qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
A starting dose of 10 mg a day is recommended in patients with moderate or severe renal impairment or significant hepatic impairment.
A dose diária inicial de 10 mg é recomendada em doentes com insuficiência renal moderada ou grave ou insuficiência hepática significativa.
The dosage should be adjusted according to the response of lipid parameters and under medical supervision.
A posologia deve ser ajustada de acordo com a resposta dos parâmetros lipídicos e sob vigilância médica cuidadosa (ver acima).
Concomitant therapy:
Terapêutica concomitante:
The lipid lowering effects of< (TRADENAME) > on total cholesterol and LDL-cholesterol are enhanced when combined with a bile acid-binding resin (e.g. cholestyramine, colestipol). < (TRADENAME) > should be given either one hour before or at least four hours after the resin (see section 4.5).
O < (NOME DA MARCA) > deve ser administrado uma hora antes ou, pelo menos, quatro horas após a resina (ver secção 4. 5).
For patients taking cyclosporin with or without other immunosuppressive medicinal products, treatment should begin with 20 mg of pravastatin once daily and titration to 40 mg should be performed with caution (see section 4.5).
Para os doentes a receber ciclosporina com ou sem outros medicamentos imunossupressores, o tratamento deve ser iniciado com 20 mg de pravastatina uma vez ao dia e o ajuste posológico para 40 mg deve ser realizado com precaução (ver secção 4. 5).
Safety issues
- Problemas de segurança
The MAH was requested to propose and scientifically justify a common EU wide approach as the contraindications text was considered to differ to a large extent between Member States especially relating to:
Foi solicitado ao Titular da Autorização de Introdução no Mercado que propusesse e justificasse cientificamente uma abordagem comum a toda a UE, dado que se considerou que o texto relativo às contra- indicações diferia de forma significativa entre os Estados- Membros, em particular no que diz respeito a:
the use in children severe renal impairment liver disease pregnancy lactation myopathy.
uso em crianças insuficiência renal grave
After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Pravachol, the following was considered to be the most suitable harmonised Section 4.3 Contraindications, the text in the harmonised SPC is not so dissimilar to the currently approved SPCs that it will significantly change clinical practices:
CPMP/ 6214/ 03 • doença hepática • gravidez • aleitamento • miopatia.
4.3 Contraindications
17/ 30
- Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients.
Após uma análise da documentação fornecida pelo Titular da Autorização de Introdução no Mercado e de uma análise das práticas clínicas actuais em toda a UE relativamente ao uso do Pravacol, este foi considerado o texto mais adequado para efeitos de harmonização da Secção 4. 3 Contra- indicações.
- Active liver disease including unexplained persistent elevations of serum transaminase elevation
O texto no RCM harmonizado não é tão diferente dos RCM actualmente aprovados ao ponto de introduzir alterações significativas nas práticas clínicas:
exceeding 3 x the upper limit of normal (ULN) (see section 4.4).
4. 3 Contra- indicações
- Pregnancy and lactation (see section 4.6).
- Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.
The text in the CPMP/6214/03
- Doença hepática activa, incluindo elevações persistentes não explicáveis da transaminase
17/28
sérica que excedam 3 x o limite superior normal (LSN) (ver secção 4. 4).
EMEA 2004
- Gravidez e aleitamento (ver secção 4. 6).
harmonised SPC is not so dissimilar to the currently approved SPCs that it will significantly change clinical practices.
O texto no RCM harmonizado não é tão diferente dos RCM actualmente aprovados ao ponto de introduzir alterações significativas nas práticas clínicas.
Finally, the CPMP considered that all presentations may be useful to treat the patients in the approved indications.
Finalmente, o CPMP considerou que todas as apresentações podem ser úteis para tratar os doentes nas indicações aprovadas.
- Administrative issues
Problemas administrativos
Other sections of the SPC which were not harmonised and which need to be introduced nationally by the Member States when implementing the harmonised SPC are the following:
Seguem- se outras secções do RCM que não foram harmonizadas e precisam de ser introduzidas localmente pelos Estados- Membros aquando da implementação do RCM harmonizado:
MAH, MA number, date of first authorisation/renewal of authorisation, Date of revision of the text.
Titular da Autorização de Introdução no Mercado, número da Autorização de Introdução no Mercado, data da primeira autorização/ renovação da autorização, data de revisão do texto.
Benefit/Risk considerations Based on the documentation submitted by the MAH and the scientific discussion within the Committee, the CPMP considered that the benefit/risk ratio of Pravachol is favourable for use relating to:
Considerações em matéria de Benefício/ Risco Com base na documentação apresentada pelo Titular da Autorização de Introdução no Mercado e no debate científico em sede do Comité, o CPMP considerou que a relação de benefício/ risco do Pravacol é favorável ao seu uso relativamente a:
Hypercholesterolemia Treatment of primary hypercholesterolemia or mixed dyslipidaemia, as an adjunct to diet, when response to diet and other non-pharmacological treatments (e.g. exercise, weight reduction) is inadequate.
Hipercolesterolemia Tratamento da hipercolesterolemia primária ou dislipidemia mista, como adjuvante da dieta, sempre que a resposta à dieta e a outros tratamentos não farmacológicos (e. g. exercício, redução do peso) seja inadequada.
Secondary prevention Reduction of cardiovascular mortality and morbidity in patients with a history of myocardial infarction or unstable angina pectoris and with either normal or increased cholesterol levels, as an adjunct to correction of other risk factors (see section 5.1).
Redução da mortalidade e morbilidade cardiovascular em doentes com história de enfarte do miocárdio ou angina pectoris instável e com níveis de colesterol normais ou elevados, como adjuvante da correcção de outros factores de risco (ver secção 5. 1).
• the scope of the referral was the harmonisation of the Summaries of Products Characteristics, • the Summary of Products Characteristic proposed by the Marketing Authorisation Holders has been assessed based on the documentation submitted and the scientific discussion within the Committee,
• o âmbito da consulta foi a harmonização dos Resumos das Características do Medicamento, • o Resumo das Características do Medicamento proposto pelos Titulares da Autorização de Introdução no Mercado foi determinado com base na documentação apresentada e no debate científico em sede do Comité,
the CPMP has recommended the amendment of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics is set out in Annex III of the CPMP Opinion for Pravachol and associated names (see Annex I).
O CPMP recomendou a alteração das Autorizações de Introdução no Mercado para as quais foi estabelecido o Resumo das Características do Medicamento no Anexo III do parecer do CPMP sobre o Pravacol e designações associadas (ver Anexo I).
The divergences identified at the start of the referral have been resolved.
As divergências identificadas no início da consulta ficaram resolvidas.
It is not subsequently varied or updated by the EMEA, and therefore may not necessarily be the summary of product characteristics currently approved in the EU member states.
ESTE RCM FOI O ANEXADO Á DECISÃO DA COMISSÃO, RELATIVA Á SUBMISSÃO PARA ARBITRAGEM; O TEXTO VÁLIDO NA ALTURA.
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
O TEXTO NÃO É REVISTO OU ACTUALIZADO PELA EMEA E POR ISSO NÃO REPRESENTA NECESSARIAMENTE O TEXTO ACTUAL.
EMEA 2004
EMEA 2004 CPMP/ 6214/ 03 1.
< (PRAVACHOL and associated names) > < (strength) > mg tablets.
< (PRAVACOL E NOMES ASSOCIADOS) > < (STRENGTH) > mg comprimidos [Ver Anexo I.
To be implemented nationally]
Para ser implementado a nível nacional]
Each tablet contains < (STRENGTH) > mg pravastatin sodium.
Cada comprimido contém < (STRENGTH) > mg de pravastatina sódica.
To be implemented nationally] For excipients, see section 6.1.
Para ser implementado a nível nacional] Excipientes, ver secção 6. 1.
Primary prevention Reduction of cardiovascular mortality and morbidity in patients with moderate or severe hypercholesterolemia and at high risk of a first cardiovascular event, as an adjunct to diet (see section 5.1).
4. 1 Indicações terapêuticas
Secondary prevention Reduction of cardiovascular mortality and morbidity in patients with a history of myocardial infarction or unstable angina pectoris and with either normal or increased cholesterol levels, as an adjunct to correction of other risk factors (see section 5.1).
Prevenção primária Redução da mortalidade e morbilidade cardiovascular em doentes com hipercolesterolemia moderada ou grave e em risco elevado de um primeiro acontecimento cardiovascular, como um adjuvante para a dieta (ver secção 5. 1).
Post transplantation Reduction of post transplantation hyperlipidaemia in patients receiving immunossupressive therapy following solid organ transplantation.
Prevenção secundária Redução da mortalidade e morbilidade cardiovascular em doentes com história de enfarte do miocárdio ou angina pectoris instável e com níveis de colesterol normais ou elevados, como um adjuvante para correcção de outros factores de risco (ver secção 5. 1).
(see sections 4.2, 4.5 and 5.1).
Pós- transplante Redução da hiperlipidemia pós- transplante em doentes a receber terapêutica imunossupressora após transplante de órgão sólido (ver secções 4. 2, 4. 5 e 5. 1).
Prior to initiating < (TRADENAME) >, secondary causes of hypercholesterolaemia should be excluded and patients should be placed on a standard lipid-lowering diet which should be continued during treatment. < (TRADENAME) > is administered orally once daily preferably in the evening with or without food.
Antes de iniciar o tratamento com < (TRADENAME) >, as causas secundárias de hipercolesterolemia devem ser excluídas e os doentes devem ser colocados sob uma dieta padrão para reduzir os lípidos, que deve ser continuada durante o tratamento.
The recommended dose range is 10-40 mg once daily.
Hipercolesterolemia: o intervalo de doses recomendado é de 10- 40 mg uma vez ao dia.
The therapeutic response is seen within a week and the full effect of a given dose occurs within four weeks, therefore periodic lipid determinations should be performed and the dosage adjusted accordingly.
A resposta terapêutica é observada após uma semana e o efeito completo de uma dose administrada ocorre após quatro semanas, pelo que devem ser realizadas determinações lipídicas periodicamente e a posologia ajustada em conformidade.
In all preventive morbidity and mortality trials, the only studied starting and maintenance dose was 40mg daily.
Prevenção cardiovascular: em todos os ensaios preventivos de morbilidade e mortalidade, a única dose inicial e de manutenção estudada foi a dose diária de 40 mg. EMEA 2004 CPMP/ 6214/ 03 Posologia após transplante: após o transplante
Following organ transplantation a starting dose of 20 mg per day is recommended in patients receiving immunosuppressive therapy (see section 4.5).
21/ 30 de órgãos, recomenda- se uma dose inicial de 20 mg
CPMP/6214/03
por dia em doentes a receber terapêutica imunossupressora (ver secção 4. 5).
Depending on the response of the lipid parameters, the dose may be adjusted up to 40 mg under close medical supervision (see section 4.5).
Dependendo da resposta dos parâmetros lipídicos, a dose pode ser ajustada até 40 mg sob vigilância clínica cuidadosa (ver secção 4. 5).
The documentation on efficacy and safety in patients less than 18 years old is limited; therefore, the use of < (TRADENAME) > is not recommended in these patients.
Crianças: a documentação sobre eficácia e segurança em doentes com idade inferior a 18 anos é limitada, pelo que o uso de < (TRADENAME) > não é recomendado nestes doentes.
There is no dose adjustment necessary in these patients unless there are predisposing risk factors (see section 4.4 Muscle disorders).
Doentes idosos: não é necessário nenhum ajuste da dose nestes doentes, excepto se houver factores de risco predisponentes (ver secção 4. 4).
A starting dose of 10 mg a day is recommended in patients with moderate or severe renal impairment or significant hepatic impairment.
Recomenda- se uma dose diária inicial de 10 mg em doentes com insuficiência renal moderada ou grave ou insuficiência hepática significativa.
The dosage should be adjusted according to the response of lipid parameters and under medical supervision.
A posologia deve ser ajustada de acordo com a resposta dos parâmetros lipídicos e sob vigilância clínica cuidadosa (ver acima).
The lipid lowering effects of < (TRADENAME) > on total cholesterol and LDL-cholesterol are enhanced when combined with a bile acid-binding resin (e.g. cholestyramine, colestipol). < (TRADENAME) > should be given either one hour before or at least four hours after the resin (see section 4.5).
Terapêutica concomitante: os efeitos redutores lipídicos de < (TRADENAME) > no colesterol total e no colesterol- LDL são potenciados quando associado a uma resina sequestradora dos ácidos biliares (e. g. colestiramina, colestipol). < (TRADENAME) > deve ser administrado uma hora antes, ou pelo menos, quatro horas após a resina (ver secção 4. 5).
- Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients.
- Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes.
- Active liver disease including unexplained persistent elevations of serum transaminase elevation
- Doença hepática activa, incluindo elevações persistentes não explicáveis da transaminase sérica
exceeding 3 x the upper limit of normal (ULN) (see section 4.4).
que excedam 3 x o limite superior normal (LSN) (ver secção 4. 4).
Pravastatin has not been evaluated in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia.
A pravastatina não foi avaliada em doentes com hipercolesterolemia familiar homozigótica.
Therapy is not suitable when hypercholesterolaemia is due to elevated HDL-Cholesterol.
A terapêutica não é adequada quando a hipercolesterolemia é devida ao colesterol - HDL elevado.
As for others HMG-CoA reductase inhibitors, combination of pravastatin with fibrates is not recommended.
Tal como com outros inibidores da redutase da HMG- CoA, a associação da pravastatina com fibratos não é recomendada.
As with other lipid-lowering agents, moderate increases in liver transaminase levels have been observed.
Afecções hepáticas: tal como com outros fármacos redutores dos lípidos, têm sido observados aumentos moderados nos níveis das transaminases hepáticas.
In the majority of cases, liver transaminase levels have returned to their baseline value without the need for treatment discontinuation.
Na maior parte dos casos, os níveis das transaminases hepáticas voltaram aos seus valores basais sem ser necessário interromper o tratamento.
Special attention should be given to patients who develop increased transaminase levels and therapy should be discontinued if increases in alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) exceed three times the upper limit of normal and persist.
Deve ser dada especial atenção aos doentes que desenvolvem aumento nos níveis das transaminases e a terapêutica deve ser interrompida se os aumentos na alanina aminotransferase (ALT) e na aspartato aminotransferase (AST) excederem três vezes o limite superior normal (LSN) e se persistirem.
Caution should be exercised when pravastatin is administered to patients with a history of liver disease or heavy alcohol ingestion.
Deverá ter- se precaução quando a pravastatina é administrada a doentes com história de doença hepática ou de ingestão de quantidades substanciais de álcool.
As with others HMG-CoA Reductase inhibitors (statins), pravastatin has been associated with the onset of myalgia, myopathy and very rarely, rhabdomyolysis.
Afecções musculares: tal como com outros inibidores da redutase da HMG- CoA (estatinas), o tratamento com a pravastatina tem sido associado ao aparecimento de mialgia, miopatia, e muito raramente, rabdomiólise.
Myopathy must be considered in any patient under statin therapy presenting with unexplained muscle symptoms such as pain or tenderness, muscle weakness, or muscle cramps.
A miopatia deve ser considerada em qualquer doente a receber tratamento com estatinas, e que apresente sintomas musculares não explicáveis, tais como dor ou sensibilidade, fraqueza muscular ou cãibras musculares.
In such cases creatine kinase (CK) levels should be measured (see below).
Em tais casos, os níveis de creatina- quinase (CK) devem ser medidos (ver abaixo).
Statin therapy should be temporarily interrupted when CK levels are > 5 x ULN or when there are severe clinical symptoms.
níveis de CK são > 5 x LSN ou quando houver sintomas clínicos graves.
Very rarely (in about 1 case over 100 000 patient-years), rhabdomyolysis occurs, with or without secondary renal insufficiency.
Muito raramente (cerca de 1 caso em 100. 000 doentes por ano) ocorre rabdomiólise, com ou sem insuficiência renal secundária.
Rhabdomyolysis is an acute potentially fatal condition of skeletal muscle which may develop at any time during treatment and is characterised by massive muscle destruction associated with major increase in CK (usually > 30 or 40 x ULN) leading to myoglobinuria.
A rabdomiólise é uma situação aguda potencialmente fatal do músculo esquelético que pode desenvolver- se em qualquer altura do tratamento e que é caracterizada por destruição maciça do músculo associada a um grande aumento na CK (usualmente > 30 ou 40 x LSN) conduzindo a mioglobinúria.
The risk of myopathy with statins appears to be exposure-dependent and therefore may vary with individual drugs (due to lipophilicity and pharmacokinetic differences), including their dosage and potential for drug interactions.
O risco de miopatia com estatinas parece estar dependente da exposição e por conseguinte pode variar com fármacos individuais (devido a lipofilicidade e diferenças farmacocinéticas), incluindo a sua posologia e potencial para interacções farmacológicas.
Although there is no muscular contraindication to the prescription of a statin, certain predisposing factors may increase the risk of muscular toxicity and therefore justify a careful evaluation of the benefit/risk and special clinical monitoring.
Embora a nível muscular não haja contra - indicação à prescrição de uma estatina, certos factores predisponentes podem aumentar o risco de toxicidade muscular, pelo que justificam uma avaliação cuidadosa da relação benefício/ risco e monitorização clínica especial.
CK measurement is indicated before starting statin therapy in these patients (see below).
Nestes doentes, a medição da CK é indicada antes do início da terapêutica com estatina (ver abaixo).
The risk and severity of muscular disorders during statin therapy is increased by the co-administration of interacting medicines.
O risco e a gravidade das afecções musculares durante a terapêutica com estatinas é aumentado pela administração concomitante de medicamentos que interagem.
The use of fibrates alone is occasionally associated with myopathy.
O uso de fibratos em monoterapia está ocasionalmente associado a miopatia.
The combined use of a statin and fibrates should generally be avoided.
O uso associado de uma estatina e fibratos deve, de modo geral, ser evitado.
The co-administration of statins and nicotinic acid should be used with caution.
A administração concomitante de estatinas e de ácido nicotínico deve ser efectuada com precaução.
An increase in the incidence of myopathy has also been described in patients receiving other statins in combination with inhibitors of cytochrome P450 metabolism.
Foi também descrito um aumento na incidência de miopatia em doentes a receber outras estatinas em associação com inibidores do metabolismo do citocromo P450.
This may result from pharmacokinetic interactions that have not been documented for pravastatin (see section 4.5) When associated with statin therapy, muscle symptoms usually resolve following discontinuation of statin therapy.
Os sintomas musculares, quando associados à terapêutica com estatinas, resolvem- se geralmente após a interrupção da estatina.
Creatine kinase measurement and interpretation:
Medição da creatina- quinase e interpretação:
Routine monitoring of creatine kinase (CK) or other muscle enzyme levels is not recommended in asymptomatic patients on statin therapy.
A monitorização por rotina da creatina- quinase (CK), ou dos níveis de outras enzimas musculares, não é recomendada em doentes assintomáticos a receber terapêutica com estatina.
However, measurement of CK is recommended before starting statin therapy in patients with special predisposing factors, and in patients developing muscular symptoms during statin therapy, as described below.
Contudo, a medição da CK é recomendada antes do início da terapêutica com estatina em doentes com factores predisponentes especiais, assim como em doentes a desenvolver sintomas musculares durante a terapêutica com estatina, conforme descrito abaixo.
If CK levels are significantly elevated at baseline (> 5 x ULN), CK levels should be re measured about 5 to 7 days later to confirm the results.
Se os níveis basais de CK estão significativamente elevados (> 5 x LSN), os níveis de CK devem ser novamente medidos cerca de 5 a 7 dias mais tarde para confirmação dos resultados.
When measured, CK levels should be interpreted in the context of other potential factors that can cause transient muscle damage, such as strenuous exercise or muscle trauma.
Quando medidos, os níveis de CK devem ser interpretados no contexto de outros factores potenciais que podem causar dano muscular transitório, tais como exercício intenso ou trauma muscular.
Caution should be used in patients with predisposing factors such as renal impairment, hypothyroidism, previous history of muscular toxicity with a statin or fibrate, personal or familial history of hereditary muscular disorders, or alcohol abuse.
Antes do início do tratamento: deverá ter- se precaução nos doentes com factores predisponentes tais como insuficiência renal, hipotiroidismo, história anterior de toxicidade muscular com uma estatina ou fibrato, história pessoal ou familiar de afecções musculares hereditárias, ou de abuso de álcool.
In these cases, CK levels should be measured prior to initiation of therapy.
Nestes casos, os níveis de CK devem ser medidos antes do início da terapêutica.
CK measurement should also be considered before starting treatment in persons over 70 years of age especially in the presence of other predisposing factors in this population.
A medição da CK também deve ser considerada antes do início do tratamento em pessoas com mais de 70 anos de idade, especialmente na presença de outros factores predisponentes nesta população.
If CK levels are significantly elevated (> 5 x ULN) at baseline, treatment should not be started and the results should be re-measured after 5-7 days.
Se os níveis basais da CK estão significativamente elevados (> 5 x LSN), o tratamento não deve ser iniciado e os resultados devem ser novamente medidos após 5- 7 dias.
The baseline CK levels may also be useful as a reference in the event of a later increase during statin therapy.
Os níveis basais da CK podem também ser úteis como referência no caso de um aumento posterior durante a terapêutica com estatinas.
During treatment: patients should be advised to report promptly unexplained muscle pain, tenderness, weakness or cramps.
Durante o tratamento: os doentes devem ser aconselhados a relatar imediatamente dor muscular não explicável, sensibilidade, fraqueza ou cãibras.
In these cases, CK levels should be measured.
Nestes casos, os níveis da CK devem ser medidos.
If a markedly elevated (> 5 x ULN) CK level is detected, statin therapy must be interrupted.
Se se detectar um aumento do nível da CK acentuado (> 5 x LSN), a terapêutica com estatina deve ser interrompida.
Treatment discontinuation should also be considered if the muscular symptoms are severe and cause daily discomfort, even if the CK increase remains ≤ 5 x ULN.
Também deve ser considerada a interrupção do tratamento se os sintomas musculares forem graves e causarem desconforto diário, mesmo se o aumento da CK se mantiver ≤ 5 x LSN.
If symptoms resolve and CK levels return to normal, then reintroduction of statin therapy may be considered at the lowest dose and with close monitoring.
Se os sintomas se resolverem e os níveis da CK voltarem ao normal, pode então ser considerada a re - introdução da terapêutica com a estatina na dose mais baixa com monitorização clínica cuidadosa.
If a hereditary muscular disease is suspected in such patient, restarting statin therapy is not recommended.
Se suspeitar de uma doença muscular hereditária, não se recomenda o reinício da terapêutica com estatinas.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
EMEA 2004 CPMP/ 6214/ 03 4. 5 Interacções medicamentosas e outras formas
Fibrates:
23/ 30 de interacção
The use of fibrates alone is occasionally associated with myopathy.
Fibratos: o uso de fibratos em monoterapia está ocasionalmente associado a miopatia.
An increased risk of muscle related adverse events, including rhabdomyolysis, have been reported when fibrates are co- administered with other statins.
Tem sido relatado um risco aumentado de acontecimentos adversos relacionados com os músculos, incluindo rabdomiólise, quando os fibratos são administrados concomitantemente com outras estatinas.
These adverse events with pravastatin cannot be excluded; therefore the combined use of pravastatin and fibrates (e.g. gemfibrozil, fenofibrate) should generally be avoided (see section 4.4).
Com a pravastatina não podem ser excluídos estes acontecimentos adversos, por conseguinte deve ser evitado o uso associado da pravastatina e fibratos (e. g. gemfibrozil, fenofibrato) (ver secção 4. 4).
If this combination is considered necessary, careful clinical and CK monitoring of patients on such regimen is required.
Se esta associação for considerada necessária, é requerida a monitorização clínica cuidadosa e a monitorização da CK dos doentes medicados com este regime.
Concomitant administration resulted in approximately 40 to 50% decrease in the bioavailability of pravastatin.
Colestiramina/ Colestipol: a administração concomitante resultou numa diminuição de aproximadamente 40 a 50% na biodisponibilidade da pravastatina.
CPMP/6214/03 pravastatin was administered one hour before colestipol (see section 4.2).
Não houve redução clinicamente significativa na biodisponibilidade ou no efeito terapêutico quando a pravastatina foi administrada uma hora antes ou quatro horas após a colestiramina ou uma hora antes do colestipol (ver secção 4. 2).
Concomitant administration of pravastatin and cyclosporin leads to an approximately 4-fold increase in pravastatin systemic exposure.
Ciclosporina: a administração concomitante de pravastatina e ciclosporina conduz a um aumento, de aproximadamente 4 vezes, na exposição sistémica à pravastatina.
In some patients, however, the increase in pravastatin exposure may be larger.
Nalguns doentes, contudo, pode ser maior o aumento na exposição à pravastatina.
Clinical and biochemical monitoring of patients receiving this combination is recommended (see section 4.2).
É recomendada a monitorização clínica e bioquímica dos doentes que recebem esta associação (ver secção 4. 2).
Bioavailability parameters at steady state for pravastatin were not altered following administration with warfarin.
Varfarina e outros anticoagulantes orais: os parâmetros de biodisponibilidade para a pravastatina no estado estacionário não foram alterados após a administração com a varfarina.
Chronic dosing of the two products did not produce any changes in the anticoagulant action of warfarin.
A administração crónica dos dois medicamentos não causou alterações na acção anticoagulante da varfarina.
Pravastatin is not metabolised to a clinically significant extent by the cytochrome P450 system.
Medicamentos metabolizados pelo citrocromo P450: a pravastatina não é metabolizada numa extensão clinicamente significativa pelo sistema do citocromo P450.
This is why products that are metabolised by, or inhibitors of, the cytochrome P450 system can be added to a stable regimen of pravastatin without causing significant changes in the plasma levels of pravastatin, as have been seen with other statins.
É por este facto que os medicamentos que são metabolizados pelo sistema do citocromo P450 ou que são inibidores do sistema do citocromo P450, podem ser incluídos num regime posológico estável de pravastatina sem causar alterações significativas nos níveis plasmáticos da pravastatina, como tem sido observado com outras estatinas.
The absence of a significant pharmacokinetic interaction with pravastatin has been specifically demonstrated for several products, particularly those that are substrates/inhibitors of CYP3A4 e.g. diltiazem, verapamil, itraconazole, ketoconazole, protease inhibitors, grapefruit juice and CYP2C9 inhibitors (e.g. fluconazole).
A ausência de uma interacção farmacocinética significativa com a pravastatina tem sido especificamente demonstrada para vários medicamentos, em particular aqueles que são substratos/ inibidores do CYP3A4, e. g. diltiazem, verapamil, itraconazol, cetoconazol, inibidores da protease, sumo de toranja, e inibidores do CYP2C9 (e. g. fluconazol).
In one of two inter actions studies with pravastatin and erythromycin a statistically significant increase in pravastatin AUC (70%) and Cmax (121%) was observed.
Num de dois estudos de interacção com pravastatina e eritromicina foi observado um aumento estatisticamente significativo na AUC (70%) e na Cmax (121%) da pravastatina.
In a similar study with clarithromycin a statistically significant increase in AUC (110%) and Cmax (127%) was observed.
Num estudo semelhante com claritromicina foi observado um aumento estatisticamente significativo na AUC (110%) e na Cmax (127%).
Although these changes were minor, caution should be exercised when associating pravastatin with erythromycin or clarithromycin.
Apesar destas alterações serem minor, deverá ter- se precaução na associação de pravastatina com eritromicina ou claritromicina.
In interaction studies, no statistically significant differences in bioavailability were observed when pravastatin was administered with acetylsalicylic acid, antacids (when given one hour prior to pravastatin), nicotinic acid or probucol.
Outros medicamentos: em estudos de interacção não foram observadas diferenças estatisticamente significativas na biodisponibilidade quando a pravastatina foi administrada com ácido acetilsalicílico, antiácidos (quando administrados uma hora antes da pravastatina), ácido nicotínico ou probucol.
Pravastatin is contraindicated during pregnancy and should be administered to women of childbearing potential only when these patients are unlikely to conceive and have been informed of the potential risk.
Gravidez: a pravastatina é contra- indicada durante a gravidez e só deve ser administrada a mulheres em risco de engravidar quando seja improvável estas doentes conceberem e tenham sido informadas do risco potencial.
If a patient plans to become pregnant or becomes pregnant, the doctor has to be informed immediately and pravastatin should be discontinued because of the potential risk to the foetus.
Se uma doente planear engravidar ou engravidar, o médico tem de ser informado imediatamente e a pravastatina deve ser interrompida devido ao risco potencial para o feto.
A small amount of pravastatin is excreted in human breast milk, therefore pravastatin is contraindicated during breastfeeding (see section 4.3).
Aleitamento: é excretada uma pequena quantidade de pravastatina no leite materno, pelo que a pravastatina é contra- indicada durante o aleitamento (ver secção 4. 3).
Pravastatin has no or negligible influence on the ability to drive and use machines.
Os efeitos da pravastatina sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.
However, when driving vehicles or operating machines, it should be taking into account that dizziness may occur during treatment.
Contudo, ao conduzir ou operar máquinas deve ter- se em consideração que podem ocorrer tonturas durante o tratamento.
The frequencies of adverse events are ranked according to the following: very common (≥1/10); common (≥1/100, < 1/10); uncommon (≥1/1000 < 1/100); rare (≥1/10000, < 1/1000); very rare (< 1/10000).
As frequências dos acontecimentos adversos são classificadas de acordo com o seguinte: muito frequentes (≥ 1/ 10); frequentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10); pouco frequentes (≥ 1/ 1. 000, < 1/ 100); raras (≥ 1/ 10. 000, < 1/ 1. 000); muito raras (< 1/ 10. 000).
Clinical trials: < (TRADENAME) > has been studied at 40mg in seven randomized double-blind placebo-controlled trials involving over 21000 patients treated with pravastatin (N=10764) or placebo (N=10719), representing over 47000 patients years of exposure to pravastatin.
Ensaios clínicos: < (TRADENAME) > foi estudado na dose de 40 mg em sete ensaios randomizados em dupla ocultação controlados por placebo envolvendo 21. 000 doentes tratados com pravastatina (N= 10. 764) ou placebo (N= 10. 719), representando mais de 47. 000 doentes por ano de exposição à pravastatina.
Over 19000 patients were followed for a median of 4.8-5.9 years.
Mais de 19. 000 doentes foram seguidos durante uma média de 4, 8- 5, 9 anos.
The following adverse drug reactions were reported; none of them occurred at a rate in excess of 0.3% in pravastatin group compared to the placebo group.
Foram relatadas as reacções adversas farmacológicas seguintes; nenhuma ocorreu numa taxa para além de 0, 3% no grupo da pravastatina comparado com o grupo de placebo.
Uncommon: dizziness, headache, sleep disturbance, insomnia Eye disorders:
Pouco frequentes: tonturas, cefaleias, perturbações do sono, insónia
Uncommon: vision disturbance (including blurred vision and diplopia) Gastrointestinal disorders:
Pouco frequentes: alterações da visão (incluindo visão turva e diplopia)
Uncommon: dyspepsia/heartburn, abdominal pain, nausea/vomiting, constipation, diarrhoea, flatulence Skin and subcutaneous tissue disorders:
Pouco frequentes: dispepsia/ azia, dor abdominal, náuseas/ vómitos, obstipação, diarreia, flatulência
Uncommon: pruritus, rash, urticaria, scalp/hair abnormality (including alopecia) Renal and urinary disorders:
Pouco frequentes: prurido, exantema, urticária, alterações do couro cabeludo/ cabelo (incluindo alopecia)
Uncommon: abnormal urination (including dysuria, frequency, nocturia) Reproductive system and breast disorders:
Pouco frequentes: alteração da micção (incluindo disúria, frequência, noctúria)
Uncommon: sexual dysfunction General disorders:
Pouco frequentes: disfunção sexual
Uncommon: fatigue
Perturbações gerais:
The rate of myalgia (1.4% pravastatin vs.
Acontecimentos de interesse clínico especial
1.4% placebo) and muscle weakness (0.1% pravastatin vs. < 0.1% placebo) and the incidence of CK level > 3xULN and > 10xULN in CARE, WOSCOP and LIPID was similar to placebo (1.6% pravastatin vs.
Músculo esquelético: em ensaios clínicos foram relatados efeitos no músculo esquelético, e. g. dor musculosquelética, incluindo artralgia, cãibra muscular, mialgia, fraqueza muscular e níveis de CK elevados.
1.0% placebo, respectively) (see section 4.4.).
Nos ensaios clínicos CARE, WOSCOPS e LIPID, a taxa de mialgia (1, 4% pravastatina vs 1, 4% placebo) e de fraqueza muscular (0, 1% pravastatina vs < 0, 1% placebo) e a incidência de nível de CK > 3 x LSN e > 10 x LSN foi similar ao placebo (1, 6% pravastatina vs 1, 6% placebo e 1, 0% pravastatina vs 1, 0% placebo, respectivamente) (ver secção 4. 4).
Liver effects: elevations of serum transaminases have been reported.
Efeitos hepáticos: foram relatadas elevações das transaminases séricas.
In the three long-term, placebo- controlled clinical trials CARE, WOSCOP and LIPID, marked abnormalities of ALT and AST (> 3 x ULN) occurred at similar frequency (≤ 1.2%) in both treatment groups.
Nos três ensaios clínicos de longa duração, controlados por placebo, CARE, WOSCOPS e LIPID, ocorreram alterações acentuadas das ALT e AST (> 3 x LSN) em frequência similar (≤ 1, 2%) em ambos os grupos de tratamento.
Post marketing In addition to the above the following adverse events have been reported during post marketing experience of pravastatin:
Adicionalmente ao acima referido, têm sido relatados os seguintes efeitos adversos durante a experiência pós- comercialização da pravastatina:
Nervous system disorders Very rare: peripheral polyneuropathy, in particular if used for long period of time, paresthesia Immune system disorders Very rare: hypersensitivity reactions: anaphylaxis, angioedema, lupus erythematous-like syndrome Gastrointestinal disorders:
Doenças do sistema nervoso Muito raras: polineuropatia periférica, em particular se utilizada por um período de tempo prolongado, parestesia
Very rare: pancreatitis,
Doenças do sistema imunitário:
Hepatobiliary disorders:
Muito raras: pancreatite
Overdose To date there has been limited experience with overdosage of pravastatin.
Muito raras: icterícia, hepatite, necrose hepática fulminante
There is no specific treatment in the event of overdose.
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos:
In the event of overdose, the patient should be treated symptomatically and supportive measures instituted as required.
Muito raras: rabdomiólise, que pode ser associada com falência renal aguda secundária a mioglobinúria, miopatia (ver secção 4. 4) Casos isolados de afecções dos tendões, por vezes complicados por ruptura.
CPMP/6214/03 5.
4. 9 Sobredosagem
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
No caso de sobredosagem não há tratamento específico.
Serum lipid reducing agents/cholesterol reducers/HMG- CoA reductase inhibitors, ATC-Code:
Grupo farmacoterapêutico: agentes redutores dos lípidos séricos, redutores do colesterol e triglicéridos, inibidores da redutase HGM- CoA, código ATC:
Pravastatin is a competitive inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG CoA) reductase, the enzyme catalysing the early rate-limiting step in cholesterol biosynthesis, and produces its lipid- lowering effect in two ways.
A pravastatina é um inibidor competitivo da redutase 3- hidroxi- 3- metilglutaril- coenzima A (HMG- CoA), a enzima que cataliza a etapa precoce limitante da biossíntese do colesterol, e produz o seu efeito redutor lipídico de dois modos.
Firstly, with the reversible and specific competitive inhibition of HMG-CoA reductase, it effects modest reduction in the synthesis of intracellular cholesterol.
Primeiro, com a inibição competitiva específica e reversível da redutase HMG- CoA, produz uma redução modesta na síntese do colesterol intracelular.
This results in an increase in the number of LDL-receptors on cell surfaces and enhanced receptor-mediated catabolism and clearance of circulating LDL-cholesterol.
Tal resulta num aumento no número de receptores- LDL na superfície da célula e na potenciação do catabolismo mediado por receptor e na depuração do colesterol- LDL circulante.
Secondly, pravastatin inhibits LDL production by inhibiting the hepatic synthesis of VLDL cholesterol, the LDL-cholesterol precursor.
Segundo, a pravastatina inibe a produção de LDL pela inibição da síntese hepática de colesterol - VLDL, o precursor do colesterol- LDL.
In both healthy subjects and patients with hypercholesterolaemia, pravastatin sodium lowers the following lipid values: total cholesterol, LDL-cholesterol, apolipoprotein B, VLDL-cholesterol and triglycerides; while HDL-cholesterol and apolipoprotein A are elevated.
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Clinical efficacy:
Prevenção primária
Primary prevention The "West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)" was a randomised, double-blind, placebo-controlled trial among 6,595 male patients aged from 45 to 64 years with moderate to severe hypercholesterolaemia (LDL-C:
O "West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)" foi um ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo que envolveu 6. 595 doentes do sexo masculino, com idades compreendidas entre os 45 e 64 anos, com hipercolesterolemia moderada a grave (C- LDL:
155-232 mg/dl [4.0-6.0 mmol/l]) and with no history of myocardial infarction, treated for an average duration of 4.8 years with either a 40 mg daily dose of pravastatin or placebo as an adjunct to diet.
155- 232 mg/ dl [4, 0- 6, 0 mmol/ 1]) e sem história de enfarte do miocárdio, tratados durante uma média de 4, 8 anos com uma dose diária de 40 mg de pravastatina ou de placebo, como adjuvante da dieta.
In pravastatin -tre ated patients, results showed:
Nos doentes tratados com pravastatina, os resultados mostraram:
- a decrease in the risk of mortality from coronary disease and of non-lethal myocardial infarction
- uma diminuição no risco de mortalidade por doença coronária e por enfarte do miocárdio não
(relative risk reduction RRR was 31%; p = 0.0001 with an absolute risk of 7.9% in the placebo group, and 5.5% in pravastatin treated patients); the effects on these cumulative cardiovascular events rates being evident as early as 6 months of treatment;
fatal (redução de risco relativo RRR de 31%; p = 0, 0001 com um risco absoluto de 7, 9% no grupo placebo e 5, 5% nos doentes tratados com pravastatina); os efeitos nas taxas destes acontecimentos cardiovasculares cumulativos são logo evidentes após 6 meses de tratamento;
- a decrease in the total number of deaths from a cardiovascular event (RRR 32%; p = 0.03)
- uma diminuição no número total de mortes por um acontecimento cardiovascular (RRR 32%;
- when risk factors were taken into account, a RRR of 24% (p = 0.039) in total mortality was also
- quando os factores de risco foram tidos em consideração, foi também observada uma RRR de
observed among patients treated with pravastatin;
24% (p = 0, 039) na mortalidade total entre doentes tratados com pravastatina;
- a decrease in the relative risk for undergoing myocardial revascularisation procedures (coronary
- uma diminuição no risco relativo para efectuar procedimentos de revascularização miocárdica
artery bypass graft surgery or coronary angioplasty) by 37% (p = 0.009) and coronary angiography by 31% (p = 0.007).
(cirurgia coronária com enxerto arterial de bypass ou angioplastia coronária) em 37% (p = 0, 009) e de angiografia coronária de 31% (p = 0, 007).
The benefit of the treatment on the criteria indicated above is not known in patients over the age of 65 years, who could not be included in the study.
O benefício do tratamento nos critérios acima mencionados é desconhecido nos doentes com idade superior a 65 anos, que não foram incluídos no estudo.
In the absence of data in patients with hypercholesterolaemia associated with a triglyceride level of more than 6 mmol/L (5.3 g/L) after a diet for 8 weeks, in this study, the benefit of pravastatin treatment has not been established in this type of patients.
Na ausência de dados em doentes com hipercolesterolemia associada a um nível de triglicéridos superior a 6 mmol/ l (5, 3 g/ l) após uma dieta de 8 semanas, neste estudo, o benefício do tratamento com pravastatina não foi estabelecido neste tipo de doentes.
Secondary prevention The "Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)" was a multi-center, randomised, double-blind, placebo-controlled study comparing the effects of pravastatin (40 mg OD) with placebo in 9014 patients aged 31 to 75 years for an average duration of 5.6 years with normal to elevated serum cholesterol levels (baseline total cholesterol = 155 to 271 mg/dl [4.0-7.0 mmol/l], mean total cholesterol = 219 mg/dl [5.66 mmol/l]) and with variable triglyceride levels of up to 443 mg/dl [5.0 mmol/l] and with a history of myocardial infarction or unstable angina pectoris in the preceding 3 to 36 months.
O "Long- Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)" foi um estudo multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo que comparou os efeitos da pravastatina (40 mg uma vez por dia) com o placebo em 9014 doentes com idades entre os 31 e 75 anos, durante uma média de 5, 6 anos, com níveis de colesterol sérico normal a elevado (colesterol total basal = 155 a 271 mg/ dl [4, 0- 7, 0 mmol/ l], colesterol total médio = 219 mg/ dl [5, 66 mmol/ l]), com níveis de triglicéridos variável até 443 mg/ dl [5, 0 mmol/ l] e com história de enfarte do miocárdio ou de angina pectoris instável nos 3 a 36 meses precedentes.
Treatment with pravastatin significantly reduced the relative risk of CHD death by 24% (p = 0.0004, with an absolute risk of 6.4% in the placebo group, and 5.3% in pravastatin treated patients), the relative risk of coronary events (either CHD death or nonfatal MI) by 24% (p < 0.0001) and the relative risk of fatal or nonfatal myocardial infarction by 29% (p < 0.0001).
O tratamento com pravastatina reduziu significativamente o risco relativo de morte por doença cardíaca coronária em 24% (p = 0, 0004), com um risco absoluto de 6, 4% no grupo placebo e 5, 3% nos doentes tratados com pravastatina), o risco relativo de acontecimentos coronários (morte por doença cardíaca coronária ou enfarte do miocárdio não fatal) em 24% (p < 0, 0001) e o risco relativo de enfarte do miocárdio fatal ou não fatal em 29% (p < 0, 0001).
In pravastatin-treated patients,
Nos doentes tratados com pravastatina, os resultados mostraram:
25% (p < 0.0001);
cardiovascular em 25% (p < 0001);
The "Cholesterol and Recurrent Events (CARE)" study was a randomised, double-blind, placebo- controlled study comparing, the effects of pravastatin (40 mg OD) on coronary heart disease death and nonfatal myocardial infarction for an average of 4.9 years in 4159 patients aged 21 to 75 years, with normal total cholesterol levels (baseline mean total cholesterol < 240 mg/dl), who had experienced a myocardial infarction in the preceding 3 to 20 months.
O "Cholesterol and Recurrent Events (CARE)" foi um estudo aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo que comparou os efeitos da pravastatina (40 mg uma vez por dia) na morte por doença cardíaca coronária e enfarte do miocário não fatal durante uma média de 4, 9 anos em 4159 doentes com idades entre os 21 e 75 anos, com níveis de colesterol total normais (colesterol total médio basal < 240 mg/ dl), que tiveram um enfarte do miocário nos 3 a 20 meses precedentes.
Treatment with pravastatin significantly reduced:
O tratamento com pravastatina reduziu de modo significativo: EMEA 2004 CPMP/ 6214/ 03
- the rate of a recurrent coronary event (either coronary heart disease death or nonfatal MI) by 24%
- a taxa de um acontecimento coronário recurrente (morte por doença cardíaca coronária ou
(p = 0.003, placebo 13.3%, pravastatin 10.4%);
enfarte do miocárdio não fatal) em 24% (p = 0, 003, placebo 13, 3%, pravastatina 10, 4%);
- the relative risk of undergoing revascularisation procedures (coronary artery bypass grafting or
- o risco relativo de realização de procedimentos de revascularização (cirurgia coronária com
percutaneous transluminal coronary angioplasty) by 27% (p < 0.001)., The relative risk of stroke was also reduced by 32% (p = 0.032), and stroke or transient ischaemic attack (TIA) combined by 27% (p = 0.02).
enxerto de bypass ou angioplastia coronária transluminal percutânea) em 27% (p < 0, 001).
In the absence of data in patients with hypercholesterolaemia associated with a triglyceride level of more than 4 mmol/L (3.5 g/L or more than 5 mmol/L (4.45 g/L) after following a diet for 4 or 8 weeks, in the CARE and LIPID studies, respectively, the benefit of treatment with pravastatin has not been established in this type of patients.
Na ausência de dados nos doentes com hipercolesterolemia associada a um nível de triglicéridos superior a 4 mmol/ l (3, 5 g/ l ou superior a 5 mmol/ l (4, 45 g/ l) após uma dieta durante 4 ou 8 semanas, nos estudos CARE e LIPID, respectivamente, o benefício do tratamento com pravastatina não foi estabelecido neste tipo de doentes.
In the CARE and LIPID studies, about 80% of patients had received ASA as part of their regimen.
Nos estudos CARE e LIPID, cerca de 80% dos doentes tinham recebido ácido acetilsalicílico com parte do seu regime.
Heart and kidney transplantation
Pós- transplante cardíaco e renal