qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Furthermore ,< Zocord > significantly reduced the risk of fatal plus nonfatal cerebrovascular events (stroke and transient ischemic attacks) by 28%.
Além disso, < Zocord > reduziu significativamente o risco de acontecimentos cerebrovasculares fatais e não fatais (acidente vascular cerebral e acidente isquémico transitório) em 28%.
There was no statistically significant difference between groups in non-cardiovascular mortality.
Em relação à mortalidade não cardiovascular, não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos.
Primary Hypercholesterolaemia and Combined Hyperlipidaemia In studies comparing the efficacy and safety of simvastatin 10, 20, 40 and 80 mg daily in patients with hypercholesterolemia, the mean reductions of LDL-C were 30, 38, 41 and 47%, respectively.
Hipercolesterolémia Primária e Hiperlipidémia Mista Em estudos que compararam a eficácia e a segurança de 10, 20, 40 e 80 mg sinvastatina diários em doentes com hipercolesterolémia, as reduções médias do C- LDC foram, respectivamente, de 30, 38, 41 e 47%.
In studies of patients with combined (mixed) hyperlipidaemia on simvastatin 40 mg and 80 mg, the median reductions in triglycerides were 28 and 33% (placebo:
Nos estudos realizados em doentes com hiperlipidémia mista a tomar 40 mg e 80 mg de sinvastatina, as reduções médias nos triglicéridos foram, respectivamente, de 28 e 33% (placebo:
2%), respectively, and mean increases in HDL-C were 13 and 16% (placebo:
2%) e os aumentos médios do C- HDL foram, respectivamente, de 13 e 16% (placebo:
5.2 Pharmacokinetic properties
5. 2 Propriedades farmacocinéticas EMEA 2004 CPMP/ 459/ 04
Simvastatin is an inactive lactone which is readily hydrolyzed in vivo to the corresponding beta-hydroxyacid, a potent inhibitor of HMG-CoA reductase.
A sinvastatina é uma lactona inactiva que é rapidamente hidrolizada in vivo no correspondente beta- hidroxi- ácido, que é um potente inibidor da redutase da HMG- CoA.
Hydrolysis takes place mainly in the liver; the rate of hydrolysis in human plasma is very slow.
A hidrólise ocorre principalmente no fígado; a hidrólise no plasma humano é muito baixa.
Absorption In man simvastatin is well absorbed and undergoes extensive hepatic first-pass extraction.
Absorção No Homem, a sinvastatina é bem absorvida e sofre uma considerável extracção de primeira passagem hepática.
The extraction in the liver is dependent on the hepatic blood flow.
A extracção no fígado depende do fluxo sanguíneo hepático.
The liver is the primary site of action of the active form.
O fígado é o principal local de acção da forma activa.
The availability of the beta-hydroxyacid to the systemic circulation following an oral dose of simvastatin was found to be less than 5% of the dose.
A disponibilização do beta- hidroxiácido para a circulação sistémica após a administração de uma dose oral de sinvastatina foi inferior a 5% da dose.
Maximum plasma concentration of active inhibitors is reached approximately 1-2 hours after administration of simvastatin.
A concentração plasmática máxima dos inibidores activos é atingida aproximadamente 1- 2 horas após a administração da sinvastatina.
Concomitant food intake does not affect the absorption.
A ingestão concomitante de alimentos não afecta a absorção.
The pharmacokinetics of single and multiple doses of simvastatin showed that no accumulation of medicinal product occurred after multiple dosing.
A farmacocinética das doses únicas e múltiplas de sinvastatina revelou que não ocorreu acumulação do medicamento após a administração de doses múltiplas.
The protein binding of simvastatin and its active metabolite is > 95%.
Distribuição A ligação da sinvastatina e do seu metabolito activo às proteínas é > 95%.
Elimination Simvastatin is a substrate of CYP3A4 (see sections 4.3 and 4.5).
Eliminação A sinvastatina é um substrato do CYP3A4 (ver secções 4. 3 e 4. 5).
The major metabolites of simvastatin present in human plasma are the beta-hydroxyacid and four additional active metabolites.
O principais metabolitos da sinvastatina presentes no plasma humano são o beta- hidroxiácido e quatro metabolitos activos adicionais.
Following an oral dose of radioactive simvastatin to man, 13% of the radioactivity was excreted in the urine and 60% in the faeces within 96 hours.
Após a administração oral de uma dose de sinvastatina radioactiva ao Homem, 13% da radioactividade foi excretada na urina e 60% nas fezes, no período de 96 horas.
The amount recovered in the faeces represents absorbed medicinal product equivalents excreted in bile as well as unabsorbed medicinal product.
A quantidade recuperada nas fezes representa os equivalentes de medicamento absorvido e excretado na bílis, assim como medicamento não absorvido.
Following an intravenous injection of the beta-hydroxyacid metabolite, its half-life averaged 1.9 hours.
Após uma injecção intravenosa do metabolito beta- hidroxiácido, a sua semi- vida média foi de 1, 9 horas.
An average of only 0.3% of the IV dose was excreted in urine as inhibitors.
Na urina, foi excretada uma média de apenas 0, 3% da dose IV, como inibidores.
Based on conventional animal studies regarding pharmacodynamics, repeated dose toxicity, genotoxicity and carcinogenicity, there are no other risks for the patient than may be expected on account of the pharmacological mechanism.
Segundo estudos convencionais realizados em animais relativamente a farmacodinamia, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e carcinogenicidade, não existem outros riscos para o doente para além daqueles esperados tendo em consideração o mecanismo farmacológico.
At maximally tolerated doses in both the rat and the rabbit, simvastatin produced no foetal malformations, and had no effects on fertility, reproductive function or neonatal development.
Nas doses máximas toleradas no rato e no coelho, a sinvastatina não produziu malformações fetais e não teve efeitos na fertilidade, na função reprodutora ou no desenvolvimento neonatal.
6.5 Nature and contents of container
6. 5 Natureza e conteúdo do recipiente EMEA 2004 CPMP/ 459/ 04 [Para ser implementado nacionalmente]
[To be implemented nationally]
39/ 40
DATE OF FIRST AUTHORIZATION/ RENEWAL OF AUTHORIZATION
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/ RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORMS, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTES OF ADMINISTRATION, MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES Member State
LISTA DAS DENOMINAÇÕES, FORMAS FARMACÊUTICAS, DOSAGENS, VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DOS MEDICAMENTOS, DOS REQUERENTES TITULARES DAS AUTORIZAÇÕES DE INTRODUÇÃO NO MERCADO NOS ESTADOS- MEMBROS
film-coated tablet
comprimidos revestidos por película
oral use
via oral
oral drops, solution
gotas orais,
oral solution
solução oral
oral drops, solution
gotas orais, solução
Czech Republic
Républica checa
UCB Pharma SA (BRAINE) Chemin du Foriest Braine-l'Alleud B-1420 Belgium
UCB Pharma SA (BRAINE) Chemin du Foriest Braine- l' Alleud B- 1420 Bélgica
UCB Pharma SA (BRAINE) Chemin du Foriest Braine-l'Alleud B-1420 Belgium
UCB Pharma SA (BRAINE) Chemin du Foriest B- 1420 Braine- l' Alleud B- 1420 Bélgica
3 Member State
3 Estado- Membro
McNeil Denmark Aps Bregnerødvej 133 DK-3460 Birkerød
McNeil Dinamarca Aps Bregnerødvej 133 DK- 3460 Birkerød
Sanofi Aventis France 9 Boulevard Romain Rolland 75159 Paris Cedex 14 France
Sanofi Aventis França 9 Boulevard Romain Rolland 75159 Paris Cedex 14 França
5 Member State
5 Estado- Membro
10 D-40789 Monheim Germany
10 D- 40789 Monheim Alemanha
6 Member State
6 Estado- Membro
1 D-76139 Karlsruhe GERMANY
1 D- 76139 Karlsruhe ALEMANHA
UCB Magyarország Kft Árpád fejedelem útja 26-28 1023 Budapest Hungary
UCB Magyarország Kft Árpád fejedelem útja 26- 28 1023 Budapest Hungria
7 Member State
7 Estado- Membro
Istituto Lusofarmaco Via Walter Tobagi 8 20068 Peschiera Borromeo (MI) Italy
Istituto Lusofarmaco Via Walter Tobagi 8 20068 Peschiera Borromeo (MI) Itália
SS 156km 50 04010 Borgo San Michele (LT) Italy
SS 156km 50 04010 Borgo San Michele (LT) Itália
SS 156km 50 04010 Borgo San Michele (LT) Italy
SS 156km 50 04010 Borgo San Michele (LT)
Oral use
via oral
Pfizer Consumer Healthcare BV Rivium Westlaan 142 NL-2909 LD Capelle a/ d IJsel Nederland
Pfizer Consumer Healthcare BV Rivium Westlaan 142 NL- 2909 LD Capelle ann/ den IJsel Países Baixos
Lage Mosten 33 NL-4822 NK Breda Nederland
Lage Mosten 33 NL- 4822 NK Breda Países Baixos
McNeil Sweden AB, Sollentuna Sweden
McNeil Suécia AB, Sollentuna Suécia
Mogilska 80 31-546 Krakow Poland
Mogilska 80 31- 546 Krakow Polónia
Kruczkowskiego, 8 00 - 380 Warszawa Poland
Kruczkowskiego, 8 00 - 380 Warszawa Polónia
UCB GmbH Huttenstraße 205 D-50170 Kerpen Germany
UCB GmbH Huttenstraße 205 D- 50170 Kerpen Alemanha
UCB SA Pharma Secteur Chemin du Foriest, B-1420 Braine l´Alleud Belgium
UCB SA Pharma Secteur Chemin du Foriest, B- 1420 Braine- l´Alleud Bélgica
(Slovenia) Brnciceva 1 SLO - 1001 Ljubljiana Slovenia
(Slovenia) Brnciceva 1 SLO - 1001 Ljubljiana Eslovénia
Alfonso XII, 587 08918 Badalona (Barcelona) Spain
Alfonso XII, 587 08918 Badalona (Barcelona) Espanha
Lacer SA Sardenya 346 - 350 E - 08025 Barcelona Spain
Lacer SA Sardenya 346 - 350 E - 08025 Barcelona Espanha
Avenida de Barcelona, 239 08750 Molins de Rei (Barcelona) Spain
Avenida de Barcelona, 239 08750 Molins de Rei (Barcelona) Espanha
UCB Nordic A/ S Arne Jacobsens Allé 15 DK-2300 Kobenhavn S Denmark
UCB Nordic A/ S Arne Jacobsens Allé 15 DK- 2300 Kobenhavn S Dinamarca
McNeil Products Limited Foundation Park, Roxborough way, Maidenhead, Berkshire, SL6 3UG, UK
McNeil Products Limited Foundation Park, Roxborough way, Maidenhead, Berkshire, SL6 3UG, Reino Unido
McNeil Products Limited Foundation Park, Roxborough way, Maidenhead, Berkshire, SL6 3UG, UK
McNeil Products Limited Foundation Park, Roxborough way, Berkshire, SL6 3UG, Reino Unido
McNeil Products Limited Walton Oaks, Dorking Road, Walton on the Hill, Surrey KT20 7NS UK
McNeil Products Limited Walton Oaks, Dorking Road, Walton on the Hill, Surrey KT20 7NS, Reino Unido
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR THE SUMMARIES OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET PRESENTED BY THE EMEA
CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS DA ALTERAÇÃO DOS RESUMOS DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO, DA ROTULAGEM E DO FOLHETO INFORMATIVO APRESENTADOS PELA EMEA
19 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
19 CONCLUSÕES CIENTÍFICAS
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF ZYRTEC AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
RESUMO DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DE ZYRTEC E DENOMINAÇÕES ASSOCIADAS (VIDE ANEXO I)
Zyrtec (cetirizine dihydrochloride) is an antiallergic drug indicated for the relief of nasal symptoms of seasonal and perennial allergic rhinitis.
O Zyrtec (dicloridrato de cetirizina) é um medicamento antialérgico indicado para o alívio dos sintomas nasais da rinite alérgica sazonal e perene.
The drug is authorised for the symptomatic treatment of seasonal allergic rhinitis, perennial allergic rhinitis, and various types of pruritus and dermatological conditions from allergic origin, in particular chronic idiopathic urticaria.
O medicamento está autorizado para o tratamento sintomático de rinite alérgica sazonal e perene, bem como de vários tipos de prurido e patologias dermatológicas de origem alérgica, em particular urticária idiopática crónica.
In adults, all three indications are treated by a 10 mg daily dose of cetirizine.
Em adultos, todas as três indicações são tratadas com uma dose diária de 10 mg de cetirizina.
The drug is indicated in adults and children aged 2 years and older in all the member states.
O medicamento está indicado para adultos e crianças com idade igual ou superior a 2 anos em todos os Estados- Membros.
In 16 member states, treatment with cetirizine is also recommended in infants and toddlers aged 1 to 2 years.
Em 16 Estados- Membros, o tratamento com cetirizina está também recomendado para lactentes e crianças com idades compreendidas entre 1 e 2 anos.
The liquid formulations are primarily for children up to 12 years, the solid tablets are for children from 12 years on and for adults.
As formulações líquidas destinam- se principalmente a crianças até aos 12 anos de idade, os comprimidos destinam- se a crianças a partir dos 12 anos e adultos.
Due to the divergent national decisions taken by Member States concerning the authorisation of Zyrtec, a number of divergences exist in the product information and a referral was therefore triggered by the European Commission Article 30 of Directive 2001/ 83/ EC as amended in order to harmonise the divergent Product Information texts across the EU.
Devido a decisões nacionais divergentes dos Estados- Membros relativas à autorização do Zyrtec, existem várias divergências nas informações relativas ao medicamento, tendo sido desencadeado um procedimento de consulta previsto no artigo 30. º da Directiva 2001/ 83/ CE, com a última redacção que lhe foi dada, como forma de harmonizar os textos divergentes das informações relativas ao medicamento em toda a UE.
A list of Questions was adopted by the CHMP, highlighting the main areas of divergences.
O CHMP adoptou uma Lista de Perguntas, destacando as principais áreas de divergência.
The CHMP asked the MAH to revise the wording, restrict and define the indication in rhinoconjunctivitis rather than in conjunctivitis alone and discuss seasonal conjunctivitis, itching and allergic pruritis, severe skin reactions induced by mosquito and atopic dermatitis, as they should be considered as separate entities requiring more supportive data.
O CHMP solicitou ao titular da AIM que reformulasse o texto, restringindo e definindo a indicação em rinoconjuntivite em vez de só conjuntivite e que discutisse a conjuntivite sazonal, o prurido e o prurido alérgico, as reacções cutâneas graves induzidas por mosquitos e a dermatite atópica, visto que estas devem ser consideradas entidades separadas necessitando de mais dados de apoio.
The MAH acknowledged that the indication section varies a lot from one Member State to the other but that the wording differences corresponded to three well-identified indications.
O titular da AIM reconheceu que a secção de indicações varia bastante de um Estado- Membro para outro, mas que as diferenças na redacção correspondem a três indicações bem identificadas.
The MAH provided extensive testing data from the review of therapeutic trials and the corresponding clinical study reports in support of these indications and proposed the removal of the other indications such as atopic dermatitis, prevention of asthma, mosquito bites as the clinical evidences available to support these indications was considered insufficient.
O titular da AIM forneceu extensos dados de testes a partir da revisão de ensaios terapêuticos e dos relatórios correspondentes de estudos clínicos para apoiar estas indicações, tendo proposto a remoção das outras indicações, como dermatite atópica, prevenção da asma, picadas de mosquito, dado que a evidência clínica disponível para apoiar estas indicações foi considerada insuficiente.
The corresponding section of the PL was revised accordingly.
A secção correspondente do folheto informativo foi revista em conformidade.
The following indications were agreed upon:
Foram acordadas as seguintes indicações:
In adults, children, infants and toddlers 2 year and above: • Cetirizine is indicated for the relief of nasal and ocular symptoms of seasonal and perennial allergic rhinitis • Cetrizine is indicated for the relief of chronic idiopathic urticaria.
Em adultos e crianças com idade igual ou superior a 2 anos: • A cetirizina está indicada para o alívio de sintomas nasais e oculares de rinite alérgica sazonal e perene • A cetirizina está indicada para o alívio de urticária idiopática crónica.
The current paediatric indications are not disharmonised based on the indication itself but with regards to the definition of the paediatric age groups and with regards to the dosing for these groups.
As indicações pediátricas actuais não estão desarmonizadas com base na indicação em si, mas no que respeita à definição dos grupos etários pediátricos e em relação às dosagens para estes grupos.
Depending on the member state, the posology is based on the weight or the age, or even a combination of both and a number of age groups and posology groups were identified.
Vários grupos etários e posológicos foram identificados.
The MAH argued that the paediatric use of cetirizine in the same indications as in adults is justified, as no pathophysiological reason was identified for not using antihistamines in the paediatric population, provided the dose is adequately adapted to different body weight, age and clearance of the drug.
O titular da AIM argumentou que a utilização pediátrica de cetirizina nas mesmas indicações que para os adultos é justificada, não tendo sido identificadas razões fisiopatológicas para não utilizar anti- histamínicos na população pediátrica, desde que a dose seja adequadamente adaptada aos diferentes pesos corporais, idades e clearance do medicamento.
A harmonized wording for age groups and relevant posology was agreed upon:
Chegou- se a acordo sobre uma redacção harmonizada para os grupos etários e posologia relevante:
• Children aged from 2 to 6 years:
• Crianças com idades compreendidas entre 2 e 6 anos:
2.5 mg twice daily (5 drops twice daily). • Children aged from 6 to 12 years:
2, 5 mg duas vezes por dia (5 gotas duas vezes por dia). • Crianças com idades compreendidas entre 6 e 12 anos:
5 mg twice daily (10 drops twice daily). • Adults and adolescents over 12 years of age:
5 mg duas vezes por dia (10 gotas duas vezes por dia). • Adultos e adolescentes com idade superior a 12 anos:
10 mg once daily (20 drops).
10 mg uma vez por dia (20 gotas).
The posology proposed for children has been tested in clinical trials, but also results from dosing adaptations based on body weight and clearance that varies according to the maturation of the renal system.
20 A posologia proposta para crianças foi testada em ensaios clínicos, mas resulta também das adaptações da dosagem com base no peso corporal e na clearance que varia de acordo com a maturação do sistema renal.
This is why the harmonized wording does not propose a weight – based posology, as weight is clearly not the only factor to define the dose.
Esta é a razão pela qual o texto harmonizado não propõe uma posologia com base no peso, dado que o peso não é, claramente, o único factor que define a dose.
20 The MAH was also asked to provide data in support of the recommended dosing in patients with renal impairment and provide justifications for the benefit/ risk ratio of halving the dose.
Solicitou- se igualmente ao titular da AIM que fornecesse dados que apoiassem a dosagem recomendada em doentes com insuficiência renal e justificasse a relação de benefício/ risco da redução para metade da dose.
The systemic exposure with half doses is not documented and insufficient efficacy related to half doses may lead the patients to cumulate other treatments.
A exposição sistémica com meias doses não está documentada e a eficácia insuficiente relacionada com meias doses poderá levar os doentes a acumular outros tratamentos.
The MAH was also asked to justify the dosing in paediatric patients suffering from renal impairment and the dosing by weight in the 2-5 year age group and dosing by age groups 2-5, 6-11 and 12-18 as well as dosing for children less than 2 years old.
Solicitou- se igualmente ao titular da AIM que justificasse a dosagem em doentes pediátricos com insuficiência renal, a dosagem baseada no peso no grupo etário dos 2- 5 anos e a dosagem por idade nos grupos etários 2- 5, 6- 11 e 12- 18, bem como a dosagem em crianças com idade inferior a 2 anos.
The MAH stated that the clinical benefit/ risk ratio of cetirizine has not been specifically evaluated in patients with renal impairment and that the dose is therefore based on pharmacokinetic calculations only.
O titular da AIM afirmou que a relação clínica de benefício/ risco da cetirizina não tinha sido avaliada especificamente em doentes com insuficiência renal e que, desta forma, a dose se baseia apenas em cálculos farmacocinéticos.
No signal suggesting an unfavourable benefit/ risk ratio for Zyrtec compared to other anti- histamines was ever detected in pharmacovigilance during the 22 years on the market; however the MAH would like to retain the contraindication: “ Patients with severe renal impairment at less than 10 ml/ min creatinine clearance .”
Durante os 22 anos de farmacovigilância no mercado, nunca foram detectados sinais que sugerissem uma relação de benefício/ risco desfavorável para o Zyrtec em comparação com outros anti- histamínicos; no entanto, o titular da AIM gostaria de manter a contra- indicação: “ Doentes com insuficiência renal grave, com clearance de creatinina inferior a 10 ml/ min. ”
For children with renal impairment, the clinical effects or the pharmacokinetics of cetirizine have never been tested but the MAH agreed that the current wording is not entirely correct since the age of the patient is important as it determines its clearance.
Porém, o titular da AIM concordou que a redacção corrente não está inteiramente correcta, uma vez que a idade do doente é importante, dado que determina a sua clearance.
The sentence will therefore be adapted to: “ In paediatric patients suffering from renal impairment, the dose will have to be adjusted on an individual basis taking into account the renal clearance of the patient, his age, and his body weight”
A frase será, assim, adaptada para: “ Em doentes pediátricos com insuficiência renal, a dose terá de ser ajustada numa base individual, tendo em conta a clearance renal do doente, a sua idade e o seu peso corporal. ”
Regarding the dosing by weight, the MAH responded that systemic exposure to cetirizine is not only a function of body weight but also of renal clearance of the drug, with studies demonstrating that clearance is more important when age is low.
No que respeita à dosagem por peso, o titular da AIM respondeu que a exposição sistémica à cetirizina é não só uma função do peso corporal, mas também da clearance renal do fármaco, existindo estudos que demonstram que a clearance é mais importante quando a idade é baixa.
The doses proposed for registration have been demonstrated as being safe and effective in many trials performed in children 2 to 12 years old, as reviewed in the clinical expert report provided in the MAH dossier.
Demonstrou- se que as doses propostas para registo são seguras e eficazes em muitos ensaios efectuados com crianças com idades compreendidas entre os 2 e os 12 anos, tal como revisto no relatório clínico especializado fornecido no dossiê do titular da AIM.
Regarding the dosing by age group, the MAH defended the same dosing for age group 12 to 18 as in adults because the increase in body weight is compensated by a decrease in clearance, allowing for an equivalent systemic exposure.
No que respeita à dosagem por grupo etário, o titular da AIM defendeu a mesma dosagem para o grupo etário 12 a 18 anos que para os adultos, visto que o aumento no peso corporal é compensado por uma redução da clearance, permitindo uma exposição sistémica equivalente.
Regarding dosage under the age of 2, the MAH justified the dosing based on PK data.
Em relação à dosagem para o grupo abaixo dos 2 anos, o titular da AIM justificou a dosagem com base em dados farmacocinéticos.
The CHMP agreed that no safety or toxicity issues with the use of cetirizine in renal failure have been identified over the many years of clinical experience; however the CHMP adopted a lower age limit of 2 years for the use of cetirizine.
Não obstante, o CHMP aprovou um limite mínimo de 2 anos de idade para a utilização de cetirizina.
The MAH also proposed harmonised Product Information texts for section 4.3 Contraindications reflecting the hypersensitivity to formulation constituents and addressing patients with severe renal impairment.
O titular da AIM propôs também os textos harmonizados da Informação sobre o Medicamento para a secção 4. 3 Contra- indicações, reflectindo a hipersensibilidade aos componentes da formulação e tendo em conta os doentes com insuficiência renal grave.
The Product Information of the tablet and the oral formulations also reflected the additional contraindication related to the excipients.
A Informação sobre o Medicamento dos comprimidos e das formulações orais reflectia também a contra- indicação adicional relacionada com os excipientes.
The MAH also reviewed the remaining divergent contra-indications.
O titular da AIM reviu também as restantes contra- indicações divergentes.
The MAH proposed a harmonised text for section 4.4 Special Warnings, as the section was extensively disharmonised and added some warnings regarding the suitability of the formulations for certain age ranges and reflecting the lack of appropriate data on the benefit- risk for children below one year old, restricting the use of film-coated tablets in children aged less than 6 years, the use of the oral solution children aged less than 2 years and the use of the drop formulation in infants and toddlers aged less than 1 year old.
Adicionalmente, o titular da AIM concordou em incluir uma advertência na formulação em gotas, afirmando que deve procurar- se a confirmação
In addition, the MAH agreed to include a warning for the drop formulation, stating that the confirmation of the diagnosis by a practitioner specialized in allergy should be sought before starting a treatment with cetirizine in children under the age of 2, as symptoms of viral infections of the upper respiratory system are misinterpreted as allergic in this age group.
21 de diagnóstico por um médico especializado em alergias antes de se iniciar um tratamento com cetirizina em crianças com menos de 2 anos de idade, uma vez que, neste grupo etário, os sintomas de infecções virais do sistema respiratório superior podem ser confundidos com alergia.
The CHMP agreed with the harmonised text but maintained its lower age limit of 2 years.
O CHMP concordou com o texto harmonizado, mantendo no entanto o limite mínimo de 2 anos de idade.
The MAH was asked to revise section 4.5 Interaction with other medicinal products, as no pharmacokinetic interactions are awaited with this substance, since it is not metabolised and two third of the ingested dose are eliminated unchanged in urine.
Solicitou- se ao titular da AIM que revisse a secção 4. 5 Interacções medicamentosas, dado que não se esperam interacções farmacocinéticas com esta substância, visto que não é metabolizada e que dois terços da dose ingerida são eliminados na forma não modificada através da urina.
According to the guideline of the SPC, negative interactions should be mentioned in the SPC only if they are of clinical interest to the prescriber.
De acordo com a orientação relativa ao RCM, as interacções negativas apenas devem ser referidas no RCM se forem de interesse clínico para o prescritor.
The MAH agreed with the CHMP recomendations but considered that the sentence on food interaction should be retained as it is independent from the liver enzymes interactions.
O titular da AIM concordou com as recomendações do CHMP, mas considerou que a frase sobre interacção com alimentos deveria ser mantida, dado que é independente das interacções com enzimas hepáticas.
21 The MAH also reworded the entire section 4.8 Undesirable effects in accordance with current guidelines and with the QRD comments received.
O titular da AIM reformulou também toda a secção 4. 8 Efeitos indesejáveis, em conformidade com as orientações actuais e com os comentários de revisão da qualidade dos documentos recebidos.
In particular, frequencies were added to the listing of events, as observed from pharmacovigilance surveys.
Em particular, foram acrescentadas as frequências observadas às listas dos eventos, conforme observadas em estudos de farmacovigilância.
The MAH however informed the CHMP that due to the need for translating the old terms into the new ones, the process must start by a recoding of the source documents.
No entanto, o titular da AIM informou o CHMP de que, devido à necessidade de traduzir a terminologia antiga para a nova terminologia, o processo deve começar por uma recodificação dos documentos fonte.
The CHMP acknowledged the problem of translating from old to new formats and the MAH’ s division of events into frequencies observed in clinical trials and frequencies estimated from post marketing experience could be agreed upon.
O CHMP reconheceu o problema da tradução dos formatos antigos para os novos, e a divisão dos eventos, pelo titular da AIM, em frequências observadas em ensaios clínicos e estimadas a partir de estudos de pós- comercialização, pôde ser acordada.
Regarding section 5.1 Pharmacodynamic properties, the MAH was asked to reword section 5.1 and retain only the properties that are relevant with regards to the therapeutic effects.
Em relação à secção 5. 1 Propriedades farmacocinéticas, solicitou- se ao titular da AIM que reformulasse a secção 5. 1 e mantivesse apenas as propriedades relevantes no que respeita aos efeitos terapêuticos.
The experimental effects observed in animals or at higher than recommended doses and not in line with the indication should be deleted.
Os efeitos experimentais observados em animais ou em doses mais elevadas que as recomendadas e que não se encontram em linha com a indicação devem ser eliminados.
The MAH agreed to the text proposed by the CHMP.
O titular da AIM concordou com o texto proposto pelo CHMP.
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARIES OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
FUNDAMENTOS DA ALTERAÇÃO DOS RESUMOS DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO, DA ROTULAGEM E DO FOLHETO INFORMATIVO
labelling and package leaflet,
rotulagem e do folheto informativo,
Authorisation Holders have been assessed based on the documentation submitted and the scientific discussion within the Committee,
pelos titulares da Autorização de Introdução no Mercado foram avaliados com base na documentação apresentada e na discussão científica no Comité,
the CHMP has recommended the amendment of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are set out in Annex III for Zyrtec and associated names (see Annex I).
o CHMP recomendou a alteração das Autorizações de Introdução no Mercado para as quais o Resumo das Características do Medicamento, a rotulagem e o folheto informativo se encontram estabelecidos no Anexo III para o Zyrtec e denominações associadas (vide Anexo I).
22 ANNEX III
22 ANEXO III
23 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
23 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Zyrtec 10 mg film-coated tablets
Zyrtec e nomes associados (ver Anexo I) 10 mg comprimidos revestidos por película [Ver anexo I - A ser completado nacionalmente]
One film-coated tablets contains 10 mg cetirizine dihydrochloride
Cada comprimido revestido contém 10 mg de dicloridrato de cetirizina
Excipients: one film-coated tablet contains 66.40 mg lactose-monohydrate
Excipientes: cada comprimido revestido contém 66, 40 mg de lactose monohidratada
For a full list of excipients, see section 6.1
Lista completa de excipientes, ver secção 6. 1.
Film-coated tablets
Comprimidos revestidos por película.
White, oblong, film-coated tablet, with breakline and Y-Y logo
Comprimidos revestidos brancos, oblongos, com ranhura e logótipo Y- Y
In adults and paediatric patients 6 year and above:
Em adultos e doentes pediátricos com idade superior a 6 anos:
- Cetirizine is indicated for the relief of nasal and ocular symptoms of seasonal and perennial
- A cetirizina está indicada no alívio dos sintomas nasais e oculares da rinite alérgica sazonal e
allergic rhinitis.
perene.
- Cetirizine is indicated for the relief of symptoms of chronic idiopathic urticaria.
- A cetirizina está indicada no alívio dos sintomas de urticária urticária crónica idiopática.
Children aged from 6 to 12 years:
Crianças com idade compreendida entre os 6 e os 12 anos:
5 mg twice daily (a half tablet twice daily).
5 mg duas vezes por dia (meio comprimido duas vezes por dia)
Adults and adolescents over 12 years of age:
Adultos e crianças com idade superior a 12 anos:
10 mg once daily (1 tablet).
10 mg uma vez por dia (1 comprimido)
The tablets need to be swallowed with a glass of liquid.
Os comprimidos devem ser engolidos com um copo de líquido.
Elderly subjects: data do not suggest that the dose needs to be reduced in elderly subjects provided that the renal function is normal.
Idosos: os dados disponíveis não sugerem que seja necessária uma redução da dose, em indivíduos mais idosos, desde que a função renal esteja normal.
Patients with moderate to severe renal impairment: there are no data to document the efficacy/ safety ratio in patients with renal impairement.
Doentes com insuficiência renal grave: não há informação que documente a relação eficácia/ segurança em doentes com insuficiência renal.
Since cetirizine is mainly excreted via renal route (see section 5.2), in cases no alternative treatment can be used, the dosing intervals must be individualized according to renal function.
Dado que a cetirizina é excretada maioritariamente via renal (ver secção 5. 2), nos casos em que não podem ser utilizados tratamentos alternativos, os intervalos posológicos devem ser individualizados de acordo com a função renal.
Refer to the following table and adjust the dose as indicated.
Ajustar a dose de acordo com a tabela abaixo.
To use this dosing table, an estimate of the patient’ s creatinine clearance (CLcr) in ml/ min is needed.
Para usar esta tabela posológica, é necessário determinar se a depuração da creatinina do doente (CLcr), em ml/ min.
The CLcr (ml/ min) may be estimated from serum creatinine (mg/ dl) determination using the following formula:
A CLcr (ml/ min) pode ser determinada a partir da determinação da creatinina sérica (mg/ dl), utilizando a seguinte fórmula:
[140 − age( years)] x weight (kg) (x 0.85 for women) 72 x serum creatinine (mg / dl)
[140- idade (anos)] x peso (kg) CLcr = ⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯ (x 0, 85 para mulheres) 72 x creatinina sérica (mg/ dl)
25 Dosing adjustments for adult patients with impaired renal function
25 Ajustes posológicos para doentes adultos com insuficiência renal
Creatinine
10 mg, uma vez por dia
Dosage and frequency 10 mg once daily 10 mg once daily 5 mg once daily 5 mg once every 2 days
10 mg, uma vez por dia 5 mg, uma vez por dia 5 mg, de 2 em 2 dias
End-stage renal disease - Patients undergoing dialysis
Doentes com insuficiência renal terminal, submetidos a diálise
Contra-indicated
Contra- indicado
In pediatric patients suffering from renal impairment, the dose will have to be adjusted on an individual basis taking into account the renal clearance of the patient, his age and his body weight.
Em doentes pediátricos que sofrem de insuficiência renal, a dose terá se ser ajustada, numa base individual, levando em consideração a depuração renal do doente, a sua idade e o seu peso corporal.
Patients with hepatic impairment: no dose adjustment is needed in patients with solely hepatic impairment.
Doentes com insuficiência hepática: não são necessários ajustes posológicos em doentes com insuficiência hepática isolada.
Patients with hepatic impairment and renal impairment: dose adjustment is recommended (see Patients with moderate to severe renal impairment above).
Doentes com insuficiência hepática e insuficiência renal: recomenda- se o ajuste posológico (ver “ Doentes com insuficiência renal moderada a grave ”, acima).
Hypersensitivity to the active substance, to any of the excipients, to hydroxyzine or to any piperazine derivatives.
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes ou à hidroxizina ou a qualquer derivado da piperazina.
Patients with severe renal impairment at less than 10 ml/ min creatinine clearance.
Doentes com insuficiência renal grave, que apresentem uma depuração da creatinina inferior a 10 ml/ min.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose- galactose malabsorption should not take cetirizine film-coated tablet.
Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em lactase de Lapp ou mal- absorção glucose- galactose não devem tomar cetirizina, comprimidos revestidos por película.
Nevertheless, precaution is recommended if alcohol is taken concomitantly.
No entanto, recomenda- se precaução na ingestão concomitante de cetirizina com álcool.
Caution in epileptic patients and patients at risk of convulsions is recommended.
Recomenda- se precaução em doentes epilépticos e em doentes com risco de convulsões aumentado.
The use of the film-coated tablet formulation is not recommended in children aged less than 6 years since this formulation does not allow for appropriate dose adaptation.
A administração do comprimido revestido não é recomendada em crianças com idade inferior a 6 anos uma vez que esta formulação não permite a apropriada adaptação de dose..
Due to the pharmacokinetic, pharmacodynamic and tolerance profile of cetirizine, no interactions are expected with this antihistamine.
Dados os perfis farmacocinéticos, farmacodinâmicos e de tolerância da cetirizina, não são esperadas interacções com este antihistamínico.
Actually, neither pharmacodynamic nor significant pharmacokinetic interaction was reported in drug-drug interactions studies performed, notably with pseudoephedrine or theophylline (400 mg/ day).
Não foram notificadas interacções farmacocinéticas nem farmacodinâmicas significativas durante os estudos de interacção realizados com pseudoefedrina e com teofilina (400 mg/ dia).
The extent of absorption of cetirizine is not reduced with food, although the rate of absorption is decreased.
A extensão da absorção da cetirizina não é reduzida pela administração de alimentos, apesar da velocidade de absorção diminuir.
4.6 Pregnancy and lactation
26 4. 6 Gravidez e aleitamento
For cetirizine very rare clinical data on exposed pregnancies are available.
Existem poucos dados disponíveis sobre a utilização da cetirizina durante a gravidez.
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ fetal development, parturition or postnatal development.
Os estudos em animais são insuficientes para determinar os efeitos adversos, directos ou indirectos, sobre a gravidez, o desenvolvimento embrionáriol/ fetal, o parto ou o desenvolvimento pós- natal.
Caution should be exercised when prescribing to pregnant or breast feeding women because cetirizine passes into breast milk.
A prescrição a mulheres grávidas ou a amamentar deverá ser feita cautelosamente, uma vez que a cetirizina passa para o leite materno.
26 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4. 7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Objective measurements of driving ability, sleep latency and assembly line performance have not demonstrated any clinically relevant effects at the recommended dose of 10 mg.
Medições objectivas da capacidade de condução e latência de sono, não demonstraram efeitos clinicamente relevantes, na dose recomendada de 10 mg.
Patients intending to drive, engaging in potentially hazardous activities or operating machinery should not exceed the recommended dose and should take their response to the medicinal product into account.
Os doentes que pretendam conduzir, desenvolver actividades potencialmente perigosas ou conduzir máquinas, não devem exceder a dose recomendada e devem ter em consideração a sua resposta individual ao medicamento.
In these sensitive patients, concurrent use with alcohol or other CNS depressants may cause additional reductions in alertness and impairment of performance.
Em doentes sensíveis, a utilização concomitante com álcool ou com outros depressores do SNC, pode provocar uma redução adicional no estado de alerta e diminuição do rendimento.
Clinical studies have shown that cetirizine at the recommended dosage has minor undesirable effects on the CNS, including somnolence, fatigue, dizziness and headache.
Os estudos clínicos demonstraram que a cetirizina, na dosagem recomendada, tem efeitos adversos menores no SNC, que incluem sonolência, fadiga, tontura e cefaleia.
In some cases, paradoxical CNS stimulation has been reported.
Em alguns casos, foi reportada estimulação paradoxal do SNC.
Although cetirizine is a selective antagonist of peripheral H1-receptors and is relatively free of anticholinergic activity, isolated cases of micturition difficulty, eye accommodation disorders and dry mouth have been reported.
Apesar da cetirizina ser um antagonista selectivo dos receptores- H1 periféricos e ser relativamente desprovida de actividade anticolinérgica, foram descritos casos isolados de dificuldades de micção, perturbações de acomodação ocular e boca seca.
Instances of abnormal hepatic function with elevated hepatic enzymes accompanied by elevated bilirubin have been reported.
Foram reportados alguns episódios de insuficiência hepática, com enzimas hepáticas elevadas, acompanhadas de bilirrubina elevada.
Mostly this resolves upon discontinuation of the treatment with cetirizine dihydrochloride.
A maioria resolveu- se após descontinuação da terapêutica com de dicloridrato de cetirizina.
Clinical trials
Ensaios clínicos
Double blind controlled clinical or pharmacoclinical trials comparing cetirizine to placebo or other antihistamines at the recommended dosage (10 mg daily for cetirizine), of which quantified safety data are available, included more than 3200 subjects exposed to cetirizine.
Há informação de segurança relativa a ensaios clínicos e farmacoclínicos controlados, duplamente cegos, realizados com cetirizina contra placebo e contra outros anti- histamínicos, na dose recomendada (10 mg por dia), efectuados em mais de 3200 pessoas expostas à cetirizina.
From this pooling, the following adverse events were reported for cetirizine 10 mg in the placebo- controlled trials at rates of 1.0% or greater:
Nestes ensaios contra placebo, foram reportadas em taxas iguais ou superiores a 1%, os seguintes efeitos adversos:
Adverse event
27 Efeito adverso (OMS – ART) Corpo como um todo - Perturbações gerais
Cetirizine 10 mg
Cetirizina 10 mg (n=3260)
Placebo
Placebo (n=3061)
(WHO-ART) general disorders
Fadiga Doenças do sistema nervoso central e periférico
Dizziness Headache Gastro-intestinal system disorders
Tonturas Cefaleias Doenças gastrointestinais
Abdominal pain Dry mouth Nausea Psychiatric disorders
Dor abdominal Boca seca Náusea Perturbações do foro psiquiátrico
Somnolence Respiratory system disorders
Sonolência Doenças respiratórias
Although statistically more common than under placebo, somnolence was mild to moderate in the majority of cases.
Apesar de, estatisticamente mais comum com a cetirizina do que com o placebo, a sonolência foi, na maioria dos casos, ligeira a moderada.
Objective tests as demonstrated by other studies have demonstrated that usual daily activities are unaffected at the recommended daily dose in healthy young volunteers.
Testes objectivos, tal como demonstrado por outros estudos, revelaram que as actividades diárias habituais não são afectadas em voluntários jovens saudáveis, com a dose diária recomendada de cetirizina.
Adverse drug reactions at rates of 1% or greater in children aged from 6 months to 12 years, included in placebo-controlled clinical or pharmacoclinical trials are:
Em crianças com idade entre os 6 meses e os 12 anos, incluídas em ensaios clínicos controlados por placebo ou ensaios farmacoclínicos, os efeitos adversos notificados são:
Adverse drug reactions
Efeito adverso (OMS – ART) Doenças gastrointestinais
Cetirizine
Cetirizina 10 mg (n=1656)
Placebo
Placebo (n=1294)
Diarrhoea Psychiatric disorders
Diarreia Perturbações do foro psiquiátrico
Rhinitis Body as a whole – general disorders
Rinite Corpo como um todo - Perturbações gerais
Fatigue
Fadiga
Post-marketing experience
Experiência pós- comercialização
In addition to the adverse effects reported during clinical studies and listed above, isolated cases of the following adverse drug reactions have been reported in post-marketing experience.
Adicionalmente aos efeitos adversos reportados durante os estudos clínicos, acima descritos, foram reportados casos isolados das seguintes reacções adversas, na experiência pós comercialização.
1/ 10,000) are made based on post-marketing experience.
Para estes efeitos adversos menos frequentes, as frequências de ocorrência (pouco frequentes: ≥1/ 1. 000, < 1/ 100, raros: ≥1/ 10. 000, < 1/ 1. 000, muito raros: < 1/ 10. 000) foram estimadas com base na experiência pós- comercialização.
Blood and lymphatic disorders:
Doenças do sangue e sistema linfático:
Very rare: thrombocytopenia
Muito raros: trombocitopénia
Immune system disorders:
Doenças do sistema imunitário:
Rare: hypersensitivity Very rare: anaphylactic shock
Raros: hipersensibilidade Muito raros: choque anafiláctico
Psychiatric disorders:
Perturbações do foro psiquiátrico:
Uncommon: agitation Rare: aggression, confusion, depression, hallucination, insomnia Very rare: tic
28 Raros: agressividade, confusão, depressão, alucinação, insónia Muito raros: tique
Nervous system disorders:
Doenças do sistema nervoso:
Uncommon: paraesthesia Rare: convulsions, movements disorders Very rare: dysgeusia, syncope, tremor, dystonia, dyskinesia
Pouco frequentes: parestesia Raros: convulsões, distúrbios do movimento Mito raros: disgeusia, síncope, tremor, distonia, discinésia
Eye disorders:
Afecções oculares:
Very rare: accommodation disorder, blurred vision, oculogyration
Muito raros: perturbações da acomodação, visão desfocada e oculogíria
Cardiac disorders:
Cardiopatias:
Rare: tachycardia
Raros: taquicardia
Gastro-intestinal disorders:
Doenças gastrointestinais:
Uncommon: diarrhoea
Pouco frequentes: diarreia
Hepatobiliary disorders:
Afecções hepatobiliares:
Rare: hepatic function abnormal (increased transaminases, alkaline phosphatase, γ -GT and bilirubin)
Raros: insuficiência hepática (transaminases, fosfatase alcalina, γ- GT, bilirrubina elevadas)
Uncommon: pruritus, rash Rare: urticaria Very rare: angioneurotic oedema, fixed drug eruption
Pouco frequentes: prurido, erupção eritematosa Raros: urticária Muito raros: edema angioneurótico, erupção medicamentosa fixa
Renal and urinary disorders:
Doenças renais e urinárias:
Very rare: dysuria, enuresis
Muito raros: disuria, enurese
28 General disorders and administration site conditions:
Perturbações gerais e alterações no local de administração:
Uncommon: asthenia, malaise Rare: oedema
Pouco frequentes: astenia, mal- estar Raros: edema
Rare: weight increased
Raros: peso aumentado
Symptoms
Sintomas
Symptoms observed after an overdose of cetirizine are mainly associated with CNS effects or with effects that could suggest an anticholinergic effect.
Os sintomas observados após uma sobredosagem de cetirizina estão principalmente associados aefeitos ao nível do SNC ou a efeitos que possam sugerir um efeito anticolinérgico.
Adverse events reported after an intake of at least 5 times the recommended daily dose are: confusion, diarrhoea, dizziness, fatigue, headache, malaise, mydriasis, pruritus, restlessness, sedation, somnolence, stupor, tachycardia, tremor, and urinary retention.
Os efeitos adversos reportados após a ingestão de uma quantidade, no mínimo, 5 vezes superior à dose diária recomendada, são: confusão, diarreia, tontura, fadiga, cefaleia, mal- estar, midríase, prurido, agitação, sedação, sonolência, letargia, taquicardia, tremor e retenção urinária.
Management
Tratamento
There is no known specific antidote to cetirizine.
Não existe antídoto específico conhecido para a cetirizina.
Should overdose occur, symptomatic or supportive treatment is recommended.
Em caso de ocorrência de sobredosagem, recomenda- se tratamento sintomático ou de suporte.
Gastric lavage should be considered following ingestion of a short occurrence.
Deve ser considerada a lavagem gástrica, caso a ingestão tenha acabado de ocorrer.
Cetirizine is not effectively removed by dialysis.
A cetirizina não é removida eficazmente por diálise.
Piperazine derivatives, ATC code:
Grupo farmacoterapêutico: derivados da piperazina código ATC:
Cetirizine, a human metabolite of hydroxyzine, is a potent and selective antagonist of peripheral H1- receptors.
A cetirizina, um metabolito humano da hidroxizina, é um antagonista potente e selectivo dos receptores- H1 periféricos.
In vitro receptor binding studies have shown no measurable affinity for other than H1- receptors.
Estudos de ligação aos receptores in vitro mostraram não haver afinidade mensurável para outros receptores.