qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Truvada should not be administered concomitantly with other medicinal products containing emtricitabine, tenofovir disoproxil (as fumarate) or other cytidine analogues, such as lamivudine and zalcitabine (see section 4.5).
Truvada não deve ser administrado concomitantemente com outros medicamentos que contêm emtricitabina, tenofovir disoproxil (fumarato) ou outros análogos da citidina, como a lamivudina e zalcitabina (ver secção 4. 5).
Triple nucleoside therapy:
3 Terapêutica tripla com análogos nucleosídeos:
There have been reports of a high rate of virological failure and of emergence of resistance at an early stage when tenofovir disoproxil fumarate was combined with lamivudine and abacavir as well as with lamivudine and didanosine as a once daily regimen.
Têm havido notificações de uma elevada percentagem de falência virológica e de emergência de resistência, numa fase inicial, quando o tenofovir disoproxil fumarato foi administrado em associação com lamivudina e abacavir, assim como com lamivudina e didanosina, num regime uma vez por dia.
There is close structural similarity between lamivudine and emtricitabine and similarities in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of these two agents.
Existe uma grande semelhança estrutural entre a lamivudina e a emtricitabina e semelhanças na farmacocinética e farmacodinamia destes dois fármacos.
Therefore, the same problems may be seen if Truvada is administered with a third nucleoside analogue.
Deste modo, poderão observar- se os mesmos problemas caso Truvada seja administrado com um terceiro análogo nucleosídeo.
Patients receiving Truvada or any other antiretroviral therapy may continue to develop opportunistic infections and other complications of HIV infection, and therefore should remain under close clinical observation by physicians experienced in the treatment of patients with HIV associated diseases.
Os doentes em tratamento com Truvada ou outra terapêutica anti- retroviral podem continuar a desenvolver infecções oportunistas e outras complicações da infecção pelo VIH e, por isso, devem permanecer sob observação clínica frequente, de médicos com experiência no tratamento de doentes com doenças associadas ao VIH.
Patients must be advised that antiretroviral therapies, including Truvada, have not been proven to prevent the risk of transmission of HIV to others through sexual contact or contamination with blood.
Os doentes têm de ser informados que as terapêuticas anti- retrovirais, incluindo Truvada, não provaram prevenir o risco de transmissão de VIH a outros, através de contacto sexual ou contaminação com sangue.
Appropriate precautions must continue to be used.
Deverão continuar a ser utilizadas as precauções adequadas.
3 Renal impairment:
Compromisso renal:
Emtricitabine and tenofovir are primarily excreted by the kidneys by a combination of glomerular filtration and active tubular secretion.
A emtricitabina e o tenofovir são eliminados principalmente pelo rim, por filtração glomerular e secreção tubular activa.
Renal failure, renal impairment, elevated creatinine, hypophosphataemia and proximal tubulopathy (including Fanconi syndrome) have been reported with the use of tenofovir disoproxil fumarate in clinical practice (see section 4.8).
Com a utilização de tenofovir disoproxil fumarato na prática clínica, têm sido notificados falência renal, compromisso renal, creatinina elevada, hipofosfatemia e tubulopatia proximal (incluindo síndroma de Fanconi) (ver secção 4. 8).
It is recommended that creatinine clearance is calculated in all patients prior to initiating therapy with Truvada and renal function (creatinine clearance and serum phosphate) is also monitored every four weeks during the first year and then every three months.
Recomenda- se que a depuração da creatinina seja calculada em todos os doentes antes do início da terapêutica com Truvada e que a função renal (depuração da creatinina e fosfato sérico) seja também monitorizada a cada quatro semanas, durante o primeiro ano, e depois a cada três meses.
In patients at risk for renal impairment, including patients who have previously experienced renal events while receiving adefovir dipivoxil, consideration should be given to more frequent monitoring of renal function.
Nos doentes em risco de compromisso renal, incluindo os doentes que tenham anteriormente sofrido acontecimentos renais durante o tratamento com adefovir dipivoxil, deve considerar- se a monitorização mais frequente da função renal.
Patients with renal impairment (creatinine clearance < 80 ml/ min), including haemodialysis patients:
Doentes com compromisso renal (depuração da creatinina < 80 ml/ min), incluindo doentes hemodializados:
Renal safety with Truvada has only been studied to a very limited degree in patients with impaired renal function (creatinine clearance < 80 ml/ min).
A segurança renal com Truvada foi apenas estudada de forma muito limitada em doentes com função renal comprometida (depuração da creatinina < 80 ml/ min).
Dose interval adjustments are recommended for patients with creatinine clearance 30-49 ml/ min (see section 4.2).
São recomendados ajustes no intervalo posológico para doentes com depuração da creatinina entre 30 e 49 ml/ min (ver secção 4. 2).
Limited clinical study data suggest that the prolonged dose interval is not optimal and could result in increased toxicity and possibly inadequate response.
Dados limitados de estudos clínicos sugerem que os intervalos entre tomas prolongados não são ideais e podem resultar numa toxicidade aumentada e possível resposta inadequada.
Furthermore, in a small clinical study, a subgroup of patients with creatinine clearance between 50 and 60 ml/ min who received tenofovir disoproxil fumarate in combination with emtricitabine every 24 hours had a 2-4-fold higher exposure to tenofovir and worsening of renal function (see section 5.2).
Além disso, num pequeno estudo clínico, um subgrupo de doentes com depuração da creatinina entre 50 e 60 ml/ min que recebeu tenofovir disoproxil fumarato em associação com emtricitabina a cada 24 horas apresentou uma exposição ao tenofovir 2- 4 vezes superior e um agravamento da função renal (ver secção 5. 2).
Therefore, a careful benefit-risk assessment is needed when Truvada is used in patients with creatinine clearance < 60 ml/ min, and renal function should be closely monitored.
Desta forma, é necessário fazer uma cuidadosa avaliação do risco- benefício quando se administra Truvada em doentes com depuração da creatinina < 60 ml/ min e a função renal deve ser cuidadosamente monitorizada.
In addition, the clinical response to treatment should be closely monitored in patients receiving Truvada at a prolonged dosing interval.
Adicionalmente, a resposta clínica ao tratamento deve ser cuidadosamente monitorizada em doentes que estejam a receber Truvada em intervalos posológicos prolongados.
The use of Truvada is not recommended in patients with severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min) and in patients who require haemodialysis since appropriate dose reductions cannot be achieved with the combination tablet (see sections 4.2 and 5.2).
A utilização de Truvada não é aconselhada em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/ min) e em doentes sujeitos a hemodiálise, uma vez que com a associação num comprimido não podem ser obtidas as reduções de dose adequadas (ver secções 4. 2 e 5. 2).
If serum phosphate is < 1.5 mg/ dl (0.48 mmol/ l) or creatinine clearance is decreased to < 50 ml/ min in any patient receiving Truvada, renal function should be re-evaluated within one week, including measurements of blood glucose, blood potassium and urine glucose concentrations (see section 4.8, proximal tubulopathy).
Se o fosfato sérico for < 1, 5 mg/ dl (0, 48 mmol/ l) ou a depuração da creatinina diminuir para valores < 50 ml/ min em qualquer doente a receber Truvada, a função renal deve ser reavaliada dentro de uma semana, incluindo os níveis sanguíneos de glucose e potássio e as concentrações de glucose na urina (ver secção 4. 8, tubulopatia proximal).
Consideration should also be given to interrupting treatment with Truvada in patients with creatinine clearance decreased to < 50 ml/ min or decreases in serum phosphate to < 1.0 mg/ dl (0.32 mmol/ l).
Deve considerar- se também a interrupção do tratamento com Truvada em doentes com diminuição da depuração da creatinina para valores < 50 ml/ min ou uma diminuição do fosfato sérico para níveis < 1, 0 mg/ dl (0, 32 mmol/ l).
Use of Truvada should be avoided with concurrent or recent use of a nephrotoxic medicinal product (see section 4.5).
A utilização de Truvada deve ser evitada concomitantemente ou pouco tempo após a utilização de medicamentos nefrotóxicos (ver secção 4. 5).
Truvada should be avoided in antiretroviral-experienced patients with HIV-1 harbouring the K65R mutation (see section 5.1).
4 Truvada deve ser evitado em doentes previamente tratados com anti- retrovirais que apresentem estirpes do VIH- 1 com a mutação K65R (ver secção 5. 1).
Bone effects:
Efeitos ósseos:
In a 144-week controlled clinical study that compared tenofovir disoproxil fumarate with stavudine in combination with lamivudine and efavirenz in antiretroviral-naïve patients, small decreases in bone mineral density of the hip and spine were observed in both treatment groups.
Num estudo clínico controlado com a duração de 144 semanas que comparou o tenofovir disoproxil fumarato com estavudina em associação a lamivudina e a efavirenz em doentes sem terapêutica anti- retroviral prévia, observaram- se pequenas diminuições na densidade mineral óssea a nível da bacia e da coluna em ambos os grupos de tratamento.
Decreases in bone mineral density of spine and changes in bone biomarkers from baseline were significantly greater in the tenofovir disoproxil fumarate treatment group at 144 weeks.
Às 144 semanas, as diminuições na densidade mineral óssea a nível da coluna e as alterações nos biomarcadores ósseos desde o início foram significativamente maiores no grupo de tratamento com tenofovir disoproxil fumarato.
Decreases in bone mineral density of hip were significantly greater in this group until 96 weeks.
Neste grupo, as diminuições na densidade mineral óssea a nível da bacia foram significativamente maiores até às 96 semanas.
However, there was no increased risk of fractures or evidence for clinically relevant bone abnormalities over 144 weeks.
Contudo, durante as 144 semanas, não houve um risco aumentado de fracturas ou evidência de alterações ósseas clinicamente relevantes.
Bone abnormalities (infrequently contributing to fractures) may be associated with proximal renal tubulopathy (see section 4.8).
As anomalias ósseas (contribuindo pouco frequentemente para fracturas) podem ser associadas a tubulopatia renal proximal (ver secção 4. 8).
If bone abnormalities are suspected then appropriate consultation should be obtained.
Se se suspeitar de anomalias ósseas deve recorrer- se a consulta apropriada.
4 Patients with HIV and hepatitis B or C virus co-infection:
Doentes co- infectados com VIH e vírus da hepatite B ou C:
Patients with chronic hepatitis B or C treated with antiretroviral therapy are at an increased risk for severe and potentially fatal hepatic adverse reactions.
Os doentes com hepatite crónica B ou C em tratamento com terapêutica anti- retroviral têm um risco acrescido de sofrerem reacções adversas hepáticas graves e potencialmente fatais.
Physicians should refer to current HIV treatment guidelines for the optimal management of HIV infection in patients co-infected with hepatitis B virus (HBV).
Os médicos deverão consultar as directrizes actuais para o tratamento do VIH para um melhor tratamento da infecção pelo VIH em doentes co- infectados com o vírus da hepatite B (VHB).
In case of concomitant antiviral therapy for hepatitis B or C, please refer also to the relevant Summary of Product Characteristics for these medicinal products.
No caso de terapêutica antiviral concomitante para a hepatite B ou C, por favor consulte também o Resumo das Características do Medicamento destes mesmos medicamentos.
The safety and efficacy of Truvada have not been established for the treatment of chronic HBV infection.
A segurança e a eficácia de Truvada não foram estabelecidas para o tratamento da infecção crónica pelo VHB.
Limited clinical experience suggests that emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate have anti-HBV activity when used in antiretroviral combination therapy to control HIV infection.
Experiência clínica limitada sugere que a emtricitabina e o tenofovir disoproxil fumarato têm actividade anti- VHB quando utilizados em terapêutica de associação de anti- retrovirais para controlar a infecção pelo VIH.
Discontinuation of Truvada therapy in patients co-infected with HIV and HBV may be associated with severe acute exacerbations of hepatitis.
A interrupção do tratamento com Truvada em doentes co- infectados com VIH e VHB pode estar associada a exacerbações agudas graves de hepatite.
Patients co-infected with HIV and HBV who discontinue Truvada should be closely monitored with both clinical and laboratory follow-up for at least several months after stopping treatment.
Os doentes co- infectados por VIH e VHB, que interromperam o tratamento com Truvada, devem ser cuidadosamente monitorizados, com acompanhamento clínico e laboratorial durante, pelo menos, vários meses após a paragem do tratamento.
If appropriate, resumption of hepatitis B therapy may be warranted.
Se apropriado, pode justificar- se o recomeço do tratamento da hepatite B.
The safety and efficacy of Truvada have not been established in patients with significant underlying liver disorders.
A segurança e a eficácia de Truvada não foram estabelecidas em doentes com doenças hepáticas significativas subjacentes.
The pharmacokinetics of tenofovir have been studied in patients with hepatic impairment and no dose adjustment is required in these patients.
A farmacocinética de tenofovir foi estudada em doentes com compromisso hepático não sendo necessário ajuste posológico nestes doentes.
Based on minimal hepatic metabolism and the renal route of elimination for emtricitabine, it is unlikely that a dose adjustment would be required for Truvada in patients with hepatic impairment (see section 5.2).
Uma vez que o metabolismo hepático da emtricitabina é mínimo e sendo esta eliminada por via renal, é improvável que seja necessário um ajuste da posologia de Truvada nos doentes com compromisso hepático (ver secção 5. 2).
Patients with pre-existing liver dysfunction, including chronic active hepatitis, have an increased frequency of liver function abnormalities during combination antiretroviral therapy and should be monitored according to standard practice.
Os doentes com disfunção hepática preexistente, incluindo hepatite crónica activa, têm uma frequência aumentada de alterações da função hepática durante a terapêutica de associação de anti- retrovirais e devem ser monitorizados de acordo com a prática clínica.
If there is evidence of worsening liver disease in such patients, interruption or discontinuation of treatment must be considered.
Se nestes doentes existir evidência de agravamento da doença hepática, deve ser considerada a paragem ou interrupção do tratamento.
Lactic acidosis:
5 Acidose láctica:
Early symptoms (symptomatic hyperlactataemia) include benign digestive symptoms (nausea, vomiting and abdominal pain), non-specific malaise, loss of appetite, weight loss, respiratory symptoms (rapid and/ or deep breathing) or neurological symptoms (including motor weakness).
Os sintomas precoces (hiperlactatémia sintomática) incluem sintomas digestivos benignos (náuseas, vómitos e dor abdominal), mal- estar geral, anorexia, perda de peso, sintomas respiratórios (respiração rápida e/ ou profunda) ou sintomas neurológicos (incluindo fraqueza motora).
Treatment with nucleoside analogues should be discontinued in the setting of symptomatic hyperlactataemia and metabolic/ lactic acidosis, progressive hepatomegaly, or rapidly elevating aminotransferase levels.
O tratamento com análogos nucleosídeos deve ser interrompido se houver hiperlactatémia sintomática e acidose metabólica/ láctica, hepatomegália progressiva ou aumento rápido dos níveis séricos de aminotransferases.
Combination antiretroviral therapy has been associated with the redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients.
A terapêutica de associação de anti- retrovirais, em doentes infectados pelo VIH foi associada com a redistribuição do tecido adiposo corporal (lipodistrofia).
Knowledge about the mechanism is incomplete.
O conhecimento sobre o mecanismo subjacente é incompleto.
A connection between visceral 5 lipomatosis and protease inhibitors and lipoatrophy and nucleoside reverse transcriptase inhibitors has been hypothesised.
Foi colocada a hipótese de existir uma relação entre a lipomatose visceral e os inibidores da protease, a lipoatrofia e os análogos nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa.
A higher risk of lipodystrophy has been associated with individual factors such as older age, and with drug related factors such as longer duration of antiretroviral treatment and associated metabolic disturbances.
Um risco acrescido de lipodistrofia foi associado a factores individuais, tais como idade avançada, e a factores relacionados com o fármaco, como a longa duração da terapêutica anti- retroviral e as perturbações metabólicas associadas.
Tenofovir is structurally related to nucleoside analogues hence the risk of lipodystrophy cannot be excluded.
O tenofovir está estruturalmente relacionado com os análogos nucleosídeos pelo que o risco de lipodistrofia não pode ser excluído.
However, 144-week clinical data from antiretroviral-naïve patients indicate that the risk of lipodystrophy was lower with tenofovir disoproxil fumarate than with stavudine when administered with lamivudine and efavirenz.
Contudo, os dados clínicos de doentes sem terapêutica anti- retroviral prévia às 144 semanas indicam que o risco de lipodistrofia foi mais baixo com o tenofovir disoproxil fumarato do que com a estavudina quando administrados com lamivudina e efavirenz.
Nucleoside and nucleotide analogues have been demonstrated in vitro and in vivo to cause a variable degree of mitochondrial damage.
Os análogos nucleosídeos e nucleótidos demonstraram causar, in vitro e in vivo, lesões mitocondriais de grau variável.
There have been reports of mitochondrial dysfunction in HIV negative infants exposed in utero and/ or postnatally to nucleoside analogues.
Têm sido descritos casos de disfunção mitocondrial em lactentes VIH negativos expostos a análogos nucleosídeos in utero e/ ou após o nascimento.
In HIV infected patients with severe immune deficiency at the time of institution of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic pathogens may arise and cause serious clinical conditions, or aggravation of symptoms.
Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da terapêutica antiretroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais e causar várias situações clínicas graves, ou o agravamento dos sintomas.
Relevant examples are cytomegalovirus retinitis, generalised and/ or focal mycobacterial infections, and Pneumocystis jiroveci pneumonia.
6 Pneumocystis jiroveci.
Co-administration of tenofovir disoproxil fumarate and didanosine: is not recommended.
Co- administração de tenofovir disoproxil fumarato e didanosina: não é recomendada.
Co-administration of tenofovir disoproxil fumarate and didanosine results in a 40-60% increase in systemic exposure to didanosine that may increase the risk of didanosine-related adverse events (see section 4.5).
A co- administração de tenofovir disoproxil fumarato e didanosina resulta num aumento de 40- 60% da exposição sistémica à didanosina, o que poderá aumentar o risco de acontecimentos adversos relacionados com a didanosina (ver secção 4. 5).
A decreased dosage of 250 mg didanosine co-administered with tenofovir disoproxil fumarate therapy has been associated with reports of high rates of virological failure within several tested combinations.
A co- administração de uma dose reduzida de 250 mg de didanosina com tenofovir disoproxil fumarato tem sido associada a notificações de elevada frequência de falência virológica com as várias associações testadas.
Truvada contains lactose monohydrate.
Truvada contém lactose mono- hidratada.
Consequently, patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency, or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.
Portanto, os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em lactase de Lapp, ou má absorção de glucose- galactose não devem tomar este medicamento.
6 The steady-state pharmacokinetics of emtricitabine and tenofovir were unaffected when emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate were administered together versus each medicinal product dosed alone.
A farmacocinética no estado estacionário da emtricitabina e tenofovir não foram afectadas quando a emtricitabina e o tenofovir disoproxil fumarato foram administrados em associação comparativamente a cada medicamento administrado isoladamente.
In vitro and clinical pharmacokinetic interaction studies have shown the potential for CYP450 mediated interactions involving emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate with other medicinal products is low.
Os estudos de interacção farmacocinética in vitro e clínica demonstraram que o potencial para interacções mediadas pelo CYP450, envolvendo a emtricitabina e o tenofovir disoproxil fumarato com outros medicamentos, é baixo.
Interactions relevant to emtricitabine:
Interacções relevantes com emtricitabina:
In vitro, emtricitabine did not inhibit metabolism mediated by any of the following human CYP450 isoforms:
In vitro, a emtricitabina não inibiu o metabolismo mediado por alguma das seguintes isoformas humanas do CYP450:
There are no clinically significant interactions when emtricitabine is co-administered with indinavir, zidovudine, stavudine or famciclovir.
Não existem interacções clinicamente significativas quando a emtricitabina é administrada concomitantemente com indinavir, zidovudina, estavudina ou famciclovir.
Emtricitabine is primarily excreted via glomerular filtration and active tubular secretion.
A emtricitabina é eliminada principalmente por filtração glomerular e secreção tubular activa.
With the exception of famciclovir and tenofovir disoproxil fumarate, the effect of co-administration of emtricitabine with medicinal products that are excreted by the renal route, or other medicinal products known to affect renal function, has not been evaluated.
Com excepção do famciclovir e do tenofovir disoproxil fumarato, o efeito da administração concomitante de emtricitabina com medicamentos que são eliminados por via renal, ou com outros medicamentos que se sabe alterarem a função renal, não foram avaliados.
Co-administration of Truvada with medicinal products that are eliminated by active tubular secretion may lead to an increase in serum concentrations of either emtricitabine or a co-administered medicinal product due to competition for this elimination pathway.
A administração concomitante de Truvada com medicamentos que são eliminados por secreção tubular activa pode originar um aumento das concentrações séricas quer da emtricitabina quer do medicamento administrado concomitantemente devido à competição por esta via de eliminação.
There is no clinical experience with the co-administration of emtricitabine and cytidine analogues.
Não existe experiência clínica da administração concomitante de emtricitabina e análogos da citidina.
Consequently, Truvada should not be administered in combination with lamivudine or zalcitabine for the treatment of HIV infection (see section 4.4).
Portanto, Truvada não deve ser administrado em associação com a lamivudina ou zalcitabina para o tratamento da infecção pelo VIH (ver secção 4. 4).
Interactions relevant to tenofovir:
7 Interacções relevantes com tenofovir:
Co-administration of lamivudine, indinavir, efavirenz, nelfinavir or saquinavir (ritonavir boosted) with tenofovir disoproxil fumarate did not result in any clinically relevant interaction.
A administração concomitante de lamivudina, indinavir, efavirenz, nelfinavir ou saquinavir (ritonavir boosted) com tenofovir disoproxil fumarato não originou qualquer interacção clinicamente relevante.
When tenofovir disoproxil fumarate was administered with lopinavir/ ritonavir, no changes were observed in the pharmacokinetics of lopinavir and ritonavir.
Quando o tenofovir disoproxil fumarato foi administrado com lopinavir/ ritonavir, não foram observadas alterações na farmacocinética de lopinavir e ritonavir.
Tenofovir AUC was increased by approximately 30% when tenofovir disoproxil fumarate was administered with lopinavir/ ritonavir.
A AUC do tenofovir aumentou em aproximadamente 30% quando o tenofovir disoproxil fumarato foi administrado com lopinavir/ ritonavir.
Higher tenofovir concentrations could potentiate tenofovir associated adverse events, including renal disorders.
Concentrações mais elevadas de tenofovir poderiam potenciar os acontecimentos adversos associados ao tenofovir, incluindo doenças renais.
When didanosine gastro-resistant capsules were administered 2 hours prior to or concurrently with tenofovir disoproxil fumarate, the AUC for didanosine was on average increased by 48% and 60% respectively.
Quando a didanosina, em cápsulas gastro- resistentes, foi administrada duas horas antes ou concomitantemente com tenofovir disoproxil fumarato, a AUC da didanosina aumentou, em média, 48% e 60%, respectivamente.
The mean increase in the AUC of didanosine was 44% when the buffered tablets were administered 1 hour prior to tenofovir.
Quando a didanosina foi administrada, em comprimidos tamponados, 1 hora antes da administração de tenofovir, a AUC da didanosina aumentou, em média, 44%.
In both cases the pharmacokinetic parameters for tenofovir administered with a light meal were unchanged.
Em ambos os casos os parâmetros farmacocinéticos do tenofovir, administrado com uma refeição ligeira, mantiveram- se inalterados.
The co-administration of tenofovir disoproxil fumarate and didanosine is not recommended (see section 4.4).
Não se recomenda a administração concomitante de tenofovir disoproxil fumarato e didanosina (ver secção 4. 4).
When tenofovir disoproxil fumarate was administered with atazanavir, a decrease in concentrations of atazanavir was observed (decrease of 25% and 40% of AUC and Cmin respectively compared to atazanavir 400 mg).
Quando o tenofovir disoproxil fumarato foi administrado com atazanavir, foi observada uma diminuição nas concentrações de atazanavir (diminuição de 25% e 40% da AUC e Cmin respectivamente, em comparação com atazanavir 400 mg).
When ritonavir was added to atazanavir, the negative impact of tenofovir on atazanavir Cmin was significantly reduced, whereas the decrease of AUC was of the same magnitude (decrease of 25% and 26% of AUC and Cmin respectively compared to atazanavir/ ritonavir 300/ 100 mg).
Quando o atazanavir foi administrado com ritonavir, o impacto negativo do tenofovir na Cmin de atazanavir foi significativamente reduzido, enquanto que a diminuição da AUC foi da mesma ordem de valores (diminuição de 25% e 26% da AUC e Cmin respectivamente, em comparação com atazanavir/ ritonavir 300/ 100 mg).
The co-administration of atazanavir/ ritonavir with tenofovir resulted in increased exposure to tenofovir.
A administração concomitante de atazanavir/ ritonavir com tenofovir resultou numa exposição aumentada ao tenofovir.
Tenofovir is excreted renally, both by filtration and active secretion via the human organic anion transporter 1 (hOAT1).
O tenofovir é eliminado por via renal, não só por filtração mas também por secreção activa via transportador humano de aniões orgânicos 1 (hOAT1).
Co-administration of tenofovir disoproxil fumarate with other medicinal
A administração concomitante de tenofovir disoproxil fumarato com outros medicamentos que também são secretados activamente via transportador de aniões (por exemplo cidofovir) pode resultar em concentrações aumentadas de tenofovir ou do medicamento administrado concomitantemente.
Tenofovir disoproxil fumarate has not been evaluated in patients receiving nephrotoxic medicinal products (e. g. aminoglycosides, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycin, cidofovir or interleukin-2).
O tenofovir disoproxil fumarato não foi avaliado em doentes em tratamento com medicamentos nefrotóxicos (por exemplo aminoglicosídeos, anfotericina B, foscarneto, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir ou interleucina- 2).
Use of tenofovir disoproxil fumarate should be avoided with concurrent or recent use of a nephrotoxic medicinal product.
A utilização de tenofovir disoproxil fumarato deve ser evitada concomitantemente ou pouco tempo após a utilização de medicamentos nefrotóxicos.
If concomitant use of Truvada and nephrotoxic agents is unavoidable, renal function should be monitored weekly (see section 4.4).
Caso seja inevitável o uso concomitante de Truvada e fármacos nefrotóxicos, a função renal deve ser monitorizada semanalmente (ver secção 4. 4).
Co-administration of tenofovir disoproxil fumarate and methadone, ribavirin, rifampicin, adefovir dipivoxil or the hormonal contraceptive norgestimate/ ethinyl oestradiol did not result in any pharmacokinetic interaction.
A administração concomitante de tenofovir disoproxil fumarato e metadona, ribavirina, rifampicina, adefovir dipivoxil ou do contraceptivo hormonal norgestimato/ etinilestradiol não originou qualquer interacção farmacocinética.
Interactions relevant to Truvada:
Interacções relevantes com Truvada:
Co-administration of tacrolimus with the combination product emtricitabine/ tenofovir disoproxil fumarate did not result in any clinically significant interactions.
A administração concomitante de tacrolimus com a associação emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato não resultou em interacções clinicamente significativas.
For emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate, insufficient data on exposed pregnancies are available.
No que respeita à emtricitabina e ao tenofovir disoproxil fumarato, não estão disponíveis dados suficientes sobre as mulheres grávidas a eles expostas.
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects of emtricitabine or tenofovir disoproxil fumarate with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or postnatal development (see section 5.3).
8 Os estudos em animais não indicam quaisquer efeitos nefastos directos ou indirectos de emtricitabina ou tenofovir disoproxil fumarato no que respeita à gravidez, ao desenvolvimento embrionário/ fetal, parto ou ao desenvolvimento pós- natal (ver secção 5. 3).
However, Truvada should not be used during pregnancy unless no other alternative is available.
Contudo, Truvada não deverá ser utilizado durante a gravidez, a menos que não exista outra alternativa.
The use of Truvada must be accompanied by the use of effective contraception.
Durante a utilização de Truvada deverá ser utilizado um método contraceptivo eficaz.
It is not known whether emtricitabine or tenofovir are excreted in human milk.
Desconhece- se se a emtricitabina ou o tenofovir são excretados no leite humano.
It is recommended that HIV infected women do not breast-feed their infants under any circumstances in order to avoid transmission of HIV to the infant.
Recomenda- se que as mulheres infectadas pelo VIH não amamentem, em qualquer circunstância, para evitar a transmissão de VIH à criança.
However, patients should be informed that dizziness has been reported during treatment with both emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate.
No entanto, os doentes devem ser informados que foram descritas tonturas durante o tratamento com emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato.
In an open-label randomised clinical study in antiretroviral-naïve patients (GS-01-934; see section 5.1), patients received emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate and efavirenz for 144 weeks (administered as the combination formulation Truvada, plus efavirenz from week 96).
Num estudo clínico aberto aleatorizado em doentes sem terapêutica anti- retroviral prévia (GS- 01- 934; ver secção 5. 1), os doentes receberam emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato e efavirenz durante 144 semanas (administrados sob a forma de Truvada, mais efavirenz a partir da semana 96).
The safety profile of emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate was consistent with the previous experience with these agents when each was administered with other antiretroviral agents.
O perfil de segurança de emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato foi consistente com a experiência anterior com estes fármacos quando cada um foi administrado com outros fármacos anti- retrovirais.
The most frequently reported adverse reactions considered possibly or probably related to emtricitabine and/ or tenofovir disoproxil fumarate were nausea (12%) and diarrhoea (7%).
As reacções adversas notificadas mais frequentemente, consideradas como possivelmente ou provavelmente relacionadas com emtricitabina e/ ou tenofovir disoproxil fumarato, foram náuseas (12%) e diarreia (7%).
The adverse reactions considered at least possibly related to treatment with the components of Truvada from clinical trial and post-marketing experience are listed below by body system organ class and absolute frequency.
As reacções adversas consideradas como no mínimo possivelmente relacionadas com o tratamento com os componentes de Truvada descritas a partir da experiência obtida em ensaio clínico e pós- comercialização, estão listadas abaixo, por classes de sistemas de órgãos e frequência absoluta.
8 uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000) or very rare (< 1/ 10,000) including isolated reports, or not known (identified through post-marketing safety surveillance and the frequency cannot be estimated from the available data).
As frequências são definidas como muito frequentes (≥ 1/ 10), frequentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10), pouco frequentes (≥ 1/ 1. 000, < 1/ 100), raros (≥ 1/ 10. 000, < 1/ 1. 000) ou muito raros (< 1/ 10. 000), incluindo comunicações isoladas, ou desconhecidos (identificados através da vigilância de segurança pós- comercialização e a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).
Common: neutropenia Uncommon: anaemia
Frequentes: neutropenia Pouco frequentes: anemia
Common: allergic reaction
Frequentes: reacção alérgica
Very common: hypophosphataemia Common: hyperglycaemia, hypertriglyceridaemia Rare: lactic acidosis Not known: hypokalaemia
Muito frequentes: hipofosfatemia Frequentes: hiperglicemia, hipertrigliceridemia Raros: acidose láctica Desconhecidos: hipocaliemia
Lactic acidosis, usually associated with hepatic steatosis, has been reported with the use of nucleoside analogues (see section 4.4).
A acidose láctica, geralmente associada a esteatose hepática, tem sido descrita com a utilização de análogos nucleosídeos (ver secção 4. 4).
Psychiatric disorders:
9 Perturbações do foro psiquiátrico:
Very common: headache, dizziness
Muito frequentes: cefaleias, tonturas
Very rare: dyspnoea
Muito raros: dispneia
Very common: diarrhoea, vomiting, nausea Common: elevated serum lipase, elevated amylase including elevated pancreatic amylase, abdominal pain, dyspepsia, flatulence Rare: pancreatitis
Muito frequentes: diarreia, vómitos, náuseas Frequentes: elevação da lipase sérica, elevação da amilase incluindo elevação da amilase pancreática, dor abdominal, dispepsia, flatulência Raros: pancreatite
Common: increased transaminases, hyperbilirubinaemia Very rare: hepatitis Not known: hepatic steatosis
Frequentes: elevação das transaminases, hiperbilirrubinemia Muito raros: hepatite Desconhecidos: esteatose hepática
Common: urticaria, vesiculobullous rash, pustular rash, maculopapular rash, pruritus, rash and skin discolouration (increased pigmentation)
Frequentes: urticária, erupção cutânea vesicular, erupção cutânea pustular, erupção cutânea maculopapular, prurido, erupção cutânea e alterações da pigmentação cutânea (hiperpigmentação)
Very common: elevated creatine kinase Not known: rhabdomyolysis, osteomalacia (manifested as bone pain and infrequently contributing to fractures), muscular weakness, myopathy
Muito frequentes: elevação da creatina cinase Desconhecidos: rabdomiólise, osteomalácia (manifestada como dores ósseas e contribuindo infrequentemente para fracturas), fraqueza muscular, miopatia
Rare: renal failure (acute and chronic), proximal renal tubulopathy including Fanconi syndrome, increased creatinine, proteinuria Very rare: acute tubular necrosis Not known: nephritis (including acute interstitial nephritis), nephrogenic diabetes insipidus.
Raros: insuficiência renal (aguda e crónica), tubulopatia renal proximal incluindo síndrome de Fanconi, elevação da creatinina, proteinúria Muito raros: necrose tubular aguda Desconhecidos: nefrite (incluindo nefrite intersticial aguda), diabetes insípida nefrogénica.
Common: pain, asthenia
Frequentes: dor, astenia
9 The following adverse reactions, listed under the body system headings above, may occur as a consequence of proximal renal tubulopathy: rhabdomyolysis, osteomalacia (manifested as bone pain and infrequently contributing to fractures), hypokalaemia, muscular weakness, myopathy and hypophosphataemia.
As seguintes reacções adversas, listadas dentro de cada classe de sistema de órgãos acima indicada, podem ocorrer como consequência de tubulopatia renal proximal: rabdomiólise, osteomalácia (manifestada como dores ósseas e contribuindo infrequentemente para fracturas), hipocaliémia, fraqueza muscular, miopatia e hipofosfatemia.
In addition anaemia was common and skin discolouration (increased pigmentation) was very common when emtricitabine was administered to paediatric patients.
Para além destes, quando a emtricitabina foi administrada a doentes pediátricos, a anemia foi frequente e a alteração da pigmentação cutânea (hiperpigmentação) foi muito frequente.
HIV/ HBV or HCV co-infected patients:
Doentes co- infectados com VIH/ VHB ou VHC:
The adverse reaction profile of emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate in patients co-infected with HIV/ HBV or HIV/ HCV was similar to that observed in patients infected with HIV without co-infection.
O perfil das reacções adversas de emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato em doentes co- infectados pelo VIH/ VHB ou VIH/ VHC foi idêntico ao observado em doentes infectados pelo VIH sem co- infecção.
Combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
10 A terapêutica de associação de anti- retrovirais foi associada a alterações metabólicas, tais como hipertrigliceridemia, hipercolesterolémia, resistência à insulina, hiperglicemia e hiperlactatémia (ver secção 4. 4).
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump) (see section 4.4).
A terapêutica de associação de anti- retrovirais foi associada à redistribuição do tecido adiposo corporal (lipodistrofia) em doentes infectados pelo VIH, incluindo a perda da camada adiposa subcutânea periférica e facial, aumento de tecido adiposo intra- abdominal e visceral, hipertrofia mamária e acumulação de gordura dorso- cervical (bossa de búfalo) (ver secção 4. 4).
If overdose occurs the patient must be monitored for evidence of toxicity (see section 4.8), and standard supportive treatment applied as necessary.
Se ocorrer sobredosagem, o doente deve ser monitorizado para pesquisa de toxicidade (ver secção 4. 8) e, se necessário, deve ser administrada terapêutica de suporte.
Up to 30% of the emtricitabine dose and approximately 10% of the tenofovir dose can be removed by haemodialysis.
A hemodiálise pode remover até 30% da dose de emtricitabina e aproximadamente 10% da dose de tenofovir.
It is not known whether emtricitabine or tenofovir can be removed by peritoneal dialysis.
Desconhece- se se a emtricitabina ou o tenofovir podem ser eliminados por diálise peritonial.
Mechanism of action and pharmacodynamic effects:
Mecanismo de acção e efeitos farmacodinâmicos:
Both emtricitabine and tenofovir have activity that is specific to human immunodeficiency virus (HIV-1 and HIV-2) and hepatitis B virus.
Ambos, emtricitabina e tenofovir, têm actividade que é específica para os vírus da imunodeficiência humana (VIH- 1 e VIH- 2) e vírus da hepatite B.
10 Emtricitabine and tenofovir are phosphorylated by cellular enzymes to form emtricitabine triphosphate and tenofovir diphosphate, respectively.
A emtricitabina e o tenofovir são fosforilados por enzimas celulares para formar a emtricitabina trifosfato e o tenofovir difosfato, respectivamente.
In vitro studies have shown that both emtricitabine and tenofovir can be fully phosphorylated when combined together in cells.
Estudos in vitro demonstraram que ambos, emtricitabina e tenofovir, podem ser totalmente fosforilados quando ambos estão presentes nas células.
Emtricitabine triphosphate and tenofovir diphosphate competitively inhibit HIV-1 reverse transcriptase, resulting in DNA chain termination.
A emtricitabina trifosfato e o tenofovir difosfato inibem competitivamente a transcriptase reversa do VIH- 1, por terminação da cadeia de ADN.
Both emtricitabine triphosphate and tenofovir diphosphate are weak inhibitors of mammalian DNA polymerases and there was no evidence of toxicity to mitochondria in vitro and in vivo.
Ambos, a emtricitabina trifosfato e o tenofovir difosfato são fracos inibidores das ADN polimerases dos mamíferos e não houve evidência de toxicidade mitocondrial, in vitro e in vivo.
Synergistic antiviral activity was observed with the combination of emtricitabine and tenofovir in vitro.
Uma actividade antiviral sinérgica foi observada, in vitro, com a associação de emtricitabina e tenofovir.
Additive to synergistic effects were observed in combination studies with protease inhibitors, and with nucleoside and non-nucleoside analogue inhibitors of HIV reverse transcriptase.
Observaram- se efeitos de aditivos a sinérgicos em estudos de associação com inibidores da protease, e com análogos nucleosídeos e não- nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa do VIH.
Resistance has been seen in vitro and in some HIV-1 infected patients due to the development of the M184V/ I mutation with emtricitabine or the K65R mutation with tenofovir.
Foi observada resistência in vitro e em alguns doentes infectados pelo VIH- 1 devido ao desenvolvimento da mutação M184V/ I associada à emtricitabina ou da mutação K65R associada ao tenofovir.
Emtricitabine-resistant viruses with the M184V/ I mutation were cross-resistant to lamivudine, but retained sensitivity to didanosine, stavudine, tenofovir, zalcitabine and zidovudine.
Os vírus com a mutação M184V/ I de resistência à emtricitabina apresentaram resistência
The K65R mutation can also be selected by abacavir, didanosine or zalcitabine and results in reduced susceptibility to these agents plus lamivudine, emtricitabine and tenofovir.
A mutação K65R pode também ser seleccionada pelo abacavir, didanosina ou zalcitabina e resulta numa susceptibilidade reduzida a estes fármacos e à lamivudina, à emtricitabina e ao tenofovir.
Patients with HIV-1 expressing three or more thymidine analogue associated mutations (TAMs) that included either the M41L or L210W reverse transcriptase mutation showed reduced susceptibility to tenofovir disoproxil fumarate.
Os doentes com estirpes de VIH- 1 com 3 ou mais mutações da transcriptase reversa associadas a análogos da timidina (TAMs) que incluíam quer a M41L ou L210W apresentaram susceptibilidade reduzida ao tenofovir disoproxil fumarato.
In vivo resistance (antiretroviral-naïve patients):
Resistência in vivo (doentes sem terapêutica anti- retroviral prévia):
In an open-label randomised clinical study (GS-01-934) in antiretroviral-naïve patients, genotyping was performed on plasma HIV-1 isolates from all patients with confirmed HIV RNA > 400 copies/ ml at weeks 48, 96 or 144 or at the time of early study drug discontinuation.
Num estudo clínico aberto aleatorizado (GS- 01- 934) em doentes sem terapêutica anti- retroviral prévia, foi efectuada uma genotipagem em isolados do VIH- 1 plasmático de todos os doentes com ARN VIH > 400 cópias/ ml confirmado às semanas 48, 96 ou 144 ou no momento da interrupção precoce do medicamento em estudo.
• The M184V/ I mutation developed in 2/ 19 (10.5%) isolates analysed from patients in the emtricitabine/ tenofovir disoproxil fumarate/ efavirenz group and in 10/ 29 (34.5%) isolates analysed from the lamivudine/ zidovudine/ efavirenz group (p-value < 0.05, Fisher’ s Exact test comparing the emtricitabine+tenofovir disoproxil fumarate group to the lamivudine/ zidovudine group among all subjects). • No virus analysed contained the K65R mutation. • Genotypic resistance to efavirenz, predominantly the K103N mutation, developed in virus from 13/ 19 (68%) patients in the emtricitabine/ tenofovir disoproxil fumarate/ efavirenz group and in virus from 21/ 29 (72%) patients in the comparative group.
• A mutação M184V/ I desenvolveu- se em 2/ 19 (10, 5%) dos isolados analisados de doentes no grupo de emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato/ efavirenz e em 10/ 29 (34, 5%) dos isolados analisados do grupo de lamivudina/ zidovudina/ efavirenz (p < 0, 05, Teste Exacto de Fisher comparando o grupo de emtricitabina+tenofovir disoproxil fumarato ao grupo de lamivudina/ zidovudina entre todos os indivíduos). • Nenhum vírus analisado continha a mutação K65R. • Desenvolveu- se resistência genotípica ao efavirenz, predominantemente a mutação K103N, no vírus de 13/ 19 (68%) doentes no grupo de emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato/ efavirenz e no vírus de 21/ 29 (72%) doentes no grupo comparativo.
In an open-label randomised clinical study (GS-01-934), antiretroviral-naïve HIV-1 infected patients received either a once daily regimen of emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate and efavirenz (n=255) or a fixed combination of lamivudine and zidovudine (Combivir) administered twice daily and efavirenz once daily (n=254).
Num estudo clínico aberto aleatorizado (GS- 01- 934), doentes sem terapêutica anti- retroviral prévia infectados pelo VIH- 1 receberam ou um regime de emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato e efavirenz uma vez ao dia (n=255) ou uma associação de dose fixa de lamivudina e zidovudina (Combivir) administrada duas vezes ao dia e efavirenz uma vez ao dia (n=254).
Patients in the emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate group were given Truvada and efavirenz from week 96 to week 144.
Os doentes no grupo de emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato receberam Truvada e efavirenz desde a semana 96 à semana 144.
At baseline the randomised groups had similar median plasma HIV-1 RNA (5.02 and 5.00 log10 copies/ ml) and CD4 counts (233 and 241 cells/ mm3).
No início do estudo os grupos aleatorizados tinham um valor mediano de ARN VIH- 1 plasmático (5. 02 e 5. 00 log10 cópias/ ml) e contagem de células CD4 (233 e 241 células/ mm3) semelhantes.
The primary efficacy endpoint for this study was the achievement and maintenance of confirmed HIV-1 RNA concentrations < 400 copies/ ml over 48 weeks.
O objectivo de eficácia primário para este estudo foi o alcance e manutenção de concentrações confirmadas de ARN VIH- 1 < 400 cópias/ ml ao longo das 48 semanas.
Secondary efficacy analyses over 144 weeks included the proportion of patients with HIV-1 RNA concentrations < 400 or < 50 copies/ ml, and change from baseline in CD4 cell count.
Análises secundárias de eficácia ao longo das 144 semanas incluíram a proporção de doentes com concentrações de ARN VIH- 1 < 400 ou < 50 cópias/ ml e alterações dos valores iniciais na contagem de células CD4.