qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Pioglitazone dose adjustment within the recommended posology or changes in diabetic treatment should be considered (see section 4.5).
Deverá ser considerado o ajuste de dose de pioglitazona dentro do regime posológico recomendado ou alterações ao tratamento da diabetes (ver secção 4. 5).
Actos tablets contain lactose monohydrate and therefore should not be administered to patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
Os comprimidos de Actos contêm lactose mono- hidratada e por isso não devem ser administrados a doentes com problemas hereditários de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose- galactase.
Interaction studies have shown that pioglitazone has no relevant effect on either the pharmacokinetics or pharmacodynamics of digoxin, warfarin, phenprocoumon and metformin.
Os estudos de interacção demonstraram que a pioglitazona não possui efeitos relevantes quer sobre a farmacocinética quer sobre a farmacodinâmica da digoxina, varfarina, femprocumom e metformina.
Co-administration of pioglitazone with sulphonylureas does not appear to affect the pharmacokinetics of the sulphonylurea.
A administração conjunta de pioglitazona com as sulfonilureias não parece afectar a farmacocinética da sulfonilureia.
Studies in man suggest no induction of the main inducible cytochrome P450, 1A, 2C8/ 9 and 3A4.
Os estudos efectuados no ser humano não sugerem indução do citocromo indutível principal P450, 1A, 2C8/ 9 e 3A4.
In vitro studies have shown no inhibition of any subtype of cytochrome P450.
Os estudos in vitro não demonstraram uma inibição de qualquer subtipo do citocromo P450.
Interactions with substances metabolised by these enzymes, e. g. oral contraceptives, cyclosporin, calcium channel blockers, and HMGCoA reductase inhibitors are not to be expected.
Não se prevêem interacções com substâncias metabolizadas por estas enzimas, por exemplo contraceptivos orais; ciclosporina; bloqueadores dos canais de cálcio e inibidores da HMGCoA reductase.
Co-administration of pioglitazone with gemfibrozil (an inhibitor of cytochrome P450 2C8) is reported to result in a 3-fold increase in AUC of pioglitazone.
A administração concomitante de pioglitazona com gemfibrozil (um inibidor do citocromo P450 2C8) originou um aumento de três vezes na AUC da pioglitazona.
Since there is a potential for an increase in dose-related adverse events, a decrease in the dose of pioglitazone may be needed when gemfibrozil is concomitantly administered.
Dado que existe um potencial aumento do risco de acontecimentos adversos dose- dependentes, poderá ser necessária uma diminuição da dose de pioglitazona quando gemfibrozil for administrado concomitantemente.
Co- administration of pioglitazone with rifampicin (an inducer of cytochrome P450 2C8) is reported to result in a 54% decrease in AUC of pioglitazone.
Deverá ser considerada a monitorização cuidadosa do controlo da glicemia (ver secção 4. 4) A co- administração de pioglitazona com rifampicina (um indutor do citocromo P450 2C8) originou uma diminuição de 54% na AUC da pioglitazona.
The pioglitazone dose may need to be increased when rifampicin is concomitantly administered.
A dose de pioglitazona poderá ter que ser aumentada quando a rifampicina for administrada concomitantemente.
Close monitoring of glycaemic control should be considered (see section 4.4).
Deverá ser considerada uma monitorização cuidadosa do controlo da glicemia (ver secção 4. 4).
4.6 Pregnancy and lactation
5 4. 6 Gravidez e aleitamento
Use in pregnancy:
Utilização durante a gravidez:
There are no adequate human data to determine the safety of pioglitazone during pregnancy.
Não existem dados adequados em seres humanos que determinem a segurança da pioglitazona durante a gravidez.
Foetal growth restriction was apparent in animal studies with pioglitazone.
Em estudos em animais com pioglitazona, ocorreram casos de diminuição do crescimento fetal.
This was attributable to the action of pioglitazone in diminishing the maternal hyperinsulinaemia and increased insulin resistance that occurs during pregnancy thereby reducing the availability of metabolic substrates for foetal growth.
Este efeito pode ser atribuído à acção da pioglitazona por diminuição da hiperinsulinemia materna e à resistência aumentada à insulina que ocorre durante a gravidez, reduzindo assim a disponibilidade dos substratos metabólicos para o crescimento fetal.
The relevance of such a mechanism in humans is unclear and pioglitazone should not be used in pregnancy.
A relevância deste tipo de mecanismo no ser humano não está esclarecida, não devendo a pioglitazona ser utilizada na gravidez.
5 Use in breast-feeding:
Utilização durante o aleitamento:
Pioglitazone has been shown to be present in the milk of lactating rats.
Demonstrou- se que a pioglitazona se encontra presente no leite de ratos fêmeas em fase de aleitamento.
It is not known whether pioglitazone is secreted in human milk.
Não se sabe se a pioglitazona é excretada no leite humano.
Therefore, pioglitazone should not be administered to breast-feeding women.
A pioglitazona não deve, por isso, ser administrada a mulheres que se encontram a amamentar.
No effects on ability to drive and use machines have been observed.
Não foram observados efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
Adverse reactions reported in excess (> 0.5%) of placebo and as more than an isolated case in patients receiving pioglitazone in double-blind studies are listed below as MedDRA preferred term by system organ class and absolute frequency.
As reacções adversas notificadas em número superior ao placebo (> 0, 5%) e em mais do que um caso isolado em doentes que receberam pioglitazona em estudos duplamente cegos estão listadas abaixo, por termo preferencial MedDRA, por classe de sistema de orgãos e frequência absoluta.
Frequencies are defined as: very common > 1/ 10; common > 1/ 100 ,< 1/10; uncommon > 1/1000 ,< 1/100; rare > 1/ 10000 ,< 1/1000; very rare < 1/10000; not known (cannot be estimated from the available data).
As frequências são definidas como: muito frequentes > 1/ 10; frequentes > 1/ 100, < 1/ 10; pouco frequentes > 1/ 1000, < 1/ 100; raros > 1/ 10000, < 1/ 1000; muito raros < 1/ 10000; desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente dentro de cada classe de frequência.
PIOGLITAZONE MONOTHERAPY Eye disorders
PIOGLITAZONA EM MONOTERAPIA Afecções oculares
visual disturbance
Frequentes: afecções oculares
Infection and infestations
Infecções e infestações
upper respiratory tract infection
Frequentes: infecções do aparelho respiratório superior
Uncommon: sinusitis
Pouco frequentes: sinusite
Investigations
Exames complementares de diagnóstico Frequentes: aumento de peso
hypoaesthesia
Hipoestesia
Uncommon: insomnia
Pouco frequentes: insónia
PIOGLITAZONE IN COMBINATION THERAPY WITH METFORMIN Blood and lymphatic system disorders
PIOGLITAZONA EM TERAPÊUTICA DE COMBINAÇÃO COM METFORMINA Doenças do sangue e do sistema linfático
Common:
Frequentes: anemia
Eye disorders
6 Afecções oculares
Uncommon: flatulence
Pouco frequentes: flatulência
weight increased
Frequentes: aumento de peso
6 Musculoskeletal system and connective tissue disorders
Afecções músculo- esqueléticas e do tecido conjuntivo
arthralgia
Frequentes: artralgia
Common:
Frequentes: cefaleias
headache
Doenças renais e do sistema urinário
Renal and urinary disorders
Frequentes: hematúria
Common:
Doenças dos órgãos genitais e da mama
haematuria
Frequentes: disfunção eréctil
Reproductive system and breast disorders
PIOGLITAZONA EM TERAPÊUTICA DE COMBINAÇÃO COM SULFONILUREIA
Common:
Afecções do ouvido e do labirinto
erectile dysfunction
Pouco frequentes:
Uncommon: vertigo
vertigens
Uncommon: visual disturbance
afecções oculares
Common:
Frequentes: flatulência
Uncommon: fatigue
Pouco frequentes:
Common:
Frequentes: aumento de peso
weight increased
Pouco frequentes:
Uncommon: increased lactic dehydrogenase
desidrogenase láctica aumentada
Metabolism and nutritional disorders
Doenças do Metabolismo e da nutrição
Uncommon: appetite increased, hypoglycaemia
aumento de apetite, hipoglicemia
Nervous system disorders
7 Doenças do sistema nervoso
Common:
Frequentes: tonturas
dizziness
Pouco frequentes: cefaleias
Uncommon: headache
Doenças renais e do sistema urinário
Renal and urinary disorders
Pouco frequentes:
Uncommon: glycosuria, proteinuria
glicosúria, proteinúria
7 Skin and subcutaneous tissue disorders
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
sweating
sudação
PIOGLITAZONE IN TRIPLE ORAL COMBINATION THERAPY WITH METFORMIN AND SULPHONYLUREA
PIOGLITAZONA EM TERAPÊUTICA DE COMBINAÇÃO ORAL TRIPLA COM METFORMINA E SULFONILUREIA
weight increased, blood creatine phosphokinase increased
aumento de peso, aumento da creatinina fosfoquinase no sangue.
Very common:
Muito frequentes: hipoglicemia
connective tissue disorders
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos
PIOGLITAZONE IN COMBINATION THERAPY WITH INSULIN Metabolism and nutrition disorders
PIOGLITAZONA EM TERAPÊUTICA DE COMBINAÇÃO COM INSULINA
Common:
Doenças do Metabolismo e da nutrição
hypoglycaemia
Frequentes: hipoglicemia
Very common: oedema
Muito frequentes: edema
Common:
Frequentes: bronquite
weight increase
Frequentes: aumento de peso
Musculoskeletal system and connective tissue disorders
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos
back pain, arthralgia
Frequentes: lombalgia, artralgia
Common:
Frequentes: dispneia
Cardiac disorders
8 Cardiopatias
Common:
Frequentes: insuficiência cardíaca
POST-MARKETING DATA
DADOS DE PÓS- COMERCIALIZAÇÃO
Eye disorders Macular oedema: not known
Afecções oculares Edema macular: desconhecida
8 Oedema was reported in 6 – 9% of patients treated with pioglitazone over one year in controlled clinical trials.
Foi notificado edema em 6 – 9% dos doentes tratados com pioglitazona por mais de um ano, em ensaios clínicos controlados.
The oedema rates for comparator groups (sulphonylurea, metformin) were 2 – 5%.
As percentagens de edema nos grupos comparadores (sulfonilureia, metformina) foram 2 – 5%.
The reports of oedema were generally mild to moderate and usually did not require discontinuation of treatment.
As notificações de edema foram geralmente de ligeiras a moderadas e habitualmente não obrigaram a suspender o tratamento.
In active comparator controlled trials mean weight increase with pioglitazone given as monotherapy was 2 – 3 kg over one year.
Em ensaios clínicos controlados com comparador activo, a média de aumento de peso com pioglitazona administrada como monoterapia foi de 2 - 3 Kg durante um ano.
This is similar to that seen in a sulphonylurea active comparator group.
Isto é semelhante ao verificado no grupo do comparador activo, sulfonilureia.
In combination trials pioglitazone added to metformin resulted in mean weight increase over one year of 1.5 kg and added to a sulphonylurea of 2.8 kg.
Em ensaios clínicos de combinação a pioglitazona adicionada à metformina resultou numa média de aumento de peso de 1, 5 kg, durante um ano e adicionada à sulfonilureia de 2, 8 kg.
In comparator groups addition of sulphonylurea to metformin resulted in a mean weight gain of 1.3 kg and addition of metformin to a sulphonylurea a mean weight loss of 1.0 kg.
Nos grupos comparadores a adição de sulfonilureia à metformina resultou numa média de aumento de peso de 1, 3 kg e a adição de metformina à sulfonilureia numa média de perda de peso de 1, 0 kg.
Visual disturbance has been reported mainly early in treatment and is related to changes in blood glucose due to temporary alteration in the turgidity and refractive index of the lens as seen with other hypoglycaemic agents.
Foram notificadas afecções oculares principalmente no princípio do tratamento, relacionadas com alterações na glicemia devido a alteração temporária na turgescência e no índice de refracção do cristalino tal como se verifica com outros agentes hipoglicemiantes.
In clinical trials with pioglitazone the incidence of elevations of ALT greater than three times the upper limit of normal was equal to placebo but less than that seen in metformin or sulphonylurea comparator groups.
Em ensaios clínicos com pioglitazona, a incidência de elevações da ALT superior a três vezes o limite máximo do normal foi igual ao placebo mas inferior ao verificado nos grupos comparadores com metformina e com sulfonilureia.
Mean levels of liver enzymes decreased with treatment with pioglitazone.
Os níveis médios de enzimas hepáticas diminuíram com o tratamento com pioglitazona.
Although in very rare cases fatal outcome has been reported, causal relationship has not been established.
Casos raros de elevação das enzimas hepáticas e disfunção hepatocelular ocorreram pós- comercialização, Embora em casos muito raros, tenham sido notificados resultados fatais, não foi estabelecida uma relação causal.
In controlled clinical trials the incidence of reports of heart failure with pioglitazone treatment was the same as in placebo, metformin and sulphonylurea treatment groups, but was increased when used in combination therapy with insulin.
Em ensaios clínicos controlados a incidência de ocorrências de insuficiência cardíaca em doentes tratados com pioglitazona foi a mesma que nos grupos de doentes tratados com placebo, metformina e sulfonilureia, mas aumentou quando utilizada em terapêutica de combinação com insulina.
In an outcome study of patients with pre-existing major macrovascular disease, the incidence of serious heart failure was 1.6% higher with pioglitazone than with placebo, when added to therapy that included insulin.
Num ensaio em doentes com doença macrovascular major pré- existente, a incidência de insuficiência cardíaca grave foi 1, 6% mais elevada com pioglitazona do que com placebo, quando se adicionou a terapêutica que incluía insulina.
However, this did not lead to an increase in mortality in this study.
No entanto, isto não levou a um aumento da mortalidade neste ensaio.
Heart failure has been reported rarely with marketing use of pioglitazone, but more frequently when pioglitazone was used in combination with insulin or in patients with a history of cardiac failure.
Foi notificada muito raramente insuficiência cardíaca com pioglitazona comercializada, mas mais frequententemente quando a pioglitazona foi utilizada em combinação com insulina ou em doentes com história de insuficiência cardíaca.
A pooled analysis was conducted of adverse event reports of bone fractures from randomised, comparator controlled, double blind clinical trials in over 8100 patients in the pioglitazone-treated groups and 7400 in the comparator-treated groups of up to 3.5 years duration.
Foi efectuada uma análise dos acontecimentos adversos notificados de fracturas ósseas ocorridos em ensaios clínicos, randomizados, controlados com comparador, duplamente cegos, em mais de 8. 100 doentes nos grupos tratados com pioglitazona e 7. 400 doentes nos grupos tratados com comparador até 3, 5 anos.
A higher rate of fractures was observed in women taking pioglitazone (2.6%) versus comparator (1.7%).
Observou- se uma taxa de fracturas mais elevada em mulheres a tomarem pioglitazona (2, 6%) versus o comparador (1, 7%).
No increase in fracture rates was observed in men treated with pioglitazone (1.3%) versus comparator (1.5%).
Não se observou um aumento das taxas de fracturas em homens tratados com pioglitazona (1, 3%) versus o comparador (1, 5%).
In the 3.5 year PROactive study, 44/ 870 (5.1%) of pioglitazone-treated female patients experienced fractures compared to 23/ 905 (2.5%) of female patients treated with comparator.
No estudo de 3, 5 anos, PROactive, 44/ 870 (5, 1%) de doentes do sexo feminino tratadas com pioglitazona tiveram fracturas, comparativamente com 23/ 905 (2, 5%) de doentes do sexo feminino tratadas com comparador.
4.9 Overdose
9 4. 9 Sobredosagem
Patients have taken pioglitazone at higher than the recommended highest dose of 45 mg daily.
Existem doentes que tomaram doses mais elevadas de pioglitazona do que a dose mais alta recomendada de 45 mg por dia.
The maximum reported dose of 120 mg/ day for four days, then 180 mg/ day for seven days was not associated with any symptoms.
A dose mais alta notificada de 120 mg/ dia durante quatro dias, seguida por 180 mg/ dia durante sete dias, não esteve associada a quaisquer sintomas.
Hypoglycaemia may occur in combination with sulphonylureas or insulin.
Pode ocorrer hipoglicemia em combinação com as sulfonilureias ou insulina.
Symptomatic and general supportive measures should be taken in case of overdose.
Devem ser tomadas medidas sintomáticas ou de suporte geral em caso de sobredosagem.
Pharmacotherapeutic group: oral blood glucose lowering drugs; Thiazolidinediones; ATC code:
Grupo farmacoterapêutico: medicamentos hipoglicemiantes orais; Tiazolidinedionas; código ATC:
9 Pioglitazone effects may be mediated by a reduction of insulin resistance.
Os efeitos da pioglitazona podem ser mediados por uma redução da resistência à insulina.
Pioglitazone appears to act via activation of specific nuclear receptors (peroxisome proliferator activated receptor gamma) leading to increased insulin sensitivity of liver, fat and skeletal muscle cells in animals.
A pioglitazona parece actuar através da activação de receptores nucleares específicos (gama receptor activado pelo proliferador de peroxissoma) conduzindo a uma sensibilidade aumentada à insulina por parte das células hepáticas, adiposas e do músculo- esquelético em animais.
Treatment with pioglitazone has been shown to reduce hepatic glucose output and to increase peripheral glucose disposal in the case of insulin resistance.
Foi demonstrado que o tratamento com pioglitazona reduz a produção hepática de glicose e aumenta a eliminação periférica de glicose no caso de resistência à insulina.
Fasting and postprandial glycaemic control is improved in patients with type 2 diabetes mellitus.
O controlo glicémico pós- prandial e em jejum melhora em doentes com diabetes mellitus de tipo 2.
The improved glycaemic control is associated with a reduction in both fasting and postprandial plasma insulin concentrations.
O controlo glicémico melhorado está associado a uma redução nas concentrações de insulina plasmática pós- prandial e em jejum.
A clinical trial of pioglitazone vs. gliclazide as monotherapy was extended to two years in order to assess time to treatment failure (defined as appearance of HbA1c ≥ 8.0% after the first six months of therapy).
Um ensaio clínico com pioglitazona versus gliclazida em monoterapia, foi alargado até dois anos, de modo a avaliar o tempo até à falência do tratamento (definido pelo aparecimento de HbA1c ≥8, 0% após os primeiros seis meses de tratamento).
Kaplan-Meier analysis showed shorter time to treatment failure in patients treated with gliclazide, compared with pioglitazone.
A análise Kaplan- Meier mostrou um menor período de tempo até à falência do tratamento em doentes tratados com gliclazida, comparativamente com pioglitazona.
At two years, glycaemic control (defined as HbA1c < 8.0%) was sustained in 69% of patients treated with pioglitazone, compared with 50% of patients on gliclazide.
Aos dois anos, o controlo da glicemia (definido como HbA1c < 8, 0%) manteve- se em 69% dos doentes tratados com pioglitazona, comparativamente com 50% de doentes tratados com gliclazida.
In a two-year study of combination therapy comparing pioglitazone with gliclazide when added to metformin, glycaemic control measured as mean change from baseline in HbA1c was similar between treatment groups after one year.
Num ensaio clínico de terapêutica de combinação, com a duração de dois anos em que se comparou a pioglitazona com a gliclazida como adjuvante da metformina, o controlo da glicemia medido como alteração média do valor basal de HbA1c, foi semelhante entre os grupos de tratamento após um ano.
The rate of deterioration of HbA1c during the second year was less with pioglitazone than with gliclazide.
O agravamento de HbA1c durante o segundo ano, foi menor com pioglitazona do que com gliclazida.
In a placebo controlled trial, patients with inadequate glycaemic control despite a three month insulin optimisation period were randomised to pioglitazone or placebo for 12 months.
Num ensaio controlado com placebo, doentes com controlo da glicemia inadequado apesar dum período de optimização de três meses com insulina, foram randomizados para pioglitazona ou placebo durante 12 meses.
Patients receiving pioglitazone had a mean reduction in HbA1c of 0.45% compared with those continuing on insulin alone, and a reduction of insulin dose in the pioglitazone treated group.
Os doentes a tomarem pioglitazona tiveram uma redução média da HbA1c de 0, 45% comparativamente com os que continuaram a tomar unicamente insulina e uma redução na dose de insulina no grupo tratado com pioglitazona.
HOMA analysis shows that pioglitazone improves beta cell function as well as increasing insulin sensitivity.
A análise HOMA mostra que a pioglitazona melhora a função da célula beta, assim como aumenta a sensibilidade à insulina.
Two-year clinical studies have shown maintenance of this effect.
Ensaios clínicos de dois anos de duração demonstraram a manutenção deste efeito.
In one year clinical trials, pioglitazone consistently gave a statistically significant reduction in the albumin/ creatinine ratio compared to baseline.
Em ensaios clínicos de um ano de duração, a pioglitazona provocou de modo consistente, uma redução estatisticamente significativa na relação albumina/ creatinina comparativamente com o valor basal.
The effect of pioglitazone (45 mg monotherapy vs. placebo) was studied in a small 18-week trial in type 2 diabetics.
O efeito de pioglitazona (45 mg monoterapia vs. placebo) foi estudado num pequeno estudo de 18 semanas em diabéticos tipo 2.
Pioglitazone was associated with significant weight gain.
À pioglitazona foi associada um aumento de peso significativo.
Visceral fat was significantly decreased, while there was an increase in extra-abdominal fat mass.
A gordura visceral diminuiu significativamente, enquanto que a gordura extra- abdominal aumentou.
Similar changes in body fat distribution on pioglitazone have been accompanied by an improvement in insulin sensitivity.
Alterações similares na distribuição da gordura corporal com pioglitazona foram acompanhadas de uma melhoria de sensibilidade para a insulina.
In most clinical trials, reduced total plasma triglycerides and free fatty acids, and increased HDL-cholesterol levels were observed as compared to placebo, with small, but not clinically significant increases in LDL-cholesterol levels.
Na maioria dos ensaios clínicos, foram observadas reduções do total de triglicéridos no plasma e de ácidos gordos livres e aumento nos níveis de 10 colesterol HDL quando comparadas com placebo, com um aumento pequeno, mas não clinicamente significativo dos níveis de colesterol LDL.
Pioglitazone did not cause statistically significant increases in LDL cholesterol levels compared with placebo, whilst reductions were observed with metformin and gliclazide.
Em ensaios clínicos até dois anos de duração, a pioglitazona reduziu os triglicéridos e os ácidos gordos livres totais no plasma e aumentou os níveis de colesterol HDL, comparativamente ao placebo, metformina ou gliclazida. A pioglitazona não provocou aumentos estatisticamente significativos nos níveis de colesterol LDL, comparativamente ao placebo, enquanto se observaram reduções com metformina e gliclazida.
In a 20-week study, as well as reducing fasting triglycerides, pioglitazone reduced post prandial hypertriglyceridaemia through an effect on both absorbed and hepatically synthesised triglycerides.
Num ensaio de 20 semanas, a pioglitazona, para além de reduzir os triglicéridos em jejum, reduziu a hipertrigliceridemia pós- prandial através dum efeito quer sobre os triglicéridos absorvidos quer sobre os triglicéridos sintetizados hepaticamente.
These effects were independent of pioglitazone’ s effects on glycaemia and were statistically significant different to glibenclamide.
Estes efeitos foram independentes dos efeitos da pioglitazona sobre a glicémia e foram do ponto de vista estatistico, significativamente diferentes da glibenclamida.
In PROactive, a cardiovascular outcome study, 5238 patients with type 2 diabetes mellitus and pre-existing major macrovascular disease were randomised to pioglitazone or placebo in addition to existing antidiabetic and cardiovascular therapy, for up to 3.5 years.
No ensaio cardiovascular PROactive, 5. 238 doentes com diabetes mellitus de tipo 2 e doença macrovascular major pré- existente, foram randomizados para pioglitazona ou placebo em adição a terapêutica antidiabética e cardiovascular existente durante 3, 5 anos.
The study population had an average age of 62 years; the average duration of diabetes was 9.5 years.
A população do estudo tinha uma média de 62 anos; a duração média da diabetes era 9, 5 anos.
Approximately one third of patients were receiving insulin in combination with metformin and/ or a sulphonylurea.
Aproximadamente um terço dos doentes estavam a receber insulina em combinação com metformina e/ ou uma sulfonilureia.
To be eligible patients had to have had one or more of the following: myocardial infarction, stroke, percutaneous cardiac intervention or coronary artery bypass graft, acute coronary syndrome, coronary artery disease, or peripheral arterial obstructive disease.
A fim de serem doentes elegíveis tinham que ter uma ou mais das seguintes condições: enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, intervenção cardíaca percutânea ou enxerto com bypass arterial coronário, síndrome coronário agudo, doença arterial coronária ou doença arterial obstrutiva periférica.
Almost half of the patients had a previous myocardial infarction and approximately 20% had had a stroke.
Quase metade dos doentes tinham tido anteriormente um enfarte do miocárdio e aproximadamente 20% tinham tido um acidente vascular cerebral.
Approximately half of the study population had at least two of the cardiovascular history entry criteria.
Aproximadamente metade da população do ensaio tinha, pelo menos, duas histórias cardiovasculares como critério de entrada.
Almost all subjects (95%) were receiving cardiovascular medications (beta blockers, ACE inhibitors, angiotensin II antagonists, calcium channel blockers, nitrates, diuretics, aspirin, statins, fibrates).
Quase todos os indivíduos (95%) estavam a receber medicação cardiovascular (beta bloqueadores, inibidores de ACE, antagonistas da angiotensina II, bloqueadores do canal de cálcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas, fibratos).
10 Although the study failed regarding its primary endpoint, which was a composite of all-cause mortality, non- fatal myocardial infarction, stroke, acute coronary syndrome, major leg amputation, coronary revascularisation and leg revascularisation, the results suggest that there are no long-term cardiovascular concerns regarding use of pioglitazone.
Apesar do ensaio ter falhado no que diz respeito ao objectivo primário, que era o conjunto de mortalidade por qualquer causa, enfarte de miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral, síndrome coronário agudo, amputação major dos membros inferiores, revascularização coronária e revascularização dos membros inferiores, os resultados sugerem que não existem preocupações cardiovasculares a longo prazo, no que diz respeito ao uso de pioglitazona.
However, the incidences of oedema, weight gain and heart failure were increased.
No entanto, aumentaram as incidências de edema, aumento de peso e insuficiência cardíaca.
No increase in mortality from heart failure was observed.
Não se observou aumento na mortalidade devido a insuficiência cardíaca.
Following oral administration, pioglitazone is rapidly absorbed, and peak plasma concentrations of unchanged pioglitazone are usually achieved 2 hours after administration.
Após administração oral, a pioglitazona é rapidamente absorvida, e o pico das concentrações plasmáticas da pioglitazona inalterada é geralmente obtido 2 horas após administração.
Proportional increases of the plasma concentration were observed for doses from 2 – 60 mg.
Foram observados aumentos proporcionais da concentração plasmática com doses entre 2 e 60 mg.
Steady state is achieved after 4– 7 days of dosing.
O estado de equilíbrio é atingido após 4 a 7 dias.
Repeated dosing does not result in accumulation of the compound or metabolites.
A dosagem repetida não resulta em acumulação do composto ou metabolitos.
Absorption is not influenced by food intake.
A absorção não é influenciada pela ingestão de alimentos.
Absolute bioavailability is greater than 80%.
A biodisponibilidade absoluta é superior a 80%.
Distribution:
11 Distribuição:
The estimated volume of distribution in humans is 0.25 l/ kg.
O volume de distribuição estimado em seres humanos é de 0, 25 l/ kg.
Pioglitazone and all active metabolites are extensively bound to plasma protein (> 99%).
A pioglitazona e todos os seus metabolitos activos estão extensamente ligados às proteínas plasmáticas (> 99%).
Pioglitazone undergoes extensive hepatic metabolism by hydroxylation of aliphatic methylene groups.
A pioglitazona sofre uma extensa metabolização no fígado por hidroxilação dos grupos metilenoalifáticos.
This is predominantly via cytochrome P450 2C8 although other isoforms may be involved to a lesser degree.
Esta metabolização faz- se predominantemente através do citocromo P450 2C8 embora outras isoformas possam estar envolvidas em menor grau.
Three of the six identified metabolites are active (M-II, M-III, and M-IV).
Três dos seis metabolitos identificados são activos (M- II, M- III e M- IV).
When activity, concentrations and protein binding are taken into account, pioglitazone and metabolite M-III contribute equally to efficacy.
Quando a actividade, concentrações e ligação às proteínas são tomadas em consideração, a pioglitazona e o metabolito M- III contribuem igualmente para a eficácia.
On this basis M-IV contribution to efficacy is approximately three-fold that of pioglitazone, whilst the relative efficacy of M-II is minimal.
Nesta base a contribuição do M- IV para a eficácia é aproximadamente três vezes a da pioglitazona, enquanto a eficácia relativa do M- II é mínima.
In vitro studies have shown no evidence that pioglitazone inhibits any subtype of cytochrome P450.
Os estudos in vitro não demonstraram qualquer evidência de inibição por parte da pioglitazona de qualquer subtipo do citocromo P450.
There is no induction of the main inducible P450 isoenzymes 1A, 2C8/ 9, and 3A4 in man.
Não há qualquer indução das principais isoenzimas indutíveis do P450 no ser humano, 1A, 2C8/ 9 e 3A4.
Interaction studies have shown that pioglitazone has no relevant effect on either the pharmacokinetics or pharmacodynamics of digoxin, warfarin, phenprocoumon and metformin.
Os estudos de interacção demonstraram que a pioglitazona não tem nenhum efeito relevante quer na farmacocinética quer na farmacodinâmica da digoxina, varfarina, femprocumom, e metformina.
Concomitant administration of pioglitazone with gemfibrozil (an inhibitor of cytochrome P450 2C8) or with rifampicin (an inducer of cytochrome P450 2C8) is reported to increase or decrease, respectively, the plasma concentration of pioglitazone (see section 4.5).
A administração concomitante de pioglitazona com gemfibrozil (um inibidor do citocromo P450 2C8) ou com rifampicina (um indutor do citocromo P450 2C8) originou o aumento ou a diminuição, respectivamente, das concentrações de pioglitazona no plasma (ver secção 4. 5).
Following oral administration of radiolabelled pioglitazone to man, recovered label was mainly in faeces (55%) and a lesser amount in urine (45%).
Após administração oral de pioglitazona marcada radioactivamente no ser humano, esta foi recuperada principalmente nas fezes (55%) e, em menor quantidade, na urina (45%).
In animals, only a small amount of unchanged pioglitazone can be detected in either urine or faeces.
Nos animais, apenas é possível detectar uma pequena quantidade de pioglitazona inalterada quer na urina quer nas fezes.
The mean plasma elimination half-life of unchanged pioglitazone in man is 5 to 6 hours and for its total active metabolites 16 to 23 hours.
A semi- vida média de eliminação plasmática da pioglitazona inalterada no ser humano é de 5 a 6 horas e para o respectivo total de metabolitos activos 16 a 23 horas.
Steady state pharmacokinetics are similar in patients age 65 and over and young subjects.
A farmacocinética no estado de equilíbrio é semelhante nos doentes com 65 anos ou mais de idade e nos indivíduos jovens.
11 Patients with renal impairment:
Doentes com insuficiência renal:
In patients with renal impairment, plasma concentrations of pioglitazone and its metabolites are lower than those seen in subjects with normal renal function, but oral clearance of parent substance is similar.
Em doentes com insuficiência renal, as concentrações plasmáticas de pioglitazona e dos respectivos metabolitos são mais baixas do que as observadas nos indivíduos com função renal normal, mas a depuração oral do fármaco original é semelhante.
Thus free (unbound) pioglitazone concentration is unchanged.
Deste modo, a concentração de pioglitazona livre (não ligada) mantém- se inalterada.
Total plasma concentration of pioglitazone is unchanged, but with an increased volume of distribution.
A concentração plasmática total de pioglitazona mantém- se inalterada, mas com um volume de distribuição aumentado.
Intrinsic clearance is therefore reduced, coupled with a higher unbound fraction of pioglitazone.
A depuração intrínseca é, portanto, reduzida, associada a uma fracção superior de pioglitazona não ligada.
In toxicology studies, plasma volume expansion with haemodilution, anaemia, and reversible eccentric cardiac hypertrophy was consistently apparent after repeated dosing of mice, rats, dogs, and monkeys.
Em estudos toxicológicos, a expansão do volume plasmático com hemodiluição, anemia e hipertrofia cardíaca excêntrica reversível foi consistentemente aparente após doses repetidas em ratinhos, ratos,
In addition, increased fatty deposition and infiltration were observed.
Além disso, observou- se um aumento da deposição e infiltração de gordura.
These findings were observed across species at plasma concentrations ≤ 4 times the clinical exposure.
Estes resultados foram observados em várias espécies em concentrações plasmáticas ≤ a 4 vezes a exposição clínica.
Foetal growth restriction was apparent in animal studies with pioglitazone.
A restrição do crescimento fetal foi aparente em estudos em animais com pioglitazona.
This was attributable to the action of pioglitazone in diminishing the maternal hyperinsulinaemia and increased insulin resistance that occurs during pregnancy thereby reducing the availability of metabolic substrates for foetal growth.
Este facto foi atribuído á acção da pioglitazona ao diminuir a hiperinsulinémia materna e ao aumento da resistência à insulina que ocorre durante a gravidez, reduzindo assim a disponibilidade dos substratos metabólicos no crescimento fetal.
Pioglitazone was devoid of genotoxic potential in a comprehensive battery of in vivo and in vitro genotoxicity assays.
A pioglitazona não teve potencial genotóxico num número exaustivo de ensaios de genotoxicidade in vitro e in vivo.
An increased incidence of hyperplasia (males and females) and tumours (males) of the urinary bladder epithelium was apparent in rats treated with pioglitazone for up to 2 years.
Parece ter havido uma incidência superior de hiperplasia (machos e fêmeas) e tumores (machos) do epitélio da bexiga em ratos tratados com pioglitazona durante um período máximo de 2 anos.
The relevance of this finding is unknown.
Desconhece- se a relevância destes resultados.
There was no tumorigenic response in mice of either sex.
Não se verificou qualquer resposta tumorigénica em ratinhos de ambos os sexos.
Hyperplasia of the urinary bladder was not seen in dogs or monkeys treated for up to 12 months.
Não foi observada hiperplasia da bexiga em cães ou macacos tratados durante um período máximo de 12 meses.
In an animal model of familial adenomatous polyposis (FAP), treatment with two other thiazolidinediones increased tumour multiplicity in the colon.
Num modelo animal com polipose adenomatosa familiar (FAP), o tratamento com outras duas tiazolidinedionas, aumentou a multiplicidade de tumores no cólon.
Carmellose calcium Hyprolose Lactose monohydrate Magnesium stearate
Carmelose cálcica Hidroxipropilcelulose Lactose mono- hidratada Estearato de magnésio.
Aluminium/ aluminium blisters, packs of 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 and 98 tablets.
Blisters de alumínio/ alumínio, embalagens de 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 e 98 comprimidos.
6.6 Special precautions for disposal
6. 6 Instruções de utilização e manipulação
13-10-2000 Date of last renewal:
Data da última renovação:
13-10-2005
13 de Outubro de 2005.
Each tablet contains 30 mg of pioglitazone as hydrochloride.
Cada comprimido contém 30 mg de pioglitazona sob a forma de cloridrato.
The tablets are white to off-white, round, flat and marked ‘ 30’ on one face and ‘ ACTOS’ on the other face.
Os comprimidos são redondos, planos, de cor branca a esbranquiçada, marcados com ‘ 30 ’ numa face e ‘ ACTOS ’ na outra face.
In combination with insulin, the current insulin dose can be continued upon initiation of pioglitazone therapy.
Na combinação com insulina, a dose de insulina pode ser mantida após início da terapêutica com pioglitazona.
14 Elderly:
15 Idosos:
No dosage adjustment is necessary for elderly patients (see section 5.2).
Não é necessário qualquer ajuste de dosagem em doentes idosos (ver secção 5. 2)
Monitoring of liver function:
Monitorização da função hepática:
There have been rare reports of hepatocellular dysfunction during post-marketing experience (see section 4.8).
Durante a experiência pós- comercialização foram notificados casos muito raros de disfunção hepato - celular (ver secção 4. 8).
Liver enzymes should be checked prior to the initiation of therapy with pioglitazone in all
Recomenda- se assim, que os doentes tratados com pioglitazona façam uma
15 patients.
16 monitorização periódica das enzimas hepáticas.
There was a small reduction in mean haemoglobin (4% relative reduction) and haematocrit (4.1% relative reduction) during therapy with pioglitazone, consistent with haemodilution.
Durante o tratamento com pioglitazona verificou- se uma pequena redução, na hemoglobina média (4% de redução relativa) e no hematócrito (4, 1% de redução relativa) consistente com hemodiluição.
As a consequence of increased insulin sensitivity, patients receiving pioglitazone in dual or triple oral therapy with a sulphonylurea or in dual therapy with insulin may be at risk for dose-related hypoglycaemia, and a reduction in the dose of the sulphonylurea or insulin may be necessary.
Como consequência de um aumento de sensibilidade à insulina, os doentes a tomarem pioglitazona em terapêutica oral dupla ou tripla com uma sulfonilureia ou em terapêutica oral dupla com insulina, podem estar em risco de hipoglicemia relacionada com a dose e pode ser necessário reduzir a dose de sulfonilureia ou de insulina.
Fractures were observed in 2.6% of women taking pioglitazone compared to 1.7% of women treated with a comparator.
17 Observaram- se fracturas em 2, 6% de mulheres a tomarem pioglitazona, comparativamente com 1, 7% de mulheres tratadas com comparador.
The fracture incidence calculated was 1.9 fractures per 100 patient years in women treated with pioglitazone and 1.1 fractures per 100 patient years in women treated with a comparator.
A incidência de fracturas calculada foi de 1, 9 fracturas por cada 100 doentes ano em mulheres tratadas com pioglitazona e 1, 1 fracturas por cada 100 doentes ano em mulheres tratadas com comparador.
16 In the 3.5 year cardiovascular risk PROactive study, 44/ 870 (5.1%; 1.0 fractures per 100 patient years) of pioglitazone-treated female patients experienced fractures compared to 23/ 905 (2.5%; 0.5 fractures per 100 patient years) of female patients treated with comparator.
No estudo de 3, 5 anos sobre risco cardiovascular, PROactive, 44/ 870 (5, 1%; 1, 0 fracturas por 100 doentes ano) de doentes do sexo feminino tratadas com pioglitazona tiveram fracturas, comparativamente com 23/ 905 (2, 5%; 0, 5 fracturas por 100 doentes ano) de doentes do sexo feminino tratadas com comparador.
4.6 Pregnancy and lactation
18 4. 6 Gravidez e aleitamento
Use in breast-feeding:
Utilização durante o aleitamento:
17 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4. 7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
PIOGLITAZONE MONOTHERAPY Eye disorders
PIOGLITAZONA EM MONOTERAPIA
Common:
Afecções oculares
PIOGLITAZONE IN COMBINATION THERAPY WITH METFORMIN Blood and lymphatic system disorders
19 PIOGLITAZONA EM TERAPÊUTICA DE COMBINAÇÃO COM METFORMINA
Common:
Doenças do sangue e do sistema linfático
anaemia
Frequentes: anemia
Musculoskeletal system and connective tissue disorders
Afecções músculo- esqueléticas e do tecido conjuntivo
18 Nervous system disorders
Doenças do sistema nervoso
Investigations
20 Exames complementares de diagnóstico
Uncommon: sweating
Pouco frequentes:
19 PIOGLITAZONE IN TRIPLE ORAL COMBINATION THERAPY WITH METFORMIN AND SULPHONYLUREA
PIOGLITAZONA EM TERAPÊUTICA DE COMBINAÇÃO ORAL TRIPLA COM METFORMINA E SULFONILUREIA
connective tissue disorders
Afecções musculo esqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Musculoskeletal system and connective tissue disorders
21 Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Oedema was reported in 6 – 9% of patients treated with pioglitazone over one year in controlled clinical trials.
Foi notificado edema em 6 – 9% dos doentes tratados com pioglitazona por mais de um ano, em ensaios clínicos controlados.
20 In active comparator controlled trials mean weight increase with pioglitazone given as monotherapy was 2 – 3 kg over one year.
Em ensaios clínicos controlados com comparador activo, a média de aumento de peso com pioglitazona administrada como monoterapia foi de 2 - 3 kg durante um ano.
Heart failure has been reported rarely with marketing use of pioglitazone, but more frequently when pioglitazone was used in combination with insulin or in patients with a history of cardiac failure.
Foi notificada muito raramente insuficiência cardíaca com pioglitazona comercializada, mais mais frequententemente quando a pioglitazona foi utilizada em combinação com insulina ou em doentes com história de insuficiência cardíaca.
In the 3.5 year PROactive study, 44/ 870 (5.1%) of pioglitazone-treated female patients experienced fractures compared to 23/ 905 (2.5%) of female patients treated with comparator.
22 No estudo de 3, 5 anos, PROactive, 44/ 870 (5, 1%) de doentes do sexo feminino tratadas com pioglitazona tiveram fracturas, comparativamente com 23/ 905 (2, 5%) de doentes do sexo feminino tratadas com comparador.
Pioglitazone effects may be mediated by a reduction of insulin resistance.
Os efeitos da pioglitazona podem ser mediados por uma redução da resistência à insulina.
21 Fasting and postprandial glycaemic control is improved in patients with type 2 diabetes mellitus.
O controlo glicémico pós- prandial e em jejum melhora em doentes com diabetes mellitus de tipo II.
The effect of pioglitazone (45 mg monotherapy vs. placebo) was studied in a small 18-week trial in type 2 diabetics.
23 O efeito de pioglitazona (45 mg monoterapia vs. placebo) foi estudado num pequeno estudo de 18 semanas em diabéticos tipo 2.
In most clinical trials, reduced total plasma triglycerides and free fatty acids, and increased HDL-cholesterol levels were observed as compared to placebo, with small, but not clinically significant increases in LDL-cholesterol levels.
Na maioria dos ensaios clínicos, foram observadas reduções do total de triglicéridos no plasma e de ácidos gordos livres e aumento nos níveis de colesterol HDL quando comparadas com placebo, com um aumento pequeno, mas não clinicamente significativo dos níveis de colesterol LDL.
In clinical trials of up to two years duration, pioglitazone reduced total plasma triglycerides and free fatty acids, and increased HDL cholesterol levels, compared with placebo, metformin or gliclazide.
Em ensaios clínicos até dois anos de duração, a pioglitazona reduziu os triglicéridos os ácidos gordos livres totais no plasma e aumentou os níveis de colesterol HDL, comparativamente ao placebo, metformina ou gliclazida.
Pioglitazone did not cause statistically significant increases in LDL cholesterol levels compared with placebo, whilst reductions were observed with metformin and gliclazide.
A pioglitazona não provocou aumentos estatisticamente significativos nos níveis de colesterol LDL, comparativamente ao placebo, enquanto se observaram reduções com metformina e gliclazida.
These effects were independent of pioglitazone’ s effects on glycaemia and were statistically significant different to glibenclamide.
Estes efeitos foram independentes dos efeitos da pioglitazona sobre a glicemia e foram do ponto de vista estatístico, significativamente diferentes da glibenclamida.
Although the study failed regarding its primary endpoint, which was a composite of all-cause mortality, non- fatal myocardial infarction, stroke, acute coronary syndrome, major leg amputation, coronary revascularisation and leg revascularisation, the results suggest that there are no long-term cardiovascular
Apesar do ensaio ter falhado no que diz respeito ao objectivo primário, que era o conjunto de mortalidade por qualquer causa, enfarte de miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral, síndrome coronário agudo, amputação major dos membros inferiores, revascularização coronária e revascularização dos membros inferiores, os resultados sugerem que não existem preocupações cardiovasculares a longo prazo, no que diz respeito ao uso de pioglitazona.
Pioglitazone and all active metabolites are extensively bound to plasma protein (> 99%).
24 A pioglitazona e todos os seus metabolitos activos estão extensamente ligados às proteínas plasmáticas (> 99%).
23 Patients with hepatic impairment:
Doentes com insuficiência hepática:
In toxicology studies, plasma volume expansion with haemodilution, anaemia, and reversible eccentric cardiac hypertrophy was consistently apparent after repeated dosing of mice, rats, dogs, and monkeys.
Em estudos toxicológicos, a expansão do volume plasmático com hemodiluição, anemia e hipertrofia cardíaca excêntrica reversível foi consistentemente aparente após doses repetidas em ratinhos, ratos, cães e macacos.
This was attributable to the action of pioglitazone in diminishing the maternal hyperinsulinaemia and increased insulin resistance that occurs during pregnancy thereby reducing the availability of metabolic substrates for foetal growth.
25 resistência à insulina que ocorre durante a gravidez, reduzindo assim a disponibilidade dos substratos metabólicos no crescimento fetal.
24 6.6 Special precautions for disposal
6. 6 Instruções de utilização e manipulação
Each tablet contains 45 mg of pioglitazone as hydrochloride.
Cada comprimido contém 45 mg de pioglitazona sob a forma de cloridrato.
The tablets are white to off-white, round, flat and marked ‘ 45’ on one face and ‘ ACTOS’ on the other face.
Os comprimidos são redondos, planos, de cor branca a esbranquiçada, marcados com ‘ 45 ’ numa face e ‘ ACTOS ’ na outra face.
4.2 Posology and method of administration
Os comprimidos de pioglitazona são tomados por via oral uma vez por dia com ou sem alimentos.
26 Elderly:
28 Idosos:
27 patients.
29 monitorização periódica das enzimas hepáticas.
There was a small reduction in mean haemoglobin (4% relative reduction) and haematocrit (4.1% relative reduction) during therapy with pioglitazone, consistent with haemodilution.
Durante o tratamento com pioglitazona verificou- se uma pequena redução, na hemoglobina média (4% de redução relativa) e no hematócrito (4, 1% de redução relativa) durante a terapêutica com pioglitazona, consistente com hemodiluição.