qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
cardiac arrest, coronary artery insufficiency, angina pectoris, pericardial effusion, congestive cardiac failure, palpitations
paragem cardíaca, insuficiência da artéria coronária, angina pectoris, efusão pericárdica, insuficiência cardíaca congestiva, palpitações
neutropaenia (including agranulocytosis), leucopaenia, thrombocytopaenia, anaemia, lymphadenopathy, leucocytosis, lymphopaenia
neutropenia (incluindo agranulocitose), leucopenia, trombocitopenia, anemia, linfadenopatia, leucocitose, linfopenia
pancytopaenia, idiopathic thrombocytopaenic purpura
pancitopenia, púrpura trombocitopenica idiopática
dizziness (including vertigo), headache, neurologic sensation disorders (including paraesthesias)
tonturas (incluindo vertigem), cefaleias, alterações neurológicas (incluindo parestesias)
syncope, migraine, tremor, sleep disturbances
síncope, enxaqueca, tremor, alterações do sono
multiple sclerosis, facial palsy
esclerose múltipla, paralisia facial
vision disorder, ocular sensation disorders, infection, irritation or inflammation of the eye
alterações de visão, sensação de doença ocular, infecção, irritação ou inflamação ocular
panophthalmitis, iritis, glaucoma
panoftalmia, inflamação da íris, glaucoma
10 System Organ Class Ear and labyrinth disorders
Afecções do ouvido e do labirinto
Frequency Uncommon
Pouco frequentes
Adverse Reaction ear discomfort (including pain and swelling)
desconforto auricular (incluindo dor e tumefacção)
hearing loss, tinnitus
perda de audição, zumbido
cough, nasopharyngeal pain
tosse, dor nasofaringea
asthma, dyspnoea, dysphonia, nasal congestion
asma, dispneia, disfonia, congestão nasal
pulmonary oedema, pharyngeal oedema, pleural effusion, pleurisy
edema pulmonar, edema faríngeo, derrame pleural, pleurisia
diarrhoea, abdominal pain, stomatitis and mouth ulceration, nausea
diarreia, dor abdominal, estomatite e ulceração da mucosa oral, náuseas
rectal haemorrhage, vomiting, dyspepsia, abdominal bloating, constipation
hemorragia rectal, vómitos, dispepsia, inchaço abdominal, obstipação
pancreatitis, intestinal stenosis, colitis, enteritis, oesophagitis, gastritis
pancreatite, estenose intestinal, colite, enterite, esofagite, gastrite
haematuria, renal impairment, bladder and urethral symptoms
hematúria, compromissorenal, alterações na uretra e bexiga
proteinuria, renal pain
proteinúria, dor renal
rash, pruritus
erupção cutânea, prurido
urticaria, psoriasis, ecchymosis and increased bruising, purpura, dermatitis and eczema, hair loss
urticária, psoríase, aparecimento e aumento das equimoses, púrpura, dermatite e eczema, queda de cabelo
erythema multiforme, panniculitis
eritema multiforme, paniculite
Musculoskeletal, connective tissue and
Afecções musculoesqueléticas e dos
musculoskeletal pain
dor musculoesquelética
bone disorders
tecidos conjuntivos
Rhabdomyolysis
rabdomiólise
Endocrine disorders
Doenças endócrinas
thyroid disorder (including goitre)
alterações da tiróide (incluindo bócio)
hypokalaemia, lipids increased, appetite disorders (including anorexia), hyperuricaemia
hipocaliemia, aumento de lípidos, alterações de apetite (incluindo anorexia), hiperuricemia
hypercalcaemia, hypocalcaemia
hipercalcemia, hipocalcemia
11 System Organ Class Infections and infestations
Infecções e infestações
Frequency Common
Frequentes
Adverse Reaction lower respiratory infections (including pneumonia, bronchitis), viral infections (including influenza, herpes infections), candidiasis, bacterial infections (including urinary tract infections), upper respiratory infection
infecções respiratórias inferiores (incluindo pneumonia, bronquite), infecções virais (incluindo influenza, infecções herpéticas), candidíase, infecções bacterianas (incluindo infecção do tracto urinário), infecção respiratória superior
opportunistic infections (including tuberculosis, histoplasmosis), sepsis, abscess, joint infection, skin infection (including cellulitis and impetigo), superficial fungal infections (including skin, nail and foot)
infecções oportunistas (incluindo tuberculose, histoplasmose), sepsia, abcesso, infecção articular, infecção da pele (incluindo celulite e impetigo), infecções fúngicas superficiais (incluindo pele, unha e pé)
necrotising fasciitis, viral meningitis, diverticulitis, wound infection
fasciite necrosante, meningite viral, diverticulite, infecção de feridas
Injury and poisoning
Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações
accidental injury, impaired healing
lesões acidentais, alteração de cicatrização
Neoplasms benign, malignant and unspecified
12 Classes de sistema de órgãos
Uncommon
Frequência
skin papilloma
Pouco frequentes
(including cysts and polyps)
papiloma cutâneo
lymphoma, solid organ tumours (including breast, ovarian, testicular), malignant melanoma, squamous cell carcinoma of the skin
linfoma, tumores sólidos (incluindo mamário, ovárico, testicular), melanoma maligno, carcinoma epidermóide
hypertension, flushing, haematoma
hipertensão, vasodilatação, hematoma
vascular occlusion, aortic stenosis, thrombophlebitis, aortic aneurysm
oclusão vascular, estenose aórtica, tromboflebite, aneurisma da aorta
injection site reaction (including pain, swelling, redness or pruritus)
reacção no local da injecção (incluindo dor, tumefacção, vermelhidão ou prurido)
pyrexia, fatigue (including asthenia and malaise)
pirexia, fadiga (incluindo astenia e indisposição)
chest pain, oedema, influenza like illness
dor de peito, edema, síndrome gripal
systemic lupus erythematosus, angioedema, drug hypersensitivity
lúpus eritematoso sistémico, angioedema, hipersensibilidade medicamentosa
serum sickness, seasonal allergy
doença do soro, alergia sazonal
hepatic enzymes increased
enzimas hepáticas aumentadas
hepatic necrosis, hepatitis, hepatic steatosis, cholelithiasis, blood bilirubin increased
necrose hepática, hepatite, esteatose hepática, colelitíase, bilirrubinemia elevada
menstrual cycle and uterine bleeding disorders
alteração do ciclo menstrual e hemorragia uterina
mood disorders, anxiety (including nervousness and agitation)
alteração de humor, ansiedade, (incluindo nervosismo e agitação)
12 Injection site reactions
Reacções no local da injecção
In the pivotal controlled trials, 15% of patients treated with Humira developed injection site reactions (erythema and/ or itching, haemorrhage, pain or swelling), compared to 9% of patients receiving placebo or active control.
Nos principais ensaios controlados, 15% dos doentes tratados com Humira desenvolveram reacções no local da injecção (eritema e/ ou prurido, hemorragia, dor ou edema), em relação a 9% dos doentes que receberam placebo ou controlo activo.
Injection site reactions generally did not necessitate discontinuation of the medicinal product.
As reacções no local da injecção de uma forma geral não justificaram a suspensão do medicamento.
In the pivotal controlled trials, the rate of infection was 1.58 per patient year in the Humira treated patients and 1.42 per patient year in the placebo and active control-treated patients.
Nos principais ensaios controlados, a taxa de infecções foi de 1, 58 por doentes/ ano nos doentes tratados com Humira e de 1, 42 por doentes/ ano nos doentes tratados com placebo e controlo activo.
The infections consisted primarily of nasopharyngitis, upper respiratory tract infection, and sinusitis.
As infecções consistiam principalmente em nasofaringite, infecções do aparelho respiratório superior e sinusite.
Most patients continued on Humira after the infection resolved.
A maioria dos doentes prosseguiu o tratamento com Humira após resolução da infecção.
The incidence of serious infections was 0.04 per patient year in Humira treated patients and 0.03 per patient year in placebo and active control − treated patients.
13 A incidência de infecções graves foi de 0, 04 por doentes/ ano nos doentes tratados com Humira e de 0, 03 por doentes/ ano nos doentes tratados com placebo e controlo activo.
In controlled and open label studies with Humira, serious infections (including fatal infections, which occurred rarely) have been reported, which include reports of tuberculosis (including miliary and extra-pulmonary locations) and invasive opportunistic infections (e. g. disseminated or extrapulmonary histoplasmosis, blastomycosis, coccidioidomycosis, pneumocystis, candidiasis, aspergillosis and listeriosis).
Em estudos controlados e de fase aberta com Humira, foram notificadas infecções graves (incluindo infecções fatais, as quais ocorreram raramente), que incluíram casos de tuberculose (incluindo localizações miliares e extra- pulmonares) e infecções oportunistas invasivas (p. e. histoplasmose disseminada ou extra- pulmonar, blastomicose, coccidioidomicose, pneumocystis, candidíase, aspergilose, e listeriose).
Most of the cases of tuberculosis occurred within the first eight months after initiation of therapy and may reflect recrudescence of latent disease.
A maioria dos casos de tuberculose ocorreu nos primeiros oito meses após o início do tratamento e pode reflectir um agravamento de doença latente.
Malignancies and lymphoproliferative disorders
Neoplasias e doenças linfoproliferativas
No malignancies were observed in 171 patients with an exposure of 192.5 patient years during a Humira trial in juvenile idiopathic arthritis patients.
Não se observaram neoplasias em 171 doentes com uma exposição de 192, 5 doentes/ ano durante um ensaio clínico de Humira em doentes com artrite idiopática juvenil.
During the controlled portions of pivotal Humira trials at least 12 weeks in duration in patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, Crohn’ s disease and psoriasis, malignancies, other than lymphoma and non-melanoma skin cancer, were observed at a rate (95% confidence interval) of 5.9 (3.5, 9.9) per 1,000 patient-years among 3853 Humira treated patients versus a rate of 4.3 (1.8, 10.4) per 1,000 patient-years among 2,183 control patients (median duration of treatment was 5.5 months for Humira and 3.9 months for control-treated patients).
Durante a parte controlada dos principais ensaios clínicos com Humira com pelo menos 12 semanas de duração em doentes com artrite reumatóide activa moderada a grave, artrite psoriática, espondilite anquilosante, doença de Crohn e psoríase, foram observadas neoplasias, para além de linfomas e neoplasias cutâneas não melanomas numa taxa (intervalo de confiança 95%) de 5, 9 (3, 5; 9, 9) por 1. 000 doentes/ ano entre os 3. 853 doentes tratados com Humira contra uma taxa de 4, 3 (1, 8; 10, 4) por 1. 000 doentes/ ano entre os 2. 183 doentes tratados com controlo (a duração média de tratamento foi 5, 5 meses para Humira e 3, 9 meses para os doentes do grupo controlo).
The rate (95% confidence interval) of non-melanoma skin cancers was 8.8 (5,7, 13.5) per 1,000 patient-years among Humira-treated patients and 2.6 (0.8, 8.0) per 1,000 patient-years among control patients.
A taxa (intervalo de confiança 95%) observada de neoplasias cutâneas não melanomas foi de 8, 8 (5, 7, 13, 5) por 1. 000 doentes/ ano em doentes tratados com Humira e 2, 6 (0, 8, 8, 0) por 1. 000 doentes/ ano em doentes controlo.
Of these skin cancers, squamous cell carcinomas occurred at rates (95% confidence interval) of 2.5 (1.1, 5.6) per 1,000 patient-years among Humira-treated patients and 0 per 1,000 patient-years among control patients.
Destas neoplasias cutâneas, ocorreram carcinomas celulares escamosos numa taxa (intervalo de confiança 95%) de 2, 5 (1, 1, 5, 6) por 1. 000 doentes/ ano em doentes tratados com Humira e 0 por 1. 000 doentes/ ano em doentes controlo.
The rate (95% confidence interval) of lymphomas was 0.8 (0.2, 3.3) per 1,000 patient-years among Humira-treated patients and 0.9 (0.1, 6.1) per 1,000 patient-years among control patients.
A taxa (intervalo de confiança 95%) de linfomas foi 0, 8 (0, 2, 3, 3) por 1. 000 doentes/ ano em doentes tratados com Humira e 0, 9 (0, 1, 6, 1) por 1. 000 doentes/ ano em doentes controlo.
When combining controlled portions of these trials and ongoing open label extension studies with a median duration of approximately 1.7 years including 6,539 patients and over 16,000 patient-years of therapy, the observed rate of malignancies, other than lymphoma and non-melanoma skin cancers is approximately 10.1 per 1,000 patient years.
Quando associados estes ensaios controlados com os estudos de extensão de fase aberta a decorrerem, com uma média de duração de aproximadamente 1, 7 anos incluindo 6. 539 doentes e mais de 16. 000 doentes/ ano de terapêutica, a taxa observada de neoplasias, para além de linfomas e neoplasias cutâneas não melanomas é de aproximadamente 10, 1 por 1. 000 doentes/ ano.
The observed rate of non-melanoma skin cancers is approximately 9.0 per 1,000 patient years, and the observed rate of lymphomas is approximately 1.1 per 1000 patient years.
A taxa observada de neoplasias cutâneas não melanomas é de aproximadamente 9, 0 por 1. 000 doentes/ ano, e a taxa observada de linfomas é de aproximadamente 1, 1 por 1. 000 doentes/ ano.
In post-marketing experience from January 2003, predominately in patients with rheumatoid arthritis, the reported rate of malignancies other than lymphomas and non-melanoma skin cancers is approximately 1.7 per 1,000 patient years.
Na experiência pós comercialização desde Janeiro de 2003, predominantemente em doentes com artrite reumatóide, a taxa notificada de neoplasias para além de linfomas e neoplasias cutâneas não melanomas é de aproximadamente de 1, 7 por 1. 000 doentes/ ano.
The reported rates for non-melanoma skin cancers and lymphomas are approximately 0.2 and 0.4 per 1,000 patient years, respectively (see section 4.4).
As taxas notificadas de neoplasias cutâneas não melanomas e linfomas são de aproximadamente 0, 2 e 0, 4 por 1. 000 doentes/ ano, respectivamente (ver secção 4. 4).
Rare post-marketing cases of hepatosplenic T-cell lymphoma have been reported in patients treated with adalimumab (see section 4.4).
Foram notificados em fase de pós comercialização casos raros de linfoma hepatoesplénico de linfócitos T em doentes tratados com adalimumab (ver secção 4. 4).
13 Autoantibodies
Auto- anticorpos
Patients had serum samples tested for autoantibodies at multiple time points in rheumatoid arthritis Studies I − V.
Foram colhidas amostras de soro dos doentes em múltiplos pontos temporais para pesquisa de auto - anticorpos nos Estudos I- V na artrite reumatóide.
In these trials, 11.9% of patients treated with Humira and 8.1% of placebo and active control − treated patients that had negative baseline anti-nuclear antibody titres reported positive titres at Week 24.
Nestes ensaios, 11, 9% dos doentes tratados com Humira e 8, 1% dos doentes tratados com placebo e controlo activo, cujos títulos de anticorpos antinucleares eram negativos no início do estudo, apresentavam títulos positivos na Semana 24.
Two patients out of 3,441 treated with Humira in all rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis studies developed clinical signs suggestive of new-onset lupus-like syndrome.
Dois dos 3. 441 doentes tratados com Humira nos estudos da artrite reumatóide e artrite psoriática desenvolveram, pela primeira vez, sinais clínicos sugestivos de uma síndrome tipo lúpus.
The patients improved following discontinuation of therapy.
O estado dos doentes melhorou após a suspensão da terapêutica.
No patients developed lupus nephritis or central nervous system symptoms.
Nenhum doente desenvolveu nefrite lúpica ou sintomas a nível do sistema nervoso central.
Liver Enzyme Elevations
14 Aumento das enzimas hepáticas
Rheumatoid arthritis clinical trials: in controlled rheumatoid arthritis clinical trials (RAstudies I − IV), elevations of ALT were similar in patients receiving adalimumab or placebo.
Ensaios clínicos na artrite reumatóide: nos ensaios clínicos controlados na artrite reumatóide (AR) (Estudos AR I- IV), os aumentos de ALT foram similares nos doentes que receberam adalimumab ou placebo.
In patients with early rheumatoid arthritis (disease duration of less than 3 years) (RA study V), elevations of ALT were more common in the combination arm (Humira / methotrexate) compared to the methotrexate monotherapy arm or the Humira monotherapy arm.
Nos doentes com artrite reumatóide precoce (doença com uma duração inferior a 3 anos) (Estudo AR V), os aumentos de ALT foram mais frequentes no braço da associação (Humira/ metotrexato) quando comparados com o braço do metotrexato em monoterapia ou com o braço de Humira em monoterapia.
In the JIA trial the few transaminase elevations were small and similar in the placebo and adalimumab exposed patients, and mostly occurred in combination with methotrexate.
No ensaio clínico na artrite idiopática juvenil os poucos aumentos nas transaminases foram insignificantes e semelhantes nos doentes que receberam placebo e adalimumab e a maioria ocorreu em associação com metotrexato.
Psoriatic arthritis clinical trials: elevations in ALT were more common in psoriatic arthritis patients (PsA studies I - II) compared with patients in rheumatoid arthritis clinical studies.
Ensaios clínicos na artrite psoriática: aumentos de ALT foram mais frequentes em doentes com artrite psoriática (APs) (Estudos APs I - II) quando comparados com doentes com artrite reumatóide em ensaios clínicos.
In all rheumatoid arthritis, polyarticular juvenile idiopathic arthritis and psoriatic arthritis studies, patients with raised ALT were asymptomatic and in most cases elevations were transient and resolved on continued treatment.
Em todos os estudos na artrite reumatóide, artrite idiopática juvenil poliarticular e artrite psoriática, os doentes com ALT aumentada, estavam assintomáticos e na maioria dos casos os aumentos foram transitórios e resolvidos com a continuação do tratamento.
Crohn’ s disease clinical trials: in controlled clinical trials, elevations of ALT were similar in patients receiving adalimumab or placebo.
Ensaios clínicos na doença de Crohn: em ensaios clínicos controlados, os aumentos de ALT foram similares em doentes que receberam adalimumab ou placebo.
Psoriasis clinical trials: in controlled psoriasis clinical trials, elevations of ALT were similar in patients receiving adalimumab or placebo.
Ensaios clínicos na psoríase: em ensaios clínicos controlados na psoríase, os aumentos de ALT foram similares em doentes que receberam adalimumab ou placebo.
Additional Adverse Reactions from Postmarketing Surveillance or Phase IV Clinical Trials
Reacções adversas adicionais da Vigilância Pós Comercialização ou em Ensaios Clínicos de Fase IV
The additional adverse reactions in Table 2 have been reported from postmarketing surveillance or Phase IV clinical trials:
As reacções adversas adicionais na tabela 2 são notificações de ensaios clínicos de Fase IV ou pós comercialização:
Table 2 Undesirable Effects in Postmarketing Surveillance and Phase IV Clinical Studies
Tabela 2 Reacções adversas em ensaios Pós Comercialização e em Ensaios Clínicos de Fase IV
System Organ Class Gastrointestinal disorders Hepatobiliary disorders Nervous system disorders
Doenças gastrointestinais Afecções hepatobiliares
Adverse Reaction intestinal perforation reactivation of hepatitis B demyelinating disorders (e. g. optic neuritis, Guillian-Barré syndrome)
perfuração intestinal reactivação de hepatite B
interstitial lung disease, including pulmonary fibrosis
doença pulmonar intersticial, incluindo fibrose pulmonar
Skin and subcutaneous tissue disorders Immune system disorders Neoplasma benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps)
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo quistos e polipos)
cutaneous vasculitis anaphylaxis hepatosplenic T-cell lymphoma
linfoma hepatoesplénico de linfócitos T
14 4.9 Overdose
4. 9 Sobredosagem
No dose-limiting toxicity was observed during clinical trials.
No decurso dos ensaios clínicos de doentes não se observou toxicidade limitativa das doses.
The highest dose level evaluated has been multiple intravenous doses of 10 mg/ kg, which is approximately 15 times the recommended dose.
O nível posológico mais alto avaliado correspondeu a doses intravenosas múltiplas de 10 mg/ kg, que é aproximadamente 15 vezes a dose recomendada.
Selective immunosuppressive agents.
Agentes imunossupressores selectivos.
Adalimumab binds specifically to TNF and neutralizes the biological function of TNF by blocking its interaction with the p55 and p75 cell surface TNF receptors.
Adalimumab liga- se especificamente ao TNF e neutraliza a função biológica do TNF bloqueando a sua interacção com os receptores TNF p55 e p75 da superfície celular.
Adalimumab also modulates biological responses that are induced or regulated by TNF, including changes in the levels of adhesion molecules responsible for leukocyte migration (ELAM-1, VCAM-1, and ICAM-1 with an IC50 of0.1-0.2 nM).
Adalimumab modula também as respostas biológicas induzidas ou reguladas pelo TNF, incluindo as alterações dos níveis das moléculas de adesão responsáveis pela migração leucocitária (ELAM- 1, VCAM- 1 e ICAM- 1 com uma CI50 de 0, 1- 0, 2 nM).
After treatment with Humira, a rapid decrease in levels of acute phase reactants of inflammation (C-reactive protein (CRP) and erythrocyte sedimentation rate (ESR)) and serum cytokines (IL-6) was observed compared to baseline in patients with rheumatoid arthritis.
Após o tratamento com Humira em doentes com artrite reumatóide observou- se uma rápida descida dos níveis de marcadores de inflamação de fase aguda (proteína C reactiva (PCR) e da velocidade de sedimentação eritrocitária (VS)) e das citoquinas séricas (IL- 6) relativamente aos valores basais.
Serum levels of matrix metalloproteinases (MMP-1 and MMP-3) that produce tissue remodelling responsible for cartilage destruction were also decreased after Humira administration.
Na sequência da administração de Humira verificou- se igualmente descida dos níveis séricos das metaloproteinases da matriz (MMP- 1 e MMP- 3) que produzem remodelação tissular responsável pela destruição da cartilagem.
Patients treated with Humira usually experienced improvement in haematological signs of chronic inflammation.
Nos doentes tratados com Humira observa- se geralmente melhoria dos sinais hematológicos de inflamação crónica.
A rapid decrease in CRP levels was also observed in patients with Crohn’ s disease.
Uma diminuição rápida nos níveis de PCR foi também observada em doentes com doença de Crohn.
A rapid decrease in CRP levels was also observed in patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis.
Uma diminuição rápida nos níveis de PCR foi também observada em doentes com artrite idiopática juvenil poliarticular.
Humira was evaluated in over 3,000 patients in all rheumatoid arthritis clinical trials.
Humira foi avaliado em mais de 3. 000 doentes com artrite reumatóide que participaram em todos os ensaios clínicos.
Some patients were treated for up to 60 months duration.
Alguns doentes foram tratados durante um período até 60 meses.
The efficacy and safety of Humira for the treatment of rheumatoid arthritis were assessed in five randomised, double-blind and well-controlled studies.
A eficácia e segurança de Humira no tratamento da artrite reumatóide foram avaliadas em cinco estudos com distribuição aleatória, com dupla ocultação, bem controlados.
RAstudy I evaluated 271 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18 years old, had failed therapy with at least one disease-modifying, anti rheumatic drug and had insufficient efficacy with methotrexate at doses of 12.5 to 25 mg (10 mg if methotrexate-intolerant) every week and whose methotrexate dose remained constant at 10 to 25 mg every week.
O estudo AR I avaliou 271 doentes com artrite reumatóide activa moderada a grave, com idade ≥ 18 anos, em que uma terapêutica com pelo menos um medicamento anti- reumático modificador da doença não foi bem sucedida, em que a eficácia de metotrexato em doses semanais de 12, 5 a 25 mg (10 mg em caso de intolerância ao metotrexato) foi insuficiente e em que a dose semanal de metotrexato de 10 a 25 mg permaneceu constante.
Doses of 20, 40 or 80 mg of Humira or placebo were given every other week for 24 weeks.
Foram administradas doses de 20, 40 ou 80 mg de Humira ou placebo em semanas alternadas durante 24 semanas.
RA study II evaluated 544 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18 years old and had failed therapy with at least one disease-modifying, anti-rheumatic drugs.
O estudo AR II avaliou 544 doentes com artrite reumatóide activa moderada a grave com idade ≥ 18 anos e em que uma terapêutica com pelo menos um medicamento anti- reumático modificador da doença não foi bem sucedida.
Doses of 20 or 40 mg of Humira were given by subcutaneous injection every other week with placebo on alternative weeks or every week for 26 weeks; placebo was given every week for the same duration.
Foram administradas doses de 20 ou 40 mg de Humira por injecção subcutânea em semanas alternadas, com placebo em semanas alternadas ou semanalmente durante 26 semanas; o placebo foi administrado todas as semanas durante idêntico período.
No other disease-modifying anti-rheumatic drugs were allowed.
Não foi permitida a utilização de quaisquer outros medicamentos anti- reumatismais modificadores da doença.
RA study III evaluated 619 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18 years old, and who had an ineffective response to methotrexate at doses of 12.5 to 25 mg, or
O estudo AR III avaliou 619 doentes com artrite reumatóide activa moderada a grave, com idade ≥ 18 anos, e que tiveram uma resposta não eficaz ao metotrexato nas doses de 12, 5 a 25 mg, ou que tinham sido intolerantes a 10 mg de metotrexato administrado semanalmente.
There were three groups in this study.
Participaram neste estudo três grupos.
The first received placebo injections every week for 52 weeks.
O primeiro grupo recebeu injecções semanais de placebo durante 52 semanas.
The second received 20 mg of Humira every week for 52 weeks.
O segundo grupo recebeu semanalmente 20 mg de Humira durante 52 semanas.
The third group received 40 mg of Humira every other week with placebo injections on alternate weeks.
O terceiro grupo recebeu 40 mg 16 de Humira em semanas alternadas com injecções de placebo em semanas alternadas.
Thereafter, patients enrolled in an open-label extension phase in which 40 mg of Humira was administered every other week up to 60 months.
Posteriormente, os doentes foram incluídos numa extensão de fase aberta aos quais foram administrados 40 mg de Humira em semanas alternadas até 60 meses.
RA study IV primarily assessed safety in 636 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18 years old.
O estudo AR IV avaliou principalmente a segurança em 636 doentes com artrite reumatóide activa moderada a grave com idade ≥ 18 anos.
Patients were permitted to be either disease-modifying, anti-rheumatic drug-naïve or to remain on their pre-existing rheumatologic therapy provided that therapy was stable for a minimum of 28 days.
Este estudo permitia a inclusão de doentes sem terapêutica prévia com medicamentos anti- reumatismais modificadores da doença ou que continuaram o tratamento reumatológico pré- existente desde que o mesmo se tivesse mantido estável durante um período mínimo de 28 dias.
These therapies include methotrexate, leflunomide, hydroxychloroquine, sulfasalazine and/ or gold salts.
Estes tratamentos incluíram metotrexato, leflunomide, hidroxicloroquina, sulfassalazina e/ ou sais de ouro.
Patients were randomised to 40 mg of Humira or placebo every other week for 24 weeks.
Os doentes foram aleatorizados para tratamento com 40 mg de Humira ou placebo em semanas alternadas durante 24 semanas.
RA study V evaluated 799 methotrexate-naïve, adult patients with moderate to severely active early rheumatoid arthritis (mean disease duration less than 9 months).
O estudo AR V avaliou 799 doentes não tratados previamente com metotrexato, doentes adultos com artrite reumatóide precoce activa moderada a grave (doença com uma duração média inferior a 9 meses).
This study evaluated the efficacy of Humira 40 mg every other week/ methotrexate combination therapy, Humira 40 mg every other week monotherapy and methotrexate monotherapy in reducing the signs and symptoms and rate of progression of joint damage in rheumatoid arthritis for 104 weeks.
Este estudo avaliou em 104 semanas, a eficácia da associação terapêutica Humira 40 mg em semanas alternadas/ metotrexato, Humira 40 mg em semanas alternadas em monoterapia e metotrexato em monoterapia na redução de sinais e sintomas e na redução da taxa de progressão da lesão das articulações em doentes com artrite reumatóide.
The primary end point in RA studies I, II and III and the secondary endpoint in RA study IV was the percent of patients who achieved an ACR 20 response at Week 24 or 26.
O parâmetro de avaliação final primário dos estudos AR I, II e III e o parâmetro de avaliação final secundário do estudo AR IV consistiam na percentagem de doentes que atingia uma resposta ACR 20 na Semana 24 ou 26.
The primary endpoint in RA study V was the percent of patients who achieved an ACR 50 response at Week 52.
O parâmetro de avaliação final primário no Estudo AR V consistiu na percentagem de doentes que atingia uma resposta ACR 50 na Semana 52.
RA studies III and V had an additional primary endpoint at 52 weeks of retardation of disease progression (as detected by X-ray results).
Os estudos AR III e V tinham parâmetros de avaliação final primária adicionais na semana 52, nomeadamente atraso na progressão da doença (avaliado por radiografia).
RA study III also had a primary endpoint of changes in quality of life.
O estudo AR III tinha também um parâmetro de avaliação de alterações na qualidade de vida.
ACR response
Resposta ACR
The percent of Humira-treated patients achieving ACR 20, 50 and 70 responses was consistent across RA studies I, II and III.
A percentagem de doentes tratados com Humira que atingiram respostas ACR 20, 50 e 70 foi consistente em todos os estudos AR I, II e III.
The results for the 40 mg every other week dose are summarised in Table 3.
Na Tabela 3, apresenta- se um resumo dos resultados obtidos com a dose de 40 mg administrada em semanas alternadas.
Table 3 ACR Responses in Placebo-Controlled Trials (Percent of Patients)
Tabela 3 Respostas ACR nos Ensaios Controlados com Placebo (Percentagem de Doentes)
Response
Resposta
RA Study Ia**
Estudo AR Ia **
RA Study IIa**
Estudo AR IIa **
RA Study IIIa**
Estudo AR IIIa **
Placebo/ MTXc n=60
Placebo / MTXc N = 60
Humirab/ MTXc n=63
Humirab / MTXc n = 63
Humirab/ MTXc n=207
Placebo / MTXc Humirab / MTXc n = 200 n = 207
RA study I at 24 weeks, RA study II at 26 weeks, and RA study III at 24 and 52 weeks b 40 mg Humira administered every other week c MTX = methotrexate **p < 0.01, Humira versus placebo
Estudo AR I na semana 24, Estudo AR II na semana 26 e Estudo AR III nas semanas 24 e 52 b 40 mg de Humira administrados em semanas alternadas c MTX = metotrexato ** p < 0, 01, Humira versus placebo
In RA studies I-IV, all individual components of the ACR response criteria (number of tender and swollen joints, physician and patient assessment of disease activity and pain, disability index (HAQ) scores and CRP (mg/ dl) values) improved at 24 or 26 weeks compared to placebo.
Nos estudos AR I- IV, todos os componentes individuais dos critérios de resposta ACR (número de articulações com edema e hipersensibilidade, avaliação pelo médico e pelo doente da actividade da 17 doença e da dor, pontuação do índice de incapacidade (HAQ) e valores PCR (mg / dl)) registaram melhoria nas semanas 24 ou 26 relativamente ao placebo.
In RA study III, these improvements were maintained throughout 52 weeks.
No Estudo AR III, estas melhorias mantiveram- se durante 52 semanas.
In addition, ACR response rates were maintained in the majority of patients followed in the open-label extension phase to Week 104.
Adicionalmente, as taxas de resposta ACR foram mantidas na maioria dos doentes que participaram na extensão de fase aberta até à Semana 104.
There 16 were 114 out of 207 patients who continued on Humira 40 mg every other week for 60 months.
114 dos 207 doentes, continuaram com Humira 40 mg, em semanas alternadas, durante 60 meses.
Among those, 86, 72, and 41 patients had ACR 20/ 50/ 70 response, respectively at Month 60.
Entre estes, 86, 72 e 41 doentes obtiveram uma resposta ACR 20/ 50/ 70, respectivamente, no Mês 60.
In RA study IV, the ACR 20 response of patients treated with Humira plus standard of care was statistically significantly better than patients treated with placebo plus standard of care (p < 0.001).
No estudo AR IV, a resposta ACR 20 dos doentes tratados com Humira em associação com cuidados padrão foi superior à registada nos doentes tratados com placebo em associação com cuidados padrão, sendo a diferença estatisticamente significativa (p < 0, 001).
In RA studies I-IV, Humira-treated patients achieved statistically significant ACR 20 and 50 responses compared to placebo as early as one to two weeks after initiation of treatment.
Nos estudos AR I- IV, os doentes tratados com Humira atingiram logo após uma a duas semanas a seguir ao início do tratamento, respostas ACR 20 e 50 estatisticamente significativas em relação ao placebo.
In RA study V with early rheumatoid arthritis patients who were methotrexate naïve, combination therapy with Humira and methotrexate led to faster and significantly greater ACR responses than methotrexate monotherapy and Humira monotherapy at Week 52 and responses were sustained at Week 104 (see Table 4).
No estudo AR V em doentes com artrite reumatóide precoce não tratados previamente com metotrexato, a associação terapêutica Humira e metotrexato originou respostas ACR mais rápidas e significativamente superiores do que metotrexato e Humira em monoterapia na Semana 52, sendo as respostas mantidas até à Semana 104 (ver Tabela 4).
Table 4 ACR Responses in RA Study V (percent of patients)
Tabela 4 Respostas ACR no Estudo AR V (percentagem de doentes)
n=274
n = 257
p-valuea
72, 8% 69, 4%
p-valueb
0, 013 0, 002
p-valuec
0, 043 0, 140
62.6% 56.0%
45, 9% 42, 8%
54.4% 49.3%
41, 2% 36, 9%
72.8% 69.4%
61, 6% 59, 0%
0.043 0.140
0, 317 0, 162
45.9% 42.8%
27, 2% 28, 4%
41.2% 36.9%
25, 9% 28, 1%
61.6% 59.0%
45, 5% 46, 6%
< 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001
0, 656 0, 864
p-value is from the pairwise comparison of methotrexate monotherapy and Humira/ methotrexate combination therapy using the Mann-Whitney U test. b p-value is from the pairwise comparison of Humira monotherapy and Humira/ methotrexate combination therapy using the Mann-Whitney U test c p-value is from the pairwise comparison of Humira monotherapy and methotrexate monotherapy using the Mann-Whitney U test
valores- p comparativos emparelhados de metotrexato em monoterapia e da associação terapêutica Humira/ metotrexato usando o teste de Mann- Whitney U. b valores- p comparativos emparelhados de Humira em monoterapia e da associação terapêutica Humira/ metotrexato usando o teste de Mann- Whitney U. c valores- p comparativos emparelhados de Humira e metotrexato em monoterapia usando o teste de Mann- Whitney U.
At Week 52, 42.9% of patients who received Humira/ methotrexate combination therapy achieved clinical remission (DAS28 < 2.6) compared to 20.6% of patients receiving methotrexate monotherapy and 23.4% of patients receiving Humira monotherapy.
Na Semana 52, 42. 9% dos doentes tratados com a associação terapêutica Humira/ metotrexato atingiram remissão clínica (DAS28 < 2. 6) comparativamente com 20. 6% dos doentes tratados com metotrexato em monoterapia e 23. 4% dos doentes tratados com Humira em monoterapia.
Humira/ methotrexate combination therapy was clinically and statistically superior to methotrexate (p < 0.001) and Humira monotherapy (p < 0.001) in achieving a low disease state in patients with recently diagnosed moderate to severe rheumatoid arthritis.
Em doentes recentemente diagnosticados com artrite reumatóide moderada a grave, a associação terapêutica Humira/ metotrexato foi clinicamente e estatisticamente superior para o metotrexato (p < 0. 001) e Humira em monoterapia (p < 0. 001) originando uma redução da actividade da doença.
The response for the two monotherapy arms was similar (p = 0.447).
A resposta foi similar nos dois braços de monoterapia (p = 0. 447).
Radiographic response
Resposta radiológica
In RA study III, where Humira treated patients had a mean duration of rheumatoid arthritis of approximately 11 years, structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change in modified Total Sharp Score (TSS) and its components, the erosion score and joint space narrowing score.
No estudo AR III, em que os doentes tratados com Humira tinham uma duração média de artrite reumatóide de aproximadamente 11 anos, a lesão estrutural articular foi avaliada radiologicamente e expressa como alteração na Escala Total de Sharp (TSS) modificada e respectivos componentes, escala de erosão e escala do estreitamento do espaço articular.
Humira/ methotrexate patients demonstrated significantly less radiographic progression than patients receiving methotrexate alone at 6 and 12 months (see Table 5).
Doentes tratados com Humira/ metotrexato demonstraram uma progressão radiológica significativamente menor do que os 18 doentes tratados apenas com metotrexato aos 6 e 12 meses (Ver tabela 5).
Data from the open-label extension phase indicate that the reduction in rate of progression of structural damage is maintained for 60 months in a subset of patients.
Dados da fase aberta de extensão indicam que a redução da taxa de progressão da lesão estrutural se manteve por 60 meses num subgrupo de doentes.
113/ 207 of patients originally treated with 40 mg Humira every other week were evaluated radiographically at 5 years.
113/ 207 dos doentes originalmente tratados com 40 mg de Humira em semanas alternadas, foram avaliados radiologicamente aos 5 anos.
Among those, 66 patients showed no progression of structural damage defined by a change in the TSS of zero or less.
Entre estes, 66 doentes não mostraram progressão da lesão estrutural definida por uma alteração de zero ou menos na TSS.
17 Table 5 Radiographic Mean Changes Over 12 Months in RA Study III
Tabela 5 Alteração Média Radiológica durante 12 meses no Estudo AR III
HUMIRA/ MTX 40 mg every
40 mg em
Placebo/ MTX- HUMIRA/ MTX
HUMIRA/ MTX
p-value
semanas
(95% Confidence Intervalb)
(95% Intervalo de confiançab)
Total Sharp Score Erosion score JSNd score
Escala de Erosão Escala de JSNd
methotrexate b 95% confidence intervals for the differences in change scores between methotrexate and Humira. c Based on rank analysis d Joint Space Narrowing
Metotrexato b Intervalo de confiança de 95% para as diferenças nas alterações das escalas entre metotrexato e Humira. c Com base em análise estatística d Estreitamento do Espaço Articular
In RA study V, structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change in modified Total Sharp Score (see Table 6).
No estudo AR V, a lesão estrutural articular foi avaliada radiologicamente e expressa como alteração na Escala Total de Sharp modificada (ver Tabela 6).
Table 6 Radiographic Mean Changes at Week 52 in RA Study V
Tabela 6 Alteração Média Radiológica durante a semana 12 no Estudo AR V
Humira
n = 274
(95%
(95% intervalo
p-valuea
confiança)
p-valueb
de confiança)
confidence confidence interval) interval)
< 0, 001 0, 0020
Total Sharp Score
Escala de Erosão
0.0020
< 0, 001 0, 0082
Erosion score JSN score a
Escala de JSN
Following 52 weeks and 104 weeks of treatment, the percentage of patients without progression (change from baseline in modified Total Sharp Score ≤ 0.5) was significantly higher with Humira/ methotrexate combination therapy (63.8% and 61.2% respectively) compared to methotrexate monotherapy (37.4% and 33.5% respectively, p < 0.001) and Humira monotherapy (50.7%, p < 0.002 and 44.5%, p < 0.001 respectively).
Após 52 e 104 semanas de tratamento, a percentagem de doentes sem progressão (alteração desde o início do estudo na Escala Total de Sharp modificada ≤ 0. 5) foi significativamente superior na associação terapêutica Humira/ metotrexato (63. 8% e 61. 2% respectivamente) comparada com metotrexato em monoterapia (37. 4% e 33. 5% respectivamente, p < 0, 001) e com Humira em monoterapia (50, 7%, p < 0, 002 e 44, 5%, p < 0, 001 respectivamente).
Quality of life and physical function
19 Qualidade de vida e capacidade física
Health-related quality of life and physical function was assessed using the disability index of the Health Assessment Questionnaire (HAQ) in the four original adequate and well-controlled trials, which was a pre-specified primary endpoint at Week 52 in RA study III.
A qualidade de vida e capacidade física relacionadas com a saúde foram avaliadas utilizando o índice de incapacidade do Questionário de Avaliação da Saúde (HAQ - Health Assessment Questionnaire) nos quatro ensaios originais bem controlados e adequados; no Estudo AR III, este índice correspondeu a um parâmetro de avaliação final primário pré- especificado na Semana 52.
All doses/ schedules of Humira in all four studies showed statistically significantly greater improvement in the disability index of the HAQ from baseline to Month 6 compared to placebo and in RA study III the same was seen at Week 52.
Todas as doses/ regimes posológicos de Humira utilizados nos quatro estudos associaram- se a melhorias do índice de incapacidade do HAQ desde o início do estudo até ao Mês 6, superiores às registadas com placebo, sendo a diferença estatisticamente significativa; no estudo AR III, foram comprovadas as mesmas melhorias na Semana 52.
Results from the Short Form Health Survey (SF 36) for all doses/ schedules of Humira in all four studies support these findings, with statistically significant physical component summary (PCS) scores, as well as statistically significant pain and vitality domain scores for the 40 mg every other week dose.
Os resultados do Short Form Health Survey (SF 36) relativos a todas as doses/ regimes posológicos de Humira nos quatro estudos confirmam esta informação, sendo as diferenças nas pontuações do resumo dos componentes físicos (PCS) bem como nas pontuações atribuídas à dor e domínio da vitalidade estatisticamente significativas com a dose de 40 mg administrada em semanas alternadas.
A statistically significant decrease in fatigue as measured by functional assessment of chronic illness therapy (FACIT) scores was seen in all three studies in which it was assessed (RA studies I, III, IV).
Observou- se uma redução estatisticamente significativa da fadiga, determinada com base numa avaliação funcional das pontuações atribuídas à terapêutica da doença crónica (FACIT) nos três estudos em que este parâmetro foi avaliado (estudos AR I, III, IV).
18 In RA study III, improvement in physical function was maintained through Week 260 (60 months) of open-label treatment.
No estudo AR III, a melhoria na capacidade física foi mantida durante a Semana 260 (60 meses) do tratamento de fase aberta.
Improvement in quality of life was measured up to Week 156 (36 months) and improvement was maintained through that time.
A melhoria da qualidade de vida foi avaliada até à Semana 156 (36 meses) e a melhoria foi mantida durante este período de tempo.
In RA study V, the improvement in the HAQ disability index and the physical component of the SF 36 showed greater improvement (p < 0.001) for Humira/ methotrexate combination therapy versus methotrexate monotherapy and Humira monotherapy at Week 52, which was maintained through Week 104.
No estudo AR V, a associação terapêutica Humira/ metotrexato demonstrou uma grande melhoria no índice de incapacidade HAQ e no componente físico do SF 36 (p < 0, 001) comparativamente com metotrexato e Humira em monoterapia na Semana 52, as quais foram mantidas durante a Semana 104.
Polyarticular juvenile idiopathic arthritis (JIA)
Artrite idiopática juvenil poliarticular (AIJ)
The safety and efficacy of Humira were assessed in a multicentre, randomised, double-blind, parallel − group study in 171 children (4-17 years old) with polyarticular JIA.
A segurança e eficácia de Humira foram avaliadas num estudo multicêntrico, aleatorizado, duplamente cego, paralelo, em 171 crianças (4- 17 anos de idade) com AIJ poliarticular.
In the open-label lead in phase (OL LI) patients were stratified into two groups, MTX (methotrexate)-treated or non- MTX- treated.
Na fase aberta de introdução (OL LI) os doentes foram distribuídos por dois grupos, tratados com MTX (metotrexato) e não tratados com MTX.
Patients who were in the non-MTX stratum were either naïve to or had been withdrawn from MTX at least two weeks prior to study drug administration.
Os doentes que se encontravam no grupo dos não tratados com MTX eram doentes sem terapêutica prévia com MTX ou que haviam abandonado o MTX pelo menos duas semanas antes da administração do medicamento em estudo.
Patients remained on stable doses of NSAIDs and or prednisone (≤ 0.2 mg / kg/ day or 10 mg/ day maximum).
Os doentes permaneceram com doses estáveis de AINEs e ou prednisona (≤ 0, 2 mg/ kg/ dia ou 10 mg/ dia no máximo).
In the OL LI phase all patients received 24 mg/ m2 up to a maximum of 40 mg Humira every other week for 16 weeks.
Na fase OL LI todos os doentes receberam 24 mg/ m2 até um máximo de 40 mg de Humira, em semanas alternadas, durante 16 semanas.
The distribution of patients by age and minimum, median and maximum dose received during the OL LI phase is presented in Table 7.
A distribuição dos doentes por idade e a dose mínima, média e máxima recebida durante a fase OL LI são apresentadas na Tabela 7.
Table 7 Distribution of patients by age and adalimumab dose received during the OL LI phase
Tabela 7 Distribuição dos doentes por idade e dose de adalimumab recebida durante a fase OL LI
Age Group
Grupo etário
Number of patients at Baseline n (%)
Número de doentes na avaliação basal n (%)
Minimum, median and maximum dose
Dose mínima, média e máxima
4 to 7 years 8 to 12 years 13 to 17 years
4 a 7 anos 8 a 12 anos 13 a 17 anos
10, 20 and 25 mg 20, 25 and 40 mg 25, 40 and 40 mg
10, 20 e 25 mg 20, 25 e 40 mg 25, 40e 40 mg
Patients demonstrating a Pediatric ACR 30 response at Week 16 were eligible to be randomised into the double blind (DB) phase and received either Humira 24 mg/ m2 up to a maximum of 40 mg, or placebo every other week for an additional 32 weeks or until disease flare.
Os doentes com uma resposta Pediátrica ACR 30 à Semana 16 foram eligíveis para aleatorização na fase duplamente cego (DB) e receberam 24 mg/ m2 de Humira até um máximo de 40 mg, ou placebo, em semanas alternadas, por mais 32 semanas ou até agravamento da doença.
Disease flare criteria were defined as a worsening of ≥ 30% from baseline in ≥ 3 of 6 Pediatric ACR core criteria, ≥ 2 active joints, and improvement of > 30% in no more than 1 of the 6 criteria.
Os critérios de agravamento da doença foram definidos como um agravamento ≥ 30% na avaliação basal em ≥ 3 de 6 critérios principais do ACR Pediátrico, ≥ 2 articulações activas e melhoria > 30% em não mais de 1 em 6 critérios.
After 32 weeks or at disease flare, patients were eligible to enrol into the open label extension phase
Após 32 semanas ou em caso de agravamento da doença, os doentes eram eligíveis para participação na extensão da fase aberta.
19 Table 8 Ped ACR Responses in the JIA study
20 Tabela 8 Respostas Pediátricas ACR no estudo AIJ
Stratum Phase OL-LI 16 weeks
Estratificação Fase OL- LI 16 semanas
Without MTX
Sem MTX
Ped ACR 30 response (n/ N)
Resposta Ped ACR 30 (n/ N)
Double
Duplamente cego
Disease flares at the end of 32 weeksa (n/ N)
Agravamento da doença no final das 32 semanas (n/ N)
36.8% (14/ 38)
a
Median time to disease flare
Tempo médio
Ped ACR 30/ 50/ 70 responses week 48 significantly greater than those of placebo treated patients b p = 0.015 c p = 0.031
para agravamento da doença a Respostas Ped ACR 30/ 50/ 70 à semana 48 significativamente superiores às observadas nos doentes tratados com placebo b p = 0. 015 c p = 0. 031
Amongst those who responded at Week 16 (n=144), the Pediatric ACR 30/ 50/ 70/ 90 responses were maintained for up to two years in the OLE phase in patients who received Humira throughout the study.
Entre os doentes que responderam à Semana 16 (n=144), as respostas Pediátricas ACR 30/ 50/ 70/ 90 foram mantidas até dois anos na fase OLE nos doentes que receberam Humira durante o estudo.