qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The 84-day survival rate for voriconazole was statistically significantly higher than that for the comparator and a clinically and statistically significant benefit was shown in favour of voriconazole for both time to death and time to discontinuation due to toxicity.
A taxa de sobrevivência ao dia 84 para o voriconazol foi estatística e significativamente superior ao registado para o comparador, tendo sido observado um benefício estatisticamente significativo a favor do voriconazol, quer no tempo até à morte como no tempo até à descontinuação, devido a toxicidade.
This study confirmed findings from an earlier, prospectively designed study where there was a positive outcome in subjects with risk factors for a poor prognosis, including graft versus host disease, and, in particular, cerebral infections (normally associated with almost 100% mortality).
Este estudo confirma os achados de um estudo anterior prospectivo, de resultado clínico positivo, em doentes que apresentavam factores de mau prognóstico, incluindo doença de enxerto versus hospedeiro e, em particular, infecções cerebrais (normalmente associadas a uma mortalidade de 100%).
The studies included cerebral, sinus, pulmonary and disseminated aspergillosis in patients with bone marrow and solid organ transplants, haematological malignancies, cancer and AIDS.
Estes estudos incluiram doentes com transplante de medula óssea e transplantados de orgãos sólidos, doenças hematológicas malignas, cancro e SIDA, com aspergilose cerebral, sinusal, pulmonar e disseminada.
Candidaemia in non-neutropenic patients The efficacy of voriconazole compared to the regimen of amphotericin B followed by fluconazole in the primary treatment of candidaemia was demonstrated in an open, comparative study.
Foi demonstrada a eficácia do voriconazol no tratamento primário da candidemia, comparando com um regime de anfotericina B seguido de fluconazol, num estudo comparativo aberto.
Three hundred and seventy non-neutropenic patients (above 12 years of age) with documented candidaemia were included in the study, of whom 248 were treated with voriconazole.
Foram incluídos no estudo trezentos e setenta doentes não neutropénicos (acima dos 12 anos) com candidemia documentada, dos quais 248 foram tratados com voriconazol.
Nine subjects in the voriconazole group and five in the amphotericin B followed by fluconazole group also had mycologically proven infection in deep tissue.
Nove indivíduos do grupo tratado com voriconazol e cinco do grupo tratado com anfotericina B seguida de fluconazol também apresentavam infecção micológica documentada do tecido profundo.
Patients with renal failure were excluded from this study.
Foram excluídos deste estudo doentes com compromisso renal.
The median treatment duration was 15 days in both treatment arms.
A duração média do tratamento foi de 15 dias em ambos os ramos de tratamento.
In the primary analysis, successful response as assessed by a Data Review Committee (DRC) blinded to study medication was defined as resolution/ improvement in all clinical signs and symptoms of infection with eradication of Candida from blood and infected deep tissue sites at 12 weeks after the end of therapy (EOT).
Numa análise primária, definiu- se resposta positiva como resolução/ melhoria de todos os sinais e sintomas clínicos de infecção com erradicação de Candida do sangue e tecidos profundos infectados,
Patients who did not have an assessment 12 weeks after EOT were counted as failures.
Os doentes que não foram avaliados 12 semanas após a conclusão do tratamento foram considerados como falhas.
In this analysis a successful response was seen in 41% of patients in both treatment arms.
Com esta análise demonstrou- se uma resposta de sucesso em 41% dos doentes de ambos os ramos de tratamento.
In a secondary analysis, which utilised DRC assessments at the latest evaluable time point (EOT, or 2, 6, or 12 weeks after EOT) voriconazole and the regimen of amphotericin B followed by fluconazole had successful response rates of 65% and 71%, respectively.
Num análise secundária, que utilizou avaliações DRC no tempo máximo disponível (EOT, ou 2, 6 ou 12 semanas após EOT), as taxas de sucesso foram de 65% para o voriconazol e 71% para o regime de anfotericina B seguida por fluconazol.
The Investigator’ s assessment of successful outcome at each of these time points is shown in the following table.
Apresenta- se na tabela seguinte a avaliação efectuada pelo Investigador dos resultados positivos para cada um destes pontos temporais.
EOT 2 weeks after EOT
Tempo EOT 2 semanas após EOT 6 semanas após EOT 12 semanas após EOT
178 (72%) 125 (50%)
Voriconazol (N=248) 178 (72%) 125 (50%) 104 (42%) 104 (42%)
6 weeks after EOT
Anfotericina B
55 (45%)
→ fluconazol (N=122) 88 (72%) 62 (51%) 55 (45%) 51 (42%)
12 weeks after EOT
Infecções graves refractárias por Candida spp.
Serious refractory Candida infections The study comprised 55 patients with serious refractory systemic Candida infections (including candidaemia, disseminated and other invasive candidiasis) where prior antifungal treatment, particularly with fluconazole, had been ineffective.
(incluindo candidemia, candidíase disseminada e outras candidíases invasivas) em que o tratamento antifúngico anterior, particularmente com fluconazol foi ineficaz.
Successful response was seen in 24 patients (15 complete, 9 partial responses).
Foi observada resposta com sucesso em 24 doentes (15 respostas completas, 9 respostas parciais).
In fluconazole-resistant non albicans species, a successful outcome was seen in 3/ 3 C. krusei (complete responses) and 6/ 8 C. glabrata (5 complete, 1 partial response) infections.
Em espécies não albicans resistentes ao fluconazol obteve- se sucesso no tratamento de 3/ 3 infecções por C.
The clinical efficacy data were supported by limited susceptibility data.
Krusei (respostas completas) e de 6/ 8 infecções por C. glabrata (5 respostas completas, 1 resposta parcial) os dados de eficácia clínica foram suportados por dados de sensibilidade limitados.
Scedosporium and Fusarium infections Voriconazole was shown to be effective against the following rare fungal pathogens:
O voriconazol mostrou ser eficaz contra os seguintes agentes patogénicos fúngicos raros:
Successful response to voriconazole therapy was seen in 16 (6 complete, 10 partial responses) of 28 patients with S. apiospermum and in 2 (both partial responses) of 7 patients with S. prolificans infection.
Foi observado sucesso terapêutico com voriconazol em 16 (6 respostas completas, 10 respostas parciais) de 28 doentes com S. apiospermum e em 2 (ambos resposta parcial) de 7 doentes com infecção por S. prolificans.
In addition, a successful response was seen in 1 of 3 patients with infections caused by more than one organism including Scedosporium spp.
Adicionalmente, foi observado sucesso terapêutico em um de três doentes com infecções causadas por mais do que um organismo, incluíndo Scedosporium spp.
Seven (3 complete, 4 partial responses) of 17 patients were successfully treated with voriconazole.
Sete (3 respostas completas, 4 respostas parciais) de 17 doentes foram tratados com sucesso com voriconazol.
Of these 7 patients, 3 had eye, 1 had sinus, and 3 had disseminated infection.
Destes 7 doentes, t 3 tinham infecção ocular, um infecção sinusal e 3 infecção disseminada.
Four additional patients with fusariosis had an infection caused by several organisms; two of them had a successful outcome.
Quatro doentes adicionais com fusariose tinham infecção causada por vários organismos; dois destes doentes apresentaram sucesso terapêutico.
The majority of patients receiving voriconazole treatment of the above mentioned rare infections were intolerant of, or refractory to, prior antifungal therapy.
A maioria dos doentes medicados com voriconazol para as infecções raras acima mencionadas eram intolerantes, ou refractários, à terapêutica antifúngica anterior.
Duration of treatment In clinical trials, 561 patients received voriconazole therapy for greater than 12 weeks, with 136 patients receiving voriconazole for over 6 months.
Duração do tratamento Em ensaios clínicos, 561 doentes receberam terapêutica com voriconazol por mais do que 12 semanas, com 136 doentes a receber voriconazol por mais do que 6 meses.
Experience in paediatric patients Sixty one paediatric patients aged 9 months up to 15 years who had definite or probable invasive fungal infections, were treated with voriconazole.
Experiência em doentes pediátricos Sessenta e um doentes pediátricos com idades desde 9 meses até 15 anos, com infecções fúngicas invasivas definidas ou prováveis, foram tratados com voriconazol.
This population included 34 patients 2 to < 12 years old and 20 patients 12-15 years of age.
Esta população incluia 34 doentes dos 2 aos < 12 anos de idade e 20 doentes dos 12- 15 anos de idade.
The majority (57/ 61) had failed previous antifungal therapies.
Na maioria (57/ 61) tinham falhado terapêuticas antifúngicas prévias.
Therapeutic studies included 5 patients aged 12-15 years, the remaining patients received voriconazole in the compassionate use programmes.
Os estudos terapêuticos incluiram 5 doentes com idades entre 12- 15 anos, tendo os restantes doentes recebido voriconazol em programas de uso compassivo.
Underlying diseases in these patients included haematological malignancies and aplastic anaemia (27 patients) and chronic granulomatous disease (14 patients).
Doenças subjacentes nestes doentes incluiram doenças hematológicas malignas e anemia aplástica (27 doentes) e doença granulomatosa crónica (14 doentes).
The most commonly treated fungal infection was aspergillosis (43/ 61; 70%).
A infecção fúngica mais frequentemente tratada foi a aspergilose (43/ 61; 70%).
Clinical Studies Examining QT Interval A placebo-controlled, randomized, single-dose, crossover study to evaluate the effect on the QT interval of healthy volunteers was conducted with three oral doses of voriconazole and ketoconazole.
18 Ensaios clínicos para avaliar o intervalo QT Foi conduzido um ensaio clínico aleatorizado, controlado com placebo, cruzado, de dose única, em voluntários saudáveis, para avaliar o efeito da administração, por via oral, de 3 doses de voriconazol e cetoconazol no intervalo QT.
The placebo-adjusted mean maximum increases in QTc from baseline after 800, 1200 and 1600 mg of voriconazole were 5.1, 4.8, and 8.2 msec, respectively and 7.0 msec for ketoconazole 800 mg.
O aumento máximo médio do QTc ajustado ao placebo, a partir da linha basal, após a administração de 800, 1200 e 1600 mg de voriconazol, foi de 5, 1; 4, 8 e 8, 2 mseg, respectivamente, e 7, 0 mseg após a administração de 800 mg de cetoconazol.
No 17 subject in any group had an increase in QTc of ≥ 60 msec from baseline.
Nenhum indivíduo de nenhum dos grupos em estudo apresentou um aumento ≥60 mseg do QTc relativamente à linha basal.
No subject experienced an interval exceeding the potentially clinically relevant threshold of 500 msec.
Não se verificou, em nenhum indivíduo, um aumento do intervalo que excedesse o limite, potencialmente relevante do ponto de vista clínico, de 500 mseg.
General pharmacokinetic characteristics The pharmacokinetics of voriconazole have been characterised in healthy subjects, special populations and patients.
Características farmacocinéticas gerais A farmacocinética do voriconazol foi caracterizada em indivíduos saudáveis, populações especiais e doentes.
During oral administration of 200 mg or 300 mg twice daily for 14 days in patients at risk of aspergillosis (mainly patients with malignant neoplasms of lymphatic or haematopoietic tissue), the observed pharmacokinetic characteristics of rapid and consistent absorption, accumulation and non- linear pharmacokinetics were in agreement with those observed in healthy subjects.
Durante a administração por via oral de 200 mg ou 300 mg, duas vezes por dia, durante 14 dias em doentes com risco de aspergilose (nomeadamente doentes com neoplasias malignas do tecido linfático ou hematopoiético), as características farmacocinéticas observadas de absorção rápida e consistente, acumulação e farmacocinética não linear estavam de acordo com as registadas em indivíduos saudáveis.
The pharmacokinetics of voriconazole are non-linear due to saturation of its metabolism.
A farmacocinética do voriconazol é não linear devido à saturação do seu metabolismo.
Greater than proportional increase in exposure is observed with increasing dose.
Com o aumento das doses o aumento na exposição observado é superior ao proporcional.
It is estimated that, on average, increasing the oral dose from 200 mg twice daily to 300 mg twice daily leads to a 2.5-fold increase in exposure (AUCτ).
Estima- se que, em média, o aumento da dose oral de 200 mg duas vezes por dia para 300 mg duas vezes por dia, leva a um aumento de 2, 5 vezes na exposição (AUCτ).
When the recommended intravenous or oral loading dose regimens are administered, plasma concentrations close to steady state are achieved within the first 24 hours of dosing.
Quando os regimes de dose de carga por via oral ou intravenosa recomendados são administrados, são atingidas concentrações plasmáticas perto do estado estacionário nas primeiras 24 horas de dosagem.
Without the loading dose, accumulation occurs during twice daily multiple dosing with steady- state plasma voriconazole concentrations being achieved by day 6 in the majority of subjects.
Sem a dose de carga, ocorre acumulação durante a dose múltipla, duas vezes por dia, sendo as concentrações plasmáticas de voriconazol atingidas pelo 6º dia, na maioria dos indivíduos.
Absorption Voriconazole is rapidly and almost completely absorbed following oral administration, with maximum plasma concentrations (Cmax) achieved 1-2 hours after dosing.
Absorção O voriconazol é rapida e quase totalmente absorvido após administração por via oral, com concentrações plasmáticas máximas (Cmax) atingidas 1- 2 horas após a dose.
The absolute bioavailability of voriconazole after oral administration is estimated to be 96%.
A biodisponibilidade absoluta do voriconazol, após administração oral é estimada como sendo de 96%.
When multiple doses of voriconazole are administered with high fat meals, Cmax and AUCτ are reduced by 34% and 24%, respectively.
Quando doses múltiplas de voriconazol são administradas com refeições com alto teor lipídico, a Cmax e a AUCτ são reduzidas em 34% e 24%, respectivamente.
The absorption of voriconazole is not affected by changes in gastric pH.
A absorção do voriconazol não é afectada por alterações no pH gástrico.
Distribution The volume of distribution at steady state for voriconazole is estimated to be 4.6 l/ kg, suggesting extensive distribution into tissues.
Distribuição Estima- se que o volume de distribuição do voriconazol no estado estacionário seja de 4, 6 l/ kg, o que sugere uma extensa distribuição nos tecidos.
Plasma protein binding is estimated to be 58%.
Estima- se que a ligação às proteínas plasmáticas seja de 58%.
Cerebrospinal fluid samples from eight patients in a compassionate programme showed detectable voriconazole concentrations in all patients.
Num programa de uso compassivo, as amostras do líquido cefaloraquídiano (LCR) de oito doentes apresentava concentrações detectáveis de voriconazol em todos os doentes.
Metabolism In vitro studies showed that voriconazole is metabolised by the hepatic cytochrome P450 isoenzymes, CYP2C19, CYP2C9 and CYP3A4.
Metabolismo Estudos in vitro mostraram que o voriconazol é metabolizado pelas isoenzimas hepáticas CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 do citocromo P450.
The inter-individual variability of voriconazole pharmacokinetics is high.
A variabilidade inter- individual da farmacocinética do voriconazol é elevada.
In vivo studies indicated that CYP2C19 is significantly involved in the metabolism of voriconazole.
Estudos in vivo indicaram que a CYP2C19 está significativamente envolvida no metabolismo do voriconazol.
This enzyme exhibits genetic polymorphism.
Esta enzima apresenta polimorfismo genético.
For example, 15-20% of Asian populations may be expected to be poor metabolisers.
Por exemplo, poder- se- à esperar que 15 - 20% da população Asiática seja metabolizadora fraca.
For Caucasians and Blacks the prevalence of poor metabolisers is 35%.
Para Caucasianos e Negros a prevalência de metabolizadores fracos é de 3- 5%.
Studies conducted in Caucasian and Japanese healthy subjects have shown that poor metabolisers have, on average, 4-fold higher voriconazole exposure (AUCτ) than their homozygous extensive metaboliser counterparts.
Estudos efectuados em indivíduos Caucasianos e Japoneses
Subjects who are heterozygous extensive metabolisers have on average 2- fold higher voriconazole exposure than their homozygous extensive metaboliser counterparts.
19 saudáveis mostraram que os metabolizadores fracos têm, em média, exposição (AUCτ) ao voriconazol 4 vezes superior à dos homozigóticos de metabolização extensa.
The major metabolite of voriconazole is the N-oxide, which accounts for 72% of the circulating radiolabelled metabolites in plasma.
O principal metabolito do voriconazol é o N- óxido, que representa 72% dos metabolitos radiomarcados circulantes no plasma.
This metabolite has minimal antifungal activity and does not contribute to the overall efficacy of voriconazole.
Este metabolito possui actividade antifúngica mínima e não contribui para a eficácia geral do voriconazol.
Excretion Voriconazole is eliminated via hepatic metabolism with less than 2% of the dose excreted unchanged in the urine.
Excreção O voriconazol é eliminado por metabolização hepática com menos de 2% da dose excretada inalterada na urina.
After administration of a radiolabelled dose of voriconazole, approximately 80% of the radioactivity
Após a administração de uma dose de voriconazol radiomarcada, aproximadamente 80% da radioactividade é recuperada na urina após administração intravenosa múltipla e 83% na urina após administração oral múltipla.
The majority (> 94%) of the total radioactivity is excreted in the first 96 hours after both oral and intravenous dosing.
A maioria (> 94%) da radioactividade total é excretada nas primeiras 96 horas após administração oral e intravenosa.
The terminal half-life of voriconazole depends on dose and is approximately 6 hours at 200 mg (orally).
A semi- vida terminal do voriconazol depende da dose e é de aproximadamente 6 horas com 200 mg (oral).
Because of non-linear pharmacokinetics, the terminal half-life is not useful in the prediction of the accumulation or elimination of voriconazole.
Devido à farmacocinética não linear, a semi- vida terminal não é útil para a previsão da acumulação ou da eliminação do voriconazol.
Pharmacokinetic-Pharmacodynamic relationships In 10 therapeutic studies, the median for the average and maximum plasma concentrations in individual subjects across the studies was 2425 ng/ ml (inter-quartile range 1193 to 4380 ng/ ml) and 3742 ng/ ml (inter-quartile range 2027 to 6302 ng/ ml), respectively.
Relação Farmacocinética- Farmacodinâmica Em 10 estudos terapêuticos, a mediana das concentrações plasmáticas média e máxima, em cada indivíduo, ao longo dos estudos foi de 2425 ng/ ml (intervalo inter- quartil de 1193 a 4380 ng/ ml) e de 3742 ng/ ml (intervalo inter- quartil de 2027 a 6302 ng/ ml), respectivamente.
A positive association between mean, maximum or minimum plasma voriconazole concentration and efficacy in therapeutic studies was not found.
Não foi encontrada uma associação positiva entre a concentração plasmática mínima, máxima ou média de voriconazol e a eficácia em estudos terapêuticos.
Pharmacokinetic-Pharmacodynamic analyses of clinical trial data identified positive associations between plasma voriconazole concentrations and both liver function test abnormalities and visual disturbances.
A análise farmacocinética/ farmacodinâmica de dados de ensaios clínicos identificou associações positivas entre as concentrações plasmáticas de voriconazol e ambas as alterações dos testes da função hepática e os distúrbios oculares.
Pharmacokinetics in special patient groups Gender In an oral multiple dose study, Cmax and AUCτ for healthy young females were 83% and 113% higher, respectively, than in healthy young males (18-45 years).
Sexo Num estudo de dose oral múltipla, a Cmax e a AUCτ em indivíduos jovens e saudáveis do sexo feminino foram de, respectivamente, 83% e 113% superiores às de indivíduos jovens e saudáveis do sexo masculino (18- 45 anos).
In the same study, no significant differences in Cmax and AUCτ were observed between healthy elderly males and healthy elderly females (≥ 65 years).
No mesmo estudo não foram observadas diferenças significativas na Cmax nem na AUCτ entre indivíduos idosos e saudáveis do sexo masculino e indivíduos idosos e saudáveis do sexo feminino (≥ 65 anos).
In the clinical programme, no dosage adjustment was made on the basis of gender.
No programa clínico, não foi feito ajuste posológico com base no sexo.
The safety profile and plasma concentrations observed in male and female patients were similar.
O perfil de segurança e as concentrações plasmáticas observadas em doentes do sexo masculino e em doentes do sexo feminino foram similares.
Therefore, no dosage adjustment based on gender is necessary.
Consequentemente, não é necessário ajuste posológico com base no sexo.
Elderly In an oral multiple dose study Cmax and AUCτ in healthy elderly males (≥ 65 years) were 61% and 86% higher, respectively, than in healthy young males (18-45 years).
Idosos Num estudo de dose oral múltipla, a Cmax e a AUCτ em indivíduos idosos e saudáveis do sexo masculino (≥ 65 anos) foram de, respectivamente, 61% e 86% superiores às de indivíduos jovens e saudáveis do sexo masculino (18- 45 anos).
No significant differences in Cmax and AUCτ were observed between healthy elderly females (≥ 65 years) and healthy young females (18- 45 years).
Não foram observadas diferenças significativas na Cmax nem na AUCτ entre indivíduos idosos e saudáveis do sexo feminino (≥ 65 anos) e indivíduos jovens e saudáveis do sexo feminino (18- 45 anos).
In the therapeutic studies no dosage adjustment was made on the basis of age.
Nos estudos terapêuticos não foi feito ajuste posológico com base na idade.
A relationship between plasma concentrations and age was observed.
Foi observada relação entre as concentrações plasmáticas e a idade.
The safety profile of voriconazole in young and elderly patients was similar and, therefore, no dosage adjustment is necessary for the elderly (see section 4.2).
20 doentes jovens e idosos foi similar e, consequentemente, não é necessário ajuste posológico para o idoso (ver secção 4. 2).
Paediatric The recommended oral dose in paediatrics is based on a population pharmacokinetic analysis of data obtained from 47 immunocompromised paediatric patients aged 2 to < 12 years old who were evaluated in a pharmacokinetic study examining multiple oral suspension doses of 4 and 6 mg/ kg twice daily.
Pediatria A dose oral recomendada em pediatria é baseada numa análise populacional de farmacocinética de dados obtidos a partir de 47 doentes imunocomprometidos com idades compreendidas entre os 2 e < 12 anos, que foram avaliados num estudo de farmacocinética que analisou a administração de um regime de doses de suspensão oral múltiplas de 4 a 6 mg/ Kg duas vezes por dia.
A comparison of the paediatric and adult population pharmacokinetic data indicated that in order to obtain comparable exposures to those obtained in adults following a maintenance dose of 200 mg twice daily, 200 mg of oral suspension twice daily is required in paediatric patients, independent of body weight.
A comparação entre os dados de farmacocinética da população adulta e pediátrica indica que para obter exposições comparáveis às obtidas em adultos após uma dose de manutenção de 200 mg duas vezes por dia, é necessário administrar aos doentes pediátricos 200 mg de suspensão oral duas vezes por dia, independentemente do peso corporal.
In paediatric patients there is a general trend towards low bioavailability at lower body weights and high bioavailability at higher body weights (approaching the extent demonstrated in adults).
Nos doentes pediátricos existe uma tendência geral para uma baixa biodisponibilidade no caso de baixos pesos corporais e elevada biodisponibilidade no caso de pesos corporais elevados (aproximadamente a extensão demonstrada em adultos).
Based on the population pharmacokinetic analysis, no dosage adjustment according to age or weight is warranted in patients aged 2 to < 12 years old at the 200 mg b. i. d. oral suspension dosing regimen.
Com base na análise de farmacocinética da população, não é justificado o ajuste de dose de acordo com a idade ou peso em doentes com idades dos 2 aos < 12 anos em regime de 200 mg de suspensão oral, duas vezes por dia.
A loading dose is not indicated in paediatric patients.
Não é indicada uma dose de carga em doentes pediátricos.
Oral bioavailability may, however, be limited in paediatric patients with malabsorption and very low body weight for their age.
A biodisponibilidade oral pode ser, contudo, limitada em doentes pediátricos com má absorção e muito baixo peso corporal para a idade.
In that case, intravenous voriconazole administration is recommended.
Nesse caso, é recomendada a administração intravenosa de voriconazol.
19 Renal impairment In an oral single dose (200 mg) study in subjects with normal renal function and mild (creatinine clearance 41-60 ml/ min) to severe (creatinine clearance < 20 ml/ min) renal impairment, the pharmacokinetics of voriconazole were not significantly affected by renal impairment.
Compromisso Renal Num estudo de dose oral única (200 mg) em indivíduos com função renal normal e compromisso renal ligeira (depuração da creatinina 41- 60 ml/ min) a grave (depuração da creatinina < 20 ml/ min), a farmacocinética do voriconazol não foi significativamente alterada pela compromisso renal.
The plasma protein binding of voriconazole was similar in subjects with different degrees of renal impairment.
A ligação do voriconazol às proteínas plasmáticas foi semelhante em indivíduos com diferentes graus de compromisso renal.
See dosing and monitoring recommendations under sections 4.2 and 4.4.
Ver recomendações de posologia e monitorização nas secções 4. 2 e 4. 4.
Hepatic impairment After an oral single dose (200 mg), AUC was 233% higher in subjects with mild to moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh A and B) compared with subjects with normal hepatic function.
Compromisso Hepático Após a administração de uma dose oral única (200 mg), a AUC foi 233% superior em indivíduos com cirrose hepática ligeira a moderada (Child- Pugh A e B) em relação aos indivíduos com função hepática normal.
Protein binding of voriconazole was not affected by impaired hepatic function.
A ligação do voriconazol às proteínas não foi alterada pela compromisso hepática.
In an oral multiple dose study, AUCτ was similar in subjects with moderate hepatic cirrhosis (Child- Pugh B) given a maintenance dose of 100 mg twice daily and subjects with normal hepatic function given 200 mg twice daily.
Num estudo oral de dose múltipla, a AUCτ foi similar em indivíduos com cirrose hepática moderada (Child- Pugh B) aos quais foi administrada a dose de manutenção de 100 mg duas vezes por dia e em indivíduos com função hepática normal, aos quais foram administrados 200 mg duas vezes por dia.
No pharmacokinetic data are available for patients with severe hepatic cirrhosis (Child-Pugh C).
Não estão disponíveis dados de farmacocinética para doentes com cirrose hepática grave (Child- Pugh C).
Repeated-dose toxicity studies with voriconazole indicated the liver to be the target organ.
Os estudos de toxicidade por doses repetidas com voriconazol revelaram que o fígado é o orgão alvo.
Hepatotoxicity occurred at plasma exposures similar to those obtained at therapeutic doses in humans, in common with other antifungal agents.
À semelhança de outros agentes antifúngicos, ocorreu hepatotoxicidade com exposições plasmáticas semelhantes às obtidas com doses terapêuticas no ser humano.
In rats, mice and dogs, voriconazole also induced minimal adrenal changes.
No rato, ratinho e cão, o voriconazol induziu igualmente alterações suprarenais mínimas.
Conventional studies of safety pharmacology, genotoxicity or carcinogenic potential did not reveal a special hazard for humans.
Estudos convencionais de farmacologia de segurança, genotoxicidade ou potencial carcinogénico, não revelaram perigo especial para o ser humano.
In reproduction studies, voriconazole was shown to be teratogenic in rats and embryotoxic in rabbits at systemic exposures equal to those obtained in humans with therapeutic doses.
Em estudos de reprodução, verificou- se que o voriconazol é teratogénico em ratos e embriotóxico em coelhos para exposições sistémicas iguais às obtidas no ser humano após administração de doses terapêuticas.
In the pre and postnatal development study in rats at exposures lower than those obtained in humans with therapeutic doses, voriconazole prolonged the duration of gestation and labour and produced dystocia with consequent maternal mortality and reduced perinatal survival of pups.
No estudo de desenvolvimento pré - e pós- natal em ratos para exposições inferiores às obtidas no ser humano após administração de doses terapêuticas, o voriconazol prolongou a duração do período de gestação e trabalho de parto e produziu distocia com consequente mortalidade materna e redução da sobrevida perinatal das crias.
The effects on parturition are probably mediated by species-specific mechanisms, involving reduction of oestradiol levels, and are consistent with those observed with other azole antifungal agents.
Os efeitos sobre o trabalho de parto são provavelmente mediados por mecanismos específicos da espécie, envolvendo redução dos níveis de estradiol, e são consistentes com os observados com outros agentes antifungicos azólicos.
Lactose Monohydrate Pregelatinised Starch Croscarmellose Sodium Povidone Magnesium Stearate
Lactose mono- hidratada Amido pré- gelificado Croscarmelose sódica Povidona Estearato de magnésio
Hypromellose Titanium Dioxide (E171) Lactose Monohydrate Glycerol Triacetate
Hipromelose Dióxido de titânio (E171) Lactose mono- hidratada Triacetina
20 6.3 Shelf life
6. 3 Prazo de validade
HDPE tablet containers of 2, 30 and 100.
Frascos de HDPE contendo 2, 30 e 100 comprimidos.
Not all bottle sizes may be marketed.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
PVC / Aluminium blister in cartons of 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 and 100.
Blister PVC/ Alumínio em embalagens de 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 e 100.
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, United Kingdom
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT 13 9 NJ, Reino Unido
21 March 2002 Date of last renewal:
21 de Março de 2002
VFEND 200 mg film-coated tablets
VFEND 200 mg comprimidos revestidos por película.
Each tablet contains 200 mg voriconazole.
Cada comprimido contém 200 mg de voriconazol.
Excipient: lactose monohydrate 253.675 mg For a full list of excipients, see section 6.1.
Excipiente: lactose mono- hidratada 253, 675 mg Lista completa de excipientes, ver secção 6. 1.
White, capsule-shaped tablet, debossed “ Pfizer” on one side and “ VOR200” on the reverse.
Comprimido branco, de forma capsular, marcados com “ Pfizer ” numa das faces e “ VOR200 ” na outra face.
VFEND is also available as 50 mg film-coated tablets, 200 mg powder for solution for infusion and 40 mg/ ml powder for oral suspension.
Vfend encontra- se igualmente disponível sob a forma de comprimidos revestidos por película de 50 mg, pó para suspensão oral a 40 mg/ ml e pó para solução para perfusão a 200 mg.
22 Detailed information on dosage recommendations is provided in the following table:
São fornecidas informações detalhadas sobre as doses recomendadas na tabela seguinte:
6 mg/ kg every 12 hours
6 mg/ kg de 12 em 12
200 mg every 12 hours
200 mg de 12 em 12
Regimen (first 24 hours)
horas (nas primeiras
Maintenance Dose (after first 24 hours)
24 horas)
Dosage adjustment
Ajuste posológico
If patient response is inadequate, the maintenance dose may be increased to 300 mg twice daily for oral administration.
Se a resposta do doente não for adequada, a dose de manutenção poderá ser aumentada para 300 mg duas vezes por dia, por administração oral.
For patients less than 40 kg the oral dose may be increased to 150 mg twice daily.
Para doentes com peso inferior a 40 kg, a dose por via oral poderá ser aumentada para 150 mg duas vezes por dia.
If patients are unable to tolerate treatment at these higher doses reduce the oral dose by 50 mg steps to the 200 mg twice daily (or 100 mg twice daily for patients less than 40 kg) maintenance dose.
Se os doentes não tolerarem o tratamento com estas doses mais elevadas, reduzir, por etapas de 50 mg, a dose por via oral até à dose de manutenção de 200 mg duas vezes por dia (ou 100 mg duas vezes por dia, para doentes com peso inferior a 40 kg).
Phenytoin may be coadministered with voriconazole if the maintenance dose of voriconazole is increased from 200 mg to 400 mg orally, twice daily (100 mg to 200 mg orally, twice daily in patients less than 40 kg), see sections 4.4 and 4.5.
Ver secções 4. 4 e 4. 5.
Rifabutin may be coadministered with voriconazole if the maintenance dose of voriconazole is increased from 200 mg to 350 mg orally, twice daily (100 mg to 200 mg orally, twice daily in patients less than 40 kg), see sections 4.4 and 4.5.
Ver secções 4. 4 e 4. 5.
A four hour haemodialysis session does not remove sufficient amount of voriconazole to warrant dose adjustement.
Uma sessão de hemodiálise, com duração de 4 horas, não remove uma quantidade de voriconazol suficiente que justifique um ajuste posológico.
Use in patients with hepatic impairment No dose adjustment is necessary in patients with acute hepatic injury, manifested by elevated liver function tests (ALAT, ASAT) (but continued monitoring of liver function tests for further elevations is recommended).
Utilização em doentes com compromisso hepática Não é necessário ajuste posológico em doentes com lesão hepática aguda, manifestada por testes da função hepática elevados (ALT, AST) (no entanto, recomenda- se a monitorização contínua dos testes da função hepática de modo a que elevações posteriores sejam detectadas).
23 It is recommended that the standard loading dose regimens be used but that the maintenance dose be halved in patients with mild to moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh A and B) receiving VFEND (see section 5.2).
Recomenda- se que seja utilizado o regime de dose de carga padrão, contudo a dose de manutenção deve ser reduzida para metade em doentes com cirrose hepática ligeira a moderada (Child- Pugh A e B) medicados com VFEND (ver secção 5. 2).
VFEND has not been studied in patients with severe chronic hepatic cirrhosis (Child-Pugh C).
25 VFEND não foi estudado nos doentes com cirrose hepática crónica grave (Child- Pugh C).
VFEND has been associated with elevations in liver function tests and clinical signs of liver damage, such as jaundice, and must only be used in patients with severe hepatic impairment if the benefit outweighs the potential risk.
A administração de VFEND tem sido associada a elevações dos testes da função hepática e a sinais clínicos de lesão hepática, tal como icterícia, e deve ser apenas utilizado em doentes com compromisso hepática grave se os benefícios compensarem os potenciais riscos.
Patients with hepatic impairment must be carefully monitored for drug toxicity (see also section 4.8).
Os doentes com compromisso hepática devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade do fármaco (ver secção 4. 8).
Intravenous*
Regime de dose de carga
Oral**
Intravenosa *
No oral or intravenous loading dose is recommended
Não é recomendada dose de carga oral nem intravenosa
Coadministration of VFEND with high dose ritonavir (400 mg and above twice daily) is contraindicated because ritonavir significantly decreases plasma voriconazole concentrations in healthy subjects at this dose (see section 4.5, for lower doses see section 4.4).
Está contra- indicada a co- administração de Vfend com doses elevadas de ritonavir (400 mg ou doses superiores, duas vezes por dia), uma vez que o ritonavir nestas dosagens diminui significativamente as concentrações plasmáticas de voriconazol em indivíduos saudáveis (ver secção 4. 5; para dosagens inferiores ver secção 4. 4).
24 Coadministration of ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine), which are CYP3A4 substrates, is contraindicated since increased plasma concentrations of these medicinal products can lead to ergotism (see section 4.5).
26 A co- administração de alcaloídes da cravagem de centeio (ergotamina, dihidroergotamina), que são substratos da CYP3A4, está contra- indicada, uma vez que o aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos pode conduzir ao ergotismo (ver secção 4. 5).
Voriconazole should be administered with caution to patients with potentially proarrhythmic conditions, such as
Têm ocorrido casos raros de torsades de pointes em doentes sob terapêutica com voriconazol e com determinados factores de risco, tais como, história de quimioterapia cardiotóxica, cardiomiopatia, hipocaliemia e medicação concomitante que poderá ter contribuído para o referido efeito.
 Congenital or acquired QT-prolongation  Cardiomyopathy, in particular when heart failure is present  Sinus bradycardia  Existing symptomatic arrhythmias  Concomitant medication that is known to prolong QT interval Electrolyte disturbances such as hypokalaemia, hypomagnesaemia and hypocalcaemia should be monitored and corrected, if necessary, prior to initiation and during voriconazole therapy (see section 4.2).
O voriconazol deve ser administrado com precaução em doentes com condições pro- arrítmicas potenciais, tais como: • prolongamento do intervalo QT congénito ou adquirido • cardiomiopatia, especialmente quando existe falência cardíaca • bradicardia sinusal • existência de arritmias sintomáticas • medicação concomitante que prolonga o intervalo QT As alterações electrolíticas, tais como hipocaliemia, hipomagnesemia e hipocalcemia devem ser monitorizadas e corrigidas, se necessário, antes do início da terapêutica com voriconazol e durante o período de tratamento (ver secção 4. 2).
Instances of hepatic reactions were noted to occur primarily in patients with serious underlying medical conditions (predominantly haematological malignancy).
Foram registados casos de reacções hepáticas principalmente em doentes com situações clínicas graves subjacentes (predominantemente com doença hematológica maligna).
Transient hepatic reactions, including hepatitis and jaundice, have occurred among patients with no other identifiable risk factors.
Ocorreram reacções hepáticas transitórias, incluindo hepatite e icterícia, em doentes sem outros factores de risco identificados.
Visual adverse events:
Acontecimentos adversos visuais:
Patients being treated with voriconazole are likely to be treated concomitantly with nephrotoxic medications and have concurrent conditions that may result in decreased renal function (see section 4.8).
27 tratamento com voriconazol estejam a ser tratados concomitantemente com medicamentos nefrotóxicos e possuam situações concomitantes que possam conduzir a uma diminuição da função renal (ver secção 4. 8).
25 Monitoring of renal function:
Monitorização da função renal:
In addition VFEND has been associated with photosensitivity skin reaction especially during long term therapy.
Adicionalmente, VFEND foi associado a reacções de fotosensibilidade cutânea, especialmente em terapêuticas de longo termo.
Safety and effectiveness in paediatric subjects below the age of two years has not been established (see also sections 4.8 and 5.1).
A segurança e a eficácia em doentes pediátricos com idade inferior a dois anos não foram estabelecidas (ver igualmente as secções4. 8 e 5. 1).
As the half-life of alfentanil is prolonged in a four-fold manner in combination with voriconazole, a longer respiratory monitoring period may be necessary).
Deve ser considerada a redução na dose do alfentanilo e outros opiáceos de curta acção com estrutura semelhante à do alfentanilo e metabolisados pelo CYP3A4, quando administrados concomitantemente com voriconazol (ver secção 4. 5). Uma vez que a semi- vida do alfentanilo é prolongada em cerca de quatro vezes, quando coadministrado com voriconazol, poderá ser necessário prolongar o período de monitorização respiratória.
Coadministration of voriconazole and low dose ritonavir (100mg twice daily) should be avoided unless an assessment of the benefit/ risk justifies the use of voriconazole (see section 4.5, for higher doses see section 4.3).
Deve ser evitada a co - administração de voriconazol e doses baixas de ritonavir (100 mg duas vezes por dia) a não ser que a avaliação benefício/ risco justifique a utilização de voriconazol (ver secção 4. 5; para doses elevadas ver secção 4. 3).
When voriconazole is coadministered with efavirenz the dose of voriconazole should be increased to 400 mg every 12 hours and that of efavirenz should be decreased to 300 mg every 24 hours (see sections 4.2 and 4.5).
28 Efavirenz (indutor da CYP450; inibidor e substracto da CYP3A4): quando o voriconazol é coadministrado com o efavirenz, a dose de voriconazol deverá ser aumentada para 400 mg, em intervalos de 12 horas, e a dose de efavirenz deverá ser diminuída para 300 mg, em intervalos de 24 horas (ver secções 4. 2 e 4. 5).
Unless otherwise specified, drug interaction studies have been performed in healthy adult male subjects using multiple dosing to steady state with oral voriconazole at 200 mg twice daily.
Salvo informação em contrário, os estudos de interacção medicamentosa foram realizados em indivíduos adultos do sexo masculino, saudáveis, com doses múltiplas de voriconazol, 200 mg duas vezes por dia, por via oral, até ser atingido o estado estacionário.
26 This section addresses the effects of other medicinal products on voriconazole, the effects of voriconazole on other medicinal products and two-way interactions.
Esta secção versa os efeitos de outros medicamentos sobre o voriconazol, os efeitos do voriconazol sobre outros medicamentos e interacções mútuas.
Effects of other medicinal products on voriconazole
Efeito de outros medicamentos sobre o voriconazol
Voriconazole is metabolised by cytochrome P450 isoenzymes, CYP2C19, CYP2C9 and CYP3A4.
O voriconazol é metabolizado pelas isoenzimas CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 do citocromo P450.
The effect of the coadministration of voriconazole (200 mg twice daily) and high dose (400 mg) and low dose (100 mg) oral ritonavir was investigated in two separate studies in healthy volunteers.
Estudou- se o efeito da co - administração de voriconazol por via oral (200 mg duas vezes por dia) e doses elevadas (400 mg) e baixas (100 mg) de ritonavir por via oral, em dois estudos separados em voluntários saudáveis.
Administration of voriconazole did not have a significant effect on mean Cmax and AUCτ of ritonavir in the high dose study although a minor decrease in steady state Cmax and AUCτ of ritonavir with an average of 25% and 13% respectively was observed in the low dose ritonavir interaction study.
A administração oral de voriconazol não provocou efeitos significativos sobre a Cmax e a AUCτ médias do ritonavir no estudo com doses elevadas, apesar de se ter observado uma pequena diminuição na Cmax e a AUCτ no estado estacionário do ritonavir com uma média de 25% e 13%, respectivamente, no estudo de interacção com doses baixas de ritonavir.
Carbamazepine and phenobarbital (potent CYP450 inducers):
Carbamazepina e fenobarbital (potentes indutores do CYP450):
Cimetidine (non-specific CYP450 inhibitor and increases gastric pH):
29 Cimetidina (inibidor não específico do CYP450 e aumenta o pH gástrico):
27 Voriconazole should be administered with caution in patients with concomitant medication that is known to prolong QT interval.
O voriconazol deve ser administrado com precaução em doentes com medicação concomitante que se sabe prolongar o intervalo QT.
When there is also a potential for voriconazole to increase the plasma levels of substances metabolised by CYP3A4 isoenzymes (certain antihistamines, quinidine, cisapride, pimozide) co-administration is contraindicated (see section 4.3).
Quando existe também um potencial para o voriconazol aumentar os níveis plasmáticos das substâncias metabolizadas pelas isoenzimas CYP3A4 (certos antihistamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida) a co- administração é contra- indicada (ver abaixo e secção 4. 3).
When initiating voriconazole in patients already receiving ciclosporin it is recommended that the ciclosporin dose be halved and ciclosporin level carefully monitored.
Quando se inicia o voriconazol a doentes sob terapêutica com ciclosporina, recomenda- se a redução da dose desta última para metade e a monitorização cuidadosa dos seus níveis.
Methadone (CYP3A4 substrate):
Metadona (substrato da CYP3A4): houve um aumento da Cmax e da AUCt da forma farmacologicamente activa R- metadona, nos indivíduos medicados com uma dose de manutenção de metadona (32- 100 mg uma vez ao dia) co- administrada com voriconazol oral (400 mg duas vezes ao
In subjects receiving a methadone maintenance dose (32-100 mg once daily) coadministration of oral voriconazole (400 mg twice daily for 1 day, then 200 mg twice daily for four days) increased the Cmax and AUC of pharmacologically active R-methadone by 31% and 47%, respectively, whereas the Cmax and AUC of the S-enantiomer increased by approximately 65% and 103%, respectively.
30 dia durante 1 dia e, posteriormente, 200 mg duas vezes ao dia, durante quatro dias), de 31% e 47%, respectivamente, enquanto que a Cmax e a AUCt do enantiómero S aumentaram em, aproximadamente, 65% e 103%, respectivamente.
Short Acting Opiates (CYP3A4 substrate): steady-state administration of oral voriconazole increased the AUCτ of a single dose of alfentanil by 6-fold.
A administração no estado estacionário de voriconazol oral aumentou, em 6 vezes, a AUCτ de uma dose única de alfentanilo.
Reduction in the dose of alfentanil and other short acting opiates similar in structure to alfentanil and metabolised by CYP3A4, (e. g. fentanyl and sufentanil) should be considered when coadministered with voriconazole (see section 4.4).
Deve considerar- se a redução na dose de alfentanilo e outros opiáceos de curta acção com estrutura semelhante à do alfentanilo e metabolisados pelo CYP3A4 (por ex. fentanilo e sufentanilo), quando administrados concomitantemente com voriconazol (ver secção 4. 4).
When initiating voriconazole in patients already receiving tacrolimus, it is recommended that the tacrolimus dose be reduced to a third of the original dose and tacrolimus level carefully monitored.
Quando se inicia o tratamento com voriconazol em doentes sob terapêutica com tacrolimus, recomenda- se a redução da dose de tacrolimus para um terço da dose inicial e a monitorização cuidadosa dos seus níveis.
Increased tacrolimus levels have been associated with nephrotoxicity.
Níveis aumentados de tacrolimus foram associados a nefrotoxicidade.
28 Other oral anticoagulants e. g. phenprocoumon, acenocoumarol (CYP2C9, CYP3A4 substrates):
Outros anticoagulantes orais por exemplo femprocumom, acenocumarol (substratos da CYP2C9, CYP3A4):
Careful monitoring of blood glucose is recommended during coadministration.
Recomenda- se a monitorização cuidadosa da glicémia durante a co- administração.
Therefore, voriconazole is likely to increase the plasma levels of benzodiazepines that are metabolised by CYP3A4 (midazolam and triazolam) and lead to a prolonged sedative effect.
Consequentemente, é provável que o voriconazol aumente os níveis plasmáticos das benzodiazepinas que sejam metabolizadas pela CYP3A4 (midazolam e triazolam) e leve a um prolongamento do efeito sedativo.
Vinca Alkaloids (CYP3A4 substrates):
31 Alcalóides da Vinca (substratos da CYP3A4):
Phenytoin may be coadministered with voriconazole if the maintenance dose of voriconazole is increased to 5 mg / kg intravenously twice daily or from 200 mg to 400 mg orally, twice daily (100 mg to 200 mg orally, twice daily in patients less than 40 kg), see section 4.2.
A fenitoína pode ser co- administrada com o voriconazol se a dose de manutenção do voriconazol for aumentada para 5 mg/ kg duas vezes por dia, por via intravenosa, ou de 200 mg para 400 mg duas vezes por dia, por via oral (100 mg para 200 mg duas vezes por dia, por via oral, em doentes com peso inferior a 40 kg), ver secção 4. 2.