qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Primary Efficacy Endpoints The primary endpoint of the trial was the skeletal morbidity period rate (SMPR).
Critérios principais de eficácia O principal critério de eficácia do ensaio foi a incidência de morbilidade óssea no período considerado (SMPR = skeletal morbidity period rate).
This was a composite endpoint which had the following skeletal related events (SREs) as sub-components:
Trata- se de um critério composto que tem as seguintes complicações ósseas (SREs = skeletal related events) como sub- componentes:
- radiotherapy to bone for treatment of fractures/ impending fractures
- radioterapia óssea para tratamento de fracturas/ fracturas iminentes
- surgery to bone for treatment of fractures
- cirurgia óssea para tratamento de fracturas
- vertebral fractures
- fracturas vertebrais
- non-vertebral fractures.
- fracturas não- vertebrais
The analysis of the SMPR was time-adjusted and considered that one or more events occurring in a single 12 week period could be potentially related.
A análise da SMPR foi ajustada ao tempo e teve em consideração o facto de uma ou mais complicações ocorridas no espaço de 12 semanas puderem estar relacionadas.
Multiple events were therefore counted only once for the purposes of the analysis.
Assim, e para efeitos da análise dos resultados, as complicações múltiplas foram incluídos apenas uma vez.
Data from this study demonstrated a significant advantage for intravenous Bondronat 6 mg over placebo in the reduction in SREs measured by the time-adjusted SMPR (p=0.004).
Os dados obtidos nestes estudos demonstraram a existência de uma vantagem significativa para o tratamento com 6 mg de Bondronat por via intravenosa, relativamente ao placebo, na diminuição dos SREs medidos pela SMPR (p=0, 004), ajustada ao tempo.
The number of SREs was also significantly reduced with Bondronat 6 mg and there was a 40% reduction in the risk of a SRE over placebo (relative risk 0.6, p = 0.003).
O número de SREs também foi reduzido significativamente com 6 mg de Bondronat tendo- se verificado uma diminuição de 40% no risco de desenvolvimento de um SRE, comparativamente com o placebo (risco relativo 0, 6, p=0, 003).
Efficacy Results (Breast Cancer Patients with Metastatic Bone Disease)
Resultados de eficácia (Doentes com cancro da mama e metástases ósseas)
All Skeletal Related Events (SREs) Placebo Bondronat 6 mg p-value n=158 n=154
Todas as complicações ósseas (SREs) Placebo Bondronat 6 mg Valor de n=158 n=154 p
SMPR (per patient year)
SMPR (por doente ano)
Number of events (per patient)
Número de
SRE relative risk
Risco relativo de SRE
Secondary Efficacy Endpoints A statistically significant improvement in bone pain score was shown for intravenous Bondronat 6 mg compared to placebo.
Critérios secundários de eficácia Observou- se uma melhoria estatisticamente significativa na pontuação da dor óssea com 6 mg de Bondronat por via intravenosa, comparativamente com a observada com o placebo.
The pain reduction was consistently below baseline throughout the entire study and accompanied by a significantly reduced use of analgesics.
A diminuição da dor manteve- se consistentemente abaixo do valor basal, ao longo de todo o estudo, e foi acompanhada de uma diminuição significativa na utilização de analgésicos.
The deterioration in Quality of Life was significantly less in Bondronat treated patients compared with placebo.
A deterioração da Qualidade de Vida foi significativamente menor nos doentes tratados com Bondronat do que a verificada com o placebo.
A tabular summary of these secondary efficacy results is presented in Table 4.
Na Tabela 4 apresenta- se um resumo dos resultados dos parâmetros secundários de eficácia.
cancer Patients with Metastatic Bone Disease)
Resultados dos critérios secundários de eficácia (doentes com cancro da mama e metástases ósseas)
Bondronat 6 mg p-value n=154
Placebo Bondronat 6 mg Valor de n=158 n=154 p
Bone pain *
Dor óssea *
Quality of Life *
Qualidade de vida *
* Mean change from baseline to last assessment.
* Alteração média entre o valor basal e o da última avaliação.
There was a marked depression of urinary markers of bone resorption (pyridinoline and deoxypyridinoline) in patients treated with Bondronat that was statistically significant compared to placebo.
Verificou- se uma depressão marcada dos marcadores urinários da reabsorção óssea (piridinolina e desoxipiridinolina) em doentes tratados com Bondronat, que foi estatisticamente significativa, comparativamente com o placebo.
In a study in 130 patients with metastatic breast cancer the safety of Bondronat infused over 1 hour or 15 minutes was compared.
A segurança de Bondronat administrado por perfusão durante 1 hora ou 15 minutos foi comparada num estudo com 130 doentes com cancro da mama metastático.
No difference was observed in the indicators of renal function.
Não foi observada diferença nos indicadores da função renal.
The overall adverse event profile of ibandronic acid following the 15 minute infusion was consistent with the known safety profile over longer infusion times and no new safety concerns were identified relating to the use of a 15 minute infusion time.
O perfil total de reacções adversas do ácido ibandrónico administrado por perfusão de 15 minutos foi consistente com o perfil de segurança conhecido para tempos de perfusão superiores, não tendo sido identificada nova informação de segurança relativa à utilização dum tempo de perfusão de 15 minutos.
A 15 minute infusion time has not been studied in cancer patients with a creatinine clearance of < 50ml/ min.
10 Não foi estudado um tempo de perfusão de 15 minutos em doentes com cancro e com depuração de creatinina < 50ml/ min.
After a 2 hour infusion of 2, 4 and 6 mg ibandronic acid pharmacokinetic parameters are dose proportional.
Após uma perfusão durante 2 horas de 2, 4 e 6 mg de ácido ibandrónico, os parâmetros farmacocinéticos demonstraram ser proporcionais à dose.
Protein binding in human plasma is
No ser humano, o volume de distribuição final aparente é de pelo menos 90 l e a dose que alcança o osso é estimada em 40- 50% da dose circulante.
10 approximately 87% at therapeutic concentrations, and thus drug-drug interaction due to displacement is unlikely.
A ligação às proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 87%, para concentrações terapêuticas, pelo que é improvável a ocorrência de interacções fármaco- fármaco devidas a deslocação.
Metabolism There is no evidence that ibandronic acid is metabolized in animals or humans.
Metabolismo Não há indícios de que o ácido ibandrónico seja metabolizado, quer nos animais quer no ser humano.
Elimination The range of observed apparent half-lives is broad and dependent on dose and assay sensitivity, but the apparent terminal half-life is generally in the range of 10-60 hours.
Eliminação O intervalo de valores observados para a semi- vida aparente é amplo e dependente da dose e da sensibilidade do método, embora a semi- vida final aparente seja geralmente da ordem das 10- 60 horas.
However, early plasma levels fall quickly, reaching 10% of peak values within 3 and 8 hours after intravenous or oral administration respectively.
No entanto, os primeiros níveis plasmáticos diminuem rapidamente, alcançando 10% dos valores máximos em 3 e 8 horas após a administração intravenosa ou oral, respectivamente.
No systemic accumulation was observed when ibandronic acid was administered intravenously once every 4 weeks for 48 weeks to patients with metastatic bone disease.
Não se observou acumulação sistémica quando se administrou ácido ibandrónico por via intravenosa, uma vez de 4 em 4 semanas, durante 48 semanas, a doentes com metástases ósseas.
Total clearance of ibandronic acid is low with average values in the range 84-160 ml/ min.
A depuração total do ácido ibandrónico é reduzida e apresenta valores médios da ordem de 84 - 160 ml/ min.
Renal clearance (about 60 ml/ min in healthy postmenopausal females) accounts for 50-60% of total clearance and is related to creatinine clearance.
A depuração renal (cerca de 60 ml/ min nas mulheres pósmenopáusicas saudáveis) contribui para 50- 60% da depuração total e está relacionada com a depuração da creatinina.
The difference between the apparent total and renal clearances is considered to reflect the uptake by bone.
Considera - se que a diferença entre a depuração total aparente e a depuração renal reflecte a absorção por parte do osso.
Pharmacokinetics in Special Populations
Farmacocinética em populações especiais
Gender Bioavailability and pharmacokinetics of ibandronic acid are similar in both men and women.
Sexo A biodisponibilidade e os parâmetros farmacocinéticos do ácido ibandrónico são similares nos homens e nas mulheres.
Race There is no evidence for clinically relevant interethnic differences between Asians and Caucasians in ibandronic acid disposition.
Raça Não há indícios da existência de qualquer diferença inter- étnica, clinicamente relevante, entre asiáticos e caucasianos, no que se refere à farmacocinética do ácido ibandrónico.
There are only very few data available on patients with African origin.
Há poucos dados disponíveis sobre doentes de origem africana.
Patients with renal impairment Exposure to ibandronic acid in patients with various degrees of renal impairment is related to creatinine clearance (CLcr).
Doentes com insuficiência renal A exposição ao ácido ibandónico em doentes com vários graus de insuficiência renal está relacionada com a depuração da creatinina (CLcr).
In clinical pharmacology trial WP18551, after a single dose intravenous administration of 6 mg (15 minutes infusion), mean AUC0-24 increased by 14% and 86%, respectively, in subjects with mild (mean estimated CLcr=68.1 mL/ min) and moderate (mean estimated CLcr=41.2 mL/ min) renal impairment compared to healthy volunteers (mean estimated CLcr=120 mL/ min).
No ensaio clínico farmacológico WP18551, após a administração intravenosa de uma dose única de 6 mg (perfusão de 15 minutos), a AUC0- 24 média aumentou 14% e 86%, respectivamente em indivíduos com insuficiência renal ligeira (média estimada de CLcr=68. 1 mL/ min) e moderada (média estimada de CLcr=41. 2 mL/ min), quando comparada com a de indivíduos saudáveis (média estimada de CLcr=120 mL/ min).
Mean Cmax was not increased in patients with mild renal impairment and increased by 12% in patients with moderate renal impairment.
A Cmax média não aumentou em doentes com insuficiência renal ligeira e aumentou 12% em doentes com insuficiência renal moderada.
There is no evidence of a reduction in tolerability associated with an increase in exposure.
Não existe evidência da diminuição da tolerabilidade associada ao aumento de exposição.
However, an adjustment in the dose or infusion time is recommended in patients being treated for the prevention of skeletal events in patients with breast cancer and bone metastases (see section 4.2).
No entanto, recomenda- se um ajuste na dose ou no tempo de perfusão em doentes com cancro da mama e metástases ósseas a serem tratados para a prevenção de complicações ósseas (ver secção 4. 2).
Patients with hepatic impairment There are no pharmacokinetic data for ibandronic acid in patients who have hepatic impairment.
11 Doentes com insuficiência hepática Não existem dados farmacocinéticos relativos ao ácido ibandrónico em doentes com insuficiência hepática.
The liver has no significant role in the clearance of ibandronic acid since it is not metabolized but is cleared by renal excretion and by uptake into bone.
O fígado não tem um papel significativo na depuração do ácido ibandrónico, uma vez que este não é metabolizado, mas sim eliminado por excreção renal e por fixação ao osso.
Therefore dosage adjustment is not necessary in patients with hepatic impairment.
Por conseguinte, não é necessário ajuste posológico em doentes com insuficiência hepática.
Further, as protein binding of ibandronic acid is approximately 87% at therapeutic concentrations, hypoproteinaemia in severe liver disease is unlikely to lead to clinically significant increases in free plasma concentration.
Além disso, uma vez que a ligação do ácido ibandrónico às proteínas é de aproximadamente 87%, para concentrações terapêuticas, é improvável que a hipoproteinemia na doença hepática grave conduza a aumentos clinicamente significativos na concentração plasmática livre.
Elderly In a multivariate analysis, age was not found to be an independent factor of any of the pharmacokinetic parameters studied.
Idosos Numa análise multivariada, a idade não se comportou como um factor independente de qualquer dos parâmetros farmacocinéticos estudados.
As renal function decreases with age, this is the only factor that should be considered (see renal impairment section).
Uma vez que a função renal diminui com a idade, este é o único factor a ter em consideração (ver a secção relativa à insuficiência renal).
Children and adolescents There are no data on the use of Bondronat in patients less than 18 years old.
Crianças e adolescentes Não existem dados sobre a utilização de Bondronat em doentes com idade inferior a 18 anos.
11 Effects in non-clinical studies were observed only at exposures sufficiently in excess of the maximum human exposure indicating little relevance to clinical use.
Foram observados efeitos em estudos não clínicos apenas para níveis de exposição suficientemente superiores à exposição máxima no ser humano, o que indica pouca relevância para a utilização clínica.
As with other bisphosphonates, the kidney was identified to be the primary target organ of systemic toxicity.
Tal como acontece com outros bifosfonatos, o rim foi identificado como o principal órgão alvo da toxicidade sistémica.
No indication of carcinogenic potential was observed.
Não se observaram indícios de potencial cancerinogénico.
Tests for genotoxicity revealed no evidence of effects on genetic activity for ibandronic acid.
Os testes de genotoxicidade não revelaram indícios da existência de actividade genética para o ácido ibandrónico.
No evidence of direct foetal toxicity or teratogenic effects were observed for ibandronic acid in intravenously treated rats and rabbits.
Não se observaram indícios de toxicidade fetal ou efeitos teratogénicos, directos, para o ácido ibandrónico em ratos e em coelhos tratados por via intravenosa.
Adverse effects of ibandronic acid in reproductive toxicity studies in the rat were those expected for this class of drug (bisphosphonates).
Os efeitos adversos do ácido ibandrónico nos estudos de toxicidade reprodutiva realizados no rato foram os esperados para esta classe de fármacos (bifosfonatos).
They include a decreased number of implantation sites, interference with natural delivery (dystocia), an increase in visceral variations (renal pelvis ureter syndrome) and teeth abnormalities in F1 offspring in rats.
Estes efeitos incluem uma diminuição do número de implantações, interferência com o desenrolar normal do parto (distocia), um aumento de alterações viscerais (síndrome ureter renal pélvico) e anomalias na dentição nas crias da geração F1, no rato.
Sodium chloride Acetic acid (99%) Sodium acetate Water for injections
Cloreto de sódio Ácido acético (99%) Acetato de sódio Água para preparações injectáveis
To avoid potential incompatibilities Bondronat concentrate for solution for infusion should only be diluted with isotonic sodium chloride solution or 5% glucose solution.
A fim de evitar potenciais incompatibilidades, Bondronat concentrado para solução para perfusão só deverá ser diluído com solução de cloreto de sódio isotónica ou com solução de glucose a 5%.
Bondronat should not be mixed with calcium containing solutions.
Bondronat não deve ser misturado com soluções que contenham cálcio.
5 years After reconstitution:
5 anos Após reconstituição:
6.4 Special precautions for storage
12 6. 4 Precauções especiais de conservação
No special precautions for storage prior to reconstitution.
O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação antes da reconstituição.
Store at 2 °C – 8 °C (in a refrigerator).
Conservar a 2ºC – 8ºC (no frigorífico).
From a microbiological point of view, the product should be used immediately.
Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 to 8 °C, unless reconstitution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Caso não seja utilizado imediatamente, o tempo e as condições de conservação antes da utilização são da responsabilidade do utilizador e não deverão ser, habitualmente, superiores a 24 horas entre 2 a 8ºC, excepto se a reconstituição tiver ocorrido em condições de assépsia controladas e validadas.
Bondronat is supplied as packs containing 1 vial (2 ml type I glass vial).
Bondronat é fornecido em embalagens contendo 1 frasco para injectáveis (frasco para injectáveis de vidro de tipo I, de 2 ml).
Date of first Authorisation:
Data da primeira Autorização:
25 June 1996
25 de Junho de 1996
Date of last renewal:
Data da última renovação:
25 June 2006
25 de Junho de 2006
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia do Medicamento (EMEA) http: // www. emea. europa. eu /.
Bondronat 50 mg Film Coated Tablets
Bondronat 50 mg comprimidos revestidos por película
Each film-coated tablet contains 50 mg of ibandronic acid (as ibandronic sodium monohydrate).
Cada comprimido revestido por película contém 50 mg de ácido ibandrónico (sob a forma de ibandronato de sódio mono- hidratado).
Bondronat tablets contain lactose and should not be administered to patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
Os comprimidos de Bondronat contêm lactose, pelo que não deverão ser administrados a doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, insuficiência em lactase de Lapp ou má absorção de glucose- galactose.
Film-coated tablets.
Comprimidos revestidos por película.
White to off-white film-coated tablets, of oblong shape engraved “ L2” on one side and “ IT” on the other side.
Comprimidos revestidos por película brancos a esbranquiçados, de forma oblonga, com a inscrição “ L2 ” num dos lados e “ IT ” no noutro.
Bondronat is indicated for the prevention of skeletal events (pathological fractures, bone complications requiring radiotherapy or surgery) in patients with breast cancer and bone metastases.
Bondronat é indicado na prevenção de complicações ósseas (fracturas patológicas, complicações ósseas que necessitem de radioterapia ou cirurgia) em doentes com cancro da mama e metástases ósseas.
The recommended dose is one 50 mg film-coated tablet daily.
A dose recomendada é de um comprimido revestido por película de 50 mg por dia.
Bondronat tablets should be taken after an overnight fast (at least 6 hours) and before the first food or drink of the day.
Os comprimidos de Bondronat devem ser ingeridos após o jejum nocturno (de pelo menos 6 horas), e antes da primeira refeição ou bebida do dia.
Medicinal products and supplements (including calcium) should similarly be avoided prior to taking Bondronat tablets.
Do mesmo modo, deve evitar- se a ingestão de medicamentos e suplementos (contendo cálcio) antes da ingestão dos comprimidos de Bondronat.
Fasting should be continued for at least 30 minutes after taking the tablet.
O jejum deve prosseguir durante pelo menos mais 30 minutos após a ingestão do comprimido.
Plain water may be taken at any time during the course of Bondronat treatment.
A ingestão de água não gaseificada pode ser feita sem restrições no decurso do tratamento com Bondronat.
- The tablets should be swallowed whole with a full glass of plain water (180 to 240 ml) while the
- Os comprimidos devem ser deglutidos inteiros com o auxílio de um copo cheio (180 a 240 ml)
patient is standing or sitting in an upright position.
de água não gaseificada, estando o doente em pé ou sentado, em posição vertical.
- Patients should not lie down for 60 minutes after taking Bondronat.
- Os doentes não se devem deitar nos 60 minutos seguintes à ingestão de Bondronat.
- Patients should not chew or suck the tablet because of a potential for oropharyngeal ulceration.
- Os doentes não devem mastigar nem chupar o comprimido devido ao potencial de ulceração
- Plain water is the only drink that should be taken with Bondronat.
- Água não gaseificada é a única bebida que deve ser tomada com Bondronat.
Please note that some mineral
De notar que
waters may have a higher concentration of calcium and therefore should not be used.
alguns tipos de água mineral podem ter uma maior concentração de cálcio, pelo que não devem ser utilizadas.
14 No dosage adjustment is necessary for patients with mild or moderate renal impairment where creatinine clearance is equal to or greater than 30 ml/ min.
Doentes com insuficiência renal Não é necessário ajuste posológico em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada, quando a depuração da creatinina for igual ou superior a 30 ml/ min.
Below 30 ml/ min creatinine clearance, the recommended dose is 50 mg once weekly.
Para valores da depuração da creatinina inferiores a 30 ml/ min, a dose recomendada é de 50 mg uma vez por semana.
See dosing instructions, above.
Ver instruções posológicas, acima.
Elderly No dose adjustment is necessary.
Idosos Não é necessário ajuste posológico.
Children and adolescents Bondronat is not recommended for patients below age 18 years due to insufficient data on safety and efficacy.
Crianças e adolescentes Bondronat não é recomendado em doentes com idade inferior a 18 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia.
Hypersensitivity to ibandronic acid or to any of the excipients.
Hipersensibilidade ao ácido ibandrónico ou a qualquer um dos excipientes.
Caution is indicated in patients with known hypersensitivity to other bisphosphonates.
Recomenda- se precaução em doentes com hipersensibilidade conhecida a outros bifosfonatos.
Hypocalcaemia and other disturbances of bone and mineral metabolism should be effectively treated before starting Bondronat therapy.
A hipocalcemia, ou qualquer outro distúrbio do metabolismo ósseo ou mineral, deve ser efectivamente corrigida antes do início da terapêutica com Bondronat.
Patients should receive supplemental calcium and/ or vitamin D if dietary intake is inadequate.
Em caso de ingestão insuficiente na dieta, o doente deve tomar suplementos de cálcio e/ ou vitamina D.
Oral bisphosphonates have been associated with dysphagia, oesophagitis and oesophageal or gastric ulcers.
Os bifosfonatos orais têm sido associados a disfagia, esofagite e úlceras esofágicas ou gástricas.
Therefore, patients should pay particular attention to the dosing instructions (see section 4.2).
Assim, os doentes devem ter particular atenção às instruções posológicas (ver secção 4. 2).
Physicians should be alert to signs or symptoms signalling a possible oesophageal reaction during therapy, and patients should be instructed to discontinue Bondronat and seek medical attention if they develop symptoms of oesophageal irritation such as new or worsening dysphagia, pain on swallowing, retrosternal pain, or heartburn.
O médico deve estar atento a sinais ou sintomas de uma eventual reacção esofágica durante o tratamento, e o doente deve ser instruído no sentido de descontinuar o Bondronat e procurar ajuda médica se desenvolver sintomas de irritação esofágica, tais como o aparecimento ou agravamento de disfagia, dor ao engolir, dor retro- esternal ou azia.
Since NSAIDS are associated with gastrointestinal irritation, caution should be taken during concomitant oral medication with Bondronat.
Uma vez que os AINEs estão associados a irritação gastrintestinal, deve ter- se precaução durante a sua administração oral concomitante com Bondronat.
Clinical studies have not shown any evidence of deterioration in renal function with long term Bondronat therapy.
Os ensaios clínicos não mostraram qualquer indício de deterioração da função renal com a terapêutica prolongada com Bondronat.
Nevertheless, according to clinical assessment of the individual patient, it is recommended that renal function, serum calcium, phosphate and magnesium should be monitored in patients treated with Bondronat.
Ainda assim, e de acordo com a avaliação clínica individual do doente, recomenda- se a monitorização da função renal e dos níveis séricos de cálcio, fosfato e magnésio, nos doentes em tratamento com Bondronat.
Bondronat tablets contain lactose and should not be administered to patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
Os comprimidos de Bondronat contêm lactose, pelo que não deverão ser administrados a doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, insuficiência em lactase de Lapp ou má - absorção de glucose- galactose.
Osteonecrosis of the jaw, generally associated with tooth extraction and/ or local infection (including osteomyelitis) has been reported in patients with cancer receiving treatment regimens including primarily intravenously administered bisphosphonates.
15 Foi reportada osteonecrose da mandíbula geralmente associada à extracção dentária e/ ou infecção local (incluindo osteomielite) em doentes com cancro tratados com regimes terapêuticos que incluíam bifosfonatos administrados inicialmente por via intravenosa.
15 While on treatment, these patients should avoid invasive dental procedures if possible.
Durante o tratamento, se possível, estes doentes devem evitar procedimentos dentários invasivos.
Drug-Food Interactions Products containing calcium and other multivalent cations (such as aluminium, magnesium, iron), including milk and food, are likely to interfere with absorption of Bondronat tablets.
Interacções fármaco- alimentos É provável que os produtos contendo cálcio e outros catiões polivalentes (tais como alumínio, magnésio ou ferro), incluindo leite e alimentos, interfiram com a absorção dos comprimidos de Bondronat.
Therefore, with such products, including food, intake must be delayed at least 30 minutes following oral administration.
Assim a ingestão destes produtos, incluindo alimentos, deve ser atrasada pelo menos 30 minutos após a administração oral de Bondronat.
Bioavailability was reduced by approximately 75% when Bondronat tablets were administered 2 hours after a standard meal.
A biodisponibilidade diminuiu aproximadamente 75% quando os comprimidos de Bondronat foram administrados 2 horas após uma refeição convencional.
Therefore, it is recommended that the tablets should be taken after an overnight fast (at least 6 hours) and fasting should continue for at least 30 minutes after the dose has been taken (see section 4.2).
Por conseguinte, recomenda- se que os comprimidos sejam ingeridos após o jejum nocturno (de pelo menos 6 horas), e o jejum deve prosseguir durante pelo menos mais 30 minutos após a ingestão do comprimido (ver secção 4. 2).
Drug-Drug Interactions When co-administered with melphalan/ prednisolone in patients with multiple myeloma, no interaction was observed.
Interacções fármaco- fármaco Não foi observada interacção com a administração concomitante com melfalam/ prednisolona, em doentes com mieloma múltiplo.
Other interaction studies in postmenopausal women have demonstrated the absence of any interaction potential with tamoxifen or hormone replacement therapy (oestrogen).
Outros estudos de interacção, realizados em mulheres pós- menopáusicas, demonstraram a ausência de qualquer interacção potencial com tamoxifeno ou terapêutica hormonal de substituição (estrogénios).
In healthy male volunteers and postmenopausal women, intravenous ranitidine caused an increase in ibandronic acid bioavailability of about 20% (which is within the normal variability of the bioavailability of ibandronic acid), probably as a result of reduced gastric acidity.
Nos voluntários saudáveis do sexo masculino e em mulheres pós- menopáusicas, a ranitidina administrada por via intravenosa originou um aumento de cerca de 20% na biodisponibilidade do ácido ibandrónico (o que está dentro da variabilidade normal da biodisponibilidade do ácido ibandrónico), provavelmente resultante da diminuição da acidez gástrica.
However, no dosage adjustment is required when Bondronat is administered with H2-antagonists or other drugs that increase gastric pH.
No entanto, não é necessário ajuste posológico quando Bondronat é administrado com antagonistas dos receptores H2 ou com outros fármacos que aumentem o pH gástrico.
In relation to disposition, no drug interactions of clinical significance are likely.
Relativamente à farmacocinética, não é provável a ocorrência de interacções medicamentosas clinicamente significativas.
The secretory pathway does not appear to include known acidic or basic transport systems involved in the excretion of other active substances.
A via de excreção não parece incluir os sistemas de transporte conhecidos, de natureza ácida ou básica, envolvidos na excreção de outras substâncias activas.
In clinical studies, Bondronat has been administered concomitantly with commonly used anticancer agents, diuretics, antibiotics and analgesics without clinically apparent interactions occurring.
16 Em ensaios clínicos, Bondronat foi administrado concomitantemente com fármacos antineoplásicos, diuréticos, antibióticos e analgésicos, utilizados habitualmente, sem que se tenha observado a ocorrência de interacções clínicas aparentes.
There are no adequate data from the use of ibandronic acid in pregnant women.
Não existem dados adequados da utilização de ácido ibandrónico na mulher grávida.
16 It is not known whether ibandronic acid is excreted in human milk.
Não se sabe se o ácido ibandrónico é excretado no leite humano.
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
The safety profile of Bondronat is derived from controlled clinical trials in the approved indication and after the oral administration of Bondronat at the recommended dose.
O perfil de segurança de Bondronat foi estabelecido em ensaios clínicos controlados, na indicação aprovada e após a administração oral de Bondronat na dose recomendada.
In the pooled database from the 2 pivotal phase III trials (286 patients treated with Bondronat 50 mg), the proportion of patients who experienced an adverse reaction with a possible or probable relationship to Bondronat was 27%.
Na base de dados conjunta dos 2 ensaios principais de fase III (286 doentes tratados com 50 mg de Bondronat), a proporção de doentes que apresentaram uma reacção adversa com uma relação possível ou provável com Bondronat foi de 27%.
Adverse reactions are ranked under heading of frequency, the most frequent first, using the following convention: very common (≥ 10%), common (≥ 1% and < 10%), uncommon (≥ 0.1% and < 1%), rare (≥ 0.01% and < 0.1%), very rare (≤ 0.01%).
As reacções adversas estão ordenadas por ordem decrescente de frequência, utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 10%), frequentes (≥ 1% e < 10%), pouco frequentes (≥ 0, 1% e < 1%), raras (≥ 0, 01% e < 0, 1%), muito raras (≤ 0, 01%).
Table 1 lists common adverse reactions from the pooled phase III trials.
A tabela 1 indica as reacções adversas frequentes do conjunto dos ensaios clínicos de Fase III.
Adverse reactions that are equally frequent in both active and placebo or more frequent in placebo-treated patients are excluded.
Foram excluídas as reacções adversas ocorridas com uma frequência semelhante para a substância activa e para o placebo, ou com uma frequência superior nos doentes tratados com placebo.
Adverse ReactionsReported Commonly and Greater than Placebo
Reacções adversas reportadas frequentemente e com uma frequência superior ao placebo
Adverse Reaction
Reacção adversa Doenças do metabolismo e da nutrição
Placebo
(%)
Bondronat 50 mg
Bondronat 50 mg diário, via oral (n=286 doentes) No.
Hypocalcaemia Gastrointestinal Disorders
Hipocalcemia Doenças gastrointestinais
Dyspepsia Nausea Abdominal Pain Oesophagitis General Disorders
Dispepsia Náuseas Dor abdominal Esofagite Perturbações gerais
Adverse drug reactions occurring at a frequency < 1%:
Reacções adversas medicamentosas que ocorreram com uma frequência < 1%:
The following list provides information on adverse drug reactions reported in study MF 4414 and MF 4434 occurring more frequently with Bondronat 50 mg than with placebo:
A lista a seguir fornece informação sobre as reacções adversas medicamentosas reportadas no estudo MF 4414 e MF 4434 que ocorreram mais frequentemente com Bondronat 50 mg do que com placebo:
Uncommon:
17 Pouco frequentes:
Blood and Lymphatic System Disorders Nervous System Disorders Gastrointestinal Disorders
Doenças do sangue e do sistema linfático Doenças do sistema nervoso Doenças gastrointestinais
anaemia paraesthesia, dysgeusia (taste perversion) haemorrage, duodenal ulcer, gastritis, dysphagia, abdominal pain, dry mouth
anemia parestesia, disgeusia (alterações do paladar) hemorragia, úlcera duodenal, gastrite, disfagia, dor abdominal, boca seca
Investigations
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Doenças renais e urinárias Perturbações gerais Exames complementares de diagnóstico
pruritus azotaemia (uraemia) chest pain, influenza-like illness, malaise, pain Blood parathyroid hormone increased
prurido azotemia (uremia) dor torácica, síndroma gripal, mal- estar, dor aumento da concentração plasmática da hormona paratiróide
17 Osteonecrosis of the jaw has been reported in patients treated by bisphosphonates.
A osteonecrose da mandíbula foi reportada em doentes tratados com bifosfonatos.
No specific information is available on the treatment of overdosage with Bondronat.
Não existem informações específicas sobre o tratamento da sobredosagem com Bondronat.
However, oral overdosage may result in upper gastrointestinal events, such as upset stomach, heartburn, oesophagitis, gastritis or ulcer.
No entanto, a sobredosagem por via oral pode dar origem a acontecimentos adversos no tracto gastrintestinal superior tais como indisposição gástrica, azia, esofagite, gastrite ou úlcera.
Milk or antacids should be given to bind Bondronat.
Deve administrar- se leite ou antiácidos para que se liguem ao Bondronat.
Owing to the risk of oesophageal irritation, vomiting should not be induced and the patient should remain fully upright.
Devido ao risco de ocorrência de irritação esofágica, não se deve induzir o vómito e o doente deve permanecer numa posição vertical.
Pharmaco-therapeutic group:
Grupo farmacoterapêutico:
Bisphosphonate, ATC Code:
Bifosfonatos, código ATC:
Ibandronic acid belongs to the bisphosphonate group of compounds which act specifically on bone.
O ácido ibandrónico pertence a um grupo de compostos designados por bifosfonatos, que actuam especificamente no osso.
Their selective action on bone tissue is based on the high affinity of bisphosphonates for bone mineral.
A sua acção selectiva no tecido ósseo baseia- se na elevada afinidade dos bifosfonatos para os minerais ósseos.
Bisphosphonates act by inhibiting osteoclast activity, although the precise mechanism is still not clear.
Os bifosfonatos actuam inibindo a actividade osteoclástica, embora o mecanismo exacto ainda não esteja claro.
In vivo, ibandronic acid prevents experimentally-induced bone destruction caused by cessation of gonadal function, retinoids, tumours or tumour extracts.
In vivo, o ácido ibandrónico previne a destruição do osso induzida experimentalmente pela supressão da função gonadal, por retinóides, tumores ou extractos de tumores.
The inhibition of endogenous bone resorption has also been documented by 45Ca kinetic studies and by the release of radioactive tetracycline previously incorporated into the skeleton.
A inibição da reabsorção óssea endógena foi também documentada em estudos cinéticos com 45Ca e pela libertação de tetraciclina radioactiva previamente incorporada no esqueleto.
At doses that were considerably higher than the pharmacologically effective doses, ibandronic acid did not have any effect on bone mineralisation.
Com doses consideravelmente superiores às doses farmacologicamente eficazes, o ácido ibandrónico não teve qualquer efeito na mineralização óssea.
Bone resorption due to malignant disease is characterized by excessive bone resorption that is not balanced with appropriate bone formation.
A reabsorção óssea associada ao cancro, caracteriza- se por uma excessiva reabsorção óssea que não é compensada pela correspondente formação de osso.
Ibandronic acid selectively inhibits osteoclast activity, reducing bone resorption and thereby reducing skeletal complications of the malignant disease.
O ácido ibandrónico inibe selectivamente a actividade osteoclástica, diminuindo a reabsorção óssea e, deste modo, reduzindo as complicações ósseas, resultantes do cancro.
Clinical studies in patients with breast cancer and bone metastases have shown that there is a dose dependent inhibitory effect on bone osteolysis, expressed by markers of bone resorption, and a dose dependent effect on skeletal events.
18 Ensaios clínicos realizados em doentes com cancro da mama e metástases ósseas mostraram que existe um efeito inibidor, dependente da dose, na osteólise óssea, que se exprime pelos marcadores da reabsorção óssea e um efeito, dependente da dose, nas complicações ósseas.
Prevention of skeletal events in patients with breast cancer and bone metastases with Bondronat 50 mg tablets was assessed in two randomized placebo controlled phase III trials with duration of 96 weeks.
A prevenção de complicações ósseas em doentes com cancro da mama e metástases ósseas, com comprimidos de 50 mg de Bondronat, foi avaliado em dois ensaios de fase III aleatorizados, controlados por placebo, com duração de 96 semanas.
Female patients with breast cancer and radiologically confirmed bone metastases were randomised to receive placebo (277 patients) or 50 mg Bondronat (287 patients).
As doentes com cancro da mama e com metástases ósseas confirmadas por exame radiológico, foram distribuídas aleatoriamente para receber placebo (277 doentes) ou 50 mg de Bondronat (287 doentes).
The results from these trials are summarised below.
Os resultados destes ensaios estão resumidos a seguir.
Primary Efficacy Endpoints The primary endpoint of the trials was the skeletal morbidity period rate (SMPR).
Critérios principais de eficácia (primary endpoints) O principal critério de eficácia dos ensaios foi a incidência de morbilidade óssea no período considerado (SMPR = skeletal morbidity period rate).
- non-vertebral fractures
- fracturas não- vertebrais
18 The analysis of the SMPR was time-adjusted and considered that one or more events occurring in a single 12 week period could be potentially related.
A análise da SMPR foi ajustada ao tempo e teve em consideração o facto de que a ocorrência de uma ou mais complicações no espaço de 12 semanas poderem estar relacionados.
Multiple events were therefore, counted only once in any given 12 week period for the purposes of the analysis.
Por conseguinte, e para efeitos da análise dos resultados, as complicações múltiplas foram incluídas apenas uma vez, em qualquer período de 12 semanas.
Pooled data from these studies demonstrated a significant advantage for Bondronat 50 mg p. o. over placebo in the reduction in SREs measured by the SMPR (p=0.041).
O conjunto dos dados obtidos nestes estudos demonstrou a existência de uma vantagem significativa para o Bondronat 50 mg, por via oral, relativamente ao placebo, na diminuição dos SRE medidos pela SMPR (p=0, 041).
There was also a 38% reduction in the risk of developing an SRE for Bondronat treated patients when compared with placebo (relative risk 0.62, p=0.003).
Verificou- se ainda uma diminuição de 38% no risco de desenvolvimento de um SRE em doentes tratados com Bondronat, comparativamente com o observado para o placebo (risco relativo 0, 62, p=0, 003).
All Skeletal Related Events (SREs) Placebo Bondronat 50 mg p-value n=277 n=287
Todas as complicações ósseas (SREs) Placebo Bondronat 50 mg Valor de n=277 n=287 p
Secondary Efficacy Endpoints A statistically significant improvement in bone pain score was shown for Bondronat 50 mg compared to placebo.
Critérios secundários de eficácia (secondary endpoints) Observou- se uma melhoria estatisticamente significativa na pontuação da dor óssea com 50 mg de Bondronat comparativamente com o placebo.
The pain reduction was consistently below baseline throughout the entire study and accompanied by a significantly reduced use of analgesics compared to placebo.
A diminuição da dor manteve- se consistentemente abaixo do valor basal, ao longo de todo o estudo, e foi acompanhada de uma diminuição significativa na utilização de analgésicos, comparativamente com o placebo.
The deterioration in Quality of Life and WHO performance status was significantly less in Bondronat treated patients compared with placebo.
A deterioração da Qualidade de Vida e da capacidade funcional de acordo com a OMS, foi significativamente menor nos doentes tratados com Bondronat do que a verificada com o placebo.
Urinary concentrations of the bone resorption marker CTx (C-terminal telopeptide released from Type I collagen) were significantly reduced in the Bondronat group compared to placebo.
A concentração urinária do marcador da reabsorção óssea CTx (telopéptido C- terminal, libertado a partir do colagéneo do tipo I) diminuiu significativamente no grupo tratado com Bondronat comparativamente com a do grupo placebo.
A tabular summary of the secondary efficacy results is presented in Table 3.
Esta diminuição nos níveis urinários do CTx relacionou- se, de forma significativa, com o principal critério de eficácia, a SMPR (análise estatística de Kendall- tau- b, p < 0, 001).
Table 3
Na Tabela 3 apresenta- se um resumo dos resultados dos parâmetros secundários da eficácia.
Secondary Efficacy Results (Breast Disease)
19 Tabela 3
Cancer Patients with Metastatic Bone
Resultados dos critérios secundários de eficácia (doentes com cancro da mama e metástases ósseas)
Bondronat 50 mg p-value n=287
Placebo Bondronat 50 mg Valor de n=277 n=287 p
-0.10 p=0.001
0, 20 - 0, 10 p=0, 001
WHO performance score *
Índice de performance da OMS *
Urinary CTx **
CTx urinário **
* Mean change from baseline to last assessment. ** Median change from baseline to last assessment
* Alteração média entre o valor basal e o da última avaliação. ** Mediana da alteração entre o valor basal e o da última avaliação.
Absorption The absorption of ibandronic acid in the upper gastrointestinal tract is rapid after oral administration.
Absorção A absorção do ácido ibandrónico na porção superior do tracto gastrintestinal, após administração oral, é rápida.
Maximum observed plasma concentrations were reached within 0.5 to 2 hours (median 1 hour) in the fasted state and absolute bioavailability was about 0.6%.
A concentração plasmática máxima observada foi alcançada em 0, 5 a 2 horas (1 hora, em média), em jejum, e a biodisponibilidade absoluta foi de cerca de 0, 6%.
The extent of absorption is impaired when taken together with food or beverages (other than plain water).
A extensão da absorção diminui quando o ácido ibandrónico é administrado juntamente com alimentos ou bebidas (excepto água não gaseificada).
Bioavailability is reduced by about 90% when ibandronic acid is administered with a standard breakfast in comparison with bioavailability seen in fasted subjects.
A biodisponibilidade diminui em cerca de 90% quando o ácido ibandrónico é administrado com um pequeno almoço convencional, comparativamente com a que se verifica com os indivíduos em jejum.
When taken 30 minutes before a meal, the reduction in
Quando ingerido 30 minutos antes de uma refeição, a diminuição da biodisponibilidade é aproximadamente de 30%.
There is no meaningful reduction in bioavailability provided ibandronic acid is taken 60 minutes before a meal.
Não se verifica uma diminuição significativa na biodisponibilidade desde que o ácido ibandrónico seja tomado 60 minutos antes de uma refeição.
Therefore, it is recommended that the tablets should be taken after an overnight fast (minimum 6 hours) and fasting should continue for at least 30 minutes after the dose has been taken (see Section 4.2).
Por conseguinte, recomenda- se que os comprimidos sejam ingeridos depois do jejum nocturno (no mínimo de 6 horas) e que o doente continue em jejum durante pelo menos mais 30 minutos após a ingestão da dose (ver secção 4. 2).
Protein binding in human plasma is approximately 87% at therapeutic concentrations, and thus drug-drug interaction due to displacement is unlikely.
A ligação às proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 87%, para concentrações terapêuticas, pelo que é improvável a ocorrência de interacções fármaco- fármaco devidas a deslocação.
Elimination The absorbed fraction of ibandronic acid is removed from the circulation via bone absorption (estimated to be 40-50%) and the remainder is eliminated unchanged by the kidney.
Eliminação A fracção absorvida do ácido ibandrónico é removida da circulação pela retenção óssea (estimada em 40- 50%) sendo o restante eliminado inalterado pelo rim.
The unabsorbed fraction of ibandronic acid is eliminated unchanged in the faeces.
A fracção não absorvida do ácido ibandrónico é eliminada inalterada nas fezes.
The range of observed apparent half-lives is broad and dependent on dose and assay sensitivity, but the apparent terminal half-life is generally in the range of 10-60 hours.
O intervalo de valores observados para a semi- vida aparente é amplo e dependente da dose e da sensibilidade do método, embora a semi- vida final aparente seja geralmente da ordem das 10- 60 horas.
Renal clearance (about 60 ml/ min in healthy postmenopausal females) accounts for 50-60% of total clearance and is related to creatinine clearance.
A depuração renal (cerca de 60 ml/ min nas mulheres pós- menopáusicas saudáveis)
The difference between the apparent total and renal clearances is considered to reflect the uptake by bone.
Considera - se que a diferença entre a depuração total aparente e depuração renal reflecte a absorção por parte do osso.
Race There is no evidence for clinically relevant interethnic differences between Asians and Caucasians in ibandronic acid disposition.
Raça Não há indícios da existência de diferença inter- étnica, clinicamente relevante, entre asiáticos e caucasianos, no que se refere à farmacocinética do ácido ibandrónico.
Patients with renal impairment Renal clearance of ibandronic acid in patients with various degrees of renal impairment is linearly related to creatinine clearance (CLcr).
Doentes com insuficiência renal A depuração renal do ácido ibandrónico em doentes com diversos graus de insuficiência renal está relacionada, de forma linear, com a depuração da creatinina (Clcr).
No dosage adjustment is necessary for patients with mild or moderate renal impairment (CLcr > 30 ml/ min).
Não é necessário ajuste posológico em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada (CLcr ≥ 30 ml/ min).
Subjects with severe renal impairment (CLcr ≤ 30 ml/ min) receiving oral administration of 10 mg ibandronic acid daily for 21 days, had 2-3 fold higher plasma concentrations than subjects with normal renal function.
Os indivíduos com insuficiência renal grave (CLcr < 30 ml/ min), a receber administração diária oral de 10 mg de ácido ibandrónico, durante 21 dias, apresentaram concentrações plasmáticas 2- 3 vezes mais elevadas do que os indivíduos com função renal normal.
Total clearance of ibandronic acid was reduced to 44 ml/ min in the subjects with severe renal impairment.
A depuração total do ácido ibandrónico diminuiu para 44 ml/ min nos indivíduos com insuficiência renal grave.
After intravenous administration of 0.5 mg, total, renal, and non-renal clearances decreased by 67%, 77% and 50%, respectively, in subjects with severe renal impairment.
Após administração intravenosa de 0, 5 mg, a depuração total, renal e não- renal diminuíram em 67%, 77% e 50%, respectivamente, em indivíduos com insuficiência renal grave.
However, there was no reduction in tolerability associated with the increase in exposure.
No entanto, não se registou diminuição na tolerabilidade associada ao aumento da exposição.