qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The non-neurological symptoms of MPS I can be an enlarged liver, stiff joints which make moving more difficult, less lung volume, heart disease and eye disease.
Os sintomas não neurológicos da MPS I podem ser fígado aumentado, rigidez articular que dificulta os movimentos, volume pulmonar reduzido, doença cardíaca e doença ocular.
Because the number of patients with MPS I is low, the disease is considered ‘ rare’, and Aldurazyme was designated an ‘ orphan medicine ’ (a medicine used in rare diseases) on 14 February 2001.
Dado o número de doentes com MPS I ser reduzido, a doença é considerada “ rara ”, e o Aldurazyme foi designado medicamento órfão (medicamento utilizado no tratamento de doenças raras) em 14 de Fevereiro de 2001.
How is Aldurazyme used?
Como se utiliza o Aldurazyme?
Aldurazyme treatment should be supervised by a doctor experienced in the management of patients with MPS I or other inherited metabolic diseases.
O tratamento com Aldurazyme deve ser supervisionado por um médico com experiência no tratamento de doentes com MPS I ou outras doenças metabólicas hereditárias.
Administration of Aldurazyme should be carried out in a hospital or clinic where resuscitation equipment is available, and patients may need to receive some medicines before the infusion to prevent an allergic reaction.
A administração do Aldurazyme deve ser efectuada num hospital ou numa clínica que disponha de equipamento de reanimação, e os doentes podem ter de receber determinados medicamentos antes da perfusão para evitar reacções alérgicas.
Aldurazyme is given once every week as an intravenous infusion.
O Aldurazyme é administrado uma vez por semana em perfusão intravenosa.
Aldurazyme is designed for long-term use.
O Aldurazyme destina- se a tratamento de longo prazo.
How does Aldurazyme work?
Como funciona o Aldurazyme?
It is produced by a method known as ‘ recombinant DNA technology’: the enzyme is made by a cell which has received a gene (DNA) that makes it able to produce the enzyme.
A substância activa do Aldurazyme, a laronidase, é uma cópia da enzima humana alfa- L- iduronidase, produzida por um método conhecido como “ tecnologia de ADN recombinante ”: a enzima é fabricada por uma célula que recebeu um gene (ADN) que a torna capaz de produzir a enzima.
By supplying the missing enzyme, the symptoms of MPS I are controlled and this improves the patient ’ s quality of life.
A laronidase substitui a enzima em falta nos doentes com MPS I, permitindo assim controlar os sintomas da doença e melhorar a qualidade de vida dos doentes.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged How has Aldurazyme been studied?
(44- 20) 74 18 84 00 Fax (44- 20) 74 18 86 68 E- mail: mail@ emea. europa. eu http: // www. emea. europa. eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Como foi estudado o Aldurazyme?
Aldurazyme has been studied in 45 patients aged five years and over with a confirmed diagnosis of MPS I.
O Aldurazyme foi estudado em 45 doentes com idade igual ou superior a cinco anos com diagnóstico confirmado de MPS I.
The study compared the effect of Aldurazyme to that of placebo (a dummy treatment).
O estudo comparou o efeito do Aldurazyme com o de um placebo (tratamento simulado).
The main measure of effectiveness was the lung function (forced vital capacity, FVC) and the distance the patients could walk over six minutes before and after 26 weeks of treatment, but the study continued for up to four years.
No entanto, o estudo prosseguiu até quatro anos.
Aldurazyme has also been studied in 20 children below the age of five years who received Aldurazyme for a year.
O Aldurazyme foi também estudado em 20 crianças com menos de cinco anos de idade que receberam o medicamento durante um ano.
The study was looking mainly at the safety of the medicine, but it also measured its effectiveness (looking at its effect on reducing levels of GAGs in the urine and on the size of the liver).
O estudo foi concebido essencialmente para analisar a segurança do Aldurazyme, tendo também analisado a sua eficácia (nomeadamente os seus efeitos na redução dos níveis de glicosaminoglicanos na urina e no tamanho do fígado).
What benefit has Aldurazyme shown during the studies?
Qual o benefício demonstrado pelo Aldurazyme durante os estudos?
The study showed that Aldurazyme had improved both the FVC and the walking ability of patients at 26 weeks.
O estudo demonstrou que o Aldurazyme melhorou tanto a capacidade vital forçada como a capacidade de marcha às 26 semanas.
This effect was maintained for up to four years.
Este efeito manteve- se até quatro anos.
In children under five years of age, Aldurazyme reduced the levels of GAGs in the urine by about 60% and half of the children treated had a liver of a normal size at the end of the study.
Nas crianças com menos de cinco anos de idade, o Aldurazyme reduziu os níveis de glicosaminoglicanos na urina em cerca de 60%, e metade das crianças tratadas apresentavam um fígado de dimensões normais no final do estudo.
What is the risk associated with Aldurazyme?
Qual é o risco associado ao Aldurazyme?
Most of the side effects seen with Aldurazyme are reactions caused by the infusion rather than the medicine itself.
A maior parte dos efeitos secundários associados ao Aldurazyme são reacções associadas mais à perfusão do que ao próprio medicamento.
These are generally mild to moderate in intensity and decrease with time.
Estas são geralmente de intensidade ligeira a moderada e reduzem com o tempo.
The most common side effects with Aldurazyme in patients over the age of five (seen in more than 1 patient in 10) are headache, nausea (feeling sick), abdominal (tummy) pain, rash, arthropathy (damage to the joints), arthralgia (joint pain), back pain, pain in the extremities (hands and feet), flushing, pyrexia (fever) and reactions at the site of the infusion.
Os efeitos secundários mais frequentes do medicamento nos doentes com mais de cinco anos de idade (observados em mais de 1 doente em cada 10) são dores de cabeça, náusea (enjoo), dor abdominal (dor de barriga), erupção cutânea, artropatia (lesões nas articulações), artralgia (dores nas articulações), dores lombares (dores nas costas), dores nas extremidades (mãos e pés), rubor, pirexia (febre), e reacções no local da perfusão.
In patients under five years of age, the very common side effects are increased blood pressure, decreased oxygen saturation (a measure of lung function), tachycardia (fast heart rate), pyrexia and chills.
Nos doentes com menos de cinco anos de idade, os efeitos secundários muito frequentes são aumento da pressão arterial, descida da saturação de oxigénio (medida da função pulmonar), taquicardia (batimento cardíaco acelerado), pirexia e arrepios.
For the full list of all side effects reported with Aldurazyme, see the Package Leaflet.
Para a lista completa dos efeitos secundários comunicados relativamente ao Aldurazyme, consulte o Folheto Informativo.
The effect of these on the safety and effectiveness of the medicine is not fully known.
Quase todos os doentes que recebem o Aldurazyme desenvolvem anticorpos (proteínas produzidas em resposta ao Aldurazyme), mas não é ainda totalmente conhecido o efeito que estes possam ter sobre a segurança e a eficácia do medicamento.
Aldurazyme should not be used in people who may have a severe allergic reaction (anaphylactic reaction) to laronidase or any of the other ingredients.
O Aldurazyme não deve ser utilizado em pessoas que possam ter uma reacção alérgica grave (reacção anafiláctica) à laronidase ou a qualquer outro dos componentes.
Why has Aldurazyme been approved?
Por que foi aprovado o Aldurazyme?
The Committee decided that Aldurazyme’ s benefits are greater than its risks for long-term enzyme replacement therapy in patients with a confirmed diagnosis of MPS I.
O Comité de Medicamentos para Uso Humano (CHMP) concluiu que o Aldurazyme é eficaz no controlo dos sintomas da MPS I e que os seus benefícios são superiores aos seus riscos na terapia de substituição enzimática de longo prazo em doentes com diagnóstico confirmado de MPS I.
The Committee recommended that Aldurazyme be given marketing authorisation.
O Comité recomendou que fosse concedida uma autorização de introdução no mercado para o Aldurazyme.
Aldurazyme has been authorised under ‘ Exceptional Circumstances’.
O Aldurazyme foi autorizado em “ circunstâncias excepcionais ”.
This means that, because the disease is rare, it has not been possible to obtain complete information about Aldurazyme.
Isto significa que, dado tratar- se de uma doença rara, não foi possível obter informações completas sobre o medicamento.
Every year, the European Medicines Agency (EMEA) will review any new information that may become available and this summary will be updated as necessary.
Anualmente, a Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) procederá à análise das novas informações eventualmente disponíveis, e o presente resumo será actualizado conforme necessário.
What information is still awaited for Aldurazyme?
Que informação ainda se aguarda sobre o Aldurazyme?
The company that makes Aldurazyme will monitor patients receiving Aldurazyme, looking at reactions to the infusion and the development of antibodies.
A empresa que produz o Aldurazyme procederá ao acompanhamento dos doentes que estejam a receber tratamento com o Aldurazyme, analisando as reacções à perfusão e o desenvolvimento de anticorpos.
Other information about Aldurazyme:
Outras informações sobre o Aldurazyme
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Aldurazyme to Genzyme Europe B. V. on 10 June 2003.
Em 10 de Junho de 2003, a Comissão Europeia concedeu à Genzyme Europe B. V. uma Autorização de Introdução no Mercado, válida para toda a União Europeia, para o medicamento Aldurazyme.
The record of Aldurazyme’ s designation as an orphan medicine is available here The full EPAR for Aldurazyme can be found here.
O EPAR completo sobre o Aldurazyme pode ser consultado aqui.
This summary was last updated in 12-2007.
Este resumo foi actualizado pela última vez em 12- 2007.
25 vials
25 frascos para injectáveis
Aldurazyme 100 U/ ml concentrate for solution for infusion
Aldurazyme 100 U/ ml, concentrado para solução para perfusão.
1 ml contains 100 U (approximately 0.58 mg) of laronidase.
1 ml contém 100 U (aproximadamente 0, 58 mg) de laronidase.
Each vial of 5 ml contains 500 U of laronidase.
Cada frasco para injectáveis de 5 ml contém 500 U de laronidase.
The activity unit (U) is defined as the hydrolysis of one micromole of substrate (4-MUI) per minute.
A unidade de actividade (U) é definida como a hidrólise de um micromole de substrato (4 MUI) por minuto.
Laronidase is a recombinant form of human α -L-iduronidase and is produced by recombinant DNA technology using mammalian Chinese Hamster Ovary (CHO) cell culture.
A laronidase é uma forma recombinante da α- L- iduronidase humana produzida por tecnologia de ADN recombinante em cultura de células de mamífero do ovário de hamster chinês.
Each vial of 5 ml contains 1.29 mmol sodium.
Cada frasco para injectáveis de 5 ml contém 1, 29 mmol de sódio.
For a full list of excipients, see section 6.1.
Lista completa de excipientes, ver a secção 6. 1.
A clear to slightly opalescent, and colourless to pale yellow solution.
Solução límpida a ligeiramente opalescente, incolor a amarelo pálido.
Aldurazyme is indicated for long-term enzyme replacement therapy in patients with a confirmed diagnosis of Mucopolysaccharidosis I (MPS I; α -L-iduronidase deficiency) to treat the non- neurological manifestations of the disease (see section 5.1).
Aldurazyme é indicado na terapêutica enzimática de substituição de longa duração em doentes com um diagnóstico confirmado de Mucopolissacaridose I (MPS I; deficiência de α- L- iduronidase) para tratar as manifestações não neurológicas da doença (ver a secção 5. 1).
Aldurazyme treatment should be supervised by a physician experienced in the management of patients with MPS I or other inherited metabolic diseases.
O tratamento com Aldurazyme deve ser supervisionado por um médico com experiência no tratamento de doentes com MPS I ou com outras doenças metabólicas hereditárias.
Administration of Aldurazyme should be carried out in an appropriate clinical setting where resuscitation equipment to manage medical emergencies would be readily available.
A administração de Aldurazyme deve ser efectuada num enquadramento clínico apropriado no qual está rapidamente disponível equipamento de reanimação para tratar emergências médicas.
The recommended dosage regimen of Aldurazyme is 100 U/ kg body weight administered once every week as an intravenous infusion.
O regime posológico recomendado de Aldurazyme é de 100 U/ kg de peso corporal, administradas uma vez por semana, por perfusão intravenosa.
The initial infusion rate of 2 U/ kg/ h may be incrementally increased every fifteen minutes, if tolerated, to a maximum of 43 U/ kg/ h.
O ritmo de perfusão inicial de 2 U/ kg/ h pode ser aumentado gradualmente de quinze em quinze minutos, se tolerado, até um máximo de 43 U/ kg/ h.
The total volume of the administration should be delivered in approximately 3-4 hours.
O volume total da administração deve ser perfundido em aproximadamente 3- 4 horas.
For information on pre-treatment, see section 4.4 and for further instructions, see section 6.6.
Para informações sobre o pré - tratamento ver a secção 4. 4 e para mais instruções ver a secção 6. 6.
The safety and efficacy of Aldurazyme in patients older than 65 years have not been established and no dosage regimen can be recommended in these patients.
A segurança e a eficácia de Aldurazyme em doentes com mais de 65 anos não foram estabelecidas, não se podendo recomendar um regime posológico nestes doentes.
The safety and efficacy of Aldurazyme in patients with renal or hepatic insufficiency have not been evaluated and no dosage regimen can be recommended in these patients.
A segurança e a eficácia de Aldurazyme em doentes com insuficiência renal e hepática não foram avaliadas, não se podendo recomendar um regime posológico nestes doentes.
Severe hypersensitivity (e. g. anaphylactic reaction) to the active substance or to any of the excipients (see sections 4.4 and 4.8).
4. 4 Advertências e precauções especiais de utilização
Patients treated with Aldurazyme may develop infusion-associated reactions (IARs), defined as any related adverse event occurring during the infusion or until the end of the infusion day (see section 4.8).
Os doentes tratados com Aldurazyme podem desenvolver reacções associadas à perfusão, que são definidas como qualquer reacção adversa relacionada que ocorre durante a perfusão intravenosa ou até ao fim do dia da perfusão (ver a secção 4. 8).
Some of these IARs may be severe (see below).
Algumas destas reacções associadas à perfusão podem ser graves (ver abaixo).
Patients treated with Aldurazyme should be closely monitored and all cases of infusion-associated reactions, delayed reactions and possible immunological reactions reported.
Os doentes tratados com Aldurazyme devem ser monitorizados com regularidade e notificados todos os casos de reacções associadas à perfusão, reacções retardadas e possíveis reacções imunológicas.
Antibody status should be regularly monitored and reported.
O estado de anticorpos deve ser monitorizado com regularidade e comunicado.
Severe infusion associated reactions have been reported in patients with pre-existent severe underlying upper airway involvement and therefore specifically these patients should continue to be closely monitored and only be infused with Aldurazyme in an appropriate clinical setting where resuscitation equipment to manage medical emergencies would be readily available.
Foram notificadas reacções graves associadas à perfusão em doentes com comprometimento anterior grave subjacente das vias aéreas e, portanto, estes doentes em particular deverão continuar a ser monitorizados regularmente podendo apenas a administração endovenosa de Aldurazyme ser efectuada num enquadramento clínico específico onde exista rapidamente disponível equipamento de reanimação para tratar as emergências médicas.
Patients with an acute underlying illness at the time of Aldurazyme infusion appear to be at greater risk for IARs.
Doentes com uma intercorrência aguda subjacente no momento da perfusão com Aldurazyme parecem correr maior risco de reacções associadas à perfusão.
Careful consideration should be given to the patient’ s clinical status prior to administration of Aldurazyme.
O estado clínico do doente deve ser cuidadosamente considerado antes da administração de Aldurazyme.
Based on the Phase 3 clinical trial, almost all patients are expected to develop IgG antibodies to laronidase, mostly within 3 months of initiation of treatment.
Com base no ensaio clínico de fase 3, espera- se que quase todos os doentes desenvolvam anticorpos IgG à laronidase, principalmente no período de 3 meses após o início do tratamento.
Patients who have developed antibodies or symptoms of IARs should be treated with caution when administering Aldurazyme (see sections 4.3 and 4.8).
Os doentes que desenvolveram anticorpos ou sintomas de reacções associadas à perfusão devem ser tratados com precaução, quando se lhes administra Aldurazyme (ver as secções 4. 3 e 4. 8).
In clinical studies IARs were usually manageable by slowing the rate of infusion and by (pre-) treating the patient with antihistamines and/ or antipyretics (paracetamol or ibuprofen), thus enabling the patient to continue treatment.
Nos estudos clínicos, as reacções associadas à perfusão foram controladas geralmente diminuindo o ritmo da perfusão e tratando previamente o doente com anti- histamínicos e/ ou antipiréticos (paracetamol ou ibuprofeno), permitindo deste modo que o doente continuasse o tratamento.
As there is little experience on resumption of treatment following prolonged interruption, use caution due to the theoretical increased risk of hypersensitivity reaction after treatment interruption.
Como existe pouca experiência com o restabelecimento do tratamento após uma interrupção prolongada, tome precauções devido ao risco acrescido teórico de uma reacção de hipersensibilidade após a interrupção do tratamento.
With initial administration of Aldurazyme or upon re-administration following interruption of treatment, it is recommended that patients be administered pretreatment medicines(antihistamines and/ or antipyretics) approximately 60 minutes prior to the start of the infusion, to minimise the potential occurrence of IARs.
No caso de administração inicial de Aldurazyme ou de readministração após interrupção do tratamento, recomenda- se que sejam administradas aos doentes medicamentos de pré- tratamento (anti - histamínicos e/ ou antipiréticos), aproximadamente 60 minutos antes do início da perfusão, para minimizar a ocorrência potencial de reacções associadas à perfusão.
If clinically indicated, administration of pretreatment medications with subsequent infusions of Aldurazyme should be considered.
Se estiver clinicamente indicado, deve considerar- se a administração de medicamentos de pré- tratamento com perfusões subsequentes de Aldurazyme.
In case of a mild or moderate IAR, treatment with antihistamines and paracetamol/ ibuprofen should be considered and/ or a reduction in the infusion rate to half the infusion rate at which the reaction occurred.
No caso de uma reacção associada à perfusão ligeira ou moderada, deve considerar- se o tratamento com anti- histamínicos e paracetamol/ ibuprofeno e/ ou a redução da taxa de perfusão para metade da taxa de perfusão no qual ocorreu a reacção.
In case of a single severe IAR, the infusion should be stopped until the symptoms are resolved and treatment with antihistamines and paracetamol/ ibuprofen should be considered.
No caso apenas de uma reacção grave associada à perfusão, a perfusão deve ser interrompida até à resolução dos sintomas e deve considerar- se o tratamento com anti- histamínicos e paracetamol/ ibuprofeno.
The infusion can be restarted with a reduction of the infusion rate to 1/ 2 – 1/ 4 the rate of the infusion at which the reaction occurred.
A perfusão pode ser reiniciada com uma redução da taxa de perfusão para metade a um quarto da taxa de perfusão no qual ocorreu a reacção.
In case of a recurrent moderate IAR or re-challenge after a single severe IAR, pretreatment should be considered (antihistamines and paracetamol/ ibuprofen and/ or corticosteroids) and a reduction of the infusion rate to 1/ 2 – 1/ 4 the rate of the infusion at which the previous reaction occurred.
No caso de uma reacção associada à perfusão moderada recorrente ou de provocação repetida após uma reacção grave associada à perfusão, deve considerar- se o pré- tratamento (anti- histamínicos e paracetamol/ ibuprofeno e/ ou corticosteróides) e uma redução da taxa de perfusão para metade a um quarto da taxa de perfusão no qual ocorreu a reacção.
As with any intravenous protein product, severe allergic-type hypersensitivity reactions are possible.
3 Como com qualquer produto proteico intravenoso, são possíveis reacções de hipersensibilidade graves de tipo alérgico.
If these reactions occur, immediate discontinuation of Aldurazyme is recommended and appropriate medical treatment should be initiated.
Se estas reacções ocorrerem, recomenda- se a interrupção imediata de Aldurazyme, devendo ser iniciado o tratamento médico apropriado.
The current medical standards for emergency treatment are to be observed.
Têm de se seguir as directrizes médicas actuais para tratamento de emergência.
3 This medicinal product contains sodium and is administered in 0.9% sodium chloride intravenous solution (see section 6.6).
Este medicamento contém sódio e é administrado numa solução intravenosa de cloreto de sódio a 0, 9% (ver secção 6. 6).
To be taken into consideration by patients on a controlled sodium diet.
A ser tido em consideração pelos doentes a fazerem uma dieta de sódio controlado.
Based on its metabolism, laronidase is an unlikely candidate for Cytochrome P450 mediated interactions.
Com base no seu metabolismo, a laronidase é um candidato improvável a interacções mediadas pelo citocromo P450.
Aldurazyme should not be administered simultaneously with chloroquine or procaine due to a potential risk of interference with the intracellular uptake of laronidase.
Aldurazyme não deve ser administrado simultâneamente com cloroquina ou procaína, devido a um risco potencial de interferência com a captação intracelular de laronidase.
There are inadequate data on the use of Aldurazyme in pregnant women.
Não existem dados suficientes sobre a utilização de Aldurazyme em mulheres grávidas.
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects on pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition and postnatal development (see section 5.3).
Estudos em animais não indicam quaisquer efeitos nefastos directos ou indirectos no que respeita à gravidez, ao desenvolvimento embrionário/ fetal, parto ou ao desenvolvimento pós- natal (ver a secção 5. 3).
Therefore Aldurazyme should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Portanto, Aldurazyme não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário.
Laronidase may be excreted in milk.
É possível que a laronidase seja excretada no leite.
Because there are no data available in neonates exposed to laronidase via breast milk, it is recommended to stop breast-feeding during Aldurazyme treatment.
Como não existem dados em recém- nascidos expostos à laronidase através do leite materno, recomenda- se parar o aleitamento durante o tratamento com Aldurazyme.
The majority of the related adverse events in the clinical trials were classified as infusion-associated reactions (IARs), experienced by 53% of the patients in the Phase 3 study (treated for up to 4 years) and 35% of the patients in the under 5 study (up to 1 year of treatment).
Nos ensaios clínicos, a maioria dos acontecimentos adversos relacionados com o medicamento foram classificados como sendo reacções associadas à perfusão (RAPs); estas reacções ocorreram em 53% dos doentes no estudo de Fase 3 (tratados por um período de até 4 anos) e em 35% dos doentes no estudo realizado em idades abaixo dos 5 anos (até 1 ano de tratamento).
Over time the number of these reactions decreased.
Ao longo do tempo, o número de reacções deste tipo diminuiu.
The majority of the IARs were mild or moderate in intensity.
A maioria das RAPs foi de intensidade ligeira a moderada.
The most frequent adverse drug reactions (ADRs) were: headache, nausea, abdominal pain, rash, arthralgia, backpain, pain at extremity, flushing, pyrexia, infusion site reactions, blood pressure increased, oxygen saturation decreased tachycardia and chills.
As reacções adversas medicamentosas (RAMs) mais frequentes foram: cefaleia, náuseas, dores abdominais, erupções cutâneas, artralgia, lombalgia, dor nas extremidades, rubor, pirexia, reacções no local de perfusão, aumento da pressão arterial, redução da saturação em oxigénio, taquicardia e calafrios.
ADRs to Aldurazyme reported during the Phase 3 study and its extension in a total of 45 patients age 5 years and older and treated up to 4 years are listed below using the following categories of frequency: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10).
As RAMs ao Aldurazyme, notificadas durante o estudo de Fase 3 e no respectivo prolongamento, num total de 45 doentes com idade igual ou superior a 5 anos e tratados durante um período até 4 anos, estão indicadas na tabela seguinte, utilizando as seguintes categorias de frequência: muito frequentes (≥1/ 10); frequentes (≥1/ 100 a < 1/ 10).
Due to the small patient population, an ADR reported in a single patient is classified as common.
Devido à reduzida população de doentes, uma reacção adversa medicamentosa notificada num único doente é classificada como frequente.
4
4 Frequênci Classes de sistemas de órgãos segundo a base de dados MedDRA
Frequency
aumento da
System Organ Class
Termo preferido MedDRA temperatura corporal,
Preferred Term
a
body temperature increased,
frequentes Exames complementares de diagnóstico diminuição da saturação em oxigénio
common
taquicardia
Cardiac disorders
frequentes
tachycardia
cefaleia
common
muito frequentes
headache
Doenças
very common
do sistema nervoso
paraesthesia, dizziness,
parestesia, tonturas,
Respiratory, thoracic and mediastinal
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Doenças gastrointestinais
respiratory distress, dyspnoea, cough
dificuldades respiratórias, dispneia, tosse náuseas, dores abdominais
Gastrointestinal disorders
frequentes muito frequentes
vomiting, diarrhoea rash
vómitos, diarreia Erupções cutâneas
common very common
frequentes muito frequentes
Skin and subcutaneous tissue disorders angioneurotic edema, swelling face,
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas edema angioneurótico, edema facial, urticária, prurido, suores frios, alopécia, frequentes hiperidrose
urticaria, pruritus, cold sweat, alopecia, hyperhidrosis arthropathy, arthralgia, back pain,
artropatia, artralgia, lombalgia, dor nas
common
muito
Musculoskeletal and connective tissue ain extremity disorders
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos xtremidades conjuntivos
very common
frequentes
musculoskeletal pain flushing Vascular disorders hypotension, pallor, peripheral coldness
dor musculosquelética rubor Vasculopatias
common very common common
frequentes muito frequentes
General disorders and administration site
hipotensão, palidez, extremidades frias frequentes muito pirexia, reacção no local de perfusão frequentes Perturbações gerais e alterações no local de calafrios, sensação de calor, sensação de administração frio, fadiga, sintomatologia semelhante frequentes a gripe
system disorders
Doenças do sistema imunitário
restlessness
agitação
Most of the ADRs were mild to moderate in severity.
A maior parte das RAMs foi de gravidade ligeira a moderada.
A single patient with pre-existing airway compromise developed a severe reaction three hours from the start of the infusion (at week 62 of treatment) consisting of urticaria and airway obstruction, requiring tracheostomy.
Apenas um doente com compromisso anterior das vias aéreas, desenvolveu uma reacção grave três horas depois do início da perfusão (na semana 62 do tratamento) que consistiu em urticária e obstrução das vias aéreas e que exigiu traqueostomia.
This patient tested positive for IgE.
Este paciente apresentou resultados positivos para IgE.
Post-marketing experience of infusion associated reactions revealed reporting of pyrexia, chills and vomiting, mostly mild to moderate in intensity.
A experiência pós- comercialização em relação a reacções associadas à perfusão revelou notificações regulares de pirexia, calafrios e vómitos, a maioria de intensidade ligeira a moderada.
Additionally, a few patients who had a prior history of severe MPS I- related upper airway and pulmonary involvement, experienced severe reactions including bronchospasm, respiratory arrest, and facial oedema (see section 4.4).
Adicionalmente, alguns doentes com uma história anterior de comprometimento grave pulmonar e das vias aéreas superiores decorrente da MPS I, apresentaram reacções graves incluindo broncospasmo, paragem respiratória e edema facial (ver a secção 4. 4).
Paediatric population ADRs to Aldurazyme reported during a Phase 2 study in a total of 20 patients, under 5 years of age and mainly of the severe phenotype, treated up to 12 months are listed below.
População pediátrica Durante um estudo de Fase 2, com um total de 20 doentes com idade inferior a 5 anos principalmente do fenotipo grave e tratados durante um período até 12 meses, foram notificadas as reacções adversas medicamentosas (RAMs) a Aldurazyme que são apresentadas na tabela abaixo.
ADRs were all mild to moderate in severity.
As RAMs foram de gravidade ligeira a moderada.
MedDRA
5 Classes
MedDRA
de sistemas de órgãos segundo a
Frequency
Termo preferido
System Organ Class
Frequência
Preferred term
base de dados MedDRA
blood pressure increased
Exames complementares de diagnóstico
Very common
aumento da pressão arterial diminuição da saturação de oxigénio
Cardiac disorders
Muito frequentes Muito frequentes
oxygen
Cardiopatias
saturation decreased tachycardia
taquicardia pirexia
Very common Very common
Muito frequentes Muito frequentes
General disorders and administration site conditions
Perturbações gerais e alterações no local de
pyrexia chills
administração
Very common Very common
Muito frequentes
5 In a phase 4 study 33 MPS1 patients received 1 of 4 dose regimens:
Num estudo de fase 4, 33 doentes com MPS1 foram submetidos a 1 de 4 regimes posológicos:
100 U/ Kg IV every week (recommended dose), 200 U/ Kg IV every week, 200 U/ Kg IV every 2 weeks or 300 U/ Kg IV every 2 weeks.
100 U/ Kg IV todas as semanas (dose recomendada), 200 U/ Kg IV todas as semanas, 200 U/ Kg IV de 2 em 2 semanas ou 300 U/ Kg IV de 2 em 2 semanas.
The recommended dose group had the fewest number of patients who experienced ADRs and IARs.
No grupo da dose recomendada verificou- se o menor número de doentes com reacções adversas e reacções associadas à perfusão.
The type of IARs was similar to those seen in other clinical studies.
O tipo das reacções associadas à perfusão foi semelhante ao observado nos outros ensaios clínicos.
Immunogenicity Almost all patients developed IgG antibodies to laronidase.
Imunogenicidade Quase todos os doentes desenvolveram anticorpos IgG anti- laronidase.
Most patients seroconverted within 3 months of initiation of treatment; although seroconversion in patients under 5 years old with a more severe phenotype occurred mostly within 1 month (mean 26 days versus 45 days in patients 5 years and older).
No entanto, a seroconversão em doentes com menos de 5 anos de idade e com o fenotipo mais grave ocorreu principalmente no prazo de 1 mês (26 dias, em média, contra 45 dias para doentes de idade igual ou superior a 5 anos).
By the end of the Phase 3 study (or at time of early study withdrawal), 13/ 45 patients had no detectable antibodies by radioimmunoprecipitation (RIP) assay, including 3 patients that had never seroconverted.
No final do estudo de fase 3 (ou na altura da saída precoce do estudo), 13/ 45 doentes não apresentavam anticorpos detectáveis através da análise de radioimunoprecipitação (RIP), incluindo 3 doentes que nunca fizeram a seroconversão.
Patients with absent to low antibody levels showed a robust reduction in urinary GAG level, whereas patients with high antibody titers showed variable reduction in urinary GAG.
Os doentes com ausência de anticorpos ou níveis baixos apresentaram uma redução robusta no nível de GAG urinários, enquanto nos doentes com títulos elevados de anticorpos se verificou uma redução variável de GAG urinários.
The clinical significance of this finding is unknown since there were no consistent relationships between IgG antibody level and clinical efficacy endpoints.
Desconhece- se o significado clínico deste achado, uma vez que não se verificaram relações consistentes entre o nível de anticorpos IgG e os parâmetros finais de avaliação da eficácia clínica.
In addition 60 patients in the Phase 2 and 3 studies were tested for in-vitro neutralising effects.
Além disso, em 60 doentes nos estudos de Fase 2 e Fase 3 foram realizadas análises para detecção de efeitos neutralizantes in vitro.
Four patients (three in the Phase 3 study and one in the Phase 2 study) showed marginal to low level in vitro inhibition of laronidase enzymatic activity, which did not appear to impact clinical efficacy and/ or urinary GAG reduction.
Quatro doentes (três no estudo de Fase 3 e um no estudo de Fase 2) apresentaram um nível entre marginal e baixo na inibição in vitro da actividade enzimática da laronidase, o que aparentemente não teve impacto sobre a eficácia clínica e/ ou a redução de GAG urinários.
The presence of antibodies did not appear to be related to the incidence of IARs, although the onset of IARs typically coincided with the formation of IgG antibodies.
A presença de anticorpos não pareceu estar relacionada com a incidência de reacções associadas à perfusão, ainda que o desencadeamento de RAPs tenha coincidido tipicamente com a formação de anticorpos IgG.
The occurrence of IgE antibodies was not fully explored.
A ocorrência de anticorpos IgE não foi completamente explorada.
Mucopolysaccharide storage disorders are caused by the deficiency of specific lysosomal enzymes required for the catabolism of glycosaminoglycans (GAGs).
As tesaurismoses de mucopolissacáridos são causadas pela deficiência de enzimas lisossómicos específicos, necessários para o catabolismo dos glicosaminoglicanos (GAGs).
MPS I is a heterogeneous and multisystemic disorder characterised by the deficiency of α -L-iduronidase, a lysosomal hydrolase which catalyses the hydrolysis of terminal α -L-iduronic residues of dermatan sulfate and heparan sulfate.
A MPS I é uma doença heterogénea e multissistémica caracterizada pela deficiência da α- L- iduronidase, uma hidrolase lisossómica que cataliza a hidrólise dos resíduos α- L- idurónicos terminais do sulfato de dermatano e do sulfato do heparano.
Reduced or absent α -L-iduronidase activity results in the accumulation of the GAGs, dermatan sulfate and heparan sulfate in many cell types and tissues.
6 acumulação dos GAGs, sulfato de dermatano e sulfato do heparano em vários tipos de células e tecidos.
The rationale for enzyme replacement therapy is to restore a level of enzymatic activity sufficient to hydrolyse the accumulated substrate and to prevent further accumulation.
A justificação racional para a terapêutica enzimática de substituição é a de restabelecer um nível de actividade enzimática suficiente para hidrolisar o substrato acumulado e prevenir acumulação ulterior.
After intravenous infusion, laronidase is rapidly removed from the circulation and taken up by cells into lysosomes, most likely via mannose-6 phosphate receptors.
Após perfusão intravenosa, a laronidase é rapidamente removida da circulação e captada pelas células para o interior dos lisossomas, mais provavelmente através dos receptores da manose- 6- fosfato.
Purified laronidase is a glycoprotein with a molecular weight of approximately 83 kD.
A laronidase purificada é uma glicoproteína com um peso molecular de aproximadamente 83 kD.
Laronidase is comprised of 628 amino acids after cleavage of the N-terminus.
A laronidase é composta por 628 aminoácidos após clivagem da extremidade N- terminal.
The molecule contains 6 N-linked oligosaccharide modifications sites.
A molécula contém 6 locais de modificação dos oligossacarídeos ligados ao Azoto.
Three clinical trials were performed with Aldurazyme to assess its efficacy and safety.
Realizaram- se três ensaios clínicos com Aldurazyme para confirmar a sua eficácia e segurança.
One study mainly assessed the safety and
Um estudo clínico centrou- se principalmente na avaliação dos efeitos do Aldurazyme nas manifestações sistémicas da MPS I, tais como baixa resistência, doença pulmonar restritiva, obstrução das vias aéreas superiores, amplitude reduzida de movimentos articulares, hepatomegália e diminuição da acuidade visual.
6 pharmacokinetics of Aldurazyme in patients less than 5 years old, but some efficacy measurements were included as well.
Um estudo incidiu particularmente sobre a segurança e farmacocinética do Aldurazyme em doentes com idade inferior a 5 anos, embora também tenham sido incluídas algumas avaliações de eficácia.
The third study was conducted to evaluate the pharmacodynamics and safety of different dose regimens of Aldurazyme.
O terceiro estudo foi realizado para avaliar a farmacodinâmica e a segurança de diferentes regimes posológicos de Aldurazyme.
To date there are no clinical data that demonstrate any benefit on the neurological manifestations of the disorder.
Até à data, não existem dados clínicos que demonstrem qualquer benefício sobre as manifestações neurológicas da doença.
The safety and efficacy of Aldurazyme was assessed in a randomised, double-blind, placebo controlled, Phase 3 Study of 45 patients, ranging in age from 6 to 43 years.
A segurança e a eficácia de Aldurazyme foram avaliadas num estudo de Fase 3, aleatorizado, com dupla ocultação, controlado com placebo, envolvendo 45 doentes com idades entre os 6 e os 43 anos.
Although patients representing the full range of the disease spectrum were enrolled, the majority of the patients were of the intermediate phenotype, with only one patient exhibiting the severe phenotype.
Embora tivessem sido recrutados doentes que representavam a gama completa do espectro da doença, a maioria dos doentes tinha um fenotipo intermédio, apenas um doente apresentava um fenotipo grave.
Patients were enrolled with a Forced Vital Capacity (FVC) less than 80% of the predicted value and had to be able to stand for 6 minutes and to walk 5 meters.
Os doentes foram recrutados com uma Capacidade Vital Forçada (CVF) inferior a 80% do valor previsto para a sua estatura e tinham de ser capazes de estar de pé durante 6 minutos e de percorrer uma distância de 5 metros.
Patients received either 100 U/ kg of Aldurazyme or placebo every week for a total of 26 weeks.
Os doentes foram tratados semanalmente com 100 U/ kg de Aldurazyme ou com placebo, durante um total de 26 semanas.
The primary efficacy endpoints were changes in percent of predicted normal FVC and absolute distance travelled in the six-minute walk test (6MWT).
Os parâmetros primários de avaliação de eficácia foram as alterações percentuais da capacidade vital forçada normal (CVF) esperada e a distância absoluta percorrida na prova de marcha de seis minutos (TM 6 min).
All patients subsequently enrolled in an open label extension study where they all received 100 U/ kg of Aldurazyme every week for an additional 3.5 years (182 weeks).
Todos os doentes que foram subsequentemente incluídos num prolongamento aberto do estudo foram todos medicados com 100 U/ kg de Aldurazyme uma vez por semana por um período adicional de 3 anos e meio (182 semanas).
Following 26 weeks of therapy, Aldurazyme-treated patients showed improved respiratory function and walking ability as compared to placebo as indicated below.
Após 26 semanas de terapêutica, os doentes tratados com Aldurazyme apresentaram, em comparação com o placebo, uma melhoria da função respiratória e da capacidade de marcha, tal como indicado abaixo.
Phase 3, 26 weeks of treatment compared to placebo
Fase 3, após 26 semanas de tratamento comparação com o placebo
p value
Valor de p
Confidence interval (95%)
Intervalo de confiança (95%)
Percent Predicted
Percentagem prevista de
mean
média
FVC (percentage point)
CVF (pontos em percentagem)
6MWT
TM 6 min
The open label extension study showed improvement and/ or maintenance of these effects up to 208 weeks in the Aldurazyme/ Aldurazyme group and 182 weeks in the Placebo/ Aldurazyme group as indicated in the table below.
O prolongamento aberto do estudo mostrou uma melhoria e/ ou manutenção destes efeitos por um período até 208 semanas no grupo Aldurazyme/ Aldurazyme e até 182 semanas no grupo Placebo/ Aldurazyme, tal como indicado na tabela abaixo.
Mean change from pre-treatment baseline
Alteração média relativamente à situação basal pré- tratamento
Aldurazyme/ Aldurazyme At 208 weeks
Aldurazyme/ Aldurazyme Às 208 semanas
Placebo/ Aldurazyme At 182 weeks
Placebo/ Aldurazyme Às 182 semanas
Percent predicted FVC (%)1 6 MWT (meters) Apnea/ Hypopnea Index (AHI) Shoulder flexion Range Of Motion (degrees) CHAQ/ HAQ Disability Index 2
ombro (graus) Índice de incapacidade CHAQ/ HAQ2
The decrease in percent predicted FVC is not clinically significant over this timeframe, and absolute lung volumes continued to increase commensurate with changes in height in growing paediatric patients.
A diminuição na percentagem prevista de CVF não é clinicamente significativa ao longo deste período e os volumes pulmonares absolutos continuaram a aumentar, em proporção com as alterações na estatura, nos doentes pediátricos em crescimento.
2 Both groups exceeded the minimal clinically important difference (-0.24)
2 Ambos os grupos excederam a diferença mínima com importância clínica (- 0, 24)
Of the 26 patients with abnormal liver volumes at pre-treatment baseline, 22 (85%) achieved a normal liver size by the end of the study.
Dos 26 doentes com volumes hepáticos alterados na linha de base pré- tratamento, 22 (85%) conseguiram atingir um volume hepático normal no final do estudo.
There was a rapid reduction in the excretion of urinary GAG (µg/ mg creatinine) within the first 4 weeks, which was maintained through the remainder of the study.
Houve uma redução rápida na excreção urinária de GAG (µg/ mg de creatinina) nas primeiras 4 semanas, que se manteve durante o restante período do estudo.
Urinary GAG levels decreased by 77% and 66% in the Placebo/ Aldurazyme and Aldurazyme/ Aldurazyme groups, respectively; at the end of the study one-third of the patients (15 of 45) had reached normal urinary GAG levels.
Os níveis de GAG urinários diminuíram em 77% e 66% nos grupos Placebo/ Aldurazyme e Aldurazyme/ Aldurazyme, respectivamente; no final do estudo, um terço dos doentes (15 em 45) tinha atingido níveis urinários normais de GAG.
7 To address the heterogeneity in disease manifestation across patients, using a composite endpoint that summed up clinically significant changes across five efficacy variables (percent predicted normal FVC, 6MWT distance, shoulder flexion range of motion, AHI, and visual acuity) the global response was an improvement in 26 patients (58%), no change in 10 patients (22%), and a deterioration in 9 patients (20%).
Para dar resposta à heterogeneidade na manifestação da doença entre o grupo de doentes, utilizou- se como critério um conjunto de parâmetros de avaliação final que resumiu as alterações clinicamente significativas em cinco variáveis de eficácia (percentagem prevista de CVF normal, distância percorrida no TM 6 min, amplitude de movimentos de flexão do ombro, IAH e acuidade visual), a resposta global consistiu numa melhoria em 26 doentes (58%), ausência de alteração em 10 doentes (22%) e uma deterioração em 9 doentes (20%).
A Phase 2 open-label, 1-year study was conducted that mainly assessed the safety and pharmacokinetics of Aldurazyme in 20 patients less than 5 years of age at the time of enrolment (16 patients with the severe phenotype and 4 with the intermediate phenotype).
Foi realizado um estudo aberto de Fase 2 com a duração de um ano, que analisou principalmente a segurança e farmacocinética do Aldurazyme, em 20 doentes com idade inferior a 5 anos no momento da inclusão (16 doentes com o fenotipo grave e 4 com o intermédio).
The patients were scheduled to receive Aldurazyme 100 U/ kg weekly infusions for a total duration of 52 weeks.
Os doentes tinham programadas perfusões semanais de Aldurazyme 100 U/ kg no decurso de um total de 52 semanas.
Four patients underwent dosage increases to 200 U/ kg for the last 26 weeks because of elevated urinary GAG levels at Week 22.
Quatro doentes foram submetidos a aumentos de dose para 200 U/ kg durante as últimas 26 semanas, devido aos níveis elevados de GAG urinários à Semana 22.
Eighteen patients completed the study.
Dezoito doentes completaram o estudo.
Aldurazyme was well tolerated at both dosages.
Aldurazyme foi bem tolerado em ambas as doses.
The mean urinary GAG level declined by 50% at Week 13 and was reduced by 61% at the end of the study.
O nível médio de GAG urinários diminuiu em 50% à Semana 13 e foi reduzido em 61% no final do estudo.
Upon study completion, all patients showed reductions in liver size and 50% (9/ 18) had normal liver size.
Ao concluir o estudo, todos os doentes apresentavam reduções do volume hepático e 50% (9/ 18) apresentavam volume hepático normal.
The proportion of patients with mild left ventricular hypertrophy decreased from 53% (10/ 19) to 17% (3/ 18), and mean left ventricular mass normalized for body surface area decreased by 0.9 Z-Score (n=17).
A proporção de doentes com hipertrofia ventricular esquerda ligeira diminuiu de 53% (10/ 19) para 17% (3/ 18) e a massa ventricular esquerda, ajustada para a área de superfície corporal, diminuiu em 0, 9 no Z- Score (n = 17).
Several patients showed an increase in height (n=7) and weight (n=3) for age Z-score.
Diversos doentes apresentaram um crescimento na estatura (n = 7) e no peso (n = 3) para Z- Score de idade.
The younger patients with the severe phenotype (< 2.5 years) and all 4 patients with the intermediate phenotype exhibited a normal rate of mental development, whereas the older patients with a severe phenotype made limited or no gains in cognition.
Os doentes mais novos com o fenotipo grave (< 2, 5 anos) e os 4 doentes com fenotipo intermédio apresentaram uma taxa normal de desenvolvimento mental, enquanto nos doentes mais velhos com um fenotipo grave se verificaram ganhos limitados ou ausentes na capacidade cognitiva.
A phase 4 study was conducted to evaluate the pharmacodynamic effects on urinary GAGs, liver volume, and 6MWT, of different Aldurazyme dose regimens.
Foi realizado um estudo de fase 4 para avaliar os efeitos farmacodinâmicos de diferentes regimes posológicos de Aldurazyme nos GAG urinários, no volume do fígado e na prova dos 6 minutos de marcha (6MWT).
In this 26-week open label study, 33 MPS1 patients received 1 of 4 dose regimens of Aldurazyme:
Neste estudo aberto com duração de 26 semanas, 31 doentes com MPS1 foram submetidos a 1 de 4 regimes posológicos de Aldurazyme:
100 U/ Kg IV every week (recommended dose), 200 U/ Kg IV every week, 200 U/ Kg IV every 2 weeks; or 300 U/ KgIV every 2 weeks.
100 U/ Kg IV todas as semanas (dose recomendada), 200 U/ Kg IV todas as semanas, 200 U/ Kg IV de 2 em 2 semanas ou 300 U/ Kg IV de 2 em 2 semanas.
No definite benefit was shown with the higher doses over the recommended dose.
Não foi verificada nenhuma vantagem clara das doses mais elevadas relativamente à dose recomendada.
The 200 U/ Kg IV every 2 weeks regimen may be an acceptable alternative for patients with difficulty receiving weekly infusions; however, there is no evidence that the long term clinical efficacy of these two dose regimens is equivalent.
O regime de 200 U/ Kg IV de 2 em 2 semanas poderá ser uma alternativa aceitável para doentes com dificuldades em receber perfusões semanais; no entanto, não há evidência de que a eficácia clínica a longo prazo destes dois regimes posológicos seja equivalente.