qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
AST (SGOT), ALT (SGPT) and γ -GT), are recommended prior to initiation and at regular intervals following introduction of Betaferon therapy, and then periodically thereafter in the absence of clinical symptoms.
AST (TGO), ALT (TGP) e γ- GT), antes do início e em intervalos regulares a seguir à introdução da terapêutica com Betaferon, e de seguida periodicamente na ausência de sintomas clínicos.
Patients with anemia, thrombocytopenia, leukopenia (alone or in any combination) may require more intensive monitoring of complete blood cell counts, with differential and platelet counts.
Doentes com anemia, trombocitopenia, leucopenia (só ou em qualquer combinação) podem necessitar de uma monitorização mais intensiva das contagens completas do sangue, com contagem diferencial e contagem de plaquetas.
Patients who develop neutropenia should be monitored closely for the development of fever or infection.
Os doentes que desenvolvem neutropenia devem ser monitorizados atentamente quanto ao desenvolvimento de febre ou infecção.
There have been reports of thrombocytopenia, with profound decreases in platelet count.
Existem notificações de trombocitopenia com diminuições profundas na contagem das plaquetas.
Hepato-biliary disorders
Afecções hepatobiliares
Asymptomatic elevations of serum transaminases, in most cases mild and transient, occurred very commonly in patients treated with Betaferon during clinical trials.
Nos ensaios clínicos, nos doentes tratados com Betaferon, ocorreu muito frequentemente elevação assintomática das transaminases séricas, na maior parte dos casos moderada e passageira.
As for other beta interferons, severe hepatic injury, including cases of hepatic failure, has been reported rarely in patients taking Betaferon.
Tal como para os outros interferões beta, foram reportados raramente nos doentes tratados com Betaferon lesões hepáticas graves, incluindo casos de insuficiência hepática.
The most serious events often occurred in patients exposed to other drugs or substances known to be associated with hepatotoxicity or in the presence of comorbid medical conditions (e. g. metastasising malignant disease, severe infection and sepsis, alcohol abuse).
4 Os acontecimentos mais graves ocorreram muitas vezes em doentes expostos a outros fármacos ou substâncias cuja hepatotoxicidade é conhecida, ou na presença de comorbilidades (ex: doença maligna metastizada, infecção grave e sépsis, abuso de álcool).
Patients should be monitored for signs of hepatic injury.
Os doentes devem ser vigiados relativamente a sinais de lesão hepática.
The occurrence of elevations in serum transaminases should lead to close monitoring and investigation.
A ocorrência de subida das transaminases no soro deve determinar uma monitorização cuidadosa e investigação.
Withdrawal of Betaferon should be considered if the levels significantly increase or if they are associated with clinical symptoms such as jaundices.
A interrupção do tratamento com Betaferon deve ser considerada no caso dos níveis aumentarem significativamente ou se estiverem associados a sintomas clínicos, tais como icterícia.
In the absence of clinical evidence for liver damage and after normalisation of liver enzymes a reintroduction of therapy could be considered with appropriate follow-up of hepatic functions.
Na ausência de uma evidência clínica quanto a uma lesão hepática e após a normalização das enzimas hepáticas, pode ser considerado um reinício da terapêutica com uma monitorização apropriada das funções hepáticas.
Renal and urinary disorders
Doenças renais e urinárias
Caution should be used and close monitoring considered when administering Interferon beta to patients with severe renal failure.
Deve ter- se cuidado e considerar- se a monitorização atenta ao administrar Interferão beta a doentes com insuficiência renal grave.
4 Cardiac disorders
Cardiopatias
It should also be used with caution in patients who suffer from pre-existing cardiac disorders, Patients with pre-existing significant cardiac disease, such as congestive heart failure, coronary artery disease or arrhythmia, should be monitored for worsening of their cardiac condition, particularly during initiation of treatment with Betaferon.
Os doentes com doença cardíaca significativa preexistente, tal como insuficiência cardíaca congestiva, doença arterial coronária ou arritmia, devem ser monitorizados quanto ao agravamento da sua doença cardíaca, particularmente durante o início do tratamento com Betaferon.
While Betaferon does not have any known direct-acting cardiac toxicity, symptoms of the flu-like syndrome associated with beta interferons may prove stressful to patients with pre-existing significant cardiac disease.
Embora o Betaferon não tenha qualquer toxicidade cardíaca de acção directa conhecida, os sintomas da síndrome do tipo gripal associados aos interferões beta podem demonstrar- se difíceis para os doentes com doença cardíaca significativa preexistente.
During the postmarketing period very rare reports have been received of worsening of cardiac status in patients with pre-existing significant cardiac disease temporarily associated with the initiation of Betaferon therapy.
Durante o período de pós- comercialização foram recebidos muito raramente relatórios sobre o agravamento do estado cardíaco em doentes com uma doença cardíaca significativa preexistente, associada temporariamente ao início da terapêutica com Betaferon.
Rare cases of cardiomyopathy have been reported.
Foram notificados casos raros de cardiomiopatia.
If this occurs and a relationship to Betaferon is suspected, treatment should be discontinued.
O tratamento deve ser suspenso caso ocorra esta situação e houver suspeita de uma relação com Betaferon.
General disorders and administration site conditions
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Serious hypersensitivity reactions (rare but severe acute reactions such as bronchospasm, anaphylaxis and urticaria) may occur.
Podem ocorrer reacções de hipersensibilidade grave (reacções agudas raras mas graves tais como broncospasmo, anafilaxia e urticária).
If reactions are severe, Betaferon should be discontinued and appropriate medical intervention instituted.
No caso das reacções serem graves, o Betaferon deve ser suspenso e deve ser instituída uma intervenção médica adequada.
Injection site necrosis has been reported in patients using Betaferon (see section 4.8).
Foram notificadas necroses no local da injecção em doentes que utilizam Betaferon (ver secção 4. 8).
It can be extensive and may involve muscle fascia as well as fat and therefore can result in scar formation.
Podem ser extensas e envolver a fáscia muscular, assim como a gordura e podem, por isso, resultar na formação de cicatrizes.
Occasionally debridement and, less often, skin grafting are required and healing may take up to 6 months.
Ocasionalmente são necessários desbridamentos e, com menor frequência, enxertos cutâneos, podendo a cicatrização levar até 6 meses.
If the patient experiences any break in the skin, which may be associated with swelling or drainage of fluid from the injection site, the patient should be advised to consult with his/ her physician before continuing injections with Betaferon.
Se o doente tiver gretas na pele que possam estar associadas ao inchaço ou à drenagem de fluido no local da injecção, o doente deve ser aconselhado a consultar o seu médico antes de prosseguir com as injecções de Betaferon.
If the patient has multiple lesions Betaferon should be discontinued until healing has occurred.
Se o doente apresentar lesões múltiplas, o Betaferon deve ser suspenso até à sua cura.
Patients with single lesions may continue on Betaferon provided the necrosis is not too extensive, as some patients have experienced healing of injection site necrosis whilst on Betaferon.
Doentes com lesões únicas podem continuar o tratamento com Betaferon, desde que a necrose não seja demasiadamente extensa, uma vez que em alguns doentes se verificou uma cicatrização da necrose no local da injecção durante o tratamento com Betaferon.
To minimise the risk of injection site necrosis patients should be advised to:
Para minimizar o risco de necrose no local da injecção, os doentes devem ser aconselhados a:
− use an aseptic injection technique − rotate the injection sites with each dose.
– utilizar uma técnica de injecção asséptica – alternar o local da injecção em cada administração.
The incidence of injection site reactions may be reduced by the use of an autoinjector.
5 A incidência das reacções no local da injecção pode ser reduzida através da utilização de um auto- injector.
In the pivotal study of patients with a single clinical event suggestive of multiple sclerosis an autoinjector was used in the majority of patients.
No estudo principal de doentes com um único acontecimento clínico sugestivo de esclerose múltipla foi utilizado um auto- injector na maioria dos doentes.
Injection site reactions as well as injection site necroses were observed less frequently in this study than in the other pivotal studies.
As reacções no local da injecção bem como as necroses no local da injecção foram observadas com menor frequência neste estudo do que em outros estudos principais.
The procedure for the self-administration by the patient should be reviewed periodically especially if injection site reactions have occurred.
O procedimento de auto- administração pelo doente deve ser revisto periodicamente, particularmente se ocorrerem reacções no local da injecção.
Immunogenicity
Imunogenicidade
As with all therapeutic proteins, there is a potential for immunogenicity.
Como com todas as proteínas terapêuticas, existe um potencial para a imunogenicidade.
Serum samples in controlled clinical trials were collected every 3 months for monitoring of development of antibodies to Betaferon.
Em ensaios clínicos controlados foram colhidas amostras de soro de 3 em 3 meses para a monitorização do desenvolvimento de anticorpos ao Betaferon.
In the different controlled clinical trials, between 23% and 41% of the patients developed serum interferon beta-1b neutralising activity confirmed by at least two consecutive positive titres; of these patients, between 43% and 55% converted to a stable antibody negative status (based on two consecutive negative titres) during the subsequent observational period of the respective study.
Nos diferentes ensaios clínicos controlados, entre 23% e 41% dos doentes apresentaram uma actividade sérica neutralizante do interferão beta- 1b confirmada com, pelo menos, dois títulos positivos consecutivos; destes doentes, entre 43% e 55% converteram para um estado estável negativo de anticorpos (com base em dois títulos negativos consecutivos) durante o período de observação subsequente do respectivo estudo.
5 The development of neutralising activity is associated with a reduction in clinical efficacy only with regard to relapse activity.
O desenvolvimento de actividade neutralizante está associado à redução da eficácia clínica apenas em relação à actividade recidivante.
Some analyses suggest that this effect might be larger in patients with higher titre levels of neutralising activity.
Algumas análises sugerem que este efeito pode ser maior em doentes com títulos mais elevados de actividade neutralizante.
In the study of patients with a single clinical event suggestive of multiple sclerosis, neutralising activity measured every 6 months was observed at least once in 32% (88) of the patients treated immediately with Betaferon; of these, 47% (41) returned to negative status over a 3 year period.
No estudo de doentes com um único acontecimento clínico sugestivo de esclerose múltipla, a actividade neutralizante medida de 6 em 6 meses foi observada pelo menos uma vez em 32% (88) dos doentes tratados de imediato com Betaferon; destes, 47% (41) voltaram ao estado negativo no decurso de um período de 3 anos.
Within this period, the development of neutralising activity was not associated with a reduction in clinical efficacy (with regard to time to clinically definite multiple sclerosis (CDMS), and time to confirmed EDSS progression).
Durante este período, o desenvolvimento da actividade neutralizante não foi associada a uma redução na eficácia clínica (no que diz respeito ao tempo até à esclerose múltipla clinicamente definitiva (CDMS) e tempo para progressão confirmada da EDSS).
New adverse events have not been associated with the development of neutralising activity.
Não foram associados novos acontecimentos adversos ao desenvolvimento da actividade neutralizante.
It has been demonstrated in vitro that Betaferon cross reacts with natural interferon beta.
Foi demonstrado in vitro que o Betaferon tem reacção cruzada com o interferão beta natural.
However, this has not been investigated in vivo and its clinical significance is uncertain.
No entanto, este facto não foi investigado in vivo e o seu significado clínico é incerto.
There are sparse and inconclusive data on patients who have developed neutralising activity and have completed Betaferon therapy.
Os dados em doentes que desenvolveram actividade neutralizante e que completaram o tratamento com Betaferon são escassos e inconclusivos.
The decision to continue or discontinue treatment should be based on clinical disease activity rather than on neutralising activity status.
A decisão de continuar ou interromper o tratamento deve ser baseada na actividade da doença clínica e não no estado da actividade neutralizante.
No interaction studies have been performed.
Não foram realizados estudos de interacção.
The effect of alternate-day administration of 250 microgram (8.0 million IU) of Betaferon on drug metabolism in multiple sclerosis patients is unknown.
Não é conhecido o efeito da administração, em dias alternados, de 250 microgramas (8, 0 milhões UI) de Betaferon, no metabolismo dos medicamentos nos doentes com esclerose múltipla.
Corticosteroid or ACTH treatment of relapses for periods of up to 28 days has been well tolerated in patients receiving Betaferon.
A terapêutica com corticosteróides ou ACTH nas recidivas, durante períodos até 28 dias, foi bem tolerada nos doentes tratados com Betaferon.
Due to the lack of clinical experience in multiple sclerosis patients, the use of Betaferon together with immunomodulators other than corticosteroids or ACTH is not recommended.
Devido à falta de experiência clínica nos doentes com esclerose múltipla, não se recomenda o tratamento simultâneo com Betaferon e imunomoduladores, excepto corticosteróides ou ACTH.
Interferons have been reported to reduce the activity of hepatic cytochrome P450-dependent enzymes in humans and animals.
Foi referido que os interferões provocam uma redução da actividade de enzimas dependentes do citocromo P450 hepático no ser humano e nos animais.
Caution should be exercised when Betaferon is administered in combination with medicinal products that have a narrow therapeutic index and are largely dependent on the hepatic cytochrome P450 system for clearance, e. g. anti-epileptics.
6 cuidado, se associado a medicamentos com uma margem terapêutica estreita e que sejam largamente dependentes, para a depuração, do sistema citocrómico P450 hepático, p. ex., anti- epilépticos.
Additional caution should be exercised with any co-medication which has an effect on the haematopoetic system.
Adicionalmente deve ter- se precaução com qualquer medicação concomitante que possa exercer um efeito no sistema hematopoiético.
No interaction studies with anti-epileptics have been carried out.
Não foram efectuados estudos sobre as interacções com medicamentos anti- epilépticos.
• Pregnancy
• Gravidez
There is limited information on the use of Betaferon in pregnancy.
A informação sobre a utilização do Betaferon na gravidez é limitada.
Available data indicates that there may be an increased risk of spontaneous abortion.
Os dados disponíveis indicam que pode haver um risco aumentado de abortos espontâneos.
Initiation of treatment is contraindicated during pregnancy (see section 4.3).
O início do tratamento é contra- indicado durante a gravidez (ver secção 4. 3).
• Women of child-bearing potential
• Mulheres com potencial para engravidar
Women of child-bearing potential should take appropriate contraceptive measures.
As mulheres com potencial para engravidar devem tomar medidas contraceptivas adequadas.
If the patient becomes pregnant or plans to become pregnant while taking Betaferon, she should be informed of the potential hazards and discontinuation of therapy should be considered (see section 5.3).
Se a doente engravidar ou estiver a planear engravidar enquanto está a tomar Betaferon, deverá ser avisada dos riscos potenciais, devendo ser considerada a descontinuação da terapêutica (ver secção 5. 3).
In patients with a high relapse rate before treatment started, the risk of a severe relapse following discontinuation of Betaferon in the event of pregnancy should be weighed against a possible increased risk of spontaneous abortion.
Em doentes com elevada taxa de exacerbações antes do início do tratamento, o risco de exacerbações graves após a descontinuação da terapêutica em caso de gravidez deve ser avaliado face ao possível aumento do risco de aborto espontâneo.
6 • Lactation
• Aleitamento
It is not known whether interferon beta-1b is excreted in human milk.
Não se sabe se o interferão beta- 1b é excretado no leite materno.
Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants a decision should be made whether to discontinue breast- feeding or Betaferon therapy.
Devido à ocorrência potencial de reacções adversas graves nos lactentes, deve ser tomada a decisão de descontinuar o aleitamento ou o tratamento com Betaferon.
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Não foram efectuados estudos sobre os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
Central nervous system-related adverse events associated with the use of Betaferon might influence the ability to drive and use machines in susceptible patients.
Os acontecimentos adversos relacionados com o sistema nervoso central e associados à administração de Betaferon, podem influenciar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas em doentes susceptíveis.
a) At the beginning of treatment adverse reactions are common but in general they subside with further treatment.
a) No início do tratamento é normal haver reacções adversas mas, de um modo geral, passam com a continuação do tratamento.
The most frequently observed adverse reactions are a flu-like symptom complex (fever, chills, arthralgia, malaise, sweating, headache, or myalgia) and injection site reactions, which is mainly due to the pharmacological effects of the medicinal product and injection site reactions.
As reacções adversas mais frequentemente observadas são um complexo de sintomas do tipo gripal (febre, arrepios, artralgia, mal- estar, sudação, cefaleia ou mialgia), que se deve principalmente aos efeitos farmacológicos do medicamento e reacções no local da injecção.
Injection site reactions occurred frequently after administration of Betaferon.
As reacções no local da injecção ocorreram frequentemente após a administração de Betaferon.
Redness, swelling, discoloration, inflammation, pain, hypersensitivity, necrosis and non-specific reactions were significantly associated with 250 microgram (8 million IU) Betaferon treatment.
Vermelhidão, edema, descoloração, inflamação, dor, hipersensibilidade, necrose e reacções não específicas foram significativamente associadas ao tratamento com 250 microgramas (8 milhões UI) de Betaferon.
Generally, dose titration is recommended at the start of treatment in order to increase tolerability to Betaferon (see section 4.2).
Geralmente, a titulação da dose é recomendada no início do tratamento a fim de aumentar a tolerabilidade ao Betaferon (ver secção 4. 2).
Flu-like symptoms may also be reduced by administration of non- steroidal anti-inflammatory drugs.
Os sintomas do tipo gripal também podem ser reduzidos através da administração de fármacos anti- inflamatórios não esteróides.
The incidence of injection site reactions may be reduced by the use of an autoinjector.
A incidência de reacções no local da injecção pode ser reduzida pela utilização de um auto- injector.
b) The following adverse event listing is based on reports from clinical trials (table 1, adverse events and laboratory abnormalities) and from the post marketing surveillance (table 2, reporting rates based on spontaneous adverse drug reaction reports classified as very common ≥ 1/ 10, common ≥ 1/ 100 to < 1/ 10, uncommon ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100, rare ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000, very rare < 1/ 10,000) of Betaferon use.
b) A listagem de acontecimentos adversos que se segue baseia- se em relatórios de ensaios clínicos (quadro 1, acontecimentos adversos e anomalias laboratoriais) e da vigilância pós- comercialização (quadro 2, baseado em relatórios de reacções adversas espontâneas classificadas como muito frequentes ≥ 1/ 10, frequentes ≥ 1/ 100 a < 1/ 10, pouco frequentes ≥
Experience with Betaferon in patients with MS is limited, consequently those adverse events which occur very rarely may not yet have been observed.
A experiência com Betaferon em doentes com EM é limitada, consequentemente é possível que os efeitos adversos que ocorrem muito raramente ainda não tenham sido observados.
7 Table 1 (adverse events and laboratory abnormalities with incidence rates ≥ 10% and the respective percentages under placebo; significantly associated side effects < 10%).
Quadro 1 (acontecimentos adversos e anomalias laboratoriais com taxas de incidência ≥ 10% e as respectivas percentagens com placebo; efeitos secundários significativamente associados < 10%)
SystemOrganClass
Classes de sistemas
Single Event suggestive of
Secundária Secundária
Secondary Secondary Progressive Progressive
Acontecimento adverso
Relapsing Remitting
Progressiva (Estudo
Adverse Event and Laboratory Abnormalities
Progressiva (Estudo Norte -
Multiple Sclerosis (BENEFIT) #
(BENEFIT) # e Anomalias
Multiple Multiple Sclerosis Sclerosis (European (North Study) American Study)
Americano) Betaferon
Multiple Sclerosis
laboratoriais
microgram
250
(Placebo) (Placebo)
microgramas microgramas microgramas microgramas (Placebo) (Placebo) (Placebo) (Placebo) n=124 (n=123) n=317( n=308) n=360 (n=358) n=292 (n=176) Infecções e infestações Infecção Abcesso
Blood and lymphatic system disorders Lymphocyte count decreased (< 1500/ mm³) Λ °
Doenças do sangue e do sistema linfático Diminuição da contagem dos linfócitos (< 1500/ mm3) × Λ °
Absolute neutrophil count × decreased (< 1500/ mm³) Λ *°
Diminuição da contagem absoluta de neutrófilos (< 1500/ mm3) × Λ * °
White blood cell count × decreased (< 3000/ mm³) Λ *°
Diminuição na contagem de glóbulos brancos (< 3000/ mm3) ×Λ * °
Metabolism and nutrition disorders Blood glucose decreased (< 55 mg/ dl) × Psychiatric disorders
Doenças do metabolismo e da nutrição Diminuição da glucose no sangue (< 55 mg/ dl) ×
Depression Anxiety Nervous system disorders
Perturbações do foro psiquiátrico Depressão Ansiedade
Headache Λ Dizziness Insomnia Migraine Paresthesia Eye disorders
Doenças do sistema nervoso Cefaleia Λ Tonturas Insónia Enxaqueca Parestesia Afecções oculares
Conjunctivitis Abnormal vision Λ Ear and labyrinth disorders
Conjuntivite Λ
Ear pain Cardiac disorders
Afecções do ouvido e do labirinto Dor de ouvidos Cardiopatias
Palpitation * Vascular disorders
Palpitações *
Vasodilatation Hypertension °
8 Esclerose Esclerose Classes de sistemas
0% (0%) 2% (0%)
Um Único
6% (4%) 4% (2%)
Esclerose
13% (8%) 9% (8%)
Múltipla
18% (17%) 7% (2%)
Múltipla por
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Upper respiratory infection
de órgãos
18% (19%)
Acontecimento
3% (2%)
Múltipla
Sinusitis
Secundária
4% (6%)
Surtos de
6% (6%)
sugestivo de
16% (18%)
Secundária
36% (26%)
Progressiva
8
Exacerbação /
SystemOrganClass
Acontecimento
Single Event suggestive of
Progressiva
Secondary Progressive
Remissão
Secondary Progressive
(Estudo Norte - adverso
Relapsing Remitting
Múltipla
Adverse Event and Laboratory Abnormalities
e Anomalias
Multiple Sclerosis (European Study)
Europeu)
Multiple Sclerosis (North American Study)
Americano) Betaferon
microgram microgram
microgramas microgramas
(Placebo)
0% (0%) 2% (0%)
n=292 (n=176)
6% (4%) 4% (2%)
n=360 (n=358)
13% (8%) 9% (8%)
n=124 (n=123)
18% (17%) 7% (2%)
Cough increased Dyspnea * Gastrointestinal disorders
Sinusite Aumento da tosse Dispneia * Doenças gastrointestinais
Diarrhoea Constipation Nausea Vomiting Λ Abdominal pain ° Hepatobiliary disorders
Obstipação Náuseas Vómitos Λ Dor abdominal ° Afecções hepatobiliares
Alanine aminotransferase increased (SGPT > 5 times baseline) × Λ * °
Aumento da alanina aminotransferase (TGP > 5 vezes a linha de base) × Λ * °
Aspartate aminotransferase increased (SGOT > 5 times baseline) × Λ * °
Aumento da aspartato aminotransferase (TGO > 5 vezes a linha de base) × Λ * °
Skin and subcutaneous tissue disorders Skin disorder Λ
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Perturbações cutâneas
Musculoskeletal and connective tissue disorders Hypertonia° Myalgia * ° Myasthenia
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Hipertonia° Mialgia * ° Miastenia
Back pain Pain in extremity Renal and urinary disorders
Dor lombar Dor nas extremidades Doenças renais e urinárias
Urinary retention
Retenção urinária
Urinary protein positive (> 1+)×
Proteína urinária positiva (> 1+) ×
Urinary frequency
Frequência urinária
Urinary incontinence Urinary urgency
Incontinência urinária Urgência em urinar Doenças dos órgãos genitais
1% (1%) 1% (1%)
1% (1%) 1% (1%) e da mama
Reproductive system and breast disorders Dysmenorrhea Menstrual disorder *
Dismenorreia
Metrorrhagia Impotence
9 Esclerose Esclerose Classes de sistemas
2% (0%) 1% (0%)
Esclerose
12% (6%) 7% (4%)
Múltipla
10% (10%) 10% (11%)
Múltipla por
15% (8%) 2% (1%)
de órgãos
General disorders and administration site conditions Injection site reaction Λ § (various kinds) * °
Acontecimento
52% (11%)
Múltipla
78% (20%)
Secundária
89% (37%)
Surtos de
85% (37%)
sugestivo de
Injection site necrosis * ° & Λ
Secundária
1% (0%)
Progressiva
5% (0%)
Exacerbação /
6% (0%)
Acontecimento
5% (0%)
Esclerose
44% (18%) 13% (5%)
Remissão
61% (40%) 40% (13%)
(Estudo Norte - adverso
43% (33%) 29% (24%)
Múltipla
52% (48%) 59% (41%)
(Estudo
9 SystemOrganClass
e Anomalias
Single Event suggestive of
(BENEFIT) #
Secondary Secondary Progressive Progressive
Europeu)
Relapsing Remitting
Americano) Betaferon
Adverse Event and Laboratory Abnormalities
Betaferon
Multiple Sclerosis (BENEFIT) #
laboratoriais
(Placebo)
17% (8%)
n=292 (n=176)
2% (0%) 1% (0%)
n=360 (n=358)
12% (6%) 7% (4%)
n=124 (n=123)
15% (8%) 2% (1%)
Pain Chest pain ° Peripheral edema Asthenia * Chills Λ * ° Sweating * Malaise * × Laboratory abnormality Λ
Febre Λ * ° Dor Dor torácica ° Edema periférico Astenia * Arrepios Λ * ° Transpiração * Mal- estar * × Anomalia laboratorial Λ
Significantly associated with Betaferon treatment for patients with first event suggestive of MS, p < 0.05 * Significantly associated with Betaferon treatment for RRMS, p < 0.05 ° Significantly associated with Betaferon treatment for SPMS, p < 0.05 § Injection site reaction (various kinds) comprises all adverse events occurring at the injection site, i. e. the following terms: injection site hemorrhage, injection site hypersensitivity, injection site inflammation, injection site mass, injection site necrosis, injection site pain, injection site reaction, injection site edema, and injection site atrophy & “ Flu-like symptom complex ” denotes flu syndrome and/ or a combination of at least two AEs from fever, chills, myalgia, malaise, sweating. # During the third year of the BENEFIT study, no change of the known risk profile of Betaferon was observed.
Significativamente associado ao tratamento com Betaferon em doentes com o primeiro acontecimento sugestivo de EM, p < 0, 05 * Significativamente associado ao tratamento com Betaferon para RRMS, p < 0, 05 ° Significativamente associado ao tratamento com Betaferon para SPMS, p < 0, 05 § A reacção no local de injecção (vários tipos) compreende todos os acontecimentos adversos que ocorrem no local de injecção, i. e. os seguintes termos: hemorragia no local de injecção, hipersensibilidade no local de injecção, inflamação no local de injecção, massa no local de injecção, necrose no local de injecção, dor no local de injecção, reacção no local de injecção, edema no local de injecção e atrofia no local de injecção & O “ complexo de sintomas do tipo gripal ” indica a síndrome da gripe e/ ou uma combinação de pelo menos dois EAs de febre, arrepios, mialgia, mal- estar, transpiração. # Durante o terceiro ano do estudo BENEFIT, não foi observada alteração no perfil de risco conhecido de Betaferon.
The most appropriate MedDRA term is used to describe a certain reaction and its synonyms and related conditions.
É utilizado o termo MedDRA mais adequado para descrever uma determinada reacção e os seus sinónimos e condições relacionadas.
10 Table 2 (reporting rates (very common ≥ 1/ 10, common ≥ 1/ 100 to < 1/ 10, uncommon ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100, rare ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000, very rare < 1/ 10,000) based on spontaneous adverse drug reaction reports).
10 Quadro 2 (taxas de referência (muito frequentes ≥ 1/ 10, frequentes ≥ 1/ 100 a < 1/ 10, pouco frequentes ≥ 1/ 1. 000 a < 1 / 100, raras ≥ 1/ 10. 000 a < 1/ 1. 000 e muito raras < 1/ 10. 000) baseadas em relatórios de reacções adversas espontâneas ao medicamento.
System Organ Class
Pouco frequentes Raras Classes de sistemas Muito frequentes Frequentes ≥ 1/ 10. 000 a ≥ 1/ 1. 000 a de órgãos
Common ≥ 1/ 100 to < 1/ 10
≥ 1/ 100 a < 1/ 10
Rare ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000
< 1/ 1. 000
Anaphylactic reactions Hyperthyroidism, Hypothyroidism, Thyroid disorder
Doenças do sangue e do sistema linfático Doenças do sistema imunitário Doenças endócrinas Doenças do metabolismo e da nutrição Perturbações do foro psiquiátrico Doenças do sistema nervoso Cardiopatias Vasculopatias Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Depression (see also section 4.4)
Anemia Trombocitopenia Leucopenia Depressão (ver também secção 4. 4) Hipertensão
Confusion, Anxiety, Emotional lability, Suicide attempt (see also section 4.4)
Linfadenopatia Reacções anafilácticas Hipertiroidismo Hipotiroidismo Disfunção da tiróide Aumento dos triglicéridos sanguíneos Anorexia Confusão, Ansiedade, Instabilidade emocional, Tentativa de suicídio (ver também secção 4. 4) Convulsões Cardiomiopatia Taquicardia Palpitações Broncospasmo Dispneia
Cardiomyopathy, Tachycardia, Palpitation
Doenças gastrointestinais Afecções hepatobiliares
Respiratrory, thoracic and mediastinal disorders
Vómitos Náuseas Aumento da alanina
Bronchospasm, Dyspnea
Pancreatite Aumento da bilirrubina sanguínea,
Blood bilirubin increased, Gamma-glutamyl- transferase increased, Hepatitis
aminotransferase, Aumento da Aumento da Gama- glutamil aspartato transferase, aminotransferase Hepatite Descoloração da Urticária Afecções dos pele Rash tecidos cutâneos e Prurido subcutâneas Alopecia Mialgia, Afecções Hipertonia musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders
11 Pouco frequentes Raras Classes de sistemas Muito frequentes Frequentes ≥ 1/ 10. 000 a ≥ 1/ 1. 000 a de órgãos
General disorders and administration site conditions
Doenças dos órgãos genitais e da mama
Flu-like symptoms*, Chills*, Fever *, Injection site reaction*, Injection site inflammation*, Injection site pain
Perturbações menstruais
Injection site necrosis*
Necrose no local
Chest pain, Malaise, Sweating
Dor no tórax,
Investigations
da injecção *
Weight decrease
Mal- estar, Transpiração Diminuição do peso
* frequencies based on clinical trials
* frequências baseadas nos ensaios clínicos
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
Interferon beta-1b has been given without serious adverse events compromising vital functions to adult cancer patients at individual doses as high as 5,500 microgram (176 million IU) intravenously three times a week.
O Interferão beta- 1b foi administrado três vezes por semana por via intravenosa a doentes adultos com cancro, em doses individuais que atingiram 5. 500 microgramas (176 milhões UI) sem que estes apresentassem acontecimentos adversos graves que pudessem comprometer as funções vitais.
Pharmacotherapeutic group:
Grupo farmacoterapêutico:
Cytokines, Interferons, ATC Code:
Citocinas, Interferões, Código ATC:
Interferons belong to the family of cytokines, which are naturally occurring proteins.
Os interferões pertencem à família das citocinas que são proteínas naturais.
Interferons have molecular weights ranging from 15,000 to 21,000 Daltons.
Os interferões têm um peso molecular que varia entre 15. 000 a 21. 000 Daltons.
Three major classes of interferons have been identified: alpha, beta, and gamma.
Foram identificadas três classes principais de interferões: alfa, beta e gama.
Interferon alpha, interferon beta, and interferon gamma have overlapping yet distinct biologic activities.
Os interferão alfa, interferão beta e interferão gama apresentam actividades biológicas sobreponíveis mas que são também distintas.
The activities of interferon beta-1b are species-restricted and therefore, the most pertinent pharmacological information on interferon beta-1b is derived from studies of human cells in culture or in human in vivo studies.
As actividades do interferão beta- 1b são restritas à espécie, pelo que a informação farmacológica mais pertinente sobre o interferão beta- 1b deriva de estudos efectuados em culturas de células humanas ou de estudos humanos in vivo.
Interferon beta-1b has been shown to possess both antiviral and immunoregulatory activities.
O interferão beta- 1b mostrou possuir actividades antivirais e imuno- reguladoras.
The mechanisms by which interferon beta-1b exerts its actions in multiple sclerosis are not clearly understood.
Não se conhece bem o mecanismo pelo qual o interferão beta- 1b exerce a sua acção na esclerose múltipla.
However, it is known that the biologic response-modifying properties of interferon beta-1b are mediated through its interactions with specific cell receptors found on the surface of human cells.
Porém, sabe- se que as propriedades do interferão beta- 1b, como modificador da resposta biológica, são mediadas através das suas interacções com receptores celulares específicos encontrados à superfície de células humanas.
The binding of interferon beta-1b to these receptors induces the expression of a number of gene products that are believed to be the mediators of the biological actions of interferon beta-1b.
A ligação do interferão beta- 1b a estes receptores origina a expressão de um certo número de produtos de genes, que se pensa serem os mediadores das acções biológicas do interferão beta- 1b.
Interferon beta-1b both decreases the binding affinity and enhances the internalisation and degradation of the interferon-gamma receptor.
Alguns destes produtos foram medidos no soro e nas fracções celulares do sangue colhido em doentes tratados com interferão beta- 1b.
Interferon beta-1b also enhances the suppressor activity of peripheral blood mononuclear cells.
O interferão beta- 1b diminui a afinidade de ligação e aumenta a
12 Clinical trials:
12 internalização e degradação do receptor do Interferão gama.
RR-MS:
Ensaios clínicos:
One controlled clinical trial with Betaferon in patients with relapsing remitting multiple sclerosis and able to walk unaided (baseline EDSS 0 to 5.5) was performed.
Foi realizado um ensaio clínico com Betaferon em doentes com esclerose múltipla por surtos de exacerbação/ remissão e capazes de andar sem assistência (EDSS de linha basal de 0 a 5, 5).
Patients receiving Betaferon showed a reduction in frequency (30%) and severity of clinical relapses, as well as the number of hospitalisations due to disease.
Os doentes que receberam Betaferon demonstraram uma redução na frequência (30%) e na gravidade das recidivas clínicas, bem como no número de hospitalizações devido à doença.
Furthermore, there was a prolongation of the relapse-free interval.
Verificou- se, além disso, um prolongamento do intervalo de tempo sem exacerbações.
There is no evidence of an effect of Betaferon on the duration of relapses or on symptoms in between relapses, and no significant effect was seen on the progression of the disease in relapsing remitting multiple sclerosis.
Não há indícios de um efeito do Betaferon sobre a duração das exacerbações ou sobre os sintomas entre as exacerbações, não tendo sido observado qualquer efeito significativo sobre a progressão da doença na esclerose múltipla por surtos de exacerbação/ remissão.
SP-MS:
Esclerose múltipla secundária progressiva:
Two controlled clinical trials with Betaferon involving a total of 1657 patients with secondary progressive multiple sclerosis (baseline EDSS 3 to 6.5, i. e. patients were able to walk) were performed.
Foram realizados dois ensaios clínicos controlados com Betaferon em que participaram no total 1657 doentes com esclerose múltipla secundária progressiva (EDSS de linha basal de 3 a 6, 5, i. e., os doentes conseguiam andar).
Patients with mild disease and those unable to walk were not studied.
Não fizeram parte do estudo os doentes com doença ligeira nem os que não conseguiam andar.
The two studies showed inconsistent results for the primary endpoint time to confirmed progression, representing delay of disability progression:
Os dois estudos demonstraram resultados inconsistentes quanto ao tempo do ponto final primário até à progressão confirmada, representando um atraso na progressão da incapacidade:
One of the two studies demonstrated a statistically significant delay in the time to disability progression (Hazard Ratio = 0.69, 95% confidence interval (0.55, 0.86), p=0.0010, corresponding to a 31% risk reduction due to Betaferon) and in the time to becoming wheelchair bound (Hazard Ratio = 0.61, 95% confidence interval (0.44, 0.85), p=0.0036, corresponding to a 39% risk reduction due to Betaferon) in patients who received Betaferon.
Um dos dois estudos demonstrou um atraso estatisticamente significativo no tempo até à progressão da incapacidade (Risco Relativo = 0, 69, intervalo de confiança de 95% (0, 55, 0, 86), p=0, 0010, correspondendo a uma redução do risco de 31% devido ao Betaferon) e no tempo até ficar confinado a uma cadeira de rodas (Risco Relativo = 0, 61, intervalo de confiança de 95% (0, 44, 0, 85), p=0, 0036, correspondendo a uma redução do risco de 39% devido ao Betaferon) em doentes que receberam Betaferon.
This effect continued over the observation period of up to 33 months.
Este efeito manteve- se ao longo do período de observação até 33 meses.
The treatment effect occurred in patients at all levels of disability investigated and independent of relapse activity.
O efeito do tratamento ocorreu em doentes a todos os níveis de incapacidade investigada e independentemente da actividade de recidiva.
In the second trial of Betaferon in secondary progressive multiple sclerosis, no delay in the time to disability progression was observed.
No segundo ensaio do Betaferon na esclerose múltipla secundária progressiva, não foi observado qualquer atraso no tempo até à progressão da incapacidade.
There is evidence that the patients included in this study had overall less active disease than in the other study in secondary progressive multiple sclerosis.
Existem indícios de que os doentes incluídos neste estudo tinham de um modo geral a doença menos activa do que no outro estudo sobre esclerose múltipla secundária progressiva.
In retrospective meta-analyses including the data of both studies, an overall treatment effect was found which was statistically significant (p=0.0076; 8 million IU Betaferon versus all placebo patients).
Em meta- análises retrospectivas incluindo os dados de ambos os estudos, foi observado um efeito geral do tratamento que foi estatisticamente significativo (p=0, 0076; 8 milhões de UI de Betaferon contra todos os doentes tratados com placebo).
Retrospective analyses in subgroups showed that a treatment effect on disability progression is most likely in patients with active disease before treatment commences (Hazard Ratio 0.72, 95% confidence interval (0.59, 0.88), p=0.0011, corresponding to a 28% risk reduction due to Betaferon in patients with relapses or pronounced EDSS progression, 8 million IU Betaferon versus all placebo patients).
As análises retrospectivas realizadas em subgrupos demonstraram que é mais provável obter um efeito do tratamento sobre a progressão da incapacidade em doentes com doença activa antes do início do tratamento (Risco Relativo 0, 72, intervalo de confiança de 95% (0, 59, 0, 88), p=0, 0011, correspondente a uma redução do risco de 28% devido ao Betaferon em doentes com recidivas ou com progressão acentuada de EDSS, 8 milhões de UI de Betaferon contra todos os doentes tratados com placebo).
From these retrospective subgroup analyses there was evidence to suggest that relapses as well as pronounced EDSS progression (EDSS > 1 point or > 0.5 point for EDSS > =6 in the previous two years) can help to identify patients with active disease.
Destas análises retrospectivas de subgrupos obtiveram- se indícios que sugerem que as recidivas bem como a progressão acentuada de EDSS (EDSS > 1 ponto ou > 0, 5 ponto para EDSS > =6 nos últimos dois anos) pode ajudar a identificar os doentes com doença activa.
In both trials secondary progressive multiple sclerosis patients receiving Betaferon showed a reduction in frequency (30%) of clinical relapses.
Em ambos os ensaios os doentes com esclerose múltipla secundária progressiva que receberam Betaferon demonstraram uma redução na frequência (30%) das recidivas clínicas.
There is no evidence of Betaferon having an effect on the duration of relapses.
Não existem quaisquer indícios de que o Betaferon tenha um efeito sobre a duração das recidivas.
Single clinical event suggestive of MS:
13 Acontecimento único sugestivo de esclerose múltipla:
One controlled clinical trial with Betaferon was performed in patients with a single clinical event and MRI features suggestive of multiple sclerosis (at least two clinically silent lesions on the T2-weighted MRI).
Foi conduzido um ensaio clínico controlado com Betaferon em doentes com um único acontecimento clínico e com características de imagiologia por ressonância magnética sugestivas de esclerose múltipla (pelo menos duas lesões clinicamente silenciosas na imagiologia por ressonância magnética ponderada em T2).
Patients with monofocal or multifocal onset of the disease were included (i. e. patients with clinical evidence for a single or at least two lesions, respectively, of the central nervous system).
Foram incluídos os doentes com início monofocal ou multifocal da doença (i. e. doentes com evidências clínicas de uma única ou de pelo menos duas lesões, respectivamente, do sistema nervoso central).
Any disease other than multiple sclerosis that could better explain signs and symptoms of the patient had to be excluded.
Qualquer doença diferente da esclerose múltipla que pudesse explicar melhor os sinais e os sintomas do doente tinha de ser excluída.
This study consisted of two phases, a placebo-controlled phase followed by a pre-planned follow-up phase.
Este estudo consistiu em duas fases, uma fase controlada por placebo seguida por uma fase pré- planeada de acompanhamento.
The placebo-controlled phase lasted for 2 years or until the patient developed clinically definite multiple sclerosis (CDMS), whichever came first.
A fase controlada por placebo decorreu ao longo de 2 anos ou até o doente desenvolver esclerose múltipla clinicamente definitiva (CDMS), fosse qual fosse que viesse primeiro.
After the placebo-controlled phase, patient entered a pre-planned follow-up phase with Betaferon to evaluate the effects of immediate versus delayed start of Betaferon-treatment, comparing patients initially randomized to Betaferon ("immediate treatment group") or to placebo ("delayed treatment group").
Após a fase controlada por placebo, os doentes entraram numa fase pré- planeada de acompanhamento com Betaferon para avaliar os efeitos do início imediato versus atrasado do tratamento com Betaferon, comparando os doentes inicialmente aleatorizados a Betaferon (“ grupo de tratamento imediato ”) ou a placebo (“ grupo de tratamento atrasado ”).
Patients and investigators remained blinded to the initial treatment allocation.
Os doentes e os investigadores permaneceram cegos à alocação inicial ao tratamento.
13 In the placebo-controlled phase, Betaferon delayed the progression from the first clinical event to clinically definite multiple sclerosis (CDMS) in a statistically significant and clinically meaningful manner, corresponding to a risk reduction of 47% (Hazard Ratio = 0.53, 95% confidence interval (0.39, 0.73), p < 0.0001).
Na fase controlada por placebo, Betaferon atrasou a progressão desde o primeiro acontecimento clínico até à esclerose múltipla clinicamente definitiva (CDMS) com significância estatística e relevância clínica, correspondendo a uma redução do risco de 47% (Risco Relativo = 0, 53; intervalo de confiança de 95% (0, 39; 0, 73), p < 0, 0001).
Within the study period of two years, CDMS occurred in 45% of the placebo group compared to 28% of the Betaferon group (Kaplan-Meier estimates).
Durante o período de estudo de dois anos, a CDMS ocorreu em 45% do grupo de placebo comparativamente a 28% do grupo de Betaferon (estimativas de Kaplan- Meier).
Betaferon prolonged the time to CDMS by 363 days, from 255 days in the placebo group to 618 days in the Betaferon group (based on the 25th percentiles).
O Betaferon prolongou o tempo até à CDMS em 363 dias, de 255 dias no grupo placebo a 618 dias no grupo de Betaferon (com base no percentil 25).
This treatment effect was still evident after the additional year of follow-up at which stage the risk reduction was 41% (Hazard Ratio = 0.59, 95% confidence interval (0.42, 0.83), p = 0.0011). Within the study period of three years, CDMS occurred in 51% of the delayed treatment group compared to 37% of the immediate treatment group (Kaplan-Meier estimates).
No decorrer do período de estudo de 3 anos, a CDMS ocorreu em 51% do grupo de tratamento atrasado em comparação com 37% do grupo de tratamento imediato (estimativas de Kaplan- Meier).
The persistence of the treatment effect was observed although the majority of patients from the placebo-group was treated with Betaferon in the third year of the study.
Foi observada a persistência do efeito do tratamento embora a maioria dos doentes do grupo placebo fosse tratada com Betaferon no terceiro ano do estudo.
The robustness of the treatment effect was also shown by the delay of progression to multiple sclerosis according to the McDonald criteria.
A robustez do efeito do tratamento também foi demonstrada pelo atraso na progressão para a esclerose múltipla, de acordo com os critérios de McDonald.
In two years, the risk in the placebo group was 85% and 69% in the Betaferon group (Hazard Ratio = 0.57, 95% confidence interval (0.46, 0.71), p < 0.00001).
Em dois anos, o risco no grupo placebo foi de 85% e 69% no grupo Betaferon (Risco Relativo = 0, 57; intervalo de confiança de 95% (0, 46; 0, 71), p < 0, 00001).
After 3 years, a pre-planned interim analysis showed EDSS progression (confirmed increase in EDSS of greater than or equal 1.0 compared to baseline) occurred in 24% of the patients in the delayed treatment group compared to 16% in the immediate treatment group [Hazard ratio=0.6, 95% confidence interval (0.39, 0.92), p=0.022].
Após 3 anos, uma análise intermédia pré- programada demonstrou progressão na EDSS (aumento confirmado na EDSS maior ou igual a 1, 0 comparativamente com a linha de base) em 24% dos doentes no grupo de tratamento atrasado, comparativamente a 16% no grupo de tratamento imediato [Risco Relativo = 0, 6; intervalo de confiança de 95% (0, 39, 0, 92), p=0, 022].
There is no evidence for benefit in terms of confirmed disability progression in the majority of patients receiving'immediate 'treatment.
Não existem evidências de benefício em termos de progressão de incapacidade confirmada na maioria dos doentes que receberam o tratamento “ imediato ”.
Follow-up of patients is continuing in order to provide additional data.
Mantém- se o seguimento dos doentes de forma a obter dados adicionais.
No benefit, attributable to Betaferon, in quality of life (as measured by FAMS - Functional Assessment of MS:
Não foi perceptível benefício quanto à qualidade de vida (medida através de FAMS – Functional Assessment of MS: