qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Undesirable effects in paediatric patients with plaque psoriasis
93 Efeitos indesejáveis em doentes pediátricos com psoríase em placas
There were 4 reports of macrophage activation syndrome in juvenile idiopathic arthritis clinical trials.
Nos ensaios clínicos realizados em doentes com artrite idiopática juvenil foram notificados 4 casos de síndrome de activação dos macrófagos.
94 arthritis and in serum and synovial tissue of patients with ankylosing spondylitis.
Níveis elevados de TNF observam- se igualmente nas membranas sinoviais e nas placas psoriáticas de doentes com artrite psoriática e no soro e no tecido sinovial de doentes com espondilite anquilosante.
TNF and lymphotoxin are pro- inflammatory cytokines that bind to two distinct cell surface receptors: the 55-kilodalton (p55) and 75- kilodalton (p75) tumour necrosis factor receptors (TNFRs).
O TNF e a linfotoxina são citoquinas pró- inflamatórias que se ligam a dois receptores distintos da superfície celular: os receptores de factores de necrose tumoral (TNFRs) de 55- kilodalton (p55) e 75- kilodalton (p75).
TNF and lymphotoxin exist predominantly as homotrimers, with their biological activity dependent on cross-linking of cell surface TNFRs.
TNF e linfotoxina existem predominantemente como homotrímeros, com a sua actividade biológica dependente da ligação cruzada dos TNFRs da superfície celular.
Clinical trials
94 Ensaios clínicos
This section presents data from four randomised controlled trials in adults with rheumatoid arthritis, one study in adults with psoriatic arthritis, one study in adults with ankylosing spondylitis, one study in paediatric patients with plaque psoriasis, and four studies in adults with plaque psoriasis.
Esta secção inclui dados de quatro ensaios controlados randomizados em adultos com artrite reumatóide, um estudo em adultos com artrite psoriática, um estudo em adultos com espondilite anquilosante, um estudo em doentes pediátricos com psoríase em placas e quatro estudos em adultos com psoríase em placas.
A Health Assessment Questionnaire (HAQ), which included disability, vitality, mental health, general health status, and arthritis-associated health status subdomains, was administered every 3
Durante o ensaio foi efectuado um Questionário de Qualidade de Vida (HAQ), que inclui incapacidade, vitalidade, saúde mental, estado de saúde geral e sub- domínios do estado de saúde associados à artrite, de 3 em 3 meses.
Continued durable responses have been seen for up to 48 months in open-label extension treatment trials when patients received Enbrel without interruption; longer-term experience is not available.
Em ensaios abertos de extensão de tratamento, foram observadas respostas estáveis contínuas até 48 meses quando os doentes foram tratados com Enbrel sem interrupção; a experiência a longo prazo não está disponível.
In this study, structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change in Total Sharp Score (TSS) and its components, the erosion score and joint space narrowing score (JSN).
Neste estudo, a lesão articular estrutural foi avaliada radiograficamente e expressa como alteração na Pontuação Total de Sharp (TSS) e seus componentes, pontuação da erosão e pontuação do
COMPARISON OF ENBREL vs METHOTREXATE IN PATIENTS WITH RA OF < 3 YEARS
COMPARAÇÃO DO ENBREL vs METOTREXATO EM DOENTES COM AR DE DURAÇÃO < 3 ANOS Alteração a partir da avaliação inicial
96 20 mg weekly, median dose 20 mg), and of the combination of Enbrel and methotrexate initiated concurrently were compared in 682 adult patients with active rheumatoid arthritis of 6 months to 20 years duration (median 5 years) who had a less than satisfactory response to at least 1 disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) other than methotrexate.
Num outro estudo controlado com activo, com dupla ocultação e randomizado, realizado em 682 doentes adultos com artrite reumatóide activa com uma duração de 6 meses a 20 anos (mediana de 5 anos) que tiveram uma resposta pouco satisfatória a pelo menos um fármaco antirreumatismal modificador da doença (DMARD) que não o metotrexato, comparou- se a eficácia clínica, a segurança e a progressão radiográfica em doentes com AR tratados com Enbrel isolado (25 mg duas vezes por semana), metotrexato isolado (7, 5 a 20 mg por semana, dose mediana 20 mg) e a associação de Enbrel e metotrexato iniciado concomitantemente.
Patients in the Enbrel in combination with methotrexate therapy group had significantly higher ACR 20, ACR 50, ACR 70 responses and improvement for DAS and HAQ scores at both 24 and 52 weeks than patients in either of the single therapy groups (results shown in table below).
Os doentes do grupo tratado com Enbrel em associação com o metotrexato tiveram respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 significativamente superiores e melhoria das pontuações DAS e HAQ às 24ª e 52ª semanas comparativamente aos doentes de qualquer um dos grupos de terapêutica isolada (os resultados são apresentados na tabela seguinte).
CLINICAL EFFICACY RESULTS AT 12 MONTHS:
96 RESULTADOS DA EFICÁCIA CLÍNICA APÓS 12 MESES:
97 RADIOGRAPHIC PROGRESSION:
97 PROGRESSÃO RADIOGRÁFICA:
A single 50 mg/ ml injection of Enbrel was found to be bioequivalent to two simultaneous injections of 25 mg/ ml.
Verificou- se que uma injecção de dose única de Enbrel 50 mg/ ml é bioequivalente a duas injecções simultâneas de 25 mg/ ml.
Patients were between 18 and 70 years of age and had active psoriatic arthritis ( 3 swollen joints and  3 tender joints) in at least one of the following forms:
Os doentes tinham entre 18 e 70 anos de idade e
(1) distal 98 interphalangeal (DIP) involvement; (2) polyarticular arthritis (absence of rheumatoid nodules and presence of psoriasis); (3) arthritis mutilans; (4) asymmetric psoriatic arthritis; or (5) spondylitis-like ankylosis.
(1) envolvimento das articulações interfalângicas distais (DIP); (2) artrite poliarticular (ausência de nódulos reumatóides e presença de psoríase); (3) artrite mutilante; (4) artrite psoriática assimétrica; ou (5) anquilose de tipo espondilite.
RESPONSES OF PATIENTS WITH PSORIATIC ARTHRITIS IN PLACEBO-CONTROLLED TRIAL Percent of Patients
RESPOSTAS DOS DOENTES COM ARTRITE PSORIÁTICA NO ENSAIO CONTROLADO COM PLACEBO Percentagem de Doentes Enbrela Placebo
25 mg Enbrel SC twice weekly b: p  0.001, Enbrel vs. placebo c: p  0.01, Enbrel vs. placebo
25 mg Enbrel SC, duas vezes por semana b: p < 0, 001, Enbrel vs placebo c: p < 0, 01, Enbrel vs placebo
Enbrel was significantly better than placebo in all measures of disease activity (p  0.001), and responses were similar with and without concomitant methotrexate therapy.
O Enbrel foi significativamente melhor que o placebo em todas as avaliações da actividade da doença (p < 0, 001), e as respostas foram semelhantes com e sem terapêutica concomitante com metotrexato.
The disability index score was significantly improved at all timepoints in psoriatic arthritis patients treated with Enbrel, relative to placebo (p  0.001).
A pontuação do índice de incapacidade melhorou significativamente em todos os períodos de avaliação nos doentes com artrite psoriática tratados com Enbrel, relativamente ao placebo (p < 0, 001).
In an analysis in which all patients who dropped out of the study for any reason were considered to have progressed, the percentage of patients without progression (TSS change ≤ 0.5) at 12
Numa análise em que se considerou que houve progressão de todos os doentes que por qualquer razão desistiram do estudo, a percentagem de doentes sem progressão (alteração da TSS
47%, respectively, p ≤ .001).
99 ≤0, 5) aos 12 meses foi maior no grupo tratado com Enbrel comparativamente ao grupo tratado com placebo (73% vs 47%, respectivamente, p ≤0, 001).
Enbrel treatment resulted in improvement in physical function during the double-blind period, and this benefit was maintained during the longer-term exposure of up to 2 years.
O tratamento com Enbrel resultou na melhoria da função física durante o período duplamente cego, e este benefício manteve- se durante a exposição a longo prazo até 2 anos.
100 RESPONSES OF PATIENTS WITH ANKYLOSING SPONDYLITIS IN A PLACEBO-CONTROLLED TRIAL Percent of Patients
100 RESPOSTA DOS DOENTES COM ESPONDILITE ANQUILOSANTE NUM ENSAIO CONTROLADO COM PLACEBO Percentagem de Doentes
101 Study 1 was a Phase 2 study in patients with active but clinically stable plaque psoriasis involving  10% of the body surface area that were  18 years old.
O estudo 1 foi um estudo de Fase II em doentes de idade ≥ 18 anos com psoríase em placas activa mas clinicamente estável com envolvimento ≥ 10% da área corporal.
Study 2 evaluated 652 patients with chronic plaque psoriasis using the same inclusion criteria as study 1 with the addition of a minimum psoriasis area and severity index (PASI) of 10 at screening.
101 O estudo 2 avaliou 652 doentes com psoríase em placas crónica utilizando os mesmos critérios de inclusão que o estudo 1, acrescentando um índice de gravidade e área da psoríase (PASI) mínimo de 10 durante a selecção.
Key results of studies 2, 3 and 4 are shown below.
Os principais resultados dos estudos 2 e 3 e 4 são apresentados na tabela seguinte.
*p  0.0001 compared with placebo a.
* p ≤ 0, 0001 comparativamente ao placebo d.
102 Study 2 also had a drug withdrawal period during which patients who achieved a PASI improvement of at least 50% at week 24 had treatment stopped.
102 O estudo 2 também teve um período de interrupção do fármaco durante o qual os doentes que atingissem uma melhoria do PASI de, pelo menos, 50% à 24ª semana paravam o tratamento.
103 Antibodies to Enbrel
103 Anticorpos contra o Enbrel
Mean serum concentration profiles at steady state i. e.
Os perfis das médias das concentrações séricas no estado estacionário i. e.
Cmax (2.4 mg/ l vs 2.6 mg/ l), Cmin (1.2 mg/ l vs 1.4 mg/ l) and partial AUC (297 mgh/ l vs 316 mgh/ l), were shown to be comparable in RA patients treated with 50 mg etanercept once weekly (n=21) and 25 mg etanercept twice weekly (n=16), respectively.
Cmáx (2, 4 mg/ l vs 2, 6 mg/ l), Cmin (1, 2 mg/ l vs 1, 4 mg/ l) e AUC parcial (297 mg. h/ l vs 316 mg. h/ l), mostraram ser comparáveis em doentes com AR tratados com 50 mg de etanercept uma vez por semana (n=21) e 25 mg de etanercept duas vezes por semana (n=16), respectivamente.
In an open-label, single-dose, two-treatment, crossover study in healthy volunteers, etanercept administered as a single 50 mg/ ml injection was found to be bioequivalent to two simultaneous injections of 25 mg/ ml.
Num ensaio aberto, cruzado, de dose única, com dois tratamentos, em voluntários saudáveis, verificou- se que o etanercept administrado como injecção de dose única de 50 mg/ ml é bioequivalente a duas injecções simultâneas de 25 mg/ ml.
In a population pharmacokinetics analysis in ankylosing spondylitis patients, the etanercept steady state AUCs were 466  g hr/ ml and 474  g hr/ ml for 50 mg Enbrel once weekly (N= 154) and 25 mg twice weekly (N = 148), respectively.
Na análise farmacocinética de uma população de doentes com espondilite anquilosante, as AUCs do etanercept no estado estacionário foram de 466 µg. h/ ml e de 474 µg. h/ ml para 50 mg de Enbrel uma vez por semana (n=154) e 25 mg duas vezes por semana (n=148), respectivamente.
104 Although there is elimination of radioactivity in urine after administration of radiolabelled etanercept to patients and volunteers, increased etanercept concentrations were not observed in patients with acute renal or hepatic failure.
104 Embora haja eliminação de radioactividade na urina em doentes e voluntários após a administração de etanercept radiomarcado, não foram observadas concentrações aumentadas de etanercept em doentes com insuficiência renal aguda ou hepática.
105 6.3 Shelf life
105 6. 3 Prazo de validade
Cartons contain 2, 4 or 12 vials and 4, 8 or 24 alcohol swabs.
As embalagens contêm 2, 4 ou 12 frascos para injectáveis e 4, 8 ou 24 compressas com álcool.
106 8.
106 8.
Enbrel 50 mg powder and solvent for solution for injection.
Enbrel 50 mg pó e solvente para solução injectável.
108 function in patients with psoriatic arthritis, and to reduce the rate of progression of peripheral joint damage as measured by X-ray in patients with polyarticular symmetrical subtypes of the disease.
108 Espondilite anquilosante
109 If re-treatment with Enbrel is indicated, the above guidance on treatment duration should be followed.
Se estiver indicado reiniciar o tratamento com Enbrel, as recomendações anteriores relativamente à duração do tratamento devem ser seguidas.
Children and adolescents
109 Crianças e adolescentes
110 Tuberculosis
110 com história pessoal de tuberculose ou eventual contacto prévio com a tuberculose e terapêutica imunossupressora prévia e/ ou actual.
Allergic reactions
Reacções alérgicas
111 Allergic reactions associated with Enbrel administration have been reported commonly.
Foram notificadas frequentemente reacções alérgicas, relacionadas com a administração do Enbrel.
112 Haematologic reactions
Reacções hematológicas
Although no clinical trials have been performed evaluating Enbrel therapy in patients with multiple sclerosis, clinical trials of other TNF antagonists in patients with multiple sclerosis have shown increases in disease activity.
112 doentes com esclerose múltipla revelaram aumento de actividade da doença.
113 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4. 5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Concurrent Enbrel and abatacept treatment
113 Tratamento concomitante com Enbrel e abatacept
114 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4. 7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Undesirable effects in adults
Efeitos indesejáveis
115
Doenças do sangue
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders:
115 Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino:
116 Additional information
Informação adicional
117 Serious infections
Infecções graves
Opportunistic infections have been reported in association with Enbrel including invasive fungal, protozoal, bacterial (including Listeria and Legionella), and atypical mycobacterial infections.
117 Foram notificadas infecções oportunistas em associação com Enbrel incluindo infecções invasivas por fungos, protozoários, bactérias (incluindo Listeria e Legionella) e micobactérias atípicas.
118 There have been rare reports of patients, including rheumatoid factor positive patients, who have developed other autoantibodies in conjunction with a lupus-like syndrome or rashes that are compatible with subacute cutaneous lupus or discoid lupus by clinical presentation and biopsy.
Foram notificados casos raros de doentes, incluindo aqueles com factor reumatóide positivo, que desenvolveram outros auto- anticorpos conjuntamente com uma síndrome tipo lúpus ou erupções cutâneas compatíveis com lúpus cutâneo subagudo ou lúpus discóide pela apresentação clínica e biópsia.
Undesirable effects in paediatric patients with plaque psoriasis
118 Efeitos indesejáveis em doentes pediátricos com psoríase em placas
119 arthritis and in serum and synovial tissue of patients with ankylosing spondylitis.
Níveis elevados de TNF observam- se igualmente nas membranas sinoviais e nas placas psoriáticas de doentes com artrite psoriática e no soro e no tecido sinovial de doentes com espondilite anquilosante.
Clinical trials
119 Ensaios clínicos
121 In another active-controlled, double-blind, randomised study, clinical efficacy, safety, and radiographic progression in RA patients treated with Enbrel alone (25 mg twice weekly), methotrexate alone (7.5 to 20 mg weekly, median dose 20 mg), and of the combination of Enbrel and methotrexate initiated concurrently were compared in 682 adult patients with active rheumatoid arthritis of 6 months to 20 years duration (median 5 years) who had a less than satisfactory response to at least 1 disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) other than methotrexate.
Num outro estudo controlado com activo, com dupla ocultação e randomizado, realizado em 682 doentes adultos com artrite reumatóide activa com uma duração de 6 meses a 20 anos (mediana de 5 anos) que tiveram uma resposta pouco satisfatória a pelo menos um fármaco antirreumatismal modificador da doença (DMARD) que não o metotrexato, comparou- se a eficácia clínica, a segurança e a progressão radiográfica em doentes com AR tratados com Enbrel isolado (25 mg duas vezes por semana), metotrexato isolado (7, 5 a 20 mg por semana, dose mediana 20 mg) e a associação de Enbrel e metotrexato iniciado concomitantemente.
CLINICAL EFFICACY RESULTS AT 12 MONTHS:
121 RESULTADOS DA EFICÁCIA CLÍNICA APÓS 12 MESES:
122 RADIOGRAPHIC PROGRESSION:
122 PROGRESSÃO RADIOGRÁFICA:
(1) distal 123 interphalangeal (DIP) involvement; (2) polyarticular arthritis (absence of rheumatoid nodules and presence of psoriasis); (3) arthritis mutilans; (4) asymmetric psoriatic arthritis; or (5) spondylitis-like ankylosis.
(1) envolvimento das articulações interfalângicas distais (DIP); (2) artrite poliarticular (ausência de nódulos reumatóides e presença de psoríase); (3) artrite mutilante; (4) artrite psoriática assimétrica; ou (5) anquilose de tipo espondilite.
47%, respectively, p ≤ 0.001).
124 ≤0, 5) aos 12 meses foi maior no grupo tratado com Enbrel comparativamente ao grupo tratado com placebo (73% vs 47%, respectivamente, p ≤0, 001).
125 RESPONSES OF PATIENTS WITH ANKYLOSING SPONDYLITIS IN A PLACEBO-CONTROLLED TRIAL Percent of Patients
125 RESPOSTA DOS DOENTES COM ESPONDILITE ANQUILOSANTE NUM ENSAIO CONTROLADO COM PLACEBO Percentagem de Doentes
126 Study 1 was a Phase 2 study in patients with active but clinically stable plaque psoriasis involving  10% of the body surface area that were  18 years old.
O estudo 1 foi um estudo de Fase II em doentes de idade ≥ 18 anos com psoríase em placas activa mas clinicamente estável com envolvimento ≥ 10% da área corporal.
Study 2 evaluated 652 patients with chronic plaque psoriasis using the same inclusion criteria as study 1 with the addition of a minimum psoriasis area and severity index (PASI) of 10 at screening.
126 O estudo 2 avaliou 652 doentes com psoríase em placas crónica utilizando os mesmos critérios de inclusão que o estudo 1, acrescentando um índice de gravidade e área da psoríase (PASI) mínimo de 10 durante a selecção.
*p  0.0001 compared with placebo a.
* p ≤ 0, 0001 comparativamente ao placebo e.
127 Study 2 also had a drug withdrawal period during which patients who achieved a PASI improvement of at least 50% at week 24 had treatment stopped.
127 O estudo 2 também teve um período de interrupção do fármaco durante o qual os doentes que atingissem uma melhoria do PASI de, pelo menos, 50% à 24ª semana paravam o tratamento.
128 Antibodies to Enbrel
128 Anticorpos contra o Enbrel
Cmax (2.4 mg/ l vs 2.6 mg/ l), Cmin (1.2 mg/ l vs 1.4 mg/ l), and partial AUC (297 mgh/ l vs 316 mgh/ l), were shown to be comparable in RA patients treated with 50 mg etanercept once weekly (n=21) and 25 mg etanercept twice weekly (n=16), respectively.
Cmáx (2, 4 mg/ l vs 2, 6 mg/ l), Cmin (1, 2 mg/ l vs 1, 4 mg/ l) e AUC parcial (297 mg. h/ l vs 316 mg. h/ l), mostraram ser comparáveis em doentes com AR tratados com 50 mg de etanercept uma vez por semana (n=21) e 25 mg de etanercept duas vezes por semana (n=16), respectivamente.
129 Although there is elimination of radioactivity in urine after administration of radiolabelled etanercept to patients and volunteers, increased etanercept concentrations were not observed in patients with acute renal or hepatic failure.
129 Embora haja eliminação de radioactividade na urina em doentes e voluntários após a administração de etanercept radiomarcado, não foram observadas concentrações aumentadas de etanercept em doentes com insuficiência renal aguda ou hepática.
Enbrel did not elicit dose-limiting or target organ toxicity in cynomolgus monkeys following twice weekly subcutaneous administration for 4 or 26 consecutive weeks at a dose (15 mg/ kg) that resulted in AUC-based serum drug concentrations that were over 27-fold higher than that obtained in humans at the recommended dose of 25 mg.
Enbrel não induziu toxicidade limitativa da dose ou em órgãos alvo em macacos cynomolgus após administração por via subcutânea duas vezes por semana durante 4 ou 26 semanas consecutivas de uma dose (15 mg/ kg) que resultou em concentrações séricas de fármaco, baseadas na AUC, 27 vezes superiores às obtidas em seres humanos com a dose recomendada de 25 mg.
130 6.2 Incompatibilities
130 6. 2 Incompatibilidades
6.6 Special precautions for disposal and other handling
6. 4 Precauções especiais de conservação
Cartons contain 2, 4 or 12 vials of Enbrel with 2, 4 or 12 pre-filled solvent syringes, 2, 4 or 12 needles, 2, 4 or 12 vial adaptors and 4, 8 or 24 alcohol swabs.
As embalagens contêm 2, 4 ou 12 frascos para injectáveis de Enbrel com 2, 4 ou 12 seringas pré- cheias de solvente, 2, 4 ou 12 agulhas, 2, 4 ou 12 adaptadores para os frascos para injectáveis e 4, 8 ou 24 compressas com álcool.
Enbrel 25 mg/ ml powder and solvent for solution for injection for paediatric use.
Enbrel 25 mg/ ml pó e solvente para solução injectável para uso pediátrico.
When reconstituted, the solution contains 25 mg/ ml of etanercept.
Após reconstituição, a solução contém 25 mg/ ml de etanercept.
The solution contains benzyl alcohol 9 mg/ ml as a preservative (see section 4.4).
A solução contém álcool benzílico 9 mg/ ml como conservante (ver secção 4. 4).
Polyarticular juvenile idiopathic arthritis
Artrite idiopática juvenil poliarticular
Enbrel treatment should be initiated and supervised by specialist physicians experienced in the diagnosis and treatment of juvenile idiopathic arthritis or paediatric plaque psoriasis.
O tratamento com Enbrel deve ser iniciado e acompanhado por médicos especialistas com experiência no diagnóstico e tratamento da artrite idiopática juvenil ou psoríase em placas em pediatria.
133 Each vial of Enbrel 25 mg/ ml should be used for a maximum of 2 doses administered to the same patient.
Cada frasco para injectáveis de Enbrel 25 mg/ ml deve ser utilizado para um máximo de 2 doses administradas ao mesmo doente.
Comprehensive instructions for the preparation, administration and re-use of the reconstituted Enbrel vial are given in the package leaflet, section 7, "Instructions for preparation and giving an injection of Enbrel."
133 Na secção 7 do folheto informativo, em “ Instruções para preparar e administrar uma injecção de Enbrel “ são fornecidas instruções elucidativas para a preparação, administração e reutilização da solução reconstituída do frasco para injectáveis de Enbrel.
Enbrel must not be given to premature babies or neonates as the solvent contains benzyl alcohol.
Enbrel não deve ser administrado a bebés prematuros ou recém- nascidos uma vez que o solvente contém álcool benzílico.
134 Patients who develop a new infection while undergoing treatment with Enbrel should be monitored closely.
Os doentes que desenvolvem uma nova infecção durante o tratamento com Enbrel devem ser cuidadosamente monitorizados.
Physicians should exercise caution when considering the use of Enbrel in patients with a history of recurring or chronic infections or with underlying conditions that may predispose patients to infections such as advanced or poorly controlled diabetes.
134 uma história de infecções crónicas ou recorrentes ou com situações clínicas que possam predispô- los às infecções, como seja a diabetes avançada ou mal controlada.
135 Concurrent Enbrel and abatacept treatment
135 Reacções alérgicas
In this study most psoriatic arthritis patients receiving Enbrel were able to mount effective B-cell immune response to pneumococcal polysaccharide vaccine,
Neste estudo, a maioria dos doentes com artrite psoriática tratados com Enbrel foram capazes de desenvolver uma resposta imunitária com células B à vacina pneumocócica polissacárida, mas os títulos no total foram moderadamente inferiores e poucos doentes apresentaram um aumento para o dobro nos títulos comparativamente aos doentes não tratados com Enbrel.
Haematologic reactions
136 Reacções hematológicas
In a controlled clinical trial of two years duration in adult rheumatoid arthritis patients, the combination of Enbrel and methotrexate did not result in unexpected safety findings, and the safety profile of Enbrel when given in combination with methotrexate was similar to the profiles reported in studies of Enbrel and methotrexate alone.
Num ensaio clínico controlado com a duração de dois anos em doentes adultos com artrite reumatóide, a associação de Enbrel e metotrexato não originou dados de segurança inesperados e o perfil de segurança do Enbrel, quando administrado em associação com metotrexato, foi semelhante aos perfis notificados nos estudos com Enbrel e metotrexato isoladamente.
Benzyl alcohol
137 Álcool benzílico
Enbrel contains benzyl alcohol as an excipient, which may cause toxic reactions and anaphylactoid reactions in infants and children up to 3 years old and must not be given to premature babies or neonates.
O Enbrel contém álcool benzílico como excipiente, o que pode causar reacções de toxicidade e reacções anafilactóides em crianças até aos 3 anos de idade, e não pode ser administrado a bebés prematuros ou recém- nascidos.
138 4.6 Pregnancy and lactation
4. 6 Gravidez e aleitamento
Use during lactation
138 Utilização durante o aleitamento
In general, the adverse events in paediatric patients with juvenile idiopathic arthritis were similar in frequency and type to those seen in adult patients (see below, Undesirable effects in adults).
De uma forma geral, os acontecimentos adversos nos doentes pediátricos com artrite idiopática juvenil foram semelhantes em frequência e tipo aos observados em doentes adultos (ver adiante, Efeitos indesejáveis em adultos).
Differences from adults and other special considerations are discussed in the following paragraphs.
As diferenças relativamente aos adultos, bem como outras considerações especiais, são referidas nos parágrafos seguintes.
The types of infections seen in clinical trials in juvenile idiopathic arthritis patients aged 2 to 18 years were generally mild to moderate and consistent with those commonly seen in outpatient paediatric populations.
Os tipos de infecções observadas em ensaios clínicos em doentes dos 2 aos 18 anos de idade com artrite idiopática juvenil foram, em geral, ligeiras a moderadas e consistentes com as habitualmente observadas em populações pediátricas no ambulatório.
139 Undesirable effects in adults
Efeitos indesejáveis em adultos
This experience includes 2 placebo-controlled studies (349 Enbrel patients and 152 placebo patients) and 2 active-controlled trials, one active-controlled trial comparing Enbrel to methotrexate (415 Enbrel patients and 217 methotrexate patients) and another active-controlled trial comparing Enbrel (223 patients), methotrexate (228 patients) and Enbrel in combination with methotrexate (231 patients).
Esta experiência clínica inclui 2 estudos controlados com placebo (349 doentes com Enbrel e 152 doentes com placebo) e dois ensaios controlados com comparadores activos, um comparando Enbrel com metrotrexato (415 doentes com Enbrel e 217 doentes com metotrexato) e outro comparando Enbrel (223 doentes), metotrexato (228 doentes) e Enbrel em associação com metotrexato
140
140 Doenças do sistema nervoso:
Allergic reactions (see Skin and subcutaneous tissue disorders), autoantibody formation* Serious allergic/ anaphylactic reactions (including angioedema, bronchospasm) Macrophage activation syndrome*, anti-neutrophilic cytoplasmic antibody positive vasculitis
Convulsões, casos de desmielinização do SNC que sugerem esclerose múltipla ou desmielinização localizada tal como nevrite óptica e mielite transversa (ver secção 4. 4)
141 Serious adverse events reported in clinical trials
141 Doenças malignas
142 (suspected), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, leg ulcer, mouth infection, osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonia, pyelonephritis, sepsis, septic arthritis, sinusitis, skin infection, skin ulcer, urinary tract infection, vasculitis, and wound infection.
Estas incluíram abcesso (em vários locais), bacterémia, bronquite, bursite, celulite, colecistite, diarreia, diverticulite, endocardite (suspeita), gastroenterite, hepatite B, herpes zoster, úlcera nos membros inferiores, infecção na boca, osteomielite, otite, peritonite, pneumonia, pielonefrite, septicemia, artrite séptica, sinusite, infecção cutânea, úlcera cutânea, infecção urinária, vasculite e infecção de feridas.
Serious and fatal infections have been reported during use of Enbrel; reported pathogens include bacteria, mycobacteria (including tuberculosis), viruses and fungi.
142 Durante a utilização de Enbrel foram notificados casos de infecções graves e fatais; os microrganismos causadores notificados incluíram bactérias, micobactérias (incluindo tuberculose), vírus e fungos.
143 Interstitial lung disease
Doença pulmonar intersticial
In studies when adult patients received concurrent treatment with Enbrel plus anakinra, a higher rate of serious infections compared to Enbrel alone was observed and 2% of patients (3/ 139) developed neutropenia (absolute neutrophil count  1000 / mm3).
143 Em estudos realizados, observou- se um maior índice de infecções graves quando os doentes adultos receberam tratamento concomitante com Enbrel e anacinra comparativamente à utilização isolada de Enbrel e 2% dos doentes (3/ 139) desenvolveram neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos < 1000/ mm3).
144 Mechanism of action
Mecanismo de acção
Clinical trials
144 Ensaios clínicos
This section presents data from one study in polyarticular juvenile idiopathic arthritis, four studies in adults with rheumatoid arthritis, one study in paediatric patients with plaque psoriasis, and four studies in adults with plaque psoriasis.
Esta secção inclui dados de um estudo na artrite idiopática juvenil poliarticular, quatro estudos em adultos com artrite reumatóide, um estudo em doentes pediátricos com psoríase em placas e quatro estudos em adultos com psoríase em placas.
Patients aged 4 to 17 years with moderately to severely active polyarticular juvenile idiopathic arthritis refractory to or intolerant of methotrexate were enrolled; patients remained on a stable dose of a single nonsteroidal anti- inflammatory drug and/ or prednisone ( 0.2 mg/ kg/ day or 10 mg maximum).
Foram recrutados doentes com idades compreendidas entre os 4 e os 17 anos com artrite idiopática juvenil poliarticular activa moderada a grave e refractária ou com intolerância ao metotrexato; os doentes mantiveram uma dose fixa de um único anti- inflamatório não esteróide e/ ou prednisona (< 0, 2 mg/ kg/ dia ou 10 mg no máximo).
Disease flare was defined as a  30% worsening in three of six JRA core set criteria and  30% improvement in not more than one of the six JRA core set criteria and a minimum of two active joints.
O agravamento da doença foi definido como agravamento ≥ 30% em três de seis critérios nucleares da ARJ e melhoria ≥ 30% em não mais que um de seis critérios nucleares da ARJ e no mínimo duas articulações activas.
Of patients who demonstrated a clinical response at 90 days and entered part 2 of the study, some of the patients remaining on Enbrel continued to improve from month 3 through month 7, while those who received placebo did not improve.
Alguns dos doentes que apresentaram uma resposta clínica ao fim dos 90 dias e que entraram na fase 2 do estudo e que permaneceram a tomar Enbrel continuaram a melhorar do 3º até ao 7º mês, enquanto que aqueles que tomaram placebo não melhoraram.
145 ACR 20 and 50 responses were higher in patients treated with Enbrel at 3 and 6 months than in patients treated with placebo (ACR 20:
Nos doentes tratados com Enbrel as respostas ACR 20 e 50 foram superiores ao 3º e 6º mês comparativamente aos doentes tratados com placebo (ACR 20:
Enbrel was significantly better than placebo in all components of the ACR criteria as well as other measures of rheumatoid arthritis disease activity not included in the ACR response criteria, such as morning stiffness.
O Enbrel foi significativamente superior ao placebo em todos os componentes dos critérios ACR, bem
Continued durable responses have been seen for up to 48 months in open-label extension treatment trials when patients received Enbrel without interruption; longer-term experience in not available.
Em ensaios abertos de extensão de tratamento, foram observadas respostas estáveis contínuas até 48 meses quando os doentes foram tratados com Enbrel sem interrupção; a experiência a longo prazo não está disponível.
146
2, 5
Change from Baseline
12 Meses
In another active-controlled, double-blind, randomised study, clinical efficacy, safety, and radiographic progression in RA patients treated with Enbrel alone (25 mg twice weekly), methotrexate alone (7.5 to 20 mg weekly, median dose 20 mg), and of the combination of Enbrel and methotrexate initiated concurrently were compared in 682 adult patients with active rheumatoid arthritis of 6 months to 20 years duration (median 5 years) who had a less than satisfactory response to at least 1 disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) other than methotrexate.
Num outro estudo controlado com activo, com dupla ocultação e randomizado, realizado em 682 doentes adultos com artrite reumatóide activa com uma duração de 6 meses a 20 anos (mediana de 5 anos) que tiveram uma resposta pouco satisfatória a pelo menos um fármaco antirreumatismal modificador da doença (DMARD) que não o metotrexato, comparou- se a eficácia clínica, a segurança
147 CLINICAL EFFICACY RESULTS AT 12 MONTHS:
RESULTADOS DA EFICÁCIA CLÍNICA APÓS 12 MESES:
COMPARISON OF ENBREL vs METHOTREXATE vs ENBREL IN COMBINATION WITH METHOTREXATE IN PATIENTS WITH RA OF 6 MONTHS TO 20 YEARS DURATION Enbrel + Endpoint
COMPARAÇÃO DO ENBREL vs METOTREXATO vs ENBREL EM ASSOCIAÇÃO COM O METOTREXATO EM DOENTES COM AR COM A DURAÇÃO DE 6 MESES A 20 ANOS Enbrel +
148 RADIOGRAPHIC PROGRESSION:
147 PROGRESSÃO RADIOGRÁFICA:
149 Adult patients with plaque psoriasis
Doentes adultos com psoríase em placas
Patients who “ failed to respond to” in the target population is defined by insufficient response (PASI < 50 or PGA less than good), or worsening of the disease while on treatment, and who were adequately dosed for a sufficiently long duration to assess response with at least each of the three major systemic therapies as available.
Doentes “ refractários a ” na população alvo define- se como apresentando resposta insuficiente (PASI < 50 ou PGA inferior a bom) ou agravamento da doença no decurso do tratamento, tendo sido tratados com
The primary efficacy endpoint in all four studies was the proportion of patients in each treatment group who achieved the PASI 75 (i. e., at least a 75% improvement in the Psoriasis Area and Severity Index score from baseline) at 12 weeks.
O objectivo primário de eficácia em todos os quatro estudos foi a percentagem de doentes em cada grupo de tratamento que atingiram o PASI 75 (i. e., uma melhoria de, pelo menos, 75% na pontuação do Índice de Gravidade e Área da Psoríase a partir dos valores iniciais) após 12 semanas.
Study 1 was a Phase 2 study in patients with active but clinically stable plaque psoriasis involving  10% of the body surface area that were  18 years old.
O estudo 1 foi um estudo de Fase II em doentes de idade ≥ 18 anos com psoríase em placas activa mas clinicamente estável com envolvimento ≥ 10% da área corporal.
Patients in this study received a dose of 50 mg Enbrel or placebo once weekly for 12 weeks and then all patients received open-label 50 mg Enbrel once weekly for an additional 12 weeks.
Neste estudo os doentes receberam uma dose de 50 mg de Enbrel ou placebo uma vez por semana, durante 12 semanas, e depois todos os doentes receberam, em ensaio aberto, 50 mg de Enbrel uma vez por semana durante mais 12 semanas.
150 RESPONSES OF PATIENTS WITH PSORIASIS IN STUDIES 2, 3 AND 4 ------------------Study 2--------------- ---------------Study 3------------- ---------------Study 4-------------
149 RESPOSTAS DOS DOENTES COM PSORÍASE NOS ESTUDOS 2, 3 E 4 ------------------ Estudo 2 --------------- --------------- Estudo 3 --------- --------------- Estudo 4 ----------
--------Enbrel--------- --------Enbrel-------
-------- Enbrel --------- -------- Enbrel ------ 25 mg 50 mg
Placebo
1 vez por
BIW
1 vez por
BIW Placebo BIW BIW Placebo QW
2 vezes por 2 vezes por
QW
semana
n =
n = 196 n =
166 n = n = n = n = n = 193 n = 196 n = 196 n = 46
196 n = 46
Study 2 also had a drug withdrawal period during which patients who achieved a PASI improvement of at least 50% at week 24 had treatment stopped.
O estudo 2 também teve um período de interrupção do fármaco durante o qual os doentes que atingissem uma melhoria do PASI de, pelo menos, 50% à 24ª semana paravam o tratamento.
The efficacy of Enbrel was assessed in a randomised, double-blind, placebo-controlled study in 211 paediatric patients aged 4 to 17 years with moderate to severe plaque psoriasis (as defined by a sPGA score ≥ 3, involving ≥ 10% of the BSA, and PASI ≥ 12).
150 psoríase em placas moderada a grave (definida por uma pontuação sPGA ≥ 3, com envolvimento de ≥ 10% de BSA e PASI ≥ 12).
151 Patients received Enbrel 0.8 mg/ kg (up to 50 mg) or placebo once weekly for 12 weeks.
Os doentes receberam 0, 8 mg/ kg (até 50 mg) de Enbrel ou placebo uma vez por semana durante 12 semanas.
Antibodies to Enbrel
Anticorpos contra o Enbrel
5.2 Pharmacokinetic properties
151 5. 2 Propriedades farmacocinéticas
152 Paediatric patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis
Doentes pediátricos com artrite idiopática juvenil poliarticular
In a polyarticular juvenile idiopathic arthritis trial with Enbrel, 69 patients (aged 4 to 17 years) were administered 0.4 mg Enbrel/ kg twice weekly for three months.
Num ensaio com Enbrel na artrite idiopática juvenil poliarticular foram administrados 0, 4 mg/ kg de Enbrel duas vezes por semana durante três meses a 69 doentes (idades dos 4 aos 17 anos).
The youngest children (4 years of age) had reduced clearance (increased clearance when normalised by weight) compared with older children (12 years of age) and adults.
As crianças mais novas (4 anos de idade) tiveram redução da clearance (aumento da clearance quando normalizada pelo peso) comparativamente às crianças mais velhas (12 anos de idade) e adultos.
Simulation of dosing suggests that while older children (10-17 years of age) will have serum levels close to those seen in adults, younger children will have appreciably lower levels.
A simulação da posologia sugere que as crianças mais velhas (10- 17 anos de idade) irão ter níveis séricos próximos dos que se obtêm nos adultos, ao passo que as mais novas irão apresentar níveis consideravelmente inferiores.
Although there is elimination of radioactivity in urine after administration of radiolabelled etanercept to patients and volunteers, increased etanercept concentrations were not observed in patients with acute renal or hepatic failure.
152 Embora haja eliminação de radioactividade na urina em doentes e voluntários após a administração de etanercept radiomarcado, não foram observadas concentrações aumentadas de etanercept em doentes com insuficiência renal aguda ou hepática.
153 Methotrexate has no effect on the pharmacokinetics of etanercept.
O metotrexato não tem efeito na farmacocinética do etanercept.
Water for injections Benzyl alcohol.
Água para preparações injectáveis Álcool benzílico
After reconstitution, chemical and physical stability has been demonstrated for 14 days at 2 C – 8 C.
Após reconstituição, a estabilidade química e física foi demonstrada para 14 dias a 2ºC - 8ºC.
From a microbiological point of view, once reconstituted, the product may be stored for a maximum of 14 days at 2 C – 8 C.
Do ponto de vista microbiológico, uma vez reconstituído, o medicamento pode ser conservado por um máximo de 14 dias a 2ºC - 8ºC.
Other storage times and conditions are the responsibility of the user.
Qualquer outra duração e condições de conservação é da responsabilidade do utilizador.
154 6.5 Nature and contents of container
153 6. 5 Natureza e conteúdo do recipiente
Enbrel is supplied with pre-filled syringes containing bacteriostatic water for injections.
O Enbrel é fornecido com seringas pré- cheias contendo água para preparações injectáveis bacteriostática.
Cartons contain 4 vials of Enbrel with 4 pre-filled solvent syringes, 8 empty plastic syringes, 20 stainless steel needles and 24 alcohol swabs.
As embalagens contêm 4 frascos para injectáveis de Enbrel com 4 seringas pré- cheias de solvente, 8 seringas de plástico vazias, 20 agulhas de aço inoxidável e 24 compressas com álcool.
Enbrel is reconstituted with 1 ml bacteriostatic water for injections before use, and administered by subcutaneous injection.
Antes da utilização Enbrel é reconstituído com 1 ml de água para preparações injectáveis bacteriostática e administrado por injecção por via subcutânea.
Comprehensive instructions for the preparation, administration and re-use of the reconstituted Enbrel vial are given in the package leaflet, section 7, "Instructions for preparation and giving an injection of Enbrel.
Na secção 7 do folheto informativo, em “ Instruções para preparar e administrar uma injecção de Enbrel “ são fornecidas instruções elucidativas para a preparação, administração e reutilização da solução reconstituída do frasco para injectáveis de Enbrel.
Enbrel 25 mg solution for injection in pre-filled syringe.
Enbrel 25 mg solução injectável em seringa pré- cheia.
Each pre-filled syringe contains 25 mg of etanercept.
Cada seringa pré- cheia contém 25 mg de etanercept.
The solution is clear, and colourless or pale yellow (see section 6.5).
A solução é límpida e incolor ou amarelada (ver secção 6. 5).
156 Polyarticular juvenile idiopathic arthritis
Artrite idiopática juvenil poliarticular
Psoriatic arthritis
155 Artrite psoriática
Comprehensive instructions for administration are given in the package leaflet, section 7, "Instructions for preparation and giving an injection of Enbrel."
Na secção 7 do folheto informativo, em “ Instruções para preparar e administrar uma injecção de Enbrel “ são fornecidas instruções elucidativas para a administração.
157 Plaque psoriasis
Psoríase em placas
If re-treatment with Enbrel is indicated, the above guidance on treatment duration should be followed.
156 Se estiver indicado reiniciar o tratamento com Enbrel, as recomendações anteriores relativamente à duração do tratamento devem ser seguidas.
Enbrel is available as a single use syringe for patients weighing 62.5 kg or more.
Enbrel está disponível como uma seringa para administração única a doentes com peso de 62, 5 kg ou mais.
Lyophilized vials containing a reconstituted dose of 25 mg/ ml are available from which doses less than 25 mg can be administered.
Estão disponíveis frascos para injectáveis de 25 mg a partir dos quais se podem administrar doses menores que 25 mg.
0.4 mg/ kg (up to a maximum of 25 mg per dose) given twice weekly as a subcutaneous injection with an interval of 3-4 days between doses.
0, 4 mg/ kg (até 25 mg por dose, no máximo) administrados duas vezes por semana, por injecção por via subcutânea, com um intervalo de 3- 4 dias entre as doses.
158 4.4 Special warnings and precautions for use
4. 4 Advertências e precauções especiais de utilização
Patients who develop a new infection while undergoing treatment with Enbrel should be monitored closely.
157 Os doentes que desenvolvem uma nova infecção durante o tratamento com Enbrel devem ser cuidadosamente monitorizados.
159 Worsening of hepatitis C
Agravamento da hepatite C
Allergic reactions
158 Reacções alérgicas
160 In the controlled portions of clinical trials of TNF-antagonists, more cases of lymphoma have been observed among patients receiving a TNF-antagonist compared with control patients.
Na parte controlada dos ensaios clínicos dos antagonistas do TNF, observaram- se mais casos de linfoma entre os doentes tratados com um antagonista do TNF comparativamente com os doentes do grupo controlo.
Autoantibody formation
159 Formação de auto- anticorpos
161 The use of Enbrel in combination with other systemic therapies or phototherapy for the treatment of psoriasis has not been studied.
A utilização de Enbrel em associação com outras terapêuticas sistémicas ou com fototerapia no tratamento da psoríase não foi estudada.
Wegener's granulomatosis
160 Granulomatose de Wegener
162 Non-interactions
Ausência de interacção
Use during lactation
161 Utilização durante o aleitamento
163 placebo-controlled trials, serious adverse events occurred at a frequency of 4% in 349 patients treated with Enbrel compared with 5% of 152 placebo-treated patients.
Nos doentes com artrite reumatóide tratados nos ensaios controlados com placebo, os acontecimentos adversos ocorreram com uma frequência de 4% nos 349 doentes tratados com Enbrel e de 5% nos 152 doentes tratados com placebo.
Infections and infestations:
162 Infecções e infestações:
164 Skin and subcutaneous tissue disorders:
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas:
Cardiac disorders:
163 Cardiopatias:
165 There were a total of 15 lymphomas reported in 5,966 patients treated with Enbrel in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis and psoriasis clinical trials.
Foram notificados, no total, 15 casos de linfomas em 5. 966 doentes tratados com Enbrel, nos ensaios clínicos na artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante e psoríase.
Serious infections
164 Infecções graves
There have been rare reports of patients, including rheumatoid factor positive patients, who have developed other autoantibodies in conjunction with a lupus-like syndrome or rashes that are compatible with subacute cutaneous lupus or discoid lupus by clinical presentation and biopsy.
165 Foram notificados casos raros de doentes, incluindo aqueles com factor reumatóide positivo, que desenvolveram outros auto- anticorpos conjuntamente com uma síndrome tipo lúpus ou erupções cutâneas compatíveis com lúpus cutâneo subagudo ou lúpus discóide pela apresentação clínica e biópsia.
167 The types of infections seen in clinical trials in juvenile idiopathic arthritis patients aged 2 to 18 years were generally mild to moderate and consistent with those commonly seen in outpatient paediatric populations.
Os tipos de infecções observadas em ensaios clínicos em doentes dos 2 aos 18 anos de idade com artrite idiopática juvenil foram, em geral, ligeiras a moderadas e consistentes com as habitualmente observadas em populações pediátricas no ambulatório.
There were 4 reports of macrophage activation syndrome in juvenile idiopathic arthritis clinical trials.
166 Nos ensaios clínicos em doentes com artrite idiopática juvenil, foram notificados 4 casos de síndrome de activação dos macrófagos.
168 TNF and lymphotoxin exist predominantly as homotrimers, with their biological activity dependent on cross-linking of cell surface TNFRs.
TNF e linfotoxina existem predominantemente como homotrímeros, com a sua actividade biológica dependente da ligação cruzada dos TNFRs da superfície celular.
Clinical trials
167 Ensaios clínicos
170 Patients in the Enbrel in combination with methotrexate therapy group had significantly higher ACR 20, ACR 50, ACR 70 responses and improvement for DAS and HAQ scores at both 24 and 52 weeks than patients in either of the single therapy groups (results shown in table below).
Os doentes do grupo tratado com Enbrel em associação com o metotrexato tiveram respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 significativamente superiores e melhoria das pontuações DAS e HAQ às 24ª e 52ª semanas comparativamente aos doentes de qualquer um dos grupos de terapêutica isolada (os resultados são apresentados na tabela seguinte).
CLINICAL EFFICACY RESULTS AT 12 MONTHS:
169 RESULTADOS DA EFICÁCIA CLÍNICA APÓS 12 MESES:
171 RADIOGRAPHIC PROGRESSION:
170 PROGRESSÃO RADIOGRÁFICA:
172 intolerant of methotrexate were enrolled; patients remained on a stable dose of a single nonsteroidal anti- inflammatory drug and/ or prednisone (< 0.2 mg/ kg/ day or 10 mg maximum).
171 metotrexato; os doentes mantiveram uma dose fixa de um único anti- inflamatório não esteróide e/ ou prednisona (< 0, 2 mg/ kg/ dia ou 10 mg no máximo).
173 RESPONSES OF PATIENTS WITH PSORIATIC ARTHRITIS IN PLACEBO-CONTROLLED TRIAL Percent of Patients
RESPOSTAS DOS DOENTES COM ARTRITE PSORIÁTICA NO ENSAIO CONTROLADO COM PLACEBO Percentagem de Doentes Enbrela Placebo
ACR 50
172 ACR 50 38b
174 MEAN (SE) ANNUALIZED CHANGE FROM BASELINE IN TOTAL SHARP SCORE
MÉDIA (EP) ANUAL DE ALTERAÇÃO NA PONTUAÇÃO TOTAL DE SHARP INICIAL
Adult patients with ankylosing spondylitis
173 Doentes adultos com espondilite anquilosante