qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Coadministration of lapatinib with medicinal product with narrow therapeutic windows that are substrates of CYP3A4 or CYP2C8 should be avoided (see section 4.5).
Deve evitar- se a administração concomitante de lapatinib com medicamentos com janelas terapêuticas estreitas que sejam substracto do CYP3A4 ou do CYP2C8 (ver secção 4. 5).
Concomitant treatment with substances that increase gastric pH should be avoided, as lapatinib solubility and absorption may decrease (see section 4.5).
Deve evitar- se o tratamento concomitante com substâncias que aumentem o pH gástrico, uma vez que a solubilidade e a absorção de lapatinib podem diminuir (ver secção 4. 5).
Effects of other medicinal products on lapatinib
Efeitos de outros medicamentos sobre lapatinib
Lapatinib is predominantly metabolised by CYP3A (see section 5.2).
O lapatinib é predominantemente metabolizado pelo CYP3A (ver secção 5. 2).
In healthy volunteers receiving ketoconazole, a strong CYP3A4 inhibitor, at 200 mg twice daily for 7 days, systemic exposure to lapatinib (100 mg daily) was increased approximately 3.6– fold, and half- life increased 1.7 – fold.
Em voluntários saudáveis a receber cetoconazol, um potente inibidor do CYP3A4, na dose de 200 mg duas vezes por dia durante 7 dias, a exposição sistémica ao lapatinib (100 mg diários) aumentou
Coadministration of lapatinib with strong inhibitors of CYP3A4 (e. g. ritonavir, saquinavir, telithromycin, ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, nefazodone) should be avoided.
Deve evitar- se a administração concomitante de lapatinib com inibidores potentes do CYP3A4 (p. ex. ritonavir, saquinavir, telitromicina, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodona).
Coadministration of lapatinib with moderate inhibitors of CYP3A4 should proceed with caution and clinical adverse reactions should be carefully monitored.
A administração concomitante de lapatinib com inibidores moderados do CYP3A4 deve ser feita com precaução e as reacções adversas clínicas cuidadosamente monitorizadas.
4 In healthy volunteers receiving carbamazepine, a CYP3A4 inducer, at 100 mg twice daily for 3 days and 200 mg twice daily for 17 days, systemic exposure to lapatinib was decreased approximately 72%.
Em voluntários saudáveis a receber carbamezepina, um indutor do CYP3A4, na dose de 100 mg duas vezes por dia durante 3 dias e 200 mg duas vezes por dia durante 17 dias, a exposição sistémica ao lapatinib diminuiu aproximadamente 72%.
Coadministration of lapatinib with known inducers of CYP3A4 (e. g. rifampicin, rifabutin, carbamazepine, phenytoin or Hypericum perforatum [St John’ s wort]) should be avoided.
Deve evitar- se a administração concomitante de lapatinib com indutores conhecidos do CYP3A4 (p. ex. rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína ou Hypericum perforatum (Hipericão).
Lapatinib is a substrate for the transport proteins Pgp and BCRP.
O lapatinib é um substrato para as proteínas transportadoras Pgp (glicoproteína P) e BCRP.
Inhibitors (ketoconazole, itraconazole, quinidine, verapamil, cyclosporine, erythromycin) and inducers (rifampin, St John’ s Wort) of these proteins may alter the exposure and/ or distribution of lapatinib (see section 5.2).
Os inibidores (cetoconazol, itraconazol, quinidina, verapamil, ciclosporina, eritromicina) e os indutores (rifampicina, Hipericão) destas proteínas podem alterar a exposição e/ ou distribuição do lapatinib (ver secção 5. 2).
The solubility of lapatinib is pH-dependent.
A solubilidade do lapatinib é dependente do pH.
Concomitant treatment with substances that increase gastric pH should be avoided, as lapatinib solubility and absorption may decrease.
O tratamento concomitante com substâncias que aumentem o pH gástrico deve ser evitado, uma vez que a solubilidade e a absorção do lapatinib podem diminuir.
Effects of lapatinib on other medicinal products
Efeitos do lapatinib sobre outros medicamentos
Lapatinib inhibits CYP3A4 and CYP2C8 in vitro at clinically relevant concentrations.
O lapatinib inibe in vitro o CYP3A4 e o CYP2C8 a concentrações clínicas relevantes.
Coadministration of lapatinib with medicines with narrow therapeutic windows that are substrates of CYP3A4 (e. g. cisapride, pimozide and quinidine) or CYP2C8 (e. g. repaglinide) should be avoided (see sections 4.4 and 5.2).
Deve evitar- se a administração concomitante de lapatinib com medicamentos com estreita janela terapêutica e que sejam substrato do CYP3A4 (p. ex. cisaprida, pimozida e quinidina) ou do CYP2C8 (p. ex. repaglinida) (ver secção 4. 4 e 5. 2).
If lapatinib is administered in combination with paclitaxel (175 mg/ m2 every three weeks), severe neutropenia may coincide with diarrhoea.
Caso lapatinib seja administrado em associação com paclitaxel (175 mg/ m2 cada três semanas), poderão ocorrer simultaneamente neutropenia grave e diarreia.
This warrants monitoring and early treatment of diarrhoea.
Este facto justifica monitorização e tratamento precoce da diarreia.
Lapatinib inhibits the transport proteins Pgp, BCRP and OATP1B1 in vitro.
O lapatinib inibe in vitro as proteínas de transporte Pgp, BCRP e OATP1B1.
The clinical relevance of this effect has not been evaluated.
A relevância clínica deste efeito não foi avaliada.
It cannot be excluded that lapatinib will affect the pharmacokinetics of substrates of Pgp (e. g. digoxin), BCRP (e. g. topotecan) and OATP1B1 (e. g. rosuvastatin) (see section 5.2).
Não se pode excluir a possibilidade de lapatinib afectar a farmacocinética dos substractos da Pgp (p. ex. digoxina), da BCRP (p. ex. topotecano) e da OATP1B1 (p. ex. rosuvastatina) (ver secção 5. 2).
Concomitant administration of lapatinib with capecitabine or trastuzumab did not meaningfully alter the pharmacokinetics of these agents (or the metabolites of capecitabine) or lapatinib.
A administração concomitante de lapatinib com capecitabina ou trastuzumab não alterou significativamente a farmacocinética destes fármacos (ou dos metabolitos da capecitabina) ou de lapatinib.
Interactions with food and drink
Interacções com alimentos e bebidas
The bioavailability of lapatinib is increased up to about 4 times by food, depending on e. g. the fat content in the meal (see sections 4.2 and 5.2).
A biodisponibilidade do lapatinib é aumentada até cerca de 4 vezes com alimentos, dependendo, p. ex., do conteúdo em matéria gorda da refeição (ver secção 4. 2 e 5. 2).
Grapefruit juice may inhibit CYP3A4 in the gut wall and increase the bioavailability of lapatinib and should therefore be avoided during treatment with lapatinib.
O sumo de toranja pode inibir o CYP3A4 na parede intestinal e aumentar a biodisponibilidade do lapatinib devendo por isso ser evitado durante o tratamento com lapatinib.
There are no adequate data from the use of lapatinib in pregnant women.
Não existem dados suficientes sobre a utilização de lapatinib em mulheres grávidas.
The potential risk for humans is not known.
Desconhece- se o risco potencial para o ser humano.
Lapatinib should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
O lapatinib não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que seja claramente necessário.
Women of childbearing potential should be advised to use adequate contraception and avoid becoming pregnant while receiving treatment with lapatinib.
As mulheres em risco de engravidar deverão ser aconselhadas a utilizar um método contraceptivo adequado e evitar engravidar durante o tratamento com lapatinib.
The safe use of lapatinib during lactation has not been established.
5 A segurança da utilização de lapatinib no aleitamento ainda não foi estabelecida.
It is not known whether lapatinib is excreted in human milk.
Desconhece- se se o lapatinib é excretado no leite humano.
In rats, growth retardation was observed in pups which were exposed to lapatinib via breast milk.
No rato, foi observado atraso no crescimento das crias expostas ao lapatinib através do aleitamento.
Breast feeding must be discontinued in women who are receiving therapy with lapatinib.
Nas mulheres submetidas a tratamento com lapatinib o aleitamento deve ser descontinuado.
The clinical status of
Através da farmacologia de lapatinib não é possível prever o efeito prejudicial sobre estas actividades.
5 the patient and the adverse event profile of lapatinib should be borne in mind when considering the patient's ability to perform tasks that require judgement, motor or cognitive skills.
O estado clínico do doente e o perfil de efeitos indesejáveis ao lapatinib deve ser tido em conta ao considerar a capacidade do doente para desenvolver tarefas que requeiram capacidades de julgamento, motoras ou cognitivas.
Safety of lapatinib has been evaluated as monotherapy or in combination with other chemotherapies for various cancers including patients who received lapatinib in combination with capecitabine (see section 5.1).
A segurança de lapatinib foi avaliada como monoterapia ou em associação com outras quimioterapias para vários tipos de cancro incluindo doentes que tenham recebido lapatinib em associação com capecitabina (ver secção 5. 1).
The most common adverse reactions (> 25%) during therapy with lapatinib plus capecitabine were gastrointestinal (diarrhoea, nausea, and vomiting) or dermatologic (palmar-plantar erythrodysesthesia [PPE] and rash).
As reacções adversas mais frequentes (> 25%) durante o tratamento com lapatinib mais capecitabina foram gastrointestinais (diarreia, náusea e vómitos) ou dermatológicas (eritrodisestesia palmo- plantar [EPP] e erupções cutâneas).
The incidence of PPE was similar in both lapatinib plus capecitabine and capecitabine alone treatment arms.
A incidência de EPP foi semelhante em ambos os braços de tratamento de lapatinib mais capecitabina e de capecitabina em monoterapia.
Diarrhoea was the most common adverse reaction resulting in discontinuation of treatment and this had a similar incidence in both treatment groups (lapatinib plus capecitabine:
A diarreia foi a reacção adversa mais frequente que resultou numa descontinuação do tratamento tendo havido uma incidência semelhante em ambos os grupos de tratamento (lapatinib mais capecitabina:
The following convention has been utilised for the classification of frequency:
A seguinte convenção foi utilizada para a classificação da frequência:
Very common ((≥ 1/ 10), Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), Uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), Rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000) and Very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Muito frequentes (≥ 1/ 10), Frequentes (≥1/ 100 e < 1/ 10), Pouco frequentes (≥ 1/ 1000 e < 1/ 100), Raros (≥ 1/ 10 000 e < 1/ 1000), Muito raros (< 1/ 10 000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).
The following adverse reactions have been reported to be associated with lapatinib:
As seguintes reacções adversas foram notificadas como associadas à terapêutica com lapatinib:
Decreased left ventricular ejection fraction (see section 4.2 - dose reduction – cardiac events and section 4.4)
Diminuição da fracção de ejecção ventricular (ver secção 4. 2 – redução da dose – efeitos cardíacos e secção 4. 4)
Nausea Vomiting
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Pouco frequentes Doença intersticial pulmonar/ pneumonite Doenças gastrointestinais Muito frequentes Diarreia, que pode levar à desidratação (ver secção 4. 2 - Redução da dose ou atraso na sua administração – outras toxicidades e secção 4. 4).
Rash (including dermatitis acneiform) (see section 4.2 - dose delay and dose reduction – other toxicities)
Náuseas Vómitos Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Muito frequentes Erupção cutânea (incluindo dermatite acneiforme) (ver secção 4. 2 - Redução da dose ou atraso na sua administração – outras toxicidades) Doenças do metabolismo e da nutrição Muito frequentes Anorexia Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito frequentes Fadiga Afecções hepatobiliares Frequentes
Hyperbilirubinaemia, hepatotoxicity
Hiperbilirrubinémia, hepatotoxicidade
The following additional adverse reactions have been reported to be associated with lapatinib in combination with capecitabine with a frequency difference of greater than 5% compared to capecitabine alone.
6 As seguintes reacções adversas adicionais foram notificadas como associadas à terapêutica com lapatinib em associação com capecitabina com uma diferença de frequência superior a 5% comparativamente à capecitabina em monoterapia.
Gastrointestinal disorders Very common Skin and subcutaneous Very common
Doenças gastrointestinais Muito frequentes Dispepsia Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Muito frequentes Pele seca
6 In addition, the following adverse reactions were reported to be associated with lapatinib in combination with capecitabine but were seen at a similar frequency in the capecitabine alone arm.
Adicionalmente, foram notificadas as seguintes reacções adversas associadas à terapêutica com lapatinib em associação com capecitabina mas numa frequência semelhante à do braço de capecitabina em monoterapia.
Nervous system disorders Common
Doenças do sistema nervoso Frequentes
Musculoskeletal and connective tissue disorders Very common General disorders and Very common Psychiatric disorders
Doenças gastrointestinais Muito frequentes Estomatite, obstipação, dor abdominal Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Muito frequentes Eritrodisestesia palmo- plantar Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Muito frequentes Dor nas extremidades, dor nas costas Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito frequentes Inflamação das mucosas Perturbações do foro psiquiátrico Muito frequentes Insónia
Decreased left ventricular ejection fraction Left ventricular ejection fraction (LVEF) decreases have been reported in approximately 1% of patients receiving lapatinib and were asymptomatic in more than 90% of cases.
Diminuição da fracção de ejecção ventricular esquerda Foi notificado diminuição da fracção de ejecção ventricular esquerda (LVEF) em aproximadamente 1% dos doentes a receber lapatinib e mais de 90% dos casos eram assintomáticos.
LVEF decreases resolved or improved in more than 60% of cases on discontinuation of treatment with lapatinib.
Em mais de 60% dos casos a descontinuação da terapêutica com lapatinib foi suficiente para resolver ou melhorar a diminuição da LVEF.
Symptomatic LVEF decreases were observed in approximately 0.1% of patients who received lapatinib monotherapy.
Foi observado em cerca de 0, 1% dos doentes a receber lapatinib em monoterapia uma diminuição sintomática da LVEF.
Observed symptoms included dyspnoea, cardiac failure and palpitations.
Os sintomas observados incluiram dispneia, insuficiência cardíaca e palpitações.
All events resolved promptly on discontinuation of lapatinib.
Todos os acontecimentos desapareceram rapidamente com a descontinuação de lapatinib.
LVEF decreases were reported in 2.5% of patients who received lapatinib in combination with capecitabine, as compared to 1.0% with capecitabine alone.
Foram notificadas diminuições na LVEF em 2, 5% dos doentes a receber lapatinib em associação com capecitabina, comparativamente a 1, 0% com capecitabina em monoterapia.
Diarrhoea Diarrhoea occurred in approximately 65% of patients who received lapatinib in combination with capecitabine.
Diarreia Ocorreu diarreia em aproximadamente 65% dos doentes que receberam lapatinib em associação com capecitabina.
Most cases of diarrhoea were grade 1 or 2 and did not result in discontinuation of treatment with lapatinib.
A maioria dos casos de diarreia foi de grau 1 ou 2 e não causaram descontinuação do tratamento com lapatinib.
Diarrhoea responds well to proactive management (see section 4.4).
A diarreia responde bem ao tratamento pró- activo (ver secção 4. 4).
Rash Rash occurred in approximately 28% of patients who received lapatinib in combination with capecitabine.
Erupções cutâneas Ocorreram erupções cutâneas em aproximadamente 28% dos doentes que receberam lapatinib em associação com capecitabina.
Rash was generally low grade and did not result in discontinuation of treatment with lapatinib.
As erupções cutâneas foram de uma maneira geral de baixo grau e não causaram descontinuação do tratamento com lapatinib.
There is no specific antidote for the inhibition of EGFR (ErbB1) and/ or ErbB2 (HER2) tyrosine phosphorylation.
Não existe nenhum antídoto específico para a inibição da fosforilação da tirosina do EGFR( ErbB1) e/ ou ErbB2 (HER2).
The maximum oral dose of lapatinib that has been administered in clinical trials is 1800 mg once daily.
A dose máxima oral de lapatinib administrada nos ensaios clínicos foi de 1800 mg uma vez por dia.
There has been a report of one patient who took an overdose of 3000 mg of lapatinib for 10 days and suffered grade 3 diarrhoea and vomiting on day 10.
Foi notificado um caso de um doente que tomou uma sobredose de 3000 mg de lapatinib durante 10 dias e apresentou diarreia de grau 3 e vómitos no dia 10.
The symptoms resolved following intravenous hydration and interruption of treatment with lapatinib and letrozole.
Estes sintomas resolveram- se após hidratação intravenosa e interrupção do tratamento com lapatinib e letrozol.
Lapatinib is not significantly renally excreted and is highly bound to plasma proteins, therefore haemodialysis would not be expected to be an effective method to enhance the elimination of lapatinib.
7 O lapatinib não é excretado significativamente por via renal e apresenta uma forte ligação às proteínas plasmáticas, pelo que a hemodiálise não será um método efectivo para aumentar a eliminação de lapatinib.
7 Pharmacotherapeutic group:
Grupo farmacoterapêutico:
Protein kinase inhibitor, ATC code:
Inibidores da proteína cinase, código ATC:
This medicinal product has been authorised under a so-called “ conditional approval” scheme.
Este medicamento foi sujeito a uma "Autorização de introdução no Mercado Condicionada".
This means that furrther evidence on this medicinal product is awaited.
Este facto significa que se aguardam evidências adicionais sobre este medicamento.
The European Medicines Agency (EMEA) will review new information on the product every year and this SPC will be updated as necessary.
A Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) irá rever todos os anos nova informação sobre este medicamento e este RCM será actualizado se necessário.
Lapatinib a 4-anilinoquinazoline, is an inhibitor of the intracellular tyrosine kinase domains of both EGFR (ErbB1) and of ErbB2 (HER2) receptors (estimated Kiapp values of 3nM and 13nM, respectively) with a slow off-rate from these receptors (half-life greater than or equal to 300 minutes).
O lapatinib, uma 4- anilinoquinazolina, é um inibidor do receptor da tirosina cinase no domínio intracelular, de ambos o EGFR (ErbB1) e ErbB2 (HER2) (valores estimados de Kiapp de 3 nM e 13 nM, respectivamente) com um abrandamento da taxa a partir destes receptores (tempo de semi- vida superior ou igual a 300 minutos).
Lapatinib inhibits ErbB-driven tumour cell growth in vitro and in various animal models.
O lapatinib inibe o crescimento das células tumorais associadas a ErbB in vitro e em vários modelos animais.
The growth inhibitory effects of lapatinib were evaluated in trastuzumab-conditioned cell lines.
Os efeitos inibitórios de lapatinib sobre o crescimento foram avaliados em linhas celulares após tratamento com trastuzumab.
Lapatinib retained significant activity against breast cancer cell lines selected for long-term growth in trastuzumab-containing medium in vitro.
O lapatinib manteve uma actividade significativa in vitro contra linhas celulares de cancro da mama seleccionadas por crescimento de longo termo em meio contendo trastuzumab.
Patients eligible for enrolment had ErbB2 (HER2)-over-expressing, locally advanced or metastatic breast cancer, progressing after prior treatment that included taxanes, anthracyclines and trastuzumab.
A eficácia e segurança de lapatinib em associação com capecitabina foi avaliada num ensaio aleatorizado de fase III, em doentes com cancro da mama com bom grau de actividade (performance status). Os doentes elegíveis para inclusão apresentavam cancro da mama localizado avançado ou metastizado, sobre- expressão do ErbB2 (HER2), com progressão após tratamento prévio com taxanos, antraciclinas e trastuzumab.
LVEF was evaluated in all patients (using echocardiogram or MUGA) prior to initiation of treatment with lapatinib to ensure baseline LVEF was within the institutions normal limits.
A LVEF foi avaliada em todos os doentes (utilizando ecocardiograma ou MUGA) previamente ao início do tratamento com lapatinib para garantir que os valores iniciais da LVEF estavam dentro dos limites normais instituídos.
In clinical trials LVEF was monitored at approximately eight week intervals during treatment with lapatinib to ensure it did not decline to below the institutions lower limit of normal.
Nos ensaios clínicos a LVEF foi monitorizada em intervalos de aproximadamente oito semanas durante o tratamento com lapatinib para garantir que esta não descia abaixo dos valores limite mínimos instituídos como normais.
The majority of LVEF decreases (greater than 60%) were observed during the first nine weeks of treatment, however limited data was available for long term exposure.
A maioria das diminuições de LVEF (mais de 60%) foram observadas durante as primeiras nove semanas de tratamento, contudo os dados disponíveis sobre exposição a longo prazo são limitados.
Patients were randomized to receive either lapatinib 1250 mg once daily (continuously) plus capecitabine (2000 mg/ m2/ day on days 1-14 every 21 days), or to receive capecitabine alone (2500 mg/ m2/ day on days 1-14 every 21 days).
Os doentes foram aleatorizados para receber lapatinib 1250 mg uma vez por dia (continuamente) mais capecitabina (2000 mg/ m2/ dia nos dias 1- 14 durante 21 dias), ou para receber capecitabina em monoterapia (2500 mg/ m2/ dia nos dias 1- 14 durante 21 dias).
The primary endpoint was time to progression (TTP).
O tempo até à progressão (TTP) foi o parâmetro de avaliação primário.
Assessments were undertaken by the study investigators and by an independent review panel, blinded to treatment.
As avaliações foram feitas pelos investigadores do estudo e por um painel de revisão independente, com ocultação ao tratamento.
The study was halted based on the results of a pre-specified interim analysis that showed an improvement in TTP for patients receiving lapatinib plus capecitabine.
O estudo foi interrompido baseado nos resultados de uma análise intermédia pré- específica que demonstrou uma melhoria no TTP nos doentes a receber lapatinib e capecitabina.
An additional 75 patients were enrolled in the study between the time of the interim analysis and the end of the enrolment.
Foram envolvidos mais 75 doentes no estudo entre a altura da análise intermédia e o fim do recrutamento.
Investigator analysis on data at the stop of enrolment is presented in the following table.
A análise dos dados pelos investigadores no final do recrutamento é apresentada na tabela seguinte.
capecitabine (2,000 mg/ m2/ day) Number of TTP events
8 Avaliação do Investigador Capecitabina (2500 mg/ m2/ dia) Lapatinib (1250 mg/ dia) + capecitabina (2000 mg/ m2/ dia) Número de acontecimentos TTP
Median TTP, weeks Hazard Ratio
TTP médio, semanas
(95% CI) p value
(IC 95%) valor de p
The independent assessment of the data also demonstrated that lapatinib when given in combination with capecitabine significantly increased time to progression (Hazard Ratio 0.57 [95% Cl 0.43, 0.77] p=0.0001) compared to capecitabine alone.
A avaliação independente dos dados também demonstrou que lapatinib quando administrado em associação com capecitabina aumentou significativamente o tempo até progressão (Risco Relativo 0, 57 [IC 95% 0, 43, 0, 77] p=0, 0001) comparativamente à capecitabina em monoterapia.
8 Results of an updated analysis of the overall survival data to 28 September 2007 are presented in the table below.
Apresentam- se na tabela seguinte os resultados de uma análise actualizada dos dados de sobrevivência global até 28 Setembro 2007.
Lapatinib (1,250 mg/ day)+
Lapatinib (1250 mg/ dia) +
Capecitabine (2,500 mg/ m2/ day)
capecitabina (2000 mg/ m2/ dia) (N=207)
capecitabine (2,000 mg/ m2/ day) Number of subjects who died
mg/ m2/ dia) (N=201)
(N
que
Median overall survival, weeks
Média de sobrevivência global, semanas
Hazard Ratio
Risco relativo
On the combination arm, there were 4 (2%) progressions in the central nervous system as compared with the 13 (6%) progressions on the capecitabine alone arm.
comparação com 13 (6%) progressões no braço da capecitabina em monoterapia.
The absolute bioavailability following oral administration of lapatinib is unknown, but it is incomplete and variable (approximately 70% coefficient of variation in AUC).
A biodisponibilidade absoluta de lapatinib após administração oral é desconhecida, contudo é incompleta e variável (coeficiente de variação aproximadamente 70% na AUC).
Serum concentrations appear after a median lag time of 0.25 hours (range 0 to 1.5 hours).
As concentrações serológicas surgem após um tempo médio de latência de 0, 25 horas (variável entre 0 a 1, 5 horas).
Peak plasma concentrations (Cmax) of lapatinib are achieved approximately 4 hours after administration.
O pico de concentração plasmática (Cmáx) de lapatinib é atingido aproximadamente 4 horas após administração.
Daily dosing of 1250 mg produces steady state geometric mean (coefficient of variation) Cmax values of 2.43 (76%) µg/ ml and AUC values of 36.2 (79%) µg*hr/ ml.
Com a dose diária de 1250 mg obtêm- se valores de média geométrica (coeficiente de variação) de Cmáx 2, 43 (76%) µg/ ml e valores de AUC de 36, 2 (79%) µg* hr/ ml, no estado de equilíbrio.
Systemic exposure to lapatinib is increased when administered with food.
A exposição sistémica ao lapatinib aumenta quando é administrado com alimentos.
Lapatinib AUC values were approximately 3- and 4-fold higher (Cmax approximately 2.5 and 3– fold higher) when administered with a low fat (5% fat [500 calories]) or with a high fat (50% fat [1,000 calories]) meal, respectively.
Os valores de AUC de lapatinib foram aproximadamente 3 e 4 vezes superiores (Cmax aproximadamente 2, 5 e 3 vezes superior) quando administrado com uma refeição baixa em gordura (5% gordura [500 calorias]) ou com uma refeição rica em gordura (50% gordura [1000 calorias]), respectivamente.
Lapatinib is highly bound (greater than 99%) to albumin and alpha-1 acid glycoprotein.
O lapatinib liga- se fortemente (mais de 99%) à albumina e à glicoproteína acídica alfa- 1.
In vitro studies indicate that lapatinib is a substrate for the transporters BCRP (ABCG1) and p-glycoprotein (ABCB1).
Os estudos realizados in vitro indicam que lapatinib é um substrato dos transportadores BCRP (ABCG1) e da glicoproteína- p (ABCB1).
Lapatinib has also been shown in vitro to inhibit these efflux transporters, as well as the hepatic uptake transporter OATP 1B1, at clinically relevant concentrations (IC50 values were equal to 2.3 µg/ ml).
O lapatinib demonstrou também in vitro inibir estes transportadores de efluxo, assim como o transportador hepático OATP 1B1, em concentrações clínicas relevantes (os valores de CI50 foram iguais a 2, 3 µg/ ml).
The clinical significance of these effects on the pharmacokinetics of other medicinal products or the pharmacological activity of other anti-cancer agents is not known.
Não se conhece o significado clínico deste efeito sobre a farmacocinética de outros medicamentos ou sobre a actividade farmacológica de outros medicamentos neoplásicos.
Lapatinib undergoes extensive metabolism, primarily by CYP3A4 and CYP3A5, with minor contributions from CYP2C19 and CYP2C8 to a variety of oxidated metabolites, none of which account for more than 14% of the dose recovered in the faeces or 10% of lapatinib concentration in plasma.
9 O lapatinib é extensamente metabolizado, principalmente pelo CYP3A4 e CYP3A5, com menor contribuição do CYP2C19 e CYP2C8, a uma variedade de metabolitos oxidados, nenhum dos quais contribuindo para mais do que 14% da dose libertada nas fezes ou 10% da concentração de lapatinib no plasma.
Lapatinib inhibits CYP3A (Ki 0.6 to 2.3 µg/ ml) and CYP2C8 (0.3 µg/ ml) in vitro at clinically relevant concentrations.
O lapatinib inibe in vitro o CYP3A (Ki 0, 6 a 2, 3 µg/ ml) e o CYP2C8 (0, 3 µg/ ml) em concentrações clínicas relevantes.
Lapatinib did not significantly inhibit the following enzymes in human liver microsomes:
O lapatinib não inibe significativamente os seguintes enzimas nos microssomas hepáticos humanos:
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, and CYP2D6 or UGT enzymes (in vitro IC50 values were greater than or equal to 6.9 µg/ ml).
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, e CYP2D6 ou enzimas UGT (os valores de CI50 in vitro foram superiores ou iguais a 6, 9 µg/ ml).
The half-life of lapatinib measured after single doses increases with increasing dose.
O tempo de semi- vida avaliado para lapatinib após administração de doses únicas aumenta com o aumento da dose.
However, daily dosing of lapatinib results in achievement of steady state within 6 to 7 days, indicating an effective half-life of 24 hours.
Contudo, a dose diária de lapatinib levou a que fosse atingido o estado de equilíbrio em 6 a 7 dias, indicando um tempo de semi- vida efectivo de 24 horas.
Lapatinib is predominantly eliminated through metabolism by CYP3A4/ 5.
O lapatinib é predominantemente eliminado por metabolização pelo CYP3A4/ 5.
Biliary excretion may also contribute to the elimination.
A excreção biliar também pode contribuir para a sua eliminação.
The primary route of excretion for lapatinib and its metabolites is in faeces.
A principal via de excreção do lapatinib e seus metabolitos é pelas fezes.
Recovery of unchanged lapatinib in faeces accounts for a median 27% (range 3 to 67%) of an oral dose.
A percentagem de lapatinib inalterado recuperado nas fezes conta para uma média de 27% (intervalo entre 3 a 67%) de uma dose oral.
Less than 2% of the administered oral dose (as lapatinib and metabolites) excreted in urine.
Uma percentagem inferior a 2% da dose oral administrada é excretada na urina (como lapatinib e metabolitos).
9 Lapatinib pharmacokinetics have not been specifically studied in patients with renal impairment or in patients undergoing haemodialysis.
A farmacocinética de lapatinib não foi especificamente estudada em doentes com compromisso renal ou submetidos a hemodiálise.
Available data suggest that no dose adjustment is necessary in patients with mild to moderate renal impairment.
Os dados disponíveis sugerem que não é necessário um ajuste na dose em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado.
The pharmacokinetics of lapatinib were examined in subjects with moderate (n = 8) or severe (n = 4) hepatic impairment (Child-Pugh scores of 7-9, or greater than 9, respectively) and in 8 healthy control subjects.
A farmacocinética de lapatinib foi avaliada em indivíduos com compromisso hepático moderado (n=8) ou grave (n=4) (escala de Child- Pugh de 7- 9, ou superior a 9, respectivamente) e em 8 indivíduos saudáveis como controlo.
Systemic exposure (AUC) to lapatinib after a single oral 100 mg dose increased approximately 56% and 85% in subjects with moderate and severe hepatic impairment, respectively.
A exposição sistémica (AUC) ao lapatinib após uma dose única oral de 100 mg aumentou aproximadamente 56% e 85% em indivíduos com compromisso hepático moderado a grave, respectivamente.
Administration of lapatinib in patients with hepatic impairment should be undertaken with caution (see sections 4.2 and 4.4).
A administração de lapatinib a doentes com compromisso hepático deve ser feita com precaução (ver secções 4. 2 e 4. 4).
Lapatinib was studied in pregnant rats and rabbits given oral doses of 30, 60, and 120 mg/ kg/ day.
O lapatinib foi estudado em ratos fêmea e coelhas grávidas em doses orais de 30, 60 e 120 mg/ kg/ dia.
There were no teratogenic effects; however, minor anomalies (left-sided umbilical artery, cervical rib and precocious ossification) occurred in rats at ≥ 60 mg/ kg/ day (4 times the expected human clinical exposure).
Não ocorreram efeitos teratogénicos; contudo, ocorreram pequenas anomalias (artéria umbilical do lado esquerdo, apófise cervical e ossificação precoce) em ratos com ≥60 mg/ kg/ dia (4 vezes a exposição clínica humana).
In rabbits, lapatinib was associated with maternal toxicity at 60 and 120 mg/ kg/ day (8% and 23% of the expected human clinical exposure, respectively) and abortions at 120 mg/ kg/ day.
Nos coelhos, o lapatinib foi associado a toxicidade materna em doses de 60 e 120 mg/ Kg/ dia (8% e 23% a exposição clínica humana, respectivamente) e ocorrência de aborto com 120 mg/ Kg/ dia.
At ≥ 60 mg/ kg/ day there were decreased foetal body weights, and minor skeletal variations.
Com ≥60 mg/ kg/ dia ocorreu diminuição do peso corporal do feto e alterações menores no esqueleto.
In the rat pre- and postnatal development study, a decrease in pup survival occurred between birth and postnatal day 21 at doses of 60 mg/ kg/ day or higher (5 times the expected human clinical exposure).
Nos estudos de desenvolvimento pré - e pós- natal no rato, ocorreu uma diminuição na sobrevivência das crias entre o nascimento e 21 dias do pós- natal a doses de 60 mg/ Kg/ dia ou superiores (5 vezes a exposição clínica humana).
The highest no- effect dose for this study was 20 mg/ kg/ day.
A dose sem efeito mais elevada usada neste estudo foi de 20 mg/ Kg/ dia.
There were no effects on male or female rat gonadal function, mating, or fertility at doses up to 120 mg/ kg/ day (females) and up to 180 mg/ kg/ day (males) (8 and 3 times the expected human clinical exposure, respectively).
Não ocorreram efeitos na função gonadal, acasalamentos, ou fertilidade nos ratos macho ou fêmea nas doses até 120 mg/ Kg/ dia (fêmeas) e até 180 mg/ Kg/ dia (machos) (8 e 3 vezes a exposição clínica humana esperada, respectivamente).
The effect on human fertility is unknown.
É desconhecido o efeito sobre a fertilidade humana.
Lapatinib was not clastogenic or mutagenic in a battery of assays including the Chinese hamster chromosome aberration assay, the Ames assay, human lymphocyte chromosome aberration assay and an in vivo rat bone marrow chromosome aberration assay.
O lapatinib não apresentou características clastogénicas ou mutagénicas no conjunto de testes realizados incluindo o ensaio de aberração cromossómica em hamsters Chineses, o ensaio de Ames, o ensaio de aberrações cromossómicas nos linfócitos humanos e o ensaio de aberração cromossómica em medula de rato in vivo.
Tablet core Microcrystalline cellulose Povidone (K30) Sodium starch glycolate (Type A) Magnesium stearate
Celulose microcristalina Povidona (K30) Carboximetilamido sódico (Tipo A) Estearato de magnésio
Tablet coating Hypromellose Titanium dioxide (E171) Macrogol 400 Polysorbate 80 Iron oxide yellow (E172) Iron oxide red (E172)
Hipromelose Dióxido de titânio (E171) Macrogol 400 Polissorbato 80 Óxido de ferro amarelo (E172) Óxido de ferro vermelho (E172)
Each pack of Tyverb contains 70 tablets in foil blisters (polyamide / aluminium / polyvinyl chloride / aluminium) of 10 tablets each.
Cada embalagem de Tyverb contém 70 comprimidos em blisters (poliamida / alumínio / cloreto de polivinilo / alumínio) de 10 comprimidos cada.
Each foil has a perforation down the middle to allow the blisters to be separated into a daily dose of 5 tablets.
Cada blister apresenta uma perfuração no centro, permitindo a sua separação na dose diária de 5 comprimidos.
Multipacks contain 140 film-coated tablets consisting of 2 x 70 tablet packs in a large outer carton.
As embalagens múltiplas contêm 140 comprimidos revestidos por película, consistindo em 2 embalagens de 70 comprimidos numa cartonagem maior.
Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, United Kingdom.
Glaxo Group Limited Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN Reino Unido.
11 ANNEX II
11 {DD/ MM/ AAAA}
SPECIFIC OBLIGATIONS TO BE FULFILLED BY THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) http: // www. emea. europa. eu /. >
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 3 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Sistema de farmacovigilância O Titular de AIM deve assegurar que o sistema de farmacovigilância, tal como descrito na versão 3 presente no Módulo 1. 8. 1, do pedido de Autorização de Introdução no Mercado, está implantado e funcional antes e enquanto o produto for comercializado.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 4a of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Plano de Gestão de Risco O Titular de AIM compromete- se a realizar estudos e actividades adicionais de farmacovigilância detalhadas no Plano de Farmacovigilância, tal como acordado na versão 4a do Plano de Gestão de Risco (PGR) presente no módulo 1. 8. 2 do pedido de Autorização de Introdução no Mercado e qualquer actualização subsequente do PGR que seja acordada pelo CHMP.
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
Adicionalmente, deverá ser submetida uma actualização ao PGR: • Quando for recebida nova informação que possa ter impacto nas actuais Especificações de Segurança, no Plano de Farmacovigilância ou nas actividades de minimização do risco • Dentro de 60 dias após atingir- se um objectivo importante (farmacovigilância ou minimização de risco) • A pedido da EMEA.
The Marketing Authorisation Holder shall complete the following programme of studies within the specified time frame.
O Titular de Autorização de Introdução no Mercado deve completar o seguinte programa de estudos dentro dos prazos indicados.
The results of which shall be taken into account in the risk benefit balance during the assessment of the application for a renewal.
Os respectivos resultados devem ser tidos em consideração na relação risco benefício durante a avaliação do pedido de renovação.
To perform and submit an updated analysis of survival data for study EGF100151.
Desenvolver e apresentar uma análise actualizada dos dados de sobrevivência para o estudo EGF100151.
A data cut-off date of August 2008 will be applied, with the results of the analysis to be submitted by December 2008.
Serão considerados os dados até à data cut- off de Agosto de 2008 com submissão dos resultados da análise em Dezembro 2008.
To conduct a Phase III randomised, controlled clinical study to evaluate the incidence of brain metastases as the site of relapse with a lapatinib-containing therapy compared with an appropriate, trastuzumab-containing control arm.
Efectuar um estudo clínico controlado e aleatorizado de Fase III, para avaliar a incidência de metástases cerebrais como localização de recaída após terapêutica contendo lapatinib comparativamente a um braço controlo apropriado contendo trastuzumab.
The study protocol will be finalised and submitted to the EMEA by July 2008.
O protocolo do estudo será finalizado e submetido à EMEA em Julho 2008.
The final study report for the trial will by submitted by May 2013.
O relatório final do estudo será submetido em Maio 2013.
OUTER CARTON (14 DAY, SINGLE PACK)
EMBALAGEM EXTERIOR (14 DIAS, EMBALAGEM SIMPLES)
Tyverb 250 mg film-coated tablets lapatinib
Tyverb 250 mg comprimidos revestidos por película lapatinib
Each film-coated tablet contains lapatinib ditosylate monohydrate, equivalent to 250 mg lapatinib.
Cada comprimido revestido contém ditosilato de lapatinib monohidratado, equivalente a 250 mg de lapatinib.
70 film-coated tablets
70 comprimidos revestidos por película
Glaxo Group Ltd, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, United Kingdom
Glaxo Group Ltd Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN Reino Unido
OUTER CARTON (28-DAY, MULTIPACK)
EMBALAGEM EXTERIOR (28 DIAS, EMBALAGEM MÚLTIPLA)
140 film-coated tablets Multipack comprising 2 packs, each containing 70 film-coated tablets
140 comprimidos revestidos por película A embalagem múltipla contém 2 embalagens, contendo cada uma 70 comprimidos revestidos por película
20 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
21 INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
OUTER CARTON (14 DAY PACK, PART OF 28 DAY MULTIPACK)
EMBALAGEM EXTERIOR (EMBALAGEM DE 14 DIAS, PARTE DA EMBALAGEM MÚLTIPLA DE 28 DIAS)
Component of the multipack, not to be sold separately
Componente da embalagem múltipla, não pode ser vendido em separado
Tyverb 250 mg film-coated tablets Lapatinib
Tyverb 250 mg comprimidos revestidos por película Lapatinib
their symptoms seem the same as yours.
prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
What Tyverb is and what it is used for 2.
O que é Tyverb e para que é utilizado 2.
How to take Tyverb 4.
Como tomar Tyverb 4.
How to store Tyverb 6.
Como conservar Tyverb 6.
WHAT TYVERB IS AND WHAT IT IS USED FOR
O QUE É TYVERB E PARA QUE É UTILIZADO
Tyverb is used to treat certain types of breast cancer.
Tyverb é utilizado para tratar certos tipos de cancro da mama.
It may slow or stop cancer cells from growing, or may kill them.
Pode abrandar ou impedir o crescimento das células cancerígenas, ou mesmo matá- las.
While taking Tyverb you will also take another medicine containing the active substance capecitabine to treat cancer.
Enquanto tomar Tyverb tomará também um outro medicamento contendo a substância activa capecitabina para o tratamento do cancro.
Information about capecitabine, is described the capecitabine patient information leaflet.
As informações sobre a capecitabina estão descritas no Folheto Informativo respectivo.
Ask your doctor to give you information about capecitabine.
Peça ao seu médico informação sobre a capecitabina.
Do not take Tyverb
Não tome Tyverb
- if you are allergic (hypersensitive) to lapatinib or any of the other ingredients of Tyverb.
- se tem alergia (hipersensibilidade) ao lapatinib ou a qualquer outro componente de Tyverb.
Take special care with Tyverb
Tome especial cuidado com Tyverb
Your doctor will run tests to check that your heart is working properly before and during your treatment with Tyverb.
O seu médico irá fazer- lhe testes para avaliar o funcionamento do seu coração antes e durante o tratamento com Tyverb.
− Tell your doctor if you have any heart problems before you take Tyverb.
− Informe o seu médico se já teve problemas cardíacos, antes de tomar Tyverb.
Your doctor also needs to know before you take Tyverb: − If you have any liver problems. − If you have any kidney problems.
O seu médico também necessita de saber, antes de tomar Tyverb: − Se tem algum problema de fígado. − Se tem algum problema de rins.
Your doctor will run tests to check that your liver is working properly before and during your treatment with Tyverb.
O seu médico pedir- lhe- á testes para avaliar se o seu fígado funciona adequadamente antes e durante o tratamento com Tyverb.
Tell your doctor if any of these apply to you.
Informe o seu médico se alguma destas condições se aplicar a si.
Taking other medicines
Tomar Tyverb com outros medicamentos
25 Tell your doctor or pharmacist if you are taking, or have recently taken any other medicines.
26 Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.
It is especially important to tell your doctor if you are taking, or have recently taken any of the following medicines.
É especialmente importante que informe o seu médico se estiver a tomar, ou tiver tomado recentemente algum dos seguintes medicamentos.
Some medicines may affect the way Tyverb works or Tyverb may affect how other medicines work.
Alguns medicamentos podem afectar o modo de acção de Tyverb ou Tyverb afectar o modo de actuar de outros medicamentos.
These medicines include some medicines in the following groups: − erythromycin, ketoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, rifabutin, rifampicin, telithromycin – medicines used to treat infections − cyclosporine – a medicine used to suppress the immune system for example after organ transplantations − ritonavir, saquinavir – medicines used to treat HIV − phenytoin, carbamazepine – medicines used to treat seizures − cisapride – a medicine used to treat certain digestive system problems − pimozide – a medicine used to treat certain psychological illnesses − quinidine, digoxin – medicines used to treat certain heart problems − repaglinide – a medicine used to treat diabetes − verapamil – a medicine used to treat high blood pressure or angina − nefazodone – a medicine used to treat depression − St John’s Wort – a herb extract used to treat depression − topotecan, paclitaxel – medicines used to treat certain types of cancer − rosuvastatin – a medicine used to treat high cholesterol − drugs that decrease stomach acidity (used to treat stomach ulcers or indigestion)
Estes incluem alguns dos medicamentos dos seguintes grupos: − eritromicina, cetoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, rifabutina, rifampicina, telitromicina – medicamentos utilizados no tratamento de infecções − ciclosporina – medicamento utilizado para suprimir o sistema imunitário por exemplo, após transplante de órgãos − ritonavir, saquinavir – medicamentos utilizados no tratamento do VIH − fenitoína, carbamazepina – medicamentos utilizados no tratamento de convulsões − cisaprida – medicamento utilizado no tratamento de certos problemas do sistema digestivo − pimozida – medicamento utilizado no tratamento de certas doenças psicológicas − quinidina, digoxina – medicamentos utilizados no tratamento de certos problemas cardíacos − repaglinida – medicamento utilizado no tratamento da diabetes − verapamil – medicamento utilizado no tratamento da pressão sanguínea elevada ou angina − nefazodona – medicamento utilizado no tratamento da depressão − Hipericão – extracto herbal utilizado no tratamento da depressão − topotecano, paclitaxel – medicamentos utilizados no tratamento de certos tipos de cancro − rosuvastatina – medicamento utilizado no tratamento do colesterol elevado − medicamentos que diminuem a acidez do estômago (utilizados no tratamento de úlceras de estômago ou indigestão)
Tell your doctor if you’re taking, or have recently taken, any of these.
Informe o seu médico se estiver a tomar, ou tiver tomado recentemente, algum destes medicamentos.
Your doctor will review the medicines you are currently taking to make sure you are not taking something that can’t be taken with the Tyverb.
O seu médico irá rever os medicamentos que estiver a tomar para se assegurar de que não está a tomar nada incompatível com Tyverb.
You r doctor will advise you whether an alternative is available.
O seu médico irá informá- lo quanto à existência de uma alternativa.
Taking Tyverb with food and drink Tyverb is affected by food intake.
Tomar Tyverb com alimentos e bebidas Tyverb é afectado pela ingestão de alimentos.
You should take Tyverb either at least one hour before or at least one hour after food.
Deverá tomar Tyverb pelo menos uma hora antes, ou uma hora após a refeição.
It is important that you take your tablets at the same time in relation to food each day.
É importante que tome todos os dias os seus comprimidos na mesma altura, em relação à refeição.
For example, always take your tablet one hour before breakfast.
Por exemplo, tome sempre os seus comprimidos uma hora antes do pequeno - almoço.
You should not drink grapefruit juice while you are being treated with Tyverb.
Não deverá beber sumo de toranja enquanto estiver a fazer tratamento com Tyverb.
Pregnancy and breast-feeding The effect of Tyverb during pregnancy is not known.
Gravidez e aleitamento O efeito de Tyverb durante a gravidez não é conhecido.