qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
If the patient is already receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and/ or corticosteroids, these may be continued after starting leflunomide.
Se o doente já estiver medicado com anti- inflamatórios não esteróides (AINE) e/ ou corticosteróides, estes medicamentos podem ser continuados após o início do tratamento com leflunomida.
The enzymes involved in the metabolism of leflunomide and its metabolites are not exactly known.
As enzimas envolvidas no metabolismo da leflunomida e dos seus metabolitos não são conhecidas com precisão.
An in vivo interaction study with cimetidine (non-specific cytochrome P450 inhibitor) has demonstrated a lack of a significant interaction.
Um estudo de interacção in vivo com a cimetidina (inibidor não específico do citocrómo P450) demonstrou a ausência de uma interacção significativa.
Following concomitant administration of a single dose of leflunomide to subjects receiving multiple doses of rifampicin (non-specific cytochrome P450 inducer) A771726 peak levels were increased by approximately 40%, whereas the AUC was not significantly changed.
Após uma administração concomitante de uma dose única de leflunomida a indivíduos medicados com doses múltiplas de rifampicina (indutor não específico do citocrómo P450), os níveis máximos do A771726 aumentaram cerca de 40%, enquanto que a AUC não se alterou significativamente.
The mechanism of this effect is unclear.
O mecanismo deste efeito não está esclarecido.
In vitro studies indicate that A771726 inhibits cytochrome P4502C9 (CYP2C9) activity.
Estudos in vitro indicam que o A771726 inibe a actividade do citocrómo P4502C9 (CYP2C9).
In clinical trials no safety problems were observed when leflunomide and NSAIDs metabolised by CYP2C9 were co-administered.
Em ensaios clínicos, não foram observados problemas de segurança quando a leflunomida e AINE metabolizados pelo CYP2C9, foram administrados concomitantemente.
Caution is advised when leflunomide is given together with drugs, other than NSAIDs, metabolised by CYP2C9 such as phenytoin, warfarin, phenprocoumon and tolbutamide.
Recomenda- se precaução quando a leflunomida é administrada em conjunto com medicamentos (para além dos AINE) metabolizados pelo CYP2C9, como a fenitoína, a varfarina, fenprocumon e a tolbutamida.
6 In a study in which leflunomide was given concomitantly with a triphasic oral contraceptive pill containing 30 µg ethinyloestradiol to healthy female volunteers, there was no reduction in contraceptive activity of the pill, and A771726 pharmacokinetics were within predicted ranges.
Num estudo em que a leflunomida foi administrada conjuntamente com uma pílula contraceptiva oral trifásica contendo 30 μg de etinilestradiol a voluntários saudáveis, não houve redução da actividade contraceptiva da pílula e a farmacocinética do A771726 esteve dentro dos limites previsíveis.
Vaccinations
Vacinações
No clinical data are available on the efficacy and safety of vaccinations under leflunomide treatment.
Não existem dados clínicos sobre a eficácia e a segurança de vacinações em doentes recebendo leflunomida.
Vaccination with live attenuated vaccines is, however, not recommended.
Contudo, vacinações com vacinas vivas atenuadas não são recomendadas.
The long half-life of leflunomide should be considered when contemplating administration of a live attenuated vaccine after stopping Arava.
A longa semi - vida da leflunomida deve ser considerada quando se encara a administração de uma vacina viva atenuada após interrupção do Arava.
The active metabolite of leflunomide, A771726 is suspected to cause serious birth defects when administered during pregnancy.
O metabolito activo da leflunomida, A 771726 é suspeito de causar deficiências graves nos fetos quando administrado durante a gravidez.
Arava is contraindicated in pregnancy (see section 4.3).
O Arava está contraindicado durante a gravidez (ver secção 4. 3).
Women of childbearing potential have to use effective contraception during and up to 2 years after treatment (see “ waiting period” below) or up to 11 days after treatment (see abbreviated “ washout period” below).
As mulheres em idade fértil deverão utilizar métodos contraceptivos eficazes durante e até 2 anos após o tratamento (ver “ Período de espera ” abaixo) ou até 11 dias após o tratamento (ver “ período de washout ” abreviado abaixo).
The patient must be advised that if there is any delay in onset of menses or any other reason to suspect pregnancy, they must notify the physician immediately for pregnancy testing, and if positive, the physician and patient must discuss the risk to the pregnancy.
A doente deve ser informada de que qualquer atraso no início do período menstrual ou qualquer outra razão que levante a suspeita de uma gravidez deve ser comunicada imediatamente ao seu médico assistente, para que se efectuem os testes de gravidez.
It is possible that rapidly lowering the blood level of the active metabolite, by instituting the drug elimination procedure described below, at the first delay of menses may decrease the risk to the foetus from leflunomide.
É possível que a rápida redução dos níveis sanguíneos do metabolito activo, utilizando o método de eliminação do medicamento descrito abaixo, possa diminuir o risco da leflunomida para o feto.
For women receiving leflunomide treatment and who wish to become pregnant, one of the following procedures is recommended in order to ascertain that the foetus is not exposed to toxic concentrations of A771726 (target concentration below 0.02 mg/ l):
Para mulheres tratadas com leflunomida e que desejam engravidar, recomenda- se um dos procedimentos seguintes, a fim de assegurar que o feto não é exposto a concentrações tóxicas de A771726 (concentrações pretendidas abaixo de 0. 02 mg/ l).
Waiting period
7 Período de espera:
A771726 plasma levels can be expected to be above 0.02 mg/ l for a prolonged period.
É de esperar que níveis plasmáticos de A771726 estejam acima de 0. 02 mg/ l por um período prolongado.
The concentration may be expected to decrease below 0.02 mg/ l about 2 years after stopping the treatment with leflunomide.
Previsivelmente, a concentração desce para valores inferiores a 0. 02 mg/ l cerca de 2 anos após a interrupção do tratamento com leflunomida.
After a 2-year waiting period, the A771726 plasma concentration is measured for the first time.
Após um período de espera de 2 anos, a concentração plasmática de A771726 é medida pela primeira vez.
Thereafter, the A771726 plasma concentration must be determined again after an interval of at least 14 days.
Em seguida, a concentração plasmática deve ser determinada novamente após um intervalo de pelo menos 14 dias.
If both plasma concentrations are below 0.02 mg/ l no teratogenic risk is to be expected.
Se ambas as concentrações plasmáticas estiverem abaixo de 0. 02 mg/ l, não é de esperar risco teratogénico.
For further information on the sample testing please contact the Marketing Authorisation Holder or its local representative (see section 7).
Para mais informação sobre o teste da amostra, por favor contacte o Titular da Autorização de Introdução no Mercado ou o seu representante local (ver secção 7).
After stopping treatment with leflunomide:
Após suspender o tratamento com leflunomida:
• colestyramine 8 g is administered 3 times daily for a period of 11 days,
• administra- se uma dose de 8 g de colestiramina 3 vezes por dia durante um período de 11 dias.
• alternatively, 50 g of activated powdered charcoal is administered 4 times daily for a period of 11 days.
• em alternativa, 50 g de carvão em pó activado são administrados 4 vezes por dia durante um período de 11 dias.
7 However, also following either of the washout procedures, verification by 2 separate tests at an interval of at least 14 days and a waiting period of one-and-a-half months between the first occurrence of a plasma concentration below 0.02 mg/ l and fertilisation is required.
Contudo, também após qualquer dos procedimentos de washout, é necessária uma confirmação, através de 2 testes separados por um intervalo de pelo menos 14 dias, e um período de espera de um mês e meio entre a primeira ocorrência de uma concentração plasmática inferior a 0. 02 mg/ l e a fertilização.
Women of childbearing potential should be told that a waiting period of 2 years after treatment discontinuation is required before they may become pregnant.
As mulheres em idade fértil devem ser informadas de que é necessário um período de espera de 2 anos após interrupção do tratamento antes de poderem engravidar.
If a waiting period of up to approximately 2 years under reliable contraception is considered unpractical, prophylactic institution of a washout procedure may be advisable.
Se um período de espera até cerca de 2 anos, sob contracepção segura, não for considerado exequível, pode ser recomendável a instituição profilática de um período de washout.
Both colestyramine and activated powdered charcoal may influence the absorption of oestrogens and progestogens such that reliable contraception with oral contraceptives may not be guaranteed during the washout procedure with colestyramine or activated powdered charcoal.
Tanto a colestiramina como o carvão activado em pó podem influenciar a absorção de estrogénios e progestagénios; assim, uma contracepção eficaz com contraceptivos orais pode não estar assegurada durante o procedimento de washout com colestiramina e carvão em pó activado.
Use of alternative contraceptive methods is recommended.
Recomenda- se a utilização de métodos contraceptivos alternativos.
Animal studies indicate that leflunomide or its metabolites pass into breast milk.
Os estudos de experimentação animal indicam que tanto a leflunomida como os seus metabolitos são excretados pelo leite materno.
Breast-feeding women must, therefore, not receive leflunomide.
Consequentemente, mulheres que amamentam não devem ser tratadas com leflunomida.
In the case of side effects such as dizziness the patient's ability to concentrate and to react properly may be impaired.
Em caso de efeitos secundários, tais como tonturas, a capacidade de concentração e de reacção do doente pode ser afectada.
In such cases patients should refrain from driving cars and using machines.
Nestes casos, os doentes não deverão conduzir nem utilizar máquinas.
4.8 Undesirable effects
8 4. 8 Efeitos indesejáveis
The most frequently adverse effects reported commonly (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) with leflunomide are: mild increase in blood pressure, leucopenia, paraesthesia, headache, dizziness, diarrhoea, nausea, vomiting, oral mucosal disorders (e. g. aphthous stomatitis, mouth ulceration), abdominal pain, increased hair loss, eczema, rash (including maculo-papular rash), pruritus, dry skin, tenosynovitis, CPK increased, anorexia, weight loss (usually insignificant), asthenia, mild allergic reactions and elevation of liver parameters (transaminases (especially ALT), less often gamma-GT, alkaline phosphatise, bilirubin))
Os efeitos indesejáveis notificados com maior frequência (≥ 1/ 100 a < 1/ 10) com leflunomida são: aumento moderado da pressão arterial, leucopenia, parestesia, cefaleias, vertigens, diarreia, náusea, vómitos, distúrbios da mucosa oral (ex, estomatite aftosa, ulceração da boca), dor abdominal, aumento da perda de cabelo, eczema, erupção cutânea (incluindo erupção cutânea maculo- papulosa), prurido, pele seca, tenosinuvite, aumento da CPK, anorexia, perda de peso (normalmente insignificante), astenia, reacções alérgicas ligeiras e aumento dos parâmetros hepáticos (transaminases (especialmente ALT), menos frequentemente da gama- GT, fosfatase alcalina, bilirrubinas).
Classification of expected frequencies:
Classificação das frequências esperadas:
Very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Muito frequentes (≥1/ 10); frequentes (≥1/ 100 a < 1/ 10); pouco frequentes (≥1/ 1000 a < 1/ 100); raros (≥1/ 10. 000 a < 1/ 1. 000); muito raros (< 1/ 10. 000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)
mild increase in blood pressure
ligeiro aumento da pressão arterial
severe increase in blood pressure
grave aumento da pressão arterial
leucopenia (leucocytes > 2 G/ l)
leucopénia (leucócitos > 2 G/ l)
anaemia, mild thrombocytopenia (platelets < 100 G/ l)
Pouco frequentes: anemia, trombocitopénia ligeira (plaquetas < 100 G/ l)
Rare: pancytopenia (probably by antiproliferative mechanism), leucopenia (leucocytes < 2 G/ l), eosinophilia
pancitopénia (provavelmente por mecanismo antiproliferativo), leucopénia (leucócitos < 2 G/ l), eosinófilia
agranulocytosis
agranulocitose
Recent, concomitant or consecutive use of potentially myelotoxic agents may be associated with a higher risk of haematological effects.
O uso recente, concomitante ou consecutivo de agentes potencialmente mielotóxicos pode estar associado a um risco mais elevado de efeitos hematológicos.
paraesthesia, headache, dizziness
parestesia, cefaleia, tonturas
peripheral neuropathy
neuropatia periférica
Rare: interstitial lung disease (including interstitial pneumonitis), which may be fatal
doença pulmonar intersticial (incluindo a pneumonite intersticial), que pode ser fatal
diarrhoea, nausea, vomiting, oral mucosal disorders (e. g., aphthous stomatitis, mouth ulceration), abdominal pain
diarreia, náuseas, vómitos, perturbações da mucosa oral (p. e. estomatite aftosa,
Uncommon:
ulceração da boca), dores abdominais
taste disturbances
Pouco frequentes: alterações do paladar
renal failure
insuficiência renal
increased hair loss, eczema, rash (including maculopapular rash), pruritus, dry skin
aumento da perda de cabelo, eczema, erupção cutânea (incluindo erupção cutânea
Uncommon:
maculopapulosa), prurido, pele seca
urticaria
Pouco frequentes: urticária
toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, erythema multiforme
necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens- Johnson, eritema multiforme
Uncommon:
Pouco frequentes: ruptura de tendões
CPK increased
aumento da CPK
hypokalaemia, hyperlipidemia, hypophosphataemia
Pouco frequentes: hipocaliémia, hiperlipidemia, hipofosfatemia
LDH increased
aumento das LDH
hypouricemia
hipouricemia.
Rare: severe infections, including sepsis which may be fatal
infecções graves, incluindo sepsis que pode ser fatal.
9 Like other agents with immunosuppressive potential, leflunomide may increase susceptibility to infections, including opportunistic infections (see also section 4.4).
Tal como outros agentes com potencial imunossupressor, a leflunomida pode aumentar a susceptibilidade a infecções, incluindo infecções oportunistas (ver também secção 4. 4).
Thus, the overall incidence of infections can increase (in particular of rhinitis, bronchitis and pneumonia).
Assim, a incidência global de infecções pode aumentar (em particular rinite, bronquite e pneumonia).
Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl. quistos e pólipos)
The risk of malignancy, particularly lymphoproliferative disorders, is increased with use of some immunosuppressive agents.
O risco de malignidade, particularmente em distúrbios linfoproliferativos, aumenta com o uso de alguns agentes imunosupressores.
anorexia, weight loss (usually insignificant), asthenia
anorexia, perda de peso (normalmente insignificante), astenia
mild allergic reactions
reacções alérgicas ligeiras
severe anaphylactic/ anaphylactoid reactions, vasculitis, including cutaneous necrotizing vasculitis
reacções anafilácticas/ anafilactóides graves, vasculite, incluindo vasculite cutânea necrosante
Common:
10 Frequentes:
elevation of liver parameters (transaminases [especially ALT], less often gamma-GT, alkaline phosphatase, bilirubin)
ALT]), menos frequentemente a gama- GT, fosfatase alcalina, bilurrubina)
hepatitis, jaundice/ cholestasis
hepatite, icterícia/ colestase
severe liver injury such as hepatic failure and acute hepatic necrosis that may be fatal
Muito raramente: lesões hepáticas graves tais como falência hepática e necrose hepática aguda que pode ser fatal
marginal (reversible) decreases in sperm concentration, total sperm count and rapid progressive motility
diminuição marginal (reversível) na concentração de sémen, contagem total de sémen e motilidade progressiva rápida
Uncommon:
Pouco frequentes: ansiedade
There have been reports of chronic overdose in patients taking Arava at daily doses up to five times the recommended daily dose, and reports of acute overdose in adults and children.
Têm sido notificados casos crónicos de sobredosagem em doentes a tomar Arava em doses diárias até 5 vezes a dose recomendada por dia, e notificações de sobredosagem aguda em adultos e crianças.
There were no adverse events reported in the majority of case reports of overdose.
Na maioria dos casos notificados de sobredosagem não se verificou notificação de efeitos indesejáveis.
Adverse events consistent with the safety profile for leflunomide were: abdominal pain, nausea, diarrhoea, elevated liver enzymes, anaemia, leucopenia, pruritus and rash.
Efeitos indesejáveis consistentes com o perfil de segurança da leflunomida foram: dor abdominal, náuseas, diarreia, aumento das enzimas hepáticas, anemia, leucopenia, prurido e erupção cutânea.
In the event of an overdose or toxicity, colestyramine or charcoal is recommended to accelerate elimination.
Na eventualidade de ocorrer sobredosagem significativa ou toxicidade, recomenda- se a administração de colestiramina ou carvão activado, de modo a acelerar a eliminação do medicamento.
Colestyramine given orally at a dose of 8 g three times a day for 24 hours to three healthy volunteers decreased plasma levels of A771726 by approximately 40% in 24 hours and by 49% to 65% in 48 hours.
A administração de uma dose de 8 g de colestiramina por via oral, três vezes por dia, durante 24 horas, a três voluntários saudáveis, provocou uma redução dos níveis plasmáticos de A771726 de cerca de 40% no período de 24 horas e de 49 - 65% em 48 horas.
10 Administration of activated charcoal (powder made into a suspension) orally or via nasogastric tube (50 g every 6 hours for 24 hours) has been shown to reduce plasma concentrations of the active metabolite A771726 by 37% in 24 hours and by 48% in 48 hours.
A administração de carvão activado (pó para suspensão) por via oral ou sonda nasogástrica (50 g em intervalos de 6 horas durante 24 horas), demonstrou reduzir as concentrações plasmáticas do metabolito activo A77 1726 em 37% no período de 24 horas e em 48% no período de 48 horas.
These washout procedures may be repeated if clinically necessary.
Estes procedimentos de washout podem ser repetidos nos casos em que clinicamente se justifique.
Studies with both hemodialysis and CAPD (chronic ambulatory peritoneal dialysis) indicate that A771726, the primary metabolite of leflunomide, is not dialysable.
Estudos em hemodiálise e DPC (diálise peritoneal crónica ambulatória) indicam que o metabolito primário da leflunomida A771726, não é dializável.
Pharmacotherapeutic group: selective immunosuppressive agents, ATC code:
Grupo farmacoterapêutico: imunossupressores selectivos, código ATC:
Human pharmacology
Farmacologia humana
Leflunomide is a disease-modifying anti-rheumatic agent with antiproliferative properties.
A leflunomida é um agente anti- reumático modificador da doença com propriedades antiproliferativas.
Animal pharmacology
11 Farmacologia Animal
Leflunomide is effective in animal models of arthritis and of other autoimmune diseases and transplantation, mainly if administered during the sensitisation phase.
A leflunomida é eficaz em modelos animais de artrite e de outras doenças autoimunes e transplantes, principalmente se for utilizada durante a fase de sensibilização.
It has immunomodulating/ immunosuppressive characteristics, acts as an antiproliferative agent, and displays anti-inflammatory properties.
Tem características imunomoduladoras/ imunosupressoras, actua como agente antiproliferativo e apresenta propriedades anti- inflamatórias.
Leflunomide exhibits the best protective effects on animal models of autoimmune diseases when administered in the early phase of the disease progression.
A leflunomida revela os melhores efeitos protectores em modelos animais de doenças autoimunes quando administrada na fase inicial da progressão da doença.
In vivo, it is rapidly and almost completely metabolised to A771726 which is active in vitro, and is presumed to be responsible for the therapeutic effect.
In vivo, é rápida e quase completamente metabolizada em A771726, que é activo in vitro, e se presume ser responsável pelo efeito terapêutico.
A771726, the active metabolite of leflunomide, inhibits the human enzyme dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) and exhibits antiproliferative activity.
O A771726, metabolito activo da leflunomida, inibe a enzima humana dihidroorotato desidrogenase (DHODH) e apresenta actividade antiproliferativa.
The efficacy of Arava in the treatment of rheumatoid arthritis was demonstrated in 4 controlled trials (1 in phase II and 3 in phase III).
A eficácia do Arava no tratamento da artrite reumatóide foi demonstrada em 4 ensaios controlados (1 em fase II e 3 na fase III).
The phase II trial, study YU203, randomised 402 subjects with active rheumatoid arthritis to placebo (n=102), leflunomide 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) or 25 mg/ day (n=104).
No ensaio da fase II, estudo YU 203, foram aleatorizados 402 doentes com artrite reumatóide activam, para terapêutica com placebo (n=102), leflunomida 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) ou 25 mg por dia (n=104).
The treatment duration was 6 months.
A duração do tratamento foi de 6 meses.
All leflunomide patients in the phase III trials used an initial dose of 100 mg for 3 days.
Todos os doentes medicados com leflunomida nos ensaios da fase III receberam uma dose inicial de 100 mg durante 3 dias.
Study MN301 randomised 358 subjects with active rheumatoid arthritis to leflunomide 20 mg/ day (n=133), sulphasalazine 2 g/ day (n=133), or placebo (n=92).
No estudo MN301 foram aleatorizados 358 doentes com artrite reumatóide activa, para terapêutica com leflunomida 20 mg/ dia (n=133), sulfasalazina 2 g/ dia (n=133) ou placebo (n=92).
Treatment duration was 6 months.
A duração do tratamento foi de 6 meses.
Study MN303 was an optional 6-month blinded continuation of MN301 without the placebo arm, resulting in a 12-month comparison of leflunomide and sulphasalazine.
O estudo MN303 foi uma continuação cega opcional de 6 meses do estudo MN301, sem o grupo placebo, resultando numa comparação de 12 meses entre a leflunomida e a sulfasalazina.
Study MN302 randomised 999 subjects with active rheumatoid arthritis to leflunomide 20 mg/ day (n=501) or methotrexate at 7.5 mg/ week increasing to 15 mg/ week (n=498).
No estudo MN302 foram aleatorizados 999 doentes com artrite reumatóide activa, para terapêutica com leflunomida 20 mg/ dia (n=501) ou metotrexato 7, 5 mg/ semana, aumentando para 15 mg/ semana (n=498).
Treatment duration was 12-months.
A duração do tratamento foi de 12 meses.
All patients received folate 1 mg bid.
No estudo US301 foram aleatorizados 482 doentes com artrite reumatóide activa, para terapêutica com leflunomida 20 mg/ dia (n=182), metotrexato 7, 5 mg/ semana, aumentando para 15 mg/ semana (n=182), ou placebo (n=118). Todos os doentes foram medicados com 1 mg de ácido fólico, duas vezes por dia.
Treatment duration was 12 months.
A duração do tratamento foi de 12 meses.
Leflunomide at a daily dose of at least 10 mg (10 to 25 mg in study YU203, 20 mg in studies MN301 and US301) was statistically significantly superior to placebo in reducing the signs and symptoms of rheumatoid arthritis in all 3 placebo-controlled trials.
A leflunomida, numa dose diária de pelo menos 10 mg (10 a 25 mg no estudo YU 303, 20 mg nos estudos MN301 e US301) foi superior ao placebo, com uma diferença estatisticamente significativa, na redução dos sinais e sintomas da artrite reumatóide em todos os 3 ensaios controlados por placebo.
The ACR (American College of Rheumatology) response rates in study YU203 were 27.7% for placebo, 31.9% for 5 mg, 50.5% for 10 mg and 54.5% 11 for 25 mg/ day.
As taxas de resposta ACR (American College of Rheumatology) no estudo YU 203 foram de 27, 7% no grupo placebo, 31, 9% no grupo medicado com 5 mg, 50, 5% no grupo medicado com 10 mg e de 54, 5% no grupo tratado com 25 mg/ dia.
In the phase III trials, the ACR response rates for leflunomide 20 mg/ day vs. placebo were 54.6% vs.
Nos ensaios de fase III, as taxas de resposta ACR para a leflunomida 20 mg/ dia vs. placebo, foram de 54, 6% vs.
28.6% (study MN301), and 49.4% vs.
28, 6% (estudo MN301), e de 49. 4% vs.
26.3% (study US301). After 12 months with active treatment, the ACR response rates in leflunomide patients were 52.3% (studies MN301/ 303), 50.5% (study MN302) and 49.4% (study US301), compared to 53.8% (studies MN301/ 303) in sulphasalazine patients, 64.8% (study MN302), and 43.9% (study US301) in methotrexate patients.
Após 12 meses de tratamento activo, as taxas de resposta ACR nos doentes medicados com leflunomida foram de 52, 3% (estudos MN301/ 303), 50. 5% (estudo MN302) e 49, 4% (estudo US301), comparados com 53, 8% nos doentes com sulfasalazina (estudos MN301/ 303), e 64, 8% (estudo MN302) e 43, 9% nos doentes medicados com metotrexato.
In study MN302 leflunomide was significantly less effective than methotrexate.
No estudo MN302, a leflunomida foi significativamente menos eficaz do que o metotrexato.
However, in study US301 no significant differences were observed between leflunomide and methotrexate in the primary efficacy parameters.
Contudo, no estudo US301, não foram observadas diferenças significativas nos parâmetros de eficácia primária entre a leflunomida e o metotrexato.
No difference was observed between leflunomide and sulphasalazine (study MN301).
Não foi observada diferença entre a leflunomida e a sulfasalazina (estudo MN301).
The leflunomide treatment effect was evident by 1 month, stabilised by 3 to 6 months and continued throughout the course of treatment.
O efeito do tratamento com leflunomida foi evidente após 1 mês, estabilizou entre os 3 e os 6 meses e continuou durante todo o decurso do tratamento.
A randomised, double-blind, parallel-group non-inferiority study compared the relative efficacy of two different daily maintenance doses of leflunomide, 10 mg and 20 mg.
12 Um estudo de não inferioridade aleatorizado, com dupla ocultação, de grupos paralelos comparou a eficácia relativa de duas doses de manutenção diferentes de leflunomida, 10 e 20 mg.
From the results it can be concluded that efficacy results of the 20 mg maintenance dose were more favourable, on the other hand, the safety results favoured the 10 mg daily maintenance dose.
Destes resultados pode concluir- se que, em termos de eficácia a dose de manutenção de 20 mg foi mais favorável, no entanto os resultados de segurança foram mais favoráveis para a dose de manutenção de 10 mg.
Leflunomide was studied in a single multicenter, randomized, double-blind, active-controlled trial in 94 patients (47 per arm) with polyarticular course juvenile rheumatoid arthritis.
A leflunomida foi estudada num estudo multicêntrico, randomizado, duplamente cego, controlado em 94 doentes (47 por braço) com artrite reumatóide juvenil de evolução poliarticular.
Patients were 3– 17 years of age with active polyarticular course JRA regardless of onset type and naive to methotrexate or leflunomide.
Os doentes tinham idades entre os 3 e os 17 anos, com artrite reumatóide juvenil de evolução poliarticular, independetemente do tipo de início ou doentes naive ao metotrexato ou lefluomida.
In this trial, the loading dose and maintenance dose of leflunomide was based on three weight categories :< 20kg, 20-40 kg, and > 40kg.
Neste ensaio, a dose utilizada e de manutenção de leflunomida baseou- se em três categorias de peso: < 20 kg, 20- 40 kg e > 40 kg.
After 16 weeks treatment, the difference in response rates was statistically significant in favour of methotrexate for the JRA Definition of Improvement (DOI) ≥ 30% (p=0.02).
Após 16 semanas de tratamento, a diferença na taxa de resposta foi significativamente a favor do metotrexato para a Definição de Melhoria da ARJ (DOI) ≥ 30% (p=0, 02).
(see section 4.2).
Nos doentes que responderam, esta resposta foi mantida durante 48 semanas (ver secção 4. 2).
The pattern of adverse events of leflunomide and methotrexate seems to be similar, but the dose used in lighter subjects resulted in a relatively low exposure (see section 5.2).
O padrão de efeitos adversos de leflunomida e metotrexato parece similar, mas a dose utilizada em sujeitos de mais baixo peso resultou numa exposição relativamente baixa (ver secção 5. 2).
These data do not allow an effective and safe dose recommendation.
Esta informação não permite a recomendação de uma dose eficaz e segura.
The efficacy of Arava was demonstrated in one controlled, randomised, double blind study 3L01 in 188 patients with psoriatic arthritis, treated at 20mg/ day.
A eficácia do Arava foi demonstrada num estudo controlado, randomisado, duplamente cego, 3L01 em 188 doentes com artrite psoriática, tratados com 20 mg/ dia.
Leflunomide 20mg/ day was significantly superior to placebo in reducing the symptoms of arthritis in patients with psoriatic arthritis: the PsARC (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) responders were 59% in the leflunomide group and 29.7% in the placebo group by 6 months (p < 0.0001).
A leflunomida 20 mg/ dia foi significativamente superior ao placebo na redução dos sintomas da artrite em doentes com artrite psoriática: as respostas ao PsARC (Critério de Resposta ao tratamento da Artrite Psoriática) foi de 59% no grupo da leflunomida e de 29, 7% no grupo placebo ao fim de 6 meses (p < 0, 0001).
The effect of leflunomide on improvement of function and on reduction of skin lesions was modest.
O efeito da leflunomida na melhoria da função e na redução das lesões na pele foi moderado.
Leflunomide is rapidly converted to the active metabolite, A771726, by first-pass metabolism (ring opening) in gut wall and liver.
A leflunomida é rapidamente convertida no metabolito activo A771726, por metabolismo de primeira passagem (abertura do anel) na parede intestinal e no fígado.
In a study with radiolabelled 14C-leflunomide in three healthy volunteers, no unchanged leflunomide was detected in plasma, urine or faeces.
Num estudo com leflunomida marcada radioactivamente com 14C, em três voluntários saudáveis, não foi detectada leflunomida inalterada no plasma, urina ou fezes.
In other studies, unchanged leflunomide levels in plasma have rarely been detected, however, at ng/ ml plasma levels.
Noutros estudos, níveis plasmáticos da ordem de ng/ ml de leflunomida inalterada foram raramente detectados.
The only plasma-radiolabelled metabolite detected was A771726.
O único metabolito plasmático marcado radioactivamente detectado foi o A771726.
This metabolite is responsible for essentially all the in-vivo activity of Arava.
Este metabolito é responsável por toda a actividade essencial in vivo do Arava.
Excretion data from the 14C study indicated that at least about 82 to 95% of the dose is absorbed.
Os dados da excreção do estudo com 14C indicam que pelo menos cerca de 82 a 95% da dose é absorvida.
The time to peak plasma concentrations of A771726 is very variable; peak plasma levels can occur between 1 hour and 24 hours after single administration.
O tempo para alcançar as concentrações máximas de A771726 é muito variável, podendo ocorrer entre 1 e 24 horas após administração única.
Due to the very long half-life
A leflunomida pode ser administrada com alimentos, dado que a extensão da absorção é comparável em jejum ou após as refeições.
12 of A771726 (approximately 2 weeks), a loading dose of 100 mg for 3 days was used in clinical studies to facilitate the rapid attainment of steady-state levels of A771726.
Devido à semi- vida muito longa do A771726 (cerca de 2 semanas), nos estudos clínicos foi usada uma dose de indução de 100 mg durante 3 dias, para facilitar o alcance rápido dos níveis de equilíbrio do A771726.
Without a loading dose, it is estimated that attainment of steady-state plasma concentrations would require nearly two months of dosing.
Sem uma dose de indução estima- se que seriam necessários quase 2 meses de administração para atingir as concentrações plasmáticas de equilíbrio.
In multiple dose studies in patients with rheumatoid arthritis, the pharmacokinetic parameters of A771726 were linear over the dose range of 5 to 25 mg.
Em estudos de doses múltiplas realizados em doentes com artrite reumatóide, os parâmetros farmacocinéticos foram lineares para um espectro de doses entre 5 e 25 mg.
In these studies, the clinical effect was closely related to the plasma concentration of A771726 and to the daily dose of leflunomide.
Nestes estudos, o efeito clínico esteve estreitamente associado com as concentrações plasmáticas de A771726 e com a dose diária de leflunomida.
At a dose level of 20 mg/ day, average plasma concentration of A771726 at steady state is approximately 35 µg/ ml.
No estado
At steady state plasma levels accumulate about 33- to 35-fold compared with single dose.
13 de equilíbrio, os níveis plasmáticos acumulam- se cerca de 33 a 35 vezes, quando comparados com os da dose única.
In human plasma, A771726 is extensively bound to protein (albumin).
No plasma humano, A771726 é largamente ligado às proteínas (albumina).
The unbound fraction of A771726 is about 0.62%.
A fracção livre de A771726 é de cerca de 0, 62%.
Binding of A771726 is linear in the therapeutic concentration range.
A ligação do A771726 é linear dentro dos limites da concentrações terapêutica.
Binding of A771726 appeared slightly reduced and more variable in plasma from patients with rheumatoid arthritis or chronic renal insufficiency.
A ligação do A771726 é ligeiramente diminuída e mais variável no plasma de doentes com artrite reumatóide ou insuficiência renal crónica.
The extensive protein binding of A771726 could lead to displacement of other highly-bound drugs.
A extensa ligação do A771726 às proteínas poderia levar ao deslocamento de outros medicamentos altamente ligados.
In vitro plasma protein binding interaction studies with warfarin at clinically relevant concentrations, however, showed no interaction.
Contudo, estudos in vitro de interacção de ligação às proteínas plasmáticas com varfarina, em concentrações clinicamente relevantes, não mostraram interacção.
Similar studies showed that ibuprofen and diclofenac did not displace A771726, whereas the unbound fraction of A771726 is increased 2- to 3-fold in the presence of tolbutamide.
Estudos semelhantes mostraram que o ibuprofeno e o diclofenac não deslocaram o A771726, enquanto que a fracção livre do A771726 aumenta de 2 a 3 vezes na presença de tolbutamida.
A771726 displaced ibuprofen, diclofenac and tolbutamide but the unbound fraction of these drugs is only increased by 10% to 50%.
O A771726 deslocou o ibuprofeno, o diclofenac e a tolbutamida, mas a fracção livre destes medicamentos só aumentou 10 a 50%.
There is no indication that these effects are of clinical relevance.
Não há indicação que estes efeitos apresentem relevância clínica.
Consistent with extensive protein binding A771726 has a low apparent volume of distribution (approximately 11 litres).
Em conformidade com a extensa ligação às proteínas, o A771726 tem um baixo volume aparente de distribuição (cerca de 11 litros).
There is no preferential uptake in erythrocytes.
Não há captação preferencial pelos eritrócitos.
Leflunomide is metabolised to one primary (A771726) and many minor metabolites including TFMA (4-trifluoromethylaniline).
A leflunomida é metabolizada num metabolito importante (A771726)) e muitos metabolitos menores, incluindo o TFMA (4- trifluorometilanina).
The metabolic biotransformation of leflunomide to A771726 and subsequent metabolism of A771726 is not controlled by a single enzyme and has been shown to occur in microsomal and cytosolic cellular fractions.
A biotransformação da leflunomida em A771726 e o metabolismo subsequente do A771726 não é controlado por uma enzima única e mostrou ocorrer em fracções celulares microsómicas e citosólicas.
Interaction studies with cimetidine (non-specific cytochrome P450 inhibitor) and rifampicin (non-specific cytochrome P450 inducer), indicate that in vivo CYP enzymes are involved in the metabolism of leflunomide only to a small extent.
Estudos de interacção com cimetidina (inibidor não específico do citocrómo P450) e rifampicina (indutor não específico do citocrómo P450) indicam que in vivo as enzimas CYP só estão envolvidas no metabolismo da leflunomida em pequena escala.
Elimination of A771726 is slow and characterised by an apparent clearance of about 31 ml/ hr.
A eliminação do A771726 é lenta e caracterizada por uma clearance aparente de cerca de 31 ml/ h.
The elimination half-life in patients is approximately 2 weeks.
A semi- vida de eliminação em doentes é de cerca de 2 semanas.
After administration of a radiolabelled dose of leflunomide, radioactivity was equally excreted in faeces, probably by biliary elimination, and in urine.
Após administração de uma dose de leflunomida marcada radioactivamente, a radioactividade foi excretada igualmente nas fezes (provavelmente por eliminação biliar), e na urina.
A771726 was still detectable in urine and faeces 36 days after a single administration.
A 771726 foi ainda detectado na urina e nas fezes 36 dias após a administração única.
The principal urinary metabolites were glucuronide products derived from leflunomide (mainly in 0 to 24 hour samples) and an oxanilic acid derivative of A771726.
Os metabolitos urinários principais foram produtos glucorónicos derivados da leflunomida (principalmente em amostras de 0 a 24 horas) e um ácido oxanílico derivado do A771726.
The principal faecal component was A771726.
O componente fecal principal foi o A771726.
It has been shown in man that administration of an oral suspension of activated powdered charcoal or colestyramine leads to a rapid and significant increase in A771726 elimination rate and decline in plasma concentrations (see section 4.9).
Foi demonstrado no homem que a administração de uma suspensão oral de pó de carvão activado ou de colestiramina leva a um aumento rápido e significativo da taxa de eliminação e a uma redução das concentrações plasmáticas do A771726 (ver secção 4. 9).
This is thought to be achieved by a gastrointestinal dialysis mechanism and/ or by interrupting enterohepatic recycling.
Supõe- se que isto seja alcançado por mecanismos de diálise gastrointestinal e/ ou interrupção da reciclagem entero- hepática.
Pharmacokinetics in renal failure
Farmacocinética na insuficiência renal
Leflunomide was administered as a single oral 100 mg dose to 3 haemodialysis patients and 3 patients on continuous peritoneal dialysis (CAPD).
A leflunomida foi administrada numa dose oral única de 100 mg a 3 doentes hemodialisados e a 3 doentes submetidos a diálise peritoneal contínua (DPC).
The pharmacokinetics of A771726 in CAPD subjects appeared to be similar to healthy volunteers.
Com a hemodiálise, a eliminação do A771726 foi mais rápida e a sua semi vida mais curta.
A more rapid elimination of A771726 was observed in haemodialysis subjects which was not due to extraction of drug in the dialysate.
Os parâmetros farmacocinéticos dos 3 doentes submetidos a DPC foram consistentes com os valores obtidos em voluntários saudáveis
13 Pharmacokinetics in liver failure
Farmacocinética na insuficiência hepática
No data are available regarding treatment of patients with hepatic impairment.
Não se dispõe de dados sobre o tratamento de doentes com insuficiência hepática.
The active metabolite A771726 is extensively protein bound and cleared via hepatic metabolism and biliary secretion.
O metabolito activo A771726 apresenta uma ampla ligação às proteínas e é eliminado por metabolismo hepático e por secreção biliar.
These processes may be affected by hepatic dysfunction.
Estes processos podem ser afectados pela disfunção hepática.
Pharmacokinetics in paediatrics
14 Farmacocinética na pediatria
The pharmacokinetics of A771726 following oral administration of leflunomide have been investigated in 73 pediatric patients with polyarticular course Juvenile Rheumatoid Arthritis (JRA) who ranged in age from 3 to 17 years.
A farmacocinética de A771726 após a administração oral de leflunomida foi investigada em 73 doentes com artrite reumatóide juvenil de evolução poliarticular (ARJ) num intervalo de idades dos 3 aos 17 anos.
The results of a population pharmacokinetic analysis of these trials have demonstrated that pediatric patients with body weights ≤ 40 kg have a reduced systemic exposure (measured by Css) of A771726 relative to adult rheumatoid arthritis patients (see section 4.2).
O resultado da análise da farmacocinética da população nestes 3 ensaios demonstrou que doentes pediátricos com peso corporal ≤40 kg apresentam uma exposição sistémica reduzida (medida por Css) de A771726 relativamente aos doentes adultos com artrite reumatóide (ver secção 4. 2).
Pharmacokinetics in elderly
Farmacocinética nos idosos
Pharmacokinetic data in elderly (> 65 years) are limited but consistent with pharmacokinetics in younger adults.
Os dados farmacocinéticos nos idosos (> 65 anos) são limitados mas consistentes com a farmacocinética de adultos mais jovens.
Leflunomide, administered orally and intraperitoneally, has been studied in acute toxicity studies in mice and rats.
A leflunomida, administrada por via oral e intraperitoneal, foi estudada em estudos de toxicidade aguda em ratinhos e ratos.
Repeated oral administration of leflunomide to mice for up to 3 months, to rats and dogs for up to 6 months and to monkeys for up to 1 month's duration revealed that the major target organs for toxicity were bone marrow, blood, gastrointestinal tract, skin, spleen, thymus and lymph nodes.
A administração oral repetida de leflunomida a ratinhos durante um período até 3 meses, a ratos e cães até 6 meses, e a macacos até 1 mês, revelou que os órgãos alvo principais para a toxicidade eram a medula óssea, o sangue, o aparelho gastrointestinal, a pele, o baço, o timo e os gânglios linfáticos.
The main effects were anaemia, leucopenia, decreased platelet counts and panmyelopathy and reflect the basic mode of action of the compound (inhibition of DNA synthesis).
Os efeitos principais foram anemia, leucopénia, redução do número de plaquetas e panmielopatia, o que reflecte o modo de acção básico do composto (inibição de síntese do ADN).
In rats and dogs, Heinz bodies and/ or Howell-Jolly bodies were found.
Em ratos e cães, foram encontrados corpos de Heinz e/ ou Howell- Jolly.
Other effects found on heart, liver, cornea and respiratory tract could be explained as infections due to immunosuppression.
Outros efeitos encontrados no coração, fígado, córnea e aparelho respiratório podem ser explicados por infecções devido a imunossupressão.
Toxicity in animals was found at doses equivalent to human therapeutic doses.
A toxicidade em animais foi observada para doses equivalentes às doses terapêuticas humanas.
Leflunomide was not mutagenic.
A leflunomida não foi mutagénica.
However, the minor metabolite TFMA (4-trifluoromethylaniline) caused clastogenicity and point mutations in vitro, whilst insufficient information was available on its potential to exert this effect in vivo.
Contudo, o metabolito menor TFMA (4- trifluorometilanina) provocou clastogenicidade e mutações pontuais in vitro, sendo insuficiente a informação disponível sobre o seu potencial para exercer este efeito in vivo.
In a carcinogenicity study in rats, leflunomide did not show carcinogenic potential.
Num estudo de carcinogenicidade realizado no rato, não foi comprovado qualquer potencial carcinogénico da leflunomida.
In a carcinogenicity study in mice an increased incidence of malignant lymphoma occurred in males of the highest dose group, considered to be due to the immunosuppressive activity of leflunomide.
Num estudo de carcinogenicidade no ratinho, registou- se um aumento da incidência de linfomas malignos nos machos do grupo submetido à dose mais alta, o qual foi atribuível à actividade imunosupressora da leflunomida.
In female mice an increased incidence, dose-dependent, of bronchiolo-alveolar adenomas and carcinomas of the lung was noted.
No ratinho fêmea, contudo, observou- se um aumento da incidência dependente da dose de adenomas bronquíolo- alveolares e de carcinomas do pulmão.
The relevance of the findings in mice relative to the clinical use of leflunomide is uncertain.
A relevância dos achados em ratinhos relativamente ao uso clínico de leflunomida é incerta.
Leflunomide was not antigenic in animal models.
A leflunomida não foi antigénica em modelos animais.
Leflunomide was embryotoxic and teratogenic in rats and rabbits at doses in the human therapeutic range and exerted adverse effects on male reproductive organs in repeated dose toxicity studies.
A leflunomida foi embriotóxica e teratogénica em ratos e coelhos em doses dentro do espectro posológico utilizado na terapêutica humana, e exerceu efeitos adversos nos órgãos reprodutores dos machos em estudos de toxicidade com doses múltiplas.
Fertility was not reduced.
A fertilidade não foi reduzida.
Maize starch povidone (E1201) crospovidone (E1202) 14 silica colloidal anhydrous magnesium stearate (E470b) lactose monohydrate
Amido de milho povidona (E1201) crospovidona (E1202) silica coloidal anidra estearato de magnésio (E470b) lactose monohidratada.
Film-coating:
Revestimento:
Talc (E553b) hypromellose (E464) titanium dioxide (E171) macrogol 8000
15 Talco (E553b) hipromelose (E 464) dióxido de titânio (E171) macrogol 8000
Store in the original package.
Manter na embalagem original.
Keep the container tightly closed.
Manter o recipiente hermeticamente fechado.
Aluminium / Aluminium blister.
blister de alumínio / alumínio.
30 and 100 film-coated tablets.
30 e 100 comprimidos revestidos por película.
HDPE-wide-necked bottle, 100 ml with screw cap with integrated desiccant container.
frasco de boca larga de HDPE, 100 ml com tampa de rosca integrando o recipiente de exsicante.
30 and 100 film coated tablets.
30 e 100 comprimidos revestidos por película.
02 September 1999 Date of latest renewal:
02 Setembro 1999 Data da última renovação:
02 September 2004
02 Setembro 2004
Arava 20 mg film-coated tablets
Arava 20 mg comprimidos revestidos por película
Each film-coated tablet contains 20 mg of leflunomide and 72 mg of lactose.
Cada comprimido revestido por película contém 20 mg de leflunomida e 72 mg de lactose.
Yellowish to ochre and triangular film-coated tablet, imprinted with ZBO on one side.
Comprimidos revestidos por película triangulares amarelados a ocre, gravados com ZBO num dos lados.
Leflunomide is indicated for the treatment of adult patients with: • active rheumatoid arthritis as a "disease-modifying antirheumatic drug" (DMARD), • active psoriatic arthritis.
A leflunomida está indicada no tratamento de doentes adultos com: • artrite reumatóide activa, como um "medicamento anti- reumático modificador da doença" (MARMD), • artrite psoriática activa.
Alanine aminotransferase (ALT) (or serum glutamopyruvate transferase SGPT) and a complete blood cell count, including a differential white blood cell count and a platelet count, must be checked simultaneously and with the same frequency: • before initiation of leflunomide, • every two weeks during the first six months of treatment, and • every 8 weeks thereafter (see also section 4.4).
antes do início do tratamento com a leflunomida, de 2 em 2 semanas durante os primeiros seis meses de tratamento, e de 8 em 8 semanas posteriormente (ver também secção 4. 4)
Leflunomide therapy is started with a loading dose of 100 mg once daily for 3 days. • The recommended maintenance dose for rheumatoid arthritis is leflunomide 10 mg to 20 mg once daily.
A terapêutica com leflunomida é iniciada com uma dose de indução de 100 mg, uma vez por dia, durante 3 dias. • A dose de manutenção recomendada para artrite reumatóide é de 10 a 20 mg, uma vez por dia.
• hypersensitivity to the active substance (especially previous Stevens- Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme) or to any of the excipients,
• hipersensibilidade à substância activa (sobretudo na presença de antecedentes de síndrome de Stevens- Johnson, necrose epidérmica tóxica ou eritema multiforme) ou a qualquer dos excipientes.
• patients with impairment of liver function,
• doentes com disfunção hepática.
AIDS,
• doentes com estados de imunodeficiência grave, por exemplo, com SIDA.