qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
BYETTA should not be used in type 2 diabetes patients who require insulin therapy due to betacell failure.
BYETTA não deve ser utilizado em doentes com diabetes de tipo 2 que necessitam de terapêutica com insulina devido a falência das células beta.
Intravenous or intramuscular injection of BYETTA is not recommended.
Não se recomenda a administração via intravenosa ou intramuscular de BYETTA.
In patients with end-stage renal disease receiving dialysis, single doses of BYETTA 5 µg increased frequency and severity of undesirable gastrointestinal effects.
Nos doentes com doença renal terminal a fazer diálise, doses únicas de BYETTA 5 µg aumentaram a frequência e a gravidade os efeitos indesejáveis gastrointestinais.
BYETTA is not recommended for use in patients with end-stage renal disease or severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min).
BYETTA não está recomendado em doentes com doença renal terminal ou compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/ min).
The clinical experience in patients with moderate renal impairment is very limited.
A experiência clínica em doentes com compromisso renal moderado é muito limitada.
There have been rare, spontaneously reported events of altered renal function, including increased serum creatinine, renal impairment, worsened chronic renal failure and acute renal failure, sometimes requiring hemodialysis.
Têm ocorrido raras notificações de acontecimentos espontâneos de alterações da função renal, incluindo aumentos da creatinina sérica, diminuição da função renal, agravamento do compromisso renal crónico e do compromisso renal agudo, algumas vezes necessitando de hemodiálise.
Some of these events occurred in patients experiencing events that may affect hydration, including nausea, vomiting, and/ or diarrhoea and/ or receiving pharmacological agents known to affect renal function/ hydration status.
Os agentes concomitantes incluíam inibidores da
Concomitant agents included angiotensin converting enzymes inhibitors, angiotensin-II antagonists, nonsteroidal anti-inflammatory medicinal products and diuretics.
3 enzima de conversão da angiotensina, antagonistas da angiotensina- II, medicamentos anti - inflamatórios não esteróides e diuréticos.
Reversibility of altered renal function has been observed with supportive treatment and discontinuation of potentially causative agents, including BYETTA.
Observou- se a reversibilidade da alteração da função renal com tratamento de suporte e interrupção dos agentes causadores, incluindo BYETTA.
BYETTA has not been studied in patients with severe gastrointestinal disease, including gastroparesis.
BYETTA não tem sido estudado em doentes com doença gastrointestinal grave, incluindo gastroparesia.
Its use is commonly associated with gastrointestinal adverse reactions, including nausea, vomiting, and diarrhoea.
A sua utilização está habitualmente associada a reacções adversas gastrointestinais, incluindo náusea, vómitos e diarreia.
Therefore, the use of BYETTA is not recommended in patients with severe gastrointestinal disease.
Assim, não se recomenda o uso de BYETTA em doentes com doença gastrointestinal grave.
3 There have been rare, spontaneously reported events of acute pancreatitis.
Têm ocorrido notificações raras de acontecimentos espontâneos de pancreatite aguda.
Patients should be informed of the characteristic symptom of acute pancreatitis: persistent, severe abdominal pain.
Os doentes devem ser informados sobre os sintomas característicos da pancreatite: dor abdominal persistente grave.
Resolution of pancreatitis has been observed with supportive treatment.
Observou- se a resolução da pancreatite com tratamento de suporte.
If pancreatitis is suspected, BYETTA and other potentially suspect medicinal products should be discontinued.
Se houver suspeita de pancreatite, BYETTA e outros medicamentos potencialmente suspeitos devem ser interrompidos.
The concurrent use of BYETTA with insulin, D-phenylalanine derivatives(meglitinides), or alpha-glucosidase inhibitors has not been studied and cannot be recommended.
A utilização concomitante de BYETTA com insulina, derivados da D- fenilalanina (meglitinidas), ou inibidores da alfa- glicosidase não foi estudada e não pode ser recomendada.
The experience in patients with BMI ≤ 25 is limited.
A experiência em doentes com IMC ≤25 é limitada.
This medicinal product contains metacresol, which may cause allergic reactions.
Este medicamento contém metacresol, o qual pode provocar reacções alérgicas.
Hypoglycaemia When BYETTA was used in combination with a sulphonylurea, the incidence of hypoglycaemia was increased over that of placebo in combination with a sulphonylurea.
Hipoglicemia Quando se utilizou BYETTA em combinação com uma sulfonilureia, a incidência da hipoglicemia foi superior à do placebo em combinação com uma sulfonilureia.
In the clinical studies patients on a sulphonylurea combination, with mild renal impairment had an increased incidence of hypoglycaemia compared to patients with normal renal function.
Nos estudos clínicos, doentes com compromisso renal moderado a tomarem uma combinação de sulfonilureia, sofreram uma incidência aumentada de hipoglicemia comparativamente aos doentes com função renal normal.
To reduce the risk of hypoglycaemia associated with the use of a sulphonylurea, reduction in the dose of sulphonylurea should be considered.
De modo a reduzir o risco de hipoglicemia associado ao uso de sulfonilureia, deve ser considerada a redução da dose da sulfonilureia.
Interactions The effect of BYETTA to slow gastric emptying may reduce the extent and rate of absorption of orally administered medicinal products.
Interacções O efeito de BYETTA ao reduzir o esvaziamento gástrico pode reduzir a extensão e a percentagem de absorção de medicamentos administrados por via oral.
BYETTA should be used with caution in patients receiving oral medicinal products that require rapid gastrointestinal absorption and medicinal products with a narrow therapeutic ratio.
BYETTA deve ser utilizado com precaução em doentes a receberem medicamentos orais que necessitem de uma rápida absorção gastrointestinal e medicamentos com intervalo terapêutico estreito.
Specific recommendations regarding intake of such medicinal products in relation to BYETTA is given in section 4.5.
Na secção 4. 5 são fornecidas indicações específicas relativas à ingestão deste tipo de medicamentos relativamente ao BYETTA.
The effect of BYETTA to slow gastric emptying may reduce the extent and rate of absorption of orally administered medicinal products.
O efeito de BYETTA na redução do esvaziamento gástrico pode reduzir a extensão e percentagem de absorção dos medicamentos administrados por via oral.
Patients receiving medicinal products of either a narrow therapeutic ratio or medicinal products that require careful clinical monitoring should be followed closely.
Doentes a tomarem medicamentos com intervalo terapêutico estreito ou medicamentos que requerem uma cuidadosa monitorização clínica, devem ser seguidos com atenção.
These medicinal products should be taken in a standardised way in relation to BYETTA injection.
Estes medicamentos devem ser tomados duma maneira padronizada relativamente à injecção de BYETTA.
If such medicinal products are to be administered with food, patients should be advised to, if possible, take them with a meal when BYETTA is not administered.
Se este tipo de medicamentos tiverem de ser administrados com alimentos, os doentes devem ser avisados, para, se possível, os tomarem com uma refeição na qual BYETTA não for administrado.
For oral medicinal products that are particularly dependent on threshold concentrations for efficacy, such as antibiotics, patients should be advised to take those medicinal products at least 1 hour before BYETTA injection.
Para os medicamentos orais que são particularmente dependentes de concentrações iniciais para terem eficácia, tais como contraceptivos e antibióticos, os doentes devem ser avisados para tomarem esses medicamentos pelo menos uma hora antes da administração de BYETTA.
BYETTA is not expected to have any clinically relevant effects on the pharmacokinetics of metformin or sulphonylureas.
Não se espera que BYETTA tenha efeitos clínicos significativos na farmacocinética da metformina ou das sulfonilureias.
Hence no restriction in timing of intake of these medicinal products in relation to BYETTA injection are needed.
Assim sendo, não são necessárias quaisquer restrições no tempo de administração destes medicamentos em relação à injecção de BYETTA.
Gastroresistant formulations containing substances sensitive for degradation in the stomach, such as proton pump inhibitors, should be taken at least 1 hour before or more than 4 hours after BYETTA injection.
Formulações gastrorresistentes contendo substâncias sensíveis à degradação no estômago, tais como inibidores da bomba de protões, devem ser tomadas pelo menos uma hora antes ou mais de 4 horas após a administração de BYETTA.
Paracetamol Paracetamol was used as a model medicinal product to evaluate the effect of exenatide on gastric emptying.
4 Paracetamol O paracetamol foi utilizado como medicamento modelo para avaliar o efeito do exenatido no esvaziamento gástrico.
When 1000mg paracetamol was given with 10 µg BYETTA (0 h) and 1h, 2h and 4h after BYETTA injection, paracetamol AUCs were decreased by 21%, 23%, 24% and 14% respectively; Cmax was decreased by 37%, 56%, 54% and 41%, respectively; tmax was increased from 0.6h in the control period to 0.9h, 4.2h, 3.3h, and 1.6h, respectively.
Quando se administraram 1000 mg de paracetamol com 10 µg de BYETTA (0 h) 1h, 2h e 4 h após a administração de BYETTA, as AUCs do paracetamol diminuíram em cerca de 21%, 23%, 24% e 14%, respectivamente; a Cmax diminuiu em cerca de 37%, 56%, 54% e 41%, respectivamente; a Tmax aumentou de 0, 6h no período de controlo para 0, 9h, 4, 2h, 3, 3h e 1, 6h, respectivamente.
Paracetamol AUC, Cmax and tmax were not significantly changed when paracetamol was given 1 hour before BYETTA injection.
A AUC do paracetamol, a Cmax e a Tmax não foram significativamente alteradas quando o paracetamol foi tomado 1 hora antes da administração de BYETTA.
No adjustment to paracetamol dosing is required based on these study results.
Com base nos resultados deste estudo, não é necessário ajustar a dose de paracetamol.
4 HMG CoA reductase inhibitors Lovastatin AUC and Cmax were decreased approximately 40% and 28%, respectively, and Tmax was delayed about 4 h when BYETTA (10 µg BID) was administered concomitantly with a single dose of lovastatin (40 mg) compared with lovastatin administered alone.
Inibidores da HMG CoA reductase A AUC e a Cmax da lovastatina diminuíram aproximadamente 40% e 28%, respectivamente e a Tmax foi atrasada cerca de 4 h quando se administrou BYETTA (10 µg duas vezes por dia) concomitantemente com uma dose única de lovastatina (40mg) comparativamente com lovastatina administrada isoladamente.
In the 30-week placebo-controlled clinical trials, concomitant use of BYETTA and HMG CoA reductase inhibitors was not associated with consistent changes in lipid profiles (see section 5.1).
Nos estudos clínicos de 30 semanas controlados com placebo, o uso concomitante de BYETTA e de inibidores da HMG CoA reductase, não foi associado a alterações consistentes nos perfis lipídicos (ver secção 5. 1).
Although no predetermined dose adjustment is required, one should be aware of possible changes in LDL-C or total cholesterol.
Embora não seja necessário um ajuste predeterminado da dose, deve estar- se atento a possíveis alterações nos valores do LDL- C ou do colesterol total.
Lipid profiles should be monitored regularly.
Os perfis lipídicos devem ser monitorizados regularmente.
Digoxin, lisinopril and warfarin A delay in tmax of about 2h was observed when digoxin, lisinopril or warfarin was administered 30 min after exenatide.
Digoxina, lisinopril e varfarina Observou- se um atraso na Tmax de cerca de 2 horas quando se administraram digoxina, lisinopril e varfarina, 30 minutos após o exenatido.
No clinically relevant effects on Cmax or AUC were observed.
Não se observaram efeitos clínicos significativos na Cmax ou na AUC.
However, since market introduction, increased INR has been reported during concomitant use of warfarin and BYETTA.
No entanto, desde a comercialização tem sido notificado um aumento na INR durante o uso concomitante de varfarina e de BYETTA.
INR should be closely monitored during initiation and dose increase of BYETTA therapy in patients on warfarin and/ or cumarol derivatives (see section 4.8).
Deve monitorizar- se cuidadosamente a INR durante o início e o aumento da dose da terapêutica com BYETTA em doentes a tomarem varfarina e/ ou derivados do cumarol (ver secção 4. 8).
Ethinyl estradiol and levonorgestrel Administration of a combination oral contraceptive (30 µg ethinyl estradiol plus 150 µg levonorgestrel) one hour before BYETTA (10 µg BID) did not alter the AUC, Cmax or Cmin of either ethinyl estradiol or levonorgestrel.
Etinilestradiol e levonorgestrel A administração de um contraceptivo oral em associação (30 µg de etinilestradiol com 150 µg de levonorgestrel) uma hora antes de BYETTA (10 µg BID) não alterou a AUC, a Cmax ou a Cmin quer do etinilestradiol quer do levonorgestrel.
Administration of the oral contraceptive 30 minutes after BYETTA did not affect AUC but resulted in a reduction of the Cmax of ethinyl estradiol by 45%, and Cmax of levonorgestrel by 27-41%, and a delay in tmax by 2-4 h due to delayed gastric emptying.
A administração do contraceptivo oral 30 minutos após BYETTA não afectou a AUC, mas resultou numa redução da Cmax do etinilestradiol em cerca de 45%, numa redução da Cmax do levonorgestrel em cerca de 27 a 41% e num atraso da tmax em cerca de 2- 4 horas devido ao retardamento do esvaziamento gástrico.
The reduction in Cmax is of limited clinical relevance and no adjustment of dosing of oral contraceptives is required.
4.
4.6 Pregnancy and lactation
6 Gravidez e aleitamento
There are no adequate data from the use of BYETTA in pregnant women.
Não existem dados suficientes sobre a utilização de BYETTA em mulheres grávidas.
BYETTA should not be used during pregnancy and the use of insulin is recommended.
Não deve utilizar- se BYETTA durante a gravidez e recomenda- se o uso de insulina.
If a patient wishes to become pregnant, or pregnancy occurs, treatment with BYETTA should be discontinued.
Se uma doente quiser engravidar ou ficar grávida, o tratamento com BYETTA deve ser interrompido.
It is unknown whether exenatide is excreted in human milk.
Desconhece- se se o exenatido é excretado no leite das mulheres a amamentar.
BYETTA should not be used if breast feeding.
BYETTA não deve ser utilizado se estiver a amamentar.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
When BYETTA is used in combination with a sulphonylurea, patients should be advised to take precautions to avoid hypoglycaemia while driving and using machines.
Quando se administra BYETTA em combinação com sulfonilureias, os doentes devem ser avisados para tomarem precauções a fim de evitarem uma hipoglicemia enquanto conduzem ou utilizam máquinas.
4.8 Undesirable effects
8 Efeitos indesejáveis
Table 1 lists adverse reactions reported from Phase 3 studies.
5 No quadro 1 estão indicadas as reacções adversas notificadas nos estudos de Fase 3.
The table presents adverse reactions that occurred with an incidence ≥ 5% and more frequently among BYETTA-treated patients than insulin- or placebo-treated patients.
O quadro apresenta reacções adversas que ocorreram com uma incidência ≥5% e mais frequentemente em doentes tratados com BYETTA do que em doentes tratados com insulina ou placebo.
The table also includes adverse reactions that occurred with an incidence ≥ 1% and with a statistically significantly higher and/ or ≥ 2X incidence among BYETTA-treated patients than insulin- or placebo-treated patients.
O quadro inclui ainda reacções adversas que ocorreram com uma incidência ≥1% e com uma incidência estatisticamente e significativamente mais elevada e/ ou ≥2X entre os doentes tratados com BYETTA do que em doentes tratados com insulina ou placebo.
The reactions are listed below as MedDRA preferred term by system organ class and absolute frequency.
As reacções são indicadas a seguir de acordo com a base de dados MedDRA por classe de sistemas de órgãos e frequência absoluta.
Patient frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10) and common (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
As frequências são definidas como: muito frequentes (≥1/ 10) e frequentes (≥1/ 100 e < 1/ 10).
5 Table 1:
Quadro 1:
Adverse reactions reported in long term phase 3 controlled studies1
Reacções adversas notificadas em estudos controlados de fase 3 de longo prazo1
Body system/ adverse reaction terms
Sistema/ Reacções adversas
Frequency of occurrence
Frequência da ocorrência
Reactions
Reacções Doenças do metabolismo e da nutrição
Very common
Muito Frequentes
Metabolism and nutrition disorders Hypoglycaemia (with metformin and a sulphonylurea) 2
Hipoglicemia (com metformina e uma sulfonilureia) 2
Hypoglycaemia (with a sulphonylurea) Decreased appetite Nervous system disorders
Hipoglicemia (com uma sulfonilureia) Diminuição do apetite Doenças do sistema nervoso
Headache 2 Dizziness Gastrointestinal disorders
Cefaleias2 Tonturas Doenças gastrointestinais
Nausea Vomiting Diarrhoea Dyspepsia Abdominal pain Gastroesophageal reflux disease Abdominal distension Skin and subcutaneous tissue disorders
Náuseas Vómitos Diarreia Dispepsia Dor abdominal Esofagite de refluxo Distensão abdominal Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Hyperhidrosis 2 General disorders and administrative site conditions
Hiperhidrose2 Perturbações gerais e alterações no local de administração
1
Sentir- se agitado Astenia2 N=1788 doentes tratados com BYETTA ou que 1
X X
X X se esperam tratar (ITT)
Data from Phase 3 comparator-controlled studies versus placebo, insulin glargine or 30% soluble insulin aspart/ 70% insulin aspart protamine crystals (biphasic insulin aspart) in which patients also received metformin, thiazolidinediones or sulphonylurea in addition to BYETTA or comparator.
Dados dos estudos de fase 3 controlados com comparador versus placebo, insulina glargina ou 30% de insulina aspartato / 70% de insulina aspartato cristais de protamina (insulina aspartato bifásica) nos quais os doentes também receberam metformina, tiazolidinedionas ou sulfonilureia em adição a BYETTA ou ao comparador.
2 In insulin-comparator controlled studies in which metformin and a sulphonylurea were concomitant medicinal products, the incidence for these adverse reactions was similar for insulin- and BYETTA- treated patients.
2 Em estudos controlados tendo insulina por comparador, nos quais a metformina e a sulfonilureia foram os medicamentos concomitantes, a incidência destas reacções adversas foi similar nos doentes tratados com insulina e nos doentes tratados com BYETTA.
Hypoglycaemia In studies in patients treated with BYETTA and a sulphonylurea (with or without metformin), the incidence of hypoglycaemia was increased compared to placebo (23.5% and 25.2% versus 12.6% and 3.3%) and appeared to be dependent on the doses of both BYETTA and the sulphonylurea.
Hipoglicemia Em estudos em doentes tratados com BYETTA e uma sulfonilureia (com ou sem metformina), a incidência da hipoglicemia aumentou comparativamente com a do placebo (23, 5% e 25, 2% versus 12, 6% e 3, 3%) e pareceu estar dependente das doses de BYETTA e de sulfonilureia.
Most episodes of hypoglycaemia were mild to moderate in intensity, and all resolved with oral administration of carbohydrate.
Muitos dos episódios de hipoglicemia foram ligeiros a moderados em intensidade e foram todos resolvidos com a administração oral de hidratos de carbono.
Nausea The most frequently reported adverse reaction was nausea.
6 Náuseas A reacção adversa mais frequentemente notificada foi náusea.
In patients treated with 5 µg or 10 µg BYETTA, generally 40-50% reported at least one episode of nausea.
Em doentes tratados com 5 µg ou 10 µg de BYETTA, geralmente 40- 50% notificaram pelo menos um episódio de náuseas.
Most episodes of nausea were mild to moderate and occurred in a dose-dependent fashion.
Muitos dos episódios de náuseas foram ligeiros a moderados e ocorreram duma forma dependente da dose.
With continued therapy, the frequency and severity decreased in most patients who initially experienced nausea.
Na maioria dos doentes que tiveram náuseas inicialmente, a frequência e gravidade diminuíram com a continuação da terapêutica.
The incidence of withdrawal due to adverse events was 8% for BYETTA-treated patients, 3% for placebo-treated and 1% for insulin-treated patients in the long-term controlled trials (16 weeks or longer).
Em estudos clínicos controlados de longa duração (16 semanas ou mais), a incidência da interrupção devido a reacções adversas foi de 8% nos doentes tratados com BYETTA, 3% nos doentes tratados com placebo e 1% nos doentes tratados com insulina.
The most common adverse events leading to withdrawal for BYETTA-treated patients were nausea (4% of patients) and vomiting (1%).
Nos doentes tratados com BYETTA, o acontecimento adverso que mais frequentemente levou à interrupção foi náusea (4% dos doentes) e vómitos (1%).
For placebo-treated or insulin-treated patients, < 1% withdrew due to nausea or vomiting.
Nos doentes tratados com placebo ou doentes tratados com insulina, < 1% interromperam devido a náuseas ou vómitos.
6 BYETTA-treated patients in the open-label extension studies at 82 weeks experienced similar types of adverse events observed in the controlled trials.
Nos estudos abertos de extensão, às 82 semanas, os doentes tratados com BYETTA tiveram tipos de acontecimentos adversos semelhantes aos observados nos estudos controlados.
Injection site reactions Injection site reactions have been reported in approximately 5.1% of subjects receiving BYETTA in long-term (16 weeks or longer) controlled trials.
Reacções no local de administração Foram notificadas reacções no local da administraçãoem aproximadamente 5, 1% dos indivíduos a receberem BYETTA nos estudos controlados de longa duração (16 semanas ou mais).
These reactions have usually been mild and usually did not result in discontinuation of BYETTA.
Estas reacções foram geralmente ligeiras e habitualmente não levaram à interrupção do tratamento com BYETTA.
Immunogenicity Consistent with the potentially immunogenic properties of protein and peptide pharmaceuticals, patients may develop anti-exenatide antibodies following treatment with BYETTA.
Imunogenicidade Consistente com as propriedades potencialmente imunogénicas dos medicamentos proteicos e peptídicos, os doentes podem desenvolver anticorpos anti- exenatido após o tratamento com BYETTA.
In most patients who develop antibodies, antibody titres diminish over time and remain low through 82 weeks.
Na maioria dos doentes que desenvolveram anticorpos, os títulos de anticorpos diminuíram com o tempo e permaneceram baixos durante as 82 semanas.
Overall the percentage of antibody positive patients was consistent across clinical trials.
Duma maneira geral a percentagem de doentes com anticorpos positivos foi consistente através dos estudos clínicos.
Patients who developed anti-exenatide antibodies had similar rates and types of adverse events as those with no anti-exenatide antibodies.
Os doentes que desenvolveram anticorpos anti- exenatido tiveram intervalos e tipos de acontecimentos adversos semelhantes aos doentes que não tiveram anticorpos anti- exenatido.
In the three placebo-controlled trials (n=963) 38% of patients had low titre anti-exenatide antibodies at 30 weeks.
Nos três estudos clínicos controlados com placebo (n=963) 38% dos doentes tiveram uma titulação baixa de anticorpos anti- exenatido às 30 semanas.
For this group, the level of glycaemic control (HbA1c) was generally comparable to that observed in those without antibody titres.
Para este grupo, o nível de controlo de glicemia (HbA1c) foi geralmente comparável ao observado nos que não tiveram titulação de anticorpos.
An additional 6% of patients had higher titre antibodies at 30 weeks.
Adicionalmente 6% dos doentes tiveram uma titulação maior de anticorpos às 30 semanas.
About half of this 6% (3% of the total patients given BYETTA in the controlled studies), had no apparent glycaemic response to BYETTA.
Cerca de metade destes 6% (3% do total de doentes que tomaram BYETTA nos estudos controlados), não tiveram resposta glicémica aparente ao BYETTA.
In two insulin- comparator controlled trials (n=475) comparable efficacy and adverse events were observed in BYETTA-treated patients regardless of antibody titre.
Em dois estudos controlados com insulina como comparador (n=475), nos doentes tratados com BYETTA observou- se eficácia e acontecimentos adversos comparáveis independentemente da titulação de anticorpos.
Examination of antibody-positive specimens from one long-term uncontrolled study revealed no significant cross-reactivity with similar endogenous peptides (glucagon or GLP-1).
Num estudo não controlado de longa duração, a observação de espécimes de anticorpos positivos não revelaram reacção cruzada com péptidos endógenos similares (glucagon ou GLP- 1).
Spontaneous reports Since market introduction of BYETTA, the following additional adverse reactions have been reported:
Comunicações espontâneas Desde a comercialização de BYETTA, foram notificadas as seguintes reacções adversas adicionais:
Immune system disorders: anaphylactic reaction, very rarely.
Doenças do sistema imunitário: reacção anafilática, muito raramente.
Metabolism and nutritional disorders: dehydration, generally associated with nausea, vomiting and/ or diarrhoea.
Doenças do metabolismo e da nutrição: desidratação, geralmente associada a náuseas, vómitos e/ ou diarreia.
Nervous system disorders: dysgeusia, somnolence.
Doenças do sistema nervoso: disgeusia, sonolência.
Gastrointestinal disorders: eructation, constipation, flatulence, acute pancreatitis (see section 4.4).
Doenças gastrointestinais: eructação, obstipação, flatulência, pancreatite aguda (ver secção 4. 4).
Renal and urinary disorders: altered renal function, including acute renal failure, worsened chronic renal failure, renal impairment, increased serum creatinine (see section 4.4).
7 Doenças renais e urinárias: função renal alterada, incluindo compromisso renal agudo, agravamento do compromisso renal crónico, diminuição da função renal, aumento da creatinina sérica (ver secção 4. 4).
Skin and subcutaneous tissue disorders: macular rash, papular rash, pruruitis, urticaria, angioneurotic oedema.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas: erupção cutânea macular, erupção cutânea papular, prurido, urticária, edema angioneurótico.
Investigations: international normalised ratio increased with concomitant warfarin, some reports associated with bleeding (see section 4.5).
Exames complementares de diagnóstico: aumento da taxa internacional normalizada (INR) com a administração concomitante de varfarina, algumas notificações associadas a hemorragia (ver secção 4. 5).
4.9 Overdose
9 Sobredosagem
Signs and symptoms of overdose may include severe nausea, severe vomiting and rapidly declining blood glucose concentrations.
Os sinais e sintomas da sobredosagem podem incluir náuseas e vómitos graves e rápida diminuição das concentrações de glucose no sangue.
In the event of overdose, appropriate supportive treatment (possibly given parenterally) should be initiated according to the patient ’ s clinical signs and symptoms.
No caso de sobredosagem, tratamento de suporte adequado (se possível administrado por via parentérica) deve ser iniciado de acordo com os sinais e sintomas clínicos do doente.
5.1 Pharmacodynamic properties
1 Propriedades farmacodinâmicas
Pharmacotherapeutic group:
Grupo fármacoterapêutico:
Other blood glucose lowering drugs, excl. insulins, ATC code:
Outros medicamentos hipoglicemiantes, excluindo as insulinas, código ATC:
A10BX04.
A10B X04.
Mechanism of action Exenatide is an incretin mimetic that exhibits several antihyperglycaemic actions of glucagon-like peptide-1 (GLP-1).
Mecanismo de acção O exenatido é um mimético da incretina que possui várias acções antihiperglicemiantes do peptídeo- 1 similar ao glucagon (GLP- 1).
The amino acid sequence of exenatide partially overlaps that of human GLP-1.
A sequência aminoácida do exenatido é parcialmente idêntica à do GLP - 1 humano.
Exenatide has been shown to bind to and activate the known human GLP-1 receptor in vitro, its mechanism of action mediated by cyclic AMP and/ or other intracellular signaling pathways.
In vitro, o exenatido demonstrou ligar- se e activar o receptor humano conhecido GLP- 1, o seu mecanismo de acção é mediado pelo AMP cíclico e/ ou outras vias transmissoras intracelulares.
Exenatide increases, on a glucose-dependent basis, the secretion of insulin from pancreatic beta cells.
Numa base dependente da glucose, o exenatido aumenta a secreção de insulina das células pancreáticas beta.
As blood glucose concentrations decrease, insulin secretion subsides.
À medida que as concentrações de glucose diminuem, a secreção de insulina abranda.
(see section 4.4).
Quando o exenatido é administrado em combinação só com metformina, não se observa uma maior incidência de hipoglicemia relativamente à do placebo em combinação com metformina, o que pode ser devido a este mecanismo insulinotrópico dependente da glucose (ver secção 4. 4).
Exenatide suppresses glucagon secretion which is known to be inappropriately elevated in type 2 diabetes.
O exenatido suprime a secreção de glucagon, que se sabe ser inapropriadamente elevada na diabetes de tipo 2.
Lower glucagon concentrations lead to decreased hepatic glucose output.
As concentrações mais baixas de glucagon levam a uma diminuição da produção de glucose hepática.
However, exenatide does not impair the normal glucagon response and other hormone responses to hypoglycaemia.
Contudo, o exenatido não compromete a resposta normal de glucagon nem outras respostas hormonais à hipoglicemia.
Exenatide slows gastric emptying thereby reducing the rate at which meal-derived glucose appears in the circulation.
O exenatido atrasa o esvaziamento gástrico, reduzindo deste modo a taxa circulante de glucose derivada das refeições.
Pharmacodynamic effects BYETTA improves glycaemic control through the immediate and sustained effects of lowering both postprandial and fasting glucose concentrations in patients with type 2 diabetes.
Efeitos farmacodinâmicos Nos doentes com diabetes de tipo 2, BYETTA melhora o controlo da glicemia através dos efeitos imediatos e sustentados da diminuição das concentrações da glucose pós- prandial e da glucose em jejum.
Clinical efficacy The clinical studies comprised 3945 subjects (2997 treated with exenatide), 56% men and 44% women, 319 subjects (230 treated with exenatide) were ≥ 70 years of age and 34 subjects (27 treated with exenatide) were ≥ 75 years of age.
Eficácia clínica Os estudos clínicos incluíram 3945 indivíduos (2997 tratados com exenatido), 56% homens e 44% mulheres, 319 indivíduos (230 tratados com exenatido), com ≥70 anos de idade e 34 indivíduos (27 tratados com exenatido) com ≥75 anos de idade.
BYETTA reduced HbA1c and body weight in patients treated for 30 weeks in three placebo-controlled studies, whether the BYETTA was added to metformin, a sulphonylurea or a combination of both.
8 BYETTA reduziu a HbA1c e o peso corporal nos doentes tratados durante 30 semanas em três estudos controlados com placebo, quer o BYETTA tivesse sido adicionado à metformina, à sulfonilureia ou à combinação de ambos.
These reductions in HbA1c were generally observed at 12 weeks after initiation of treatment.
Estas reduções da HbA1c observaram- se geralmente 12 semanas após o início do tratamento.
See Table 2.
Ver o quadro 2.
The reduction in HbA1c was sustained and the weight loss continued for at least 82 weeks in the subset of 10 µg BID patients completing both the placebo-controlled studies and the uncontrolled study extensions (n=137).
A redução da HbA1c foi contínua e a perda de peso continuou durante pelo menos 82 semanas no grupo de doentes a fazerem 10 µg duas vezes por dia que completaram tanto os estudos controlados com placebo como as extensões não controladas do estudo (n=137).
8 Table 2:
Quadro 2:
Combined results of the 30 week placebo controlled studies (intent to treat patients)
Resultados combinados dos estudos controlados de 30 semanas com placebo (doentes propostos para tratamento).
BYETTA 5µg BID
BYETTA 5 µg Duas
BYETTA 10µg BID
BYETTA 10 µg
N Baseline HbA1c(%) HbA1c(%) change from base line
N HbA1c no início do
Proportion of patients (%) achieving HbA1c ≤ 7%
Percentagem de doentes (%) que atingiram HbA1c ≤7%
Proportion of patients (%) achieving HbA1c ≤ 7% (patients completing studies)
Percentagem de doentes (%) que atingiram HbA1c ≤7% (doentes que completaram os estudos)
Baseline weight(kg) Change of weight from baseline(kg)
Alteração de peso (kg) desde o início do estudo
In a placebo-controlled study of 16 weeks duration, BYETTA (n=121) or placebo (n=112) was added to existing thiazolidinedione treatment, with or without metformin.
Num estudo controlado com placebo com 16 semanas de duração, adicionou- se BYETTA (n=121) ou placebo (n=112) ao tratamento já existente com tiazolidinediona com ou sem metformina.
BYETTA (5 µg BID for 4 weeks, followed by 10 µg BID) resulted in statistically significant reductions from baseline HbA1c compared to placebo (-0.8% versus +0.1%) as well as significant reductions in body weight (-1.5 versus -0.2 kg).
BYETTA (5 µg duas vezes por dia durante 4 semanas seguido de 10 µg duas vezes por dia) resultou em reduções estatisticamente significativas entre a HbA1c no início do estudo comparativamente com placebo (- 0, 8% versus +0, 1%), bem como em reduções significativas no peso corporal (- 1, 5 versus – 0, 2 Kg).
When BYETTA was used in combination with a thiazolidinedione, the incidence of hypoglycaemia was similar to that of placebo in combination with a thiazolidinedione.
Quando se utilizou BYETTA em combinação com uma tiazolidinediona, a incidência de hipoglicemia foi similar à do placebo em combinação com uma tiazolidinediona.
The experience in patients > 65 years and in patients with impaired renal function is limited.
A experiência em doentes > 65 anos e em doentes com função renal diminuída é limitada.
In insulin-comparator studies BYETTA (5 µg BID for 4 weeks, followed by 10 µg BID) in combination with metformin and sulphonylurea significantly (statistically and clinically) improved glycaemic control, as measured by decrease in HbA1c.
Em estudos com insulina como comparador, BYETTA (5 µg duas vezes por dia durante 4 semanas, seguido de 10 µg duas vezes por dia) em combinação com metformina e sulfonilureia melhorou significativamente (estatística e clinicamente) o controlo de glicemia tal como medido pela diminuição da HbA1c.
This treatment effect was comparable to that of insulin glargine in a 26-week study (mean insulin dose 24.9 IU/ day, range 4-95 IU/ day, at the end of study) and biphasic insulin aspart in a 52-week study (mean insulin dose 24.4 IU/ day, range 3-78 IU/ day, at the end of study).
O efeito deste tratamento foi comparável ao da insulina glargina num estudo de 26 semanas (dose média de insulina 24, 9 UI/ dia, intervalo entre 4- 95 UI/ dia, no final do estudo) e insulina aspartato bifásica num estudo de 52 semanas (dose média de insulina 24, 4 UI/ dia, intervalo entre 3- 78 UI/ dia, no final do estudo).
BYETTA lowered HbA1c from 8.21 (n=228) and 8.6% (n=222) by 1.13 and 1.01% while insulin glargine lowered from 8.24 (n=227) by 1.10% and biphasic insulin aspart from 8.67 (n=224) by 0.86%.
BYETTA diminuiu a HbA1c de 8, 21 (n=228) e 8, 6% (n=222) em 1, 13 e 1, 01% enquanto a insulina glargina baixou de 8, 24 (n=227) em 1, 10% e a insulina aspartato bifásica de 8, 67 (n=224) em 0, 86%.
Weight loss of 2.3 kg (2.6%) was achieved with BYETTA in the 26 week study and a loss of 2.5 kg (2.7%) in a 52-week study whereas treatment with insulin was associated with weight gain.
Num estudo de 26 semanas atingiu- se com BYETTA uma perda de peso de 2, 3 Kg (2, 6%) e uma perda de 2, 5 Kg (2, 7%) num estudo de 52 semanas onde o tratamento com
Treatment differences (BYETTA minus comparator) were -4.1 kg in the 26-week study and – 5.4 kg in the 52-week study.
As diferenças de tratamento (BYETTA menos comparador) foram - 4, 1 kg no estudo de 26 semanas e - 5, 4 kg no estudo de 52 semanas.
Seven-point self monitored blood glucose profiles (before and after meals and at 3 am) demonstrated significantly reduced glucose values compared to insulin in the postprandial periods after BYETTA injection.
Escalas de 7 pontos de auto monitorização da glucose no sangue (antes e depois das refeições e às 3h00), mostraram valores da glucose significativamente reduzidos comparativamente com os da insulina em períodos pós prandias após a administraçãode BYETTA.
Premeal blood glucose concentrations were generally lower in patients taking insulin compared to BYETTA.
As concentrações da glucose pré prandial foram geralmente mais baixas em doentes a tomar insulina comparativamente com doentes a tomar BYETTA.
Mean daily blood glucose values were similar between BYETTA and insulin.
Os valores médios diários de glucose no sangue foram similares entre BYETTA e insulina.
In these studies the incidence of hypoglycaemia was similar for BYETTA and insulin treatment.
Nestes estudos a incidência de hipoglicemia foi similar para o tratamento com BYETTA e insulina.
BYETTA has shown no adverse effects on lipid parameters.
BYETTA não apresentou acontecimentos adversos nos parâmetros lipídicos.
A trend for a decrease in triglycerides has been observed with weight loss.
Observou- se uma tendência de diminuição nos triglicéridos com perda de peso.
Clinical studies with BYETTA have indicated improved beta-cell function, using measures such as the homeostasis model assessment for beta-cell function (HOMA-B) and the proinsulin to insulin ratio.
Estudos clínicos com BYETTA indicaram uma melhoria na função das células beta, utilizando medidas tais como o modelo de avaliação da homeostase para a função das células beta (HOMA- B) e o intervalo de pró- insulina para insulina.
A pharmacodynamic study demonstrated in patients with type 2 diabetes (n=13) a restoration of first phase insulin secretion and improved second phase insulin secretion in response to an intravenous bolus of glucose.
Um estudo de farmacodinâmica em doentes com diabetes do tipo 2 (n=13) demonstrou uma restauração da primeira fase da secreção de insulina e melhorou a segunda fase de secreção de insulina na resposta a um bólus de glucose intravenosa.
A reduction in body weight was seen in patients treated with BYETTA irrespective of the occurrence of nausea although the reduction was larger in the group with nausea (mean reduction 2.4kg versus 1.7kg) in the long term controlled studies of up to 52 weeks.
Nos doentes tratados com BYETTA observou- se uma redução no peso corporal, independentemente da ocorrência de náuseas embora a redução fosse maior no grupo com náuseas (redução média 2, 4 kg versus 1, 7 kg) nos estudos controlados de longo prazo até 52 semanas.
Administration of exenatide has been shown to reduce food intake, due to decreased appetite and increased satiety.
A administração de exenatido demonstrou reduzir a ingestão de alimentos, devido a uma diminuição do apetite e de um aumento da saciedade.
9 5.2 Pharmacokinetic properties
5. 2 Propriedades farmacocinéticas
Absorption Following subcutaneous administration to patients with type 2 diabetes, exenatide reaches median peak plasma concentrations in 2 h.
Absorção Após administração subcutânea a doentes com diabetes tipo 2, o exenatido atingiu o pico médio de concentração plasmática em 2 horas.
Mean peak exenatide concentration (Cmax) was 211 pg/ ml and overall mean area under the curve (AUC0-inf) was 1036 pg • h/ ml following subcutaneous administration of a 10 µg dose of exenatide.
O pico de concentração máximo do exenatido (Cmax) foi 211 pg/ ml e a área geral média debaixo da curva (AUC0- inf) foi 1036 pg. h/ ml após administração subcutânea de uma dose de 10 µg de exenatido.
Exenatide exposure increased proportionally over the therapeutic dose range of 5 µg to 10 µg.
A exposição ao exenatido aumenta proporcionalmente para lá da margem de dose terapêutica de 5 µg para 10 µg.
Similar exposure is achieved with subcutaneous administration of exenatide in the abdomen, thigh, or arm.
Uma exposição similar é atingida com a administração subcutânea de exenatido no abdómen, coxa ou braço.
Distribution The mean apparent volume of distribution of exenatide following subcutaneous administration of a single dose of exenatide is 28 l.
Distribuição O volume de distribuição média aparente do exenatido após administração subcutânea de uma dose única de exenatido é 28 l.
Metabolism and Elimination Nonclinical studies have shown that exenatide is predominantly eliminated by glomerular filtration with subsequent proteolytic degradation.
Metabolismo e eliminação Estudos não clínicos demonstraram que o exenatido é predominantemente eliminado pela filtração glomerular com subsequente degradação proteolítica.
In clinical studies the mean apparent clearance of exenatide is 9 l/ h and the mean terminal half-life is 2.4 h.
Em estudos clínicos a depuração média aparente do exenatido é 9 l/ h e a semi- vida média final de 2, 4 h.
These pharmacokinetic characteristics of exenatide are independent of the dose.
Estas características farmacocinéticas do exenatido são independentes da dose.
Special populations Patients with renal impairment In patients with mild (creatinine clearance 50 to 80 ml/ min) or moderate renal impairment (creatinine clearance 30 to 50 ml/ min), exenatide clearance was mildly reduced compared to clearance in individuals with normal renal function (13% reduction in mild and 36% reduction in moderate renal impairment).
Populações especiais Doentes com compromisso renal Nos doentes com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina 50 a 80 ml/ min) ou moderado (depuração da creatinina 30 a 50 ml/ min), a depuração da creatinina foi ligeiramente reduzida comparativamente com a depuração em indivíduos com função renal normal (13% de redução no compromisso renal ligeiro e 36% de redução no compromisso renal moderado).
Clearance was significantly reduced by 84% in patients with end-stage renal disease receiving dialysis (see section 4.2).
A depuração da creatinina foi significativamente reduzida em cerca de 84% nos doentes com doença renal em fase terminal em diálise (ver secção 4. 2).
Patients with hepatic insufficiency No pharmacokinetic study has been performed in patients with hepatic insufficiency.
Doentes com compromisso hepático Não foram efectuados estudos farmacocinéticos em doentes com compromisso hepático.
Exenatide is cleared primarily by the kidney, therefore hepatic dysfunction is not expected to affect blood concentrations of exenatide.
10 concentrações de exenatido no sangue.
Gender and race Gender and race have no clinically relevant influence on exenatide pharmacokinetics.
Raça e Género O género e a raça não têm relevância clínica na farmacocinética do exenatido.
Elderly Data in elderly are limited, but suggest no marked changes in exenatide exposure with increased age up to about 75 years old.
Idosos Os dados nos idosos são limitados, mas não sugerem alterações relevantes na exposição do exenatido com o aumento da idade até cerca de 75 anos.
There are no pharmacokinetic data in patients > 75 years.
Não existem dados de farmacocinética em doentes > 75 anos.
Children and adolescents In a single-dose pharmacokinetic study in 13 patients with type 2 diabetes and between the ages of 12 and 16 years, administration of exenatide (5µg) resulted in slightly lower mean AUC (16% lower) and Cmax (25% lower) compared to those observed in adults.
Crianças e adolescentes Num estudo de farmacocinética de dose única, com 13 doentes com diabetes tipo 2 e idades entre os 12 e os 16 anos, a administração de exenatido (5µg) resultou numa AUC média ligeiramente inferior (16% mais baixa) e Cmax (25% mais baixa) comparando com os valores observados em adultos.
Non-clinical data reveal no special hazards for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeat-dose toxicity, or genotoxicity.
Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida ou genotoxicidade.
In female rats given exenatide for 2 years, an increased incidence of benign thyroid C− cell adenomas was observed at the highest dose, 250 µg/ kg/ day, a dose that produced an exenatide plasma exposure 130-fold the human clinical exposure.
Em ratos fêmea, aos quais se administrou exenatido durante 2 anos, observou- se um aumento da incidência de adenomas benignos de células- C da tiróide na dose mais elevada, 250 µg/ kg/ dia, uma dose que produziu uma exposição de exenatido no plasma 130 vezes a exposição clínica em seres humanos.
This incidence was not statistically significant when adjusted for survival.
Esta incidência não foi estatisticamente significativa quando ajustada à sobrevivência.
There was no tumorigenic response in male rats or either sex of mice.
Não houve resposta tumorogenica em ratos machos ou em ratinhos de ambos os sexos.
10 Animal studies did not indicate direct harmful effects with respect to fertility or pregnancy.
Estudos em animais não indicam efeitos prejudiciais directos no que diz respeito à fertilidade ou à gravidez.
High doses of exenatide during mid-gestation caused skeletal effects and reduced foetal growth in mice and reduced foetal growth in rabbits.
Doses elevadas de exenatido durante metade da gestação provocaram efeitos no esqueleto e reduziram o crescimento fetal nos ratinhos e nos coelhos.
Neonatal growth was reduced in mice exposed to high doses during late gestation and lactation.
O crescimento neonatal foi reduzido nos ratinhos expostos a doses elevadas durante a última fase da gestação e aleitamento.
6.1 List of excipients
1 Lista de excipientes
metacresol mannitol glacial acetic acid sodium acetate trihydrate water for injections
Metacresol Manitol Ácido acético glacial Acetato de sódio tri- hidratado Água para preparações injectáveis
6.2 Incompatibilities
2 Incompatibilidades
This medicinal product must not be mixed with other medicinal products.
Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.
6.3 Shelf life
3 Prazo de validade
Shelf life for pen in use:
Prazo de validade após a primeira utilização da caneta:
6.4 Special precautions for storage
4 Precauções especiais de conservação
Store in a refrigerator (2 ºC - 8 ºC).
Conservar no frigorífico (2°C - 8°C).
In use Store below 25 ºC.
Após utilização Não conservar acima de 25°C.
The pen should not be stored with the needle attached.
11 A caneta não deve ser guardada com a agulha enroscada.
Replace cap on pen in order to protect from light.
Reponha a tampa na caneta de modo a proteger da luz.
6.5 Nature and contents of container
5 Natureza e conteúdo do recipiente
Type I glass cartridge with a (bromobutyl) rubber plunger, rubber disc, and aluminium seal.
Cartuchos de vidro tipo Ι, com êmbolo de borracha (bromobutilo), discos de borracha e selos de alumínio.
Each cartridge is assembled into a disposable pen-injector (pen).
Cada cartucho é selado numa caneta injectora descartável (caneta).
Each pre-filled pen contains 60 doses of sterile preserved solution (approximately 1.2ml)
Cada caneta pré- cheia contém 60 doses de solução com conservante estéril (aproximadamente 1, 2 ml)
Pack size of 1 and 3 pens.
Embalagens de 1 e de 3 canetas.
Injection needles are not included.
As agulhas para administraçãonão estão incluídas.
29, 30 or 31 gauge (diameter 0.25 - 0.33mm) and 12.7, 8 or 5mm length.
As seguintes agulhas são exemplos de agulhas descartáveis que podem ser utilizadas com a caneta BYETTA: calibre 29G, 30G ou 31G (diâmetro 0, 25 – 0, 33 mm) e 12, 7, 8 ou 5 mm de comprimento.
6.6 Special precautions for disposal and other handling.
6. 6 Precauções especiais de eliminação
The patient should be instructed to discard the needle after each injection.
Após cada injecção, os doentes devem ser ensinados a deitar as agulhas fora.
Any unused medicinal product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
Instructions for use BYETTA is for use by one person only.
Instruções de utilização BYETTA é para ser utilizado apenas por uma pessoa.