qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Patients co-infected with hepatitis C and treated with alpha interferon and ribavirin may constitute a special risk.
Os doentes co- infectados com hepatite C e tratados com interferão alfa e ribavirina podem estar em situação de maior risco.
Patients at increased risk should be followed closely (see also section 4.6).
(ver também secção 4. 6).
Liver disease: hepatitis or liver failure, which was fatal in some cases, has been reported.
3 Doença hepática: foram relatados casos de hepatite ou insuficiência hepática, por vezes fatais.
The safety and efficacy of stavudine has not been established in patients with significant underlying liver
A segurança e eficácia da estavudina não foi estabelecida em doentes com significativos problemas hepáticos subjacentes.
Patients with chronic hepatitis B or C and treated with combination antiretroviral therapy are at an increased risk of severe and potentially fatal hepatic adverse events.
Os doentes com hepatite B ou C crónica, e tratados com terapêutica anti - retrovírica combinada apresentam um risco aumentado para acontecimentos adversos hepáticos graves e potencialmente fatais.
In case of concomitant antiviral therapy for hepatitis B or C, please refer also to the relevant product information for these medicinal products.
Em caso de terapêutica antivírica concomitante para hepatite B ou C, deverá consultar- se informação relativa a estes medicamentos.
Patients with pre-existing liver dysfunction including chronic active hepatitis have an increased frequency of liver function abnormalities during combination antiretroviral therapy and should be monitored according to standard practice.
Os doentes com disfunção hepática pré- existente, incluindo hepatite crónica activa, apresentam um aumento da frequência de anomalias da função hepática durante a terapêutica anti- retrovírica combinada, e deverão ser monitorizados de acordo com a prática habitual.
In the event of rapidly elevating transaminase levels (ALT/ AST, > 5 times upper limit of normal, ULN), discontinuation of Zerit and any potentially hepatotoxic medicinal products should be considered.
Em caso de aumento rápido dos valores das transaminases (ALT/ AST, > 5 vezes o limite normal superior), deve ser considerada a interrupção do Zerit e de qualquer medicamento potencialmente hepatotóxico.
Immune reactivation syndrome: in HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of institution of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic pathogens may arise and cause serious clinical conditions, or aggravation of symptoms.
Síndrome de Reactivação Imunológica: em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da terapêutica antiretroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais e causar várias situações clínicas graves, ou o agravamento dos sintomas.
Lipodystrophy and metabolic abnormalities: combination antiretroviral therapy has been associated with the redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients.
Lipodistrofia e distúrbios metabólicos: a terapêutica anti- retrovírica combinada tem sido associada à redistribuição da gordura corporal (lipodistrofia) em doentes infectados por VIH.
The long-term consequences of these events are currently unknown.
Actualmente desconhecem- se as consequências a longo prazo destes acontecimentos.
A connection between visceral lipomatosis and Protease Inhibitors and lipoatrophy and NRTIs has been hypothesised.
Foi colocada a hipótese de existir uma relação entre a lipomatose visceral, os inibidores da protease, a lipoatrofia e os ITRN.
A higher risk of lipodystrophy has been associated with individual factors such as older age, and with drug related factors such as longer duration of antiretroviral treatment and associated metabolic disturbances.
Associou- se um risco aumentado de lipodistrofia a factores individuais, tais como idade avançada, e a factores relacionados com o fármaco, tais como a maior duração do tratamento anti- retrovírico e distúrbios metabólicos associados.
There is evidence that mitochondrial DNA toxicity may be associated with specific features of lipoatrophy in patients using stavudine.
Há evidência de que a toxicidade do ADN mitocondrial possa estar associada a características específicas da lipoatrofia em doentes a utilizar estavudina.
This should be taken into account when considering initiation of combination antiretroviral therapy with stavudine.
Tal deverá ser tido em consideração quando se considerar o início da terapêutica anti- retrovírica combinada com estavudina.
Infants under the age of 3 months: safety data is available from clinical trials up to 6 weeks of treatment in 179 newborns and infants < 3 months of age (see section 4.8).
Lactentes de idade inferior a 3 meses: estão disponíveis dados de segurança de ensaios clínicos até 6 semanas de tratamento em 179 recém- nascidos e lactentes de idade < 3 meses (ver secção 4. 8).
Special consideration should be given to the antiretroviral treatment history and the resistance profile of the HIV strain of the mother.
Deverá ser dada atenção especial ao tratamento anti- retrovírico prévio e ao perfil de resistência da estirpe de VIH da mãe.
Mitochondrial dysfunction: nucleoside and nucleotide analogues have been demonstrated in vitro and in vivo to cause a variable degree of mitochondrial damage.
Disfunção mitocondrial: os análogos dos nucleósidos e nucleótidos demonstraram causar, in vitro e in vivo, lesões mitocondriais de grau variável.
There have been reports of mitochondrial dysfunction in HIV-negative infants exposed in utero and/ or post-natally to nucleoside analogues (see also section 4.8).
4 lactentes VIH negativos, expostos in utero e/ ou após o nascimento a análogos dos nucleósidos (ver também secção 4. 8).
Any child exposed in utero to nucleoside and nucleotide analogues, even HIV-negative children, should
Qualquer criança exposta in utero a análogos dos nucleósidos e nucleótidos, mesmo as crianças VIH negativas, deverá ter seguimento clínico e laboratorial e, em caso de sinais ou sintomas relevantes, deve ser investigada quanto à possibilidade de disfunção mitocondrial.
These findings do not affect current national recommendations to use antiretroviral therapy in pregnant women to prevent vertical transmission of HIV.
Estes resultados não alteram as recomendações actuais quanto à utilização de terapêutica antirretrovírica em mulheres grávidas para prevenir a transmissão vertical do VIH.
Not recommended combinations: pancreatitis (fatal and nonfatal) and peripheral neuropathy (severe in some cases) have been reported in HIV infected patients receiving stavudine in association with hydroxyurea and didanosine.
Associações não recomendadas: em doentes infectados pelo VIH a receber estavudina em associação com hidroxiureia e didanosina foram relatadas pancreatite (fatal e não fatal) e neuropatia periférica (grave em alguns casos).
Hepatotoxicity and hepatic failure resulting in death were reported during postmarketing surveillance in HIV infected patients treated with antiretroviral agents and hydroxyurea; fatal hepatic events were reported most often in patients treated with stavudine, hydroxyurea and didanosine.
Durante a vigilância pós comercialização foram relatadas hepatotoxicidade e falência hepática com desfecho fatal em doentes infectados pelo VIH tratados com fármacos anti - retrovíricos e hidroxiureia; os acontecimentos hepáticos fatais foram relatados mais frequentemente em doentes tratados com estavudina, hidroxiureia e didanosina.
Hence, hydroxyurea should not be used in the treatment of HIV infection.
Consequentemente, a hidroxiureia não deve ser utilizada no tratamento da infecção pelo VIH.
Lactose intolerance: the hard capsule contains lactose (120 mg).
Intolerância à lactose: a cápsula contém lactose (120 mg).
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption, should not take this medicine.
Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência lactase de Lapp, ou malabsorção glucose- galactose, não devem tomar este medicamento.
Since stavudine is actively secreted by the renal tubules, interactions with other actively secreted medicinal products are possible, e. g. with trimethoprim.
Como a estavudina é eliminada por secreção activa nos túbulos renais, são possíveis interacções com outros medicamentos com secreção activa, como por exemplo o trimetoprim.
No clinically relevant pharmacokinetic interaction has, however, been seen with lamivudine.
No entanto, não foi observada qualquer interacção farmacocinética clinicamente relevante com a lamivudina.
Zidovudine and stavudine are phosphorylated by the cellular enzyme (thymidine kinase), which preferentially phosphorylates zidovudine, thereby decreasing the phosphorylation of stavudine to its active triphosphate form.
A zidovudina e a estavudina são fosforiladas pela enzima celular (timidina cinase), que fosforila preferencialmente a zidovudina, diminuindo consequentemente a fosforilação da estavudina na sua forma trifosfatada activa.
Zidovudine is therefore not recommended to be used in combination with stavudine.
Como tal, a zidovudina não é recomendada para usar em associação com a estavudina.
In vitro studies indicate that the activation of stavudine is inhibited by doxorubicin and ribavirin but not by other medicinal products used in HIV infection which are similarly phosphorylated, (e. g. didanosine, zalcitabine, ganciclovir and foscarnet) therefore, coadministration of stavudine with either doxorubicin or ribavirin should be undertaken with caution.
Estudos in vitro indicam que a activação da estavudina é inibida pela doxorubicina e ribavirina, mas não por outros medicamentos usados no tratamento da infecção pelo VIH que são igualmente fosforilados (e. g. didanosina, zalcitabina, ganciclovir e foscarnet), pelo que a co- administração de estavudina quer com doxorubicina ou com ribavirina deverá ser efectuada com precaução.
Stavudine’ s influence on the phosphorylation kinetics of nucleoside analogues other than zidovudine has not been investigated.
Não foi investigada a influência da estavudina na cinética de fosforilação dos análogos dos nucleosidos, com excepção da zidovudina.
Clinically significant interactions of stavudine or stavudine plus didanosine with nelfinavir have not been observed.
Não foram observadas interacções clinicamente significativas da estavudina ou da estavudina e didanosina com o nelfinavir.
Stavudine does not inhibit the major cytochrome P450 isoforms CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4; therefore, it is unlikely that clinically significant drug interactions will occur with drugs metabolised through these pathways.
A estavudina não inibe as isoformas principais do citocromo P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4; consequentemente, não é provável que ocorram interacções farmacológicas clinicamente relevantes com fármacos metabolizados por estas vias.
Because stavudine is not protein-bound, it is not expected to affect the pharmacokinetics of protein-bound drugs.
Uma vez que a estavudina não se liga às proteínas, não se espera que afecte a farmacocinética de fármacos que se ligam às proteínas.
There have been no formal interaction studies with other medicinal products.
Não existem estudos formais de interacção com outros medicamentos.
Zerit should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Zerit não deverá ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário.
Clinical experience in pregnant women is limited, but congenital anomalies and abortions have been reported.
5 A experiência clínica na mulher grávida é limitada, mas foram relatadas anomalias congénitas e abortos.
In study AI455-094, performed in South-Africa, 362 mother-infant pairs were included in a prevention of mother-to-child-transmission study.
No estudo AI455- 094, realizado na África do Sul, foram incluídos 362 pares mãe- lactente num estudo de prevenção de transmissão mãe- criança.
Antiretroviral prophylaxis,
No estudo foram incluídas mulheres grávidas não tratadas previamente com 34- 36 semanas de gestação, e foi administrado tratamento anti- retrovírico até ao parto.
5 the same medications as given to the mother, was given to the new-born infant within 36 hours of delivery and continued for 6 weeks.
A profilaxia anti- retrovírica, a mesma medicação administrada à mãe, foi administrada a lactentes recém- nascidos até 36 horas após o parto e continuada durante 6 semanas.
In the stavudine containing arms, the neonates were treated for 6 weeks with stavudine 1 mg/ kg BID.
Nos ramos contendo estavudina, os recém- nascidos foram tratados durante 6 semanas com 1 mg/ kg de estavudina duas vezes ao dia.
The follow-up time was up to 24 weeks of age.
O período de observação foi até às 24 semanas de idade.
The mother-infant pairs were randomised to receive either stavudine (N= 91), didanosine (N= 94), stavudine + didanosine (N= 88) or zidovudine (N= 89).
Os pares mãe- lactente foram randomizados para receber estavudina (N = 91), didanosina (N = 94), estavudina + didanosina (N = 88) ou zidovudina (N = 89).
95% Confidence intervals for the mother-to-child-transmission rates were 5.4-19.3% (stavudine), 5.2-18.7% (didanosine); 1.3-11.2% (stavudine + didanosine); and 1.9-12.6% for zidovudine.
Os intervalos de confiança a 95% para as taxas de transmissão mãe- criança foram 5, 4- 19, 3% (estavudina), 5, 2- 18, 7% (didanosina); 1, 3- 11, 2% (estavudina + didanosina); e 1, 9- 12, 6% para a zidovudina.
Preliminary safety data from this study (see also section 4.8), showed an increased infant mortality in the stavudine + didanosine (10%) treatment group compared to the stavudine (2%), didanosine (3%) or zidovudine (6%) groups, with a higher incidence of stillbirths in the stavudine + didanosine group.
Os dados de segurança preliminares deste estudo (ver também secção 4. 8) mostraram uma mortalidade dos lactentes aumentada no grupo do tratamento estavudina + didanosina (10%) em comparação com os grupos de estavudina (2%), didanosina (3%) ou zidovudina (6%), com uma maior incidência de morte fetal no grupo estavudina + didanosina.
Data on lactic acid in serum were not collected in this study.
Neste estudo não foram recolhidos dados sobre o ácido láctico no soro.
However, lactic acidosis (see section 4.4), sometimes fatal, has been reported in pregnant women who received the combination of didanosine and stavudine with or without other anti-retroviral treatment.
No entanto, foi relatada acidose láctica (ver secção 4. 4), por vezes fatal, em grávidas que receberam a combinação de didanosina e estavudina, associada ou não a outro tratamento anti- retrovírico.
Embryo-foetal toxicities were seen only at high exposure levels in animals.
Toxicidade embrionária ou fetal foi observada apenas em animais sujeitos a exposições com doses elevadas.
Preclinical studies showed placental transfer of stavudine (see section 5.3).
Os estudos pré- clínicos mostraram transferência placentária de estavudina (ver secção 5. 3).
Until additional data become available, Zerit should be given during pregnancy only after special consideration; there is insufficient information to recommend Zerit for prevention of mother-to-child transmission of HIV.
Até estarem disponíveis dados adicionais, Zerit só deve ser utilizado durante a gravidez após devida ponderação; não há informação suficiente para recomendar Zerit na prevenção da transmissão do VIH da mãe para a criança.
Furthermore, the combination of stavudine and didanosine should be used with caution during pregnancy and is recommended only if the potential benefit clearly outweighs the potential risk.
Adicionalmente, a associação de estavudina e didanosina deve ser usada com precaução durante a gravidez e é apenas recomendada se o potencial benefício compensar claramente o potencial risco.
It is recommended that HIV infected women should not breast-feed under any circumstances in order to avoid transmission of HIV.
Recomenda- se que as mulheres infectadas pelo VIH não amamentem em quaisquer circunstâncias para evitar a transmissão do VIH.
The data available on stavudine excretion into human breast milk are insufficient to assess the risk to the infant.
Os dados disponíveis sobre a excreção da estavudina no leite humano não são suficientes para determinar o risco para o lactente.
Studies in lactating rats showed that stavudine is excreted in breast milk.
Os estudos nos ratos lactentes mostraram que a estavudina é excretada pelo leite.
Therefore, mothers should be instructed to discontinue breast-feeding prior to receiving Zerit.
Assim, as mães devem ser informadas para interromperem a amamentação antes de receberem o Zerit.
Based on the pharmacodynamic properties of stavudine it is unlikely that Zerit affects the ability to drive or operate machinery.
Com base nas propriedades farmacodinâmicas da estavudina, não é provável que Zerit afecte a capacidade de conduzir ou usar máquinas.
Adults: extensive safety experience is available for Zerit used as monotherapy and in combination regimens.
Adultos: está disponível extensa experiência de segurança para Zerit utilizado em monoterapia e em regimes de associação.
Many of the serious undesirable effects with stavudine were consistent with the course of HIV infection or with the side effects of concomitant therapies.
Muitos dos efeitos indesejáveis graves com estavudina foram consistentes com o curso da infecção pelo VIH ou com os efeitos secundários de terapêuticas concomitantes.
In combination studies of Zerit with lamivudine plus efavirenz, the frequency of peripheral neurologic symptoms was 19% (6% for moderate to severe) with a rate of discontinuation due to neuropathy of 2%.
Neuropatia periférica: em estudos de associação de Zerit com lamivudina e efavirenz, a frequência de sintomas neurológicos periféricos foi de 19% (6% para os moderados a graves), com uma taxa de interrupção devido a neuropatia de 2%.
Dose-related peripheral neuropathy occurred in monotherapy trials with Zerit (see sections 4.2 and 4.4).
Nos ensaios em monoterapia com Zerit ocorreu neuropatia periférica dose- dependente (ver secções 4. 2 e 4. 4).
The patients usually experienced resolution of symptoms after dose reduction or interruption.
Em geral ocorreu a resolução dos sintomas nos doentes com a redução da dose ou interrupção da terapêutica.
Pancreatitis: pancreatitis, occasionally fatal, has been reported in up to 2-3% of patients enrolled in monotherapy clinical studies (see section 4.4).
6 Pancreatite: pancreatite, por vezes fatal, foi relatada em 2 a 3% dos doentes envolvidos nos estudos clínicos em monoterapia (ver secção 4. 4).
Pancreatitis was reported in < 1% of patients in combination therapy studies with Zerit.
A pancreatite foi relatada em < 1% dos doentes nos estudos de terapêutica combinada com Zerit.
Lactic acidosis: cases of lactic acidosis, sometimes fatal, usually associated with severe hepatomegaly and hepatic steatosis, have been reported with the use of nucleoside analogues (see section 4.4).
Acidose láctica: foram relatados casos de acidose láctica, por vezes fatais, normalmente associados com hepatomegalia grave e esteatose hepática, com a utilização de análogos de nucleosido (ver secção 4. 4).
Hepatitis or liver failure, which was fatal in some cases, has been reported with the use of stavudine and with other nucleoside analogues (see section 4.4).
Foi relatada hepatite ou falência hepática, fatal em alguns casos, com a utilização de estavudina e com outros análogos de nucleosido (ver secção 4. 4).
6 Immune reactivation syndrome: in HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da terapêutica antiretroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais (ver secção 4. 4).
Lipodystrophy and metabolic abnormalities: combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
Lipodistrofia e distúrbios metabólicos: a terapêutica anti- retrovírica combinada tem sido associada à redistribuição da gordura corporal (lipodistrofia) em doentes infectados por VIH, incluindo perda de gordura subcutânea periférica e facial, aumento de gordura intra- abdominal e visceral, hipertrofia mamária e acumulação de gordura dorsocervical (nuca de búfalo).
Combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
A terapêutica anti- retrovírica combinada tem sido associada a distúrbios metabólicos, tais como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistência à insulina, hiperglicemia e hiperlactatemia (ver secção 4. 4).
The frequency of adverse reactions listed below is defined using the following convention: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000).
A frequência das reacções adversas listadas abaixo é definida utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/ 10); frequentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10); pouco frequentes (≥ 1/ 1000, < 1/ 100); raras (≥ 1/ 10000, < 1/ 1000); muito raras (< 1/ 10000).
Undesirable effects (moderate to severe) were reported from 467 patients treated with Zerit in combination with lamivudine and efavirenz in two randomised clinical trials and an ongoing long-term follow-up study (total follow-up: median 56 weeks ranging up to 119 weeks).
Foram relatados efeitos indesejáveis (moderados a graves) de 467 doentes tratados com Zerit em associação com lamivudina e efavirenz em dois ensaios clínicos randomizados e num estudo de follow- up a longo prazo a decorrer (total de follow- up: média de 56 semanas variando até 119 semanas).
The following undesirable effects considered possibly related to study regimen based on investigators’ attribution, have been identified:
Foram identificados os seguintes efeitos indesejáveis, possivelmente relacionados com o regime de estudo, com base na avaliação do investigador:
Endocrine disorders:
7 Doenças endócrinas:
uncommon: gynaecomastia
pouco frequentes: ginecomastia
common: diarrhoea, abdominal pain, nausea, dyspepsia uncommon: pancreatitis, vomiting
frequentes: diarreia, dor abdominal, náuseas, dispepsia pouco frequentes: pancreatite, vómitos
common: fatigue uncommon: asthenia
frequentes: fadiga pouco frequentes: astenia
uncommon: hepatitis or jaundice
pouco frequentes: hepatite ou icterícia
common: lipoatrophy, * lipodystrophy uncommon: lactic acidosis (in some cases involving motor weakness), anorexia
frequentes: lipoatrofia *, lipodistrofia pouco frequentes: acidose láctica (em alguns casos envolvendo fraqueza motora), anorexia
Musculoskeletal and connective tissue disorders:
dos tecidos conjuntivos:
uncommon: arthralgia, myalgia
pouco frequentes: artralgia, mialgia
common: peripheral neurologic symptoms including peripheral neuropathy, paresthesia, and peripheral neuritis; dizziness; abnormal dreams; headache, insomnia; abnormal thinking; somnolence
frequentes: sintomas neurológicos periféricos incluindo neuropatia periférica, parestesia e neurite periférica; tonturas; sonhos estranhos; cefaleias, insónias; pensamentos estranhos; sonolência
Psychiatric disorders:
psiquiátrico:
common: depression uncommon: anxiety, emotional lability
frequentes: depressão pouco frequentes: ansiedade, alteração emocional
common: rash, pruritus uncommon: urticaria
frequentes: exantema, prurido pouco frequentes: urticária
7 *Lipoatrophy was observed in a long-term follow-up study of stavudine in combination with lamivudine and efavirenz (total follow-up: median 148 weeks ranging up to 207 weeks).
* Foi observada lipoatrofia num estudo de follow- up a longo prazo de estavudina em associação com lamivudina e efavirenz (total de follow- up: média de 148 semanas variando até 207 semanas).
Discontinuation due to undesirable events was 7% for the patients treated with Zerit.
A interrupção devido a acontecimentos indesejáveis foi de 7% para os doentes tratados com Zerit.
Laboratory abnormalities reported in these two trials and an ongoing follow-up study included elevations of ALT (> 5 x ULN) in 3%, of AST (> 5 x ULN) in 3%, of lipase (≥ 2.1 ULN) in 3% of the patients in the Zerit group.
As alterações nos resultados das análises clínicas nestes dois ensaios e num estudo de follow- up a decorrer incluiram elevações das ALT e AST (> 5 vezes o limite normal superior) em 3% dos doentes, da lipase (≥ 2, 1 vezes o limite normal superior) em 3% dos doentes no grupo de Zerit.
Neutropenia (< 750 cells/ mm3) was reported in 5%, thrombocytopenia (platelets < 50,000/ mm3) in 2%, and low haemoglobin (< 8 g/ dl) in < 1% of patients receiving Zerit.
Foi relatada neutropenia (< 750 células/ mm3) em 5% dos doentes, trombocitopenia (plaquetas < 50000/ mm3) em 2% dos doentes e hemoglobina baixa (< 8 g/ dl) em < 1% dos doentes a receber Zerit.
Macrocytosis was not evaluated in these trials, but was found to be associated with Zerit in an earlier trial (MCV > 112 fl occurred in 30% of patients treated with Zerit).
A macrocitose não foi avaliada nestes ensaios, mas descobriu- se estar associada com Zerit num ensaio anterior (VGM > 112 fl ocorreu em 30% dos doentes tratados com Zerit).
Adolescents, children and infants: undesirable effects and serious laboratory abnormalities reported to occur in paediatric patients ranging in age from birth through adolescence who received stavudine in clinical studies were generally similar in type and frequency to those seen in adults.
Adolescentes, crianças e lactentes: em doentes pediátricos com idade desde o nascimento até à adolescência que receberam estavudina em estudos clínicos, foi relatada a ocorrência de efeitos indesejáveis e de alterações graves nos resultados das análises clínicas, geralmente semelhantes quanto ao tipo e frequência aos que são observados nos adultos.
However, clinically significant peripheral neuropathy is less frequent.
No entanto, a neuropatia periférica de significado clínico é menos frequente.
These studies include ACTG 240, where 105 paediatric patients ages 3 months to 6 years received Zerit 2 mg/ kg/ day for a median of 6.4 months; a controlled clinical trial where 185 newborns received Zerit 2 mg/ kg/ day either alone or in combination with didanosine from birth through 6 weeks of age; and a clinical trial where 8 newborns received Zerit 2 mg/ kg/ day in combination with didanosine and nelfinavir from birth through 4 weeks of age.
Estes estudos incluem o ACTG 240, no qual 105 doentes pediátricos com idade desde os 3 meses até aos 6 anos receberam 2 mg/ kg/ dia de Zerit durante uma média de 6, 4 meses; um ensaio clínico controlado no qual 185 recém- nascidos receberam 2 mg/ kg/ dia de Zerit em monoterapia ou em associação com didanosina desde o nascimento até às 6 semanas de idade; e um ensaio clínico no qual 8 recém- nascidos receberam 2 mg/ kg/ dia de Zerit em associação com didanosina e nelfinavir desde o nascimento até às 4 semanas de idade.
In study AI455-094 (see also section 4.6), the safety follow-up period was restricted to only six months, which may be insufficient to capture long-term data on neurological adverse events and mitochondrial toxicity.
No estudo AI455- 094 (ver também secção 4. 6) o período de monitorização de segurança foi restrito a apenas seis meses, que pode ser insuficiente para detectar a longo prazo acontecimentos adversos
Relevant grade 3-4 laboratory abnormalities in the 91 stavudine treated infants were low neutrophils in 7%, low hemoglobin in 1%, ALT increase in 1% and no lipase abnormality.
As alterações nos resultados das análises clínicas de grau relevante 3- 4 nos 91 lactentes tratados com estavudina foram neutrófilos baixos em 7%, hemoglobina baixa em 1%, aumento da ALT em 1% e não houve alterações na lipase.
Data on lactic acid in serum were not collected.
Não foram recolhidos dados do ácido láctico no soro.
No notable differences in the frequency of adverse drug reactions were seen between treatment groups.
Não foram observadas diferenças de realçar na frequência de reacções adversas farmacológicas entre os grupos de tratamento.
There was, however, an increased infant mortality in the stavudine + didanosine (10%) treatment group compared to the stavudine (2%), didanosine (3%) or zidovudine (6%) groups, with a higher incidence of stillbirths in the stavudine + didanosine group.
Houve, contudo, um aumento na mortalidade de lactentes no grupo de tratamento de estavudina + didanosina (10%) em comparação com os grupos de estavudina (2%), didanosina (3%) ou zidovudina (6%), com uma maior incidência de morte fetal no grupo de estavudina + didanosina.
Postmarketing
Pós- comercialização
The following events have been reported spontaneously during postmarketing experience:
Os seguintes acontecimentos foram relatados espontaneamente durante a experiência do pós - comercialização:
Not known: thrombocytopenia
frequência desconhecida: trombocitopenia
Metabolic and nutrition disorders:
Doenças do metabolismo e da nutrição:
Common: asymptomatic hyperlactatemia, Not known: lactic acidosis
frequentes: hiperlactatemia assintomática, frequência desconhecida: acidose láctica
Not known: liver failure, hepatitis and hepatic steatosis
frequência desconhecida: falência hepática, hepatite e esteatose hepática
Not known: motor weakness (most often reported in the setting of symptomatic hyperlactatemia or lactic acidosis syndrome)
frequência desconhecida: fraqueza motora (relatada, com mais frequência, em caso de hiperlactatemia sintomática ou síndrome de acidose láctica)
Mitochondrial dysfunction: review of the postmarketing safety database shows that adverse events indicative of mitochondrial dysfunction have been reported in the neonate and infant population exposed to one or more nucleoside analogues (see also section 4.4).
Alteração mitocondrial: a revisão da base de dados de segurança do pós- comercialização mostra que foram relatados eventos adversos indicativos de alteração mitocondrial na população de recém - nascidos e lactentes expostos a um ou mais análogos de nucleosido (ver também secção 4. 4).
The HIV status for the newborns and infants ≤ 3 months of age was negative, for older infants it tended to be positive.
O estado, dos recém- nascidos e lactentes com idade ≤ 3 meses, quanto ao VIH foi negativo, para lactentes de idade superior teve tendência a ser positivo.
The profile of the adverse events for newborns and infants ≤ 3 months of age showed increases in lactic acid levels, neutropenia, anaemia, thrombocytopenia, hepatic transaminase increases and increased lipids, including hypertriglyceridaemia.
O perfil de eventos adversos para os recém- nascidos e lactentes com idade ≤ 3 meses mostrou aumentos nos níveis de ácido láctico, neutropenia, anemia, trombocitopenia, aumentos das transaminases hepáticas e aumentos dos lípidos, incluindo hipertrigliceridemia.
The number of reports in older infants was too small to identify a pattern.
O número de relatos em lactentes de idade superior foi muito pequeno para identificar um padrão.
Experience in adults treated with up to 12 times the recommended daily dosage revealed no acute toxicity.
A experiência em adultos tratados com doses até 12 vezes a dose diária recomendada não revelou toxicidade aguda.
Complications of chronic overdosage could include peripheral neuropathy and hepatic dysfunction.
As complicações de uma sobredosagem crónica podem incluir neuropatia periférica e disfunção hepática.
The mean haemodialysis clearance of stavudine is 120 ml/ min.
A depuração média da estavudina por hemodiálise é de 120 ml/ min.
The contribution of this to the total elimination in an overdose situation is unknown.
Em situação de sobredosagem desconhece- se a sua contribuição na eliminação total.
It is not known whether stavudine is removed by peritoneal dialysis.
Desconhece- se se a estavudina é removida por diálise peritoneal.
Nucleoside reverse transcriptase inhibitor, ATC code:
Grupo farmacoterapêutico: inibidor da transcriptase reversa nucleosido, Código ATC:
Stavudine, a thymidine analogue, is an antiviral agent with in vitro activity against HIV in human cells.
A estavudina, um análogo da timidina, é um fármaco com actividade anti- vírica in vitro contra o VIH nas células humanas.
It is phosphorylated by cellular kinases to stavudine triphosphate which inhibits HIV reverse transcriptase by competing with the natural substrate, thymidine triphosphate.
É fosforilado pelas quinases celulares em trifosfato de estavudina, o qual inibe a transcriptase reversa do VIH, competindo com o substracto natural, o trifosfato de timidina.
It also inhibits viral DNA synthesis by causing DNA chain termination due to a lack of the 3’ -hydroxyl group necessary for DNA elongation.
Também inibe a síntese do ADN viral provocando a interrupção da cadeia do ADN devido à falta do grupo 3´ - hidroxilo, necessário para a elongação do ADN.
Cellular DNA polymerase γ is also sensitive to inhibition by stavudine triphosphate, while cellular polymerases α and β are inhibited at concentrations 4,000-fold and 40-fold higher, respectively, than that needed to inhibit HIV reverse transcriptase.
A polimerase γ do ADN celular também é sensível à inibição por trifosfato de estavudina, enquanto as polimerases celulares α e β são inibidas por
Stavudine treatment can select for and/ or maintain mutations associated with zidovudine resistance.
O tratamento com estavudina pode seleccionar e/ ou manter mutações associadas com a resistência à zidovudina.
Isolates containing these mutations remain sensitive to stavudine.
Os isolados contendo estas mutações permanecem sensíveis à estavudina.
The clinical relevance of these findings is unknown.
Desconhece- se a relevância clínica destes achados.
The activity of stavudine is affected by multi-drug resistance associated mutations such as Q151 M.
A actividade da estavudina é afectada pela resistência a múltiplos fármacos, associada a mutações como a Q151 M.
A more than 10-fold reduced sensitivity to stavudine has been reported for some strains with reduced sensitivity to zidovudine and lamivudine.
Foi relatada uma sensibilidade à estavudina reduzida mais de 10 vezes para algumas estirpes com sensibilidade reduzida à zidovudina e lamivudina.
No mutations associated with high degree resistance specifically to stavudine have been revealed in vivo.
Não foram reveladas in vivo mutações associadas com um elevado grau de resistência especificamente à estavudina.
Zerit has been studied in combination with other antiretroviral agents, e. g. didanosine, lamivudine, ritonavir, indinavir, saquinavir, efavirenz, and nelfinavir.
Zerit foi avaliado em associação com outros fármacos anti- retrovíricos, como sejam didanosina, lamivudina, ritonavir, indinavir, saquinavir, efavirenz e nelfinavir.
Study AI455-099 was a 48-week, randomised, double-blind study with Zerit (40 mg twice daily), in combination with lamivudine (150 mg twice daily) plus efavirenz (600 mg once daily), in 391 treatment-naive patients, with a median CD4 cell count of 272 cells/ mm3 (range 61 to 1,215 cells/ mm3) and a median plasma HIV-1 RNA of 4.80 log10 copies/ ml (range 2.6 to 5.9 log 10 copies/ ml) at baseline.
O estudo AI455- 099 foi um estudo de 48 semanas, aleatorizado, em dupla ocultação com Zerit (40 mg duas vezes por dia), em associação com lamivudina (150 mg duas vezes por dia) e efavirenz (600 mg uma vez por dia), em 391 doentes não tratados anteriormente, com uma contagem média de células CD4 de 272 células/ mm3 (intervalo 61 a 1. 215 células/ mm3) e ARN VIH- 1 plasmático médio de 4, 80 log10 cópias/ ml (intervalo 2, 6 a 5, 9 log10 cópias/ ml) no basal.
Patients were primarily males (70%) and non-white (58%) with a median age of 33 years (range 18 to 68 years).
Os doentes eram principalmente do sexo masculino (70%) e não caucasianos (58%) com uma idade média de 33 anos (intervalo 18 a 68 anos).
Study AI455-096 was a 48-week, randomised, double-blind study with Zerit (40 mg twice daily), in combination with lamivudine (150 mg twice daily) plus efavirenz (600 mg once daily), in 76 treatment-naive patients, with a median CD4 cell count of 261 cells/ mm3 (range 63 to 962 cells/ mm3) and a median plasma HIV-1 RNA of 4.63 log10 copies/ ml (range 3.0 to 5.9 log10 copies/ ml) at baseline.
O estudo AI455- 096 foi um estudo de 48 semanas, aleatorizado, em dupla ocultação com Zerit (40 mg duas vezes por dia), em associação com lamivudina (150 mg duas vezes por dia) e efavirenz (600 mg uma vez por dia), em 76 doentes não tratados anteriormente, com uma contagem média de células CD4 de 261 células/ mm3 (intervalo 63 a 962 células/ mm3) e ARN VIH- 1 plasmático médio de 4, 63 log10 cópias/ ml (intervalo 3, 0 a 5, 9 log10 cópias/ ml) no basal.
Patients were primarily males (76%) and white (66%) with a median age of 34 years (range 22 to 67 years).
Os doentes eram principalmente do sexo masculino (76%) e caucasianos (66%) com uma idade média de 34 anos (intervalo 22 a 67 anos).
9 The results of AI455-099 and AI455-096 are presented in the table below:
Os resultados do AI455- 099 e AI455- 096 estão apresentados na tabela abaixo:
Percent of Percent of
Percentagem de Percentagem de
HIV RNA
Alteração
CD4 Mean
Alteração
AI455-099 (48 weeks) b
AI455- 099 (48 semanas) b
patients with HIV patients with HIV Mean Change RNA < 400 RNA < 50 from Baseline copies/ ml copies/ ml (log10 Treatment Treatment copies/ ml) response (%)a response (%)a
cópias/ ml Resposta ao tratamento (%) a
change from Baseline (cells/ mm3)
cópias/ ml (log10 Resposta ao cópias/ ml) tratamento (%) a
Zerit + lamivudine + efavirenz (n = 391) AI455-096 (48 weeks) b
Zerit + lamivudina + efavirenz (n = 391 doentes) AI455- 096 (48 semanas) b
+182
55 - 2, 83 +182
Zerit + lamivudine + efavirenz (n = 76) a
Zerit + lamivudina + efavirenz (n = 76 doentes) a
+195
38 - 2, 64 +195
Percent of patients who have HIV RNA < 400 c/ ml or < 50 c/ ml and do not meet any criteria for treatment failure including the occurrence of a new AIDS-defining diagnosis. b These studies were designed to compare two formulations of Zerit.
Percentagem de doentes com ARN VIH < 400 cópias/ ml ou < 50 cópias/ ml e que não cumprem qualquer critério para o insucesso do tratamento, incluindo a ocorrência de um novo diagnóstico para definição da SIDA. b Estes estudos foram desenhados para comparar duas formulações de Zerit.
Only the data from the marketed formulation is presented.
Apenas são apresentados os dados das formulações comercializadas.
In adolescents, children and infants, use of stavudine is supported by evidence from adequate and well-controlled studies in adults with additional pharmacokinetic and safety data in paediatric patients (see also sections 4.8 and 5.2).
Em adolescentes, crianças e lactentes, a utilização da estavudina é suportada pela evidência de estudos adequados e bem controlados no adulto com dados de farmacocinética e de segurança adicionais em doentes pediátricos (ver também secções 4. 8 e 5. 2).
Absorption: the absolute bioavailability is 86±18%.
10 Absorção: a biodisponibilidade absoluta é de 86±18%.
After multiple oral administration of 0.5-0.67 mg/ kg doses, a Cmax value of 810±175 ng/ ml was obtained.
Após a administração oral múltipla com doses de 0, 5- 0, 67 mg/ kg obtiveram- se valores de Cmax de 810±175 ng/ ml.
Cmax and AUC increased proportionally with dose in the dose ranges, intravenous 0.0625-0.75 mg/ kg, and oral 0.033-4.0 mg/ kg.
Os valores da Cmax e AUC aumentaram proporcionalmente para doses intravenosas de 0, 0625- 0, 75 mg/ kg e doses orais de 0, 033- 4, 0 mg/ kg.
In eight patients receiving 40 mg twice daily in the fasted state, steady-state AUC0-12h was 1284±227 ng⋅ h/ ml (18%) (mean ± SD [% CV]), Cmax was 536±146 ng/ ml (27%), and Cmin was 9±8 ng/ ml (89%).
Em oito doentes a receber 40 mg, duas vezes por dia, em jejum, a AUC0- 12h no estado de equilíbrio foi de 1284 ± 227 ng⋅h/ ml (18%) (média ± SD [% CV]), a Cmax foi de 536 ± 146 ng/ ml (27%), e a Cmin foi de 9 ± 8 ng/ ml (89%).
The clinical significance of this is unknown.
Um estudo em doentes assintomáticos demonstrou que a exposição sistémica é semelhante, enquanto que a Cmax é menor e a tmax é prolongada quando a estavudina é administrada com uma refeição padrão rica em gorduras, em comparação com condições de jejum, desconhecendo - se o seu significado clínico.
Distribution: the apparent volume of distribution at steady state is 46±21 l.
Distribuição: o volume aparente de distribuição no estado estacionário é de 46±21 l.
It was not possible to detect stavudine in cerebrospinal fluid until at least 2 hours after oral administration.
Não foi possível detectar estavudina no líquido cerebrospinal até, pelo menos, 2 horas após a administração por via oral.
Four hours after administration, the CSF/ plasma ratio was 0.39±0.06.
Quatro horas após a administração, a relação LCR/ plasma era de 0, 39±0, 06.
No significant accumulation of stavudine is observed with repeated administration every 6, 8, or 12 hours.
Não se observou acumulação significativa da estavudina com a administração repetida cada 6, 8 ou 12 horas.
Binding of stavudine to serum proteins was negligible over the concentration range of 0.01 to 11.4 µg/ ml.
A ligação da estavudina às proteínas séricas foi negligenciável para a gama das concentrações de 0, 01 a 11, 4 μg/ ml.
Stavudine distributes equally between red blood cells and plasma.
A estavudina distribui- se igualmente entre os eritrócitos e o plasma.
Metabolism: the metabolism of stavudine has not been elucidated in humans.
Metabolismo: o metabolismo da estavudina não foi esclarecido no ser humano.
Studies in monkeys indicate that approximately 50% is excreted unchanged in the urine, most of the remainder is hydrolysed to thymine and sugar.
Estudos em macacos indicaram que cerca de 50% é excretada inalterada na urina, e a maioria da restante é hidrolizada em timidina e sacarose.
Elimination: the terminal elimination half-life is 1.3±0.2 hours after a single dose, and 1.4±0.2 hours after multiple doses, and is independent of dose.
Eliminação: a semivida de eliminação terminal é de 1, 3±0, 2 horas após doses únicas, sendo de 1, 4±0, 2 horas após doses múltiplas e é independente da dose.
In vitro, stavudine triphosphate has an intracellular half-life of 3.5 hours in CEM T-cells (a human T-lymphoblastoid cell line) and peripheral blood mononuclear cells, supporting twice daily dosing.
In vitro, o trifosfato de estavudina tem uma semivida intracelular de 3, 5 horas nas células - T CEM (linha celular humana de linfoblastoides T) e nas células mononucleares do sangue periférico, o que justifica o esquema posológico de duas vezes ao dia.
Total clearance of stavudine is 594±164 ml/ min, and renal clearance is 237±98 ml/ min, indicating active tubular secretion in addition to glomerular filtration.
A depuração total da estavudina é de 594±164 ml/ min e a depuração renal é de 237±98 ml/ min, o que indica uma secreção tubular activa para além da filtração glomerular.
After intravenous administration, 42±7% of dose is excreted unchanged in the urine.
Cerca de 42±7% da dose é excretada inalterada na urina após a administração intravenosa.
The corresponding values after oral single and multiple dose administration are 34±5% and 40±12%, respectively.
Os valores correspondentes após a administração oral de doses simples e múltiplas são de 34±5% e 40±12%, respectivamente.
The remaining 60% of the drug is presumably eliminated by endogenous pathways.
Os restantes 60% do fármaco são presumivelmente eliminados por vias endógenas.
The half-life of stavudine is approximately 2 hours.
A semi- vida da estavudina é de aproximadamente 2 horas.
Intra- and interindividual variation in
A farmacocinética da estavudina foi independente do tempo, dado que a relação entre as AUC no estado estacionário e a AUC( 0- t) após a primeira dose foi de 1, aproximadamente.
10 pharmacokinetic characteristics of stavudine is low, approximately 15% and 25%, respectively, after oral administration.
A variação intra - e inter- individual na farmacocinética da estavudina é baixa, aproximadamente 15% e 25%, respectivamente, após a administração oral.
Adolescents, children and infants: total exposure to stavudine was comparable between adolescents, children and infants ≥ 14 days receiving the 2 mg/ kg/ day dose and adults receiving 1 mg/ kg/ day.
A exposição total à estavudina foi comparável entre adolescentes, crianças e lactentes com idade ≥ 14 dias que receberam doses de 2 mg/ kg/ dia e em adultos que receberam doses de 1 mg/ kg/ dia.
Apparent oral clearance was approximately 14 ml/ min/ kg for infants ages 5 weeks to 15 years, 12 ml/ min/ kg for infants ages 14 to 28 days, and 5 ml/ min/ kg for infants on the day of birth.
A depuração oral aparente foi de aproximadamente 14 ml/ min/ kg para lactentes com idade de 5 semanas a 15 anos, 12 ml/ min/ kg para lactentes com idade de 14 a 28 dias, e de 5 ml/ min/ kg para lactentes no dia do nascimento.
Two to three hours post-dose, CSF/ plasma ratios of stavudine ranged from 16% to 125% (mean of 59%±35%).
Duas a três horas após a administração, a relação entre as concentrações da estavudina no líquido cefalorraquidiano e no plasma variaram de 16% a 125% (média de 59% ±35%).
Renal impairment: the clearance of stavudine decreases as creatinine clearance decreases; therefore, it is recommended that the dosage of Zerit be adjusted in patients with reduced renal function (see section 4.2).
Insuficiência renal: a depuração da estavudina diminui à medida que diminui a depuração da creatinina; recomenda- se que a dose de Zerit seja ajustada no doente com função renal diminuída (ver secção 4. 2).
Hepatic impairment: stavudine pharmacokinetics in patients with hepatic impairment were similar to those in patients with normal hepatic function.
Insuficiência hepática: a farmacocinética da estavudina no doente com compromisso hepático foi semelhante à do doente com função hepática normal.
Animal data showed embryo-foetal toxicity at very high exposure levels.
11 Os dados em animais mostraram toxicidade embrionária e fetal para níveis elevados de exposição.
An ex vivo study using a term human placenta model demonstrated that stavudine reaches the foetal circulation by simple diffusion.
Um estudo ex vivo utilizando um modelo de placenta humana demonstrou que a estavudina atinge a circulação fetal por difusão simples.
A rat study also showed placental transfer of stavudine, with the foetal tissue concentration approximately 50% of the maternal plasma concentration.
Um estudo efectuado no rato também mostrou transferência placentária de estavudina, com uma concentração no tecido fetal de aproximadamente 50% da concentração plasmática materna.
Stavudine was genotoxic in in vitro tests in human lymphocytes possessing triphosphorylating activity (in which no no-effect level was established), in mouse fibroblasts, and in an in vivo test for chromosomal aberrations.
A estavudina foi genotóxica nos testes in vitro de linfócitos humanos possuindo actividade de trifosforilação (no qual não foi estabelecido nenhum nível de não efeito), em fibroblastos do ratinho e num teste in vivo para aberrações cromossómicas.
Similar effects have been observed with other nucleoside analogues.
Foram observados efeitos semelhantes com outros análogos de nucleosido.
Stavudine was carcinogenic in mice (liver tumours) and rats (liver tumours: cholangiocellular, hepatocellular, mixed hepatocholangiocellular, and/ or vascular; and urinary bladder carcinomas) at very high exposure levels.
A estavudina foi carcinogénica no ratinho (tumores hepáticos) e no rato (tumores hepáticos: colangiocelular, hepatocelular, misto hepatocolangiocelular, e/ ou vascular; carcinomas da bexiga) para um nível de exposição muito elevado.