qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
However, owing to the nephrotoxic potential of tacrolimus careful monitoring of renal function is recommended (including serial serum creatinine concentrations, calculation of creatinine clearance and monitoring of urine output).
No entanto, devido ao potencial nefrotóxico do tacrolimus, recomenda- se a monitorização cuidada da função renal (incluindo as concentrações de creatinina séricas periódicas, a determinação da depuração da creatinina e a monitorização da excreção urinária).
Paediatric patients In general, paediatric patients require doses 1½ - 2 times higher than the adult doses to achieve similar blood levels.
Doentes pediátricos De um modo geral, os doentes pediátricos necessitam de doses 1½ a 2 vezes superiores às doses para os adultos, para atingirem níveis sanguíneos similares.
20 Care should be taken when converting patients from ciclosporin-based to< Invented name > -based therapy (see sections 4.4 and 4.5). < Invented name > therapy should be initiated after considering ciclosporin blood concentrations and the clinical condition of the patient.
Conversão de ciclosporina Há que tomar as devidas precauções quando os doentes submetidos a uma terapêutica à base de ciclosporina são convertidos para uma terapêutica à base de < Nome (de fantasia) do medicamento > (ver secção 4. 4 e 4. 5).
Dosing should be delayed in the presence of elevated ciclosporin blood levels.
A terapêutica com < Nome (de fantasia) do medicamento > deve ser iniciada após avaliação das concentrações séricas de ciclosporina e do estado clínico do doente.
In practice ,< Invented name > therapy has been initiated 12 - 24 hours after discontinuation of ciclosporin.
Na prática, a terapêutica com < Nome (de fantasia) do medicamento > tem sido iniciada 12 a 24 horas após a descontinuação da ciclosporina.
Target whole blood trough concentration recommendations Dosing should primarily be based on clinical assessments of rejection and tolerability in each individual patient.
Recomendações sobre a concentração pretendida no sangue total A posologia deve ser baseada em primeiro lugar na avaliação clínica da rejeição e tolerabilidade de cada doente.
As an aid to optimise dosing, several immunoassays are available for determining tacrolimus concentrations in whole blood including a semi-automated microparticle enzyme immunoassay (MEIA).
Como auxílio para optimizar a dosagem, existem vários imunoensaios para determinar as concentrações de tacrolimus no sangue total, incluindo um imunodoseamento enzimático de micropartículas (MEIA - microparticle enzyme immunoassay) semi- automático.
Blood trough levels of tacrolimus should be monitored during the post-transplantation period.
Quando administrado oralmente, os níveis sanguíneos mínimos
When dosed orally, blood trough levels should be drawn approximately 12 hours post-dosing, just prior to the next dose.
21 devem ser determinados aproximadamente 12 horas após a administração, imediatamente antes da próxima toma.
As< Invented name > is a medicinal product with low clearance, adjustments to the dosage regimen may take several days before changes in blood levels are apparent.
Como o < Nome (de fantasia) do medicamento > é um medicamento com uma depuração baixa, os ajustamentos do regime posológico podem levar alguns dias até as alterações nos níveis sanguíneos serem aparentes.
Blood trough levels should be monitored approximately twice weekly during the early post-transplant period and then periodically during maintenance therapy.
Os níveis sanguíneos mínimos devem ser monitorizados aproximadamente duas vezes por semana, durante a fase inicial do período pós - transplante e depois, periodicamente, durante a terapêutica de manutenção.
Blood trough levels of tacrolimus should also be monitored following dose adjustment, changes in the immunosuppressive regimen, or following co-administration of substances which may alter tacrolimus whole blood concentrations (see section 4.5).
Os níveis mínimos sanguíneos de tacrolimus também devem ser monitorizados após o ajustamento posológico, as alterações no regime imunossupressor, ou a seguir à co- administração de substâncias que possam alterar as concentrações de tacrolimus no sangue total (ver secção 4. 5.).
Clinical study analysis suggests that the majority of patients can be successfully managed if tacrolimus blood trough levels are maintained below 20 ng/ ml.
A análise de um estudo clínico sugere que a maioria dos doentes podem ser controlados com êxito desde que os níveis sanguíneos mínimos de tacrolimus se mantenham abaixo dos 20 ng/ ml.
In clinical practice, whole blood trough levels have generally been in the range 5 - 20 ng/ ml in liver transplant recipients and 10 - 20 ng/ ml in kidney and heart transplant patients in the early post- transplant period.
Na prática clínica, os níveis mínimos no sangue total têm- se situado geralmente entre 5 e 20 ng/ ml nos receptores de transplantes hepáticos e entre 10 e 20 ng/ ml nos receptores de transplantes renais e coração, na fase inicial do período pós- transplante.
Subsequently, during maintenance therapy, blood concentrations have generally been in the range of 5 - 15 ng/ ml in liver, kidney and heart transplant recipients.
Subsequentemente, durante a terapêutica de manutenção, há que procurar manter as concentrações sanguíneas entre 5 e 15 ng/ ml, nos receptores de transplantes hepáticos, renais e cardíacos.
Hypersensitivity to tacrolimus or other macrolides.
Hipersensibilidade ao tacrolimus ou a outros macrólidos.
Hypersensitivity to any of the excipients.
Hipersensibilidade a qualquer dos excipientes.
During the initial post-transplant period, monitoring of the following parameters should be undertaken on a routine basis: blood pressure, ECG, neurological and visual status, fasting blood glucose levels, electrolytes (particularly potassium), liver and renal function tests, haematology parameters, coagulation values, and plasma protein determinations.
Durante o período pós- transplante inicial, a monitorização dos parâmetros a seguir referidos deve ser feita como rotina: determinações de tensão arterial, ECG, estado neurológico e visual, glicémia em jejum, electrólitos (particularmente potássio), testes da função hepática e renal, parâmetros hematológicos, valores de coagulação e proteínas plasmáticas.
Herbal preparations containing St.
Deve ser evitada a toma concomitante com < Nome (de fantasia) do medicamento > de preparações ervanárias contendo erva de S.
John’ s Wort (Hypericum perforatum) or other herbal preparations should be avoided when taking< Invented name > due to the risk of interactions that lead to decrease in blood concentrations of tacrolimus and reduced clinical effect of tacrolimus (see section 4.5 Interactions with other medicinal products and other forms of interactions).
João (Hypericum perforatum) ou de quaisquer outras preparações ervanárias, devido ao risco de interacções que originam a diminuição da concentração sanguínea de tacrolimus e a redução do efeito clínico do tacrolimus (ver secção 4. 5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).
Ventricular hypertrophy or hypertrophy of the septum, reported as cardiomyopathies, have been observed on rare occasions.
Em raras ocasiões foi observada hipertrofia ventricular ou hipertrofia do septo, reportadas como cardiomiopatias.
21 tacrolimus blood trough concentrations much higher than the recommended maximum levels.
A maioria dos casos foram reversíveis, tendo ocorrido essencialmente nas crianças com concentrações sanguíneas mínimas de tacrolimus muito superiores aos níveis máximos recomendados.
Other factors observed to increase the risk of these clinical conditions included pre-existing heart disease, corticosteroid usage, hypertension, renal or hepatic dysfunction, infections, fluid overload, and oedema.
Outros factores para os quais foi observado que o risco destas situações clínicas está aumentado incluíram a existência prévia de doença cardíaca, o uso de corticosteróides, hipertensão, disfunção renal ou hepática, infecções, sobrecarga de fluidos e edema.
Accordingly, high-risk patients, particularly young children and those receiving substantial immunosuppression should be monitored, using such procedures as echocardiography or ECG pre- and post-transplant (e. g. initially at three months and then at 9-12 months).
Consequentemente, os doentes de alto risco, principalmente crianças submetidas a terapêutica imunossupressora com doses elevadas, devem ser monitorizados utilizando- se métodos como ecocardiografia ou ECG pré e pós- transplante (por exemplo, inicialmente aos
If abnormalities develop, dose reduction of< Invented name > therapy, or change of treatment to another immunosuppressive agent should be considered.
Se se desenvolverem anomalias, deve ser considerada a redução da dose da terapia com < Nome (de fantasia) do medicamento >, ou a mudança de tratamento para outro agente imunossupressor.
Patients treated with< Invented name > have been reported to develop EBV-associated lymphoproliferative disorders.
Está descrito que os doentes tratados com < Nome (de fantasia) do medicamento > desenvolveram perturbações linfoproliferativas associadas a EBV.
Patients switched to< Invented name > therapy should not receive anti- lymphocyte treatment concomitantly.
Os doentes que mudaram para a terapêutica com < Nome (de fantasia) do medicamento > não devem receber concomitantemente tratamento anti- linfocitário.
Very young (< 2 years), EBV-VCA-negative children have been reported to have an increased risk of developing lymphoproliferative disorders.
Foi descrito que crianças muito jovens (< 2 anos), e crianças EBV- VCA- negativas apresentam um risco acrescido de desenvolvimento de perturbações linfoproliferativas.
Therefore, in this patient group, EBV-VCA serology should be ascertained before starting treatment with< Invented name >.
Por conseguinte, neste grupo de doentes, a serologia EBV - VCA deve ser determinada antes do início da terapêutica com < Nome (de fantasia) do medicamento >.
During treatment, careful monitoring with EBV-PCR is recommended.
Durante o tratamento, recomenda- se monitorização cuidada com EVB- PCR.
Positive EBV-PCR may persist for months and is per se not indicative of lymphoproliferative disease or lymphoma.
O EBV- PCR positivo pode persistir durante alguns meses e não é por si só indicativo de doença linfoproliferativa ou linfoma.
Metabolic interactions Systemically available tacrolimus is metabolised by hepatic CYP3A4.
Interacções metabólicas O tacrolimus disponível sistemicamente é metabolizado por via hepática CYP3A4.
Concomitant use of medicinal products or herbal remedies known to inhibit or induce CYP3A4 may affect the metabolism of tacrolimus and thereby increase or decrease tacrolimus blood levels.
O uso concomitante de medicamentos ou fitoterapêuticos reconhecidamente inibidores ou indutores do CYP3A4 pode afectar o metabolismo do tacrolimus e, consequentemente, aumentar ou diminuir os níveis sanguíneos de tacrolimus.
It is therefore recommended to monitor tacrolimus blood levels whenever substances which have the potential to alter CYP3A metabolism are used concomitantly and to adjust the tacrolimus dose as appropriate in order to maintain similar tacrolimus exposure (see sections 4.2 and 4.4).
Deste modo, é recomendada a monitorização dos níveis sanguíneos de tacrolimus sempre que substâncias com potencial para alterar o metabolismo da CYP3A são usadas concomitantemente, e ajustar de modo apropriado a dose de tacrolimus de modo a manter uma exposição semelhante de tacrolimus (ver secção 4. 2 e 4. 4).
Inhibitors of metabolism Clinically the following substances have been shown to increase tacrolimus blood levels:
Inibidores do metabolismo Foi demonstrado que clinicamente as seguintes substâncias aumentam os níveis sanguíneos de tacrolimus:
Strong interactions have been observed with antifungal agents such as ketoconazole, fluconazole, itraconazole and voriconazole, the macrolide antibiotic erythromycin or HIV protease inhibitors (e. g. ritonavir).
Foram observadas interacções fortes com os antifúngicos cetoconazol, fluconazol, itraconazol e voriconazole, com o antibiótico macrólido eritromicina ou inibidores da protease HIV (p. ex.: ritonavir).
Weaker interactions have been observed with clotrimazole, clarithromycin, josamycin, nifedipine, nicardipine, diltiazem, verapamil, danazol, ethinylestradiol, omeprazole and nefazodone.
Interacções mais fracas foram observadas com clotrimazole, claritromicina, josamicina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamil, danazol, etinilestradiol, omeprazole e nefozodona.
In vitro the following substances have been shown to be potential inhibitors of tacrolimus metabolism: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodene, lidocaine, mephenytoin, miconazole, midazolam, nilvadipine, norethindrone, quinidine, tamoxifen, (triacetyl)oleandomycin.
Estudos in vitro, demonstram que as substâncias a seguir indicadas são potenciais inibidores do metabolismo do tacrolimus: bromocriptina, cortisona, dapsona, ergotamina, gestodeno, lidocaína, mefenitoína, miconazol, midazolam, nilvadipina, noretindrona, quinidina, tamoxifeno, (triacetil) oleandomicina.
Strong interactions have been observed with rifampicin, phenytoin or St.
23 Fortes interacções foram observadas com rifampicina, fenitoína ou erva de S.
John’ s Wort (Hypericum perforatum) which may require increased tacrolimus doses in almost all patients.
João (Hypericum perforatum) o que pode requerer o aumento das doses de tacrolimus em praticamente todos os doentes.
Clinically significant interactions have also been observed with phenobarbital.
Foram reportadas interacções clínicas relevantes com o fenobarbital.
22 High dose prednisolone or methylprednisolone administered for the treatment of acute rejection have the potential to increase or decrease tacrolimus blood levels.
Doses elevadas de prednisolona ou metilprednisolona administradas para o tratamento da rejeição aguda têm o potencial de aumentar ou diminuir os níveis sanguíneos de tacrolimus.
Carbamazepine, metamizole and isoniazid have the potential to decrease tacrolimus concentrations.
A carbamazepina, metamizole e isoniazida têm potencial para diminuir as concentrações de tacrolimus.
Effect of tacrolimus on the metabolism of other medicinal products Tacrolimus is a known CYP3A4 inhibitor; thus concomitant use of tacrolimus with medicinal products known to be metabolised by CYP3A4 may affect the metabolism of such medicinal products.
Efeitos do tacrolimus no metabolismo de outros medicamentos O tacrolimus é um conhecido inibidor da CYP3A4; deste modo, o uso concomitante de tacrolimus com medicamentos que sejam metabolizados pela CYP3A4 pode afectar o metabolismo de tais medicamentos.
For these reasons, the combined administration of ciclosporin and tacrolimus is not recommended and care should be taken when administering tacrolimus to patients who have previously received ciclosporin (see sections 4.2 and 4.4).
Por estas razões, não é recomendada a administração combinada de ciclosporina e tacrolimus devendo ser tomadas as devidas precauções aquando da administração de tacrolimus a doentes previamente submetidos a terapêutica com ciclosporina. (ver secção 4. 2 e 4. 4).
As tacrolimus may reduce the clearance of steroid-based contraceptives leading to increased hormone exposure, particular care should be exercised when deciding upon contraceptive measures.
Como o tacrolimus pode reduzir a depuração de contraceptivos esteróides levando a um aumento da exposição à hormona, devem ser tomadas precauções especiais antes da decisão sobre qualquer medida contraceptiva.
Available data suggests that the pharmacokinetics of statins are largely unaltered by the co-administration of tacrolimus.
Os dados disponíveis sugerem que a farmacocinética das estatinas não sofre alteração pela co - administração de tacrolimus.
Animal data have shown that tacrolimus could potentially decrease the clearance and increase the half- life of pentobarbital and antipyrine.
Dados em animais demonstraram que o tacrolimus pode diminuir potencialmente a depuração e aumentar a semi- vida do pentobarbital e da antipirina.
Other interactions which have led to clinically detrimental effects Concurrent use of tacrolimus with medicinal products known to have nephrotoxic or neurotoxic effects may increase these effects (e. g., aminoglycosides, gyrase inhibitors, vancomycin, cotrimoxazole, NSAIDs, ganciclovir or aciclovir).
Outras interacções que originaram efeitos clínicos prejudiciais O uso concomitante de tacrolimus com medicamentos com efeitos nefrotóxicos ou neurotóxicos conhecidos poderá aumentar os níveis de toxicidade (p. ex.: os aminoglicosidos, os inibidores da girase, a vancomicina, o cotrimoxazol, os AINEs, o ganciclovir ou o aciclovir).
As tacrolimus treatment may be associated with hyperkalaemia, or may increase pre-existing hyperkalaemia, high potassium intake, or potassium-sparing diuretics (e. g., amiloride, triamterene, or spironolactone) should be avoided.
Como o tratamento com tacrolimus pode estar associado com hipercaliémia, ou aumentar a hipercaliemia pré- existente, deve evitar- se a administração de doses elevadas de potássio, ou de diuréticos poupadores de potássio (p. ex.: amiloride, triantereno e espironolactona).
Immunosuppressants may affect the response to vaccination and vaccination during treatment with tacrolimus may be less effective.
Os imunossupressores podem afectar a resposta à vacinação e as vacinas poderão ter menor eficácia durante o tratamento com tacrolimus.
Protein binding considerations Tacrolimus is extensively bound to plasma proteins.
Considerações relativas às ligações às proteínas O tacrolimus liga- se fortemente às proteínas plasmáticas.
Human data show that tacrolimus is able to cross the placenta.
Dados em humanos demonstram que o tacrolimus atravessa a placenta.
Limited data from organ transplant recipients show no evidence of an increased risk of adverse effects on the course and outcome of pregnancy under tacrolimus treatment compared with other immunosuppressive medicinal products.
Dados limitados de receptores de órgãos transplantados demonstram não existir evidência de aumento do risco de efeitos adversos durante e após a gravidez sob tratamento com tacrolimus comparado com outros fármacos imunossupressores.
To date, no other relevant epidemiological data are available.
Até à data, não estão disponíveis outros dados epidemiológicos relevantes.
Due to the need of treatment, tacrolimus can be considered in pregnant women when there is no safer alternative and when the perceived benefit justifies the potential risk to the foetus.
Quando o tratamento é necessário, o tacrolimus pode ser considerado em mulheres grávidas quando não existir uma alternativa segura e quando o
In case of in utero exposure, monitoring of the newborn for the potential adverse effects of tacrolimus is recommended (in particular the effects on the kidneys).
No caso de exposição in utero, é recomendada a monitorização do recém- nascido para potenciais efeitos adversos do tacrolimus (em particular os efeitos nos rins).
There is a risk for premature delivery (< 37 week) as well as for hyperkalaemia in the newborn, which, however, normalizes spontaneously.
Existe risco de parto prematuro (< 37 semanas) assim como de hipercaliémia do recém- nascido, o que, no entanto, normaliza espontaneamente.
In rats and rabbits, tacrolimus caused embryofoetal toxicity at doses which demonstrated maternal toxicity (see section 5.3).
Em ratos e coelhos, tacrolimus causou toxicidade embriofetal em doses com toxicidade materna demonstrada (ver secção 5. 3).
Tacrolimus affected male fertility in rats (see section 5.3).
O tacrolimus afectou a fertilidade masculina em ratos (ver secção 5. 3).
Lactation Human data demonstrate that tacrolimus is excreted into breast milk.
Lactação Dados em humanos demonstram que o tacrolimus é excretado no leite materno.
As detrimental effects on the newborn cannot be excluded, women should not breast-feed whilst receiving< Invented name >.
Como não é possível excluir os efeitos prejudiciais do fármaco sobre o recém- nascido, as mulheres submetidas a terapêutica com < Nome (de fantasia) do medicamento > não devem amamentar.
23 Tacrolimus may cause visual and neurological disturbances.
O tacrolimus pode causar perturbações visuais e neurológicas.
This effect may be enhanced if< Invented name > is administered in association with alcohol.
Este efeito poderá ser aumentado se < Nome (de fantasia) do medicamento > for administrado em associação com álcool.
The adverse drug reaction profile associated with immunosuppressive agents is often difficult to establish owing to the underlying disease and the concurrent use of multiple medications.
O perfil de reacções adversas medicamentosas associado aos agentes imunossupressores é muitas vezes difícil de estabelecer devido à doença subjacente e ao uso concomitante de múltiplas medicações.
Many of the adverse drug reactions stated below are reversible and/ or respond to dose reduction.
Muitas das reacções adversas medicamentosas abaixo indicadas são reversíveis e/ ou respondem à redução da dose.
Oral administration appears to be associated with a lower incidence of adverse drug reactions compared with intravenous use.
Em comparação com o uso intravenoso, a administração oral parece estar associada com uma baixa incidência de reacções adversas medicamentosas.
Adverse drug reactions are listed below in descending order by frequency of occurrence: very common (> 1/ 10); common (> 1/ 100 ,< 1/10); uncommon (> 1/1 ,000, < 1/100); rare (> 1/10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/10 ,000, including isolated reports).
As reacções abaixo são listadas por ordem decrescente de frequência de ocorrência: muito frequentes (> 1/ 10); frequentes (> 1/ 100, < 1/ 10); pouco frequentes (> 1/ 1000, < 1/ 100); raros (> 1/ 10 000, < 1/ 1000); muito raros (< 1/ 10 000, incluindo comunicações isoladas).
Infections and infestations As is well known for other potent immunosuppressive agents, patients receiving tacrolimus are frequently at increased risk for infections (viral, bacterial, fungal, protozoal).
Infecções e infestações Tal como é bem conhecido para outros imunossupressores potentes, os doentes submetidos a terapêutica com tacrolimus apresentam frequentemente um risco aumentado para infecções (virais, bacterianas, fúngicas, a protozoários).
Neoplasms benign, malignant and unspecified Patients receiving immunosuppressive therapy are at increased risk of developing malignancies.
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas Os doentes submetidos a terapêutica imunossupressora apresentam um risco aumentado no que se refere ao desenvolvimento de doenças malignas.
Blood and lymphatic system disorders common:
Doenças do sangue e do sistema linfático frequentes:
thrombotic thrombocytopenic purpura, hypoprothrombinaemia
púrpura trombótica trombocitopenica, hipoprotrombinemia
hypocalcaemia,
25 raros:
acidoses,
hirsutismo
hyperlipidaemia,
Doenças do metabolismo e nutrição muito frequentes: frequentes:
hypercholesterolaemia,
hiperglicemia, diabetes mellitus, hipercaliemia hipomagnesemia, hipofosfatemia, hipocaliemia, hipocalcemia, hiponatremia, hipervolemia, hiperuricemia, diminuição do apetite, anorexia, acidoses metabólicas, hiperlipidemia, hipercolesteremia, hipertrigliceridemia, outras alterações electrolíticas
hypertriglyceridaemia, other electrolyte abnormalities uncommon:
pouco frequentes:
Psychiatric disorders very common: common:
Perturbações do foro muito frequentes: frequentes:
insomnia anxiety symptoms, confusion and disorientation, depression, depressed mood, mood disorders and disturbances, nightmare, hallucination, mental disorders
psiquiátrico insónia sintomas de ansiedade, confusão e desorientação, depressão, estado depressivo, perturbações e distúrbios do estado de espírito, pesadelos, alucinações, distúrbios mentais
tremor, headache seizures, disturbances in consciousness, paraesthesias and dysaesthesias, peripheral neuropathies, dizziness, writing impaired, nervous system disorders
tremores, cefaleias apoplexia, perturbações da consciência, parestesias e disestesias, neuropatias periféricas, tonturas, dificuldade de escrever, distúrbios do sistema nervoso
24 uncommon:
pouco frequentes:
Ear and labyrinth disorders common: uncommon: rare: very rare:
Afecções do ouvido e do labirinto frequentes: pouco frequentes: raros: muito raros:
tinnitus hypoacusis deafness neurosensory hearing impaired
zumbidos hipoacusia surdez neurosensorial audição debilitada
common: uncommon:
frequentes: pouco frequentes:
ischaemic coronary artery disorders, tachycardia ventricular arrhythmias and cardiac arrest, heart failures, cardiomyopathies, ventricular hypertrophy, supraventricular arrhythmias, palpitations, ECG investigations abnormal, heart rate and pulse investigations abnormal
perturbações isquémicas da artéria coronária, taquicardia arritmia ventricular e paragem cardíaca, insuficiência cardíaca, cardiomiopatias, hipertorfia ventricular, arritmias supraventriculares, palpitações, verificação de anomalias no ECG, verificação de anomalias na taxa cardíaca e pulso
Vascular disorders very common: common:
Vaculopatias muito frequentes: frequentes:
hypertension haemorrhage, thrombembolic and ischaemic events, peripheral vascular disorders, vascular hypotensive disorders
hipertensão hemorragia, episódios tromboembólicos e isquémicos, distúrbios vasculares periféricos, distúrbios vasculares hipotensivos
infarction, venous thrombosis deep limb, shock
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders common:
26 frequentes:
diarrhoea, nausea gastrointestinal inflammatory conditions, gastrointestinal ulceration and perforation, gastrointestinal haemorrhages, stomatitis and ulceration, ascites, vomiting, gastrointestinal and abdominal pains, dyspeptic signs and symptoms, constipation, flatulence, bloating and distension, loose stools, gastrointestinal signs and symptoms
diarreia, náusea condições inflamatórias gastrintestinais, perfuração e ulceração gastrintestinais, hemorragia gastrintestinal, estomatite e ulceração, ascite, vómitos, dor gastrintestinal e abdominal, sinais e sintomas dispécticos, obstipação, flatulência, inchaço e distensão, fezes moles, sinais e sintomas gastrintestinais
ileus paralytic, peritonitis, acute and chronic pancreatitis, blood amylase increased, gastrooesophageal reflux disease, impaired gastric emptying
íleus paralítico, peritonite, pancreatite crónica e aguda, amilase sanguínea aumentada, doença do refluxo gastroesofágico, esvaziamento gástrico comprometido
subileus, pancreatic pseudocyst
sub- ileus, pseudoquistos pancreáticos
Hepatobiliary disorders common:
Afecções hepatobiliares
hepatic enzymes
frequentes:
and function abnormalities, cholestasis and
alterações na função e enzimas hepáticas, colestase e icterícia, dano hepatocelular e hepatite, colangite
jaundice,
raros: muito raros:
hepatocellular damage and hepatitis, cholangitis rare: hepatitic artery thrombosis, venoocclusive liver disease very rare:
trombose arterial hepática, doença hepática venoclusiva insuficiência hepática, estenose do ducto biliar
Skin and subcutaneous disorders common: uncommon: rare:
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos frequentes: pouco frequentes: raros: muito raros:
pruritus, rash, alopecias, acne, sweating increased dermatitis, photosensitivity toxic epidermal necrolysis (Lyell’ s syndrome)
prurido, rash, alopécia, acne, aumento da sudação dermatite, fotosensibilidade necrólise epidérmica tóxica (sindroma de Lyell) sindroma de Stevens- Johnson
Renal and urinary very common: common:
Doenças renais e urinárias muito frequentes: frequentes:
disorders renal impairment renal failure, renal failure acute, oliguria, renal tubular necrosis, nephropathy toxic, urinary abnormalities, bladder and urethral symptoms
insuficiência renal falha renal, falha renal aguda, oligúria, necrose renal tubular, nefropatia tóxica, distúrbios urinários, sintomas uretrais e da bexiga
General disorders common:
Perturbações gerais e frequentes:
and administration site conditions asthenic conditions, febrile disorders, oedema, pain and discomfort, blood alkaline phosphatase increased, weight increased, body temperature perception disturbed
alterações no local de administração astenia, febre, edema, dor e desconforto, aumento da fosfatase alcalina sanguínea, aumento de peso, problemas na percepção da temperatura corporal
4.9 Overdose
27 4. 9 Sobredosagem
Experience with over dosage is limited.
A experiência com casos de sobredosagem é limitada.
Several cases of accidental over dosage have been reported; symptoms have included tremor, headache, nausea and vomiting, infections, urticaria, lethargy, increased blood urea nitrogen and elevated serum creatinine concentrations, and increase in alanine aminotransferase levels.
Foram descritos diversos casos de sobredosagem acidental; os sintomas incluíram tremor, cefaleias, náuseas e vómitos, infecções, urticária, letargia, aumento do azoto da ureia no sangue e concentrações elevadas de creatinina sérica e aumento dos níveis da alanina e de aspartato aminotransferase.
No specific antidote to< Invented name > therapy is available.
Não existe qualquer antídoto específico para a terapêutica com < Nome (de fantasia) do medicamento >.
If over dosage occurs, general supportive measures and symptomatic treatment should be conducted.
Caso ocorra sobredosagem, devem ser postas em prática medidas de suporte gerais e seguido o tratamento sintomático.
In cases of oral intoxication, gastric lavage and/ or the use of adsorbents (such as activated charcoal) may be helpful, if used shortly after intake.
Nos casos de intoxicação oral, poderá ser útil a lavagem gástrica e/ ou o uso de adsorventes (como o carvão activado), se usada logo após a toma.
Macrolide immunosuppressant, ATC code:
16. 3 – Imunomoduladores, Código ATC:
The FKBP12-tacrolimus complex specifically and competitively binds to and inhibits calcineurin, leading to a calcium-dependent inhibition of T-cell signal transduction pathways, thereby preventing transcription of a discrete set of lymphokine genes.
O complexo FKBP12- tacrolimus liga- se de forma específica e competitiva à calcineurina, inibindo- a, conduzindo à inibição cálcio- dependente das vias de transdução do sinal das células T, prevenindo desse modo a transcrição de um conjunto distinto de genes de linfoquina.
26 In particular, tacrolimus inhibits the formation of cytotoxic lymphocytes, which are mainly responsible for graft rejection.
Em particular, o tacrolimus inibe a formação de linfócitos citotóxicos que são principalmente responsáveis pela rejeição de transplantes.
Results from published data in other primary organ transplantation< Invented name > has evolved into an accepted treatment as primary immunosuppressive medicinal product following pancreas, lung and intestinal transplantation.
Resultados de dados publicados em transplantação primária de outros órgãos A terapêutica com < Nome (de fantasia) do medicamento > tem evoluído, sendo hoje um medicamento aceite na imunossupressão primária após a transplantação do pâncreas, pulmão ou intestino.
In prospective published studies tacrolimus was investigated as primary immunosuppressant in approximately 175 patients following lung, 475 patients following pancreas and 630 patients following intestinal transplantation.
Em estudos prospectivos publicados, o tacrolimus foi investigado como imunossupressor primário em aproximadamente 175 doentes após transplante de pulmão, 475 doentes após transplante do pâncreas e 630 doentes após transplante de intestino.
Overall, the safety profile of tacrolimus in these published studies appeared to be similar to what was reported in the large studies, where tacrolimus was used as primary treatment in liver, kidney and heart transplantation.
Em geral, o perfil de segurança do tacrolimus nestes estudos publicados assemelha- se ao reportado em estudos de grande dimensão, onde o tacrolimus foi usado como tratamento primário na transplantação de fígado, rim e coração.
Efficacy results of the largest studies in each indication are summarised below.
Os resultados de eficácia em cada indicação obtidos nos estudos de maior dimensão encontram- se resumidos seguidamente.
Lung transplantation The interim analysis of a recent multicentre study discussed 110 patients who underwent 1:1 randomisation to either tacrolimus or ciclosporin.
Transplantação pulmonar A análise interina de um estudo multicêntrico recente avaliou 110 doentes que foram aleatorizados na proporção de 1: 1 para tacrolimus ou ciclosporina.
A lower incidence of acute rejection episodes for tacrolimus- versus ciclosporin- treated patients (11.5% versus 22.6%) and a lower incidence of chronic rejection, the bronchiolitis obliterans syndrome (2.86% versus 8.57%), was reported within the first year after transplantation.
Foi reportada durante o primeiro ano após a transplantação uma menor incidência de episódios de rejeição aguda em doentes tratados com
Tacrolimus was started as continuous intravenous infusion at a dose of 0.025 mg/ kg/ day and oral tacrolimus was administered at a dose of 0.15 mg/ kg/ day with subsequent dose adjustments to target trough levels of 10 to 20 ng/ ml.
O tacrolimus foi iniciado como perfusão intravenosa contínua numa dose de 0. 025 mg/ kg/ dia e o tacrolimus oral foi administrado numa dose de 0. 15 mg/ kg/ dia com os subsequentes ajustamentos de dose para a concentração mínima pretendida de 10 a 20 ng/ ml.
Tacrolimus was started as continuous intravenous infusion at a dose of 0.05 mg/ kg/ day and oral tacrolimus was administered at a dose of 0.1 to 0.3 mg/ kg/ day with subsequent dose adjustments to target trough levels of 12 to 15 ng/ ml.
O tacrolimus foi iniciado com a perfusão intravenosa contínua numa dose de 0. 05 mg/ kg/ dia e o tacrolimus oral foi administrado numa dose de 0. 1 a 0. 3 mg/ kg/ dia com os subsequentes ajustamentos de dose para a concentração mínima pretendida de 12 a 15 ng/ ml.
The three studies demonstrated similar survival rates.
Os três estudos demonstraram taxas de sobrevivência semelhantes.
Pancreas transplantation A multicentre study included 205 patients undergoing simultaneous pancreas-kidney transplantation who were randomised to tacrolimus (n=103) or to ciclosporin (n=102).
Transplantação pancreática Um estudo multicêntrico incluiu 205 doentes submetidos ao transplante simultâneo de pâncreas e rim, os quais foram aleatorizados para tacrolimus (n=103) ou ciclosporina (n=102).
The initial oral per protocol dose of tacrolimus was 0.2 mg/ kg/ day with subsequent dose adjustments to target trough levels of 8 to 15 ng/ ml by Day 5 and 5 to 10 ng/ mL after Month 6.
A dose inicial por dose protocolo de tacrolimus foi de 0. 2 mg/ kg/ dia com os subsequentes ajustamentos de dose para a concentração mínima pretendida de 8 a 15 ng/ ml no quinto dia e 5 a 10 ng/ ml após o sexto mês.
In total 34 patients switched treatment from ciclosporin to tacrolimus, whereas only 6 tacrolimus patients required alternative therapy (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77:1221).
No total 34 doentes mudaram o tratamento de ciclosporina para tacrolimus, enquanto que apenas 6 doentes tratados com tacrolimus necessitaram de terapêutica alternativa (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77: 1221).
Intestinal transplantation Published clinical experience from a single centre on the use of tacrolimus for primary treatment following intestinal transplantation showed that the actuarial survival rate of 155 patients (65 intestine alone, 75 liver and intestine, and 25 multivisceral) receiving tacrolimus and prednisone was 75% at 1 year, 54% at 5 years, and 42% at 10 years.
Transplantação intestinal Experiência clínica publicada de um centro no uso de tacrolimus para o tratamento primário após a transplantação intestinal demonstrou que a taxa de sobrevivência actuarial de 155 doentes (65 apenas intestino, 75 fígado e intestino e 25 multivisceral) a receber tacrolimus e prednisolona foi de 75% no primeiro ano, 54% ao fim de 5 anos e 42% ao fim de 10 anos.
27 A variety of innovations, such as techniques for early detection of Epstein-Barr (EBV) and CMV infections, bone marrow augmentation, the adjunct use of the interleukin-2 antagonist daclizumab, lower initial tacrolimus doses with target trough levels of 10 to 15 ng/ ml, and most recently allograft irradiation were considered to have contributed to improved results in this indication over time (Abu- Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404).
A variedade de inovações, tais como as técnicas para a detecção precoce de infecções por Epstein- Barr (EBV) e CMV, aumento da medula óssea, o uso auxiliar do antagonista da interleucina- 2, o daclizumab, doses iniciais baixas de tacrolimus com níveis mínimos de 10 a 15 ng/ ml, e mais recentemente a irradiação de transplante alogénico, contribuíram para melhorar os resultados nesta indicação ao longo do tempo (Abu- Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234: 404).
5.2 Pharmacokinetic properties
29 5. 2 Propriedades farmacocinéticas
Absorption In man tacrolimus has been shown to be able to be absorbed throughout the gastrointestinal tract.
Absorção No homem, o tacrolimus demonstrou ser capaz de ser absorvido pelo tracto gastrintestinal.
Following oral administration of< Invented name > capsules peak concentrations (Cmax) of tacrolimus in blood are achieved in approximately 1 - 3 hours.
Após a administração oral de < Nome (de fantasia) do medicamento > cápsulas, o pico das concentrações máximas (Cmax) de tacrolimus no sangue são atingidas em aproximadamente 1 a 3 horas.
In some patients, tacrolimus appears to be continuously absorbed over a prolonged period yielding a relatively flat absorption profile.
Em alguns doentes, o tacrolimus parece ser absorvido continuamente por um período prolongado de tempo, estabelecendo um perfil de absorção relativamente plano.
The mean oral bioavailability of tarolimus is in the range of 20% - 25%.
A biodisponibilidade oral média do tacrolimus encontra- se no intervalo de 20% – 25%.
After oral administration (0.30 mg/ kg/ day) to liver transplant patients, steady-state concentrations of< Invented name > were achieved within 3 days in the majority of patients.
Após administração oral (0. 30 mg/ kg/ dia) em doentes submetidos a transplante hepático, as concentrações de < Nome (de fantasia) do medicamento > em steady- state foram atingidas em 3 dias, na maioria dos doentes.
In healthy subjects ,< Invented name > 0.5 mg ,< Invented name > 1 mg and < Invented name > 5 mg Capsules, hard have been shown to be bioequivalent, when administered as equivalent dose.
Em indivíduos saudáveis, < Nome (de fantasia) do medicamento > cápsulas duras 0. 5 mg, 1 mg e 5 mg demonstraram ser bioequivalentes, quando administradas em doses equivalentes.
The rate and extent of absorption of tacrolimus is greatest under fasted conditions.
A velocidade e extensão de absorção do tacrolimus são superiores em jejum.
The presence of food decreases both the rate and extent of absorption of tacrolimus, the effect being most pronounced after a high-fat meal.
A presença de alimentos diminui a velocidade e a extensão da absorção do tacrolimus e o efeito é mais notório após uma refeição de elevado teor lipídico.
The effect of a high-carbohydrate meal is less pronounced.
O efeito de uma refeição com elevado teor de carbohidratos é menos pronunciado.
In stable liver transplant patients, the oral bioavailability of< Invented name > was reduced when it was administered after a meal of moderate fat (34% of calories) content.
Em doentes, submetidos a transplante hepático e estabilizados, a biodisponibilidade oral de < Nome (de fantasia) do medicamento > diminuiu quando foi administrado após uma refeição de teor lipídico moderado (34% de calorias).
Decreases in AUC (27%) and Cmax (50%), and an increase in tmax (173%) in whole blood were evident.
Foram evidentes diminuições da AUC (27%) e da Cmax (50%) e um aumento de tmax (173%) no sangue total.
In a study of stable renal transplant patients who were administered< Invented name > immediately after a standard continental breakfast the effect on oral bioavailability was less pronounced.
Num estudo realizado em doentes renais transplantados e estabilizados aos quais foi administrado < Nome (de fantasia) do medicamento > imediatamente após a ingestão de um pequeno- almoço continental padrão, o efeito na biodisponibilidade oral foi menos pronunciado.
Decreases in AUC (2 to 12%) and Cmax (15 to 38%), and an increase in tmax (38 to 80%) in whole blood were evident.
Foi evidente a diminuição da AUC (de 2 a 12%) e da Cmax (de 15 a 38%) e o aumento da tmax (de 38% a 80%) no sangue total.
Bile flow does not influence the absorption of< Invented name >.
O fluxo biliar não influencia a absorção de < Nome (de fantasia) do medicamento >.
A strong correlation exists between AUC and whole blood trough levels at steady-state.
Existe uma forte correlação entre a AUC e os níveis mínimos no sangue total, em steady- state.
Distribution and elimination In man, the disposition of tacrolimus after intravenous infusion may be described as biphasic.
Distribuição e eliminação No homem, a distribuição de tacrolimus após perfusão intravenosa pode ser descrita como bifásica.
In the systemic circulation, tacrolimus binds strongly to erythrocytes resulting in an approximate 20:1 distribution ratio of whole blood/ plasma concentrations.
Na circulação sistémica, < Nome (de fantasia) do medicamento > liga- se fortemente aos eritrócitos, o que resulta numa taxa de distribuição das concentrações sangue total/ plasma de aproximadamente 20: 1.
The steady-state volume of distribution based on plasma concentrations is approximately 1300 l (healthy subjects).
O volume de distribuição em steady - state baseado nas concentrações plasmáticas, é de aproximadamente 1300 l (nos indivíduos saudáveis).
In healthy subjects, the average total body clearance (TBC) estimated from whole blood concentrations was 2.25 l/ h.
Nos indivíduos saudáveis, a depuração total média no organismo, calculada a partir das concentrações no sangue total, foi de 2. 25 l/ h.
Paediatric liver transplant recipients have a TBC approximately twice that of adult liver transplant patients.
As crianças receptoras de transplantes hepáticos apresentaram uma depuração total média no organismo cerca de duas vezes superior à dos adultos submetidos a transplante hepático.
Factors such as low haematocrit and protein levels, which result in an increase in the unbound fraction of tacrolimus, or corticosteroid-induced increased metabolism are considered to be responsible for the higher clearance rates observed following transplantation.
Factores tais como baixos níveis de hematócrito e proteínas, que resultam num aumento da fracção não ligada do tacrolimus, ou metabolismo aumentado induzido por corticosteróides, são considerados como sendo responsáveis pelas taxas de depuração superiores observadas após o transplante.
In adult and paediatric liver transplant patients, it averaged 11.7 hours and 12.4 hours, respectively, compared with 15.6 hours in adult kidney transplant recipients.
Nos doentes submetidos a transplantes hepáticos, tanto adultos como crianças, é em média de 11. 7 e de 12. 4 horas, respectivamente,
Increased clearance rates contribute to the shorter half-life observed in transplant recipients.
Taxas de depuração aumentadas contribuem para a menor semi- vida observada nos receptores de transplantes.
Metabolism and biotransformation Tacrolimus is widely metabolised in the liver, primarily by the cytochrome P450-3A4.
Metabolismo e biotransformação O tacrolimus é largamente metabolizado no fígado, primariamente pelo citocromo P450- 3A4.
In systemic circulation only one
Os outros metabolitos têm apenas actividade imunossupressora fraca ou não possuem actividade imunossupressora.
28 of the inactive metabolites is present at low concentrations.
Na circulação sistémica está presente apenas um dos metabolitos inactivos em baixas concentrações.
Therefore, metabolites do not contribute to pharmacological activity of tacrolimus.
Deste modo, os metabolitos não contribuem para a actividade farmacológica do tacrolimus.
Excretion Following intravenous and oral administration of 14C-labelled tacrolimus, most of the radioactivity was eliminated in the faeces.
Excreção Após administração intravenosa e oral de tacrolimus marcado com C14, a maior parte da radioactividade foi eliminada nas fezes.
Embryofoetal toxicity was observed in rats and rabbits and was limited to doses that caused significant toxicity in maternal animals.
Foi observada toxicidade embriofetal em ratos e coelhos e limitada a doses que causam toxicidade significativa nas progenitoras.
In rats, female reproductive function including birth was impaired at toxic dosages and the offspring showed reduced birth weights, viability and growth.
Em ratos, verificou- se que a função reprodutiva feminina incluindo o nascimento se encontrava debilitada em dosagens tóxicas e a descendência apresentava peso à nascença, viabilidade e crescimento reduzidos.
6.1 List of excipients [To be completed nationally]
[A ser completado nacionalmente]
[To be completed nationally]
31 [A ser completado nacionalmente]
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S) [To be completed nationally]
NÚMEROS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
DATA DA RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
29 [To be completed nationally]
[A ser completado nacionalmente]
Prograf and associated names (see Annex I) 5 mg/ ml concentrate for solution for infusion
Prograf e nomes associados (ver Anexo I) 5 mg/ ml concentrado para solução para perfusão
[see Annex I - to be completed nationally]
[Ver Anexo I - A ser completado nacionalmente]
Method of administration The concentrate should be used for intravenous infusion only after it is diluted with suitable carrier media (see section 6.6).
Modo de administração O concentrado deve ser usado para infusão intravenosa apenas após ser diluído com um meio adequado (ver secção 6. 6).
Duration of dosing Patients should be converted from intravenous to oral medication as soon as individual circumstances permit.
33 Duração do tratamento Logo que as circunstâncias individuais do doente permitam, deve substituir- se a medicação intravenosa por oral.
Intravenous therapy should not be continued for more than 7 days.
A terapêutica intravenosa não deve ser continuada por mais de 7 dias.
31 Prophylaxis of transplant rejection - adults Oral< Invented name > therapy should commence at 0.10 - 0.20 mg/kg/day administered as two divided doses (e.g. morning and evening).
Posologias recomendadas - Transplantação hepática Profilaxia da rejeição do transplante - adultos A terapêutica oral com < Nome (de fantasia) do medicamento > pode iniciar- se com doses de 0. 10- 0. 20 mg/ kg/ dia, divididas em duas tomas (p. ex.: de manhã e à noite).
Rejection therapy – adults and children Increased< Invented name > doses, supplemental corticosteroid therapy, and introduction of short courses of mono-/polyclonal antibodies have all been used to manage rejection episodes.
Terapêutica de rejeição – adultos e crianças O aumento das doses de < Nome (de fantasia) do medicamento >, uma terapêutica suplementar com corticosteróides e a introdução de curtos períodos terapêuticos com anticorpos
Dosage recommendations - Heart transplantation Prophylaxis of transplant rejection – adults< Invented name > can be used with antibody induction (allowing for delayed start of < Invented name > therapy) or alternatively in clinically stable patients without antibody induction.
Posologias recomendadas - Transplantação cardíaca Profilaxia da rejeição do transplante – adultos < Nome (de fantasia) do medicamento > pode ser usado com indução de anticorpos (permitido no caso do atraso do início da terapêutica com < Nome (de fantasia) do medicamento >) ou alternativamente sem indução de anticorpos em doentes clinicamente estáveis.
Administration
Após a indução de anticorpos, a terapêutica oral com < Nome (de fantasia) do medicamento > deve iniciar- se com a dose de 0. 075 mg/ kg/ dia, dividida em duas tomas (p. ex.: de manhã e à noite).
32 should commence within 5 days after the completion of surgery as soon as the patient's clinical condition is stabilised.
A administração deve ser iniciada dentro dos 5 dias após a conclusão da cirurgia assim que a condição clínica do doente estabilizar.