qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Cardiac disorders Uncommon: tachycardia* Nervous System disorders Common: extrapyramidal disorder, akathisia, tremor, dizziness, somnolence, sedation, headache Eye disorders Common: blurred vision Gastrointestinal disorders Common: dyspepsia, vomiting, nausea, constipation, salivary hypersecretion Vascular disorders Uncommon: orthostatic hypotension* General disorders and administration site conditions Common: fatigue Psychiatric disorders Common: restlessness, insomnia, anxiety Uncommon: depression*
30 Cardiopatias Pouco frequentes: taquicardia * Doenças do sistema nervoso Frequentes: perturbações extrapiramidais, acatisia, tremor, tonturas, sonolência, sedação, cefaleias Afecções oculares Frequentes: visão turva Doenças gastrointestinais Frequentes: dispepsia, vómitos, náuseas, obstipação, hipersecreção salivar Vasculopatias Pouco frequentes: hipotensão ortostática * Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes: fadiga Perturbações do foro psiquiátrico Frequentes: inquietude, insónia, ansiedade Pouco frequentes: depressão *
28 Extrapyramidal symptoms (EPS):
Sintomas extrapiramidais (EPS):
Schizophrenia - in a long term 52-week controlled trial, aripiprazole-treated patients had an overall-lower incidence (25.8%) of EPS including parkinsonism, akathisia, dystonia and dyskinesia compared with those treated with haloperidol (57.3%).
Esquizofrenia - num ensaio controlado de longa duração, de 52 semanas, os doentes tratados com aripiprazol apresentaram uma menor incidência geral (25, 8%) de EPS, incluindo parkinsonismo, acatisia, distonia e discinesia, em comparação com os tratados com haloperidol (57, 3%).
In a long term 26-week placebo-controlled trial, the incidence of EPS was 19% for aripiprazole-treated patients and 13.1% for placebo-treated patients.
Num ensaio controlado por placebo de longa duração, de 26 semanas, a incidência de EPS foi de 19% para os doentes tratados com aripiprazol e de 13, 1% para os doentes tratados com placebo.
In another long-term 26-week controlled trial, the incidence of EPS was 14.8% for aripiprazole-treated patients and 15.1% for olanzapine-treated patients.
Num outro ensaio controlado de longa duração, de 26 semanas, a incidência de EPS foi de 14, 8% para os doentes tratados com aripiprazol e de 15, 1% para os doentes tratados com olanzapina.
Manic episodes in Bipolar I Disorder - in a 12-week controlled trial, the incidence of EPS was 23.5% for aripiprazole-treated patients and 53.3% for haloperidol-treated patients.
Episódios maníacos na perturbação bipolar I - num ensaio controlado de 12 semanas, a incidência de EPS foi de 23, 5% para os doentes tratados com aripiprazol e de 53, 3% para os doentes tratados com haloperidol.
In another 12-week trial, the incidence of EPS was 26.6% for patients treated with aripiprazole and 17.6% for those treated with lithium.
Noutro ensaio de 12 semanas, a incidência de EPS foi de 26, 6% para os doentes tratados com aripiprazol e de 17, 6% para os doentes tratados com lítio.
In the long term 26-week maintenance phase of a placebo-controlled trial, the incidence of EPS was 18.2% for aripiprazole-treated patients and 15.7% for placebo-treated patients.
Na fase de manutenção de longa duração de 26 semanas de um ensaio controlado por placebo, a incidência de EPS foi de 18, 2% para os doentes tratados com aripiprazol e de 15, 7% para os doentes tratados com placebo.
In placebo-controlled trials, the incidence of akathisia in bipolar patients was 12.1% with aripiprazole and 3.2% with placebo.
Em ensaios controlados por placebo, a incidência de acatisia nos doentes bipolares foi de 12, 1% com aripiprazol e de 3, 2% com placebo.
In schizophrenia patients the incidence of akathisia was 6.2% with aripiprazole and 3.0% with placebo.
Nos doentes com esquizofrenia, a incidência de acatisia foi de 6, 2% com aripiprazol e de 3, 0% com placebo.
Comparisons between aripiprazole and placebo in the proportions of patients experiencing potentially clinically significant changes in routine laboratory parameters revealed no medically important differences.
As comparações entre o aripiprazol e o placebo quanto às percentagens de doentes com alterações nos parâmetros dos testes laboratoriais de rotina potencialmente relevantes para a clínica não revelaram diferenças medicamente importantes.
Elevations of CPK (Creatine Phosphokinase), generally transient and asymptomatic, were observed in 3.5% of aripiprazole treated patients as compared to 2.0% of patients who received placebo.
Foram observadas elevações da creatinafosfoquinase (CPK), geralmente transitórias e assintomáticas, em 3, 5% dos doentes tratados com aripiprazol em comparação com 2, 0% dos doentes que receberam placebo.
Other findings:
Outros dados:
Undesirable effects known to be associated with antipsychotic therapy and also reported during treatment with aripiprazole include neuroleptic malignant syndrome, tardive dyskinesia, seizure, cerebrovascular adverse events and increased mortality in elderly demented patients, hyperglycaemia and diabetes mellitus (see section 4.4).
Efeitos indesejáveis que se sabe estarem associados à terapêutica antipsicótica e também notificados durante o tratamento com o aripiprazol incluem síndroma neuroléptico maligno, discinesia tardia, convulsões, acontecimentos adversos cerebrovasculares e aumento da mortalidade em doentes idosos com demência, hiperglicemia e diabetes mellitus (ver secção 4. 4).
Post-Marketing:
31 Pós- comercialização:
The following adverse events have been reported during post-marketing surveillance.
Os acontecimentos adversos descritos de seguida foram notificados durante a vigilância do pós - comercialização.
The frequency of these events is considered not known (cannot be estimated from the available data).
A frequência destes acontecimentos não é conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados existentes).
increased Creatine Phosphokinase, blood glucose increased, blood glucose fluctuation, glycosylated haemoglobin increased
aumento da creatinafosfoquinase, hiperglicemia, flutuação da glicose no sangue, hemoglobina glicosilada aumentada
QT prolongation, ventricular arrhythmias, sudden unexplained death, cardiac arrest, torsades de pointes, bradycardia
intervalo QT prolongado, arritmias ventriculares, morte súbita inexplicável, paragem cardíaca, torsade de pointes, bradicardia
Blood and the lymphatic system disorders:
Doenças do sangue e do sistema linfático:
speech disorder, Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS), grand mal convulsion
anomalia da fala, Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM), convulsão de grande mal
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders:
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino:
oropharyngeal spasm, laryngospasm, aspiration pneumonia
espasmo orofaríngeo, laringospasmo, pneumonia por aspiração
Gastrointestinal disorders:
Doenças gastrointestinais:
pancreatitis, dysphagia, abdominal discomfort, stomach discomfort, diarrhoea
pancreatite, disfagia, desconforto abdominal, desconforto do estômago, diarreia
urinary incontinence, urinary retention
incontinência urinária, retenção urinária
Skin and subcutaneous tissue disorders:
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas:
rash, photosensitivity reaction, alopecia, hyperhidrosis
erupção cutânea, reacção de fotossensibilidade, alopécia, hiperhidrose
Musculoskeletal and connective tissue disorders:
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos:
rhabdomyolysis, myalgia, stiffness
rabdomiólise, mialgia, rigidez
Endocrine disorders:
Doenças endócrinas:
hyperglycaemia, diabetes mellitus, diabetic ketoacidosis, diabetic hyperosmolar coma
hiperglicemia, diabetes mellitus, cetoacidose diabética, coma hiperosmolar diabético
Metabolism and nutrition disorders:
Doenças do metabolismo e da nutrição:
weight gain, weight decreased, anorexia, hyponatremia
aumento de peso, peso diminuído, anorexia, hiponatrenia
Vascular disorders:
Vasculopatias:
syncope, hypertension, thromboembolic events
síncope, hipertensão, acontecimentos tromboembólicos
temperature regulation disorder (e. g. hypothermia, pyrexia), chest pain, peripheral oedema
perturbação na regulação da temperatura (e. g. hipotermia, pirexia), dor torácica, edema periférico
allergic reaction (e. g. anaphylactic reaction, angioedema including swollen tongue, tongue oedema, face oedema, pruritus, or urticaria)
reacção alérgica (ex. reacção anafiláctica, angioedema incluindo língua inchada, edema da língua, edema facial, prurido ou urticária)
jaundice, hepatitis, increased Alanine Aminotransferase (ALT), increased Aspartate Aminotransferase (AST), increased Gamma Glutamyl Transferase (GGT), increased alkaline phosphatase
icterícia, hepatite, aumento da alanina aminotransferase (ALT), aumento da aspartato aminotransferase (AST), aumento da gama- glutamiltransferase (GGT), aumento da fosfatase alcalina
Reproductive system and breast disorders:
Doenças dos órgãos genitais e da mama:
priapism
Priapismo
agitation, nervousness; suicide attempt, suicidal ideation, and completed suicide (see section 4.4)
agitação, nervosismo, tentativa de suicídio, ideação de suicídio e suicídio consumado (ver secção 4. 4)
In clinical trials and post-marketing experience, accidental or intentional acute overdosage of aripiprazole alone was identified in adult patients with reported estimated doses up to 1,260 mg with no fatalities.
Em ensaios clínicos e na experiância após a comercialização, a sobredosagem aguda apenas com aripiprazol, acidental ou intencional, foi identificada em doentes adultos com doses estimadas notificadas até 1. 260 mg, sem casos fatais.
The potentially medically important signs and symptoms observed included lethargy, increased blood pressure, somnolence, tachycardia, nausea, vomiting and diarrhoea.
Os sinais e sintomas potencialmente importantes do ponto de vista médico incluiram letargia, aumento da pressão sanguínea, sonolência, taquicardia, náuseas, vómitos e diarreia.
In addition, reports of accidental overdose with aripiprazole alone (up to 195 mg) in children have been received with no fatalities.
Adicionalmente, foram recebidas notificações de sobredosagem acidental com aripiprazol em monoterapia (até 195 mg) em crianças, sem casos fatais.
The potentially medically serious signs and symptoms reported included somnolence, transient loss of consciousness and extrapyramidal symptoms.
Os sinais e sintomas notificados, potencialmente graves do ponto de vista médico, incluiram sonolência, perda transitória da consciência e sintomas extrapiramidais.
Management of overdose should concentrate on supportive therapy, maintaining an adequate airway, oxygenation and ventilation, and management of symptoms.
O controlo da sobredosagem deve centrar- se na terapêutica de suporte com a manutenção adequada das vias aéreas, oxigenação e ventilação e no controlo dos sintomas.
The possibility of multiple medicinal product involvement should be considered.
Deve ser considerada a possibilidade do envolvimento de vários medicamentos.
Therefore cardiovascular monitoring should be started immediately and should include continuous electrocardiographic monitoring to detect possible arrhythmias.
Consequentemente, a monitorização cardíaca deve ser iniciada de imediato e deve incluir monitorização electrocardiográfica contínua para detectar possíveis arritmias.
Following any confirmed or suspected overdose with aripiprazole, close medical supervision and monitoring should continue until the patient recovers.
Após qualquer confirmação, ou suspeita de sobredosagem com aripiprazol deve manter- se a vigilância médica e a monitorização cuidadosas até à recuperação do doente.
Activated charcoal (50 g), administered one hour after aripiprazole, decreased aripiprazole Cmax by about 41% and AUC by about 51%, suggesting that charcoal may be effective in the treatment of overdose.
O carvão activado (50 g), administrado uma hora depois do aripiprazol, diminuiu a Cmax do aripiprazol em cerca de 41% e a AUC em cerca de 51%, sugerindo que o carvão pode ser eficaz no tratamento da sobredosagem.
Although there is no information on the effect of haemodialysis in treating an overdose with aripiprazole, haemodialysis is unlikely to be useful in overdose management since aripiprazole is highly bound to plasma proteins.
Apesar de não haver informação sobre o efeito da hemodiálise no tratamento da sobredosagem com aripiprazol, não é provável que a hemodiálise seja útil no controlo da sobredosagem, uma vez que o aripiprazol se liga largamente às proteínas plasmáticas.
Pharmacotherapeutic group: antipsychotics, ATC code:
Grupo farmacoterapêutico: antipsicóticos, código ATC:
30 It has been proposed that aripiprazole’ s efficacy in schizophrenia and Bipolar I Disorder is mediated through a combination of partial agonism at dopamine D2 and serotonin 5HT1a receptors and antagonism of serotonin 5HT2a receptors.
Foi proposto que a eficácia do aripiprazol na esquizofrenia e na perturbação bipolar I é mediada através da combinação de agonismo parcial nos receptores dopaminérgicos D2 e serotoninérgicos 5HT1a e antagonismo nos receptores serotoninérgicos 5HT2a.
Aripiprazole exhibited antagonist properties in animal models of dopaminergic hyperactivity and agonist properties in animal models of dopaminergic hypoactivity.
O aripiprazol exibiu propriedades antagonistas em modelos animais de hiperactividade dopaminérgica e propriedades agonistas em modelos animais de hipoactividade dopaminérgica.
Aripiprazole exhibited high binding affinity in vitro for dopamine D2 and D3, serotonin 5HT1a and 5HT2a receptors and moderate affinity for dopamine D4, serotonin 5HT2c and 5HT7, alpha-1 adrenergic and histamine H1 receptors.
O aripiprazol exibiu in vitro grande afinidade de ligação para os receptores dopaminérgicos D2 e D3 e serotoninérgicos 5HT1a e 5HT2a e afinidade moderada para os receptores dopaminérgicos D4, serotoninérgicos 5HT2c e 5HT7, alfa 1 adrenérgicos e histamínicos H1.
Aripiprazole also exhibited moderate binding affinity for the serotonin reuptake site and no appreciable affinity for muscarinic receptors.
O aripiprazol também exibiu afinidade de ligação moderada para os locais de recaptação de serotonina e afinidade não apreciável para os receptores muscarínicos.
Interaction with receptors other than dopamine and serotonin subtypes may explain some of the other clinical effects of aripiprazole.
A interacção com receptores para além dos subtipos dopaminérgico e serotoninérgico pode explicar alguns dos outros efeitos clínicos do aripiprazol.
Aripiprazole doses ranging from 0.5 to 30 mg administered once a day to healthy subjects for 2 weeks produced a dose-dependent reduction in the binding of 11C-raclopride, a D2/ D3 receptor ligand, to the caudate and putamen detected by positron emission tomography.
Doses de aripiprazol de 0, 5 a 30 mg administradas uma vez ao dia a indivíduos saudáveis durante 2 semanas, produziram uma redução dose- dependente na ligação de 11C- raclopride, um ligando específico dos receptores D2/ D3 aos caudados e putamen detectados por tomografia de emissão de positrões.
Further information on clinical trials:
Informação adicional sobre ensaios clínicos:
In three short-term (4 to 6 weeks) placebo-controlled trials involving 1,228 schizophrenic patients, presenting with positive or negative symptoms, aripiprazole was associated with statistically significantly greater improvements in psychotic symptoms compared to placebo.
Em três ensaios controlados com placebo de curta duração (4 a 6 semanas) envolvendo 1. 228 doentes esquizofrénicos, apresentando tanto sintomas negativos como positivos, o aripiprazol foi estatisticamente associado a melhorias significativamente maiores nos sintomas psicóticos em comparação com o placebo.
ABILIFY is effective in maintaining the clinical improvement during continuation therapy in patients who have shown an initial treatment response.
33 ABILIFY é eficaz na manutenção da melhoria clínica durante a terapêutica continuada em doentes que mostraram resposta ao tratamento inicial.
In a haloperidol-controlled trial, the proportion of responder patients maintaining response to medicinal product at 52-weeks was similar in both groups (aripiprazole 77% and haloperidol 73%).
Num ensaio controlado com haloperidol a proporção de doentes com resposta e que mantiveram a resposta aos medicamentos às 52 semanas foi semelhante em ambos os grupos (aripiprazol 77% e haloperidol 73%).
The overall completion rate was significantly higher for patients on aripiprazole (43%) than for haloperidol (30%).
A taxa global de conclusão foi significativamente maior para os doentes medicados com aripiprazol (43%) do que com o haloperidol (30%).
Actual scores in rating scales used as secondary endpoints, including PANSS and the Montgomery-Asberg Depression Rating Scale showed a significant improvement over haloperidol.
Os valores reais nas escalas utilizadas como parâmetros secundários, incluindo PANSS e a Escala de Avaliação da Depressão de Montgomery- Asberg mostraram uma melhoria significativa em relação ao haloperidol.
In a 26-week, placebo-controlled trial in stabilised patients with chronic schizophrenia, aripiprazole had significantly greater reduction in relapse rate, 34% in aripiprazole group and 57% in placebo.
Num ensaio de 26 semanas, controlado com placebo em doentes com esquizofrenia crónica estabilizada, o aripiprazol teve uma redução significativamente maior na taxa de recaída, 34% no grupo do aripiprazol e 57% no placebo.
Weight gain: in clinical trials aripiprazole has not been shown to induce clinically relevant weight gain.
Aumento de peso: em ensaios clínicos o aripiprazol não mostrou induzir aumento de peso clinicamente relevante.
In a 26-week, olanzapine-controlled, double-blind, multi-national study of schizophrenia which included 314 patients and where the primary end-point was weight gain, significantly less patients had at least 7% weight gain over baseline (i. e. a gain of at least 5.6 kg for a mean baseline weight of ~80.5 kg) on aripiprazole (N= 18, or 13% of evaluable patients), compared to olanzapine (N= 45, or 33% of evaluable patients).
Num estudo multinacional sobre a esquizofrenia, em dupla ocultação, controlado com olanzapina, de 26 semanas de duração, em que foram incluídos 314 doentes e o parâmetro primário era o aumento de peso, significativamente menos doentes medicados com aripiprazol (n= 18, ou 13% dos doentes avaliáveis) tiveram, pelo menos, 7% de aumento de peso em relação ao valor basal (i. e. um aumento de, pelo menos, 5, 6 kg para um peso basal médio de cerca de 80, 5 kg) em comparação com a olanzapina (n= 45, ou 33% dos doentes avaliáveis).
Manic episodes in Bipolar I Disorder:
Episódios maníacos na perturbação bipolar I:
In two 3-week, flexible-dose, placebo-controlled monotherapy trials involving patients with a manic or mixed episode of Bipolar I Disorder, aripiprazole demonstrated superior efficacy to placebo in reduction of manic symptoms over 3 weeks.
Em dois ensaios em monoterapia de 3 semanas controlados com placebo com dose flexível, envolvendo doentes com um episódio maníaco ou episódio misto de perturbação bipolar I, o aripiprazol demonstrou uma eficácia superior ao placebo na redução dos sintomas maníacos durante 3 semanas.
These trials included patients with or without psychotic features and with or without a rapid-cycling course.
Estes ensaios incluíram doentes com ou sem episódios psicóticos e com ou sem cursos cíclicos rápidos.
In one 3-week, fixed-dose, placebo-controlled monotherapy trial involving patients with a manic or mixed episode of Bipolar I Disorder, aripiprazole failed to demonstrate superior efficacy to placebo.
Num ensaio em monoterapia de 3 semanas controlado com placebo com dose fixa, envolvendo doentes com um episódio maníaco ou episódio misto de perturbação bipolar I, o aripiprazol falhou na demonstração de eficácia superior ao placebo.
In two 12-week, placebo- and active-controlled monotherapy trials in patients with a manic or mixed episode of Bipolar I Disorder, with or without psychotic features, aripiprazole demonstrated superior efficacy to placebo at week 3 and a maintenance of effect comparable to lithium or haloperidol at week 12.
Em dois ensaios em monoterapia de 12 semanas controlados com placebo e comparadores activos, em doentes com um episódio maníaco ou episódio misto de perturbação bipolar I, com ou sem episódios psicóticos, o aripiprazol demonstrou eficácia superior ao placebo na 3ª semana e uma manutenção de efeito comparável ao lítio ou ao haloperidol à 12ª semana.
Aripiprazole also demonstrated a comparable proportion of patients in symptomatic remission from mania as lithium or haloperidol at week 12.
O aripiprazol, na semana 12, também demonstrou uma proporção comparável de doentes em remissão sintomática da mania em relação ao lítio ou ao haloperidol.
In a 6-week, placebo-controlled trial involving patients with a manic or mixed episode of Bipolar I Disorder, with or without psychotic features, who were partially non-responsive to lithium or valproate monotherapy for 2 weeks at therapeutic serum levels, the addition of aripiprazole as adjunctive therapy resulted in superior efficacy in reduction of manic symptoms than lithium or valproate monotherapy.
Num ensaio de 6 semanas, controlado com placebo, envolvendo doentes com um episódio maníaco ou episódio misto de perturbação bipolar I, com ou sem episódios psicóticos, que não respondiam parcialmente ao lítio ou ao valproato em monoterapia durante 2 semanas em concentrações séricas terapêuticas, a adição de aripiprazol como terapêutica adjuvante resultou numa eficácia superior na redução dos sintomas de mania relativamente a monoterapia com lítio ou haloperidol.
31 In a 26-week, placebo-controlled trial, followed by a 74-week extension, in manic patients who achieved remission on aripiprazole during a stabilization phase prior to randomization, aripiprazole demonstrated superiority over placebo in preventing bipolar recurrence, primarily in preventing recurrence into mania but failed to demonstrate superiority over placebo in preventing recurrence into depression.
Num ensaio de 26 semanas, controlado com placebo, seguido de uma extensão de 74 semanas, em doentes maníacos que atingiram remissão durante o tratamento com aripiprazol numa fase de estabilização antes da aleatorização, o aripiprazol demonstrou superioridade sobre o placebo na prevenção da recorrência bipolar, principalmente na prevenção da recorrência para a mania, mas falhou na demonstração da superioridade sobre o placebo na prevenção da recorrência para a depressão.
Aripiprazole is well absorbed, with peak plasma concentrations occurring within 3-5 hours after dosing.
O aripiprazol é bem absorvido, e as concentrações plasmáticas máximas ocorrem entre 3- 5 horas após a administração.
Aripiprazole undergoes minimal pre-systemic metabolism.
O aripiprazol sofre metabolização pré- sistémica mínima.
The absolute oral bioavailability of the tablet formulation is 87%.
A biodisponibilidade oral absoluta da formulação de comprimidos é de 87%.
There is no effect of a high fat meal on the pharmacokinetics of aripiprazole.
Uma refeição com elevado teor de lípidos não afecta a farmacocinética do aripiprazol.
Distribution:
34 Distribuição:
Aripiprazole is widely distributed throughout the body with an apparent volume of distribution of 4.9 l/ kg, indicating extensive extravascular distribution.
O aripiprazol distribui- se largamente pelo corpo com um volume de distribuição aparente de 4, 9 l/ kg, indicando extensa distribuição extravascular.
At therapeutic concentrations, aripiprazole and dehydro-aripiprazole are greater than 99% bound to serum proteins, binding primarily to albumin.
Em concentrações terapêuticas, a ligação do aripiprazol e do dehidro- aripiprazol às proteínas séricas é superior a 99%, ligando- se principalmente à albumina.
Metabolism:
Metabolização:
Aripiprazole is extensively metabolised by the liver primarily by three biotransformation pathways: dehydrogenation, hydroxylation, and N-dealkylation.
O aripiprazol é extensamente metabolizado pelo fígado, principalmente por três vias de biotransformação: desidrogenação, hidroxilação e N- desalquilação.
Based on in vitro studies, CYP3A4 and CYP2D6 enzymes are responsible for dehydrogenation and hydroxylation of aripiprazole, and N-dealkylation is catalysed by CYP3A4.
Com base em estudos in vitro, as enzimas CYP3A4 e CYP2D6 são responsáveis pela desidrogenação e hidroxilação do aripiprazol e a N- desalquilação é catalisada pela CYP3A4.
Aripiprazole is the predominant medicinal product moiety in systemic circulation.
O aripiprazol é a fracção de medicamento predominante na circulação sistémica.
At steady state, dehydro-aripiprazole, the active metabolite, represents about 40% of aripiprazole AUC in plasma.
No estado de equilíbrio, o dehidro- aripiprazol, o metabolito activo, representa cerca de 40% da AUC do aripiprazol no plasma.
Elimination:
Eliminação:
The mean elimination half-lives for aripiprazole are approximately 75 hours in extensive metabolisers of CYP2D6 and approximately 146 hours in poor metabolisers of CYP2D6.
As semi- vidas de eliminação médias para o aripiprazol são de aproximadamente 75 horas nos metabolizadores extensos da CYP2D6 e de aproximadamente 146 horas nos metabolizadores fracos da CYP2D6.
The total body clearance of aripiprazole is 0.7 ml/ min/ kg, which is primarily hepatic.
A depuração corporal total do aripiprazol é de 0, 7 ml/ min/ kg, sendo principalmente hepática.
Following a single oral dose of [14C]-labelled aripiprazole, approximately 27% of the administered radioactivity was recovered in the urine and approximately 60% in the faeces.
Após uma dose oral única de aripiprazol marcado com 14C, cerca de 27% da radioactividade administrada foi recuperada na urina e aproximadamente 60% nas fezes.
Less than 1% of unchanged aripiprazole was excreted in the urine and approximately 18% was recovered unchanged in the faeces.
Menos de 1% do aripiprazol inalterado foi excretado na urina e aproximadamente 18% foi recuperado inalterado nas fezes.
Pharmacokinetics in special patient groups
Farmacocinética em grupos especiais de doentes
Elderly:
Idoso:
There are no differences in the pharmacokinetics of aripiprazole between healthy elderly and younger adult subjects, nor is there any detectable effect of age in a population pharmacokinetic analysis in schizophrenic patients.
Não há diferenças na farmacocinética do aripiprazol entre indivíduos idosos saudáveis e indivíduos adultos mais jovens, nem há qualquer efeito detectável dependente da idade numa análise da farmacocinética da população em doentes esquizofrénicos.
There are no differences in the pharmacokinetics of aripiprazole between healthy male and female subjects nor is there any detectable effect of gender in a population pharmacokinetic analysis in schizophrenic patients.
Não há diferenças na farmacocinética do aripiprazol entre indivíduos saudáveis do sexo masculino e feminino, nem há qualquer efeito detectável dependente do sexo numa análise da farmacocinética da população em doentes esquizofrénicos.
Smoking and Race:
Tabagismo e Raça:
Population pharmacokinetic evaluation has revealed no evidence of clinically significant race-related differences or effects from smoking upon the pharmacokinetics of aripiprazole.
A avaliação da farmacocinética populacional não revelou evidência de diferenças clinicamente significativas relacionadas com a raça nem de efeitos do tabagismo na farmacocinética do aripiprazol.
Renal Disease:
Doença renal:
The pharmacokinetic characteristics of aripiprazole and dehydro-aripiprazole were found to be similar in patients with severe renal disease compared to young healthy subjects.
As características farmacocinéticas do aripiprazol e do dehidro- aripiprazol foram semelhantes em doentes com doença renal grave quando comparadas com as de indivíduos saudáveis jovens.
32 Hepatic Disease:
Doença hepática:
A single-dose study in subjects with varying degrees of liver cirrhosis (Child-Pugh Classes A, B, and C) did not reveal a significant effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of aripiprazole and dehydro-aripiprazole, but the study included only 3 patients with Class C liver cirrhosis, which is insufficient to draw conclusions on their metabolic capacity.
Um estudo de dose única em indivíduos com cirrose hepática de grau variável (Classe Child- Pugh A, B e C) não revelou um efeito significativo da insuficiência hepática na farmacocinética do aripiprazol e do dehidro- aripiprazol, mas o estudo incluiu apenas 3 doentes com cirrose hepática de Classe C, o que é insuficiente para concluir sobre a sua capacidade metabólica.
Non-clinical safety data revealed no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeat-dose toxicity, genotoxicity, carcinogenic potential, and toxicity to reproduction.
Os dados não clínicos de segurança não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade reprodutiva.
Toxicologically significant effects were observed only at doses or exposures that were sufficiently in excess of the maximum human dose or exposure, indicating that these effects were limited or of no relevance to clinical use.
35 Os efeitos toxicológicos importantes apenas se observaram a partir de níveis de exposição considerados suficientemente excessivos em relação ao nível máximo de exposição humana, indicando que estes efeitos foram limitados ou sem relevância na utilização clínica.
These included: dose-dependent adrenocortical toxicity (lipofuscin pigment accumulation and/ or parenchymal cell loss) in rats after 104 weeks at 20 to 60 mg/ kg/ day (3 to 10 times the mean steady-state AUC at the maximum recommended human dose) and increased adrenocortical carcinomas and combined adrenocortical adenomas/ carcinomas in female rats at 60 mg/ kg/ day (10 times the mean steady-state AUC at the maximum recommended human dose).
Estes incluiram: toxicidade adrenocortical dose- dependente (acumulação do pigmento lipofuscina e/ ou perda celular no parênquima) em ratos após 104 semanas com 20 a 60 mg/ kg/ dia (3 a 10 vezes a AUC do estado de equilíbrio média na dose humana máxima recomendada) e aumento dos carcinomas adrenocorticais e adenomas/ carcinomas adrenocorticais combinados no rato fêmea com 60 mg/ kg/ dia (10 vezes a AUC do estado de equilíbrio média na dose humana máxima recomendada).
The highest nontumorigenic exposure in female rats was 7 times the human exposure at the recommended dose.
A maior exposição não tumorigénica nos ratos fêmea foi de 7 vezes a exposição humana na dose recomendada.
An additional finding was cholelithiasis as a consequence of precipitation of sulphate conjugates of hydroxy metabolites of aripiprazole in the bile of monkeys after repeated oral dosing at 25 to 125 mg/ kg/ day (1 to 3 times the mean steady-state AUC at the maximum recommended clinical dose or 16 to 81 times the maximum recommended human dose based on mg/ m2).
Um achado adicional foi a colelitíase como consequência da precipitação de conjugados sulfato de metabolitos hidroxilados do aripiprazol na bílis de macacos após administração oral repetida com 25 a 125 mg/ kg/ dia (1 a 3 vezes a AUC do estado de equilíbrio média na dose clínica máxima recomendada ou 16 a 81 vezes a dose humana máxima recomendada com base em mg/ m2).
However, the concentrations of the sulphate conjugates of hydroxy aripiprazole in human bile at the highest dose proposed, 30 mg per day, were no more than 6% of the bile concentrations found in the monkeys in the 39-week study and are well below (6%) their limits of in vitro solubility.
No entanto, as concentrações de conjugados sulfato de aripiprazol hidroxilado na bílis humana na dose proposta mais elevada, 30 mg por dia, não foram superiores a 6% das concentrações biliares encontradas nos macacos no estudo de 39 semanas e estão bem abaixo (6%) dos seus limites de solubilidade in vitro.
Based on results of a full range of standard genotoxicity tests, aripiprazole was considered non-genotoxic.
Com base nos resultados de todos os testes padrão de genotoxicidade, o aripiprazol foi considerado não genotóxico.
Aripiprazole did not impair fertility in reproductive toxicity studies.
O aripiprazol não alterou a fertilidade em estudos de toxicidade reprodutiva.
Developmental toxicity, including dose-dependent delayed foetal ossification and possible teratogenic effects, were observed in rats at doses resulting in subtherapeutic exposures (based on AUC) and in rabbits at doses resulting in exposures 3 and 11 times the mean steady-state AUC at the maximum recommended clinical dose.
Foi observada toxicidade no desenvolvimento, incluindo ossificação fetal retardada dependente da dose e possíveis efeitos teratogénicos, em ratos com doses resultando em exposições subterapêuticas (com base na AUC) e em coelhos com doses resultando em exposições 3 e 11 vezes a AUC do estado de equilíbrio média na dose clínica máxima recomendada.
Maternal toxicity occurred at doses similar to those eliciting developmental toxicity.
Ocorreu toxicidade materna em doses similares às que causam toxicidade no desenvolvimento.
Lactose monohydrate Maize starch Microcrystalline cellulose Hydroxypropyl cellulose Magnesium stearate
Lactose mono- hidratada Amido de milho Celulose microcristalina Hidroxipropilcelulose Estearato de magnésio
Yellow iron oxide (E172)
Óxido de ferro amarelo (E172)
33 6.4 Special precautions for storage
6. 4 Precauções especiais de conservação
Aluminium perforated unit dose blisters in cartons of 14 x 1, 28 x 1, 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 tablets.
Blisters de dose unitária, perfurados, de alumínio, em embalagens de 14 x 1, 28 x 1, 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 comprimidos.
6.6 Special precautions for disposal and other handling
36 6. 6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Date of first authorisation:
Data da primeira autorização de introdução no mercado:
4 June 2004
4 de Junho de 2004
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) http: // www. emea. europa. eu /.
Each tablet contains 30 mg of aripiprazole.
Cada comprimido contém 30 mg de aripiprazol.
186.54 mg lactose per tablet
186, 54 mg lactose por comprimido.
Tablet Round and pink, engraved with "A-011" and "30" on one side.
Comprimido Redondo e cor- de- rosa, com as marcações "A- 011" e "30" numa face.
ABILIFY is indicated for the treatment of schizophrenia.
ABILIFY é indicado para o tratamento da esquizofrenia.
ABILIFY is indicated for the treatment of moderate to severe manic episodes in Bipolar I Disorder and for the prevention of a new manic episode in patients who experienced predominantly manic episodes and whose manic episodes responded to aripiprazole treatment (see section 5.1).
ABILIFY é indicado para o tratamento do episódio maníaco moderado a grave na perturbação bipolar I e para a prevenção de novos episódios maníacos nos doentes que experimentaram predominantemente episódios maníacos e em que o episódio maníaco respondeu ao tratamento com aripiprazol (ver secção 5. 1).
The recommended starting dose for ABILIFY is 10 or 15 mg/ day with a maintenance dose of 15 mg/ day administered on a once-a-day schedule without regard to meals.
A dose inicial recomendada para o ABILIFY é de 10 ou 15 mg/ dia com uma dose de manutenção de 15 mg/ dia, administrada uma vez por dia e independentemente das refeições.
ABILIFY is effective in a dose range of 10 to 30 mg/ day.
ABILIFY é eficaz no intervalo posológico de 10 a 30 mg/ dia.
Enhanced efficacy at doses higher than a daily dose of 15 mg has not been demonstrated although individual patients may benefit from a higher dose.
Não foi demonstrado aumento da eficácia com doses superiores à dose diária de 15 mg, apesar de alguns doentes poderem beneficiar de uma dose superior.
The maximum daily dose should not exceed 30 mg.
A dose diária máxima não deverá exceder 30 mg.
Manic episodes:
Episódios maníacos:
The recommended starting dose for ABILIFY is 15 mg administered on a once-a-day schedule without regard to meals as monotherapy or combination therapy (see section 5.1).
A dose inicial recomendada para o ABILIFY é de 15 mg, administrada uma vez por dia independentemente das refeições, em monoterapia ou em terapêutica combinada (ver secção 5. 1).
Some patients may benefit from a higher dose.
Alguns doentes podem beneficiar de uma dose maior.
Recurrence prevention of manic episodes in Bipolar I Disorder:
Prevenção das recorrências de episódios maníacos na perturbação bipolar I:
For preventing recurrence of manic episodes in patients who have been receiving aripiprazole, continue therapy at the same dose.
Na prevenção das recorrências de episódios maníacos em doentes medicados com aripiprazol, o tratamento deve ser continuado na mesma dose.
Adjustments of daily dosage, including dose reduction should be considered on the basis of clinical status.
Os ajustes da dose diária, incluindo a redução da dose devem ser considerados com base na situação clínica.
Children and adolescents: there is no experience in children and adolescents under 18 years of age.
Crianças e adolescentes: não existe experiência em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos.
Patients with hepatic impairment: no dosage adjustment is required for patients with mild to moderate hepatic impairment.
38 Doentes com compromisso hepático: não é necessário ajuste posológico para doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado.
In patients with severe hepatic impairment, the data available are insufficient to establish recommendations.
Nos doentes com compromisso hepático grave, os dados disponíveis são insuficientes para estabelecer recomendações.
However, the
As administrações devem ser cuidadosamente controladas nestes doentes.
35 maximum daily dose of 30 mg should be used with caution in patients with severe hepatic impairment (see section 5.2).
No entanto, a dose diária máxima de 30 mg deve ser utilizada com precaução nos doentes com compromisso hepático grave (ver secção 5. 2).
Patients with renal impairment: no dosage adjustment is required in patients with renal impairment.
Doentes com compromisso renal: não é necessário ajuste posológico para doentes com compromisso renal.
Elderly: the effectiveness of ABILIFY in the treatment of schizophrenia and Bipolar I Disorder in patients 65 years of age or older has not been established.
Idoso: a eficácia de ABILIFY no tratamento da esquizofrenia e da perturbação bipolar I não foi estabelecida nos doentes com idade igual ou superior a 65 anos.
Owing to the greater sensitivity of this population, a lower starting dose should be considered when clinical factors warrant (see section 4.4).
Devido à maior susceptibilidade desta população, deve ser considerada uma dose inicial inferior, quando justificada por factores clínicos (ver secção 4. 4).
Gender: no dosage adjustment is required for female patients as compared to male patients (see section 5.2).
Sexo: não é necessário ajuste posológico para os doentes do sexo feminino em comparação com os doentes do sexo masculino (ver secção 5. 2).
Smoking status: according to the metabolic pathway of ABILIFY no dosage adjustment is required for smokers (see section 4.5).
Tabagismo: de acordo com a via metabólica de ABILIFY não é necessário ajuste posológico para os fumadores (ver secção 4. 5).
When concomitant administration of potent CYP3A4 or CYP2D6 inhibitors with aripiprazole occurs, the aripiprazole dose should be reduced.
A dose de aripiprazol deve ser reduzida em caso de administração concomitante de inibidores potentes da CYP3A4 ou CYP2D6.
When the CYP3A4 or CYP2D6 inhibitor is withdrawn from the combination therapy, aripiprazole dose should then be increased (see section 4.5).
Quando o inibidor da CYP3A4 ou CYP2D6 for retirado da terapêutica de associação, a dose de aripiprazol deverá então ser aumentada (ver secção 4. 5).
When concomitant administration of potent CYP3A4 inducers with aripiprazole occurs, the aripiprazole dose should be increased.
A dose de aripiprazol deve ser aumentada na administração concomitante de indutores potentes da CYP3A4.
When the CYP3A4 inducer is withdrawn from the combination therapy, the aripiprazole dose should then be reduced to the recommended dose (see section 4.5).
Quando o indutor da CYP3A4 for retirado da terapêutica de associação, a dose de aripiprazol deverá então ser reduzida para a dose recomendada (ver secção 4. 5).
During antipsychotic treatment, improvement in the patient's clinical condition may take several days to some weeks.
Durante o tratamento com antipsicóticos podem ser necessários vários dias até algumas semanas para a melhoria da situação clínica do doente.
Patients should be closely monitored throughout this period.
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados durante todo este período.
The occurrence of suicidal behaviour is inherent in psychotic illnesses and mood disorders and in some cases has been reported early after initiation or switch of antipsychotic therapy, including treatment with aripiprazole (see section 4.8).
A ocorrência de comportamento suicida é inerente às doenças psicóticas e perturbações do comportamento e em alguns casos foi notificada logo após o início, ou mudança, da terapia antipsicótica, incluindo o tratamento com aripiprazol (ver secção 4. 8).
Close supervision of high-risk patients should accompany antipsychotic therapy.
A terapia antipsicótica dos doentes de risco elevado deve ser acompanhada de supervisão cuidadosa.
Results of an epidemiological study found that there was no increased risk of suicidality with aripiprazole compared to other antipsychotics among patients with bipolar disorder.
Os resultados de um estudo epidemiológico mostram que não houve aumento de risco de suicídio com o aripiprazol em comparação com outros antipsicóticos nos doentes com perturbação bipolar.
Aripiprazole should be used with caution in patients with known cardiovascular disease (history of myocardial infarction or ischaemic heart disease, heart failure, or conduction abnormalities), cerebrovascular disease, conditions which would predispose patients to hypotension (dehydration, hypovolemia, and treatment with antihypertensive medications) or hypertension, including accelerated or malignant.
Afecções cardiovasculares: o aripiprazol deve ser utilizado com precaução em doentes com doença cardiovascular conhecida (história de enfarte do miocárdio ou doença cardíaca isquémica, falência cardíaca ou perturbação da condução), doença cerebrovascular, situações que predispoem os doentes para hipotensão (desidratação, hipovolemia e tratamento com medicamentos anti- hipertensores) ou hipertensão, incluindo acelerada ou maligna.
In clinical trials of aripiprazole, the incidence of QT prolongation was comparable to placebo.
Perturbações da condução: em ensaios clínicos de aripiprazol, a incidência do intervalo QT prolongado foi comparável ao placebo.
As with other antipsychotics, aripiprazole should be used with caution in patients with a family history of QT prolongation.
Tal como com outros antipsicóticos, o aripiprazol deve ser utilizado com precaução em doentes com antecedentes familiares do intervalo QT prolongado.
Tardive Dyskinesia: in clinical trials of one year or less duration, there were uncommon reports of treatment emergent dyskinesia during treatment with aripiprazole.
Se
If signs and symptoms of tardive dyskinesia appear in a patient on ABILIFY, dose reduction or discontinuation should be considered.
39 surgirem sinais e sintomas de discinesia tardia num doente medicado com ABILIFY, deve ser considerada a redução da dose ou a sua interrupção.
These symptoms can temporally deteriorate or can even arise after discontinuation of treatment.
Estes sintomas podem- se agravar temporariamente, ou podem mesmo surgir, após a interrupção do tratamento.
NMS is a potentially fatal symptom complex associated with antipsychotic medicinal products.
Síndrome neuroléptico maligno (SNM): o SNM é um conjunto de sintomas potencialmente fatal associado aos medicamentos antipsicóticos.
In clinical trials, rare cases of NMS were reported during treatment with aripiprazole.
Nos ensaios clínicos foram notificados casos raros de SNM durante o tratamento com aripiprazol.
Clinical manifestations of NMS are hyperpyrexia, muscle rigidity, altered
As manifestações clínicas do SNM são hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autonómica (pulso ou pressão arterial irregulares, taquicardia, diaforese e arritmia cardíaca).
Additional signs may include elevated creatine phosphokinase, myoglobinuria (rhabdomyolysis), and acute renal failure.
Sinais adicionais podem incluir elevação da creatinafosfoquinase, mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda.
However, elevated creatine phosphokinase and rhabdomyolysis, not necessarily in association with NMS, have also been reported.
No entanto, foram notificadas elevação da creatinafosfoquinase e rabdomiólise, não necessariamente associadas a SNM.
If a patient develops signs and symptoms indicative of NMS, or presents with unexplained high fever without additional clinical manifestations of NMS, all antipsychotic medicinal products, including ABILIFY, must be discontinued.
Se um doente desenvolver sinais e sintomas indicativos de SNM, ou apresentar febre elevada inexplicável sem manifestações clínicas adicionais de SNM, todos os medicamentos antipsicóticos deverão ser interrompidos, incluindo ABILIFY.
Seizure: in clinical trials, uncommon cases of seizure were reported during treatment with aripiprazole.
Convulsões: nos ensaios clínicos foram notificados casos pouco frequentes de convulsões durante o tratamento com aripiprazol.
Therefore, aripiprazole should be used with caution in patients who have a history of seizure disorder or have conditions associated with seizures.
Consequentemente, o aripiprazol deve ser utilizado com precaução em doentes com antecedentes de crises convulsivas ou com situações associadas a convulsões.
Elderly patients with dementia-related psychosis:
Doentes idosos com psicose relacionada com demência:
Increased mortality: in three placebo-controlled trials (n= 938; mean age:
Aumento da mortalidade: em três ensaios de aripiprazol controlados por placebo (n=938; idade média:
82.4 years; range:
82, 4 anos; intervalo:
56-99 years) of aripiprazole in elderly patients with psychosis associated with Alzheimer's disease, patients treated with aripiprazole were at increased risk of death compared to placebo.
56- 99 anos) em doentes idosos com psicose associada à doença de Alzheimer, os doentes tratados com aripiprazol estavam em risco aumentado de morte em comparação com o placebo.
The rate of death in aripiprazole-treated patients was 3.5% compared to 1.7% in the placebo group.
A taxa de morte nos doentes tratados com aripiprazol foi de 3, 5% em comparação com 1, 7% no grupo do placebo.
Although the causes of deaths were varied, most of the deaths appeared to be either cardiovascular (e. g. heart failure, sudden death) or infectious (e. g. pneumonia) in nature.
Apesar das causas das mortes serem variadas, a maioria das mortes aparentou ser de natureza cardiovascular (e. g. falência cardíaca, morte súbita) ou infecciosa (e. g. pneumonia).
Dysphagia: oesophageal dysmotility and aspiration have been associated with antipsychotic drug use, including ABILIFY.
40 Disfagia: alterações da motilidade esofágica e aspiração foram associadas à utilização de fármacos antipsicóticos, incluindo ABILIFY.
37 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4. 5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Following concomitant administration of carbamazepine, a potent inducer of CYP3A4, the geometric means of Cmax and AUC for aripiprazole were 68% and 73% lower, respectively, compared to when aripiprazole (30 mg) was administered alone.
41 Após a administração concomitante de carbamazepina, um indutor potente da CYP3A4, as médias geométricas da Cmax e AUC para o aripiprazol foram 68% e 73% inferiores, respectivamente, em comparação com a administração do aripiprazol (30 mg) em monoterapia.
38 When either valproate or lithium were administered concomitantly with aripiprazole, there was no clinically significant change in aripiprazole concentrations.
Não houve alterações clinicamente significativas nas concentrações de aripiprazol quando o valproato ou o lítio foram administrados concomitantemente com o aripiprazol.