qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
33 In the controlled portions of clinical trials of TNF-antagonists, more cases of lymphoma have been observed among patients receiving a TNF-antagonist compared with control patients.
Na parte controlada dos ensaios clínicos dos antagonistas do TNF, observaram- se mais casos de linfoma entre os doentes tratados com um antagonista do TNF comparativamente com os doentes do grupo controlo.
However, the occurrence was rare, and the follow-up period of placebo patients was shorter than for patients receiving TNF-antagonist therapy.
Contudo, a ocorrência foi rara e o período de seguimento dos doentes que receberam placebo foi inferior ao dos doentes tratados com o antagonista do TNF.
Autoantibody formation
Formação de auto- anticorpos
Haematologic reactions
33 Reacções hematológicas
All patients and parents/ caregivers should be advised that if the patient develops signs and symptoms suggestive of blood dyscrasias or infections (e. g. persistent fever, sore throat, bruising, bleeding, paleness) whilst on Enbrel, they should seek immediate medical advice.
Todos os doentes e pais/ prestadores de cuidados devem ser aconselhados a consultar de imediato o médico caso o doente desenvolva sinais e sintomas sugestivos de discrasias sanguíneas ou de infecções (p. ex. febre persistente, faringite, contusões, hemorragias, palidez).
Such patients should be investigated urgently, including full blood count; if blood dyscrasias are confirmed, Enbrel should be discontinued.
Estes doentes devem ser investigados com urgência, incluindo a realização do hemograma total; caso se confirme a presença de discrasias sanguíneas, o tratamento com Enbrel deve ser interrompido.
There have been rare reports of CNS demyelinating disorders in patients treated with Enbrel (see section 4.8) Although no clinical trials have been performed evaluating Enbrel therapy in patients with multiple sclerosis, clinical trials of other TNF antagonists in patients with multiple sclerosis have shown increases in disease activity.
Embora não tenham sido realizados ensaios clínicos para avaliar a terapêutica com Enbrel em doentes com esclerose múltipla, em ensaios clínicos com outros antagonistas do TNF em doentes com esclerose múltipla foram observados aumentos na actividade da doença.
34 The use of Enbrel in combination with other systemic therapies or phototherapy for the treatment of psoriasis has not been studied.
A utilização de Enbrel em associação com outras terapêuticas sistémicas ou com fototerapia no tratamento da psoríase não foi estudada.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
34 4. 5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
35 Non-interactions
Ausência de interacção
4.8 Undesirable effects
35 4. 8 Efeitos indesejáveis
This experience includes 2 placebo-controlled studies (349 Enbrel patients and 152 placebo patients) and 2 active-controlled trials, one active-controlled trial comparing Enbrel to methotrexate (415 Enbrel patients and 217 methotrexate patients) amd another active-controlled trial comparing Enbrel (223 patients), methotrexate (228 patients) and Enbrel in combination with methotrexate (231 patients).
Esta experiência clínica inclui 2 estudos controlados com placebo (349 doentes com Enbrel e 152 doentes com placebo) e dois ensaios controlados com comparadores activos, um comparando Enbrel com metrotrexato (415 doentes com Enbrel e 217 doentes com metotrexato) e outro comparando Enbrel (223 doentes), metotrexato (228 doentes) e Enbrel em associação com metotrexato (231 doentes).
Additionally, Enbrel has been studied in240 psoriatic arthritis patients who participated in 2 double-blind placebo- controlled studies and an open-label extension study Five hundred and eight (508) ankylosing spondylitis patients were treated with Enbrel in 4 double-blind placebo-controlled studies.
Em 4 estudos com dupla ocultação controlados com placebo, quinhentos e oito (508) doentes com espondilite anquilosante foram tratados com Enbrel.
Enbrel has also been studied in 1,180 patients with plaque psoriasis for up to 6 months in 4 double-blind placebo-controlled studies.
O Enbrel foi ainda estudado em 1. 180 doentes com psoríase em placas até 6 meses em 4 estudos com dupla ocultação controlados com placebo.
36 placebo-controlled trials, serious adverse events occurred at a frequency of 4% in 349 patients treated with Enbrel compared with 5% of 152 placebo-treated patients.
Nos doentes com artrite reumatóide tratados nos ensaios controlados com placebo, os acontecimentos adversos ocorreram com uma frequência de 4% nos 349 doentes tratados com Enbrel e de 5% nos 152 doentes tratados com placebo.
In the second active-controlled trial the rate of serious adverse events after 2 years of treatment was similar among the three treatment groups (Enbrell 16%, methotrexate 15% and Enbrel in combination with methotrexate 17%).
No segundo ensaio controlado com activo, a taxa de acontecimentos adversos graves após dois anos de tratamento foi semelhante nos três grupos de tratamento (Enbrel 16%, metotrexato 15% e Enbrel em associação com o metotrexato 17%).
Among patients with plaque psoriasis treated in placebo-controlled trials, the frequency of serious adverse events was about 1.2% of 1,029 patients treated with Enbrel compared with 1.5% of 460 placebo-treated patients.
Nos doentes com psoríase em placas tratados nos ensaios controlados com placebo, a frequência de acontecimentos adversos graves foi de cerca de 1, 2% dos 1. 029 doentes tratados com Enbrel, comparativamente com 1, 5% dos 460 doentes tratados com placebo.
Thrombocytopenia Anaemia, leukopenia, neutropenia, pancytopenia* Aplastic anaemia*
Anemia, leucopenia, neutropenia, Anemia aplástica *
37 Skin and subcutaneous tissue disorders:
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas:
Among rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis and plaque psoriasis patients in placebo-controlled, active-controlled, and open-label trials of Enbrel, serious adverse events reported included malignancies (see below), asthma, infections (see below), heart failure, myocardial infarction, myocardial ischaemia, chest pain, syncope, cerebral ischaemia, hypertension, hypotension, cholecystitis, pancreatitis, gastrointestinal haemorrhage, bursitis, confusion, depression, dyspnoea, abnormal healing, renal insufficiency, kidney calculus, deep vein thrombosis, pulmonary embolism, membranous glomerulonephropathy, polymyositis, thrombophlebitis, liver damage, leucopenia, paresis, paresthesia, vertigo, allergic alveolitis, angioedema, scleritis, bone fracture, lymphadenopathy, ulcerative colitis, intestinal obstruction, eosinophilia, haematuria, and sarcoidosis.
37 cerebral, hipertensão, hipotensão, colecistite, pancreatite, hemorragia digestiva, bursite, confusão, depressão, dispneia, cicatrização anormal, insuficiência renal, litíase renal, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, glomerulonefropatia membranosa, poliomiosite, tromboflebite, lesão hepática, leucopenia, paresia, parestesia, vertigens, alveolite alérgica, angioedema e esclerite, fractura óssea, linfadenopatia, colite ulcerosa, oclusão intestinal, eosinofilia, hematúria e sarcoidose.
38 There were a total of 15 lymphomas reported in 5,966 patients treated with Enbrel in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis and psoriasis clinical trials.
Foram notificados, no total, 15 casos de linfomas em 5. 966 doentes tratados com Enbrel, nos ensaios clínicos na artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante e psoríase.
Serious infections
Infecções graves
Serious infections occurred in 6.3% of rheumatoid arthritis patients treated with Enbrel for up to 48 months.
Ocorreram infecções graves em 6, 3% dos doentes com artrite reumatóide tratados com Enbrel durante 48 meses..
There were no differences in rates of infection among patients treated with Enbrel and those treated with placebo for plaque psoriasis in placebo controlled trials of up to 24 weeks duration.
38 Não houve diferenças nas taxas de infecção entre os doentes com psoríase em placas tratados com Enbrel e os tratados com placebo em ensaios controlados com placebo com uma duração de 24 semanas.
Some have occurred within a few weeks after initiating treatment with Enbrel in patients who have underlying conditions (e. g. diabetes, congestive heart failure, history of active or chronic infections) in addition to their rheumatoid arthritis (see section 4.4).
(ver secção 4. 4).
The exposure-adjusted rate was 0.06 events per 100 patient-years.
A taxa de exposição ajustada foi de 0, 06 acontecimentos por 100 doentes- ano.
In postmarketing experience, approximately half of all of the case reports of opportunistic infections
Na experiência pós- comercialização, aproximadamente metade de todos os casos notificados de infecções oportunistas em todo o mundo foram de infecções fúngicas invasivas.
There have been rare reports of patients, including rheumatoid factor positive patients, who have developed other autoantibodies in conjunction with a lupus-like syndrome or rashes that are compatible with subacute cutaneous lupus or discoid lupus by clinical presentation and biopsy.
Foram notificados casos raros de doentes, incluindo aqueles com factor reumatóide positivo, que desenvolveram outros auto- anticorpos conjuntamente com uma síndrome tipo lúpus ou erupções cutâneas compatíveis com lúpus cutâneo subagudo ou lúpus discóide pela apresentação clínica e biópsia.
There have been postmarketing reports of pancytopenia and aplastic anaemia, some of which had fatal outcomes (see section 4.4)
Após comercialização foram notificados casos de pancitopenia e anemia aplástica, alguns dos quais fatais (ver secção 4. 4).
Laboratory evaluations
39 Exames Laboratoriais
In studies when adult patients received concurrent treatment with Enbrel plus anakinra, a higher rate of serious infections compared to Enbrel alone was observed and 2% of patients (3/ 139) developed neutropenia (absolute neutrophil count < 1000 / mm3).
Em estudos realizados, observou- se um maior índice de infecções graves quando os doentes adultos receberam tratamento concomitante com Enbrel e anacinra comparativamente à utilização isolada de Enbrel e 2% dos doentes (3/ 139) desenvolveram neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos < 1000/ mm3).
40 The types of infections seen in clinical trials in juvenile idiopathic arthritis patients aged 2 to 18 years were generally mild to moderate and consistent with those commonly seen in outpatient paediatric populations.
Os tipos de infecções observadas em ensaios clínicos em doentes dos 2 aos 18 anos de idade com artrite idiopática juvenil foram, em geral, ligeiras a moderadas e consistentes com as habitualmente observadas em populações pediátricas no ambulatório.
There were 4 reports of macrophage activation syndrome in juvenile idiopathic arthritis clinical trials.
Nos ensaios clínicos em doentes com artrite idiopática juvenil, foram notificados 4 casos de síndrome de activação dos macrófagos.
One rheumatoid arthritis patient mistakenly self-administered 62 mg Enbrel subcutaneously twice weekly for 3 weeks without experiencing undesirable effects.
Um doente com artrite reumatóide administrou, por engano, 62 mg de Enbrel por via subcutânea duas
L04AB01
L04A B01
41 TNF and lymphotoxin exist predominantly as homotrimers, with their biological activity dependent on cross-linking of cell surface TNFRs.
TNF e linfotoxina existem predominantemente como homotrímeros, com a sua actividade biológica dependente da ligação cruzada dos TNFRs da superfície celular.
The efficacy of Enbrel was assessed in a randomised, double-blind, placebo-controlled study.
A eficácia do Enbrel foi avaliada num estudo com dupla ocultação, aleatório, controlado com placebo.
ACR 20 and 50 responses were higher in patients treated with Enbrel at 3 and 6 months than in patients treated with placebo (ACR 20:
41 Nos doentes tratados com Enbrel as respostas ACR 20 e 50 foram superiores ao 3º e 6º mês comparativamente aos doentes tratados com placebo (ACR 20:
Enbrel 62% and 59%, placebo 23% and 11% at 3 and 6 months respectively; ACR 50:
Enbrel 62% e 59%, placebo 23% e 11% ao 3º e 6º mês, respectivamente; ACR 50:
After discontinuation of Enbrel, syptoms of arthritis generally returned within a month.
Após a interrupção de Enbrel, os sintomas da artrite voltaram geralmente a aparecer durante o 1º mês.
Re-introduction of treatment with Enbrel after discontinuations of up to 24 months resulted in the same magnitudes of response as patients who received Enbrel without interruption of therapy based on results of open-label studies.
Em estudos abertos, a reintrodução do tratamento com Enbrel após a interrupção até 24 meses provocou nestes doentes respostas de igual magnitude à dos doentes que tomaram Enbrel sem interromper o tratamento.
Radiographs of hands/ wrists and feet were read at baseline and 6, 12, and 24 months.
As radiografias das mãos/ punhos e pés foram lidas no início e aos 6, 12 e 24 meses.
RADIOGRAPHIC PROGRESSION:
42 PROGRESSÃO RADIOGRÁFICA:
COMPARISON OF ENBREL vs METHOTREXATE IN PATIENTS WITH RA OF < 3 YEARS
COMPARAÇÃO DO ENBREL vs METOTREXATO EM DOENTES COM AR DE DURAÇÃO < 3 ANOS
Change from Baseline
Alteração a partir da avaliação inicial
43 Patients in the Enbrel in combination with methotrexate therapy group had significantly higher ACR 20, ACR 50, ACR 70 responses and improvement for DAS and HAQ scores at both 24 and 52 weeks than patients in either of the single therapy groups (results shown in table below).
Os doentes do grupo tratado com Enbrel em associação com o metotrexato tiveram respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 significativamente superiores e melhoria das pontuações DAS e HAQ às 24ª e 52ª semanas comparativamente aos doentes de qualquer um dos grupos de terapêutica isolada (os resultados são apresentados na tabela seguinte).
CLINICAL EFFICACY RESULTS AT 12 MONTHS:
43 RESULTADOS DA EFICÁCIA CLÍNICA APÓS 12 MESES:
Values for DAS are means. c:
Os valores de DAS são médias. c:
44 RADIOGRAPHIC PROGRESSION:
44 PROGRESSÃO RADIOGRÁFICA:
The safety and efficacy of 50 mg Enbrel (two 25 mg SC injections) administered once weekly were evaluated in a double-blind, placebo-controlled study of 420 patients with active RA.
A eficácia e a segurança de 50 mg de Enbrel (duas injecções de 25 mg por via subcutânea) administrados uma vez por semana foram avaliadas num estudo com dupla ocultação, controlado com placebo em 420 doentes com AR activa.
45 inflammatory drug and/ or prednisone (< 0.2 mg/ kg/ day or 10 mg maximum).
45 metotrexato; os doentes mantiveram uma dose fixa de um único anti- inflamatório não esteróide e/ ou prednisona (< 0, 2 mg/ kg/ dia ou 10 mg no máximo).
Doses of 25 mg Enbrel (based on dose-finding studies in patients with rheumatoid arthritis) or placebo were administered SC twice a week for 6 months.
Foram administradas doses de 25 mg de Enbrel (com base nos estudos de dose efectuados em doentes com artrite reumatóide) ou placebo por via subcutânea 2 vezes por semana durante 6 meses.
46 RESPONSES OF PATIENTS WITH PSORIATIC ARTHRITIS IN PLACEBO-CONTROLLED TRIAL Percent of Patients
46 RESPOSTAS DOS DOENTES COM ARTRITE PSORIÁTICA NO ENSAIO CONTROLADO COM PLACEBO Percentagem de Doentes Enbrela Placebo
25 mg Enbrel SC twice weekly b: p < 0.001, Enbrel vs. placebo c: p < 0.01, Enbrel vs. placebo
25 mg Enbrel SC, duas vezes por semana b: p < 0, 001, Enbrel vs placebo c: p < 0, 01, Enbrel vs Placebo
MEAN (SE) ANNUALIZED CHANGE FROM BASELINE IN TOTAL SHARP SCORE
47 MÉDIA (EP) ANUAL DE ALTERAÇÃO NA PONTUAÇÃO TOTAL DE SHARP INICIAL
47 Enbrel treatment resulted in improvement in physical function during the double-blind period, and this benefit was maintained during the longer-term exposure of up to 2 years.
O tratamento com Enbrel resultou na melhoria da função física durante o período duplamente cego, e este benefício manteve- se durante a exposição a longo prazo até 2 anos.
No study has been performed in patients with psoriatic arthritis using the 50 mg once weekly dosing regimen.
Não se realizou nenhum estudo em doentes com artrite psoriática com a utilização de um regime com uma dose semanal de 50 mg.
48 RESPONSES OF PATIENTS WITH ANKYLOSING SPONDYLITIS IN A PLACEBO-CONTROLLED TRIAL Percent of Patients
48 RESPOSTA DOS DOENTES COM ESPONDILITE ANQUILOSANTE NUM ENSAIO CONTROLADO COM PLACEBO Percentagem de Doentes
Among patients with ankylosing spondylitis who received Enbrel, the clinical responses were apparent at the time of the first visit (2 weeks) and were maintained through 6 months of therapy.
Entre os doentes com espondilite anquilosante tratados com Enbrel, as respostas clínicas foram evidentes no momento da primeira visita (2 semanas) e mantiveram- se durante os 6 meses da terapêutica.
49 Study 1 was a Phase 2 study in patients with active but clinically stable plaque psoriasis involving  10% of the body surface area that were  18 years old.
O estudo 1 foi um estudo de Fase II em doentes de idade ≥ 18 anos com psoríase em placas activa mas clinicamente estável com envolvimento ≥ 10% da área corporal.
Study 2 evaluated 652 patients with chronic plaque psoriasis using the same inclusion criteria as study 1 with the addition of a minimum psoriasis area and severity index (PASI) of 10 at screening.
49 O estudo 2 avaliou 652 doentes com psoríase em placas crónica utilizando os mesmos critérios de inclusão que o estudo 1, acrescentando um índice de gravidade e área da psoríase (PASI) mínimo de 10 durante a selecção.
At 24 weeks, 56% of patients in the Enbrel-treated group had achieved the PASI 75 compared to 5% of placebo-treated patients.
À 24ª semana 56% dos doentes no grupo tratado com Enbrel tinham atingido o PASI 75 comparativamente a 5% dos doentes tratados com placebo.
RESPONSES OF PATIENTS WITH PSORIASIS IN STUDIES 2, 3 AND 4 ------------------Study 2--------------- ---------------Study 3------------- ---------------Study 4-------------
50 RESPOSTAS DOS DOENTES COM PSORÍASE NOS ESTUDOS 2, 3 E 4 ------------------ Estudo 2 --------------- --------------- Estudo 3 --------- --------------- Estudo 4 ----------
--------Enbrel--------- --------Enbrel-------
-------- Enbrel ---------
wk 24a
24 12
64* 77* 34* 49*
9 64 * 3 34 *
*p  0.0001 compared with placebo a.
* p ≤ 0, 0001 comparativamente ao placebo b.
50 Study 2 also had a drug withdrawal period during which patients who achieved a PASI improvement of at least 50% at week 24 had treatment stopped.
O estudo 2 também teve um período de interrupção do fármaco durante o qual os doentes que atingissem uma melhoria do PASI de, pelo menos, 50% à 24ª semana paravam o tratamento.
Paediatric patients with plaque psoriasis
51 Doentes pediátricos com psoríase em placas
At week 12, more patients randomised to Enbrel had positive efficacy responses (e. g., PASI 75) than those randomised to placebo.
Na semana 12, um número superior de doentes aleatorizados para tomar Enbrel apresentava respostas positivas de eficácia (p. ex., PASI 75) comparativamente com os doentes, aleatorizados para tomar placebo.
51 Antibodies to Enbrel
Anticorpos contra o Enbrel
5.2 Pharmacokinetic properties
52 5. 2 Propriedades farmacocinéticas
Mean serum concentration profiles at steady state in treated RA patients were Cmax of 2.4 mg/ l vs 2.6 mg/ l, Cmin 1.2 mg/ l vs 1.4 mg/ l and partial AUC of 297 mgh/ l vs 316 mgh/ l for 50 mg Enbrel once weekly (n=21) vs 25 mg Enbrel twice weekly (n=16), respectively.
Os perfis das médias das concentrações séricas no estado estacionário em doentes com AR foram Cmáx de 2, 4 mg/ l vs 2, 6 mg/ l, Cmin de 1, 2 mg/ l vs 1, 4 mg/ l e AUC parcial de 297 mg. h/ l vs 316 mg. h/ l para 50 mg de Enbrel uma vez por semana (n=21) vs 25 mg de Enbrel duas vezes por semana (n=16), respectivamente.
52 Although there is elimination of radioactivity in urine after administration of radiolabelled etanercept to patients and volunteers, increased etanercept concentrations were not observed in patients with acute renal or hepatic failure.
Embora haja eliminação de radioactividade na urina em doentes e voluntários após a administração de etanercept radiomarcado, não foram observadas concentrações aumentadas de etanercept em doentes com insuficiência renal aguda ou hepática.
Simulation of dosing suggests that while older children (10-17 years of age) will have serum levels close to those seen in adults, younger children will have appreciably lower levels.
53 simulação da posologia sugere que as crianças mais velhas (10- 17 anos de idade) irão ter níveis séricos próximos dos que se obtêm nos adultos, ao passo que as mais pequenas irão apresentar níveis consideravelmente inferiores.
Mannitol Sucrose Trometamol
Manitol Sacarose Trometamol
Chemical and physical stability has been demonstrated for 48 hours at 2 – 8 C.
A estabilidade química e física foi demonstrada para 48 horas a 2ºC - 8ºC.
If not used immediately, storage times are the responsibility of the user and should normally not be longer than 6 hours at 2 – 8 C, unless reconstitution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Se não for utilizado imediatamente, o tempo de conservação é da responsabilidade do utilizador e normalmente não deve ser superior a 6 horas a 2ºC - 8ºC, excepto se a reconstituição tiver ocorrido em condições assépticas controladas e validadas.
6.4 Special precautions for storage
54 6. 4 Precauções especiais de conservação
Cartons contain 4 vials of Enbrel with 8 alcohol swabs.
As embalagens contêm 4 frascos para injectáveis de Enbrel com 8 compressas com álcool.
The solution should be clear and colourless to pale yellow with no lumps, flakes or particles.
A solução deve ser límpida e incolor a amarelo- pálido, sem grumos, flocos ou partículas.
Enbrel 25 mg powder and solvent for solution for injection.
Enbrel 25 mg pó e solvente para solução injectável.
56 Polyarticular juvenile idiopathic arthritis
Artrite idiopática juvenil poliarticular
Psoriatic arthritis
56 Artrite psoriática
Treatment of adults with moderate to severe plaque psoriasis who failed to respond to, or who have a contraindication to, or are intolerant to other systemic therapy including cyclosporine, methotrexate or PUVA (see Section 5.1).
Tratamento de adultos com psoríase em placas moderada a grave refractária ou com contra- indicação ou intolerância a outras terapêuticas sistémicas incluindo a ciclosporina, o metotrexato ou a PUVA (ver secção 5. 1).
57 Plaque psoriasis
Psoríase em placas
If re-treatment with Enbrel is indicated, the above guidance on treatment duration should be followed.
57 Se estiver indicado reiniciar o tratamento com Enbrel, as recomendações anteriores relativamente à duração do tratamento devem ser seguidas.
58 4.4 Special warnings and precautions for use
4. 4 Advertências e precauções especiais de utilização
In evaluating patients for infections, the patient’ s risk for relevant opportunistic infections (e. g., exposure to endemic mycoses) should be considered.
Ao avaliar os doentes relativamente a infecções, deve ser considerado o risco do doente para infecções oportunistas relevantes (p. ex. exposição a micoses endémicas).
It is recommended that the conduct of these tests should be recorded in the patient’ s alert card.
Recomenda- se que a realização destes testes seja registada no cartão de alerta do doente.
59 Worsening of hepatitis C
Agravamento da hepatite C
Allergic reactions
59 Reacções alérgicas
60 In the controlled portions of clinical trials of TNF-antagonists, more cases of lymphoma have been observed among patients receiving a TNF-antagonist compared with control patients.
Na parte controlada dos ensaios clínicos dos antagonistas do TNF, observaram- se mais casos de linfoma entre os doentes tratados com um antagonista do TNF comparativamente com os doentes do grupo controlo.
Haematologic reactions
60 Reacções hematológicas
All patients and parents/ caregivers should be advised that if the patient develops signs and symptoms suggestive of blood dyscrasias or infections (e. g., persistent fever, sore throat, bruising, bleeding, paleness) whilst on Enbrel, they should seek immediate medical advice.
Todos os doentes e pais/ prestadores de cuidados devem ser aconselhados a consultar de imediato o médico caso o doente desenvolva sinais e sintomas sugestivos de discrasias sanguíneas ou de infecções (p. ex. febre persistente, odinofagia, contusões, hemorragias, palidez) durante a terapêutica com Enbrel.
A careful risk/ benefit evaluation, including a neurological assessment, is recommended when prescribing Enbrel to patients with pre-existing or recent onset of CNS demyelinating disease, or to those who are considered to have an increased risk of developing demyelinating disease.
Recomenda- se uma avaliação cuidadosa da relação risco/ benefício, incluindo uma avaliação neurológica, aquando da prescrição de Enbrel a indivíduos com doença pré- existente ou episódio recente de doença desmielinizante do SNC, ou que se considere terem um risco aumentado de desenvolverem uma doença desmielinizante.
The long-term safety of Enbrel in combination with other disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD) has not been established.
A segurança a longo prazo do Enbrel em associação com outros fármacos antirreumatismais modificadores da doença (DMARD) não foi estabelecida.
61 The use of Enbrel in combination with other systemic therapies or phototherapy for the treatment of psoriasis has not been studied.
A utilização de Enbrel em associação com outras terapêuticas sistémicas ou com fototerapia no tratamento da psoríase não foi estudada.
The incidence of non-cutaneous malignancies of various types was significantly higher in patients treated with Enbrel than in the control group.
A incidência de doenças malignas não cutâneas de vários tipos foi significativamente
62 Non-interactions
Ausência de interacção
4.7 Effects on ability to drive and use machines
62 4. 7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Additionally, Enbrel has been studied in240 psoriatic arthritis patients who participated in 2 double-blind placebo-controlled studies and an open-label extension study.
O Enbrel foi ainda estudado em 240 doentes com artrite psoriática que participaram em dois estudos com dupla ocultação controlados com placebo e numa extensão de um estudo, em aberto.
63 placebo-controlled trials, serious adverse events occurred at a frequency of 4% in 349 patients treated with Enbrel compared with 5% of 152 placebo-treated patients.
Nos doentes com artrite reumatóide tratados nos ensaios controlados com placebo, os acontecimentos adversos ocorreram com uma frequência de 4% nos 349 doentes tratados com Enbrel e de 5% nos 152 doentes tratados com placebo.
In the second active-controlled trial the rate of serious adverse events after 2 years of treatment was similar among the three treatment groups (Enbrel 16%, methotrexate 15% and Enbrel in combination with methotrexate 17%).
No segundo ensaio controlado com activo, a taxa de acontecimentos adversos graves após dois anos de tratamento foi semelhante nos três grupos de tratamento (Enbrel 16%, metotrexato 15% e Enbrel em associação com o metotrexato 17%).
Rare:
63 Raras:
Serious infections (including pneumonia, cellulitis, septic arthritis, sepsis)* Tuberculosis, opportunistic infections (including invasive fungal, protozoal, bacterial and atypical mycobacterial infections)*
Tuberculose, infecções oportunistas (incluindo infecções invasivas por fungos, protozoários, bactérias e micobactérias atípicas) *
64 Skin and subcutaneous tissue disorders:
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas:
Additional information
64 Informação adicional
65 There were a total of 15 lymphomas reported in 5,966 patients treated with Enbrel in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis and psoriasis clinical trials.
Foram notificados, no total, 15 casos de linfomas em 5. 966 doentes tratados com Enbrel, nos ensaios clínicos na artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante e psoríase.
These included abscess (at various sites), bacteraemia, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarrhoea, diverticulitis, endocarditis (suspected), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, leg ulcer, mouth infection, osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonia, pyelonephritis, sepsis, septic arthritis, sinusitis, skin infection, skin ulcer, urinary tract infection, vasculitis, and wound infection.
65 colecistite, diarreia, diverticulite, endocardite (suspeita), gastroenterite, hepatite B, herpes zoster, úlcera nos membros inferiores, infecção na boca, osteomielite, otite, peritonite, pneumonia, pielonefrite, septicemia, artrite séptica, sinusite, infecção cutânea, úlcera cutânea, infecção urinária, vasculite e infecção de feridas.
There were no differences in rates of infection among patients treated with Enbrel and those treated with placebo for plaque psoriasis in placebo controlled trials of up to 24 weeks duration.
Não houve diferenças nas taxas de infecção entre os doentes com psoríase em placas tratados com Enbrel e os tratados com placebo em ensaios controlados com placebo com uma duração de 24 semanas.
Pancytopenia and aplastic anaemia
66 Pancitopenia e anemia aplástica
67 The types of infections seen in clinical trials in juvenile idiopathic arthritis patients aged 2 to 18 years were generally mild to moderate and consistent with those commonly seen in outpatient paediatric populations.
Os tipos de infecções observadas em ensaios clínicos em doentes dos 2 aos 18 anos de idade com artrite idiopática juvenil foram, em geral, ligeiras a moderadas e consistentes com as habitualmente observadas em populações pediátricas no ambulatório.
Undesirable effects in paediatric patients with plaque psoriasis
67 Efeitos indesejáveis em doentes pediátricos com psoríase em placas
One rheumatoid arthritis patient mistakenly self-administered 62 mg Enbrel subcutaneously twice weekly for 3 weeks without experiencing undesirable effects.
Um doente com artrite reumatóide administrou, por engano, 62 mg de Enbrel por via subcutânea duas vezes por semana durante três semanas sem que tenham surgido efeitos secundários.
Tumor Necrosis Factor alpha (TNF-α) inhibitors.
Inibidores do Factor de Necrose Tumoral alfa (TNF- α).
68 TNF and lymphotoxin exist predominantly as homotrimers, with their biological activity dependent on cross-linking of cell surface TNFRs.
TNF e linfotoxina existem predominantemente como homotrímeros, com a sua actividade biológica dependente da ligação cruzada dos TNFRs da superfície celular.
This section presents data from four randomised controlled trials in adults with rheumatoid arthritis, one study in polyarticular juvenile idiopathic arthritis, one study in adults with psoriatic arthritis, one study in adults with ankylosing spondylitis, one study in paediatric patients with plaque psoriasis, and four studies in adults with plaque psoriasis.
Esta secção inclui dados de quatro ensaios controlados randomizados em adultos com artrite reumatóide, um estudo na artrite idiopática juvenil poliarticular, um estudo em adultos com artrite
Enbrel 41% and 40%, placebo 8% and 5% at months 3 and 6 respectively; p < 0.01 Enbrel vs Placebo at all time points for both ACR 20 and ACR 50 responses).
Enbrel 41% e 40%, placebo 8% e 5% ao 3º e 6º mês, respectivamente; p < 0, 01 Enbrel vs placebo em todos os momentos de avaliação para as respostas ACR 20 e ACR 50).
Re-introduction of treatment with Enbrel after discontinuations of up to 24 months resulted in the same magnitudes of responses as patients who received Enbrel without interruption of therapy based on results of open-label studies.
Em estudos abertos, a reintrodução do tratamento com Enbrel após a interrupção até 24 meses provocou nestes doentes respostas de igual magnitude à dos doentes que tomaram Enbrel sem interromper o tratamento.
The efficacy of Enbrel was compared to methotrexate in a third randomised, active-controlled study with blinded radiographic evaluations as a primary endpoint in 632 adult patients with active rheumatoid arthritis (< 3 years duration) who had never received treatment with methotrexate.
A eficácia do Enbrel foi comparada com o metotrexato num estudo randomizado, controlado com activo, com avaliações radiográficas em anonimato como objectivo primário, em 632 doentes adultos com artrite reumatóide activa (< 3 anos de duração) que não tinham sido tratados anteriormente com metotrexato.
RADIOGRAPHIC PROGRESSION:
69 PROGRESSÃO RADIOGRÁFICA:
COMPARISON OF ENBREL vs METHOTREXATE IN PATIENTS WITH RA OF < 3 YEARS DURATION
COMPARAÇÃO DO ENBREL vs METOTREXATO EM DOENTES COM AR DE DURAÇÃO < 3 ANOS
70 Patients in the Enbrel in combination with methotrexate therapy group had significantly higher ACR 20, ACR 50, ACR 70 responses and improvement for DAS and HAQ scores at both 24 and 52 weeks than patients in either of the single therapy groups (results shown in table below).
Os doentes do grupo tratado com Enbrel em associação com o metotrexato tiveram respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 significativamente superiores e melhoria das pontuações DAS e HAQ às 24ª e 52ª semanas comparativamente aos doentes de qualquer um dos grupos de terapêutica isolada (os resultados são apresentados na tabela seguinte).
CLINICAL EFFICACY RESULTS AT 12 MONTHS:
70 RESULTADOS DA EFICÁCIA CLÍNICA APÓS 12 MESES:
2.3† ,
semanab
71 RADIOGRAPHIC PROGRESSION:
71 PROGRESSÃO RADIOGRÁFICA:
-0.23† ,
- 0, 23 †, φ - 0, 30 †
-0.54† ,
- 0, 54 †, φ
Patients aged 4 to 17 years with moderately to severely active polyarticular juvenile idiopathic arthritis refractory to or
Foram recrutados doentes com idades compreendidas entre os 4 e os 17 anos com artrite idiopática juvenil poliarticular activa moderada a grave e refractária ou com intolerância ao
72 intolerant of methotrexate were enrolled; patients remained on a stable dose of a single nonsteroidal anti- inflammatory drug and/ or prednisone (< 0.2 mg/ kg/ day or 10 mg maximum).
72 metotrexato; os doentes mantiveram uma dose fixa de um único anti- inflamatório não esteróide e/ ou prednisona (< 0, 2 mg/ kg/ dia ou 10 mg no máximo).
73 RESPONSES OF PATIENTS WITH PSORIATIC ARTHRITIS IN PLACEBO-CONTROLLED TRIAL Percent of Patients
73 RESPOSTAS DOS DOENTES COM ARTRITE PSORIÁTICA NO ENSAIO CONTROLADO COM PLACEBO Percentagem de Doentes Enbrela Placebo
74 Enbrel treatment resulted in improvement in physical function during the double-blind period, and this benefit was maintained during the longer-term exposure of up to 2 years.
74 O tratamento com Enbrel resultou na melhoria da função física durante o período duplamente cego, e este benefício manteve- se durante a exposição a longo prazo até 2 anos.
75 RESPONSES OF PATIENTS WITH ANKYLOSING SPONDYLITIS IN A PLACEBO-CONTROLLED TRIAL Percent of Patients
RESPOSTA DOS DOENTES COM ESPONDILITE ANQUILOSANTE NUM ENSAIO CONTROLADO COM PLACEBO Percentagem de Doentes
2 weeks 3 months 6 months
6 meses a: p < 0, 001, Enbrel vs placebo b: p = 0, 002, Enbrel vs Placebo
Among patients with ankylosing spondylitis who received Enbrel, the clinical responses were apparent at the time of the first visit (2 weeks) and were maintained through 6 months of therapy.
75 Entre os doentes com espondilite anquilosante tratados com Enbrel, as respostas clínicas foram evidentes no momento da primeira visita (2 semanas) e mantiveram- se durante os 6 meses da terapêutica.
Patients who “ failed to respond to” in the target population is defined by insufficient response (PASI < 50 or PGA less than good), or worsening of the disease while on treatment, and who were adequately dosed for a sufficiently long duration to assess response with at least each of the three major systemic therapies as available.
Doentes “ refractários a ” na população alvo define- se como apresentando resposta insuficiente (PASI < 50 ou PGA inferior a bom) ou agravamento da doença no decurso do tratamento, tendo sido tratados com uma dose adequada e durante um período suficientemente longo para avaliação da resposta, com pelo menos cada uma das três principais terapêuticas sistémicas disponíveis.
76 Study 1 was a Phase 2 study in patients with active but clinically stable plaque psoriasis involving  10% of the body surface area that were  18 years old.
O estudo 1 foi um estudo de Fase II em doentes de idade ≥ 18 anos com psoríase em placas activa mas clinicamente estável com envolvimento ≥ 10% da área corporal.
At 24 weeks, 56% of patients in the Enbrel-treated group had achieved the PASI 75 compared to 5% of placebo-treated patients.
76 atingido o PASI 75 comparativamente a 5% dos doentes tratados com placebo.
Key results of studies 2, 3 and 4 are shown below.
Os principais resultados dos estudos 2, 3 e 4 são apresentados na tabela seguinte:
--------Enbrel--------- --------Enbrel-------
-------- Enbrel --------- -------- Enbrel ------ -
*p  0.0001 compared with placebo a.
* p ≤ 0, 0001 comparativamente ao placebo c.
77 Study 2 also had a drug withdrawal period during which patients who achieved a PASI improvement of at least 50% at week 24 had treatment stopped.
O estudo 2 também teve um período de interrupção do fármaco durante o qual os doentes que atingissem uma melhoria do PASI de, pelo menos, 50% à 24ª semana paravam o tratamento.
Paediatric patients with plaque psoriasis
77 Doentes pediátricos com psoríase em placas
78 Antibodies to Enbrel
Anticorpos contra o Enbrel
5.2 Pharmacokinetic properties
78 5. 2 Propriedades farmacocinéticas
Mean serum concentration profiles at steady state in treated RA patients were Cmax of 2.4 mg/ l vs 2.6 mg/ l, Cmin of 1.2 mg/ l vs 1.4 mg/ l and partial AUC of 297 mgh/ l vs 316 mgh/ l for 50 mg Enbrel once weekly (n=21) vs 25 mg Enbrel twice weekly (n=16), respectively.
Os perfis das médias das concentrações séricas no estado estacionário em doentes com AR foram Cmáx de 2, 4 mg/ l vs 2, 6 mg/ l, Cmin de 1, 2 mg/ l vs 1, 4 mg/ l e AUC parcial de 297 mg. h/ l vs 316 mg. h/ l para 50 mg de Enbrel uma vez por semana (n=21) vs 25 mg de Enbrel duas vezes por semana (n=16), respectivamente.
In a population pharmacokinetics analysis in ankylosing spondylitis patients the etanercept steady state AUCs were 466  g hr/ ml and 474  g hr/ ml for 50 mg Enbrel once weekly (N= 154) and 25 mg twice weekly (N = 148), respectively.
Na análise farmacocinética de uma população de doentes com espondilite anquilosante, as AUCs do etanercept no estado estacionário foram de 466 µg. h/ ml e de 474 µg. h/ ml para 50 mg de Enbrel uma vez por semana (n=154) e 25 mg duas vezes por semana (n=148), respectivamente.
79 Although there is elimination of radioactivity in urine after administration of radiolabelled etanercept to patients and volunteers, increased etanercept concentrations were not observed in patients with acute renal or hepatic failure.
Embora haja eliminação de radioactividade na urina em doentes e voluntários após a administração de etanercept radiomarcado, não foram observadas concentrações aumentadas de etanercept em doentes com insuficiência renal aguda ou hepática.
Simulation of dosing suggests that while older children (10-17 years of age) will have serum levels close to those seen in adults, younger children will have appreciably lower levels.
79 simulação da posologia sugere que as crianças mais velhas (10- 17 anos de idade) irão ter níveis séricos próximos dos que se obtêm nos adultos, ao passo que as mais pequenas irão apresentar níveis consideravelmente inferiores.
If not used immediately, storage times are the responsibility of the user and should normally not be longer than 6 hours at 2 – 8 C, unless reconstitution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
80 responsabilidade do utilizador e normalmente não deve ser superior a 6 horas a 2ºC - 8ºC, excepto se a reconstituição tiver ocorrido em condições assépticas controladas e validadas.
The syringes are type I glass.
As seringas são de vidro tipo I.
Cartons contain 4, 8 or 24 vials of Enbrel with 4, 8 or 24 pre-filled solvent syringes, 4, 8 or 24 needles, 4, 8 or 24 vial adaptors and 8, 16 or 48 alcohol swabs.
As embalagens contêm 4, 8 ou 24 frascos para injectáveis de Enbrel com 4, 8 ou 24 seringas pré- cheias de solvente, 4, 8 ou 24 agulhas, 4, 8 ou 24 adaptadores para os frascos para injectáveis e 8, 16 ou 48 compressas com álcool.
Some white
A solução deve ser límpida e incolor a amarelo- pálido, sem grumos, flocos ou partículas.
81 foam may remain in the vial – this is normal.
Pode permanecer alguma espuma branca no frasco para injectáveis – isto é normal.
Enbrel 50 mg powder for solution for injection.
Enbrel 50 mg pó para solução injectável.
Each vial contains 50 mg of etanercept.
Cada frasco para injectáveis contém 50 mg de etanercept.
Psoriatic arthritis
Artrite psoriática
Enbrel has been shown to improve physical
O Enbrel demonstrou melhorar a função física em doentes com artrite psoriática e atrasar a taxa de progressão das lesões das articulações periféricas, avaliadas por raio- X, em doentes com sub- tipos poliarticulares simétricos da doença.
83 function in patients with psoriatic arthritis, and to reduce the rate of progression of peripheral joint damage as measured by X-ray in patients with polyarticular symmetrical subtypes of the disease.
83 Espondilite anquilosante
Enbrel treatment should be initiated and supervised by specialist physicians experienced in the diagnosis and treatment of rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, plaque psoriasis or paediatric plaque psoriasis.
O tratamento com Enbrel deve ser iniciado e acompanhado por médicos especialistas com experiência no diagnóstico e tratamento da artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, psoríase em placas ou psoríase em placas em pediatria.
Alternatively, 50 mg Enbrel administered once weekly has been shown to be safe and effective (see section 5.1).
Em alternativa, a administração de 50 mg uma vez por semana demonstrou ser segura e eficaz (ver secção 5. 1).
The recommended dose is 25 mg Enbrel administered twice weekly, or 50 mg Enbrel administered once weekly.
A posologia recomendada é de 25 mg de Enbrel duas vezes por semana ou 50 mg uma vez por semana.
84 If re-treatment with Enbrel is indicated, the above guidance on treatment duration should be followed.
Se estiver indicado reiniciar o tratamento com Enbrel, as recomendações anteriores relativamente à duração do tratamento devem ser seguidas.
Children and adolescents
84 Crianças e adolescentes
Administration of Enbrel should be discontinued if a patient develops a serious infection.
A administração de Enbrel deve ser interrompida caso o doente desenvolva uma infecção grave.
85 Tuberculosis
85 com história pessoal de tuberculose ou eventual contacto prévio com a tuberculose e terapêutica imunossupressora prévia e/ ou actual.
Worsening of hepatitis C
Agravamento da hepatite C
86 Allergic reactions
Reacções alérgicas
In a study of 49 adult patients with rheumatoid arthritis treated with Enbrel, there was no evidence of depression of delayed-type hypersensitivity, depression of immunoglobulin levels, or change in enumeration of effector cell populations.
Num estudo com 49 doentes adultos com artrite reumatóide tratados com Enbrel, não se observou diminuição da hipersensibilidade de tipo retardada,
In the controlled portions of clinical trials of TNF-antagonists, more cases of lymphoma have been observed among patients receiving a TNF-antagonist compared with control patients.
Na parte controlada dos ensaios clínicos dos antagonistas do TNF, observaram- se mais casos de linfoma entre os doentes tratados com um antagonista do TNF comparativamente com os doentes do grupo controlo.
87 Haematologic reactions
Reacções hematológicas
There have been rare reports of CNS demyelinating disorders in patients treated with Enbrel (see section 4.8) Although no clinical trials have been performed evaluating Enbrel therapy in patients with multiple sclerosis, clinical trials of other TNF antagonists in patients with multiple sclerosis have shown increases in disease activity.
Embora não tenham sido realizados ensaios clínicos para avaliar a terapêutica com Enbrel em doentes com esclerose múltipla, em ensaios clínicos com outros antagonistas do TNF
The use of Enbrel in combination with other systemic therapies or phototherapy for the treatment of psoriasis has not been studied.
A utilização de Enbrel em associação com outras terapêuticas sistémicas ou com fototerapia no tratamento da psoríase não foi estudada.
88 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4. 5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Concurrent Enbrel and abatacept treatment
88 Tratamento concomitante com Enbrel e abatacept
Non-interactions
Ausência de interacção
89 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4. 7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
In the second active-controlled trial, the rate of discontinuation for adverse events after 2 years of treatment was similar among all three treatment groups, Enbrel (16%), methotrexate (21%) and Enbrel in combination with methotrexate (17%).
No segundo ensaio controlado com activo a taxa de interrupção devida a acontecimentos adversos após dois anos de tratamento foi semelhante nos
In double-blind clinical trials comparing Enbrel to placebo, injection site reactions were the most frequent adverse events among Enbrel-treated patients.
Nos ensaios clínicos com dupla ocultação comparativos de Enbrel com placebo, os acontecimentos adversos mais frequentes nos doentes tratados com Enbrel foram as reacções no local de injecção.
Among patients with rheumatoid arthritis treated in placebo-controlled trials, serious adverse events occurred at a frequency of 4% in 349 patients treated with Enbrel compared with 5% of 152 placebo-treated patients.
Nos doentes com artrite reumatóide tratados nos ensaios controlados com placebo, os acontecimentos adversos ocorreram com uma frequência de 4% nos 349 doentes tratados com Enbrel e de 5% nos 152 doentes tratados com placebo.
90
Doenças do sangue
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders:
90 Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino:
91 Additional information
Informação adicional
A total of 2 malignancies were reported in clinical studies of approximately 2 years duration involving 240 Enbrel-treated psoriatic arthritis patients.
Foram notificados 2 casos de doenças malignas nos estudos clínicos com a duração de aproximadamente 2 anos, envolvendo 240
There were a total of 15 lymphomas reported in 5,966 patients treated with Enbrel in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis and psoriasis clinical trials.
Foram notificados, no total, 15 casos de linfomas em 5. 966 doentes tratados com Enbrel, nos ensaios clínicos na artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante e psoríase.
92 Serious infections
Infecções graves
Opportunistic infections have been reported in association with Enbrel including invasive fungal, protozoal, bacterial (including Listeria and Legionella), and atypical mycobacterial infections.
92 Foram notificadas infecções oportunistas em associação com Enbrel incluindo infecções invasivas por fungos, protozoários, bactérias (incluindo Listeria e Legionella) e micobactérias atípicas.
In postmarketing experience, approximately half of all of the case reports of opportunistic infections worldwide were invasive fungal infections.
Na experiência pós- comercialização, aproximadamente metade de todos os casos notificados de infecções oportunistas em todo o mundo foram de infecções fúngicas invasivas.
93 There have been rare reports of patients, including rheumatoid factor positive patients, who have developed other autoantibodies in conjunction with a lupus-like syndrome or rashes that are compatible with subacute cutaneous lupus or discoid lupus by clinical presentation and biopsy.
Foram notificados casos raros de doentes, incluindo aqueles com factor reumatóide positivo, que desenvolveram outros auto- anticorpos conjuntamente com uma síndrome tipo lúpus ou erupções cutâneas compatíveis com lúpus cutâneo subagudo ou lúpus discóide pela apresentação clínica e biópsia.
In studies when adult patients received concurrent treatment with Enbrel plus anakinra, a higher rate of serious infections compared to Enbrel alone was observed and 2% of patients (3/ 139) developed neutropenia (absolute neutrophil count < 1000 / mm 3).
Em estudos realizados, observou- se um maior índice de infecções graves quando os doentes adultos receberam tratamento concomitante com Enbrel e anacinra comparativamente à utilização isolada de Enbrel e 2% dos doentes (3/ 139) desenvolveram neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos < 1000/ mm3).