qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Patients undergoing treatment with clofarabine should be evaluated and monitored for signs and symptoms of tumour lysis syndrome and cytokine release (e. g. tachypnoea, tachycardia, hypotension, pulmonary oedema) that could develop into Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) / capillary leak syndrome or organ dysfunction (see section 4.8).
Os doentes sujeitos a um tratamento com clofarabina devem ser avaliados e monitorizados quanto a sinais e sintomas da síndrome da lise tumoral e libertação de citocinas (como por exemplo, taquipneia, taquicardia, hipotensão, edema pulmonar) que podem evoluir para Síndrome de Resposta Inflamatória Sistémica (SRIS) / síndrome de vazamento capilar ou disfunção dos órgãos (ver secção 4. 8).
Clofarabine should be discontinued immediately if patients show early signs or symptoms of SIRS / capillary leak syndrome or substantial organ dysfunction and appropriate supportive measures instituted.
A clofarabina deve ser descontinuada de imediato, caso os doentes revelem sinais ou sintomas precoces de SRIS/ síndrome de vazamento capilar ou disfunção substancial dos órgãos, e instituídas medidas de apoio apropriadas.
Further treatment with clofarabine, generally at a lower dose, can be considered when patients are stabilised and organ function has returned to baseline.
Pode ser ponderado reinstituição do tratamento com clofarabina, geralmente numa dose mais baixa, quando os doentes estiverem estabilizados e a função dos órgãos tiver regressado aos valores basais.
The majority of patients who respond to clofarabine achieve a response after 1 or 2 treatment cycles (see section 5.1).
A maioria dos doentes que respondem à clofarabina, obtém uma resposta após 1 ou 2 ciclos de tratamento (ver secção 5. 1).
Therefore, the potential benefit and risks associated with continued therapy in patients who do not show haematological and/ or clinical improvement after 2 treatment cycles should be assessed by the treating physician.
Por conseguinte, o médico responsável deve avaliar os potenciais benefícios e riscos associados à terapêutica continuada em doentes que não revelem uma melhoria hematológica e/ ou clínica, após dois ciclos de tratamento.
Patients with cardiac disease and those taking medicinal products known to affect blood pressure or cardiac function should be closely monitored during treatment with clofarabine (see sections 4.5 and 4.8).
Os doentes que apresentem doenças cardíacas e os que tomam medicamentos que se sabe que afectam a tensão arterial ou a função cardíaca devem ser monitorizados cuidadosamente, durante o tratamento com clofarabina (ver secções 4. 5 e 4. 8).
Therefore, clofarabine should be used with caution in patients with mild to moderate renal insufficiency (see sections 4.2 and 4.3).
Por conseguinte, a clofarabina deve ser usada com cuidado em doentes que apresentem uma insuficiência renal ligeira a moderada (ver secções 4. 2 e 4. 3).
However, these limited data indicate that clofarabine may accumulate in patients with decreased creatinine clearance (see sections 4.2 and 5.2).
No entanto, estes dados limitados indicam que a clofarabina se pode acumular em doentes que apresentem uma redução da depuração da creatinina (ver
The concomitant use of medicinal products that have been associated with renal toxicity and those eliminated by tubular secretion should be avoided particularly during the 5 day clofarabine administration period (see sections 4.5 and 4.8).
O uso concomitante de medicamentos, que têm estado associados a uma toxicidade renal e os que são eliminados pela secreção tubular, deve ser evitado particularmente durante os 5 dias do período de administração da clofarabina (ver secções 4. 5 e 4. 8).
Therefore, clofarabine should be used with caution in patients with mild to moderate hepatic impairment (see sections 4.2 and 4.3).
Por conseguinte, a clofarabina deve ser usada com cuidado em doentes que apresentem uma insuficiência hepática ligeira a moderada (ver secções 4. 2 e 4. 3).
The concomitant use of medicinal products that have been associated with hepatic toxicity should be avoided wherever possible (see sections 4.5 and 4.8).
O uso concomitante de medicamentos, que tenham estado associados a toxicidade hepática, deve ser evitado, sempre que possível (ver secções 4. 5 e 4. 8).
4 Any patient who experiences a severe toxicity (US NCI CTC Grade 3 toxicity) on a third occasion, a severe toxicity that does not recover within 14 days (excluding nausea and vomiting), or a life-threatening or disabling toxicity (US NCI CTC Grade 4 toxicity) should be withdrawn from treatment with clofarabine (see section 4.2).
Qualquer doente com uma toxicidade grave (toxicidade de 3º nível dos CTC do INC dos EUA), numa terceira ocasião, com uma toxicidade grave que não recupere em 14 dias (à excepção de náuseas e vómitos) ou com uma toxicidade incapacitante ou que ponha em risco a vida (toxicidade de 4º nível dos CTC do INC dos EUA), deve ser retirado do tratamento com clofarabina (ver secção 4. 2).
There are currently limited data on the safety and efficacy of clofarabine when administered for more than 3 treatment cycles.
Actualmente, existem dados limitados sobre a segurança e a eficácia da clofarabina, quando administrada durante mais de 3 ciclos de tratamento.
Each vial of Evoltra contains 180 mg of sodium chloride.
Cada frasco para injectáveis de Evoltra contém 180 mg de cloreto de sódio.
This is equivalent to 3.08 mmol (or 70.77 mg) of sodium and should be taken into consideration for patients on a controlled sodium diet.
É o equivalente a 3, 08 mmol (ou 70, 77 mg) de sódio, e deve ser tido em consideração, no caso de doentes com uma dieta com controlo de sódio.
No formal interaction studies have been performed to date with clofarabine.
Não foram realizados estudos formais de interacção com a clofarabina até à data.
However, there are no known clinically significant interactions with other medicinal products or laboratory tests.
No entanto, não se conhecem interacções clinicamente significativas com outros medicamentos ou testes laboratoriais.
Clofarabine is not detectably metabolised by the cytochrome P450 (CYP) enzyme system.
A clofarabina não é metabolizada, notoriamente, pelo sistema enzimático do citocromo P450 (CYP).
Therefore, it is unlikely to interact with active substances which inhibit or induce cytochrome P450 enzymes.
Por conseguinte, é improvável que interaja com substâncias activas que inibam ou induzam as enzimas do citocromo P450.
In addition, clofarabine is unlikely to inhibit any of the major 5 human CYP isoforms (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 and 3A4) or to induce 2 of these isoforms (1A2 and 3A4) at the plasma concentrations achieved following intravenous infusion of 52 mg/ m2/ day.
Além disso, é improvável que a clofarabina iniba qualquer uma das 5 principais isoformas humanas do CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4) ou induza 2 destas isoformas (1A2 e 3A4), nas concentrações plasmáticas obtidas após a perfusão intravenosa de 52 mg/ m2/ dia.
As a result, it is not expected to affect the metabolism of active substances which are known substrates for these enzymes.
Como resultado, não é esperado que afecte o metabolismo de substâncias activas, que sejam substratos conhecidos para estas enzimas.
Clofarabine is predominately excreted via the kidneys and the liver is a potential target organ for toxicity.
A clofarabina é excretada, predominantemente, pelos rins, e o fígado é um potencial órgão- alvo para a toxicidade.
Hence, the concomitant use of medicinal products that have been associated with renal toxicity and those eliminated by tubular secretion should be avoided particularly during the 5 day clofarabine administration period (see sections 4.4, 4.8 and 5.2).
Portanto, o uso concomitante de medicamentos, que estiveram associados a uma toxicidade renal e os que são eliminados pela secreção tubular, deve ser evitado particularmente durante os 5 dias do período de administração da clofarabina (ver secções 4. 4, 4. 8 e 5. 2).
In addition, the concomitant use of medicinal products that have been associated with hepatic toxicity should be avoided wherever possible (see sections 4.4 and 4.8).
Além disso, o uso concomitante de medicamentos, que tenham estado associados à toxicidade hepática, deve ser evitado, sempre que possível (ver secções 4. 4 e 4. 8).
Patients taking medicinal products known to affect blood pressure or cardiac function should be closely monitored during treatment with clofarabine (see sections 4.4 and 4.8).
Os doentes, que tomem medicamentos que se sabe que afectam a tensão arterial ou a função cardíaca, devem ser monitorizados cuidadosamente, durante o tratamento com clofarabina (ver secções 4. 4 e 4. 8).
There are no data on the use of clofarabine in pregnant women.
Não existem dados sobre a utilização da clofarabina em mulheres grávidas.
Studies in animals have shown reproductive toxicity including teratogenicity (see section 5.3).
Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva, incluindo teratogenicidade (ver secção 5. 3).
Clofarabine may cause serious birth defects when administered during pregnancy.
A clofarabina poderá provocar graves anomalias congénitas em caso de administração durante a gravidez.
Therefore, Evoltra should not be used during pregnancy, especially not during the first trimester, unless clearly necessary (i. e. only if the potential benefit to the mother outweighs the risk to the foetus).
Por conseguinte, Evoltra não deverá ser utilizado durante a gravidez, especialmente durante o primeiro trimestre, a menos que tal seja claramente necessário (isto é, apenas se o potencial benefício para a mãe superar o risco para o feto).
If a patient becomes pregnant during treatment with clofarabine, they should be informed of the possible hazard to the foetus.
Se uma doente engravidar durante o tratamento com clofarabina, deve ser informada do possível risco para o feto.
It is unknown whether clofarabine or its metabolites are excreted in human breast milk.
Desconhece- se se a clofarabina ou os seus metabolitos são excretados no leite materno humano.
The excretion of clofarabine in milk has not been studied in animals.
A excreção da clofarabina no leite não foi estudada em animais.
However, because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants, breastfeeding should be discontinued prior to, during and following treatment with Evoltra (see section 4.3).
No entanto, devido ao potencial de reacções adversas graves em bebés, o aleitamento deve ser descontinuado antes, durante e após o tratamento com Evoltra (ver secção 4. 3).
Females of childbearing potential and sexually active males must use effective methods of contraception during treatment.
As mulheres em risco de engravidar e os homens com uma vida sexual activa deverão utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento.
As the effect of clofarabine treatment on human fertility is unknown, reproductive planning should be discussed with patients as appropriate.
Foram observadas toxicidades, relacionadas com a dose, nos órgãos reprodutores masculinos dos ratinhos, ratos e cães, e foram observadas toxicidades nos órgãos reprodutores femininos dos ratinhos (ver secção 5. 3.) Como se desconhece o efeito do tratamento com clofarabina na fertilidade humana, deve ser elaborado um plano reprodutivo com os doentes, conforme as necessidades.
5 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4. 7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
No studies on the effects of clofarabine on the ability to drive and use machines have been performed.
Não foram estudados os efeitos da clofarabina sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
However, patients should be advised that they may experience undesirable effects such as dizziness, light-headedness or fainting spells during treatment and told not to drive or operate machines in such circumstances.
No entanto, os doentes devem ser avisados de que podem ter efeitos indesejáveis, como tonturas, sensação de “ cabeça oca ” ou desmaios, durante o tratamento, e aconselhados a não conduzir ou utilizar máquinas em tais circunstâncias.
The information provided is based on data generated from clinical trials in which 132 patients (> 1 and < 21 years old) with either ALL or acute myeloid leukaemia (AML) received at least one dose of clofarabine.
A informação fornecida baseia- se em dados obtidos em ensaios clínicos, nos quais os 132 doentes (> 1 e < 21 anos) com leucemia linfoblástica aguda (LLA) ou leucemia mielóide aguda (LMA) receberam, pelo menos, uma dose de clofarabina.
One hundred and fifteen (87%) of these patients received the recommended clofarabine dose of 52 mg/ m2/ day with 14 patients receiving less than 52 mg/ m2/ day and 3 patients receiving more than 52 mg/ m2/ day.
Cento e quinze (87%) destes doentes receberam a dose de clofarabina recomendada de 52 mg/ m2/ dia, tendo 14 doentes recebido menos de 52 mg/ m2/ dia e 3 doentes recebido mais de 52 mg/ m2/ dia.
Patients with advanced stages of ALL or AML may have confounding medical conditions that make causality of adverse events difficult to assess due to the variety of symptoms related to the underlying disease, its progression and the co-administration of numerous medicinal products.
Os doentes que apresentem LLA ou LMA em fase avançada podem ter condições clínicas confusas que dificultam a avaliação da causalidade dos acontecimentos adversos, devido à diversidade de sintomas relacionados com a doença subjacente, a sua progressão e a co- administração de vários medicamentos.
One hundred and twenty nine patients (98% of the total population) experienced at least one adverse event considered by the study investigator to be related to clofarabine.
Cento e vinte e nove doentes (98% da população total) teve, pelo menos, um efeito adverso, considerado pelo investigador do estudo, como estando relacionado com a clofarabina.
Those most frequently reported were nausea (61% of patients), vomiting (61%), febrile neutropenia (32%), headache (24%), pyrexia (21%), pruritus (21%) and dermatitis (20%).
Os acontecimentos notificados mais frequentemente foram náuseas (61% dos doentes), vómitos (61%), neutropenia febril (32%), cefaleia (24%), pirexia (21%), prurido (21%) e dermatite (20%).
Although 76 patients (58%) experienced at least one serious clofarabine-related adverse event, only 2 patients discontinued treatment because of an adverse reaction; both with hyperbilirubinaemia, one after receiving 52 mg/ m2/ day and one after 70 mg/ m2/ day clofarabine.
Apesar de 76 doentes (58%) terem tido, pelo menos, um efeito adverso grave relacionado com a clofarabina, só 2 doentes descontinuaram o tratamento por causa de uma reacção adversa - ambos com hiperbilirrubinemia - após um ter recebido 52 mg de clofarabina/ m2/ dia e de o outro ter recebido 70 mg de clofarabina/ m2/ dia.
However, the deaths of 4 patients were considered by the study investigator to be related to treatment with clofarabine: one patient experienced clofarabine-related acute vascular leak syndrome that contributed to cardiac arrest; one patient died from respiratory distress and hepatocellular damage; one patient from septic shock and multi-organ failure; and one patient from multi-organ failure.
No entanto, as mortes de 4 doentes foram consideradas, pelo investigador do estudo, como estando relacionadas com o tratamento com clofarabina: um doente sofreu uma síndrome de vazamento vascular agudo, relacionada com a clofarabina, que contribuiu para a paragem cardíaca; um doente morreu com sofrimento respiratório e lesão hepatocelular; um doente com choque séptico e falência em vários órgãos; e um doente com falência em vários órgãos.
Adverse events considered to be related to clofarabine reported at frequencies ≥ 1/ 100 (i. e. in > 1/ 132 patients) in clinical trials (Very common = ≥ 1/ 10; Common = ≥ 1/ 100 to < 1/ 10) Infections and infestations
6 Acontecimentos adversos, considerados como estando relacionados com a clofarabina, notificados com frequências de ≥ 1/ 100 (isto é, em > 1/ 132 doentes), nos ensaios clínicos Muito frequentes = ≥ 1/ 10; Frequentes = ≥ 1/ 100 a < 1/ 10) Frequentes:
Septic shock*, sepsis, bacteraemia, pneumonia, herpes zoster, herpes simplex, implant infection, oral candidiasis
Choque séptico *, sépsis, bacteremia, Infecções e infestações pneumonia, herpes zoster, herpes simples, infecção no implante, candidíase oral Frequentes:
Neoplasms benign and malignant (including cysts and polyps)
Síndrome da lise tumoral * Neoplasias benignas e malignas (incluindo quistos e polipos) Muito frequentes:
Blood and the lymphatic system disorders Very common:
Neutropenia febril Doenças do sangue e do sistema linfático Frequentes:
Febrile neutropenia Common:
Neutropenia Frequentes:
Hypersensitivity Common:
Hipersensibilidade Doenças do sistema imunitário Frequentes:
Dehydration, anorexia, decreased appetite, decreased weight
Desidratação, anorexia, perda de apetite, Doenças do metabolismo e da nutrição perda de peso Muito frequentes:
Anxiety Common:
Ansiedade Perturbações do foro psiquiátrico Frequentes:
Agitation, irritability, restlessness
Agitação, irritabilidade, nervosismo Muito frequentes:
Nervous system disorders
Cefaleia Doenças do sistema nervoso Frequentes:
Headache Common:
Neuropatia periférica, parestesia, sonolência, tonturas, tremores Frequentes:
Peripheral neuropathy, paraesthesia, somnolence, dizziness, tremor
Insuficiência auditiva Afecções do ouvido e do labirinto Frequentes:
Ear and labyrinth disorders Cardiac disorders Vascular disorders
Efusão pericardial *, taquicardia * Cardiopatias Muito frequentes:
Hearing impaired Common:
Vermelhidão * Vasculopatias Frequentes:
Flushing* Common:
Hipotensão *, hematoma Frequentes:
6 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Gastrointestinal disorders
Síndrome de vazamento capilar *, Doenças respiratórias, torácicas e do taquipneia, epistaxis, dispneia, tosse mediastino Muito frequentes:
Capillary leak syndrome*, tachypnoea, epistaxis, dyspnoea, cough Very common:
Vómitos, diarreia, náuseas Doenças gastrointestinais Frequentes:
Haematemesis, mouth haemorrhage, abdominal pain, upper abdominal pain, gingival bleeding, mouth ulceration, proctalgia, stomatitis
Hematémese, hemorragia bocal, dor abdominal, dor abdominal superior, hemorragia gengival, ulceração bocal, proctalgia, estomatite Frequentes:
Jaundice, hyperbilirubinaemia*, increases in alanine (ALT)* and aspartate (AST)* aminotransferases
Icterícia, hiperbilirrubinemia *, aumentos na Afecções hepatobiliares alanina (ALT) * e aspartato (AST) * aminotransferases Muito frequentes:
Dermatitis, pruritus Common:
Dermatite, prurido Afecções dos tecidos cutâneos e Frequentes:
Exfoliative dermatitis, petechiae, contusion, palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome, generalised rash, erythema, pruritic rash, alopecia, maculo-papular rash, skin disorder, localised exfoliation, erythematous rash, skin hyperpigmentation, increased sweating, dry skin
Dermatite exfoliativa, petéquia, contusão, subcutâneos síndrome da eritrodisestesia palmar- plantar, erupção cutânea generalizada, eritema, erupção cutânea com prurido, alopecia, erupção cutânea maculo- papular, distúrbio cutâneo, exfoliação localizada, erupção cutânea eritematosa, hiperpigmentação da pele, aumento da sudação, pele seca Frequentes:
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders Renal and urinary disorders General disorders and administration site conditions * = see below
Dor na parede torácica, dor nos ossos, dor Afecções muscolosqueléticas e dos no pescoço e nas costas, dor nos membros, mialgia, tecidos conjuntivos artralgia Frequentes:
Chest wall pain, bone pain, neck and back pain, limb pain, myalgia, arthralgia Common:
Hematúria * Doenças renais e urinárias Muito frequentes:
Pyrexia, mucosal inflammation, fatigue Common:
Pirexia, inflamação da mucosa, fadiga Perturbações gerais e alterações no local Frequentes:
Multi-organ failure, pain, rigors, oedema, peripheral oedema, mental status changes, feeling hot, feeling abnormal
Falência de vários órgãos, dor, arrepios, de administração edema, edema periférico, alterações no estado mental, sensação de calor, sensação de mal- estar * = ver abaixo
Infections and infestations adverse events:
Acontecimentos adversos de infecções e infestações:
Forty five percent of patients had one or more ongoing infections prior to receiving treatment with clofarabine.
45% dos doentes já tinham uma ou mais infecções, antes do tratamento com clofarabina.
However, 81% of patients experienced at least one infections and infestations adverse event after receiving clofarabine (see section 4.4).
No entanto, 81% dos doentes apresentaram, pelo menos, um caso de infecção e infestação, após receberem clofarabina (ver secção 4. 4).
Thirty nine events in 22/ 132 patients were considered to be related to clofarabine of which implant infection (1 event), sepsis (1 event) and septic shock (2 events; 1 patient died (see above)) were considered to be serious.
Trinta e nove casos em 22/ 132 doentes foram considerados como estando relacionados com a clofarabina, dos quais uma infecção do implante (1 caso), uma sépsis (1 caso) e o choque séptico (2 casos; 1 doente morreu (ver acima)) foram considerados graves.
Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) or capillary leak syndrome:
7 Síndrome de Resposta Inflamatória Sistémica (SRIS) ou síndrome de vazamento capilar:
SIRS, capillary leak syndrome or tumour lysis syndrome were reported as an adverse event in 10% (13/ 132) of patients (see section 4.4).
SRIS, síndrome de vazamento capilar ou síndrome da lise tumoral foram registados como efeito adverso em 10% (13/ 132) dos doentes (ver secção 4. 4).
These events were considered to be related to clofarabine in 11 patients:
Estes acontecimentos foram considerados como estando relacionados com a clofarabina em 11 doentes:
SIRS (2 events; both were considered to be serious), capillary leak syndrome (3 events; all of which were serious) and tumour lysis syndrome (7 events; 4 of which were serious).
SRIS (2 casos; ambos considerados graves), síndrome de vazamento capilar (3 casos; foram todos graves) e a síndrome de lise tumoral (7 casos; 4 dos quais foram graves).
Cardiac disorders adverse events:
Efeitos adversos de cardiopatias:
Forty seven percent of patients experienced at least one cardiac disorders adverse event.
47% dos doentes tiveram, pelo menos, um caso de cardiopatia.
Fifteen events in 12/ 132 patients were considered to be related to clofarabine, none of which were serious and the most frequently reported being tachycardia (7 events; see section 4.4).
Quinze casos em 12/ 132 doentes foram considerados como estando relacionados com a clofarabina; nenhum deles foi grave e o efeito registado mais frequente foi a taquicardia (7 casos; ver secção 4. 4).
However, the majority of these tachycardia events were transient, of sinus rhythm and reported in patients who had confounding anaemia and/ or infections.
No entanto, a maioria destes casos de taquicardia foram transitórios, de ritmo sinusal e registados em doentes que tinham uma anemia confusa e/ ou infecções.
Pericardial effusion and pericarditis were reported as an adverse event in 8% (10/ 132) of patients.
Efusão pericardial e pericardite foram registados como efeito adverso em 8% (10/ 132) dos doentes.
These events were all subsequently assessed as being related to clofarabine: pericardial effusion (9 events; 1 of which was serious) and pericarditis (1 event; not serious).
Estes efeitos foram todos subsequentemente avaliados como estando relacionados com a clofarabina: efusão pericardial (9 casos; 1 dos quais foi grave) e pericardite (1 caso; sem gravidade).
In the majority of patients (8/ 10), the pericardial effusion and pericarditis were deemed to be asymptomatic and of little or no clinical significance on echocardiographic assessment.
Na maioria dos doentes (8/ 10), a efusão pericardial e pericardite foram considerados assintomáticos e de pouca ou nenhuma importância clínica na avaliação ecocardiográfica.
However, the pericardial effusion was clinically significant in 2 patients with some associated haemodynamic compromise.
No entanto, a efusão pericardial foi clinicamente significativa em dois doentes que apresentem algum compromisso hemodinâmico associado.
Vascular disorders adverse events:
Efeitos adversos de vasculopatias:
Fifty eight percent of patients experienced at least one vascular disorders adverse event.
58% dos doentes tiveram, pelo menos, uma caso de vasculopatia.
Twenty six events in 24/ 132 patients were considered to be related to clofarabine, the most frequently reported being flushing (15 events; not serious) and hypotension (5 events; one of which was considered to be serious; see section 4.4).
Vinte e seis casos em 24/ 132 doentes foram considerados como estando relacionados com a clofarabina; sendo que o efeito registado mais frequentemente foi a vermelhidão (15 casos; sem gravidade) e a hipotensão (5 casos; um dos quais foi considerado grave; ver secções 4. 4).
However, the majority of these hypotensive events were reported in patients who had confounding severe infections.
No entanto, a maioria destes casos de hipotensão foram registados em doentes que tinham infecções graves confusas.
7 Renal and urinary disorders adverse events:
Efeitos adversos de doenças renais e urinárias:
Thirty six percent of patients experienced at least one renal and urinary disorders adverse event.
36% dos doentes tiveram, pelo menos, um caso de doença renal e urinária.
Five adverse events in 4/ 132 patients were considered to be related to clofarabine, none of which were serious; haematuria (4 events) and acute renal failure (1 event).
Cinco casos de efeitos adversos em 4/ 132 doentes foram considerados como estando relacionados com a clofarabina; nenhum deles foi grave; hematúria (4 casos) e insuficiência renal aguda (1 caso).
In addition, 9/ 132 patients receiving clofarabine had at least severely elevated creatinine (at least US NCI CTC Grade 3 elevated creatinine) and increased blood creatinine was reported as an adverse event that was not related to clofarabine on 2 occasions (see sections 4.3 and 4.4).
Além disso, 9/ 132 doentes que receberam clofarabina tiveram, pelo menos, um aumento grave da creatinina (pelo menos, uma subida da creatinina de 3º nível dos CTC do INC dos EUA), e um aumento da creatinina no sangue foi registado como um efeito adverso sem associação à clofarabina em 2 ocasiões (ver secções 4. 3 e 4. 4).
Hepato-biliary disorders adverse events:
Efeitos adversos de afecções hepatobiliares:
The liver is a potential target organ for clofarabine toxicity and 26% of patients experienced at least one hepato-biliary disorders adverse event (see sections 4.3 and 4.4).
O fígado é um potencial órgão- alvo para a toxicidade da clofarabina, e 26% dos doentes tiveram, pelo menos, um caso de afecção hepatobiliar (ver secções 4. 3 e 4. 4).
Fourteen events in 10/ 132 patients were considered to be related to clofarabine of which acute cholecystitis (1 event), cholelithiasis (1 event), hepatocellular damage (1 event; patient died (see above)) and hyperbilirubinaemia (2 events; patients discontinued therapy (see above)) were considered to be serious.
Catorze casos em 10/ 132 doentes foram considerados como relacionados com a clofarabina, dos quais colecistite aguda (1 caso), colelitíase (1 caso), lesão hepatocelular (1 caso; 1 doente morreu (ver acima)) e hiperbilirrubinemia (2 casos; dos doentes descontinuaram a terapêutica (ver acima) foram considerados graves.
In addition, 55/ 129 patients receiving clofarabine had at least severely (at least US NCI CTC Grade 3) elevated ALT, 38/ 102 elevated AST and 19/ 131 elevated bilirubin levels.
Além disso, 55/ 129 doentes tratados com clofarabina tiveram, pelo menos, uma ALT severamente elevada (pelo menos, 3º nível dos CTC do INC dos EUA), 38/ 102 casos de AST alta e 19/ 131 subidas do nível da bilirrubina.
Increased ALT and increased AST were reported as an adverse event on 2 occasions each and increased blood bilirubin was reported as an adverse event on 1 occasion; all 5 events were considered to be severe and related to clofarabine.
Um aumento da ALT e da AST foi registado como um efeito adverso em cada 2 ocasiões, e um aumento da bilirrubina no sangue foi registada como um efeito adverso numa ocasião; todos os 5 casos foram considerados graves e relacionados com a clofarabina.
The majority of elevations in ALT and AST occurred within 1 week of clofarabine administration and were transient (typically of < 2 weeks duration).
A maioria dos aumentos na ALT e na AST ocorreram na 1ª semana da administração da clofarabina e foram transitórios (tipicamente, < 2 semanas de duração).
Although less common, elevations in bilirubin appeared to be more persistent.
Apesar de ser menos frequente, os aumentos na bilirrubina parecem ser mais persistentes.
4.9 Overdose
8 4. 9 Sobredosagem
However, possible symptoms of overdose are expected to include nausea, vomiting, diarrhoea and severe bone marrow depression.
No entanto, é esperado que os possíveis sintomas de sobredosagem incluam náuseas, vómitos, diarreia e uma depressão grave da medula óssea.
To date, the highest daily dose administered to human beings is 70 mg/ m2 for 5 consecutive days (2 paediatric ALL patients).
Até à data, a dose diária mais elevada, administrada a seres humanos, é 70 mg/ m2, durante 5 dias consecutivos (2 doentes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda).
The toxicities observed in these patients included vomiting, hyperbilirubinaemia, elevated transaminase levels and maculo-papular rash.
As toxicidades observadas nestes doentes incluíram vómitos, hiperbilirrubinemia, níveis elevados de transaminases e erupção cutânea maculo - papular.
No specific antidotal therapy exists.
Não existe um antídoto terapêutico específico.
Immediate discontinuation of therapy, careful observation and initiation of appropriate supportive measures are recommended.
É recomendada a descontinuação imediata da terapêutica, a observação cuidadosa e a iniciação de medidas de apoio apropriadas.
Antineoplastic agents
Agentes antineoplásicos
This medicinal product has been authorised under “ Exceptional Circumstances”.
A Autorização de Introdução no Mercado deste medicamento foi concedida mediante “ Circunstâncias Especiais ”.
The European Medicines Agency (EMEA) will review any new information which may become available every year and this SPC will be updated as necessary.
A Agência Europeia do Medicamento (EMEA) reavaliará anualmente qualquer nova informação sobre o medicamento e actualizará este RCM, se necessário.
Clofarabine is a purine nucleoside anti-metabolite.
A clofarabina é um antimetabolito nucleosídeo de purina.
Its antitumour activity is believed to be due to 3 mechanisms: • DNA polymerase α inhibition resulting in termination of DNA chain elongation and/ or DNA synthesis / repair. • Ribonucleotide reductase inhibition with reduction of cellular deoxynucleotide triphosphate (dNTP) pools.
Pensa- se que a sua actividade antitumorígena se deve a 3 mecanismos: • Inibição da polimerase α do ADN, resultando no fim da extensão da cadeia de ADN e/ ou da síntese/ reparação do ADN. • Inibição da reductase do ribonucleotídeo com a redução das concentrações de trifosfato de desoxinucleotídeo celular (dNTP). • Ruptura da integridade da membrana mitocondrial com a libertação do citocromo C e outros factores pró- apoptóticos, levando à morte programada das células, até em linfócitos indivisíveis.
8 • Disruption of mitochondrial membrane integrity with the release of cytochrome C and other proapoptotic factors leading to programmed cell death even in non-dividing lymphocytes.
Primeiro, a clofarabina tem de difundir- se ou ser transportada para as células- alvo, onde é sequencialmente fosforilada em monofosfato e bifosfato por quinases intracelulares e, depois, finalmente, no conjugado activo:
Clofarabine must first diffuse or be transported into target cells where it is sequentially phosphorylated to the mono- and bi-phosphate by intracellular kinases, and then finally to the active conjugate, clofarabine 5’ -triphosphate.
5 ’ - trifosfato de clofarabina.
Clofarabine has high affinity for one of the activating phosphorylating enzymes, deoxycytidine kinase, which exceeds that of the natural substrate, deoxycytidine.
A clofarabina tem uma alta afinidade com uma das enzimas activadoras da fosforilase – a quinase da desoxicitidina – que excede a do substrato natural: a desoxicitidina.
In addition, clofarabine possesses greater resistance to cellular degradation by adenosine deaminase and decreased susceptibility to phosphorolytic cleavage than other active substances in its class whilst the affinity of clofarabine triphosphate for DNA polymerase α and ribonucleotide reductase is similar to or greater than that of deoxyadenosine triphosphate.
Além disso, a clofarabina possui uma maior resistência à degradação celular pela adenosina deaminase e uma susceptibilidade à segmentação fosforolítica mais reduzida do que outras substâncias activas do seu grupo, embora a afinidade do trifosfato de clofarabina à polimerase α do ADN e à reductase do ribonucleotídeo seja similar ou superior à do desoxiadenosina trifosfato.
Pharmacodynamic effects:
Efeitos farmacodinâmicos:
In vitro studies have demonstrated that clofarabine inhibits cell growth in and is cytotoxic to a variety of rapidly proliferating haematological and solid tumour cell lines.
Estudos in vitro demonstraram que a clofarabina inibe o crescimento das células e é citotóxica para uma diversidade de linhagens celulares tumorais sólidas e hematológicas rapidamente proliferadoras.
It was also active against quiescent lymphocytes and macrophages.
Também é activa contra linfócitos quiescentes e macrófagos.
In addition, clofarabine delayed tumour growth and, in some cases, caused tumour regression in an assortment of human and murine tumour xenografts implanted in mice.
Além disso, a clofarabina retardou o crescimento do tumor e, em certos casos, causou a regressão do tumor numa diversidade de xenotransplantes tumorais humanos e da família Muridae (ratos e ratinhos), implantados em ratinhos.
Clinical efficacy and safety:
9 Eficácia clínica e segurança:
Clinical efficacy:
Eficácia clínica:
To enable systematic evaluation of the responses seen in patients, an unblinded Independent Response Review Panel (IRRP) determined the following response rates based on definitions produced by the Children’ s Oncology Group:
Para permitir a avaliação sistemática das respostas observadas nos doentes, um Painel de Revisão de Resposta Independente (PRRI), conhecedor do tratamento, determinou os seguintes níveis de resposta, com base nas definições produzidas pelo Grupo de Oncologia Infantil:
CR = Complete Remission
Os doentes que satisfazem cada um dos seguintes critérios:
Patients who met each of the following criteria: • No evidence of circulating blasts or extramedullary disease • An M1 bone marrow (≤ 5% blasts) • Recovery of peripheral counts (platelets ≥ 100 x 109/ l and ANC ≥ 1.0 x 109/ l)
RC = Remissão Completa • Sem evidência de blastos circulantes ou doença extramedular • Uma medula óssea M1 (≤ 5% de blastos) • Recuperação das contagens periféricas (plaquetas ≥ 100 x 109/ l e contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1, 0 x 109/ l) • Os doentes que satisfazem todos os critérios para uma RC, RCp = Remissão Completa na Ausência da Recuperação Total de Plaquetas
• Patients who met all of the criteria for a CR except for recovery of platelet counts to > 100 x 109/ l Patients who met each of the following criteria: • Complete disappearance of circulating blasts • An M2 bone marrow (≥ 5% and ≤ 25% blasts) and appearance of normal progenitor cells • An M1 marrow that did not qualify for CR or CRp
excepto a recuperação da contagem das plaquetas para > 100 x 109/ l
Overall Remission (OR) Rate
Os doentes que satisfazem cada um dos seguintes critérios:
• (Number of patients with a CR + Number of patients with a CRp) ÷ Number of eligible patients who received clofarabine
RP = Remissão Parcial • Desaparecimento completo dos blastos circulantes • Uma medula óssea M2 (5% e ≤ 25% de blastos) e o aparecimento de células progenitoras normais) • Uma medula M1 que não se qualificou para uma RC ou RCp • (Número de doentes que apresentem uma RC + Número Taxa de Remissão Total (RT) de doentes que apresentem uma RCp) ÷ Número de doentes qualificados que receberam clofarabina
The safety and efficacy of clofarabine were evaluated in a phase I, open-label, non-comparative, dose-escalation study in 25 paediatric patients with relapsed or refractory leukaemia (17 ALL; 8 AML) who had failed standard therapy or for whom no other therapy existed.
A segurança e a eficácia da clofarabina foi avaliada num estudo de fase I, aberto, não- comparativo com escalação de dose, realizado em 25 doentes pediátricos, com leucemia reincidente ou refractária (17 LLA, 8 LMA), nos quais falhara a terapêutica padrão ou que não poderiam ser sujeitos a outra terapêutica.
Dosing commenced at 11.25 with escalation to 15, 30, 40, 52 and 70 mg/ m2/ day by intravenous infusion for 5 days every 2 to 6 weeks depending on toxicity and response.
A dose começou com 11, 25 com escalação para 15, 30, 40, 52 e 70 mg/ m2/ dia, por perfusão intravenosa, durante 5 dias, de 2 em 2 a 6 em 6 semanas, dependendo da toxicidade e da resposta.
Thirteen of these patients (9 ALL, 4 AML) were treated with the 52 mg/ m2/ day clofarabine regimen.
Treze destes doentes (9 LLA, 4 LMA) foram tratados com um regime de 52 mg de clofarabina/ m2/ dia.
Of the 17 ALL patients, 4 achieved a complete remission (24%; CR) and 1 a partial remission (6%; PR) at varying doses.
Dos 17 doentes que apresentem LLA, 4 atingiram uma remissão completa (24%, RC) e 1 uma remissão parcial (6%, RP), em doses variadas.
Dose-limiting toxicities in this study were hyperbilirubinaemia, elevated transaminase levels and maculo-papular rash experienced at 70 mg/ m2/ day (2 ALL patients; see section 4.9).
Neste estudo, as toxicidades limitativas da dose foram a hiperbilirrubinemia, os níveis elevados das transaminases e o erupção cutânea maculo - papular observado com 70 mg/ m2/ dia (2 doentes que apresentem LLA; ver secção 4. 9).
A multi-centre, phase II, open-label, non-comparative study of clofarabine was conducted to determine the overall remission (OR) rate in heavily pretreated patients (≤ 21 years old at initial diagnosis) with relapsed or refractory ALL defined using the French-American-British classification.
Foi realizado um estudo de fase II, multicêntrico, aberto, não- comparativo da clofarabina para determinar a taxa de remissão total (RT), em doentes que apresentem leucemia linfoblástica aguda (LLA) reincidente ou refractária, definida pela classificação Francesa- Americana- Britânica, que tivessem sido sujeitos a um pré- tratamento forte (≤ 21 anos, no diagnóstico inicial).
The maximum tolerated dose identified in the phase I study described above of 52 mg/ m2/ day clofarabine was
A dose máxima tolerada, identificada no estudo de fase I acima descrito, de 52 mg de clofarabina/ m2/ dia foi administrada por perfusão intravenosa, durante 5 dias consecutivos, de 2 em 2 a 6 em 6 semanas.
9 administered by intravenous infusion for 5 consecutive days every 2 to 6 weeks.
A seguinte tabela resume os principais resultados da eficácia neste estudo.
Patients with ALL must not have been eligible for therapy of higher curative potential and must have been in second or subsequent relapse and/ or refractory i. e. failed to achieve remission after at least two prior regimens.
Os doentes que apresentem LLA não poderiam estar qualificados para uma terapêutica com um potencial curativo mais elevado e tinham de estar na segunda ou subsequente reincidência e/ ou refracção, isto é, não terem conseguido atingir a remissão após dois regimes anteriores, pelo menos.
Before enrolling in the trial, 58 of the 61 patients (95%) had received 2 to 4 different induction regimens and 18/ 61 (30%) of these patients had undergone at least 1 prior haematological stem cell transplant (HSCT).
Antes de participarem no estudo, 58 dos 61 doentes (95%) tinham recebido 2 a 4 regimes diferentes de indução e 18/ 61 (30%) destes doentes tinham sido submetidos a um transplante hematológico de células- mãe (THCM), pelo menos.
The median age of treated patients (37 males, 24 females) was 12 years old.
A idade média dos doentes tratados (37 homens, 24 mulheres) era de 12 anos.
Administration of clofarabine resulted in a dramatic and rapid reduction in peripheral leukaemia cells in 31 of the 33 patients (94%) who had a measurable absolute blast count at baseline.
A administração de clofarabina resultou numa redução dramática e rápida das células da leucemia periférica, em 31 dos 33 doentes (94%) que tinham uma contagem de blastos absoluta mensurável na linha de base.
The 12 patients who achieved an overall remission (CR + CRp) had a median survival time of 66.6 weeks as of the data collection cut-off date.
Os 12 doentes que obtiveram uma remissão total (RC + RCp) tiveram um período de sobrevivência mediana de 66, 6 semanas, a partir da última data de recolha de dados.
Responses were seen in different immunophenotypes of ALL, including pre-B cell and T-cell.
Apesar da taxa de
Although transplantation rate was not a study endpoint, 10/ 61 patients (16%) went on to receive a HSCT after treatment with clofarabine (3 after achieving a CR, 2 after a CRp, 3 after a PR, 1 patient that was considered a treatment failure by the IRRP and 1 that was considered not evaluable by the IRRP).
10 transplante não foi um ponto terminal do estudo, 10/ 61 doentes (16%) receberam um THCM, após o tratamento com clofarabina (3 após uma RC, 2 após uma RCp, 3 após uma RP, 1 doente que foi considerado um fracasso do tratamento pelo PRRI e 1 que foi considerado "não avaliável" pelo PRRI).
Response durations are confounded in patients who received a HSCT.
As durações das respostas são confusas, em doentes sujeitos a um THCM.
Efficacy results from the pivotal study in patients (≤ 21 years old at initial diagnosis) with relapsed or refractory ALL after at least two prior regimens Response
Resultados de eficácia do estudo crucial, em doentes (≤ 21 anos de idade, no diagnóstico inicial) com LLA reincidente ou refractária, após dois regimes anteriores, pelo menos Categoria da resposta
patients (n = 61)
Doentes IDT * (n = 61)
remission (weeks) (95% CI)
Duração mediana da remissão (semanas) (95% CI)
progression (weeks)** (95% CI)
Tempo mediano para a progressão (semanas) ** (95% CI)
survival (weeks) (95% CI)
Sobrevivência mediana total (semanas) (95% CI)
Overall remission (CR + CRp) CR
Remissão total (RC + RCp) RC
28.6 (9.7 to 58.6) 47.9 (6.1 to -)
28. 6 (9, 7 a 58, 6) 47, 9 (6, 1 a -)
37.0 (15.4 to 61.9) 56.1 (13.7 to -)
37, 0 (15, 4 a 61, 9) 56, 1 (13, 7 a -)
66.6 (53.7 to 89.4) 66.6 (66.6 to 89.4)
66, 6 (53, 7 a 89, 4) 66, 6 (66, 6 a 89, 4)
28.6 (4.6 to 35.4)
28, 6 (4, 6 a 35, 4)
37.0 (9.1 to 39.4)
37, 0 (9, 1 a 39, 4)
53.7 (9.1 to -)
53, 7 (9, 1 a -)
5.2 (2.3 to -)
5, 2 (2, 3 a -)
8.6 (6.3 to -)
8, 6 (6, 3 a -)
33.0 (18.1 to -)
33, 0 (18, 1 a -)
CR + CRp + PR Treatment failure
RC + RCp + RP Fracasso do
11.7 (6.1 to 47.9) N/ A
11, 7 (6, 1 a 47, 9) N/ A
20.4 (10.6 to 56.1) 4.0
20, 4 (10, 6 a 56, 1)
66.6 (42.0 to 89.4) 7.6
66, 6 (42, 0 a 89, 4)
Not evaluable
4, 0 (3, 4 a 5, 1)
5.4 (4.0 to 6.1)
12, 9 (7, 9 a 18, 1)
*ITT = intention to treat. **Patients alive and in remission at the time of last follow up were censored at that time point for the analysis.
* IDT = intenção de tratar. ** Doentes vivos e em remissão, na altura do último acompanhamento, foram censurados, naquela fase precisa, para análise.
Clinical safety:
Segurança clínica:
See section 4.8.
Ver secção 4. 8.
The pharmacokinetics of clofarabine were studied in 40 patients aged between 2 to 19 years old with relapsed or refractory ALL or AML.
A farmacocinética da clofarabina foi estudada em 40 doentes, com idades compreendidas entre os 2 e os 19 anos, com leucemia linfoblástica aguda (LLA) ou leucemia mielóide aguda (LMA) reincidente ou refractária.
The patients were enrolled into a single phase I (n = 12) or two phase II (n = 14 / n = 14) safety and efficacy studies, and received multiple doses of clofarabine by intravenous infusion (see section 5.1).
Os doentes participaram num único estudo de segurança e eficácia de fase I (n = 12) ou dois de fase II e receberam doses múltiplas de clofarabina por perfusão intravenosa (ver secção 5. 1).
10 Pharmacokinetics in patients aged between 2 to 19 years old with relapsed or refractory ALL or AML following administration of multiple doses of clofarabine by intravenous infusion Parameter
A farmacocinética em doentes com idades compreendidas entre os 2 e os 19 anos, com LLA ou LMA reincidente ou refractária, após a administração de doses múltiplas de clofarabina por perfusão intravenosa Parâmetros Distribuição Volume de distribuição (steady- state)
non-compartmental analysis (n = 14 / n = 14)
Estimativas baseadas numa análise não- compartimental (n = 14 / n = 14) 172 l/ m2
analysis
Estimativas
Volume of distribution (steady state) Plasma protein binding Serum albumin Elimination:
baseadas noutra análise
172 l/ m2
Ligação às proteínas plasmáticas Albumina sérica Eliminação:
β half-life of clofarabine
Semivida β da clofarabina
5.2 hours
5, 2 horas
Half-life of clofarabine triphosphate
28, 8 l/ h/ m2 10, 8 l/ h/ m2
> 24 hours
24 horas
Renal clearance Dose excreted in urine
Dose excretada na urina
Multivariate analysis showed that the pharmacokinetics of clofarabine are weight dependent and although white blood cell (WBC) count was identified as having an impact on clofarabine pharmacokinetics, this did not appear sufficient to individualise a patient’ s dosage regimen based on their WBC count.
11 Uma análise multivariada mostrou que a farmacocinética da clofarabina era dependente do peso, e apesar da contagem de leucócitos (CL) foi identificada como tendo um impacto na farmacocinética da clofarabina, isto não parece suficiente para individualizar o regime de dosagem para cada doente, com base na CL.
Intravenous infusion of 52 mg/ m2 clofarabine produced equivalent exposure across a wide range of weights.
A perfusão intravenosa de 52 mg de clofarabina/ m2 produziu uma exposição equivalente numa vasta diversidade de pesos.
However, Cmax is inversely proportional to patient weight and, therefore, small children may have a higher Cmax at the end of infusion than a typical 40 kg child given the same dose of clofarabine per m2.
No entanto, a Cmax é, opostamente, proporcional ao peso do doente e, por conseguinte, as crianças pequenas podem ter uma Cmax mais elevada no fim da perfusão do que uma criança normal com 40 kg que receba a mesma dose de clofarabina por m2.
Accordingly, longer infusion times should be considered in children weighing < 20 kg (see section 4.2).
Portanto, devem ser considerados períodos de perfusão mais prolongados para crianças que pesem < 20 kg (ver secção 4. 2).
Clofarabine is eliminated by a combination of renal and non-renal excretion.
A clofarabina é eliminada por uma combinação de excreção renal e não renal.
After 24 hours, about 60% of the dose is excreted unchanged in the urine.
Passadas 24 horas, cerca de 60% da dose são excretados inalterados na urina.
Clofarabine clearance rates appear to be much higher than glomerular filtration rates suggesting filtration and tubular secretion as kidney elimination mechanisms.
As taxas de depuração da clofarabina parecem ser muito mais elevadas do que as taxas de filtração glomerular, sugerindo a filtração e a secreção tubular como mecanismos de eliminação dos rins.
However, as clofarabine is not detectably metabolised by the cytochrome P450 (CYP) enzyme system, pathways of non-renal elimination currently remain unknown.
No entanto, como a clofarabina não é metabolizada, notoriamente, pelo sistema enzimático do citocromo P450 (CYP), ainda não se conhecem as vias de eliminação não renal.
No apparent difference in pharmacokinetics was observed between patients with ALL or AML, or between males and females.
Não foi observada qualquer diferença aparente na farmacocinética, entre os doentes que apresentem LLA ou LMA, ou entre homens e mulheres.
No relationship between clofarabine or clofarabine triphosphate exposure and either efficacy or toxicity has been established in this population.
Nesta população, não foi estabelecida qualquer relação entre a exposição à clofarabina ou ao trifosfato de clofarabina e a eficácia, ou toxicidade.
Special populations:
Populações especiais
Adults (> 21 and < 65 years old):
Adultos (> 21 e < 65 anos):