qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Renal impairment In patients with severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min) rivaroxaban plasma levels may be significantly increased which may lead to an increased bleeding risk.
Compromisso renal Em doentes com compromisso renal grave (taxa de depuração da creatinina < 30 ml/ min.) os níveis plasmáticos de rivaroxabano podem aumentar significativamente, o que pode originar um aumento do risco de hemorragia.
Use is not recommended in patients with creatinine clearance < 15 ml/ min.
A utilização não é recomendada em doentes com uma taxa de depuração de creatinina < 15 ml/ min..
Xarelto is to be used with caution in patients with creatinine clearance 15 - 29 ml/ min (see sections 4.2 and 5.2).
Xarelto deve ser utilizado com precaução em doentes com uma taxa de depuração de creatinina de 15 – 29 ml/ min.
Xarelto is to be used with caution in patients with moderate renal impairment (creatinine clearance 30 - 49 ml/ min) concomitantly receiving other medicinal products which increase rivaroxaban plasma concentrations (see section 4.5).
Xarelto deve ser usado com precaução em doentes com compromisso renal moderado (taxa de depuração da creatinina de 30 – 49 ml/ min.) a receber concomitantemente outros medicamentos que aumentam as concentrações plasmáticas de rivaroxabano (ver secção 4. 5).
Hepatic impairment In cirrhotic patients with moderate hepatic impairment (classified as Child Pugh B), rivaroxaban plasma levels may be significantly increased which may lead to an increased bleeding risk.
3 Compromisso hepático Em doentes com cirrose e com compromisso hepático moderado (classificados como Child Pugh B), os níveis plasmáticos de rivaroxabano podem aumentar significativamente, o que pode originar um aumento do risco de hemorragia.
Xarelto is contraindicated in patients with hepatic disease associated with coagulopathy and clinically relevant bleeding risk.
Xarelto está contra- indicado em doentes com doença hepática associada a coagulopatia e risco de hemorragia clinicamente relevante.
Xarelto may be used with caution in cirrhotic patients with moderate hepatic impairment (Child Pugh B) if it is not associated with coagulopathy (see sections 4.2, 4.3 and 5.2).
Xarelto pode ser utilizado com precaução em doentes com cirrose e com compromisso hepático moderado (Child Pugh B) se não estiver associado a coagulopatia (ver secções 4. 2, 4. 3 e 5. 2).
Interaction with other medicinal products The use of Xarelto is not recommended in patients receiving concomitant systemic treatment with azole-antimycotics (such as ketoconazole, itraconazole, voriconazole and posaconazole) or HIV protease inhibitors (e. g. ritonavir).
Interacção com outros medicamentos A utilização de Xarelto não é recomendada em doentes a receber tratamento sistémico concomitante com antimicóticos azólicos (tais como cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) ou inibidores da protease do VIH (ex.: ritonavir).
These active substances are strong inhibitors of both CYP3A4 and P-gp and therefore may increase rivaroxaban plasma concentrations to a clinically relevant degree which may lead to an increased bleeding risk (see section 4.5).
Estas substâncias activas são potentes inibidores do CYP3A4 e da glicoproteína P (gp- P) e por este motivo podem aumentar as concentrações plasmáticas de rivaroxabano até um grau clinicamente relevante que pode originar um aumento do risco hemorrágico (ver secção 4. 5).
3 Fluconazole is expected to have less effect on rivaroxaban exposure and can be co-administered with caution.
Prevê- se que o fluconazol tenha menos efeito na exposição ao rivaroxabano e pode ser co - administrado com precaução.
Care is to be taken if patients are treated concomitantly with medicinal products affecting haemostasis such as non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), acetylsalicylic acid, platelet aggregation inhibitors or other antithrombotic agents (see section 4.5).
Deve ter- se precaução se os doentes são concomitantemente tratados com medicamentos que afectem a hemostase tais como fármacos anti- inflamatórios não esteróides (AINEs), ácido acetilsalicílico, inibidores da agregação plaquetária ou outros agentes antitrombóticos (ver secção 4. 5).
Other haemorrhagic risk factors Rivaroxaban, like other antithrombotic agents, is to be used with caution in patients with an increased bleeding risk such as: • congenital or acquired bleeding disorders • uncontrolled severe arterial hypertension • active ulcerative gastrointestinal disease • recent gastrointestinal ulcerations • vascular retinopathy • recent intracranial or intracerebral haemorrhage • intraspinal or intracerebral vascular abnormalities • recent brain, spinal or ophthalmological surgery.
Outros factores de risco hemorrágico Rivaroxabano, tal como outros agentes antitrombóticos, deverá ser utilizado com precaução em doentes com risco aumentado de hemorragia, tais como: • doenças hemorrágicas congénitas ou adquiridas • hipertensão arterial grave não controlada • doença ulcerosa gastrintestinal activa • ulcerações gastrintestinais recentes • retinopatia vascular • hemorragia intracerebral e intracraniana recente • alterações vasculares intracerebrais ou intraespinais • recente cirurgia oftálmica, da coluna vertebral ou cerebral.
Hip fracture surgery Rivaroxaban has not been studied in clinical trials in patients undergoing hip fracture surgery to evaluate efficacy and safety in these patients.
Cirurgia por fractura da anca Rivaroxabano não foi estudado em ensaios clínicos em doentes submetidos a cirurgia por fractura da anca, para avaliar a eficácia e segurança nestes doentes.
Therefore, rivaroxaban is not recommended in these patients.
Consequentemente, rivaroxabano não é recomendado nestes doentes.
Spinal/ epidural anaesthesia or puncture When neuraxial anaesthesia (spinal/ epidural anaesthesia) or spinal/ epidural puncture is employed, patients treated with antithrombotic agents for prevention of thromboembolic complications are at risk of developing an epidural or spinal haematoma which can result in long-term or permanent paralysis.
Punção ou anestesia espinal/ epidural Quando é empregue anestesia neuraxial (anestesia epidural/ espinal) ou punção epidural/ espinal, os doentes tratados com agentes antitrombóticos para a prevenção de complicações tromboembólicas apresentam risco de desenvolverem um hematoma espinal ou epidural, o que pode resultar em paralisia prolongada ou permanente.
The risk of these events may be increased by the post-operative use of indwelling epidural catheters or the concomitant use of medicinal products affecting haemostasis.
O risco destes eventos poderá ser aumentado pela utilização pós - operatória de catéteres epidurais internos ou pela utilização concomitante de medicamentos que afectam a hemostase.
The risk may also be increased by traumatic or repeated epidural or spinal puncture.
O risco pode também ser aumentado pela punção espinal ou epidural repetida ou traumática.
Patients are to be frequently monitored for signs and symptoms of neurological impairment (e. g. numbness or weakness of the legs, bowel or bladder dysfunction).
Os doentes devem ser frequentemente monitorizados relativamente a sinais e sintomas de alteração neurológica (ex.: dormência ou fraqueza das pernas, disfunção da bexiga ou intestino).
If neurological compromise is noted, urgent diagnosis and treatment is necessary.
Se fôr observada alteração neurológica, são necessários o diagnóstico e o tratamento urgentes.
Prior to neuraxial intervention the physician should consider the potential benefit versus the risk in anticoagulated patients or in patients to be anticoagulated for thromboprophylaxis.
Antes da intervenção neuraxial, o médico deve considerar o potencial benefício versus o risco em doentes tratados com anticoagulantes ou em doentes que irão ser tratados com anticoagulantes para a tromboprofilaxia.
An epidural catheter is not to be removed earlier than 18 hours after the last administration of rivaroxaban.
Um catéter epidural não deverá ser retirado antes de 18 horas após a última administração de rivaroxabano.
The next rivaroxaban dose is to be administered not earlier than 6 hours after the removal of the catheter.
A próxima dose de rivaroxabano não deve ser administrada no prazo inferior a 6 horas após remoção do catéter.
If traumatic puncture occurs the administration of rivaroxaban is to be delayed for 24 hours.
Se ocorrer punção traumática, a administração do rivaroxabano deve ser adiada por 24 horas.
John’ s Wort) may lead to reduced rivaroxaban plasma concentrations.
4 Interacção com indutores do CYP3A4 A utilização concomitante de rivaroxabano com potentes indutores do CYP3A4 (ex.: rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou hipericão) pode originar a redução das concentrações plasmáticas de rivaroxabano.
Strong CYP3A4 inducers should be co-administered with caution (see section 4.5).
Os indutores potentes do CYP3A4 devem ser co- administrados com precaução (ver secção 4. 5).
Information about excipients Xarelto contains lactose.
Informação sobre excipientes Xarelto contém lactose.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicinal product.
Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase Lapp ou má absorção de glucose- galactose não devem tomar este medicamento.
CYP3A4 and P-gp inhibitors Co-administration of rivaroxaban with ketoconazole (400 mg once a day [od]) or ritonavir (600 mg twice a day [bid]) led to a 2.6 fold / 2.5 fold increase in mean rivaroxaban AUC and a 1.7 fold / 1.6 fold increase in mean rivaroxaban Cmax, with significant increases in pharmacodynamic effects which may lead to an increased bleeding risk.
Inibidores do CYP3A4 e da gp- P A co- administração de rivaroxabano com cetoconazol (400 mg uma vez ao dia [od]) ou ritonavir (600 mg duas vezes ao dia [bid]) originou um aumento de 2, 6 vezes / 2, 5 vezes da média da AUC do rivaroxabano e um aumento de 1, 7 vezes / 1, 6 vezes da média da Cmax do rivaroxabano, com aumentos significativos nos efeitos farmacodinâmicos o que pode originar um aumento do risco hemorrágico.
Therefore, the use of Xarelto is not recommended in patients receiving concomitant systemic treatment with azole-antimycotics such as ketoconazole, 4 itraconazole, voriconazole and posaconazole or HIV protease inhibitors.
Deste modo, a utilização de Xarelto não é recomendada em doentes submetidos a tratamento sistémico concomitante com antimicóticos azólicos tais como cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol ou inibidores da protease do VIH.
These active substances are strong inhibitors of both CYP3A4 and P-gp (see section 4.4).
Estas substâncias activas são potentes inibidores do CYP3A4 e da gp- P (ver secção 4. 4).
Fluconazole is expected to have less effect on rivaroxaban exposure and can be co-administered with caution.
Prevê- se que o fluconazol tenha menos efeito na exposição ao rivaroxabano e pode ser co- administrado com precaução.
Active substances strongly inhibiting only one of the rivaroxaban elimination pathways, either CYP3A4 or P-gp, are expected to increase rivaroxaban plasma concentrations to a lesser extent.
Prevê- se que substâncias activas que inibam fortemente apenas uma das vias de eliminação de rivaroxabano, quer o CYP3A4 quer a gp- P, aumentem em menor grau as concentrações plasmáticas de rivaroxabano.
Clarithromycin (500 mg bid), for instance, considered as strong CYP3A4 inhibitor and moderate P-gp inhibitor, led to a 1.5 fold increase in mean rivaroxaban AUC and a 1.4 fold increase in Cmax.
A claritromicina (500 mg duas vezes ao dia), por exemplo, considerada como um potente inibidor do CYP3A4 e um inibidor moderado da gp- P, originou um aumento de 1, 5 vezes da média da AUC do rivaroxabano e um aumento de 1, 4 vezes na Cmax.
Erythromycin (500 mg three times a day [tid]), which inhibits CYP3A4 and P-gp moderately, led to a 1.3 fold increase in mean rivaroxaban AUC and Cmax.
A eritromicina (500 mg três vezes ao dia [tid]), que inibe moderamente o CYP3A4 e a gp- P, originou um aumento de 1, 3 vezes da média da AUC e da Cmax, do rivaroxabano.
Anticoagulants After combined administration of enoxaparin (40 mg single dose) with rivaroxaban (10 mg single dose) an additive effect on anti-Factor Xa activity was observed without any additional effects on clotting tests (PT, aPTT).
Anticoagulantes Após a administração combinada de enoxaparina (dose única de 40 mg) com rivaroxabano (dose única de 10 mg), foi observado um efeito aditivo sobre a actividade do anti- Factor Xa, sem quaisquer efeitos adicionais sobre os testes de coagulação (TP, aPTT).
Enoxaparin did not affect the pharmacokinetics of rivaroxaban.
A enoxaparina não afectou as propriedades farmacocinéticas do rivaroxabano.
Due to the increased bleeding risk care is to be taken if patients are treated concomitantly with any other anticoagulants (see section 4.4).
Devido ao aumento do risco de hemorragia, deve ter- se precaução se os doentes são tratados concomitantemente com quaisquer outros anticoagulantes (ver secção 4. 4).
NSAIDs/ platelet aggregation inhibitors No clinically relevant prolongation of bleeding time was observed after concomitant administration of rivaroxaban and 500 mg naproxen.
AINEs / inibidores da agregação plaquetária Não foi observado nenhum prolongamento, clinicamente relevante, do tempo de hemorragia, após a administração de rivaroxabano e de 500 mg de naproxeno.
Nevertheless, there may be individuals with a more pronounced pharmacodynamic response.
Contudo, poderão existir indivíduos com uma resposta farmacodinâmica mais pronunciada.
No clinically significant pharmacokinetic or pharmacodynamic interactions were observed when rivaroxaban was co-administered with 500 mg acetylsalicylic acid.
Não foram observadas interacções farmacocinéticas nem farmacodinâmicas clinicamente significativas quando rivaroxabano foi co- administrado com 500 mg de ácido acetilsalicílico.
Clopidogrel (300 mg loading dose followed by 75 mg maintenance dose) did not show a pharmacokinetic interaction but a relevant increase in bleeding time was observed in a subset of patients which was not correlated to platelet aggregation, P-selectin or GPIIb/ IIIa receptor levels.
O clopidogrel (dose de carga de 300 mg, seguida da dose de manutenção de 75 mg) não mostrou nenhuma interacção farmacocinética, contudo, foi observado um aumento relevante no tempo de hemorragia num subgrupo de doentes não correlacionado com a agregação plaquetária, nem com os níveis de P- selectina ou dos receptores GPIIb/ IIIa.
Care is to be taken if patients are treated concomitantly with NSAIDs (including acetylsalicylic acid) and platelet aggregation inhibitors because these medicinal products typically increase the bleeding risk (see section 4.4).
Deve ter- se precaução nos doentes tratados concomitantemente com AINEs (incluindo ácido acetilsalicílico) e inibidores da agregação plaquetária, porque estes medicamentos aumentam, normalmente, o risco de hemorragia (ver secção 4. 4).
CYP3A4 inducers Co-administration of rivaroxaban with the strong CYP3A4 inducer rifampicin led to an approximate 50% decrease in mean rivaroxaban AUC, with parallel decreases in its pharmacodynamic effects.
5 A co- administração de rivaroxabano com rifampicina, um potente indutor do CYP3A4, originou uma diminuição aproximada de 50% da média da AUC do rivaroxabano, com diminuições paralelas nos seus efeitos farmacodinâmicos.
John’ s Wort) may also lead to reduced rivaroxaban plasma concentrations.
O uso concomitante de rivaroxabano com outros indutores potentes do CYP3A4 (ex.: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou hipericão) pode originar também a redução das concentrações plasmáticas do rivaroxabano.
Strong CYP3A4 inducers should be co-administered with caution.
Os indutores potentes do CYP3A4 devem ser co - administrados com precaução.
Other concomitant therapies No clinically significant pharmacokinetic or pharmacodynamic interactions were observed when rivaroxaban was co-administered with midazolam (substrate of CYP3A4), digoxin (substrate of P-gp) or atorvastatin (substrate of CYP3A4 and P-gp).
Outros tratamentos concomitantes Não foram observadas interacções farmacocinéticas ou farmacodinâmicas clinicamente relevantes quando o rivaroxabano foi co- administrado com midazolam (substracto do CYP3A4), digoxina (substracto da gp- P) ou atorvastatina (substracto do CYP3A4 e da gp- P).
Rivaroxaban neither inhibits nor induces any major CYP isoforms like CYP3A4.
O rivaroxabano não inibe nem induz nenhuma isoforma importante do CYP, como o CYP3A4.
No clinically relevant interaction with food was observed (see section 4.2).
Não se observou nenhuma interacção clinicamente relevante com os alimentos (ver secção 4. 2).
Laboratory parameters Clotting parameters (e. g.
Parâmetros laboratoriais Os parâmetros de coagulação (ex.:
PT, aPTT, HepTest) are affected as expected by the mode of action of rivaroxaban (see section 5.1).
TP, aPTT, HepTest) são afectados conforme esperado pelo modo de acção do rivaroxabano (ver secção 5. 1).
Pregnancy There are no adequate data from the use of rivaroxaban in pregnant women.
Gravidez Não existem dados da utilização de rivaroxabano em mulheres grávidas.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Estudos em animais têm demonstrado toxicidade reprodutiva (ver secção 5. 3).
5 risk of bleeding and the evidence that rivaroxaban passes the placenta, Xarelto is contraindicated during pregnancy (see section 4.3).
Devido à potencial toxicidade reprodutiva, ao risco intrínseco de hemorragia e à evidência de que o rivaroxabano atravessa a placenta, Xarelto está contra- indicado durante a gravidez (ver secção 4. 3).
Women of child-bearing potential should avoid becoming pregnant during treatment with rivaroxaban.
As mulheres em idade fértil devem evitar engravidar durante o tratamento com rivaroxabano.
Lactation No data on the use of rivaroxaban in breast-feeding women are available.
Lactação Não se dispõe de dados sobre a utilização de rivaroxabano em lactantes.
Data from animals indicate that rivaroxaban is secreted into milk.
Os dados obtidos em animais indicam que rivaroxabano é excretado no leite.
Therefore Xarelto is contraindicated during breast-feeding (see section 4.3).
Deste modo, Xarelto está contra- indicado durante a lactação (ver secção 4. 3).
A decision must be made whether to discontinue breast-feeding or to discontinue/ abstain from therapy.
Deve decidir- se se se deve interromper a amamentação ou interromper/ abster do tratamento.
No studies of the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
Syncope and dizziness have been reported in the post-operative setting and may affect the ability to drive and use machines, these adverse reactions have been reported to be uncommon (see section 4.8).
Estas reacções adversas foram notificadas como pouco frequentes (ver secção 4. 8).
Patients experiencing these adverse reactions should not drive or use machines.
Os doentes com estas reacções adversas não devem conduzir ou utilizar máquinas.
The safety of rivaroxaban 10 mg has been evaluated in three phase III studies including 4,571 patients exposed to rivaroxaban undergoing major orthopaedic surgery of the lower limbs (total hip replacement or total knee replacement) treated for up to 39 days.
A segurança de rivaroxabano 10 mg foi avaliada em três estudos de fase III, incluindo 4571 doentes expostos a rivaroxabano submetidos a grande cirurgia ortopédica dos membros inferiores (substituição total da anca ou do joelho) tratados por períodos até 39 dias.
In total, about 14% of the treated patients experienced adverse reactions.
No total cerca de 14% dos doentes tratados experimentaram reacções adversas.
Bleedings or anaemia occurred in approximately 3.3% and 1% of patients, respectively.
Em aproximadamente 3, 3 e 1% dos doentes ocorreram hemorragias ou anemia respectivamente.
Other common adverse reactions were nausea, increased GGT and an increase in transaminases.
Outras reacções adversas frequentes foram náuseas, aumento da GGT e um aumento das transaminases.
The adverse reactions should be interpreted within the surgical setting.
As reacções adversas devem ser interpretadas no contexto cirúrgico.
Due to the pharmacological mode of action, the use of Xarelto may be associated with an increased risk of occult or overt bleeding from any tissue or organ which may result in posthaemorrhagic anaemia.
Devido ao modo de acção farmacológico, a utilização de Xarelto pode estar associada a um risco acrescido de hemorragia oculta ou evidente de qualquer tecido ou órgão, que pode resultar em anemia pós- hemorrágica.
The signs, symptoms, and severity (including possibly fatal outcome) will vary according to the location and degree or extent of the bleeding.
Os sinais, sintomas e gravidade (incluindo um possível desfecho fatal) irão variar de acordo com a localização e o grau ou a extensão da hemorragia.
The risk of bleedings may be increased in certain patient groups e. g. those patients with uncontrolled severe arterial hypertension and/ or on concomitant treatment with other medicinal products affecting haemostasis (see Haemorrhagic risk in section 4.4).
O risco de hemorragias pode ser aumentado em certos grupos de doentes, ex. doentes com hipertensão arterial grave não controlada e/ ou tratamento concomitante com outros medicamentos, afectando a hemostase (ver Risco hemorrágico na secção 4. 4).
Haemorrhagic complications may present as weakness, asthenia, paleness, dizziness, headache or unexplained swelling.
As complicações hemorrágicas poderão apresentar- se como fraqueza, astenia, palidez, tontura, cefaleias ou edema inexplicável.
Therefore, the possibility of haemorrhage is to be considered in evaluating the condition in any anticoagulated patient.
Por este motivo, ao avaliar- se o estado de qualquer doente tratado com anticoagulantes, deverá ser considerada a possibilidade de hemorragia.
Adverse reactions in the three phase III studies are listed in table 1 below by system organ class (in MedDRA) and by frequency.
As reacções adversas nos três estudos de fase III são apresentados no quadro 1 abaixo, por classe de sistema de órgãos (em MedDRA) e por frequência.
Common: ≥ 1/ 100 to < 1/ 10 Uncommon: ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100 Rare: ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000 Very rare: < 1/ 10,000 Not known: cannot be estimated from the available data.
≥ 1/ 100 a < 1/ 10 ≥ 1/ 1. 000 a < 1/ 100 ≥ 1/ 10. 000 a < 1/ 1. 000 < 1/ 10. 000 não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis.
Table 1:
Quadro 1.
Treatment-emergent adverse reactions
Reacções adversas emergentes do tratamento Frequentes
Investigations
Desconhecidas *
LDH, increased alkaline phosphatase ALT increase, AST increase)
Exames complementares de diagnóstico Aumento da GGT, Aumento da lipase, aumento das aumento da amilase, transaminases aumento da (incl. aumento da bilirrubina no sangue, ALT, aumento da aumento da HDL, AST) aumento da fosfatase alcalina Doenças cardíacas Taquicardia Doenças do sangue e do sistema linfático Anemia (incl.
increased (with or without concomitant increase of ALT)
Aumento da bilirrubina conjugada (com ou sem aumento concomitante da ALT)
Anaemia (incl. respective laboratory parameter)
Desconhecidas *
Thrombocythaemia (incl. platelet count increased)
dor abdominal superior, e desconforto no estômago), dispepsia (incl. desconforto epigástrico), boca seca, vómitos
Nervous system disorders Syncope (incl. loss of consciousness), dizziness, headache Gastrointestinal disorders
Doenças renais e urinárias Compromisso renal (incl. aumento da creatinina no sangue, aumento de ureia no sangue) Afecções dos tecidos cutâneo e subcutâneo Prurido (incl. casos raros de prurido generalizado), exantema, urticária (incl. casos raros de urticária generalizada), contusão Afecções músculo- esqueléticas e do tecido conjuntivo Dor nas extremidades Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações Secreção da ferida Vasculopatias Hemorragia pós - intervenção (incl. anemia pós - operatória e hemorragia da ferida)
Constipation, diarrhoea, abdominal and gastrointestinal pain (incl. upper abdominal pain, stomach discomfort), dyspepsia (incl. epigastric discomfort), dry mouth, vomiting
Hemorragia (incl. hematoma e casos raros de hemorragia muscular), hemorragia do tracto gastrintestinal (incl. hemorragia gengival, hemorragia rectal, hematémese), hematúria (incl. presença de sangue na urina), hemorragia do tracto genital (incl. menorragia), hipotensão (incl. diminuição da pressão arterial, hipotensão intraoperatória), hemorragia nasal
Renal and urinary disorders Renal impairment (incl. blood creatinine increased, blood urea increased) Skin and subcutaneous tissue disorders Pruritus (incl. rare cases of generalised pruritus), rash, urticaria (incl. rare cases of generalised urticaria), contusion Musculoskeletal and connective tissue disorders Pain in extremity Injury, poisoning and procedural complications Wound secretion Vascular disorders
Hemorragia num orgão crítico (ex.: cérebro), hemorragia adrenal, hemorragia conjuntival, hemoptises
Post-procedural
Perturbações gerais
Haemorrhage (incl. haematoma and rare
e alterações no local de administração Edema localizado, edema periférico, sensação de mal- estar (incl. fadiga, astenia), febre
Bleeding into a
Frequentes
haemorrhage (incl. cases of muscle haemorrhage), post-operative gastrointestinal tract haemorrhage (incl. anaemia, and gingival bleeding, rectal haemorrhage, wound haememesis), haematuria (incl. blood haemorrhage) urine present), genital tract haemorrhage (incl. menorrhagia), hypotension (incl. blood pressure decreased, procedural hypotension), nose bleed General disorders and administration site conditions Localised oedema, peripheral oedema, feeling unwell (incl. fatigue, asthenia), fever Immune system disorders
Pouco frequentes Raras
critical organ (e. g. brain), adrenal haemorrhage, conjunctival haemorrhage, haemoptysis
Desconhecidas *
Hepatobiliary disorders
Doenças do sistema imunitário Afecções hepatobiliares
Hypersensi- tivity
Hipersensibilidade
Hepatic function abnormal
Anomalias da função hepática
*) Adverse events have been reported in other clinical studies than the three phase III studies in patients undergoing major orthopaedic surgery of the lower limbs
* Foram notificados efeitos adversos em outros ensaios clínicos para além dos estudos de fase III em doentes submetidos a grande cirurgia ortopédica dos membros inferiores
Overdose following administration of rivaroxaban may lead to haemorrhagic complications due to its pharmacodynamic properties.
A sobredosagem após a administração de rivaroxabano poderá originar complicações hemorrágicas devido às suas propriedades farmacodinâmicas.
A specific antidote antagonising the pharmacodynamic effect of rivaroxaban is not available.
Não existe um antídoto especifico antagonizando o efeito farmacodinâmico do rivaroxabano.
The use of activated charcoal to reduce absorption in case of rivaroxaban overdose may be considered.
Em caso de sobredosagem com rivaroxabano, poderá ser considerada a utilização de carvão activado para reduzir a absorção.
Should bleeding occur, management of the haemorrhage may include the following steps: • delay of next rivaroxaban administration or discontinuation of treatment as appropriate.
Caso ocorra hemorragia, o seu tratamento poderá incluir os seguintes passos: • atraso na próxima administração do rivaroxabano ou interrupção do tratamento se se considerar adequado.
Rivaroxaban has mean terminal half-lives between 7 and 11 hours (see section 5.2). • appropriate symptomatic treatment, e. g. mechanical compression, surgical interventions, fluid replacement and haemodynamic support, blood product or component transfusion should be considered.
Rivaroxabano tem semi- vidas terminais médias entre 7 e 11 horas (ver secção 5. 2). • deve considerar- se o tratamento sintomático adequado, ex.: compressão mecânica, intervenção cirúrgica, reposição hídrica e apoio hemodinâmico, transfusão de componentes ou derivados do sangue.
If life-threatening bleeding cannot be controlled by the above measures, administration of recombinant factor VIIa may be considered.
Se a hemorragia potencialmente fatal não puder ser controlada com as medidas anteriores, pode considerar- se a administração de factor VIIa recombinante.
However, there is currently no experience with the use of recombinant factor VIIa in individuals receiving rivaroxaban.
Contudo, não existe actualmente experiência com a utilização de factor VIIa recombinante em indivíduos tratados com rivaroxabano.
The recommendation is based on limited non-clinical data.
A recomendação é baseada nos dados não clínicos limitados.
Re-dosing of recombinant factor VIIa shall be considered and titrated depending on improvement of bleeding.
O ajuste da dose de factor VIIa recombinante deve ser considerado e titulado em função do melhoria da hemorragia.
Protamine sulfate and vitamin K are not expected to affect the anticoagulant activity of rivaroxaban.
Não se espera que o sulfato de protamina e a vitamina K afectem a actividade anticoagulante do rivaroxabano.
There is neither scientific rationale for benefit nor experience with the use of systemic haemostatics (e. g. desmopressin, aprotinin, tranexamic acid, aminocaproic acid) in individuals receiving rivaroxaban.
Não existe nem justificação científica sobre o benefício nem experiência com a utilização de hemostáticos sistémicos (ex.: desmopressina, aprotinina, ácido tranexâmico, ácido aminocapróico) em indivíduos tratados com rivaroxabano.
Due to the high plasma protein binding rivaroxaban is not expected to be dialysable.
Devido à elevada ligação às proteínas, não é esperado que o rivaroxabano seja dialisável.
Other antithrombotic agents, ATC code:
Outros agentes antitrombóticos, código ATC:
Mechanism of Action Rivaroxaban is a highly selective direct factor Xa inhibitor with oral bioavailability.
Mecanismo de acção O rivaroxabano é um inibidor directo do factor Xa, altamente selectivo, com biodisponibilidade oral.
Inhibition of Factor Xa interrupts the intrinsic and extrinsic pathway of the blood coagulation cascade, inhibiting both thrombin formation and development of thrombi.
A inibição do Factor Xa interrompe as vias intrínseca e extrínseca da cascata de coagulação sanguínea, inibindo a formação de trombina e o desenvolvimento de trombos.
Rivaroxaban does not inhibit thrombin (activated Factor II) and no effects on platelets have been demonstrated.
O rivaroxabano não inibe a trombina (factor II activado) e não foram demonstrados efeitos sobre as plaquetas.
Pharmacodynamic effects Dose-dependent inhibition of Factor Xa activity was observed in humans.
Efeitos farmacodinâmicos No ser humano foi observada inibição dose dependente da actividade do Factor Xa.
Prothrombin time (PT) is influenced by rivaroxaban in a dose dependent way with a close correlation to plasma concentrations (r value equals 0.98) if Neoplastin is used for the assay.
O tempo de protrombina (TP) é influenciado pelo rivaroxabano de uma forma dependente da dose, com uma estreita correlação com as concentrações plasmáticas (valor r igual a 0, 98) quando se emprega Neoplastin para o ensaio.
Other reagents would provide different results.
Outros reagentes originariam resultados diferentes.
The readout for PT is to be done in seconds, because the INR (International Normalized Ratio) is only calibrated and validated for coumarins and cannot be used for any other anticoagulant.
Em doentes submetidos a
In patients undergoing major orthopaedic surgery, the 5/ 95 percentiles for PT (Neoplastin) 2 - 4 hours after tablet intake (i. e. at the time of maximum effect) ranged from 13 to 25 s (baseline values before surgery 12 to 15s).
(valores basais antes da cirurgia 12 a 15 seg.).
The activated partial thomboplastin time (aPTT) and HepTest are also prolonged dose-dependently; however, they are not recommended to assess the pharmacodynamic effect of rivaroxaban.
O tempo de tromboplastina parcial activada (aPPT) e o HepTest são igualmente prolongados, de forma dose- dependente; contudo, não são recomendados para avaliar o efeito farmacodinâmico do rivaroxabano.
Anti- Factor Xa activity is also influenced by rivaroxaban; however, no standard for calibration is available.
A actividade Anti- Factor Xa é também influenciada pelo rivaroxabano; porém, nenhum padrão para a calibração está disponível.
There is no need for monitoring of coagulation parameters during treatment with rivaroxaban in clinical routine.
Não há necessidade de monitorização dos parâmetros da coagulação durante o tratamento com rivaroxabano na pratica clínica.
Clinical efficacy and safety The rivaroxaban clinical programme was designed to demonstrate the efficacy of rivaroxaban for the prevention of VTE, i. e. proximal and distal deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE) in patients undergoing major orthopaedic surgery of the lower limbs.
Eficácia clínica e segurança O programa clínico de rivaroxabano foi concebido para demonstrar a eficácia de rivaroxabano para a prevenção de TEV, ou seja, trombose venosa profunda proximal e distal (TVP) e embolia pulmonar (EP), em doentes submetidos a grande cirurgia ortopédica dos membros inferiores.
Over 9,500 patients (7,050 in total hip replacement surgery and 2,531 in total knee replacement surgery) were studied in controlled randomised double-blind phase III clinical studies, the RECORD-programme.
Mais de 9. 500 doentes (7. 050 submetidos a cirurgia de substituição total da anca e 2. 531 submetidos a cirurgia de substituição total do joelho) foram estudados em estudos clínicos de fase III, controlados, aleatorizados, e de dupla ocultação, o programa RECORD.
8 Rivaroxaban 10 mg once daily (od) started no sooner than 6 hours post-operatively was compared with enoxaparin 40 mg once daily started 12 hours pre-operatively.
O rivaroxabano 10 mg uma vez por dia (1 x ao dia), iniciado não antes de 6 horas após a intervenção foi comparado com a enoxaparina 40 mg, uma vez ao dia, iniciada 12 horas antes da intervenção.
In all three phase III studies (see table 2), rivaroxaban significantly reduced the rate of total VTE (any venographically detected or symptomatic DVT, non fatal PE and death) and major VTE (proximal DVT, non fatal PE and VTE-related death), the pre-specified primary and major secondary efficacy endpoints.
Em todos os três estudos de fase III (ver quadro 2) rivaroxabano reduziu significativamente a taxa global de TEV (qualquer DTP, EP venograficamente detectada ou sintomática não fatal e morte) e TEV grave (DTP proximal, EP não fatal e TEV relacionada com a morte), os principais marcadores pré- definidos de eficácia primária e secundária.
Furthermore, in all three studies the rate of symptomatic VTE (symptomatic DVT, non- fatal PE, VTE-related death) was lower in rivaroxaban treated patients compared to patients treated with enoxaparin.
Além disso, nos três estudos, a taxa de TEV sintomática (DVP sintomática, EP não fatais, TEV relacionada com a morte) foi menor nos doentes tratados com rivaroxabano, em comparação com os doentes tratados com enoxaparina.
The main safety endpoint, major bleeding, showed comparable rates for patients treated with rivaroxaban 10 mg compared to enoxaparin 40 mg.
O principal marcador de segurança, hemorragia grave, apresentou taxas comparáveis para os doentes tratados com 10 mg de rivaroxabano comparado com 40 mg de enoxaparina.
Efficacy and safety results from phase III clinical studies
Resultados de segurança e eficácia dos estudos clínicos de fase III
2,531 patients undergoing total replacement surgery
População do estudo Posologia e duração do tratamento após cirurgia TEV total TEV grave
Rivaroxaban Enoxaparin p 10 mg od 40 mg od 35 ± 4 days 35 ± 4 days
4541 doentes submetidos a cirurgia de substituição total da anca Rivaroxabano Enoxaparina p 10 mg uma 40 mg uma vez ao dia vez ao dia 35 ± 4 dias 35 ± 4 dias 18 (1, 1%) 58 (3, 7%) < 0, 001 4 (0, 2%) 33 (2, 0%) < 0, 001
Rivaroxaban Enoxaparin p 10 mg od 40 mg od 35 ± 4 days 12 ± 2 days
2509 doentes submetidos a cirurgia de substituição total da anca Rivaroxabano Enoxaparina p 10 mg uma 40 mg uma vez ao dia 35 vez ao dia ± 4 dias 12 ± 2 dias 17 (2, 0%) 81 (9, 3%) < 0, 001 6 (0, 6%) 49 (5, 1%) < 0, 001
Rivaroxaban Enoxaparin 10 mg od 40 mg od 12 ± 2 days 12 ± 2 days
2531 doentes submetidos a cirurgia de substituição total do joelho Rivaroxabano Enoxaparina p 10 mg uma 40 mg uma vez ao dia vez ao dia 12 ± 2 dias 12 ± 2 dias 79 (9, 6%) 166 (18, 9%) < 0, 001 9 (1, 0%) 24 (2, 6%) 0, 01
Sympto- matic VTE
TEV sintomática
Major bleedings
Hemorragias grave
The analysis of the pooled results of the phase III trials corroborated the data obtained in the individual studies regarding reduction of total VTE, major VTE and symptomatic VTE with rivaroxaban 10 mg once daily compared to enoxaparin 40 mg once daily.
A análise dos resultados agrupados dos ensaios clínicos de Fase III corroborou os dados obtidos em estudos individuais sobre a redução de TEV total, TEV grave e sintomática com 10 mg de rivaroxabano, uma vez por dia, em comparação com 40 mg de enoxaparina, uma vez por dia.
Absorption The absolute bioavailability of rivaroxaban is high (80% - 100%) for the 10 mg dose.
Absorção A biodisponibilidade absoluta do rivaroxabano é elevada (80% - 100%) para a dose de 10 mg.
Rivaroxaban is rapidly absorbed with maximum concentrations (Cmax) appearing 2 - 4 hours after tablet intake.
Rivaroxabano é rapidamente absorvido e atinge as concentrações máximas (Cmax) 2 a 4 horas após a ingestão do comprimido.
Intake with food does not affect rivaroxaban AUC or Cmax at the 10 mg dose.
A ingestão com alimentos não afecta a AUC ou a Cmax da dose de 10 mg de rivaroxabano.
Rivaroxaban 10 mg dose can be taken with or without food.
A dose de 10 mg de rivaroxabano pode ser tomada com ou sem alimentos.
Rivaroxaban pharmacokinetics are approximately linear up to about 15 mg once daily.
A farmacocinética do rivaroxabano é aproximadamente linear até cerca de 15 mg uma vez ao dia.
At higher doses rivaroxaban displays dissolution limited absorption with decreased bioavailability and decreased absorption rate with increased dose.
Em doses superiores, o rivaroxabano revela uma absorção limitada pela dissolução com uma diminuição da biodisponibilidade e uma diminuição da taxa de absorção com o aumento da dose.
This is more marked in fasting state than in fed state.
Esta é mais acentuada em jejum do que no estado alimentado.
Variability in rivaroxaban pharmacokinetics is moderate with inter-individual variability (CV%) ranging from 30% to 40%, apart from the day of surgery and the following day when variability in exposure is high (70%).
10 é moderada com variabilidade inter- individual (CV%) variando entre os 30% e os 40%, com excepção do dia da cirurgia e do dia seguinte quando a variabilidade na exposição é elevada (70%).
Distribution Plasma protein binding in humans is high at approximately 92% to 95%, with serum albumin being the main binding component.
Distribuição A ligação às proteínas plasmáticas no Homem é elevada, de aproximadamente 92% a 95%, sendo a albumina sérica o principal componente de ligação.
The volume of distribution is moderate with Vss being approximately 50 litres.
O volume de distribuição é moderado sendo o Vd de aproximadamente 50 litros.
Metabolism and Elimination Of the administered rivaroxaban dose, approximately 2/ 3 undergoes metabolic degradation, with half then being eliminated renally and the other half eliminated by the faecal route.
Metabolismo e Eliminação Da dose de rivaroxabano administrada, aproximadamente 2/ 3 sofre degradação metabólica, sendo metade da qual eliminada por via renal e a outra metade eliminada por via fecal.
The final 1/ 3 of the administered dose undergoes direct renal excretion as unchanged active substance in the urine, mainly via active renal secretion.
O 1/ 3 final da dose administrada sofre excreção renal directa como substância activa inalterada na urina, principalmente por secreção renal activa.
9 Rivaroxaban is metabolised via CYP3A4, CYP2J2 and CYP-independent mechanisms.
O rivaroxabano é metabolizado através do CYP3A4, CYP2J2 e por mecanismos independentes do CYP.
Oxidative degradation of the morpholinone moiety and hydrolysis of the amide bonds are the major sites of biotransformation.
Os principais locais de biotransformação são a degradação oxidativa da porção da morfolinona e hidrólise das ligações de amida.
Based on in vitro investigations rivaroxaban is a substrate of the transporter proteins P-gp (P-glycoprotein) and Bcrp (breast cancer resistance protein).
Com base em investigações in vitro, o rivaroxabano é um substrato das proteínas transportadoras gp- P (glicoproteína P) e Bcrp (proteína de resistência do cancro da mama).
Unchanged rivaroxaban is the most important compound in human plasma, with no major or active circulating metabolites being present.
O rivaroxabano inalterado é o composto mais importante no plasma humano, sem que estejam presentes outros metabolitos circulantes activos ou de relevo.
With a systemic clearance of about 10 l/ h, rivaroxaban can be classified as a low-clearance drug.
Com uma taxa de depuração sistémica de aproximadamente 10 l/ h, o rivaroxabano pode ser classificado como um fármaco com baixa taxa de depuração.
After intravenous administration of a 1 mg dose the elimination half-life is about 4.5 hours.
Após a administração intravenosa de uma dose de 1 mg a semi- vida de eliminação é de cerca de 4, 5 horas.
After oral administration of a 10 mg dose the elimination becomes absorption rate limited with mean terminal half-lives of 7 to 11 hours.
Após a administração oral de uma dose de 10 mg, a eliminação torna- se limitada pela taxa de absorção com semi- vidas terminais médias de 7 a 11 horas.
Special populations Gender/ Elderly (above 65 years) Elderly patients exhibited higher plasma concentrations than younger patients, with mean AUC values being approximately 1.5 fold higher, mainly due to reduced (apparent) total and renal clearance.
Populações especiais Sexo/ Idosos (acima de 65 anos) Os doentes idosos apresentaram concentrações plasmáticas mais elevadas do que doentes mais jovens, com valores médios de AUC de aproximadamente 1, 5 vezes superiores, devido principalmente a uma redução (aparente) na taxa de depuração total e renal.
No dose adjustment is necessary.
Não são necessários ajustes posológicos.
There were no clinically relevant differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics between male and female patients.
Não se verificaram diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética e farmacodinâmica entre doentes do sexo masculino ou feminino.
Different weight categories Extremes in body weight (< 50 kg or > 120 kg) had only a small influence on rivaroxaban plasma concentrations (less than 25%).
Diferentes categorias de peso Os extremos no peso corporal (< 50 kg ou > 120 kg) tiveram apenas uma pequena influência sobre as concentrações plasmáticas do rivaroxabano (menos de 25%).
Inter-ethnic differences No clinically relevant inter-ethnic differences among Caucasian, African-American, Hispanic, Japanese or Chinese patients were observed regarding rivaroxaban pharmacokinetics and pharmacodynamics.
Diferenças Inter- étnicas Não foram observadas diferenças inter- étnicas clinicamente relevantes em relação à farmacocinética e farmacodinâmica, entre os doentes Caucasianos, Africano- Americanos, Hispânicos, Japoneses ou Chineses.
Hepatic impairment Cirrhotic patients with mild hepatic impairment (classified as Child Pugh A) exhibited only minor changes in rivaroxaban pharmacokinetics (1.2 fold increase in rivaroxaban AUC on average), nearly comparable to their matched healthy control group.
Compromisso hepático Os doentes com cirrose e com compromisso hepático ligeiro (classificados como Child Pugh A) apresentaram, apenas, pequenas alterações na farmacocinética do rivaroxabano (aumento de 1, 2 vezes da AUC do rivaroxabano, em média), quase comparável ao grupo controlo saudável correspondente.
In cirrhotic patients with moderate hepatic impairment (classified as Child Pugh B), rivaroxaban mean AUC was significantly increased by 2.3 fold compared to healthy volunteers.
Em doentes com cirrose e com compromisso hepático moderado (classificados como Child Pugh B), a média da AUC do rivaroxabano foi significativamente aumentada em 2, 3 vezes, em comparação com voluntários saudáveis.
Unbound AUC was increased 2.6 fold.
A AUC não ligada foi aumentada 2, 6 vezes.
These patients also had reduced renal elimination of rivaroxaban, similar to patients with moderate renal impairment.
Estes doentes tiveram também diminuição da eliminação renal do rivaroxabano, semelhante aos doentes com compromisso renal moderado.
The inhibition of Factor Xa activity was increased by a factor of 2.6 in patients with moderate hepatic impairment as compared to healthy volunteers; prolongation of PT was similarly increased by a factor of 2.1.
A inibição da actividade do Factor Xa aumentou de um factor de 2, 6 em doentes com compromisso hepático moderado em comparação com voluntários saudáveis; de forma semelhante, o prolongamento do TP aumentou de um factor de 2, 1.
Patients with moderate hepatic impairment were more sensitive to rivaroxaban resulting in a steeper PK/ PD relationship between concentration and PT.
Doentes com insuficiência hepática moderada foram mais sensíveis ao rivaroxabano resultando numa relação farmacocinética/ farmacodinâmica mais acentuada entre a concentração e o TP.
Xarelto is contraindicated in patients with hepatic disease associated with coagulopathy and clinically relevant bleeding risk.
11 Xarelto está contra- indicado em doentes com doença hepática associada a coagulopatia e risco de hemorragia clinicamente relevante.
Xarelto may be used with caution in cirrhotic patients with moderate hepatic impairment (Child Pugh B) if it is not associated with coagulopathy (see sections 4.3 and 4.4).
Xarelto pode ser utilizado com precaução em doentes com cirrose e com compromisso hepático moderado (Child Pugh B) se não estiver associado a coagulopatia (ver secções 4. 3 e 4. 4).
Renal impairment There was an increase in rivaroxaban exposure correlated to decrease in renal function, as assessed via creatinine clearance measurements.
Compromisso renal Verificou- se um aumento da exposição a rivaroxabano correlacionado com a diminuição da função renal, avaliada através das determinações da taxa de depuração da creatinina.
In individuals with mild (creatinine clearance 50 - 80 ml/ min), moderate (creatinine clearance 30 - 49 ml/ min) and severe (creatinine clearance 15 - 29 ml/ min) renal impairment, rivaroxaban plasma concentrations (AUC) were increased 1.4, 1.5 and 1.6 fold respectively.
Nos indivíduos com compromisso renal ligeiro (taxa de depuração da creatinina de 50 - 80 ml/ min.), moderado (taxa de depuração da creatinina 30 - 49 ml/ min.) e grave (taxa de depuração da creatinina 15 – 29 ml/ min.), as concentrações plasmáticas (AUC) de rivaroxabano aumentaram 1, 4, 1, 5 e 1, 6 vezes, respectivamente.
Corresponding increases in pharmacodynamic effects were more pronounced.
Os aumentos correspondentes nos efeitos farmacodinâmicos foram mais acentuados.
In individuals with mild, moderate and severe renal impairment the overall inhibition of factor Xa activity was increased by a factor of 1.5, 1.9 and 2.0 respectively as compared to healthy volunteers; prolongation of PT was similarly increased by a factor of 1.3, 2.2 and 2.4 respectively.
Em indivíduos com compromisso renal ligeiro, moderado e grave a inibição total da actividade do factor Xa aumentou por um factor de 1, 5, 1, 9 e 2, 0, respectivamente, em comparação com voluntários saudáveis; o prolongamento do TP aumentou, de forma semelhante, por um factor de 1, 3, 2, 2 e 2, 4 respectivamente.
There are no data in patients with creatinine clearance < 15 ml/ min.
Não existem dados em doentes com uma taxa de depuração de creatinina < 15 ml/ min..
Due to the high plasma protein binding rivaroxaban is not expected to be dialysable.
Devido à elevada ligação às proteínas plasmáticas, não se espera que o rivaroxabano seja dialisável.
Xarelto is to be used with caution in patients with creatinine clearance 15 - 29 ml/ min (see section 4.4).
(ver secção 4. 4).