qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Results from human in vitro metabolism studies indicate that lenalidomide is not metabolised by cytochrome P450 enzymes suggesting that administration of lenalidomide with drugs that inhibit cytochrome P450 enzymes is not likely to result in metabolic drug interactions in man.
Resultados de estudos in vitro do metabolismo humano indicaram que a lenalidomida não é metabolizada pelas enzimas do citocromo P450, sugerindo que seja improvável que a administração da lenalidomida com medicamentos que inibam as enzimas do citocromo P450 resulte em interacções medicamentosas metabólicas no Homem.
In vitro studies indicate that lenalidomide has no inhibitory effect on CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 or CYP3A.
Estudos in vitro indicam que a lenalidomida não tem um efeito inibitório sobre CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A.
Warfarin Co-administration of multiple doses of 10 mg of len alidomide had no effect on the single dose pharmacokinetics of R- and S- warfarin.
Varfarina A co- administração de doses múltiplas de 10 mg de lenalidomida não teve qualquer efeito na farmacocinética de dose única de R - e S- varfarina.
Co-administration of a single 25 mg dose of warfarin had no effect on the pharmacokinetics of lenalidomide.
A co- administração de uma dose única de 25 mg de varfarina não teve qualquer efeito na farmacocinética da lenalidomida.
However, it is not known whether there is an interaction during clinical use (concomitant treatment with dexamethasone).
Contudo, não se sabe se existe uma interacção durante a utilização clínica (tratamento concomitante com dexametasona).
Dexamethasone is a weak to moderate enzyme inducer and its effect on warfarin is unknown.
A dexametasona é um indutor enzimático fraco a moderado e o seu efeito sobre a varfarina é desconhecido.
Close monitoring of warfarin concentration is advised during the treatment.
Aconselha- se a monitorização atenta da concentração da varfarina durante o tratamento.
Digoxin Concomitant administration with lenalidomide 10 mg/day increased the plasma exposure of digoxin (0.5 mg, single dose) by 14% with a 90% CI (confidence interval) [0.52%-28.2%].
Digoxina A administração concomitante com lenalidomida 10 mg/ dia aumentou a exposição plasmática da digoxina (0, 5 mg, dose única) em 14% com um IC (intervalo de confiança) de 90% [0, 52% - 28, 2%].
It is not known whether the effect will be different in the therapeutic situation (higher lenalidomide doses and concomitant treatment with dexamethasone).
Desconhece- se se o efeito será diferente na situação terapêutica (doses mais altas de lenalidomida e tratamento concomitante com dexametasona).
Therefore, monitoring of the digoxin concentration is advised during lenalidomide treatment.
Assim, a monitorização da concentração da digoxina é aconselhável durante o tratamento com lenalidomida.
4.6 Pregnancy and lactation
8 4. 6 Gravidez e aleitamento
Pregnancy (see also sections 4.3 and 4.4) Lenalidomide is structurally related to thalidomide.
Gravidez (ver também secções 4. 3 e 4. 4) A lenalidomida encontra- se estruturalmente relacionada com a talidomida.
Thalidomide is a known human teratogenic active substance that causes severe life-threatening birth defects.
A talidomida é uma substância activa teratogénica humana conhecida, que causa malformações congénitas graves com perigo de vida.
Lenalidomide induced in monkeys malformations similar to those described with thalidomide (see section 5.3).
A lenalidomida induziu em símios malformações semelhantes às descritas para a talidomida (ver secção 5. 3).
Therefore, a teratogenic effect of lenalidomide is expected and lenalidomide is contraindicated during pregnancy (see section 4.3).
Por isso, é de prever um efeito teratogénico da lenalidomida e a lenalidomida está contra - indicada durante a gravidez (ver secção 4. 3).
Women of childbearing potential should use effective method of contraception.
As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar um método de contracepção eficaz.
If pregnancy occurs in a woman treated with lenalidomide, treatment must be stopped and the patient should be referred to a physician specialised or experienced in teratology for evaluation and advice.
Se ocorrer uma gravidez numa mulher tratada com lenalidomida, o tratamento tem de ser interrompido e a doente tem de ser encaminhada para um médico especializado ou com experiência em teratologia para avaliação e aconselhamento.
If pregnancy occurs in a partner of a male patient taking lenalidomide, it is recommended to refer the female partner to a physician specialised or experienced in teratology for evaluation and advice.
Se ocorrer uma gravidez na parceira de um doente que esteja a tomar lenalidomida, recomenda- se que esta seja encaminhada para um médico especializado ou com experiência em teratologia para avaliação e aconselhamento.
Therefore male patients taking lenalidomide should use condoms if their partner is of childbearing potential and has no contraception.
Portanto, os doentes do sexo masculino a tomarem lenalidomida têm de utilizar preservativos se a sua parceira tiver potencial para engravidar e não utilizar contracepção.
Lactation It is not known whether lenalidomide is excreted in human milk.
Aleitamento Desconhece- se se a lenalidomida é excretada no leite materno.
Therefore breast-feeding should be discontinued during therapy with lenalidomide.
Assim, a amamentação deverá ser suspensa durante a terapêutica com lenalidomida.
Lenalidomide may have minor or moderate influence on the ability to drive and use machines.
A lenalidomida pode ter uma influência reduzida ou moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
Fatigue, dizziness, somnolence and blurred vision have been reported with the use of lenalidomide.
Foram descritas fadiga, tonturas, sonolência e visão desfocada com a utilização de lenalidomida.
Therefore, caution is recommended when driving or operating machines.
Recomenda- se, por isso, precaução ao conduzir ou utilizar máquinas.
In two Phase III placebo-controlled studies, 353 patients with multiple myeloma were exposed to the lenalidomide/dexamethasone combination and 351 to the placebo/dexamethasone combination.
Em dois estudos de fase III controlados com placebo, 353 doentes com mieloma múltiplo foram expostos à combinação de lenalidomida/ dexametasona e 351 à combinação de placebo/ dexametasona.
The median duration of exposure to study treatment was significantly longer (44.0 weeks) in the lenalidomide/dexamethasone group as compared to placebo/dexamethasone (23.1 weeks).
A duração mediana da exposição ao tratamento do estudo foi significativamente mais longa (44, 0 semanas) no grupo tratado com lenalidomida/ dexametasona comparativamente à do tratado com placebo/ dexametasona (23, 1 semanas).
The difference was accounted for by a lower rate of discontinuation from study treatment due to lower progression of disease in patients exposed to lenalidomide/dexamethasone (39.7%) than in placebo/dexamethasone patients (70.4%).
A diferença foi justificada por uma taxa inferior de suspensão do tratamento do estudo devido a uma progressão mais baixa da doença nos doentes expostos a lenalidomida/ dexametasona (39, 7%) do que nos doentes com placebo/ dexametasona (70, 4%).
325 (92%) of the patients in the lenalidomide/dexamethasone group experienced at least one adverse reaction compared to 288 (82%) in the placebo/dexamethasone group.
325 (92%) dos doentes no grupo de lenalidomida/ dexametasona sentiram pelo menos uma reacção adversa comparativamente a 288 (82%) no grupo de placebo/ dexametasona.
The most serious adverse reactions were: • Venous thromboembolism (deep vein thrombosis, pulmonary embolism) (see section 4.4) • Grade 4 neutropenia (see section 4.4).
As reacções adversas mais graves foram: • Tromboembolia venosa (trombose venosa profunda, embolia pulmonar) (ver secção 4. 4). • Neutropenia de grau 4 (ver secção 4. 4)
The most frequently observed adverse reactions which occurred significantly more frequently in the lenalidomide/dexamethasone group compared to the placebo/dexamethasone group were neutropenia (39.4%), fatigue (27.2%), asthenia (17.6%), constipation (23.5%), muscle cramp (20.1%), thrombocytopenia (18.4%), anaemia (17.0%), diarrhoea (14.2%) and rash (10.2%).
As reacções adversas observadas com maior frequência que ocorreram com uma frequência significativamente maior no grupo de lenalidomida/ dexametasona comparativamente ao grupo de placebo/ dexametasona foram neutropenia (39, 4%), fadiga (27, 2%), astenia (17, 6%), obstipação (23, 5%), cãibras musculares (20, 1%), trombocitopenia (18, 4%), anemia (17, 0%), diarreia (14, 2%) e erupção cutânea (10, 2%).
The adverse reactions observed in patients treated with lenalidomide/dexamethasone are listed below by system organ class and frequency.
9 As reacções adversas observadas em doentes tratados com lenalidomida/ dexametasona encontram- se em seguida listadas por classes de sistemas de orgãos e por frequência.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/10); common (≥ 1/100 to < 1/10); uncommon (≥ 1/1,000 to < 1/100); rare (≥ 1/10,000 to < 1/1,000), very rare (< 1/10,000 including isolated reports).
As frequências são definidas como: muito frequentes (≥ 1/ 10); frequentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10); pouco frequentes (≥ 1/ 1. 000, < 1/ 100), raros (≥ 1/ 10. 000, < 1/ 1. 000); muito raros (< 1/ 10. 000 incluindo notificações isoladas).
In the majority of cases, there was no significant difference in the incidence of specific adverse events between the two treatment arms.
Na maioria dos casos, não houve uma diferença significativa na incidência das reacções adversas específicas entre os dois braços de tratamento.
Only those adverse reactions marked with * occurred significantly more frequently in the lenalidomide/dexamethasone arm compared to the placebo/dexamethasone arm.
Apenas as reacções adversas marcadas com * ocorreram com uma frequência significativamente maior no braço de lenalidomida/ dexametasona comparativamente ao braço de placebo/ dexametasona.
The following adverse reactions have been observed in clinical trials and postmarketing experience: † Reports from post-marketing experience are marked with
As notificações que surgiram durante a experiência pós- comercialização estão marcadas com †:
Pneumonia*, lower respiratory tract infection, Herpes Zoster, Herpes Simplex, urinary tract infection, upper respiratory tract infection, sinusitis, oral candidiasis, oral fungal infection
Pneumonia *, infecção das vias respiratórias inferiores, Herpes Zoster, Herpes Simplex, infecção das vias urinárias, infecção das vias respiratórias superiores, sinusite, candidíase oral, infecção fúngica oral
Septic shock, meningitis, neutropenic sepsis, sepsis, Escherichia sepsis, Clostridium difficile sepsis, Enterobacter bacteraemia, subacute endocarditis, bronchopneumonia, lobar pneumonia, bacterial pneumonia, pneumococcal pneumonia, Pneumocystis carinii pneumonia, primary atypical pneumonia, acute bronchitis, respiratory tract infection, herpes zoster ophthalmic, post-herpetic neuralgia, prostate infection, sinobronchitis, oesophageal candidiasis, infective bursitis, erysipelas, cellulitis, tooth abscess, chronic sinusitis, furuncle, pustular rash, ear infection, fungal infection, genital candidiasis, candida infection, influenza, tinea, fungal foot infection, anal warts
Choque séptico, meningite, sépsis neutropénica, sépsis, sépsis por Escherichia, sépsis por Clostridium difficile, bacteriemia por Enterobacter, endocardite subaguda, broncopneumonia, pneumonia lobar, pneumonia bacteriana, pneumonia pneumocócica, pneumonia por Pneumocysti carinii, pneumonia atípica primária, bronquite aguda, infecção das vias respiratórias, herpes zoster oftálmico, nevralgia pós- herpética, infecção da próstata, sinusite juntamente com bronquite, candidíase esofágica, bursite infecciosa, erisipela, celulite, abcessos dentários, sinusite crónica, furúnculos, erupção cutânea pustular, infecção do ouvido, infecção fúngica, candidíase genital, candidíase, gripe, tinha, infecção fúngica do pé, verrugas anais
Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps) Uncommon:
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo quistos e polipos) Pouco frequentes:
Basal cell carcinoma, glioblastoma multiforme
Carcinoma das células basais, glioblastoma multiforme
9 Blood and lymphatic system disorders Very Common:
Doenças do sangue e do sistema linfático Muito frequentes:
Anaemia*, neutropenia*, thrombocytopenia*, haemorrhagic disorder Common:
Anemia *, neutropenia *, trombocitopenia *, doença hemorrágica, Frequentes:
Febrile neutropenia, pancytopenia, leucopenia*, lymphopenia* Granulocytopenia, haemolytic anaemia, autoimmune haemolytic anaemia, haemolysis, hypercoagulation, coagulopathy, monocytopenia, leucocytosis, lymphadenopathy
Neutropenia febril, pancitopenia, leucopenia *, linfopenia * Granulocitopenia, anemia hemolítica, anemia hemolítica auto- imune, hemólise, hipercoagulação, coagulopatia, monocitopenia, leucocitose, linfadenopatia
Acquired hypogammaglobulinaemia
Hipogamaglobulinemia adquirida
Endocrine disorders Common:
Doenças endócrinas Frequentes:
Cushingoid-like symptoms Adrenal suppression, adrenal insufficiency, acquired hypothyroidism, increased and decreased thyroid stimulating hormone, hirsutism
Sintomas do tipo cushingóide Supressão da supra- renal, insuficiência da supra- renal, hipotiroidismo adquirido, aumento e diminuição da hormona estimuladora da tiróide, hirsutismo
Hyperglycaemia, anorexia, hypocalcaemia, hypokalaemia, dehydration, hypomagnesaemia, fluid retention
Hiperglicemia, anorexia, hipocalcemia, hipocalemia, desidratação, hipomagnesemia, retenção de líquidos
Metabolic acidosis, diabetes mellitus, hyponatraemia, hypercalcaemia, hyperuricaemia, hypoalbuminaemia, cachexia, failure to thrive, gout, hypophosphataemia, hyperphosphataemia, increased appetite
Acidose metabólica, diabetes mellitus, hiponatremia, hipercalcemia, hiperuricemia, hipoalbuminemia, caquexia, incapacidade de desenvolvimento, gota, hipofosfatemia, hiperfosfatemia, aumento do apetite
Psychiatric disorders Very Common:
10 Perturbações do foro psiquiátrico Muito frequentes:
Insomnia Common:
Insónia Frequentes:
Confusional state, hallucinations, depression, aggression, agitation, mood alteration, anxiety, nervousness, irritability, mood swings
Estado de confusão, alucinações, depressão, agressão, agitação, alterações do humor, ansiedade, nervosismo, irritabilidade, oscilações do humor
Psychotic disorder, hypomania, delusion, mental status changes, sleep disorder, abnormal dreams, depressed mood, affect lability, listless, loss of libido, nightmare, personality change, panic attack, restlessness.
Perturbações psicóticas, hipomania, delírio, alterações do estado mental, distúrbios do sono, sonhos anormais, tendência para a depressão, instabilidade emocional, apatia, perda da líbido, pesadelos, alterações da personalidade, ataques de pânico, inquietação
Cerebrovascular accident, syncope, peripheral neuropathy, neuropathy, peripheral sensory neuropathy, dizziness, ageusia, dysgeusia, paraesthesia, headache, tremor*, hypoaesthesia*, somnolence, memory impairment
Acidente vascular cerebral, síncope, neuropatia periférica, neuropatia, neuropatia sensorial periférica, tonturas, ageusia, disgeusia, parestesia, cefaleia, tremores *, hipoestesia *, sonolência, memória diminuída
Intracranial haemorrhage, intracranial venous sinus thrombosis, thrombotic stroke, cerebral ischaemia, transient ischaemic attack, leukoencephalopathy, neurotoxicity, polyneuropathy, peripheral motor neuropathy, dysaesthesia, aphonia, dysphonia, disturbance in attention, ataxia, balance impaired, postural dizziness, burning sensation, cervical root pain, dyskinesia, hyperaesthesia, motor dysfunction, myasthenic syndrome, oral paraesthesia, psychomotor hyperactivity, anosmia
Hemorragia intracraniana, trombose venosa intra- sinusal, acidente vascular cerebral trombótico, isquémia cerebral, acidente isquémico transitório, leucoencefalopatia, neurotoxicidade, polineuropatia, neuropatia motora periférica, disestesia, afonia, disfonia, perturbações da atenção, ataxia, diminuição do equilíbrio, tonturas posturais, sensação de ardor, dores na raiz cervical, discinesia, hiperestesia, disfunção motora, síndrome miasténica, parestesia oral, hiperactividade psicomotora, anosmia
Blurred vision, cataract, reduced visual acuity, lacrimation increased Blindness, retinal arteriosclerosis, retinal vein thrombosis, keratitis, visual disturbance, eyelid oedema, conjunctivitis, eye pruritus, eye redness, eye irritation, dry eye
Visão desfocada, cataratas, acuidade visual reduzida, lacrimejo Cegueira, arteriosclerose retiniana, trombose das veias retinianas, ceratite, perturbações visuais, edema da pálpebra, conjuntivite, prurido ocular, vermelhidão ocular, irritação ocular, olhos secos
Ear and labyrinth disorders Common:
Afecções do ouvido e do labirinto Frequentes:
Vertigo Deafness, hypoacusia, tinnitus, ear pain, ear pruritus
Vertigens Surdez, hipoacusia, zumbidos, dor de ouvidos, prurido nos ouvidos
Atrial fibrillation, palpitations Congestive cardiac failure, pulmonary oedema, heart valve insufficiency, atrial flutter, arrhythmia, ventricular trigeminy, bradycardia, tachycardia, QT prolongation, sinus tachycardia
Fibrilhação auricular, palpitações Insuficiência cardíaca congestiva, edema pulmonar, insuficiência da válvula cardíaca, flutter auricular, arritmia, trigeminismo ventricular, bradicardia, taquicardia, prolongamento QT°, taquicardia sinusal
Vascular disorders Common:
Vasculopatias Frequentes:
Deep vein thrombosis*, limb venous thrombosis, hypotension*, hypertension, orthostatic hypotension, flushing, ecchymosis
Trombose venosa profunda *, trombose venosa dos membros, hipotensão *, hipertensão, hipotensão ortostática, rubor, equimose
Circulatory collapse, thrombosis, ischaemia, peripheral ischaemia, intermittent claudication, phlebitis, pallor, petechiae, haematoma, postphlebitic syndrome, thrombophlebitis, superficial thrombophlebitis
Colapso circulatório, trombose, isquémia, isquémia periférica, claudicação intermitente, flebite, palidez, petéquias, hematoma, síndrome pós- flebite, tromboflebite, tromboflebite superficial
Pulmonary embolism, dyspnoea*, exertional dyspnoea, bronchitis, cough, pharyngitis, nasopharyngitis, hoarseness, hiccups, epistaxis
Embolia pulmonar, dispneia *, dispneia de esforço, bronquite, tosse, faringite, nasofaringite, rouquidão, soluços, epistaxe
Bronchopneumopathy, asthma, respiratory distress, pulmonary congestion, pleuritic pain, nasal congestion, throat secretion increased, laryngitis, sinus congestion, sinus pain, rhinorrhoea, dry throat
Broncopneumopatia, asma, dificuldade respiratória, congestão pulmonar, dor pleurítica, congestão nasal, aumento das secreções na garganta, laringite, congestão sinusal, dor sinusal, rinorreia, garganta seca
Gastrointestinal disorders Very Common:
11 Doenças gastrointestinais Muito frequentes:
Constipation, diarrhoea, nausea, increase and decrease in weight Common:
Obstipação, diarreia, náuseas, aumento e diminuição do peso Frequentes:
Vomiting, dyspepsia, upper abdominal pain, gastritis, abdominal distension, abdominal pain, stomatitis, dry mouth, flatulence, rectal haemorrhage
Vómitos, dispepsia, dor do abdómen superior, gastrite, distensão abdominal, dor abdominal, estomatite, boca seca, flatulência, hemorragia rectal
Gingival bleeding, gastrointestinal haemorrhage, haemorrhoidal haemorrhage, peptic ulcer haemorrhage, oesophagitis, gastro-oesophageal reflux disease, colitis, caecitis, gastroduodenitis, aptyalism, proctitis, gastroenteritis, oesophageal pain, dysphagia, odynophagia, epigastric discomfort, aphthous stomatitis, cheilitis, glossodynia, gingivitis, lip ulceration, tongue ulceration, oral pain, toothache, sensitivity of teeth, oral hypoaesthesia, lip pain, coated tongue
Hemorragia gengival, hemorragia do tracto gastrintestinal, hemorragia hemorroidal, hemorragia da úlcera péptica, esofagite, doença de refluxo gastro - esofágico, colite, tiflite, gastroduodenite, aptialismo, proctite, gastroenterite, dor esofágica, disfagia, odinofagia, desconforto epigástrico, estomatite aftosa, queilite, glossodinia, gengivite, ulceração labial, ulceração da língua, dor na boca, dor de dentes, sensibilidade dentária, hipoestesia oral, dor labial, língua saburrosa
Abnormal liver function tests, increased alanine aminotransferase, increased aspartate aminotransferase, increased blood bilirubin
Alteração das provas de função hepática, aumento da alanina aminotransferase, aumento da aspartato aminotransferase, aumento da bilirrubina no sangue
Common:
Erupção cutânea * Frequentes:
Rash* Face oedema, dry skin, pruritus*, erythema, folliculitis, skin hyperpigmentation, exanthema, increased sweating, night sweats, alopecia †
Edema da face, pele seca, prurido *, eritema, foliculite, hiperpigmentação cutânea, exantema, aumento da sudação, suores nocturnos, alopecia
Uncommon:
Raros:
Erythema nodosum, urticaria, angioedema, eczema, erythrosis, erythematous rash, pruritic rash, papular rash, hyperkeratosis, skin fissures, acne, dermatitis acneiforme, lichen sclerosus, decubitus ulcer, pigmentation lip, prurigo, rosacea, photosensitivity reaction, seborroeic dermatitis, skin burning sensation, skin desquamation, skin discolouration † †
Eritema nodoso, urticária, angioedema †, eczema, eritrose, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea pruriginosa, erupção cutânea papular, hiperceratose, fissuras cutâneas, acne, dermatite acneiforme, líquen escleroso, úlcera de decúbito, pigmentação labial, prurigo, rosácea, reacção de fotosensibilidade, dermatite seborreica, sensação de ardor cutâneo, descamação cutânea, descoloração cutânea Síndrome de Stevens- Johnson †, necrólise epidérmica tóxica †
Musculoskeletal and connective tissue disorders Very Common:
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Muito frequentes:
Muscle cramp*, muscle weakness Common:
Cãibras musculares *, fraqueza muscular Frequentes:
Steroid myopathy, myopathy, myalgia, arthralgia, back pain, bone pain, pain in limb, chest wall pain, peripheral swelling
Miopatia esteróide, miopatia, mialgia, artralgia, dor nas costas, dor óssea, dores nos membros, dor na parede torácica, edema periférico
Osteonecrosis, muscle atrophy, amyotrophy, pain in foot, muscle spasms, musculoskeletal pain, night cramps, groin pain, pain in jaw, neck pain, spondylitis, joint stiffness, joint swelling, musculoskeletal stiffness, limb discomfort, toe deformities, local swelling
Osteonecrose, atrofia muscular, amiotrofia, dores nos pés, espasmos musculares, dor musculosquelética, cãibras nocturnas, dor na virilha, dor no maxilar, dor no pescoço, espondilite, rigidez articular, edema articular, rigidez musculosquelética, desconforto nos membros, deformidades nos dedos dos pés, edema local
Renal and urinary Common:
Insuficiência renal, hematúria
disorders Renal failure, haematuria Acute renal failure, urinary frequency, renal tubular necrosis, cystitis, urinary retention, dysuria, acquired Fanconi Syndrome, urinary incontinence, polyuria, increased blood urea, increased blood creatinine, nocturia
Insuficiência renal aguda, frequência urinária, necrose tubular renal, cistite, retenção urinária, disúria, síndrome de Fanconi adquirida, incontinência urinária, poliúria, aumento da ureia no sangue, aumento da creatinina no sangue, noctúria
11 Reproductive system and breast disorders Common:
Doenças dos órgãos genitais e da mama Frequentes:
Erectile dysfunction, gynaecomastia, metrorrhagia, nipple pain
Disfunção eréctil, ginecomastia, metrorragia, dor nos mamilos
Congenital, familial and genetic disorders Uncommon:
Afecções congénitas, familiares e genéticas Pouco frequentes:
Chromosome abnormality
Anomalia cromossómica
General disorders and administration site conditions Very Common:
Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito frequentes:
Uncommon:
Fadiga *, astenia *, edema periférico Frequentes:
Pyrexia, rigors, mucosal inflammation, oedema, lethargy, malaise Hyperpyrexia, chest pain, chest tightness, pain, difficulty in walking, abnormal gait, thirst, chest pressure sensation, feeling cold, feeling jittery, influenza-like illness, submandibular mass, fall, impaired healing
Pirexia, rigidez, inflamação da mucosa, edema, letargia, mal- estar
Prolonged prothrombin time, prolonged activated partial thromboplastin time, increased International Normalised Ratio, increased blood alkaline phosphatase, increased blood lactate dehydrogenase, increased C-Reactive Protein, Cytomegalovirus antibody positive
Tempo de protrombina prolongado, tempo de tromboplastina parcial activada prolongado, aumento do Quociente Normalizado Internacional (International Normalised Ratio, INR), aumento da fosfatase alcalina no sangue, aumento da desidrogenase láctica no sangue, aumento da proteína C- reactiva, anticorpo do citomegalovírus positivo
Injury, poisoning and procedural complications Common:
Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações Frequentes:
Contusion Wound complication
Contusão Complicação de feridas
Haemorrhagic disorders Haemorrhagic disorders are listed under several system organ classes:
Doenças hemorrágicas As doenças hemorrágicas encontram- se listadas em diversas classes de sistemas de órgãos:
Blood and lymphatic system disorders; nervous system disorders (intracranial haemorrhage); respiratory, thoracic and mediastinal disorders (epistaxis); gastrointestinal disorders (gingival bleeding, haemorrhoidal haemorrhage, rectal haemorrhage); renal and urinary disorders (haematuria); Injury, poisoning and procedural complications (contusion) and vascular disorders (ecchymosis).
Doenças do sangue e do sistema linfático; doenças do sistema nervoso (hemorragia intracraniana); doenças respiratórias, torácicas e do mediastino (epistaxe); doenças gastrointestinais (hemorragia gengival, hemorragia hemorroidal, hemorragia rectal); doenças renais e urinárias (hematúria); complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações (contusão) e vasculopatias (equimose).
There is no specific experience in the management of lenalidomide over dose in multiple myeloma patients, although in dose-ranging studies some patients were exposed to up to 50 mg.
Não existe experiência específica no controlo da sobredosagem da lenalidomida em doentes com mieloma múltiplo, apesar de em estudos efectuados com doses escalonadas alguns doentes terem sido expostos até 50 mg.
The dose limiting toxicity in these studies was essentially haematological.
A toxicidade limitante da dose nestes estudos foi essencialmente hematológica.
In the event of overdose, supportive care is advised.
Em caso de sobredosagem, aconselham- se cuidados de suporte.
Immunomodulating agent.
Agente imunomodulador.
The lenalidomide mechanism of action includes anti-neoplastic, anti-angiogenic, pro-erythropoietic, and immunomodulatory properties.
O mecanismo de acção da lenalidomida inclui propriedades antineoplásicas, antiangiogénicas, pro - eritropoiéticas e imunomoduladoras.
Specifically, lenalidomide inhibits proliferation of certain haematopoietic tumour cells (including MM plasma tumour cells and those with deletions of chromosome 5), enhances T cell- and Natural Killer (NK) cell-mediated immunity and increases the number of NK T cells, inhibits angiogenesis by blocking the migration and adhesion of endothelial cells and the formation of microvessels, augments foetal haemoglobin production by CD34+ haematopoietic stem cells, and inhibits production of pro-inflammatory cytokines (e.g., TNF-α and IL-6) by monocytes.
Especificamente, a lenalidomida inibe a proliferação de determinadas células tumorais hematopoiéticas (incluindo células plasmocitárias tumorais de MM e aquelas com delecções no cromossoma 5), aumenta a imunidade mediada para células T e células NK (Natural Killer cells) e aumenta o número de células NKT, inibe a angiogénese mediante o bloqueio da migração e da adesão das células endoteliais e da formação de microvasos, aumenta a produção da hemoglobina fetal pelas células estaminais hematopoiéticas CD34+ e inibe a produção de citocinas pró- inflamatórias (p. ex., TNF- α e IL- 6) pelos monócitos.
Clinical trials The efficacy and safety of lenalidomide were evaluated in two Phase III multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group controlled studies (MM-009 and MM-010) of lenalidomide plus dexamethasone therapy versus dexamethasone alone in previously treated patients
Ensaios clínicos A eficácia e a segurança da lenalidomida foram avaliadas em dois estudos multicêntricos de fase III, aleatorizados, de dupla ocultação, controlados por placebo e com grupo paralelo (MM- 009 e MM - 010), da terapêutica com lenalidomida mais dexametasona versus dexametasona em monoterapia, em doentes com mieloma múltiplo previamente tratados.
Out of 353 patients in the MM-009 and MM-010 studies who received lenalidomide/dexamethasone, 45.6% were aged 65 or over.
Dos 353 doentes nos estudos MM- 009 e MM - 010 que receberam lenalidomida/ dexametasona, 45, 6% tinham idade igual ou superior a 65 anos.
Of the 704 patients evaluated in the MM-009 and MM-010 studies, 44.6% were aged 65 or over.
Dos 704 doentes avaliados nos estudos MM- 009 e MM- 010, 44, 6% tinham idade igual ou superior a 65 anos.
In both studies, patients in the lenalidomide/dexamethasone (len/dex) group took 25 mg of lenalidomide orally once daily on Days 1 to 21 and a matching placebo capsule once daily on Days 22 to 28 of each 28-day cycle.
Em ambos os estudos, os doentes no grupo de lenalidomida/ dexametasona (len/ dex) tomaram 25 mg de lenalidomida oralmente, uma vez por dia, nos dias 1 a 21 e uma cápsula de placebo correspondente, uma vez ao dia, nos dias 22 a 28 de cada ciclo de 28 dias.
Patients in the placebo/dexamethasone (placebo/dex) group took 1 placebo capsule on Days 1 to 28 of each 28-day cycle.
Os doentes no grupo de placebo/ dexametasona (placebo/ dex) tomaram 1 cápsula de placebo nos dias 1 a 28 de cada ciclo de 28 dias.
Patients in both treatment groups took 40 mg of dexamethasone orally once daily on Days 1 to 4, 9 to 12, and 17 to 20 of each 28-day cycle for the first 4 cycles of therapy.
Os doentes de ambos os grupos de tratamento tomaram 40 mg de dexametasona oralmente, uma vez por dia, nos dias 1 a 4, 9 a 12 e 17 a 20 de cada ciclo de 28 dias durante os primeiros 4 ciclos da terapêutica.
The dose of dexamethasone was reduced to 40 mg orally once daily on Days 1 to 4 of each 28-day cycle after the first 4 cycles of therapy.
A dose de dexametasona foi reduzida para 40 mg oralmente, uma vez por dia, nos
In both studies, treatment was to continue until disease progression.
Em ambos os estudos, o tratamento devia prolongar- se até à progressão da doença.
In both studies, dose adjustments were allowed based on clinical and laboratory finding.
Em ambos os estudos foram autorizados ajustes de dose com base nos resultados clínicos e laboratoriais.
The primary efficacy endpoint in both studies was time to progression (TTP).
O objectivo primário da eficácia em ambos os estudos foi o tempo até à progressão (Time to Progression, TTP).
In total, 353 patients were evaluated in the MM-009 study; 177 in the lenalidomide/dexamethasone group and 176 in the placebo/dexamethasone group and, in total, 351 patients were evaluated in the MM-010 study; 176 in the lenalidomide/dexamethasone group and 175 in the placebo/dexamethasone group.
176 no grupo de lenalidomida/ dexametasona e 175 no grupo de placebo/ dexametasona.
In both studies, the baseline demographic and disease-related characteristics were comparable between the lenalidomide/dexamethasone and placebo/dexamethasone groups.
Em ambos os estudos, as características demográficas e relacionadas com a doença, de início do estudo, foram comparáveis entre os grupos de lenalidomida/ dexametasona e de placebo/ dexametasona.
Both patient populations presented a median age of 63 years, with a comparable male to female ratio.
Ambas as populações de doentes apresentavam uma idade mediana de 63 anos, com uma relação de homens para mulheres comparável.
The ECOG performance status was comparable between both groups, as was the number and type of prior therapies.
O índice de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) foi comparável entre ambos os grupos, assim como o número e o tipo de terapêuticas anteriores.
Pre-planned interim analyses of both studies showed that lenalidomide/dexamethasone was statistically significantly superior (p < 0.00001) to dexamethasone alone for the primary efficacy endpoint, TTP.
Análises interinas pré- planeadas de ambos os estudos, demonstraram que lenalidomida/ dexametasona tinha significado estatístico superior (p < 0, 00001) à dexametasona em monoterapia no objectivo primário da eficácia, TTP.
Complete response (CR) and overall response (OR) rates in the lenalidomide/dexamethasone arm were also significantly higher than the dexamethasone/placebo arm in both studies.
As taxas da resposta completa (RC) e da resposta global (RG) no braço de lenalidomida/ dexametasona também foram significativamente mais elevadas do que no braço de placebo/ dexametasona em ambos os estudos.
Results of these analyses subsequently led to an unblinding in both studies, in order to allow patients in the placebo/dexamethasone group to receive treatment with the lenalidomide/dexamethasone combination.
Os resultados destas análises conduziram subsequentemente a uma desocultação em ambos os estudos, a fim de permitir aos doentes no grupo de placebo/ dexametasona receberem tratamento com a combinação de lenalidomida/ dexametasona.
Table 1 summarises response rates based on the best response assessments for studies MM-009 and MM-010.
A tabela 1 resume as taxas de resposta nas avaliações das melhores respostas dos estudos MM- 009 e MM- 010.
In a pooled follow-up analysis of studies MM-009 and MM-010 (N = 704), the median TTP was 48.3 weeks (95% CI:
Numa análise de seguimento conjunta dos estudos MM- 009 e MM- 010 (n = 704), o TTP mediano foi de 48, 3 semanas (IC de 95%:
41.1, 60.1) in patients treated with lenalidomide/dexamethasone (n = 353) versus 20.1 weeks (95% CI:
41, 1; 60, 1) em doentes tratados com lenalidomida/ dexametasona (n = 353) versus 20, 1 semanas (IC de 95%:
19.9, 20.7) in patients treated with placebo/dexamethasone (n = 351).
19, 9; 20, 7) em doentes tratados com placebo/ dexametasona (n = 351).
The median time of progression free survival (PFS) was 47.3 weeks (95% CI:
O tempo mediano de sobrevivência sem progressão (Progression Free Survival, PFS) foi de 47, 3 semanas (IC de 95%:
36.9, 58.4) in patients treated with lenalidomide/dexamethasone versus 20.1 weeks (95% CI:
36, 9; 58, 4) em doentes tratados com lenalidomida/ dexametasona versus 20, 1 semanas (IC de 95%:
18.1, 20.3) in patients treated with placebo/dexamethasone.
18, 1; 20, 3) em doentes tratados com placebo/ dexametasona.
The median duration of treatment was 28.1 weeks (min:
A duração mediana do tratamento foi de 28, 1 semanas (mín.:
0.1, max:
0, 1; máx.:
Complete response (CR), partial response (PR) and overall response (OR) rates in the lenalidomide/dexamethasone arm were significantly higher than in the dexamethasone/placebo arm in both studies.
As taxas da resposta completa (RC), resposta parcial (RP) e resposta global (RG) no braço de lenalidomida/ dexametasona foram significativamente mais elevadas que no braço de placebo/ dexametasona em ambos os estudos.
The overall survival (OS) in the pooled studies at one year after the start of treatment was 82% in patients treated with lenalidomide/dexamethasone versus 75% in patients treated with placebo/dexamethasone, with a median follow-up duration of 98.0 weeks (min:
A sobrevivência global (SG) no estudo conjunto após um ano do início do tratamento foi de 82% em doentes tratados com lenalidomida/ dexametasona versus 75% em doentes tratados com placebo/ dexametasona, com uma duração mediana de seguimento de 98, 0 semanas (mín.:
0.3, max:
0. 3; máx.:
Despite the fact that 170 out of the 351 patients randomised to placebo/dexamethasone received treatment with lenalidomide/dexamethasone after the studies were unblinded, the pooled analysis of OS demonstrated a statistically significant survival advantage for lenalidomide/dexamethasone relative to placebo/dexamethasone (hazard ratio = 0.75, 95% CI = [0.59, 0.95], p=0.015).
Apesar do facto de 170 dos 351 doentes randomizados para receber placebo/ dexametasona terem recebido tratamento com lenalidomida/ dexametasona após a desocultação dos estudos, a análise conjunta da SG demonstrou uma vantagem de sobrevivência estatisticamente significativa da lenalidomida/ dexametasona relativamente a placebo/ dexametasona (Razão de causalidade = 0, 75; IC de 95% = [0, 59; 0, 95], p = 0, 015).
Table 1 summarises key efficacy results of the pooled follow-up analyses of studies MM-009 and MM-010.
A tabela 1 resume os resultados chave da eficácia das análises de seguimento conjuntas dos estudos MM- 009 e MM- 010.
13 Table 1:
14 Tabela 1:
Summary of Results of Efficacy Analyses as of Dates Studies Were Unblinded — Pooled Studies MM-009 and MM-010
Resumo dos resultados das análises de eficácia nas datas de desocultação dos estudos - estudos conjuntos MM- 009 e MM- 010
Hazard ratio/odds ratioa,
Razão de causalidade / Razão de possibilidadesa,
95% CI, p-value
IC de 95%, valor p
Median Time To Progression [weeks]
Tempo até à progressão mediano [semanas]
[95% CI]
[IC de 95%]
Overall Response [n,%]
Resposta global [n,%]
Complete Response [n,%]
Resposta completa [n,%]
Partial Response [n,%]
Resposta parcial [n,%]
Median Progression Free Survival [weeks]
Sobrevivência sem progressão mediana [semanas]
1-year Overall Survival rate
Taxa de sobrevivência global após 1 ano
Hazard ratio is for TTP, PFS and OS, odds ratio is for response rates.
Razão de causalidade refere- se aos TTP, PFS e SG; odds ratio refere- se às taxas de resposta.
One tailed continuity-corrected chi-square test
Um valor inferior a 1 em combinação com um valor p inferior a 0, 025 indica superioridade de len/ dex sobre placebo/ dex b: teste de ordem de registo unilateral c: teste de qui- quadrado corrigido para continuidade unilateral
Lenalidomide has an asymmetric carbon atom and can therefore ex ist as the optically active forms S(-) and R(+).
A lenalidomida possui um átomo de carbono assimétrico e pode, assim, existir nas formas opticamente activas S (-) e R( +).
Lenalidomide is produced as a racemic mixture.
A lenalidomida é produzida como mistura racémica.
Lenalidomide is generally more soluble in organic solvents but exhibits the greatest solubility in 0.1N HCl buffer.
A lenalidomida é geralmente mais solúvel em solventes orgânicos, mas apresenta a maior solubilidade na solução- tampão HCl 0, 1N.
Absorption Lenalidomide, in healthy volunteers, is rapidly absorbed following oral administration with maximum plasma concentrations occurring between 0.625 and 1.5 hours post-dose.
Absorção Em voluntários saudáveis, a lenalidomida é rapidamente absorvida a seguir à administração oral com as concentrações plasmáticas máximas a ocorrerem entre 0, 625 e 1, 5 horas pós- dose.
Co-administration with food does not alter the extent of absorption.
A co- administração com alimentos não altera a extensão da absorção.
The maximum concentration (Cmax) and area-under-the- concentration time curve (AUC) increase proportionately with increases in dose.
A concentração máxima (Cmax) e a área sob a curva de concentração/ tempo (AUC) aumentam proporcionalmente com os aumentos da dose.
Multiple dosing does not cause marked drug accumulation.
A dosagem múltipla não provoca uma acumulação acentuada do fármaco.
In plasma, the relative exposures of the S- and R- enantiomers of lenalidomide are approximately 56% and 44%, respectively.
No plasma, a disponibilidade sistémica relativa dos estereoisómeros S e R da lenalidomida é de, aproximadamente, 56% e 44%, respectivamente.
Distribution In vitro (14C)-lenalidomide binding to plasma proteins was low with mean plasma protein binding at 22.7% and 29.2% in multiple myeloma patients and healthy volunteers, respectively.
Distribuição A ligação in vitro de (14C) - lenalidomida às proteínas plasmáticas foi baixa com uma ligação média às proteínas plasmáticas de 22, 7% e 29, 2% em doentes com mieloma múltiplo e em voluntários saudáveis, respectivamente.
Metabolism and excretion In vitro studies indicate that lenalidomide has no inhibitory effect on CYP1 A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, and CYP3A.
Metabolismo e excreção Estudos in vitro indicam que a lenalidomida não tem um efeito inibitório sobre CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A.
A majority of lenalidomide is eliminated unchanged through urinary excretion.
A maior parte da lenalidomida é eliminada inalterada através da excreção renal.
The contribution of renal excretion to total clearance in subjects with normal renal function was 65-85%.
A contribuição da excreção renal para a depuração total em indivíduos com função renal normal foi de 65 - 85%.
The half-life of elimination has been observed to increase with dose, from approximately 3 hours at 5 mg up to approximately 9 hours at doses of 400 mg (the higher dose is believed to provide a better estimate of t½).
15 3 horas a 5 mg até aproximadamente 9 horas a doses de 400 mg (pensa- se que a dose mais alta fornece uma melhor estimativa da t½).
Steady-state levels are achieved by Day 4.
Os níveis de estado estacionário são alcançados ao dia 4.
Pharmacokinetics analyses in patients with impaired renal function indicate that as renal function decreases (< 50 ml/min), the total drug clearance decreases proportionally resulting in an increase in AUC.
Análises de farmacocinética em doentes com compromisso da função renal indicaram que à medida que a função renal diminui (< 50 ml/ min), a depuração total do medicamento diminui proporcionalmente, resultando num aumento na AUC.
The half-life of lenalidomide increased from approximately 3.5 hours in subjects with creatinine clearance > 50 ml/min to more than 9 hours in subjects with reduced renal function < 50 ml/min.
O tempo de semi- vida da lenalidomida aumentou de aproximadamente 3, 5 horas em indivíduos com uma depuração da creatinina > 50 ml/ min para mais de 9 horas em indivíduos com função renal reduzida < 50 ml/ min.
However, renal impairment did not alter the oral absorption of lenalidomide.
Contudo, o compromisso da função renal não alterou a absorção oral da lenalidomida.
The Cmax was similar between healthy subjects and patients with renal impairment.
A Cmax foi similar entre indivíduos saudáveis e doentes com compromisso da função renal.
Recommended dose adjustments in patients with impaired renal function are described in section 4.2.
Os ajustes de dose recomendados em doentes com compromisso da função renal são descritos na secção 4. 2.
Pharmacokinetic analyses based on multiple myeloma studies indicate that lenalidomide is rapidly absorbed at all dose levels, with maximum plasma concentrations occurring between 0.5 and 4.0 hours post-dose both on Days 1 and 28.
Análises de farmacocinética com base em estudos do mieloma múltiplo indicaram que a lenalidomida é rapidamente absorvida em todos os níveis posológicos, com concentrações plasmáticas máximas a ocorrerem entre 0, 5 e 4, 0 horas da pós- dose tanto no dia 1 como no dia 28.
The Cmax and AUC values increase proportionally with dose
Os valores da Cmax e da AUC aumentam proporcionalmente com a dose a seguir a dose única ou a doses múltiplas em doentes com mieloma múltiplo.
Exposure in multiple myeloma patients is slightly higher based on Cmax and AUC values as compared to healthy male volunteers since the clearance/bioavailable fraction of a drug (CL/F) in multiple myeloma patients is lower (approximately 200 ml/min compared to 300 ml/min) than it is in healthy volunteers.
A exposição em doentes com mieloma múltiplo é ligeiramente mais elevada com base nos valores da Cmax e da AUC comparativamente a voluntários saudáveis do sexo masculino, uma vez que a depuração / fracção biodisponível de um fármaco (CL/ F) em doentes com mieloma múltiplo é mais baixa (aproximadamente 200 ml/ min comparativamente a 300 ml/ min) do que nos voluntários saudáveis.
This is consistent with the compromised renal function in the multiple myeloma patients, possibly as a consequence of their age (average patient age of 58 vs.
Este facto é consistente com o compromisso da função renal em doentes com mieloma múltiplo, possivelmente como consequência da idade (idade média dos doentes 58 vs.
29 for healthy volunteers) and their disease.
29 dos voluntários saudáveis) e da doença.
An embryofoetal development study has been conducted in monkeys administered lenalidomide at doses up to 4 mg/kg/day.
Um estudo de desenvolvimento embriofetal foi conduzido em símios aos quais foi administrada lenalidomida em doses até 4 mg/ kg/ dia.
Preliminary findings from this on-going study showed that lenalidomide produced malformations (short limbs, bent digits, wrist and/or tail, supernumerary or absent digits) in the offspring of female monkeys who received the drug during pregnancy.
Os resultados preliminares deste estudo em curso indicam que a lenalidomida induziu malformações (membros curtos, curvatura dos dedos, pulso e/ ou cauda, dedos supranumerários ou ausentes) na descendência de símios fêmeas que receberam o fármaco durante a gravidez.
Thalidomide produced similar types of malformations in the same study.
A talidomida induziu malformações semelhantes neste mesmo estudo.
Lenalidomide has a potential for acute toxicity; minimum lethal doses after oral administration were > 2000 mg/kg/day in rodents.
A lenalidomida tem um potencial para toxicidade aguda; doses letais mínimas após a administração oral foram de > 2000 mg/ kg/ dia em roedores.
Repeated oral administration of 75, 150 and 300 mg/kg/day to rats for up to 26 weeks produced a reversible treatment-related increase in kidney pelvis mineralisation in all 3 doses, most notably in females.
A administração oral repetida de 75, 150 e 300 mg/ kg/ dia a ratos, até 26 semanas, produziu um aumento reversível relacionado com o tratamento, na mineralização da pélvis renal em todas as 3 doses, sendo mais notório nas fêmeas.
The no observed adverse effect level (NOAEL) was considered to be less than 75 mg/kg/day, and is approximately 25-fold greater than the human daily exposure based on AUC exposure.
A concentração do medicamento em que não se observam reacções adversas (no observed adverse effect level, NOAEL) foi considerada inferior a 75 mg/ kg/ dia e é aproximadamente 25 vezes maior que a exposição humana diária com base na exposição AUC.
Repeated oral administration of 4 and 6 mg/kg/day to monkeys for up to 20 weeks produced mortality and significant toxicity (marked weight loss, reduced red and white blood cell and platelet counts, multiple organ haemorrhage, gastrointestinal tract inflammation, lymphoid, and bone marrow atrophy).
A administração oral repetida de 4 e 6 mg/ kg/ dia em macacos até às 20 semanas produziu mortalidade e uma toxicidade significativa (perda de peso acentuada, diminuição da contagem dos glóbulos vermelhos e glóbulos brancos e da contagem de plaquetas, hemorragia de múltiplos orgãos, inflamação do tracto gastrintestinal, atrofia linfóide e da medula óssea).
Repeated oral administration of 1 and 2 mg/kg/day to monkeys for up to 1 year produced reversible changes in bone marrow cellularity, a slight decrease in myeloid:erythroid cell ratio and thymic atrophy.
A administração oral repetida de 1 e 2 mg/ dia a macacos durante 1 ano produziu alterações reversíveis nas linhagens celulares da medula óssea, diminuição ligeira na relação mielóide: eritróide e atrofia tímica.
Mild suppression of white blood cell count was observed at 1 mg/kg/day corresponding to approximately the same human dose based on AUC comparisons.
Foi observada diminuição moderada da contagem de glóbulos brancos com 1 mg/ kg/ dia, correspondendo a aproximadamente a mesma dose em seres humanos, baseada na comparação das AUC.
In vitro (bacterial mutation, human lymphocytes, mouse lymphoma, Syrian Hamster Embryo cell transformation) and in vivo (rat micronucleus) mutagenicity studies revealed no drug related effects at either the gene or chromosomal level.
Estudos de mutagenicidade in vitro (mutação bacteriana, linfócitos humanos, linfoma do ratinho, transformação de células embrionárias de hamster sírio) e in vivo (teste do micronúcleo em ratos) não revelaram efeitos relacionados com o fármaco, quer a nível genético ou cromossómico.
Carcinogenicity studies with lenalidomide have not been conducted.
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com lenalidomida.