qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Endpoint)§§ Improvement ≥ 90% in Physician’ s 28.5% ed
28, 5%
Global Evaluation § Topical corticosteroid regimen = 0.1% hydrocortisone butyrate on trunk and extremities, 1% M
§ Regime de corticosteróide tópico = butirato de hidrocortisona 0, 1% no tronco e extremidades, acetato de hidrocortisona 1% no rosto e pescoço §§ valores superiores = elevada melhoria
hydrocortisone acetate on face and neck §§ higher values = greater improvement
Ardor na pele, herpes simplex, intolerância ao álcool (rubor facial ou sensibilidade da pele
The incidence and nature of most adverse events were similar in the two treatment groups.
o após a ingestão de álcool), sensação de formigueiro, hiperestesias, acne e dermatites fúngicas
Skin burning, herpes simplex, alcohol intolerance (facial flushing or skin sensitivity after alcohol intake), skin tingling, hyperaesthesia, acne and fungal dermatitis occurred more often in the tacrolimus treatment group.
Não se verificaram alterações clinicamente relevantes nos valores laboratoriais nem nos sinais vitais em qualquer dos
There were no clinically relevant changes in the laboratory values or vital signs in either treatment group throughout the study.
No segundo ensaio, crianças com idades entre os 2 e os 15 anos, com dermatite atópica moderada a
6 In the second trial, children aged from 2 to 15 years with moderate to severe atopic dermatitis received twice daily treatment for three weeks of 0.03% tacrolimus ointment, 0.1% tacrolimus ointment or 1% hydrocortisone acetate ointment.
to grave, receberam tratamento com pomada de tacrolimus 0, 03%, pomada de tacrolimus 0, 1% ou
The results of this multicentre, double-blind, randomised trial showed that tacrolimus ointment, 0.03% and 0.1%, is significantly more effective (p < 0.001 for both) than 1% hydrocortisone acetate ointment (Table 2).
Os resultados deste ensaio randomizado, multicêntrico, em dupla o ocultação demonstraram que a pomada de tacrolimus, 0, 03% e 0, 1%, é significativamente mais eficaz (p < 0, 001 para ambos) que a pomada de acetato de hidrocortisona 1% (Tabela 2). nã
Tacrolimus 0.1% (N=186)
hidrocortisona 1% (N=185) to
ed Median mEASI as Percentage of Baseline mean AUC (Primary Endpoint)§
Mediana do mEASI como Percentagem da
64.0%
64, 0% en
is Improvement ≥ 90% in Physician’ s
Melhoria ≥90% na Avaliação Global do Médico ic
or Global Evaluation § lower values = greater improvement
§ valores inferiores = elevada melhoria ed
th The incidence of local skin burning was higher in the tacrolimus treatment groups than in the
A incidência de ardor local na pele foi superior no grupo de tratamento com tacrolimus do que no grupo da hidrocortisona.
au hydrocortisone group.
grupo da hidrocortisona.
Treatment duration was for up to three weeks. no
O objectivo do terceiro estudo multicêntrico, randomizado, em dupla ocultação foi a avaliação da eficácia e segurança da pomada de tacrolimus 0, 03%, aplicada uma ou duas vezes por dia, relativamente à aplicação da pomada de acetato de hidrocortisona 1%, duas vezes por dia, em crianças com dermatite atópica moderada a grave.
Hydrocortisone acetate 1% ct
Acetato de hidrocortisona 1% Duas vezes por dia (N=207)
Median mEASI Percentage Decrease (Primary Endpoint)§ ro
Mediana da diminuição 47, 2% percentual do mEASI (Endpoint primário) §
Improvement ≥ 90% in Physician’ s Global Evaluation lp
Melhoria ≥90% na 13, 6% Avaliação Global do Médico § valores superiores = elevada melhoria
36.7%
O endpoint primário foi definido como a diminuição percentual do mEASI desde a baseline até ao fim do tratamento.
§ higher values = greater improvement a
Verificou- se uma melhoria superior, estatisticamente significativa, para a pomada de
The primary endpoint was defined as the percentage decrease in mEASI from the baseline to end of in
o tacrolimus 0, 03%, aplicada uma e duas vezes por dia, quando comparada com a pomada de acetato de
A statistically significant better improvement was shown for once daily and twice daily 0.03% tacrolimus ointment compared to twice daily hydrocortisone acetate ointment (p < 0.001 for ic
ad hidrocortisona, aplicada duas vezes por dia (p < 0, 001 para ambos).
Twice daily treatment with 0.03% tacrolimus ointment was more effective than once daily ed
O tratamento com a pomada de tacrolimus 0, 03%, duas vezes por dia, foi mais eficaz do que a aplicação uma vez por dia (Tabela 3).
The incidence of local skin burning was higher in the tacrolimus treatment groups than in the hydrocortisone group.
riz A incidência de ardor local na pele foi superior no grupo de tratamento com tacrolimus do que no grupo da hidrocortisona.
M
Não se verificaram alterações clinicamente relevantes nos valores laboratoriais nem nos sinais vitais em qualquer dos grupos de tratamento durante todo o estudo.
In the fourth trial, approximately 800 patients (aged ≥ 2 years) received 0.1% tacrolimus ointment intermittently or continuously in an open-label, long-term safety study for up to four years, with 300 patients receiving treatment for at least three years and 79 patients receiving treatment for a minimum of 42 months.
to au No quarto ensaio, aproximadamente 800 doentes (idade ≥2 anos) receberam pomada de tacrolimus 0, 1%, intermitentemente ou continuamente, num estudo aberto de segurança a longo prazo, até quatro anos, com 300 doentes a receber tratamento durante, pelo menos, três anos e 79 doentes a receber o tratamento, no mínimo, durante 42 meses.
Based on changes from baseline in EASI score and body surface area affected, patients regardless of age had improvement in their atopic dermatitis at all subsequent time points.
Com base nas alterações da pontuação EASI e da área da superfície corporal afectada desde a baseline, os doentes, independentemente da idade, apresentaram nã melhoria na sua dermatite atópica em todos os time points subsequentes.
The overall incidence of adverse events tended to decrease as the study progressed for all patients independent of age.
Os três eventos já
The three most common adverse events reported were flu-like symptoms (cold, common cold,
Não se observaram, neste to
No adverse events previously unreported in shorter duration and/ or previous studies were observed in this long-term study.
estudo a longo prazo, quaisquer eventos adversos não notificados anteriormente em estudos prévios e/ ou de curta duração. en
Clinical data have shown that tacrolimus concentrations in systemic circulation after topical administration are low and, when measurable, transient.
Os dados clínicos disponíveis demonstram que as concentrações de tacrolimus na circulação sistémica, após aplicação tópica, são baixas e, quando mensuráveis, transitórias. ic
Absorption Data from healthy human subjects indicate that there is little or no systemic exposure to tacrolimus following single or repeated topical application of tacrolimus ointment.
M
ed Most atopic dermatitis patients (adults and children) treated with single or repeated application of tacrolimus ointment (0.03 - 0.1%), and infants from age of 5 months treated with tacrolimus ointment (0.03%) had blood concentrations < 1.0 ng/ ml.
A maioria dos doentes com dermatite atópica (adultos e crianças) tratados com pomada de tacrolimus (0, 03% - 0, 1%), em aplicação única ou reiterada, e bebés a partir dos 5 meses tratados com pomada de tacrolimus (0, 03%), apresentavam concentrações sanguíneas < 1, 0 ng/ ml.
When observed, blood concentrations exceeding
Nos casos em que ocorreram concentrações sanguíneas superiores a 1, 0 ng/ ml, estas foram transitórias.
However, both
A exposição sistémica aumenta com o aumento das zonas de tratamento.
or the extent and the rate of topical absorption of tacrolimus decrease as the skin heals.
Contudo, tanto a extensão como a taxa de absorção tópica do tacrolimus diminuem com a cicatrização cutânea.
AUC) of tacrolimus
AUC) de tacrolimus do Protopy é aproximadamente 30 vezes inferior à observada com as doses imunossupressoras orais administradas a doentes com transplante renal e hepático.
th from Protopy is approximately 30-fold less than that seen with oral immunosuppressive doses in kidney and liver transplant patients.
Não se conhece a concentração sanguínea mais baixa de tacrolimus, para a qual se podem observar efeitos sistémicos.
The lowest tacrolimus blood concentration at which systemic
Não existem provas de acumulação sistémica de tacrolimus nos doentes tratados (adultos e crianças) com pomada de tacrolimus por períodos de tempo prolongados (até um ano).
There was no evidence of systemic accumulation of tacrolimus in patients (adults and children) treated for prolonged periods (up to one year) with tacrolimus ointment.
8 Distribuição Como a exposição sistémica com a pomada de tacrolimus é baixa, a forte ligação do tacrolimus (> 98, 8%) às proteínas plasmáticas é considerada como clinicamente irrelevante.
er Distribution ng As systemic exposure is low with tacrolimus ointment, the high binding of tacrolimus (> 98.8%) to plasma proteins is considered not to be clinically relevant. lo Following topical application of tacrolimus ointment, tacrolimus is selectively delivered to the skin with minimal diffusion into the systemic circulation. no
Após aplicação tópica da pomada de tacrolimus, o tacrolimus é selectivamente distribuído pela pele, com uma difusão mínima para a circulação sistémica.
Systemically available tacrolimus is ct
Metabolismo Não foi detectado qualquer metabolismo do tacrolimus pela pele humana.
extensively metabolised in the liver via CYP3A4. du
O tacrolimus disponível sistemicamente é extensamente metabolizado no fígado via CYP3A4.
The ro
Eliminação Quando administrado por via intravenosa, o tacrolimus demonstrou ter uma taxa de depuração baixa.
average total body clearance is approximately 2.25 l/ h.
A média da depuração total pelo organismo é de cerca de 2, 25 l/ h.
The hepatic clearance of systemically available tacrolimus could be reduced in subjects with severe hepatic impairment, or in subjects who are co- lp
A eliminação hepática do tacrolimus disponível sistemicamente pode ser diminuída em indivíduos com insuficiência hepática grave, ou em indivíduos tratados simultaneamente com fármacos que são potentes inibidores do
treated with drugs that are potent inhibitors of CYP3A4.
o CYP3A4.
Following repeated topical application of the ointment the average half-life of tacrolimus was estimated to be 75 hours for adults and 65 hours for children. a in
ad Após aplicações tópicas repetidas da pomada, a semi- vida média do tacrolimus foi estimada entre 75 horas para os adultos e 65 horas para as crianças.
5.3 Preclinical safety data ic
riz 5. 3 Dados de segurança pré- clínica
Repeated dose toxicity and local tolerance ed
to Toxicidade de dose repetida e tolerância local A administração tópica reiterada de pomada de tacrolimus, ou do veículo da pomada, em ratos,
M
au coelhos e cobaias anãs esteve associada a ligeiras alterações dérmicas, tais como eritema, edema e pápulas.
Long-term topical treatment of rats with tacrolimus led to systemic toxicity including alterations of kidneys, pancreas, eyes and nervous system.
O tratamento tópico de longo prazo de ratos, com tacrolimus, levou a toxicidade sistémica, incluindo o alterações renais, pancreáticas, oculares e do sistema nervoso.
The changes were caused by high systemic exposure of rodents resulting from high transdermal absorption of tacrolimus.
Estas alterações foram provocadas pela nã elevada exposição sistémica dos roedores, que resultou numa elevada absorção de tacrolimus por via transdérmica.
Slightly lower body weight gain in females was the only systemic change observed in micropigs at high ointment concentrations (3%).
Nas cobaias anãs expostas a elevadas concentrações da pomada (3%), a única alteração sistémica observada nas fêmeas foi um ganho do peso corporal ligeiramente mais baixo. já
Rabbits were shown to be especially sensitive to intravenous administration of tacrolimus, reversible cardiotoxic effects being observed.
Os coelhos demonstraram ser especialmente sensíveis à administração intravenosa de tacrolimus, tendo sido observados efeitos cardiotóxicos reversíveis. to
Mutagenicity In vitro and in vivo tests did not indicate a genotoxic potential of tacrolimus.
Ensaios realizados in vitro e in vivo não indicaram qualquer potencial genotóxico atribuível ao tacrolimus. am
Carcinogenicity
Carcinogenicidade Estudos carcinogénicos sistémicos com ratinhos (18 meses) e ratos (24 meses) não revelaram qualquer ic
8 Systemic carcinogenicity studies in mice (18 months) and rats (24 months) revealed no carcinogenic potential of tacrolimus.
Num estudo de 24 meses sobre a carcinogenicidade cutânea do tacrolimus, com ratos tratados com a ed
In a 24-month dermal carcinogenicity study performed in mice with 0.1% ointment, no skin tumours were observed.
pomada a 0, 1%, não se observaram tumores cutâneos.
In the same study an increased incidence of lymphoma was detected in association with high systemic exposure.
M
Animals treated with tacrolimus ointment showed a statistically significant reduction in time to skin tumour (squamous cell carcinoma) development and an increase in the number of tumours.
Os animais tratados com a pomada de tacrolimus mostraram uma redução estatisticamente significativa no tempo de desenvolvimento de tumores cutâneos (carcinoma de células escamosas) e um aumento no número de tumores.
ed Reproduction toxicity Embryo/ foetal toxicity was observed in rats and rabbits, but only at doses that caused significant
Toxicidade reprodutiva Observou- se toxicidade embrio/ fetal em ratos e coelhos, mas apenas em doses capazes de provocar toxicidade significativa nas progenitoras.
or doses of tacrolimus.
Nos ratos machos, em doses subcutâneas elevadas de tacrolimus notou- se uma redução da espermatogénese.
au 6.1 List of excipients
Lista dos excipientes
er White soft paraffin Liquid paraffin Propylene carbonate White beeswax ng lo Hard paraffin no
Vaselina branca Parafina líquida Carbonato de propileno Cera branca de abelhas Parafina sólida
Not applicable. ct
Não aplicável.
6.3 Shelf life du
6. 3 Prazo de validade
3 years ro
o ad 3 anos
6.4 Special precautions for storage lp
6. 4 Precauções especiais de conservação
Do not store above 25°C. a
riz Não conservar acima de 25ºC.
6.5 Nature and contents of container in ic
to 6. 5 Natureza e conteúdo do recipiente
Laminate tube with an inner lining of low-density-polyethylene fitted with a white polypropylene screw cap. ed
au Bisnaga laminada, com revestimento interno de polietileno de baixa densidade, com fecho roscado de polipropileno branco. o nã Apresentações:
M
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6 Special precautions for disposal
6. 6 Precauções especiais de eliminação já
No special requirements.
Não existem requisitos especiais. to
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. en
Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str.
61 ic
61 D-81673 München Germany
D- 81673 München Alemanha ed M
th Date of first authorisation:
Data da primeira autorização:
Protopy 0.1% ointment
Protopy 0, 1% pomada
1 g of Protopy 0.1% ointment contains 1.0 mg of tacrolimus as tacrolimus monohydrate (0.1%).
1 g de Protopy 0, 1% pomada contém 1, 0 mg de tacrolimus sob a forma de mono- hidratada (0, 1%).
er Treatment of moderate to severe atopic dermatitis in adults who are not adequately responsive to or ng are intolerant of conventional therapies such as topical corticosteroids. lo 4.2 Posology and method of administration no
au Tratamento de dermatite atópica moderada a grave, em adultos, que não têm uma resposta adequada, ou são intolerantes às terapêuticas convencionais, tais como corticosteróides tópicos. o 4. 2 Posologia e modo de administração nã
Protopy should be initiated by physicians with experience in the diagnosis and treatment of atopic dermatitis. ct
Protopy deve ser iniciado por médicos, que tenham experiência no diagnóstico e tratamento da dermatite atópica. já
Treatment should be intermittent and not continuous. du
O tratamento deve ser intermitente e não contínuo. to
Protopy ointment should be applied as a thin layer to affected areas of the skin.
Protopy pomada deve ser aplicado em camada fina, nas áreas da pele afectadas.
Protopy ointment may be used on any part of the body, including face, neck and flexure areas, except on mucous membranes. ro
Protopy pomada pode en
Protopy ointment should not be applied under occlusion (see section 4.4). lp
Protopy pomada não deve ser aplicado em oclusão (ver secção 4. 4). am
Generally, improvement is seen within one week of starting a
De um modo geral, observa- se melhoria do estado da ic
At the in
Protopy poderá ser usado ed
first signs of recurrence (flares) of the disease symptoms, treatment should be reinitiated. ic
Aos primeiros sinais de recorrência (exarcebação) dos sintomas da doença, o tratamento deve ser M
Protopy is not recommended for use in children below age of 2 years until further data are available. ed
reiniciado.
Use in adults (16 years of age and above) M
Não é recomendado o uso de Protopy em crianças com idade inferior a 2 anos até estarem disponíveis mais dados.
Protopy is available in two strengths, Protopy 0.03% and Protopy 0.1% ointment.
Utilização em adultos (a partir dos 16 anos de idade) Protopy existe disponível em duas dosagens, Protopy 0, 03% e Protopy 0, 1% pomada.
Protopy should not be used in patients with congenital or acquired immunodeficiencies or in patients on therapy that cause immunosuppression.
O Protopy não deve ser utilizado em doentes com imunodeficiências congénitas ou adquiridas ou em
ed Exposure of the skin to sunlight should be minimised and the use of ultraviolet (UV) light from a solarium, therapy with UVB or UVA in combination with psoralens (PUVA) should be avoided
ad Durante o tratamento com Protopy pomada, a exposição da pele à luz solar deve ser reduzida e evitado o uso de luz ultravioleta (UV) dos solários, e a terapêutica com UVB ou UVA, em combinação com
is during use of Protopy ointment (see section 5.3).
riz psoralenos (PUVA), (ver secção 5. 3).
Physicians should advise patients on appropriate sun
Os médicos deverão aconselhar os doentes sobre os métodos de protecção solar adequados, tais como a redução do tempo de exposição solar, o uso de protectores
or protection methods, such as minimisation of the time in the sun, use of a sunscreen product and covering of the skin with appropriate clothing.
to solares e aconselhar a cobertura da pele com roupa apropriada.
Protopy ointment should not be applied to lesions that
O Protopy pomada não deve ser aplicado em lesões consideradas como potencialmente malignas ou pré- malignas.
au Emollients should not be applied to the same area within 2 hours of applying Protopy ointment.
au Os emolientes não devem ser aplicados na mesma área cutânea, nas 2 horas antes ou após a aplicação do Protopy pomada.
There is no experience with concomitant use of systemic steroids or immunosuppressive agents.
Não o existe experiência relativa ao uso concomitante de esteróides sistémicos ou de agentes nã imunossupressores.
er Protopy ointment has not been evaluated for its efficacy and safety in the treatment of clinically ng infected atopic dermatitis.
A eficácia e a segurança de Protopy pomada no tratamento da dermatite atópica infectada já
Patients with atopic dermatitis are predisposed to superficial skin lo infections.
Os doentes com dermatite atópica apresentam to
Treatment with Protopy may be associated with an increased risk of herpes viral infections (herpes simplex dermatitis [eczema herpeticum], herpes simplex [cold sores], Kaposi’ s varicelliform no
O tratamento com Protopy pode estar associado a um risco aumentado de infecções víricas do tipo herpético (dermatites por herpes simplex [eczema en
In the presence of these infections, the balance of risks and benefits associated with Protopy use should be evaluated.
herpético], herpes simplex [lesões herpéticas], erupção variceliforme de Kaposi).
The potential for local immunosuppression (possibly resulting in infections or cutaneous ct
Na presença destas infecções, deve ser avaliado o balanço de riscos e benefícios associados com o uso de Protopy. am
malignancies) in the long term (i. e. over a period of years) is unknown (see section 5.1). du
Não é conhecido o potencial para a imunossupressão local (possivelmente resultando em infecções ou malignidade cutânea) a longo prazo (i. e. durante um período de anos) (ver secção 5. 1). ic
In transplant patients, prolonged systemic exposure to intense immunosuppression following systemic administration of ro
Em doentes transplantados, a exposição sistémica prolongada a imunossupressão intensa após administração ed
calcineurin inhibitors has been associated with an increased risk of developing lymphomas and skin malignancies.
sistémica de inibidores da calcineurina, tem sido associada a risco aumentado de desenvolvimento de linfomas e malignidade da pele.
In patients using tacrolimus ointment, cases of malignancies, including cutaneous and lp
Em doentes a utilizar tacrolimus pomada, foram notificados casos de M
other types of lymphoma, and skin cancers have been reported (see section 4.8).
malignidade, incluindo cutânea e outros tipos de linfoma, e cancros de pele (ver secção 4. 8).
Patients with atopic dermatitis treated with Protopy have not been found to have significant systemic tacrolimus levels. a
Nos doentes com dermatite atópica tratados com Protopy não foram detectados níveis sistémicos significativos de tacrolimus.
related to infections (skin, respiratory tract, tooth) and resolved with appropriate antibiotic therapy. ic
A maioria destes casos, relacionados com infecções (cutâneas, do tracto respiratório e de dentes), foram resolvidos com terapêutica antibiótica apropriada.
Transplant patients receiving immunosuppressive regimens (e. g. systemic tacrolimus) are at increased risk for developing lymphoma; therefore patients who receive Protopy and who develop ed
Os doentes transplantados, que estão a seguir regimes imunossupressores (p. ex. tacrolimus sistémico), apresentam um risco aumentado para o desenvolvimento de linfomas; consequentemente, os doentes que recebem Protopy e que desenvolvem linfadenopatia devem ser monitorizados, para se assegurar a solução da linfadenopatia.
In M
A linfadenopatia presente no início da terapêutica deve ser investigada e mantida sob atenção.
case of persistent lymphadenopathy, the aetiology of the lymphadenopathy should be investigated.
No caso de linfadenopatia resistente, deve investigar- se a etiologia da linfadenopatia.
In the absence of a clear aetiology for the lymphadenopathy or in the presence of acute infectious mononucleosis, discontinuation of Protopy should be considered.
Na ausência de uma etiologia clara para a linfadenopatia, ou na presença de mononucleose infecciosa aguda, deve considerar- se a descontinuação de Protopy.
Care should be taken to avoid contact with eyes and mucous membranes.
13 Deve ser evitado o contacto da pomada com os olhos e com as mucosas.
Occlusive dressings are not recommended.
O uso de Protopy pomada em oclusão não foi estudado nos doentes, pelo que não se recomenda a aplicação de pensos oclusivos.
The use of Protopy ointment in patients with genetic epidermal barrier defects such as Netherton’ s syndrome is not recommended due to the potential for permanently increased systemic absorption of tacrolimus.
Devido ao potencial aumento permanente da absorção sistémica do tacrolimus, não é recomendado o uso de Protopy pomada nos doentes com deficiências genéticas da barreira epidérmica, tais como o
The safety of Protopy ointment has not been established in patients with generalised erythroderma.
Nos doentes com eritrodermia generalizada, não foi estabelecida a segurança
Care should be exercised if applying Protopy to patients with extensive skin involvement over an extended period of time, especially in children (see section 4.2).
Deve- se ter precaução na aplicação de Protopy por um longo período de tempo em doentes com
ed 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
riz extensivo envolvimento da pele, especialmente em crianças (ver secção 4. 2).
is Formal topical drug interaction studies with tacrolimus ointment have not been conducted.
au Não foram ainda efectuados estudos formais sobre a interacção da pomada de tacrolimus com outros medicamentos tópicos.
or Tacrolimus is not metabolised in human skin, indicating that there is no potential for percutaneous
o significa que não existe potencial para
th interactions that could affect the metabolism of tacrolimus.
interacções percutâneas que possam afectar o metabolismo do tacrolimus.
au Systemically available tacrolimus is metabolised via the hepatic Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4).
O tacrolimus disponível a nível sistémico é metabolizado via o Citocromo P450 3A4 (CYP3A4) já
Systemic exposure from topical application of tacrolimus ointment is low (< 1.0 ng/ ml) and is unlikely to be affected by concomitant use of substances known to be inhibitors of CYP3A4.
A exposição sistémica resultante da aplicação tópica de pomada de tacrolimus é baixa (< 1, 0 ng/ ml) e é improvável que seja afectada pelo uso concomitante de substâncias que são to
However, the
conhecidas como inibidoras do CYP3A4.
er possibility of interactions cannot be ruled out and the concomitant systemic administration of known CYP3A4 inhibitors (e. g. erythromycin, itraconazole, ketoconazole and diltiazem) in patients with ng widespread and/ or erythrodermic disease should be done with caution. lo A potential interaction between vaccination and application of Protopy ointment has not been investigated.
itraconazol, cetaconazol e diltiazem) em doentes com doença eritrodérmica e/ ou difusa, deve ser cuidadosa. am
Because of the potential risk of vaccination failure, vaccination should be administered no
A interacção potencial entre a vacinação e a aplicação de Protopy pomada não foi investigada.
prior to commencement of treatment, or during a treatment-free interval with a period of 14 days between the last application of Protopy and the vaccination.
No caso de vacinas de vírus vivos atenuados, este período deve ed
In case of live attenuated vaccination, this period should be extended to 28 days or the use of alternative vaccines should be considered. ct
M
4.6 Pregnancy and lactation du
4. 6 Gravidez e aleitamento
Studies in animals ro
Não existem dados suficientes sobre a utilização da pomada de tacrolimus em mulheres grávidas.
have shown reproductive toxicity following systemic administration (see section 5.3).
Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva na sequência de administração sistémica (ver secção 5. 3).
The potential risk for humans is unknown. lp
Desconhece- se o risco potencial para o ser humano.
Protopy ointment should not be used during pregnancy unless clearly necessary. a
Protopy pomada não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário.
Although clinical data have shown that systemic exposure from application of tacrolimus ointment is ic
Os dados em humanos demonstram que, após administração sistémica, o tacrolimus é excretado pelo leite materno.
low, breast-feeding during treatment with Protopy ointment is not recommended. ed
Embora os dados clínicos tenham demonstrado que a exposição sistémica resultante da aplicação da pomada de tacrolimus seja baixa, não se recomenda a amamentação durante o tratamento com Protopy pomada.
4.7 Effects on ability to drive and use machines M
14 4. 7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Protopy ointment is administered topically and is unlikely to have an effect on the ability to drive or use machines.
Protopy pomada é aplicado topicamente, pelo que não é provável que tenha qualquer efeito sobre a capacidade de condução e a utilização de máquinas.
Patients may be at an increased risk of folliculitis, acne and herpes viral infections.
o Pode existir aumento do risco de foliculite, acne e infecções víricas do tipo herpético.
Adverse reactions with suspected relationship to treatment are listed below by system organ class.
ad As reacções adversas suspeitas de estarem relacionadas com o tratamento, estão listadas a seguir por classes de sistemas de orgãos.
Frequencies are defined as very common (> 1/ 10), common (> 1/ 100 ,< 1/10) and uncommon (> 1/1 ,000, < 1/100).
As frequências estão definidas como: muito frequentes (> 1/ 10),
General disorders and administration site conditions Very common:
riz frequentes (> 1/ 100, < 1/ 10) e pouco frequentes (> 1/ 1. 000, < 1/ 100).
Application site burning, application site pruritus
to Perturbações gerais e alterações no local de administração
ed Common:
au Muito frequentes:
Application site warmth, application site erythema, application site pain, application site irritation, application site paraesthesia, application site rash
Calor no local da aplicação, eritema no local da aplicação, dor no local da aplicação, irritação no local da aplicação, parestesia no local da aplicação, erupção o cutânea no local da aplicação nã
is Infections and infestations
Infecções e infestações Frequentes:
or Common:
Infecções víricas do
Herpes viral infections (herpes simplex dermatitis [eczema herpeticum], herpes simplex [cold sores], Kaposi’ s varicelliform eruption)
herpético], herpes simplex [lesões herpéticas], erupção variceliforme de Kaposi) to
th Skin and subcutaneous tissue disorders
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Frequentes:
Uncommon:
Foliculites, prurido en
Folliculitis, pruritus Acne
Acne am
er Nervous system disorders Common:
Doenças do sistema nervoso Frequentes:
Metabolism and nutrition disorders ng lo Common:
Doenças do metabolismo e da nutrição Frequentes: ed
Alcohol intolerance (facial flushing or skin irritation after consumption of an alcoholic beverage) no
Intolerância ao álcool (rubor facial ou irritação cutânea, após o consumo de uma
Skin and subcutaneous tissue disorders:
bebida alcoólica) M
Post-marketing: cases of malignancies, including cutaneous and other types of lymphoma, and skin du
Rosácea
cancers, have been reported in patients using tacrolimus ointment (see section 4.4). ro
Pós- comercialização: foram notificados casos de malignidade, incluindo cutânea e outros tipos de linfomas, e cancro da pele em doentes a usar tacrolimus pomada (ver secção 4. 4).
4.9 Overdose lp
4. 9 Sobredosagem
If ingested, general supportive measures may be appropriate.
É pouco provável a ocorrência de sobredosagem após a aplicação tópica do medicamento.
Due to the nature of the ointment vehicle, induction of a
Em caso de ingestão, é conveniente tomar as medidas gerais de suporte, as quais podem incluir a monitorização dos sinais vitais e a observação do estado clínico do doente.
vomiting or gastric lavage is not recommended. in ic
Devido à natureza do veículo da pomada, não se recomenda a indução do vómito nem a lavagem gástrica.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES ed
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
Tacrolimus has also been shown to inhibit the release of inflammatory mediators from skin mast cells, basophils and eosinophils.
o inflamatórios dos mastócitos, basófilos e eosinófilos da pele.
In animals, tacrolimus ointment suppressed inflammatory reactions in experimental and spontaneous dermatitis models that resemble human atopic dermatitis.
A pomada de tacrolimus não
Tacrolimus ointment did not reduce skin thickness and did not cause skin atrophy in animals.
riz reduz a espessura cutânea, nem atrofia a pele dos animais.
In patients with atopic dermatitis, improvement of skin lesions during treatment with tacrolimus ointment was associated with reduced Fc receptor expression on Langerhans cells and a reduction of their hyperstimulatory activity towards T cells.
Nos doentes com dermatite atópica, a melhoria das lesões cutâneas, durante o tratamento com a pomada de tacrolimus, foi associada à redução da expressão do receptor Fc nas células de Langerhans
ed Results from clinical studies in patients The efficacy and safety of Protopy was assessed in more than 13,500 patients treated with tacrolimus ointment in Phase I to Phase III clinical trials.
A eficácia e a segurança de Protopy foram avaliadas em mais de 13. 500 doentes, tratados com pomada de tacrolimus, em ensaios clínicos de Fase I a Fase III.
Data from four major trials are presented here.
Dados de quatro ensaios importantes são aqui nã apresentados.
is In a six-month multicentre double-blind randomised trial, 0.1% tacrolimus ointment was administered
Num ensaio randomizado, em dupla ocultação, multicêntrico, com a duração de seis meses, a aplicação de pomada de tacrolimus 0, 1%, duas vezes por dia, em adultos com dermatite atópica já
or twice-a-day to adults with moderate to severe atopic dermatitis and compared to a topical corticosteroid based regimen (0.1% hydrocortisone butyrate on trunk and extremities, 1%
O to
The primary endpoint was the response rate at month 3 defined as the proportion of patients with at least 60% improvement in the mEASI (modified Eczema
A en
The response rate in the 0.1% tacrolimus group (71.6%) was significantly higher than that in the topical corticosteroid based treatment group (50.8%; p < 0.001; Table 1).
As taxas de resposta no mês am
The response rates at month 6 were comparable to the 3-month results.
6 foram comparáveis aos resultados do mês 3.
er Table 1
Tabela 1
Efficacy at month 3
Eficácia no mês 3 ic
ng
ed
Topical corticosteroid lo (N=485)
Regime de corticosteróides tópicos§
Response rate of ≥ 60%
(N=485) Taxa de resposta ≥ 60% de M
improvement in mEASI (Primary Endpoint)§§
melhoria no mEASI (Endpoint primário) §§ Melhoria ≥90% na Avaliação Global do Médico
Global Evaluation § Topical corticosteroid regimen = 0.1% hydrocortisone butyrate on trunk and extremities, 1% du
§ Regime de corticosteróide tópico = butirato de hidrocortisona 0, 1% no tronco e extremidades, acetato de hidrocortisona 1% no rosto e pescoço §§ valores superiores = elevada melhoria
Skin lp
A incidência e natureza da maioria dos eventos adversos foram similares nos dois grupos de tratamento.
burning, herpes simplex, alcohol intolerance (facial flushing or skin sensitivity after alcohol intake), skin tingling, hyperaesthesia, acne and fungal dermatitis occurred more often in the tacrolimus a
Ardor na pele, herpes simplex, intolerância ao álcool (rubor facial ou sensibilidade da pele após a ingestão de álcool), sensação de formigueiro, hiperestesias, acne e dermatites fúngicas ocorreram com maior frequência no grupo de tratamento com tacrolimus.
There were no clinically relevant changes in the laboratory values or vital signs in in
Não se verificaram alterações clinicamente relevantes nos valores laboratoriais nem nos sinais vitais em qualquer dos grupos de tratamento durante todo o estudo.
In the second trial, children aged from 2 to 15 years with moderate to severe atopic dermatitis received twice daily treatment for three weeks of 0.03% tacrolimus ointment, 0.1% tacrolimus ointment or 1% ed
16 No segundo ensaio, crianças com idades entre os 2 e os 15 anos, com dermatite atópica moderada a grave, receberam tratamento com pomada de tacrolimus 0, 03%, pomada de tacrolimus 0, 1% ou pomada de acetato de hidrocortisona 1%, duas vezes por dia, durante três semanas.
The results of this multicentre, M
O endpoint primário foi a área- sob- a- curva (AUC) do mEASI calculada ao longo do período de tratamento como uma percentagem da baseline.
double-blind, randomised trial showed that tacrolimus ointment, 0.03% and 0.1%, is significantly more effective (p < 0.001 for both) than 1% hydrocortisone acetate ointment (Table 2).
Os resultados deste ensaio randomizado, multicêntrico, em dupla ocultação demonstraram que a pomada de tacrolimus, 0, 03% e 0, 1%, é significativamente mais eficaz (p < 0, 001 para ambos) que a pomada de acetato de hidrocortisona 1% (Tabela 2).
Median mEASI
Mediana do mEASI como Percentagem da
39.8%
o AUC na baseline
Baseline mean AUC (Primary Endpoint)§ Improvement ≥ 90% in Physician’ s Global Evaluation § lower values = greater improvement
ad (Endpoint primário) § Melhoria ≥90% na
There were no clinically relevant changes in the laboratory values or vital signs
riz Avaliação Global do Médico § valores inferiores = elevada melhoria
is in either treatment group throughout the clinical trial.
to au A incidência de ardor local na pele foi superior no grupo de tratamento com tacrolimus do que no grupo da hidrocortisona.
or The purpose of the third multicentre, double-blind, randomised study was the assessment of efficacy
O prurido diminuiu ao longo do tempo no grupo do tacrolimus mas não no grupo da hidrocortisona.
th and safety of 0.03% tacrolimus ointment applied once or twice a day relative to twice daily administration of 1% hydrocortisone acetate ointment in children with moderate to severe atopic
Não se verificaram alterações clinicamente relevantes nos valores o laboratoriais nem nos sinais vitais em qualquer dos grupos de tratamento durante todo o ensaio clínico. nã O objectivo do terceiro estudo multicêntrico, randomizado, em dupla ocultação foi a avaliação da eficácia e segurança da pomada de tacrolimus 0, 03%, aplicada uma ou duas vezes por dia, relativamente à aplicação da pomada de acetato de hidrocortisona 1%, duas vezes por dia, em crianças já
au dermatitis.
com dermatite atópica moderada a grave.
Treatment duration was for up to three weeks.
O tratamento durou até 3 semanas. to
er
am
Hydrocortisone acetate 1% Twice daily (N=207)
hidrocortisona 1% Duas vezes por dia
Tacrolimus 0.03% Once daily (N=207)
Uma vez por dia (N=207)
Tacrolimus 0.03% Twice daily (N=210)
Duas vezes por dia (N=210)
ng lo Median mEASI Percentage Decrease (Primary Endpoint)§
(N=207) Mediana da diminuição 47, 2% percentual do mEASI ic
47.2%
70, 0%
78.7%
(Endpoint primário) § ed
Improvement ≥ 90% in Physician’ s Global Evaluation
Melhoria ≥90% na Avaliação Global do Médico M
§ higher values = greater improvement ct
§ valores superiores = elevada melhoria
The primary endpoint was defined as the percentage decrease in mEASI from the baseline to end of du
O endpoint primário foi definido como a diminuição percentual do mEASI desde a baseline até ao fim do tratamento.
A statistically significant better improvement was shown for once daily and twice daily 0.03% tacrolimus ointment compared to twice daily hydrocortisone acetate ointment (p < 0.001 for ro
Verificou- se uma melhoria superior, estatisticamente significativa, para a pomada de tacrolimus 0, 03%, aplicada uma e duas vezes por dia, quando comparada com a pomada de acetato de hidrocortisona, aplicada duas vezes por dia (p < 0, 001 para ambos).
The incidence of local skin burning was higher in the tacrolimus treatment lp
A incidência de ardor local na pele foi superior no grupo de tratamento com tacrolimus do que no grupo da hidrocortisona.
There were no clinically relevant changes in the laboratory values or vital signs in either treatment group throughout the study. a in
Não se verificaram alterações clinicamente relevantes nos valores laboratoriais nem nos sinais vitais em qualquer dos grupos de tratamento durante todo o estudo.
In the fourth trial, approximately 800 patients (aged ≥ 2 years) received 0.1% tacrolimus ointment intermittently or continuously in an open-label, long-term safety study for up to four years, with 300 ic
No quarto ensaio, aproximadamente 800 doentes (idade ≥2 anos) receberam pomada de tacrolimus 0, 1%, intermitentemente ou continuamente, num estudo aberto de segurança a longo prazo, até quatro anos, com 300 doentes a receber tratamento durante, pelo menos, três anos e 79 doentes a receber
of 42 months.
17 tratamento, no mínimo, durante 42 meses.
The overall M
Além disso, não se verificou perda de eficácia ao longo do ensaio clínico.
incidence of adverse events tended to decrease as the study progressed for all patients independent of age.
A incidência total de eventos adversos tendeu a decrescer para todos os doentes, independentemente da idade, à medida que o estudo progredia.
16 Absorption Data from healthy human subjects indicate that there is little or no systemic exposure to tacrolimus following single or repeated topical application of tacrolimus ointment.
ad Dados obtidos com seres humanos saudáveis indicam que a exposição sistémica ao tacrolimus, após a aplicação tópica isolada ou reiterada de pomada de tacrolimus, é baixa ou mesmo nula.
Most atopic dermatitis patients (adults and children) treated with single or repeated application of tacrolimus ointment (0.03 - 0.1%), and infants from age of 5 months treated with tacrolimus ointment (0.03%) had blood concentrations < 1.0 ng/ ml.
Nos casos em que ocorreram
When observed, blood concentrations exceeding 1.0 ng/ ml were transient.
to concentrações sanguíneas superiores a 1, 0 ng/ ml, estas foram transitórias.
However, both the extent and the rate of topical absorption of tacrolimus decrease as the skin heals.
Contudo, tanto a extensão como a taxa de absorção
AUC) of tacrolimus from Protopy is approximately 30-fold less than that seen with oral immunosuppressive doses in kidney and liver transplant patients.
AUC) de tacrolimus do Protopy é aproximadamente 30 vezes inferior à observada com as doses imunossupressoras orais o administradas a doentes com transplante renal e hepático.
The lowest tacrolimus blood concentration at which systemic
Não existem provas de acumulação sistémica de tacrolimus nos doentes tratados (adultos e crianças) com pomada de tacrolimus por períodos de tempo prolongados (até um ano). já
ed effects can be observed is not known.
Distribuição to
is or Distribution As systemic exposure is low with tacrolimus ointment, the high binding of tacrolimus (> 98.8%) to
Como a exposição sistémica com a pomada de tacrolimus é baixa, a forte ligação do tacrolimus (> 98, 8%) às proteínas plasmáticas é considerada como clinicamente irrelevante. en
Following topical application of tacrolimus ointment, tacrolimus is selectively delivered to the skin
Após aplicação tópica da pomada de tacrolimus, o tacrolimus é selectivamente distribuído pela pele, com uma difusão mínima para a circulação sistémica. am
au with minimal diffusion into the systemic circulation.
Metabolismo Não foi detectado qualquer metabolismo do tacrolimus pela pele humana.
Metabolism
O tacrolimus disponível ic
Systemically available tacrolimus is extensively metabolised in the liver via CYP3A4.
sistemicamente é extensamente metabolizado no fígado via CYP3A4. ed
Elimination ng lo When administered intravenously, tacrolimus has been shown to have a low clearance rate.
Eliminação Quando administrado por via intravenosa, o tacrolimus demonstrou ter uma taxa de depuração baixa.
The average total body clearance is approximately 2.25 l/ h.
M
tacrolimus could be reduced in subjects with severe hepatic impairment, or in subjects who are co- treated with drugs that are potent inhibitors of CYP3A4.
A média da depuração total pelo organismo é de cerca de 2, 25 l/ h.
Following repeated topical application of the ointment the average half-life of tacrolimus was ct
A eliminação hepática do tacrolimus disponível sistemicamente pode ser diminuída em indivíduos com insuficiência hepática grave, ou em indivíduos tratados simultaneamente com fármacos que são potentes inibidores do CYP3A4.
estimated to be 75 hours for adults and 65 hours for children. du
Após aplicações tópicas repetidas da pomada, a semi- vida média do tacrolimus foi estimada entre 75 horas para os adultos e 65 horas para as crianças.
5.3 Preclinical safety data ro
5. 3 Dados de segurança pré- clínica
Repeated dose toxicity and local tolerance Repeated topical administration of tacrolimus ointment or the ointment vehicle to rats, rabbits and lp
Toxicidade de dose repetida e tolerância local A administração tópica reiterada de pomada de tacrolimus, ou do veículo da pomada, em ratos, coelhos e cobaias anãs esteve associada a ligeiras alterações dérmicas, tais como eritema, edema e pápulas.
The changes were caused by high systemic exposure of a
18 O tratamento tópico de longo prazo de ratos, com tacrolimus, levou a toxicidade sistémica, incluindo alterações renais, pancreáticas, oculares e do sistema nervoso.
Slightly lower body weight gain in in
Estas alterações foram provocadas pela elevada exposição sistémica dos roedores, que resultou numa elevada absorção de tacrolimus por via transdérmica.
females was the only systemic change observed in micropigs at high ointment concentrations (3%). ic
Nas cobaias anãs expostas a elevadas concentrações da pomada (3%), a única alteração sistémica observada nas fêmeas foi um ganho do peso corporal ligeiramente mais baixo.
Rabbits were shown to be especially sensitive to intravenous administration of tacrolimus, reversible cardiotoxic effects being observed. ed
Os coelhos demonstraram ser especialmente sensíveis à administração intravenosa de tacrolimus, tendo sido observados efeitos cardiotóxicos reversíveis.
In vitro and in vivo tests did not indicate a genotoxic potential of tacrolimus.
Mutagenicidade Ensaios realizados in vitro e in vivo não indicaram qualquer potencial genotóxico atribuível ao tacrolimus.
In a 24-month dermal carcinogenicity study performed in mice with 0.1% ointment, no skin tumours were observed.
ad pomada a 0, 1%, não se observaram tumores cutâneos.
In a photocarcinogenicity study, albino hairless mice were chronically treated with tacrolimus ointment and UV radiation.
Num estudo sobre a fotocarcinogenicidade, ratinhos albinos pelados foram tratados cronicamente com
Animals treated with tacrolimus ointment showed a statistically significant reduction in time to skin tumour (squamous cell carcinoma) development and an increase in the
Os animais tratados com a pomada de tacrolimus mostraram uma redução estatisticamente significativa no tempo de desenvolvimento de tumores cutâneos (carcinoma
17 number of tumours.
to de células escamosas) e um aumento no número de tumores.
The risk for humans cannot be completely ruled out as the potential for local immunosuppression with the long-term use of tacrolimus ointment is unknown.
Toxicidade reprodutiva
Reproduction toxicity Embryo/ foetal toxicity was observed in rats and rabbits, but only at doses that caused significant toxicity in maternal animals.
Observou- se toxicidade embrio/ fetal em ratos e coelhos, mas apenas em doses capazes de provocar toxicidade significativa nas progenitoras.
Reduced sperm function was noted in male rats at high subcutaneous doses of tacrolimus.
Nos ratos machos, em doses subcutâneas elevadas de tacrolimus notou- se uma redução da espermatogénese. já to
PHARMACEUTICAL PARTICULARS
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS en
ed 6.1 List of excipients
Lista dos excipientes am
or Liquid paraffin Propylene carbonate
Vaselina branca Parafina líquida Carbonato de propileno ic
th White beeswax Hard paraffin
Cera branca de abelhas Parafina sólida ed
au 6.2 Incompatibilities
6. 2 Incompatibilidades M
er Not applicable.
Não aplicável.
Shelf life
6. 3 Prazo de validade
3 years no
3 anos
Do not store above 25°C. ct
Não conservar acima de 25ºC.
6.5 Nature and contents of container du
19 6. 5 Natureza e conteúdo do recipiente
Laminate tube with an inner lining of low-density-polyethylene fitted with a white polypropylene ro
Bisnaga laminada, com revestimento interno de polietileno de baixa densidade, com fecho roscado de polipropileno branco.
Not all pack sizes may be marketed. a
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6 Special precautions for disposal in
6. 6 Precauções especiais de eliminação
No special requirements. ic
Não existem requisitos especiais.
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements. ed
Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
MARKETING AUTHORISATION HOLDER M
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str.
o Astellas Pharma GmbH
8.
riz to 8.
EU/ 1/ 02/ 202/ 003 EU/ 1/ 02/ 202/ 004 18 EU/ 1/ 02/ 202/ 006
au EU/ 1/ 02/ 202/ 003 EU/ 1/ 02/ 202/ 004 EU/ 1/ 02/ 202/ 006 o nã
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/ RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO já
28/ 02/ 2002 Date of renewal:
28/ 02/ 2002 to
20/ 11/ 2006
20/ 11/ 2006 en
DATE OF REVISION OF THE TEXT
DATA DA REVISÃO DO TEXTO am
ed {DD/ MM/ YYYY}
{DD/ MM/ AAAA} ic
is Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência ed