qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
MPA is a potent, selective, uncompetitive and reversible inhibitor of inosine monophosphate dehydrogenase, and therefore inhibits the de novo pathway of guanosine nucleotide synthesis without incorporation into DNA.
O AMF é um inibidor potente, selectivo, não competitivo e reversível da inosina monofosfato desidrogenase inibindo por isso a via de novo da síntese do nucleótido da guanosina sem incorporação no ADN.
Following intravenous administration, mycophenolate mofetil undergoes rapid and complete metabolism to the active metabolite, MPA.
Após administração intravenosa, o micofenolato de mofetil sofre uma absorção rápida e uma metabolização completa no metabolito activo AMF.
The parent substance mycophenolate mofetil can be measured systemically during intravenous infusion; however, after oral administration it is below the limit of quantitation (0.4 μ g/ ml).
No entanto, após administração oral, encontra- se numa concentração inferior ao limite de quantificação (0, 4 μg/ ml).
As a result of enterohepatic recirculation, secondary increases in plasma MPA concentration are usually observed at approximately 6 – 12 hours post-dose.
Como resultado do ciclo entero- hepático, os aumentos secundários da concentração do AMF no plasma são observados, geralmente, 6- 12 horas aproximadamente após a administração da dose.
A reduction in the AUC of MPA of approximately 40% is associated with the co-administration of cholestyramine (4 g TID), indicating that there is a significant amount of enterohepatic recirculation.
A administração concomitante da colestiramina (4 g, três vezes por dia) está associada a uma redução de, aproximadamente, 40%, da AUC do AMF o que indica que existe uma significativa recirculação entero- hepática.
Orally administered radiolabelled mycophenolate mofetil results in complete recovery of the administered dose, with 93% of the administered dose recovered in the urine and 6% recovered in faeces.
O micofenolato de mofetil radiomarcado, administrado por via oral originou uma recuperação completa da dose administrada, sendo 93% da dose administrada recuperada na urina e 6% recuperada nas fezes.
At clinically encountered concentrations, MPA and MPAG are not removed by haemodialysis.
Nas concentrações clínicas encontradas, o AMF e o GAMF não são removidos por hemodiálise.
MPA AUC values obtained following administration of 1 g BID intravenous CellCept to renal transplant patients in the early post- transplant phase are comparable to those observed following 1 g BID oral CellCept.
Os valores da AUC do AMF, obtidos após administração de 1 g, duas vezes por dia, de CellCept por via intravenosa a doentes com transplante renal no período inicial após o transplante, são comparáveis aos observados após administração de 1 g de CellCept, duas vezes, por dia por via oral.
In hepatic transplant patients, administration of 1 g BID intravenous CellCept followed by 1.5 g BID oral CellCept resulted in MPA AUC values similar to those found in renal transplant patients administered 1 g CellCept BID.
Em doentes com transplante hepático, a administração de 1 g de CellCept, duas vezes por dia, por via intravenosa seguido de 1, 5 g de CellCept, duas vezes por dia, por via oral, originou valores da AUC do AMF semelhantes aos obtidos em doentes com transplante renal aos quais foi administrado 1 g de CellCept duas vezes por dia.
In a single dose study (6 subjects/ group), mean plasma MPA AUC observed in subjects with severe chronic renal impairment (glomerular filtration rate < 25 ml• min-1• 1.73 m-2) were 28 – 75% higher relative to the means observed in normal healthy subjects or subjects with lesser degrees of renal impairment.
Num estudo de dose única (6 indivíduos/ grupo), a AUC média do AMF no plasma, observada em indivíduos com disfunção renal crónica grave (taxa de filtração glomerular < 25 ml• min 1• 1, 73 m 2), foi 28- 75% superior às médias observadas em indivíduos saudáveis normais ou em indivíduos com menor grau de disfunção renal.
However, the mean single dose MPAG AUC was 3 – 6 fold higher in subjects with severe 21 renal impairment than in subjects with mild renal impairment or normal healthy subjects, consistent with the known renal elimination of MPAG.
No entanto, a AUC média do GAMF correspondente à dose única, foi 3- 6 vezes superior em indivíduos com disfunção renal grave do que em indivíduos com disfunção renal ligeira ou indivíduos saudáveis e normais, de acordo com a eliminação renal conhecida do GAMF.
No data are available for hepatic transplant patients with severe chronic renal impairment.
Não existem dados disponíveis referentes a doentes com transplante hepático com disfunção renal crónica grave.
Delayed renal graft function:
Função tardia do enxerto renal no pós- transplante:
In patients with delayed renal graft function post-transplant, mean MPA AUC (0– 12h) was comparable to that seen in post-transplant patients without delayed graft function.
Em doentes com função tardia do enxerto renal no pós- transplante, a AUC (0- 12 h) média do AMF foi comparável à observada em doentes transplantados sem função tardia do enxerto.
Mean plasma MPAG AUC (0-12h) was 2 – 3-fold higher than in post-transplant patients without delayed graft function.
A AUC (0- 12 h) média do GAMF no plasma foi 2- 3 vezes superior em relação aos doentes transplantados sem função tardia do enxerto.
There may be a transient increase in the free fraction and concentration of plasma MPA in patients with delayed renal graft function.
Pode ocorrer um aumento transitório da fracção livre da concentração plasmática de AMF em doentes com função tardia do enxerto renal.
Elderly patients (≥ 65 years):
22 Doentes idosos (≥ 65 anos):
The highest dose tested in the animal carcinogenicity studies resulted in approximately 2 – 3 times the systemic exposure (AUC or Cmax) observed in renal transplant patients at the recommended clinical dose of 2 g/ day.
A dose mais elevada testada nos estudos de carcinogenicidade animal resultou em aproximadamente 2 a 3 vezes a exposição sistémica (AUC ou Cmax) observada nos doentes com transplante renal, com a dose clínica recomendada de 2 g/ dia.
Mycophenolate mofetil had no effect on fertility of male rats at oral doses up to 20 mg• kg-1• day-1.
O micofenolato de mofetil não teve qualquer efeito na fertilidade do rato macho, em doses orais até 20 mg• kg- 1• dia- 1.
The systemic exposure at this dose represents 2 – 3 times the clinical exposure at the recommended clinical dose of 2 g/ day.
A exposição sistémica a esta dose representa 2 a 3 vezes a exposição clínica à dose clínica recomendada de 2 g/ dia.
The systemic exposure at this dose was approximately 0.5 times the clinical exposure at the recommended clinical dose of 2 g/ day.
A exposição sistémica a esta dose foi aproximadamente 0, 5 vezes a exposição clínica à dose clínica recomendada de 2 g/ dia.
No effects on fertility or reproductive parameters were evident in the dams or in the subsequent generation.
Não se verificaram efeitos sobre os parâmetros de fertilidade e reprodução nas fêmeas com crias ou na geração seguinte.
The systemic
Nos estudos teratológicos, no rato e coelho, ocorreu reabsorção fetal e malformações no rato com 6 mg• kg- 1• dia- 1 (incluindo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) e no coelho, com 90 mg• kg- 1• dia- 1 (incluindo anomalias cardiovasculares e renais, tais como ectopia cordial, rins ectópicos, hérnia do diafragma e umbilical), na ausência de toxicidade materna.
22 exposure at these levels is approximately equivalent to or less than 0.5 times the clinical exposure at the recommended clinical dose of 2 g/ day.
A exposição sistémica a estes níveis é, aproximadamente, equivalente a, ou menor do que, 0, 5 vezes a exposição clínica à dose clínica recomendada de 2 g/ dia.
The haematopoietic and lymphoid systems were the primary organs affected in toxicology studies conducted with mycophenolate mofetil in the rat, mouse, dog and monkey.
Os sistemas hematopoiético e linfóide foram os primeiros a ser afectados nos estudos toxicológicos com micofenolato de mofetil, realizados no rato, ratinho, cão e macaco.
These effects occurred at systemic exposure levels that are equivalent to or less than the clinical exposure at the recommended dose of 2 g/ day.
Estes efeitos ocorreram a níveis de exposição sistémica que são equivalentes a, ou menores do que, a exposição clínica à dose recomendada de 2 g/ dia.
Gastrointestinal effects were observed in the dog at systemic exposure levels equivalent to or less than the clinical exposure at the recommended dose.
Foram observados efeitos gastrointestinais no cão, para níveis de exposição sistémica equivalentes a, ou menores do que, a exposição clínica obtida com as doses recomendadas.
Gastrointestinal and renal effects consistent with dehydration were also observed in the monkey at the highest dose (systemic exposure levels equivalent to or greater than clinical exposure).
Os efeitos gastrointestinais e renais consistentes com a desidratação foram também observados no macaco com a dose mais elevada (níveis de exposição sistémica equivalente a ou superior à exposição clínica).
The nonclinical toxicity profile of mycophenolate mofetil appears to be consistent with adverse events observed in human clinical trials which now provide safety data of more relevance to the patient population (see section 4.8).
O perfil de toxicidade não clínica do micofenolato de mofetil parece ser consistente com os efeitos adversos observados nos ensaios clínicos, que agora fornecem dados de maior relevância relativos à população de doentes (ver secção 4. 8).
CellCept 500 mg powder for concentrate for solution for infusion: polysorbate 80 citric acid hydrochloric acid sodium chloride.
Polissorbato 80 ácido cítrico ácido clorídrico cloreto de sódio.
CellCept 500 mg powder for concentrate for solution for infusion solution should not be mixed or administered concurrently via the same catheter with other intravenous medicinal products or infusion admixtures.
A solução de perfusão de CellCept 500 mg pó para concentrado para solução para perfusão não deve ser misturada nem administrada concomitantemente pelo mesmo catéter com outros medicamentos de administração intravenosa, nem com pré- misturas para perfusão.
This medicinal product must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section 6.6.
Este medicamento não deve ser misturado com outros, excepto os mencionados na secção 6. 6.
Powder for concentrate for solution for infusion:
Pó para concentrado para solução para perfusão:
Reconstituted solution and infusion solution:
Solução reconstituída e solução para perfusão:
If the infusion solution is not prepared immediately prior to administration, the commencement of administration of the infusion solution should be within 3 hours from reconstitution and dilution of the medicinal product.
Se a solução para perfusão não for preparada imediatamente antes da administração, a administração da solução para perfusão deverá ser iniciada nas 3 horas que se seguem à reconstituição e diluição do medicamento.
Do not store above 30 °C.
Não conservar acima de 30°C.
Store at 15 – 30°C.
Conservar a 15- 30°C.
20 ml type I clear glass vials with grey butyl rubber stopper and aluminium seals with plastic flip-off caps.
Frascos para injectáveis de 20 ml de vidro transparente do Tipo I, com rolha de borracha butílica cinzenta, selo de alumínio e fecho não roscado de plástico.
CellCept 500 mg powder for concentrate for solution for infusion is available in packs containing 4 vials.
CellCept 500 mg pó para concentrado para solução para perfusão encontra- se disponível em embalagens contendo 4 frascos para injectáveis.
23 6.6 Special precautions for disposal and other handling
6. 6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Preparation of Infusion Solution (6 mg/ ml)
Preparação da solução para perfusão (6 mg/ ml)
CellCept 500 mg powder for concentrate for solution for infusion does not contain an antibacterial preservative; therefore, reconstitution and dilution of the product must be performed under aseptic conditions.
CellCept 500 mg pó para concentrado para solução para perfusão não contém conservantes antibacterianos, pelo que a sua reconstituição e diluição deve ser realizada em condições de assepsia.
CellCept 500 mg powder for concentrate for solution for infusion must be prepared in two steps: the first step is a reconstitution step with glucose intravenous infusion 5% and the second step is a dilution step with glucose intravenous infusion 5%.
CellCept 500 mg pó para concentrado para solução para perfusão deve ser preparado em duas etapas: a primeira, consiste na etapa de reconstituição com solução de glucose a 5% para perfusão e a segunda, consiste na etapa de diluição com solução de glucose a 5% para perfusão.
A detailed description of the preparation is given below:
Segue- se uma descrição pormenorizada do modo de preparação:
Two vials of CellCept 500 mg powder for concentrate for solution for infusion are used for preparing each 1 g dose.
Etapa 1 a) Para preparar cada dose de 1 g são necessários dois frascos para injectáveis de CellCept 500 mg pó para concentrado para solução para perfusão.
Reconstitute the content of each vial by injecting 14 ml of glucose intravenous infusion 5%.
Reconstituir o conteúdo de cada frasco para injectáveis injectando 14 ml da solução de glucose a 5% para perfusão intravenosa.
Gently shake the vial to dissolve the medicinal product yielding a slightly yellow solution.
b) Agitar suavemente o frasco para injectáveis para dissolver o medicamento, de forma a obter uma solução ligeiramente amarelada.
Inspect the resulting solution for particulate matter and discoloration prior to further dilution.
24 c) Verificar se a solução resultante apresenta partículas ou coloração antes de prosseguir a diluição.
Discard the vial if particulate matter or discoloration is observed.
Rejeitar o frasco para injectáveis no caso de se observarem partículas em suspensão ou coloração.
2 x 15 ml) into 140 ml of glucose intravenous infusion 5%.
Etapa 2 a) Diluir os dois frascos para injectáveis anteriormente reconstituídos (aproximadamente 2 x 15 ml) em 140 ml de solução de glucose a 5% para perfusão.
The final concentration of the solution is 6 mg/ ml mycophenolate mofetil.
A concentração final da solução é de 6 mg de micofenolato de mofetil/ ml.
Discard the infusion solution if particulate matter or discoloration is observed.
b) Verificar se a solução de perfusão resultante apresenta partículas em suspensão ou coloração e rejeitar a solução para perfusão caso se verifique qualquer uma das situações atrás descritas.
If the infusion solution is not prepared immediately prior to administration, the commencement of administration of the infusion solution should be within 3 hours from reconstitution and dilution of the medicinal product.
Se a solução para perfusão não for preparada imediatamente antes da administração, o início da administração da solução para perfusão deverá ser feito nas 3 horas que se seguem à reconstituição e diluição do medicamento.
Keep solutions at 15 – 30° C.
Manter as soluções a 15- 30ºC.
Because mycophenolate mofetil has demonstrated teratogenic effects in rats and rabbits, avoid direct contact of prepared solutions of CellCept 500 mg powder for concentrate for solution for infusion with skin or mucous membranes.
Dado que o micofenolato de mofetil tem demonstrado possuir efeitos teratogénicos no rato e no coelho, deve- se evitar o contacto directo das soluções preparadas de CellCept 500 mg pó para concentrado para solução para perfusão com a pele e mucosas.
If such contact occurs, wash thoroughly with soap and water; rinse eyes with plain water.
Os olhos devem ser lavados apenas com água.
EU/ 1/ 96/ 005/ 005 CellCept
EU/ 1/ 96/ 005/ 005 CellCept (4 frascos para injectáveis)
14 February 1996 Date of latest renewal:
Data da renovação mais recente:
CellCept 1 g/ 5 ml powder for oral suspension.
CellCept 1 g/ 5 ml pó para suspensão oral.
Each bottle contains 35 g mycophenolate mofetil in 110 g powder for oral suspension.
Cada frasco contém 35 g de micofenolato de mofetil em 110 g de pó para suspensão oral.
5 ml of the reconstituted suspension contains 1 g of mycophenolate mofetil.
5 ml da suspensão reconstituída contém 1 g de micofenolato de mofetil.
Powder for oral suspension.
Pó para suspensão oral.
CellCept 1 g/ 5 ml powder for oral suspension is indicated in combination with ciclosporin and corticosteroids for the prophylaxis of acute transplant rejection in patients receiving allogeneic renal, cardiac or hepatic transplants.
CellCept 1 g/ 5 ml pó para suspensão oral está indicado, em associação com a ciclosporina e corticosteróides, na profilaxia da rejeição aguda do transplante, em doentes com transplante alogénico renal, cardíaco ou hepático.
Adults: oral CellCept 1 g/ 5 ml powder for oral suspension should be initiated within 72 hours following transplantation.
Adultos: a administração oral de CellCept 1 g/ 5 ml pó para suspensão oral deverá ser iniciada nas 72 horas que se seguem ao transplante.
5 ml oral suspension twice daily.
A dose recomendada em doentes com transplante renal é de 1 g, 2 vezes por dia (dose diária de 2 g), isto é, 5 ml de suspensão oral, 2 vezes por dia.
Children and adolescents (aged 2 to 18 years): the recommended dose of CellCept 1 g/ 5 ml powder for oral suspension is 600 mg/ m2 administered twice daily (up to a maximum of 2 g/ 10 ml oral suspension daily).
Crianças e adolescentes (com idade entre os 2 e os 18 anos): a dose recomendada de CellCept 1 g/ 5 ml pó para suspensão oral é de 600 mg/ m2, administrada duas vezes por dia (até um máximo de 2 g/ 10 ml de suspensão oral, diários).
These are insufficient to make dosage recommendations, and therefore use in this age group is not recommended.
Estes são insuficientes para estabelecer recomendações posológicas, pelo que não se recomenda a utilização neste grupo etário.
Adults: oral CellCept should be initiated within 5 days following transplantation.
Adultos: a administração oral de CellCept deve ser iniciada nos 5 dias que se seguem ao transplante.
The recommended dose in cardiac transplant patients is 1.5 g administered twice daily (3 g daily dose).
A dose recomendada nos doentes com transplante cardíaco é de 1, 5 g, 2 vezes por dia (dose diária de 3 g).
Children: no data are available for paediatric cardiac transplant patients.
Crianças: não existem dados disponíveis referentes a doentes pediátricos com transplante cardíaco.
26 Use in hepatic transplant:
26 Utilização no transplante hepático:
IV CellCept should be administered for the first 4 days following hepatic transplant, with oral CellCept initiated as soon after this as it can be tolerated.
Adultos: deve administrar- se CellCept IV durante os primeiros 4 dias após o transplante hepático, iniciando- se depois disto a administração oral de CellCept assim que este possa ser tolerado.
The recommended oral dose in hepatic transplant patients is 1.5 g administered twice daily (3 g daily dose).
A dose oral recomendada em doentes com transplante hepático é de 1, 5 g administrados duas vezes por dia (dose diária de 3 g).
Children: no data are available for paediatric hepatic transplant patients.
Crianças: não existem dados disponíveis referentes a doentes pediátricos com transplante hepático.
Use in elderly (≥ 65 years): the recommended dose of 1 g administered twice a day for renal transplant patients and 1.5 g twice a day for cardiac or hepatic transplant patients is appropriate for the elderly.
Utilização em idosos (≥ 65 anos): as doses recomendadas de 1 g, 2 vezes por dia, nos doentes com transplante renal e de 1, 5 g, duas vezes por dia, nos doentes com transplante cardíaco ou hepático, são adequadas para doentes idosos.
Use in renal impairment: in renal transplant patients with severe chronic renal impairment (glomerular filtration rate < 25 ml• min-1• 1.73 m-2), outside the immediate post-transplant period, doses greater than 1 g administered twice a day should be avoided.
Utilização na disfunção renal: em doentes com transplante renal e disfunção renal crónica grave (taxa de filtração glomerular < 25ml• min- 1• 1, 73 m- 2), fora do período pós- transplante imediato, deverão ser evitadas doses superiores a 1 g, duas vezes por dia.
(see section 5.2).
Não são necessários ajustes de dose em doentes com função tardia do enxerto renal no período pós- operatório (ver secção 5. 2).
No data are available for cardiac transplant patients with severe hepatic parenchymal disease.
Não existem dados disponíveis relativos a doentes com transplante cardíaco com doença parenquimatosa hepática grave.
Note If required, CellCept 1 g/ 5 ml powder for oral suspension can be administered via a nasogastric tube with a minimum size of 8 French (minimum 1.7 mm interior diameter).
Nota Se necessário, CellCept 1 g/ 5 ml pó para suspensão oral pode ser administrado usando uma sonda nasogástrica com um tamanho mínimo de 8 French (diâmetro interior mínimo de 1, 7 mm).
Patients receiving immunosuppressive regimens involving combinations of medicinal products, including CellCept, are at increased risk of developing lymphomas and other malignancies, particularly of the skin (see section 4.8).
Os doentes em tratamento com regimes imunossupressores envolvendo associações de medicamentos, incluindo CellCept, apresentam um risco aumentado de desenvolverem linfomas e outros tumores malignos, particularmente da pele (ver secção 4. 8).
The risk appears to be related to the intensity and duration of immunosuppression rather than to the use of any specific agent.
O risco parece estar mais relacionado com a intensidade e duração do efeito imunossupressor do que com a utilização de um agente específico.
As general advice to minimise the risk for skin cancer, exposure to sunlight and UV light should be limited by wearing protective clothing and using a sunscreen with a high protection factor.
De modo a minimizar o risco de ocorrência de cancro da pele, a exposição ao sol ou a radiação UV deve ser limitada pelo uso de vestuário protector e pela aplicação de protector solar com elevado índice de protecção.
Patients treated with immunosuppressants, including CellCept, are at increased risk for opportunistic infections (bacterial, fungal, viral and protozoal), fatal infections and sepsis (see section 4.8).
27 Os doentes tratados com imunossupressores, incluindo CellCept, apresentam risco aumentado de infecções oportunistas (bacterianas, fúngicas, virais e protozoárias), infecções fatais e sépsis (ver secção 4. 8).
Among the opportunistic infections are BK virus associated nephropathy and JC virus associated progressive
Entre as infecções oportunistas encontram- se o vírus BK associado a nefropatia e o vírus JC associado a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP).
Patients receiving CellCept should be monitored for neutropenia, which may be related to CellCept itself, concomitant medications, viral infections, or some combination of these causes.
Os doentes em tratamento com CellCept devem ser monitorizados para despiste da neutropenia que pode estar relacionada com o próprio CellCept, com a medicação concomitante, infecções virais ou com uma associação destas causas.
Patients taking CellCept should have complete blood counts weekly during the first month, twice monthly for the second and third months of treatment, then monthly through the first year.
Os doentes em tratamento com CellCept deverão realizar hemogramas completos semanalmente durante o primeiro mês, duas vezes por mês durante o segundo e terceiro meses de tratamento e mensalmente ao longo do primeiro ano.
If neutropenia develops (absolute neutrophil count < 1.3 x 103/ µl), it may be appropriate to interrupt or discontinue CellCept.
Se houver desenvolvimento de neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos < 1, 3 x 103 / μl), pode ser adequado interromper ou descontinuar o tratamento com CellCept.
Because CellCept has been associated with an increased incidence of digestive system adverse events, including infrequent cases of gastrointestinal tract ulceration, haemorrhage and perforation, CellCept should be administered with caution in patients with active serious digestive system disease.
CellCept tem sido associado a um aumento da incidência de efeitos adversos no aparelho digestivo, incluindo casos pouco frequentes de úlcera gastrintestinal, hemorragias e perfuração, pelo que CellCept deverá ser administrado com precaução em doentes com patologia activa e grave do aparelho digestivo.
In view of the significant reduction in the AUC of MPA by cholestyramine, caution should be used in the concomitant administration of CellCept with medicinal products that interfere with enterohepatic recirculation because of the potential to reduce the efficacy of CellCept.
Dada a redução significativa da AUC do AMF pela colestiramina, dever- se- á ter precaução aquando da administração concomitante de CellCept com medicamentos que interfiram na recirculação entero - hepática devido à potencial redução da eficácia de CellCept.
CellCept 1 g/ 5 ml powder for oral suspension contains aspartame.
CellCept 1 g/ 5 ml pó para suspensão oral contém aspartamo.
Therefore, care should be taken if CellCept 1 g/ 5 ml powder for oral suspension is administered to patients with phenylketonuria (see section 6.1)
Assim, dever- se- á ter precaução quando CellCept 1 g/ 5 ml pó para suspensão oral for administrado a doentes com fenilcetonúria (ver secção 6. 1).
This medicinal product contains sorbitol.
Este medicamento contém sorbitol.
Patients with rare hereditary problems of fructose intolerance should not take this medicine.
Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose não devem tomar este medicamento.
Aciclovir: higher aciclovir plasma concentrations were observed when mycophenolate mofetil was administered with aciclovir in comparison to the administration of aciclovir alone.
Aciclovir: observaram- se concentrações plasmáticas de aciclovir superiores quando o micofenolato de mofetil foi administrado com aciclovir, em comparação com a administração de aciclovir isoladamente.
Because MPAG plasma concentrations are increased in the presence of renal impairment, as are aciclovir concentrations, the potential exists for mycophenolate mofetil and aciclovir, or its prodrugs, e. g. valaciclovir, to compete for tubular secretion and further increases in concentrations of both substances may occur.
28 como as concentrações de aciclovir, existe potencial para o micofenolato de mofetil e o aciclovir, ou os seus pró- fármacos (por exemplo, valaciclovir), competirem pela secreção tubular e poderão posteriormente ocorrer aumentos das concentrações de ambas as substâncias.
Antacids with magnesium and aluminium hydroxides: absorption of mycophenolate mofetil was decreased when administered with antacids.
Anti- ácidos com hidróxidos de magnésio e alumínio: a absorção do micofenolato de mofetil diminuiu quando este foi administrado com anti- ácidos.
(see section 4.4, and section 5.2).
Colestiramina: após administração de 1, 5 g de micofenolato de mofetil, em dose única, a indivíduos saudáveis e normais, previamente tratados com 4 g de colestiramina, três vezes por dia, durante 4 dias, verificou- se uma redução de 40% na AUC do AMF (ver secção 4. 4 e secção 5. 2).
Caution should be used during concomitant administration because of the potential to reduce efficacy of CellCept.
Deve- se ter cuidado durante a administração concomitante dado o potencial para reduzir a eficácia de CellCept.
Ciclosporin A: ciclosporin A (CsA) pharmacokinetics are unaffected by mycophenolate mofetil.
Ciclosporina A: a farmacocinética da ciclosporina A (CsA) não é afectada pelo micofenolato de mofetil.
Ganciclovir: based on the results of a single dose administration study of recommended doses of oral mycophenolate and IV ganciclovir and the known effects of renal impairment on the pharmacokinetics of CellCept (see section 4.2) and ganciclovir, it is anticipated that co-administration of these agents (which compete for mechanisms of renal tubular secretion) will result in increases in MPAG and ganciclovir concentration.
Ganciclovir: com base nos resultados de um estudo de administração em dose única, das doses recomendadas de micofenolato, por via oral, e de ganciclovir i. v., e nos efeitos conhecidos da disfunção renal sobre a farmacocinética de CellCept (ver secção 4. 2) e do ganciclovir, pensa- se que a administração concomitante destes dois fármacos (que competem para mecanismos de secreção tubular renal) venha a resultar num aumento na concentração do GAMF e do ganciclovir.
No substantial alteration of MPA pharmacokinetics is anticipated and CellCept dose adjustment is not required.
Não se prevê alteração substancial na farmacocinética do AMF, não sendo necessário ajustar a dose do CellCept.
In patients with renal impairment in which CellCept and ganciclovir or its prodrugs, e. g. valganciclovir, are co-administered, the dose recommendations for ganciclovir should be observed and patients should be monitored carefully.
Nos doentes com disfunção renal, nos quais CellCept e o ganciclovir ou os seus pró- fármacos (por exemplo, valganciclovir) são co- administrados, devem respeitar- se as recomendações posológicas relativas ao ganciclovir e os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados.
Tacrolimus: in hepatic transplant patients initiated on CellCept and tacrolimus, the AUC and Cmax of MPA, the active metabolite of CellCept, were not significantly affected by coadministration with tacrolimus.
29 Tacrolimus: em doentes com transplante hepático a iniciarem CellCept e tacrolimus, a AUC e Cmax do AMF, o metabolito activo de CellCept, não foram afectados significativamente pela co - administração com tacrolimus.
However, in renal transplant patients, tacrolimus concentration did not appear to be altered by CellCept (see also section 4.4).
Por outro lado, verificou- se um aumento de aproximadamente 20% na AUC do tacrolimus quando doses múltiplas de CellCept (1, 5 g duas vezes por dia) foram administradas a doentes em tratamento com tacrolimus No entanto, em doentes com transplante renal, a concentração de tacrolimus não parece ser alterada por CellCept (ver também secção 4. 4).
Other interactions: co-administration of probenecid with mycophenolate mofetil in monkeys raises plasma AUC of MPAG by 3-fold.
Outras interacções: a administração concomitante de probenecide com micofenolato de mofetil no macaco, aumenta em 3 vezes a AUC plasmática do GAMF.
Thus, other substances known to undergo renal tubular secretion 29 may compete with MPAG, and thereby raise plasma concentrations of MPAG or the other substance undergoing tubular secretion.
Desta forma, outras substâncias conhecidas por sofrerem secreção tubular renal podem competir com o GAMF. e assim elevar as concentrações plasmáticas de GAMF ou de outras substâncias que sofram também secreção tubular.
The pharmacodynamic profile and the reported adverse reactions indicate that an effect is unlikely.
O perfil farmacodinâmico e as reacções adversas notificadas, indicam que a ocorrência de efeitos na capacidade de condução de veículos e utilização de máquinas é improvável.
The following undesirable effects cover adverse reactions from clinical trials:
Os acontecimentos indesejáveis a seguir mencionados referem- se às reacções adversas observadas nos ensaios clínicos:
The principal adverse reactions associated with the administration of CellCept in combination with ciclosporin and corticosteroids include diarrhoea, leucopenia, sepsis and vomiting, and there is evidence of a higher frequency of certain types of infections (see section 4.4).
As principais reacções adversas associadas à administração de CellCept em associação com a ciclosporina e corticosteróides, incluem diarreia, leucopenia, septicemia e vómitos, existindo indícios de uma maior incidência de certos tipos de infecções (ver secção 4. 4).
Patients receiving immunosuppressive regimens involving combinations of medicinal products, including CellCept, are at increased risk of developing lymphomas and other malignancies, particularly of the skin (see section 4.4).
Os doentes em tratamento com regimes imunossupressores compostos por associações de medicamentos, incluindo CellCept apresentam maior risco de vir a desenvolver linfomas e outras
The most common opportunistic infections in patients receiving CellCept (2 g or 3 g daily) with other immunosuppressants in controlled clinical trials of renal (2 g data), cardiac and hepatic transplant patients followed for at least 1 year were candida
As infecções oportunistas mais comuns em doentes submetidos a tratamento com CellCept (2 g ou 3 g diários) com outros imunossupressores em ensaios clínicos controlados de doentes com transplante renal (dados relativos a 2 g), cardíaco ou hepático, seguidos durante pelo menos um ano, foram candida mucocutânea, viremia/ síndrome CMV e Herpes simplex.
The type and frequency of adverse reactions in a clinical study, which recruited 92 paediatric patients aged 2 to 18 years who were given 600 mg/ m2 mycophenolate mofetil orally twice daily, were generally similar to those observed in adult patients given 1 g CellCept twice daily.
O tipo e frequência das reacções adversas ocorridas num ensaio clínico em que se recrutaram 92 doentes pediátricos, com idade entre 2 e 18 anos, que receberam 600 mg/ m2 de micofenolato de mofetil duas vezes por dia, por via oral, foram similares, de um modo geral, aos observados em doentes adultos tratados com 1 g de CellCept, duas vezes por dia.
However, the following treatment-related adverse events were more frequent in the paediatric population, particularly in children under 6 years of age, when compared to adults: diarrhoea, sepsis, leucopenia, anaemia and infection.
Contudo, os acontecimentos adversos, relacionados com o tratamento e mencionados em seguida, foram mais frequentes na população pediátrica, particularmente em crianças com idade inferior a 6 anos, do que nos adultos: diarreia, septicemia, leucopenia, anemia e infecção.
Elderly patients (≥ 65 years) may generally be at increased risk of adverse reactions due to immunosuppression.
Os doentes idosos (≥ 65 anos), podem apresentar, de uma forma geral, risco aumentado de apresentar reacções adversas devidas à imunossupressão.
Elderly patients receiving CellCept as part of a combination immunosuppressive regimen may be at increased risk of certain infections (including cytomegalovirus tissue invasive disease) and possibly gastrointestinal haemorrhage and pulmonary oedema, compared to younger individuals.
Os doentes idosos em tratamento com CellCept como parte de um regime imunossupressor combinado podem estar sujeitos a um risco ainda maior de desenvolverem certas infecções (incluindo doença invasiva dos tecidos por Citomegalovírus) e, possivelmente, hemorragias gastrointestinais e edema pulmonar, do que os doentes mais jovens.
Adverse reactions, probably or possibly related to CellCept, reported in ≥ 1/ 10 and in ≥ 1/ 100 to < 1/ 10 of patients treated with CellCept in the controlled clinical trials of renal (2 g data), cardiac and hepatic transplant patients are listed in the following table.
As reacções adversas, provavelmente ou possivelmente relacionadas com CellCept, notificadas em ≥ 1/ 10 e em ≥ 1/ 100 a < 1/ 10 de doentes tratados com CellCept nos ensaios clínicos controlados no transplante renal (dados relativos a 2 g), cardíaco ou hepático, apresentam- se na tabela seguinte.
Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and
Sépsis, candidíase gastrointestinal, infecção do tracto urinário, herpes simplex, herpes zoster
Psychiatric disorders
Frequentes
Common
Frequentes Muito frequentes Frequentes
Agitation, confusional state, depression, anxiety, thinking abnormal, insomnia
Cancro da pele, tumor benigno da pele Leucopenia, trombocitopenia, anemia Pancitopenia, leucocitose
Nervous system disorders
Doenças do metabolismo e da nutrição
-
Perturbações do foro psiquiátrico
Convulsion, hypertonia, tremor, somnolence, myasthenic syndrome, dizziness, headache, paraesthesia, dysgeusia
- Agitação, estado confusional, depressão, ansiedade, pensar anormalmente, insónia
Hypotension, hypertension, vasodilatation
Hipotensão, hipertensão, vasodilatação
- Pleural effusion, dyspnoea, cough
- Derrame pleural, dispneia, tosse
Vomiting, abdominal pain, diarrhoea, nausea
Vómitos, dor abdominal, diarreia, náusea
Gastrointestinal haemorrhage, peritonitis, ileus, colitis, gastric ulcer, duodenal ulcer, gastritis, oesophagitis, stomatitis, constipation, dyspepsia, flatulence, eructation
Hemorragia gastrointestinal, peritonite, íleo, colite, úlcera gástrica, úlcera duodenal, gastrite, esofagite, estomatite, obstipação, dispépsia, flatulência, eructação
Hepatitis, jaundice, hyperbilirubinaemia
Hepatite, icterícia, hiperbilirrubinemia
- Skin hypertrophy, rash, acne, alopecia,
- Hipertrofia da pele, erupção cutânea, acne, alopécia
Musculoskeletal and connective Tissue disorders
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Hepatic enzyme increased, blood creatinine increased, blood lactate dehydrogenase increased, blood urea increased, blood alkaline phosphatase increased, weight decreased
- Enzima hepática aumentada, creatininemia aumentada, lactato desidrogenase no sangue aumentada, ureia no sangue aumentada, fosfatase alcalina no sangue aumentada, peso diminuído
501 (2 g CellCept daily), 289 (3 g CellCept daily) and 277 (2 g IV / 3 g oral CellCept daily) patients were treated in Phase III studies for the prevention of rejection in renal, cardiac and hepatic transplantation, respectively.
Nos estudos de fase III foram tratados 501 (2 g diários de CellCept), 289 (3 g diários de CellCept) e 277 (2 g diários de CellCept IV/ 3 g diários de CellCept oral) para a prevenção da rejeição no transplante renal, cardíaco e hepático, respectivamente.
The types of adverse reactions reported during post-marketing with CellCept are similar to those seen in the controlled renal, cardiac and hepatic transplant studies.
O tipo de reacções adversas notificadas durante o período de comercialização de CellCept, é semelhante ao tipo de reacções observadas nos ensaios controlados de transplante renal, cardíaco e hepático.
32 Gastrointestinal: colitis including cytomegaloviruscolitis, (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), pancreatitis (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) and intestinal villous atrophy.
Gastrointestinais: colite incluindo colite causada por citomegalovírus (≥1/ 100 a < 1/ 10), pancreatite (≥1/ 100 a < 1/ 10) e atrofia das vilosidades intestinais.
Agranulocytosis (≥ 1/ 1000 to < 1/ 100) and neutropenia have been reported; therefore regular monitoring of patients taking CellCept is advised (see section 4.4).
Foram notificadas agranulocitose (≥1/ 1000 a < 1/ 100) e neutropenia; pelo que se recomenda a monitorização regular dos doentes a fazer terapêutica com CellCept (ver secção 4. 4).
Hypersensitivity reactions, including angioneurotic oedema and anaphylactic reaction have been reported.
Hipersensibilidade: foram notificadas reacções de hipersensibilidade, incluindo edema angioneurótico e reacção anafiláctiva.
Haemodialysis would not be expected to remove clinically significant amounts of MPA or MPAG.
33 Não se prevê que a hemodiálise remova quantidades clinicamente significativas de AMF ou GAMF.
Pharmacotherapeutic group: immunosuppressive agents ATC code L04AA06
Grupo farmacoterapêutico: imunossupressores, Código ATC L04AA06
MPA is a potent, selective, uncompetitive and reversible inhibitor of inosine monophosphate dehydrogenase, and therefore inhibits the de novo pathway of guanosine nucleotide synthesis without incorporation into DNA.
O AMF é um inibidor potente, selectivo, não competitivo e reversível da inosina monofosfato desidrogenase inibindo, por isso, a via de novo da síntese do nucleótido da guanosina sem incorporação no ADN.
Because T- and B-lymphocytes are critically dependent for their proliferation on de novo synthesis of purines whereas other cell types can utilise salvage pathways, MPA has more potent cytostatic effects on lymphocytes than on other cells.
Devido à dependência crítica dos linfócitos T e B em relação à síntese de novo das purinas para proliferarem, enquanto outros tipos de células podem utilizar vias de recurso, o AMF tem efeitos citostáticos mais potentes sobre os linfócitos do que sobre outras células.
Following oral administration, mycophenolate mofetil undergoes rapid and extensive absorption and complete presystemic metabolism to the active metabolite, MPA.
Após a administração oral, o micofenolato de mofetil sofre uma absorção rápida e extensa e uma metabolização pré- sistémica completa no metabolito activo AMF.
As evidenced by suppression of acute rejection following renal transplantation, the immunosuppressant activity of CellCept is correlated with MPA concentration.
Tal como se pode observar pela supressão da rejeição aguda, após transplante renal, a actividade imunossupressora de CellCept está relacionada com a concentração de AMF.
33 Mycophenolate mofetil is not measurable systemically in plasma following oral administration.
Após administração oral, o micofenolato de mofetil não é mensurável no plasma.
As a result of enterohepatic recirculation, secondary increases in plasma MPA concentration are usually observed at approximately 6 – 12 hours post-dose.
Como resultado do ciclo entero- hepático, os aumentos secundários da concentração do AMF no plasma, são observados, geralmente, 6- 12 horas, aproximadamente, após a administração da dose.
A reduction in the AUC of MPA of approximately 40% is associated with the co-administration of cholestyramine (4 g TID), indicating that there is a significant amount of enterohepatic recirculation.
Uma redução na AUC do AMF em aproximadamente 40% está associada à administração concomitante da colestiramina (4 g, três vezes por dia), o que indica que existe uma significativa recirculação entero- hepática.
Orally administered radiolabelled mycophenolate mofetil results in complete recovery of the administered dose, with 93% of the administered dose recovered in the urine and 6% recovered in the faeces.
O micofenolato de mofetil radiomarcado, administrado por via oral, originou uma recuperação completa da dose administrada, com 93% da dose administrada a ser recuperada na urina e 6% recuperada nas fezes.
Most (about 87%) of the administered dose is excreted in the urine as MPAG.
A maior parte da dose administrada (cerca de 87%) é excretada na urina sob a forma de GAMF.
Renal impairment:
34 Disfunção renal:
In a single dose study (6 subjects/ group), mean plasma MPA AUC observed in subjects with severe chronic renal impairment (glomerular filtration rate < 25ml• min-1• 1.73 m-2) were 28 – 75% higher relative to the means observed in normal healthy subjects or subjects with lesser degrees of renal impairment.
Num estudo de dose única (6 indivíduos/ grupo), a AUC média do AMF no plasma, observada em indivíduos com disfunção renal crónica grave (taxa de filtração glomerular < 25 ml• min- 1• 1, 73 m- 2) foi 28- 75% superior às médias observadas em indivíduos saudáveis normais ou indivíduos com menor grau de disfunção renal.
However, the mean single dose MPAG AUC was 3 – 6-fold higher in subjects with severe renal impairment than in subjects with mild renal impairment or normal healthy subjects, consistent with the known renal elimination of MPAG.
No entanto, a AUC média do GAMF correspondente à observada em dose única, foi 3 - 6 vezes maior em indivíduos com disfunção renal grave do que em indivíduos com disfunção renal ligeira ou indivíduos saudáveis e normais, de acordo com a eliminação renal conhecida do GAMF.
No data are available for cardiac or hepatic transplant patients with severe chronic renal impairment.
Não existem dados disponíveis referentes a doentes com transplante cardíaco ou hepático e disfunção renal crónica grave.
Delayed renal graft function:
Função tardia do enxerto renal após o transplante:
In patients with delayed renal graft function post-transplant, mean MPA AUC (0– 12h) was comparable to that seen in post-transplant patients without delayed graft function.
Em doentes com função tardia do enxerto renal após o transplante, a AUC 0- 12 h média do AMF foi comparável à observada em doentes sem função tardia do enxerto após o transplante.
Mean plasma MPAG AUC (0-12h) was 2 – 3-fold higher than in post-transplant patients without delayed graft function.
A AUC 0- 12 h média de GAMF no plasma foi 2 - 3 vezes superior à observada em doentes transplantados sem função tardia do enxerto.
However, hepatic disease with predominantly biliary damage, such as primary biliary cirrhosis, may show a different effect.
No entanto, a doença hepática com lesão predominantemente biliar, tal como cirrose biliar primária, podem evidenciar um efeito diferente.
This dose achieved MPA AUC values similar to those seen in adult renal transplant patients receiving CellCept at a dose of 1 g bid in the early and late post- transplant period.
Esta dose originou valores de AUC do AMF semelhantes aos observados em doentes adultos com transplante renal, tratados com CellCept numa dose de 1 g, duas vezes por dia, nos períodos de pós- transplante imediato e tardio.
34 Elderly patients (≥ 65 years):
Doentes idosos (≥ 65 anos):
The highest dose tested in the animal carcinogenicity studies resulted in approximately 2 – 3 times the systemic exposure (AUC or Cmax) observed in renal transplant patients at the recommended clinical dose of 2 g/ day and 1.3 – 2 times the systemic exposure (AUC or Cmax) observed in cardiac transplant patients at the recommended clinical dose of 3 g/ day.
A dose mais elevada testada nos estudos de carcinogenicidade animal resultou em aproximadamente 2 a 3 vezes a exposição sistémica (AUC ou Cmax) observada nos doentes com transplante renal, com a dose clínica recomendada de 2 g por dia e 1, 3- 2 vezes a exposição sistémica (AUC ou Cmax) observada nos doentes com transplante cardíaco, na dose clínica recomendada de 3 g/ dia.
Two genotoxicity assays (in vitro mouse lymphoma assay and in vivo mouse bone marrow micronucleus test) showed a potential of mycophenolate mofetil to cause chromosomal aberrations.
Dois ensaios de genotoxicidade (ensaio do linfoma de ratinho in vitro e teste do micronúcleo de medula óssea de ratinho in vivo) revelaram que o micofenolato de mofetil tinha potencial para causar
The systemic exposure at this dose represents 2 – 3 times the clinical exposure at the recommended clinical dose of 2 g/ day in renal transplant patients and 1.3 – 2 times the clinical exposure at the recommended clinical dose of 3 g/ day in cardiac transplant patients.
A exposição sistémica a esta dose representa 2 a 3 vezes a exposição à dose clínica recomendada de 2 g/ dia nos doentes com transplante renal e 1, 3- 2 vezes a exposição à dose clínica recomendada de 3 g/ dia nos doentes com transplante cardíaco.
In a female fertility and reproduction study conducted in rats, oral doses of 4.5 mg• kg-1• day-1 caused malformations (including anophthalmia, agnathia, and hydrocephaly) in the first generation offspring in the absence of maternal toxicity.
Num estudo sobre a fertilidade e reprodução, realizado no rato fêmea, as doses orais de 4, 5 mg• kg- 1• dia- 1 causaram malformações (incluindo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) nas crias da primeira geração, na ausência de toxicidade materna.
The systemic exposure at this dose was approximately 0.5 times the clinical exposure at the recommended clinical dose of 2 g/ day for renal transplant patients and approximately 0.3 times the clinical exposure at the recommended clinical dose of 3 g/ day for cardiac transplant patients.
A exposição sistémica a esta dose foi aproximadamente 0, 5 vezes a exposição à dose clínica recomendada de 2 g/ dia nos doentes com transplante renal e aproximadamente 0, 3 vezes a exposição à dose clínica recomendada de 3 g/ dia nos doentes com transplante cardíaco.
No effects on fertility or reproductive parameters were evident in the dams or in the subsequent generation.
Não se verificaram efeitos sobre os parâmetros de fertilidade e da reprodução nas progenitoras ou na geração seguinte.