qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Nadir ANC < 500 / mm3 and nadir platelets ≥ 50,000 / mm3 Nadir platelets < 50,000 / mm3 regardless of nadir ANC Nadir platelets < 50,000/ mm3 with bleedinga, regardless of nadir ANC. a
Diminuição da contagem absoluta de neutrófilos < 500 / mm3 e diminuição das plaquetas ≥ 50. 000 / mm3
75% of previous dose (both ALIMTA and cisplatin).
75% da dose anterior( ALIMTA e cisplatina)
50% of previous dose (both drugs).
50% da dose anterior (ambos os fármacos)
These criteria meet the National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998) definition of ≥ CTC Grade 2 bleeding
Estes critérios estão de acordo com os critérios de toxicidade do “ National Cancer Institute “ (CTC) (v2. 0; NCI 1998) definição de ≥CTC Grau 2 hemorragia.
If patients develop non-haematologic toxicities ≥ Grade 3 (excluding neurotoxicity), ALIMTA should be withheld until resolution to less than or equal to the patient’ s pre-therapy value.
Se os doentes apresentarem toxicidades não- hematológicas ≥ Grau 3 (excluindo neurotoxicidade) o tratamento com ALIMTA deve ser suspenso até à recuperação para um valor igual ou inferior ao valor observado antes do início do tratamento.
Treatment should be resumed according to the guidelines in Table 2.
O tratamento deve basear- se nas linhas de orientações indicadas na Tabela 2.
3 Table 2 - Dose Modification Table for ALIMTA (as single agent or in combination) and Cisplatin– Non-haematologic Toxicities a, b
TABELA 2 - Tabela de Modificação da dose para ALIMTA (em monoterapia ou em combinação) e Cisplatina - Toxicidades Não – hematológicas a, b
of ALIMTA 2 (mg/ m)
Dose de ALIMTA (mg/ m2)
Dose for cisplatin (mg/ m2)
Dose
Any Grade 3 or 4 toxicities except mucositis
de cisplatina (mg/ m2)
75% of previous dose
Qualquer toxicidade de grau 3 ou 4 75% da dose anterior excepto mucosite
75% of previous dose
75% da dose anterior
Any diarrhoea requiring hospitalisation (irrespective of grade) or grade 3 or 4 diarrhoea.
Qualquer diarreia 75% da dose anterior (independentemente do grau) que exija hospitalização ou diarreia de grau 3 ou 4
50% of previous dose
Mucosite de grau 3 ou 4 50% da dose anterior
100% of previous dose b
100% da dose anterior
National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
a Critérios de Toxicidade do “ National Cancer Institute (CTC; v2. 0; NCI 1998) b Excluindo neurotoxicidade
In the event of neurotoxicity, the recommended dose adjustment for ALIMTA and cisplatin is documented in Table 3.
No caso de neurotoxicidade, o ajuste de dose recomendado para a combinação de ALIMTA e cisplatina está documentado na Tabela 3.
Patients should discontinue therapy if Grade 3 or 4 neurotoxicity is observed.
Os doentes devem suspender a terapêutica se se verificar neurotoxicidade de grau 3 ou 4.
Table 3 - Dose Modification for ALIMTA (as single agent or in combination) and Cisplatin – Neurotoxicity
TABELA 3 - Tabela de Modificação da Dose para ALIMTA (em monoterapia ou em combinação) e Cisplatina – Neurotoxicidade
CTC a Grade
Grau CTC a
Dose of ALIMTA (mg/ m2)
Dose de ALIMTA (mg/ m2)
Dose for cisplatin (mg/ m2)
Dose de cisplatina (mg / m2)
0– 1
0– 1 2
100% of previous dose
100% da dose anterior 100% da dose anterior
100% of previous dose
100% da dose anterior 50% da dose anterior
National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
a Critérios de Toxicidade do “ National Cancer Institute (CTC; v2. 0; NCI 1998)
Treatment with ALIMTA should be discontinued if a patient experiences any haematologic or non-haematologic Grade 3 or 4 toxicity after 2 doses reductions or immediately if Grade 3 or 4 neurotoxicity is observed.
O tratamento com ALIMTA deve ser suspenso se o doente apresentar alguma toxicidade hematológica ou não- hematológica de grau 3 ou 4 após 2 reduções de dose ou de imediato se apresentar neurotoxicidade de grau 3 ou 4.
In clinical studies, there has been no indication that patients 65 years of age or older are at increased risk of adverse events compared to patients younger than 65 years old.
Em ensaios clínicos, não houve nenhuma indicação que os doentes com idade igual ou superior a 65 anos têm maior probabilidade de desenvolverem efeitos indesejáveis quando comparados
No dose reductions other than those recommended for all patients are necessary.
Não são necessárias reduções de dose diferentes para além das recomendadas para todos os outros doentes.
ALIMTA is not recommended for use in children below 18 years of age due to insufficient data on safety and efficacy.
Não está recomendado o uso de ALIMTA em crianças com menos de 18 anos de idade, dado não haver dados de segurança e eficácia suficientes.
Patients with Renal Impairment (Standard Cockcroft and Gault formula or Glomerular Filtration Rate measured Tc99m-DPTA serum clearance method):
Doentes com Compromisso Renal (segundo fórmula padrão de Cockcroft e Gault ou Taxa de Filtração Glomerular medida pelo método da depuração sérica comTc99m - DPTA):
Pemetrexed is primarily eliminated unchanged by renal excretion.
O pemetrexedo é eliminado primariamente por via renal na sua forma inalterada.
In clinical studies, patients with creatinine clearance of ≥ 45 ml/ min required no dose adjustments other than those recommended for all patients.
Em ensaios clínicos, doentes com depuração da creatinina ≥ 45 ml/ min não foram necessários ajustes de dose adicionais para além dos recomendados para todos os outros doentes.
There are insufficient data on the use of pemetrexed in patients with creatinine clearance below 45 ml/ min; therefore the use of pemetrexed is not recommended (see section 4.4).
Não existem dados suficientes para a utilização de pemetrexedo em doentes com depuração da creatinina inferior a 45 ml/ min; assim sendo, não se recomenda a utilização de ALIMTA (ver secção 4. 4).
Patients with Hepatic Impairment:
Doentes com Compromisso Hepático:
No relationships between AST (SGOT), ALT (SGPT), or total bilirubin and pemetrexed pharmacokinetics were identified.
Não se verificou nenhuma relação entre os valores de AST (SGOT), ALT (SGPT) ou bilirrubina total e a farmacocinética do pemetrexedo.
However patients with hepatic impairment such as bilirubin > 1.5 times the upper limit of normal and/ or transaminase > 3.0 times the upper limit of normal (hepatic metastases absent) or > 5.0 times the upper limit of normal (hepatic metastases present) have not been specifically studied.
No entanto, doentes com compromisso hepático que apresentem valores de bilirrubina superiores em 1, 5 vezes o limite superior do intervalo normal e/ ou valores de transaminases superiores em 3, 0 vezes o limite superior do intervalo normal (ausência de metástases hepáticas) ou superiores em 5, 0 vezes o limite superior do intervalo normal (presença de metásteses hepáticas) não foram especificamente estudadas.
4 Breast-feeding must be discontinued during pemetrexed therapy (see section 4.6).
A amamentação deverá ser interrompida durante a terapêutica com o pemetrexedo (ver secção 4. 6)
Concomitant yellow fever vaccine (see section 4.5).
(ver secção 4. 5)
Pemetrexed can suppress bone marrow function as manifested by neutropenia, thrombocytopenia and anaemia (or pancytopenia) (see section 4.8).
O pemetrexedo pode suprimir a função da medula óssea, o que se manifesta por neutropénia, trombocitopénia e anemia (ou pancitopenia) (ver secção 4. 8).
Myelosuppression is usually the dose-limiting toxicity.
A mielossupressão é normalmente a toxicidade limitante da dose.
Patients should be monitored for myelosuppression during therapy and pemetrexed should not be given to patients until absolute neutrophil count (ANC) returns to ≥ 1500 cells/ mm3 and platelet count returns to ≥ 100,000 cells/ mm3.
Os doentes devem ser monitorizados em relação à mielossupressão durante a terapêutica e pemetrexedo não deve ser administrado aos doentes até que a contagem absoluta de neutrófilos seja ≥ 1500 células/ mm3 e a contagem de plaquetas volte para as ≥ 100. 000 células/ mm3.
Dose reductions for subsequent cycles are based on nadir ANC, platelet count and maximum non-haematologic toxicity seen from the previous cycle (see section 4.2).
As reduções das doses para os ciclos subsequentes são baseadas na diminuição da contagem absoluta de neutrófilos, contagem de plaquetas e grau máximo de toxicidade de não - hematológica verificados no ciclo anterior (ver secção 4. 2).
Less toxicity and reduction in Grade 3/ 4 haematologic and non-haematologic toxicities such as neutropenia, febrile neutropenia and infection with Grade 3/ 4 neutropenia were reported when pre-treatment with folic acid and vitamin B12 was administered.
Foi notificada, menos toxicidade e redução nas toxicidades hematológicas e não- hematológicas de grau 3/ 4 como neutropénia, neutropénia febril e infecção com neutropénia de grau 3/ 4 quando foi feita a pré- medicação com ácido fólico e vitamina B12.
Therefore, all patients treated with pemetrexed must be instructed to take folic acid and vitamin B12 as a prophylactic measure to reduce treatment-related toxicity (see section 4.2).
Assim sendo, todos os doentes tratados com pemetrexedo devem ser instruídos no sentido de tomarem ácido fólico e vitamina B12 como medida profilática para reduzir a toxicidade relacionada com o tratamento (ver secção 4. 2).
Skin reactions have been reported in patients not pre-treated with a corticosteroid.
Foram notificadas reacções cutâneas em doentes que não fizeram o pré- tratamento com corticosteróides.
Pre-treatment with dexamethasone (or equivalent) can reduce the incidence and severity of skin reactions (see section 4.2).
O pré- tratamento com dexametasona (ou equivalente) pode reduzir a incidência e gravidade das reacções cutâneas (ver secção 4. 2).
An insufficient number of patients has been studied with creatinine clearance of below 45 ml/ min.
Não foi estudado um número suficiente de doentes com depuração da creatinina inferior a 45 ml/ min.
Therefore, the use of pemetrexed in patients with creatinine clearance of < 45 ml/ min is not recommended (see section 4.2).
Assim sendo, não se recomenda o uso de pemetrexedo em doentes com depuração da creatinina inferior a 45 ml/ min (ver secção 4. 2).
Patients with mild to moderate renal insufficiency (creatinine clearance from 45 to 79 ml/ min) should avoid taking non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) as ibuprofen, and aspirin (> 1.3 g daily) for 2 days before, on the day of, and 2 days following pemetrexed administration (see section 4.5).
Doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (depuração da creatinina entre 45 e 79 ml/ min) devem evitar tomar medicamentos anti- inflamatórios não esteróides (AINEs), tais como ibuprofeno e
All patients eligible for pemetrexed therapy should avoid taking NSAIDs with long elimination half- lives for at least 5 days prior to, on the day of, and at least 2 days following pemetrexed administration (see section 4.5).
Todos os doentes elegíveis para serem tratados com pemetrexedo devem evitar tomar AINEs com tempo de semi- vida de eliminação prolongado pelo menos 5 dias antes da administração, no dia da administração e pelo menos 2 dias após a administração de pemetrexedo (ver secção 4. 5).
Serious renal events, including acute renal failure, have been reported with pemetrexed alone or in association with other chemotherapeutic agents.
Acontecimentos renais graves, incluindo compromisso renal agudo, têm sido notificados com pemetrexedo administrado isoladamente ou em associação com outros agentes de quimioterapia.
Many of the patients in whom these occurred had underlying risk factors for the development of renal events including dehydration or pre-existing hypertension or diabetes.
Muitos dos doentes nos quais estes acontecimentos ocorreram, tinham factores de risco subjacentes ao desenvolvimento de acontecimentos renais incluindo desidratação ou hipertensão pré- existente ou diabetes.
The effect of third space fluid, such as pleural effusion or ascites, on pemetrexed is unknown.
É desconhecido o efeito da retenção de fluido no terceiro espaço, tais como derrame pleural ou ascite, na farmacocinética do pemetrexedo.
In patients with clinically significant third space fluid, consideration should be given to draining the effusion prior to pemetrexed administration.
Em doentes com retenção significativa de fluido no terceiro espaço, deve ser considerada a hipótese de realizar drenagem deste fluido antes da administração de pemetrexedo.
Due to the gastrointestinal toxicity of pemetrexed given in combination with cisplatin, severe dehydration has been observed.
Devido à toxicidade gastrointestinal do pemetrexedo administrado em combinação com cisplatina, foi observada desidratação grave.
Therefore, patients should receive adequate antiemetic treatment and appropriate hydration prior to and/ or after receiving treatment.
Por este motivo, os doentes devem receber um tratamento anti- emético adequado e hidratação apropriada antes e/ ou após a terapêutica com pemetrexedo.
Serious cardiovascular events, including myocardial infarction and cerebrovascular events have been uncommonly reported during clinical studies with pemetrexed, usually when given in combination with another cytotoxic agent.
Durante ensaios clínicos com pemetrexedo foram notificados, pouco frequentemente, acontecimentos cardiovasculares graves, incluindo enfarte do miocárdio e acontecimentos cerebrovasculares, habitualmente quando administrado em combinação com outro citotóxico.
Most of the patients in whom these events have been observed had pre- existing cardiovascular risk factors (see section 4.8).
A maioria dos doentes que tiveram estes sintomas já tinha factores de risco cardiovasculares pré- existentes (ver secção 4. 8)
Immunodepressed status is common in cancer patients.
Um estado de imunodepressão é comum em doentes que sofrem de neoplasias.
As a result, concomitant use of live attenuated vaccines (except yellow fever which is contraindicated) is not recommended (see section 4.3 and 4.5).
Sendo assim, não se recomenda o uso concomitante de vacinas atenuadas (excepto a da febre amarela, a qual está contra indicada) (ver secção 4. 3 e 4. 5).
5 Pemetrexed can have genetically damaging effects.
Pemetrexedo pode ter efeitos geneticamente prejudiciais.
Sexually mature males are advised not to father a child during the treatment and up to 6 months thereafter.
Indivíduos do sexo masculino maduros, são aconselhados a não conceberem filhos durante e até 6 meses após o tratamento.
Contraceptive measures or abstinence are recommended.
Recomenda- se abstinência ou medidas contraceptivas.
Owing to the possibility of pemetrexed treatment causing irreversible infertility, men are advised to seek counselling on sperm storage before starting treatment.
Devido à possibilidade do tratamento com pemetrexedo provocar infertilidade irreversível, aconselham- se os homens a procurar aconselhamento sobre a armazenagem de esperma antes do início do tratamento.
Women of childbearing potential must use effective contraception during treatment with pemetrexed (see section 4.6).
Mulheres em idade fértil devem usar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento com pemetrexedo (ver secção 4. 6)
Cases of radiation pneumonitis have been reported in patients treated with radiation either prior, during or subsequent to their pemetrexed therapy.
Foram notificados casos de pneumonite por radiação em doentes tratados com radioterapia quer antes, quer durante ou após a terapêutica com pemetrexedo.
Particular attention should be paid to these patients and caution exercised with use of other radiosensitising agents.
Deve prestar- se particular atenção a estes doentes e deve ter- se cuidado na utilização de outros agentes radiossensitivos.
Cases of radiation recall have been reported in patients who received radiotherapy weeks or years previously.
Foram notificados casos de dermatite pós- radiação em doentes que fizeram radioterapia semanas ou anos antes.
Pemetrexed is mainly eliminated unchanged renally by tubular secretion and to a lesser extent by glomerular filtration.
O pemetrexedo é eliminado primariamente na sua forma inalterada por via renal através de secreção tubular e em menor extensão através de filtração glomerular.
Concomitant administration of nephrotoxic drugs (e. g. aminoglycoside, loop diuretics, platinum compounds, cyclosporin) could potentially result in delayed clearance of pemetrexed.
A administração concomitante de medicamentos nefrotóxicos (p. ex. aminoglicosidos, diuréticos de curva, compostos de platininium, ciclosporinas) pode resultar num atraso da depuração do pemetrexedo.
This combination should be used with caution.
Esta combinação deve ser usada com precaução.
If necessary, creatinine clearance should be closely monitored.
Se necessário, a depuração da creatinina deve ser monitorizada de perto.
Concomitant administration of substances that are also tubularly secreted (e. g. probenecid, penicillin) could potentially result in delayed clearance of pemetrexed.
Deve
Caution should be made when these drugs are combined with pemetrexed.
6 ter- se cuidado quando se combinarem estes fármacos com pemetrexedo.
In patients with normal renal function (creatinine clearance > 80 ml/ min), high doses of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs, such as ibuprofen > 1600 mg/ day) and aspirin at higher dosage (> 1.3 g daily) may decrease pemetrexed elimination and, consequently, increase the occurrence of pemetrexed adverse events.
Nos doentes com função renal normal, (depuração da creatinina ≥ 80 ml/ min), doses altas de anti - inflamatórios não esteróides (AINEs, tais como o ibuprofeno > 1600 mg/ dia) e aspirina numa dose mais alta (≥ 1, 3 g por dia) podem diminuir a eliminação do pemetrexedo e, consequentemente, aumentar a ocorrência de acontecimentos adversos com pemetrexedo.
Therefore, caution should be made when administering higher doses of NSAIDs or aspirin at higher dosage, concurrently with pemetrexed to patients with normal function (creatinine clearance > 80 ml/ min).
Assim, deve haver precaução na administração de doses mais altas de AINES ou aspirina concomitantemente com pemetrexedo a doentes com função renal normal (depuração da creatinina ≥ 80 ml/ min).
In patients with mild to moderate renal insufficiency (creatinine clearance from 45 to 79 ml/ min), the concomitant administration of pemetrexed with NSAIDs (e. g. ibuprofen) or aspirin at higher dosage should be avoided for 2 days before, on the day of, and 2 days following pemetrexed administration (see section 4.4).
Em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (depuração da creatinina entre 45 a 79 ml/ min) a administração concomitante de pemetrexedo com AINEs (ex. ibuprofeno) ou aspirina numa dose mais alta, deve ser evitada 2 dias antes, no dia da administração e 2 dias após a administração de pemetrexedo (ver secção 4. 4).
In the absence of data regarding potential interaction with NSAIDs having longer half-lives as piroxicam or rofecoxib, the concomitant administration with pemetrexed should be avoided for at least 5 days prior to, on the day of, and at least 2 days following pemetrexed administration (see section 4.4).
(ver secção 4. 4)
Pemetrexed undergoes limited hepatic metabolism.
O pemetrexedo é sujeito a uma metabolização hepática limitada.
Results from in vitro studies with human liver microsomes indicated that pemetrexed would not be predicted to cause clinically significant inhibition of the metabolic clearance of drugs metabolised by CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, and CYP1A2.
Os resultados de estudos in vitro com microssomas hepáticos humanos indicam que o pemetrexedo não parece causar inibição significativa da depuração metabólica de medicamentos metabolizados pelo CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 e CYP1A2.
Interactions common to all cytotoxics:
Interacções comuns a todos os citotóxicos:
Due to the increased thrombotic risk in patients with cancer, the use of anticoagulation treatment is frequent.
Devido ao risco trombótico aumentado nos doentes neoplásicos, é frequente o uso de terapêutica anticoagulante.
The high intra-individual variability of the coagulation status during diseases and the possibility of interaction between oral anticoagulants and anticancer chemotherapy require increased frequency of INR (International Normalised Ratio) monitoring, if it is decided to treat the patient with oral anticoagulants.
No caso de se decidir tratar o doente com anticoagulantes orais, a elevada variabilidade do estado de coagulação entre indivíduos durante as doenças e a possibilidade de interacção entre anticoagulantes orais e quimioterapia antineoplásica, requerem uma frequência aumentada da monitorização do INR (International Normalised Ratio).
Concomitant use contraindicated:
Utilização concomitante contraindicada:
Yellow fever vaccine: risk of fatal generalised vaccinale disease (see section 4.3).
Vacina da febre amarela: risco de doença vacinal fatal generalizada (ver secção 4. 3).
Concomitant use not recommended:
Utilização concomitante não recomendada:
Live attenuated vaccines (except yellow fever, for which concomitant use is contraindicated): risk of systemic, possibly fatal, disease.
Vacinas activas atenuadas (excepto a da febre amarela, com a qual a utilização concomitante está contra- indicada): risco de doença sistémica, possivelmente fatal.
The risk is increased in
O risco está aumentado em indivíduos que já estão imunodeprimidos pela sua doença subjacente.
6 subjects who are already immunosuppressed by their underlying disease.
4. 6 Gravidez e aleitamento
There are no data from the use of pemetrexed in pregnant women but pemetrexed, like other anti-metabolites, is suspected to cause serious birth defects when administered during pregnancy.
Não existem dados sobre o uso do pemetrexedo em mulheres grávidas, mas pemetrexedo, tal como outros metabolitos, é susceptível de provocar anomalias graves à nascença quando administrado durante a gravidez.
Animal studies have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva, (ver secção 5. 3).
Pemetrexed should not be used during pregnancy unless clearly necessary, after a careful consideration of the needs of the mother and the risk for the foetus (see section 4.4).
Pemetrexedo não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário e após uma consideração cuidadosa das necessidades da mãe e do risco para o feto (ver secção 4. 4)
Women of childbearing potential must use effective contraception during treatment with pemetrexed.
Mulheres com potencial de engravidar devem utilizar uma contracepção eficaz durante o tratamento com pemetrexedo.
Pemetrexed can have genetically damaging effects.
Pemetrexedo pode ter efeitos genéticos prejudiciais.
It is not known whether pemetrexed is excreted in human milk and adverse reactions on the suckling child cannot be excluded.
Não se sabe se pemetrexedo é excretado no leite materno e não se podem excluir reacções adversas no lactente.
Breast-feeding must be discontinued during pemetrexed therapy (see section 4.3).
Deve- se interromper a amamentação durante a terapêutica com pemetrexedo (ver secção 4. 3).
However, it has been reported that pemetrexed may cause fatigue.
No entanto, foi notificado que pemetrexedo pode causar fadiga.
Therefore patients should be cautioned against driving or operating machines if this event occurs.
Assim sendo, os doentes devem ser aconselhados a não conduzir ou utilizar máquinas em caso de ocorrência deste sintoma.
The table below provides the frequency and severity of undesirable effects that have been reported in > 5% of 168 patients with mesothelioma who were randomised to receive cisplatin and pemetrexed and 163 patients with mesothelioma randomised to receive single agent cisplatin.
A tabela seguinte apresenta a frequência e gravidade dos efeitos indesejáveis que foram notificados em > 5% dos 168 doentes com mesotelioma que foram randomizados para o tratamento com cisplatina e pemetrexedo e dos 163 doentes com mesotelioma que foram randomizados para o tratamento em monoterapia com cisplatina.
In both treatment arms, these chemonaive patients were fully supplemented with folic acid and vitamin B12.
Em ambos os braços de tratamento, esta população de doentes, que ainda não tinha feito qualquer tratamento anterior com quimioterapia foi devidamente suplementada com ácido fólico e vitamina B12.
Very common (≥ 1/ 10), Common (≥ 1/ 100 and < 1/ 10), Uncommon (≥ 1/ 1000 and < 1/ 100), Rare (≥ 1/ 10,000 and < 1/ 1000), Very Rare (<  1/ 10,000) and Not known (cannot be estimated from available data-spontaneous reports)
Reacções adversas Frequência calculada: muito frequente (≥1/ 10), frequente (≥1/ 100 e < 1/ 10), pouco frequente (≥ 1/ 1. 000 e < 1/ 100), Raro (≥1/ 10. 000 e < 1/ 1. 000), Muito raro (< 1/ 10. 000 e desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados de relatos espontâneos disponíveis),
7 System Organ
8
Frequency
Classes de
Event*
Frequência Acontecimento *
Pemetrexed/ cisplatin (N = 168)
Pemetrexedo/ Cisplatina
Cisplatin (N = 163)
Cisplatina
Class
(N=168)
All
(N=163)
Grade All
orgãos
All Grade All
Todos os Toxicidade graus de Grau
Grade
Todos os Toxicidad graus de e Grau
Grades
toxicidade
3-4
3- 4 tox
Grades 3-4 Grades
toxicidade 3- 4 toxicidade
Blood and Lymphatic System
Doenças do Sangue e do Sistema Linfático
Neutrophils/ Granulocytes decreased
Diminuição dos Neutrófilos/ Gra nulócitos /
56.0 23.2
23, 2
Leukocytes decreased
Diminuição de leucócitos
Haemoglobin decreased
Diminuição de hemoglobina
Platelets decreased
Diminuição de Plaquetas
Diarrhoea Vomiting Stomatitis/ Pharyngitis
Diarreia Vómitos Estomatite/ Farin gite
Nausea Anorexia Constipation
Náuseas Anorexia Obstipação
General Disorders
Perturbações Gerais
Metabolism and Nutrition Disorders
Doenças do Metabolismo e da Nutrição
Neuropathy- Sensory
Neuropatia - sensorial
Taste disturbance
Alterações do paladar
Creatinine elevation
Aumento da creatinina
Creatinine clearance decreased**
Diminuição da depuração da creatinina **
Skin and Subcutaneous
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
*Refer to National Cancer Institute CTC version 2 for each grade of toxicity except the term “ creatinine clearance decreased” ** which is derived from the term “ renal/ genitourinary other”. *** According to National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), taste disturbance and alopecia should only be reported as Grade 1 or 2.
* De acordo com critérios do National Cancer Institute CTC versão 2 para cada grau de toxicidade, excepto o termo “ diminuição da depuração da creatinina ” ** que deriva do termo “ Renal/ genitu- orinário outros ”. ** * De acordo com o National Cancer Institute CTC (v2. 0; NCI 1998), alterações do paladar e alopécia só deveriam ter sido notificados apenas como Grau 1 ou 2.
For the purpose of this table a cut off of 5% was used for inclusion of all events where the reporter considered a possible relationship to pemetrexed and cisplatin.
Muito Frequentes - ≥10%; Frequentes ≥1% e < 10% (para esta tabela foi usado um limite de 5% para inclusão de todos os eventos em que foi considerado uma possível relação de causalidade com pemetrexedo e cisplatina).
Clinically relevant CTC toxicities that were reported in - ≥ 1% and < 5% (common) of the patients that were randomly assigned to receive cisplatin and pemetrexed include: renal failure, infection, pyrexia, febrile neutropenia, increased AST, ALT, and GGT, urticaria and chest pain.
9 As toxicidades CTC clinicamente relevantes que foram notificadas em ≥ 1% e ≤ 5% (frequentes) dos doentes que foram distribuídos aleatoriamente para a terapêutica com cisplatina e pemetrexedo incluem: compromisso renal, infecção, pirexia, neutropenia febril, aumentos da AST, ALT e GGT, urticária e dor no peito.
Clinically relevant CTC toxicities that were reported in < 1% (uncommon) of the patients that were randomly assigned to receive cisplatin and pemetrexed include arrhythmia and motor neuropathy.
As toxicidades CTC clinicamente relevantes que foram notificadas em ≤ 1% (pouco frequentes) dos doentes que foram distribuídos aleatoriamente para a terapêutica com cisplatina e pemetrexedo incluem arritmia e neuropatia motora.
The table below provides the frequency and severity of undesirable effects that have been reported in > 5% of 265 patients randomly assigned to receive single agent pemetrexed with folic acid and vitamin B12 supplementation and 276 patients randomly assigned to receive single agent docetaxel.
A tabela seguinte apresenta a frequência e gravidade de efeitos indesejáveis que foram notificados em > 5% dos 265 doentes distribuídos aleatoriamentepara a terapêutica com pemetrexedo em monoterapia, com suplementação vitamínica de ácido fólico e vitamina B12 e dos 276 doentes distribuídos aleatoriamente para a terapêutica com docetaxel em monoterapia.
All patients were diagnosed with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer and received prior chemotherapy.
A todos os doentes foi diagnosticado carcinoma do pulmão de não- pequenas células localmente avançado ou metastático e todos já tinham feito anteriormente quimioterapia.
System Organ Class
Frequência Acontecimento *
Frequency
Pemetrexedo
Event*
Docetaxel
Pemetrexed N = 265
sistemas de
Docetaxel N = 276
orgãos
All Grades Grade 3 – Toxicity 4 Toxicity (%) (%)
Todos os Toxicidade graus de Grau
Blood and Lymphatic System
Doenças do Sangue e do Sistema
Neutrophils/ Granulocytes decreased
Diminuição dos Neutrófilos / Granulócitos
10.9 5.3
45, 3
Disorders
Linfático
Leukocytes decreased
Diminuição de Leucócitos
Haemoglobin decreased
Diminuição da Hemoglobina
Platelets decreased
Diminuição das Plaquetas
Diarrhoea Vomiting Stomatitis/ Pharyngitis
Diarreia Vómitos Estomatite / Faringite
Nausea Anorexia
Náusea Anorexia
General Disorders
Perturbações Gerais e
35.9 5.4
Frequentes
Common
Febre
Hepatobilliary Disorders
Afecções Hepatobiliares
SGPT (ALT) elevation
Aumento da SGPT (ALT)
SGOT (AST) elevation
Aumento da SGOT (AST)
6.8 1.1
0, 7
Skin and Sub- cutaneous
sistemas de
Rash/ desquamation
Erupção cutânea / Descamação
14.0 0.0
14, 0
1.8
6, 2
Alopecia
Frequentes
6.4
6, 8 6, 4
0.4**
0, 4 0, 4 **
37.7
1, 8 37, 7
2.2**
0, 0 2, 2 **
*Refer to National Cancer Institute CTC version 2 for each grade of toxicity. **According to National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), alopecia should only be reported as Grade 1 or 2.
* De acordo com critérios do National Cancer Institute CTC versão 2 para cada grau de toxicidade. ** De acordo com critérios do National Cancer Institute CTC (versão 2. 0; NCI 1998) alopécia só deveria ter sido notificada como Grau 1 ou 2.
For the purpose of this table a cut off of 5% was used for inclusion of all events where the reporter considered a possible relationship to pemetrexed.
Muito Frequentes ≥ 10%; Frequentes ≥ 1% e < 10% (para esta tabela foi usado um limite de 5% para inclusão de todos os eventos em que foi considerado uma possível relação de causalidade com pemetrexedo).
9 Clinically relevant CTC toxicities that were reported in ≥ 1% and < 5% (common) of the patients that were randomly assigned to pemetrexed include: infection without neutropenia, febrile neutropenia, allergic reaction/ hypersensitivity, increased creatinine, motor neuropathy, sensory neuropathy, erythema multiforme, and abdominal pain.
As toxicidades CTC clinicamente relevantes que foram notificadas em ≥1% e ≤ 5% (frequentes) dos doentes que foram randomizados para terapêutica com pemetrexedo incluem: infecção sem neutropénia, neutropénia febril, reacção alérgica/ hipersensibilidade, aumento da creatinina, neuropatia motora, neuropatia sensorial, eritema multiforme e dor abdominal.
Clinically relevant CTC toxicities that were reported in < 1% (uncommon) of the patients that were randomly assigned to pemetrexed include supraventricular arrhythmias.
As toxicidades CTC clinicamente relevantes que foram notificadas em ≤ 1% (pouco frequentes) dos doentes que foram randomizados para a terapêutica com pemetrexedo incluem arritmias supraventriculares.
Clinically relevant Grade 3 and Grade 4 laboratory toxicities were similar between integrated Phase 2 results from three single agent pemetrexed studies (n = 164) and the Phase 3 single agent pemetrexed study described above, with the exception of neutropenia (12.8% versus 5.3%, respectively) and alanine transaminase elevation (15.2% versus 1.9%, respectively).
As toxicidades laboratoriais clinicamente significativas de Grau 3 e Grau 4, foram semelhantes entre os resultados integrados de três estudos de Fase 2 com pemetrexedo em monoterapia (n = 164) e os do estudo de Fase 3 acima mencionado com pemetrexedo em monoterapia, com excepção da neutropénia (12, 8% versus 5, 3%, respectivamente) e o aumento da alanina transaminase (15, 2 versus 1, 9%, respectivamente).
These differences were likely due to differences in the patient population, since the Phase 2 studies included both chemonaive and heavily pre-treated breast cancer patients with pre-existing liver metastases and/ or abnormal baseline liver function tests.
Estas diferenças devem- se provavelmente às diferenças entre a população de doentes, uma vez que os estudos de fase 2 incluem doentes com diagnóstico de carcinoma da mama em que alguns ainda não tinham feito qualquer tratamento anterior com quimioterapia, e outros já tinham sido previamente submetidos a várias modalidades terapêuticas e já apresentavam antes da entrada nos estudos metástases hepáticas e/ ou valores iniciais alterados dos testes de função hepática.
The table below provides the frequency and severity of undesirable effects considered possibly related to study drug that have been reported in > 5% of 839 patients with NSCLC who were randomized to receive cisplatin and pemetrexed and 830 patients with NSCLC who were randomized to receive cisplatin and gemcitabine.
A tabela seguinte apresenta a frequência e gravidade de efeitos indesejáveis considerados como possivelmente relacionados com o fármaco em estudo, que foram notificados em > 5% dos 839 doentes com Carcinoma do Pulmão de Não- Pequenas Células, randomizados para a terapêutica com cisplatina e pemetrexedo e 830 doentes com Carcinoma do Pulmão de Não- Pequenas Células randomizados para a terapêutica com cisplatina e gemcitabina.
All patients received study therapy as initial treatment for locally advanced or metastatic NSCLC and patients in both treatment groups were fully supplemented with folic acid and vitamin B12.
Todos os doentes fizeram a terapêutica do estudo como tratamento inicial para o Carcinoma do Pulmão de Não- Pequenas Células avançado ou metastático e os doentes em ambos os grupos de tratamento foram devidamente suplementados com ácido fólico e vitamina B12.
10 System Organ Class
Acontecimento **
Event**
Gemcitabina /
Pemetrexed/ cisplatin (N = 839)
sistemas de orgãos
Gemcitabine/ cisplatin (N = 830)
graus de
All
Grau gr
Grade All
graus de Grau graus de
All Grade All
Grau
Grades 3-4 Grades
3- 4 toxicidade
Blood and Lymphatic
Doenças do Sangue e do
Very Common
Muito Frequentes
Hemoglobin decreased
Diminuição da Hemoglobina
System Disorders
Sistema Linfático
Neutrophils/ Granulocytes decreased
Diminuição de Neutrófilos/ Granulóctios
17.8 4.8*
38. 4 *
20.6 7.6*
26. 7 *
Platelets decreased
Diminuição deLeucócitos
10.1* 4.1*
17. 8
26.6* 12.7*
4. 8 *
Gastrointestinal Disorders
20. 6
Very Common
7. 6 *
56.1 39.7 26.6 21.0 13.5
Diminuição Plaquetas
7.2* 6.1 2.4* 0.8 0.8
10. 1 *
3.9* 6.1 0.7* 0.4 0.1
4. 1 *
Diarrhoea without colostomy
Diarreia sem colostomia
Dyspepsia/ heartburn
Dispepsia Azia
General Disorders and Administration Site Conditions
Perturbações Gerais e Alterações no local de administração
Nervous System
Doenças do Sistema Nervoso
Neuropathy- sensory
Neuropatia sensorial Alterações do paladar
Disorders
8. 5 * 8. 1
0.0***
0. 0 * 0. 0 ***
8.9
12. 4 * 8. 9
0.0***
0. 6 * 0. 0 ***
Creatinine elevation
Aumento da Creatinina
Skin and Subcutaneous
Afecções dos tecidos cutâneos
Tissue Disorders
e subcutâneas
*P-values < 0.05 comparing pemetrexed/ cisplatin to gemcitabine/ cisplatin, using Fisher Exact test. **Refer to National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) for each Grade of Toxicity. ***According to National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), taste disturbance and alopecia should only be reported as Grade 1 or 2.
* valores de P < 0, 05 comparando pemetrexedo/ cisplatina com gemcitabina/ cisplatina, utilizando o teste exacto de Fisher. ** Ver National Cancer Institute CTC (v2. 0; NCI 1998), para cada Grau de Toxicidade. *** De acordo com National Cancer Institute CTC (v2. 0; NCI 1998), alterações do paladar e alopécia só deveriam ter sido notificados como Grau 1 ou 2.
Very common ≥ 10%; common is normally defined as ≥ 1% and < 10%.
Muito frequentes ≥ 10%; frequente é normalmente definido como ≥ 1% e < 10%.
For the purpose of this table, a cut-off of 5% was used for inclusion of all events where the reporter considered a possible relationship to pemetrexed and cisplatin).
Para elaboração desta tabela foi utilizado um “ cut- off ” de 5% para inclusão de todos os acontecimentos nos quais o notificador considerou haver uma provável relação com o pemetrexedo ou com a cisplatina.
AST increase, ALT increase, infection, febrile neutropenia, renal failure, pyrexia, dehydration, conjunctivitis, and creatinine clearance decrease.
Toxicidade clinicamente significativa que foi notificada em ≥1% e ≥5% (frequente) dos doentes randomizados para receberem cisplatina e pemetrexedo incluía: aumento do AST, aumento da ALT, infecção, neutropenia febril, falência renal, pirexia, desidratação, conjuntivite e diminuição da depuração da creatinina.
GGT increase, chest pain, arrhythmia, and motor neuropathy.
Toxicidade clinicamente significativa que foi notificada em < 1% (pouco frequente) dos doentes randomizados para receberem cisplatina e pemetrexedo incluía: aumento do CGT, dor torácica, arritmia e neuropatia motora.
Clinically relevant toxicities with respect to gender were similar to the overall population in patients receiving pemetrexed plus cisplatin.
12 Toxicidades clinicamente significativas relacionadas com o género dos doentes foram semelhantes na população em geral em doentes a receberem pemetrexedo mais cisplatina.
Serious cardiovascular and cerebrovascular events, including myocardial infarction, angina pectoris, cerebrovascular accident and transient ischaemic attack have been uncommonly reported during clinical studies with pemetrexed, usually when given in combination with another cytotoxic agent.
Foram raramente notificados acontecimentos cardiovasculares e cerebrovasculares, incluindo enfarte do miocárdio, angina de peito, acidente vascular cerebral e acidente isquémico transitório durante ensaios clínicos com pemetrexedo, habitualmente após administração concomitante com outro citotóxico.
Most of the patients in whom these events have been observed had pre-existing cardiovascular risk factors.
A maioria dos doentes que sofreram estes acontecimentos, já tinha factores de risco cardiovasculares pré- existentes.
Rare cases of hepatitis, potentially serious, have been reported during clinical studies with pemetrexed.
Foram notificados durante ensaios clínicos com pemetrexedo, casos raros de hepatite, potencialmente graves.
Pancytopenia has been uncommonly reported during clinical trials with pemetrexed.
Foi notificada pouco frequentemente pancitopenia durante ensaios clínicos com pemetrexedo.
In clinical trials, cases of colitis (including intestinal and rectal bleeding, sometimes fatal, intestinal perforation, intestinal necrosis and typhlitis) have been reported uncommonly in patients treated with pemetrexed.
Em ensaios clínicos foram notificados com pouca frequência, casos de colite (incluindo hemorragia intestinal e rectal, algumas vezes fatal, perfuração intestinal, necrose intestinal e tiflite) em doentes tratados com pemetrexedo.
In clinical trials, cases of interstitial pneumonitis with respiratory insufficiency, sometimes fatal, have been reported uncommonly in patients treated with pemetrexed.
Em ensaios clínicos, foram notificados com pouca frequência, casos de pneumonite intersticial com insuficiência respiratória, algumas vezes fatal, em doentes tratados com pemetrexedo.
Uncommon cases of oedema have been reported in patients treated with pemetrexed.
Foram notificados casos pouco frequentes de edema, em doentes tratados com pemetrexedo.
During post marketing surveillance, the following adverse reactions have been reported in patients treated with pemetrexed:
No período de vigilância pós- comercialização, foram notificadas em doentes tratados com pemetrexedo as reacções adversas abaixo indicadas:
Cases of acute renal failure have been reported with pemetrexed alone or in association with other chemotherapeutic agents (see section 4.4).
Foram notificados casos de compromisso renal agudo com pemetrexedo administrado isoladamente ou em associação com outros agentes de quimioterapia (ver secção 4. 4) Foram notificados casos de pneumonite por radiação em doentes tratados com radioterapia quer antes, durante ou após a terapêutica com pemetrexedo (ver secção 4. 4).
Cases of radiation pneumonitis have been reported in patients treated with radiation either prior, during or subsequent to their pemetrexed therapy (see section 4.4).
Foram notificados casos de dermatite pós- radiação em doentes que fizeram radioterapia previamente (ver secção 4. 4).
Cases of radiation recall have been reported in patients who have received radiotherapy previously (see section 4.4) Cases of peripheral ischemia leading sometimes to extremity necrosis have been reported.
Foram notificados casos de isquémia periférica, que levou por vezes a necrose extrema.
Reported symptoms of overdose include neutropenia, anaemia, thrombocytopenia, mucositis, sensory polyneuropathy and rash.
Os sintomas de sobredosagem notificados incluem neutropénia, anemia, trombocitopénia, mucosite, polineuropatia sensorial e erupção cutânea.
Anticipated complications of overdose include bone marrow suppression as manifested by neutropenia, thrombocytopenia and anaemia.
Outras complicações esperadas no caso de sobredosagem incluem supressão da medula óssea, que se manifesta por neutropénia, trombocitopénia e anemia.
In addition, infection with or without fever, diarrhoea, and/ or mucositis may be seen.
Adicionalmente, podem verificar- se infecções com e sem febre, diarreia e mucosite.
In the event of suspected overdose, patients should be monitored with blood counts and should receive supportive therapy as necessary.
Em caso de suspeita de sobredosagem, os doentes devem ser monitorizados através de contagem de células sanguíneas e devem receber terapêutica de suporte se adequado.
The use of calcium folinate / folinic acid in the management of pemetrexed overdose should be considered.
O uso de folinato de cálcio / ácido fólico como antídoto para a sobredosagem com pemetrexedo deve ser considerado.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
PROPRIEDADES FARMACOLÓGIAS
Folic acid analogues, ATC code:
Análogo do ácido fólico, código ATC:
ALIMTA (pemetrexed) is a multi-targeted anti-cancer antifolate agent that exerts its action by disrupting crucial folate-dependent metabolic processes essential for cell replication.
ALIMTA (pemetrexedo) é um agente antineoplásico antifolato com afinidade para vários alvos enzimáticos que actua causando a disrupção de processos metabólicos vitais folato- dependentes que são essenciais para a replicação celular.
In vitro studies have shown that pemetrexed behaves as a multitargeted antifolate by inhibiting thymidylate synthase (TS), dihydrofolate reductase (DHFR), and glycinamide ribonucleotide formyltransferase (GARFT), which are key folate-dependent enzymes for the de novo biosynthesis of thymidine and purine nucleotides.
13 Os estudos in vitro demonstraram que o pemetrexedo se comporta como um antifolato com afinidade multialvo ao inibir a timidilato sintetatase (TS), dihidrofolato redutase (DHFR) e a glicinamida ribonucleótido formiltransferase (GARFT), que são enzimas folato- dependentes com uma função chave na biossíntese de novo dos nucleótidos timidina e purina.
Pemetrexed is transported into cells by both the reduced folate carrier and membrane folate binding protein transport systems.
O pemetrexedo é transportado para o interior das células quer pelo sistema de transporte de folatos, na forma reduzida, quer pela proteina de ligação à membrana transportadora de folatos.
Once in the cell, pemetrexed is rapidly and efficiently converted to polyglutamate forms by the enzyme folylpolyglutamate synthetase.
Intracelularmente, o pemetrexedo é rápida e eficientemente poliglutamado pela enzima folil- poliglutamato sintetase.
The polyglutamate forms are retained in cells and are even more potent inhibitors of TS and GARFT.
As formas poliglutamadas do pemetrexedo são retidas no interior da célula e exercem um efeito inibidor mais potente da TS e GARFT.
Polyglutamation is a time- and concentration-dependent process that occurs in tumour cells and, to a lesser extent, in normal tissues.
A poliglutamação é um processo dependente do tempo e da concentração que ocorre em células tumorais e, em menor extensão, nos tecidos normais.
Polyglutamated metabolites have an increased intracellular half-life resulting in prolonged drug action in malignant cells.
Os metabolitos poliglutamados têm uma semi- vida intracelular aumentada que resulta numa acção prolongada do fármaco em células malignas.
Clinical Efficacy:
Eficácia Clínica:
EMPHACIS, a multicentre, randomised, single-blind phase 3 study of ALIMTA plus cisplatin versus cisplatin in chemonaive patients with malignant pleural mesothelioma, has shown that patients treated with ALIMTA and cisplatin had a clinically meaningful 2.8-month median survival advantage over patients receiving cisplatin alone.
O estudo EMPHACIS, de fase 3, multicêntrico, randomizado, em ocultação com ALIMTA em associação com cisplatina versus cisplatina em monoterapia numa amostra de doentes com diagnóstico de mesotelioma pleural maligno, que ainda não tinham feito qualquer tratamento anterior com quimioterapia, demonstrou que os doentes tratados com ALIMTA e cisplatina tiveram um aumento clinicamente significativo de 2, 8 meses no tempo de sobrevivência médio em relação aos doentes tratados com cisplatina em monoterapia.
During the study, low-dose folic acid and vitamin B12 supplementation was introduced to patients’ therapy to reduce toxicity.
Durante o estudo e de modo a reduzir a toxicidade, os doentes foram suplementados com uma dose baixa de ácido fólico e vitamina B12.
The primary analysis of this study was performed on the population of all patients randomly assigned to a treatment arm who received study drug (randomised and treated).
A análise primária deste estudo foi realizada em todos os doentes alietoriamente randomizados para o braço de tratamento com o medicamento em estudo (todos os doentes randomizados e tratados).
A subgroup analysis was performed on patients who received folic acid and vitamin B12 supplementation during the entire course of study therapy (fully supplemented).
Uma análise de subgrupo foi realizada nos doentes que fizeram suplementação vitamínica com ácido fólico e vitamina B12 durante todos os ciclos de tratamento com a medicação do estudo (suplementação vitamínica total).
The results of these analyses of efficacy are summarised in the table below:
Os resultados destas análises de eficácia estão resumidas na seguinte tabela:
Efficacy of ALIMTA plus Cisplatin vs.
Eficácia de ALIMTA mais Cisplatina vs.
Cisplatin in Malignant Pleural Mesothelioma
Cisplatina no Mesotelioma Pleural Maligno
Randomized and Treated Patients
Doentes randomizados e tratados
Fully Supplemented Patients
Doentes com suplementação vitamínica total
Efficacy Parameter
Parâmetro de Eficácia
= 226) 12.1
ALIMTA / cisplatina (N = 226)
= 222) 9.3
Cisplatina (N = 222)
= 168) 13.3
ALIMTA / cisplatina (N = 168)
= 163) 10.0
Cisplatina (N = 163)
(95% CI) Log Rank p-value*
Tempo Médio de Sobrevivência Global (meses) (95% IC)
(10.0 - 14.4) 0.020
12, 1 m (10, 0 – 14, 4)
(7.8 - 10.7)
9, 3 m (7, 8 – 10, 7)
(11.4
13, 3 m (11, 4 – 14, 9)
- 14.9)
10, 0 m (8, 4 – 11, 9)
0.051
Valor p Log Rank *
(8.4
0, 020
- 11.9)
0, 051
Median Time to tumour progression (months)
Tempo mediano até progressão da doença (meses) (95% IC)
5.7
0, 001
3.9
0, 008
6.1
2, 7 m (2, 1 – 2, 9)
0.001
4, 7 m (4, 3 – 5, 6)
(2.8 - 4.4)
2, 7 m (2, 2 – 3, 1)
(5.3 - 7.0)
Valor p Log Rank *
(95% CI)
Taxa de Resposta Global ** (95% IC)
(34.8 - 48.1)
41, 3% (34, 8 – 48, 1)
(12.0 - 22.2)
16, 7% (12, 0 – 22, 2)
(37.8 - 53.4)
45, 5% (37, 8 – 53, 4)
(13.8 - 26.6)
19, 6% (13, 8 – 26, 6)
Fisher’ s exact p-value*
Valor p (Fisher) *
CI = confidence interval
14 Abreviatura: