibrozil), a taxa de notificações aumentou substancialmente em função do aumento da dose, dependendo da região responsável pela notificação.
As for monotherapy, the reporting rate for 0.4mg cerivastatin was higher than seen with the lower doses of cerivastatin.
Quanto ao uso em monoterapia, a taxa de notificação para 0, 4mg de cerivastatina foi maior do que a taxa de notificação observada com doses inferiores de cerivastatina.
The reporting rate for 0.8mg cerivastatin was substantially higher than that with any of the lower doses.
A taxa de notificação para 0, 8mg de cerivastatina foi substancialmente mais elevada do que a taxa de notificação observada com qualquer das doses inferiores de cerivastatina.
A search of the FDA Adverse Event Reporting System (AERS) database found 6,489 reports worldwide of rhabdomyolysis associated with the use of any statin up to the end of 2000.
EMEA 2002 CPMP/ 811/ 02 Uma pesquisa da base de dados do Sistema de Notificação de Efeitos Adversos (Adverse Event Reporting System - AERS) da FDA revelou a existência, a nível mundial, de 6 489 notificações de rabdomiólise associada ao uso de todas as estatinas até ao final de 2000..
The reporting rates of confirmed and suspected cases of rhabdomyolysis in association with cerivastatin monotherapy is greater than that seen with any of the other statins.
As taxas de notificações de casos confirmados e suspeitos de rabdomiólise em associação com cerivastatina em monoterapia são superiores às observadas com qualquer das outras estatinas.
The WHO database contains 546 reports of rhabdomyolysis associated with the use of cerivastatin.
A base de dados da OMS contém 546 notificações de rabdomiólise associada à utilização de cerivastatina.
The reporting rate for rhabdomyolysis with cerivastatin is higher than with other statins and contrary to expectations has increased over time.
A taxa de notificações de rabdomiólise com cerivastatina é superior à das outras estatinas e, contrariando as expectativas, aumentou no decurso do tempo.
Of the 546 reports of rhabdomyolysis with cerivastatin, 302 (55%) were with concomitant gemfibrozil.
Das 546 notificações de rabdomiólise associada à cerivastatina, 302 (55%) correspondiam à administração concomitante com gemfibrozil.
The disproportion between the reporting rate on combination treatment compared with the proportion of prescriptions suggests a strong interaction between the two drugs leading to an increased risk of rhabdomyolysis.
A desproporção entre a taxa de notificações referente à associação medicamentosa e a percentagem de prescrições sugere a existência de uma forte interacção entre os dois fármacos, a qual determina um aumento do risco de rabdomiólise.
The interaction between cerivastatin and gemfibrozil also appears to produce an increased risk of renal failure, myositis, myopathy and death.
A interacção entre cerivastatina e gemfibrozil parece também induzir um aumento do risco de insuficiência renal, miosite, miopatia e morte.
The data for use of gemfibrozil with the other statins also suggest an increased risk however the disproportion between the reporting rate on combination treatment and the proportion of prescriptions is considerably less than that seen with cerivastatin.
Embora os dados relativos ao uso de gemfibrozil com outras estatinas sugiram igualmente um risco aumentado, a desproporção entre a taxa de notificações registada com a associação medicamentosa e a percentagem de prescrições é consideravelmente inferior à observada com a cerivastatina.
A similar disproportionate risk is also seen when clopidogrel is prescribed concomitantly.
O risco é igualmente desproporcionado quando o clopidogrel é prescrito concomitantemente.
Of 45 adverse reaction reports where the two drugs were administered concomitantly, 20 (44%) were of rhabdomyolysis.
Das 45 notificações de reacções adversas em que os dois fármacos foram administrados concomitantemente, 20 (44%) correspondiam a rabdomiólise.
6
Casos fatais A taxa de mortalidade por rabdomiólise confirmada foi de 7, 6%.
From the beginning of marketing to the end of September 2001 ninety-nine fatal cases were reported to Bayer.
Desde a data inicial da introdução no mercado até final de Setembro de 2001 foram notificados à Bayer noventa e nove casos fatais.
The majority occurred in the USA (62.63%), 21 cases (21.2%) in the EU with others in Japan and the rest of the world.
(62, 63%), 21 casos (21, 2%) na UE e os restantes no Japão e no resto do mundo.
The majority of reported fatal cases occurred in 2001 (70.51%).
A maioria de casos fatais notificados ocorreu em 2001 (70, 51%).
Despite contraindications being introduced in the US in 1999, physicians there still continued to prescribe gemfibrozil with cerivastatin.
Apesar da introdução das contra- indicações em 1999 nos E. U. A., os médicos continuaram a prescrever gemfibrozil em associação com cerivastatina.
Death was probably related to the rhabdomyolysis in 52% of cases, possibly related in 33.7% and not related in 14.3% (no temporal relationship, other aetiologies.) There were no sex differences and the mean age was 70.9 years.
Não se observaram diferenças entre os sexos e a média etária foi de 70, 9 anos.
Of the fatal cases, 36.4% were treated concomitantly with gemfibrozil and 17.7% with clopidogrel.
Relativamente aos casos fatais, 36, 4% foram tratados concomitantemente com gemfibrozil, e 17, 7% com clopidogrel.
Of note is the fact that for cerivastatin the leading reported cause of death was rhabdomyolysis, while for other statins it was hepatic failure.
Dever- se- á salientar o facto de que, no caso da cerivastatina, a principal causa relatada de morte foi a rabdomiólise, enquanto que com as outras estatinas foi a insuficiência hepática.
The reporting rate of fatal hepatic failure with cerivastatin was 2-6 times lower than that of the other statins.
A taxa de notificações de insuficiência hepática fatal com a cerivastatina foi 2- 6 vezes inferior à registada com as outras estatinas.
Cerivastatin is associated with a higher reporting rate of fatal rhabdomyolysis than atorvastatin and the use of cerivastatin in combination with gemfibrozil increases the reporting rate of fatal rhabdomyolysis at lower doses of cerivastatin.
A cerivastatina encontra- se associada a uma maior taxa de notificações de rabdomiólise fatal do que a atorvastatina, e o uso de cerivastatina em associação com gemfibrozil aumenta a taxa de notificações de rabdomiólise fatal com as doses mais baixas de cerivastatina.
Post marketing studies Between 1998 and 1999 several Post-marketing observational (PMO) studies were performed in Germany.
Estudos pós- introdução no mercado No período compreendido entre 1998 e 1999 foram realizados na Alemanha vários estudos de observação pós- comercialização (OPC).
In total 43,366 hypercholesterolaemic patients, average age 59 years, were treated with cerivastatin.
No total, foram tratados com cerivastatina 43. 366 doentes hipercolesterolémicos, sendo a média etária de 59 anos.
The median observation period was 10 weeks.
O período de observação mediano foi de 10 semanas.
The starting doses were 0.1mg/ day (15%), 0.2mg/ day (56.7%) and 0.3 mg/ day (26.3%), with up- and down-titration between these doses.
As doses iniciais foram de 0, 1mg/ dia (15%), 0, 2mg/ dia (56, 7%) e 0, 3 mg/ dia (26, 3%), com ajustamento ascendente e descendente entre estas doses.
Thirty-two percent of patients had previously been treated with lipid lowering medication, for 15% this was a statin.
Trinta e dois por cento dos doentes tinham sido previamente tratados com medicação hipolipidemiante que, em 15% dos casos, foi uma estatina.
One hundred and seventy two of these patients (0.4%) experienced at least one adverse event indicative of myopathy (CPK increased, myopathy, myositis, myalgia, myasthenia, arthralgia).
Cento e setenta e dois destes doentes (0, 4%) apresentaram pelo menos um efeito adverso indicativo de miopatia (aumento dos níveis de CPK, miopatia, miosite, mialgia, miastenia, artralgia).
No cases of rhabdomyolysis were observed.
Não se observaram casos de rabdomiólise.
The frequency of these adverse events does not appear to be dose-dependent.
A frequência destes efeitos adversos não parece ser dose - dependente.
For patients pre-treated with a statin the incidence of these AEs was twice that in other groups (0.76% vs 0.35%).
No caso dos doentes submetidos a um tratamento prévio com uma estatina, a incidência EMEA 2002 CPMP/ 811/ 02 destes EA foi duas vezes superior à registada em outros grupos (0, 76% vs.
Two further post-marketing studies have been conducted in Germany, the results of which have not been published.
Adicionalmente, realizaram- se dois estudos pós- comercialização na Alemanha cujos resultados ainda não foram publicados.
Pharmacoepidemiological studies
Estudos farmacoepidemiológicos
Pacificare Several pharmacoepidemiological studies were performed using the Pacificare claims database.
Pacificare Foram realizados vários estudos farmacoepidemiológicos utilizando a base de dados de notificações Pacificare.
The first study followed up patients for 180 days after the index prescription of a statin to identify any occurrence of myopathy that fulfilled the case definition.
O primeiro estudo acompanhou os doentes durante 180 dias após a prescrição indexada de uma estatina para identificar qualquer ocorrência de miopatia que correspondesse à definição de caso.
Cases were also required to have occurred within 30 days of a statin prescription and to have stopped or switched statin treatments following diagnosis.
Era também necessário que os casos tivessem ocorrido no período de 30 dias após a prescrição da estatina e que o tratamento tivesse sido interrompido ou alterado para outra estatina após o diagnóstico.
There were 394 myopathy cases fulfilling the study definition amongst a cohort of 133,454 study subjects in study 1.
Considerou- se que 394 casos de miopatia correspondiam à definição do estudo numa coorte de 133 454 indivíduos que participaram no estudo 1.
Table 7 provides crude absolute risks by last statin prior to diagnosis and the adjusted Odds Ratios for myopathy with the last statin (with or without gemfibrozil) compared to non- concurrent cerivastatin.
No Quadro 7 apresentam- se os riscos absolutos brutos em relação à última estatina anterior ao diagnóstico e os Rácios de Probabilidades ajustados para a miopatia em relação à última estatina (com ou sem gemfibrozil) em comparação com a cerivastatina em monoterapia.
Crude absolute rates were similar across the class.
As taxas absolutas reais foram semelhantes em toda a classe.
Adjusted Odds Ratios for myopathy with the last statin (with or without gemfibrozil) compared to non-concurrent cerivastatin were not significant.
Os Rácios de Probabilidades Ajustados para a miopatia com a última estatina (com ou sem gemfibrozil) relativamente à cerivastatina em monoterapia não foram significativos.
Most cases of myopathy were non-serious.
A maioria dos casos de miopatia não foi de natureza grave.
Logistic regression analysis of the risk of myopathy for cerivastatin with concurrent gemfibrozil compared to cerivastatin monotherapy (adjusting for age, gender, diabetes, switching and dose) gave an adjusted odds ratio of 25.5 with a 95% confidence interval of 12.9 to 50.3.
A análise de regressão logística do risco de miopatia associado à administração concomitante de cerivastatina e gemfibrozil comparativamente com cerivastatina em monoterapia (procedendo a um ajustamento em função de idade, sexo, diabetes, mudança de tratamento e dose) proporciona um rácio de probabilidades ajustado de 25, 5 com um intervalo de confiança a 95% de 12, 9 a 50, 3.
Results of study 1
Foi assinalado que as outras estatinas em associação com gemfibrozil não apresentam um risco aumentado de miopatia em relação à monoterapia.
7
Quadro 7:
Last Statin prior to case Absolute Risks Adjusted* Odds Ratios for myopathy with
Resultados do estudo 1 Última estatina anterior Riscos absolutos Rácios de Probabilidades Ajustados * para
diagnosis
ao diagnóstico do caso
of Myopathy% the last statin (with or without (No. exposed) gemfibrozil) compared to non-concurrent cerivastatin
de miopatia em miopatia com a última estatina (com ou% (nº expostos) sem gemfibrozil) comparativamente com cerivastatina em monoterapia
0.2% (5,279) 0.8 (0.4-1.7) 0.3% (12,340) Reference 0.3% (31,941) 1.3 (0.8-2.0) 0.4% (29,916 1.6 (1.0-2.5) 0.3% (809) 1.0 (0.2-4.3) 0.2% (53,169) 1.1 (0.7-1.8)
0, 2% (5. 279) 0, 8 (0, 4- 1, 7) 0, 3% (12. 340) Referência 0, 3% (31. 941) 1, 3 (0, 8- 2, 0) 0, 4% (29. 916 1, 6 (1, 0- 2, 5) 0, 3% (809) 1, 0 (0, 2- 4, 3) 0, 2% (53. 169) 1, 1 (0, 7- 1, 8)
* Adjusting for age, gender, diabetes, switching and dose
* Ajustamento em função de idade, sexo, diabetes, mudança de tratamento e dose
Study 2 was an extension of the first study and covered the same time periods plus an additional 18 months.
O Estudo 2 constituiu uma extensão do primeiro estudo e abrangeu os mesmos períodos de tempo para além de um período adicional de 18 meses.
The results suggested that cerivastatin was associated with the lowest risk of myopathy whilst fluvastatin had the highest.
Os resultados sugeriram que o risco de miopatia associado à cerivastatina era o mais baixo, enquanto que com a fluvastatina era o mais alto.
A possible explanation of the increased risk of myopathy with fluvastatin was there was a higher use of erythromycin and azole antifungals in this group.
Uma possível explicação para o risco aumentado de miopatia com fluvastatina reside no facto de ser mais elevada, neste grupo, a utilização de eritromicina e antifúngicos azole.
Study 3 addressed the problems of death, myopathy related hospitalisations and the concern of missed rhabdomyolysis diagnosis.
EMEA 2002 CPMP/ 811/ 02 O Estudo 3 abordou os problemas de morte, hospitalizações relacionadas com miopatia e omissão de diagnósticos de rabdomiólise.