qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
- the scope of the referral was to agree on a summary of Products Characteristics in view of the
- o objectivo do recurso era chegar a um acordo quanto ao Resumo das
teratogenic risk,
Características do Medicamento face ao risco teratogénico,
- the Summary of Products Characteristic proposed by the applicant has been assessed based on the
- o Resumo das Características do Medicamento proposto pelo requerente foi
documentation submitted including the proposal for a pregnancy prevention programme and the scientific discussion within the Committee, the CPMP has recommended the granting of the Marketing Authorisation with amendments of the Summary of Products Characteristics.
avaliado com base na documentação apresentada, incluindo a proposta de um programa de prevenção da gravidez, e na discussão científica no seio do Comité, o CPMP recomendou a concessão da autorização de introdução no mercado com alterações do resumo das Características do Medicamento.
The Summary of Product Characteristics is set out in Annex III for Isotretinoin / Lurantal / Trivane / Rexidal / Scheritonin (see Annex I).
O Resumo das Características do medicamento consta do Anexo III para Isotretinoína / Lurantal / Trivane / Rexidal / Scheritonin (ver Anexo I)
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< Isotretinoin > < Scheritonin > < Rexidal > < Lurantal > < Trivane > < 5mg > < 10mg > < 20mg > Soft Capsules
< Isotretinoína > < Scheritonin > < Rexidal > < Lurantal > < Trivane > < 5mg > < 10mg > < 20mg > Cápsulas moles
< Each soft capsule contains isotretinoin 5 mg. >
< Cada cápsula mole contém 5 mg de isotretinoína. >
< Each soft capsule contains isotretinoin 10 mg. >
< Cada cápsula mole contém 10 mg de isotretinoína. >
< Each soft capsule contains isotretinoin 20 mg. >
< Cada cápsula mole contém 20 mg de isotretinoína. >
Capsule, soft.
Cápsula, mole.
< Each capsule has a bi-coloured red/brown and cream shell with a bright yellow/orange fill and is printed on one side with the logo “I5” >
< Cada cápsula possui um invólucro bicolor vermelho/ castanho e creme com enchimento amarelo/ laranja claro e tem impresso num dos lados o logotipo “ I5 ” >
< Each capsule has a reddish/brown shell with a bright yellow/orange fill and is printed on one side with the logo “I10” >
< Cada cápsula possui um invólucro bicolor avermelhado/ castanho com enchimento amarelo/ laranja claro e tem impresso num dos lados o logotipo “ I10 ” >
< Each capsule has a bi-coloured opaque red/brown and cream shell with a bright yellow/orange fill and is printed on one side with the logo “I20” >
< Cada cápsula possui um invólucro bicolor vermelho/ castanho opaco e creme com enchimento amarelo/ laranja claro e tem impresso num dos lados o logotipo “ I20 ” >
Severe forms of acne (such as nodular or conglobate acne or acne at risk of permanent scarring) resistant to adequate courses of standard therapy with systemic antibacterials and topical therapy.
Formas graves de acne (tais como acne nódulo- quística, acne conglobata ou acne com risco de formação de cicatrizes permanentes) resistente a ciclos adequados de terapêutica convencional com antibioterapia sistémica e terapêutica tópica.
Isotretinoin should only be prescribed by or under the supervision of physicians with expertise in the use of systemic retinoids for the treatment of severe acne and a full understanding of the risks of isotretinoin therapy and monitoring requirements.
A isotretinoína só deve ser prescrita por, ou sob a supervisão de, médicos com experiência na utilização de retinóides por via sistémica no tratamento de acne grave e com plena consciência dos riscos da terapêutica com isotretinoína, bem como dos requisitos de monitorização.
The capsules should be taken with food once or twice daily.
As cápsulas devem ser ingeridas com alimentos, uma ou duas vezes ao dia.
Adults including adolescents and the elderly:
Adultos incluindo adolescentes e idosos:
Isotretinoin therapy should be started at a dose of 0.5 mg/ kg daily.
A terapêutica com isotretinoína deve ser iniciada com uma dose diária de 0, 5 mg/ kg.
This necessitates individual dosage adjustment during therapy.
A resposta terapêutica à isotretinoína e alguns dos seus efeitos indesejáveis estão relacionados com a dose e variam de doente para doente.
Long-term remission and relapse rates are more closely related to the total dose administered than to either duration of treatment or daily dose.
Tal exige que, durante a terapêutica, se façam ajustes individuais da posologia.
It has been shown that no substantial additional benefit is to be expected beyond a cumulative treatment dose of 120-150 mg/ kg.
Para a maioria dos doentes, a dose varia entre 0, 5 e 1, 0 mg/ kg por dia.
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Foi demonstrado que não é de esperar benefícios adicionais substanciais com doses superiores a uma dose cumulativa de tratamento de 120- 150 mg/ kg.
on the individual daily dose.
A duração do tratamento dependerá da dose diária individual.
In the majority of patients, complete clearing of the acne is obtained with a single treatment course.
Na maioria dos doentes, consegue- se a remissão completa da acne com um único ciclo de tratamento.
In the event of a definite relapse a further course of isotretinoin therapy may be considered using the same daily dose and cumulative treatment dose.
Nos casos em que for observada uma recaída definitiva poder- se- á considerar um novo ciclo de tratamento com isotretinoína utilizando a mesma dose diária e cumulativa do tratamento anterior.
As further improvement of the acne can be observed up to 8 weeks after discontinuation of treatment, a further course of treatment should not be considered until at least this period has elapsed.
Uma vez que se podem observar melhorias adicionais da acne até 8 semanas após a interrupção do tratamento, não se deve considerar a hipótese de um novo ciclo de tratamento até ter decorrido, pelo menos, este período de tempo.
10 mg/ day).
Doentes com insuficiência renal grave Em doentes com insuficiência renal grave, o tratamento deverá ser iniciado com uma dose inferior (por exemplo, 10 mg/ dia).
The dose should then be increased up to 1mg/ kg/ day or until the patient is receiving the maximum tolerated dose (see section 4.4 “ Special warnings and special precautions for use).
A dose deverá, depois, ser aumentada até 1mg/ kg/ dia ou até o doente estar a receber a dose máxima tolerada (ver secção 4. 4 "Advertências e precauções especiais de utilização").
Children Isotretinoin is not indicated for the treatment of prepubertal acne and is not recommended in patients less than 12 years of age.
Crianças A isotretinoína não está indicada para o tratamento da acne antes da puberdade nem está recomendada em doentes com idade inferior a 12 anos.
Patients with intolerance In patients who show severe intolerance to the recommended dose, treatment may be continued at a lower dose with the consequences of a longer therapy duration and a higher risk of relapse.
Doentes com intolerância Em doentes que apresentem intolerância grave à dose recomendada, o tratamento pode prosseguir com uma dose inferior, o que se reflectirá num prolongamento da terapêutica e num risco acrescido de recidiva.
In order to achieve the maximum possible efficacy in these patients the dose should normally be continued at the highest tolerated dose.
A fim de se conseguir a máxima eficácia possível nestes doentes, dever- se- á continuar normalmente o tratamento com a dose máxima tolerada.
Isotretinoin is contraindicated in women who are pregnant or breastfeeding.
A isotretinoína está contra- indicada em mulheres grávidas ou a amamentar.
(see section 4.6 “ Pregnancy and lactation”).
(ver Secção 4. 6 “ Gravidez e aleitamento ”).
Isotretinoin is contraindicated in women of childbearing potential unless all of the conditions of the Pregnancy Prevention Programme are met (see section 4.4 “ Special warnings and special precautions for use”).
A isotretinoína está contra- indicada em mulheres em idade fértil a menos que sejam respeitadas todas as condições do programa de prevenção da gravidez (ver secção 4. 4 “ Advertências e precauções especiais de utilização ”).
Isotretinoin is also contraindicated in patients • With hepatic insufficiency • With excessively elevated blood lipid values • With hypervitaminosis A • With hypersensitivity to isotretinoin or to any of the excipients • Receiving concomitant treatment with tetracyclines (see section 4.5 “ Interaction with other medicinal products and other forms of interactions”)
A isotretinoína está também contra- indicada em doentes • Com insuficiência hepática • Com valores de lípidos no sangue excessivamente elevados • Com hipervitaminose A • Com hipersensibilidade à isotretinoína ou a qualquer um dos excipientes • Em tratamento concomitante com tetraciclinas (ver secção 4. 5 “ Interacções medicamentosas e outras formas de interacção ”)
Pregnancy Prevention Programme
Programa de prevenção da gravidez
Isotretinoin is contraindicated in women of childbearing potential unless all of the following conditions of the Pregnancy Prevention Programme are met: • She has severe acne (such as nodular or conglobate acne or acne at risk of permanent scarring) resistant to adequate courses of standard therapy with systemic antibacterials and topical therapy (see section 4.1 “ Therapeutic indications”). • She understands the teratogenic risk. • She understands the need for rigorous follow-up, on a monthly basis.
• A doente apresenta formas graves de acne (tal como acne nódulo- quístico, acne conglobata ou acne com risco de formação de cicatrizes permanentes) resistente a ciclos adequados de
EMEA/ CPMP/ 2811/ 03
EMEA 2003 EMEA/ CPMP/ 2811/ 03 terapêutica convencional com antibioterapia “ Indicações terapêuticas ”). • A doente compreende o risco teratogénico.
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• She understands and accepts the need for effective contraception, without interruption, 1 month before starting treatment, throughout the duration of treatment and 1 month after the end of treatment.
• A doente compreende a necessidade de um seguimento mensal rigoroso. • A doente compreende e aceita a necessidade de efectuar uma contracepção eficaz, sem interrupção, 1 mês antes de iniciar o tratamento, durante todo o tratamento e no mês que se segue ao tratamento.
At least one and preferably two complementary forms of contraception including a barrier method should be used. • Even if she has amenorrhea she must follow all of the advice on effective contraception. • She should be capable of complying with effective contraceptive measures. • She is informed and understands the potential consequences of pregnancy and the need to rapidly consult if there is a risk of pregnancy. • She understands the need and accepts to undergo pregnancy testing before, during and 5 weeks after the end of treatment. • She has acknowledged that she has understood the hazards and necessary precautions associated with the use of isotretinoin.
Deve utilizar- se pelo menos um, e de preferência dois, métodos de contracepção complementares, incluindo um método de barreira. • Mesmo que a doente seja amenorreica, deverá seguir todas as recomendações sobre uma contracepção eficaz. • A doente deverá ser capaz de cumprir todas as medidas de contracepção eficazes. • A doente conhece e compreende as consequências potenciais de uma gravidez, bem como a necessidade de consultar imediatamente o médico se houver risco de gravidez. • A doente compreende a necessidade e aceita submeter- se a um teste de gravidez antes do início, durante o tratamento e 5 semanas após este ter terminado. • A doente compreende os riscos e as precauções necessárias associadas à utilização da isotretinoína.
These conditions also concern women who are not currently sexually active unless the prescriber considers that there are compelling reasons to indicate that there is no risk of pregnancy.
Estas medidas deverão também ser cumpridas por mulheres que não sejam, à data, sexualmente activa a menos que o médico que prescreve o medicamento considere que existem razões determinantes que indiquem a ausência de risco de ocorrência de gravidez.
The prescriber must ensure that: • The patient complies with the conditions for pregnancy prevention as listed above, including confirmation that she has an adequate level of understanding. • The patient has acknowledged the aforementioned conditions. • The patient has used at least one and preferably two methods of effective contraception including a barrier method for at least 1 month prior to starting treatment and is continuing to use effective contraception throughout the treatment period and for at least 1 month after cessation of treatment. • Negative pregnancy test results have been obtained before, during and 5 weeks after the end of treatment.
O Médico deve garantir que: • A doente cumpre as condições necessárias à prevenção da gravidez conforme acima descritas, incluindo a confirmação de que possui um nível de compreensão adequado. • A doente confirma ter tomado conhecimento e aceite as condições acima mencionadas. • A doente utiliza pelo menos um, mas de preferência dois, métodos de contracepção eficazes, incluindo um método de barreira, durante, pelo menos, um mês antes do início do tratamento, prosseguindo o uso de um método de contracepção eficaz ao longo de todo o período de tratamento e durante, pelo menos, um mês depois de terminado o tratamento. • Foram obtidos resultados negativos de testes de gravidez realizados antes, durante o tratamento e 5 semanas após o final do tratamento.
The dates and results of pregnancy tests should be documented.
As datas e os resultados dos testes de gravidez deverão ser registadas.
Contraception Female patients must be provided with comprehensive information on pregnancy prevention and should be referred for contraceptive advice if they are not using effective contraception.
Contracepção Dever- se- á fornecer às doentes informações completas relativamente à prevenção da gravidez e estas deverão ser encaminhadas para aconselhamento sobre contracepção com um especialista se não estiverem a utilizar um método de contracepção eficaz.
As a minimum requirement, female patients at potential risk of pregnancy must use at least one effective method of contraception.
Como requisito mínimo, as doentes do sexo feminino que possam vir a engravidar têm que utilizar, pelo menos, um método eficaz de contracepção.
Preferably the patient should use two complementary forms of contraception including a barrier method.
De preferência, as doentes devem utilizar dois métodos de contracepção complementares, incluindo um método de barreira.
Contraception should be continued for at least 1 month after stopping treatment with isotretinoin, even in patients with amenorrhea.
A contracepção deverá ser mantida durante, pelo menos, 1 mês após interrupção do tratamento com isotretinoína, mesmo em doentes amenorreicas.
Pregnancy testing According to local practice, medically supervised pregnancy tests with a minimum sensitivity of 25mIU/ mL are recommended to be performed in the first 3 days of the menstrual cylce, as follows.
Testes de gravidez De acordo com a prática clínica local, devem realizar- se testes de gravidez com uma sensibilidade mínima de 25mUI/ ml, nos 3 primeiros dias do ciclo menstrual, sob supervisão médica, do seguinte modo.
The prescriber should educate the patient about contraception.
Antes de iniciar a terapêutica:
A medically supervised pregnancy test should also be performed during the consultation when isotretinoin is prescribed or in the 3 days prior to the visit to the prescriber, and should have been delayed until the patient had been using effective contraception for at least 1 month.
A fim de excluir a possibilidade de uma gravidez antes de iniciar a contracepção, recomenda- se a realização de um teste de gravidez inicial sob supervisão médica, cuja data e resultado deverão ser registados.
This test should ensure the patient is not pregnant when she starts treatment with isotretinoin.
Em doentes que não tenham menstruações regulares a altura em que esse teste de gravidez
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Este teste deverá garantir que a doente não está grávida quando inicia o tratamento com isotretinoína.
amenorrhea).
A necessidade de se realizarem todos os meses testes de gravidez, sob supervisão médica, deverá ser determinada em conformidade com a prática clínica local, tendo em consideração a actividade sexual da doente e os seus antecedentes menstruais recentes (alterações menstruais, menstruações não ocorridas ou amenorreia).
Where indicated, follow-up pregnancy tests should be performed on the day of the prescribing visit or in the 3 days prior to the visit to the prescriber.
Quando for indicado, dever- se- ão realizar testes de gravidez no dia da consulta de prescrição ou nos 3 dias que antecedem essa consulta.
End of treatment Five weeks after stopping treatment, women should undergo a final pregnancy test to exclude pregnancy.
Fim do tratamento Cinco semanas após o final do tratamento, as mulheres devem efectuar um último teste de gravidez no sentido de excluir uma gravidez.
Prescribing and dispensing restrictions Prescriptions of isotretinoin for women of childbearing potential should be limited to 30 days of treatment and continuation of treatment requires a new prescription.
Restrições à prescrição e dispensa As prescrições de isotretinoína a mulheres em idade fértil dever- se- ão limitar a 30 dias de tratamento, sendo necessária nova prescrição para a continuação do tratamento.
Ideally, pregnancy testing, issuing a prescription and dispensing of isotretinoin should occur on the same day.
Idealmente a realização de um teste de gravidez, a prescrição e dispensa da isotretinoína deverão ocorrer no mesmo dia.
Dispensing of isotretinoin should occur within a maximum of 7 days of the prescription.
A dispensa da isotretinoína deverá verificar- se no prazo máximo de 7 dias após a prescrição.
Male patients There is no evidence to suggest that the fertility or offspring of male patients will be affected by them taking isotretinoin.
Doentes do sexo masculino Não existem indícios que sugiram que a fertilidade ou a descendência de doentes do sexo masculino em tratamento com a isotretinoína seja afectada.
However, male patients should be reminded that they must not share their medication with anyone, particularly not females.
No entanto, dever- se- á recordar aos doentes do sexo masculino que não deverão partilhar a sua medicação com outras pessoas, em particular as do sexo feminino.
Patients should not donate blood during therapy and for 1 month following discontinuation of isotretinoin because of the potential risk to the foetus of a pregnant transfusion recipient.
Outras precauções Os doentes devem ser instruídos no sentido de nunca fornecerem este medicamento a outras pessoas e de devolverem ao farmacêutico, no final do tratamento, todas as cápsulas que não forem utilizadas.
Full patient information about the teratogenic risk and the strict pregnancy prevention measures as specified in the Pregnancy Prevention Programme should be given by the physician to all patients, both male and female.
Os doentes não devem doar sangue durante o tratamento nem no mês seguinte à descontinuação da isotretinoína devido ao risco potencial para o feto de uma receptora dessa transfusão grávida.
Particular care needs to taken in patients with a history of depression and all patients should be monitored for signs depression and referred for appropriate treatment if necessary.
Material educacional De modo a ajudar os médicos, os farmacêuticos e os doentes a evitar a exposição fetal à isotretinoína, o Titular da Autorização de Introdução no Mercado fornecerá material educativo de modo a reforçar as advertências sobre a teratogenicidade da isotretinoína, a proporcionar aconselhamento sobre contracepção antes do início do tratamento e a proporcionar orientação sobre a necessidade da realização dos testes de gravidez.
Where necessary a sun-protection product with a high protection factor of at least SPF 15 should be used.
O Médico deverá fornecer, a todos os doentes do sexo masculino e feminino, informações completas sobre o risco teratogénico e as medidas rigorosas de prevenção de gravidez conforme especificadas no Programa de Prevenção da Gravidez.
Aggressive chemical dermabrasion and cutaneous laser treatment should be avoided in patients on isotretinoin for a period of 5-6 months after the end of the treatment because of the risk of hypertrophic scarring in atypical areas and more rarely post inflammatory hyper or hypopigmentation
Perturbações do foro psiquiátrico Foram notificados casos de depressão, sintomas psicóticos e, raramente, tentativas de suicídio e suicídio, em doentes tratados com isotretinoína (ver secção 4. 8 “ Efeitos indesejáveis ”).
Wax depilation should be avoided in patients on isotretinoin for at least a period of 6 months after treatment because of the risk of epidermal stripping.
Devem ser tomadas precauções especiais em doentes com antecedentes de depressão, devendo todos os doentes ser monitorizados quanto a sinais de depressão e serem encaminhados para tratamento adequado, se
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necessário.
Concurrent administration of isotretinoin with topical keratolytic or exfoliative anti-acne agents should be avoided as local irritation may increase.
No entanto, a interrupção do tratamento com isotretinoína poderá ser insuficiente para aliviar os sintomas, podendo ser necessário recorrer a uma avaliação psiquiátrica ou psicológica mais aprofundada.
Patients should be advised to use a skin moisturising ointment or cream and a lip balm from the start of treatment as isotretinoin is likely to cause dryness of the skin and lips.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Ocasionalmente observa- se exacerbação aguda da acne no período inicial de tratamento que se resolve com a continuação do tratamento, habitualmente em 7 a 10 dias, sem necessidade, normalmente, de ajuste da dose.
Dry eyes can be helped by the application of a lubricating eye ointment or by the application of tear replacement therapy.
Deve evitar- se a exposição prolongada ao sol ou a radiação UV.
Intolerance to contact lenses may occur which may necessitate the patient to wear glasses during treatment.
Em caso de necessidade deve aplicar - se um protector solar com um índice de protecção elevado de, pelo menos, 15.
Decreased night vision has also been reported and the onset in some patients was sudden (see section 4.7 “ Effects on ability to drive and to use machines”).
Deve evitar- se a dermoabrasão agressiva ou o tratamento com laser em doentes em tratamento a com isotretinoína durante um período de 5 a 6 meses após o final do tratamento, devido ao risco de formação de cicatrizes hipertróficas em áreas atípicas bem como, mais raramente, de hiper ou hipo - pigmentação pós- inflamatória nas áreas tratadas.
Withdrawal of isotretinoin may be necessary.
A depilação com cera deve ser evitada em doentes em tratamento com isotretinoína, bem como durante um período de, pelo menos, 6 meses após o final do tratamento, devido ao risco de lesões na epiderme.
Musculo-skeletal and connective tissue disorders Myalgia, arthralgia and increased serum creatine phosphokinase values have been reported in patients receiving isotretinoin, particularly in those undertaking vigorous physical activity (see section 4.8 “ Undesirable effects”).
Deve evitar- se a administração concomitante de isotretinoína com agentes anti- acneicos tópicos, de acção queratolítica uma vez que a irritação local poderá aumentar.
Bone changes including premature epiphyseal closure, hyperostosis, and calcification of tendons and ligaments have occurred after several years of administration at very high doses for treating disorders of keratinisation.
Deve aconselhar- se os doentes a utilizarem um creme ou ungento para a hidratação da pele, bem como um baton para os lábios desde o início do tratamento, uma vez que é provável que a isotretinoína cause secura da pele e dos lábios.
Benign intracranial hypertension Cases of benign intracranial hypertension have been reported, some of which involved concomitant use of tetracyclines (see sections 4.3 “ Contraindications” and 4.5 “ Interactions with other medicinal products and other forms of interaction”).
Afecções oculares A secura ocular, a opacidade da córnea, a diminuição da visão nocturna e a queratite são situações que que se resolvem, naturalmente, com a descontinuação da terapêutica.
Signs and symptoms of benign intracranial hypertension include headache, nausea and vomiting, visual disturbances and papilloedema.
A secura ocular pode ser aliviada pela aplicação de um unguento lubrificante para os olhos ou de lágrimas artificiais.
Patients who develop benign intracranial hypertension should discontinue isotretinoin immediately.
Poderá ocorrer intolerância às lentes de contacto que obrigue o doente a utilizar óculos durante o tratamento.
Hepatobiliary disorders Liver enzymes should be checked before treatment, 1 month after the start of treatment, and subsequently at 3 monthly intervals unless more frequent monitoring is clinically indicated.
Também foram notificados casos de diminuição da visão nocturna, com aparecimento súbito em alguns doentes (ver secção 4. 7 “ Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas ”).
Transient and reversible increases in liver transaminases have been reported.
Os doentes que apresentem dificuldades de visão deverão consultar um oftalmologista.
In many cases these changes have been within the normal range and values have returned to baseline levels during treatment.
Pode ser necessária suspenção do tratamento com isotretinoína.
However, in the event of persistent clinically relevant elevation of transaminase levels, reduction of the dose or discontinuation of treatment should be considered.
Afecções musculosqueléticos e dos tecidos conjuntivos Foram notificados casos de mialgia, artralgia e aumento dos valores plasmáticos da creatina - fosfoquinase em doentes tratados com isotretinoína, especialmente naqueles que praticam actividades físicas intensas (ver secção 4. 8 “ Efeitos indesejáveis ”).
Therefore, isotretinoin can be given to patients with renal insufficiency.
Ocorreram alterações ósseas incluindo encerramento prematuro das epífises, hiperostose e calcificação de tendões e ligamentos, após vários anos de administração de doses muito elevadas para o tratamento de distúrbios da queratinização.
However, it is recommended that patients are started on a low dose and titrated up to the maximum tolerated dose (see section 4.2 Posology and Method of Administration).
Habitualmente, a dose, a duração do tratamento e a dose cumulativa total nestes doentes excederam, geralmente, em muito as recomendações para o tratamento da acne.
Lipid Metabolism Serum lipids (fasting values) should be checked before treatment, 1 month after the start of treatment, and subsequently at 3 monthly intervals unless more frequent monitoring is clinically indicated.
Hipertensão intracraniana benigna Foram notificados casos de hipertensão intracraniana benigna, alguns das quais envolvendo a utilização concomitante de tetraciclinas (ver as secções 4. 3 “ Contra- indicações ” e 4. 5 “ Interacções medicamentosas e outras formas de interacção ”).
Elevated serum lipid values usually return to normal on reduction of the dose or discontinuation of treatment and may also respond to dietary measures.
Os sinais e sintomas de hipertensão intracraniana incluem cefaleias, náuseas e vómitos, distúrbios visuais e papiloedema.
Isotretinoin has been associated with an increase in plasma triglyceride levels.
Os doentes que desenvolvam hipertensão intracraniana benigna devem descontinuar imediatamente o tratamento com isotretinoína.
Isotretinoin should be discontinued if hypertriglyceridaemia cannot be controlled at an acceptable level or if symptoms of
Afecções hepatobiliares
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No entanto, em caso de uma elevação persistente e clinicamente relevante dos níveis das transaminases, dever- se- á considerar a redução da dose ou a descontinuação do tratamento.
pancreatitis occur (see section 4.8 “ Undesirable effects”).
Insuficiência renal A insuficiência renal e a falência da função renal não afectam a farmacocinética da isotretinoína.
Levels in excess of 800mg/ dL or 9mmol/ L are sometimes associated with acute pancreatitis, which may be fatal.
Assim, a isotretinoína pode ser administrada em doentes com insuficiência renal.
Gastrointestinal disorders Isotretinoin has been associated with inflammatory bowel disease (including regional ileitis) in patients without a prior history of intestinal disorders.
No entanto, recomenda- se que os doentes iniciem o tratamento com uma dose reduzida, sendo a mesma aumentada progressivamente até à dose máxima tolerada (ver secção 4. 2 Posologia e modo de administração).
Patients experiencing severe (hemorrhagic) diarrhea should discontinue isotretinoin immediately.
Metabolismo lipídico Deve proceder- se à determinação dos valores lipídicos plasmáticos (em jejum) antes do início do tratamento, 1 mês após o seu início e, posteriormente, de 3 em 3 meses, a menos que seja clinicamente indicada uma monitorização mais frequente.
Allergic reactions Anaphylactic reactions have been rarely reported, in some cases after previous topical exposure to retinoids.
Habitualmente, os valores plasmáticos elevados dos lípidos regressam aos valores normais quando se reduz a dose ou se descontinua o tratamento, podendo também responder a medidas dietéticas.
Allergic cutaneous reactions are reported infrequently.
A isotretinoína tem sido associada a um aumento dos níveis plasmáticos de triglicéridos.
Serious cases of allergic vasculitis, often with purpura (bruises and red patches) of the extremities and extracutaneous involvement have been reported.
Deve- se descontinuar o tratamento com isotretinoína se não for possível controlar a hipertrigliceridemia a um nível aceitável ou se ocorrerem sintomas de pancreatite (ver secção 4. 8 “ Efeitos indesejáveis ”).
Severe allergic reactions necessitate interruption of therapy and careful monitoring.
Níveis superiores a 800mg/ dL ou 9mmol/ L estão por vezes associados a pancreatite aguda, que poderá ser fatal.
High Risk Patients In patients with diabetes, obesity, alcoholism or a lipid metabolism disorder undergoing treatment with isotretinoin, more frequent checks of serum values for lipids and/ or blood glucose may be necessary.
Doenças gastrointestinais A isotretinoína tem sido associada a doença inflamatória do intestino (incluindo ileíte regional) em doentes sem antecedentes de doenças do foro intestinal.
Elevated fasting blood sugars have been reported, and new cases of diabetes have been diagnosed during isotretinoin therapy.
Os doentes que desenvolvam diarreia grave (hemorrágica) devem descontinuar imediatamente o tratamento com isotretinoína.
Patients should not take vitamin A as concurrent medication due to the risk of developing hypervitaminosis A.
Reacções alérgicas Foram notificadas, raramente, reacções anafilácticas, em alguns casos após exposição tópica prévia a retinóides.
Cases of benign intracranial hypertension (pseudotumor cerebri) have been reported with concomitant use of isotretinoin and tetracyclines.
Pouco frequentemente, foram notificadas reacções alérgicas cutâneas.
Therefore, concomitant treatment with tetracyclines must be avoided (see section 4.3 “ Contraindications” and section 4.4 “ Special warnings and special precautions for use”).
Registaram- se casos graves de vasculite alérgica, frequentemente acompanhada de púrpura (nódoas negras e manchas vermelhas) nas extremidades e com envolvimento extra- cutâneo.
4.6 Pregnancy and lactation
Doentes de alto risco Em doentes com diabetes, obesidade, alcoolismo ou distúrbios do metabolismo lipídico submetidos a tratamento com isotretinoína, podem ser necessárias determinações mais frequentes dos níveis
Pregnancy is an absolute contraindication to treatment with isotretinoin (see section 4.3 “ Contraindications”).
plasmáticos dos lípidos e/ ou glicemia.
If pregnancy does occur in spite of these precautions during treatment with isotretinoin or in the month following, there is a great risk of very severe and serious malformation of the foetus.
Foram referidos casos de aumento da glicemia em jejum e foram diagnosticados novos casos de diabetes durante o tratamento com isotretinoína.
There is also an increased incidence of spontaneous abortion.
4. 5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
If pregnancy occurs in a woman treated with isotretinoin, treatment must be stopped and the patient should be referred to a physician specialised or experienced in teratology for evaluation and advice.
Os doentes não devem tomar vitamina A como medicação concomitante devido ao risco de desenvolverem hipervitaminose A.
Isotretinoin is highly lipophilic, therefore the passage of isotretinoin into human milk is very likely.
Foram referidos casos de hipertensão intracraniana benigna (pseudotumor cerebral) com a utilização concomitante de isotretinoína e de tetraciclinas.
Due to the potential for adverse effects in the mother and exposed child, the use of isotretinoin is contraindicated in nursing mothers.
Assim, o tratamento concomitante com tetraciclinas tem que ser evitado (ver secções 4. 3 "Contra- indicações" e 4. 4 "Advertências e precauções especiais de utilização").
4.7 Effects on ability to drive and use machines
4. 6 Gravidez e aleitamento
16/ 22 occurred during isotretinoin therapy
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instances have persisted after therapy (see section 4.4 “ Special warnings and special precautions for use” and section 4.8 “ Undesirable effects”).
A gravidez constitui uma contra- indicação absoluta para o tratamento com isotretinoína (ver secção 4. 3 “ Contra- indicações ”).
Because the onset in some patients was sudden, patients should be advised of this potential problem and warned to be cautious when driving or operating machines.
Se, apesar destas precauções, ocorrer gravidez, durante o tratamento com isotretinoína ou no mês seguinte ao final do tratamento, existe um risco elevado de ocorrência de malformações muito graves no feto.
The following symptoms are the most commonly reported undesirable effects with isotretinoin: dryness of the mucosa e. g. of the lips, cheilitis, the nasal mucosa, epistaxis, and the eyes, conjunctivitis, dryness of the skin.
As malformações fetais associadas à exposição à isotretinoína incluem anomalias no sistema nervoso central (hidrocefalia, anomalias/ malformações cerebelares, microcefalia), dismorfia facial, fenda palatina, anomalias do ouvido externo (ausência de ouvido externo, canais auditivos externos pequenos ou inexistentes), anomalias oculares (microftalmia), anomalias cardiovasculares (malformações conotruncais tais com tetralogia de Fallot, transposição dos grandes vasos, defeitos do septo), anomalias do timo e anomalias da glândula paratiroideia.
Some of the side effects associated with the use of isotretinoin are dose-related.
Existe também um aumento da incidência de aborto espontâneo.
The side effects are generally reversible after altering the dose or discontinuation of treatment, however some may persist after treatment has stopped.
Se ocorrer gravidez numa mulher tratada com isotretinoína, o tratamento deverá ser interrompido e a doente deve consultar um médico especialista ou com experiência em teratologia, para avaliação e aconselhamento.
Infections:
Aleitamento:
Very Rare (≤ 1/ 10 000) Blood and lymphatic system disorders:
A isotretinoína é muito lipofílica, pelo que é muito provável a sua passagem para o leite materno.
Gram positive (mucocutaneous) bacterial infection
4. 7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Anemia, Red blood cell sedimentation rate increased, Thrombocytopenia, Thrombocytosis
Durante a terapêutica com isotretinoína, ocorreram alguns casos de diminuição da visão nocturna, os quais, em casos raros, persistiram após a conclusão da terapêutica (ver secção 4. 4 “ Advertências e precauções especiais de utilização ” e secção 4. 8 “ Efeitos indesejáveis ”).
Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Very Rare (≤ 1/ 10 000) Immune system disorders:
Uma vez que em alguns doentes o desenvolvimento ad diminuição da visão nocturna foi súbito, os doentes devem ser informados deste potencial problema e advertidos a terem precaução na condução ou utilização de máquinas.
Neutropenia Lymphadenopathy
4. 8 Efeitos indesejáveis
Rare (≥ 1/ 10 000, < 1/ 1000) Metabolism and nutrition disorders:
Alguns dos efeitos secundários associados à utilização de isotretinoína estão relacionados com a dose.
Allergic skin reaction, Anaphylactic reactions, Hypersensitivity
dose ou a descontinuação do tratamento, embora alguns possam persistir depois da suspensão do tratamento.
Very Rare (≤ 1/ 10 000) Psychiatric disorders:
Muito raras ≤1/ 10. 000) Doenças do sangue e do sistema linfático:
Diabetes mellitus, Hyperuricaemia
Muito frequentes (≥1/ 10) Frequentes (≥1/ 100, < 1/ 10) Muito raras ≤1/ 10. 000) Doenças do sistema imunitário:
Rare (≥ 1/ 10 000, < 1/ 1000) Very Rare (≤ 1/ 10 000) Nervous system disorders:
Raras (≥1/ 10 000, < 1/ 1000)
Depression Abnormal behaviour, Psychotic disorder, Suicide attempt, Suicide
Infecção (pele ou mucosas) bacteriana por Gram- positivas Anemia, Aumento da velocidade de sedimentação dos glóbulos vermelhos Trombocitopenia, Trombocitose Neutropenia Linfadenopatia
Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Very Rare (≤ 1/ 10 000) Eye disorders:
EMEA 2003
Headache Benign intracranial hypertension, Convulsions, Drowsiness
EMEA/ CPMP/ 2811/ 03 Doenças do metabolismo e da nutrição:
Very common (≥ 1/ 10) Very Rare (≤ 1/ 10 000) Ear and labyrinth disorders:
Muito raros (≤1/ 10. 000)
Blepharitis, Conjunctivitis, Dry eye, Eye irritation Blurred vision, Cataract, Colour blindness (colour vision deficiencies), Contact lens intolerance, Corneal opacity, Decreased night vision, Keratitis, Papilloedema (as sign of benign intracranial hypertension), Photophobia
16/ 22 Reacções alérgicas cutâneas, Reacções anafiláticas, Hipersensibilidade Diabetes mellitus, Hiperuricemia
Very Rare (≤ 1/ 10 000) Vascular disorders:
Muito raras (≤1/ 10. 000)
Hearing impaired
Problemas de audição Vasculopatias:
Very Rare (≤ 1/ 10 000) Respiratory, thoracic and mediastinal disorders:
Vasculite (por exemplo granulomatose de Wegener, vasculite Muito raras (≤1/ 10. 000) alérgica) Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino:
Vasculitis (for example Wegener’ s granulomatosis, allergic vasculitis)
Frequentes (≥1/ 100, < 1/ 10) Epistaxe, Secura nasal, Nasofaringite Muito raras (≤1/ 10. 000) Broncospasmo (particularmente em doentes com asma), Rouquidão Doenças gastrointestinais:
Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Very Rare (≤ 1/ 10 000) Gastrointestinal disorders:
Muito frequentes ≥1/ 10)
Epistaxis, Nasal dryness, Nasopharyngitis Bronchospasm (particularly in patients with asthma), Hoarseness,
Queilite, Dermatite, Pele seca, Exfoliação localizada, Prurido, exantema eritematoso, Fragilidade cutânea (risco de trauma por fricção)
Very Rare (≤ 1/ 10 000)
Raras (≥1/ 10 000, < 1/ 1000) Muito raras (≤1/ 10. 000)
Colitis, Ileitis, Dry throat, Gastrointestinal haemorrhage, haemorrhagic diarrhoea and inflammatory bowel disease, Nausea, Pancreatitis (see section 4.4 “ Special warnings and special precautions for use”),
Alopecia Acne fulminante, Agravamento da acne (inflamação da acne) Eritema (facial), Exantema, afecções capilares, Hirsutismo, Distrofia ungueal, Paroníquia, Reacção de fotossensibilidade, Granuloma Piogénico, Hiperpigmentação cutânea, Aumento da sudação EMEA 2003
EMEA/ CPMP/ 2811/ 03 Hepatobiliary disorders:
EMEA/ CPMP/ 2811/ 03
Arthralgia, Myalgia, Back pain (particularly adolescent patients) Arthritis, Calcinosis (calcification of ligaments and tendons), Epiphyses premature fusion, Exostosis, (hyperostosis), Reduced bone density, Tendonitis
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Muito frequentes (≥1/ 10) Artralgia, Mialgia, Dores nas costas (sobretudo em doentes adolescentes) Muito raras (≤1/ 10. 000) Artrite, Calcinose (calcificação de ligamentos e de tendões), encerramento prematuro das epífises, Exostose, (hiperostose), diminuição da densidade óssea, Tendinite Doenças renais e urinárias Muito raras (≤1/ 10. 000) Glomerulonefrite Perturbações gerais e alterações no local de administração:
Very Rare (≤ 1/ 10 000) Investigations:
Muito raras (≤1/ 10. 000)
Granulation tissue (increased formation of), Malaise
Tecido de granulação (aumento da formação de), Mal- estar Exames diagnóstico:
Very common (≥ 1/ 10)
complementares
Blood triglycerides increased, High density lipoprotein decreased,
de
Blood cholesterol increased, Blood glucose increased, Haematuria, Proteinuria
Aumento dos triglicéridos no sangue, Diminuição dos níveis das
Very Rare (≤ 1/ 10 000) The incidence of the adverse events was patients and from post-marketing data.
Muito frequentes (≥1/ 10) lipoproteínas de alta densidade Aumento do colesterol no sangue, Aumento da glicemia, Frequentes (≥1/ 100, < 1/ 10) Hematúria, Proteinúria Aumento dos níveis sanguíneos da creatina fosfoquinase Muito raras ≤1/ 10. 000) A incidência de efeitos adversos foi calculada a partir do conjunto de dados dos ensaios clínicos que envolveram 824 doentes e a partir de dados de farmacovigilância.
Although the acute toxicity of isotretinoin is low, signs of hypervitaminosis A could appear in cases of accidental overdose.
Embora a toxicidade aguda da isotretinoína seja reduzida, podem surgir sinais de hipervitaminose A em casos de sobredosagem acidental.
Manifestations of acute vitamin A toxicity include severe headache, nausea or vomiting, drowsiness, irritability and pruritus.
Os sintomas de toxicidade aguda da vitamina A incluem cefaleias graves, náuseas ou vómitos, sonolência, irritabilidade e prurido.
These symptoms would be expected to be reversible and to subside without the need for treatment.
Os sinais e sintomas de uma sobredosagem acidental ou deliberada com isotretinoína seriam provavelmente semelhantesEspera- se que estes sintomas sejam reversíveis e que se resolvam sem necessidade de tratamento.
Pharmacotherapeutic group: anti-acne preparations for systemic use ATC code:
Medicamentos anti- acne de acção sistémica Código ATC:
Mechanism of action Isotretinoin is a stereoisomer of all-trans retinoic acid (tretinoin).
Mecanismo de acção A isotretinoína, é um estereoisómero de ácido all- trans retinóico (tretinoína).
The exact mechanism of action of isotretinoin has not yet been elucidated in detail, but it has been established that the improvement observed in the clinical picture of severe acne is associated with suppression of sebaceous gland activity and a histologically demonstrated reduction in the size of the sebaceous glands.
Além disso, a isotretinoína apresenta actividade anti- inflamatória a nível da derme.
Furthermore, a dermal anti-inflammatory effect of isotretinoin has been established.
A este processo segue- se a formação de um comedão e, eventualmente, de lesões inflamatórias.
EMEA/ CPMP/ 2811/ 03 Efficacy
EMEA 2003 EMEA/ CPMP/ 2811/ 03 5. 2 Propriedades farmacocinéticas
 EMEA 2003
Absorção
Isotretinoin inhibits proliferation of sebocytes and appears to act in acne by re-setting the orderly program of differentiation.
A absorção de isotretinoína no tracto gastrointestinal é variável e linear relativamente à dose no intervalo terapêutico.
The absolute bioavailability of isotretinoin has not been determined, since the compound is not available as an intravenous preparation for human use, but extrapolation from dog studies would suggest a fairly low and variable systemic bioavailability.
A biodisponibilidade absoluta da isotretinoína não foi determinada uma vez que o composto não está disponível sob a forma de preparação intravenosa para utilização humana, mas a extrapolação de ensaios realizados no cão sugere uma biodisponibilidade sistémica relativamente baixa e variável.
When isotretinoin is taken with food, the bioavailability is doubled relative to fasting conditions.
Quando a isotretinoína é ingerida juntamente com alimentos, a biodisponibilidade duplica relativamente ao que acontece em jejum.
Distribution Isotretinoin is extensively bound to plasma proteins, mainly albumin (99.9%).
Distribuição A isotretinoína liga- se, extensamente, às proteínas plasmáticas, sobretudo à albumina (99, 9%).
The volume of distribution of isotretinoin in man has not been determined since isotretinoin is not available as an intravenous preparation for human use.
O volume de distribuição da isotretinoína no homem não foi determinado uma vez que a isotretinoína não está disponível sob a forma de preparação intravenosa para uso humano.
In humans little information is available on the distribution of isotretinoin into tissue.
Há pouca informação disponível, no Homem, sobre a distribuição da isotretinoína nos tecidos.
Concentrations of isotretinoin in the epidermis are only half of those in serum.
As concentrações da isotretinoína na epiderme são apenas metade das verificadas no soro.
Plasma concentrations of isotretinoin are about 1.7 times those of whole blood due to poor penetration of isotretinoin into red blood cells.
As concentrações plasmáticas de isotretinoína são cerca de 1, 7 vezes as do sangue total devido à reduzida penetração da isotretinoína nos glóbulos vermelhos.
Metabolism After oral administration of isotretinoin, three major metabolites have been identified in plasma:
Metabolismo Após a administração oral de isotretinoína, foram identificados três metabolitos principais no plasma:
4- oxo-isotretinoin, tretinoin, (all-trans retinoic acid), and 4-oxo-tretinoin.
4- oxo- isotretinoína, a tretinoína, (ácido all- trans retinóico) e 4- oxo- tretinoína.
These metabolites have shown biological activity in several in vitro tests.
Estes metabolitos demonstraram actividade biológica em vários ensaios in vitro.
4-oxo-isotretinoin has been shown in a clinical study to be a significant contributor to the activity of isotretinoin (reduction in sebum excretion rate despite no effect on plasma levels of isotretinoin and tretinoin).
Foi demonstrado num estudo clínico que o 4- oxo- isotretinoína contribui significativamente para a actividade da isotretinoína (redução da taxa de excreção sebácea apesar de não afectar os níveis plasmáticos da isotretinoína e da tretinoína).
Other minor metabolites includes glucuronide conjugates.
Outros metabolitos de menor importância incluem os conjugados glucuronídeos.
The major metabolite is 4-oxo-isotretinoin with plasma concentrations at steady state, that are 2.5 times higher than those of the parent compound.
O principal metabolito é a 4- oxo- isotretinoína com concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio que são 2, 5 vezes mais elevadas que as do composto original.
Isotretinoin and tretinoin (all-trans retinoic acid) are reversibly metabolised (interconverted), and the metabolism of tretinoin is therefore linked with that of isotretinoin.
A isotretinoína e a tretinoína (ácido retinóico all- trans) são metabolizadas de forma reversível (interconversíveis) e o metabolismo da tretinoína está associado ao da isotretinoína.
It has been estimated that 20-30% of an isotretinoin dose is metabolised by isomerisation.
Clacula- se que 20 a 30% de uma dose de isotretinoína é metabolizada por isomerização.
Enterohepatic circulation may play a significant role in the pharmacokinetics of isotretinoin in man.
A circulação entero- hepática pode desempenhar um papel significativo na farmacocinética da isotretinoína no ser humano.
In vitro metabolism studies have demonstrated that several CYP enzymes are involved in the metabolism of isotretinoin to 4-oxo-isotretinoin and tretinoin.
Estudos do metabolismo in vitro demonstraram que diversas enzimas CYP estão envolvidas no metabolismo da isotretinoína em 4- oxo- isotretinoína e tretinoína.
No single isoform appears to have a predominant role.
Não parece que qualquer isoforma isolada tenha um papel predominante.
Isotretinoin and its metabolites do not significantly affect CYP activity.
A isotretinoína e os seus metabolitos não afectam significativamente a actividade das CYP.
Elimination After oral administration of radiolabelled isotretinoin approximately equal fractions of the dose were recovered in urine and faeces.
Eliminação Após a administração oral de isotretinoína radiomarcada, foram recuperadas fracções da dose aproximadamente iguais na urina e nas fezes.
Following oral administration of isotretinoin, the terminal elimination half-life of unchanged drug in patients with acne has a mean value of 19 hours.
isotretinoína, o tempo de semi- vida de eliminação terminal do fármaco inalterado em doentes com acne tem um valor médio de 19 horas.