qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Co-administration of Trizivir with high doses of co-trimoxazole for the treatment of Pneumocystis carinii pneumonia (PCP) and toxoplasmosis should be avoided.
A administração concomitante de Trizivir com doses elevadas de cotrimoxazol para o tratamento da pneumonia a Pneumocystis carinii (PPc) e da toxoplasmose deve ser evitada.
8 Lamivudine may inhibit the intracellular phosphorylation of zalcitabine when the two medicinal products are used concurrently.
A lamivudina poderá inibir a fosforilação intracelular da zalcitabina quando os dois medicamentos forem utilizados concomitantemente.
Trizivir is therefore not recommended to be used in combination with zalcitabine.
Portanto, não se recomenda a utilização de Trizivir em associação a zalcitabina.
Lamivudine metabolism does not involve CYP 3A, making interactions with medicinal products metabolised by this system (e. g.
O metabolismo da lamivudina não envolve o CYP 3A, pelo que são pouco prováveis as interacções com medicamentos metabolizados por este sistema (por ex.
PIs and non-nucleosides) unlikely.
PIs e análogos não nucleósidos).
However the clinical significance of this is unknown.
Alguma informação sugere que a administração concomitante de zidovudina e rifampicina diminui a AUC da zidovudina em 48% ± 34%, desconhecendo- se, no entanto, o significado clínico desta ocorrência.
Limited data suggest that probenecid increases the mean half-life and area under the plasma concentration curve of zidovudine by decreasing glucuronidation.
Alguma informação sugere que o probenecide aumenta o tempo médio de semi- vida e a área sob a curva da concentração plasmática de zidovudina, por diminuição da glucuronidação.
Patients receiving both drugs should be closely monitored for haematological toxicity.
Doentes a tomar ambos os medicamentos devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a toxicidade hematológica.
Phenytoin blood levels have been reported to be low in some patients receiving zidovudine, while in one patient a high level was noted.
Foram referidos níveis sanguíneos baixos de fenitoína em alguns doentes a tomar zidovudina, no entanto, um doente apresentou um nível elevado.
These observations suggest that phenytoin concentrations should be carefully monitored in patients receiving Trizivir and phenytoin.
Estas observações sugerem que as concentrações de fenitoína devem ser cuidadosamente monitorizadas em doentes a tomar Trizivir e fenitoína.
In a pharmacokinetic study co-administration of zidovudine and atovaquone tablets showed a decrease in zidovudine clearance after oral dosing leading to a 35% ± 23% increase in plasma zidovudine AUC.
Num ensaio clínico farmacocinético realizado, observou- se uma diminuição na depuração da zidovudina após dose por via oral, com aumento de 35% ± 23% na AUC da zidovudina plasmática, após administração concomitante com comprimidos de atovaquona.
The mode of interaction is unknown and as higher concentrations of atovaquone can be achieved with atovaquone suspension it is possible that greater changes in the AUC values for zidovudine might be induced when atovaquone is administered as a suspension.
O modo de interacção é desconhecido e como concentrações mais elevadas de atovaquona podem ser obtidas com atovaquona suspensão, é possível que alterações maiores nos valores de AUC para a zidovudina possam ser induzidos quando a atovaquona é administrada sob a forma de suspensão.
Valproic acid, fluconazole or methadone when co-administered with zidovudine have been shown to increase the AUC of zidovudine, with a corresponding decrease in its clearance.
Foi observado um aumento da AUC da zidovudina, com correspondente diminuição da depuração,
As only limited data are available the clinical significance of this is not known.
A informação disponível é limitada, desconhecendo- se o significado clínico desta observação.
Zidovudine and stavudine in combination are antagonistic in vitro, therefore, the concomitant use of stavudine with Trizivir should be avoided (see Section 4.4).
A associação de zidovudina com estavudina mostrou antagonismo in vitro, devendo, evitar- se a utilização concomitante de estavudina com Trizivir (ver Secção 4. 4)..
Exacerbation of anaemia due to ribavirin has been reported when zidovudine is part of the regimen used to treat HIV although the exact mechanism remains to be elucidated.
Foi notificada exacerbação da anemia devido à ribavirina quando a zidovudina fez parte do regime posológico utilizado no tratamento do HIV contudo, o mecanismo exacto continua por esclarecer.
The concomitant use of ribavirin with zidovudine is not recommended due to an increased risk of anaemia (see section 4.4).
O uso concomitante de ribavirina com zidovudina não está recomendado devido a um aumento no risco de anemia (ver secção 4. 4).
Consideration should be given to replacing zidovudine in a combination ART regimen if this is already established.
Deve ser considerada a hipótese de substituir a zidovudina num regime posológico de TAR combinada, caso isto esteja previamente estabelecido.
This would be particularly important in patients with a known history of zidovudine induced anaemia.
Este facto será particularmente importante em doentes com história prévia de anemia induzida pela zidovudina.
Concomitant treatment, especially acute therapy, with potentially nephrotoxic or myelosuppressive medicinal products (e. g. systemic pentamidine, dapsone, pyrimethamine, co-trimoxazole, amphotericin, flucytosine, ganciclovir, interferon, vincristine, vinblastine and doxorubicin) may also increase the risk of adverse reactions to zidovudine.
O risco de reacções adversas à zidovudina pode também aumentar na terapêutica concomitante, especialmente terapêutica aguda, com medicamentos potencialmente nefrotóxicos ou mielodepressores (por ex. pentamidina sistémica, dapsona, pirimetamina, cotrimoxazol, anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferão, vincristina, vimblastina e doxorrubicina).
If concomitant therapy with Trizivir and any of these medicinal products is necessary then extra care should be taken in monitoring renal function and haematological parameters and, if required, the dosage of one or more agents should be reduced.
Caso seja necessária terapêutica concomitante de Trizivir com qualquer destes medicamentos, recomenda- se monitorização cuidadosa da função renal e dos parâmetros hematológicos e, se necessário, redução da dose de um ou mais destes medicamentos.
Limited data from clinical trials do not indicate a significantly increased risk of adverse reactions to zidovudine with co-trimoxazole (see interaction information above relating to lamivudine and cotrimoxazole) aerosolised pentamidine, pyrimethamine and acyclovir at doses used in prophylaxis.
A limitada informação proveniente dos ensaios clínicos realizados não sugere um aumento significativo do risco de reacções adversas à zidovudina pela administração com cotrimoxazol (ver informação acima sobre a lamivudina e o cotrimoxazol), pentamidina nebulizada, pirimetamina e aciclovir nas doses utilizadas em profilaxia.
Co-administration of Trizivir with high doses of co-trimoxazole for the treatment of Pneumocystis carinii pneumonia (PCP) and toxoplasmosis should be avoided.
Deve evitar- se a administração concomitante de Trizivir com doses elevadas de cotrimoxazol para o tratamento da pneumonia a Pneumocystis carinii (PPc) e da toxoplasmose.
9 Clarithromycin tablets reduce the absorption of zidovudine.
Os comprimidos de claritromicina reduzem a absorção da zidovudina.
This can be avoided by separating the administration of Trizivir and clarithromycin by at least two hours.
Isto pode ser evitado espaçando a administração de Trizivir e claritromicina pelo menos duas horas.
Trizivir is not recommended during pregnancy.
Trizivir não está recomendado durante a gravidez.
There are no data on the use of Trizivir in pregnancy.
Não há informação sobre a utilização de Trizivir na gravidez.
Placental transfer of lamivudine and zidovudine occurs in humans, and for abacavir has been confirmed in animals.
Ocorre transferência placentária da lamivudina e da zidovudina na mulher, e do abacavir no animal.
Studies with abacavir, lamivudine and zidovudine in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Os ensaios clínicos com abacavir, lamivudina e zidovudina no animal mostraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5. 3).
As the active substances of Trizivir may inhibit DNA replication any use, especially during the first trimester, presents a potential risk to the foetus.
Como as substâncias activas de Trizivir poderão inibir a replicação do ADN, qualquer utilização durante a gravidez, especialmente durante o primeiro trimestre, representa um risco potencial para o feto.
Both lamivudine and zidovudine are excreted in human milk at similar concentrations to those found in serum.
A lamivudina e a zidovudina são excretadas no leite humano em concentrações semelhantes às detectadas no soro.
It is therefore recommended that mothers do not breast-feed their babies while receiving treatment with Trizivir.
Recomenda- se, portanto, que as mulheres não amamentem os seus filhos enquanto em tratamento com Trizivir.
Additionally, it is recommended that HIV infected women do not breast-feed their infants under any circumstances in order to avoid transmission of HIV.
Além disso, recomenda- se que, as mulheres com infecção VIH não amamentem os seus filhos sob nenhuma circunstância de modo a evitar a transmissão do VIH.
The clinical status of the patient and the adverse event profile of Trizivir should be borne in mind when considering the patient’ s ability to drive or operate machinery.
O estado clínico do doente e o perfil de efeitos adversos de Trizivir devem ser tidos em conta quando se considerar a
Overview
Generalidades
Adverse reactions have been reported with abacavir, lamivudine and zidovudine used separately or in combination for therapy of HIV disease.
Foram notificadas reacções adversas durante o tratamento da infecção VIH com abacavir, lamivudina e zidovudina, em separado ou em associação.
Because Trizivir contains abacavir, lamivudine and zidovudine, the adverse reactions associated with these compounds may be expected.
Como Trizivir contém abacavir, lamivudina e zidovudina, poderão esperar- se reacções adversas associadas a estes três compostos.
Hypersensitivity to abacavir (see also section 4.4):
Hipersensibilidade ao abacavir (ver também secção 4. 4):
In clinical studies, approximately 5% of subjects receiving abacavir developed a hypersensitivity reaction; some of these were life-threatening and resulted in fatal outcome despite taking precautions.
Nos ensaios clínicos, aproximadamente 5% dos doentes tratados com abacavir desenvolveram uma reacção de hipersensibilidade; apesar das precauções tomadas, alguns destes casos representaram risco de vida e resultaram em morte.
This reaction is characterised by the appearance of symptoms indicating multi-organ/ body-system involvement.
Esta reacção é caracterizada pelo aparecimento de sintomas indicativos de envolvimento multi- sistémico.
Almost all patients developing hypersensitivity reactions will have fever and/ or rash (usually maculopapular or urticarial) as part of the syndrome, however hypersensitivity reactions have occurred without rash or fever.
Quase todos os doentes que desenvolverem reacções de hipersensibilidade apresentarão febre e/ ou erupções cutâneas (geralmente maculopapulares ou urticária) como parte da síndrome, no entanto, ocorreram reacções de hipersensibilidade sem erupções cutâneas ou febre.
The signs and symptoms associated with hypersensitivity to abacavir are summarised in Table 1.
Os sinais e sintomas associados com hipersensibilidade ao abacavir estão resumidos na Tabela 1.
These have been identified either from clinical studies or post marketing surveillance.
Estes têm sido identificados quer a partir de ensaios clínicos quer de ensaios clínicos de segurança pós- comercialização.
Some patients with hypersensitivity reactions were initially thought to have gastroenteritis, respiratory disease (pneumonia, bronchitis, pharyngitis) or a flu-like illness.
Alguns doentes com reacção de hipersensibilidade pareciam, inicialmente, ter gastrenterite, doença respiratória (pneumonia, bronquite, faringite) ou doença do tipo gripe.
This delay in diagnosis of hypersensitivity has resulted in abacavir being continued or re-introduced, leading to more severe hypersensitivity reactions or death.
Devido ao diagnóstico tardio de hipersensibilidade, o tratamento com abacavir foi mantido ou reiniciado, conduzindo a reacções de hipersensibilidade mais graves ou morte.
10 Symptoms usually appeared within the first six weeks (median time to onset 11 days) of initiation of treatment with abacavir, although these reactions may occur at any time during therapy.
Os sintomas aparecem usualmente nas primeiras seis semanas (mediana do tempo para início, 11 dias) após início do tratamento com abacavir, embora estas reacções possam ocorrer em qualquer altura da terapêutica.
Close medical supervision is necessary during the first two months, with consultations every two weeks.
É necessária monitorização cuidadosa durante os dois primeiros meses, devendo realizar- se uma consulta de duas em duas semanas.
It is likely that intermittent therapy may increase the risk of developing sensitisation and therefore occurrence of clinically significant hypersensitivity reactions.
É provável que a terapêutica intermitente possa aumentar o risco de desenvolvimento de sensibilização e, portanto, de ocorrência de reacções de hipersensibilidade clinicamente significativas.
Consequently, patients should be advised of the importance of taking Trizivir regularly.
Por consequência, os doentes devem ser advertidos sobre a importância de tomar Trizivir regularmente.
Restarting Trizivir, or any other medicinal product containing abacavir, following a hypersensitivity reaction would result in a prompt return of symptoms within hours.
A re- administração de Trizivir, ou de qualquer outro medicamento contento abacavir, após reacção de hipersensibilidade poderá resultar no retorno imediato dos sintomas, em algumas horas.
This recurrence of the hypersensitivity reaction was usually more severe than on initial presentation and may include life- threatening hypotension and death.
Esta recorrência foi geralmente mais grave do que a forma inicial e poderá incluir hipotensão potencialmente fatal e morte.
Patients who develop this hypersensitivity reaction must discontinue Trizivir and must never be rechallenged with Trizivir, or any other medicinal product containing abacavir (i. e.
Os doentes que desenvolvam esta reacção de hipersensibilidade devem interromper a administração de Trizivir e nunca mais tomar Trizivir ou qualquer outro medicamento contendo abacavir (i. e.
To avoid a delay in diagnosis and minimise the risk of a life-threatening hypersensitivity reaction, Trizivir must be permanently discontinued if hypersensitivity cannot be ruled out, even when other diagnoses are possible (respiratory disease, flu-like illness, gastroenteritis or reactions to other medications).
De forma a evitar atraso no diagnóstico e minimizar o risco de reacção de hipersensibilidade potencialmente fatal, Trizivir deve ser interrompido permanentemente caso não se possa excluir hipersensibilidade, mesmo quando são possíveis outros diagnósticos (doenças respiratórias, síndrome gripal, gastrenterite ou reacções a outros medicamentos).
Hypersensitivity reactions with rapid onset, including life-threatening reactions have occurred after restarting abacavir in patients who had only one of the key symptoms of hypersensitivity (skin rash, fever, gastrointestinal, respiratory or constitutional symptoms such as lethargy and malaise) prior to stopping abacavir.
Após reinício do abacavir ocorreram reacções de hipersensibilidade de início rápido, incluindo reacções com risco de vida, em doentes que tiveram apenas um dos sintomas chave de hipersensibilidade (erupção cutânea, febre, sintomas gastrintestinais, respiratórios ou constitucionais tais como letargia e mal- estar) previamente à interrupção de abacavir.
The most common isolated symptom of a hypersensitivity reaction was a skin rash.
O sintoma isolado de hipersensibilidade mais comum foi uma erupção cutânea.
Moreover, on very rare occasions hypersensitivity reactions have been reported in patients who have restarted therapy and who had no preceding symptoms of a hypersensitivity reaction.
11 raramente, foram notificadas reacções de hipersensibilidade em doentes que reiniciaram a terapêutica e que não tinham apresentado sintomas precedentes de reacção de hipersensibilidade.
In both cases if a decision is made to restart Trizivir this must be done in a setting where medical assistance is readily available.
Em ambos os casos se for decidido reiniciar Trizivir, tal deverá ser feito num local em que estejam facilmente acessíveis cuidados médicos.
Summary of signs and symptoms associated with hypersensitivity to abacavir (Signs and symptoms reported in at least 10% of patients with a hypersensitivity reaction to abacavir are in bold text).
Resumo dos sinais e sintomas associados com a hipersensibilidade ao abacavir (Os sinais e sintomas notificados em pelo menos 10% dos doentes com reacção de hipersensibilidade ao abacavir estão destacados a cheio).
Body system
Sistema orgânico
Gastrointestinal tract
Tracto gastrintestinal
Nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain, mouth ulceration
Náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal, úlceras orais
Myalgia, rarely myolysis, arthralgia, elevated creatine phosphokinase
Mialgia, miólise rara, artralgia, aumento da Músculo- esqueléticos creatinafosfocinase
Dyspnoea, sore throat, cough, adult respiratory distress syndrome, respiratory failure
Dispneia, odinofagia, tosse, síndrome de dificuldade Tracto respiratório respiratória do adulto, falência respiratória
Rash (usually maculopapular or urticarial)
Erupções cutâneas (geralmente maculo- papulares ou Cutâneos urticária)
11 Undesirable effects reported with the individual substances The adverse reactions reported with abacavir, lamivudine and zidovudine are presented in Table 2.
Efeitos indesejáveis notificados para as substâncias individuais Na tabela 2 referem- se as reacções adversas notificadas para o abacavir, lamivudina e zidovudina.
They are listed by body system, organ class and absolute frequency.
As reacções adversas estão listadas por classe de sistema de órgãos e frequência absoluta.
Frequencies are defined as very common (> 1/ 10), common (> 1/ 100 ,< 1/10), uncommon (> 1/ 1000 ,< 1/100), rare (> 1/ 10,000, < 1/ 1000), very rare (< 1/ 10,000).
A frequência é definida como muito frequentes (> 1/ 10), frequentes (> 1/ 100, < 1/ 10), pouco frequentes (> 1/ 1000, < 1/ 100), raros (> 1/ 10000, < 1/ 1000), muito raros (< 1/ 10000).
Care must be taken to eliminate the possibility of a hypersensitivity reaction if any of these symptoms occur.
Deve tomar- se precaução para eliminar a possibilidade de reacção de hipersensibilidade se ocorrer qualquer um destes sintomas.
Adverse reactions reported with the individual components of Trizivir
Tabela 2: reacções adversas notificadas para os componentes individuais de Trizivir
IMPORTANT: for information on abacavir hypersensitivity, see the description above in the boxed information and Table 1
IMPORTANTE: para informação sobre a reacção de hipersensibilidade ao abacavir, ver a descrição incluída acima e na tabela 1
Uncommon: neutropenia, anaemia (both occasionally severe), thrombocytopenia Very rare: pure red cell aplasia
Pouco frequentes: neutropenia, anemia (ambas ocasionalmente graves), trombocitopenia Muito raros: aplasia pura a células vermelhas
Common: anaemia, neutropenia and leucopenia Uncommon: thrombocytopenia and pancytopenia with marrow hypoplasia Rare: pure red cell aplasia Very rare: aplastic anaemia
Frequentes: anemia, neutopenia e leucopenia Pouco frequentes: trombocitopenia e pancitopenia com hipoplasia medular Raros: aplasia pura a células vermelhas Muito raros: anemia aplástica
Common: hypersensitivity
Frequentes: hipersensibilidade
Rare: anorexia, lactic acidosis in the absence of hypoxaemia
Raros: anorexia, acidose láctica na ausência de hipoxemia
Rare: anxiety, depression
Raros: ansiedade, depressão
Nervous system disorders Common: headache
Doenças do sistema nervoso
Very common: headache
Frequentes: cefaleias
Very rare: peripheral neuropathy (paraesthesiae)
Frequentes: cefaleias, insónia Muito raros: neuropatia periférica (parestesia)
Common: dizziness Rare: insomnia, paraesthesia, somnolence, loss of mental acuity, convulsions
Muito frequentes: cefaleias Frequentes: tonturas Raros: insónia, parestesia, sonolência, perda de acuidade mental, convulsões
Rare: cardiomyopathy
Raros: cardiomiopatia
Common: cough, nasal symptoms
Frequentes: tosse, sintomas nasais
Uncommon: dyspnoea Rare: cough
Pouco frequentes: dispneia Raros: tosse
Gastrointestinal disorders
Doenças Gastrointestinais
Common: nausea, vomiting, Common: nausea, vomiting,
Frequentes: náuseas, vómitos, Frequentes: náuseas, vómitos,
Nausea
Muito frequentes: náuseas
diarrhoea Rare: pancreatitis
diarreia Raros: pancreatite
abdominal pain, diarrhoea Rare: rises in serum amylase, pancreatitis
dor abdominal, diarreia Raros: aumento da amilase sérica, pancreatite
Common: vomiting, abdominal pain, and diarrhoea Uncommon: flatulence Rare: oral mucosa pigmentation, taste disturbance dyspepsia, pancreatitis
Frequentes: vómitos, dor abdominal e diarreia Pouco frequentes: flatulência Raros: pigmentação da mucosa oral, alteração do paladar, dispepsia, pancreatite
Uncommon: transient rises in liver enzymes (AST, ALT) Rare: hepatitis
Pouco frequentes: aumentos transitórios das enzimas hepáticas (AST, ALT) Raros: hepatite
Common: raised blood levels of liver enzymes and bilirubin Rare: liver disorders such as severe hepatomegaly with steatosis,
Frequentes: aumento dos níveis sanguíneos das enzimas hepáticas e da bilirrubina Raros: doença hepática tal como hepatomegalia grave com esteatose
Common: rash (without systemic symptoms) Very rare: erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis
Muito raros: eritema multiforme, síndrome de Stevens- Johnson e necrólise epidérmica tóxica
Common: rash, alopecia
Frequentes: erupção cutânea, alopécia
Uncommon: rash and pruritus Rare: nail and skin pigmentation, urticaria and sweating
Pouco frequentes: erupção cutânea e prurido Raros: pigmentação das unhas e pele, urticária e sudação
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Afecções musculosqueléticas e dos
Common: arthralgia, muscle disorders Rare: rhabdomyolysis
Frequentes: artralgia, distúrbios musculares Raros: rabdomiólise
Common: myalgia Uncommon: myopathy
Frequentes: mialgia Pouco frequentes: miopatia
Rare: urinary frequency
Raros: poliúria
Rare: gynaecomastia
Raros: ginecomastia
Common: fever, lethargy, fatigue
Frequentes: febre, letargia, fadiga
Common: fatigue, malaise, fever
Frequentes: fadiga mal- estar geral, febre
Common: malaise Uncommon: fever, generalised pain and asthenia Rare: chills, chest pain, and influenza-like syndrome
Frequentes: mal- estar geral Pouco frequentes: febre, dor generalizada e astenia Raros: arrepios, dor torácica e síndrome gripal
abacavir:
Reacções adversas associadas a abacavir:
13 Many of the adverse reactions listed above occur commonly (nausea, vomiting, diarrhoea, fever, lethargy, rash) in patients with abacavir hypersensitivity.
Muitas das reacções adversas listadas acima ocorrem frequentemente (náuseas, vómitos, diarreia, febre, letargia, erupções cutâneas) em doentes com hipersensibilidade a abacavir.
If Trizivir has been discontinued in patients due to experiencing any one of these symptoms and a decision is made to restart a medicinal product containing abacavir, this must be done in a setting where medical assistance is readily available (see Section 4.4).
Se Trizivir tiver sido interrompido em doentes que manifestaram qualquer destes sintomas e for tomada a decisão de reiniciar o tratamento com um medicamento contendo abacavir, tal deve ser realizado num local onde a assistência médica esteja rapidamente disponível (ver secção 4. 4).
Very rarely cases of erythema multiforme, Stevens Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis have been reported where abacavir hypersensitivity could not be ruled out.
Foram notificados, muito raramente, eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson ou necrólise epidérmica tóxica, nos casos em que a hipersensibilidade ao abacavir não pôde ser excluída.
In such cases medicinal products containing abacavir should be permanently discontinued.
Nestes casos, deverão interromper- se permanentemente os medicamentos que contenham abacavir.
Haematological adverse reactions with zidovudine
14 Reacções adversas hematológicas da zidovudina
Anaemia, neutropenia and leucopenia occurred more frequently at higher dosages (1200-1500 mg/ day) and in patients with advanced HIV disease (especially when there is poor bone marrow reserve prior to treatment) and particularly in patients with CD4 cell counts less than 100/ mm3.
Anemia, neutropenia e leucopenia, as quais ocorreram mais frequentemente com doses elevadas (1200- 1500 mg/ dia) e em doentes com infecção VIH avançada (especialmente quando a reserva da medula óssea é pobre previamente ao tratamento) e especialmente em doentes com valores de CD4 inferiores a 100/ mm3.
Dosage reduction or cessation of therapy may become necessary (see section 4.4).
Poderá ser necessária redução da dose ou interrupção da terapêutica (ver secção 4. 4).
The anaemia may necessitate transfusions.
Poderá ser necessária transfusão devido à anemia.
The incidence of neutropenia was also increased in those patients whose neutrophil counts, haemoglobin levels and serum vitamin B12 levels were low at the start of zidovudine therapy.
A incidência de neutropenia foi também aumentada nos doentes cuja contagem de neutrófilos, níveis de hemoglobina e níveis séricos de vitamina B12 eram baixos no início da terapêutica com zidovudina.
Lactic acidosis
Acidose láctica
Treatment with nucleoside analogues has been associated with cases of lactic acidosis, sometimes fatal, usually associated with severe hepatomegaly and hepatic steatosis, (see section 4.4).
O tratamento com análogos de nucleósido tem sido associado a casos de acidose láctica, por vezes fatais, usualmente associada com hepatomegália grave e esteatose hepática (ver secção 4. 4).
Lipodystrophy/ metabolic abnormalities
Lipodistrofia/ alterações metabólicas
There is no experience of overdose with Trizivir.
Não há experiência de casos de sobredosagem com Trizivir.
No specific symptoms or signs have been identified following acute overdose with zidovudine or lamivudine apart from those listed as undesirable effects.
Além dos efeitos indesejáveis já referidos, não foram identificados sinais ou sintomas específicos após sobredosagem aguda com zidovudina ou lamivudina.
Single doses up to 1200 mg and daily doses up to 1800 mg of abacavir have been administered to patients in clinical studies.
Nos ensaios clínicos realizados, foram administradas doses únicas de abacavir até 1200 mg e doses diárias até 1800 mg.
No unexpected adverse reactions were reported.
Não foram notificadas reacções adversas inesperadas.
The effects of higher doses are not known.
Desconhecem- se os efeitos de doses superiores.
14 If overdose occurs the patient should be monitored for evidence of toxicity (see section 4.8), and standard supportive treatment applied as necessary.
Caso ocorra sobredosagem, o doente deve ser monitorizado quanto a evidência de toxicidade (ver secção 4. 8), recomendando- se o tratamento de suporte padrão conforme necessário.
Haemodialysis and peritoneal dialysis appear to have a limited effect on elimination of zidovudine, but enhance the elimination of the glucuronide metabolite.
A hemodiálise e a diálise peritoneal parecem ter um efeito limitado na eliminação da zidovudina, contudo, aumentam a eliminação do metabolito glucuronido.
Antivirals for treatment of HIV infections, combinations.
Antivírais para tratamento de HIV, combinações Código ATC:
ATC Code:
J05A R04.
J05AR04.
Mecanismo de acção:
Mechanism of action: Abacavir, lamivudine and zidovudine are all NRTIs, and are potent selective inhibitors of HIV-1 and HIV-2. All three medicinal products are metabolised sequentially by intracellular kinases to the respective 5′ -triphosphate (TP).
Todos os três fármacos são metabolizados sequencialmente até o 5 ’ - trifosfato (TP) respectivo, pelas cinases intracelulares.
Lamivudine-TP, carbovir-TP (the active triphosphate form of abacavir) and zidovudine-TP are substrates for and competitive inhibitors of HIV reverse transcriptase (RT).
A lamivudina- TP, o carbovir- TP (forma trifosfatada activa do abacavir) e a zidovudina- TP são substratos para, e inibidores competitivos da transcriptase reversa (TR) do VIH.
Abacavir, lamivudine and zidovudine triphosphates show significantly less affinity for host cell DNA polymerases.
Os trifosfatos de abacavir, lamivudina e zidovudina mostram afinidade significativamente inferior para as ADN- polimerases das células do hospedeiro.
Abacavir shows synergy in vitro in combination with nevirapine and zidovudine.
O abacavir mostra sinergismo in vitro em associação com nevirapina e zidovudina.
It has been shown to be additive in combination with didanosine,, stavudine and lamivudine.
A associação com a didanosina, estavudina e lamivudina, tem demonstrado ter efeito aditivo.
In vitro resistance:
Resistência in vitro:
HIV-1 resistance to lamivudine involves the development of a M184I or, more commonly, M184V amino acid change close to the active site of the viral RT.
A resistência do VIH- 1 à lamivudina relaciona- se com o desenvolvimento de uma alteração M184I ou, mais frequentemente do aminoácido M184V próximo do sítio activo da TR vírica.
In vivo resistance (Therapy naïve patients):
Resistência in vivo (doentes sem terapêutica prévia):
Most patients experiencing virological failure with a regimen containing abacavir in a pivotal clinical trial with Combivir (fixed dose combination of lamivudine and zidovudine) showed either no NRTI-related changes from baseline (15%) or only M184V or M184I selection (78%).
A maioria dos doentes que sofreram falência virológica com um regime contendo abacavir, nos ensaios clínicos principaiscom Combivir (associação de dose fixa de lamivudina e zidovudina), demonstraram que, ou não tiveram alterações relacionadas com NRTIs desde o basal (15%) ou apenas selecção M184V ou M184I (78%).
The overall selection frequency for M184V or M184I was high (85%), and selection of L74V, K65R and Y115F was not observed (see Table).
A frequência de selecção total para M184V ou M184I foi alta (85%), e a selecção de L74V, K65R e Y115F não foi observada (ver tabela).
Thymidine analogue mutations (TAMs) which are selected by zidovudine (ZDV) were also found (8%).
Também foram encontradas mutações dos análogos da timidina (TAMs) (8%), que são seleccionadas pela zidovudina.
Number of Subjects
Terapêutica
43
Número de indivíduos 43 Número de Falências Virológicas
40 (100%)
40 (100%) Número de Genótipos em Terapêutica
0 0 0 34 (85%) 3 (8%)
Número de indivíduos com TAMs ≥1.
TAMs might be selected when thymidine analogs are associated with abacavir.
16 As TAMs podem ser seleccionadas quando os análogos da timidina são associados ao abacavir.
In addition, the selection of L74V and K65R was reduced when co-administered with ZDV (K65R: without ZDV:
Adicionalmente, a selecção de L74V e K65R foi reduzida quando administrado concomitantemente com zidovudina (K65R: sem zidovudina:
13/ 127, 10%; with ZDV:
13/ 127, 10%; com zidovudina:
1/ 86, 1%; L74V: without ZDV:
1/ 86, 1%; L74V: sem zidovudina:
51/ 127, 40%; with ZDV:
51/ 127, 40%; com zidovudina:
In vivo resistance (Therapy experienced patients):
Resistência in vivo (doentes com terapêutica prévia):
The M184V or M184I variants arise in HIV-1 infected patients treated with lamivudine-containing antiretroviral therapy and confers high-level resistance to lamivudine.
As variantes M184V ou M184I surgem em doentes infectados com o VIH- 1 tratados com terapêuticas antiretrovíricas contendo lamivudina, e conferem um nível elevado de resistência à lamivudina.
In vitro data tend to suggest that the continuation of lamivudine in anti- retroviral regimen despite the development of M184V might provide residual anti-retroviral activity (likely through impaired viral fitness).
Os dados in vitro, têm a tendência a sugerir que a continuação da lamivudina no regime anti- retroviral, apesar do desenvolvimento de M184V, pode originar actividade anti- retroviral residual (provavelmente através do compromisso da replicação viral).
Similarly, the presence of TAMs gives rise to resistance to ZDV.
Da mesma forma, a presença de TAMs origina aumento da resistência a zidovudina.
Clinically significant reduction of susceptibility to abacavir has been demonstrated in clinical isolates of patients with uncontrolled viral replication, who have been pre-treated with and are resistant to other nucleoside inhibitors.
Foi demonstrada uma redução clinicamente significativa na susceptibilidade a abacavir, em isolados clínicos de doentes com replicação vírica não controlada, que foram tratados previamente e são resistentes a outros inibidores dos nucleósidos.
In a meta-analysis of five clinical trials where abacavir was added to intensify therapy, of 166 subjects, 123 (74%) had M184V/ I, 50 (30%) had T215Y/ F, 45 (27%) had M41L, 30 (18%) had K70R and 25 (15%) had D67N.
Numa meta- análise de cinco ensaios clínicos, onde o abacavir foi adicionado para intensificar a terapêutica, de 166 indivíduos, 123 (74%) tiveram M184V/ I, 50 (30%) tiveram T215Y/ F, 45 (27%) tiveram M41L, 30 (18%) tiveram K70R e 25 (15%) tiveram D67N.
Logistic regression modelling of the predictive value for genotype (adjusted for baseline plasma HIV-1 RNA [vRNA], CD4+ cell count, number and duration of prior antiretroviral therapies) showed that the presence of 3 or more NRTI resistance-associated mutations was associated with reduced response at Week 4 (p=0.015) or 4 or more mutations at median Week 24 (p≤ 0.012).
Modelos de regressão logística do valor preditivo para o genótipo (ajustado para ARN VIH- 1 plasmático [ARNv] no basal, contagem das células CD4+, número e duração de terapêuticas antirretrovíricas anteriores), demonstraram que a presença de 3 ou mais mutações associadas a resistência a NRTIs, estava associada a uma resposta reduzida à semana 4 (p=0, 015) ou 4 ou mais mutações na semana 24 (p≤0, 012).
16 Week 4
Semana 4 Mutações da (n = 166) Transcriptase
Phenotypic resistance and cross-resistance:
17 Resistência fenotípica e resistência cruzada:
Zidovudine, didanosine, stavudine and tenofovir maintain their antiretroviral activities against such HIV-1 variants.
A Zidovudina, didanosina, estavudina e tenofovir mantêm a sua actividade antiretrovírica contra estas variantes HIV - 1.
The presence of M184V with K65R does give rise to cross-resistance between abacavir, tenofovir, didanosine and lamivudine, and M184V with L74V gives rise to cross-resistance between abacavir, didanosine and lamivudine.
A presença de M184V com K65R aumenta a resistência cruzada entre abacavir, tenofovir, didanosina e lamivudina e, M184V com L74V aumenta a resistência cruzada entre abacavir, didanosina e lamivudina.
PIs or NNRTIs is unlikely.
Não é provável a ocorrência de resistência cruzada entre o abacavir, lamivudina ou zidovudina e antirretrovíricos de outras classes como por exemplo os IPs ou os NRTIs.
One randomised, double blind, placebo controlled clinical study has compared the combination of abacavir, lamivudine and zidovudine to the combination of indinavir, lamivudine and zidovudine in treatment naive patients.
Num ensaio clínico randomizado, em dupla ocultação e controlado por placebo, realizado em doentes sem tratamento prévio, a associação de abacavir, lamivudina e zidovudina foi comparada à associação de indinavir, lamivudina e zidovudina.
Due to the high proportion of premature discontinuation (42% of patients discontinued randomised treatment by week 48), no definitive conclusion can be drawn regarding the equivalence between the treatment regimens at week 48.
Devido à elevada proporção de abandonos precoces (42% dos doentes abandonaram o tratamento randomizado pela 48ª semana), não é possível obter conclusões definitivas sobre a equivalência entre estes dois regimes terapêuticos à 48ª semana.
Although a similar antiviral effect was observed between the abacavir and indinavir containing regimens in terms of proportion of patients with undetectable viral load (≤ 400 copies/ ml; intention to treat analysis (ITT), 47% versus 49%; as treated analysis (AT), 86% versus 94% for abacavir and indinavir combinations respectively), results favoured the indinavir combination, particularly in the subset of patients with high viral load (> 100,000 copies/ ml at baseline; ITT, 46% versus 55%; AT, 84% versus 93% for abacavir and indinavir respectively).
Apesar de se ter observado um efeito antivírico semelhante entre os regimes contendo abacavir e indinavir, em termos de proporção de doentes com carga vírica não detectável (≤ 400 cópias/ ml; análise intenção de tratar (ITT), 47% versus 49%; análise tratados (AT), 86% versus 94%, para as associações contendo abacavir e indinavir, respectivamente), os resultados foram favoráveis à associação contendo indinavir, particularmente no subgrupo de doentes com carga vírica elevada (> 100. 000 cópias/ ml no início; ITT, 46% versus 55%; AT, 84% versus 93%, para o abacavir e indinavir, respectivamente).
ACTG5095 was a randomised (1:1:1), double-blind, placebo-controlled trial performed in 1147 antiretroviral naïve HIV-1 infected adults, comparing 3 regimens: zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV) vs ZDV/ 3TC/ EFV vs ZDV/ 3TC/ ABC.
ACTG5095 foi um ensaio clínico randomizado (1: 1: 1), de dupla ocultação e controlado por placebo efectuado em 1147 adultos infectados com o VIH- 1 sem tratamento prévio, comparando três regimes: zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV) vs ZDV/ 3TC/ EFV vs ZDV/ 3TC/ ABC.
After a median follow-up of 32 weeks, the tritherapy with the three nucleosides ZDV/ 3TC/ ABC was shown to be virologically inferior to the two other arms regardless of baseline viral load (< or > 100 000 copies/ml) with 26% of subjects on the ZDV/3TC/ABC arm, 16% on the ZDV/3TC/EFV arm and 13% on the 4 drug arm categorised as having virological failure (HIV RNA > 200 copies/ml).
Após um seguimento médio de 32 semanas, a terapia tripla com os três nucleósidos ZDV/ 3TC/ ABC demonstrou ser virologicamente inferior aos outros dois braços, independentemente da carga vírica inicial (< ou > 100 000 cópias/ ml), com 26% dos doentes no braço ZDV/ 3TC/ ABC, 16% no braço ZDV/ 3TC/ EFV e 13% no braço com 4 fármacos, classificado como falência virológica (ARN VIH > 200 cópias/ ml).
At week 48 the proportion of subjects with HIV RNA < 50 copies/ ml were 63%, 80% and 86% for the ZDV/ 3TC/ ABC, ZDV/ 3TC/ EFV and ZDV/ 3TC/ ABC/ EFV arms, respectively.
À semana 48, a proporção de doentes com ARN VIH < 50 cópias/ ml foi de 63%, 80% e 86% para os braços, ZDV/ 3TC/ ABC, ZDV/ 3TC/ EFV e ZDV/ 3TC/ ABC/ EFV, respectivamente.
The study Data Safety Monitoring Board stopped the ZDV/ 3TC/ ABC arm at this time based on the higher proportion of patients with virologic failure.
Nesta altura, o Grupo de Monitorização dos Dados de Segurança do estudo parou o braço ZDV/ 3TC/ ABC, baseado na maior proporção de doentes com falência virológica.
The remaining arms were continued in a blinded fashion.
Os braços que permaneceram no estudo continuaram numa forma cega.
There was no significant
Após um seguimento médio de 144 semanas, 25% dos doentes no braço ZDV/ 3TC/ ABC/ EFV e 26% no braço ZDV/ 3TC/ EFV foram classificados como apresentando falência virológica.
17 difference in the time to first virologic failure (p=0.73, log-rank test) between the 2 arms.
Não existiram diferenças significativas no tempo de primeira falência virológica (p=0, 73; teste log- rank) entre os dois braços.
In this study, addition of ABC to ZDV/ 3TC/ EFV did not significantly improve efficacy.
Neste estudo, a adição de ABC a ZDV/ 3TC/ EFV não melhorou significativamente a eficácia.
Virologic failure (HIV 32 weeks RNA > 200 copies/ ml) 144 weeks Virologic success (48 weeks HIV RNA < 50 copies/ ml)
Falência Virológica (ARN VIH > 200 cópias/ ml)
In an ongoing clinical study over 16 weeks in treatment-naive patients, the combination of abacavir, lamivudine and zidovudine showed a similar antiviral effect to the combination with nelfinavir, lamivudine and zidovudine.
Num ensaio clínico em curso, com a duração de 16 semanas, em doentes sem tratamento prévio, a associação de abacavir, lamivudina e zidovudina mostrou efeito antivírico similar à associação de nelfinavir, lamivudina e zidovudina.
In antiretroviral-naïve patients the triple combination of abacavir, lamivudine and zidovudine was superior in terms of durability of viral load response over 48 weeks to lamivudine and zidovudine.
18 Em doentes sem terapêutica antirretrovírica prévia, a associação tripla de abacavir, lamivudina e zidovudina foi superior em termos de durabilidade da diminuição da carga vírica durante 48 semanas, comparativamente à lamivudina e zidovudina.
In a similar patient population durability of antiviral response over 120 weeks was demonstrated in approximately 70% of subjects.
Numa população semelhante, a durabilidade da resposta antivírica, durante 120 semanas, foi demonstrada em, aproximadamente, 70% dos doentes.
In antiretroviral-naive patients treated with a combination of abacavir, lamivudine, zidovudine and efavirenz in a small, ongoing, open label pilot study, the proportion of patients with undetectable viral load (< 400 copies/ ml) was approximately 90% with 80% having < 50 copies/ ml after 24 weeks of treatment.
Num pequeno ensaio clínico piloto em curso, aberto, em doentes sem terapêutica antirretrovírica prévia, tratados com uma associação de abacavir, lamivudina, zidovudina e efavirenze, a proporção de doentes com carga vírica não detectável (< 400 cópias/ ml) foi, aproximadamente, 90%, em que 80% tinham < 50 cópias/ ml após 24 semanas de tratamento.
In patients with a low baseline viral load (< 5,000 copies/ ml) and moderate exposure to antiretroviral therapy, addition of abacavir to previous treatment including lamivudine and zidovudine, produced a moderate impact on viral load at 48 weeks.
Em doentes com carga vírica basal baixa (< 5. 000 cópias/ ml) e moderadamente expostos a terapêutica antirretrovírica, a adição de abacavir a tratamento prévio incluindo lamivudina e zidovudina teve um efeito moderado sobre a carga vírica às 48 semanas.
Currently there are no data on the use of Trizivir in heavily pre-treated patients, patients failing on other therapies or patients with advanced disease (CD4 cells < 50 cells/ mm3).
Actualmente não está disponível informação sobre a utilização de Trizivir em doentes sujeitos a tratamento prévio intenso, em doentes com insucesso terapêutico com outros tratamentos ou em doentes com infecção avançada (células CD4 < 50 células/ mm3).
The degree of benefit of this nucleoside combination in heavily pre-treated patients will depend on the nature and duration of prior therapy that may have selected for HIV-1 variants with cross-resistance to abacavir, lamivudine or zidovudine.
Em doentes com tratamento prévio intenso, o grau de benefício desta associação de nucleósidos dependerá da natureza e duração da terapêutica prévia, a qual poderá ter seleccionado variantes VIH- 1 com resistência cruzada ao abacavir, lamivudina ou zidovudina.
To date there are insufficient data on the efficacy and safety of Trizivir given concomitantly with NNRTIs or PIs.
Até à data, a informação sobre a eficácia e segurança de Trizivir administrado concomitantemente com NNRTIs ou com PIs é limitada.
Abacavir, lamivudine and zidovudine are rapidly and well absorbed from the gastro-intestinal tract following oral administration.
O abacavir, a lamivudina e a zidovudina são bem e rapidamente absorvidos no tracto gastrintestinal, após administração oral.
The absolute bioavailability of oral abacavir, lamivudine and zidovudine in adults is about 83%, 80 - 85% and 60 - 70% respectively.
A biodisponibilidade oral absoluta do abacavir, lamivudina e zidovudina no adulto é de, cerca de, 83%, 80 - 85%, e 60 - 70%, respectivamente.
In a pharmacokinetic study in HIV-1 infected patients, the steady state pharmacokinetic parameters of abacavir, lamivudine and zidovudine were similar when either Trizivir alone or the combination tablet lamivudine/ zidovudine and abacavir in combination were administered, and also similar to the values obtained in the bioequivalence study of Trizivir in healthy volunteers.
Num ensaio clínico farmacocinético em doentes infectados com o VIH- 1, os parâmetros farmacocinéticos do abacavir, lamivudina e zidovudina no estado estacionário foram semelhantes quando se administrou Trizivir isolado ou o comprimido de lamivudina/ zidovudina em associação com abacavir, tendo sido também similares aos valores obtidos no ensaio clínico de bioequivalência com Trizivir em voluntários saudáveis.
A bioequivalence study compared Trizivir with abacavir 300 mg, lamivudine 150 mg and zidovudine 300 mg taken together.
Num ensaio clínico de bioequivalência, Trizivir foi comparado com 300 mg de abacavir, 150 mg de lamivudina e 300 mg de zidovudina, tomados simultaneamente.
Trizivir was shown to be bioequivalent to abacavir 300 mg, lamivudine 150 mg and zidovudine 300 mg given as separate tablets for AUC0-∞ and Cmax.
Trizivir mostrou ser bioequivalente a 300 mg de abacavir, 150 mg de lamivudina e 300 mg de zidovudina, administrados como comprimidos separados, relativamente à AUC0- ∞ e Cmax.
Food decreased the rate of absorption of Trizivir (slight decrease Cmax (mean 18 - 32%) and increase tmax (approximately 1 hour), but not the
Os alimentos diminuíram a velocidade de absorção do Trizivir [ligeira diminuição na Cmax (média 18 – 32%) e aumento do tmax (aproximadamente 1 hora)], mas não o grau de absorção (AUC0- ∞).
These changes are not considered clinically relevant and no food restrictions are recommended for administration of Trizivir.
Estas alterações não se consideram clinicamente relevantes, não sendo recomendadas restrições alimentares na administração de Trizivir.
At a therapeutic dosage (one Trizivir tablet twice daily) in patients, the mean (CV) steady-state Cmax of abacavir, lamivudine and zidovudine in plasma are 3.49 µg/ ml (45%), 1.33 µg/ ml (33%) and 1.56 µg/ ml (83%), respectively.
Nas doses terapêuticas (um comprimido de Trizivir, duas vezes por dia) em doentes, as médias (CV) no estado estacionário dos valores de Cmax de abacavir, da lamivudina e da zidovudina no plasma são de 3, 49 µg/ ml (45%), 1, 33 µg/ ml (33%) e 1, 56 µg/ ml (83%), respectivamente.
Corresponding values for Cmin could not be established for abacavir and are 0.14 µg/ ml (70%) for lamivudine and 0.01 µg/ ml (64%) for zidovudine.
Os valores correspondentes da Cmin não puderam ser estabelecidos para o abacavir, sendo de 0, 14 µg/ ml (70%) para a lamivudina e 0, 01 µg/ ml (64%) para a zidovudina.
The mean (CV) AUCs for abacavir, lamivudine and zidovudine over a dosing interval of 12 hours are 6.39 µg. h/ ml (31%), 5.73 µg. h/ ml (31%) and 1.50 µg. h/ ml (47%), respectively.
As médias (CV) da AUC para o abacavir, lamivudina e zidovudina, num intervalo posológico de 12 h são de 6, 39 µg. h/ ml (31%), 5, 73 µg. h/ ml (31%) e 1, 50 µg. h/ ml (47%), respectivamente.
A modest increase in Cmax (28%) was observed for zidovudine when administered with lamivudine, however overall exposure (AUC) was not significantly altered.
19 Observou- se ligeiro aumento na Cmax (28%) da zidovudina quando administrada com lamivudina, no entanto, a exposição global (AUC) não foi significativamente alterada.
Zidovudine has no effect on the pharmacokinetics of lamivudine.
A zidovudina não teve efeito na farmacocinética da lamivudina.
An effect of abacavir is observed on zidovudine (Cmax reduced with 20%) and on lamivudine (Cmax reduced with 35%).
O abacavir teve efeito sobre a zidovudina (redução de 20% na Cmax) e lamivudina (redução de 35% na Cmax).
Intravenous studies with abacavir, lamivudine and zidovudine showed that the mean apparent volume of distribution is 0.8, 1.3 and 1.6 l/ kg respectively.
Ensaios clínicos de administração intravenosa efectuados com abacavir, lamivudina e zidovudina mostraram que o volume de distribuição aparente médio é de 0, 8, 1, 3 e 1, 6 l/ kg, respectivamente.