qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
13 ** In the ALIMTA/ cisplatin arm, randomized and treated (N = 225) and fully supplemented (N = 167)
IC = Intervalo de Confiança * O valor p refere- se à comparação entre os dois braços. ** No braço ALIMTA/ cisplatina, grupo de doentes randomizados e tratados (N = 225) e grupo de doentes com suplementação vitamínica total (N = 167)
A statistically significant improvement of the clinically relevant symptoms (pain and dyspnoea) associated with malignant pleural mesothelioma in the ALIMTA/ cisplatin arm (212 patients) versus the cisplatin arm alone (218 patients) was demonstrated using the Lung Cancer Symptom Scale.
Foi demonstrada uma melhoria estatisticamente significativa dos sintomas clinicamente relevantes (dor e dispneia) associados ao mesotelioma pleural maligno no braço de tratamento ALIMTA/ cisplatina (212 doentes) versus o braço de tratamento de cisplatina em monoterapia (218 doentes) usando o Lung Cancer Symptom Scale.
Statistically significant differences in pulmonary function tests were also observed.
Também foram observadas diferenças estatisticamente significativas nos testes da função pulmonar.
The separation between the treatment arms was achieved by improvement in lung function in the ALIMTA/ cisplatin arm and deterioration of lung function over time in the control arm.
A separação entre os braços de tratamento foi alcançada pela melhoria da função pulmonar no braço de tratamento de ALIMTA/ cisplatina e deterioração da função pulmonar no braço de controlo ao longo do tempo.
There are limited data in patients with malignant pleural mesothelioma treated with ALIMTA alone.
A informação disponível é limitada no que diz respeito a doentes com diagnóstico de mesotelioma pleural maligno tratados com ALIMTA em monoterapia.
ALIMTA at a dose of 500 mg/ m2 was studied as a single-agent in 64 chemonaive patients with malignant pleural mesothelioma.
ALIMTA numa dose de 500 mg/ m2 foi estudado como agente único em 64 doentes com mesotelioma pleural maligno, que não tinham feito ainda qualquer tratamento anterior de quimioterapia.
The overall response rate was 14.1%.
A taxa de resposta global foi de 14, 1%.
A multicentre, randomised, open label phase 3 study of ALIMTA versus docetaxel in patients with locally advanced or metastatic NSCLC after prior chemotherapy has shown median survival times of 8.3 months for patients treated with ALIMTA (Intent To Treat population n = 283) and 7.9 months for patients treated with docetaxel (ITT n = 288).
Um ensaio clínico de fase 3, multicêntrico, randomizado e aberto, com ALIMTA versus docetaxel em doentes com CPNPC localmente avançado ou metastático, que fizeram previamente quimioterapia, demonstrou um tempo de sobrevivência médio clinicamente significativo de 8, 3 meses para doentes tratados com ALIMTA (população em que se verificou intenção de tratar - Intent- To- Treat - ITT) (n = 283) e 7, 9 meses para doentes tratados com docetaxel (ITT n = 288).
An analysis of the impact of NSCLC histology on the treatment effect on overall survival was in favour of ALIMTA versus docetaxel for other than predominantly squamous histologies (n=399, 9.3 versus 8.0 months, adjusted HR = 0.78; 95% CI =0 .61-1.00, p =0.047) and was in favour of docetaxel for squamous cell carcinoma histology (n=172, 6.2 versus 7.4 months, adjusted HR = 1.56; 95% CI =1.08-2.26, p =0.018).
Uma análise do impacto da histologia do Carcinoma do Pulmão de Não- Pequenas Células nos efeitos do tratamento sobre a sobrevivência geral, mostrou- se a favor de ALIMTA versus docetaxel para carcinomas com histologias de carcinoma de células que não predominantemente escamosas (n=399; 9, 3 versus 8, 0 meses, HR ajustado=0, 78; 95% CI=0, 61- 1, 00, p=0, 047) e a favor do docetaxel para carcinomas de células com histologia escamosa (n=172; 6, 2 versus 7, 4 m, HR ajustado=1, 56; 95% CI=1, 08- 12, 26, p=0, 018).
There were no clinically relevant differences observed for the safety profile of ALIMTA within the histology subgroups.
Não se observaram diferenças clinicamente relevantes no perfil de segurança do ALIMTA nos subgrupos histológicos.
Limited clinical data from a separate randomized, Phase 3, controlled trial, suggest that efficacy data (overall survival, progression free survival) for pemetrexed are similar between patients previously pre treated with docetaxel (n=41) and patients who did not receive previous docetaxel treatment (n=540).
Dados limitados de um outro ensaio separado, randomizado, controlado de Fase 3, sugeriram que os dados de eficácia (sobrevivência global, sobrevivência livre de progressão) para pemetrexedo são semelhantes entre doentes previamente pré- tratados com docetaxel (n=41) e doentes que não receberam tratamento prévio com docetaxel (n=540).
Efficacy of ALIMTA vs docetaxel in NSCLC - ITT Population
Eficácia de ALIMTA vs docetaxel em CPNPC – População ITT
Survival Time (months) Median (m) 95% CI for median HR
Tempo de Sobrevida (meses) Mediana (m) IC de 95% para a mediana HR IC de 95% para HR Valor- p de Não- inferioridade (HR)
(n = 283) 8.3 (7.0 - 9.4)
(n = 283) 8, 3 (7, 0 – 9, 4) 0, 99 (0, 82 – 1, 20) 0, 226
0.99
(n = 288) 7, 9 (6, 3 – 9, 2)
(n = 288) 7.9 (6.3 - 9.2)
Sobrevida até progressão (meses) Mediana
95% CI for HR Non-inferiority p-value (HR)
(n = 283) 2, 9
(.82 - 1.20) .226
(n = 288) 2, 9
Progression free survival (months) Median HR (95% CI)
HR (95% IC)
(n = 283) 2.9
0, 97 (0, 82 – 1, 16)
= 288) 2.9
Tempo
Time to treatment failure (TTTF – months) Median HR (95% CI)
até falência do tratamento (meses) Mediana HR (95% IC)
(n = 283) 2.3
(n = 283) 2, 3 0, 84 (0, 71 – 0, 997)
= 288) 2.1
(n = 288) 2, 1
Response rate (%) (95% CI) Stable disease (%)
Resposta (n: elegível para resposta) Taxa de resposta (%) (95% IC) Doença estável (%)
9.1 (5.9 - 13.2) 45.8
(n = 264) 9, 1 (5, 9 - 13, 2) 45, 8
8.8 (5.7 - 12.8) 46.4
(n = 274) 8, 8 (5, 7 – 12, 8) 46, 4
CI = confidence interval; HR = hazard ratio; ITT = intent to treat; n = total population size.
IC= intervalo de confiança; HR (hazard ratio) = Risco relativo; ITT (intent to treat) = intenção de tratar; n = número total de doentes.
14 A multicentre, randomised, open-label, Phase 3 study of ALIMTA plus cisplatin versus gemcitabine plus cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic (Stage IIIb or IV) non-small cell lung cancer (NSCLC) showed that ALIMTA plus cisplatin (Intent-To-Treat [ITT] population n = 862) met its primary endpoint and showed similar clinical efficacy as gemcitabine plus cisplatin (ITT n = 863) in overall survival (adjusted hazard ratio 0.94; 95% CI 0.84-1.05).
Um ensaio multicêntrico, aberto, randomizado, de Fase 3 com ALIMTA mais cisplatina versus gemcitabina mais cisplatina em doentes em quimioterapia pela primeira vez com com carcinoma do pulmão de não- pequenas células localmente avançado ou metastático (Fase IIIb ou IV) mostrou que ALIMTA mais cisplatina (população com Intenção de tratamento [ITT] n=862) cumpriu o seu objectivo primário e mostrou eficácia semelhante (sobrevivência global) à gemcitabina com cisplatina (ITT n=863) (risco relativo ajustado de 0, 94; 95% CI 0, 84- 1, 05).
All patients included in this study had an ECOG performance status 0 or 1.
Todos os doentes incluídos neste estudo tinham um performance status ECOG 0 ou 1.
The primary efficacy analysis was based on the ITT population.
A análise de eficácia primária foi baseada na população ITT.
Sensitivity analyses of main efficacy endpoints were also assessed on the Protocol Qualified (PQ) population.
A análise de sensibilidade dos principais objectivos de eficácia foi também avaliada na população global do Protocolo (PQ).
The efficacy analyses using PQ population are consistent with the analyses for the ITT population and support the non-inferiority of AC versus GC.
A análise de eficácia utilizando a população PQ é consistente com a análise para a população ITT e suporta a não inferioridade de AC versus GC.
Progression free survival (PFS) and overall response rate were similar between treatment arms: median PFS was 4.8 months for ALIMTA plus cisplatin versus 5.1 months for gemcitabine plus cisplatin (adjusted hazard ratio 1.04; 95% CI 0.94-1.15), and overall response rate was 30.6% (95% CI 27.3- 33.9) for ALIMTA plus cisplatin versus 28.2% (95% CI 25.0-31.4) for gemcitabine plus cisplatin.
PFS mediana foi 4, 8 m para ALIMTA mais cisplatina versus 5, 1 m para a gemcitabina mais cisplatina (risco relativo ajustado 1, 04; 95% CI 0, 94- 1, 15) e a taxa geral de resposta foi 30, 6% (95% CI 27, 3- 33, 9) para ALIMTA mais cisplatina versus 28, 2% (95% CI 25, 0- 31, 4) para gemcitabina mais cisplatina.
PFS data were partially confirmed by an independent review (400/ 1725 patients were randomly selected for review).
Os dados de PFS foram parcialmente confirmados por um revisor independente (400/ 1725 doentes foram seleccionados aleatoriamente para revisão).
The analysis of the impact of NSCLC histology on overall survival demonstrated clinically relevant differences in survival according to histology, see table below.
A análise do impacto da histologia do Carcinoma do Pulmão de Não- Pequenas Células na sobrevivência global mostrou diferenças estatisticamente significativa na sobrevivência, de acordo com a histologia, ver tabela abaixo.
Efficacy of ALIMTA + Cisplatin vs.
Eficácia de ALIMTA + Cisplatina vs.
ITT Population
Gencitabina + Cisplatina no Carcinoma do Pulmão de Não- Pequenas Células em primeira Linha – População ITT e Subgrupos Histológicos
Median Overall Survival in Months
Sobrevivência Global Mediana em Meses
Adjusted
Risco
and Histology
População ITT e
Hazard Ratio Superiority (HR) p-value
Relativo
Subgroups
Superioridade
ALIMTA + Cisplatin
Subgrupos de
Gemcitabine + Cisplatin
Gencitabina +
(95% CI) a
Ajustado
ITT Population
valor. p
10.3 N=862
Histologia
10.3 N=863
ALIMTA + Cisplatina
0.94
Cisplatina
0.259
(HR) (95% CI)
(N = 1725)
População ITT (N = 1725)
(9.8 – 11.2)
10. 3 (9. 8 – 11. 2)
(9.6 – 10.9)
10. 3 (9. 6 – 10. 9)
(0.84 – 1.05)
0. 94a (0. 84 – 1. 05)
Adenocarcinoma
Adenocarcinoma 12. 6 (N=847)
12.6
(10. 7 – 13. 6)
10.9
10. 9 (10. 2 – 11. 9)
(10.7 – 13.6)
0. 84 (0. 71– 0. 99)
(10.2
0. 033
Large Cell
Grandes Células 10. 4 (N=153) (8. 6 – 14. 1)
6.7
6. 7 (5. 5 – 9. 0)
(0.48– 0.96)
Outras 8. 6 (N=252) (6. 8 – 10. 2)
9.2
9. 2 (8. 1 – 10. 6)
– 10.2)
1. 08 (0. 81– 1. 45)
(8.1 – 10.6)
0. 586
Squamous Cell (N=473)
Células 9. 4 Escamosas (8. 4 – 10. 2) (N=473)
10.8 (9.5 – 12.1)
10. 8 (9. 5 – 12. 1)
CI = confidence interval; ITT = intent-to-treat; N = total population size. a Statistically significant for noninferiority, with the entire confidence interval for HR well below the 1.17645 noninferiority margin (p < 0.001).
IC= intervalo de confiança; HR (hazard ratio) = Risco relativo; ITT (intent to treat) = intenção de tratar; n = número total de doentes. a Estatisticamente significativo para não inferioridade com intervalo de confiança completa para risco relativo muito abaixo da margem de não inferioridade 1. 17645 (p < 0, 001).
15 Kaplan Meier Plots of Overall Survival by Histology
16 Gráficos de Kaplan Meier da Sobrevivência Global por Histologia
Large Cell Carcinoma
Carcinoma de Grandes Células
0.9
Possibilidades de Sobrevivência
0 6 12 18 24
6 12 18 24 Tempo de sobrevivência (meses)
Survival Time (months)
Tempo de sobrevivência (meses)
There were no clinically relevant differences observed for the safety profile of ALIMTA plus cisplatin within the histology subgroups.
Não se observaram diferenças clinicamente significativas no perfil de segurança de ALIMTA mais cisplatina dentro dos subgrupos de histologia.
Patients treated with ALIMTA and cisplatin required fewer transfusions (16.4% versus 28.9%, p < 0.001), red blood cell transfusions (16.1% versus 27.3%, p < 0.001) and platelet transfusions (1.8% versus 4.5%, p=0.002).
Doentes tratados com ALIMTA e cisplatina necessitaram de menos transfusões (16, 4% versus 28, 9%), p < 0, 001), transfusões de glóbulos vermelhos (16, 1% versus 27, 3%, p < 0, 001) e transfusões de plaquetas (1, 8% versus 4, 5%, p=0, 002).
Patients also required lower administration of erythropoietin/ darbopoietin (10.4% versus 18.1%, p < 0.001), G-CSF/ GM-CSF (3.1% versus 6.1%, p=0.004), and iron preparations (4.3% versus 7.0%, p=0.021).
Os doentes também precisaram de uma dose mais baixa de eritropoetina/ darbopoetina (10, 4% versus 18, 1%, p < 0, 001), G- CSF/ GM- CSF (3, 1% versus 6, 1%, p=0, 004) e preparações de ferro (4, 3% versus 7, 0%, p= 0, 021).
The pharmacokinetic properties of pemetrexed following single-agent administration have been evaluated in 426 cancer patients with a variety of solid tumours at doses ranging from 0.2 to 838 mg/ m2 infused over a 10-minute period.
As propriedades farmacocinéticas do pemetrexedo após administração em monoterapia, em doses entre 0, 2 e 838 mg/ m2 administradas por perfusão intravenosa de 10 minutos foi avaliada em 426 doentes oncológicos com diferentes diagnósticos de tumores sólidos.
Pemetrexed has a steady-state volume of distribution of 9 l/ m2.
O pemetrexedo tem um volume de distribuição no estado estacionário de 9 litros/ m2.
In vitro studies indicate that pemetrexed is approximately 81% bound to plasma proteins.
Os estudos in vitro indicam que o pemetrexedo apresenta uma taxa de ligação às proteínas plasmáticas de aproximadamente 81%.
Binding was not notably affected by varying degrees of renal impairment.
Esta ligação não foi significativamente afectada pelos diferentes graus de compromisso renal.
Pemetrexed undergoes limited hepatic metabolism.
O pemetrexedo é submetido a um metabolismo hepático limitado.
Pemetrexed is primarily eliminated in the urine, with 70% to 90% of the administered dose being recovered unchanged in urine within the first 24 hours following administration.
Pemetrexedo é eliminado primariamente na urina, sendo cerca de 70 a 90% recuperado na forma inalterada nas primeiras 24 horas após a administração, é excretado primariamente na urina.
Pemetrexed total systemic clearance is 91.8 ml/ min and the elimination half-life from plasma is 3.5 hours in patients with normal renal function (creatinine clearance of 90 ml/ min).
A depuração sistémica total de pemetrexedo é de 91, 8 ml/ min e a semi- vida de eliminação plasmática de 3, 5 horas em doentes com função renal normal (depuração da creatinina de 90 ml/ min).
Between patient variability in clearance is moderate at 19.3%.
A variabilidade da depuração entre doentes é de 19, 3%.
Pemetrexed total systemic exposure (AUC) and maximum plasma concentration increase proportionally with dose.
A biodisponibilidade total do pemetrexedo (AUC) e a concentração plasmática máxima aumentam proporcionalmente com a dose.
The pharmacokinetics of pemetrexed are consistent over multiple treatment cycles.
A farmacocinética de pemetrexedo é consistente ao longo dos múltiplos ciclos de tratamento.
The pharmacokinetic properties of pemetrexed are not influenced by concurrently administered cisplatin.
As propriedades farmacocinéticas de pemetrexedo não são influenciadas pela administração concomitante de cisplatina.
Oral folic acid and intramuscular vitamin B12 supplementation do not affect the pharmacokinetics of pemetrexed.
Suplementos de ácido fólico por via oral e de vitamina B12 intramuscular, não afectaram a farmacocinética de pemetrexedo.
Administration of pemetrexed to pregnant mice resulted in decreased foetal viability, decreased foetal weight, incomplete ossification of some skeletal structures and cleft palate.
A administração do pemetrexedo a ratinhos fêmea gestantes resultou numa diminuição da viabilidade fetal, diminui o peso fetal, provocou ossificação incompleta de algumas estruturas esqueléticas e fenda palatina.
Administration of pemetrexed to male mice resulted in reproductive toxicity characterised by reduced fertility rates and testicular atrophy.
A administração de pemetrexedo a ratinhos macho resultou em toxicidade reprodutiva caracterizada por uma ligeira redução das taxas de fertilidade e em atrofia testicular.
In a study conducted in beagle dog by intravenous bolus injection for 9 months, testicular findings (degeneration/ necrosis of the seminiferous epithelium) have been observed.
Num ensaio efectuado em cães beagle por injecção endovenosa em bolus durante 9 meses, observaram- se alterações testiculares
This suggests that pemetrexed may impair male fertility.
Este facto sugere que o pemetrexedo pode alterar a fertilidade masculina.
Female fertility was not investigated.
A fertilidade feminina não foi investigada.
16 Pemetrexed was not mutagenic in either the in vitro chromosome aberration test in Chinese hamster ovary cells, or the Ames test.
O pemetrexedo não demonstrou mutagenicidade quer no teste de aberração cromossómica in vitro em células ováricas de hamster chinês quer no Teste de Ames.
Pemetrexed has been shown to be clastogenic in the in vivo micronucleus test in the mouse.
O pemetrexedo demonstrou ser clastogénico no teste in vivo dos micronúcleos no rato.
Studies to assess the carcinogenic potential of pemetrexed have not been conducted.
Não foi estudado o potencial carcinogénico do pemetrexedo.
Mannitol Hydrochloric acid Sodium hydroxide
Manitol Ácido clorídrico Hidróxido de sódio
Pemetrexed is physically incompatible with diluents containing calcium, including lactated Ringer’ s Injection and Ringer’ s Injection.
O pemetrexedo é fisicamente incompatível com solventes contendo cálcio, incluíndo Lactato de Ringer para injectáveis ou soluto de Ringer para injectáveis.
In the absence of compatibility studies this medicinal product must not be mixed with other medicinal products.
Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.
When prepared as directed, reconstituted and infusion solutions of ALIMTA contain no antimicrobial preservatives.
Soluções reconstituídas e para perfusão – Quando preparadas como indicado, as soluções de ALIMTA reconstituídas e para perfusão não contêm conservantes antimicrobianos.
Chemical and physical in-use stability of reconstituted and infusion solutions of pemetrexed were demonstrated for 24 hours at refrigerated temperature or 25°C.
A estabilidade físico- química das soluções reconstituídas e para perfusão de pemetrexedo foi demonstrada durante 24 horas a temperatura refrigerada ou a 25º C.
From a microbiological point of view, the product should be used immediately.
Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado de imediato.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 to 8°C, unless reconstitution / dilution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Caso não seja usado de imediato, o tempo e condições de armazenamento anteriores ao uso são da responsabilidade do utilizador e, normalmente, não devem ser superiores a 24 horas a temperaturas entre 2 a 8º C, excepto se a reconstituição/ diluição tiver sido realizada em condições assépticas controladas e validadas.
This medicinal product does not require any special storage conditions.
Frasco não utilizado - Este medicamento não requer precauções especiais de conservação.
Powder in Type I glass vial.
Pó em frasco para injectáveis de vidro Tipo I.
Rubber stopper.
Tampa de borracha.
Pack of 1 vial.
Embalagem de 1 frasco para injectáveis.
17 6.6 Special precautions for disposal and other handling
6. 6 Precauções especiais de conservação
Use aseptic technique during the reconstitution and further dilution of pemetrexed for intravenous infusion administration.
Use uma técnica asséptica durante a reconstituição e posterior diluição do pemetrexedo para administração por perfusão intravenosa.
Calculate the dose and the number of ALIMTA vials needed.
Calcule a dose e o número de frascos de ALIMTA necessários.
Each vial contains an excess of pemetrexed to facilitate delivery of label amount.
Cada frasco contém um excesso de pemetrexedo para garantir que é administrada a quantidade descrita no rótulo.
Reconstitute 100-mg vials with 4.2 ml of sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection, without preservative, resulting in a solution containing 25 mg/ ml pemetrexed.
Reconstitua os frascos de 100 mg com 4, 2 ml de solução injectável de Cloreto de Sódio 9 mg/ ml (0, 9%), sem conservantes, de modo a que obtenha uma solução contendo 25 mg/ ml de pemetrexedo.
Gently swirl each vial until the powder is completely dissolved.
Agite suavemente cada frasco até o pó estar completamente dissolvido.
The resulting solution is clear and ranges in colour from colourless to yellow or green-yellow without adversely affecting product quality.
A solução resultante é límpida e a coloração obtida pode ir desde incolor a amarelo ou amarelo esverdeado sem afectar adversamente a qualidade do produto.
The pH of the reconstituted solution is between 6.6 and 7.8.
O pH da solução reconstituída está entre 6, 6 e 7, 8.
Further dilution is required.
É necessário uma nova diluição.
The appropriate volume of reconstituted pemetrexed solution should be further diluted to 100 ml with sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection, without preservative, and administered as an intravenous infusion over 10 minutes.
O volume apropriado da solução reconstituída de pemetrexedo deve ser posteriormente diluída para 100 ml, com uma solução injectável de Cloreto de Sódio 9 mg/ ml (0, 9%), sem conservantes e administrada por perfusão intravenosa durante 10 minutos.
Pemetrexed infusion solutions prepared as directed above are compatible with polyvinyl chloride and polyolefin lined administration sets and infusion bags.
As soluções para perfusão de pemetrexedo, preparadas tal como acima indicado são compatíveis com os conjuntos e sacos de administração de polivinilcloreto e poliolefina.
Parenteral medicinal products should be inspected visually for particulate matter and discolouration prior to administration.
Os medicamentos destinados a administração parentérica devem ser visualmente inspeccionados antes da administração para detectar eventuais partículas em suspensão e descoloração.
If particulate matter is observed, do not administer.
Se forem detectadas partículas em suspensão não administre.
Pemetrexed solutions are for single use only.
As soluções de pemetrexedo destinam- se a uma única utilização.
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
As porções não utilizadas devem ser inutilizadas de acordo com os procedimentos locais.
Preparation and administration precautions:
Precauções de preparação e utilização:
As with other potentially toxic anticancer agents, care should be exercised in the handling and preparation of pemetrexed infusion solutions.
Tal como com outros medicamentos antineoplásicos potencialmente tóxicos, o manuseamento e preparação das soluções para perfusão de pemetrexedo devem ser feitos cuidadosamente.
The use of gloves is recommended.
Recomenda- se o uso de luvas.
If a pemetrexed solution contacts the skin, wash the skin immediately and thoroughly with soap and water.
Se a solução de pemetrexedo contactar a pele, lave imediatamente a pele com muita água e sabão.
If pemetrexed solutions contact the mucous membranes, flush thoroughly with water.
Se a solução de pemetrexedo contactar as membranas mucosas lave abundantemente com água.
Pemetrexed is not a vesicant.
O pemetrexedo não é um vesicante.
There is not a specific antidote for extravasation of pemetrexed.
Não existe um antídoto específico para o extravasamento do pemetrexedo.
There have been few reported cases of pemetrexed extravasation, which were not assessed as serious by the investigator.
Houve poucos casos notificados de extravasamento de pemetrexedo, os quais não foram considerados graves pelo investigador.
Extravasation should be managed by local standard practice as with other non-vesicants.
O extravasamento deve ser tratado por procedimentos locais padronizados tal como para outros não- vesicantes.
Eli Lilly Nederland B. V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, The Netherlands.
Eli Lilly Nederland B. V., Grootslag 1- 5, NL- 3991 RA, Houten, Holanda.
20 September 2004
20 de Setembro de 2004
ALIMTA 500 mg powder for concentrate for solution for infusion
ALIMTA 500 mg pó para concentrado para solução para perfusão
Each vial contains 500 mg of pemetrexed (as pemetrexed disodium).
Cada frasco para injectáveis contém 500 mg de pemetrexedo sob a forma de pemetrexedo dissódico.
Each vial must be reconstituted with 20 ml of sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection resulting in 25 mg/ ml of solution.
Cada frasco deve ser reconstituído com 20 ml de solução injectável de cloreto de sódio 9 mg/ ml (0, 9%) resultando em 25 mg/ ml de solução.
ALIMTA in combination with cisplatin is indicated for the treatment of chemotherapy naïve patients with unresectable malignant pleural mesothelioma.
Mesotelioma pleural maligno ALIMTA em combinação com cisplatina está indicado no tratamento de doentes em quimioterapia pela primeira vez, com mesotelioma pleural maligno não ressecável.
19 ALIMTA as single agent:
Alimta como agente único:
Table 1 - Dose Modification Table for ALIMTA (as single agent or in combination) AND Cisplatin – Haematologic Toxicities
21 TABELA 1 – Tabela de Modificação da dose para ALIMTA (em monoterapia ou em combinação) e Cisplatina - Toxicidades Hematológicas
These criteria meet the National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998) definition of ≥ CTC Grade 2 bleeding
Diminuição das Plaquetas < 50. 000 / mm3 com 50% da dose anterior (ambos os fármacos) hemorragiaa independentemente da diminuição da contagem absoluta de neutrófilos a Estes critérios estão de acordo com os critérios de toxicidade do “ National Cancer Institute “ (CTC v2. 0; NCI 1998) definição de ≥CTC Grau 2 hemorragia.
20 Table 2 - Dose Modification Table for ALIMTA (as single agent or in combination) and Cisplatin– Non-haematologic Toxicities a, b
TABELA 2 - Tabela de Modificação da dose para ALIMTA (em monoterapia ou em combinação) e Cisplatina - Toxicidades Não – hematológicas a, b
Dose of ALIMTA 2 (mg/ m)
de ALIMTA (mg/ m2)
Dose for cisplatin (mg/ m2)
de cisplatina (mg/ m2)
Any Grade 3 or 4 toxicities except mucositis
Qualquer toxicidade de grau 3 ou 4 excepto mucosite
Any diarrhoea requiring hospitalisation (irrespective of grade) or grade 3 or 4 diarrhoea.
Qualquer diarreia (independentemente do grau) que exija hospitalização ou diarreia de grau 3 ou 4
Grade 3 or 4 mucositis a
Mucosite de grau 3 ou 4
50% of previous dose
50% da dose anterior
100% of previous dose
100% da dose anterior
National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998) b Excluding neurotoxicity
a Critérios de Toxicidade do “ National Cancer Institute (CTC; v2. 0; NCI 1998) b Excluindo neurotoxicidade
CTCa Grade
Grau CTCa
Breast-feeding must be discontinued during pemetrexed therapy (see section 4.6).
A amamentação deverá ser interrompida durante a terapêutica com o pemetrexedo (ver secção 4. 6)
21 Concomitant yellow fever vaccine (see section 4.5).
(ver secção 4. 5)
Less toxicity and reduction in Grade 3/ 4 haematologic and non-haematologic toxicities such as neutropenia, febrile neutropenia and infection with Grade 3/ 4 neutropenia were reported when pre-treatment with folic acid and vitamin B12 was administered.
Foi notificada menos toxicidade e redução nas toxicidades hematológicas e não- hematológicas de grau 3/ 4 como neutropénia, neutropénia febril e infecção com neutropénia de grau 3/ 4 quando foi feita a pré- medicação com ácido fólico e vitamina B12.
All patients eligible for pemetrexed therapy should avoid taking NSAIDs with long elimination half- lives for at least 5 days prior to, on the day of, and at least 2 days following pemetrexed administration (see section 4.5).
Todos os doentes elegíveis para serem tratados com pemetrexedo devem evitar tomar AINEs com tempo de semi- vida de eliminação prolongado pelo menos 5 dias antes da administração, no dia e pelo menos 2 dias após a administração de pemetrexedo (ver secção 4. 5).
Pemetrexed can have genetically damaging effects.
Pemetrexedo pode ter efeitos geneticamente prejudiciais.
Contraceptive measures or abstinence are
Recomenda- se abstinência ou medidas contraceptivas.
Cases of radiation pneumonitis have been reported in patients treated with radiation either prior, during or subsequent to their pemetrexed therapy.
Foram notificados casos de pneumonite por radiação em doentes tratados com radioterapia quer antes quer durante ou após a terapêutica com pemetrexedo.
Concomitant administration of substances that are also tubularly secreted (e. g. probenecid, penicillin) could potentially result in delayed clearance of pemetrexed.
A administração concomitante de substâncias que também são secretadas a nível tubular (ex.: probenecide, penicilina) podem eventualmente causar um atraso na depuração do pemetrexedo.
Caution should be made when these drugs are combined with pemetrexed.
Deve ter- se cuidado quando se combinarem estes fármacos com pemetrexedo.
In patients with normal renal function (creatinine clearance > 80 ml/ min), high doses of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs, such as ibuprofen > 1600 mg/ day) and aspirin at higher dosage (> 1.3 g daily) may decrease pemetrexed elimination and, consequently, increase the occurrence of pemetrexed adverse events.
24 Nos doentes com função renal normal, (depuração da creatinina ≥ 80 ml/ min), doses altas de anti - inflamatórios não esteróides (AINEs, tais como o ibuprofeno > 1600 mg/ dia) e aspirina numa dose mais alta (≥ 1, 3 g por dia) podem diminuir a eliminação do pemetrexedo e, consequentemente, aumentar a ocorrência de acontecimentos adversos com pemetrexedo.
The risk is increased in subjects who are already immunosuppressed by their underlying disease.
O risco está aumentado em indivíduos que já estão imunodeprimidos pela sua doença subjacente.
Use an inactivated vaccine where it exists (poliomyelitis) (see section 4.4).
Utilizar uma vacina inactiva quando esta existir (poliomielite) (ver secção 4. 4).
Therefore patients should be cautioned against driving or operating machines if this event occurs.
25 não conduzir ou utilizar máquinas em caso de ocorrência deste sintoma.
Very common (≥ 1/ 10), Common (≥ 1/ 100 and < 1/ 10), Uncommon (≥ 1/ 1000 and < 1/ 100), Rare (≥ 1/ 10,000 and < 1/ 1000), Very Rare (<  1/ 10,000) and Not known (cannot be estimated from available data-spontaneous reports)
Reacções adversas Frequência calculada: muito frequente (≥1/ 10), frequente (≥1/ 100 e < 1/ 10), pouco frequente (≥ 1/ 1. 000 e < 1/ 100), Raro (≥1/ 10. 000 e < 1/ 1. 000), Muito raro (< 1/ 10. 000 e desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados de relatos espontâneos disponíveis).
24 System Organ
26
Pemetrexed/ cisplatin (N = 168)
Pemetrexedo/ Cisplatin
Class
sistemas de
All
a
All Grade All
(N=168)
Grade
(N=163)
3-4
3- 4 to
General Disorders
Perturbações Gerais e Alterações no local de administração
*Refer to National Cancer Institute CTC version 2 for each grade of toxicity except the term “ creatinine clearance decreased” ** which is derived from the term “ renal/ genitourinary other”. *** According to National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), taste disturbance and alopecia should only be reported as Grade 1 or 2.
* De acordo com critérios do National Cancer Institute CTC versão 2 para cada grau de toxicidade, excepto o termo “ diminuição da depuração da creatinina ” ** que deriva do termo “ Renal/ genituorinário outros ”. *** De acordo com o National Cancer Institute CTC (v2. 0; NCI 1998) alterações de paladar e alopécia só deveriam ter sido notificados como Grau 1 ou 2.
For the purpose of this table a cut off of 5% was used for inclusion of all events where the reporter considered a possible relationship to pemetrexed and cisplatin.
27 Muito Frequentes > 10%; Frequentes > 1% e < 10% (para esta tabela foi usado um limite de 5% para inclusão de todos os eventos em que foi considerado uma possível relação de causalidade com pemetrexedo e cisplatina).
Clinically relevant CTC toxicities that were reported in ≥ 1% and < 5% (common) of the patients that were randomly assigned to receive cisplatin and pemetrexed include: renal failure, infection, pyrexia, febrile neutropenia, increased AST, ALT, and GGT, urticaria and chest pain.
As toxicidades CTC clinicamente relevantes que foram notificadas em > 1% e ≤ 5% (frequentes) dos doentes que foram distribuídos aleatoriamente para a terapêutica com cisplatina e pemetrexedo incluem: compromisso renal, infecção, pirexia, neutropenia febril, aumentos da AST, ALT e GGT, urticária e dor no peito.
Clinically relevant CTC toxicities that were reported in < 1% (uncommon) of the patients that were randomly assigned to receive cisplatin and pemetrexed include arrhythmia and motor neuropathy.
As toxicidades CTC clinicamente relevantes que foram notificadas em < 1% (pouco frequentes) dos doentes que foram distribuídos aleatoriamente para a terapêutica com cisplatina e pemetrexedo incluem arritmia e neuropatia motora.
The table below provides the frequency and severity of undesirable effects that have been reported in > 5% of 265 patients randomly assigned to receive single agent pemetrexed with folic acid and vitamin B12 supplementation and 276 patients randomly assigned to receive single agent docetaxel.
A tabela seguinte apresenta a frequência e gravidade de efeitos indesejáveis que foram notificados em > 5% dos 265 doentes distribuídos aleatoriamente para a terapêutica com pemetrexedo em monoterapia, com suplementação vitamínica de ácido fólico e vitamina B12 e dos 276 doentes distribuídos aleatoriamente para a terapêutica com docetaxel em monoterapia.
Docetaxel N = 276
órgãos
Skin and Sub- cutaneous
Afecções dos
Very Common
Muito
Rash/ desquamation
Erupção
Tissue Disorders Common
tecidos cutâneos frequentes e subcutâneas
Pruritus
Frequentes
0.4
0, 4 0, 4 **
1.8
1, 8 37, 7
For the purpose of this table a cut off of 5% was used for inclusion of all events where the reporter considered a possible relationship to pemetrexed.
Muito Frequentes - ≥ 10%; Frequentes - ≥1% e < 10% (para esta tabela foi usado um limite de 5% para inclusão de todos os eventos em que foi considerado uma possível relação de causalidade com pemetrexedo).
26 Clinically relevant CTC toxicities that were reported in ≥ 1% and < 5% (common) of the patients that were randomly assigned to pemetrexed include: infection without neutropenia, febrile neutropenia, allergic reaction/ hypersensitivity, increased creatinine, motor neuropathy, sensory neuropathy, erythema multiforme, and abdominal pain.
As toxicidades CTC clinicamente relevantes que foram notificadas em ≥ 1% e ≤ 5% (frequentes) dos doentes que foram randomizados para terapêutica com pemetrexedo incluem: infecção sem neutropénia, neutropénia febril, reacção alérgica/ hipersensibilidade, aumento da creatinina, neuropatia motora, neuropatia sensorial, eritema multiforme e dor abdominal.
Clinically relevant CTC toxicities that were reported in < 1% (uncommon) of the patients that were randomly assigned to pemetrexed include supraventricular arrhythmias.
As toxicidades CTC clinicamente relevantes que foram notificadas em < 1% (pouco frequentes) dos doentes que foram randomizados para a terapêutica com pemetrexedo incluem arritmias supraventriculares.
Clinically relevant Grade 3 and Grade 4 laboratory toxicities were similar between integrated Phase 2 results from three single agent pemetrexed studies (n = 164) and the Phase 3 single agent pemetrexed study described above, with the exception of neutropenia (12.8% versus 5.3%, respectively) and alanine transaminase elevation (15.2% versus 1.9%, respectively).
As toxicidades laboratoriais clinicamente significativas de Grau 3 e Grau 4, foram semelhantes entre os resultados integrados de três estudos de Fase 2 com pemetrexedo em monoterapia (n = 164) e os do estudo de Fase 3 acima mencionado com pemetrexedo em monoterapia, com excepção da neutropénia
27 System Organ Class
Acontecimento **
Gemcitabine/ cisplatin (N = 830)
/ cisplatina (N=839)
All
Todos graus
Grade All
os Toxicidade de Grau
All Grade All
Todos graus
Grade
os Toxicidade de Grau
3-4 Gr
3- 4 to
Neutrophils/ Granulocytes decreased
Diminuição de Neutrófilos / Granulóctios
Diarrhea without colostomy
Doenças Gastrointestinais
Nervous System
Doenças do
Neuropathy- sensory
Neuropatia sensorial
Disorders
Sistema Nervoso
Very common ≥ 10%; common is normally defined as ≥ 1% and < 10%.
Muito frequentes ≥10%; frequente é normalmente definido como ≥1% e < 10%.
GGT increase, chest pain, arrhythmia, and motor neuropathy.
31 Toxicidade clinicamente significativa que foi notificada em < 1% (pouco frequente) dos doentes randomizados para receberem cisplatina e pemetrexedo incluía: aumento do CGT, dor torácica, arritmia e neuropatia motora.
Clinically relevant toxicities with respect to gender were similar to the overall population in patients receiving pemetrexed plus cisplatin.
Toxicidades clinicamente significativas relacionadas com o género dos doentes foram semelhantes na população em geral em doentes a receberem pemetrexedo mais cisplatina.
In clinical trials, cases of interstitial pneumonitis with respiratory insufficiency, sometimes fatal, have been reported uncommonly in patients treated with pemetrexed.
Foram notificados casos pouco frequentes de edema, em doentes tratados com pemetrexedo.
Uncommon cases of oedema have been reported in patients treated with pemetrexed.
Em ensaios clínicos, foram notificados com pouca frequência, casos de pneumonite intersticial com insuficiência respiratória, algumas vezes fatal, em doentes tratados com pemetrexedo.
Cases of acute renal failure have been reported with pemetrexed alone or in association with other chemotherapeutic agents (see section 4.4).
Foram notificados casos de compromisso renal agudo com pemetrexedo administrado isoladamente ou em associação com outros agentes de quimioterapia (ver secção 4. 4).
Cases of radiation pneumonitis have been reported in patients treated with radiation either prior, during or subsequent to their pemetrexed therapy (see section 4.4) Cases of radiation recall have been reported in patients who have received radiotherapy previously (see section 4.4).
Foram notificados casos de dermatite pós- radiação em doentes que fizeram radioterapia previamente (ver secção 4. 4).
Cases of peripheral ischemia leading sometimes to extremity necrosis have been reported.
Foram notificados casos de isquémia periférica, que levou por vezes a necrose extrema.
29 5.
32 5.
In vitro studies have shown that pemetrexed behaves as a multitargeted antifolate by inhibiting thymidylate synthase (TS), dihydrofolate reductase (DHFR), and glycinamide ribonucleotide formyltransferase (GARFT), which are key folate-dependent enzymes for the de novo biosynthesis of thymidine and purine nucleotides.
Os estudos in vitro demonstraram que o pemetrexedo se comporta como um antifolato com afinidade multialvo ao inibir a timidilato sintetatase (TS), dihidrofolato redutase (DHFR) e a glicinamida ribonucleótido formiltransferase (GARFT), que são enzimas folato- dependentes com uma função chave na biossíntese de novo dos nucleótidos timidina e purina.
Efficacy of ALIMTA plus Cisplatin vs.
33 Eficácia de ALIMTA mais Cisplatina vs.
Cisplatin ALIMTA/ cisplatin
ALIMTA / Cisplatina cisplatina (N = 222) (N = 226)
Cisplatin
ALIMTA / Cisplatina cisplatina (N = 163) (N = 168)
Median Overall Survival (months)
Tempo Médio de Sobrevivência Global (meses) (95% IC)
(N
12, 1 m 9, 3 m (10, 0 – 14, 4) (7, 8 – 10, 7)
= 226) 12.1
13, 3 m 10, 0 m (11, 4 – 14, 9) (8, 4 – 11, 9)
(N
Valor p Log Rank * Tempo mediano até progressão da doença (meses) (95% IC)
= 222) 9.3
0, 020 5, 7 m 3, 9 m (4, 9 – 6, 5) (2, 8 – 4, 4)
(N
0, 051 6, 1 m 3, 9 m (5, 3 – 7, 0) (2, 8 – 4, 5)
= 168) 13.3
Valor p Log Rank *
(N
0, 001
= 163) 10.0
0, 008
(95% CI) Log Rank p-value*
Tempo até falência do tratamento (95% IC)
(10.0 - 14.4) 0.020
4, 5 m (3, 9 – 4, 9)
3.9 6.1
2, 7 m (2, 1 – 2, 9)
(95% CI) Log Rank p-value*
4, 7 m (4, 3 – 5, 6)
(4.9 – 6.5) 0.001
2, 7 m (2, 2 – 3, 1)
(2.8 - 4.4) (5.3 - 7.0) 0.008
Valor p Log Rank *
(12.0 - 22.2) (37.8 - 53.4)
16, 7% (12, 0 – 22, 2)
(13.8 - 26.6)
45, 5% (37, 8 – 53, 4)
Fisher’ s exact p-value* Abbreviation:
19, 6% (13, 8 – 26, 6)
< 0.001
Valor p (Fisher) *
30
< 0, 001
** In the ALIMTA/ cisplatin arm, randomized and treated (N = 225) and fully supplemented (N = 167)
IC = Intervalo de Confiança * O valor p refere- se à comparação entre os dois braços. ** No braço ALIMTA/ cisplatina, grupo de doentes randomizados e tratados (N = 225) e grupo de doentes com suplementação vitamínica total (N = 167)
An analysis of the impact of NSCLC histology on the treatment effect on overall survival was in favour of ALIMTA versus docetaxel for other than predominantly squamous histologies (n=399, 9.3 versus 8.0 months, adjusted HR = 0.78; 95% CI =0 .61-1.00, p =0.047) and was in favour of docetaxel for squamous cell carcinoma histology (n=172, 6.2 versus 7.4 months, adjusted HR = 1.56; 95% CI =1.08-2.26, p =0.018).
Uma análise do impacto da histologia do Carcinoma do Pulmão de Não- Pequenas Células nos efeitos do tratamento sobre a sobrevivência geral, mostrou- se a favor de ALIMTA versus docetaxel para carcinomas com histologias de carcinoma de células que não predominantemente escamosas (n=399; 9, 3 versus 8, 0 meses, HR ajustado=0, 78; 95% CI=0, 61- 1, 00, p=0, 047) e a favor do docetaxel para carcinomas de células com histologia escamosa (n=172; 6, 2 versus 7, 4 m, HR ajustado=1, 56; 95% CI=1, 08- 12, 26,
Progression free survival (months) Median
Sobrevida até progressão (meses) Mediana
= 283) 2.9
(n = 283) 2, 9
= 288) 2.9
(n = 288) 2, 9
= 288) 2.1
0, 97 (0, 82 – 1, 16)
HR (95% CI)
Tempo até falência do tratamento (meses) Mediana HR (95% IC)
Response (n: qualified for response)
(n = 283) 2, 3 0, 84 (0, 71 – 0, 997)
(n = 274)
(n = 288) 2, 1
31 A multicentre, randomised, open-label, Phase 3 study of ALIMTA plus cisplatin versus gemcitabine plus cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic (Stage IIIb or IV) non-small cell lung cancer (NSCLC) showed that ALIMTA plus cisplatin (Intent-To-Treat [ITT] population n = 862) met its primary endpoint and showed similar clinical efficacy as gemcitabine plus cisplatin (ITT n = 863) in overall survival (adjusted hazard ratio 0.94; 95% CI 0.84-1.05).
Um ensaio multicêntrico, aberto, randomizado, de Fase 3 com ALIMTA mais cisplatina versus gemcitabina mais cisplatina em doentes em quimioterapia pela primeira vez com com carcinoma do pulmão de não- pequenas células localmente avançado ou metastático (Fase IIIb ou IV) mostrou que ALIMTA mais cisplatina (população com Intenção de tratamento [ITT] n=862) cumpriu o seu objectivo primário e mostrou eficácia semelhante (sobrevivência global) à gemcitabina com cisplatina (ITT n=863) (risco relativo ajustado de 0, 94; 95% CI 0, 84- 1, 05).
Efficacy of ALIMTA + Cisplatin vs.
35 Eficácia de ALIMTA + Cisplatina vs.
10.3 N=863
ALIMTA + Cisplatina Cisplatina
(0.84 – 1.05)
N=863 0. 94a (0. 84 – 1. 05)
N=411
N=411 0. 84 (0. 71– 0. 99)
Large Cell
Grandes Células (N=153)
10.4
10. 4 (8. 6 – 14. 1)
N=77
N=77 0. 67 (0. 48– 0. 96)
(5.5 – 9.0)
Outras (N=252)
(0.48– 0.96)
8. 6 (6. 8 – 10. 2)
N=146
N=146 1. 08 (0. 81– 1. 45)
0.586
0. 586
Squamous Cell (N=473)
Células Escamosas (N=473)
9.4 – 10.2)
9. 4 (8. 4 – 10. 2)
N=229
N=229 1. 23 (1. 00– 1. 51)
32 Kaplan Meier Plots of Overall Survival by Histology
Gráficos de Kaplan Meier da Sobrevivência Global por Histologia
The pharmacokinetic properties of pemetrexed following single-agent administration have been evaluated in 426 cancer patients with a variety of solid tumours at doses ranging from 0.2 to 838 mg/ m2 infused over a 10-minute period.
36 entre 0, 2 e 838 mg/ m2 administradas por perfusão intravenosa de 10 minutos foi avaliada em 426 doentes oncológicos com diferentes diagnósticos de tumores sólidos.
In a study conducted in beagle dog by intravenous bolus injection for 9 months, testicular findings (degeneration/ necrosis of the seminiferous epithelium) have been observed.
Num ensaio efectuado em cães beagle por injecção endovenosa em bolus durante 9 meses, observaram- se alterações testiculares (degeneração/ necrose do epitélio seminífero).
33 Pemetrexed was not mutagenic in either the in vitro chromosome aberration test in Chinese hamster ovary cells, or the Ames test.
O pemetrexedo não demonstrou mutagenicidade quer no teste de aberração cromossómica in vitro em células ováricas de hamster chinês quer no Teste de Ames.
In the absence of compatibility studies this medicinal product must not be mixed with other medicinal products.
Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deverá ser misturado com outros medicamentos.
When prepared as directed, reconstituted and infusion solutions of ALIMTA contain no antimicrobial preservatives.
A
Chemical and physical in-use stability of reconstituted and infusion solutions of pemetrexed were demonstrated for 24 hours at refrigerated temperature or 25°C.
37 estabilidade físico- química das soluções reconstituídas e para perfusão de pemetrexedo foi demonstrada durante 24 horas a temperatura refrigerada ou a 25º C.
34 6.6 Special precautions for disposal and other handling
6. 6 Precauções especiais de conservação
Reconstitute 500-mg vials with 20 ml of sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection, without preservative, resulting in a solution containing 25 mg/ ml pemetrexed.
Reconstitua os frascos de 500 mg com 20 ml de solução injectável de Cloreto de Sódio 9 mg/ ml (0, 9%), sem conservantes, de modo a que obtenha uma solução contendo 25 mg/ ml de pemetrexedo.
35 ANNEX II
39 ANEXO II
36 A MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
2 rue du Colonel Lilly 67640 Fegersheim France
Lilly France S. A. S 2 Rue du Colonel Lilly 67640 Fegersheim França
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 2.0 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Sistema de Farmacovigilância O Titular da AIM deve assegurar que o sistema de farmacovigilância, tal como descrito na v2. 0 apresentada no Módulo 1. 8. 1 do pedido de Autorização de Introdução no Mercado, está implementado e em funcionamento antes e enquanto o medicamento estiver no mercado.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 1.2 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Plano de Gestão de Risco O Titular da AIM compromete- se a efectuar os estudos e as actividades de farmacovigilância adicionais detalhadas no Plano de Farmacovigilância, tal como acordado na versão 1. 2 do Plano de Gestão de risco (PGR) apresentado no Módulo 1. 8. 2 do pedido da Autorização de Introdução no Mercado, assim como todas as actualizações subsequentes do PGR acordadas pelo CHMP.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
De acordo com a Norma Orientadora do CHMP sobre Sistemas de Gestão de Risco para medicamentos de uso humano, o PGR actualizado deve ser submetido ao mesmo tempo que o próximo Relatório Periódico de Segurança (RPS) seguinte.
In addition, an updated RMP should be submitted: • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimization Activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA.
Além disso, deve ser submetido um PGR actualizado • Quando for recebida nova informação que possa ter impacto nas actuais Especificações de Segurança, no Plano de Farmacovigilância ou nas actividades de minimização do risco • No período de 60 dias após ter sido atingido um objectivo importante (farmacovigilância ou minimização do risco) • A pedido da EMEA
37 ANNEX III
41 ANEXO III
38 LABELLING
ROTULAGEM
39 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
43 INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
ALIMTA 100 mg powder for concentrate for solution for infusion pemetrexed
ALIMTA 100 mg, pó para concentrado para solução para perfusão Pemetrexedo
STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCE(S)
DESCRIÇÃO DA( S) SUBSTÂNCIAS ACTIVAS