qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Over the infusion period (study days 0-6) the number of patients experiencing CNS bleeding was 5 versus 1 (2.1% versus 0.4%) for the overall population (drotrecogin alfa (activated) versus placebo), with 4 of the 5 events in the drotrecogin alfa (activated) group occurring in patients ≤ 60 days old or ≤ 3.5 kg bodyweight.
Durante o período de perfusão (dias 0- 6 do estudo) o número de doentes que tiveram hemorragias no SNC foi de 5 versus 1 (2, 1% versus 0, 4%) para a população total (drotrecogina alfa (activada) versus placebo), tendo ocorrido 4 dos 5 acontecimentos no grupo da drotrecogina alfa (activada) em doentes ≤60 dias de idade ou ≤3, 5 kg de peso corporal.
Fatal CNS bleeding events, serious bleeding events (over the infusion period and over the 28-day study period), serious adverse events, and major amputations were similar in the drotrecogin alfa (activated) and placebo groups.
Acontecimentos hemorrágicos fatais no SNC, acontecimentos hemorrágicos graves (durante o período de perfusão e nos 28 dias de duração do estudo), acontecimentos adversos graves e amputações major, foram similares no grupo da drotrecogina alfa (activada) e no grupo do placebo.
This medicinal product contains approximately 68 mg sodium per vial.
Este medicamento contém aproximadamente 68 mg de sódio por frasco para injectáveis.
To be taken into consideration by patients on a controlled sodium diet.
Este facto deve ser tido em consideração por doentes que estejam a fazer dieta de sódio controlada.
Caution should be employed when Xigris is used with other drugs that affect haemostasis (see sections 4.3 and 4.4) including Protein C, thrombolytics (e. g. streptokinase, tPA, rPA and urokinase), oral anticoagulants (e. g. warfarin), hirudins, antithrombin, aspirin and other anti platelets agents, e. g. non- steroidal anti-inflammatory drugs, ticlopidine and clopidogrel, glycoprotein IIb/ IIIa antagonists (such as abciximab, eptifibatide, tirofiban) and prostacyclins such as iloprost.
Deve ter- se cuidado quando se utilizar Xigris com outros fármacos que afectam a hemostase (ver as secções 4. 3 e 4. 4) incluindo Proteína C, trombolíticos (por ex. estreptoquinase, tPA, rPA e uroquinase), anticoagulantes orais (por ex. varfarina), hirudinas, antitrombina, aspirina e outros agentes anti- plaquetários (por ex. anti- inflamatórios não esteróides, ticlopidina e clopidogrel), antagonistas da glicoproteína IIb/ IIIa (como o abciximab, eptifibatide e tirofiban) e prostaciclinas como o iloprost.
Co-administration of low-dose heparin for prophylaxis of venous thrombotic events (VTE) Low-dose heparin for VTE prophylaxis may be co-administered with drotrecogin alfa (activated).
Co- administração de heparina em baixa dose na profilaxia de acontecimentos trombóticos venosos (VTE) A heparina em baixa dose pode ser administrada com drotrecogina alfa (activada) na profilaxia de acontecimentos trombóticos venosos (VTE).
In a randomised study of heparin versus placebo (XPRESS) in 1935 adult severe sepsis patients, all treated with drotrecogin alfa (activated), prophylactic heparin did not adversely affect mortality (heparin 28.3% versus placebo 31.9% in the overall ITT population, and heparin 30.3% versus placebo 26.9% in patients with multiple organ dysfunction treated within 24 hours of their first sepsis-induced organ dysfunction (n=890)).
Num ensaio clínico aleatorizado de heparina versus placebo (XPRESS) em 1935 doentes adultos com sépsia grave, todos tratados com drotrecogina alfa (activada), a heparina profilática não teve interferência na mortalidade (heparina 28, 3% versus 31, 9% na população geral ITT e heparina 30, 3% versus 26, 9% placebo, em doentes com falência orgânica múltipla tratados nas 24 horas após a sua primeira falência orgânica induzida pela sépsia (n=890)).
In the subgroup of 885 patients who were already receiving prophylactic heparin at study entry, mortality was 26.9% in the group randomised to continue heparin versus 35.6% in the group whose randomisation (to placebo) led to the discontinuation of heparin.
No subgrupo de 885 doentes que já estavam a fazer heparina profilática no início do estudo, a mortalidade foi de 26, 9% no grupo aleatorizado para continuar a heparina versus 35, 6% no grupo cuja
However the reasons for this difference are unknown and could be related to other factors.
No entanto, as razões desta diferença são desconhecidas e podem estar relacionadas com outros factores.
Additionally there was no increased risk of serious bleeding, including central nervous system (CNS) bleeding.
Além disso, não se verificou um aumento do risco de hemorragias graves, incluindo hemorragia do sistema nervoso central (SNC).
Prophylactic heparin increased the risk of non-serious bleeding (see section 4.8).
A heparina profilática aumentou o risco de hemorragias não graves (ver secção 4. 8).
There was no statistical difference in the rates of VTE between study arms.
Não se verificaram diferenças estatisticamente significativas nas taxas de acontecimentos trombóticos venososos entre os dois braços do estudo.
Animal studies with respect to effects on pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition and postnatal development have not been conducted with Xigris.
Não foram efectuados estudos em animais no que diz respeito aos efeitos na gravidez, desenvolvimento embrionário e fetal, parto e desenvolvimento pós- natal com Xigris.
Therefore, the potential risk for humans is unknown.
Assim, desconhece- se o risco potencial nos humanos.
Xigris should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Xigris só deve ser administrado durante a gravidez se absolutamente necessário.
It is not known whether Xigris is excreted in human milk or if there is a potential effect on the breast- fed infant.
Não se sabe se Xigris é excretado no leite materno ou se existem potenciais efeitos na criança a ser amamentada.
Therefore, the patient should not breast feed whilst treated with Xigris.
Assim, a doente não deve amamentar enquanto está a ser tratada com Xigris.
Xigris increases the risk of bleeding.
Xigris aumenta o risco de hemorragia.
5 The Phase 3 international, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial (PROWESS) involved 850 drotrecogin alfa (activated)-treated and 840 placebo-treated patients.
O ensaio clínico internacional de fase 3, multicêntrico, aleatorizado, com dupla ocultação, controlado com placebo (PROWESS) envolveu 850 doentes tratados com drotrecogina- alfa (activada) e 840 doentes tratados com placebo.
The percentage of patients experiencing at least one bleeding event in the two treatment groups was 24.9% and 17.7%, respectively.
A percentagem de doentes que tiveram pelo menos um episódio hemorrágico nos dois grupos de tratamento, foi de 24, 9% e 17, 7%, respectivamente.
In both treatment groups, the majority of bleeding events were ecchymosis or gastrointestinal tract bleeding.
Em ambos os grupos de tratamento, a maioria de episódios hemorrágicos foram equimose ou hemorragia do aparelho gastrintestinal.
The difference in the incidence of serious bleeding events between the two treatment groups occurred primarily during study drug administration.
A diferença na incidência de episódios hemorrágicos graves entre os dois grupos de tratamento ocorreu principalmente durante a administração do fármaco em estudo.
A total of 2378 adult patients with severe sepsis received drotrecogin alfa (activated) in a Phase 3b, international, single-arm, open-label clinical trial (ENHANCE).
Um total de 2378 doentes adultos com sépsia grave, receberam drotrecogina alfa (activada) num ensaioclínico internacional de fase 3b, aberto, de braço único, (ENHANCE).
The incidence of serious bleeding events in the PROWESS and ENHANCE studies is provided below.
A incidência de acontecimentos hemorrágicos graves nos estudos PROWESS e ENHANCE está descrita abaixo.
In these studies serious bleeding events included any intracranial haemorrhage, any life-threatening or fatal bleed, any bleeding event requiring the administration of ≥ 3 units of packed red blood cells per day for 2 consecutive days, or any bleeding event assessed as serious by the investigator.
Nestes estudos, os acontecimentos hemorrágicos graves incluiram qualquer hemorragia intracraniana, qualquer hemorragia que ponha a vida em perigo ou fatal, qualquer acontecimento hemorrágico que necessite da administração de ≥ 3 unidades de concentrado de eritrócitos por dia durante 2 dias consecutivos ou qualquer acontecimento hemorrágico avaliado como grave pelo investigador.
A Phase 3b international, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial (ADDRESS) of adult severe sepsis patients at low risk of death, involved 1317 drotrecogin alfa (activated)-treated and 1293 placebo-treated patients.
Um ensaio clínico de fase 3b internacional multicêntrico, aleatorizado, duplamente cego, controlado com placebo (ADDRESS) em adultos com sépsia grave com baixo risco de mortalidade, envolveu 1317 doentes tratados com drotrecogina alfa (activada) e 1293 doentes tratados com placebo.
The percentage of patients experiencing at least one bleeding event in the two treatment groups was 10.9% and 6.4%, respectively (p < 0.001).
A percentagem de doentes que tiveram pelo menos um acontecimento hemorrágico nos dois grupos de tratamento foi de 10, 9% e 6, 4%, respectivamente (p < 0, 001).
Bleeding events included serious bleeding events, bleeding events assessed as possibly study-drug related by the investigator, bleeding events associated with the need for a red blood cell transfusion, and bleeding events that led to permanent discontinuation of the study drug.
Os acontecimentos hemorrágicos incluiram acontecimentos hemorrágicos graves, acontecimentos hemorrágicos avaliados pelo investigador como possivelmente relacionados com o fármaco, acontecimentos hemorrágicos associados com a necessidade de transfusão de eritrócitos e acontecimentos hemorrágicos que leveram à interrupção permanente do fármaco.
In the ADDRESS trial, serious bleeding events included any fatal bleed, any life-threatening bleed, any CNS bleed, or any bleeding event assessed as serious by the investigator.
No ensaio clínico ADDRESS, acontecimentos hemorrágicos graves incluiram qualquer hemorragia fatal, qualquer
Serious bleeding events during the infusion period The following table lists the percent of patients in PROWESS and ENHANCE experiencing serious bleeding events by site of haemorrhage during the study drug infusion period (defined as the duration of infusion plus the next full calendar day following the end of the infusion).
Acontecimentos hemorrágicos graves durante a perfusão A tabela seguinte indica a percentagem de doentes no PROWESS e no ENHANCE que tiveram acontecimentos hemorrágicos graves por local de hemorragia durante o período de perfusão do fármaco em estudo (definido como a duração da perfusão acrescida de um dia completo de calendário após o fim da perfusão).
Site of haemorrhage Gastrointestinal Intra-abdominal Intra-thoracic Retroperitoneal Central Nervous
Gastrointestinal Intra- abdominal Intra- torácica Retroperitoneal
System (CNS)1
2 (2 1
2 (0.2%)
0, 2%) 0 (0, 2%) 0 (0, 1%) 0 0 0 0 0
15 (0.6%)
15 (0, 6%) 0 16 (0, 7%) 4 (0, 2%) 1 (0, 04%)
1
1 (0, 1%) 1 (0, 1%)
Genitourinary Skin/ soft tissue Nasopharyngeal Joint/ Bone Site unknown2 Total
853 (3, 6%) Total 1
2 (0.2%) 1 (0.1%) 0 0 1 (0.1%) 20 (2.4%)
20 (2, 4%)
0 0 0 0 1 (0.1%) 8 (1.0%)
8 (1%)
CNS bleeding is defined as any bleed in the central nervous system including the following types of haemorrhage:
Hemorragia no SNC é definida como qualquer hemorragia no Sistema Nervoso Central que inclui os seguintes tipos de hemorragia: petequial, parenquimatosa, subaracnoideia, subdural e acidente vascular cerebral com transformação hemorrágica.
Petechial, parenchymal, subarachnoid, subdural, and stroke with haemorrhagic transformation.
2 Doentes que necessitaram da administração de ≥ 3 unidades de concentrado de eritrócitos por dia durante 2 dias consecutivos sem um local de hemorragia identificado.
2 Patients requiring the administration of ≥ 3 units of packed red blood cells per day for 2 consecutive days without an identified site of bleeding 3 In ENHANCE six patients experienced multiple serious bleeding events during the study drug infusion period (94 events observed in 85 patients).
3 No ENHANCE seis doentes tiveram múltiplos acontecimentos hemorrágicos graves durante o período de perfusão do fármaco em estudo (94 acontecimentos observados em 85 doentes).
6 During the infusion period in PROWESS and ENHANCE the incidence of serious bleeding events with Xigris was numerically higher in patients with recent [within 30 days] surgery than in patients without surgery (PROWESS:
Durante o período de perfusão no PROWESS e no ENHANCE, a incidência de acontecimentos hemorrágicos graves com Xigris foi numericamente mais elevado em doentes com cirurgia recente (30 dias) do que em doentes sem cirurgia (PROWESS:
3.3% vs 2.0%; ENHANCE:
3, 3% vs 2, 0%; ENHANCE:
5.0% vs 3.1% respectively.
5, 0% vs 3, 1%, respectivamente.
Placebo rates in PROWESS 0.4% vs 1.2% respectively).
As taxas com placebo no PROWESS foram 0, 4% vs 1, 2%, respectivamente).
In ADDRESS, the percent of treated patients experiencing a serious bleeding event by site of haemorrhage was similar to that observed in PROWESS.
No ADDRESS, a percentagem dos doentes tratados que tiveram um acontecimento hemorrágico grave por local de hemorragia foi similar à observada no PROWESS.
The incidence of serious bleeding events during infusion (defined as study Day 0 through study Day 6) was 31 (2.4%) and 15 (1.2%) in drotrecogin alfa (activated)-treated and placebo-treated patients, respectively (p=0.02).
A incidência de acontecimentos hemorrágicos graves durante a perfusão (entre o Dia 0 e o Dia 6 do estudo) foi 31 (2, 4%) e 15 (1, 2%) nos doentes tratados com drotrecogina alfa (activada) e nos doentes tratados com placebo, respectivamente (p=0, 02).
Recent surgery (within 30 days prior to study entry) was associated with a numerically higher risk of serious bleeding during infusion in both the Xigris-treated and the placebo-treated patients (Xigris:
A incidência de hemorragias no SNC durante a perfusão foi 4 (0, 3%) e 3 (0, 2%) nos doentes tratados com drotrecogina alfa (activada) e nos doentes tratados com placebo, respectivamente. Uma cirurgia recente (nos 30 dias antes da entrada no ensaio clínico) foi associada com um risco de hemorragia numericamente mais elevado em doentes tratados com Xigris e em doentes tratados com placebo (Xigris:
1.6% versus 0.9% respectively).
3, 6% em doentes com cirurgia recente versus 1, 6% em doentes sem cirurgia recente; com placebo os valores foram 1, 6% versus 0, 9% respectivamente).
In XPRESS, a randomised study of prophylactic heparin versus placebo in adult severe sepsis patients, all treated with drotrecogin alfa (activated), serious bleeding rates were consistent with those observed in previous studies over the treatment period of 0-6 days, and prophylactic heparin did not increase the risk of serious bleeding compared to placebo (2.3% vs 2.5%, respectively), including CNS bleeding (0.3% on both arms).
No XPRESS, um ensaio clínico aleatorizado de heparina profilática versus placebo em doentes adultos com sépsia grave todos tratados com drotrecogina alfa (activada), as percentagens de hemorragias graves foram consistentes com as observadas em anteriores ensaios clínicos para além do período de tratamento de 0- 6 dias e a heparina profilática não aumentou o risco de hemorragias graves comparativamente com placebo (2, 3% vs 2, 5% respectivamente), incluindo hemorragias do SNC
However prophylactic heparin increased the risk of non-serious bleeding compared with placebo (8.7% vs 5.7%, respectively; p= 0.0116).
No entanto, a heparina profilática aumentou o risco de hemorragias não graves comparativamente com placebo (8, 7% vs 5, 7%), respectivamente; p=0, 0116).
Serious bleeding events during the 28-day study period In PROWESS, the incidence of serious bleeding events during the 28-day study period was 3.5% and 2.0% in drotrecogin alfa (activated)-treated and placebo-treated patients, respectively.
Acontecimentos hemorrágicos graves durante o estudo de 28 dias No PROWESS a incidência de acontecimentos hemorrágicos graves durante o estudo de 28 dias, foi de 3, 5% e 2, 0% em doentes tratados com drotrecogina alfa (activada) e doentes tratados com placebo, respectivamente.
The incidence of CNS bleeds during the 28-day study period was 0.2% and 0.1% for drotrecogin alfa (activated)- treated and placebo-treated patients, respectively.
A incidência de hemorragias do SNC durante o estudo de 28 dias, foi 0, 2% e 0, 1% para doentes tratados com drotrecogina alfa (activada) e doentes tratados com placebo, respectivamente.
The risk of CNS bleeding may increase with severe coagulopathy and severe thrombocytopenia (see sections 4.3 and 4.4).
O risco de hemorragia no SNC pode aumentar com coagulopatia grave e trombocitopenia grave (ver secções 4. 3 e 4. 4).
In the open-label ENHANCE study, the incidence of serious bleeding events during the 28-day study period was 6.5%, and the incidence of CNS bleeds during the 28-day study period was 1.5%.
No estudo aberto ENHANCE, a incidência de acontecimentos hemorrágicos graves durante o estudo de 28 dias, foi 6, 5% e a incidência de hemorragias no SNC durante o estudo de 28 dias foi 1, 5%.
In the placebo-controlled ADDRESS study, the incidence of serious bleeding events during the 28-day study period was 51 (3.9%) and 28 (2.2%) in drotrecogin alfa (activated)-treated and placebo-treated patients, respectively (p=0.01).
No estudo controlado com placebo ADDRESS, a incidência de acontecimentos hemorrágicos graves durante o período de 28 dias do estudo foi 51 (3, 9%) e 28 (2, 2%) nos doentes tratados com drotrecogina alfa (activada) e nos doentes tratados com placebo, respectivamente (p=0, 01).
The incidence of CNS bleeds during the 28-day study period was 6 (0.5%) and 5 (0.4%) for drotrecogin alfa (activated)-treated and placebo-treated patients, respectively.
A incidência de hemorragias no SNC durante o período de 28 dias do estudo foi 6 (0, 5%) e 5 (0, 4%) nos doentes tratados com drotrecogina alfa (activada) e nos doentes tratados com placebo, respectivamente.
In XPRESS serious bleeding rates were consistent with those observed in previous studies during the 28-day study period (days 0-28).
No XPRESS as percentagens de hemorragias foram consistentes com as observadas em anteriores ensaios clínicos durante os 28 dias do estudo (dias 0- 28).
Prophylactic heparin did not increase the risk of serious bleeding compared to placebo (3.9% vs 5.2%, respectively), including CNS bleeding (1.0% vs 0.7%, respectively).
A heparina profilática não aumentou o risco de hemorragias graves comparativamente com placebo (3, 9% vs 5, 2%, respectivamente), incluindo hemorragias do SNC (1, 0% vs 0, 7%, respectivamente).
In the phase 1 studies, adverse events with a frequency of ≥ 5% included headache (30.9%), ecchymosis (23.0%), and pain (5.8%).
Nos ensaios clínicos de fase I, os acontecimentos adversos com uma frequência de ≥5%, incluiram cefaleias (30, 9%) equimose (23, 0%) e dor (5, 8%).
In clinical trials and in post marketing experience there have been reports of accidental overdosing.
Em estudos clínicos e na experiência pós- comercialização tem havido notificações de sobredosagens acidentais.
In the majority of cases, no reactions have been observed.
Na maior parte dos casos, não se observaram reacções.
For the other reports, the observed events were consistent with known undesirable effects of the drug (see section 4.8), effects of the drug on laboratory tests (see section 4.4), or consequences of the underlying condition of sepsis.
Nas outras notificações, os efeitos observados foram consistentes com os efeitos indesejáveis conhecidos do fármaco (ver secção 4. 8), os efeitos do fármaco nos testes laboratoriais (ver secção 4. 4) ou consequências das condições subjacentes à sépsia.
There is no known antidote for drotrecogin alfa (activated).
Não existe antídoto conhecido para a drotrecogina alfa (activada).
In case of overdose, immediately stop the infusion (see section 5.2).
Em caso de sobredosagem, deve suspender- se de imediato a perfusão (ver secção 5. 2).
B01AD10
Grupo farmacoterapêutico: agentes antitrombóticos, enzimas, código ATC:
This medicinal product has been authorised under “ Exceptional Circumstances”.
B01AD10 Este medicamento foi sujeito a uma “ Autorização de Introdução no Mercado ” em “ Circunstâncias Excepcionais ”.
Mechanism of Action Xigris is a recombinant version of the natural plasma-derived activated Protein C, from which it differs only by unique oligosaccharides in the carbohydrate portion of the molecule.
Mecanismo de acção Xigris é uma versão recombinante da proteína C activada natural derivada do plasma, da qual difere apenas por um único oligossacarídeo na porção carbohidratada da molécula.
Activated Protein C is a crucial coagulation regulator.
A proteína C activada é um regulador crucial da coagulação.
It limits thrombin formation by inactivating factors Va and VIIIa, thereby providing negative feedback regulation of coagulation.
A activação excessiva da
Excessive coagulation activation in the microcirculatory bed plays a significant part in the pathophysiology of severe sepsis.
8 coagulação no leito microcirculatório, tem um papel importante na fisiopatologia da sépsia grave.
Furthermore, Activated Protein C is an important modulator of the systemic response to infection and has antithrombotic and profibrinolytic properties.
Para além disto, a proteína C activada é um modulador importante da resposta sistémica à infecção e possui propriedades antitrombóticas e profibrinolíticas.
Xigris has similar properties to those of endogenous human Activated Protein C.
Xigris possui propriedades semelhantes à da proteína C activada humana endógena.
Pharmacodynamic Effects In placebo-controlled clinical trials in patients with severe sepsis, Xigris exerted an antithrombotic effect by limiting thrombin generation and improved sepsis-associated coagulopathy, as shown by a more rapid improvement in markers of coagulation and fibrinolysis.
Efeitos farmacodinâmicos Em ensaios clínicos controlados com placebo em doentes com sépsia grave, Xigris exerceu um efeito antitrombótico limitando a produção de trombina e melhorando a coagulopatia associada à sépsia, tal como foi demonstrado por uma melhoria mais rápida nos marcadores da coagulação e fibrinólise.
Xigris caused a more rapid decline in thrombotic markers such as D-dimer, prothrombin F1.2, and thrombin-antithrombin levels and a more rapid increase in Protein C and antithrombin levels.
Xigris provocou um declínio mais rápido nos marcadores trombóticos tal como o D- dímero, protrombina F1. 2 e os níveis de trombina- antitrombina e um aumento mais rápido nos níveis de proteína C e de antitrombina.
Xigris also restored endogenous fibrinolytic potential, as evidenced by a more rapid trend toward normalisation in plasminogen levels and a more rapid decline in plasminogen activator inhibitor-1 levels.
Xigris também restaurou o potencial fibrinolítico endógeno, tal como foi demonstrado por uma tendência mais rápida para a normalização nos níveis de plasminogénio e um declínio mais rápido nos níveis de inibidor do activador de plasminogénio (PAI- 1).
Additionally, patients with severe sepsis treated with Xigris had a more rapid decline in interleukin-6 levels, a global marker of inflammation, consistent with a reduction in the inflammatory response.
Além disso, os doentes com sépsia grave tratados com Xigris tiveram um declínio mais rápido nos níveis de interleucina- 6, um marcador global da inflamação, consistente com uma redução na resposta inflamatória.
Clinical Efficacy Xigris was studied in one Phase 3 international, multi-centre, randomised, double-blind, placebo- controlled trial (PROWESS) in 1690 patients with severe sepsis.
Eficácia clínica Xigris foi estudado num ensaio clínico internacional de fase III, multicêntrico, aleatorizado, duplamente cego, controlado com placebo (PROWESS), em 1690 doentes com sépsia grave.
Severe sepsis is defined as sepsis associated with acute organ dysfunction.
Sépsia grave define- se como sépsia associada a disfunção orgânica aguda.
Patients meeting the clinical diagnosis of severe sepsis had a) known or suspected infection, b) clinical evidence of systemic response to infection including fever or hypothermia, leucopenia or leucocytosis, tachycardia and tachypnoea, and c) acute organ dysfunction.
Doentes que apresentavam o diagnóstico clínico de sépsia grave tinham a) infecção suspeita ou conhecida, b) prova clínica de resposta sistémica à infecção incluindo febre ou hipotermia, leucopenia ou leucocitose, taquicardia e taquipneia e c) disfunção aguda de órgão.
Organ dysfunction was defined as shock, hypotension or the need for vasopressor support despite adequate fluid resuscitation, relative hypoxemia (ratio of partial pressure of oxygen in arterial blood in mmHg to the percentage of oxygen in the inspired air expressed as a decimal (PaO2/ FiO2 ratio) < 250), oliguria despite adequate fluid resuscitation, marked reduction in blood platelet counts, and/ or elevated lactic acid concentrations.
Disfunção de órgão foi definida como choque, hipotensão ou a necessidade de suporte vasopressor, apesar de reposição de volume adequada, hipoxemia relativa (relação da pressão parcial de oxigénio no sangue arterial em mmHg com a percentagem de oxigénio no ar inspirado, expresso em decimais (relação PaO2/ FiO2) < 250), oligúria apesar de uma reposição de volume adequada, redução acentuada do número de plaquetas no sangue e/ ou elevadas concentrações de ácido láctico.
Exclusion criteria encompassed patients at high risk of bleeding (see sections 4.3 and 4.4), patients who were not expected to survive for 28 days due to a pre-existing, non-sepsis related medical condition, HIV positive patients whose most recent CD4 count was ≤ 50/ mm3, patients on chronic dialysis, and patients who had undergone bone marrow, lung, liver, pancreas or small bowel transplantation, and patients with acute clinical pancreatitis without a proven source of infection.
Os critérios de exclusão incluiram doentes com alto risco hemorrágico (ver secções 4. 3 e 4. 4), doentes que não se esperava que sobrevivessem 28 dias devido a situações clínicas preexistentes não relacionadas com a sépsia, doentes HIV positivos cuja mais recente contagem de CD4 fosse ≤ 50/ mm3, doentes em diálise crónica e doentes a quem tivesse sido feito transplante de medula, pulmão, fígado, pâncreas ou intestino delgado e doentes com pancreatite aguda clínica sem uma fonte documentada de infecção.
8 In the PROWESS trial, treatment was initiated within 48 hours of onset of the first sepsis-induced organ dysfunction.
No ensaio clínico PROWESS, o tratamento foi iniciado nas 48 horas após o início da primeira disfunção de órgão induzida pela sépsia.
The median duration of organ dysfunction prior to treatment was 18 hours.
A duração mediana da disfunção de órgão antes do tratamento foi de 18 horas.
Xigris was added to best standard care.
Foi feita administração de Xigris numa taxa de infusão constante durante 96 horas, numa dose de 24 µg/ kg/ h (n=850), ou de placebo (n=840).
Best standard care includes adequate antibiotics, source control and supportive treatment (fluids, inotropes, vasopressors and support of failing organs, as required).
Xigris foi associado ao melhor tratamento padrão que inclui antibioterapia adequada, controlo das causas e terapêutica de suporte (fluídos, inotrópicos, vasopressores e suporte dos órgãos em falência, se necessário).
Patients treated with Xigris experienced improved 28-day survival compared to those treated with placebo.
Os doentes tratados com Xigris experimentaram uma melhoria na sobrevivência aos 28 dias em comparação com os doentes tratados com placebo.
At 28 days, the overall mortality rates were 24.7% for the Xigris-treated group and 30.8% for the placebo-treated group (p=0.005).
Aos 28 dias, a taxa de mortalidade geral foi de 24, 7% para o grupo tratado com Xigris e 30, 8% para o grupo tratado com placebo (p=0, 005).
Significant absolute death reduction was limited to the subgroup of patients with greater disease severity i. e. baseline APACHE II score ≥ 25 or at least 2 acute organ dysfunctions at baseline.
Uma redução absoluta de mortalidade significativa foi limitada ao grupo de doentes com maior gravidade, i. e., com APACHE II ≥25 ou pelo menos 2 disfunções de órgão, no início do estudo.
(The APACHE II score is designed to assess the risk of mortality based on acute physiology and chronic health evaluation).
(O APACHE II serve para avaliar o risco de mortalidade baseado na fisiologia aguda e na avaliação clínica crónica).
In the subgroup of patients with an APACHE II score ≥ 25 at baseline, the mortality was 31% in the Xigris group (128 out of 414) and 44% in the placebo group (176 out of 403).
No subgrupo de doentes com APACHE II ≥25 no início, a mortalidade foi de 31% no grupo Xigris (128 em 414) e 44% no grupo placebo (176 em 403).
No death reduction was observed in the subgroup of patients with lower disease severity.
Não se observou redução da mortalidade no subgrupo de doentes com menor gravidade.
In the subgroup of patients with at least 2 acute organ dysfunctions at baseline, the mortality was 26.5% in the Xigris group (168 out of 634) and 33.9% in the placebo group (216 out of 637).
No subgrupo de doentes com pelo menos 2 disfunções de órgão no início, a mortalidade foi de 26, 5% no grupo Xigris (168 em 634) e 33, 9% no
No significant death reduction was observed in the subgroup of patients with less than 2 acute organ dysfunctions at baseline.
Não foi observada redução significativa da mortalidade no subgrupo de doentes com menos de 2 disfunções de órgão no início.
A consistent treatment effect on mortality with Xigris administration was observed across patient subgroups defined by age, gender and infection type.
Observou- se um efeito consistente do tratamento na mortalidade com a administração de Xigris em todos os sub- grupos de doentes definidos pela, idade, sexo e tipo de infecção.
PROWESS Follow-up Study Survival status was assessed in a follow-up study of PROWESS survivors.
Estudo de “ follow- up ” do ensaio clínico PROWESS Foram avaliados num estudo de “ follow- up ” os sobreviventes do ensaio clínico PROWESS.
In-hospital and 3 month survival status was reported for 98% and 94% of the 1690 PROWESS subjects respectively.
Dos 1690 indivíduos do PROWESS foi notificada uma taxa de sobrevivência de 98% nos internados em hospital e de 94% aos 3 meses.
34.6%; p=0.023).
Na população total, a mortalidade intra- hospitalar foi significativamente menor nos doentes com Xigris do que nos doentes com placebo (29, 4% vs 34, 6%; p=0, 023).
Survival through 3 months was also better in the Xigris group compared to placebo (log rank p=0.048).
A sobrevivência aos 3 meses foi também melhor no grupo Xigris do que no grupo placebo (log rank p=0, 048).
These data confirmed that the benefit of Xigris is limited to the more severely affected sepsis patients such as patients with multiple organ failure and shock.
Estes dados confirmam que o benefício de Xigris é limitado aos doentes mais gravemente afectados com sépsia tais como os doentes com falência orgânica múltipla e choque.
Further Clinical Experience In a Phase 3b international, single-arm, open-label clinical trial (ENHANCE), 2378 adult patients with severe sepsis received drotrecogin alfa (activated).
Outras experiências clínicas Num ensaio clínico internacional de fase 3b, aberto, de braço único (ENHANCE), 2378 doentes adultos com sépsia grave receberam drotrecogina alfa (activada).
The entry criteria were similar to those employed in PROWESS.
Os critérios de inclusão foram semelhantes aos do PROWESS.
Patients received drotrecogin alfa (activated) within 48 hours of onset of the first sepsis- induced organ dysfunction.
Os doentes receberem drotrecogina alfa (activada) nas 48 horas após o início da primeira disfunção de órgão induzida pela sépsia.
The median duration of organ dysfunction prior to treatment was 25 hours.
A duração mediana da disfunção de órgão antes do tratamento foi de 25 horas.
At 28 days, the mortality rate in the Phase 3b study was 25.3%.
Aos 28 dias a taxa de mortalidade no estudo de fase 3b foi 25, 3%.
The mortality rate was lower for patients treated within 24 hours of organ dysfunction compared to those treated after 24 hours, even after adjustment for differences in disease severity.
A taxa de mortalidade foi inferior nos doentes tratados nas 24 horas após a disfunção de órgão comparativamente com os doentes tratados após 24 horas, mesmo depois dos ajustes relacionados com o grau de gravidade da doença.
A total of 2640 adult patients with severe sepsis who were at low risk of death (e. g. patients with APACHE II < 25 or with only one sepsis-induced organ failure) were enrolled in a randomised, double- blind, placebo-controlled trial (ADDRESS).
Um total de 2640 doentes adultos com sépsia grave, com um baixo risco de mortalidade, (p. ex. doentes com APACHE II < 25 ou com falência apenas de um órgão induzido pela sépsia) foram incluídos num ensaio clínico aleatorizado, duplamente cego, controlado com placebo (ADDRESS).
The trial was stopped after an interim analysis due to a low likelihood of demonstrating a significant difference in 28-day mortality by the end of the trial.
O ensaio clínico parou após uma análise interina, devido à baixa probabilidade para demonstrar uma diferença significativa na mortalidade de 28 dias no final do ensaio clínico.
The ADDRESS trial did enrol 872 patients with multiple organ dysfunction.
O ensaio clínico ADDRESS envolveu 872 doentes com disfunção de órgãos múltipla.
Compared to multiple organ dysfunction patients in PROWESS, those in ADDRESS had organ dysfunction for longer prior to receiving study drug (median 25 vs.
Comparando com os doentes com múltipla disfunção de orgãos no PROWESS, os do ADDRESS já tinham disfunção de orgãos durante mais tempo aquando da administração do fármaco em estudo (mediana 25 vs.
18 hours), had lower APACHE II scores (median 20 vs.
18 horas), tinham APACHE II inferiores (mediana 20 vs.
25) and were more likely to have two organ dysfunctions (76% vs.
25) e maior probabilidade de ter disfunções de dois órgãos (76% vs.
At 28 days, the mortality rates for multiple organ dysfunction patients in ADDRESS were 20.7% versus 21.9% for drotrecogin alfa (activated)-treated and placebo-treated patients, respectively.
Aos 28 dias, as taxas de mortalidade no ADDRESS para doentes com múltipla disfunção de órgãos, foram 20, 7% versus 21, 9% para os doentes tratados com drotrecogenia alfa (activada) e para os doentes tratados com placebo, respectivamente.
In-hospital mortality rates were 23.1% and 25.3% respectively.
As taxas de mortalidade durante a hospitalização foram 23, 1% e 25, 3%, respectivamente.
In the subgroup with two organ dysfunctions, the results were similar to those seen in the PROWESS trial.
No subgrupo de doentes com disfunções de dois órgãos, os resultados foram semelhantes aos verificados no ensaio clínico PROWESS.
9 In placebo controlled clinical trials, the treatment effect was most evident at sites enrolling larger numbers of patients.
Em ensaios clínicos controlados com placebo, o efeito do tratamento foi mais evidente em centros que recrutaram um maior número de doentes.
Drotrecogin alfa (activated) and endogenous human Activated Protein C are inactivated in plasma by endogenous protease inhibitors but the mechanism by which they are cleared from plasma is unknown.
A drotrecogina alfa (activada) e a proteína C activada humana endógena são inactivadas no plasma pelos inibidores das proteases endógenas, mas desconhece- se o mecanismo pelo qual estes são depurados do plasma.
Plasma concentrations of endogenous Activated Protein C in healthy subjects and patients with severe sepsis are usually below detection limits (< 5 ng/ ml) and do not significantly influence the pharmacokinetic properties of drotrecogin alfa (activated).
As concentrações plasmáticas da proteína C activada endógena em indivíduos saudáveis e em doentes com sépsia grave estão habitualmente abaixo dos limites de detecção (< 5 ng/ ml) e não influenciam significativamente as propriedades farmacocinéticas da drotrecogina alfa (activada).
In healthy subjects, greater than 90% of the steady state condition is attained within 2 hours following the start of a constant-rate intravenous infusion of Xigris.
Em indivíduos saudáveis, mais de 90% do estado de equilíbrio é atingido nas 2 horas após o início da perfusão intravenosa de Xigris a uma taxa constante.
Following the completion of an infusion, the decline in plasma drotrecogin alfa (activated) concentrations is biphasic and is comprised of a rapid initial phase (t1/ 2 α =13 minutes) and a slower second phase (t1/ 2 β =1.6 hours).
Após a conclusão duma perfusão, o declínio das concentrações de drotrecogina alfa (activada) no plasma é bifásico e inclui uma fase inicial rápida (t ½ α=13 minutos) e uma segunda fase mais lenta (t ½ β =1, 6 horas).
The short half-life of 13 minutes accounts for approximately 80% of the area under the plasma concentration curve and governs the initial rapid accrual of plasma drotrecogin alfa (activated) concentrations towards the steady-state.
A curta semi- vida de 13 minutos é responsável por aproximadamente 80% da área sob a curva de concentração plasmática e determina o
Plasma drotrecogin alfa (activated) steady-state concentrations are proportional to the infusion rate over a range of infusion rates from 12 µg/ kg/ hr to 48 µg/ kg/ hr.
As concentrações da drotrecogina alfa (activada) no plasma no estado de equilíbrio são proporcionais à taxa de perfusão intravenosa numa gama de taxas de perfusão desde 12 µg/ kg/ h a 48 µg/ kg/ h.
The mean steady-state plasma concentration of drotrecogin alfa (activated) in healthy subjects receiving 24 µg/ kg/ hr is 72 ng/ ml.
A concentração média no plasma no estado de equilíbrio de drotrecogina alfa (activada) em indivíduos saudáveis a receberem 24 µg/ kg/ h é de 72 ng/ ml.
In patients with severe sepsis, infusion of drotrecogin alfa (activated) from 12 µg/ kg/ hr to 30 µg/ kg/ hr rapidly produced steady-state plasma concentrations that were proportional to infusion rates.
Em doentes com sépsia grave, a perfusão de drotrecogina alfa (activada) de 12 µg/ kg/ h a 30 µg/ kg/ h, produziu rapidamente concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio, as quais foram proporcionais às taxas de perfusão.
In the Phase 3 trial, the pharmacokinetics of drotrecogin alfa (activated) were evaluated in 342 patients with severe sepsis administered a 96-hour continuous infusion at 24 µg/ kg/ hr.
No ensaio clínico de fase III, avaliou- se a farmacocinética da drotrecogina alfa (activada) administrada numa perfusão contínua de 24 µg/ kg/ h, durante 96 horas em 342 doentes com sépsia grave.
The pharmacokinetics of drotrecogin alfa (activated) were characterised by attainment of steady-state plasma concentration within 2 hours following the start of the infusion.
A farmacocinética da drotrecogina alfa (activada), foi caracterizada pela obtenção de concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio nas 2 horas após o início da perfusão.
In the majority of patients, measurements of Activated Protein C beyond 2 hours after termination of the infusion were below the quantifiable limit, suggesting rapid elimination of drotrecogin alfa (activated) from the systemic circulation.
Na maioria dos doentes, os valores de proteína C activada para além das 2 horas após o final da perfusão, estavam abaixo do limite quantificável, sugerindo uma rápida eliminação da drotrecogina alfa (activada) da circulação sistémica.
The plasma clearance of drotrecogin alfa (activated) is approximately 41.8 l/ hr in sepsis patients as compared with 28.1 l/ hr in healthy subjects.
A depuração do plasma da drotrecogina alfa (activada) é aproximadamente 41, 8 l/ h em doentes com sépsia, quando comparado com 28, 1 l/ h em indivíduos saudáveis.
In patients with severe sepsis, the plasma clearance of drotrecogin alfa (activated) was significantly decreased by renal impairment and hepatic dysfunction, but the magnitude of the differences in clearance (< 30%) does not warrant any dosage adjustment.
Em doentes com sépsia grave, a depuração do plasma da drotrecogina alfa (activada) foi significativamente diminuída pela insuficiência renal e pela disfunção hepática, mas a magnitude da diferença da depuração (< 30%) não justifica qualquer ajustamento de dose.
Changes observed in monkeys at, or in small excess of, the maximum human exposure during repeated dose studies, were all related to the pharmacological effect of Xigris and include beside the expected prolongation of APTT, decreases in haemoglobin, erythrocytes and haematocrit, and increases in reticulocyte count and PT.
Em estudos realizados em macacos com doses iguais ou ligeiramente superiores às máximas doses usadas em humanos, as alterações observadas estavam todas relacionadas com o efeito farmacológico de Xigris e incluiam além do esperado prolongamento do APTT, diminuições na hemoglobina, eritrocitos e hematócrito e aumentos nas contagens de reticulocitos e PT.
Drotrecogin alfa (activated) was not mutagenic in an in vivo micronucleus study in mice or in an in vitro chromosomal aberration study in human peripheral blood lymphocytes with or without rat liver metabolic activation.
A drotrecogina alfa (activada) não foi mutagénica num estudo de micronúcleos in vivo em ratinhos ou num estudo de aberração cromossomática in vitro em linfócitos periféricos humanos, com ou sem activação metabólica no fígado do rato.
Carcinogenicity studies and animal reproduction studies have not been conducted with Xigris.
Não foram efectuados estudos de carcinogenicidade e de reprodução em animais com Xigris.
However, with respect to the latter, the potential risk for humans being unknown, Xigris should not be used during pregnancy unless clearly necessary (see section 4.6).
Contudo, relativamente ao último, sendo o risco potencial em humanos desconhecido, Xigris só deve ser administrado durante a gravidez se absolutamente necessário (ver Secção 4. 6).
Sucrose Sodium chloride Sodium citrate Citric acid Hydrochloric acid Sodium hydroxide
Sacarose Cloreto de sódio, Citrato de sódio Ácido cítrico Ácido clorídrico Hidróxido de sódio
After reconstitution, immediate use is recommended.
11 Após reconstituição, aconselha- se o uso imediato.
However, the reconstituted solution in the vial may be held for up to 3 hours at room temperature (15ºC-30ºC).
Contudo, a solução reconstituída no frasco pode ser conservado à temperatura ambiente (15°C - 30°C), até 3 horas.
After preparation, the intravenous infusion solution can be used at room temperature (15ºC-30ºC) for a period up to 14 hours.
Após preparação, a solução para perfusão intravenosa pode ser utilizada à temperatura ambiente (15°C - 30°C) por um período até 14 horas.
Store in a refrigerator (2°C-8°C).
Conservar no frigorífico (2°C - 8°C).
Powder in Type I glass vial.
Pó num frasco para injectáveis de vidro Tipo I.
Pack of 1 vial.
Embalagem com 1 frasco para injectáveis.
Use appropriate aseptic technique during the preparation of Xigris for intravenous administration.
Use técnicas assépticas apropriadas durante a preparação de Xigris para administração intravenosa
Calculate the dose and the number of Xigris vials needed.
Calcule a dose e número de frascos de Xigris necessários.
Each Xigris vial contains 20 mg of drotrecogin alfa (activated).
Cada frasco contém 20 mg de drotrecogina alfa (activada)
The vial contains an excess of drotrecogin alfa (activated) to facilitate delivery of the label amount.
O frasco contém um excesso de drotrecogina alfa (activada) para facilitar a administração da quantidade descrita no rótulo.
Prior to administration, 20 mg vials of Xigris must be reconstituted with 10 ml of Sterile Water for Injection, resulting in a solution with a concentration of approximately 2 mg/ ml drotrecogin alfa (activated).
Antes da administração, o frasco de 20 mg de Xigris tem que ser reconstituído com 10 ml de água estéril para preparações injectáveis, resultando numa solução com uma concentração de, aproximadamente, 2 mg/ ml de drotrecogina alfa (activada).
Slowly add the Sterile Water for Injection to the vial and avoid inverting or shaking the vial.
Junte lentamente a água estéril para preparações injectáveis ao frasco e evite inverter ou abanar o frasco.
Gently swirl each vial until the powder is completely dissolved.
Rode cada frasco com cuidado até o pó estar completamente dissolvido.
The solution of reconstituted Xigris must be further diluted with sterile 0.9% Sodium Chloride Injection to a final concentration of between 100 µg/ ml and 200 µg/ ml.
A solução de Xigris reconstituída deve ser ainda diluída com solução injectável estéril de cloreto de sódio a 0, 9% até obter uma concentração final entre 100 µg/ ml e 200 µg/ ml.
Slowly withdraw the appropriate amount of reconstituted drotrecogin alfa (activated) solution from the vial.
Retire lentamente do frasco a quantidade reconstituída necessária de drotrecogina alfa (activada).
Add the reconstituted drotrecogin alfa (activated) into a prepared infusion bag of sterile 0.9% Sodium Chloride Injection.
Adicione a drotrecogina alfa (activada) reconstituída, a um saco de perfusão já preparado de solução injectável estéril de cloreto de sódio a 0, 9%.
When adding the reconstituted drotrecogin alfa (activated) into the infusion 11 bag, direct the stream to the side of the bag to minimise the agitation of the solution.
Quando adicionar a drotrecogina alfa (activada) reconstituída ao saco de perfusão, direccione o jacto para a parede do saco de modo a minimizar a agitação da solução.
Gently invert the infusion bag to obtain a homogeneous solution.
Inverta cuidadosamente o saco de perfusão para obter uma solução homogénea.
Do not transport the infusion bag between locations using mechanical delivery systems.
Não transporte o saco de perfusão entre dois locais utilizando sistemas de administração mecânicos.
After reconstitution, immediate use is recommended.
Após reconstituição, aconselha- se o uso imediato.
However, the reconstituted solution in the vial may be held for up to 3 hours at room temperature (15 to 30ºC).
Contudo, a solução reconstituída no frasco pode ser conservado à temperatura ambiente (15 a 30°C), até 3 horas.
After preparation, the intravenous infusion solution can be used at room temperature (15 to 30ºC) for a period up to 14 hours.
Após preparação, a solução para perfusão intravenosa pode ser utilizada à temperatura ambiente (15 a 30°C) por um periodo até 14 horas.
Parenteral drug products should be inspected visually for particulate matter and discolouration prior to administration.
Os fármacos parentéricos devem ser visualmente inspeccionados antes da administração para verificar se contêm partículas em suspensão ou se estão descoloridos.
It is recommended that Xigris be infused with an infusion pump to accurately control the infusion rate.
Recomenda- se a administração de Xigris através duma bomba perfusora, de forma a controlar com precisão a taxa de perfusão.
The solution of reconstituted Xigris should be diluted into an infusion bag containing sterile 0.9% Sodium Chloride Injection to a final concentration of between 100 µg/ ml and 200 µg/ ml.
A solução de Xigris reconstituída deve ser diluída num saco de perfusão contendo solução injectável estéril de cloreto de sódio a 0, 9% até uma concentração final entre 100 µg/ ml e 200 µg/ ml.
When administering drotrecogin alfa (activated) at low flow rates (less than approximately 5 ml/ hr), the infusion set must be primed for approximately 15 minutes at a flow rate of approximately 5 ml/ hr.
Quando administrar drotrecogina alfa (activada) a baixas taxas de perfusão (inferior a aproximadamente 5 ml/ h), o sistema de perfusão deve ser purgado durante, aproximadamente, 15 minutos a uma taxa de perfusão de, aproximadamente, 5 ml/ h.
Xigris should be administered via a dedicated intravenous line or a dedicated lumen of a multilumen central venous catheter.
Xigris deve ser administrado através de uma linha intravenosa exclusiva ou um lúmen exclusivo de um catéter venoso central multilúmen.